MX2014009180A - Derivados de isoquinolina y naftiridina. - Google Patents

Derivados de isoquinolina y naftiridina.

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Abstract

La invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general (ver Fórmula) en donde A, R1 y R2 son como se describen en la presente; composiciones que incluyen los compuesto y métodos para utilizar los compuestos.

Description

DERIVADOS DE ISOQUINOLINA Y NAFTIRIDINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero y, en particular, a la inhibición de MAP4K4 útil para tratar el cáncer.
ANTECEDENTES La angiogénesis, el proceso mediante el cual se desarrollan nuevos vasos sanguíneos a partir del sistema vascular existente, es una etapa crítica en la progresión de tumores sólidos. En respuesta a los factores de crecimiento, un subconjunto de células endoteliales se activa y migra lejos de sus vasos de origen. Aunque muchos factores tales como VEGF y FGF han sido implicados en la promoción de la migración de las células endoteliales, se conoce poco acerca de cuáles moléculas regulan y coordinan la maquinaria migratoria en esta cohorte de células altamente móviles.
El desarrollo de un sistema vascular es un requisito fundamental para muchos procesos fisiológicos y patológicos. El crecimiento activo de embriones y tumores requiere un suministro de sangre adecuado. Los factores pro-angiógenos promueven la formación y el mantenimiento de nuevos vasos sanguíneos a través de un proceso generalmente referido como angiogénesis. La formación vascular es un evento biológico complejo pero ordenado que involucra todas o muchas de las siguientes etapas: a) proliferan las células endoteliales (ECs) dentro de los vasos existentes, o se forman nuevas ECs a través de la diferenciación a partir de células progenitoras ; b) las ECs recién formadas migran hacia sitios objetivos y se fusionan para formar estructuras tipo cordón; c) los cordones vasculares experimentan entonces tubulogénesis para formar vasos con un lumen central; d) los cordones o vasos existentes emiten brotes para formar vasos secundarios; e) el plexo vascular primitivo experimenta remodelación y reconfiguración adicional; y f) se incorporan células peri-endoteliales para recubrir los tubos endoteliales, proporcionando funciones de mantenimiento y moduladoras a los vasos; incluyendo tales células, pericitas para pequeños capilares, células de músculo liso para vasos más grandes y células miocárdicas en el corazón (Hanahan, D. Science (Ciencia) 277:48-50 (1997); Hogan, B. L. & Kolodziej , P. A. Nature Reviews Genetics. 3:513-23 (2002); Lubarsky, B. & Krasnow, M. A. Cell (Célula) 112:19-28 (2003)).
La angiogénesis está implicada en la patogénesis de una variedad de trastornos. Éstos incluyen crecimiento de tumor maligno, ateroesclerosis, fibroplasia retrolenticular, hemangiomas, inflamación crónica, enfermedades intraoculares neovasculares tales como retinopatías proliferativas , e.g., retinopatia diabética, degeneración macular neovascular relacionada con la edad (nvAMD) , glaucoma neovascular, rechazo inmune de tej ido córneo y otros tej idos trasplantados, artritis reumatoide y psoriasis (Folkman et al., J. Biol. Chem., 267: 10931-10934 (1992); Klagsbrun et al., Annu. Rev. Physiol. 53:217-239 (1991); y Garner A., "Vascular diseases" (Enfermedades vasculares) , En: Pathobiology of Ocular Disease. A Dynamic Approach (Patobiología de la enfermedad ocular. Un procedimiento dinámico), Garner A., Klintworth G K, eds . , 2a Edición (Marcel Dekker, NY, 1994), pp 1625-1710).
En el caso de crecimiento de tumor, la angiogénesis parece ser crucial para la transición de hiperplasia a neoplasia y para proveer nutrientes para el crecimiento y la metástasis del tumor (Folkman et al., Nature (Naturaleza) 339: 58 (1989)). La neovascularización permite que las células tumorales adquieran una ventaja de crecimiento y una autonomía proliferativa en comparación con las células normales . Un tumor comienza comúnmente como una sola célula aberrante, que puede proliferar solamente a un tamaño de pocos milímetros cúbicos debido a la distancia desde los lechos capilares disponibles, y puede permanecer "dormido" sin crecimiento ni diseminación adicional durante un largo período de tiempo. Algunas células tumorales cambian entonces al fenotipo angiogénxco—para activar las células endoteliales, que proliferan y maduran en nuevos vasos sanguíneos capilares. Estos vasos sanguíneos recién formados no solo permiten el crecimiento continuado del tumor primario, sino también la diseminación y la recolonización de células tumorales metastásicas . Por consiguiente, se ha observado una correlación entre la densidad de los micro-vasos en secciones de tumor y la supervivencia del paciente en cáncer de mama así como en otros varios tumores ( eidner et al., N. Engl. J. Med 324:1-6 (1991); Horak et al., Lancet 340:1120-1124 (1992); Macchiarini et al., Lancet 340:145-146 (1992) ) . Los mecanismos precisos que controlan el cambio angiogénico no se comprenden bien, pero se considera que la neovascularización de la masa tumoral resulta del balance neto de una multitud de estimuladores e inhibidores de la angiogénesis (Folkman, 1995, Nat Med 1 (1) : 27-31) . La MAP4K4 puede jugar un papel en la promoción de la migración/invasión de la célula tumoral. El ARNi de MAP4K4 inhibió tanto la migración como la invasión de células de cáncer ovárico humano SKOV3 in vitro (Collins et al., 2006, PNAS 103: 3775-3780). El análisis de tumores humanos, incluyendo cáncer pancreático, hepatocelular y colorrectal, muestra un vínculo entre la alta expresión de MAP4K4 y el peor pronóstico, con incrementado tamaño del tumor e incrementada metástasis (Liang et al, 2008, Clin Cáncer Res 14:7043-7049, Liu et al, 2011, Clin Cáncer Res 17:710-720, Hao et al, 2010, J Pathol 220:475-489).
SUMARIO La presente invención proporciona un método para inhibir la angiogénesis en un animal, e.g., un mamífero, mediante la inhibición de MAP4K4.
En un aspecto la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) : I y sus estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables, en donde A, R1 y R2 son como se describe en la presente. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser útiles como inhibidores de MAP4K4.
Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y un vehículo, deslizante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
La invención también se refiere a métodos para utilizar los compuestos de la Fórmula (I) para diagnóstico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células de mamífero, organismos o condiciones patológicas asociadas tales como el cáncer.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno cuyo método comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I) a un paciente con cáncer .
Los métodos para tratar el cáncer incluyen cuando el cáncer es de mama, ovario, cérvix, próstata, testículo, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratocantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma pulmonar de célula no pequeña (NSCLC) , carcinoma de célula pequeña, adenocarcinoma pulmonar, de Jueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñon, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, células cabelludas, cavidad bucal, nasofaríngeo, de faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, de cerebro y sistema nervioso central, leucemia de Hodgkin, bronquios, tiroides, de hígado y conducto biliar intrahepático, hepatocelular, gástrico, glioma/glioblastoma, endometrial, melanoma, de riñon y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cérvix uterino, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia linfoide crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, de cavidad oral y faringe, linfoma no de Hodgkin, melanoma, o adenoma de colon velloso.
Otro aspecto de la invención proporciona un equipo para tratar una condición modulada por la inhibición de MAP4K4, que comprende una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) , e instrucciones para su uso.
Otros aspectos de la invención incluyen: (i) un método para prevenir o tratar condiciones, trastornos o enfermedades mediadas por la activación de la enzima MAP4K4, en un sujeto que necesita tal tratamiento, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable como un farmacéutico, en cualquiera de los métodos como se indica en la presente; (ii) un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable para uso como un farmacéutico en cualquiera de los métodos descritos en la presente, en particular para el uso en una o más enfermedades mediadas por MAP4K4; (iii) el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en cualquiera de los métodos como se indica en la presente, en particular para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por MAP4K4; (iv) el uso de un compuesto de la Fórmula (I) en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en cualquiera de los métodos como se indica en la presente, en particular para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por MAP4K4.
Ahora se hará referencia en detalle a ciertas modalidades de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas anexas. Aunque la invención se describirá en conjunción con las modalidades enumeradas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a esas modalidades. Por el contrario, la invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención como se define por las reivindicaciones. El experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, que podrían utilizarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no se limita en modo alguno a los métodos y materiales descritos. En caso de que uno o más de la literatura, patentes y materiales similares incorporados difiera de o se contradiga con esta solicitud, incluyendo pero sin limitarse a los términos definidos, usos de términos, técnicas descritas, o lo similar, esta solicitud domina .
Definiciones El término "alcoxi C1 - C12 " significa un grupo alquilo C - C^ , en donde alquilo es como se define en la presente, es decir enlazado al resto de la molécula o a otro grupo a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos ilustrativos no limitantes de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y los diferentes isómeros de butoxi y grupos R2 como se ejemplifican en los mismos.
El término "alquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono ( C1 - C12 ) , en donde el radical de alquilo se encuentra no sustituido o sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos más adelante. En una modalidad el alquilo es no sustituido. En otra modalidad, un radical de alquilo es de uno a ocho átomos de carbono ( Ci - Cs ) , o de uno a seis átomos de carbono ( Ci - Ce ) . Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , l-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2)/ 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3 ) , 2-metil-l-propilo (i-Bu, i-butilo, CH2CH(CH3)2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2 -propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), l-pentilo (n-pentilo, - CH2CH2CH2CH2CH3 ) , 2-pentilo ( - CH ( CH3 ) CH2CH2CH3 ) , 3- pentilo (-CH(CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo ( -C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-l-butilo (-CH2CH2CH(CH3) 2) , 2-metil-l-butilo ( -CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo ( -CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo ( -CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4 -metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2) , 3-metil-3-pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo ( -CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2 , 3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2) , 3, 3-dimetil-2-butilo ( -CH (CH3) C (CH3) 3, 1-heptilo, 1-octilo, y grupos R2 como se ejemplifican en los mismos .
El término "alquileno" o "alquilenilo" como se utiliza en la presente se refiere a un radical de hidrocarburo bivalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono (Ci-Ci2) , en donde el radical de alquileno puede encontrarse opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos más adelante. En otra modalidad, un radical de alquileno es de uno a ocho átomos de carbono (Ci-C8) , o de uno a seis átomos de carbono (Ci-C3) . Ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-) , propileno ( -CH2CH2CH2- ) , y grupos R2 como se ejemplifican en los mismos .
"Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático monovalente de 6 a 20 átomos de carbono (C6-C20) o arilo C6-C2oi derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático de origen. Algunos grupos arilo se representan en las estructuras ejemplares como "Ar" . Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno (fenilo) , bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, bifenilo, indenilo, indanilo, 1, 2 -dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y lo similar. Los grupo arilo se encuentran opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Ejemplos no limitantes adicionales de grupos arilo pueden encontrarse en la definición de R1 y R2 en la presente .
Los términos "carbociclo" , "carbociclilo" , "anillo carbocíclico" y "cicloalquilo" se utilizan de manera intercambiable en la presente y se refieren a un anillo monovalente no aromático, saturado o parcialmente insaturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono (C3-Ci2) como un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos pueden disponerse, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5] , [5,5], [5,6] o [6,6] , y los carbociclos bicíclicos que tienen 9 o 10 átomos de anillo pueden disponerse como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas de puente tales como biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano y biciclo [3.2.2] nonano . Ejemplos de carbocíclicos monociclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, adamantanilo, y grupos R2 como se ejemplifican en los mismos.
El término "halo" denota cloro, yodo, flúor y bromo, en una modalidad halo es flúor, cloro y bromo, y aún en otra modalidad flúor y cloro.
El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo como se definió anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se remplaza por un átomo de halógeno, seleccionado de cloro, bromo, flúor, yodo, por ejemplo flúor o cloro, y en ciertas modalidades flúor. Ejemplos de haloalquilo incluyen grupos haloalquilo C1-C12, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo en donde uno o más átomos de hidrógeno se remplazan por átomo (s) de Cl, F, Br o I, así como aquellos grupos haloalquilo específicamente ilustrados por los ejemplos más adelante en la presente. Entre los grupos haloalquilo preferidos se encuentran monofluoro- , difluoro- o trifluoro-metilo, -etilo o -propilo, por ejemplo 3 , 3 , 3 -trifluoropropilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo . El término "haloalquilo Ci-Ci2" significa un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, en donde el haloalquilo es como se define en la presente.
Los términos "heterociclilo," "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se utilizan de manera intercambiable en la presente y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado (i.e., que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples dentro del anillo) de 3 a aproximadamente 20 átomos de anillo en el cual al menos un átomo de anillo es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno, fósforo y azufre, siendo C los átomos de anillo restantes, en donde uno o más átomos de anillo se encuentra opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos más adelante. Ejemplos de grupos heterociclilo son heterociclilo C2-C12, i.e. grupos heterociclilo que comprenden de 2 a 12 átomos de carbono y de l a 4 (1, 2, 3 o 4) heteroátomos seleccionados de N, 0, P, y S. Ejemplos de heterociclilo C2-C12 son los grupos heterociclilo C2-C5, i.e. heterociclilo que comprende de 2 a 5 átomos de carbono y de l a 3 (1, 2 o 3) heteroátomos seleccionados de N, O, P, y S. Un heterociclilo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros de anillo (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P, y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros de anillo (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, O, P, y S) , por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]. Los heterociclilos se describen en Paquette, Leo A. ; "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (Principios de química heterocíclica moderna) (W.A. Benjamín, New York, 1968) , particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (La química de los compuestos heterocíclicos, una serie de monografías) (John Wiley & Sons, New York, 1950 al presente) , en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociclilo" también incluye radicales en donde los radicales de heterociclilo se fusionan con un anillo saturado, parcialmente insaturado, o un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, piperidonilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2 -pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrof ranilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.2] octano, 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano, 8-oxa-3 -azabiciclo [3.2.1] octano, 6-oxa-3-azabiciclo [3.1.1] heptano, 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3-azabiciclo [4.1.0] heptanilo, azabiciclo [2.2.2] hexanilo, 3H-indolilo quinolizinilo y N-piridilo ureas. Los residuos espiro también se incluyen dentro del alcance de esta definición. Ejemplos de un grupo heterociclico en donde 2 átomos de anillo de carbono se sustituyen con residuos oxo (=0) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo . Los grupos heterociclilo en la presente se encuentran opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. En una modalidad, los anillos heterocíclicos se seleccionan de heterociclilos de 5 o 6 miembros que comprenden 1, 2 o 3 heteroátomo (s) seleccionados de N, O o S que se encuentran no sustituidos o sustituidos como se indica en la presente .
El término "heteroarilo" se refiere a un radical monovalente aromático de anillos de 5-, 6-, o 7 miembros, e incluye sistemas de anillos fusionados (de los cuales al menos uno es aromático) de 5 a 20 átomos conteniendo uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilos C2-Ci2- lo cual denota un heteroarilo monocíclico o biclclico que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Ejemplos de heteroarilos C2-Ci2 son heteroarilos C2-C5, lo cual denota un heteroarilo monocíclico o bicíclico que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo son piridinilo (incluyendo, por ejemplo, 2-hidroxipiridinil) , imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (incluyendo, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo) , pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo . Los grupos heteroarilo se encuentran opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente, por ejemplo grupos alquilo, alcoxi, ciano, halo, oxo, NH2, OH, hidroxialquilo, amido. Ejemplos adicionales de grupos heteroarilo y de posibles sustituyentes pueden encontrarse en la definición de R2. En una modalidad, los heteroarilos se seleccionan de heteroarilos de 5 o 6 miembros que comprenden 1, 2 o 3 heteroátomo (s) seleccionado (s) de N, O o S que se encuentran no sustituidos o sustituidos como se indica en la presente .
Los grupos heterociclilo o heteroarilo pueden estar unidos a carbono (enlazados a carbono) , o a nitrógeno (enlazados a nitrógeno) cuando tal es posible. A modo de ejemplo, y no como limitación, los heterociclilos o heteroarilos enlazados a carbono se enlazan en la posición 2, 3, 4, 5, o 6 de una piridina, en la posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, en la posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, en la posición 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, en la posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrólo o tetrahidropirrolo, en la posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, en la posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, en la posición 2 o 3 de una aziridina, en la posición 2, 3, o 4 de una azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina . Los átomos de anillo de nitrógeno del heterociclilo o los grupos heteroarilo pueden estar enlazados con oxígeno para formar N-óxidos .
A modo de ejemplo, y no como limitación, los heterociclilos o heteroarilos enlazados a nitrógeno se enlazan en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2 -pirazolina, 3 -pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, bencimidazol, en la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, en la posición 4 de una morfolina, y en la posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina .
El término "hidroxi" denota un grupo de la fórmula -OH.
El término "hidroxialquilo" denota un grupo alquilo como se definió anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se remplaza por un grupo hidroxi. Ejemplos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo en donde uno o más átomos de hidrógeno se remplazan por OH, así como aquellos grupos hidroxialquilo específicamente ilustrados por los ejemplos más adelante en la presente. El término "hidroxialquilo C1-C12" significa un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, en donde hidroxialquilo es como se define en la presente.
Oxo denota un grupo de la fórmula =0.
La expresión "uno o más sustituyentes" denota una sustitución por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 sustituyente (s) que puede (n) ser independientemente seleccionado (s) de la lista que sigue a esta expresión. En una modalidad, uno o más sustituyentes denota 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. En una modalidad, uno o más sustituyentes denota 1, 2 o 3 sustituyentes.
La expresión "sustituido" denota una sustitución por "uno o más sustituyentes" como se define en la presente.
Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto a tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o retrasar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado, tal como el desarrollo o la extensión del cáncer. Para los propósitos de esta invención, los resultados benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de los síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estado estabilizado de la enfermedad (i.e., sin empeoramiento) , retraso o retardo de la progresión de la enfermedad, aminoración o paliación del estado de la enfermedad, y remisión (ya sea parcial o total) , ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe el tratamiento. Aquellos que necesitan el tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la condición o trastorno así como aquellos propensos a tener la condición o trastorno o aquellos en quienes va a prevenirse la condición o trastorno.
La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa uña cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno particular, (ii) atenúa, aminora, o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descrito en la presente. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (i.e., retrasar en alguna medida y preferentemente detener) la infiltración de la célula cancerosa hacia los órganos periféricos; inhibir (retrasar en alguna medida y preferentemente detener) la metástasis del tumor; inhibir, en alguna medida, el crecimiento del tumor; y/o aliviar en alguna medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o la inactivación de las células cancerosas existentes, éste puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, evaluando el tiempo para la progresión de la enfermedad (TTP) y/o determinando la tasa de respuesta (RR) .
El término "cáncer" se refiere a o describe la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza típicamente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, sarcoma y leucemia o malignidades linfoides. Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen cáncer de célula escamosa (e.g., cáncer de célula epitelial escamosa), cáncer pulmonar incluyendo cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula no pequeña ( "NSCLC" ) , adenocarcinoma del pulmón y carcinoma escamoso del pulmón, cáncer del peritoneo, cáncer hepatocelular , cáncer gástrico o de estómago incluyendo cáncer gastrointestinal, cáncer pancreático, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer ovárico, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de riñon o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma de pene, cáncer de cabeza y cuello, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia linfoide crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, de cavidad oral y faringe, linfoma no de Hodgkin, melanoma y adenoma de colon velloso.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no super- imposición del socio de imagen de espejo, mientras el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden super- imponerse sobre sus socios de imagen de espejo.
El término "estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o los grupos en el espacio. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros .
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo una de la otra. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, e.g., puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía. Los diastereómeros incluyen isómeros geométricos, isómeros cis/trans y E/Z y atropisómeros .
"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes de espejo uno del otro que no - - se super-imponen.
Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en la presente siguen generalmente a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) (Diccionario de términos químicos (1984) ) McGraw-Hill Book Company, New York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds" (Estereoquímica de compuestos orgánicos), John iley & Sons, Inc., New York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y en consecuencia existen en diferentes formas estereoisoméricas . Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo pero sin limitarse a, diastereómeros , enantiómeros y atropisómeros, así como sus mezclas tales como las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Existen muchos compuestos orgánicos en formas ópticamente activas, i.e., tienen la capacidad de girar el plano de la luz polarizada en plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, o R y S, se utilizan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro (s) quiral(es) . Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en plano por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levo-rotatorio . Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextro-rotatorio . Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que son imágenes de espejo uno del otro. Un estereoisómero específico también puede referirse como un enantiómero, y una mezcla de tales isómeros se llama frecuentemente una mezcla enantiomérica. Una mezcla de 50:50 de enantiómeros se refiere como una mezcla racémica o un racemato, que puede presentarse cuando no ha habido ninguna estereoselección ni estereoespecificidad en una reacción o proceso químico. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas desprovista de actividad óptica.
El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que pueden Ínter-convertirse a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen inter-conversiones a través de la migración de un protón tales como las isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina . Los tautómeros de valencia incluyen inter-conversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace.
La frase "sal farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, se refiere a sales orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Las sales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato" , etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (i.e., 1,1'-metileno-bis (2-hidroxi-3-naftoato) . Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de succinato u otro contra ion. El contra ion puede ser cualquier residuo orgánico o inorgánico que estabiliza la carga en el compuesto de origen. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Ejemplos en donde múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contra iones. Por tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contra iones .
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y lo similar, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succinico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido de piranosidilo tal como ácido glucurónico o un ácido galacturónico, un ácido alfa hidroxi, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o lo similar.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal de tierra alcalina, o lo similar. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser química y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o con el mamífero que se trata con la misma.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas solventes y un compuesto de la invención. Ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etilacetato, ácido acético y etanolamina.
Los términos "compuesto de esta invención" y "compuestos de la presente invención" y "compuestos de la Fórmula (I)" incluyen compuestos de las Fórmulas (I), (I-a), (i-b) , (I-c) , (i-d) , compuestos específicos descritos en la presente y estereoisómeros , tautómeros, solvatos, metabolitos, y sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
Cualquier fórmula o estructura proporcionada en la presente, incluyendo los compuestos de la Fórmula (I) , también pretende representar hidratos, solvatos, y polimorfos de tales compuestos, y mezclas de los mismos.
Cualquier fórmula o estructura proporcionada en la presente, incluyendo los compuestos de la Fórmula (I) , también pretended representar formas isotópicamente etiquetadas de los compuestos así como formas no etiquetadas. Los compuestos isotópicamente etiquetados tienen las estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en la presente excepto que uno o más átomos se remplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, oxígeno, fósforo, flúor, y cloro, tales como, pero sin limitarse a 2H (deuterio, D) , 3H (tritio) , 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36C1, y 1251. Varios compuestos isotópicamente etiquetados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Tales compuestos isotópicamente etiquetados pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios de reacción cinética, técnicas de detección o visualización, tales como tomografia de emisión de positrón (PET) o tomografia computarizada de emisión de fotón único (SPECT) incluyendo análisis de distribución en tejido de fármaco o sustrato, o en tratamiento radiactivo de pacientes. Los compuestos terapéuticos de deuterio, etiquetados o sustituidos de la invención pueden tener propiedades mejoradas de DMPK (metabolismo y farmacocinética del fármaco) , relacionadas con la distribución, metabolismo y excreción (ADME) . La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o reducidos requerimientos de dosis. Un compuesto etiquetado con 18F puede ser útil para estudios PET o SPECT. Los compuestos isotópicamente etiquetados de esta invención y sus profármacos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y las preparaciones descritas más adelante sustituyendo el reactivo isotópicamente etiquetado fácilmente disponible por un reactivo no isotópicamente etiquetado. Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (i.e., 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o reducidos requerimientos de dosis o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en el compuesto de la Fórmula (I) . La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta invención cualquier átomo no específicamente designado como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se defina de otra manera, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno" , se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta invención cualquier átomo específicamente designado como un deuterio (D) pretende representar deuterio.
En un aspecto, la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) : y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es CH o N; R1 y R2 se seleccionan independientemente de : CN; alquilo C1-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halo, hidroxi, alcoxi C1-C12, cicloalquilo C3-C12, -NH2, -NH-alquilo C1-C12, -NH-heteroarilo C2-C12, -NHC (O) -alquilo C1-C12, -NHC (O) -cicloalquilo C3-Ci2, -NHC(0)-arilo C6-C20, -NHC (O) -heteroarilo C2-Ci2, -NHC(0)NH-alquilo C1-C12, -NHC (O) NH-heteroarilo C2-Ci2, -NHS (O) 2-alquilo Ci-Ci2, y -NHS (O) 2-cicloalquilo C3-C12; alcoxi Ci"Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por halo; cicloalquilo C3-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halo, hidroxi, -NH2, alquilo Cx-C12, alcoxi C!-C12, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C2-C12, arilo C6-C20, y heteroarilo C2-C12, en donde dicho cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, OH, CN, NH2, -NH(alquilo Cx-C12) , -N(alquilo Ci-C12)2, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, haloalquilo C1-C12, hidroxialquilo C!-C12, -C(0) alquilo Ci-Ci2, y -C(0)NH alquilo Ci-C^; -NHRa, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de: cicloalquilo C3-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más alquilos C1-C12; -heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -C (O) -alquilo Ci-Ci2 y -C (0) O-alquilo C1-C12; -alquilenil Ci-Ci2-arilo C6-C20, en donde el arilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo Cx-C12 y heterociclilo C2-Ci2; -alquilenil Ci-Ci2-alcoxi Ci-Ci2-arilo C6-C20, en donde el arilo se encuentra no sustituido o sustituido por halo; y -alquilenil Ci-Ci2-heteroarilo C2 - C12 l en donde el heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; -C (0) -heterociclilo C2 - C12 , que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo C1-C12, hidroxialquilo Ci-C12, -C(0)-NH2/ -C (O) -N (H) (alquilo Ci-Ci2) , -C (O) - (alquilo Ci-Ci2)2, -alquilenil Ci-Ci2-C (0) -N (alquilo Ci-Ci2)2 -NH-C (O) -alquilo Ci-C^, -NH-C (O) -cicloalquilo C3-Ci2, y -N(C (O) -cicloalquilo C3-Ci2)2; -C(0)0H; -C(0)-alcoxi Cx-C12; -C(0)NRbRc, en donde Rb y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H; -alquilo Ci-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, CN, NH2, -cicloalquilo C3-Ci2, -C(0)-NH2, -C(0)-heterociclilo C2-Ci2, -N (H) (C (O) -alquilo C!-C12) , -N(H) (alquilo Ci-C12) , -N(alquilo C1-C12)2, -NHC (O) -NH (cicloalquilo C3-Ci2) , -NHC (O) -NH (alquilo Ci-Ci2) ; heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo Ci-Ci2; -C (O) -heterociclilo C2-C12, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo C!-C12; -S02-heterociclilo C2-Ci2; arilo, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Ci2, alcoxi Ci-Ci2, -hidroxialquilo Cx-C12, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi Ci-CX2; alquilenil C!-C12- H2, y -O-heterociclilo C2-Ci2, cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2; y heteroarilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Ci2, alcoxi C1-C12, -C(0)-NH2, -C (O) -N(H) (alquilo C;L-C12) , -C (0) -N (alquilo Ci-Ci2)2, y alquilenilo Ci-Ci2-C (0) -N (alquilo Ci-Ci2)2; -cicloalquilo C3-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más hidroxi; -heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-Ci2, -S02-alquilo Ci-Ci2, -C (O) -alquilo Ci-C^, -C(0)-NH2, -C(0)-N(H) (alquilo Ci-Ci2) , -C (O) -N (alquilo Ci-C12)2, -C(0)-alquilenilo Ci-Ci2-alcoxi CÍ-CI2< -alquilenilo Ci-Ci2-C(0)- N(alquilo Ci-Ci2)2, -C (O) -cicloalquilo C3-C12, y -C(0)NH-cicloalquilo C3-Ci2; arilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, hidroxialquilo Ci-C12/ alquilenil Ci-C^-alcoxi C!-C12; alquilenil Ci-Ci2-NH2/ y -O-heterociclilo C2-Ci2/ cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; heteroarilo C6-C2o/ que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C!-Ci2, hidroxialquilo Ci-C12, y -O-heterociclilo C2-Ci2 cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2; -O-cicloalquilo C3-Ci2, -O-heterociclilo C2-Ci2, -O-arilo Ce-C20 y -O-heteroarilo C6-C20, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se encuentran no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, ciano, alquilo Cx-Ci2, alcoxi C1-C12 y -C(0)NH2; heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, oxo, -NH2, alquilo C1-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, halo, alcoxi C1-C12, -C(0)-NH-alquilo C1-C12, y heteroarilo C2-Ci2, cuyo heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-C12, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi C-L-C12 y -N (alquilo Ci- C12) 2/ alcoxi C1-C12, -C(0)-Rd, en donde Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo Ci-Ci2, -heterociclilo C2-Ci2, -NH2í -NH-cicloalquilo C3-C12, y -O-alquilo C1-C12, -N (alquilo Ci-Ci2)2 -N (alquilo C1-C12) C (O) -alquilo Ci-C12, -NH(CO) -alquilenilo C1-C12- (alquilo Ci-C12)2, -NH(CO) -alquilenilo Ci-Ci2-alcoxi Ci-Ci2, -NH(CO) O-alquilo C1-C12, -NH(CO) -alquilenilo Ci-C^-N (alquilo Cx-C^) -C (0) -alquilo Ci-Ci2, -NH (CO) -heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: oxo, alquilo C1-C12, -C (O) -alquilo Ci-C12 y -S (O) 2-alquilo Ci-C12, -NH(CO) -alquilenilo d-C12-heterociclilo C2 -Ci2/ en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo Ci-C12 y -C (O) -alquilo C - C12 / -NH (CO) -alquilenilo Ci-Ci2-heteroarilo C2-Ci2, en donde el heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-C12, y cicloalquilo C3-Ci2, heterociclilo C2-Ci2/ arilo C6-C20 o heteroarilo C2-Ci2 cuyo cicloalquilo, heterocicliloalquilo, arilo o heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, alquilo Ci-Ci2, haloalquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12, alquilenil C1-C12-alcoxi Ci-Ci2, -NH-alquilo C1-C12, -N (alquilo Ci-Ci2)2, -C(0)NH2/ -C(0)NH-alquilo C1-C12, -C (O) N (alquilo Ci-Ci2)2 y -S (O) 2-alquilo Ci -C12 ; arilo C3-C20 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo ; CN; OH; -NH2 ; alquilo C1-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de : halo; OH; NH (alquilo C1-C12) , en donde el alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por OH, -N (alquilo Ci-Ci2)2/ C (O) N (alquilo Ci-Ci2)2/ cicloalquilo C3-C12/ o heterociclilo C2-Ci2, cuyo cicloalquilo o heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-C12; -NH (heterociclilo C2-Ci2) cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: oxo y alquilo Ci-Ci2; - (alquilo C1-C12) (heterociclilo C2-Ci2) cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: oxo y alquilo x-C12; -N (alquilo Ci-Ci ) (alquilenil C1-Ci2-alcoxi Cx-Ci2) ; -N (alquilo C1-C12) -C (0) -heterociclilo C2-Ci2; -NH (cicloalquilo C3-Ci2) , en donde el cicloalquilo se encuentra no sustituido o sustituido por halo, o hidroxialquilo Ci-C12 ; heterociclilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, oxo, OH, alquilo Ci-C12, hidroxialquilo Cx-C^, alcoxi C1-C12, alquilenil C1-C12-C (0) -alquilo C1-C12, alquilenil C1-C12-C (O) N (alquilo Ci-Ci2)2, -N(alquilo Ci-C12)2/ -N(alquilo C1-C12) -C (O) -alquilo Ci-C12, -C (O) -alquilo OL-C^, -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C12) , -C (O) NH (haloalquilo Ci-C12) , C (O) NH (hidroxialquilo Ci-C12) , -S (O) 2-alquilo Ci-Ci2/ -S(0)2-N(alquilo Ci-Ci2)2, -C (O) NH (heterociclilo C2-Ci2) , C (O) N (alquilo Cx-Ci2)2, y -C (O) -heterociclilo C2-C12, cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12, -C(0)0H, -S (O) 2-alquilo C -C12r -S (O) 2-N (alquilo Ci-Ci2)2 heterociclilo C2-C12; alcoxi C!-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo y heterociclilo C2-Ci2; alcoxi C!-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por heterociclilo C2-Ci2; haloalcoxi Ci-Ci2; -NH-alquilenilo Ci-C12-N (alquilo C1-C12)2; -NH-alquilenilo Ci-Ci2-heterociclilo C2-Ci2; -NH-alquilenilo Ci-Ci2-arilo Ce-C2o, en donde el arilo C6-C2o se encuentra no sustituido o sustituido por halo; -NH-heterociclilo C2-Ci2-alquilenilo Ci-C12-heterociclilo C2-C12; -NHC (0) -alquilo C1-C12, en donde el grupo alquilo Ci-Ci2 se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, alcoxi Ci-C12/ -N (alquilo Ci-C12)2/ -cicloalquilo C3-C12, y -heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo C2-Ci2 se encuentra no sustituido o sustituido por oxo; -NHC (O) -alcoxi C1-C12; -NHC (O) -cicloalquilo C3-C12, en donde el cicloalquilo se encuentra no sustituido o sustituido por halo; -NHC (O) -heterociclilo C2-C12, en donde el heterociclilo C2-Ci2 se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo C1-C12 y -C (0) -alquilo C1-C12; -NHC (0) NH-cicloalquilo C3-Ci2, en donde el cicloalquilo se encuentra no sustituido o sustituido por OH; -NH (S02) -alquilenilo Ci-Ci2-heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; -NH(S02) -heterociclilo C2-Ci2; -C(0)NH2; -C(0)NH-alquilo C1-C12 -C (0) NH-alquilenilo Ci-C12-N (alquilo Ci-Ci2)2; -C (O) NH-alquilenilo Ci-Ci2-heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C^-C^, -C (O) NH-hidroxialquilo Ci-Ci2/ y -C (O)NH-cicloalquilo C3-C12; y cicloalquilo C3-Ci2/ heterociclilo C2-C12, arilo Ce-C20; heteroarilo C2-Ci2; y -O-heteroarilo C2-Ci2 en donde dicho cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, oxo, OH, CN, NH2í -NH(alquilo C1-C12) , -N(alquilo Ci-Ci2)2, alquilo Ci-Ci2, alcoxi Ci-Ci2, haloalquilo Ci-Ci2, hidroxialquilo C1-C12, -C (O) alquilo C1-C12, y -C(0)NH alquilo C1-C12 ; heteroarilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: oxo, halo, -CN, -NH2, -NH-alquilenilo C -Ci2~ (alquilenil Ci-Ci2)2, -NH-alquilenilo Ci-Ci2-heterociclilo C2-Ci2; alquilo C1-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -C (O) - (alquilo Ci-Ci2)2, y -heterociclilo C2-C12, en donde el heterociclilo C2-C12 se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; -C(0) -??2? -C(0)-N(H) (alquilo Ci-C12) , -C(0) -N (alquilo Ci-Ci2)2, Y cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C2-C12, arilo C6-C2o, heteroarilo C2-C12 en donde dicho cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, OH, C , NH2 -NH(alquilo Ci-Ci2) , -N(alquilo Ci-Ci2)2, alquilo Ci-C12, alcoxi C1-C12, haloalquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12, -C(0) alquilo C1-C12, y -C(0)NH alquilo C1-C12; con la salvedad de que cuando A es CH, R1 se selecciona de fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido por halo.
En una modalidad, la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula (I) y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es CH o N; R1 es arilo C6-C2o/ que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más halo, CN, o alquilo Ci-C12, que se encuentran no sustituidos o sustituidos por uno o más halos; o heteroarilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo y alquilo Cj-C^; R2 se selecciona independientemente de: CN; alquilo C1-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halo, hidroxi, alcoxi Ci-C12, cicloalquilo C3-C12, -NH2í -NH-alquilo C1-C12, -NH- heteroarilo C2-C12, -NHC (O) -alquilo C1-C12, -NHC (O) -cicloalquilo C3-Ci2, -NHC(0)-arilo C6-C20, -NHC (O) -heteroarilo C2-C12, -NHC(0)NH-alquilo Cx-Cxa, -NHC (O) NH-heteroarilo C2-C12, -NHS (O) 2-alquilo i-Ci2< y -NHS (O) 2-cicloalquilo C3-Ci2; -C (0) -heterociclilo C2-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Cx-C^, hidroxialquilo Ci-Ci2í -C(0) -NH2, -C (O) -N (H) (alquilo Cx-C12) , -C (O) -N (alquilo Cx-C12)2 -alquilenilo Cx-C12-C (0) -N (alquilo Cx-C12)2 -NH-C (O) -alquilo C -C12/ -NH-C (O) -cicloalquilo C3-C12, y -N (C (O) -cicloalquilo C3-C12)2; -C(0)0H; -C(0) -alcoxi Ci-Ci2; -C(0)NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H; -alquilo Ci-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, CN, NH2 -cicloalquilo C3-C12, -C(0) -NH2, -C(0)-heterociclilo C2-Ci2/ -N (H) (C (O) -alquilo Ci-Ci2) , -N(H) (alquilo Ci-C12) , -N(alquilo C!-C12)2, -NHC (O) -NH (cicloalquilo C3-Ci2) , -NHC(O) -NH (alquilo C!-C12) ; heterociclilo C2-C12, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo Ci-C12; -C (O) -heterociclilo C2-C12, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo Ci-Ci2; -S02-heterociclilo C2-Ci2; arilo, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alcoxi Ci-Ci2, hidroxialquilo Ci-C12, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi C;L-CI2; alquilenil C^-C^-NH^ y -O-heterociclilo C2-Ci2 cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; y heteroarilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Ci2, alcoxi Ci-Ci2, -C(0) -NH2, -C (O) -N(H) (alquilo Ci-Ci2) , -C (0) -N (alquilo Ci-Ci2)2, y alquenil C1-C12-C (0) -N (alquilo Ci-Ci2)2; cicloalquilo C3-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más hidroxi; heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-Ci2 -S02-alquilo Ci-C12( -C (O) -alquilo C1-C12, -C(0)-NH2, -C (O) -N (H) (alquilo C1-C12) , -C (0) -N (alquilo Ci-Ci2)2, -C (0) -alquenil Ci-Ci2-alcoxi C1-C12, -alquenil C1-C12-C (O) -N (alquilo Ci-C12)2, -C (O) cicloalquilo C3-C12, y -C(0)NH cicloalquilo C3-Ci2; arilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alcoxi Ci-C12, hidroxialquilo C1-C12, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi C1-C12; alquilenil Ci-Ci2-NH2, y -O-heterociclilo C2-Ci2, cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; heteroarilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, hidroxialquilo C1-C12, y -O-heterociclilo C2-Ci2 cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; heteroarilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-Ci2, cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -C (O) - (alquilo QL-CI2)2» y heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo C2-C12 se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-C12.
En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I), en donde: A es CH o N; R1 es arilo C6-C20 sustituido por uno, dos o tres halos ; R2 es: CN; alquilo Ci-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -NH2; -NH-alquilo C1-C12, NHC(O) cicloalquilo C3-C12, -NHC (0) -arilo C6-C20, y NHS (O) 2cicloalquilo C3-C12; -C (0) -heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxialquilo Ci-C12, -alquenil C1-C12-C (0) -N (alquilo Ci-d2)2, -NH-C (O) -alquilo C1-C12, -NH-C (0) cicloalquilo C3-Ci2, y -N (C (O) cicloalquilo C3-C12 ) 2 ; -C(0)0H; -C(0)-alcoxi C1-C12; -C(0)NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H; -alquilo C1-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, CN, NH2 , cicloalquilo C3-C12, -C(0)-NH2, -C(0)-heterociclilo C2-Ci2, -N (H) (C (O) -alquilo C1-C12) , -N(H) (alquilo Ci-Ci2) , -N(alquilo Ci-Ci2)2, -NHC (0) -NH (cicloalquilo C3-C12) , -NHC(O) -NH (alquilo Ci-C12) ; heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo Ci~C12; -C (0) -heterociclilo C2-C12; -S02-heterociclilo C2-Ci2; arilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por alcoxi C].-C12; y heteroarilo C2-CX2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Ci2, -C(0)-NH2/ -C(0)-N(H) (alquilo C1-C12) , y -C (O) -N (alquilo C1-Ci2)2; cicloalquilo C3-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más hidroxi; heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-Ci2, -S02-alquilo Ci-Ci2, CÍO) -alquilo C1-C12, -C(0)-NH2, -C (0) -N (H) (alquilo Ci-d2) , -C (O) -N (alquilo Ci-Ci2)2, -C (O) -alquenil Ci-Ci2-alcoxi Ci-C12, -alquenil C1-C12-C (0) -N (alquilo Ci-Ci2)2, -C (0) cicloalquilo C3-Ci2/ y -C(0)NH cicloalquilo C3-Ci2; arilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Ci2, alcoxi Ci-Ci2, hidroxialquilo Ci-C12, alquilenil Cx-Ci2-alcoxi Ci-Ci2; alquilenil Ci-Ci2-NH2, y -0-heterociclilo C2-C12, cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; heteroarilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por heterociclilo C2-Ci2, hidroxialquilo Ci-Ci2, y -0-heterociclilo C2-Cx2 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2; heteroarilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Cx-Ci2, cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -C (O) - (alquilo Ci-Ci2)2, y -heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12.
En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde A es CH. una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R2 es C , por ejemplo, el siguiente compuesto: una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R2 es alquilo C1-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -NH2, -NH-alquilo Ci-C12, -NHC (0) cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)-arilo C6-C20, y -NHS (O) 2cicloalquilo C3-Ci2, por ejemplo los siguientes compuestos: una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es -C(0)- heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxialquilo C1-C12 y alquilenil Ci- C12-C (O) -N (alquilo C\-C12)2i por ejemplo los siguientes compuestos : En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es -C(0)OH, por ejemplo el siguiente compuesto: En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R2 es -C(0)NRbRc, en donde Rb y R° se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H; alquilo C1-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, CN, NH2, cicloalquilo C3-C12, -C(0)-NH2, -C(O)-heterociclilo C2-Ci2, -N (H) (C (O) alquilo CL-C^) , -N (H) (alquilo Ci-Ci2) , -N(alquilo Ci-Ci2)2, -NHC (O) -NH (cicloalquilo C3-Ci2) , -NHC(O) -NH (alquilo C!-C12) ; heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo Ci-Ci2; -C (O) -heterociclilo C2-Ci2; -S02-neterociclilo C2-Ci2; arilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por alcoxi Ci-C12; y heteroarilo C2 - C12 , que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, -C(0)-NH2, -C(0)-N (H) (alquilo Ci-C12) , y -C (O) -N (alquilo C C12)2; cicloalquilo C3-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más hidroxi; heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: oxo, hidroxi, alquilo C1-C12, -S02 alquilo Ci-Ci2 -C(0)alquilo C1-C12, -C(0)-NH2, -C(0)-N(H) (alquilo C1-C12) , -C (O) - (alquilo Ci-Ci2)2, -C (O) alquilenil Ci-Ci2-alcoxi Ci-Ci2, alquilenil Ci-Ci2-C (O) -N (alquilo C1-C12)2 y -C (O) cicloalquilo C3-Ci2, -C(0)NH cicloalquilo C3-Ci2; arilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Ci2, alcoxi C1-C12, hidroxialquilo Cx-Ci2, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi Ci-Ci2; alquilenil Ci-Ci2-NH2, y -O-heterociclilo C2-CX2, cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2; y heteroarilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por heterociclilo Hidroxialquilo C1-C12, y -O-heterociclilo C2-C12 encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci ejemplo los siguientes compuestos: ?? - 55 - ?? ?? ?? En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R2 es -heteroarilo C2-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-C12/ cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -C (O) -N (alquilo CÍ-CJ.^, y -heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2, por ejemplo los siguientes compuestos : En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde A es N.
En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R2 es heteroarilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por heterociclilo C2-C12; hidroxialquilo C!-C12; y -O-heterociclilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C3.-C12, por ejemplo los siguientes compuestos : En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R1 es fenilo sustituido por halo.
En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I), en donde R2 es -C(O)-heterociclilo C2-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo C1-C12, hidroxialquilo Ci-Ci2, -C(0)-NH2, -C(0) -N(H) (alquilo C!-C12) , -C (O) -N (alquilo C1 - C12 ) 2 , alquilenil Ci-Ci2-C (O) -N (alquilo C!-Ci2)2, -NH-C (0) alquilo Ci-Ci2, -NH-C(O) cicloalquilo C3-Ci2, y -N (C (O) cicloalquilo C3-Ci2)2, por ejemplo los siguientes compuestos: - - En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R2 es C(0)NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de : H; alquilo C1-C12 cicloalquilo C3-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más hidroxi, -heterociclilo C2-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por: alquilo C1-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por halo; -(CO)alquilo C1-C12, cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C12 o heterociclilo C2-Ci2; - (CO) cicloalquilo C3-Ci2; -S(0)2 alquilo Ci-Ci2, cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por halo; -S(0)2-NH2; -S (O) 2- H (alquilo Ci-C12) ; -S (O) 2- (alquilo Ci-Ci2)2; -C (O) -heterociclilo C2-Ci2 cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por oxo, por ejemplo los siguientes compuestos: ?? En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R1 es fenilo meta-sustituido por halo.
En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I) , en donde R1 es halo y halo es F.
En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I-a) : I-a y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , en donde R1 y R2 son como se define en la presente. En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I-b) : y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , en donde R1 y R2 son como se define en la presente. En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I-c) : I-C y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos , en donde R2 es como se define en la presente.
En una modalidad, los compuestos de la invención son los compuestos de la Fórmula (I-d) : I-d y estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R2 es como se define en la presente.
En una modalidad de la presente invención, R2 can seleccionarse de: ?? ?? ?? ?? en donde ^ indica la posición en la cual R2 se enlaza al resto del compuesto de la Fórmula (I) .
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para uso como sustancia terapéuticamente activa.
En una modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un vehículo terapéuticamente inerte.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para uso en la inhibición de la migración celular.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para uso en la inhibición de la proliferación celular.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para uso en la inhibición de la supervivencia celular.
En una modalidad, en el uso antes mencionado de acuerdo con la invención, las células son células endoteliales .
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para uso en la inhibición de la angiogénesis .
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento o profilaxis del cáncer.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del cáncer.
En una modalidad, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para el tratamiento o profilaxis del cáncer.
En una modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento o profilaxis del cáncer cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención.
En una modalidad el cáncer de la invención se selecciona de los grupos que consisten de los siguientes cánceres: de mama, ovario, cérvix, próstata, testículo, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratocantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma pulmonar de célula no pequeña (NSCLC) , carcinoma de célula pequeña, adenocarcinoma pulmonar, de hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñon, pancreático, trastornos mieloides, linfoma, células cabelludas, cavidad bucal, nasofaríngeo, de faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon- recto, intestino grueso, recto, de cerebro y sistema nervioso central, leucemia de Hodgkin, bronquios, tiroides, de hígado y conducto biliar intrahepático, hepatocelular, gástrico, glioma/glioblastoma, endometrial, melanoma, de riñon y pelvis renal, vejiga urinaria, cuerpo uterino, cérvix uterino, mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia linfoide crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, de cavidad oral y faringe, linfoma no de Hodgkin, melanoma, o adenoma de colon velloso.
A fin de utilizar el compuesto de la Fórmula (I) para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos incluyendo humanos, éste se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable .
Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo, diluyente o excipiente. Los vehículos, diluyentes y excipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, solventes, agua y lo similar. El vehículo, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá del medio y del propósito para el cual se aplica el compuesto de la presente invención. Los solventes se seleccionan generalmente en base a los solventes reconocidos por las personas expertas en la técnica como seguros (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (e.g., PEG 400, PEG 300), etc., y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más amortiguadores, agentes estabilizantes, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agentes de opacidad, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes de perfumado, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (i.e., un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o para ayudar a la fabricación del producto farmacéutico (i.e., medicamento) .
Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Por ejemplo, la sustancia del fármaco en volumen (i.e., el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (e.g., el complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de complej ción conocido) ) se disuelve en un solvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosis farmacéutica para proporcionar una dosis fácilmente controlable del fármaco y para permitir el cumplimiento del paciente con el régimen prescrito.
La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación puede empaquetarse en una variedad de formas dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un contenedor que tiene depositada en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los contenedores adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plásticas y de - - vidrio) , sobres, ámpulas, bolsas de plástico, cilindros metálicos, y lo similar. El contenedor también puede incluir un ensamblaje inalterable para prevenir el acceso indiscriminado al contenido del paquete. Adicionalmente, el contenedor tiene depositada en el mismo una etiqueta que describe el contenido del contenedor. La etiqueta también puede incluir las advertencias apropiadas.
Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse para diversas vías y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) que tiene el grado de pureza deseado puede mezclarse opcionalmente con diluyentes, vehículos, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16a edición, Osol, A., ed.), en forma de una formulación liofilizada, polvo triturado, o una solución acuosa. La formulación puede conducirse mezclando a temperatura ambiente, al pH apropiado, y al grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, i.e., vehículos que son no tóxicos al receptor en las dosis y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en amortiguador de acetato a in pH de 5 es una modalidad adecuada.
- - El compuesto puede almacenarse comúnmente como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se formularán, se dosificarán y se administrarán de una manera, i.e., cantidades, concentraciones, esquemas, curso, vehículos y vía de administración, consistente con la buena práctica médica. Los factores a considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se trata, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el esquema de administración, y otros factores conocidos por los practicantes médicos. La "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto que va a administrarse se regirá por tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para prevenir, aminorar o tratar el trastorno hiperproliferativo .
Como una propuesta general, la cantidad farmacéuticamente efectiva inicial del inhibidor administrado parenteralmente por dosis se encontrará en el rango de aproximadamente 0.01 a 100 mg/kg, es decir de aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg del peso corporal del paciente al día, siendo el rango típico inicial utilizado del compuesto de 0.3 a 15 mg/kg/día .
Los diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizadores aceptables son no tóxicos a los receptores en las dosis y concentraciones empleadas e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservadores (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol, alcohol butilico o bencílico; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos , disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, mañosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contra iones formadores de sal tales como sodio; complejos de metal (e.g., complejos de Zn-proteína) ; y/o surfactantes no iónicos tales como T EEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG) . Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden atraparse en microcapsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o de gelatina y microcápsulas de poli- (metilmetacrilato) , respectivamente, en sistemas coloidales de suministro de fármacos (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones . Tales técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 16a edición, Osol A., Ed. (1980).
Pueden prepararse preparaciones de liberación sostenida de los compuestos de la Fórmula (I) . Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen un compuesto de la Fórmula (I) , cuyas matrices se encuentran en forma de artículos configurados, e.g., películas o microcápsulas . Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli (2-hidroxietil-metacrilato) , o poli(vinil alcohol)), poliláctidos (US 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, etileno-vinil acetato no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico tales como el LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D- ( - ) -3 -hidroxibutírico .
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración detalladas en la presente. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos muy conocidos en la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones se encuentran generalmente en Remington' s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA) . Tales métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, configurando el producto.
Las formulaciones del compuesto de la Fórmula (I) adecuadas para administración oral, pueden prepararse como unidades separadas tales como pildoras, cápsulas, perlas o tabletas cada una conteniendo una cantidad predeterminada de un compuesto de la Fórmula (I) . Pueden prepararse tabletas comprimidas comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en forma de flujo libre tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de superficie activa o de dispersión. Pueden prepararse tabletas moldeadas moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte . Las tabletas pueden recubrirse o marcarse opcionalmente y se formulan opcionalmente a modo de proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo desde las mismas. Pueden prepararse tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, e.g., cápsulas de gelatina, jarabes o elíxires para uso oral. Las formulaciones de los compuestos de la Fórmula (I) destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes incluyendo agentes edulcorantes, agentes saborizantes , agentes colorantes y agentes conservadores, a fin de proporcionar una preparación paladeable . Son aceptables las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz, i ácido algínico; agentes de unión, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no recubiertas o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas incluyendo microencapsulación para retrasar su desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardador tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, e.g., boca y piel, las formulaciones pueden aplicarse como un ungüento o crema tópica que contiene el (los) ingrediente (s) activo (s) en una cantidad, por ejemplo, de 0.075 a 20% peso/peso. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de ungüento ya sea parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihídrico, i.e., un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxi tales como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de tales mejoradores de penetración dérmica incluyen dimetil sulfóxido y análogos relacionados. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse de ingredientes conocidos de la manera conocida, incluyendo una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o tanto con grasa como con aceite. Un emulsionante hidrófilo incluido junto - - con un emulsionante lipófilo actúan como un estabilizador. Juntos, el (los) emulsionante (s) con o sin el (los) estabilizador (es) conforman la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa conforman la llamada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersada de las formulaciones en crema. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, gliceril mono-estearato, y lauril sulfato de sodio .
Las suspensiones acuosas de los compuestos de la Fórmula (I) contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes dispersantes o humectantes tales como fosfátidos de origen natural (e.g., lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (e.g., estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (e.g., heptadecaetilenoxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (e.g., sorbitán monooleato de polioxietileno) . La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la Fórmula (I) pueden encontrarse en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión inyectable estéril acuosa u oleosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como una solución en 1, 3-butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente , pueden emplearse convencionalmente aceites fijos estériles como medio solvente o de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, pueden utilizarse de manera similar ácidos grasos tales como el ácido oleico en la - - preparación de inyectables .
La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con el material vehículo para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación por tiempo destinada a la administración oral en humanos puede contener de aproximadamente 1 a 1000 mg del material activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente del material vehículo que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% del total de la composición (peso-peso) . La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para su administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada para infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 g del ingrediente activo por mililitro de la solución a fin de que pueda presentarse esa infusión de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 ml/hora.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones estériles no acuosas para inyección que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterióstatos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes .
Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo se encuentra presente preferentemente en tales formulaciones en una concentración de aproximadamente 0.5 a 20% peso/peso, por ejemplo de aproximadamente 0.5 a 10% peso/peso, por ejemplo de aproximadamente 1.5% peso/peso.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen tabletas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, comúnmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado .
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el rango de 0.1 a 500 mieras (incluyendo tamaños de partícula en un rango entre 0.1 y 500 mieras en incrementos en mieras tales como 0.5, 1, 30 mieras, 35 mieras, etc.), que se administra mediante inhalación rápida a - - través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca a fin de llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol o en polvo seco pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden suministrarse con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos utilizados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos descritos más adelante.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray que contienen además del ingrediente activo vehículos tales como los conocidos en la técnica como apropiados.
Las formulaciones pueden empaquetarse en dosis unitaria o en contenedores de dosis múltiple, por ejemplo, ámpulas y viales sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que solamente requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyección inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones extemporáneas para inyección se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo previamente descrito. Las formulaciones preferidas en dosis unitaria son aquellas que contienen una dosis diaria o sub-dosis diaria unitaria, como se citó anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se definió anteriormente junto con un vehículo veterinario para el mismo. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otra manera son inertes o aceptables en la técnica veterinaria, y compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse parenteralmente, oralmente o por cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en la presente, tal como inflamación o un trastorno hiperproliferativo (e.g., cáncer) . En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) se combina en una formulación farmacéutica de combinación, o régimen de dosificación como una terapia de combinación, con un segundo compuesto terapéutico que tiene propiedades anti- inflamatorias o anti-hiperproliferativas o que es útil para tratar una inflamación, un trastorno de respuesta inmune, o un trastorno hiperproliferativo (e.g., cáncer. El segundo agente terapéutico puede ser un agente anti -inflamatorio NSAID. El segundo agente terapéutico puede ser un agente quimioterapéutico . El segundo compuesto de la formulación farmacéutica de combinación o régimen de dosificación tiene preferentemente actividades complementarias al compuesto de la Fórmula (I) de manera que no se afectan adversamente entre si . Tales compuestos se encuentran adecuadamente presentes en combinación en cantidades efectivas para el propósito pretendido. En una modalidad, la composición de esta invención comprende un compuesto de la Fórmula (I) o un estereoisómero, tautómero o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un agente terapéutico tal como un NSAID.
La terapia de combinación puede administrarse como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando de administra de manera secuencia, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones. La administración combinada incluye la co-administración utilizando formulaciones separadas o una sola formulación farmacéutica, y la administración consecutiva en cualquier orden, en donde preferentemente existe un período de tiempo en el cual ambos (o todos los) ingredientes activos ejercen simultáneamente sus actividades biológicas .
Las dosis adecuadas para cualquiera de los agentes anteriores co-administrados son aquellas utilizadas actualmente y pueden disminuirse debido a la acción combinada (sinergia) del agente recientemente identificado y otros agentes o tratamientos terapéuticos .
La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y probar ser "sinérgica", i.e., el efecto logrado cuando los ingredientes activos se utilizan juntos es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. El efecto sinérgico puede lograrse cuando los ingredientes activos: (1) se co-formulan y se administran o se suministran simultáneamente en una formulación combinada de dosis unitaria; (2) se suministran alternadamente o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante algún otro régimen. Cuando se suministran en una terapia alternada, puede lograrse un efecto sinérgico cuando los compuestos se administran o se suministran secuencialmente, e.g., mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas, en pildoras o cápsulas separadas o en infusiones separadas. En general, durante la terapia alternada, una dosis efectiva de cada ingrediente activo se administra secuencialmente, i.e., de manera serial, mientras en la terapia de combinación, se administran juntas las dosis efectivas de dos o más ingredientes activos.
En una modalidad particular de la terapia, el compuesto de la Fórmula (I) , o un estereoisómero, tautómero o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, puede combinarse con otros agentes terapéuticos hormonales o de - - anticuerpo tales como los descritos en la presente, así como combinarse con terapia quirúrgica y radioterapia. Las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden por tanto la administración de al menos un compuesto de la Fórmula (I) , o un estereoisómero, tautómero o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uso de al menos un método diferente para tratamiento del cáncer. Las cantidades del (de los) compuesto (s) de la Fórmula (I) y el (los) otro(s) agente (s) quimioterapéutico (s) farmacéuticamente activo (s) y los tiempos relativos de administración se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
También caen dentro del alcance de esta invención los productos metabólicos in vivo de la Fórmula (I) descrita en la presente. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, desamidación, esterificación, desesterificación, división enzimática, y lo similar, del compuesto administrado. Por consiguiente, la invención incluye metabolitos de los compuestos de la Fórmula (I) , incluyendo compuestos producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabólico del mismo.
Los productos metabólicos se identifican típicamente preparando un isótopo radio-etiquetado (e.g., C o 3H) de un compuesto de la invención, administrándolo parenteralmente en una dosis detectable (e.g., mayor que aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, conejillo de indias, mono, o al hombre, permitiendo el tiempo suficiente para que se presente el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre, u otras mezclas biológicas. Estos productos se aislan fácilmente debido a que se encuentran etiquetados (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazarse a epítopes que sobreviven en el metabolito) . Las estructuras de metabolito se determinan de manera convencional, e.g., mediante análisis MS, LC/MS o MR. En general, el análisis de metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos muy conocidos por los expertos en la técnica. Los productos de metabolito, siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en análisis de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un artículo de fabricación, o "equipo" , que contiene materiales útiles para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente. En una modalidad, el equipo comprende un contenedor que comprende un compuesto de la Fórmula (I) . El equipo puede comprender además una etiqueta o inserto de paquete, sobre o asociado con el contenedor. El término "inserto de paquete" se utiliza para referirse a las instrucciones comúnmente incluidas en los paquetes comerciales de productos terapéuticos, que contienen información acerca de las indicaciones, el uso, la dosis, la administración, las contraindicaciones y/o advertencias referentes al uso de tales productos terapéuticos. Los contenedores adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, empaques de burbuja, etc. El contenedor puede formarse de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El contenedor puede contener un compuesto de la Fórmula (I) o una formulación del mismo efectiva para tratar la condición y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el contenedor puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un obturador perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica) . Al menos un agente activo en la composición es un compuesto de la Fórmula (I) . La etiqueta o inserto de paquee indica que la composición se utiliza para tratar la condición seleccionada, tal como el cáncer. Adicionalmente , la etiqueta o inserto de paquete puede indicar que el paciente que va a tratarse es alguien que tiene un trastorno tal como un trastorno hiperproliferativo, neuro-degeneración, hipertrofia cardiaca, dolor, migraña o una enfermedad o evento neuro- traumático .
En una modalidad, la etiqueta o inserto de paquete indica que la composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) puede utilizarse para tratar un trastorno resultante del crecimiento celular anormal. La etiqueta o inserto de paquete también puede indicar que la composición puede utilizarse para tratar otros trastornos. Alternativa o adicionalmente, el artículo de fabricación puede comprender además un segundo contenedor que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI) , salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Éste también puede incluir otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
El equipo puede comprender además instrucciones para la administración del compuesto de la Fórmula (I) y, si está presente, la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el equipo comprende una primera composición que comprende un compuesto de la Fórmula (I) y una segunda formulación farmacéutica, el equipo puede comprender además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de la primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita.
En otra modalidad, los equipos son adecuados para el suministro de formas orales sólidas de un compuesto de la Fórmula (I), tales como tabletas o cápsulas. Tal equipo incluye preferentemente numerosas dosis unitarias. Tales equipos pueden incluir una tarjeta que tiene las dosis orientadas en el orden de uso pretendido. Un ejemplo de tal equipo es un "empaque de burbuja". Los empaques de burbuja son muy conocidos en la industria empacadora y se utilizan ampliamente para empaquetar formas farmacéuticas de dosis unitaria. Si se desea, puede proporcionarse un auxiliar de memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o con un inserto calendario, que designa los días en el esquema de tratamiento en que pueden administrarse las dosis .
De acuerdo con una modalidad, un equipo puede comprender (a) un primer contenedor con un compuesto de la Fórmula (I) contenido en el mismo; y opcionalmente (b) un segundo contenedor con una segunda formulación farmacéutica contenida en el mismo, en donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto con actividad anti-hiperproliferativa. Alternativa o adicionalmente , el equipo puede comprender además un tercer contenedor que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI) , salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Éste puede incluir además otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario. incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas.
En otras ciertas modalidades en donde el equipo comprende una composición de la Fórmula (I) y un segundo agente terapéutico, el equipo puede comprender un contenedor para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o un paquete de hoja metálica dividido, sin embargo, también pueden estar contenidas las composiciones separadas dentro de un solo contenedor sin divisiones. Típicamente, el equipo comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferentemente en diferentes formas de dosis (e.g., oral y parenteral) , cuando se administran en diferentes intervalos de dosis, o cuando el médico que prescribe desea la valoración de los componentes individuales de la combinación.
Dentro del alcance de la presente invención, los inventores han identificado la MAP4K4 como un regulador clave de la dinámica de la membrana endotelial durante la migración. La pérdida de expresión de MAP4K4 o de la actividad de cinasa de MAP4K4 in vitro reduce la retracción de las protuberancias de la membrana sub-celular, conduciendo al alargamiento de estas protuberancias y la ramificación persistente de la membrana sub-celular, lo cual finalmente daña la movilidad celular. Los inventores han descubierto que el bloqueo de la expresión de MAP4K4 vascular-específico en ratones da como resultado severa hemorragia y edema por E14.5 que culmina en letalidad embrionaria a -E16.5. Las células endoteliales embrionarias tienen largas protuberancias aberrantes, incrementadas ramificaciones de la membrana sub-celular y migración retardada, con cubierta vascular disminuida en múltiples órganos.
Los inventores han descubierto que MAP4K4 en células endoteliales regula la dinámica de la membrana celular endotelial durante la angiogénesis de brote. Los inventores descubrieron que la inhibición de la actividad de cinasa de MAP4K4 con inhibidores de molécula pequeña redujo la migración celular del cáncer sin afectar su proliferación o supervivencia. La inhibición de ???4?4 puede por tanto ser útil para tratar el cáncer tanto reduciendo el suministro de sangre al tumor para disminuir el crecimiento del tumor, como disminuyendo la invasión/metástasis - la principal causa de fatalidad por cáncer. Los inventores han desarrollado antagonistas de MAP4K4 que pueden ser útiles para el tratamiento de la angiogénesis y el cáncer.
Las eficacias relativas de los compuestos de la Fórmula (I) como inhibidores de la actividad enzimática (u otra actividad biológica) pueden establecerse determinando las concentraciones a las cuales cada compuesto inhibe la actividad a un grado predeterminado y después comparando los resultados. Típicamente, la determinación preferida es la concentración que inhibe el 50% de la actividad en un análisis bioquímico, i.e., la concentración inhibidora al 50% o "IC50" . La determinación de los valores IC50 puede llevarse a cabo utilizando técnicas convencionales conocidas en la técnica. En general, la IC50 puede determinarse midiendo la actividad de una enzima dada en presencia de un rango de concentraciones del inhibidor bajo estudio. Los valores experimentalmente obtenidos de la actividad enzimática se grafican entonces contra las concentraciones del inhibidor utilizadas. La concentración del inhibidor que muestra 50% de actividad enzimática (en comparación con la actividad en ausencia de cualquier inhibidor) se toma como el valor IC50. De manera análoga, otras concentraciones inhibidoras pueden definirse a través de las determinaciones de actividad apropiadas. Por ejemplo, en algunos casos puede ser deseable establecer un 90% de concentración inhibidora, i.e., IC90, etc .
Por consiguiente, puede entenderse que un "inhibidor de MAP4K4 selectivo" se refiere a un compuesto que exhibe un 50% de concentración inhibidora (IC50) con respecto a MAP4K4 que es al menos 10 veces menor que el valor IC50 con respecto a cualquiera de todos los otros miembros de la familia MAP4K4.
- - La determinación de la actividad de MAP4K4 cinasa de los compuestos de la Fórmula (I) es posible por medio de numerosos métodos directos e indirectos de detección. El rango de valores IC50 para la inhibición de MAP4K4 fue menor que 1 nM (nanomolar) a aproximadamente 10 µ? (micromolar) . Ciertos compuestos ejemplares de la invención tuvieron valores IC50 de inhibición de MAP4K4 menores que 10 nM. Ciertos compuestos de la Fórmula (I) pueden tener actividad anti-angiogénesis para tratar trastornos hiperproliferativos tales como el cáncer. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden inhibir la angiogénesis en mamíferos y pueden ser útiles para tratar pacientes humanos con cáncer.
La sección Ejemplos de esta solicitud de patente en la presente muestra los compuestos de la Fórmula (I) que se produjeron, se caracterizaron y se probaron por inhibición de MAP4K4 y selectividad de acuerdo con los métodos de esta invención, y tienen las estructuras y nombres correspondientes (ChemBioDraw Ultra, Versión 11.0, CambridgeSoft Corp. Cambridge MA) .
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden sintetizarse mediante vías sintéticas que incluyen procesos análogos a aquellos muy conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente, y a aquellos para otros heterociclilos descritos en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (Química de heterocíclicos exhaustiva II) , Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volumen 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvética Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40 (12) : 1328-31, (1990), cada uno de los cuales se incorpora expresamente mediante la referencia. Los materiales de inicio se encuentran generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals ( ilwaukee, WI) o se preparan fácilmente utilizando métodos muy conocidos por los expertos en la técnica (e.g., preparados por métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis (Reactivos para síntesis orgánica), v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), o Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo los suplementos (también disponibles a través de la base de datos Beilstein en línea) .
Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos de la Fórmula (I) y los reactivos e intermediarios necesarios se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transíormations (Transformaciones orgánicas exhaustivas) , VCH Publishers (1989) ; T. . Greene y P. G .M . Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica) , 3a Ed. , John Wiley and Sons (1999); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Enciclopedia de reactivos para la síntesis orgánica) , John Wiley and Sons (1995) y sus subsecuentes ediciones .
Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse solos o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo, de 5 a 1,000 compuestos, o de 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse mediante un procedimiento de combinación de 'separación y mezclado' o mediante múltiples síntesis paralelas utilizando química ya sea de fase de solución o de fase sólida, mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una biblioteca de compuestos que comprende al menos 2 compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Al preparar los compuestos de la Fórmula (I) , puede ser necesaria la protección de la funcionalidad remota (e.g., amina primaria o secundaria) de los intermediarios. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos amino-protectores adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . La necesidad de tal protección se determina fácilmente por el experto en la técnica. Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica), John Wiley & Sons, New York, 1991.
Para propósitos ilustrativos, los siguientes esquemas muestran los métodos generales para preparar los compuestos de la Fórmula (I) de acuerdo con la invención, así como los intermediarios clave. Para una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, ver las secciones de Ejemplos. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden utilizarse otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales y reactivos de inicio específicos se representan y se exponen en los Procedimientos Generales, Ejemplos y esquemas, pueden sustituirse fácilmente por otros materiales y reactivos de inicio para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Adicionalmente, muchos de los compuestos ejemplares preparados por los métodos descritos pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta descripción utilizando la química convencional muy conocida por los expertos en la técnica.
SÍNTESIS Método General ?: - - A una solución del compuesto A-1 en un solvente, e.g. THF anhidro, se agregan los reactivos de acoplamiento, e.g. HATU/DIPEA, y una amina de la fórmula HNRbRc o un heterociclilo no sustituido o sustituido que contiene N. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega agua y la mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se concentra, y se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado A-2, en donde R1, Rb y Rc son como se define en la presente. El compuesto A-1 puede prepararse como se describe en el ejemplo A. Los compuestos en donde R2 es -C (O) -heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido como se describe en la presente, también pueden producirse mediante este método general .
Método General B : A una solución del compuesto B-l en un solvente, e.g. DMF anhidro, se agregan los reactivos de acoplamiento, e.g. HATU, DIPEA, y el compuesto B-2. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche . Se agrega agua y la mezcla se extrae con e.g. EtOAc. La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se concentra y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Una solución del compuesto B-3 en HOAc se calienta a reflujo durante 2 horas. Se retira el HOAc bajo presión reducida y el residuo se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado B-4. En este Método General, A y R1 son como se define en la presente.
Método General C : Etapa 1: preparación del Compuesto C-2: - - A una solución del Compuesto C-l en DCM, se agrega EtOAc/HCl, y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentra para proporcionar el Compuesto C-2.
Etapa 2: preparación del Compuesto C-4: A una solución del Compuesto C-2 en un solvente, e.g. THF, se agregan agentes de acoplamiento, e.g.
DIPEA/HATU, y el Compuesto C-3. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y se vacía en agua. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, y se concentra para proporcionar el compuesto crudo C-5.
Etapa 3: preparación del Compuesto C-5: A una solución del Compuesto C-4 en MeOH, se agrega NaBH4. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y se vacía en agua. La mezcla se extrae con EtOAc, y se lava con NaCl, se seca sobre Na2S04, y se concentra para proporcionar el producto crudo C-5.
Etapa 4: preparación del Compuesto C-6: A una solución del Compuesto C-5 en un solvente, e.g. THF, se agrega HCl concentrado. Después se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas, se retira el solvente orgánico y el residuo se vacía en agua, y se ajusta el pH a aproximadamente 8-9 con NaHC03 saturado.
Se extrae con EtOAc . Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl saturado, se secan sobre Na2S04, se concentran, y se purifican mediante HPLC de preparación para proporcionar producto C-6, en donde R1 es como se define en la presente. Método General D : Etapa 1: preparación del Compuesto D-2: A una solución del Compuesto D-l en un solvente, e.g DMF, se agregan reactivos de acoplamiento, e.g. DIPEA, HATU, y NH4CI. Después la mezcla puede agitarse a aproximadamente 40-50°C durante aproximadamente 4 horas, y se vacía en agua. La mezcla resultante se filtra y se concentra para proporcionar el producto D-2.
Etapa 2: preparación del Compuesto D-3: Una solución del Compuesto D-2 en P0C13 se calienta a reflujo durante la noche. El solvente orgánico se vacía en hielo-agua, y se ajusta el pH a aproximadamente 8-9 con NaHC03 saturado. Se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl saturado, se secan sobre Na2S04, y se concentran para proporcionar el producto.
Etapa 3 : preparación del Compuesto D- : A una solución del Compuesto D-3 en MeOH y NH3.H20, se agrega Ni Raney, y la mezcla se agita a aproximadamente 50°C durante la noche bajo H2 a aproximadamente 50 psi. La mezcla resultante se filtra y se concentra para proporcionar el producto.
Etapa 4: preparación del Compuesto D-6: A una solución del Compuesto D-4 en un solvente, e.g. DMF, se agrega DIPEA, HATU, y el Compuesto D-5, en donde R es como se define en la presente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos, se vacía en agua. La mezcla resultante se extrae con EtOAc (30 mi x 2) , se concentra y se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto. En el esquema D, A, R1 y Ra son como se define en la presente.
Método General E : Etapa 1: preparación del Compuesto E-3: A una solución del Compuesto E-l en un solvente, e.g. DMF, se agrega HATU, DIPEA, y el Compuesto E-2. Después de agitar la mezcla a aproximadamente 40-50°C durante aproximadamente 3 horas, se enfría a temperatura ambiente y se agrega agua. La mezcla se extrae con EtOAc y se lava con H20, NaCl saturado, se concentra y se purifica por columna (PE: EtOAc = 1:3) para proporcionar el Compuesto E-3, en donde A y R1 son como se define en la presente y R' es H o alquilo Ci-i2.
Etapa 2: preparación del Compuesto E-4: A una solución del Compuesto E-3 en DCM, se agrega EtOAc/HCl, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas . La mezcla se concentra para proporcionar el compuesto crudo E-4.
Etapa 3: preparación del Compuesto E-5: A una solución del Compuesto E-4 en un solvente, e.g. MeOH, se agrega HOAc, solución de formaldehído, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se agrega NaBH3CN, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Se vacía en agua. La mezcla se extrae con EtOAc y la capa orgánica se concentra y se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el Compuesto E-5 en donde A y R1 son como se define en la presente y R' es H o alquilo C1-12. Método General F: E-4 F-2 A una solución del Compuesto E-4 en un solvente, e.g. THF, se agrega DIPEA, CDI. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega una amina, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y se purifica mediante HPLC de preparación (básica) para proporcionar el Compuesto F-2, en donde A y R1 son como se define en la presente y R' ' y R' ' ' se seleccionan de H, alquilo Ci-C12 y cicloalquilo C3-C12.
Método General G: E-4 G-2 A una solución del Compuesto E-4 en un solvente, e.g. THF, se agregan reactivos de acoplamiento, e.g. DIPEA, HATU, y un ácido carboxílico. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se vacía en agua, se extrae con EtOAc, se concentra y se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto, en donde A y R1 son como se define en la presente y R' ' ' ' se selecciona de alquilo C1 - C12 , alquilenil Ci - Ci2-alcoxi Ci - C12 , y cicloalquilo C3 - C1.2¦ Método General H : Etapa 1: preparación del Compuesto H-2: A una solución del Compuesto H-l en DCM, se agrega DMAP y Boc20 en DCM. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas, se retira el DCM, y se agrega agua. La mezcla resultante se extrae con EtOAc, se concentra y se purifica por columna (PE : EtOAc = 5:1 a 3:1) para proporcionar el producto.
Etapa 2: preparación del Compuesto H-4: Una suspensión del Compuesto H-2, el Compuesto H-3, KOAc, y un catalizador de Pd tal como Pd(dppf)Cl2 en D F anhidro se desgasifica por 3 veces y se calienta a 90 °C durante 2 horas bajo N2. Se vacía en agua y se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl saturado, se secan sobre Na2S04 y se concentran al vacío para proporcionar el producto crudo.
Etapa 3: preparación del Compuesto H-6: A una solución del Compuesto H-4 en una mezcla de dioxano-H20, se agrega el Compuesto H-5 (en donde R2 es un heteroarilo C2-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2, cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -C (O) - (alquilo Ci-Ci2)2, y heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-C12) , Cs2C03 y un catalizador de Pd, tal como Pd(dppf)Cl2 y se calienta bajo irradiación de MW a 130°C durante 30 minutos bajo N2. El catalizador se filtra a través de diatomita y se concentra al vacío para proporcionar el producto crudo.
Etapa 4: preparación del Compuesto H-7.
Una solución del Compuesto H-6 en una mezcla de DCM : TFA (10:1), se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se concentra, y se purifica mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto, en donde A y R1 son como se define en la presente y R2 se selecciona de heteroarilo C2 - C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-C12, cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -C (O) -N (alquilo Ci-Ci2)2, y heterociclilo C2-Ci2/ en donde el heterociclilo C2-Ci2 se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12.
Método General I : 1-1 i-2 El compuesto 1-2 puede prepararse calentando una suspensión del Compuesto 1-1, 2- (tributilestanil) R2, en donde R2 es heteroarilo y un catalizador de paladio tal como Pd(PPh3)4 en un solvente, e.g. tolueno durante la noche. La solución se templó con solución saturada acuosa de CsF y se extrajo con EtOAc (100 mi) . La capa orgánica puede lavarse con salmuera, concentrarse y purificarse mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado, en donde a y R1 son como se define en la presente.
Método General J: Etapa 1: preparación del Compuesto J-2: El compuesto J-2 puede obtenerse calentando a reflujo una solución del Compuesto J-1 y DMF-DMA en un solvente, e.g. tolueno durante aproximadamente 3 horas. El solvente puede retirarse y el producto crudo puede utilizarse en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: preparación del Compuesto J-3: El compuesto J-3 puede prepararse calentando el Compuesto J-2 y metilhidrazina en HOAc a reflujo durante la noche . El solvente puede retirarse y el residuo puede purificarse mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado. En este método, A y R1 son como se define en la presente .
Método General K: El compuesto K-3 puede prepararse como sigue: a una solución de K-l (150 mg, 0.65 mmol) en dioxano (20 mi), se agregó TEA (300 mg, 3.0 mol), y PyBroP (400 mg, 1.0 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.07 mmol), ácido borónico K-2 (180 mg, 1.3 mmol), K2C03 (200 mg, 1.3 mmol), y H20 (5 mi) . Después de agitar la mezcla a 90°C durante 3 horas bajo N2, ésta se extrajo con EtOAc (50 mi x 2) , se lavó con NaCl saturado (50 mi) , se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el producto crudo como un sólido caf . El sólido se lavó con EtOH (10 mi) para proporcionar el sólido amarillo como el producto (100 mg, rendimiento 50%) .
K-4 K-5 El compuesto K-5 puede prepararse como sigue: a una solución de K-4 (100 mg, 0.3 mmol) en una mezcla de MeOH/H20 (30 ml/10 mi) se agregó NaOH (120 mg, 3.0 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el pH se ajustó a 5-6 con HC1 (acuoso) . Ésta se extrajo con EtOAc (50 mi x 2) , se lavó con NaCl saturado (50 mi) , y se concentró para proporcionar el producto como un sólido amarillo (60 mg, 60%) .
Los Compuestos K-7 pueden prepararse como sigue: a una solución de K-5 (e.g. 60 mg, 0.2 mmol) , K-6 (e.g. 60 mg, 0.4 mmol) en solvente, e.g. DMF (10 mi), se agregaron reactivos de acoplamiento, e.g. HATU (e.g. 100 mg, 0.3 mmol), y DIPEA (e.g. 130 mg, 1.0 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó agua (e.g. 30 mi) , y ésta se extrajo con EtOAc (e.g. 50 mi x 2) , se lavó con NaCl saturado (e.g. 50 mi), se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto. Los compuestos de acuerdo con la invención en donde R1 es heteroarilo C2-Ci2 o arilo no sustituido o sustituido como se describe en la presente también pueden prepararse de acuerdo con éste Método General remplazando el compuesto K-2 por el heteroarilo C2-C12 o el derivado de ácido aril borónico apropiado .
EJEMPLOS La invención se entenderá más completamente mediante la referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, éstos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.
Las reacciones químicas descritas en los Ejemplos pueden adaptarse fácilmente para preparar un número de inhibidores de MAP4K4 diferentes de la invención, y los métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención se consideran dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo con éxito mediante modificaciones aparentes para los expertos en la técnica, e.g., protegiendo apropiadamente los grupos funcionales reactivos, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica diferentes a los descritos, y/o realizando modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que otras reacciones descritas en la presente o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
Los espectros 1H MR se registraron a temperatura ambiente utilizando un espectrómetro NMR, incluyendo un espectrómetro Varian Unity Inova (400 MHz) con una sonda de 5 mm de triple resonancia. Los cambios químicos se expresan en ppm en relación al tetrametilsilano . Se han utilizado las siguientes abreviaturas: br = señal amplia, s = único, d = doble, dd = doble doble, t = triple, q = cuádruple, m = múltiple.
Pueden llevarse a cabo experimentos de cromatografía líquida de alta presión/espectrometría de masa (LC S) para determinar los tiempos de retención (RT) y los iones de masa asociados . Los espectrómetros pueden tener una fuente de electro-aspersión que opera en modo de ion positivo y negativo. La detección adicional se logra utilizando un detector de dispersión de luz evaporador.
A menos que se defina de otra manera, todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmosfera inerte, i.e., argón o nitrógeno.
ABREVIATURAS AcOH: ácido acético; BOC: di-ter-butil dicarbonato; DCM: diclorometano; DIPEA: diisopropiletilamina; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; EtOAc : etil acetato; HATU: (2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il) -1,1,3, 3-tetrametiluronio hexafluorofosfato) ; HC1: ácido clorhídrico; MeOH: metanol; NaBH4: borohidruro de sodio, NBS : N-bromosuccinimida; NH4C1: cloruro de amonio; MR: resonancia magnética nuclear; Pd(dppf)Cl2: [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) , complejado con diclorometano; RT: temperatura ambiente; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano .
EJEMPLOS PREPARATIVOS Intermediario A Preparación de los intermediarios de la Fórmula A: -:·..· 3.?? I Etapa 1: preparación del Compuesto 2A: El Compuesto 1A (50 g, 0.22 mol) se agregó lentamente en pequeñas porciones a POCl3 (200 mi) y la temperatura se controló por debajo de 30 °C. Después de agitar la mezcla a 90°C durante 3 horas, se retiró el P0C13 bajo presión reducida a 50-60°C, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se vació en agua (200 mi), y el pH se ajustó a 8-9 con NaHC03 saturado. Ésta se extrajo con EtOAc (500 mi x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (300 mi) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo 2A (45 g, rendimiento 87%) . En esta etapa, A es como se define en la presente .
Etapa 2: preparación del Compuesto 3A: A una solución del Compuesto 2A (45 g, 0.18 mol) en MP (150 mi), se agregó NH3.H20 (170 mi) lentamente, y la mezcla se agitó a 145-150°C durante la noche. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, ésta se vació en agua (200 mi) , y se extrajo con EtOAc (500 mi x 4) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (300 mi), se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se purificaron por columna (PE:EtOAc = 1:1 a 1:3) para proporcionar el producto (37 g, rendimiento 83 %) . En esta etapa, A es como se define en la presente.
Etapa 3: preparación del Compuesto 5A: A una solución del Compuesto 3A (37 g, 0.16 mol) en dioxano/H20 (300 ml/50 mi) , se agregó el Compuesto 4A (28 g, 0.2 mol), K2C03 (45 g, 0.32 mol), y Pd(dppf)Cl2 (11 g, 0.016 mol) . La mezcla se agitó a 80-90°C durante 3 horas, y se vació en agua (200 mi) . Ésta se extrajo con EtOAc (500 mi x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (300 mi) , y se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se purificaron por columna (PE: EtOAc = 1:2 a 1:4) para proporcionar el producto (32 g, rendimiento 83%) . En esta etapa, A es como se define en la presente, por ejemplo CH y R1 son como se define en la presente, por ejemplo fluoro-fenilo .
Etapa 4: preparación del Compuesto 6A: A una solución del Compuesto 5A (34 g, 0.14 mol) en DMF (200 mi), se agregó por goteo NBS (25.5 g, 0.14 mol) en DMF (30 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Ésta se vació en agua (500 mi) y se extrajo con EtOAc (500 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (100 mi) , NaCl saturado (300 mi) , se secaron sobre Na2S0 í se concentraron y se purificaron por columna para proporcionar el producto (28 g, rendimiento 65%) . En esta etapa, A es como se define en la presente, por ejemplo CH y R1 son como se define en la presente, por ejemplo fluoro-fenilo.
Etapa 5: preparación del Compuesto 7A: A una solución del Compuesto 6A (15 g, 0.047 mol) en MeOH (200 mi), se agregó DMAP (12 g, 0.094 mol), y Pd(dppf)Cl2 (3.7 g, 0.005 mol). La mezcla se agitó a 75-80°C bajo CO (50 psi) durante la noche, y se vació en agua (400 mi) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (500 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (300 mi) , se secaron sobre Na2S04, se concentraron y se purificaron por columna (PE: EtOAc = 1:1 a 1:3) para proporcionar el producto (11 g, rendimiento 80%) . En esta etapa, A es como se define en la presente, por ejemplo CH y R1 son como se define en la presente, por ejemplo fluoro-fenilo .
Etapa 6: preparación del intermediario A: A una solución del Compuesto 7A (10 g, 0.034 mol) en MeOH-THF-H20 (100 mi, 2:1:1), se agregó NaOH (5.2 g, 0.13 mol) . La mezcla se agitó a 40-50°C durante la noche. El solvente orgánico se retiró bajo presión reducida y se vació en agua (100 mi) . Se agregó HC1 (5 M) para ajustar el pH a 6-7. El precipitado resultante se filtró y se concentró para proporcionar el producto como un sólido blanco (8.5 g, rendimiento 91%) . En esta etapa, A es como se define en la presente, por ejemplo CH y R1 son como se define en la presente, por ejemplo fluoro-fenilo.
Intermediario B 1-amino-N- (2-aminofenil) -7- (3-fluorofenil) isoquinolina-4- carboxamida A una solución del Compuesto IB (correspondiente al intermediario de la Fórmula A en donde A es CH y R1 es 3-fluorofenilo) (280 mg, 1.0 mmol) en DMF anhidro (10 mi), se agregó HATU (460 mg, 1.2 mmol), DIPEA (260 mg, 2.0 mmol), y 2B (160 mg, 1.5 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (10 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (10 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi x 3) , se secó sobre Na2S04, se concentró y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermediario C 8-amino-N- (azetidin-3-il) -2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina- 5 -carboxamida Etapa 1: preparación de C-3: Después de agitar una mezcla de C-l (300 mg, 1 mmol) , C-2 (218 mg, 1.2 mmol) , HATU (600 mg, 1.6 mmol) , y DIPEA (270 mg, 2.1 mmol) en DMF (20 mi) a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó agua (30 mi) . Ésta se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto crudo (378 mg 85%) .
Etapa 2: preparación de C: A una solución de C-3 (378 mg, 0.85 mmol) en DCM (12 mi) se agregó TFA (3 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante la noche, ésta se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente (300 mg, 85%) .
Intermediario D etil 8-amino-2-hidroxi-l, 7-naftiridina-5-carboxilato D Etapa 1: preparación de 5-bromo-2-metoxipiridina 1-óxido (2D) : A una solución agitada de 5 -bromo-2-metoxipiridina ID (22.6 g, 120.2 mmol) en DCM (120 mi) se agregó m-CPBA (82.7 g, 480.8 mmol) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 16 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, y el precipitado se filtró. El filtrado se lavó con Na2S203 acuoso, seguido por Na2C03 acuoso. La capa orgánica se concentró y se purificó directamente mediante cromatografía de columna (MeOH: DCM = 10:1) para proporcionar el producto como un sólido blanco (14 g, 57.1%).
Etapa 2: preparación de 3-bromo-6- metoxipicolinonitrilo (3D) : A una solución agitada de 2D (28 g, 137.9 mmol) en MeCN (60 mi) se agregó TMSCN (54.6 g, 551.6 mmol) y TEA (41.8 g, 413.7). La mezcla se agitó a 80°C durante 15 horas bajo N2. Después de concentrar la mezcla de reacción y de agregar agua (60 mi) , ésta se extrajo con EtOAc (80 mi x 2) , se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó por columna (PE : EtOAc = 3:1) para proporcionar el producto como un sólido blanco (24.4 g, 82.7%). 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) .
Etapas 3 y 4: preparación de etil 2- (2-ciano-6-metoxipiridin-3-il) -3-etoxiacrilato (6D) : Una mezcla de 3D (1.0 g, 4.7 mmol) , bis (pinacolato) diboro (1.7 g, 7.0 mmol) , Pd(dppf)Cl2 (360 mg, 0.5 mmol) , y KOAc (1.0 g, 10.0 mmol) en dioxano (50 mi) se desgasificó y se agitó a 80°C durante 2 horas bajo N2. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente y el Compuesto 5D (1.30 g, 4.8 mmol), se agregó Pd(PPh3) 4 (550 mg, 0.5 mmol), K2C03 (1.4 g, 10.0 mmol), y H20 (10 mi), y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas bajo N2. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 mi x 2) , se lavó con NaCl saturado (100 mi) , se secó sobre Na2S04, se concentró y se purificó por columna (PE: EtOAc = 3:1) para proporcionar el producto como un sólido blanco (600 mg, 48%) . 6D 7D Etapa 5: preparación de etil 8-amino-2-metoxi-l, 7-naftiridina-5-carboxilato (7D) . A una solución de 6D (600 mg, 2.2 mmol) en EtOH (30 mi), se agregó NH3H20 (10 mi), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de no dejar STM como se verificó mediante TLC, ésta se concentró para proporcionar el producto crudo como un sólido blanco (400 mg, rendimiento 80%) .
Etapa 5: preparación de etil 8-amino-2-hidroxi-l, 7-naftiridina-5-carboxilato (D) , Método 1: A una solución de 7D (400 mg, 1.6 mmol) en DCM (50 mi), se agregó A1C13 (1.5 g) , y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después de no dejar nada del material de inicio como se verificó mediante TLC, ésta se enfrió a temperatura ambiente se agregó agua (30 mi) y se ajustó a un pH = 5-6 con NaHC03. Ésta se extrajo en DCM (100 mi x 5) , se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el producto como un sólido blanco (200 mg, 55%) .
Etapa 5: preparación de etil 8-amino-2-hidroxi-l, 7-naftiridina-5-carboxilato (8), Método 2: Una mezcla de 7 (600 mg, 2.43 mmol) en HBr-HOAc (10 mi) se calentó a 60-70°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se agregó MTBE (30 mi) . El precipitado se recolectó para proporcionar el producto deseado (500 mg, 88%). LCMS: (5-95, AB, 1.5 min) , 0.627 min, MS = 233.9 [M + 1] , ?? NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.95 (m, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 7.24 (br, 1H) , 4.32 (q, 2H) , 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H) .
Ejemplo 1 3 - [ [ [l-amino-7- (3-fluorofenil) isoquinolina-4 - carbonil] amino] metil] -N,N-dimetil-l, 2, 4-oxadiazol-5- carboxamida A una solución del Compuesto IB (correspondiente al intermediario de la Fórmula A en donde A es CH y R1 es 3-fluorofenil) (140 mg, 0.5 mmol) en THF anhidro (10 mi), se agregó HATU (230 mg, 0.6 mmol), DIPEA (130 mg, 1.0 mmol), y el Compuesto B-l (128 mg, 0.75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua (50 mi) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi x 3) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mi) , se concentró, y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (61.2 mg rendimiento: 28 %) . LCMS : (0-60), A 1.132 434.9 0-60 XH NMR (400 MHz , Metanol-d4) d: 8.84 (s,lH), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.38 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.71-7.57 (m, 3H) , 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 3.29 (s, 3H) , 3.18 (s, 3H) .
Ejemplo 2 4- (lH-bencimidazol-2-il) -7- (3-fluorofenil) isoquinolin-l-amina Una solución del Compuesto B en HOAc se calentó a reflujo durante 2 horas. El HOAc se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (45 mg, 13 %) . U NMR (400 MHz, MeOH-d4) d: 9.03 (s, 1H) , 8.49 (dd, J = 8.8 1.6 Hz, 1H) , 8.34 (s, 1H) , 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.98-7.96 (m, 2H) , 7.77-7.65 (m, .64-7.61 (m, 1H) , 7.28-7.27 (m, 1H) .
Ejemplo 3 l-amino-7- (3-fluorofenil) -N- (3- hidroxiciclobutil) isoquinolina-4 -carboxamida Procedimiento general para la preparación del Compuesto 3-2: A una solución del Compuesto 3-1 (300 mg, 1.76 mmol) en DCM (10 mi), se agregó EtOAc/HCl (2.0 mi, 4 M) , y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró para proporcionar el Compuesto 3-2 (250 mg) .
Procedimiento general para la preparación del Compuesto 3-3: A una solución del Compuesto 3-2 (200 mg, 0.5 mmol) en THF (10 mi), se agregó DIPEA (528.9 mg, 2.6 mmol), HATU (290 mg, 0.75 mmol), y el Compuesto 3-3 (140 mg, 1.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se vació en agua (20 mi) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 mi x 2) , y se concentró para proporcionar el Compuesto crudo 3-4 (250 mg, crudo) .
Procedimiento general para la preparación del Compuesto 3-5: A una solución del Compuesto 3-4 (250 mg, 0.5 mmol) en MeOH (10 mi), se agregó NaBH4 (77.8 mg, 2.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se vació en agua (30 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (30 mi x 2) , y se lavó con NaCl (20ml) , se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el producto crudo (200 mg) .
Procedimiento general para la preparación del Compuesto 3 : A una solución del Compuesto 3-5 (200 mg, crudo) en THF (10 mi) , se agregó HC1 concentrado (2 mi) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, el solvente orgánico se retiró y el residuo se vació en agua (20 mi) , y el pH se ajustó a 8-9 con NaHC03 saturado. Éste se extrajo con EtOAc (20 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (30 mi) , se secaron sobre Na2S04, se concentraron, y se purificaron mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.64 (s, 1H) , 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.40 (d, J = 9.2 Hz 1H) , 8.11-8.04 (m, 2H) , 7.77-7.72 (m, 4H) , 7.57-7.54 (m, 1H) , 7.25-7.21 (m, 1H) , 5.08 (bs, 1H) , 3.93-3.82 (m, 2H) , 2.57-2.55 (m, 2H) , 1.91-1.84 (m, 2H) .
Ejemplo 4 l-amino-7- (3-fluorofenil) isoquinolina-4-carbonitrilo 1B 4-1 4 Etapa 1: preparación del Compuesto 4-1: A una solución del Compuesto IB (5 g, 0.017 mol) en DMF (50 mi), se agregó DIPEA (llg, 0.085 mol), HATU (8.4 g, 0.022 mol), y NH4C1 (3.6 g, 0.068 mol). Después de agitar la mezcla a 40-50°C durante 4 horas, se vació en agua (500 mi) .
La mezcla resultante se filtró y se concentró para proporcionar el producto (4.0 g, rendimiento 80%).
Etapa 2: preparación del Compuesto 4: Una solución del Compuesto 4-1 (4.0 g, 0.014 mol) en POCI3 (20 mi) se calentó a reflujo durante la noche. El solvente orgánico se vació en hielo-agua (100 mi) , y el pH se ajustó a 8-9 con NaHC03 saturado. Éste se extrajo con EtOAc (200 mi x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (300 mi) , se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para proporcionar el producto (3.2 g, rendimiento 72%). 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.74 (s, 1H) , 8.38 (s, 1H) , 8.28-8.16 (m, 3H) , 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.77-7.72 (m, 2H) , 7.60-7.54 (m, 1H) , 7.28-7.22 (m, 1H) .
Ejemplo 5 4- (aminometil) -7- (3-fluorofenil) isoquinolin-1-amina A una solución del Compuesto 4 (2.0 g, 7.0 mmol) en MeOH (100 mi) y NH3.H20 (10 mi), se agregó Ni Raney (2.0 g) , y la mezcla se agitó a 50°C durante la noche bajo H2 a 50 psi. La mezcla resultante se filtró y se concentró para proporcionar el producto (1.6 g, rendimiento 80%). ?? NMR (400 MHz, MeOH-d4) d: 8.91 (s, 1H) , 8.46 (dd, J = 8.8 1.6 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.73-7.58 (m, 3H) , 7.28-7.24 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) .
Ejemplo 6 N- [ [l-amino-7- (3-fluorofenil) -4- isoquinolil] metil] ciclopropanocarboxamida A una solución del Compuesto 5 (100 mg, 0.37 mmol) en DMF (10 mi), se agregó DIPEA (190 mg, 1.5 mmol), HATU (200 mg, 0.52 mol), y el Compuesto 6-1 (0.55 mmol, 1.5 equivalentes) . Después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se vació en agua (20 mi) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 mi x 2) , se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto. XH NMR (400 MHz, MeOH-d4) d: 8.84 (s, 1H) , 8.38 (dd, J = 8.8 1.6 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.78-7.55 (m, 3H) , 7.48-7.38 (m, 1H) , 7.26-7.21 (m, 1H) , 4.69 (s, 2H) , 1.65-1.59 (m, 1H) , 0.94-0.87 (m, 2H) , 0.84-0.79 (ra, 2H) .
Ejemplo 7 l-amino-7- (3-fluorofenil) -N- (l-metilazetidin-3- il) isoquinolina-4-carboxamida A una solución del Compuesto 6 (120 mg, 0.36 mmol) en MeOH (10 mi), se agregó HOAc (0.3 mi), solución de formaldehído (15 mg, 1.2 equivalentes), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó NaBH3CN (50 mg, 0.72 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Ésta se vació en agua (10 mi) . La mezcla se extrajo con EtOAc (20 mi x 2) y la capa orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto. H NMR (400 MHz , MeOH-d4) d: 8.55- 8.52 (m, 2H) , 8.39 (bs, 2H) , 8.15 (bs, 1H) , 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.66-7.51 (m, 3H) , 7.17 (t, J = 8.4 Hz , 1H) , 4.71- 4.69 (m, 1H) , 4.57-4.52 (m, 2H) , 4.43-4.39 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) .
Ejemplo 8 l-amino-7- (3 -fluorofenil) -N- [1- (metilcarbamoil) azetidin-3- il] isoquinolina-4 -carboxamida A una solución del Compuesto 6 (150 mg, 0.47 mmol) en THF (10 mi), se agregó DIPEA (290 mg, 2.2 mmol), CDI (100 mg, 0.61 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó metilamina (150 mg, 47 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se purificó mediante HPLC de preparación (básica) para proporcionar el producto. ""? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.61 (s, 1H) , 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.18 (s, 2H) , 8.08 (dd, J = 8.8 2.0 Hz, 1H) , 7.78-7.74 (m, 2H) , 7.59-7.53 (m, 1H) , 7.47 (bs, 2H) , 7.26-7.21 (m, 1H) , 6.28-6.27 (m, 1H) , 4.66-4.64 (m, 1H) , 4.08-4.06 (m, 2H) , 3.82-3.79 (m, 2H) , 2.55 (d, J = 4.8 Hz, 3H) .
Ejemplo 9 N- (l-acetilazetidin-3-il) -l-amino-7- (3- fluorofenil) isoquinolina-4 -carboxamida A una solución del Compuesto 6 (80 mg, 0.24 mmol) en THF (10 mi), se agregó DIPEA (180 mg, 1.5 mmol), HATU (136.8 mg, 0.36 mmol), y ácido acético (0.36 mmol, 1.5 equivalentes) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, ésta se vació en agua (20 mi) , se extrajo con EtOAc (30 mi x 2) , se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto. ?? NMR (400 MHz, D SO-d6) d: 8.59 (s, 1H) , 8.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.14 (dd, J = 8.8 2.0 Hz, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.68- 7.52 (m, 3H) , 7.20-7.15 (m, 1H) , 4.85-4.84 (m, 1H) , 4.63 (t, J = 8.8 Hz, 1H) , 4.40 (t, J = 8.8 Hz , 1H) , 4.27-4.23 (m, 1H) , 4.06-4.02 (m, 1H) , 1.93 (s, 3H) .
Ejemplo 10 7- (3-fluorofenil) -4- (l-metilimidazol-4-il) isoquinolin- 1-amina Procedimiento general para la preparación del Compuesto 10-2: A una solución del Compuesto 10-1 (1.9 g, 6 mmol) en DCM (50 mi), se agregó D AP (73.3 mg, 0.6 mmol), y Boc20 (3.98 g, 18 mmol) en DCM (10 ml) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas, el DCM se retiró, y se agregó agua (100 ml) . La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (200 ml x 2) , se concentró y se purificó mediante columna (PE : EtOAc = 5:1 a 3:1) para proporcionar el producto (1.8 g, rendimiento 58 %) .
Procedimiento general para la preparación del Compuesto 10-3 Una suspensión del Compuesto 10-2 (1.5 g, 3 mmol), el Compuesto 10-4 (1.52 g, 6 mmol), KOAc (882 mg, 9.0 mmol), y Pd(dppf)Cl2 (219.6 mg, 0.5 mmol) en DMF anhidro (20 ml) se desgasificó 3 veces y se calentó a 90°C durante 2 horas bajo N2. Ésta se vació en agua (50 ml) , y se extrajo con EtOAc (100 ml x 2) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl saturado (50 ml) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto crudo (800 mg, rendimiento 47.3%).
Procedimiento general para la preparación del Compuesto 10-6: A una solución del Compuesto 10-3 (169 mg, 0.3 mmol) en una mezcla de dioxano (10 ml) -H20 (1 ml) , se agregó el Compuesto 10-5 (55.8 mg, 0.3 mmol), Cs2C03 (195 mg, 0.6 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) y se calentó bajo irradiación de MW a 130°C durante 30 minutos bajo N2. El catalizador se filtró a través de diatomita y se concentró al vacío para proporcionar el producto crudo (100 mg, rendimiento 61.3%).
Procedimiento general para la preparación del Compuesto 10.
Una solución del Compuesto 10-6 (100 mg, crudo) en una mezcla de DCM : TFA (10:1, 20 mi), se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró, y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto (20.9 mg. rendimiento 20.9 %) . XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.10 (bs, 1H) , 8.96 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 8.38 (s, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.83-7.79 (m, 3H) , 7.66-7.60 (m, 1H) , 7.35-7.30 (m, 1H) , 3.86 (s, 3H) .
Ejemplo 11 7- (3-fluorofenil) -4-oxazol-2-il-isoquinolin-l-amina Una suspensión del Compuesto 10-1 (96 mg, 0.3 mmol) , 2- (tributilestanil) oxazol (360 mg, 1.0 mmol) y Pd(PPh3)4 (30 mg) en tolueno (1.0 mi) se calentó a 90°C durante la noche. La solución se templó con solución saturada acuosa de CsF y se extrajo con EtOAc (100 mi) . La capa orgánica se lavó con salmuera, se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado. XK MR (400 MHz, DMS0-d6) d: 9.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 9.11(s, 1H) , 8.52(dd, J = 8.8 1.6 Hz , 1H) , 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H) , 7.89-7.84(m, 2H) , 7.65-7.60(m, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.35-7.30(m, 1H) .
Ejemplo 12 7- (3-fluorofenil) -4- (2-metil-l, 2 , 4-triazol-3-il) isoquinolin- 1-amina 4-1 12-1 12 Etapa 1: preparación del Compuesto 12-1: Una solución del Compuesto 4-1 (280 mg, 1 mmol) y DMF-DMA (2 mi) en tolueno (10 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. Se retiró el solvente y el producto crudo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2 : preparación del Compuesto 12 : Una solución del Compuesto S (300 mg, crudo) y metilhidrazina (100 mg, 2 mmol) en HOAc (10 mi) se calentó a reflujo durante la noche. Se retiró el solvente y el residuo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto deseado. 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) d: 9.11 (s, 1H) , 8.40 (dd, J = 8.8 2.0 Hz, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.86-7.80 (m, 3H) , 7.64-7.62(m, 1H) , 7.34-7.33 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H) .
Ejemplo 13 8-amino-N-ciclopropil-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5- carboxamida Etapa 1: preparación de 5-bromo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridin-8-ona 13-1 : A un RBF se agregó 5-bromo-7H-l , 7-naf iridin-8-ona (7.350 g, 32.66 mmol) seguido por THF (200 mi). La reacción se enfrió a 0°C, después se agregó 1/8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) ; 3 equivalentes, 97.98 mmol, 14.80 mi) y 2- (clorometoxi) etil-trimetil-silano (2 equivalentes, 65.32 mmol, 11.6 mi). La reacción se agitó a 0°C durante 3 horas, después a temperatura ambiente durante la noche. La LCMS mostró una conversión de -65%. Se agregó un equivalente adicional de base y cloruro, y la reacción se agitó durante 4 horas. La LCMS mostró conversión total. La reacción se diluyó con etil acetato, después se lavó con agua. El acuoso se extrajo 2x con etil acetato. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea, (2-5% MeOH: DCM) , después de nuevo con (25-100% etil acetato heptanos) , produciendo 7.58 g de 8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato como un semisólido blanco, limpio mediante H MR y LCMS. ¾ NMR (400 Hz, DMSO) d 8.96 - 8.84 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H) , 8.25 - 8.16 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H) , 8.09 - 8.02 (s, 1H) , 7.96 - 7.86 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H) , 5.49 - 5.40 (s, 2H) , 3.71 - 3.60 (m, 2H) , 0.97 -0.86 (m, 2H) , 0.01 - -0.02 (s, 9H) . LCMS M/Z (M+H) = 357. Etapa 2: preparación de etil 8-oxo-7-(2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato 13-2: A un RBF se agregó 5-bromo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridin-8-ona (14.5 g, 40.8 mmol) seguido por acetato de paladio (II) (0.1 equivalentes, 4.08 mmol, 964 mg) , bis (diciclohexil-fosfino) propano (0.1 equivalentes, 4.08 mmol, 2580 mg) , carbonato de potasio (1.5 equivalentes, 61.2 mmol, 8460 mg) , dime ilformamida (40 equivalentes, 1630 mmol, 128 mi) , y etanol (10 equivalentes 408 mmol, 24.8 mi) . La reacción se colocó bajo un globo de CO (g) , y se purgó/rellenó al vacío 3x. La mezcla de reacción se calentó entonces a 85°C, y se purgó/rellenó 3 veces adicionales. La reacción se agitó entonces bajo una atmosfera de CO durante 3 horas. La reacción se concentró, después se absorbió en diclorometano. Los sólidos se retiraron mediante filtración. El filtrado se concentró, después se purificó mediante cromatografía instantánea (25-75% EArHeptano) , produciendo 11.4 g de etil 8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naf iridina-5-carboxilato como un semisólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.20 - 9.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 8.95 - 8.85 (dd, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H) , 8.52 - 8.45 (s, 1H) , 7.90 - 7.80 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz , 1H) , 5.56 - 5.46 (s, 2H) , 4.46 - 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.72 - 3.62 (m, 2H) , 1.42 - 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.98 -0.90 (m, 2H) , 0.01 - -0.03 (s, 9H) . LCMS /Z (M+H) = 349. Etapa 3: preparación de etil l-oxido-8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridin-l-io-5-carboxilato 13-3 : A un matraz de fondo redondo se agregó etil 8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato (5.84 g, 16.8 mmol) seguido por diclorometano (150 mi) y aducto de peróxido de hidrógeno-urea (3.0 equivalentes, 50.3 mmol, 4.88 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos . Después se agregó por goteo anhídrido trifluoroacético (4 equivalentes, 67.0 mmol, 9.42 mi) a temperatura ambiente, después se agitó durante 30 minutos. La reacción se lavó después con tiosulfato de sodio saturado, y el acuoso se extrajo adicionalmente 2x con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El crudo se purificó mediante columna instantánea, (2-5% metanol : diclorometano) , produciendo 3.77 g de etil l-oxido-8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridin-l-io-5-carboxilato como una espuma café. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.54 - 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 8.48 - 8.45 (s, 1H) , 8.40 - 8.33 (d, J = 6.3 Hz, 1H) , 7.72 - 7.62 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H) , 5.45 -5.37 (s, 2H) , 4.40 - 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.70 - 3.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.41 - 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.96 -0.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 0.04 - -0.02 (s, 9H) . LCMS M/Z (M+H) = 365.
Etapa 4: preparación de etil 2-cloro-8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato 13-4: A un matraz de fondo redondo se agregó etil 1-oxido-8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridin-1-io-5-carboxilato (3.77 g, 10.3 mmol, 3770 mg) seguido por diclorometano (100 mi) . Después se agregó por goteo cloruro de oxalilo (1.3 equivalentes, 13.4 mmol, 1.30 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se lavó con agua. El acuoso se retro-extrajo 2x con DCM, después los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron, produciendo 3.60 g de etil 2-cloro-8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato como un semisólido blanco. ?? NMR (400 MHz, DMSO) d 9.20 - 9.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.56 - 8.50 (s, 1H) , 7.99 - 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.56 - 5.48 (s, 2H) , 4.42 - 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.72 - 3.64 (m, 2H) , 1.42 - 1.35 (t, J = 7.1 Hz , 3H) , 0.97 - 0.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 0.04 - -0.01 (s, 11H) . LCMS M/Z (M+H) = 383.
Etapa 5: preparación de 2- (3-fluorofenil) -8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato 13-5: A un matraz de fondo redondo se agregó etil 2-cloro-8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato (4.78 g, 12.5 mmol) , ácido (3-fluorofenil) borónico (1.5 equivalentes, 18.7 mmol, 2.62 g) , bis (di-tet-butil (4-dimetilaminofenil) fosfina) dicloropaladio (II) (0.05 equivalentes, 0.62 mmol, 442 mg) , fosfato de potasio tribásico (2M en agua, 3 equivalentes, 27.5 mmol, 18.7 mi), y 35 mi de dioxano. La mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas. La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, y la fase orgánica se extrajo. El acuoso se extrajo adicionalmente 2x con etil acetato. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (50-100% etil acetato :heptanos) produciendo 4.55 g de 2- (3-fluorofenil) -8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.27 - 9.13 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 8.56 -8.44 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 8.19 - 7.99 (m, 2H) , 7.70 - 7.57 (m, 1H) , 7.43 - 7.32 (m, 1H) , 4.46 - 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 3.76 - 3.62 (t, J = 8.0 Hz , 2H) , 1.45 - 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 0.99 - 0.86 (t, J = 8.0 Hz , 2H) , 0.06 - -0.04 (s, 9H) . LCMS M/Z (M+H) = 443.
Etapa 6: preparación de etil 2- (3-fluorofenil) -8-oxo-7H-l, 7-naftiridina-5-carboxilato 13-6: A un vial de tapa roscada de 40 mi se agregó etil 2- (3-fluorofenil) -8-oxo-7- (2-trimetilsililetoximetil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato (2.300 g, 5.197 mmol) seguido por TBAF, (1.0 mol/1 en THF, 5 equivalentes, 26 mmol, 26 mi). La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con 30 mi de agua. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y después se secó durante la noche bajo alto vacío. El producto de 71605-015 se agregó al precipitado, produciendo 1.7 g de etil 2- (3-fluorofenil) -8-oxo-7H-l, 7-naftiridina-5-carboxilato, 85% puro. El producto fue demasiado insoluble para purificarse y se llevó directamente a la etapa de cloración. 1H NMR (400 MHz , DMSO) d 9.25 -9.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.48 - 8.43 (d, J = 8.9 Hz , 1H) , 8.20 - 8.17 (s, 1H) , 8.15 - 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.11 -8.05 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 7.67 - 7.59 (m, 1H) , 7.40 - 7.33 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.38 - 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.40 -1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . LCMS M/Z (M+H) = 313.
Etapa 7: preparación de etil 8-cloro-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato 13-7: A un vial de tapa roscada de 40 mi se agregó etil 2- (3-fluorofenil) -8-oxo-7H-l, 7-naftiridina-5-carboxilato (1.705 g, 5.459 mmol) seguido por óxido de tricloruro de fósforo (V) (6 mi, 63.73 mmol) . La reacción se tapó y se agitó a 100°C durante 3 horas. La reacción se templó cuidadosamente en bicarbonato de sodio saturado helado, después se extrajo 3x con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El crudo se trituró con iPrOH a temperatura ambiente produciendo 1.23 g de etil 8-cloro-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5 -carboxilato . LCMS M/Z (M+H) = 331.
Etapa 8: preparación de etil 2- (3-fluorofenil) -8-oxo-7H-l, 7-naftiridina-5-carboxilato 13-8: Se saturó isopropanol con burbujeo de gas de NH3 durante 20 minutos, después se agregaron 15 mi a etil 8-cloro-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato (1230 mg, 3.719 mmol) . La reacción se tapó y se agitó bajo irradiación de microondas durante 80 minutos a 140°C. La reacción se concentró, después se dividió con diclorometano: agua. El orgánico se extrajo, y el acuoso se extrajo adicionalmente 3x con DCM. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El crudo se purificó mediante columna instantánea (25-100% etil acetato rheptanos) , produciendo 860 mg del etil 2- (3-fluorofenil) -8-oxo-7H-l, 7-naftiridina-5-carboxilato limpio deseado. XH NMR (400 MHz, DMSO) d 9.29 -9.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.69 - 8.64 (s, 1H) , 8.52 - 8.39 (m, 2H) , 8.31 - 8.14 (m, 2H) , 8.14 - 7.96 (bs, 1H) , 7.64 -7.52 (m, 1H) , 7.38 - 7.28 (m, 1H) , 4.40 - 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.40 - 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H) . LCMS M/Z (M+H) = 312.
Etapa 9: preparación de ácido 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxílico 13-9: Al etil 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato (860 mg, 2.76 mmol) se agregaron 25 mi de metanol, 5.5 mi de THF, e hidróxido de sodio (1 mol/1 en H20, 1 equivalente, 2.76 mmol, 2.763 mi). La reacción se tapó y se agitó a 50 °C durante 2 horas. Los orgánicos se concentraron, y el acuoso se acidificó entonces a un pH 3 con 1 N de HC1. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y después se secó bajo alto vacío para proporcionar 784 mg de ácido 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxílico como un sólido blanco. ¾ NMR (400 MHz, DMSO) d 9.38 - 9.31 (d, J = 9.0 Hz , 1H) , 8.67 - 8.60 (s, 1H) , 8.52 - 8.40 (m, 2H) , 8.39 - 8.29 (bs, 1H) , 8.27 - 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.18 - 8.04 (s, 1H) , 7.65 - 7.51 (m, 1H) , 7.39 - 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H) . LCMS M/Z (M+H) = 284. Etapa 10: preparación de 8-amino-N-ciclopropil-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 13 : A un vial de tapa roscada de 8 mi se agregó ácido 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxílico (230 mg, 0.81 mmol), seguido por dimetilformamida (3 mi), HATU (1.5 equivalente, 1.218 mmol, 467.7 mg) , trietilamina (4 equivalentes, 3.25 mmol, 0.46 mi), y ciclopropanamina (2 equivalentes, 1.6 mmol, 92.70 mg) . La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con 5 mi de etil acetato, y 3 mi de agua. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, y se lavó con etil acetato, produciendo 150 de 8-amino-N-ciclopropil-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida. H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.00 - 8.92 (d, J = 9.0 Hz , 1H) , 8.42 - 8.36 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 8.36 - 8.32 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 8.25 - 8.21 (d, J = 7.7 Hz , 1H) , 8.19 - 8.16 (s, 1H) , 7.71 - 7.53 (m, 3H) , 7.36 - 7.29 (t, J = 8.4 Hz , 1H) , 2.92 - 2.83 (m, 1H) , 0.74 - 0.67 (m, 2H) , 0.61 - 0.56 (m, 2H) . LCMS M/Z ( +H) = 323.
Ejemplos 14a y 14b 8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (trans-3 -hidroxiciclobutil) -1,7- naftiridina- 5 -carboxamida A un vial de tapa roscada de 8 mi se agregó ácido 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxílico (50 mg, 0.18 raraol) , seguido por dimetilformamida (0.5 mi), HATU (1.2 equivalentes, 0.21 mmol, 81.34 mg) , trietilamina (4 equivalentes 0.71 mmol, 72 mg; 0.099 mi), e hidrocloruro de 3-aminociclobutanol (2 equivalentes, 0.35 mmol, 44 mg) . La reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con 3 mi de diclorometano, y 1 mi de agua. Se formó un precipitado, y se recolectó mediante filtración, produciendo 25 mg del producto. El filtrado se - - dividió entonces, y el acuoso se extrajo 3x con diclorometano . Los orgánicos combinados se combinaron con el precipitado y se concentraron. El crudo se purificó mediante cromatografía de SCF quiral, produciendo 5 mg de isómeros cis, y 5 mg de trans . Cis (ejemplo 2A) : 1H MR (400 MHz , DMSO) d 8.95 - 8.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.50 - 8.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 8.42 - 8.36 (m, 2H) , 8.25 - 8.21 (m, 2H) , 7.73 -7.53 (m, 3H) , 7.35 - 7.29 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz , 1H) , 5.09 -5.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 3.98 - 3.80 (m, 2H) , 2.64 - 2.54 (m, 2H) , 1.97 - 1.84 (m, 2H) . LC S M/Z (M+H) = 353. Trans (Ejemplo 2B) : XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8.94 - 8.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.56 - 8.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.42 - 8.36 (m, 2H) , 8.25 - 8.20 (m, 2H) , 7.71 - 7.53 (m, 3H) , 7.36 - 7.29 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 5.02 - 4.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.50 -4.39 (m, 1H) , 4.39 - 4.29 (m, 1H) , 2.34 - 2.23 (m, 2H) , 2.23 - 2.13 (m, 2H) . LCMS M/Z (M+H) = 353.
Ejemplo 15 8-amino-N- (1- (1, 1-dioxidotiomorfolina-4-carbonil) azetidin-3- il) -2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 15-1 15-2 15-4 Etapa 1: preparación del Compuesto 15-2: A una solución del compuesto 15-1 (541 mg, 4.0 mmol) y Et3N (1.21 g, 12.0 mmol) en THF (20.0 mi), se agregó por goteo una solución de trifosgeno (1.42 g, 4.8 mmol) en THF (5.0 mi). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se agregó agua y ésta se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se filtró. Se retiró el solvente y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar un sólido blanco (760 mg, rendimiento: 96%). ¾ MR (400 MHz, DMS0-ds) d 4.23 (m, 2H) , 4.08-4.14 (m, 2H) , 3.39-3.48 (m, 1H) , 3.13-3.15 (m, 4H) , 1.18-1.27 (m, 2H) .
Etapa 2: preparación del Compuesto 15-4: A una mezcla del compuesto 15-2 (210 mg, 1.06 mmol) y Et3N (310 mg, 3.0 mmol) en DCM (5 mi), se agregó el Compuesto 15-3 (200 mg, 0.958 mmol) a temperatura ambiente.
Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se agregó agua a la mezcla y ésta se extrajo con DCM. La capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera. Después de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna para proporcionar un sólido blanco (280 mg, 84%) .
Etapa 3: preparación del Compuesto 15-5: A una solución del compuesto 15-4 (85 mg, 0.256 mmol) en DCM (2 mi) se agregó TFA (0.5 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante la noche, ésta se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente (86 mg, 98%) .
Etapa 4: preparación del Compuesto 15: A una solución de 13-9 (70 mg, 0.25 mmol) en DMF (3 mi) se agregó DIPEA (64 mg, 0.494 mmol), HATU (113 mg, 0.297 mmol), y 2 (86 mg, 0.247 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, ésta se vació en agua (5 mi) y se extrajo con DCM (10 mLx3) , se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto (40 mg, 33%). LCMS : (0-60 AB, 2 min) 1.011 min, 499.2 [M+l] XH NMR (400 MHz , DMSO-ds) d 9.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.37 (m, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 7.51-7.88 (br, 2H) , 7.54 (m, 1H) , 7.30(m, 1H) , 4.63 (m, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 3.96 (m, 2H) , 3.63 (m, 4H) , 3.09 (m, 2H) .
Ejemplo 16 8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (1- (2-hidroxipropanoil) azetidin- 3-il) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida A una solución del compuesto 34-3 (100 mg, 0.222 mmol) , que puede prepararse como se describe más adelante en la etapa 2 del ejemplo 34, en DMF (2 mi) se agregó DIPEA (116 mg, 0.887 mmol) y el Compuesto 16-1 (48 mg, 0.532 mmol), y HATU (202 mg, 0.54 mmol). Después de agitar la mezcla durante la noche, ésta se concentró y se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el producto deseado 16 (20 mg, 22%). LCMS : (10-80 AB, 2 min) 0.904 min, 409.9 [M+l] ; XH MR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.06 (m, 2H) , 7.54(m, 1H) , 7.23 (m, 1H) , 4.73 (m, 2H) , 4.38 (m, 2H) , 4.28 (m, 1H) , 4.05 (m, 2H) , 1.33 (d, J = 6.80 Hz , 1H) .
Ejemplo 17 8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (1- (oxetano-3-carbonil) azetidin- 3-il) -1.7-naftiridina-5-carboxamida 34-3 17 Una solución de 34-3 (74 mg, 0.164 mmol) , (22.6 mg, 0.22 mmol), HATU (126 mg, 0.33 mmol) y DIPEA (115 mg, 0.89 mmol) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Ésta se concentró y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto puro como un sólido amarillo (9.0 mg, rendimiento 10%). LCMS: (0-60 AB, 2 min) , 0.973 min, s = 422.1 (M + 1) ; XH MR (400 MHz, MeOH-d4) d 8.88 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 8.28-8.26 (m, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.12-8.06 (m, 1H) , 7.57-7.52 (m, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 4.80-4.78 (m, 5H) , 4.50-4.46 (m, 1H) , 4.41-4.36 (m, 1H) , 4.12-3.92 (m, 3H) .
Ejemplo 18 -amino-2- (3-fluorofenil) -N- (1- (metilsulfonil) azetidin-3- 1, 7-naftiridina-5-carboxamida Etapa 1: preparación del Compuesto 18-2: A una solución del compuesto 1 (500 mg, 2.4 mmol) en DCM (2 mi) y TEA (900 mg, 8.72 mmol) se agregó MsCl (500 mg, 4.36 mmol) por goteo a 0°C. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, ésta se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente (550 mg, 92%) .
Etapa 2: preparación del Compuesto 18-3: A una solución del Compuesto 18-2 (550 mg, 2.2 mmol) en DCM (10 mi) se agregó TFA (4 mi) a temperatura ambiente. La mezcla formada se agitó durante la noche. La mezcla se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente para la siguiente etapa (300 mg, Etapa 3 : preparación del Compuesto 18 : A una solución de 13-9 (100 mg, 0.35 mmol) en THF (3 mi) se agregó DIPEA (230 mg, 1.77 mmol), HATU (200 mg, 0.53 mmol), y el Compuesto 3 (106 mg, 0.7 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, ésta se vació en agua (5 mi) y se extrajo con DCM (10 mi x 3) , se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto (3 mg, 3%). LCMS: (0-60 AB, 2 minutos), 1.029 minutos, Ms = 416.1 (M + 1) ; XH MR (400 MHz , DMSO-d6) d 9.56 - 9.52 (m, 1H) , 8.42 (m, 3H) , 8.23 (m, 1H) , 7.58 - 7.53 (m, 1H) , 7.33 - 7.29 (m, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 4.42 - 4.33 (m, 3H) , 4.17 - 4.13 (m, 2H) , 2.91 (s, 3H) .
Ejemplo 19 8-amino-N- (1- (N, N-dimetilsulfamoil) azetidin-3-il) -2- (3- fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida A una solución del Compuesto 13-9 (150 mg, 0.53 mmol) en DMF (5 mi), DIPEA (684 mg, 5.3 mmol) y el Compuesto 19-1 (284 mg, 1.59 mmol), se agregó HATU (300 mg, 0.8 mmol).
- - Después de agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, ésta se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto (7.8 mg, 3.5%). LCMS: (5-95 AB, 2 minutos), 0.771 minutos, Ms = 444.9 [M+l] ; ¾ NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 9.05-8.93 (m, 2H) , 8.42-8.38 (m, 2H) , 8.32 (s, 1H) , 8.23 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 7.85-7.73 (m, 2H) , 7.60-7.54 (m, 1H) , 7.35-7.30 (m, 1H) , 4.74-4.67 (m, 1H) , 4.06-4.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.95-3.92 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 2.76 (s, 6H) .
Ejemplo 20 8-amino-2- (3 -fluorofenil) -N- (1- (2-morfolinoacetil) azetidin-3- il) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida Etapa 1: preparación del Compuesto 20-2: A una solución de 20-1 (50 mg, 0.3 mmol) en MeOH (8 mi) se agregó LiOH (14.4 mg, 0.6 mmol), H20 (1 mi). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, ésta se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente para la siguiente etapa. (32 mg, rendimiento 100%) .
Etapa 2: preparación del Compuesto 20: A una solución de 20-2 (32 mg, 0.22 mmol) en DMF (5 mi), se agregó DIPEA (142 mg, 1.1 mmol), HATU (125 mg, 0.33 mmol), y 34-3 (75 mg, 0.22 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, ésta se extrajo con EtOAc (30 mi x 2) , se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto (10 mg, 10%). LCMS : (0-60 AB, 2 minutos), 1.040 minutos, MS = 465.0 (M + 1); ?? MR (400MHz, DMSO-d6) d 8.95-8.90 (m, 2H) , 8.40-8.36 (m, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 8.4Hz, 1H) , 7.77-7.70 (m, 2H) , 7.57-7.51 (m, 1H) , 7.32-7.27 (m, 1H) , 4.71-4.64 (m, 1H) , 4.57-4.48 (m, 1H) , 4.17-4.13 (m, 2H) , 3.89-3.85 (m, 1H) , 3.56-3.53 (t, 4H) , 2.95 (d, J = 3.6Hz, 2H) , 2.39-2.37 (t, 4H) .
Ejemplo 21 8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (1-sulfamoilazetidin-3-il) -1, 7- naftiridina-5-carboxamida - 5 - Etapa 1: preparación del Compuesto 21-3: El Compuesto 21-1 (425 mg, 3.0 mmol) se agregó por goteo a la solución de t-BuOH (222 mg, 3.0 mmol) en DCM (5.0 mi) a 0°C. Después de agitar la mezcla a 0°C durante 30 minutos, una solución del Compuesto 21-2 (689 mg, 3.3 mmol) y Et3N (708 mg, 7.0 mmol) en DCM (3.0 mi) se agregó por goteo a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante otra hora. Se agregó agua a la mezcla y ésta se extrajo con DCM, la capa orgánica se combinó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se filtró. El solvente se evaporó para proporcionar un sólido blanquecino (480 mg, 46%). XH MR (400 MHz, CDC13) d 4.41 (br, 1H) , 4.28 (m, 2H) , 3.99 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.42 (s, 9H) .
Etapa 2: preparación del Compuesto 21-4: A una solución del Compuesto 21-3 (400 mg, 1.14 mmol) en DC (20 mi) se agregó TFA (2 mi) a temperatura ambiente. La mezcla formada se agitó durante la noche. La mezcla se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente para la siguiente etapa (410 mg, 90%) .
Etapa 3: preparación del Compuesto 21: A una solución de 21-4 (150 mg, 0.53 mmol) en DMF (3 mi), DIPEA (341.85 mg, 2.65 mmol), HATU (302.1 mg, 0.795 mmol), se agregó 13-9 (240 mg, 0.904 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, ésta se vació en agua (5 mi) y se extrajo con DCM (10 mi x 3) , se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto (43 mg, 20%) . LCMS : (0-60 AB, 2 minutos), 1.104 minutos, 416.8 [M+l] . XH MR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.94-8.89 (m, 2H) , 8.40-8.35 (m, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 8.21-8.19 (t, 1H) , 7.81-7.70 (m, 2H) , 7.57-7.51 (m, 1H) , 7.32-7.27 (m, 1H) , 6.93(s, 2H) , 4.57-4.52 (m, 1H) , 3.97-3.93 (m, 2H) , 3.76-3.72 (m, 2H) , 3.63 (m, 4H) , 3.09 (m, 2H) .
Ejemplo 22 8-amino-2- (3 -fluorofenil) -N- (1- (2,2, 2-trifluoroetil) azetidin- 3-il) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 22 Una mezcla de 13-9 (200 mg, 0.71 mmol) , 2 (217 mg, 1.42 mmol), HATU (537 mg, 1.41 mmol) y DIPEA (456 mg, 3.53 mmol) en DMF (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Ésta se concentró y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto puro como un sólido amarillo (11.1 mg, 4%). LCMS: (0-60, AB, 2 minutos), 0.980 minutos, MS = 420.0 (M + 1) ; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.75-8.73 (m, 1H) , 8.39-8.35 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 7.72 (br, 2H) , 7.57-7.51 (m, 1H) , 7.32-7.27 (m, 1H) , 4.56-4.50 (m, 1H) , 3.74-3.70 (m, 2H) , 3.27-3.17 (m, 1H) .
Ejemplo 23 8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (1- ( (trifluorometil) sulfonil) azetidin-3-il) -1, 7-naftiridina-5- carboxamida 23 Etapa 1: preparación del Compuesto 23-2: A una solución del Compuesto 23-1 (500 mg, 2.4 mmol) en DCM (10 mi) se agregó DMAP (426 mg, 3.49 mmol) y Tf20 (985 mg, 3.49 mmol) por goteo a 0°C. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, ésta se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente para la siguiente etapa (560 mg, 77%) .
Etapa 2: preparación del Compuesto 23-3: A una solución del Compuesto 23-2 (560 mg, 1.8 mmol) en DCM (10 mi) se agregó TFA (4 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante la noche, ésta se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente para la siguiente etapa (310 mg, 82%) .
Etapa 3 : preparación del Compuesto 23 : A una solución de 4 (100 mg, 0.35 mmol) en THF (3 mi) se agregó DIPEA (230 mg, 1.77 mmol), HATU (200 mg, 0.53 mmol), y el Compuesto 3 (145 mg, 0.7 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, ésta se vació en agua (5 mi) , se extrajo con DCM (10 mi x 3) , se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto (33 mg, 20%) . LCMS: (0-60 AB, 2 minutos), 1.317 minutos, MS = 469.9 (M + 1). 1H NMR (400 MHz , DMSO-dg) d 9.12 (m , 1H) , 8.94 (m, 1H) , 8.45 - 8.40 (m, 2H) , 8.24 (m, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 7.59 - 7.53 (m, 1H) , 7.34 -7.29 (m, 1H) , 4.93 - 4.8 (m, 1H) , 4.50 (m, 2H) , 4.34 (m, 2H) .
Ejemplo 24 (R) -8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (1- (2-hidroxipropanoil) azetidin-3-il) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 24 A una solución del Compuesto 34-3 (100 mg, 0.222 mmol) en DMF (2 mi) se agregó DIPEA (116 mg, 0.887 mmol) y el Compuesto 2 (48 mg, 0.54 mmol), seguido por HATU (202 mg, 0.54 mmol) . Después de agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, ésta se concentró y se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el producto deseado (12 mg, 13%). LCMS : (5-95 AB, 2 minutos), 0.729 minutos, MS = 410.0 ( + 1); K MR (400 Hz, Metanol-d4 ) d 8.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.21 (s, 1H) , 8.12-8.07 (m, 2H) , 7.56-7.51 (m, 1H) , 7.23-7.18 (m, 1H) , 4.75-4.71 (m, 1H) , 4.43-4.36 (m, 2H) , 4.34-4.25 (m, 1H) , 4.08-4.01 (m, 1H) , 3.34-3.24 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 25 (S) -8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (1- (2-hidroxipropanoil) azetidin-3-il) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 34-3 25 A una solución del Compuesto 34-3 (100 mg, 0.222 mmol) en DMF (2 mi) se agregó DIPEA (116 mg, 0.887 mmol) y el Compuesto 25-1 (48 mg, 0.54 mmol), seguido por HATU (202 mg, 0.54 mmol) . Después de agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, ésta se concentró y se purificó mediante TLC de preparación para proporcionar el producto deseado 25 (12 mg, 13%). LC S: (5-95 AB, 2 minutos), 0.729 minutos, MS = 410.0 (M + 1) ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d4) d 8.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.43-8.39 (m, 2H) , 8.33 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.85-7.71 (m, 2H) , 7.60-7.55 (m, 1H) , 7.35-7.30 (m, 1H) , 5.11-5.06 (m, 1H) , 4.75-4.53 (m, 2H) , 4.26-4.09 (m, 3H) , 3.94-3.87 (m, 1H) , 1.19(d, J = 6.8Hz, 3H) .
Ejemplo 26 N- (l-acetilazetidin-3-il) -8-amino-2- (3-fluorofenil) -1,7- naftiridina-5-carboxamida 26 Etapa 1: preparación del Compuesto 26-2: A una solución del Compuesto 1 (2 g, 9.6 mmol) en DCM (30 mi) y Et3N (3.53 g, 28.8 mmol) a temperatura ambiente se agregó 2 por goteo a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, ésta se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente (2 g, 97%) .
Etapa 2: preparación del Compuesto 26-4: A una solución del Compuesto 3 (2 g, 9.3 mmol) en DCM (20 mi) se agregó TFA (4 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante la noche, ésta se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente (2.2 g, 98%).
Etapa 3: preparación del Compuesto 26: A una solución de 5 (400 mg, 1.41 mmol) en DMF (5 mi) se agregó DIPEA (1.83 g, 14.12 mmol), HATU (805.41 mg, 2.12 mmol), y 4 (966.62 mg, 4324 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, ésta se vació en agua (8 mi) y se extrajo con DCM (10 mi x 3) , se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto (217.2 mg, 40%). LCMS : (5-95 AB, 2 minutos), 0.738 minutos, MS = 379.9 (M + 1) XH MR (400 MHz, DMSO-dg) d 8.95-8.89 (m, 2H) , 8.40-8.36 (m, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.85-7.64 (m, 2H) , 7.57-7.51 (m, 1H) , 7.31-7.27 (m, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 4.69-4.61 (m, 1H) , 4.42-4.40 (t, 1H) , 4.13-4.04 (m, 2H) , 3.85-3.81 (m, 1H) , 1.74 (s, 3H) .
Ejemplo 27 8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (1- (morfolina-4- carbonil) azetidin-3-il) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida A una solución de 34-3 (100 mg, 0.221 mmol) en DCM (5 mi) se agregó Et3N (90 mg, 0.887 mmol) y 2 (33 mg, 0.221 mmol) . Después de agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, ésta se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto (17 mg, 17%). LCMS : (10-80 AB, 2 minutos), 0.938 minutos, MS = 450.9 (M + 1) . XH MR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.40 - 8.36 (m, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.81 - 7.72 (m, 2H) , 7.57 -7.52 (m, 1H) , 7.32 - 7.27 (m, 1H) , 4.66 - 4.61 (m, 1H) , 4.20 - 4.16 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3.93 - 3.89 (m, 2H) , 3.52 - 3.50 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.21 - 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H) .
Ejemplo 28 2- (3-fluorofenil) -5- (1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -1, 7-naftiridin-8- amina 28-1 28-2 28 Etapa 1: preparación del Compuesto 28-2: Una solución del Compuesto 28-1 (200 mg, 0.672 mmol) en N2H4 H20 (10 mi) se agitó a 100°C durante la noche.
La mezcla se concentró para proporcionar el producto crudo, que se utilizó directamente (85 mg, 42.5%).
Etapa 2: preparación del Compuesto 28: Una solución de 28-2 (85 mg, 0.285 mmol) en DMF (3 mi) y CH(OEt)3 (212 mg, 1.43 mmol) se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se vació en agua (5 mi) y se extrajo con EtOAc (10 mi x 3), se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto (12.8 mg, 15 %) .
LCMS: (5-95 AB, 2 minutos), 0.792 minutos, MS = 307.8 (M + 1). XH MR (400 MHz, DMSO-de) d 9.37 (d, J = 8.8 Hz , 1H) , 9.31 (s, 1H) , 8.59-8.57 (t, J = 6.6 Hz , 2H) , 8.47 (d, J = 10Hz, 1H) , 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8.09-7.99 (m, 2H) , 7.63-7.57 (m, 1H) , 7.37-7.33 (m, 1H) .
Ejemplo 29 N- (1- (8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5- carbonil) azetidin-3 - il) ropionamida Etapa 1: preparación del Compuesto 13-9: Etil 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5- carboxilato 28-1 (500 mg) en metanol (20 mi) se trató con 8 mi de monohidrato de hidróxido de litio (1 mol/1) en H20 (1 mol/1) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 2 horas o más hasta completar la reacción.
El crudo se acidificó con ácido cítrico al 10%, el sólido se trituró, se filtró y se lavó con EtOAc para obtener el producto puro 13-9. LC/ S (ESI+) : m/z 284.3 (M+H) .
Etapa 2: preparación del Compuesto 29-2: Ácido 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5- carboxílico 13-9 (0.45 g, 1.59 mmol) en D F (3 mi) se trató con DIPEA (1.39 mi, 7.94 mmol) seguido por HATU (1.25 g, 3.18 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se agregó ter-butil N- (azetidin-3-il) carbamato 29-1 (0.55 g, 3.18 mmol), continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora hasta completar la reacción. Diluido con EtOAc, el sólido se trituró y el sólido filtrado es el producto puro 29-2 (63%) . LC/MS (ESI+) : m/z 438.4 (M+H) .
Etapa 3 : preparación del Compuesto Ter-butil 3- [ [8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carbonil] amino] azetidina-l-carboxilato 29-2 (1 g, 2.29 mmol) se trató con 1 a 1 de TFA y DCM, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta completar la reacción. La reacción se concentró hasta secar, y diluida con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para proporcionar un sólido amarillo claro 29-3 (69%). LC/MS (ESI+) : m/z 338.4 (M+H). XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8.78 - 8.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.47 - 8.32 (m, 2H) , 8.30 - 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.11 -7.95 (s, 1H) , 7.79 - 7.61 (s, 2H) , 7.63 - 7.52 (q, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.41 - 7.24 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 4.38 - 4.13 (t, J = 8.3 Hz, 2H) , 3.84 - 3.58 (m, 3H) , 2.40 - 2.09 (m, 2H) .
Etapa 4: preparación del Compuesto 29: Ácido propiónico (0.017 mi, 0.22 mmol) en THF (1 mi) se trató con DIPEA (0.129 mi, 0.74 mmol) y HATU (87 mg, 0.22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó 3-aminoazetidin-l-il) - [8- amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridin-5-il] metanona 29-3 (50 mg, 0.15 mmol), continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% seguido por salmuera saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. El crudo se purificó con HPLC en fase inversa para proporcionar el producto puro 29. LC/MS (ESI+) : m/z 394.4 (M+H) . 1H NMR (400 Hz, DMSO) d 8.73 - 8.58 (q, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.58 - 8.48 (m, 1H) , 8.48 - 8.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 8.37 - 8.22 (d, J = 7.9 Hz , 1H) , 8.01 - 7.79 (s, 1H) , 7.73 - 7.53 (q, J = 7.5 Hz , 1H) , 7.48 - 7.32 (td, J = - - 8.3, 2.5 Hz, 1H) , 4.56 - 4.44 (dt, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H) , 4.44 - 4.24 (s, 2H) , 4.04 - 3.88 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 2H) , 2.22 - 1.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.10 - 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 30 N- (1- (8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5- carbonil) azetidin-3-il) ciclopropano-carboxamida 8-amino-N- (azetidin-3-il) -2- (3-fluorofenil) -1,7-naftiridina-5-carboxamida 29-3 (100 mg, 0.30 mmol) en DMF (1 mi) se trató con DIPEA (0.259 ml, 1.48 mmol) y HATU (174 mg, 0.44 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se agregó ácido ciclopropanocarboxílico (25 mg, 0.30 mmol), continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, se completó la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% seguido por salmuera saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. El crudo se purificó con HPLC en fase inversa para proporcionar el producto puro 30. LC/MS (ESI+) : m/z 406.4 (M+H) . H NMR (400 MHz , DMSO) d 8.83 - 8.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 8.75 - 8.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.52 - 8.35 (d, J = 9.5 Hz, 2H) , 8.29 - 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.13 -8.01 (s, 1H) , 7.96 - 7.65 (s, 2H) , 7.66 - 7.50 (q, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.44 - 7.21 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) , 4.66 - 4.47 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.47 - 4.21 (s, 2H) , 4.07 - 3.83 (s, 2H) , 2.16 - 1.96 (s, 1H) , 1.66 - 1.40 (p, J = 6.5 Hz, 1H) , 0.82 - 0.50 (d, J = 6.1 Hz, 4H) .
Ejemplo 31 N- (1- (8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5- carbonil) azetidin-3-il) -N- (ciclopropanocarbonil) ciclopropanocarboxamida Una mezcla de 8-amino-N- (azetidin-3-il) -2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 29-3 (100 mg, 0.30 mmol) , cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.03 mi, 0.33 mmol) y trietilamina (0.08 mi, 0.59 mmol) en DCM (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró in vacuo. El material crudo se purificó con HPLC en fase inversa para proporcionar el producto puro como un sólido blanco 31. LC/MS (ESI+) : m/z 474.5 (M+H) . ¾ MR (400 MHz, DMSO) d 10.82 - 10.61 (s, 1H) , 8.83 - 8.68 (m, 2H) , 8.66 - 8.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.46 - 8.33 (m, 2H) , 8.33 - 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.72 - 7.56 (q, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.52 - 7.33 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) , 4.64 - 4.49 (m, 1H) , 4.49 - 4.27 (q, J = 9.8, 9.2 Hz, 2H) , 4.09 - 3.91 (m, 2H) , 2.82 -2.64 (m, 1H) , 1.61 - 1.35 (p, J = 6.4 Hz, 1H) , 1.04 - 0.86 (d, J = 6.1 Hz, 4H) , 0.79 - 0.56 (d, J = 6.6 Hz, 4H) .
Ejemplo 32 N- (1- (8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5- carbonil) azetidin-3-il) acetamida (3-aminoazetidin-l-il) - [8-amino-2- (3-fluorofenil) - 1, 7-naftiridin-5-il] metanona 29-3 (100 mg, 0.30 mmol) se suspendió en DCM (1 mi), y se trató con trietilamina (0.125 mi, 0.89 mmol) y anhídrido acético (0.03 mi, 0.33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta completar la reacción. La solución se concentró in vacuo y el crudo se purificó con HPLC inversa para proporcionar el producto puro 32. LC/MS (ESI+) : m/z 380.4 (M+H) . 1H MR (400 MHz , DMSO) d 8.76 - 8.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.63 - 8.48 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 8.48 - 8.35 (d, J = 9.2 Hz, 2H) , 8.31 - 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 8.10 - 7.98 (S, 1H) , 7.97 - 7.63 (s, 2H) , 7.66 - 7.50 (dd, J = 14.5, 7.6 Hz, 1H) , 7.44 - 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.54 - 4.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.44 - 4.23 (s, 2H) , 4.03 - 3.81 (s, 2H) , 1.97 -1.71 (s, 3H) .
Ejemplo 33 8-amino-N-ciclobutil-2- (3 -fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5- carboxamida Ácido 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilico 13-9 (80 mg, 0.28 mmol) en dimetilformamida se trató con DIPEA (0.15 mi, 0.85 mmol) y HATU (0.13 g, 0.34 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agregó aminociclobutano (0.42 mmol) y continuó la agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% seguido por salmuera saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. El crudo se purificó con cromatografía de columna instantánea (FCC) para proporcionar 30 mg del producto puro 33 (rendimiento 32%). LC/MS (ESI+) : m/z 337.4 (M+H) . ¾ NMR (400 MHz, DMSO) d 8.96 - 8.90 (d, J = 8.9 Hz , 1H) , 8.60 - 8.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 8.45 - 8.35 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.27 - 8.19 (m, 2H) , 7.89 - 7.62 (s, 3H) , 7.62 7.53 (q, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.38 - 7.26 (td, J = 7.6, 7.1, 2. Hz, 1H) , 4.56 - 4.32 (q, J = 8.2 Hz, 1H) , 2.36 - 2.16 (q, J 9.1, 8.5 Hz, 2H) , 2.16 - 1.95 (m, 2H) , 1.79 - 1.54 (m, 2H) .
Ejemplo 34 8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (1- (metilcarbamoil) azetidin-3- il) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida Etapa 1: preparación del compuesto 34-2: Ácido 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxílico 13-9 (200 mg, 0.71 mmol) en DMF (1 mi) se trató con DIPEA (0.37 mi, 2.1 mmol) seguido por HATU (415 mg, 1.1 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó ter-butil 3 -aminoazetidina-l-carboxilato (0.17 mi, 1.1 mmol), y continuó la agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. La LCMS mostró mayor producto deseado. Se agregó EtOAc para diluir la reacción. El sólido se trituró. El precipitado es el producto puro 34-2. LC/MS (ESI+) : m/z 438.4 (M+H) .
Etapa 2: preparación del compuesto 34-3: Ter-butil 3- [ [8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carbonil] amino] azetidina-l-carboxilato 34-2 se trató con 1 a 1 de ácido trifluoroacético (3 mi) y cloruro de metileno (3 mi) , y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla reactiva se concentró para secar y se lavó mediante NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar el producto crudo 34-3. LC/MS (ESI+) : m/z 338.4 (M+H) .
Etapa 3 : preparación del compuesto 34 : A una solución de 8-amino-N- (azetidin-3-il) -2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 34-3 en DMF (1 mi), se agregó DIEA (0.26 mi, 1.48 mmol) , ?,?'- - - carbonildiimidazol (74 mg, 0.44 mmol) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. 0.16 m de metilamina (2 mol/1) en THF (2 mol/L) se agregaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para secar y se purificó con HPLC de preparación para proporcionar el producto 34. LC/MS (ESI+) : m/z 395.4 (M+H) . XH NMR (400 MHz, DMSO) d 9.04 - 8.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.95 - 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.46 - 8.37 (m, 2H) , 8.37 - 8.31 (s, 1H) , 8.31 - 8.18 (m, 1H) , 7.87 - 7.64 (s, 2H) , 7.63 - 7.52 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H) , 7.38 - 7.26 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H) , 4.82 - 4.61 (m, 1H) , 4.53 - 4.35 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.21 - 4.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.12 - 4.03 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H) , 3.94 - 3.82 (dd, J = 9.8, 5.5 Hz, 1H) , 2.24 - 1.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.08 - 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 35 8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (l-propionilazetidin-3-il) -1,7- naftiridina-5-carboxamida Ácido propiónico (0.014 mi, 0.18 mmol) en DMF (1 mi) se trató con HATU (70 mg, 0.18 mmol) y DIPEA (0.13 mi, 0.74 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregó 8-amino-N- (azetidin-3-il) -2-(3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 34-3 (50 mg, 0.15 mmol), y continuó la agitación durante 30 minutos hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% seguido por salmuera saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. El crudo se purificó con HPLC en fase inversa para proporcionar el producto puro 35. LC/MS (ESI+) : m/z 394.4 (M+H) . H R (400 MHz, D SO) d 9.03 - 8.85 (m, 2H) , 8.47 - 8.36 (m, 2H) , 8.36 - 8.29 (s, 1H) , 8.28 - 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 8.00 -7.64 (s, 2H) , 7.62 - 7.51 (q, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.43 - 7.24 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H) , 4.79 - 4.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.49 - 4.35 (t, J = 8.3 Hz, 1H) , 4.23 - 4.12 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.12 - 4.03 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz , 1H) , 3.94 - 3.79 (dd, J = 9.8, 5.4 Hz, 1H) , 2.19 - 1.96 (q, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.07 -0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H) .
Ejemplo 36 N- (l-acetilazetidin-3-il) -8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7- naftiridina-5-carboxamida 8-amino-N- (azetidin-3-il) -2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 34-3 (100 mg, 0.30 mmol) se suspendió en DCM (1 ml) , y se trató con trietilamina (0.125 mi, 0.89 mmol) y anhídrido acético (0.03 ml, 0.30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta completar la reacción. La solución se concentró in vacuo y el crudo se purificó con HPLC inversa para proporcionar el producto puro 36. LC/MS (ESI+) : m/z 380.4 (M+H) .
Ejemplo 37 8-amino-N- (1- (ciclopropanocarbonil) azetidin-3-il) -2- (3- fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 37-1 37-2 Etapa 1: preparación del compuesto 37-2: Ácido ciclopropanocarboxílico (0.64 ml, 8 mmol) en D F (1 ml) se trató con HATU (2.4 g, 6.4 mmol) y DIPEA (2.8 ml, 16 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agregó t-butil N- (azetidin-3-iDcarbamato 37-1 (0.92 g, 5.3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La TLC mostró la reacción completada (manchada por una solución de ninhidrina en espray) . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 5%, seguido por NaHC03 al 10% y salmuera saturada. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron, y se concentraron hasta secar. El crudo 37-2 se utilizó en una reacción de retiro boc sin purificación adicional. XH MR (400 MHz, DMSO) d 4.48 - 4.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.37 -4.22 (t, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.09 - 3.95 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz , 2H) , 3.75 - 3.57 (dd, J = 9.7, 5.6 Hz, 1H) , 1.54 - 1.45 (ddd, J = 7.4, 4.8, 2.7 Hz, 1H) , 1.44 - 1.33 (s, 8H) , 0.75 - 0.58 (m, 4H) .
Etapa 2: preparación del compuesto 37-3: Ter-butil N- [1- (ciclopropanocarbonil) azetidin-3-il] carbamato 37-2 (5.1 g, 21 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (15 mi, 194 mmol) y DCM (15 mi) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró hasta secar y se purificó con MeOH al 10%/DC para proporcionar el producto puro como un sólido blanco (2.7 g, 91%) . El producto 37-3 se verificó con TLC utilizando manchado con ninhidrina. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 4.58 -4.36 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.24 - 4.13 (dd, J = 9.5, 3.7 Hz, 1H) , 4.13 - 3.96 (m, 2H) , 3.90 - 3.71 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H) , 1.63 - 1.42 (m, 1H) , 0.80 - 0.56 (m, 4H) .
Etapa 3: preparación del compuesto 37 Ácido 8-amino-2- (3 -fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxílico 13-9 (0.8 g, 3 mmol) en DMF (5 mi) se trató con HATU (1 g, 3 mmol) y DIPEA (1.2 mi, 8 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se agregó (3 -aminoazetidin-l-il) -ciclopropil-metanona 37-3 (1.5 equivalentes, 4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó continuamente a temperatura ambiente durante 1 hora hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 5%, seguido por NaHC03 al 10% y salmuera saturada. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron, y se concentraron hasta secar. El crudo se purificó con FCC utilizando MeOH al 10%/EtOAc, seguido por trituración con EtOAc para obtener el producto puro como un sólido amarillo claro 37. LC/MS (ESI+) : m/z 406.4 (M+H) H NMR (400 MHz, D SO) d 9.04 - 8.86 (m, 2H) , 7.63 - 7.50 (m, 1H) , 8.47 - 8.38 (d, J = 9.2 Hz , 2H) , 8.38 - 8.30 (s, 1H) , 8.30 - 8.18 (d, J = 8.1 Hz , 1H) , 7.90 - 7.48 (m, 3H) , 7.39 -7.25 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H) , 4.86 - 4.68 (m, 1H) , 4.68 -4.48 (t, J = 8.2 Hz, 1H) , 4.28 - 4.21 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H) , 4.21 - 4.11 (t, J = 8.9 Hz , 1H) , 3.99 - 3.78 (dd, J = 9.7, 5.5 Hz, 1H) , 1.67 - 1.45 (m, 1H) , 0.81 - 0.61 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 4H) .
Ejemplo 38 8-amino-2- (3-fluorofenil) -N- (oxetan-3-il) -1, 7-naftiridina-5- carboxamida Ácido 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxilico 13-9 (50 mg, 0.18 mmol) en DMF (1 mi) se trató con DIPEA (0.09 mi, 0.53 mmol) y HATU (76 mg, 0.19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agregó 3 -aminooxetano (14 mg, 0.19 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta completar la reacción. La reacción se diluyó con EtOAc, y el sólido se trituró. El sólido se filtró y se lavó con metanol y EtOAc para proporcionar el producto puro 38. LC/MS (ESI+) : m/z 339.3 (M+H) . XH NMR (400 MHz , DMSO) d 9.01 - 8.90 (m, 2H) , 8.46 - 8.37 (m, 2H) , 8.37 - 8.30 (s, 1H) , 8.29 - 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.89 - 7.64 (s, 2H) , 7.64 - 7.51 (td, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H) , 7.41 - 7.24 (td, J = 8.5, 2.5 Hz , 1H) , 5.12 -4.91 (h, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.90 - 4.70 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 4.70 - 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H) .
Ejemplo 39 8-amino-2- (3 -fluorofenil) -N- (1- (2-metoxiacetil) azetidin-3- il) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida Ácido 2-metoxiacético (32 mg, 0.36 mmol) en DMF (1 mi) se trató con HATU (139 mg, 0.36 mmol) y DIPEA (0.16 mi, 0.89 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó 8-amino-N- (azetidin-3-il) -2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 34-3 (100 mg, 0.30 mmol), y continuó la agitación durante 10 minutos hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% seguido por salmuera saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. El crudo se purificó con HPLC en fase inversa para proporcionar el producto puro 39. LC/MS (ESI+) : m/z 410.4 (M+H) . XH NMR (400 MHz, DMSO) d 9.06 - 8.88 (m, 2H) , 8.48 -8.29 (m, 3H) , 8.28 - 8.19 (m, 1H) , 7.92 - 7.64 (s, 2H) , 7.64 - 7.48 (td, J = 8.0, 6.1 Hz , 1H) , 7.41 - 7.23 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H) , 4.87 - 4.63 (q, J = 6.7 Hz, 1H) , 4.59 - 4.38 (t, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.28 - 4.18 (t, J = 9.0 Hz, 1H) , 4.18 - 4.10 (dd, J = 9.3, 5.4 Hz, 1H) , 4.02 - 3.81 (m, 3H) .
Ejemplo 40 8-amino-2- (3-fluorofenil) -N-isobutil-1, 7-naftiridina-5- carboxamida Ácido 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxxlico 13-9 (50 mg, 0.18 mmol) en DMF (1 mi) se trató con DIPEA (0.09 mi, 0.53 mmol) y HATU (76 mg, 0.19 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agregó isobutilamina (0.02 mi, 0.19 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos hasta completar la reacción. La reacción se diluyó con EtOAc, y el sólido se trituró. El sólido se filtró y se lavó con metanol y EtOAc. El crudo se sometió a purificación para proporcionar el producto puro 40. LC/ S (ESI+) : m/z 339.4 (M+H) .
Ejemplo 41 8-amino-N- (1- (ciclopropanocarbonil) zetidin-3-il) -2- (3- fluorofenil) -N-metil-1, 7-naftiridina-5-carboxamida Etapa 1: preparación del compuesto 41-1: Ácido 8-amino-2- (3 -fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5- carboxílico 13-9 (150 mg, 0.53 mmol) en DMF (3 mi) se trató con HATU (242 mg, 0.64 mmol) y DIPEA (0.28 mi, 1.59 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y se agregó ter-butil 3 - (metilamino) azetidina-l-carboxilato (0.113 mi, 0.64 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% seguido por salmuera saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. El crudo se purificó con FCC eluyendo con EtOAc al 100% para proporcionar el producto puro 41-1. LC/MS (ESI+) : m/z 452.5 (M+H) .
Etapa 2: preparación del compuesto 41-2: Ter-butil 3- [ [8 -amino-2- (3-fluorofenil) -1,7- naftiridina-5-carbonil] amino] azetidina-l-carboxilato 41-1 (150 mg, 0.33 mmol) se trató con 1 a 1 de ácido trifluoroacético (0.5 mi, 6.64 mmol) y cloruro de metileno (0.5 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla reactiva se concentró para secar y se lavó con NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para proporcionar el producto crudo 41-2. LC/MS (ESI+) : m/z 352.4 (M+H) .
Etapa 3: preparación del Compuesto 41: Ácido ciclopropanocarboxílico (16 mg, 0.19 mmol) en DMF (1 mi) se trató con HATU (74 mg, 0.19 mmol) y DIPEA (0.08 mi, 0.47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó 8-amino-N- (azetidin-3-yl) -2- (3-fluorofenil) -N-methyl-1 , 7-naftiridina-5-carboxamide 41-2 (55 mg, 0.1565 mmol), y la agitación continuó durante 10 minutos hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% seguido por salmuera saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. El crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar el producto puro 41. LC/MS (ESI+) : m/z 420.4 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.05 - 8.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.96 - 8.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.47 - 8.37 (m, 2H) , 8.37 - 8.30 (s, 1H) , 8.29 - 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.92 - 7.64 (s, 2H) , 7.63 - 7.49 (td, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H) , 7.41 - 7.24 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H) , 4.88 - 4.66 (m, 1H) , 4.66 - 4.46 (t, J = 8.3 Hz , 1H) , 4.29 - 4.21 (m, 1H) , 4.20 - 4.09 (t, J = 8.9 Hz, 1H) , 4.01 - 3.80 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H) , 2.17 - 2.01 (s, 3H) , 1.66 - 1.40 (m, 1H) , 0.79 -0.61 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 4H) .
Ejemplo 42 2- (3-fluorofenil) -5- (1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -1, 7-naftiridin-8- amina Etapa 1: preparación del Compuesto 42-1: Ácido 8-amino-2- (3-fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxílico 13-9 (100 mg, 0.3530 mmol) en D F (1 mi) se trató con DIPEA (0.31 mi, 1.77 mmol) seguido por HATU (277 mg, 0.71 mmol) , se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se agregó cloruro de amonio (76 mg, 1.412 mmol) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente hasta completar la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al 10% seguido por salmuera saturada. La capa orgánica se secó y se concentró. El crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar el producto puro 42-1. LC/MS (ESI+) : m/z 283.3 (M+H) . XH NMR (400 MHz, DMSO) d 9.16 - 9.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 8.43 - 8.37 (d, J = 9.1 Hz, 2H) , 8.37 - 8.28 (s, 1H) , 8.27 - 8.16 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H) , 7.86 - 7.62 (m, 2H) , 7.64 - 7.51 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H) , 7.39 - 7.25 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H) .
Etapa 2 : preparación del Compuesto 8-amino-2- (3 -fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5-carboxamida 42-1 (440 mg, 0.0015 mol) en DME (6.0 mi) se trató con 1 , 1-dimetoxi-N, -dimetilmetanamina (2 mi, 0.02 mol) y se calentó a 65°C durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró y se utilizó así en la siguiente etapa. LC/MS (ESI+) : m/z 436.4 (M+H).
Etapa 3 : preparación del Compuesto (E) -N- ( (dimetilamino)metileno) -8- ( (E) -3- ( (dimetilamino) metileno) ureido) -2- (3-fluorofenil) - 1 , 7-naftiridina-5-carboxamida 42-2 (150 mg, 0.4446 mmol) se suspendió en ácido acético (1.0 mi, 18 mmol), se agregó monohidrocloruro de hidrazina (63 mg, 0.8892 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El crudo se purificó mediante HPLC en fase inversa para proporcionar el producto puro de triazol 42. LC/MS (ESI+) : m/z 307.3 (M+H) . 1H NMR (400 MHz , D SO) d 9.50 - 9.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 8.58 - 8.52 (s, 1H) , 8.47 - 8.42 (m, 2H) , 8.42 - 8.36 (dt, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H) , 8.28 - 8.21 (m, 1H) , 7.64 - 7.56 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H) , 7.56 - 7.47 (s, 2H) , 7.38 -7.27 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H) .
Ejemplo 43 2- (3-fluorofenil) -5- (1- (2-morfolinoetil) -lH-imidazol-4-il) - -naftiridin-8-amina 13-9 43-1 Etapa 1: preparación del Compuesto 43-1: Ácido 8-amino-2- (3 -fluorofenil) -1, 7-naftiridina-5- carboxílico 13-9 (300 mg, 1.059 mmol) y diacetato de yodobenceno (174 mg, 0.53 mmol) se suspendieron en acetonitrilo (1 mi) y agua (0.5 mi) a 60°C. Esta suspensión se agitó durante 10 minutos, se agregó N-yodosuccinimida (294.7 mg, 1.27 mmol), y la reacción se tornó café y se disolvió gradualmente, y la agitación continuó durante 30 minutos a 60 °C. Después de completar la reacción el solvente se evaporó. El material crudo se purificó con FCC utilizando EtOAc al 50%/hexano para proporcionar 140 mg del producto puro 43-1 como un sólido amarillo (rendimiento 37%) . LC/MS (ESI+) : m/z 365.1 (M+H) . 43-1 43-2 Etapa 2: preparación del Compuesto 43-2: A una solución de 7- (3-fluorofenil) -4-yodo-isoquinolin-l-amina 43-1 (500 mg, 1.373 mmol) en DCM (5 mi), se agregó por goteo DIPEA (0.48 mi, 2.75 mmol). Después de completar la adición, se agregó ter-butoxicarbonil ter-butil carbonato (899 mg, 4.12 mmol) seguido por DMAP (169 mg, 1.37 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó con FCC utilizando EtOAc al 25%/hexano para proporcionar 350 mg del producto puro 43-2 como un sólido amarillo (rendimiento 45%) . LC/MS (ESI+) : m/z 566.4 (M+H) .
Etapa 3: preparación del Compuesto 43-3: A una mezcla de t-butil N-ter-butoxicarbonil-N- [2- (3-fluorofenil) -5-yodo-l, 7-naftiridin-8-il] carbamato 43-2 (260 mg, 0.4599 mmol) , 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-2- (4 , 4 , 5 , 5- tetrametil-1, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1,3, 2-dioxaborolano (175 mg, 0.69 mmol) y acetato de potasio (140 mg, 1.38 mmol,) en dioxano (1 mi) bajo nitrógeno se agregó PdCl2 (DPPF) (34 mg, 0.05 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 durante 2 minutos, se selló y se calentó a 90 °C durante 2 horas. La LCMS indicó 1 a 1 de la mezcla del producto deseado 43-3 y del producto de-yodo 43-4. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa delgada de celita, se concentró y se purificó con isco utilizando EtOAc al 20%/hexano para proporcionar el producto 43-3 como un sólido café claro. LC/MS (ESI+) : m/z 566.4 (M+H). LC/MS (ESI+) : m/z 240.2 (M+H). producto de-yodo 43-4: ? NMR (400 MHz, DMSO) d 8.39 - 8.29 (m, 2H) , 8.27 - 8.22 (m, 1H) , 8.23 - 8.18 (m, 1H) , 7.88 - 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H) , 7.64 - 7.50 (td, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H) , 7.39 - 7.23 (tdd, J = 8.5, 2.7, 0.8 Hz, 1H) , 7.20 - 7.05 (s, 2H) , 6.99 - 6.85 (d, J = 5.6 Hz, 1H) .
Etapa 4: preparación del Compuesto 43-4: t-butil N-t-butoxicarbonil-N- [2- (3-fluorofenil) -5-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -1, 7-naftiridin-8-il] carbamato 43-3 (130 mg, 0.2299 mmol) en DME (1 mi) se trató con 4- [2- (4-bromoimidazol-l-il) etil] morfolina (120 mg, 0.4599 mmol), diclorobis (p-dimetilamino fenil di-t-butilfosfina) paladio (16 mg, 0.023 mmol) y 1 M de solución de carbonato de potasio (0.69 mi, 0.69 mmol). El vial de reacción se purgó con nitrógeno, y se agitó a 100°C durante 2 horas. La LCMS mostró una conversión al 100% al producto deseado. El crudo se filtró a través de una capa delgada de celita, y el filtrado se lavó con agua y se extrajo con EtOAc, las capas orgánicas se concentraron y se purificaron con FCC utilizando MeOH al 10%/DCM para proporcionar el producto puro 43-4 (rendimiento 77%) . LC/MS (ESI+) : m/z 619.7 (M+H) .
Etapa 5 : preparación del Compuesto t-butil N-ter-butoxicarbonil-N- [2- (3-fluorofenil) - 5- [1- (2-morfolinoetil) imidazol-4-il] -1, 7-naftiridin-8- il]carbamato 43-4 (110 mg, 0.18 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (1 mi, 12.9 mmol) y DCM (1 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora hasta completar la reacción. La mezcla reactiva se concentró para secar y se lavó con NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto crudo se purificó con HPLC en fase inversa para proporcionar el producto puro como un sólido blanco 43 (rendimiento 27%). LC/MS (ESI+) : m/z 419.5 (M+H). XH NMR (400 MHz, D SO) d 9.21 - 9.06 (m, 1H) , 8.43 - 8.30 (m, - - 2H) , 8.30 - 8.17 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz , 1H) , 8.16 - 8.01 (s, 1H) , 7.91 - 7.73 (m, 1H) , 7.67 - 7.47 (m, 2H) , 7.39 - 7.25 (m, 1H) , 7.23 - 7.07 (s, 2H) , 4.27 - 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 3.71 - 3.46 (m, 4H) , 2.78 - 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.48 - 2.43 (m, 4H) .
Ejemplo 44 8-amino-N- (1- (ciclopropanocarbonil) azetidin-3-il) -2- (2- fluoropiridin-4 -il) -1 , 7-naf iridina-5-carboxamida Etapa 1: preparación del Compuesto 44-2: A una solución de D (150 mg, 0.65 mmol) en dioxano (20 mi), se agregó TEA (300 mg, 3.0 mol), y PyBroP (400 mg, 1.0 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, se agregó Pd(PPh3)4 (80 mg, 0.07 mmol), ácido borónico 44-1 (180 mg, 1.3 mmol), K2C03 (200 mg, 1.3 mmol), y H20 (5 mi). Después de agitar la mezcla a 90°C durante 3 horas bajo N2, ésta se extrajo con EtOAc (50 mi x 2) , se lavó con NaCl saturado (50 mi) , se secó sobre Na2S04, y se concentró para proporcionar el producto crudo como un sólido café. El sólido se lavó con EtOH (10 mi) para proporcionar el sólido amarillo como el producto: etil 8-amino-2- (2-fluoropiridin-4-il) -1, 7-naftiridina-5-carboxilato 44-2 (100 mg, rendimiento 50%) . XH N R (400MHz, CDC13) d 9.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 8.43 (br, 1H) , 8.38 (m, 3H) , 8.13 (br, 1H) , 4.30 (q, 2H) , 1.32 (t, 3H) . 44-2 44-3 Etapa 2: preparación del Compuesto 44-3: A una solución de 44-2 (100 mg, 0.3 mmol) en una mezcla de Me0H/H2O (30 ml/10 mi) se agregó NaOH (120 mg, 3.0 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el pH se ajustó a 5-6 con HC1 (acuoso) . Ésta se extrajo con EtOAc (50 mi x 2) , se lavó con NaCl saturado (50 mi) , y se concentró para proporcionar el producto como un sólido amarillo (60 mg, 60 %) .
Etapa 3 : preparación del Compuesto 44 : A una solución de 44-3 (60 mg, 0.2 mmol) , 44-4 (60 mg, 0.4 mmol) en DMF (10 mi) se agregó HATU (100 mg, 0.3 mmol), y DIPEA (130 mg, 1.0 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, se agregó agua (30 mi) , y ésta se extrajo con EtOAc (50 mi x 2) , se lavó con NaCl saturado (50 mi) , se concentró y se purificó mediante HPLC de preparación para proporcionar el producto como un sólido amarillo (10 mg, 10%). LCMS: (0-60, AB, 2 min) , 0.942 minutos, MS = 407.0 (M + 1) ; XH MR (400 MHz, DMS0-d6) d: 9.03 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 8.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.39-8.33 (m, 5H) , 4.78-4.73 (m, 1H) , 4.57- 4.53 (m, 1H) , 4.21-4.11 (m, 2H) , 3.89-3.84 (m, 1H) , 1.55-1.50 (m, 1H) , 0.70-0.67 (m, 4H) .
La siguiente tabla resume los métodos de preparación y los datos medidos para los compuestos de los ejemplos 45 a 156: - EJEMPLOS BIOLÓGICOS Protocolo No. 1 del Ensayo de Inhibición de MAP4K4 La actividad cinasa para purificar el dominio el dominio cinasa humana MAP4K4 se midió al monitorear la fosforilación de un sustrato del péptido derivado de la fluorescencia de la proteína moesina (Leu-Gly-Arg-Asp-Lys-Tyr-Lys-Thr-Leu-Arg-Gln-Ile-Arg-Gln) etiquetada en la N-terminal con 5-carboxifluoresceina utilizando la tecnología Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, A) . Para determinar las constantes de inhibición (IC50) , los compuestos se diluyeron de manera serial en DMSO y se agregó a las reacciones de 10 ul de cinasa conteniendo 1 nM de enzima MAP4K4 purificada, 1 uM de sustrato de péptido, 10 uM de ATP, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 50 mM de Hepes pH 7.2, 1 m de DTT, Tritón X-100 al 0.01% y DMSO al 2%.
Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente en Proxiplates Pertkin Elmer durante 45 minutos y se detuvieron mediante la adición de 10 ul de una solución conteniendo EDTA (50 mM Hepes pH 7.2, 40 mM EDTA, 0.02% Tritón X-100) . La fracción del péptido fosforilado se determinó como una fracción del sustrato del péptido total utilizando el Caliper Lab Chip 3000 de acuerdo a las instrucciones del fabricante. Los valores IC50 se determinaron utilizando el modelo de ajuste no lineal de cuatro parámetros .
Protocolo No. 2 del Ensayo de inhibición MAP4K4 La actividad cinasa para purificar el dominio el dominio cinasa humana MAP4K4 se monitoreo utilizando tecnología Z'-LYTE™ de Invitrogen para determinar las constantes de inhibición (IC50) de inhibidores de molécula pequeña. El ensayo bioquímico Z'-LYTE™ empleó un formato acoplado a enzima a base de fluorescencia y se basó en la sensibilidad diferencial de péptidos fosforilados y no fosforilados para el desdoblamiento proteolítico . En la reacción primaria la cinasa transfiere el fosfato gamma de ATP a un solo residuo de tirosina, serina o treonina en un péptido FRET sintético. En la reacción secundaria, una proteasa de sitio especifico reconoce y desdobla los péptidos FRET no fosforilados . La fosforilación de los péptidos FRET suprime el desdoblamiento mediante el Reactivo de Desarrollo. El desdoblamiento interrumpe FRET entre los fluoróforos donador (i.e., coumarina) y aceptor (i.e., fluoresceína) sobre el péptido FRET, en donde los péptidos FRET no desdoblados, fosforilados manienen FRET. Para determinar las constantes de inhibición (IC50) , los compuestos se diluyeron de manera serial en D SO y se agregó a las reacciones de 10 ul de cinasa conteniendo 1 nM de enzima MAP4K4 purificada, 1 nM de enzima MAP4K4 ppurificada, 2 uM de sustrato ser/thr7 Z'-LYTE™, 10 uM de ATP, 50mM Hepes (pH 7.5), lOmM de MgCl2 , lmM de EGTA, Brij-35 al 0.01%, y 2% DMSO.
Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente en placas de 384 pozos Corning Black (Corning# 3573) durante 60 minutos y se detuvieron mediante la adición de 5 ul de reactivo de desarrollo A Z'-LYTE™ y se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Las placas se analizaron entonces el Envisión Perkin Elmer mediante el modo FRET. la alta proporción de coumarina / fluoresceína la tasa de fosforilación 0% y mientras la baja proporción de coumarina/fluiresceína representa la tasa de fosforilación nde 100%. La siguientes ecuaciones se utilizan para determinar el grado de fosforilación o inhibición del péptido: intensidad de señal de emisión de coumarina (a 445 nm) proporción de emisión= intensidad de señal de emisión de fluoresceína (a 520 nm) (Proporción de Emisiones 100% F)-C100% porcentaje de fosforilación =[]1- 0x100 (C0%-C100%)+ [Proporción de Emisiones x (F100%-F0%)] Los compuestos de la presente invención se probaron para su capacidad de inhibir una actividad MAP4K4 y la activación como se describe en la presente. Los Ejemplos se probaron en el ensayo anterior y se encontró que tuvieron IC50 de aproximadamente 0.0005 µ a aproximadamente 5 µ?. Los compuestos particulares de la Fórmula (I) se encontraron que tuvieron IC5o de aproximadamente 0.0005 µ? a aproximadamente 1 µ?. - 37 - La descripción anterior se considera únicamente como ilustrativa de los principios de la invención. Además, ya que serán aparentes numerosas modificaciones y cambios para los expertos en la técnica, no se desea limitar la invención a la construcción y procesos exactos mostrados como se describión en lo anterior. De acuerdo con lo anterior, todas las modificaciones y equivalentes adecuados pueden considerarse que caen dentro del alcance de la invención como se define por las sigueintes reivindicaciones.
Las palabras "comprende", "que comprende", incluye, "que incluye" e "incluido" cuando se utiliza en esta especificación y en las siguientes reivindicaciones se interpreta para especificar la presencia de características, enteros, componentes o etapas establecidas, pero no excluye la presencia o adición de uno o más de otras características, enteros, componentes etapas o grupos de las mismas

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Los compuestos de la Fórmula (I) y estereoisómeros, isómero geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: A es CH o N; R1 y R2 se seleccionan independientemente de: CN; alquilo C1-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halo, hidroxi, alcoxi C1-C12, cicloalquilo C3-C12, -NH2, -NH-alquilo C1-C12, -NH-heteroarilo C2-C12, -NHC (0) -alquilo C1-C12, -NHC (O) -cicloalquilo C3-Ci2, -NHC(0)-arilo C6-C2o, -NHC (O) -heteroarilo C2-Ci2, -NHC(0)NH-alquilo C1-C12, -NHC (O) NH-heteroarilo C2-Ci2, -NHS (0) 2-alquilo Ci-Ci2, y -NHS (O) 2-cicloalquilo C3-Ci2; alcoxi C1-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por halo,- cicloalquilo C3-C3.2 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halo, hidroxi, -NH2, alquilo Ci-C12, alcoxi C!-Ci2, cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C2-Ci2, arilo C6-C2o, y heteroarilo C2-Ci2, en donde dicho cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, OH, CN, NH2, -NH(alquilo d-C12) , -N(alquilo Cx-C12)2, alquilo Ci-C12, alcoxi Cx-C12, haloalquilo Ci-Ci2, hidroxialquilo C1-C12, -C (O) alquilo Ci-C12, y -C(0)NH alquilo C1-C12; -NHRa, en donde Ra se selecciona del grupo que consiste de: cicloalquilo C3-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más alquilos Ci-C12; -heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -C (0) -alquilo C1-C12 y -C (O) 0-alquilo Ci-Ci2; -alquilenil Ci-C12-arilo Ce-C20, en donde el arilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, alquilo Ci-Ci2 y heterociclilo C2-C12; -alquilenil Ci-Ci2-alcoxi Ci-Ci2-arilo C6-C20, en donde el arilo se encuentra no sustituido o sustituido por halo; -alquilenil Ci-Ci2-heteroarilo C2-Ci2, en donde el heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2; -C (O) -heterociclilo C2-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Cx-C12, hidroxialquilo Ci-C12, -C(0)-NH2, -C (O) -N (H) (alquilo C1-C12) , -C (0) -N (alquilo Ci-Ci2)2, -alquilenil Ci-C12-C (O) -N (alquilo d-C12)2 -NH-C (O) -alquilo C!-C12, -NH-C(O) -cicloalquilo C3-C12/ y -N(C(0) -cicloalquilo C3-Ci2)2; -C(0)0H; -C(0)-alcoxi Ci-Ci2; -C(0)NRbRc, en donde Rb y R° se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H; -alquilo Ci-C12í que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de : OH, CN, NH2/ -cicloalquilo C3-C12/ -C(0)-NH2, -C(0)-heterociclilo C2-Ci2, - (H) (C (O) -alquilo Ci-C12) , -N(H) (alquilo Ci-C12) , -N(alquilo Ci-Ci2)2í -NHC (O) -NH (cicloalquilo C3-Ci2) , -NHC (O) -NH (alquilo C1-C12) ; heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo C1-C12; -C (O) -heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo Ci-Ci2; -S02-heterociclilo C2-C12; arilo, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo QL-C]^, alcoxi C1-C12, -hidroxialquilo Cx-C12, alquilenil C1-C12-alcoxi C!-C12; alquilenil Ci-Ci2-NH2, y -O-heterociclilo C2-Ci2, cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-C^; y heteroarilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alcoxi C!-Ci2, -C(0)-NH2, -C(0) -N(H) (alquilo C!-C12) , -C (0) -N (alquilo C!-C12)2, y -alquilenilo C1-C12-C (0) -N (alquilo C1-C12)2; -cicloalquilo C3-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más de hidroxi; -heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Cx-C12, -S02-alquilo C1-C12, -C (O) -alquilo C1-C12, -C(0)-NH2, -C(0)-N(H) (alquilo ¾-¾2) , -C (O) -N (alquilo Ci-Ci2)2, -C(O)-alquilenilo Ci-Ci2-alcoxi Ci-C12, -alquilenilo Ci-C12-C(0)-N(alquilo Ci-C12)2, -C (O) -cicloalquilo C3-C12, y -C(0)NH-cicloalquilo C3-C12; arilo Ce-C2o, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, hidroxialquilo C1-C12, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi C1-C12; alquilenil C!-C^- I^, y -O-heterociclilo C2-Ci2, cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Cx-C^; heteroarilo C6-C2o/ que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C12/ hidroxialquilo C1-C12, y -O-heterociclilo C2-Ci2 cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; -O-cicloalquilo C3-C12, -O-heterociclilo C2-Ci2, -O-arilo C6-C20 y -O-heteroarilo C6-C20, en donde el cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo se encuentran no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, ciano, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12 y -C(0)NH2; heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, oxo, -NH2, alquilo 0t-012, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, halo, alcoxi Ci-Ci2í -C(0)-NH-alquilo C1-C12, y heteroarilo C2-C12, cuyo heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-Ci2, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi C1-C12 y -N (alquilo Ci-C12) 2 / alcoxi C!-C12, -C(0)-Rd, en donde Rd se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C12, -heterociclilo C2-Ci2, -NH , -NH-cicloalquilo C3-C12, y -O-alquilo Ci-Ci2, -N(alquilo d-Ci2)2, -N (alquilo Ci-C12) C (O) -alquilo Ci-Ci2, -NH(CO) -alquilenilo Ci-Ci2- (alquilo 0?-0?2)2, -NH(CO) -alquilenilo Ci-Ci2-alcoxi Ci-Ci2, -NH(CO) O-alquilo L-C^, -NH(CO) -alquilenilo Ci-Ci2-N (alquilo Ci-Ci2) -C (O) -alquilo Ci-Ci2, -NH (CO) -heterociclilo C2-Ci2/ en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: oxo, alquilo Cx-C12, -C (O) -alquilo C1-C12 y -S (O) 2-alquilo Ci-Ci2 , -NH (CO) -alquilenilo C!-Ci2-heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, alquilo Cx-C12 y -C (0) -alquilo Ci- C12 / -NH (CO) -alqulenilo Ci-C12-heteroarilo C2-C12, en donde el heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12, y cicloalquilo C3-Ci2, heterociclilo C2-Ci2, arilo C6-C20 o heteroarilo C2-Ci2 cuyo cicloalquilo, heterocicliloalquilo, arilo o heteroarilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, alquilo Ci-Ci2, haloalquilo Ci-Ci2, hidroxialquilo Ci-Ci2, alquilenil C1-C12-alcoxi Ci-Ci2, -NH-alquilo C1-C12, -N (alquilo Ci-d2)2, -C(0)NH2, -C (O)NH-alquilo C1-C12, -C (O) N (alquilo Ci-Ci2)2 y -S (0) 2-alquilo C1-C12; arilo C3-C2o que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo; CN; OH; -NH2; alquilo Ci-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo; OH; NH (alquilo C!-C12) , en donde el alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por OH, -N (alquilo CÍ-CI^, C (0) N (alquilo Ci-Ci2)2/ cicloalquilo C3-C12, o heterociclilo C2-QL2/ cuyo cicloalquilo o heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; -NH (heterociclilo C2-Ci2) cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: oxo y alquilo C1-C12; -N (alquilo Ci-Ci2) (heterociclilo C2-Ci2) cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: oxo y alquilo C1-C12; -N (alquilo C1-C12) (alquilenil Ci-C12-alcoxi Ci-C12) ; -N (alquilo Ci-Ci2) -C (O) -heterociclilo C2-Ci2; -NH (cicloalquilo C3-C12) , en donde el cicloalquilo se encuentra no sustituido o sustituido por halo, o hidroxialquilo Ci-Ci2; heterociclilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, oxo, OH, alquilo Ci-Ci2, hidroxialquilo Cx-C^, alcoxi Ci-Ci2, alquilenil Ci-Ci2-C (O) -alquilo C1-C12, alquilenil C1-C12-C (O) N (alquilo Ci-Ci2)2, -N (alquilo Ci-Ci2)2, -N (alquilo C1-C12) -C (O) -alquilo Cx-C12, -C (O) -alquilo C1-C12, -C(0)NH2, -C(0)NH (alquilo C1-C12) , -C (O) NH (haloalquilo Ci-C12) , C(0)NH(hidroxialquilo C1-C12) , -S (0) 2-alquilo Ci-C12, -S(0)2-N(alquilo Ci-Ci2)2, -C (O) NH ( eterociclilo C2-C12) , C (O) N (alquilo Ci-Ci2)2, y -C (O) -heterociclilo C2-C12, cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12, -C(0)OH, -S (O) 2-alquilo C1-C12, -S (O) 2-N (alquilo Ci-Ci2)2 o heterociclilo C2-C12; alcoxi C1-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo y heterociclilo C2-Ci2; alcoxi C1-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por heterociclilo C2-Ci2; haloalcoxi Ci-Ci2; -NH-alquilenilo Cx-C^-N (alquilo Ci-C12)2; -NH-alquilenilo Ci-Ci2-heterociclilo C2-C12; -NH-alquilenilo Ci-Ci2-arilo C6-C20, en donde el arilo C6-C2o se encuentra no sustituido o sustituido por halo; -NH-heterociclilo C2-C12-alquilenilo Ci-C12-heterociclilo C2-Ci2; -NHC (0) -alquilo C1-C12, en donde el grupo alquilo Ci-Ci2 se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, alcoxi Ci-Ci2, -N(alquilo Ci-Ci2)2/ -cicloalquilo C3-C12, y - heterocxclilo C2-C12, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por oxo; -NHC (O) -alcoxi Ci-C12; -NHC (0 ) -cicloalquilo C3-C12, en donde el cicloalquilo se encuentra no sustituido o sustituido por halo ; -NHC ( 0 ) -heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo QL - Q^ y -C (O) -alquilo Ci-Ci2; -NHC (O) NH-cicloalquilo C3-Ci2, en donde el cicloalquilo se encuentra no sustituido o sustituido por OH; -NH ( S02 ) -alquilenilo Cx-Ci2-heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci~C12; -NH ( S02 ) -heterociclilo C2-C12; -C(0)NH2; -C(0)NH-alquilo Ci-Ci2; -C(0)NH-alquilenilo Ci-Ci2- (alquilo Ci-CX2)2; -C (O) NH-alquilenilo Ci-Ci2-heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C3.2, -C ( 0) H-hidroxialquilo C1-C12, y -C (O) NH-cicloalquilo C3-Ci2; y cicloalquilo C3-C12, heterociclilo C2-Ci2, arilo C6- C20; heteroarilo C2-C12; y -O-heteroarilo C2-Ci2 en donde dicho cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, oxo, OH, CN, NH2, -NH(alquilo Ci-C12) , -N(alquilo Ci-Ci2)2, alquilo Ci-Ci2, alcoxi Ci-Ci2, haloalquilo Ci-C12, hidroxialquilo C1-C12, -C (O) alquilo C1-C12, y -C(0)NH alquilo Ci - Ci2 ; heteroarilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: oxo, halo, -CN, -NH2, -NH-alquilenilo Ci-C12-N (alquilenil Ci-Ci2)2, -NH-alquilenilo Ci-Ci2-heterociclilo C2-C12; alquilo Ci-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -C (O) -N (alquilo Ci-Ci2)2, y -heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo C2-Ci2 se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; -C(0) -NH2, -C(0) -N(H) (alquilo Ci-C12) , -C (O) -N (alquilo Ci-C12)2, cicloalquilo C3-Ci2, heterociclilo C2-Ci2, arilo C6-C20, heteroarilo C2-Ci2 en donde dicho cicloalquilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: halo, OH, CN, NH2, -NH(alquilo Cx-C12) , -N(alquilo Ci-Ci2)2, alquilo Cx-C12, alcoxi Ci-C12, haloalquilo C1-C12, hidroxialquilo Ci-Ci2, -C(0) alquilo C1-C12, y -C(0)NH alquilo C1-C12; con la salvedad de que cuando A es CH, R1 se selecciona de fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido por halo. 2. Los compuestos de la reivindicación 1, en donde : A es CH o N; R1 es arilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más de halo, CN, o alquilo Ci-Ci2, que se encuentran no sustituidos o sustituidos por uno o más de halo; o heteroarilo C2-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo y alquilo C1-C12; R2 es: CN; alquilo Ci-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ciano, halo, hidroxi, alcoxi C;i.-Ci2, cicloalquilo C3-Ci2, -NH2, -NH-alquilo Ci-C12, -NH- heteroarilo C2-C12, -NHC (0) -alquilo Ci-C12, -NHC (O) -cicloalquilo C3-C12, -NHC(0)-arilo C6-C20, -NHC (O) -heteroarilo C2-Ci2, -NHC(0)NH-alquilo Ci-Ci2/ -NHC (O) NH-heteroarilo C2-Ci2, -NHS (O) 2-alquilo Ci-C12, y -NHS (O) 2-cicloalquilo C3-C12; -C (O) -heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-C12, hidroxialquilo C1-C12, -C(0)-NH2, -C (O) -N (H) (alquilo C1-C12) , -C (O) -N (alquilo C1-C12)2í -alquilenilo Ci-Ci2-C (O) -N (alquilo Ci-Ci2)2 -NH-C (O) -alquilo C1-C12, -NH-C (O) -cicloalquilo C3-Ci2í y -N(C (O) -cicloalquilo C3-Ci2)2; -C(0)0H; -C(0) -alcoxi Cx-Ci2; -C(0)NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H; -alquilo Ci-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, CN, NH2 , -cicloalquilo C3-C12, -C(0)-NH2, -C(0)-heterociclilo C2-C12, -N (H) (C (O) -alquilo Ci-Ci2) , -N(H) (alquilo C!-Ci2) , -N(alquilo Ci-Ci2)2, -NHC (O) -NH (cicloalquilo C3-Ci2) , - NHC (O) -NH (alquilo Ci-C12) ; heterociclilo C2 - C12 , en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo Ci-Ci2; -C (O) -heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo Ci-Ci2; -S02-heterociclilo C2-C12; Arilo C6-C20/ que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alcoxi Ci-C12, hidroxialquilo Ci-Ci2, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi Ci-Ci2; alquilenil Ci-Ci2-NH2, y -O-heterociclilo C2-Ci2/ cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C!-C12; y heteroarilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Cx-C^, alcoxi Ci-Ci2, -C(0)-NH2, -C (O) -N(H) (alquilo C! - C12 ) , -C (O) -N (alquilo C1-C12)2, y -alquilenilo Ci-C12-C (O) -N (alquilo Ci-Ci2)2; cicloalquilo C3-C12f que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más de hidroxi; heterociclilo C2-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-C12, -S02-alquilo C1-C12, -C (O) -alquilo C1-C12, -C(0)-NH2í -C (O) -N (H) (alquilo C1-C12) , -C (O) -N (alquilo Ci-C12)2, -C (0) -alquilenilo Ci-Ci2-alcoxi Ci-Ci2, -alquilenilo C1-C12-C (O) - (alquilo Ci-Ci2)2, -C (0) cicloalquilo C3-Ci2, y -C(0)NH cicloalquilo C3-Ci2; arilo C6-C2o, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C12, alcoxi Ci-Ci2, hidroxialquilo C1-C12, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi C1-C12; alquilenil Ci-Ci2-NH2, y -O-heterociclilo C2 -Ci2 cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; heteroarilo C6-C2o, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Cx-C^, hidroxialquilo Ci-Ci2, y -O-heterociclilo C2-Ci2 cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2; heteroarilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C -C12l cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -C(0) -N(alquilo Ci-Ci2)2, y heterociclilo C2-C12, en donde el heterociclilo C2-Ci2 se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12. con la salvedad de que cuando A es CH, R1 se selecciona de fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido por halo. 3. Los compuestos de cualquiera de la reivindicación 1 o 2, en donde: A es CH o N; R1 es arilo C6-C20 sustituido por uno, dos o tres halos R2 es: CN; alquilo C1-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -NH2, -NH-alquilo Ci-Ci2/ NHC(0)cicloalquilo C3-C12, -NHC (0) -arilo C6-C20, y -NHS(0)2 cicloalquilo C3-Ci2; -C (0) -heterociclilo C2-Ci2í que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxialquilo Ci-C12, -alquilenilo C1-C12-C (O) -N (alquilo Ci-Ci2)2, -NH-C(O)-alquilo Ci-Ci2, -NH-C (0) cicloalquilo C3-Ci2, y N(C (O) cicloalquilo C3-Ci2)2; -C(0)0H; -C(0)-alcoxi C1-C12; -C(0)NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H; -alquilo Ci-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, CN, NH2, cicloalquilo C3-C12, -C(0) -NH2, -C(0) -heterociclilo C2-Ci2, - (H) (C (O) -alquilo C!-C12) , -N(H) (alquilo C1-C12) , -N (alquilo Ci-Ci2)2, -NHC (O) -NH (cicloalquilo C3-C12) , -NHC(O) -NH (alquilo C1-C12) ; heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo Ci-C12; -C (O) -heterociclilo C2-Ci ; -S02-heterociclilo C2-C12; arilo C8-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por alcoxi C1-C12; y heteroarilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Cx-C^, -C(0) -NH2, -C(0) -N(H) (alquilo C -C12) , Y -C (O) -N (alquilo C1-C12)2; cicloalquilo C3-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más de hidroxi ,- heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo Ci-Ci2, -S02-alquilo C!-C12, C (O) -alquilo C1-C12, -C(0) -NH2, -C (0) -N (H) (alquilo C1-C12) , - C (O) -N (alquilo Ci-Ci2)2, -C (O) -alquilenilo C].-C12-alcoxi Ci-C12, -alquilenil C!-C12-C (O) -N (alquilo Ci-Ci2)2, -C (0) cicloalquilo C3-Ci2/ y -C(0)NH cicloalquilo C3-CX2; arilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Ci2, alcoxi Cx-C^, hidroxialquilo C1-C12, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi C!-C12; alquilenil C1-C12-NH2, y -O-heterociclilo C2-Ci2, cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2; heteroarilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo Ci-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por heterociclilo C2-Ci2, hidroxialquilo Ci-C12, y -O-heterociclilo C2-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12; heteroarilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2, cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -C (O) - (alquilo Ci-Ci2)2, y -heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Cx-Ci2. con la salvedad de que cuando A es CH, R1 se selecciona de fenilo que se encuentra no sustituido o sustituido por halo. 4. Los compuestos de cualquiera de la reivindicación 1 a 3, en donde A es CH. 5. Los compuestos de la reivindicación 4, en donde R2 es CN. 6. Los compuestos de la reivindicación 5, en donde es : 7. Los compuestos de la reivindicación 4 , en donde R2 es alquilo C1-C12 el cual se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -NH2, -NH-alquilo C1-C12, -NHC(O)- cicloalquilo C3-C12, NHC(0)-arilo C6-C20, y NHS(0)2- cicloalquilo C3-Ci2. 8. Los compuestos de la reivindicación 7, en donde se seleccionan del grupo que consiste de: 9. Los compuestos de la reivindicación 4 , en donde R2 es -C (O) -heterociclilo C2-Ci2, el cual se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: hidroxialquilo-Ci-C12, y alquilenilo-Ci-C12-C (O) - (alquilo Ci-Ci2)2. 10. Los compuestos de la reivindicación 9, en donde se seleccionan del grupo que consiste de: 11. Los compuestos de la reivindicación 4, en donde R2 es -C(0)OH. 12. Los compuestos de la reivindicación 11, en donde éste es : 13. Los compuestos de la reivindicación 4 , en donde R2 es -C(0)NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H; -alquilo C1-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: OH, CN, NH2, -cicloalquilo C3-C12, -C(0)-NH2, -C(O)-heterociclilo C2-C12, -N (H) (C (O) -alquilo Ci-Ci2) , -N (H) (alquilo 1-C12) , -N(alquilo Ci-Ci2)2, -NHC (O) -NH (cicloalquilo C3-C12) , -NHC (O) -NH (alquilo Ci-Ci2) ; heterociclilo C2-Ci2, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de oxo, hidroxi y alquilo C -CX ; -C (O) -heterociclilo C2-Ci2; -S02-heterociclilo C2-C12; arilo C6-C20, quel se encuentra no sustituido o sustituido por alcoxi Cx-C12; y heteroarilo C2-Ci2/ que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, -C(0)-NH2, -C(0)-N(H) (alquilo C1-C12) , y -C (O) -N (alquilo x-Cx2)2} cicloalquilo C3-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más de hidroxi; -heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: oxo, hidroxi, alquilo Ci-Ci2, -S02-alquilo Ci-Ci2, -C (0) -alquilo Ci-C12, C(0)-NH2, -C (O) -N(H) (alquilo d-C12) , -C (0) -N (alquilo Ci-Ci2)2í -C (O) -alquilenilo Ci-Ci2-alcoxi C1-C12, -alquilenilo Ci-Ci2-C (O) -N (alquilo Ci-C12)2, -C (O) -cicloalquilo C3-C12, y -C(0)NH-cicloalquilo C3-Ci2; arilo C6-C2o/ que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, alcoxi Ci-Ci2, hidroxialquilo Ci-C12, alquilenil Ci-Ci2-alcoxi Ci-Ci2; alquilenil Ci-Ci2-NH2, y -0-heterociclilo C2-Ci2, cuyo heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-C12; y heteroarilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por heterociclilo C2 - C12 , hidroxialquilo C1-C12, y -O- heterociclilo C2-Ci2 que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-Ci2. 14. Los compuestos de la reivindicación 13 , en donde se selecciona del grupo que consiste de: - 263 - ?? - 265 - ?? - 267 - ?? 15. Los compuestos de la reivindicación 4, en donde R2 es heteroarilo C2-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo C1-C12 cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, -C(O) -N(alquilo Ci-Ci2)2 y -heterociclilo C2-C12, en donde el heterociclilo se encuentra no sustituido o sustituido por alquilo Ci-C12. 16. Los compuestos de la reivindicación 15, en donde se selecionan del grupo que consiste de: 17. Los compuestos de cualquiera de la reivindicación 2 o 3, en donde A es N. 18. Los compuestos de la reivindicación 17, en donde R2 es heteroarilo C6-C20, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más de los sustituyentes selecionados del grupo que consiste de alquilo C1-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por heterociclilo C2-C12; hidroxialquilo Cx-Ci2; y -O-heterociclilo C2-C12, cuyo heterociclilo no se encuentra sustituido o se sustituye por alquilo C^-C12- 19. Los compuestos de la reivindicación 18, seleccionados del grupo que consiste de : 22. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R2 es -C (O) -heterociclilo C2-Ci2, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes selecionados del grupo que consiste de alquilo Ci-C12, hidroxialquilo Ci-Ci2/ -C(0)-NH2, -C (O) -N (H) (alquilo Ci-Ci2) , -C (O) -N (alquilo Ci-Ci2)2, -alquilenilo Ci-Ci2-C (0) -N (alquilo Ci-Ci2)2, -NH-C (0) -alquilo Ci-Ci2, -NH-C(O) -cicloalquilo C3-Ci2, y -N-C (O) -cicloalquilo C3-Ci2) 2. 23. Los compuestos de la reivindicación 22, en donde se seleccionan de los grupos que consisten de: 24. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R2 es -C(0)NRbRc, en donde Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: H; alquilo Ci-Ci2; cicloalquilo C3-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por uno o más de hidroxi, y; heterociclilo C2-C12, que se encuentra no sustituido o sustituido por: alquilo C1-C12 que se encuentra no sustituido o sustituido por halo; - (CO) - alquilo Ci-Ci2í cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por hidroxi, alcoxi Cx-C12 heterociclilo C2-Ci2; - (CO) - cicloalquilo C3-Ci2; -S (0) 2-alquilo Ci-Ci2; cuyo alquilo se encuentra no sustituido o sustituido por halo; -S(0)2-NH2; -S (O) 2-NH (alquilo C1-C12) ; -S (O)a-N(alquilo Ci-Ci2)2; -C (0) -heterociclilo C2-C12 cuyo heterociclilo encuentra no sustituido o sustituido por oxo. 25. Los compuestos de la reivindicación 24, donde éstos son: - 275 - halo . 27. Los compuestos de la reivindicación 26, en donde R1 es fenilo meta-sustituido por halo. 28. Los compuestos de la reivindicación 27, en donde halo es F. 29. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, que tienen la Fórmula (I-a) : I-a y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéu icamente aceptables de los mismos, en donde R1 y R2 son como se define en las reivindicaciones 1 a 28. 30. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, que tienen la Fórmula (I-b) : y estereoisómeros , isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 y R2 son como se define en las reivindicaciones 1 a 28. 31. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, que tienen la Fórmula (I-c) : las I-d 33. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para utilizarse como sustancia terapéuticamente activa. 34. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 y un vehículo terapéuticamente inerete . 35. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para el tratamiento o profilaxis de cáncer. 36. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profiláxis de cáncer. 37. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, para el tratamiento o profiláxis de cáncer. 38. Un método para el tratamiento o profilaxis de cáncer cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32. 39. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para utilizarse en la inhibición de la migración celular. 40. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para utilizarse en la inhibición de la proliferación celular. 41. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para utilizarse en la inhibición de la sobrevivencia celular. 42. El compuesto de cuaqluiera de las reivindicaciones 39 a 41 en donde las células son células endoteliales . 43. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para utilizarse en la inhibición de la angiogénesis . 44. La invención como se describió en lo anterior.
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