JP3740886B2 - オキサゾリジン−2−オン類の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬、農薬などの合成中間体として有用なオキサゾリジン−2−オン類の新規製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
オキサゾリジン−2−オン類は、古くから知られている産業上有用な化合物である。とりわけ医薬分野における有用性は高く、この化合物を合成中間体とした医薬品が近年数多く開発されている。それ故、この化合物の製造方法に関する報告は数多く多種多様であるが、その中で効率的な製造方法と言えるものの一つとして1,3−ジオキソラン−2−オン類から環変換によりオキサゾリジン−2−オン類へ導く方法が挙げられる。この方法は、原料である1,3−ジオキソラン−2−オン類の前駆体が比較的入手容易な1,2−ジオール類であり、その入手容易な1,2−ジオール類から少ない工程数でオキサゾリジン−2−オン類に変換できる点で効率的な製造方法と言える。
殊に、1,3−ジオキソラン−2−オン類に塩化リチウム存在下、エチレンカーボネートあるいはプロピレンカーボネートとイソシアネート誘導体を反応させる方法(Chem. Ber., 93, 1975 (1960))が知られている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、この方法は、低活性の塩化リチウムを用いる関係上苛酷な条件下反応させる必要がある。そして、原料として光学活性な1,3−ジオキソラン−2−オン類を用いると得られる目的物の光学純度が有意に低下する。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、下記式(1)で表される1,3−ジオキソラン−2−オン類と下記式(2)で表されるイソシアネート類とをフッ素塩存在下反応させることにより収率よく、そして光学活性体を用いた場合には、光学純度を損なうことなく下記式(3)で表されるオキサゾリジン−2−オン類を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は下記式(1)
【化7】
(式中R1、R2、R3およびR4は、水素原子、直鎖, 分岐もしくは環状のアルキル基、アルコキシ基, 置換アミノ基あるいはアルキルチオ基を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または置換もしくは無置換のアリール基を意味する。)
で表される1,3−ジオキソラン−2−オン類あるいはその光学活性体と下記式(2)
【化8】
(式中R5は、水素原子、直鎖,分岐もしくは環状のアルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、ハロゲノスルホニル基、トリアルキルシリル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、または置換もしくは無置換の芳香族基を意味する。)
で表されるイソシアネート類とを、フッ素塩存在下反応させることを特徴とする下記式(3)
【化9】
(式中R1、R2、R3、R4およびR5は、前掲と同じ基を意味する。)
で表されるオキサゾリジン−2−オン類あるいはその光学活性体の製造方法に関する。
【0005】
式(1)において、R1、R2、R3およびR4で表される基の具体例としては、水素原子、メチル,エチル,イソプロピル,シクロプロピル,シクロヘキシル基などの直鎖,分岐もしくは環状のアルキル基、メトキシメチル,メトキシエチル,ベンジルオキシメチル基などのアルコキシアルキル基、ジメチルアミノメチル,ピペリジノエチル,モルホリノエチル,N−ベンジルオキシカルボニルピペラジノメチル,N−メチルピペラジノメチル,N−エトキシカルボニルメチルピペラジノメチル基などの置換アミノアルキル基、メチルチオメチル,メチルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基、ベンジル,メチルベンジル,メトキシベンジル基などの置換もしくは無置換のアラルキル基、フェニル,トリル,メトキシフェニル基などの置換もしくは無置換のアリール基が挙げられる。そのうち好ましい基は、水素原子、C1〜C4の低級アルキル基、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基である。
【0006】
式(2)において、R5で表される基の具体例としては、水素原子、メチル,エチル,イソプロピル,シクロプロピル基などの直鎖,分岐もしくは環状のアルキル基、ベンジル,メチルベンジル,メトキシベンジル基などの置換もしくは無置換のアラルキル基、クロロスルホニル基などのハロゲノスルホニル基、トリメチルシリル基などのトリアルキルシリル基、ベンゼンスルホニル,o−トルエンスルホニル,p−トルエンスルホニル,4−クロロベンゼンスルホニル基などの置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、フェニル,シアノフェニル,トリル,メトキシフェニル基などの置換もしくは無置換のアリール基、ナフタレン,アントラセンのような多環式芳香族基、またフリル,チエニル,ピリジル,ピリミジル,キノリル,ベンゾフリル,ベンゾチエニルのような芳香族複素環基が挙げられる。そのうち好ましい基は、水素原子、C1〜C4の低級アルキル基、ベンジル基、フェニル基、シアノフェニル基、ナフチル基、チエニル基である。
【0007】
本反応に用いられるイソシアネート類(2)の量は1,3−ジオキソラン−2−オン類(1)に対して0.5当量以上であり、好ましくは0.8〜1.5当量、さらに好ましくは0.9〜1.1当量である。
【0008】
本反応に用いられるフッ素塩としては、フッ素の四級アンモニウム塩、フッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩が好ましく、特に好ましくはフッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩である。なお、それらを単独で用いても2種類以上の混合物で用いても、さらには適当な担体に担持したものを用いても同様に反応を行うことができる。
フッ素の四級アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムフルオライド、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラオクチルアンモニウムフルオライド、ベンジルトリメチルアンモニウムフルオライドなどが挙げられる。フッ素のアルカリ金属塩としてはフッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムが挙げられ、フッ素のアルカリ土類金属塩としてはフッ化マグネシウム、フッ化カルシウムが挙げられる。また、担体として用いることのできるものとしては、ゼオライト、アルミナ、シリカゲル、モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したものなどが挙げられる。
【0009】
フッ素塩の量は、反応基質の1,3−ジオキソラン−2−オン類(1)に対して0.001〜10当量が好ましく、特に好ましくは0.01〜1当量である。0.001当量以下では反応の進行が非常に遅く、10当量を越えて使用してもよいが経済的でない。また、溶媒によっては過剰のフッ素塩が不溶となるため撹拌が困難となる。
【0010】
本反応を行う際に用いられる溶媒としては、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、ジグライム、トリグライム、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、t−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロエタン等の塩素系溶媒ならびにこれらの混合溶媒等が挙げられるが、好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドである。
【0011】
反応温度は、加熱下50℃〜溶媒の還流温度までで、好ましくは100℃〜150℃である。
反応終了後は、フッ素の金属塩等の不溶物を濾去、過剰の溶媒を減圧下に留去し、残渣を蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製処理をすることにより、目的とするオキサゾリジン−2−オン類(3)あるいはその光学活性体が得られる。
【0012】
【実施例】
以下に実施例により本発明を具体的に述べる。しかし本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【0013】
実施例1
(R)−3−フェニル−5−メトキシメチルオキサゾリジン−2−オンの製造:
フェニルイソシアネート18.0g(0.151 mol)をジメチルスルホキシド100mLに溶解し、フッ化セシウム2.29g(15.1 mmol)、(S)−4−メトキシメチル−1,3−ジオキソラン−2−オン20.0g(0.151 mol、光学純度98%ee)を順次加え、アルゴン気流下140℃で9時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の(R)−3−フェニル−5−メトキシメチルオキサゾリジン−2−オン29.9g(収率95.4%、光学純度98%ee)を得た。
【0014】
実施例2
(R)−3−フェニル−5−メトキシメチルオキサゾリジン−2−オンの製造:
フェニルイソシアネート18.0g(0.151 mol)をN,N−ジメチルホルムアミド100mLに溶解し、フッ化セシウム2.29g(15.1 mmol)、(S)−4−メトキシメチル−1,3−ジオキソラン−2−オン20.0g(0.151 mol、光学純度98%ee)を順次加え、アルゴン気流下140℃で8時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の(R)−3−フェニル−5−メトキシメチルオキサゾリジン−2−オン28.7g(収率91.7%、光学純度98%ee)を得た。
【0015】
実施例3
(S)−3−フェニル−5−メチルオキサゾリジン−2−オンの製造:
フェニルイソシアネート23.3g(0.196 mol)をジメチルスルホキシド100mLに溶解し、フッ化セシウム2.98g(19.6 mmol)、(S)−4−メチル−1,3−ジオキソラン−2−オン20.0g(0.196mol、光学純度99%ee)を順次加え、アルゴン気流下140℃で8時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の(S)−3−フェニル−5−メチルオキサゾリジン−2−オン32.0g(収率92.1%、光学純度99%ee)を得た。
【0016】
実施例4
(R)−3−(2−ナフチル)−5−メトキシメチルオキサゾリジン−2−オンの製造:
2−ナフチルイソシアネート25.6g(0.151 mol)をジメチルスルホキシド100mLに溶解し、フッ化セシウム2.29g(15.1 mmol)、(S)−4−メトキシメチル−1,3−ジオキソラン−2−オン20.0g(0.151 mol、光学純度98%ee)を順次加え、アルゴン気流下140℃で8時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の(R)−3−(2−ナフチル)−5−メトキシメチルオキサゾリジン−2−オン34.0g(収率87.3%、光学純度98%ee)を得た。
【0017】
実施例5
(R)−5−ベンジルオキシメチル−3−(4−シアノフェニル)オキサゾリジン−2−オンの製造:
4−シアノフェニルイソシアネート13.8g(96.06 mmol)をジメチルスルホキシド100mLに溶解し、フッ化セシウム1.46g(9.606 mmol)、(S)−4−ベンジルオキシメチル−1,3−ジオキソラン−2−オン20.0g(96.06 mmol、光学純度98%ee)を順次加え、アルゴン気流下140℃で8時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の(R)−5−ベンジルオキシメチル−3−(4−シアノフェニル)オキサゾリジン−2−オン23.1g(収率78.0%、光学純度98%ee)を得た。
【0018】
実施例6
(R)−3−(6−ベンジルオキシ−2−ナフチル)−5−メトキシメチルオキサゾリジン−2−オンの製造:
6−ベンジルオキシ−2−ナフチルイソシアネート41.7g(0.151 mol)をジメチルスルホキシド100mLに溶解し、フッ化セシウム2.29g(15.1 mmol)、(S)−4−メトキシメチル−1,3−ジオキソラン−2−オン20.0g(0.151 mol、光学純度98%ee)を順次加え、アルゴン気流下140℃で8時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の(R)−3−(6−ベンジルオキシ−2−ナフチル)−5−メトキシメチルオキサゾリジン−2−オン45.2g(収率82.23%、光学純度98%ee)を得た。
【0019】
実施例7
(R)−5−ベンジルオキシメチル−3−(2−チエニル)オキサゾリジン−2−オンの製造:
2−チエニルイソシアネート12.0g(96.06 mmol)をジメチルスルホキシド100mLに溶解し、フッ化セシウム1.46g(9.606 mmol)、(S)−4−ベンジルオキシメチル−1,3−ジオキソラン−2−オン20.0g(96.06 mmol、光学純度98%ee)を順次加え、アルゴン気流下140℃で9時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の(R)−5−ベンジルオキシメチル−3−(2−チエニル)オキサゾリジン−2−オン22.3g(収率80.3%、光学純度98%ee)を得た。
【0020】
実施例8
(R)−3−(n−ブチル)−5−メトキシメチルオキサゾリジン−2−オンの製造:
n−ブチルイソシアネート11.3g(0.114 mol)をジメチルスルホキシド100mLに溶解し、フッ化セシウム1.72g(11.4 mmol)、(S)−4−メトキシメチル−1,3−ジオキソラン−2−オン15.0g(0.114 mol、光学純度98%ee)を順次加え、アルゴン気流下140℃で9時間撹拌する。不溶物を瀘去し、瀘液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題の(R)−3−(n−ブチル)−5−メトキシメチルオキサゾリジン−2−オン18.7g(収率87.6%、光学純度98%ee)を得た。
【0021】
【発明の効果】
本発明方法によれば、目的とするオキサゾリジン−2−オン類(3)あるいはその光学活性体を収率よく、そしてその光学活性体の場合には、光学純度を損なうことなく製造することができる。
Claims (4)
- 下記式(1)
で表される1,3−ジオキソラン−2−オン類と下記式(2)
で表されるイソシアネート類とを、フッ化セシウムの存在下反応させることを特徴とする下記式(3)
で表されるオキサゾリジン−2−オン類の製造方法。 - 反応溶媒がN,N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドである請求項1または2記載のオキサゾリジン−2−オン類の製造方法。
- 光学活性な1,3−ジオキソラン−2−オン類を用い、光学活性なオキサゾリジン−2−オン類を製造する請求項1〜3のいずれかに記載のオキサゾリジン−2−オン類の製造方法。
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