JP5539989B2 - 新規化合物i - Google Patents
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Description
テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン誘導体のSSAO阻害活性が、これらの化合物の4位にイソプロピル基が存在することによって劇的に増加することを驚くべきことに発見した。それゆえ、そのような化合物は、SSAO活性の阻害が有益な疾患の治療または予防に役立つ。したがって、それらは炎症、炎症性疾患、免疫性もしくは自己免疫性障害の治療に役立つ可能性がある。
R1 は、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル、および
(c) -NR4AR4B
から選択され、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル、
(c) ハロ-C1-6-アルキル、
(d) ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
(e) C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(f) ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(g) N(R4AR4B)-C1-6-アルキル、
(h) -C(O)NR4AR4B、および
(i) -C(O)O-C1-6-アルキル
から選択され、
(a) C1-6-アルキル、
(b) ハロ-C1-6-アルキル、
(c) ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
(d) C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(e) ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(f) N(R4AR4B)-C1-6-アルキル、
(g) C6-10-アリール-C1-4-アルキル、
(h) ヘテロアリール-C1-4-アルキル、
(i) C6-10-アリールオキシ-C1-4-アルキル、
(j) ヘテロアリールオキシ-C1-4-アルキル、
(k) C3-8-シクロアルキル、
(l) C3-8-シクロアルキル-C1-4-アルキル、
(m) ヘテロサイクリル、および
(n) ヘテロサイクリル-C1-4-アルキル
から選択され、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル、および
(c) C1-6-アシル
から選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体もしくはN-オキサイドに関する。
R2 は、好ましくは、水素、-C(O)O-C1-6-アルキルおよび-C(O)NR4AR4Bから選択される。
より好ましくは、R2 は水素、-C(O)O-C1-3-アルキルおよび-C(O)NR4A'R4B'(ここで、R4A' およびR4B' は水素およびC1-2-アルキルから独立して選択される)から選択される。
最も好ましい態様において、R2 は水素、-C(O)OMe、-C(O)NH2 または-C(O)NHMeである。
・2,2,2-トリクロロエチル 4-イロプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・3-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・4-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピリジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピリジン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(5-クロロピリジン-2-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピラジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ベンジル (4S,6S)-6-(アミノカルボニル)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ベンジル (4S,6S)-4-イソプロピル-6-[(メチルアミノ)カルボニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・5-ベンジル 6-メチル (4S,6S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5,6-ジカルボキシレート;
・2-フェノキシエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル (4S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・テトラヒドロフラン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-(ジメチルアミノ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・1,3-チアゾール-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・オキセタン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート; および
・2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である。
以下の定義は、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して適用される。
そのほかの記載または示唆がなければ、「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。「C1-6-アルキル」の範囲の部分に対して、C1-5-アルキル、C1-4-アルキル、C1-3-アルキル、C1-2-アルキル、C2-6-アルキル、C2-5-アルキル、C2-4-アルキル、C2-3-アルキル、C3-6-アルキル、C4-5-アルキル等のようなそれらの全てのサブグループが意図される。該「C1-6-アルキル」の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチルならびに直鎖状-および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを含む。
そのほかの記載または示唆がなければ、「ハロC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル」の用語は、C1-6-アルコキシ基が1以上のハロゲン原子で置換されているC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル基を意味する。該ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルの例は、2,2,2-トリフルオロエトキシエチルおよびトリフルオロメトキシメチルを含む。
そのほかの記載または示唆がなければ、「C6-10-アリールオキシ-C1-4-アルキル」の用語は、架橋酸素原子によって直鎖状または分枝鎖状のC1-4-アルキル基に結合しているC6-10-アリール基を意味する。そのような基の例は、フェノキシメチルおよびフェノキシエチルを含む。
そのほかの記載または示唆がなければ、「ヘテロアリールオキシ-C1-4-アルキル」の用語は、架橋酸素原子により直鎖状または分枝鎖状のC1-4-アルキル基に結合しているヘテロアリール基を意味する。そのような基の例は、ピリジニルオキシエチルおよびピラジニルオキシメチルを含む。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
「ニトロ」は、-NO2 基を意味する。
「シアノ」は、-CN 基を意味する。
本明細書で用いられる「治療」は、名前が付けられている疾患もしく病状の予防、または予防が確立された時点での該疾患の改善もしくは除去を含む。
「有効量」は、治療される対象者に治療効果をもたらす化合物の量を意味する。該治療効果は、客観的(すなわち、ある試験またはマーカーによって測定できる)または主観的(すなわち、対象者が効果の兆候を得るかまたは効果を感じる)であってもよい。
臨床使用に対して、本発明の化合物は種々の様式の投与用の医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物は、生理学的に許容な担体、賦形剤または希釈剤と共に投与され得ることが理解されるであろう。本発明の医薬組成物は、あらゆる好適な経路により、好ましくは経口、直腸、鼻腔、局所(口腔および舌下を含む)、舌下、経皮、鞘内、経粘膜または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)の投与により投与され得る。
前記式(I)の化合物は、慣用の方法によるかまたはそれと同様にして製造され得る。本発明の実施例による中間体および化合物の製造が、特に、次のスキーム1に示される。このスキーム中の構造における可変部の定義は、本明細書に示される式中の対応する位置のそれらに相当する。
他方の工程において、最初、中間体(III)は、4-ニトロフェニル クロロホルメートでの処理により、対応する4-ニトロフェニル カルバメートに変換される。次いで、活性化されたカルバメート(V)が、続いて適当なアルコールR3OHで処理され、式(I)の所望の化合物を与える。
これらの選択肢の全ては、以下の実験の部に例示されている。
式(I)の化合物を製造するために必要な出発物質は、商業的に入手可能かまたは当該技術分野で知られた方法で製造され得るかのいずれかである。
Ac アセテート
Aq 水性
d 日
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N'-ジメチルホルムアミド
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ee エナンチオマー過剰率
ES+ エレクロトスプレー
h 時間
HBTU O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HRMS 高分解能質量分析
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
M モル
[MH+] プロトン化分子イオン
min 分
NMM N-メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
RP 逆相
MS 質量分析
RT 保持時間
sat 飽和された
sec 秒
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TMS テトラメチルシラン
実験方法
全ての試薬は、商用グレードであり、特別の定めのない限り、さらなる精製なしに入手したまま用いられた。試薬グレードの溶媒が全ての場合で用いられた。
1H核磁気共鳴(NMR)は、Bruker DPX-400スペクトロメーターにより400 MHzで記録された。全てのスペクトルは、内部基準として残留溶媒またはテトラメチルシラン(TMS)を用いて記録された。分析LCMSは、Agilent 1100 HPLCシステムに接続されたWaters ZQマススペクトロメータ―により行われた。分析HPLCは、Agilent 1100 システムにより行われた。高分解能マススペクトル(HRMS)は、Agilent 1100 HPLCシステムに接続されたAgilent MSD-TOFにより得られた。分析の間、2つのマスによって較正がチェックされ、必要なときに自動で補正された。スペクトルは、ポジティブ エレクトロスプレーモードで得られた。得られたマスの範囲は、m/z 100〜1100であった。マスピークのプロファイル検出(detection)が用いられた。フラッシュ クロマトグラフィーは、RediSepシリカカラムを備えたCombiFlash CompanionシステムまたはStrata SI-1シリカ ギガチューブ(gigatubes)を備えたFlash Master Personalシステムのいずれかにより行われた。 逆相HPLCは、Phenomenex Synergi Hydro RP 150×10 mm、YMC ODS-A 100/150×20 mmまたはChirobiotic T 250×10 mm カラムを備えたGilsonシステム(Gilson 321平衡(equilibration)ポンプと一緒のGilson 322ポンプおよびGilson 215オートサンプラー)で行われた。逆相カラムクロマトグラフィーは、Merck LiChroprep(登録商標)RP-18 (40-63 μm)シリカカラムを備えたGilsonシステム(Gilson 321 pumpおよびGilson FC204フラクション コレクター)で行われた。マイクロウエーブ照射は、Biotageマイクロウエーブを用いて行われた。化合物はACD 6.0を用いて自動的に命名された。全ての化合物は、真空オーブン中で一晩乾燥された。
システムA:Phenomenex Synergi Hydro RP (C18, 30×4.6 mm, 4 μm)、水(+0.1% TFA)中のCH3CN(+0.085% TFA) 勾配5-100%、1.5 mL/分、1.75分の勾配時間で、200 nm、30 ℃;または
システムB:Phenomenex Synergi Hydro RP (C18, 150×4.6 mm, 4 μm)、水(+0.1% TFA)中のCH3CN(+0.085% TFA) 勾配5-100%、7分の勾配時間で1.5 mL/分、200 nm、30 ℃
で得られた。
System C:Chirobiotic V 極性イオンモード (150×4.6 mm)、10 mM 水性ギ酸アンモニウム緩衝液中の70% MeOH、1.0 mL/分、10分かけて、200 nm、30 ℃
で得られた。
4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩
分析LCMS: 純度 >90% (システム A, RT = 0.51分), ES+: 166.4 [MH]+
4-ニトロフェニル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
分析HPLC: 純度 41% (システム B, RT = 4.70分); 分析LCMS: 純度86% (システム A, RT = 1.70分), ES+: 331.0 [MH]+
(4S,6S)-4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸
多いジアステレオ異性体の相対立体化学は、1H NMR nOe 実験によりシスと決定された。
(4S,6S)-5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸
分析LCMS: 純度 >95% (システム A, RT = 1.53分), ES+: 344.6 [MH]+
2,2,2-トリクロロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
ベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
3-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
4-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
ピリジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
ピリジン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
ピリジン-4-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
(5-クロロピリジン-2-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
分析HPLC: 純度 79.5% (システム B, RT = 3.04分); 分析LCMS: 純度 85% (システム A, RT = 1.15分), ES+: 143.97 [35ClMH]+ および145.98 [MH 37Cl]+
ピラジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
ベンジル (4S,6S)-6-(アミノカルボニル)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
ベンジル (4S,6S)-4-イソプロピル-6-[(メチルアミノ)カルボニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
5-ベンジル 6-メチル (4S,6S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5,6-ジカルボキシレート
分析LCMS: 純度 88% (システム A, RT = 0.51分), ES+: 224.54 [MH]+
分析LCMS: 純度 23% (システム A, RT = 1.65分), ES+: 358.5および66% (RT = 2.24分), ES+: 492.6
2-フェノキシエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
2-(4-クロロフェノキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル (4S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
テトラヒドロフラン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
2-(ジメチルアミノ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
1,3-チアゾール-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
オキセタン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
SSAO酵素阻害剤の生物学的アッセイ
全てのアッセイは、精製組み換え発現ヒトSSAOを用いて室温で行われた。酵素は基本的に、Ohmanら (Protein Expression and Purification 2006, 46, 321-331)に記載されているようにして製造された。酵素活性は、基質としてベンジルアミンを用いて測定され、検出のために過酸化水素の産生を用いた。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)連動反応において、10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素酸化は、強い蛍光化合物であるレソルフィンを産生した(Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 1997, 253, 169-174; Amplex(登録商標) Red Hydrogen Peroxide/ペルオキシダーゼ アッセイ キット, Invitrogen A22188)。
Claims (10)
- 式(I):
R1 は、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル、および
(c) -NR4AR4B
から選択され、
R2 は、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル
(c) ハロ-C1-6-アルキル、
(d) ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
(e) C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(f) ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(g) N(R4AR4B)-C1-6-アルキル、
(h) -C(O)NR4AR4B、および
(i) -C(O)O-C1-6-アルキル
から選択され、
R3 は、
(a) C1-6-アルキル、
(b) ハロ-C1-6-アルキル、
(c) ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
(d) C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(e) ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(f) N(R4AR4B)-C1-6-アルキル、
(g) C6-10-アリール-C1-4-アルキル、
(h) ヘテロアリール-C1-4-アルキル、
(i) C6-10-アリールオキシ-C1-4-アルキル、
(j) ヘテロアリールオキシ-C1-4-アルキル、
(k) C3-8-シクロアルキル、
(l) C3-8-シクロアルキル-C1-4-アルキル、
(m) ヘテロサイクリル、および
(n) ヘテロサイクリル-C1-4-アルキル
から選択され、
ここで、いずれのアリールもしくはヘテロアリール残基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシおよび-NR4AR4Bから独立して選択された1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもしくはヘテロサイクリル残基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシおよび-NR4AR4Bから独立して選択された1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
R4A およびR4B はそれぞれ独立して、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル、および
(c) C1-6-アシル
から選択される)
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体もしくはN-オキサイド、但し、式(I)の化合物は、化学構造(Ia):
- R1 がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2 が、水素、-C(O)O-C1-3-アルキルおよび-C(O)NR4A'R4B' (ここで、R4A' およびR4B'は独立して水素およびC1-2-アルキルから選択される)から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R3 が、ハロ-C1-2-アルキル、ハロ-C1-2-アルコキシ-C1-2-アルキル、ジ(C1-2-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル、フェニル-C1-2-アルキル、フェノキシ-C1-2-アルキル、C5-6-ヘテロアリール-C1-2-アルキル、C5-6-ヘテロアリールオキシ-C1-2-アルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル-C1-2-アルキルから選択され、ここで、いずれのフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル残基は、ハロゲンおよびC1-2-アルキルから独立して選択された1つまたは2つの置換基で任意に置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
- 式(I)が、
・2,2,2-トリクロロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・3-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・4-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピリジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピリジン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピリジン-4-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(5-クロロピリジン-2-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピラジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ベンジル (4S,6S)-6-(アミノカルボニル)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ベンジル (4S,6S)-4-イソプロピル-6-[(メチルアミノ)カルボニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・5-ベンジル 6-メチル (4S,6S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5,6-ジカルボキシレート;
・2-フェノキシエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-(4-クロロフェノキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル (4S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・テトラヒドロフラン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-(ジメチルアミノ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・1,3-チアゾール-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・オキセタン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート; および
・2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
から選択される化合物を定義する、請求項1に記載の化合物。 - 医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
- 医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、ベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレートまたはその医薬的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物。
- 炎症、炎症性疾患、免疫性または自己免疫性障害の治療または予防のための、請求項6または7に記載の医薬組成物。
- 炎症もしくは炎症性疾患または免疫性もしくは自己免疫性障害が、関節炎 (関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎および乾癬性関節炎を含む)、滑膜炎、脈管炎、腸の炎症に関連する病状 (クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群を含む)、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、肺の炎症性疾患 (喘息、慢性閉塞性肺疾患および急性呼吸窮迫症候群を含む)、線維性疾患 (特発性肺線維症、心線維症および全身性硬化症(強皮症)を含む)、皮膚の炎症性疾患 (接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬を含む)、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝の炎症性および/または自己免疫性の病状 (自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎および自己免疫性胆管炎を含む)、糖尿病 (IまたはII型)および/またはそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患 (脳卒中および虚血再灌流傷害を含む)、ならびに心筋梗塞および/またはその合併症である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患が脈管炎である、請求項8に記載の医薬組成物。
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