PT2334672E - Compostos novos i - Google Patents

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PT2334672E PT97830855T PT09783085T PT2334672E PT 2334672 E PT2334672 E PT 2334672E PT 97830855 T PT97830855 T PT 97830855T PT 09783085 T PT09783085 T PT 09783085T PT 2334672 E PT2334672 E PT 2334672E
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imidazo
tetrahydro
isopropyl
carboxylate
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Kathryn Oliver
Edward Savory
Michael Higginbottom
Anne Viet-Anh Horgan
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Proximagen Ltd
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Description

ΡΕ2334672 descrição "COMPOSTOS NOVOS I" Âmbito da Invenção λ. pre^enue invenção reiaciona-se com os compostos novos 4,5,6, < tetra nictroimidazo [ 4,5 — c] pindina ds fórmula (I), que são inibidores de actividade de SSAO, A invenção também, se relaciona com. composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e destes compostos para utilização no tratamento ou impedimento de estados clínicos em. que a inibição da actividade de SSAO é benéfica, tais como as doenças inflamatórias e patologias imunológicas.
Antecedentes da Invenção A amina oxidase sensível à semicarbazida (SSAO) ou também conhecida como Proteína-1 de Adesão Vascular· (VAP-1) ou Amina Oxidase , Contendo Cobre 3 (A0C3), perten os, r> Sr Vâo ce à família de enzimas d£i amina oxidase contendo cobr<=> (EC.1.4.3.6). Os membros da família desta enzima são sensíveis à inibição por semicarbazida e utilizam o ião cúprico e o cofactor proteína derivado de topa quinona (TPQ) na desaminação oxidativa de amrnas primarias para aldej_d
Peróxido de hidrogénio, e amoníaco de acordo com a reac seguinte: ΡΕ2334672 2 R-CH2-NH2 + 02 - R-CHO + H202 + NH3
Os substractos conhecidos para a SSAO humana compreende a metilamina endógena e a aminoacetona bem como as aminas xenobióticas tais como a benzilamina [Lyles, Int.J. Biochem. Cell. Biol., 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647 (1-2), 131-137; Mátyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; 0'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25 (1-2), 303-315]. Por analogia com outras aminas oxidases contendo cobre a determinação da estrutura e a análise de sequência de DMA sugere que a SSAO ligada ao tecido humano é uma glicop.ro-teína homodimérica que consiste de duas subunidades 90-100 kDa ancoradas na. membrana do plasma por um. único domínio de "membrana-spanning" N-terminal [Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2Q05, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61 (Pt 11), 1550-1562], Verificou-se a actividade de SSAO numa variedade de tecidos que compreendem tecido de músculo liso vascular e não vascular, endotélio, e tecido adiposo (Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytohiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino. J. Neural. Transm. Suppl 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin at al., j. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, ΡΕ2334672 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trenãs Immunol. 2001, 22, 211-216]. Adicionalmente encontrou-se a proteína SSAO no plasma sanguíneo e esta forma solúvel parece ter propriedades similares à da forma ligada ao tecido [Yu et al., Bíochem Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]. Demonstrou-se recentemente que a SSAO que circula no homem e no roedor origina-se a partir da forma de ligação ao tecido [Gõktúrk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Díabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al. Circ. Res 2004, 95(1), 50-57] enquanto nos outros mamíferos o SSAO do plasma/sérum também está codificado por um gene isolado designado por A0C4 [Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114 (6),757-762] . 0 papel fisiológico preciso desta enzima abundante não esta ainda completamente determinado, mas parece que a SSAO e os seus produtos de reacção podem ter diversas funções na sinalização e regulação da célula. Por exemplo, as observações recentes sugerem que a SSAO desempenha um papel quer no levantamento da glucose mediado por GLUT4 [Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. The r. 2001. 297, 563-572] quer na diferenciação adipócita [Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 356, 335-342]. Adicionalmente, a SSAO demonstrou estar envolvida nos processos inflamatórios onde actua como uma proteína de adesão para os leucócitos [Salmi & Jalkanen, Trenãs Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, 4 ΡΕ2334672 in "Adhesion Molecules: Functíons and Innibition" K, Ley (Ed) , 2007, pp. 237-251], e podem também desempenhar um papel na manutenção e desenvolvimento do tecido matriz conectivo [Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Gõkturk et al·., Am. J. Pathol. 2003, 163 (5), 1921-1928]. Além do mais foi recentemente desenvolvida uma ligação entre a SSAO e a angiogénese [Noda et al., FAZEB J. 2008, 22 (8), 2928-2935].
Diversos estudos no homem demonstraram que a ictividade de SSAO no ma sanguíneo é elevada em estadoí tais como ataque cardíaco congestivo, diabetes mellitus, doença de Alzheimer, e inflamação [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res 1984, 17, 223-256; Boosmsma et al., Cardiovasc. Res 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijnrvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boosmsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Matab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299- 302; et al., Biochem Biophys. Acta 2003, 164 7 (1-2), 193-199; Mátyus et al. Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; 0'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 305-315; del Mar Hernandez et al., Neurosei. Lett. 2005, 384 (1-2), 183-187]. Os mecanismos subjacentes a estas alterações de actividade de enzima não são claros. Sugeriu-se que estes aldeídos reactivos e o peróxido de hidrogénio produzidos por aminas oxidase endógenas contribui para as s e doença Res. 1995, 87-92; Yu doenças cardiovasculares, complicações diabética de Alzheimer [Callingham et al., Prog. Brain 106, oOb-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 5 ΡΕ2334672 et al., Biochem. Biophys. Acta 2003, 1647 (i~2) 193-109.
Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(25 104» 204]. Além disso a aictividade enzimática Ηω α ue bbAU esta envolvida no processo de extravasão de leucó^-in^o GIll iOualb de inflamação onde se demonstrou a SSAO estar fortemente expressa no endotélio vascular [Salmi et al Immunity 2001, 14 [3/ , zb5 — 276; Salmi & JalKarien, in ”Adhssion
Molecules: Functions and Innibition" K. Ley (pd) 2007 pp 237-251]. Consequentemente, sugeriu-se que a inibição de SSAO tem um valor terapêutico na prevenção de complicações da diabetes e nas doenças inflamatórias, lEkblom, et al., Immunity. J. Pharmacol. Exp.
Pharmacol. Res, 1998, 37, 87-92; Salmi 2001, 14 (3), 265-276; Salter-Cid et al., Ther. 2005. 315(2), 553-562].
As SSAO em animais inanimados são notoriamente fenotipicamente normais mas exibem um decréscimo notável nas respostas inflamatórias aos diversos estímulos infla- matórios [Stole n et al., Imm unity 2005, 22 (1), 105-115]. Adicionalmente, 0 antagonismo da sua função em animais de tipo selvagem nos múltiplos modelos animais de doença humana (e.g. inflamação da pata induzida por carragenina, colite induzida por oxazolona, inflamação de pulmão induzida por lipopolissacarídeos, artrite colagénio-induzida, uveíte endotoxina-induzida) por utilização de anticorpos e/ou moléculas pequenas demonstrou ser protectiva na diminuição de infiltração de leucócitos, reduzindo a gravidade do fenótipo da doença e reduzindo os níveis de citoqumas e quimioquinas inflamatórias [Kirton et al., Eur · J · Immu~ ΡΕ2334672 6 nolog. 2005, 35, (11), Pharmacol. Exp. Ther. al., Annual reports in Salmi & Jalkanen, in 3119-3130; Salter-Cid et al. , J. 2005. 315(2), 553-562; McDonald et
Medicai Chemistry 2007, 42, 229-243; "Adhesicn Molecules: Functions and
Innibition" K. Ley (Ed) , 2007, pp. 237-251; Noda et al. , FAZEB J. 2008, 22 (4), 1094-1103; Noda et al . , FAZEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]. Esta protecção anti-inflamatória parece ser proporcionada através de um vasta gama de modelos inflamatórios todos com mecanismos causais indepen dentes, partícula ser a cb sendo pelo contrário restrito a uma doença em ir ou modelo de doença. Isto sugere que a SSAO pode ave de ponto nodal para a regulação da resposta inflamatória, e por isso parece igualmente que os inibidores de SSAO podem ser eficazes nos fármacos anti-inflamatórios numa larga gama de doenças do ser humano. A invenção aqui descrita relaciona-se com os novos derivados de tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina como uma nova classe de inibidores de SSAO quimicamente distintos com caracteristicas biológicas, farmacológicas, farma-cocinéticas que os tornam adequados para utilização como agentes terapêuticos ou profiláticos numa vasta gama de doenças inflamatórias e alterações imunológicas do ser humano. Esta capacidade terapêutica está projectada para bloquear a acção da enzima SSAO, reduzindo os níveis de produtos enzimáticos pró-inflamatórios (aldeídos, peróxido de hidrogénio e amoníaco) enquanto também diminui a capacidade adesiva das células imunes e sua correspondente activação e extravasão final. As doenças onde esta acti- / ΡΕ2334672 vidade é expectável ser terapeuticamente benéfica compreende todas as doenças onde as células imunes jogam um papel proeminente na iniciação,, manutenção ou resolução da pato- logi a, t ai s como a escle rose múltipla, artrite e vas culi te. A WO 0 0/632 0 8 descreve os derivados de tet ra- hidr 0 -j rp -| da z o [ 4, 5 - c ] p i r i d ina com act ividade a· goni Stã ou antagoni st a no receptor H3 de histami na para ut iliz ação Q trat amen to de doenças de alimentação, obesidade, dia .bete s e infl amaç ão . A EP 531874 demonstra oe 5 derivados > de tet Ig” hidr oimi da z o [ 4, 5 - c ] ρ i r i d ina com acti V1. d- â G Θ 1. ΠI . b i t ó r i a íi â angi oten s i na II . que podem ser utiliz ados como agen tes hi- potensiv 0 s . A U S 5 091 : 590 descreve c • s inibi dores d e re ce- ptor de angioi sensina ] :i baseados em tetra-h idrc ii mi d a z o [4,5 -c] p i r idina que são úteis no tra t. amen to de alt .eraç ões do CNS. A S. GB 2028798 reiaciona-se com os derive idos de i- p f- ->' a-hi dr oimid 3.ZO [ “4 ^ 3 “ C Jpiriaina pa: ra a pre; para çao de comp os to s anti- -úlcera e anticoiinér gicos. A ' 40 0 2/38 153 de s c reve a ut .ilrzação de alguns derivados de tet ra- hidr oimi da zo [4, 5-c]pirid ina como inib idores de ; 3SAO par a o trat amen to de d iabetes e complicações vasculares
Descrição da Invenção /erificou inibitória de SSAO cj piridina é drast grupo isopropilo compostos são por -se surpreendentemente que a actividade dos derivados de tetra-hidroimidazo[4,5-icamente aumentada pela presença de um na posição 4 destes compostos. Estes isso úteis no tratamento ou impedimento ΡΕ2334672 cie doenças era que é benéfica a inibição da actividade de SSAO. Como tal estes são potencialmente úteis para o trata-mento ou prevenção de inflamação,, doenças inflamatórias, alterações imunes ou autoimunes. Consequentemente, a invenção relaciona-se com um composto de fórmula (I),
(I) tal como definido na Reivindicação 1
Numa forma de realização preferida da invenção R1 é H. R2 é preferencialmente seleccionado a partir de hidrogénio, -C (0) 0-Ci-6-alquilo e -C(0)N R4AR4B.
Mais preferencialmente R2 é seleccionado a partir de hidrogénio, -C (0) 0-Ci_3-alquilo e -C (0) N R4a R4tí', em que R4a' e R4b’, são independentemente seleccionados a partir de hidrogénio e Ci-2-alquilo.
Numa forma de realização mais preferida, Pr é hidrogénio, -C(0)OMe, -C(0)NH2 ou -C(0)NHMe. RJ é preferencialmente seleccionado a partir de halogeno-Ci-4-alquilo, halogeno-Ci-4-alcoxi-Ci-4-alquilo, di-(Ci-4-alquil) -amino-C:-4-alquilo, C6~io~ariloxi“Ci_4-alquilo, he- 9 ΡΕ2334672 te roaril-Ci-4-alquilo, heteroariloxi-Ci-4-alquilo, heteroci-clilo e heterociclil-Ci-4~alquilo, onde qualquer resíduo arilo, heteroarilo ou heterociclilo está opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir de halogéneo e C1_4-a.lqu.ilo. tir de halogeno-Ci-2-alquilo, halogeno-Ci-2_alcoxi-Ci_2-alqui-lo, di (Ci-2-alquil)-amino-Ci-2-alquilo, fenil-Ci-2-alquilo, fe-noxi-Ci-2-alquilo, C5-6~heteroaril-Ci-2-alquilo, C5_6-hetero-ariloxi-Ci-2-alquilo, heterociclilo e heterociclilo-Ci-2-al-quilo, e em que qualquer resíduo fenilo, heteroarilo, ou heterociclilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir do halogéneo e Ci-2-alquilo.
Numa forma de realização mais preferida R3 é 2,2,2-tricloroetilo, 2-c.lo.ro-2,2-difluoretilo, 2,2,2-tr.i-riuoroetoxietilo, aimetilaminoetilo, benzilo, piridinilme-trlo, piraziniimetxlo, tiazolilmetilo, isoxazolilmetilo, fenoxietij-o, pirioinij_oxierrlo, ^etra—h^drofurani^o tetra— pirrolidinilmetilo, e resíduo fenilo, hetero-nalmente monosubstituído hidrofuranilmetilo, pirrolidinilo, oxetanilmetilo, e em que qualquer arilo ou heterociclilo está oor-io com halogéneo ou metilo. específicos de fórmula a partir do grupo que
Os compostos preferidos (I) são os compostos seleccionado consiste em: ΡΕ2334672 • 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,δα] piridino-5-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo; 8 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridino-5-carboxilato de 2-cloro-2,2-difluoroetilo; 8 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,δ α] piridino-5-carboxilato de 3-clorobenzilo; 8 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,δ α] piridino-5-carboxilato de 4-clorobenzilo 8 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridino-S-carboxilato de piridin-2-ilmetilo; 8 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de piridin-3-ilmetilo; 8 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de piridin-4-ilmetilo; 8 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de (5-cloropiridin-2-il)metilo; 8 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridino-5-carboxilato de pirazin-2-ilmetilo; 8 (4S, 6S) -6-Aminocarbonil)-4-isopropil-l,4,6,7,-tetra- hidro-5H-imidazol[4,5-c]piridino-5-carboxilato de benzilo 8 (4S,6S)-4-Isopropil-6-[(metilamino)carbonil]-1,4,6,7 tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de be z i 1 o ; * (4S,6S)-4-Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo-[4,5-c]piridino-5-carboxilato de 5-benzilo 6-metilo; 8 4-Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de 2-fenoxietilo; ΡΕ2334672 * 4-Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,δα] piridino-5-carboxilato de 2-(4-clorofenoxi)etilo; * (45') -4-Isopropil-l, 4,6, 7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c]piridino-5-carboxilato de (3S)-tetra-hidrofuran-3-ilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4, δ c]piridino-3-earboxilato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7-tet ;ra-hidro-3H-imidazo[4,5- c]piridino-5-carboxilato de (3-metiloxietan-3-il)metilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7-tet ira-hidro-tH-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo; • 4-Isopropil-l,4,6,7-tet ; r a-hi dr o-δ H-imi dazo[4,5- α] piridino-õ-carboxilato de (2R)-tetra-hidrofuran-2-ilme t i 1 o; • 4-Isopropil-l,4,6,7-tet :ra-hi dro-5H-imi dazo[4,5- c ] p i r i di η o-δ-carbox i1ato de 1,3 -1 i a z o 1 - 2 - i 1 me t i 1 o; ? * 4-Isopropil-l,4,6,7-tet ;ra-hidro-3H-imidazo[4,δ- cjpiridino-3-carboxilato de (3-metilisoxazol-3-il)metilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7-tet ;ra-hidro-3H-imidazo[4,δ- c]piridino-5-carboxilato de [(2 S)-l-metilpirrolidin-2 il]metilo • 4-Isopropil-l,4,6,7-tet ;ra-hidro-3H-imidazo[4,δ — cjpiridino-3-carboxilato de (3R)-l-metilpirrolidin-3-ilo; • 4-Isopropil-l,4,6,7-tet ;ra-hidro-3H-imidazo[4,δ- c]piridino-5-carboxilato de oxetan-2-ίlmetilo; 8 4-Isopropil-l,4,6,7-tet ;ra-hidro-3H-imidazo[4,δ — c]piridino-5-carboxilato de 2-(piridin-3-iloxi)etilo; e 8 4-Isopropil-l,4,6,7-tet ;ra-hidrO“5H“imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de 2-(2,2,2-trifluoretoxi)etilo. ΡΕ2334672
Um outro objecto da presente invenção é um composto de fórmula (I) para utilização na terapia. Os compostos tal como acima definidos são úteis como inibidores da actividade de SSAO. Como tal, eles são úteis no tratamento ou impedimento de estados patológicos e doenças em que a inibição da actividade de SSAO é benéfica. Mais especificamente, eles são úteis para o tratamento ou prevenção de inflamação, doenças inflamatórias, patologias imunes ou autoimunes.
Em. especial, crê-se que os compostos de fórmula (I) são úteis para o tratamento da artrite (tal como a artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, osteoar-trite e artrite psoriática) sinovite, vasculite, estados associados com. a. inflamação do intestino (tal como a doença de Crohn, colite ulcerativa, doença do intestino inflamado e síndroma de intestino irritável), aterosclerose, esclero-se múltipla, doença de Alzheimer, demência vascular, doenças inflamatórias pulmonares (tais com asma, doenças obstrutivas pulmonares e síndroma de dificuldade respiratória) , doenças fibróticas (que compreendem a fibrose idio-pática pulmonar, fibrose cardíaca, e esclerose sistémica (escleroderma), doenças inflamatórias da pele (tal com a dermatite de contacto, dermatite atópica e psoriase), síndroma de respostci inflamatória si stémica, sepse, estados autoimunes e/ou inf lamatórios do fígado (tais como a hepatite autoimune, cirrose biliar primaria, doenças do fígado por álcool, colangite esclerosante, e colangite autoimune), diabetes (tipo I ou II) e/ou suas complicações, ΡΕ2334672 13 ataque cardíaco crónico, como derrame cerebral e enfarto de miocárdio e/ou ataque cardíaco congestivo (tal dano de isquemia-reperfusão) e as suas compliccLÇões.
Crê-se que os compostos dei invenção são especialmente uteis para o tratamento ou impedimento de vascu-lite, que compreende, mas não está limitado a, arterite de célula gigante, artrite de Takayasu, Poliartrite nodosa, doença de Kawasaki, granulomatose de Wegener, síndroma de Churg-Strauss, poli-angiite microscópica, púrpura Henoch-SchDnlein, crioglobulinemia, angi ite leucocitoclástica cutânea, angiite primária do sistema nervoso central. ASSIÍIi, invenção relacion a-se :om U t r 1 r Z aÇâ( de referidos compostos no fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção dos estados patológicos e doenças acima mencionados, que compreendem a administração a um mamífero, que compreende o homem, na necessidade deste tratamento de uma quantidade eficaz de um composto como acima definido.
Os métodos aqui delineados compreendem aqueles que o sujeito está identificado como necessitando de tratamento definido especial. Identificar um sujeito necessidade deste tratamento pode ser por julgamento de em um em um ser por sujeito ou profissional de cuidados de saúde e pode subjectivo (e.g. opinião) ou objectivo (e.g. mensurável um método ou ensaio de diagnóstico) . ΡΕ2334672
Noutros aspectos, os métodos sobre este assunto compreendem os que além disso compreendem a monotorização da resposta do sujeito às administrações do tratamento. Esta monotorização pode compreender amostras periódicas de tecido, fluidos, espécimenes do sujeito, células, proteínas, marcadores químicos, materiais genéticos, etc, como marcadores ou indicadores do regime de tratamento, Noutros métodos, o sujeito é pré-analisado ou identificado como necessitando deste tratamento por avaliação de um marcador relevante ou indicador de adequação para tal tratamento.
Numa. forma de realização, a invenção relaciona-se com um método de monotorização do progresso do tratamento. 0 método compreende o passo de determinação de um nível de marcador de diagnóstico (Marker) (e.g. qualquer alvo ou tipo de célula aqui delineados modulados por um composto daqui) ou medição de diagnóstico (e.g, rastreio, doseamento) num sujeito que sofre ou susceptível de uma doença ou dos seus sintomas aqui delineados, em que ao sujeito foi administrada uma quantidade terapêutica de um composto daqui suficiente para tratar a doença ou os seus sintomas. 0 nível de Marker determinado no método pode ser comparado com os níveis con' necit ilo s de Mar ke r quer em control* os n or mai s de saúde que r noutr OS doen te s atingidos p ara esta be- lec er o status da doen ça do suj e it o. Nas formas de r eali za- ção pre feridas r\ f v_. eter: minou- se u m segundo níve] _ de Mar ker num ins tante m ais tarde do que a de t e rminação do p rime iro nível e compararam-se os dois níveis para monitorizar o os ΡΕ2334672 curso da doença ou da eficiência da terapia. Em algumas formas de realização preferidas, determinou-se um nível de Marker no sujeito antes de começar o tratamento de acordo com esta invenção; este nível de Marker de pré-tratamento pode ser comparado com o nível de Marker num sujeito após o tratamento começar, para determinar a eficiência da terapia.
Em determinados métodos, um nível de Marker ou a actividade Marker, é determinada pelo menos uma vez. A comparação de níveis Marker, e.g., com outra medição de nível Marker obtida previamente ou subsequentemente a partir do mesmo doente, outro doente, ou sujeito normal, pode ser útil na determinação de se a terapia de acordo com a invenção está tendo o efeito desejado, e assim permitir o ajustamento dos níveis de dosagem como apropriados. A determinação de níveis Marker pode ser realizada utilizando qualquer método de amo s t r agem/dose ame n t o de expressão conhecidos na técnica ou aqui descritos. Preferencialmente, uma amostra de tecido ou fluido é removida primeiramente de um sujeito. Os exemplos de amostras adequadas compreendem sangue, urina, tecido, células da boca ou bochecha, amostras de cabelos com raízes. Podem ser conhecidas outras amostras adequadas por especialistas na matéria. A determinação de níveis de proteína e/ou níveis de mRNA (e.g., níveis Marker) na amostra podem ser realizados utilizando qualquer técnica adequada na matéria, que compreende, mas não está limitado a, imuno-doseamento de enzima ELISA, técnicas de doseamento/marcadores radio- 16 ΡΕ2334672 activos, métodos de manchas/quimiluminescência, PCR em tempo real, e outros semelhantes.
DEFINIÇÕES
As definições seguintes devem ser aplicadas ao longo da especificação e reivindicações anexas.
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "Ci-g-alquilo" representa uma cadeia linear ou ramificada de grupo alquilo com desde 1 até 6 átomos de carbono. Para partes da gama "Ci-g-alquilo" todos os seus subgrupos estão contemplados tais como Ci-s-alquilo, Ci_4-alquilo, Ci-3-alquilo, Ci-2-alquilo, C2-6~alquilo, C2-s-alqui-lo, C2-4_alquil.o, C2-3~alqui lo, C3_6-alquilo, C4_5-a.lqui.lo, etc. Os exemplos do referido "Ci-s-alquilo" compreendem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, rz-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo de cadeia linear e ramificada pentilo e hexilo.
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "haiogeno-Ci-6-alquiio" representa uma cadeia linear ou ramificada de grupo Ci_6-alquilo substituída por um ou mais átomos ae naiogéneo. 0 termo halogeno-Ci-g-alquilo compreende o iiuor~C1_6-a]_qUj_ ]_0^ cloro~Ci~6~alquilo, bromo-Ci-6-aiquilo e iodo-C-j-6-alquilo. Os exemplos do referido halogeno-Ci-g-alquilo compreendem o 2-fluoroetilo, fluoro-metilo, cloromeLilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoretilo, 2,2,2-tricloroetilo e 2-cloro-2,2-difluoretilo. ΡΕ2334672
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "hidroxi-Ci-g-alquilo" representa uma cadeia linear ou ramificada de grupo Ci-6-alquilo que tem um seu átomo de hidrogénio suostituido por OH. Os exemplos do referido hidroxi-Ci-6~alquilo compreendem o hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo e 2-hidroxi-2-metilpropilo. A expressão derivada "Ci-g-alcoxi" é para ser construída concordantemente onde um grupo Ci-g-alquilo está ligado ao resto da molécula através de um átomo de oxigénio. Para partes da gama "C^-alcoxi” todos os seus subgrupos estão contemplados tais como Ci-s-alcoxi, Ci-4-a.icoxi, Ci-3-alcoxi, Ci-2-alcoxi, Ca-e-alcoxi, C2-5~alcoxi, C2-4-a.lcoxi, C2-3-alcoxi, C3_6~alcoxi, C4-5-alcoxi, etc. os exemplos dos referidos "Ci_6-alcoxi" compreendem metóxi, etóxi, n-pro-poxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi e pentoxi e hexoxi de cadeia linear ou ramificada etc.
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "Ci_6-alcoxi-Ci_6-alquilo" representa uma cadeia linear ou ramificada de grupo Ci~g-alcoxi que está ligado a um grupo Ci-6-alquilo linear ou ramificado através de um átomo de oxigénio do referido grupo Ci-.6-alcoxi. Os exemplos representativos destes grupos compreendem o metóximetilo e o etóxietilo.
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "halogeno-Ci-g-alcoxi-C1_6~alquilo" refere-se a um 18 ΡΕ2334672 grupo Ci-e-alcoxi-C^g-alquilo em que o grupo Ci_6-alcoxi está substituído por um ou mais átomos de halogéneo. Os exemplos do referido halogeno-Ci-g-alcoxi-Ci-g-alquilo compreendem o 2,2,2-trifluoroetoxietilo e o trifluorometoxietilo.
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "Ci g- d ^ 0 1—i representa u im gr upo ca rboni. lo que está ligado atravé s do seu átomo de sarbono a 1 ím átom 0 de hidrogé nio (i -e., um grupo fori mil Γ\ - ^ / ou a um grupo Ci- 5-ai- quilo, onde 0 alqi íilo está defi nido como a·· cima, Para partes da gama "C 1-6' -aci; lo" todos os seu; 3 subgi :upos es tão con- templados t ar s co mo Ci-5-acilo, c 1-4 -acilo, C1-3- -aci .lo, Cl-2" acilo, C 2 -· 6 " -acilo. C2-5-acilo, C2- -4“ acilo, p ^ aci lo, C3-6- acilo, C4-5- ac ilo. etc. Os exen apl os de gr upos aci los com- preendem formilo, acetilo, propanoílo, butanoilo, penta-noílo, hexanoilo.
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "Cg-io-arilo" refere-se a um sistema em. anel de hidrocarboneto bicíclico ligado ou monocíclico que compreende de 6 até 10 átomos no anel e em que pelo menos um anel é um anel aromático. Os exemplos de grupos Cs_10-ariio são fenilo, indenilo, 2,3-di-hidroindenilo (indanilo), 1-nafti-lo, 2-naftilo ou 1,2,3,4-tetra-hidronaftilo.
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "Cg-i 0-aril-C1-4-a.lqu.1lo" refere-se a. um grupo Cf--Lo~ arilo que está directamente ligado a um grupo C^-alquilo linear ou ramificado. Os exemplos destes grupos compreendem o fenilmetilo (i.e., benzilo) e feniletilo. 19 ΡΕ2334872
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "Ce-io-ariloxi-c^-alquilo" rerere-se a grupos -6-10 arilo que está ligado a um grupo Ci_4-alquilo linear ou ramificado através da ligação por átomo de oxigénio. Exemplos destes grupos compreendem fenoximetilo e fenoxietilo. ndicado em contrário, o sistema em anel hetero-5 até 10 átomos no anel são outros para além do ou oxigénio. Apenas um referida unidade hete.ro-
Salvo especificado ou i termo "heteroarilo" refere-se a um aromatico bicíclico que compreende no qual um ou mais átomos do anel carbono, tais como azoto, enxofre anel precisa de ser aromático e a pode estar 1i gada ao resi rnc .ecu.. avés do átomo de carbono ou azoto em qualquer anel. Os exemplos d.e grupos heteroarilo compreendem o furilo, pirrolilo, tie-nilo, oxazolilo, isooxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, iso-tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, quinazo-linilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tia-diazolilo, benzofuranilo, 2-3-di-hidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4—benzodioxinilo, 2,3-di-hidro-l,4-benzo-dioxinilo, benzotiazolilo benzimidazolilo, benzotiadiazo-lilo, benzotriazolilo, e cromanilo.
Salvo especificado ou indicado em contrário, 0 termo "heteroarilo-Ci-4-alquilo" refere-se a um grupo heteroarilo que está directamente ligado a um grupo Cx_4-. alquilo através de um átomo de carbono ou azoto do referido - 20 - ΡΕ2334672 exemplos destes pirazinilmetilo, sistema em anel. Os pirimidinilmetilo, isoxazolilmetilo. 9ruPos compreendem o tiazoiiimetilo e
Salvo especificado ou indicado em ^ '-'Vdi Lldl 1U ; termo "heteroariloxi-Ct _4-alquilo" refere-se = °· U.1LL CjJ_U.k'vJ heteroarilo que está directamente ligado a llrn n yJLLipO L-l-4 alquilo através de uma ponte ao átomo de exemplos destes grupos compreendem o pir pira z i n i1ox i me t i1o. 0x-igénio. Os α 1 π i. 1 o x i e t i 1 o e o
Salvo especificado ou indicado termo "C3-8-cicloalquilo" refere-se a um h sistema em anel saturado ou parcialmente ou bicíclico com desde 3 até 8 átomos sistemas em anel bicíclico podem estar liga Num sistema anel cicloalquilo em ponte, o· em contrário, 0 idr ocarboneto de insaturado mono-de carbono. Os Ldos ou em ponte. 3 dois átomos de carbono não adjacentes de um anel monoc -ί-ico estão ligados por uma ponte alei leno de entre um. e três adicionais. Os exemplos dos referidos C3-8~ preendem ciclopropilo, ciclobutilo, cicl hexenilo, ciclo-heptilo, ciclo-heptinilo e como o biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2,2. cio [3.2.1]octilo. Para partes da gama " átomos de carbono cicloalquilo com-.opentilo, ciclo-ciclooctilo, bem ,2]octilo e bici-C3-8“ Cicloalquilo" todos os seus subgrupos estão contemplados tais como C3-7-cicloalquilo, C3-6-cicloalquilo, C3-5-cicloalquilo, C3.-4-CÍ-cloalquilo, C4-8~cicloalquilo, C4-7-cicloalquilo, CU-g-ciclo-alquilo, C4-s-cicloalquilo, Cs-3-cicloalquilo, C5-7~c,icloal-quilo, C 5 _6_ cicloalquilo, Cè-s-cicloalquilo e C6_7-cicloal- qu 21 ΡΕ2334672
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "Cs-g-cicloalquil-Ci-^-alquilo" refere-se a um grupo Cs-g -ciclo alquilo que está directamente ligado a grupo C1-.4-alquilo linear ou ramificado. Os exemplos de grupos C3-.3-cicloalquil-Ci-4-alquilo compreendem o ciclopentilmetilo e o ciclo-hexiletilo.
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "heteroc iilo" ou "anel heterociclico" refere-se a um não-aromá o, :otalmente satura; >a.rciarmente in saturado, p r e f e r e n c i a .1 me n t e :alment.e saturado, sistema de anel monociclico com 4 até 7 átomos com pelo menos um heteroátomo tal como 0, N, ou S, e os restantes são átomos de carbono. Os exemplos de anéis heterocíclicos compreendem o piperidinilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, oxetanilo, azepinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfoli-nilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, piranilo, dioxanilo, piperazinilo, homo piperazinilo e 5,6-di-hidro-4H-l,3-oxazin-2-ilo. Quando presente, o átomo de enxofre pode estar na forma oxidada. (í.e., S=0 ou O^S^O). Exemplarmente, os grupos heterociclilo que contêm enxofre na forma oxidada são 1,1-dióxido-tiomorfolinilo e 1,1-dióxido-isotiazolidinilo.
Salvo especificado ou indicado em contrário, o termo "heterociclilo-Ci-4-alquilo" refere-se a um anel heterociclico que está directamente ligado a um grupo C1-4-alquilo linear ou ramificado através de um átomo de carbono 22 ΡΕ2334672 ou azoto do referido sistema de anel. Os exemplos de grupos heterociclilo-Ci-4-alquilo compreendem o oxetanilmetilo, tetra-hidrofuranilmetilo e o pirrolidinilmetilo. "Halogéneo" refere-se ao fluor, cloro, bromo, ou iodo,
"Hidroxi" refere-se ao radical -OH
itro" refere-se ao radical -NO iano" refere-se ao radical -CN "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou a circunstância descrita subsequentemente pode não ter ocorrido, e que a descrição compreende exemplos onde o evento ou a circunstância ocorre e exemplos nos quais não acontece. "Farmaceuticamente aceitáveis" significa que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica, não indesejável quer biologicamente quer de outro modo e compreende ser útil para utilização veterinária bem como para utilização farmacêutica humana. "Tratamento profilaxia da doença eliminação da doença "Uma quanti dade de um composto " tal como aqui utilizcido compreende a ou estado patológico, ou melhoria ou uma vez estabelecida. -dade eficaz" refere-se a uma quanti-que confere um efeito terapêutico no 23 ΡΕ2334672 sujeito tratado. 0 efeito terapêutico pode ser obj ectivo (i.e. mensurável por algum ensaio ou marcador) ou subjec-tivo (i.e., o sujeito dá uma indicação ou sente um efeito). "Pró-fármaco" refere-se aos compostos que podem ser convertidos sob condições fisiológicas ou por solvólise num composto da invenção biologicamente activo. Um pró-fármaco pode estar inactivo quando administrado a um sujeito com necessidade dele, mas é convertido in vivo num composto activo da invenção. Os pró-fármacos são tipicamente e rapidamente transformados in vivo para dar o composto mãe da invenção, por e.g., por hidrólise no sangue. 0 pró-fármaco oferece geralmente vantagens de solubilidade, compatibilidade com os tecidos ou libertação retardada no organismo mamífero (ver Silverman, R.B. The Organic Chemístry of Drug Design and Drug Action, 2no, Elsevier
Academic Press (2004) ρρ. 4 1 co 549). Os pró -fármacos de um composto da invenção podem ser preparados por rnodií 'ícação de grupo s funcionais, r, ai s como os grupos ammo ou merca Pto, pre sentes num co mposto da invenção de tal modo gue as modificações são clivadas, quer na rotina da manipulação ou in vivo, para o composto mãe da invenção. Os exemplos de pró-fármacos compreendem, mas não estão limitados a, acetato, formato e derivados succinatos de grupos funcionais hidroxi ou derivados fenilcarbamatos de grupos funcionais amino.
Através da especificação e das reivindicações anexas, uma dada fórmula química ou nome pode também abran- - 24 - ΡΕ2334672 ger todos seus sais, hidratos, solvatos e N-óxidos. Para além disso, uma dada fórmula química ou nome pode também abranger todas suas formas tautómeras e estereoisoméricas.
Os estereoisómeros compreendem os enantiómero e diastereo-isómeros. Os enantiómeros podem estar presentes nas suas formas puras ou como misturas racémicas em (igual) ou em mistura desigual de dois enantiómeros. Os diastereoisómeros compreendem também os isómeros geométricos, que podem estar presentes nas suas formas puras cis e trans ou como misturas das duas.
Os como tal, ou ceuticamente ae compostos de fórmula (I) podem ser utilizados onde apropriado, como respectivos sais farma-aceitáveis (sais de adição de base ou ácido). armaco1ogicamente aceitavers mencronadoí a seguir significam compreender as formas de sais de adição de base e ácido não-tóxicos terapeuticamente activos que os compostos são capazes de formar. Os compostos que têm propriedades básicas podem ser convertidos nos seus sais de adição de ácido por tratamento da forma básica com um ácido apropriado. Exemplarmente os ácidos compreendem os ácidos inorgânicos, tais como o cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, iodeto de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e ácidos orgânicos como o ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido benzenossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido ΡΕ2334672 málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalícilico, ácido pamóico, ácido benzóico, ácido ascórbico, e semelhantes. Exemplarmente as formas de sais de adição de base são os sais de sódio, potássio, cálcio, e sais de aminas farmaceuticamente aceitáveis tal como por exemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina e aminoácidos, tais como, e.g. arginina e lisina. 0 termo sais de adição de ácido como aqui utilizado compreende os solvatos que os compostos e os seus sais são capazes de formar, tais como, os hidratos, alcoolatos, e semelhantes.
I
OMPOS
dIÇOT
S
Para. utilização clinica, os compostos da invenção são formulados em formulações farmacêuticas para os diversos modos de administração. Será apreciado que os compostos da invenção possam ser administrados conjuntamente com um veículo, excipiente ou diluente fisiologicamente aceitável. As composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por qualquer via adequada, preferencialmente por administração oral, rectal, nasal, tópica, (que compreende sl bucal ou sublingual) , sublingual, transdérmica, intratecal, transmucosal ou parentérica (que compreende a administração subcutânea, intramuscular, intravenosa e :a; intradérmi
Outras apresentadas na midos e cápsulas formulações podem ser convenientemente forma de dosagem unitária, e.g., compri-de libertação sustentada, e em lipossomas, 26 ΡΕ2334672 e podem ser preparadas por quaisquer métodos bera conhecidos na arte farmacêutica. As formulações farmacêuticas são geralmente preparadas por mistura da substância activa, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os exemplos de excipientes são água, gelatina, goma-arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, glicolato de sódio, amido, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal, e outros semelhantes. Estas formulações também podem conter agentes farmacologicamente activos, e aditivos convencionais, tais como estabilizadores, agentes de molhagem, emulsionantes, agentes aromáticos, tampões, e outros semelhantes.
Geralmente, a quantidade de compo stos entre 0,1 -95% em peso da preparação , p r e f e r e n c i a 1 me n t e entre 0,2-20% em. peso Π 3. S preparações para u tilização parentérica e ma i s preferencialm ente entre 1-5 0 % em peso nas prep arações para administração ora
As formulações podem ainda ser prepaLradaLS por métodos conhecidos tais como a granulação, compressão, microencapsulação, revestimento por spray, etc. As formulações podem ser preparadas por métodos convencionais na forma de dosagem de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, suspensões, supositórios ou injecções. As formulações líquidas podem ainda ser preparadas por dissolução ou suspensão da substância activa em água ou outros veículos adequados. Os comprimidos e grânulos podem ser revestidos pelo modo convencional. Para manter as 27 ΡΕ2334672 concentrações terapeuticamente as concentrações eficazes no plasma durante períodos de tempo extensos, os compostos da invenção devem ser incorporados em formulações de libertação lenta. 0 nível de dosagem e a frequência da dosagem do composto especifico variará dependendo de uma diversidade de factores que compreendem a potência do composto especifico empregue, a estabilidade metabólica e a extensão de acção desse composto, a idade do doente, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, proporção de excrecção, combinação de fármacos, a gravidade do estado patológico a ser tratado, e a terapia aplicada ao doente. A dosagem, diária pode, por exemplo, estar: na gama de cerca de 0,001 mg até cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal, administrado em doses única ou múltiplas, e.g. a partir de cerca de 0,01 mg até cerca de 25 mg cada. Normalmente, a dosagem é dada oralmente mas pode também ser escolhida a administração parentérica,
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO icima podem sei e compostos de acordo co m os podem ser e gQ j ^ TGCidOS pelo :finições de variáveis nas orne n s u r á v eis aqui com as das órmulas aaui delineadas.
Os compostos de fórmulí preparados por, ou em analogia com, métodos convencionais. A preparação de intermediári exemplos da presente invenç Esquema 1 seguinte. As estruturas nos esquemas são correspondentes posições nas -28- ΡΕ2334672
Esquema 1. Via de síntese geral para a preparação de compostos de fórmula (I)
Um intermediár io c' ΙΐαΛ /e na síntese de c o mp o s t o s d a in venç ão é o derivado de f órmu la (III ) , 4-isopropil- 4, 5,6, 7-te tra -hidro-lH-i mi da zo [4,5- c]piridi na, que pode ser pr epar a do ade qu adame n te por co ndensação do derivado apro- pr lado da hi stamina (II [) c om o i sobutira ide ido. Os com- po stos de fc irmula (I) pode sm ser iacilme nte obtidos por in stal ação de elementos de : 7 ig· ação ao uretano que contém RJ ne ste interm ediário (I II ) · lipic amente os ligantes do -29- ΡΕ2334672 uretano incorporados nos compostos de fórmula (I) foram sintetizados utilizando o cloroformato de 4-nitrofenilo como agente activador, mas também podem ser utilizados para este fim outros agentes activadores. Estes agentes compreendem, mas não estão limitados a, e.g. fosgénio para formar álcool, cloroformatos, ou carbonildiimidazole (CDI) cara formar carboxilatos de imidazole,
Num processo, o álcool apropriado BfOH é activado por transformação no correspondente derivado carbonato de 4-nitrofenilo (IV). 0 intermediário (III) é então tratado com este carbonato (IV) na presença de uma base (e.g., DIPEA, NMM ou trietilamina) para o dar o composto desejado de fórmula (I) .
Num outro processo, o intermediário (III) é primeiro transformado no seu correspondente carbamato de 4-de nitrofenilo por tratamento com o cloroformato de 4-nitrofenilo. 0 carbamato (V) activado é depois tratado subsequentemente com o álcool apropriado RfOH para dar para o dar o composto desejado de fórmula (I). A formação da funcionalidade de uretano é tipicamente um processo em dois passos mas isto pode ser realizado numa reacção em vaso único por formação do intermediário activado in situ. Num tal processo o álcool RJQH e 0 cloroformato de 4 -nitrofenilo são dei xados reagir em primeiro lugar na presença de uma base (e.g DIPEA, NMM ou trietilamina) após o que o i nter: medi ár: (IIl) é adicionado à mistura reaccional. ΡΕ2334672
Todas estas alternativas estão exemplificadas na secção experimental adiante.
As condições de reacção apropriadas para os passos individuais da reacção são conhecidos para um especialista na matéria. As condições particulares da reacção para os exemplos da invenção também estão descritos na secção experimental.
Os materiais de partida necessários para preparar os compostos de fórmula (I) estão ou disponíveis no mercado, ou podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. 0 processo descrito a seguir na secção experimental pode ser realizado para dar o composto da invenção na forma de uma base livre ou como um sal de adição de ácido. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser obtido por dissolução de uma base livre num solvente orgânico adequado tratando a solução com um ácido, de acordo com os procedimentos convencionais para a preparação de sslís de adição de ácido a partir de compostos básicos. Os exemplos de ácidos que formam saís de adição estão mencionados acima.
Os compostos de f ó rmula (I) podem ter um ou ma is átomos de carbono quirais , e por isso podem ser obtidos na fo rma de isómeros ópticoí 3, e.g., como um enanti ómero puro - 31 - ΡΕ2334672 ou como uma mistura de enantiòmeros (racemato) ou como uma que contém diastereoisómeros. A separação de misturas de isómeros ópticos para obter enantiómeros puros é bem conhecida na técnica e pode, por exemplo, ser conseguida por cristalização fracionada de sais com ácidos opticamente activos (quirais) ou por cromatografia em colunas quirais.
As substância: químicas utilizadas nas vias de síntese aqui deiineadas podem compreender, por exemplo, solventes, reagentes, catalisadores, reagentes de grupos de protecção e ae grupos de desprotecção. Os exemplos de grupos de protecção são o t-butoxicarbonilo (Boc), benzilo, e tritilo (trifenilmetilo). Os métodos acima descritos podem também adicionalmente incluir passos, quer antes quer depois dos passos especificamente aqui descritos, para adicionar ou remover os grupos protectores para permitir ultimar a síntese dos compostos. Adicionalmente, diversos passos de síntese podem, ser realizados numa sequência alternativa para darem os compostos desejados. As transformações de química de síntese e metodologias de grupos protectores (protecção e desprotecção) uteis na síntese de compostos aplicáveis são conhecidos na técnicai e compreendem por exemplo, os descritos em R. Laroc, Comprehesive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Bd., uohn Wiley and Sons (1999); L. Fiser and M. Fieser, Fiser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed, Encyclopedia of Reagents of Organic Synthesis, John Wiley and Sons (r995) e suas edições subsequentes. ΡΕ2334672
Foram utilizadas as abreviaturas seguintes:
Ac Acetato Aq d Aquosa Dia DCM D i c 1 o r o m e t a η o Dl PE A Diisopropiletilamin a DMAP Dimetilaminopiridina DMF N, Ν’ -Dimetilformamida EDC l-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ee ES+ Excesso enantiomérico Electrospray h Hora (s) HBTU hexafluorofosfato de O-Benzotriazol-1-il-.N,N,n'n -tetrametilurónio HOBt N- Hidroxibenzotriazole HPLC Cromatografia liquida de alta resolução HRMS Espectrometria de massa de alta resolução Ti CMS M Espectrometria de massa e Cromatografia liquida Molar [ MH+ ] Ião molecular protonado min NMM Minutos N-metil-morfolina NMR Ressonância magnética nuclear RP Fase reversa MS Espectrometria de massa RT Tempo de retenção sat Saturada sec Segundo ΡΕ2334672 THF Tetra-hidrofurano TFA Ácido trifluoroacético TMS Tetrametilsilano A apresentação de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui compreende definições desta variável como qualquer grupo simples ou em combinação dos grupos listados. A apresentação de uma forma de realização aqui compreende esta forma de realização como qualquer forma de realização simples ou em combinação com quaisquer quer outras formas de realização ou suas porções. A invenção será agora ilustrada pelos exemplos seguintes mas não limitantes. Os exemplos específicos a seguir são para serem construídos como meramente ilustrativos, e não limitativos do resto da descrição de qualquer modo seja qual for. Sem elaboração adicional, crê-se que qualquer especialista pode, baseado na descrição daqui em diante, utilizar o processo da presente invenção em toda a sua extensão.
EXEMPLOS E COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS Métodos experimentais
Todos os reagentes foram de grau comercial e foram utilizados tal como recebidos sem purificação adicional, salvo especificação em contrário. Os solventes de tipo reagente foram utilizados em todos os casos. Foi ΡΕ2334672 registada a Ressonância magnética nuclear 1H(NMR) num espectrómetro Bruker DPX-400 a 400 MI-Iz. Todos os espectros foram registados utilizando um solvente residual ou tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. A LCMS analítica foi realizada num espectrómetro de massa Waters ZQ ligado a um sistema Agilent 1100 HPLC. A HPLC analítica foi realizada num sistema Agilent 1100. Os espectros de massa de alta resolução (HRMS) foram obtidos num Agilent MSD-TOF ligado a um sistema Agilent 1100 HPLC. Durante as análises foi verificada a calibração por duas massas e automaticamente corrigidas quando necessário. Os espectros foram adquiridos num modo de electrospray positivo. A gama ma s s a obtida foi m/z 100-11 .00. Utilizou-se o perfil de tecção dos picos de massa. Realizou-se a Cromatogra fia a s h qu er num sistema CombiF lash Companion equipado com colunas de sílica RediSep quer num sistema Flash Master Personal equipado com Strata SI-1 gigatubos de sílica. Realizou-se a HPLÇ de Fase Reversa num sistema Gilson (bomba Glison 322 com bomba de equilíbrio e autoamostrador Gilson 215) equipado com Phenomenex Synergi í-Iydro RP 150 x 10 mm, YMC. ODS-A 100/150 ou colunas Chirobiotrc T 250 x 10. A fase reversa da cromatografia em coluna foi realizada num sistema Glison (bomba Gli son 321 e cole ctor de fracção FC204) equipado com colunas de sílica Merck LiChroprep® RP-18 (4 0-63μιη) . Radiações de micro-o ndas foram realizadas utilizando um micro-ondas Biotege. Os compostos foram automaticamente identificados utilizando ACD 6,0. Todos os compostos foram secos numa estufa de vácuo de um dia para ΡΕ2334672 o s cia ο.ο ί ados de LCMS e HPLC analíticos foram obtidos :om: iistema A: Phenomex Synergi í-Iydro RP (C18, 30 x 4,b mm, μηρ qraa: ite :h3CN ( + 0,0 8 55 A) em água ( + 0, TFA) , 1,5 mL/min, com um gradiente de tempo de 1,7 5 min, 200 nm, 30°C; ou
Sistema B: Phenomex Synergi Hydro RP (C18, 150 x 4,6 mm, 4 pm) , gradiente 5-10 0% CfhCN ( + 0,0 85% TFA) em água ( + 0,1% TFA), 1,5 mL/min, com um gradiente de tempo de 7 min, 200 •n r*-, n r\ o n IjIlI.^ .j \j *
Os dados de HPLC quiral foram, obtidos com.:
Sistema C: Ch.irobiot.ic V polar de modo iónico (150 x 4,6 mm) 7 0% MeOH em tampão de formato de amónio aq 10 mM, 1,0 mL/min, durante 10 min, 200 nm, 30°C.
INTERMEDIÁRIO I
Cloridrato de 4-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-
Dissolveu-se o dicloridrato de histamina (61,9 g, - 3 6 - ΡΕ2334672 336 mmol) numa solução de NaOH (33,6 g, 841 mmol) em água (125 mL) e MeOH (500 mL) , e adicionou-se o isobutiraldeído (61,4 g, 672 mmol). A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo a 80°C duranue 24 h, arrefecida à temperatura ambiente, ajustado o pH para 7 com solução de HC1 aq 1M (250 mL) e removeram-se os solventes in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em MeOH (300 mL) quente, e deixou-se em repouso durante 1 h, filtrou-se e removeram-se os solventes in vacuo. Misturou-se com agitação o resíduo em MeOH (50 mL) e acetona (400 ML) durante 2 h e arrefeceu-se até 4°C durante 2 h. Filtrou-se o precipitado resultante e lavou-se com acet ona (100 mL) para dar o cloridrato de 4-isopropil- 4 5 •-t ? u f 6, 7-tetra-hidro-lH-ii midazo[4,5-c]piridi .na (33,0 g, 48,7 %) como um sólido branco • LCMS analítica: pureza> 90% (Sistema A, Rt = 0,51 min), ESÁ 166,4[MH]\ INTERMEDIÁRIO 2 4- Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de 4-nitrofenilo
io 1 (2,78 g, 8,28 3 mmol) em DCM (100 até 0°C e adicionou-
Dissolveram-se o intermediá mmol, 60% puro) e DIPEA (5,27 mL, 30 mL). Arrefeceu-se a mistura reaccional 37 ΡΕ2334672 se o cloroformato de 4-nitrofenilo (4,07 g, 20,2 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura reaccional foi lavada com solução de NaHCCq aq sat (5 x 100 mL), seca (MgS04) e os solventes foram removidos in vácuo para dar o 4-isopropii-l,4,6, 7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de 4-nitrofenilo (5,28 em. bruto) como uma goma amarela. HPLC analítica: pureza 41% (Sistema B, RT = 4,70 min); LCMS analítica: pureza 86% (Sistema A, RT = 1,70 min), ES+: 331,0[MH] + . INTERMEDIÁRIO 3 Ãcido (4S>68)-4-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H- imidazo- [4,5-c]piridino-6-carboxílico
co2h
Dissolveu-se a L-histidina (10,0 g, 43,8 mmol) numa solução de NaOH (7,73 g, 193 mmol) em água (25 mL) e MeOH (100 mL) , e adicionou-se o isobutiraldeído (11,8 mL, 129 mmol). Aqueceu-se sob refluxo a mistura reaccional a 80°C durante 24 h. Ajustou-se o pH para 7 com. solução de HC1 aq 1M e removeram-se os solventes in vácuo. Dissolveu-se o resíduo em EtOH quente, e foi arrefecido até a temperatura ambiente. Removeu-se o precipitado por filtração e concentrou-se as águas mães in vacuo, lavou-se com ΡΕ2334672 acetona (100 mL) e secou-se para obter o ácido 4-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridino-6“Carboxílico como um sólido amarelo claro (18,6 g em bruto, mistura 6:1 de diastereoisómeros (4S,6S):(4R,6S)). Ajustou-se o pH para 7 com solução de 1M aq HC1 e removeram-se os solventes in vacuo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) (diastereoisómeros Dl e D2 observados numa proporção de 6:1): õH 3,96 (1H, m, Dl), Q .J , 93 (1H, br d, J 6 ,5 Hz, D2) , 3,84 (] .Η, dd, J 8,2 e 5 3 Hz , D 2 } , 3,4 y ( LH, dd, J 1 1 ^ Ί 0 4,2 Hz, Dl) , 3, 0 5 (1H, dd, J 15, 8 e 5,3 Hz D2) , 3 f u 1 (1H, ddd , J 15,4, 4,2 e 1,7 Hz, Dl ) 2,92 (1H, ddd, ,T 1 R U Λ. vJ f 8, 8, 2 e 0, 9 Hz, D2) , 2,72 (1H, ddd, J 15,4, 11,1 e 2,5 Hz, Dl), 2,38 (1H, m, Dl), e 2,19 (1H, m, D2). do diastereorsómero 1H NMR.
Determinou-se a estereoquimica relativ maioritário ser cis por técnica nOe d INTERMEDIÁRIO 4
Acido {48g 68)-5-[(benziloxi)carbonil]-4-isopropil-4,5,6,7- <X X o dj
Dissolveu-se o intermediário 3 (8,60 g, 47,8 mmol) numa solução de Et20 (25 mL) e NaOH aq 2M (82 mL, 164 ΡΕ2334672 mmol) e a mistura reaccional foi arrefecida até 0°C, Adicionou-se o cloroformato de benzilo (12,9 mL, 90,4 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida até a temperatura ambiente durante 16 h. Adicionou-se MeOH (50 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 60 h. Ajustou-se o pH até 7 com solução HC1 aq 1M e removeram-se os solventes in vácuo. O resíduo foi agitado em MeOH (50 mL) e o precipitado branco resultante foi removido por filtração, Removeram-se os solventes in vacuo para dar uma goma alaranjada em bruto (17,0 g) . 11,0 g deste resíduo foram agitados em EtOH/EtOAc quente, arrefecidos e o precipitado resultante foi removido por filtração. Removeram-se os solventes in vacuo e o resíduo foi purificado por recristalização a partir de MeOH/EtsOH para dar o ácido (4S, 6S) -5-[ (benziloxi)carbonil]-4-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridino-6-carboxílico (2,50 g, 13,8%) como um sólido branco, LCMS analítica: pureza> 95% (Sistema A, RT = 1,53 min) , ESd 344, 6 [MH] + , EXEMPLO 1 4-Isopropil-l,4,6,7 - tetra-hidro-5H~imidaio[4,5-c]piridino-
T Çi L·'
Clα o - 40 - ΡΕ2334672
Suspendeu-se o intermediário 1 (2,33 g, 3,50 nimo i, 45% puro) em DCM (20 mL) e adicionaram-se Dl PE A (1,83 mL, 10,5 mmol) e cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (1,06 mL, 7,70 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi repartida entre DCM (30 mL) e solução de NaHC03 aq sat (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução de NaHC03 aq sau (2 x 20 mL) e água (20 mu) e concentrada in vacuo. Dissolveu-se o residuo em Me OH (2Q mL) e adicionou-se solução de NaOH vlO mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante 1 h e ajustou-se o pH para 7 com solução de 1M aq HCl e os solventes foram removidos in vacuo. O residuo foi repartido entre DCM (20 mL) e água (20 mL) e camada orgânica foi. lavada, seca (MgSCu) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 ym, 25 mL/min, gradiente 50% até 70% (durante 7 min) depois 100% (3 min) Me OH em 10% MeOH/água para dar o 4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino—5—carboxilato de 2,2,2,-tricloetilo (97 mg, 8%) como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 99,6% (Sistema B, P.T = 4,88 min) ; LCMS analítica: pureza 99,82 ; (Sistema B, RT = 5, 23 min), ES*: 342,3 [MI-ip . HRMS calculado para C12H16CI3N3O2 : 339, 0308 encontrõido 339, 0311. EXEMPLO 2 4- Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de 2-cloro-2,2-difluoroetilo 41 ΡΕ2334672 g,
Dissolveu-se 14,5 mm o 1) em DCM o 2-cloro-2,2-difluoroeta. (10 mL) a 0°C e NMM (1,40 (1,69 ml
4, D mmoi) e adicionou-se cloroformato de 4-nitrofenilo (2,93 g, 14,5 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 h. Adicionaram-se a solução de Intermediário 1 (1,8/ g, 2,97 mmol, 32% puro e DIPEA (2,52 mL, 14,5 mmol) em DCM (20 mL) e a solução resultante foi agitada durante 2 d. Removeram-se os solventes in vacuo, o resíduo foi dissolvido em MeOH (8 mL) e solução de NaOH aq 1M (6 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambien durante 18 n e concentrada in vacuo. Dissolveu-se o resíd TIO Li em. EtOAc (100 mL) e 0. camada orgânica foi 1 avada c om solução de Na2C03 aq 1M (6 x 100 mL) e seca (MgS04) e concentrada in vacuo. o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, 20 g, Strata SI-1, gigatubo de sílica, DCM (200 mL) seguida por 2% e 4% MeOH em DCM (20 0 mL cada) e por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A IbU x 20 mm, 5 pm, 15 mL/min, eluição isocrática a 55% até 70% (durante 12 min) depois 100% (3 min) em 10% MeOH/água para dar o 4-isopropil~l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-cjpiridino-5-carboxilato de 2-cloro-2,2-difluoretilo (13,0 mg, 1,4%)como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 99,0% (Sistema B, RT = 4,47 min); LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 4,95 min), 42 ΡΕ2334672 ES+: 308,0 [35C1MH] + e 310,0 C12H16CIF2N3O2: 307,0899 er S7C1MH] + . 4pMS calculado para , „ n 0 8 98 . ontrado 30's EXEMPLO 3 4 -Isopropil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-iíftidazo[4'5-c]Piridino- 5-carboxilato de benzilo
Dissolveu-se o álcool benzilic° (0,88 g, 8,10 mmol) em DCM (10 mL) e arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C. Adicionaram-se NMM (0,89 mL, 8,10 mmol) e o clo-roformato de 4-nitrofenilo (1,63 g, 8,10 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 b Avaicionaram-se a solução de Intermediário 1 (1, 16 q -1 ό r f x / mmol, 5b% puro) e Dl PE A (2,69 mL, 15,4 mmol) em DCM (20 Τιτ ) e a solução resultante foi agitada durante 18 h. Removeram-se os solventes in vacuo, o resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e solução de NaOH aq 1M (10 mL) e a mi^tur* reaccional foi aaitada durante 2 h. Removeram-sp O o 3 o : — ventes in vacuo, dissolveu-se o resíduo em EtOAc (120 mL\ a camada orgânica foi lavada com solução de Na2Co3 aq XM (4 x 100 mL) e seca ^---- - — — ” —— in vacuQ^ una (fa -a SI"1 / gigatubo de sílica, 0% at-á αue 0¾ Mo SO4) e os solventes removidos O resíduo foi purificado por oromatografia er, coluna (f normal 20 g Stra' em DCM) e por upLC de fase reversa (YMC ODS-A 1q0 x ru rnm, 43 ΡΕ2334672 5 jim, 25 mL/min, gradiente 40% até 100% (durante 7 min) depois 100% (3 min) MeOH em 10% MeOH/água e YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 gm, 25 mL/min, gradiente 0% até 100% (durante 7 min) depois 100% (3 min) MeOH em 10% MeOH/água para dar o 4- isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de benzilo (65,8 mg, 6,9%) como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 100% (Sistema B, RT -4,7 4 min); LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 4,99 mi n) , ES+:300,0 [MH] f; HRMS calculado para Cr 7H21N3O 9 Q q 1 2 . A 2 , -L 634 encontrado 2 9 9, 1636. EXEMPLO 4 4 -Isopropil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imida^o[4,5-c]piridino-
Dissolveu-se o éster 4-nitro-fenil do éster 3-cloro-benzilo do ácido carbónico (1,34 g, 4,40 mmol) em DCM (10 inL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionaram-se uma solução do Intermediário 1 (1,00 g, 1,79 mmol, 36% puro) e Dl PE A (0,70 mL, 6,60 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura reaccional f 0 i agitada â temperatura ambiente duran te 16 h. Removeu- se 0 s olvente in vácuo e 0 resíduo foi dis 3solvido em MeOH (8 mL) e solução de NaOH aq 1M (6 mL) e a mistura reaccion al ΡΕ2334672 44 foi agitada à temperatura se os solventes in vacuo EtOAc. A camada orgânica ambiente durante 2 h. Removeram-e o resíduo foi dissolvido em foi lavada com solução de Na2C03 aq 1M (8 x 50 mL) e seca (MgSCg) e concentrada m vacuo. O resíduo foi purificado por íIPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 μηρ 25 mL/min, gradiente 40% até 100% (durante 7 min) depois 100% (3 min) Me OH em MeOH/água 10%) para dar o 4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de 3-clorobenzilo como uma goma incolor. HPLC analítica: LCMS analítica ES+: 334,0[MH]+; pureza 98,8% (Sistema B, RT = 5,06 min); pureza 100% (Sistema B, RT = 5,47 min), HRMS calculado para C17H20CIN3O2: 333, 1244 encontrado 333,1252. EXEMPLO 5 4- Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro_5H-imidaso[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de 4-clorobeng:Q0
N H
O
C! í Suspendeu se (4-cloro-fenil)-metanol (0, 51 g# 3, 60 mmo D em DCM (10 mL) e ae,icionaram-se NMM (0, 35 mL, 3, 60 mmo D e 0 cloroformato de 4-nitrofenilo (0, 73 g, 3,6 mmol) a 0 o C. A reacção foi agitada à temperatura l ambiente durante ! 16 n. Adicionou-se a uma solução do Intern nediár i 0 1 - 4 5 - ΡΕ2334672 (500 mg, 1,49 mmol, 60% puro) DIPEA (940 pL, 5,40 mmol) em D CM (10 mL) e a solução resultante foi agitada à tempera-tura ambiente durante 15 h. Removeram-se os solventes in vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (8 mL) e solução de NaOH aq 1M (6 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 2 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e a camada orgânica foi lavada com solução de Na^CO.s aq 1M (6 x 50 mL) e salmoura (2 x 50 mL) seca (MgSCq) , e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 pm, 25 rnL/min, gradiente 50% até 80% (durante 7 min) depois 100% (3 min) MeOH em MeOH/água 10%) para dar o 4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piribino-5-carboxilato de 4-clorobenzilo (29,5 mg, 5,9%) como uma goma incolor. HPLC analítica: pureza 9! 3,6% (Sistema B, R: r = 5,14 min) ; LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, Rt = 5,4 9 min), ES+: 3 34,0 [MH]+; HRMS ca leulado para Ci7H2c CIN3O2: 333, 1244 encontrado 333, 1237. EXEMPLO 6 4-Isopropil-l,4,6,7 - tetra-hidro-5H~imidaio[4,5-c]piridino-
- 4! ΡΕ2334672
Suspendeu-se NaH (0,22 g, 5,0 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) em THF anidro (15 mL) , a suspensão foi arrefecida até 0°C e foi adicionado 2-piridilmetanol (0,55 g, 5,0 mmol). A suspensão foi agitada a 0°C durante lhe foi adicionada a uma solução agitada de Intermediário 2 (0,66 g, 2,00 mmol, 70% puro) em THF (10 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Duas destas porções adicionais de NaH e 2-piridilmetanol em THF foram adicionadas depois de 18 h e 36 h, respectivamente. Após 54 h a mistura reaccional foi terminada com água (10 mL) , os solventes foram removido in vacuo e o residuo dissolvido em EtOAc (100 m.L) , lavado com solução de Na2C03 aq 1M (4 x 100 mL) e seco (MgSCg) , e os solventes foram removidos in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, 20g, Strata SI-1, gigatubo de sílica, DCM (2 0 0 mL) seguido por 1%, 2% e 5% MeOH em DCM (2 0 0 rnL cada) e por HPLC de fase reversa (Phenomenex Synergi, RP-hidro 150 x 10 mm, 10 μιη, 15 mL/min, gradiente 0% até 70% (durante 12 min) para 10 0% (durante 3 min) em MeOH em água (1% de ácido fórmico). O resíduo foi dessalinizado utilizando K2C03 em DCM para dar o 4-Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de piri- din-2-ilmetilo (86,4 mg, 14,4%) como um sólido brar ico HPLC analítica: Pureza 1 00% (Sistema B, RT = 3, 16 min); LCMS analítica: Pureza 96,9%% (Sistema B, RT = 3, 55 min) ES+:301,1 [MH]f ; HRMS calculado para Ci6H?oN/ G·,·: 300,158 sncontrado 300,1581 47 ΡΕ2334672 EXEMPLO 7 4-Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5~carboxilato de piridin-3-ilmetilo fvi
:0,19
Suspendeu-se Naí 4,80 mmol, 6( dispersão em óleo mineral) em THE anidro (5 mL) , a suspensão foi arrefecida até 0°C e foi adicionado 3-piri-dilcarbinol (0,40 mL, 4,00 mmol). A suspensão foi agitada a 0°C durante 30 min e depois foi adicionadaL a uma solução de Intermediário 2 (1,33 g, 4,00 mmol, 70% puro) em THE (10 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Duas destas porções cidicionais cie NaH e 3-piridilcarbinol em THF foram adicionadas depois de 7 h e 25 h, respectivamente. Após 4 d a mistura reaccional foi terminada com água (10 mL), os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com solução de Na2C03 aq 1M (4 x 100 mL) e seco (MgS04) , e resíduo foi normal, 20 g, ) seguido por HPLC de fase 10 mm, 10 pm, os solventes foram removidos in vacuo. 0 purificado por cromatografia em coluna (fase Strata SI-l, gigatubo de sílica, DCM (200 mL 2%, 4%, 5% e 10% Me OH em DCM (200 mL) e por reversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x (durante 12 min) até 100% (1% de ácido fórmico) e lo mL/min, gradiente 0% até 80% (durante 3 min) MeOH em água 48 ΡΕ2334672 (Phenomemex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 pm, mL/min, gradiente U "0 até 40% (durante 12 min) até 100% (durante 3 min) 1 He OH 0ΠΊ água (1% de ácido fó rmico. 0 resíduo foi dessal inizado utilizando K2C0 a em DCM paira aar o 4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-cjpiridi-no-5-carboxilato de piridin-3-ilmetilo (46,3 mg, 3,8%) como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 3,07 min); LCMS analítica: pureza 99% (Sistema B, RT = 3,07 min), ES+: 301, 6 [MH] f; HRMS calculado para C16H20N4O2: 300, 1586 encontrado 300,1579. EXEMPLO 8 4 -Isopropil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-
mL) .
Dissolveram-se o Intermediário I (476 mg, 1,65 mmol, 70% puro) e DlPEA (1,39 mL, 8,00 mmol) em DMF (20 mL) e adicionou-se o éster piridin-4-ilmetilo de éster 4-nitro-fenilo de ácido carbónico (1,10 g, 4,00 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h e os solventes foram removidos ín vacuo. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e foi adicionada NaOH aq 1M (3 A mistura reaccional foi agitada à temperatura 49 ΡΕ2334672 ambiente durante 1 h e os solventes foram removidos in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em DCM (40 mL) e lavado com solução de Na2CC»3 aq 1M (5 x 4 0 mL) . A camada orgânica foi seca (MgS04) , e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase rev ersa (L iCnroprep RP-18, 40-63 pm, 4 b0 x 2 b mm v r 0 o g; , 30 mL por min, gradiente 0 % até 100% (durante 35 min)MeOH em água e (LiChroprep RP-18 , 40-63 gm, 460 : x 2 6 mm (100 g), 30 ml ; por min, graci iente 50% para 100% (durante 35 mi n) MeOH em água) e HPLC de fase reversa. (YMC ODS-A 1 50 X 2 0 mm, 5 gm, 15 mL/min, grs idiente 0% até 50% (durante 12 mi n) depoi s 10 0% (3 min) MeO H em MeOH/água 10%) para d. p) Ύ' o 4- isopropil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de piridin-4-ilmetilo (82 mg, 16,5%) como um s ó 1 i d o b r a n c o . HPLC analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 3 ,05 min) ; LCMS analítica: pureza i 100% (Sistema B, RT = 3 ,42 min), ES+: 3 01,1 [ MH ] +; HRMS calculado para Ci6H2oN 4O2: 300,1586 encontrado 300,1568. EXEMPLO 9 4- Isopropil-1,4,6,7 - tetra-hidro-5H~imidaio[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de (5-cloropiridin-2~il)metilo
Cl 50 ΡΕ2334672
Dissolveu-se o ácido 5-cloropiridin-2-carboxílico (2,00 g, 12,7 mmol) em TI-IF (12 mL) a 0°C e adicionou-se a uma solução de THF-borano (19,0 mL, 1 M em THF, ly,0 mmol). Adicionou-se THF (10 mL) e a mistura reaccionar roi aquecida até à temperatura ambiente, agitaaa durante 2 n e e aquecida sob refluxo a 70°C durante 3 h. Arrereceu-se a mistur a reacci onal até 0°C, terminou-se com solução de HC1 aq 6M (4 mL) e a solução foi agitada durante 2 h e concen trada in vacuo. o resí duo foi repartido entre H20 (75 mL) e DCM (75 mL) . A camada aq foi lavada com DCM (3 x 75 mL), ajustado o pH 9 com NaOH aq 4M (3 mL) e extraída com DCM (3 x 75 mL)· Combinaram-se as camadas orgânicas, secas (MgSC'4) , e concentradas in vacuo para dar 5-cloropiridina-2-metanol (0,83 g, 45%) como uma goma castanha. HPLC analítica: pureza 79,5% (Sistema B, R? = 3,04 min); LCMS analítica: pureza 85% (Sistema A, RT = 1.15 min), ES*: 143, 97 [35ClMH]+e 145, 98 [MH37C1] + .
Suspendeu-se NaH (80,0 g, 2,00 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) em THF anidro (10 mL) , a suspensão foi arrefecida até 0°C e foi adicionado 5-cloropiridina-2-metanol (0,29 mL, 2,00 mmol). A suspensão foi agitada a 0°C durante 30 min e depois foi adicionadeL a uma solução de Intermediário 2 (0,65 g, 2,00 mmol, 70% puro) em THF (10 mL) e a mistura ISaCCIO nal foi agitada à temperatura ambiente. Duas destas porções d. '-1 -1 -Cxonais do NaH e 5-cloropiridina-2-metanol em THF foram adicionadas depois de 2 e 3 d, respectivamente. Após 4 d a mistura re accional foi t erminada com água (10 mL) e os solventes removidos in vacuo. Os solventes ΡΕ2334672 - 51 -
removidos ín vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) lavado com solução de Na2CC>3 aq 1M (4 x 50 mL) , seco (MgS04) e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, 20 g, Strata SI-1, gigatubo de sílica, DCM (200 mL) seguida por 2%, 4%, 5% e 10% MeOH em DCM (200 mL cada) e por HPLC de fase reversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 pm, 15 mL/min, gradiente 20% até 80% (durante 12 min) até 100% (durante 3 min) MeOH em água (1% de ácido fórmico). O resíduo foi dessalinizado utilizando K2CO3 para dar o 4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]pi-r i d i η o-5-c a rb o x ilato de (5-c1o ropi r i di n-2-i1)metilo (7,91 mg, 1,2%) como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 99,2% (Sistema B, RT = 4,40 min); LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 4,25 min), ES+: 335, 10 ['^CIMH]+ e 337,10 [MH3/C1]+; HRMS calculado para C16H19CIN4O2: 334,1197 encontrado 334,1189. EXEMPLO 10 4- Isopropil-l,4,6,7 - tetra-hidro-5H~imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de pirazin-2-ilmetilo
Suspendeu-se Na (0,22 g 5, 60 mmol aisper- 52 ΡΕ2334672 spe nsão foi -il -metanol O O O dura .nte agitada de em THF (10 temperai: .ura raz i n - 2 - il- são em óleo mineral) em THF anidro (10 mL), a suspensão roi arrefecida até 0°C e foi adicionado o pirazin-: (0,49 g, 5,00 mmol). A suspensão foi agitada a 30 min e depois foi adicionada a uma solução Intermediário 2 (0,66 g, 2,00 mmol, 70% puro) mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Uma porção adicional deste NaH e pirazin-2-il-metanol em THF foi adicionada 18 h depois. Após 2 d a mistura reaccional foi terminada com água (10 mL) e os solventes foram removidos in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e solução NaOH aq 1M (10 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2h e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (120 mL) e a camada orgânica lavada com solução de Na2C03 aq 1M (6 x 100 mL) e seca (MgS04) , e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por Í-IPLC de fase reversa (Phenomenex Synergi, 0% até RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 pm, 15 inL/min, gradiente 100% (durante 12 min) depois 100% (durante 3 min) Me OH em água (1% de ácido fórmico). O resíduo foi dessalinizado utilizando K2C0s em DCM para dar o 4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de pi-razin-2-iimetilo (62,9 mg, 10,4%) como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 99,2% (Sistema B, RT - 3,59 min); LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT - 3,99 min), ESu 302,1 [MH]T; HRMS calculado para Ci5H19Ns02: 301,1539 encontrado 301,1527. 53 ΡΕ2334672 EXEMPLO 11 (4 S,6 S)-6-aminocarboni1)-4-isopropi1-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de benzilo
Dissolveram-se o intermediário 4 (572 mg, 1,67 mmol) e o cloreto de amónio em DMF (5 mL), e adicionaram-se DIPEA (1,16 mL, 6,66 mmol), HOBt (338 mg, 2,50 mmol) e HBTU (948 mg, 2,50 mmol) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 d e concentrada in vacuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc (100 mL) e solução de NaHCOs aq sat (80 mL) . A camada orgânica foi lavada com
NaHC03 aq sat. (80 mL) , seca (MgS04) , e concentrada in vacuo. O resíduo for purificado por cromatografia em coluna (fase normal, 20 g, Strata SI-1, gigatubo de sílica, DCM (200 mL) seguida por 2%, 4%, 5% e 10% MeOH em DCM (200 mL cada) e por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 pm, 25 mL./min, gradiente 40% até 70% (durante 12 min) depois 100% (3 min) MeOH em 10% MeOH/água para dar o (4S,6S)-6-aminocarbonil)-4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de benzilo (163 mg, 28,7%)como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 99,4% (Sistema B, RT = 4,20 min) ; LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 4,13 min), ES": 343,7 [MH]+; HRMS calculado para C18H22N4O3: 342,1692 encontrado 342,1683. 54 ΡΕ2334672 EXEMPLO 12 (4Sf6S)-4-Isopropil-6 -[(metilamino)carbonil]-1,4,6,7 - tetra hidro-SH-imidazo[4,5-c]piridino-S-carboxilato de benzilo
Dissolveu-s >e o intermediár io 4 (200 mg, 0,58 mmo 1) em DMF (3 mL), e f oram adiciona dos NM. PI (160 pL, 1,46 mmo 1) , EDC.HCL (246 mg, 1,28 mmo1), HOBt (197 mg, 1,46 mmo 1) e metilamina (0,8 7 mL, 2M em THE, 1,75 mmo 1 ) · A mistura reaceional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 d. Os solventes foram removidos in vacuo, 0 resíduo foi repartido entre EtOAc (50 mL) e solução de
NaIiC03 aq sat (5 0 mL). A camada orgânica foi lavada com NaIiC03 aq sat (2 x 5 0 mL) , seca (MgS04) , e os solve ntes foram removidos in vacuo. 0 resídu o foi puri ficado por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 μτη, 25 mL/min, gradiente 30% até 90% (durante 7 min) depois 100% (3 min)
MeOH em MeOH/água 10%) e HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 2 0 mm, 5 pm, 2 5 mL/min, gradiente 4 0% até 8 0% (durante 7 min) depois 100% (3 min) MeOH em MeOH/água 10%) para dar o (4S,6S)-4-isopropil-6-[(metilaminocarbonil)]-1,4,6,7-tetra-hi dr o-5 H-i mida z o[4,5-c]pi r i d i η o-5-c arb o x ilato de benzilo (5 mg, 2,41%) como um sólido branco. 55 ΡΕ2334672 HPLC. analítica: pureza 98,4% (Sistema B, RT = 4,40 min) ; LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 4,37 min),
encontrado 356,1843. EXEMPLO 13 (4S,6S)-4-Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5,6-dicarboxilato de 5-benzilo 6-metilo
Dissolveu-se o intermediário 3 (1,00 g, 4,80 mmol) em MeOH (10 mL) e adicionou-se HC1 conc, (10 mL). Λ mistura reaccional foi aquecida a 85°C durante 4 h. Os solventes foram removidos in vacuo para dar o dicloridrato de (6S) (4-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]-piridino-6-carboxilato de metilo (mistura de diastere-oisómeros 45 e 4J2; 1,42 g, em bruto, 100%). LCMS analítica: pureza 88% (Sistema B, RT = 0,51 min), ESA 224,54[MH]
Dissolveram-se o dicloridrato de (6S)-4-iso- propil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-imidazo[4,5-c]piridin-5,6-dicarboxilato de metilo (mistura de diastereoisómeros 45 e
4R; 1,42 g, 4,80 mmol) e DlPEA (4,18 mL, 24,0 mmol) em T - 5( ΡΕ2334672 (20 mL) , a mistura reaccional foi arrefecida até 0°C e foi adicionado o cloroformato de benziio (i,37 mu, 9, o0 mmol) , A mistura reaccional foi aquecida até à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reaccional foi filtrada e filtrado foi concen enrrao
Io in vacuo para dar i ma mistura 2:1 de (6S)-4-isopropil-6, 7-di-hidro-3H-imidazol 4,5-c j piri-dina-3,5,6(4H)-tricarboxilato de 3, 5-dibenzilo 6-metilo e (6S)-4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piri- -metilo (mistura de dino-5,6-dicarboxilato de 5-benzilo 6 diastereoisómeros 4S e 4R ((3,05 g, em bruto). LCMS analítica: pureza 23% (Sistema A, RT = 1/ 65 min), ES* : 358,5 e 66% (Rt = 224 min) ES+:492,6.
Uma mistura 2:1 de (6S)-4~.isopropi.l-6, 7-di-hidro-3H-imidazo[4,5-c,]piridina-3,5,6(4H)-tricarboxilato de 3,5-dibenzilo 6-metil e ( 6S)-4-isopropil-l,4,6,7di-hidro-5H-imidazo[4,5-c,]piridino-5,6-dicarboxilato de 5-benzilo 6-metilo (mistura de diastereoisómeros 4S e 4R (mistura aos diastereoisómeros 4S e 4J?; 600 mg, -1,20 mmol) foi aissoi- videi em 1F (6 mL) e metilamina (1,22 mL, em THF 2 M, 2,44 mmol). A mistura reaccional foi dividida em 3 partes iguais. A primeira mistura reaccional foi agitada à tem- peratura ambiente durante 18 h. A segunda mistura reaccional foi aquecida a 60 °C durante 4 h, e foi adicionada metilamina (0,20 mL, em THF 2M, 0,41 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida a 80°C sob refluxo durante 18 h. A terceira mistura reaccional foi aquecida utilizando um micro-ondas Biotage (100°C, elevada absorção, pré-agitação 20 sec) durante 20 min, foi adicionada metilamina (0,20 mL, ΡΕ2334672 57 2Μ em THF, 0, utilizando um pré-agitação metilamina (i 4 rnrnol) e a mistura reaccional foi aquecida mic ro-ondas Biotage (120°C, elevada absorção, 2 0 sec) d' urante 20 min. Foi adicionada , 00 mL, 2M em THF, 2,00 mmol) e a mistura reaccional foi aquecida i (160°C, elevada absorção, tilizando um micro-ondas Biotaae pré-agitação 20 sec) durante 20 min. As 3 misturas reaccionais foram combinadas e os solventes foram removidos m vácuo. O resíduo foi repartido entre EtOAc (30 mL) e solução de NaHCCh aq sat (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com NaHCO;, aq sat (30 mL) , salmoura (30 mL), seca (MgS04) , e os solventes removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, 20 g, Strata SI-1, gigatubo de sílica, DCM (200 mL) seguida por 2%, 4% e 5% MeOH em DCM (200 mL cada) e por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 um, 25 mL/min, gradiente (3 min) MeOH em isopropil-1,4,6,7-5,6-dicarboxilato 40% até 90% (durante 7 min) depois 100% 10% MeOH/água) para dar o (4S,6S)-4-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-de 5-benzilo 6-metilo (46,2 mg, 2,7%)como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 99,7% (Sistema B, RT = 4,93 min); LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT ~ 4,86 min), ESf: 358, 6 [MH]+; I-IRMS calculado para C19H23N3O4: 357,1689 encontrado 357,1687. EXEMPLO 14 4- Isopropil-l,4,6,7 -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de 2 -fenoxietilo 58 ΡΕ2334872
ΊΓ
2-fenoxi-etanol (500 mg, 3,60 mmol) e NMM (0,36 g, 0,3¾ mL, 3,60 mmol) foram suspendidos em DCM (10 iriL) , arrefecidos até 0°C e adicionou-se o cloroformato de 4-nitrofenol (0,72 g, 3,60 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionaram-se uma solução de Intermediário I (900 mg, 147 mol, 33% puro) e DIPSA (940 pL, 5,40 mmol) em DCM (20 mL) e a solução obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 15 n, lavada com solução de Na2C03 aq sat 1M (6 x 100 mL) , seca (MgSCg) , e os solventes foram removidos in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em MeOH (8 mL) e solução aquosa de NaOH (6 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2h depois concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e a camada orgânica lavada com solução de Na2C03 aq 1M (2 x 100 mL) salmoura (2 x ioq mL) seca (MgS04) , e os solventes removidos in vácuo, q resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 X O D Z w mm, 5 pm, 25 mL/min, gradiente 30% até 5q% (durant e 7 min) depois 100% (3 min) MeOH em MeOH/água 10%) e HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 2 0 mm, 5 pm, 2 5 mL/min, gradiente 50% até 70% (durante 7 min) depois 100% (3 min.) MeOH em MeOH/água 10%) para. dar o 4-isopropil-l, 4,6, 7-tetra-hidro-5H-.imida.zo [4,5-c]piridino-5-carboxilato de 2-fenoxietilo (27,2 mg, 5,6%) como uma goma branca. 59 ΡΕ2334672 HPLC analít ica: pureza 1 00% (Sistema B, Rr = 4,79 min) ; LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 5 ,17 min), ES+: 330,1 [MH]+; HRMS calculado para C18H23N3O3: 329,1739 encontrado 329,1739. EXEMPLO 15 4- Isopropil-l,4,6,7 -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de 2-(4-clorofenoxi)etilo
Dissolveram-se 2-(p-clorofenoxi)etanol (0,73 g, 4,20 mmol) e NMM (0,55 mL, 5,70 mmol)em DCM (10 mL) , arrefecido até 0°C e adicionou-se o cloroformato de 4-nitrofenilo (1,15 g, 5,70 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Adicionaram-se uma solução de Intermediário I (0,70 g, 1,47 mmol, 50% puro) e Dl PE A (1,48 p.L, 8,50 mmol) em DCM (20 mL) e a solução obtida, foi agitada, à temperatura ambiente durante 2 d. Os solventes foram removidos in vacuo, o resíduo foi dissolvido em. MeOH (8 mL) e solução de NaOH aq 1M (6 mL) e a mistura reaccional foi agitada â temperatura ambiente durante 3 h depois concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com solução de Na2C03 (6 x 100 mL), seco (MgSCp) , e os solventes foram removidos in vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa __ £Γ\ _ ΡΕ2334672 (YMC ODS-A 100 χ 20 mm, 5 μπι, 25 mL/min, gradiente 70% até 100% (durante 7 min) depois 100% (3 min) MeOÍ-I em MeOH/água 10%) para dar o 4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imida-zo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de 2- (4-clorofenoxi)etilo (40, ( J mg, 6,3%; HPLC cLnali tica: T T. fí Q 1_! 'w- !>1 kj anali tica: E S; 364,0 [MH3 :omo um sólido branco. >ureza 99,7% (Sistema B, RT = 5,21 min); pureza 100% (Sistema B, RT = 5,54 min), ,] ':'e 366, 0 [MH37C1JH" ; HRMS calculado para ΟιβΗ22 CIN3Q3: 363, 1350 encontrado 363, 1350. EXEMPLO 16 (45)-4-Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridino-5-earboxilato de (3S)-tetra-hidrofuran-3-ilo
Suspendeu-se NaH (0,40 g, 10,0 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) em THF anidro (20 mL), e arrefecido até 0°C e adicionou-se (S)-3-hidroxitetra-hidrofurano (0,88 g, 0,68 mL 10,0 mmol). A suspensão foi agitada a 0°C durante 30 min depois adicionada a uma solução de Intermediário 2 (3,30 g, 10,0 mmol, 70% puro) em THF (60 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Duas destas porções de NaH e (S)-3-hidroxitetra-hidrofurano em THF foram adicionadas depois de 5 e 29 h, respectivamente. Após 2 dias a reacção foi terminada com - r, ι - ΡΕ2334672 água (10 mL) e solventes toram removidos in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com oluçdo de N ci 2 C 0 3 aq 1M (4 x 100 mL) e seco (MgS04) , e os olventes foram removidos in vacuo. 0 resíduo foi urifiçado por cromatografia em ci oluna ( f a s θ normal, 2 u o y
Strata SI-1, gigatubo de sílica, DCM (200 mL) seguido por 2%, 4% e 5% MeOH em DCM (200 mL cada) e por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 gm, 25 rriL/min, gradiente 30% até 60% (durante 7 min) depois 100% (3 min) MeOH em MeOH/água 10%)) para dar o 4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de (3S)-tetra-hidrofuran-3-ilo (34,8 mg, 1,1%) como um sólido branco. HPLC analít ica: pureza 100% (Sistema ] 3, RT = 3,63 min) ; Ti CMS analít ica: pureza 100% (Sistema ] LU II O min) , ESd 2 8 0,1 [MH] + 0 4-isopropil-l,4 , 6, 7-tetra· -hidro-5H-im idazo[4, c j pi ridino- 5-carboxilato de (3 S) - tetra-hidrof· uran-3-i (3 9, 91 mg) foi dissolvido em tampão de formato de amón 10 mM e MeOH (2 mL, 1:1) e purificado duas vezes por HPLC de fase reversa quiral (Chirobiotic T 250 x 10 mm, 3 mL/min, eluição isocrática 70% MeOH em tampão de formato de amónio 10 mM (40 min), pH 7,4) paira dar um único diastereo-isómero assinalado como (4S)-4-isopropil-l,4,6, 7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de (3S) -te-tra-hidrofuran-3-ilo (6,90 mg, 99% ee). HPLC analít ica: pureza 100% (Sistema B, Τ'! i\T = 3, 63 min); HPLC quiral : pureza 99,5% (Sistema C, R· Γ ~ 2,22 min); LCMS analítica: pureza 100% (Sistema T~i 13 r RT - 3,90 min), 62 ΡΕ2334672 ES+: 280,1 [MH]+; HRMS calculado para C14H21N3O3: 279, 1583 encontrado 279,1571. EXEMPLO 17 4- Isopropil-l,4,6,7 -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de tetra-hidrofuran-3-ilmetilo
O tetra-hidro-3-furan-metanol (0,61 ;riL, 6,40 mmol) e o NMM (0,64 g, 0,70 mL,6,40 mmol) foram dissolvidos
DCM (10 mL) a 0°C e rofenilo ( _L , Z 8 G f Ό / 4 \J idicionou-se cloroformato de 4-mmol) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Uma solução de Intermediário I (0,50 g, 2,48 mmol) em DCM (20 mL) e DIPEA (2,11 mL, 12,1 mmol) foram adicionados e a solução obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Os sol-ventes foram removidos in vácuo, o resíduo foi dissolvido em MeOH (10 mL) e solução de NaOH aq 1M (10 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2h depois concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (12 0 mL) , e a camada orgânica lavada com solução aq. 1M de Na. CO (4 x 100 mL) , seca (MgSCg) , e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por crom.atogra.fra em coluna (fase normal, 2 0 g, Strata SI-1, gigatubo de sílica, DCM (200 mL) seguida por 2%, 4% e 5% e ΡΕ2334672 10% MeOH em DCM (2Q0 mL) e HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 pm, 25 mL/min, gradiente 20% até 100% (durante 7 min) depois 100% (3 min) MeOH em MeOH/água 10%) e YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 μιτι, 25 mL/min, gradiente 20% até 80% (durante 7 min) depois 100% (3 min) MeOH em MeOH/água 10%) para dar o 4-isop ropil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5- -c] piridino- -5-carb oxilato de tetr a-nidrofuran-3-ilme tilo (37,8 mg, 5,2%) como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 3,83 min); LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 3,89 min), E S 1 : 294,7 [MH]+ ; HRMS c a1cu1ado para Ci 5H23N3O3: 293, 1739 encontrado 2 98,1744. EXEMPLO 18 4 -Isopropil-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de (3-metiloxetan-3-il)xnetilo
Suspendeu-se NaH (0,19 g, 4,80 mmol, 60% dispersão em óleo mineral) em THE anidro (10 mL) , arrefecido até 0°C e adicionou-se 3-metil-3-oxetano metanol (0,41 g, 4,0 mmol) . A suspensão foi agitada a 0°C durante 30 min depois adicionada a uma solução de Intermediário 2 (1,33 g, 4,00 mmol, 70% puro) em THE (10 mL) e a mistura 64 ΡΕ2334672 reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Duas destas porções de ΝειΗ e 3-metil-3-oxetano metanol em TI-IF foram adicionadas depois de 8 e 32 h, respectivamente. Após 50 h a mistura reaccional foi terminada com água (10 mL) e solventes foram removidos dissolvido em EtOAc (100 mL) ag 1M (4 x 100 mL) e seco in vácuo. O resíduo foi , lavado com solução de Na2C03 (MgS04) , e os solventes foram ado por removidos in vacuo. O resíduo foi pur cromatografia em coluna (fase normal, 20 g, Strata SI-1, gigatubo de sílica, DCM (200 mL) seguido por 2%, 4%, 5%, 10% e 2 0% MeOH em DCM (2 0 0 mL cada) e por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 μπι, 25 mL/min, gradiente 20% até 100% (durante 7 min) depois 100% (3 min) MeOH em
MeOH/água 10%) para dar o 4-isopropil-l, 4, 6, 7-tetra~hid.ro-5H-imidazo[4,5-ç]piridino-5-carboxilato de (3-metiloxetan- 3-il)metilo (68,2 mg, 5,8% como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 3,80 min) ; LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 4,08 min),
Es+: 294,1 [MH1+; HRMS calculado para C15H23N3O3: 293, 1739 encontrado 293,1740. EXEMPLO 19 4- Isopropil-l,4,6/7“tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de 2-(dimetilamino)etilo
nY°s/Xn'/ S 1 _ - ΡΕ2334672 resíduo foi NaOH (6 mL) e e concentrada (100 mL) , e a . 1M (6 x 10 0 s in vacuo. 0 colu na (fase , DCM (200 mL) e por HPLC de a, 25 mL/min, Ί nns- X U w o (3 min)
Dissolveu-se N,N-dimetiletanoamina (1,46 rnL, 14,5 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C e foram adicionados NMM (1,40 mL, 14,5 iranol) e cloroformato de 4-nitrofenilo (2,93 g, 13,5 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Uma solução de Intermediário I (2,36 g, 3,6 mmol) em DCM (2 0 mL) e Dl PE A (2,53 mL, 14,5 mmol) foi adicionada e a solução obtida foi agitada durante 2 d. Os solventes foram removidos in vácuo, o resíduo foi dissolvido em MeOH (8 mL) e solução aq 1M de NaOH (6 mL) í a mistura reaccional foi agitada durante 18 h e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) , camada orgânica lavada com solução Na2C03 aq, 1M (6 x 100 mL), seca (MgS04) , e os solventes concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, 20 g, Strata SI-1, gigatubo de síli seguida por 2%, 4% MeOH em DCM (200 mL cada) e por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 gradiente 40% até 80% (durante 7 min) depois 100% (3 min)
MeOH em MeOH/água 10%) para dar o 4-isopropil-l, 4, 6,7 tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de 2 (dimetilamino)etilo (7 mg, 0,7%) como uma goma incolor. HPLC analítica: pureza 98% (Sistema B, RT - 2,90 min); LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 2,81 min), ES+: 281,8 [MH]+; HRMS calculado para C14H24N4O2: 280,1899 encontrado 280,1905. b “ ΡΕ2334672 EXEMPLO 20 4- Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de (2R)tetra-hidrofuran-2-ilmetilo
Disso1veu-se o á1c o o1 (R)-tetra-h i dr o fu rfu r i1 em cc jlu na de fase reversa 4 60 x 2 6 mm (100 •"Y ' 9/ t - 50 mL por urante 5 min) até 90% (durante (1,00 g, 9,80 mmol) em DCM (10 inL) a 0°C e foram adicionados NMM (0,99 g, 0,94 mL, 9,80 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenilo (1,97 g, 9,80 mmol). A mistura reaccional foi agitada á temperatura ambiente durante 5 h. Uma solução de Intermediário I (1,87 g, 3,6 mmol) e Dl PE A (2,53 mL, 14,5 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados e a solução obtida foi agitada durante 2 d. Os solventes foram removidos in -vácuo, e o resíduo foi dissolvido em MeOH (8 mL) e solução NaOH aq 1M (6 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 18 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) , e a camada orgânica foi lavada com solução aq 1M de Na2C03 (6 x 100 mL) , seca (MgSCg) , e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em 40 min) MeOH em água) e por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 pm, r5 mL por min, ç^radiente 50% até 65% (durante i2 mm) depois 100% (3 min) MeOH em MeOH/água 10%) - £7 - ΡΕ2334672 para dar o 4-isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,δα] piridino-5-carboxilato de (2R)tetra-hidrofuran-2-ilmetilo como uma croma incolor. HPLC analíticai pureza 99,4% (Sistema B, R- γ ~ ^ , IO min) ; T PMVÍC anali ti ca: pureza 100% (Sistema B, Rt — Δ -1 r 2 9 m: ES+: 294,1 [MH] d HRMS ca ler nado para Ci 5H23] Nf 3 0; : 293, : encontrado 293, 1 . 7 3 8 . EXEMPLO 21 4- leopropil”1,4,6,7-tetra-hidro-SH-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de l,3-tiazol-2-ilmeti.lo
Dissolveu-se o álcool 2-hidroximetiltiazole (0,97 g, 8,40 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C e foram adicionados NMM (0,85 g, 0,81 mL, 8,40 mmol) e cloroformato de 4-nitrofenilo (1,70 g, 8,40 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Uma solução de Intermediário I (2,18 g, 4,20 mmol) e DIPEA (1,64 mL, 2,21 mL, 14,5 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada e a solução obtida foi agitada durante 19 h. Os solventes foram removidos in vácuo, e o residuo foi dissolvido em MeOI-I (8 mL) e solução aq 1M de NaOH (6 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 3 d e concentrada in vacuo. O residuo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) , e a camada orgânica foi lavada com solução aq 1M de NaaCCu (6 x 100 mL) , seca 68 ΡΕ2334672 (MgS04) , e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de (fase normal, 20 g, Strata SI-1, gigatubo de sílica, DCM (200 mL) seguida por 2%, 4% MeOH em DCM (200 mL cada) e por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 150 x 2 0 mm, 5 pm, 2 5 mL por min, gradiente 2 0% até 80% (durante 12 min) depois 100% (3 min) MeOH em. MeOH/água 10%) para dar o 4-isopropil-l, 4, 6,7-tetra-hid.ro-5H-i.mida-zo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de 1,3-tiazol-2-ilmetilo (51,8 mg, 4,0%)como um sólido branco. HPLC analítica: pureza 99,5% (Sistema ts, R» = 3,81 min); LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, Rr = 4,27 min), 307,1 [MH]+; HR1
ilado para Ci4H 306, encontrado 306,1153. EXEMPLO 22 4- Isopropil-l,4,6,7 -tetra-hidro-SH-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de (5-metilisoxazol-3-il)metilo
H H N '/
O
O rN
Dissolveu-se o 5-metilisoxazole-3-metanol (1,64 g, 1.4,5 mmol) em DCM (10 ml,) a í j°C e foram adicionados NMM (1,47 g, 1,40 mL, 14,5 mmol) e o cl oro.for ma to de 4- nitrofenilo (2,93 g, 14,5 mmo1) , A mistura reaccional f oi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Uma solução de Intermediário I (1/87 g, 3,60 mmol) em DCM (20 mL) e DlPEA (1,87 mL, 2,52 mL, 14,5 mmol) foi adicionada e a solução ΡΕ2334872 - Γ, y - obtida foi agitada durante 3 d e concentrada ir, vacuo resíduo foi dissolvido em Me OH (8 mL) e solução aq 1M NaOH (6 mL) e a mistura reaccional foi agitada durante 1 e concentrada ir, vacuo. 0 resíduo foi dissolvido em Et (100 mL) , e a camada orgânica foi lavada com solução aq de Na2C03 (6 x 100 mL) , seca (MgSO^) , e concentrada vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em. col de 8 h OAc
1M m una 460 : x 2 6 mm ! % (du rante 5 por HPLC de , 2 5 mL/min, 100% (3 min) de fa.se reversa (LiChroprep RP-18, 40-63 μιη, (100 g) , 30 mL por min, gradiente 0% até 20 min) até 90% (durante 40 min)MeOH em água) e fase reversa (YMC ODS-A 150 x 20 mm, 5 pm gradiente 40% até 80% (durante 7 min) depois
MeOH em MeOH/água) para dar o 4-isopropil-l,4,6, 7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de (5-metil-isoxazol-3-il)metilo (107 mg, 9,7%) como uma goma incolor. HPLC analítica: pureza 99,5% (Sistema B, RT = 4,09 min); LCMS analítica: pureza 100% (Sistema B, RT - 4,51 min), ES' : 305,2 [MH]+; HRMS calculado para C15H20N4O3: 304,1535 encontrado 304,1538. EXEMPLO 23 4- Isopropil-l,4,6,7 -tefcra-hidro-SH-imidaso[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de [(2S)-l-metilpirrolidina-2-il]metilo
7 0 - ΡΕ2334672
Suspendeu-se NaH (0,19 g, 5,00 mmol,60% dispersão era óleo mineral) em THF anidro (10 mL) , arrefecido a 0°C e adicionou-se (S)-N-3-metilpirrolidona-2-metanol (0,47 mL, 4,80 mmol). A suspensão foi agitada a 0°C durante 30 min e adicionada a uma solução de Intermediário 2 (1,33 q, 4,00 mmol) em THF (10 mL) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. IJma porção adicional deste NaH e N-metilpirrolidona-metanol em THF foram adicionadas depois de 8 h. Após 18 h a mistura reaccional foi terminada com água (10 mL) e solventes foram removidos in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL), lavado com solução de Na2CQ3 aq 1M (4 x 100 mL) e seco (MgSCg) , e os solventes foram removidos in vácuo. G resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna (fase normal, 20 g, Strata SI-1, gigatubo de sílica, DCM (200 mL) seguido por 2%, 4%, 5%, 10% e 20% MeOH em DCM (200 mL) e por HPLC de fase reversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 pm, 15 mL por min, gradiente 0% até 60% (durante 12 min) até 100% (durante 3 min) Me OH em MeOH/água [1% ácido fórmico] . O resíduo foi dessalinizado utilizando K2CO3 em DCM para dar o 4-isopropil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5- carboxilato de [ (2S) - 1-metilpirrolidin a-2 -il]metilo (' mg, 4,2%) como uma goiiii a incolor. HPLC Analítica: pureza 100% (Sistema B, Rt = 3,09 min) ; LCMS Analítica: Pureza 100% (Sistema B, Rt - 3,44 min) , ES+: 307,1 [MH] +; HRMS calculado para Ci* ^h26í b02: 30 6,2056 encontrado 306,2068. ΡΕ2334672 EXEMPLO 24 4- Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H~imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de [{ZR)~l-metilpirrolidin-2-il3metilo
sã
Suspendeu-se NaH (0,19 g, 5,00 mmol, 60% disper-em óleo mineral) em THF anidro (10 mL) a 0°C e adicionou-se (J?) -l-metilpirrolidin-3-ol (0,47 mL, 4,00 mmol). A suspensão toi agitada a 0°C durante 30 min e adicionada a uma solução de Intermediário 2 (1,33 g, 4,00 mmol) em THF e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente. Duas porções destas adicionais de NaH e (R)-1-metil- pirrolidin-3-ol em THF foram adicionadas depois de 18 e 26 h respectivamente. Após 44 h a mistura reaccional foi terminada com água (10 mL) e os solventes foram removidos in vacuo, O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) , lavado com solução de Na2C03 aq 1M (4 x 100 mL) e seCo ^MgoO-i) , e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo j-OÍ puriij.cado por cromatografia em coluna (fcise normal, 20 g, Strata o-l-x, gigatubo ae sílica, DCM (200 mL) seguido por 2%, 4%, 5%, 10% e 20% MeOH em DCM (200 mL) e por Hpi.c de fase reversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mim, 10 pm, 15 mL por min, gradiente 0% até 30% (durante 12 min) até 100% (durante 3 min) MeOH em água [1% ácido fórmico]. o resíduo foi dessalinizado utilizando K2C03 em DCM para dar o 4-isopropil-1,4,6, 7-tetra-hidro~5H-imidazo[4,5-c]piridi- ΡΕ2334672 no-h - c a r o 0 x r 1 a t 0 de (32?)-1- -metilpirrolidin-3-ilo (3 2,3 mg, 2 ) como uma goma incolor • HPLC Analítica: pureza 100% (Sistema B, RT = 2,99 min) ; T PMVÍO uvilij ^in a 1 r t r c a x pureza 100% (Sistema B, RT = 3,36 min) . ES+: 2 93, 1 [MH]' d HRMS caleu .lado para C15H24N4O2: 292,1899 encontrado 292,1910. EXEMPLO 25 4- leopropil”1,4,6,7-tetra-hidro-SH-imidazo[4,5~c]piridino- 5- carboxilatG de oxetan-2-ilmetilo
Dissolveu-se o 2-hidroximetiloxetano (0,71 g, 8,10 mrnol) em DCM (10 mL) a 0°C e foram adicionados NMM (0,89 mL, 8,10 mrnol) e o cloroformato de 4-nitrofenilo (1,63 g, 8,10 mrnol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 1, Uma S O _i_ U Ç cL 0 de Intermediário I (1,16 g, 3,90 mmo 1) e Dl PE A (2,69 mL, 1 S 4 mrnol) em DCM (20 mL) foi adicionada e a sol u ção obtida foi agitada durante 18 h. Os solvent es f oram removidos in vacuo, 0 resíduo foi dissolvido em Me OH (10 mL) e solu ção de NaOH aq 1M ('. L0 mL) e a mistura reaccional foi agit ada durante 2 h e concentrada in Vc2 cuo, 0 resíduo foi dissolvi· do em EtOAc (12 0 mL) , e a. cama. d a orgânica f 0 i lavada com solução aq 1M de N3.2CO3 (4 x 100 mL) , seca ΡΕ2334672 (MgS04) , e os solventes foram removidos in vacuo. o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (fase normal, 20 g, Strata SI-1, gigatubo de sílica, DC.M (200 mu) seguido por 2%, 4% e 5%, Me0H em DCM (200 mL) e por HPLC de fase reversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 μηι, 25 mL por min, gradiente 20% até 100% (durante 7 min) depois 100% (3 min)
MeOH em 10% MeOH/água) para dar o 4-isopropil-l, 4, 6, /-te-tra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de oxe- 8, 7%) como um ; sólido branco. 00% (Si stema B, RT = 3,58 min); 00% (Si stema. B, RT = 3,84 min), HPLC analítica: pureza i LCMS analítica: pureza 1 ES+: 280,1 [MH] HRMS calculado para C14H21N3O3: 279, 1583 encontrado 279,1594. EXEMPLO 26 4- Isopropil-l,4,6,7 -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino- 5- carboxilato de 2 - (piridin-3et^·10
"O
Dissolveu-se 2_(3-piridiloxi)etanol (0,62 g, 4,40 mmol) em DCM (10,0 mL) a 0O(2 e í°ram adicionados NMM (0,50 mL, 4,40 mmol) e o cloroformato de 4-nitrofenil Ί Λ 4,4 0 mmol) . A mi st ura reaccional foi agitada à a ambiente durante 5 h. Uma solução de Tnter- (0,35 g, 2,10 mmo 1 ) e dipea c 1,10 g 1, 5 0 mL, 8,5 adiciona(-ja em DCM 1 [20 mL) e a solução obtida foi ΡΕ2334672 agitada durante 3 d. Os solventes foram removidos in -vácuo, o resíduo foi dissolvido em MeOH (4 mL) e solução aq 1M de NaOH (4 mu) e a mistura reaccional foi agitada durante 2 h e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (60 mL) , e a camada orgânica foi lavada com solução aq 1M de Na2C03 (5 x 4 0 mL) , seca (MgS04) , e os solventes foram removidos in vácuo. O resíduo foi purificado por cromato-grafia em coluna (fase normal, 20 g, Strata SI-1, gigatubo por 2%, 4% e 5% e 10% MeOH de fase reversa (YMC ODS-A min , gradiente 0% até 4 0% de sílica, DCM (200 mL) seguido em DCM (200 mL cada) e por HPLC 100 x 2 0 mm, 5 μπι, 2 5 mL por (durante 7 min) depois 100% para dar o 4-isopropil-l,4, clDÍridino-5-carboxilato de (3 min) MeOH em 10% MeOH/água) 6, 7-tetra.-hidro-5H-im.idazo [4,5-2~(piridin-3-iloxi)etilo como um. sólido b HPLC analít LCMS analít anco. ca: pureza ca: pureza 331,5 [MH]
HRMS 99,4% (Sistema B, RT = 3,21 min); 100% (Sistema B, RT = 3,20 min), calculado para C17H22N4O3: 330,1692
/ U encontrado 33o, EXEMPLO 2r 4- isopropil-l'6'7 5- carboxilato de 2 -tetra-hidro-5H-imidaio[4,5-c3 piridino-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo 75 ΡΕ2334672 T Γ ± Ό b 0 Inter- .do em THF (5 mL) agitad 3. α tempe-
Dxssolveu-se ο 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etanol (0,57 g, 3,60 mmol), em THF (5 mL) e adicionou-se NaH (146 mg, 60% dispersão em óleo mineral, 3, 60 mmol) e sl misturei reaccronal ioi agitada durante 10 min. Adicionou-se o cloroformato de 4-nitrofenilo (726 mg, 3,60 mmol) e a mistura reaccional foi agitcida durante 1 ratura ambiente. Três porções destas adicionais de NaH, 2-(2,2,2-trifluoroetoxi) etanol e cloroformato de 4-nitro- :espec- mi lo em THF foram adicionadas 8, 24 e 32 h, .ivamente. Após 104 h a mistura reaccional foi terminada oram removidos m va cuo. 0 (10 mL) e solução aq 1M de LO h. Os solven tes foi :am removidos in vacuo e o resíduo dissolvido em EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi lavada comi solução de Na2C03 aq 1M (6 x 50 miL) , salmoura (2 x 50 mL) e seca (MgSCg) , e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por I-IPLC de fase reversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 pm, 15 mL por min, gradiente 0% até 50% (durante 12 min) para 100% (durante 3 min) Me OH em água para dar o 4-isopropil-l, 4, 6, 7-tetra-hidro-5I-I-imidazo [4,5-cj piridino-5-carboxilato de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo (3 mg, 0,5%) como uma goma amarela ciarei. HPLC analí tica: pureza 99,3% (Sistema B, RT - 4,4 9 min) ; LCMS analí tica: pureza 97,1% (Sistema B, Rt — 4,5 0 min) , ES' : 336, 5 [MH]+; HRMS calculado para C14B Í2oF3N303 : 3 35, 145 encontrado 335, 1467 . ΡΕ2334872
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Doseamento Biológico dos Inihidores de Enzima SSAQ
Todos os doseamentos foram realizados à temperatura ambiente com a SSAO humana expressa de modo recom-binante purificada. A enzima foi preparada essencialmente como descrito em □hm.an et ai. (Protein Express ion and Purificaiion 2006, 46, 321-331)). A actividade da enzima foi medida com benzilamina como substracto e utilizou-se a produção de peróxido de hidrogénio para a detecção. Numa reacção acoplada a uma peroxidase de rábano (HPR), a oxidação de peróxido de hidrogénio de 10-acetil-3,7-di-hidro-xifenoxazina produz resorufina, que é um composto altamente fluorescente (Zhout and Panchuk-Voloshina, Analy tical Biochemistry, 1997, 253, 169-174; Amplex© P. ed Hydrogen
Peroxide/peroxidase Assay kit, Invitrogen A22188).
Os compostos de ensaio foram dissolvidos, rapidamente, em sulfóxido de dimetilo (DMSO) para uma concentração de 10 mM, As medições da dose resposta foram doseadas por quer criando uma série de diluições 1:10 em DSMO para produzir uma curva de 7 pontos quer fazendo a série de diluições 1:3 em DSMO para produzir curvas de 11 pontos. As concentrações de topo foram ajustadas dependendo da potência dos compostos e subsequente diluição no tampão da reacção (50 mM fosfato de sódro, pH 7,4) levando a uma concentração final d2%. A enzima e os compostos foram colocados a incubar em placas de micro-titulação de fundo plano durante ΡΕ2334872 aproximadamente 60 itiin-f , , . . . iU>jtos antes de iniciar a reacçao por adição de unia mistura ’ ΙΤηΓ , . , ae HPR, benzilamina e reagente
Amplex. A intensidade h-, r, , ua fluorescência foi aepois meaida em diferentes instantes n c '-Lb minutos, 20 minutos e 30 minutos) que excitam a 544 nm . in e íendo a emissão a 590 nm) , As concentrações finais Hr,c. ^ , , 1 o.os reagentes nos poços de doseamento j^oram: enzima oSAO 2 pg/mL; benz.ile.mina 100 μΜ, .reagente ^mp^ex 2U μΜ, uRa 0,1 U./mL e concentrações do composto de t"‘Sai(J ^ue a inibição foi medida como % decréscimo
do sinai comparado com Um COntrolo (apenas DSMO diluído). O oj_nal fuudo ^ Partir de urna amostra que não contém ο t odos os va s a um modelo vaiores nos ogístico de parâmetro quatro e foram calculados os valores de IC : que utiliza o GraphPaa Prism 4 ou os programas XLfit 4. enzima SSAO foi stbtraíd instantes. Os dados f0r^r
Os composios exemplificados da invenção têm geralmente um valor de ic50 de 1-1000 nM. Os valores de IC50 obtidos para os compostos representativos estão ilustrados na tabela seguinte:
Composto IC5o (nM) Exemplo 7 34 Exemplo 14 00 tt1 Exemplo 17 91
Lisboa, 18 de dezembro de 2013

Claims (10)

  1. ΡΕ2334672 Composto de lórmula (I)
    àómero g e o métr i co, fa rmaceuti c ame nt e ou um seu sal, solvato, hidrato, i tautómero, isómero óptico ου N-óxido, aceitável: R1 é seleccionado a partir de: (a) hidrogénio, (b) Ci~e -alquilo, e (c) -NR4AR4B; R2 é seleccionado a partir de: hidrogénio, Ci-6-alquilo, halogeno-Ci-6-alquilo, hidroxi-Ci-6-al quilo, Ci-6-alcoxi-Ci-6-alquilo, halogeno-C]-6-alcoxi-Ci-6-alquilc N(R4a R4b) -Ci-s-alquilo, -C (0) N R4a R4b, e -C (0) O-Ci-g-alauilo, (a) (b) (c) (d) (e) r (f) (g) (h) (i) ΡΕ2334672 Pl3 é seleccionaclo a partir de: (a) Ci-6-alquilo, (b) halogeno-Ci-e-alquilo, (c) hidroxi-Ci-6-alquilo, (d) Ci-6-alcoxi-Ci-6-alquilo, (e) Halogeno-Ci-e-alcoxi-Ci-e-alquilo, (f) N (R4aR4b) -Ci-g-alquilo, (g) C6-io“aril-Ci-4-alquilo, (h) heteroaril-Ci-4-alquilo, (i) C6-io“-ariloxi-Ci-4-alquilo, (j ) hete r o a r i 1 oxi-Ci_4-a 1 qu i 1 o, (k) C3-8-cicloalquilo, (l) C3-8_cicloalquil-Ci-4-alquilo, (m) h e t e r o c i c 1 i 1 o, e (n) heter o c i c1i1o-C i _ 4 -a1qu i1o, em que qualquer resíduo arilo ou heteroarilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxi e -NR4A R4B, e em que qualquer resíduo cicloalquilo ou heterociclilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halogéneo, hidroxi, Ci-4-alquilo, Ci-4-alcoxi e -NR4AR4B; e em que salvo especificado em contrário o termo "heterociclilo" significa um sistema em anel monocíclico, parcialmente insaturado ou completamente saturado com 4 a 7 átomos, com pelo menos um heteroátomo tal como, 0, N ou S, e os restantes átomos do anel são átomos de carbono; e em que ΡΕ2334672 R4a e R*tí são cada ura independentemente seleccionados a peLrtir de: (a) hi .dr ogénio, (b) Ci - 6 ~~ alquilo (c) Ci -- 6 acilo; contanto que quando R1 e Rz são hidrogénio, então Ri não é benzilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é H. .J · Composto de 2, em que Rz θ seleccior 1 d- d 0 O oj I 0) ώ Ο e C (0) nr4a'i pendentemente seleccionados alquilo. acordo com a reivindicação 1 ou a partir de hidrogénio, -C(0)0-em que R4a' e R4b' são inde-a partir de hidrogénio e Ci_2~
  3. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 até 3 em que RJ é seleccionado a partir de halogeno-Ci_2- alquilo, halogeno- -Ci_2~alcoxi- -Ci-2-alquilo, di (Ci_2- -alquil)- amino-Ci-2 -alquilo, f enil-Ci-2- -alquilo, fenoxi-Ci-2- -alquilo, C5-6"heteroaril-Ci-2-alquilo, C5-6_heteroariloxi-Ci-2-alquilo, heterociclilo e heterociclil-Ci-2-alquilo, e em que qualquer resíduo fenilo, heteroarilo ou heterociclilo está opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halogéneo e Ci-2- 4 ΡΕ2334672 Composto de acordo com a reivindicação 1 em (I) define um composto seleccionado a partir 5. que a fórmula de * 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de 2,2,2-tricloroetilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de 2-cloro-2,2-difluoroetilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-SH-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de 3-clorobenzilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,δα] piridino-5-carboxilato de 4-clorobenzilo * 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]p i ri di η o-5-carbox i1ato de pi r i di n-2-i1meti1o; * 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de piridin-3-ilmetilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de piridin-4-ilmetilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridino-5-carboxilato de (5-cloropiridin-2-il)metilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7,-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de pirazin-2-ilmetilo; 8 (45,6S)-6-(Aminocarbonil)-4-isopropil-l,4,6,7,-tetra- hidro-SH-imidazo [4,5-c]prridino-5-carboxilato de benzilo; 8 (45,6S)-4-Isopropil-D-[(metilamino)carbonil]-1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de benzilo; 8 (45,65)-4-isopropil-l, 4,6, 7-tetra-hidro-5H- imidazo[4,5-c]piridino-5-carboxilato de 5-benzilo 6-metilo; 5 ΡΕ2334672 * 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridino-5-carboxilato de 2-fenoxietilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridino-5-carboxilato de 2-(4-clorofenoxi)etilo; * (4S)-4-Isopropil-l,L. 1,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4, c]piridino-5-carboxilato de (3 S)-tetra-hidrofuran-3-ilo * 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridino-5-carboxilato de tetra-hidrofuran-S-ilmetilo * 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]p i r i di η o-5-c a rb o x i1ato de (3 - me t i 1 oxetan-3 - i 1) me t, i 1 o; • 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hi dr o-5H-imidazo[4,5- c]p i r i di η o-5-c a rb o x i1ato de 2-(dimetilamino)etilo; • 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetr a-hi dr o-5 H-imidazo[4,5- c]p i r i di η o-5-c a rb o x i1ato de (2R)-tetra-hidrofuran-2- ilmetilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de 1,3-tiazol-2-ilmetilo; * 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de (5-metilisoxazol-3-il)metil • 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de [(2S)-l-metilpirrolidin-2- il]metilo; • 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hidro-5H-imidazo[4,5— c]piridino-5-carboxilato de (3J?)-l-metilpirrolidin-3-il ® 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hidro-SH-imidazo[4,5- c]piridino-5-carboxilato de oxetan-2-ilmetilo; ® 4-Isopropil-l,4,6,7- -tetra-hidro-SH-imidazo[4,5- 6 ΡΕ2334672 * 4-Isopropil-l,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4, b- c]piridino-5-carboxilato de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo,
  4. 6, Formulação farmacêutica que contém um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5 como substância activa, em combinação, com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  5. 7. Formulação farmacêutica que contém um com posto de acordo com fórmula (I) da reivindicação 1 em que R1 e são hidrogénio, e Pd é benzilo como substância activa, em combinação com um. veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  6. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5 para utilização em terapia.
  7. 9. Composto de acordo com fórmula (I) da reivindicação 1 em que R1 e R2 são hidrogénio, e RJ é benzilo para utilização em terapia.
  8. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5 para utilizar no tratamento ou impedimento de inflamação, uma doença inflamatória, uma patologia autoimune ou uma imune.
  9. 11. Composto de acor: do com fórmula (I) da rei vindicação 1 em que Ri e R2 são hidrogénio, e R3 é benzi1 para utilizar no tratamento ou prevenção de inf lamação 7 ΡΕ2334672 uma doença inflamatória, uma patologia autoimune ou uma imune.
  10. 12. Composto de acordo com a reivindicação 10 ou reivindicação 11, em que a inflamação ou a doença inflamatória ou patologia imune ou autoimune é a artrite que compreende a artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, osteoartrite, artrite psoriática, sinovite, vasculite, um estado associado com a inflamação do intestino que compreende a doença de Crohn, colite ulcerativa, doença de inflamação do intestino e síndroma do intestino irritável, aterosclerose, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, demência vascular, doenças inflamatórias pulmonares que compreendem a asma, doença pulmonar obstrutiva crónica e síndroma de dificuldade respiratória aguda, doença fibró-tica que compreende a fibrose idiopática pulmonar, fibrose cardíaca, e esclerose sistémica também conhecida como escleroderma, doenças inflamatórias da pele que compreendem a dermatite de contacto, dermatite atópica e psoríase, síndroma de resposta inflamatória sistémica, sepse, estados autoimunes e/ou inflamatórios do fígado que compreende a hepatite autoimune, cirrose biliar primária, doença do fígado por álcool, colangite esclerosante, e colangite autoimune, diabetes (tipo I ou II) e/ou suas complicações, ataque cardíaco crónico, ataque cardíaco congestivo, uma doença isquémica que compreende derrame cerebral e dano de isquemia-reperfusão e enfarto de miocárdio e/ou as suas complicações. ΡΕ2334672 13 , reivindicac Composto de acordo ão 11, em que a com a reivindicação 10 ou doença inflamatória é a vasculite. Lisboa, 18 de dezembro de 2013
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2334672B1 (en) 2008-09-16 2013-11-20 Proximagen Limited 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine compounds as inhibitors of SSAO
UA112154C2 (uk) * 2009-09-08 2016-08-10 Біоті Терапіс Корп. Застосування повністю людського анти-vap-1-антитіла для лікування фіброзних станів
GB201004311D0 (en) 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
CN102311396B (zh) * 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
FI20115234A0 (fi) 2011-03-08 2011-03-08 Biotie Therapies Corp Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä
BR112014005793A2 (pt) 2011-09-14 2017-03-28 Proximagen Ltd compostos inibidores de enzimas
GB201304527D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
GB201304526D0 (en) 2013-03-13 2013-04-24 Proximagen Ltd New compounds
CA2915163A1 (en) 2013-06-12 2014-12-18 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
WO2015189534A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Proximagen Limited Vap-1 inhibitors for treating muscular dystrophy
GB201416444D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New compounds
GB201416446D0 (en) * 2014-09-17 2014-10-29 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
WO2016139909A1 (ja) 2015-03-02 2016-09-09 日本電気株式会社 復号装置、受信機器、送信機器、送受信システム、復号方法、および復号用プログラムが記憶された記憶媒体
GB201507031D0 (en) 2015-04-24 2015-06-10 Proximagen Ltd New pharmaceutical salt forms
GB201507036D0 (en) * 2015-04-24 2015-06-10 Proximagen Ltd Crystalline enzyme inhibitor compound
GB201507048D0 (en) * 2015-04-24 2015-06-10 Proximagen Ltd Treatment of pain
GB201513115D0 (en) * 2015-07-24 2015-09-09 Proximagen Ltd New therapeutic compound and use in therapy
JP2019502672A (ja) * 2015-12-07 2019-01-31 ベネボレンタイ ケンブリッジ リミティド 疼痛の治療のためのｖａｐ−１阻害剤
GB201618029D0 (en) * 2016-10-25 2016-12-07 Proximagen Ltd New process
JP2022516469A (ja) * 2018-12-28 2022-02-28 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ１を阻害するための組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5285191A (en) * 1976-01-07 1977-07-15 Farmaceutici Italia Novel 4*5*6*77tetrahydroimidazoo *4*55c*pyridine derivative process for preparing same and medicine having antiiulcer antiisecretion and antiicolline activities containing same
US4141899A (en) * 1976-01-07 1979-02-27 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
IT1098015B (it) * 1978-08-07 1985-08-31 Farmaceutici Italia Nuovi 4,5,6,7,-tetraidroimidazo-aperta par.quadrata 4,5-c chiusa par.quadrata-piridin-derivati
US6908926B1 (en) 1999-04-16 2005-06-21 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
SE0004101D0 (sv) * 2000-11-09 2000-11-09 Pharmacia Ab New use
AU2002214505A1 (en) * 2000-11-09 2002-05-21 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)pyridine derivatives
US6576249B1 (en) * 2000-11-13 2003-06-10 El Gendler Bone putty and method
EP2334672B1 (en) 2008-09-16 2013-11-20 Proximagen Limited 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine compounds as inhibitors of SSAO

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