JP2003238586A - 立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエートの製造法 - Google Patents
立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエートの製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 リン原子上の立体を制御したジヌクレオシド
ホスホロチオエートの効率的な合成法の提供。 【解決手段】 光学活性なヌクレオシド３’−ホスホロ
アミダイトとヌクレオシドとを、式(III)で表される活
性化剤を用いて縮合した後、硫化及び脱保護を行う、式
(IV)又は（Ｖ）で表される立体規則性の高いジヌクレオ
シドホスホロチオエートの製造法。 【化１】 ［式中、Ｘ-はＢＦ4 -、ＰＦ6 -、ＴｆＯ-、Ｔｆ2Ｎ-、Ａ
ｓＦ6 -又はＳｂＦ6 -、環状構造Ａは窒素原子と共に形成
するＣ3-16のモノシクロ又はビシクロ構造を示す。］ 【化２】 ［式中、Ｙ+はアンモニウムイオン、Ｂは式 【化３】 で表されるチミン、アデニン、シトシン、グアニンある
いはそれらの誘導体から誘導される基を示す。］
ホスホロチオエートの効率的な合成法の提供。 【解決手段】 光学活性なヌクレオシド３’−ホスホロ
アミダイトとヌクレオシドとを、式(III)で表される活
性化剤を用いて縮合した後、硫化及び脱保護を行う、式
(IV)又は（Ｖ）で表される立体規則性の高いジヌクレオ
シドホスホロチオエートの製造法。 【化１】 ［式中、Ｘ-はＢＦ4 -、ＰＦ6 -、ＴｆＯ-、Ｔｆ2Ｎ-、Ａ
ｓＦ6 -又はＳｂＦ6 -、環状構造Ａは窒素原子と共に形成
するＣ3-16のモノシクロ又はビシクロ構造を示す。］ 【化２】 ［式中、Ｙ+はアンモニウムイオン、Ｂは式 【化３】 で表されるチミン、アデニン、シトシン、グアニンある
いはそれらの誘導体から誘導される基を示す。］
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、ジヌクレオシド
ホスホロチオエートの製造法に関し、更に詳しくは、立
体制御された光学純度の高いジヌクレオシドホスホロチ
オエートの製造法に関するものである。
ホスホロチオエートの製造法に関し、更に詳しくは、立
体制御された光学純度の高いジヌクレオシドホスホロチ
オエートの製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ジヌク
レオシドホスホロチオエートは、近年、重要なアンチセ
ンス薬として注目されており、更に多くの病気について
も臨床試験が行われている。ジヌクレオシドホスホロチ
オエートは、リン原子上に不斉中心を有しており、その
絶対立体配置の相違によりアンチセンス効果が異なる。
また、近年のin vitro研究では、ジヌクレオシドホスホ
ロチオエートの性質として、例えばＲＮＡｓとの雑種形
成能やヌクレアーゼ耐性、ＲＮaseＨ能などはリン原子
上のキラリティーに影響されることが報告されており(M
ed. Chem. Lett. 2000, 8, 275-284)、リン原子上の立
体を制御したジヌクレオシドホスホロチオエートの効率
的な合成法が求められている。
レオシドホスホロチオエートは、近年、重要なアンチセ
ンス薬として注目されており、更に多くの病気について
も臨床試験が行われている。ジヌクレオシドホスホロチ
オエートは、リン原子上に不斉中心を有しており、その
絶対立体配置の相違によりアンチセンス効果が異なる。
また、近年のin vitro研究では、ジヌクレオシドホスホ
ロチオエートの性質として、例えばＲＮＡｓとの雑種形
成能やヌクレアーゼ耐性、ＲＮaseＨ能などはリン原子
上のキラリティーに影響されることが報告されており(M
ed. Chem. Lett. 2000, 8, 275-284)、リン原子上の立
体を制御したジヌクレオシドホスホロチオエートの効率
的な合成法が求められている。
【０００３】しかし、従来、ジヌクレオシドホスホロチ
オエートは、ホスホロアミダイト法等により合成されて
おり(Beaucage, S.L. ; Iyer, R. P. Tetrahedron, 199
2, 48, 2223-2311)、これらの合成法では、リン原子上
の立体制御を行うことは困難であったため、合成された
ジヌクレオシドホスホロチオエートは、Ｒ体とＳ体のジ
アステレオマーの混合物であった。
オエートは、ホスホロアミダイト法等により合成されて
おり(Beaucage, S.L. ; Iyer, R. P. Tetrahedron, 199
2, 48, 2223-2311)、これらの合成法では、リン原子上
の立体制御を行うことは困難であったため、合成された
ジヌクレオシドホスホロチオエートは、Ｒ体とＳ体のジ
アステレオマーの混合物であった。
【０００４】本発明の課題は、リン原子上の立体を制御
した、立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエ
ートの効率的な合成法を提供することにある。
した、立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエ
ートの効率的な合成法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために、求核性のないアニオン種を有する
新規活性化剤を用いた反応の開発を検討し、本発明を完
成した。
題を解決するために、求核性のないアニオン種を有する
新規活性化剤を用いた反応の開発を検討し、本発明を完
成した。
【０００６】即ち、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化９】
【０００８】［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっ
て、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数６
〜１４のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル
基、Ｒ4は水酸基の保護基、Ｂは式
て、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数６
〜１４のアリール基、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル
基、Ｒ4は水酸基の保護基、Ｂは式
【０００９】
【化１０】
【００１０】で表されるチミン、アデニン、シトシン、
グアニンあるいはそれらの誘導体から誘導される基を示
す。］で表される光学活性なヌクレオシド３’−ホスホ
ロアミダイト（以下ホスホロアミダイト（Ｉ）という）
と、式(II)
グアニンあるいはそれらの誘導体から誘導される基を示
す。］で表される光学活性なヌクレオシド３’−ホスホ
ロアミダイト（以下ホスホロアミダイト（Ｉ）という）
と、式(II)
【００１１】
【化１１】
【００１２】［式中、Ｒ5は水酸基の保護基、Ｂは前記
と同じ意味を示す。］で表されるヌクレオシド（以下ヌ
クレオシド(II)という）とを、式(III)
と同じ意味を示す。］で表されるヌクレオシド（以下ヌ
クレオシド(II)という）とを、式(III)
【００１３】
【化１２】
【００１４】［式中、Ｘ-はＢＦ4 -、ＰＦ6 -、ＴｆＯ
-（ＴｆはＣＦ3ＳＯ2−を示す。以下同じ）、Ｔｆ
2Ｎ-、ＡｓＦ6 -又はＳｂＦ6 -を示す。また、環状構造Ａ
は窒素原子と共に形成する炭素数３〜１６のモノシクロ
又はビシクロ構造を示す。］で表される活性化剤（以下
活性化剤(III)という）を用いて縮合した後、硫化及び
脱保護を行うことを特徴とする、式(IV)又は（Ｖ）で表
される立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエ
ートの製造法を提供するものである。
-（ＴｆはＣＦ3ＳＯ2−を示す。以下同じ）、Ｔｆ
2Ｎ-、ＡｓＦ6 -又はＳｂＦ6 -を示す。また、環状構造Ａ
は窒素原子と共に形成する炭素数３〜１６のモノシクロ
又はビシクロ構造を示す。］で表される活性化剤（以下
活性化剤(III)という）を用いて縮合した後、硫化及び
脱保護を行うことを特徴とする、式(IV)又は（Ｖ）で表
される立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエ
ートの製造法を提供するものである。
【００１５】
【化１３】
【００１６】［各式中、Ｙ+はアンモニウムイオン、Ｂ
は前記と同じ意味を示し、各式中の２個のＢは同一でも
異なっていても良い。］
は前記と同じ意味を示し、各式中の２個のＢは同一でも
異なっていても良い。］
【００１７】
【発明の実施の形態】ホスホロアミダイト（Ｉ）は、適
当な１，２−アミノアルコールから公知の方法で合成す
ることができる(Tetrahedron:Asymmetry, 1995, 6, 105
1-1054)。例えば、式(VI)
当な１，２−アミノアルコールから公知の方法で合成す
ることができる(Tetrahedron:Asymmetry, 1995, 6, 105
1-1054)。例えば、式(VI)
【００１８】
【化１４】
【００１９】［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なっ
て、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又はアリール
基、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基を示す。］で表さ
れる光学活性な１，２−アミノアルコール（以下アミノ
アルコール(VI)という）を三塩化リンと反応させて得ら
れる、式(VII)
て、水素原子、炭素数１〜３のアルキル基又はアリール
基、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基を示す。］で表さ
れる光学活性な１，２−アミノアルコール（以下アミノ
アルコール(VI)という）を三塩化リンと反応させて得ら
れる、式(VII)
【００２０】
【化１５】
【００２１】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意
味を示す。］で表される光学活性なホスフィチル化剤
（以下ホスフィチル化剤(VII)という）を、式(VIII)
味を示す。］で表される光学活性なホスフィチル化剤
（以下ホスフィチル化剤(VII)という）を、式(VIII)
【００２２】
【化１６】
【００２３】［式中、Ｒ4は水酸基の保護基、Ｂは式
【００２４】
【化１７】
【００２５】で表されるチミン、アデニン、シトシン、
グアニンあるいはそれらの誘導体から誘導される基を示
す。］で表されるヌクレオシド（以下ヌクレオシド(VII
I)という）と反応させることにより得られる。
グアニンあるいはそれらの誘導体から誘導される基を示
す。］で表されるヌクレオシド（以下ヌクレオシド(VII
I)という）と反応させることにより得られる。
【００２６】アミノアルコール(VI)としては、（Ｓ）−
及び（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニルエタノー
ル、（１Ｒ，２Ｓ）−エフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−
２−メチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノール等が
挙げられる。
及び（Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニルエタノー
ル、（１Ｒ，２Ｓ）−エフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−
２−メチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノール等が
挙げられる。
【００２７】ヌクレオシド(VIII)において、Ｂはチミ
ン、アデニン、シトシン又はグアニンあるいはそれらの
誘導体から誘導される基を示すが、誘導体としては、ア
デニン、シトシン及びグアニンのアミノ基を保護基で保
護したもの等が挙げられ、具体的には、下記式で表され
る化合物が挙げられる。
ン、アデニン、シトシン又はグアニンあるいはそれらの
誘導体から誘導される基を示すが、誘導体としては、ア
デニン、シトシン及びグアニンのアミノ基を保護基で保
護したもの等が挙げられ、具体的には、下記式で表され
る化合物が挙げられる。
【００２８】
【化１８】
【００２９】（式中、Ｒ6は炭素数１〜１５のアルキル
基、アリール基、アラルキル基、アリールオキシアルキ
ル基を示し、中でもメチル基、イソプロピル基、フェニ
ル基、ベンジル基、フェノキシメチル基が好ましく、特
にフェニル基が好ましい。また、Ｒ7及びＲ8は、それぞ
れ炭素数１〜４のアルキル基を示し、特にメチル基が好
ましい。） ヌクレオシド(VIII)は、チミジン、アデノシン、シチジ
ン、グアノシン又はそれらの誘導体の５位の水酸基を、
tert-ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）、tert-
ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）、４，４’−ジ
メトキシトリチル基（ＤＭＴｒ）、４−メトキシトリチ
ル基（ＭＭＴｒ）等の保護基で保護したものである。
基、アリール基、アラルキル基、アリールオキシアルキ
ル基を示し、中でもメチル基、イソプロピル基、フェニ
ル基、ベンジル基、フェノキシメチル基が好ましく、特
にフェニル基が好ましい。また、Ｒ7及びＲ8は、それぞ
れ炭素数１〜４のアルキル基を示し、特にメチル基が好
ましい。） ヌクレオシド(VIII)は、チミジン、アデノシン、シチジ
ン、グアノシン又はそれらの誘導体の５位の水酸基を、
tert-ブチルジフェニルシリル基（ＴＢＤＰＳ）、tert-
ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）、４，４’−ジ
メトキシトリチル基（ＤＭＴｒ）、４−メトキシトリチ
ル基（ＭＭＴｒ）等の保護基で保護したものである。
【００３０】上記のような方法で得られる、ホスホロア
ミダイト（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2としては、Ｒ1及
びＲ2のいずれか一方が水素原子で他方がフェニル基、
Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がメチル基で他方がフェニル
基、あるいはＲ1及びＲ2が共にフェニル基の組み合わせ
が好ましく、Ｒ1がフェニル基、Ｒ2が水素原子の組み合
わせが更に好ましい。Ｒ3はメチル基が好ましい。Ｒ4は
ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳが好ましく、ＴＢＤＰＳが更に
好ましい。
ミダイト（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2としては、Ｒ1及
びＲ2のいずれか一方が水素原子で他方がフェニル基、
Ｒ1及びＲ2のいずれか一方がメチル基で他方がフェニル
基、あるいはＲ1及びＲ2が共にフェニル基の組み合わせ
が好ましく、Ｒ1がフェニル基、Ｒ2が水素原子の組み合
わせが更に好ましい。Ｒ3はメチル基が好ましい。Ｒ4は
ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳが好ましく、ＴＢＤＰＳが更に
好ましい。
【００３１】ヌクレオシド(II)は、チミジン、アデノシ
ン、シチジン、グアノシン又はそれらの誘導体の３位の
水酸基を保護したものであり、Ｂで示されるチミン、ア
デニン、シトシン、グアニン又はそれらの誘導体から誘
導される基は、ヌクレオシド(VIII)で例示したものが挙
げられる。ヌクレオシド(II)とヌクレオシド(VIII)のＢ
は、同一でも異なっていても良い。Ｒ5で示される水酸
基の保護基としては、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、アセチ
ル基（Ａｃ）、ベンジル基（Ｂｚ）、ＤＭＴｒ、ＭＭＴ
ｒ等が挙げられ、ＴＢＤＭＳが好ましい。
ン、シチジン、グアノシン又はそれらの誘導体の３位の
水酸基を保護したものであり、Ｂで示されるチミン、ア
デニン、シトシン、グアニン又はそれらの誘導体から誘
導される基は、ヌクレオシド(VIII)で例示したものが挙
げられる。ヌクレオシド(II)とヌクレオシド(VIII)のＢ
は、同一でも異なっていても良い。Ｒ5で示される水酸
基の保護基としては、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、アセチ
ル基（Ａｃ）、ベンジル基（Ｂｚ）、ＤＭＴｒ、ＭＭＴ
ｒ等が挙げられ、ＴＢＤＭＳが好ましい。
【００３２】本発明の方法では、まず、ホスホロアミダ
イト（Ｉ）とヌクレオシド(II)とを、活性化剤(III)の
存在下で反応させて、式(IX)
イト（Ｉ）とヌクレオシド(II)とを、活性化剤(III)の
存在下で反応させて、式(IX)
【００３３】
【化１９】
【００３４】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢ
は前記と同じ意味を示す。］で表されるホスファイト
（以下ホスファイト(IX)という）を得る。
は前記と同じ意味を示す。］で表されるホスファイト
（以下ホスファイト(IX)という）を得る。
【００３５】ここで用いる活性化剤(III)は、ホスホロ
アミダイト（Ｉ）のチッソ原子に対するプロトン供給能
力を有し、求核試薬としては働かないものである。活性
化剤(III)中、Ｘ-としては、ＢＦ4 -、ＰＦ6 -、Ｔｆ
Ｏ-、Ｔｆ2Ｎ-が好ましい。また、環状構造Ａは窒素原
子と共に形成する炭素数３〜１６のモノシクロ又はビシ
クロ構造を示し、特に式(III-1)で表されるモノシクロ
構造を有するものが好ましい。
アミダイト（Ｉ）のチッソ原子に対するプロトン供給能
力を有し、求核試薬としては働かないものである。活性
化剤(III)中、Ｘ-としては、ＢＦ4 -、ＰＦ6 -、Ｔｆ
Ｏ-、Ｔｆ2Ｎ-が好ましい。また、環状構造Ａは窒素原
子と共に形成する炭素数３〜１６のモノシクロ又はビシ
クロ構造を示し、特に式(III-1)で表されるモノシクロ
構造を有するものが好ましい。
【００３６】
【化２０】
【００３７】（式中、Ｘ-は前記と同じ意味を示す。ｎ
は３〜７の数を示し、４又は５が好ましい。） 活性化剤(III)は、式(X)
は３〜７の数を示し、４又は５が好ましい。） 活性化剤(III)は、式(X)
【００３８】
【化２１】
【００３９】（式中、環状構造Ａは前記と同じ意味を示
す。）で表されるアミンと、式(XI) ＨＸ (XI) （式中、Ｘは前記の意味を示す。）で表される化合物と
を反応させることにより容易に得ることができる。活性
化剤(III)は特にアセトニトリルに良い溶解性を示すの
で、ホスホロアミダイト（Ｉ）とヌクレオシド(II)の反
応は、アセトニトリル等の溶媒中で行うのが好ましい。
す。）で表されるアミンと、式(XI) ＨＸ (XI) （式中、Ｘは前記の意味を示す。）で表される化合物と
を反応させることにより容易に得ることができる。活性
化剤(III)は特にアセトニトリルに良い溶解性を示すの
で、ホスホロアミダイト（Ｉ）とヌクレオシド(II)の反
応は、アセトニトリル等の溶媒中で行うのが好ましい。
【００４０】ホスホロアミダイト（Ｉ）とヌクレオシド
(II)とは、ホスホロアミダイト（Ｉ）に対し、ヌクレオ
シド(II)を、０．５〜１．０当量倍の割合で反応させる
ことが好ましい。活性化剤(III)は、ホスホロアミダイ
ト（Ｉ）に対し、１〜５当量倍の割合で用いるのが好ま
しい。反応温度は０〜４０℃が好ましく、反応圧力は１
気圧が好ましい。
(II)とは、ホスホロアミダイト（Ｉ）に対し、ヌクレオ
シド(II)を、０．５〜１．０当量倍の割合で反応させる
ことが好ましい。活性化剤(III)は、ホスホロアミダイ
ト（Ｉ）に対し、１〜５当量倍の割合で用いるのが好ま
しい。反応温度は０〜４０℃が好ましく、反応圧力は１
気圧が好ましい。
【００４１】次に、得られたホスファイト(IX)を、無水
酢酸等でＮ−アセチル化した後、硫化剤により硫化し、
式(XII)
酢酸等でＮ−アセチル化した後、硫化剤により硫化し、
式(XII)
【００４２】
【化２２】
【００４３】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢ
は前記と同じ意味を示し、Ｒ9はアセチル基を示す。］
で表される化合物（以下化合物(XII)という）を得る。
硫化剤としては、硫黄、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエ
チルチウラムジスルフィド、１，２−ベンゾジチオール
−３−オン−１，１−ジオキシド（Beaucage試薬）等が
挙げられ、Beaucage試薬が好ましい。
は前記と同じ意味を示し、Ｒ9はアセチル基を示す。］
で表される化合物（以下化合物(XII)という）を得る。
硫化剤としては、硫黄、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエ
チルチウラムジスルフィド、１，２−ベンゾジチオール
−３−オン−１，１−ジオキシド（Beaucage試薬）等が
挙げられ、Beaucage試薬が好ましい。
【００４４】硫化後、化合物(XII)のキラル補助物質を
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）等で処理して除き、式(XIII)
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）等で処理して除き、式(XIII)
【００４５】
【化２３】
【００４６】［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｂ及びＹ+は前記と同
じ意味を示す。］で表される保護されたジヌクレオシド
ホスホロチオエートを得る。最後に、水酸基の保護基
を、（ＣＨ3ＣＨ2）3Ｎ・３ＨＦ等で除き、式(IV)又は
（Ｖ）で表される立体規則性の高いジヌクレオシドホス
ホロチオエートを得ることができる。
じ意味を示す。］で表される保護されたジヌクレオシド
ホスホロチオエートを得る。最後に、水酸基の保護基
を、（ＣＨ3ＣＨ2）3Ｎ・３ＨＦ等で除き、式(IV)又は
（Ｖ）で表される立体規則性の高いジヌクレオシドホス
ホロチオエートを得ることができる。
【００４７】式(IV)、（Ｖ）又は(XIII)において、Ｙ+
で表されるアンモニウムイオンとしては、Ｒ4Ｎ+（Ｒ
は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を示し、４
個のＲは、同一でも異なっていても良い）で表されるア
ンモニウムイオン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エニウムイオン（ＨＤＢＵ+）
等が挙げられる。
で表されるアンモニウムイオンとしては、Ｒ4Ｎ+（Ｒ
は、水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を示し、４
個のＲは、同一でも異なっていても良い）で表されるア
ンモニウムイオン、又は１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデカ−７−エニウムイオン（ＨＤＢＵ+）
等が挙げられる。
【００４８】本発明の方法によると、立体制御された光
学純度の高いジヌクレオシドホスホロチオエートを効率
的に得ることができる。
学純度の高いジヌクレオシドホスホロチオエートを効率
的に得ることができる。
【００４９】
【実施例】例中の％は特記しない限り重量％である。
【００５０】＜活性化剤(III)の合成例＞
合成例1-1：Ｎ−シアノメチルピロリジニウムテトラフ
ルオロボレイトの合成 アルゴン雰囲気下、Ｎ−シアノメチルピロリジン０．５
５１ｇ（５．００mmol）のエチルエーテル（５．００m
l）溶液を−７８℃に冷却し、攪拌しつつ５４％四フッ
化硼素酸エチルエーテル溶液０．６８９ml（５．００mm
ol）を滴下した。溶液を室温に戻した後、減圧下濃縮、
乾燥し、残渣にエチルエーテル（５ml）を加えて激しく
攪拌し、シリンジを用いて溶媒を除去した。この洗浄操
作を５回繰り返した後、真空乾燥し、目的物（式(III)
において、ｎ＝４、Ｘ-＝ＢＦ4 -の活性化剤）０．９９
０ｇ（５．００mmol）を得た。収率定量的。白色粉末。
潮解性大。 ・融点：１１３．０〜１１４．０℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：2988, 2950, 2825, 2527, 244
5, 1451, 1407, 1374, 1298, 1119, 929 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：7.17(br,1
H), 4.30(s,2H), 3.51(br,4H), 2.13〜2.08(m,4H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：112.0, 55.
9, 41.8, 23.2。
ルオロボレイトの合成 アルゴン雰囲気下、Ｎ−シアノメチルピロリジン０．５
５１ｇ（５．００mmol）のエチルエーテル（５．００m
l）溶液を−７８℃に冷却し、攪拌しつつ５４％四フッ
化硼素酸エチルエーテル溶液０．６８９ml（５．００mm
ol）を滴下した。溶液を室温に戻した後、減圧下濃縮、
乾燥し、残渣にエチルエーテル（５ml）を加えて激しく
攪拌し、シリンジを用いて溶媒を除去した。この洗浄操
作を５回繰り返した後、真空乾燥し、目的物（式(III)
において、ｎ＝４、Ｘ-＝ＢＦ4 -の活性化剤）０．９９
０ｇ（５．００mmol）を得た。収率定量的。白色粉末。
潮解性大。 ・融点：１１３．０〜１１４．０℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：2988, 2950, 2825, 2527, 244
5, 1451, 1407, 1374, 1298, 1119, 929 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：7.17(br,1
H), 4.30(s,2H), 3.51(br,4H), 2.13〜2.08(m,4H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：112.0, 55.
9, 41.8, 23.2。
【００５１】合成例1-2：Ｎ−シアノメチルピロリジニ
ウムヘキサフルオロホスフェートの合成 ６１％ヘキサフルオロリン酸水溶液１．２０ｇ（５．０
０mmol）に水５．００mlを加え、攪拌しつつＮ−シアノ
メチルピロリジン０．５５１ｇ（５．００mmol）を滴下
した後、溶液を凍結乾燥した。残渣にエチルエーテル
（１０ml）を加え、激しく攪拌し、シリンジを用いて溶
媒を除去した。この洗浄操作を３回繰り返した後、真空
乾燥し、目的物（式(III)において、ｎ＝４、Ｘ-＝ＰＦ
6 -の活性化剤）１．２８ｇ（５．００mmol）を得た。収
率定量的。白色粉末。潮解性大。 ・融点：５６．０〜５７．０℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：2988, 2828, 2532, 2448, 162
6, 1457, 1296, 1082, 987, 834 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：8.27(br,1
H), 4.24(s,2H), 3.48(br,4H), 2.12〜2.08(m,4H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：112.1, 56.
0, 42.1, 23.5 ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：-146.0(s
eptet, 1ＪPF=707Hz)。
ウムヘキサフルオロホスフェートの合成 ６１％ヘキサフルオロリン酸水溶液１．２０ｇ（５．０
０mmol）に水５．００mlを加え、攪拌しつつＮ−シアノ
メチルピロリジン０．５５１ｇ（５．００mmol）を滴下
した後、溶液を凍結乾燥した。残渣にエチルエーテル
（１０ml）を加え、激しく攪拌し、シリンジを用いて溶
媒を除去した。この洗浄操作を３回繰り返した後、真空
乾燥し、目的物（式(III)において、ｎ＝４、Ｘ-＝ＰＦ
6 -の活性化剤）１．２８ｇ（５．００mmol）を得た。収
率定量的。白色粉末。潮解性大。 ・融点：５６．０〜５７．０℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：2988, 2828, 2532, 2448, 162
6, 1457, 1296, 1082, 987, 834 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：8.27(br,1
H), 4.24(s,2H), 3.48(br,4H), 2.12〜2.08(m,4H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：112.1, 56.
0, 42.1, 23.5 ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：-146.0(s
eptet, 1ＪPF=707Hz)。
【００５２】合成例1-3：Ｎ−シアノメチルピロリジニ
ウムトリフルオロメタンスルホネートの合成 Ｎ−シアノメチルピロリジン０．５５１ｇ（５．００mm
ol）のジクロロメタン（５．００ml）溶液を０℃に冷却
し、攪拌しつつトリフルオロメタンスルホン酸０．４４
２ml（５．００mmol）を滴下した後、エチルエーテル
（１０ml）を加えた。生じた固体を吸引ろ過によって集
め、エチルエーテル（１ml×３）で洗浄した後、減圧下
乾燥して、目的物（式(III)において、ｎ＝４、Ｘ-＝Ｔ
ｆＯ-の活性化剤）１．１１ｇ（４．２７mmol）を得
た。収率８５％。白色粉末。潮解性小。 ・融点：６７．０〜６７．５℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：2996, 2841, 2651, 2477, 234
7, 2282, 1637, 1462, 1437, 1269, 1228, 1168, 1033,
985, 911, 849, 761, 641 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：8.16(br,1
H), 4.30(s,2H), 3.50(br,4H), 2.14〜2.09(m,4H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：121.2(q,1J
CF=320Hz), 55.9, 42.0,23.5。
ウムトリフルオロメタンスルホネートの合成 Ｎ−シアノメチルピロリジン０．５５１ｇ（５．００mm
ol）のジクロロメタン（５．００ml）溶液を０℃に冷却
し、攪拌しつつトリフルオロメタンスルホン酸０．４４
２ml（５．００mmol）を滴下した後、エチルエーテル
（１０ml）を加えた。生じた固体を吸引ろ過によって集
め、エチルエーテル（１ml×３）で洗浄した後、減圧下
乾燥して、目的物（式(III)において、ｎ＝４、Ｘ-＝Ｔ
ｆＯ-の活性化剤）１．１１ｇ（４．２７mmol）を得
た。収率８５％。白色粉末。潮解性小。 ・融点：６７．０〜６７．５℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：2996, 2841, 2651, 2477, 234
7, 2282, 1637, 1462, 1437, 1269, 1228, 1168, 1033,
985, 911, 849, 761, 641 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：8.16(br,1
H), 4.30(s,2H), 3.50(br,4H), 2.14〜2.09(m,4H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：121.2(q,1J
CF=320Hz), 55.9, 42.0,23.5。
【００５３】合成例1-4：Ｎ−シアノメチルピペリジニ
ウムテトラフルオロボレートの合成 Ｎ−シアノメチルピペリジン１．２４ｇ（１０．０mmo
l）のジクロロメタン（１０．０ml）溶液に対し、攪拌
しつつ５４％四フッ化硼素酸エチルエーテル溶液１．３
８ml（１０．０mmol）を滴下した。溶液をエチルエーテ
ル（２０ml）で希釈し、生じた固体を吸引ろ過によって
集め、エチルエーテル（１０ml×２）で洗浄した後、減
圧下乾燥して、目的物（式(III)において、ｎ＝５、Ｘ-
＝ＢＦ4 -の活性化剤）２．０１ｇ（９．４８mmol）を得
た。収率９５％。白色粉末。潮解性なし。 ・融点：１０３．０〜１０３．５℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：3149, 2997, 2952, 2876, 259
1, 2570, 2491, 2372, 1457, 1422, 1296, 1074, 980,
935, 850, 641 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：6.74(br,1
H), 4.22(s,2H), 3.58(br,2H), 3.15(br,2H), 1.97〜1.
51(m,6H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：111.2, 54.
6, 44.0, 23.0, 20.5。
ウムテトラフルオロボレートの合成 Ｎ−シアノメチルピペリジン１．２４ｇ（１０．０mmo
l）のジクロロメタン（１０．０ml）溶液に対し、攪拌
しつつ５４％四フッ化硼素酸エチルエーテル溶液１．３
８ml（１０．０mmol）を滴下した。溶液をエチルエーテ
ル（２０ml）で希釈し、生じた固体を吸引ろ過によって
集め、エチルエーテル（１０ml×２）で洗浄した後、減
圧下乾燥して、目的物（式(III)において、ｎ＝５、Ｘ-
＝ＢＦ4 -の活性化剤）２．０１ｇ（９．４８mmol）を得
た。収率９５％。白色粉末。潮解性なし。 ・融点：１０３．０〜１０３．５℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：3149, 2997, 2952, 2876, 259
1, 2570, 2491, 2372, 1457, 1422, 1296, 1074, 980,
935, 850, 641 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：6.74(br,1
H), 4.22(s,2H), 3.58(br,2H), 3.15(br,2H), 1.97〜1.
51(m,6H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：111.2, 54.
6, 44.0, 23.0, 20.5。
【００５４】合成例1-5：Ｎ−シアノメチルピペリジニ
ウムヘキサフルオロホスフェートの合成 ６１％ヘキサフルオロリン酸水溶液１．２０ｇ（５．０
０mmol）に水５．００mlを加え、攪拌しつつＮ−シアノ
メチルピペリジン０．６２１ｇ（５．００mmol）を滴下
した後、溶液を凍結乾燥した。残渣にジクロロメタン
（５ml）、エチルエーテル（１０ml）を加え、−７８℃
に冷却し、激しく攪拌すると固体が生じたので、室温に
昇温した後、シリンジを用いて溶媒を除去した。残渣に
エチルエーテル（５ml）を加え、激しく攪拌した後、シ
リンジを用いて溶媒を除去した。この洗浄操作を３回繰
り返した後、真空乾燥し、目的物（式(III)において、
ｎ＝５、Ｘ-＝ＰＦ6 -の活性化剤）１．３１ｇ（４．８
５mmol）を得た。収率９７％。白色粉末。潮解性大。 ・融点：５４．０〜５５．０℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：2997, 2953, 2876, 2589, 257
0, 2490, 2372, 1655, 1455, 1422, 1297, 1192, 1142,
1084, 1037, 981, 953, 837, 746 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：7.94(br,1
H), 4.15(s,2H), 3.31(br,4H), 1.92〜1.83(m,4H), 1.6
3(br,2H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：111.5, 54.
5, 44.2, 23.1, 20.8 ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：-145.9(s
eptet, 1ＪPF=707Hz)。
ウムヘキサフルオロホスフェートの合成 ６１％ヘキサフルオロリン酸水溶液１．２０ｇ（５．０
０mmol）に水５．００mlを加え、攪拌しつつＮ−シアノ
メチルピペリジン０．６２１ｇ（５．００mmol）を滴下
した後、溶液を凍結乾燥した。残渣にジクロロメタン
（５ml）、エチルエーテル（１０ml）を加え、−７８℃
に冷却し、激しく攪拌すると固体が生じたので、室温に
昇温した後、シリンジを用いて溶媒を除去した。残渣に
エチルエーテル（５ml）を加え、激しく攪拌した後、シ
リンジを用いて溶媒を除去した。この洗浄操作を３回繰
り返した後、真空乾燥し、目的物（式(III)において、
ｎ＝５、Ｘ-＝ＰＦ6 -の活性化剤）１．３１ｇ（４．８
５mmol）を得た。収率９７％。白色粉末。潮解性大。 ・融点：５４．０〜５５．０℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：2997, 2953, 2876, 2589, 257
0, 2490, 2372, 1655, 1455, 1422, 1297, 1192, 1142,
1084, 1037, 981, 953, 837, 746 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：7.94(br,1
H), 4.15(s,2H), 3.31(br,4H), 1.92〜1.83(m,4H), 1.6
3(br,2H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：111.5, 54.
5, 44.2, 23.1, 20.8 ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：-145.9(s
eptet, 1ＪPF=707Hz)。
【００５５】合成例1-6：Ｎ−シアノメチルピペリジニ
ウムトリフルオロメタンスルホネートの合成 Ｎ−シアノメチルピペリジン０．６２１ｇ（５．００mm
ol）のジクロロメタン（５．００ml）溶液を０℃に冷却
し、攪拌しつつトリフルオロメタンスルホン酸０．４４
２ml（５．００mmol）を滴下した。溶液を室温に昇温
し、エチルエーテル（１０ml）を加えた後、固体を吸引
ろ過によって集め、エチルエーテル（１ml×３）で洗浄
した後、減圧下乾燥して、目的物（式(III)において、
ｎ＝５、Ｘ-＝ＴｆＯ-の活性化剤）１．３７ｇ（５．０
０mmol）を得た。収率定量的。白色粉末。潮解性小。 ・融点：１１０．０〜１１０．５℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：2999, 2723, 1460, 1289, 122
6, 1168, 1083, 1027, 978, 936, 762, 641 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：8.12(br,1
H), 4.19(s,2H), 3.58(br,2H), 3.09(br,2H), 2.21(br,
4H), 1.50(br,1H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：120.9(q, 1
ＪCF=319Hz), 111.4, 54.5, 44.2, 23.0, 20.7。
ウムトリフルオロメタンスルホネートの合成 Ｎ−シアノメチルピペリジン０．６２１ｇ（５．００mm
ol）のジクロロメタン（５．００ml）溶液を０℃に冷却
し、攪拌しつつトリフルオロメタンスルホン酸０．４４
２ml（５．００mmol）を滴下した。溶液を室温に昇温
し、エチルエーテル（１０ml）を加えた後、固体を吸引
ろ過によって集め、エチルエーテル（１ml×３）で洗浄
した後、減圧下乾燥して、目的物（式(III)において、
ｎ＝５、Ｘ-＝ＴｆＯ-の活性化剤）１．３７ｇ（５．０
０mmol）を得た。収率定量的。白色粉末。潮解性小。 ・融点：１１０．０〜１１０．５℃ ・ＩＲ（ＫＢｒ）νmax：2999, 2723, 1460, 1289, 122
6, 1168, 1083, 1027, 978, 936, 762, 641 cm-1 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤ3ＣＮ）δ：8.12(br,1
H), 4.19(s,2H), 3.58(br,2H), 3.09(br,2H), 2.21(br,
4H), 1.50(br,1H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤ3ＣＮ）δ：120.9(q, 1
ＪCF=319Hz), 111.4, 54.5, 44.2, 23.0, 20.7。
【００５６】＜ホスフィチル化剤(VII)の合成＞
合成例2-1：（５Ｓ）−２−クロロ−３−メチル−５−
フェニル−１，３，２−オキサアザホスホリジンの合成 （Ｓ）−２−メチルアミノ−１−フェニルエタノール
３．０２ｇ（１５．０mmol）、トリエチルアミン５．５
８ml（４０．０mmol）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（２０．０ml）溶液を０℃に冷却した三塩化リン１．７
５ml（２０．０mmol）のＴＨＦ（２０．０ml）溶液に対
して、攪拌しつつ滴下し、温度を室温にして３０分間攪
拌した。生じた塩を、グラスフィルターでアルゴン雰囲
気下ろ過し、塩をＴＨＦ（１０ml×３）で洗浄した。ろ
液を濃縮し、残渣を減圧下蒸留することにより、目的物
（式(VII)において、Ｒ1＝フェニル基、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝
メチル基である化合物の５Ｓ体）２．５９ｇ（１２．０
mmol）を得た。収率６０％。８９〜９０℃／０．２mmＨ
g。無色透明液体。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.54〜7.3
4(m,5H), 5.83, 5.44(br,br,1H), 3.60〜3.42(m,1H),
3.22〜3.12(m,1H), 2.77(d,3JHP=15.6Hz,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：172.4(b
r), 171.3(br)。
フェニル−１，３，２−オキサアザホスホリジンの合成 （Ｓ）−２−メチルアミノ−１−フェニルエタノール
３．０２ｇ（１５．０mmol）、トリエチルアミン５．５
８ml（４０．０mmol）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）
（２０．０ml）溶液を０℃に冷却した三塩化リン１．７
５ml（２０．０mmol）のＴＨＦ（２０．０ml）溶液に対
して、攪拌しつつ滴下し、温度を室温にして３０分間攪
拌した。生じた塩を、グラスフィルターでアルゴン雰囲
気下ろ過し、塩をＴＨＦ（１０ml×３）で洗浄した。ろ
液を濃縮し、残渣を減圧下蒸留することにより、目的物
（式(VII)において、Ｒ1＝フェニル基、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝
メチル基である化合物の５Ｓ体）２．５９ｇ（１２．０
mmol）を得た。収率６０％。８９〜９０℃／０．２mmＨ
g。無色透明液体。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.54〜7.3
4(m,5H), 5.83, 5.44(br,br,1H), 3.60〜3.42(m,1H),
3.22〜3.12(m,1H), 2.77(d,3JHP=15.6Hz,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：172.4(b
r), 171.3(br)。
【００５７】合成例2-2：（５Ｒ）−２−クロロ−３−
メチル−５−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホ
リジンの合成 （Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニルエタノール
２．２７ｇ（１５．０mmol）を用い、合成例2-1と同様
の手法により目的物（式(VII)において、Ｒ1＝フェニル
基、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝メチル基である化合物の５Ｒ体）を
合成した。収率６５％。８１〜８２℃／０．２mmHg。無
色透明液体。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.55〜7.3
5(m,5H), 5.84, 5.46(br,br,1H), 3.58〜3.43(m,1H),
3.22〜3.13(m,1H), 2.78(d,3JHP=16.5Hz,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：172.4(b
r), 171.4(br) 合成例2-3：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−クロロ−３−
メチル−４，５−ジフェニル−１，３，２−オキサアザ
ホスホリジンの合成 （１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルアミノ−１，２−ジフェニ
ルエタノール２．２７ｇ（１０．０mmol）、トリエチル
アミン２．７９ml（２０．０mmol）のＴＨＦ（１０．０
ml）溶液を、０℃に冷却した三塩化リン０．８７２ml
（１０．０mmol）のＴＨＦ（１０．０ml）溶液に対し
て、攪拌しつつ滴下した後、１時間加熱環流した。溶液
を室温まで放冷し、生じた塩を、グラスフィルターでア
ルゴン雰囲気下ろ過し、塩をＴＨＦ（１０ml×２）で洗
浄した後、ろ液を減圧下濃縮して、目的物（式(VII)に
おいて、Ｒ1＝フェニル基、Ｒ2＝フェニル基、Ｒ3＝メ
チル基である化合物の２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ体）３．１７ｇ
（１０．０mmol）を得た。収率定量的（純度９２％）。
乳白色固体。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.08〜7.0
5(m,6H), 6.91〜6.81(m,4H), 6.15(d,3J=8.3Hz,1H), 4.
64(dd,3JHH=8.3Hz,3JHP=4.2Hz,1H), 2.64(d,3JHP=15.3H
z,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：171.7。
メチル−５−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホ
リジンの合成 （Ｒ）−２−メチルアミノ−１−フェニルエタノール
２．２７ｇ（１５．０mmol）を用い、合成例2-1と同様
の手法により目的物（式(VII)において、Ｒ1＝フェニル
基、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝メチル基である化合物の５Ｒ体）を
合成した。収率６５％。８１〜８２℃／０．２mmHg。無
色透明液体。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.55〜7.3
5(m,5H), 5.84, 5.46(br,br,1H), 3.58〜3.43(m,1H),
3.22〜3.13(m,1H), 2.78(d,3JHP=16.5Hz,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：172.4(b
r), 171.4(br) 合成例2-3：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−クロロ−３−
メチル−４，５−ジフェニル−１，３，２−オキサアザ
ホスホリジンの合成 （１Ｒ，２Ｓ）−２−メチルアミノ−１，２−ジフェニ
ルエタノール２．２７ｇ（１０．０mmol）、トリエチル
アミン２．７９ml（２０．０mmol）のＴＨＦ（１０．０
ml）溶液を、０℃に冷却した三塩化リン０．８７２ml
（１０．０mmol）のＴＨＦ（１０．０ml）溶液に対し
て、攪拌しつつ滴下した後、１時間加熱環流した。溶液
を室温まで放冷し、生じた塩を、グラスフィルターでア
ルゴン雰囲気下ろ過し、塩をＴＨＦ（１０ml×２）で洗
浄した後、ろ液を減圧下濃縮して、目的物（式(VII)に
おいて、Ｒ1＝フェニル基、Ｒ2＝フェニル基、Ｒ3＝メ
チル基である化合物の２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ体）３．１７ｇ
（１０．０mmol）を得た。収率定量的（純度９２％）。
乳白色固体。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.08〜7.0
5(m,6H), 6.91〜6.81(m,4H), 6.15(d,3J=8.3Hz,1H), 4.
64(dd,3JHH=8.3Hz,3JHP=4.2Hz,1H), 2.64(d,3JHP=15.3H
z,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：171.7。
【００５８】＜ホスホロアミダイト（Ｉ）の合成＞
合成例3-1：（２Ｓ，５Ｓ）−２−（５’−Ｏ−tert−
ブチルジフェニルシリルチミジン−３’−イル）−３−
メチル−５−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホ
リジンの合成 ５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン０．
２４０ｇ（０．５００mmol）をピリジン（１ml×３）、
トルエン（１ml×３）で共沸乾燥し、ＴＨＦ（２．５０
ml）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン０．４
２５ml（２．５０mmol）を加え、−７８℃に冷却した。
これに対し、合成例2-1で得られたホスフィチル化剤
０．１１９ｇ（０．５５２mmol）のＴＨＦ（０．５００
ml）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌した。溶液をク
ロロホルム（１５ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（１５ml×３）で洗浄した後、水相をクロロホ
ルム（１５ml）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−ト
リエチルアミン、５０：５０：３、v/v/v）によって精
製することにより、目的物（式（Ｉ）において、Ｒ1＝
フェニル基、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝メチル基、Ｒ4＝ＴＢＤＰ
Ｓである化合物の２Ｓ，５Ｓ体）０．２５７ｇ（０．３
９０mmol）を得た。収率７８％、白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：8.96(br,1
H), 7.71〜7.65(m,4H),7.46〜7.33(m,12H), 6.42(dd,3J
=8.2,5.6Hz,1H), 5.60(dd,3J=7.2,7.2Hz,1H), 4.91〜4.
85(m,1H), 4.06〜4.05(m,1H), 4.01(dd,2J=11.4Hz,3J=
2.7Hz,1H), 3.86(dd,2J=11.4Hz,3J=2.7Hz,1H), 3.53(dd
d,2J=9.0Hz,3JHH=7.2Hz,3JHP=3.3Hz,1H),2.91(dd,2J=9.
0Hz,3J=7.2Hz,1H), 2.71(d,3JHP=12.0Hz,3H), 2.42(dd
d,2J=13.5Hz,3J=5.6,2.3Hz,1H), 2.20(ddd,2J=13.5Hz,3
J=8.2,6.3Hz,1H), 1.61(s,3H), 1.11(s,9H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤＣｌ3）δ：163.7, 15
0.4, 140.3(d,3JCP=3.4Hz), 135.5, 135.3, 135.1, 13
2.8, 132.3, 130.2, 130.0, 128.5, 128.1, 128.0,128.
0, 125.9, 111.3, 86.5(d,2JCP=5.5Hz), 84.3, 81.9(d,
2JCP=9.8Hz), 72.3(d,3JCP=14.9Hz), 63.6, 57.0(d,2J
CP=4.9Hz), 40.2(d,3JCP=1.4Hz), 31.8(d,2J CP=22.7H
z), 27.0, 19.4, 12.0 ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：143.9。
ブチルジフェニルシリルチミジン−３’−イル）−３−
メチル−５−フェニル−１，３，２−オキサアザホスホ
リジンの合成 ５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン０．
２４０ｇ（０．５００mmol）をピリジン（１ml×３）、
トルエン（１ml×３）で共沸乾燥し、ＴＨＦ（２．５０
ml）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン０．４
２５ml（２．５０mmol）を加え、−７８℃に冷却した。
これに対し、合成例2-1で得られたホスフィチル化剤
０．１１９ｇ（０．５５２mmol）のＴＨＦ（０．５００
ml）溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌した。溶液をク
ロロホルム（１５ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（１５ml×３）で洗浄した後、水相をクロロホ
ルム（１５ml）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−ト
リエチルアミン、５０：５０：３、v/v/v）によって精
製することにより、目的物（式（Ｉ）において、Ｒ1＝
フェニル基、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝メチル基、Ｒ4＝ＴＢＤＰ
Ｓである化合物の２Ｓ，５Ｓ体）０．２５７ｇ（０．３
９０mmol）を得た。収率７８％、白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：8.96(br,1
H), 7.71〜7.65(m,4H),7.46〜7.33(m,12H), 6.42(dd,3J
=8.2,5.6Hz,1H), 5.60(dd,3J=7.2,7.2Hz,1H), 4.91〜4.
85(m,1H), 4.06〜4.05(m,1H), 4.01(dd,2J=11.4Hz,3J=
2.7Hz,1H), 3.86(dd,2J=11.4Hz,3J=2.7Hz,1H), 3.53(dd
d,2J=9.0Hz,3JHH=7.2Hz,3JHP=3.3Hz,1H),2.91(dd,2J=9.
0Hz,3J=7.2Hz,1H), 2.71(d,3JHP=12.0Hz,3H), 2.42(dd
d,2J=13.5Hz,3J=5.6,2.3Hz,1H), 2.20(ddd,2J=13.5Hz,3
J=8.2,6.3Hz,1H), 1.61(s,3H), 1.11(s,9H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤＣｌ3）δ：163.7, 15
0.4, 140.3(d,3JCP=3.4Hz), 135.5, 135.3, 135.1, 13
2.8, 132.3, 130.2, 130.0, 128.5, 128.1, 128.0,128.
0, 125.9, 111.3, 86.5(d,2JCP=5.5Hz), 84.3, 81.9(d,
2JCP=9.8Hz), 72.3(d,3JCP=14.9Hz), 63.6, 57.0(d,2J
CP=4.9Hz), 40.2(d,3JCP=1.4Hz), 31.8(d,2J CP=22.7H
z), 27.0, 19.4, 12.0 ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：143.9。
【００５９】合成例3-2：（２Ｒ，５Ｒ）−２−（５’
−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−３’−
イル）−３−メチル−５−フェニル−１，３，２−オキ
サアザホスホリジンの合成 ５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン０．
７２１ｇ（１．５０mmol）をピリジン（２ml×３）、ト
ルエン（２ml×３）で共沸乾燥し、ＴＨＦ（５．００m
l）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン１．２
８ml（７．５３mmol）を加え、−７８℃に冷却した。こ
れに対し、合成例2-2で得られたホスフィチル化剤０．
３５６ｇ（１．６５mmol）のＴＨＦ（３．００ml）溶液
を滴下し、室温で３０分間攪拌した。溶液をクロロホル
ム（３０ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（３０ml×３）で洗浄した後、水相をクロロホルム（３
０ml）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−トリエチル
アミン、５０：５０：３、v/v/v）によって精製するこ
とにより、目的物（式（Ｉ）において、Ｒ1＝フェニル
基、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝メチル基、Ｒ4＝ＴＢＤＰＳである
化合物の２Ｒ，５Ｒ体）０．７３５ｇ（１．１１mmol）
を得た。収率７４％。白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：9.00(br,1
H), 7.68〜7.65(m,4H),7.49〜7.32(m,12H), 6.43(dd,3J
=8.1,5.8Hz,1H), 5.58(dd,3J=7.4,7.4Hz,1H), 4.95〜4.
90(m,1H), 4.05〜4.04(m,1H), 3.98(dd,2J=11.7Hz,3J=
2.3Hz,1H), 3.88(dd,2J=11.7Hz,3J=2.3Hz,1H), 3.51(dd
d,2J=8.6Hz,3JHH=7.4Hz,3JHP=3.5Hz,1H),2.90(dd,2J=8.
6Hz,3J=7.4Hz,1H), 2.74(d,3JHP=12.0Hz,3H), 2.44(dd
d,2J=13.5Hz,3J=5.8,2.1Hz,1H), 2.24(ddd,2J=13.5Hz,3
J=8.1,6.6Hz,1H), 1.59(s,3H), 1.11(s,9H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤＣｌ3）δ：163.8, 15
0.4, 140.3(d,3JCP=3.2Hz), 135.5, 135.2, 135.2, 13
2.9, 132.2, 130.1, 130.0, 128.5, 128.1, 128.0,128.
0, 125.8, 111.3, 86.4(d,2JCP=2.0Hz), 84.4, 81.8(d,
2JCP=9.8Hz), 72.5(d,3JCP=15.8Hz), 63.5, 57.1(d,2J
CP=4.9Hz), 40.4(d,3JCP=4.9Hz), 31.8(d,2J P=23.0Hz),
27.0, 19.4, 12.0 ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：144.6。
−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−３’−
イル）−３−メチル−５−フェニル−１，３，２−オキ
サアザホスホリジンの合成 ５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン０．
７２１ｇ（１．５０mmol）をピリジン（２ml×３）、ト
ルエン（２ml×３）で共沸乾燥し、ＴＨＦ（５．００m
l）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン１．２
８ml（７．５３mmol）を加え、−７８℃に冷却した。こ
れに対し、合成例2-2で得られたホスフィチル化剤０．
３５６ｇ（１．６５mmol）のＴＨＦ（３．００ml）溶液
を滴下し、室温で３０分間攪拌した。溶液をクロロホル
ム（３０ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（３０ml×３）で洗浄した後、水相をクロロホルム（３
０ml）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−トリエチル
アミン、５０：５０：３、v/v/v）によって精製するこ
とにより、目的物（式（Ｉ）において、Ｒ1＝フェニル
基、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝メチル基、Ｒ4＝ＴＢＤＰＳである
化合物の２Ｒ，５Ｒ体）０．７３５ｇ（１．１１mmol）
を得た。収率７４％。白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：9.00(br,1
H), 7.68〜7.65(m,4H),7.49〜7.32(m,12H), 6.43(dd,3J
=8.1,5.8Hz,1H), 5.58(dd,3J=7.4,7.4Hz,1H), 4.95〜4.
90(m,1H), 4.05〜4.04(m,1H), 3.98(dd,2J=11.7Hz,3J=
2.3Hz,1H), 3.88(dd,2J=11.7Hz,3J=2.3Hz,1H), 3.51(dd
d,2J=8.6Hz,3JHH=7.4Hz,3JHP=3.5Hz,1H),2.90(dd,2J=8.
6Hz,3J=7.4Hz,1H), 2.74(d,3JHP=12.0Hz,3H), 2.44(dd
d,2J=13.5Hz,3J=5.8,2.1Hz,1H), 2.24(ddd,2J=13.5Hz,3
J=8.1,6.6Hz,1H), 1.59(s,3H), 1.11(s,9H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤＣｌ3）δ：163.8, 15
0.4, 140.3(d,3JCP=3.2Hz), 135.5, 135.2, 135.2, 13
2.9, 132.2, 130.1, 130.0, 128.5, 128.1, 128.0,128.
0, 125.8, 111.3, 86.4(d,2JCP=2.0Hz), 84.4, 81.8(d,
2JCP=9.8Hz), 72.5(d,3JCP=15.8Hz), 63.5, 57.1(d,2J
CP=4.9Hz), 40.4(d,3JCP=4.9Hz), 31.8(d,2J P=23.0Hz),
27.0, 19.4, 12.0 ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：144.6。
【００６０】合成例3-3：（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−
（５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−
３’−イル）−３−メチル−４，５−ジフェニル−１，
３，２−オキサアザホスホリジンの合成 ５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン０．
９６１ｇ（２．００mmol）をピリジン（５ml×３）、ト
ルエン（５ml×３）で共沸乾燥し、ＴＨＦ（５．００m
l）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン１．７
０ml（１０．０mmol）を加え、−７８℃に冷却した。こ
れに対し、合成例2-3で得られたホスフィチル化剤０．
８７５ｇ（３．００mmol）のＴＨＦ（３．００ml）溶液
を滴下し、室温で３０分間攪拌した。溶液をクロロホル
ム（６０ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（６０ml×３）で洗浄した後、水相をクロロホルム（６
０ml）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−トリエチル
アミン、６７：３３：２〜０：１００：２、v/v/v）に
よって精製することにより、目的物（式（Ｉ）におい
て、Ｒ1＝フェニル基、Ｒ2＝フェニル基、Ｒ3＝メチル
基、Ｒ4＝ＴＢＤＰＳである化合物の２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ
体）１．４１ｇ（１．９２mmol）を得た。収率９６％。
白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.99(br,1
H), 7.69〜7.65(m,4H),7.50(d,4J=1.1Hz,1H), 7.44〜7.
32(m,6H), 7.08〜7.03(m,6H), 6.91〜6.88(m,2H), 6.82
〜6.79(m,2H), 6.45(dd,3J=8.5,5.7Hz,1H), 5.88(d,3J=
7.0Hz,1H), 5.06〜5.01(m,1H), 4.52(dd,3J=7.0,2.3Hz,
1H), 4.10〜4.07(m,1H), 3.98(dd,2J=11.8Hz,3J=2.3Hz,
1H), 3.91(dd,2J=11.8Hz,3J=2.3Hz,1H), 2.60(d,3JHP=1
1.1Hz,3H), 2.49(ddd,2J=13.4Hz,3J=5.7,2.1Hz,1H), 2.
30(ddd,2J=13.4Hz,3J=8.5,6.3Hz,1H), 1.59(d,4J=1.1H
z,3H), 1.12(s,9H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤＣｌ3）δ：163.7, 15
0.5, 137.0(d,3JCP=3.7Hz), 136.0(d,3JCP=3.8Hz), 13
5.5, 135.2, 135.2, 132.9, 132.2, 130.1, 130.0,128.
2, 128.0, 127.9, 127.7, 127.5, 127.3, 126.6, 111.
3, 86.5(d,4J=1.7Hz), 85.2(d,2JCP=8.9Hz), 84.4, 72.
7(d,2JCP=18.2Hz), 68.8(d,3JCP=4.9Hz), 63.5, 40.5
(d,3JCP=4.8Hz), 29.5(d,2JCP=19.3Hz), 27.0, 19.4, 1
2.0 ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：142.3 ＜ジヌクレオシドホスホロチオエートの合成＞ 実施例1-1：トリエチルアンモニウム ５’−Ｏ−tert
−ブチルジフェニルシリルチミジン−３’−イル ３’
−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルチミジン−５’−イ
ル ホスホロチオエートの合成 ＮＭＲサンプルチューブ中に、合成例3-3で得られた化
合物４４．２mg（６０．１μmol）、３’−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリルチミジン１７．８mg（４９，９μ
mol）、合成例1-4で得られた活性化剤２１．２mg（１０
０μmol）を入れ、減圧下、五酸化二リン上で１２時間
乾燥した。これに対し、アルゴン雰囲気下、アセトニト
リル（０．４００ml）と、アセトニトリル−３ｄ（０．
１００ml）を加え、５時間後より、31Ｐ−ＮＭＲ（外部
標準、８５％リン酸）による測定を開始した。その後、
得られたホスファイト（式(IX)において、Ｒ1＝フェニ
ル基、Ｒ2＝フェニル基、Ｒ3＝メチル基、Ｒ4＝ＴＢＤ
ＰＳ、Ｒ5＝ＴＢＤＭＳである化合物）に対し、３Ｈ−
１，２−ベンゾジチオール−３−オン １，１−ジオキ
サイド１２．０mg（６０．０μmol）を加え、３分後、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン７４．６μｌ（５００μmol）を加え、５０℃で４
時間放置した。室温に放冷後、クロロホルム（３ml）で
希釈し、ｐＨ７．０リン酸緩衝液（３ml）で洗浄し、水
相をクロロホルム（３ml×２）で逆抽出した。集めた有
機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮
し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン
中、メタノール１〜４％、トリエチルアミン０．５％）
で精製し、目的物（式(XIII)において、Ｒ4＝ＴＢＤＰ
Ｓ、Ｒ5＝ＴＢＤＭＳ、Ｙ+＝トリエチルアンモニウムイ
オンである化合物のＳｐ体）４０．３mg（３９．７μmo
l）を得た。収率８０％。白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：11.7(br,1
H), 9.12(br,1H), 8.94(br,1H), 7.80, 7.78(s,s,1H),
7.72〜7.66(m,4H), 7.54, 7.50(s,s,1H), 7.44〜7.37
(m,6H), 6.43〜6.33(m,2H), 5.36〜5.31(m,1H), 4.54〜
4.51, 4.43〜4.42(m,m,1H), 4.36〜4.34, 4.28〜4.25
(m,m,1H), 4.17〜3.91(m,4H), 3.10(q,3J=7.2Hz,6H),
2.63, 2.50(dd,2J=13.5Hz,3J=4.8Hz,dd,2J=12.5Hz,3J=
4.7Hz,1H), 2.26〜2.03(m,3H), 1.99(s,3H), 2.03〜1.9
5(m,2H), 1.56, 1.51(s,s,3H), 1.33(t,3J=7.2Hz,9H),
1.09(s,9H), 0.89, 0.87(s,s,9H), 0.08, 0.06(s,s,6H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：58.0(Rp,
Sp) 。
（５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−
３’−イル）−３−メチル−４，５−ジフェニル−１，
３，２−オキサアザホスホリジンの合成 ５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン０．
９６１ｇ（２．００mmol）をピリジン（５ml×３）、ト
ルエン（５ml×３）で共沸乾燥し、ＴＨＦ（５．００m
l）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン１．７
０ml（１０．０mmol）を加え、−７８℃に冷却した。こ
れに対し、合成例2-3で得られたホスフィチル化剤０．
８７５ｇ（３．００mmol）のＴＨＦ（３．００ml）溶液
を滴下し、室温で３０分間攪拌した。溶液をクロロホル
ム（６０ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（６０ml×３）で洗浄した後、水相をクロロホルム（６
０ml）で逆抽出した。集めた有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル−トリエチル
アミン、６７：３３：２〜０：１００：２、v/v/v）に
よって精製することにより、目的物（式（Ｉ）におい
て、Ｒ1＝フェニル基、Ｒ2＝フェニル基、Ｒ3＝メチル
基、Ｒ4＝ＴＢＤＰＳである化合物の２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ
体）１．４１ｇ（１．９２mmol）を得た。収率９６％。
白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.99(br,1
H), 7.69〜7.65(m,4H),7.50(d,4J=1.1Hz,1H), 7.44〜7.
32(m,6H), 7.08〜7.03(m,6H), 6.91〜6.88(m,2H), 6.82
〜6.79(m,2H), 6.45(dd,3J=8.5,5.7Hz,1H), 5.88(d,3J=
7.0Hz,1H), 5.06〜5.01(m,1H), 4.52(dd,3J=7.0,2.3Hz,
1H), 4.10〜4.07(m,1H), 3.98(dd,2J=11.8Hz,3J=2.3Hz,
1H), 3.91(dd,2J=11.8Hz,3J=2.3Hz,1H), 2.60(d,3JHP=1
1.1Hz,3H), 2.49(ddd,2J=13.4Hz,3J=5.7,2.1Hz,1H), 2.
30(ddd,2J=13.4Hz,3J=8.5,6.3Hz,1H), 1.59(d,4J=1.1H
z,3H), 1.12(s,9H) ・13Ｃ−ＮＭＲ（７５MHz, ＣＤＣｌ3）δ：163.7, 15
0.5, 137.0(d,3JCP=3.7Hz), 136.0(d,3JCP=3.8Hz), 13
5.5, 135.2, 135.2, 132.9, 132.2, 130.1, 130.0,128.
2, 128.0, 127.9, 127.7, 127.5, 127.3, 126.6, 111.
3, 86.5(d,4J=1.7Hz), 85.2(d,2JCP=8.9Hz), 84.4, 72.
7(d,2JCP=18.2Hz), 68.8(d,3JCP=4.9Hz), 63.5, 40.5
(d,3JCP=4.8Hz), 29.5(d,2JCP=19.3Hz), 27.0, 19.4, 1
2.0 ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：142.3 ＜ジヌクレオシドホスホロチオエートの合成＞ 実施例1-1：トリエチルアンモニウム ５’−Ｏ−tert
−ブチルジフェニルシリルチミジン−３’−イル ３’
−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルチミジン−５’−イ
ル ホスホロチオエートの合成 ＮＭＲサンプルチューブ中に、合成例3-3で得られた化
合物４４．２mg（６０．１μmol）、３’−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリルチミジン１７．８mg（４９，９μ
mol）、合成例1-4で得られた活性化剤２１．２mg（１０
０μmol）を入れ、減圧下、五酸化二リン上で１２時間
乾燥した。これに対し、アルゴン雰囲気下、アセトニト
リル（０．４００ml）と、アセトニトリル−３ｄ（０．
１００ml）を加え、５時間後より、31Ｐ−ＮＭＲ（外部
標準、８５％リン酸）による測定を開始した。その後、
得られたホスファイト（式(IX)において、Ｒ1＝フェニ
ル基、Ｒ2＝フェニル基、Ｒ3＝メチル基、Ｒ4＝ＴＢＤ
ＰＳ、Ｒ5＝ＴＢＤＭＳである化合物）に対し、３Ｈ−
１，２−ベンゾジチオール−３−オン １，１−ジオキ
サイド１２．０mg（６０．０μmol）を加え、３分後、
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−
エン７４．６μｌ（５００μmol）を加え、５０℃で４
時間放置した。室温に放冷後、クロロホルム（３ml）で
希釈し、ｐＨ７．０リン酸緩衝液（３ml）で洗浄し、水
相をクロロホルム（３ml×２）で逆抽出した。集めた有
機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮
し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン
中、メタノール１〜４％、トリエチルアミン０．５％）
で精製し、目的物（式(XIII)において、Ｒ4＝ＴＢＤＰ
Ｓ、Ｒ5＝ＴＢＤＭＳ、Ｙ+＝トリエチルアンモニウムイ
オンである化合物のＳｐ体）４０．３mg（３９．７μmo
l）を得た。収率８０％。白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：11.7(br,1
H), 9.12(br,1H), 8.94(br,1H), 7.80, 7.78(s,s,1H),
7.72〜7.66(m,4H), 7.54, 7.50(s,s,1H), 7.44〜7.37
(m,6H), 6.43〜6.33(m,2H), 5.36〜5.31(m,1H), 4.54〜
4.51, 4.43〜4.42(m,m,1H), 4.36〜4.34, 4.28〜4.25
(m,m,1H), 4.17〜3.91(m,4H), 3.10(q,3J=7.2Hz,6H),
2.63, 2.50(dd,2J=13.5Hz,3J=4.8Hz,dd,2J=12.5Hz,3J=
4.7Hz,1H), 2.26〜2.03(m,3H), 1.99(s,3H), 2.03〜1.9
5(m,2H), 1.56, 1.51(s,s,3H), 1.33(t,3J=7.2Hz,9H),
1.09(s,9H), 0.89, 0.87(s,s,9H), 0.08, 0.06(s,s,6H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：58.0(Rp,
Sp) 。
【００６１】実施例1-2：アンモニウム チミジン−
３’−イル チミジン−５’−イルホスホロチオエート
の合成 実施例1-1で得られた化合物４０．３mg（３９．７μmo
l）をトリエチルアミントリヒドロフルオライド（０．
４００ml）に溶かし、室温で１５時間放置した。これに
対し、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（３ml）を加
え、エチルエーテル（３ml×３）で洗浄し、有機相を
０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（３ml）で逆抽出し
た。集めた水相を減圧下濃縮し、残渣を逆相カラムクロ
マトグラフィー（０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中ア
セトニトリル０〜１０％）で精製することにより目的物
（式(IV)において、Ｙ+＝Ｈ4Ｎ+である化合物）を得
た。収率７０％。白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，Ｄ2Ｏ）δ：7.75(d,4J=1.1
Hz,1H), 7.68(d,4J=1.1Hz,1H), 6.33(dd,3J=6.9,6.9Hz,
1H), 6.22(dd,3J=6.5,6.5Hz,1H), 5.00〜4.92(m,1H),
4.63〜4.59(m,1H), 4.24〜4.17(m,4H), 3.89〜3.77(m,2
H), 2.57(ddd,2J=14.0Hz,3J=6.5,3.6Hz,1H), 2.45〜2.3
5(m,3H), 1.93(d,4J=1.1Hz,3H), 1.89(d,4J=1.1Hz,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，Ｄ2Ｏ）δ：55.6(Rp, 13
％), 55.3(Sp, 87％)。
３’−イル チミジン−５’−イルホスホロチオエート
の合成 実施例1-1で得られた化合物４０．３mg（３９．７μmo
l）をトリエチルアミントリヒドロフルオライド（０．
４００ml）に溶かし、室温で１５時間放置した。これに
対し、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（３ml）を加
え、エチルエーテル（３ml×３）で洗浄し、有機相を
０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（３ml）で逆抽出し
た。集めた水相を減圧下濃縮し、残渣を逆相カラムクロ
マトグラフィー（０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中ア
セトニトリル０〜１０％）で精製することにより目的物
（式(IV)において、Ｙ+＝Ｈ4Ｎ+である化合物）を得
た。収率７０％。白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，Ｄ2Ｏ）δ：7.75(d,4J=1.1
Hz,1H), 7.68(d,4J=1.1Hz,1H), 6.33(dd,3J=6.9,6.9Hz,
1H), 6.22(dd,3J=6.5,6.5Hz,1H), 5.00〜4.92(m,1H),
4.63〜4.59(m,1H), 4.24〜4.17(m,4H), 3.89〜3.77(m,2
H), 2.57(ddd,2J=14.0Hz,3J=6.5,3.6Hz,1H), 2.45〜2.3
5(m,3H), 1.93(d,4J=1.1Hz,3H), 1.89(d,4J=1.1Hz,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，Ｄ2Ｏ）δ：55.6(Rp, 13
％), 55.3(Sp, 87％)。
【００６２】実施例２：31Ｐ−ＮＭＲによる縮合反応の
追跡 ＮＭＲサンプルチューブ中に、合成例3-2で得られた化
合物３３．０mg（５０．０μmol）、３’−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリルチミジン１７．８mg（４９．９μ
mol）を入れ、減圧下、五酸化二リン上で１２時間乾燥
した。これに対し、モレキュラーシーブ３Ａで８時間乾
燥した、合成例1-1~1-6で得られた活性化剤(III)（１０
０μmol）のアセトニトリル（０．４００ml）溶液と、
アセトニトリル−３ｄ（０．１００ml）を加え、縮合反
応させ、ホスファイト（式(IX)において、Ｒ1＝フェニ
ル基、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝メチル基、Ｒ4＝ＴＢＤＰＳであ
る化合物）を得た。反応物の化学シフトを31Ｐ−ＮＭＲ
（外部標準：８５％リン酸）により測定した。その結果
を表１に示す。
追跡 ＮＭＲサンプルチューブ中に、合成例3-2で得られた化
合物３３．０mg（５０．０μmol）、３’−Ｏ−tert−
ブチルジメチルシリルチミジン１７．８mg（４９．９μ
mol）を入れ、減圧下、五酸化二リン上で１２時間乾燥
した。これに対し、モレキュラーシーブ３Ａで８時間乾
燥した、合成例1-1~1-6で得られた活性化剤(III)（１０
０μmol）のアセトニトリル（０．４００ml）溶液と、
アセトニトリル−３ｄ（０．１００ml）を加え、縮合反
応させ、ホスファイト（式(IX)において、Ｒ1＝フェニ
ル基、Ｒ2＝Ｈ、Ｒ3＝メチル基、Ｒ4＝ＴＢＤＰＳであ
る化合物）を得た。反応物の化学シフトを31Ｐ−ＮＭＲ
（外部標準：８５％リン酸）により測定した。その結果
を表１に示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】実施例３：（Ｓ）−１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エニウム ５’−Ｏ
−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−３’−イル ３’−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルチミジン−５’
−イル ホスホロチオエートの合成 合成例3-2で得られた化合物３９．６mg（６０．０μmo
l）、３’−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルチミジン
１７．８mg（４９，９μmol）を減圧下、五酸化二リン
上で１２時間乾燥し、モレキュラーシーブ３Ａで８時間
乾燥した、合成例1-3で得られた活性化剤(III)２６．０
mg（１００μmol）のアセトニトリル（０．５０ml）溶
液を加え、室温で５分間放置した。これに対し、ピリジ
ン４３．０μｌ（５００μmol）、無水酢酸１４．９μ
ｌ（１００μmol）を加え、３０秒放置した後、３Ｈ−
１，２−ベンゾジチオール−３−オン １，１−ジオキ
サイド１２．０mg（６０．０μmol）を加え、更に３分
後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン（ＤＢＵ）７４．６μｌ（５００μmol）を加
え、５０℃で３０分間放置した。室温に放冷後、クロロ
ホルム（３ml）で希釈し、ｐＨ７．０リン酸緩衝液（３
ml）で洗浄し、水相をクロロホルム（３ml×２）で逆抽
出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジ
クロロメタン中メタノール１〜４％、トリエチルアミン
０．５％）で精製した。得られたトリエチルアミン塩を
０．２Ｍ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−７−エニウム ビカーボネート緩衝液（３ml）で洗
浄することにより、目的物（式(XIII)において、Ｒ4＝
ＴＢＤＰＳ、Ｒ5＝ＴＢＤＭＳ、Ｙ+＝ＨＤＢＵ+である
化合物のＳｐ体）５０．４mg（４７．２μmol）を得
た。収率９５％。白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.85(s,1
H), 7.73〜7.67(m,4H), 7.53(s,1H), 7.44〜7.36(m,6
H), 6.41〜6.37(m,2H), 5.36(dd,3J=9.0,5.7Hz,1H),4.5
2〜4.47(m,1H), 4.28〜4.24(m,1H), 4.16〜4.10(m,1H),
4.01〜3.94(m,4H),2.84〜2.77(m,2H), 2.56〜2.10(m,4
H), 1.99(s,3H), 2.02〜1.93(m,2H), 1.76〜1.62(m,6
H), 1.55(s,3H), 1.09(s,9H), 0.87(s,9H), 0.06(s,6H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：57.4。
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エニウム ５’−Ｏ
−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−３’−イル ３’−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルチミジン−５’
−イル ホスホロチオエートの合成 合成例3-2で得られた化合物３９．６mg（６０．０μmo
l）、３’−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルチミジン
１７．８mg（４９，９μmol）を減圧下、五酸化二リン
上で１２時間乾燥し、モレキュラーシーブ３Ａで８時間
乾燥した、合成例1-3で得られた活性化剤(III)２６．０
mg（１００μmol）のアセトニトリル（０．５０ml）溶
液を加え、室温で５分間放置した。これに対し、ピリジ
ン４３．０μｌ（５００μmol）、無水酢酸１４．９μ
ｌ（１００μmol）を加え、３０秒放置した後、３Ｈ−
１，２−ベンゾジチオール−３−オン １，１−ジオキ
サイド１２．０mg（６０．０μmol）を加え、更に３分
後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン（ＤＢＵ）７４．６μｌ（５００μmol）を加
え、５０℃で３０分間放置した。室温に放冷後、クロロ
ホルム（３ml）で希釈し、ｐＨ７．０リン酸緩衝液（３
ml）で洗浄し、水相をクロロホルム（３ml×２）で逆抽
出した。集めた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下濃縮し、残渣を薄層クロマトグラフィー（ジ
クロロメタン中メタノール１〜４％、トリエチルアミン
０．５％）で精製した。得られたトリエチルアミン塩を
０．２Ｍ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−７−エニウム ビカーボネート緩衝液（３ml）で洗
浄することにより、目的物（式(XIII)において、Ｒ4＝
ＴＢＤＰＳ、Ｒ5＝ＴＢＤＭＳ、Ｙ+＝ＨＤＢＵ+である
化合物のＳｐ体）５０．４mg（４７．２μmol）を得
た。収率９５％。白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.85(s,1
H), 7.73〜7.67(m,4H), 7.53(s,1H), 7.44〜7.36(m,6
H), 6.41〜6.37(m,2H), 5.36(dd,3J=9.0,5.7Hz,1H),4.5
2〜4.47(m,1H), 4.28〜4.24(m,1H), 4.16〜4.10(m,1H),
4.01〜3.94(m,4H),2.84〜2.77(m,2H), 2.56〜2.10(m,4
H), 1.99(s,3H), 2.02〜1.93(m,2H), 1.76〜1.62(m,6
H), 1.55(s,3H), 1.09(s,9H), 0.87(s,9H), 0.06(s,6H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：57.4。
【００６５】実施例４：（Ｒ）−１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エニウム ５’−Ｏ
−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−３’−イル ３’−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルチミジン−５’
−イル ホスホロチオエートの合成 合成例3-1で得られた化合物３９．６mg（６０．０μmo
l）を用い、実施例３と同様の方法により、目的物（式
(XIII)において、Ｒ4＝ＴＢＤＰＳ、Ｒ5＝ＴＢＤＭＳ、
Ｙ+＝ＨＤＢＵ+である化合物のＲｐ体）５２．１mg（４
８．８μmol）を得た。収率９８％。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.95(s1
H), 7.73〜7.66(m,4H), 7.52(s,1H), 7.43〜7.38(m,6
H), 6.47〜6.39(m,2H), 5.35(dd,3J=9.9,5.4Hz,1H),4.6
0〜4.57(m,1H), 4.43〜4.40(m,1H), 4.19〜4.13(m,2H),
4.09(d,2J=11.1Hz,1H), 3.99(d,2J=11.1Hz,1H), 3.49
〜3.39(m,6H), 2.84〜2.82(m,2H), 2.55〜2.17(m,4H),
2.00(s,3H), 2.02〜1.95(m,2H), 1.76〜1.63(m,6H), 1.
49(s,3H), 1.09(s,9H), 0.89(s,9H), 0.09(s,6H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：57.6。
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エニウム ５’−Ｏ
−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−３’−イル ３’−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルチミジン−５’
−イル ホスホロチオエートの合成 合成例3-1で得られた化合物３９．６mg（６０．０μmo
l）を用い、実施例３と同様の方法により、目的物（式
(XIII)において、Ｒ4＝ＴＢＤＰＳ、Ｒ5＝ＴＢＤＭＳ、
Ｙ+＝ＨＤＢＵ+である化合物のＲｐ体）５２．１mg（４
８．８μmol）を得た。収率９８％。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.95(s1
H), 7.73〜7.66(m,4H), 7.52(s,1H), 7.43〜7.38(m,6
H), 6.47〜6.39(m,2H), 5.35(dd,3J=9.9,5.4Hz,1H),4.6
0〜4.57(m,1H), 4.43〜4.40(m,1H), 4.19〜4.13(m,2H),
4.09(d,2J=11.1Hz,1H), 3.99(d,2J=11.1Hz,1H), 3.49
〜3.39(m,6H), 2.84〜2.82(m,2H), 2.55〜2.17(m,4H),
2.00(s,3H), 2.02〜1.95(m,2H), 1.76〜1.63(m,6H), 1.
49(s,3H), 1.09(s,9H), 0.89(s,9H), 0.09(s,6H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：57.6。
【００６６】実施例５：（Ｓ）−アンモニウム チミジ
ン−３’−イル チミジン−５’−イル ホスホロチオ
エートの合成 実施例３で得られた化合物５０．４mg（４７．２μmo
l）をピリジン（１ml×３）、トルエン（１ml×３）で
減圧下共沸乾燥し、トリエチルアミントリヒドロフルオ
ライド０．５００mlを加えて室温で１５時間放置した。
これに対し、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（３ml）
を加え、エチルエーテル（３ml×３）で洗浄し、有機相
を０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（３ml）で逆抽出し
た。集めた水相を減圧下濃縮し、残渣を逆相カラムクロ
マトグラフィー（０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中ア
セトニトリル０〜１０％）で精製することにより、目的
物（式(IV)において、Ｙ+＝Ｈ4Ｎ+である化合物）２
０．５mg（３５．４mmol）を得た。収率７５％。白色粉
末。Ｒｐ：Ｓｐ＝０．５以下：９９．５以上。逆相ＨＰ
ＬＣの結果を図１に示す。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，Ｄ2Ｏ）δ：7.69(s,1H),
7.63(s,1H), 6.28(dd,3J=6.9,6.9Hz,1H), 6.18(dd,3J=
6.9,6.9Hz,1H), 4.95〜4.88(m,1H), 4.58〜4.53(m,1H),
4.19〜4.10(m,4H), 3.79(ddd,2JHH=19.0Hz,3JHP=12.7H
z,3JHH=4.0Hz,2H),2.52(ddd,2J=14.1Hz,3J=6.0,3.6Hz,1
H), 2.40〜2.31(m,3H), 1.88(s,3H), 1.84(s,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，Ｄ2Ｏ）δ：55.2。
ン−３’−イル チミジン−５’−イル ホスホロチオ
エートの合成 実施例３で得られた化合物５０．４mg（４７．２μmo
l）をピリジン（１ml×３）、トルエン（１ml×３）で
減圧下共沸乾燥し、トリエチルアミントリヒドロフルオ
ライド０．５００mlを加えて室温で１５時間放置した。
これに対し、０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（３ml）
を加え、エチルエーテル（３ml×３）で洗浄し、有機相
を０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（３ml）で逆抽出し
た。集めた水相を減圧下濃縮し、残渣を逆相カラムクロ
マトグラフィー（０．１Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液中ア
セトニトリル０〜１０％）で精製することにより、目的
物（式(IV)において、Ｙ+＝Ｈ4Ｎ+である化合物）２
０．５mg（３５．４mmol）を得た。収率７５％。白色粉
末。Ｒｐ：Ｓｐ＝０．５以下：９９．５以上。逆相ＨＰ
ＬＣの結果を図１に示す。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，Ｄ2Ｏ）δ：7.69(s,1H),
7.63(s,1H), 6.28(dd,3J=6.9,6.9Hz,1H), 6.18(dd,3J=
6.9,6.9Hz,1H), 4.95〜4.88(m,1H), 4.58〜4.53(m,1H),
4.19〜4.10(m,4H), 3.79(ddd,2JHH=19.0Hz,3JHP=12.7H
z,3JHH=4.0Hz,2H),2.52(ddd,2J=14.1Hz,3J=6.0,3.6Hz,1
H), 2.40〜2.31(m,3H), 1.88(s,3H), 1.84(s,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，Ｄ2Ｏ）δ：55.2。
【００６７】実施例６：（Ｒ）−アンモニウムチミジン
−３’−イル チミジン−５’−イル ホスホロチオエ
ートの合成 実施例４で得られた化合物５２．１mg（４８．８μmo
l）を原料として用い、実施例５と同様の方法により目
的物（式（Ｖ）において、Ｙ+＝Ｈ4Ｎ+である化合物）
２０．６mg（３５．５μmol）を得た。収率７３％。白
色粉末。Ｒｐ：Ｓｐ＝９９．５以上：０．５以下。逆相
ＨＰＬＣの結果を図２に示す。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，Ｄ2Ｏ）δ：7.74(d,4J=1.4
Hz,1H), 7.66(d,4J=1.4Hz,1H), 6.33(dd,3J=6.8,6.8Hz,
1H), 6.22(dd,3J=6.9,6.9Hz,1H), 5.01〜4.94(m,1H),
4.62〜4.57(m,1H), 4.24〜4.12(m,4H), 3.85(ddd,2JHH=
20.0Hz,3JHP=12.6Hz,3JHH=4.0Hz,2H), 2.57(ddd,2J=12.
0Hz,3J=6.3,3.9Hz,1H), 2.41〜2.32(m,3H),1.94(d,4J=
1.4Hz,3H), 1.89(d,4J=1.4Hz,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，Ｄ2Ｏ）δ：55.6。
−３’−イル チミジン−５’−イル ホスホロチオエ
ートの合成 実施例４で得られた化合物５２．１mg（４８．８μmo
l）を原料として用い、実施例５と同様の方法により目
的物（式（Ｖ）において、Ｙ+＝Ｈ4Ｎ+である化合物）
２０．６mg（３５．５μmol）を得た。収率７３％。白
色粉末。Ｒｐ：Ｓｐ＝９９．５以上：０．５以下。逆相
ＨＰＬＣの結果を図２に示す。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，Ｄ2Ｏ）δ：7.74(d,4J=1.4
Hz,1H), 7.66(d,4J=1.4Hz,1H), 6.33(dd,3J=6.8,6.8Hz,
1H), 6.22(dd,3J=6.9,6.9Hz,1H), 5.01〜4.94(m,1H),
4.62〜4.57(m,1H), 4.24〜4.12(m,4H), 3.85(ddd,2JHH=
20.0Hz,3JHP=12.6Hz,3JHH=4.0Hz,2H), 2.57(ddd,2J=12.
0Hz,3J=6.3,3.9Hz,1H), 2.41〜2.32(m,3H),1.94(d,4J=
1.4Hz,3H), 1.89(d,4J=1.4Hz,3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，Ｄ2Ｏ）δ：55.6。
【００６８】＜Ｈ−ホスホネート法を用いたチミジル酸
二量体の合成＞ 比較例１：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デカ−７−エニウム ５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−
３’−イル ３’−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル
チミジン−５’−イル ホスホロチオエートの合成 ５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−
３’−イル Ｈ−ホスホネート０．６９０ｇ（０．９９
０mmol）、３’−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルチミ
ジン０．３２１ｇ（０．９００mmol）をピリジン（２ml
×３）で減圧下共沸乾燥した後、ピリジン（１０．０m
l）溶液とした。これに対し、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロライド
（Ｂｏｐ−Ｃｌ）０．４５８ｇ（１．８０mmol）を加
え、室温で２０分間攪拌した。ピリジンを減圧留去した
後、クロロホルム（３０ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３０ml×３）で洗浄し、クロロホルム
（３０ml）で逆抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をピリ
ジン（２ml×３）で減圧下共沸乾燥し、ピリジン（９．
００ml）に溶かした。これに対し、粉末状の硫黄０．１
４４ｇ（４．４９mmol）を加え、室温で２時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム（５０ml）
に溶かして１Ｍトリエチルアンモニウム ビカーボネー
ト緩衝液（５０ml）で洗浄し、水相をクロロホルム（５
０ml×２）で逆抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール０〜
３％、トリエチルアミン０．５％）で精製した。得られ
たトリエチルアンモニウム ５’−Ｏ−tert−ブチルジ
フェニルシリルチミジン−３’−イル ３’−Ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリルチミジン−５’−イル ホス
ホロチオエートをクロロホルム（５０ml）に溶かし、
０．２Ｍ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デカ−７−エニウム ビカーボネート緩衝液（５０ml）
で洗浄し、水相をクロロホルム（５０ml×２）で逆抽出
した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去することにより、目的物（式(XIII)において、
Ｒ4＝ＴＢＤＰＳ、Ｒ5＝ＴＢＤＭＳ、Ｙ+＝ＨＤＢＵ+で
ある化合物）０．９０１ｇ（０．８４４mmol）を得た。
収率８４％。白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.94, 7.8
9(s,s,1H), 7.73〜7.66(m,4H), 7.55, 7.52(s,s,1H),
7.44〜7.36(m,6H), 6.47〜6.36(m,2H), 5.40〜5.32(m,1
H), 4.59〜4.56, 4.51〜4.48(m,m,1H), 4.42〜4.40, 4.
29〜4.26(m,m,1H),4.19〜3.95(m,5H), 3.49〜3.39(m,6
H), 2.86〜2.80(m,2H), 2.63, 2.48(dd,2J=13.2Hz,3J=
5.7Hz,dd,2J=13.4Hz,3J=5.3Hz,1H), 2.27〜2.10(m,3H),
2.00(s,3H),2.03〜1.95(m,2H), 1.76〜1.64(m,6H), 1.
55,1.49(s,s,3H), 1.09(s,9H), 0.89, 0.87(s,s,9H),
0.08, 0.06(s,s,6H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：57.5(Rp,
46%), 57.3(Sp, 54％)。
二量体の合成＞ 比較例１：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デカ−７−エニウム ５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−
３’−イル ３’−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル
チミジン−５’−イル ホスホロチオエートの合成 ５’−Ｏ−tert−ブチルジフェニルシリルチミジン−
３’−イル Ｈ−ホスホネート０．６９０ｇ（０．９９
０mmol）、３’−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリルチミ
ジン０．３２１ｇ（０．９００mmol）をピリジン（２ml
×３）で減圧下共沸乾燥した後、ピリジン（１０．０m
l）溶液とした。これに対し、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オ
キソ−３−オキサゾリジニル）ホスホニッククロライド
（Ｂｏｐ−Ｃｌ）０．４５８ｇ（１．８０mmol）を加
え、室温で２０分間攪拌した。ピリジンを減圧留去した
後、クロロホルム（３０ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（３０ml×３）で洗浄し、クロロホルム
（３０ml）で逆抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をピリ
ジン（２ml×３）で減圧下共沸乾燥し、ピリジン（９．
００ml）に溶かした。これに対し、粉末状の硫黄０．１
４４ｇ（４．４９mmol）を加え、室温で２時間攪拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルム（５０ml）
に溶かして１Ｍトリエチルアンモニウム ビカーボネー
ト緩衝液（５０ml）で洗浄し、水相をクロロホルム（５
０ml×２）で逆抽出した。集めた有機相を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール０〜
３％、トリエチルアミン０．５％）で精製した。得られ
たトリエチルアンモニウム ５’−Ｏ−tert−ブチルジ
フェニルシリルチミジン−３’−イル ３’−Ｏ−te
rt−ブチルジメチルシリルチミジン−５’−イル ホス
ホロチオエートをクロロホルム（５０ml）に溶かし、
０．２Ｍ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デカ−７−エニウム ビカーボネート緩衝液（５０ml）
で洗浄し、水相をクロロホルム（５０ml×２）で逆抽出
した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去することにより、目的物（式(XIII)において、
Ｒ4＝ＴＢＤＰＳ、Ｒ5＝ＴＢＤＭＳ、Ｙ+＝ＨＤＢＵ+で
ある化合物）０．９０１ｇ（０．８４４mmol）を得た。
収率８４％。白色粉末。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，ＣＤＣｌ3）δ：7.94, 7.8
9(s,s,1H), 7.73〜7.66(m,4H), 7.55, 7.52(s,s,1H),
7.44〜7.36(m,6H), 6.47〜6.36(m,2H), 5.40〜5.32(m,1
H), 4.59〜4.56, 4.51〜4.48(m,m,1H), 4.42〜4.40, 4.
29〜4.26(m,m,1H),4.19〜3.95(m,5H), 3.49〜3.39(m,6
H), 2.86〜2.80(m,2H), 2.63, 2.48(dd,2J=13.2Hz,3J=
5.7Hz,dd,2J=13.4Hz,3J=5.3Hz,1H), 2.27〜2.10(m,3H),
2.00(s,3H),2.03〜1.95(m,2H), 1.76〜1.64(m,6H), 1.
55,1.49(s,s,3H), 1.09(s,9H), 0.89, 0.87(s,s,9H),
0.08, 0.06(s,s,6H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，ＣＤＣｌ3）δ：57.5(Rp,
46%), 57.3(Sp, 54％)。
【００６９】比較例２：アンモニウム チミジン−３’
−イル チミジン−５’−イル ホスホロチオエートの
合成 比較例１で得られた化合物４０．２mg（３９．６μmo
l）をトリエチルアミントリヒドロフルオライド０．３
９６mlに溶かし、室温で３時間攪拌した後、水１mlを加
え、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１Ｍリン酸ア
ンモニウム緩衝液中アセトニトリル０〜１０％）で精製
することにより、目的物（式(IV)及び（Ｖ）において、
Ｙ+＝Ｈ4Ｎ+である化合物の混合物）１５．７mg（２
７．１mmol）を得た。収率６８％。白色粉末。Ｒｐ：Ｓ
ｐ＝４１：５９。逆相ＨＰＬＣの結果を図３に示す。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，Ｄ2Ｏ）δ：6.73(s,1H),
6.66(s,1H), 6.31(dd,3J=6.6,6.6Hz,1H), 6.21(dd,3J=
6.6,6.6Hz,1H), 4.99〜4.91(m,1H), 4.63〜4.56(m,1H),
4.22〜4.15(m,4H), 3.89〜3.76(m,2H), 2.59〜2.51(m,
1H), 2.43〜2.34(m,3H), 1.93, 1.91(s,s,3H), 1.87(s,
3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，Ｄ2Ｏ）δ：55.6(Rp, 42
%), 55.2(Sp, 58％)
−イル チミジン−５’−イル ホスホロチオエートの
合成 比較例１で得られた化合物４０．２mg（３９．６μmo
l）をトリエチルアミントリヒドロフルオライド０．３
９６mlに溶かし、室温で３時間攪拌した後、水１mlを加
え、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１Ｍリン酸ア
ンモニウム緩衝液中アセトニトリル０〜１０％）で精製
することにより、目的物（式(IV)及び（Ｖ）において、
Ｙ+＝Ｈ4Ｎ+である化合物の混合物）１５．７mg（２
７．１mmol）を得た。収率６８％。白色粉末。Ｒｐ：Ｓ
ｐ＝４１：５９。逆相ＨＰＬＣの結果を図３に示す。 ・1Ｈ−ＮＭＲ（３００MHz，Ｄ2Ｏ）δ：6.73(s,1H),
6.66(s,1H), 6.31(dd,3J=6.6,6.6Hz,1H), 6.21(dd,3J=
6.6,6.6Hz,1H), 4.99〜4.91(m,1H), 4.63〜4.56(m,1H),
4.22〜4.15(m,4H), 3.89〜3.76(m,2H), 2.59〜2.51(m,
1H), 2.43〜2.34(m,3H), 1.93, 1.91(s,s,3H), 1.87(s,
3H) ・31Ｐ−ＮＭＲ（１２１MHz，Ｄ2Ｏ）δ：55.6(Rp, 42
%), 55.2(Sp, 58％)
【図１】 実施例５の逆相ＨＰＬＣの結果を示す図であ
る。
る。
【図２】 実施例６の逆相ＨＰＬＣの結果を示す図であ
る。
る。
【図３】 比較例２の逆相ＨＰＬＣの結果を示す図であ
る。
る。
Claims (2)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、水素原子、
炭素数１〜３のアルキル基又は炭素数６〜１４のアリー
ル基、Ｒ3は炭素数１〜３のアルキル基、Ｒ4は水酸基の
保護基、Ｂは式 【化２】 で表されるチミン、アデニン、シトシン、グアニンある
いはそれらの誘導体から誘導される基を示す。］で表さ
れる光学活性なヌクレオシド３’−ホスホロアミダイト
と、式(II) 【化３】 ［式中、Ｒ5は水酸基の保護基、Ｂは前記と同じ意味を
示す。］で表されるヌクレオシドとを、式(III) 【化４】 ［式中、Ｘ-はＢＦ4 -、ＰＦ6 -、ＴｆＯ-（ＴｆはＣＦ3
ＳＯ2−を示す。以下同じ）、Ｔｆ2Ｎ-、ＡｓＦ6 -又は
ＳｂＦ6 -を示す。また、環状構造Ａは窒素原子と共に形
成する炭素数３〜１６のモノシクロ又はビシクロ構造を
示す。］で表される活性化剤を用いて縮合した後、硫化
及び脱保護を行うことを特徴とする、式(IV)又は（Ｖ）
で表される立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチ
オエートの製造法。 【化５】 ［各式中、Ｙ+はアンモニウムイオン、Ｂは前記と同じ
意味を示し、各式中の２個のＢは同一でも異なっていて
も良い。］ - 【請求項２】 式（Ｉ）で表される光学活性なヌクレオ
シド３’−ホスホロアミダイトが、式(VI) 【化６】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性な１，２−アミノアルコールを三塩
化リンと反応させて得られる、式(VII) 【化７】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記と同じ意味を示す。］
で表される光学活性なホスフィチル化剤を、式(VIII) 【化８】 ［式中、Ｒ4及びＢは前記と同じ意味を示す。］で表さ
れるヌクレオシドと反応させることにより得られるもの
である請求項１記載の製造法。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2002033436A JP4348044B2 (ja) | 2002-02-12 | 2002-02-12 | 立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエートの製造法 |
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|---|---|---|---|
| JP2002033436A JP4348044B2 (ja) | 2002-02-12 | 2002-02-12 | 立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエートの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003238586A true JP2003238586A (ja) | 2003-08-27 |
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