JP3675274B2 - ９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体および１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体の製造法 - Google Patents
９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体および１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体の製造法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬などの合成中間体として有用な９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体および１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
核酸の構成塩基であるプリン塩基およびピリミジン塩基を修飾した９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体および１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体は、医薬、農薬などの合成中間体として有用な化合物である。
これらの誘導体の製造法に関する報告は数多く多様であるが、その中で効率的な製法とよべるものの一つとして１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体とプリン誘導体またはピリミジン誘導体とを反応させる方法が挙げられる。
具体的には、（１）アデニンと（Ｒ）−１，２−プロピレンカーボネートを水酸化ナトリウム存在下反応させる方法（Tetrahedron Lett. 39, 1853 (1998)、（２）６−（Ｎ−ピロリル）プリンとプロピレンカーボネートを水酸化ナトリウムあるいは水素化ナトリウム存在下反応させる方法（Nucleosides & Nucleotides, 15, 937 (1996)）、および（３）プリン誘導体とエチレンカーボネートをテトラエチルアンモニウムヨージド存在下反応させる方法（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1266 (1977)）が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらのいずれの方法も目的物の他に副産物が生成するなど、必ずしも満足のいく方法ではなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、後記式（１）で示される１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体と後記式（２）で示されるプリン誘導体または後記式（３）で示されるピリミジン誘導体とをフッ素塩存在下に反応させると、選択性よく簡便に目的とする後記式（４）で示される９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または後記式（５）で示される１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、下記式（１）で示される１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体；
【化４】
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、水素原子、直鎖，分岐もしくは環状アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、またはアルコキシ基，ジ置換アミノ基あるいはアルキルチオ基で置換された直鎖もしくは分岐アルキル基を表す。）
と下記式（２）で表されるプリン誘導体または下記式（３）で示されるピリミジン誘導体；
【化５】
（式中、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、水酸基、直鎖，分岐もしくは環状アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、置換もしくは無置換のアルキルカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、またはアラルキルオキシカルボニルアミノ基を表す。）
とをフッ素塩存在下で反応させることを特徴とする下記式（４）で示される９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または下記式（５）で示される１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体；
【化６】
（式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は前記と同じものを意味する。）
の製造法に関する。
【０００６】
本発明方法は下記反応式で示される。
【０００７】
【化７】
【０００８】
以下、本発明方法につき詳細に説明する。
式（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4で示される基は、互いに同じ基であっても異なる基であってもよく、具体的には、水素原子，メチル,エチル,イソプロピルなどの炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐アルキル,シクロプロピルなどの炭素数３〜７の環状アルキル基、ベンジル,メチルベンジル,メトキシベンジルなどの置換もしくは無置換のアラルキル基、フェニル,トリル,メトキシフェニル基などの置換もしくは無置換のアリール基、メトキシメチル,メトキシエチル,ベンジルオキシメチル,ベンジルオキシエチル,トリチルオキシメチルなどのアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ジメチルアミノメチル,ピペリジノエチル,モルホリノエチルなどのＮ，Ｎ−ジ置換アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、およびメチルチオメチル,メチルチオエチルなどのアルキルチオ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【０００９】
式（２）および式（４）において、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3で示される基と、式（３）および式（５）において、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6で示される基は、互いに同じ基であっても異なる基であってもよく、具体例としては、水素原子、フッ素,塩素,臭素,ヨウ素などのハロゲン原子、アミノ基、水酸基、メチル,エチル,イソプロピルなどの炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐アルキル基、シクロプロピルなどの炭素数３〜７の環状アルキル基、メトキシ,エトキシ,プロポキシなどの炭素数１〜６のアルコキシ基、メチルチオ,エチルチオ,イソプロピルチオ,シクロヘキシルチオなどの炭素数１〜６のアルキルチオ基、アセチルアミノ,クロロアセチルアミノ,ｔ−ブチルカルボニルアミノなどの置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ,２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ,ｔ−ブトキシカルボニルアミノなどの置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルアミノ,４−メトキシベンジルアミノ,トリチルアミノ基などの置換もしくは無置換のアラルキルアミノ基、ベンゾイルアミノ,４−メトキシベンゾイルアミノなどの置換もしくは無置換のアリールカルボニルアミノ基、およびベンジルオキシカルボニルアミノ,４−クロロベンジルオキシカルボニルアミノなどの置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００１０】
プリン誘導体（２）またはピリミジン誘導体（３）の使用量は１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体（１）に対して０．５当量以上であり、好ましくは０.８〜１.５当量、さらに好ましくは０.９〜１.１当量である。
【００１１】
本反応に使用されるフッ素塩としては、フッ素の四級アンモニウム塩、フッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩が好ましく、特に好ましくはフッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩である。なお、これらを単独で用いても２種類以上の混合物で用いても、さらには適当な担体に担持したものを用いても同様に反応を行うことができる。
フッ素の四級アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラオクチルアンモニウムフルオライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライドが挙げられる。フッ素のアルカリ金属塩としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムが挙げられ、フッ素のアルカリ土類金属塩としてはフッ化マグネシウム、フッ化カルシウムが挙げられる。また、担体として用いることのできるものとしては、ゼオライト、アルミナ、シリカゲル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したものが挙げられる。
フッ素塩の使用量は、反応基質の１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体（１）に対して０．００１〜１０当量が好ましく、特に好ましくは０.０１〜１当量である。０．００１当量以下では反応の進行が非常に遅く、１０当量を越えて使用してもよいが経済的に不利である。また、溶媒によっては過剰のフッ素塩が不溶となるため撹拌が困難となる。
【００１２】
本反応を行う際に使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジグライム、トリグライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロエタン等の塩素系溶媒およびこれらの混合溶媒等が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
【００１３】
反応温度は、０°Ｃ〜溶媒の還流温度までで、好ましくは１００°Ｃ〜１５０°Ｃである。
反応終了後は、フッ素の金属塩等の不溶物を濾去、過剰の溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理を施すことにより、簡便に、収率よく、目的とする９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体（４）または１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体（５）を得ることができる。
【００１４】
本反応の原料として１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体（１）の光学活性体を用いると光学活性な９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または光学活性な１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体が得られる。この場合、反応中ラセミ化反応は殆ど起こらない。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１６】
実施例１
（Ｒ）−９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニンの製造
アデニン１５．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム３３７ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート１２．５ｇ（０．１２２ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで９時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニン１９．７ｇ（収率９２％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００１７】
実施例２
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ヒドロキシプロピル）プリンの製造
２−アミノ−６−クロロプリン１５．０ｇ（８８．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム２６９ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート９．９３ｇ（９７．３ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ヒドロキシプロピル）プリン１７．９ｇ（収率８９％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００１８】
実施例３
（Ｒ）−２−アミノ−９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニンの製造
２−アミノ−アデニン２０．０ｇ（０．１３３ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム４０５ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート１５．０ｇ（０．１４７ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−２−アミノ−９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニン２５．２ｇ（収率９１％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００１９】
実施例４
（Ｒ）−９−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）アデニンの製造
アデニン１５．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム３３７ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２２−オン２５．４ｇ（０．１２２ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで９時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−９−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）アデニン３０．６ｇ（収率９２％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２０】
実施例５
（Ｓ）−９−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）アデニンの製造
アデニン１５．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム３３７ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−トリチルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２２−オン４４．０ｇ（０．１２２ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１０時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｓ）−９−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）アデニン４５．１ｇ（収率９０％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２１】
実施例６
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）シトシンの製造
シトシン１５．０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム４１０ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート１５．２ｇ（０．１４９ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで９時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）シトシン１９．２ｇ（収率８４％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００２２】
実施例７
（Ｒ）−４−ベンジルアミノ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジンの製造
４−ベンジルアミノ−２−ケト−１，２−ジヒドロピリミジン２０．０ｇ（９９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム３０２ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート１１．２ｇ（０．１０９ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１０時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−４−ベンジルアミノ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジン２４．５ｇ（収率９５％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００２３】
実施例８
（Ｒ）−４−エトキシ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジンの製造
４−エトキシ−２−ケト−１，２−ジヒドロピリミジン２０．０ｇ（０．１４３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム４３４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート１６．０ｇ（０．１５７ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１０時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−４−エトキシ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジン２５．７ｇ（収率９１％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００２４】
実施例９
（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）シトシンの製造
シトシン１５．０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム４１０ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン３０．９ｇ（０．１４９ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで９時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）シトシン３０．９ｇ（収率８３％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２５】
実施例１０
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）シトシンの製造
シトシン１５．０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム４１０ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−トリチルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン５３．５ｇ（０．１４９ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）シトシン４７．３ｇ（収率８２％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２６】
実施例１１
（Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジンの製造
４−ベンゾイルアミノ−２−ケト−１，２−ジヒドロピリミジン２５．０ｇ（０．１１６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム３５３ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−トリチルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン４６．１ｇ（０．１２８ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１０時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジン５７．４ｇ（収率９３％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２７】
【発明の効果】
本発明方法を実施することにより、簡便にして、収率良く、光学活性体の場合、ラセミ化を殆ど起こすことなく、目的とする９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体（４）および１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体（５）を製造できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬などの合成中間体として有用な９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体および１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
核酸の構成塩基であるプリン塩基およびピリミジン塩基を修飾した９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体および１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体は、医薬、農薬などの合成中間体として有用な化合物である。
これらの誘導体の製造法に関する報告は数多く多様であるが、その中で効率的な製法とよべるものの一つとして１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体とプリン誘導体またはピリミジン誘導体とを反応させる方法が挙げられる。
具体的には、（１）アデニンと（Ｒ）−１，２−プロピレンカーボネートを水酸化ナトリウム存在下反応させる方法（Tetrahedron Lett. 39, 1853 (1998)、（２）６−（Ｎ−ピロリル）プリンとプロピレンカーボネートを水酸化ナトリウムあるいは水素化ナトリウム存在下反応させる方法（Nucleosides & Nucleotides, 15, 937 (1996)）、および（３）プリン誘導体とエチレンカーボネートをテトラエチルアンモニウムヨージド存在下反応させる方法（J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1266 (1977)）が挙げられる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらのいずれの方法も目的物の他に副産物が生成するなど、必ずしも満足のいく方法ではなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、鋭意検討した結果、後記式（１）で示される１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体と後記式（２）で示されるプリン誘導体または後記式（３）で示されるピリミジン誘導体とをフッ素塩存在下に反応させると、選択性よく簡便に目的とする後記式（４）で示される９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または後記式（５）で示される１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、下記式（１）で示される１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体；
【化４】
と下記式（２）で表されるプリン誘導体または下記式（３）で示されるピリミジン誘導体；
【化５】
とをフッ素塩存在下で反応させることを特徴とする下記式（４）で示される９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または下記式（５）で示される１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体；
【化６】
の製造法に関する。
【０００６】
本発明方法は下記反応式で示される。
【０００７】
【化７】
以下、本発明方法につき詳細に説明する。
式（１）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4で示される基は、互いに同じ基であっても異なる基であってもよく、具体的には、水素原子，メチル,エチル,イソプロピルなどの炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐アルキル,シクロプロピルなどの炭素数３〜７の環状アルキル基、ベンジル,メチルベンジル,メトキシベンジルなどの置換もしくは無置換のアラルキル基、フェニル,トリル,メトキシフェニル基などの置換もしくは無置換のアリール基、メトキシメチル,メトキシエチル,ベンジルオキシメチル,ベンジルオキシエチル,トリチルオキシメチルなどのアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ジメチルアミノメチル,ピペリジノエチル,モルホリノエチルなどのＮ，Ｎ−ジ置換アミノ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、およびメチルチオメチル,メチルチオエチルなどのアルキルチオ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【０００９】
式（２）および式（４）において、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3で示される基と、式（３）および式（５）において、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6で示される基は、互いに同じ基であっても異なる基であってもよく、具体例としては、水素原子、フッ素,塩素,臭素,ヨウ素などのハロゲン原子、アミノ基、水酸基、メチル,エチル,イソプロピルなどの炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐アルキル基、シクロプロピルなどの炭素数３〜７の環状アルキル基、メトキシ,エトキシ,プロポキシなどの炭素数１〜６のアルコキシ基、メチルチオ,エチルチオ,イソプロピルチオ,シクロヘキシルチオなどの炭素数１〜６のアルキルチオ基、アセチルアミノ,クロロアセチルアミノ,ｔ−ブチルカルボニルアミノなどの置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ,２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ,ｔ−ブトキシカルボニルアミノなどの置換もしくは無置換の炭素数２〜６のアルキルカルボニルアミノ基、ベンジルアミノ,４−メトキシベンジルアミノ,トリチルアミノ基などの置換もしくは無置換のアラルキルアミノ基、ベンゾイルアミノ,４−メトキシベンゾイルアミノなどの置換もしくは無置換のアリールカルボニルアミノ基、およびベンジルオキシカルボニルアミノ,４−クロロベンジルオキシカルボニルアミノなどの置換もしくは無置換のアラルキルオキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００１０】
プリン誘導体（２）またはピリミジン誘導体（３）の使用量は１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体（１）に対して０．５当量以上であり、好ましくは０.８〜１.５当量、さらに好ましくは０.９〜１.１当量である。
【００１１】
本反応に使用されるフッ素塩としては、フッ素の四級アンモニウム塩、フッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩が好ましく、特に好ましくはフッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩である。なお、これらを単独で用いても２種類以上の混合物で用いても、さらには適当な担体に担持したものを用いても同様に反応を行うことができる。
フッ素の四級アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラオクチルアンモニウムフルオライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライドが挙げられる。フッ素のアルカリ金属塩としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムが挙げられ、フッ素のアルカリ土類金属塩としてはフッ化マグネシウム、フッ化カルシウムが挙げられる。また、担体として用いることのできるものとしては、ゼオライト、アルミナ、シリカゲル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したものが挙げられる。
フッ素塩の使用量は、反応基質の１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体（１）に対して０．００１〜１０当量が好ましく、特に好ましくは０.０１〜１当量である。０．００１当量以下では反応の進行が非常に遅く、１０当量を越えて使用してもよいが経済的に不利である。また、溶媒によっては過剰のフッ素塩が不溶となるため撹拌が困難となる。
【００１２】
本反応を行う際に使用される溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジグライム、トリグライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロエタン等の塩素系溶媒およびこれらの混合溶媒等が挙げられるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
【００１３】
反応温度は、０°Ｃ〜溶媒の還流温度までで、好ましくは１００°Ｃ〜１５０°Ｃである。
反応終了後は、フッ素の金属塩等の不溶物を濾去、過剰の溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理を施すことにより、簡便に、収率よく、目的とする９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体（４）または１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体（５）を得ることができる。
【００１４】
本反応の原料として１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体（１）の光学活性体を用いると光学活性な９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または光学活性な１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体が得られる。この場合、反応中ラセミ化反応は殆ど起こらない。
【００１５】
【発明の実施の形態】
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１６】
実施例１
（Ｒ）−９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニンの製造
アデニン１５．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム３３７ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート１２．５ｇ（０．１２２ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで９時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニン１９．７ｇ（収率９２％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００１７】
実施例２
（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ヒドロキシプロピル）プリンの製造
２−アミノ−６−クロロプリン１５．０ｇ（８８．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム２６９ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート９．９３ｇ（９７．３ｍｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−９−（２−ヒドロキシプロピル）プリン１７．９ｇ（収率８９％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００１８】
実施例３
（Ｒ）−２−アミノ−９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニンの製造
２−アミノ−アデニン２０．０ｇ（０．１３３ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム４０５ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート１５．０ｇ（０．１４７ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−２−アミノ−９−（２−ヒドロキシプロピル）アデニン２５．２ｇ（収率９１％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００１９】
実施例４
（Ｒ）−９−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）アデニンの製造
アデニン１５．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム３３７ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２２−オン２５．４ｇ（０．１２２ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで９時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−９−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）アデニン３０．６ｇ（収率９２％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２０】
実施例５
（Ｓ）−９−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）アデニンの製造
アデニン１５．０ｇ（０．１１１ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム３３７ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−トリチルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２２−オン４４．０ｇ（０．１２２ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１０時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｓ）−９−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）アデニン４５．１ｇ（収率９０％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２１】
実施例６
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）シトシンの製造
シトシン１５．０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム４１０ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート１５．２ｇ（０．１４９ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで９時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシプロピル）シトシン１９．２ｇ（収率８４％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００２２】
実施例７
（Ｒ）−４−ベンジルアミノ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジンの製造
４−ベンジルアミノ−２−ケト−１，２−ジヒドロピリミジン２０．０ｇ（９９．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム３０２ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート１１．２ｇ（０．１０９ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１０時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−４−ベンジルアミノ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジン２４．５ｇ（収率９５％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００２３】
実施例８
（Ｒ）−４−エトキシ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジンの製造
４−エトキシ−２−ケト−１，２−ジヒドロピリミジン２０．０ｇ（０．１４３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム４３４ｍｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−プロピレンカーボネート１６．０ｇ（０．１５７ｍｏｌ、光学純度９９％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１０時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−４−エトキシ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジン２５．７ｇ（収率９１％、光学純度９９％ｅｅ）を得た。
【００２４】
実施例９
（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）シトシンの製造
シトシン１５．０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム４１０ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−ベンジルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン３０．９ｇ（０．１４９ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで９時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｒ）−１−（３−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシプロピル）シトシン３０．９ｇ（収率８３％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２５】
実施例１０
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）シトシンの製造
シトシン１５．０ｇ（０．１３５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム４１０ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−トリチルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン５３．５ｇ（０．１４９ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１１時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）シトシン４７．３ｇ（収率８２％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２６】
実施例１１
（Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジンの製造
４−ベンゾイルアミノ−２−ケト−１，２−ジヒドロピリミジン２５．０ｇ（０．１１６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２５ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム３５３ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−トリチルオキシメチル−１，３−ジオキソラン−２−オン４６．１ｇ（０．１２８ｍｏｌ、光学純度９８％ｅｅ）を順次加え、アルゴン気流下１４０°Ｃで１０時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の（Ｓ）−４−ベンゾイルアミノ−２−ケト−１−（２−ヒドロキシ−３−トリチルオキシプロピル）−１，２−ジヒドロピリミジン５７．４ｇ（収率９３％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。
【００２７】
【発明の効果】
本発明方法を実施することにより、簡便にして、収率良く、光学活性体の場合、ラセミ化を殆ど起こすことなく、目的とする９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体（４）および１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体（５）を製造できる。
Claims (5)
- 下記式（１）で示される１，３−ジオキソラン−２−オン誘導体；
と下記式（２）で示されるプリン誘導体または下記式（３）で示されるピリミジン誘導体；
とを、フッ素塩存在下で反応させることを特徴とする下記式（４）で示される９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または下記式（５）で示される１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体；
の製造法。 - フッ素塩がフッ素のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である請求項１に記載の９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体の製造法。
- フッ素塩がフッ化セシウムまたはフッ化カリウムである請求項１または２に記載の９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体の製造法。
- 反応溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いる請求項１〜３のいずれかに記載の９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体の製造法。
- １，３−ジオキソラン−２−オン誘導体が光学活性体である請求項１〜４のいずれかに記載の方法による光学活性９−（２−ヒドロキシアルキル）プリン誘導体または光学活性１−（２−ヒドロキシアルキル）ピリミジン誘導体の製造法。
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