MX2011002581A - Compuestos nuevos i. - Google Patents

Compuestos nuevos i.

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Edward Savory
Kathryn Oliver
Michael Higginbottom
Anne Viet-Anh Horgan
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Proximagen Ltd
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Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I) y sus sales, solvatos, hidratos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros ópticos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores de la actividad SSAO. La invención además se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos para el tratamiento de condiciones médicas en donde la inhibición de actividad de SSAO es benéfica, tal como enfermedades inflamatorias y trastornos inmunes.

Description

COMPUESTOS NUEVOS I Campo de la Invención La presente invención se relaciona con compuestos de 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidroimidazo [4 , 5-c] iridina nuevos de la fórmula (I) , que son inhibidores de la actividad de SSAO. La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y con el uso de estos compuestos en el tratamiento o prevención de condiciones médicas en donde la inhibición de la actividad de SSAO es beneficiosa, tal como enfermedades inflamatorias y trastornos inmunes.
Antecedentes de la Invención La amina oxidasa sensible a semicarbazida (SSAO, por sus siglas en inglés) , de lo contrario conocida como proteína de adherencia vascular 1 (VAP-1) o amina oxidasa, que contiene cobre 3 (A0C3) , pertenece a la familia de amina oxidasa que contiene cobre de enzimas (EC .1.4.3.6 ) . Los miembros de esta familia de enzima son sensibles a inhibición por semicarbazida y utilizan el ion cúprico y cofactor de topa quinona derivado de proteína (TPQ) en la desaminación oxidativa de aminas primarias a aldehidos, peróxido de hidrógeno, y amoníaco de acuerdo con la reacción siguiente: R-CH2-NH2 + 02 R-CHO + H202 + NH3 Los substratos conocidos para SSAO humano incluye Ref . : 218384 metilamina endógena y aminoacetona así como algunas aminas xenobióticas tales como bencilamina [Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys . Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyus et al, Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al, Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315]. En analogía con otras amina oxidasas que contienen cobre, el análisis de secuencia de ADN y la determinación de la estructura sugieren que la SSAO humana unida a tejido es una glicoproteína homodimérica que consiste de dos subunidades 90-100 kDa ancladas a la membrana de plasma por un solo dominio de expansión de membrana N-terminal [Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61 (Pt II), 1550-1562].
La actividad de SSAO se ha encontrado en una variedad de tejidos incluyendo tejido liso de músculo vascular y no vascular, endotelio, y tejido adiposo [Lewinsohn, Braz . J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al, Biochem. Pharmacol . 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al, Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural . Transm. Sup l . 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol . 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol . 2001, 22, 211-216] . Además, la proteína de SSAO se encuentra en plasma de sangre y esta forma soluble parece tener propiedades similares como la forma unida al tejido [Yu et al., Biochem. Pharmacol . 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol . 1998, 161, 1549-1557] . Se ha mostrado recientemente que la SSAO de humano . y roedor circulante se origina de la forma unida a tejido [Góktürk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3) , 429-438; Stolen et al., Circ . Res. 2004, 95(1), 50-57], mientras que en otros mamíferos la SSAO de plasma/suero también es codificada por un gen separado llamado AOC4 [Schwelberger, J. Neural . Transm. 2007, 114(6), 757-762] .
El papel fisiológico exacto de esta enzima abundante todavía tiene que ser determinado completamente, pero parece que la SSAO y sus productos de reacción pueden tener varias funciones en señalización y regulación celular. Por ejemplo, los resultados recientes sugieren que la SSAO desempeña un papel en ambas la recaptación de glucosa mediada por GLUT4 [Enrique-Tarancon et al., J. Biol . Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp . Ther. 2001, 297, 563-572] y diferenciación de adipocitos [Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 169-111; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342] . Además, se ha mostrado que la SSAO está implicada en procesos inflamatorios en donde actúa una como proteína de adherencia para los leucocitos [Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, in "Adhesión Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, p. 237-251], y también pueden desempeñar un papel en el desarrollo y mantenimiento de la matriz del tejido conectivo [Langford et al., Cardiovasc. Toxicol . 2002, 2(2), 141-150; Góktürk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928]. Además, se ha descubierto recientemente un enlace entre la SSAO y angiogenesis [Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935].
Varios estudios en seres humanos han demostrado que la actividad de SSAO en plasma de sangre está elevada en condiciones tales como paro cardíaco congestivo, diabetes mellitus, enfermedad de Alzheimer, e inflamación [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol . Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al, Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol . Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol . 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet . 1999, 24, 299- 302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernández et al., Neurosci. Lett . 2005, 384(1-2), 183-187] . Los mecanismos subyacentes de estas alteraciones de la actividad enzimática no están claros. Se ha sugerido que los aldehidos reactivos y el peróxido de hidrógeno producido por las amina oxidasas endógenas contribuyen a la progresión de enfermedades cardiovasculares, complicaciones diabéticas y enfermedad de Alzheimer [Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol . Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194-204]. Además, la actividad enzimática de la SSAO está implicada en el proceso de extravasación del leucocito en sitios de inflamación en donde se ha mostrado que la SSAO es expresada fuertemente en el endotelio vascular [Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in "Adhesión Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp . 237-251]. Por lo tanto, la inhibición de SSAO se ha sugerido que tiene un valor terapéutico en la prevención de complicaciones diabéticas y en enfermedades inflamatorias [Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp . Ther. 2005 , 315 (2) , 553-562] .
Los animales agénicos de SSAO son fenotípicamente claramente normales pero exhiben una disminución marcada de las respuestas inflamatorias evocadas en respuesta a varios estímulos inflamatorios [Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115] . Además, el antagonismo de su función en animales silvestres en modelos de animales múltiples de enfermedades humanas (por ejemplo inflamación de la pata inducida por carragenina, colitis inducida por oxazosolona, inflamación del pulmón inducida por lipopolisacárido, artritis inducida por colágeno, uveitis inducida por endotoxina) por el uso de anticuerpos y/o moléculas pequeñas se ha mostrado que son protectores en disminuir la infiltración de leucocito, la reducción de la severidad del fenotipo de la enfermedad y la reducción de niveles de citosinas y quemocinas inflamatorias [Kirton et al., Eur. J. Immunol . 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol . Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, in "Adhesión Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.)( 2007, pp. 237-251; Noda et al, FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al, FASEB J. 2008, 22 (8) , 2928-2935] .
Esta protección antiinflamatoria parece ser producida a través de un amplio intervalo de modelos inflamatorios todos con mecanismos causantes independientes, en lugar de ser restringidos a una enfermedad particular o modelo de enfermedad. Esto sugeriría que la SSAO puede ser un punto nodal clave para la regulación de la respuesta inflamatoria, y por lo tanto parece probablemente que los inhibidores de SSAO pueden ser fármacos antiinflamatorios eficaces en un amplio intervalo de enfermedades humanas .
La invención descrita aquí se relaciona con los derivados de tetrahidroimidazo [4 , 5-c] piridina nuevos como una nueva clase de inhibidores de SSAO químicamente distintos con características biológicas, farmacológicas, y farmacocinéticas que las hacen apropiadas para utilizarse como agentes profilácticos o terapéuticos en una amplia gama de enfermedades inflamatorias humanas y trastornos inmunes. Esta capacidad terapéutica está diseñada para bloquear la acción enzimática de SSAO, reduciendo los niveles de productos de enzima pro-inflamatorios (aldehidos, peróxido de hidrógeno y amoníaco) mientras que también disminuye la capacidad adhesiva de células inmunes y correspondientemente su activación y extravasación final. Las enfermedades en donde se espera que tal actividad sea terapéuticamente beneficiosa incluye todas las enfermedades en donde las células inmunes desempeñan un papel prominente en la iniciación, el mantenimiento o resolución de la patología, tal como esclerosis múltiple, artritis y vasculitis.
La Patente WO 00/63208 describe derivados de tetrahidroimidazo [4 , 5-c] iridina con actividad agonista o antagonista en el receptor de histamina H3 para utilizar en el tratamiento de trastornos alimenticios, obesidad, diabetes e inflamación. La Patente EP 531874 muestra que los derivados de tetrahidroimidazo [4 , 5-c] piridina tienen actividad inhibitoria de angiotensina II, los cuales se pueden utilizar como agentes hipotensivos . La Patente US 5,091,390 describe inhibidores del receptor de angiotensina II a base de tetrahidroimidazo [4 , 5-c] piridina que son útiles para el tratamiento de trastornos del OSIS. La patente GB 2028798 se relaciona con los derivados de tetrahidroimidazo [4 , 5-c] iridina para la preparación de compuestos antiulcerosos y anticolinérgicos . La Patente WO 02/38153 describe el uso de ciertos derivados de tetrahidroimidazo [4, 5-c] iridina como inhibidores de SSAO para el tratamiento de diabetes y complicaciones vasculares.
Breve Descripción de la Invención Se ha descubierto asombrosamente que la actividad inhibitoria de SSAO de los derivados de tetrahidroimidazo [4 , 5-c] piridina es aumentada drásticamente en la presencia de un grupo isopropilo en la posición 4 de estos compuestos. Tales compuestos son por lo tanto útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades en las cuales la inhibición de la actividad de SSAO es beneficiosa. Puesto que ellos son potencialmente útiles para el tratamiento o prevención de inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes o autoinmunes . Por lo tanto, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) , o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico farmacéuticamente aceptable o un N-óxido de los mismos, en donde: R1 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquil-Ci-6, Y (c) -NR4AR4B; R2 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquil-Ci-6, (c) halo-alquil-C1-6 , (d) hidroxi-alquil-Ci-6, (e) alcoxi-Ci-6-alquil-Ci-6, (f) halo-alcoxi-Ci-6-alquil-Ci-6, (g) N(RVB) -alquil-Ci-6, (h) -C(0)NR4ARB, y (i) -C(0)0-alquil-C1-6; R3 es seleccionado de: (a) alquil-Ci-6, (b) halo-alquil-Ci-6, (c) hidroxi-alquil-Ci-6 , (d) alcoxi-Ci-6-alquil-Ci-6, (e) halo-alcoxi-Ci-6-alquil-Ci-6 , (f) N(R4AR4B) -alquil -Ci-6 , (g) aril-C6-i0-alquil-C1-4, (h) heteroaril-alquil-Ci- , (i) ariloxi-C6-io-alquil-Ci-4, (j) heteroariloxi-alquil-Ci-4, (k) cicloalquil-C3-8, (1) cicloalquil-C3-8-alquil-Ci- , (m) heterociclilo, y (n) heterociclilo-alquil-Ci-4, en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo es opcionalmente substituido con uno más sust ituyentes seleccionados independientemente del halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, alquil-Ci-4, alcoxi-C1-4 y -NRAR4B, y en donde cualquier residuo de cicloalquilo o heterociclilo es substituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del halógeno, hidroxi, alquil -Ci-4, alcoxi-C1-4 y NR4AR4B; R4A y R4B son cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno, (b) alquil-Ci-4, y En una modalidad preferida de la invención, R1 es H.
R2 es seleccionado preferiblemente del hidrógeno, C(0)0-alquil-Ci-6 Y -C (0) NR4AR4B .
Más preferiblemente, R2 es seleccionado del hidrógeno, -C(0)0-alquil-Ci-3 y -C (O) NR4AR4B' , en donde R4A' y R4B' son seleccionados independientemente del hidrógeno y alquil-Ci-2.
En una modalidad más preferida, R2 es hidrógeno, C(0)0Me, -C(0)NH2 o -C(0)NHMe.
R3 es seleccionado preferiblemente de halo-alquil-Ci-4, halo-alcoxi-Ci-4-alquil-Ci-4, di (alquil-Ci-4) -amino-alquil -Ci- , aril-C6-io-alquil-C1-4 , ariloxi-C6-io-alquil-Ci-4, heteroaril-alquil-C1-4, heteroariloxi-alquil-Ci-4 , heterociclilo y heterociclil-alquil-Ci-4 , en donde cualquier residuo de arilo, heteroarilo o heterociclilo está opcionalmente substituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del halógeno y alquilC1-4.
Más preferiblemente, R3 es seleccionado de halo-alquil-C1-2, halo-alcoxi-Ci-2-alquil-Ci-2, di (alquil-Ci-2) amino-alquil-C1-2, fenil-alquil-Ci-2, fenoxi-alquil-Ci_2, heteroaril -C5-6-alquil-C1-2/ heteroariloxi-C5-6-alquil-Ci-2, heterociclilo y heterociclilo-alquil-C1-2, y en donde cualquier residuo del fenilo, heteroarilo o heterociclilo es substituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del halógeno y alquil-Ci_2.
En una modalidad más preferida, R3 es 2,2,2-tricloroetilo, o 2-cloro-2 , 2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetoxietilo, dimetilaminoetilo, bencilo, piridinilmetilo, pirazinilmet ilo, tiazolilmetilo, isoxazolilmetilo, fenoxietilo, piridiniloxietilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilmetilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo u oxetanilmetilo , y en donde cualquier residuo de fenilo, heteroarilo o heterociclilo es opcionalmente monosubstituido con halógeno o metilo.
Los compuestos preferidos específicos de la fórmula (I) son los compuestos seleccionados del grupo que consiste de: 4-Isopropil-l, 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5- ] piridina-5-carboxilato de 2 , 2 , 2 -tricloroetilo ; 4-Isopropil-l, 4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4,5- ] piridina-5-carboxilato de 2-cloro-2, 2-difluoroetilo; - 4-Isopropil-l, 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de bencilo; 4-Isopropil-l, 4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de 3 -clorobencilo; 4-Isopropil-l, 4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de 4 -clorobencilo,· 4-Isopropil-l, 4 , 6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4, 5-c] iridina-5 -carboxilato de piridin-2 - ilmetilo; 4-Isopropil-l, 4 , 6 , 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina- 5 -carboxilato de piridin-3 - ilmetilo; - 4-Isopropil-l, 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina- 5 -carboxilato de piridin-4 - ilmetilo; 4 -Isopropil-1 , 4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (5-cloropiridin-2-il) metilo; 4-Isopropil-l ,4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina- 5 -carboxilato de pirazin-2-ilmetilo; (4S , 6S) -6- (aminocarbonil) -4 -isopropil - 1 , 4,6,7-tetrahidro- 5H- imidazo- [4, 5-c] -piridina-5-carboxilato de bencilo; (4S , 6S) -4-isopropil-6- [ (metilamino) carbonil] -1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de bencilo; (4S, 6S) -4-isopropil-l, 4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5, 6 -dicarboxilato de 5-bencil 6-metilo; 4 -Isopropil-1, 4 , 6 , 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de 2-fenoxietilo; 4-Isopropil-l, 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] iridina-5-carboxilato de 2 - (4 -clorofenoxi) etilo ; (4S) -4- isopropil-1 , 4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (3S) -tetrahidrofuran-3-ilo; - 4-Isopropil-l,4, 6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4, 5-c] piridina-5-carboxilato de tetrahidrofuran-3-ilmetilo; 4-Isopropil-l , 4,6, 7 -tetrahidro- 5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (3 -metiloxetan-3 - il) metilo ; 4-Isopropil-l , 4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de 2 - (dimetilamino) etilo ; 4-Isopropil-l, 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetilo; 4-Isopropil-l , 4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] iridina-5-carboxilato de 1, 3-tiazol-2-ilmetilo; - 4 -Isopropil-1 , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (5-metilisoxazol-3-il) metilo; 4-Isopropil-l,4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo- [4, 5- c] piridina-5-carboxilato de [ (2S) -l-metilpirrolidin-2- il] metilo,· - 4-Isopropil-l, 4 , 6 , 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (3R) -l-metilpirrolidin-3-ilo,- 4-Isopropil-l, 4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de oxetan-2-ilmetilo; 4-Isopropil-l, 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c] piridina-5- carboxilato de 2- (piridin-3-iloxi) etilo; y 4 -Isopropil-1 , 4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de 2 - ( 2 , 2 , 2 -trifluoroetoxi ) etilo .
Otro objeto de la presente invención es un compuesto de la Fórmula (I) para el uso en terapia. Los compuestos de acuerdo a lo definido arriba son útiles como inhibidores de la actividad de SSAO. Como tal, son útiles en el tratamiento o prevención de condiciones y enfermedades en las cuales la inhibición de la actividad de SSAO es beneficiosa. Más específicamente, son útiles para el tratamiento o prevención de inflamación, enfermedades inflamatorias, trastornos inmunes o autoinmunes.
En particular, se cree que los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento o prevención de artritis (tal como artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica) , sinovitis, vasculitis, condiciones asociadas a la inflamación del intestino (tal como enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino y síndrome irritable del intestino), aterosclerosis , esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades inflamatorias pulmonares (tales como asma, enfermedad pulmonar obstructora crónica y síndrome de dificultad respiratoria aguda) , enfermedades fibróticas (incluyendo fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca y esclerosis sistémica (escleroderma) ) , enfermedades inflamatorias de la piel (tal como dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis) , síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, condiciones inflamatorias y/o autoinmunes del hígado (tales como hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad del hígado alcohólica, colangitis esclerosante, y colangitis autoinmune), diabetes (tipo I o II) y/o complicaciones de las misma, paro cardíaco crónico, paro cardíaco congestivo, enfermedades isquémicas (tales como derrame cerebral y daño por isquemia-reperfusión) , e infarto de miocardio y/o complicaciones de los mismos.
Se cree que los compuestos de la invención son especialmente útiles para el tratamiento o prevención de vasculitis, incluyendo, pero no limitado a, arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, poliarteritis nodosa, enfermedad de Kawasaki, granulomatosis de Wegener, síndrome de Churg-Strauss , poliangiitis microscópica, púrpura de Henoch-Schónlein, crioglobulinemia, angeítis leucocitoclástica cutánea y angeítis primaria del sistema nervioso central .
La invención así incluye el uso de los compuestos en la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de las condiciones y enfermedades mencionadas anteriormente. La invención también incluye métodos para el tratamiento o prevención de tales condiciones y enfermedades, que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo a lo definido arriba.
Los métodos delineados aquí incluyen aquellos en donde el sujeto es identificado como en necesidad de un tratamiento indicado particular. Identificar un sujeto en necesidad de tal tratamiento puede estar en el criterio de un sujeto o un profesional del cuidado médico y puede ser subjetivo (por ejemplo opinión) u objetivo (por ejemplo que se puede medir por un método de prueba o de diagnóstico) .
En otros aspectos, los métodos aquí incluyen además aquellos que comprenden monitorear la respuesta del sujeto a las administraciones del tratamiento. Tal monitoreo puede incluir el muestreo periódico del tejido del sujeto, fluidos, especímenes, células, proteínas, marcadores químicos, materiales genéticos, etc. como marcadores o indicadores del régimen de tratamiento. En otros métodos, el sujeto es pre-diagnosticado o identificado como en necesidad de tal tratamiento por valoración para un marcador o indicador relevante de conveniencia para tal tratamiento.
En una modalidad, la invención proporciona un método de monitorear progreso del tratamiento. El método incluye el paso de determinar un nivel de marcador de diagnóstico (Marcador) (por ejemplo, cualquier objetivo o tipo de célula delineado aquí modulado por un compuesto aquí) o medida de diagnóstico (por ejemplo, estudio, ensayo) en un sujeto que sufre de o es susceptible a un trastorno o síntomas del mismo delineados aquí, en los cuales se ha administrado al sujeto una cantidad terapéutica de un compuesto suficiente aquí para tratar la enfermedad o síntomas del mismo. El nivel del marcador determinado en el método puede ser comparado a niveles conocidos del Marcador en controles normales sanos o en otros pacientes afligidos para establecer el estado de la enfermedad del sujeto. En modalidades preferidas, un segundo nivel del Marcador en el sujeto se determina en un punto de tiempo más adelante que la determinación del primer nivel, y los dos niveles son comparados para monitorear el curso de la enfermedad o la eficacia de la terapia. En ciertas modalidades preferidas, un nivel del pre-tratamiento del Marcador en el sujeto se determina antes de que el tratamiento comience de acuerdo con esta invención; este nivel de pre-tratamiento del Marcador entonces puede ser comparado al nivel del Marcador en el sujeto después de que el tratamiento comience, para determinar la eficacia del tratamiento.
En ciertas modalidades del método, un nivel del marcador o actividad del Marcador en un sujeto es determinado por lo menos una vez. La comparación de los niveles del marcador, por ejemplo para otra medición del nivel del Marcador obtenida previamente o posteriormente del mismo paciente, otro paciente, o un sujeto normal, puede ser útil en la determinación de si la terapia de acuerdo con la invención está teniendo el efecto deseado, y de tal modo permitiendo el ajuste de los niveles de dosificación como apropiados. La determinación de los niveles del marcador se puede realizar utilizando cualquier método de ensayo de muestreo/expresión apropiado conocido en el arte previo o descrito aquí. Preferiblemente, un tejido o una muestra de fluido primero se extraen de un sujeto. Ejemplos de muestras apropiadas incluyen sangre, orina, tejido, células de la boca o mejilla, y muestras de cabello que contienen raíces. Otras muestras apropiadas serían conocidas para la persona experimentada en la técnica. La determinación de los niveles de proteína y/o niveles del mRNA (por ejemplo, niveles del Marcador) en la muestra se puede realizar utilizando cualquier técnica apropiada conocida en el arte previo, incluyendo, pero no limitada a, inmunoensayo de la enzima, ELISA, radiomarcador/técnicas de ensayo, métodos de transíerencia/quimioluminescencia, PCR en tiempo real, y similares .
Descripción Detallada de la Invención DEFINICIONES Las siguientes definiciones se aplicarán a través de la especificación y de las reivindicaciones anexas.
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "alquil- Ci-6" significa un grupo alquilo recto o ramificado que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono. Para las partes del intervalo "alquil- Ci-6" se contemplan a todos los subgrupos del mismo por ejemplo alquil- Ci- 5 , alquil- Ci-4 alquil-C1-3, alquil-C1-2, alquil-C2-6, alquil-C2-5, alquil-C2-4, alquil-C2-3, alquil-C3-6, alquil-C-5í etc. Ejemplos del "alquil-Ci-s" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo con cadenas lineales y ramificadas.
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "halo-alquil-C1-6" significa un grupo alquil- Ci- 6 lineal o ramificado substituido por uno o más átomos de halógeno. El término halo-alquil - Ci- 6 incluye fluoro-alquil - Ci-6, cloro-alquil- C1 - 6 , bromo-alquil- Ci- 6 y yodo-alquil - C1 - 6 . Ejemplos de halo-alquil- Ci- 6 incluyen 2-fluoroetilo, fluorometilo, clorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo y 2-cloro-2,2-difluoroetilo .
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "hidroxi-alquil -Ci-6" significa un grupo alquil-Ci-6 lineal o ramificado que tiene un átomo de hidrógeno del mismo substituido con OH. Ejemplos de hidroxi-alquil-Ci-6 incluyen hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y 2-hidroxi-2-metilpropilo.
La expresión derivada "alcoxi -Ci-6" debe ser interpretada por lo tanto en donde un grupo alquil -C1-6 está unido al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno. Para las partes del intervalo "alcoxi -Ci-6" se contemplan todos los subgrupos del mismo tal como alcoxi-Ci-5, alcoxi-Ci-4, alcoxi-C1-3, alcoxi-C1-2, alcoxi-C2-6» alcoxi-C2-5, alcoxi-C2-4, alcoxi-C2-3, alcoxi-C3-6, alcoxi-C4-5, etc. Ejemplos de . "alcoxi-Ci-6" incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi y pentoxi y hexoxi con cadenas lineales y ramificadas etc.
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "alcoxi -Ci-5-alquil -Ci-6" se refiere a un grupo alcoxi-Ci-6 recto o ramificado que está unido a un grupo alquil -Ci-6 lineal o ramificado vía un átomo de oxígeno del grupo alcoxi -Ci-6. Ejemplos representativos de tales grupos incluyen el metoximetilo y etoxietilo.
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "halo-alcoxi-C1-6-alquil-Ci-6" se refiere a un grupo alcoxi-Ci_6-alquil-Ci_s en donde el grupo alcoxi-Ci-6 es substituido por uno o más átomos de halógeno. Ejemplos del halo-alcoxi-Ci-6-alquil-Ci-6 incluyen 2 , 2 , 2 - trifluoroetoxietilo y trifluorometoxietilo .
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "acil-Ci_6" significa un grupo carbonilo que está unido a través de su átomo de carbono a un átomo de hidrógeno (en este caso, un grupo formilo) o a un grupo alquil -Ci-5 lineal o ramificado, en donde el alquilo es definido como arriba. Para las partes del intervalo "acil-Ci-6" se contemplan todos los subgrupos de los mismos tal como acil-Ci. 6, acil-Ci-4 , acil-Ci- 3 , acil-Ci-2, acil-C2-6, acil-C2.5/ acil-C2- , acil C2-3, acil-C3-6, acil-C4-5, etc. Grupos ejemplares de acilo incluyen formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo.
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "aril-C6-io" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo bicíclico fusionado o monocíclico que comprende 6 a 10 átomos del anillo y en donde por lo menos un anillo es un anillo aromático. Ejemplos de los grupos aril-C6-io son fenilo, indenilo, 2 , 3 -dihidroindenilo (indanilo) , 1-naftilo, 2-naftilo, o 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidronaftilo .
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "aril-C6-i0-alquil-Ci- " se refiere a un grupo aril-C6-io que está directamente ligado a un grupo alquil-Ci-6 lineal o ramificado. Ejemplos de tales grupos incluyen fenilmetilo (en este caso, bencilo) y feniletilo.
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "ariloxi-C6-io-alquil-Ci-4" se refiere al grupo aril-C6- 10 que está ligado a un grupo alquil-Ci- lineal o ramificado vía un átomo de oxígeno en puente. Ejemplos de tales grupos incluyen fenoximetilo y fenoxietilo.
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo heteroaromático bicíclico fusionado o monocíclico que comprende 5 a 10 átomos del anillo en los cuales uno o más átomos del anillo son diferentes de carbono, tal como nitrógeno, azufre u oxígeno. Solamente un anillo necesita ser aromático y la fracción de heteroarilo se puede ligar al resto de la molécula vía un átomo de carbono o nitrógeno en cualquier anillo. Ejemplos de los grupos heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, quinazolinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, 2 , 3-dihidrobenzofuranilo, 1,3-benzodioxolilo, 1 , 4-benzodioxinilo, 2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzot iadiazolilo, benzotriazolilo y cromanilo.
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "heteroaril-alquil -Ci-4" se refiere a un grupo heteroarilo que está ligado directamente a un grupo alquil -Ci-4 lineal o ramificado vía un átomo de carbono o nitrógeno del sistema del anillo. Ejemplos de tales grupos incluyen piridinilmet ilo, pirazinilmetilo, tiazolilmet ilo e isoxazolilmetilo .
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "heteroariloxi-alquil-Ci-4" se refiere a un grupo heteroarilo que está ligado a un grupo alquil -Ci-4 lineal o ramificado vía un átomo de oxígeno en puente. Ejemplos de tales grupos incluyen piridiniloxietilo y piraziniloximetilo .
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "cicloalquil-C3-8" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado mono o bicíclico, que tiene desde 3 hasta 8 átomos de carbono. Los sistemas del anillo bicíclicos pueden estar fusionados o en puente. En un sistema del anillo de cicloalquilo en puente, dos átomos de carbono no adyacentes de un anillo monocíclico son ligados por un puente de alquileno entre uno y tres átomos de carbono adicionales. Ejemplos del cicloalquil-C3-8 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo y ciclooctilo, así como biciclo [2.2.1] heptilo, biciclo [2.2.2] octilo y biciclo [3.2.1] octilo . Para las partes del intervalo "cicloalquil-C3_8" se contemplan todos los subgrupos del mismo tal como cicloalquil-C3-7, cicloalquil-C3-6, cicloalquil-C3-5, cicloalquil-C3-4, cicloalquil-C -B , cicloalquil-C4-7 , cicloalquil-C4-6, cicloalquil-C4-5, cicloalquil-C5-8, cicloalquil-C5-7, cicloalquil-C5-6, cicloalquil-C6-8 y cicloalquil-C6-7.
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "cicloalquil-C3-8-alquil-Ci-4" se refiere al grupo de cicloalquil-C3-8 que está ligado directamente a un grupo alquil-C1.-4 lineal o ramificado. Ejemplos de los grupos cicloalquil-C3-8-alquil-Ci-4 incluyen ciclopentilmetilo y ciclohexiletilo .
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "heterociclilo" o "anillo heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, completamente saturado o parcialmente insaturado, preferiblemente completamente saturado no aromático, que tiene 4 a 7 átomos del anillo con por lo menos un heteroátomo tal como 0, N, o S, y los átomos del anillo restantes son carbono. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azepinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tiomorfolinilo, piranilo, dioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo y 5 , 6-dihidro-4H-l, 3-oxazin-2-ilo. Cuando está presente, el átomo de azufre puede estar en una forma oxidada (en este caso, S=0 u 0=S=0) . Los grupos heterocíclicos ejemplares que contienen azufre en forma oxidada son 1, 1-dioxido-tiomorfolinilo y 1,1-dioxido-isotiazolidinilo .
A menos que se establezca o indique lo contrario, el término "heterociclilo-alquil-Ci-4" se refiere a un anillo heterocíclico que está ligado directamente a un grupo alquil -Ci-4 lineal o ramificado vía un átomo de carbono o nitrógeno del sistema del anillo. Ejemplos de los grupos heterociclil-alquil-Ci-4 incluyen oxetanilmetilo, tetrahidrofuranilmetilo y pirrolidinilmetilo .
"Halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -N02.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrita posteriormente puede pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye los casos en donde el evento o circunstancia ocurre e instancias en las cuales no ocurre .
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de lo contrario indeseable e incluye ser útil para uso veterinario así como uso farmacéutico humano.
"Tratamiento" como se utiliza aquí incluye la profilaxis del trastorno o condición nombrado, o mejoramiento o eliminación del trastorno una vez que se haya establecido.
"Una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (en este caso, que se puede medir por alguna prueba o marcador) o subjetivo (en este caso, el sujeto da una indicación de o siente un efecto) .
"Profármacos" se refiere a compuestos que se pueden convertir bajo condiciones fisiológicas o por solvolisis a un compuesto biológicamente activo de la invención. Un profármaco puede ser inactivo cuando es administrado a un sujeto en necesidad del mismo, pero se convierte in vivo a un compuesto activo de la invención. Los profármacos típicamente se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto original de la invención, por ejemplo por hidrólisis en la sangre. El compuesto del profármaco ofrece generalmente ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido o liberación retrasada en un organismo mamífero (ver Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed. , Elsevier Academic Press (2004), p . 498-549). Los profármacos de un compuesto de la invención pueden ser preparados modificando grupos funcionales, tales como los grupos hidroxi, amino o mercapto, presentes en un compuesto de la invención de una manera tal que las modificaciones son divididas, ya sea en la manipulación rutinaria o in vivo, al compuesto original de la invención. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formato y succinato de grupos funcionales hidroxi o derivados de carbamato de fenilo de grupos funcionales amino.
A través de la especificación y de las reivindicaciones anexas, una fórmula o un nombre químico dado también abarcarán todas las sales, hidratos, solvatos, N-óxidos y formas del profármaco de los mismos.
Además, una fórmula o un nombre químico dado abarcarán todas las formas tautómeroicas y estereoisoméricas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros .
Los enantiómeros pueden estar presentes en sus formas puras, o como mezclas racémicas (iguales) o diferentes de dos enantiómeros . Pueden estar presentes diastereómeros en sus formas puras, o como mezclas de diastereómeros. Los diastereómeros también incluyen isómeros geométricos, que pueden estar presentes en sus formas cis o trans puras o como mezclas de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden utilizar como tales o, cuando sea apropiado, como sales farmacológicamente aceptables (sales de adición de ácido o base) de los mismos. Las sales farmacológicamente aceptables de adición mencionadas abajo significan que comprenden el ácido no tóxico terapéuticamente activo y las formas de sal de adición base que los compuestos pueden formar. Los compuestos que tienen propiedades básicas se pueden convertir a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando la forma base con un ácido apropiado. Los ácidos ejemplares incluyen ácidos inorgánicos, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y similares. Las formas de adición de sal base ejemplares son sales de sodio, potasio, calcio, y sales con aminas farmacéuticamente aceptables tal como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina, y aminoácidos, tales como, por ejemplo arginina y lisina. El término sal de adición como se utiliza aquí también comprende solvatos que los compuestos y sales de los mismos pueden formar, tal como, por ejemplo, hidratos, alcoholados y similares.
COMPOSICIONES Para uso clínico, los compuestos de la invención son formulados en formulaciones farmacéuticas para varios modos de administración. Será apreciado que los compuestos de la invención pueden ser administrados junto con un portador, un excipiente, o un diluyente fisiológicamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas por cualquier ruta apropiada, preferiblemente por administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , sublingual, transdérmica, intratecal, transmucosal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) . Otras formulaciones se pueden presentar convenientemente en la forma de dosificación unitaria, por ejemplo, tabletas y cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas, y se pueden preparar por cualquier método bien conocido en el arte de la farmacia. Las formulaciones farmacéuticas son preparadas generalmente mezclando la sustancia activa, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, con portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables convencionales. Ejemplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón de sodio, fosfato de hidrógeno y calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, y similares. Tales formulaciones también pueden contener otros agentes farmacológicamente activos, y aditivos convencionales, tales como estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, agentes saborizantes , soluciones amortiguadoras, y similares. Generalmente, la cantidad de compuestos activos está entre 0.1-95% en peso de la preparación, preferiblemente entre 0.2-20% por peso en preparaciones para uso parenteral y más preferiblemente entre 1-50% por peso en preparaciones para administración oral .
Las formulaciones se pueden preparar además por métodos conocidos tales como granulación, compresión, microencapsulación, revestimiento por aerosol, etc. Las formulaciones se pueden preparar por métodos convencionales en la forma de dosificación de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones líquidas pueden ser preparadas disolviendo o suspendiendo la sustancia activa en agua u otros vehículos apropiados. Las tabletas y gránulos pueden ser revestidos en una manera convencional . Para mantener las concentraciones de plasma terapéuticamente eficaces por períodos de tiempo extendidos, los compuestos de la invención pueden ser incorporados en formulaciones de liberación lentas.
El nivel de dosis y la frecuencia de dosificación del compuesto específico variarán dependiendo de una variedad de factores incluyendo la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad del paciente, el peso corporal, la salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, índice de excreción, combinación de fármaco, la severidad de la condición a ser tratada, y la terapia que experimenta el paciente. La dosificación diaria puede, por ejemplo, encontrarse en el intervalo de 0.001 mg hasta aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal, administrado solo o en múltiples dosis, por ejemplo desde aproximadamente 0.01 mg cerca hasta aproximadamente 25 mg cada uno. Normalmente, tal dosificación se da oralmente pero la administración parenteral también puede ser elegida.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula (I) arriba se pueden preparar mediante, o en analogía con, métodos convencionales. La preparación de intermediarios y compuestos de acuerdo con los ejemplos de la presente invención pueden en particular ser iluminados por el esquema de reacción 1 siguiente. Las definiciones de variables en las estructuras en los esquemas de reacción aquí son conmensuradas con las de posiciones correspondientes en las fórmulas delineadas aquí .
Esquema de reacción 1. Ruta sintética general para la preparación de compuestos de la fórmula (I) (I) (V) en donde R1, R2 y R3 son de acuerdo a lo definido en la fórmula (I) .
Un intermediario clave en la síntesis de los compuestos de la invención es el derivado de 4 - isopropil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c]piridina de la fórmula (III) , que se puede preparar apropiadamente mediante la condensación del derivado de la histamina apropiado (II) con isobutiraldehído . Los compuestos de la fórmula (I) entonces pueden ser obtenidos fácilmente instalando el enlazador de uretano que contiene R3 sobre este intermediario (III) . Típicamente los enlazadores de uretano incorporados en los compuestos de la fórmula (I) se han sintetizado utilizando 4-nitrofenil cloroformato como el agente de activación, pero otros agentes de activación también se pueden utilizar para este propósito. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo fosgeno para formar cloroformatos de alcohol, o carbonildiimidazol (CDI) para formar carboilatos de imidazol .
En un proceso, el alcohol apropiado R30H es activado por la transformación dentro el derivado de 4-nitrofenil carbonato correspondiente (IV) . El intermediario (III) entonces es tratado con este carbonato (IV) en la presencia de una base (por ejemplo, DIPEA, NMM o trietilamina) para dar el compuesto deseado de la fórmula (I) .
En otro proceso, el intermediario (III) primero es transformado en su correspondiente 4-nitrofenil carbamato mediante el tratamiento con 4-nitrofenil cloroformato. El carbamato activado (V) entonces es tratado posteriormente con el alcohol R30H apropiado para dar el compuesto deseado de la fórmula ( I ) .
La formación de la funcionalidad de uretano es típicamente un proceso de dos pasos pero esto también se puede realizar en una reacción de un solo paso mediante la formación del intermediario activado in situ. En tal proceso, el alcohol R3OH y el 4-nitrofenil cloroformato primero se permiten reaccionar en la presencia de una base (por ejemplo, DIPEA, NMM o trietilamina) , después de lo cual el intermediario (III) se agrega a la mezcla de reacción.
Todas estas alternativas se ejemplifican en la sección experimental abajo.
Las condiciones apropiadas de la reacción para los pasos de reacción individuales son conocidas para a una persona experimentada en la técnica. Las condiciones particulares de la reacción para los ejemplos de la invención también se describen en la sección experimental.
Los materiales de partida necesarios para preparar los compuestos de la fórmula (I) están disponibles en el comercio, o pueden ser preparados por métodos conocidos en el arte previo.
Los procesos descritos más adelante en la sección experimental se pueden realizar para dar un compuesto de la invención en la forma de base libre o como una sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable puede ser obtenida disolviendo la base libre en un solvente orgánico apropiado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar las sales de adición de ácido de compuestos base. Ejemplos de sal de adición que forman los ácidos se mencionan arriba .
Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quiral, y por lo tanto pueden ser obtenidos en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo, como un enantiómero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diasrereómeros . La separación de las mezclas de isómeros ópticos para obtener los enantiómeros puros es bien conocida en el arte previo y, por ejemplo, se puede lograr por la cristalización fraccionaria de sales con ácidos ópticamente activos (quirales) o por la separación cromatográfica en columnas quirales .
Los químicos utilizados en las rutas sintéticas definidas aquí pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, y reactivo del grupo de protección y del grupo de desprotección. Ejemplos de grupos de protección son t-butoxicarbonil (Boc) , bencilo y tritilo (trifenilmetilo) . Los métodos descritos arriba también pueden incluir además pasos, antes o después de los pasos descritos específicamente aquí, para agregar o quitar grupos de protección aprobada para permitir por último la síntesis de los compuestos. Además, varios pasos sintéticos se pueden realizar en una secuencia o un orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de la química sintética y las metodologías de los grupos de protección (protección y desprotección) útiles en la sintetización de compuestos aplicables se conocen en el arte previo e incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989) ; T. . Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones subsecuentes de los mismos.
Se han utilizado las abreviaturas siguientes: Ac Acetato Aq Acuoso D Día DCM Diclorometano DIPEA Diisopropiletilamina DMAP Dimetilaminopiridina DMF ?,?' -Dimetilformamida EDC l-Etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida ee exceso enantiomérico ES+ Electrospray H Hora(S) HBTU O-Benzotriazol-l-il-?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato HOBt N-Hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento HRMS Espectrometría de masa de alta resolución LCMS Espectrometría de masa de cromatografía líquida M Molar [MH+] Ión molecular protonado Min Minutos NM N-metil morfolina NMR Resonancia magnética nuclear RP Espectrometría de masa RT Tiempo de retención Sat saturado Sec segundos THF Tetrahidrofurano TFA Ácido trifluoroacético TMS Tetrametilsilano La recitación de un listado de grupos químicos en cualquier definición de una variable aquí incluyen definiciones de que la variable como cualquier grupo solo o combinación de los grupos listados. La recitación de una modalidad aquí incluye esa modalidad como cualquier modalidad sola o en combinación con cualquier otra modalidad o porciones de la misma.
La invención ahora será ilustrada además por los ejemplos no limitantes siguientes. Los ejemplos específicos abajo deben ser interpretados como simplemente ilustrativos, y no limitativos del resto de la descripción en cualquier forma en absoluto. Sin elaboración adicional, se cree que una persona experimentada en la técnica puede, con base en la descripción aquí, utilizar la presente invención a su grado más completo. Todas las referencias y publicaciones citadas aquí son incorporadas por este medio por referencia en su totalidad.
Ejemplos EJEMPLOS Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS Métodos Experimentales Todos los reactivos fueron grado comercial y fueron utilizados como se recibieron sin purificación adicional, a menos que se especifique lo contrario. Los solventes de grado reactivo fueron utilizados en todos los casos. La resonancia magnética nuclear 1H (NMR) fue registrada en un espectrómetro DPX-400 de Bruker a 400 MHz . Todos los espectros fueron registrados utilizando solvente residual o tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno. LCMS analítico fue realizado en un espectrómetro de masa ZQ de Waters conectado con un sistema de HPLC 1100 de Agilent. El HPLC analítico fue realizado en un sistema 1100 de Agilent. Los espectros de masa de alta resolución (HRMS) fueron obtenidos en un Agilent MSD-TOF conectado con un sistema de HPLC 1100 de Agilent.
Durante los análisis la calibración fue comprobada por dos masas y corregida automáticamente cuando era necesario. Los espectros son adquiridos en modo de electrospray positivo. El intervalo de masa adquirido era 100-1100 m/z . Fue utilizada la detección del perfil de los picos de masa. La cromatografía flash fue realizada en un sistema Companion CombiFlash equipado con columnas de sílice de RediSep o un sistema Flash Master Personal equipado con gigatubos de sílice SI-1 Strata. La HPLC de fase inversa fue realizada en un sistema de Gilson (bomba 322 de Gilson con la bomba de equilibrio 321 de Gilson y muestreador 215 de Gilson) equipado con columnas Phenomenex Synergi Hydro RP 150 x 10 mm, YMC ODS-A 100/150 x 20 mm o Chirobiotic 250 x 10 mm. La cromatografía de columna de fase inversa fue realizada en un sistema de Gilson (bomba 321 de Gilson y colector de fracción FC204 de Gilson) equipado con columnas de sílice RP- 18 LiChroprep® de Merck (40-63 pm) . Las irradiaciones de microondas fueron realizadas utilizando un microondas de Biotage. Los compuestos fueron nombrados automáticamente utilizando ACD 6.0. Todos los compuestos fueron secados en un horno de vacío durante la noche.
Los datos de HPLC y LCMS analíticos fueron obtenidos con: Sistema A: Phenomenex Synergi Hydro RP (C18, 30 x 4.6 mm, 4 µp?) , gradiente 5-100% CH3CN (+0.085% de TFA) en agua (+0.1% de TFA), 1.5 ml/min, con un tiempo de gradiente de 1.75 minutos, 200 nm, 30°C; o Sistema B : Phenomenex Synergi HYDRO RP (C18, 150 x 4.6 mm, 4 µ??) , gradiente 5-100% de CH3CN (+0.085% de TFA) en agua (+0.1% TFA), 1.5 ml/min con un tiempo de gradiente de 7 minutos, 200 nm, 30°C.
Los datos de HPLC quiral fueron obtenidos con: Sistema C: Modo iónico polar de Chirobiotic V (150 x 4.6 mm) , MeOH al 70% en 10 mM de solución amortiguadora de formato de amonio ac . , 1.0 ml/min, durante 10 minutos, 200 nm, 30°C.
INTERMEDIARIO 1 Hidrocloruro de 4-isopropil-4, 5, 6 , 7 - tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c] iridina El dihidrocloruro de histamina (61.9 g, 336 mmol) fue disuelto en una solución de NaOH (33.6 g, 841 mmol) en agua (125 mi) y MeOH (500 mi), y se agregó isobutiraldehído (61.4 mi, 672 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada bajo reflujo a 80°C por 24 horas, enfriada a temperatura ambiente, el pH fue ajustado a 7 con la solución de HCl acuoso 1M (250 mi) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en MeOH caliente (300 mi) , se le permitió reposar por 1 hora, fue filtrado y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue agitado en MeOH (50 mi) y acetona (400 mi) por 2 horas y enfriado a 4°C por 2 horas. El precipitado resultante fue filtrado y lavado con acetona (100 mi) para dar hidrocloruro de 4 - isopropil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-??- imidazo [4 , 5-c] piridina (33.0 g, 48.7%) como un sólido blanco.
LCMS analítico: pureza >90% (sistema A, RT = 0.51 minutos), ES+: 166.4 [MH]+.
INTERMEDIARIO 2 4-Isopropil-l, 4 , 6, 7- tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] piridina- 5-carboxilato de 4 -nitrofenilo El intermediario 1 (2.78 g 8.28 mmol , pureza de 60%) y DIPEA (5.27 mi, 30.3 mmol) fueron disueltos en DCM (100 mi) . La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y se agregó 4-nitrofenilo cloroformato (4.07 g, 20.2 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción fue lavada con una solución de NaHC03 acuoso saturado (5 x 100 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo para dar 4 -Isopropil -1 , 4 , 6 , 7 -tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de 4-nitrofenilo (5.28 g, crudo) como una goma amarilla.
HPLC analítica: 41% de pureza (sistema B, RT = 4.70 minutos); LCMS analítica: 86% de pureza (sistema A, RT = 1.70 minutos), ES+: 331.0 [MH]+.
INTERMEDIARIO 3 Ácido (4S, 6S) -4-Isopropil-4, 5,6, 7- tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c] piridina-6-carboxílico L-Histidina (10.0 g, 43.8 mmol) se disolvió en una solución de NaOH (7.73 g, 193 mmol) en agua (25 mi) y MeOH (100 mi), y se agregó isobutiraldehído (11.8 mi, 129 mmol). La mezcla de reacción fue calentada bajo reflujo a 80°C por 24 horas. El pH fue ajustado a 7 con una solución de HCl acuoso 1 M y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOH caliente y enfriado a temperatura ambiente. El precipitado fue extraído por filtración y el licor madre concentrado in vacuo, lavado con acetona (100 mi) y secado para dar ácido (4S, 6S) -4 - Isopropil -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c] piridina-6-carboxílico como un sólido amarillo claro (18.6 g, crudo, mezcla 6:1 de (4S,6S) : (4R,6S) diastereoisomeros) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (diasrereómeros Di y D2 observados en una proporción 6:1) : d? 3.96 (1H, m, DI), 3.93 (1H, br d, J 6.5Hz, D2), 3.84 (1H, dd, J 8.2 y 5.3Hz, D2), 3.49 (1H, dd, J 11.1 y 4.2Hz, DI), 3.05 (1H, dd, J 15.8 y 5.3Hz, D2), 3.01(1H, ddd, J 15.4, 4.2 y 1.7 Hz, DI), 2.92 (1H, ddd, J 15.8, 8.2 y 0.9 Hz, D2), 2.72 (1H, ddd, J 15.4, 11.1 y 2.5Hz , DI), 2.38 (1H, m, DI) y 2.19 (1H, m, D2) .
La estereoquímica relativa del diastereoisomero principal fue determinada que es cis por experimentos 1H NMR nOe .
INTERMEDIARIO 4 Acido (4S, 6S) -5 [ (benciloxi) carbonil] -4-isopropil-4 , 5,6,7-tetrahidro-lH-imidazo [4, 5-c] -piridina- 6 -carboxílico El intermediario 3 (8.60 g, 47.8 mmol) fue disuelto en Et20 (25 m) y una solución de NaOH acuoso 2M (82 mi, 164 mmol) y la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C. Se agregó cloroformato de bencilo (12.9 mi, 90.4 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó MeOH (50 mi) y la mezcla de reacción fue agitada por 60 horas. El pH fue ajustado a 7 con una solución de HCl acuosa 1M y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue agitado en MeOH (50 mi) y el precipitado blanco resultante fue extraído por filtración. Los solventes fueron extraídos in vacuo para dar una goma anaranjada cruda (17.0 g) . 11.0 g de este residuo fueron agitados en EtOH/EtOAc caliente, enfriados y el precipitado resultante fue extraído por filtración. Los solventes fueron extraídos in vacuo y el residuo fue purificado por la recristalización de MeOH/Et20 caliente para dar Acido (4S,6S)-5 [ (benciloxi) carbonil] -4 - isopropil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-lH-imidazo [4 , 5-c] -piridina-6-carboxílico (2.50 g, 13.8%) como un sólido blanco.
LCMS analítica: pureza >95% (sistema A, RT = 1.53 minutos) , ES+: 344.6 [MH]+.
EJEMPLO 1 4 -Isopropil-1, 4,6,7- tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de 2 , 2 , 2 - tricloroetilo El intermediario 1 (2.33 g 3.50 mmol, 45% puro) fue suspendido en DCM (20 mi) y DIPEA (1.83 mi, 10.5 mmol) y se agregó 2 , 2 , 2 - tricloroetil cloroformato (1.06 mi, 7.70 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción fue repartida entre DCM (30 mi) y la solución de NaHC03 acuoso saturado (20 mi) . La capa orgánica fue lavada con una solución de NaHC03 acuoso saturado (2 x 20 mi) y agua (20 mi) y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en MeOH (20 mi) y se agregó una solución de NaOH acuoso 1M (10 mi) . La mezcla de reacción fue agitada por 1 hora y el pH fue ajustado a 7 con una solución de HC1 acuoso 1M y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue dividido entre DCM (20 mi) y agua (20 mi) y la capa orgánica fue lavada con agua (20 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 µt?, 25 ml/minuto, gradiente de 50% a 70% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar 4-isopropil-1,4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de 2 , 2 , 2 - tricloroet ilo (97 mg, 8%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 99.6% de pureza (sistema B, RT = 4.88 minutos) ; LCMS analítica: 99.8% de pureza (sistema B, RT = 5.23 minutos) , ES+ : 331.0 [MH] + . HRMS calculado para Ci2Hi6Ci3 302: 339.0308, encontrado 339.0311.
EJEMPLO 2 4 -Isopropil-1, 4,6, 7 - tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] piridina-5 -carboxilato de 2 -cloro-2 , 2 -difluoroetilo 2-Cloro-2 , 2-difiuoroetanol (1.69 g, 14.5 mmol) fue disuelto en DCM (10 mi) a 0°C y NMM (1.40 mi, 14.5 mmol) y se agregó 4 -nitrofenil cloroformato (2.93 g, 14.5 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Se agregó una solución del intermediario 1 (1.87 g, 2.97 mmol, 32% pura) y DIPEA (2.52 mi, 14.5 mmol) en DCM (20 mi) y la solución resultante fue agitada por 2 días. Los solventes fueron extraídos in vacuo, el residuo fue disuelto en MeOH (8 mi) y una solución de NaOH ac 1 M (6 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 18 horas y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) y la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuoso 1M (6 x 100 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por 2% y 4% de MeOH en DCM (200 mi cada uno) ) y por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 150 x 20 mm, 5 µ??, 15 mL/min, funcionamiento isocrático a 55% (durante 12 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar 4 - isopropil-1 , 4 , 6 , 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5 -c] iridina-5-carboxilato de 2-cloro-2 , 2-difluoroetilo (13.0 mg, 1.4%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 99.0% de pureza (sistema B, RT = 4.47 minutos) ; LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.95 minutos), ES+ : 308.0 [ 35C 1MH ] + y 310.0 [ 3 7C 1MH ] + . HRMS calculado para C12H16 C I F2 3O2 : 307.0899, encontrado 307.0898.
EJEMPLO 3 4- Isopropil-1, 4,6, 7 - tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de bencilo Alcohol Bencílico (0.88 g, 8.10 mmol) fue disuelto en DCM (10 mi) y la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C. Se agregaron NMM (0.89 mi, 8.10 mmol) y 4-nitrofenil cloroformato (1.63 g, 8.10 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Una solución del intermediario 1 (1.16 g, 3.17 mmol, 55% puro) y DIPEA (2.69 mi, mmol 15.4) en DCM (20 mi) fue agregada y la solución resultante fue agitada por 18 horas. Los solventes fueron extraídos in vacuo, el residuo fue disuelto en MeOH (10 mi) y la solución de NaOH acuoso 1M (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada por 2 horas. Los solventes fueron extraídos in vacuo, el residuo fue disuelto en EtOAc (120 mi) , la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuoso 1M (4 x 100 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice Strata SI-1, 0% hasta 5% de MeOH en DCM) , y por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 m, 25 ml/minuto, gradiente 40% hasta 100% (durante 7 minutos) después MeOH al 100% (3 minutos) en MeOH al 10%/agua y YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 µt?, 25 ml/minuto, gradiente de 0% a 100% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%para dar 4- isopropil -1 , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de bencilo (65.8 mg, 6.9%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 100.0% de pureza (sistema B, RT = 4.74 minutos) ; LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.99 minutos), ES+: 300.0 [MH] + . HRMS calculado para Ci7H2i 302 : 299.1634, encontrado 299.1636.
EJEMPLO 4 4 -Isopropil- 1, 4,6,7- tetrahidro- 5H- imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de 3 -clorobencilo 3 -Cloro-bencil éster 4 -nitro- fenil éster del ácido carbonoico (1.34 g, 4.40 mmol) fue disuelto en DCM (10 mi) y enfriado a 0°C. Se agregó una solución del intermediario 1 (1.00 g, 1.79 mmol, 36% puro) y DIPEA (0.70 mi, 6.60 mmol) en DCM (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas. El solvente fue extraído in vacuo y el residuo fue disuelto en MeOH (8 mi) y una solución de NaOH acuoso 1M (6 mi) y agitado a temperatura ambiente por 2 horas. Los solventes fueron extraídos in vacuo y el residuo fue disuelto en EtOAc . La capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuoso 1M (8 x 50 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 µp?, 25 ml/min, gradiente 40% a 100% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH /agua al 10%) para dar 4- isopropil -1,4,6, 7 -tetrahidro- 5H- imidazo [4 , 5 -c] piridina- 5 -carboxilato de 3 -clorobencilo (116 mg, 19.5%) como una goma incolora.
HPLC analítica: 98.8% de pureza (sistema B, RT = 5.06 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, Rx = 5.47 minutos), ES+ : 334.0 [MH] + . HRMS calculado para C17H20CI 3O2: 333.1244, encontrado 333.1252.
EJEMPLO 5 4 - Isopropil- 1, 4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] piridina- 5-carboxilato de 4 -clorobencilo (4-Cloro-fenil) -metanol (0.51 g, 3.60 mmol) fue suspendido en DCM (10 mi) y se agregaron NMM (0.35 mi, 3.60 mmol) y 4-nitrofenil cloroformato (0.73 g, 3.6 mmol) a 0°C. La reacción fue agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó una solución del intermediario 1 (500 mg, 1.49 mmol, 60% puro) y DIPEA (940 \i , 5.40 mmol) en DCM (10 mi) y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente por 15 horas. Los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en MeOH (8 mi) y una solución de NaOH acuoso 1M (6 mi) y la mezcla de reacción fue agitada por 2 horas y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) y la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuoso 1M (6 x 50 mi) , salmuera (2 x 50 mi) , secada (MgS04) y los solventes extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 µ??, 25 ml/min, gradiente 50% a 80% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH /agua al 10%) para dar 4-isopropil-1,4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de 4-clorobencilo (29.5 mg, 5.9%) como una goma incolora.
HPLC analítica: 98.6% de pureza (sistema B, RT = 5.14 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 5.49 minutos), ES+ : 334.0 [MH] + . HRMS calculado para Ci7H2oCl 302 : 333.1244, encontrado 333.1237.
EJEMPLO 6 4-isopropil-l, 4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] iridina-5-carboxilato de piridin-2-ilmetilo NaH (0.22 g, 5.0 mmol, dispersión de 60% en aceite mineral) fue suspendido en THF anhidro (15 mi) , la suspensión fue enfriada a 0°C y se agregó 2 -piridilmetanol (0.55 g, 5.0 mmol) . La suspensión fue agitada a 0°C por 1 hora y se agregó a una solución agitada del intermediario 2 (0.66 g, 2.00 mmol, 70% puro) en THF (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Se agregaron dos porciones adicionales de NaH y 2 -piridilmetanol en THF después de 18 y 36 horas, respectivamente. Después de 54 horas la mezcla de reacción fue apagada con agua (10 mi), los solventes fueron extraídos in vacuo y el residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) , lavado con una solución de Na2C03 acuoso 1M (4 x 100 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 1%, 2% y 5% en DCM (200 mi cada uno)) y HPLC de fase inversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro, 150 x 10 mm, 10 um, 15 mL/min, gradiente 0% a 70% (durante 12 minutos) a 100% (durante 3 minutos) MeOH en agua (ácido fórmico al 1%) ) . El residuo fue desalado utilizando K2C03 en DCM para dar 4 -isopropil-1 , ,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de piridin-2 - ilmetilo (86.4 mg, 14.4%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.16 minutos); LCMS analítica: 97.9% de pureza (sistema B, RT = 3.55 minutos), ES+: 301.1 [MH] + . HRMS calculado para : 300.1586, encontrado 300.1581.
EJEMPLO 7 4-Isopropil-l, 4,6, 7 - tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de piridin-3-ilmetilo NaH (0.19 g, 4.80 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) fue suspendido en THF anhidro (5 mi) , la suspensión fue enfriada a 0°C y se agregó 3-piridilcarbinol (0.40 mi, 4.00 mmol) . La suspensión fue agitada a 0°C por 30 minutos y después se agregó a una solución del intermediario 2 (1.33 g, 4.00 mmol, 70% puro) en THF (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Se agregaron dos porciones adicionales de NaH y 3 -piridilcarbinol en THF después de 7 y 25 horas, respectivamente. Después de 4 días la mezcla de reacción fue apagada con agua (10 mi) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) lavado con una solución de Na2C03 acuoso 1M (4 x 100 mi), secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2%, al 4%, al 5% y al 10% en DCM (200 mi cada uno)) y HPLC de fase inversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 µp?, 15 ml/min, gradiente 0% a 80% (durante 12 minutos) a 100% (durante 3 minutos) MeOH en agua (ácido fórmico al 1%) y Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 µ?t?, 15 ml/min, gradiente 0% a 40% (durante 12 minutos) a 100% (durante 3 minutos) MeOH en agua (ácido fórmico al 1%)) . El residuo fue desalado con K2C03 en DCM para dar 4-isopropil - 1,4,6,7 - tetrahidro- 5H- imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de piridin-3 - ilmetilo (46.3 mg, 3.8%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.07 minutos); LCMS analítica: 99% de pureza (sistema B, RT = 3.07 minutos), ES+: 301.6 [MH] + . HRMS calculado para C16H20 4O2 : 300.1586, encontrado 300.1579.
EJEMPLO 8 4 -Isopropil-l, 4,6,7- tetrahidro- 5H- imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de piridin-4-ilmetilo El intermediario 1 (476 mg, 1.65 mmol , 70% puro) y DIPEA (1.39 mi, 8.00 mmol) se disolvieron en DMF (20 mi) y se agregó 4 -nitro- fenil piridin-4- ilmetil éster del ácido carbonoico (1.10 g, 4.00 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 20 horas y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en MeOH (10 mi) y se agregó una solución de NaOH acuoso 1M (3 mi) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 1 hora y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en DCM (40 mi) y lavado con una solución de Na2C03 acuoso 1M (5 x 40 mi) . La capa orgánica fue secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de fase inversa (LiChroprep RP-18, 40-63 pm, 460 x 26 mm (100 g) , 30 mi por minuto, gradiente 0% a 100% (durante 35 minutos) MeOH en agua y LiChroprep RP-18, 40-63 µp?, 460 x 26 mm (100 g) , 30 mi por minuto, gradiente 50% a 100% (durante 35 minutos) MeOH en agua) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 150 x 20 mm, 5 pm, 15 ml/min, gradiente 0% a 50% (durante 12 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH /agua al 10%) para dar 4 - isopropil - 1 , 4 , 6 , 7 - tetrahidro- 5H-imidazo [4 , 5-c] piridina- 5-carboxilato de piridin-4-ilmetilo (82 mg, 16.5%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.05 minutos) ; LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.42 minutos), ES+ : 301.1 [MH] + . HRMS calculado para Ci6H2oN402: 300.1586, encontrado 300.1568.
EJEMPLO 9 4 -Isopropil-1, 4,6, 7 - tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5 -c] -piridina-5-carboxilato de (5-cloropiridin-2 -il)metilo Acido 5-cloropiridina-2-carboxílico (2.00 g, 12.7 mmol) fue disuelto en THF (12 mi) a 0°C y fue agregado a una solución de borano-THF (19.0 mi, 1M en THF, 19.0 mmol) . Se agregó THF (10 mi) y la mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente, agitada por 2 horas y calentada bajo reflujo a 70 °C por 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C, apagada con una solución de HC1 acuoso 6M (4 mi) y la solución fue agitada por 2 horas y concentrada in vacuo. El residuo fue repartido entre H20 (75 mi) y DCM (75 mi) . La capa acuosa fue lavada con DCM (3 x 75 mi) , ajustada a pH 9 con NaOH acuoso 4M (3 mi) y extraída con DCM (3 x 75 mi) . Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas (MgS04) y concentradas in vacuo para dar 5-cloropiridina-2-metanol (0.83 g, 45%) como una goma marrón.
HPLC analítica: 79.5% de pureza (sistema B, RT = 3.04 minutos); LCMS analítica: 85% de pureza (sistema B, RT = 1.15 minutos), ES+: 143.97 [35C1MH] + y 145.98 [MH37Cl] + .
NaH (80.0 mg, 2.00 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) fue suspendido en THF (10 mi) , la suspensión fue enfriada a 0°C y se agregó 5-cloropiridina-2-metanol (0.29 g, el mmol 2.00). La suspensión fue agitada a 0°C por 30 minutos y después se agregó a una solución del intermediario 2 (0.65 g, 2.00 mmol, 70% puro) en THF (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Se agregaron dos porciones adicionales de NaH y 5-cloropiridina-2-metanol en THF después de 2 y 3 días, respectivamente. Después de 4 días la mezcla de reacción fue apagada con agua (10 mi) y los solventes fueron extraídos in vacuo. Los solventes fueron extraídos in vacuo y el residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) lavados con una solución de Na2C03 acuoso 1M (4 x 100 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2%, al 4%, al 5% y al 10% en DCM (200 mi cada uno)) y HPLC de fase invertida (Phenomenex Synergi , RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 µp?, 15 ml/minuto, gradiente 20% a 80% (durante 12 minutos) a 100% (durante 3 minutos) MeOH en agua (ácido fórmico al 1%) ) . El residuo fue desalado utilizando K2C03 para dar 4-isopropil-l , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5 -carboxilato de (5-cloropiridin-2 - il ) metilo (7.91 mg, 1.2%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 99.2% de pureza (sistema B, RT = 4.40 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.25 minutos), ES+: 335.10 [35C1MH] + y 337.10 [MH37C1] + . HR S calculado para Ci6H19ClN402 : 334.1197, encontrado 334.1189.
EJEMPLO 10 4 -Isopropil-1, 4,6,7- tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de pirazin-2-ilmetilo NaH (0.22 g, 5.60 mmol , 60% de dispersión en aceite mineral) fue suspendido en THF (10 mi) , enfriado a 0°C y se agregó pirazin-2-il metanol (0.49 mi, 5.00 mmol). La suspensión fue agitada a 0°C por 30 minutos y después se agregó a una solución del intermediario 2 (0.66 g, 2.00 mmol, 70% puro) en THF (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Una porción adicional de NaH y de pirazin-2-il metanol en THF se agregó después de 18 horas. Después de 2 días la mezcla de reacción fue apagada con agua (10 mi) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en MeOH (10 mi) y una solución de NaOH acuosa 1M (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas después concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (120 mi) y la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuoso 1M (6 x 100 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 µp?, 15 ml/min, gradiente 0% a 100% (durante 12 minutos) después 100% (durante 3 minutos) , MeOH en agua (ácido fórmico al 1%) ) . El residuo fue desalado utilizando K2C03 en DCM para dar 4-isopropil-l , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina- 5 -carboxilato de pirazin-2-ilmetilo (62.9 mg, 10.4%) como un sólido blanco. HPLC analítica: 99.2% de pureza (sistema B, RT = 3.59 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.99 minutos), ES+ : 302.1 [MH] + . HRMS calculado para Ci5H19 502 : 301.1539, encontrado 301.1527.
EJEMPLO 11 (4S, 6S) -6 - (aminocarbonil) -4-isopropil-l, 4,6, 7 - tetrahidro-5H-imidazo- [4 , 5-c] - piridina-5-carboxilato de bencilo El intermediario 4 (572 mg, 1.67 mmol) y cloruro de amonio (178 mmg, 3.33 mmol) fueron disueltos en DMF (5 mi), y DIPEA (1.16 mi, 6.66 mmol), HOBt (338 mg, 2.50 mmol) y HBTU (948 mg, 2.50 mmol) fueron agregados. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 3 días y concentrada in vacuo. El residuo fue repartido entre EtOAc (100 mi) y una solución de NaHC03 acuosa saturada (80 mi) . La capa orgánica fue lavada con una solución de NaHC03 acuoso saturado (80 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2%, al 4%, al 5% y al 10% en DCM (200 mi cada uno) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 ym, 25 ml/minuto, gradiente 40% a 70% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar (4S,6S)-6- (aminocarbonil) -4-isopropil-l , 4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo- [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de bencilo (163 mg, 28.7%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 99.4% de pureza (sistema B, RT = 4.20 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.13 minutos), ES+ : 343.7 [MH] + . HRMS calculado para C18H22 4O3 : 342.1692, encontrado 342.1683.
EJEMPLO 12 (4S, 6S) -4 -isopropil- 6 - [ (metilamino) carbonil] -1,4,6,7-tetrahidro- 5H-imidazo [4, 5-c] piridina-5-carboxilato de bencilo El intermediario 4 (200 mg, 0.58 mmol) fue disuelto en DMF (3 mi) y NMM (160 µ??, 1.46 mmol), EDC-HC1 (246 mg, 1.28 mmol), HOBt (197 mg, 1.46 mmol) y metilamina (0.87 mi, 2M en THF, 1.75 mmol) fueron agregados. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 3 días . Los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue repartido entre EtOAc (50 mi) y una solución de NaHC03 acuoso saturado (50 mi) . La capa orgánica fue lavada con una solución de NaHC03 acuoso saturado (2 x 50 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mra, 5 µ??, 25 ml/minuto, gradiente 30% a 90% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH al 10%/agua) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 um, 25 ml/minuto, gradiente 40% a 80% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar (4S,6S)-4-isopropil-6- [ (metilamino) carbonil] -1,4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de bencilo (5 mg, 2.41%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 98.4% de pureza (sistema B, RT = 4.40 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.37 minutos), ES+ : 357.7 [MH]+. HRMS calculado para C19H24 4O3 : 356.1848, encontrado 356.1843.
EJEMPLO 13 (4S, 6S) -4-isopropil-l, 4, 6, 7 -tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c] iridina-5 , 6-dicarboxilato de 5-bencil 6-metilo El intermediario 3 (1.00 g, 4.80 mmol) fue disuelto en MeOH (10 mi) y se agregó HCl conc . (10 mi) . La mezcla de reacción fue calentada a 85°C por 4 horas. Los solventes fueron extraídos in vacuo para dar dihidrocloruro de (6S)-4-isopropil -4 ,5,6, 7 -tetrahidro-lH- imidazo [4 , 5 -c] piridina- 6 -dicarboxilato de metilo (mezcla de diasrereómeros de 4S y 4R; 1.42 g, crudo, 100%) .
LCMS analítica: 88% de pureza 1 (sistema A, RT = 0.51 minutos), ES+: 224.54 [MH]+.
Dihidrocloruro de (6S) -4 - isopropil -4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-lH-imidazo [4 , 5-c] piridina-6-dicarboxilato de metilo (mezcla de diasrereómeros 4S y 4R; 1.42 g, 4.80 mmol) y DIPEA (4.18 mi, 24.0 mmol) fueron disueltos en THF (20 mi), la mezcla de reacción fue enfriada a 0°C y se agregó cloroformato de bencilo (1.37 mi, 9.60 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado in vacuo para dar una mezcla 2:1 de (6S) -4-isopropil-l, 4 , 6, 7-dihidro-3H-imidazo [4 , 5-c] iridina-3 , 5 , 6 -tricarboxilato de 3, 5-bencil 6-metilo y ( 6S) - - isopropil- 1 , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5 , 6-dicarboxilato de 5-bencil 6-metilo (mezcla de diasrereómeros de 4S y 4R; 3.05 g, crudo) .
LCMS analítica: 23% de pureza (sistema A, RT = 1.65 minutos), ES+: 358.5 y 66% (RT = 2.24 minutos), ES+ : 492.6.
Una mezcla 2:1 de (6S) -4-isopropil-6 , 7 -dihidro-3H- imidazo [4 , 5-c] piridina-3 , 5 , 6 (4H) - tricarboxilato de 3,5-bencil 6-metilo y ( 6S ) -4 - isopropil - 1 , 4 , 6 , 7 -tetrahidro- 5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5 , 6 -dicarboxilato de 5-bencil 6-metilo (mezcla de diasrereómeros de 4S y 4R; 600 mg, -1.20 mmol) fue disuelta en DMF (6 mi) y se agregó metilamina (1.22 mi, 2M en THF, 2.44 mmol) . La mezcla de reacción fue dividida en 3 porciones iguales. La primera mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 18 horas. La segunda mezcla de reacción fue calentada a 60°C por 4 horas, se agregó metilamina (0.20 mi, 2M en THF, 0.41 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada bajo reflujo a 80°C por 18 horas. La tercera mezcla de reacción fue calentada utilizando un microondas de Biotage (100°C, absorción alta, pre-agitando 20 seg) por 20 minutos, se agregó metilamina (0.20 mi, 2M en THF, 0.41 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada utilizando un microondas de Biotage (120°C, absorción alta, pre-agitando 20 seg) por 20 minutos. Se agregó metilamina (1.00 mi, 2M en THF, 2.00 mmol) y la mezcla de reacción fue calentada utilizando un microondas de Biotage (160°C, absorción alta, pre-agitando 20 seg) por 20 minutos. Las 3 mezclas de reacción fueron combinadas y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue repartido entre EtOAc (30 mi) y una solución de NaHC03 acuoso saturado (30 mi) . La capa orgánica fue lavada con una solución de NaHC03 acuoso saturado (30 mi), salmuera (30 mi), secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo, el residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2%, al 4% y al 5% en DCM (200 mi cada uno)) y por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 µt?, 25 ml/minuto, gradiente 40% a 90% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH /agua al 10%) para dar (4S, 6S) -4-isopropil-l, 4,6, 7- tetrahidro- 5H- imidazo [4,5-c] iridina-5 , 6 -dicarboxilato de 5-bencil 6-metilo (46.2 mg, 2.7%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 99.7% de pureza (sistema B, RT = 4.93 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.86 minutos), ES+ : 358.6 [MH]+. HRMS calculado para C19H23 3O4 : 357.1689, encontrado 357.1687.
EJEMPLO 14 4 - Isopropil-1, 4,6,7- tetrahidro- 5H- imidazo [4 , 5 -c] piridina-5-carboxilato de 2 - fenoxietilo 2-Fenoxi-etanol (500 mg, 3.60 mmol) y NMM (0.36 g, 0.35 mi, 3.60 mmol) fueron suspendidos en DCM (10 mi), enfriados a 0°C y se agregó 4-nitrofenil cloroformato (0.72 g, 3.60 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Una solución del intermediario 1 (900 mg, 1.47 mol, 33% puro) y DI PEA (94.0 uh , 5.40 mmol) en DCM (20 mi) fue agregada y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente por 15 horas, lavada con una solución de Na2C03 acuoso 1M (6 x 100 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en MeOH (8 mi) y una solución de NaOH acuoso 1M (6 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas después concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) y la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuoso 1M (2 x 100 mi) , salmuera (2 x 100 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (YMC ODS- A 100 x 20 mm, 5 ym, 25 ml/min, gradiente 30% a 50% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH al 10%/agua) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 um, 25 ml/min, gradiente 50% a 70% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH /agua al 10%) para dar 4 - isopropil - 1 , 4 , 6 , 7 -tetrahidro- 5H- imidazo [4 , 5-c] piridina- 5 - carboxilato de 2-fenoxietilo (27.2 mg, 5.6%) como una goma blanca.
HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.79 minutos) ; LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 5.17 minutos) , ES+ : 330.1 [MH] + . HRMS calculado para Ci8H23N303: 329.1739, encontrado 329.1729.
EJEMPLO 15 4 - Isopropil- 1, 4,6, 7- tetrahidro-5H- imidazo [ , 5-c] piridina-5-carboxilato de 2- (4-clorofenoxi) etilo 2- (p-Clorofenoxi) etanol (0.73 g, 4.20 mmol) y NMM (0.55 mi, 5.70 mmol) fueron disueltos en DCM (10 mi), enfriados a 0°C y se agregó 4-nitrofenil cloroformato (1.15 g, 5.70 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Una solución del intermediario 1 (0.70 g, 1.74 mmol, 50% puro) y DIPEA (1.48 mi, 8.50 mmol) en DCM (20 mi) fue agregada y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente por 2 días. Los solventes fueron extraídos in vacuo, el residuo fue disuelto en MeOH (8 mi) y la solución de NaOH acuoso 1M (6 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 3 horas después concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) , lavado con una solución de Na2C03 acuosa 1M (6 x 100 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 um, 25 mL/min, gradiente 70 a 100% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH /agua al 10%) para dar 4 - isopropil - 1 , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5 -c] piridina-5-carboxilato de 2- (4 -clorofenoxi) etilo (40.0 mg, 6.3%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 99.7% de pureza (sistema B, RT = 5.21 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 5.54 minutos), ES+ : 364.0 [MH] + . HRMS calculado para Ci8H22ClN303 : 363.1350, encontrado 363.1350.
EJEMPLO 16 (4S) -4-isopropil-l, 4,6, 7 - tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (3S) -tetrahidrofuran-3 -ilo NaH (0.40 g, 10.0 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) fue suspendido en THF anhidro (20 mi) , enfriado a 0°C y se agregó (S) -3 -hidroxitetrahidrofurano (0.88 g, 0.68 mi, 10.0 mmol). La suspensión fue agitada a 0°C por 30 minutos después fue agregada a una solución del intermediario 2 (3.30 g, 10.0 mmol, 70% puro) en THF (60 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Dos porciones adicionales de NaH y (S)-3-hidroxitetrahidrofurano en THF fueron agregadas después de 5 y 29 horas, respectivamente. Después de 2 días la mezcla de reacción fue apagada con agua (10 mi) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) , lavado con una solución de Na2C03 acuoso 1M (4 x 100 mi) , secado (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2%, al 4% y al 5% en DCM (200 mi cada uno) ) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 pm, 25 ml/min, gradiente 30% a 60% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH al 10% agua) para dar (4S) -4 -isopropil - 1 , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (3S) -tetrahidrofuran-3-ilo (34.8 mg, 1.1%) como un sólido blanco .
HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, T = 3.63 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.01 minutos), ES+ : 280.1 [MH] + . (3S) -tetrahidrofuran-3-il -4- isopropil- 1, 4,6,7-tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato (39.91 mg) fue disuelto en 10 Mm de solución amortiguadora de formato de amonio y MeOH (2 mi, 1:1) y purificado dos veces por HPLC quiral de fase inversa (Chirobiotic T 250 x 10 mm, 3 ml/min, corrida socrática de MeOH al 70% en 10 mM de solución amortiguadora de formato de amonio (40 minutos), pH 7.4) para dar un solo diastereoisómero asignado como (4S) -4-isopropil-1,4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (3S) -tetrahidrofuran-3-ilo (6.90 mg, 99% ee) .
HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.63 minutos); HPLC quiral : 99.5% de pureza (sistema C, RT = 2.22 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.90 minutos), ES+ : 280.1 [MH]+. HRMS calculado para C14H2iClN303 : 279.1583, encontrado 279.1571.
EJEMPLO 17 4-Isopropil-l, 4,6, 7 - tetrahidro-5H-imidazo [4, 5-c] piridina-5-carboxilato de tetrahidrofuran-3 -ilmetilo Tetrahidro- 3 - furan-metanol (0.61 mi, 6.40 mmol) y NMM (0.64 g, 0.70 mi, 6.40 mmol) fue disuelto en DCM (10 mi) a 0°C y se agregó 4-nitrofenil cloroformato (1.28 g, 6.40 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Una solución del intermediario 1 (0.50 g, 2.48 mmol) en DCM (20 mi) y DIPEA (2.11 mi, 12.1 mmol) fue agregada a la mezcla de reacción y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Los solventes fueron extraídos in vacuo, el residuo fue disuelto en MeOH (10 mi) y una solución de NaOH acuoso 1M (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 2 horas y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (120 mi) y la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuosa 1M (4 x 100 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DCM (200 mi)) seguido por MeOH al 2%, al 4%, al 5% y al 10% en DCM (200 mi cada uno) ) y HPLC de fase invertida (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 pm, 25 ml/min, gradiente 20% a 100% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH /agua al 10% y YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 µt?, 25 ml/min, gradiente 20% a 80% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH /agua al 10%) para dar 4-isopropil-1,4,6, 7 - tetrahidro- 5H- imidazo [4, 5-c]piridina-5-carboxilato de tetrahidrofuran-3 - ilmetilo (37.8 mg, 5.2%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.83 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.89 minutos), ES+ : 294.7 [MH] + . HRMS calculado para C15H23 3O3: 293.1739, encontrado 293.1744.
EJEMPLO 18 4 - Isopropil - 1,4,6,7- tetrahidro -5H- midazo [4 , 5 -c] -piridina-5-carboxilato de (3 -metiloxetan- 3 -il) metilo NaH (0.19 g, 4.80 mmol , 60% de dispersión en aceite mineral) fue suspendido en THF anhidro (10 mi), enfriado a 0°C y se agregó 3-metil-3-oxetano metanol (0.41 g, 4.00 mmol) . La suspensión fue agitada a 0°C por 30 minutos después se agregó a una solución del intermediario 2 (1.33 g, 4.00 mmol, 70% puro) en THF (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Dos porciones adicionales de NaH y 3-metil-3-oxetano metanol en THF fueron agregados después de 8 y 32 horas, respectivamente. Después de 50 horas la mezcla de reacción fue apagada con agua (10 mi) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) lavado con una solución de Na2C03 acuoso 1M (4 x 100 mi) , secado (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DC (200 mi) seguido por MeOH al 2%, al 4%, al 5%, al 10% y al 20% en DCM (200 mi cada uno) ) y por HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 pm, 25 ml/min, gradiente 20% a 100% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar 4 -isopropil - 1 , 4 , 6 , 7-tetrahidro- 5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de ( 3 -metiloxetan-3 - il ) metilo (68.2 mg, 5.8%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.80 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.08 minutos), ES+ : 294.1 [MH] + . HRMS calculado para C15H23N303: 293.1739, encontrado 293.1740.
EJEMPLO 19 4-Isopropil-l, 4,6, 7 - tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de 2 - (dimetilamino) etilo N, -Dimetiletanolamina (1.46 mi, 14.5 mmol) fue disuelta en DCM (10 mi) a 0°C y se agregaron NMM (1.40 mi, 14.5 mmol) y 4-nitrofenil cloroformato (2.93 g, 13.5 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Una solución del intermediario 1 (2.36 g, 3.6 mmol) y DIPEA (2.53 mi, 14.5 mmol) en DCM (20 mi) fue agregada y la solución resultante fue agitada por 2 días . Los solventes fueron extraídos in vacuo, el residuo fue disuelto en MeOH (8 mi) y una solución de NaOH acuoso 1M (6 mi) y la mezcla de reacción fue agitada por 18 horas y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) y la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuosa 1M (6 x 100 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2% y al 4% en DCM (200 mi cada uno) ) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 ym, 25 mi por min, gradiente 40% a 80% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar 4-isopropil-l, 4 , 6 , 7 - tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] iridina-5-carboxilato de 2 - (dimetilamino) etilo (7 mg, 0.7%) como una goma incolora.
HPLC analítica: 98.6% de pureza (sistema B, RT = 2.90 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 2.81 minutos), ES+ : 281.8 [MH] + . HRMS calculado para C14H2iN402: 280.1899, encontrado 280.1905.
EJEMPLO 20 4-Isopropil-l, 4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4, 5-c] -piridina-5-carboxilato de (2R) - tetrahidrofuran-2 - ilmetilo (R) tetrahidrofurfuril alcohol (1.00 g, 9.80 mmol) fue disuelto en DCM (10 mi) a 0°C y se agregó NMM (0.99 g, 0.94 mi, 9.80 mmol) y 4-nitrofenil cloroformato (1.97 g, 9.80 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Una solución del intermediario 1 (1.87 g, 3.6 mmol) y se agregó DIPEA (2.53 mi, 14.5 mmol) en DCM (20 mi) y la solución resultante fue agitada por 2 días. Los solventes fueron extraídos in vacuo, y el residuo fue disuelto en MeOH (8 mi) y una solución de NaOH acuoso 1M (6 mi) y la mezcla de reacción fue agitada por 18 horas y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) y la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuoso 1M (6 x 100 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de fase inversa (LiChroprep RP-18, 40-63 µp?, 460 x 26 mm (100 g) , 30 mi por minuto, gradiente 0% a 20% (durante 5 minutos) hasta 90% (durante 40 minutos MeOH en agua) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 150 x 20 mm, 5 µp?, 15 mi por minuto, gradiente 50% a 65% (durante 12 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar 4-isopropil-1,4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5 -carboxilato de (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetilo (46.7 mg, 4.4%) como una goma incolora.
HPLC analítica: 99.4% de pureza (sistema B, RT = 3.75 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.29 minutos), ES+ : 294.1 [MH] + . HRMS calculado para C15H23 303 : 293.1739, encontrado 293.1738.
EJEMPLO 21 4 -Isopropil-1, 4,6, 7 - tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de 1, 3 - tiazol-2 -ilmetilo 2 -Hidroximetiltiazol (0.97 g, 8.40 mmol) fue disuelto en DCM (10 mi) a 0°C y se agregaron NMM (0.85 g, 0.81 mi, 8.40 mmol) y 4-nitrofenil cloroformato (1.70 g, 8.40 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Una solución del intermediario 1 (2.18 g, 4.20 mmol) y DI PEA (1.64 g, 2.21 mi, 12.7 mmol) en DCM (20 mi) fue agregada y la solución resultante fue agitada por 19 horas. Los solventes fueron extraídos in vacuo, el residuo fue disuelto en MeOH (8 mi) y la solución de NaOH acuoso 1M (6 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 3 días y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) y la capa orgánica fue lavada con un solución de Na2C03 acuoso 1M (6 x 100 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2% y al 4% en DCM (200 mi cada uno) ) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 µp?, 25 mi por min, gradiente 20% a 80% (durante 12 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar 4 - I sopropi 1 - 1 , 4 , 6 , 7 - tetrahidro- 5H-imidazo [4 , 5-c] i idina- 5 - carboxi lato de 1 , 3 - 1iazol - 2 -ilmetilo (51.8 mg, 4.0%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 99.5% de pureza (sistema B, RT = 3.81 minutos) ; LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.27 minutos), ES+ : 307.1 [MH] + . HRMS calculado para Ci4H18 402S: 306.1150, encontrado 306.1153.
EJEMPLO 22 4 -Isopropil- 1, 4,6,7- tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (5-metilisoxazol-3-il)metilo 5-Metilisoxazol-3-metanol (1.64 g, 14.5 mmol) fue disuelto en DCM (10 mi) a 0°C y se agregaron NMM (1.47 g, 1.40 mi, 14.5 mmol) y 4-nitrofenil cloroformato (2.93 g, 14.5 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 18 horas. Una solución del intermediario 1 (1.87 g, 3.60 mmol) en DCM (20 mi) y DIPEA (1.87 g, 2.52 mi, 14.5 mmol) fue agregada y la solución resultante fue agitada por 3 días y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en MeOH (8 mi) y una solución de NaOH acuoso 1M (6 mi) y la mezcla de reacción fue agitada por 18 horas y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) y la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuosa 1M (6 x 100 mi) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna de fase inversa (LiChroprep RP-18, 40-63 ym, 460 x 26 mm (100 g) , 30 mi por minuto, gradiente 0% a 20% (durante 5 minutos) hasta 90% (durante 40 minutos) MeOH en agua) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 150 x 20 mm, 5 µta, 25 mi por minuto, gradiente 40% a 80% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar 4-isopropil-l , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (5-metilisoxazol-3-il) metilo (107 mg, 9.7%) como una goma incolora.
HPLC analítica: 99.5% de pureza (sistema B, RT = 4.09 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 4.51 minutos), ES+ : 305.2 [MH] + . HR S calculado para C15H2o 403 : 304.1535, encontrado 304.1538.
EJEMPLO 23 4-Isopropil-l, 4,6, 7 - tetrahidro-5H-imidazo- [4, 5-c]piridina-5-carboxilato de [ (2S) -l-metilpirrolidin-2 -iljmetilo NaH (0.19 g, 5.00 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) fue suspendido en THF (10 mi) a 0°C y se agregó (S) -N-metilpirrolidina-2-metanol (0.47 mi, 4.80 mmol). La suspensión fue agitada a 0°C por 30 minutos y se agregó a una solución del intermediario 2 (1.33 g, 4.00 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Una porción adicional de NaH y N-metilpirrolidina metanol en THF se agregó después de 8 horas. Después de 18 horas la mezcla de reacción fue apagada con agua (10 mi) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) , lavado con una solución de Na2C03 acuoso 1M (4 x 100 mL) , secado (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2%, al 4%, al 5%, al 10% y al 20% en DCM (200 mi cada uno) ) y por HPLC de fase inversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 µt?, 15 mi por minuto, gradiente 0% a 60% (durante 12 minutos) a 100% (durante 3 minutos) MeOH en agua [ácido fórmico al 1%] ) . El residuo fue desalado utilizando K2C03 en DCM para dar 4-isopropil -1 , 4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo- [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de [ (2S) -l-metilpirrolidin-2-il] metilo (52.1 mg, 4.2%) como una goma incolora.
HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.09 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.44 minutos), ES+ : 307.1 [MH] + . HRMS calculado para C16H26 402 : 306.2056, encontrado 306.2068.
EJEMPLO 24 4-Isopropil-l, 4 , 6 , 7- tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (3R) -l-metilpirrolidin-3-ilo NaH (0.19 g, 5.00 mmol, 60% de dispersión en aceite mineral) fue suspendido en THF (10 mi) a 0°C y se agregó (R) -l-metilpirrolidin-3 -ol (0.47 mi, 4.00 mmol) . La suspensión fue agitada a 0°C por 30 minutos y se agregó a una solución del intermediario 2 (1.33 g, 4.00 mmol) en THF (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente. Dos porciones adicionales de NaH y (R) -l-metilpirrolidin-3-ol en THF fueron agregadas después de 18 y 26 horas, respectivamente. Después de 44 horas la mezcla de reacción fue apagada con agua (10 mi) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (100 mi) , lavado con una solución de Na2C03 acuosa 1 M (4 x 100 mL) , secado (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2%, al 4%, al 5%, al 10% y al 20% en DCM (200 mi cada uno)) y HPLC de fase inversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 µp?, 15 mi por minuto, gradiente 0% a 30% (durante 12 minutos) a 100% (durante 3 minutos) MeOH en agua [ácido fórmico al 1%] ) . El residuo fue desalado utilizando K2C03 en DCM para dar 4-isopropil-l, 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (3R) -1-metilpirrolidin-3-ilo (32.3 mg, 2.7%) como una goma incolora. HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 2.99 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.36 minutos), ES+ : 293.1 [MH] + . HR S calculado para C15H24 402 : 292.1899, encontrado 292.1910.
EJEMPLO 25 4 -Isopropil-1, 4,6,7- tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5 -carboxilato de oxetan-2 -ilmetilo 2 -Hidroximetiloxetano (0.71 g, 8.10 mmol) fue disuelto en DCM (10 mi) a 0°C y se agregaron NMM (0.89 mi, 8.10 mmol) y 4-nitrofenil cloroformato (1.63 g, 8.10 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Una solución del intermediario 1 (1.16 g, 3.90 mmol) y DIPEA (2.69 mi, 15.4 mmol) en DCM (20 mi) fueron agregados y la solución resultante fue agitada por 18 horas. Los solventes fueron extraídos in vacuo, el residuo fue disuelto en MeOH (10 mi) y una solución de NaOH acuosa 1M (10 mi) y la mezcla de reacción fue agitada por 2 horas y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (120 mi) , la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuoso 1M (4 x 100 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2%, 4% y 5% en DCM (200 mi) ) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 25 mi por min, gradiente 20% a 100% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar 4-isopropil-1,4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de oxetan-2-ilmetilo (93.4 mg, 8.7%) como un sólido blanco.
HPLC analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.58 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.84 minutos), ES+ : 280.1 [MH] + . HRMS calculado para C14H21 3O3 : 279.1583, encontrado 279.1594.
EJEMPLO 26 4-Isopropil-l, 4 , 6, 7- tetrahidro-5H-imidazo [4, 5-c] iridina-5-carboxilato de 2- (piridin-3-iloxi) etilo 2- (3-Piridiloxi) etanol (0.62 g, 4.40 mmol) fue disuelto en DCM (10.0 mi) a 0°C y se agregaron NMM (0.50 mi, 4.40 mmol) y 4-nitrofenil cloroformato (0.90 g, 4.40 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Una solución del intermediario 1 (0.35 g, 2.10 mmol) y DIPEA (1.10 g, 1.50 mi, 8.50 mmol) en DCM (20 mi) fue agregada y la solución resultante fue agitada por 3 días. Los solventes fueron extraídos in vacuo, el residuo fue disuelto en MeOH (4 mi) y una solución de NaOH acuoso 1M (4 mi) y la mezcla de reacción fue agitada por 2 horas y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en EtOAc (60 mi) , la capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuosa 1M (5 x 40 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (fase normal, 20 g, gigatubo de sílice, Strata SI-1, DCM (200 mi) seguido por MeOH al 2%, 4%, 5% y 10% en DCM (200 mi)) y HPLC de fase inversa (YMC ODS-A 100 x 20 mm, 5 µt?, 25 mi por min, gradiente 0% a 40% (durante 7 minutos) después 100% (3 minutos) MeOH en MeOH/agua al 10%) para dar 4 -isopropil-1, 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de 2- (piridin-3-iloxi) etilo (7.4 mg, 1%) como un sólido blanco. HPLC analítica: 99.4% de pureza (sistema B, RT = 3.21 minutos); LCMS analítica: 100% de pureza (sistema B, RT = 3.20 minutos), ES+ : 331.5 [MH]+. HRMS calculado para C17H22 4O3 : 330.1692, encontrado 330.1701.
EJEMPLO 27 4 -Isopropil-1, 4,6, 7 - tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de 2 - (2 , 2 , 2- trifluoroetoxi) etilo 2- (2, 2, 2-Trifluoroetoxi) etanol (0.57 mi, 3.60 mmol) fue disuelto en THF (5 mi) , se agregó NaH (146 mg, 60% de dispersión en aceite mineral, 3.60 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada por 10 minutos. Se agregó 4-Nitrofenil clorofórmate (726 mg, 3.60 mmol) y la mezcla de reacción fue agitada por 16 horas. El intermediario 1 (297mg, 1.80 mmol) fue disuelto en THF (5 mi) y agregado a la mezcla de reacción que fue agitada a temperatura ambiente. Tres porciones adicionales de NaH, 2- (2,2,2-trifluoroetoxi) etanol y 4-nitrofenil cloroformato en THF fueron agregadas después de 8, 24 y 32 horas, respectivamente. Después de 104 horas la mezcla de reacción fue apagada con agua (10 mi) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue disuelto en MeOH (10 mi) y una solución de NaOH acuosa 1M (6 mi) y fue agitada por 1.5 horas . Los solventes fueron extraídos in vacuo y los residuos fueron disueltos en EtOAc (100 mi) . La capa orgánica fue lavada con una solución de Na2C03 acuoso 1M (6 x 50 mi) , salmuera (2 x 50 mi) , secada (MgS04) y los solventes fueron extraídos in vacuo. El residuo fue purificado por HPLC de fase inversa (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150 x 10 mm, 10 u , 15 mi por minuto, gradiente 0% a 50% (durante 12 minutos) a 100% (durante 3 min) MeOH en agua para dar 4-isopropil-l, 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de 2- (2,2,2-trifluoroetoxi) etilo (3 mg, 0.5%) como una goma amarilla claro. HPLC analítica: 99.3% de pureza (sistema B, RT = 4.49 minutos); LCMS analítica: 97.1% de pureza (sistema B, RT = 4.50 minutos), ES+: 336.5 [MH] + . HR S calculado para CiiHsoFa aOs : 335.1457, encontrado 335.1467.
PRUEBAS BIOLÓGICAS Ensayo biológico de los Inhibidores de Enzima SSAO Todos los ensayos fueron desarrollados a temperatura ambiente con SSAO humana expresada recombinantemente purificada. La enzima fue preparada esencialmente de acuerdo a lo descrito en óhman et al. (Protein Expression and Purification 2006, 46, 321-331) . La actividad de enzima fue medida con bencilamina como substrato y se utilizó la producción de peróxido de hidrógeno para detección. En una reacción acoplada a peróxido de rábano (HRP) , la oxidación de peróxido de hidrógeno de lO-acetil-3, 7-dihidroxifenoxazina produjo resorufina, el cual es compuesto altamente fluorescente (Zhout y Panchuk-voloshina . Analytical Biochemistry 1997, 253, 169-174; Kit de Ensayo de Peróxido/peroxidisa de Hidrógeno Rojo Amplex®, Invitrogen A22188) .
Recapitulando, los compuestos de prueba fueron disueltos en sulfóxido de metilo (DMS0) a una concentración de 10 mM. Las mediciones de respuesta a dosis fueron ensayadas mediante ya sea creando diluciones seriales al 1:10 en D SO para producir una curva de 7 puntos o al hacer diluciones seriales al 1:3 en DMSO para producir curvas de 11 puntos. Las concentraciones máximas fueron ajustadas dependiendo de la potencia de los compuestos y una dilución subsecuente en solución amortiguadora de reacción (50 mM de fosfato de sodio, pH de 7.4) produjo una concentración de DMSO final = 2%. La enzima y compuestos fueron establecidas para preincubarse en placas de microtitulación de fondo plano por aproximadamente 60 minutos antes de iniciar la reacción mediante la adición de una mezcla de HRP, bencilamina, y reactivo Amplex.
Entonces la intensidad de fluorescencia fue medida en varios momentos (15 minutos, 20 minutos y 30 minutos) excitando a 544 nm y leyendo la emisión en 590 nm) . Las concentraciones finales de los reactivos en los pozos de ensayo fueron 2yg/ml de enzima SSAO, 100 µ? de bencilamina, 20 µ? de reactivo Amplex, 0.1 U/ml de HRP y concentraciones variables de compuesto de prueba. La inhibición fue medida como % de disminución de la señal en comparación con un control sin inhibidor (solamente DMSO diluido) . La señal de fondo de una muestra que no contiene enzima SSAO fue substraída de todos los puntos de datos. Los datos fueron ajustados a modelo logístico de cuatro parámetros y valores IC50 fueron calculados usando los programas GraphPAd Prism 4 o XLfit 4.
Los compuestos ejemplificados de la invención generalmente tuvieron un valor IC50 de 1-1000 nM. Los valores IC50 obtenidos para los compuestos representativos son mostrados en la siguiente Tabla: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato, hidrato, isómero geométrico, tautómero, isómero óptico farmacéuticamente aceptable o un N-óxido de los mismos, caracterizados porque: R1 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquil-Ci-6, y (c) -NR4AR4B; R2 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquil-Ci-6, (c) halo-alquil-Ci-6, (d) hidroxi-alquil-Ci-6 , (e) alcoxi-Ci-6-alquil-Ci-6, ( f) halo-alcoxi-Ci-6-alquil-Ci-6 , (g) N(R4AR4B) -alquil -Ci-e , (h) -C(0)NRAR4B, y (i) -C (O) O-alquil -Ci-6 ; R3 es seleccionado de: (a) alquil-Ci-6, (b) halo-alquil-Ci-6 , (c) hidroxi-alquil-Ci-6, (d) alcoxi-Ci-6-alquil-Ci-6, (e) halo-alcoxi-C1-5-alquil-Ci-6 , (f) N(RAR4B) -alquil-d-6, (g) aril-C6-io-alquil-Ci-4, (h) heteroaril-alquil-Ci-4, (i) ariloxi-C6-io-alquil-Ci-4( (j) heteroariloxi-alquil-Ci-4 , (k) cicloalquil-C3-8, (1) cicloalquil-C3-8-alquil-Ci-4 , (m) heterociclilo , y (n) heterociclil-alquil-Ci-4 , en donde cualquier residuo de arilo o heteroarilo es opcionalmente substituido con uno más sustituyentes seleccionados independientemente del halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, alquil-C1-4, alcoxi-Ci-4 y -NR4AR4B, y en donde cualquier residuo de cicloalquilo o heterociclilo es substituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del halógeno, hidroxi, alquil-C1-4, alcoxi-Ci-4 y NRAR4B; R4A y R4B son cada uno seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno, (b) alquil- Ci-4, y
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es H.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 es seleccionado del hidrógeno, -C(0)0-alquil- Ci- 3 y - C (0) NRA'R4B' , y en donde R4A' y R4B' son seleccionados independientemente del hidrógeno y alquil- Ci-2 .
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 a 3, caracterizado porque R3 es seleccionado de halo-alquil-Ci-2, halo-alcoxi- Ci-2-alquil- Ci-2 , di (alquil-C1-2) amino-alquil -Ci- 2 , fenil -alquil - Ci-2 , fenoxi-alquil- Ci- 2 , heteroaril -CS-&-alquil- Ci-2, heteroariloxi - C5-6-alquil - Ci-2 , heterociclilo y heterociclilo-alquil- Ci-2 , y en donde cualquier residuo del fenilo, heteroarilo o heterociclilo es substituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del halógeno y alquil - Ci-2 .
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de: 4 - Isopro°pil - 1,4,6, 7 - tetrahidro- 5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de 2 , 2 , 2-tricloroetilo; 4 - Isopropil- 1 ,4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de 2-cloro-2 , 2-difluoroetilo; 4-Isopropil-l, 4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de bencilo; 4 -Isopropil-1 , 4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] iridina-5-carboxilato de 3-clorobencilo; - 4-Isopropil-l, 4 , 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4, 5-c] piridina-5-carboxilato de 4-clorobencilo; 4 - Isopropil -1 ,4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de piridin-2-ilmetilo; 4 -Isopropil- 1 , 4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de piridin-3-ilmetilo; 4-Isopropil-l,4, 6, 7 -tetrahidro- 5H- imidazo [4, 5-c] iridina- 5 -carboxilato de piridin-4 - ilmetilo ; 4- Isopropil- 1, 4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (5-cloropiridin-2-il) metilo; - 4 -Isopropil-1 , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de pirazin-2-ilmetilo; (4S,6S)-6- (aminocarbonil ) -4 -isopropil -1 , 4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo- [4, 5-c] -piridina-5-carboxilato de bencilo; - (4S , 6S) -4 -isopropil-6- [ (metilamino) carbonil] -1 , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de bencilo ; - ( S, 6S) -4 -isopropil-1 , 4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina- 5 , 6 -dicarboxilato de 5-bencil 6-metilo; - 4-Isopropil-l , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] iridina-5-carboxilato de 2-fenoxietilo; 4 - Isopropil- 1 ,4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de 2- (4-clorofenoxi) etilo; - (4S) -4- isopropil- 1 , 4,6, 7 -tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (3S) -tetrahidrofuran-3-ilo; 4 -Isopropil- 1, 4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de tetrahidrofuran-3-ilmetilo; 4 - Isopropil-1 , 4,6, 7 -tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de ( 3 -metiloxetan-3 - il ) metilo; - 4 -Isopropil-1 , 4 , 6 , 7-tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] piridina-5-carboxilato de 2 - (dimetilamino) etilo ; 4- Isopropil-1 ,4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetilo; 4 -Isopropil-1 , 4,6, 7-tetrahidro- 5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de 1, 3-tiazol-2-ilmetilo; 4 -Isopropil - 1,4,6, 7-tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5-c] -piridina-5-carboxilato de ( 5-metilisoxazol-3 - il) metilo ,¦ 4- Isopropil-1 , 4 , 6, 7-tetrahidro-5H- imidazo- [4,5-c] piridina-5-carboxilato de [ (2S) -l-metilpirrolidin-2-il]metilo; 4 - Isopropil-1 , 4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4 , 5 -c] -piridina- 5 -carboxilato de (3R) -l-metilpirrolidin-3-ilo; 4 - Isopropil - 1,4,6, 7 -tetrahidro-5H- imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de oxetan-2 - ilmetilo ; - 4-Isopropil-l, 4, 6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4, 5- c] iridina-5- carboxilato de 2 - (piridin-3 - iloxi ) etilo ; y 4-Isopropil-l , 4,6, 7-tetrahidro-5H-imidazo [4 , 5-c] -piridina-5 -carboxilato de 2- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) etilo.
6. Una formulación farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 caracterizado porque es para uso en terapia.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque es para uso en el tratamiento o prevención de inflamación, una enfermedad inflamatoria, un trastorno inmune o autoinmune.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la inflamación, o enfermedad inflamatoria o trastorno inmune o autoinmune es artritis (que incluye artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica) , sinovitis, vasculitis, condiciones asociadas a la inflamación del intestino (que incluye enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino y síndrome irritable del intestino), aterosclerosis , esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades inflamatorias pulmonares (que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructora crónica y síndrome de dificultad respiratoria aguda) , una enfermedad fibrótica (que incluye fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca y esclerosis sistémica (escleroderma) ) , una enfermedad inflamatoria de la piel (que incluye dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis) , síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, condiciones inflamatorias y/o autoinmunes del hígado (que incluye hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad del hígado alcohólica, colangitis esclerosante, y colangitis autoinmune), diabetes (tipo I o II) y/o complicaciones de las misma, paro cardíaco crónico, paro cardíaco congestivo, enfermedades isquémicas (que incluyen derrame cerebral y daño por isquemia-reperfusión) , e infarto de miocardio y/o complicaciones de los mismos.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es vasculitis .
11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la manufactura de un medicamento para utilizar en el tratamiento o prevención de inflamación, una enfermedad inflamatoria, un trastorno inmune o autoinmune .
12. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la inflamación, o enfermedad inflamatoria o trastorno inmune o autoinmune es artritis (que incluye artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica) , sinovitis, vasculitis, condiciones asociadas a la inflamación del intestino (que incluye enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino y síndrome irritable del intestino) , aterosclerosis , esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades inflamatorias pulmonares (que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructora crónica y síndrome de dificultad respiratoria aguda) , una enfermedad fibrótica (que incluye fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca y esclerosis sistémica (escleroderma) ) , una enfermedad inflamatoria de la piel (que incluye dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis) , síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, condiciones inflamatorias y/o autoinmunes del hígado (que incluye hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad del hígado alcohólica, colangitis esclerosante, y colangitis autoinmune), diabetes (tipo I o II) y/o complicaciones de las misma, paro cardíaco crónico, paro cardíaco congestivo, enfermedades isquémicas (que incluyen derrame cerebral y daño por isquemia-reperfusión) , e infarto de miocardio y/o complicaciones de los mismos.
13. El uso de conformidad con la reivindicación 11, en donde la enfermedad inflamatoria es vasculitis.
14. Un método para el tratamiento o prevención de inflamación, o enfermedad inflamatoria o un trastorno inmune o autoinmune, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero, que incluye el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la inflamación o enfermedad inflamatoria o trastorno inmune o autoinmune es artritis (que incluye artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis y artritis psoriásica) , sinovitis, vasculitis, condiciones asociadas a la inflamación del intestino (que incluye enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino y síndrome irritable del intestino), aterosclerosis , esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, enfermedades inflamatorias pulmonares (que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructora crónica y síndrome de dificultad respiratoria aguda) , una enfermedad fibrótica (que incluye fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis cardiaca y esclerosis sistémica (escleroderma) ) , una enfermedad inflamatoria de la piel (que incluye dermatitis de contacto, dermatitis atópica y psoriasis) , síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis, condiciones inflamatorias y/o autoinmunes del hígado (que incluye hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad del hígado alcohólica, colangitis esclerosante, y colangitis autoinmune) , diabetes (tipo I o II) y/o complicaciones de las misma, paro cardíaco crónico, paro cardíaco congestivo, enfermedades isquémicas (que incluyen derrame cerebral y daño por isquemia-reperfusión) , e infarto de miocardio y/o complicaciones de los mismos.
16. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria es vasculitis .
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