BR112017009207A2 - piperidinilpirazolopirimidinonas e seu uso - Google Patents

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Hassfeld Jorma
Heiermann Jörg
Schlemmer Karl-Heinz
Beyer Kristin
Ellermann Manuel
Köllnberger Maria
Werner Matthias
Sperzel Michael
Burkhardt Nils
Röhrig Susanne
Kinzel Tom
Jan Hengeveld Willem
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Abstract

piperidinilpirazolopirimidinonas e seu uso" 0 presente pedido se refere a piperidinilpirazolopirimidinonas substituídas inovadoras, a processos para sua preparação, aos compostos para uso sozinhos ou em combinações em um método para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, para o tratamento e/ou profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstrual pesado, hemorragia pós-parto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, transplante, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.

Description

PIPERIDINILPIRAZOLOPIRIMIDINONAS E SEU USO [0001] O presente pedido se refere a piperidinilpirazolopirimidinonas substituídas inovadoras, a processos para sua preparação, aos compostos para uso sozinhos ou em combinações em um método para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, [0002] A presente invenção também se refere a medicamentos que compreendem os compostos de acordo a invenção para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado (HMB), hemorragia pós-parto, choque hemorrágico, trauma, cirurgia, transplante, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose. [0003] 0 sangramento é a marca clínica comum em transtornos hemostáticos hereditários e adquiridos, trauma, cirurgia, derrame, sangramento menstruai pesado (HMB) (também chamado de menorragia), hemorragia pós-parto e doenças hepáticas. Quando o tecido é danificado, os vasos podem se romper, disparando imediatamente o mecanismo hemostático, resultando em uma um rede de fibrina estável. 0 sistema fibrinolítico é ativado pela deposição de fibrina
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2/1198 e auxilia na manutenção de um lúmen aberto em vasos sanguíneos danificados. Um equilíbrio entre a formação e a lise de fibrina é exigido para manter e remoldar a vedação hemostática durante vários dias em que a parede do vaso lesionada é reparada.
[0004] A fibrinólise é o mecanismo fisiológico que dissolve os coágulos. 0 sistema fibrinolítico compreende plasminogênio, o precursor inativo circulante de plasmina, uma potente serina protease envolvida na dissolução de coágulo sanguíneos de fibrina. 0 ativador de plasminogênio do tipo tecido (tPA) e o ativador de plasminogênio do tipo uroquinase (uPA) são os dois ativadores de plasminogênio principais expressados em muitos tipos de célula e tecidos (Levi JH, Lancet 2010, 376, 9734, 3 a 4) . 0 plasminogênio se liga a resíduos de lisina sobre a superfície de fibrina e é convertido em plasmina por um ativador liberado de células endoteliais - tPA - que se ligam simultaneamente à fibrina. Como parte do equilíbrio hemostático, a geração e a atividade de plasmina são também moduladas por múltiplos inibidores que incluem inibidor de ativador de plasminogênio (PAI-1), inibidor de fibrinólise ativável por trombina (TAFI) e oq-antiplasmina (Cesarman-Maus G, Hajjar KA, Br J Haematol 2005; 129: 307 a 21) .
[0005] Os ativadores de fibrinólise podem ser terapeuticamente usados para dissolver coágulos sanguíneos em condições trombóticas como infarto do miocárdio ou derrame isquêmico, para evitar a degradação do tecido circundante (Flemming M, Melzig MF, J Pharm Pharmacol. 2012, 64(8):1025 a 39). Por outro lado, a inibição de fibrinólise pode ser e é bem-sucedida e seguramente usada
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3/1198 no gerenciamento de sangramento. Após a lesão de tecido extensiva que ocorre com trauma ou cirurgia, o equilíbrio é deslocado e a fibrinólise é considerada como um contribuinte importante para sangramento e a coagulopatia. Em pacientes cirúrgicos, muitos estudos relataram o uso de agentes antifibrinolíticos para diminuir o sangramento e a necessidade por transfusões alogênicas. Os mais comumente usados são os análogos de lisina, ácido e-aminocaproico e ácido tranexâmico que interfere na ligação de plasminogênio à fibrina, que são necessários para ativar a plasmina (Levi JH, Lancet 2010, 376, 9734, 3 a 4).
[0006] Os antifibrinolíticos são um conceito comprovado seguro e eficaz para reduzir a perda de sangue e o ressangramento, sem risco aumentado de eventos trombóticos, por exemplo, no gerenciamento de transtornos hemostáticos como hemofilia e doença de von Willebrand, em sangramento menstruai pesado (HMB) (menorragia) e em diferentes
condições cirúrgicas.
[0007] 0 sangramento devido a transtornos/disfunções de
plaqueta como de trombastenia de Glantzmann e
trombocitopenia bem como sangramento induzido por
anticoagulante e deficiência de PAI-1 podem ser áreas de
uso potenciais. Os pacientes com leucemia promielocítica aguda que frequentemente desenvolvem sangramento grave também podem se beneficiar de terapia com antifibrinolíticos. Além disso, foi sugerido que o bloqueio de fibrinólise podería ser potencialmente útil para bloquear a proteólise induzida por plasmina que pode ser de relevância biológica durante a aterotrombose e estados inflamatórios, câncer e outras doenças.
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4/1198 [0008] Adicionalmente, foi descrito que a antiplasmina pode ser usada para tratamento de sinovite e dano de cartilagem seguido de hemartrose em pacientes com transtornos hemostáticos subjacentes incluindo hemofilia e doença de von Willebrand (L. Nieuwenhuizen L, Roosendaal G, Masterbergen SC, Coeleveld K, Biesma DH, Lafeber FPJG e Schuthens, REG, J Thrombosis and Haemostasis 2013, 12: 237 a 245).
[0009] Uma área de uso potencial adicional de antifibrinoliticos é o tratamento de sangramento nasal ocasionado por trauma e outras causas, também atrelados a transtornos hemostáticos subjacentes incluindo hemofilia e doença de von Willebrand.
[0010] Os antifibrinoliticos também foram aplicados com
sucesso ao tratamento de angioedema hereditário, em que uma
redução no número e na gravidade de ataques de edema em
pacientes tratados com ácido tranexâmico poderia ser demonstrada (Dunn CJ, Goa KL, Drugs 1999, 57(6): 1005 a 1032) .
[0011] O sangramento uterino anormal (AUB) pode ser diagnosticado quando uma mulher sofre uma alteração em sua perda de sangue menstrual (MBL) ou o grau de MBL ou padrão de sangramento vaginal difere daquele sofrido pela população fêmea geral de idade correspondente (National Collaborating Centre for Women's and Children's Health (NCCWCH): diretrizes do National Institute for Clinicai Excellence (NICE). CG44 Heavy Menstrual Bleeding: full guideline. 24 de janeiro de 2007) . A menstruação normal ocorre em um ciclo de 28 ± 7 dias, durando 4 ± 2 dias com uma MBL média de 40 ± 20 ml. O AUB apresenta um espectro de
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5/1198 padrões de sangramento menstrual anormais gue inclui sangramento menstruai irregular, pesado ou prolongado ou um padrão de sangramento alterado. 0 AUB pode ser associado a ciclos ovulatórios ou não ovulatórios. Os termos em uso são sangramento uterino disfuncional (DUB), sangramento menstruai pesado (HMB) (sangramento menstruai anormalmente pesado em intervalos regulares gue também podem ser prolongados), metrorragia (sangramento uterino em intervalos irregulares, particularmente entre os períodos menstruais esperados) e metromenorragia (combinação de ambos).
[0012] 0 AUB é um dos transtornos ginecológicos mais freguentes observados por médicos e ginecologistas em geral. 0 AUB é um diagnóstico de exclusão; uma causa orgânica deve ser sempre rejeitado. As causas orgânicas de AUB incluem neoplasia uterina benigna, especialmente miomas e pólipos cervicais e endometriais, adenomiose e malignidades do cérvix e do endométrio.
[0013] sangramento menstruai pesado, HMB (menorragia) é amplamente definida na literatura médica como perda de sangue (MBL) de 80 ml ou mais por período menstruai (Hallberg L, Nilsson L. Determination of menstrual blood loss. Scandinav J Clin Lab Invest 1964;16:244 a 8, Hallberg L, Hogdahl AM, Nilsson L, Rybo G. Menstrual blood loss-- a population study. Variation at different ages and attempts to define normality. Acta Obstet Gynecol Scand 1966; 45(3) : 320 a 51, O'Flynn N, Britten N. Menorrhagia in general practice—disease or illness. Soo Sci Med 2000; 50(5): 651 a 61) . De acordo com o significado da presente invenção, o sangramento menstrual pesado é definido como perda de
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6/1198 sangue menstrual de 60 ml ou mais por ciclo, por exemplo, 60 a 80 ml por ciclo, em particular, mais que 80 ml por ciclo. De acordo com ο NICE, ο sangramento menstrual pesado deve ser definido para propósitos clínicos como perda de sangue menstruai excessiva que interfere na qualidade de vida física, emocional, social e material da mulher, e que pode ocorrer sozinho ou em combinação com outros sintomas. Quaisquer intervenções devem ter como objetivo melhorar as medidas de qualidade de vida. A taxa de prevalência global de sangramento menstruai pesado, com base em 18 estudos epidemiológicos, se situa na faixa de 4% a 52% (Fraser IS, Langham S, Uhl-Hochgraeber K. Health-related quality of life e economic burden of abnormal uterine bleeding. Expert Rev Obstet Gynecol 2009; 4(2): 179 a 89). A ampla variação pode ser levada em consideração por diferentes métodos de avaliação e amostras de população usadas por cada estudo. As taxas de prevalência em estudos que usam avaliações subjetivas foram concluídas como sendo consistentemente mais altas, em comparação com 9 a 11% em estudos que mediram diretamente a MBL. Entretanto, uma estimativa de 30% de mulheres que sofrem de sangramento menstruai pesado parece ser mais representativa (Hurskainen R, Grenman S, Komi I, Kujansuu E, Luoto R, Orrainen M, et al. Diagnosis and Treatment of Menorrhagia. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86(6): 749 a 57, El-Hemaidi I, Gharaibeh A, Shehata
H. Menorrhagia and bleeding disorders. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19(6) : 513 a 20) . 0 sangramento menstrual pesado é mais prevalente dentre mulheres nas extremidades do espectro de idade reprodutora (isto é, adolescentes e mulheres que se aproximam ou atravessam a menopausa)
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7/1198 (Shapley M, Jordan K, Croft PR. An epidemiological survey of symptoms of menstrual loss in the community. Br J Gen Pract 2004; 54(502): 359 a 63).
[0014] Os transtornos hemostáticos subjacentes, por exemplo, transtornos hemostáticos hereditários ou adquiridos, como hemofilia e doença de von Willebrand, transtornos/disfunções de plaqueta como trombastenia de Glantzmann e trombocitopenia bem como deficiência de PAI-1, são causas potenciais de sangramento menstruai pesado. A menstruação e a ovulação são desafios hemostáticos exclusivos que ocorrem mensalmente em mulheres de idade reprodutora. Os sistemas hemostáticos integrais são requeridos para controlar o sangramento excessivo durante esses eventos. Embora os homens com transtornos hemostáticos hereditários moderados sejam muitas vezes assintomáticos, as mulheres que sofrem uma morbidade significativa e qualidade de vida prejudicada principalmente com sangramentos relacionados à menstruação. O sangramento menstruai pesado é muitas vezes o sintoma presente de um transtorno hemostático subjacente e pode ser o único sintoma de sangramento em mulheres. O sangramento menstruai pesado foi reconhecido como um previsor valioso para diagnóstico de transtornos hemostáticos. Um estudo prospective de 150 mulheres que apresentam sangramento menstruai pesado encontrou a frequência de transtornos hemostáticos não diagnosticados de 17% e a doença de von Willebrand foi a mais comum com uma incidência de 13%. Subsequentemente, Uma análise sistemática da literatura confirmou uma incidência geral de 13% (95% Cl 11%, 15,6%) de doença de von Willebrand dentre 988 mulheres em 11
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8/1198 estudos. Os defeitos de função de plaqueta moderados são também um transtorno hemostático hereditário em mulheres com sangramento menstruai pesado. Entretanto, os transtornos de função de plaqueta são mais propensos a permanecer não diagnosticados devido à testagem complexa e especializada que requer espécimes frescos. Existem apenas poucos estudos na literatura que avaliam a incidência de transtornos de função de plaqueta em mulheres com sangramento menstruai pesado. Esses estudos relataram defeitos de função de plaqueta que são mais comuns que a doença de von Willebrandand foram encontrados em aproximadamente 50% das mulheres que apresentam com o sangramento menstruai pesado. Dessa forma, a associação de sangramento menstruai pesado em mulheres e transtornos hemostáticos hereditários é bem estabelecida (Kadir RA, Davies J. Hemostatic disorders in women. J Thromb Haemost 2013, 11 (Suppl.1): 170 a 9).
[0015] O ácido tranexâmico é aprovado para o tratamento de sangramento menstruai pesado e uma variedade de condições hemorrágicas cirúrgicas. Múltiplas doses muito altas de ácido tranexâmico são requeridas e os eventos adversos relacionados a fármaco mais comumente relatados após a administração oral são gastrointestinais, como náusea, vômito, diarréia e dispepsia (Wellington K, Wagstaff AJ, Drugs 2003, 63 (13): 1417 a 1433), (Dunn CJ, Goa KL, Drugs 1999, 57(6): 1005 a 1032). O documento WO 2006/023000 Al se refere a formulações orais de ácido tranexâmico de liberação modificada e métodos de tratamento com as mesmas. [0016] Os documentos WO 2010/117323 Al e WO 2012/047156 Al se referem a análogos de isoxazol-3 (2H)-ona como inibidores
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9/1198 de plasminogênio e seu uso no tratamento de doenças relacionadas à fibrinólise, incluindo transtornos hemostáticos herdados, derrame, sangramento menstruai pesado e doenças hepáticas. 0 documento EP 1671962 Al se refere a compostos heterocfclicos fundidos que têm atividade inibitória de quinase (especialmente quinase cJun N-terminal) e um atividade inibitória de uma função de AP-1 como um fator de transcrição útil como agente preventivo e/ou terapêutico de, por exemplo, doenças metabólicas ou inflamatórias. 0 documento WO 2009/017954 Al se refere a compostos heterocfclicos fundidos que têm atividade inibitória de quinase Jak2. O documento WO 2011/140333 Al se refere à identificação de estabilizantes de proteínas multiméricas, em que os estabilizantes que compreendem compostos estruturalmente diversos. O documento WO 2012/078855 Al se refere, entre outros, a pirazolopirimidinas e di-hidropirazolopirimidinas substituídas e compostos relacionados, e métodos de uso desses compostos no tratamento de transtornos de depósito lisossômico como doença de Gaucher.
[0017] O documento WO 2009/023179 A2 se refere a entidades químicas bicíclicas que contêm nitrogênio para o tratamento de infecções virais. O documento WO 2009/070567 Al se refere a compostos de pirazolo[1,5-a] pirimidina úteis como inibidores de quinase de proteína e, entre outros, composições farmacêuticas para tratar doenças como, por exemplo, câncer, inflamação, artrite, doenças virais, doenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares e doenças fúngicas. O documento WO 2008/011560 A2 se refere a compostos e composições de
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10/1198 benzotiofeno e sua aplicação como produtos farmacêuticos para o tratamento de doença e a métodos de inibição em atividade de quinase Rho para o tratamento de doenças como doenças oftalmológicas. O documento WO 2008/008539 A2 se refere a derivados heterocíclicos fundidos e métodos de uso dos mesmos, em particular, para tratamento de câncer. O documento WO 2004/052315 A2 se refere a inibidores de tirosina quinase e métodos de uso dos mesmos para tratar doenças e condições dependentes de tirosina quinase, como angiogênese, câncer, crescimento tumoral, aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética e doenças inflamatórias. O documento WO 98/03510 Al se refere a [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinas, [1,5-a]l,2,3-triazolo-l,3,5-triazinas, [l,5-a]-pirazolopirimidinas e [ 1,5-a]-1,2,3-triazolo-pirimidinaazolotriazinas para o tratamento de transtornos psiquiátricos e doenças neurológicas.
[0018] É um objetivo da presente invenção fornecer substâncias inovadoras que atuam como inibidores de fibrinólise e, como tais, são adequadas para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças.
[0019] A presente invenção fornece compostos da fórmula (I-A)
Figure BR112017009207A2_D0001
em que
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C5 alquila;
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11/1198
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila, C3Ce cicloalquila, C1-C4 haloalquila, carboxila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com halogênio, heteroarila de 5 a 6 membros, amino, C1-C4 alquilamida, e C1-C4 alquil-sulfonamida;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, C1-C4 alquiléster, carboxila, carboxamida, benziléster, -NH-CO-fenila, -CS-NH2, fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio e C1-C4 alcoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcoxi, ciano, benziloxi, metilssulfonila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 haloalquila; heterociclila de 5 a 6 membros; heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de
Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, C1-C4
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12/1198 aminoalquila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi, CiC4 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, hidroxila, carboxila, C1-C4 alquil-SC>2-Ci-C4 alquila e -C0NH2, ou em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um substituinte de C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 alcoxi ou halogênio ou em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com urn substituinte selecionado a partir de
C5-C12 bi ou tricicloalquila fundida ou ligada em ponte;
C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila; fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, Ci-C4-alquiléster, nitro, amino, di-Ci-C4 alquilamina e ciano;
fenil-Ci-C4 alquila, em que a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi;
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13/1198 em que a porção química de alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de=Ci-C4 alquila e hidroxila; heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C3-C6 cicloalquila ou C1-C4 alquila; heterocicloalquil-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila ou oxo;
em que a porção química de C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila e C1-C4 haloalquila; e heteroaril-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alcoxi e C1-C4 alquila, em que a porção química de C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de metila;
CO-R4, com
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14/1198
R4 sendo selecionado a partir do grupo dos compostos das fórmulas ch3
Figure BR112017009207A2_D0002
representa um átomo de carbono ou um grupo CH2, mas forma parte da ligação ao átomo que é designado em cada caso e ao qual R4 é fixado;
e
CO-N (R5R7) , com
R5 sendo selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila;
R7 sendo selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, C1-C4alcoxi-Ci-C4 alquila, amino-oxo-Ci-C4 alquila, naftila;
C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila;
C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila, heterociclila de 5 a 6 membros, oxazolidinil-Ci-C4 alquila; benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de CiC4 alquila, halogênio e Ci-C4-alcoxi; benzil-Cs-Ce cicloalquila;
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15/1198 imidazolil-Ci-Cé alquila, em que a imidazolil-Ci-Cé alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de CiC4 alquila;
oxazolidinona-Ci-Cé alquila; e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de CiC4 alquila, halogênio e C1-C4 alcoxi; ou
N (R5R7) sendo selecionado a partir do grupo de aminas cíclicas de 5 a 7 membros que contêm um ou dois átomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio de anel e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel, em que as aminas cíclicas de 5 a 7 membros são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alcoxi, oxo, hidroxila, halogênio e C1-C4 alquila; ou R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0020] A presente invenção também fornece compostos da fórmula (I-B)
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16/1198
Figure BR112017009207A2_D0003
(I-B) em que R1, R2 e R3 são como definido acima.
[0021] Os compostos de acordo a invenção são os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, os compostos incluídos nas fórmulas(I-A) ou (I-B) das fórmulas mencionadas a seguir e seus sais solvatos e solvatos dos sais, e os compostos incluídos nas fórmulas(I-A) ou (I-B) e mencionados a seguir como exemplos de modalidade e seus sais, solvatos e solvatos dos sais, em que os compostos incluídos nas fórmulas(I-A) ou (I-B) e mencionados a seguir já não são sais solvatos solvatos dos sais.
[0022] De acordo com o significado da presente invenção, o termo ácido em qualquer uma das fórmulas não indica qualquer razão estequiométrica definida de ácido e do respectivo composto. Dessa forma dependendo, por exemplo da alcalinidade do respectivo composto, o termo ácido denota diferentes razões do composto para o ácido, como de
10:1 a
1:10, 8:1 a 1:8 a 1:7, 5:1 a 1:5, 4,5:1
1:4,5 a 1:4
3,5:1
3,5, 3:1 a
1:3, 2,5:1 a
2,5, 2:1 a
1:2, 1,5:1 a 1:1,5 e 1:1.
[0023] Os sais preferenciais no contexto da presente invenção são sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção. Os sais que não são propriamente adequados para usos farmacêuticos, mas
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17/1198 podem ser usados, por exemplo, para isolamento ou purificação dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são também incluídos.
[0024] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção incluem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido ascórbico e ácido salicílico.
[0025] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção também include sais de bases convencionais, como, por meio de exemplo e, de preferência, sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio e potássio), sais de metal alcalino terroso (por exemplo, sais de cálcio e magnésio) e sais de amônio derivados de amônia ou aminas orgânicas que têm 1 a 16 átomos de carbono, como, por meio de exemplo e, de preferência, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dicicloexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N-metilpiperidina.
[0026] De acordo com uma modalidade da invenção, os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I-A)
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18/1198 ou (I-B) de acordo a invenção incluem sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido ascórbico, ácido salicílico e lisina.
[0027] De acordo com uma modalidade da invenção, os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção incluem sais de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido ascórbico e ácido salicílico.
[0028] De acordo com uma modalidade da invenção, os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção incluem sais de ácido clorídrico e ácido trifluoroacético.
[0029] De acordo com uma modalidade da invenção, os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são os sais de ácido clorídrico.
[0030] Os solvatos no contexto da invenção são designados como aquelas formas dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção que formam um complexo no estado líquido ou sólido por coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma específica de solvatos, em que a coordenação ocorre com água. Os hidratos são solvatos preferenciais no contexto da presente invenção.
[0031] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem existir em diferentes formas estereoisoméricas dependendo de sua estrutura, isto é, na forma de isômeros de configuração ou opcionalmente também
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19/1198 como isômeros de conformação (enantiômeros e/ou diastereômeros, incluindo aqueles no caso de atropisômeros). Portanto, a presente invenção inclui os enantiômeros e diastereômeros e suas misturas particulares. Os constituintes estereoisomericamente uniformes podem ser isolados de tais misturas de enantiômeros e/ou diastereômeros de uma maneira conhecida; os processos de cromatografia são, de preferência, usados para isso, em particular, cromatografia HPLC em uma fase aquiral ou quiral.
[0032] Em que os compostos da fórmula (I-A), (I-B) ou (IV) de acordo a invenção podem ocorrer em formas tautoméricas, a presente invenção inclui todas as formas tautoméricas. [0033] Os exemplos de formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) ou (IV) de acordo a invenção são compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) como definido acima, e os compostos da fórmula (IV) como definido abaixo, em que o substituinte R1 tem o significado de C1-C4 alquila.
[0034] Fórmula (I-A), em que o substituinte R1 tem o significado de C1-C4 alquila, compreende os seguintes trans-isômeros:
Figure BR112017009207A2_D0004
Figure BR112017009207A2_D0005
[0035] Fórmula (I-A), em que o substituinte R1 tem o significado de C1-C4 alquila, compreende adicionalmente os
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20/1198 seguintes cis-isômeros:
Figure BR112017009207A2_D0006
(I-B) (I-A)
Figure BR112017009207A2_D0007
o (I-A) [0036] Fórmula em que substituinte R1 tem o significado de
C1-C4 alquila compreende os seguintes trans-isômeros:
Figure BR112017009207A2_D0008
(I-B) (I-B)
Figure BR112017009207A2_D0009
(I-B) [0037] Fórmula em que o substituinte R1 tem significado de
C1-C4 alquila, compreende adicionalmente os seguintes cis-isômeros:
Figure BR112017009207A2_D0010
(IV) (I-B)
Figure BR112017009207A2_D0011
(I-B) [0038] Fórmula em que o substituinte R1 tem significado de
C1-C4 alquila, compreende os seguintes trans-isômeros:
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 27/1206
21/1198
Figure BR112017009207A2_D0012
[0039] Fó rmula (IV), em que o substituinte R1 tem o significado de C1-C4 alquila, compreende adicionalmente os seguintes cis-isômeros:
Figure BR112017009207A2_D0013
Figure BR112017009207A2_D0014
(IV) [0040] A presente invenção compreende todas as formas estereoisoméricas possíveis, também em casos em que nenhum estereoisomerismo é indicado.
[0041] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (I-A), (I-B) e (IV), em que o substituinte R1 tem o significado de C1-C4 alquila, estão presentes como misturas de cis e trans-isômeros.
[0042] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (I-A), (I-B) e (IV), em que o substituinte R1 tem o significado de C1-C4 alquila, estão presentes como misturas de cis e trans-isômeros, em que mais que 50%, mais que 55%, mais que 60%, mais que 65%, mais que 70%, mais que 75%, mais que 80%, mais que 85%, mais que 90%, mais que 95%, mais que 97%, mais que 98% ou mais que 99% dos compostos das fórmulas (I-A), (I-B) e (IV) estão presentes como trans-isômero.
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22/1198 [0043] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (I-A), (I-B) e (IV), em que o substituinte R1 tem o significado de C1-C4 alquila, estão presentes como trans-isômeros enantiomericamente puros.
[0044] A presente invenção também abrange todos as variantes isotópicas adequadas dos compostos da fórmula (ΙΑ) ou (I-B) de acordo a invenção. Uma variante isotópica de um composto de acordo a invenção é entendida aqui por significar um composto em que pelo menos um átomo dentro do composto de acordo a invenção foi trocado por um outro átomo do mesmo número atômico, mas com uma massa atômica diferente da massa atômica que ocorre usual ou predominantemente por natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto de acordo a invenção são aqueles de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, como 2H (deutério) , 3H (tritio) , 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 423I, 424 I, 429 I e 131I. As variantes isotópicas particulares de um composto de acordo a invenção, especialmente aquelas em que um ou mais isótopos radioativos foram incorporados, podem ser benéficas, por exemplo, para a examinação do mecanismo de ação ou da distribuição de composto ativo no corpo; devido às capacidades de preparação e detecção comparativamente fáceis, especialmente os compostos identificados com isótopos 3H ou 14C são adequados para esse propósito. Além disso, a incorporação de isótopos, por exemplo, de deutério, pode levar a benefícios terapêuticos particulares como uma consequência de maior adequabilidade de estabilidade metabólica do composto, por exemplo, uma
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23/1198 extensão da meia-vida no corpo ou uma redução na dose ativa requerida; tais modificações dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem, portanto, em alguns casos, também constituir uma modalidade preferencial da presente invenção. As variantes isotópicas dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem ser preparadas por processos conhecidos por versados na técnica, por exemplo, pelos métodos descritos abaixo e pelos métodos descritos nos exemplos de trabalho, pelo uso de modificações isotópicas correspondentes dos reagentes e/ou compostos de partida particulares nos mesmos.
[0045] Além disso, a presente invenção também inclui prófármacos dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção. 0 termo pró-fármacos designa aqui compostos que podem ser propriamente ativos ou inativos biologicamente, mas são convertidos (por exemplo, metabólica ou hidroliticamente) em compostos da fórmula (ΙΑ) ou (I-B) de acordo a invenção durante seu tempo de permanência no corpo.
[0046] No contexto da presente invenção, os substituintes têm o seguinte significado, salvo se especificado de outro modo:
[0047] Alquila no contexto da invenção representa um radical alquila de cadeia linear ou ramificada que tem o número de átomos de carbono estabelecido em cada caso. 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: metila, etila, n-propila, isopropila, nbutila, isobutila, 1-metilpropila, terc-butila, n-pentila, isopentila, 1-etilpropila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3metilbutila, n-hexila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 30/1206
24/1198 metilpentila, 4-metilpentila, 3,3-dimetilbutila, 1etilbutila, 2-etilbutila, 3-metil-3-etilpropila.
[0048] Haloalquila no contexto da invenção representa um radical alquila como definido acima que é mono ou polihalogenado até o número máximo possível de substituintes. No caso de poli-halogenação, os átomos de halogênio podem ser idênticos ou diferentes. Aqui, o halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular, flúor, cloro ou bromo. 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, trifluoroetila, pentafluoroetila, clorometila, diclorometila, triclorometila, cloroetila, dicloroetila, 3metil-3-fluoretil-l-fluoropropila.
[0049] Fluoroalquila no contexto da invenção representa um radical alquila como definido acima sendo mono ou polifluorado até o número máximo possível de substituintes de flúor [0050] Cicloalquila ou carbociclo no contexto da invenção representa um radical alquila saturado monocíclico que tem o número de átomos de carbono de anel estabelecido em cada caso. 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: ciclometila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
[0051] Cicloalquilalquila no contexto da invenção representa um radical cicloalquila saturado monocíclico que é como definido acima, fixado a um grupo alquila, que é como definido acima. 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: ciclopropilmetila, ciclopropil-etila, ciclopropil-propila,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 31/1206
25/1198 ciclopropil-isopropila, ciclopropil-butila, ciclopropilisobutila, ciclopropil-l-metilpropila, ciclopropil-tercbutila, ciclobutil-metila, ciclobutil-etila, ciclobutilpropila, ciclobutil-isopropila, ciclobutil-butila, ciclobutil-isobutila, ciclobuti1-1-metilpropila, ciclobutil-terc-butila, ciclopentil-metila, ciclopentiletila, ciclopentil-propila, ciclopentil-isopropila, ciclopentil-butila, ciclopentil-isobutila, ciclopentil-1metilpentila, ciclopentil-terc-butila, cicloexil-metila, cicloexil-etila, cicloexil-propila, cicloexil-isopropil, cicloexil-butila, cicloexil-isobutila, cicloexil-1metilhexila e cicloexil-terc-butila. [0052] Bi e tricicloalquila em ponte no contexto da invenção incluem grupos Cs—C12, C7-C12 ou Cs. Os grupos biciclicos e triciclicos podem ser fundidos ou conectados em ponte. Os exemplos incluem: biciclo-[2,2,1]-heptila, metilbiciclo-[2,2,l]-octila, biciclo-[3,3,0]-octila, biciclo-[2,2,2]-octila, biciclo-[3,2,1]-octila, biciclo[4,3,0]-nonila e biciclo-[3,3,1]-nonila. [0053] Os compostos de azaspiro biciclicos no contexto da invenção incluem compostos azaspiro biciclicos [2.2], [2.3] , [2.4], [2.5], [2.6], [3.3], [3.4], [3.5], [3.6], [4.4] , [4.5], [4.6], [5.5], [5.6] e [6.6], em que os compostos azaspiro são opcionalmente substituídos por oxo. Os exemplos incluem azaspiro [2.5] oct-5-ila e azaspiro [ 3.5] non-l-ila, em que os compostos azaspiro são opcionalmente substituídos por oxo.
[0054] Heterocicloalquila de 3 a 6 membros no contexto da invenção representa um radical heterocicloalquila saturado monocíclico que tem um total de 3 a 6 átomos de anel, que
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26/1198 contém um ou dois heteroátomos de anel do grupo que consiste em N, 0, S, SO e SO2 e que é fixado através de um átomo de carbono de anel ou, se apropriado, um átomo de nitrogênio de anel.
[0055] 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo: azetidinila, oxetanila, oxitianila, oxoimidazolidinila, oxazolidinila, pirrolidinila, pirazolidinila, tetraidrofuranila, tiolanila, piperidinila, piperazinila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, morfolinila, tiomorfolinila, hexaidroazepinila, diazepanila e hexaidro1,4-diazepinila. A preferência é dada a oxitianila, oxoimidazolidinila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e diazepanila.
[0056] Heterocicloalquil-alquila de 3 a 6 membros no contexto da invenção representa um radical heterocicloalquila que é como definido acima, fixado a um grupo alquila, que é como definido acima. 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: azetidinilmetila, oxetanilmetila, oxitianilmetila, oxoimidazolidinilmetila, oxazolidinilmetila, pirrolidinilmetila, pirazolidinilmetila, tetraidrofuranilmetila, tiolanilmetila, piperidinilmetila, piperazinilmetila, tetraidropiranilmetila, tetraidrotiopiranilmetila, morfolinilmetila, tiomorfolinilmetila, hexaidroazepinilmetila, diazepanilmetila, hexaidroImetil,4-diazepinila, azetidiniletila, oxetaniletila, oxitianiletila, oxoimidazolidiniletila, oxazolidiniletila, pirrolidiniletila, pirazolidiniletila, tetraidrofuraniletila, tiolaniletila, piperidiniletila,
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27/1198 piperaziniletila, tetraidropiraniletila, tetraidrotiopiraniletila, morfoliniletila, tiomorfoliniletila, hexaidroazepiniletila, diazepaniletila, hexaidro-letil,4-diazepinila. A preferência é dada a exitianilmetila, oxoimidazolidinilmetila, oxazolidinilmetila, piperidinilmetila, piperazinilmetila, morfolinilmetila, diazepanila, exitianiletila, oxoimidazolidiniletila, oxazolidiniletila, piperidiniletila, piperaziniletila, morfoliniletila, diazepanila. [0057] Uma amina cíclica no contexto da invenção representa um heterociclo de 5 a 7 membros que contém urn ou dois átomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio de anel e é fixado através de um átomo de nitrogênio de anel. 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo: morfolinila, piperidinila, piperazinila, diazepanila, pirrolidinila, aziridinila e azetidinila. [0058] Alquenila no contexto da invenção representa uma radical alquenila ramificado ou de cadeia linear que tem 2 a 6 átomos de carbono e uma ou duas ligações duplas. A preferência é dada a um radical alquenila ramificado ou de cadeia linear que tem 2 a 4 átomos de carbono e uma ligação dupla. 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: vinila, alila, isopropenila e nbut-2-en-l-ila. [0059] Alcoxi no contexto da invenção representa um radical alcoxi ramificado ou de cadeia linear que tem 1 a 4 átomos de carbono. 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi, 1-metilpropoxi, n-butoxi, isobutoxi e
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28/1198 terc-butoxi .
[0060] Haloalcoxi no contexto da invenção representa um radical alcoxi como definido acima que é mono ou polihalogenado até o número máximo possível de substituintes. No caso de poli-halogenação, os átomos de halogênio podem ser idênticos ou diferentes. Aqui, o halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular, flúor, cloro ou bromo.
[0061] Fluoroalcoxi no contexto da invenção representa um radical alcoxi como definido acima que é mono ou polifluorado até o número máximo possível de substituintes de flúor.
[0062] Alcoxialquila no contexto da invenção representa um radical alcoxi ramificado ou de cadeia linear que tem 1 a 4 átomos de carbono como definido acima, fixado a um grupo alquila, que é como definido acima. 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: metoxi-metila, metoxi-etila, metoxi-propila, metoxiisopropila, metoxi-butila, metoxi-isobutila, metoxi-1metilpropila, metoxi-terc-butila, etoxi-metila, etoxietila, etoxi-propila, etoxi-isopropila, etoxi-butila, etoxi-isobutila, etoxi-l-etilpropila, etoxi-terc-butila, npropoxi-metila, n-propoxi-etila, n-propoxi-propila, npropoxi-isopropila, n-propoxi-butila, n-propoxi-isobutila, n-propoxi-l-etilpropila, n-propoxi-terc-butila, isopropoximetila, isopropoxi-etila, isopropoxi-propila, isopropoxiisopropila, isopropoxi-butila, isopropoxi-isobutila, isopropoxi-l-etilpropila, isopropoxi-terc-butila, 1metilpropoxi-metila, 1-metilpropoxi-etila, 1-metilpropoxipropila, 1-metilpropoxi-isopropila, 1-metilpropoxi-butila,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 35/1206
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1-metilpropoxi-isobutila, 1-metilpropoxi-l-etilpropila, 1metilpropoxi-terc-butiln-butoxi-metila, n-butoxi-etila, nbutoxi-propila, n-butoxi-isopropila, n-butoxi-butila, nbutoxi-isobutila, n-butoxi-l-etilpropila, n-butoxi-tercbutila, isobutoxi-metila, isobutoxi-etila, isobutoxipropila, isobutoxi-isopropila, isobutoxi-butila, isobutoxiisobutila, isobutoxi-l-etilpropila, isobutoxi-terc-butila, terc-butoxi-metila, terc-butoxi-etila, terc-butoxi-propila, terc-butoxi-isopropila, terc-butoxi-butila, terc-butoxiisobutila, terc-butoxi-l-etilpropila e terc-butoxi-tercbut ila .
[0063] Alquiléster no contexto da invenção representa um radical alquila ramificado ou de cadeia linear que tem 1 a 4 átomos de carbono como definido acima, que é fixado a um grupo carboxi.
[0064] Alquilamino no contexto da invenção inclui mono e dialquilamino e representa um grupo amino em que um ou dois átomos de hidrogênio são substituídos por radicais alquila. [0065] Heteroarila de 5 a 6 membros ηo contexto da invenção representa um heterociclo aromático monocíclico (heteroaromático) que tem um total de 5 ou 6 átomos de anel, que contém até três heteroátomos de anel idênticos ou diferentes do grupo que consiste em N, 0 e S e é fixado através de um átomo de carbono de anel ou, se apropriado, um átomo de nitrogênio de anel. 0 seguinte pode ser mencionado por meio de exemplo e por meio de preferência: furanila, pirrolila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, incluindo 1,3 tiazolila, isotiazolila, oxazolila, incluindo 1,2 oxadiazolila, isoxazolila, isotiazolila, triazolila, incluindo 1,2,4- e 1,2,3Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 36/1206
30/1198 triazolila, oxadiazolila, incluindo 1,2,4-oxadiazol-5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3-ila e 1,3,4-oxadiazol-5-ila, tiadiazolila, incluindo 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- e 1,3,4tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila e triazinila, incluindo 1,2,3-, 1,2,4- e 1,3,5triazinila. [0066] Halogênio no contexto da invenção inclui flúor, cloro, bromo e iodo. A preferência é dada a cloro, bromo ou flúor.
[0067] Se os radicais nos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção forem substituídos, os radicais podem, salvo se especificado de outro modo, ser mono ou polissubstituídos. No contexto da presente invenção, todos os radicais que ocorrem mais que uma vez são definidos independentemente um do outro. A substituição por um, dois
ou três substituintes idênticos ou diferentes é
preferencial. [0068] No contexto da presente invenção, o termo
tratamento ou tratar inclui a inibição, atraso, parada, melhora, atenuação, limitação, redução, supressão, reversão ou cura de uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão e um prejuízo na saúde, do desenvolvimento, curso ou progressão de tais estados e/ou sintomas de tais estados. Aqui, o termo terapia é entendido como sendo sinônimo do termo tratamento.
[0069] No contexto da presente invenção, os termos prevenção, profilaxia ou precaução são usados como sinônimos e se referem à evitação ou redução do rico de obter, contrair, sofrer de ou ter uma doença, uma condição, um transtorno, uma lesão ou um prejuízo na saúde, um
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31/1198 desenvolvimento ou progressão de tais estados e/ou sintomas de tais estados.
[0070] 0 tratamento ou a prevenção de uma doença, uma condição, um transtorno, um lesão ou um prejuízo na saúde pode ocorrer parcial ou completamente.
[0071] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C5 alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila, C3Ce cicloalquila, C1-C4 haloalquila, carboxila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, halogênio, metilssulfanila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com halogênio, e heteroarila de 5 membros,
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com di-Ci-C4 alquilamino, C1-C4 alquenila, C1-C4 alquiléster, em que o C1-C4 alquiléster é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes de halogênio, C3-C4 cicloalquiléster, C3-C4 cicloalquila, carboxila, carboxamida, benziléster, -NH-CO-fenila, -CS-NH2, fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com
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32/1198 um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio e C1-C4 alcoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcoxi, ciano, benziloxi, metilssulfonila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 haloalquila, heterociclil-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterociclila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila e oxo; heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, Ci-Ce haloalquila, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, hidroxila, carboxila, C1-C4 alquil-SC>2-Ci-C4 alquila e -CO-NH2, ou em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um substituinte de C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de halogênio ou metila, ou por fenila, em que a fenila é opcionalmente
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subst ituí( ia com C1-C4 alcoxi ou halogênio,
ou em que a heteroarila de 5 a 6 membros é
opcionalmente substituída com um substituinte
selecionado a partir de C5-C12 bi ou tricicloalquila fundido ou ligado em ponte,
C3-C6 cicloalquil-Ci-Cé alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquenila fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, CiC4-alquiléster, nitro, amino, di-Ci-C4 alquilamina e ciano, fenil-Ci-C4 alquila, em que a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, CiC4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi e hidroxila, em que a porção química de alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila e hidroxila, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C3-C6 cicloalquila ou C1-C4 alquila, heterocicloalquil-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterocicloalquila
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34/1198 de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila ou oxo, em que a porção química de C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila e C1-C4 haloalquila, e heteroaril-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de CiC4 alcoxi e C1-C4 alquila, em que a porção química de C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de metila;
-CO-R4, com
R4 sendo selecionado a partir do grupo de C1-C4 alquila, em que o C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 metila, e C3-C6 cicloalquila;
-CO-N (R5R7) , com
R5 sendo selecionado a partir de hidrogênio e CiC4 alquila;
R7 sendo selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4 alquila, amino-oxo-Ci-C4 alquila, naftila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6
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35/1198 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila, heterociclila de 5 a 6 membros, oxazolidinil-Ci-C4 alquila, benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, em que a porção química de metila da benzila é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila; benzil-Cs-Ce cicloalquila, imidazolil-Ci-C4 alquila, em que a imidazolil-Ci-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, oxazolil-Ci-C4 alquila, em que o oxazolil-CiC4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, oxazolidinona-Ci-C4 alquila, piridinil-Ci-C4 alquila, e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio e C1-C4 alcoxi;
ou
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- N(R5R7) é selecionado a partir do grupo de aminas cíclicas de 5 a 7 membros que contêm um ou dois átomos de nitrogênio de anel, zero ou um átomo de oxigênio de anel e zero ou um átomo de enxofre de anel, e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel, em que as aminas cíclicas de 5 a 7 membros são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alcoxi, CiC4 alcoxi-Ci-C4 alquila, oxo, hidroxila, halogênio e CiC4 alquila; ou
- N(R5R7) é selecionado a partir do grupo de dois anéis saturados, parcialmente saturados, recozidos ou aromáticos que possuem, cada um, 5 a 7 membros e que contêm, cada um, um ou dois átomos de nitrogênio de anel e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel;
e
N(R5R7) é selecionado a partir de compostos de azaspiro bicíclicos, em que os compostos de azaspiro são opcionalmente substituídos por oxo; ou
R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C5 alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C2 alquila, C3Cs cicloalquila, C1-C2 haloalquila, carboxila, C1-C2 alquiléster, C1-C2 alcoxi- C1-C2 alquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com
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37/1198 um substituinte selecionado a partir de flúor e cloro e heteroarila de 5 a 6 membros;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, bromo, cloro, ciano, metila, etila, C1-C2 alquiléster, carboxila, carboxamida, benziléster, -NH-CO-fenila, -CS-NH2;
fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de cloro e flúor;
fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de bromo, cloro, flúor, etoxi e metoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 fluoroalcoxi e ciano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de benziloxi, metilssulfonila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C2 haloalquila;
heterociclila de 5 a 6 membros;
heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de
Ci-Ce alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C2 aminoalquila, C1-C2 alquiléster, C1-C2 alcoxi, Ci
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C2 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, hidroxila, carboxila, C1-C2 alquil-SC>2-Ci-C2 alquila e -C0NH2, ou a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C2 alcoxi, cloro ou flúor bi ou tricicloalquila conectada em ponte C3-C6 cicloalquil-Ci-C2 alquila;
fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio, C1-C2 haloalquila, C1-C2 alcoxi, C1-C2 haloalcoxi, Ci-C2-alquiléster, nitro, amino, diC1-C2 alquilamino e ciano;
fenil-Ci-C2 alquila, em que a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, C1-C2 alquila, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcoxi, C1-C2 fluoroalcoxi;
em que a porção química de alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de CiC2 alquila e hidroxila;
heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a
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39/1198 heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C3-C6 cicloalquila ou C1-C3 alquila;
heterocicloalquil-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, que porção química de heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C1-C2 alquila ou oxo;
em que a porção química de C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com
C1-C4 alquila heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C2 alquila e C1-C2 haloalquila; e heteroaril-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alcoxi e C1-C2 alquila, em que a porção química de C1-C2 alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de metila;
CO-R4, com
R4 sendo selecionado a partir do grupo dos compostos das fórmulas
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40/1198 ch3
Figure BR112017009207A2_D0015
representa um átomo de carbono ou um grupo CH2, mas forma parte da ligação ao átomo que é designado em cada caso e ao qual R4 é fixado; e
CO-N (R5R7) , com R5 sendo selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila;
R7 sendo selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, C1-C4alcoxi-Ci-C4 alquila, amino-oxo-Ci-C4 alquila, naftila;
C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, 1;
C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila, heterociclila de 5 a 6 membros, oxazolidinil-Ci-C4 alquila; benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de CiC4 alquila, halogênio e Ci-C4-alcoxi; benzil-Cs-Ce cicloalquila;
imidazolil-Ci-C4 alquila, em que a imidazolil-Ci-C4 alquila é opcionalmente
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41/1198 substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de CiC4 alquila;
oxazolidinona-Ci-C4 alquila; e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de CiC4 alquila, halogênio e C1-C4 alcoxi; ou
N (R5R7) sendo selecionado a partir do grupo de aminas cíclicas de 5 a 7 membros que contêm um ou dois átomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio de anel e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel, em que as aminas cíclicas de 5 a 7 membros são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alcoxi, 0x0, hidroxila, halogênio e C1-C4 alquila; ou R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C5 alquila; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, ciclopropila, trifluorometila, carboxila, metiléster, metoxi-metila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com flúor
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42/1198 e tiofenila;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, bromo, cloro, ciano, metila, etila, etiléster, carboxila, carboxamida, benziléster, -NH-CO-fenila, -CS-NH2, fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de cloro e flúor; fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de bromo, cloro, flúor e metoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de metila, trifluorometila, trifluorometoxi e ciano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de benziloxi, metilssulfonila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com trifluorometila; oxanila;
1,2,4 oxadiazol-5-ila da oxadiazol-5-ila da fórmula
Figure BR112017009207A2_D0016
.* fórmula
Figure BR112017009207A2_D0017
ou
1,3,4
1,2,4
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43/1198 #
N oxadiazol-3-ila , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte selecionado a partir de
Ci-Ce alquila, C1-C4 haloalquila, aminometila, etiléster, metoxi-Ci-C4 alquila, terc-butoxietila, hidroxila, carboxila, isopropilssulfonilmetila, metilssulfonilmetila,
CO-NH2, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com cloro ou metoxi;
biciclo[2.2.2]octila;
cicloexilmetila;
fenil-Ci-C2 alquila, em que a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de cloro, flúor, metila, trifluorometila, metoxi, isopropil-oxi, difluorometoxi, trifluorometoxi;
em que a porção química de alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 50/1206
44/1198 metila, etila e hidroxila; oxanila; oxopirrolidinil-metila piperidinila, em que a piperidinila é substituída com ciclopropila ou isopropila; piperidinilmetila, em que a piperidinilmetila é opcionalmente substituída com metila; morfolinil-etila, em que a porção química de etila é opcionalmente substituída com metila; tetraidrofuranila,
1,2,4 triazolil-metila, em que a porção química de metila é substituída com dois substituintes de metila; fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, halogênio, trifluorometila, metoxi, trifluorometoxi, metiléster, nitro, amino, di-metilamino e ciano; tiofenila, em que o tiofenila é opcionalmente substituída com flúor; furanila; imidazolila, em que a imidazolila é substituída com metila; tiazolil-metila, em que a tiazolil-metila é substituída com metila; piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de metila, trifluorometila, flúor e cloro;
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 51/1206
45/1198 piridinilmetila, em que a piridinilmetila é opcionalmente substituída com metoxi;
1,2 oxazolila, em que a 1,2 oxazolila é substituída
com fenila
piridinila, em que a piridinila é opcionalmente
substituída com metoxi;
tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente
substituída com um substituinte selecionado a partir
de metila e ciano; e 1,3 tiazolila, em que a 1,3 tiazolila é substituída com um
substituinte selecionado a partir de Ci-C6
alquila, C1-C4 haloalquila, ciclopropila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metila e trifluorometila ou a tiazolila é substituída com dois substituintes selecionados a partir de substituintes de metila, etila e iso-propila, ou a tiazolila é opcionalmente substituída com fenila e metila;
ou
R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0072] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das formulas (I-A) ou (I-B) são definidos da
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 52/1206
46/1198 seguinte forma:
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de #
1,2,4 oxadiazol-5-ila da fórmula , ou 1,3,4 _N N\ ___#
--° oxadiazol-5-ila da fórmula * ou 1,2,4 #
* oxadiazol-3-ila da fórmula , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte selecionado a partir de
Ci-Ce alquila, C1-C4 fluoroalquila, metoxi-Ci-Cé alquila, terc-butoxi-etila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com cloro ou metoxi;
oxanila;
oxopirrolidinil-metila piperidinila, em que a piperidinila é substituída com ciclopropila ou isopropila;
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 53/1206
47/1198 piperidinil-metila, em que a piperidinilmetila é opcionalmente substituída com metila;
morfolinil-etila, em que a porção química de etila é opcionalmente substituída com metila;
tetraidrofuranila;
fenila, em que a fenila é opcionalmente
substituída com um, dois ou três substituintes
selecionados a partir de
C1-C4 alquila, flúor, cloro,
trifluorometila, metoxi, trifluorometoxi,
metiléster, nitro, amino, di-metilamino e
ciano;
e
benzila,
em que a porção química de fenila da
benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de flúor e um metoxi, ou a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro e metoxi, ou a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de flúor, cloro, metila, trifluorometila, metoxi, isopropiloxi, trifluorometoxi e difluorometoxi,
em que a porção química de metila da
benzila é opcionalmente subst ituída com
hidroxila, etila ou um ou dois
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 54/1206
48/1198 substituintes de metila;
1.2 oxazolila, em que a 1,2 oxazolila é substituída com fenila tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila e ciano; e
1.3 tiazolila, em que a 1,3 tiazolila é opcionalmente substituída com urn substituinte selecionado a partir de C1-C5 alquila, C1-C4 haloalquila, ciclopropila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metila e trifluorometila ou em que a 1,3 tiazolila é opcionalmente substituída com dois substituintes selecionados a partir de substituintes de metila, etila e isopropila, ou a 1,3 tiazolila é opcionalmente substituída com fenila e metila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0073] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 55/1206
49/1198 #
/-0
1,2,4 oxadiazol-5-ila da formula , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a urn substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com urn substituinte selecionado a partir de
Ci-Ce alquila, C1-C4 fluoroalquila, metoxi-Ci-C4 alquila, terc-butoxi-etila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com metoxi; oxanila;
piperidinila, em que a piperidinila é substituída com ciclopropila;
piperidinil-metila, em que a piperidinilmetila é opcionalmente substituída com metila;
tetraidrofuranila;
fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, flúor, cloro, trifluorometila, metoxi, trifluorometoxi, metiléster, nitro, amino e di-metilamino;
e benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de flúor e um metoxi,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 56/1206
50/1198 em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro e metoxi, ou a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de flúor, cloro, metila, trifluorometila, metoxi, isopropiloxi, trifluorometoxi e difluorometoxi, em que a porção química de metila da benzila é opcionalmente substituída com hidroxila, etila ou um ou dois substituintes de metila;
1,3,4 oxadiazol-5-ila da fórmula em que indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte selecionado a partir de
C1-C4 alquila, C1-C2 fluoroalquila, metoxi-Ci-C4 alquila, terc-butoxi-etila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com cloro ou metoxi;
oxopirrolidinil-metila piperidinil-metila;
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 57/1206
51/1198 morfolinil-etila, em que a porção química de etila é opcionalmente substituída com metila;
fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, flúor, cloro, trifluorometila, metoxi e ciano;
e benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metoxi, trifluorometoxi e difluorometoxi;
#
1,2,4 oxadiazol-3-ila da fórmula , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte selecionado a partir de
C1-C4 alquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de
C1-C2 alquila, flúor, cloro, trifluorometila, metoxi e trifluorometoxi;
e
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 58/1206
52/1198 benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de cloro;
1.2 oxazolila, em que a 1,2 oxazolila é substituída com fenila tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila e ciano;
1.3 tiazolila, em que a 1,3 tiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, ciclopropila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metila e trifluorometila ou em que a 1,3 tiazolila é opcionalmente substituída com dois substituintes selecionados a partir de substituintes de metila, etila e isopropila, ou a 1,3 tiazolila é opcionalmente substituída com fenila e metila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0074] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é hidrogênio
R2 e R3 são como definido acima e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 59/1206
53/1198 [0075] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio
R2 é hidrogênio ou metila
R3 é como definido acima e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. [0076] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é hidrogênio
R2 é hidrogênio ou metila
R3 é selecionado a partir de #
1,2,4 oxadiazol-5-ila da fórmula , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte selecionado a partir de
Ci-Ce alquila, C1-C4 fluoroalquila, metoxi-Ci-C4 alquila, terc-butoxi-etila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com metoxi; oxanila;
piperidinila, em que a piperidinila é substituída com ciclopropila;
piperidinil-metila, em que a piperidinilmetila é
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 60/1206
54/1198 opcionalmente substituída com metila;
tetraidrofuranila;
fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, flúor, cloro, trifluorometila, metoxi, trifluorometoxi,
metiléster, nitro, amino e di-metilamino; e
benzila,
em que a porção química de fenila da
benzila é opcionalmente substituída com um
OU dois substituintes de flúor e um metoxi,
OU em que a porção química de fenila da
benzila é opcionalmente substituída com um
OU dois substituintes selecionados a partir
de OU flúor a , cloro e metoxi, porção química de fenila é
opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de flúor, cloro, metila, trifluorometila, metoxi, isopropiloxi, trifluorometoxi e difluorometoxi,
em que a porção química de metila da
benzila é opcionalmente subst ituída com
hidroxila, et ila OU um OU dois
substituintes de metila e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0077] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 61/1206
55/1198 seguinte forma:
R1 é hidrogênio
R2 é hidrogênio ou metila
R3 é selecionado a partir de
Figure BR112017009207A2_D0018
1,3,4 oxadiazol-5-ila da fórmula * , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C2 fluoroalquila, metoxi-Ci-C4 alquila, terc-butoxi-etila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com cloro ou metoxi; oxopirrolidinil-metila piperidinil-metila;
morfolinil-etila, em que a porção química de etila é opcionalmente substituída com metila;
fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, flúor, cloro, trifluorometila, metoxi e ciano; e benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metoxi, trifluorometoxi e difluorometoxi. [0078] De acordo com uma modalidade da presente invenção,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 62/1206
56/1198 os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é hidrogênio
R2 é hidrogênio ou metila
R3 é selecionado a partir de
1,2,4 oxadiazol-3-ila da fórmula em que indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte selecionado a partir de
C1-C4 alquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de
C1-C2 alquila flúor cloro trifluorometila, metoxi e trifluorometoxi;
e benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de cloro e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0079] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 63/1206
57/1198
R2 é hidrogênio ou metila
R3 é selecionado a partir de
1,3 tiazolila, em que a 1,3 tiazolila é substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-C5 alquila, C1-C4 haloalquila, ciclopropila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metila e trifluorometila ou a 1,3 tiazolila é substituída com dois substituintes selecionados a partir de metila, etila e iso-propila, ou a tiazolila é opcionalmente substituída com fenila e metila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0080] A presente invenção fornece compostos da fórmula geral (I-A)
Figure BR112017009207A2_D0019
em que
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila, C3Ce cicloalquila, C1-C4 haloalquila, carboxila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com halogênio,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 64/1206
58/1198 heteroarila de 5 a 6 membros, amino, C1-C4 alquilamida, e C1-C4 alquil-sulfonamida;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquiléster, carboxila, carboxamida, benziléster; fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, C1-C4 haloalcoxi, benziloxi, ciano, metilssulfonila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 haloalquila; heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, CiC4 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, C1-C4 alquil-SCqC1-C4 alquila, CO-NH2, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila; benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi e halogênio; heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 65/1206
59/1198 heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C3-C6 cicloalquila; heterocicloalquil-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila; fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, CO-O-Ci-C4-alquila, NO2, NH2, di-Ci-C4 alquilamina e ciano; e heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila e C1-C4 haloalquila;
CO-R4, com R4 sendo selecionado a partir do grupo dos compostos das fórmulas ch3
Ò n \>h3 * \ * ****> Μ z N 0 e 0 , em que * não representa um átomo de carbono ou um grupo CH2, mas forma parte da ligação ao átomo que é designado em cada caso e ao qual R4 é fixado;
e
CO-N (R5R7) , com R5 sendo selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila;
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 66/1206
60/1198
R7 sendo selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, Ci-Cé-alcoxi-Ci-Cé alquila, amino-oxo-Ci-Cé alquila, naftila;
C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila;
C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila, C3-C6 heterociclila, oxazolidinil-Ci-C4 alquila;
benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio e Ci-C4-alcoxi;
benzil-Cs-Ce cicloalquila;
imidazolil-Ci-C4 alquila, em que a imidazolil-CiC4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila;
oxazolidinona-Ci-C4 alquila;
e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio e C1-C4 alcoxi;
ou
N(R5R7) sendo selecionado a partir do grupo de aminas cíclicas de 5 a 7 membros que contêm um ou dois átomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio de anel e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel, em que as aminas cíclicas de 5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 67/1206
61/1198 a 7 membros são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alcoxi, oxo, halogênio e C1-C4 alquila;
ou
R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0081] A presente invenção também fornece compostos da fórmula (I-B) (I-B) em que R1, R2 e R3 são como definido acima.
[0082] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e Ci alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila, C3Ce cicloalquila, C1-C4 haloalquila, carboxila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com halogênio, heteroarila de 5 a 6 membros;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquiléster, carboxila, carboxamida, benziléster;
fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio;
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 68/1206
62/1198 fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, C1-C4 haloalcoxi, benziloxi, ciano, metilssulfonila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 haloalquila;
heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, CiC4 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, C1-C4 alquil-SCqC1-C4 alquila, CO-NH2, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila; benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi e halogênio; heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C3-C6 cicloalquila; heterocicloalquil-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila; fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 69/1206
63/1198 halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi e C1-C4 haloalcoxi, C0-0-Ci-C4-alquila, NO2, NH2, CÜ-C1-C4
alquilamina e ciano; e
heteroarila de 5 a 6 membros, em que a
heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente
substituída com um, dois ou três substituintes
selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila
e C1-C4 haloalquila;
ou R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0083] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e Ci alquila;
R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio;
fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, C1-C4 haloalcoxi, benziloxi, ciano, metilssulfonila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 haloalquila;
heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 70/1206
64/1198
Ci-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, CiC4 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, C1-C4 alquil-SOiC1-C4 alquila, CO-NH2, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila;
benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes
selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C4
alcoxi e halogênio;
heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a
heterocicloalquila de 5 a 6 membros é
opcionalmente substituída com C3-C6 cicloalquila; heterocicloalquil-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila;
fenila, em que a fenila é opcionalmente
substituída com um, dois ou três substituintes
selecionados a parti r de
C1-C4 alquila, halogênio, Ci-C 4 haloalquila,
C1-C4 alcoxi e C1-C4 haloalcoxi, CO-O-C1-C4-
alquila , NO2, NH2, di-Ci-C4 alquilamina e
ciano; e
heteroarila de 5 a 6 membros , em que a
heteroarila de 5 a l 6 membros é opcionalmente
substituída com um, dois ou três substituintes
selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila e C1-C4 haloalquila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0084] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 71/1206
65/1198
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de halogênio, metila, trifluorometila, metoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, trifluorometoxi, benziloxi, ciano, metilssulfonila e fenila, opcionalmente substituído com trifluorometila;
#
Figure BR112017009207A2_D0020
oxadiazolila da fórmula ou * , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de
C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, metoxi-Ci-C4 alquila, Ci-Cs-alquilsulfonilmetila, sulfonil-CiCs-alquila, CO-NH2, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil-Ci alquila; benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, metoxi e halogênio;
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 72/1206
66/1198
piperidinila, em que a piperidinila é opcionalmente substituída com ciclopropila; piperidinilmetila, em que a piperidinilmetila é opcionalmente substituída com metila; fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio, trifluorometila, metoxi, trif luorometoxi, CO-O-CH3, NO2, NH2, di-metilamina e ciano; tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com halogênio; furanila; imidazolila, em que a imidazolila é opcionalmente substituída com metila; e piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, trifluorometila e halogênio;
piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com metoxi;
tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila e ciano;
e tiazolila, em que a tiazolila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionado a partir de metila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 73/1206
67/1198 selecionado a partir de halogênio e trifluorometila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0085] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 e R2 são como definido acima; R3 é selecionado a partir de fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de halogênio, metila, trifluorometila, metoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, trifluorometoxi, benziloxi, ciano, metilssulfonila e fenila, opcionalmente substituído com trifluorometila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. [0086] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é selecionado a partir de fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de halogênio, metila, trifluorometila, metoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 74/1206
68/1198 trifluorometoxi, benziloxi, ciano, metilssulfonila e fenila, opcionalmente substituído com trifluorometila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0087] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das formulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 e R2 são como definido acima;
R3 é selecionado a partir de #
Figure BR112017009207A2_D0021
oxadiazolila da fórmula , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de
C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, metoxi-Ci-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil-Ci alquila; benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, metoxi e halogênio; fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, halogênio, trifluorometila,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 75/1206
69/1198 metoxi, trif luorometoxi, CO-O-CH3, NO2, NH2, di-metilamina e ciano; e tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com halogênio; furanila; imidazolila, em que a imidazolila é opcionalmente substituída com metila; e piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, trifluorometila e halogênio; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. [0088] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é selecionado a partir de #
A-° * oxadiazolila da fórmula , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de
C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, metoxi-Ci-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil-Ci
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 76/1206
70/1198 alquila; benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, metoxi e halogênio;
fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, halogênio, trifluorometila, metoxi, trif luorometoxi, CO-O-CH3, NO2, NH2, di-metilamina e ciano; e tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com halogênio, furanila, imidazolila, em que a imidazolila é opcionalmente substituída com metila piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, trifluorometila e halogênio;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0089] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 e R2 são como definido acima;
R3 é selecionado a partir de _N
--° oxadiazolila da fórmula* , em que * indica a
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 77/1206
71/1198 posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de
C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, metoxi-Ci-C4
alquila, C3-C6 cicloa iquila, C3-C6 cicloalquil-Ci
alquila;
benzila, em que a benzila é opcionalmente
substituída com um, dois ou três substituintes
selecionados a partir de metil a, metoxi e
halogênio;
fenila, em que a fenila é opcionalmente
substituída com um, dois ou três substituintes
selecionados a partir de
C1-C4 alquila, halogênio, tr ifluorometila,
metoxi, trifluorometoxi; e tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com halogênio;
furanila;
imidazolila, em que a imidazolila é opcionalmente substituída com metila; e piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, trifluorometila e halogênio;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0090] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 78/1206
72/1198 hidrogênio;
hidrogênio;
R3 selecionado a partir de oxadiazolila da fórmula em que indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de
C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, metoxi-Ci-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 cicloalquil-Ci alquila; benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, metoxi e halogênio; fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, halogênio, trifluorometila, metoxi, trifluorometoxi; e tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com halogênio; furanila; imidazolila, em que a imidazolila é opcionalmente substituída com metila; e piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 79/1206
73/1198 selecionados a partir de metila, trifluorometila e halogênio;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0091] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 e R2 são como definido acima;
R3 é selecionado a partir de #
Figure BR112017009207A2_D0022
oxadiazolila da fórmula ou * , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, halogênio, trifluorometila, metoxi, trif luorometoxi, CO-O-CH3, NO2, NH2, di-metilamina e ciano; e e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. [0092] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio;
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 80/1206
74/1198
R3 é selecionado a partir de oxadiazolila da fórmula em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila halogênio, trifluorometila metoxi, trifluorometoxi, CO-O-CH3, NO2, NH2 di-metilamina e ciano; e e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0093] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 e R2 são como definido acima;
R3 é selecionado a partir de piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com metoxi, tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila e ciano, tiazolila, em que a tiazolila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 81/1206
75/1198 selecionado a partir de metila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halogênio e trifluorometila, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. [0094] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio; R3 é selecionado a partir de piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com metoxi, tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila e ciano, tiazolila, em que a tiazolila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionado a partir de metila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de halogênio e trifluorometila, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. [0095] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 e R2 são como definido acima;
R3 é oxadiazolila da fórmula em que * indica a
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 82/1206
76/1198 posição de ligação a pirazolopirimidona e # denota a ligação a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte de fenila, em que o substituinte de fenila é substituído com 4-trifluorometila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0096] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
# y-o *
R3 é oxadiazolila da fórmula em que * indica a posição de ligação a pirazolopirimidona e # denota a ligação a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte de fenila, em que o substituinte de fenila é substituído com 4-trifluorometila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0097] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 e R2 são como definido acima;
Figure BR112017009207A2_D0023
R3 é oxadiazolila da fórmula em que * indica a posição de ligação a pirazolopirimidona e # denota a
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 83/1206
77/1198 ligação a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte de fenila, em que o substituinte de fenila é substituído com 3-cloro;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0098] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
#
Figure BR112017009207A2_D0024
R3 é oxadiazolila da fórmula em que * indica a posição de ligação a pirazolopirimidona e # denota a ligação a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte de fenila, em que o substituinte de fenila é substituído com 3-cloro; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
[0099] R1 é hidrogênio;
e R2 e R3 têm, cada um, o significado como definido acima. [0100] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma.
[0101] R2 é hidrogênio;
e R1 e R3 têm, cada um, o significado como definido acima. [0102] A presente invenção também fornece compostos da
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 84/1206
78/1198 fórmula geral (I-A)
Figure BR112017009207A2_D0025
em que
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila, C3Ce cicloalquila, C1-C4 haloalquila, carboxila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com halogênio, heteroarila de 5 a 6 membros, amino, C1-C4 alquil-amida, e C1-C4 alquil sulfonamida;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquiléster, carboxila, carboxamida, benziléster, fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, C1-C4 haloalcoxi, benziloxi, ciano e metilssulfonila, heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 85/1206
79/1198 benzila, C3-C6 cicloalquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila, halogênio,
C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcoxi, e heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de halogênio, CO-R4, com
R4 sendo selecionado a partir do grupo do compostos das fórmulas CH3 •X Xs .^NV N O N η „ , „ e , em que * nao representa um átomo de carbono ou um grupo CH2, mas forma parte da ligação ao átomo que é designado em cada caso e ao qual R4 é fixado;
e
CO-N (R5R7) , com
R5 sendo selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila,
R7 sendo selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4 alquila, amino-oxo-Ci-C4 alquila, naftila,
C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila,
C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila, C3-C6 heterociclila, oxazolidinil-Ci-C4 alquila,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 86/1206
80/1198 benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio e Ci-C4-alcoxi benzil-Cs-Ce cicloalquila, imidazolil-Ci-C4 alquila, em que a imidazolil-CiC4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, oxazolidinona-Ci-C4 alquila, e
fenila, em que a fenila é opcionalmente
substituída com um, dois ou três substituintes
selecionados a partir de Cr -C4 alquila,
halogênio e C1-C4 alcoxi;
ou
N (R5R7) sendo selecionado a partir do grupo de
aminas cíclicas de 5 a 7 membros que contêm um ou dois átomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio de anel e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel, em que as aminas cíclicas de 5 a 7 membros são opcionalmente substituídas com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alcoxi, oxo, halogênio e C1-C4 alquila;
ou
R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0103] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 87/1206
81/1198 seguinte forma:
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila, C3Ce cicloalquila, C1-C4 haloalquila, carboxila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com halogênio, heteroarila de 5 a 6 membros;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquiléster, carboxila, carboxamida, benziléster, fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, Cs arila, em que a Cs arila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, C1-C4 haloalcoxi, benziloxi, ciano e metilssulfonila, heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, benzila, C3-C6 cicloalquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila e heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de halogênio, CO-R4, com
R4 sendo selecionado a partir do grupo do compostos das fórmulas
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 88/1206
82/1198
Figure BR112017009207A2_D0026
em que não representa um átomo de carbono ou um grupo CH2, mas forma parte da ligação ao átomo que é designado em cada caso e ao qual R4 é fixado;
CO-N (R5R7) , com
R5 sendo selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila,
R7 sendo selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4 alquila, amino-oxo-Ci-C4 alquila, naftila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila, C3-C6 heterociclila, oxazolidinil-Ci-C4 alquila, benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, benzilC3-C6 cicloalquila, imidazolil-Ci-C4 alquila, em que a imidazolil-Ci-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, oxazolidinona-Ci-C4 alquila, e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 89/1206
83/1198 selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio e C1-C4 alcoxi;
ou
- N(R5R7) sendo selecionado a partir do grupo de aminas cíclicas de 5 a 7 membros que contêm um ou dois átomos de nitrogênio de anel e zero ou um átomo de oxigênio de anel e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel, sendo opcionalmente substituído
com um, dois ou três substituintes selecionados a
OU partir alquila; de C1-C4 alcoxi, oxo, halogênio e C1-C4
R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0104] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila, C3Ce cicloalquila, C1-C4 haloalquila, carboxila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com halogênio, heteroarila de 5 a 6 membros;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquiléster, carboxila, carboxamida, benziléster, fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 90/1206
84/1198 dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, C1-C4 haloalcoxi, benziloxi, ciano e metilssulfonila, heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 alcoxi, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, benzila, C3-C6 cicloalquila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila e heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de halogênio, CO-R4, com
R4 sendo selecionado a partir do grupo dos compostos das fórmulas
S;
em que não representa um átomo de carbono ou um grupo CH2, mas forma parte da ligação ao átomo que é designado em cada caso e ao qual R4 é fixado;
CO-N (R5R7) , com
R5 sendo selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila,
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85/1198
R7 sendo selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, Ci-Cé-alcoxi-Ci-Cé alquila, amino-oxo-Ci-Cé alquila, naftila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-Cé alquila, C3-C6 heterociclila, oxazolidinil-Ci-Cé alquila, benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, benzil-CsCe cicloalquila, imidazolil-Ci-C4 alquila, em que a imidazolil-Ci-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, oxazolidinona-Ci-C4 alquila, e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio e C1-C4 alcoxi;
ou
- N(R5R7) sendo selecionado a partir de morfolinila,
piperidinila, piperazinila, diazepanila e
pirrolidinila, em que a morfolinila, a
piperidinila, a piperazinila, a diazepanila e a
pirrolidinila são opcionalmente substituídas com
um, dois ou três substituintes selecionados a
partir de C1-C4 alcoxi, oxo, halogênio e C1-C4 alquila;
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 92/1206
86/1198 ou
R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0105] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e metila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, ciclopropila, trifluorometila, carboxila, metiléster, metoxi-metila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com halogênio e tienila;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, etiléster, carboxila, carboxamida, benziléster, fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, metila, trifluorometila, metoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, trifluorometoxi, benziloxi, ciano e metilssulfonila, oxadiazolila, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, etila, metoxiisobutila, ciclobutila, benzila, tienila, em que a tienila é opcionalmente substituída por halogênio e furanila, piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com metoxi, tienila, em que a tienila é opcionalmente substituída com um substituinte
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 93/1206
87/1198 selecionado a partir de metila e ciano
CO-R4, com
R4 sendo selecionado a partir do grupo dos compostos das fórmulas ch3
Figure BR112017009207A2_D0027
em que não representa um átomo de carbono ou um grupo CH2, mas forma parte da ligação ao átomo que é designado em cada caso e ao qual R4 é fixado;
CO-N (R5R7) , com
R5 sendo selecionado a partir de hidrogênio metila e etila
R7 sendo selecionado a partir de hidrogênio propila, isopentila, trifluoroetila, metoxipropila, amino-oxo-etila, naftila, ciclobutila, em que a ciclobutila é opcionalmente substituída com metila, ciclopropil-metila, ciclopenti1-metila, ciclopentil-etila, tetraidrofuranila, oxazolidinil-etila, benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de metila, benzilciclopropila, imidazolil-metila, em que a imidazolil-metila é opcionalmente substituída com propila, oxazolidinona-etila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de metila, etila, halogênio, metoxi;
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 94/1206
88/1198 ou
- N(R5R7) sendo selecionado a partir de morfolinila, piperidinila, piperazinila, diazepanila e pirrolidinila, em que a morfolinila, a piperidinila, a piperazinila, a diazepanila e a pirrolidinila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alcoxi, oxo, halogênio e metila;
ou
R2 e R3 juntos formam um anel de ciclopentila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0106] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma.
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, carboxila, carboxamida, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, metila, trifluorometila, metoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, trifluorometoxi, benziloxi, ciano e metilssulfonila, oxadiazolila, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, etila, metoxiisobutila, ciclobutila, benzila, tienila, em que a tienila é opcionalmente substituída com halogênio e furanila, piridinila, em que a piridinila é
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 95/1206
89/1198 opcionalmente substituída com metoxi, tienila, em que a tienila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila e ciano, CO-N (R5R7) , com R5 sendo hidrogênio, R7 sendo selecionado a partir de hidrogênio, propila, isopentila, trifluoroetila, metoxipropila, amino-oxoetila, naftila, ciclobutila, em que a ciclobutila é opcionalmente substituída com metila, ciclopropilmetila, ciclopentil-metila, ciclopentil-etila, tetraidrofuranila, oxazolidinil-etila, benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de metila, benzilciclopropila, imidazolil-metila, em que a imidazolilmetila é opcionalmente substituída com propila, oxazolidinona-etila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de metila, etila, halogênio, metoxi; ou
- N(R5R7) sendo selecionado a partir de morfolinila, piperidinila, piperazinila, diazepanila e pirrolidinila, em que a morfolinila, a piperidinila, a piperazinila, a diazepanila e a pirrolidinila são opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alcoxi, 0x0, halogênio e metila; ou
R2 e R3 juntos formam um anel de ciclopentila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 96/1206
90/1198 [0107] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é oxadiazolila, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de metila, etila, metoxiisobutila, ciclobutila, benzila, tienila, em que a tienila é opcionalmente substituída com halogênio e furanila, piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com metoxi, tienila, em que a tienila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila e ciano.
[0108] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C5 alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C2 alquila, C3C4 cicloalquila, C1-C2 haloalquila, carboxila, C1-C2 alquiléster, C1-C2 alcoxi- C1-C2 alquila, halogênio, metilssulfanila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de flúor e cloro e heteroarila de 5 a 6 membros;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, bromo, cloro, ciano, metila, em que a metila é opcionalmente substituída com di-Ci-C4 alquilamino, etila, C1-C4 alquenila, C1-C4 alquiléster, em que o C1-C4
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 97/1206
91/1198 alquiléster é opcionalmente substituído com um, dois ou três subst ituintes de flúor, C3-C4 cicloalquiléster, C3-C4 cicloalquila, carboxila, carboxamida, benziléster, -NH-CO-fenila, -CS-NH2, fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de cloro e flúor, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de bromo, cloro, flúor, etoxi e metoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, C1-C2 f luoroalquila, C1-C2 fluoroalcoxi e ciano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de benziloxi, metilssulfonila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C2 fluoroalquila, heterociclil-Ci-C2 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterociclila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila e oxo;
heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 98/1206
92/1198
Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C1-C4 haloalquila, C1-C2 aminoalquila, C1-C2 alquiléster, C1-C2 alcoxi, C1-C2 haloalcoxi, C1-C2 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, hidroxila, carboxila, C1-C2 alquil-SC>2-Ci-C2 alquila e -CO-NH2, ou em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com urn substituinte de C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de cloro, flúor ou metila, ou com fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C2 alcoxi, cloro ou flúor bi ou tricicloalquila conectada em ponte C3-C6 cicloalquil-Ci-C2 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquenila fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, cloro, flúor, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcoxi, C1-C2 fluoroalcoxi, Ci-C2-alquiléster, nitro, amino, di-Ci-C2 alquilamino e ciano, fenil-Ci-C2 alquila, em que a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, C1-C2 alquila, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcoxi, C1-C2 fluoroalcoxi e hidroxila, em que a porção química de alquila é
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 99/1206
93/1198 opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila e hidroxila, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C3-C5 cicloalquila ou C1-C3 alquila, heterocicloalquil-Ci-C2 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C1-C2 alquila ou oxo, em que a porção química de C1-C2 alquila é opcionalmente substituída com C1-C2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de flúor, cloro, C1-C3 alquila e C1-C2 fluoroalquila, e heteroaril-Ci-Cé alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alcoxi e C1-C2 alquila, em que a porção química de C1-C2 alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de metila; CO-R4, com
R4 sendo selecionado a partir do grupo de C1-C4
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 100/1206
94/1198
alquila, em que a Ci-C4 alquila é
opcionalmente subst ituída com 1 ou 2
substituintes de metila e C3· -c6
cicloalquila;
e
CO-N (R5R7) , com
R5 sendo selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila;
R7 sendo selecionado a partir de C1-C4 alquila,
C1-C4 haloalquila, Ci-C2-alcoxi-Ci-C4 alquila,
amino-oxo-Ci-C4 alquila, naftila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C2 alquila, heterociclila de 5 a 6 membros, oxazolidinil-Ci-C2 alquila, benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, em que a porção química de metila da benzila é opcionalmente substituída com C1-C2 alquila; benzil-C3~C4 cicloalquila, imidazolil-Ci-C2 alquila, em que a imidazolil-Ci-C2 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 101/1206
95/1198 oxazolil-Ci-C2 alquila, em que o oxazolil-CiC2 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, oxazolidinona-Ci-C2 alquila, piridinil-Ci-C2 alquila, e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, halogênio e C1-C2 alcoxi;
ou
- N (R5R7) é selecionado a partir do grupo de aminas cíclicas de 5 a 7 membros que contêm um ou dois átomos de nitrogênio de anel, zero ou um átomo de oxigênio de anel e zero ou um átomo de enxofre de anel, e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel, em que as aminas cíclicas de 5 a 7 membros são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alcoxi, C1-C2 alcoxi C1-C2 alquila, oxo, hidroxila, halogênio e C1-C3 alquila; ou
- N (R5R7) é selecionado a partir do grupo de dois anéis saturados, parcialmente saturados, recozidos ou aromáticos que possuem, cada um, 5 a 7 membros e que contêm, cada um, um ou dois átomos de nitrogênio de anel e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel, ou
- N(R5R7) é selecionado a partir de azaspiro[2.5] oct-
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96/1198
5-ila e oxa-azaspiro [ 3.5 ] non-l-ila, em que os compostos de azaspiro são opcionalmente substituídos por oxo;
ou R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0109] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C5 alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila, trifluorometila e metilssulfanila;
R3 é selecionado a partir de C1-C4 alquiléster, em que o CiC4 alquiléster é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes de flúor, C3-C4 cicloalquiléster, C3-C4 cicloalquila, heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de
Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C1-C4 haloalquila, C1-C2 aminoalquila, C1-C2 alquiléster, C1-C2 alcoxi, C1-C2 haloalcoxi, C1-C2 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, hidroxila, carboxila, C1-C2 alquil-SC>2-Ci-C2 alquila e -CO-NH2, ou a heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituída com um substituinte de C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de cloro, flúor ou metila, ou
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 103/1206
97/1198 um ou dois subst ituintes de metila, ou por fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C2 alcoxi, cloro ou flúor bi ou tricicloalquila conectada em ponte C3-C6 cicloalquil-Ci-C2 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-Cé alquenila fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, cloro, flúor, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcoxi, C1-C2 fluoroalcoxi, Ci-C2-alquiléster, nitro, amino, di-Ci-C2 alquilamino e ciano, fenil-Ci-C2 alquila, em que a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, C1-C2 alquila, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcoxi, C1-C2 fluoroalcoxi e hidroxila, em que a porção química de alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila e hidroxila, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C3-C5 cicloalquila ou C1-C3 alquila, heterocicloalquil-Ci-C2 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterocicloalquila de 5 a 6 membros é
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 104/1206
98/1198 opcionalmente substituída com C1-C2 alquila ou oxo, em que a porção química de C1-C2 alquila é opcionalmente substituída com C1-C2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, C1-C3 alquila e C1-C2 fluoroalquila, e heteroaril-Ci-Cé alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alcoxi e C1-C2 alquila, em que a porção química de C1-C2 alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de metila; ou R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. [0110] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 105/1206
99/1198 #
λ-° .*
1,2,4 oxadiazol-5-ila da formula , ou 1,3,4 _N N ___#
L/ / —° oxadiazol-5-ila da formula * ou 1,2,4 #
N oxadiazol-3-ila da formula , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a urn substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte selecionado a partir de
Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C2 fluoroalcoxi, metoxi-Ci-C4 alquila, terc-butoxi-etila, C1-C2 alquiléster, C3Ce cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com cloro, flúor, metila ou fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com cloro ou metoxi, oxanila, oxopirrolidinil-metila, piperidinila, em que a piperidinila é substituída com ciclopropila ou isopropila, piperidinil-metila, em que a piperidinilmetila é
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 106/1206
100/1198 opcionalmente substituída com metila, morfolinil-etila, em que a porção química de etila é opcionalmente substituída com metila, tetraidrofuranila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, flúor, cloro, trifluorometila, metoxi, trifluorometoxi, metiléster, nitro, amino, di-metilamino e ciano, e benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de flúor e um metoxi, ou em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metoxi e hidroxila, ou a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de flúor, cloro, metila, trifluorometila, metoxi, isopropiloxi, trifluorometoxi e difluorometoxi, em que a porção química de metila da benzila é opcionalmente substituída com hidroxila, etila ou um ou dois substituintes de metila,
1,2 oxazolila, em que a 1,2 oxazolila é substituída
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 107/1206
101/1198 com fenila, tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila e ciano,
1,3 tiazolila, em que a 1,3 tiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-C5 alquila, C1-C4 haloalquila, ciclopropila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metila e trifluorometila ou em que a 1,3 tiazolila é opcionalmente substituída com dois substituintes selecionados a partir de substituintes de metila, etila e iso-propila, ou a tiazolila é opcionalmente substituída com fenila e metila; piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metila e trifluorometila, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. [0111] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de 1,2,4 oxadiazol-5-ila da
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 108/1206
102/1198 fórmula em que ou 1,3,4 oxadiazol-5-ila da fórmula ou 1,2,4 oxadiazol-3-ila da fórmula indica a posição de ligação pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, hexila, trifluorometila, trifluoroetila, trifluorobutila, metoximetila, metoxipropila, metoxiisobutila, etiléster, C3-C6 cicloalquila, benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de metila, metoxi, isopropiloxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi e difluorometoxi, ou piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com cloro, flúor, metila ou trifluorometila, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais. [0112] De acordo com uma modalidade da presente invenção,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 109/1206
103/1198 os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma: R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é
1,2,4-oxadiazol-5-ila da fórmula em que indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com uma tercbutila, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0113] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é hidrogênio;
R2 é metila;
R3 é selecionado a partir de 1,2,4 oxadiazol-5-ila da fórmula ou 1,3,4 oxadiazol-5-ila da fórmula ou 1,2,4 oxadiazol-3-ila da fórmula
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104/1198 que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila, etila, isopropila, terc-butila, trifluorometila, metoxietila, terc-butoxietila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de metila, ciclobutila, benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de flúor, cloro e hidroxila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila, flúor, cloro, metoxi, trifluorometila e trifluorometoxi e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0114] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de metiléster, etiléster, propiléster, isopropiléster, em que o etiléster e o propiléster são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes de flúor e ciclobutiléster, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0115] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
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105/1198
R1 é hidrogênio;
R2 é metila;
R3 é selecionado a partir de etiléster, propiléster, isopropiléster, terc-butiléster, em que o etiléster e o propiléster são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes de flúor e ciclobutiléster, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0116] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é hidrogênio;
R2 é metila;
R3 é etiléster, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
[0117] De acordo com uma modalidade da presente invenção, os compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B) são definidos da seguinte forma:
R1 é hidrogênio;
R2 é selecionado a partir de trifluorometila, etila e metilssulfanila
R3 é selecionado a partir de C1-C4 alquiléster, em que o CiC4 alquiléster é opcionalmente substituído com um, dois ou três subst ituintes de flúor, e C3-C4 cicloalquiléster, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
As definições de radicais indicados especificamente nas respectivas combinações de radicais são substituídas como independentemente desejado das combinações particulares indicadas para os radicais também por definições de radicais de outras combinações.
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106/1198 [0118] De acordo com uma modalidade da invenção, duas ou mais das modalidades mencionadas acima são combinadas.
A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (IV)
Figure BR112017009207A2_D0028
cada (IV) em que R1, R2, e R3 têm um, o significado como definido acima e R6 representa um grupo amino protetor, em que [A] um composto da fórmula (II-A) r-n
R
Figure BR112017009207A2_D0029
OEt (II-A) em que
R1 e R6 têm o significado dado acima, que é reagido com um composto da fórmula (III)
Figure BR112017009207A2_D0030
(III) em que
R2 e R3 têm cada um, o significado dado acima em um solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (IV)
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107/1198 (IV) em que R1, R2, R3 e R6 têm, cada um, o significado dado acima, ou [B] um composto da fórmula (II-B)
N ch3 (II-B) em que R1 tem o significado dado acima e R6 representa um grupo amino protetor, que é reagido com um composto da fórmula (III) em que R2 e R3 têm, cada um, o significado dado acima em um solvente inerte opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (IV)
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108/1198
Figure BR112017009207A2_D0031
(IV) em que R1, R2, R3 e R6 têm, cada um, o significado dado acima .
A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (IV)
Figure BR112017009207A2_D0032
em que R1, R2 e R3 têm, cada um, o significado como definido acima e R6 representa um grupo amino protetor, em que [B] um composto da fórmula (II-B)
Figure BR112017009207A2_D0033
K (II-B) em que R1 tem o significado dado acima e R6 representa um grupo amino protetor, que é reagido com um composto da fórmula (III)
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109/1198
Figure BR112017009207A2_D0034
em que R2 e R3 têm, cada um, o significado dado acima em um solvente inerte opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (IV)
Figure BR112017009207A2_D0035
em que R1, R2 e R3 têm, cada um, o significado dado acima e r6 representa um grupo amino protetor.
A invenção fornece adicionalmente um processo regiosseletivo para preparar os compostos da fórmula (IV)
Figure BR112017009207A2_D0036
em que R1, R2 e R3 têm, cada um, o significado como definido acima e R6 representa um grupo amino protetor, em que [B] um composto da fórmula (II-B)
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110/1198
R
O O
Figure BR112017009207A2_D0037
R ch3
H3 (II-B) em que R1 tem o significado dado acima e
R6 significa um grupo amino protetor, que é reagido com um composto da fórmula (III)
Figure BR112017009207A2_D0038
2 (III) em que R2 e R3 têm, cada um, o significado dado acima em um solvente inerte opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (IV)
Figure BR112017009207A2_D0039
(IV) em que R1, R2 e R3 têm, cada um, o significado dado acima e r6 representa um grupo amino protetor.
O termo processo regiosseletivo dentro do significado da invenção é definido como um processo que produz um composto da fórmula (IV) em que menos que 20% menos que 15%, menos que 10%, menos que
5% menos que
3% menos que 2%, menos que 1%, menos que 0,5% menos que
0,1% ou do composto da fórmula (IV) está presente como o regioisômero do composto da fórmula IV mostrado abaixo
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111/1198
Figure BR112017009207A2_D0040
[0119] De acordo com uma modalidade da invenção, R6 é um grupo amino protetor clivável por como ácido butoxicarbonila (Boc)
Figure BR112017009207A2_D0041
é reagido com obtido na reação [A] ou o composto da fórmula (I-B) por adição de um ácido
Figure BR112017009207A2_D0042
uma (I-B).
[0120]
De acordo com modalidade da invenção composto da fórmula (I-A) é obtido pelo tratamento do composto da fórmula (I-B) com uma base.
[0121] De acordo com uma modalidade da invenção composto da fórmula (I-A) é obtido pelo tratamento do
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112/1198 composto da fórmula (I-B) com um método cromatográfico adequado pelo uso de um eluente básico.
[0122] De acordo com uma modalidade da invenção, R6 não é clivável por um ácido e o composto da fórmula (I-A) é obtido a partir do composto da fórmula (IV) pela divagem do grupo amino protetor do composto da fórmula (IV), por exemplo, por hidrogenação. Os exemplos para essa reação são a divagem dos grupos amino protetores benziloxicarbonila (Cbz) e de benzila opcionalmente substituída.
[0123] De acordo com uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I-B) é obtido pelo tratamento do composto da fórmula (I-A) com um ácido.
[0124] Os compostos resultantes das fórmulas (I-A) ou (IB) são opcionalmente convertidos com os (i) solventes e/ou (ii) ácidos ou bases apropriados em seus solvatos, sais e/ou solvatos dos sais.
[0125] A presente invenção também fornece compostos da fórmula geral (IV) XN^NH
N.
(IV) em que R1, R2, R3 e R6 têm, cada um, o significado dado acima.
[0126] A presente invenção também fornece um composto da fórmula geral (II-B)
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113/1198 (II-B) em que
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila e
R6 é um grupo amino protetor.
[0127] A presente invenção também fornece um composto da fórmula geral (II-B) rch CH3 (II-B) em que
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e metila, e
R6 é selecionado a partir de terc-butoxicarbonila (Boc) e benziloxicarbonila (Cbz).
[0128] A presente invenção também fornece um composto da fórmula geral (II-B)
O^CH
CH3 (II-B) em que
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila e R6 é terc-butoxicarbonila (Boc).
[0129] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (VI)
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114/1198
N NH (VI) em que R1, R2 e R6 são como definido acima, em que um composto da fórmula (II-B)
RCH CH3 (II-B) é reagido com um composto da fórmula (III) em que R3 é bromo, em um solvente inerte opcionalmente na presença de uma base para gerar um composto da fórmula (VI) .
[0130] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (VII) 'N NH n (VII), em que R1, R2 e R6 são como definido acima, em que um
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115/1198 composto da fórmula (II-B)
Figure BR112017009207A2_D0043
(II-B), é reagido com um composto da fórmula (III)
Figure BR112017009207A2_D0044
em que R3 é C1-C4 alquiléster, em um solvente inerte opcionalmente na presença de uma base para gerar um composto da fórmula (VIII)
Figure BR112017009207A2_D0045
(VIII), então, um composto da fórmula (VIII) é reagido em um solvente inerte e na presença de uma base para gerar um composto da fórmula (VII).
[0131] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (IX),
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116/1198 (IX) em que R1, R2 e R6 são como definido acima e R8 é como definido acima como substituinte de 1,2,4 oxadiazol-5-ila, em que o 1,2,4 oxadiazol-5-ila junto com R8 forma R3, em que um composto da fórmula (VII) é reagido em um solvente inerte, opcionalmente na presença de um reagente de desidratação e opcionalmente na presença de uma base, e na presença de um amidoxima da fórmula (XXVIII) h2n (XXVIII) para gerar um composto da fórmula (IX).
[0132] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (X),
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117/1198 em que R1, R2 definido acima em que o 1,3,4 que um composto é reagido presença de presença de (XI)
R
Figure BR112017009207A2_D0046
são como e R6 como (X) definido acima e R9 é como substituinte oxadiazol-5-ila da fórmula (VII) de 1,3,4 oxadiazol-5-ila junto com R9 forma R3
Figure BR112017009207A2_D0047
com H2N-NH-COR9 em (VII) em um solvente inerte um reagente de desidratação e opcionalmente na na uma base, para gerar um composto da fórmula
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118/1198 (XI) e o composto da fórmula (XI) é, então, reagido com um reagente de desidratação, em um solvente inerte, para gerar um composto da fórmula (X).
[0133] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (XII) (XII) em que R1, R2 e R6 são como definido acima e R10 é como definido acima como substituinte de 1,2,4 oxadiazol-3-ila, em que o 1,2,4 oxadiazol-3-ila junto com R10 forma R3, em que um composto da fórmula ryVCH CH3 (II-B) é reagido com um composto da fórmula (XIII)
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119/1198
Figure BR112017009207A2_D0048
(XIII) na presença de um solvente inerte opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (XIV)
Figure BR112017009207A2_D0049
fórmula (XIV) então o composto da (XIV) é reagido com hidroxilamina ou seu sal em um solvente inerte opcionalmente na presença de uma base para gerar um composto da fórmula (XV)
Figure BR112017009207A2_D0050
(XV) e, então, o composto da fórmula (XV) é reagido com um composto da fórmula (XVI)
R10
O
Figure BR112017009207A2_D0051
0H (XVI) em um solvente inerte na presença de um agente de acoplamento de amida e opcionalmente na presença de uma
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120/1198 base para gerar o composto da fórmula (XII).
[0134] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (XVII)
Figure BR112017009207A2_D0052
(XVII), em que R1, R2 e R6 são como definido acima e Ra/Rb são como definido acima como substituintes de 1,3 tiazolila, em que o 1,3, tiazolila junto com Ra/Rb forma R3, em que um composto da fórmula (II-B)
Figure BR112017009207A2_D0053
(II-B), é reagido com um composto da fórmula (XVIII)
S
R\ Ví
N ^NH2 H (XVIII), em um solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (XIX)
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121/1198
Figure BR112017009207A2_D0054
(XIX) e, então, o composto da fórmula (XIX) é reagido com um composto da fórmula (XX)
Figure BR112017009207A2_D0055
em que X é Cl ou Br, em um solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (XVII).
[0135] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os
Figure BR112017009207A2_D0056
CH3
R2, R3 e (XXI) em que R1
R6 são como definido acima, em que um composto da fórmula (VI)
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122/1198
Figure BR112017009207A2_D0057
(VI) é reagido com 1-(halometil)-4-metoxibenzeno em um solvente inerte e opcionalmente na presença de uma base para gerar e, então, o composto da um composto
Figure BR112017009207A2_D0058
(XXIII) composto da fórmula (XXIII) é reagido com fórmula (XXIV) um
CH, ch—
CHCH3 z \ 3
B-R
L z (XXIV) em um solvente inerte e na presença de um catalisador de paládio, opcionalmente na presença de um ligante opcionalmente na presença de uma base para gerar um composto da fórmula (XXI).
[0136] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (XXV)
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123/1198
Figure BR112017009207A2_D0059
(XXV) em que R1, R2, R3 e R6 são como definido acima e R11 é R11 é selecionado a partir de fenila, alquila e cicloalquila opcionalmente substituída, em que um composto da fórmula (XXVI) n (XXIII) é reagido com um composto da fórmula (XXVI)
O (XXVII) em um solvente inerte na presença de um catalisador, opcionalmente na presença de um ligante, e opcionalmente na presença de uma base para gerar um composto da fórmula (XXV).
[0137] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar um composto da fórmula (XXXIX)
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124/1198
Figure BR112017009207A2_D0060
(XXXIX) em que R1, R2 e R6 são como definido acima e R14 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, em que a C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de halogênio, C3-C4 cicloalquila e benzila, em que [A] um composto da fórmula (VII)
O
R\
N NH
6/N. J R ' r1 (VII), é reagido com R14-2,2,2-tricloroetanimidato, na presença de um ácido de Lewis, em um solvente inerte, a uma temperatura de 0°C à temperatura de refluxo do solvente para gerar um composto da fórmula (XXXIX) ou [B] um composto da fórmula (VII) é reagido em uma primeira etapa em um solvente inerte, na presença de carbodi imidazol como um reagente de desidratação, e no caso em que o reagente de desidratação usado não é carbodi-imidazol,
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125/1198 também na presença de imidazol, opcionalmente na presença de uma base, a uma temperatura de 0°C à temperatura de refluxo do solvente para gerar um composto da fórmula (XXXVIII), .2
NH (XXXVIII) e, então, o composto da fórmula (XXXVIII) é reagido em uma segunda etapa com R14OH, opcionalmente em um solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base, a uma temperatura de 0°C à temperatura de refluxo do solvente para gerar um composto da fórmula (XXXIX), em que a primeira e a segunda etapas de [B] também podem ser conduzidas como uma etapa sem isolamento de (XXXVIII). [0138] A presente invenção também fornece um composto da fórmula geral (VII)
Figure BR112017009207A2_D0061
NH (VII) em que R1, R2 e R6 são como definido acima.
[0139] A presente invenção também fornece um composto da fórmula geral (XV)
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126/1198
Figure BR112017009207A2_D0062
em que R1, R2 e R6 são como definido acima.
[0140] também fornece um composto da
A presente invenção
Figure BR112017009207A2_D0063
são como definido em que R1, R2 e R6 (XIX), acima.
[0141] A presente invenção também fornece um composto da fórmula geral (VI) em que R1, R2 e R6 [0142] A presente
Figure BR112017009207A2_D0064
são como definido invenção também (VI) acima.
fornece um composto da fórmula geral (XXIII)
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127/1198
Figure BR112017009207A2_D0065
são como (XXIII) em que R1, R2 e R6 definido acima.
[0143] A presente invenção também fornece um composto da fórmula geral (VIII) em que R1
Figure BR112017009207A2_D0066
fornece um composto da [0144] A presente invenção também
Figure BR112017009207A2_D0067
em que
R1, R2 e R6 são como definido (XIV) acima.
[0145]
A presente invenção também fornece um composto da fórmula geral (XXXVIII)
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128/1198
Figure BR112017009207A2_D0068
(XXXVIII) em que R1, R2 e R6 são como definido acima.
[0146] Os compostos adicionais da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem ser opcionalmente também preparados pela conversão de grupos funcionais de substituintes individuais, começando com os compostos da fórmula (I-A) e (I-B) obtidos pelos processos acima. Essas conversões são executadas por métodos comuns conhecidos pelo elemento versado na técnica e incluem, por exemplo, reações como substituições nucleofilicas e eletrofilicas, oxidações, reduções, hidrogenações, reações de acoplamento catalisadas por metal de transição, eliminações, alquilação, aminação, esterif icação, divagem de éster, eterificação, divagem de éter, formação de carboxamidas e também a introdução e a remoção de grupos protetores temporários .
[0147] Os processos de preparação descritos podem ser ilustrados de uma maneira exemplificativa pelos esquemas de síntese abaixo (Esquemas 1 e 2).
Esquema 1: Síntese de pirazolopirimidinonas através do piperidinil-beta-cetoéster
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129/1198
Figure BR112017009207A2_D0069
a) Aminopirazol, l-metoxi-2-propanol, fosfato de potássio, micro-ondas, 15 minutos, 180 °C, b) HC1 a 4N em dioxano, TA ou TFA, diclorometano, TA
Esquema 2: Síntese de pirazolopirimidinonas através do derivado ácido de Meldrum de piperidinila
Figure BR112017009207A2_D0070
b) acetonitrila, 60 °C; c) evaporação do solvente, d) l-metoxi-2-propanol, fosfato tripotássico, 110 °C, e) HC1 a 4N em dioxano, TA ou TFA, diclorometano, TA.
[0148] Os grupos amino protetores adequados (substituinte R6) nas fórmulas (II-A), (II-B) e (IV) são terc-butoxicarbonila
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130/1198 (Boc), removido por um ácido forte concentrado, benziloxicarbonila (Cbz), removido por hidrogenólise, Carbamato de metila ou etila, removido por TMSI em CHCI3 ou HBr em AcOH, Carbamato de trimetilssililetila (Teoc), removido por flúor, Carbamato de p-metoxibenzila (Moz ou MeOZ), removido por hidrogenólise, Carbamato de 9-fluorenilmetila (F-moc), removido por uma base e benzila ou benzilamina opcionalmente substituído, removido por hidrogenólise. Preferencial para uso como grupo amino protetor é terc-butoxicarbonila (Boc).
[0149] De acordo com uma modalidade da invenção, o grupo amino protetor R6 é selecionado a partir de tercbutoxicarbonila (Boc) e benziloxicarbonila (Cbz). Preferencial para uso como grupo amino protetor é tercbutoxicarbonila (Boc).
[0150] A reação também pode ser executada sem proteger o grupo amino. Nesse caso, R6 é hidrogênio.
[0151] De acordo com uma modalidade da invenção, a reação é executada sem proteger o grupo amino. Nessa modalidade,
R6 é hidrogênio.
[0152] A invenção fornece adicionalmente um processo para preparar os compostos da fórmula (IV)
Figure BR112017009207A2_D0071
H (IV) em que R1, R2 e R3 têm, cada um, o significado como definido acima e R6 é hidrogênio, em que [A] um composto da fórmula (II-A)
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131/1198 (II-A) em que R1 tem o significado dado acima e R6 é hidrogênio, que é reagido com um composto da fórmula (III) em que R2 e R3 têm, cada um, o significado dado acima em um solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (IV)
N NH (IV) em que R1, R2 e R3 têm, cada um, o significado dado acima e R6 é hidrogênio, ou [B] um composto da fórmula (II-B)
Rch, CH3 (II-B) em que R1 tem o significado dado acima e R6 é hidrogênio, que é reagido com um composto da fórmula (III)
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132/1198
Figure BR112017009207A2_D0072
em que R2 e R3 têm, cada um, o significado dado acima em um solvente inerte opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (IV)
Figure BR112017009207A2_D0073
em que R1, R2 e R3 têm, cada um, o significado dado acima e R6 é hidrogênio.
[0153] Os solventes adequados para as etapas do processo (II-A) + (III) -½ (IV) são solventes inertes, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, 1metoxi-2-propanol ou terc-butanol, éteres como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. A preferência é dada a solventes polares com pontos de
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133/1198 ebulição altos, como tolueno, l-metoxi-2-propanol e dioxano, ou misturas desses solventes.
[0154] 0 processo de condensação (II-A) + (III) (IV) pode prosseguir na ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina, ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada à presença de fosfato de potássio.
[0155] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-A) e (III) são reagidos na presença de uma base, em particular, na presença de uma base inorgânica, de preferência, na presença de fosfato de potássio.
[0156] 0 processo de condensação (II-A) + (III) (IV) é, em geral, executado em uma temperatura na faixa de 50 °C a 250 °C, de preferência, dentro de 100 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxilio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada ao aquecimento da reação em um frasco de micro-ondas de 160°C a 200 °C.
[0157] De acordo com uma modalidade da invenção, os
compostos das fórmulas (II-A) e (III) são reagidos a uma
temperatura de 5 0 °C a 250 °C, de preferência, a uma
temperatura de 100 °C a 200 °C •
[0158] O processo de condensação (II-A) + (III) (IV)
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134/1198 pode ser executado à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são, em cada caso, executadas à pressão atmosférica a 15 bar.
[0159] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-A) e (III) são reagidos a uma pressão entre a pressão atmosférica e 15 bar.
[0160] Tip icamente, o processo de condensação (II-A) + (III) 4 (IV) produz misturas de regioisômeros. 0 regioisômero desejado é isolado por um método cromatográfico adequado como cromatografia em gel de silica, cromatografia liquida de alta eficiência de fase reversa ou cromatografia em camada fina preparatória. Os solventes inertes usados como fase liquida incluem acetato de etila, cicloexano, diclorometano, metanol, dióxido de carbono supercritico, água, acetonitrila e misturas dos mesmos. 0 regioisômero desejado pode ser adicionalmente isolado por cristalização.
[0161] De acordo com uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (IV) é isolado da mistura de regioisômeros.
[0162] 0 processo de condensação (II-B) + (III) 4 [ (V) ] (IV) pode ser executado em uma única etapa sem isolamento do intermediário (V) , em duas etapas separadas pela alteração das condições de reação para a formação de (V) a partir de (II-B) e (III) e a formação de (IV) a partir de (V) , mas sem purificação do intermediário (V) ou em duas etapas separadas que envolvem a purificação do intermediário (V) . A preferência é dada a um procedimento com duas etapas separadas sem purificação do intermediário.
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135/1198 [0163] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos em uma primeira etapa com um composto da fórmula (V) . 0 composto da fórmula (V) é reagido em uma segunda etapa com o composto da fórmula (IV) sem separação e purificação do intermediário (V) . De acordo com uma modalidade adicional da invenção, o solvente é alterado entre a primeira e a segunda etapas.
[0164] Os solventes adequados para as etapas do processo (II-B) + (III) -½ (V) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou terc-butanol, éteres como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N,N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de acetonitrila ou tolueno como solventes, ou misturas desses solventes.
[0165] Os solventes adequados para as etapas do processo (V) ( IV) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou tercbutanol, éteres como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol
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136/1198 dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N,N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de 1-
metoxi-2-propanol ou tolueno como solventes, ou misturas
desses solventes. [0166] 0 processo (II-B) + (III) (V) pode prosseguir na
ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada à reação dos compostos das fórmulas (IIB) e (III) na ausência de uma base.
[0167] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos na ausência de uma base.
[0168] 0 processo de condensação (V) -½ (IV) pode prosseguir na ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio,
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137/1198 carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada à reação dos composto da fórmula (V) com o composto da fórmula (IV) na presença de fosfato de potássio.
[0169] De acordo com uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (V) é reagido com o composto da fórmula (IV) na presença de uma base, em particular, na presença de fosfato de potássio.
[0170] De acordo com uma modalidade da invenção, em que os compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos com o composto da fórmula (V) e o composto da fórmula (V) é reagido com o composto da fórmula (IV) em uma única etapa sem isolamento do intermediário (V) , a reação é executada na presença de uma base.
[0171] 0 pr ocesso (II-B) + (III) (V) é, em geral, executado em uma temperatura na faixa de 0 °C a 100 °C, de
preferência, de 40°C a 80°C.
[0172] De acordo com uma modalidade da invenção, os
compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos a uma
temperatura de 0 °C a 100 °C, de preferência, de 40°C a
80°C.
[0173] 0 processo (V) (IV) é, em geral, executado em
uma faixa de temperatura de 0 °C a 150 °C, de preferência, de 60 °C a 130 °C.
[0174] De acordo com uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (V) é reagido com um composto da fórmula (IV) a uma temperatura de 0 °C a 150 °C, de preferência, de 60°C a 130°C.
[0175] De acordo com uma modalidade da invenção, em que R6 é um grupo amino protetor clivável por ácido, como terc
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138/1198 butoxicarbonila, o composto da fórmula (IV) obtido na reação [A] ou [B] é reagido com o composto da fórmula (I-B) por adição de um ácido. Essa reação é executada em um solvente adequado, por exemplo, dioxano.
[0176] Em geral, os sais da fórmula (I-B) podem ser transformados nas respectivas bases livres da fórmula (I-A) por qualquer maneira conhecida pelos elementos versados na técnica.
[0177] 0 composto da fórmula (I-B) pode ser reagido com o composto da fórmula (I-A) pelo tratamento do composto da fórmula (I-B) com uma base. As bases preferenciais são amônia, hidróxido de sódio, NaHCOs e Na2CC>3. Isso também pode ser alcançado por um método cromatográfico adequado pelo uso de um eluente básico.
[0178] De acordo com uma modalidade da invenção, o ácido usado para obter o composto da fórmula (I-B) a partir do composto da fórmula (IV) é selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido ascórbico e ácido salicílico.
[0179] De acordo com uma modalidade da invenção, em que R6 não é clivado por um ácido, o composto da fórmula (I-A) é obtido a partir do composto da fórmula (IV) pela divagem do grupo de proteção amino do composto da fórmula (IV), por exemplo, por hidrogenação. Os exemplos para essa reação são a divagem de benziloxicarbonila (Cbz) e de benzila opcionalmente substituído.
[0180] Os compostos das fórmulas (II-A), (III) e (II-B) estão comercialmente disponíveis, são conhecidos a partir da literatura ou podem ser preparados analogamente a
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139/1198 processos conhecidos a partir da literatura. A síntese de compostos da fórmula (II-B) é descrita no esquema 3 abaixo. Os esquemas 4 a 6 abaixo descrevem a preparação de certos compostos das fórmulas (I-A) ou (I-B).
Esquema 3: Síntese do derivado ácido de Meldrum de metilpiperidinila
Figure BR112017009207A2_D0074
a) 2,4-lutidina, KMnOé, água, 80 °C; b) cloreto de tionila, metanol, refluxo; c) AcOH, óxido de platina(IV), 20 bar, TA; d) cloroformato de benzila, diisopropiletilamina, diclorometano, TA, então, separação do estereoisômeros por cromatografia em fase quiral; e) Pd/C, H2, etanol, TA; f) dicarbonato de di-terc-butila, tetraidrofurano, TA; g) hidróxido de lítio, tetraidrofurano/água, TA; h) 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6diona, DMAP, EDCI, diclorometano, TA.
Esquema 4 :Preparação de 3(hetero)arilpirazolopirimidinonas através de derivado de bromo
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140/1198
Figure BR112017009207A2_D0075
Figure BR112017009207A2_D0076
a) acetonitrila, 60 °C; b) l-metoxi-2-propanol, fosfato tripotássico, 110 °C, c) Metanossulfonato de (2dicicloexilfosfino-2',4',6' -tri-isopropil-1, 1'-bifenil) [2(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio (11) (= pré-catalisador
Xphos), tetraidrofurano, solução aquosa de fosfato
tripotássico a 1 M, 40 °C; d) HC1 a 4N em dioxano, TA ou
TFA, diclorometano, TA.
[0181] 0 processo de condensação (II-B) + (III) [ (V) ]
-½ (VI) pode ser executado em uma única etapa sem
isolamento do intermediário (V) , em duas etapas separadas pela alteração das condições de reação para a formação de (V) de (II-B) e (III) e a formação de (VI) de (V), mas sem purificação do intermediário (V) ou em duas etapas separadas que envolvem a purificação do intermediário (V) . A preferência é dada a um procedimento com duas etapas separadas sem purificação do intermediário.
[0182] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos em uma primeira etapa com um composto da fórmula (V) . O composto
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141/1198 da fórmula (V) é reagido em uma segunda etapa com o composto da fórmula (VI) sem separação e purificação do intermediário (V) . De acordo com uma modalidade adicional da invenção, o solvente é alterado entre a primeira e a segunda etapas.
[0183] Os solventes adequados para as etapas do processo (II-B) + (III) -½ (V) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou terc-butanol, éteres como éter dietilico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N, N-dimetilformamida, N, Ndimetilacetamida, N, N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de acetonitrila ou tolueno como solventes, ou misturas desses solventes.
[0184] Os solventes adequados para as etapas do processo (V) (VI) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou tercbutanol, éteres como éter dietilico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano,
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142/1198 triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N, N-dimetilformamida, N, Ndimetilacetamida, N, N '-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de 1metoxi-2-propanol ou tolueno ou acetonitrila como solventes, ou misturas desses solventes.
[0185] 0 processo (II) + (III) (V) pode prosseguir na ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada à reação dos compostos das fórmulas (II— B) e (III) na ausência de uma base.
[0186] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos na ausência de uma base.
[0187] 0 processo de condensação (V) -½ (VI) pode prosseguir na ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada à reação dos composto da fórmula (V) com o composto da fórmula (VI) na presença de
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143/1198 fosfato de potássio.
[0188] De acordo com uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (V) é reagido com o composto da fórmula (VI) na presença de uma base, em particular, na presença de fosfato de potássio.
[0189] De acordo com uma modalidade da invenção, em que os compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos com o composto da fórmula (V) e o composto da fórmula (V) é reagido com o composto da fórmula (VI) em uma única etapa sem isolamento do intermediário (V) , a reação é executada na presença de uma base.
[0190] 0 pr ocesso (II-B) + (III) (V) é, em geral, executado em uma temperatura na faixa de 0 °C a 100 °C, de
preferência, de 40°C a 80°C.
[0191] De acordo com uma modalidade da invenção, os
compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos a uma
temperatura de 0 °C a 100 °C, de preferência, de 40°C a
80°C.
[0192] 0 processo (V) (VI) é, em geral, executado em
uma faixa de temperatura de 0 °C a 150 °C, de preferência, de 60 °C a 130 °C.
[0193] De acordo com uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (V) é reagido com um composto da fórmula (VI) a uma temperatura de 0 °C a 150 °C, de preferência, de 60°C a 130°C.
[0194] De acordo com uma modalidade da invenção, em que R6 é um grupo amino protetor clivável por ácido, como tercbutoxicarbonila, o composto da fórmula (VI) obtido na reação [A] ou [B] é reagido com o composto da fórmula (I-B) por adição de um ácido. Essa reação é executada em um
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144/1198 solvente adequado, por exemplo, dioxano.
[0195] Em geral, os sais da fórmula (I-B) podem ser transformados nas respectivas bases livres da fórmula (I-A) por qualquer maneira conhecida pelos elementos versados na técnica.
[0196] 0 composto da fórmula (I-B) pode ser reagido com o composto da fórmula (I-A) pelo tratamento do composto da fórmula (I-B) com uma base. As bases preferenciais são amônia, hidróxido de sódio, NaHCOs e Na2CC>3. Isso também pode ser alcançado por um método cromatográfico adequado pelo uso de um eluente básico.
[0197] De acordo com uma modalidade da invenção, o ácido usado para obter o composto da fórmula (I-B) a partir do composto da fórmula (VI) é selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido ascórbico e ácido salicílico.
[0198] De acordo com uma modalidade da invenção, em que R6 não é clivado por um ácido, o composto da fórmula (I-A) é obtido a partir do composto da fórmula (VI) pela divagem do grupo de proteção amino do composto da fórmula (VI), por exemplo, por hidrogenação. Os exemplos para essa reação são a divagem de benziloxicarbonila (Cbz) e de benzila opcionalmente substituído.
[0199] Os compostos das fórmulas (III) e (II-B) estão comercialmente disponíveis, são conhecidos a partir da literatura ou podem ser preparados analogamente a processos conhecidos a partir da literatura.
Esquema 5: Preparação de 3-amidopirazolopirimidinonas através do derivado de éster de C1-C4 alquila
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Figure BR112017009207A2_D0077
a) 5-amino-lH-pirazol-4-carboxilato (HI) de C1-C4alquila, acetonitrila, 60 °C; b) l-metoxi-2-propanol, fosfato tripotássico, 110 °C, c) LiOH, THF/água 60 °C; d) HNR5R7; HOBt, EDCI . HC1, DMF, TA; e) HC1 a 4N em dioxano, TA ou TFA, diclorometano, TA.
[0200] O processo de condensação (II-B) + (III) [ (V) ] -½ (VIII) pode ser executado em uma única sem isolamento do intermediário (V), em duas etapas separadas pela alteração das condições de reação para a formação de (V) de (II-B) e (III) e a formação de (VIII) de (V), mas sem purificação do intermediário (V) ou em duas etapas separadas que envolvem a purificação do intermediário (V). A preferência é dada a um procedimento com duas etapas separadas sem purificação do intermediário.
[0201] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos em uma primeira etapa com um composto da fórmula (V) . O composto da fórmula (V) é reagido em uma segunda etapa com o composto da fórmula (VIII) sem separação e purificação do
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146/1198 intermediário (V) . De acordo com uma modalidade adicional da invenção, o solvente é alterado entre a primeira e a segunda etapas.
[0202] Os solventes adequados para as etapas do processo (II-B) + (III) -½ (V) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou terc-butanol, éteres como éter dietilico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N, N-dimetilformamida, N, Ndimetilacetamida, N, N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de acetonitrila ou tolueno como solventes, ou misturas desses solventes.
[0203] Os solventes adequados para as etapas do processo (V) (VIII) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou tercbutanol, éteres como éter dietilico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como
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147/1198 acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N, N-dimetilformamida, N, Ndimetilacetamida, N, N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de 1metoxi-2-propanol, tolueno ou acetonitrila como solventes, ou misturas desses solventes.
[0204] 0 processo (II) + (III) (V) pode prosseguir na ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada à reação dos compostos das fórmulas (II— B) e (III) na ausência de uma base.
[0205] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos na ausência de uma base.
[0206] 0 processo de condensação (V) -½ (VIII) pode prosseguir na ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem
fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino
terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio,
carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de
cálcio. A preferência é dada à reação dos composto da
fórmula fosfato (V) de com o composto da fórmula (VIII) na presença de potássio.
[0207] De acordo com uma modalidade da invenção, o
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148/1198 composto da fórmula (V) é reagido com o composto da fórmula (VIII) na presença de uma base, em particular, na presença de fosfato de potássio.
[0208] De acordo com uma modalidade da invenção, em que os compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos com o composto da fórmula (V) e o composto da fórmula (V) é reagido com o composto da fórmula (VIII) em uma única etapa sem isolamento do intermediário (V) , a reação é executada na presença de uma base.
[0209] 0 pr ocesso (II-B) + (III) 4 (V) é, em geral, executado em uma temperatura na faixa de 0 °C a 100 °C, de preferência, de 40°C a 80°C.
[0210] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (III) são reagidos a uma temperatura de 0 °C a 100 °C, de preferência, de 40°C a 80°C.
[0211] 0 processo (V) 4 (VIII) é, em geral, executado em uma faixa de temperatura de 0 °C a 150 °C, de preferência, de 60 °C a 130 °C.
[0212] De acordo com uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (V) é reagido com um composto da fórmula (VIII) a uma temperatura de 0 °C a 150 °C, de preferência, de 60°C a 130°C.
[0213] De acordo com uma modalidade da invenção, em que R6 é um grupo amino protetor clivável por ácido, como tercbutoxicarbonila, o composto da fórmula (VIII) obtido na reação [A] ou [B] é reagido com o composto da fórmula (I-B) por adição de um ácido. Essa reação é executada em um solvente adequado, por exemplo, dioxano.
[0214] Em geral, os sais da fórmula (I-B) podem ser
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149/1198 transformados nas respectivas bases livres da fórmula (I-A) por qualquer maneira conhecida pelos elementos versados na técnica.
[0215] 0 composto da fórmula (I-B) pode ser reagido com o composto da fórmula (I-A) pelo tratamento do composto da fórmula (I-B) com uma base. As bases preferenciais são amônia, hidróxido de sódio, NaHCOs e Na2CC>3. Isso também pode ser alcançado por um método cromatográfico adequado pelo uso de um eluente básico.
[0216] De acordo com uma modalidade da invenção, o ácido usado para obter o composto da fórmula (I-B) a partir do composto da fórmula (VIII) é selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido ascórbico e ácido salicílico.
[0217] De acordo com uma modalidade da invenção, em que R6 não é clivado por um ácido, o composto da fórmula (I-A) é obtido a partir do composto da fórmula (VIII) pela divagem do grupo de proteção amino do composto da fórmula (VIII), por exemplo, por hidrogenação. Os exemplos para essa reação são a divagem de benziloxicarbonila (Cbz) e de benzila opcionalmente substituído.
[0218] Os compostos das fórmulas (III) e (II-B) estão comercialmente disponíveis, são conhecidos a partir da literatura ou podem ser preparados analogamente a processos conhecidos a partir da literatura.
[0219] A reação no processo (VIII) (VII) é, em geral, efetuada em solventes, na presença de uma base, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
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150/1198 [0220] Os solventes adequados para a etapa do processo são, por exemplo, água ou álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou terc-butanol, éteres como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como tetracloreto de carbono, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N, N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida, N, N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. A preferência é dada ao uso de água ou água em combinação com tetraidrofurano.
[0221] As bases são hidróxidos alcalinos, como hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio ou hidróxido de césio. As bases também podem ser usadas como soluções em água. A preferência é dada a hidróxido de lítio.
[0222] A reação no processo (VII) (VII-A) é, em geral, efetuada em solventes inertes, opcionalmente na presença de um reagente de desidratação, opcionalmente na presença de uma base, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0223] Os reagentes de desidratação adequados aqui são, por exemplo, carbodi-imidas, por exemplo N, N'-dietil-, N, N '-dipropil-, N, N '-di-isopropil- e N,N'~ dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N' -etilcarbodi-imida (EDO) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), N
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151/1198 cicloexilcarbodi-imida-N '-propiloximetil-poliestireno (PScarbodi-imida) ou compostos de carbonila como 1,1'carbonildi-imidazol, ou compostos de 1,2-oxazdlio como 3sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazdlio ou perclorato de 2terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio ou hexaf luorof osf ato de 0- (benzotriazol-l-il) -N, N, N', N 'tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l(2H)-piridinil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi) bisdimetilaminometílio (TBTU) ou hexafluorofosfato de 0—(7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', Ν'-tetrametilurônio (HATU), ou 1-hidroxibenzotriazola (HOBt), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), ou ciano(hidroxiimino)acetato de etila (oxima), ou hexafluorofosfato de (1ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoamino-oxi) dimetilaminomorfolino-carbênio (COMU), ou hexafluorofosfato de N[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metilideno]-N-metilmetanaminio, ou 2,4,6-trióxido de
2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), ou misturas desses, a preferência é dada a cloridrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N' -etilcarbodi-imida ou cloridrato de N- (3-dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodi-imida em combinação com 1-hidroxibenzotriazol. [0224] As bases são, por exemplo, carbonates de metal
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152/1198 alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, Nmetilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina, a preferência é dada a άτι sopropi let ilamina .
[0225] Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, ou outros solventes como nitrometano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas dos solventes, a preferência é dada a dimetilformamida.
Esquema 6 :Preparação de 1,2,4 oxadiazol-5-il pirazolopirimidinonas através do derivado de ácido carboxilico
Figure BR112017009207A2_D0078
a) i. GDI, di-isopropilet ilamina, DMF, 60 a 90 °C ii. amidoxima da fórmula (XXVIII), 120 °C; b) HC1 a 4N em dioxano, TA ou TFA, diclorometano, TA. R8 é como definido acima como substituinte de 1,2,4 oxadiazol-5-ila, em que a
1,2,4 oxadiazol-5-ila junto com R8 forma R3.
[0226] A reação no processo (VII) (IX) é, em geral,
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153/1198 efetuada em solventes inertes, opcionalmente na presença de um reagente de desidratação, opcionalmente na presença de uma base, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0227] Os reagentes de desidratação adequados aqui são, por exemplo, carbodi-imidas, por exemplo N,N'-dietil-,
N, N '-dipropil-, N, N '-di-isopropil- e N,N'~ dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDO) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), Ncicloexilcarbodi-imida-N '-propiloximetil-poliestireno (PScarbodi-imida) ou compostos de carbonila como 1,1carbonildi-imidazol (GDI), ou compostos de 1,2-oxazólio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio ou hexaf luorof osf ato de O- (benzotriazol-l-il) -N, N, NN tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l(2H)-piridinil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi)bisdimetilaminomet1lio (TBTU) ou hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), ou 1-hidroxibenzotriazola (HOBt), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), ou ciano(hidroxiimino)acetato de etila (oxima), ou hexafluorofosfato de (1
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154/1198 ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoamino-oxi) dimetilaminomorfolinocarbênio (COMU), ou hexafluorofosfate de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metilideno]-N-metilmetanaminio, ou 2,4,6-trióxido de
2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinane (T3P), ou misturas desses, a preferência é dada a 1,1'-carbonildiimidazol.
[0228] As bases são, por exemplo, carbonates de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, Nmetilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina, a preferência é dada a άτι s opr opi let ilamina .
[0229] Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzene, ou outros solventes como nitrometano, tetraidrofurano, dioxane, dimetilformamida, sulfoxide de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas dos solventes, a preferência é dada a dimetilformamida.
Esquema 7: Preparação de 1,3,4 oxadiazol-5-il pirazolopirimidinonas através do reagente Burgess
Figure BR112017009207A2_D0079
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155/1198
a) hidrazida-R9, N, N-di-isopropiletilamina, hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metiliden]-N-metilmetanamínio (HATU), N, N-dimetilformamida, TA; b) N(trietilamoniossulfonil) carbamate de metila (reagente Burgess), THF, TA; c), HC1 a 4N em 1,4 dioxane, 1,4 dioxano, TA. R9 é como definido acima como substituinte de
1,3,4 oxadiazol-5-ila, em que o 1,3,4 oxadiazol-5-ila junto com R9 forma R3.
[0230] A reação no processo (VII) (XI) é, em geral, efetuada em solventes inertes, opcionalmente na presença de uma base, opcionalmente na presença de um reagente de desidratação, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0231] Os reagentes de desidratação adequados aqui são, por exemplo, carbodi-imidas, por exemplo N, N'-dietil-,
N, N '-dipropil-, N, N '-di-isopropil- e N,N'~ dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N' -etilcarbodi-imida (EDO) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), Ncicloexilcarbodi-imida-N '-propiloximetil-poliestireno (PScarbodi-imida) ou compostos de carbonila como 1,1' carbonildi-imidazol, ou compostos de 1,2-oxazólio como 3sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio ou
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156/1198 hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il) -N, N, N', N 'tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l(2H)-piridinil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi) bisdimetilaminomet1lio (TBTU) ou hexafluorofosfato de 0— (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', Ν' -tetrametilurônio (HATU), ou 1-hidroxibenzotriazola (HOBt) , ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), ou ciano(hidroxiimino)acetato de etila (oxima), ou hexafluorofosfato de (1ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoamino-oxi) dimetilaminomorfolinocarbênio (COMU), ou hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metilideno]-N-metilmetanaminio, ou 2,4,6-trióxido de
2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), ou misturas desses, a preferência é dada a hexafluorofosfato de 0— (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', Ν' -tetrametilurônio (HATU). [0232] As bases são, por exemplo, carbonates de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, N- metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina, a preferência é dada a diisopropiletilamina. [0233] Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, ou outros solventes como nitrometano, tetraidrofurano, dioxano,
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157/1198 dimetilformamida, sulfoxide de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas dos solventes, a preferência é dada a dimetilformamida.
[0234] A reação no processo (XI) (X) é, em geral, efetuada em solventes inertes, na presença de um reagente de desidratação, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0235] Os reagentes de desidratação adequados aqui são, por exemplo, N-(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (reagente Burgess), carbodi-imidas, por exemplo N,N'~ dietil-, N, N '-dipropil-, N, N'-di-isopropil- e N,N'~ dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N' -etilcarbodi-imida (EDO) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), Ncicloexilcarbodi-imida-N '-propiloximetil-poliestireno (PScarbodi-imida) ou compostos de carbonila como 1,1' carbonildi-imidazol, ou compostos de 1,2-oxazólio como 3sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio ou hexaf luorof osf ato de O- (benzotriazol-l-il) -N, N, NN tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l(2H)-piridinil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi) bisdimetilaminometilio (TBTU) ou hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N,N',N'-tetrametilurônio
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158/1198 (HATU), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), ou ciano(hidroxiimino)acetato de etila (oxima), ou hexafluorofosfato de (1ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoamino-oxi) dimetilaminomorfolinocarbênio (COMU), ou hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi) metilideno]-N-metilmetanaminio, ou 2,4,6-trióxido de
2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), ou misturas desses, a preferência é dada a N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila.
[0236] Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, ou outros solventes como nitrometano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas dos solventes, a preferência é dada a tetraidrofurano.
Esquema 8:
Preparação de
1,2,4 oxadiazol-3-il pirazolopirimidinonas através do derivado de nitrila
Figure BR112017009207A2_D0080
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a) i. acetonitrila, 60 °C, ii. l-metoxi-2-propanol, fosfato tripotássico, 120 °C; b) cloridrato de hidroxilamina, trietilamina, etanol, 50 °C; c) i. ácido carboxilico (XVI), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1iloxi)tripirrolidinofosfônio, etildi-isopropilamina, N, Ndimetilformamida, TA, ii. (XV) 110 °C, d) HC1 a 4N em 1,4dioxano, 1,4-dioxano, TA. R10 é como definido acima como substituinte de 1,2,4 oxadiazol-3-ila, em que o 1,2,4 oxadiazol-3-ila junto com R10 forma R3.
[0237] O processo de condensação (II-B) + (XIII) [(V)] -½ (XIV) pode ser executado em uma única etapa sem isolamento do intermediário (V), em duas etapas separadas pela alteração das condições de reação para a formação de (V) de (II-B) e (XIII) e a formação de (XIV) de (V), mas sem purificação do intermediário (V) ou em duas etapas separadas que envolvem a purificação do intermediário (V).
A preferência é dada a um procedimento com duas etapas
separadas sem purificação do intermediário.
[0238] De acordo com uma modalidade da invenção, os
compostos das fórmulas (II-B) e (XIII) são reagidos em uma primeira etapa com um composto da fórmula (V) . O composto da fórmula (V) é reagido em uma segunda etapa com o composto da fórmula (XIV) sem separação e purificação do intermediário (V) . De acordo com uma modalidade adicional da invenção, o solvente é alterado entre a primeira e a segunda etapas.
[0239] Os solventes adequados para as etapas do processo (II-B) + (XIII) -½ (V) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou terc-butanol, éteres como éter dietilico, dioxano,
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160/1198 tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N, N-dimetilformamida, N, Ndimetilacetamida, N, N'-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de acetonitrila ou tolueno como solventes, ou misturas desses solventes.
[0240] Os solventes adequados para as etapas do processo (V) (XIV) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou tercbutanol, éteres como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N, N-dimetilformamida, N, Ndimet ilacetamida, N, N '-dimet ilpropilenoureia (DMPU) ou Ν’met ilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de 1metoxi-2-propanol, tolueno ou acetonitrila como solventes, ou misturas desses solventes.
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161/1198 [0241] O processo (II) + (XIII) 4 (V) pode prosseguir na ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada à reação dos compostos das fórmulas (IIB) e (XIII) na ausência de uma base.
[0242] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (XIII) são reagidos na ausência de uma base.
[0243] 0 processo de condensação (V) 4 (XIV) pode prosseguir na ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem
fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino
terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio,
carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de
cálcio. A preferência é dada à reação do composto da
fórmula fosfato (V) de com o composto da fórmula (XIV) na presença de potássio.
[0244] De acordo com uma modalidade da invenção, o
composto da fórmula (V) é reagido com o composto da fórmula (XIV) na presença de uma base, em particular, na presença de fosfato de potássio.
[0245] De acordo com uma modalidade da invenção, em que os compostos das fórmulas (II-B) e (XIII) são reagidos com o composto da fórmula (V) e o composto da fórmula (V) é reagido com o composto da fórmula (XIV) em uma única etapa
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 168/1206
162/1198 sem isolamento do intermediário (V) , a reação é executada na presença de uma base.
[0246] 0 processo (II-B) + (XIII) (V) é, em geral, executado em uma faixa de temperatura de 0 °C a 100 °C, de preferência, de 40°C a 80°C.
[0247] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (XIII) são reagidos a uma temperatura de 0 °C a 100 °C, de preferência, de 40°C a 80°C.
[0248] 0 processo (V) (XIV) é, em geral, executado em
uma faixa de 60 °C de temperatura a 130 °C. de 0 °C a 150 °C, de preferência,
[0249] De acordo com uma modalidade da invenção, o
composto da fórmula (V) é reagido com um composto da
fórmula (XIV) a uma temperatura de 0 °C a 150 °C, de
preferência, de 60°C a 130°C.
[0250] De acordo com uma modalidade da invenção, em que R6 é um grupo amino protetor clivável por ácido, como tercbutoxicarbonila, o composto da fórmula (XIV) obtido na reação [A] ou [B] é reagido com o composto da fórmula (I-B) por adição de um ácido. Essa reação é executada em um solvente adequado, por exemplo, dioxano.
[0251] Em geral, os sais da fórmula (I-B) podem ser transformados nas respectivas bases livres da fórmula (I-A) por qualquer maneira conhecida pelos elementos versados na técnica.
[0252] 0 composto da fórmula (I-B) pode ser reagido com o composto da fórmula (I-A) pelo tratamento do composto da fórmula (I-B) com uma base. As bases preferenciais são amônia, hidróxido de sódio, NaHCOs e Na2CC>3. Isso também
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163/1198 pode ser alcançado por um método cromatográfico adequado pelo uso de um eluente básico.
[0253] De acordo com uma modalidade da invenção, o ácido usado para obter o composto da fórmula (I-B) a partir do composto da fórmula (XIV) é selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido ascórbico e ácido salicílico.
[0254] De acordo com uma modalidade da invenção, em que R6 não é clivado por um ácido, o composto da fórmula (I-A) é obtido a partir do composto da fórmula (XIV) pela divagem do grupo de proteção amino do composto da fórmula (XIV), por exemplo, por hidrogenação. Os exemplos para essa reação são a divagem de benziloxicarbonila (Cbz) e de benzila opcionalmente substituído.
[0255] Os compostos das fórmulas (XIII) e (II-B) estão comercialmente disponíveis, são conhecidos a partir da literatura ou podem ser preparados analogamente a processos conhecidos a partir da literatura.
[0256] A reação no processo (XIV) (XV) é, em geral, efetuada na presença de hidroxilamina ou seu sal, em solventes inertes, opcionalmente na presença de uma base, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0257] A reação no processo (XIV) (XV) é efetuada na presença de hidroxilamina ou um de seus sais como cloridrato de hidroxilamina ou acetato de hidroxilamina. A preferência é dada a cloridrato de hidroxilamina.
[0258] As reações no processo (XIV) (XV) podem prosseguir na ausência de uma base ou na presença de bases
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164/1198 orgânicas como alcoolatos metálicos, como terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, e amidas de metal, ou aminas como trietilamina ou di-isopropiletilamina, ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada ao uso de trietilamina.
[0259] Os solventes adequados para reações no processo (XIV) -½ (XV) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol, 2metil-2-butanol ou terc-butanol, éteres como éter dietilico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. A preferência é dada ao uso de etanol.
[0260] As reações no processo (XIV) (XV) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de 0 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxílio de um reator de
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165/1198 micro-ondas. A preferência é dada ao aquecimento da reação a 50 °C.
[0261] As reações no processo (XIV) (XV) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
[0262] A reação no processo (XV) + (XVI) (XII) é, em geral, efetuada em solventes inertes, opcionalmente na presença de um reagente de desidratação, opcionalmente na presença de uma base, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0263] Os reagentes de desidratação adequados aqui são, por exemplo, carbodi-imidas, por exemplo N, N'-dietil-, N, N'-dipropil-, N, N '-di-isopropil- e N,N'~ dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N' -etilcarbodi-imida (EDO) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), Ncicloexilcarbodi-imida-N '-propiloximetil-poliestireno (PScarbodi-imida) ou compostos de carbonila como 1,1carbonildi-imidazol (GDI), ou compostos de 1,2-oxazólio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina, N-isopropoxicarbonil-2-isopropoxi-l,2-dihidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio, ou hexafluorofosfato de
O- (benzotriazol-l-il)-N, N, N', N'Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 172/1206
166/1198 tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l(2H)-piridinil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi) bisdimetilaminometílio (TBTU) ou hexafluorofosfato de 0— (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', Ν' -tetrametilurônio (HATU), hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'tetrametil-urônio (HBTU), ou 1-hidroxibenzotriazola (HOBt), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível como PyBOP), ou ciano(hidroxiimino)acetato de etila (oxima), ou hexafluorofosfato de (1ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoaminooxi) dimetilaminomorfolinocarbênio (COMU), ou hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilideno]-Nmetilmetanaminio, ou 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), ou misturas desses, a preferência é dada a hexafluorofosfato de benzotriazol-1il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível como PyBOP).
[0264] As bases são, por exemplo, carbonates de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, Nmetilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina, a preferência é dada a diisopropiletilamina.
[0265] Os solventes inertes são, por exemplo,
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167/1198 hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, ou outros solventes como nitrometano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas dos solventes, a preferência é dada a dimetilformamida.
[0266] As reações no processo (XV) + (XVI) -½ (XII) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de 0 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxilio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada ao aquecimento da reação a 20 a 110 °C.
[0267] As reações no processo (XV) + (XVI) (XII) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
Esquema 9: Preparação de 3-(1,3-tiazol-2-il)pirazolopirimidinonas através do derivado de tioamida
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168/1198
Figure BR112017009207A2_D0081
a) i. acetonitrila, 60 °C, ii. l-metoxi-2-propanol, fosfato tripotássico, 100 °C; b) alfa-halo-cetona (XX) ,
N, N-di-isopropiletilamina, etanol, 70 °C; c) HC1 a 4N em 1,4-dioxano, 1,4-dioxano, TA, durante a noite. X = Cl, Br, Ra/Rb são como definido acima como subst ituintes de 1,3 tiazolila, em que o 1,3 tiazolila junto com Ra/Rb forma R3. [0268] O processo de condensação (II-B) + (XVIII) [ (V) ] -½ (XIX) pode ser executado em uma única etapa sem isolamento do intermediário (V) , em duas etapas separadas pela alteração das condições de reação para a formação de (V) a partir de (II-B) e (XVIII) e a formação de (XIX) a partir de (V), mas sem purificação do intermediário (V), ou em duas etapas separadas que envolvem a purificação do intermediário (V) . A preferência é dada a um procedimento com duas etapas separadas sem purificação do intermediário. [0269] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (XVIII) são reagidos em uma
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 175/1206
169/1198 primeira etapa com um composto da fórmula (V) . 0 composto da fórmula (V) é reagido em uma segunda etapa com o composto da fórmula (XIX) sem separação e purificação do intermediário (V) . De acordo com uma modalidade adicional da invenção, o solvente é alterado entre a primeira e a segunda etapas.
[0270] Os solventes adequados para as etapas do processo (II-B) + (XVIII) 4 (V) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2propanol ou terc-butanol, éteres como éter dietilico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N, N-dimetilformamida, N, Ndimetilacetamida, N, N '-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de acetonitrila ou tolueno como solventes, ou misturas desses solventes.
[0271] Os solventes adequados para as etapas do processo (V) 4 (XIX) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou tercbutanol, éteres como éter dietilico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 176/1206
170/1198 hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N, N-dimetilformamida, N, Ndimetilacetamida, N, N '-dimetilpropilenoureia (DMPU) ou Nmetilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. É dada preferência ao uso de 1metoxi-2-propanol, tolueno ou acetonitrila como solventes, ou misturas desses solventes.
[0272] O processo (II-B) + (XVIII) (V) pode prosseguir na ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada à reação dos compostos das fórmulas (II— B) e (XVIII) na ausência de uma base.
[0273] De acordo com uma modalidade da invenção, os compostos das fórmulas (II-B) e (XVIII) são reagidos na ausência de uma base.
[0274] 0 processo de condensação (V) -½ (XIX) pode prosseguir na ausência de uma base, na presença de bases orgânicas como trietilamina ou di-isopropiletilamina ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada à reação do composto da
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171/1198 fórmula (V) com o composto da fórmula (XIX) na presença de fosfato de potássio.
[0275] De acordo com uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (V) é reagido com o composto da fórmula (XIX) na presença de uma base, em particular, na presença de fosfato de potássio.
[0276] De acordo com uma modalidade da invenção, em que os
compostos das fórmulas (II -B) e (XVIII) são reagidos com o
composto da fórmula (V) e o composto da fórmula (V) é
reagido com o composto da fórmula (XIX) em uma única etapa
sem isolamento do intermediário (V) , a reação é executada
na presença de uma base. [0277] 0 processo (II-B) + (XVIII) (V) é, em geral,
executado em uma faixa de temperatura de 0 °C a 100 °C, de
preferência, de 40°C a 100°C. [0278] De acordo com uma modalidade da invenção, os
compostos das fórmulas (II-B) e (XVIII) são reagidos a uma temperatura de 0 °C a 100 °C, de preferência, de 40°C a 80°C.
[0279] 0 processo (V) (XIX) é, em geral, executado em
uma faixa de 60 °C de temperatura a 130 °C. de 0 °C a 150 °C, de preferência,
[0280] De acordo com uma modalidade da invenção, o
composto da fórmula (V) é reagido com um composto da
fórmula (XIX) a uma temperatura de 0 °C a 150 °C, de
preferência, de 60°C a 130°C.
[0281] De acordo com uma modalidade da invenção, em que R6 é um grupo amino protetor clivável por ácido, como tercbutoxicarbonila, o composto da fórmula (XIX) obtido na reação [A] ou [B] é reagido com o composto da fórmula (I-B)
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 178/1206
172/1198 por adição de um ácido. Essa reação é executada em um solvente adequado, por exemplo, dioxano.
[0282] Em geral, os sais da fórmula (I-B) podem ser transformados nas respectivas bases livres da fórmula (I-A) por qualquer maneira conhecida pelos elementos versados na técnica.
[0283] 0 composto da fórmula (I-B) pode ser reagido com o composto da fórmula (I-A) pelo tratamento do composto da fórmula (I-B) com uma base. As bases preferenciais são amônia, hidróxido de sódio, NaHCOs e Na2CC>3. Isso também pode ser alcançado por um método cromatográfico adequado pelo uso de um eluente básico.
[0284] De acordo com uma modalidade da invenção, o ácido usado para obter o composto da fórmula (I-B) a partir do composto da fórmula (XIX) é selecionado a partir de ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido ascórbico e ácido salicílico.
[0285] De acordo com uma modalidade da invenção, em que R6 não é clivado por um ácido, o composto da fórmula (I-A) é obtido a partir do composto da fórmula (XIX) pela divagem do grupo de proteção amino do composto da fórmula (XIX), por exemplo, por hidrogenação. Os exemplos para essa reação são a divagem de benziloxicarbonila (Cbz) e de benzila opcionalmente substituído.
[0286] Os compostos das fórmulas (XVIII) e (II-B) estão comercialmente disponíveis, são conhecidos a partir da literatura ou podem ser preparados analogamente a processos conhecidos a partir da literatura.
[0287] A reação no processo (XIX) + (XX) (XVII) é, em
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 179/1206
173/1198 geral, efetuada em solventes inertes, opcionalmente na presença de uma base, opcionalmente na presença de um reagente de desidratação, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0288] Os reagentes de desidratação adequados aqui são, por exemplo, N- (trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (reagente Burgess), carbodi-imidas, por exemplo N,N'~ dietil-, N, N '-dipropil-, N, N '-di-isopropil- e N,N'~ dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDO) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), Ncicloexilcarbodi-imida-N '-propiloximetil-poliestireno (PScarbodi-imida) ou compostos de carbonila como 1,1' carbonildi-imidazol, ou compostos de 1,2-oxazólio como 3sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio ou hexaf luorof osf ato de O- (benzotriazol-l-il) -N, N, NN tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l(2H)-piridinil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), (benzotriazol-l-iloxi)bisdimetilaminometilio fluoroborato (TBTU) ou O- (7-azabenzotriazol-l-il) -N, N, NN' tetrametilurônio hexafluorofosfato (HATU), ou benzotriazol1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (BOP), ou ciano(hidroxi-imino)acetato de etila (oxima), ou
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174/1198 hexafluorofosfato de (l-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoaminooxi) dimetilaminomorfolinocarbênio (COMU), ou hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metilideno]-Nmetilmetanaminio ou 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), ou misturas desses, a preferência é dada a N- (trietilamoniossulfonil)carbamato de metila.
[0289] As bases são, por exemplo, carbonates de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, Nmetilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou N, N-di-isopropiletilamina , a preferência é dada a N,Ndi-isopropiletilamina.
[0290] Os solventes inertes são, por exemplo, álcoois, como álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou terc-butanol, éteres como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono,
1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N,Ndimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N,N'~ dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados.
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175/1198
A preferência é dada a etanol.
Esquema 10: Acoplamento Suzuki com o derivado de piridona bromopirazolopirimidinona de piridona protegido por PMB
Figure BR112017009207A2_D0082
a) 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno, carbonato de potássio, N, N-dimetilformamida, 45 °C; b) [1,1' — bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), tricicloexilfosfina, fosfato tripotássico, 1,4-dioxano, micro-ondas, 140 °C c) (2-Dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-l,1' bifenil)]paládio (11), fosfato tripotássico, 1,4-dioxano, 70 °C 110 °C; d) HC1 a 4N em 1,4-dioxano, 1,4-dioxano, TA. [0291] A reação no processo (XXII) (XXIII) é, em geral, efetuada em solventes inertes, na presença de uma base e 1(halometil)-4-metoxibenzeno, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0292] Os solventes adequados para as reações no processo
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176/1198 (XXII) -½ (XXIII) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol, 2metil-2-butanol ou terc-butanol, éteres como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono,
1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. A preferência é dada ao uso de N, N-dimetilformamida.
[0293] As reações no processo (XXII) (XXIII) podem prosseguir na ausência de uma base ou na presença de bases orgânicas como alcoolatos metálicos, como terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e amidas de metal, como di-isopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio, ou aminas como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada ao uso de carbonato de potássio.
[0294] As reações no processo (XXII) (XXIII) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de 0 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento
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177/1198 convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxilio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada ao aquecimento da reação a 45 °C.
[0295] As reações no processo (XXII) (XXIII) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
[0296] As reações no processo (XXII) (XXIII) podem prosseguir na presença de 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno, 1-(bromometil)-4-metoxibenzeno, 1-(iodometil)-4metoxibenzeno, metanossulfonato de 4-metoxibenzila, 4metilbenzenossulfonato de 4-metoxibenzila. A preferência é dada ao uso de 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno.
[0297] A reação no processo (XXIII) + (XXIV) (XXI) é, em geral, efetuada em solventes inertes, na presença de um catalisador e uma base, opcionalmente na presença de ligante, opcionalmente em um micro-ondas, de preferência, dentro de uma faixa de temperatura de temperatura ambiente a 150°C à pressão padrão de 3 bar.
[0298] Os catalisadores são, por exemplo, catalisadores de paládio comuns para as condições de reação de Suzuki, a preferência é dada a catalisadores como diclorobis(trifenilfosfina)paládio, tetraquistrifenilfosfinapaládio(0) , acetato/triscicloexilfosfina de paládio(II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, cloreto de bis (difenilfosfinaferrocenil)paládio (11), dimero de 1,3bis (2,6-di-isopropilfenil)imidazol-2-ilideno(1,4 —
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178/1198 naftoquinona)paládio, alila(cloro)(1,3-dimesitil-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ilideno)paládio, acetato/dicicloexil(2',4',6'-tri-isopropil-bifenil-2il)fosfina de paládio(II), aduto de monodiclorometano de cloreto de [1,1-bis(difenilfosfino)ferrocene]paládio (11), [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(11) ou (2-Dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1' bifenil) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio (11), a preferência é dada a [1,1'Bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II) ou (2Dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio (11) .
[0299] Os ligantes adequados para as reações no processo (XXIII) + (XXIV) -½ (XXI) são usualmente ligantes de fósforo, por exemplo, tricicloexilfosfina, 2(Dicicloexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-isopropil1,1 '-bifenila (BrettPhos), 2-(Di-terc-butilfosfino) 2 ',4 ',6 '-tri-isopropil-3,6-dimetoxi-l,1'-bifenila (tBuBrettPhos), 2-Dicicloexilfosfino-2',6'-bis(N, Ndimetilamino)bifenila (CPhos), 2-Dicicloexilfosfino-2'(N, N-dimetilamino)bifenila (DavePhos), 2-{Bis[3,5bis (trifluorometil)fenil]fosfino}-3,6-dimetoxi —2',4',6' — tri-isopropil-1,1'-bifenila (JackiePhos) , (2-Bifenil)diterc-butilfosfina (JohnPhos), 2-Dicicloexilfosfino-2'metilbifenila (MePhos), 2-Di (terc-butil)fosfino-2',4',6'tri-isopropil-3-metoxi-6-metilbifenila (RockPhos), 2Dicicloexilfosfino-2',6'-di-isopropoxibifenila (RuPhos), 2Dicicloexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenila (SPhos), rac-2(Di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaftila (TrixiePhos), 2Dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (XPhos),
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179/1198
4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos), 2Di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropilbifenila (tBuXPhos), 2,2'-Bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftila (BINAP). A preferência é dada ao uso de tricicloexilfosfina ou nenhum ligante.
[0300] Os solventes adequados para as reações no processo (XXIII) + (XXIV) -½ (XXI) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2propanol, 2-metil-2-butanol ou terc-butanol, éteres como éter dietilico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono,
1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. A preferência é dada ao uso de 1,4-dioxano.
[0301] As reações no processo (XXIII) + (XXIV) (XXI) podem prosseguir na ausência de uma base ou na presença de bases orgânicas como alcoolatos metálicos, como tercbutóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e amidas de metal, como di-isopropilamida de lítio ou bis (trimetilsilil)amida de lítio, ou aminas como trietilamina ou di-isopropiletilamina, ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como
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180/1198 fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada ao uso de fosfato tripotássico.
[0302] As reações no processo (XXIII) + (XXIV) (XXI) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de 0 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxilio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada ao aquecimento da reação a 70 a 140 °C, opcionalmente em um micro-ondas.
[0303] As reações no processo (XXII) (XXIII) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica a 3 bar.
Esquema 11: Acoplamento para compostos com R3 sendo uma am ida
Figure BR112017009207A2_D0083
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 187/1206
181/1198 dimetoxi-2 ',4 ', 6 ' -tri-isopropil-1,1' -bifenil)-2-(2'-amino1,1'-bifenil)]paládio (11), 2-(di-terc-butilfosfino)2 ',4 ',6 ' -tri-isopropil-3,6-dimetoxi-1,1' -bifenila, fosfato tripotássico, terc-butanol, 110 °C,; b) HC1 a 4N em 1,4dioxano, 1,4-dioxano, TA. R11 é selecionado a partir de fenila, alquila e cicloalquila opcionalmente substituído.
[0304] A reação no processo (XXIII) + (XXVII) -½ (XXV) é, em geral, efetuada em solventes inertes, na presença de uma base e um catalisador, opcionalmente na presença de um ligante, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 20°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0305] Os solventes adequados para as reações no processo (XXIII) + (XXVII) -½ (XXV) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2propanol, 2-metil-2-butanol ou terc-butanol, éteres como éter dietílico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono,
1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'- dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. A preferência é dada ao uso de terc-butanol.
[0306] As reações no processo (XXIII) + (XXVII) (XXV) podem prosseguir na ausência de uma base ou na presença de bases orgânicas como alcoolatos metálicos, como terc
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182/1198 butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e amidas de metal, como di-isopropilamida de lítio ou bis (trimetilsilil)amida de lítio, ou aminas como trietilamina ou di-isopropiletilamina, ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada ao uso de fosfato tripotássico.
[0307] As reações no processo (XXIII) + (XXVII) (XXV) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de 0 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxílio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada ao aquecimento da reação a 110 °C.
[0308] As reações no processo (XXIII) + (XXVII) (XXV) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
[0309] Os catalisadores adequados para as reações no processo (XXIII) + (XXVII) (XXV) são usualmente catalisadores de paládio, por exemplo, acetato de paládio(II), Bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0),
Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) , Tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) , Dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II), [1,1'Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), Dímero de
1,3-bis(2,6-di-isopropilfenil)imidazol-2-ilideno (1,4—
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183/1198 naftoquinona)paládio (0), Metanossulfonato[2-(di-1adamantilfosfino)-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'bifenil](2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio(II) (AdBrettPhos Pd G3) , Metanossulfonato{[4-(N,Ndimetilamino)fenil]di-t-butilfosfino}(2'-amino-1,1'bifenil-2-il) paládio (11) (Amphos Pd G3), Metanossulfonato de [(2-di-cicloexilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1' bifenil)]paládio (11) (BrettPhos Pd G3), Metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4 ',6 ' -triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'bifenil)]paládio (11) (tBuBrettPhos Pd G3) ,
Metanossulfonato[2-(dicicloexilfosfino)-2’-(N, Ndimetilamino)-1,1’-bifenil](2'-amino-1,1'-bifenil-2il) paládio (11) (DavePhos Pd G3) , Metanossulfonato{ (R)- (-)I-[(S)-2-(dicicloexilfosfino)ferrocenil]etildi-tbutilfosfina} (2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio (11) (JosiPhos Pd G3) , Metanossulfonato(tri-t-butilfosfino) (2' — metilamino-1,1'-bifenil-2-il) paládio (11) (P(t-Bu)3 Pd G4), Metanossulfonato(tricicloexilfosfina)(2'-amino-1,1'bifenil-2-il) paládio (11) (Pci3 Pd G3) , Metanossulfonato(2(di-t-butilfosfino)-3-metoxi-6-metil-2',4',6'-tri-i-propil1,1'-bifenil) (2'-amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio (11) (RockPhos Pd G3), Metanossulfonato(2-dicicloexilfosfino2',6'-di-i-propoxi-l,l'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2il) paládio (11) (RuPhos Pd G3) , Metanossulfonato(2dicicloexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)(2'-amino1,1'-bifenil-2-il) paládio (11) (SPhos Pd G3),
Metanossulfontato de (2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 190/1206
184/1198 bifenil)]paládio (11) (XPhos Pd G3) , Metanossulfonato(2-dit-butilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'amino-1,1'-bifenil-2-il) paládio (11) (tBuXPhos Pd G3),
Metanossulfonato[9,9-dimetil-4,5bis(difenilfosfino)xanteno][2'-amino-1,1'bifenil]paládio (11) (XantPhos Pd G3), Metanossulfonato[2bis(3,5-di(trifluorometil)fenilfosfino)-3,6-dimetoxi2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil](2'-amino-1,l'-bifenil2-il) paládio (11) (JackiePhos Pd G3) . A preferência é dada ao uso de metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-3,6dimetoxi-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-
1,1 '-bifenil)]paládio(II).
[0310] Os ligantes adequados para as reações no processo (XXIII) + (XXVII) 4 (XXV) são usualmente ligantes de fósforo, por exemplo, 2-(Di-l-adamantilfosfino)-3, 6dimetoxi-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenila (AdBrettPhos), 2-(Dicicloexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-isopropil-
1,1 '-bifenila (BrettPhos), 2-(Di-terc-butilfosfino) - ',4 ',6 '-tri-isopropil-3,6-dimetoxi-l,1'-bifenila (tBuBrettPhos), 2-Dicicloexilfosfino-2',6'-bis(N, Ndimetilamino)bifenila (CPhos), 2-Dicicloexilfosfino-2'(N, N-dimetilamino)bifenila (DavePhos), 2'-(Di-tercbutilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (tBuDavePhos), 2'(Difenilfosfino)-N,N'-dimetil-(1,1'-bifenil)-2-amina (PhDavePhos), 2-{Bis[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fosfino}-
3,6-dimetoxi -2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenila (JackiePhos), (2-Bifenil)di-terc-butilfosfina (JohnPhos), (2-Bifenil)dicicloexilfosfina (ciJohnPhos), 2Dicicloexilfosfino-2'-metilbifenila (MePhos), 2-Di-tercbutilfosfino-2'-metilbifenila (tBuMePhos), 2-Di (tercPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 191/1206
185/1198 butil)fosfino-2',4',6'-tri-isopropil-3-metoxi-6metilbifenila (RockPhos), 2-Dicicloexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenila (RuPhos), 2-Dicicloexilfosfino-2',6'dimetoxibifenila (SPhos), rac-2-(Di-terc-butilfosfino)-
1,1 ’ -binaftila (TrixiePhos), 2-Dicicloexilfosfino-2’, 4’, 6’tri-isopropilbifenila (XPhos), 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9dimetilxanteno (XantPhos), 2-Di-terc-butilfosfino-2',4',6'tri-isopropilbifenila (tBuXPhos), 2-Di-terc-butilfosfino-
3,4,5,6-tetrametil-2’,4’,6' -tri-isopropil-1,1' -bifenila (tetrametila tBuXPhos), 2-Di-t-butilfosfino-4-metoxi-3,5,6trimetil-2’,4',6' -tri-i-propilbifenila (Me 3(OMe)tBuXPhos) , 2,2'-Bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP). A preferência é dada ao uso de 22-(di-terc-butilfosfino)2', 4', 6' -tri-isopropil-3,6-dimetoxi-l,1' -bifenila.
Esquema 12 :Preparação de pirazolopirimidinonas substituídos por etil cetona através de amida de Weinreb
Q o 0 0
R\ V _u R\ V '°'CH3 R\ Λ__/ CH3 R\ V/01-*3
V OH \ \ /—' \ /—'
O R\Koh nO 2 8 o
R\ A ,U~CH
O. 'ch3 (XXIX)
b) (XXX)
4-dimetilaminopiridina hidrato de hidroxibenzotriazola cloridrato de
1- (3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, cloridrato de Nmetoximetanamina, etildi-isopropilamina, acetonitrila, temperatura ambiente; b) bromo(etil)magnésio (1,0 M em tetraidrofurano), tetraidrofurano, 0 °C à temperatura ambiente; c) ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4dioxano), temperatura ambiente.
[0311] A seguência de reação pode ser aplicada analogamente com bromo(metil)magnésio para produzir o
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186/1198 derivado de metiléster.
[0312] A reação no processo (VII) -½ (XXIX) é, em geral, efetuada em solventes inertes, opcionalmente na presença de um reagente de desidratação, opcionalmente na presença de um catalisador, opcionalmente na presença de uma base, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0313] Os reagentes de desidratação adequados aqui são, por exemplo, carbodi-imidas, por exemplo N, N'-dietil-,
N, N '-dipropil-, N, N '-di-isopropil- e N,N'~ dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de l—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (EDO) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), Ncicloexilcarbodi-imida-N '-propiloximetil-poliestireno (PScarbodi-imida) ou compostos de carbonila como 1,1' carbonildi-imidazol, ou compostos de 1,2-oxazólio como 3sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio ou hexaf luorof osf ato de O- (benzotriazol-l-il) -N, N, NN tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l(2H)-piridinil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi)bisdimetilaminometílio (TBTU) ou hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), ou 1-hidroxibenzotriazola (HOBt), ou
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187/1198 hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), ou ciano (hidroxiimino)acetato de etila (oxima), ou hexafluorofosfato de (1ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoamino-oxi) dimetilaminomorfolino-carbênio (COMU) , ou hexafluorofosfato de N[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi) metilideno]-N-metilmetanaminio, ou 2,4,6-tridxido de
2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), ou misturas desses, opcionalmente na presença de 4dimetilaminopiridina como catalisador. A preferência é dada a cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em combinação com 1-hidroxibenzotriazola e 4dimetilaminopiridina.
[0314] As bases são, por exemplo, carbonates de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, Nmetilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina, a preferência é dada a diisopropiletilamina.
[0315] Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, ou outros solventes como nitrometano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas dos solventes, a preferência é dada a acetonitrila.
[0316] As reações no processo (VII) (XXIX) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de 0 °C a 200
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 194/1206
188/1198 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxilio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada à temperatura ambiente.
[0317] As reações no processo (VII) (XXIX) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
[0318] A reação no processo (XXIX) (XXX) é, em geral, efetuada em solventes inertes, na presença de um reagente de haleto de alquila organometálico, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de -80 °C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0319] As reações no processo (XXIX) (XXX) são, em geral, executadas na presença de reagentes de haleto de alquila organometálico, em que o componente metálico pode ser magnésio, lítio, cobre ou zinco. A preferência é dada ao brometo de alquila magnésio ou cloreto de alquila magnésio.
[0320] As reações no processo (XXIX) (XXX) são, em geral, executadas em um solvente orgânico inerte, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, éter de petróleo, hexano, heptano, tetraidrofurano, dietiléter, isopropiléter, di-n-butiléter, éter de metil-terc-butila, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano ou um mistura desses, a preferência é dada a tetraidrofurano.
[0321] As reações no processo (XXIX) (XXX) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de -80 °C a
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189/1198
200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxilio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada à temperatura ambiente.
[0322] As reações no processo (XXIX) (XXX) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
Esquema 13 :Preparação de pirazolopirimidinonas substituídos por metil cetona
Figure BR112017009207A2_D0084
Figure BR112017009207A2_D0085
Figure BR112017009207A2_D0086
a) bromo(metil)magnésio (3,0 M em éter dietilico), tetraidrofurano, 0 °C a temperatura ambiente; b) carbonato de potássio, 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno, N, Ndimetilformamida, temperatura ambiente; c) ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano), temperatura ambiente.
[0323] A reação no processo (XXIX) (XXXI) é, em geral, efetuada em solventes inertes, na presença de um reagente de haleto de alquila organometálico, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de -80 °C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0324] As reações no processo (XXIX) -½ (XXXI) são, em geral, executadas na presença de reagentes de haleto de alquila organometálico, em que o componente metálico pode ser magnésio, lítio, cobre ou zinco. A preferência é dada
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190/1198 ao brometo de alquila magnésio ou cloreto de alquila magnésio.
[0325] As reações no processo (XXIX) (XXXI) são, em geral, executadas em um solvente orgânico inerte, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, éter de petróleo, hexano, heptano, tetraidrofurano, dietiléter, isopropiléter, di-n-butiléter, éter de metil-terc-butila, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano ou um mistura desses, a preferência é dada a tetraidrofurano.
[0326] As reações no processo (XXIX) (XXXI) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de -80 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxilio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada à temperatura ambiente.
[0327] As reações no processo (XXIX) (XXXI) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
[0328] A reação no processo (XXXI) (XXXII) é, em geral, efetuada em solventes inertes, na presença de uma base e 1(halometil)-4-metoxibenzeno, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0329] Os solventes adequados para reações no processo (XXXI) -½ (XXXII) são, por exemplo, álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol, 2metil-2-butanol ou terc-butanol, éteres como éter
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 197/1206
191/1198 dietilico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N'dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. A preferência é dada ao uso de N, N-dimetilformamida.
[0330] As reações no processo (XXXI) (XXXII) podem prosseguir na ausência de uma base ou na presença de bases orgânicas como alcoolatos metálicos, como terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio e amidas de metal, como di-isopropilamida de lítio ou bis(trimetilsilil)amida de lítio, ou aminas como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou na presença de bases inorgânicas. As bases inorgânicas incluem fosfatos e carbonates de metal alcalino ou metal alcalino terroso como fosfato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, fosfato de sódio ou carbonato de cálcio. A preferência é dada ao uso de carbonato de potássio.
[0331] As reações no processo (XXXI) (XXXII) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de 0 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxílio de um
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192/1198 reator de micro-ondas. A preferência é dada à temperatura ambiente.
[0332] As reações no processo (XXXI) (XXXII) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
[0333] As reações no processo (XXXI) (XXXII) podem prosseguir na presença de 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno, 1-(bromometil)-4-metoxibenzeno, 1-(iodometil)-4metoxibenzeno, metanossulfonato de 4-metoxibenzila, 4metilbenzenossulfonato de 4-metoxibenzila. A preferência é dada ao uso de 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno.
Esquema 14 :Preparação de pirazolopirimidinonas substituídos por alquil cetona a partir de nitrila (XXXIII) (XXXIV)
a) brometo ou cloreto de R12-magnésio, tetraidrofurano, temperatura ambiente a 60 °C; b) ácido clorídrico (solução a IN em água), acetonitrila, 40 °C. R12 é selecionado a partir de C1-C5 alquila e C3-C6 cicloalquila.
[0334] A reação no processo (XIV) (XXXIII) é, em geral, efetuada em solventes inertes, na presença de um reagente de alquila ou cicloalquila organometálico, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de -80 °C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0335] As reações no processo (XIV) (XXXIII) são, em geral, executadas na presença de reagentes de alquila ou
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193/1198 cicloalquila organometálico, em que o componente metálico pode ser magnésio, lítio, cobre ou zinco. A preferência é dada ao brometo de magnésio de alquila e cicloalquila, ou ao cloreto de cloreto de alquila e cicloalquila magnésio.
[0336] As reações no processo (XIV) (XXXIII) são, em geral, executadas em um solvente orgânico inerte, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, éter de petróleo, hexano, heptano, tetraidrofurano, dietiléter, isopropiléter, di-n-butiléter, éter de metil-terc-butila, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano ou um mistura desses, a preferência é dada a tetraidrofurano.
[0337] As reações no processo (XIV) (XXXIII) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de -80 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxílio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada a 60 °C.
[0338] As reações no processo (XIV) (XXXIII) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
Esquema 15 :Preparação de pirazolopirimidinonas substituídos por propenila
Figure BR112017009207A2_D0087
Figure BR112017009207A2_D0088
Figure BR112017009207A2_D0089
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a) bromo(metil) magnésio (1,0 M em éter dietilico), tetraidrofurano, 0 °C à temperatura ambiente; b) ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano), temperatura ambiente.
[0339] A reação no processo (XXXI) (XXXV) é, em geral, efetuada em solventes inertes, na presença de um reagente de haleto de alquila organometálico, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de -80 °C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0340] As reações no processo (XXXI) (XXXV) são, em geral, executadas na presença de reagentes de haleto de alquila organometálico, em que o componente metálico pode ser magnésio, lítio, cobre ou zinco. A preferência é dada ao brometo de alquila magnésio ou cloreto de alquila magnésio.
[0341] As reações no processo (XXXI) (XXXV) são, em geral, executadas em um solvente orgânico inerte, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, éter de petróleo, hexano, heptano, tetraidrofurano, dietiléter, isopropiléter, di-n-butiléter, éter de metil-terc-butila, dimetil éter de etileno glicol, 1,4-dioxano ou um mistura desses, a preferência é dada a tetraidrofurano.
[0342] As reações no processo (XXXI) (XXXV) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de -80 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxílio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada à temperatura ambiente.
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195/1198 [0343] As reações no processo (XXXI) -½ (XXXV) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
Esquema 16:
Preparação de pirazolopirimidinonas substituídos por tiazol
Figure BR112017009207A2_D0090
temperatura ambiente; b) etildi-isopropilamina, etanol, 70 °C; c) ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano), temperatura ambiente. R13 é selecionado a partir de fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com flúor cloro, trifluorometila, metoxi ou etoxi, fenoximetila, em que a fenoximetila é opcionalmente substituída com cloro, benzila, em que a benzila é opcionalmente substituída com metoxi, piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com etila, pirazinila, pirazolila, em que a pirazolila é opcionalmente substituída com um ou dois metila, imidazoliletila, oxazola, em que o oxazol é opcionalmente substituído com metila, oxadiazola, C3-C6 cicloalquila, oxanila, ciano-metila, C1-C4 alquila e trifluorometila.
[0344] A reação no processo (XXX) (XXXVI) é, em geral, efetuada em solventes inertes, opcionalmente na presença de uma base ou um ácido, na presença de um reagente de brominação, de preferência, dentro de uma temperatura na
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196/1198 faixa de -80°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0345] Os agentes de brominação são, por exemplo, bromo (opcionalmente na presença de tribrometo de fósforo, sulfato de magnésio, brometo de alumínio ou cloreto de alumínio), bromotrimetilssilano, bromato de sódio, bromidrato de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, brometo de sódio, brometo de cobre(II) opcionalmente na presença de brometo de lítio, brometo de cobre, bromossuccinimida, 1,3dibromo-5,5-dimetil-hidantoína, brometo de hidrogênio opcionalmente na presença de peróxido de hidrogênio, tribrometo de l-butil-3-metilimidazólio, tribrometo de tetrabutilamônio, tribrometo de piridínio, bromidrato de piridina, tribrometo de trimetilfenilamônio, dibrometo de dioxano, bromidrato de pirrolidin-2-ona-bromo (3:1) na presença de pirrolidin-2-ona, fosforobromidito de 1,2fenileno, brometo de tetrabutilamônio, a preferência é dada a tribrometo de piridínio.
[0346] As bases são, por exemplo, di-isopropilamida de lítio, carbonato dissódico, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio e hidrogênio, bis(trimetilsilil)amida de lítio, piridina. A preferência é dada ao não uso de base.
[0347] Os ácidos são, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, bissulfato de sódio, ácido clorídrico. A preferência é dada ao não uso de ácido.
[0348] Os solventes são, por exemplo, sulfóxido de dimetila, acetonitrila, água, clorofórmio, metanol, etanol, dietiléter, éter de di-isopropila, éter de terc-butil metila, acetato de etila, tetracloreto de carbono,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 203/1206
197/1198 tetrabrometo de carbono, diclorometano, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4 dioxano, acetona, hexano, cicloexano ou uma mistura desses. A preferência é dada a tetraidrofurano.
[0349] As reações no processo (XXX) -½ (XXXVI) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de -80 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxilio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada à temperatura ambiente.
[0350] As reações no processo (XXX) (XXXVI) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
[0351] A reação no processo (XXXVI) (XXXVII) é, em geral, efetuada em solventes inertes, opcionalmente na presença de uma base, opcionalmente na presença de um reagente de desidratação, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0352] Os reagentes de desidratação adequados aqui são, por exemplo, N- (trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (reagente Burgess), carbodi-imidas, por exemplo N,N'~ dietil-, N, N '-dipropil-, N, N'-di-isopropil- e N,N'~ dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N' -etilcarbodi-imida (EDO) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), Ncicloexilcarbodi-imida-N '-propiloximetil-poliestireno (PS
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 204/1206
198/1198 carbodi-imida) ou compostos de carbonila como 1,1'carbonildi-imidazol, ou compostos de 1,2-oxazólio como 3sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio ou hexaf luorof osf ato de O- (benzotriazol-l-il) -N, N, N', N 'tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l(2H)-piridinil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi)bisdimetilaminomet1lio (TBTU) ou hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', Ν' -tetrametilurônio (HATU), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), ou ciano(hidroxiimino)acetato de etila (oxima), ou hexafluorofosfato de (1ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoamino-oxi)dimetilaminomorfolino carbênio (COMU) , ou hexafluorofosfato de N[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metilideno]-N-metilmetanamínio, ou 2,4,6-trido de
2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), ou misturas desses, a preferência é dada a N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila.
[0353] As bases são, por exemplo, carbonates de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, N
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 205/1206
199/1198 metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou N, N-di-isopropiletilamina, a preferência é dada a Ν,Νdi-isopropiletilamina .
[0354] Os solventes inertes são, por exemplo, álcoois, como álcoois alifáticos como metanol, etanol, iso-propanol, l-metoxi-2-propanol ou terc-butanol, éteres como éter dietilico, dioxano, tetraidrofurano, glicol dimetil éter ou dietileno glicol dimetil éter, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, xileno, hexano, cicloexano ou frações de óleo mineral, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno ou clorobenzeno, ou outros solventes como acetona, acetato de etila, acetonitrila, piridina, sulfóxido de dimetila, N,Ndimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N,N'~ dimetilpropilenoureia (DMPU) ou N-metilpirrolidona (NMP). Também é possível usar misturas dos solventes mencionados. A preferência é dada a etanol.
[0355] As reações no processo (XXXVI) (XXXVII) são, em geral, executadas em uma temperatura na faixa de 0 °C a 200 °C. As opções de aquecimento incluem aquecimento convencional abaixo do ponto de ebulição do solvente, sob refluxo ou acima do ponto de ebulição do solvente em um frasco fechado ou em um frasco fechado com o auxílio de um reator de micro-ondas. A preferência é dada a 70°C.
[0356] As reações no processo (XXXVI) (XXXVII) podem ser executadas à pressão atmosférica, elevada ou reduzida (por exemplo, de 0,5 a 25 bar) . Em geral, as reações são executadas à pressão atmosférica.
Esquema 17: Preparação de composto da fórmula (XXXIX)
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200/1198 através do derivado de ácido carboxílico
Figure BR112017009207A2_D0091
Figure BR112017009207A2_D0092
a) R14-2,2,2-tricloroetanimidato, BF3 · OEt2, THF; b) carbodi-imidazol, THF, refluxo; c) R14OH, NaH, THF, refluxo; ou R14OH, THF, refluxo. As etapas b) e c) também podem ser conduzidas como uma etapa sem isolamento de (XXXVIII) . R14 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, em que a C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de halogênio, C3-C4 cicloalquila e benzila.
[0357] A reação no processo (VII) (XXXIX) é, em geral, efetuada em solventes inertes, opcionalmente na presença de um ácido de Lewis, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
[0358] Os ácidos de Lewis são, por exemplo, BF3 · OEt2, BCI3, SnC14, TMSTf, AICI3, a preferência é dada a BF3 OEt2.
[0359] Os solventes inertes são, por exemplo,
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201/1198 hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, ou outros solventes como nitrometano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfdxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas dos solventes, a preferência é dada a tetraidrofurano.
[0360] Alternativamente, a reação no processo (VII) (XXXIX) pode ser efetuada por álcoois da fórmula R14OH como solventes reativos, junto com um agente de desidratação, opcionalmente na presença de uma base, opcionalmente na presença de solventes inertes, de preferência dentro de uma faixa de temperatura de 0°C ao refluxo dos solventes à pressão padrão ou elevada. R14 sendo selecionado a partir de C1-C4 alquila, em que a C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes de halogênio, C3-C4 cicloalquila e benzila como definido acima. Os reagentes de desidratação adequados aqui são, por exemplo, carbodi-imidas, por exemplo N, N'-dietil-, N,N'~ dipropil-, N, N '-di-isopropil- e N, N '-dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N' etilcarbodi-imida (EDO) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), N-cicloexilcarbodi-imida-N propiloximetil-poliestireno (PS-carbodi-imida) ou compostos de carbonila como 1,1 '-carbonildi-imidazol, ou compostos de 1,2-oxazólio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2-terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-dihidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de
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202/1198 benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio ou hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il) -N, N, N', N 'tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l(2H)-piridinil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi) bisdimetilaminometílio (TBTU) ou hexafluorofosfato de 0— (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N, Ν', Ν' -tetrametilurônio (HATU), ou 1-hidroxibenzotriazola (HOBt) , ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), ou ciano(hidroxiimino)acetato de etila (oxima), ou hexafluorofosfato de (1ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoamino-oxi) dimetilaminomorfolinocarbênio (COMU), ou hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metilideno]-N-metilmetanaminio, reagente Burgess, ou
2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6- trioxatrifosfinano (T3P) , anidrido de ácido acético, ou carbodi-imidazol (GDI), ou misturas desses, a preferência é dada a carbodi-imidazol (GDI). [0361] As bases são, por exemplo, carbonates de metal alcalino, como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas, por exemplo, piridina, trialquilaminas, como trietilamina, N-metilmorfolina, Nmetilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou diisopropilet ilamina, ou combinações desses. A preferência é dada a 4-dimetilaminopiridina . [0362] Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, ou
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203/1198 outros solventes como nitrometano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas dos solventes.
[0363] Alternativamente, a reação no processo (VII) (XXXIX) pode ser efetuada por R14 haletos, na presença de uma base, em um solvente inerte, de preferência dentro de uma faixa de temperatura de 0°C ao refluxo do solvente à pressão padrão ou elevada.
[0364] R14 haletos são, por exemplo, R14C1, R14Br e R14I, em que R14 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, em que a C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de halogênio, C3-C4 cicloalquila e benzila como definido acima.
[0365] As bases são, por exemplo, carbonates de metal alcalino, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de césio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas, por exemplo, piridina, trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina, ou combinações desses. A preferência é dada a carbonato de potássio ou trietilamina.
[0366] Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, ou outros solventes como tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas desses solventes.
[0367] Alternativamente, a reação no processo (VII) (XXXIX) pode ser efetuada por álcoois da fórmula R14OH, na
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 210/1206
204/1198 presença de um azodicarboxilato de alquila e um fosfina, em solventes inertes, de preferência dentro de uma faixa de temperatura de 0°C ao refluxo dos solventes à pressão padrão, em que R14 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, em que a C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de halogênio, C3-C4 cicloalquila e benzila como definido acima.
[0368] Os azodicarboxilatos de alquila são, por exemplo, azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodicarboxilato de diisopropila (DIAD), 1,1'-(Azodicarbonil)dipiperidina, 1,1'Azobis(N,N-dimetilformamida). A preferência é dada a azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD).
[0369] As fosfinas são, por exemplo, trifenilfosfina, 4(Dimetilamino)fenildifenilfosfina, 4(Dimetilamino)fenildifenilfosfina, Dicicloexilfenilfosfina, Difenil-2-piridilfosfina, Resina de poliestireno de 4difenilfosfinometila, A preferência é dada a trifenilfosfina.
[0370] Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, tolueno, ou outros solventes como tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas desses solventes.
[0371] A reação no processo (VII) (XXXVIII) é, em geral, efetuada com GDI, ou com um reagente de desidratação diferente de GDI em combinação com imidazol, em um solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base, de preferência, dentro de uma temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em pressão padrão.
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205/1198 [0372] Os reagentes de desidratação adequados diferentes de GDI aqui são, por exemplo, carbodi-imidas, por exemplo
N, N '-dietil-, N, N '-dipropil-, N, N '-di-isopropil- e N,N'~ dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N' -etilcarbodi-imida (EDC) (opcionalmente na presença de pentafluorofenol (PFP)), Ncicloexilcarbodi-imida-N '-propiloximetil-poliestireno (PScarbodi-imida) ou compostos de carbonila como 1,1' carbonildi-imidazol, ou compostos de 1,2-oxazólio como 3sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólio ou perclorato de 2terc-butil-5-metil-isoxazólio ou compostos de acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l,2-di-hidroquinolina, ou anidrido propanofosfônico, ou cloroformato de isobutila, ou cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforila ou hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri(dimetilamino)fosfônio ou hexaf luorof osf ato de O- (benzotriazol-l-il) -N, N, NN tetrametilurônio (HBTU), tetrafluoroborato de 2- (2-oxo-l(2H)-piridinil)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TPTU), fluoroborato de (benzotriazol-1iloxi)bisdimetilaminometílio (TBTU) ou hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il)-N, N,N',N'-tetrametilurônio (HATU), ou 1-hidroxibenzotriazola (HOBt), ou hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), ou ciano(hidroxiimino)acetato de etila (oxima), ou hexafluorofosfato de (1ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenoamino-oxi) dimetilaminomorfolinocarbênio (COMU), ou hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metilideno]-N-metilmetanamínio, ou 2,4,6-trióxido de
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2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P), ou misturas desses, a preferência é dada a cloridrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N' -etilcarbodi-imida (EDC) ou N,N'~ dicicloexilcarbodi-imida. Se qualquer um desses reagentes de desidratação diferente de GDI for usado na reação, então, uma mistura do reagente de desidratação com imidazol é necessária.
[0373] As bases são, por exemplo, carbonates de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, Nmetilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina, a preferência é dada a diisopropiletilamina.
[0374] Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, ou outros solventes como nitrometano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, ou misturas dos solventes, a preferência é dada a tetraidrofurano.
[0375] A reação no processo (XXXVIII) (XXXIX) é, em
geral, efetuada em solventes inertes, opcionalmente na
presença de uma base, de preferência , dentro de uma
temperatura na faixa de 0°C a refluxo dos solventes em
pressão padrão.
[0376] As bases são, por exemplo, carbonates de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou hidrogenocarbonato de sódio ou
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207/1198 hidrogenocarbonato de potássio, hidretos de metal alcalino, como hidreto de sódio, hidreto de potássio, ou bases orgânicas como trialquilaminas, por exemplo, trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina ou di-isopropiletilamina, a preferência é dada a hidreto de sódio .
[0377] Os solventes inertes são, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano ou triclorometano, hidrocarbonetos como benzeno, ou outros solventes como nitrometano, tetraidrofurano, dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou piridina, álcoois, como o R14OH correspondente, ou misturas dos solventes, a preferência é dada a R14OH.
Esquema 18: Preparação de um composto da fórmula (XXXXI) através do derivado de éster
Figure BR112017009207A2_D0093
a) LiAlH4, THF; b) trifenilfosfina, NBS, THF, -18°C, então, HNR15R16, refluxo. R15 e R16 são selecionados a partir de C1-C4 alquila ou N, R15 e R16 juntos formam um heterociclila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterociclila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionado a partir de C1-C4 alquila e oxo.
[0378] A reação no processo (VIII) (XXXX) é, em geral, efetuada em solventes inertes, de preferência, dentro de
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208/1198 uma faixa de temperatura do ponto de congelamento do solvente a aproximadamente 40 °C à pressão padrão.
[0379] Os solventes inertes são, por exemplo, solventes de etereal selecionados a partir do grupo que consiste em tetraidrofurano, éter de t-butil metila, dietiléter, 2metil-tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dietoximetano ou misturas dos solventes, a preferência é dada a tetraidrofurano.
[0380] A reação no processo (XXXX) (XXXXI) é, em geral, efetuada em solventes inertes, de preferência, dentro de uma faixa de temperatura do ponto de congelamento do solvente ao refluxo do solvente à pressão padrão.
[0381] Os solventes inertes são, por exemplo, solventes de etereal selecionados a partir do grupo que consiste em tetraidrofurano, dietiléter, éter de t-butil metila, 2metil-tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dietoximetano ou misturas dos solventes, a preferência é dada a tetraidrofurano.
[0382] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção têm propriedades farmacológicas úteis e podem ser empregados para a prevenção e o tratamento de transtornos em humanos e animais.
[0383] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção geram uma alternativa de tratamento adicional e são, portanto, um enriquecimento para a farmácia.
[0384] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção provocam uma inibição de lise de coágulo (fibrinólise), levam a um aumento em estabilidade de coágulo (firmeza de coágulo) e, por meio disso, a uma redução de sangramento, ressangramento e perda de sangue.
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Esses efeitos ocorrem devido à inibição direta de plasminogênio, o precursor central de plasmina, uma potente serina protease envolvida na dissolução de coágulo sanguíneos de fibrina.
[0385] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes. Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são também adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes. Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são também adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos raros hereditários subjacentes. Os compostos da fórmula (ΙΑ) ou (I-B) de acordo a invenção são também adequados para o tratamento e/ou a profilaxia de transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários, transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários, e transtornos hemostáticos raros. De acordo com o significado da presente invenção, o termo transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes compreende doença de von Willebrand, transtornos/disfunções de plaqueta como trombastenia de Glantzmann e trombocitopenia, e deficiência de vitamina K, deficiência de PAI-1, hemofilia branda e moderada, incluindo hemofilia A (deficiência de fator VIII), hemofilia B (deficiência de fator IX) e hemofilia C (deficiência de fator XI), os carreadores sintomáticos de
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210/1198 hemofilia e outros transtornos hemostáticos hereditários, transtornos autoimunes que levam à formação de anticorpos contra o fator de coagulação, cânceres sanguíneos, doenças de medula óssea, infecções, falha renal, doença hepática, medicações, medicações, incluindo heparina, heparina de baixo peso molecular e derivados de cumarina, como warfarina, lesões acidentais e intervenções cirúrgicas que levam à perda de sangue de massiva e resultam em uma redução crítica no nível de fatores de coagulação que pode levar a complicações de sangramento não cirúrgico adicionais (por exemplo, sangramento coagulopático), síndrome de von Willebrand adquirida (AVWS), caracterizada por defeitos estruturais ou funcionais de fator de von Willebrand (VWF) que são secundárias a transtornos autoimunes, linfoproliferativos ou mieloproliferativos, malignos, cardiovasculares ou outros transtornos.
[0386] De acordo com o significado da presente invenção, o termo hemofilia branda é definido como um nível de atividade de fator de coagulação do respectivo fator deficiente de 5% a 50% do nível normal, o termo hemofilia moderada é definido como um nível de atividade de fator de coagulação do respectivo fator deficiente de 1% a 5% do nível normal.
[0387] De acordo com o significado da presente invenção, o termo transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes é definido como os processos patológicos que envolvem a integridade da circulação sanguínea.
[0388] De acordo com o significado desta invenção, os termos transtornos de sangramento hereditários ou adquiridos subjacentes e transtornos hemostáticos
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211/1198 adquiridos ou hereditários subjacentes são intercambiáveis.
[0389] De acordo com o significado da presente invenção, os transtornos hemostáticos raros (RBD) hereditários subjacentes são definidos como transtornos hemostáticos ocasionados por transtornos hereditários menos comuns, incluindo deficiência de fibrinógeno, protrombina, fatores V, V+VIII combinados, VII, X, XI e XIII.
[0390] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem ser usados em uma ampla faixa de condições hemorrágicas como sangramento gastrointestinal superior, hemorragias ocasionadas por antifibrinoliticos, e indicações de sangramento ginecológico incluindo sangramento menstruai pesado (menorragia), sangramento placental, hemorragia pós-parto e conização do cérvix.
[0391] De acordo com o significado da presente invenção, o sangramento menstruai pesado (menorragia) é definido como perda de sangue menstruai de 60 ml ou mais por ciclo, por exemplo, 60 a 80 ml por ciclo, em particular, mais que 80 ml por ciclo. também de acordo com o significado da presente invenção e de acordo com as diretrizes do National Institute for Clinical Excellence (NICE), o sangramento menstruai pesado é definido para propósitos clínicos como perda de sangue menstruai excessiva que interfere na qualidade de vida física, emocional, social e material da mulher, e que pode ocorrer sozinho ou em combinação com outros sintomas.
[0392] De acordo com o significado desta invenção, os termos sangramento menstruai pesado (HMB) e menorragia são intercambiáveis.
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212/1198 [0393] Em particular, os compostos da fórmula (I-A) ou (IB) de acordo a invenção podem ser usados em sangramento menstruai pesado (menorragia) ocasionado por transtornos hemostáticos subjacentes, por exemplo, transtornos hemostáticos hereditários ou adquiridos, como doença de von Willebrand, transtornos/disfunções de plaqueta como trombastenia de Glantzmann e trombocitopenia, e deficiência de vitamina K, deficiência de PAI-1, hemofilia branda e moderada, incluindo hemofilia A (deficiência de fator VIII), hemofilia B (deficiência de fator IX) e hemofilia C (deficiência de fator XI), os carreadores sintomáticos de hemofilia e outros transtornos hemostáticos hereditários, como deficiência de fibrinógeno, de protrombina, de fatores V e fatores V+VIII combinados, VIIdeficiências de VII, X, XI e XIII, transtornos autoimunes, cânceres sanguíneos, doenças de medula óssea, infecções, falha renal, doença hepática, medicações, incluindo heparina, heparina de baixo peso molecular e derivados de cumarina, como warfarina, lesões acidentais e intervenções cirúrgicas que levam à perda de sangue massiva e resultam em uma redução crítica no nível de fatores de coagulação, e síndrome de von Willebrand adquirida (AVWS).
[0394] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção também podem ser usados para reduzir perda de sangue peri e pós-operatória e ressangramento durante e após diferentes intervenções cirúrgicas, incluindo cirurgia cardiovascular, incluindo cirurgia de desvio de artéria coronária, cirurgia espinhal, cirurgia de trauma, transplante, incluindo transplante de fígado ortotópico e histerectomia, bem como exigências de transfusão em
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213/1198 pacientes com ou sem transtornos hemostáticos subjacentes. Além disso, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem ser usados para a prevenção de recorrência de sangramento em pacientes após cirurgia secundária eletiva como cirurgia prostática incluindo prostatectomia e cirurgia prostática transuretral, cirurgia urinária, cirurgia otolaringológica (ENT) incluindo tonsilectomia e adenoidectomia, cirurgia oral e cirurgia dental, em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos subjacentes.
[0395] No contexto da presente invenção, o termo intervenção médica inclui intervenções médicas associadas a sangramento, como cirurgia, transplante e procedimentos. A definição do termo intervenção médica também inclui intervenções médicas secundárias que podem provocar sangramento, como extrações dentais, cirugia periodontal (gengiva), colocação de implante dental, biópsias, por exemplo, biópsias dentais, prostáticas e urinárias, e a remoção de pedras renais.
[0396] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção também podem ser usados para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com doenças hepáticas, incluindo pacientes com doenças hepáticas em estágio terminal em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos subjacentes.
[0397] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção também podem ser usados para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com trauma e/ou hifema traumático, derrame hemorrágico, leucemia promielocitico aguda e para bloquear proteilise
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214/1198 induzida por plasmina que pode ser de relevância biológica durante aterotrombose e estados inflamatórios, câncer e outras doenças em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos subjacentes.
[0398] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção também podem ser usados para o tratamento e/ou a profilaxia de transtornos hemostáticos hereditários ou adquiridos em pacientes incluindo doença de von Willebrand, transtornos/disfunções de plaqueta como trombastenia de Glantzmann e trombocitopenia, e deficiência de vitamina K, deficiência de PAI-1, hemofilia branda e moderada, incluindo hemofilia A (deficiência de fator VIII), hemofilia B (deficiência de fator IX) e hemofilia C (deficiência de fator XI), os carreadores sintomáticos de hemofilia e outros transtornos hemostáticos hereditários, como deficiência de fibrinógeno, de protrombina, de fatores V e fatores V+VIII combinados, VII, X, XI e XIII, transtornos autoimunes, cânceres sanguíneos, doenças de medula óssea, infecções, falha renal, doença hepática, medicações, medicações, incluindo heparina, heparina de baixo peso molecular e derivados de cumarina, como warfarina, lesões acidentais e intervenções cirúrgicas que levam à perda de sangue massiva e resultam em uma redução crítica no nível de fatores de coagulação, e síndrome de von Willebrand adquirida (AVWS).
[0399] Os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos como monoterapia ou em combinação com outras terapias para abordar um transtorno hemostático. por exemplo, coadministração de um ou mais compostos da invenção com um fator de coagulação recombinante ou
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215/1198 derivado de plasma como o fator Vila, fator VIII, fator IX ou acredita-se que a desmopressina seja útil para tratar hemofilia.
[0400] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção também podem ser usados para tratar sinovite, em que a sinovite pode ser associada a dano de cartilagem e é associada à hemartrose em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes.
[0401] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção também podem ser usados para o tratamento de sangramento nasal (epistaxe) ocasionado por trauma ou outras causas em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes.
[0402] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção também podem ser usados para o tratamento e/ou a profilaxia de transtornos hemostáticos hereditários ou adquiridos em pacientes.
[0403] A presente invenção se refere adicionalmente ao uso dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, as doenças supracitadas.
[0404] Uma modalidade da presente invenção é também um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para uso em um método para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças.
[0405] Uma modalidade da presente invenção é também um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para uso em um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos de sangramento hereditários ou adquiridos
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216/1198 subjacentes .
[0406] Uma modalidade da presente invenção é também um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para uso em um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes.
[0407] Uma modalidade da presente invenção é também um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para uso em um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pósparto, choque hemorrágico, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia ginecológica, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
[0408] Uma modalidade da presente invenção é também um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para uso em um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pós
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217/1198 parto, choque hemorrágico, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia ginecológica, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
[0409] Uma modalidade da presente invenção é também um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para uso em um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pósparto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia ginecológica, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
[0410] Uma modalidade da presente invenção é também um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para uso em um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença
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218/1198 ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pósparto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia ginecológica, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
[0411] A presente invenção se refere adicionalmente ao uso dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para produzir um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de doenças, em particular, as doenças supracitadas.
[0412] A presente invenção se refere adicionalmente ao uso dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para produzir um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pós-parto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia ginecológica, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame,
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219/1198 doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose. [0413] A presente invenção se refere adicionalmente ao uso dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção para produzir um medicamento para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pós-parto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia ginecológica, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
[0414] Uma modalidade da presente invenção é também um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção em combinação com um inerte, não toxico, farmaceuticamente adequado.
[0415] Uma modalidade da presente invenção é também um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção em combinação com um composto ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em Fator VIII, Fator IX, Fator Vila, concentrados de complexo de protrombina ativada (aPCC) ou concentrados de
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220/1198 complexo de protrombina (PCCs), ácido e-aminocaproico, etamsilato, ácido para-aminobutila benzoico, ácido tranexâmico, desmopressina, danazol, pílulas contraceptivas orais combinadas (COCPs), sistema de intrauterino de progestina, agonistas de receptor de glicocorticoide, analgésicos e fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs).
[0416] Uma modalidade da presente invenção é também um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como descrito acima para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes.
[0417] Uma modalidade da presente invenção é também um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como descrito acima para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos de sangramento adquiridos ou hereditários subjacentes.
[0418] Uma modalidade da presente invenção é também um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como descrito acima para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes.
[0419] Uma modalidade da presente invenção é também um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como descrito acima para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com transtornos de sangramento
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221/1198 adquiridos ou hereditários subjacentes.
[0420] Uma modalidade da presente invenção é também um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como definido acima para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pós-parto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia ginecológica, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
[0421] Uma modalidade da presente invenção é também um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como definido acima para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pós-parto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 228/1206
222/1198 prostática, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
[0422] Uma modalidade da presente invenção é também um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes em humanos e animais com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção ou um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como definido acima.
[0423] Uma modalidade da presente invenção é também um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes em humanos e animais com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção ou um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como definido acima.
[0424] Uma modalidade da presente invenção é também um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes em humanos e animais com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção ou um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como definido
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 229/1206
223/1198 acima, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pósparto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
[0425] Uma modalidade da presente invenção é também um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos de sangramento adquiridos ou hereditários subjacentes em humanos e animais com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção ou um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como definido acima, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pósparto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 230/1206
224/1198 [0426] Uma modalidade da presente invenção é também um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes em humanos e animais com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção ou um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como definido acima, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pósparto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
[0427] Uma modalidade da presente invenção é também um método para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com transtornos de sangramento adquiridos ou hereditários subjacentes em humanos e animais com o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção ou um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção como definido acima, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pós
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 231/1206
225/1198 parto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose.
[0428] A eficácia dos compostos da fórmula (I-A) e (I-B) de acordo com a invenção para o tratamento e/ou a profilaxia de transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários, e de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pós-parto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à hemartrose, pode ser demonstrada, por exemplo, por um redução em perda de sangue (valores quantitativos e laboratoriais), por uma duração encurtada de sangramento, por uma firmeza de coágulo aumentada, por uma incidência inferior de sangramento recorrente, por uma qualidade de vida aprimorada, que pode, no caso de sangramento menstruai pesado, ser determinada
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 232/1206
226/1198 pelo Questionário de Impacto de Menorragia, o número de visitas médicas, e/ou por conformidade aprimorada devido à dosagem menos frequente em comparação com, por exemplo, análogos de lisina, incluindo ácido tranexâmico e ácido εaminocaproico.
[0429] 0 composto da fórmula (I-A) ou (I-B) não precisa ser, mas é opcionalmente administrado com um ou mais agentes atualmente usados para prevenir ou tratar o transtorno em questão. A quantidade eficaz de tais outros agentes depende da quantidade de composto da invenção presente, do tipo de transtorno ou tratamento. Esses são, em geral, usados nas mesmas dosagens e com vias de administração como usado anteriormente no presente documento ou cerca de 1 a 99% das dosagens empregadas até o momento. A presente invenção se refere adicionalmente a medicamentos que contêm pelo menos um dos compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção e uma ou mais substâncias ativas adicionais, em particular, para o tratamento e/ou a profilaxia das doenças supracitadas. Como substâncias ativas em combinação adequada, pode-se mencionar, por exemplo, e de preferência:
[0430] Fator VIII, Fator IX, Fator Vila, concentrados de complexo de protrombina ativada (aPCC) ou concentrados de complexo de protrombina (PCCs), ácido e-aminocaproico, etamsilato, ácido para-aminobutila benzoico, ácido tranexâmico, desmopressina, danazol, pílulas contraceptivas orais combinadas (COCPs), sistemas intrauterinos de progestina, agonistas de receptor de glicocorticoide, analgésicos e fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 233/1206
227/1198 [0431] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em uma combinação com o fator de coagulação comumente conhecido como Fator VIII, quaisquer derivados, fragmentos, muteinas ou conjugados dos mesmos.
[0432] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em uma combinação com o fator de coagulação comumente conhecido como Fator IX, quaisquer derivados, fragmentos, muteinas ou conjugados dos mesmos.
[0433] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em uma combinação com o fator de coagulação comumente conhecido como Fator Vila, quaisquer derivados, fragmentos, muteinas ou conjugados dos mesmos.
[0434] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em uma combinação com concentrados de complexo de protrombina ativada (aPCCs) ou concentrados de complexo de protrombina (PCCs).
[0435] Em uma modalidade da invenção, os compostos da
fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são
administrados em uma combinação com agentes
antifibrinoliticos como, por meio de exemplo e, de
preferência, ácido ε-aminocaproico, etamsilato, ácido para-
aminobutila benzoico e ácido tranexâmico.
[0436] Em uma modalidade da invenção, os compostos da
fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são
administrados em uma combinação com desmopres sina.
[0437] Em uma modalidade da invenção, os compostos da
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 234/1206
228/1198 fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em uma combinação com danazol.
[0438] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em combinação com pílulas contraceptivas orais combinadas (COCPs) como, por meio de exemplo e, de preferência, combinações de um estrogênio, por exemplo, o etinilestradiol de estrogênio sintético ou o estradiol de estrogênio natural e derivados de estradiol, de preferência, estradioléster, como estradiolvalerato e hidrato de estradiol e um gestagênio, por exemplo, progesterona, trimegestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, nestorona, levonorgestrel, norgestimato, desogestrel, etonogestrel (3-cetodesogestrel), acetato de nomegestrol (NOMAC), acetato de noretisterona (NETA), drospirenona, gestodeno, dienogeste, acetato de noretindrona, danazol, norgestrel e tanaprogete.
[0439] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em combinação com dispositivos intrauterinos, incluindo dispositivos intrauterinos impregnados com progestina, por exemplo, sistema intrauterino de levonorgestrel LNG-IUS.
[0440] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em combinação com um agonista de receptor de glicocorticoide, como, por meio de exemplo e, de preferência, cortisol, cortisona, hidrocortisona, prednisona, metil-prednisolona, prednilideno, deflazacorte,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 235/1206
229/1198 fluocortolona, triamcinolona, dexametasona ou betametasona. [0441] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em combinação com fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), como, por meio de exemplo, e de preferência ácido acetilsalicilico, diclofenaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico e naproxeno.
[0442] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em combinação com analgésicos, como, por meio de exemplo, e de preferência, acetaminofeno, acetanilida, ácido aminobenzoico, antipirina, salicilato de cálcio ou colina, codeina, fenatecina, citrato de feniltoloxamina, salicilamida, salicilato de sódio e para-aminobenzoato de sódio.
[0443] Uma modalidade da invenção é também um medicamento que compreende um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) como definido acima em combinação com um composto ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em Fator VIII, Fator IX, Fator Vila, concentrados de complexo de protrombina ativada (aPCC) ou concentrados de complexo de protrombina (PCCs), ácido e-aminocaproico, etamsilato, ácido para-aminobutila benzoico, ácido tranexâmico, desmopressina, danazol, tratamentos hormonais, incluindo pílulas contraceptivas orais combinadas (COCPs), sistema de intrauterino de progestina, agonistas de receptor de glicocorticoide, analgésicos e fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs).
[0444] Uma modalidade da invenção é também um medicamento
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 236/1206
230/1198 como definido acima para o tratamento e/ou a profilaxia de transtornos hemostáticos genéticos ou adquiridos, trauma, cirurgia, derrame, sangramento menstruai pesado (HMB), incluindo sangramento menstruai pesado em mulheres com transtornos hemostáticos subjacentes, hemorragia pós-parto, doenças hepáticas e angioedema hereditário.
[0445] Uma modalidade da invenção consiste também em um método para o tratamento e/ou a profilaxia de transtornos hemostáticos genéticos ou adquiridos, trauma, cirurgia, derrame, sangramento menstruai pesado, incluindo sangramento menstruai pesado em mulheres com transtornos hemostáticos subjacentes, hemorragia pós-parto, doenças hepáticas e angioedema hereditário em humanos e animais que usam uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) como definido acima ou um medicamento como definido acima.
[0446] A presente invenção se refere adicionalmente a medicamentos que contêm pelo menos um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção, usualmente junto com um ou mais auxiliares inertes, não tóxicos, farmaceuticamente adequados, e uso dos mesmos para os propósitos supracitados.
[0447] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem ser eficazes após administração sistêmica e/ou local. Para esse propósito, os mesmos podem ser aplicados de uma maneira adequada, por exemplo, por administração oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, dérmica, transdérmica, conjuntiva ou ótica ou como implante ou stent.
[0448] Para essas vias de aplicação, os compostos da
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 237/1206
231/1198 fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem ser administrados em formas de dosagem adequadas.
[0449] As formas de dosagem que funcionam de acordo com a técnica anterior, para liberação rápida e/ou modificada dos compostos de acordo a invenção, que contêm os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção em forma cristalina e/ou amorfizada e/ou dissolvida, por exemplo, tabletes (tabletes revestidos ou não revestidos, por exemplo, com revestimentos entéricos ou revestimentos com dissolução atrasada ou revestimentos insolúveis, que controlam a liberação do composto formula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção), tabletes ou películas/wafers que desintegram rapidamente na cavidade oral, peliculas/liofilizatos, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina duras ou moles), pílulas revestidas com açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções, são adequadas para administração oral.
[0450] A administração parenteral pode ocorrer evitando uma etapa de absorção (por exemplo, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinhal ou intralombar) ou incluindo absorção (por exemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As
preparações de injeção e infusão na forma de soluções,
suspensões, emulsões, liofilizatos ou pós estéreis são
adequadas, dentre outros, como formas de dosagem para
aplicação parenteral. A administração intravenosa pode
ocorrer, por exemplo, por administração de bolo ou por
infusão contínua.
[0451] As formas farmacêuticas inaladas (incluindo inaladores de pó, nebulizadores) , gotas nasais, soluções
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 238/1206
232/1198 nasais ou aspersões nasais, tabletes, peliculas/wafers ou cápsulas para aplicação lingual, sublingual ou bucal, supositórios, preparações de olho ou orelha, cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, misturas de agitação), suspensões lipofilicas, unguentos, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (por exemplo, emplastros), leite, pastas, espumas, pós de salpicamento, implantes ou stents, por exemplo, são adequadas para outras vias de administração.
[0452] Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem ser administrados na forma de gotas nasais, soluções nasais ou aspersões nasais para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento nasal agudo e recorrente em pacientes, em particular, em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes.
[0453] Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem ser administrados na forma de emplastros embebidos com os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção e aplicados ao ferimento para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes, em particular, em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes. Em uma modalidade, os compostos da fórmula (ΙΑ) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados de maneira intramuscular, retal ou transvaginal para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com trauma e outras formas de sangramento agudo, em particular, em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 239/1206
233/1198 subjacentes .
[0454] Em uma modalidade, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados em forma de um imersão e comprimido ou um pastilha para o tratamento e/ou a profilaxia de sangramento mensal agudo e recorrente em pacientes, em particular, em pacientes com transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes. Uma via de administração em imersão e comprimido é definida como a administração de uma substância liquida à mucosa oral pela imersão do fármaco no interior da boca por uma certa quantidade de tempo, permitindo posteriormente que o mesmo seja deglutido. A ação do fármaco é tanto tópica e sistêmica.
[0455] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção também podem ser usados in vitro ou ex vivo para inibir a fibrinólise, por exemplo, para ensaios in vitro/ex vivo, para inibir fibrinólise em produtos de sangue e plasma, para cateteres de pré-tratamento e outros dispositivos e equipamentos medicinais, para revestimentos de superfície ou em amostras biológicas.
[0456] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção podem ser transformados nas formas de dosagem supracitadas. Isso pode ocorrer de uma maneira propriamente conhecida pela misturada com auxiliares inertes, não toxico, farmaceuticamente adequados. Esses auxiliares incluem, inter alia, carreadores (por exemplo, celulose microcristalina, lactose, manitol), solventes (por exemplo, polietilenoglicóis líquidos), emulsificantes e dispersantes ou agentes umectantes (por exemplo, dodecil sulfato de sódio, oleato de polioxissorbitano), aglutinantes (por
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 240/1206
234/1198 exemplo, polivinilpirrolidona) , polímeros sintéticos e naturais (por exemplo, albumina), estabilizantes (por exemplo, antioxidantes como ácido ascórbico), corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, por exemplo, óxidos de ferro) e corretores de sabor e/ou odor.
[0457] Uma modalidade da invenção constitui composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção, de preferência, junto com pelo menos um auxiliar inerte, não tóxico, farmaceuticamente adequado, e o uso dessas composições farmacêuticas para os propósitos citados acima. [0458] Para a prevenção ou o tratamento de doença, a dosagem apropriada de um composto da invenção (quando usado sozinho ou em combinação com outros agentes) dependerá do tipo de doença a ser tratada, do tipo de composto, da gravidade e do curso da doença, se o composto é administrado para propósitos terapêuticos ou preventivos, terapia anterior, o histórico clínico do paciente e resposta ao composto, e o critério do médico responsável. 0 composto é adequadamente administrado ao paciente de uma vez ou por uma série de tratamentos. Dependendo do tipo e da gravidade da doença, cerca de 0,1 pg/kg a 100 mg/kg do composto são uma dosagem candidata inicial para administração ao paciente, se, por exemplo, por uma ou mais administrações separadas ou por infusão continua. Uma dosagem diária típica pode se situar na faixa de cerca de 0,1 pg/kg a 100 mg/kg ou mais, dependendo dos fatores mencionados acima. Para administrações repetidas por vários dias ou mais tempo, dependendo da condição, o tratamento é sustentando até que uma supressão desejada dos sintomas da
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 241/1206
235/1198 doença ocorra. Uma dose de carregamento superior inicial, seguida por uma ou mais doses inferiores pode ser administrada. Entretanto, outro regime de dosagem pode ser útil. 0 progresso dessa terapia é facilmente monitorado por técnicas e ensaios convencionais.
[0459] Em geral, foi comprovado como vantajoso, no caso de administração oral ou parenteral, administrar quantidades em uma faixa de 0,1 a 300 ou de 0,5 a 50 ou de 1 a 50 ou de 2 a 10 mg/kg de peso corporal a cada 24 horas para alcançar os efeitos eficazes.
[0460] De acordo com uma modalidade adicional, foi comprovado como vantajoso, no caso de administração oral de um tablete de liberação imediata, administrar quantidades em uma faixa de 5 a 15 ou de 7 a 12 ou de 9 a 11 ou de 10 mg/kg de peso corporal duas vezes ao dia (b.i.d.) . No caso de administração oral de um tablete de liberação modificada, foi comprovado como sendo vantajoso administrar quantidades de até 2 vezes menos do que no caso de administração oral de um tablete de liberação imediata.
[0461] Todavia, pode ser opcionalmente necessário variar as quantidades estabelecidas, a saber, dependendo do peso corporal, via de administração, resposta individual à substâncias ativa, tipo de preparação e intervalo ou momento em que a aplicação ocorre. Dessa forma, em alguns casos, pode ser suficiente usar menos que a quantidade minima supracitada, enquanto que, em outros casos, o limite superior estabelecido precisa ser excedido. Quando se aplica quantidades maiores, pode ser aconselhável distribuir essas em várias doses individuais ao longo do dia.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 242/1206
236/1198 [0462] De acordo com uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados oralmente um, duas ou três vezes ao dia. De acordo com uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados oralmente um ou duas vezes ao dia. De acordo com uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados oralmente uma vez por dia. para a administração oral, uma forma de dosagem de liberação modificada ou de liberação rápida pode ser usada.
[0463] De acordo com uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados oralmente um, duas ou três vezes ao dia em 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 dias por mês. De acordo com uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados oralmente um, duas ou três vezes ao dia em 2 ou 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 ou 8 ou 9 ou 10 dias consecutivos por mês. De acordo com uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo a invenção são administrados oralmente um, duas ou três vezes ao dia em 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 dias por mês. De acordo com uma modalidade adicional, os compostos da fórmula (I-A) ou (IB) de acordo a invenção são administrados oralmente um, duas ou três vezes ao dia em 3 ou 4 ou 5 ou 6 ou 7 dias consecutivos por mês.
[0464] Os seguintes exemplos práticos explicam a invenção. A invenção não é limitada aos exemplos.
[0465] As porcentagens nos seguintes testes e exemplos são
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 243/1206
237/1198 porcentagens em peso, salvo se estabelecido de outro modo; partes são partes em peso. As proporções de solventes, razões de diluição e concentrações para soluções líquido/líquido se referem em cada caso ao volume.
A. Exemplos
Abreviações e acrônimos
[a] valor de rotação específico
AcOH ácido acético
Boc terc-butoxicarbonila
a sinal amplo (padrão de acoplamento de RMN)
Reagente N-(trietilamoniossulfonil)carbamato
Burgess
GDI 1,1 '-carbonildi-imidazol
COMU Hexafluorofosfato de (l-ciano-2-etoxi-2- oxoetilidenamino-oxi)dimetilamino-morfolinocarbênio
Cone. Concentrado
CPhos 2-dicicloexilfosfino-2',6'-bis(N, N-dimetilamino)1,1'-bifenila
δ deslocamento de RMN em ppm
d dupleto (padrão de acoplamento de RMN)
DAD detector de arranjo de diodo
DCM diclorometano
DIPEA amina de di-isopropil etila
DMAP 4-N, N-dimetilaminopiridina
DMF N, N-dimetilformamida
DMSO sulfóxido de dimetila
EDCI cloridrato de N-etil-N'-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida
ELSD detector evaporative de dispersão de luz
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 244/1206
238/1198
ESI ionização por eletrospray (MS)
GC-MS Espectrometria de massa acoplada à cromatografia gasosa
h hora (s)
HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]pirinidio
HC1 ácido clorídrico
HOBt Hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta eficiência
LC-MS espectrometria de massa acoplada à cromatografia líquida
M Molar
m multipleto (padrão de acoplamento de RMN)
min. minuto (s)
MS espectrometria de massa
MTBE éter de terc-butil metila
RMN ressonância magnética nuclear
PMB p-metoxibenzila
q quarteto (padrão de acoplamento de RMN)
Rt tempo de retenção
TA temperatura ambiente
S singleto (padrão de acoplamento de RMN)
t tripleto (padrão de acoplamento de RMN)
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
UV ultravioleta
WL comprimento de onda
XPhos 2-dicicloexilfosfino-2',46' -tri-
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239/1198 isopropilbifenila
Pré- [2-(2'-amino-1,1'catalisador bifenil]paládio (11)metanossulfonato de (2de XPhos dicicloexilfosfino-2 ',4 ',6 '-tri-isopropil-1,1 'bifenila)
HPLC Preparatória
Método ΙΑ [0466] Coluna: Chromatorex C18 48 pm 100x30 5pm, Fluxo: 50 ml/min., Eluente: A: acetonitrila B: água/ácido fórmico a 0,1%, Gradiente 20% A -½ 90% A Método 2A [0467] Coluna: Xbridge 100x30 5pm, Fluxo: 50 ml/min., Eluente: A: acetonitrila B: água/amônia a 0,2%, Gradiente 10% A 95% A Método 3A [0468] Instrumento MS: Waters, Instrumento HPLC: Waters (coluna Phenomenex Luna 5p C18(2) 100A, AXIA Tech. 50 x
21,2 mm, Eluent A: água + ácido fórmico a 0,05%, Eluente B: acetonitrila ou metanol (ULC) + ácido fórmico a 0,05%, eluição de gradiente; fluxo: 40 ml/min.; Detecção de UV: DAD; 210 a 400 nm).
Método 4A [0469] Instrumento MS: Waters, Instrumento HPLC: Waters (coluna Waters X-Bridge C18, 18 mm x 50 mm, 5 pm, Eluente A: água + trietilamina a 0,05%, Eluente B: acetonitrila ou metanol (ULC) + trietilamina a 0,05%, eluição de gradiente; fluxo: 40 ml/min.; Detecção de UV: DAD; 210 a 400 nm). Método 5A [0470] Instrumento MS: Waters, Instrumento HPLC: Waters
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240/1198 (coluna: Phenomenex Synergie polar 4pm 80A, AXIA Tech. 50 x
21,2 mm, Solvente A: água + ácido fórmico a 0,375%, Solvente B: Acetonitrila (ULC) + ácido fórmico a 0,375%, gradiente; Fluxo: 40 ml/min.; Detecção de UV: DAD; 210 a 400 nm).
Métodos de LC-MS
Método IB [0471] Instrumento: sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 50 x 1 mm; eluente A: 1 1 de água + 0,25 ml de HCOOH a 99%, eluente B: 1 1 de acetonitrila + 0,25 ml de HCOOH a 99%; gradiente: 0,0 min. 90% A -+ 1,2 min. 5% A -+ 2,0 min. 5% A; forno: 50°C; fluxo: 0,40 ml/min.; Detecção de UV: 208 a 400 nm.
Método 2B [0472] Instrumento MS: Waters (Micromass) QM; Instrumento
HPLC: Agilent 1100 series; coluna: Agilent ZORBAX Extend-
C18 3,0x50 mm 3,5 pm; Eluente A: 1 1 de água + 0,01 mol de
carbonato de amônio, eluente B: 1 1 de acetonitrila;
gradiente: 0,0 min. 98% A -+ 0,2 min . 98% A 3,0 min . 5% A
-+ 4,5 min. 5% A; Forno: 40°C; Fluxo: : 1,75 ml/ min .; Detecção
de UV: 210 nm
Método 3B [0473] Instrumento: Micromass Quattro Premier com Waters UPLC Acquity; Coluna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 μ 50 x 1 mm; Eluente A: 1 1 de Wasser + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%, Eluente B: 1 1 de Acetonitrila + 0,5 ml de ácido fórmico a 50%; Gradiente: 0,0 min. 97% A -+ 0,5 min. 97% A -+ 3,2 min. 5% A -+ 4,0 min. 5% A Forno: 50°C; Fluxo: 0,3 ml/min.; Detecção de UV: 210 nm.
Método 4B
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241/1198 [0474] Instrumento MS: Waters SQD; Instrumento HPLC: Waters UPLC; coluna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1 mm, 1,8 pm; Eluente A: água + ácido fórmico a 0,025%, Eluente B: acetonitrila (ULC) + ácido fórmico a 0,025%; gradiente: 0,0 min. 98% A - 0,9 min. 25% A - 1,0 min. 5% A
- 1,4 min. 5% A - 1,41 min. 98% A - 1,5 min. 98% A; forno :
40°C; Método fluxo: 0,600 ml/min.; 5B Detecção de UV: DAD; 210 nm.
[0475] Instrumento: sistema Waters ACQUITY SQD UPLC;
coluna : Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 30 x 2 mm; eluente
A: 1 1 de água + 0,25 ml de ácido fórmico a 99%, eluente B:
1 1 de acetonitrila + 0,25 ml de ácido fórmico a 99%;
gradiente: 0,0 min. 90% A 1,2 min. 5% A -+ 2,0 min. 5% A
forno : nm. Método 50°C; fluxo: 0,60 6B ml/min.; Detecção de UV: 208 a 400
[0476] Instrumento: sistema Waters ACQUITY SQD UPLC;
coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 50 x 1 mm; eluente A: 1 1 de água + 0,25 ml de ácido fórmico a 99%, eluente B: 1 1 de acetonitrila + 0,25 ml de ácido fórmico a 99%; gradiente: 0,0 min. 95% A -+ 6,0 min. 5% A -+ 7,5 min. 5% A forno: 50°C; fluxo: 0,35 ml/min.; Detecção de UV: 210 a 400 nm.
Método 7B [0477] Instrumento MS: Waters (Micromass) QM; Instrumento HPLC: Agilent 1100 Series; Coluna: Agilent ZORBAX ExtendC18 3,0x50 mm 3,5 micron; Eluente A: 1 1 de água + 0,01 mol de carbonato de amônio, Eluente B: 1 1 de acetonitrila; Gradiente: 0,0 min. 98% A -+ 0,2 min. 98% A -+ 3,0 min. 5% A -+ 4,5 min. 5% A; Forno: 40°C; Fluxo: 1,75 ml/min.; Detecção
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242/1198 de UV: 210 nm.
Método 8B [0478] Instrumento: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 μ 50 x 2,1 mm; Eluente A: 1 1 de água + 0,25 ml de ácido fórmico a 99%, Eluente B: 1 1 de acetonitrila + 0,25 ml de ácido fórmico a 99%; Gradiente: 0,0 min. 90% A -+ 0,3 min. 90% A -+ 1,7 min. 5% A -+ 3,0 min. 5% A Forno: 50°C; Fluxo: 1,20 ml/min.; Detecção de UV: 205 a 305 nm. Método 9B [0479] Instrumento MS: ThermoFisherScientific LTQOrbitrap-XL; Instrumento HPLC: Agilent 1200SL; Coluna: Agilent, POROSHELL 120, 3 x 150 mm, SB - C18 2,7 pm; Eluente A: 1 1 de água + ácido trif luoroacét ico a 0,1%; Eluente B: 1 1 de acetonitrila + ácido trifluoroacético a 0,1%; Gradiente: 0,0 min. 2% B -+ 0,3 min. 2% B -+ 5,0 min. 95% B -+ 10,0 min. 95% B; Forno: 40°C; Fluxo: 0,75 ml/min.; Detecção de UV: 210 nm. Método 10B [0480] Instrumento MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; coluna: Waters BEH C18 1.7 μ 50 x 2.1 mm; solvente A: 1 1 de água + 0,01 mol de formiato de amônio, solvente B: 1 1 de acetonitrila;
gradiente: 0,0 min. 95% A -+ 0,1 min. 95% A -+ 2,0 min. 15% A -+ 2,5 min. 15% A -+ 2,51 min. 10% A -+ 3,0 min. 10% A; forno: 40°C; fluxos: 0,5 ml/min.; Detecção de UV: 210 nm Método 11B [0481] Instrumento MS: Thermo Scientific FT-MS; Instrument UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; coluna: Waters, HSST3, 2,1 x 75 mm, C18 1,8 pm; solvente A: 1 1 de água +
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243/1198 ácido fórmico a 0,01%; solvente B: 1 1 de acetonitrila + ácido fórmico a 0,01%; gradiente: 0,0 min. 10% B 2,5 min.
95% B 3,5 min. 95% B; forno: 50°C; fluxo: 0,90 ml/min.;
Detecção de a 300 nm Método 12B UV: 210 nm/ Trajetória de Integração Ideal 210
[0482] Instrumento MS: Waters SQD; Instrumento HPLC:
Waters UPLC; coluna: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm x 2,1
mm, 1,8 pm; eluente A: água + ácido fórmico a 0,025%, eluente B: acetonitrila (ULC) + ácido fórmico a 0,025%; gradiente: 0,0 min. 98% A - 0,9 min. 25% A - 1,0 min. 5% A - 1,4 min. 5% A - 1,41 min. 98% A - 1,5 min. 98% A; forno: 40°C; fluxo: 0,600 ml/min.; Detecção de UV: DAD; 210 nm. Método 13B [0483] tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; tipo de instrumento de HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; coluna: Waters XSelect (C18, 30x2,1 mm, 3,5 μ); fluxo: 1 ml/min.; temperatura de coluna: 35°C; eluente A: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila; eluente B: ácido fórmico a 0,1% em água; gradiente linear: t = 0 min. 5% A, t = l,6min 98% A, t = 3 min. 98% A; detecção: DAD (220 a 320 nm) ; detecção: faixa de massa de MSD (ESI pos/neg) : 100 a 800; detecção: ELSD (PL-ELS 2100) : fluxo de gás 1,2 ml/min., temperatura de gás: 70°C, neb: 50°C. Método 14B [0484] tipo de instrumento MS: Agilent Technologies 6130 Quadrupole LC-MS; tipo de instrumento de HPLC: Agilent Technologies 1260 Infinity; coluna: Waters XSelect (C18, 50x2,1 mm, 3,5 μ); fluxo: 0,8 ml/min.; temperatura de coluna: 35°C; eluente A: ácido fórmico a 0,1% em
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244/1198 acetonitrila; eluente B: ácido fórmico a 0,1% em água; gradiente linear: t = 0 min. 5% A, t = 3,5min 98% A, t = 6 min. 98% A; detecção: DAD (220 a 320 nm) ; detecção: faixa de massa de MSD (ESI pos/neg): 100 a 800; detecção: ELSD (PL-
ELS 2100) : fluxo de gás 1,2 ml/min., temperatura de gás:
70°C, Método [0485] neb: 50 °C. 15B Tipo de instrumento : Büchi Pump Manager C-615,
Büchi Pump Module C-601; colunas: GraceResolv™ Silica
Cartridge; cartucho de 4 g, fluxo 5 ml/min.; cartucho de 12 g, fluxo 16 ml/min.; cartucho de 40 g, fluxo 50 ml/min.; cartucho de 80 g, fluxo 100 ml/min.; cartucho de 120 g, fluxo 160 ml/min.; eluentes: consulte experimento; detecção: placas de TLC, Gel de silica de TLC 60 F254 (Merck).
Método 16B [0486] tipo de instrumento MS: Agilent Technologies LC/MSD SL; tipo de instrumento de HPLC: Agilent Technologies 1100 Series; coluna: Waters XSelect (C18, 50x2,1 mm, 3,5 μ; fluxo: 0,8 ml/min.; temperatura de coluna: 25°C; eluente A: acetonitrila a 95% + bicarbonate de amônio a 5% em água; eluente B: 10 mmM de bicarbonate de amônio em água pH=9,0; gradiente linear: t = 0 min. 5% A, t = 3,5min 98% A, t = 6 min. 98% A; detecção: DAD (220 a 320 nm) ; detecção: faixa de massa de MSD (ESI pos/neg): 100 a 800.
Espectroscopia por Ressonância Magnética Nuclear (Exemplos 378 a 395) [0487] tipo de instrumento de 3H- e 13C-RMN: Bruker DMX300 (3H-RMN: 300 MHz; 13C-RMN: 75 MHz); padrão interno: tetrametilssilano; os deslocamentos químicos (δ) são
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245/1198 exibidos em partes por milhão [ppm]; as seguintes abreviações são usadas: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m = multipleto, a = amplo; as constantes de acoplamento são exibidas em Hertz [Hz].
Separação Preparatória de Diastereômeros
Método 1C [0488] Fase : Daicel Chiralpak AZ-H, 5 pm 250 mm x 30 mm, eluente: iso-hexano/etanol 1:1; temperatura: 25 °C; fluxo: 40 ml/min.; Detecção de UV: 220 nm.
Método 2C [0489] Fase : Daicel Chiralcel OJ-H, 5 pm 250 mm x 20 mm, eluente: iso-hexano/iso-etanol 1:1, temperatura: 30 °C;
fluxo: 15 ml/min.; Detecção de UV: 220 nm.
Separação Preparatória de Enantiômeros
Método 1D [0490] Fase: Daicel Chiralpak IC, 5 pm 250 mm x 20 mm, eluente: iso-hexano/isopropanol 7/3; temperatura: 30 °C; fluxo: 20 ml/min.; Detecção de UV: 230 nm.
Separação Analítica de Diastereômeros:
Método 1E [0491] Fase : 250 mm x 4,6 mm Daicel Chiralpak AZ-H 5 pm, eluente: iso-hexano/etanol 1/1, temperatura: 30 °C, fluxo: 1,0 ml/min.; Detecção de UV: 220 nm Método 2E [0492] Fase : 250 mm x 4,6 mm Daicel Chiralcel OJ-H 5 pm, eluente: iso-hexano/etanol/TFA/H20 60%/40%/0,2%/l% , temperatura: 30 °C, fluxo: 1,0 ml/min.; Detecção de UV: 220 nm
Separação Analítica de Enantiômeros
Método 1F
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246/1198 [0493] Fase : 250 mm x 4,6 mm Daicel Chiralpak AY-H 5 pm, eluente: iso-hexano/etanol 9/1, temperatura: 45 °C, fluxo: 1,0 ml/min.; Detecção de UV: 220 nm Outras Observações [0494] Instrumento de micro-ondas: Biotage Initiator Materiais de Partida e Intermediários:
Procedimentos Gerais:
Procedimento Geral IA: Condensação de aminopirazois sob condições padrão.
[0495] Uma mistura de terc-butil 4-[ (2,2-dimetil-4,6dioxo-1,3-dioxan-5-il)carbonil]piperidina-1-carboxilato (1 eq) e o aminopirazol correspondente (1 eq) em acetonitrila foi agitada a 60 °C até que a HPLC e/ou LC-MS tenha indicado o consumo completo do material de partida. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o produto bruto foi dissolvido em l-metoxi-2-propanol e, então, fosfato de potássio (2 eq) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada a 110 °C até o consumo completo do intermediário. 0 tratamento final é descrito individualmente para cada exemplo.
Procedimento Geral 2A: Reação de acoplamento cruzado de Suzuki [0496] Um frasco foi equipado com uma barra magnética e carregado com pré-catalisador XPhos [2-(2'-amino-1,1'bifenil]paládio (11)metanossulfonato de (2dicicloexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenila) (0,1 eq), o ácido borônico (1,5 eq) e 4-(3-bromo-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1carboxilato de terc-butila (1 eq). 0 vaso foi vedado com um septo com tampa de rosca, e, então, tetraidrofurano
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247/1198 desgaseificado e solução aquosa de K3PO4 a 1 M desgaseificada (3 eq) foram adicionados através da seringa. Então, a mistura foi limpa com argônio durante 2 minutos e, após isso, a reação foi agitada a 80 °C por 16 h. Após o resfriamento até TA, a fase orgânica da mistura foi separada e a fase aquosa foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas coletadas foram evaporadas sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método IA).
Procedimento Geral 3A: Preparação de Exemplos 75 a 81 na Tabela 1:
[0497] 36 mg (0,1 mmol) de ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico foram dissolvidos em 0,3 ml de DMF e adicionados a 1 eq. do respectivo componente de amina em uma placa profunda com 96 cavidades seguido por uma solução de 38,5 mg ( 0,12 mmol) de tetrafluoroborato de 2-(IH-benzotriazol-l-il)-1, 1,3,3tetrametilurônio em 0,3 ml de DMF e 25,8 mg (0,2 mmol) de DIPEA. A mistura resultante foi agitada à TA durante a noite e, então, evaporada até a secura. O resíduo foi tratado com 0,6 ml de TFA e agitado à TA durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o produto bruto foi tratado com 0,6 ml de DMF, filtrado e o filtrado foi purificado por LC-MS com o método 3A ou o método 4A . As frações contendo produto foram evaporadas em vácuo com uma secadora centrífuga, dissolvidas em 0,6 ml de DMSO, então, reunidas e evaporadas novamente para gerar os produtos finais.
Procedimento Geral 4A: Preparação de Exemplos 82 a 104 na
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248/1198
Tabela 2 [0498] 36 mg (0,1 mmol) de ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico foram dissolvidos em 0,6 ml de 1,2-dicloroetano e 17,8 mg (0,12 mmol) de 1,1'-carbonildi-imidazol foram adicionados. A mistura foi aquecida até 80 °C e agitada a essa temperatura por 2 horas e, então, adicionada a 1 eq. do respectivo componente de amina. A mistura de reação foi, então, agitada a 80 °C por até 60 horas e, então, evaporada até a secura. O resíduo foi tratado com 0,6 ml de DMF, filtrado e o filtrado foi purificado por LC-MS com o método 3A ou o método 4A para isolar o intermediário protegido. O intermediário que contém frações foi evaporado em vácuo com uma secadora centrífuga, dissolvido em 0,6 ml de DMSO, reunido e evaporado novamente. O resíduo foi dissolvido em DCM e tratado com 0,4 ml (1,6 mmol) de uma solução a 4 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano. A mistura foi agitada durante a noite e evaporada até a secura para gerar os produtos finais.
Procedimento Geral 5A: Preparação de Exemplos 105 a 110 na Tabela 3 [0499] 36 mg (0,1 mmol) de ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico foram dissolvidos em 0,6 ml de 1-met il-2-pirrolidona e 32,4 mg (0,2 mmol) de 1,1'-carbonildi-imidazol foram adicionados. A mistura foi aquecida até 60 °C e agitada a essa temperatura por 2 horas e, então, adicionada a 1 eq. do respectivo componente de amidoxima. A mistura de reação foi, então,
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249/1198 agitada a 110 °C durante a noite e, então, evaporada até a secura. O resíduo foi tratado com 0,6 ml de TFA e agitado à TA durante a noite. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em 0,6 ml de DMF, filtrado e o filtrado foi purificado por LC-MS com o método 3A ou o método 4A. As frações contendo produto foram evaporadas em vácuo com uma secadora centrífuga, dissolvidas em 0,6 ml de DMSO, então, reunidas e evaporadas novamente para gerar os produtos finais.
Exemplo 1A [0500] 4- (3-etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0094
[0501] A uma solução de ácido boc-isonipecótico (150 g, 654 mmol) em tetraidrofurano (2100 ml) foi adicionado diIH-imidazol-l-ilmetanona (159 g, 981 mmol) e N, Ndimetilpiridin-4-amina (40,0 g, 327 mmol) à TA. A mistura foi agitada à TA por 15h (CUIDADO: evolução de gás moderada). Em um segundo frasco, uma suspensão de 3-etoxi3-oxopropanoato de potássio (200 g, 1,18 mol) e dicloreto de magnésio (112 g, 1,18 mol) em tetraidrofurano (2100 ml) foi aquecida até 50°C por 15 h. A suspensão quente resultante foi lentamente adicionada ao primeiro frasco sob agitação intensa. A mistura resultante foi agitada à TA por 20 h, o tetraidrofurano foi evaporado em vácuo, água (1500 ml) e acetato de etila (1500 ml) foram adicionados. A
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250/1198 mistura foi resfriada até 10 °C e HC1 aquoso a 3N foi adicionado até que o pH 1 fosse alcançado. A fase orgânica foi separada, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1500 ml) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCOs aquoso a 10% (750 ml) e NaCl aquoso a 10% (750 ml) , secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas em vácuo para render o composto do título (182 g, 505 mmol) em uma pureza de 83% de teoria.
[0502] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,00 min., MS (ESIPos) : m/z = 300 [M+H]+
Exemplo 2A [0503] 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
O O
Figure BR112017009207A2_D0095
[0504] A uma solução de ácido 1-(tercbutoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico (10 g, 43,6 mmol) e 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (6,9 g, 47,98 mmol) em 100 ml de diclorometano foi adicionado 4dimetilaminopiridina (8,0 g, 65,42 mmol). Após o resfriamento da mistura até 0 °C, clridrato de l—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (11,7 g, 61,1 mmol) foi adicionado em porções e, então, a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi tratada com 50 ml de água e, então, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi extraída com HC1 a 1M, seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (14 g, 86% de teoria).
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251/1198 [0505] LC-MS (método IB) : Rt = 1,10 min., MS (ESIPos) : m/z = 354 [M-H]~
Exemplo 3A [0506] Ácido 2-metilissonicotinico
CK ^OH [0507] A uma solução de 2,4-lutidina (280 g, 2,61 mol) em água (3,0 1) a 80 °C foi adicionado permanganate de potássio (826 g, 5,23 mol) em porções pequenas por 3 h. A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi filtrada através de gel de silica e, então, o filtrado foi evaporado sob vácuo até um volume de aproximadamente 20 ml ser alcançado. Então, a solução foi tratada com HC1 a 37% (450 ml) até que o pH de 3 a 4 fosse alcançado. A solução foi mantida 1 h a 0 °C e, então, o sólido resultante foi filtrado, lavada com água a 0 °C e finalmente seca sob vácuo durante a noite sobre pentóxido fosforoso para render o produto titular (130 g, 36% de teoria).
[0508] LC-MS (método 3B) : Rt = 0,20 min., MS (ESIPos) : m/z = 138 [M+H]+ Exemplo 4A [0509] 2-Metilissonicotinato de metila [0510] A metanol (1,54 1) a -10 °C foi adicionado
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252/1198 lentamente cloreto de tionila (401 g, 3,37 mol) e a solução foi agitada 10 minutos a 0 °C. Então, foi adicionado ácido 2-metilissonicotinico (154 g, 1,20 mol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura de refluxo durante a noite. A mistura foi evaporada sob vácuo, então, diluída em acetato de etila e finalmente tratada com uma solução aquosa de carbonato de sódio a 10% e hidrogênio até que o pH 7 fosse alcançado. Após a separação das camadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Todas as fases orgânicas coletadas foram secas em sulfato de magnésio, evaporadas e secas a vácuo. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (113,0 g, 48% de teoria, 72% de pureza).
[0511] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,43 min., MS (ESIPos) : m/z = 152 [M+H]+
Exemplo 5A [0512] 2-Metilpiperidina-4-carboxilato de metila CH3
H 3 [0513] Ao ácido acético (700 ml), foram adicionados 2metilissonicotinato de metila (79 g, 523 mmol) e óxido de platina (IV) (7,83 g, 34,5 mmol). A mistura foi hidrogenada na autoclave à TA e 20 bar durante dois dias. Após esse tempo, o óxido de platina (IV) (5,00 g, 22,2 mmol) foi adicionado novamente e a mistura foi hidrogenada durante dois dias mais à TA e 20 bar. Após a filtração do catalisador, o filtrado foi evaporado sob vácuo para obter o composto do título em rendimento quantitativo.
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253/1198 [0514] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,15 min., MS (ESIPos) : m/z = 158 [M+H]+
Exemplo 6A [0515] 2 -Metilpiperidina-1,4-dicarboxilato de (-)-cis-lbenzil 4-metila
Figure BR112017009207A2_D0096
[0516] A uma solução de 2-metilpiperidina-4-carboxilato de metila (138 g , 394 mmol) em diclorometano (620 ml) foi adicionado N, N-di-isopropiletilamina (331 g, 2,56 mol). A mistura foi resfriada até 0 °C e, então, cloroformato de benzila (80,6 g, 473 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada por 30 min. à TA e, então, água foi adicionada na mistura. Após a separação das camadas, a fase aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas coletadas foram lavadas com água, secas em sulfato de magnésio e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em gel de silica com petroléter/acetato de etila 8/2 e finalmente os estereoisômeros foram separados por cromatografia em fase quiral (método 1D) para render o composto do titulo (26,7 g, 23% de teoria) em forma enantiomericamente pura.
[0517] HPLC (método 1F): Rt = 14,48 min.
[0518] [a]23D = -54,2 (c 0,9, acetonitrila)
Exemplo 7A
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254/1198 [0519] 2-Metilpiperidina-4-carboxilato de cis-metila
Figure BR112017009207A2_D0097
[0520] Uma solução de 2-metilpiperidina-1,4-dicarboxilato de (-)-cis-l-benzil 4-metila (25,00 g, 85,8 mmol) em etanol (250 ml) foi tratada com paládio em carvão a 10% (1,83 g, 1,72 mmol) sob atmosfera de hidrogênio à pressão normal e TA por 16 h. A mistura foi filtrada através de celite e ο filtrado foi evaporado e seco sob vácuo para render ο composto do título (13,95 g, 96% de teoria).
[0521] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,15 min., MS (ESIPos) : m/z = 158 [M+H]+
Exemplo 8A [0522] 2 -Metilpiperidina-1,4-dicarboxilato de cis-l-tercbutil 4-metila
Figure BR112017009207A2_D0098
[0523] A uma solução de 2-metilpiperidina-4-carboxilato de cis-metila obtida no Exemplo 7A (12,95 g, 82,34 mmol) em tetraidrofurano (250 ml) sob atmosfera de argônio foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (21,58 g, 98,88 mmol) e a mistura de reação foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi evaporada sob vácuo e o produto bruto
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255/1198 foi dissolvido em acetato de etila e tratado com um solução aquosa de ácido cítrico a 10%. Após a separação das camadas, a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico a 10%, com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio e finalmente com salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para render o composto do título (27,16 g, 96% de teoria, 75% puro de acordo com RMN) . O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[0524] MS (ESIPos): m/z = 258 [M+H]+
Exemplo 9A [0525] Ácido cis-1-(terc-butoxicarbonil)-2metilpiperidina-4-carboxílico
Figure BR112017009207A2_D0099
[0526] A uma solução de 2-metilpiperidina-1,4dicarboxilato de cis-1-terc-butil 4-metila obtidano
Exemplo 8A) (27,16 g, 79,16 mmol, 75% de pureza) emuma mistura de tetraidrofurano (250 ml) e água (125 ml)foi adicionado hidróxido de lítio (10,1 g, 422 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite à TA. A misturafoi evaporada sob vácuo e foi diluída em água e acetato de etila. Após a separação das camadas, a fase aquosa foi tratada com HC1 a 37% até que o pH 4 fosse alcançado e, então, foi extraída com acetato de etila, seca em sulfato
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256/1198 de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (18,4 g, 95% de teoria).
[0527] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,27 (si, 1H), 4,07 a 3,99 (m, 1H) , 3,67 a 3,61 (m, 1H) , 3,06 a 2,98 (m, 1H) , 1,89 a 1,76 (m, 4H) , 1,62 a 1,53 (m, 1H) , 1,39 (s, 9H) , 1, 04 (d, 3H) .
Exemplo 10A [0528] 4-[(2,2-Dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]-2-metilpiperidina-l-carboxilato de (-)-cisterc-butila
CH.
Ό ' ch3 [0529] A uma solução de ácido cis-1-(terc-butoxicarbonil)2-metilpiperidina-4-carboxílico obtida no Exemplo 9A (17,3 g, 71,0 mmol) e 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (11,3 g, 78,0 mmol) em diclorometano (190 ml) foi adicionado 4dimetilaminopiridina (13,1 g, 107 mmol). Após o resfriamento da mistura a 0 °C, cloridrato de l—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (19,13 g, 100,0 mmol) foi adicionado em porções e, então, a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. a mistura foi tratada com água e, então, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com HC1 a 1M, seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (20,8 g, 79% de teoria).
[0530] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,16 min., MS (ESIPos) : m/z = 370 [M+H]+ [0531] [a]20= -71,36 (c. 0, 625, metanol) WL=589 nm
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257/1198
Exemplo 11A [0532] 4- (5-Oxo-3-fenil-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila NX X N NH
CH3 O [0533] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (450 mg, 81% de pureza, 1,22 mmol), 4-fenillH-pirazol-3-amina (194 mg, 1,22 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (517 mg, 2,43 mmol, 2 eq) foram suspenso em dioxano (4,3 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um microondas até 150°C por 1 h. Após o resfriamento até TA, a mistura foi evaporada em vácuo, diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etila (2x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram ajustadas para pH 7 pela adição de hidróxido de amônio aquoso. Acetonitrila foi evaporado em vácuo, a água remanescente foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e evaporada em vácuo para gerar o composto do título (13,5 mg, 3% de teoria).
[0534] LC-MS (método 1B): Rt = 1,10 min., MS (ESINeg): m/z = 393 [M-H]~
Exemplo 12A
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258/1198 [0535] 4-[7-ÜXO-3-(piridin-2-il)-4,7-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-5-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0100
[0536] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 6,68 mmol, 1,5 eq), 4-(piridin-2il)-lH-pirazol-3-amina (713 mg, 4,45 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (1,89 g, 8,91 mmol, 2 eq) foram suspensos em 1metoxi-2-propanol (20 ml) em dois frascos de micro-ondas de 20 ml. Os frascos foram tampados e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a suspensão foi diluída com água (20 ml) , neutralizada (pH 6) pela adição de HC1 a IN e extraída com acetato de etila (2x 50 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram concentradas em vácuo para remover acetonitrila. A suspensão resultante foi filtrada, o resíduo foi lavado com água (2 ml) e seco por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (240 mg, 14% de teoria).
[0537] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,08 min., MS (ESIPos) : m/z = 396 [M+H]+ Exemplo 13A [0538] 4-[2-(Metoximetil)-3-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato
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259/1198 de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0101
[0539] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (350 mg, 1,00 mmol), 5-(metoximetil)-4-(4metoxifenil)-l/f-pirazol-3-amina (351 mg, 1,50 mmol, 1,5 eq) e fosfato de potássio (425 mg, 2,00 mmol, 2 eq) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (3 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a suspensão foi diluída com água (5 ml), neutralizada (pH 6) pela adição de HC1 a IN e extraída com acetato de etila (2x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram ajustadas para pH 7 pela adição de hidróxido de amônio aquoso. Acetonitrila foi evaporado em vácuo, a suspensão resultante foi filtrada, o resíduo foi lavado com água (2 ml) e seco por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (86,6 mg, 18% de teoria).
[0540] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,09 min., MS (ESIPos) : m/z = 469 [M+H]+ Exemplo 14A [0541] 4- [3- (4-Fluorofenil)-7-oxo-4,7-diPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 266/1206
260/1198 hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
N NH
CH3 O [0542] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,34 mmol, 1,5 eq), 4-(4fluorofenil)-l/f-pirazol-3-amina (395 mg, 2,27 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol, 2 eq) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, A suspensão foi diluída com 20 ml de diclorometano/metanol (4:1), filtrada através de um bloco pequeno de gel de silica com 100 ml de diclorometano/metanol (4:1) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA). As frações de produto combinadas foram evaporadas em vácuo para remover acetonitrila, a água remanescente foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada em vácuo para gerar o composto do título (64 mg, 90% de pureza, 6% de teoria).
[0543] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,11 min., MS (ESIPos) : m/z = 413 [M+H]+ Exemplo 15A [0544] 4-[7-ÜXO-3-(piridin-3-il)-4,7-di-hidropirazolo[1,5Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 267/1206
261/1198
a]pirimidin-5-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila \ A N NH CH3 O [0545] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (561 mg, 1,87 mmol, 1,5 eq), 4-(piridin-3il)-lH-pirazol-3-amina (200 mg, 1,25 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (530 mg, 2,50 mmol, 2 eq) foram suspensos em 1metoxi-2-propanol (4 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, A suspensão foi diluída com 20 ml de diclorometano/metanol (4:1), filtrada através de um bloco pequeno de gel de silica com 100 ml de diclorometano/metanol (4:1) e evaporada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA). As frações de produto combinadas foram evaporadas em vácuo para remover acetonitrila e liofilizadas para gerar o composto do título (11,3 mg, 2% de teoria).
[0546] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,79 min., MS (ESIPos) : m/z = 396 [M+H]+ Exemplo 16A [0547] 4-[3-(2-Metoxifenil)-2-metil-7-oxo-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 268/1206
262/1198 [0548] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (221 mg, 0,74 mmol, 1,5 eq) , 4-(2metoxifenil)-5-metil-lH-pirazol-3-amina (100 mg, 0,49 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (209 mg, 0,98 mmol, 2 eq) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (2 ml) em um frasco de micro-ondas de 5 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a mistura foi evaporada em vácuo, diluída com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram ajustadas para pH 7 pela adição de hidróxido de amônio aquoso. Acetonitrila foi evaporado em vácuo, a suspensão resultante foi filtrada, o resíduo foi lavado com água (0,5 ml) e seco por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (4,8 mg, 2% de teoria).
[0549] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,12 min., MS (ESIPos) : m/z = 439 [M+H]+ Exemplo 17A [0550] 4-{2-MetÍ1-5-OXO-3-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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263/1198
Figure BR112017009207A2_D0102
[0551] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (186 mg, 0,62 mmol, 1,5 eq) , 3-metil-4-[3(trifluorometil) fenil]-l/f-pirazol-5-amina (100 mg, 0,41 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (176 mg, 0,83 mmol, 2 eq) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a mistura foi evaporada em vácuo, diluída com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (2x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram ajustadas para pH 7 pela adição de hidróxido de amônio aquoso. Acetonitrila foi evaporado em vácuo, a suspensão resultante foi filtrada, o resíduo foi lavado com água (0,5 ml) e seco por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (0,9 mg, 1% de teoria).
[0552] 1H-RMN (400 MHz, metanol-dé) : δ = 7,7 a 7, 63 (m,
4H), 5,87 (s, 1H) , 4,26 (d, 2H) , 3,52 (tipo t, 1H ), 3, 05 a
2,89 (m, 2H) , 3,23 (s, 3H) , 2,13 (d, 2H) , 1,64 (tipo dq,
2H), 1,48 (s, 9H) , 1 próton cambiável não visível.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 270/1206
264/1198
Exemplo 18A [0553] 4-(3-Ciano-2-metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0103
[0554] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,34 mmol, 1,5 eq) , 3-amino-5metil-l/f-pirazol-4-carbonitrila (272 mg, 2,27 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol, 2 eq) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (6,5 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a mistura foi evaporada em vácuo, diluída com água (5 ml), ajustada para pH 7 com HC1 a IN e extraída com acetato de etila (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram ajustadas para pH 7 pela adição de hidróxido de amônio aquoso. Acetonitrila foi evaporado em vácuo, a suspensão resultante foi filtrada, o resíduo foi lavado com água (0,5 ml) e seco por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (62,2 mg, 8% de teoria).
[0555] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,96 min., MS (ESINeg) : m/z = 356 [M-H]Exemplo 19A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 271/1206
265/1198 [0556] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il ]-2-metil5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Figure BR112017009207A2_D0104
[0557] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,34 mmol, 1,5 eq), 5-amino-3metil-l/í-pirazol-4-carboxilato de etila (377 mg, 2,27 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol, 2 eq) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a mistura foi evaporada em vácuo, diluída com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram ajustadas para pH 7 pela adição de hidróxido de amônio aquoso. Acetonitrila foi evaporado em vácuo, a solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila (2x20 ml), seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada em vácuo para gerar o composto do título (31,1 mg, 3% de teoria).
[0558] LC-MS (método 1B): Rt = 1,11 min., MS (ESINeg): m/z = 403 [M-H]~ Exemplo 20A
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266/1198 [0559] 4-(3-Ciano-2-metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,δη] pirimidin-7-il) piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Br
Figure BR112017009207A2_D0105
[0560] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-but ila (1,00 g, 3,34 mmol, 1,5 eq), 4-(4bromof enil)-3-met il-l/f-pirazol-5-amina (585 mg, 2,27 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol, 2 eq) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a mistura foi evaporada em vácuo, diluída com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram ajustadas para pH 7 pela adição de hidróxido de amônio aquoso. Acetonitrila foi evaporado em vácuo, a suspensão resultante foi filtrada, o resíduo foi lavado com água (0,5 ml) e seco por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (180 mg, 16% de teoria).
[0561] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,23 min., MS (ESIPos) : m/z = 487 [M+H]+ Exemplo 21A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 273/1206
267/1198 [0562] 4-[2-(Metoximetil)-5-oxo-3-fenil-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila h3c oNx X
N NH
H,C. CL .N.
H3cY V ch3 o [0563] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,34 mmol, 1,5 eq), 5(metoximet il)-4-f enil-l/f-pirazol-3-amina (476 mg, 2,27 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol, 2 eq) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a mistura foi evaporada em vácuo, diluída com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram ajustadas para pH 7 pela adição de hidróxido de amônio aquoso. Acetonitrila foi evaporado em vácuo, a suspensão resultante foi filtrada, o resíduo foi lavado com água (0,5 ml) e seco por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (303 mg, 30% de teoria).
[0564] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,09 min., MS (ESIPos) : m/z = 439 [M+H]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 274/1206
268/1198
Exemplo 22A [0565] 4 —{3 —[3-(Benziloxi)fenil]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0106
CH3 O [0566] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (950 mg, 3,17 mmol, 1,5 eq) , 4-[3(benziloxi)fenil]-lH-pirazol-3-amina (591 mg, 95% de pureza, 2,12 mmol, 1 eq) e fosfato de potássio (898 mg, 4,23 mmol, 2 eq) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a mistura foi evaporada em vácuo, diluída com água (5 ml) e extraída com acetato de etila (3x10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA). As frações de produto combinadas foram ajustadas para pH 7 pela adição de hidróxido de amônio aquoso. Acetonitrila foi evaporado em vácuo, a suspensão resultante foi filtrada, o resíduo foi lavado com água (0,5 ml) e seco por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (103 mg, 6% de teoria).
[0567] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,29 min., MS (ESIPos) : m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 275/1206
269/1198 = 501 [M+H]+
Exemplo 23A [0568] 4-{ 2-MetH-5-OXO-3- [3- (trif luorometil) fenil] -4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1carboxilato de terc-butila [0569] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,41 g, 6,68 mmol), 3-metil-4-[3(trifluorometil)fenil]-lH-pirazol-5-amina (1,07 g, 4,45 mmol) e fosfato de potássio (1,89 g, 8.91 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, A mistura foi evaporada e o resíduo foi diluído em água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas coletadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método IA). As frações de produto combinadas foram neutralizadas com hidróxido de amônio aquoso. Após a evaporação de acetonitrila, um sólido branco foi formado na fase aquosa, que foi filtrada e seca sob vácuo para render o composto do título (212 mg, 10% de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 276/1206
270/1198 [0570] LC-MS (método IB) : Rt = 1,26 min., MS (ESIPos) : m/z = 477 [M+H]+
Exemplo 24A [0571] 4-(3-Carbamoil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0107
[0572] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilatο de terc-butila (1,00 g, 3,34 mmol), 3-amino-lH-pirazol-4carboxamida (281 mg, 2,23 mmol) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, A mistura foi diluída com água, neutralizada (pH 5) pela adição de HC1 a IN, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, seca em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. Durante a evaporação, um sólido branco precipitou, o qual foi filtrado. O filtrado resultante foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi agitado em uma mistura de 4 ml de acetonitrila e 1 ml de sulfóxido de dimetila. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco por 2h a 50 °C para render o composto do título. O filtrado foi purificado por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%) . As frações de produto combinadas foram evaporadas
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 277/1206
271/1198 sob vácuo e liofilizadas durante a noite para render o composto do titulo (64 mg, 8% de teoria).
[0573] LC-MS (método IB) : Rt = 0,77 min., MS (ESIPos) : m/z = 362 [M+H]+
Exemplo 25A [0574] 4- (3-Ciano-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0108
[0575] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,34 mmol), 3-amino-lH-pirazol-4carbonitrila (241 mg, 2,23 mmol) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, A mistura foi diluída com água, neutralizada (pH 6) pela adição de HC1 a IN, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . Durante a evaporação das frações de produto combinadas, um sólido branco precipitou, o qual foi filtrado e seco durante a noite sob vácuo a 60 °C para render o composto do título (110 mg, 14% de teoria).
[0576] LC-MS (método 1B): Rt = 0,89 min., MS (ESINeg): m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 278/1206
272/1198 = 342 [Μ—Η]Exemplo 2 6A [0577] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Figure BR112017009207A2_D0109
[0578] 0 composto do título foi preparado de acordo com ο
Procedimento Geral IA começando a partir de 1,31 g (8,44 mmol) de 5-amino-l/í-pirazol-4-carboxilato de etila e 3,0 g (8,44 mmol) 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
[0579] Tratamento final: a mistura foi diluída com água e tratada com HC1 a IN até que o pH de 5 a 6 fosse alcançado. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo a 60 °C para render o composto do título (1,83 g, 54% de teoria).
[0580] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,03 min., MS (ESIPos) : m/z = 391 [M+HJ+
Exemplo 27A [0581] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 279/1206
273/1198
Figure BR112017009207A2_D0110
[0582] A uma solução de l-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (82 mg, 0,21 mmol) em uma mistura de 2 ml de tetraidrofurano e 1 ml de água foi adicionado hidróxido de lítio (50 mg, 2,10 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 16 h. Após isso, 82 mg de hidróxido de lítio foram adicionados na mistura e a mesma foi ainda agitada a 80 °C por 10 h. Após resfriamento até TA, a mistura foi diluída com água e neutralizada (pH 6) pela adição de HC1 a IN. O sólido branco resultante foi filtrado e seco durante a noite sob vácuo para render o composto do título (60 mg, 78% de teoria).
[0583] LC-MS (método 1B): Rt = 0,84 min., MS (ESINeg): m/z
Exemplo 28A [0584] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de benzila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 280/1206
274/1198
Figure BR112017009207A2_D0111
[0585] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,34 mmol), 5-amino-lH-pirazol-4carboxilato de benzila (484 mg, 2,22 mmol) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aguecida em um microondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com água e neutralizada (pH 6) pela adição de HC1 a IN. O precipitado resultante foi filtrado e, então, as camadas do filtrado foram separadas e a camada aguosa foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas coletadas foram lavadas com água, salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . Durante a evaporação das frações de produto combinadas, um sólido branco precipitou, o gual foi coletado por filtração e seco durante a noite sob vácuo a 60 °C para render o composto do título (44 mg, 4% de teoria).
[0586] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,16 min., MS (ESINeg) : m/z = 451 [M-H]~
Exemplo 2 9A [0587] 4-[3-(Eti icarbamoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 281/1206
275/1198
Figure BR112017009207A2_D0112
[0588] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (50 mg, 0,14 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodi-imida (34 mg, 0,18 mmol) e hidrato de 1hidroxi-l-H-benzotriazol (27 mg, 0,18 mmol) foram dissolvidos em 1 ml de DMF. A mistura foi agitada por 10 minutos à TA e, então, etilamina a 2M em THF (7,4 mg, 0,17 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) . Durante a evaporação das frações de produto combinadas, um sólido branco precipitou, o qual foi coletado por filtração e seco durante a noite sob vácuo para render o composto do título (11 mg, 54% de teoria).
[0589] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,87 min., MS (ESIPos) : m/z = 390 [M+H]+ Exemplo 30A [0590] 4- [3- (4-Clorofenil)-5-oxo-2-(trifluorometil) -4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 282/1206
276/1198
Figure BR112017009207A2_D0113
[0591] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,03 g, 2,87 mmol), 4-(4-clorofenil)-3(trif luoromet il)-l/í-pirazol-5-amina (501 mg, 1,95 mmol) e fosfato de potássio (813 mg, 3.83 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, A mistura foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi diluído em água e extraída com acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas coletadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método IA). As frações de produto combinadas foram neutralizadas com hidróxido de amônio aquoso e acetonitrila foi evaporado sob vácuo. O sólido resultante na fase aquosa foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título (92 mg, 7% de teoria).
[0592] LC-MS (método 1B): Rt = 1,32 min., MS (ESINeg): m/z = 495 [M-H]~ Exemplo 31A [0593] 4- [3- (Isobutilcarbamoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 283/1206
277/1198 de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0114
[0594] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (100 mg, 0,28 mmol), 1-(3-Dimetilaminopropil)-3etilcarbodi-imida-cloridrato (158 mg, 0,83 mmol) e hidrato de 1-hidroxi-lA-benzotriazol (126 mg, 0,83 mmol) foram dissolvidos em 1 ml de DMF. A mistura foi agitada por 10 minutos à TA e, então, isobutilamina (61 mg, 0,83 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA). Durante a evaporação das frações de produto combinadas, um sólido branco precipitou, o qual foi coletado por filtração e seco durante a noite sob vácuo para render o composto do título (40 mg, 35% de teoria).
[0595] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,01 min., MS (ESIPos) : m/z = 418 [M+H]+ Exemplo 32A [0596] 4-[3-(Benzilcarbamoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 284/1206
278/1198
Figure BR112017009207A2_D0115
[0597] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (100 mg, 0,28 mmol), 1-(3-Dimetilaminopropil)-3etilcarbodi-imida-cloridrato (158 mg, 0,83 mmol) e hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol (126 mg, 0,83 mmol) foram dissolvidos em 1 ml de DMF. A mistura foi agitada por 10 minutos à TA e, então, benzilamina (89 mg, 0,83 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA). Durante a evaporação das frações de produto combinadas, um sólido branco precipitou, o qual foi coletado por filtração e seco durante a noite sob vácuo para render o composto do título (48 mg, 38% de teoria).
[0598] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,03 min., MS (ESIPos) : m/z = 452 [M+H]+ Exemplo 33A [0599] 4-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 285/1206
279/1198
Figure BR112017009207A2_D0116
[0600] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol), 1-(3-Dimetilaminopropil)-3etilcarbodi-imida-cloridrato (158 mg, 0,83 mmol) e hidrato de 1-hidroxi-lH-benzotriazol (126 mg, 0,83 mmol) foram dissolvidos em 1 ml de DMF. A mistura foi agitada por 10 minutos à TA e, então, morfolina (72 mg, 0,83 mmol) e N, Ndi-isopropiletilamina (72 mg, 0,55 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. A mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA). Durante a evaporação das frações de produto combinadas, um sólido branco precipitou, o qual foi coletado por filtração e seco durante a noite sob vácuo para render o composto do título (31 mg, 26% de teoria).
[0601] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,87 min., MS (ESIPos) : m/z = 432 [M+H]+ Exemplo 34A [0602] 4-[5-0XO-2-(trifluorometil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 286/1206
280/1198
Figure BR112017009207A2_D0117
[0603] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,0 g, aproximadamente 2,77 mmol), 3(trif luoromet il)-l/í-pirazol-5-amina (0,28 g, 1,85 mmol) e fosfato de potássio (0,79 g, 3.70 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com água e acetato de etila. Após a separação das camadas, a fase aquosa foi neutralizada pela adição de HC1 a 4N e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas coletadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método IA). As frações de produto combinadas foram neutralizadas com uma solução de amônia a 33% e,
então, o acetonitrila foi evaporado. A fase aquosa foi
extraída com acetato de etila e as fraçõe s orgânicas
coletadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e
evaporadas sob vácuo para render o composto do título (132
mg, 19% de teoria).
[0604] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,06 min., MS (ESIPos) : m/z = 387 [M+H]+
Exemplo 35A [0605] 4- [5-0XO-2-(2-tienil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5
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a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila s· Νχ X N NH [0606] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,34 mmol), 3-(2-tienil)-1Hpirazol-5-amina (0,37 g, 2,23 mmol) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com água e neutralizada (pH 6) pela adição de HC1 a IN. O precipitado resultante foi filtrado e, então, as camadas do filtrado foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas coletadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O produto bruto foi agitado em 4 ml de uma mistura de acetonitrila/sulfóxido de dimetila 3/1. O sólido resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco 2 h sob vácuo a 60 °C para render o composto do título (53 mg, 6% de teoria).
[0607] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,08 min., MS (ESIPos) : m/z = 401 [M+H]+ Exemplo 36A [0608] 4-(2-Ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 288/1206
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a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila Nx X
N NH [0609] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilatο de terc-butila (1,00 g, 3,34 mmol), 3-ciclopropil-lHpirazol-5-amina (0,27 g, 2,23 mmol) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com água e neutralizada (pH 6) pela adição de HC1 a IN. O precipitado resultante foi filtrado e, então, o filtrado foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas coletadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . Antes da evaporação completa das frações de produto combinadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas coletadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas, evaporadas e secas sob vácuo para render o composto do título (87 mg, 11% de teoria).
[0610] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,99 min., MS (ESIPos) : m/z = 359 [M+H]+ Exemplo 37A [0611] 4-[2- (4-Fluorofenil)-5-oxo-4,5-di
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283/1198 hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila Nx
N ΉΗ [0612] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 3,34 mmol), 3-(4-fluorofenil)-1Hpirazol-5-amina (0,395 g, 2,23 mmol) e fosfato de potássio (945 mg, 4,45 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, A mistura foi diluída com água, neutralizada (pH 6) pela adição de HC1 a IN e extraída com acetato de etila. A fase aquosa foi evaporada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método IA) . Durante a evaporação das frações de produto combinadas um sólido branco precipitou, o qual foi coletado por filtração e seco 2 h sob vácuo a 60 °C para render o composto do título (119 mg, 13% de teoria).
[0613] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,12 min., MS (ESIPos) : m/z = 413 [M+H]+ Exemplo 38A [0614] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila
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Figure BR112017009207A2_D0118
[0615] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,655 mg, aproximadamente 1,82 mmol), cloridrato de 5-amino-lH-pirazol-3-carboxilato de metila (0,215 mg, 1,21 mmol) e fosfato de potássio (0,514 g, 2.42 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com água e acetato de etila. Após a separação das camadas, a fase aquosa foi neutralizada pela adição de HC1 a 4N e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas coletadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método IA). As frações de produto combinadas foram neutralizadas com uma solução de amônia a 33% e, então, o acetonitrila foi evaporado. O sólido resultante na fase aquosa foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título (84 mg, 18% de teoria).
[0616] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,89 min., MS (ESIPos) : m/z = 377 [M+H]+ Exemplo 39A [0617] 4-(3-Bromo-5-oxo-2-fenil-4,5-di-hidropirazolo[1,δη] pirimidin-7-il ) piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0119
[0618] O composto do título foi preparado de acordo com o Procedimento Geral IA começando a partir de 200 mg (0,84 mmol) de 4-bromo-3-fenil-lH-pirazol-5-amina e 300 mg (0,84 mmol) de 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
[0619] Tratamento final: a mistura foi diluída com água, neutralizada (pH 5-6) pela adição de HC1 IN e extraída com acetato de etila. As frações orgânicas coletadas foram lavadas com solução de água e salmoura, secas em sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi agitado em 10 ml de terc-butilmetiléter e o sólido resultante foi filtrado, lavado com terc-butilmetiléter e seco sob vácuo por 2 h a 60 °C para render o composto do título (76 mg, 18% de teoria).
[0620] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,22 min., MS (ESIPos) : m/z = 473 [M+H]+ Exemplo 40A [0621] 4- (2-Oxo-l, 7,8, 9-tetraidro-2/fciclopenta[3,4]pirazolo[1,5-a]pirimidin-4-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0120
[0622] 4- (3-Etoxi-3-oxopropanoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,77 mmol), 2,4,5,6tetraidrociclopenta[c]pirazol-3-amina (0,228 mg, 1,85 mmol) e fosfato de potássio (0,785 mg, 3.70 mmol) foram suspensos em l-metoxi-2-propanol (10 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml. O frasco foi tampado e a mistura foi aquecida em um micro-ondas até 180°C por 15 min. Após o resfriamento até TA, O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com água e acetato de etila. Após a separação das camadas, a fase aquosa foi neutralizada pela adição de HC1 a 4N e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas coletadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método IA). As frações de produto combinadas foram neutralizadas com uma solução de amônia a 33% e, então, o acetonitrila foi evaporado. O sólido resultante na fase aquosa foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título (44 mg, 6% de teoria).
[0623] LC-MS (método 2B) : Rt = 2,19 min., MS (ESIPos) : m/z = 359 [M+H]+ Exemplo 41A [0624] 4-(3-Bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0121
[0625] O composto do título foi preparado de acordo com o Procedimento Geral IA começando a partir de 200 mg (1,23 mmol) de 4-bromo-lB-pirazol-5-amina e 439 mg (1,23 mmol) de 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila.
[0626] Tratamento final: a mistura foi diluída com água, neutralizada (pH 5-6) pela adição de HC1 IN e extraída com acetato de etila. As frações orgânicas coletadas foram lavadas com solução de água e salmoura, secas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo foi agitado em 10 ml de terc-butilmetiléter e o sólido resultante foi filtrado, lavado com terc-butilmetiléter e seco sob vácuo por 2 h a 60 °C para render o composto do título (134 mg, 26% de teoria).
[0627] LC-MS (método 2B) : Rt = 0,96 min., MS (ESIPos) : m/z = 397 [M+H]+ Exemplo 42A [0628] 4-[3-(3-Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 294/1206
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Figure BR112017009207A2_D0122
[0629] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (50 mg, 0,14 mmol) em 1 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (44 mg, 0,28 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (36 mg, 0,28 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada 1 h a 60 °C. Após esse tempo, N'hidroxietanimidamida (20 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 4 h a 120 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA). Após a evaporação de acetonitrila, a fração aquosa foi liofilizada durante a noite para render o composto do título (10 mg, 17% de teoria).
[0630] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,01 min., MS (ESIPos) : m/z = 401 [M+H]+ Exemplo 43A [0631] 4-[3-(3 -Isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 295/1206
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Figure BR112017009207A2_D0123
[0632] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada 1 h a 90 °C. Após esse tempo, N'hidroxi-2-metilpropanimidamida (84 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) . Durante a evaporação das frações de produto combinadas um sólido branco precipitou, o qual foi coletado por filtração e seco por 2 h a 60 °C sob vácuo para render o composto do título (101 mg, 57% de teoria).
[0633] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,14 min., MS (ESIPos) : m/z = 429 [M+H]+ Exemplo 44A [0634] 4 - [5-0XO-3- (3-propil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 296/1206
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Figure BR112017009207A2_D0124
[0635] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada 1 h a 90 °C. Após esse tempo, N'hidroxibutanimidamida (84 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) . Durante a evaporação das frações de produto combinadas um sólido branco precipitou, o qual foi coletado por filtração e seco por 2 h a 60 °C sob vácuo para render o composto do título (71 mg, 40% de teoria).
[0636] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,14 min., MS (ESIPos) : m/z = 429 [M+H]+ Exemplo 45A [0637] 4-[5-0XO-3-(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 297/1206
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Figure BR112017009207A2_D0125
[0638] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada 1 h a 90 °C. Após esse tempo, N'hidroxibenzenocarboximidamida (112 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) . Durante a evaporação das frações de produto combinadas um sólido branco precipitou, o qual foi coletado por filtração e seco por 2 h a 60 °C sob vácuo para render o composto do título (115 mg, 60% de teoria).
[0639] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,23 min., MS (ESIPos) : m/z = 463 [M+H]+ Exemplo 4 6A [0640] 4- (3—{ [Metil(4-metilfenil)oxido-lambda6sulfanilideno]carbamoil}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 298/1206
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Figure BR112017009207A2_D0126
[0641] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) em 2 ml de diclorometano foi adicionado lclor-N, N-2trimetilpropenilamina (73 mg, 0,55 mmol) e a mistura de reação foi agitada 2 h à TA. Após isso, S-Metil-S-(4metilfenil)sulfoximina (46 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (55 mg, 0,55 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o produto bruto foi diluído com acetonitrila e água e purificado por HPLC preparatória (método IA) . Após a evaporação do acetonitrila das frações de produto combinadas, a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas coletadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas, evaporadas e secas sob vácuo durante a noite para render o composto do título (16 mg, 12% de teoria).
[0642] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,04 min., MS (ESIPos) : m/z = 514 [M+H]+ Exemplo 47A [0643] 4 —{3 —[ (4-oxido-l,41ambda4-oxatian-4ilideno)carbamoil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 299/1206
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Figure BR112017009207A2_D0127
[0644] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 4 ml de diclorometano foi adicionado l-cloro-N, N2-trimetilpropenilamina (148 mg, 1,10 mmol) e a mistura de reação foi agitada 2 h à TA. Após isso, 1,4-oxatianosulfoximina (74 mg, 0,55 mmol) e trietilamina (111 mg, 1,10 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o produto bruto foi diluído com acetonitrila e água e purificado por HPLC preparatória (método IA). Após a evaporação do acetonitrila das frações de produto combinadas, a fase aquosa foi liofilizada durante a noite para render o composto do título (74 mg, 28% de teoria).
[0645] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,89 min., MS (ESIPos) : m/z = 480 [M+H]+ Exemplo 48A [0646] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-2fenil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 300/1206
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Figure BR112017009207A2_D0128
[0647] O composto do título foi preparado de acordo com o Procedimento Geral IA começando a partir de 5-amino-3fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etila (0,62 g, 2,64 mmol) e 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 2,64 mmo1). [0648] Tratamento final: a mistura foi evaporada sob vácuo. O produto bruto foi diluído em acetato de etila e tratado com HC1 a IN. Após a separação das camadas, a camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob vácuo. O produto bruto resultante foi agitado em acetonitrila, filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título (0,79 g, 63% de teoria).
[0649] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,26 min., MS (ESINeg) : m/z = 465 [M-H]~ Exemplo 4 9A [0650] 4—{3—[3—(4-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 301/1206
295/1198
Figure BR112017009207A2_D0129
[0651] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada 1 h a 90 °C. Após esse tempo, N'hidroxi-4-metilbenzenocarboximidamida (124 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) . Após a evaporação do acetonitrila das frações de produto combinadas, um sólido branco precipitado na fase aquosa, o qual foi coletado por filtração e seco por 2 h a 60 °C sob vácuo para render o composto do título (92 mg, 47% de teoria).
[0652] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,28 min., MS (ESIPos) : m/z = 477 [M+H]+ Exemplo 50A [0653] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-2-fenil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 302/1206
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Figure BR112017009207A2_D0130
[0654] A uma suspensão de composto 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (617 mg, 1,30 mmol) em uma mistura de 5,4 ml de etanol e 5,4 ml de água foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (543 mg, 12,96 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 20 h. Após o resfriamento até TA, o etanol foi evaporado sob vácuo e a suspensão aquosa foi tratada com HC1 a IN até que o pH = 1 fosse alcançado. O sólido branco resultante foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título (0,63 mg, quantitativo).
[0655] LC-MS (método 1B): Rt = 1,03 min., MS (ESINeg): m/z = 437 [M-H]~
Exemplo 51A [0656] Terc-butil-4-(3-cloro-5-oxo-4,5-di hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-2-metilpiperidina-1carboxilato [trans-Isômero enantiomericamente puro] [0657]
Figure BR112017009207A2_D0131
O composto do título foi preparado de acordo com o
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 303/1206
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Procedimento Geral IA começando a partir de 0,50 g (4,25 mmol) de 4-cloro-lH-pirazol-3-amina e 1,68 g (4,25 mmol) de 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il)carbonil]-2metilpiperidina-l-carboxilato de (-)-cis-terc-butila.
[0658] Tratamento final: a mistura foi evaporada e o produto bruto foi tratado com HC1 a IN e acetato de etila. Após a separação das camadas, a camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi agitado em acetonitrila, filtrado e seco sob vácuo para render uma primeira fração que contém produto. O filtrado foi evaporado e purificado por HPLC preparatória (método IA). As frações de produto combinadas foram neutralizadas com uma solução de amônia a 33% e, então, o acetonitrila foi evaporado. Na fase aquosa foi precipitado um sólido, o qual foi filtrado e seco sob vácuo para obter uma segunda fração que contém produto. Após a reação, a epimerização foi observada obtendo uma mistura de diastereômeros que foi separada pelo método 1C para render o composto do título (385 mg, 24% de teoria).
[0659] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,02 min., MS (ESIPos) : m/z = 367 [M+H]+ [0660] HPLC (método 1E): Rt = 7,75 min.
Exemplo 52A [0661] 4- (3-Carbamoil-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0132
[0662] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,21 mmol) em 2 ml de dimetilformamida foram adicionados HATU (103 mg, 0,27 mmol) e DMAP (44 mg, 0,36 mmol). Após isso, acetato de amônio (14 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e, então, a mistura de reação foi agitada à TA por 24 h e, então, foi deixada sem agitação por 5 dias à TA durante 6 dias. A mistura foi diluída em DMSO e água e purificada por HPLC preparatória (método IA). As frações de produto combinadas foram neutralizadas com uma solução de amônia a 33% e, então, o acetonitrila foi evaporado. Na fase aguosa um sólido branco precipitou, o gual foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título (17 mg, 18% de teoria).
[0663] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,98 min., MS (ESIPos) : m/z = 438 [M+H]+ Exemplo 53A [0664] Ácido 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico
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Figure BR112017009207A2_D0133
[0665] A uma solução de (1,95 g, aprox. 5,18 mmol) de 7[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila em metanol (12 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1,24 g, 51,80 mmol) em água (12 ml) . A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 1 h. Metanol foi evaporado sob vácuo e a suspensão aquosa resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Finalmente, a fase aquosa foi neutralizada (pH 5) pela adição de HC1 a 4M e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco a 60 °C durante a noite para render o composto do título (1,0 g, 52% de teoria).
[0666] LC-MS (método 3B): Rt = 1,72 min., MS (ESINeg): m/z = 361 [M-H]~ Exemplo 54A [0667] 4-[3-(Benzilcarbamoil)-5-oxo-2-fenil-4,5-di hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0134
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300/1198 [0668] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (50 mg, 0,11 mmol) em 1 ml de dimetilformamida foram adicionados HATU (53 mg, 0,13 mmol) e DMAP (22 mg, 0,18 mmol) . Após isso, benzilamina (15 mg, 0,14 mmol) foi adicionado e, então, a mistura de reação foi agitada à TA por 39 h. A mistura foi diluída em DMSO e água e purificada por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram neutralizadas com uma solução de amônia a 33% e, então, o acetonitrila foi evaporado. A fase aquosa resultante foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas coletadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob vácuo para render o composto do título (19 mg, 34% de teoria).
[0669] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,21 min., MS (ESIPos) : m/z = 528 [M+H]+ Exemplo 55A [0670] 4-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila Nx N
N \ \ .O [0671] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (50 mg, 0,11
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301/1198 mmol) em 1 ml de dimetilformamida foram adicionados HATU (53 mg, 0,13 mmol) e DMAP (22 mg, 0,18 mmol) . Após isso, morfolina (8 mg, 0,09 mmol) foi adicionado e, então, a mistura de reação foi agitada à TA por 39 h. A mistura foi diluída em DMSO e água e purificada por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram neutralizadas com uma solução de amônia a 33% e, então, o acetonitrila foi evaporado. A fase aquosa resultante foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas coletadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob vácuo para render o composto do título (12 mg, 22% de teoria).
[0672] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,00 min., MS (ESIPos) : m/z = 508 [M+H]+ Exemplo 56A [0673] 4-[3- (Isobutilcarbamoil)-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0135
[0674] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (50 mg, 0,11 mmol) em 1 ml de dimetilformamida foram adicionados HATU (53 mg, 0,13 mmol) e DMAP (22 mg, 0,18 mmol) . Após isso, isobutilamina (10 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e, então, a
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302/1198 mistura de reação foi agitada à TA por 39 h. A mistura foi diluída em DMSO e água e purificada por HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto combinadas foram neutralizadas com uma solução de amônia a 33% e, então, o acetonitrila foi evaporado. A fase aquosa resultante foi extraída com acetato de etila e as fases orgânicas coletadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob vácuo para render o composto (llg, 21% de teoria).
[0675] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,22 min., MS (ESIPos) : m/z = 494 [M+H]+ Exemplo 57A [0676] 4-[3-(4-Metilfenil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,δη] pirimidin-7-il ] piperidina-l-carboxilato de terc-butila Ns N [0677] Um frasco carregado com 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), ácido (4 metilfenil)borônico (77 mg
0,57 mmol) tetraquis(trifenilfosfin)paládio(0) (43 mg, 0,04 mmol), cloreto de lítio (44 mg, 1,06 mmol) e carbonato de sódio (100 mg, 0,95 mmol) foi vedado com um septo com tampa de rosca e limpo com argônio por 10 minutos. Então, 3 ml de uma solução desgaseifiçada de tolueno, etanol e água 1/1/1
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303/1198 foram adicionados através da seringa e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 h. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas coletadas foram lavadas com solução de água e salmoura e secas em sulfato de magnésio. Após a evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método IA). O acetonitrila das frações de produto combinadas foi evaporado e a fase aquosa resultante foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas coletadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas, evaporadas e secas sob vácuo para render o composto do título (7 mg, 4% de teoria) .
[0678] LC-MS (método 1B) : Rt = 2,56 min., MS (ESIPos) : m/z = 409 [M+H]+ Exemplo 58A [0679] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila
Figure BR112017009207A2_D0136
[0680] uma solução de (0,78 g, 5,53 mmol) 5-amino-lBpirazol-3-carboxilato de metila em 20 ml de água foi tratada com HC1 a IN até que o pH 6 fosse alcançado e, então, a solução foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de
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304/1198 magnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo. A amina resultante reagiu com 1,97 g (5,53 mmol) de 4-[(2,2dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il)carbonil]piperidina-lcarboxilato de terc-butila de acordo com o Procedimento Geral IA.
[0681] Tratamento final: a mistura foi diluída com água, neutralizada (pH 5) pela adição de HC1 a IN, e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (1,95 g, 34% de teoria, 37% puro de acordo com LC-MS).
[0682] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,87 min., MS (ESINeg) : m/z = 375 [M-H]~ Exemplo 59A [0683] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico
Figure BR112017009207A2_D0137
[0684] A uma solução de (1,95 g, aprox. 5,18 mmol) de 7[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila em metanol (12 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1,24 g, 51,80 mmol) em água (12 ml) . A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 1 h. Metanol foi evaporado sob vácuo e a suspensão aquosa resultante foi diluída com
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305/1198 água e extraída com acetato de etila. Finalmente, a fase aquosa foi neutralizada (pH 5) pela adição de HC1 a 4M e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco a 60 °C durante a noite para render o composto do titulo (1,0 g, 52% de teoria).
[0685] LC-MS (método 3B): Rt = 1,72 min., MS (ESINeg): m/z = 361 [M-H]~
Exemplo 60A [0686] 4-[3-(4 -Cianofenil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0138
[0687] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (4-cianofenil)borônico (83 mg, 0,57 mmol), 4-(3bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38
mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF
desgaseificado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M
desgaseificada Rendimento: 46 (1,1 ml) mg, 30% de foram agitados a teoria. 80 °C por 16 h.
[0688] LC-MS = 418 [M-H]~ (método 1B) : Rt = 1,07 min. , MS (ESINeg): m/ z
Exemplo 61A [0689] 4-[3-(3-Clorofenil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0139
[0690] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido 3-clorofenilborônico (89 mg, 0,57 mmol), 4-(3bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseifiçado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 16 h. Rendimento: 39 mg, 25% de teoria.
[0691] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,18 min., MS (ESINeg) : m/z = 427 [M-H]~
Exemplo 62A [0692] 4-[3-(2 -Cianofenil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0140
[0693] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido 2-cianofenilborônico (83 mg, 0,57 mmol), 4-(3bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38
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307/1198 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseificado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a IM desgaseificada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 16 h. Rendimento: 24 mg, 15% de teoria.
[0694] LC-MS (método IB): Rt = 1,03 min., MS (ESINeg): m/z = 418 [M-H]~
Exemplo 63A [0695] 4-(3-(3 -Cianofenil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila ns
N ΊΜΗ [0696] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (3-cianofenil)borônico (83 mg, 0,57 mmol), 4-(3bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseificado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseificada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 16 h. Rendimento: 34 mg, 22% de teoria.
[0697] LC-MS (método 1B): Rt = 1,08 min., MS (ESINeg): m/z = 418 [M-H]~
Exemplo 64A [0698] 4-(3-Carbamoil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)-2-metilpiperidina-l-carboxilato de tercbutila [trans-Isômero enantiomericamente puro]
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Figure BR112017009207A2_D0141
[0699] O composto do título foi preparado de acordo com o Procedimento Geral IA começando a partir de 164 mg (1,27 mmol) de 3-amino-l/í-pirazol-4-carboxamida e 500 mg (1,27 mmol) de 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]-2-metilpiperidina-l-carboxilato de (-)-cisterc-butila.
[0700] Tratamento final: a mistura foi evaporada e o produto bruto foi tratado com água e extraído com acetato de etila. Após a separação das fases, um sólido amarelo precipitou na fase aquosa, o qual foi removido por filtração. A fase aquosa foi neutralizada com HC1 a 1H até que o pH 6 fosse alcançado e, então, extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas coletadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas e secas sob vácuo. Após a reação, a epimerização foi observada obtendo uma mistura de diastereômeros que foi separada pelo método 1C para render o composto do título (120 mg, 25% de teoria).
[0701] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,82 min., MS (ESIPos) : m/z = 376 [M+HJ+ [0702] HPLC (método 1E): Rt = 8,28 min.
Exemplo 65A [0703] 4- [3- (3-Fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
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309/1198
Figure BR112017009207A2_D0142
[0704] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (3-fluorofenil)borônico (79 mg, 0,57 mmol), 4-(3bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseifiçado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 16 h. Rendimento: 20 mg, 13% de teoria.
[0705] LC-MS (método 1B): Rt = 1,09 min., MS (ESINeg): m/z = 411 [M-H]Exemplo 66A [0706] 4-[3-(4-Metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0143
[0707] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (4-metoxifenil)borônico (86 mg, 0,57 mmol), 4-(3
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310/1198 bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseificado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a IM desgaseificada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 16 h. Rendimento: 18 mg, 9% de teoria.
[0708] LC-MS (método IB) : Rt = 1,09 min., MS (ESINeg) : m/z = 423 [M-H]~
Exemplo 67A [0709] 4-[3-(3,4-Dimetoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila Ns A.
N UH
Ό \ CH.
[0710] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (3,4-dimetoxifenil)borônico (103 mg, 0,57 mmol), 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 37,76 mmol), THF desgaseificado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseificada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 48 h. Rendimento: 30 mg, 18% de teoria.
[0711] LC-MS (método 1B): Rt = 1,04 min., MS (ESINeg): m/z = 453 [M-H]~ Exemplo 68A
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311/1198 [0712] 4—{3—[4—(Metilssulfonil)fenil]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0144
[0713] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido 2 [4-(metilssulfonil)fenil]borônico (150 mg, 0,38 mmol), 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,δη] pirimidin-7-il) piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 37,76 mmol), THF desgaseifiçado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 48 h. Rendimento: 54 mg, 22% de teoria.
[0714] LC-MS (método 1B): Rt = 0,97 min., MS (ESINeg): m/z = 471 [M-HJExemplo 69A [0715] 4- [3- (2-Fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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312/1198
Figure BR112017009207A2_D0145
[0716] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (2-fluorofenil)borônico (79 mg, 0,57 mmol), 4-(3bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseifiçado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 16 h. Rendimento: 15 mg, 22% de teoria.
[0717] LC-MS (método 1B): Rt = 1,10 min., MS (ESINeg): m/z = 411 [M-H]~
Exemplo 7 OA [0718] 4-{5-Oxo-3-[3-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0146
[0719] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido [3-(trifluorometil)fenil] borônico (107 mg, 0,57 mmol), 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 319/1206
313/1198 (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseificado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a IM desgaseificada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 16 h. Rendimento: 71 mg, 41% de teoria.
[0720] LC-MS (método IB) : Rt = 1,19 min., MS (ESINeg) : m/z = 461 [M-H]Exemplo 71A [0721] 4-{5-Oxo-3-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0147
[0722] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido [4-(trifluorometil)fenil] borônico (107 mg, 0,57 mmol), 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,δη] pirimidin-7-il ) piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol) , pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseificado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseificada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 16 h. Rendimento: 42 mg, 22% de teoria.
[0723] LC-MS (método 1B): Rt = 1,19 min., MS (ESINeg): m/z = 461 [M-H]Exemplo 72A [0724] 4- [5-0XO-3-(2-tienil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 320/1206
314/1198
Figure BR112017009207A2_D0148
[0725] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido 2-tienilborônico (72 mg, 0,57 mmol), 4-(3-bromo-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), précatalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseifiçado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 24 h. Rendimento: 26 mg, 15% de teoria.
[0726] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,06 min., MS (ESIPos) : m/z = 401 [M+H]+ Exemplo 73A [0727] 4-[3-(3-Metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0149
[0728] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (3-metoxifenil)borônico (86 mg, 0,57 mmol), 4-(3 bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 321/1206
315/1198 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseificado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a IM desgaseif icada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 24 h. Rendimento: 40 mg, 24% de teoria.
[0729] LC-MS (método IB): Rt = 1,08 min., MS (ESINeg): m/z = 424 [M-H]~
Exemplo 7 4A [0730] 4-[3-(2,3-Di-hidro-l,4-benzodioxin-6-il)-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila Nx X N NH [0731] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6-ilborônico (101 mg, 0,57 mmol), 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseificado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseificada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 48 h. Rendimento: 13 mg, 7% de teoria.
[0732] LC-MS (método 1B): Rt = 1,08 min., MS (ESINeg): m/z = 451 [M-H]~ Exemplo 75A [0733] 4-[3-(2,5-Dimetoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 322/1206
316/1198
Figure BR112017009207A2_D0150
[0734] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido 2 (2,5-dimetoxifenil)borônico (103 mg, 0,57 mmol), 4- (3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseifiçado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 48 h. Rendimento: 22 mg, 11% de teoria.
[0735] LC-MS (método 1B): Rt = 1,12 min., MS (ESINeg): m/z = 453 [M-H]~ Exemplo 7 6A [0736] 4-{5-Oxo-3-[2-(trifluorometil)fenil]-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0151
[0737] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido [ 2-(trifluorometil)fenil ] borônico (107 mg, 0,57 mmol), 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 323/1206
317/1198
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseificado (3ml) e solução aquosa de K3PO4 a IM desgaseificada (1,1 ml) foram agitados a 80 °C por 64 h. Rendimento: 16 mg, 24% de teoria.
[0738] LC-MS (método IB) : Rt = 1,16 min., MS (ESINeg) : m/z = 461 [M-H]~
Exemplo 77A [0739] 4- [3- (4-Fluorofenil)-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilatο de terc-butila
N NH [0740] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (4-fluorofenil)borônico (66 mg, 0,48 mmol), 4-(3bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (26 mg, 0,03 mmol), THF desgaseificado (2,5ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseif icada (0,95 ml) foi agitada a 80 °C por 16 h. Rendimento: 36 mg, 24% de teoria.
[0741] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,70 min., MS (ESIPos) : m/z = 387 [M-H-boc]Exemplo 7 8A [0742] 4—(3 -Ciano-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 324/1206
318/1198
a]pirimidin-7-il)-2-metilpiperidina-l-carboxilato de tercbutila [trans-Isômero enantiomericamente pure]
Figure BR112017009207A2_D0152
[0743] 0 composto do título foi preparado de acordo com ο
Procedimento Geral IA começando a partir de 141 mg (1,27 mmol) de 3-amino-lH-pirazol-4-carbonitrila e 500 mg (1,27 mmol) de 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]-2-metilpiperidina-l-carboxilato de (-)-cisterc-butila.
[0744] Tratamento final: a mistura foi evaporada e o produto bruto foi tratado com água e extraído com acetato de etila. A fase aquosa foi neutralizada com HC1 a 1H até que o pH 5 fosse alcançado e, então, extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas coletadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, evaporadas e secas sob vácuo. Após a reação, a epimerização foi observada obtendo uma mistura de diastereômeros que foi separada pelo método 2C para render o composto do título (207 mg, 46% de teoria).
[0745] LC-MS (método 1B): Rt = 0,95 min., MS (ESINeg): m/z = 356 [M-H]~ [0746] HPLC (método 2E): Rt = 8,68 min.
Exemplo 7 9A [0747] 4-[3-(4-Metil-2-tienil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 325/1206
319/1198
Figure BR112017009207A2_D0153
[0748] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (4-metil-2-tienil)borônico (80 mg, 0,57 mmol), 4(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseif içado (3,0 ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,13 ml) foram agitados a 80 °C por 3 dias. Rendimento: 27 mg, 17% de teoria.
[0749] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,14 min., MS (ESIPos) : m/z = 415 [M+H]+
Exemplo 80A [0750] 4-[3-(2-Metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0154
[0751] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (2-metoxifenil)borônico (86 mg, 0,57 mmol), 4-(3
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 326/1206
320/1198 bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseif icado (3,0 ml) e solução aquosa de K3PO4 a IM desgaseificada (1,13 ml) foram agitados a 80 °C por 3 dias. Rendimento: 46 mg, 26% de teoria.
[0752] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,09 min., MS (ESINeg) : m/z = 424 [M-H]~
Exemplo 81A [0753] 4-[3- (4-Ciano-2-tienil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0155
[0754] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (4-ciano-2-tienil)borônico (86 mg, 0,57 mmol), 4(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseif icado (3,0 ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseif icada (1,13 ml) foi agitada a 80 °C por 24 h. Rendimento: 4 mg, 3% de teoria.
[0755] LC-MS (método 1B): Rt = 1,05 min., MS (ESINeg): m/z = 424 [M-H]~
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 327/1206
321/1198
Exemplo 82A [0756] 4-[3-(6 -Metoxipiridin-3-il)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0156
[0757] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (6-metoxipiridin-3-il)borônico (86 mg, 0,57 mmol), 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseifiçado (3,0 ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,13 ml) foram agitados a 80 °C por um dia. Rendimento: 43 mg, 27% de teoria.
[0758] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,99 min., MS (ESIPos) : m/z = 426 [M+H]+ Exemplo 83A [0759] 4-{5-Oxo-3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0157
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 328/1206
322/1198 [0760] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido [3-(trifluorometoxi)fenil]borônico (116 mg, 0,57 mmol), 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseifiçado (3,0 ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,13 ml) foram agitados a 80 °C por 16h. Rendimento: 48 mg, 26% de teoria.
[0761] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,22 min., MS (ESIPos) : m/z = 479 [M+H]+ Exemplo 84A [0762] 4-{5-Oxo-3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0158
[0763] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido [ 2-(trifluorometoxi)fenil]borônico (116 mg, 0,57 mmol), 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseifiçado (3,0 ml) e solução aquosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,13 ml) foram agitados a 80 °C por 16h. Rendimento: 49 mg, 27% de teoria.
[0764] LC-MS (método 1B): Rt = 1,17 min., MS (ESINeg): m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 329/1206
323/1198 = 477
Exemplo 85A [0765] 4-[3-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0159
[0766] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borônico (98 mg, 0,57 mmol), 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,38 mmol), pré-catalisador XPhos (32 mg, 0,04 mmol), THF desgaseifiçado (3,0 ml) e solução aguosa de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (1,13 ml) foram agitados durante a noite a 80 °C. Rendimento: 34 mg, 20% de teoria.
[0767] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,17 min., MS (ESINeg) : m/z = 445 [M-H]~
Exemplo 86A [0768] 3-(Dimetilamino)-2-(fenilssulfonil)acrilonitrila
Figure BR112017009207A2_D0160
[0769] N, N-Dimetilformamida dimetil acetal (1,84 g, 15,5 mmol) em n-hexano (8 ml) foi adicionado a (fenilssulfonil)acetonitrila (2,00 g, 11,0 mmol) a 0 °C e a
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 330/1206
324/1198 mistura foi agitada à TA por 16 h. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com n-pentano e seco para produzir o composto do título em 92% de pureza (2,49 g, 87% de teoria).
[0770] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,73 min., MS (ESIPos) : m/z = 237 [M+H]+
Exemplo 87A [0771] 4-(F enilssulfonil)-lH-pirazol-3-amina
Figure BR112017009207A2_D0161
H [0772] 3-(Dimetilamino)-2-(fenilssulfonil)acrilonitrila (2,48 g, 10,50 mmol) foi dissolvido em etanol (20 ml) e tratado com hidrato de hidrazina (0,55 g, 11,0 mmol). Após a agitação a 50 °C por 8 h, A mistura foi resfriada até TA e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída uma vez mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, secas em sulfato de magnésio, concentradas em vácuo e purificadas através de cromatografia de coluna (acetato de etila) para render o composto do título (1,02 g, 43% de teoria).
[0773] LC-MS (método 2B) : Rt = 0,56 min., MS (ESIPos) : m/z = 224 [M+H]+ Exemplo 88A [0774] 4-[5-0XO-3-(fenilssulfonil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 331/1206
325/1198
Figure BR112017009207A2_D0162
[0775] 4-(f enilssulf onil)-l/f-pirazol-3-amina (1,01 g, 4,52 mmol) e 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,61 g, 4,52 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (20 ml) e refluxados por 4 h. Após o resfriamento até TA, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em 1metoxi-2-propanol (10 ml). Fosfato de potássio (1,92 g, 9,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 80 °C por 4 h e a 100 °C por 2 h. A concentração em vácuo e purificação por HPLC preparatória (método IA) produziu o composto do título (0,82 g, 39% de teoria).
[0776] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,04 min., MS (ESINeg) : m/z = 457 [M-H] Exemplo 89A [0777] 2-[ (2,4-Diclorofenil)sulfonil]-3(dimetilamino)acrilonitrila
Οχ 'O Cl H,C. /x. bS^ / 3 n Χ-Λ CHs || 4 N ^-'X Cl [0778] N, N-Dimetilformamida dimetil acetal (0,67 g, 5,60 mmol) em n-hexano (5 ml) foi adicionado a [(2,4 — diclorofenil)sulfonil]acetonitrila (1,00 g, 4,00 mmol) a 0
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 332/1206
326/1198 °C e a mistura foi agitada à TA por 16 h. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com n-pentano e seco para produzir o composto do titulo (1,15 g, 94% de teoria).
[0779] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,96 min., MS (ESIPos) : m/z = 305 [M+H]+
Exemplo 90A [0780] 4- [ (2,4-Diclorofenil) sulfonil] -l.H-pirazol-3-amina
Figure BR112017009207A2_D0163
[0781] 2-[ (2,4-Diclorofenil)sulfonil]-3(dimetilamino)acrilonitrila (1,15 g, 3,77 mmol) foi dissolvido em etanol (10 ml) e tratado com hidrato de hidrazina (0,20 g, 3,96 mmol). Após a agitação a 50 °C por 8 h, A mistura foi resfriada até TA e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída uma vez mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, secas em sulfato de magnésio, concentradas em vácuo e purificadas através de cromatografia de coluna (acetato de etila) para render o composto do título (0,93 g, 51% de teoria) em 60% de pureza.
[0782] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,81 min., MS (ESIPos) : m/z = 292 [M+H]+ Exemplo 91A [0783] 4 —{3 — [ (2,4-Diclorofenil)sulfonil]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 333/1206
327/1198
Figure BR112017009207A2_D0164
ch3 [0784] 4—[(2, 4-Diclorofenil)sulfonil]-lH-pirazol-3-amina (60% de pureza, 0,93 g, 3,18 mmol) e 4-[ (2,2-dimetil-4, 6dioxo-1,3-dioxan-5-il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,13 g, 3,18 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (15 ml) e refluxados por 4 h. Após o resfriamento até TA, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em l-metoxi-2-propanol (10 ml). Fosfato de potássio (1,63 g, 7,66 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a refluxo por 4 h. A concentração em vácuo e a purificação por HPLC preparatória (método IA) produziu o composto do titulo (0,62 g, 31% de teoria).
[0785] LC-MS (método 1B): Rt = 1,20 min., MS (ESINeg): m/z = 525 [M-H]~ Exemplo 92A [0786] N'-hidroxi-2,4-dimetilbenzenocarboximidamida
H„C. ΊΚ Í1 OH w ch3 nh2 [0787] A uma solução de 2,4-dimetilbenzonitrila (300 mg, 2,29 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (238 mg, 3,43 mmol) e trietilamina (301 mg, 2,97 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada
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328/1198 durante a noite a 50 °C. Após esse tempo, cloreto de hidroxilamônio (79 mg, 1,14 mmol) e trietilamina (116 mg, 1,14 mmol) foram adicionados novamente e a mistura foi agitada 6 h a 60 °C. Então, a mistura foi agitada ao microondas durante 1,5 h a 60 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (157 mg, 26 % de teoria, pureza 60%) . O composto foi usado sem purificação adicional.
[0788] LC-MS (método 2B): RT = 1,57 min., m/z = 165 (M+H)+ Exemplo 93A [0789] N'-hidroxi-4-metil-2(trifluorometil)benzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0165
[0790] A uma solução de 4-metil-2(trifluorometil)benzonitrila (300 mg, 1,62 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (169 mg, 2,43 mmol) e trietilamina (213 mg, 2,11 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C e, então, 3 h a 90 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (250 mg, 46 % de teoria, pureza 65%) . O composto foi usado sem
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329/1198 purificação adicional.
[0791] LC-MS (método 2B): RT = 1,75 min., m/z = 219 (M+H)+ Exemplo 94A [0792] 2-Cloro-N'-hidroxi-4-metilbenzenocarboximidamida
HC
Cl nh2 [0793] A uma solução de 2-cloro-4-metilbenzonitrila (300 mg, 1,98 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (206 mg, 2,97 mmol) e trietilamina (260 mg, 2,57 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (224 mg, 29 % de teoria, pureza 48%) . O composto foi usado sem purificação adicional.
[0794] LC-MS (método 2B): RT = 1,64 min., m/z = 185 (M+H)+ Exemplo 95A [0795] 2-Fluoro-N'-hidroxi-4-metilbenzenocarboximidamida
HC
F NH2 [0796] A uma solução de 2-fluoro-4-metilbenzonitrila (300 mg, 2,22 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (231 mg, 3,33 mmol) e trietilamina (292 mg, 2,89 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o
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330/1198 solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (268 mg, 66 % de teoria, pureza 92%) . O composto foi usado sem purificação adicional.
[0797] LC-MS (método 2B): RT = 1,52 min., m/z = 169 (M+H)+ Exemplo 96A [0798] 3-cloro-2-fluoro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida
F NH2 [0799] A uma solução de 3-cloro-2-fluorobenzonitrila (1 g, 6,43 mmol) em 32 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (670 mg, 9,64 mmol) e trietilamina (846 mg, 8,36 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por
3,5 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (1,29 g, 100 % de teoria).
[0800] LC-MS (método 2B): RT = 1,65 min., m/z = 189 (M+H)+ Exemplo 97A [0801] 3-Fluoro-N'-hidroxi-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida
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331/1198
Figure BR112017009207A2_D0166
[0802] A uma solução de 3-fluoro-4(trifluorometil)benzonitrila (500 mg, 2,64 mmol) em 13 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (276 mg, 3,96 mmol) e trietilamina (348 mg, 3,44 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 3,5 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (603 mg, 93 % de teoria, pureza 91%). O composto foi usado sem purificação adicional.
[0803] LC-MS (método 1B): RT = 0,72 min., m/z = 223 (M+H)+ Exemplo 98A [0804] 2-Fluoro-N'-hidroxi-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0167
[0805] A uma solução de 2-fluoro-4(trifluorometil)benzonitrila (500 mg, 2,64 mmol) em 13 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (275 mg, 3,96 mmol) e trietilamina (348 mg, 3,44 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 13 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com
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332/1198 solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (525 mg, 82 % de teoria, pureza 91%). 0 composto foi usado sem purificação adicional.
[0806] LC-MS (método IB): RT = 0,64 min., m/z = 223 (M+H)+
Exemplo 99A [0807] 2-cloro-N'-hidroxi-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0168
[0808] A uma solução de 2-cloro-4(trifluorometil)benzonitrila (500 mg, 2,43 mmol) em 12 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (253 mg, 3,65 mmol) e trietilamina (320 mg, 3,16 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 3,5 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (481 mg, 67 % de teoria, pureza 80%). O composto foi usado sem purificação adicional.
[0809] LC-MS (método 3B): RT = 1,49 min., m/z = 239 (M+H)+ Exemplo 100A [0810] 5-Cloro-2-fluoro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida
Cl
Ml
F NH2
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333/1198 [0811] A uma solução de 5-cloro-2-fluorobenzonitrila (500 mg, 3,21 mmol) em 16 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (335 mg, 4,82 mmol) e trietilamina (422 mg, 4,18 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 6 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (465 mg, 65 % de teoria, pureza 85%) . O composto foi usado sem purificação adicional.
[0812] LC-MS (método 3B): RT = 0,68 min., m/z = 189 (M+H)+ Exemplo 101A [0813] 3-Cloro-5-fluoro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida
F
Figure BR112017009207A2_D0169
[0814] A uma solução de 3-cloro-5-fluorobenzonitrila (500 mg, 3,21 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (335 mg, 4,82 mmol) e trietilamina (422 mg, 4,18 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 6 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (577 mg, 89 % de teoria, pureza 94%) . O composto foi usado sem purificação adicional.
[0815] LC-MS (método 3B): RT = 1,08 min., m/z = 189 (M+H)+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 340/1206
334/1198
Exemplo 102A [0816] N'-Hidroxi-2-metil-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0170
[0817] A uma solução de 2-metil-4(trifluorometil)benzonitrila (500 mg, 2,70 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (281 mg, 4,05 mmol) e trietilamina (355 mg, 3,51 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 24 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (450 mg, 76 % de teoria).
[0818] LC-MS (método 2B): RT = 1,69 e 1,91 min., m/z = 219 (M+H)+
Exemplo 103A [0819] 3-cloro-N'-hidroxi-2-metilbenzenocarboximidamida
Cl^ [0820] A uma solução de mg, 3,30 mmol) em 10 ml de de hidroxilamônio (343 mg, 4,95 mmol) e trietilamina (434 mg, 4,29 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 12 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente
OH
Jy'1· ch3 nh2
3-cloro-2-metilbenzonitrila (500 etanol foram adicionados cloreto
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 341/1206
335/1198 foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (484 mg, 80 % de teoria).
[0821] LC-MS (método 2B): RT = 1,69 e 1,72 min., m/z = 185 (M+H)+
Exemplo 104A [0822] 5-cloro-N'-hidroxi-2-metilbenzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0171
[0823] A uma solução de 5-cloro-2-metilbenzonitrila (500 mg, 3,30 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (343 mg, 4,95 mmol) e trietilamina (434 mg, 4,29 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 18 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (330 mg, 54 % de teoria).
[0824] LC-MS (método 7B): RT = 1,69 e 1,72 min., m/z = 185 (M+H) +
Exemplo 105A [0825] 3-cloro-N'-hidroxi-4-metoxibenzenocarboximidamida
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 342/1206
336/1198
CH.. Cl
I o
Figure BR112017009207A2_D0172
nh2 [0826] A uma solução de 3-cloro-4-metoxibenzonitrila (500 mg, 3,30 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (311 mg, 4,0 mmol) e trietilamina (392 mg, 4,0 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 16 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e diclorometano e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (124 mg, 19 % de teoria).
[0827] LC-MS (método 3B): RT = 0,79 min., m/z = 201 (M+H)+ Exemplo 106A [0828] 2,3-Dicloro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida
Cl nh2 [0829] A uma solução de 2,3-diclorobenzonitrila (500 mg, 3,30 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (303 mg, 4,0 mmol) e trietilamina (382 mg, 4,0 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 16 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e diclorometano e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (225 mg, 36 % de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 343/1206
337/1198 [0830] LC-MS (método 2B): RT = l,66min., m/z = 205 (M+H)+
Exemplo 107A [0831] 3-cloro-4-fluoro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0173
[0832] A uma solução de 3-cloro-4-fluorobenzonitrila (500 mg, 3,0 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (335 mg, 5,0 mmol) e trietilamina (422 mg, 4,0 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 13 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (451 mg, 74 % de teoria).
[0833] LC-MS (método 2B): RT = 1,73 min., m/z = 189 (M+H)+
Exemplo 108A [0834] 5-cloro-N'-hidroxi-2 (trifluorometil)benzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0174
[0835] A uma solução de 5-cloro-2(trifluorometil)benzonitrila (500 mg, 2,0 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (253 mg, 4,0 mmol) e trietilamina (320 mg, 3,0 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 13 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 344/1206
338/1198 bruto foi dissolvido em diclorometano e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (430 mg, 67 % de teoria, pureza 90 %) . O composto foi usado sem purificação adicional.
[0836] LC-MS (método 2B): RT = 1,87 min., m/z = 239 (M+H)+
Exemplo 109A [0837] N'-hidroxi-6-(trifluorometil)piridina-2carboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0175
F NH2 [0838] A uma solução de 6-(trifluorometil)piridina-2carbonitrila (500 mg, 3,0 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (302 mg, 4,0 mmol) e trietilamina (382 mg, 4,0 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 13 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (261 mg, 44 % de teoria).
[0839] LC-MS (método 2B): RT = 1,88 min., m/z = 206 (M+H)+ Exemplo 110A [0840] N'-hidroxi-4-(trifluorometil)piridina-2carboximidamida
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 345/1206
339/1198
Figure BR112017009207A2_D0176
NH2 [0841] A uma solução de 4-(trifluorometil)piridina-2carbonitrila (500 mg, 3,0 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (302 mg, 4,0 mmol) e trietilamina (382 mg, 4,0 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 13 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (432 mg, 65 % de teoria, 90 % de pureza) . O composto foi usado sem purificação adicional.
[0842] LC-MS (método 2B): RT = 1,78 min., m/z = 206 (M+H)+ Exemplo 111A [0843] 2 -cloro-N'-hidroxipiridina-3-carboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0177
nh2 [0844] A uma solução de 2-cloronicotinonitrila (500 mg, 4,0 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (376 mg, 5,0 mmol) e trietilamina (474 mg, 5,0 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 13 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 346/1206
340/1198 composto do titulo (300 mg, 24 % de teoria, 50 % de pureza). O composto foi usado sem purificação adicional.
[0845] LC-MS (método 2B): RT = 0,48 min., m/z = 172 (M+H)+
Exemplo 112A [0846] 3-cloro-N'-hidroxi-4(trifluorometoxi)benzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0178
nh2 [0847] A uma solução de 3-cloro-4(trifluorometoxi)benzonitrila (500 mg, 2,0 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (235 mg, 3,0 mmol) e trietilamina (297 mg, 3,0 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 13 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (243 mg, 33 % de teoria, 77 % de pureza) . O composto foi usado sem purificação adicional.
[0848] LC-MS (método 2B): RT = 2,16 min., m/z = 255 (M+H)+ Exemplo 113A [0849] 2,6-Dicloro-N'-hidroxi-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0179
[0850] A uma solução de 2,6 -dicloro-4(trifluorometil)benzonitrila (500 mg, 2,08 mmol) em 12 ml
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 347/1206
341/1198 de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (217 mg, 3,12 mmol) e trietilamina (274 mg, 2,71 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 3,5 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (399 mg, 16 % de teoria, 22 % de pureza). O composto foi usado sem purificação adicional. [0851] LC-MS (método IB): RT = 0,72 min., m/z = 273 (M+H)+ Exemplo 114A [0852] 3,5-Dicloro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida
Cl nh2 [0853] A uma solução de 3,5-diclorobenzonitrila (500 mg, 3,00 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (303 mg, 4,00 mmol) e trietilamina (382 mg, 4,0 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (108 mg, 10% de teoria, 58 % de pureza). O composto foi usado sem purificação adicional.
[0854] LC-MS (método IB): RT = 1,99 min., m/z = 205 (M+H)+ Exemplo 115A [0855] N'-hidroxi-2,4Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 348/1206
342/1198 bis (trifluorometii)benzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0180
[0856] A uma solução de 2,4-(trifluorometil)benzonitrila ( 500 mg, 2,10 mmol) em 12 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (218 mg, 3,14 mmol) e trietilamina (275 mg, 2,72 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 3,5 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (397 mg, 27% de teoria, 39 % de pureza). O composto foi usado sem purificação adicional.
[0857] LC-MS (método 2B): RT = 2,04 min., m/z = 273 (M+H)+ Exemplo 116A [0858] N'-hidroxi-4-(trifluorometil)benzenocarboximidamida
F
NH2 [0859] A uma solução de 4-(trifluorometil)benzonitrila (5 g, 29,22 mmol) em 148 ml de etanol foi adicionado cloreto de hidroxilamônio (3,05 g, 43,83 mmol) e trietilamina (3,84 g, 37,98 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 5 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 349/1206
343/1198 etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (5, 93 g, 99% de teoria).
[0860] LC-MS (método 2B): RT = 1,86 min., m/z = 205 (M+H)+
Exemplo 117A [0861] N'-hidroxi-3-metoxi-4-metilbenzenocarboximidamida
H„C.
Αχ A xN i I ch3 nh2 [0862] A uma solução de 3-metoxi-4-metilbenzonitrila (300 mg, 2,03 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (212 mg, 3,06 mmol) e trietilamina (268 mg, 2,65 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (274 mg, 75 % de teoria).
[0863] LC-MS (método IB): RT = 0,33 min., m/z = 181 (M+H)+
Exemplo 118A [0864] 3-Fluoro-N'-hidroxi-4-metilbenzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0181
[0865] A uma solução de 3-fluoro-4-metilbenzonitrila (300 mg, 2,22 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 350/1206
344/1198 de hidroxilamônio (231 mg, 3,33 mmol) e trietilamina (292 mg, 2,89 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (331 mg, 87 % de teoria).
[0866] LC-MS (método 2B): RT = 1,61 min., m/z = 169 (M+H)+ Exemplo 119A [0867] N'-hidroxi-4-metil-3(trifluorometil)benzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0182
F NH2 [0868] A uma solução de 4-metil-3(trifluorometil)benzonitrila (300 mg, 1,62 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (168 mg, 2,43 mmol) e trietilamina (213 mg, 2,11 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com solução de água e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (352 mg, 100 % de teoria).
[0869] LC-MS (método 2B): RT = 1,97 min., m/z = 219 (M+H)+ Exemplo 120A [0870] 3-cloro-Ν'-hidroxi-4-metilbenzenocarboximidamida
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 351/1206
345/1198 H3C
Figure BR112017009207A2_D0183
nh2 [0871] A uma solução de 3-cloro-4-metilbenzonitrila (300 mg, 1,98 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (207 mg, 2,97 mmol) e trietilamina (260 mg, 2,58 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após esse tempo, cloreto de hidroxilamônio (69 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (100 mg, 1,0 mmol) foram adicionados novamente e a mistura foi agitada por 2 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (325 mg, 58% de teoria, 65% de pureza). O composto foi usado sem purificação adicional.
[0872] LC-MS (método 1B): RT = 0,46 min., m/z = 185 (M+H)+ Exemplo 121A [0873] N'-hidroxi-3,4-dimetilbenzenocarboximidamida ch3 nh2 [0874] A uma solução de 3,4-dimetilbenzonitrila (300 mg, 2,29 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (238 mg, 3,43 mmol) e trietilamina (301 mg, 2,97 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o
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346/1198 solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (282 mg, 75% de teoria). [0875] LC-MS (método 1B): RT = 0,33 min., m/z = 165 (M+H)+ Exemplo 122A [0876] 3-cloro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida
Cl
OH
Uü nh2 [0877] A uma solução de 3-clorobenzonitrila (10 g, 72,7 mmol) em 367 ml de etanol foi adicionado cloreto de hidroxilamônio (7,58 g, 109,0 mmol) e trietilamina (9,56 g,
94,5 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (10,77 g, 81% de teoria, 93 % de pureza) . O composto foi usado sem purificação adicional.
[0878] LC-MS (método 2B): RT = 1,64 min., m/z = 171 (M+H)+ Exemplo 123A [0879] 6 -cloro-N'-hidroxipiridina-2-carboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0184
nh2 [0880] A uma solução de piridina-2-carbonitrila (500 mg,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 353/1206
347/1198
4,0 mmol) em 10 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (376 mg, 5,0 mmol) e trietilamina (474 mg, 5,0 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (573 mg, 81% de teoria).
[0881] LC-MS (método 7B): RT = 1,58 min., m/z = 172 (M+H)+ Exemplo 12 4A [0882] N'-hidroxi-2-metil-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida
Figure BR112017009207A2_D0185
[0883] A uma solução de 2-metil-4(trifluorometil)benzonitrila (500 mg, 2,70 mmol) em 14 ml de etanol foram adicionados cloreto de hidroxilamônio (281 mg, 4,05 mmol) e trietilamina (355 mg, 3,51 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 24 h a 50 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi dissolvido em acetato de etila e extraído com água. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo para render o composto do título (450 mg, 76% de teoria).
[0884] LC-MS (método 2B): RT = 1,91 min., m/z = 219 (M+H)+ Exemplo 125A [0885] 4-(5-0XO-3-{3-[3-(trifluorometil)fenil]-l,2,4oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 354/1206
348/1198 il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0186
[0886] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (100 mg, 0,28 mmol) em 2 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-3(trifluorometil)benzenocarboximidamida (112 mg, 0,55 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente das frações coletadas, um sólido branco foi obtido para render o composto do título (63 mg, 43% de teoria).
[0887] LC-MS (método 1B): RT = 1,35 min., m/z = 531 (M+H)+ Exemplo 126A [0888] 4-{3-[3- (3-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 355/1206
349/1198 [0889] A uma
Figure BR112017009207A2_D0187
7-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) em 2 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-fluoro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (85 mg, 0,55 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente das frações coletadas, um sólido branco foi obtido para render o composto do título (90 mg, 68% de teoria) .
[0890] LC-MS (método 1B): RT = 1,27 min., m/z = 479 (M-H)~ Exemplo 12 7A [0891] 4-(5-Oxo-3-{3-[4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4 oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 356/1206
350/1198
Figure BR112017009207A2_D0188
[0892] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (5,26 g, 14,52 mmol) em 105 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (4,71 g, 29,05 mmol), DBU (5,20 g, 34,13 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (3,75 g, 29,05 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida (5,93 g, 29,05 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em modo flash com gel de silica (solvente: diclorometano) . Após a evaporação de frações, o sólido obtido foi cristalizado em acetonitrila para render o composto do titulo (1,52 g, 20% de teoria).
[0893] LC-MS (método IB): RT = 1,39 min., m/z = 531 (M+H)+ Exemplo 128A [0894] 4—{3—[3 — (4-Benzilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 357/1206
351/1198
Figure BR112017009207A2_D0189
[0895] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 4-benzil- N'-hidroxi-2-feniletanimidamida (124 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente das frações coletadas, um sólido branco foi obtido para render o composto do título (12 mg, 6% de teoria).
[0896] LC-MS (método 1B): RT = 1,11 min., m/z = 477 (M+H)+ Exemplo 129A [0897] 4 - (5-0XO-3-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]-l,2,4oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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352/1198
Figure BR112017009207A2_D0190
[0898] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-4(trifluorometoxi)benzenocarboximidamida (182 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente das frações coletadas, um sólido branco foi obtido para render o composto do título (117 mg, 52% de teoria).
[0899] LC-MS (método IB): RT = 1,33 min., m/z = 547 (M+H)+
Exemplo 130A [0900] 4—{3—[3—(3-Metoxi-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5 il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 359/1206
353/1198
Figure BR112017009207A2_D0191
[0901] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-3-metoxi-4metilbenzenocarboximidamida (149 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente das frações coletadas, um sólido branco foi obtido para render o composto do título (26 mg, 11% de teoria, pureza 90%).
[0902] LC-MS (método 1B): RT = 1,29 min., m/z = 507 (M+H)+ Exemplo 131A [0903] 4—{3—[3—(3-Fluoro-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-0hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 360/1206
354/1198
Figure BR112017009207A2_D0192
[0904] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-fluoro-N'-hidroxi-4metilbenzenocarboximidamida (139 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente das frações coletadas, um sólido branco foi obtido para render o composto do título (87 mg, 42% de teoria).
[0905] LC-MS (método 1B): RT = 1,28 min., m/z = 495 (M+H)+ Exemplo 132A [0906] 4—(3—{3—[4-Meti1-3-(trifluorometil)fenil]-l,2,4oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 361/1206
355/1198 [0907] A
Figure BR112017009207A2_D0193
7-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-4-metil-3(trifluorometil)benzenocarboximidamida (180 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente das frações coletadas, um sólido branco foi obtido para render o composto do título (126 mg, 43% de teoria, pureza 76%).
[0908] LC-MS (método 1B): RT = 1,36 min., m/z = 545 (M+H)+
Exemplo 133A [0909] 4—{3—[3—(2-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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356/1198
Figure BR112017009207A2_D0194
[0910] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-2-metilbenzenocarboximidamida (149 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação da acetonitrila a partir de frações coletadas, um sólido branco foi formado na fase aguosa, o gual foi filtrado e seco sob vácuo durante a noite para render o composto do título (109 mg, 55% de teoria) .
[0911] LC-MS (método 1B): RT = 1,30 min., m/z = 477 (M+H)+ Exemplo 13 4A [0912] 4—{3—[3—(3-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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357/1198
Figure BR112017009207A2_D0195
[0913] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1, 5-a] pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-3-metilbenzenocarboximidamida (124 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação da acetonitrila a partir de frações coletadas, um sólido branco foi formado na fase aquosa, o qual foi filtrado e seco sob vácuo durante a noite para render o composto do título (67 mg, 32% de teoria, pureza 94%) .
[0914] LC-MS (método 1B): RT = 1,31 min., m/z = 477 (M+H)+ Exemplo 135A [0915] 4-{3-[3- (2-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 364/1206
358/1198
Figure BR112017009207A2_D0196
[0916] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 2-cloro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (124 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação da acetonitrila a partir de frações coletadas, um sólido branco foi formado na fase aquosa, o qual foi filtrado e seco sob vácuo durante a noite para render o composto do título (107 mg, 52% de teoria).
[0917] LC-MS (método IB): RT = 1,26 min., m/z = 497 (M+H)+ Exemplo 136A [0918] 4—{3—[3—(3-Fluoro-4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 365/1206
359/1198 [0919] A
Figure BR112017009207A2_D0197
7- [ 1-(tercbutoxicarbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-fluoro- -N'-hidroxi-4metoxibenzenocarboximidamida (152 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 6 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação da acetonitrila a partir de frações coletadas, um sólido branco foi formado na fase aquosa, o qual foi filtrado e seco sob vácuo durante a noite para render o composto do título (85 mg, 40% de teoria).
[0920] LC-MS (método 1B): RT = 1,26 min., m/z = 511 (M+H)+
Exemplo 13 7A [0921] 4—{3—[3—(3-Cloro-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5 il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 366/1206
360/1198 [0922] A
Figure BR112017009207A2_D0198
7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-cloro-N'-hidroxi-4metilbenzenocarboximidamida (124 mg, 0,83 mmol, 65% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 6 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação da acetonitrila a partir de frações coletadas, um sólido branco foi formado na fase aquosa, o qual foi filtrado e seco sob vácuo durante a noite para render o composto do título (87 mg, 37% de teoria, pureza 90%).
[0923] LC-MS (método 1B): RT = 1,34 min., m/z = 511 (M+H)+
Exemplo 138A [0924] 4 - (5-Oxo-3-{3-[3-(trifluorometoxi)fenil]-l,2,4 oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 367/1206
361/1198 [0925] A
Figure BR112017009207A2_D0199
7-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-3(trifluorometoxi)benzenocarboximidamida (364 mg, 0,83 mmol, 50 % de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação da acetonitrila a partir de frações coletadas, um sólido branco foi formado na fase aquosa, o qual foi filtrado e seco sob vácuo durante a noite para render o composto do título (68 mg, 29% de teoria).
[0926] LC-MS (método 1B): RT = 4,39 min., m/z = 546 (M-H)~ Exemplo 139A [0927] 4—{3—[3—(3-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 368/1206
362/1198
Figure BR112017009207A2_D0200
[0928] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 2,6 ml de 1-metil-2-pirrolidona foram adicionados 1,1 '-carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (106 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-3-metoxibenzenocarboximidamida (68 mg, 0,41 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 8 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação da acetonitrila a partir de frações coletadas, um sólido branco foi formado na fase aquosa, o qual foi filtrado e seco sob vácuo durante a noite para render o composto do título (81 mg, 36% de teoria, 90% de pureza). [0929] LC-MS (método 1B): RT = 1,17 min., m/z = 493 (M+l)+ Exemplo 140A [0930] 4-{3 - [3- (4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 369/1206
363/1198
Figure BR112017009207A2_D0201
[0931] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (107 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 4-fluoro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (127 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação de acetonitrila a partir de frações coletadas, o sólido resultante na fração aquosa foi filtrado e seco durante a noite sob vácuo para render o composto do título (33 mg, 16% de teoria).
[0932] LC-MS (método 1B): RT = 1,19 min., m/z = 481 (M+H)+
Exemplo 141A [0933] 4—{3—[3—(2,4-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 370/1206
364/1198
Figure BR112017009207A2_D0202
[0934] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (107 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-2,4dimetilbenzenocarboximidamida (136 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 6 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação de acetonitrila a partir de frações coletadas, o
sólido resultante na fração aquosa foi filtrado e seco
durante a noite sob vácuo para render o composto do título
(5 4 mg, 27% de teoria).
[0935] LC-MS (método 1B): RT = 1,31 min., m/z = 491 (M+H)+
Exemplo 142A
[0936] 4—(3—{3—[4-Meti1-2-(trifluorometil)fenil]-l,2,4oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 371/1206
365/1198
Figure BR112017009207A2_D0203
[0937] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (144 mg, 0,95 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (107 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-4-metil-2(trifluorometil)benzenocarboximidamida (277 mg, 0,83 mmol, 65% de pureza) e peneiras moleculares foram adicionadas e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente das frações coletadas, um sólido branco foi obtido para render o composto do título (63 mg, 27% de teoria).
[0938] LC-MS (método 1B): RT = 1,26 min., m/z = 546 (M+H)+ Exemplo 143A [0939] 4—{3—[3—(3,4-Dimetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 372/1206
366/1198
Figure BR112017009207A2_D0204
[0940] A uma solução de composto ácido
7- [ 1- (tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (144 mg, 0,95 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (107 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-3,4dimetilbenzenocarboximidamida (136 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5,5 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente o composto do título foi obtido (16 mg, 8% de teoria).
[0941] LC-MS (método 1B): RT = 1,36 min., m/z = 491 (M+H)+
Exemplo 144A [0942] 4—{3—[3—(2-Cloro-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 373/1206
367/1198
Figure BR112017009207A2_D0205
[0943] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (107 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 2-cloro-N'-hidroxi-4metilbenzenocarboximidamida (237 mg, 0,58 mmol, 45% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 6 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação de acetonitrila a partir de frações coletadas, o sólido resultante na fração aquosa foi filtrado e seco durante a noite sob vácuo para render o composto do título (120 mg, 55% de teoria).
[0944] LC-MS (método 1B): RT = 1,32 min., m/z = 511 (M+H)+ Exemplo 145A [0945] 4—{3—[3—(2-Fluoro-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-0hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 374/1206
368/1198
Figure BR112017009207A2_D0206
[0946] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (107 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 2-fluoro-N'-hidroxi-4metilbenzenocarboximidamida (151 mg, 0,83 mmol, 92% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 3 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação de acetonitrila a partir de frações coletadas, o sólido resultante na fração aquosa foi filtrado e seco durante a noite sob vácuo para render o composto do título (113 mg, 53% de teoria).
[0947] LC-MS (método 1B): RT = 1,27 min., m/z = 495 (M+H)+ Exemplo 146A [0948] 4-{3-[3-(3-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 375/1206
369/1198
Figure BR112017009207A2_D0207
[0949] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (1,23 g, 3,40 mmol) em 34 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (1,10 g, 6,81 mmol), DBU (1,22 mg, 8,00 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (880 mg, 6,81 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 2 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-cloro-2-fluoro-N' hidroxibenzenocarboximidamida (1,42 g, 6,81 mmol, 90% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 9 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi diluída em acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (88 mg, 5% de teoria).
[0950] LC-MS (método 1B): RT = 1,33 min., m/z = 515 (M+H)+ Exemplo 147A [0951] 4-{3-[3-( 6-Cloropiridin-2-il)-l,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 376/1206
370/1198
Figure BR112017009207A2_D0208
[0952] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,41 mmol) em 4 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (107 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 3 h a 90 °C. Após esse tempo, 6-cloro-N'-hidroxipiridina-2carboximidamida (142 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%) . Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (31 mg, 14% de teoria).
[0953] LC-MS (método 1B): RT = 1,10 min., m/z = 498 (M+H)+ Exemplo 148A [0954] 4-(3-{3-[3-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 377/1206
371/1198
Figure BR112017009207A2_D0209
[0955] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) em 2 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-fluoro-N'-hidroxi-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida (134 mg, 0,55 mmol, 91% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 3 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (26 mg, 9% de teoria, 50% de pureza).
[0956] LC-MS (método 1B): RT = 1,32 min., m/z = 549 (M+H)+ Exemplo 149A [0957] 4-(3-{3-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 378/1206
372/1198 [0958] A
Figure BR112017009207A2_D0210
7- [ 1- (tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) em 2 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 2-cloro-N'-hidroxi-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida (164 mg, 0,55 mmol, 80% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 11 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 3 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (62 mg, 40% de teoria).
[0959] LC-MS (método 1B): RT = 1,37 min., m/z = 565 (M+H)+
Exemplo 150A [0960] 4-(3-{3-[2-Fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4 oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 379/1206
373/1198 [0961] A
Figure BR112017009207A2_D0211
7- [ 1-(tercbut oxi carbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) em 2 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 2-fluoro-N'-hidroxi-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida (134 mg, 0,55 mmol, 91% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 8 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 3 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (23 mg, 14% de teoria, 91% de pureza).
[0962] LC-MS (método IB): RT = 1,14 min., m/z = 548 (M+H)+
Exemplo 151A [0963] 4-{3-[3-(5-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5 il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 380/1206
374/1198 [0964] A uma
Figure BR112017009207A2_D0212
7-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) em 2 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 5-cloro-2-fluoro-N' hidroxibenzenocarboximidamida (122 mg, 0,55 mmol, 85% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 11 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (19 mg, 13% de teoria).
[0965] LC-MS (método 1B): RT = 1,32 min., m/z = 515 (M+H)+
Exemplo 152A [0966] 4-{3-[3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5 il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 381/1206
375/1198
Figure BR112017009207A2_D0213
[0967] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (100 mg, 0,28 mmol) em 2 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-cloro-5-fluoro-N' hidroxibenzenocarboximidamida (115 mg, 0,55 mmol, 90% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 11 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (27 mg, 17% de teoria, 93% de pureza).
[0968] LC-MS (método 1B): RT = 1,31 min., m/z = 513 (M-H)~ Exemplo 153A [0969] 4—(3—{3—[2-Meti1-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 382/1206
376/1198
Figure BR112017009207A2_D0214
[0970] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (194 mg, 0,54 mmol) em 4 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (174 mg, 1,07 mmol), DBU (191 mg, 1,26 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (138 mg, 1,07 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-2-metil-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida (234 mg, 1,07 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (56 mg, 19% de teoria).
[0971] LC-MS (método IB): RT = 1,36 min., m/z = 545 (M+H)+ Exemplo 15 4A [0972] 4—{3—[3—(3-Cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 383/1206
377/1198
Figure BR112017009207A2_D0215
[0973] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,41 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (134 mg, 0,83 mmol), DBU (148 mg, 0,97 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (107 mg, 0,837 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-cloro-N'-hidroxi-2metilbenzenocarboximidamida (153 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (101 mg, 48% de teoria).
[0974] LC-MS (método 1B): RT = 1,31 min., m/z = 511 (M+H)+ Exemplo 155A [0975] 4—{3—[3—(5-Cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 384/1206
378/1198
Figure BR112017009207A2_D0216
[0976] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (170 mg, 0,47 mmol) em 3,4 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (152 mg, 0,94 mmol), DBU (168 mg, 1,10 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (121 mg, 0,94 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, 5-cloro-N'-hidroxi-2metilbenzenocarboximidamida (173 mg, 0,94 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (45 mg, 19% de teoria).
[0977] LC-MS (método 1B): RT = 1,33 min., m/z = 511 (M+H)+ Exemplo 156A [0978] 4—{3—[3—(3-Cloro-4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 385/1206
379/1198
Figure BR112017009207A2_D0217
[0979] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (62 mg, 0,17 mmol) em 2,4 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (55 mg, 0,34 mmol), DBU (61 mg, 0,40 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (44 mg, 0,34 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 3 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-cloro-N'-hidroxi-4metoxibenzenocarboximidamida (74 mg, 0,34 mmol, 93% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (37 mg, 41% de teoria).
[0980] LC-MS (método 1B): RT = 1,26 min., m/z = 527 (M+H)+
Exemplo 15 7A [0981] 4-{3-[3-(2,3-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 386/1206
380/1198
Figure BR112017009207A2_D0218
[0982] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) em 2,8 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 3 h a 90 °C. Após esse tempo, 2,3-dicloro-N'hidroxibenzenocarboximidamida (120 mg, 0,55 mmol, 95% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 10 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, o solvente foi evaporado e o produto bruto purificado por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (63 mg, 43% de teoria).
[0983] LC-MS (método IB): RT = 1,33 min., m/z = 531 (M+H)+ Exemplo 158A [0984] 4-{3-[3- (3-Cloro-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 387/1206
381/1198
Figure BR112017009207A2_D0219
[0985] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) em 2,8 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 2 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-cloro-4-fluoro-N' hidroxibenzenocarboximidamida (104 mg, 0,55 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (76 mg, 51% de teoria).
[0986] LC-MS (método 1B): RT = 1,34 min., m/z = 513 (M+H)+ Exemplo 159A [0987] 4-(3-{3-[5-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-l,2,4oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 388/1206
382/1198
Figure BR112017009207A2_D0220
[0988] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (100 mg, 0,28 mmol) em 2,8 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 2 h a 90 °C. Após esse tempo, 5-cloro-N'-hidroxi-2(trifluorometil)benzenocarboximidamida (132 mg, 0,55 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (54 mg, 34% de teoria).
[0989] LC-MS (método 1B): RT = 1,35 min., m/z = 563 (M-H) Exemplo 160A [0990] 4-(5-Oxo-3-{3-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]-
1,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 389/1206
383/1198 [0991] A
Figure BR112017009207A2_D0221
7- [ 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (151 mg, 0,42 mmol) em 4,2 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (135 mg, 0,83 mmol), DBU (149 mg, 0,98 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (108 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 2 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-6-(trifluorometil)piridina-2carboximidamida (171 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%) . Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (111 mg, 50% de teoria).
[0992] LC-MS (método 1B): RT = 1,18 min., m/z = 532 (M+H)+
Exemplo 161A [0993] 4 - (5-Oxo-3-{3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]-
1,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-
7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 390/1206
384/1198 [0994] A uma
Figure BR112017009207A2_D0222
7- [ 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (151 mg, 0,42 mmol) em 4,2 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (135 mg, 0,83 mmol), DBU (149 mg, 0,98 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (108 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 2 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-4-(trifluorometil)piridina-2carboximidamida (171 mg, 0,83 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 12 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%) . Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (104 mg, 47% de teoria).
[0995] LC-MS (método 1B): RT = 1,20 min., m/z = 532 (M+H)+
Exemplo 162A [0996] 4-{3-[3-(2 -Cloropiridin-3-il)-l,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 391/1206
385/1198
Figure BR112017009207A2_D0223
[0997] A uma solução de composto ácido l-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (151 mg, 0,42 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (135 mg, 0,83 mmol), DBU (149 mg, 0,98 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (108 mg, 0,83 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 2-cloro-N'-hidroxipiridina-3carboximidamida (157 mg, 0,83 mmol, 91% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 8 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (42 mg, 20% de teoria).
[0998] LC-MS (método 1B): RT = 1,10 min., m/z = 498 (M+H)+ Exemplo 163A [0999] 4-(3-{3-[3-Cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-l,2,4oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 392/1206
386/1198
Figure BR112017009207A2_D0224
[1000] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (100 mg, 0,28 mmol) em 2,8 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (89 mg, 0,55 mmol), DBU (99 mg, 0,65 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (71 mg, 0,55 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-cloro-N'-hidroxi-4- (trifluorometoxi)benzenocarboximidamida (216 mg, 0,55 mmol, 65% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 21 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída em 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (61 mg, 38% de teoria).
[1001] LC-MS (método 1B): RT = 1,41 min., m/z = 581 (M+H)+ Exemplo 164A [1002] 4-(3-{3-[2,6-Dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-
1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 393/1206
387/1198
Figure BR112017009207A2_D0225
[1003] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (48 mg, 0,13 mmol) em 1,0 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (43 mg, 0,26 mmol), DBU (47 mg, 0,31 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (34 mg, 0,26 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 2,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 2,6-dicloro-N'-hidroxi-4- (trifluorometil)benzenocarboximidamida (372 mg, 0,26 mmol, 19% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C e, então, permaneceu em temperatura ambiente por todo o fim de semana. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (11 mg, 14% de teoria).
[1004] LC-MS (método 1B): RT = 1,32 min., m/z = 599 (M+H)+ Exemplo 165A [1005] 4-{3-[3- (3,5-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 394/1206
388/1198 [1006] A uma
Figure BR112017009207A2_D0226
7-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (55mg, 0,15 mmol) em 1,5 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (49 mg, 0,31 mmol), DBU (55 mg, 0,36 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (39 mg, 0,31 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 2,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 3,5-dicloro-N'hidroxibenzenocarboximidamida (108 mg, 0,30 mmol, 58% de pureza) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C e, então, permaneceu em temperatura ambiente por todo o fim de semana. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%). Após a evaporação do solvente, o produto foi obtido (20 mg, 25% de teoria).
[1007] LC-MS (método 3B): RT = 2,91 min., m/z = 531 (M+H)+
Exemplo 166A [1008] 4-(3-{3-[2,4-Bis(trifluorometil)fenil]-l,2,4 oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 395/1206
389/1198 [1009] A
Figure BR112017009207A2_D0227
7- [ 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (187 mg, 0,52 mmol) em 3,7 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (167 mg, 1,03 mmol), DBU (185 mg, 1,21 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (133 mg, 1,03 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 2,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-2,4bis (trifluorometil)benzenocarboximidamida (372 mg, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C e, então, permaneceu em temperatura ambiente por todo o fim de semana. O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (água/acetonitrila, ácido fórmico a 0,1%) . Após a evaporação do solvente, o produto foi cristalizado com acetonitrila (21 mg, 7% de teoria).
[1010] LC-MS (método 1B): RT = 1,31 min., m/z = 599 (M+H)+
Exemplo 167A [1011] 4-{3-[3-(3-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 396/1206
390/1198
Figure BR112017009207A2_D0228
[1012] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (106 mg, 0,29 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (95 mg, 0,59 mmol), N,N-diisopropiletilamina (76 mg, 0,59 mmol), 1,8-
Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-en (105 mg, 0,70 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-cloro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (100 mg, 0,59 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) para render o composto do título (66 mg, 45% de teoria).
[1013] LC-MS (método 1B): Rt = 1,34 min., MS (ESIPos): m/z = 497 [M+H]+ Exemplo 168A [1014] 4—{3—[3—(4-Metoxi-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 397/1206
391/1198
Figure BR112017009207A2_D0229
[1015] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (101 mg, 0,28 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (90 mg, 0,56 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (72 mg, 0,56 mmol), 1,8-
Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-en (99 mg, 0,65 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, N '-hidroxi-4-metoxi-2-metilbenzenocarboximidamida (100 mg, 0,56 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) para render o composto do título (67 mg, 48% de teoria).
[1016] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,17 min., MS (ESIPos) : m/z = 507 [M+H]+ Exemplo 169A [1017] 4 - (5-0XO-3-{3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-l,2,4- oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 398/1206
392/1198
Figure BR112017009207A2_D0230
[1018] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (82 mg, 0,23 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (74 mg, 0,45 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (59 mg, 0,45 mmol), 1,8Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-en (81 mg, 0,53 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, N '-hidroxi-2-(trifluorometoxi)benzenocarboximidamida (100 mg, 0,45 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) para render o composto do título (57 mg, 46% de teoria).
[1019] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,33 min., MS (ESIPos) : m/z = 547 [M+H]+
Exemplo 170A [1020] 4—{3—[3—(4-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 399/1206
393/1198
Figure BR112017009207A2_D0231
[1021] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (109 mg, 0,30 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (98 mg, 0,60 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (98 mg, 0,60 mmol), 1,8-
Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-en (108 mg, 0,71 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, N '-hidroxi-4-metoxibenzenocarboximidamida (100 mg, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) para render o composto do título (46 mg, 31% de teoria).
[1022] LC-MS (método 1B): Rt = 1,24 min., MS (ESIPos): m/z = 493 [M+H]+ Exemplo 171A [1023] 4-{3-[3- (4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 400/1206
394/1198
Figure BR112017009207A2_D0232
[1024] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (106 mg, 0,29 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (95 mg, 0,59 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (76 mg, 0,59 mmol), 1,8-
Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-en (105 mg, 0,69 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, 4-cloro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (100 mg, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) para render o composto do título (54 mg, 37% de teoria).
[1025] LC-MS (método 1B): Rt = 1,34 min., MS (ESIPos): m/z = 497 [M+H]+ Exemplo 172A [1026] 4-{ 3 - [3- (2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] -
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina1-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 401/1206
395/1198
Figure BR112017009207A2_D0233
[1027] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (105 mg, 0,29 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (94 mg, 0,58 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (75 mg, 0,58 mmol), 1,8-
Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-en (104 mg, 0,68 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, 2,4-difluoro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (100 mg, 0,58 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) para render o composto do título (39 mg, 27% de teoria).
[1028] LC-MS (método 1B): Rt = 1,24 min., MS (ESIPos): m/z = 499 [M+H]+ Exemplo 173A [1029] 4-{3-[3- (2-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 402/1206
396/1198
Figure BR112017009207A2_D0234
[1030] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (118 mg, 0,32 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (105 mg, 0,65 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (84 mg, 0,65 mmol), 1,8-
Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-en (116 mg, 0,76 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, 2-fluoro-N '-hidroxibenzenocarboximidamida (100 mg, 0,65 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) para render o composto do título (63 mg, 38% de teoria).
[1031] LC-MS (método 1B): Rt = 1,21 min., MS (ESIPos): m/z = 481 [M+H]+ Exemplo 174A [1032] 4—{3—[3—(2-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 403/1206
397/1198
Figure BR112017009207A2_D0235
[1033] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (109 mg, 0,30 mmol) em 3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (98 mg, 0,60 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (78 mg, 0,60 mmol), 1,8-
Diazabiciclo(5.4.0)undec-7-en (108 mg, 0,71 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 4 h a 90 °C. Após esse tempo, N '-hidroxi-2-metoxibenzenocarboximidamida (100 mg, 0,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi diluída com 2 ml de acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (método IA) para render o composto do título (79 mg, 53% de teoria).
[1034] LC-MS (método 1B): Rt = 1,16 min., MS (ESIPos): m/z = 493 [M+H]+ Exemplo 175A [1035] 4-[4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]-lH-pirazol-5- amina
Figure BR112017009207A2_D0236
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 404/1206
398/1198 [1036] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido [ 4-(trifluorometil)fenil]borônico (324 mg, 1,70 mmol), 4-(4-clorofenil)-lH-pirazol-5-amina (300 mg, 1,55 mmol), pré-catalisador XPhos (131 mg, 0,16 mmol), dioxano desgaseif içado (15 ml) e solução de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (5,4 ml) foi agitada a 100 °C por 16 h. A HPLC Preparatória (método IA) rendeu o composto do título (101 mg, 22% de teoria).
[1037] LC-MS (método 1B): Rt = 0,96 min., MS (ESIPos): m/z = 304 [M+H]+ Exemplo 176A [1038] 4-{5-Oxo-3-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0237
[1039] De acordo com o Procedimento Geral IA, 4-[(2,2dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il)carbonil]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (117 mg, 0,33 mmol) e 4-[4'(trif luorometil) bifenil-4-il]-l.H-pirazol-5-amina (100 mg, 0,33 mmol) foram reagidos para render o composto do título (36 mg, 20% de teoria).
[1040] LC-MS (método 1B): Rt = 1,32 min., MS (ESINeg): m/z = 537 [M-H]~
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 405/1206
399/1198
Exemplo 177A [1041] 4-[4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-l/f-pirazol-5- amina
Figure BR112017009207A2_D0238
[1042] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de ácido [4-(trifluorometil)fenil]borônico (202 mg, 1,06 mmol), 4-(3-bromofenil)-lH-pirazol-5-amina (230 mg, 0,97 mmol), pré-catalisador XPhos (82 mg, 0,10 mmol), dioxano desgaseif içado (10 ml) e solução de K3PO4 a 1M desgaseifiçada (3,4 ml) foi agitada a 100 °C por 16 h. A HPLC Preparatória (método IA) rendeu o composto do título (156 mg, 53% de teoria).
[1043] LC-MS (método 1B): Rt = 0,95 min., MS (ESIPos): m/z = 304 [M+H]+ Exemplo 178A [1044] 4-{5-Oxo-3-[4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0239
[1045] De acordo com o Procedimento Geral IA, 4—[(2,2— dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il)carbonil]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (276 mg, 0,78 mmol) e 4— [4 ' —
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 406/1206
400/1198 (trif luorometil) bifenil-3-il ]-l/f-pirazol-5-amina (157 mg, 0,52 mmol) foram reagidos para render o composto do título (166 mg, 40% de teoria).
[1046] LC-MS (método IB): Rt = 1,32 min., MS (ESINeg): m/z = 537 [M-H]~
Exemplo 179A [1047] 4-[4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-lH-pirazol-5- amina
Figure BR112017009207A2_D0240
[1048] 5-amino-lH-pirazol-4-carbotioamida (200 mg, 1,41 mmol) e 2-bromo-l-(3-clorofenil)etanona (328 mg, 1,41 mmol) foram dissolvidos em etanol (4 ml) e aquecidos sob refluxo por 6 h. A HPLC Preparatória (método IA) rendeu o composto do título (155 mg, 40% de teoria).
[1049] LC-MS (método 1B): Rt = 0,92 min., MS (ESIPos): m/z = 277 [M+H]+
Exemplo 180A [1050] 4 —{3 —[4 - (3-Clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 407/1206
401/1198
Figure BR112017009207A2_D0241
[1051] De acordo com o Procedimento Geral IA, 4—[(2,2 — dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il)carbonil]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (299 mg, 0,84 mmol) e 4—[4—(3 — clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-l/í-pirazol-5-amina (155 mg,
0,56 mmol) foram reagidos para render o composto do título (173 mg, 40% de teoria).
[1052] LC-MS (método 1B): Rt = 1,34 min., MS (ESIPos): m/z = 512 [M+H]+
Exemplo 181A [1053] 4- { 4- [4 - (trif luoromet il) fenil] -1,3-tiazol-2-il}-l/í- pirazol-5-amina
Figure BR112017009207A2_D0242
[1055] 5-amino-l/í-pirazol-4-carbot ioamida (200 mg, 1,41 mmol) e 2-bromo-l-[4-(trifluorometil)fenil]etanona (376 mg, 1,41 mmol) foram dissolvidos em etanol (4 ml) e aquecidos sob refluxo por 6 h. A HPLC Preparatória (método IA) rendeu o composto do título (342 mg, 78% de teoria).
[1056] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,97 min., MS (ESIPos) : m/z = 311 [M+H]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 408/1206
402/1198
Exemplo 182A [1057] 4-(5-Oxo-3-{4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-
2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0243
[1058] De acordo com o Procedimento Geral IA, 4-[(2,2dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il)carbonil]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (588 mg, 1.65 mmol) e 4—{4—[4 — (trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il]-lH-pirazol-5-amina (342 mg, 1,10 mmol) foram reagidos para render o composto do titulo (88 mg, 10% de teoria).
[1059] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,34 min., MS (ESIPos) : m/z = 546 [M+H]+
Exemplo 183A [1060] 4-(3-{[2-(2, 2-Dimetilpropanoil)hidrazino]carbonil} -
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 409/1206
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Figure BR112017009207A2_D0244
[1061] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,41 mmol) e 2,2-dimetilpropano-hidrazida (72 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropilet ilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0, 62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (55,4 mg, 25% de teoria).
[1062] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,80 min., MS (ESIPos) : m/z = 461,4 [M+H]+
Exemplo 184A [1063] 4-[3- (5-terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 410/1206
404/1198
Figure BR112017009207A2_D0245
[1064] 4-(3-{ [2-(2,2 -Dimetilpropanoil)hidrazino]carbonil}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila (147 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (92 mg, 0,4 mmol) por 16 h à TA. Mais N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (92 mg, 0,4 mmol) foi adicionado e agitado por 2 h à TA. Mais N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (reagente Burgess, 92 mg, 0,4 mmol) foi adicionado e agitado por 1 h à TA. Água foi adicionada para parar a reação e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (156 mg, 89% de teoria).
[1065] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,01 min., MS (ESIPos) : m/z = 443,3 [M+H]+ Exemplo 185A [1066] 4-[5-Oxo-3-({2-[4- (trifluorometil)benzoil]hidrazino]carbonil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 411/1206
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Figure BR112017009207A2_D0246
[1067] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,41 mmol) e 4-(trifluorometil)benzo-hidrazida (127 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em N,NDimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N- [ (Dimetilamino) (3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-3-iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminiohexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. Água foi adicionada e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (144,5 mg, 49,7% de teoria).
[1068] LC-MS (método 5B): Rt = 0,92 min., MS (ESIPos): m/z = 549,3 [M+H]+
Exemplo 186A [1069] 4-(5-Oxo-3-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 412/1206
406/1198
Figure BR112017009207A2_D0247
[1070] 4-[5-0XO-3-({2-fl- it rif luoromet il) benzoil]hidrazino}carbonil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (103 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (53,5 mg, 0,2 mmol) por 16h à TA. Mais N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (92 mg, 0,4 mmol) foi adicionado e agitado por 2 h à TA. Água (2 ml) foi adicionada para parar a reação e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (109,5 mg, 51% de teoria).
[1071] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,19 min., MS (ESIPos) : m/z = 531,4 [M+H]+
Exemplo 187A [1072] 4- (3-{ [2-(4-Carbamoilbenzoil)hidrazino]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 413/1206
407/1198
Figure BR112017009207A2_D0248
[1073] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,41 mmol) e 4-(hidrazinocarbonil)benzamida (111 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N- [ (Dimetilamino) (3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (92 mg, 39% de teoria).
[1074] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,69 min., MS (ESIPos) : m/z = 524,4 [M+H]+
Exemplo 188A [1075] 4 —{3 —[5- (4-Cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 414/1206
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Figure BR112017009207A2_D0249
[1076] 4 - (3-{ [2-(4-Carbamoilbenzoil)hidrazino]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (92 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (50,5 mg, 0,2 mmol) por 16h à TA. Mais N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (50,5 mg, 0,2 mmol) foi adicionado e agitado por 2 h à TA. Água (2 ml) foi adicionada para parar a reação e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (73 mg, 57% de teoria).
[1077] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,04 min., MS (ESIPos) : m/z = 488,4 [M+H]+ Exemplo 189A [1078] 4- [3- ({2-[ (1-Metil-lH-imidazol-5- il)carbonil]hidrazino}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 415/1206
409/1198
Figure BR112017009207A2_D0250
[1079] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,42 mmol) e l-metil-l/í-imidazol-5-carbo-hidrazida (87 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N- [ (Dimetilamino) (3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (29,8 mg, 13% de teoria).
[1080] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,65 min., MS (ESIPos) : m/z = 485,3 [M+H]+
Exemplo 190A [1081] 4—{3 — [5— (1-Metil-l/í-imidazol-5-il) -1,3,4-oxadiazol-
2-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 416/1206
410/1198
Figure BR112017009207A2_D0251
[1082] 4- [3- ({2- [ (1-Metil-lH-imidazol-5- il)carbonil]hidrazino}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (29,8 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (1,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (17,6 mg, 0,07 mmol) por 16h à TA. Mais N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (17,6 mg, 0,07 mmol) foi adicionado e agitado por 1 h à TA. Água (2 ml) foi adicionada para parar a reação e o produto foi extraído com acetato de etila. As fase orgânicas foram secas, o gue produziu o composto do título (39 mg, 84% de teoria).
[1083] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,76 min., MS (ESIPos) : m/z = 466,2 [M+H]+ Exemplo 191A [1084] 4 - (3-{ [2 - (3-Clorobenzoil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 417/1206
411/1198
Figure BR112017009207A2_D0252
[1085] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,42 mmol) e 3-clorobenzo-hidrazida (105 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0, 62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (97 mg, 45% de teoria).
[1086] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,88 min., MS (ESIPos) : m/z = 515,4 [M+H]+
Exemplo 192A [1087] 4 —{3 —[5-(3-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 418/1206
412/1198
Figure BR112017009207A2_D0253
[1088] 4 - (3-{ [2 - (3-Clorobenzoil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (93 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (60 mg, 0,25 mmol) por 16h à TA. Uma solução de ácido cítrico (10% em água) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (159 mg, quantitativo).
[1089] LC-MS (método 5B) ) : Rt = 1,17 min., MS (ESIPos) : m/z = 4 97,4 [M+H] +
Exemplo 193A [1090] 4 - (3-{ [2-(4-Metilbenzoil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0254
[1091] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il ] - 5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 419/1206
413/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,42 mmol) e 4-metilbenzo-hidrazida (150 mg, 0,4 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (103 mg, 47% de teoria).
[1092] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,86 min., MS (ESIPos) : m/z = 495,5 [M+H]+
Exemplo 194A [1093] 4- (3-{ [2-(2-Metilbenzoil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0255
[1094] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,42 mmol) e 2-metilbenzo-hidrazida (93 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 420/1206
414/1198 iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do titulo (117 mg, 56% de teoria).
[1095] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,85 min., MS (ESIPos) : m/z = 495,4 [M+H]+
Exemplo 195A [1096] 4-[5-Oxo-3-({2-[2- (trifluorometil)benzoil]hidrazino}carbonil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0256
[1097] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il ] - 5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,42 mmol) e 2-metilbenzo-hidrazida (127 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3/í-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 421/1206
415/1198 trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do titulo (106 mg, 44% de teoria).
[1098] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,88 min., MS (ESIPos) : m/z = 549,5 [M+H]+
Exemplo 196A [1099] 4— (3—{ [2-(Metoxiacetil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0257
[1100] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il ] - 5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ico (150 mg, 0,42 mmol) e 2-metoxiaceto-hidrazida (150 mg, 0,4 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3/f-[ 1,2,3 ] triazolo [ 4,5-b] piridin-3- iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0, 62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do titulo (121 mg, 65% de teoria).
[1101] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,69 min., MS (ESIPos) : m/z = 449,4 [M+H]+
Exemplo 197A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 422/1206
416/1198 [1102] 4—{3—[5—(Metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0258
[1103] 4— (3—{ [2-(Metoxiacetil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (121 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (90 mg, 0,38 mmol) por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,01%). Os solventes foram removidos em vácuo, o gue produziu o composto do título (38 mg, 33% de teoria).
[1104] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,86 min., MS (ESIPos) : m/z = 431,4 [M+H]+
Exemplo 198A [1105] 4—(3—{ [2—(C iclopropilcarbonil)hidrazino]carbonil} -
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 423/1206
417/1198
Figure BR112017009207A2_D0259
[1106] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,42 mmol) e ciclopropanocarbo-hidrazida (62 mg, 0,6 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropilet ilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0, 62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (80 mg, 40% de teoria).
[1107] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,73 min., MS (ESIPos) : m/z = 445,4 [M+H]+
Exemplo 199A [1108] 4- [3- (5-Ciclopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 424/1206
418/1198
Figure BR112017009207A2_D0260
[1109] 4— (3—{ [2-(Ciclopropilcarbonil)hidrazino]carbonil}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila (80 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (60 mg, 0,25 mmol) por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,01%). Os solventes foram removidos em vácuo, o que produziu o composto do titulo (46 mg, 56% de teoria).
[1110] LC-MS (método 6B) : Rt = 2,78 min., MS (ESIPos) : m/z = 427,2 [M+H]+
Exemplo 200A [1111] 4-[5-Oxo-3-({2-[3- (trifluorometil)benzoil]hidrazino]carbonil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0261
[1112] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 425/1206
419/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,42 mmol) e 3-(trifluorometil)benzo-hidrazida (126 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, NDimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N- [ (Dimetilamino) (3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-3-iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminiohexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) gue produziu o composto do título (154 mg, 68% de teoria).
[1113] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,93 min., MS (ESIPos) : m/z = 54 9, 5 [M+H] + Exemplo 201A [1114] 4-(5-Oxo-3-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0262
[1115] 4-[5-Oxo-3-({2-[3- (trifluorometil)benzoil]hidrazino]carbonil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (102 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (53 mg, 0,22 mmol) por 16h à TA. Mais N
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 426/1206
420/1198 (trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (53 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e agitado por 1 h à TA. Água (2 ml) foi adicionada para parar a reação e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (121 mg, quantitativo).
[1116] LC-MS (método 6B) : Rt = 1,14 min., MS (ESIPos) : m/z = 531,2 [M+H]+
Exemplo 202A [1117] 4-[3-({2-[(4Metoxifenil)acetil]hidrazino}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0263
[1118] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il ] - 5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) e 2-(4-metoxifenil)aceto-hidrazida (119 mg, 0,66 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (2 ml).
N, N-di-isopropiletilamina (0,24 ml, 1,38 mmol) e hexafluorofosfato de (l-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (266 mg, 0,66 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 2h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a
O, 01%) que produziu o composto do título (113 mg, 37% de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 427/1206
421/1198 [1119] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,85 min., MS (ESIPos) : m/z = 525,4 [M+H]+
Exemplo 203A [1120] 4—{3—[5—(4-Metoxibenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0264
[1121] 4-[3-({2-[(4Metoxifenil) acetil]hidrazino}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (59 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (37 mg, 0,16 mmol) por 16h à TA. Uma solução de ácido cítrico (10% em água) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (195 mg, quantitativo).
[1122] LC-MS (método 6B) : Rt = 1,04 min., MS (ESIPos) : m/z = 507,5 [M+H]+
Exemplo 204A [1123] 4— (3—{ [2-(Ciclopentilcarbonil)hidrazino]carbonil}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 428/1206
422/1198
Figure BR112017009207A2_D0265
Ο
Figure BR112017009207A2_D0266
[1124] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,42 mmol) e ciclopentanocarbo-hidrazida (79,5 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropilet ilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3/í-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3- iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (112 mg, 57% de teoria).
[1125] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,81 min., MS (ESIPos) : m/z = 471,4 [M+H]+
Exemplo 205A [1126] 4-[3- (5-Ciclopentil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 429/1206
423/1198
Figure BR112017009207A2_D0267
[1127] 4— (3—{ [2-(Ciclopentilcarbonil)hidrazino]carbonil}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila (55 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (38,6 mg, 0,16 mmol) por 16h à TA. Uma solução de ácido cítrico (10% em água) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (176 mg, quantitativo).
[1128] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,07 min., MS (ESIPos) : m/z = 455,4 [M+H]+ Exemplo 206A [1129] 4 - (3-{ [2 - (2-Furoil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0268
[1130] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 430/1206
424/1198 (150 mg, 0,42 mmol) e 2-furo-hidrazida (78,3 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[(Dimetilamino)(3B-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (65 mg, 34% de teoria).
[1131] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,75 min., MS (ESIPos) : m/z = 471,4 [M+HJ+
Exemplo 207A [1132] 4-{3-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-OXO-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0269
[1133] 4 - (3-{ [2 - (2-Furoil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (64 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (45 mg, 0,19 mmol) por 16h à TA. Uma solução de ácido cítrico (10% em água) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 431/1206
425/1198 de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (91 mg, quantitativo).
[1134] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,98 min., MS (ESIPos) : m/z = 453,3 [M+H]+
Exemplo 208A [1135] 4 - (3-{ [2 - (4-Terc-butilbenzoil)hidrazino]carbonil}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0270
[1136] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,42 mmol) e 4-terc-butilbenzo-hidrazida (119 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropilet ilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[(Dimetilamino)(3B-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (119 mg, 54% de teoria).
[1137] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,00 min., MS (ESIPos) : m/z = 537,5 [M+H]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 432/1206
426/1198
Exemplo 209A [1138] 4—{3—[5—(4-Terc-butilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila ch3 L-CH.
CH,
-CH
CH3 [1139] 4 - (3-{ [2 - (4-Terc-butilbenzoil)hidrazino]carbonil}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila (119 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (73 mg, 0,31 mmol) por 16h à TA. Uma solução de ácido cítrico (10% em água) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (167 mg, 89% de teoria).
[1140] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,31 min., MS (ESIPos) : m/z = 519,5 [M+H]+
Exemplo 210A [1141] 4-(5-Oxo-3-{ [2 - (fenilacetil)hidrazino]carbonil}-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 433/1206
427/1198
Figure BR112017009207A2_D0271
[1142] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,42 mmol) e 2-fenilaceto-hidrazida (93 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (55 mg, 27% de teoria).
[1143] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,84 min., MS (ESIPos) : m/z = 495,5 [M+H]+
Exemplo 211A [1144] 4-[3-(5-Benzil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0272
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 434/1206
428/1198 [1145] 4-(5-Oxo-3-{ [2-(fenilacetil)hidrazino]carbonil } -
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (100 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (67,7 mg, 0,28 mmol) por 16h à TA. Uma solução de ácido cítrico (10% em água) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (102 mg, 83% de teoria).
[1146] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,05 min., MS (ESIPos) : m/z = 477,4 [M+H]+
Exemplo 212A [1147] 4 - (3-{ [2-(4-Metilbenzoil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0273
[1148] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,42 mmol) e 4-metilbenzo-hidrazida (150 mg, 0,41 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3B-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (265
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 435/1206
429/1198 mg, 1,2 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) gue produziu o composto do título (103 mg, 47% de teoria).
[1149] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,86 min., MS (ESIPos) : m/z = 495,5 [M+H]+
Exemplo 213A [1150] 4 - (3-{ [2 - (4-Clorobenzoil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Cl
Figure BR112017009207A2_D0274
[1151] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,42 mmol) e 4-clorobenzo-hidrazida (116 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N- [ (Dimetilamino) (3B-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metiliden]-N-meti1-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) gue produziu o composto do título (60 mg, 27% de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 436/1206
430/1198 [1152] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,88 min., MS (ESIPos) : m/z = 459,4 [M+H]+
Exemplo 214A [1153] 4 —{3 — [5- (4-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
CH, O [1154] 4- (3-{ [2 - (4-Clorobenzoil)hidrazino]carbonil(-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (60 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (39 mg, 0,16 mmol) por 16h à TA. Uma solução de ácido cítrico (10% em água) foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (73 mg, quantitativo).
[1155] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,17 min., MS (ESIPos) : m/z = 497,4 [M+HJ+
Exemplo 215A [1156] 4—(3—{ [2-(C icloexilacetil)hidrazino]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 437/1206
431/1198
Figure BR112017009207A2_D0275
[1157] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,42 mmol) e 2-cicloexilaceto-hidrazida (97 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropilet ilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[(Dimetilamino)(3/í-[ 1,2,3 ] triazolo [ 4,5-b] piridin-3- iloxi)metiliden]-N-meti1-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (160 mg, 67% de teoria).
[1158] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,90 min., MS (ESIPos) : m/z = 501,4 [M+H]+
Exemplo 216A [1159] 4-{3-[5-(Ci cloexilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 438/1206
432/1198
Figure BR112017009207A2_D0276
[1160] 4- (3-{ [2 - (cicloexilacetil)hidrazino]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (155 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (103 mg, 0,43 mmol) por 16h à TA.
[1161] Águ a foi adicionada para parar a reação e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o gue produziu o composto do título (103 mg, 62% de teoria).
[1162] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,24 min., MS (ESIPos) : m/z = 483,4 [M+H]+
Exemplo 217A [1163] 4- (3-{ [2-(2-Metilisonicotinoil)hidrazino]carbonil}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 439/1206
433/1198
Figure BR112017009207A2_D0277
[1164] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 0,42 mmol) e 2-metilisonicotino-hidrazida (94 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropilet ilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[(Dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (24 mg, 12% de teoria).
[1165] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,67 min., MS (ESIPos) : m/z = 495,2 [M+H]+
Exemplo 218A [1166] 4—{3—[5—(2 -Metilpiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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434/1198
Figure BR112017009207A2_D0278
[1167] 4 - (3-{ [2-(2-metilisonicotinoil)hidrazino]carbonil}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila (22 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (1 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (15 mg, 0,06 mmol) por 16h à TA.
[1168] Água foi adicionada para parar a reação e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (21 mg, 97% de teoria).
[1169] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,92 min., MS (ESIPos) : m/z = 478,4 [M+H]+
Exemplo 219A [1170] 4 - (3-{ [2-(2-Metoxibenzoil)hidrazino]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0279
[1171] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 441/1206
435/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ico (150 mg, 0,42 mmol) e 2-metoxibenzo-hidrazida (103 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[(Dimetilamino)(3/f-[1,2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do titulo (90 mg, 39% de teoria).
[1172] LC-MS (método 6B) : Rt = 2,61 min., MS (ESIPos) : m/z = 511,3 [M+H]+
Exemplo 220A [1173] 4—{3—[5—(2-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0280
[1174] 4 - (3-{ [2-(2-metoxibenzoil)hidrazino]carbonil(-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (85 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (55,6 mg, 0,23 mmol) por 16h à TA. Água foi adicionada e o produto foi
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436/1198 extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (56 mg, 68% de teoria).
[1175] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,03 min., MS (ESIPos) : m/z = 493,3 [M+H]+
Exemplo 221A [1176] 4-{3-[ (2-Isonicotinoil-hidrazino)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0281
[1177] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,42 mmol) e isonicotino-hidrazida (85 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0,62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (124 mg, 60% de teoria).
[1178] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,69 min., MS (ESIPos) : m/z = 482,4 [M+H]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 443/1206
437/1198
Exemplo 222A [1179] 4-{5-Oxo-3-[5-(piridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0282
[1180] 4-{3 - [ (2-Isonicotinoil-hidrazino)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (121 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (3 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (83,8 mg, 0,35 mmol) por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,01%). Os solventes foram removidos em vácuo, o que produziu o composto do título (73 mg, 53% de teoria).
[1181] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,91 min., MS (ESIPos) : m/z = 464,3 [M+H]+
Exemplo 223A [1182] 4 - (3-{ [2 - (2-Fluorobenzoil)hidrazino]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 444/1206
438/1198
Figure BR112017009207A2_D0283
[1183] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 0,42 mmol) e 2-fluorobenzo-hidrazida (96 mg, 0,62 mmol) foram dissolvidos em N, N-Dimetilformamida (1,5 ml). N, N-di-isopropiletilamina (0,22 ml, 1,24 mmol) e N[ (Dimetilamino) (3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- iloxi)metiliden]-N-metil-metanaminio-hexafluorofosfato (266 mg, 0, 62 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,01%) que produziu o composto do título (102 mg, 50% de teoria).
[1184] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,81 min., MS (ESIPos) : m/z = 499,3 [M+H]+
Exemplo 224A [1185] 4 —{3 — [5- (2-Fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 445/1206
439/1198
Figure BR112017009207A2_D0284
[1186] 4- (3-{ [2 - (2-fluorobenzoil)hidrazino]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (86 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (57 mg, 0,24 mmol) por 16h à TA. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As fases orgânicas foram secas, o que produziu o composto do título (80 mg, 83% de teoria).
[1187] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,09 min., MS (ESIPos) : m/z = 481,3 [M+H]+ Exemplo 225A [1188] 4-[3-(4-Metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0285
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 446/1206
440/1198 [1189] De acordo com o Procedimento Geral 2A, uma mistura de
4-metil-2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (227 mg, 0,76 mmol), 4-(3bromo-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,50 mmol), pré-catalisador XPhos (85 mg, 0,10 mmol), THF desgaseif içado (10 ml) e solução aguosa de K3PO4 a 1M desgaseif içada (1,5 ml) foi agitada a 70 °C por 24 h. Rendimento: 47 mg, 18% de teoria.
[1190] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,17 min., MS (ESIPos) : m/z = 492,3 [M+H]+
Exemplo 226A [1191] 4-(5-Oxo-3-{3-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-
1,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo [1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
F
F
L-f
F [1192] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-6-(trifluorometil)piridina-3-carboximidamida
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 447/1206
441/1198 (226 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, um sólido surgiu da solução. O sólido, que foi filtrado, lavado com 2 ml acetonitrila e seco em vácuo, provou ser o produto esperado (165 mg, 56% de teoria) . O filtrado, que ainda conteve o produto, foi purificado por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu um pouco mais do composto do título (37 mg, 64% de pureza, 8% de teoria).
[1193] LC-MS (método 8B): Rt = 1,51 min., MS (ESINeg): m/z = 530 [M-H]~ Exemplo 227A [1194] 4-(5-Oxo-3-{3-[4-(trifluorometil)piridin-3-il]-
1,2,4-oxadiazol-5-il} - 4,5-di-hidropirazolo [1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0286
[1195] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 448/1206
442/1198 de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-4-(trifluorometil)piridina-3-carboximidamida (226 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (119 mg, 41% de teoria).
[1196] LC-MS (método 8B): Rt = 1,40 min., MS (ESINeg): m/z = 530 [M-H]~
Exemplo 228A [1197] 4-{5-0XO-3-[3-(2,4,5-trifluorofenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0287
[1198] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo,
2,4,5-trifluoro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (210 mg,
1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 449/1206
443/1198 noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (71 mg, 25% de teoria).
[1199] LC-MS (método 8B): Rt = 1,51 min., MS (ESINeg): m/z = 515 [M-H]~
Exemplo 229A [1200] 4 — (3—{3 — [ (Metilssulfonil) metil]-1,2,4-oxadiazol-5- il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a] pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0288
[1201] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, (1Z)-N'-hidroxi-2-(metilssulfonil)etanimidamida (168 mg,
1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 450/1206
444/1198 das frações de produto combinadas rendeu duas frações do composto do titulo (47 mg, 17% de teoria; e 81 mg, 28% de pureza, 9% de teoria).
[1202] LC-MS (método 8B): Rt = 1,12 min., MS (ESINeg): m/z = 477 [M-H]~
Exemplo 230A [1203] 4-{5-Oxo-3-[3-(4,4,4-trifluorobutil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a] pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
X^-F /V F
UH [1204] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, (1Z)-5,5,5-trifluoro-N'-hidroxipentanimidamida (188 mg,
1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (177 mg, 64% de teoria).
[1205] LC-MS (método 8B): Rt = 1,43 min., MS (ESINeg): m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 451/1206
445/1198 = 495
Exemplo 231A [1206] Sal de 4-{3-[3-(l-Ciclopropilpiperidin-4-il)-1,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo [1,5-
a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato trifluoroacetato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0289
[1207] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 1-ciclopropil-N'-hidroxipiperidina-4-carboximidamida (202 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (155 mg, 45% de teoria).
[1208] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,93 min., MS (ESINeg) : m/z = 508 [M-H]~ Exemplo 232A [1209] 4 —[3 — (3-Terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 452/1206
446/1198 di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il] piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0290
[1210] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, (1Z)-N'-hidroxi-2,2-dimetilpropanimidamida (128 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (179 mg, 73% de teoria).
[1211] LC-MS (método 8B): Rt = 1,45 min., MS (ESINeg): m/z = 441 [M-H]~
Exemplo 233A [1212] 4—{3 — [3— (2-Cloro-4-fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 453/1206
447/1198
Figure BR112017009207A2_D0291
[1213] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N, N-diisopropilet ilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, (1Z)-2 - (2-cloro-4-fluorofenil)-Ν'-hidroxietanimidamida (22 4 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (162 mg, 55% de teoria) .
[1214] LC-MS (método 8B): Rt = 1,50 min., MS (ESINeg): m/z = 527 [M-H]~ Exemplo 234A [1215] 4—{3 — [3— (4-Terc-butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a] pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 454/1206
448/1198
Figure BR112017009207A2_D0292
[1216] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 4-terc-butil-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (212 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a suspensão foi filtrada, o sólido recuperado foi lavado com éter dietílico e seco em vácuo para render o composto do título (115 mg, 40% de teoria).
[1217] LC-MS (método 5B) : Rt = 1,45 min., MS (ESINeg) : m/z = 517 [M-H]~ Exemplo 235A [1218] 4-(3-{3-[4-(Dimetilamino)-3-fluorofenil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidro pirazolo[l,δη] pirimidin-7-il ) piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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449/1198
Figure BR112017009207A2_D0293
[1219] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 4-(dimetilamino)-3-fluoro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (218 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (65 mg, 22% de teoria).
[1220] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,57 min., MS (ESINeg) : m/z = 524 [M+H]+ Exemplo 236A [1221] 4—{3—[3—(2-Metilbenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin -7-il(piperidina1-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 456/1206
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Figure BR112017009207A2_D0294
[1222] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, (1Z)-N’-hidroxi-2-(2-metilfenil)etanimidamida (181 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (161 mg, 59% de teoria).
[1223] LC-MS (método 8B): Rt = 1,48 min., MS (ESINeg): m/z = 489 [M-H]~ Exemplo 237A [1224] 4-[3- (3-Etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 457/1206
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Figure BR112017009207A2_D0295
[1225] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (214 mg, 1,66 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, cloridrato de (1Z)-N'-hidroxipropanimidamida (138 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (104 mg, 45% de teoria).
[1226] LC-MS (método 8B): Rt = 1,32 min., MS (ESINeg): m/z = 413 [M-H]~ Exemplo 238A [1227] 4-[3-(3-Carbamoil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il] piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0296
[1228] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, (2Z)-2-amino-2-(hidroxi-imino)acetamida (114 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (125 mg, 94% de pureza, 50% de teoria).
[1229] LC-MS (método 8B): Rt = 1,09 min., MS (ESINeg): m/z = 428 [M-H]Exemplo 239A [1230] 4-(3-{3-[(I sopropilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 459/1206
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Figure BR112017009207A2_D0297
[1231] A uma solução de composto ácido
7- [ 1- (tercbutoxicarbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, (1Z)-N'-hidroxi-2-(isopropilsulfonil)etanimidamida (199 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (24 mg, 93% de pureza, 8% de teoria).
[1232] LC-MS (método 8B): Rt = 1,23 min., MS (ESINeg): m/z = 505 [M-H]~
Exemplo 240A [1233] 4-{3-[3-(3, 5-Difluoropiridin-2-il)-l,2,4-oxadiazol-
5-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a] pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0298
[1234] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo,
3,5-difluoro-N'-hidroxipiridina-2-carboximidamida (191 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (25 mg, 9% de teoria).
[1235] LC-MS (método 8B): Rt = 1,34 min., MS (ESINeg): m/z = 498 [M-H]~ Exemplo 241A [1236] 4-(3-{3-[( 1-Metilpiperidin-4-il) metil]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo [1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 461/1206
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Figure BR112017009207A2_D0299
[1237] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (143 mg, 1,10 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, (1Z)-N'-hidroxi-2-(1-metilpiperidin-4-il)etanimidamida (189 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (281 mg, 91% de pureza, 93% de teoria).
[1238] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,89 min., MS (ESINeg) : m/z = 496 [M-H]~ Exemplo 242A [1239] 4 — (3—{3 — [4 — (Metoxicarbonil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-
5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 462/1206
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Figure BR112017009207A2_D0300
[1240] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (400 mg, 1,10 mmol) em 10 ml de dimet ilformamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (358 mg, 2,21 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (285 mg, 2,21 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 4-(N'-hidroxicarbamimidoil)benzoato de metila (429 mg, 2,21 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, um sólido surgiu da solução. O sólido, que foi filtrado e lavado com 2 ml de éter dietilico e seco em vácuo, provou ser o produto alvejado, mas ainda conteve impurezas. A mistura foi purificada por cromatografia em modo flash com gel de silica (diclorometano/metanol gradiente). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (41 mg, 7% de teoria).
[1241] LC-MS (método 8B): Rt = 1,52 min., MS (ESINeg): m/z = 519 [M-H]~ Exemplo 243A [1242] 4-{3-[3-(3-Nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 463/1206
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Figure BR112017009207A2_D0301
[1243] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (90 mg, 0,25 mmol) em 2,3 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (81 mg, 0,50 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (64 mg, 0,50 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxi-3-nitrobenzenocarboximidamida (90 mg, 0,50 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (62 mg, 47% de teoria).
[1244] LC-MS (método 8B): Rt = 1,50 min., MS (ESINeg): m/z = 506 [M-H]~ Exemplo 244A [1245] 4—{3—[3—(2-Metoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 464/1206
458/1198
Figure BR112017009207A2_D0302
[1246] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (214 mg, 1,66 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, (1Z)-N'-hidroxi-3-metoxipropanimidamida (130 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (103 mg, 93% de pureza, 39% de teoria).
[1247] LC-MS (método 8B): Rt = 1,24 min., MS (ESINeg): m/z = 443 [M-H]~ Exemplo 245A [1248] 4-{5-0XO-3-[3-(piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 465/1206
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Figure BR112017009207A2_D0303
[1249] A uma solução de composto ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (214 mg, 1,66 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'-hidroxipiridina-4-carboximidamida (151 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (174 mg, 65% de teoria).
[1250] LC-MS (método 8B): Rt = 1,28 min., MS (ESINeg): m/z = 462 [M-H]~ Exemplo 246A [1251] 4—{3—[3—(3-Aminofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin -7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 466/1206
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Figure BR112017009207A2_D0304
[1252] A uma solução de composto ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol) em 5 ml de dimet ilf ormamida foi adicionado 1,1'carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (214 mg, 1,66 mmol) e, então, a mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, 3-amino-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (167 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (178 mg, 88% de pureza, 59% de teoria).
[1253] LC-MS (método 8B): Rt = 1,33 min., MS (ESINeg): m/z = 476 [M-H]Exemplo 247A [1254] 4-{3-Bromo-5-[(4-metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 467/1206
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Figure BR112017009207A2_D0305
Figure BR112017009207A2_D0306
ch3 ο [1255] A uma solução de 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (10,0 g, 25,2 mmol) em N, N-Dimetilformamida (200 ml, 1,1 mmol) sob argônio foram adicionados carbonato de potássio (6,96 g, 50,3 mmol) e 1-(clorometil)-4metoxibenzeno (3,8 ml, 28 mmol). a mistura foi agitada por 1 h a 45 °C e foi, então, derramada sobre 2 litros de água. O sólido resultante, que é uma mistura 1/1 de pirodona protegida por PMB de oxigênio/nitrogênio, foi filtrado e purificado por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo.
[1256] A quantidade obtida foi 5,46 g (100 % de pureza, 42 % de teoria).
[1257] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,72 min.
[1258] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,000
(2,08) , 1,409 (16,00) , 1,555 (0,14), 1,576 (0,36) , 1,585
(0,37), 1, 607 (0,40), 1, 617 (0,37), 1, 638 (0,16), 1, 648
(0,13), 1, 973 (0,49), 2,005 (0,42), 2,879 (0,17), 3,313
(1,32) , 3,503 (0,16), 3,526 (0,19), 3,533 (0,31), 3,541
(0,18), 3,563 (0,15) , 4, 077 (0,29) , 4, 105 (0,28) , 5,373
(2,73) , 6,546 (1,69), 6, 932 (0,18), 6, 939 (1,44), 6, 944
(0,50), 6, 956 (0,53), 6,961 (1,54), 6, 968 (0,18), 7,458
(0,19), 7,465 (1,45), 7,487 (1,34), 7,494 (0,16), 8,203
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 468/1206
462/1198 (1,71) .
Exemplo 248A [1259] 4-[3-(N' -Hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0307
[1260] A uma solução de 4-(3-ciano-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (14,3 g, 71 % de pureza, 29,5 mmol) em etanol (300 ml) foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (1:1) (3,08 g, 44,3 mmol) e trietilamina (5,3 ml, 38 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 50 °C antes de ser diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi isolada, lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio, filtrado e concentrada para render o composto do título. Apesar de uma pureza de 53%, o composto poderia ser usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[1261] A quantidade obtida foi 9,83 g (53 % de pureza, 47 % de teoria).
[1262] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,91 min.; MS (ESIneg) : m/z = 375 [M-H]~ Exemplo 249A [1263] 4—{3—[3 — (2-Clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 469/1206
463/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
H,C.
Figure BR112017009207A2_D0308
H,C
OH, o [1264] A uma solução de ácido
7- [ 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 552 pmol) em N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) sob argônio foram adicionados 1,1'-carbonildi-imidazol (179 mg
1,10 mmo1) e etildi-isopropilamina (190 μΐ, 1,13 mmol).
A mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo (1Z)-2-(2-clorofenil)-N'-hidroxietanimidamida (204 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até
TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título .
[1265] A quantidade obtida foi 128 mg (92 % de pureza de teoria).
[1266] LC-MS (método 8B): Rt = 1,51 min.; MS (ESIneg):
m/ z
509 [M-H]~
Exemplo 250A [1267] 4—{3 — [3— (4-Clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 470/1206
464/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0309
[1268] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il] - 5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbox1lico (200 mg, 552 pmol) [1269] (1Z)-2 - (4-clorofenil)-Ν'-hidroxietanimidamida (2 04 mg, 1,10 mmo1) [1270] 1,1 '-carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) [1271] Etildi-isopropilamina (190 μΐ, 1,1 mmol) [1272] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1273] 0 composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 249A.
[1274] A guantidade obtida foi 117 mg (95 % de pureza, 39 % de teoria).
[1275] LC-MS (método 8B): Rt = 1,52 min.; MS (ESIneg): m/z = 509 [M-HJ-
Exemplo 251A [1276] 4-{3-[3-(Etoxi carbonil)-!,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 471/1206
465/1198
Figure BR112017009207A2_D0310
[1277] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 276 pmol) [1278] (2Z) -amino(hidroxi-imino)etanoato de etila (365 mg,
2,76 mmo1) [1279] 1,1 '-carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) [1280] Etildi-isopropilamina (190 μΐ, 1,1 mmol) [1281] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1282] 0 composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 249A.
[1283] A quantidade obtida foi 40,0 mg (98 % de pureza, 31 % de teoria).
[1284] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,31 min.; MS (ESIneg) : m/z = 457 [M-H]~
Exemplo 252A [1285] 4 - [3- (3-{ [ (Terc-butoxicarbonil) amino]metil}-1,2,4- oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 472/1206
466/1198 CH3
L-ch3
Figure BR112017009207A2_D0311
[1286] A uma solução de ácido 1-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (286 mg, 790 pmol) em N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) sob argônio foi adicionado 1,1'-carbonildi-imidazol (256 mg, 1,58 mmol) e etildi-isopropilamina (280 μΐ, 1,6 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, [(2Z)-2-amino-2-(hidroxi-imino)etil]carbamato de tercbutila (318 mg, 94 % de pureza, 1,58 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Uma nova porção de et ildi-isopropilamina (140 μΐ, 0,8 mmol) foi adicionado, a mistura foi, então, agitada por uma outra noite a 110 °C e dois dias a 130 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[1287] A quantidade obtida foi 158 mg (98 % de pureza, 38 % de teoria).
[1288] LC-MS (método 8B): Rt = 1,34 min.; MS (ESIneg): m/z = 514 [M-H]~
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 473/1206
467/1198
Exemplo 253A [1289] 4—{3—[3—(3,4-Diclorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina1-carboxilato de terc-butila [1290] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (300 mg, 828 pmol) [1291] (1Z)-2-(3,4-diclorofenil)-Ν'-hidroxietanimidamida (363 mg, 1,66 mmo1) [1292] 1,1 '-carbonildi-imidazol (268 mg, 1,66 mmol) [1293] Etildi-isopropilamina (290 μΐ, 1,7 mmol) [1294] N, N-Dimetilformamida (7,5 ml) [1295] 0 composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 249A.
[1296] A quantidade obtida foi 163 mg (100 % de pureza, 36 % de teoria).
[1297] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,58 min.; MS (ESIneg) : m/z = 543 [M-H]~
Exemplo 254A [1298] 4—{3—[3—(4-Metilbenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 474/1206
468/1198 carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0312
[1299] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 552 pmol) [1300] (1Z)-N'-hidroxi-2-(4-metilfenil)etanimidamida (181 mg, 1,10 mmo1) [1301] 1,1 '-carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) [1302] Etildi-isopropilamina (190 μΐ, 1,1 mmol) [1303] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1304] 0 composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 249A.
[1305] A quantidade obtida foi 130 mg (100 % de pureza, 48 % de teoria).
[1306] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,51 min.; MS (ESIneg) : m/z = 489 [M-H]~
Exemplo 255A [1307] 4-{5-0XO-3-[3-(1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 475/1206
469/1198
Figure BR112017009207A2_D0313
CH3 0
Figure BR112017009207A2_D0314
[1308] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 552 pmol) [1309] (1Z) -N'-hidroxi-2-fenilpropanimidamida (181 mg,
1,10 mmo1) [1310] 1,1 '-carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) [1311] Etildi-isopropilamina (290 μΐ, 1,7 mmol) [1312] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1313] 0 composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 249A.
[1314] A quantidade obtida foi 56,0 mg (100 % de pureza, 21 % de teoria).
[1315] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,51 min.; MS (ESIneg) : m/z = 489 [M-H]~
Exemplo 256A [1316] 4-{3-[5- (2-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 476/1206
470/1198
Figure BR112017009207A2_D0315
Figure BR112017009207A2_D0316
[1317] A uma solução de ácido 2-fluorobenzoico (60,0 mg, 97 % de pureza, 415 pmol) em N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) sob argônio foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfônio (262 mg, 99 % de pureza, 498 pmol) e et ildi-isopropilamina (85 μΐ, 500 pmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após esse tempo,
4-[3-(Ν' hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (297 mg, 58 % de pureza, 457 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por cromatografia em modo flash com gel de silica (diclorometano/metanol gradiente). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título, que provou ainda ser impuro e foi usado como tal na próxima etapa.
[1318] A quantidade obtida foi 345 mg (53 % de pureza, 83 % de teoria).
[1319] LC-MS (método 8B): Rt = 1,49 min.; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]~
Exemplo 257A [1320] 4—{3—[5 — (3-Clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 477/1206
471/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0317
[1321] A uma solução de ácido (3-clorofenil)acético (50,0 mg, 293 pmol) em N, N-Dimetilformamida (5,2 ml) sob argônio foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-1iloxi)tripirrolidinofosfônio (183 mg, 352 pmol) e etildiisopropilamina (61 μΐ, 350 pmol) . A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após esse tempo, 4[3-(Ν'-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (209 mg, 58 % de pureza, 322 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[1322] A quantidade obtida foi 54,0 mg (92 % de pureza, 30 % de teoria).
[1323] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,51 min.; MS (ESIneg) : m/z = 509 [M-HJExemplo 258A [1324] 4-{3-[5- (3-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 478/1206
472/1198 il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0318
[1325] 4-[3-(N' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (245 mg, 58 % de pureza, 378 pmol) [1326] ácido 3-cloro-2-fluorobenzoico (60,0 mg, 344 pmol) [1327] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (217 mg, 99 % de pureza, 412 pmol) [1328] Etildi-isopropilamina (70 μΐ, 410 pmol) [1329] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1330] O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1331] A quantidade obtida foi 82,0 mg (100 % de pureza, 42 % de teoria).
[1332] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,57 min.; MS (ESIneg) : m/z = 513 [M-H]-
Exemplo 259A [1333] 4—{3—[5—(2-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 479/1206
473/1198
Figure BR112017009207A2_D0319
[1334] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (279 mg, 58 % de pureza, 429 pmol) [1335] ácido 2-metoxibenzoico (60,0 mg, 99 % de pureza, 390 pmol) [1336] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (246 mg, 99 % de pureza, 468 pmol) [1337] Etildi-isopropilamina (80 μΐ, 470 pmol) [1338] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1339] O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1340] A quantidade obtida foi 39,0 mg (100 % de pureza, 18 % de teoria) .
[1341] LC-MS (método 8B): Rt = 1,47 min.; MS (ESIneg): m/z = 491 [M-H]~
Exemplo 260A [1342] 4—{3—[5—(4-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 480/1206
474/1198
Η,Ο
Figure BR112017009207A2_D0320
H,C
CH.
[1343] 4-[3-(N' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (308 mg, 58 % de pureza
475 pmol) [1344] ácido 4-metilbenzoico (60,0 mg % de pureza, 432 pmol) [1345]
Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1iloxi)tripirrolidinofosfônio (272 mg de pureza, 518 pmol) [1346]
Etildi-isopropilamina μΐ, 520 pmol) [1347]
N, N-Dimetilformamida (5, 0 ml) [1348]
O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo
257A.
[1349] A quantidade obtida foi 39,0 mg (94 de pureza, 16 de teoria).
[1350] LC-MS (método 8B): Rt = 1,57 min.; MS (ESIneg): m/z
Exemplo 261A [1351] Ácido 5-{7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-1,2,4oxadiazol-3-carboxilico
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 481/1206
475/1198
Figure BR112017009207A2_D0321
CH3 ° [1352] A uma solução de 4-{3-[3-(etoxicarbonil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 97 % de pureza, 106 pmol) em uma mistura 1/1/1 de metanol/oxolano/água (1,0 ml/1,0 ml/1,0 ml) foi adicionado hidróxido de litio (2,59 mg, 98 % de pureza, 106 pmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. Uma segunda porção de hidróxido de lítio (2,59 mg, 98 % de pureza, 106 pmol), anteriormente dissolvida em água, foi adicionada e a agitação foi continuada por 1 h. A mistura foi levemente acidificada com o uso de ácido clorídrico aquoso a 1,0 e extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi, então, lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada.
[1353] A quantidade obtida foi 36,0 mg (99 % de pureza, 78 % de teoria).
[1354] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,95 min.; MS (ESIpos) : m/z = 375 [M+H- (CH3)3] + Exemplo 262A [1355] 4-(5-Oxo-3-{3-[3-(trifluorometil) benzil]-!,2,4- oxadiazol-5-il(-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 482/1206
476/1198
Figure BR112017009207A2_D0322
[1356] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (183 mg, 505 pmol) [1357] (1Z)-Ν'-hidroxi-2-[3- (trifluorometil)fenil]etanimidamida (380 mg, 58 % de pureza, 1,01 mmol) [1358] 1,1 '-carbonildi-imidazol (164 mg, 1,01 mmol) [1359] Etildi-isopropilamina (260 μΐ, 1,5 mmol) [1360] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1361] 0 composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 249A.
[1362] A quantidade obtida foi 41,0 mg (100 % de pureza, 15 % de teoria).
[1363] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,53 min.; MS (ESIneg) : m/z = 543 [M-H]~
Exemplo 263A [1364] 4-{5-0XO-3-[3-(2-fenilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina1-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 483/1206
477/1198
Figure BR112017009207A2_D0323
[1365] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (87,4 mg, 241 pmol) [1366] (1Z) -N'-hidroxi-2-metil-2-fenilpropanimidamida (86,0 mg, 100 % de pureza, 483 pmol) [1367] 1,1 '-carbonildi-imidazol (78,2 mg, 483 pmol) [1368] Etildi-isopropilamina (130 μΐ, 720 pmol) [1369] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1370] 0 composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 249A.
[1371] A quantidade obtida foi 10,0 mg (100 % de pureza, 8 % de teoria).
[1372] LC-MS (método 8B): Rt = 1,55 min.; MS (ESIneg): m/z = 503 [M-H]~
Exemplo 264A [1373] 4—{3—[3— (4-Fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 484/1206
478/1198
Figure BR112017009207A2_D0324
[1374] ácido 7-[l - (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 552 pmol) [1375] (1Z)-2 - (4-fluorofenil)-Ν'-hidroxietanimidamida (18 6 mg, 1,10 mmo1) [1376] 1,1 '-carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) [1377] Etildi-isopropilamina (190 μΐ, 1,1 mmol) [1378] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1379] 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 249A.
[1380] A quantidade obtida foi 96,0 mg (98 % de pureza, 34 % de teoria).
[1381] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,45 min.; MS (ESIneg) : m/z = 493 [M-H]~
Exemplo 265A [1382] 4—{3—[5—(2-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 485/1206
479/1198
Figure BR112017009207A2_D0325
[1383] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato
de terc-butila (315 mg, 58 % de pureza, 485 pmol)
[1384] ácido 2-metilbenzoico (60,0 mg, 441 pmol)
[1385] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-
iloxi)tripirrolidinofosfônio (278 mg, 99 % de pureza, 529
pmol)
[1386] Etildi-isopropilamina (90 μΐ, 530 pmol)
[1387] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml)
[1388] 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o
mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1389] A quantidade obtida foi 58,0 mg (100 % de pureza, 25 % de teoria).
[1390] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,57 min.; MS (ESIneg) : m/z = 475 [M-H]~
Exemplo 266A [1391] 4-{3-[5-(3-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0326
[1392] A uma solução de ácido 3-clorobenzoico (60,0 mg, 383 pmol) em N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) sob argônio foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (242 mg, 99 % de pureza, 460 pmol) e etildi-isopropilamina (78 μΐ, 460 pmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após esse tempo, 4-[3-(N'-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (274 mg, 58 % de pureza, 422 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi concentrada e usada como tal na próxima etapa.
[1393] A quantidade obtida foi 649 mg (24 % de pureza, 74 % de teoria).
[1394] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,59 min.; MS (ESIneg) : m/z = 495 [M-H]~
Exemplo 267A [1395] 4-(5-Oxo-3-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0327
[1396] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (225 mg, 58 % de pureza, 347 pmol) [1397] ácido 3-(trifluorometil)benzoico (60,0 mg, 316 pmol) [1398] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfônio (199 mg, 99 % de pureza, 379 pmol) [1399] Etildi-isopropilamina (64 μΐ, 380 pmol) [1400] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1401] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1402] A quantidade obtida foi 53,0 mg (99 % de pureza, 28 % de teoria).
[1403] LC-MS (método 8B): Rt = 1,60 min.; MS (ESIneg): m/z = 529 [M-H]~
Exemplo 268A [1404] 4-[3-(5-Benzil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0328
[1405] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (311 mg, 58 % de pureza, 480 pmol)
[1406] ácido fenilacético (60,0 mg, 99 o 0 de pureza, 436
pmol) [1407] Hexafluorofosfato de iloxi)tripirrolidinofosfônio (275 mg, 99 o 0 (benzotriazol-1- de pureza, 524
pmol) [1408] Etildi-isopropilamina (89 μ!< 520 pmol)
[1409] [1410] N, N-Dimetilformamida (5,0 0 composto do título foi ml) preparado de acordo com o
mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1411] A quantidade obtida foi 118 mg (86 % de pureza, 44 % de teoria).
[1412] LC-MS (método 8B): Rt = 1,45 min.; MS (ESIneg): m/z = 475 [M-H]~
Exemplo 269A [1413] 4—{3—[5—(3-Cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0329
[1414] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (251 mg, 58 % de pureza, 387 pmol) [1415] ácido 3-cloro-2-metilbenzoico (60,0 mg, 352 pmol) [1416] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfônio (222 mg, 99 % de pureza, 422 pmol) [1417] Etildi-isopropilamina (72 μΐ, 420 pmol) [1418] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1419] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1420] A quantidade obtida foi 36,0 mg (100 % de pureza, 18 % de teoria).
[1421] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,65 min.; MS (ESIneg) : m/z = 509 [M-H]~
Exemplo 270A [1422] 4—{3—[5—(5-Cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0330
[1423] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (251 mg, 58 % de pureza, 387 pmol) [1424] ácido 5-cloro-2-metilbenzoico (60,0 mg, 352 pmol) [1425] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfônio (222 mg, 99 % de pureza, 422 pmol) [1426] Etildi-isopropilamina (72 μΐ, 420 pmol) [1427] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1428] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1429] A quantidade obtida foi 50,0 mg (100 % de pureza, 25 % de teoria).
[1430] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,65 min.; MS (ESIneg) : m/z = 509 [M-H]~
Exemplo 271A [1431] 4 - (5-Oxo-3-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 491/1206
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Figure BR112017009207A2_D0331
[1432] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (225 mg, 58 % de pureza, 347 pmol) [1433] ácido 4-(trifluorometil)benzoico (60,0 mg, 316 pmol) [1434] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfônio (199 mg, 99 % de pureza, 379 pmol) [1435] Etildi-isopropilamina (64 μΐ, 380 pmol) [1436] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1437] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1438] A quantidade obtida foi 57,0 mg (100 % de pureza, 31 % de teoria).
[1439] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,60 min.; MS (ESIneg) : m/z = 529 [M-H]~
Exemplo 272A [1440] 4-(3-{5-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0332
[1441] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (191 mg, 58 % de pureza, 294 pmol) [1442] ácido 2-cloro-4-(trifluorometil)benzoico (60,0 mg, 267 pmol) [1443] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfônio (169 mg, 99 % de pureza, 321 pmol) [1444] Etildi-isopropilamina (55 μΐ, 320 pmol) [1445] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1446] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1447] A quantidade obtida foi 51,0 mg (99 % de pureza, 30 % de teoria).
[1448] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,67 min.; MS (ESIneg) : m/z = 563 [M-H]~
Exemplo 273A [1449] 4-{3-[5- (4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 493/1206
487/1198
Figure BR112017009207A2_D0333
[1450] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (274 mg, 58 % de pureza, 422 pmol) [1451] ácido 4-clorobenzoico (60,0 mg, 383 pmol) [1452] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfônio (242 mg, 99 % de pureza, 460 pmol) [1453] Etildi-isopropilamina (78 μΐ, 460 pmol) [1454] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1455] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1456] A guantidade obtida foi 41,0 mg (96 % de pureza, 19 % de teoria).
[1457] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,59 min.; MS (ESIneg) : m/z = 495 [M-H]~
Exemplo 274A [1458] 4-{3-[5- (3,5-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 494/1206
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Figure BR112017009207A2_D0334
[1459] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (224 mg, 58 % de pureza, 346 pmol) [1460] ácido 3,5-diclorobenzoico (60,0 mg, 314 pmol) [1461] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (198 mg, 99 % de pureza, 377 pmol) [1462] Etildi-isopropilamina (64 μΐ, 380 pmol) [1463] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1464] O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1465] A guantidade obtida foi 25,0 mg (77 % de pureza, 10 % de teoria).
[1466] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,42 min.; MS (ESIneg) : m/z = 529 [M-H]~
Exemplo 275A [1467] 4-{3-[5- (5-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 495/1206
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Figure BR112017009207A2_D0335
Figure BR112017009207A2_D0336
[1468] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (198 mg, 58 % de pureza, 306 pmol) [1469] ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico (50,0 mg, 97 % de
pureza, 278 pmol)
[1470] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-
iloxi)tripirrolidinofosfônio (175 mg, 9 9 % de pureza, 333
pmol) [1471] [1472] [1473] Etildi-isopropilamina N, N-Dimetilformamida 0 composto do titulo (57 (5, 0 foi μΐ, 330 pmol) ml) preparado de acordo com o
mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1474] A quantidade obtida foi 27,0 mg (87 % de pureza, 15 % de teoria).
[1475] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,57 min.; MS (ESIneg) : m/z = 513 [M-H]~
Exemplo 276A [1476] 4 - (5-Oxo-3-{5-[2-(trifluorornetoxi)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 496/1206
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Figure BR112017009207A2_D0337
[1477] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (202 mg, 58 % de pureza, 311 pmol) [1478] ácido 2-(trifluorometoxi)benzoico (60,0 mg, 97 % de pureza, 282 pmol) [1479] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfônio (178 mg, 99 % de pureza, 339 pmol) [1480] Etildi-isopropilamina (58 μΐ, 340 pmol) [1481] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1482] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1483] A quantidade obtida foi 45,0 mg (93 % de pureza, 25 % de teoria).
[1484] LC-MS (método 8B): Rt = 1,59 min.; MS (ESIneg): m/z = 545 [M-H]~
Exemplo 277A [1485] 4—{3—[5—(3-Cloro-4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 497/1206
491/1198
Figure BR112017009207A2_D0338
[1486] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (230 mg, 58 % de pureza, 354 pmol) [1487] ácido 3-cloro-4-metoxibenzoico (60,0 mg, 322 pmol) [1488] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi) tripirrolidinofosfônio (203 mg, 99 % de pureza, 386 pmol) [1489] Etildi-isopropilamina (66 μΐ, 390 pmol) [1490] N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) [1491] O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 257A.
[1492] A quantidade obtida foi 10,0 mg (72 % de pureza, 4 % de teoria).
[1493] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,57 min.; MS (ESIneg) : m/z = 525 [M-H]-
Exemplo 278A [1494] 4-(3-{3-[Hidroxi(fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 498/1206
492/1198
Figure BR112017009207A2_D0339
Figure BR112017009207A2_D0340
[1495] ácido 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (500 mg, 1,38 mmo1) [1496] (1Z) -N',2-di-hidroxi-2-feniletanimidamida (459 mg,
2,76 mmo1) [1497] 1,1 '-carbonildi-imidazol (447 mg, 2,76 mmol) [1498] Etildi-isopropilamina (720 μΐ, 4,1 mmol) [1499] N, N-Dimetilformamida (51 ml) [1500] 0 composto do titulo foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 249A.
[1501] A quantidade obtida foi 64,0 mg (85 % de pureza, 8 % de teoria).
[1502] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,29 min.; MS (ESIneg) : m/z = 491 [M-H]~
Exemplo 279A [1503] 4 - (5-Oxo-3-{5-[4-(trifluorometoxi) benzil]-!,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 499/1206
493/1198
Figure BR112017009207A2_D0341
Figure BR112017009207A2_D0342
ο [1504] A uma solução de ácido [4- (trifluorometoxi)fenil]acético (70,4 mg, 320 pmol) em N, NDimetilformamida (4,0 ml) sob argônio foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-1iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) e etildiisopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) . A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após esse tempo, 4[3-(Ν'-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[1505] A quantidade obtida foi 66,0 mg (97 % de pureza, 32 % de teoria).
[1506] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,54 min.; MS (ESIneg) : m/z = 559 [M-H]~
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 500/1206
494/1198
Exemplo 280A [1507] 4-{3-[5- (3,5-Difluoro-4-metoxibenzil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila H3C
Figure BR112017009207A2_D0343
[1508] 4-[3-(N' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) [1509] ácido (3,5-difluoro-4-metoxifenil)acético (64,7 mg, 320 pmol) [1510] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) [1511] Etildi-isopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) [1512] N, N-Dimetilformamida (4,0 ml) [1513] O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 27 9A.
[1514] A quantidade obtida foi 60,0 mg (100 % de pureza, 31 % de teoria).
[1515] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,47 min.; MS (ESIneg) : m/z = 541 [M-H]~
Exemplo 281A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 501/1206
495/1198 [1516] 4—(3—{ 5- [Rac-1-(4-metoxifenil)propil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila H3C [1517] 4-[3-(N' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) [1518] ácido rac-2-(4-metoxifenil)butanoico (62,2 mg, 320 pmol) [1519] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) [1520] Etildi-isopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) [1521] N, N-Dimetilformamida (4,0 ml) [1522] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 27 9A.
[1523] A quantidade obtida foi 43,0 mg (93 % de pureza, 21 % de teoria).
[1524] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,56 min.; MS (ESIneg) : m/z = 533 [M-H]~
Exemplo 282A [1525] 4-(3-{5-[2-(4 -Metoxifenil)propan-2-il]-1,2,4
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 502/1206
496/1198 oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila N\ N
CH.
CH, ch, o [1526] 4-[3-(N' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) [1527] ácido 2-(4-metoxifenil)-2-metilpropanoico (62,2 mg, 320 pmol) [1528] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) [1529] Etildi-isopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) [1530] N, N-Dimetilformamida (4,0 ml) [1531] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 27 9A.
[1532] A quantidade obtida foi 32,0 mg (96 % de pureza, 16 % de teoria).
[1533] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,55 min.; MS (ESIneg) : m/z = 533 [M-H]~
Exemplo 283A [1534] 4-{5-0XO-3-[5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 503/1206
497/1198 il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0344
[1535] 4-[3-(N' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) [1536] ácido tetraidro-2H-piran-4-carboxflico (41,6 mg, 320 pmol) [1537] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) [1538] Etildi-isopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) [1539] N, N-Dimetilformamida (4,0 ml) [1540] O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 27 9A.
[1541] A quantidade obtida foi 60,0 mg (94 % de pureza, 34 % de teoria).
[1542] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,28 min.; MS (ESIneg) : m/z = 469 [M-H]~
Exemplo 284A [1543] 4—(3—{5—[4—(Difluorometoxi) benzil]-!,2,4-oxadiazol-
3-il(-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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498/1198
Figure BR112017009207A2_D0345
[1544] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) [1545] ácido [4-(difluorometoxi)fenil]acético (64,7 mg, 320 pmol) [1546] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) [1547] Etildi-isopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) [1548] N, N-Dimetilformamida (4,0 ml) [1549] O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 27 9A.
[1550] A quantidade obtida foi 40,0 mg (98 % de pureza, 21 % de teoria).
[1551] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,45 min.; MS (ESIneg) : m/z = 541 [M-H]~
Exemplo 285A [1552] 4-(3-{5-[1-(4 -Metoxifenil)ciclopropil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 505/1206
499/1198
Figure BR112017009207A2_D0346
[1553] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) [1554] ácido 1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilico (61,5 mg, 320 pmol) [1555] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) [1556] Etildi-isopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) [1557] N, N-Dimetilformamida (4,0 ml) [1558] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 27 9A.
[1559] A quantidade obtida foi 43,0 mg (100 % de pureza, 23 % de teoria).
[1560] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,53 min.; MS (ESIneg) : m/z = 531 [M-H]~
Exemplo 286A [1561] 4—{3—[5—(2-Fluoro-4-metoxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-
3-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 506/1206
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Figure BR112017009207A2_D0347
[1562] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) [1563] ácido (2-fluoro-4-metoxifenil)acético (58,9 mg, 320 pmol) [1564] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) [1565] Etildi-isopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) [1566] N, N-Dimetilformamida (4,0 ml) [1567] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 27 9A.
[1568] A quantidade obtida foi 65,0 mg (100 % de pureza, 35 % de teoria).
[1569] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,45 min.; MS (ESIneg) : m/z = 523 [M-H]~
Exemplo 287A [1570] 4—{3—[5—(3-Fluoro-4-metoxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-
3-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 507/1206
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Figure BR112017009207A2_D0348
[1571] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) [1572] ácido (3-fluoro-4-metoxifenil)acético (58,9 mg, 320 pmol) [1573] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) [1574] Etildi-isopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) [1575] N, N-Dimetilformamida (4,0 ml) [1576] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 279A.
[1577] A quantidade obtida foi 74,0 mg (97 % de pureza, 39 % de teoria).
[1578] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,43 min.; MS (ESIneg) : m/z = 523 [M-H]~
Exemplo 288A [1579] 4—{3—[5—(3-Cloro-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0349
[1580] A uma solução de ácido 3-cloro-4-metilbenzoico (119 mg, 700 pmol) em N, N-Dimetilformamida (10 ml) sob argônio foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-1iloxi) tripirrolidinofosfônio (442 mg, 99 % de pureza, 840 pmol) e etildi-isopropilamina (140 μΐ, 840 pmol) . A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após esse tempo, 4-[3-(N'-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (500 mg, 58 % de pureza, 770 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%, então, 2-metoxi-2-metilpropano puro). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[1581] A quantidade obtida foi 85,0 mg (93 % de pureza, 20 % de teoria).
[1582] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,66 min.; MS (ESIneg) : m/z = 509 [M-H]~ Exemplo 289A [1583] 4—(3—{5—[4-Meti1-2-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidinPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 509/1206
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7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0350
Figure BR112017009207A2_D0351
o [1584] 4-[3-(N' -Hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,20 g, 58 % de pureza, 1,85 mmol) [1585] ácido 4-metil-2-(trifluorometil)benzoico (343 mg, 1,6 8 mmol) [1586] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (1,06 g, 99 % de pureza, 2,02 mmol) [1587] Etildi-isopropilamina (340 μΐ, 2,0 mmol) [1588] N, N-Dimetilformamida (30 ml) [1589] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 288A.
[1590] A quantidade obtida foi 35,0 mg (98 % de pureza, 3 % de teoria).
[1591] LC-MS (método 8B): Rt = 1,61 min.; MS (ESIneg): m/z = 543 [M-H]~
Exemplo 290A [1592] 4-{3-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)-5-[(4- metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidinal-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0352
Figure BR112017009207A2_D0353
[1593] A uma suspensão de 4-{3-bromo-5-[(4metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina1-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 96,6 pmol) em 1,4dioxano (1,0 ml) foram adicionados 2,4-dimetil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (69,3 mg,
290 pmol) e fosfato tripotássico (390 μΐ, 1,0 M em água, 390 pmol). A mistura foi desgaseifiçada com argônio por 10 min. antes de [1,1'Bis(difenilfosfino)ferrocene]dicloropaládio(II) (10,6 mg,
14,5 pmol) e tricicloexilfosfina (8,13 mg, 29,0 pmol) serem adicionados. A reação foi agitada por lha 140 °C no micro-ondas. Após resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo.
[1594] A quantidade obtida foi 21,0 mg (98 % de pureza, 39 % de teoria).
[1595] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,66 min.; MS (ESIpos) : m/z = 550 [M+H]+ Exemplo 291A [1596] 4—(3—{5—[( 6-Metoxipiridin-3-il) metil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidinPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 511/1206
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7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0354
Figure BR112017009207A2_D0355
[1597] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) [1598] ácido (6-metoxipiridin-3-il)acético (53,5 mg, 320 pmol) [1599] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) [1600] Etildi-isopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) [1601] N, N-Dimetilformamida (4,0 ml) [1602] O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 27 9A.
[1603] A quantidade obtida foi 48,0 mg (100 % de pureza, 27 % de teoria).
[1604] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,35 min.; MS (ESIneg) : m/z = 506 [M-H]~
Exemplo 292A [1605] 4 - (5-Oxo-3-{5-[4-(propan-2-iloxi)benzil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 512/1206
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Figure BR112017009207A2_D0356
Figure BR112017009207A2_D0357
[1606] 4—[3—(Ν' -hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 53 % de pureza, 352 pmol) [1607] ácido [ 4-(propan-2-iloxi)fenil]acético (62,2 mg, 320 pmol) [1608] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (200 mg, 384 pmol) [1609] Etildi-isopropilamina (67 μΐ, 380 pmol) [1610] N, N-Dimetilformamida (4,0 ml) [1611] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 27 9A.
[1612] A quantidade obtida foi 56,0 mg (98 % de pureza, 29 % de teoria).
[1613] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,55 min.; MS (ESIneg) : m/z = 533 [M-H]~
Exemplo 293A [1614] 4 —{5 — [ (4-Metoxibenzil) oxi]-3-(2-metil-1,3-tiazol-5- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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Figure BR112017009207A2_D0358
Figure BR112017009207A2_D0359
[1615] A uma suspensão de 4-{3-bromo-5-[(4- metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 97 % de pureza, 281 pmol) em 1,4-dioxano (3,0 ml) foram adicionados 2-metil-5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (190 mg, 844 pmol) e fosfato tripotássico (1,1 ml, 1,0 M em água, 1,1 mmol). A mistura foi desgaseifiçada com argônio por 10 min. antes de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (30,9 mg,
42,2 pmol) e tricicloexilfosfina (23.7 mg, 84,4 pmol) serem adicionados. A reação foi agitada por lha 140 °C no micro-ondas. Após resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[1616] A quantidade obtida foi 36,0 mg (100 % de pureza, 24 % de teoria).
[1617] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,65 min.; MS (ESIpos) : m/z = 536 [M+H]+ Exemplo 294A [1618] 4 —{3—(Benzoilamino)-5-[ (4- metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidinaPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 514/1206
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1-carboxilato de terc-butila [1619] Uma
Figure BR112017009207A2_D0360
mistura de ch, o
Figure BR112017009207A2_D0361
CH.
4-{3-bromo-5-[(4metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (300 mg, 72 % de pureza, 417 pmol) , benzamida (126 mg, 1,04 mmol), fosfato tripotássico (124 mg, 584 pmol), metanossulfonato de [ (2-di-tercbutilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6' -tri-isopropil-1, 1 ' bifenil)-2-(2’-amino-1,1'-bifenil)]paládio (11) ( = tBuBrettPhos Pd G3) (21,4 mg, 25,0 pmol), 2-(di-tercbutilfosfino)-2',4',6' -tri-isopropil-3,6-dimetoxi-1,1'bifenila (= tBuBrettPhos) (12,1 mg, 25,0 pmol) foi adicionada a um frasco e limpa com argônio antes de ser suspensa em 3,0 ml de terc-butanol. A suspensão foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[1620] A quantidade obtida foi 46,0 mg (100 % de pureza, 17 % de teoria) .
[1621] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,56 min.; MS (ESIneg) : m/z = 556 [M-H]~
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 515/1206
509/1198
Exemplo 295A [1622] 4-(3-{3-[2-(4 -Fluorofenil)propan-2-il]-1,2,4- oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0362
Figure BR112017009207A2_D0363
o [1623] A uma solução de ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (865 mg, 2,39 mmol) em N, N-Dimetilformamida (23 ml) sob argônio foram adicionados 1,1'-carbonildi-imidazol (774 mg, 4,78 mmol) e etildi-isopropilamina (830 μΐ, 4,8 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, (1Z)-2 - (4-fluorofenil)-Ν'-hidroxi-2-metilpropanimidamida (956 mg, 98 % de pureza, 4,78 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo.
[1624] A quantidade obtida foi 904 mg (94 % de pureza, 68 % de teoria).
[1625] LC-MS (método 8B): Rt = 1,56 min.; MS (ESIneg): m/z = 521 [M-H]Exemplo 296A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 516/1206
510/1198 [1626] 4-{5-0XO-3-[5-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-i1]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0364
Figure BR112017009207A2_D0365
[1627] A uma solução de ácido 2-metilpropanoico (56,4 mg, 640 pmol) em N, N-Dimetilformamida (8,0 ml) sob argônio foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-1iloxi)tripirrolidinofosfônio (400 mg, 768 pmol) e etildiisopropilamina (130 μΐ, 770 pmol) . A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após esse tempo, 4[3-(Ν'-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (500 mg, 53 % de pureza, 704 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[1628] A guantidade obtida foi 48,0 mg (97 % de pureza, 15 % de teoria).
[1629] LC-MS (método 1B): Rt = 1,11 min.; MS (ESIneg): m/z = 427 [M-H]~ Exemplo 297A [1630] 4-[3-(5-Terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-4,5
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511/1198 di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0366
Figure BR112017009207A2_D0367
[1631] 4-[3-(N' -Hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,75 g, 64 % de pureza, 2,98 mmol) [1632] ácido 2,2-dimetilpropanoico (276 mg, 2,70 mmol) [1633] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (1,69 g, 3,25 mmol) [1634] Etildi-isopropilamina (570 μΐ, 3,2 mmol) [1635] N, N-Dimetilformamida (34 ml) [1636] O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 296A.
[1637] A quantidade obtida foi 255 mg (100 % de pureza, 19 % de teoria).
[1638] LC-MS (método 8B): Rt = 1,48 min.; MS (ESIneg): m/z = 441 [M-H]~
Exemplo 298A [1639] 4-{3-(2-Etil-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-5-[(4- metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidinal-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 518/1206
512/1198
Figure BR112017009207A2_D0368
suspensão de [1640] A uma
4-{3-bromo-5-[(4metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidinal-carboxilato de terc-butila (75,0 mg, 145 pmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foram adicionados 2-etil-4-metil-5 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (44,0 mg, 174 pmol), fosfato tripotássico (435 μΐ, 1,0 M em água, 435 pmol) e XPhos Pd G3 (3,1 mg, 4 pmol). A mistura foi desgaseifiçada com argônio por 2 min. e agitada por 1 h a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo.
[1641] A guantidade obtida foi 57 mg (98 % de pureza, 68 % de teoria).
[1642] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,74 min.; MS (ESIpos) : m/z = 564 [M+H]+
Exemplo 299A [1643] 4-{5-[(4 -Metoxibenzil)oxi]-3-[4-metil-2-(propan-2- il)-1,3-tiazol-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 519/1206
513/1198
Figure BR112017009207A2_D0369
[1644] A uma
Figure BR112017009207A2_D0370
suspensão de
4-{3-bromo-5-[(4metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 96,6 pmol) em 1,4dioxano (1,5 ml) foram adicionados 4-metil-2-(propan-2-il)5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (31,0 mg, 116 pmol), fosfato tripotássico (290 μΐ, 1,0 M em água, 290 pmol) e XPhos Pd G3 (2,0 mg, 2 pmol). A mistura foi desgaseifiçada com argônio por 2 min. e agitada durante a noite a 70 °C. Novas porções de 4-metil-2-(propan-2-il)5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3-tiazol (31,0 mg, 116 pmol) e XPhos Pd G3 (2,0 mg, 2 pmol) foram adicionadas e a agitação foi continuada por lha 110 °C.
[1645] Ap ós resfriamento até TA, a mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo.
[1646] A quantidade obtida foi 52 mg (99 % de pureza, 92 % de teoria).
[1647] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,80 min.; MS (ESIpos) : m/z = 578 [M+H]+
Exemplo 300A [1648] 4-(5-Oxo-3-{3-[2-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-5-il(-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 520/1206
514/1198 il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0371
[1649] A uma solução de ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (500 mg, 1,38 mmol) em N, N-Dimetilformamida (13 ml) sob argônio foi adicionado 1,1'-carbonildi-imidazol (268 mg, 1,66 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 min. à TA. Após esse tempo, N'-hidroxi-2-(trifluorometil)benzenocarboximidamida (966 mg, 35 % de pureza, 1,66 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 2 h à TA, então, durante a noite a 60 °C, 3,5 h a 75 °C, durante a noite a 110 °C e finalmente 4 h a 130 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[1650] A quantidade obtida foi 305 mg (100 % de pureza, 42 % de teoria).
[1651] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,53 min.; MS (ESIneg) : m/z = 529 [M-H]~
Exemplo 301A [1652] 4-{3-[5-(Biciclo[2.2.2]oct-l-il)-l,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 521/1206
515/1198
Figure BR112017009207A2_D0372
[1653] A uma solução de ácido biciclo[2.2.2]octano-1 carboxilico (100 mg, 648 pmol) em N, N-Dimetilformamida (11 ml) sob argônio foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfônio (409 mg, 99 % de pureza, 778 pmol) e etildi-isopropilamina (130 μΐ, 780 pmol) . A mistura de reação foi agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após esse tempo, 4-[3-(N'hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (842 mg, 58 % de pureza, 1,30 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A mistura recuperada após a evaporação das frações de produto combinadas foi diluída e agitada com acetonitrila. O sólido que se formou foi filtrado para render o composto do título.
[1654] A quantidade obtida foi 30 mg (97 % de pureza, 4 % de teoria).
[1655] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,67 min.; MS (ESIneg) : m/z = 493 [M-H]~
Exemplo 302A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 522/1206
516/1198 [1656] 4 —[3 —(5-Etil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0373
Figure BR112017009207A2_D0374
o [1657] 4-[3-(N' -Hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,31 g, 58 % de pureza, 2,02 mmol) [1658] ácido propanoico (100 μΐ, 1,3 mmol) [1659] Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfônio (851 mg, 99 % de pureza, 1,62 mmol) [1660] Etildi-isopropilamina (280 μΐ, 1,6 mmol) [1661] N, N-Dimetilformamida (24 ml) [1662] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 296A.
[1663] A quantidade obtida foi 180 mg (95 % de pureza, 20 % de teoria).
[1664] LC-MS (método 8B): Rt = 1,31 min.; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H]~
Exemplo 303A [1665] 4 —{5 —[(4-Metoxibenzil)oxi]-3-(3-fenil-l,2-oxazol-5- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 523/1206
517/1198
Figure BR112017009207A2_D0375
[1666] A uma suspensão de 4-{3-bromo-5-[(4 metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (100 mg, 193 pmol) em 1,4dioxano (3,0 ml) foram adicionados 3-fenil-5-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-oxazola (94,3 mg,
348 pmol), fosfato tripotássico (580 μΐ, 1,0 M em água, 580 pmol) e XPhos Pd G3 (4,1 mg, 5 pmol) . A mistura foi desgaseifiçada com argônio por 2 min. e agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi filtrada e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[1667] A quantidade obtida foi 43 mg (100 % de pureza, 38 % de teoria).
[1668] LC-MS (método 6B) : Rt = 5,09 min.; MS (ESIpos) : m/z = 582 [M+H]+ Exemplo 304A [1669] 4-(5-Oxo-3-{3-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-
1,2,4-oxadiazol-5-il(-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 524/1206
518/1198 CH3
Figure BR112017009207A2_D0376
[1670] A uma solução de ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (200 mg, 552 pmol) em N, N-Dimetilformamida (5,0 ml) sob argônio foram adicionados 1,1'-carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) e etildi-isopropilamina (190 μΐ, 1,1 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1,5 h a 90 °C. Após esse tempo, N'hidroxi-1- (propan-2-il)piperidina-4-carboximidamida (205 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 110 °C. Após o resfriamento até TA, a mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo.
[1671] A quantidade obtida foi 174 mg (100 % de pureza, 62 % de teoria).
[1672] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,90 min.; MS (ESIpos) : m/z = 512 [M+H]+
Exemplo 305A [1673] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 525/1206
519/1198
Figure BR112017009207A2_D0377
[1674] Etil-3-amino-5-metil-lH-pirazol-4-carboxilato (5 g, 30 mmol) e 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (10,5 g, 30 mmol) foram aquecidos em acetonitrila (85 ml, 1791 mmol) a 60°C por 1,5 h. Trietilamina (12,4 ml, 69 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo por 16 h. Os solventes foram removidos e o resíduo dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi extraída com solução aquosa de cloreto de amônio saturada, água e salmoura. A fase orgânica foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e seca em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 11,3 g (94 % de teoria).
[1675] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,03 min.; MS (ESIneg) : m/z = 403 [M-H]~ Exemplo 306A [1676] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxílico
Figure BR112017009207A2_D0378
[1677] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 526/1206
520/1198
5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (11,3 g, 28,0 mmol) e a solução aquosa de hidróxido de potássio (50 ml, 2,0 M, 100 mmol) foram agitados em THF (50 ml, 620 mmol) por 16 h a 65 °C. 0 hidróxido de litio (1,34 g, 56,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 h em refluxo. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e diluído, a solução aquosa de ácido clorídrico foi adicionada até que o pH 3 fosse alcançado. A fase aquosa
foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases
orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e em
vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 4,44
g (93 % de pureza, 39 % de teoria). [1678] LC-MS (método 1B): Rt = 0,81 min.; MS (ESIneg) : m/ z
= 375 [M-H]~ [1679] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,389
(0,22), 1,416 (16,00), 1,490 (0,20), 1,512 (0,51), 1,520
(0,52), 1,543 (0,56), 1,551 (0,53), 1,572 (0,30), 1, 934
(0,76), 1, 965 (0, 66), 2,407 (4, 95), 2,857 (0,29), 3,310
(0,38), 3,337 (0,51), 3,368 (0,22), 4,063 (0,49), 4,092
(0,47), 5,966 (1,52), 10,699 (0,03), 12,695 (0,04).
Exemplo 307A [1680] 2-{[4 (Difluorometoxi)fenil]acetil(hidrazinacarboxilato de tercbutila
CH
Figure BR112017009207A2_D0379
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 527/1206
521/1198 [1681] Ácido [ 4-(difluorometoxi)fenil]acético (270 mg, 1,33 mmol) e hidrazinacarboxilato de terc-butila (264 mg, 2,00 mmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (2,0 ml, 26 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (700 μΐ, 4,0 mmol) e HATU (760 mg, 2,00 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Água e acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio, água e solução aquosa de ácido cítrico (10%). A fase orgânica foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e seca em vácuo para produzir o produto bruto. A quantidade obtida foi 1114 mg.
[1682] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,81 min.; MS (ESIneg) : m/z = 315 [M-H]~ Exemplo 308A [1683] 2- (3-Cloro-2-fluorobenzoil)hidrazinacarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0380
[1684] Ácido 3-cloro-2-f luorobenzoico (270 mg, 1,54 mmol) e hidrazinacarboxilato de terc-butila (306 mg, 2,32 mmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (2,3 ml, 30 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (810 μΐ, 4,6 mmol) e HATU (881 mg, 2,32 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Água e acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio, água e solução aquosa de ácido cítrico (10%). A fase orgânica foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e seca em vácuo para
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 528/1206
522/1198 produzir o produto bruto. A quantidade obtida foi 1017 mg.
[1685] LC-MS (método 1B): Rt = 0,81 min.; MS (ESIneg): m/z = 287 [M-H]~
Exemplo 309A [1686] 2-{[4(Trifluorometoxi)fenil]acetilJhidrazinacarboxilato de tercbutila
Figure BR112017009207A2_D0381
[1687] Ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]acético (250 mg, 1,14 mmol) e hidrazinacarboxilato de terc-butila (225 mg, 1,70 mmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (2,0 ml, 26 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (590 μΐ, 3,4 mmol) e HATU (648 mg, 1,70 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Água e acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio, água e salmoura. A fase orgânica foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e seca em vácuo para produzir o produto bruto. A quantidade obtida foi 819 mg.
[1688] LC-MS (método 1B): Rt = 0,94 min.; MS (ESIneg): m/z = 333 [M-H]~ Exemplo 310A [1689] Cloridrato de 2-[4-(difluorometoxi)fenil]acetohidrazida
Figure BR112017009207A2_D0382
x HCI
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 529/1206
523/1198 [1690] 2-{[4(Difluorometoxi)fenil]acetilJhidrazinacarboxilato de tercbutila (633 mg, 2,00 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5,0 ml, 58 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (1,0 ml, 4,0 M, 4,0 mmol) à TA por 4h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 478 mg (95 % de teoria).
[1691] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,52 min.; MS (ESIpos) : m/z = 217 [M+H]+
Exemplo 311A [1692] Cloridrato de 3-cloro-2-fluorobenzo-hidrazida
Figure BR112017009207A2_D0383
[1693] 2- (3-Cloro-2-fluorobenzoil)hidrazinacarboxilato de terc-butila (577 mg, 2,00 mmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (5,0 ml, 58 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1,0 ml, 4,0 M, 4,0 mmol) à TA por 4h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 161 mg (35 % de teoria).
[1694] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,48 min.; MS (ESIpos) : m/z = 189 [M+H]+ Exemplo 312A [1695] Cloridrato de 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]acetohidrazida
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 530/1206
524/1198
Figure BR112017009207A2_D0384
nh2 [1696] 2-{[4(Trifluorometoxi)fenil]acetil}hidrazinacarboxilato de tercbutila (380 mg, 1,14 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 ml, 47 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (1,0 ml, 4,0 M, 4,0 mmol) à TA por 4h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 269 mg (87 % de teoria).
[1697] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,31 min.; MS (ESIpos) : m/z = 235 [M+H]+
Exemplo 313A [1698] 4- [3- (4-Terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0385
[1699] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (60,0 mg, 159 pmol) e, N, N-di-isopropiletilamina (140 μΐ, 790 pmol) e l-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona (17 μΐ, 130 pmol) foram agitados em etanol (2,4 ml, 41 mmol) por lha 70 °C. A purificação através de cromatografia de fase
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525/1198 reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25,00 min. = 20% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 14,8 mg (100 % de pureza, 20 % de teoria).
[1700] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,36 min.; MS (ESIpos) : m/z = 458 [M+H]+ [1701] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] :1,351 (15,01), 1,421 (16,00), 1,544 (0,15), 1,565 (0,37), 1,575 (0,42), 1,596 (0,39), 1, 604 (0,36), 1, 627 (0, 16), 1, 996 (0,45), 2,026 (0,39), 2,888 (0,21), 3,422 (0, 10),4,092 (0,36), 4,118 (0,34), 6,059 (0,07), 7,158 (0,72),8,369 (0, 10), 10, 677 (0, 06).
Exemplo 314A [1702] 4- (3-EtÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila /^CH3 [1703] 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5- il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (959 mg, 2,70 mmol) e 4-Et il-lH-pirazol-3-amina (300 mg, 2,70 mmol) foram agitados em Acetonitrila (10 ml, 210 mmol) por
1,5 h a 60 °C. O solvente foi removido. l-Metoxi-2-propanol (10 ml, 100 mmol) e fosfato tripotássico (1,15 g, 5,40 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 1,5 h a
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526/1198
110 °C. O solvente foi removido, o resíduo dividido entre água e acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de amônio saturada, água e salmoura. A secagem com sulfato de sódio e em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 532 mg (100 % de pureza, 57 % de teoria).
[1704] LC-MS (método 1B) : Rt = 0, 92 min.; MS (ESIneg) : m/ z
= 345 [f 1-H] -
[1705] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,000
(0,32) , 1,092 (1,43), 1, 111 (2,97), 1,129 (1,48), 1,415
(16,00) , 1,468 (0,19) , 1,478 (0,22), 1,500 (0,55), 1,509
(0,56) , 1,531 (0,60), 1,540 (0,56), 1,562 (0,26) , 1,571
(0,28) , 1, 948 (0,77), 1, 979 (0, 68), 2,449 (0,49), 2,468
(1,43) , 2,487 (1,40), 2,507 (1,28), 2,847 (0,28) , 3,323
(0,46), 3,342 (0,48), 3,372 (0,21), 4,066 (0,47), 4,094
(0,45) , 5,766 (1,24), 7, 686 (1 ,48), 11,970 (0 ,57) .
Exemplo 315A
[1706] 4- [ 5-0XO-3-(4- fenil-1, 3-tiazol-2-il)- 4,5-di-
hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0386
[1707] 4—(3 -Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 265 pmol) , N,N-di-isopropiletilamina (230 μΐ, 1,3
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 533/1206
527/1198 mmol) e 2-bromo-l-feniletanona (52,7 mg, 265 pmol) foram agitados em etanol (4,0 ml, 69 mmol) por 1 h a 70 °C. A purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22.75 a 25.00 min. = 20% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 57,6 mg (96 % de pureza, 44 % de teoria).
[1708] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,29 min.; MS (ESIpos) : m/z = 478 [M+H]+
Exemplo 316A [1709] 4 —{3 — [4 - (2-Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0387
[1710] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (80,0 mg, 212 pmol), N,N-di-isopropiletilamina (180 μΐ, 1,1 mmol) e 2-bromo-l-feniletanona (29 μΐ, 210 pmol) foram agitados em etanol (3,2 ml, 55 mmol) por 1 h a 70 °C. A purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min.
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528/1198 / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22.75 a 25.00 min. = 20% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 66,1 mg (99 % de pureza, 62 % de teoria).
[1711] LC-MS (método 1B): Rt : = 1,33 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 496 [M+H]+
[1712] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,426
(16,00) , 1,557 (0,13), 1,566 (0,16), 1,587 (0,36) , 1,596
(0,36) , 1, 618 (0,38), 1, 627 (0,35), 1, 647 (0,16), 1, 658
(0,14), 2,022 (0,47), 2,051 (0,41), 2,903 (0,20) , 3,489
(0,12), 4, 104 (0,33), 4,132 (0,31), 6,239 (0,03) , 7,323
(0,25) , 7,343 (0,61), 7,362 (0,61), 7,371 (0,48), 7,380
(0,45) , 7,406 (0,21), 7,410 (0,24), 7,419 (0,26) , 7,424
(0,36) , 7,430 (0,27), 7,436 (0,19), 7,443 (0,27), 7,457
(0,09), 7,461 (0,08), 7,911 (0,99), 7,916 (0,96), 8,328
(0,15), 8,346 (0,23), 8,365 (0 ,14), 11,222 (0, 02) .
Exemplo 317A
[1713] 4-[3-(5-Metil-4-fenil- 1,3-tiazol-2-il) -5-OXO-4 , 5-
di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0388
[1714] 4—(3 -Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5
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529/1198
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (60,0 mg, 159 pmol), N,N-di-isopropiletilamina (140 μΐ, 790 pmol) e 2-bromo-l-f eniletanona (24 μΐ, 160 pmol) foram agitados em etanol (2,4 ml, 41 mmol) por 1 h a 70 °C. A purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25,00 min. = 20% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A guantidade obtida foi 14,0 mg (100 % de pureza, 18 % de teoria).
[1715] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,36 min.; MS (ESIpos) : m/z = 492 [M+H]+ Exemplo 318A [1716] 4—{3—[4—(2-Metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0389
[1717] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (40,0 mg, 106 pmol), N,N-di-isopropiletilamina (92 pi, 530 pmol) e 2-bromo-l-f eniletanona (16 pi, 110 pmol) foram agitados em etanol (1,6 ml, 27 mmol) por 1 h a 70 °C. A
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530/1198 purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22.75 a 25.00 min. = 20% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 12,0 mg (96 % de pureza, 22 % de teoria).
[1718] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,37 min.; MS (ESIpos) : m/z = 492 [M+H]+ Exemplo 319A [1719] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0390
[1720] 3 -amino-lH-pirazol-4-carbotioamida (550 mg, 1,55 mmol) e 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (200 mg, 1,41 mmol) foram aquecidos em Acetonitrila (3,3 ml, 63 mmol) a 60°C por 3 h. Os solventes foram removidos e o resíduo dissolvido em l-Metoxi-2-propanol (3,3 ml, 34 mmol). Fosfato tripotássico (597 mg, 2,81 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C por 2 h. Os solventes foram removidos e o resíduo dividido entre solução aquosa de ácido cítrico (10%) e acetato de etila. A solução aquosa foi extraída duas vezes com acetato de
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531/1198 etila. A fase orgânica foi extraída com água e salmoura. A fase orgânica foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e seca em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 2950 mg (95 % de pureza, 66 % de teoria).
[1721] LC-MS (método IB) : Rt = 0, 878 min.; MS (ESIpos) : m/z = 378 [M+H]+
[1722] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,385
(4,73) , 1,414 (16,00), 1,511 (0,13), 1,518 (0,14), 1,541
(0,37), 1,550 (0,36), 1,571 (0,45), 1,580 (0,36) , 1, 602
(0,17), 1, 612 (0,14), 1,946 (0,52), 1, 977 (0,44), 2,072
(2,84) , 2,108 (1,56), 2,524 (0,17), 2,858 (0,22), 4, 070
(0,35) , 4,099 (0,34), 6,101 (0,22), 8,448 (1,60), 9, 383
(0,19), 9,467 (0,50), 11,820 (0,17) .
Exemplo 320A [1723] 4- (3-{ [2- (3-Cloro-2- fluorobenzoil)hidrazinil]carbonil}-5-oxo-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0391
[1724] Ácido 7-[1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico e cloridrato de 3-cloro-2-fluorobenzo-hidrazida (1:1) (117 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N, N-di-isopropilet ilamina (220 μΐ, 1,2
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 538/1206
532/1198 mmol) e HATU (236 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido trifluoroacético a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 64,5 mg (100 % de pureza, 29 % de teoria).
[1725] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,93 min.; MS (ESIpos) : m/z = 533 [M+H]+
[1726] 4H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,418
(16,00) , 1,526 (0,15) , 1,537 (0, 16), 1,544 (0,24), 1,551
(0,30) , 1,556 (0,28) , 1,576 (0,28), 1, 600 (0,12), 1, 944
(0,10), 1, 975 (0,42), 2,000 (0,33), 2,863 (0,15) , 3,375
(0,15), 4,089 (0,28) , 6, 045 (0, 08), 7,359 (0,27), 7,374
(0,57) , 7,390 (0,32), 7,577 (0,20), 7,580 (0,23) , 7,592
(0,38) , 7, 605 (0,19), 7, 608 (0, 17), 7,770 (0,24), 7,773
(0,24), 7,787 (0,37), 7,800 (0,23), 7, 804 (0,21), 8,396
(0,36) , 10,458 (0,05), 10,528 (0,18), 10,918 (0,04) .
Exemplo 321A [1727] 4-{3-[(2-{[4(Difluorometoxi)fenil]acetil(hidrazinil)carbonil]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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533/1198
Figure BR112017009207A2_D0392
[1728] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) e cloridrato de 2-[4(difluorometoxi)fenil]aceto-hidrazida (1:1) (134 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (236 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido trifluoroacético a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A guantidade obtida foi 93,0 mg (100 % de pureza, 40 % de teoria).
[1729] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,89 min. ; MS (ESIneg) : m/ z
= 559 [P 1-H] -
[1730] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,413
(16,00) , 1,518 (0,12) , 1,538 (0,32) , 1,560 (0,28), 1,582
(0,13) , 1, 957 (0,38) , 1, 981 (0,34) , 2,852 (0,14), 3,537
(1,96) , 4,079 (0,26) , 4,096 (0,25) , 6,017 (0,12), 7, 127
(1,17), 7, 144 (1,30), 7,196 (1,12) , 7,371 (1,20), 7,388
(1,03), 8,327 (0,20) , 10,192 (0,20) , 10,836 (0 1,09) .
Exemplo 322A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 540/1206
534/1198 [1731] 4-{5-Oxo-3-[(2-{[4- (trifluorometoxi)fenil]acetil(hidrazinil)carbonil]-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0393
[1732] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ico (150 mg, 414 pmol) e cloridrato de 2—[4— (trifluorometoxi)fenil]aceto-hidrazida (1:1) (145 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (236 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido trifluoroacético a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 199 mg (90 % de pureza, 675 % de teoria).
[1733] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,95 min.; MS (ESIpos) : m/z = 579 [M+H]+ [1734] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,244 (1,62), 1,258 (2,09), 1,273 (1,12), 1,413 (16,00), 1,426 (12,43), 1,510 (0,35), 1,542 (0,63), 1,563 (0,81), 1,584
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 541/1206
535/1198
(0,76), 1, 617 (0,55), 1,646 (0,23) , 1,794 (0,11), 1,796
(0,11), 1, 954 (0,81), 1, 985 (0,77), 2,002 (0,78), 2,036
(0,56), 2,889 (2,21), 3, 025 (0,73), 3,586 (1,90), 3,760
(0,17), 4, 075 (0,70), 4, 101 (0,96), 4,129 (0,61), 7,317
(0,95) , 7,338 (1,22), 7,450 (1,16) , 7,471 (0,86), 7, 650
(0,40), 7, 661 (0,42), 7, 671 (0,43), 7, 682 (0,40), 7, 951
(0,31), 8,327 (0,42), 8, 681 (0,09), 8,712 (0,40), 8,734
(0,63) , 8,755 (0,63) , 8,769 (0,16), 8,833 (0,62) , 8,843
(0,61), 10,239 (0,32) .
Exemplo 323A [1735] 4-[3-({2-[ (3-
Clorofenil)acetil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0394
[1736] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-(3-clorofenil)aceto-hidrazida (115 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N, N-di-isopropilet ilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 542/1206
536/1198 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 64,2 mg (100 % de pureza, 29 % de teoria).
[1737] LC-MS (método 1B): Rt = 0, 93 min. ; MS (ESIpos): m/z
= 529 [M+H]+
[1738] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,413
(16,00), 1,508 (0,16) , 1,539 (0,32) , 1,569 (0,35), 1,590
(0,14), 1, 955 (0,43), 1, 984 (0,36) , 2,855 (0,20) , 3,565
(1,96) , 4, 070 (0,34), 4, 101 (0,32) , 6,016 (0,15) , 7,288
(0,32) , 7,306 (0,68), 7,330 (0,63) , 7,346 (0,75), 7,365
(0,57) , 7,384 (0,20), 7,409 (0,63) , 8,326 (0,25), 1 .0,216
(0,25) , 10,848 (0,10) .
Exemplo 324A
[1739] 4-[3-({2-[2-Metil-2-(1H-1,2,4-triazol-lil)propanoil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0395
[1740] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-l
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 543/1206
537/1198 il)propano-hidrazida (105 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-diisopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método:
Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. /
solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B =
acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6 , 50
min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19 ,75,00 a 23 , 00
min. = 40% B) produziu o produto desejado apó s a secagem em
vácuo. A quantidade obtida foi 96,2 mg (100 % % de teoria). de pureza, 45
[1741] LC-MS (método 1B): Rt = 0,70 min.; MS = 514 [M+H]+ (ESIpos): m/ z
[1742] !H-RMN (400 MHz, DMSO~d6) delta [ppm]: 1, 415
(16,00), 1,507 (0,13), 1,537 (0,31), 1,569 (0,38), 1, 599
(0, 14), 1,837 (7,72), 1, 954 (0,48), 1, 983 (0,42), 2, 850
(0,20), 4,072 (0,35), 4,102 (0,33), 6, 014 (0,20), 8, 002
(1,27), 8,338 (0,47), 8,719 (1,65), 9,881 (0,14), 10,901 (0,16). Exemplo 325A (0,26), 10, 207
[1743] 4-[3-( {2-[ (2Clorofenil)acetil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 544/1206
538/1198
Figure BR112017009207A2_D0396
[1744] Ácido 7-[1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-(2-clorofenil)aceto-hidrazida (115 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N, N-di-isopropilet ilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 92,6 mg (88 % de pureza, 37 % de teoria).
[1745] LC-MS (método 1B): Rt = 0, 91 min. ; MS (ESIpos): m/z
= 529 [M+H]+ [1746] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,414
(16,00), 1,508 (0,16), 1,539 (0,33) , 1,570 (0,37), 1,598
(0,13), 1,958 (0,46), 1, 986 (0,37) , 2,855 (0,21), 3,709
(2,13), 4,071 (0,35), 4, 099 (0,32) , 6,018 (0,18), 7,270
(0,16), 7,276 (0,22), 7,288 (0,40) , 7,294 (0,50), 7,299
(0,45), 7,305 (0,92), 7,312 (0,52) , 7,317 (0,49), 7,321
(0,48), 7,336 (0,16), 7,340 (0,10) , 7,429 (0,54), 7,435
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 545/1206
539/1198
(0,50), 7,447 (0,33) , 7,452 (0,41), 7,464 (0,39) , 7,469
(0,34), 7,481 (0,31), 7,487 (0,29) , 8,349 (0,37), 10,178
(0,21), 10,839 (0,16) .
Exemplo 32 6A
[1747] 4- [3- ({2-[ (5-Metil-1,3-tiazol-2- il) acetil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0397
[1748] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-(5-metil-1,3-tiazol-2-il)acetohidrazida (106 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,NDimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di- isopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 161,4 mg (94 % de pureza, 71 % de teoria).
[1749] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,81 min.; MS (ESIpos) : m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 546/1206
540/1198 = 516 [M+H]+
[1750] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,007
(0,32) , 1,414 (16, 00), 1,500 (0,12), 1,520 (0,20), 1,532
(0,32) , 1,543 (0,30), 1,550 (0,29), 1,563 (0,35), 1,570
(0,35) , 1,593 (0, 16), 1, 956 (0,47), 1, 985 (0,42), 2,333
(3,48) , 2,858 (0,21), 3, 969 (1, 95), 4, 072 (0,35), 4, 103
(0,33), 6, 025 (0,20), 7,162 (0,76), 8, 132 (0,29) , 8,344
(0,33) , 10,323 (0, 16), 10, 845 (0, 09) .
Exemplo 32 7A [1751] 4-[3-({2-[(2-Cloro-6- fluorofenil)acetil]hidraziniljcarbonil)-5-oxo-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0398
[1752] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-(2-cloro-6-fluorofenil)acetohidrazida (126 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em Ν,ΝDimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-diisopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. /
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 547/1206
541/1198 solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 53,2 mg (91 % de pureza, 21 % de teoria).
[1753] LC-MS (método 1B): Rt = 091 min.; MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]+
[1754] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,413
(16,00) , 1,506 (0,14) , 1,537 (0,30), 1,568 (0,35), 1,588
(0,14), 1, 956 (0,42), 1, 982 (0,36), 2,854 (0,20) , 3,762
(1,30), 4, 070 (0,33) , 4,098 (0,32), 6, 012 (0,18), 7,207
(0,18), 7,213 (0,21), 7,224 (0,24), 7,230 (0,41), 7,250
(0,24), 7,253 (0,24), 7,326 (0,28), 7,341 (1,13), 7,354
(0,40), 7,360 (0,34), 7,374 (0,33), 8,338 (0,35), 10,229
(0,22), 10,859 (0,14) .
Exemplo 328A [1755] 4-[3-({2-[(2Metoxifenil)acetil]hidraziniljcarbonil)-5-oxo-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0399
[1756] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 548/1206
542/1198 (150 mg, 414 pmol) e 2-(2-metoxifenil)aceto-hidrazida (112 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N, N-di-isopropilet ilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 94,8 mg (100 % de pureza, 44 % de teoria).
[1757] LC-MS (método 1B): Rt = 0,89 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 525 [M+H]+
[1758] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,410
(16,00), 1,507 (0,13), 1,537 (0,31) , 1,565 (0,39) , 1,591
(0,15), 1, 955 (0,46), 1, 984 (0,41) , 2,850 (0,20) , 3,504
(2,39) , 3,778 (5,57), 4,069 (0,34) , 4,095 (0,33) , 6, 011
(0,22), 6, 874 (0,34), 6, 893 (0,72) , 6,911 (0,41), 6, 954
(0,64), 6, 975 (0,75), 7,213 (0,35) , 7,232 (0,54), 7,258
(0,49), 7,277 (0,42), 8,341 (0,36) , 9, 984 (0,18), 1 .0, 173
(0,12), 10,818 (0,18) .
Exemplo 32 9A
[1759] 4—[3—({2—[2-Meti1-3-(morfolin-4- il)propanoil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 549/1206
543/1198
Figure BR112017009207A2_D0400
[1760] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-metil-3-(morfolin-4-il)propanohidrazida (116 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,NDimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di- isopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 119,6 mg (96 % de pureza, 52 % de teoria).
[1761] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,61 min.; MS (ESIpos) : m/z = 532 [M+H]+
[1762] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 101
(0,90), 1,116 (0, 86), 1,243 (7,56), 1,258 (7,24), 1, 272
(4,40) , 1,416 (16, 00), 1,507 (0,12), 1,517 (0,14), 1, 539
(0,35) , 1,547 (0,36), 1,571 (0,44), 1,578 (0,38) , 1, 600
(0,16), 1, 608 (0, 14), 1, 960 (0,53), 1, 990 (0,46), 2, 689
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 550/1206
544/1198
(2,40), 2,871 (1,07), 3, 059 (0,75), 3,110 (0,27), 3, 120
(0,30) , 3, 128 (0,67), 3, 138 (0,66), 3,146 (0,67), 3, 156
(0,61), 3, 165 (0,28) , 3, 175 (0,23), 3,584 (0,47), 3,592
(0,44), 3, 600 (0,58), 3, 609 (0,55), 3,616 (0,67), 3, 625
(0, 6 6) , 3, 633 (0,57), 3, 642 (0,56), 3, 649 (0,41), 3, 658
(0,43), 3, 689 (0,44), 4, 078 (0,34), 4,105 (0,32), 6, 080
(0,19), 8, 131 (0,76), 8 ,372 (1 ,20), 10,115 (0 , 18) .
Exemplo 330A
[1763] 4-[3-( {2-[3-(Morfolin- 4-
il)propanoil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0401
[1764] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 3-(morfolin-4-il)propano-hidrazida (108 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em Ν,ΝDimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-diisopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B =
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545/1198 acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em
vácuo. Ά quantidade obtida foi 165,1 mg (92 % de pureza, 71
% de teoria).
[1765] LC-MS (método 1B) : Rt = = 0,60 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 518 [: M+H] +
[1766] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,243
(16,00) , 1,258 (15,24) , 1,272 (9,70), 1,416 (14,19), 1,510
(0,10), 1,520 (0,12), 1,541 (0,29), 1,550 (0,31), 1,573
(0,36) , 1,579 (0,31), 1, 601 (0,13), 1,613 (0,12), 1, 959
(0,41), 1, 989 (0,36) , 2, 637 (0,30), 2, 689 (4,17), 2,856
(0,33), 3, 109 (0,54), 3, 120 (0,61), 3,128 (1,42), 3, 138
(1,42), 3, 146 (1,44), 3, 157 (1,36), 3,165 (0,59), 3, 175
(0,52) , 3,567 (0,09), 3,583 (0,36), 3,593 (0,42), 3, 600
(0,85) , 3, 609 (0,89) , 3, 616 (1,14), 3,625 (1,12), 3, 632
(0,91), 3, 642 (0,84), 3, 648 (0,45), 3, 659 (0,39) , 3, 674
(0,17), 3,759 (0,21), 4, 078 (0,28), 4,105 (0,28) , 6, 091
(0,13), 8, 132 (0,70), 8,353 (0 ,88), 10,159 (0 , 22) .
Exemplo 331A
[1767] 4- (5-Oxo-3-{ [2- (3- fenilpropanoil)hidrazinil]carbonil}-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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546/1198
Figure BR112017009207A2_D0402
[1768] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 3-fenilpropano-hidrazida (102 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 73,1 mg (96 % de pureza, 33 % de teoria).
[1769] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,90 min.; MS (ESIpos) : m/z = 509 [M+H]+
[1770] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,411
(16,00) , 1,507 (0,17) , 1,539 (0,37), 1,568 (0,42), 1,593
(0,16), 1, 957 (0,51) , 1,985 (0,42), 2,524 (0,87), 2,849
(0,96) , 2,869 (1,27), 2,888 (0,76), 4, 071 (0,39) , 4,099
(0,37), 6,016 (0,20) , 7,170 (0,19), 7, 188 (0,53), 7,206
(0,35) , 7,238 (0,63) , 7,255 (1, 61), 7,272 (1,27), 7,289
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 553/1206
547/1198 (1, 10), 7,309 (0,34), 8,342 (0,36), 9, 913 (0,21), 10,127 (0,11), 10,810 (0,17) .
Exemplo 332A [1771] 4-[3-( {2-[ (4-
Clorofenil)acetil]hidraziniljcarbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0403
[1772] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-(4-clorofenil)aceto-hidrazida (115 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N, N-di-isopropilet ilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 34,8 mg (90 % de pureza, 35 % de teoria).
[1773] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,93 min.; MS (ESIpos) : m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 554/1206
548/1198 = 529 [M+H]+
[1774] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,413
(16,00) , 1,511 (0, 16), 1,539 (0,37), 1,569 (0,43), 1,591
(0,17), 1, 954 (0,54), 1,984 (0,47), 2,853 (0,23) , 3,316
(0,37), 4, 072 (0,39), 4, 100 (0,37), 6, 017 (0,16), 7,342
(0,62) , 7,363 (2,03), 7,379 (2,09), 7,401 (0,56), 8,327
(0,33) , 10,201 (0,32), 10, 837 (0, 14) .
Exemplo 333A [1775] 4-(5 -0xo-3-{ [2-(piridin-2ilacetil)hidrazinil]carbonil}-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0404
[1776] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-(piridin-2-il)aceto-hidrazida (93,9 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N, N-di-isopropilet ilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 555/1206
549/1198 após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 78,11 mg (100 % de pureza, 38 % de teoria).
[1777] LC-MS (método 1B) : Rt = = 0,66 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 496 [M+H]+
[1778] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,414
(16,00), 1,503 (0,11) , 1,514 (0,13), 1,535 (0,31), 1,544
(0,34), 1,567 (0,38) , 1,574 (0,36), 1,596 (0,16), 1,606
(0,13), 1, 956 (0,48), 1, 988 (0,42), 2,876 (0,28) , 3,367
(0,22) , 4, 072 (0,33) , 4, 101 (0,32), 6,058 (0,08) , 7,423
(0,18), 7,435 (0,24), 7,449 (0,16), 7,564 (0,28) , 7,583
(0,29) , 7, 930 (0,16), 7, 950 (0,23), 7, 966 (0,12), 8,347
(0,81), 8,582 (0,37), 8,593 (0 ,35), 10,288 (0 ,26) .
Exemplo 334A
[1779] 4— (3—{ [2-(Metoxicarbonil)hidrazinil]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0405
[1780] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e hidrazinacarboxilato de metila (55,9 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N, N-di-isopropilet ilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 556/1206
550/1198 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 156,2 mg (94 % de pureza, 24 % de teoria).
[1781] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,73 min.; MS (ESIpos) : m/z = 435 [M+H]+ [1782] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]:1,408 (16,00), 1,495 (0,11), 1,504 (0,12), 1,525 (0,32), 1,535 (0,34), 1,556 (0,36), 1,565 (0,38), 1,587 (0,15),1,597 (0,12), 1,953 (0,46), 1,984 (0,40), 2,850 (0,17),3,485 (0,38), 3, 622 (1,21), 4, 067 (0,31), 4, 097 (0,30), 6, 064 (0, 15), 8,310 (0,39), 9, 216 (0, 17), 10,042 (0, 04), 10, 891 (0,01) .
Exemplo 335A [1783] 4-(5-Oxo-3-{[2-(tiofen-2- ilcarbonil)hidrazinil]carbonil}-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila [1784] Ácido 7-[1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) e tiofeno-2-carbo-hidrazida (88,3 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol)
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 557/1206
551/1198 e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A guantidade obtida foi 64,6 mg (100 % de pureza, 32 % de teoria).
[1785] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,84 min.; MS (ESIpos) : m/z = 487 [M+H]+ [1786] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,419 (16,00), 1,530 (0,11), 1,556 (0,27), 1,575 (0,28), 1,598 (0, 13), 1, 974 (0,38), 1, 997 (0,33), 2,872 (0, 14), 4, 087 (0,27), 4,102 (0,25), 6,033 (0,14), 7,209 (0,47), 7,219 (0,58), 7,227 (0,48), 7,862 (0, 61), 7,872 (0, 60), 7, 889 (0,57), 7,895 (0,56), 8,386 (0,25), 10,326 (0, 09), 10,508 (0, 15), 10, 896 (0, 10).
Exemplo 336A [1787] 4-(5-Oxo-3-{[2-(3,3,3- trifluoropropanoil)hidrazinil]carbonil]-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila CH3 O [1788] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 558/1206
552/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ico (150 mg, 414 pmol) e 3,3,3-trifluoropropano-hidrazida (88,2 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N, N-di-isopropilet ilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Mais 3,3,3trifluoropropano-hidrazida (1,5 equivalentes), N,N-diisopropilet ilamina (3 equivalentes) e HATU (1 equivalente) foram adicionados. A mistura foi agitada por 16 h à TA. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 97,6 mg (60 % de pureza, 29 % de teoria).
[1789] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,83 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 487 [M+H]+
[1790] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,415
(16,00), 1,524 (0,15) , 1,540 (0,33), 1,546 (0,31), 1,564
(0,29) , 1,570 (0,28) , 1,587 (0,13), 1,961 (0,41), 1, 987
(0,70), 2,857 (0,15) , 3,064 (0,07), 3,393 (0,26) , 3,415
(0,60), 3,437 (0,56), 3,459 (0,19), 4,082 (0,28) , 4,096
(0,27), 6, 023 (0,13), 8,348 (0,24), 10,347 (0,17), 10,880
(0,08) .
Exemplo 337A
[1791] 4 - (3-{ [2 - (2-Clorobenzoil)hidrazinil]carbonil}-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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553/1198
Figure BR112017009207A2_D0406
[1792] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) e 2-clorobenzo-hidrazida (106 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 119,6 mg (100 % de pureza, 56 % de teoria).
[1793] LC-MS (método 1B): Rt = 0,89 min. ; MS (ESIpos): m/z
= 515 [M+H]+ [1794] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,420
(16,00), 1,530 (0,11), 1,546 (0,25) , 1,556 (0,25), 1,576
(0,26), 1,577 (0,25), 1,598 (0,12) , 1,978 (0,36) , 2,001
(0,32), 2,869 (0,13), 4,088 (0,25) , 4,107 (0,24), 6, 033
(0,15), 7,455 (0,20), 7,458 (0,21) , 7,470 (0,55), 7,473
(0,58), 7,485 (0,47), 7,487 (0,51) , 7,506 (0,26) , 7,509
(0,36), 7,521 (0,43), 7,525 (0,71) , 7,536 (0,84), 7,540
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 560/1206
554/1198 (0,73), 7,554 (1,01), 7,556 (0,98), 7,570 (0,38), 7,572 (0,35), 8,417 (0,50), 10,416 (0,25), 10,914 (0,13).
Exemplo 338A [1795] 4- (5-Oxo-3-{ [2- (piperidin-1- ilacetil)hidrazinil]carbonil}-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
CH, O [1796] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ico (150 mg, 414 pmol) e 2-(piperidin-l-il)aceto-hidrazida (97,6 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N
Dimetilformamida (1,5 mmol).
N,N-diisopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 111 mg (100 % de pureza, 53 % de teoria).
[1797] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,64 min.; MS (ESIpos) : m/z = 502 [M+H]+ [1798] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,416
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555/1198
(16,00), 1,525 (0,16), 1,532 (0,18), 1,549 (0,33) , 1,556
(0,35), 1,574 (0,35), 1,580 (0,34), 1,598 (0,17), 1, 605
(0,16), 1,754 (0,81), 1, 962 (0,43), 1, 985 (0,34), 2,855
(0,19), 2,889 (0,22), 3, 057 (0,13), 3, 949 (0,14), 3, 986
(0,22), 4, 085 (0,24), 4, 104 (0,24), 6, 092 (0,07), 8,351
(0,52), 10,347 (0,03) , 10,524 (0,08) .
Exemplo 339A [1799] 4-[5 -Oxo-3-({2-[ (2-oxopirrolidin-l- il)acetil]hidrazinil}carbonil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0407
[1800] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-(2-oxopirrolidin-l-il)acetohidrazida (97,6 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-
Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-diisopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 562/1206
556/1198 vácuo. A quantidade obtida foi 105 mg (97 % de pureza, 49 % de teoria).
[1801] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,73 min.; MS (ESIpos) : m/z = 502 [M+H]+ [1802] 4H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] :1,415 (16,00), 1,540 (0,27), 1,565 (0,24), 1,947 (0,54), 1,962 (0,94), 1,978 (0,70), 1,991 (0,40), 2,237 (0,64),2,253 (0,94), 2,269 (0,49), 2,874 (0,13), 3,408 (0,55),3,422 (0, 87), 3,436 (0,51), 3, 952 (2,14), 4, 088 (0,23), 6, 020 (0,13), 8,333 (0,20), 10,042 (0,10), 10,189 (0,09), 10,852 (0,08) .
Exemplo 340A [1803] 4— (3—{ [ 2-(Cicloexilcarbonil)hidrazinil]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1carboxilato de terc-butila [1804] Ácido 7-[1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e cicloexanocarbo-hidrazida (88,3 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 563/1206
557/1198 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em
vácuo. A quantidade obtida foi 128, 9 mg (90 % de pureza, 58
% de teoria).
[1805] LC-MS (método 1B) : Rt = = 0, 90 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 487 [: M+H] +
[1806] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 150
(0,12), 1, 157 (0,16), 1, 181 (0,21) , 1,206 (0,19), 1,216
(0,21), 1,240 (0,38) , 1,246 (0,30) , 1,261 (0,26) , 1,266
(0,33), 1,287 (0,17), 1,352 (0,18) , 1,376 (0,39) , 1,415
(16,00) , 1,442 (0,23) , 1,445 (0,26) , 1,519 (0,13), 1,540
(0,32) , 1,562 (0,26) , 1,585 (0,13) , 1,620 (0,21), 1, 644
(0,21), 1,725 (0,87), 1,746 (0,77) , 1,960 (0,36) , 1, 983
(0,32) , 2,219 (0,09), 2,225 (0,15) , 2,231 (0,10), 2,242
(0,17), 2,248 (0,28) , 2,254 (0,17) , 2,265 (0,10), 2,271
(0,13), 2,276 (0,08) , 2,859 (0,14) , 4,079 (0,26) , 4,095
(0,25) , 6, 011 (0,16), 8,337 (0,28) , 9,766 (0,13), 1 .0,083
(0,09), 10,821 (0,13) .
Exemplo 341A
[1807] 4— (3—{ [2-(Ciclobutilcarbonil)hidrazinil]carbonil}5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0408
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 564/1206
558/1198 [1808] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) e ciclobutanocarbo-hidrazida (70,9 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (236 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 120,7 mg (76 % de pureza, 48 % de teoria).
[1809] LC-MS (método 1B): Rt = 0,77 min.; MS (ESIpos): m/z
= 459 [ M+H] +
[1810] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,415
(16,00) , 1,509 1 (0,20) , 1,518 (0,21), 1,540 (0,38) , 1,571
(0,40), 1,594 (0,14), 1,759 (0, 09), 1,768 (0,12), 1,791
(0,25) , 1,803 (0,22), 1,816 (0,30), 1,825 (0,18), 1,839
(0,16), 1, 848 (0,09), 1, 882 (0,10), 1,904 (0,24), 1, 926
(0,45) , 1, 952 (0,65), 1, 959 (0,51), 1,969 (0,50), 1, 987
(0,42), 1, 995 (0,42), 2,048 (0,38), 2,055 (0,36) , 2,069
(0,65) , 2,078 (0,52), 2,084 (0,83), 2,091 (0,58), 2,099
(0,43) , 2,114 (0,28) , 2,121 (0,26), 2,136 (0,33) , 2,141
(0,32) , 2,158 (0, 6 6) , 2,179 (0,64), 2,203 (0,30) , 2,208
(0,32) , 2,863 (0,21), 3,094 (0,13), 3,114 (0,37), 3, 135
(0,51) , 3, 156 (0,33) , 3, 176 (0,10), 4,075 (0,35), 4, 100
(0,36) , 6, 015 (0,18), 8,332 (0,29), 9, 295 (0,11), 9,297
(0,11), 9, 734 (0,21), 10,084 (0,11), 10,817 (C ), 15) .
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 565/1206
559/1198
Exemplo 342A [1811] 4-{5-Oxo-3-[ (2-pentanoil-hidrazinil)carbonil]-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
H / n - 0
CH, 0 i3n Y [1812] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 552 pmol) e pentano-hidrazida (96,2 mg, 828 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di-isopropiletilamina (290 pi, 1,7 mmol) e HATU (315 mg, 828 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Mais pentano-hidrazida (1,5 equivalentes), N,N-di-isopropiletilamina (3 equivalentes) e HATU (1 equivalente) foram adicionados. A mistura foi agitada por 2 h à TA. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 28,7 mg (100 % de pureza, 15 % de teoria).
[1813] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,82 min.; MS (ESIpos) : m/z = 461 [M+H]+ [1814] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 0,874
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 566/1206
560/1198
(1,30), 0,889 (2,91), 0, 904 (1,46), 1,291 (0,12), 1,306
(0,38) , 1,321 (0, 6 6) , 1,336 (0,67), 1,351 (0,41), 1,365
(0,13), 1,415 (16,00) , 1,501 (0,25), 1,516 (0,6 6), 1,531
(0,91), 1,546 (0,75), 1,561 (0,42), 1, 962 (0,36) , 1, 986
(0,33) , 2,164 (0,67), 2,178 (1,20), 2,193 (0,61), 2,857
(0,13), 4,080 (0,26) , 4,099 (0,25), 6, 014 (0,17), 8,341
(0,28) , 9, 824 (0,15) , 10,811 (0,13) .
Exemplo 343A [1815] 4 —{3 —[5-(3-Cloro-2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0409
[1816] 4- (3-{ [2- (3-Cloro-2- fluorobenzoil)hidrazinil]carbonil(-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (62,3 mg, 117 pmol) foi dissolvido em THF (2,0 ml, 25 mmol) e agitado com Reagente Burgess (39,0 mg, 164 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100%
B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 567/1206
561/1198
32,9 mg (100 % de pureza, 55 % de teoria).
[1817] LC-MS (método IB) : Rt = 1,19 min.; MS (ESIpos) : m/z = 515 [M+H]+
[1818] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,424
(16,00), 1,541 (0,11), 1,550 (0,13), 1,573 (0,33), 1,581
(0,38) , 1, 603 (0,36), 1, 613 (0,33), 1, 634 (0,15), 1, 645
(0,12), 2,001 (0,45), 2,032 (0,39), 2,881 (0,17), 3,415
(0,11), 3,446 (0,18), 3,477 (0,10), 4,098 (0,28), 4,126
(0,27), 6, 187 (0, 09), 7,489 (0,29), 7,508 (0, 62), 7,528
(0,34), 7,873 (0,24), 7,877 (0,26), 7,894 (0,44), 7,911
(0,23) , (0,13), Exemplo 7,915 (0,22), 8,206 (0,13), 8,222 (0,22), 8,242 8,497 (0,29), 12,267 (0, 06). 344A
[1819] 4—(3—{5—[4—(Difluorometoxi) benzil]-1,3,4-oxadiazol2-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7 il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0410
[1820] 4-{3-[(2-{[4(Difluorometoxi)fenil]acetil}hidrazinil)carbonil]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (87,8 mg, 157 pmol) foi dissolvido em THF (2,0 ml, 25 mmol) e agitado com Reagente Burgess (52,3 mg, 219 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A =
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 568/1206
562/1198 água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade
obtida foi 50,6 mg (100 % de pureza, 60 % de teoria).
[1821] LC-MS (método 1B): Rt = = 1,11 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 543 [: M+H] +
[1822] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,416
(16,00) , 1,51E ] (0,10), 1,528 (0,12) , 1,549 (0,29) , 1,558
(0,30) , 1,580 (0,33) , 1,589 (0,30) , 1,611 (0,14), 1, 621
(0,11), 1, 975 (0,41), 2,007 (0,36) , 2,873 (0,16), 3,410
(0,15), 4, 082 (0,27), 4, 112 (0,26) , 4,321 (2,30) , 6, 129
(0,06), 7,163 (1,12), 7, 184 (1,31) , 7,213 (1,11), 7,431
(1,25) , 7,453 (1,07), 8 , 357 (0 ,17) , : 12,007 (0 , 07) .
Exemplo 345A
[1823] 4-(5 -Oxo-3-{5-[4-(trifluorometoxi) benzil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0411
[1824] 4-{5-Oxo-3-[(2-{[4- (trifluorometoxi)fenil]acetil(hidrazinil)carbonil]-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (179 mg, 310 pmol) foi dissolvido em THF (7,0 ml, 86 mmol) e agitado com Reagente Burgess (103 mg, 434 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 569/1206
563/1198 cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi
40,4 mg (87 % de pureza, 20 % de teoria).
[1825] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,19 min.; MS (ESIpos) : m/z = 561 [M+H]+
[1826] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,416
(16,00) , 1,441 (0,91) , 1,455 (0,59), 1,530 (0,10), 1,540
(0,14), 1,554 (0,29) , 1,561 (0,30), 1,578 (0,31), 1,586
(0,28) , 1, 603 (0,12), 1,611 (0,10), 1, 978 (0,38) , 2,002
(0,33), 2,872 (0,12), 3,411 (0,16), 4,088 (0,23) , 4, 105
(0,21), 4,373 (2,27), 6, 137 (0, 08), 7,361 (0,78), 7,377
(0,94) , 7,389 (0,23) , 7,516 (1,36), 7,534 (1,08), 8,365
(0,28) .
Exemplo 346A [1827] 4—{3—[5—(3-Clorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0412
[1828] 4-[3-({2-[ (3Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 570/1206
564/1198
Clorofenil)acetil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (64,2 mg, 121 pmol) foi dissolvido em THF (2,0 ml) e agitado com Reagente Burgess (40,5 mg, 170 pmol) por 16 h à TA. 1 ml de água foi adicionado, o resíduo resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 35,1 mg
(95 % de pureza, 54 % de teoria).
[1829] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,14 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 511 [M+H]+
[1830] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,413
(16,00), 1,525 (0,18) , 1,546 (0,42) , 1,551 (0,41), 1,555
(0,44), 1,576 (0,46), 1,586 (0,43) , 1,607 (0,19), 1, 974
(0,63) , 2,003 (0,53), 2,862 (0,25) , 3,406 (0,21), 4,079
(0,41), 4,106 (0,39) , 4,347 (2,92) , 6,125 (0,09), 7,342
(0,32) , 7,360 (0,87), 7,375 (0,88) , 7,385 (1,04), 7,402
(0,54), 7,422 (0,20), 7,492 (0,77), 8,362 (0,22), 12,022
(0,11) .
Exemplo 347A
[1831] 4-(5-Oxo-3-{5-[2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)propan-2il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0413
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 571/1206
565/1198 [1832] 4-[3-({2-[2-Metil-2-(1H-1,2,4-triazol-lil)propanoil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (96,2 mg, 187 pmol) foi dissolvido em THF (2,0 ml, 25 mmol) e agitado com Reagente Burgess (62,5 mg, 262 pmol) por 16 h à TA. Água e acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi separada e seca através de uma filtração através de um filtro Extrelut NT3. O solvente foi removido e a mistura purificada através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100%
B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para obter o produto após a remoção dos solventes em vácuo. A quantidade obtida foi
56 mg (100 % de pureza, 60 % de teoria).
[1833] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,83 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 496 [M+H]+
[1834] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,415
(16,00), 1,508 (0,10) , 1,519 > (0,13), 1,540 (0,33) , 1,549
(0,35) , 1,571 (0,42), 1,580 (0,35), 1, 602 (0,15) , 1, 611
(0,12), 1, 968 (0,48), 1, 998 (0,41), 2,113 (7,56) , 2,871
(0,18), 3,378 (0,11), 3,409 (0,18), 3,433 (0,10), 4, 078
(0,30) , 4,106 (0,29) , 6, 139 (0,11), 8,018 (1,74), 8,353
(0,39) , 8, 874 (2,06) , 12,160 (0,03) .
Exemplo 348A
[1835] 4—{3—[5—(2-Clorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 572/1206
566/1198
Figure BR112017009207A2_D0414
[1836] 4-[3-({2-[ (2Clorofenil)acetil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (92,6 mg, 175 pmol) foi dissolvido em THF (2,0 ml, 25 mmol) e agitado com Reagente Burgess (58,4 mg, 245 pmol) por 16 h à TA. Água e acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi separada e seca através de uma filtração através de um filtro Extrelut NT3. O solvente foi removido e a mistura purificada através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para obter o produto após a remoção dos solventes em vácuo. A guantidade obtida foi
55 mg (100 % de pureza, 61 % de teoria).
[1837] = 511 LC-MS (método 1B) : Rt = 1,09 min.; MS (ESIpos) : m/z [M+H]+
[1838] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,418
(16,00 ), 1,528 (0,14), 1,551 (0,32), 1,560 (0,35), 1,581
(0,37) , 1,591 (0,35), 1, 612 (0, 16), 1, 979 (0,48), 2,010
(0,43) , 2,875 (0,20), 3,415 (0,15), 4,083 (0,33), 4,113
(0,31) , 4,424 (2, 93), 6, 113 (0, 07), 7,349 (0,15), 7,359
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 573/1206
567/1198 (1, 10), 7,368 (0, 96), 7,373 (0, 99), 7,382 (1,43),7,392 (0,25), 7,477 (0,10), 7,487 (0,56), 7,494 (0,46),7,497 (0,48), 7,503 (0,87), 7,512 (0,72), 7,517 (0,50),7,527 (0,46), 7,536 (0, 09), 8,361 (0,22), 12,015 (0, 08).
Exemplo 349A [1839] 4- (3-{5-[ (5-Metil-l,3-tiazol-2-il)metil]-1,3,4oxadiazol-2-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila 'n^nh crí Π CH3 [1840] 4-[3-({2-[ (2Clorofenil)acetil]hidrazinil]carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (161 mg, 313 pmol) foi dissolvido em THF (3,0 ml, 37 mmol) e agitado com Reagente Burgess (104 mg, 438 pmol) por 16 h à TA. Água e acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi separada e seca através de uma filtração através de um filtro Extrelut NT3. O solvente foi removido e a mistura purificada através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100%
B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para obter o produto após a remoção dos solventes em vácuo. A quantidade obtida foi 46 mg (100 % de pureza, 30 % de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 574/1206
568/1198
[1841] LC-MS (método 1B) : Rt = 0, 92 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 498 [M+H]+
[1842] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,417
(16,00) , 1,521 (0,11) , 1,531 (0,13) , 1,552 (0,32), 1,562
(0,35) , 1,583 (0,37), 1,593 (0,34) , 1,614 (0,15) , 1, 622
(0,13), 1, 981 (0,48), 2,011 (0,42) , 2,330 (4,02), 2,332
(4,14) , 2,870 (0,19), 3,417 (0,14) , 4,084 (0,32), 4, 115
(0,31), 4,732 (3,17) , 6, 129 (0,06) , 7,254 (0,65), 7,256
(0,67), 8,388 (0,14), 11,994 (0,07) .
Exemplo 350A
[1843] 4—{3—[5 — (2-Cloro-6-fluorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-2- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7 il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0415
[1844] 4-[3-({2-[ (2-Cloro-6- fluorofenil)acetil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (53,2 mg, 97,3 pmol) foi dissolvido em THF (2,0 ml) e agitado com Reagente Burgess (32,4 mg, 136 pmol) por 16 h à TA. 1 ml de água foi adicionado, o resíduo resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 32 mg (100 % de pureza, 61 % de teoria).
[1845] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,14 min.; MS (ESIpos) : m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 575/1206
569/1198 = 529 [M+H]+
[1846] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,419
(16,00) , 1,565 (0,33), 1,589 (0,34), 1, 983 (0,46), 2,009
(0,39) , 2,880 (0,17), 3,400 (0,13), 4,083 (0,37), 4, 112
(0,30) , 4,432 (1,79), 6, 043 (0,09), 7,303 (0,18), 7,310
(0,23) , 7,324 (0,37), 7,328 (0,59), 7,348 (0,34), 7,352
(0,38) , 7,410 (0,34), 7,414 (0,35), 7,430 (1,08), 7,435
(0,85), 7,451 (0,46), 7,456 (0,37), 7,471 (0,42), 7,492
(0,20) , 8,338 (0,12), 12,021 (0,16) .
Exemplo 351A [1847] 4—{3—[5—(2-Metoxibenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0416
[1848] 4-[3-({2-[ (2-Cloro-6- fluorofenil)acetil]hidrazinil(carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (94,8 mg, 181 pmol) foi dissolvido em THF (2,0 ml, 25 mmol) e agitado com Reagente Burgess (60,3 mg, 253 pmol) por 16 h à TA. 1 ml de água foi adicionado, o resíduo resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 77 mg (97 % de pureza, 81 % de teoria).
[1849] LC-MS (método IB) : Rt = 1,10 min.; MS (ESIpos) : m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 576/1206
570/1198 = 507 [M+H]+
[1850] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,417
(16,00) , 1,517 (0,11) , 1,528 (0,14), 1,549 (0,33) , 1,559
(0,34), 1,580 (0,37), 1,590 (0,34), 1, 610 (0,15) , 1, 621
(0,12), 1, 977 (0,48), 2,007 (0,41), 2,866 (0,18), 3,383
(0,12), 3,411 (0,17), 3,441 (0,10), 3,786 (6,42), 4, 082
(0,31), 4, 110 (0,29) , 4,224 (2, 62), 6, 125 (0,08) , 6, 920
(0,32) , 6, 938 (0,69), 6, 957 (0,41), 7, 027 (0,62) , 7, 048
(0,74), 7,249 (0,54), 7,267 (0,48), 7,279 (0,37), 7,283
(0,30) , 7,299 (0,50), 7,318 (0,27), 7,322 (0,22) , 8,347
(0,27), 11,934 (0,09) .
Exemplo 352A [1851] 4-(3 —{5 —[1-(Morfolin-4-il)propan-2-il]-1,3,4oxadiazol-2-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0417
[1852] 4—[3—({2—[2-Meti1-3-(morfolin-4il)propanoil]hidrazinil]carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (114 mg, 215 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (71,6 mg, 300 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 577/1206
571/1198 fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi
2 7 mg (66 % de pureza, 16 % de teoria).
[1853] LC-MS (método 1B): Rt = = 0,71 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 514 [M+H]+
[1854] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,420
(16,00), 1,542 (0,20), 1,564 (0,36) , 1,573 (0,43), 1,595
(0,35) , 1, 603 (0,33), 1, 625 (0,14), 1, 983 (0,51) , 2,012
(0,42), 2,877 (0,24), 3,189 (0,27), 3,215 (0,27), 3,467
(1,03), 3,512 (0,45), 3, 658 (0,33) , 3,741 (0,21), 3,756
(0,27), 3,771 (0,31), 3,787 (0,30) , 3, 802 (0,24), 3, 989
(0,19), 4,092 (0,38), 4,117 (0,33) , 6, 153 (0,09), 8,419
(0,25) , 8,462 (0,15), 9, 478 (0 , 07) .
Exemplo 353A
[1855] 4- (3-{! 5- [2- (Morfolin-4- -il)etil] -1,3,4- -oxadiazol-2-
il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0418
[1856] 4-[3-({2-[3-(Morfolin-4- il)propanoil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (161 mg, 311 pmol) foi dissolvido em THF
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 578/1206
572/1198 (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (104 mg, 436 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100%
B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 14,7 mg (91 % de pureza, 8,6 % de teoria).
[1857] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,67 min.; MS (ESIpos) : m/z = 500 [M+H]+
Exemplo 35 4A [1858] 4-{5-Oxo-3-[5-(2-feniletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0419
[1859] 4- (5-Oxo-3-{ [2- (3- fenilpropanoil)hidrazinil]carbonil]-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (70,7 mg, 139 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (46,4 mg, 195 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 579/1206
573/1198 fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 42,8 mg (98 % de pureza, 62 % de teoria).
[1860] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,13 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 491 [M+H]+
[1861] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,421
(16,00) , 1,525 (0,13) , 1,534 (0,16) , 1,556 (0,40), 1,565
(0,42), 1,587 (0,45), 1,596 (0,42) , 1,617 (0,18), 1, 628
(0,15), 1, 985 (0,57), 2,017 (0,50) , 2,876 (0,21), 3, 101
(0,39) , 3, 119 (1,01), 3, 138 (0,95) , 3,200 (0,98) , 3,219
(1,04), 3,236 (0,39) , 3,387 (0,16) , 3,417 (0,26) , 3,445
(0,13), 4,088 (0,36) , 4,119 (0,34) , 6,139 (0,22), 7, 183
(0,08) , 7,192 (0,18), 7,205 (0,35) , 7,218 (0,32), 7,226
(0,23) , 7,237 (0,07), 7,286 (4,41) , 7,295 (1,59) , 7,299
d, 61) , 8,360 (0,64), 12,014 (0,09) .
Exemplo 355A
[1862] 4—{3—[5—(4-Clorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0420
[1863] 4-[3-({2-[ (4Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 580/1206
574/1198
Clorofenil)acetil]hidrazinil}carbonil) - 5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (78,6 mg, 149 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (49,6 mg, 208 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100%
B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi
47,8 mg (100 % de pureza, 63 % de teoria) •
[1864] LC-MS (método 1B) : Rt = = 1,15 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 511 [M+H]+
[1865] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,416
(16,00), 1,518 (0,16) , 1,527 (0,19), 1, 549 (0,46), 1,557
(0,49), 1,579 (0,53), 1,588 (0,47), 1, 610 (0,21), 1, 620
(0,17), 1, 975 (0,68), 2,005 (0,59), 2, 871 (0,27), 3,381
(0,18), 3,409 (0,27), 3,438 (0,15), 4, 081 (0,44), 4, 110
(0,42), 4,329 (3,20) , 6, 139 (0,15), 7, 400 (0,30) , 7,424
(5,31) , 7,447 (0,31), 8,360 (0 ,49), 12,011 (0 , 12) .
Exemplo 35 6A
[1866] 4—{5 -Oxo-3-[5-(piridin-2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina1-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 581/1206
575/1198
Figure BR112017009207A2_D0421
[1867] 4-[3- ({2-[(4Clorofenil)acetil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (73,2 mg, 148 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (49,3 mg, 207 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100%
B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi
44,2 mg (100 % de pureza, 63 % de teoria).
[1868] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,89 min.; MS (ESIpos) : m/z
= 478 [M+H]+ [1869] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,416
(16,00) , 1,519 (0,17), 1,527 (0,20), 1,549 (0,45), 1,558
(0,48), 1,579 (0,50), 1,589 (0,46), 1, 610 (0,20), 1, 620
(0,16), 1,978 (0,64), 2,008 (0,54), 2,869 (0,25), 3,385
(0,22), 3,415 (0,31), 3,444 (0,16), 4,083 (0,41), 4,108
(0,38) , 4,494 (3, 13), 6, 146 (0,29), 7,303 (0,36), 7,315
(0,41), 7,321 (0,40), 7,334 (0,37), 7,459 (0,66), 7,478
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 582/1206
576/1198 (0,74), 7,792 (0,34), 7,797 (0,36), 7,811 (0,58), 7,816 (0,59), 7,831 (0,28), 7,835 (0,28), 8,365 (0,70), 8,495 (0,48), 8,505 (0,46), 12,087 (0, 06).
Exemplo 35 7A [1870] 4-[3-(5-Metoxi-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila H3C h3c
Figure BR112017009207A2_D0422
CH3 0 [1871] 4— (3—{ [2-(Metoxicarbonil)hidrazinil]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (106 mg, 244 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (81,4 mg, 342 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A guantidade obtida foi 39,8 mg (96 % de pureza, 38 % de teoria).
[1872] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,87 min.; MS (ESIpos) : m/z = 417 [M+HJ+ [1873] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,414 (16,00), 1,518 (0,15), 1,528 (0,18), 1,549 (0,42), 1,558
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 583/1206
577/1198
(0,43), 1,579 (0,45), 1,589 (0,41), 1, 610 (0,18), 1, 620
(0,14), 1, 975 (0,59), 2,005 (0,50), 2,872 (0,20) , 3, 386
(0,31), 3,417 (0,32), 3,446 (0,18), 4, 084 (0,35), 4, 110
(0,34), 4,160 (5,46), 6, 167 (0,18), 8,324 (0,52), 11, 998
(0,07).
Exemplo 358A [1874] 4-{5-Oxo-3-[5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0423
[1875] 4-(5-Oxo-3-{[2-(tiofen-2- ilcarbonil)hidrazinil]carbonil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (63,0 mg, 129 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (43,2 mg, 181 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 50,2 mg (100 % de pureza, 82 % de teoria).
[1876] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,06 min.; MS (ESIpos) : m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 584/1206
578/1198 = 469 [M+H]+
[1877] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,421
(16,00) , 1,534 (0,18), 1,543 (0,21), 1,565 (0,52), 1,574
(0,56) , 1,596 (0,55), 1, 604 (0,50), 1, 627 (0,21), 1, 635
(0,17), 1,741 (0,07), 1,751 (0,09), 1,758 (0,14), 1,766
(0,07), 1,775 (0,04), 1,995 (0,73), 2,025 (0,62) , 2,877
(0,28) , 3,403 (0,20), 3,433 (0,34), 3,463 (0,17), 4,092
(0,47), 4, 121 (0,43), 6,163 (0,48), 7,315 (0,52), 7,326
(0,82) , 7,336 (0,49), 7, 933 (0,82), 7, 945 (0,76), 8, 055
(0,61), 8,062 (0, 60), 8,457 (0, 91), 12 ,315 (0 , 11) .
Exemplo 359A [1878] 4-{5-0XO-3-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0424
[1879] 4-(5-Oxo-3-{ [2-(3,3,3- trifluoropropanoil)hidrazinil]carbonil}-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (95,0 mg, 195 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (65,2 mg, 273 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 585/1206
579/1198 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 61 mg (62 % de pureza, 41,6 % de teoria).
[1880] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,99 min.; MS (ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+
[1881] !H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 157
(0,90), 1, 175 (1,88), 1,193 (0,91), 1,419 (16,00), 1,537
(0,20) , 1,559 (0,36) , 1,568 (0,42), 1,590 (0,37), 1, 600
(0,35) , 1, 621 (0,14), 1, 986 (0,54), 2,016 (0,39) , 2,877
(0,22), 3, 073 (0,18), 3,092 (0,48), 3, 110 (0,47), 3, 128
(0,15), 3,412 (0,33) , 3,440 (0,30), 3,464 (1,29), 4,089
(0,35) , 4, 113 (0,33) , 4,288 (0,36), 4,314 (1,04), 4,341
(1,00), 4,367 (0,32), 6, 158 (0, 06), 8,407 (0,20) , 12,009
(0,04) .
Exemplo 360A [1882] 4 —{3 —[5-(2-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0425
[1883] 4— (3—{ [2-(2-Clorobenzoil)hidrazinil]carbonil}-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (119 mg, 231 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 586/1206
580/1198
Burgess (77,1 mg, 324 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 78,1 mg (95 % de pureza, 64 % de teoria).
[1884] LC-MS (método 1B): Rt = = 1,11 min.; MS (ESIpos): m/z
= 497 [M+H]+
[1885] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,423
(16,00), 1,540 (0,11), 1,551 (0,13), 1,572 (0,33), 1,581
(0,37), 1, 603 (0,36), 1,613 (0,34), 1, 634 (0,15), 1,644
(0,12), 2,000 (0,43), 2,032 (0,38), 2,890 (0,16), 3,417
(0,11), 3,446 (0,20), 3,476 (0,10), 4,096 (0,27), 4,124
(0,25) , 6, 189 (0,20), 7,588 (0,23), 7,591 (0,24), 7,606
(0,61), 7, 610 (0,59), 7, 625 (0,48), 7, 629 (0,47), 7,639
(0,37), 7, 644 (0,39), 7, 659 (0,54), 7, 663 (0,57), 7, 677
(0,31), 7, 682 (0,28), 7,728 (0, 69), 7,731 (0, 63), 7,748
(0,46), 7,752 (0,39), 8,147 (0,37), 8,151 (0,37), 8,166
(0,35) , Exemplo 8, 170 361A (0,33), 8,486 (0 ,54), 12,197 (0 ,06) .
[1886] 4—{5 -Oxo-3-[5-(piperidin-l-ilmetil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 587/1206
581/1198 [1888] [1887]
Figure BR112017009207A2_D0426
4- (5-Oxo-3-{ [2- (piperidin-1 ilacetil)hidrazinil]carbonil}-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (109 mg, 217 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (72,5 mg, 304 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A guantidade obtida foi 33,5 mg (100 % de pureza, 32 % de teoria).
[1889] LC-MS (método IB) : Rt = 0,66 min.; MS (ESIpos) : m/z = 484 [M+H]+
[1890] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,420
(16,00) , 1,551 (0,16) , 1,573 (0,35), 1,580 (0,36) , 1, 603
(0,39) , 1, 612 (0,38) , 1, 643 (0,29), 1, 680 (0,30) , 1,849
(0,18), 1, 988 (0,42), 2,019 (0,36), 2,880 (0,19), 3,092
(0,17), 3,599 (0,17), 4,096 (0,28), 4, 125 (0,28) , 4,739
(0,19), 6, 194 (0,06), 8,444 (0,25), 10,144 (0,07), 11,931
(0,02) .
Exemplo 362A [1891] 4-(5 -Oxo-3-{5-[ (2-oxopirrolidin-l-il)metil]-1,3,4
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 588/1206
582/1198 oxadiazol-2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7 il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0427
[1892] 4-[5 -Oxo-3-({2-[ (2-oxopirrolidin-lil)acetil]hidrazinil}carbonil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (104 mg, 207 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (69,2 mg, 290 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 49,7 mg (100 % de pureza, 50 % de teoria).
[1893] LC-MS (método 1B): Rt = 0,79 min. ; MS (ESIpos): m/z
= 484 [M+H]+
[1894] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,419
(16, 00), 1,529 (0,10), 1,536 (0,11) , 1,556 (0,26) , 1,565
(0,29), 1,587 (0,30), 1,596 (0,29) , 1,617 (0,13), 1, 627
(0,10), 1,953 (0,18), 1,973 (0,71) , 1,992 (0,99), 2,011
(0, 88), 2,029 (0,30), 2,281 (0,76) , 2,303 (1,15) , 2,322
(0, 65), 2,880 (0,15), 3,414 (0,11) , 3,458 (0,82), 3,476
(1,22), 3,493 (0,75), 4,086 (0,27) , 4,115 (0,25), 4,710
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 589/1206
583/1198 (2, 92), 6, 113 (0, 04), 8,376 (0,12), 12,042 (0,05).
Exemplo 363A [1895] 4-[3- (5-Cicloexil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0428
[1896] 4— (3—{ [ 2-(Cicloexilcarbonil)hidrazinil]carbonil}-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (125 mg, 257 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (85,7 mg, 360 pmol) por 16 h à TA. A adição de água e acetonitrila resultou em um precipitado que foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para produzir o produto desejado. A quantidade obtida foi 98,8 mg (70 % de pureza, 58 % de teoria) .
[1897] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,16 min.; MS (ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+
[1898] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 147
(0,15), 1, 157 (0,19) , 1,176 (0,34), 1, 181 (0,33) , 1,193
(0,20) , 1,209 (0,27) , 1,235 (0,35), 1,270 (0,41), 1,300
(0,38) , 1,330 (0,26) , 1,355 (0,50), 1,418 (16,00), 1,551
(0,70), 1,561 (0,65) , 1,580 (0, 95), 1, 611 (0,71), 1, 642
(0,40), 1, 688 (0,27) , 1,721 (0,64), 1,758 (1,00), 1,789
(0,43) , 1, 982 (0,72) , 2,010 (0,48), 2,053 (0,48), 2,059
(0,47), 2,085 (0,43) , 2,866 (0,32), 2, 945 (0,19), 2, 954
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 590/1206
584/1198
(0,25), 2, 963 (0,19) , 2,973 (0,25), 2, 982 (0,37), 2, 991
(0,22), 2, 999 (0,14) , 3,009 (0,18), 3, 017 (0,10), 3,379
(0,19), 3,412 (0,22) , 3,439 (0,12), 4,086 (0,52), 4,106
(0,48), 6, 012 (0,11) , 6,117 (0,12), 8,338 (0,30) , 8,357
(0,36) , 9, 771 (0,11), 12,015 (0,07) .
Exemplo 364A [1899] 4-[3-(5-Ciclobutil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0429
[1900] 4— (3—{ [2-(Ciclobutilcarbonil)hidrazinil]carbonil}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila (121 mg, 263 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml, 31 mmol) e agitado com Reagente Burgess (87,8 mg, 369 pmol) por 16 h à TA. Purificação através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 14,7 mg (88 % de pureza, 11 % de teoria).
[1901] LC-MS (método 6B) : Rt = 3,14 min.; MS (ESIpos) : m/z = 441 [M+H]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 591/1206
585/1198
Exemplo 365A [1902] 4-[3-(5-Butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0430
[1903] 4-{5-Oxo-3-[ (2-pentanoil-hidrazinil)carbonil]-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (37,0 mg, 80,3 pmol) foi dissolvido em THF (2,5 ml) e agitado com Reagente Burgess (26,8 mg, 112 pmol) por 16 h à TA. Acetato de etila foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água e seca através de um filtro Extrelut NT3. Os solventes foram removidos em vácuo para produzir o produto desejado. A quantidade obtida foi 58,0 mg (78 % de pureza, 127 % de teoria).
[1904] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,08 min.; MS (ESIpos) : m/z = 443 [M+H]+
[1905] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 906
(1,18), 0, 925 (2,50) , 0, 943 (1,25), 1, 157 (7,88), 1, 175
(16,00) , 1,193 (7,84) , 1,418 (13,08), 1,746 (0,76), 2,870
(0,80) , 2,888 (1,25) , 2, 907 (0,76), 3,069 (0,94) , 3, 086
(2,81) , 3,097 (2,74) , 3,104 (3,05), 3, 115 (2,53) , 3, 133
(0,90), 3,465 (8,99), 4,119 (0,35), 8, 834 (0, 14) .
Exemplo 366A [1906] 4—{3—[3—(2-Metoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 592/1206
586/1198 metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0431
[1907] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (140 μΐ, 800 pmol) e 1, 1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. (1Z)-N'-hidroxi-3-metoxipropanimidamida (94,2 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 71,8 mg (100 % de pureza, 39 % de teoria).
[1908] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,05 min.; MS (ESIpos) : m/z = 459 [M+H]+ Exemplo 367A [1909] 4-[3-(5-Metil-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 593/1206
587/1198 carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0432
[1910] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (60,0 mg, 159 pmol), 2-bromo-l-fenilpropan-l-ona (24 pl, 160 pmol) e N, N-di-isopropiletilamina (140 pl, 790 pmol) foram dissolvido em etanol (2,4 ml, 41 mmol) e agitada a 70 °C por 1 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25, 00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 14,0 mg (100 % de pureza, 18 % de teoria).
[1911] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,36 min.; MS (ESIpos) : m/z = 492 [M+H]+ Exemplo 368A [1912] 4 - (3 —{5 —[1- (4-Clorofenil)ciclopropil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 594/1206
588/1198
Figure BR112017009207A2_D0433
[1913] 4-{3-[ (2-{ [1- (4-
Clorofenil)ciclopropil]carbonil}hidrazinil)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1carboxilato de terc-butila (77,9 mg, 140 pmol) e Reagente Burgess (46,8 mg, 196 pmol) foram dissolvidos em THF (2,0 ml) e agitados à TA por 16 h. 1 ml de água foi adicionado e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 56,1 mg (100 % de pureza, 74 % de teoria).
[1914] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,23 min.; MS (ESIpos) : m/z = 537 [M+H]+
Exemplo 369A [1915] 4-[3-(3-Terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-meti1-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0434
[1916] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÜ-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 595/1206
589/1198 carboxílico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-diisopropiletilamina (140 μΐ, 800 pmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. (1Z)-N'-hidroxi-2,2-dimetilpropanimidamida (92,6 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 111 mg (100 % de pureza, 61 % de teoria).
[1917] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,28 min.; MS (ESIpos) : m/z = 457 [M+H]+
Exemplo 370A [1918] 4-{3-[ (2-{ [1- (4-
Clorofenil)ciclopropil]carbonil)hidrazinil)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
H ) N-V
Π M ° [1919] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 596/1206
590/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 1-(4-clorofenil)ciclopropanocarbohidrazida (131 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,NDimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-diisopropiletilamina (220 pl, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 77,9 mg (100 % de pureza, 34 % de teoria).
[1920] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,01 min.; MS (ESIpos) : m/z = 555 [M+H]+ Exemplo 371A [1921] 4—{3 — [3— (4-Fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2- metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0435
[1922] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 597/1206
591/1198 isopropiletilamina (210 μΐ, 1,2 mmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. (1Z)-2-(4-fluorofenil)-N'-hidroxietanimidamida (134 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A guantidade obtida foi 93,6 mg (100 % de pureza, 46 % de teoria).
[1923] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,20 min.; MS (ESIpos) : m/z = 509 [M+H]+ Exemplo 372A [1924] 4-[3-(3-Etil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0436
[1925] Ácido 7-[1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxílico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (210 pi, 1,2 mmol) e 1,1 '-CarboildiPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 598/1206
592/1198 imidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. cloridrato de (1Z)-N'-hidroxipropanimidamida (1:1) (99,3 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 101 mg (100 % de pureza, 59 % de teoria).
[1926] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,07 min.; MS (ESIneg) : m/z = 427 [M-H]Exemplo 373A [1927] 4-{2-MetÍ1-5-OXO-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
CH.
[1928] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (140 pl, 800 pmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 599/1206
593/1198 por 1,5 h. (1Z)-Ν'-hidroxi-2-metilpropanimidamida (81,4 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 80,1 mg (100 % de pureza, 45 % de teoria).
[1929] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,22 min.; MS (ESIneg) : m/z = 441 [M-H]~ Exemplo 374A [1930] 4—{3—[3—(2-Terc-butoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-
2-metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0437
[1931] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (140 μΐ, 800 pmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. (1Z)-3-terc-butoxi-N'-hidroxipropanimidamida
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 600/1206
594/1198 (128 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 55,6 mg (100 % de pureza, 28 % de teoria).
[1932] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,27 min.; MS (ESIpos) : m/z = 501 [M+H]+ Exemplo 375A [1933] 4-[3-(3-Terc-buti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-2-(2,2dimetilpropil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0438
[1934] Ácido 7-[1- (terc-butoxicarbonil)-2-(2,2- dimetilpropil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (75,0 mg, 173 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di-isopropiletilamina (60 pl, 350 pmol) e 1,1'-Carboildi-imidazol (56,2 mg, 347 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. (1Z)-N'-hidroxi-3Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 601/1206
595/1198 metoxipropanimidamida (40,3 mg, 347 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 36,1 mg (100 % de pureza, 41 % de teoria).
[1935] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,77 min.; MS (ESIneg) : m/z = 511 [M-H]~ Exemplo 376A [1936] 4—{3—[4—(3-Metilbutil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0439
[1937] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol), l-bromo-5-metilexan-2-ona (61,4 mg, 318 pmol) e N, N-di-isopropiletilamina (280 pl, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (4,8 ml, 82 mmol) e agitados a 70 °C por lhe deixados permanecer por 3 dias à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método:
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596/1198 coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25,00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 36,7 mg (100 % de pureza, 24 % de teoria).
[1938] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,64 min.; MS (ESIpos) : m/z = 472 [M+H]+ [1939] Exemplo 377A [1940] 4-(3-{5-[1-(4 -Metoxifenil)ciclopropil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0440
[1941] 4-{3-[ (2-{ [ 1-(4-
Metoxifenil)ciclopropil]carbonil}hidrazinil)carbonil]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (193 mg, 351 pmol) foi dissolvido em THF (5,0 ml, 62 mmol) e agitado com Reagente Burgess por 16 h à TA. Outros 1,4 equivalentes de Reagente Burgess (117 mg, 491 pmol) foram adicionados e a mistura agitada por 24 h à TA. Água e mistura purificada através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100%
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597/1198
B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para obter o produto após a remoção dos solventes em vácuo. A quantidade obtida foi 44,0 mg (91 % de pureza, 21 % de teoria).
[1942] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,11 min.; MS (ESIpos) : m/z = 533 [M+HJ+
Exemplo 378A [1943] 4-{2-Meti1-3-[3-(4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0441
[1944] Ácido 7-[1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxílico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (210 μΐ, 1,2 mmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h, N'-hidroxi-4-metilbenzenocarboximidamida (120 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A
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598/1198 quantidade obtida foi 68,5 mg (100 % de pureza, 35 % de teoria).
[1945] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,51 min.; MS (ESIneg) : m/z = 489 [M-H]~
Exemplo 379A [1946] 4-{3-[4-(l,3 -Difluoro-2-metilpropan-2-il)-1,3- tiazol-2-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0442
[1947] 4- (3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (125 mg, 331 pmol), l-bromo-4-fluoro-3-(fluorometil)-3metilbutan-2-ona (71,2 mg, 331 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (290 μΐ, 1,7 mmol) foram dissolvidos em etanol (5,0 ml, 86 mmol) e agitados a 70 °C por lhe deixados permanecer por 3 dias à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25,00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 36,0 mg (100 % de pureza, 22 % de teoria).
[1948] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,22 min.; MS (ESIpos) :
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599/1198 m/z = 494 [M+H]+ [1949] Exemplo 380A [1950] 4 —[3 — (4-Eti1-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0443
[1951] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol) , l-bromobutan-2-ona (32 pl, 320 pmol) e N,N-di-isopropiletilamina (280 pl, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (4,8 ml, 82 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h e deixados permanecer por 3 dias à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25,00 min. = 20% B) para produzir o produto. A guantidade obtida foi 57,1 mg (100 % de pureza, 42 % de teoria).
[1952] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,25 min.; MS (ESIpos) : m/z = 430 [M+H]+ Exemplo 381A [1953] 4—{3—[4—(4-Metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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600/1198
Figure BR112017009207A2_D0444
[1954] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol), 2-bromo-l-(4-metilfenil)etanona (67,7 mg, 318 pmol) e N, N-di-isopropiletilamina (280 μΐ, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (4,8 ml, 82 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h e deixados permanecer por 3 dias à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25, 00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 62,2 mg (100 % de pureza, 40 % de teoria).
[1955] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,51 min.; MS (ESIpos) : m/z = 4 92 [M+H] + Exemplo 382A [1956] 4-{5-Oxo-3-[4-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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601/1198
Figure BR112017009207A2_D0445
[1957] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol), l-bromo-3-metilbutan-2-ona (52,5 mg, 318 pmol) e N, N-di-isopropiletilamina (280 pl, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (4,8 ml, 82 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h e deixados permanecer por 3 dias à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25,00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 56,4 mg (100 % de pureza, 40 % de teoria).
[1958] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,41 min.; MS (ESIpos) : m/z = 444 [M+H]+ Exemplo 383A [1959] 4-[3- (4-Ciclopropil-l,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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602/1198
Figure BR112017009207A2_D0446
[1960] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol), 2-bromo-l-ciclopropiletanona (51,8 mg, 318 pmol) e N, N-di-isopropiletilamina (280 pl, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (4,8 ml, 82 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h e deixados permanecer por 3 dias à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25,00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 57,1 mg (100 % de pureza, 41 % de teoria).
[1961] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,28 min.; MS (ESIpos) : m/z = 442 [M+H]+ Exemplo 384A [1962] 4-{3-[4-(2,4-Dimetilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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603/1198
Figure BR112017009207A2_D0447
[1963] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol), 2-bromo-l-(2,4-dimetilfenil)etanona (72,2 mg, 318 pmol) e N, N-di-isopropiletilamina (280 μΐ,
1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (4,8 ml, 82 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h e deixados permanecer por 3 dias à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25, 00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 52,2 mg (100 % de pureza, 32 % de teoria).
[1964] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,41 min.; MS (ESIpos) : m/z = 506 [M+H]+ Exemplo 385A [1965] 4-(3 —{5 —[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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604/1198
Figure BR112017009207A2_D0448
[1966] 4-{3-[ (2—{ [1-(4-
Clorofenil)ciciopropil]carbonil(hidrazinil)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (77,9 mg, 140 pmol) foi dissolvido em THF (2,0 ml) e agitado com Reagente Burgess (46,8 mg, 196 pmol) por 16 h à TA. 1 ml de água foi adicionado, o resíduo resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 56 mg (100 % de pureza, 74 % de teoria).
[1967] LC-MS (método IB) : Rt = 1,23 min.; MS (ESIpos) : m/z = 537 [M+H]+
[1968] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,416
(16,00) , 1,477 (0,42) , 1,490 (1,23), 1,496 (1,20), 1,507
(0,56) , 1,523 (0,18), 1,544 (0,41), 1,554 (0,41), 1,575
(0,46), 1,585 (0,39) , 1,606 (0,17), 1, 617 (0,14), 1,750
(0,45) , 1,761 (1,10), 1,766 (1,05) , 1,779 (0,37), 1, 970
(0,54), 2,001 (0,46), 2,871 (0,20) , 3,379 (0,13), 3,407
(0,23) , 3,438 (0,12), 4,079 (0,34), 4, 111 (0,32), 6, 132
(0,17), 7,412 (0,54), 7,417 (0,29) , 7,434 (2,70), 7,446
(2,56) , 7,461 (0,28), 7,468 (0,53), 8,315 (0,47), 12,000
(0,10) .
Exemplo 386A [1969] (4—[(2,2-Dimeti1-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5- il)carbonil]-2-(2,2-dimetilpropil)piperidina-l-carboxilato
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605/1198 de terc-butila o
Figure BR112017009207A2_D0449
Figure BR112017009207A2_D0450
ch3 o C ch3 /ch3 ch3 [1970] A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-2(2,2-dimetilpropil)piperidina-4-carboxilico (4,71 g, 15,7 mmol) e 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (2,50 g, 17,3 mmol) em diclorometano (120 ml, 1,9 mol) foi adicionado 4dimetilaminopiridin (2,88 g, 23,6 mmol). Após o resfriamento da mistura a 0 °C, cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (4,22 g, 22,0 mmol) foi adicionado em porções e, então, a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. a mistura foi tratada com água e, então, as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de ácido cítrico e os solventes foram removidos. O produto bruto foi purificado através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solvente: A = H2O (HCOOH a 0,01%), B = Acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o composto do título 3,87 g (94 % de pureza, 54 % de teoria).
[1971] LC-MS (método 11B): Rt = 2,65 min.; MS (ESIneg): m/z = 424 [M-H]~ [1972] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,000 (0,77), 0,865 (6, 91), 0, 869 (9, 55), 0,882 (1,52), 0, 897 (11,52), 0, 907 (2,87), 1,398 (16, 00), 1,415 (11, 86), 1, 687 (6, 85), 2,086 (0, 66), 2,148 (1,82), 2,300 (1,76), 3,577
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606/1198 (1, 08), 3,582 (1, 09) .
Exemplo 387A [1973] 7 - [ 1- (Terc-butoxicarbonil)-2-(2,2- dimetilpropil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Figure BR112017009207A2_D0451
[1974] 3 -Amino-lH-pirazol-4-carboxilato de etila (117 mg,
752 pmol) e 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]-2-(2,2-dimetilpropil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (352 mg, 827 pmol) foram aquecidos em Acetonitrila (10 ml, 94 mmol) a 60°C por 3 h. Os solventes foram removidos e o resíduo dissolvido em l-Metoxi-2propanol (10 ml, 100 mmol) . Fosfato tripotássico (319 mg, 1,50 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100°C por 2 h. Os solventes foram removidos e o resíduo dividido entre solução aquosa de ácido cítrico (10%) e acetato de etila. A solução aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi extraída com água e salmoura. A fase orgânica foi tratada com sulfato de sódio, filtrada e seca em vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solvente: A = H2O (HCOOH a 0,01%), B = Acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. =
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10% B, 4,50 min. = 20% B, 15,50 min. = 85% B, 16,00 a 18,50 min. = 100% B, 18,75,00 a 22,00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 183 mg (95 % de pureza, 50 % de teoria).
[1975] LC-MS (método 6B): Rt = 4,35 min.; MS (ESIneg): m/z = 459 [M-H]~ [1976] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008 (1,46), 0, 918 (1, 81), 0, 940 (2,18), 1,249 (0, 81), 1,265 (0,86), 1,279 (0,74), 1,408 (2,02), 1,428 (2,62), 3,285 (1,28), 3,293 (2,58), 3,309 (16, 00).
Exemplo 388A [1977] Ácido 7-[ (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(2,2dimetilpropil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico
N X
N
Figure BR112017009207A2_D0452
[1978] 7 - [ 1- (Terc-butoxicarbonil)-2-(2,2- dimetilpropil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (183 mg, 397 pmol) e solução aquosa de hidróxido de litio (790 pl, 1,0 M, 790 pmol) foram agitados em THF (5,0 ml, 62 mmol) por 2 h à TA. A solução aquosa de hidróxido de litio (1,0 M, 2 equivalentes) foi adicionada e a mistura foi agitada por 18 h a 70 °C. A solução de cloreto de amônio saturada e acetato de etila foram adicionados. A fase
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608/1198 aquosa foi extraída três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com sulfato de sódio e em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 165 mg (100 % de pureza, 96 % de teoria).
[1979] LC-MS (método 1B): Rt = 1,13 min.; MS (ESIneg): m/z = 431 [M-H]~ [1980] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008 (13,56), 0, 008 (10, 95), 0,895 (3,35), 0, 918 (11,46), 0, 940 (13,50), 1,169 (2,44), 1,408 (12,43), 1,428 (16,00), 2,366 (2,44), 2,709 (2,38), 3,369 (11, 63).
Exemplo 389A [1981] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de propan-2-ila
NH [1982] Ácido 7-[1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (200 mg, 552 pmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e N,N'-Carbonildi-imidazol (179 mg, 1,10 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 1,5 h. Após o resfriamento até TA, propan-2-ol (420 pl, 5,5 mmol) e hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral)
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609/1198 (24,3 mg, 60 % de pureza, 607 pmol) foram adicionados e a mistura agitada à TA por 18 h. Os solventes foram removidos e propan-2-ol (5 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 18 h e, então, purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (132 mg, 100 % de pureza, 59 % de teoria) [1983] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,90 min.; MS (ESIneg) : m/z = 403 [M-H]~
Exemplo 390A [1984] 4-(3-{Metil[(5-metil-1,2-oxazol-3 il) metil]carbamoil}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0453
[1985] A uma solução de ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) em dimet ilf ormamida (1,5 ml, 19 mmol) foram adicionados HATU (205 mg, 538 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol). Então, N-metil-1-(5
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610/1198 metil-1,2-oxazol-3-il)metanamina (104 mg, 828 pmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B, 12,10 a 13,00 min. = 20% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (82,8 mg, 100 % de pureza, 43 % de teoria).
[1986] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,95 min.; MS (ESIpos) : m/z = 471 [M+H]+ Exemplo 391A [1987] 4-[3-(Etilcarbamoil)-2-metil-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0454
solução de [1988] A uma ácido 7-[1-(tercbut oxicarbonil) piperidin-4-il]-2-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 398 pmol) em dimet ilf ormamida (1,5 ml, 19 mmol) foram adicionados COMU (256 mg, 598 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (420 μΐ, 2,4 mmol). Então,cloridrato de
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611/1198 etanamina (1:1) (130 mg, 1,59 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais COMU (1,5 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 18 h. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B,
12,10 a 13,00 min. = 20% B) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (108 mg, 98 % de pureza, 66 % de teoria).
[1989] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,60 min.; MS (ESIneg) : m/z = 402 [M-H]-
Exemplo 392A [1990] 4 —{3 —[Metil(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0455
de ácido [1991] A uma solução
7-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) em dimet ilf ormamida (1,5 ml, 19 mmol) foram adicionados HATU (205 mg, 538 pmol) e N,N-di isopropiletilamina (220 pl, 1,2 mmol). Então, N-metil-1Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 618/1206
612/1198 (piridin-3-il)metanamina (101 mg, 828 pmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B,
12,10 a 13,00 min. = 20% B) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (49,6 mg, 100 % de pureza, 26 % de teoria).
[1992] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,75 min.; MS (ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+ Exemplo 393A [1993] 4-[3-(Dimetilcarbamoil)-2-metil-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0456
[1994] A uma solução de ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-2-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 398 pmol) foram adicionados HATU (197 mg, 518 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (280 pl, 1,6 mmol). Então, cloridrato de N-metilmetanamina (1:1) (65.0 mg, 797 pmol) foi adicionado
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613/1198 e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 20 h. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B,
12,10 a 13,00 min. = 20% B) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (108 mg, 85 % de pureza, 57 % de teoria).
[1995] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,38 min.; MS (ESIpos) : m/z = 404 [M+H]+ Exemplo 394A [1996] 4- (3-{ [ (3R)-3-Hi droxipirrolidin-l-il]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0457
O de ácido
7- Γ1HÁÁ.CX .N.
h’cTh3I [1997] A uma solução butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) em dimet ilf ormamida (1,5 ml, 19 mmol) foram adicionados HATU (205 mg, 538 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (290 pl, 1,7 mmol). Então, cloridrato de (3R)-pirrolidin-3-ol (1:1) (102 mg, 828 pmol) foi
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614/1198 adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 20 h. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B, 12,10 a 13,00 min. = 20% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (90,2 mg, 100 % de pureza, 51 % de teoria).
[1998] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,30 min.; MS (ESIpos) : m/z = 432 [M+H]+
Exemplo 395A [1999] 4-(3-{[(3R)-3-Metilpirrolidin-l-il]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0458
de ácido [2000] A uma solução
7-[1- (tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) em dimet ilf ormamida (1,5 ml, 19 mmol) foram adicionados HATU (205 mg, 538 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (290 pl, 1,7 mmol). Então, cloridrato de (3R)-3-metilpirrolidina (1:1) (101 mg, 828 pmol) foi
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615/1198 adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 20 h. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B, 12,10 a 13,00 min. = 20% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (129 mg, 93 % de pureza, 67 % de teoria).
[2001] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,80 min.; MS (ESIpos) : m/z = 430 [M+H]+ Exemplo 396A [2002] 4- [5-0XO-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila [2003] A
Figure BR112017009207A2_D0459
uma solução de ácido
7-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 276 pmol) em dimet ilf ormamida (1,5 ml, 19 mmol) foram adicionados HATU (136 mg, 359 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (140 pl, 830 pmol). Então, pirrolidina (39,3 mg, 552 pmol) foi adicionada e a mistura de reação
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616/1198 foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 20 h. A mistura foi purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (31,1 mg, 100 % de pureza, 27 % de teoria).
[2004] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,62 min.; MS (ESIneg) : m/z = 414 [M-H]~ Exemplo 397A [2005] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxílico
Figure BR112017009207A2_D0460
[2006] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (6,94 g, 17,2 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (30 ml, 370 mmol) e solução de hidróxido de potássio (30 ml, 2,0 M em água, 60 mmol) e agitado por 16 h a 65 °C. hidróxido de lítio (1.23 g, 51,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 20 h a 65 °C.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 623/1206
617/1198
Acetonitrila foi adicionada e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco em vácuo. 0 resíduo foi tratado com água e lentamente com solução aquosa de ácido clorídrico até que um valor de pH de 3 fosse alcançado. A fase aquosa foi extraída diversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e em vácuo para render um precipitado. Isso foi suspenso em Acetonitrila, filtrado, lavado com acetonitrila e seco em vácuo para produzir o produto desejado (4,28 g, 97 % de pureza, 65 % de teoria).
[2007] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,48 min.; MS (ESIneg) : m/z = 375 [M-H]~
Exemplo 398A [2008] 4-{3-[(3, 3-Dimetilpirrolidin-l-il) metil]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila [2009] 4-[ 3-(Hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 431 pmol) e Trif enilf osf ina (430 pl, 1,0 M, 430 pmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e resfriados para -18 °C. N-Bromosuccinimida (76,6 mg, 431 pmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 5 min. a -18 °C. 3,3-dimetilpirrolidina (102 mg, 1,03 mmol)
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618/1198 foi adicionada e agitada por 10 min. à TA e, então, por 1 h a 80 °C. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (68,1 mg, 100 % de pureza, 37 % de teoria).
[2010] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,66 min.; MS (ESIpos) : m/z = 430 [M+H]+ Exemplo 399A [2011] 4-(3-{[(2R)-2-Metilpirrolidin-l-il]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0461
Figure BR112017009207A2_D0462
O [2012] A uma solução de ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 276 pmol) em dimet ilf ormamida (1,0 ml, 13 mmol) foram adicionados HATU (136 mg, 359 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (140 pl, 830 pmol). Então, (2R)-2metilpirrolidina (47,0 mg, 552 pmol) foi adicionado e a
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619/1198 mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 20 h. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B, 12,10 a 13,00 min. = 20% B) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (44,0 mg, 82 % de pureza, 30 % de teoria).
[2013] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,84 min.; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+
Exemplo 400A [2014] 4 —{3 —[ (3,3-Difluoroazetidin-l-il)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l- carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0463
de ácido [2015] A uma solução
7-[1- (tercbut oxi carbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 276 pmol) em dimet ilf ormamida (1,0 ml, 13 mmol) foram adicionados HATU (136 mg, 359 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (140 pi, 830 pmol). Então, cloridrato de
3,3-difluoroazetidina (1:1) (71,5 mg, 552 pmol) foi
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620/1198 adicionada e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 20 h. Água foi adicionada, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo para produzir o composto do título (85,6 mg, 98 % de pureza, 69 % de teoria).
[2016] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,65 min.; MS (ESIneg) : m/z = 436 [M-H]~
Exemplo 401A [2017] 4- [5-0XO-3-(piperidin-l-ilcarbonil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila [2018] A
Figure BR112017009207A2_D0464
uma solução de ácido
7-[1-(tercbut oxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 276 pmol) em dimet ilf ormamida (1,0 ml, 13 mmol) foram adicionados HATU (136 mg, 359 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (140 pl, 830 pmol). Então, piperidina (47,0 mg, 552 pmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 20 h. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50
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621/1198 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B, 12,10 a 13,00 min. = 20% B). A evaporação de duas frações de produto rendeu o composto do titulo (33,0 mg, 90 % de pureza, 25 % de rendimento e 36,6 mg, 87 % de pureza, 27 % de teoria).
[2019] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,80 min.; MS (ESIpos) : m/z = 430 [M+H]+
Exemplo 402A [2020] 4- (3-Ciclopropil-2-metÜ-5-OXO-4,5-di- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0465
[2021] Uma mistura de 4-ciclopropil-3-metil-lH-pirazol-5amina (500 mg, 3,64 mmol) e 4-[ (2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3dioxan-5-il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de tercbutila (1,42 g, 4,01 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi agitada sob argônio durante a noite a 60 °C e, então, concentrada. l-Metoxi-2-propanol (30 ml) e fosfato tripotássico (1,55 g, 7,29 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada por 2 h a 110 °C antes de ser concentrada. A mistura de produto bruto recuperada foi agitada durante a noite em uma mistura de acetonitrila (25
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622/1198 ml) e sulfoxido de dimetila (10 ml) . O sólido resultante foi filtrado, enquanto o filtrado foi purificado por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas, que foram, então, combinadas com o sólido anteriormente filtrado, rendeu o composto do titulo. A quantidade obtida foi 758 mg (100 % de pureza, 56 % de teoria).
[2022] LC-MS (método 8B): Rt = 1,30 min.; MS (ESIneg): m/z = 371 [M-H]~
Exemplo 403A [2023] 4-[3-(4,5-Dimetil-l,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0466
[2024] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (200 mg, 530 pmol), 3-clorobutan-2-ona (54 pi, 530 pmol) e
N,N-di-isopropiletilamina (460 pi, 2,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (5,0 ml, 86 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a
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623/1198
0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25, 00 min. = 20% B) para produzir o produto. A guantidade obtida foi 84,0 mg (97 % de pureza, 36 % de teoria).
[2025] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,26 min.; MS (ESIpos) : m/z = 430 [M+H]+
Exemplo 404A [2026] 4-{3-[4-(2,5-Dimetilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0467
[2027] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (200 mg, 530 pmol), 2-cloro-l-(2,5-dimetilfenil)etanona (96,8 mg, 530 pmol), N,N-di-isopropiletilamina (460 pl, 2,6 mmol), e Tetra-n-butilamonioiodeto (196 mg, 530 pmol) foram dissolvidos em etanol (5,0 ml, 86 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a
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624/1198
25, 00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 60,0 mg (97 % de pureza, 22 % de teoria) .
[2028] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,67 min.; MS (ESIpos) : m/ z = 5 0 6 [M+H] +
Exemplo 405A [2029] 4—{3— [ (2,2-Dimetilmorfolin-4-il)metil]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0468
[2030] 4-[3-(H idroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 431 pmol) e Trif enilf osf ina (430 pl, 1,0 M, 430 pmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e resfriados para -18 °C. N-Bromosuccinimida (76,6 mg, 431 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. a -18 °C. 2,2-dimetilmorfolina (119 mg, 1,03 mmol) foi adicionada e agitada por 10 min. à TA e, então, por lha 80 °C. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de
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625/1198 produto combinadas rendeu o composto do titulo (118 mg, 99 % de pureza, 61 % de teoria).
[2031] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,02 min.; MS (ESIpos) : m/z = 446 [M+H]+
Exemplo 406A [2032] 4-(5-Oxo-3-{ [2-(piridin-3- ilacetil)hidrazinil]carbonil}-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0469
[2033] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) e 2-(piridin-3-il)aceto-hidrazida (93,9 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N, N-di-isopropilet ilamina (220 pl, 1,2 mmol) e HATU (266 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) produziu o produto desejado
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626/1198 após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 76,9 mg (100 % de pureza, 37 % de teoria).
[2034] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,64 min.; MS (ESIpos) : m/ z = 4 9 6 [M+H] +
Exemplo 407A [2035] 4-{5-Oxo-3-[5-(piridin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-
2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0470
[2036] 4-(5-Oxo-3-{[2-(piridin-3- ilacetil)hidrazinil]carbonil}-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (75,0 mg, 151 pmol) foi dissolvido em THF (2,3 ml) e agitado com Reagente Burgess (50,5 mg, 212 pmol) por 16 h à TA. Água e acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi separada e seca através de uma filtração através de um filtro Extrelut NT3. O solvente foi removido e a mistura purificada através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) para obter o produto após a remoção dos
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627/1198 solventes em vácuo. A quantidade obtida foi 59 mg (100 % de pureza, 36 % de teoria).
[2037] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,04 min.; MS (ESIpos) : m/z = 488 [M+H]+
Exemplo 408A [2038] 4-{3 - [ (3,3-Dimetil-2-oxobutil)carbamoil]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0471
[2039] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (1,00 g, 2,76 mmol) e cloridrato de l-amino-3,3dimetilbutan-2-ona (1:1) (1,05 g, 6,90 mmol) foram dissolvidos em N,N-Dimetilformamida (5,0 ml, 65 mmol). N,Ndi-isopropilet ilamina (2,4 ml, 14 mmol) e HATU (1,78 g, 4,69 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Mais cloridrato de l-amino-3,3-dimetilbutan-2-ona (1:1) (2,5 equivalentes), N,N-di-isopropiletilamina (5 equivalentes) e HATU (1,7 equivalentes) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 3 h. Água foi adicionada. 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. Dietiléter foi adicionado e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. A quantidade obtido de produto foi 705 mg (97 % de pureza, 54
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628/1198 % de teoria).
[2040] LC-MS (método IB) : Rt = 0,93 min.; MS (ESIpos) : m/z = 460 [M+H]+
Exemplo 409A [2041] 4 - (2-Oxo-l,2,7,8,9,10-hexaidropirimido[1,2-
b]indazol-4-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0472
[2042] Cloridrato de 4,5,6,7-tetraidro-2H-indazol-3-amina (1:1) (150 mg, 864 pmol), 4-[ (2,2-dimetil-4,6-dioxo-l, 3- dioxan-5-il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de tercbutila (307 mg, 864 pmol) e N,N-di-isopropiletilamina (180 pl, 1,0 mmol) foram aquecidos em Acetonitrila (3,5 ml, 74 mmol) a 60°C por 1,5 h. Os solventes foram removidos e ο resíduo dissolvido em (3,5 ml, 36 mmol) . Fosfato tripotássico (367 mg, 1,73 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110°C por 1,5 h. Os solventes foram removidos e o resíduo dividido entre água e acetato de etila. A fração orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturada (aquosa), água e salmoura. Então, foi seca com sulfato de sódio e em vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solvente: A = H2O (HCOOH a 0,01%), B = Acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B,
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629/1198
17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 114 mg (100 % de pureza, 36 % de teoria).
[2043] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,75 min.; MS (ESIneg) : m/z = 371 [M-H]~
Exemplo 410A [2044] 4 —{3 —[5-Metil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0473
[2045] 4- (3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol), 3-bromo-l,1,1-trifluorobutan-2-ona (40 pl, 320 pmol) e N, N-di-isopropiletilamina (280 pl, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (4,8 ml, 82 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h. Tolueno foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo por 2 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%),B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B,4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a25,00
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630/1198 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 57,0 mg (100 % de pureza, 36 % de teoria).
[2046] LC-MS (método IB) : Rt = 1,12 min.; MS (ESIpos) : m/z = 502 [M+H]+
Exemplo 411A [2047] 4-[3- (4-Cicloexil-l,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0474
[2048] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol), 2-bromo-l-cicloexiletanona (65,2 mg, 318 pmol) e N, N-di-isopropiletilamina (280 pl, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (3,0 ml, 52 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h. Água foi adicionada, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. O resíduo foi tratado em metanol/acetonitrila (1:1), filtrado e seco em vácuo. A quantidade obtida foi 60,6 mg (100 % de pureza, 39 % de teoria).
[2049] LC-MS (método 10B) : Rt = 2,52 min.; MS (ESIpos) : m/z = 484 [M+H]+ Exemplo 412A [2050] 4 —{3 — [4 - (1-Clorociclopropil)-1,3-tiazol-2-il]-5-
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631/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0475
[2051] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol), 2-cloro-l-(1-clorociclopropil)etanona (48,6 mg, 318 pmol), Tetra-n-butilamonioiodeto (117 mg, 318 pmol) e N, N-di-isopropiletilamina (280 μΐ, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (3,0 ml, 52 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25, 00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 46,0 mg (100 % de pureza, 30 % de teoria) .
[2052] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,38 min.; MS (ESIpos) : m/ z = 4 7 6 [M+H] + Exemplo 413A [2053] 4—(3—{4—[2—(Difluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila
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632/1198
Figure BR112017009207A2_D0476
[2054] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol), 2-bromo-l-[2(difluorometoxi)fenil]etanona (84,3 mg, 318 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (280 μΐ, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (3,0 ml, 52 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h. Água foi adicionada; o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. O resíduo foi tratado em metanol/acetonitrila (1:1), filtrado e seco em vácuo. A quantidade obtida foi 70,0 mg (100 % de pureza, 41 % de teoria).
[2055] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,44 min.; MS (ESIpos) : m/z = 544 [M+H]+ Exemplo 414A [2056] 4-(3-{ [2-(2,2-
Dimetilpropanoil)hidrazinil]carbonil}-2-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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633/1198
Figure BR112017009207A2_D0477
[2057] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) e 2,2-dimetilpropanohidrazida (69,4 mg, 598 pmol) foram dissolvidos em N,N-
Dimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-diisopropiletilamina (220 μΐ, 1,2 mmol) e HATU (227 mg, 598 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,5 equivalentes) e 2,2-dimetilpropanohidrazida (1,5 equivalentes) foram adicionados e a mistura agitada à TA por 18 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 106 mg (100 % de pureza, 56 % de teoria).
[2058] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,60 min.; MS (ESIneg) : m/z = 473 [M-H]~ Exemplo 415A [2059] 4-[3-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metil-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1
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634/1198 carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0478
[2060] 4-(3-{ [2-(2,2-
Dimetilpropanoil)hidrazinil]carbonil}-2-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (94,8 mg, 200 pmol) foi dissolvido em THF (3,1 ml, 39 mmol) e agitado com Reagente Burgess (57,1 mg, 240 pmol) por 16 h à TA. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (65,4 mg, 100 % de pureza, 72 % de teoria).
[2061] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,10 min.; MS (ESIpos) : m/z = 457 [M+H]+
Exemplo 416A [2062] 4-[2-Meti1-3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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635/1198
Figure BR112017009207A2_D0479
[2063] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (3,0 ml, 39 mmol) e tratado com N,N-diisopropiletilamina (210 pl, 1,2 mmol) e 1,1'-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h, cloridrato de (1Z)-N'-hidroxietanimidamida (1:1) (88,1 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 40,8 mg (91 % de pureza, 22 % de teoria).
[2064] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,97 min.; MS (ESIneg) : m/z = 413 [M-H]~ Exemplo 417A [2065] 4— (3—{ [2-(Ciclobutilcarbonil)hidrazinil]carbonil}-
2-metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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636/1198
Figure BR112017009207A2_D0480
[2066] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) e ciclobutanocarbo-hidrazida (68,2 mg, 598 pmol) foram dissolvidos em N,NDimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di- isopropiletilamina (220 pl, 1,2 mmol) e HATU (227 mg, 598 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,5 equivalentes) e ciclobutanocarbohidrazida (1,5 equivalentes) foram adicionados e a mistura agitada à TA por 18 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 127 mg (68 % de teoria).
[2067] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,55 min.; MS (ESIneg) : m/z = 471 [M-H]~ Exemplo 418A [2068] 4-[3-(5-Ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metil-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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637/1198
Figure BR112017009207A2_D0481
[2069] 4— (3—{ [2-(Ciclobutilcarbonil)hidrazinil]carbonil}2-metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidin-7- il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (118 mg, 249 pmol) foi dissolvido em THF (2,4 ml, 29 mmol) e agitado com Reagente Burgess (83,1 mg, 349 pmol) por 16 h à TA. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min.
/ solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B =
acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50
min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19, 75,00 a 23,00
min. = 90% B). A evaporação das frações de produto
combinadas rendeu o composto do pureza, 72 % de teoria). título (81,9 mg, 100 % de
[2070] LC-MS (método 11B) : Rt = = 2,02 min. ; MS (ESIpos):
m/z = 455 [M+H]+
Exemplo 419A [2071] 4-{2-MetÜ-5-OXO-3-[3-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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638/1198
Figure BR112017009207A2_D0482
[2072] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxílico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (3,0 ml, 39 mmol) e tratado com N,N-diisopropiletilamina (210 pi, 1,2 mmol) e 1,1'-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. (1Z)-2,2,2-trifluoro-N'-hidroxietanimidamida (102 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 101 mg (100 % de pureza, 54 % de teoria).
[2073] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,22 min.; MS (ESIneg) : m/z = 467 [M-H]~ Exemplo 420A [2074] 4—{3— [ (Dimetilamino)metil]-5-OXO-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 645/1206
639/1198 de terc-butila ,CH3
Figure BR112017009207A2_D0483
[2075] 4—[3 -(Hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 431 pmol) e Trif enilf osf ina (430 pl, 1,0 M, 430 pmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e resfriados para -18 °C. N-Bromosuccinimida (76,6 mg, 431 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. a -18 °C. Dimetilamina (520 pl, 2,0 M, 1,0 mmol) foi adicionada e agitada por 10 min. à TA e, então, por lha 80 °C. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (45,8 mg, 93 % de pureza, 26 % de teoria).
[2076] LC-MS (método 1B): Rt = 0,87 min.; MS (ESIneg): m/z = 374 [M-H]~ Exemplo 421A [2077] 4- [5-0XO-3-(pirrolidin-l-ilmetil)-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 646/1206
640/1198
Figure BR112017009207A2_D0484
[2078] 4-[3-(Hi droximetil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 431 pmol) e Trif enilf osf ina (430 pl, 1,0 M, 430 pmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e resfriados para -18 °C. N-Bromosuccinimida (76,6 mg, 431 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. a -18 °C. Pirrolidina (86 pl, 1,0 mmol) foi adicionada e agitada por 10 min. à TA e, então, por 1 h a 80 °C. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (58,2 mg, 100 % de pureza, 34 % de teoria).
[2079] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,59 min.; MS (ESIpos) : m/z = 402 [M+H]+ Exemplo 422A [2080] 4- (3-Ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 647/1206
641/1198
Figure BR112017009207A2_D0485
[2081] 4-Ciclopropil-lH-pirazol-3-amina (300 mg, 2,44 mmol) e 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5- il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (866 mg, 2,44 mmol) foram aquecidos em Acetonitrila (9,0 ml, 190 mmol) a 60°C por 1,5 h. Os solventes foram removidos e ο resíduo dissolvido em l-Metoxi-2-propanol (9,0 ml, 92 mmol). Fosfato tripotássico (1,03 g, 4,87 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110°C por 1,5 h. Os solventes foram removidos e o resíduo dividido entre água e acetato de etila. A fração orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio saturada (aquosa), água e salmoura. Então, foi seca com sulfato de sódio e em vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solvente: A = H2O (HCOOH a 0,01%), B = Acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 454 mg (100 % de pureza, 52 % de teoria).
[2082] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,91 min.; MS (ESIneg) : m/z = 357 [M-H]~ Exemplo 423A [2083] 4—{3—[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il) metil]-5-oxo-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 648/1206
642/1198
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0486
[2084] 4-[3 -(Hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 431 pmol) e Trif enilf osf ina (430 pl, 1,0 M, 430 pmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e resfriados para -18 °C. N-Bromosuccinimida (76,6 mg, 431 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. a -18 °C. Tiomorfolinal,1-dioxido (140 mg, 1,03 mmol) foi adicionada e agitada por 10 min. à TA e, então, por 1 h a 80 °C. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (134 mg, 80 % de pureza, 54 % de teoria).
[2085] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,73 min.; MS (ESIneg) : m/z = 464 [M-H]~ [2086] Exemplo 424A [2087] 4—{3—[3—(2,2-Dimetilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]-2-metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 649/1206
643/1198 il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0487
[2088] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (3,0 ml, 39 mmol) e tratado com N,N-diisopropiletilamina (210 pl, 1,2 mmol) e 1,1'-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. N'-hidroxi-2,2- dimetilciclopropanocarboximidamida (102 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 112 mg (100 % de pureza, 60 % de teoria).
[2089] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,41 min.; MS (ESIpos) : m/z = 469 [M+H]+ Exemplo 425A [2090] 4-(2-MetÍ1-5-OXO-3-{3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-
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644/1198
1,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0488
[2091] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (3,0 ml, 39 mmol) e tratado com N,N-diisopropilet ilamina (210 pl, 1,2 mmol) e 1,1'-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,,5 h. N'-hidroxi-2- (trifluorometoxi)benzenocarboximidamida (175 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 109 mg (98 % de pureza, 48 % de teoria).
[2092] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,54 min.; MS (ESIpos) : m/z = 561 [M+H]+ Exemplo 426A
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645/1198 [2093] 4-[3-(Morfolin-4-ilmetil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0489
[2094] 4-[3 -(Hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 431 pmol) e Trif enilf osf ina (430 pl, 1,0 M, 430 pmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e resfriados para -18 °C. N-Bromosuccinimida (76,6 mg, 431 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. a -18 °C. Morfolina (90 pl, 1,0 mmol) foi adicionado e agitado por 10 min. à TA e, então, por 1 h a 80 °C. Água e solução de carbonato de sódio saturada foi adicionada até que um valor de pH de 11 fosse alcançado. A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano, seca com sulfato de sódio e em vácuo. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (117 mg, 95 % de pureza, 62 % de teoria).
[2095] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,57 min.; MS (ESIneg) :
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 652/1206
646/1198 m/z = 416 [M-H]
Exemplo 427A [2096] (2S,4R)-2-(2,2-Dimetilpropil)-4-{3-[3-(2- fluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-i1]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0490
'3 [2097] Ácido 7-[ (2S,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-(2,2dimetilpropil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (87,7 mg, 203 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (2,3 ml, 30 mmol) e tratado com N,N-di-isopropiletilamina (71 pl, 410 pmol) e 1, 1'-Carboildi-imidazol (65,8 mg, 406 pmol) . A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. 2-fluoro-N'hidroxibenzenocarboximidamida (62,5 mg, 406 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 653/1206
647/1198 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 32,6 mg (98 % de pureza, 29 % de teoria).
[2098] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,71 min.; MS (ESIneg) : m/z = 54 9 [M-H]~
Exemplo 428A [2099] 4-[3- (3-Cicloexil-l,2,4-oxadiazol-5-il) -2-metil-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0491
[2100] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (3,0 ml, 39 mmol) e tratado com N,N-diisopropilet ilamina (210 pl, 1,2 mmol) e 1,1'-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. N'-hidroxicicloexanocarboximidamida (113 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B,
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648/1198
19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 116 mg (100 % de pureza, 60 % de teoria).
[2101] LC-MS (método IB) : Rt = 1,37 min.; MS (ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+
Exemplo 429A [2102] 4- (5-Oxo-3-{ [ (3,3,3-trifluoro-2- oxopropil) sulfanil]carbonoimidoil}-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0492
[2103] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (127 mg, 336 pmol), 3-bromo-l,1,1-trifluoropropan-2-ona (35 μΐ, 340 pmol) e N, N-di-isopropiletilamina (290 μΐ, 1,7 mmol) foram dissolvidos em etanol (5,1 ml, 87 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25, 00 min. = 20% B) para produzir o
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649/1198 produto. A quantidade obtida foi 59,0 mg (100 % de pureza, 36 % de teoria).
[2104] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,04 min.; MS (ESIpos) : m/z = 488 [M+H]+
Exemplo 430A [2105] 4-{5-Oxo-3-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0493
[2106] 4- (5-Oxo-3-{ [ (3,3,3-trifluoro-2- oxopropil)sulfanil]carbonoimidoil}-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (58,0 mg, 119 pmol), reagente Burgess (39,7 mg, 167 pmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (2,6 ml, 32 mmol) e agitados à TA por 2 dias. A mistura foi aquecida até 70 °C por 1 h. Mais reagente Burgess (1 equivalente) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 70 °C por 20 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25,00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida
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650/1198 foi 35,2 mg (100 % de pureza, 63 % de teoria).
[2107] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,15 min.; MS (ESIneg) : m/z = 468 [M-H]~
Exemplo 431A [2108] 4-[3-(IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0494
[2109] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (1,00 g, 2,76 mmol) e di-lH-imidazol-l-ilmetanona (895 mg, 5,52 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (20 ml, 250 mmol). A mistura foi agitada a 80°C por 30 min. Acetato de etila foi adicionado e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com acetato de etila e seco em vácuo para produzir o composto do título (746 mg, 100 % de pureza, 66 % de teoria).
[2110] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,42 min.; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]+ Exemplo 432A [2111] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3fluoropropila
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Figure BR112017009207A2_D0495
[2112] 4-[3-(IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 242 pmol) foi dissolvido em 3f luoropropan-l-ol (947 mg, 12,1 mmol) e aquecido a 110 °C por 1 h. O solvente foi removido e, então, acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com água, seca através de filtração (Extrelut NT3) e em vácuo. A quantidade obtido de produto foi 88,2 mg (100 % de pureza, 86 % de teoria).
[2113] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,81 min.; MS (ESIneg) : m/z = 421 [M-H] Exemplo 433A [2114] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2difluoroetila
Figure BR112017009207A2_D0496
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652/1198 [2115] 4-[3-(IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 242 pmol) foi dissolvido em 2,2difluoroetanol (398 mg, 4,85 mmol) e aquecido em refluxo por 1 h. O solvente foi removido e, então, acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com água, seca através de filtração (Extrelut NT3) e em vácuo. A quantidade obtido de produto foi 94,6 mg (100 % de pureza, 92 % de teoria).
[2116] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,81 min.; MS (ESIneg) : m/z = 425 [M-H]~ Exemplo 434A [2117] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de
2,2,2-trifluoroetila
Figure BR112017009207A2_D0497
[2118] 4- [3- (IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 242 pmol) foi dissolvido em 2,2,2trifluoroetanol (485 mg, 4,85 mmol) e aquecido em refluxo por 1 h. O solvente foi removido e, então, acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com água, seca através de filtração (Extrelut NT3) e em vácuo. A quantidade obtido de produto foi 118 mg (90 % de pureza,
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653/1198 % de teoria).
[2119] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,94 min.; MS (ESIneg) : m/z = 443 [M-H]~
Exemplo 435A [2120] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ato de
Figure BR112017009207A2_D0498
[2121] 4-[3-(IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 242 pmol) foi dissolvido em 3,3,3trifluoropropan-l-ol (553 mg, 4,85 mmol) e aquecido em refluxo por 1 h. O solvente foi removido e, então, acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com água, seca através de filtração (Extrelut NT3) e em vácuo. A quantidade obtido de produto foi 79,7 mg (100 % de pureza, 72 % de teoria).
[2122] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,96 min.; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-H]~ Exemplo 436A [2123] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de ciclobutila
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Figure BR112017009207A2_D0499
[2124] 4-[3-(IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 242 pmol) foi dissolvido em ciclobutanol (950 pl, 12 mmol) e aquecido a 110 °C por 1 h. O solvente foi removido e, então, acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com água, seca através de filtração (Extrelut NT3) e em vácuo. A quantidade obtido de produto foi 131 mg (75 % de pureza, 97 % de teoria).
[2125] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,04 min.; MS (ESIneg) : m/z = 415 [M-H]Exemplo 437A [2126] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de metila
Figure BR112017009207A2_D0500
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 661/1206
655/1198 [2127] 4-[3-(IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 242 pmol) foi dissolvido em metanol (5,0 ml, 120 mmol) e aquecido em refluxo por 16 h. 0 precipitado foi filtrado, lavado com metanol e seco em vácuo. A quantidade obtido de produto foi 83,7 mg (100 % de pureza, 92 % de teoria).
[2128] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,68 min.; MS (ESIneg) : m/z = 375 [M-H]~ Exemplo 438A [2129] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de propila
Figure BR112017009207A2_D0501
[2130] 4-[3-(IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 242 pmol) foi dissolvido em npropanol (5,0 ml, 67 mmol) e aquecido em refluxo por 16 h. O solvente foi removido e, então, acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com água, seca através de filtração (Extrelut NT3) e em vácuo. A quantidade obtido de produto foi 97,9 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[2131] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,00 min.; MS (ESIneg) :
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656/1198 m/z = 403 [M-H]
Exemplo 439A [2132] 4—[3—(7 -Oxa-l-azaspiro[3.5]non-l-ilcarbonil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
NH
CHq 0 CH3 0 [2133] A uma solução ácido
7- [ 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) em dimet ilf ormamida (1,5 ml, 19 mmol) foram adicionados HATU (205 mg, 538 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (220 pl, 1,2 mmol). Então, 7-oxa-lazaspiro[3.5]nonano (105 mg, 828 pmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Água foi adicionada e a mistura foi purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B, 12,10 a 13,00 min. = 20% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (66,1 mg, 98 % de pureza, 33 % de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 663/1206
657/1198 [2134] LC-MS (método IB) : Rt = 0,94 min.; MS (ESIpos) : m/z = 472 [M+H]+
Exemplo 440A [2135] 4-(3-{Metil[(IS)-l-feniletil]carbamoil}-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0502
[2136] A uma solução de ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) em dimet ilf ormamida (1,5 ml, 19 mmol) foram adicionados HATU (205 mg, 538 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (220 pl, 1,2 mmol). Então, (IS)-N-metil1-feniletanamina (112 mg, 828 pmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Água foi adicionada e a mistura foi purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B, 12,10 a 13,00 min. = 20% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 664/1206
658/1198 (88,3 mg, 96 % de pureza, 43 % de teoria).
[2137] LC-MS (método IB) : Rt = 1,14 min.; MS (ESIpos) : m/z = 480 [M+H]+
Exemplo 441A [2138] 4 —{3 —[Metil(piridin-2-ilmetil)carbamoil]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0503
[2139] A uma solução de ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) em dimet ilf ormamida (1,5 ml, 19 mmol) foram adicionados HATU (205 mg, 538 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (220 pl, 1,2 mmol). Então, N-metil-1(piridin-2-il)metanamina (101 mg, 828 pmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Água foi adicionada e a mistura foi purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B, 12,10 a 13,00 min. = 20% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 665/1206
659/1198 (128 mg, 98 % de pureza, 65 % de teoria).
[2140] LC-MS (método IB) : Rt = 0,85 min.; MS (ESIpos) : m/z = 467 [M+H]+
Exemplo 442A [2141] 4-{3-[ (4, 4-Difluoropiperidin-l-il)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0504
[2142] A uma solução de ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (150 mg, 414 pmol) em dimet ilf ormamida (1,5 ml, 19 mmol) foram adicionados HATU (205 mg, 538 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (220 pl, 1,2 mmol). Então, 4,4difluoropiperidina (100 mg, 828 pmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 2 h. Água foi adicionada e a mistura foi purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 2,00 min. = 20% B, 2,20 min. = 60% B, 8,00 a 12,00 min. = 90% B, 12,10 a 13,00 min. = 20% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 666/1206
660/1198 (40,7 mg, 92 % de pureza, 20 % de teoria).
[2143] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,73 min.; MS (ESIneg) : m/z = 464 [M-H]~
Exemplo 443A [2144] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4(4-metoxibenzil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilico
Figure BR112017009207A2_D0505
HgC^CL^N H3CIh3 S [2145] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-4-(4- metoxibenzil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxilato de etila (90,0 mg, 176 pmol) e hidróxido de litio aquoso (350 pl, 1,0 M, 350 pmol) foram suspensos em tetraidrofurano (2,0 ml, 25 mmol). A mistura foi agitada à TA por 16 h. Outros 2 equivalentes da solução de hidróxido de lítio foram adicionados e a mistura foi agitada por 3 dias. Outros 2 equivalentes da solução de hidróxido de lítio foram adicionados e a mistura foi agitada por 16 h. Os solventes foram removidos, então, água e acetonitrila foram adicionados. A mistura foi purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 10% B, 4,50min. = 20% B, 15,50 min. = 85% B, 16,00 a 18,50 min. = 100% B, 18,75,00 a 22,00 min. = 20% B). A evaporação
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 667/1206
661/1198 das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (67,0 mg, 100 % de pureza, 79 % de teoria).
[2146] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,99 min.; MS (ESIpos) : m/z = 483 [M+H]+
Exemplo 444A [2147] 4- (3-{ [ (2S) -2-Metilpirrolidin-l-il]metil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0506
[2148] 4-[3 -(Hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (150 mg, 431 pmol) e Trif enilf osf ina (430 pl, 1,0 M, 430 pmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e resfriados para -18 °C. N-Bromosuccinimida (76,6 mg, 431 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 min. a -18 °C. (2S)-2-metilpirrolidina (88,0 mg, 1,03 mmol) foi adicionada e agitada por 10 min. à TA e, então, por 1 h a 80 °C. Água foi adicionada e purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de
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662/1198 produto combinadas rendeu o composto do título (9,2 mg, 100 % de pureza, 5 % de teoria).
[2149] MS (método 1B) : Rt = 0,67 min.; MS (ESIpos) : m/z =
416 [M+H]+
Exemplo 445A [2150] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de ciclobutila
Figure BR112017009207A2_D0507
[2151] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxílico (100 mg, 266 pmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e N, N'-Carbonildi- imidazol (86,2 mg, 531 pmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 15 min. Os solventes foram removidos em vácuo. Ciclobutanol (95,8 mg, 1,33 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à TA por 18 h. Os solventes foram removidos e propan-2-ol (5 ml) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 105 °C por lhe, então, purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B,
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663/1198
19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (132 mg, 100 % de pureza, 59 % de teoria) [2152] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,20 min.; MS (ESIneg) : m/z = 42 9 [M-H]~
Exemplo 446A [2153] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de propila
Figure BR112017009207A2_D0508
[2154] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (100 mg, 266 pmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,0 ml, 25 mmol) e N, N'-Carbonildiimidazol (86,2 mg, 531 pmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 15 min. Os solventes foram removidos em vácuo. Propan-l-ol (79,8 mg, 1,33 mmol) foi adicionado e a mistura agitada à TA por 18 h. Os solventes foram removidos e propan-2-ol (5 ml) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 105 °C por lhe, então, purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100%
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664/1198
B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (88,2 mg, 95 % de pureza, 75 % de rendimento de teoria).
[2155] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,14 min.; MS (ESIneg) : m/z = 417 [M-H]-
Exemplo 447A [2156] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ato de propan-2-ila
Figure BR112017009207A2_D0509
[2157] 4-[3-(IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-2-metil-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (142 mg, 332 pmol) foi dissolvido em propan-2-ol (510 pl, 6,6 mmol) e aquecido a 110 °C por 1 h. A mistura foi purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (72,9 mg, 100 % de pureza, 52 % de teoria).
[2158] LC-MS (método 1B): Rt = 1,16 min.; MS (ESIneg): m/z
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665/1198 = 417
Exemplo 448A [2159] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ato de 2,2,2-trifluoroetila
NH
C^O^N C CHq O [2160] 4-[3-(IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-2-metil-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (142 mg, 332 pmol) foi dissolvido em 2,2,2-trifluoroetanol (500 pl, 6,6 mmol) e aquecido a 110 °C por 1 h. A mistura foi purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (116 mg, 100 % de pureza, 76 % de teoria).
[2161] LC-MS (método 1B): Rt = 1,15 min.; MS (ESIneg): m/z = 457 [M-H]~ Exemplo 449A [2162] 4-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-oxo-
1,2-di-hidroimidazo[1,5-a]pirimidina-8-carboxilato de etila
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Figure BR112017009207A2_D0510
[2163] 5-Amino-lH-imidazol-4-carboxilato de etila (808 mg, 5,21 mmol) e 4-[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (1,85 g, 5,21 mmol) foram aquecidos em Acetonitrila (25 ml, 530 mmol) a 60°C por 1,5 h. Os solventes foram removidos. 1Metoxi-2-propanol (25 ml, 260 mmol) e trifosfato potássico (2,21 g, 10,4 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida em refluxo por 2 dias. Os solventes foram removidos e o resíduo purificado por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (109 mg, 89 % de pureza, 5 % de teoria).
[2164] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,42 min.; MS (ESIpos) : m/z = 391 [M+H]+ Exemplo 450A [2165] 4 —{3 —[Metoxi(metil)carbamoil]-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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667/1198
Figure BR112017009207A2_D0511
[2166] A uma solução de ácido 7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (10,0 g, 27,6 mmol) em acetonitrila (150 ml) foram adicionados sucessivamente 4-dimetilaminopiridina (135 mg, 1,10 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazola (6,34 g, 41,4 mmol) e cloridrato de 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (7,94 g, 41,4 mmol) . A mistura foi agitada por 15 min. à temperatura ambiente antes de uma solução de cloridrato de N-metoximetanamina (1:1) (6,73 g, 69,0 mmol) e etildi- isopropilamina (14 ml, 83 mmol) em acetonitrila (20 ml) ser adicionada em gotas. A solução foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, concentrada e diluída com 500 ml de diclorometano. A fase orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e hidrogênio e uma solução aquosa a IN de ácido clorídrico, antes de ser seca em sulfato de sódio e concentrada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 10,5 g (91 % de pureza, 85 % de teoria).
[2167] LC-MS (método 8B): Rt = 1,18 min.; MS (ESIneg): m/z = 404 [M-H]~ Exemplo 451A
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668/1198 [2168] 4-(3-AcetH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0512
[2169] Uma solução de 4-{3-[metoxi(metil)carbamoil]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (1,00 g, 94 % de pureza, 2,32 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada em gotas sob argônio a uma solução de bromo(metil) magnésio (3,9 ml, 3,0 M em éter dietilico, 12 mmol), que foi pré-diluida com THF (10 ml) e pré-resfriada até 0 °C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de produto bruto foi, então, diluída com 200 ml de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada uma vez com uma solução aquosa a 5% de carbonato de sódio e hidrogênio e duas vezes com uma solução aquosa de ácido clorídrico a IN, antes de ser seca em sulfato de sódio e concentrada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 690 mg (96 % de pureza, 79 % de teoria).
[2170] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,52 min.; MS (ESIneg) : m/z = 359 [M-H]~ Exemplo 452A [2171] 4-[3-(2-Bromopropanoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato
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669/1198 de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0513
[2172] A uma solução de 4-(5-oxo-3-propanoil-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 267 pmol) em tetraidrofurano (6,0 ml) à temperatura ambiente foi adicionado tribrometo de piridinio (85,4 mg, 267 pmol). A mistura foi agitada por 48 h à temperatura ambiente antes de ser dissolvida em acetonitrila (10 ml) e água (1,0 ml). A solução foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo. A quantidade obtida foi 44,0 mg (94 % de pureza, 34 % de teoria).
[2173] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,00 min.; MS (ESIneg) : m/z = 451 [M-H]Exemplo 453A [2174] 4-(5-[ (4-Metoxibenzil) oxi]-3-{4-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il]pirazolo[1, δη] pirimidin-7-il) piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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670/1198
Figure BR112017009207A2_D0514
[2175] A uma suspensão de 4-{3-bromo-5-[(4metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 96,6 pmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foram adicionados 4-metil-5-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-[4(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol (42,8 mg, 116 pmol), fosfato tripotássico (290 pl, 1,0 M em água, 290 pmol) e XPhos Pd G3 (4,09 mg, 4,83 pmol) . A mistura foi desgaseifiçada com argônio por 2 min. e agitada lha 110 °C. Após o resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo. A quantidade obtida foi 55,8 mg (100 % de pureza, 85 % de teoria).
[2176] LC-MS (método 11B) : Rt = 3,17 min.; MS (ESIpos) : m/z = 680 [M+H]+
Exemplo 454A [2177] 4-{3-Acetil-5-[(4-metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,δ-
η] pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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671/1198
Figure BR112017009207A2_D0515
[2178] A uma solução de 4-(3-acetil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (250 mg, 694 pmol) em N, N-Dimetilformamida (25 ml) sob argônio foram adicionados carbonato de potássio (144 mg, 1,04 mmol) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (339 pi, 694 pmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e filtrada em um microfiltro antes de ser purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo. A quantidade obtida foi 218 mg (100 % de pureza, 65 % de teoria).
[2179] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,35 min.; MS (ESIneg) : m/z = 47 9 [M-H]~ Exemplo 455A [2180] 4- (5-Oxo-3-propanoil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 678/1206
672/1198
Figure BR112017009207A2_D0516
[2181] Uma solução de 4-{3-[metoxi(metil)carbamoil]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (1,00 g, 94 % de pureza, 2,32 mmol) em THF (10 ml) foi adicionada em gotas sob argônio a uma solução de bromo (etil) magnésio (7,0 ml, 1,0 M em THF, 7,0 mmol), que foi pré-diluida com THF (10 ml) e préresfriada até 0 °C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi resfriada novamente para 0 °C, uma outra porção de bromo (etil) magnésio (2,3 ml, 1,0 M em THF, 2,3 mmol) foi adicionada em gotas e a agitação foi continuada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de produto bruto foi, então, diluída com 200 ml de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada uma vez com uma solução aquosa a 5% de carbonato de sódio e hidrogênio e duas vezes com uma solução aquosa de ácido clorídrico a IN, antes de ser seca em sulfato de sódio e concentrada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 570 mg (91 % de pureza, 60 % de teoria).
[2182] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,74 min.; MS (ESIneg) : m/z = 373 [M-H]~ Exemplo 456A
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673/1198 [2183] 4-{5-[(4-Metoxibenzil) oxi]-3-(2-fenil-l,3-oxazol-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0517
[2184] 4-{3-Bromo-5-[(4-metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,δ-
η] pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (200 mg, 387 pmol) [2185] 2-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)—1,3-oxazola (126 mg, 464 pmol) [2186] XPhos Pd G3 (16,4 mg, 19,3 pmol) [2187] 1,4-dioxano (3,5 ml) [2188] fosfato tripotássico (1,2 ml, 1,0 M em água, 1,2 mmol) [2189] O composto do titulo foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 451A. A quantidade obtida foi 146 mg (100 % de pureza, 65 % de teoria).
[2190] LC-MS (método IB) : Rt = 1,52 min.; MS (ESIpos) : m/z = 582 [M+H]+
Exemplo 457A [2191] 4-(2-Bromo-3-ciano-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,δ-
η] pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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674/1198 [2192] Uma carbonitrila
Figure BR112017009207A2_D0518
mistura de 5-amino-3-bromo-lH-pirazol-4 (3,00 g, 16,0 mmol) e 4-[ (2,2-dimetil-4, 6 di oxo-1,3-dioxan-5-il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (6,27 g, 17,6 mmol) em acetonitrila (200 ml) foi agitada sob argônio durante a noite a 60 °C e, então, concentrada. l-Metoxi-2-propanol (200 ml) e fosfato tripotássico (6,81 g, 32,1 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada por 2 h a 110 °C antes de ser concentrada. A mistura de produto bruto recuperada foi diluída em uma mistura de acetonitrila e sulfoxido de dimetila, e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação do acetonitrila a partir das frações de produto combinadas induziu a precipitação de um sólido (na fase aquosa), que foi filtrado e seco sob alto vácuo para render o composto do título. A quantidade obtida foi 5,35 g (100 % de pureza, 79 % de teoria).
[2193] LC-MS (método 1B): Rt = 0,97 min.; MS (ESIneg): m/z = 420 [M-H]~ Exemplo 458A [2194] 4 —{5 —[(4-Metoxibenzil) oxi]-3-(1,2-tiazol-5 il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato
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675/1198 de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0519
[2195] A uma suspensão de 4-{3-bromo-5-[(4metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (100 mg, 193 pmol) em 1,4dioxano (4,0 ml) foram adicionados 5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-tiazol (81,6 mg, 387 pmol), fosfato tripotássico (970 pl, 1,0 M em água, 970 pmol) e XPhos Pd G3 (4,09 mg, 4,83 pmol) . A mistura foi desgaseificada com argônio por 2 min. e agitada durante a noite a 110 °C. Uma nova porção de 5-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-tiazol (81,6 mg, 387 pmol) e XPhos Pd G3 (4,09 mg, 4,83 pmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 2 h a 110 °C. Uma última porção de 5(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-l,2-tiazol (81,6 mg, 387 pmol) e XPhos Pd G3 (4,09 mg, 4,83 pmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite a 80 °C e 1 h mais a 110 °C. Após o resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo. A quantidade obtida foi 26,0 mg (100 %
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 682/1206
676/1198 de pureza, 26 % de teoria).
[2196] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,67 min.; MS (ESIpos) : m/z = 522 [M+H]+
Exemplo 459A [2197] 4 —{5 —[ (4-Metoxibenzil) oxi]-3-(1-metil-lH-pirazol-5il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1-carboxi1ato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0520
[2198] A uma suspensão de 4-{3-bromo-5-[(4 metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 580 pmol) em 1,4dioxano (12 ml) foram adicionados 1-met11-5-(4,4,5,5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-IH-pirazol (145 mg, 696 pmol) , fosfato tripotássico (1,7 ml, 1,0 M em água, 1,7 mmol) e XPhos Pd G3 (24,5 mg, 29,0 pmol) . A mistura foi desgaseificada com argônio por 2 min. e agitada lha 100 °C. Após o resfriamento até temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo. A quantidade obtida foi 200 mg (97 % de pureza, 65 % de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 683/1206
677/1198 [2199] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,57 min.; MS (ESIpos) : m/z = 519 [M+H]+
Exemplo 460A [2200] 4 —{5 — [ (4-Metoxibenzil) oxi]-3-[2-(morfolin-4-il)-
1,3-tiazol-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila .CH O ,C I II ' chq o [2201] 4-{3-Bromo-5-[(4-metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 193 pmol) [2202] 4 — [5— (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-
1,3-tiazol-2-il]morfolina (68,7 mg, 232 pmol) [2203] XPhos Pd G3 (8,18 mg, 9,66 pmol) [2204] 1,4-dioxano (4,0 ml) [2205] fosfato tripotássico (580 pl, 1,0 M em água, 580 pmol) [2206] O composto do titulo foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 457A. A quantidade obtida foi 74,0 mg (100 % de pureza, 63 % de teoria).
[2207] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,40 min.; MS (ESIpos) : m/z = 607 [M+H]+
Exemplo 461A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 684/1206
678/1198 [2208] 4-[3-(2,2-Dimetilbutanimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0521
[2209] Uma solução de 4-(3-ciano-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (200 mg, 582 pmol) e cloro(2-metilbutan-2il)magnésio (2,9 ml, 1,0 M em éter dietilico, 2,9 mmol) em tetraidrofurano (1,0 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob argônio. A reação foi agitada a 40 °C por mais uma noite antes de ser diluída e agitada com acetato de etila e ácido clorídrico (solução a IN em água). A fase orgânica foi extraída, seca em sulfato de sódio e concentrada. A mistura foi purificado duas vezes por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). As frações gue contêm o imina (composto do título) ou o cetona correspondente foram combinadas, evaporadas e usadas na próxima etapa (26,0 mg).
[2210] LC-MS (método 8B): Rt = 1,15 min.; MS (ESIneg): m/z = 414 [M-H]~ Exemplo 462A [2211] 4-{3-[N' -Hidroxi-N-(3-metilbutanoil)carbamimidoil ]-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidinaPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 685/1206
679/1198
1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0522
H3C
H3C 3 CH3 O
Figure BR112017009207A2_D0523
0,2 ml (1,16 mmol de N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado a uma mistura de 0,13 ml (1,16 mmol) de ácido 3metilbutanoico e 440 mg (1,16 mmol) de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]pirinídio 3-oxido em N,N-dimetilformamida (10 ml) . A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 600 mg (1,05 mmol, 66 %) 4-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Água (25 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada rendendo 640 mg (0,96 mmol; 91% de teoria; pureza: 69%) do composto-alvo.
[2213] LC-MS (método 13B) : Rt = 1,97 min.; m/z = 459 (μι)Exemplo 463A [2214] 4-[3- (N-heptanoil-N'-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 686/1206
680/1198 [2215] 0,2 adicionado anoico
Figure BR112017009207A2_D0524
H3C H’c ch3 o ml (1,16 mmol a uma mi e 440
Figure BR112017009207A2_D0525
) de N,N-di-isopropiletilamina foi de 0,15 g (1,16 mmol) de ácido 16 mmol) hexafluorofosfato de 1[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]pirinidio 3-oxido em N,N-dimetilformamida (7 ml). A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 600 mg (1,05 mmol, 66 %) 4-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Água (25 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seco com sulfato de sódio e concentrada rendendo 1,0 g (0,96 mmol; 105% de teoria; pureza: 54%) do composto-alvo.
[2216] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,10 min.; m/z = 487 (μι)-
Exemplo 464A [2217] 4-{3-[N-(Ciclopropilcarbonil) -N' - hidroxicarbamimidoil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 687/1206
681/1198
Figure BR112017009207A2_D0526
Ο
Figure BR112017009207A2_D0527
[2218] 0,22 ml (1,25 mmol) N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado a uma mistura de 0,11 g (1,25 mmol) de ácido ciclopropanocarboxilico e 477 mg (1,25 mmol) de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-
1,2,3-triazolo[4,5-b]pirinidio 3-oxido em N,Ndimetilformamida (7 ml) . A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 650 mg (1,14 mmol, 66 %) 4[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio (25 ml) foram adicionados e a mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada rendendo 560 mg (1,0 mmol; 88% de teoria; pureza: 80%) do composto-alvo.
[2219] LC-MS (método 13B) : Rt = 1,88 min.; m/z = 443 (μι)-
Exemplo 465A [2220] 4-(3-{N'-Hidroxi-N-[(1- metilciclopropil)carbonil]carbamimidoil}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 688/1206
682/1198 de Rac-terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0528
[2221] 0,22 ml (1,25 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado a uma mistura de 0,13 g (1,25 mmol) de ácido rac-l-metilciclopropanocarboxilico e 477 mg (1,25 mmol) de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-
1,2,3-triazolo[4,5-b]pirinidio 3-oxido em N,N- dimetilformamida (7 ml) . A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 650 mg (1,14 mmol, 66 %) 4[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio (25 ml) foram adicionados e a mistura turva foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada rendendo 575 mg (0,98 mmol; 86% de teoria; pureza: 78%) do composto-alvo.
[2222] LC-MS (método 13B) : Rt = 1,94 min.; m/z = 457 (M1)-
Exemplo 466A [2223] Rel-4-[3-(N'-hidroxi-N-{[(IR,2S)-2- metilciclopropil]carbonil}carbamimidoil)-5-oxo-4,5-diPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 689/1206
683/1198 hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0529
[2224] 0 ,22 ml (1,25 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado a uma mistura de 0,13 g (1,25 mmol) de ácido 2-metilciclopropanocarboxilico e 477 mg (1,25 mmol) de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-
1,2,3-triazolo[4,5-b]pirinidio 3-oxido em N,Ndimetilformamida (7 ml) . A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 650 mg (1,14 mmol, 66 %) 4[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio (25 ml) foram adicionados e a mistura turva foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada rendendo 760 mg (1,21 mmol; 106% de teoria; pureza: 73%) do composto-alvo.
[2225] LC-MS (método 13B) : Rt = 1,94 min.; m/z = 459 (M+l)+
Exemplo 467A [2226] 4—{3—[Ν' -Hidroxi-N-(3-metilbut-2-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 690/1206
684/1198 enoil)carbamimidoil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0530
[2227] 0 ,22 ml (1,25 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado a uma mistura de 0,13 g (1,25 mmol) ácido 3metilbut-2-enoico e 477 mg (1,25 mmol) de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]pirinidio 3-oxido em N,N-dimetilformamida (7 ml). A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 650 mg (1,14 mmol, 66 %) 4-[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio (25 ml) foram adicionados e a mistura turva foi extraída com acetatode etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloretode sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódioe concentrada rendendo 944 mg (1,44 mmol; 126% de teoria; pureza: 70%) do composto-alvo.
[2228] LC-MS (método 13B) : Rt = 1,96 min.; m/z = 457 (μι)-
Exemplo 468A [2229] 4-{3-[N-(ciclopentilidenoacetil)-N'-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 691/1206
685/1198 hidroxicarbamimidoil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0531
[2230] 0,22 ml (1,25 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado a uma mistura de 0,16 g (1,25 mmol) de ácido 2-ciclopentilidenoacético e 477 mg (1,25 mmol) hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-
1,2,3-triazolo[4,5-b]pirinidio 3-oxido em N,Ndimetilformamida (7 ml) . A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 650 mg (1,14 mmol, 66 %) 4[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio (25 ml) foram adicionados e a mistura turva foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada rendendo 1,1 g (1,61 mmol; 141% de teoria; pureza: 71%) do composto-alvo.
[2231] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,02 min.; m/z = 483 (M1)-
Exemplo 469A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 692/1206
686/1198 [2232] 4-{3-[N-(ciclopentilcarbonil)-N'- hidroxicarbamimidoil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0532
[2233] 0,22 ml (1,25 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado a uma mistura de 0,13 g (1,14 mmol) de ácido ciclopentanocarboxilico e 477 mg (1,25 mmol) de hexafluorofosfato de l-[bis(dimetilamino)metileno]-lH-
1,2,3-triazolo[4,5-b]pirinidio 3-oxido em N,Ndimetilformamida (7 ml) . A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 650 mg (1,14 mmol, 66 %) 4[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio (25 ml) foram adicionados e a mistura turva foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada rendendo 1,1 g (1,89 mmol; 165% de teoria; pureza: 81%) do composto-alvo.
[2234] LC-MS (método 13B) : Rt = 1,99 min.; m/z = 471 (M1)-
Exemplo 470A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 693/1206
687/1198 [2235] 4-(3-{N'-hidroxi-N-id- met ilciclopent il) carbonil]carbamimidoil}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de rac-terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0533
[2236] 0,22 ml (1,25 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado a uma mistura de 0,15 g (1,14 mmol) de ácido rac-l-metilciclopentanocarboxilico e 477 mg (1,25 mmol) de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-
1,2,3-triazolo[4,5-b]pirinidio 3-oxido em N,Ndimetilformamida (7 ml) . A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 650 mg (1,14 mmol, 66 %) 4[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio (25 ml) foram adicionados e a mistura turva foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada rendendo 930 mg (1,32 mmol; 116% de teoria; pureza: 69%) do composto-alvo.
[2237] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,04 min.; m/z = 485 (M1)-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 694/1206
688/1198
Exemplo 471A [2238] Rel-4-[3-(N'-hidroxi-N-{ [(IR,2S)-2- metilciclopentil]carbonil}carbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0534
[2239] 0,22 ml (1,25 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina foi adicionado a uma mistura de 0,15 g (1,14 mmol) de ácido 2-metilciclopentanocarboxilico e 477 mg (1,25 mmol) de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-
1,2,3-triazolo[4,5-b]pirinídio 3-oxido em N,Ndimetilformamida (7 ml) . A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 650 mg (1,14 mmol, 66 %) 4[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio (25 ml) foram adicionados e a mistura turva foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada rendendo 960 mg (1,48 mmol; 130% de teoria; pureza: 75%) do composto-alvo.
[2240] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,04 min.; m/z = 485 (M-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 695/1206
689/1198
1)Exemplo 472A [2241] 4—{3—[Ν' -hidroxi-N-(3,3,3- trifluoropropanoil)carbamimidoil]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0535
CH3 0 (1,25 mmol) de N,N-di-isopropiletilamina uma mistura de 0,15 α (1,14 mmol) de ácido [2242] 0,22 ml foi adicionado a
3.3.3- trifluoropropanoico e 477 mg (1,25 mmol) de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-
1.2.3- triazolo[4,5-b]pirinldio 3-oxido em N,Ndimetilformamida (7 ml) . A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. 650 mg (1,14 mmol, 66 %) 4[3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,δη] pirimidin-7-il ] piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada a temperatura ambiente por 16 horas. Carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio (25 ml) foram adicionados e a mistura turva foi extraída com acetato de etila (50 ml). A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada rendendo 816 mg (0,87 mmol; 77% de teoria; pureza: 52%) do composto-alvo.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 696/1206
690/1198 [2243] LC-MS (método 13B) : Rt = 1,94 min.; m/z = 485 (M1)-
Exemplo 473A [2244] 4-(5-Oxo-3-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de rac-terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0536
[2245] Em um frasco com tampa de rosea de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 139 mg (1,200 mmol, 0,119 ml) de ácido rac-tetraidrofuran-2-carboxilico, 204 mg (1,260 mmol) de 1,1'-Carbonildi-imidazol e 4ml (seco) de N-Metil-2-pirrolidinona. O frasco foi fechado e a solução resultante agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Efervescência detectada. A isso foram adicionados 342 mg (0,600 mmol, 66 %) de 4-(3-(N-hidroxicarbamimidoil)5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila e a solução límpida resultante agitada a 802C, por 23 horas. Os voláteis foram removidos no evaporador giratório (80-C / 10 mbar) e o resíduo diluído com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 M e 50 ml de diclorometano. As camadas foram separadas e a aquosa foi adicionalmente extraída com 2 porções de 50 ml de
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691/1198 diclorometano. As orgânicas foram combinadas, lavadas com 100 ml de salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. 713 mg de um óleo marrom foram obtidos, o qual foi purificado (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 10% de metanol). As frações que contêm o produto foram reunidas e concentradas. 176 mg (0,370 mmol; 61% de teoria, pureza: 96%) do composto-alvo foi obtido.
[2246] LC-MS (método 13B) : Rt = 1,96 min.; m/z = 455 (M1)- [2247] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 8,33 (s, 1H) ,
6,13 (s, 1H), 5,28 (dd, J = 7,8, 5,3 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 12,7 Hz, 2H) , 4,00 a 3,85 (m, 2H) , 3,42 (t, J = 12,1 Hz,
1H) , 2,88 (s, 2H), 2,45 a 2,14 (m, 3H) , 2,09 a 1,81 (m,
4H) , 1,58 (tt, J = 12,1, 6,6 Hz, 2H) , 1,42 (s, 6H)
Exemplo 474A [2248] 7-(1-(2,2,2 -trifluoroacétil)piperidin-4-il)-3-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
NH
Fx/F í [2249] Em um frasco com tampa de rosca de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 6301 mg (30,0 mmol, 4173 μΐ) de anidrido 2,2,2-trifluoroacético e 342 mg
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692/1198 (0,600 mmol, 66 %) de 4-(3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila. O frasco foi fechado e a mistura de reação resultante agitada à temperatura ambiente por 23 horas. LCMS indicou que a reação não foi completa, a temperatura foi elevada para 402C e a agitação continuada por 8 horas. Os voláteis foram removidos no evaporador giratório (402C / 20 mbar). À resina pegajosa amarela remanescente foram adicionados 75 ml de DCM e 100 ml de bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a aquosa foi adicionalmente extraída com 2 porções de 50 ml de diclorometano. As orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas. 197 mg de sólido levemente amarelo foram obtidos e purificados por cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 1% a 4% de metanol). 169 mg (0,375 mmol; 63% de teoria, pureza: 100%) do composto-alvo foi obtido.
[2250] LC-MS (método 13B) : Rt = 1,98 min.; m/z = 449 (M1)- [2251] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 12,25 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 4,47 (d, J = 13,5 Hz, 2H) , 4,01 (d, J = 13,3 Hz, 1H) , 3,68 (t, J = 11,9 Hz, 1H) , 3,48 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,08 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,17 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,77 (ddd, J = 16,8, 8,5, 4,5 Hz, 2H) Exemplo 475A [2252] Cloridrato de 4-(3-(N'-hidroxi-N-(3,3,3-trifluoro2,2-dimetilpropanoil)carbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de (E)-terc-butila
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693/1198
Figure BR112017009207A2_D0537
[2253] Em um frasco com tampa de rosca de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 188 mg (1,208 mmol) de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico, 163 mg (1,265 mmol, 0,217 ml) de N,N-di-isopropiletilamina e 481 mg (1,265 mmol) de (hexafluorofosfato de 1[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]pirinidio 3-oxido) em 2 ml (seco) N,N-Dimetilformamida. A solução incolor resultante foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, então, 656 mg (1,150 mmol, 66 %) de 4-(3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram adicionados e a agitação continuou por 20 horas. A mistura de reação foi, então, diluída com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 Me extraída com três porções de 30 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas rendendo 1236 mg de um material amarelo semissólido que foi usado como tal.
Exemplo 476A [2254] Cloridrato de 4-(3-(N-(3,3- difluorociclobutanocarbonil)-N'-hidroxicarbamimidoil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1
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694/1198 carboxilato de (E)-terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0538
[2255] Em um frasco com tampa de rosea de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 164 mg (1,208 mmol) de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxilico, 163 mg (1,265 mmol, 0,217 ml) de N,N-di-isopropiletilamina e 481 mg (1,265 mmol) de (hexafluorofosfato de Ι-
Ε bis (dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]pirinidio 3-oxido) em 2ml (seco) N,N-Dimetilformamida. A solução incolor resultante foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, então, 656 mg (1,150 mmol, 66 %) de 4- (3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram adicionados e a mistura agitada adicionalmente por 20 horas, diluída com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 M e extraída com 3 x 30 ml de diclorometano. Os orgânicos combinados foram secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados rendendo 1188 mg de um material amarelo semissólido que foi usado como tal.
Exemplo 477A [2256] Cloridrato de 4-(3-(N-(4,4- difluorocicloexanocarbonil)-Ν'-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-
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695/1198 carboxilato de (E)-terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0539
[2257] Em um frasco com tampa de rosea de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 0,198 g (1,208 mmol) ácido 4,4-difluorocicloexanocarboxílico, 0,163 g (1,265 mmol, 0,217 ml) de N,N-di-isopropiletilamina e 0,481 g (1,265 mmol) de (hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]pirinidio 3-oxido) em 2 ml (seco) N,N-Dimetilformamida. A solução incolor resultante foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, então, 0,656 g (1,150 mmol, 66 %) de 4- (3- (N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi adicionado e a mistura agitada adicionalmente por 20 horas, diluída com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 M e extraída 3 vezes com 30 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas rendendo 1,254 g de um material amarelo semissólido que foi usado como tal.
Exemplo 478A [2258] Cloridrato de 4-(3-(N'-hidroxi-N-(2- metoxiacetil)carbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5
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696/1198
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de (E)-terc butila
Figure BR112017009207A2_D0540
[2259] Em um frasco com tampa de rosea de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 0,109 g (1,208 mmol) de ácido 2-metoxiacético, 0,163 g (1,265 mmol, 0,217 ml) de N,N-di-isopropiletilamina e 0,481 g (1,265 mmol) de (hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H
1,2,3-triazolo[4,5-b]pirinidio 3-oxido) em 2 ml (seco) N,NDimetilformamida. A solução incolor resultante foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, então, 0,656 g (1,150 mmol, 66 %) de 4-(3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila foram adicionados e a mistura agitada adicionalmente por 20 horas, A mistura de reação foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 M e extraída com 3 porções de 30 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas rendendo 1,420 g de um material amarelo semissólido que foi usado como tal.
Exemplo 479A [2260] Cloridrato de 4-(3-(N'-hidroxi-N-(4- metoxibutanoil)carbamimidoil)-5-oxo-4,5-di
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697/1198 hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de (E)-terc-butila
HC 3 \
Figure BR112017009207A2_D0541
[2261] Em um frasco com tampa de rosea de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 0,143 g (1,208 mmol) de ácido 4-metoxibutanoico, 0,163 g (1,265 mmol, 0,217 ml) de N,N-di-isopropiletilamina e 0,481 g (1,265 mmol) de (hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5b]pirinidio 3-oxido) em 2 ml (seco) N,N-Dimetilformamida. A solução incolor resultante foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, então, 0,656 g (1,150 mmol, 66 %) de 4-(3-(N-hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram adicionados e a mistura agitada adicionalmente por 20 horas, A mistura de reação foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 M e extraída 3 vezes com 30 ml de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas rendendo 1,100 g de um material amarelo semissólido que foi usado como tal.
Exemplo 480A
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698/1198 [2262] 4 -[3- (5-Isobutil-l,2,4-oxadiazol-3-i1)-5-oxo-4,5 di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0542
[2263] 283 mg (0,430 mmol de 4-{3-[N'-hidroxi-N-(3metilbutanoil)carbamimidoil]-5-oxo-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml). 0,03 ml (0,13 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 100°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 58 mg (0,13 mmol; 30% de teoria, pureza: 95%) do composto-alvo.
[2264] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,12 min.; m/z = 441 (μι)- [2265] 4H-RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ [ppm] = 9,73 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 4,46 a 4,16 (m, 2H) , 3,58 a 3,36 (m, 1H) , 2,99 a 2,77 (m, 4H) , 2,36 a 2,21 (m, 1H) , 2,11 (d, J = 12,7 Hz, 2H) , 1,69 a 1,56 (m, 2H) , 1,48 (s,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 705/1206
699/1198
9H) , 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 6H)
Exemplo 481A [2266] 4-[3-(5-Hexil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0543
[2267] 514 mg (0,57 mmol, 54 %) de 4-[ 3-(N-heptanoil-N'- hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml) . 0,03 ml (0,11 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 100°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 166 mg (0,35 mmol; 62% de teoria, pureza: 99%) do composto-alvo.
[2268] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,27 min.; m/z = 469 (M1)- [2269] 4H-RMN (300 MHz, Clorofórmio-d): δ [ppm] = 9,72 (s,
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700/1198
1H), 8,20 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,45 (t, J = 11,9 Hz, 1H) , 3,12 a 2,78 (m, 4H) , 2,12 (d, J = 12,8 Hz, 2H) , 1,97 a 1,80 (m, 2H) , 1,69 a 1,27 (m, 17H) , 0,90 (t, 3H)
Exemplo 482A [2270] 4-[3- (5-Ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0544
[2271] 560 mg (1,0 mmol, 80 %) de x4-{3-[N- (ciclopropilcarbonil)-Ν'-hidroxicarbamimidoil]-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml) . 0,05 ml (0,20 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 90°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 122 mg (0,28 mmol; 28% de teoria, pureza: 100%) do composto-alvo.
[2272] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,01 min.; m/z = 425 (μι)-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 707/1206
701/1198 [2273] 1H-RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ [ppm] = 9,67 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 4,32 (br. s, 2H) , 3,45 (t,
J = 11,8 Hz, 1H) , 2,90 (t, J = 12,1 Hz, 2H) , 2,33 a 2,20 (m, 1H) , 2,12 (d, J = 13,2 Hz, 2H) , 1,70 a 1,56 (m, 2H) ,
1,49 (s, 9H) , 1,38 a 1,26 (m, 4H)
Exemplo 483A [2274] 4—{3—[5-(1 -Metilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-3-i1]-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de rac-terc-butil [2275] 575 mg (0,98 mmol, 78 %) de 4-(3-{N'-hidroxi-N-[ (1- metilciclopropil)carbonil]carbamimidoil}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de rac-terc-butila foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml). 0,05 ml (0,20 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 90°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 90 mg (0,20 mmol; 21% de teoria, pureza: 99%) do composto-alvo.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 708/1206
702/1198 [2276] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,08 min.; m/z = 439 (M1)- [2277] 1H-RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ [ppm] = 9,63 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 4,32 (b r. s, 2H) , 3,44 (t, J = 12,0 Hz, 1H) , 2,89 (t, J = 12,2 Hz, 2H) , 2,11 (d, J = 10,4 Hz, 2H) , 1,61 (s, 3H) , 1,48 (s, 11H), 1,18 a 0,88 (m, 2H)
Exemplo 484A [2278] Rel-4-(3-{5-[(lR,2S)-2-metilciclopropil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0545
[2279] 760 mg (1,21 mmol, 73 %) de rel-4-[3-(N'-hidroxi-N{[(IR,2S)-2-metilciclopropil]carbonil}carbamimidoil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l carboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml). 0,06 ml (0,24 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 90°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 84 mg (0,19 mmol; 16% de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 709/1206
703/1198 teoria, pureza: 99%) do composto-alvo.
[2280] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,08 min.; m/z = 439 (μι)- [2281] 1H-RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ [ppm] = 9,68 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 5,92 (s, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 3,56 a 3,31 (m, 1H) , 2,89 (t, J = 12,6 Hz, 2H) , 2,11 (d, J = 12,9 Hz, 2H) , 2,04 a 1,87 (m, 1H) , 1.73 - 1.59 (m, 3H) , 1,48 (s, 9H) , 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 1,22 a 1,04 (m, 2H)
Exemplo 485A [2282] 4—{3—[5—(2 -Metilprop-1-en-l-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila h3c
N° ^“CH [2283] 744 mg (1,14 mmol, 70 %) de 4-{3-[N'-hidroxi-N-(3- metilbut-2-enoil)carbamimidoil]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il} piper idina-1-carbox Hat o de terc-butila foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml) . 0,06 ml (0,24 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 90°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho
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704/1198 de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 19 mg (0,04 mmol; 4% de teoria, pureza: 95%) do composto-alvo.
[2284] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,12 min.; m/z = 439 (M1)- [2285] 1H-RMN (300 MHz, Clorofdrmio-d): δ [ppm] = 9,71 (s, IH) , 8,20 (s, IH) , 0,44 a 6,20 (m, IH), 5,93 (s, IH), 4,30 (d, J = 9,7 Hz, 2H) , 3,56 a 3,38 (m, IH) , 2,97 a 2,80 (m, 2H) , 2,34 (d, J = 0,9 Hz, 3H) , 2,09 (d, J = 1,1 Hz, 5H) , 1,70 a 1,56 (m, 2H), 1,48 (s, 9H)
Exemplo 486A [2286] 4—{3—[5—(Ciclopentilidenometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
NH [2287] 770 mg (1,13 mmol, 71 %) de 4-{3-[N- (ciclopentilidenoacetil)-N'-hidroxicarbamimidoil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butil foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml). 0,06 ml (0,24 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 90°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de sódio aquoso
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705/1198 saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 73 mg (0,16 mmol; 14% de teoria, pureza: 96%) do composto-alvo.
[2288] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,16 min.; m/z = 465 (M1)- [2289] 4Η-ΡΜΝ (300 MHz, clorofórmio-d): δ [ppm] = 9,74 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 4,32 (br. s, 2H) , 3,75 (s, 2H), 3.64 - 3.29 (m, 1H), 2,90 (t, J = 12,2 Hz, 2H) , 2,36 (t, J = 7,4 Hz, 4H) , 2,11 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,04 a 1,85 (m, 2H), 1,70 a 1,58 (m, 2H), 1,48 (s, 9H) Exemplo 487A [2290] 4 —[3 — (5-Ciclopentil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila [2291] 690 mg (1,18 mmol, 81 %) de 4-{3-[N- (ciclopentilcarbonil)-N'-hidroxicarbamimidoil]-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml). 0,06 ml (0,24 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 90°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com
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706/1198 acetato de etila, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 147 mg (0,32 mmol; 27% de teoria, pureza: 100%) do composto-alvo.
[2292] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,14 min.; m/z = 453 (M1)- [2293] 4H-RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ [ppm] = 9,71 (s,
1H) , 8,19 (s, 1H), 5,92 (s, 1H) , 4,31 (br. s, 2H) , 3,70 a
3,25 (m, 2H) , 3,19 a 2,70 (m, 2H) , 2,30 a 2,06 (m, 4H) ,
2,05 a 1,69 (m, 6H) , 1,69 a 1,55 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H)
Exemplo 488A [2294] 4—{3—[5—(1 -Metileiclopentil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de rac-terc-butila
NH [2295] 800 mg (1,13 mmol, 69 %) de 4-(3-{N'-hidroxi-N-[ (1- metilciclopentil)carbonil]carbamimidoil}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de rac-terc-butila foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml). 0,06 ml (0,24 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 90°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com acetato de
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707/1198 etila, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 111 mg (0,24 mmol; 21% de teoria, pureza: 100%) do composto-alvo.
[2296] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,21 min.; m/z = 467 (M1)- [2297] 1H-RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ [ppm] = 9,68 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 4,47 a 4,10 (m, 2H) , 3,60 a 3,36 (m, 1H) , 2,90 (t, J = 12,9 Hz, 2H) , 2,39 a 2,19 (m, 2H) , 2,12 (d, J = 12,9 Hz, 2H) , 1,87 a 1,75 (m, 6H) , 1,64 a 1,56 (m, 2H) , 1,51 (s, 3H) , 1,49 (s, 9H)
Exemplo 489A [2298] Rel-4-(3-{5-[ (IR, 2S)-2-metilciclopentil]-1,2,4oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0546
[2299] 750 mg (1,16 mmol, 75 %) de Rel-4-[3-(N'-hidroxi-N- {[(IR,2S)-2-metilciclopentil]carbonil}carbamimidoil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml). 0,06 ml (0,24 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M
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708/1198 em 1,4-dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 90°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 171 mg (0,37 mmol; 32% de teoria, pureza: 99%) do composto-alvo.
[2300] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,21 min.; m/z = 467 (M1)- [2301] 1H-RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ [ppm] = 9,72 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,29 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,44 (s, 1H) , 2,97 a 2,81 (m, 3H) , 2,41 a 1,97 (m, 5H) , 1,92 a 1,77 (m, 2H) , 1,67 a 1,53 (m, 3H) , 1,48 (s, 9H) , 1,43 a 1,31 (m, 1H) , 1,12 (d, J = 6,6 Hz, 3H) Exemplo 490A [2302] 4-{5-Oxo-3-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
N [2303] 816 mg (0,87 mmol, 52 %) de 4-{3-[N'-hidroxi-N- (3,3,3-trifluoropropanoil)carbamimidoil]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato
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709/1198 de terc-butila foram dissolvidos em 1,4-dioxano (8 ml). 0,044 ml (0,17 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4dioxano foi adicionado e a mistura foi aquecida até 90°C por 16 horas. A camada orgânica foi diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de sódio aquoso saturado e hidrogênio e cloreto de sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 0% a 3% de amônia a 7 M em metanol) produziu 120 mg (0,26 mmol; 29% de teoria, pureza: 98%) do composto-alvo.
[2304] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,03 min.; m/z = 467 (M1)- [2305] 1H-RMN (300 MHz, clorofórmio-d): δ [ppm] = 9,59 (s,
1H) , 8,21 (s, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 5,29, 4,30 (d, J = 9,0 Hz,
2H) , 3,85 (q, J = 9,4 Hz, 2H) , 3,56 a 3,36 (m, 1H) , 3,07 a
2,79 (m, 2H) , 2,11 (d, J = 12,7 Hz, 2H) , 1,70 a 1,60 (m,
2H), 1,48 (s, 9H)
Exemplo 491A [2306] 4-(5-0XO-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)-
1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0547
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710/1198 [2307] Em um frasco com tampa de rosca de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 1236 mg cloridrato de 4-(3-(N'-hidroxi-N-(3,3,3-trifluoro-2,2dimetilpropanoil)carbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de (E) -terc-butila do Exemplo 28A e 6 ml (seco) de 1,4dioxano. 0,04 ml (0,161 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano) foi adicionado e a solução amarela límpida agitada a 902C por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 M e extraída com diclorometano (3 x 50 ml) . As camada orgânicas foram combinadas, lavadas com 100 ml de amônia aquosa (15% p/p), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. 352 mg de sólido amarelo foram obtidos e purificados por cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 1% a 4% de metanol) . As frações que contêm o produto foram reunidas, concentradas e coevaporadas com 20 ml de diclorometano. 208 mg (0,412 mmol; 36% de teoria por duas etapas, pureza: 98%) do composto-alvo foi obtido como um pó de fluxo livre branco.
[2308] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,14 min.; m/z = 495 (μι)- [2309] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 8,20 (s,1H) ,
5,97 (s, 1H) , 4,08 (d, J = 11,9 Hz, 2H) , 3,36 (t, J =11,9
Hz, 1H), 2,89 (br. s, 2H), 2,00 (d, J = 12,2 Hz, 2H),1,70 (s, 6H), 1,50 (dd, J = 12,1, 3,8 Hz, 2H), 1,41 (s,9H)
Exemplo 492A [2310] 4-(3-(5-(3,3-Difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
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711/1198
Figure BR112017009207A2_D0548
[2311] Em um frasco com tampa de rosca de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 1188 mg de cloridrato de 4-(3-(N-(3,3-difluorociclobutanocarbonil)-N'hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de (E)-tercbutila e 6 ml (seco) de 1,4-dioxano. 0,04 ml (0,161 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano) foi adicionado e a solução amarela límpida aquecida até 902C por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 Me extraída com 3 porções de 50 ml de diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 100 ml de amônia aquosa (15% p/p) , secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas: 303 mg de sólido amarelo foram obtidos e purificados (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 1% a 4% de metanol) . As frações que contêm o produto foram reunidas, concentradas e coevaporadas com 20 ml de diclorometano. 221 mg (0,444 mmol; 38% de teoria por duas etapas, pureza: 96%) do composto-alvo foi obtido como um pó de fluxo livre branco.
[2312] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,05 min.; m/z = 475 (μι)-
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712/1198 [2313] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11,47 (s,1H),
8,33 (s, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 4,10 (d, J = 12,4 Hz, 2H) ,3,85 (td, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H) , 3,42 (t, J = 11,9 Hz, 1H) ,3,22 a 3,09 (m, 4H) , 2,87 (br. s, 2H) , 2,00 (d, J = 11,7 Hz,
2H), 1,57 (qd, J = 12,3, 4,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H)
Exemplo 493A [2314] 4 - (3- (5- (4,4-Difluorocicloexil)-1,2,4-oxadiazol-3- il)-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0549
[2315] Em um frasco com tampa de rosea de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 1,254 g de cloridrato de 4-(3-(N-(4,4-difluorocicloexanocarbonil)-N'hidroxicarbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de (E)-tercbutila do Exemplo 32A e 6 ml (seco) de 1,4-dioxano. 0,40 ml (0,161 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano) foi adicionado e a solução amarela límpida agitada por 8 horas a 902C. A mistura de reação foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 Me extraída com 3 porções de 50 ml de diclorometano. As camada orgânicas foram combinadas, lavadas com 100 ml de amônia aquosa (15% p/p) , secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas: 378 mg de
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713/1198 sólido amarelo foram obtidos e purificados (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 1% a 4% de metanol). As frações que contêm o produto foram reunidas, concentradas e coevaporadas com 20 ml de diclorometano. 252 mg (0,499 mmol; 43% de teoria por duas etapas, pureza: 100%) do composto-alvo foi obtido como um pó de fluxo livre branco.
[2316] LC-MS (método 13B) : Rt = 2,11 min.; m/z = 503 (M1)- [2317] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 [ppm] = (br. s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 4,10 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,50 a 3,21 (m, 4H) , 2,25 a 1,85 (m, 10H) , 1,57 (qd, J = 12,4, 4,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H) Exemplo 494A [2318] 4-(3-(5-(Metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Η,Ό
Figure BR112017009207A2_D0550
[2319] Em um frasco com tampa de rosca de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 1,420 g de cloridrato de 4-(3-(N'-hidroxi-N-(2- metoxiacetil)carbamimidoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5
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714/1198
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de (E)-tercbutila do Exemplo 34A 6 ml (seco) de 1,4-dioxano. 0,040 ml (0,161 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano) foi adicionado e a solução amarela límpida agitada a 902C por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 M e extraída 3 vezes com 50 ml de diclorometano. As camada orgânicas foram combinadas, lavadas com 100 ml de amônia aquosa (15% p/p) , secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. 207 mg de sólido amarelo foram obtidos e purificados por cromatografia em modo flash de coluna (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 1% a 4% de metanol) . As frações que contêm o produto foram reunidas, concentradas e coevaporadas com 20 ml de diclorometano. 118 mg (0,241
mmol; 15% de teoria por duas etapas, pureza: 88%) do
compost o-alvo foi obtido.
[2320] LC-MS (método 13B): Rt = 1,91 min.; m/ z = 429 (M-
í)-
[2321] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11,47 (br. s,
1H), 8, 35 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,81 (s, 2H) , 4,10 (d, J =
12,5 Hz , 2H) , 3,50 a 3,37 (m, 4H) , 2,87 (s, 2H), 2, 01 (d , J
= 12,5 Hz, 2H) , 1,58 (qd, J = 12,4, 4,1 Hz, 2H) , 1,42 (s, 9H)
Exemplo 495A [2322] 4-(3-(5-(3 -Metoxipropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila
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715/1198
Figure BR112017009207A2_D0551
Figure BR112017009207A2_D0552
H3C
HLC 3 CH [2323] Em um frasco com tampa de rosca de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 1,100 g de cloridrato de 4-(3-(N'-hidroxi-N-(4metoxibutanoil)carbamimidoil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato (E)-terc-butila do Exemplo 36A e 6 ml (seco) de 1,4dioxano. 0,040 ml (0,161 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano) foi adicionado e a solução amarela límpida agitada a 902C por 24 horas. A mistura de reação foi diluída com 100 ml de ácido clorídrico a 0,5 M e extraída 3 vezes com 50 ml de diclorometano. As orgânicas foram combinadas, lavadas com 100 ml de amônia aquosa (15% p/p) , secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. 219 mg de sólido amarelo permaneceram e foram purificados por cromatografia em modo flash de coluna. (método 15B; cartucho de 12 g; diclorometano, gradiente, 1% a 4% de metanol). As frações que contêm o produto foram reunidas, concentradas e coevaporadas com 20 ml de diclorometano. 122 mg (0,263 mmol; 22% de teoria por duas etapas, pureza: 33%) do composto-alvo foi obtido.
[2324] LC-MS (método 13B) : Rt = 1,96 min.; m/z = 457 (MD~
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716/1198 [2325] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,31 (br. s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,10 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,2 Hz, 3H) , 3,24 (s, 3H) , 3,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,87 (br. s, 2H) , 2,09 a 1,94 (m, 4H) , 1,57 (qd, J = 12,5, 4,1 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H)
Exemplo 496A [2326] 4—{3— [3 — (2-Met ox if enil) -1,2,4-oxadiaz ol-5-i 1 ] -2- metÜ-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0553
[2327] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (210 pl, 1,2 mmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. N'-hidroxi-2-metoxibenzenocarboximidamida (132 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. =
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717/1198
10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 94,0 mg (96 % de pureza, 45 % de teoria).
[2328] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,25 min.; MS (ESIneg) : m/z = 505 [M-H]~
Exemplo 497A [2329] 4-{3-[3-(2-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]-2- metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0554
[2330] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (210 pl, 1,2 mmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. 2-fluoro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (123 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 724/1206
718/1198 a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 92,7 mg (100 % de pureza, 47 % de teoria).
[2331] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,36 min.; MS (ESIpos) : m/z = 4 95 [M+H] +
Exemplo 498A [2332] 4—{3—[3—(2-Clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]-2- metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0555
[2333] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (210 pl, 1,2 mmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. (1Z)-2-(2-clorofenil)-N'-hidroxietanimidamida (147 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 725/1206
719/1198 a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 42,4 mg (60 % de pureza, 12 % de teoria).
[2334] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,43 min.; MS (ESIpos) : m/z = 525 [M+H]+ Exemplo 499A [2335] 4-{2-Meti1-3-[3-(2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0556
[2336] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (210 pl, 1,2 mmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. N'-hidroxi-2-metilbenzenocarboximidamida (120 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml)
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 726/1206
720/1198 e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 111 mg (93 % de pureza, 53 % de teoria).
[2337] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,53 min.; MS (ESIpos) : m/z = 4 91 [M+H] + Exemplo 500A [2338] 4-{3-[3- (3-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2- metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0557
[2339] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (210 pl, 1,2 mmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. 3-cloro-N'-hidroxibenzenocarboximidamida (136
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 727/1206
721/1198 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 83,7 mg (100 % de pureza, 41 % de teoria).
[2340] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,61 min.; MS (ESIneg) : m/z = 509 [M-H]~
Exemplo 501A [2341] 4- (2-MetÜ-5-OXO-3 - {3 - [4 - (trif luorometil) fenil ]
1,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin
7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0558
[2342] Ácido 7-[1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÜ-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxílico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (210 pi, 1,2 mmol) e 1,1 '-CarboildiPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 728/1206
722/1198 imidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. N'-hidroxi-4(trifluorometil)benzenocarboximidamida (163 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 52,7 mg (90 % de pureza, 22 % de teoria).
[2343] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,62 min.; MS (ESIneg) : m/z = 543 [M-H]~ Exemplo 502A [2344] 4-{3-[4 -Metil-5-(2-metilpropil)-1,3-tiazol-2-il] -5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0559
[2345] 4- (3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 318 pmol), 3-cloro-5-metilexan-2-ona (47,3 mg, 318
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 729/1206
723/1198 pmol) e N,N-di-isopropiletilamina (280 pl, 1,6 mmol) foram dissolvidos em etanol (4,8 ml, 82 mmol) e agitados a 70 °C por 1 h. Tetra-n-butilamonioiodeto (23,5 mg, 63,6 pmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 70 °C por 16 h. Água foi adicionada e a mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 20% B, 4,50 min. = 30% B, 19,00 a 22,50 min. = 100% B, 22,75 a 25, 00 min. = 20% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 32,0 mg (100 % de pureza, 21 % de teoria).
[2346] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,65 min.; MS (ESIpos) : m/z = 472 [M+H]+ Exemplo 503A [2347] 4-{3 - [5- (3,5-Difluoro-4-metoxibenzil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0560
[2348] 4- [3- ({2-[ (3,5-Difluoro-4- metoxifenil) acetil]hidrazinil(carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 89,2 pmol) foi dissolvido em THF
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 730/1206
724/1198 (2,0 ml, 25 mmol) e agitado com Reagente Burgess (29,8 mg, 125 pmol) por 16 h à TA. Água e acetato de etila foram adicionados e a mistura purificada através cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para obter o produto após a remoção dos solventes em vácuo. A quantidade obtida foi 24,7 mg (100 % de pureza, 51 % de teoria).
[2349] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,10 min.; MS (ESIpos) : m/z = 543 [M+H]+ Exemplo 504A [2350] 4 —{3 —[5- (2-Fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2- metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0561
[2351] 4 - (3-{ [2 - (2-Fluorobenzoil)hidrazinil]carbonil}-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (38,6 mg, 75,3 pmol) foi dissolvido em THF (2,0 ml, 25 mmol) e agitado com Reagente Burgess (25,1 mg, 105 pmol) por 16 h à TA. Água e acetato de etila foram adicionados e a mistura purificada
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 731/1206
725/1198 através cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para obter o produto após a remoção dos solventes em vácuo. A quantidade obtida foi 29,5 mg (100 % de pureza, 79 % de teoria).
[2352] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,12 min.; MS (ESIpos) : m/z = 495 [M+H]+
Exemplo 505A [2353] 4—{3—[3—(4-Hidroxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2 metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7 il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0562
[2354] Ácido 7-[1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico (150 mg, 398 pmol) foi dissolvido em N,NDimetilformamida (2 ml) e tratado com N,N-di- isopropiletilamina (210 pl, 1,2 mmol) e 1,1 '-Carboildiimidazol (129 mg, 797 pmol). A mistura foi agitada a 90 °C por 1,5 h. (1Z)-N'-hidroxi-2-(4-metoxifenil)etanimidamida (144 mg, 797 pmol) foi dissolvido em N,N-Dimetilformamida (1 ml) e adicionado em gotas. A mistura foi, então, agitada a 110 °C por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 732/1206
726/1198 de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para produzir o produto. A quantidade obtida foi 84,6 mg (99 % de pureza, 41 % de teoria).
[2355] LC-MS (método 1B): Rt = 1,33 min.; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]+
Exemplo 506A [2356] 4—{3—[5—(3-Fluoro-4-metoxibenzil)-1,3,4-oxadiazol-
2-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
O-CH
Nv N NH
H„C. .CL .N H3CTh I [2357] 4-[3-({2-[(3-Fluoro-4- metoxifenil)acetil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (34,0 mg, 62,7 pmol) foi dissolvido em THF (1,7 ml, 21 mmol) e agitado com Reagente Burgess (20,9 mg, 87,7 pmol) por 16 h à TA. Água foi adicionada e a mistura purificada através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 733/1206
727/1198 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B) para obter o produto após a remoção dos solventes em vácuo. A quantidade obtida foi 10,1 mg (100 % de pureza, 31 % de teoria).
[2358] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,90 min.; MS (ESIpos) : m/z = 525 [M+H]+
Exemplo 507A [2359] 4—{3—[4—(2-Metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0563
[2360] 4-(3-Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 265 pmol) e 2-bromo-l-(2-metilfenil)etanona (40 pl, 260 pmol) foram dissolvidos em etanol (3,0 ml, 52 mmol)e agitados a 70 °C por 2 h. Os solventes foram removidos em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 12 mg (95 % de pureza, 22 % de teoria).
[2361] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,37 min.; MS (ESIpos) : m/z = 492 [M+H]+ Exemplo 508A [2362] 4- [3- ({2-[ (3,5-Difluoro-4- metoxifenil)acetil]hidrazinil]carbonil)-5-oxo-4,5-di
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 734/1206
728/1198 hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0564
[2363] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)acetohidrazida (134 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em Ν,ΝDimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di- isopropiletilamina (220 pl, 1,2 mmol) e HATU (236 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido trifluoroacético a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 50,1 mg (22 % de teoria).
[2364] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,91 min.; MS (ESIneg) : m/z = 559 [M-H]~
Exemplo 509A [2365] 4 - (3-{ [2 - (2-Fluorobenzoil)hidrazinil]carbonil}-2- metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7
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729/1198 il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0565
[2366] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (150 mg, 398 pmol) e 2-fluorobenzo-hidrazida (92,1 mg, 598 pmol) foram dissolvidos em N,NDimetilformamida (2,0 ml, 26 mmol). N,N-di- isopropiletilamina (210 pl, 1,2 mmol) e HATU (256 mg, 598 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido trifluoroacético a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 40,7 mg (100 % de pureza, 20 % de teoria).
[2367] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,73 min.; MS (ESIpos) : m/z = 513 [M+H]+ Exemplo 510A [2368] 4-[3-({2-[ (3-Fluoro-4-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 736/1206
730/1198 metoxifenil) acetil]hidrazinil}carbonil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0566
[2369] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (150 mg, 414 pmol) e 2-(3-fluoro-4-metoxifenil) acetohidrazida (123 mg, 621 pmol) foram dissolvidos em Ν,ΝDimetilformamida (1,5 ml, 19 mmol). N,N-di- isopropilet ilamina (220 pi, 1,2 mmol) e HATU (236 mg, 621 pmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à TA por 16 h. Purificação através de HPLC de fase reversa (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido trifluoroacético a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: : 0,00 a 5,00 min. = 20% B, 6,50 min. = 40% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 40% B) produziu o produto desejado após a secagem em vácuo. A quantidade obtida foi 34,0 mg (73 % de pureza, 11 % de teoria).
[2370] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,54 min.; MS (ESIneg) :
m/z = 541 [M-H]
Exemplo 511A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 737/1206
731/1198 [2371] 4-(3-(2 -Hidroxipropan-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0567
[2372] Uma solução de bromo(metil) magnésio (1,4 ml, 1,0 M em éter dietilico, 1,4 mmol) em tetraidrofurano (2,0 ml) sob argônio foi resfriada até 0 °C antes de uma solução de 7-[1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (200 mg, 94 % de pureza, 482 pmol) em tetraidrofurano (2,0 ml) ser adicionada em gotas. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi arrefecida com ácido clorídrico (solução a IN em água, 1,5 ml), dissolvida em água (3,0 ml) e acetonitrila (2,0 ml) antes de ser purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas, que foram, então, liofilizadas, rendeu o composto do título. A quantidade obtida foi 125 mg (100 % de pureza, 69 % de teoria).
[2373] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,52 min.; MS (ESIneg) : m/z = 375 [M-H]~ Exemplo 512A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 738/1206
732/1198 [2374] 4-[3-(5-Meti1-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0568
Figure BR112017009207A2_D0569
[2375] Uma solução de 4-[3-(2-bromopropanoil)-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (44,0 mg, 97,1 pmol), benzenocarbotioamida (13,3 mg, 97,1 pmol) e etildiisopropilamina (85 pl, 490 pmol) em etanol (3,0 ml) foi agitada 1 h a 70 °C. A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título. A quantidade obtida foi 7,50 mg (100 % de pureza, 16 % de teoria).
[2376] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,32 min.; MS (ESIpos) : m/z = 492 [M+H]+ Exemplo 513A [2377] 4-[3-(C iclopentilcarbonoimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 739/1206
733/1198 de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0570
[2378] Uma solução de 4-(3-ciano-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,16 mmol) e bromo (ciclopentil) magnésio (2,9 ml, 2,0 M em éter dietilico, 5,8 mmol) em tetraidrofurano (2,0 ml) foi agitada durante a noite a 60 °C sob argônio antes de ser agitada com acetato de etila (100 ml) e ácido clorídrico (solução a IN em água, 100 ml). A fase orgânica foi extraída, seca em sulfato de sódio e concentrada. A mistura foi dissolvida em uma mistura de acetonitrila/sulfoxido de dimetila e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). As frações que contêm o imina (composto do título) ou o cetona correspondente foram combinadas, evaporadas e usadas na próxima etapa (147 mg).
[2379] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,55 min.; MS (ESIpos) : m/z = 414 [M+H]+ Exemplo 514A [2380] 4-[3-(2-Metilbutanimidoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 740/1206
734/1198 de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0571
[2381] Uma solução de 4-(3-ciano-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 146 pmol) e bromo(butan-2il)magnésio (730 pl, 1,0 M em tetraidrofurano, 730 pmol) em tetraidrofurano (1,0 ml) foi agitada durante a noite a 60 °C sob argônio antes de ser agitada com ácido clorídrico (solução a IN em água. A mistura foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). As frações que contêm o imina (composto do título) ou o cetona correspondente foram combinadas, evaporadas e usadas na próxima etapa (27,0 mg) .
[2382] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,51 min.; MS (ESIpos) : m/z = 402 [M+H]+ Exemplo 515A [2383] 4-[3- (Ciclopropilcarbonil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 741/1206
735/1198
Figure BR112017009207A2_D0572
[2384] Uma solução de 4-(3-ciano-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 874 pmol) e bromo(ciclopropil)magnésio (8,7 ml, 0,50 M em tetraidrofurano, 4,4 mmol) em tetraidrofurano (7,5 ml) foi agitada durante a noite a 60 °C sob argônio antes de ser agitada com acetato de etila e ácido clorídrico (solução a IN em água). A fase orgânica foi extraída, seca em sulfato de sódio e concentrada. A mistura foi dissolvida em uma mistura de acetonitrila/sulfoxido de dimetila e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . As frações que contêm o imina (composto do título) ou o cetona correspondente foram combinadas, evaporadas e usadas na próxima etapa (42 mg) .
[2385] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,79 min.; MS (ESIpos) : m/z = 386 [M+H]+ Exemplo 516A [2386] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-2- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3carboxilato de metila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 742/1206
736/1198
Figure BR112017009207A2_D0573
[2387] Uma mistura de 5-amino-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxilato de metila (1,32 g, 6,29 mmol) e 4[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5- il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (5,81 g, 16,4 mmol) em acetonitrila (65 ml) foi agitada sob argônio por 1 h em refluxo. Trietilamina (2,6 ml, 19 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 24 h. A mistura foi diluída com 200 ml de acetato de etila e lavada três vezes com ácido clorídrico (solução a IN em água, 200 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Uma mistura 1:1 de acetonitrila/água foi adicionada e o sólido recém-formado foi filtrado e seco em vácuo para render o produto titular. A quantidade obtida foi 1,34 g (96 % de pureza, 46 % de teoria).
[2388] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,38 min.; MS (ESIneg) : m/z = 443 [M-H]~ Exemplo 517A [2389] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2- (metilssulfanil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo [1,5a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 743/1206
737/1198
Figure BR112017009207A2_D0574
[2390] Uma mistura de 5-amino-3-(metilssulfanil)-1Hpirazol-4-carboxilato de etila (625 mg, 3,11 mmol) e 4[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5- il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (2,87 g, 8,07 mmol) em acetonitrila (24 ml) foi agitada sob argônio durante a noite em refluxo. Trietilamina (1,3 ml,
9,3 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 4
h. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico (solução a IN em água, 10 ml). O sólido recém-formado foi filtrado e seco em vácuo. O filtrado foi concentrado, diluído com acetonitrila e água e a suspensão resultante foi filtrada e seca em vácuo. Ambas as frações sólidas foram combinadas para render o composto do título. A quantidade obtida foi 1,17 g (100 % de pureza, 86 % de teoria).
[2391] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,16 min.; MS (ESIneg) : m/z = 435 [M-H]~ Exemplo 518A [2392] 4-[3-(2, 2-Dimetilpropanoil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il] piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 744/1206
738/1198
Figure BR112017009207A2_D0575
[2393] Uma solução de 4-(3-ciano-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (200 mg, 582 pmol) e tercbutil (cloro) magnésio (1,5 ml, 2,0 M, 2,9 mmol) em tetraidrofurano (4,0 ml) foi agitada durante a noite a 60 °C sob argônio antes de ser arrefecida com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi extraída, lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e uma vez com ácido clorídrico (solução a IN em água) antes de ser seca em sulfato de sódio e concentrada. A mistura recuperada foi agitada durante a noite com uma mistura de acetonitrila/ácido fórmico (solução a 0,05% em água) e concentrada. O sólido foi filtrado e foi usado como tal na próxima etapa. A quantidade obtida foi 54,8 mg (80 % de pureza).
[2394] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,04 min.; MS (ESIneg) : m/z = 401 [M-H]~ Exemplo 519A [2395] Ácido 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 745/1206
739/1198
Figure BR112017009207A2_D0576
[2396] Uma mistura de 7-[ 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin4-il]-5-OXO-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilato de metila (1,34 g, 3,02 mmol) e hidróxido de lítio (56 μΐ, 30 mmol) em metanol (100 ml) e água (50 ml) foi agitada por três dias a 45 °C. O metanol foi evaporado e a solução aquosa remanescente foi acidificada com ácido clorídrico (solução a IN em água). O sólido recém-formado foi filtrado e seco em vácuo para render o composto do título. A quantidade obtida foi 1,12 g (100 % de pureza, 86 % de teoria).
[2397] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,72 min.; MS (ESIneg) : m/z = 42 9 [M-H]-
Exemplo 520A [2398] 4-[3-(IH-imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-2- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 746/1206
740/1198
Figure BR112017009207A2_D0577
[2399] O composto ácido 7-[1-(terc- butoxicarbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-2-(trifluorometil)-
4,5-di-hidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 232 pmol) foi diluído em tetraidrofurano (1,7 ml) antes de 1,1'-carbonildi-imidazol (75,4 mg, 465 pmol) ser adicionado. A mistura foi agitada por 2 h a 80 °C antes de ser concentrada e usada como tal na próxima etapa.
[2400] LC-MS (método 8B): Rt = 1,27 min.; MS (ESIneg): m/z = 479 [M-H]~ Exemplo 521A [2401] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-2- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3carboxilato de etila
Figure BR112017009207A2_D0578
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 747/1206
741/1198 [2402] O composto 4-[3-(IH-imidazol-l-ilcarbonil)-5-οχο-2(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (111 mg, 231 pmol) foi diluído em etanol (3,0 ml, 460 pmol). A mistura foi agitada por 2 h a 80 °C e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título. A quantidade obtida foi 85,0 mg (99 % de pureza, 79 % de teoria).
[2403] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,46 min.; MS (ESIneg) : m/z = 457
Exemplo 522A [2404] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-2- (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3carboxilato de propila
Figure BR112017009207A2_D0579
[2405] O composto 4-[3-(IH-imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-2(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (111 mg, 231 pmol) foi diluído em propan-l-ol (3,0 ml, 460 pmol) . A mistura foi agitada por 2 h a 100 °C e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 748/1206
742/1198 rendeu o composto do título. A quantidade obtida foi 98,0 mg (100 % de pureza, 90 % de teoria).
[2406] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,54 min.; MS (ESIneg) : m/z = 471 [M-H]~
Exemplo 523A [2407] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-2 (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3 carboxilato de propan-2-ila
Figure BR112017009207A2_D0580
[2408] O composto 4-[3-(IH-imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-2(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (111 mg, 231 pmol) foi diluído em propan-2-ol (3,0 ml, 460 pmol) . A mistura foi agitada por 2 h a 80 °C e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título. A quantidade obtida foi 73,0 mg (100 % de pureza, 67 % de teoria).
[2409] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,55 min.; MS (ESIneg) : m/z = 471 [M-H]~ Exemplo 524A [2410] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 749/1206
743/1198
5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2-difluoropropila
Figure BR112017009207A2_D0581
[2411] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÜ-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxilico (100 mg, 266 pmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e N, N'-Carbonildiimidazol (86,2 mg, 531 pmol) ser adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 1,5 h. Os solventes foram removidos e 2,2-difluoropropan-l-ol (3,01 g, 31,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 18 h e, então, purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (105 mg, 99 % de pureza, 86 % de teoria).
[2412] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,03 min.; MS (ESIneg) : m/z = 453 [M-H]~ Exemplo 525A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 750/1206
744/1198 [2413] 4—{3—[(3, 3-Dimetilpirrolidin-l-il)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila
Figure BR112017009207A2_D0582
[2414] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbox1lico (100 mg, 276 pmol) em dimetilformamida (1,0 ml, 13 mmol) foram adicionados HATU (136 mg, 359 pmol) e N,N-diisopropiletilamina (140 pl, 830 pmol). Então, 3,3- dimetilpirrolidina (54,7 mg, 552 pmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 16 h. Mais HATU (1,3 equivalentes) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à TA por 24 h. Água foi adicionada e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. A quantidade obtido de produto foi 51,0 mg (93 % de pureza, 39 % de teoria).
[2415] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,92 min.; MS (ESIpos) : m/z = 444 [M+H]+ Exemplo 526A [2416] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2difluoropropila
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745/1198
Figure BR112017009207A2_D0583
[2417] 4-[3-(IH-Imidazol-l-ilcarbonil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 242 pmol) foi dissolvido em 2,2difluoropropan-l-ol (466 mg, 4,85 mmol) e aquecido em refluxo por 1 h. O solvente foi removido e, então, acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com água, seca através de filtração (Extrelut NT3) e em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (83,0 mg, 100 % de pureza, 78 % de teoria).
[2418] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,00 min.; MS (ESIneg) : m/z = 439 [M-H]Exemplo 52 7A [2419] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3-fluoropropila
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746/1198
Figure BR112017009207A2_D0584
[2420] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxílico (100 mg, 266 pmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e N, N'-Carbonildiimidazol (86,2 mg, 531 pmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 1,5 h. Os solventes foram removidos e 3-fluoropropan-l-ol (500 pi, 1,3 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 18 h e, então, purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente:
0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (84,4 mg, 58 % de pureza, 42 % de teoria).
[2421] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,86 min.; MS (ESIneg) : m/z = 435 [M-H]~ Exemplo 528A [2422] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2-difluoroetila
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747/1198
Figure BR112017009207A2_D0585
[2423] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (100 mg, 266 pmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e N, N'-Carbonildiimidazol (86,2 mg, 531 pmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 1,5 h. Os solventes foram removidos e 2,2-difluoroetanol (500 pl, 31 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 18 h e, então, purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente:
0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (93,8 mg, 100 % de pureza, 80 % de teoria).
[2424] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,93 min.; MS (ESIneg) : m/z = 439 [M-H]~ Exemplo 529A [2425] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3,3,3-trifluoropropila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 754/1206
748/1198
Figure BR112017009207A2_D0586
[2426] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (100 mg, 266 pmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e N, N'-Carbonildiimidazol (86,2 mg, 531 pmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 1,5 h. Os solventes foram removidos e 3,3,3-trifluoropropan-l-ol (500 pl, 530 pmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 18 h e, então, purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (94,9 mg, 99 % de pureza, 75 % de teoria).
[2427] LC-MS (método 1B): Rt = 1,12 min.; MS (ESIneg): m/z = 471 [M-H]~ Exemplo 530A [2428] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 755/1206
749/1198 de propila
Figure BR112017009207A2_D0587
[2429] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] -2metÜ-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidina-3carboxilico (100 mg, 266 pmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e N, N'-Carbonildiimidazol (86,2 mg, 531 pmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 1,5 h. Os solventes foram removidos propan-l-ol (79,8 mg, 1,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 18 h e, então, purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm;
125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título (88,2 mg, 95 % de pureza, 75 % de teoria).
[2430] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,14 min.; MS (ESIneg) : m/z = 417 [M-H]~ Exemplo 531A [2431] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de ciclobutila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 756/1206
750/1198
Figure BR112017009207A2_D0588
[2432] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico (100 mg, 266 pmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (5,0 ml, 62 mmol) e N, N'-Carbonildiimidazol (86,2 mg, 531 pmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 1,5 h. Os solventes foram removidos e ciclobutanol (95,8 mg, 1,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em refluxo por 18 h e, então, purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente:
0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (98,7 mg, 95 % de pureza, 82 % de teoria).
[2433] LC-MS (método 11B) : Rt = 2,20 min.; MS (ESIneg) : m/z = 42 9 [M-H]~ Exemplo 532A [2434] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 757/1206
751/1198
Figure BR112017009207A2_D0589
[2435] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (100 mg, 266 pmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (1,0 ml, 12 mmol), Eterato dietilico de trifluoreto de boro (1,7 pl, 13 pmol) e, então, 2,2,2tricloroetanimidato de terc-butila (116 mg, 531 pmol) foram adicionados. A mistura foi agitada à TA por 18h e, então, purificada por HPLC preparatória (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente:
0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo (87,8 mg, 96 % de pureza, 73 % de teoria).
[2436] LC-MS (método 1B) : Rt = 1,24 min.; MS (ESIneg) : m/z = 431 [M-H]~
Exemplo 433A [2437] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2- (metilssulfanil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 758/1206
752/1198
Figure BR112017009207A2_D0590
[2438] Uma mistura de 5-amino-3-(metilssulfanil)-1Hpirazol-4-carboxilato de etila (625 mg, 3,11 mmol) e 4[(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5- il)carbonil]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (2,87 g, 8,07 mmol) em acetonitrila (24 ml) foi agitada sob argônio durante a noite em refluxo. Trietilamina (1,3 ml,
9,3 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 4 h. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico (solução a IN em água, 10 ml). O sólido que caiu foi filtrado e seco em vácuo. O licor principal foi concentrado e suspenso em uma mistura de água e acetonitrila. O sólido recém-formado foi filtrado, seco em vácuo e combinado com o anterior para render o produto titular. A quantidade obtida foi 1,17 g (100 % de pureza, 86 % de teoria).
[2439] LC-MS (método 6B) : Rt = 1,16 min.; MS (ESIneg) : m/z = 435 [M-H]~
Exemplo 434A [2440] 5-Amino-3-etil-lH-pirazol-4-carboxilato de metila
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753/1198
Figure BR112017009207A2_D0591
[2441] (2E)-2-Ciano-3-etoxipent-2-enoato de metila (7,70 g, 42,0 mmol) foi diluido com ácido acético (77 ml) sob argônio antes de o hidrato de hidrazina (1:1) (2,5 ml, 50 mmol) ser adicionado. A mistura foi agitada por 1 h a 80 °C e, então, concentrada. O material de produto bruto foi dissolvido em acetonitrila e purificado por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título. A quantidade obtida foi 4,40 g (100 % de pureza, 62 % de teoria).
[2442] LC-MS (método 8B): Rt = 0,65 min.; MS (ESIneg): m/z = 168 [M-H]~
Exemplo 435A [2443] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-etil-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de metila [2444] Uma
Figure BR112017009207A2_D0592
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 760/1206
754/1198 carboxilato de metila (1,00 g, 5,91 mmol) e 4-((2,2dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il)carbonil]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (5,46 g, 15,4 mmol) em acetonitrila (61 ml) foi agitada sob argônio por 1 h em refluxo. Trietilamina (2,5 ml, 18 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. Uma nova porção de trietilamina (2,5 ml, 18 mmol) foi adicionada e a agitação sob refluxo foi prolongada durante a noite. A mistura foi diluída com 200 ml de acetato de etila e lavada três vezes com ácido clorídrico (solução a IN em água, 200 ml). A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Uma mistura 1:1 de acetonitrila/água foi adicionada e o sólido recém-formado foi filtrado e seco em vácuo para render o produto titular. A quantidade obtida foi 1,57 g (100 % de pureza, 66 % de teoria).
[2445] LC-MS (método 8B): Rt = 1,38 min.; MS (ESIneg): m/z = 403 [M-H]~ Exemplo 436A [2446] Ácido 7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2etil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico
Figure BR112017009207A2_D0593
[2447] Uma mistura de 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 761/1206
755/1198
4-il]-2-etil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilato de metila (570 mg, 1,41 mmol) e hidróxido de litio (169 mg, 7,05 mmol) em metanol (7,0 ml) e água (7,0 ml) foi agitada por dois dias a 50 °C. O sólido recémformado foi filtrado e agitado com ácido clorídrico (solução a IN em água) antes de ser filtrado novamente e seco em vácuo para render o composto do título. A quantidade obtida foi 500 mg (83 % de pureza, 75 % de teoria).
[2448] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,19 min.; MS (ESIneg) : m/z = 389 [M-H]~ Exemplo 437A [2449] Ácido 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2(metilssulfanil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxílico
Figure BR112017009207A2_D0594
[2450] Uma mistura de 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin4-il]-2-(metilssulfanil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilato de etila (1,50 g, 3,42 mmol) e hidróxido de lítio (820 mg, 34,2 mmol) em etanol (60 ml) e água (30 ml) foi agitada durante a noite a 50 °C. Uma nova porção de hidróxido de lítio (410 mg, 17,1 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada por mais uma noite a
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 762/1206
756/1198 °C. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico (solução a IN em água) até que alcançasse pH = 3 e foi extraída duas vezes com acetato de etila (150 ml). As fase orgânicas foram combinadas, secas em sulfato de sódio, filtradas (o filtro foi lavado com uma mistura de 9:1 de diclorometano e metanol) e concentradas para render o composto do título, que foi armazenado no congelador. A quantidade obtida foi 1,16 g (100 % de pureza, 82 % de teoria).
[2451] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,18 min.; MS (ESIneg) : m/z = 407 [M-H]~
Exemplo 438A [2452] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2 (metilssulfanil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilato de propila [2453] O
Figure BR112017009207A2_D0595
composto
7-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-(metilssulfanil)-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 245 pmol) foi diluído em N, N-dimetilformamida (10 ml) antes de 1,1'-carbonildi-imidazol (79,4 mg, 490 pmol) ser adicionado. A mistura foi agitada por 1,5 h a 80 °C antes de propan-l-ol (10 ml, 130 mmol) ser adicionado. A agitação
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 763/1206
757/1198 foi continuada durante a noite a 100 °C. A mistura foi, então, purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do titulo. A quantidade obtida foi 84,6 mg (96 % de pureza, 74 % de teoria).
[2454] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,52 min.; MS (ESIneg) : m/z = 449 [M-H]~
Exemplo 439A [2455] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2 (metilssulfanil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilato de propan-2-ila [2456] O
Figure BR112017009207A2_D0596
composto ácido
7- [ 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-(metilssulfanil)-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (100 mg, 245 pmol) foi diluído em N, N-dimetilformamida (10 ml) antes de 1,1'-carbonildi-imidazol (79,4 mg, 490 pmol) ser adicionado. A mistura foi agitada por 1,5 h a 80 °C antes de propan-l-ol (10 ml, 130 mmol) ser adicionado. A agitação foi continuada durante a noite a 80 °C. A mistura foi, então, purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 764/1206
758/1198 gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título. A quantidade obtida foi 43,5 mg (89 % de pureza, 35 % de teoria).
[2457] LC-MS (método 8B): Rt = 1,52 min.; MS (ESIneg): m/z = 449 [M-H]-
Exemplo 440A [2458] 7-[ 1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-etil-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Figure BR112017009207A2_D0597
[2459] 0 composto ácido 7-[1-(terc- butoxicarbonil ) piperidin-4-il]-2-etil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (100 mg, 256 pmol) foi diluído em tetraidrofurano (2,5 ml) antes de 1,1'-carbonildi-imidazol (83,1 mg, 512 pmol) ser adicionado. A mistura foi agitada por 2 h a 80 °C antes de ser concentrada. 0 material remanescente foi diluído com etanol (2,5 ml, 43 mmol) e agitado por 2 h a 80 °C. A mistura foi, então, purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título. A quantidade obtida foi 43,6 mg (100 %
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 765/1206
759/1198 de pureza, 41 % de teoria).
[2460] LC-MS (método 8B) : Rt = 1,47 min.; MS (ESIneg) : m/z = 417 [M-H] [2461] Preparação de exemplos de composto:
Exemplo 1 [2462] Cloridrato de 3-fenil-7- (piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona Nx N [2463] 4- (5-Oxo-3-fenil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (12,2 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em HC1 a 4N em dioxano (1,3 ml) foi evaporado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml) , evaporado em vácuo e novamente dissolvido em metanol (0,5 ml) e água (2 ml) . A solução resultante foi liofilizada para gerar o composto do título (9,6 mg, 92% de teoria).
[2464] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,59 min., MS (ESIPos) : m/z = 295 [M+H]+ [2465] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,10 (br. s, 1H) , 8,87 (br. s, 1H) , 8,66 (br. s, 1H) , 7,79 a 7,44 (m, 2H) ,
7,40 (t, 2H) , 7,29 a 7,19 (m, 1H) , 5,95 (br. s, 1H) , 4,12 a
3,95 (m, 2H) , 3,72 a 3,53 (m, 1H) , 3,12 (tipo dd, 2H) , 2,24 (br. d, 2H) , 1,90 (tipo q, 2H) ; 1 próton cambiável não visível.
Exemplo 2
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760/1198 [2466] Dicloridrato de 7-(Piperidin-4-il)-3-(piridin-2il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4fl)-ona x HCI
X N [2467] 4-[7-ÜXO-3-(piridin-2-il)-4,7-di-hidropirazolo[1,δ-
η] pirimidin-5-il ] piperidina-l-carboxilato de terc-butila (220 mg, 0,557 mmol) foi dissolvida em metanol (3 ml). HCI a 4N em dioxano (3 ml) foi adicionado e a mistura foi irradiada com ultrassom por 15 min. à TA. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com dioxano (2 ml) e seca por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do titulo (197 mg, 96% de teoria).
[2468] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,41 min., MS (ESIPos) : m/z = 296 [M+H]+ [2469] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,64 (d, 1H) , 8,41 (s, 1H), 8,37 (t, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,69 (dd, 1H) , 6,28 (s, 1H), 3,72 a 3,57 (m, 3H), 3,27 (dd, 2H), 2,42 (d, 2H) , 2,00 (tipo q, 2H) .
Exemplo 3 [2470] Cloridrato de 2-(metoximetil)-3-(4-metoxifenil)-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4fí)-ona
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761/1198
Figure BR112017009207A2_D0598
[2471] 4-[2-(Metoximetil)-3-(4-metoxifenil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (66 mg, 0,14 mmol) foi dissolvida em metanol (1,5 ml). HC1 a 4N em dioxano (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi irradiada com ultrassom por 15 min. à TA. A mistura foi evaporada em vácuo e dioxano (2 ml) foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com dioxano (2 ml) e seca por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (46 mg, 81% de teoria).
[2472] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,55 min., MS (ESIPos) : m/z = 369 [M+H]+
[2473] 4H-RMN (400 MHz, D20) : 5 = 7,37 (d, 2H) , 7,11 (d,
2H), 6,07 (s, 1H) , 4,55 (s, 2H), 3,90 (s, 3H) , 3,69a 3,59
(m, 3H) , 3,37 (s, 3H) , 3,29 (dd, 2H), 2,43 (d, 2H) , 1.99
(tipo dq, 2H) .
Exemplo 4 [2474] Cloridrato de 3-(4-fluorofenil)-7-(piperidin-4- il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/7) -ona
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762/1198
Figure BR112017009207A2_D0599
x HCI [2475] 4- [3- (4-Fluorofenil)-7-oxo-4,7-di- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (64 mg, 0,155 mmol) foi dissolvido em metanol (1,5 ml). HCI a 4N em dioxano (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi irradiada com ultrassom por 15 min. à TA. A mistura foi evaporada em vácuo e dioxano (2 ml) foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com dioxano (2 ml) e seca por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (47 mg, 85% de teoria).
[2476] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,57 min., MS (ESIPos) : m/z = 313 [M+H]+ [2477] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,09 (s, 1H) , 7,50 (dd, 2H) , 7,23 (t, 2H) , 5,90 (s, 1H) , 3,60 (d, 2H) , 3,17 (dd, 2H), 3,08 (tipo t, 1H), 2,28 (d, 2H), 1.98 (tipo dq, 2H). Exemplo 5 [2478] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-(piridin-3il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4/f)-ona
N NH x HCI [2479] 4-[7-0XO-3-(piridin-3-il)-4,7-di-hidropirazolo[1,5
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763/1198
a]pirimidin-5-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (9,5 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 ml) e HC1 a 4N em dioxano (0,5 ml) . A mistura foi irradiada com ultrassom por 15 min. à TA e evaporada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml), evaporado em vácuo e dissolvido em água (1 ml). A solução resultante foi liofilizada para gerar o composto do título (9,1 mg, 99% de teoria).
[2480] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,22 min., MS (ESIPos) : m/z = 296 [M+H]+ [2481] !H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,93 (s, 1H) , 8,65 (d, 1H), 8,54 (d, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,97 (dd, 1H) , 6,17 (s, 1H), 3,71 a 3,60 (m, 3H), 3,27 (dd, 2H), 2,42 (d, 2H), 1,99 (tipo qm, 2H) .
Exemplo 6 [2482] Cloridrato de 3-(2-metoxifenil)-2-metil-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
CH, \ A
N NH x HCI x HCI [2483] 4-[3-(2-Metoxifenil)-2-metil-7-oxo-4,7-di- hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (3,6 mg, 0,01 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 ml) e HCI a 4N em dioxano (0,5 ml). Após 3 h, a solução foi evaporada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml) , evaporado em vácuo e dissolvido em
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764/1198 metanol (0,5 ml) e água (2 ml) . A solução resultante foi liofilizada para gerar o composto do titulo (2,9 mg, 99% de teoria).
[2484] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,60 min., MS (ESIPos) : m/z = 339 [M+H]+ [2485] 4H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 7,42 (t, 1H) , 7,26 (d,
1H), 7,13 (d, 1H) , 7,07 (t, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 3,80 (s,
3H), 3,56 (dd, 2H), 3,53 (tipo t, 1H), 3,22 (dd, 2H), 2,35 (d, 2H), 2,22 (s, 3H), 1.91 (tipo dq, 2H).
Exemplo 7 [2486] Cloridrato de 2-metil-7-(piperidin-4-il)-3-[3(trif luoromet il) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/f) -ona
Figure BR112017009207A2_D0600
[2487] 4-{ 2-MetÜ-5-OXO-3- [3- (trif luorometil) fenil] -4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (0,9 mg, 0,01 mmol) foi dissolvido em metanol (0,5 ml) e HC1 a 4N em dioxano (0,5 ml). Após 3 h, a solução foi evaporada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (2 ml), evaporado em vácuo e dissolvido em metanol (0,5 ml) e água (2 ml) . A solução resultante foi liofilizada para gerar o composto do título (0,7 mg, 99% de teoria).
[2488] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,20 (br. s, 1H) , 8,79 (br. s, 1H) , 8,56 (br. s, 1H) , 8,02 a 7,55 (m, 4H) ,
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765/1198
5,82 (br. s, 1H) , 3,69 a 3,53 (m, 1H) , 3,43 (d, 2H) , 3,16 (dd, 2H), 2,40 a 2,17 (m, 5H), 1,88 (tipo q, 2H).
Exemplo 8 [2489] Trifluoroacetato de 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila [2490] A uma solução de 4-(3-ciano-2-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (47 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado TFA (0,1 ml) e a mistura foi agitada por 16 h à TA. A solução resultante foi evaporada em vácuo, dissolvida em água (15 ml) e liofilizada para gerar o composto do título (49 mg, 99% de teoria).
[2491] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,13 min., MS (ESIPos) : m/z = 258 [M+H]+ [2492] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 13,19 (br. s, 1H) , 8,75 (br. s, 1H), 8,45 (br. s, 1H), 6,10 (br. s, 1H), 3,51 (br. s, 1H) , 3,40 (d, 2H) , 3,11 (dd, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,16 (d, 2H) , 1,81 (tipo q, 2H) .
Exemplo 9 [2493] Trifluoroacetato de 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
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766/1198 / CH.
x CF3CO2H [2494] A uma solução
7-[1-(tercbut oxi carbonil ) piperidin-4-il ]-2-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (47 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (1,3 ml) foi adicionado TFA (0,1 ml) e a mistura foi agitada por 7 dias à TA. A solução resultante foi evaporada em vácuo, dissolvida em água (15 ml) e liofilizada para gerar o composto do titulo (23,2 mg, 86% de teoria).
[2495] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,39 min., MS (ESIPos) : m/z = 305 [M+H]+ [2496] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 11,41 (s, 1H) , 8,68 (br. s, 1H) , 8,36 (br. s, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 4,29 (q, 2H) , 3,50 (tipo t, 1H) , 3,11 (dd, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,16 (d, 2H) , 1.78 (tipo dq, 2H) , 1,28 (t, 3H) ; 2 prótons não visíveis devido ao sinal de água residual.
Exemplo 10 [2497] Cloridrato de 3-(4-bromofenil)-2-metil-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4fí)-ona .Br Nx N
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767/1198 [2498] 4-(3-Ciano-2-metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (111 mg, 0,222 mmol) foi dissolvido em metanol (0,7 ml) . HC1 a 4N em dioxano (0,7 ml) foi adicionado. Após 16 h, a mistura foi irradiada com ultrassom por 10 min. à TA. A mistura foi evaporada em vácuo e dioxano (2 ml) foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada, lavada com dioxano (2 ml) e seca por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (39,6 mg, 42% de teoria).
[2499] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,70 min., MS (ESIPos) : m/z = 387 [M+H]+ [2500] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 11,99 (br. s, 1H) , 8,78 (br. s, 1H), 8,59 (br. s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,35 (br. s, 2H) , 5,80 (br. s, 1H) , 3,56 (br. s, 1H) , 3,40 (d, 2H) , 3,12 (dd, 2H), 2,39 a 2,14 (m, 5H, 1.84 (tipo dq, 2H). Exemplo 11 [2501] Cloridrato de 2-(metoximetil)-3-fenil-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona h3c o·
Figure BR112017009207A2_D0601
x HCI [2502] 4-[2-(Metoximetil)-5-oxo-3-fenil-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (142 mg, 0,321 mmol) foi dissolvido em metanol (0,9 ml). HCI a 4N em dioxano (0,9 ml) foi adicionado. Após 5 h, a suspensão resultante foi filtrada, lavada com metanol (0,3 ml) e seca por 16 h a 50°C em vácuo
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 774/1206
768/1198 para gerar o composto do título (18,1 mg, 15% de teoria).
[2503] LC-MS (método IB) : Rt = 0,58 min., MS (ESIPos) : m/z = 339 [M+H]+
Exemplo 12 [2504] Cloridrato de 3-[3-(benziloxi)fenil]-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona x HCI Nx N ΉΗ [2505] 4 —{3 —[3-(Benziloxi)fenil]-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,229 mmol) foi dissolvido em metanol (0,7 ml). HCI a 4N em dioxano (0,7 ml) foi adicionado. Após 2 h, a suspensão resultante foi filtrada, lavada com metanol (0,3 ml) e seca por 16 h a 50°C em vácuo para gerar o composto do título (89 mg, 89% de teoria).
[2506] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,77 min., MS (ESIPos) : m/z = 401 [M+H]+ [2507] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,13 (br. s, 1H) , 8,83 (br. s, 2H), 8,20 (br. s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,41 (dd, 2H) , 7,34 (dd, 1H) , 7,31 (dd, 1H) , 7,31 a 7,04 (m, 2H) , 5,91 (br. s, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 3,61 (br. s, 1H) , 3,41 (d, 2H) , 3,11 (dd, 2H) , 2,23 (d, 2H) , 1,91 (tipo q, 2H) .
Exemplo 13 [2508] Cloridrato de 2-metil-7-(piperidin-4-il)-3-[3(trif luoromet il) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/f) -ona
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769/1198 [2509] Uma
Figure BR112017009207A2_D0602
solução de
4-{2-metÍ1-5-OXO-3-[3(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 0,24 mmol) em metanol (0,70 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,70 ml) e a mistura de reação foi deixada asem agitação por 16 h à TA. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título (84 mg, quantitativo).
[2510] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,65 min., MS (ESIPos) : m/z = 377 [M+H-xHCl]+ [2511] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,21 (br. s, 1H) ,
8.80 (br. s, 1H) , 8,58 (br. s, 1H) , 7,75 a 7,55 (m, 4H) ,
5.81 (br. s, 1H) , 3,58 (br. s, 1H) , 3,20 a 3,07 (m, 2H) ,
2,39 a 2,15 (m, 4H) , 1,93 a 1,75 (m, 2H) .
Exemplo 14 [2512] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Figure BR112017009207A2_D0603
[2513] Uma suspensão de 4-(3-carbamoil-5-oxo-4,5-di-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 776/1206
770/1198 hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (38 mg, 0,11 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (1,0 ml) . A mistura de reação foi sonicada por 15 min. à TA e, após isso, 15 min. a 40 °C. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo 16 h a 50 °C para render o composto do titulo (14 mg, 45% de teoria).
[2514] LC-MS (método IB) : Rt = 0,47 min., MS (ESIPos) : m/z = 262 [M+H-xHCl]+ [2515] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ= 8,22 (s, IH) , 6,16 (s, IH), 3,65 a 3,56 (m, 3H) , 3,25 (dd, 2H) , 2,38 (d, 2H) , 2,01 a 1, 91 (dd, 2H) .
Exemplo 15 [2516] 5-0XO-7-(piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-3-carbonitrila [2517] Uma suspensão de
4- (3-ciano-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (95 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (1,00 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,11 ml) e, então, a mistura de reação foi agitada por 16 h à TA. Após esse tempo, ácido trifluoroacético (0,11 ml) foi adicionado novamente e a mistura foi agitada por 2 h à TA. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em água e tratado com amônia até que o pH = 9 fosse alcançado. Ο precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo a 50
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771/1198 °C durante a noite para render o composto do titulo (52 mg, 75% de teoria).
[2518] LC-MS (método 2B) : Rt = 0,95 min., MS (ESIPos) : m/z = 244 [M+H]+ [2519] 4H-RMN (400 MHz, TFA) : δ= 8,52 (s, 1H) , 7,87 (br. s, 1H) , 7,43 (br. s, 1H) , 6,84 (s, 1H) , 4,15 a 4,07 (m, 3H), 3,76 a 3,70 (m, 2H), 2,75 (d, 2H), 2,56 (dd, 2H).
Exemplo 16 [2520] Cloridrato de 5-Oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila [2521] Uma xHCI Nx N suspensão composto
7-[1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (10 mg, 0,03 mmol) em metanol (0,50 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,50 ml) . A mistura de reação foi sonicada 15 min. à TA. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o sólido resultante foi seco sob vácuo durante a noite para render o composto do título (9 mg, quantitativo).
[2522] LC-MS (método IB) : Rt = 0,38 min., MS (ESIPos) : m/z = 291 [M+H-xHCl]+ [2523] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ= 8,25 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H), 4,42 a 4,37 (q, 2H) , 3,65 a 3,58 (m, 3H) , 3,26 (dd, 2H), 2,39 (d, 2H) , 1,98 (dd, 2H) , 1,38 (t, 3H) .
Exemplo 17
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772/1198 [2524] Cloridrato de ácido 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico
Figure BR112017009207A2_D0604
[2525] Uma suspensão do composto ácido l-[l-(tercButoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (19 mg, 0,05 mmol) em metanol (0,50 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,50 ml). A mistura de reação foi sonicada 15 min. à TA. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o residue foi agitado em uma solução 2/1 de dioxano/MeO. 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com 2 ml da solução 2/1 de dioxano/metanol e seco durante a noite sob vácuo a 50 °C para render o composto do título (8 mg, 50% de teoria).
[2526] LC-MS (método 2B) : Rt = 0,25 min., MS (ESIPos) : m/z = 263 [M+H-xHCl]+ [2527] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ= 8,17 (s, 1H) , 6,16 (s, 1H), 3,63 (d, 2H) , 3,57 (dd, 1H) , 3,25 (dd, 2H) , 2,38 (d, 2H), 2,00 a 1,92 (q, 2H).
Exemplo 18 [2528] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de benzila
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773/1198
Figure BR112017009207A2_D0605
Ο
Figure BR112017009207A2_D0606
[2529] Uma suspensão do composto
7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de benzila (38 mg, 0,09 mmol) em metanol (1,00 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (1,00 ml) . A mistura de reação sonicada 15 min. à TA. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o produto bruto foi agitado em dioxano. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco durante a noite sob vácuo a 50 °C para render o composto do título (27 mg , 83% de teoria).
[2530] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,59 min., MS (ESIPos) : m/z = 352 [M+H-xHCl]+ [2531] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 11,87 (br. s, 1H) , 8,72 (br. s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7,44 (d, 2H) , 7,42 a 7,30 (m, 3H) , 6,02 (s, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 3,51 (dd, 1H) , 3,38 (d, 2H), 3,08 (dd, 2H), 2,17 (d, 2H), 1,85 (dd, 2H).
Exemplo 19 [2532] Cloridrato de N-etil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
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774/1198
Figure BR112017009207A2_D0607
[2533] Uma suspensão do composto x4-[3-(etilcarbamoil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (10 mg, 0,03 mmol) em metanol (0,25 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,25 ml). A mistura de reação sonicada 15 min. à TA. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o produto bruto foi agitado em 1 ml da mistura de 2/1 de dioxano/metanol. 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco durante a noite sob vácuo a 50 °C para render o composto do titulo (3 mg, 41% de teoria).
[2534] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,05 min., MS (ESIPos) : m/z = 290 [M+H-xHCl]+ [2535] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,13 (s, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 3,59 a 3,52 (m, 3H) , 3,31 (q, 2H) , 3,20 (dd, 2H) , 2,33 (d, 2H) , 1,91 (dd, 2H) , 1,15 (t, 3H) .
Exemplo 20 [2536] Cloridrato de 3-(4-clorofenil)-7-(piperidin-4-il)-
2- (trif luorometil) pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/í) -ona
Figure BR112017009207A2_D0608
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 781/1206
775/1198 [2537] Uma suspensão do composto x4-[3-(etilcarbamoil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (3,7 mg, 0,01 mmol) em metanol (0,02 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,02 ml). A mistura de reação agitada por 2 h à TA. 0 precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título. 0 filtrado foi evaporado sob vácuo para render também o composto do título. Rendimento geral (4 mg, quantitativo).
[2538] 1H-RMN (400 MHz, D20) : δ= 7,48 (d, 4H) , 6,22 (s, 1H) , 3,68 a 3,59 (m, 3H) , 3,28 (dd, 2H) , 2,44 (d, 2H) , 2,04 a 1,97 (m, 2H) .
Exemplo 21 [2539] Cloridrato de N-isobutil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Figure BR112017009207A2_D0609
[2540] Uma suspensão do composto x4-[3(isobutilcarbamoil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (35 mg, 0,08 mmol) em metanol (0,50 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,50 ml). A mistura de reação foi sonicada 30 min. à TA. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o produto bruto foi agitado em 1 ml da mistura de 2/1 de dioxano/metanol. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco 2 h sob vácuo a 50 °C para render
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 782/1206
776/1198 o composto do título (23 mg, 76% de teoria).
[2541] LC-MS (método IB) : Rt = 0,47 min., MS (ESIPos) : m/z = 318 [M+H-xHCl]+ [2542] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,21 (s, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 3,65 a 3,57 (m, 2H) , 3,26 (dd, 3H) , 3,16 (d, 2H) , 2,39 (d, 2H) , 2,01 a 1,92 (dd, 2H) , 1,90 a 1,89 (m, 1H) , 0,93 (d, 6H) .
Exemplo 22 [2543] Cloridrato de N-benzil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Figure BR112017009207A2_D0610
[2544] Uma suspensão do composto 4-[3-(benzilcarbamoil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (42 mg, 0,09 mmol) em metanol (0,50 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,50 ml). A mistura de reação sonicada 30 min. à TA. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o produto bruto foi agitado com uma mistura de dioxano/metanol 2/1. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco 2 h sob vácuo a 60 °C para render o composto do título (24 mg, 65% de teoria).
[2545] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,52 min., MS (ESIPos) : m/z = 352 [M+H-xHCl]+ [2546] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,23 (s, 1H), 7,41 a 7,32 (m, 5H) , 6,15 (s, 1H) , 4,55 (s, 2H) , 3,62 (d, 2H) , 3,56 (d, 1H), 3,24 (dd, 2H), 2,37 (d, 2H), 1,96 (dd, 2H).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 783/1206
777/1198
Exemplo 23 [2547] Cloridrato de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0611
[2548] Uma suspensão do composto 4-[3-(morfolin-4ilcarbonil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (26 mg, 0,06 mmol) em metanol (0,50 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,50 ml) . A mistura de reação sonicada 30 min. à TA. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco 2 h sob vácuo a 60 °C para render o composto do titulo (16 mg, 69% de teoria).
[2549] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,21 min., MS (ESIPos) : m/z = 331 [M+H-xHCl]+ [2550] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,11 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 3,85 a 3,76 (m, 9H) , 3,63 (d, 2H) , 3,27 (dd, 2H) , 2,40 (s, 2H) , 2,00 (dd, 2H) .
Exemplo 24 [2551] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-2- (trifluorometil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 784/1206
778/1198
Figure BR112017009207A2_D0612
[2552] Uma suspensão do composto 4-[5-oxo-2(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (66 mg, 0,17 mmol) em metanol (0,50 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,50 ml) . A mistura de reação foi deixada sem agitação por 2 h à TA e, então, foi sonicada 10 minutos à TA. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título. Rendimento: 48 mg (88% de teoria).
[2553] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,36 min., MS (ESIPos) : m/z = 287 [M+H-xHCl]+ [2554] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 12,54 (s, 1H) , 8,84 (br. s, 1H) , 8,64 (br. s, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,37 (d, 2H), 3,14 a 3,05 (m, 2H), 2,15 (d, 2H), 1,84 (dd, 2H).
Exemplo 25 [2555] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-2-(2- tienil)pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/7) -ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 785/1206
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Figure BR112017009207A2_D0613
[2556] Uma suspensão do composto 4-[5-oxo-2-(2-tienil)-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (44 mg, 0,11 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (1,0 ml). A mistura de reação foi sonicada 15 minutos à TA. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco durante a noite a 50 °C sob vácuo para render o composto do título (33 mg, 87% de teoria).
[2557] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,49 min., MS (ESIPos) : m/z = 301 [M+H-xHCl]+
[2558] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 12,27 (br. s, 1H) ,
8,90 (br. s, 1H) , 8,72 (br . s, 1H) , 7, 64 (dd, 1H) , 7, 60
(dd, 1H), 7,14 (dd, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 5, 80 (s, 1H), 3, 52
(dd, 1H), 3,41 (d, 2H) , 3,14 (dd, 2H) , 2,22 (d, 2H) , 1, 85
(dd, 2H) .
Exemplo 2 6 [2559] Cloridrato de 2-ciclopropil-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 786/1206
780/1198
Figure BR112017009207A2_D0614
[2560] Uma suspensão do composto 4-(2-ciclopropil-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (77 mg, 0,21 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (1,0 ml). A mistura de reação foi sonicada 15 minutos à TA. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco durante a noite a 50 °C sob vácuo para render o
composto do título (6 6 mg, 99% de teoria).
[2561] LC-MS (método = 259 [M+H-xHCl]+ 1B) : Rt = 0 ,30 min., MS (ESIPos) : m/z
[2562] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 5,91 (s, 1H) , 5,71 (s,
1H) , 3,62 (d, 2H) , 3, 51 (dd, 1H) , 3,26 (dd, 2H) , 2,36 (d,
2H) , 2,02 a 1,97 (m, 1H) , 1,93 (d, 2H) , 1,09 a 1,05 (m,
2H) , 0,80 a 0,77 (m, 2H) .
Exemplo 27 [2563] Cloridrato de 2-(4-fluorofenil)-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 787/1206
781/1198
Figure BR112017009207A2_D0615
[2564] Uma suspensão do composto 4-[ 2-(4-fluorofenil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1carboxilato de terc-butila (109 mg, 0,27 mmol) em metanol (3,0 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (3,0 ml) . A mistura de reação foi sonicada 15 minutos à TA. 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco durante a noite a 50 °C sob vácuo para render o composto do título (86 mg, 93% de teoria).
[2565] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,56 min., MS (ESIPos) : m/z = 313 [M+H-xHCl]+ [2566] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 12,26 (s, 1H) , 8,76 (br. s, 1H) , 8,49 (br. s, 1H) , 8,00 (dd, 2H) , 7,30 (dd,
2H) , 6,34 (s, 1H) , 5,82 (s, 1H) , 3,57 (dd, 1H) , 3,42 (d,
2H) , 3,20 a 3,07 (br. s, 2H) , 2,24 (d, 2H) , 1,89 (dd, 2H) .
Exemplo 28 [2567] 5-0XO-7-(piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidina-2-carboxilato de metila
Figure BR112017009207A2_D0616
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 788/1206
782/1198 [2568] Uma solução do composto 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-2-carboxilato de metila (70 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (1,0 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,16 ml) . A mistura de reação foi agitada 1 h à TA. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o produto bruto foi tratado com água e foi liofilizado durante a noite. Posteriormente, o produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (método 2A) . Rendimento: (40 mg, 77% de teoria).
[2569] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,07 min., MS (ESIPos) : m/z = 277 [M+H]+ [2570] 4H-RMN (400 MHz, TFA) : δ= 7,88 (br. s, 1H) , 7,39 (br. s, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 4,23 a 4,10 (m, 3H), 3,74 (dd, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,64 (s, 3H) , 2,60 a 2,50 (m, 2H).
Exemplo 2 9 [2571] Cloridrato de 3-bromo-2-fenil-7-(piperidin-4- il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/f) -ona
Figure BR112017009207A2_D0617
[2572] Uma suspensão do composto 4-(3-bromo-5-oxo-2-fenil-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (68 mg, 0,14 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (1,0 ml). A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 789/1206
783/1198 mistura de reação foi sonicada 30 minutos à TA. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco 2 h a 60 °C sob vácuo para render o composto do título (20 mg; 34% de teoria).
[2573] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,67 min., MS (ESIPos) : m/z = 373 [M+H-xHCl]+ [2574] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 7,73 (d, 2H), 7,48 a7,40 (m, 3H) , 5,84 (s, 1H) , 3,54 (d, 2H) , 3,28 (dd, 1H) ,3,12 (dd, 2H), 2,16 (d, 2H), 1,76 (dd,2H) .
Exemplo 30 [2575] Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)-l,7,8,9-tetraidro2H-ciclopenta[3,4]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ona
N
N x HCI [2576] Uma suspensão do composto 4-(2-oxo-l,7,8,9tetraidro-2H-ciclopenta[3,4]pirazolo[1,5-a]pirimidin-4il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (41 mg, 0,12 mmol) em metanol (0,33 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,33 ml) . A mistura de reação foi deixada sem agitação durante a noite à TA. O precipitado resultante foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título (38 mg, quantitativo) .
[2577] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,30 min., MS (ESIPos) : m/z = 259 [M+H-xHCl]+ [2578] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ= 9,07 (br. s, 1H) , 8,94 (br. s, 1H) , 5,59 (s, 1H) , 3,48 (dd, 1H) , 3,36 (d, 2H) ,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 790/1206
784/1198
3,05 (dd, 2H) , 2,68 (dd, 2H) , 2,59 (dd, 2H) , 2,38 a 2,31 (m, 2H) , 2,16 (d, 2H) , 1,86 (dd, 2H) .
Exemplo 31 [2579] Cloridrato de
3-bromo-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0618
[2580] Uma suspensão do composto 4-(3-bromo-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (118 mg, 0,12 mmol) em metanol (2,0 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (2,0 ml) . A mistura de reação foi sonicada 30 minutos à ΤΑ. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco 2 h sob vácuo a 60 °C para render o composto do título (85 mg, 82% de teoria).
[2581] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,23 min., MS (ESIPos) : m/z = 298 [M+H-xHCl]+ [2582] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 7,88 (s, IH) , 6,05 (s, IH) , 3,63 (d, 2H) , 3,55 (dd, IH) , 3,25 (dd, 2H) , 2,38 (d, 2H) , 1, 95 (dd, 2H) .
Exemplo 32 [2583] Cloridrato de 3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7(piperidin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4fl)-ona
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785/1198 .N
Ο ____CH x HCI [2584] Uma suspensão do composto 4-[3-(3-metil-1,2,4oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (8 mg, 0,02 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,5 ml) . A mistura de reação foi sonicada 30 minutos à ΤΑ. Ο solvente foi evaporado sob pressão e o produto bruto foi dissolvido em água e liofilizado durante a noite para render o composto do titulo (6 mg, 92% de teoria).
[2585] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,20 min., MS (ESIPos) : m/z =301[M+H-xHCl]+ [2586] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,37 (s, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 3,64 (d, 3H) , 3,27 (dd, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,41 (d, 2H), 1,99 (dd, 2H).
Exemplo 33 [2587] Cloridrato de 3-(3-isopropil-l,2,4-oxadiazol-5-il)7- (piperidin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/í) -ona
CH.
xHCI xHCI [2588] Uma suspensão do composto 4-[3-(3-isopropil-l,2,4
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786/1198 oxadiazol-5-i1)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (92 mg, 0,21 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (1,0 ml) . A mistura de reação foi sonicada 30 minutos à TA. A mistura foi diluída em dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco durante a noite sob vácuo a 60 °C para render o composto do título (67 mg, 86% de teoria).
[2589] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,54 min., MS (ESIPos) : m/z = 329 [M+H-xHCl]+ [2590] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,34 (s, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 3,67 a 3,59 (m, 3H) , 3,28 (dd, 2H) , 3,19 a 3,13 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 2,00 (dd, 2H), 1,36 (d, 6H).
Exemplo 34 [2591] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-(3-propil-l,2,4oxadiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4B)-ona
Figure BR112017009207A2_D0619
[2592] Uma suspensão do composto 4-[5-oxo-3-(3-propil-
1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (59 mg, 0,14 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (1,0 ml) . A mistura de reação foi sonicada 30 minutos à TA. A mistura foi diluída em dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco durante a noite sob
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787/1198 vácuo a 60 °C para render o composto do título (40 mg, 78% de teoria).
[2593] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,54 min., MS (ESIPos) : m/z = 329 [M+H-xHCl]+ [2594] 4H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,36 (s, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 3,65 a 3,59 (m, 3H) , 3,27 (dd, 2H) , 2,78 (t, 2H) , 2,41 (d, 2H) , 1,99 (dd, 2H) , 1,82 a 1,75 (m, 2H) , 0,97 (t, 3H) .
Exemplo 35 [2595] Cloridrato de 3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4/í) -ona x HCI [2596] Uma suspensão do composto 4-[ 5-oxo-3-(3-fenil-
1,2,4-oxadiazol-5-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (103 mg, 0,22 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (1,0 ml) . A mistura de reação foi sonicada 30 minutos à TA. A mistura foi diluída em dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco 2 h sob vácuo a 70 °C para render o composto do título (85 mg, 92% de teoria).
[2597] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,63 min., MS (ESIPos) : m/z = 363 [M+H-xHCl]+ [2598] 4H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,12 (s, 1H) , 7,56 (d, 2H) , 7,37 a 7,34 (m, 1H) , 7,28 a 7,25 (m, 2H) , 5,96 (s, 1H) , 3,63 (d, 2H) , 3,21 (dd, 3H) , 2,25 (d, 2H) , 1,88 (dd, 2H) .
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788/1198
Exemplo 36 [2599] Cloridrato de N- [Metil(4-metilfenil)oxido-lambda6sulfanilideno]-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida zCH.
x HCI [2600] Uma suspensão do composto 4-(3-{ [metil(4metilfenil)oxido-lambda6-sulfanilideno]carbamoil}-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (15 mg, 0,03 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,50 ml) . A mistura de reação foi sonicada 30 minutos à TA. A mistura foi evaporada sob vácuo e o produto bruto foi diluído em água e liofilizado durante a noite para render o composto do título (11 mg, 76% de teoria).
[2601] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,51 min., MS (ESIPos) : m/z = 414 [M+H-xHCl]+ [2602] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ = 8,19 (s, 1H) , 7,89 (d, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 6,16 (s, 1H) , 3,64 a 3,54 (m, 6H) , 3,24 (dd, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,38 (d, 2H), 1,96 (dd, 2H).
Exemplo 37 [2603] Cloridrato de N-(4-oxido-l,4-lambda4-oxatian-4ilideno)-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida
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789/1198 [2604] Uma
Figure BR112017009207A2_D0620
suspensão do composto
4-{3-[ (4-oxido1,41ambda4-oxatian-4-ilideno)carbamoil]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (66 mg, 0,14 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (1,0 ml) . A mistura de reação foi sonicada 30 minutos à TA. A mistura foi evaporada sob vácuo e o produto bruto foi agitado em uma mistura de dioxano/metanol 3/1. O sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e render o composto do titulo (54 [2605] LC-MS (método 2B): Rt = = 380 [M+H-xHCl]+ [2606] 4H-RMN (400 MHz, D2O) : 1H) , 4,37 a 4,30 (m, 2H) , 4,03 (m, 2H) , 3,65 (d, 1H) , 3,59 (d, 2H), 1,98 (dd, 2H).
seco a 60 °C por 16 h para mg, 89% de teoria).
3,79 min., MS (ESIPos): m/z δ = 8,22 (s, 1H) , 6,18 (s, a 3,96 (m, 2H), 3,77a 3,74 (dd, 2H), 3,27 (dd, 2H), 2,39
Exemplo 38 [2607] Trifluoroacetato de 5-oxo-2-fenil-7-(piperidin-4il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
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790/1198
Figure BR112017009207A2_D0621
[2608] Uma suspensão do composto 7-[1-(tercbutoxi carbonil) piperidin-4-il]-5-oxo-2-fenil-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (40 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (0,45 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,07 ml) . A mistura de reação foi deixada sem agitação à TA por 16 h. A mistura foi evaporada sob vácuo e o produto bruto foi agitado em dioxano. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo para render o composto do título (29 mg, 71% de teoria).
[2609] LC-MS (método 1B): Rt = 0,65 min., MS (ESIPos): m/ z
= 367 [M+H-xTFA]+
[2610] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,67 (br • s, 1H) , 8,36
(br . s, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7, 47 a 7,44 (m,
3H) , 6,06 (s, 1H) , 4,26 (q, 2H) , 3,56 (dd, 1H) , 3,40 (d,
2H) , 3,11 (dd, r 2H) , 2,22 (d, 2H), 1,83 (dd, 2H) , 1,21 (t,
3H)
Exemplo 39 [2611] Cloridrato de 3-[3-(4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4/í)
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791/1198
Figure BR112017009207A2_D0622
x HCI [2612] Uma suspensão do composto 4-{3-[3-(4-metilfenil) -
1,2,4-oxadiazol-5-i1]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (46 mg, 0,10 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (1,0 ml). A mistura de reação foi sonicada 30 minutos a 40 °C. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco a 60 °C por 16 h para render o composto do título (27 mg, 65% de teoria).
[2613] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,76 min., MS (ESIPos) : m/z = 377 [M+H-xHCl]+ [2614] 1H-RMN (400 MHz, TFA) : δ 8,90 (s, 1H) , 8,24 (d,
2H) , 7,88 (br. s, 1H) , 7,61 (d, 2H) , 7,51 (br. s, 1H) , 6,86 (s, 1H) , 4,14 a 4,06 (m, 3H) , 3,76 a 3,69 (m, 2H) , 2,77 (d, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 2,61 a 2,54 (m, 2H)
Exemplo 40 [2615] Cloridrato de (-)-trans-3-cloro-7-(2- metilpiperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Cl x HCI
CH3
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792/1198 [2616] Uma suspensão do composto 4-(3-cloro-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)-2-metilpiperidina-1carboxilato de terc-butila (Exemplo 51A, trans-Isômero enantiomericamente puro) (337 mg, 0,90 mmol) em metanol (2,5 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (2,5 ml) . A mistura de reação foi deixada sem agitação à TA por 16 h. O sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo. Após isso, o sólido foi diluído em água e liofilizado para render o composto do título (140 mg, 52% de teoria).
[2617] LC-MS (método 2B) : Rt = 0,27 min., MS (ESIPos) : m/z = 267 [M+H-xHCl]+ [2618] [a] 20= -8, 657 (c. 0,335, metanol) WL=589 nm [2619] !H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,09 (br. s, 1H) , 8,88 (br. s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 3,66 a 3,62 (m, 2H) , 3,26 a 3,12 (m, 2H) , 2,12 a 1,99 (m, 4H) , 1,35 (d, 3H) Exemplo 41 [2620] Trifluoroacetato de 5-oxo-2-fenil-7-(piperidin-4il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida Nx X.
N AH [2621] Uma solução do composto 4-(3-carbamoil-5-oxo-2fenil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,03 mmol) em diclorometano (0,8 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,03 ml). A mistura de reação foi agitada
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 799/1206
793/1198 h à TA e foi deixada dois dias à TA sem agitação. Após isso, o solvente foi evaporado sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em água e liofilizado durante a noite para render o composto do título (15 mg, 98% de teoria).
[2622] LC-MS (método 1B): Rt = 0,34 min., MS (ESIPos): m/z = 338 [M+H-xTFA]+
Exemplo 42 [2623] Trifluoroacetato de N-benzil-5-oxo-2-fenil-7- (piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida [2624] Uma
N H do solução x CF3CO2H composto terc-4-[3(benzilcarbamoil)-5-oxo-2-fenil-4,5-di-hidropirazolo[l,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,03 mmol) em diclorometano (0,7 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,02 ml) . A mistura de reação foi agitada 6h à TA e foi deixada dois dias à TA sem agitação. Após isso, o solvente foi evaporado sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em água e liofilizado durante a noite para render o composto do título (17 mg, quantitativo).
[2625] LC-MS (método 1B): Rt = 0,66 min., MS (ESIPos): m/z = 428 [M+H-xTFA]+ [2626] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,72 (br. s, 1H) , 8,43 (br. s, 1H) , 7,75 (s, 2H) , 7,49 a 7,37 (m, 3H) , 7,37 a 7,22
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 800/1206
794/1198 (m, 5H), 5,98 (br. s, 1H), 4,45 (s, 2H) , 3,42 (d, 3H) , 3,18 a 3,10 (m, 2H) , 2,26 (d, 2H) , 1,92 a 1,83 (m, 2H) .
Exemplo 43 [2627] Trifluoroacetato de 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-2fenil-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4/7)-ona Ns Ν'
N \ \ ,O [2628] Uma solução do composto 4-[ 3-(morfolin-4ilcarbonil)-5-oxo-2-fenil-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (12 mg, 0,02 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,02 ml) . A mistura de reação foi agitada 6h à TA e foi deixada dois dias à TA sem agitação. Após isso, o solvente foi evaporado sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em água e liofilizado durante a noite para render o composto do título (11 mg, 89% de teoria).
[2629] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,47 min., MS (ESIPos) : m/z = 408 [M+H-xTFA]+ [2630] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,37 (br. s, 1H) , 8,73 (br. s, 1H) , 8,42 (br. s, 1H) , 7,70 (d, 2H) , 7,50 a 7,44 (m, 3H) , 5,92 (br. s, 1H) , 3,45 a 3,10 (m, 11H) , 2,26 (d, 2H), 1,87 (dd, 2H).
Exemplo 44 [2631] Trifluoroacetato de N- (3-Metilbutil)-5-oxo-2-fenil7-(piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 801/1206
795/1198 carboxamida
Figure BR112017009207A2_D0623
[2632] Uma solução do composto 4-[3-(isobutilcarbamoil)-5oxo-2-fenil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,02 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,02 ml). A mistura de reação foi agitada 6 h à TA e foi deixada dois dias à TA sem agitação. Após isso, o solvente foi evaporado sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em água e liofilizado durante a noite para render o composto do título (10 mg, quantitativo).
[2633] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,63 min., MS (ESIPos) : m/z = 394 [M+H-xTFA]+ [2634] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,68 (br. s, 1H) , 8,39 (br. s, 1H) , 7,77 (s, 2H) , 7,45 (s, 3H), 5,96 (br. s, 1H), 3,42 (d, 2H) , 3,18 a 3,02 (m, 5H) , 2,26 (d, 2H) , 1,96 a 1,80 (m, 2H) , 1,80 a 1,69 (m, 1H) , 0,84 (d. 6H) .
Exemplo 45 [2635] Cloridrato de 3-(4-metilfenil) -7-(piperidin-4il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/f) -ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 802/1206
796/1198
Figure BR112017009207A2_D0624
[2636] Uma suspensão do composto 4-[3-(4-metilfenil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (6 mg, 0,02 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,5 ml) . A mistura de reação foi sonicada 15 minutos à TA. A mistura foi evaporada sob vácuo e, então, o produto bruto foi diluído em metanol e foi evaporado novamente. 0 produto bruto foi finalmente diluído em água e liofilizado durante a noite para render o composto do título (6 mg, 98% de teoria).
[2637] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,57 min., MS (ESIPos) : m/z = 309 [M+H-xHCl]+ [2638] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 11,99 (br. s, 1H) , 8,90 (br. s, 1H) , 8,23 (br. s, 1H), 7,21 (d, 4H), 5,98 (s, 1H), 3,66 a 3,54 (m, 1H), 3,41 (d, 2H), 3,11 (dd, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (d. 2H), 1,91 (dd, 2H) : Exemplo 4 6 [2639] Cloridrato de ácido 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-2-carboxílico
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 803/1206
797/1198
Figure BR112017009207A2_D0625
[2640] Uma suspensão de ácido 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-2-carboxilico (46 mg, 0,13 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,5 ml) . A mistura de reação foi sonicada 30 minutos a 40 °C. A suspensão foi diluída em dioxano, filtrada e, então, o sólido foi lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (31 mg, 78% de teoria).
[2641] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,16 min., MS (ESIPos) : m/z = 263 [M+H-xHCl]+ [2642] 1H-RMN (400 MHz, TFA) : δ 7,19 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 4,28 a 4,12 (d, 3H) , 3,83 a 3,69 (m, 2H) , 2,86 (d. 2H) , 2,66 a 2,52 (m, 2H) .
Exemplo 47 [2643] Trifluoroacetato de 4-[5-oxo-7-(piperidin-4-il)-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]benzonitrila
Figure BR112017009207A2_D0626
[2644] Uma suspensão do composto 4-[3-(4-cianofenil)-5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 804/1206
798/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1carboxilato de terc-butila (42 mg, 0,10 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,08 ml) .
A mistura de reação foi deixada sem agitação à TA por 2,5 dias. A mistura foi evaporada sob vácuo e, então, o produto bruto foi agitado com dioxano. 0 sólido resultante foi filtrado e lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 70 °C por 2,5 h para render o composto do título (40 mg, 90% de teoria).
[2645] LC-MS (método 2B): Rt = 1,46 min., MS (ESIPos): m/z = 320 [M+H-xTFA]+ [2646] 4H-RMN (400 MHz, TFA) : δ 8,67 (s, 1H) , 8,13 (s,
2H) , 7,96 (s, 2H), 7,84 (br. s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 4,12 a 4,05 (m, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,55 (s, 2H).
Exemplo 48 [2647] Cloridrato de 3-(3-clorofenil)-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4/f)-ona Νχ X N NH x HCI [2648] Uma suspensão do composto 4-[3-(3-clorofenil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1carboxilato de terc-butila (34 mg, 0,08 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratado com HCI a 4N (0,5 ml) . A mistura de reação sonicada à TA por 30 minutos. 0 sólido resultante foi filtrado e lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do
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799/1198 título (20 mg, 66% de teoria).
[2649] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,58 min., MS (ESIPos) : m/z = 329 [M+H-xHCl]+ [2650] 1H-RMN (400 MHz, TFA): δ 8,64 (s, 1H), 7,86 (br. s, 1H), 7,71 a 7,65 (m, 3H) , 7,60 (d, 1H) , 7,57 (br. s, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 4,15 (d, 2H) , 4,11 a 4,01 (m, 1H) , 3,84 a 3,70 (m, 2H) , 2,79 (d, 2H) , 2,64 a 2,49 (m,2H).
Exemplo 4 9 [2651] Trifluoroacetato de 2-[5-oxo-7-(piperidin-4-il)-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]benzonitrila \ x \\\
N NH N x CF,CO,H [2652] Uma suspensão do composto 4-[3-(2-cianofenil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (25 mg, 0,06 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratado com trifluoroacético (0,05 ml) . A mistura de reação foi deixada sem agitação por 2,5 dias à TA. A mistura foi evaporada sob vácuo e, então, o produto bruto foi agitado com dioxano. O sólido resultante foi filtrado e lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C por 2,5 h para render o composto do título (18 mg, 67% de teoria).
[2653] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,45 min., MS (ESIPos) : m/z = 320 [M+H-xTFA]+ [2654] 1H-RMN (400 MHz, TFA): δ 8,69 (s, 1H) , 8,15 (d, 1H) , 8,11 a 8,06 (m, 1H) , 7,92 a 7,79 (m, 2H) , 6,82 (s,
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800/1198
1H) , 4,14 a 4,04 (m, 3H) , 3,85 a 3,70 (m, 2H) , 2,81 (d.
2H) , 2,64 a 2,48 (m, 2H) .
Exemplo 50 [2655] Trifluoroacetato de 3-[5-oxo-7-(piperidin-4-il)-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]benzonitrila
N NH [2656] Uma suspensão do composto 4-[3-(3-cianofenil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (29 mg, 0,07 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratado com trifluoroacético (0,05 ml) . A mistura de reação foi deixada sem agitação por 2,5 dias à TA. A mistura foi evaporada sob vácuo e, então, o produto bruto foi agitado com dioxano. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 70 °C por 2,5 h para render o composto do título (20 mg, 67% de teoria).
[2657] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,48 min., MS (ESIPos) : m/z = 320 [M+H-xTFA]+ [2658] 1H-RMN (400 MHz, TFA) : δ 8,65 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 8,09 a 8,03 (m, 2H) , 7,99 a 7,89 (m, 1H) , 7,85 (br. s, 1H) , 6,79 (s, 1H), 4,20 a 3,97 (m, 3H) , 3,84 a 3,68 (m, 2H), 2,78 (d, 2H), 2,61 a 2,45 (m, 2H).
Exemplo 51 [2659] Trifluoroacetato de (-)—trans-Ί-(2-Metilpiperidin4-il)-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-
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801/1198 carboxamida ο
Figure BR112017009207A2_D0627
[2660] Uma solução do composto 4-(3-carbamoil-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-2-metilpiperidina-1carboxilato de trans-terc-butila (Exemplo 64A, transIsômero enantiomericamente puro) (100 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (6 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,2 ml). A mistura de reação foi deixada sem agitação à TA
por 4 dias. Metanol foi evaporado e o produto bruto foi
tratado com dioxano. 0 sólido resultante foi filtrado,
lavado com dioxano e novamente dissolvido em MeOH,
evaporadas e titulo (98 mg secas sob , 96% de teo vácuo para ria) . render o composto do
[2661] LC-MS (método 2B) : Rt = 0,77 min., MS (ESINeg): m/z
= 276 [M-H-xTFA]- [2662] [a]20= -4,225 (c. 0,355, metanol) WL=546 nm [2663] 2H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,72 (br. s, 1H) , 8,68 ( br. s, 1H), 8,51 (br. s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,78 (br. s, 1H) , 7,32 (br. s, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 3,34 a 3,15 (m, 4H) , 2,18 a 1,89 (m, 4H) , 1,34 (d, 3H) .
Exemplo 52 [2664] Cloridrato de 3-(3-fluorofenil)-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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802/1198
Figure BR112017009207A2_D0628
[2665] Uma suspensão do composto 4-[3-(3-fluorofenil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (20 mg, 0,05 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratado com HC1 a 4N (0,5 ml) . A mistura de reação foi sonicada à TA por 15 minutos. 0 sólido resultante foi filtrado e lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 70 °C durante a noite para render o composto do título (4 mg, 22% de teoria).
[2666] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,52 min., MS (ESIPos) : m/z = 313 [M+H-xHCl]+ [2667] 1H-RMN (400 MHz, D20) : δ 7,97 (s, IH), 7,42 (s, IH) , 7,21 a 7,05 (m, 3H) , 6,01 (m, IH) , 3,69 a 3,59 (m, 2H) , 3,52 a 3,41 (m, IH) , 3,31 a 3,19 (m, 2H) , 2,39 a 2,29 (m, 2H) , 2,00 a 1,86 (m, 2H) Exemplo 53 [2668] Cloridrato de 3-(4-metoxifenil)-7-(piperidin-4- il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/f) -ona
Figure BR112017009207A2_D0629
[2669] Uma suspensão do composto x4-[3-(4-metoxifenil)-5
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803/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (17 mg, 0,04 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratado com HCI a 4N (0,5 ml) . A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. 0 sólido resultante foi filtrado e lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (11 mg, 78% de teoria).
[2670] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,54 min., MS (ESIPos) : m/z = 325 [M+H-xHCl]+ [2671] 1H-RMN (400 MHz, TFA): δ 8,55 (s, 1H), 7,76 (br.s,
1H), 7,63 (d, 2H), 7,52 (br. s, 1H) , 7,34 (d, 2H) , 6,75(s,
1H), 3,14 (s, 3H) , 4,07 (d, 2H) , 4,03 a 3,94 (m, 1H), 3,78 a 3,63 (m, 2H) , 2,71 (d, 2H) , 2,57 a 2,38 (m,2H)
Exemplo 54 [2672] Cloridrato de 3-(3,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/í) -ona
O \ CH Nx X
N NH x HCI [2673] Uma suspensão do composto 4-[3-(3,4-dimetoxifenil)5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidinal-carboxilato de terc-butila (29 mg, 0,06 mmol) em metanol (0,75 ml) foi tratado com HCI a 4N (0,75 ml). A mistura de reação foi sonicada a 40 °C por 30 minutos. O sólido resultante foi filtrado e lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (12 mg, 48% de teoria).
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804/1198 [2674] LC-MS (método IB) : Rt = 0,50 min., MS (ESIPos) : m/z = 355 [M+H-xHCl]+ [2675] 4H-RMN (400 MHz, TFA): δ 8,61 (s, 1H), 7,77 (br. s, 1H), 7,63 (br. s, 1H), 7,30 (d, 3H), 6,79 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,17 (s, 3H), 4,13 a 3,97 (m, 3H) , 3,83 a 3,68 (m, 2H), 2,77 a 2,69 (m, 2H) , 2,59 a 2,45 (m, 2H)
Exemplo 55 [2676] Cloridrato de 3-[4-(metilssulfonil)fenil]-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4fl)-ona x HCI Nx X
N NH
CH.
[2677] Uma suspensão composto
4-{3-[4(metilssulfonil)fenil]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (53 mg, 0,11 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N (1,0 ml). A mistura de reação foi sonicada a 40 °C por 30 minutos. O sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (27 mg, 57% de teoria).
[2678] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,41 min., MS (ESIPos) : m/z = 373 [M+H-xHCl]+ [2679] 4H-RMN (400 MHz, TFA): δ 8,64 (s, 1H) , 8,33 (d,
2H) , 8,02 (d, 2H) , 7,81 (br. s, 1H) , 7,55 (br. s, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 4,18 a 3,96 (m, 3H) , 3,78 a 3,63 (m, 2H) , 3,49 (s, 3H) , 2,81 a 2,68 (m, 2H) , 2,60 a 2,46 (m, 2H)
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805/1198
Exemplo 56 [2680] Cloridrato de 3- (2 —fluorofenil)-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0630
[2681] Uma suspensão do composto 4-[3-(2-fluorofenil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (35 mg, 0,06 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com HC1 a 4N (0,5 ml) . A mistura de reação foi sonicada à TA por 15 minutos. 0 sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 7 60 °C durante a noite para render o composto do titulo (10 mg, 51% de teoria).
[2682] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,53 min., MS (ESIPos) : m/z = 313 [M+H-xHCl]+ [2683] 1H-RMN (400 MHz, D20) : δ 7,90 (s, 1H) , 7,44 a 7,35 (m, 2H) , 7,30 a 7,18 (m, 2H) , 6,03 (s, 1H) , 3,64 (d, 2H) , 3,51 (dd, 1H) , 3,25 (dd, 2H) , 2,33 (d, 2H) , 1,96 a 1,89 (m, 2H)
Exemplo 57 [2684] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[4- (trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4A)-ona
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806/1198
Figure BR112017009207A2_D0631
[2685] Uma suspensão do composto 4-{5-oxo-3-[4(trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (38 mg, 0,08 mmol) em metanol (1,5 ml) foi tratada com HC1 a 4N (0,38 ml) . A mistura de reação foi sonicada à TA por 15 minutos. A mistura foi evaporada e o produto bruto foi agitado em dioxano. O sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 70 °C durante a noite para render o composto do título (21 mg, 64% de teoria).
[2686] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,69 min., MS (ESIPos) : m/z = 363 [M+H-xHCl]+
Exemplo 58 [2687] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[3- (trifluorometil)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4B)-ona
Figure BR112017009207A2_D0632
[2688] Uma suspensão de 4-{5-oxo-3-[3- (trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (63 mg, 0,14 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HC1
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 813/1206
807/1198 a 4N (1,0 ml). A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. A mistura foi evaporada e o produto bruto foi agitado em uma mistura de dioxano/metanol (4/1) . O sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (48 mg, 86% de teoria).
[2689] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,74 min., MS (ESIPos) : m/z = 363 [M+H-xHCl]+ [2690] 4H-RMN (400 MHz, TFA): δ 8,58 (s, 1H), 7,91 a 7,86 (m, 2H) , 7,85 a 7,79 (m, 2H) , 7,77 (br. s, 1H) , 7,50 (br. s, 1H) , 6,73 (s, 1H) , 4,11 a 4,03 (m, 2H) , 4,04 a 3,94 (m, 1H) , 3,74 a 3,61 (m, 2H) , 2,74 a 2,66 (m, 2H) , 2,54 a 2,43 (m, 2H) .
Exemplo 59 [2691] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-(2- tienil)pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/í) -ona [2692] Uma suspensão de 4-[5-oxo-3-(2-tienil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (23 mg, 0,06 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com HC1 a 4N (0,5 ml) . A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. A mistura foi diluída em dioxano e o sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (5 mg, 24% de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 814/1206
808/1198 [2693] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,41 min., MS (ESIPos) : m/z = 301 [M+H-xHCl]+ [2694] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ 7,97 (s, 1H) , 7,48 a 7,42 (m, 1H) , 7,17 (d, 2H) , 6,02 (s, 1H) , 3,63 (d, 2H) , 3,50 (dd, 1H), 3,24 (dd, 2H), 2,35 (d, 2H), 1,94 (dd, 2H).
Exemplo 60 [2695] Cloridrato de 3-(3-metoxifenil)-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4//)-ona x HCI Nx X N NH [2696] Uma suspensão do composto 4-[3-(3-metoxifenil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (38 mg, 0,09 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com HCI a 4N (0,5 ml) . A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. A suspensão foi diluída em dioxano e o sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (23 mg, 71% de teoria).
[2697] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,51 min., MS (ESIPos) : m/z = 325 [M+H-xHCl]+ [2698] 1H-RMN (400 MHz, TFA): δ 8,61 (s, 1H), 7,79 (br. s, 1H), 7,71 a 7,68 (m, 1H), 7,53 (br. s, 1H), 7,41 a 7,34 (m, 2H), 7,32 (d, 1H) , 6,78 (s, 1H), 4,17 a 3,94 (m, 3H) , 3,80 a 3,65 (m, 2H) , 2,81 a 2,64 (m, 2H) , 2,62 a 2,42 (m, 2H) .
Exemplo 61
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 815/1206
809/1198 [2699] Cloridrato de 3-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-6- il)-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0633
[2700] Uma suspensão de 4-[ 3-(2,3-di-hidro-l,4benzodioxin-6-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (13 mg, 0,03 mmol) em metanol (0,48 ml) foi tratada com HCI a 4N (0,48 ml) . A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. A suspensão foi diluída em dioxano e o sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (7 mg, 60% de teoria).
[2701] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,49 min., MS (ESIPos) : m/z = 353 [M+H-xHCl]+ [2702] 1H-RMN (400 MHz, TFA): δ 8,55 (s, 1H), 7,77 (br. s, 1H), 7,45 (br. s, 1H) , 7,36 a 7,11 (m, 3H) , 6,78 (s, 1H) , 4,63 (s, 4H) , 4,18 a 3,94 (m, 3H) , 3,86 a 3,64 (m, 2H) , 2,85 a 2,64 (m, 2H) , 2,61 a 2,42 (m, 2H) .
Exemplo 62 [2703] Cloridrato de 3-(2,5-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4B)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 816/1206
810/1198
Figure BR112017009207A2_D0634
zCH x HCI [2704] Uma suspensão de 4-[3-(2,5-dimetoxifenil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (20 mg, 0,04 mmol) em metanol (0,50 ml) foi tratada com HCI a 4N (0,50 ml). A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. A suspensão foi diluída em dioxano e o sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (16 mg, 94% de teoria).
[2705] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,66 min., MS (ESIPos) : m/z = 355 [M+H-xHCl]+ [2706] 1H-RMN (400 MHz, TFA): δ 8,71 (s, 1H), 7,84 (br. s, 1H), 7,55 (br. s, 1H) , 7,43 a 7,35 (m, 3H) , 6,85 (s, 1H) , 4,26 (s, 3H) , 4,17 (s, 3H) , 4,16 a 4,05 (m, 3H) , 3,86 a 3,72 (m, 2H) , 2,86 a 2,75 (m, 2H) , 2,66 a 2,49 (m, 2H) .
Exemplo 63 [2707] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[2- (trif luoromet il) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/f) -ona Nx
Ν' cf3
NH x HCI [2708] Uma suspensão do composto 4-{5-oxo-3-[2-
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811/1198 (trifluorometil)fenil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,03 mmol) em metanol (0,50 ml) foi tratada com HC1 a 4N (0,50 ml) . A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. A mistura foi evaporada e o produto bruto foi agitado em uma mistura de dioxano/metanol 4/1. O sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (8 mg, 58% de teoria).
[2709] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,69 min., MS (ESIPos) : m/z =363[M+H-xHCl]+ [2710] 4H-RMN (400 MHz, D2O) : δ 7,94 (s, 1H), 7,91 (d, 1H) , 7,74 a 7,71 (m, 1H) , 7,66 a 7,63 (m, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 6,09 (s, 1H), 3,70 a 3,61 (m, 3H), 3,29 (dd, 2H), 2,43 (d, 2H), 2,00 (dd, 2H).
Exemplo 64 [2711] Cloridrato de 3-(4-fluorofenil)-2-fenil-7- (piperidin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/7) -ona Ns JÁ. g uh [2712] Uma suspensão de 4-[3-(4-fluorofenil)-5-oxo-2fenil-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidinal-carboxilato de terc-butila (29 mg, 0,063 mmol) em metanol (1,5 ml) foi tratada com HC1 a 4N (0,37 ml). A mistura de reação foi sonicada à TA por 15 minutos. O sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente
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812/1198 seco sob vácuo a 70 °C durante a noite para render o composto do titulo (9 mg, 38% de teoria).
[2713] LC-MS (método IB): Rt = 0,74 min., MS (ESIPos): m/z = 389 [M+H-xHCl]+ [2714] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,84 (br. s, 1H) ,8,62 (br. s, 1H) , 7,46 a 7,38 (m, 2H) , 7,38 a 7,32 (m, 3H) ,7,31 a 7,24 (m, 2H), 7,24 a 7,17 (m, 2H), 5,88 (br. s, 1H),3,71 a 3,56 (m, 1H) , 3,42 (d, 2H) , 3,15 (dd, 2H) , 2,29 (d,2H) ,
1, 92 (dd, 2H) .
Exemplo 65 [2715] Trifluoroacetato de (-)-trans-Ί-(2-Metilpiperidin4-il) - 5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carbonitrila [2716] Uma solução de x CF,CO,H
4- (3-ciano-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-2-metilpiperidina-1carboxilato de terc-butila (Exemplo 78A, trans-Isômero enantiomericamente puro) (200 mg, 0,56 mmol) em diclorometano (12,94 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,43 ml). A mistura de reação foi deixada sem agitação por um dia à TA. A mistura foi evaporada e o produto bruto foi tratado com dioxano. O sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo. Após isso, o produto bruto foi dissolvido em água e liofilizado para render o composto do título (139 mg, 67%
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813/1198 de teoria).
[2717] LC-MS (método IB) : Rt = 0,19 min., MS (ESIPos) : m/z = 258 [M+H-xTFA]+ [2718] [a]20= -6, 00 (c. 0,350, metanol) WL=578 nm [2719] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 8,68 (br. s, 1H) , 8,51 (br. s, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 6,27 (br. s, 1H) , 3,79 a 3,60 (m, 2H) , 3,29 a 3,10 (m, 2H) , 2,16 a 1,90 (m, 4H) ,
1,33 (d, 3H).
Exemplo 66 [2720] Cloridrato de 3-(4-metil-2-tienil)-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona Nx N [2721] Uma suspensão de 4-[3-(4-metil-2-tienil)-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (25 mg, 0,06 mmol) em metanol (0,34 ml) foi tratada com HCI a 4N (0,34 ml). A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. A suspensão foi diluída em dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (7 mg, 34% de teoria).
[2722] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,56 min., MS (ESIPos) : m/z = 315 [M+H-xHCl]+ [2723] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : 7,89 (s, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 3,68 a 3,57 (m, 2H) , 3,53 a 3,41 (m, 1H) , 3,28 a 3,17 (m, 2H) , 2,35 a 2,29 (m, 2H) ,
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814/1198
2,26 (s, 3H) , 1,99 a 1,82 (m, 2H) .
Exemplo 67 [2724] Cloridrato de 3-(2-metoxifenil)-7-(piperidin-4il)pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/7) -ona
Figure BR112017009207A2_D0635
[2725] Uma suspensão de 4-[3-(2-metoxifenil)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (44 mg, 0,10 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N (1,0 ml) . A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. A suspensão foi diluída em dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (26 mg, 70% de teoria).
[2726] LC-MS (método 2B) : Rt = 1,68 min., MS (ESIPos) : m/z = 325 [M+H-xHCl]+ [2727] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : 7,96 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H),
7.33 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,05 (dd, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 3,07 (s, 3H) , 3,62 (d, 2H) , 3,49 (dd, 1H) , 3,24 (dd, 2H) ,
2.33 (d, 2H), 1,92 (dd, 2H).
Exemplo 68 [2728] Trifluoroacetato de 5-[5-oxo-7-(piperidin-4-il)-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]tiofeno-3carbonitrila
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815/1198
Figure BR112017009207A2_D0636
XN'X^NH x CF,CO,H [2729] Uma suspensão de 4-[3-(4-ciano-2-tienil)-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (4 mg, 0,01 mmol) em diclorometano (0,67 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,01 ml) . A mistura de reação foi sonicada a 40 °C por 30 minutos. A mistura foi evaporada sob vácuo e, então, o produto bruto foi diluído em água e liofilizado durante a noite para render o composto do título (4 mg, 89% de teoria).
[2730] LC-MS (método 2B) : Rt = 0,45 min., MS (ESIPos) : m/z = 326 [M+H-xTFA]+ [2731] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : 8,20 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 3,69 a 3,51 (m, 3H) , 3,26 (dd, 2H) , 2,40 (d, 2H) , 1,96 (dd, 2H) .
Exemplo 69 [2732] 3 -(6-Metoxipiridin-3-il)-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona o—ch3 Nx -X
N ΉΗ
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816/1198 [2733] Uma suspensão de 4-[ 3-( 6-metoxipiridin-3-il)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (42 mg, 0,10 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HC1 a 4N (1,0 ml) . A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída em dioxano e o sal resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco durante a noite sob vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparatória (método 2A). Após a evaporação do acetonitrila a partir das frações de produto combinadas, a fração aquosa foi liofilizada durante a noite para render o composto do título (12 mg, 37% de teoria).
[2734] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,42 min., MS (ESIPos): m/z = 326 [M+H]+ [2735] 1H-RMN (400 MHz, TFA): 8,87 (d, 1H) , 8,73 (s,1H) ,
8,60 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 4,43 (s,3H) ,
4,07 (d, 2H) , 4,02 (dd, 1H) , 3,70 (dd, 2H) , 2,72 (d,2H) ,
2,50 (dd, 2H).
Exemplo 7 0 [2736] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[3- (trif luorometoxi) fenil]pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/í) -ona
F x HCI [2737] Uma suspensão
4-{5-OXO-3-[3(trifluorometoxi)fenil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 823/1206
817/1198 (43 mg, 0,10 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N (1,0 ml). A mistura de reação foi sonicada à TA por 15 minutos. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em dioxano e novamente evaporado para render o composto do título (37 mg, 98% de teoria).
[2738] LC-MS (método IB) : Rt = 0,71 min., MS (ESIPos) : m/z = 379 [M+H-xHCl]+ [2739] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 12,25 (s, 1H) , 8,93 (br. s, 1H) , 8,76 (br. s, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7,25 a 7,15 (m,
1H) , 3,71 a 3,58 (m, 1H) , 3,42 (d, 2H) , 3,21 a 3,03 (m,
2H) , 2,22 (d, 2H) , 1,99 a 1,83 (m, 2H)
Exemplo 71 [2740] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[2- (trifluorometoxi)fenil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
F
N FTo
F [2741] Uma xHCI suspensão
4-{5-OXO-3-[2(trifluorometoxi)fenil]-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (44 mg, 0,10 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N (1,0 ml). A mistura de reação foi sonicada à TA por 15 minutos. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em dioxano e, então, o sal foi filtrado e seco durante a noite a 70 °C para render o composto do título
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 824/1206
818/1198 (32 mg, 81% de teoria).
[2742] LC-MS (método IB) : Rt = 0,65 min., MS (ESIPos) : m/z = 379 [M+H-xHCl]+ [2743] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 12,08 (s, 1H) , 8,90 (br. s, 1H) , 8,72 (br. s, 1H) , 7,99 (br. s, 1H) , 7,56 (br. s, 1H), 7,45 (s, 3H), 5,88 (s, 1H), 3,45 a 3,37 (m, 2H), 3,18 a 3,02 (m, 2H) , 2,30 a 2,16 (d, 2H) , 2,00 a 1,77 (m, 2H) .
Exemplo 72 [2744] Cloridrato de 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0637
[2745] Uma suspensão de 4-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1carboxilato de terc-butila (29 mg, 0,07 mmol) em metanol (0,50 ml) foi tratada com HCI a 4N (0,50 ml). A mistura de reação foi sonicada à TA por 30 minutos. A suspensão foi diluída em dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e finalmente seco sob vácuo a 60 °C durante a noite para render o composto do título (10 mg, 41% de teoria).
[2746] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,60 min., MS (ESIPos) : m/z = 347 [M+H-xHCl]+ [2747] 4H-RMN (400 MHz, D2O) : 7,94 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,23 (s, 1H) , 6,06 (br. s, 1H) , 3,75 a 3,60 (m, 2H) , 3,60 a 3,44 (m, 1H) , 3,38 a 3,17 (m, 2H) , 2,47 a
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819/1198
2,25 (m, 2H) , 2,05 a 1,78 (m, 2H) .
Exemplo 73 [2748] Cloridrato de 3-(fenilssulfonil)-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0638
[2749] 4- [5-OXO-3- (fenilssulfonil)-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,82 g, 1,78 mmol) foi dissolvido em 1,4dioxano e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em
1.4- dioxano, 4,4 ml, 17,8 mmol). A mistura foi agitada à TA por 16 h. O sólido resultante foi filtrado e lavado com
1.4- dioxano e éter dietílico para produzir o composto do título (640 mg, 83% de teoria).
[2750] LC-MS (método 3B) : Rt = 1,36 min., MS (ESIPos) : m/z = 359 [M+H-xHCl]+ [2751] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = 12,66 (br. s, 1H) , 8,90 (br. s., 1H) , 8,69 (br. s., 1H) , 8,39 (br. s., 1H) , 8,12 (d, 1H) , 7,72 a 7,53 (m, 4H) , 6,30 (br. s, 1H) , 3,37 (d, 3H) , 3,07 (q, 2H) , 2,14 (d, 2H) , 1,95 a 1,77 (m, 2H)
Exemplo 7 4 [2752] Cloridrato de 3-[ (2,4-diclorofenil)sulfonil]-7(piperidin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/í) -ona
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820/1198
Figure BR112017009207A2_D0639
[2753] 4 —{3 — [ (2,4-Diclorofenil)sulfonil]-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,61 g, 1,16 mmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (12 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 2,9 ml, 11,6 mmol). A mistura foi agitada à TA por 16 h. O sólido resultante foi filtrado e lavado com 1,4-dioxano para produzir o composto do título (540 mg,
93% de teoria).
[2754] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,62 min., MS (ESIPos) : m/z
= 427 [M+H-xHCl]+
[2755] 1H-RMN (500 MHz, D2O) : δ = 8,35 a 8,13 (m, 2H) ,
7,72 a 7,53 (m, 2H) , 6,23 (s, IH) , 3,69 a 3,48 (m, 3H) ,
3,31 a 3,12 (m, 2H) , 2,46 a 2,22 (m, 2H) , 2,03 a 1,82 (m,
2H) .
Tabela 1: Exemplos 75 a 81, preparados de acordo com o
Procedimento Geral 3A
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
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821/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo Z--\ ° N- (naftalen-l-il)-5-oxo7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3carboxamida 4,2 mg, (11% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,65 min. , MS (ESIPos) : m/z = 388 [M+H]+ pureza: 100%
75
Exemplo X CH· NÍk N NH ΗΝχ,___J N- (5-fluoro-2metilfenil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 3, 6 mg (8% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,63 min. , MS (ESIPos) : m/z = 370 [M+H]+ pureza: 82%
76
Exemplo °v /---\ 1 n/X N NH ΗΝ^χΙ N- (ciclopentilmet il) -5oxo-7-(piperidin-4-il)4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3carboxamida 5, 6 mg (14% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,65 min. , MS (ESIPos) : m/z = 344 [M+H]+ pureza: 86%
77
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 828/1206
822/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo °y /---<1 \ N NH HN^Z N- (ciclopropilmet il)-Nmetil-5-oxo-7-(piperidin4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 4, 4 mg (14% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,59 min. , MS (ESIPos) : m/z = 330 [M+H]+ pureza: 100%
78
Exemplo fVo °v 'GH3 Nx N NH HNV___J N- (3-metoxifenil)-5-oxo7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3carboxamida 0, 6 mg (1% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,63 min. , MS (ESIPos) : m/z = 368 [M+H]+ pureza: 89%
79
Exemplo °v CH3 N d? N NH /X/k/V N- (3-etilfenil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 1, 8 mg (5% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,69 min. , MS (ESIPos) : m/z = 366 [M+H]+ pureza: 100%
80
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 829/1206
823/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo F tó CH3 N NH N- (4-fluoro-2metilfenil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 1, 9 mg (5% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0, 62 min. , MS (ESIPos) : m/z = 370 [M+H]+ pureza: 90%
81
Tabela 2: Exemplos 82 a 104, preparados de acordo com o
Procedimento Geral 4A
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo y—n a“ N NH HNX___2 x HCI Cloridrato de 5-oxo-7- (piperidin-4-il) -7V- (tetraidrofuran-3-il)- 4,5-di-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3- carboxamida 16,7 mg (36% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,49 min., MS (ESIPos): m/z = 352 [M+HxHCl]+ pureza: 78%
82
Exemplo N—4. ov ° N NH HN^___J x HCI Cloridrato de 5-oxo-7V-[2(2-oxoimidazolidin-l11)etil]-7-(piperidin-411)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 15,5 mg (38% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0, 51 min., MS (ESIPos): m/z = 332 [M+HxHCl]+ pureza: 100%
83
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 830/1206
824/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo α H3C HN^^J x HCI Cloridrato de 5-oxo-7(piperidin-4-il)-N-[(1propil-lH-imidazol-2il) metil]-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 23,8 mg (57% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,50 min., MS (ESIPos) : m/z = 374 [M+HxHCl]+ pureza: 100%
84
Exemplo ,ch3 O? N NH Cloridrato de 2\7—(3,4 — dimetilfenil)-5-oxo-7- (piperidin-4-il)-4,5-di- hidropirazolo [1,5- a]pirimidina-3- carboxamida 3,0 mg (7% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,68 min., MS (ESIPos): m/z = 366 [M+HxHCl]+ pureza: 100%
85
Exemplo H3C yyO <K„ Ηθθ^° Cloridrato de N-(2metilbenzil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 5, 6 mg (13% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0, 64 min., MS (ESIPos): m/z = 366 [M+HxHCl]+ pureza: 91%
86
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 831/1206
825/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo ci x HCI Cloridrato de 7V-(3-cloro2-fluorofenil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 9, 3 mg (22% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,66 min., MS (ESIPos): m/z = 390 [M+HxHCl]+ pureza: 100%
87
Exemplo zch3 /—° O 1---' y—n __/ H N NH ΗΝθ0^° Cloridrato de N-(3metoxipropil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 11,1 mg (26% de teoria) LC-MS (método 4B) : 9 Rt = 0, 53 min., MS (ESIPos): m/z = 334 [M+HxHCl]+ pureza: 87%
88
Exemplo O y— nh2 °V /--- y-a N NH HNX____J x HCI Cloridrato de 7V-(3-amino3-oxopropil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 7, 9 mg (19% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,48 min., MS (ESIPos): m/z = 333 [M+HxHCl]+ pureza: 90%
89
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 832/1206
826/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo Ox /----' XN NH HNS___J X HCI Cloridrato de N-(2ciclopentiletil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 4, 8 mg (11% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,68 min., MS (ESIPos): m/z = 357 [M+HxHCl]+ pureza: 94%
90
Exemplo o Ç^-ch3 y—n __/ H nCk N NH HNS___J x HCI Cloridrato de TV-ti- met ilciclobut il) -5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 6, 2 mg (14% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,59 min., MS (ESIPos): m/z = 330 [M+HxHCl]+ pureza: 83%
91
Exemplo N—4 oK /—/ ° N NH HNV___J x HCI Cloridrato de 5-oxo-7V-[2(2-oxo-l,3-oxazolidin-3il)etil]-7-(piperidin-4il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 11,2 mg (26% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,50 min., MS (ESIPos): m/z = 375 [M+HxHCl]+ pureza: 95%
92
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 833/1206
827/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo ÇH, V ^íCH3 ch3 HN^^J x HCI Cloridrato de N-(2,2dimetilpropil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 8, 6 mg (20% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0, 61 min., MS (ESIPos): m/z = 332 [M+HxHCl]+ pureza: 88%
93
Exemplo 1 ° V ?-*- z—u _ J / \ O J λ X Ο Ί^Λ // x z—Ç ^z \ , '—z Cloridrato de 2\7—(l — benzilciclopropil)-5-oxo7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3carboxamida 11,9 mg (26% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,65 min., MS (ESIPos): m/z = 392 [M+HxHCl]+ pureza: 94%
94
Exemplo -X- N NH ΗΝχ,___J xHCI Cloridrato de 3—[(4— hidroxipiperidin-1il)carbonil]-7(piperidin-4il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5 (477) -ona 6, 4 mg (15% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,49 min., MS (ESIPos): m/z = 346 [M+HxHCl]+ pureza: 87%
95
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 834/1206
828/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo N NH HNX___J X HCI Cloridrato de 7V-etil-5oxo-7-(piperidin-4-il)-Npropil-4,5-dihidropirazolo [1,5a]pirimidina-3carboxamida 12,1 mg (27% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,60 min., MS (ESIPos) : m/z = 332 [M+HxHCl]+ pureza: 83%
96
Exemplo X N NH x HCI Cloridrato de TV-benzil-TV- metil-5-oxo-7-(piperidin4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5- a]pirimidina-3carboxamida 4, 6 mg (11% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0, 63 min., MS (ESIPos): m/z = 366 [M+HxHCl]+ pureza: 97%
97
Exemplo °v_ y—n n—y NÍk 0B’ N NH 1 x HCI HNX Cloridrato de 7- (piperidin-4-il)-3-[(4propanoilpiperazin-1il)carbonil]pirazolo[l, 5a]pirimidin-5 (477) -ona 10,5 mg (22% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0, 53 min., MS (ESIPos): m/z = 387 [M+HxHCl]+ pureza: 88%
98
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 835/1206
829/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo O NH2 C\ /---' A N NH hQ^ Cloridrato de 7V-(3-amino3-oxopropil) -7V-metil-5oxo-7-(piperidin-4-il)4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3carboxamida 4, 4 mg (9% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,49 min., MS (ESIPos): m/z = 347 [M+HxHCl]+ pureza: 82%
99
Exemplo Vn jJH N NH hnO^° Cloridrato de 3-[(5-oxo1,4-diazepan-l11) carbon11]-7(piperidin-411)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(AH)-ona 5, 5 mg (13% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,48 min., MS (ESIPos): m/z = 359 [M+HxHCl]+ pureza: 97%
100
Exemplo A' XN NH HN^A x HCI Cloridrato de 3-[(3,3difluoropirrolidin-lil ) carbonil]-7(piperidin-411)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(AH)-ona 1, 8 mg (5% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,56 min., MS (ESIPos): m/z = 352 [M+HxHCl]+ pureza: 100%
101
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 836/1206
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Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC-MS
Exemplo ÇH, o H„C. / 3Zr O / — \ 'y—N NH nÍX XN NH x HCI Cloridrato de 3—[(2,2— dimet il-3-oxopiperazin-lil)carbonil]-7(piperidin-4il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5 (477) -ona 0, 9 mg (2% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0, 31 min., MS (ESIPos): m/z = 373 [M+HxHCl]+ pureza: 100%
102
Exemplo F Vr-vF H 'CH- N. N NH x HCI Cloridrato de 7V-metil-5oxo-7-(piperidin-4-il)-N(2,2,2-trifluoroetil)4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3carboxamida 4,2 mg (10% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0, 57 min., MS (ESIPos): m/z = 358 [M+HxHCl]+ pureza: 96%
103
Exemplo H,C CH N NH HN^^I x HCI Cloridrato de 3—[(2,3— dimet ilpiperidin-1il)carbonil]-7(piperidin-4il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5 (477) -ona 2,2 mg (5% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0, 63 min., MS (ESIPos): m/z = 358 [M+HxHCl]+ pureza: 94%
104
Tabela 3: Exemplos 105 a 110, preparados de acordo com o
Procedimento Geral 5A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 837/1206
831/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC—MS
Exemplo H3C\ ++ h3c d V' / ° íx N NH HN^___P 3-[3-(l-metoxi-2-metilpropan-2il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 8,1 mg, (22% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,62 min. , MS (ESIPos): m/z = 373 [M+H]+ pureza: 100%
105
Exemplo 4 /1 o •;+ 3- (3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5- il)-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5(4/1) -ona 2,0 mg (5% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,67 min. , MS (ESIPos): m/z = 377 [M+H]+ pureza: 91%
106
Exemplo ^ch3 V / / ° N NH ++/+++' HNxX 3-(3-etil-l,2,4-oxadiazol-5- il)-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5(4/1) -ona 2, 6 mg (8% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,57 min. , MS (ESIPos): m/z = 315 [M+H]+ pureza: 100%
107
Exemplo / ° nCk XN NH HNV___P 3- (3-ciclobutil-l,2,4- oxadiazol-5-il)-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5(4/1) -ona 5,4 mg (14% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,63 min. , MS (ESIPos): m/z = 341 [M+H]+ pureza: 90%
108
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 838/1206
832/1198
Exemplo Estrutura Nome Rendimento Dados de LC—MS
Exemplo O 3- [3- (5-fluorotiofen-2-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona 2, 4 mg (6% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,70 min. , MS (ESIPos): m/z = 387 [M+H]+ pureza: 100%
109
Exemplo Ç A / ° nCk N NH HNX___J 3- [3- (furan-2-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5 (4H) -ona 3,2 mg ( 9% de teoria) LC-MS (método 4B) : Rt = 0,63 min. , MS (ESIPos): m/z = 353 [M+H]+ pureza: 94%
110
Exemplo 111 [2756] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{3-[3(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il(pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0640
[2757] Uma suspensão de
4- (5-OXO-3-{3-[3(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 839/1206
833/1198 de terc-butila (55 mg, 0,10 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,5 ml) . A mistura de reação foi agitada 30 minutos a 40 °C. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (47 mg, 96% de teoria).
[2758] LC-MS (método IB): RT = 0,76 min., m/z = 431 (M+HHC1) + [2759] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,53 (si, 1H) , 8,51(s,
1H) , 8,48 (d, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,80 (dd, 1H) , 6,21(s,
1H) , 3,74 (dd, 1H) , 3,61 (d, 2H) , 3,28 (dd, 2H) , 2,46(d,
2H), 2,05 (dd, 2H).
Exemplo 112 [2760] Cloridrato de 3-[3-(3-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona x HCI [2761] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-fluorofenil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (82 mg, 0,17 mmol) em metanol (0,8 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,8 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos a 40 °C. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (70 mg, 99% de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 840/1206
834/1198 teoria).
[2762] LC-MS (método 1B): RT = 0,67 min., m/z = 381 (M+HHC1) + [2763] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 7,18 (s, 1H) , 6,73(d,
1H), 6,65 (d, 1H) , 6,28 (dd, 1H) , 6,04 (dd, 1H) , 4,89(s,
1H), 2,42 (dd, 1H) , 2,30 (d, 2H) , 1,97 (dd, 2H) , 1,14(d,
2H), 0,73 (dd, 2H).
Exemplo 113 [2764] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{3-[4- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il(pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona x HCI [2765] Uma suspensão do composto 4-(5-oxo-3-{3-[4(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (258 mg, 0,49 mmol) em metanol (2,4 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (2,4 ml) . A mistura de reação foi agitada 30 minutos a 40 °C. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (189 mg, 83% de teoria).
[2766] LC-MS (método 1B): RT = 0,76 min., m/z = 431 (M+H-
HC1) + [2767] 1H-RMN (400 MHz, MeOD): δ 8,38 (s, 1H) , 8,30 (d,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 841/1206
835/1198
2H) , 7,78 (d, 2H) , 6,09 (s, 1H) , 3,62 (dd, 1H) , 3,48 (d, 2H) , 3,18 (dd, 2H) , 2,33 (d, 2H) , 1,93 (dd, 2H)
Exemplo 114 [2768] Cloridrato de 3-[3-(4-Benzilfenil)-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0641
[2769] Uma suspensão de 4-{3-[3-(4-benzilfenil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (14 mg, 0,03 mmol) em metanol (0,14 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,14 ml) . A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido resultante foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (9 mg, 73% de teoria).
[2770] LC-MS (método 1B): RT = 0,61 min., m/z = 377 (M+HHC1) +
Exemplo 115 [2771] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}pirazolo[l,5a]pirimidin-5(4H)-ona
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836/1198
Figure BR112017009207A2_D0642
[2772] Uma suspensão de 4-(5-oxo-3-{3-[4- (trifluorometoxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (104 mg, 0,20 mmol) em metanol (0,9 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (1,0 ml) . A mistura de reação foi agitada 30 minutos a 40 °C. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (73 mg, 79% de teoria).
[2773] LC-MS (método 1B): RT = 0,77 min., m/z = 447 (M+HHC1) + [2774] 4H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,36 (s, 1H) , 8,21 (d, 2H), 7,38 (d, 2H) , 6,08 (s, 1H) , 3,61 (dd, 1H) , 3,48 (d, 2H), 3,15 (dd, 2H), 2,32 (d, 2H), 1,93 (dd, 2H) Exemplo 116 [2775] Cloridrato de 3-[3-(3-Metoxi-4-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
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837/1198
Figure BR112017009207A2_D0643
[2776] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-metoxi-4-metilfenil)1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (21 mg, 0,04 mmol) em metanol (0,20 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,20 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos a 40 °C. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h. Finalmente, o produto foi agitado em metanol e filtrado para render o composto do título (10 mg, 50% de teoria).
[2777] LC-MS (método 1B) : RT = 0,74 min., m/z = 407 (M+HHC1) + [2778] 4H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,36 (s, 1H) , 8,08 (d, 1H), 7,58 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,07 (s, 1H) , 3,66 a 3,63 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,48 (d, 2H) , 2,34 (d, 2H) , 2,17 (s, 2H), 1,93 (2H), 1,19 (s, 3H) Exemplo 117 [2779] Cloridrato de 3-[3-(3-fluoro-4-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0644
[2780] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-fluoro-4-metilfenil)1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (74 mg, 0,15 mmol) em metanol (0,7 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,7 ml) . A mistura de reação foi agitada 30 minutos a 40 °C. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (62 mg, 95% de teoria).
[2781] LC-MS (método 1B): RT = 0,72 min., m/z = 395 (M+HHC1) + [2782] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,36 (s, 1H) , 7,79(d,
1H), 7,75 (d, 1H) , 7,33 (dd, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 3,65(dd,
1H), 3,48 (d, 2H) , 3,15 (dd, 2H) , 2,32 (d, 2H) , 1,92(dd,
2H), 1,19 (s, 3H)
Exemplo 118 [2783] Cloridrato de 3-{3-[4-metil-3 (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il} - 7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona
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839/1198
Figure BR112017009207A2_D0645
[2784] Uma suspensão de 4-(3-{3-[4-metil-3- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,20 mmol) em metanol (0,9 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (1,0 ml) . A mistura de reação foi agitada 30 minutos a 40 °C. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (85 mg, 88% de teoria).
[2785] LC-MS (método 1B): RT = 0,78 min., m/z = 446 (M+HHC1) +
[2786] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,49 (s, 1H), 8,46 (s
1H), 8,32 (d, 1H) , 7, 61 (d, 1H) , 6,20 (s, 1H), 3,73 (dd
1H), 3,60 (d, 2H) , 3,28 (dd, 2H), 2, 60 (s, 3H) , 2,45 (d
2H), 2,05 (dd, 2H)
Exemplo 119 [2787] Cloridrato 3-[3-(2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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840/1198
Figure BR112017009207A2_D0646
[2788] Uma suspensão de
4-{3-[3-(2-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (94 mg, 0,20 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (1,0 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (85 mg, 97% de teoria).
[2789] LC-MS (método 1B): RT = 0,69 min., m/z = 377 (M+HHC1) + [2790] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,75 (si, 1H) , 8,61 (si, 1H), 8,50 (si, 1H), 8,20 (si, 1H), 7,49 (dd, 2H), 7,42 (d, 2H) , 6,21 (si, 1H), 3,68 a 3,57 (m, 1H), 3,43 (d, 2H), 3,13 (dd, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,23 (d, 2H), 1,90 (dd, 2H) Exemplo 120 [2791] Cloridrato 3-[3-(3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0647
[2792] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (54 mg, 0,11 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo para render o composto do título (43 mg, 88% de teoria).
[2793] LC-MS (método 1B) : RT = 0,70 min. , m/ z = 377 (M+H-
HC1) +
[2794] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,84 (sl, 1H) , 8,63
(si, 1H) , 7, 98 (s, 2H) , 7,50 a 7,42 (m, 2H) , 6,22 (sl, 1H),
3, 68 a 3,57 ( m, 1H) , 3,42 (m, 2H) , 3,19 a 3,05 (m, 2H) ,
2,43 (s, 3H) , 2,23 (d, 2H) , 1,91 (dd, 2H)
Exemplo 121 [2795] Cloridrato de 3-[3-(2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0648
[2796] Uma suspensão de 4-{3-[3-(2-clorofenil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-iljpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (89 mg, 0,18 mmol) em metanol (0,9 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,9 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título
(81 mg, 97% de teoria).
[2797] HC1) + LC-MS (método IB): RT = 0,67 min., m/z = 397 (M+H-
[2798] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,76 (si, 1H) , 8,63
(si, 1H) , 8,51 (si, 1H), 8,20 (si, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65
a 7,56 (m, 2H) , 6,25 (si, 1H) , 3,70 a 3,57 (m, 1H) , 3,42
(d, 2H), 3, 13 (dd, 2H), 2,23 (d, 2H), 1,90 (dd, 2H)
Exemplo 122 [2799] Cloridrato de 3-[3-(3-Fluoro-4-metoxifenil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 849/1206
843/1198
Figure BR112017009207A2_D0649
[2800] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-fluoro-4-metoxifenil)1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (69 mg, 0,14 mmol) em metanol (0,7 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,7 ml) . A mistura de reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (65 mg, quantitativo).
[2801] LC-MS (método 1B): RT = 0,67 min., m/z = 411 (M+HHC1) + [2802] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,79 (si, 1H) , 8,61 (s, 1H), 8,09 (si, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 6,19 (si, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,67 a 3,56 (m, 1H) , 3,42 (d, 2H) , 3,12 (dd, 2H), 2,23 (d, 2H), 1,90 (dd, 2H)
Exemplo 123 [2803] Cloridrato de 3-[3-(3-cloro-4-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 850/1206
844/1198
Figure BR112017009207A2_D0650
[2804] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-cloro-4-metilfenil)1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (70 mg, 0,14 mmol) em metanol (0,7 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,7 ml) . A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (61 mg, 98% de teoria).
[2805] LC-MS (método 1B): RT = 0,75 min., m/z = 411 (M+HHC1) + [2806] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,86 (si, 1H) , 8,63 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 6,22 (sl, 1H) , 3,66 a 3,58 (m, 1H) , 3,42 (d, 2H) , 3,12 (dd, 2H) , 2,22 (d, 2H) , 1,91 (dd, 2H)
Exemplo 124 [2807] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{3-[3- (trifluorometoxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}pirazolo[l,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 851/1206
845/1198
Figure BR112017009207A2_D0651
[2808] Uma suspensão de 4-(5-oxo-3-{3-[3- (trifluorometoxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (53 mg, 0,10 mmol) em metanol (0,5 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,5 ml) . A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A
mistura foi diluída em 2 ml de < dioxano e o sólido foi
filtrado , lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para
render o composto do título (45 mg, 9 6% de teoria).
[2809] HC1) + LC-MS (método 1B): RT = 0,75 min., m/z = 447 (M+H-
[2810] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8, 65 (si, 1H), 8,43
(si, 1H) , 8,22 (si, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7, 65 (d, 1H), 6, 18
(si, 1H) 2,23 (d, , 3,67 a 3,57 (m, 1H) , 3,43 2H) , 1,89 (dd, 2H) (d, 2H) , 3,13 (dd, 2H) ,
Exemplo 125 [2811] Cloridrato de 3-[3-(3-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 852/1206
846/1198
Figure BR112017009207A2_D0652
[2812] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-metoxifenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a] pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (60 mg, 0,12 mmol) em metanol (0,6 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,6 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (43 mg, 83% de teoria).
[2813] LC-MS (método 1B) : RT = 0 a 65 min., m/z = 393 (M+H-HC1)+
[2814] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,82 (si, 1H) , 8,63
(si, 2H) , 7,78 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,51 (dd, 1H), 7,20
(dd, 1H) , 6,21 (si 1H), 3,87 (s, 3H) , 3, 66 a 3,57 (m, 1H),
3,42 (d, 2H) , 3 , 12 (dd, 2H), 2,23 (d, 2H) , 1 ,90 (dd, 2H)
Exemplo 126 [2815] Cloridrato de 3-[3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 853/1206
847/1198
Figure BR112017009207A2_D0653
[2816] Uma suspensão de 4-{3-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (27 mg, 0,06 mmol) em metanol (0,3 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,3 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (20 mg, 87% de teoria).
[2817] LC-MS (método 1B) : RT = 0,65 min. , m/ z = 381 (M+H-
HCI) +
[2818] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,78 (sl, 1H) , 8,54
(si, 1H) , 7,35 (dd, 3H) , 7,29 a 7,24 (m, 1H) , 6,24 (sl,
1H) , 3,66 a 3,58 (m, 1H) , 3,40 (d, 2H) , 3,1 1 (dd, 2H) , 2,20
(d, 2H), 1,88 (dd, 2H)
Exemplo 127 [2819] Cloridrato de 3-[3-(2,4-dimetilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 854/1206
848/1198
Figure BR112017009207A2_D0654
[2820] Uma suspensão de 4-{3-[3-(2,4-dimetilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (39 mg, 0,08 mmol) em metanol (0,4 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,4 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (32 mg, 94% de teoria).
[2821] LC-MS (método 2B) : RT = 0,72 min., m/z = 391 (M+HHC1) + [2822] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,60 (si, 1H) , 8,41 (si, 1H) , 8,13 (si, 1H) , 7,23 (d, 2H) , 3,68 a 3,55 (m, 1H) , 3,43 (d, 2H) , 3,13 (dd, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,23 (d, 2H), 1,88 (dd, 2H) Exemplo 128 [2823] Cloridrato de 3-{3-[4-metil-2- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il(-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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849/1198 [2824] Uma
Figure BR112017009207A2_D0655
de suspensão
4- (3-{3-[4-metil-2(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (47 mg, 0,09 mmol) em metanol (0,4 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,4 ml) . A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (37 mg, 89% de teoria).
[2825] LC-MS (método 1B): RT = 0,73 min., m/z = 445 (M+HHC1) + [2826] 2H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,82 (si, 1H) , 8,61 (si, 1H) , 7,91 (si, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 6,26 (si, 1H) , 3,68 a 3,59 (m, 1H) , 3,43 (d, 2H) , 3,13 (dd, 2H) , 2,24 (d, 2H), 1,90 (dd, 2H)
Exemplo 129 [2827] Cloridrato de 3-[3-(3,4-dimetilfenil)-1,2,4 oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 856/1206
850/1198
Figure BR112017009207A2_D0656
[2828] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3,4-dimetilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (22 mg, 0,05 mmol) em metanol (0,2 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (0,2 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (18 mg, 97% de teoria).
[2829] LC-MS (método 2B) : RT = 0,72 min., m/z = 391 (M+HHC1) + [2830] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,79 (si, 1H) , 8,62 (si, 1H) , 8,55 (si, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,35 (dd, 1H), 6,20 (si, 1H), 3,66 a 3,58 (m, 1H), 3,42 (d, 2H) , 3,13 (dd, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H), 2,24 (d, 2H), 1,90 (m, 2H) Exemplo 130 [2831] Cloridrato de 3-[3-(2-cloro-4-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 857/1206
851/1198
Figure BR112017009207A2_D0657
[2832] Uma suspensão de 4-{3-[3-(2-cloro-4-metilfenil)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,21 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (2,1 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (92 mg, 95% de teoria).
[2833] LC-MS (método 2B): RT = 0,71 min., m/z = 411 (M+HHC1) +
[2834] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,75 (sl, IH) , 8, 62
(sl, IH) , 8,49 (sl, IH), 8,12 (sl, IH) , 7,54 (s, IH), 7,39
(d, IH), 6,25 (sl, IH) , 3,68 a 3,55 (m, IH), 3,43 (d, 2H) ,
3,13 (d, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,23 (d, 2H) , 1,90 (dd, 2H)
Exemplo 131 [2835] Cloridrato de 3-[3-(2-fluoro-4-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 858/1206
852/1198
Figure BR112017009207A2_D0658
[2836] Uma suspensão de 4-{3-[3-(2-fluoro-4-metilfenil)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (102 mg, 0,21 mmol) em metanol (1,0 ml) foi tratada com HCI a 4N em dioxano (2,1 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (86 mg, 97% de teoria).
[2837] LC-MS (método 1B): RT = 0,67 min., m/z = 395 (M+HHC1) + [2838] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,82 (si, 1H) , 8,62 (si, 1H), 8,25 (si, 1H), 7,28 (dd, 2H), 6,22 (si, 1H), 3,68 a 3,58 (m, 1H) , 3,42 (d, 2H) , 3,13 (dd, 2H), 2,43 (s, 3H),
2,23 (d, 2H), 1,90 (dd, 2H)
Exemplo 132 [2839] Cloridrato de 3-[3-(3-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 859/1206
853/1198
Figure BR112017009207A2_D0659
[2840] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-cloro-2-fluorofenil)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (82 mg, 0,16 mmol) em metanol (0,8 ml) foi tratada com HC1 a 4N em dioxano (0,8 ml). A mistura de reação foi agitada 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi diluída em 2 ml de dioxano e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (66 mg, 92% de teoria).
[2841] LC-MS (método 1B): RT = 0,72 min., m/z = 415 (M+HHC1) + [2842] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,64 (s, 1H) , 8,36 (sl, 1H) , 7,87 (dd, 1H) , 7,49 (dd, 1H) , 6,23 (sl, 1H) , 3,66 a 3,56 (m, 1H) , 3,42 (d, 2H) , 3,13 (dd, 2H) , 2,23 (d, 2H) , 1,90 (dd, 2H)
Exemplo 133 [2843] Cloridrato de 3-[3-(6-cloropiridin-2-il)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 860/1206
854/1198
Figure BR112017009207A2_D0660
[2844] Uma suspensão de 4-{3-[3-(6-cloropiridin-2-il)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (29 mg, 0,06 mmol) em dioxano (0,28 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,14 ml). A mistura de reação foi agitada por 7 h à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido foi filtrado, lavado com dioxano para render o composto do titulo (23 mg, 86% de teoria).
[2845] LC-MS (método 1B) : RT = 0,59 min., m/z = 398 (M+H2.HCI)+
[2846] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,46 (s, 1H) , 8,25 (d,
1H), 8,06 (dd, 1H) , 7,71 (d, 1H), 6,16 (s, 1H) , 3,75 a 3, 67
(m, 1H) , 3,58 (d, 2H) , 3,25 (dd , 2H) , 2,43 (d, 2H) , 2,01
(dd, 2H)
Exemplo 134 [2847] Cloridrato de 3-{3-[3-Fluoro-4- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 861/1206
855/1198
Figure BR112017009207A2_D0661
[2848] Uma suspensão de 4-(3-{3-[3-fluoro-4(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (26 mg, 0,05 mmol) em dioxano (0,4 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,1 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (14 mg, 56% de teoria).
[2849] LC-MS (método 1B) : RT = 0,79 min., m/z = 449 (M+HHC1) +
[2850] 4H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,50 (s, 1H) , 8,21 (d,
2H), 7,93 (dd, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 3,73 (dd, 1H), 3, 60 (d,
2H), 3,27 (dd, 2H) , 2,45 (d, 2H), 2,04 (dd, 2H)
Exemplo 135 [2851] Cloridrato de 3-{3-[2-Fluoro-4(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 862/1206
856/1198 [2852] Uma
Figure BR112017009207A2_D0662
suspensão de
4- (3-{3-[2-fluoro-4(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (22 mg, 0,04 mmol) em dioxano (0,4 ml) foi tratado com HC1 a 4N em dioxano (0,1 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (10 mg, 44% de teoria).
[2853] LC-MS (método 1B): RT = 0,76 min., m/z = 448 (M+H2.HC1)+ [2854] 4H-RMN (400 MHz, MeOD): δ 8,54 a 8,48 (m, 2H), 7,75 (d, 2H) , 6,21 (s, 1H) , 3,73 (dd, 1H) , 3,60 (d, 2H) , 3,27 (dd, 2H), 2,44 (d, 2H), 2,03 (dd, 2H)
Exemplo 136 [2855] Cloridrato de 3-{3-[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 863/1206
857/1198
Figure BR112017009207A2_D0663
[2856] Uma suspensão de 4-(3-{3-[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (56 mg, 0,10 mmol) em dioxano (0,9 ml) foi tratado com HC1 a 4N em dioxano (0,25 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (36 mg, 71% de teoria).
[2857] LC-MS (método 1B) : RT = 0,79 min . , m/z = 465 (M+H-
HC1) +
[2858] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,51 (s, 1H), 8,34 (d,
1H), 8, 00 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 6,21 (s, 1H), 3,73 (dd,
1H), 3, 60 (d, 2H) , 3,27 (dd, 2H), 2,44 (d, 2H) , 2,04 (dd,
2H)
Exemplo 137 [2859] Cloridrato de 3-[3-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 864/1206
858/1198
Figure BR112017009207A2_D0664
[2860] Uma suspensão do composto 4-{3-[3-(5-cloro-2fluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (19 mg, 0,04 mmol) em dioxano (0,3 ml) foi tratado com HC1 a 4N em dioxano (0,09 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (5 mg, 30% de teoria).
[2861] LC-MS (método 1B): RT = 0,76 min., m/z = 415 (M+HHC1) + [2862] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 7,18 (s, 1H) , 6,80(s,
1H), 6,63 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 2,43(dd,
1H), 2,29 (d, 2H) , 1,96 (dd, 2H) , 1,14 (d, 2H) , 0,73(dd,
2H)
Exemplo 138 [2863] Cloridrato de 3-[3-(3-cloro-5-fluorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 865/1206
859/1198
Figure BR112017009207A2_D0665
[2864] Uma suspensão do composto
4-{3-[3- (3-cloro-5fluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (24 mg, 0,05 mmol) em dioxano (0,4 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,1 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (15 mg, 66% de teoria).
[2865] LC-MS (método 2B): RT = 0,70 min., m/z = 415 (M+HHC1) + [2866] 1H-RMN (400 MHz, MeOD): δ 8,50 (s, 1H), 8,41 a 8,32 (m, 1H) , 7,68 a 7,59 (m, 1H) , 7,38 (dd, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 3,73 (dd, 1H) , 3,60 (d, 2H) , 3,27 (dd, 2H) , 2,44 (d, 2H) , 2,05 (dd, 2H)
Exemplo 139 [2867] Cloridrato de 3-{3-[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 866/1206
860/1198
Figure BR112017009207A2_D0666
[2868] Uma suspensão de 4-(3-{3-[2-metil-4- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (53 mg, 0,10 mmol) em dioxano (0,9 ml) foi tratado com HC1 a 4N em dioxano (0,2 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h. A purificação através de HPLC Preparatória produziu o composto do titulo (10 mg, 21% de teoria).
[2869] LC-MS (método 1B): RT = 0,76 min., m/z = 445 (M+H2. HC1)+
[2870] 4H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,47 (s, 1H) , 8,34 (d,
1H), 8, 14 (s, 1H) , 7,73 a 7,66 (m, 1H) , 7,68 (d, 1H) , 6, 17
(s, 1H) , 3,71 (dd, 1H) , 3,57 (d, 2H), 3,25 (dd, 2H) , 2,74
(s, 3H), 2,42 (d, 2H), 2,01 (dd, 2H)
Exemplo 140 [2871] Cloridrato de 3-[3-(3-cloro-2-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 867/1206
861/1198
Figure BR112017009207A2_D0667
[2872] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-cloro-2-metilfenil)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (101 mg, 0,20 mmol) em dioxano (1,8 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após isso, HCI a 4N em dioxano (0,5 ml) foi adicionado novamente e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 h. A suspensão foi filtrada e o sólido lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (66 mg, 73% de teoria).
[2873] LC-MS (método 1B) : RT = 0,72 min., m/z = 411 (M+HHC1) +
[2874] 1H-RMN (400 MHz, MeOD): δ 8,46 (s , 1H) , 7, 93 (d,
1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,36 (dd, 1H), 6,17 (s, 1H) , 3,71 (dd,
1H), 3,58 (d, 2H) , 3,25 (dd, 2H), 2,42 (d, 2H) , 2,02 (dd,
2H)
Exemplo 141 [2875] Cloridrato de 3-[3-(5-cloro-2-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 868/1206
862/1198
Figure BR112017009207A2_D0668
[2876] Uma suspensão de 4-{3-[3-(5-cloro-2-metilfenil)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (45 mg, 0,09 mmol) em dioxano (0,8 ml) foi tratado com HC1 a 4N em dioxano (0,2 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do titulo (49 mg, quantitativo).
[2877] LC-MS (método 1B): RT = 0,73 min., m/z = 411 (M+H-
2. HC1)+ [2878] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,46 (s, 1H) , 8,20(d,
1H), 7,45 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 3,71(dd,
1H), 3,58 (d, 2H) , 3,25 (dd, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2,42(d,
2H), 2,01 (dd, 2H)
Exemplo 142 [2879] Cloridrato de 3-[3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 869/1206
863/1198
Figure BR112017009207A2_D0669
[2880] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-cloro-4-metoxifenil)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (34 mg, 0,07 mmol) em dioxano (0,30 ml) foi tratado com HC1 a 4N em dioxano (0,16 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (25 mg, 84% de teoria).
[2881] LC-MS (método 1B) : RT = 0,72 min., m/z = 427 (M+HHC1) +
[2882] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : 8,35 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) ,
8,01 (d, 1H) , 7, 15 (d, 1H) , 6, 07 (s, 1H), 3,89 (s, 3H) ,
3,61 (dd, 1H), 3,48 (d, 2H), 3, 15 (dd, 2H), 2,33 (d, 2H) ,
1,91 (dd, 2H)
Exemplo 143 [2883] Cloridrato de 3-[3-(2,3-Diclorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 870/1206
864/1198
Figure BR112017009207A2_D0670
[2884] Uma suspensão de 4-{3-[3-(2,3-diclorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (63 mg, 0,12 mmol) em dioxano (0,6 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,3 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano para render o composto do título (55 mg, 99% de teoria).
[2885] LC-MS (método 1B): RT = 0,75 min., m/z = 431 (M+HHC1) +
[2886] 4H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,38 (s, 1H) , 7,86 (d,
1H), 7,69 (d, 1H) , 7,40 8dd, 1H), 6, 08 (s, 1H) , 3, 61 (dd,
1H), 3,47 (d, 2H) , 3, 15 (dd, 2H), 2,32 (d, 2H) , 1, 91 (dd,
2H)
Exemplo 144 [2887] Cloridrato de 3-[3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0671
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 871/1206
865/1198 [2888] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3-cloro-4-fluorofenil) -
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (68 mg, 0,13 mmol) em dioxano (1,2 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,3 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após isso, HCI a 4N em dioxano (0,3 ml) foi adicionado novamente e a mistura foi adicionalmente agitada por 5 h. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (60 mg, 60% de teoria).
[2889] LC-MS (método 1B): RT = 0,71 min., m/z = 414 (M+HHC1) + [2890] 2H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,46 (s, 1H) , 8,36 (d, 2H), 8,18 a 8,15 (m, 1H), 7,45 (dd, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,71 (dd, 1H) , 3,57 (d, 2H) , 3,25 (dd, 2H) , 3,42 (d, 2H) , 2,01 (dd, 2H)
Exemplo 145 [2891] Cloridrato de 3-{3-[5-cloro-2- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il(-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0672
[2892] Uma suspensão de 4-(3-{3-[5-cloro-2- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 872/1206
866/1198 hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (54 mg, 0,10 mmol) em dioxano (0,8 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,2 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após isso, HCI a 4N em dioxano (0,2 ml) foi adicionado novamente e a mistura foi adicionalmente agitada por 3 h. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do titulo (34 mg, 71% de teoria).
[2893] LC-MS (método 1B): RT = 0,77 min., m/z = 465 (M+HHC1) + [2894] 1H-RMN (400 MHz, MeOD): δ 8,47 (s, 1H) , 8,00 (d, 2H), 7,88 (dd, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 3,72 (dd, 1H) , 3,60 (d, 2H), 3,26 (dd, 2H), 2,43 (d, 2H), 2,04 (dd, 2H) Exemplo 146 [2895] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{3-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]-l,2,4-oxadiazol-5il}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona x HCI [2896] Uma suspensão de
4- (5-OXO-3-{3-[6(trifluorometil)piridin-2-il]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (106 mg, 0,2 mmol) em dioxano (1,8 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,5 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite.
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867/1198
Após isso, HCI a 4N em dioxano (0,5 ml) foi adicionado novamente e a mistura foi sonicada por Ih a 45 °C. A suspensão foi filtrada e o sólido resultante foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (90 mg, 93% de teoria).
[2897] LC-MS (método 1B) : RT = 0,61 min., m/z = 432 (M+HHC1) + [2898] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,54 (d, IH) , 8,49 (s, IH), 8,30 (dd, IH) , 8,06 (d, IH) , 6,17 (s, IH) , 3,71 (dd, IH), 3,58 (d, 2H), 3,25 (dd, 2H), 2,42 (d, 2H), 2,001 (dd,
2H)
Exemplo 147 [2899] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{3-[4- (trifluorometil)piridin-2-il]-l,2,4-oxadiazol-5il}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0673
[2900] Uma suspensão de 4-(5-oxo-3-{3-[4(trifluorometil)piridin-2-il]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (104 mg, 0,2 mmol) em dioxano (1,8 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,5 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após isso, HCI 4N em dioxano (0,5 ml) foi adicionado
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 874/1206
868/1198 novamente e a mistura foi agitada por 1 h. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (107 mg, quantitativo).
[2901] LC-MS (método 1B): RT = 0,66 min., m/z = 432 (M+H2. HC1)+ [2902] 4H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 9,05 (d, 1H) , 8,59(s,
1H), 8,50 (s, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 3,73(dd,
1H), 3,60 (d, 2H) , 3,27 (dd, 2H) , 2,44 (s, 2H) , 2,04(dd,
2H)
Exemplo 148 [2903] Cloridrato de 3-[3-(2-cloropiridin-3-il)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Cl
2x HCI
2x HCI [2904] Uma suspensão de 4-{3-[3-(2-cloropiridin-3-il)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (37 mg, 0,1 mmol) em dioxano (0,6 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,2 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (33 mg, quantitativo).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 875/1206
869/1198 [2905] LC-MS (método IB): RT = 0,53 min., m/z = 398 (M+H2. HC1)+ [2906] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,94 (si, 1H) , 8,75 (si, 1H), 8,65 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 6,24 (si, 1H) , 3,62 (dd, 1H), 3,12 (dd, 2H), 2,23 (d, 2H) , 1,93 (dd, 2H)
Exemplo 149 [2907] Cloridrato de 3-{3-[3-cloro-4- (trifluorometoxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona
Cl x HCI [2908] Uma suspensão
4- (3-{3-[3-cloro-4(trifluorometoxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (56 mg, 0,1 mmol) em dioxano (0,8 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,2 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do titulo (14 mg, 27% de teoria).
[2909] LC-MS (método 1B): RT = 0,84 min., m/z = 481 (M+HHC1) + [2910] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,45 (s, 1H) , 8,43(d,
1H), 8,22 (dd, 1H) , 7,63 (dd, 1H) , 6,18 (s, 1H), 3,71(dd,
1H), 3,58 (d, 2H) , 3,25 (dd, 2H) , 2,42 (d, 2H) , 2,02(dd,
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2H)
Exemplo 150 [2911] Cloridrato de 3-{3-[2,6-dicloro-4- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0674
[2912] Uma suspensão de 4-(3-{3-[2,6-dicloro-4(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (10 mg, 0,02 mmol) em dioxano (0,1 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,04 ml) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi filtrada e o sólido resultante foi lavada com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do titulo (6 mg, 66% de teoria).
[2913] LC-MS (método 1B): RT = 0,77 min., m/z = 499 (M+HHC1) +
Exemplo 151 [2914] Cloridrato de 3-[3- (3,5-Diclorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
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871/1198
Figure BR112017009207A2_D0675
[2915] Uma suspensão de 4-{3-[3-(3,5-diclorofenil)-l,2,4oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-iljpiperidina-l-carboxilato de terc-butila (16 mg, 0,03 mmol) em dioxano (0,3 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,08 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, então, foi sonicada por lhe finalmente agitada à temperatura ambiente por 16 h adicionalmente. A suspensão foi filtrada e o sólido resultante foi lavada com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (13 mg, 88% de teoria).
[2916] LC-MS (método IB): RT = 0,81 min., m/z = 431 (M+HHC1) +
[2917] 1H-RMN (400 MHz, MeOD) : δ 8,41 (s, 1H), 8,26 (s,
3H), 8, 22 (dd, 1H) , 7, 85 (s, 1H), 7,54 (s, 1H) , 6,24 (s,
1H), 3, 6 9 a 3,54 (m, 3H) , 3,34 a 3,22 (m, 2H), 2, 47 a 2,37
(m, 2H) , 2,06a 1,92 (m, 2H)
Exemplo 152 [2918] Cloridrato de 3-{3-[2,4-bis(trifluorometil)fenil]-
1,2,4-oxadiazol-5-il}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
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872/1198 [2919] Uma
Figure BR112017009207A2_D0676
suspensão de
4- (3-{3-[2,4bis(trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5 di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (21 mg, 0,04 mmol) em dioxano (0,3 ml) foi tratado com HCI a 4N em dioxano (0,09 ml) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após isso, 0,09 ml de HCI 4N em dioxano foi adicionado novamente e a mistura foi agitada adicionalmente por 16 h. A suspensão foi filtrada e o sólido resultante foi lavado com dioxano e seco sob vácuo por 16 h para render o composto do título (15 mg, 81% de teoria).
[2920] LC-MS (método 1B) : RT = 0,77 min., m/z = 499 (M+HHC1) + [2921] 1H-RMN (400 MHz, D2O) : δ 8,48 (s, 1H), 8,33 (s, 3H) , 8,16 (d, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 3,69 a 3,59 (m, 3H) , 3,26 (dd, 2H) , 2,40 (d, 2H) , 1,99 (dd, 2H) .
Exemplo 153 [2922] Cloridrato de 3-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4A)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 879/1206
873/1198
Figure BR112017009207A2_D0677
[2923] 4-{3-[3-(3-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (57,3 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 ml) e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. A evaporação do solvente rendeu o composto do título (40 mg, 74% de teoria).
[2924] LC-MS (método 5B): Rt = 0,94 min., MS (ESIPos): m/z = 397 [M+H-XHC1J+ [2925] 1H-RMN (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8,29 (s, 1H), 7,72 (m, 2H) , 7,45 a 7,33 (m, 2H) , 6,15 (s, 1H) , 3,66 (d, 2H) , 3,46 (t, 1H) , 3,26 (t, 2H) , 2,38 (d, 2H) , 1,97 (dd, 2H) Exemplo 154 [2926] Cloridrato de 3-[3-(4-metoxi-2-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0678
[2927] 4—{3—[3—(4-Metoxi-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 880/1206
874/1198 il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (55,8 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 ml) e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. A evaporação do solvente rendeu o composto do título (47 mg, 89% de teoria).
[2928] LC-MS (método 1B): Rt = 0,72 min., MS (ESIPos): m/z = 407 [M+H-xHCl]+ [2929] 1H-RMN (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8,27 (s, 1H), 7,70 (d, 1H) , 6,77 a 6,69 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,70 a 3,62 (m, 1H) , 3,47 a 3,36 (m, 2H) , 3,26 (dd, 2H) , 2,39 a 2,31 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 1,96 (dd, 2H)
Exemplo 155 [2930] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{3-[2 (trifluorometoxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}pirazolo[l,5
a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0679
[2931] 4-(5-0XO-3-{3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-l,2,4- oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (49,7 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 ml) e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. A evaporação do solvente rendeu o composto do título (47 mg,
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99% de teoria).
[2932] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,94 min., MS (ESIPos) : m/z = 447 [M+H-xHCl]+ [2933] 4H-RMN (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8,30 (s, 1H), 7,96 (d, 1H) , 7,64 a 7,59 (m, 1H) , 7,46 (br. s., 2H) , 6,16 (s, 1H) , 3,48 (t, 1H) , 3,25 (t, 2H) , 3,65 (d, 2H) , 3,65 (d, 2H) , 2,01 a 1, 92 (m, 2H)
Exemplo 156 [2934] Cloridrato de 3-[3-(4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4/7)-ona
Figure BR112017009207A2_D0680
[2935] 4—{3—[3—(4-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (37,4 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 ml) e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. A evaporação do solvente rendeu o composto do título (35 mg, 98% de teoria) .
[2936] LC-MS (método 5B): Rt = 0,86 min., MS (ESIPos): m/z = 393 [M+H-xHCl]+ [2937] 4H-RMN (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8,18 (s, 1H), 7,49 (d, 2H) , 6,72 (d, 2H) , 6,05 (s, 1H) , 3,79 a 3,73 (m, 3H) , 3,66 (d, 2H) , 3,36 (t, 1H) , 3,25 (t, 2H) , 2,33 (d, 2H) , 1,93 (q, 2H)
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 882/1206
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Exemplo 157 [2938] Cloridrato de 3-[3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0681
[2939] 4-{3-[3- (4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (49,0 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 ml) e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. A evaporação do solvente rendeu o composto do título (19 mg, 37% de teoria) .
[2940] LC-MS (método 1B): Rt = 0,72 min., MS (ESIPos): m/z = 397 [M+H-xHCl]+ [2941] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 12,31 (br. s., 1H) , 9,05 a 8,68 (m, 2H) , 8,68 a 8,55 (m, 1H) , 8,22 (d, 2H) , 7,73 a 7,61 (m, 2H) , 6,22 (br. s., 1H) , 3,66 a 3,58 (m, 1H) , 3,42 (d, 2H) , 3,20 a 3,02 (m, 2H) , 2,22 (d, 2H) , 2,02 a 1,82 (m, 2H) Exemplo 158 [2942] Cloridrato de 3-[3-(2,4-difluorofenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 883/1206
877/1198
Figure BR112017009207A2_D0682
[2943] 4-{3 - [3- (2,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1] -
5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (36,2 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 ml) e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. A evaporação do solvente rendeu o composto do título (34 mg, 98% de teoria).
[2944] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,85 min., MS (ESIPos) : m/z = 399 [M+H-xHCl]+ [2945] 1H-RMN (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8,36 (br. s., 1H), 7,98 (d, 1H) , 7,12 a 7,06 (m, 2H) , 6,18 (s, 1H) , 3,66 (d, 2H) , 3,53 (t, 1H) , 3,27 (t, 2H) , 2,39 (d, 2H) , 2,03 a 1,93 (m, 2H)
Exemplo 159 [2946] Cloridrato de 3-[3- (2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol5-il ] - 7- (piperidin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/í) -ona
Figure BR112017009207A2_D0683
[2947] 4-{3-[3-(2-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5
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878/1198 oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1carboxilato de terc-butila (52,9 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 ml) e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. A evaporação do solvente rendeu o composto do título (45 mg, 89% de teoria).
[2948] LC-MS (método 5B): Rt = 0,82 min., MS (ESIPos): m/z = 381 [M+H-xHCl]+ [2949] 4H-RMN (500 MHz, D20): d [ppm] = 8,30 (s, 1H), 7,88 (t, 1H) , 7,55 a 7,50 (m, 1H) , 7,29 a 7,25 (m, 1H) , 7,22 a 7,17 (m, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 3,65 (d, 2H) , 3,41 (t, 1H) , 3,25 (t, 2H) , 2,34 (d, 2H) , 1,99 a 1,90 (m, 2H) Exemplo 160 [2950] Cloridrato de 3-[3-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4/f)-ona
Figure BR112017009207A2_D0684
[2951] 4—{3—[3—(2-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1carboxilato de terc-butila (54,5 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em dioxano (1 ml) e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. A evaporação do solvente rendeu o composto do título (51 mg, 98% de teoria).
[2952] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,8 min., MS (ESIPos) : m/z = 393 [M+H-xHCl]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 885/1206
879/1198 [2953] 1H-RMN (500 MHz, D2O): d [ppm] = 8,20 (s, 1H), 7,71 (d, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 6,94 a 6,89 (m, 2H) , 6,05 (s, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3,69 a 3,62 (m, 2H) , 3,34 a 3,20 (m, 2H) , 2,31 (d, 2H) , 1,97 a 1,88 (m, 2H)
Exemplo 161 [2954] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[4'- (trifluorometil)bifenil-4-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin5(4/7) -ona
Figure BR112017009207A2_D0685
[2955] 4-{5-Oxo-3-[4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (34,0 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em diclorometano e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. O sólido resultante foi lavado com diclorometano e submetido à HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto foram tratadas com ácido clorídrico (4 M em dioxano). A evaporação do solvente rendeu o composto do título (20 mg, 64% de teoria).
[2956] LC-MS (método 1B): Rt = 0,79 min., MS (ESIPos): m/z = 439 [M+H-xHCl]+ Exemplo 162 [2957] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[4'- (trifluorometil)bifenil-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidinPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 886/1206
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5(4/1) -ona
Figure BR112017009207A2_D0686
[2958] 4-{5-Oxo-3-[4'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (155,0 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em diclorometano e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 4 ml) por 16 h à TA. O sólido resultante foi lavado com diclorometano e submetido à HPLC preparatória (método IA) . As frações de produto foram tratadas com ácido clorídrico (4 M em dioxano). A evaporação do solvente rendeu o composto do título (132 mg, 92% de teoria).
[2959] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,77 min., MS (ESIPos) : m/z = 439 [M+H-xHCl]+ Exemplo 163 [2960] Cloridrato de 3-[4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]7- (piperidin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/f) -ona
Figure BR112017009207A2_D0687
[2961] 4-{3-[4-(3-Clorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-OXO-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l
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881/1198 carboxilato de terc-butila (120,0 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em diclorometano e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. A evaporação do solvente rendeu o composto do título (115 mg, quantitativo).
[2962] LC-MS (método 1B): Rt = 0,76 min., MS (ESIPos): m/z = 412 [M+H-xHCl]+ [2963] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 8,88 (br.s.,
1H), 8,67 (br. s., 1H), 8,54 (br. s., 1H) , 8,25 a 8,13(m,
2H) , 8,05 (d, 1H) , 7,51 (t, 1H) , 7,43 (dd, 1H) , 6,24 (br. s, 1H) , 3,57 (s, 1H) , 3,53 a 3,38 (m, 2H) , 3,19 a 3,07(m,
2H) , 2,25 (d, 2H) , 1,99 a 1,87 (m,2H)
Exemplo 164 [2964] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{4-[4(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-2-il]pirazolo[1,δη] pirimidin-5 (4B) -ona x HCI
S 7 \=N
T^F [2965] 4-(5-Oxo-3-{4-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-
2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em diclorometano e tratado com ácido clorídrico (4 M em dioxano, 2 ml) por 16 h à TA. A evaporação do solvente rendeu o composto do título (46 mg, 98% de teoria) .
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 888/1206
882/1198 [2966] LC-MS (método IB) : Rt = 0,79 min., MS (ESIPos) : m/z = 446 [M+H-xHCl]+ [2967] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm] = 8,88 (br.s.,
1H) , 8,69 (br. s., 1H) , 8,56 (br. s., 1H) , 8,32 (d,2H) ,
8,26 (s, 1H) , 7,84 (d, 2H) , 6,25 (br. s., 1H) , 3,57(s,
1H) , 3,52 a 3,39 (m, 2H) , 3,20 a 3,07 (m, 2H) , 2,25(d,
2H) , 1,99 a 1,87 (m, 2H)
Exemplo 165 [2968] Cloridrato de 3-(5-terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
N.
ch3 6-ch.
'3
CH.
XN^^NH [2969] 4-[3-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (145,6 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1,65 ml, 6,6 mmol) por 2h à TA. Mais ácido clorídrico (solução a 4 M em
1,4-dioxano, 1,65 ml, 6,6 mmol) foi adicionado e deixado por 6 dias à ΤΑ. O sólido resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila para produzir o composto do título (77,6 mg, 59% de teoria).
[2970] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,50 min., MS (ESIPos) : m/z = 343 [M+H-xHCl]+ [2971] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = ppm 8,78 (br. s, 1 H) , 8,53 (br. s, 1 H) , 8,37 (s, 1 H) , 5,94 a 6,26 (m, 1 H) ,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 889/1206
883/1198
3,42 (br. s, 1 H) , 2,99 a 3,19 (m, 3 H) , 2,11 a 2,28 (m, 2 H) , 1,75 a 1,98 (m, 2 H) , 1,43 (s, 9 H) .
Exemplo 166 [2972] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{5-[4- (trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il(pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
F Cf
F [2973] 4-(5-Oxo-3-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (109 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,77 ml, 3,1 mmol) por 16h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,01%). O resíduo resultante foi tratado com 1,4dioxano (2 ml) e ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4dioxano, 0,77 ml, 3,1 mmol) . O solvente foi removido em vácuo que produziu o composto do título (37,3 mg, 37% de teoria).
[2974] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,66 min., MS (ESIPos) : m/z = 431 [M+H-xHCl]+ [2975] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = ppm 12,58 (br.s, 1
H) , 8,83 (br. s, 1 H) , 8,63 (br. s, 1 H) , 8,54 (s, 1 H) ,
8,37 a 8,47 (m, 2 H) , 7,99 a 8,06 (m, 2 H) , 6,15 (br.s, 1
H) , 3,56 a 3,67 (m, 1 H) , 3,38 a 3,48 (m, 2 H) , 3,06 a3,20
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 890/1206
884/1198 (m, 2 Η), 2,11 a 2,31 (m, 2 H) , 1,77 a 2,03 (m, 2 H) .
Exemplo 167 [2976] Cloridrato de 4-{5-[ 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2iljbenzonitrila „N.
N, '
N NH [2977] 4 —{3 —[5-(4-Cianofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (72 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,55 ml, 2,2 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,01%). O resíduo resultante foi tratado com 1,4-dioxano (2 ml) e ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,77 ml, 3,1 mmol). O solvente foi removido em vácuo que produziu o composto do título (32 mg, 51% de teoria).
[2978] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,50 min., MS (ESIPos) : m/z = 388,2 [M+H-xHCl]+ [2979] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ = ppm 9,04 (br. s, 2 H) , 8,82 (br. s, 1 H) , 8,55 (s, 1 H) , 8,40 (d, 2 H) , 8,13 (d, 2 H) , 6,14 (br. s., 1 H) , 3,58 a 3,65 (m, 1 H) , 3,32 a 3,45 (m, 2 H) , 3,12 (dd, 2 H) , 2,22 (m, 2 H) , 1,93 (m, 3
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 891/1206
885/1198
Η) .
Exemplo 168 [2980] Cloridrato de 3-[5-(1-metil-lH-imidazol-5-il) -
1,3,4-oxadiazο1-2-i1]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
I ch3 'Xnh [2981] 4—{3—[5—(1-Metil-lH-imidazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-
2-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (39 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,313 ml,
1,3 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (25 mg, 67% de teoria).
[2982] LC-MS (método 7B) : Rt = 1,25 min., MS (ESIPos) : m/z = 367,1 [M+H-xHCl]+ [2983] 1H-RMN (500 MHz, D2O) δ = ppm 9,06 (s, 1 H) , 8,43 (s, 1 H) , 8,36 (s, 1 H) , 6,25 (s, 1 H) , 4,28 (s, 3 H) , 3,61 a 3,71 (m, 3 H) , 3,21 a 3,32 (m, 2 H) , 2,38 a 2,47 (m, 2 H) , 1, 94 a 2,07 (m, 2 H) .
Exemplo 169 [2984] Cloridrato de 3-[5-(3-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4B)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 892/1206
886/1198
Figure BR112017009207A2_D0688
[2985] 4 —{3 —[5-(3-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (150 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1,13 ml, 4,5 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (25 mg, 67% de teoria).
[2986] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,61 min., MS (ESIPos) : m/z = 397,3 [M+H-xHCl]+ [2987] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9,15 (br. s., 1 H), 8,99 (br. s, 1 H) , 8,54 (s, 1 H) , 8,27 (s, 1 H) ,8,17 (d, 1 H) , 7,63 a 7,75 (m, 2 H) , 6,13 (s, 1 H) , 3,55 a3,64 (m, 1 H) , 3,41 (m, 2 H) , 2,99 a 3,18 (m, 2 H) , 2,22(m, 2
H) , 1, 81 a 2,03 (m, 2H) .
Exemplo 170 [2988] Cloridrato de 3-[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol2-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4A)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 893/1206
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Figure BR112017009207A2_D0689
[2989] 4 - (3-{ [2-(4-metilbenzoil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (100 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (67,6 mg, 0,28 mmol) por 16h à TA. Mais N- (trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (67,6 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e agitado por 1 h à TA. Ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,76 ml, 3,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,01%). O resíduo resultante foi tratado com 1,4-dioxano (2 ml) e ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1 ml) . O solvente foi removido em vácuo que produziu o composto do título (8 mg, 10% de teoria).
[2990] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,60 min., MS (ESIPos) : m/z = 377,3 [M+H-xHCl]+ [2991] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 12,50 (br. s, 1
H) , 8,86 (br. s, 1 H) , 8, ( 54 (br. s, 1 H) , 8,50 (s, 1 H) ,
8,09 (d, 2 H), 7,41 (d, 2 H) , 6,11 (br. s, 1 H) , 3,54 a
3, 65 (m, 1 H) , 3,38 a 3,46 (m, 2 H) , 3,03 a 3,19 (m, 2 H) ,
2,42 (s, 3 H) , 2,18 a 2,27 (m, 2 H), 1,81 a 1,99 (m, 2 H) .
Exemplo 171
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 894/1206
888/1198 [2992] Cloridrato de 3-[5-(2-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-
2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4fí)-ona
N NH [2993] 4 - (3-{ [2-(2-metilbenzoil)hidrazino]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (112 mg, 0,23 mmol) foram dissolvido em tetraidrofurano (2,5 ml) e tratado com N(trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (75,8 mg, 0,32 mmol) por 16h à TA. Mais N- (trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (75,8 mg, 0,32 mmol) foi adicionado e agitado por 1 h à TA. Ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,85 ml, 3,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,01%). O resíduo resultante foi tratado com 1,4-dioxano (2 ml) e ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1 ml) . O solvente foi removido em vácuo que produziu o composto do título (46 mg, 49% de teoria).
[2994] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,58 min., MS (ESIPos) : m/z = 377,2 [M+H-xHCl]+ [2995] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8,98 (s, 1 H) ,
8,78 (br. s, 1 H) , 8,52 (s, 1 H) , 8,09 a 8,19 (m, 1 H) ,
7,38 a 7,58 (m, 3 H) , 6,15 (br. s, 1 H) , 3,36 a 3,45 (m, 3
H), 3,04 a 3,16 (m, 2 H) , 2,68 (s, 3 H) , 2,16 a 2,27 (m, 2
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 895/1206
889/1198
Η) , 1, 83 a 2,01 (m, 2 Η) .
Exemplo 172 [2996] Cloridrato de
7-(piperidin-4-il)-3-{5-[2(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il(pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4/í)-ona
N.
N NH [2997] 4-[5-Oxo-3-({2-[2- (trifluorometil)benzoil]hidrazino]carbonil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (106 mg, 0,2 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano ml) tratado com (trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (55,2 mg, 0,23 mmol) por
16h
TA.
Mais (trietilamoniossulfonil)carbamato de metila (55,2 mg, 0,23 mmol) foi adicionado e agitado por 1 h à TA. Ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,72 ml, 2,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 16 h à TA. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,01%). O resíduo resultante foi tratado com 1,4-dioxano (2 ml) e ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1 ml) . O solvente foi removido em vácuo que produziu o composto do título (45 mg, 50% de teoria).
[2998] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,59 min., MS (ESIPos) : m/z = 431,2 [M+H-xHCl]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 896/1206
890/1198 [2999] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8, 68 (br. s, 1 H) ,
8,48 (s, 1 H) , 8,37 (br. s, 1 H) , 8,17 (d, 1 H) , 8,04 (d, 1
H), 7,86 a 8,00 (m, 2 H) , 6,18 (s, 1 H) , 3,61 a 3,67 (m, 1
H), 3,38 a 3,48 (m, 2 H) , 3,06 a 3,20 (m, 2 H) , 2,18 a 2,28 (m, 2 H) , 1, 80 a 1, 96 (m, 2 H) .
Exemplo 173 [3000] Cloridrato de 3-[5-(metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona /N.
N, ' [3001] 4—{3—[5—(Metoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (35 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,3 ml, 1,2 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e ο resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (24 mg, 75% de teoria).
[3002] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,21 min., MS (ESIPos) : m/z = 331,3 [M+H-xHCl]+ [3003] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9,03 (br.s, 1
H) , 8,78 (br. s, 1 H) , 8,46 (s, 1 H) , 6,16 (br. s, 1H) ,
4,70 (s, 2 H) , 3,52 a 3,64 (m, 4 H) , 3,32 a 3,40 (m, 2H) ,
2,98 a 3,17 (m, 2 H) , 2,13 a 2,27 (m, 2 H) , 1,80 a 1,98(m,
H) .
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891/1198
Exemplo 174 [3004] Cloridrato de 3-(5-ciclopropil-l,3,4-oxadiazol-2il)-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4/7)-ona
Figure BR112017009207A2_D0690
[3005] 4-[3-(5-Ciclopropil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (43 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,38 ml, 1,5 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (33 mg, 86% de teoria).
[3006] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,37 min., MS (ESIPos) : m/z = 327,3 [M+H-xHCl]+ [3007] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8,86 a 9,32 (m, 2 Η), 8,37 (s, 1 Η), 6,09 (br. s, 1 H) , 3,51 a 3,65 (m, 1 H) , 3,39 (m, 2 H) , 3,09 (m, 2 H) , 2,24 a 2,31 (m, 1 H) , 2,19 (m, 2 H) , 1,94 (m, 2 H) , 1,08 a 1,18 (m, 4 H) .
Exemplo 175 [3008] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{5-[3- (trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-iljpirazolo[1,δη] pirimidin-5 (4/7) -ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 898/1206
892/1198
Figure BR112017009207A2_D0691
[3009] 4 - (5-Oxo-3-{5-[3-(trifluorometil) fenil] -1,3,4- oxadiazol-2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (113,5 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1,07 ml,
4,3 mmol) por 2h à TA. Mais ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1,07 ml, 4,3 mmol) foi adicionado e agitado por 4h à TA. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo resultante lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (50 mg, 47% de teoria).
[3010] LC-MS (método 5B): Rt = 0,63 min., MS (ESIPos): m/z = 431,2 [M+H-xHCl]+ [3011] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9,16 (br. s, 1 H) , 8,97 (br. s, 1 H) , 8,42 a 8,59 (m, 3 H) , 8,03 (d, 1 H) , 7,84 a 7,95 (m, 1 H) , 6,13 (br. s., 1 H) , 3,60 (t, 1 H) , 3,41 (m, 2 H) , 3,11 (m, 2 H) , 2,22 (m, 2 H) , 1,95 (m, 2 H) . Exemplo 176 [3012] Cloridrato d e3-[5-(4-metoxibenzil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H) -ona
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893/1198 x HCI ΗΝχΧ [3013] 4—{3—[5—(4-Metoxibenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (190 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1,41 ml, 5,6 mmol) por 16h à TA.
[3014] Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (34 mg, 18% de teoria).
[3015] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,54 min., MS (ESIPos) : m/z = 407,4 [M+H-xHCl]+ [3016] 1H-RMN (500 MHz, D20) δ = ppm 8,01 (s, 1 H) , 7,14 (d, 2 H) , 6,74 (d, 2 H) , 6,16 (s, 1 H) , 4,07 (s, 1 H) , 3,61 a 3,76 (m, 5 H) , 3,46 a 3,58 (m, 1 H) , 3,21 a 3,36 (m, 2 H) , 2,39 (m, 2 H) , 1,92 a 2,10 (m, 2 H) .
Exemplo 177 [3017] Cloridrato de 3- (5-ciclopentil-1,3,4-oxadiazol-2il) - 7- (piperidin-4-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-5 (4/í) -ona HN\/ [3018] 4-[3- (5-Ciclopentil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-
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894/1198
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (170 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1,4 ml, 4,3 mmol) por 2h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e ο resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (34 mg, 18% de teoria).
[3019] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,52 min., MS (ESIPos) : m/z = 355,3 [M+H-xHCl]+ [3020] 1H-RMN (500 MHz, D2O) δ = ppm 8,19 (s, 1 H) , 6,18 (s, 1 H) , 3,71 (m, 2 H) , 3,52 a 3,62 (m, 1 H) , 3,37 a 3,45 (m, 1 H) , 3,31 (m, 2 H) , 2,84 a 3,11 (m, 1 H) , 2,43 (m, 2 H) , 2,14 a 2,24 (m, 2 H) , 2,03 (m, 2 H) , 1,72 a 1,95 (m, 6 H) .
Exemplo 178 [3021] Cloridrato de 3-[5-(2-furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4A)-ona
Figure BR112017009207A2_D0692
[3022] 4-{3-[5-(2-Furil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-OXO-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (90 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,75 ml, 2,9 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 901/1206
895/1198 o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (38 mg, 45% de teoria).
[3023] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,44 min., MS (ESIPos) : m/z = 353,3 [M+H-xHCl]+ [3024] 4H-RMN (500 MHz, D2O) δ = ppm 9,11 (br. s, 1 H) ,
8,87 (br. s, 1 H) , 8,49 (s, 1 H) , 8,08 (d, 1 H) , 7,49(d, 1
H), 6,83 (dd, 1 H), 6,15 (br. s., 1 H), 3,58 (m, 1 H),3,41 (m, 2 H) , 3,11 (m, 2 H) , 2,22 (m, 2 H) , 1,93 (m, 2H) .
Exemplo 179 [3025] Cloridrato de 3-[5-(4-terc-butilfenil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5(4/7) -ona '3 -CH, CH3 XN, N, '
-CH. CH, [3026] 4—{3—[5—(4-Terc-butilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-
1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 1,16 ml, 4,6 mmol) por 16h à TA.
[3027] Mais ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4dioxano, 1,16 ml, 4,6 mmol) foi adicionado e agitado por 4h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (86,7 mg, 62% de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 902/1206
896/1198 teoria).
[3028] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,72 min., MS (ESIPos) : m/z = 419,3 [M+H-xHCl]+ [3029] 1H-RMN (500 MHz, D2O) δ = ppm 9,16 (br. s, 1 H),
8,94 (br. s, 1 H) , 8,51 (s, 1 H) , 8,11 (d, 2 H) , 7,65 (d,2
H), 6,12 (br. s., 1 H) , 3,57 a 3,64 (m, 1 H) , 3,41 (m,2
H), 3,11 (m, 3 H) , 2,22 (m, 2 H) , 1,95 (m, 2 H) , 1,33 (s,9
H) .
Exemplo 180 [3030] Cloridrato de 3-(5-benzil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona xHCI XN^^NH [3031] 4-[3-(5-Benzil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,79 ml, 3,2 mmol) por 16h à TA. Mais ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,79 ml,
3,2 mmol) foi adicionado e agitado por 20h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (40 mg, 42% de teoria).
[3032] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,51 min., MS (ESIPos) : m/z = 377,2 [M+H-xHCl]+ [3033] 1H-RMN (500 MHz, D2O) δ = ppm 9,09 (br. s., 1 H) ,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 903/1206
897/1198
8,92 (br. s, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) , 7,25 a 7,43 (m, 5 H) ,
6,11 (br. s, 1 H) , 4,32 (s, 2 H) , 3,51 a 3,63 (m, 1 H) ,
3,39 (m, 2 H) , 3,00 a 3,19 (m, 2 H) , 2,19 (m, 2 H) , 1,82 a
2,01 (m, 2 H) .
Exemplo 181 [3034] Cloridrato de 3-[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-
2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0693
[3035] 4 —{3 —[5-(4-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (70 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,53 ml, 2,1 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (25 mg, 37% de teoria).
[3036] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,60 min., MS (ESIPos) : m/z = 397,3 [M+H-xHCl]+ [3037] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 8,99 (br. s, 1 H) , 8,77 (br. s, 1 H) , 8,52 (s, 1 H) , 8,23 (d, 2 H) , 7,72 (d, 2 H) , 6,13 (s, 1 H) , 3,53 a 3,65 (m, 1 H) , 3,36 a 3,45 (m, 2 H) , 3,02 a 3,17 (m, 2 H) , 2,22 (m, 2 H) , 1,78 a 2,00 (m, 2 H) .
Exemplo 182
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 904/1206
898/1198 [3038] Cloridrato
3-[5-(cicloexilmetil)-1,3,4 oxadiazol-2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5(4/1) -ona
N HN\^ [3039] 4—{3—[5—(Cicloexilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (96 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,74 ml, 2,9 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (82 mg, 99% de teoria).
[3040] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,63 min., MS (ESIPos) : m/z = 383,4 [M+H-xHCl]+ [3041] 4H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9,14 (m, 1 H) ,
9,01 (m, 1 H) , 8,39 (s, 1 H) , 6,09 (br. s., 1 H) , 3,53 a
3,63 (m, 1 H) , 3,39 (d, 2 H) , 3,02 a 3,14 (m, 2 H) , 2,79 (d, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 1,78 a 2,01 (m, 3 H), 1,57 a 1,74 (m, 5 H) , 1,10 a 1,27 (m, 3 H) , 0,98 a 1,09 (m, 2 H) .
Exemplo 183 [3042] Cloridrato de 3-[5-(2-metilpiridin-4-il)-1,3,4oxadiazol-2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 905/1206
899/1198
Figure BR112017009207A2_D0694
[3043] 4-{3-[5-(2 -Metilpiridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (21 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,02 ml, 0,65 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (20 mg, 99% de teoria).
[3044] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,39 min., MS (ESIPos) : m/z = 378,3 [M+H-xHCl]+ [3045] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 11,99 a 12,39 (m, 1 Η), 9,00 a 9,12 (m, 1 H) , 8,89 a 8,98 (m, 1 H) , 8,86 (d,
H) , 8,59 (s, 1 H) , 8,19 a 8,32 (m, 2 H) , 6,17 (br. s., 1
H) , 3,59 (m, 1 H) , 3,34 a 3,44 (m, 2 H) , 3,00 a 3,17 (m, 2
H) , 2,73 (s, 3 H) , 2,22 (d, 2 H), 1,94 (m, 2 H) .
Exemplo 184 [3046] Cloridrato de 3-[5-(2-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 906/1206
900/1198
Figure BR112017009207A2_D0695
[3047] 4—{3—[5—(2-Metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (52 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,39 ml, 1,58 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (46 mg, quantitativo).
[3048] LC-MS (método 5B): Rt = 0,53 min., MS (ESIPos): m/z
= 393,3 [M+H-xHCl]+
[3049] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9,19 (m, 1 H) ,
9,0 6 (m, 1 H) , 8,48 (s, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,62 (ddd, 1
H) , 7,29 (d, 1 H) , 7,13 a 7,20 (m, 1 H) , 6,14 (s, 1 H) ,
3,92 (s, 3 H) , 3,55 a 3,65 (m, 1 H) , 3,40 (m, 2 H) , 3,04 a
3,16 (m, 2 H) , 2,22 (m, 2 H) , 1,89 a 2,01 (m, 2 H) .
Exemplo 185
[3050] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il) -3-[5-(piridin-4-
il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4fí)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 907/1206
901/1198 x HCI
N NH [3051] 4-{5-Oxo-3-[5-(piridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (63 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,51 ml, 2,03 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (54 mg, 94% de teoria).
[3052] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,39 min., MS (ESIPos) : m/z = 364,3 [M+H-xHCl]+ [3053] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9,01 a 9,11 (m, 1 Η), 8,96 (d, 2 Η), 8,81 a 8,94 (m, 1 H) , 8,58 (s, 1 H) , 8,33 (d, 2 H) , 6,16 (br. s., 1 H) , 3,58 (m, 1 H) , 3,41 (m, 2 H) , 3,11 (m, 2 H) , 2,22 (m, 2 H) , 1,94 (m, 2 H) .
Exemplo 186 [3054] Cloridrato de 3-[5- (2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona 'n^NH
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 908/1206
902/1198 [3055] 4 —{3 —[5-(2-Fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (74 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,58 ml, 2,3 mmol) por 16h à TA. Acetonitrila foi adicionado à mistura e o resíduo resultante foi filtrado, lavado com acetonitrila e seco para produzir o composto do título (56 mg, 87% de teoria).
[3056] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,53 min., MS (ESIPos) : m/z = 381,3 [M+H-xHCl]+ [3057] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = ppm 9,00 (m, 1 H) ,
8,83 (m, 1 H) , 8,51 (s, 1 H) , 8,23 (t, 1 H) , 7,63 a 7,76 (m, 1 H) , 7,40 a 7,56 (m, 2 H) , 6,15 (br. s., 1 H) , 3,56 a
3,65 (m, 1 H) , 3,03 a 3,17 (m, 2 H) , 2,22 (m, 2 H) , 1,86 a
1, 99 (m, 2 H) (um sinal escondido abaixo do pico de solvente).
Exemplo 187 [3058] Cloridrato de 3-(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4A)-ona xHCI
Figure BR112017009207A2_D0696
XN NH [3059] 4-[3-(4-Metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1
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903/1198 carboxilatode terc-butila (45 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 ml) e tratado com ácido clorídrico (solução a 4 M em 1,4-dioxano, 0,46 ml, 1,8 mmol) por 16h à TA. Os solventes foram removidos em vácuo para produzir ο composto do título (44 mg, 98% de teoria).
[3060] LC-MS (método 5B) : Rt = 0,61 min., MS (ESIPos) : m/z = 392,3 [M+H-xHCl]+ [3061] 1H-RMN (400 MHz, D2O-d6) δ = ppm 7,90 a 8,00 (m, 1 H), 7,78 a 7,86 (m, 2 H) , 7,44 a 7,64 (m, 3 H) , 5,95 a 6,12 (m, 1 H) , 3,55 a 3,69 (m, 2 H) , 3,41 a 3,51 (m, 1 H) , 3,12 a 3,29 (m, 2 H) , 2,27 a 2,38 (m, 5 H) , 1,75 a 2,03 (m, 2 H) .
Exemplo 188 [3062] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{3-[6- (trifluorometil)piridin-3-il]-l,2,4-oxadiazol-5il}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0697
[3063] Uma suspensão do composto 4-(5-oxo-3-{3-[6(trifluorometil)piridin-3-il]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (200 mg, 0,38 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A suspensão foi filtrada, lavada com metanol (2,0 ml) e seca em vácuo durante a noite para render o composto do
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904/1198 título (125 mg, 94% de pureza, 67% de teoria).
[3064] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,82 min., MS (ESINeg) : m/z = 430 [M-H-xHCl]- [3065] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 12,44 (si, 1H) , 9,56 (s, 1H) , 8,94 a 8,81 (m, 1H) , 8,75 (si, 1H) , 8,67 (s, 1H) , 8,50 (si, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 6,23 (si, 1H) , 3,68 a 3,54 (m, 1H), 3,43 (d, 2H) , 3,13 (t, 2H) , 2,23 (d, 2H) , 1,90 (q, 2H) .
Exemplo 189 [3066] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{3-[4- (trifluorometil)piridin-3-il]-l,2,4-oxadiazol-5il}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
N x HCI [3067] Uma suspensão do composto 4-(5-oxo-3-{3-[4- (trifluorometil)piridin-3-il]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,21 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A suspensão foi filtrada, lavada com dietiléter (5,0 ml) e seca em vácuo durante a noite para render o composto do título (80 mg, 82% de teoria).
[3068] LC-MS (método 8B): Rt = 0,77 min., MS (ESINeg): m/z = 430 [M-H-xHCl]-
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905/1198 [3069] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 12,37 (si, 1H) , 9,39 (si, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,85 (si, 1H), 8,72 a 8,51 (m, 2H), 8,05 (d, 1H) , 6,28 (si, 1H) , 3,74 a 3,56 (m, 1H) , 3,54 a 3,29 (m, 2H) , 3,13 (q, 2H) , 2,23 (d, 2H) , 1,91 (q, 2H) .
Exemplo 190 [3070] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[3-(2,4,5trifluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-i1]pirazolo[1,5-
a]pirimidin-5(4H)-ona x HCI [3071] Uma suspensão do composto 4-{5-oxo-3-[3-(2,4,5trifluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-i1]-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-terc-butila (65 mg, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (3,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A suspensão foi filtrada, lavada com dietiléter (5,0 ml) e seca em vácuo durante a noite para render o composto do título (46 mg, 81% de teoria).
[3072] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,87 min., MS (ESINeg) : m/z = 415 [M-H-xHCl]- [3073] 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ = 12,29 (si, 1H), 8,90 a 8,43 (m, 4H) , 7,86 (dt, 1H) , 6,19 (si, 1H) , 3,65 a 3,53 (m, 1H), 3,42 (d, 2H) , 3,13 (q, 2H) , 2,22 (d, 2H) , 1,89 (q, 2H) .
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906/1198
Exemplo 191 [3074] Cloridrato de 3-{3-[ (metilssulfonil) metil]-1,2,4oxadiazol-5-il}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Osj^CH.
[3075] Uma suspensão composto
4- (3-{3[(metilssulfonil) metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il)piperidina-l carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,08 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A suspensão foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (34 mg, 95% de teoria).
[3076] LC-MS (método 8B): Rt = 0,22 min., MS (ESINeg): m/z = 377 [M-H-xHCl]- [3077] 4H-RMN (400 MHz, DMSO): δ = 8,86 (si, 1H) , 8,62 (si, 2H) , 6,31 (si, 1H) , 4,86 (s, 2H) , 3,74 a 3,53 (m, 1H) , 3,42 (d, 2H) , 3,25 (s, 3H) , 3,12 (q, 2H) , 2,22 (d, 2H) , 1, 91 (q, 2H) .
Exemplo 192 [3078] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[3-(4,4,4trifluorobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
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907/1198
Figure BR112017009207A2_D0698
SN^^NH
F F x HCI [3079] Uma suspensão do composto 4-{5-oxo-3-[3-(4,4,4trifluorobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il(piperidina-l carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,34 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A suspensão foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (148 mg, 100% de teoria).
[3080] LC-MS (método 8B): Rt = 0,77 min., MS (ESINeg): m/z = 395 [M-H-xHCl]- [3081] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 13,46 a 11,54 (m, 1H) , 9,06 (sl, 1H) , 8,91 (sl, 1H) , 8,56 (s, 1H), 6,24 (sl, 1H), 3,61 (d, 1H) , 3,52 a 3,28 (m, 2H) , 3,10 (q, 2H) , 2,86 (t, 2H), 2,47 a 2,33 (m, 2H) , 2,21 (d, 2H) , 2,01 a 1,86 (m, 4H) .
Exemplo 193 [3082] Cloridrato de 3-[3-(l-ciclopropilpiperidin-4-il)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
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908/1198
Figure BR112017009207A2_D0699
[3083] Uma suspensão do composto sal de trifluoroacetato de 4-{3-[3- (l-ciclopropilpiperidin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7- il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (148 mg, 0,29 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HC1 a 4N em
1,4-dioxano (4,0 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A suspensão foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (101 mg, 72% de teoria).
[3084] LC-MS (método 7B): Rt = 1,58 min., MS (ESINeg): m/z = 408 [M-H-xHCl]- [3085] 4H-RMN (400 MHz, DMSO): δ = 13,29 a 11,66 (m, 1H), 10,57 (si, 1H) , 9,03 (si, 1H) , 8,88 (si, 1H) , 8,65 a 8,49 (m, 1H) , 6,22 (si, 1H) , 3,65 a 3,33 (m, 6H) , 3,21 a 3,03 (m, 3H), 2,79 (si, 1H), 2,40 a 2,03 (m, 6H), 1,93 (q, 2H), 1,15 (si, 2H) , 0,95 a 0,74 (m, 2H) .
Exemplo 194 [3086] Cloridrato de 3-(3-terc-butil-l,2,4-oxadiazol-5il)-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 915/1206
909/1198 . / CH, SN''^NH x HCI [3087] Uma suspensão do composto 4-[3-(3-terc-butil-1,2,4oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il] piperidina-l-carboxilato de terc-butila (173 mg, 0,39 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em
1,4-dioxano (4,6 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A suspensão foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (138 mg, 93% de teoria).
[3088] LC-MS (método 8B): Rt = 0,74 min., MS (ESINeg): m/z = 341 [M-H-xHCl]- [3089] 4H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 13,30 a 11,65 (m,1H) ,
9,04 (si, 1H) , 8,89 (si, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,20 (si,1H),
3,60 (t, 1H) , 3,40 (d, 2H) , 3,10 (q, 2H) , 2,21 (d,2H) ,
1, 93 (q, 2H), 1,37 (s, 9H) .
Exemplo 195 [3090] Cloridrato de 3-[3-(2-cloro-4-fluorobenzil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona x HCI
HN.J [3091] Uma suspensão do composto 4-{3-[3-(2-cloro-4-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 916/1206
910/1198 fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (158 mg, 0,30 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (3,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A suspensão foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (109 mg, 79% de teoria).
[3092] LC-MS (método 8B): Rt = 0,90 min., MS (ESINeg): m/z = 427 [M-H-xHCl]- [3093] 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ = 13,28 a 11,68 (m, 1H) , 8,98 a 8,84 (m, 1H) , 8,78 a 8,64 (m, 1H) , 8,54 (s, 1H) , 7,55 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,26 (dt, 1H), 6,26 (si, 1H), 4,24 (s, 2H) , 3,67 a 3,53 (m, 1H) , 3,41 (d, 2H) , 3,10 (q, 2H), 2,21 (d, 2H), 1,90 (q, 2H).
Exemplo 196 [3094] Cloridrato de 3-[3-(4-terc-butilfenil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona ~CH.
CH, x HCI [3095] Uma suspensão do composto 4-{3-[3-(4-terc- butilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di hidropirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il}piperidina-l carboxilato de terc-butila (110 mg, 0,21 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (2,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 917/1206
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TA. A suspensão foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (78 mg, 82% de teoria).
[3096] LC-MS (método 8B): Rt = 1,03 min., MS (ESINeg): m/z = 417 [M-H-xHCl]- [3097] 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ = 13,30 a 11,88 (m, IH) , 9,12 a 8,67 (m, 2H) , 8,62 (s, IH) , 8,10 (d, 2H) , 7,61 (d, 2H), 6,22 (sl, IH) , 3,62 (t, IH) , 3,42 (d, 2H) , 3,12 (t, 2H), 2,23 (d, 2H), 1,93 (q, 2H), 1,34 (s, 9H).
Exemplo 197 [3098] Cloridrato de 3-{3-[4-(dimetilamino)-3- fluorofenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona /
N.
x HCI [3099] Uma suspensão do composto
4- (3-{3-[4(dimetilamino)-3-fluorofenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-
4,5-di-hidro pirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (65 mg, 0,12 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A suspensão foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (56 mg, quantitativo).
[3100] LC-MS (método 8B): Rt = 0,90 min., MS (ESINeg): m/z = 422 [M-H-xHCl]Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 918/1206
912/1198 [3101] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 12,19 (si, 1H) , 9,04 (si, 1H) , 8,85 (si, 1H) , 8,60 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,07 (t, 1H), 6,20 (si, 1H), 3,70 a 3,53 (m, 1H), 3,41 (d, 2H) , 3,11 (q, 2H) , 2,93 (s, 6H) , 2,22 (d, 2H) , 1, 93 (q, 2H) .
Exemplo 198 [3102] Cloridrato de 3-[3-(2-metilbenzil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona NS X N NH x HCI “O [3103] Uma suspensão do composto 4-{3-[3-(2-metilbenzil) -
1,2,4-oxadiazol-5-i1]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin -7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (155 mg, 0,31 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (3,7 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A suspensão foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do titulo (118 mg, 86% de teoria).
[3104] LC-MS (método 8B): Rt = 0,85 min., MS (ESINeg): m/z = 389 [M-H-xHCl]- [3105] 4H-RMN (400 MHz, DMSO): δ = 13,43 a 11,47 (m, 1H) , 9,04 (si, 1H) , 8,99 (si, 1H), 8,82 (si, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,27 a 7,11 (m, 4H) , 6,24 (si, 1H) , 4,11 (s, 2H) , 3,60 (t, 1H), 3,40 (d, 2H) , 3,10 (q, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,20 (d, 2H), 1,91 (q, 2H).
Exemplo 199
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 919/1206
913/1198 [3106] Cloridrato de 3-(3-etil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0700
[3107] Uma suspensão do composto 4-[3-(3-etil-1,2,4oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il] piperidina-l-carboxilato de terc-butila (101 mg, 0,24 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HC1 a 4N em
1,4-dioxano (4,0 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (80 mg, 94% de teoria).
[3108] LC-MS (método 8B): Rt = 0,53 min., MS (ESINeg): m/z = 313 [M-H-xHCl]- [3109] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 11,95 (si, 1H) , 8,80 (si, 1H), 8,55 (si, 2H), 6,23 (si, 1H), 3,61 (si, 1H), 3,42 (d, 2H), 3,11 (q, 2H), 2,76 (q, 2H), 2,22 (d, 2H), 1,89 (q, 2H) , 1,29 (t, 3H) .
Exemplo 200 [3110] Cloridrato de 5-[ 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3carboxamida
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 920/1206
914/1198 nh2 x HCI [3111] Uma suspensão do composto 4-[3-(3-carbamoil-l,2,4oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il] piperidina-l-carboxilato de terc-butila (120 mg, 94% de pureza, 0,26 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do titulo (86 mg, 90% de pureza, 81% de teoria).
[3112] LC-MS (método 9B) : Rt = 3,44 min., MS (ESIPos) : m/z = 330 [M+H-xHCl]+ [3113] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 11,96 (si, 1H) , 9,02 (si, 1H) , 8,94 a 8,68 (m, 2H) , 8,60 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H) , 6,15 (si, 1H) , 3,57 (t, 1H) , 3,40 (d, 2H) , 3,10 (q, 2H) , 2,21 (d, 2H), 1,92 (q, 2H).
Exemplo 201 [3114] Cloridrato de 3-{3-[ (isopropilsulfonil) metil]-
1,2,4-oxadiazol-5-il}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona x HCI
-\ ZO zs' oz Y
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 921/1206
915/1198 [3115] Uma suspensão composto
4- (3-{3[ (isopropilsulfonil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (24 mg, 93% de pureza, 0,044 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HC1 a 4N em
1.4- dioxano (4,0 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (20 mg, 93% de pureza, quantitativo).
[3116] LC-MS (método 8B): Rt = 0,51 min., MS (ESINeg): m/z = 405 [M-H-xHCl]- [3117] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 8,88 (sl, 1H) , 8,77 a 8,54 (m, 2H) , 6,32 (sl, 1H) , 4,83 (s, 2H) , 3,74 a 3,29 (m, 4H) , 3,12 (q, 2H) , 2,22 (d, 2H) , 1,91 (q, 2H) , 1,34 (d, 6H) .
Exemplo 202 [3118] Cloridrato de 3-[3-(3,5-difluoropiridin-2-il)-
1.2.4- oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
N x HCI [3119] Uma suspensão do composto 4—{3— [ 3— (3,5— difluoropiridin-2-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il}piperidina-l carboxilato de terc-butila (25 mg, 0,050 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano
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916/1198 (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do titulo (22 mg, quantitativo).
[3120] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,70 min., MS (ESINeg) : m/z = 398 [M-H-xHCl]- [3121] 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ = 8,94 (si, 1H) , 8,78 (d, 1H) , 8,82 a 8,63 (m, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 8,30 a 8,23 (m, 1H), 6,33 (si, 1H), 4,01 a 3,56 (m, 1H), 3,42 (d, 2H) , 3,12 (q, 2H) , 2,24 (d, 2H) , 1,94 (q, 2H) .
Exemplo 203 [3122] Cloridrato de 3-{3-[ (1-metilpiperidin-4-il) metil]-
1,2,4-oxadiazol-5-il}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0701
x HCI O
Figure BR112017009207A2_D0702
[3123] Uma suspensão do composto 4—(3—{3—[(l— metilpiperidin-4-il) metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5di-hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (281 mg, 91% de pureza, 0,51 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em
1,4-dioxano (4,0 ml) . A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do titulo (189 mg, 90% de pureza, 70% de teoria).
[3124] LC-MS (método 9B) : Rt = 3,47 min., MS (ESIPos) : m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 923/1206
917/1198 = 398 [M+H-xHCl]+ [3125] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 10,61 a 10,25 (m, 1H) , 9,14 (si, 1H) , 9,03 (si, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,26 (si, 1H) , 3,61 (t, 1H) , 3,39 (t, 4H) , 3,10 (q, 2H) , 2,98 a 2,86 (m,
2H), 2,72 (d, 2H) , 2,69 (d, 3H) , 2,21 (d, 2H) , 1,95 (q,
2H) , 1,86 (d, 2H) , 1,60 (q, 2H) . um proton está ausente, acredita-se que esteja abaixo do sinal de água.
Exemplo 204 [3126] Cloridrato de 4-{5-[5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3il]benzoato de metila [3127] Uma x HCI suspensão
O^CH composto
4- (3-{3-[4(metoxicarbonil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l carboxilato de terc-butila (41 mg, 0, 079 mmol) em 1,4dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi concentrada e o composto do título foi obtido por cristalização em uma mistura de água e acetonitrila (10 mg, 92% de pureza, 26% de teoria).
[3128] LC-MS (método 8B): Rt = 0,85 min., MS (ESINeg): m/z = 419 [M-H-xHCl]- [3129] 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ = 12,40 (si, 1H) , 8,79
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 924/1206
918/1198 (si, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (si, 1H), 8,38 a 8,31 (m, 2H), 8,29 a 8,14 (m, 2H) , 6,24 (si, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,74 a 3,57 (m, 1H) , 3,43 (d, 2H) , 3,13 (q, 2H) , 2,24 (d, 2H) , 1, 90 (q, 2H) .
Exemplo 205 [3130] Cloridrato de 3-[3-(3-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona
N // O x HCI [3131] Uma suspensão do composto 4-{3-[3-(3-nitrofenil) -
1,2,4-oxadiazol-5-i1]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (59 mg, 0,11 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (45 mg, 89% de teoria).
[3132] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,79 min., MS (ESINeg) : m/z = 406 [M-H-xHCl]- [3133] 4H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 12,47 (si, 1H), 8,98 a 8,81 (m, 2H) , 8,76 a 8,57 (m, 3H) , 8,47 (d, 1H) , 7,92 (t, 1H), 6,25 (si, 1H), 3,67 a 3,56 (m, 1H), 3,43 (d, 2H), 3,13 (q, 2H), 2,24 (d, 2H), 1,92 (q, 2H).
Exemplo 206 [3134] Cloridrato de 3-[3-(2-metoxietil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 925/1206
919/1198
Figure BR112017009207A2_D0703
[3135] Uma suspensão do composto 4-{3-[3-(2-metoxietil)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a] pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 93% de pureza, 0,21 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do titulo (77 mg, 94% de teoria).
[3136] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,52 min., MS (ESINeg) : m/z = 343 [M-H-xHCl]- [3137] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 13,35 a 11,52 (m, 1H) ,
8,96 (sl, 1H) , 8,77 (sl, 1H) , 8,55 (s, 1H), 6,24 (sl, 1H),
3,75 (t, 2H) , 3,66 a 3,55 (m, 1H) , 3,41 (d, 2H) , 3,26 (s,
3H), 3,11 (q, 2H) , 2,98 (t, 2H) , 2,22 (d, 2H) , 1,92 (q,
2H) .
Exemplo 207 [3138] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[3-(piridin-4il)-l,2,4-oxadiazol-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0704
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 926/1206
920/1198 [3139] Uma suspensão do composto 4-{5-oxo-3-[3-(piridin-4il)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,35 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título (109 mg, 87% de pureza, 62% de teoria).
[3140] LC-MS (método 9B) : Rt = 3,57 min., MS (ESIPos) : m/z = 364 [M+H-XHC1J+ [3141] 4H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 9,11 a 8,72 (m, 2H) , 8,91 (si, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,28 (si, 2H), 6,25 (si, 1H), 3,83 a 3,46 (m, 1H) , 3,45 a 3,34 (m, 2H) , 3,18 a 3,02 (m, 2H), 2,27 a 2,13 (m, 2H), 2,01 a 1,81 (q, 2H).
Exemplo 208 [3142] Cloridrato de 3-[3-(3-aminofenil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona x HCI [3143] Uma suspensão do composto 4-{3-[3-(3-aminofenil)-
1,2,4-oxadiazol-5-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin -7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (173 mg, 88% de pureza, 0,32 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi tratado com HCI a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 927/1206
921/1198 para render o composto do título (98 mg, 74% de teoria).
[3144] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,66 min., MS (ESINeg): m/z = 376 [M-H-xHCl]- [3145] 1H-RMN (400 MHz, DMSO) : δ = 9,25 a 8,89 (m,2H) ,
8,63 (s, 1H) , 8,00 a 7,78 (m, 2H) , 7,59 a 7,49 (m,1H) ,
7,35 (si, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 3,62 (t, 1H) , 3,41 (d,2H) ,
3,11 (q, 2H) , 2,22 (d, 2H) , 1,96 (q, 2H) .
Exemplo 209 [3146] Cloridrato de 3-[3-(2-clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
N
N [3147] O composto 4-{3-[3-(2-clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (128 mg, 92 % de pureza, 230 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em
1,4-dioxano (4,0 ml). A suspensão foi filtrada, lavada com éter dietílico (2,0 ml) e seca em vácuo para render o composto do título.
[3148] A quantidade obtida foi 71,0 mg (99 % de pureza, 68 % de teoria).
[3149] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,84 min.; MS (ESIpos) : m/z = 411 [M+H-xHCl]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 928/1206
922/1198
[3150] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,007
(0,49), -0,000 (10,25), 1,890 (0,58), 1, 898 (0,71), 1, 918
(1,87), 1, 924 (1,85) , 1, 942 (2,02), 1, 950 (1,89), 1, 968
(0,90), 1, 977 (0,70), 2,185 (2,67), 2,187 (2,77), 2,214
(2,35) , 3, 057 (0,78), 3, 077 (1,72), 3,083 (2,09) , 3, 104
(2,17) , 3, 109 (1,88), 3, 130 (0, 89), 3,381 (2,75) , 3,407
(2,38) , 3,568 (6,73), 3,584 (0, 88), 3, 608 (1,45), 3, 631
(0,94) , 4,255 (16,00), 6,254 (0,84), 7,327 (0,70), 7,336
(3,25) , 7,339 (3,87) , 7,341 (3,25), 7,347 (6,25) , 7,352
(3,49) , 7,355 (4,73) , 7,357 (4,79), 7,367 (0,91), 7,457
(0,42), 7,463 (2,78), 7,468 (1, 69), 7,474 (2,32) , 7,477
(2,11) , 7,483 (5,07) , 7,488 (2,16), 7,491 (2,39) , 7,493
(1,97) , 7,497 d, 62) , 7,502 (2, 60), 8,537 (3,69), 8, 936
(0,73) , 8, 960 (0,78), 9, .084 (1 , 00), 9, 109 (0, 81) .
Exemplo 210 [3151] Cloridrato de 3-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0705
[3152] 0 composto 4-{3-[3-(4-clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (117 mg, 95 % de pureza, 218 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 929/1206
923/1198 agitado por 2 h à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4dioxano (4,0 ml). A suspensão foi filtrada, lavada com éter dietílico (2,0 ml) e seca em vácuo para render o composto do título.
[3153] A quantidade obtida foi 45,0 mg (98 % de pureza, 45 % de teoria).
[3154] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,85 min.; MS (ESIpos) : m/z = 411 [M+H-xHCl]+ [3155] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] :0,007 (0,70), 1, 148 (0,26), 1,235 (0,39), 1,885 (1,20), 1, 908 (1,27), 1,932 (0,55), 2,192 (1,81), 2,219 (1,53),2,363 (0,30), 2,637 (0,30), 3,068 (0,52), 3,093 (1,42),3,115 (1,44), 3,140 (0,57), 3,394 (2,18), 3,418 (1,79),3,568 (16,00), 4,141 (11,14), 6,290 (0,17), 7,377 (1,48), 7,395 (6,91), 7,403 (11,33), 7,416 (1,20), 7,421 (2,03), 8,540 (0,57), 8, 657 (0,54), 8,857 (0, 68).
Exemplo 211 [3156] Cloridrato de 5-[ 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-3carboxilato de etila
N
N [3157] 4-{3-[3- (Etoxicarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-1
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924/1198 carboxilato de terc-butila (107 mg, 100 % de pureza, 233 pmol) [3158] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3159] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3160] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 210.
[3161] A guantidade obtida foi 56,0 mg (100 % de pureza, 61 % de teoria).
[3162] LC-MS (método 8B): Rt = 0,64 min . ; MS (ESIpos) : m/ z
= 359 [M+H-XHC1J+
[3163] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ú6) delta [ppm]: 0,000
(0,74), 0,016 (0,68), 1,197 (0,17) , 1,345 (3,59) , 1,362
(7,71), 1,380 (3, 67), 1, 894 (0,26) , 1,924 (0,70), 1, 949
(0,77), 1, 981 (0,33), 2,218 (1,09) , 2,251 (0,88) , 3, 114
(0,75), 3,144 (0,79), 3,411 (1,15) , 3,442 (0,93) , 3,576
(16, 00), 3, 656 (0,40), 4,419 (1,02) , 4,437 (3,24) , 4,455
(3,21), 4,473 (1, 00), 6,388 (0,19) , 8,712 (0,81), 8, 907
(0,34) .
Exemplo 212 [3164] Cloridrato de 3-[3-(aminometil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0706
[3165] 4—[3—(3—{[(Terc-butoxicarbonil) amino]metil]-l,2,4- oxadiazol-5-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin
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7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (158 mg, 98 % de pureza, 300 pmol) [3166] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (6,0 ml) [3167] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3168] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3169] A quantidade obtida foi 89,0 mg (98 % de pureza, 83 % de teoria).
[3170] LC-MS (método 9B): Rt = 3,15 min.; MS (ESIpos): m/z
= 316 [M+H-xHCl]+ [3171] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,007
(0,65) , 0,000 (16, 00), 0, 006 (0,54), 1, 927 (0, 96), 1, 934
(1,16) , 1, 953 (3, 02), 1, 959 (3, 08), 1, 979 (3,35), 1, 984
(3,21) , 2,004 (1,43), 2,011 (1,22), 2,188 (4,59), 2,214
(3, 6 6) , 3, 055 (1,27), 3,080 (3,40), 3,102 (3,44), 3,127
(1,36) , 3,381 (4,45), 3,406 (3,76), 3,568 (12,09), 3,596
(1,81), 3, 618 (1,01), 4,057 (4,56), 4,126 (2,56), 4,305
(2,54) , 4,317 (6, 94), 4,328 (6,74), 4,339 (2,32), 6,249
(0,73) , 8,597 (7, 90), 8,854 (6,55), 9,166 (1,22), 9,186
(1,39) , Exemplo [3172] 9, 246 (1, 84). 213 Cloridrato de 3- -[3-(3,4-diclorobenzil)-1,2,4-
oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0707
[3173] 4—{3—[3—(3,4-Diclorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (163 mg, 100 % de pureza, 299 pmol) [3174] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3175] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3176] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 210.
[3177] A quantidade obtida foi 102 mg (100 % de pureza, 71 % de teoria).
[3178] LC-MS (método 8B) : Rt = 0, 91 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 445 [M+H-xHCl]+
[3179] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,893
(1,30), 1, 923 (1,41) , 2,189 (2,00), 2,222 d, 62) , 3, 088
(1,48), 3, 117 (1,54) , 3,568 (16,00), 4,181 (9,99), 7,364
(1,55) , 7,385 (1,81) , 7, 608 (4,43), 7, 629 (3,79) , 7, 673
(2,99), 8,547 (0,97) , 8,740 (0,51), 8, 936 (0, 63) .
Exemplo 214
[3180] Cloridrato de 3-[3-(4-metilbenzil)-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 933/1206
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Figure BR112017009207A2_D0708
[3181] 4—{3—[3—(4-Metilbenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (130 mg, 100 % de pureza, 265 pmol) [3182] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3183] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3184] 0 composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 210.
[3185] A quantidade obtida foi 75,0 mg (100 % de pureza, 66 % de teoria) .
[3186] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,85 min.; MS (ESIpos) : m/z = 391 [M+H-xHCl]+
[3187] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008
(1,29), 0,008 (1,26) , 1,875 (1,07), 1, 905 (1,17), 2,189
(1,69), 2,222 (1,39) , 2,272 (16,00), 3, 089 (1,23), 3, 118
(1,29), 3,390 (1,94) , 3,422 (1,53) , 3,568 (2,83) , 4,065
(8,86), 7, 133 (3,33) , 7,153 (5,41), 7,217 (4,61), 7,237
(2,96) , 8,535 (0,55), 8,851 (0 , 48) .
Exemplo 215 [3188] Cloridrato de 3-[3-(1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0709
[3189] 4-{5-0XO-3-[3-(1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (56,0 mg, 100 % de pureza, 114 pmol) [3190] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3191] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3192] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 210.
[3193] A quantidade obtida foi 36,0 mg (97 % de pureza, 72 % de teoria).
[3194] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,82 min.; MS (ESIpos) : m/z = 391 [M+H-xHCl]+
[3195] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008
(0,41), 0,008 (0,44), 1,416 (0,32), 1,596 (0,16), 1, 644
(1,89), 1, 662 (1,91), 1,846 (0,10), 1, 878 (0,29) , 1,909
(0,31), 1, 936 (0,13), 2,185 (0,44), 2,218 (0,36) , 3, 057
(0,12), 3, 087 (0,33) , 3, 115 (0,34), 3, 146 (0,15) , 3,388
(0,58), 3,568 (16,00), 4,342 (0,15) , 4,360 (0,53), 4,378
(0,52) , 4,396 (0,15) , 6,232 (0,06), 7,234 (0,17), 7,251
(0,49), 7,269 (0,38) , 7,320 (0,51) , 7,340 (1,19), 7,358
(0,88) , 7,376 (0,99), 7,394 (0,45), 8,530 (0,19), 8,661
(0, 10), 8, 869 (0,13).
Exemplo 216 [3196] Cloridrato de 3-[5- (2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazolPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 935/1206
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3-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0710
[3197] 0 composto 4-{3-[5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol3—11]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (345 mg, 53 % de pureza, 381 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 ml) e agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em
1,4-dioxano (4,0 ml). A suspensão foi filtrada, lavada com éter dietílico (2,0 ml), cristalizada a partir de uma mistura de metanol e éter dietílico, filtrada e seca em vácuo para render o composto do título.
[3198] A quantidade obtida foi 50,0 mg (100 % de pureza,
32 % de [3199] teoria). LC-MS (método 8B) : Rt = 0,81 min.; MS (ESIpos) : m/z
= 381 [ [3200] M+H-xHCl]+ 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008
(10,47) , 0, 008 (9, 50), 1,892 (6, 96), 1, 924 (7,51), 2,137
(4,55) , 2,216 (10,29), 2,249 (8,49), 3,103 (7,73), 3,132
(7,82) , 3,200 (2,35), 3,248 (2,35), 3,403 (13,16), 3,435
(9,80) , 3,600 (4,76), 6,102 (3,42), 7,497 (6,87), 7,515
(14,38) , 7,534 (9,19), 7,549 (8,24), 7,577 (7,51), 7,785
(3,11) , 7,799 (5,74), 7,819 (5,59), 7,833 (2,72), 8,441
(16,00) , 8, 680 (2,05), 8, 894 (2, 60).
Exemplo 217
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 936/1206
930/1198 [3201] Cloridrato de 3-[5-(3-clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-
3-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0711
[3202] 4—{3—[5 — (3-Clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-3-i1]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (52,0 mg, 92 % de pureza, 93,6 pmol) [3203] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3204] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3205] 0 composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3206] A quantidade obtida foi 35,0 mg (89 % de pureza, 74 % de teoria).
[3207] LC-MS (método 8B): Rt = 0,83 min. ; MS (ESIneg) : m/ z
= 409 [ M-H-xHCl]-
[3208] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 854
(1,22), 1,235 (12,31), 1,356 (2, 6 6) , 1,868 (2,20) , 1,898
(2,35) , 2,192 (3,40), 2,226 (2,70) , 2,671 (0,60), 3, 112
(2,06) , 3,389 (3, 92), 3,420 (3,15) , 3,474 (0,87), 3,594
(2,21) , 3, 681 (1,36), 3,701 (1,56) , 3,916 (4,15) , 4,469
(16,00) , 5,755 (0, 69), 6, 081 (0,47) , 7,149 (0,76), 7,264
(1,22), 7,317 (1,27), 7,335 (0,96) , 7,400 ( 6, 9 9) , 7,406
(7,40) , 7,410 (7, 95), 7,427 (2,31) , 7,447 (1,13), 7,520
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 937/1206
931/1198 (5,21), 8,339 (2,08), 8,610 (0,70), 8,839 (0,87), 11,295 (0,55) .
Exemplo 218 [3209] Cloridrato de 3-[5-(3-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
N
N
O
N [3210] 4-{3-[5-(3-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (80,0 mg, 100 % de pureza, 155 pmol) [3211] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3212] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3213] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3214] A quantidade obtida foi 61,0 mg (100 % de pureza, 87 % de teoria) .
[3215] LC-MS (método 8B): Rt = 0,87 min.; MS (ESIneg): m/z = 413 [M-H-xHCl]- [3216] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,141 (0, 06), 0, 000 (0,55), 0, 016 (0,50), 0,154 (0, 06), 1, 118 (0, 12), 1, 604 (0, 07), 1, 890 (0, 17), 1, 921 (0, 18), 2,226 (0,27), 2,259 (0,22), 2,336 (0, 06), 2, 678 (0, 06), 3, 116 (0,18), 3,144 (0,19), 3,416 (0,28), 3,445 (0,23), 3,576
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 938/1206
932/1198 (16,00), 6,111 (0,05), 7,526 (0,20), 7,546 (0,41), 7,566 (0,22), 7,985 (0,15), 7,989 (0,17), 8,007 (0,27), 8,023 (0,15), 8,027 (0,14), 8,456 (0,26), 8,822 (0,07), 11,646 (0,06) .
Exemplo 219 [3217] Cloridrato de 3-[5-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol3-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
N
N
O
N
O \ ch3 [3218] 4—{3—[5—(2-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (37,0 mg, 100 % de pureza, 75,1 pmol) [3219] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3220] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3221] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3222] A quantidade obtida foi 22,0 mg (99 % de pureza, 68 % de teoria).
[3223] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,81 min.; MS (ESIneg) : m/z = 391 [M-H-xHCl]- [3224] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,149 (0, 08), 0, 000 (16, 00), 0, 008 (0,56), 1,882 (0, 16), 1, 913 (0,17), 2,215 (0,25), 2,247 (0,20), 2,328 (0,08), 2,670 (0, 09), 3, 104 (0, 19), 3, 131 (0, 19), 3, 968 (2,52), 6, 078
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 939/1206
933/1198 (0,09), 7,178 (0,17), 7,197 (0,34), 7,216 (0,18),7,319 (0,32), 7,340 (0,36), 7, 679 (0, 16), 7,701 (0,24),7,719 (0,13), 8,263 (0,10), 8,409 (0,32), 8,605 (0,05),8,830 (0,07).
Exemplo 220 [3225] Cloridrato de 3-[5-(4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol3-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
CH.
[3226] 4—{3—[5—(4-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (37,0 mg, 94 % de pureza, 73,0 pmol) [3227] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3228] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3229] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3230] A quantidade obtida foi 25,0 mg (96 % de pureza, 80 % de teoria).
[3231] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,91 min.; MS (ESIpos) : m/z = 377 [M+H-xHCl]+ [3232] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]:1,880 (1,51), 1,912 (1,60), 2,216 (2,35), 2,248 (2,07),2,444 (16,00), 3,105 (1,78), 3,133 (1,94), 3,245 (2,30),3,568 (4,79), 6, 090 (0, 62), 7,473 (4, 96), 7,494 (5,27), 8, 180
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 940/1206
934/1198 (3,27), 8,199 (3,07), 8,426 (2,38), 8,593 (0,52), 8,822 (0,59) .
Exemplo 221 [3233] Cloridrato de ácido 5-[5-oxo-7-(piperidin-4-il)-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-1,2,4-oxadiazol3-carboxilico
N
N [3234] Ácido 5-{7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-1,2,4oxadiazol-3-carboxilico (36,0 mg, 99 % de pureza, 82,8 pmol) [3235] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3236] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3237] 0 composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3238] A quantidade obtida foi 27,0 mg (94 % de pureza, 84 % de teoria).
[3239] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,16 min.; MS (ESIpos) : m/z = 331 [M+H-xHCl]+ [3240] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,073 (1, 11), 1, 091 (2,23), 1, 108 (1,13), 1, 884 (0, 64), 1, 915 (1, 09), 1, 945 (1, 10), 2,208 (1,56), 2,242 (1,23), 3, 101 (1,37), 3, 128 (1,40), 3,375 (3, 69), 3,393 (4,73), 3,568 (16, 00), 3, 639 (0, 68), 6, 054 (0,37), 6,350 (0,34), 8, 669 (1,25), 8, 937 (0,45) .
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 941/1206
935/1198
Exemplo 222 [3241] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{3-[3- (trifluorometil) benzil]-!,2,4-oxadiazol-5-il]pirazolo[l,5a]pirimidin-5(4H)-ona [3242] 0
Figure BR112017009207A2_D0712
de composto
4- (5-OXO-3-{3-[3(trifluorometil) benzil]-!,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (41,0 mg, 100 % de pureza, 75,3 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) . A suspensão foi concentrada, dissolvido em água e liofilizada para render o composto do título.
[3243] A quantidade obtida foi 38,0 mg (95 % de pureza, quantitativo)
[3244] LC-MS (método 8B): Rt = 0,90 min. ; MS (ESIpos): m/z
= 445 [3245] [M+H-xHCl]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,149
(0,09) , -0,008 (0, 90), 0, 000 (16, 00), 0, 008 (0,41), 0,146
(0,07) , 1,870 (0, 08), 1, 901 (0,08), 2,189 (0,11), 2,223
(0,09) , 3,094 (0,09), 3,123 (0, 09), 4,278 (0,60), 7,577
(0,05) , 7,597 (0,15), 7,616 (0,15), 7,646 (0,15) , 7, 673
(0,12) , 7,692 (0, 09), 7,752 (0,18), 8,546 (0,06), 8,804
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 942/1206
936/1198 (0,04) .
Exemplo 223 [3246] Cloridrato de 3-[3-(2-fenilpropan-2-il)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
N
N \ CH3
N CH3 [3247] 4-{5-0XO-3-[3-(2-fenilpropan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (10,0 mg, 100 % de pureza, 19,8 pmol) [3248] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3249] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3250] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 222.
[3251] A quantidade obtida foi 8,00 mg (100 % de pureza, 92 % de teoria).
[3252] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,89 min.; MS (ESIpos) : m/z = 405 [M+H-xHCl]+ [3253] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,149 (0,25), -0,008 (2,46), 0,008 (2,07), 0,146 (0,25),1,235 (0,33), 1,752 (16, 00), 1, 874 (0,71), 1, 906 (0, 81),2,179 (1, 16), 2,212 (0, 94), 3, 083 (0,85), 3, 112 (0, 89),3,390 (4,59), 3,492 (0,53), 3,508 (0,45), 3,593 (0,44), 3, 699
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 943/1206
937/1198 (0,23), 4,020 (0,27), 4,318 (0,21), 6,222 (0,13),7,230 (0,91), 7,245 (0,74), 7,251 (0,54), 7,305 (0,72),7,326 (3,37), 7,341 (6,91), 8,507 (0,57), 8,708 (0,21),8,904 (0,29) .
Exemplo 224 [3254] Cloridrato de 3-[3-(4-fluorobenzil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
N
N [3255] 4—{3—[3— (4-Fluorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (96,0 mg, 98 % de pureza, 190 pmol) [3256] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3257] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3258] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 222.
[3259] A quantidade obtida foi 67,0 mg (99 % de pureza, 81 % de teoria).
[3260] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,78 min.; MS (ESIpos) : m/z = 395 [M+H-xHCl]+ [3261] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,149 (0,59), -0, 008 (5, 80), 0, 008 (4,56), 0, 146 (0,58), 1, 091 (0,34), 1, 861 (0,78), 1,892 (2,08), 1, 919 (2,25), 1, 948 (0, 97), 2,188 (3,20), 2,221 (2, 60), 2,367 (0,36), 2,711
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 944/1206
938/1198 (0,39), 3, 087 (2,27), 3, 115 (2,36), 3,387 (3,58),3,419 (2,79), 3,568 (6,33), 3, 601 (1, 01), 4,128 (16, 00), 6,244 (0,34), 7, 149 (4, 64), 7, 171 (9, 88), 7, 194 (5, 65),7,384 (3,75), 7,398 (4,47), 7,405 (4,02), 7,419 (3,18),8,541 (1,24), 8,734 (0,84), 8,917 (1,04).
Exemplo 225 [3262] Cloridrato de 3-[5-(2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-
3-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona [3263] 4—{3—[5—(2-Metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (56,0 mg, 100 % de pureza, 118 pmol) [3264] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3265] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3266] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3267] A quantidade obtida foi 44,0 mg (100 % de pureza, 91 % de teoria).
[3268] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,89 min.; MS (ESIpos) : m/z = 377 [M+H-xHCl]+ [3269] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008 (1, 63), 0, 008 (1,70), 1, 894 (1,15), 1, 925 (1,27),2,216 (1,87), 2,250 (1,53), 2,328 (0,22), 2,443 (0,59),2,671 (0,23), 2,716 (16,00), 3,105 (1,28), 3,134 (1,35),3,403
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 945/1206
939/1198 (2,01), 3,433 (1, 61), 3, 601 (0, 91), 6, 097 (0, 92),7,456 (0,90), 7,475 (2,15), 7,495 (2,77), 7,515 (2,41),7,591 (1,37), 7, 608 (1, 89), 7, 626 (0,74), 8,221 (1,41),8,239 (1,36), 8,425 (2,77), 8,665 (0,24), 8,880 (0,31), 11,483 (0,31) .
Exemplo 226 [3270] Cloridrato de 3-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol3-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona [3271] O composto 4-{3-[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol3-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (649 mg, 24 % de pureza, 313 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 ml) e agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A suspensão foi filtrada, lavada com éter dietílico (4,0 ml), cristalizada a partir de uma mistura de metanol e éter dietílico, dissolvida em água/acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido trifluoroacético a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[3272] A quantidade obtida foi 12,0 mg (100 % de pureza, 9 % de teoria).
[3273] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,96 min.; MS (ESIpos) : m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 946/1206
940/1198 = 397 [M+H-xHCl]+ [3274] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]:1,881 (7,46), 1, 912 (8, 18), 2,215 (11,39), 2,249 (9, 49), 3, 104 (8,41), 3,133 (8,50), 3,405 (13,38), 3,436 (10,67),3,592 (4, 97), 6, 087 (3,44), 7, 686 (7,05), 7,706 (16, 00),7,726 (10,40), 7,816 (10,67), 7,833 (7,77), 8,239 (8,05), 8,258 (7, 64), 8,447 (11, 98), 8,838 (3,53), 11,716 (2,12).
Exemplo 227 [3275] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{5-[3- (trifluorometil)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
N
N [3276] 4-(5-Oxo-3-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (51,0 mg, 99 % de pureza, 95,2 pmol) [3277] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3278] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3279] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3280] A guantidade obtida foi 31,0 mg (100 % de pureza, 70 % de teoria) .
[3281] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,98 min.; MS (ESIpos) : m/z = 431 [M+H-xHCl]+ [3282] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 0,008
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 947/1206
941/1198
(13,57), 1,091 (4,58), 1,886 (7,73) , 1, 920 (8,36) , 2,219
(12,67), 2,252 (10,61) , 3,104 (8,36) , 3, 133 (8,63) , 3,407
(13,48), 3,437 (11,06) , 3,568 (7,91) , 3,597 (5,03) , 6, 093
(2,88) , 7, 912 (7,19), 7, 931 (16,00), 7, 951 (9,35) , 8, 122
(12,31), 8, 141 (10,52) , 8,469 (8,81), 8,591 (9,35) , 8, 612
(13,66), 8, 855 (2,34), 11,737 (3,15) .
Exemplo 228 [3283] Cloridrato de 3-(5-benzil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0713
[3284] 4 -[3- (5-Benzil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (116 mg, 86 % de pureza, 209 pmol) [3285] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (3,0 ml) [3286] 1,4-dioxano (3,0 ml).
[3287] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3288] A quantidade obtida foi 89,0 mg (97 % de pureza, quantitativo) [3289] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,80 min.; MS (ESIpos) : m/z = 377 [M+H-xHCl]+ [3290] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008 (0,82), 0,000 (16,00), 0,008 (0,74), 1,091 (0,16), 1,417
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 948/1206
942/1198
(0,18), 1,596 (0,23) , 1,730 (0,17), 1,876 (0,41), 1,906
(0,44), 2,137 (0,50), 2,191 (0,65), 2,224 (0,52), 2, 671
(0,11), 3, 081 (0,49), 3, 110 (0,49), 3,205 (0,37), 3,414
(0,70), 3,568 (3,27), 4,427 (3,81) , 6, 075 (0,13), 7,298
(0,26) , 7,314 (0,52), 7,322 (0,39) , 7,330 (0,51) , 7,335
(0,38) , 7,361 (0,54), 7,381 (1,86), 7,393 (1,96), 7,398
(3,75), 7,413 (0,35), 8,341 (0,49), 8,721 (0,11), 8, 908
(0,13), 11,261 (0,07) .
Exemplo 229 [3291] Cloridrato de 3-[5-(3-cloro-2-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0714
[3292] 4—{3—[5—(3-Cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (36,0 mg, 100 % de pureza, 70,5 pmol) [3293] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3294] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3295] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3296] A quantidade obtida foi 31,0 mg (99 % de pureza, 97 % de teoria).
[3297] LC-MS (método 8B): Rt = 0,96 min.; MS (ESIpos): m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 949/1206
943/1198 = 411 [M+H-xHCl]+
[3298] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 885
(1,16) , 1, 918 (1,25), 2,216 (1,88), 2,251 d, 61) , 2,328
(0,43) , 2,367 (0,39), 2, 670 (0,40), 2,709 (0,50), 2,730
(16,00) , 3, 081 (0,51), 3,104 (1,33), 3,138 (1,43), 3,163
(0,59) , 3,402 (2,42), 3,434 (1,76), 3,567 (10,80), 3, 602
(0,83), 6, 110 (0,67), 7,486 (1,24), 7,505 (2,64), 7,525
(1,44), 7, 801 (2,34), 7,821 (2,12), 8,130 (1,33), 8, 148
(1,33) , Exemplo [3299] 8,433 (2,37), 8,837 (0,39), 11,577 (0,35). 230 Cloridrato de 3-[5-(5-cloro-2-metilfenil)- -1,2,4-
oxadiazol-3-i1]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0715
[3300] 4—{3—[5—(5-Cloro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 100 % de pureza, 97,9 pmol) [3301] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3302] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3303] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3304] A quantidade obtida foi 26,0 mg (100 % de pureza, 59 % de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 950/1206
944/1198 [3305] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,97 min.; MS (ESIpos) : m/z = 411 [M+H-xHCl]+
[3306] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,149
(0,40), 0,008 (3,26) , 0,146 (0,41), 1,894 (1,29), 1, 926
(1,41), 2,215 (1,96) , 2,248 (1,59), 2, 686 (16,00), 3, 103
(1,43) , 3, 131 (1,45) , 3,425 (6, 89), 3,568 (5,03), 3,599
(1,01), 6, 101 (1,06) , 7,532 (2,22), 7,553 (2,96) , 7, 665
(1,94) , 7, 670 d, 95) , 7, 685 (1,43), 7, 691 (1,44), 8,342
(1,45) , 8,438 (3,05) , 8,714 (0,42), 8, 919 (0,56), 11,634
(0,23) .
Exemplo 231 [3307] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-{5-[4 (trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-iljpirazolo[1,5
a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0716
[3308] 4-(5 -Oxo-3-{5-[4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (57,0 mg, 100 % de pureza, 107 pmol) [3309] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3310] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3311] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3312] A quantidade obtida foi 38,0 mg (98 % de pureza, 74
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 951/1206
945/1198 % de teoria).
[3313] LC-MS (método 8B): Rt = 0, 91 min . ; MS (ESIneg) : m/ z
= 429 [l· 4-H-xHCl]-
[3314] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,149
(0,11), 0,146 (0,12), 1,909 (0,71) , 1,941 (0,79), 1, 971
(0,32) , 2,215 (1,17), 2,248 (0,95) , 3,100 (0,76), 3, 128
(0,79), 3,400 (1,19), 3,431 (0,95) , 3,568 (16,00), 3,598
(0,56) , 6, 098 (0,51), 8,044 (2,11) , 8,064 (2,33) , 8,457
(1,41), 8,520 (1,61), 8,540 (1,49) , 8,827 (0,18), 8, 994
(0,23) , 11,738 (0,26) .
Exemplo 232
[3315] Cloridrato de 3- {5 - [2-cloro-4-
(tri fluorometil)fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-7- (piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0717
[3316] 4-(3-{5-[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (51,0 mg, 99 % de pureza, 89,4 pmol) [3317] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3318] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3319] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3320] A quantidade obtida foi 32,0 mg (98 % de pureza, 70
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 952/1206
946/1198 % de teoria).
[3321] LC-MS (método 8B) : Rt = = 0, 98 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 465 [M+H-xHCl]+
[3322] 1H-RMN (400 ] MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,008
(1,00), 0,000 (16,00) , 0,008 (0,55) , 1,426 (0,18), 1,868
(0,10), 1,894 (0,26) , 1, 926 (0,28) , 1,957 (0,12), 2,215
(0,40), 2,248 (0,32), 3, 072 (0,12) , 3,101 (0,29) , 3, 131
(0,29) , 3,160 (0,12), 3,375 (0,16) , 3,404 (0,43), 3,434
(0,33), 3,568 (5,27), 3,593 (0,17) , 6,096 (0,11), 8, 154
(0,54), 8, 175 (0,61), 8,431 (0,27) , 8,451 (0,26) , 8,470
(0,36) , 8, 694 (0,23) , 8,912 (0 ,12) , : 11,773 (0 ,09) .
Exemplo 233
[3323] Cloridrato de 3-[5-(4 -clorofenil) -1, 2,4-oxadiazol-
3-11 ] - 7- (piperIdin-4-11)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0718
[3324] 4-{3-[5-(4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-i1]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (41,0 mg, 96 % de pureza, 79,2 pmol) [3325] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3326] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3327] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3328] A quantidade obtida foi 27,0 mg (96 % de pureza, 76 % de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 953/1206
947/1198 [3329] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,93 min.; MS (ESIpos) : m/z = 397 [M+H-xHCl]+
[3330] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,149
(0,08) , -0,008 (1, 00), 0, 000 (16, 00), 0,008 (0,55), 0,146
(0,07), 1,091 (0, 08), 1,426 (0, 18), 1,596 (0,08) , 1,894
(0,26) , 1, 926 (0,28), 1,957 (0,12), 2,215 (0,40), 2,248
(0,32) , 3, 101 (0,29), 3, 131 (0,29), 3,404 (0,43), 3,434
(0,33) , 3,568 (5,27), 3,593 (0,17), 6,096 (0,11), 8, 154
(0,54), 8, 175 (0,61), 8,431 (0,27), 8,451 (0,26) , 8,470
(0,36) , 8, 694 (0,23), 8,912 (0,12), 11, 773 (0 ,09) .
Exemplo 234
[3331] Cloridrato de 3-[5- (3, 5- -diclorofenil)- -1, 2, 4-
oxadiazol-3-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0719
[3332] 4-{3-[5-(3,5-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-i1]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (25,0 mg, 77 % de pureza, 36,2 pmol) [3333] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3334] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3335] 0 composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 209.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 954/1206
948/1198 [3336] A quantidade obtida foi 18,2 mg (93 % de pureza, quantitativo)
[3337] LC-MS (método 8B) : Rt = 1, 00 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 431 [M+H-xHCl]+ [3338] 1H-RMN (400 ] HHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,149
(0,47), 0, 008 (4,34), 0,146 (0,48), 1,425 (0,35), 1, 884
(1,06), 1,915 (1,16), 2,214 (1,66), 2,248 (1,37), 3, 102
(1,20), 3,130 (1,28), 3,403 (1,90), 3,434 (1,48), 3,568
(16,00) , 6,079 (0,42) , 8,037 (2,25), 8,387 (1,22), 8,454
(1,20), 8, 642 (0,30), 8,859 (0,39), 11,742 (0 , 42) .
Exemplo [3339] 235 Cloridrato de 3- [5- (5-dorO-2-fluorofenil) -1 , 2, 4-
oxadiazol-3-il]-7- (piper idin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0720
[3340] 0 composto 4-{3-[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (27,0 mg, 87 % de pureza, 45,6 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) . A suspensão foi filtrada e lavada com éter dietílico (2,0 ml). O sólido recuperado foi diluído com acetonitrila (2,0 ml), a suspensão foi filtrada e o filtrado concentrado para render o composto do título.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 955/1206
949/1198 [3341] A quantidade obtida foi 12,0 mg (90 % de pureza, 52 % de teoria).
[3342] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,87 min.; MS (ESIneg) : m/z = 413 [M-H-xHCl]- [3343] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,892 (5, 22), 1, 925 (5,58), 2,074 (6, 29), 2,739 (15,79), 3, 101 (10,12), 3,483 (16,00), 6,099 (6, 87), 7, 646 (5, 04), 7, 861 (8,59), 8,585 (2,05), 8, 910 (2
Exemplo 236 [3344] Cloridratode (9,05), 2,214 (7,82),2,246 (5,89), 3,130 (5,85), 3,402 (2, 93), 7,598 (4,35), 7, 621 (4, 09), 7,883 (3,52),8,455
45) , 11, 686 (0, 87).
7- (piperidin-4-il) -3- {5- [2(trifluorometoxi)fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il[pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0721
Figure BR112017009207A2_D0722
[3345] 4-(5 -Oxo-3-{5-[2-(trifluorometoxi)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (45,0 mg, 93 % de pureza, 76,6 pmol) [3346] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3347] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3348] O composto do título foi preparado de acordo com o
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 956/1206
950/1198 mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3349] A quantidade obtida foi 34,0 mg (100 % de pureza, 92 % de teoria).
[3350] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,90 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 447 [M+H-xHCl]+
[3351] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,893
(0,80) , 1, 923 (0,89) , 2,215 (1,26), 2,249 (1,05) , 3, 103
(0,84), 3, 132 (0,88) , 3,402 (1,30), 3,433 (1,06), 3,568
(16,00) , 3,597 (0,53) , 6,098 (0,32), 7,712 (1,70), 7,731
(3,17) , 7,750 (1,09), 7, 875 (0, 93), 7, 880 (0,93) , 7,896
(1,24), 7, 915 (0,62) , 7,919 (0,61), 8,429 (1,56) , 8,553
(0,45) , 8, 690 (0,25), 8,893 (( 3,31), 11,539 (0 , 32) .
Exemplo 237
[3352] Cloridrato de 3-[5- (3-cloro-4-metoxifenil)-1 , 2, 4-
oxadiazol-3-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0723
[3353] 4—{3—[5—(3-Cloro-4-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (10,0 mg, 72 % de pureza, 13,7 pmol) [3354] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3355] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3356] O composto do título foi preparado de acordo com o
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 957/1206
951/1198 mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3357] A quantidade obtida foi 5,00 mg (100 % de pureza, 79 % de teoria) .
[3358] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,89 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 427 [M+H-xHCl]+
[3359] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ú6) delta [ppm]: 1, 885
(1,19), 1, 911 (1,28), 2,213 (1,80) , 2,247 (1,47), 3, 102
(1,25) , 3, 130 (1,29), 3,402 (1,87) , 3,433 (1,50) , 3,585
(0,74), 4, 004 (16,00) , 6,076 (0,50) , 7,407 (2,74), 7,429
(2,94) , 8,225 (1,17), 8,247 (1,12) , 8,425 (2,45) , 8, 631
(0,45) , 8,843 (0,52), 11,656 (0,54) .
Exemplo 238
[3360] Cloridrato de 3-{3-[hidroxi(fenil)metil]-l,2,4oxadiazol-5-il}-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0724
[3361] 4-(3-{3-[Hidroxi(fenil)metil]-1,2,4-oxadiazol-5il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (25,0 mg, 85 % de pureza, 43,1 pmol) [3362] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3363] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3364] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 222.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 958/1206
952/1198 [3365] A quantidade obtida foi 15,0 mg (92 % de pureza, 75 de teoria).
[3366] LC-MS (método 8B): Rt = 0,67 min.; MS (ESIpos): m/z
= 393 [M+H-xHCl]+ [3367] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,149
(0,08) , 0,000 (16,00), 0,146 (0, 08), 1, 898 (0, 09), 2,188
(0,13) , 2,220 (0,11), 3,089 (0,11), 3,119 (0,11), 3,568
(0,08) , 5, 900 (0,34), 6,418 (0,03), 7,282 (0, 06), 7,300
(0,18), 7,319 (0,14), 7,355 (0,24), 7,374 (0,40), 7,392
(0,19), 7,485 (0,28), 7,503 (0,22), 8,543 (0,06), 8,811
(0,04) . Exemplo [3368] 239 Cloridrato de 7- (piperidin-4-il) -3- {5- [4-
(tri fluoromet oxi) benzil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0725
[3369] 4-(5 -Oxo-3-{5-[4-(trifluorometoxi) benzil]-!,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (64,0 mg, 97 % de pureza, 111 pmol) [3370] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml)
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 959/1206
953/1198 [3371] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3372] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 222.
[3373] A quantidade obtida foi 58,0 mg (95 % de pureza, quantitativo)
[3374] LC-MS (método 8B) : Rt = 0, 95 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 461 [M+H-xHCl]+
[3375] 1H-RMN (400 I HHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,149
(0,36) , -0,008 (3,62) , 0,008 (3,43) , 0,146 (0,39) , 1,235
(1,98), 1,861 (0,72), 1,893 (2,00) , 1,918 (2,21), 1, 950
(1,02), 2,137 (1,00), 2,188 (3,09) , 2,221 (2,51) , 2,712
(0,34), 3, 080 (2,10), 3, 108 (2,19) , 3,380 (3,94) , 3,413
(2,85), 3,577 (1,30), 3,595 (1,22) , 3,633 (0,65), 3, 682
(0,37), 3,701 (0,44), 3, 949 (0,60), 4,494 (16,00), 6, 084
(0,75) , 7,295 (1,08), 7,379 (5,58) , 7,399 (6,97) , 7,545
(9,17), 7,567 (7,16) , 8,338 (3, 6 6) , 8,804 (0,71), 8, 986
(0,88) , 11,286 (0,44) .
Exemplo 240
[3376] Cloridrato de 3-[5- (3, 5-difluoro-4- -metoxibenzil) -
1,2, 4-oxadiazol-3-il] - 7- (piperidin-4-il)pirazolo [1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 960/1206
954/1198
Figure BR112017009207A2_D0726
[3377] 4—{3—[5—(3,5-Difluoro-4-metoxibenzil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (58,0 mg, 100 % de pureza, 107 pmol) [3378] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3379] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3380] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 222.
[3381] A quantidade obtida foi 53,0 mg (96 % de pureza, 99 % de teoria).
[3382] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,85 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 443 [M+H-xHCl]+
[3383] 1H-RMN (400 I HHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,149
(0,07) , 0,000 (16,00) , 0,146 (0,09) , 0,853 (0,08) , 1, 171
(0,09) , 1,234 (0,78), 1,469 (0,10) , 1,874 (0,28) , 1, 903
(0,77) , 1,932 (0,84), 1, 962 (0,37) , 2,137 (0,12), 2,188
(1,19) , 2,221 (0,93) , 2,370 (0,06) , 2,674 (0,07), 2,714
(0,07) , 3,078 (0,83) , 3, 106 (0,85) , 3,136 (0,36) , 3,412
(1,12) , 3,476 (0,43), 3,493 (0,42) , 3,548 (0,47), 3,577
(0,72) , 3,595 (0,50), 3, 682 (0,16) , 3,702 (0,18), 3, 857
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 961/1206
955/1198 (0, 10), 3, 894 (0,38), 3, 918 (8, 91), 4, 099 (0, 06),4,420 (5,00), 4,648 (0,06), 6,081 (0,44), 7,240 (0,42),7,254 (2,33), 7,277 (2,32), 7,291 (0,33), 8,340 (1,72),8,896 (0,27), 9, 056 (0,36), 11,300 (0, 09).
Exemplo 241 [3384] Cloridrato de 3-{5-[rac-1-(4-metoxifenil)propil]1,2, 4-oxadiazol-3-il} -7- (piperidin-4-il)pirazolo /1,5a]pirimidin-5(4H)-ona h3c
N
N
O
N [3385] 4-(3-{ 5-[Rac-1-(4-metoxifenil)propil]-!,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (41,0 mg, 93 % de pureza, 71,3 pmol) [3386] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3387] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3388] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 222.
[3389] A quantidade obtida foi 34,0 mg (92 % de pureza, 93 % de teoria).
[3390] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,93 min.; MS (ESIpos) : m/z = 435 [M+H-xHCl]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 962/1206
956/1198
[3391] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,149
(0,08) , -0,008 (0, 84), 0, 000 (16, 00) , 0,146 (0,07), 0,788
(0,07), 0,806 (0, 16), 0,824 (0, 08), 0,858 (0,87), 0, 877
(1,93) , 0,895 (0, 90), 1, 148 (0,05), 1,235 (0,43), 1, 625
(0,05) , 1,880 (0,29), 1, 910 (0,32), 1, 940 (0,17), 2,004
(0,12), 2,023 (0,20), 2,038 (0,21), 2,057 (0,24), 2,076
(0,15), 2,137 (0,41), 2,190 (0,45), 2,226 (0,50), 2,245
(0,29) , 2,263 (0,24), 2,279 (0,20), 2,297 (0,12), 2,368
(0,04), 2, 674 (0, 06), 2,712 (0,05), 3, 085 (0,31), 3, 113
(0,32) , 3,415 (0,50), 3,463 (0,11), 3,474 (0,11), 3,492
(0,10), 3,574 (0, 18), 3,594 (0,23), 3, 681 (0,09), 3,701
(0,11), 3,727 (0,59), 3,736 (5,47), 4,313 (0,29) , 4,332
(0,60), 4,352 (0,27), 4,647 (0,04), 6,068 (0,09), 6,866
(0,08) , 6, 888 (0,09), 6,919 (1,16), 6, 941 (1,28), 7, 181
(0,10), 7,202 (0, 08), 7,329 (1, 10), 7,350 (0,99), 7, 968
(0,06), 8,343 (0,32), 8,739 (0,08), 8, 955 (0,15) , 11,349
(0,07) .
Exemplo 242 [3392] Cloridrato de 3-{5-[2- (4-metoxifenil)propan-2-il]1,2, 4-oxadiazol-3-il }-7- (piperidin-4-il)pirazolo [1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0727
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 963/1206
957/1198 [3393] 4—(3—{5—[2—(4-Metoxifenil)propan-2-il]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (30,0 mg, 96 % de pureza, 53,9 pmol) [3394] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3395] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3396] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 222.
[3397] A quantidade obtida foi 26,0 mg (99 % de pureza, quantitativo) [3398] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,97 min.; MS (ESIpos) : m/z = 435 [M+H-xHCl]+
[3399] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,149
(0,17), -0,008 (1,72), 0,008 (1,64), 0,146 (0,17), 1,239
(0,22), 1,254 (0,17), 1,440 (1,52), 1, 815 (15,65) , 1, 884
(0,81), 1, 913 (0, 87), 1, 942 (0,46), 1, 975 (0,17), 2,137
(1,08), 2,193 (1, 19), 2,227 (0, 97), 3, 057 (0,30) , 3, 086
(0,83), 3, 115 (0, 86), 3, 145 (0,37), 3,258 (0,17), 3,418
(1,15) , 3,463 (0,25), 3,474 (0,27), 3,491 (0,24), 3,503
(0,21), 3,551 (0,37), 3,579 (0,52), 3,593 (0,65), 3, 667
(0,17), 3, 671 (0,18), 3,681 (0,22), 3,701 (0,27), 3,713
(0,24), 3,729 (2,04), 3,734 (16,00), 6, 065 (0,31), 6,868
(0,22), 6, 890 (0,32), 6, 895 (0,38), 6, 903 (3,29) , 6, 908
(1,21), 6, 920 (1,23), 6, 925 (3,76), 6, 933 (0,48), 7,243
(0,27), 7,265 (0,27), 7,285 (3,17), 7,307 (2,94), 8,339
(1,03), 8,748 (0,25), 8, 955 (0,39), 11 , 394 (0 ,20) .
Exemplo 243 [3400] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[5-(tetraidro2H-piran-4-il)-1,2, 4-oxadiazol-3-il]pirazolo [1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
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958/1198
Figure BR112017009207A2_D0728
[3401] 4-{5 -Oxo-3-[5-(tetraidro-2H-piran-4-il)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (58,0 mg, 94 % de pureza, 116 pmol) [3402] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3403] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3404] 0 composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 222.
[3405] A quantidade obtida foi 46,0 mg (100 % de pureza, 98 % de teoria).
[3406] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,46 min.; MS (ESIpos) : m/z = 371 [M+H-xHCl]+
[3407] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008
(13,67) , 0,008 (12,31), 1, 806 (2,33), 1, 817 (2,64), 1, 840
(6,22) , 1, 845 (7, 62), 1, 868 (9, 69), 1,879 (11,11), 1,895
(7,76) , 1, 907 (6, 85), 1, 918 (6,39), 1, 947 (2,76) , 1, 999
(9,63) , 2,004 (9, 83), 2,031 (6,79), 2,037 (6,48), 2,137
(1,53) , 2,195 (8,84), 2,229 (7,22), 3, 055 (2,30) , 3, 085
(6,34), 3, 113 (6,54), 3, 143 (2, 67), 3,357 (2,30) , 3,367
(4,80) , 3,385 (12,02), 3,395 (14,10), 3,405 (7,87), 3,413
(8,47), 3,422 (10, 06), 3,470 (7,25), 3,475 (9,35) , 3,498
(15,80) , 3,504 (16, 00), 3,527 (9, 46), 3,532 (8,44), 3,548
(3,61) , 3,578 (5, 94), 3, 608 (5,31), 3, 656 (5,83), 3, 667
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 965/1206
959/1198 (6,37), 3, 681 (6,42), 3, 699 (5, 91), 3,709 (5, 09), 3,713 (5, 09), 3, 899 (6,85), 3, 907 (10,74), 3, 915 (8,27), 3, 927 (7,22), 3, 935 (9, 32), 3, 944 (6, 00), 6, 076 (3,75), 8,346 (13, 10), 8,761 (1,56), 8, 952 (1, 99), 11,331 (0,40).
Exemplo 244 [3408] Cloridrato de 3-{5-[4-(difluorometoxi)benzil]1,2, 4-oxadiazol-3-il} - 7- (piperidin-4-il)pirazolo [1,5a]pirimidin-5(4H)-ona [3409] 4-(3-{5-[4-(Difluorometoxi) benzil]-!,2,4-oxadiazol-
3-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (38,0 mg, 98 % de pureza, 68,6 pmol) [3410] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3411] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3412] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 222.
[3413] A quantidade obtida foi 33,0 mg (100 % de pureza, quantitativo) [3414] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,90 min.; MS (ESIpos) : m/z = 443 [M+H-xHCl]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 966/1206
960/1198
[3415] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,860
(0,81), 1,890 (2,36) , 1, 920 (2, 6 6) , 1, 949 (1,20), 2,189
(3,56) , 2,222 (3,05), 3, 051 (0,93) , 3, 078 (2,55) , 3, 108
(2,74), 3, 125 (1,75), 3, 137 (1,27), 3,410 (4,85), 3,463
(0,71), 3,475 (0,68), 3,492 (0,61), 3,503 (0,52), 3,546
(0,95) , 3,575 (1,57), 3,595 d, 67) , 3, 682 (0,51) , 3,701
(0,56) , 4,439 (16,00) , 6,083 (0,84), 7,049 (2,89) , 7, 182
(7,15) , 7,203 (8,62) , 7,234 (5,86), 7,419 (2,92) , 7,460
(8,12), 7,482 (7,25) , 8,336 (2,89) , 8,802 (0,73), 8, 988
(0,98) , 11,284 (0,36) .
Exemplo 245 [3416] Cloridrato de 3-{5-[1 - (4-metoxifenil)ciclopropil]1,2, 4-oxadiazol-3-il} -7- (piperidin-4-il)pirazolo [1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0729
[3417] 4—(3—{5—[1—(4-Metoxifenil)ciclopropil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (41,0 mg, 100 % de pureza, 77,0 pmol) [3418] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3419] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3420] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 222.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 967/1206
961/1198 [3421] A quantidade obtida foi 36,0 mg (100 % de pureza, quantitativo) [3422] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,95 min.; MS (ESIpos) : m/z = 433 [M+H-xHCl]+
[3423] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008
(0,81), 0,000 (16,00), 0,008 (0,74), 1,531 (0,64), 1,543
(1,77), 1,549 (1,76) , 1,560 (0,78), 1, 820 (0,67), 1,830
(1,59) , 1,836 (1,55) , 1, 847 (0,76), 1,876 (0,58), 1, 882
(0,59) , 1, 908 (0,63) , 1, 939 (0,29) , 1, 946 (0,24), 2,179
(0,87), 2,212 (0,71), 3, 046 (0,21), 3, 074 (0,57), 3, 103
(0,60), 3, 131 (0,25), 3,378 (0,94) , 3,409 (0,74), 3,531
(0,23) , 3,560 (0,42), 3,593 (0,41), 3,775 (10,71), 6, 044
(0,46), 6, 937 (0,28) , 6, 945 (2,32) , 6,961 (0,90), 6,966
(2,58) , 6, 974 (0,33) , 7,392 (0,32), 7,399 (2,59) , 7,403
(0,91), 7,416 (0,85), 7,421 (2,35) , 7,428 (0,30) , 8,270
(1,48), 8,801 (0,19), 8, 955 (0,22), 8, 971 (0,25), 11,288
(0,21) .
Exemplo 246 [3424] Cloridrato de 3-[5-(2-fluoro-4-metoxibenzil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0730
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 968/1206
962/1198 [3425] 0 composto 4-{3-[5-(2-fluoro-4-metoxibenzil)-l,2,4- oxadiazol-3-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (63,0 mg, 100 % de pureza, 120 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) . A suspensão foi concentrada, dissolvida em água e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido clorídrico aquoso a IN a 1,0 %) . A liofilização das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[3426] A quantidade obtida foi 36,0 mg (100 % de pureza, 65 % de teoria).
[3427] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,82 min.; MS (ESIpos) : m/z = 425 [M+H-xHCl]+
[3428] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008
(0,54), 0,008 (0,48) , 1,841 (0,22), 1, 872 (0,62) , 1, 903
(0,68), 1, 934 (0,28) , 2,188 (1,07), 2,222 (0,88) , 2,524
(0,30) , 3, 052 (0,28) , 3, 082 (0,76), 3, 111 (0,80) , 3, 141
(0,33), 3,573 (0,39) , 3,591 (0,31), 3,774 (16,00), 4,374
(4,72) , 6, 079 (0,18) , 6, 807 (0, 90), 6, 813 (1,02), 6, 828
(0,95) , 6, 834 (1,12) , 6, 872 (1, 16), 6, 878 (0,94) , 6, 902
(1,13) , 6,909 (0,98) , 7,385 (0, 90), 7,407 (1,64), 7,429
(0,85) , 8,326 (0,63) , 8, 642 (0, 14), 8, 872 (0,18), 11,242
(0,12) .
Exemplo 247 [3429] Cloridrato de 3-[5-(3-fluoro-4-metoxibenzil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H) -ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 969/1206
963/1198
Figure BR112017009207A2_D0731
[3430] 4-{3-[5- (3-Fluoro-4-metoxibenzil)-1,2, 4-oxadiazol-
3-il] -5- -oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-
il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (71,0 mg, 97 %
de pureza, 131 pmol)
[3431] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano ( 4,0 ml)
[3432] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3433] 0 composto do título foi preparado de acordo com o
mesmo procedimento do Exemplo 246.
[3434] A quantidade obtida foi 42,0 mg (100 % de pureza,
69 % de teoria).
[3435] LC-MS (método 8B): Rt = 0,79 min.; MS (ESIpos): m/z
= 425 [M+H-xHCl]+
[3436] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,891
(1,71), 1,923 (1,86), 2,188 (2,74), 2,221 (2,19), 3,077
(1,90), 3, 105 (1, 98), 3,381 (2, 64), 3,412 (2,14), 3,574
(1,30), 4,371 (16,00), 6,083 (1,40), 7,141 (1,11), 7,162
(4,02) , 7,180 (8,75), 7,286 (2,62), 7,319 (2, 99), 8,336
(5,38) , 8, 801 (0,46), 8, 995 (0,57) .
Exemplo 248
[3437] Cloridrato de 3-[5- (3-cloro-4-metilfenil)-1, 2, 4-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 970/1206
964/1198 oxadiazol-3-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1, 5-a]pirimidin5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0732
[3438] 4—{3—[5—(3-Cloro-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (82,0 mg, 93 % de pureza, 149 pmol) [3439] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3440] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3441] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3442] A quantidade obtida foi 51,0 mg (94 % de pureza, 72 % de teoria).
[3443] LC-MS (método 8B) : Rt : = 0, 96 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 411 [M+H-xHCl]+
[3444] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,008
(3,19), 0,008 (4,10) , 1,899 (2,14) , 1,926 (2,38) , 1, 956
(1,33) , 2,213 (2,92) , 2,246 (2,46), , 2,465 (16,00), 2,525
(2,09) , 3,099 (2,38) , 3,129 (2,53) , 3,156 (1,43), 3,399
(3,41) , 3,429 (2,99) , 3,509 (1,45) , 3,585 (8,32), 3,733
d, 65) , 3,744 (1,49) , 4,003 (1,22) , 6,086 (1,15) , 7, 651
(2,85), 7, 671 (3,27) , 8,139 (1,84) , 8,159 (1,79), 8,378
(1,97) , 8,435 (3,27), 8,742 (0 , 68) , 8, 938 (1, 05) .
Exemplo 249
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 971/1206
965/1198 [3445] Cloridrato de 3-{5-[4-metil-2(trifluorometil)fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0733
[3446] 4—(3—{5—[4-Meti1-2-(trifluorometil)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (33,0 mg, 98 % de pureza, 59,4 pmol) [3447] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (11 ml) [3448] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3449] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 209.
[3450] A quantidade obtida foi 28,0 mg (100 % de pureza,
98 % de [3451] teoria). LC-MS (método 8B) : Rt = 0,96 min.; MS (ESIpos): m/z
= 445 [M+H-xHCl]+ [3452] 1H-RMN (400 MHz, DMSO~d6) delta [ppm]: -0,008
(7,75) , 0, 008 (8, 06), 1, 861 (1, 91), 1, 890 (5,50), 1, 921
(6,11) , 1, 952 (2, 63), 2,138 (2,18), 2,214 (8,48), 2,248
( 6, 9 9) , 3, 074 (2,29), 3, 103 (6, 11), 3,133 (6,30), 3,161
(2,71) , 3,401 (9,39), 3,433 (7, 60), 3,568 (15, 96), 3,598
(3,36) , 6,099 (1,72), 7,783 (7,45), 7,802 (8,21), 7,912
(16,00) , 8,231 (2,86), 8,247 (2,83), 8,432 (6, 87), 8, 671
(1,72), 8, 883 (2,25), 11,485 (1,49) .
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 972/1206
966/1198
Exemplo 250 [3453] Cloridrato de 3- (2, 4-dimetil-l, 3-tiazol-5-il)-7(piperidin-4-il[pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0734
[3454] 4-{3-(2,4-Dimetil-l,3-tiazol-5-il)-5-[(4- metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (18,0 mg, 98 % de pureza, 32,1 pmol) [3455] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3456] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 222.
[3457] A quantidade obtida foi 13,0 mg (89 % de pureza, quantitativo)
[3458] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,42 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 330 [M+H-xHCl]+
[3459] 1H-RMN (400 ] HHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,149
(0,68), -0,008 (6,30) , 0,008 (5,46) , 0,146 (0,6 6), 1, 907
(3,27) , 1, 939 (3, 6 6) , 1, 969 (1,49) , 2,193 (5,54), 2,226
(4,67) , 2,271 (9,72), 2,368 (0,93) , 2, 696 (16,00), 3, 080
(3,84) , 3, 109 (3,87) , 3, 138 (1,59) , 3,378 (5,17) , 3,409
(4,20) , 3,578 (2,21), 5,783 (1,36) , 6,018 (1,63) , 8,033
(1,55) , 8, 928 (0,99), 9, 066 (1,36).
Exemplo 251
[3460] Cloridrato de 3-{5- [(6-metoxipiridin-3-il)metil]-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 973/1206
967/1198
1,2, 4-oxadiazol-3-il }-7- (piperidin-4-il)pirazolo [1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0735
[3461] 4—(3—{5—[(6-Metoxipiridin-3-il) metil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (46,0 mg, 100 % de pureza, 90,6 pmol) [3462] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3463] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3464] O composto do título foi preparado de acordo com ο mesmo procedimento do Exemplo 222.
[3465] A quantidade obtida foi 44,0 mg (100 % de pureza, quantitativo) [3466] LC-MS (método 7B) : Rt = 1,06 min.; MS (ESIpos) : m/z = 408 [M+H-xHCl]+
[3467] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 873
(0,69), 1, 901 (1, 93), 1, 932 (2,13), 1, 962 (0,88) , 2,183
(3,08) , 2,216 (2,44), 3,041 (0,78), 3, 070 (2,13), 3, 100
(2,18) , 3, 130 (0, 89), 3,374 (2, 90), 3,389 (2,74), 3,405
(2,41) , 3,463 (0,85), 3,475 (1,08), 3,492 (1,17), 3,503
(0,94) , 3,545 (0, 90), 3,574 (1, 62), 3, 604 (0,79), 3, 667
(0,87), 3, 681 (1,02), 3,701 (0, 99), 3,713 (0,77), 4,392
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 974/1206
968/1198 (16, 00), 5, 011 (1,45), 6, 078 (2,79), 6, 846 (4,79), 6, 868 (5,08), 7,761 (3,05), 7,768 (3,14), 7,783 (2,95), 7,789 (3, 02), 8,237 (4, 14), 8,243 (4, 06), 8,328 (5, 91), 8, 934 (0,57), 9,085 (0,75).
Exemplo 252 [3468] Cloridrato de 7- (piperidin-4-il) -3-{5-[4-(propan-2iloxi) benzil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}pirazolo/1,5a]pirimidin-5(4H)-ona [3469] 4 - (5-Oxo-3-{5-[4-(propan-2-iloxi)benzil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (54,0 mg, 98 % de pureza, 99,0 pmol) [3470] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) [3471] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3472] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 246.
[3473] A quantidade obtida foi 32,0 mg (100 % de pureza, 69 % de teoria).
[3474] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,93 min.; MS (ESIpos) : m/z = 435 [M+H-xHCl]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 975/1206
969/1198
[3475] 1H-RMN (400 ] HHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,240
(15,93) , 1,255 (16,00) , 1, 881 (0, 95), 1, 913 (1,03), 2,189
(1,54) , 2,222 (1,25) , 3, 079 (1, 06), 3, 108 (1,12), 3, 138
(0,45) , 3,351 (3,16) , 3,573 (0, 62), 4,327 (7,17), 4,555
(0,47), 4,570 (1,17), 4,585 (1,55), 4, 600 (1,14), 4, 615
(0,45) , 6, 076 (0,35), 6, 892 (3, 69), 6, 914 (4,07), 7,277
(3,74) , 7,298 (3,37), 8,338 (1,14), 8,759 (0,20) , 8, 945
(0,26) , 11,260 (0,19) .
Exemplo 253
[3476] Cloridrato de 3-(2-metil-l, 3-tiazol-5- -il)-7-
(piperidin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0736
[3477] 0 composto 4-{5-[ (4-metoxibenzil) oxi]-3-(2-metil-
1,3-tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (33,0 mg, 100 % de pureza, 61,6 pmol) foi agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) . A solução foi concentrada, dissolvido em água e liofilizada para render o composto do título.
[3478] A quantidade obtida foi 22,8 mg (95 % de pureza, quantitativo) [3479] LC-MS (método 8B): Rt = 0,40 min.; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H-xHCl]+ [3480] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,008
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 976/1206
970/1198
(1,21), 0,008 (1,16) , 1,876 (0,52), 1,906 (1,43), 1, 936
(1,56) , 1, 964 (0,64), 2,196 (2,24), 2,228 (1,80), 2, 681
(16,00), 3,060 (0,63) , 3, 089 (1,64), 3, 118 (1,66), 3, 148
(0,65), 3,415 (1,80), 3,576 (0,56), 3,594 (1,51) , 3, 604
(1,00), 3,729 (0,82), 4,406 d, 63) , 4,646 (0,88) , 6, 127
(0,37), 7, 945 d, 61) , 8,226 (0,37), 8,849 (0,46), 9, 006
(0,62) .
Exemplo 254 [3481] Cloridrato de N- [5-oxo-7- (piperidin-4-il)-4,5-di hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-3-il]benzamida
Figure BR112017009207A2_D0737
Figure BR112017009207A2_D0738
[3482] O composto 4-{3-(benzoilamino)-5-[ (4metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (43,0 mg, 100 % de pureza, 77,1 pmol) foi agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml). A solução foi concentrada e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido clorídrico a IN aquoso a 1,0 %). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título.
[3483] A quantidade obtida foi 20,0 mg (100 % de pureza, 69 % de teoria) .
[3484] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,52 min.; MS (ESIpos) : m/z = 338 [M+H-xHCl]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 977/1206
971/1198 [3485] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,000 (12,41), 1,915 (7,55), 2,183 (9,71), 3,080 (8,15), 5,802 (7, 88), 7,528 (13, 84), 7,588 (7,39), 8,030 (16, 00), 8, 176 (13,58), 8,920 (3,40), 9,074 (3,91), 10,075 (13,43), 12,097 (4,51) .
Exemplo 255 [3486] Cloridrato de 3-{3-[2-(4-fluorofenil)propan-2-il]1,2, 4-oxadiazol-5-il }-7- (piperidin-4-il)pirazolo [1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
N
N [3487] O composto 4-(3-{3-[2-(4-fluorofenil)propan-2-il]-
1.2.4- oxadiazol-5-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,15 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 ml) e agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em
1.4- dioxano (10 ml). A solução foi concentrada para render o composto do título.
[3488] A quantidade obtida foi 480 mg (100 % de pureza, 91 % de teoria).
[3489] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,91 min.; MS (ESIpos) : m/z = 423 [M+H-xHCl]+ [3490] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 0,000 (4,73), 1,750 (16, 00), 1,882 (0,30), 1, 910 (0, 92), 1, 942 (0, 95), 1, 972 (0,39), 2,177 (1,39), 2,209 (1, 09), 3, 047
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 978/1206
972/1198 (0,35), 3, 077 (0, 95), 3, 106 (0, 98), 3, 135 (0,40),3,377 (1,35), 3,392 (1,04), 3,408 (1,11), 3,565 (0,41),3,594 (0,67), 3,623 (0,41), 6,212 (0,38), 7,125 (1,47),7,147 (3,21), 7,169 (1,77), 7,377 (1,64), 7,391 (1,87),7,399 (1,70), 7,413 (1,39), 8,506 (1,40), 8, 969 (0,23), 9, 111 (0,31) .
Exemplo 256 [3491] Cloridrato de 7- (piperidin-4-il) -3-[5- (propan-211)-1,2,4-oxadiazol-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5 (4H)-ona
CH.
N\ N
O
N [3492] O composto 4-{5-oxo-3-[5- (propan-2-il)-1,2,4oxadiazol-3-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (48,0 mg, 112 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4dioxano (2,0 ml). A solução foi concentrada, seca em vácuo, dissolvido em água e liofilizada para render o composto do título.
[3493] A quantidade obtida foi 41 mg (100 % de pureza, quantitativo) [3494] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,75 min.; MS (ESIpos) : m/z = 329 [M+H-xHCl]+ [3495] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,210 (3, 63), 1,226 (3,56), 1,377 (16, 00), 1,395 (15, 91), 1, 840
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 979/1206
973/1198
(0,30) , 1, 875 (0,88) , 1, 905 (0,91), 1, 935 (0,41), 2,197
(1,33), 2,232 (1,01), 3,060 (0,41), 3, 089 (0,98) , 3, 118
(1,06), 3, 148 (0,44), 3,362 (1,82), 3,392 (1,69), 3,423
(1,33), 3,482 (0,44), 3,550 (0,67), 3,568 (1,06), 6,069
(0,27), 8,344 (1,12), 8, 641 (0,30) , 8,860 (0,35), 11,277
(0,18) .
Exemplo 257 [3496] Cloridrato de 3- (5-terc-butil-l,2, 4-oxadiazol-3 il) - 7- (piper idin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0739
[3497] 4-[3-(5-Terc-buti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (35,0 mg, 79,1 pmol) [3498] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) [3499] 1,4-dioxano (2,0 ml).
[3500] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 256.
[3501] A quantidade obtida foi 28,5 mg (100 % de pureza, 95 % de teoria).
[3502] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,89 min.; MS (ESIpos) : m/z = 343 [M+H-xHCl]+ [3503] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,091 (0, 13), 1,450 (16, 00), 1,856 (0,12), 1, 887 (0,33), 1, 914 (0,36), 1, 944 (0, 16), 1, 953 (0, 14), 2,195 (0,51), 2,228
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 980/1206
974/1198
(0,42), 3, 086 (0,31), 3, 113 (0,33) , 3,168 (0,14), 3,392
(0,56), 3,419 (0,44), 3,548 (0,13), 3,578 (0,23) , 3, 606
(0,12), 6, 067 (0,22), 8,333 (0,83) , 8,763 (0,11), 8, 941
(0,14), 11,311 (0,12) .
Exemplo 258 [3504] Cloridrato de 3-(2-etil-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-7(piperidin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0740
[3505] 0 composto 4-{3-(2-etil-4-metil-1,3-tiazol-5-il)-5[(4-metoxibenzil)oxi]pirazolo [1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (114 mg, 202 pmol) foi agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (3,0 ml) . A solução foi concentrada, dissolvida em água/acetonitrila e liofilizada, antes de ser agitada com uma mistura 1/2 de metanol/éter dietílico. A suspensão foi, então, filtrada e seca em vácuo para render o composto do título.
[3506] A quantidade obtida foi 73,5 mg (100 % de pureza,
96 % de [3507] teoria) LC-MS (método 10B) : Rt = 0, 96 min. ; MS (ESIpos):
m/z = 344 [M+H- [3508] 1H-RMN -xHCl] + (400 MHz, I DMSO-d6) delta [ppm]: 0,008
(1,70), 1,291 (7,55) , r 1,310 (16,00) , 1,329 (7,76) , 1,865
(0,67), 1,895 (1,79) , 1,920 (1,94) , 1, 952 (0,85) , 2,198
(2,97) , 2,245 (5,62) , 2,944 (2,01), 2, 962 (5,99) , 2,981
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 981/1206
975/1198 (5,84), 3,000 (1,90), 3,052 (0,70), 3,082 (1,94), 3,110 (2,01), 3,142 (0,86), 3,383 (2,71), 3,413 (2,25), 3,544 (0,58), 3,571 (1,03), 3, 601 (0,57), 4,516 (1, 63), 5, 979 (0,42), 7, 995 (0,71), 8, 810 (0, 64), 8, 968 (0, 86).
Exemplo 259 [3509] Cloridrato de 3-[4-metil-2-(propan-2-il)-1, 3tiazol-5-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1, 5-a]pirimidin5(4H)-ona
S CH: [3510] 4 —{5 — [ (4-Metoxibenzil) oxi]-3-[4-meti1-2-(propan-2- il)-1,3-tiazol-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (110 mg, 190 pmol) [3511] ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (3,0 ml) [3512] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 258.
[3513] A quantidade obtida foi 57,0 mg (98 % de pureza, 74 % de teoria).
[3514] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,07 min.; MS (ESIpos) : m/z = 358 [M+H-xHCl] + [3515] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,326 (15,73), 1,344 (16, 00), 1,842 (0,29), 1, 878 (0, 86), 1, 908 (0, 91), 1, 939 (0,37), 2,204 (1, 69), 2,234 (2, 97), 3, 055 (0,36), 3, 086 (0, 93), 3, 115 (0, 99), 3, 142 (0,40), 3,208 (0,44), 3,225 (1,08), 3,243 (1,45), 3,260 (1,03), 3,277
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 982/1206
976/1198
(0,40), 3,387 (1,37), 3,419 (1,11), 3,531 (0,23), 3,565
(0,44), 3,593 (0,26) , 5, 947 (0, 17), 7, 983 (0,26), 8, 665
(0,29) , 8,882 (0,37) .
Exemplo 260
[3516] Cloridrato de 7- (piperidin-4-il) -3- {3- [2-
(tri fluorometil)fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il[pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0741
[3517] 0 composto 4-(5-oxo-3-{3-[2-(trifluorometil)fenil]1,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (300 mg, 565 pmol) foi agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (5,0 ml) . A solução foi concentrada, dissolvida em água/acetonitrila e liofilizada para render o composto do título.
[3518] A quantidade obtida foi 262 mg (100 % de pureza, 99 % de teoria).
[3519] LC-MS (método 8B): Rt = 0,87 min. ; MS (ESIpos): m/z
= 431 [M+H-xHCl]+
[3520] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,008
(9, 20), 0, 008 (8, 86), 1,855 (2,15) , 1,866 (2,67) , 1,897
(7,40), 1, 923 (8, 00), 1, 952 (3,44), 1, 962 (2,84), 2,216
(11,44), 2,249 (9, 38), 3, 098 (4,47) , 3,125 (8,09) , 3, 156
(4, 90), 3,409 (13,08), 3,441 (10,67) , 3,601 (2,41), 3, 628
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 983/1206
977/1198 (3,53), 3,657 (2,15), 6,276 (1,12), 7,838 (3,70), 7,857 (10,75), 7, 876 (9, 98), 7, 888 (8, 86), 7, 906 (12,22), 7, 923 (5, 16), 7, 994 (16, 00), 8,012 (14,37), 8, 633 (5, 85), 8,826 (2,49) .
Exemplo 261 [3521] Cloridrato de 3-[5-(biciclo[2.2.2]oct-l-il)-l,2,4oxadiazol-3-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H) -ona n
N
O
N [3522] O composto 4-{3-[5-(biciclo[2.2.2]oct-l-il)-1,2,4oxadiazol-3-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (65,0 mg, 131 pmol) foi agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,0 ml) . A mistura foi diluída com éter dietílico e foi agitada por 10 min. à TA. A suspensão foi filtrada, seca em vácuo, dissolvida em água/acetonitrila e liofilizada para render o composto do título.
[3523] A quantidade obtida foi 47,0 mg (100 % de pureza, 83 % de teoria).
[3524] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,95 min.; MS (ESIpos) : m/z = 395 [M+H-xHCl]+ [3525] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,149 (1, 96), 0, 008 (16, 00), 0, 146 (1, 96), 1, 652 (6, 16), 1, 672
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 984/1206
978/1198 (8,65), 1,707 (3,22), 1,714 (2,86), 1,722 (1,67),1,809 (0, 69), 1,843 (1, 96), 1, 876 (2,20), 1, 916 (10, 90), 1, 927 (7, 84), 1, 937 (9, 63), 1, 955 (7, 67), 2,195 (2, 90),2,229 (2,41), 3,076 (1,22), 3,106 (2,41), 3,140 (1,31),3,396 (3,47), 3,429 (2, 90), 3,565 (0, 98), 6, 026 (0, 61),8,313 (1,55), 8,481 (0,53), 8,703 (0,53), 11,269 (0,45).
Exemplo 262 [3526] Cloridrato de 3- (5-etil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)-7(piperidin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
N
N
O
N [3527] O composto 4-[3- (5-etil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (180 mg, 434 pmol) foi agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4dioxano (3,0 ml). A mistura foi mantida por 5 min. no banho ultrassônico antes de ser filtrada. O sólido foi, então, lavado com éter dietílico e seco em vácuo para render o composto do título.
[3528] A quantidade obtida foi 146 mg (92 % de pureza, 88 % de teoria).
[3529] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,60 min.; MS (ESIpos) : m/z = 315 [M+H-xHCl]+ [3530] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,000 (16, 00), 0, 008 (0, 66), 1,330 (0,35), 1,349 (0,73), 1,368
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 985/1206
979/1198 (0,35), 1,827 (0,03), 1,857 (0, 08), 1, 890 (0, 09), 1, 920 (0,04), 2,201 (0,12), 2,234 (0,10), 2,976 (0,11),2,995 (0,30), 3, 013 (0,29), 3, 032 (0, 09), 3, 063 (0, 04), 3, 094 (0, 09), 3, 121 (0, 09), 3, 149 (0, 04), 3,392 (0,15),3,429 (0, 10), 3,568 (0,26), 6, 052 (0,02), 8,348 (0, 06),8,497 (0,03), 8,740 (0,06), 11,249 (0,04).
Exemplo 263 [3531] Cloridrato de 3- (3-fenil-l, 2-oxazol-5-il)-7(piperidin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona n
N [3532] O composto 4-{5-[(4-metoxibenzil)oxi]-3-(3-fenill,2-oxazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (60,0 mg, 103 pmol) foi agitado por 4 h à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (2,6 ml). A mistura foi diluída com 150 ml de éter dietílico e a agitação foi continuada por 30 min. O sólido resultante foi filtrado, dissolvida em água/acetonitrila e liofilizada para render o composto do título.
[3533] A quantidade obtida foi 39 mg (100 % de pureza, 95 % de teoria).
[3534] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,95 min.; MS (ESIpos) : m/z = 362 [M+H-xHCl]+ [3535] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,859 (0,20), 1, 889 (0,58), 1, 919 (0, 62), 1, 949 (0,26), 2,207
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 986/1206
980/1198 (0,88), 2,240 (0,73), 2,502 (16,00), 3,073 (0,24),3,103 (0,67), 3,132 (0,70), 3,162 (0,30), 3,400 (1,04),3,431 (0,83), 3, 600 (0,30), 6, 043 (0, 11), 7,533 (0, 66),7,548 (2,89), 7,567 (1, 97), 7, 868 (1,85), 7,883 (1,55),8,414 (0,31), 8, 662 (0,22), 8,883 (0,28), 12,364 (0, 16).
Exemplo 264 [3536] Cloridrato de 7- (piperidin-4-il) -3-{3-[ 1-(propan-2il)piperidin-4-il]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il [pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
N
N [3537] O composto 4-(5-oxo-3-{3-[1-(propan-2-il)piperidin4-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (174 mg, 99 % de pureza, 337 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml) e agitado durante a noite à TA com ácido clorídrico a 4N em 1,4-dioxano (4,0 ml) . A suspensão foi concentrada, dissolvida em água, liofilizada e purificada coluna: Kinetex, 5 pm C18, 100 x 21,2 mm, Eluente: 95 a 50% de água/0 a 45% de acetonitrila/5% (acetonitrila/água 80/20 + ácido fórmico a 2%), Fluxo: 60 ml/min., Detecção: 210 nm] . As frações de produto combinadas foram concentradas, dissolvidas com HCI a 2N aquoso/acetonitrila e liofilizadas para render o composto do título.
[3538] A quantidade obtida foi 14,0 mg (95 % de pureza, 9
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 987/1206
981/1198 % de teoria).
[3539] LC-MS (método 9B): Rt = = 3,45 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 412 [M+H-xHCl]+
[3540] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ú6) delta [ppm]: 1,431
(15,77), 1,447 (16,00), 1,754 (3,38) , 1,888 (2,02) , 1,919
(2,23) , 1, 995 (2,91), 2,161 (5,69), 2,191 (3,95) , 3, 038
(0,92) , 3,067 (2,33), 3, 098 (2,45) , 3, 128 (1,11), 3,252
(1,45) , 3,289 (2,96), 3,317 (1,66), 3,383 (3,60) , 3,410
(3,35), 3,566 (10,22), 3,897 (3,28) , 3, 927 (2,93) , 3, 943
(2,33) , 3, 961 (1,79), 4,045 (1,27), 6, 086 (0,34), 8, 614
(3,16), 8,860 (0,75), 9, 001 (1 , 00) .
Exemplo 265
[3541] Cloridrato de 3 -etíl-7· - (piperidin-4-
il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0742
[3542] 4-(3 -EtÜ-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (335 mg, 967 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (5,0 ml, 58 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (3,6 ml, 4,0 M, 15 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 280 mg (97 % de pureza, 99 % de teoria).
[3543] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,49 min.; MS (ESIpos) : m/z = 247 [M+H]+ [3544] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,086
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 988/1206
982/1198
(7,25) , 1, 105 (16,00), 1, 123 (7,56) , 1,860 (0,56), 1,869
(0,68), 1,893 (1,85) , 1, 901 (1,89), 1, 925 (2,14), 1, 933
(2,08) , 1, 957 (0,96), 1,966 (0,83) , 2,128 (3,00) , 2,161
(2,26) , 2,449 (2,14), 2, 992 (0,72), 3, 023 (2,03) , 3, 050
(2,08) , 3, 081 (0,84), 3,356 (2,28) , 3,459 (0,89) , 3,489
d, 67) , 3,519 (0,80) , 3,559 (5,70), 5, 697 (8,00) , 7,709
(8,93) , 9,261 (0,81), 9 ,315 (1 , 11) .
Exemplo 266 [3545] Cloridrato de 3-(4-fenil-l, 3-tiazol-2-il)-Ί(piperidin-4-il[pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0743
[3546] 4-[5-0XO-3-(4-fenil-l,3-tiazol-2-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (57,0 mg, 119 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,3 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (600 pl, 4,0 M, 2,4 mmol) à TA por 16h. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 53,5
mg (90 % de pureza, 90 % de teoria).
[3547] LC-MS (método 7B): Rt = 1,31 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 378 [M+H]+
[3548] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 927
(1,11), 1,952 (2,82), 1, 959 (2,89), 1, 983 (3,16) , 1, 991
(3,00), 2,015 (1,37), 2,215 (4,38), 2,248 (3,49) , 3, 059
(1, 09), 3, 092 (3,01), 3,120 (3,11), 3,150 (1,26) , 3,385
(4,36), 3,417 (3,38), 3,561 (8,02), 3,612 (1,11), 3, 641
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 989/1206
983/1198
(1,97) , 3, 671 (1,06), 6,225 (1,91), 7,326 (2,11), 7,346
(2,58), 7,365 (4,94), 7,383 (3,43), 7,456 (6,70), 7,474
(10,60), 7,493 (5,21), 7,616 (1,36) , 7, 648 (1,47), 7, 667
(1,24), 7, 984 (1,22), 8, 017 (16,00), 8,065 (9,27), 8,083
(8,26) , 8,535 (5,82) , 9,066 (1,08), 9, 091 (1,24), 9, 175
(1,69), 9, 199 (1,22) .
Exemplo 267 [3549] Cloridrato de 3-[4-(2-fluorofenil)-1, 3-tiazol-2 il] - 7- (piper idin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0744
[3550] 4 —{3 — [4 - (2-Fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-
carboxilato de terc-butila (58,0 mg, 117 pmol) foi
dissolvido em 1,4-dioxano (2, 3 ml) e tratado com ácido
clorídrico em 1,4-dioxano (590 μί, 4,0 M, 2,3 mmo1) à TA
por 16h. A secagem em vácuo produziu o produto. A
quantidade obtida foi 54,0 mg (100 % de pureza, 99 % de
teoria).
[3551] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,70 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 396 [M+H]+
[3552] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 907
(0,82) , 1,916 (0,94) , 1,940 (2,40) , 1,947 (2,49), 1, 972
(2,69) , 1,978 (2,62) , 2,004 (1,14) , 2,010 (0,97) , 2,223
(3,79) , 2,256 (2,98) , 3,072 (0,98) , 3,103 (2,73) , 3, 132
(2,81) , 3,161 (1,11) , 3,397 (3,77) , 3,429 (3,05), 3,565
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 990/1206
984/1198
(16,00), 3, 619 (0,82), 3, 648 (1,38), 3, 676 (0,82), 6,237
(0,65), 7,321 d, 67) , 7,324 (1,82), 7,344 (5,06), 7,351
(2,23) , 7,354 (2,40), 7,362 (4,73) , 7,374 (3,72) , 7,379
(4,30), 7,407 (1,60), 7,412 (1,79), 7,420 (1,86), 7,425
(2,86) , 7,431 (1,96), 7,437 (1,46), 7,444 (2,17), 7,458
(0,78), 7,463 (0,69), 7, 918 (8,35), 7, 924 (8,25), 8,327
(1,38), 8,345 (2,62) , 8,363 (1,34), 8,557 (2,38) , 8, 951
(0,92) , Exemplo [3553] 9,084 (1,20). 268 Cloridrato de 3-[5- (3-cloro- -2-fluorofenil) - -1, 3, 4-
oxadiazol-2-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0745
[3554] 4 — { 3 —[5-(3-Cloro-2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (31,9 mg, 61,9 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (230 pl, 4,0 M, 930 pmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 22,9 mg (98 % de pureza, 80 % de teoria).
[3555] LC-MS (método 1B): Rt = 0,58 min.; MS (ESIpos): m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 991/1206
985/1198 = 415 [M+H]+
[3556] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,880
(3,68) , 1, 911 (9, 44), 1, 942 (9, 96), 1, 968 (4,23) , 2,208
(13,67) , 2,241 (10,95), 2,712 (1,34), 3, 073 (4,06), 3, 101
(10,02) , 3,130 (10,21), 3, 160 (4,39), 3,428 (16,00), 3,568
( 9, 6 9) , 3, 604 (6,12), 3,634 (3,21), 6, 157 (4,34), 7,495
(6,28) , 7,514 (12,79), 7,534 (7,03), 7, 884 (5,85), 7, 902
(10,32) , 7,920 (5,35), 8,207 (4,53), 8,223 (7,57) , 8,240
(4,45) , 8,526 (14,00), 8,795 (3,13), 8, 970 (4,17), 12,369
(Ο,85) .
Exemplo 269 [3557] Cloridrato de 3-{5-[4-(difluorometoxi)benzil]1,3,4-oxadiazol-2-il}-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0746
[3558] 4—(3—{5—[4—(Difluorometoxi) benzil]-1,3,4-oxadiazol2-il]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (49,4 mg, 91,1 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (340 pl, 4,0 M,
1,4 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 35,0 mg (97 % de pureza, 78 % de teoria).
[3559] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,58 min.; MS (ESIpos) : m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 992/1206
986/1198 = 443 [M+H]+
[3560] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,862
(0,76), 1,890 (2,04) , 1,922 (2,25) , 1, 950 (0,94) , 2,177
(3,24) , 2,209 (2,61) , 3,043 (0,87), 3, 075 (2,32) , 3, 104
(2,38) , 3, 134 (1,00) , 3,377 (4,25) , 3,539 (1,12), 3,566
(2,98) , 3,599 (0,80) , 4,325 (16,00), 6, 101 (0,72), 7,166
(8,12), 7, 187 (9,35) , 7,218 (8,17), 7,403 (3,99), 7,432
(9,38) , 7,453 (7,88) , 8,388 (2,97), 8,865 (0,67), 9, 021
(0,86), 12,123 (0,12) •
Exemplo 270
[3561] Cloridrato de 7- (piperidin- -4-il)-3- -{5-[4-
(tri fluoromet oxi) benzil]-1, 3, 4-oxadiazol-2-il[pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0747
[3562] 4-(5 -Oxo-3-{5-[4-(trifluorometoxi) benzil]-1,3,4oxadiazol-2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (34,3 mg, 61,2 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (230 pl, 4,0 M, 920 pmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 28,7 mg (92 % de pureza, 87 % de teoria).
[3563] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,66 min.; MS (ESIpos) : m/z = 461 [M+H]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 993/1206
987/1198
[3564] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 872
(0,88) , 1, 900 (2,39) , 1, 931 (2,59), 1, 962 (1,11), 2,175
(3,73) , 2,208 (3,01), 3,042 (1,05), 3, 072 (2, 6 6) , 3, 101
(2,79) , 3, 130 (1,28), 3,371 (4,14), 3,388 (2, 6 6) , 3,405
(3,36) , 3,539 (1,13), 3,565 (10, 68), 3,596 (1,20), 4,377
(16,00) , 6,105 (1,81) , 7,361 (5,73), 7,381 (7,23), 7,515
(9,45), 7,536 (7,23) , 8,394 (5, 98), 8, 935 (0,83) , 9, 079
(1,08) .
Exemplo 271 [3565] Cloridrato de 3- (4-terc-butil-l, 3-tiazol-2-il)-7(piperidin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0748
[3566] 4-[3-(4-Terc-butil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (14,5 mg, 31,7 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (620 pl) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (160 pl, 4,0 M, 630 pmol) à TA por 16h. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade
obtida foi 14,0 mg (100 % de pureza, 103 % de teoria).
[3567] LC-MS (método 7B): Rt = 1,41 min.; MS (ESIpos): m/z
= 358 [M+H]+ [3568] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,359
(16,00), 1,882 (0,12), 1,908 (0,34) , 1, 940 (0,36), 1, 971
(0,16), 2,202 (0,51), 2,234 (0,41) , 3,067 (0,15), 3,096
(0,37), 3, 123 (0,37), 3, 154 (0,15) , 3,390 (0,52), 3,422
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 994/1206
988/1198 (0,41), 3, 613 (0, 18), 6, 169 (0, 08), 7,185 (0, 96), 8,475 (0, 16), 8,831 (0, 07), 8, 996 (0, 11).
Exemplo 272 [3569] Cloridrato de 3-(5-metil-4-fenil-l,3-tiazol-2-il)7- (piperidin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0749
[3570] 4-[3-(5-Metil-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1-
carboxilato de terc-butila (13,5 mg, 27,5 gmol) foi
dissolvido em 1,4-dioxano (540 μΐ) e tratado com ácido
clorídrico em 1,4-dioxano (140 μΐ, 4,0 M, 550 gmol) à TA
por 16h. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 12,7 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[3571] LC-MS (método 1B) : Rt : = 0,73 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 392 [M+H]+
[3572] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 885
(0,37), 1, 917 (1,06) , 1,943 (1,14), 1, 974 (0,49), 2,217
d, 63) , 2,250 (1,32) , 2,584 (16,00), 3, 072 (0,43), 3, 102
(1,19), 3, 130 (1,23) , 3,160 (0,51) , 3,398 (1,69), 3,428
(1,36) , 3,592 (0,42) , 3,623 (0, 6 6) , 3, 652 (0,38) , 6, 199
(0,28) , 7,381 (0,75) , 7,400 (2,13), 7,418 (1,53) , 7,483
(2,69), 7,503 (4,41) , 7,521 (2,09) , 7,767 (3,35) , 7,785
(2,90) , 8,457 (0,85), 8,762 (0 ,36), 8, 949 (0, 47) .
Exemplo 273
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 995/1206
989/1198 [3573] Cloridrato de 3-[4-(2-metilfenil)-1, 3-tiazol-2-il]
7- (piper idin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0750
[3574] 4—{3—[4—(2-Metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-
carboxilato de terc-butila (11,5 mg, 23,4 pmol) foi
dissolvido em 1,4-dioxano (460 μΐ) e tratado com ácido
clorídrico em 1,4-dioxano (120 μΐ, 4,0 M, 470 pmol) à ΤΑ
por 16h. 0 solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 10,8 mg (100 % de pureza, 99 % de teoria) .
[3575] LC-MS (método IB) : Rt = 0,71 min.; MS (ESIpos) : m/z = 392 [M+H]+
[3576] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,892
(0,37), 1, 924 (1, 00), 1, 950 (1, 11), 1, 982 (0,49), 2,222
(1,59) , 2,255 (1,27), 2,469 (16,00), 3, 079 (0,40), 3, 106
(1,11), 3, 135 (1, 17), 3, 165 (0,49), 3,401 (1,57), 3,431
(1,29), 3, 607 (0,38), 3, 636 (0, 61), 3, 665 (0,39) , 6,211
(0,21), 7,283 (0,38), 7,292 (1,54), 7,299 (1,69), 7,309
(2,73) , 7,315 (4,77), 7,321 (3,22), 7,335 (0,95) , 7,347
(0,31), 7, 683 (5,70), 7, 699 (1, 18), 7,708 (1,35) , 7,721
(1,06), 8,521 (1,41), 8,780 (0,38), 8, 956 (0, 48) .
Exemplo 274 [3577] Cloridrato de 3-[5- (3-clorobenzil)-1, 3, 4-oxadiazol2-il] - 7- (piperidin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 996/1206
990/1198
Figure BR112017009207A2_D0751
[3578] 4—{3—[5—(3-Clorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (27,8 mg, 54,4 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,3 ml, 16 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (200 pl, 4,0 M, 820 pmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida
foi 24, 5 mg (9' 7 % de pureza, 97 % de teoria).
[3579] LC-MS (método 1B) : Rt = 0, 60 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 411 [: M+H] +
[3580] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 844
(0,29) , 1, 875 (0,71), 1, 903 (0,74) , 1,933 (0,31), 2,182
(1,09), 2,215 (0,83) , 3, 059 (0,31) , 3,084 (0,73), 3, 111
(0,74), 3, 141 (0,31), 3,388 (1,32) , 3,415 (0,93) , 3,566
(16,00) , 4,355 (5,55) , 6,090 (0,15) , 7,347 (0,68), 7,365
(1,59) , 7,378 (1,29), 7,382 (1,81) , 7,392 (2,09) , 7,410
(1,11), 7,428 (0,39) , 7,497 (1,48) , 8,396 (0,47), 8, 691
(0,24), 8,897 (0,31), 12,134 (0,09) .
Exemplo 275
[3581] Cloridrato de 7- (piperidin-4-il) -3-{5-[2- (1H-1, 2, 4triazol-l-il)propan-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2
11}pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 997/1206
991/1198
Figure BR112017009207A2_D0752
[3582] 4 - (5-Oxo-3-{5-[2 - (1H-1,2,4-triazol-l-il)propan-2il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (46,8 mg, 94,4 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (350 pl, 4,0 M, 1,4 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 42,5 mg (100 % de pureza, 104 % de teoria).
[3583] LC-MS (método 1B) : Rt : = 0,30 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 396 [M+H]+
[3584] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 844
(0,30) , 1, 853 (0,30) , 1,883 (0,75), 1, 914 (0,81), 1, 941
(0,35) , 1, 950 (0,35) , 2,117 (16,00), 2,168 (1,23), 2,200
(0,94) , 3, 044 (0,32) , 3,075 (0,85), 3, 102 (0,85), 3, 132
(0,34), 3,373 (1,19) , 3,404 (0,93) , 6, 109 (0,49), 8,028
(3,80) , 8,385 (1,88), 8,895 (3 ,75), 9, 013 (0, 34) .
Exemplo 276
[3585] Cloridrato de 3-[5-(2-clorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-
2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 998/1206
992/1198
Figure BR112017009207A2_D0753
[3586] 4—{3—[5—(2-Clorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (41,5 mg, 81,2 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (300 pl, 4,0 M, 1,2 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 36,1 mg (100 % de pureza, 99 % de teoria).
[3587] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,57 min.; MS (ESIpos) : m/z = 411 [M+H]+
[3588] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 878
(0,52) , 1, 887 (0,65), 1,912 (1,73), 1, 918 (1,79), 1, 943
(1,96) , 1, 950 (1,92) , 1, 974 (0, 87), 1, 983 (0,75), 2,174
(2,80) , 2,207 (2,18), 3, 037 (0, 69), 3,068 (1,94) , 3,096
(2,00) , 3, 126 (0,80) , 3,399 (2,18), 3,542 (0,80) , 3,549
(0,67), 3,564 (9,79), 3,595 (0,55), 3, 601 (0,70), 4,426
(16,00) , 6,104 (2,82) , 7,348 (0, 69), 7,358 (5,06), 7,367
(4,65) , 7,373 (4,82), 7,382 (6,84), 7,391 (1,05) , 7,480
(0,52) , 7,489 (3,17) , 7,502 (4, 86), 7,511 (3,96) , 7,524
(2,35) , 7,533 (0,34), 8,389 (7,21), 9, 049 (0, 6 6) , 9, 164
(0,86) .
Exemplo 277
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 999/1206
993/1198 [3589] Cloridrato de 3-{5-[(5-metil-1,3-tiazol-2il) metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0754
[3590] 4- (3-{5- [ (5-Metil-l,3-tiazol-2-il)metil]-1,3,4oxadiazol-2-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (43,0 mg, 86,4 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,8 ml, 21 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (320 pl, 4,0 M,
1,3 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 37,4 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[3591] LC-MS (método 1B): Rt = 0,43 min.; MS (ESIpos): m/z
= 398 [ M+H] +
[3592] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,894
(0,60), 1, 925 (1,49), 1, 956 (1,56) , 1, 981 (0,72), 2,175
(2,25) , 2,207 (1,76) , 2,330 (15,16) , 2,332 (16,00), 2,350
d, 63) , 3, 041 (0,60), 3,067 (1,58) , 3,095 d, 63) , 3, 124
(0,70), 3,369 (2,60) , 3,386 (1,94) , 3,397 (1,88), 3,545
(0,74), 3,562 (11,51) , 3,574 (1,25) , 3, 604 (0,53), 4,741
(10,90) , 6,114 (1,98) , 7,264 (3,46) , 7,266 (3,6 6), 8,415
(4,71) , 9, 091 (0,55), 9, 204 (( ), 76) .
Exemplo 278
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1000/1206
994/1198 [3593] Cloridrato de 3-{5-[ 1-(4-clorofenil)ciclopropil]-
1,3,4-oxadiazol-2-il}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0755
[3594] 4 - (3 —{5 —[1- (4-Clorofenil)ciclopropil]-1,3,4oxadiazol-2-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (56,1 mg, 104 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (390 pl, 4,0 M, 1,6 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida
foi 38,5 mg (96 % de pureza, 75 % de teoria).
[3595] LC-MS (método 1B) : Rt = 0, 66 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 437 [ M+H] +
[3596] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,001
(16,00) , 1,485 (0,64 ), 1,497 (1,91) , 1,503 (1,85) , 1,514
(0,83), 1,748 (0,71) , 1,759 (1,74) , 1,764 (1,69), 1,776
(0,67), 1, 843 (0,22) , 1,873 (0,58) , 1,903 (0,63) , 1, 931
(0,28) , 2,174 (0,94) , 2,207 (0,77) , 3,055 (0,26) , 3, 081
(0,61), 3, 108 (0,63) , 3,138 (0,28) , 3,356 (0,47), 3,373
(1,34), 3,391 (1,16) , 3,408 (0,97) , 3,536 (0,23) , 3,566
(0,83), 3,595 (0,21) , 6,095 (0,22) , 7,414 (0,99), 7,421
(0,53) , 7,437 (4,24) , 7,447 (4,00) , 7,463 (0,54), 7,468
(0,79), 8,343 (0,60) , 8,726 (0,14), 8, 917 (0,18), 12,110
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1001/1206
995/1198 (0,10) .
Exemplo 279 [3597] Cloridrato de 3-[5-(2-cloro-6-fluorobenzil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0756
[3598] 4—{3—[5 — (2-Cloro-6-fluorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-2 il] - 5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pinmidm-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (31,6 mg, 59,7 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (220 pl, 4,0 M, 900 pmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 19,8 mg (100 % de [3599] LC-MS (método = 429 [M+H]+ [3600] H-RMN (400 (1, 00), 1,885 (2,83), (4,29), 2,218 (3,50), (3, 97), 3,390 (5,54), (16,00), 6,104 (0,75) (4,28), 7,351 (2,83), (7, 91), 7,453 (3, 64), pureza, 71 % de 1B) : Rt = 0,58 n
MHz, DMSO-d6)
1,917 (3,07),
3, 087 (2, 66),
3,415 (3,97), , 7,306 (1,75),
7,353 (2,83),
7,458 (3,40), teoria).
in.; MS (ESIpos): m/z delta [ppm]:1,856
1, 946 (1,35),2,186
3,106 (2,72),3,373
3,566 (13,60), 4,436
7,310 (1,84), 7,330
7,415 (2,42),7,432
7,473 (3,41),7,493
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1002/1206
996/1198 (1,18), 8,382 (3,11), 8,777 (0,85), 8,958 (1,09), 12,131 (0,38) .
Exemplo 280 [3601] Cloridrato de 3-[5-(2-metoxibenzil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0757
[3602] 4—{3—[5—(2-Metoxibenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (66,2 mg, 131 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,1 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (490 pl, 4,0 M, 2,0 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida
foi 61, 3 mg (85 % de pureza, 90 % de teoria).
[3603] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,57 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 407 [ M+H] +
[3604] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 874
(0,43) , 1, 907 (1,00), 1, 934 (1,01) , 1,963 (0,42), 2,174
(1,47), 2,207 (1,12), 3, 040 (0,42) , 3,070 (1,05) , 3,097
(1,04), 3, 125 (0,41), 3,372 (1,51) , 3,400 (1,22), 3,785
(16,00) , 4,226 (6,46) , 6,102 (1,08) , 6,894 (0,26) , 6, 920
(0,83), 6, 938 (1,73), 6, 957 (1,19) , 6,977 (0,28) , 7, 028
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1003/1206
997/1198 (1,54), 7,049 (1,80), 7,237 (0,33), 7,244 (1,31),7,248 (1,53), 7,263 (1,36), 7,266 (1,43), 7,279 (1,04),7,283 (0, 90), 7,300 (1,26), 7,318 (0, 65), 7,322 (0,56),8,375 (3, 01), 8, 961 (0,33), 9, 098 (0,45).
Exemplo 281 [3605] Cloridrato de 3-{5-[1-(morfolin-4-il)propan-2-il]-
1,3,4-oxadiazol-2-il}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona xHCI 'n^nh [3606] 4-(3 —{5 —[-1-(Morfolin-4-il)propan-2-il]-1,3,4oxadiazol-2-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (24,1 mg, 46,9 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml, 12 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (180 pi, 4,0 M, 700 pmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. O resíduo foi purificado através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) . Os solventes foram removidos e o resíduo foi tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (4M, 0,5 ml) e o solvente foi removido em vácuo
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1004/1206
998/1198 para produzir o produto. A quantidade obtida foi 5,80 mg (100 % de pureza, 25 % de teoria).
[3607] LC-MS (método 7B) : Rt = 0,83 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 414 [M+H]+
[3608] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,455
(0,40), 1,471 (0,39) , 1, 858 (0,07) , 1,886 (0,17), 1, 914
(0,18), 1, 944 (0,07), 2,187 (0,26) , 2,220 (0,19), 3,062
(0,09), 3, 087 (0,23) , 3, 116 (0,26) , 3,146 (0,17), 3,566
(16,00) , 3, 807 (0,18) , 3,835 (0,15) , 3,928 (0,10), 3, 958
(0,13) , 3, 990 (0,08) , 6, 079 (0,03) , 8,429 (0,09), 8,777
(0,06), 8, 923 (0,08) , 10,734 (0,03) .
Exemplo 282
[3609] Cloridrato de 3-{ 5- [2-(morfolin-4-il)etil]-1 ,3,4-
oxadiazol-2-il}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0758
[3610] 4-(3 —{5-[2-(Morfolin-4-il)etil]-1,3,4-oxadiazol-2il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (13,4 mg, 26,8 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml, 12 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (100 pl, 4,0 M, 400 pmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1005/1206
999/1198 quantidade obtida foi 13,2 mg (95 % de pureza, 99 % de teoria).
[3611] LC-MS (método 7B) : Rt = 0,75 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 400 [M+H]+
[3612] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,861
(1,77), 1, 870 (2,27), 1, 901 (5,32), 1, 927 (5,51) , 1, 958
(2,31) , 1, 965 (1,93) , 2,188 (7,90), 2,221 (5,94) , 3, 054
(3,01) , 3, 083 (6,67), 3, 111 (6,94) , 3, 150 (4,90), 3, 182
(4,47) , 3,387 (10,60) , 3,416 (7,44), 3,501 (9,56), 3,529
(16,00) , 3,548 (14,27: ), 3,61í 3 (7,79), 3, 630 (7,67) , 3, 650
(5,24) , 3,796 (4,28), 3, 827 (8,02), 3, 858 (5,59) , 3, 983
(9,14), 4, 017 (6,40), 6, 132 (3,62) , 8,429 (11,14), 8, 851
(1,97) , 8, 992 (2,54) , 11,553 (1,50) .
Exemplo 283
[3613] Cloridrato de 3-[5-(2-feniletil)-1,3,4-oxadiazol-2- il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0759
[3614] 4-{5-Oxo-3-[5-(2-feniletil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (35,6 mg, 72,6 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml, 12 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (270 pl, 4,0 M, 1,1 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1006/1206
1000/1198 secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 34,6 mg (95 % de pureza, 106 % de teoria).
[3615] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,57 min.; MS (ESIpos) : m/z = 391 [M+HJ+
[3616] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,846
(0,38) , 1, 855 (0,45), 1,879 (1,14), 1,886 (1,16) , 1, 911
(1,25) , 1, 917 (1,20), 1, 942 (0,53), 1, 951 (0,44), 2,188
(1,79), 2,221 (1,38), 3,053 (0,52), 3, 085 (1,36) , 3, 103
(1,88), 3, 120 (3,97) , 3,139 (3,25), 3,203 (2,91), 3,222
(3,19), 3,239 (1,22), 3,387 (1,88), 3,418 (1,45), 6,099
(0,52) , 7, 175 (0,18), 7,183 (0,35), 7,191 (0,65), 7,200
(0,81), 7,205 (1,17), 7,209 (0, 98), 7,213 (0,96), 7,219
(1,08), 7,226 (0,99), 7,239 (0,25), 7,250 (0,25), 7,272
(1,14), 7,285 (16,00) , 7,293 (4, 93), 7,299 (4,81), 7,318
(0,47), 8,388 (2,07), 8,745 (0,43), 8, 933 (0, 54) .
Exemplo 284 [3617] Cloridrato de 3-[5-(4-clorobenzil)-1,3,4-oxadiazol2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0760
[3618] 4—{3—[5—(4-Clorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (34,3 mg, 67,1 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml, 12 mmol) e tratado com
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1007/1206
1001/1198 ácido clorídrico em 1,4-dioxano (250 μΐ, 4,0 M, 1,0 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 31,7 mg (95 % de pureza, 100 % de teoria).
[3619] LC-MS (método 1B) : Rt = = 0,61 min.; MS (ESIpos): m/z
= 411 [M+H]+
[3620] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,831
(0,62) , 1, 859 d, 65) , 1,889 (1,76), 1, 921 (0,70), 2,177
(2,52) , 2,210 (2,01), 3, 052 (0,73), 3,080 (1,94), 3,108
(1,93) , 3, 139 (0,78), 3,383 (3,14), 3,414 (3,02), 3,468
(2,81) , 4,328 (14,38) , 6,090 (0,39), 7,397 (1,78), 7,404
(1,32) , 7,419 (15,34) , 7,424 (16, 00), 7,439 (0, 99), 7,446
(1,43) , 8,384 (1,23), 8,621 (0 , 54), 8, 845 (0, 68) .
Exemplo 285
[3621] Tri-cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[5-(piridin2-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0761
[3622] 4—{3—[5—(4-Clorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (37,2 mg, 77,9 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml, 12 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (290 pl, 4,0 M, 1,2 mmol) à
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1008/1206
1002/1198
TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida
foi 39, 9 mg (95 % de pureza, 100 % de teoria) •
[3623] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,34 min.; MS (ESIneg) : m/ z
= 376 [M-H]~
[3624] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,866
(2,08) , 1,898 (5,66), 1, 928 (6,03), 1, 959 (2,42), 2,180
(9,02) , 2,212 (6,85) , 3, 045 (2,37), 3, 075 (6,40), 3, 105
(6,50), 3, 135 (2,56) , 3,378 (8,57), 3,408 (6,92) , 4, 620
(10,69) , 6,118 (6,28) , 7,539 (2,87), 7, 672 (3,22) , 8, 055
(2,58) , 8,413 (16,00) , 8,638 (4,54), 8,885 (1,59) , 9, 042
(2,09) .
Exemplo 286
[3625] Cloridrato de 3-(5-hidroxi-l,3,4-oxadiazol-2-il)-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0762
[3626] 4—{3—[5—(4-Clorobenzil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (38,9 mg, 93,4 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml, 12 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (350 pl, 4,0 M, 1,4 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1009/1206
1003/1198 foi 32,5 mg (95 % de pureza, 98 % de teoria).
[3627] LC-MS (método IB) : Rt = 0,17 min.; MS (ESIpos) : m/z = 303 [M+H]+ [3628] 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,42 (s, 1 H) , 9,02 (br. s., 1 H) , 8,85 (br. s., 1 H) , 8,29 (s, 1 H) , 6,14 (br. s., 1 H) , 3,51 a 3,63 (m, 1 H) , 3,36 a 3,42 (m, 2 H) , 3,09 (q, 2 H) , 2,20 (d, 2 H) , 1,91 (q, 2 H) .
Exemplo 287 [3629] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carbotioamida
Figure BR112017009207A2_D0763
[3630] 4-(3 -Carbamotioil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 132 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,6 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (660 pl, 4,0 M, 2,6 mmol) à TA por 16h. A secagem em vácuo produziu ο produto. A quantidade obtida foi 42,5 mg (90 % de pureza, 82 % de teoria).
[3631] LC-MS (método 7B) : Rt = 0,61 min.; MS (ESIpos) : m/z = 278 [M+H]+
[3632] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,544
(0,22), 1,555 (0,24) , 1,576 (0,51), 1,583 (0,65), 1, 610
(0,82) , 1,619 (0,59) , 1, 639 (0,33), 1,649 (0,32), 1, 834
(0,53) , 1,862 (1,44) , 1,892 (1,59), 1, 936 (1,10), 1, 975
(0,83), 1, 981 (0,79) , 2,135 (10,31), 2,153 (2,26) , 2,185
(1,77), 2,839 (0,28) , 2,869 (0,73), 2,896 (0,76), 2,926
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1010/1206
1004/1198 (0,36), 3, 037 (0, 62), 3, 066 (1,73), 3, 095 (1,79), 3, 125 (0,76), 3,226 (0, 89), 3,259 (0, 88), 3,401 (2, 60), 3,513 (0, 86), 3,566 (16, 00), 6, 058 (0,76), 8,499 (5, 89), 8,711 (0,53), 8, 916 (0,73), 9, 435 (0, 67), 9, 497 (2,10), 11,857 (0,59) .
Exemplo 288 [3633] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[5-(tiofen-2il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona [3634] 4-{5-Oxo-3-[5-(tiofen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (49,0 mg, 105 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (390 pl, 4,0 M, 1,6 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 40,3 mg (100 % de pureza, 95 % de teoria).
[3635] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,50 min.; MS (ESIpos) : m/z =369 [M+H]+ [3636] 4H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9,09 (br. s, 1 H) , 8,91 (br. s, 1 H) , 8,49 (s, 1 H) , 8,06 (d, 1 H) , 7,95 (dd, 1 H) , 7,33 (dd, 1 H) , 6,13 (br. s., 2 H) , 3,52 a 3,65 (m, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 2,22 (m, 2 H), 1,82 a 2,00 (m, 2 H) .
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1011/1206
1005/1198
Exemplo 289 [3637] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[5-(2,2,2- trifluoroetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazolo[1,5- [3638] 4-{5-0XO-3-[5-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3,4- oxadiazol-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (70,0 mg, 149 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (560 pl, 4,0 M,
2,2 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 41,2 mg (98 % de pureza, 67 % de teoria).
[3639] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,43 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 369 [ M+H] +
[3640] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 870
(2,19), 1, 901 (5,23) , 1, 931 (5,25) , 1,961 (2,08) , 2,188
(7,77) , 2,220 (5,86), 3, 056 (2,46) , 3,083 (5,57), 3, 111
(5,44) , 3, 140 (2,22), 3,382 (9,75) , 3,414 (7,22), 3,565
(8,77), 3,582 (2,75) , 4,294 (5,43), 4,320 (16,00), 4,347
(15,39) , 4,373 (4,85) , 6,139 (1,22) , 8,435 (5,14) , 8,865
(1,54) , 9, 023 (2,08) , 12,129 (0,35) .
Exemplo 290
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1012/1206
1006/1198 [3641] Cloridrato de 3-[5-(2-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0764
[3642] 4 —{3 —[5-(2-Clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (76,3 mg, 154 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (580 μΐ, 4,0 M, 2,3 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 60,8 mg (100 % de pureza, 91 % de teoria).
[3643] LC-MS = 397 [M+H]+ (método 1B): Rt = 0,58 min.; MS (ESIpos): m/z
[3644] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,892
d, 63) , 1, 901 (1, 98), 1, 926 (5,17) , 1, 933 (5,20) , 1, 957
(5,77), 1, 964 (5,41), 1,989 (2,46), 1, 997 (2,04), 2,199
(7,99), 2,232 (6,14), 3,061 (2,05), 3,090 (4,96) , 3, 117
(4,97) , 3, 146 (2,14), 3,386 (8,32) , 3,416 (6,38) , 3,564
(4,14) , 3,573 (2,32), 3, 603 (4,01), 3, 633 (1,90), 6, 147
(5,71) , 7,589 (3,61), 7,592 (3,90) , 7, 607 (9,24), 7, 611
(9, 20) , 7,626 (7,29), 7, 630 (7,30), 7, 640 (5,60) , 7, 645
(5,92) , 7, 660 (8,35), 7, 664 (8,70), 7,679 (4,74), 7, 683
(4,16) , 7,728 (11,20), 7,730 (10,67) , 7,748 (7,08), 7,751
(6,34), 8, 145 (7,74), 8,149 (7,79), 8,164 (6,97) , 8,168
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1013/1206
1007/1198 (6, 60), 8,510 (16, 00), 8, 999 (1, 80), 9, 122 (2,34).
Exemplo 291 [3645] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[5-(piperidin-1ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0765
[3646] 4—{5 -Oxo-3-[5-(piperidin-l-ilmetil)-1,3,4oxadiazol-2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (33,3 mg, 68,9 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (260 pl, 4,0 M, 1,0 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 31,9 mg (95 % de pureza, 96 % de teoria).
[3647] LC-MS (método 7B) : Rt = = 0, 92 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 384 [ M+H] +
[3648] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,512
(0,46), 1,776 (1,77), 1,789 (2,04), 1, 801 (1,37), 1, 878
(0,33), 1, 900 (0,82), 1, 934 (0,78), 1, 964 (0,34), 2,072
(16,00) , 2,184 (1,08) , 2,217 (0,79), 3, 053 (0,50), 3, 082
(0,93) , 3, 110 (0,93) , 3, 140 (0,56), 3,387 (1,43), 3,413
(0,89) , 3,566 (3,46) , 3,581 (0, 6 6) , 4, 610 (0,98) , 6, 148
(1,76) , 8,468 (3,23) , 8,915 (0 ,24), 9, 042 (0, 32) .
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1014/1206
1008/1198
Exemplo 292 [3649] Cloridrato de 3-{5-[ (2-oxopirrolidin-l-il) metil]1,3,4-oxadiazol-2-il}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5
a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0766
[3650] 4-(5 -Oxo-3-{5-[ (2-oxopirrolidin-l-il)metil]-1,3,4- oxadiazol-2-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (48,2 mg, 99,7 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (370 pl, 4,0 M,
1,5 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 42,2 mg (95 % de pureza, 96 % de teoria).
[3651] LC-MS (método 7B) : Rt = 0,71 min.; MS (ESIpos) : m/z = 384 [M+H]+
[3652] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 859
(0,62) , 1,890 (1,66), 1, 922 (1,82), 1, 956 (1,60), 1, 975
(2,78) , 1, 994 (3,98) , 2,013 (3,00), 2,031 (1,09), 2,072
(12,56) , 2,186 (2,65) , 2,219 (2,10), 2,283 (4,13), 2,303
(6,18), 2,323 (3,24) , 3,056 (0,75), 3, 083 (1,86), 3, 112
(1,90), 3, 141 (0,76), 3,387 (2, 66), 3,414 (2,25) , 3,461
(4,21) , 3,478 (6,67), 3,496 (4, 07), 3,566 (3,79) , 4,714
(16,00) , 6,120 (0,80) , 8,411 (2,43), 8,770 (0,37), 8, 963
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1015/1206
1009/1198 (0,47) .
Exemplo 293 [3653] Cloridrato de 3-(5-cicloexil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-
7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
N.
xHCI NO 'n^nh [3654] 4-[3-(5-Cicloexil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (98,8 mg, 211 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (790 pl, 4,0 M, 3,2 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila água e purificado através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente:
0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). Os solventes foram removidos e 1 ml de ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4M) foi adicionado. A secagem em vácuo produziu o produto.
A quantidade obtida foi 45,5 mg (96 % de pureza, 51 % de teoria).
[3655] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,56 min.; MS (ESIpos) : m/z = 369 [M+H]+ [3656] 2H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,229
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1016/1206
1010/1198
(1,20), 1,238 (1,13), 1,247 (0,81), 1,261 (1,69), 1,268
(2,91) , 1,277 (1,70), 1,291 (2,26) , 1,298 (3,97) , 1,305
(2,24) , 1,320 d, 65) , 1,328 (2,65), 1,348 (2,21), 1,354
(2,96) , 1,361 (2,07), 1,384 (6,36) , 1,415 (6,22), 1,436
(1,52) , 1,444 (2,57) , 1,542 (2,55) , 1,550 (2,63), 1,574
(6,11) , 1,578 (6,20) , 1, 602 (6,02) , 1,609 (5,81) , 1, 632
(2,59) , 1, 639 (3,25) , 1, 655 (3,35) , 1, 664 (2,71), 1,676
(2,39) , 1, 687 (2,93) , 1,747 (5,30) , 1,755 (7,00), 1,764
(5,49) , 1,778 (4,95) , 1,787 (5,65) , 1,796 (3,79) , 1,886
(1,77), 1, 911 (4,83) , 1, 943 (5,36) , 1, 974 (2,22), 2,051
(6,53), 2,058 (6,52) , 2,070 (3,87) , 2,083 (5,81) , 2,090
(5,41) , 2,176 (7,55) , 2,209 (5,83) , 2, 945 (1,47), 2, 954
(2,82) , 2, 963 (1,77), 2, 973 (3,01) , 2, 981 (5,35) , 2, 991
(2,85) , 3, 000 (1,70), 3, 009 (2,65) , 3, 018 (1,44), 3, 039
(1,93) , 3,069 (5,22), 3,097 (5,31) , 3, 128 (2,08) , 3,370
(7,17) , 3,400 (5,78), 6, 083 (9,31), 8,384 (16,00), 9, 046
(1,57) , 9, 161 (2,07) .
Exemplo 294 [3657] Cloridrato de 3-(5-ciclobutil-l,3,4-oxadiazol-2- il)-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0767
[3658] 4-[3-(5-Ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (14,7 mg, 33,4 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml) e tratado com ácido
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1017/1206
1011/1198 clorídrico em 1,4-dioxano (130 μΐ, 4,0 M, 500 pmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 13,1 mg (90 % de pureza, 94 % de teoria).
[3659] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,48 min.; MS (ESIpos) : m/z = 341 [M+H]+
[3660] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 844
(1,96) , 1, 853 (2,23), 1, 878 (4,85), 1,883 (4,73) , 1,909
(5,15), 1, 917 (4, 97), 1, 942 (3, 65), 1, 951 (4,34), 1, 972
(3,27) , 1, 979 (3,36), 1, 992 (2,58), 2,000 (2,05), 2,012
(1,04), 2,015 (1,03), 2,031 (1,12), 2,053 (3,52) , 2,074
(5,93) , 2,081 (3,29), 2,097 (5,20), 2,102 (4,99), 2,118
(2,74) , 2,125 (4, 07), 2,146 (2,12), 2,187 (6,35) , 2,221
(6,09), 2,373 (5,82), 2,379 (8,48), 2,387 (8,11), 2,400
(11,82) , 2,407 (13,08), 2,417 (5,91), 2,426 (9,88) , 2,448
(3,31) , 3, 055 (1, 96), 3, 085 (4,83), 3, 113 (5,29) , 3, 143
(2,74) , 3,420 (12,50), 3,460 (13,58), 3,566 (16,00), 3,763
d, 61) , 3,782 (4,62), 3,784 (4,42), 3, 803 (6,42), 3, 806
(6,04), 3, 824 (4, 07), 3, 827 (3, 91), 3, 846 (1,17), 6, 101
(1,72), 8,399 (5,56), 8,740 (1,52), 8, 919 (2, 27) .
Exemplo 295 [3661] Cloridrato de 3-(5-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1018/1206
1012/1198
Figure BR112017009207A2_D0768
[3662] 4-[3-(5-Butil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (35,6 mg, 80,3 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (300 pl, 4,0 M, 1,2 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 17,0 mg (95 % de pureza, 53 % de teoria).
[3663] LC-MS (método 1B): Rt = 0,52 min.; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
[3664] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 906
(7,17) , 0, 924 (16,00) , 0, 943 (7, 94), 1,348 (0,65), 1,367
(2,26) , 1,385 (3,79) , 1,404 (3,77), 1,423 (2,26) , 1,441
(0,60), 1,709 (1,20), 1,728 (3,10), 1,747 (4,12), 1,766
(2,98) , 1,784 (1,03), 1,869 (0,54), 1, 877 (0,69), 1, 903
d, 63) , 1, 908 (1,72), 1, 934 (1, 80), 1, 940 (1,75), 1, 965
(0,78), 1, 973 (0, 6 6) , 2,182 (2,78), 2,214 (1,98), 2,872
(4,28) , 2,891 (7,08), 2, 909 (4,03), 3, 049 (0,78), 3, 075
d, 85) , 3, 104 (1,88), 3,132 (0,85), 3,407 (2, 6 6) , 3,542
(0,91), 3,565 (6,26) , 3, 601 (0,73), 6, 092 (1,34), 8,390
(4,31) , 8, 943 (0,58), 9, 088 (0,78) .
Exemplo 296
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1019/1206
1013/1198 [3665] Cloridrato de 3-(3-terc-butil-l,2,4-oxadiazol-5- il)-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0769
[3666] 4-[3-(3-Terc-buti1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (104 mg, 228 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3,9 ml, 46 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (860 pl, 4,0 M, 3,4 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 90,3 mg (100 % de pureza, 101 % de teoria).
[3667] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,99 min.; MS (ESIpos) : m/z = 357 [M+H]+
[3668] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,376
(16,00) , 1,835 (0,10) , 1,844 (0,11), 1,868 (0,32), 1, 875
(0,32) , 1, 900 (0,35), 1, 906 (0,34), 1, 931 (0,15) , 1, 940
(0,13) , 2,177 (0,50), 2,210 (0,40), 2,566 (2,49), 3, 082
(0,18), 3, 112 (0,35), 3,141 (0,21), 3,313 (3,03), 3,379
(0,54), 3,411 (0,43), 6, 098 (0,12), 8,820 (0,08) , 8, 938
(0, 10), 11,555 (0, 04) .
Exemplo 297 [3669] Cloridrato de 3-[3-(2-metoxietil)-1,2,4-oxadiazol5-il]-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidinPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1020/1206
1014/1198
5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0770
[3670] 4—{3—[3—(2-Metoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (66,9 mg, 146 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (550 pl, 4,0 M,
2,2 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 47,8 mg (100 % de pureza, 83 % de teoria).
[3671] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,65 min. ; MS (ESIpos):
m/z = 359 [M+H ] +
[3672] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,833
(0,24), 1,866 (0,64), 1,896 (0,70), 1, 927 (0,28) , 2,184
(1,09), 2,215 (0,88) , 2,576 (4,24), 2, 966 d, 62) , 2, 983
(3,50) , 2, 998 (1,77), 3, 083 (0,45), 3, 120 (0,79), 3, 151
(0,46), 3,260 (16,00) , 3,391 (1,23), 3,416 (0,98) , 3,566
(1,84), 3,743 (1,69), 3,759 (3,44), 3,775 (1,57) , 6, 139
(0,13), 8,714 (0,13), 8,881 (0 ,19), 11, 546 (0 ,06) .
Exemplo 298 [3673] Cloridrato de 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1021/1206
1015/1198
Figure BR112017009207A2_D0771
[3674] 7 — [ 1— (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ato
de etila (75,0 mg, 185 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano
(2,0 ml, 2 3 mmo1) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-
dioxano (700 μΐ, 4,0 M, 2,8 mmol) à TA por 16h.
Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 43,0 mg (100 % de pureza, 68 % de teoria).
[3675] LC-MS (método 1B): Rt = 0,45 min. ; MS (ESIpos): m/z
= 305 [M+H]+
[3676] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,263
(4,62) , 1,281 (10, 09), 1,298 (4,73) , 1, 825 (0,35), 1, 857
(1,07), 1,889 (1,19), 1,921 (0,48), 2,131 (1,83), 2,161
(1,38), 2,421 (16, 00), 3, 031 (0,41), 3, 059 (1,06), 3, 086
(1,09), 3, 113 (0,47), 3,378 (1,42), 3,467 (0,52), 3,474
(0,37), 3,490 (0, 62), 3,496 (0,97) , 3,503 (0,61), 3,519
(0,35) , 3,526 (0,47), 4,258 (1,33), 4,276 (4,18), 4,293
(4,12) , 4,311 (1,28), 5,910 (2,79), 9, 071 (0,51) , 11,348
(0,88) .
Exemplo 299
[3677] Cloridrato de 3- [3- (4 -fluorobenzil)- -1,2,4-
oxadiazol-5-il]-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[l,5a]pirimidin-5(4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0772
[3678] 4—{3 — [3— (4-Fluorobenzil) -1,2,4-oxadiazol-5-i1] -2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (80,3 mg, 158 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (590 pl, 4,0 M, 2,4 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 50,1 mg (100 % de pureza, 71 % de teoria).
[3679] LC-MS (método 7B): Rt : = 1,27 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 409 [M+H]+
[3680] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 837
(0,74), 1,867 (2,17), 1,898 (2,37), 1, 931 (0,95) , 2,171
(3,59) , 2,204 (2, 90), 3, 067 (0,91), 3,097 (2,24), 3, 123
(2,30) , 3, 152 (1,04), 3,376 (3,85), 3,407 (3,02) , 3,566
(12,82), 4, 139 (16,00), 6,149 (0,56) , 7, 147 (4,21), 7,169
(8,81), 7,192 (4, 98), 7,403 (4,45) , 7,417 (5,27), 7,424
(4,75) , 7,439 (3,76), 8,791 (0 ,56), 8, 931 (0, 77) .
Exemplo 300
[3681] Cloridrato de 3-(3- etil-1,2 ,4-oxadiazol-5-i .1)-2-
meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0773
[3682] 4-[3-(3-Etil-l,2,4-oxadiazol-5-i1)-2-metil-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (91,1 mg, 213 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (800 pl, 4,0 M, 3,2 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 58,3 mg (100 % de pureza, 75 % de teoria).
[3683] LC-MS (método 7B): Rt = 0,99 min.; MS (ESIpos): m/z
= 329 [M+H]+
[3684] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,271
(6, 97), 1,290 (14,47), 1,309 (6,93), 1,850 (0, 68), 1, 876
(1,72), 1, 906 (1,85), 1,938 (0,75), 2,180 (2,66), 2,213
(2, 09), 2,575 (14,12), 2,737 (2,42), 2,756 (6,61), 2,775
(6,32), 2,794 (1, 97), 3, 087 (1, 08), 3, 115 (1,85), 3,144
(1, 08), 3,380 (2,84), 3,411 (2,19), 3,566 (16,00), 3,591
(1,09), 3,618 (0,55), 6,137 (0,75), 8,811 (0,45), 8, 936
(0,57) . Exemplo 301
[3685] Cloridrato de 2-metil-7-(piperidin-4-il)-3-[3-
(propan-2-il)-l,2,4-oxadiazol-5-il]pirazolo[1 a]pirimidin-5(4H)-ona , 5-
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Figure BR112017009207A2_D0774
[3686] 4-{2 -MetÍ1-5-OXO-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4oxadiazol-5-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (71,6 mg, 162 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (610 pl, 4,0 M, 2,4 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 51,3 mg (100 % de pureza, 84 % de teoria).
[3687] LC-MS (método 7B) : Rt = = 1,12 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 343 [M+H]+
[3688] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,315
(16,00), 1,333 (16, 00), 1,858 (0,36 ), 1,889 (0,94) , 1,916
(1,01), 1, 946 (0,41) , 2,176 (1,46) , 2,209 (1,12), 2,570
(8,28) , 3, 071 (0,94) , 3,089 (1,68) , 3,106 (2,44), 3, 123
(1,66), 3, 140 (0,97) , 3,376 (1,54) , 3,408 (1,19), 3,556
(0,37), 3,585 (0,61) , 3,615 (0,30) , 6,120 (0,50), 8, 909
(0,26) , 8, 995 (0,34) .
Exemplo 302
[3689] Cloridrato de 3- [3- (2- terc-butoxietil)-1 ,2,4-
oxadiazol-5-il]-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[l,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1025/1206
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Figure BR112017009207A2_D0775
[3690] 4—{3—[3 — (2-Terc-butoxietil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]2-metÜ-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (42,0 mg, 83,9 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (310 pl, 4,0 M, 1,3 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A guantidade obtida foi 30,6 mg (100 % de pureza, 83 % de teoria).
[3691] LC-MS (método 7B) : Rt = 1,19 min.; MS (ESIpos) : m/z = 401 [M+H]+
[3692] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-Ú6) delta [ppm]: 1, 113
(16,00) , 1,837 (0,12) , 1,864 (0,32), 1,896 (0,35), 1, 927
(0,14), 2,181 (0,50), 2,215 (0,40), 2,578 (1,82), 2,878
(0,64), 2,895 (1,26) , 2,910 (0,61), 3, 122 (0,32), 3,383
(0,55) , 3,414 (0,43), 3,587 (0, 16), 3,720 (0,65), 3,736
(1,27), 3,752 (0,58), 6,131 (0,07), 8,708 (0,09), 8,879
(0,12) .
Exemplo 303 [3693] Cloridrato de 3-(3-terc-butil-l,2,4-oxadiazol-5- il)-7-[2-(2,2-dimetilpropil)piperidin-4-il]pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1026/1206
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Figure BR112017009207A2_D0776
[3694] 4 -[3- (3-Terc-buti1-1,2,4-oxadiazol-5-i1)-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]-2-(2,2dimetilpropil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (36,1 mg, 70,4 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,1 ml, 24 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (260 pl, 4,0 M, 1,1 mmol) à TA por 16h. A mistura foi tratada por lh à TA em um banho supersônico. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 29,7 mg (97 % de pureza, 91 % de teoria) .
[3695] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,24 min.; MS (ESIneg) : m/z = 411 [M-H]~
[3696] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 947
(10,09) , 1,369 (16,00), 1,525 (0,29) , 1,558 (0,28) , 1,796
(0,19), 1, 817 (0,21), 1, 831 (0,17), 1, 853 (0,16), 1, 961
(0,05), 1, 986 (0,12), 2,013 (0,14), 2,041 (0,07), 2,115
(0,45) , 2,128 (0,44), 3, 186 (0,13), 3,231 (0,23) , 3,264
(0,12), 3,566 (7,38), 3,743 (0,13), 6,208 (0,05), 8,513
(0,23) , 8,718 (0,09), 8, 936 (0 , 07) .
Exemplo 304 [3697] Cloridrato de 3-[4-(3-metilbutil)-1,3-tiazol-2-il]-
7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0777
[3698] 4—{3—[4—(3-Metilbutil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-
carboxilato de terc-butila (35,0 mg, 74,2 pmol) foi
dissolvido em 1,4-dioxano (1,5 ml) e tratado com ácido
clorídrico em 1,4-dioxano (370 pl, 4,0 M, 1,5 mmol) à TA
por 16h. Os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de fase reserva (método: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,01%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 10% B, 4,50min. = 20% B, 15,50 min. = 85% B, 16,00 a 18,50 min. = 100% B, 18,75,00 a 22,00 min. = 20% B). Os solventes foram removidos e o resíduo foi tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4M, 0,5 ml) e o solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 24,0 mg (70 % de pureza, 51 % de teoria).
[3699] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,28 min.; MS (ESIneg) : m/z = 370 [M-H]~
[3700] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 931
(16,00) , 0,944 (14,71), 0 , 948 (10, 95) , 1,584 (1,98), 1,599
(3,34) , 1, 613 (1,85), 1, 886 (0,55), 1, 918 (1,58) , 1, 950
(1,70), 1, 975 (0,71), 2, 205 (2,39), 2,238 (1,93) , 2,349
(6,44), 2, 656 (1,86), 2, 674 (1,95), 2,756 (1,53) , 2,774
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1028/1206
1022/1198
(2,06) , 2,792 (1,50), 3, 063 (0,60), 3,094 (1,70), 3, 123
(1,77), 3, 152 (0,73), 3,393 (2,37), 3,424 (1,96), 3, 621
(1,01), 6,213 (0,44), 6,259 (0,33) , 7,224 (2,94), 8,526
(0,60), 8,581 (0,24), 8,828 (0 ,55), 8, 976 (0, 73) .
Exemplo 305 [3701] Cloridrato de 3-{5-[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]1,3,4-oxadiazol-2-il}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0778
[3702] 4—(3—{5—[1—(4-Metoxifenil)ciclopropil]-1,3,4oxadiazol-2-il}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (42,0 mg, 78,9 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (300 pl, 4,0 M, 1,2 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 30,6 mg (100 % de pureza, 83 % de teoria).
[3703] LC-MS (método 11B): Rt = 1,05 min. ; MS (ESIpos):
m/z = 433 [M+H] +
[3704] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,399
(3,75) , 1,412 (11,44), 1,418 (10,99), 1,429 (4,65) , 1, 681
(4,48) , 1,691 (11,29), 1, 698 (10, 60), 1,709 (4,06), 1,876
(1,20) , 1,908 (3,41), 1,934 (3,87), 1, 965 (1,84), 2,165
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1029/1206
1023/1198 (5, 19), 2,197 (4,38), 3, 035 (1,28), 3, 065 (3, 64), 3, 093 (3, 85), 3, 122 (1, 66), 3,364 (4, 98), 3,395 (4,20), 3,534 (1,47), 3,564 (3, 96), 3,594 (1, 62), 6, 086 (6, 17), 6, 905 (14,25), 6,927 (15,88), 7,345 (16,00), 7,367 (14,42), 8,323 (12,39), 9, 029 (1,13), 9, 144 (1,56).
Exemplo 306 [3705] Cloridrato de 2-metil-3-[3-(4-metilfenil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin5 (4H)-ona
N.
νΎη [3706] 4-{2-Meti1-3-[3-(4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (60,7 mg, 124 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml, 29 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (460 pl, 4,0 M, 1,9 mmol) à TA por 16h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 44,9 mg (100 % de pureza, 85 % de teoria).
[3707] LC-MS (método 7B) : Rt = 1,38 min.; MS (ESIpos) : m/z = 391 [M+H]+ [3708] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,855 (0,51), 1, 887 (1,42), 1, 918 (1,53), 1, 950 (0, 61), 2,195 (2,34), 2,227 (1,87), 2,406 (16,00), 2,638 (14,14), 3,085
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1030/1206
1024/1198
(0,64), 3, 114 (1,36) , 3, 132 (1,37), 3, 165 (0,67), 3, 389
(2,63) , 3,420 (2,00) , 3,566 (3,67) , 3,595 (1,10), 3, 625
(0,54), 6, 132 (1,21), 7,388 (4,79), 7,408 (4,95) , 8, 074
(4,16) , 8,094 (3,81), 8 ,794 (0,32), 8, 930 (0, 47) .
Exemplo 307
[3709] Cloridrato de 3- [4- (1,3-difluoro-2- metilpropan -2-
il)-1,3-tiazol-2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-
Figure BR112017009207A2_D0779
[3710] 4—{3—[4—(1,3-Difluoro-2-metilpropan-2-il)-1,3tiazol-2-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (35,5 mg, 71,9 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,4 ml) e tratado com ácido clorídrico (360 pl, 4,0 M, 1,4 mmol) em 1,4-dioxano à TA por 16 h. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 33,5 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[3711] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,05 min.; MS (ESIpos) : m/z = 394 [M+H]+
[3712] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,407
(16,00) , 1,857 (0,86) , 1,888 (2,12), 1,919 (2,21), 1, 950
(0,94) , 2,202 (3,20) , 2,235 (2,50), 3,065 (1,03), 3,097
(2,52) , 3, 126 (2,50), 3, 156 (1, 00), 3,393 (3,68) , 3,422
(3,01) , 4, 674 (1,59) , 4, 699 (4,38), 4,709 (4,60), 4,730
(1,30), 4,797 (1,58) , 4,817 (4,24), 4, 827 (4,49), 4,849
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1031/1206
1025/1198 (1,15), 7,425 (13,81), 8,423 (1,15), 8,728 (0,74), 8,918 (1,00) .
Exemplo 308 [3713] Cloridrato de 3-(4-etil-l,3-tiazol-2-il)-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0780
[3714] 4 -[3- (4-Etil-1,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (54,0 mg, 126 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (630 pi, 4,0 M, 2,5 mmol) à TA por 16h. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade
obtida foi 50, 5 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria) •
[3715] LC-MS (método 11B) : Rt = 0, 95 min. ; MS (ESIpos):
m/z = 330 [M+H]+
[3716] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,261
(7,76) , 1,280 (16,00) , 1,299 (7,64) , 1,898 (0,78), 1, 925
(1,93) , 1, 957 (2,07), 1, 986 (0,86) , 2,206 (3,04) , 2,239
(2,31) , 2,772 (1,99), 2,791 (5,11) , 2,809 (4,88), 2,828
(1,60), 3,065 (0,89) , 3,094 (2,13) , 3,123 (2,14), 3, 150
(0,84), 3,389 (2,96) , 3,422 (2,32) , 3,601 (0,76), 3, 629
(1,31), 3, 656 (0,68), 6,250 (0,97) , 7,245 (3,34), 8,590
(0,96) , 8, 902 (0,68), 9, 029 (0 ,86) .
Exemplo 309
[3717] Cloridrato de 3-[4-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il] Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1032/1206
1026/1198
7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0781
[3718] 4—{3—[4—(4-Metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (57,6 mg, 117 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,3 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (590 pl, 4,0 M, 2,3 mmol) à TA por 16h. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 57,2 mg (95 % de pureza, 100 % de teoria).
[3719] LC-MS (método IB): Rt : = 0,76 min.; MS (ESIpos): m/z
= 392 [M+H]+ [3720] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,894
(0,57) , 1, 925 (1,52), 1, 956 (1, 60), 1, 985 (0,62), 2,224
(2,40) , 2,258 (1,94), 2,354 (16, 00), 3, 078 (0,69), 3,109
(1,67) , 3, 135 (1,73), 3,165 (0,70), 3,404 (2,38), 3,433
(1,87), 3, 641 (0,80), 6,217 (0,36), 7,274 (4, 86), 7,295
(5,05), 7, 942 (8, 80), 7, 956 (5,19), 7,976 (4, 67), 8,529
(1,05) , Exemplo [3721] 8,785 (0,36), 8,954 (0,44). 310 Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3- -[4-(propan-2-
il)-1,3-tiazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1033/1206
1027/1198
Figure BR112017009207A2_D0782
[3722] 4-{5-Oxo-3-[4 - (propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (49,5 mg, 112 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,2 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (560 μΐ, 4,0 M, 2,2 mmol) à TA por 16h. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 46,4 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[3723] LC-MS (método IB) : Rt = = 0,67 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 343 [M+H]+
[3724] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,299
(16,00), 1,316 (15, 66; ), 1,897 (0,39) , 1, 924 (0,98) , 1, 954
(1,06), 1, 985 (0,44), 2,203 (1,54), 2,236 (1,18), 3,069
(0,48), 3,091 (1,34), 3, 105 (1,36) , 3, 122 (2,00) , 3, 139
(0,98) , 3, 155 (0,63) , 3,387 (1,54), 3,419 (1,18), 3,595
(0,41), 3, 625 (0,65), 3, 654 (0,33) , 6,230 (0,43), 7,220
(1,73) , 8,573 (0,37), 8, 906 (0 ,34), 9, 039 (0, 44) .
Exemplo 311
[3725] Cloridrato de 3- (4-ciclopropil-l,3-tiazol-2-i .1)-7-
(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1034/1206
1028/1198 xHCI
Figure BR112017009207A2_D0783
[3726] 4-[3-(4-Ciclopropil-l,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (51,0 mg, 116 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,3 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (580 pl, 4,0 M, 2,3 mmol) à TA por 16h. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade
obtida foi 47,8 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[3727] LC-MS (método 1B): Rt : = 0, 62 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 342 [: M+H] +
[3728] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,916
(14,53) , 0,93( 5 (8,94), 1, 872 (1,11) , 1,906 (2,95) , 1, 930
(3,19), 1, 963 (1,27), 2,100 (1,05) , 2,119 (2,00) , 2,133
(3,37) , 2,147 (1,90), 2,166 (1,10) , 2,198 (4,41), 2,232
(3,42) , 3,062 (1,24), 3,092 (3,06) , 3,121 (3,17) , 3, 151
(1,22), 3,388 (4,37), 3,420 (3,38) , 3,579 (1,14), 3, 606
(1,74), 3, 636 (0,89) , 6, 171 (0,97) , 7,164 (16,00), 8,431
(2,87) , 8,786 (1,02), 8 , 962 (1 , 22) .
Exemplo 312
[3729] Cloridrato de 3-[4-(2,4-dimetilfenil)-1,3-tiazol-2il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1035/1206
1029/1198
Figure BR112017009207A2_D0784
[3730] 4—{3—[4—(2,4-Dimetilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (47,7 mg, 94,3 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,9 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (470 pl, 4,0 M, 1,9 mmol) à TA por 16h. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 46,0 mg (100 % de pureza, 102 % de teoria).
[3731] LC-MS (método 7B) : Rt = 1,52 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 406 [M+H]+
[3732] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,899
(0,43) , 1, 930 (1,20) , 1,956 (1,32), 1, 987 (0,58), 2,217
(1,86), 2,250 (1,53) , 2,325 (13,28), 2,437 (16,00), 3, 072
(0,46), 3, 101 (1,30) , 3,130 (1,35) , 3,160 (0,55), 3,397
(1,85), 3,427 (1,49) , 3,602 (0,40), 3, 633 (0,68), 3,664
(0,38) , 6,208 (0,34) , 7,099 (1,59) , 7,119 (1,78), 7, 141
(3,23) , 7, 604 (2,67) , 7,623 (8, 6 6) , 8,516 (1,61) , 8,838
(0,41), 8,862 (0,44), 9, 006 (0, 61), 9, 029 (0, 50) .
Exemplo 313
[3733] 3-(3 -Terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-7-(piperidin-
4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1036/1206
1030/1198
Figure BR112017009207A2_D0785
[3734] Dicloridrato de 3-(3-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-5il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona (7,70 g, 18,5 mmol) foi dissolvido em água (45 ml). Solução aquosa de hidróxido de sódio (30 ml, 1,0 M, 30 mmol) foi adicionada até que urn pH de cerca de 9 fosse alcançado. Ο precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. A quantidade obtida foi 5,98 g (100 % de pureza, 94 % de teoria).
[3735] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,10 min.; MS (ESIpos) : m/z = 343 [M+H]+
[3736] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,150
(0,13), -0,009 (1,27), 0,007 (1,04) , 0,145 (0,11), 1, 147
(0,19), 1, 172 (0, 08), 1,333 (16, 00) , 1,694 (0,12), 1,727
(0,32) , 1,763 (0,36), 1,791 (0,15) , 2,124 (0,50), 2,156
(0,43) , 2,327 (0, 18), 2,366 (0, 16) , 2,669 (0,16), 2,709
(0,18), 2, 969 (0,25), 3,002 (0,48) , 3,034 (0,25), 3,376
(0,78), 3,567 (0,06), 5,718 (0,51) , 8,160 (1,11), 8,509
(0,06), Exemplo [3737] 8,588 (0, 07) . 314 2-MetÍ1-5-OXO-7-(piperidin-4- -il)-4,5- -di-
hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1037/1206
1031/1198
Figure BR112017009207A2_D0786
[3738] Cloridrato de 2-Metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (100 mg, 293 pmol) foi dissolvido em água (1 ml). Solução aquosa de hidróxido de sódio (500 pl, 1,0 M, 500 pmol) foi adicionada até que urn pH de cerca de 9 fosse alcançado. 0 precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e seco em vácuo. A quantidade obtida foi 62,0 mg (100 % de pureza, 69 % de teoria).
[3739] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,95 min.; MS (ESIpos) : m/z = 305 [M+H]+
[3740] 4H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0, 120
(1,12), -0,007 (10,41), 0,006 (9,29) , 0,116 (1,12), 0, 854
(0,22), 1, 147 (2,01), 1,235 (1,34), 1,259 (1,79), 1,273
(3,80) , 1,287 (1,68), 1,455 (0,22), 1,480 (0,45), 1,499
(0,45) , 1,505 (0,45), 1,876 (0,56), 1, 901 (0,56), 2,357
(1,34), 2,361 (1,79), 2,365 (1,34), 2,401 (5,59) , 2, 601
(0,45) , 2, 631 (1,57), 2, 635 (1,90), 2, 638 (1,45), 3, 030
(0,56) , 3, 053 (0,56), 3,223 (0,45), 3,286 (16,00), 3,567
(0,90), 4,233 (0,45), 4,247 (1,12), 4,261 (1,12), 4,275
(0,34), 5, 824 (0,34) .
Exemplo 315
[3741] Cloridrato de 5-OXO-7-(piperidin -4-il)-4 ,5-di-
hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato propan-2-ila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1038/1206
1032/1198
Figure BR112017009207A2_D0787
x HCI [3742] 7-[l - (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de propan-2-ila (127 mg, 313 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (1,2 ml, 4,0 M, 4,7 mmol) à TA por 3 h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 51,9 mg (100 % de pureza, 49 % de teoria).
[3743] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,02 min.; MS (ESIpos) : m/z = 305 [M+H]+
[3744] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,122
(0,08) , -0,009 (0,81), 0, 114 (0,08), 1,146 (0,09), 1, 177
(0,08) , 1,189 (0,08) , 1,233 (0,08), 1,305 (16,00), 1,317
(15,98) , 1,430 (0,07), 1,442 (0, 08), 1,825 (0,32), 1, 832
(0,38) , 1, 851 (1,00), 1, 857 (1,02), 1,877 (1,09), 1,883
(1,07), 1, 902 (0,47), 1,909 (0,41), 2,072 (0,43), 2,146
(1,51) , 2,172 (1,26) , 2,361 (0,07), 2,635 (0,08) , 3, 048
(0,59) , 3, 072 (1,14), 3,096 (0, 64), 3,365 (1,60), 3,390
(1,35) , 3,486 (0,39) , 3,510 (0,73), 3,534 (0,37), 3,566
(4,43) , 5, 085 (0,07), 5, 097 (0,44), 5,110 (1,18), 5, 122
(1,61) , 5, 135 (1,17), 5, 147 (0,44), 5,160 (0,07), 6, 006
(0,99) , 8,168 (3,13), 8, 814 (0,21), 8,980 (0,26) , 11,495
(0,24) .
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1039/1206
1033/1198
Exemplo 316 [3745] Cloridrato de N-metil-N-[(5-metil-l, 2-oxazol-3il) metil]-5-OXO-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Figure BR112017009207A2_D0788
[3746] 4-(3-{Metil[(5-metil-l,2-oxazol-3il)metil]carbamoil}-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (74,0 mg, 157 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido em in 1,4-dioxano (590 pl, 4,0 M, 2,4 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 49,2 mg (100 % de pureza, 77 % de teoria).
[3747] LC-MS (método 10B) : Rt = 0, 89 min. ; MS (ESIpos):
m/z = 371 [M+H] +
[3748] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,860
(0,67), 1,891 (0,73), 1, 921 (0,36) , 2,069 (0,31), 2,077
(0,28) , 2,161 (1,03), 2,193 (0,86) , 2,378 (3,76) , 2,384
(3,54) , 2,706 (0,34), 3,121 (1,46), 3,314 (16,00), 3,321
(14,49) , 3,367 (1,42), 3,399 (1,11) , 3,517 (0,56), 3,563
(2,43) , 3,570 (2,23), 4, 648 (1,25) , 5,978 (0,56), 6,235
(0,98) , 7, 960 (0,06), 8,167 (0,40) , 8,759 (0,26) , 8, 949
(0,29) , 11,380 (0,31) .
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1040/1206
1034/1198
Exemplo 317 [3749] Cloridrato de N-etil-2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Figure BR112017009207A2_D0789
[3750] 4-[3-(Etilcarbamoil)-2-metil-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (95,8 mg, 237 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (890 pl, 4,0 M, 3,6 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 76,2 mg (100 % de pureza, 94 % de teoria).
[3751] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,69 min.; MS (ESIpos) : m/z = 304 [M+H]+
[3752] 4H- RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,12), -0 , 010 (1,16) , 0,005 (0,96), 0, 143 (0,11), 0, 974
(0,09), 1, 116 (7,30), 1, 134 (16,00), 1, 152 (7,56) , 1,754
(0,15), 1, 844 (0,58), 1, 874 (1,65) , 1, 905 (1,79), 1, 935
(0,74), 2, 072 (0,53), 2,166 (2,76) , 2,199 (2,17), 2,327
(0,17), 2, 365 (0,22), 2,411 (0,72), 2, 668 (0,16), 2,709
(0,20) , 3, 062 (0,73), 3,090 (1,93) , 3, 119 (1,98), 3, 148
(0,82) , 3, 264 (0,92) , 3,281 (2,74), 3,298 (3,40), 3,313
(2,63) , 3, 331 (0,94) , 3,369 (2,88) , 3,400 (2,38) , 3,566
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1041/1206
1035/1198 (15,00), 3,604 (4,27), 4,054 (0,11), 5,904 (0,13), 6,146 (0,28), 7,795 (0,35), 8, 966 (0,74).
Exemplo 318 [3753] Cloridrato de N-metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-N (piridin-3-ilmetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina
3-carboxamida
Figure BR112017009207A2_D0790
[3754] 4 —{3 —[Metil(piridin-3-ilmetil)carbamoil]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (45,8 mg, 98,2 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (370 pl, 4,0 M, 1,5 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 39,7 mg (100 % de pureza, 92 % de teoria).
[3755] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,82 min.; MS (ESIpos) : m/z = 367 [M+H]+
[3756] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,35) , 0,005 (2,72), o, 143 (0,35), 1,593 (0,20) , 1, 857
(1,88), 1,890 (5,24), 1, 920 (5,74), 1, 946 (2,26) , 2,072
(7,82) , 2,153 (8,29) , 2, 186 (6,42), 2,326 (0,51) , 2,366
(0,60), 2,411 (1,23), 2, 670 (0,45), 2,709 (0,68), 3, 027
(2,64) , 3, 058 (6,25) , 3, 086 ( 6, 6 9) , 3, 117 (3,84) , 3, 177
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1042/1206
1036/1198
(6,85), 3,361 (8,73), 3,391 (7,33) , 3,492 (3,32), 3,522
(5,11) , 3,729 (2,02), 4,346 (0,64), 4,462 (0,47), 4,510
(0,43) , 4,809 (16, 00), 5, 985 (9,81), 7,891 (3,42), 8,205
(2,22), 8,361 (1,85), 8,776 (6,18), 8,818 (4,58), 8, 972
(1,52) , 9, 117 (1,97), 11,449 (0,44) .
Exemplo 319 [3757] Cloridrato de N,N,2-trimetil-5-oxo-7-(piperidin-4il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida
Figure BR112017009207A2_D0791
[3758] 4-[3-(Dimetilcarbamoil)-2-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 249 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (930 pl, 4,0 M, 3,7 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 63,2 mg (100 % de pureza, 75 % de teoria).
[3759] LC-MS (método 10B): Rt = 0,69 min.; MS (ESIpos) :
m/z = 304 [M+H] +
[3760] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 144
(0,04) , 1,758 (0,14), 1,840 (0,28), 1,871 (0,73), 1,899
(0,79) , 1,928 (0,31), 2,066 (0,08), 2,142 (1,15) , 2,175
(0,93) , 2,228 (7,88), 2,326 (0,04), 2,365 (0,05), 2,386
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1043/1206
1037/1198
(0,05), 2,449 (0,18), 2,709 (0,04), 2,740 (0,08) , 2, 914
(16,00) , 3, 033 (0,31), 3,063 (0,78), 3,090 (0,80) , 3, 121
(0,33) , 3, 158 (0,08) , 3,348 (1,08), 3,379 (0,86), 3,480
(0,33), 3,511 (0,61), 3,540 (0,38) , 5, 128 (0,19), 5, 665
(0, 05), 5,797 (1,50), 9, 079 (0,40).
Exemplo 320 [3761] Cloridrato de 3-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-l- il]carbonil}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0792
Figure BR112017009207A2_D0793
O [3762] 4 - (3 —{ [ (3R)-3-Hidroxipirrolidin-l-il]carbonil}-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (85,1 mg, 197 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (740 pl, 4,0 M, 3,0 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 63,3 mg (100 % de pureza, 87 % de teoria).
[3763] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,67 min.; MS (ESIpos) : m/z = 332 [M+H]+ [3764] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,146 (0,89), 1,752 (0,87), 1,833 (5,90), 1,865 (10,78), 1,896 (13,04), 1,927 (7,89), 2,009 (2,57), 2,072 (2,80), 2,165
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1044/1206
1038/1198
(14,75), 2,199 (11,71), 2,327 (0,80) , 2,365 (0,89) , 2, 669
(0,75) , 2,710 (0,93), 2,916 (0,69), 3, 045 (3,99), 3,069
(9,73) , 3,098 (10,00), 3,125 (4,24), 3,160 (1,03), 3,371
(16,00) , 3,403 (12,56), 3,497 (8,75), 3,528 (12,20), 3,555
(10,07), 3,566 (15,86), 3,813 (6,02) , 4,310 (4,13), 4,395
(3,65) , 4, 938 (0,46), 5, 021 (2,19), 5, 066 (2,23) , 5, 997
(13,86) , 8,214 (5,93), 8,274 (6,09), 8,782 (2,60) , 9, 000
(3,21) , 10,908 (3,62) .
Exemplo 321 [3765] Cloridrato de 3-{[(3R)-3-metilpirrolidin-1- il]carbonil}-?-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0794
[3766] 4—(3—{[(3R)-3-Metilpirrolidin-l-il]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (112 mg, 260 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (970 pi, 4,0 M, 3,9 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 69,6 mg (92 % de pureza, 67 % de teoria).
[3767] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,97 min.; MS (ESIpos) : m/z = 330 [M+H]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1045/1206
1039/1198
[3768] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 055
(5,51) , 1,066 (5,75) , 1,149 (0,42), 1,478 (0,56), 1,502
(0,56) , 1,609 (0,53) , 1,820 (0,79), 1, 851 (2,10), 1, 877
(2,32) , 1,909 (0,97) , 2,006 (0, 62), 2,108 (0,61), 2,167
(3,27) , 2,200 (2,81) , 2,328 (0,77), 2, 671 (0,42), 2, 690
(0,42), 2,711 (0,38) , 3,005 (0,81), 3, 080 (2,28) , 3, 107
(2,25) , 3,260 (1,21) , 3,377 (3,71), 3,409 (3,27), 3,497
d, 05) , 3,528 (1,67) , 3,568 (16, 00), 3, 696 (1,24), 3,712
(1,09), 3, 806 (0,81) , 3, 843 (0,76), 3,862 (0,86), 6, 003
(3,20) , 8, 143 (0,59) , 8,228 (4, 86), 8, 648 (0,75), 8,881
(0,92) , 10,948 (1,02)
Exemplo 322 [3769] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-(pirrolidin-1ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0795
[3770] 4-[5 -Oxo-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (28,0 mg, 67,4 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (1,0 ml, 12 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (250 pl, 4,0 M, 1,0 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 24,9 mg (95 % de pureza, 100 % de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1046/1206
1040/1198 [3771] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,86 min.; MS (ESIpos) :
m/z = 316 [M+H]+ [3772] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,235 (0, 93), 1,853 (11,26), 1, 877 (7, 64), 1, 911 (3, 68), 1, 967 (6, 37), 2,166 (7, 84), 2,199 (6,39), 3, 074 (5,34), 3, 102 (5, 38), 3,377 (8, 68), 3,406 (7,03), 3,480 (9, 00), 3,524 (4, 87), 3,567 (11,52), 3,701 (8, 04), 6, 002 (7, 69), 8,233 (16, 00), 8, 659 (1, 94), 8, 888 (2,31), 10, 942 (4, 92).
Exemplo 323 [3773] Cloridrato de ácido 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico
OH [3774] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilico (100 mg, 267 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1,0 ml, 4,0 M, 4,0 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 83,2 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[3775] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,31 min.; MS (ESIpos) : m/z = 277 [M+H]+ [3776] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,150
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1047/1206
1041/1198
(0,26) , 0, 145 (0,25), 1,109 (0,46), 1, 147 (0,34), 1,233
(0,63) , 1,282 (0,18), 1,355 (0,26) , 1,595 (1,06), 1,783
(0,59) , 1, 813 (1,59) , 1, 840 (1,81), 1, 870 (0,76), 2,145
(2,43) , 2,178 (2,05), 2,326 (0,26) , 2,366 (0,56), 2,413
(16,00) , 2, 669 (0,33) , 2,709 (0,60), 3, 047 (0,64), 3, 079
(1,73) , 3, 108 (1,83), 3, 136 (0,78), 3,388 (2,73) , 3,462
(0,93) , 3,472 (1,17), 3,500 (1,60), 3,529 (0,72), 3,567
(15,15) , 3, 666 (0,35), 3, 679 (0,47), 3, 699 (0,43), 3,711
(0,37), 5, 917 (2,10), 8, 623 (0,64), 8,820 (0,77), 10,836
(0,96) , 12,793 (0,30) .
Exemplo 324 [3777] Cloridrato de 3-[(3,3-dimetilpirrolidin-1- il) metil]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)ona
Figure BR112017009207A2_D0796
[3778] 4—{3— [ (3,3-Dimetilpirrolidin-l-il) metil]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (66,6 mg, 155 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (580 pi, 4,0 M, 2,3 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A guantidade obtida foi 30,3 mg (100 % de pureza, 53 % de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1048/1206
1042/1198 [3779] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,62 min.; MS (ESIneg) :
m/z = 328 [M-H]~
[3780] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,272
(0,64), 1,303 (16,00) , 1,335 (0,56), 1,525 (0,35), 1,566
(15,21) , 1,798 (0,97) , 1,818 (0,93), 1, 845 (0,60), 1, 930
(2,73) , 1, 954 (5,08) , 2,141 (2,48), 2,175 (1,92) , 3, 020
(0,61), 3, 049 d, 67) , 3,079 (1,75), 3, 108 (0,71), 3,248
(2,08) , 3,353 (2,29) , 3,383 (1, 92), 3,479 (0,71), 3,509
(1,37), 3,539 (0,71), 3,565 (12,15), 4, 056 (0,61), 4,086
(0,98) , 4, 113 (0,83) , 4,312 (1,76), 4,344 (1,41), 4,989
(0,39) , 5, 856 (2,51) , 8,112 (3,43), 9, 149 (0,68), 10,470
(0,41) .
Exemplo 325 [3781] Cloridrato de 3-{[(2R)-2-metilpirrolidin-lil]carbonil}-?-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0797
x HCI [3782] 4- (3-{ [ (2R)-2-Metilpirrolidin-l-il]carbonil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (44,0 mg, 102 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (380 pl, 4,0 M, 1,5 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1049/1206
1043/1198 com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 31,3 mg (100 de pureza, 84 de teoria).
[3783] LC-MS (método 10B) : Rt = 0, 93 min. ; MS (ESIpos):
m/z = 330 [M+H] +
[3784] 1H-RMN (400 4Hz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,011
(2,13), 1,186 (8,99), 1,200 (8,74) , 1,577 (1,26) , 1, 881
(5,01) , 1, 910 (5,33) , 1, 941 (2,39) , 2,012 (2,51) , 2,072
d, 61) , 2,155 (5,53) , 2,190 (4,44) , 2,709 (0,47), 3, 029
(1,82), 3, 057 (3,89) , 3, 087 (4,09) , 3,117 (1,73), 3,361
(5,35), 3,393 (4,57) , 3,492 (1,93) , 3,522 (3,61) , 3,551
(1,93) , 3,565 (6,32) , 3, 636 (1,32) , 3,802 (1,26) , 4,224
(1,28), 4,783 (1,46), 5, 983 (11,52) , 8,153 (0,97) , 8,212
(16,00) , 8,477 (0,44), 8, 964 (1,06), 9,128 (1 , 40) .
Exemplo 326 [3785] Cloridrato de
3-[(3,3-difluoroazetidin-1il)carbonil]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0798
x HCI [3786] 4—{3— [ (3,3-Difluoroazetidin-l-il)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (63,8 mg, 146 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (550 pl, 4,0 M, 2,2 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1050/1206
1044/1198 adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 52,7 mg (100 % de pureza, 97 % de teoria).
[3787] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,79 min.; MS (ESIpos) : m/z = 338 [M+H]+
[3788] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,150
(1,84), -0,038 (0, 68), -0, 009 (16, 00), 0,007 (13,28), 0, 145
(1,84), 1,146 (2,33), 1,234 (0,39), 1,414 (0,39) , 1,595
(0,29) , 1, 818 (1,84), 1,853 (2,04), 2,072 (1,26) , 2,163
(2,91) , 2,195 (2,52), 2,322 (1,26), 2,327 (1,75), 2,331
(1,26) , 2,365 (2, 62), 2,523 (3, 98), 2,579 (0,58), 2,664
(1,36) , 2, 669 (1,84), 2,674 (1,45), 2, 689 (0,48), 2,709
(2,72) , 3,069 (1,36), 3, 098 (2,52), 3, 131 (1,55) , 3,275
(2,33) , 3,352 (1, 16), 3,386 (3, 68), 3,416 (2,91), 3,508
(1,16) , 3,567 (12,51), 4,705 (1,07), 6, 031 (1,55) , 8, 132
(1,75) , 8,438 (0,58), 8, 688 (0,58), 11 ,011 (0 , 48) .
Exemplo 327 [3789] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-(piperidin-1 ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0799
x HCI [3790] 4—[5 -Oxo-3-(piperidin-l-ilcarbonil)-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (60,6 mg, 141 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1051/1206
1045/1198
1,4-dioxano (530 μΐ, 4,0 Μ, 2,1 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 46,5 mg (91 % de pureza, 82 % de teoria).
[3791] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,88 min.; MS (ESIpos) : m/z = 330 [M+H]+
[3792] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,010
(0,76), 0,006 (0,65), 1, 513 (1,65), 1,523 (1,42), 1, 612
(0,81), 1, 624 (0,80), 1, 839 (0,22), 1,862 (0,58), 1,893
(0,67), 1, 924 (0,27), 2, 072 (6,73), 2,160 (0,90), 2,194
(0,71), 2,365 (0,13), 3, 027 (0,30), 3, 059 (0,73), 3, 087
(0,72), 3, 117 (0,30), 3, 364 (0, 90), 3,393 (0,73), 3,482
(0,34), 3,517 (2,09), 3, 530 (2,43), 3,544 (1,91), 3,566
(16,00) , 4,417 (0,57), 5 , 930 (1, 67), 5, 960 (0,16), 8,031
(3,50) , 8, 142 (0,29), 8,832 (0,23), 9, 021 (0, 26) .
Exemplo 328 [3793] Cloridrato de 3-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0800
[3794] 4-[3-(4,5-Dimetil-l,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (83,0 mg, 193 pmol) foi dissolvido em 1,4
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1046/1198 dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (720 μΐ, 4,0 M, 2,9 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 81,5 mg (95 % de pureza, 100 % de teoria).
[3795] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,08 min.; MS (ESIpos) : m/z = 330 [M+H]+
[3796] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,011
(1,32) , 1,573 (0,78), 1,591 (0,78), 1, 907 (0,71), 1, 939
(1,64), 1, 970 (1,84), 2,000 (0,85), 2,200 (2,72), 2,233
(2,29) , 2,279 (0,39), 2,314 (1, 80), 2,354 (12,88), 2,387
(16,00) , 2,719 (0,93), 3,061 (0,72), 3,092 (1,94) , 3, 120
(2,04) , 3, 150 (0,87), 3,387 (2,85), 3,418 (2,21), 3,488
(0,34), 3,565 (8, 88), 3, 606 (0,72), 3, 636 (1,22), 3,664
(0,80) , 3, 697 (0,33), 4,017 (0,51), 4,234 (0,51) , 4,321
(0,55) , 4,327 (0,54), 6,343 (0, 66), 6,737 (0,34), 8,712
(0,38) , 8, 983 (0,53), 9, 092 (0,72), 10 , 087 (0 ,39) .
Exemplo 329 [3797] Cloridrato de 3-[4-(2,5-dimetilfenil)-1,3-tiazol-2il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0801
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1047/1198 [3798] 4—{3—[4—(2,5-Dimetilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (59,0 mg, 117 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3,0 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (440 pl, 4,0 M, 1,8 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 59,0 mg (96 % de pureza, 100 % de teoria).
[3799] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,32 min.; MS (ESIpos) : m/z = 406 [M+H]+
[3800] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
(0,43) , -0,009 (3,47), 0 ,007 (3,31), 0, 145 (0,40), 1,146
(0,44), 1,233 (0,32), 1, 885 (0,44), 1, 910 (1,12), 1, 945
(1,26) , 1, 973 (0,52), 2, 057 (0,41), 2,095 (0,16), 2,170
(0,24), 2,223 (2,36), 2, 251 (1, 92), 2,296 (0,61), 2,313
(0,69), 2,332 (15,59), 2, 365 (0,59), 2,410 (16,00), 2,664
(0,33), 2, 669 (0,39), 2, 709 (0,49), 3, 080 (0,47), 3, 110
(1,30), 3, 141 (1,33), 3, 168 (0,57), 3,404 (1,84), 3,435
(1,52) , 3,473 (0,23), 3, 490 (0,20), 3,501 (0,23) , 3, 637
(0,68), 3, 665 (0,53), 3, 698 (0,32), 3,711 (0,28) , 3, 980
(2, 6 6) , 6,213 (0,25), 7, 092 (0,17), 7, 112 (1,30), 7, 131
(2,06) , 7, 154 (0,24), 7, 198 (3,38), 7,217 (2,18), 7,293
(0,17), 7,496 (3,25), 7, 653 (7, 91), 8,521 (1,37), 8,712
(0,41), 8,897 (0,52) .
Exemplo 330 [3801] Cloridrato de 3-[(2,2-dimetilmorfolin-4-il)metil]7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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1048/1198
Figure BR112017009207A2_D0802
x HCI [3802] 4—{3— [ (2,2-Dimetilmorfolin-4-il)metil]-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (107 mg, 240 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4,0 ml, 47 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (900 pl, 4,0 M, 3,6 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 72,9 mg (100 % de pureza, 79 % de teoria).
[3803] LC-MS (método 10B): : Rt = 0,82 min. ; MS (ESIneg):
m/z = 344 [M-H] -
[3804] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,11), -0,011 (1,00), 0,005 (0,93) , 0, 143 (0,12), 1, 145
(0,24), 1, 182 (16,00), 1,240 (0,14), 1,250 (0,15) , 1,322
(0,17), 1,339 (0,13), 1,400 (14,79), 1,428 (0,40), 1,557
(0,13), 1,862 (0,65), 1,886 (1,60), 1, 917 (1,77), 1, 950
(0,71), 2,072 (2,50), 2,144 (2,53) , 2,176 (1,98), 2,327
(0,10), 2,366 (0,16), 2,523 (0,22), 2, 669 (0,11), 2,709
(0,21), 2,750 (0,91), 2,778 (1,64), 2,807 (1,12), 2,830
(0,46), 2,850 (0,85), 2,880 (0,84), 2, 904 (0,42), 2, 914
(0,34), 3, 030 (0,65), 3,060 (1,78), 3, 089 (1,86), 3, 118
(0,77), 3, 170 (0,14), 3,232 (1,77), 3,261 (2,99), 3,290
(1,37), 3,359 (2,50), 3,389 (2,09) , 3,478 (0,94) , 3,508
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1049/1198
(1,84), 3,538 (2,12), 3,730 (0,12), 3,742 (0,12), 3,753
(0,13), 3,779 (0,70), 3,788 (0,86), 3, 811 (1,89), 3, 821
(1,70), 3, 842 (1,39), 3, 871 (1,55) , 3, 902 (0,55), 4,255
(0,27), 4,266 (0,35), 4,299 (3,35) , 4,329 (0,32), 4,342
(0,26) , 5, 877 (2,01), 7,616 (0,13), 8, 075 (3,52), 8, 137
(0,30) , 8, 990 (0,57), 9, 105 (0,75), 10,786 (0,59), 12,457
(1,07) .
Exemplo 331 [3805] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[5-(piridin-3ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin- (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0803
[3806] 4—{5 -Oxo-3-[5-(piridin-3-ilmetil)-1,3,4-oxadiazol-
2-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (18,6 mg, 39,0 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (49 pl, 4,0 M, 190 pmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 72,9 mg (100 % de pureza, 79 % de teoria).
[3807] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,78 min.; MS (ESIneg) : m/z = 376 [M-H]~
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1050/1198
[3808] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,012
(1,63) , 1,416 (0,28), 1, 889 (0, 97), 1, 914 (2,49), 1, 921
(2,57) , 1, 946 (2,79), 1, 952 (2,70), 1, 977 (1,22), 1, 985
(1,03), 2,072 (1,50), 2,177 (3, 95), 2,209 (3,05), 2,365
(0,21), 2,709 (0,22), 3,040 (1,00), 3, 071 (2,78), 3,099
(2,84) , 3, 129 (1,17), 3,373 (3,81), 3,403 (3,12) , 3,544
(1,21), 3,573 (2,57), 3, 603 (1,02), 3, 872 (0,41), 4,556
(16,00) , 6, 120 (4, 66), 7, 879 (1,51), 7,897 (2,24), 7, 912
(1,67) , 8,407 (2,42), 8,420 (11,29), 8,789 (3,28) , 8,802
(3,29) , Exemplo [3809] 8, 943 (4, 89), 9, 054 (0, 93), 9, 143 (1,32). 332 Cloridrato de 3- (5-terc-butil-1,3-oxazol-2- -il)-7-
(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0804
[3810] 4—{3—[(3,3-Dimetil-2-oxobutil)carbamoil]-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (200 mg, 435 pmol) foi dissolvido em tolueno (5,0 ml, 47 mmol) e tratado com cloreto de fosforila (160 pl, 1,7 mmol) em refluxo por 4 h. Água foi adicionada cuidadosamente, os solventes foram removidos. O precipitado foi purificado através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. =
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1051/1198
10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B,
19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) para produzir o produto, após a adição de ácido clorídrico em 1,4-dioxano. A quantidade obtida foi 73,2 mg (100 % de pureza, 45 % de teoria).
[3811] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,97 min.; MS (ESIpos):
m/z = 342 [M+H] r
[3812] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 138
(0,03), 1,161 (0,08) , 1, 173 (0,04), 1,227 (0,03) , 1,322
(16,00) , 1,478 (0,07) , 1,883 (0,14), 1, 911 (0,40), 1, 942
(0,44), 1, 973 (0,18), 2,172 (0,63) , 2,204 (0,49), 3, 035
(0,16), 3,065 (0,44), 3,093 (0,45), 3, 123 (0,18), 3,365
(0,60), 3,396 (0,49), 3,442 (0,02) , 3,447 (0,02), 3,459
(0,04), 3,470 (0,05), 3,487 (0,06), 3,498 (0,05), 3,528
(0,19), 3,563 (0,83) , 3,588 (0,16), 3, 663 (0,04), 3, 676
(0,06), 3, 696 (0,06), 3,705 (0,04), 5,753 (0,03) , 6, 008
(1,23) , 6, 926 (1,52), 7,439 (0,02), 8, 140 (0,07), 8,308
(1,43) , 9, 072 (0,13), 9,186 (0 , 17) .
Exemplo 333
[3813] Cloridrato de 4- (piperidin-4- -il)—7,8, 9,10-
tetraidropirimido[1,2-b]indazol-2(1H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0805
x HCI [3814] 4-(2 -Oxo-1,2,7,8,9,10-hexaidropirimido[1,2—
b]indazol-4-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (106 mg, 284 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3,0 ml, 35
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1052/1198 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1,1 ml, 4,0 M, 4,3 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 72,7 mg (100 % de pureza, 83 % de teoria).
[3815] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,88 min.; MS (ESIpos) : m/z = 273 [M+H]+
[3816] 4H-RMN (400 L· 4Hz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,010
(5,43) , 0,006 (3,04) , 1, 108 (0,53), 1, 145 (0,61), 1,594
(0,95) , 1, 672 (6,92) , 1, 688 (7,91), 1,735 (7,78), 1,751
(7,16) , 1,816 (4,94), 1,849 (5,32), 1, 881 (2,15) , 2,129
(7,80) , 2,163 (6,21) , 2,327 (0,62) , 2,365 (0,73), 2,428
(7,55) , 2,597 (8,05), 2, 613 (14,14), 2, 628 (6,47), 2, 669
(0,69), 2,709 (0,62) , 3, 029 (2,06) , 3, 058 (5,36) , 3, 088
(5,44) , 3, 117 (2,20) , 3,346 (7,81), 3,376 (7,10), 3,444
(16,00) , 3,492 (13,40) , 5,631 (8,86), 8,879 (1,45), 12,009
(2,74) .
Exemplo 334 [3817] Cloridrato de 3-[5-metil-4-(trifluorometil)-1,3tiazol-2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0806
[3818] 4 —{3 —[5-Metil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]
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5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-iljpiperidina1-carboxilato de terc-butila (4,90 mg, 10,1 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml, 12 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (38 pl, 4,0 M, 150 pmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 3,30 mg (100 % de pureza, 71 % de teoria).
[3819] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,01 min.; MS (ESIneg) : m/z = 382 [M-H]~
[3820] 1H-RMN (500 D 4Hz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,064
(0,13), 0,836 (0,28) , 0,853 (1,37), 1, 145 (0,31), 1,166
(0,19), 1, 177 (0,23) , 1,191 (0,28) , 1,228 (2,35) , 1,352
(5,69), 1,383 (1,80), 1,391 (1,42), 1,420 (16,00), 1,544
(0,15), 1,589 (0,44), 1, 608 (0,46), 1, 632 (0,21), 1,862
(0,14), 1,919 (1,20), 1, 944 (3,18) , 1,966 (3,46) , 1, 989
(1,60), 2,040 (0,57), 2,107 (0,63) , 2,133 (0,15) , 2,180
(0,94) , 2,218 (4,79), 2,244 (4,01), 2,361 (0,23) , 2,726
(0,19), 2, 905 (0,22), 3, 115 (3,56) , 3, 137 (2,12), 3,399
(5,37) , 3,424 (4,54), 3,506 (0,50), 3,565 (0,77), 3, 628
(0,92) , 3, 666 (1,75), 3,863 (0,15) , 4,109 (0,39) , 6,386
(0,75) , 6, 632 (0,35), 6, 867 (0,52), 8,521 (3,33) , 8,732
(0,12), 8,897 (0,88) , 9, 017 (1,12), 9, 120 (0,15) , 12,577
(0,18) .
Exemplo 335 [3821] Cloridrato de 3-(4-cicloexil-l,3-tiazol-2-il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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1054/1198
Figure BR112017009207A2_D0807
[3822] 4- [3- (4-Cicloexil-l,3-tiazol-2-il)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (54,0 mg, 112 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (420 pl, 4,0 M, 1,7 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 50,9 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[3823] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,51 min.; MS (ESIpos) : m/z = 384 [M+H]+
[3824] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,010
(5,84) , 1,230 (2,91), 1,259 (3,40), 1,268 (2,91), 1,282
(2,02) , 1,290 (1,99), 1,298 (1,83), 1,342 (2,35) , 1,373
(5,78) , 1,405 (12,05), 1,434 (12,41) , 1,465 (5,78), 1,495
(1,89), 1, 698 (3,76) , 1,728 (3,56) , 1,782 (6,37), 1,806
(6,79), 1, 812 (7,41), 1, 882 (2,02) , 1, 913 (5,00) , 1, 939
(5,36) , 1, 945 (5,32), 1, 970 (2,42), 2,045 (8,62) , 2,071
(5,94) , 2,205 (7,44), 2,237 (6,01), 2,365 (1,44), 2,709
(1,44), 2,756 (1,83), 2,783 (3,62) , 2,803 (1,89), 2,811
(1,86), 3,064 (1,99), 3,094 (5,36) , 3, 123 (5,55) , 3, 153
(2,22), 3,388 (7,77), 3,422 (6,04), 3,566 (8,00) , 3,591
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1061/1206
1055/1198 (2,35), 3, 615 (3, 04), 3, 644 (1,57), 4,321 (1,47), 4,516 (2,42), 4, 637 (1,76), 4, 654 (1, 86), 6, 194 (1, 63), 7, 181 (16, 00), 8,513 (2,48), 8,795 (1,76), 8, 818 (1, 86), 8, 964 (2,48) .
Exemplo 336 [3825] Cloridrato de 3-[ 4-(1-clorociclopropil)-1,3-tiazol2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona 'N NH
HN^>
[3826] 4 —{3 — [4 - (1-Clorociclopropil)-1,3-tiazol-2-il]-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (45,0 mg, 94,5 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3,1 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (350 pl, 4,0 M, 1,4 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 45,0 mg (100 % de pureza, 106 % de teoria).
[3827] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,22 min.; MS (ESIpos) : m/z = 376 [M+H]+ [3828] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,156 (0,36), -0, 014 (3,34), 0, 140 (0,39), 1, 141 (0, 64), 1,229 (0,52), 1,248 (0,27), 1,264 (0,23), 1,275 (0,20),1,325 (0,34), 1,341 (0,20), 1,423 (0,23), 1,441 (0,32),1,462 (3,55), 1,476 (9,77), 1,482 (9,41), 1,495 (4,73),1,536 (0,59), 1,570 (0,50), 1,584 (0,48), 1,591 (0, 64),1,598
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1062/1206
1056/1198
(0,59) , 1,668 (3,00), 1,729 (0,61), 1,736 (0,57), 1,750
(0,34), 1,779 (0,27), 1,793 (0,39) , 1,800 (0,36) , 1, 814
(0,20) , 1,867 (0,93) , 1,898 (2,45) , 1, 925 (2,64), 1, 956
(1,14), 2,198 (3,75) , 2,231 (3,00) , 2,322 (0,43), 2,361
(0,89) , 2,561 (0,20) , 2, 665 (0,43), 2, 669 (0,36) , 2,705
(0,91), 3,063 (1,00), 3,093 (2,77), 3, 121 (2,89) , 3, 151
(1,16) , 3,389 (4,00), 3,419 (3,18) , 3,468 (0,23) , 3,484
(0,25) , 3,496 (0,20) , 3,581 (1,05) , 3, 614 (1,16) , 3, 674
(0,36) , 3, 693 (0,25), 3,727 (0,30) , 3,738 (0,27), 3,749
(0,27), 4,324 (3,11) , 4,487 (0,57), 4, 665 (0,20) , 6,216
(0,34), 7,524 (16,00), 8, 114 (0,48), 8,432 (1,82), 8,759
(0,93) , 8, 914 (1,30) .
Exemplo 337 [3829] Cloridrato de 3-{4-[2-(difluorometoxi)fenil]-1,3 tiazol-2-il}-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0808
[3830] 4-(3-{4-[2-(Difluorometoxi)fenil]-1,3-tiazol-2-il}-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidinal-carboxilato de terc-butila (66,0 mg, 121 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3,0 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (460 pl, 4,0 M, 1,8 mmol) à TA
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1063/1206
1057/1198 por 16 h. Os solventes foram removidos. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 62,5 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[3831] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,39 min.; MS (ESIpos) : m/z = 444 [M+H]+
[3832] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,010
(2,46) , 1, 145 (0,42), 1, 904 (0,99), 1, 934 (2,62) , 1, 960
(2,85), 1, 992 (1,22), 2,226 (4,03), 2,258 (3,24) , 2,327
(0,35) , 2,365 (0,59), 2, 669 (0,34), 2,709 (0,59), 3, 076
(1,03), 3, 106 (2,87), 3, 135 (2,98) , 3, 165 (1,23), 3,401
(4,04) , 3,432 (3,26) , 3,566 (1,90), 3, 647 (1,34), 4, 923
(0,91), 6,225 (0,56), 7, 178 (3,97) , 7,313 (3,96) , 7,333
(5,30) , 7,362 (8,11), 7,384 (2,01), 7,401 (4,62), 7,420
(3,40) , 7,441 (3,16) , 7,446 (3,45), 7,461 (3,50) , 7,465
(3,71) , 7,480 (1,51) , 7,484 (1,41), 7,547 (3,85), 7, 911
(16,00) , 8,317 (3,44), 8,321 (3,72), 8,336 (3,43) , 8,340
(3, 44), 8,549 (1, 93), 8,852 (0, 95), 8, 998 (1,26).
Exemplo 338 [3833] Cloridrato de 3-(5-terc-butil-l,3,4-oxadiazol-2- il)-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0809
[3834] 4-[3-(5-Terc-butil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metil-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-1
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1064/1206
1058/1198 carboxilato de terc-butila (61,1 mg, 134 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (500 pl, 4,0 M, 2,0 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 49,4 mg (100 % de pureza, 94 % de teoria).
[3835] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,06 min.; MS (ESIpos) : m/z = 357 [M+H]+
[3836] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,156
(0,02) , -0,014 (0,21), 0,140 (0,02), 1, 142 (0,03) , 1, 178
(0,06), 1,189 (0,03), 1,208 (0,03), 1,263 (0,07), 1,425
(16,00) , 1,582 (0, 07), 1, 818 (0, 09), 1,826 (0,11), 1, 851
(0,28) , 1, 858 (0,29), 1,883 (0,32), 1,889 (0,31), 1, 914
(0,14), 1, 923 (0,12), 2,169 (0,44), 2,202 (0,36) , 2,322
(0,03), 2,327 (0,03), 2,361 (0,04), 2,385 (0,02), 2,407
(0,02) , 2,424 (0,02), 2,570 (0,03), 2, 655 (0,02), 2, 665
(0,03) , 2,705 (0,04), 3,106 (0,28), 3,373 (0,48), 3,405
(0,38) , 3,458 (0,02), 3,468 (0,02), 3,528 (0,10), 3,562
(1,48), 3,583 (0,10), 3,661 (0,01), 3, 674 (0,02), 3, 693
(0,02) , 3,706 (0, 01), 5, 990 (0, 11), 8,776 (0,08) , 8, 917
(0,10), 11,913 (0,05), 12,008 (0,02) .
Exemplo 339 [3837] Cloridrato de 2-metil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1065/1206
1059/1198
Figure BR112017009207A2_D0810
Figure BR112017009207A2_D0811
[3838] 4-[2-Meti1-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (40,8 mg, 98,4 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (370 pl, 4,0 M, 1,5 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 36,1 mg (90 % de pureza, 94 % de teoria).
[3839] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,84 min.; MS (ESIpos) : m/z = 315 [M+H]+
[3840] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 145
(0,07), 1,176 (0,07), 1,194 (0,14), 1,212 (0,08) , 1,229
(0,10), 1,263 (0,39) , 1,281 (0,84), 1,298 (0,40), 1,353
(0,10), 1,371 (0,09), 1,388 (0,05), 1,418 (0,88) , 1,428
(0,22), 1, 821 (0,04), 1, 875 (0,46), 1,906 (1,12), 1, 932
(1,21), 1, 963 (0,53), 2,129 (0,18), 2,174 (1,80), 2,207
(1,39) , 2,254 (0,07), 2,327 (0,08) , 2,387 (16,00), 2,420
(1,43) , 2,572 (11,76) , 2,669 (0,08) , 2,709 (0,09), 2,731
(0,07), 3, 108 (1,11), 3,373 d, 95) , 3,404 (1,49), 3,460
(0,16), 3,470 (0,19), 3,489 (0,16), 3,498 (0,16), 3,565
(13,11) , 3,594 (0,81) , 3,624 (0,40), 3, 665 (0,11), 3, 678
(0,13), 3, 697 (0,13), 3,710 (0,10), 3,721 (0,05), 4,258
(0,11), 4,275 (0,34), 4,293 (0,34), 4,310 (0,11), 4,327
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1066/1206
1060/1198 (0, 04), 4,450 (0, 04), 5, 913 (0,29), 6, 148 (0, 80), 9, 047 (0,51), 11,491 (0,07), 12,759 (0,04).
Exemplo 340 [3841] Cloridrato de 3-(5-ciclobutil-l,3,4-oxadiazol-2- il)-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Nx N [3842] 4-[3- (5-Ciclobutil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metil-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (77,3 mg, 170 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (640 pl, 4,0 M, 2,6 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 40,6 mg (100 % de pureza, 61 % de teoria).
[3843] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,00 min.; MS (ESIpos) : m/z = 355 [M+H]+ [3844] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,078 (0,03), 0,071 (5,45), 0,217 (0,03), 1,219 (0,07),1,491 (0, 02), 1, 914 (0,24), 1, 939 (0, 68), 1, 971 (0,77),2,005 (0,42), 2,027 (0,33), 2,054 (0,42), 2,066 (0,32),2,075 (0,24), 2,088 (0,13), 2,099 (0,11), 2,121 (0,37),2,143
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1067/1206
1061/1198
(0,68), 2,166 (0,55), 2,192 (0,32), 2,214 (0,15) , 2,245
(1,06), 2,277 (0,86), 2,401 (0,07), 2,424 (0,10), 2,453
(1,11), 2,478 (1,99), 2,522 (0,54), 2,575 (11,88), 2, 612
(16,00) , 2,737 (0,06), 2,782 (0,08) , 3, 135 (0,27), 3, 164
(0,73) , 3, 194 (0,77), 3,221 (0,32), 3,447 (1,04), 3,477
(0,85), 3, 603 (0,30) , 3, 640 (3,52), 3, 662 (0,30) , 3, 840
(0,40), 3,861 (0,90), 3, 882 (1,23), 3, 903 (0,99), 3, 924
(0,60), 6,068 (0,55), 8, 928 (0,22), 9, 044 (0,31), 9, 445
(0,03), 9, 888 (0,02) .
Exemplo 341 [3845] Cloridrato de 2-metil-7-(piperidin-4-il)-3-[3- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0812
[3846] 4—{2 -MetÍ1-5-OXO-3-[3-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (99,5 mg, 212 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (800 pl, 4,0 M, 3,2 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 86,1 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1068/1206
1062/1198 [3847] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,12 min.; MS (ESIpos) :
m/ z = 3 6 9 [M+H] +
[3848] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,09), 0, 143 (0,10), 1,147 (0,13), 1,229 (0,09), 1,421
(0,76), 1, 875 (0,48), 1, 908 (1,46), 1, 940 d, 62) , 1, 970
(0,67), 2,191 (2,42), 2,225 (1,94), 2,327 (0,11), 2,366
(0,17), 2,457 (0,08), 2,590 (0,24), 2,622 (13,14) , 2, 669
(0,21), 2,709 (0,20), 2,781 (0,09), 3,132 (1,41), 3,388
(2,53) , 3,419 (2,01), 3,461 (0,14), 3,471 (0,14), 3,488
(0,10), 3,566 (16, 00), 3, 618 (0,55), 3, 647 (0,93) , 3, 665
(0,52) , 3, 676 (0,54), 3,706 (0,11), 6,337 (0,54), 8, 969
(0,50), 12,850 (0,09) .
Exemplo 342 [3849] Cloridrato de 3-[(dimetilamino)metil]-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0813
[3850] 4—{3—[(Dimetilamino)metil]-5-OXO-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (45,8 mg, 122 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (460 μΐ, 4,0 M, 1,8 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 40,5 mg (100 % de pureza, 95 % de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1069/1206
1063/1198 teoria).
[3851] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
(0,06), 0,007 (0,52) , 0,145 (0, 06), 1, 145 (0,08) , 1,413
(0,06), 1,594 (1,78) , 1,838 (0,18), 1,869 (0,46), 1,895
(0,49), 1, 926 (0,22) , 2,149 (0, 68), 2,182 (0,54), 2,365
(0,11), 2, 610 (0,12) , 2, 645 (0,39), 2, 656 (0,46), 2, 663
(0,44), 2, 689 (4,63) , 2,701 (4,61), 2,795 (0,19), 2,842
(0,11), 2, 942 (0,10) , 2, 955 (0, 16), 3, 032 (0,19), 3,061
(0,49), 3,091 (0,53) , 3,121 (0,21), 3,245 (0,07), 3,367
(0,82) , 3,507 (0,45) , 3,566 (16, 00), 3, 678 (0,06), 4,088
(0,06), 4,099 (0,06) , 4,244 (1,29), 4,256 (1,28), 5, 887
(0,59) , 7,535 (0,18) , 7,564 (0,05), 7,596 (0,05), 7, 614
(0,06), 7, 625 (0,07) , 7, 985 (0, 90), 8, 851 (0,18), 8, 874
(0,19), 8, 994 (0,24), 10,313 (0,26), 11,087 (0,09), 12,478
(0,40) .
Exemplo 343 [3852] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-(pirrolidin-1ilmetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0814
[3853] 4-[5 -Oxo-3-(pirrolidin-l-ilmetil)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (58,2 mg, 145 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (540 pl, 4,0 M, 2,2 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o
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1064/1198 participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 54,2 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[3854] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 144
(0,19), 1,146 (0,31), 1,387 (0,19), 1,413 (4,33) , 1,434
(0,19), 1,536 (0,31), 1,566 (0,59), 1,594 (11,04), 1,702
(0,28) , 1,732 (0,25), 1,777 (0,25), 1,867 (4,08), 1, 885
(3,03), 1, 922 (1,12), 1, 984 (2,20) , 2,002 (2,57) , 2,146
(2,39) , 2,179 (1,90), 2,327 (0,21), 2,366 (0,36) , 2, 604
(0,38) , 2, 645 (0,40), 2, 669 (0,32), 2, 689 (0,22), 2,709
(0,51) , 2,790 (0,39) , 2,814 (0,41), 2,899 (0,23) , 3, 032
(2,43) , 3, 053 (2,63), 3,091 (2,14), 3, 116 (1,04), 3,166
(0,21), 3,247 (0,59), 3,369 (4,86), 3,386 (4,46), 3,397
(4,88) , 3,438 (16,00) , 3,504 (1,75), 3, 614 (0,37), 3, 678
(0,27), 3, 698 (0,24), 3,732 (0,31), 3,743 (0,30) , 3,753
(0,24), 4,126 (0,20) , 4, 138 (0,22), 4, 159 (0,40), 4, 173
(0,36) , 4,194 (0,36) , 4,208 (0,37), 4,228 (0,23) , 4,242
(0,20) , 4,319 (4,38), 4,332 (4,27), 4,394 (0,34), 5, 878
(1,83), 5, 931 (0,18), 7,572 (1,29), 8,003 (0,29) , 8,035
(3,05) , 8, 844 (0,70), 8, 985 (0,83) , 10,597 (0,85), 11,099
(0,67), 12,487 (1,21) .
Exemplo 344 [3855] Cloridrato de 3-ciclopropil-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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1065/1198
Figure BR112017009207A2_D0815
x HCI [3856] 4- (3-Ciclopropil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (443 mg, 1,24 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (15 ml, 180 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (4,6 ml, 4,0 M, 19 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 350 mg (90 % de pureza, 86 % de teoria).
[3857] LC-MS (método 10B) : Rt = 0, 84 min. ; MS 1 [ESIpos)
m/z = 259 [M+H] +
[3858] 1H-RMN (500 MHz, oxiDO DE DEUTÉRIO) delta [ppm]:
0,056 (4,69), 0,451 (0,24), 0,471 (2,71), 0,480 (8,84)
0,483 (8,41), 0,490 (8,41), 0,493 (8,53), 0,501 (2,64)
0,521 (0,21), 0,795 (0,21), 0, 812 (0,38) , 0,825 (2,80)
0,833 (7,40), 0,837 (7,52) , 0, 841 (4,12), 0,846 (4,01)
0,850 (7,63) , 0, 854 (7,38), 0,862 (2,40), 1,193 (0,33)
1,206 (0,45), 1,522 (1,15) , 1,532 (2,24), 1,538 (2,43)
1,548 (4,08), 1,558 (2,26) , 1,565 (1,98), 1,575 (0,92)
1, 684 (0,28) , 1, 689 (0,21), 1,706 (0,35), 1,712 (0,47)
1,736 (0,54), 1,744 (0,45), 1,759 (0,28) , 1,767 (0,28)
1,841 (1,34), 1,849 (1,48), 1,869 (3,56) , 1, 875 (3,58)
1,894 (3,82) , 1, 900 (3,68) , 1, 920 (1,70), 1, 928 (1,53)
2,132 (0,52), 2,155 (0,49), 2,233 (6,10), 2,282 (5,37)
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1072/1206
1066/1198
2,311 (4,62), 2,825 (0,21), 2,840 (0,24), 2,847 (0,42),
2,855 (0,21), 2,870 (0,21), 3, 023 (0,33) , 3, 048 (0,68),
3,072 (0,38) , 3, 174 (2,78), 3, 178 (3,04) , 3,200 (5,87) ,
3,204 (5,87) , 3,226 (3,20) , 3,230 (2,95) , 3,342 (0,75) ,
3,400 (0,99), 3,406 (1,74), 3,412 (1,18), 3,424 (2,33) ,
3,430 (3,96) , 3,436 (2,36) , 3,448 (1,46), 3,454 (2,19),
3,520 (0,24), 3,530 (0,28) , 3,573 (5,75), 3,599 (5,00),
3,719 (1,30), 5, 913 (15,01), 7,571 (16,00) .
Exemplo 345 [3859] Cloridrato de 3-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4- il) metil]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)ona
Figure BR112017009207A2_D0816
x HCI [3860] 4-{3-[(l,1-Dioxidotiomorfolin-4-il) metil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il[piperidina-lcarboxilato de terc-butila (134 mg, 288 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3,0 ml, 35 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (1,1 ml, 4,0 M, 4,3 mmol) à TA por 16 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) para produzir o produto, após a adição de ácido clorídrico em 1,4-dioxano. A
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1067/1198 quantidade obtida foi 105 mg (100 % de pureza, 83 % de teoria).
[3861] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,67 min.; MS (ESIpos) : m/z = 366 [M+H]+
[3862] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,68), 0, 144 (0,74), 1, 146 (0, 68), 1,235 (0,42), 1,257
(1,44), 1,274 (1,56), 1,290 (1, 06), 1,305 (0,94) , 1,570
(0,56) , 1,609 (0,38), 1,718 (0,40), 1,744 (0,34), 1, 851
(2,36) , 1,879 (5,53), 1, 910 (5,75), 1, 940 (2,44), 2,044
(0,40), 2,145 (8,45), 2,177 (6,61), 2,327 (0,48), 2,365
(0,76), 2,563 (2, 98), 2, 603 (0, 84), 2, 642 (1,34), 2, 669
(0,86), 2,710 (1,22), 2,781 (0,66), 2,873 (0,40), 3, 033
(2,76) , 3,061 (6,23), 3, 090 (6,35), 3, 115 (2,86) , 3, 153
(0,62) , 3,239 (0, 96), 3,358 (8,47), 3,387 (7,73) , 3,478
(4,39) , 3,507 (6,77), 3,555 (8, 99), 3,565 (5,79) , 3, 622
(5,39) , 3, 678 (5, 03), 3, 697 (4,83), 3,723 (5,71), 4,189
(4,03), 4,414 (10,97), 4,534 (0,84), 4,863 (1,84), 5,268
(0,30) , 5,301 (0,30), 5,751 (1,58), 5, 851 (0,48), 5, 889
(8,35) , 7,555 (1,30), 7, 668 (0,48), 7, 687 (1,06), 7,706
(0,92) , 7,716 (1,24), 7,734 (0,72), 7,752 (3,68) , 7,790
(0,74), 7,809 (0,42), 7,851 (0,30), 7, 870 (0,42), 7, 947
(0,68), 7, 989 (16,00), 8,054 (0,42), 8, 942 (1,50) , 9, 065
(2,18) , Exemplo [3863] 11,015 (0,40), 12,370 (1,12). 346 Cloridrato de 3-[3-(2,2-dimetilciclopropil)- -1,2,4-
oxadiazol-5-il]-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[l,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1074/1206
1068/1198
Figure BR112017009207A2_D0817
[3864] 4—{3—[3—(2,2-Dimetilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-2-metÜ-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (102 mg, 218 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (820 pl, 4,0 M, 3,3 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A guantidade obtida foi 63,1 mg (100 % de pureza, 71 % de teoria).
[3865] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,05 min.; MS (ESIpos) : m/z = 369 [M+H]+
[3866] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,06), -0,011 (0,56), 0,005 (0,49), 0, 143 (0,06), 0, 947
(0,08) , 1,030 (1,07), 1, 040 (1,37), 1, 051 (1,25) , 1,061
(1,29), 1, 074 (0,16), 1,106 (16,00), 1, 145 (0,13), 1,197
(0,74), 1,208 (1,17), 1,233 (14,12), 1,262 (0,15) , 1,388
(0,07), 1,417 (0,07), 1,849 (0,31), 1, 878 (0,93) , 1, 908
(1,03), 1, 938 (0,43), 1, 960 (1,45), 1, 974 (1,54) , 1, 981
(1,53) , 1, 995 (1,26) , 2,173 (1,50) , 2,206 (1,21), 2,322
(0,06), 2,327 (0,07), 2,365 (0,14), 2,396 (0,05), 2, 669
(0,09), 2,709 (0,16), 2,719 (0,05), 3, 081 (0,57), 3, 109
(1,11), 3, 141 (0,65), 3,376 d, 62) , 3,407 (1,30), 3,566
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1075/1206
1069/1198 (11, 93), 3,583 (0, 61), 3, 610 (0,31), 6, 125 (0,32), 8, 861 (0,24), 8,961 (0,30), 11,579 (0,09), 11,695 (0,04), 12,820 (0,04) .
Exemplo 347 [3867] Cloridrato de 2-metil-7-(piperidin-4-il)-3-{3-[2(trifluorometoxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-5-il}pirazolo[l,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0818
HN^1 [3868] 4-(2 -MetÍ1-5-OXO-3-{3-[2-(trifluorometoxi)fenil]-
1,2,4-oxadiazol-5-il}-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (100 mg, 179 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (670 pl, 4,0 M, 2,7 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 46,2 mg (100 % de pureza, 52 % de teoria).
[3869] LC-MS (método 11B) : Rt = 1, 25 min. ; MS (ESIpos):
m/z = 461 [M+H] +
[3870] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,09) , 0,143 (0,08) , 1,145 (0,16) , 1,875 (0,56), 1,899
(1,68) , 1,931 (1,87), 1, 963 (0,75) , 2,195 (2,78), 2,228
(2,25) , 2,327 (0,13), 2,365 (0,24), 2, 643 (16,00), 2,709
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1076/1206
1070/1198
(0,27), 2,803 (0,11), 3,097 (1,05), 3,125 (2,02) , 3, 154
(1,18), 3,389 (2,89) , 3,420 (2,33), 3,566 (2,31), 3,577
(0,68), 3, 607 (1,18), 3, 636 (0,61), 6,160 (0,91), 7,616
(1,97) , 7, 640 (2,94), 7, 662 (3,25), 7, 681 (2,05), 7,745
(1,76) , 7,749 (2,00) , 7,768 (2,56), 7,784 (1,00), 7,787
d, 05) , 8,424 (0,98), 8 , 976 (0 ,54), 11,934 (0 , 15) .
348
Exemplo [3871] Cloridrato de 3-(morfolin-4-ilmetil)-7-(piperidin-
4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0819
x HCI [3872] 4-[3-(Morfolin-4-ilmetil)-5-oxo-4,5-di- hidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (117 mg, 280 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (10 ml, 120 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (1,0 ml, 4,0 M, 4,2 mmol) à TA por 1 h. Os solventes foram removidos. A secagem em vácuo produziu ο produto. A quantidade obtida foi 108 mg (100 % de pureza, 99 % de teoria) .
[3873] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,67 min.; MS (ESIneg) : m/z = 316 [M-H]~ [3874] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,009
(4,31) , 0,007 (3,73), 1,146 (0,71), 1,236 (0,81), 1,253
(0,97) , 1,270 (0,92) , 1,280 (0,89) , 1,296 (0,81), 1,414
(0,92) , 1,594 (12,37), 1, 834 (1,26) , 1,865 (3,36) , 1,890
(3,49) , 1, 922 (1,52) , 2,145 (4,86), 2,178 (3,94) , 2,365
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1077/1206
1071/1198
(1,02), 2,709 (1,02), 2, 982 (1,44), 3, 003 (3,26) , 3, 034
(4,60) , 3,066 (4,62), 3,094 (3,76) , 3, 124 (1,94) , 3,308
(6,15), 3,338 (5,57), 3,369 (7,51) , 3,400 (16,00), 3,474
(2,08) , 3,506 (3,02) , 3,537 (1,73), 3,599 (0,81), 3, 607
(0,74), 3, 692 (3,23) , 3,720 (6,07), 3,750 (3,63) , 3, 947
(5,89), 3, 975 (4,52) , 4,306 (7,67) , 4,317 (7,41), 5,893
(4,05) , 7,549 (1,50) , 7, 994 (7,36) , 8, 135 (2,86) , 8,802
(1,23) , 8, 824 (1,23), 8, 956 (1,58) , 10,929 (1,52), 11,063
(0,71), 12,443 (2,18) .
Exemplo 349
[3875] Cloridrato de 7- [ (2S,4R)-2 -(2,2-
dimetilpropil)piperidin-4-il]-3-[3-(2-fluorofenil) -1,2,4oxadiazol-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0820
[3876] (2S,4R)-2-(2,2-Dimetilpropil) — 4 —{3 —[3-(2fluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-5-i1]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (36,1 mg, 65,6 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (1,9 ml, 22 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (250 pl, 4,0 M, 980 pmol) à TA por 3 dias. Os solventes foram removidos. A secagem em vácuo produziu ο produto. A quantidade obtida foi 30,7 mg (100 % de pureza,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1078/1206
1072/1198 % de teoria) .
[3877] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,31 min.; MS (ESIneg) : m/z = 44 9 [M-H]~
[3878] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
(0,13), 0,007 (1,03), 0,145 (0,13), 0,802 (0,07), 0, 960
(16,00) , 1,114 (0, 09), 1,145 (0,20), 1,232 (0,17), 1,517
(0,49), 1,552 (0,50), 1,815 (0,35), 1,836 (0,38) , 1, 851
(0,31), 1, 871 (0,28), 1,995 (0,22), 2,021 (0,24), 2,129
(0,83), 2,327 (0,14), 2,365 (0,27), 2, 669 (0,18), 2,709
(0,29) , 3,204 (0,31), 3,255 (0, 66), 3,567 (1,07), 3, 618
(0,39) , 3,756 (0,24), 6,226 (0, 09), 7,436 (1,07), 7,456
(1,57) , 7,475 (0, 65), 7,484 (0,58), 7, 651 (0,25), 7, 655
(0,26) , 7, 668 (0,45), 7,689 (0,41), 7,703 (0,19), 7,707
(0,19), 8,401 (0, 10), 8, 627 (0,45), 8,770 (0,19), 12,290
(0,06) .
Exemplo 350 [3879] Cloridrato de 3-(3-cicloexil-l,2,4-oxadiazol-5-il) -
2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)ona
Figure BR112017009207A2_D0821
[3880] 4-[3-(3-Cicloexil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-2-meti1-5- oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (106 mg, 220 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,5 ml) e tratado com ácido
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1079/1206
1073/1198 clorídrico em 1,4-dioxano (830 μΐ, 4,0 M, 3,3 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 38,7 mg (100 % de pureza, 42 % de teoria).
[3881] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,70 min.; MS (ESIpos) : m/z = 383 [M+H]+
[3882] 1H-RMN (400 L 4Hz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,156
(0,08) , -0,015 (0,75), -0,006 (16,00) , o , 140 (0,07), 1, 141
(0,18), 1,221 (0,15) , 1,230 (0,27), 1, 238 (0,19), 1,252
(0,47), 1,260 (0,86), 1,268 (0,46), 1, 282 (0,64), 1,290
(1,18), 1,298 (0,62) , 1,312 (0,46), 1, 320 (0,75), 1,349
(0,82) , 1,356 (0,57) , 1,379 (1,93) , 1, 387 (1,24), 1,410
(1,92) , 1,432 (0,48), 1,440 (0,79), 1, 448 (0,47), 1,517
(0,73) , 1,525 (0,76), 1,549 (1,81), 1, 554 (1,77), 1,578
(1,72), 1,584 (1,69), 1, 607 (0,64), 1, 615 (0,65), 1, 667
(0,98) , 1, 687 (0,69), 1, 697 (0,90), 1, 747 (1,55) , 1,754
(2,05) , 1,763 (1,59) , 1,777 (1,47), 1, 786 (1,72), 1,795
(1,18), 1, 835 (0,53), 1,866 (1,39), 1, 892 (1,52), 1, 923
(0,67), 1, 974 (1,94) , 1, 980 (1,94) , 2, 006 (1,71), 2,068
(0,06), 2,173 (2,14), 2,206 (1,73), 2, 322 (0,15) , 2,361
(0,20) , 2,398 (0,08) , 2,560 (10,95) , 2, 6 65 (0,17), 2,705
(0,23) , 2,718 (0,08) , 2,787 (0,45), 2, 796 (0,86), 2,805
(0,53) , 2,815 (0,93) , 2,824 d, 65) , 2, 833 (0,86), 2,843
(0,51) , 2,852 (0,80) , 2,860 (0,36) , 3, 080 (0,85), 3, 109
(1,66), 3, 139 (0,97) , 3,375 (2,38) , 3, 406 (1,88), 3,562
(13,87) , 3,605 (0,45) , 3,739 (0,04), 6, 109 (0,47), 8,773
(0,31), 8, 912 (0,39) , 11,327 (0,03) , 11, 507 (0,12), 12,721
(0,04) .
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1080/1206
1074/1198
Exemplo 351 [3883] Cloridrato
7-(piperidin-4-il)-3-[4(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
N NH
HN^>
[3884] 4-{5-Oxo-3-[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (34,5 mg, 73,5 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (180 pl, 4,0 M, 730 pmol)) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 35,0 mg (100 % de pureza, 108 % de teoria).
[3885] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,07 min.; MS (ESIpos) : m/z = 370 [M+H]+ [3886] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] :1,146 (0,70), 1,230 (1,37), 1,945 (8,44), 1,972 (9,26),2,222 (12,83), 2,252 (10,78), 2,327 (1,23), 2,365 (1,26),2,666 (1,26), 2,710 (1,03), 3, 106 (9, 23), 3, 131 (9, 61),3,400 (13,57), 3,427 (11,87), 6,411 (2,68), 8,369 (16,00),8,599 (10, 97), 8, 874 (3,72), 9, 011 (4, 64), 12, 650 (0, 63).
Exemplo 352 [3887] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1081/1206
1075/1198 fluoropropila
Figure BR112017009207A2_D0822
[3888] 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il ]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3fluoropropila (88,0 mg, 208 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (780 pl, 4,0 M, 3,1 mmol) à TA por 3 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 65,8 mg (100 % de pureza, 88 % de teoria).
[3889] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,86 min.; MS (ESIpos) : m/z = 323 [M+H]+
[3890] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,150
(0,65) , -0,009 (5,54), 0,007 (5,13), 0, 145 (0,67), 1,109
(0,14), 1,146 (0,53), 1,236 (0,14), 1,412 (0,65), 1,594
(1,13), 1,752 (0,14), 1,839 (2,80) , 1, 871 (3,06) , 1, 901
(1,25) , 2,030 (1,11), 2,045 (3,88) , 2,060 (5,98) , 2,075
(4,07) , 2,091 (1,37), 2,096 (1,30), 2,112 (3,98) , 2,127
(6,27) , 2,142 (7,88), 2,181 (4,07), 2,327 (0,43), 2,366
(0,84), 2,523 (1,18), 2,584 (0,14), 2,664 (0,36) , 2, 669
(0,46), 2, 674 (0,36) , 2,709 (0,87), 3,065 (2,92) , 3,091
(3,06) , 3,370 (4,99), 3,401 (4,02), 3,481 (1,28), 3,512
(2,24), 3,541 (1,16) , 3,566 (8,65), 4,324 (7,76) , 4,340
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1082/1206
1076/1198 (16,00), 4,356 (7,57), 4,502 (5,08), 4,517 (9,78), 4,531 (4, 84), 4, 620 (4, 99), 4, 635 (9, 78), 4, 650 (4, 92), 6, 014 (2,72), 8,234 (5,88), 8,707 (0,60), 8,911 (0,75), 11,696 (1,45) .
Exemplo 353 [3891] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2difluoroetila
HN^X1 [3892] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2difluoroetila (83,3 mg, 195 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (730 pl, 4,0 M, 2,9 mmol) à TA por 3 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 68,7 mg (100 % de pureza, 97 % de teoria).
[3893] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,57 min.; MS (ESIpos) : m/z = 327 [M+H]+ [3894] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,155 (0,16), -0,013 (1,49), 0,141 (0,15), 1,143 (0,22), 1,591 (0,48), 1, 876 (1,48), 1, 902 (4,25), 1, 908 (4,27), 1, 934 (4, 87), 1, 964 (2,12), 2,134 (7, 11), 2,167 (5,38), 2,327
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1083/1206
1077/1198
(0,21), 2,331 (0,16), 2,365 (0,35), 2,585 (0,09), 2,664
(0,14), 2, 669 (0,19), 2, 673 (0,13), 2,709 (0,36) , 3, 040
(4,00) , 3,067 (4,13), 3,092 (1,91), 3,160 (0,14), 3,372
(7,91) , 3,486 (1,91), 3,516 (3,40), 3,545 (1,74), 3,563
(7,31) , 4,487 (5,26), 4,496 (5,79) , 4,524 (10,87), 4,533
(11,27), 4,561 (5,40), 4,570 (5,13), 6, 017 (3,95) , 6,246
d, 63) , 6,255 (3,37), 6,264 (1,58) , 6,383 (3,15) , 6,392
(6,75) , 6,401 (3,23) , 6,520 (1,43), 6,529 (3,07) , 6,538
(1,55) , 7,676 (15,12) , 7,679 (16,00), 7, 927 (0,08) , 8,258
(12,93) , 8,497 (0,09), 9, 115 (6,78), 9, 221 (1,43), 9,288
(1,91), 11,918 (0,16), 14,592 (0,21) .
Exemplo 354 [3895] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina-3-carboxilato de 2,2,2trifluoroetila
Figure BR112017009207A2_D0823
[3896] 7-[1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de
2,2,2-trifluoroetila (110 mg, 247 pmol) foi dissolvido em
1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1, 4-dioxano (930 pl, 4,0 M, 3,7 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 86,2 mg (100 % de pureza, 92 % de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1084/1206
1078/1198 teoria).
[3897] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,68 min.; MS (ESIpos) : m/z = 345 [M+H]+
[3898] 1H-RMN (400 4Hz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,153
(0,04), 0, 143 (0,05), 1, 070 (0,02), 1,088 (0,04), 1, 105
(0,02) , 1, 145 (0,06), 1,593 (0,11), 1, 859 (0,26) , 1, 885
(0,76), 1,916 (0,84), 1, 948 (0,34), 2,072 (0,13), 2,141
(1,24), 2,173 (0,95) , 2,327 (0,05), 2,365 (0,08) , 2,590
(0,02) , 2, 669 (0,06), 2,709 (0,09), 3, 035 (0,59), 3,065
(1,12), 3,096 (0,63) , 3,353 (1,53) , 3,385 (1,10), 3,492
(0,33), 3,522 (0,60), 3,565 (16,00), 3, 640 (0,02), 3,730
(0,04), 3,741 (0,03) , 3,774 (0,05), 4, 885 (0,90), 4, 908
(2,53) , 4, 930 (2,39) , 4, 953 (0,73), 6, 054 (0,44), 7,434
(0,02) , 8,288 (1,57), 8, 851 (0,03) , 9, 101 (0,21), 12,050
(0,06) .
Exemplo 355 [3899] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3,3,3trifluoropropila
Figure BR112017009207A2_D0824
[3900] 7 - [ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de
3,3,3-trifluoropropila (72,1 mg, 157 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,5 ml, 18 mmol) e tratado com ácido
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1085/1206
1079/1198 clorídrico em 1,4-dioxano (590 μΐ, 4,0 M, 2,4 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 59,2 mg (100 % de pureza, 95 % de teoria).
[3901] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,72 min.; MS (ESIpos) :
m/z = 359 [M+H] +
[3902] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,153
(0,12), -0,012 (1,15) , 0, 143 1 (0,14), 0, 918 (0,15) , 1, 070
(0,41), 1,088 (0,86), 1, 105 (0,43), 1, 145 (0,16), 1,753
(0,39) , 1,833 (1,01), 1, 842 (1,24), 1,867 (3,34), 1, 874
(3,43), 1,898 (3,79) , 1,906 (3,70) , 1, 930 (1,68), 1, 939
(1,43) , 2,142 (5,35) , 2,175 (4,23) , 2,327 (0,16), 2,366
(0,20) , 2, 669 (0,17), 2, 674 (0,13), 2,710 (0,22), 2,776
(0,93) , 2,791 (1,90), 2,804 (3,33) , 2,819 (5,53) , 2,834
(4,86) , 2,848 (5,42), 2,863 (3,42), 2,876 (1,82), 2,892
(0,95) , 3,065 (3,47), 3,093 (2,04), 3, 174 (0,08) , 3,356
(5,72) , 3,371 (2,40), 3,389 (4,98), 3,479 (1,45), 3,509
(2,65) , 3,538 (1,33), 3,565 (4,45) , 3,590 (0,10), 4,269
(0,08) , 4,445 (8,23), 4,461 (16,00), 4,476 (7,98), 4,646
(0,08) , 6, 013 (4,22), 8,214 (14,71), 8, 948 (0,93) , 9, 079
(1,14), 11,729 (1,15) .
Exemplo 356
[3903] Cloridrato de 5- oxo-7-(piperidin -4-il)-4 ,5-di-
hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de ciclobutila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1086/1206
1080/1198
Figure BR112017009207A2_D0825
[3904] 7-[1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ato de ciclobutila (120 mg, 288 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (1,1 ml, 4,0 M, 4,3 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 70,7 mg (100 % de pureza, 70 % de teoria).
[3905] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,75 min.; MS (ESIpos) : m/z = 317 [M+H]+
[3906] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
(0,61), -0,010 (5,64), 0,006 (6,12) , 0, 144 (0,69), 0,344
(0,26) , 0,359 (0,29) , 0,516 (0,24), 0,536 (0,21), 1,146
(0,71), 1,567 (0,58), 1,594 (2,19), 1, 613 (4,24), 1, 639
(4,88) , 1,660 (2,77), 1, 665 (2,19), 1, 685 (1,08), 1,738
(1,42), 1,744 (1,08), 1,763 (3,82) , 1,787 (3,69), 1, 805
(2,27) , 1, 813 (2,69), 1, 837 (4,85) , 1,869 (5,38) , 1, 901
(2,24) , 2,072 (0,55), 2,147 (7,70), 2,180 (6,27), 2,219
(3,87) , 2,224 (3,95) , 2,244 (6,75) , 2,249 (6,38) , 2,269
(7,12) , 2,274 (7,01), 2,281 (5,25) , 2,294 (7,96) , 2,299
(8,28) , 2,313 (4,88), 2,320 (5,98) , 2,343 (1,71), 2,366
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(1,03), 2,664 (0,50), 2, 669 (0,61), 2, 674 (0,47), 2,709
(0,98) , 3,065 (4,27), 3, 086 (4,40), 3,368 (7,93) , 3,399
(6,48), 3,480 (2,06) , 3,509 (3,74), 3,538 (1,92) , 3,566
(16,00) , 4, 074 (0,45), 4,092 (0,47), 4,292 (0,21), 5, 076
(1,24), 5, 095 (4,72), 5, 114 (6,93) , 5, 133 (4,61), 5, 151
(1,19), 5,793 (0,21), 5, 867 (0,18), 6, 015 (5,11) , 7,800
(0,21), 8,194 (12,02), 8,718 (1,13), 8, 904 (1,40), 11,656
(1,98) .
Exemplo 357
[3907] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de metila
Figure BR112017009207A2_D0826
xHCI [3908] 7-[1-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (127 mg, 336 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,1 ml, 25 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (1,3 ml, 4,0 M, 5,0 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 56,8 mg (100 % de pureza, 54 % de teoria).
[3909] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,71 min.; MS (ESIpos) : m/z = 277 [M+H]+ [3910] 4H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,122
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1082/1198
(0,03), -0,009 (0,26) , 0, 114 (0,03) , 1,089 (0,02), 1,146
(0,08) , 1,176 (0,02), 1,191 (0,05), 1,206 (0,02), 1,232
(0,08) , 1,829 (0,30) , 1,836 (0,36) , 1, 856 (0,93) , 1,862
(0,94) , 1, 881 (1,02), 1, 887 (0,98) , 1, 907 (0,44), 1, 914
(0,37), 2,012 (0,01), 2,150 (1,39), 2,176 (1,16) , 2,358
(0,05), 2,361 (0,07), 2, 635 (0,07), 2, 638 (0,05), 3, 032
(0,36) , 3, 057 (1,00), 3, 079 (1,05) , 3, 104 (0,40), 3,365
d, 63) , 3,387 (1,68), 3,448 (0,05), 3,460 (0,08) , 3,483
(0,38) , 3,506 (0,68), 3,530 (0,34), 3, 625 (0,09), 3, 653
(0,02) , 3, 665 (0,04), 3, 668 (0,03) , 3, 677 (0,04), 3,700
(0,04), 3,710 (0,04), 3,722 (0,02), 3,775 (16,00), 3, 826
(0,02) , 3, 920 (0,08) , 4, 018 (0,03) , 6, 002 (0,76), 8,227
(2,42) , 8,804 (0,32), 8, 822 (0,33) , 8, 983 (0,42), 9, 000
(0,36) , 11,798 (0,45) .
Exemplo 358 [3911] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina-3-carboxilato de propila
Figure BR112017009207A2_D0827
[3912] 7-[l-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de propila (84,0 mg, 208 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (780 pl, 4,0 M, 3,1 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com
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1083/1198 acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 68,8 mg (100 % de pureza, 97 % de teoria).
[3913] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,46 min.; MS (ESIpos) : m/z = 305 [M+H]+
[3914] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,121
(0,04), -0,008 (0,38), 0,115 (0,04), 0,777 (0,02), 0,792
(0,03), 0,807 (0,02), 0,853 (0,02), 0,870 (0,02), 0, 905
(2,87) , 0, 920 (6,40), 0, 935 (3, 09), 1, 028 (0,02), 1, 043
(0,03) , 1, 058 (0,02), 1,089 (0,02), 1,146 (0,13), 1,234
(0,11), 1,412 (0,02), 1, 663 (0,25), 1, 678 (1,05) , 1, 692
(2,02) , 1,706 (2,02), 1,721 (0,97), 1,735 (0,22), 1,753
(0,04), 1, 813 (0,22), 1,820 (0,26), 1, 840 (0,69), 1,846
(0,70), 1,865 (0,74), 1,871 (0,72), 1,890 (0,32), 1,898
(0,27), 1, 934 (0,02), 2,002 (0,02), 2,018 (0,02), 2,072
(2,05), 2,152 (1,02), 2,179 (0,87), 2,321 (0,05), 2,343
(0,03) , 2,358 (0,08), 2,361 (0,12), 2,365 (0,08) , 2, 631
(0,09), 2, 635 (0,12), 2, 639 (0, 09), 3,067 (0,60), 3, 088
(0,62) , 3, 110 (0,28), 3,218 (0,04), 3,372 (1,08), 3,397
(0,90), 3,430 (0, 06), 3,486 (0,26), 3,510 (0,45), 3,534
(0,25) , 3,566 (16, 00), 3, 698 (0,02), 3,707 (0,02), 3,715
(0,02) , 3,737 (0,02), 4,018 (0,04), 4, 045 (0,02), 4, 142
(0,02) , 4, 180 (1, 68), 4, 194 (3,49), 4,208 d, 65) , 4,274
(0,02) , 4,339 (0,02), 6, 011 (0,49), 6, 167 (0,02), 7,061
(0,02) , 7,163 (0,02), 7,267 (0,02), 7, 669 (0,48), 8,209
(1,53) , 8, 680 (0,21), 8, 884 (0,26), 9, 045 (0,17), 11,662
(0,11) .
Exemplo 359 [3915] Trifluoroacetato de 3-(7-oxa-l-azaspiro[3.5]non-1ilcarbonil)-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-
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5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0828
x cf3cooh [3916] 4—[3—(7 -Oxa-l-azaspiro[3.5]non-l-ilcarbonil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (57,9 mg, 123 pmol) foi dissolvido em Diclorometano (1,0 ml) e tratado com ácido trifluoroacético (47 pl, 610 pmol) à TA por 16 h. Outros 250 pl de ácido trifluoroacético foram adicionados e a mistura agitada à TA por 6 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19,75,00 a 23,00 min. = 90% B). O resíduo foi dissolvido em Diclorometano (1,0 ml) e 250 pl de ácido trifluoroacético foram adicionados. Os solventes foram removidos em vácuo para produzir o produto. A quantidade obtida foi 14,3 mg (90 % de pureza, 22 % de teoria).
[3917] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,80 min.; MS (ESIpos) : m/z = 372 [M+H]+
[3918] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,121
(1,15), -0,008 (10,23), 0, 006 (10, 60) , 0,116 (1,15) , 0,853
(0,32) , 1,146 (1,36), 1,235 (2,35), 1,258 (1,02), 1,298
(0,37), 1,351 (0, 80), 1, 602 (0,37), 1, 814 (1,39), 1, 821
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1085/1198
(1,74), 1, 840 (4,49), 1, 847 (4,91), 1, 853 (4,09), 1,865
(7,13) , 1, 873 (7,51) , 1, 882 (7,16) , 1,891 ( 6, 0 6) , 1, 901
(5,53), 1, 910 (3,74), 2,013 (5,16) , 2,041 (3,77), 2,182
(9,75) , 2,196 (11,99), 2,207 (10,20) , 2,358 (0,83) , 2,361
(1,18), 2,365 (0,85), 2, 635 (1,50) , 2, 638 (1,23), 2,890
(0,32) , 3, 087 (2,11), 3, 112 (5,13), 3, 134 (5,29) , 3,160
(2,43) , 3,415 (7,99), 3,440 (7,35) , 3,582 (6,54), 3, 606
(8,31), 3, 629 (6,94) , 3,679 ( 11,35), 3, 691 (16,00), 3,703
(11,06), 3,718 (7,67) , 3,726 (10,07), 3,741 (9,22) , 3,750
(12,13) , 3,758 (7,99), 3, 810 (7,37), 3, 814 (8,04), 3, 833
(10,18), 3, 852 (5,56) , 3, 857 (5,26) , 4,376 (0,43), 5,753
(14,80), 6,385 (3,63) , 8,439 (1,55) , 8,458 (1,68), 8,590
(6,46), 8,727 (2,06), 8 ,750 (1 , 90) .
Exemplo 360 [3919] Cloridrato de N-metil-5-oxo-N-[ (IS)-1-feniletil]-7- (piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxamida
Figure BR112017009207A2_D0829
[3920] 4-(3-{Metil[(IS)-l-feniletil]carbamoil}-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (79,7 mg, 166 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (620 pl, 4,0 M, 2,5 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi
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1086/1198 adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 15,1 mg (95 % de pureza, 21 % de teoria).
[3921] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,57 min.; MS (ESIpos) : m/z = 380 [M+H]+
[3922] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -1,264
(0,07), -0,150 (0,75), -0,023 (0,14), -0,020 (0,27), -0,015
(0,75) , -0,009 (6,58) , 0,007 (6,92) , 0, 015 (0,88) , 0,018
(0,61), 0, 021 (0,47), 0,026 (0,34), 0,030 (0,27), 0,052
(0,20) , 0, 145 (0,81), 0,212 (0,07), 0,885 (0,27), 1, 127
(0,27), 1,146 (1,02), 1,234 (0,54), 1,355 (5,83), 1,563
(7,73) , 1,579 (7,86), 1,751 (0,14), 1, 834 (2,64), 1,865
(2,92) , 1,897 (1,22), 2,169 (4,14), 2,202 (3,46) , 2,322
(0,54), 2,327 (0,75), 2,331 (0,54), 2,366 (1,29), 2,522
(2,17) , 2,524 (2,03) , 2,560 (0,95) , 2,567 (0,68), 2,578
(0,47), 2,582 (0,47), 2, 665 (0,75) , 2, 669 (0,95) , 2, 674
(0,75) , 2,709 (1,49), 2,847 (4,34), 3, 075 (2,64), 3, 104
(2,85), 3,202 (0,07), 3,263 (0,27), 3,359 d, 63) , 3,379
(5,15) , 3,410 (4,34), 3,445 (0,75), 3,450 (0,81), 3,455
(0,81), 3,461 (1,90), 3,473 (2,44), 3,489 (2,51) , 3,514
(2,37) , 3,544 (1,15) , 3,567 (4,88), 3, 624 (0,27), 3, 640
(0,47), 3, 650 (0,54), 3, 654 (0,75), 3, 661 (0,81), 3, 666
d, 63) , 3, 670 (1,29), 3, 677 (1,76) , 3, 680 (2,10), 3, 698
(1,97) , 3,700 (1,83), 3,707 (1,22), 3,711 d, 63) , 3,716
(0,81), 3,723 (0,75), 3,728 (0,47), 3, 810 (0,20) , 3, 838
(0,20) , 3,860 (0,20) , 4, 018 (1,15) , 4, 141 (0,14), 4, 187
(0,20) , 4,208 (0,14), 4,233 (0,14), 4,310 (0,14), 4,436
(0,14), 4, 608 (0,27), 5,415 (0,07), 5,561 (0,14), 5, 682
(0,20) , 5, 835 (0,41), 5, 923 (0,27), 5, 989 (5,08) , 6,348
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1087/1198 (0,27), 6,632 (0,27), 6,869 (0,41), 7,150 (0,07), 7,271 (1,42), 7,288 (4, 14), 7,305 (2, 92), 7,309 (2, 64), 7,333 (3, 46), 7,350 (11, 80), 7,357 (16, 00), 7,374 (9, 22), 7,394 (2,58), 7,565 (0,07), 8,147 (0,81), 8,537 (0,88), 8,794 (1, 08), 11,389 (0, 61), 17, 644 (0, 07).
Exemplo 361 [3923] Cloridrato de N-metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-N(piridin-2-ilmetil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina3-carboxamida [3924] 4 —{3 —[Metil(piridin-2-ilmetil)carbamoil]-5-oxo-4,5- di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (111 mg, 239 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (900 pl, 4,0 M, 3,6 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 20,2 mg (95 % de pureza, 18 % de teoria).
[3925] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,82 min.; MS (ESIpos) : m/z = 367 [M+H]+ [3926] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,010 (0,26), 0,006 (0,41), 1,146 (0,23), 1,234 (0,24), 1,354 (1, 90), 1,833 (0,39), 1,865 (1, 10), 1, 891 (1,22), 1, 922
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1094/1206
1088/1198
(0,52) , 1, 986 (0,10), 2,001 (0,07), 2,158 (1,70), 2,190
(1,40), 2,327 (0,19), 2,365 (0,26) , 2, 669 (0,25), 2,709
(0,31), 2,737 (0,07), 3, 036 (0, 6 6) , 3, 058 d, 63) , 3,063
(1,56) , 3,090 (1,56) , 3, 123 (0,88) , 3,166 (4,32), 3,297
(0,51) , 3,368 (2,45) , 3,387 (2,58), 3,400 (2,49), 3,449
(2,59) , 3,460 (3,55) , 3,473 (4,61), 3,491 (6,45), 3,501
(7,48) , 3,544 (10,54), 3,566 (16,00), 3, 645 (2,78), 3, 654
(2,39) , 3, 660 (2,17), 3, 665 (2,39) , 3, 669 (2,15) , 3, 679
(2,26) , 3, 697 (1,90), 3, 699 (1,86), 3,706 (1,50) , 3,711
d, 61) , 3,715 (1,21), 3,722 (1,11), 3,727 (1,00), 3, 839
(0,52) , 3, 858 (0,51) , 4, 018 (0,21), 4, 131 (0,33) , 4,186
(0,31), 4,207 (0,28) , 4,327 (0,09), 4, 851 (4,29), 5, 966
(0,46), 5, 985 (3,56) , 6,346 (0,31), 6,868 (0,15) , 7,565
(0,95) , 8,061 (0,56), 8, 141 (0,93) , 8,163 (1,48), 8, 665
(1,24), 8, 677 (1,16), 8 ,770 (0 ,37), 8, 956 (0, 46) .
Exemplo 362 [3927] Cloridrato de 3-[(4,4-difluoropiperidin-1- il)carbonil]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0830
[3928] 4—{3— [ (4,4-Difluoropiperidin-l-il)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il{piperidina-lcarboxilato de terc-butila (39,0 mg, 83,8 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (1,0 ml, 12 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (310 pl, 4,0 M, 1,3 mmol) à
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1089/1198
TA por 16 h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A guantidade obtida foi 5,60 mg (100 % de pureza, 17 % de teoria).
[3929] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,62 min.; MS (ESIpos) : m/z = 366 [M+H]+
[3930] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,009
(2,41) , 0,007 (1,75), 0, 145 (0,22), 1,146 (1,32), 1,234
(0, 6 6) , 1, 801 (0, 6 6) , 1,830 (1,97) , 1, 856 (2,19), 1,888
(1,10), 2,000 (2,41), 2,018 (3,51) , 2,033 (4,38), 2,048
(3,51) , 2,068 (2,41), 2,167 (3,29) , 2,201 (2,85), 2,248
(0,22), 2,327 (1,10), 2,331 (0,88) , 2,366 (1,75), 2,405
(0,22), 2,523 (2,19), 2,569 (0,44), 2,575 (0,44), 2,586
(0,22), 2, 660 (0,44), 2, 669 (1,10), 2, 673 (0,88) , 2,709
(1,53) , 3,064 (1,75), 3,091 (3,29) , 3, 125 (1,97) , 3, 194
(0,22), 3,234 (0,44), 3,262 (0, 6 6) , 3,272 (1,53) , 3,294
(10,30) , 3,363 (1,97) , 3,382 (4,60), 3,414 (3,51) , 3,510
(1,32) , 3,566 (16,00), 3,592 (1,10), 3, 635 (6,14), 3, 649
(8,77), 3, 663 (6,14), 3, 699 (0, 6 6) , 4, 645 (0,44), 5, 941
(1,97) , 8, 054 (2,41), 8 , 683 (0 ,44), 11 ,773 (0 , 44) .
Exemplo 363 [3931] Cloridrato de 3-{[(2S)-2-metilpirrolidin-lil]metil} - 7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)ona
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Figure BR112017009207A2_D0831
x HCI [3932] 4- (3-{ [ (2S)-2-Metilpirrolidin-l-il]metil}-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (12,8 mg, 30,8 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (120 pl, 4,0 M, 460 pmol). Os solventes foram removidos em vácuo para produzir ο produto. A guantidade obtida foi 9,30 mg (95 % de pureza, 82 % de teoria).
[3933] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,55 min.; MS (ESIpos) : m/z = 316 [M+H]+
[3934] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,150
(0,10), -0,009 (0,97), 0,007 (0,71), 0, 145 (0,09), 1,146
(0,18), 1,235 (0,12), 1,266 (0,07), 1,293 (0,24), 1,310
(0,24), 1,362 (0,23), 1,389 (2,06), 1,405 (2,06) , 1,436
(0,09), 1,505 (0,05), 1,571 (0,13), 1,595 (0,30) , 1, 605
(0,20) , 1, 614 (0,29), 1, 626 (0,27), 1, 637 (0,20) , 1,646
(0,28) , 1,669 (0, 14), 1,820 (0,29), 1, 851 (0,73), 1, 873
(0,72), 1,883 (0,74), 1, 906 (0,50), 2,064 (0,07), 2,150
(0,68), 2,185 (0, 63), 2,206 (0,33), 2,225 (0,27), 2,239
(0,18), 2,327 (0, 16), 2,365 (0,21), 2, 669 (0,12), 2, 674
(0,09), 2,709 (0, 16), 2,796 (0, 06), 2,825 (0,06), 3,065
(0,62) , 3,093 (0,74), 3,375 (0,81), 3,400 (0,80) , 3,473
(0,21), 3,504 (0,33), 3,534 (0,18), 3,567 (16,00), 3, 666
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(0,04), 3, 679 (0,06), 3, 698 (0,06), 4, 139 (0,24), 4,156
(0,27), 4, 174 (0,31), 4,191 (0,30) , 4,304 (0,04), 4,347
(0,05), 4,449 (0,33) , 4,457 (0,33) , 4,483 (0,28), 4,492
(0,26) , 5, 889 (0,67), 7,571 (0,09), 7,583 (0, 08), 8,036
(0,83), 8,734 (0,15) , 8, 903 (0,17), 10,165 (0,10), 11,106
(0,05) , 12,468 (0,06), 12,518 (0,50) .
Exemplo 364 [3935] Cloridrato de 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de ciclobutila
Figure BR112017009207A2_D0832
x HCI [3936] 7 —[1—(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de ciclobutila (92,7 mg, 215 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (810 pl, 4,0 M, 3,2 mmol) à TA por 16 h. Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 61,1 mg (100 % de pureza, 77 % de teoria).
[3937] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,88 min.; MS (ESIpos) : m/z = 331 [M+H]+ [3938] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151 (0,15), -0,010 (1,41), 0,006 (1,24), 0,144 (0,15), 0,349
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(0,05), 0,353 (0,04), 0,362 (0,05), 0,506 (0,04), 0,530
(0,04), 0, 924 (0,06), 1,146 (0,09), 1,569 (0,12), 1,594
(0,41), 1,616 (0,92) , 1, 642 (1,00), 1, 663 (0,60), 1, 688
(0,22), 1,712 (0,04), 1,735 (0,16), 1,742 (0,31), 1,758
(0,38) , 1,767 (0,76), 1,774 (0,57), 1,791 (0,87), 1, 831
(0,92) , 1,861 (0,99), 1,893 (0,39) , 2,072 (0,83) , 2,133
(1,64), 2,166 (1,33), 2,213 (0,22), 2,218 (0,20) , 2,237
(0,81), 2,242 (0,86), 2,261 (1,71), 2,266 d, 63) , 2,281
(1,88), 2,286 (2,35) , 2,294 (2,03) , 2,299 (1,81), 2,303
(1,78), 2,312 (1,37), 2,321 (1,24), 2,365 (0,15) , 2,422
(16,00) , 2,436 (0,55), 2,582 (0,12), 2,664 (0,07), 2, 669
(0,09), 2,709 (0,13), 3, 051 (0,70), 3, 081 (1,43), 3, 113
(0,81), 3,356 (1,77), 3,388 (1,40), 3,466 (0,49), 3,496
(0,90), 3,526 (0,44), 3,566 (1,75), 4, 078 (0,08) , 4,097
(0,08) , 5, 076 (0,26) , 5, 095 (1,03), 5, 114 (1,53) , 5, 132
(1,01), 5, 151 (0,25), 5, 933 (1,90), 8, 922 (0,25), 11,211
(0,17) .
Exemplo 365 [3939] Cloridrato de 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5 di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de propila
Figure BR112017009207A2_D0833
[3940] 7-[l-(Terc-butoxicarboni1)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de propila (78,3 mg, 187 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
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1093/1198
1,4-dioxano (700 μΐ, 4,0 Μ, 2,8 mmol) à TA por 16 h.
Acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 49,2 mg (100 % de pureza, 74 % de teoria).
[3941] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,85 min.; MS (ESIpos) : m/z = 319 [M+H]+
[3942] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 151
(0,21), -0,010 (1,79), 0, 006 (1, 69), 0, 144 (0,22), 0,765
(0,05), 0, 906 (4,55), 0, 924 (10,38), 0, 943 (5,04) , 1, 072
(0,14), 1,079 (0, 06), 1, 089 (0,27), 1, 107 (0,13), 1,146
(0,13), 1,412 (0,05), 1,594 (0,05), 1, 658 (0,38) , 1,676
(1,60), 1, 693 (3,17), 1,712 (3,10), 1,729 (1,51) , 1,747
(0,35) , 1, 827 (0,82), 1,856 (0,88), 1, 887 (0,35), 2,072
(0,06), 2,137 (1,59), 2,170 (1,29), 2,263 (0,08) , 2,327
(0,11), 2,331 (0,08), 2,365 (0,17), 2,427 (16,00), 2,523
(0,26) , 2,525 (0,27), 2,570 (0,09), 2,579 (0,08) , 2,585
(0,13), 2,664 (0, 09), 2, 669 (0,12), 2, 673 (0,09), 2,709
(0,18), 3, 054 (0,73), 3,085 (1,52), 3, 117 (0,85), 3,358
(1,72), 3,391 (1,50), 3,469 (0,48), 3,498 (0,87), 3,528
(0,44), (2,53) , Exemplo 3,566 5, 929 366 (1, 60), 4, 184 (2,58), (1,63), 8,857 (0,20), 11 4,201 ,258 (0 (5,36) , , 10) . 4,217
[3943] Cloridrato de 2-metil-5-oxo-7- (piperidin-4-il) -4,5-
di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de propan2-ila
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Figure BR112017009207A2_D0834
[3944] 7-[l - (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de propan-2-ila (66,8 mg, 160 pmol) foi dissolvido em 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (600 pl, 4,0 M, 2,4 mmol) à TA por 3 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 55,1 mg (100 % de pureza, 97 % de teoria).
[3945] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,79 min.; MS (ESIpos) : m/z = 319 [M+H]+
[3946] 4H-RMN (400 ] MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,010
(0,48), 0,006 (0,50), 1,315 (15,80), 1,330 (16,00), 1,796
(0,25) , 1, 827 (0,81), 1,859 (0, 89), 1,890 (0,36) , 2,072
(0,95) , 2,134 (1,35) , 2,168 (1, 09), 2,366 (0,14), 2,419
(14,50) , 2,578 (0,12) , 2,709 (0,14), 3, 038 (0,33) , 3,068
(0,90), 3,098 (0,94) , 3, 126 (0,39), 3,387 (1,15) , 3,467
(0,41), 3,497 (0,76), 3,526 (0,37), 5, 084 (0,43), 5, 100
(1,14), 5, 116 (1,55) , 5,131 (1,13), 5, 147 (0,41), 5, 931
(1,74), 8,790 (0,22), 8, 936 (0,29), 11 , 027 (0 ,75) .
Exemplo 367 [3947] Cloridrato de 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5
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1095/1198 di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2,2trifluoroetila
Figure BR112017009207A2_D0835
[3948] 7 —[1—(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2,2-trifluoroetila (109 mg, 237 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,4 ml, 28 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (890 pl, 4,0 M, 3,6 mmol) à TA por 3 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 93,4 mg (100 % de pureza, 100 % de teoria).
[3949] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,80 min.; MS (ESIpos) : m/z = 359 [M+H]+
[3950] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,010
(1,33) , 0,006 (0,78) , 1,145 (0,14), 1, 832 (1,31), 1,863
(1,37), 2,072 (0,27) , 2,136 (2,31), 2,170 (1,81), 2,327
(0,15), 2,366 (0,27) , 2,431 (16,00), 2,518 (0,83) , 2,709
(0,19), 3, 073 (1,48) , 3,101 (1,47), 3, 129 (0,62) , 3,360
(2,37) , 3,390 (1,80) , 3,474 (0,59), 3,503 (0,98) , 3,532
(0,52) , 3,566 (3,73) , 4,884 (1,79), 4, 907 (4,96) , 4,929
(4,62) , 4, 952 (1,39) , 5,976 (1,08), 8,754 (0,30) , 8, 912
(0,43) , 11,645 (0,94) •
Exemplo 368
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1102/1206
1096/1198 [3951] Cloridrato de 3-ciclopropil-2-metil-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0836
x HCI [3952] O composto de 4-(3-ciclopropil-2-metil-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila (758 mg, 2,04 mmol) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 15 ml). A mistura foi diluída com éter dietilico (15 ml) e filtrada. O sólido recuperado foi dissolvido em água e liofilizada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 639 mg (98 % de pureza, 100 % de teoria).
[3953] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,53 min. ; MS (ESIneg) : m/ z
= 271 [f 1-H-xHCl] -
[3954] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,447
(0,60), 0,458 (2,19), 0,462 (2,16) , 0,471 (2,34), 0,474
(2,20) , 0,485 (0,72), 0,778 (0,82) , 0,789 (2,21), 0,793
(2,18) , 0,799 (1,14), 0,804 (1,14) , 0,809 (2,33) , 0, 814
(2,17) , 0,825 (0,78), 1,450 (0,33) , 1,463 (0,67), 1,470
(0,70), 1,475 (0,47), 1,483 (1,25) , 1,491 (0,45), 1,496
(0,65) , 1,504 (0,61), 1,517 (0,28) , 1,805 (0,30) , 1, 831
(0,90), 1,862 (1,02), 1,892 (0,41) , 2,115 (1,45), 2,146
(1,16) , 2,229 (16,00) , 3,020 (0,36) , 3,051 (1,00), 3, 078
(1,03), 3, 110 (0,41), 3,336 (1,39) , 3,366 (1,13), 3,440
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1103/1206
1097/1198 (0,25), 3,446 (0,45), 3,453 (0,31), 3,469 (0,53), 3,476 (0,87), 3,484 (0,51), 3,498 (0,31), 3,506 (0,43), 3,514 (0,25), 5, 635 (3,30), 8, 969 (0,33), 9, 030 (0,46), 11,774 (0,04) .
Exemplo 369 [3955] Cloridrato de 3-{4-metil-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0837
x N x HCI
NH [3956] O composto de 4-(5-[ (4-metoxibenzil)oxi]-3-{4metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5il}pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (115 mg, 169 pmol) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 4,0 ml) . Uma outra porção de ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 4,0 ml) foi adicionada e a agitação foi continuada. A mistura foi diluída com éter dietílico (16 ml) e filtrada. O sólido recuperado foi agitado durante a noite com uma mistura 1/2 de metanol/éter dietílico e filtrado novamente antes de ser dissolvido em água e liofilizado para render o composto do título. A quantidade obtida foi 58,9 mg (100 % de pureza,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1104/1206
1098/1198 % de teoria) .
[3957] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,96 min.; MS (ESIpos) : m/z = 460 [M+H-xHCl]+ [3958] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,844 (1,46), 1, 881 (3, 92), 1, 912 (4,51), 1, 941 (2,12), 2,224 (5, 84), 2,256 (5,31), 3, 081 (1, 86), 3, 111 (4,71), 3, 138 (4, 91), 3, 170 (2,32), 3,572 (2,12), 5, 921 (1,13), 7, 864 (14,01), 7,885 (16,00), 8,123 (14,87), 8,144 (12,22), 8,522 (1,86), 8,787 (2,32), 12,222 (1,33).
Exemplo 370 [3959] Cloridrato de 3-acetil-7- (piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Q [3960] 0 composto x HCI
4-{3-acetil-5-[(4metoxibenzil)oxi]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidinal-carboxilato de terc-butila (72,0 mg, 150 pmol) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 2,0 ml). A mistura foi diluída e agitada com éter dietílico (10 ml) e metanol (1,0 ml) antes de ser filtrada. O sólido recuperado foi seco em vácuo para render o composto do título. A quantidade obtida foi 39,0 mg (100 % de pureza, 88 % de teoria).
[3961] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,64 min.; MS (ESIpos) :
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1105/1206
1099/1198 m/z = 261 [M+H-xHCl]+ [3962] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,800 (0,73), 1,833 (2,43), 1,866 (2,57), 1,898 (1,22),2,157 (3,90), 2,193 (3,06), 2,435 (8,77), 3,048 (0,83),3,080 (2,78), 3,110 (2,78), 3,135 (1,25), 3,380 (4,28),3,410 (3,34), 3,524 (1,29), 6,049 (1,22), 8,431 (16,00), 8,542 (0,83), 8,782 (1,08), 11,413 (0,97).
Exemplo 371 [3963] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3- propanoilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Q [3964] 0 composto
4- (5-oxo-3-propanoil-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (85,0 mg, 227 pmol) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 4,3 ml) . A mistura foi diluída e agitada por 30 min. com éter dietílico (30 ml) e metanol (1,0 ml) antes de ser filtrada. O sólido recuperado foi seco em vácuo para render o composto do título. A quantidade obtida foi 66,0 mg (99 % de pureza, 93 % de teoria).
[3965] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,75 min.; MS (ESIpos) : m/z = 275 [M+H-xHCl] + [3966] 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,062
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1106/1206
1100/1198
(7,32) , 1, 077 (16,00), 1,092 (7,76) , 1, 821 (0,54), 1, 828
(0, 6 6) , 1, 848 d, 67) , 1, 853 (1,74), 1, 873 (1,86), 1, 878
(1,80), 1,897 (0,79), 1, 904 (0,69), 2,159 (2,43) , 2,185
(2,15), 2,851 (1,39), 3,090 (1,80), 3, 113 (1,10), 3,377
(3,22) , 3,403 (2,62) , 3,500 (0,60), 3,522 (0,92) , 3,541
(0,57) , 6, 029 (0,88) , 8,439 (10,64), 8, 626 (0,50), 8,864
(0,60), 11,389 (0,28) .
Exemplo 372 [3967] Cloridrato de 3-(2-fenil-l,3-oxazol-4-il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0838
[3968] O composto 4-{5-[ (4-metoxibenzil)oxi]-3-(2-fenil1,3-oxazol-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (168 mg, 289 pmol) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 5,0 ml). A mistura foi diluída com éter dietílico (16 ml) e filtrada. O sólido recuperado foi seco em vácuo para render o composto do título. A quantidade obtida foi 91,3 mg (100 % de pureza, 79 % de teoria) .
[3969] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,84 min.; MS (ESIpos) : m/z = 362 [M+H-xHCl]+ [3970] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,832
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1107/1206
1101/1198
(1,07), 1,864 (2,90) , 1,896 (3,09) , 1, 929 (1,26) , 2,210
(4,28) , 2,240 (3,09) , 3, 071 (1,45), 3, 103 (3,40), 3, 134
(3,21) , 3, 161 (1,32), 3,401 (5,17) , 3,433 (4,54), 5, 945
(1,32) , 7,551 (2,77), 7,560 (16,00), 7,566 (14,80), 7,574
(9,26), 7,578 (9,39) , 7,587 (2,77), 8,081 (6,55) , 8,086
(7,24) , 8,095 (6,80), 8,097 (5,86) , 8, 105 (5,80) , 8,259
(3,34) , 8,549 (1,20), 8, 648 (1,64), 8,779 (1,39), 11,755
(0,63) .
Exemplo 373 [3971] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-(1,2-tiazol-5il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0839
[3972] 4 —{5 —[(4-Metoxibenzil) oxi]-3-(1,2-tiazol-5- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (58,0 mg, 111 pmol) [3973] ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 2,1 ml) [3974] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 371. A quantidade obtida foi 36,0 mg (100 % de pureza, 96 % de teoria).
[3975] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,75 min.; MS (ESIpos) : m/z = 302 [M+H-xHCl]+ [3976] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 1,856 (3, 26), 1, 886 (7,34), 1, 917 (7,78), 1, 948 (3,42), 2,176
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1108/1206
1102/1198 (10,59), 2,208 (8,48), 3,032 (3,43), 3,064 (7,81), 3,092 (7, 88), 3, 123 (4,39), 3,356 (10,71), 3,384 (8, 69), 3,594 (3, 22), 3, 630 (3, 95), 3, 650 (2, 95), 6,276 (2, 66), 7,708 (13,45), 8,468 (16,00), 8,807 (3,03), 8,954 (3,78).
Exemplo 374 [3977] Cloridrato de 2-bromo-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrila x HCI [3978] 4-(2 -Bromo-3-ciano-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-
a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (200 mg, 474 pmol) [3979] ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 1,2 ml) [3980] O composto do título foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 373. A quantidade obtida foi 169 mg (99 % de pureza, 98 % de teoria).
[3981] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,25 min.; MS (ESIpos) : m/z = 322 [M+H-xHCl]+ [3982] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] :1,789 (3, 04), 1, 818 (8,83), 1,851 (9, 63), 1, 881 (4,05),2,118 (14, 19), 2,149 (11,37), 3, 062 (3, 62), 3, 095 (9, 27), 3, 122 (10,21), 3,150 (4,27), 3,369 (16,00), 3,399 (12,52),3,482 (3, 55), 3,510 (6, 08), 3,543 (4,34), 6,284 (3,26),8,544 (2, 90), 8,793 (4,42), 13,455 (2, 97).
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1109/1206
1103/1198
Exemplo 375 [3983] Cloridrato de 3-(1-metil-lH-pirazol-5-il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0840
[3984] O composto 4-{5-[(4-metoxibenzil)oxi]-3-(1-metillH-pirazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (210 mg, 405 pmol) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 9,6 ml) e 1,4-dioxano (5,0 ml). A mistura foi diluída com éter dietílico (16 ml),
agitada e filtrada. 0 sólido recuperado foi seco em vácuo
para render o composto do título. A quantidade obtida foi
14 8 mg (86 % de pureza , 93 ; % de teoria).
[3985] LC-MS (método 1B) : Rt : = 0,22 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 299 [M+H-xHCl]+
[3986] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 903
(0,33), 1, 912 (0,43), 1, 936 (1, 07), 1, 944 (1,11), 1, 968
(1,22), 1, 975 (1,19), 2, 000 (0,55), 2,008 (0,47), 2,188
(1,75) , 2,221 (1,33), 3, 039 (0,46), 3, 070 (1,22), 3,098
(1,23) , 3, 129 (0,49), 3, 365 (1, 65), 3,396 (1,34), 3,577
(0,73) , 3,584 (0,98) , 3, 607 (0,34), 3,614 (0,46), 3,772
(16,00) , 5,983 (1,76) , 6, .405 (2,80), 7,506 (3,25), 8,062
(3,45) , 9, 161 (0,43), 9, 255 (0 , 54) .
Exemplo 376
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1110/1206
1104/1198 [3987] Cloridrato de 3-[2-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-5il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0841
[3988] O composto 4-{5-[ (4-metoxibenzil) oxi]-3-[2(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-5-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-7il[piperidina-l-carboxilato de terc-butila (139 mg, 229 pmol) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 4,0 ml). Uma outra porção de ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4dioxano, 4,0 ml) foi adicionada e a agitação foi continuada. A mistura foi diluída com éter dietílico (16 ml) e filtrada. O sólido recuperado foi dissolvido em água e liofilizada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 103 mg (93 % de pureza, 99 % de teoria).
[3989] LC-MS (método 8B): Rt : = 0,58 min.; MS (ESIneg) : m/ z
= 385 [M-H-xHCl]-
[3990] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,836
(1, 00), 1, 868 (3, 03), 1, 900 (3,00) , 1, 933 (1,17), 2,185
(4,00), 2,217 (3,47), 3,058 (1,10), 3, 086 (3,27), 3, 116
(3,53), 3,142 (1,40), 3,384 (5,00), 3,422 (12,17), 3,431
(13,40), 3,445 (10,30), 3,566 (3,17) , 3,728 (12,70), 3,741
(16,00), 3,752 (10, 63), 6, 045 (0,80) , 7,485 (2,00) , 8,058
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1111/1206
1105/1198 (0, 87), 8, 665 (1, 17), 8,859 (1, 80).
Exemplo 377 [3991] Cloridrato de 3-(2,2-dimetilbutanoil)-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0842
[3992] Uma mistura de 4-[3-(2,2-dimetilbutanimidoil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (26,0 mg, 62,6 pmol), ácido clorídrico (solução a IN em água, 130 pi) e acetonitrila (520 pi) foi agitada durante a noite a 40 °C. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). As frações de produto combinadas foram concentradas, diluídas com ácido clorídrico (solução a IN em água, 1,0 ml) e liofilizadas. Devido à presença de cloreto de amônio, o material foi diluído em água, trazido para pH = 7 com uma solução saturada de carbonato de sódio e hidrogênio em água e purificada novamente por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). As frações de produto combinadas foram evaporadas, dissolvidas em ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 50 pi) e liofilizadas para render o composto do título. A guantidade obtida foi 15,0 mg (100 % de pureza, 68 % de teoria).
[3993] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,57 min.; MS (ESIpos) : m/z
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1112/1206
1106/1198 = 317 [M+H-xHCl]+ [3994] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 11,02(si,
1H) , 8,88 (si, 1H) , 8,67 (si, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 6,05(s,
1H) , 3,51 (t, 1H) , 3,39 (d, 2H) , 3,09 (t, 2H) , 2,17(d,
2H) , 1,93 a 1,83 (m, 2H) , 1,79 (q, 2H) , 1,23 (s, 6H) ,0,75 (t, 3H) .
Exemplo 378 [3995] Cloridrato de 3-(5-Isobutil-l,2,4-oxadiazol-3-il)7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0843
[3996] 65 mg (0,15 mmol) de 4-[3-(5-isobutil-1,2,4oxadiazol-3-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foi tratado com 3 ml (12,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4dioxano. A mistura de reação foi agitada por 4 dias à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, enxaguados com éter dietílico e secos a ar para produzir 45 mg (0,12 mmol; 81% de teoria, pureza: 98%) do composto-alvo.
[3997] LC-MS (método 14B) : Rt = 2,24 min.; m/z = 343 (M+l)+ [3998] 4H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 8,35 (s, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 3,68 a 3,50 (m, 1H) , 3,41 (d, J = 12,1 Hz, 2H) , 3,10 (t, J = 12,3 Hz, 2H) , 2,89 (d, J = 6,9 Hz, 2H) ,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1113/1206
1107/1198
2,29 a 2,10 (m, 3H) , 1,89 (d, J = 11,7 Hz, 2H) , 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 6H) .
Exemplo 379 [3999] Cloridrato de 3-(5-hexil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona .0, N [4000] 166 mg (0,35 mmol) de 4-[3-(5-hexil-l,2,4- oxadiazol-3-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il]piperidina-l-carboxilato foram tratados com 8 ml (32,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 4 dias à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, enxaguados com éter dietílico e secos a ar para produzir 93 mg (0,23 mmol; 65% de teoria, pureza: 100%) do compostoalvo.
[4001] LC-MS (método 14B) : Rt = 2,60 min.; m/z = 371 (M+l)+ [4002] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9,32 (s, 2H) , 8,32 (s, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 3,55 (t, J = 11,4 Hz, 1H) , 3,38 (d, J = 12,5 Hz, 2H) , 3,09 (d, J = 12,9 Hz, 2H) , 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,19 (d, J = 12,5 Hz, 2H) , 1,99 a 1,58 (m, 4H) , 1,42 a 1,20 (m, 6H) , 0,86 (t, 3H) .
Exemplo 380 [4003] Cloridrato de 3-(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1114/1206
1108/1198 il)-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0844
[4004] 122 mg (0.29 mmol) terc-butil 4-[3-(5-ciclopropil-
1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram tratados com 6 ml (24,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, enxaguados com éter dietílico e secos em um forno a vácuo a 40 °C por 16 horas para produzir 95 mg (0,26 mmol; 92% de teoria, pureza: 98%) do composto-alvo.
[4005] LC-MS (método 14B) : Rt = 1,92 min.; m/z = 327 (M+l)+ [4006] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ [ppm] = 9,26 (br. s, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 6,05 (s, 1H) , 3,57 (t, J = 11,8 Hz, 1H) , 3,39 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 12,0 Hz, 2H) , 2,45 a 2,32 (m, 1H), 2,20 (d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,03 a 1,81 (m, 2H) , 1,36 a 1,18 (m, 4H) .
Exemplo 381 [4007] Cloridrato de rac-3-[5-(1-Metilciclopropil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0845
[4008] 90 mg (0,20 mmol) de 4-{3-[5-(1-metilciclopropil) -
1,2,4-oxadiazol-3-i1]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo [1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de rac-tercbutila foram tratados com 5 ml (20,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, enxaguados com éter dietílico e secos em um forno a vácuo a 40 °C por 16 horas para produzir 60 mg (0,16 mmol; 78% de teoria, pureza: 99%) do composto-alvo.
[4009] LC-MS (método 14B) : Rt = 2,15 min.; m/z = 341 (M+l)+ [4010] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ [ppm] =9,59 (br. s, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 3,57 (t, J = 11,9 Hz, 1H) , 3,39 (d, J = 13,1 Hz, 2H) , 3,09 (t, J = 11,7 Hz, 2H) , 2,20 (d, J = 12,6 Hz, 2H) , 2,03 a 1,79 (m, 2H) , 1,56 (s, 3H) , 1,52 a 1,33 (m, 2H) , 1,27 a 0,99 (m, 2H) .
Exemplo 382 [4011] Cloridrato de rel-3-{5-[ (IR,2S)-2- metilciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0846
[4012] 84 mg (0,19 mmol) de rel-4-(3-{5-[ (IR,2S)-2- metilciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram tratados com 5 ml (20,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, enxaguados com éter dietilico e secos em um forno a vácuo a 40 °C por 16 horas para produzir 56 mg (0,15 mmol; 78% de teoria, pureza: 99%) do composto-alvo.
[4013] LC-MS (método 14B) : Rt = 2,15 min.; m/z = 341 (M+l)+ [4014] 4H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ [ppm] = 9,37 (br. s, 2H) , 8,60 a 8,07 (m, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 3,65 a 3,49 (m,
1H) , 3,39 (d, J = 12,6 Hz, 2H) , 3,09 (t, J = 12,0 Hz, 2H) ,
2,29 a 2,07 (m, 3H) , 2,06 a 1,79 (m, 2H) , 1,78 a 1,58 (m,
1H) , 1,51 a 1,35 (m, 1H) , 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H) , 1,17 a
1,08 (m, 1H) .
Exemplo 383 [4015] Cloridrato de 3-[5-(2-metilprop-l-en-l-il)-1,2,4oxadiazol-3-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0847
[4016] 19 mg (0,04 mmol) de 4-{3-[5-(2-metilprop-l-en-l-
11)-1,2,4-oxadiazol-3-i1]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram tratados com 1 ml (4,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, enxaguados com éter dietilico e secos em um forno a vácuo a 40 °C por 16 horas para produzir 12 mg (0,03 mmol; 74% de teoria, pureza: 99%) do composto-alvo.
[4017] LC-MS (método 14B) : Rt = 2,24 min.; m/z = 341 (M+l)+ [4018] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ [ppm] = 9,56 (br. s,
2H) , 8, 34 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,07 (s, 1H) , 3,75 a 3,51
(m, 1H) r 3,40 (d, J = 12,2 Hz, 2H) , 3,10 (t, J = 11,9 Hz,
2H) , 2, 32 (s, 3H) , 2,21 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H),
2,04 a 1,76 (m, 2H) .
Exemplo 384 [4019] Cloridrato de 3-[5-(ciclopentilidenometil)-1,2,4oxadiazol-3-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0848
[4020] 73 mg (0, 16 mmo1) de 4—{3—[5 — (ciclopentilidenometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram tratados com 5 ml (20,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, triturados com diclorometano (4 ml) e metanol quente (3 ml), removidos por
filtração, enxaguados com éter dietilico e secos a ar para
produzir 43 mg (0,11 mmol; 68% de teoria, pureza: 96% ) do
composto-alvo. [4021] LC-MS (método 14B) : Rt = 2,40 min.; m/z = 367
(M+l)+ [4022] 4H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9,48 (br • s,
2H) , 8,35 (s, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 5,60 (s, 1H) , 3 ,86 (s,
2H) , 3,71 a 3,49 (m, 1H) , 3,40 (d, J = 12,2 Hz, 2H) , 3, 10
(t, J = 11,9 Hz, 2H) , 2,32 (t, J = 7,4 Hz, 4H) , 2,21 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 2,04 a 1,76 (m, 4H).
Exemplo 385 [4023] Cloridrato de 3- (5-ciclopentil-l, 2, 4-oxadiazol-3il) - 7- (piperidin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
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Figure BR112017009207A2_D0849
[4024] 147 mg (0,32 mmol) de 4-[3-(5-ciclopentil-l,2,4- oxadiazol-3-il)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram tratados com 6 ml (24,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4dioxano. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, enxaguados com éter dietílico e secos em um forno a vácuo a 40 °C por 16 horas para produzir 109 mg (0,28 mmol; 86% de teoria, pureza: 99%) do composto-alvo.
[4025] LC-MS (método 14B) : Rt = 2,40 min.; m/z = 355 (M+l)+ [4026] 4H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9,48 (br. s, 2H) , 8,33 (s, 1H) , 6,07 (s, 1H) , 3,65 a 3,37 (m, 4H) , 3,09 (t, J = 11,8 Hz, 2H) , 2,29 a 2,04 (m, 4H) , 2,02 a 1,83 (m, 4H) , 1,83 a 1,60 (m, 4H) .
Exemplo 386 [4027] Cloridrato de rac-3-[5-(l-Metilciclopentil)-l,2,4oxadiazol-3-il]-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H) -ona
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Figure BR112017009207A2_D0850
[4028] 112 mg (0,24 mmol) de 4-{3-[5-(1-metilciclopentil) 1,2,4-oxadiazol-3-i1]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il(piperidina-l-carboxilato de rac-tercbutila foram tratados com 5 ml (20,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, enxaguados com éter dietílico e secos em um forno de vácuo a 40 °C por 16 horas. Os sólidos foram suspensos em acetonitrila (3 ml) e água (5 ml) foi adicionada, uma solução límpida foi obtida, a qual foi liofilizada por 20 horas para produzir 79 mg (0,20 mmol; 82% de teoria, pureza: 100%) do composto-alvo.
[4029] LC-MS (método 14B) : Rt = 2,43 min.; m/z 369
(M+l)+ [4030] 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6) : δ [ppm] = 9,58 (s, 2H) ,
8,33 (s , 1H) , 6,06 (s, 1H) , 3,64 a 3,50 (m, 1H), 3,40 (d, J
= 12,5 Hz, 2H), 3,19 a 3,01 (m, 2H) , 2,35 a 2,12 (m, 4H) ,
2,00 a 1,83 (m, 2H) , 1, 83 a 1,70 (m, 6H), 1,47 (s, 3H) •
Exemplo [4031] 387 Cloridrato de rel-3-{5-[ (1R, 2S) -2-
metilciclopentil]-1,2, 4-oxadiazol-3-il}-7- (piperidin-4il[pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0851
[4032] 171 mg (0,37 mmol) de rel-4-(3-{5-[(IR, 2S)-2 metilciclopentil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-5-oxo-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram tratados com 8 ml (32,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração, enxaguados com éter dietilico e secos em um forno a vácuo a 40 °C por 16 horas para produzir 133 mg (0,33 mmol; 90% de teoria, pureza: 99%) do composto-alvo.
[4033] LC-MS (método 14B) : Rt = 2,45 min.; m/z = 369 (M+l)+ [4034] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ [ppm] = 9,58 (br. s, 2H) , 8,34 (s, 1H) , 6,07 (s, 1H) , 3,69 a 3,50 (m, 1H) , 3,40 (d, J = 12,3 Hz, 2H) , 3,17 a 2,94 (m, 3H) , 2,39 a 2,10 (m, 4H) , 2,08 a 1,84 (m, 4H) , 1,83 a 1,69 (m, 2H) , 1,45 a 1,22 (m, 1H) , 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
Exemplo 388 [4035] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-[5-(2,2,2trifluoroetil)-1,2, 4-oxadiazol-3-il]pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0852
[4036] 120 mg (0,26 mmol) de 4-{5-oxo-3-[5-(2,2,2trifluoroet11)-1,2,4-oxadiazol-3-i1]-4,5-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila foram tratados com 5 ml (20,0 mmol) de cloreto de hidrogênio a 4 M em 1,4-dioxano. A mistura de reação foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. Os
sólidos foram removidos por filtração, enxaguados com éter
dietilico e secos em um forno a vácuo a 40 °C por 16 horas
para produzir 91 mg (0,23 mmol; 88% de teoria, pureza:
100%) do composto-alvo.
[4037] LC-MS (método 14B): Rt = 1,99 min.; m/ z = 369
(M+l)+
[4038] 4H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : δ [ppm] = 9,01 (br. s,
2H) , 8,39 (s, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 4,52 (q, J = 10,7 Hz, 2H),
3,72 a 3,52 (m, 1H), 3,40 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3, 10 (t, J
= 11,8 Hz, 2H), 2,22 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 2,05 a 1,80 (m,
2H) .
Exemplo 389 [4039] Cloridrato de rac-7- (piperidin-4-il) -3- (5(tetraidrofuran-2-il)-1,2, 4-oxadiazol-3-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
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Figure BR112017009207A2_D0853
[4040] Em um frasco com tampa de rosca de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 169 mg (0,370 mmol) de 4-(5-oxo-3-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1,2,4oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de rac-terc-butila e 4625 μΐ (18,50 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano). O frasco foi fechado e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O precipitado foi coletado em um filtro de vidro (Poro 3) e seco por 18 horas em um forno de vácuo (402C / 20 mbar). 101 mg (0,247 mmol, 66% de teoria, pureza: 96%) do composto do título foi isolado como um pó levemente amarelo.
[4041] LC-MS (método 16B) : Rt = 2,15 min.; m/z = 357 (M+l)+ [4042] !H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9,19 (br. s, 2H) , 8,35 (s, 1H), 6,08 (s, 1H) , 5,28 (dd, J = 7,9, 5,3 Hz., 1H) , 4,06 a 3,81 (m, 2H) , 3,65 a 3,52 (m, 2H) , 3,44 a 3,28 (m, 2H) , 3,16 a 3,00 (m, 2H) , 2,46 a 2,14 (m, 4H) , 2,13 a 1, 85 (m, 4H) . Exemplo 390 [4043] Cloridrato de 7- (piperidin-4-il) -3- (5(tri fluorometil)-1,2, 4-oxadiazol-3-il)pirazolo [1,5Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1124/1206
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a]pirimidin-5(4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0854
[4044] Em um frasco com tampa de rosea de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 135 mg (0,3 mmol) de 7-(1-(2,2,2-trifluoroacetil)piperidin-4-il)-3-(5- (trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona e 7500 μΐ (30,0 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano) . O frasco foi fechado e a solução incolor agitada a 802C por 19 horas. Mediante ο resfriamento até TA, a cristalização/precipitação ocorreu. A mistura de reação foi diluída com 30 ml de éter dietílico e agitada por 30 minutos. O precipitado foi coletado em um filtro de vidro (poro 3) e seco por 3 horas em um forno de vácuo (402C / 20 mbar). 114mg (0,292 mmol, 97% de teoria, pureza: 100%) do composto do título foi obtido como um pó de fluxo livre branco.
[4045] LC-MS (método 16B) : Rt = 2,41 min.; m/z = 355 (M+l)+ [4046] 4H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 12,30 (br. s, 1H) , 9,17 (br. s, 2H) , 8,50 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 3,62 (t, J = 11,9 Hz, 1H) , 3,40 (d, J = 12,5 Hz, 2H) , 3,10 (t, J = 12,0 Hz, 2H) , 2,22 (d, J = 13,1 Hz, 2H) , 1,96 (qd, J = 13,2, 3,6 Hz ., 2H) .
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Exemplo 391 [4047] Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-(5-(1, 1, 1trifluoro-2-metilpropan-2-il)-1,2, 4-oxadiazol-311)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0855
[4048] Em um frasco com tampa de rosca de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 199 mg (0,400 mmol) de 4-(5-oxo-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2il)-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidin-7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila e 5 ml (20,00 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano). O frasco foi fechado e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. 4 ml de dietiléter foram adicionados à mistura de reação, então, que foi agitada por 2 horas adicionais. O precipitado foi coletado em um filtro de vidro (poro 31), lavado duas vezes com 5 ml de dietiléter e seco em um forno de vácuo por 48 horas (402C / 15 mbar) . 171 mg (0,395 mmol; 99% de teoria, pureza: 100%) do composto do título foi obtido como um pó branco.
[4049] LC-MS (método 16B): Rt = 2,66 min.; m/z = 397 (M+l)+ [4050] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9,48 a 9,12 (m,
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2H) , 8,37 (s, 1H) , 6,09 (s, 1H) , 3,65 a 3,57 (m, 1H) , 3,38 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,08 (q, J = 12,4 Hz, 2H) , 2,20 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,05 a 1,88 (m, 2H), 1,72 (s, 6H).
Exemplo 392 [4051] Cloridrato de 3-(5-(3,3-difluorociclobutil)-l,2,4oxadiazol-3-il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0856
[4052] Em um frasco com tampa de rosea de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 233 mg (0,490 mmol) de 4-(3-(5-(3,3-difluorociclobutil)-1,2,4-oxadiazol3-il)-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila e 6125 μΐ (24,50 mmol) de ácido clorídrico (40 M em dioxano) . O frasco foi fechado e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. 4 ml de dietiléter foram adicionados e a agitação continuada por 2 horas. O precipitado foi, então, coletado em um filtro de vidro (poro 3 1), lavado duas vezes com 5 ml de dietiléter e seco em um forno de vácuo por 48 horas (402C / 15 mbar) . 166mg (0,398 mmol; 81% de teoria, pureza: 99%) do composto do título foi isolado como um pó branco.
[4053] LC-MS (método 16B) : Rt = 2,39 min.; m/z = 377
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1121/1198 (M+l)+ [4054] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 11,42 (br. s, IH) , 9,19 (br. s, 2H) , 8,35 (s, IH) , 6,06 (s, IH) , 3,85 (pd, J = 8,3, 2,3 Hz., IH) , 3,56 (s, IH) , 3,39 (d, J = 12,8 Hz, 2H) , 3,25 a 3,00 (m, 6H) , 2,20 (d, J = 13,2 Hz, 2H) , 1,94 (qd, J = 13,2, 3,6 Hz., 2H) .
Exemplo 393 [4055] Cloridrato de 3-(5-(4,4-difluorocicloexil)-l,2,4oxadiazol-3-il)-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0857
[4056] Em um frasco com tampa de rosea de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 247 mg (0,490 mmol) de 4-(3-(5-(4,4-difluorocicloexil)-1,2,4-oxadiazol-3il)-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7- il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila e 6125 μΐ (24,50 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano). O frasco foi fechado e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. 4 ml de dietiléter foram adicionados à mistura de reação e a agitação continuada por 2 horas. O precipitado foi coletado em um filtro de vidro (poro 3) , lavado duas vezes com 5 ml de éter dietílico e seco em um forno de vácuo por 48 horas (402C / 15 mbar) .
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1122/1198
187 mg (0,416 mmol, 85% de teoria, pureza: 98%) do composto do título foi isolado como um pó branco.
[4057] LC-MS (método 16B): Rt = 2,61 min.; m/z = 405 (M+l)+ [4058] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11,35 (br. s, 1H), 9,15 (br. s, 2H) , 8,33 (s, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 3,65 a 3,51 (m, 1H) , 3,44 a 3,27 (m, 3H) , 3,08 (t, J = 11,7 Hz, 2H) , 2,26 a 1,82 (m, 12H) .
Exemplo 394 [4059] Cloridrato de 3- (5- (metoximetil)-1, 2, 4-oxadiazol-3il) - 7- (piperidin-4-il)pirazolo [1, 5-a]pirimidin-5 (4H) -ona
Figure BR112017009207A2_D0858
[4060] Em um frasco com tampa de rosca de 8 ml eguipado com uma barra de agitação foram colocados 99 mg (0,230 mmol) de 4-(3-(5-(metoximetil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5-oxo4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila e 2875 μΐ (11,50 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano) . O frasco foi fechado e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. 4 ml de dietiléter foram adicionados à mistura de reação e a agitação foi continuada por 2 horas. O precipitado foi coletado em um filtro de vidro (poro 31), lavado duas vezes com 5 ml de dietiléter e seco em um forno de vácuo por 48 horas (402C / 15 mbar). 85 mg (0,225 mmol;
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98% de teoria, pureza: 97%) do composto do titulo foi obtido como um pó branco.
[4061] LC-MS (método 16B): Rt = 1,91 min.; m/z =331 (M+l)+ [4062] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9,29 (br. s,
3H) , 8,38 (s, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 4,82 (s, 2H) , 3,57 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 3,47 a 3,28 (m, 5H) , 3,16 a 3,01 (m, 2H) ,2,21 (d, J = 13,3 Hz, 2H) , 2,05 a 1,83 (m, 2H).
Exemplo 395 [4063] Cloridrato de 3-(5-(3-metoxipropil)-1,2,4oxadiazol-3-il)-7- (piperidin-4-il[pirazolo[1,5-a]pirimidin5(4H)-ona ,O. N XN^X'NH [4064] Em um frasco com tampa de rosca de 8 ml equipado com uma barra de agitação foram colocados 105 mg (0,230 mmol) de 4-(3-(5-(3-metoxipropil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)piperidina-lcarboxilato de terc-butila e 2875 μΐ (11,50 mmol) de ácido clorídrico (4,0 M em dioxano) . 0 frasco foi fechado e a suspensão resultante agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. 4 ml de dietiléter foram adicionados e a agitação continuada por 2 horas mais. 0 precipitado foi, então, coletado em um filtro de vidro (poro 3) , lavado duas vezes com 5 ml de dietiléter e seco em um forno de vácuo por 48
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1124/1198 horas (402C / 15 mbar) . 88 mg (0,221 mmol; 96% de teoria, pureza: 99%) do composto do título foi obtido como um pó branco.
[4065] LC-MS (método 16B) : Rt = 2,17 min.; m/z = 359 (M+l)+ [4066] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 9,30 (br. s, 3H) , 8,34 (s, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 3,66 a 3,51 (m, 1H) , 3,47 a 3,28 (m, 5H), 3,24 (s, 3H), 3,15 a 2,96 (m, 4H), 2,20 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,10 a 1,85 (m, 4H).
Exemplo 396 [4067] Cloridrato de 2-metil-5-oxo-7- (piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila
Figure BR112017009207A2_D0859
x HCI [4068] Ácido 7 - [ 1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico (37,6 mg, 0,1 mmol) foi dissolvido em 0,4 ml de DMF e adicionado a 1 eq. de 2-metilpiperidina (9,9 mg, 0,1 mmol) em uma placa profunda de 96 cavidades seguido por uma solução de HATU (57,0 mg, 0,15 mmol) em 0,4 ml de DMF e 4Metilmorfolina (46,0 mg, 0,46 mmol). A placa foi vedada e agitada a 40°C durante a noite e, então, evaporada até a secura. O resíduo foi tratado com 0,6 ml de TFA e agitado à TA durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o produto bruto foi tratado com 0,6 ml de DMF, filtrado e o
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1125/1198 filtrado foi purificado por LC-MS via método 5A.
[4069] As frações contendo produto foram tratadas com 100 μΐ de HCI aquoso (36%) e evaporadas em vácuo com uma secadora centrifuga, dissolvidas em 0,6 ml de DMSO, então, reunidas e evaporadas novamente para gerar o produto final.
[4070] A quantidade obtida foi 6,9 mg (89% de pureza, 16% de teoria).
[4071] Em analogia, os Exemplos mostrados na Tabela 4 foram sintetizados.
Tabela 4: Exemplos 397 a 437, preparados em analogia ao
Exemplo 397
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo 0 HsCx N s x n^nh L Y X HCI HN^R Cloridrato de 2-metil-7- (piperidin-4-il)-3- (tiomorfoiin-4- ilcarbonil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 3, 3 mg, (7%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,54 min. MS (ESIpos) : m/ z = 3 62 (M+H)+ pureza: 89%
397
Exemplo CH„ 1 3 O 1 XN NH £ Γ x HCI HN^z* Cloridrato de 3—{[(2S)—2— (metoximetil)pirrolidin-1- il]carbonil)-2-metil-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 1, 4 mg (3%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,55 min. MS (ESIpos) : m/ z = 37 4 (M+H)+ pureza: 100%
398
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1126/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo 0 η3οΚν \ /\χΑχ^ο | | xHCI HN^X Cloridrato de 2-metil-7- (piperidin-4-il)-3-(piperidin1-ilcarbonil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 1, 6 mg (4%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,55 min. MS (ESIpos) : m/ z = 34 4 (M+H)+ pureza: 100%
399
Exemplo ° A H3ck/ Αλ ACh3 n A N NH /x+Am xHC| HN^X Cloridrato de N-ciclopropil-N- etil-2-metil-5-oxo-7- (piperidin-4-il)-4,5-di- hidropirazolo [1, 5-a]pirimidina- 3-carboxamida 1, 1 mg (3%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,55 min. MS (ESIpos) : m/ z = 34 4 (M+H)+ pureza: 100%
400
Exemplo O H3C /—N a %Xnh /xÂA xHCI ΗΝ^χ Cloridrato de N-ciclobutil-N,2- dimetil-5-oxo-7-(piperidin-4- il)-4, 5-di-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida 7,3 mg (19%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,55 min. MS (ESIpos) : m/ z = 34 4 (M+H)+ pureza: 100%
401
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1133/1206
1127/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo 0 H3C^k-N^\ XN NH O 1 \ _ CH3 3 HN^X x HCI Cloridrato de 3-{[3- (metoximetil)piperidin-1- il]carbonil)-2-metil-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 4,9 mg (11%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,56 min. MS (ESIpos) : m/z = 388 (M+H)+ pureza: 100%
402
Exemplo Q ,........ η 3ο>- Nfy/H3 n^NH /J%Ao xHCI HN^X Cloridrato de 3—[(4— metoxipiperidin-l-il)carbonil]2-metil-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona 1, 1 mg (3%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,53 min. MS (ESIpos) : m/z = 374 (M+H)+ pureza: 100%
403
Exemplo O V/ Η 3\λ--Ν\ N'n^NH J^X^q x HCI HN^X Cloridrato de 3-(3,4-di- hidroquinolin-1(2H)ilcarbonil)-2-metil-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona 1, 1 mg (2%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,62 min. MS (ESIpos) : m/z = 392 (M+H)+ pureza: 95%
404
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1134/1206
1128/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo 0 HN^X x HCI Cloridrato de 2-metil-3-(octa- hidroisoquinolin-2(1H)- ilcarbonil)-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5 (4H)-ona 8,3 mg (18%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,65 min. MS (ESIpos) : m/ z = 3 98 (M+H)+ pureza: 93%
405
Exemplo CHS HN^X x HCI Cloridrato de N- (ciclopropilmetil)-2-metil-5oxo-7-(piperidin-4-il)-Npropil-4,5-di- hidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina3-carboxamida 1, 1 mg (3%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,66 min. MS (ESIpos) : m/ z = 372 (M+H)+ pureza: 93%
406
Exemplo H3C H 3 C\Á~M^S N M HN^X x HCI Cloridrato de N-terc-butil-2metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida 0, 6 mg (2%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,65 min. MS (ESIpos) : m/ z = 34 4 (M+H)+ pureza: 100%
407
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1135/1206
1129/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo H3C O CH3 HN^/ x HCI Cloridrato de 3—[(3— isopropilpiperidin-1- il)carbonil]-2-metil-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 14, 6 mg (33%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,69 min. MS (ESIpos) : m/ z = 38 6 (M+H)+ pureza: 96%
408
Exemplo 0 h3cvJKn/ V χ ν^νη ΗΝ^χ* XHCI Cloridrato de 3-(5- azaspiro [2.5]oct-5-ilcarbonil)2-metil-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona 14, 0 mg (30%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,63 min. MS (ESIpos) : m/ z = 37 0 (M+H)+ pureza: 86%
409
Exemplo O \Λνη HN^X x HCI Cloridrato de 3-(1r3-di-hidro- 2H-isoindol-2-ilcarbonil)-2- metil-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5 (4H)-ona 5, 0 mg (10%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,64 min. MS (ESIpos) : m/ z = 37 8 (M+H)+ pureza: 85%
410
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1136/1206
1130/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo o HA)—( νΟί sAnAA HN^X x HCI Cloridrato de 3- (hexaidropirrolo [1,2- ona]pirazin-2(IH)-ilcarbonil)- 2-metil-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5 (4H)-ona 1,5 mg (3%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,68 min. MS (ESIpos) : m/ z = 385 (M+H)+ pureza: 95%
411
Exemplo ° D nX 'N A HN^X x HCI Cloridrato de 3-(2,3-di-hidro- IH-indol-l-ilcarbonil)-2-metil7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona 18, 8 mg (42%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,65 min. MS (ESIpos) : m/ z = 37 8 (M+H)+ pureza: 93%
412
Exemplo O H3cKN^V^ n/X x n^nh /χ++/Α ΗΝ^χ X HCI Cloridrato de 2-metil-3-(octa- hidro-2H-isoindol-2- ilcarbonil)-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5 (4H)-ona 11, 0 mg (25%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,65 min. MS (ESIpos) : m/ z = 38 4 (M+H)+ pureza: 94%
413
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1137/1206
1131/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo o H3C x ti wi n.nXnh W HN^/ x HCI Cloridrato de 3-(3,4-di- hidroisoquinolin-2(1H)ilcarbonil)-2-metil-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-5(4H)-ona 5, 5 mg (13%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,66 min. MS (ESIpos) : m/ z = 3 92 (M+H)+ pureza: 100%
414
Exemplo O Η3°νΛΌ SAnh HN^X x HCI Cloridrato de 2-metil-7- (piperidin-4-il)-3-(pirrolidin1-ilcarbonil)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 10, 7 mg (27%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,52 min. MS (ESIpos) : m/ z = 330 (M+H)+ pureza: 92%
415
Exemplo O H3C V |/ \ 3 \__/ \ /~~CH„ o N X. n ^h ^-^x^xx^o HN^X x HCI Cloridrato de 2-metil-3-[(4metilpiperidin-l-il)carbonil]7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 1,0 mg (3%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,59 min. MS (ESIpos) : m/ z = 358 (M+H)+ pureza: 100%
416
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1138/1206
1132/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo 0 J/ h3c \--( H x n^nh HN^d x HCI Cloridrato de N-ciclopentil-2metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida 1,2 mg (3%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,61 min. MS (ESIpos) : m/ z = 34 4 (M+H)+ pureza: 100%
417
Exemplo ° z~VCH3 H3C NZ\ cHs N JÁ. 'n^-nh HN^Z x HCI Cloridrato de N-isobutil-2- metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)4,5-di-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida 0,8 mg (2%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,60 min. MS (ESIpos) : m/ z = 332 (M+H)+ pureza: 90%
418
Exemplo ° /^CH3 H3C\J^N\ (D n^nh ch3 HN^/Z x HCI Cloridrato de 3-[(2,6- dimetilmorfolin-4-il)carbonil]- 2-metil-7-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5 (4H)-ona 3,9 mg (10%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,54 min. MS (ESIpos) : m/ z = 37 4 (M+H)+ pureza: 100%
419
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1139/1206
1133/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo CH, O | 3 útCR NhAnh HN^Z x HCI Cloridrato de 3-[(3,3- dimetilpiperidin-1- il)carbonil]-2-metil-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 2,1 mg (5%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,61 min. MS (ESIpos) : m/ z = 372 (M+H)+ pureza: 100%
420
Exemplo 0 /~vCH3 Λ -n^nh ch3 HN^/ x HCI Cloridrato de 3-[(3,5- dimetilpiperidin-1- il)carbonil]-2-metil-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 0, 8mg (2%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,63 min. MS (ESIpos) : m/ z = 372 (M+H)+ pureza: 100%
421
Exemplo — '1+ N'nXnh ΗΝχ/ x HCI Cloridrato de N-ciclobutil-2metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida 4,3mg (11%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,58 min. MS (ESIpos) : m/ z = 330 (M+H)+ pureza: 94%
422
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1140/1206
1134/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo 0 ZL X 'n^NH HN^Z xHCI Cloridrato de N-benzil-N-etil- 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4- il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida 4,8 mg (11%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,62 min. MS (ESIpos) : m/ z = 3 94 (M+H)+ pureza: 100%
423
Exemplo O \\ /—ch3 h 3c)W O 'CHs N HN^Z x HCI Cloridrato de N-etil-N,2- dimetil-5-oxo-7-(piperidin-4- il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida 9, 6 mg (24%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,52 min. MS (ESIpos) : m/ z = 318 (M+H)+ pureza: 90%
424
Exemplo 0 z—- O ch3 %Knh HN^Z x HCI Cloridrato de N- (ciclopropilmetil)-N,2-dimetil5-OXO-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida 9,7 mg (24%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,55 min. MS (ESIpos) : m/ z = 34 4 (M+H)+ pureza: 92%
425
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1141/1206
1135/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo CH, O I pLJ V-nh HN^X x HCI Cloridrato de 3-((2,2- dimetilmorfolin-4-il)carbonil]- 2-metil-7-(piperidin-4- 11)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5 (4H)-ona 8,3 mg (19%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,53 min. MS (ESIpos) : m/ z = 37 4 (M+H)+ pureza: 95%
426
Exemplo H3C CH 0 3 \/ 3 H3C\X\O n^NH HN^X x HCI Cloridrato de 3-((3,3- dimetilmorfolin-4-il)carbonil] - 2-metil-7-(piperidin-4- 11)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5 (4H)-ona 0, 6mg (1%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,56 min. MS (ESIpos) : m/ z = 37 4 (M+H)+ pureza: 100%
427
Exemplo O ΧΗνΟ O ch3 |\L 'n^nh /χ/ΊΧΟ HN^X xHCI Cloridrato de N,2-dimetil-5- oxo-7-(piperidin-4-il)-N- (piridin-2-ilmetil)-4,5-di- hidropirazolo [1, 5-a]pirimidina- 3-carboxamida 0, 6 mg (1%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,55 min. MS (ESIpos) : m/ z = 381 (M+H)+ pureza: 100%
428
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1136/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo o F 'n X'NH HN.^/ x HCI Cloridrato de 3-((3,3- difluoropirrolidin-1- il)carbonil]-2-metil-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 7,8 mg (19%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,53 min. MS (ESIpos) : m/ z = 3 6 6 (M+H)+ pureza: 100%
429
Exemplo 0 H3C Xn N nX ^^0 HN^X x HCI Cloridrato de 2-metil-3-[(5- oxo-1,4-diazepan-l- il)carbonil]-?-(piperidin-4- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 5 (4H)-ona 0,7 mg (2%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,50 3 min . MS (ESIpos) : m/ z = 373 (M+H)+ pureza: 90%
430
Exemplo O \----/ H3C\ / ~n ch CH3 HN^/ x HCI Cloridrato de N,2-dimetil-N-(2metilfenil)-5-oxo-7-(piperidin4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida 0 f 5 mg (1%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,61 3 min . MS (ESIpos) : m/ z = 38 0 (M+H)+ pureza: 100%
431
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1143/1206
1137/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo 0 ___zch3 h3c!^n' 'n^nh HN^X x HCI Cloridrato de N-etil-2-metil-5- oxo-7-(piperidin-4-il)-N- propil-4,5-di- hidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida 4,0 mg (10%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,53 min. MS (ESIpos) : m/ z = 34 6 (M+H)+ pureza: 100%
432
Exemplo h3c 0 h3c\^^n/ ΙΓΛ ch3 N X. -n^nh HN^X x HCI Cloridrato de N,2-dimetil-N-(2- metilbenzil)-5-oxo-7- (piperidin-4-il)-4,5-di- hidropirazolo [ 1,5-a]pirimidina- 3-carboxamida 5, 4 mg (11%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,67 min. MS (ESIpos) : m/ z = 3 94 (M+H)+ pureza: 88%
433
Exemplo O %^NH HN^X x HCI Cloridrato de 3-[(4,4- dimetilpiperidin-1- il)carbonil]-2-metil-7- (piperidin-4-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-5(4H)-ona 22, 1 mg (51%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,65 min. MS (ESIpos) : m/ z = 372 (M+H)+ pureza: 95%
434
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1144/1206
1138/1198
Exemplo Estrutura Nome % de teoria Dados de LC-MS
Exemplo °» P h 3c)W O ch3 N IX n^nh /^/++^0 HN^P x HCI Cloridrato de N-ciclopentil- N,2-dimetil-5-oxo-7-(piperidin4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5 — a]pirimidina-3-carboxamida 2,5 mg (5%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,62 min. MS (ESIpos) : m/ z = 372 (M+H)+ pureza: 86%
435
Exemplo O 'CH3 N X^nh HN^X x HCI Cloridrato de N-benzil-N,2- dimetil-5-oxo-7-(piperidin-4- il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5 — a]pirimidina-3-carboxamida 22, 4 mg (47%) LC/MS (método 12B) : Rt = 0,63 min. MS (ESIpos) : m/ z = 38 0 (M+H)+ pureza: 88%
436
Exemplo 437 [4072] Cloridrato de 3-[3-(2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0860
[4073] 4—{3—[3—(2-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2- metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1145/1206
1139/1198 il[piperidina-l-carboxilato de terc-butila (89,9 mg, 177 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (670 pl, 4,0 M, 2,7 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 82,8 mg (100 % de pureza, 105 % de teoria).
[4074] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,60 min.; MS (ESIpos) : m/z = 407 [M+H]+
[4075] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1, 145
(0,13), 1,867 (0,31), 1,899 (0,94) , 1, 931 (1,03), 1, 963
(0,42), 2,072 (0,18), 2,191 (1,50) , 2,224 (1,19), 2,322
(0,08) , 2,327 (0,11), 2,365 (0,20) , 2,461 (0,12), 2,591
(0,10), 2, 624 (10,69) , 2,664 (0,10), 2, 669 (0,12), 2,709
(0,18), 3, 074 (0,37), 3, 104 (1,00), 3, 132 (1,05) , 3, 161
(0,43) , 3,384 (1,52), 3,414 (1,16) , 3,596 (0,75), 3, 626
(0,38) , 3,710 (0,14), 3,730 (0,15) , 3,742 (0,15) , 3,753
(0,13), 3, 828 (0,15) , 3, 838 (0,15) , 3,894 (16,00), 4, 073
(1,04), 4, 115 (1,06), 6, 120 (0,94) , 7, 081 (0,06), 7, 125
(1,01), 7, 144 (2,07), 7,163 (1,14), 7,229 (1,88), 7,250
(2,14) , 7,551 (0,78), 7,555 (0,81), 7,573 (1,36) , 7,591
(0,65) , 7,594 (0,65), 8, 131 (0,72), 8,149 (0,70), 9, 027
(0,34) .
Exemplo 438
[4076] Cloridrato de 3-[3- (2 -fluorofenil)-1, 2,4-oxadiazol-
5-il]-2- -metil- 7- (piperidin-4- il)pirazolo[1,5- a] pirimidin-
5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1146/1206
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Figure BR112017009207A2_D0861
x HCI [4077] 4-{ 3 - [3- (2-Fluorofenil) -1,2,4-oxadiazol-5-i1] -2metil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (88,5 mg, 179 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (670 μΐ, 4,0 M, 2,7 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 70,3 mg (100 % de pureza, 91 % de teoria).
[4078] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,61 min.; MS (ESIpos): m/z
= 395 [M+H]+
[4079] 1H-RMN (400 I HHz, DMSO-d6) delta [ppm] : -0,153
(0,03), -0,012 (0,32) , 0,142 (0,03), 1,145 (0,05), 1,193
(0,06), 1,227 (0,04), 1,352 (0,05), 1,423 (0,13), 1,871
(0,25) , 1,880 (0,31), 1, 905 (0,82), 1, 912 (0, 84), 1, 936
(0,92) , 1, 944 (0,89) , 1, 968 (0,40), 1,977 (0,34), 2,072
(1,97) , 2,192 (1,28), 2,225 (1,02), 2,326 (0,04), 2,366
(0,07), 2,475 (0,10), 2, 638 (10,34), 2,709 (0,08), 2,798
(0,06), 3, 109 (0,73), 3, 133 (0,75), 3,386 (1,33), 3,417
d, 05) , 3,472 (0,04), 3,490 (0,03), 3,565 (16, 00), 3,598
(0,65) , 3, 628 (0,32), 3,664 (0,03), 3, 679 (0,03), 3,730
(0,03) , 6, 144 (0,98) , 7,429 (1,85), 7,449 (3,10), 7,469
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1147/1206
1141/1198
(1,14), 7,476 (1,03), 7, 642 (0,41), 7, 647 (0,45), 7, 655
(0,49), 7, 661 (0,75), 7, 667 (0,65), 7, 677 (0, 6 6) , 7, 681
(0,70), 7,686 (0,38) , 7, 694 (0,33) , 7, 699 (0,30) , 8,346
(0,40), 8,364 (0,70), 8,382 (0,39) , 8, 952 (0,29) , 9, 031
(0,40), 11,933 (0,09).
Exemplo 439 [4080] Cloridrato de 3-[3-(2-clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol
5-il]-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0862
[4081] 4—{3—[3—(2-Clorobenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2- metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (44,2 mg, 84,2 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (320 pl, 4,0 M, 1,3 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 32,3 mg (95 % de pureza, 79 % de teoria).
[4082] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,15 min.; MS (ESIpos) : m/z = 425 [M+H]+ [4083] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1148/1206
1142/1198
(0,13), -0,009 (1,72), 0,007 (1,23), 0, 145 (0,15) , 1,146
(0,32) , 1,234 (0,16), 1,753 (0,54), 1, 827 (0,84), 1, 858
(1,98), 1,883 (2,08) , 1, 915 (0,87), 2,175 (2,95) , 2, 207
(2,29) , 2,276 (0,11), 2,327 (0,29) , 2,366 (0,55), 2, 409
(1,43) , 2, 639 (0,25), 2,664 (0,27), 2, 669 (0,28) , 2, 709
(0,55) , 3, 114 (1,89), 3,379 (3,22), 3,410 (2,48), 3, 462
(0,23) , 3,474 (0,25), 3,566 (1,97) , 3,585 (0,92) , 3, 6 65
(0,20) , 3, 678 (0,20) , 3, 697 (0,19), 3,711 (0,16), 4, 261
(16,00) , 4,425 (0,08) , 5,411 (0,71), 5, 962 (0,20), 6, 145
(0,39) , 7,312 (0,46), 7,319 (0,88) , 7,331 (4,86), 7, 337
(3,40) , 7,342 (5,15), 7,348 (3,85), 7,354 (6,03), 7, 367
(1,10), 7,373 (0,39) , 7,382 (0,34), 7,473 (3,27) , 7, 483
(4,97) , 7,490 (3,18), 7,494 (4,13), 7,506 (2,61) , 7, 519
(0,24), 8, 679 (0,60), 8 , 859 (0 , 76) , 11 ,500 (0 , 16) .
Exemplo 440
[4084] Cloridrato de 2-metil-3-[3- (2-metilfenil) - 1,2 , 4-
oxadiazol-5-i1]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0863
Figure BR112017009207A2_D0864
[4085] 4-{2-Meti1-3-[3-(2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (104 mg, 211 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (790 pl, 4,0 M,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1149/1206
1143/1198
3,2 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 81,1 mg (98 % de pureza, 88 % de teoria).
[4086] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,68 min.; MS (ESIpos) : m/z = 391 [M+H]+
[4087] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,06), -0,011 (0,52), 0,005 (0,49), 0, 144 (0,06), 1, 108
(0,13), 1,146 (0,10), 1,228 (0,05), 1,424 (0,78), 1,593
(0,10), 1, 859 (0,35), 1,868 (0,43), 1,892 (1,11), 1, 900
d, 15) , 1, 924 (1,25) , 1, 931 (1,20), 1, 956 (0,55), 1, 965
(0,46), 2,072 (0,08) , 2,197 (1,73), 2,230 (1,39), 2,322
(0,06), 2,327 (0,08) , 2,331 (0,06), 2,365 (0,16), 2,455
(0,10), 2,616 (16,00), 2, 644 (13,66), 2, 669 (0,20) , 2,709
(0,16), 2,774 (0,09), 2,803 (0,08) , 3, 125 (1,04), 3,390
(1,80), 3,421 (1,44), 3,566 (2,20) , 3,575 (0,46), 3, 605
(0,82) , 3, 635 (0,40), 6, 150 (0,99), 7,393 (0,74), 7,413
(2,74) , 7,432 (3,41), 7,468 (1,66), 7,472 (1,73), 7,487
(1,76) , 7,505 (0,61), 7,509 (0,59), 8, 171 (1,01), 8,189
(1,01), 8, 847 (0,33), 8 , 968 (0 ,42), 11 , 869 (0 , 11) .
Exemplo 441 [4088] Cloridrato de 3-[3-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-
5-il]-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
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1144/1198
Figure BR112017009207A2_D0865
[4089] 4-{3-[3-(3-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-i1]-2- metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il[piperidina-l-carboxilato de terc-butila (76,6 mg, 150 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (560 pl, 4,0 M, 2,2 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 56,9 mg (97 % de pureza, 82 % de teoria).
[4090] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,72 min.; MS (ESIpos) : m/z = 411 [M+H]+
[4091] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
(0,17), -0,010 (1,46), 0,006 (1,44), 0, 144 (0,20), 1,146
(0,25) , 1,229 (0,09), 1,424 (2,84), 1,594 (0,23) , 1, 855
(0,65) , 1, 885 (1,81), 1, 912 (1,99), 1, 944 (0,83) , 2,015
(0,09), 2,072 (2,28) , 2,195 (2,85), 2,229 (2,31), 2,327
(0,24), 2,366 (0,38) , 2,522 (0,53), 2,524 (0,50), 2,574
(0,13), 2, 639 (16,00), 2, 668 (0,42), 2,709 (0,39) , 2,799
(0,09), 3, 139 (1,63) , 3,392 (2,93) , 3,424 (2,37), 3,566
(3,29) , 3,592 (1,19), 3, 622 (0,60), 6, 140 (1,00), 7, 610
(2,21) , 7, 630 (5,28) , 7,649 (4,10), 7, 682 (2, 6 6) , 7, 684
(3,31) , 7,686 (3,23) , 7, 690 (2,87), 7,702 (1,51) , 7,707
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1151/1206
1145/1198 (1,82), 7,710 (1,47), 8,142 (2,46), 8,161 (2,27), 8,273 (1,85), 8,769 (0,55), 8,917 (0,70), 12,007 (0,25).
Exemplo 442 [4092] Cloridrato de 2-metil-7-(piperidin-4-il)-3-{3-[4 (trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il(pirazolo[1,5
a]pirimidin-5(4H)-ona
F
Figure BR112017009207A2_D0866
[4093] 4-(2 -MetÍ1-5-OXO-3-{3-[4-(trifluorometil)fenil]1,2,4-oxadiazol-5-il(-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (48,5 mg, 89,1 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (330 pl, 4,0 M, 1,3 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 39,5 mg (93 % de pureza, 86 % de teoria).
[4094] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,75 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 445 [M+H]+
[4095] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 011
(0,89) , 1,145 (0,18) , 1,424 (8,00), 1,577 (0,17), 1,593
(0,23) , 1,870 (0,60) , 1,903 (1, 65), 1, 927 (1,81), 1, 958
(0,80) , 1,968 (0,71) , 2,011 (0,22), 2,072 (0,73), 2,195
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1152/1206
1146/1198
(2,56) , 2,228 (2,07), 2,327 (0,15), 2,365 (0,23) , 2, 650
(16,00) , 2,709 (0,28), 3, 113 (1,47), 3,138 (1,51) , 3, 392
(2,65) , 3,422 (2,15) , 3,566 (1,24), 3,599 (1,17), 3, 628
(0,58), 4,089 (0,16), 4, 122 (0,15), 6,152 (1,21), 6, 205
(0,27), 7, 962 (5,43), 7, 983 (5,89), 8,416 (4,11), 8, 436
(3,74) , 8,865 (0,56), 8 , 980 (0 ,72), 12,022 (0 , 19) .
Exemplo 443
[4096] Cloridrato de 3- [4 -metil-5-(2-metilpropil) -1 , 3-
tiazol-2-il]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0867
x HCI [4097] 4 —{3 —[4-Meti1-5-(2-metilpropil)-1,3-tiazol-2-il]-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lcarboxilato de terc-butila (31,5 mg, 66,8 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (330 μΐ, 4,0 M, 1,3 mmol) à TA por 16 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 10% B, 4,50 min. = 20% B, 15,50 min. = 85% B, 16,00 a 18,50
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1153/1206
1147/1198 min. = 100% B, 18,75,00 a 22,00 min. = 20% B) para produzir o produto, após a adição de ácido clorídrico em 1,4dioxano. A quantidade obtida foi 16,5 mg (95 % de pureza, % de teoria).
[4098] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,46 min.; MS (ESIpos) : m/z = 372 [M+H]+
[4099] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,18), -0,010 (1,98), 0,006 (1,72), 0, 144 (0,18), 0,805
(0,20) , 0, 822 (0,20) , 0,832 (0,16), 0,849 (0,16), 0, 933
(15,68) , 0,949 (16,00) , 0,987 (0,17), 1, 045 (0,18), 1,062
(0,18), 1,149 (0,62) , 1,166 (0,53), 1,780 (0,14), 1,796
(0,45) , 1, 812 (0,87), 1,829 (1,10), 1,846 (0,86), 1,863
(0,45) , 1,897 (0,45), 1, 929 (1,20), 1, 954 (1,32), 1, 985
(0,56) , 2,203 (1,81), 2,237 (1,42), 2,356 (13,27), 2,382
(0,27), 2,401 (0,46), 2, 660 (3,71), 2, 678 (3,57), 2, 692
(0,60), 2,709 (0,26) , 3,063 (0,45), 3,092 (1,27), 3, 121
(1,30), 3, 150 (0,54), 3,390 (1,78), 3,421 (1,44), 3,566
(2,55) , 3,599 (0,48), 3, 629 (0,81), 3, 656 (0,45), 3, 699
(0,15), 6,288 (0,53), 8,594 (0,23) , 8, 628 (0,44), 8, 908
(0,43) , 9, 023 (0,59) .
Exemplo 444 [4100] Cloridrato de 3-[5-(3,5-difluoro-4-metoxibenzil)1,3,4-oxadiazol-2-i1]-7-(piperidin-4-il)pirazolo [1,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1154/1206
1148/1198
Figure BR112017009207A2_D0868
[4101] 4—{3—[5—(3,5-Difluoro-4-metoxibenzil)-1,3,4- oxadiazol-2-il ]-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin7-il}piperidina-l-carboxilato de terc-butila (24,0 mg, 44,2 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 ml, 120 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (170 pl, 4,0 M, 660 pmol) à TA por 1 h. Os solventes foram removidos. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 14,0 mg (100 % de pureza, 66 % de teoria).
[4102] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,13 min.; MS (ESIpos) : m/z = 443 [M+H]+
[4103] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
(0,39) , -0,009 (3,50), 0,007 (3,24), 0, 145 (0,39) , 1,146
(0,33), 1,233 (0,26), 1,417 (0,32), 1, 843 (0,44), 1,876
(1,18), 1, 905 (1,24), 1,937 (0,51), 2,184 (1,79), 2,217
(1,39) , 2,327 (0,29), 2,365 (0,33), 2, 669 (0,25), 2,709
(0,36) , 3, 054 (0,47), 3,084 (1,25), 3, 112 (1,29), 3, 142
(0,54), 3,387 (1,83), 3,417 (1,46), 3,541 (0,52), 3,566
(1,28), 3, 600 (0,53), 3,711 (0,37), 3, 882 (0,82), 3, 905
(16,00) , 3,994 (0, 86), 4,085 (0, 68), 4,306 (9,65), 6, 109
(0,56) , 7,193 (0,27), 7,201 (0,53), 7,215 (4,08), 7,238
(4,25) , 7,252 (0,52), 7,260 (0,31), 8,405 (2,12), 8, 696
(0,31), 8, 902 (0,41) .
Exemplo 445
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1155/1206
1149/1198 [4104] Cloridrato de 3-[5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol2-il]-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0869
x HCI [4105] 4 —{3 —[5-(2-Fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-i1]-2metÍ1-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il[piperidina-l-carboxilato de terc-butila (29,5 mg, 59,7 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (220 pl, 4,0 M, 890 pmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 16,3 mg (99 % de pureza, 62 % de teoria).
[4106] LC-MS (método 1B): Rt = 0,55 min.; MS (ESIpos) : m/ z
= 395 [M+H]+
[4107] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,862
(0,39) , 1,894 (1,19), 1,926 (1,32), 1, 957 (0,55), 2,190
(1,89) , 2,222 (1,49), 2,365 (0,21), 2,574 (16,00), 2,709
(0,21) , 3,073 (0,47), 3,102 (1,28), 3,132 (1,31), 3, 161
(0,54) , 3,384 (1,84), 3,413 (1,47), 3,565 (5,51) , 3,585
(1,01) , 3,616 (0,49), 4,510 (0,33), 6, 048 (2,05), 7,461
(1,25) , 7,481 (2,84), 7,499 (1,77), 7,506 (1,59) , 7,512
(1,27) , 7,534 (1,36), 7, 683 (0,61), 7,697 (1,06), 7,717
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1156/1206
1150/1198 (0,98), 7,731 (0,44), 7,735 (0,41), 8,180 (0,85), 8,184 (0,88), 8,199 (1,67), 8,202 (1,70), 8,218 (0,88), 8,222 (0, 84), 8, 921 (0,34), 9, 019 (0,48).
Exemplo 446 [4108] Cloridrato de 3-[3-(4-hidroxibenzil)-1,2,4oxadiazol-5-il]-2-meti1-7-(piperidin-4-il)pirazolo[l,5a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0870
[4109] 4—{3—[3—(4-Hidroxibenzil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2- metH-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo [1,5-a] pirimidin-7il(piperidina-l-carboxilato de terc-butila (74,8 mg, 148 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (550 pl, 4,0 M, 2,2 mmol) à TA por 16 h. A mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa (método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 50 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 5,00 min. = 10% B, 6,50 min. = 20% B, 17,0 a 19,75 min. = 100% B, 19, 75, 00 a 23, 00 min. = 90% B) para produzir o produto, após a adição de ácido clorídrico em 1,4-dioxano. A quantidade obtida foi 31,5 mg (100 % de pureza, 48 % de teoria).
[4110] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,67 min.; MS (ESIpos) : m/z = 407 [M+H]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1157/1206
1151/1198
[4111] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,05), -0,010 (0,48), 0,006 (0,48), 0, 144 (0,05), 1,146
(0,08) , 1,861 (0,30), 1,891 (0,84), 1, 917 (0,90), 1, 948
(0,39) , 2,193 (1,28), 2,226 (1,03), 2,327 (0,07), 2,366
(0,11), 2, 633 (8,03), 2,709 (0,13), 3,093 (0,53), 3, 124
(1,03), 3, 154 (0, 60), 3,388 (1,38), 3,420 (1,11), 3,564
(0,32) , 3,592 (0,59), 3, 622 (0,29), 3, 670 (0,08) , 3,739
(0,06), 3, 853 (16, 00), 4,032 (0, 07), 5,753 (1,12), 6, 124
(0,63) , 7,116 (3, 63), 7,139 (3,78), 8,119 (2,40), 8, 141
(2,26) , 8, 937 (0,24), 11, 871 (0, 07) .
Exemplo 447
[4112] Cloridrato de 3-[5-(3-fluoro-4 -metoxibenzil)- -1,3,4-
oxadiazol-2-i1]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin5 (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0871
x HCI [4113] 4—{3—[5—(3-Fluoro-4-metoxibenzil)-1,3,4-oxadiazol2-il]-5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7il]piperidina-l-carboxilato de terc-butila (10,5 mg, 20,0 pmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (75 μΐ, 4,0 M, 300 pmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 9,80 mg (92 %
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1158/1206
1152/1198 de pureza, 98 % de teoria).
[4114] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,91 min.; MS (ESIpos) : m/z = 425 [M+H]+
[4115] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,150
(0,55) , -0,009 (5,23), 0, 007 (4,36), 0, 145 (0,58), 1,146
(0,78), 1,234 (0,58), 1,250 (0,41), 1,266 (0,44), 1,416
(11,24) , 1,833 (0,73), 1,862 (1, 86), 1,893 (1,95) , 1, 922
(0,84), 1, 977 (0,38), 2,183 (2,82), 2,215 (2,24), 2,322
(0,44), 2,327 (0,61), 2,331 (0,44), 2,365 (1,02), 2,523
(1,54) , 2, 665 (0,55), 2, 669 (0, 67), 2,709 (1,07), 3, 056
(0,75) , 3, 086 (2,00), 3, 114 (2,09), 3, 145 (0,93) , 3,387
(3,22) , 3,419 (2,47), 3,480 (0,64), 3,567 (1,83), 3,599
(1,60), 3,707 (7,23), 3,732 (6, 94), 3, 998 (0,41), 4,090
(0,38) , 4,236 (0,41), 4,261 (16,00), 6, 113 (0,67), 7, 124
(0,61), 7, 145 (5, 98), 7,153 (5,58), 7, 158 (7,67) , 7, 173
(0,52) , 7,254 (2,70), 7,287 (2,82), 8,361 (0,44), 8,389
(1,92) , 8, 615 (0, 64), 8, 830 (0, 84) .
Exemplo 448 [4116] 3-[4-(2-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona acetato
Figure BR112017009207A2_D0872
X CH3COOH [4117] 4—{3—[4—(2-Metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-5-oxo-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il}piperidina-lPetição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1159/1206
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carboxilato de terc-butila ( 140 mg, 285 pmol) foi
dissolvido em 1,4-dioxano (5.6 ml, e tratado com ácido
bromidrico in água (32 pl, 48 %, 280 pmol) à TA por 16 h. A
mistura foi purificada através de HPLC de fase reversa
(método: coluna: Reprosil C18; 10 pm; 125x30 mm / fluxo: 45 ml/min. / solventes: A = água (ácido fórmico a 0,1%), B = acetonitrila / gradiente: 0,00 a 4,25 min. = 10% B,
4,50min. = 20% B, 15,50 min. = 85% B, 16,00 a 18,50 min. = 100% B, 18,75, 00 a 22,00 min. = 20% B) para produzir o produto, após adição de ácido acético e remoção dos solventes. A quantidade obtida foi 47,4 mg (100 % de pureza, 37 % de teoria).
[4118] LC-MS (método 11B) : Rt = 1,18 min.; MS (ESIpos) :
m/z = 392 [M+H] [4119] 4H-RMN r (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,147
(0,27), 1, 813 (0,56), 1,842 (1,39), 1, 869 (1, 60), 1, 908
(12,50), 2,072 (0,20), 2,208 (2,06), 2,240 (1,69), 2,327
(0,28) , 2,365 (0,44), 2,464 (16,00), 2,669 (0,30), 2,709
(0,37), 3, 072 (1,35), 3,101 (2,41), 3,132 (1,55), 3,309
(3,65) , 3,397 (3,25), 3,430 (2,44), 3,513 (0,87), 3,542
(1,23) , 3,570 (0, 67), 5, 995 (2,28), 7,269 (2,15), 7,278
(2,71) , 7,284 (3,25), 7,292 (5,23), 7,300 (3, 60), 7,559
(4,38) , 7, 681 (1,49), 7, 690 (1, 63), 7,703 (1,28), 8, 180
(2,13), Exemplo [4120] 8,369 (3,50) . 449 Cloridrato de 7-(piperidin-4-il)-3-(prop-l-en-2-
il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1160/1206
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Figure BR112017009207A2_D0873
[4121] 0 composto 4-[3-(2-hidroxipropan-2-il)-5-οχο-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (124 mg, 329 pmol) foi agitado durante a noite à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 2,1 ml). A mistura foi agitada com éter dietílico (10 ml) e metanol (0,5 ml) antes de ser filtrada. O sólido recuperado rendeu o composto do título. A quantidade obtida foi 71,3 mg (100 % de pureza, 73 % de teoria).
[4122] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,57 min. ; MS (ESIpos):
m/z = 259 [M+H- [4123] 4H-RMN -xHCl]+ (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 11,88 (sl,
1H), 8, 93 (sl, 1H), 8, 84 a 8,66 (m, 1H), (7,85, 7,61, s x
2, 1H), (5,76, 5,64, s x 2, 1H), 3,59 a 3,25 (m, 3H), 3,17
a 3, 01 (m, 2H) , 2,26 a 1,76 (m x 2, 6H), (1,37, 1,11, s x
2, 3H) . Exemplo [4124] 450 Cloridrato de 3- (5-metil- -2-fenil-l,3-tiazol-4-il)-
7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1161/1206
1155/1198
Figure BR112017009207A2_D0874
Figure BR112017009207A2_D0875
x N CH3 x HCI [4125] 0 composto 4-[3-(5-metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il) -
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidinal-carboxilato de terc-butila (7,50 mg, 15,3 pmol) foi agitado por 2 h à temperatura ambiente com ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 2,0 ml). A mistura foi diluída com água e liofilizada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 7,00 mg (95 % de pureza, quantitativo).
[4126] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,72 min.; MS (ESIpos) : m/z = 392 [M+H-xHCl]+ [4127] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 11,33(s,
1H) , 8,80 a 8,69 (m, 1H) , 8,55 a 8,41 (m, 1H) , 8,21(s,
1H) , 7,96 a 7,92 (m, 2H) , 7,56 a 7,47 (m, 3H) , 5,95(s,
1H) , 3,59 (t, 1H) , 3,43 (d, 2H) , 3,13 (q, 2H) , 2,56(s,
3H) , 2,25 (d, 2H) , 1,89 (q, 2H) .
Exemplo 451 [4128] Cloridrato de 3-(ciclopentilcarbonil)-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
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1156/1198
Figure BR112017009207A2_D0876
[4129] Uma mistura de 4-[3-(ciclopentilcarbonoimidoil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (147 mg, 355 pmol) e ácido clorídrico (solução a IN em água, 23 ml) em acetonitrila (23 ml) foi agitada durante a noite a 40 °C. A mistura de reação foi, então, congelada e liofilizada. Devido à presença de cloreto de amônio, o material foi dissolvido em água e purificado por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . As frações de produto combinadas foram evaporadas, dissolvidas em ácido clorídrico (solução a IN em água, 3,0 ml) e liofilizadas para render o composto do título. A guantidade obtida foi 109 mg (100 % de pureza, 87 % de teoria).
[4130] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,50 min.; MS (ESIpos) : m/z = 315 [M+H-xHCl]+ [4131] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 11,33 (sl, 1H) , 8,98 (sl, 1H) , 8,80 (sl, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 3,61 a 3,46 (m, 2H) , 3,38 (d, 2H) , 3,08 (t, 2H) , 2,17 (d, 2H) , 1,95 a 1,82 (m, 4H) , 1,80 a 1,69 (m, 2H) , 1,68 a 1,56 (m, 4H).
Exemplo 452 [4132] Cloridrato de 3-(2-metilbutanoil)-7-(piperidin-4il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1163/1206
1157/1198
Figure BR112017009207A2_D0877
[4133] Uma mistura de 4-[3-(2-metilbutanimidoil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (144 mg, 359 pmol) e ácido clorídrico (solução a IN em água, 11 ml) em acetonitrila (11 ml) foi agitada durante a noite a 40 °C. A mistura de reação foi, então, congelada e liofilizada. Devido à presença de cloreto de amônio, o material foi dissolvido em água e purificado por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) . As frações de produto combinadas foram evaporadas, dissolvidas em ácido clorídrico (solução a IN em água, 3,0 ml) e liofilizadas para render o composto do título. A guantidade obtida foi 105 mg (100 % de pureza, 86 % de teoria).
[4134] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,47 min.; MS (ESIpos) : m/z = 303 [M+H-xHCl]+ [4135] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 11,35 (sl, 1H) , 8,87 (sl, 1H) , 8,67 (sl, 1H), 8,50 (s, 1H), 6,04 (sl, 1H) , 3,58 a 3,46 (m, 1H) , 3,39 (d, 2H) , 3,24 a 3,03 (m, 1H) , 3,09 (t, 2H) , 2,17 (d, 2H) , 1,87 (g, 2H) , 1,75 a 1,62 (m, 1H), 1,42 (sept, 1H), 1,08 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).
Exemplo 453 [4136] Cloridrato de 3-(ciclopropilcarbonil)-7-(piperidin4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1164/1206
1158/1198
Figure BR112017009207A2_D0878
[4137] Uma mistura de 4-[3-(ciclopropilcarbonoimidoil)-5oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (44,0 mg, 114 pmol) e ácido clorídrico (solução a IN em água, 3,4 ml) em acetonitrila (3,4 ml) foi agitada durante a noite a 40 °C. A mistura de reação foi, então, purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). As frações de produto combinadas foram evaporadas, dissolvidas em ácido clorídrico (solução a IN em água, 2,0 ml) e liofilizadas para render o composto do título. A quantidade obtida foi 32,0 mg (93 % de pureza, 81 % de teoria).
[4138] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,51 min.; MS (ESIpos) : m/z = 287 [M+H-xHCl]+
[4139] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] : 11,29 (sl,
1H) , 8,88 (sl, 1H) , 8,79 a 8,53 (m, 1H) , 8, 64 (s, 1H) , 6,05
(si, 1H), 3,54 (t, 1H) , 3,45 a 3,29 (d, 2H, sob sinal de
água), 3,09 (q, 2H) , 2,75 a 2,59 (m, 1H) , 2,18 (d, 2H) , 1,87 (q, 2H) , 1,03 a 0,95 (m, 4H) .
Exemplo 454 [4140] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-2(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilato de metila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1165/1206
1159/1198
Figure BR112017009207A2_D0879
[4141] A uma solução de 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-5-oxo-2-(trifluorometil)-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de metila (50,0 mg, 113 pmol) em acetonitrila (5,0 ml) foi adicionado ácido clorídrico (solução a IN em água, 5,0 ml). A mistura foi agitada durante a noite a 40 °C. O material foi purificado por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). A evaporação das frações de produto combinadas rendeu o composto do título. A quantidade obtida foi 36,0 mg (95 % de pureza, 80 % de teoria).
[4142] LC-MS (método 8B) : Rt = 0, 65 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 345 [M+H-xHCl]+
[4143] 1H-RMN (400 ] MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,009
(5,09), 0,007 (4,66) , 1,776 (0,28) , 1,813 (0,76), 1, 843
(0,88) , 1, 871 (0,38) , 2,129 (1,35) , 2,165 (1,09), 3, 073
(0,31), 3, 102 (0,88) , 3, 132 (0,90) , 3,160 (0,38) , 3,371
(1,49), 3,402 (1,14), 3,455 (0,36) , 3,485 (0,62) , 3,515
(0,33), 3, 817 (16,00) , 6,188 (0,76) , 8,547 (0,19), 8,792
(0,28) , 12,008 (0,26) .
Exemplo 455
[4144] Cloridrato de 2-(metilssulfanil)-5-oxo-7-
(piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1166/1206
1160/1198 carboxilato de etila
Figure BR112017009207A2_D0880
[4145] A uma solução de 7-[1-(tercbutoxicarbonil ) piperidin-4-il]-2-(metilssulfanil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (50,0 mg, 115 pmol) em acetonitrila (2,0 ml) foi adicionado ácido clorídrico (solução a IN em água, 1,0 ml). A mistura foi agitada durante a noite a 40 °C antes de ser liofilizada. 0 material foi, então, purificado por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%) e as frações de produto combinadas foram liofilizadas para render o composto do título. A quantidade
obtida foi 23, 6 mg (100 % de pureza, 55 % de teoria).
[4146] LC-MS (método 8B): Rt = 0,72 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 337 [M+H-xHCl]+
[4147] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,009
(1,10) , 0,007 (0, 99), 1,253 (3,77) , 1,271 (8,60), 1,289
(3,90) , 1,798 (0,25), 1,831 (0,77) , 1,863 (0,83) , 1,894
(0,33) , 2,167 (1,18), 2,200 (0,97) , 2,512 (16,00), 3, 025
(0,27) , 3,054 (0,71), 3,081 (0,74) , 3,109 (0,32), 3,372
(1,25) , 3,404 (1,05), 3,450 (0,61) , 3,472 (0,30) , 3,480
(0,31) , 4,246 (1,01), 4,264 (3,30) , 4,281 (3,26) , 4,299
(0,99) , 5,917 (0,77), 8,641 (0,19), 8,895 (0,24), 11,512
(0,43) .
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1167/1206
1161/1198
Exemplo 456 [4148] Cloridrato de 3-(2,2-dimetilpropanoil)-7(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5(4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0881
[4149] Uma mistura de 4-[3-(2,2-dimetilpropanoil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il]piperidina-lcarboxilato de terc-butila (68,5 mg, 81 % de pureza, 137 pmol) e ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 340 pl) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi dissolvida em água/acetonitrila e purificada por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). As frações de produto combinadas foram evaporadas para render o composto do título. A quantidade obtida foi 16,3 mg (100 % de pureza, 35 % de teoria).
[4150] LC-MS (método 11B): Rt = 0,76 min.; MS (ESIpos):
m/z = 303 [M+H -xHCl]+
[4151] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,009
(1,41) , 0,007 (0,86), 1,292 (16, 00), 1, 617 (0,09), 1, 650
(0,29) , 1,653 (0,29) , 1,681 (0,32), 1,714 (0,13), 2,006
(0,43) , 2,037 (0,36) , 2,798 (0,24), 2,829 (0,47), 2,860
(0,27) , 3,189 (0, 6 6) , 3,220 (0,73), 5,971 (1,17), 8,236
(0,62) , 8,501 (1,44). Um próton não está visível e é,
apesar disso, está abaixo do pico de água.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1168/1206
1162/1198
Exemplo 457 [4152] Cloridrato de ácido 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-2(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico [4153] Uma mistura ácido
7- [ 1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-2-(trifluorometil)-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (50,0 mg, 116 pmol) e ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4dioxano, 500 pl) em 1,4-dioxano (1,0 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (5,0 ml) e liofilizada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 42,0 mg (100 % de pureza, 99 % de teoria).
[4154] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,25 min.; MS (ESIpos) : m/z = 331 [M+H-xHCl]+ [4155] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm] :0,007 (6,07), 1,787 (2,71), 1,796 (3,04), 1,827 (8,53),1,855 (9,27), 1,885 (3,94), 1,893 (3,45), 2,132 (13,21),2,165 (10,58), 3,071 (3,20), 3,098 (8,45), 3,127 (9,11), 3,157 (4,02), 3,367 (16,00), 3,400 (11,73), 3,459 (3,53),3,488 (6, 15), 3,517 (3,28), 6, 171 (6, 97), 8, 631 (2,87), 8, 840 (3, 53), 11,369 (1,39), 13,354 (1,23).
Exemplo 458 [4156] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-2-
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1169/1206
1163/1198 (trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilato de etila
Figure BR112017009207A2_D0882
[4157] Uma mistura de 7-[ 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin4-il]-5-OXO-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilato de etila (85,0 mg, 185 pmol) e ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 1,0 ml) em
1,4-dioxano (1,0 ml) foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi liofilizada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 74,0 mg (95 % de pureza, 96 % de teoria).
[4158] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,74 min. ; MS (ESIneg) : m/ z
= 357 [l· 4-H-xHCl]-
[4159] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,265
(7,13) , 1,282 (16,00) , 1,300 (7,28), 1, 804 (0,48), 1,836
(1,46), 1,868 (1,59) , 1, 901 (0,64), 2,123 (2,30) , 2,156
(1,82), 3,064 (0,54), 3,093 (1,51) , 3, 122 (1,59) , 3, 151
(0,68), 3,364 (2,70), 3,395 (1,96), 3,457 (0,68), 3,487
(1,22), 3,507 (0,85), 4,298 (1,89), 4,315 (6,23) , 4,333
(6,15), 4,351 (1,89), 6, 183 (1,51) , 8,738 (0,37), 8, 907
(0,62) , 11,876 (0,32).
Exemplo 459
[4160] Cloridrato de 5-oxo- -7- (piperidin-4-i .1)-2-
(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilato de propila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1170/1206
1164/1198
Figure BR112017009207A2_D0883
[4161] Uma mistura de 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin4-il]-5-OXO-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilato de propila (98,0 mg, 207 pmol) e ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 1,0 ml) em
1,4-dioxano (1,0 ml) foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi liofilizada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 85,0 mg (99 % de pureza, 99 % de teoria).
[4162] LC-MS (método 8B): Rt = 0,82 min.; MS (ESIneg): m/z = 371 [M-H-xHCl]-
[4163] 4H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 902
(6,97) , 0, 920 (16,00) , 0,939 (7,64), 1, 652 (0,57), 1,669
(2,36) , 1, 687 (4,68), 1,705 (4,60), 1,722 (2,20) , 1,740
(0,51) , 1,803 (0,45), 1, 813 (0,55), 1, 845 (1,54), 1,869
(1,68), 1, 901 (0,72), 1,909 (0,63) , 2,124 (2,39) , 2,157
(1,89), 3,064 (0,55), 3,092 (1,51) , 3, 121 (1,59) , 3, 147
(0,68), 3,364 (2,67) , 3,394 (2,00) , 3,461 (0,93) , 3,473
(0,81), 3,489 (1,46), 3,517 (0,67), 4,221 (3,95) , 4,238
(8,36) , 4,255 (3,86) , 6, 188 (1,51) , 8,766 (0,51) , 8, 909
(0,68), 11,802 (0,34).
Exemplo 460
[4164] Cloridrato de 5-oxo- -7- (piperidin-4- il) -2-
(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilato de propan-2-ila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1171/1206
1165/1198
Figure BR112017009207A2_D0884
[4165] Uma mistura de 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin4-il]-5-OXO-2-(trifluorometil)-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilato de propan-2-ila (73,0 mg, 155 pmol) e ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 1,0 ml) em 1,4-dioxano (1,0 ml) foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi liofilizada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 63,0 mg (98 % de pureza, 98 % de teoria).
[4166] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,82 min.; MS (ESIneg) : m/ z
= 371 [L 1-H-xHCl] -
[4167] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0,010
(0,37), 0,006 (0,34), 1,303 (15,90), 1,318 (16,00), 1,796
(0,23) , 1, 804 (0,29) , 1,829 (0,77), 1,835 (0,80) , 1,860
(0,88) , 1,867 (0,86) , 1,892 (0,38), 1, 901 (0,33) , 2,123
(1,25) , 2,156 (1,00) , 3,064 (0,30), 3, 093 (0,78), 3, 121
(0,83), 3, 150 (0,36) , 3,364 (1,36), 3,396 (1,05) , 3,459
(0,35) , 3,488 (0,62) , 3,507 (0,31), 3,517 (0,30) , 5, 087
(0,06), 5, 103 (0,40) , 5,118 (1,07), 5,134 (1,47), 5, 150
(1,06), 5, 165 (0,39) , 5,180 (0,07), 6,194 (0,77), 8,733
(0,26) , 8,889 (0,37), 11,640 (0,14) .
Exemplo 461
[4168] Cloridrato de 2,2-difluoropropil 2-metil-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3 carboxilato
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1172/1206
1166/1198
Figure BR112017009207A2_D0885
[4169] 7 — [ 1— (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2-difluoropropila (83,5 mg, 184 pmol) foi adicionado a
1,4-dioxano (160 pl, 1,9 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (690 pl, 4,0 M, 2,8 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com Acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 72,3 mg (100 % de pureza, 101 % de teoria).
[4170] LC-MS (método 1B): Rt = 0,51 min. ; MS (ESIpos): m/z
= 355 [M+H]+
[4171] 1H-RMN (400 ] HHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 151
(0,12), -0,009 1 (1,03) , 0,006 (1,01) , 0,145 (0,11), 1,146
(0,20) , 1, 664 (4,34), 1,712 (8,68) , 1,760 (3,97) , 1,830
(1,18), 1,861 (1,27), 2,072 (0,29) , 2,140 (2,19), 2,174
(1,79), 2,327 (0,18), 2,365 (0,30) , 2,437 (16,00), 2,597
(0,15), 2, 669 (0,18), 2,709 (0,30) , 3,095 (1,35) , 3,363
(2,34) , 3,394 (1,85) , 3,475 (0,58) , 3,505 (1,01), 3,536
(0,54), 3,566 (3,33) , 4,521 (2,38) , 4,555 (4,72), 4,588
(2,22), 4, 852 (0,21), 4,869 (0,14) , 4,887 (0,24), 5, 970
(1,17), 8,899 (0,32), 11,332 (0,61) .
Exemplo 462
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1173/1206
1167/1198 [4172] Cloridrato de 3-[(3,3-dimetilpirrolidin-1il)carbonil]-7-(piperidin-4-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin (4H)-ona
Figure BR112017009207A2_D0886
[4173] 4—{3— [ (3,3-Dimetilpirrolidin-l-il)carbonil]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il(piperidina-lcarboxilato de terc-butila (35,5 mg, 80,0 pmol) foi adicionado a 1,4-dioxano (72 pl, 840 pmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (300 pl, 4,0 M, 1,2 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com Acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 30,2 mg (100 % de pureza, 99 % de teoria).
[4174] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,49 min.; MS (ESIpos) : m/z = 344 [M+H]+
[4175] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
(0,06), -0,010 (0,63) , 0,006 (0,63) , 0, 145 (0,08) , 0, 922
(0,08) , 1, 081 (16,00), 1,146 (0,13), 1,236 (0,11), 1, 414
(0,06), 1,594 (0,12), 1, 653 (0,49), 1, 671 (0,91), 1, 688
(0,53) , 1,777 (0,48), 1,794 (0,87), 1, 812 (0,55), 1, 858
(0,82) , 1,890 (0,89) , 1, 920 (0,36) , 2,072 (0,06), 2, 161
(1,34), 2,194 (1,08), 2,327 (0,09), 2,365 (0,18), 2, 6 6 9
(0,10), 2,709 (0,19), 3,060 (0,59), 3, 087 (1,04), 3, 119
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1174/1206
1168/1198
(0,59) , 3,259 d, 95) , 3,372 (1,44), 3,404 (1,19), 3,460
(1,53) , 3,495 (0,42), 3,524 (0,74), 3,542 (0,70), 3,558
(1,16) , 3,566 (2,39) , 3,576 (0,55), 3,797 (0,49), 3,815
(0,86), 3, 832 (0,48), 5, 995 (0,97) , 8, 141 (0,31), 8,198
(1,11), 8,255 (1,17), 8,752 (0,17), 8, 944 (0,19), 10,913
(0,19), 10,945 (0,18) .
Exemplo 463 [4176] Cloridrato de 5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5-dihidropirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina-3-carboxilato de 2,2 difluoropropila
Figure BR112017009207A2_D0887
[4177] 7-[ 1- (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2difluoropropila (70,3 mg, 160 pmol) foi adicionado a 1,4dioxano (140 pl, 1,7 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (600 pl, 4,0 M, 2,4 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com Acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 58,3 mg (100 % de pureza, 97 % de teoria).
[4178] LC-MS (método 1B) : Rt = 0,45 min.; MS (ESIpos) : m/z = 341 [M+H]+ [4179] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1175/1206
1169/1198
(0,31), -0,010 (2,53) , 0,007 (2,43) , 0, 144 (0,27), 1, 147
(0,43) , 1,413 (0,16), 1, 670 (7,97), 1,718 (16,00), 1,766
(7,25) , 1, 813 (0,82), 1,846 (2,35) , 1, 877 (2, 6 6) , 1, 908
(1,08), 2,072 (1,29), 2,153 (3,84) , 2,187 (3,11) , 2,322
(0,29) , 2,327 (0,35), 2,332 (0,31), 2,365 (0,72), 2, 669
(0,39) , 2,709 (0,74), 3, 057 (1,45), 3, 085 (2,82) , 3, 114
(1,63) , 3,373 (4,11), 3,404 (3,33) , 3,495 (0,88) , 3,523
(1,45) , 3,548 (0,86), 3,566 (6,48), 4,507 (4,37), 4,541
(8,70), 4,574 (4,01), 4, 847 (0,45), 4,883 (0,49), 4, 902
(0,18), 4, 921 (0,22), 6, 047 (1,19), 8,276 (3,27), 8,707
(0,49), 8,894 (0,57), 11,764 (0,55) .
Exemplo 464 [4180] Cloridrato de 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3fluoropropila
Figure BR112017009207A2_D0888
[4181] 7-[l-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3-fluoropropila (83,5 mg, 191 pmol) foi adicionado a
1,4-dioxano (170 pl, 2,0 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (720 pl, 4,0 M, 2,9 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com Acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1176/1206
1170/1198 quantidade obtida foi 58,2 mg (100 % de pureza, 82 % de teoria).
[4182] LC-MS (método 10B) : Rt = 0,99 min.; MS (ESIpos) : m/z = 337 [M+H]+
[4183] 1H-RMN (400 I HHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,150
(0,40), -0,009 (3,41) , 0,007 (3,23), 0, 145 (0,42), 1, 147
(0,34), 1,282 (0,21), 1,595 (0,24), 1,769 (0,35), 1, 801
(1,01), 1,833 (1,12), 2,036 (0,37), 2,051 (1,36) , 2,066
(2,11) , 2,081 (1,42), 2,097 (0,45), 2,103 (0,44), 2,118
(1,46), 2,133 (3,28) , 2,148 (2, 68), 2,175 (1,49), 2,322
(0,20) , 2,327 (0,30) , 2,331 (0,21), 2,366 (0,41), 2,427
(16,00) , 2,523 (0,61) , 2,587 (0,17), 2, 665 (0,23), 2, 669
(0,30) , 2, 674 (0,23) , 2,709 (0,41), 3,097 (1,12), 3,366
(1,90), 3,397 (1,50) , 3,470 (0,48), 3,500 (0,89) , 3,530
(0,44), 3,567 (1,94) , 4,333 (2,72), 4,349 (5,66), 4,365
(2,68) , 4,500 (1,76) , 4,514 (3,40), 4,529 (1,70), 4, 618
(1,74), 4, 633 (3,38) , 4, 647 (1, 68), 5, 940 (1,55) , 8,577
(0,22) , 8,786 (0,29) , 11,328 (0, 65) .
Exemplo 465 [4184] Cloridrato de 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2difluoroetila
Figure BR112017009207A2_D0889
[4185] 7 —[1—(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1177/1206
1171/1198
5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 2,2-difluoroetila (86,0 mg, 195 pmol) foi adicionado a
1,4-dioxano (2,4 ml, 28 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (730 μΐ, 4,0 M, 2,9 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com Acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 72,8 mg (100 % de pureza, 99 % de teoria).
[4186] LC-MS (método 10B): 1 Tt = 0,98 min. ; MS (ESIpos):
m/z = 341 [M+H] +
[4187] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,15), -0,011 (1,25), 0,005 (1,14), 0, 143 (0,14), 1,281
(0,17), 1,299 (0,08) , 1,412 (0,35), 1,593 (0,41), 1, 677
(0,22), 1, 680 (0,40), 1, 683 (0,23) , 1, 805 (0,31), 1, 814
(0,38) , 1,839 (1,03), 1,846 (1,05) , 1, 870 (1,16) , 1, 878
(1,12), 1, 902 (0,49), 1, 911 (0,42), 2,133 (1,64), 2,166
(1,32) , 2,267 (0,09), 2,327 (0,08) , 2,366 (0,12), 2,431
(16,00) , 2,590 (0,10), 2,709 (0,10), 3, 081 (0,99), 3,356
(1,76) , 3,387 (1,39), 3,473 (0,46), 3,503 (0,82), 3,532
(0,41), 3,566 (7,39) , 4,489 (1,24), 4,498 (1,34), 4,526
(2,55) , 4,535 (2,62) , 4,563 (1,26) , 4,572 (1,17), 4, 647
(0,08) , 5, 954 (1,37), 6,258 (0,39) , 6,267 (0,81), 6,276
(0,36) , 6,395 (0,75) , 6,404 d, 63) , 6,413 (0,76), 6,533
(0,34), 6,542 (0,73), 6,551 (0,36) , 8, 877 (0,31), 8, 980
(0,39) , 11,543 (0,46) .
Exemplo 466 [4188] Cloridrato de 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3,3,3trifluoropropila
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1178/1206
1172/1198
Figure BR112017009207A2_D0890
[4189] 7 — [ 1— (Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxi1ato de 3,3,3-trifluoropropila (75,0 mg, 159 pmol) foi adicionado a 1,4-dioxano (1,9 ml, 22 mmol) e tratado com ácido clorídrico em 1,4-dioxano (600 pl, 4,0 M, 2,4 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com Acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A guantidade obtida foi 57,0 mg (100 % de pureza, 88 % de teoria).
[4190] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,12 min.; MS (ESIpos) : m/z = 373 [M+H]+
[4191] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,152
(0,12), -0,011 (1,03), 0, 143 (0,11), 1,146 (0,06), 1,264
(0,03), 1,281 (0,07), 1,299 (0,03) , 1,593 (0,04), 1,816
(0,32) , 1, 847 (0,94) , 1, 875 (1,03), 1, 905 (0,42), 2,072
(0,04), 2,131 (1,52) , 2,164 (1,22), 2,258 (0,08) , 2,327
(0,06), 2,366 (0,10), 2,422 (16,00), 2,582 (0,10), 2, 669
(0,06), 2,710 (0,09), 2,780 (0,27), 2,795 (0,57), 2,808
(0,99), 2,823 (1,64), 2,838 (1,43), 2,852 (1,60), 2,867
(1,00), 2,880 (0,53), 2,895 (0,28) , 3, 048 (0,78), 3, 075
(1,52) , 3, 080 (1,51) , 3, 108 (0,89) , 3,352 (1,71), 3,384
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1179/1206
1173/1198 (1,36), 3,468 (0,45), 3,497 (2,74), 4,277 (0,03), 4,294 (4,57), 4,475 (2,28), 5, 937 (0,08) .
Exemplo 467 [4192] Cloridrato de 2-metil (0,83), 3,527 (0,41), 3,566 (0,03), 4,445 (2,34), 4,460 (2,16), 8, 958 (0,23), 11,379
5-OXO-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de propila
Figure BR112017009207A2_D0891
[4193] 7 —[1—(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de 3-propila (78,3 mg, 187 pmol) foi adicionado a 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (700 pl, 4,0 M, 2,8 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com acetonitrila. A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 49,2 mg (100 % de pureza, 74 % de teoria).
[4194] LC-MS (método 11B) : Rt = 0,85 min.; MS (ESIpos) : m/z = 319 [M+H]+
[4195] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
(0,21), -0,010 (1,79), 0, 006 (1, 69), 0, 144 (0,22), 0,765
(0,05), 0, 906 (4,55), 0, 924 (10,38), 0, 943 (5,04) , 1, 072
(0,14), 1,079 (0, 06), 1, 089 (0,27), 1, 107 (0,13), 1,146
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1180/1206
1174/1198
(0,13), 1,412 (0,05), 1,594 (0,05), 1, 658 (0,38) , 1,676
(1,60), 1, 693 (3,17) , 1,712 (3,10) , 1,729 (1,51) , 1,747
(0,35) , 1, 827 (0,82) , 1, 856 (0,88) , 1, 887 (0,35), 2,072
(0,06), 2,137 (1,59) , 2,170 (1,29), 2,263 (0,08) , 2,327
(0,11), 2,331 (0,08) , 2,365 (0,17), 2,427 (16,00), 2,523
(0,26) , 2,525 (0,27), 2,570 (0,09), 2,579 (0,08) , 2,585
(0,13), 2,664 (0,09), 2, 669 (0,12), 2, 673 (0,09), 2,709
(0,18), 3, 054 (0,73), 3, 085 (1,52), 3, 117 (0,85), 3,358
(1,72), 3,391 (1,50) , 3,469 (0,48), 3,498 (0,87), 3,528
(0,44), 3,566 (1,60), 4, 184 (2,58), 4,201 (5,36) , 4,217
(2,53) , 5, 929 (1,63), 8 , 857 (0 ,20), 11 ,258 (0 , 10) .
Exemplo 468 [4196] Cloridrato de 2-metil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de tercbutila
Figure BR112017009207A2_D0892
[4197] 7-[l-(Terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-metil-
5-OXO-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de terc-butila (82,5 mg, 191 pmol) foi adicionado a 1,4dioxano (2,0 ml, 23 mmol) e tratado com ácido clorídrico em
1,4-dioxano (720 pl, 4,0 M, 2,9 mmol) à TA por 16 h. Os solventes foram removidos, acetonitrila foi adicionado e o participado resultante foi filtrado e lavado com
Acetonitrila. Após a secagem em vácuo o resíduo foi
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1181/1206
1175/1198 dissolvido em Metanol, filtrado através de uma coluna de MP PL-HCO3 e seco em vácuo. 0 resíduo foi adicionado a 1,4dioxano (5,0 ml) e tratado com ácido clorídrico em 1,4dioxano (200 μΐ, 4,0 M) . A secagem em vácuo produziu o produto. A quantidade obtida foi 25,8 mg (95 % de pureza, 35 % de teoria).
[4198] LC-MS (método 10B) : Rt = 1,22 min.; MS (ESIpos) : m/z = 333 [M+H]+
[4199] 4H-RMN (400 I HHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,151
(0,09), -0,010 (0,79) , 0,007 (0,76), 0, 145 (0,09), 0,853
(0,01), 1,146 (0,05), 1,234 (0,11), 1,384 (0,06), 1,412
(0,02) , 1,545 (16,00) , 1,701 (0,06), 1,778 (0,11), 1, 810
(0,32) , 1, 841 (0,34), 1,868 (0,14), 2,135 (0,50), 2,168
(0,41), 2,235 (0,03) , 2,323 (0,03) , 2,327 (0,04), 2,331
(0,03) , 2,366 (0,06), 2,398 (5,62) , 2,523 (0,11), 2,525
(0,11), 2,586 (0,02), 2,664 (0,04), 2, 669 (0,05), 2, 673
(0,03), 2,709 (0,06), 3, 056 (0,22) , 3, 087 (0,45), 3, 117
(0,26) , 3,361 (0,57), 3,393 (0,47), 3,461 (0,17), 3,490
(0,28) , 3,520 (0,14), 3,566 (10,63) , 3, 665 (0,03) , 3, 669
(0,02) , 3, 680 (0,03) , 3, 698 (0,03) , 3,707 (0,02), 3,712
(0,03) , 3,732 (0,02), 3,743 (0,02), 3,754 (0,02), 4,328
(0,02) , 5, 929 (0,72), 7,481 (0,04), 7,500 (0,08) , 7,519
(0,06), 7, 605 (0,03) , 7, 608 (0,02), 7, 623 (0,04), 7, 642
(0,01), 7, 932 (0,07), 7, 935 (0,08) , 7, 953 (0,07), 8, 683
(0,05), 8,825 (0,06), 10,658 (0,06) .
Exemplo 469 [4200] Cloridrato de ácido 2-(metilssulfanil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxílico
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1176/1198
Figure BR112017009207A2_D0893
[4201] Uma mistura de ácido 7-[l-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il]-2-(metilssulfanil)-5-oxo-
4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilico (50,0 mg, 122 pmol) e ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4dioxano, 2,0 ml) em 1,4-dioxano (1,0 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e suspensa em éter dietílico. O sólido foi filtrado e, então, liofilizado para render o composto do título. A quantidade obtida foi 35,6 mg (100 % de pureza, 84 % de teoria).
[4202] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,21 min.; MS (ESIpos): m/z
= 309 [M+H-xHCl]+
[4203] 1H-RMN (500 MHz, oxiDO DE DEUTÉRIO) delta [ppm]: -
0,014 (2,48), 1, 874 (0, 68), 1, 899 (2,03) , 1, 923 (2,03) ,
1,946 (0,90), 2,393 (2,70), 2,421 (2,48), 2,502 (16,00),
3,196 (1,58) , 3,221 (2, 93), 3,246 (1,58) , 3,503 (0,90),
3,527 (1,35) , 3,550 (0, 90), 3,587 (2,93) , 3, 612 (2,70),
4,576 (0,68), 4,579 (0, 68), 4, 600 (0,68), 4, 610 (0,90),
4, 621 (0,90), 4, 872 (1,13), 4,874 (1,13), 4,895 (0,68),
4, 902 (0,68), 4,910 (0 i, 68), 6, 004 (5 , 18) .
Exemplo 470 [4204] Cloridrato de 2-(metilssulfanil)-5-oxo-7(piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1183/1206
1177/1198 carboxilato de propila
Figure BR112017009207A2_D0894
[4205] Uma mistura de 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin
4-il]-2-(metilssulfanil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilato de propila (84,6 mg, 188 pmol) e ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 1,0 ml) em 1,4-dioxano (1,0 ml) foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e suspensa em éter dietílico. O sólido foi filtrado e, então, liofilizado para render o composto do título. A quantidade obtida foi
26,9 mg (100 % de pureza, 37 % de teoria).
[4206] LC-MS (método 8B) : Rt = = 0,80 min. ; MS (ESIpos) : m/ z
= 351 [M+H-xHCl]+
[4207] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 0, 912
(3,28) , 0, 931 (6,89), 0, 949 (3,70), 1, 648 (0,42), 1, 665
(1,45) , 1, 682 (2,70), 1,700 (2,69), 1,718 (1,40), 1,734
(0,39) , 1, 814 (0,53), 1,846 (1,46), 1, 878 (1,58) , 1,906
(0,69), 2,137 (0,49), 2,168 (2,22), 2,200 (1,85) , 2,519
(16,00) , 2, 617 (0,29) , 3,068 (1, 64), 3,371 (2,43), 3,402
(2,07) , 3,452 (1,14), 3,471 (0,56), 3,480 (0,62) , 4, 172
(2,26) , 4, 188 (4,27), 4,205 (2,20), 5, 924 (1,56) , 8, 669
(0,29) , 8, 691 (0,36) , 8,700 (0,35), 8,705 (0,36) , 8,708
(0,35) , 8,710 (0,35), 8,722 (0,35), 8,727 (0,35), 8,729
(0,34), 8,742 (0,32), 8,750 (0,31), 8,905 (0,35), 8, 925
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1184/1206
1178/1198 (0,45), 8,931 (0,44), 8,942 (0,42), 8,953 (0,41), 8,962 (0,38), 8,971 (0,34), 8,978 (0,30), 11,410 (0,32), 11,414 (0,34), 11,422 (0,33), 11,428 (0,34), 11,438 (0,32), 11,451 (0,28) .
Exemplo 471 [4208] Cloridrato de 2-(metilssulfanil)-5-oxo-7- (piperidin-4-il)-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilato de propan-2-ila
NH x HCI [4209] Uma mistura de 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin4-il]-2-(metilssulfanil)-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxilato de propan-2-ila (35,1 mg, 77,9 pmol) e ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 1,0 ml) em 1,4-dioxano (1,0 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e suspensa em éter dietilico. O sólido foi filtrado e purificado por HPLC preparatória (acetonitrila/água gradiente com ácido fórmico a 0,1%). As frações contendo produto frações foram combinadas, diluídas com ácido clorídrico (solução a IN em água) e concentradas para render o composto do título. A quantidade obtida foi 14,9 mg (100 % de pureza, 49 % de teoria).
[4210] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,79 min.; MS (ESIpos) : m/z = 351 [M+H-xHCl]+
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1185/1206
1179/1198 [4211] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: 1,304 (15, 93), 1,319 (16, 00), 1,853 (0, 96), 1, 884 (1, 04), 1, 916 (0,42), 2,158 (1,48), 2,191 (1,21), 3,028 (0,71), 3,058 (1,43), 3, 089 (0, 81), 3,363 (1, 66), 3,394 (1,35), 3,450 (0,81), 3,480 (0,40), 5,073 (0,43), 5,089 (1,16), 5,104 (1,59), 5, 120 (1,15), 5, 136 (0,43), 5, 918 (1,52), 8, 979 (0,17) .
Exemplo 472 [4212] Cloridrato de 2-etil-5-oxo-7-(piperidin-4-il)-4,5di-hidropirazolo[1,5-a]pírímídína-3-carboxílato de etila x HCI [4213] Uma mistura de 7-[1-(terc-butoxicarbonil)piperidin4-il]-2-etil-5-oxo-4,5-di-hidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3carboxilato de etila (43,0 mg, 103 pmol) e ácido clorídrico (solução a 4N em 1,4-dioxano, 2,0 ml) em 1,4-dioxano (2,0 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, dissolvida em água e liofilizada para render o composto do título. A quantidade obtida foi 38,0 mg (95 % de pureza, 99 % de teoria) .
[4214] LC-MS (método 8B) : Rt = 0,70 min.; MS (ESIpos) : m/z = 319 [M+H-xHCl]+ [4215] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta [ppm]: -0,009 (1, 65), 0, 007 (1,30), 1, 146 (0,26), 1, 191 (6, 98), 1,210 (15, 99), 1,229 (7,34), 1,265 (7,02), 1,283 (16, 00), 1,300
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1186/1206
1180/1198
(7,19), 1,787 (0,53), 1, 820 (1,44), 1, 843 (1,57), 1, 875
(0,68), 2,150 (2,19), 2, 183 (1,80), 2, 366 (0,45), 2,710
(0,45) , 2,821 (1,79), 2, 839 (5,50) , 2, 858 (5,39) , 2,877
(1,66), 3,067 (1,07), 3, 095 (2,06) , 3, 126 (1,21), 3,366
(2,51) , 3,397 (2,02) , 3, 461 (0,69), 3, 491 (1,29), 3,566
(0,58), 3,592 (1,09), 3, 684 (0,31), 3, 6 9 9 (0,30) , 3,732
(0,35) , 4, 018 (0,21), 4, 266 (1,93) , 4, 284 (6,30) , 4,302
(6,25), 4,319 (1,93) , 4, 645 (0,42), 5, 933 (2,86) , 8,778
(0,27) .
B. Avaliação da atividade farmacológica
As seguintes abreviações são usadas:
Brij éter laurílico de polioxietileno
CaClg cloreto de cálcio
CFT tempo de formação de coágulo
CM5 chips de biossensor de dextrano carboximetilado
CT tempo de coagulação
DMSO sulfóxido de dimetila
EDC Cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)
FVIII carbodi-imida
HEPES fator oito
HCI ácido hidroxietil-piperazinaetanossulfônico
IC50 ácido clorídrico
Kd concentração inibitória intermediária-máxima
MCF constante de dissociação
ML firmeza de coágulo máxima
NaCl lise máxima
NHS cloreto de sódio
OD N-hidroxisuccinimida
PBS densidade ótica
P-20 solução salina tamponada com fosfato
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1181/1198
Rmax Hybond P20
RU resposta em saturação
SPR unidades de resposta
TF ressonância de plásmon de superfície
tPA fator de tecido
v/v ativador de plasminogênio de tecido
volume/volume [4216] 0 efeito farmacológico dos compostos da fórmula (Ι-
Α) ou (I-B) de acordo com a invenção pode ser mostrado nos seguintes ensaios: B-l. Ensaio Biacore
Descrição de ensaio: Plasminogênio Inh de ressonância de plásmon de superfície.
Definições [4217] 0 termo ressonância de plásmon de superfície, como usado no presente documento, se refere a um fenômeno ótico que permite a análise das associações reversíveis de moléculas biológicas em tempo real dentro de uma matriz de biossensor, por exemplo, com o uso do sistema Biacore® (GE Healthcare Biosciences, Uppsala, Suécia). 0 Biacore® usa as propriedades óticas de ressonância de plásmon de superfície (SPR) para detectar alterações no índice de refração de um tampão, que se altera conforme as moléculas em solução interagem com o alvo imobilizado sobre a superfície. Em suma, as proteínas são covalentemente ligadas à matriz de dextrano em uma concentração conhecida e um ligante para a proteína é injetado através da matriz de dextrano. A luz quase infravermelha, direcionada sobre o lado oposto da superfície do chip do sensor é refletida e também induz uma onda evanescente na película de ouro, que, por sua vez,
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1188/1206
1182/1198 causa uma imersão de intensidade na luz refletida em um ângulo particular conhecido como o ângulo de ressonância. Se o índice de refração da superfície do chip do sensor for alterado (por exemplo, por ligação de composto à proteína ligada à superfície), ocorre um desvio no ângulo de ressonância. Esse deslocamento de ângulo pode ser medido. Essas alterações são exibidas em relação ao tempo ao longo do eixo geométrico y de um sensorgrama, que apresenta a associação e a dissociação de qualquer reação biológica. Para descrições adicionais, consulte Jonsson U et al al., 1993 Ann Biol Clin.; 51(1):19 a 26.; Johnsson B et al, Anal Biochem. 1991; 1 98(2): 268 a 77.; Day Y et al, Protein Science, 2002; 11, 1017 a 1025; Myskza DG, Anal Biochem., 2004; 329, 316 a 323 [4218] O termo Kd, como usado no presente documento, pretende se referir à constante de dissociação de um composto/complexo de proteína-alvo particular.
Atividade biológica [4219] A atividade biológica (por exemplo, como inibidores de plasminogênio) dos compostos da invenção pode ser medida com o uso dos ensaios apresentados no Exemplos abaixo, por exemplo, os experimentos de ressonância de plásmon de superfície (SPR) descritos no Exemplo 1. O nível de atividade exibida por um determinado composto no ensaio de SPR pode ser definido em termos do valor Kd .
Exemplo 1 [4220] A capacidade de os compostos da invenção se ligarem à proteína de plasminogênio humana pode ser determinada com o uso de ressonância de plásmon de superfície (SPR) . Os valores Kd podem ser medidos com o uso de um instrumento
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1183/1198
Biacore® T200 ou Biacore® 4000 (GE Healthcare, Uppsala,
Suécia).
[4221] Cloning, expression, and purification of recombinant human plasminogen kringle 1 domain protein is performed according to urn protocol based on published methods (Menhart et al, Biochemistry, 1991, 30, 1948 a
1957) com modificações da seguinte forma: Em suma, Um construto de expressão de E. coli que codifica a sequência de aminoácidos
MquilLPTAAAGLLLLAAQPAMAHHHHHHHHHHMDYDIPTTENLYFQG seguido pela sequência de aminoácidos 101 a 181 de proteína de domínio kringle 1 de plasminogênio humano (numeração baseada em Uniprot, número de acesso P00747) e um códon de parada é sintetizado (GeneArt, Regensburg, Alemanha) e clonado formando um vetor pET22b modificado (Novagen, Darmstadt, Alemanha), permitindo a expressão periplasmática em E. coli e cromatografia por afinidade de íon metálico imobilizado que emprega uma marcação de deca-histidina. As células de E. coli BL21DE3 (Novagen) são transformadas, desenvolvidas e coletadas e sua fração periplasmática liberada com o uso de um tampão que compreende 50 mM de Tris pH 8 e 500 mM de sacarose (modificada a partir de Menhart et al, Biochemistry, 1991, 30, 1948 a 1957) . A fração periplasmática é, então, sequencialmente filtrada com o uso de filtros de nitrato de celulose de 8 pm, 3 pm e 1,2 pm (Sartorius Stedim, Gottingen, Alemanha) e o filtrado submetido a cromatografia HP por Ni-Sefarose (GE Healthcare) de acordo com as instruções do fabricante. O eluato resultante é, então, submetido a uma coluna de Dessalinação Hi Prep 26/10 (GE Healthcare) equilibrada em
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1184/1198 tampão (100 mM de fosfato de sódio, pH 8, 300 mM de NaCl) seguido por uma etapa de cromatografia de lisina sefarose 4B (GE Healthcare) de acordo com as instruções do fabricante. As frações resultantes de proteína altamente purificada em concentrações de aproximadamente 0,5 mg/ml têm seus tampões trocados pelo tampão (100 mM de fosfato de sódio, pH 8, 300 mM de NaCl) e armazenadas a -80° C.
[4222] Para medições de SPR, a proteína recombinante kringle 1 de plasminogênio humano é imobilizada com o uso de acoplamento de amina padrão (Johnsson B et al, Anal Biochem. 1 de novembro de 1991; 198 (2) : 268 a 77) . Em suma, chips de biossensor de dextrano carboximetilado (CM5, GE Healthcare) são ativados com cloridrato de N-etil-N'-(3dimetilaminopropil)-carbodi-imida (EDC) e N- hidroxisuccinimida (NHS) de acordo com as instruções do fornecedor. A proteína recombinante kringle 1 purificada de plasminogênio humano é diluída em 10 mM de acetato de sódio, pH 4,5, em 10 pg/ml e injetada na superfície de chip ativada. Subsequentemente, etanolamina-HCl a 1 M (GE Healthcare) é injetado para bloquear grupos não reagidos, resultando em aproximadamente 400 unidades de resposta (RU) de proteína imobilizada. Uma superfície de referência é gerada pelo tratamento com NHS-EDC e etanolamina-HCl. Os compostos são dissolvidos em uma solução de ácido acético aquosa a 1% v/v para uma concentração de 20 mM, seguido pela adição de 1 volume de sulfóxido de dimetila a 100% (DMSO, Sigma-Aldrich, Alemanha) resultando em uma concentração de composto de 10 mM e subsequentemente diluída em tampão em execução (PBS pH 7,4, 0,05% v/v de Tensoativo P-20 (GE Healthcare), 1% v/v de DMSO) . Para
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1185/1198 medições de afinidade, diluições quintuplas de em série de composto (0,64 nM a 10 μΜ) são injetadas sobre a proteína imobilizada. Os sensorgramas resultantes são duplicados em referência contra a superfície de referência bem como contra injeções simuladas. As respostas de estado de equilíbrio de referência dupla são representadas em gráfico em comparação com a concentração de composto de teste e um ajuste com o uso da equação Resposta = Rmax* [composto]/( [composto]+Kd)+desvio é gerado. Os parâmetros Rmax (resposta em saturação), Kd (constante de dissociação) e o parâmetro de desvio são calculados com o uso de um ajuste de quadrados mínimos não linear como implementado no software de avaliação Biacore® (GE Healthcare).
B-2. Ensaio de lise de coágulo à base de plasma (5%) [4223] O sistema de teste de lise de coágulo configura a cinética de formação e degradação de coágulo in vitro e permite a quantificação da modulação do processo por compostos de teste selecionados.
[4224] Os compostos de teste foram dissolvidos em ácido acético a 1 % e adicionalmente complementados com um volume igual de DMSO. As soluções de estoque resultantes foram serialmente diluídas em ácido acético a 0,5 %/DMSO a 50 %. Cotas de 1 μΐ dessas soluções foram colocadas nas microplacas de 384 cavidades (Greiner, preto, fundo transparente), seguido por 30 de plasma humano citratado diluído (deficiente em plaqueta, concentração final: 5 %; suplementado com fibrinógeno, concentração final: 3 μΜ; tampão de diluição: HEPES a 20 mM, NaCl a 150 mM, 0,01 % de Brij (pH 7)). As reações foram iniciadas pela adição de 20
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1186/1198 μΐ de CaCl2 (concentração final: 10 mM) e tPA (ativador de plasminogênio de tecido, concentração final: 0,2 nM) em tampão de diluição, seguido por um volume adicional de 20 μΐ de tampão de diluição para mistura aprimorada. As reações foram incubadas a 37 °C. A formação e a degradação de coágulo foram monitoradas espectrofotometricamente por medições de densidade ótica cinética a 405 nm. Os valores IC50 foram determinados pela comparação dos cursos do tempo resultantes com o curso do tempo de uma reação de controle simulada.
Resultados B-2.
Exemplo IC50 (nM)
1 38
4 40
7 31
10 110
13 21
16 11
19 15
22 13
25 160
28 110
31 18
34 12
37 29
40 14
43 27
46 69
Exemplo IC50 (nM)
2 39
5 32
8 29
11 57
14 24
17 46
20 420
23 14
26 310
29 20
32 15
35 15
38 18
41 19
44 23
47 13
Exemplo IC50 (nM)
3 33
6 170
9 33
12 30
15 19
18 15
21 14
24 59
27 170
30 200
33 13
36 28
39 27
42 18
45 23
48 14
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1187/1198
Exemplo IC50 (nM)
49 16
52 24
55 19
58 16
61 34
64 39
67 97
70 14
73 12
76 29
80 33
83 30
86 17
89 140
92 33
95 43
98 90
101 34
105 95
108 76
111 32
114 23
117 38
120 35
123 47
126 47
129 38
Exemplo IC50 (nM)
50 24
53 15
56 770
59 15
62 34
65 12
68 11
71 34
74 18
77 62
81 81
84 34
87 30
90 28
93 22
96 33
99 49
103 35
106 63
109 120
112 29
115 27
118 45
121 40
124 38
127 62
130 41
Exemplo IC50 (nM)
51 16
54 18
57 21
60 13
63 40
66 17
69 19
72 64
75 40
78 48
82 29
85 32
88 49
91 19
94 30
97 24
100 110
104 31
107 49
110 82
113 44
116 39
119 79
122 35
125 40
128 110
131 63
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1194/1206
1188/1198
Exemplo IC50 (nM)
132 35
135 40
138 39
141 74
144 87
147 38
150 45
153 31
156 16
159 23
162 140
165 34
168 33
171 35
174 34
177 40
180 35
183 50
186 34
189 38
192 34
195 35
198 34
201 34
204 35
207 93
210 34
Exemplo IC50 (nM)
133 39
136 43
139 41
142 41
145 28
148 43
151 44
154 24
157 56
160 73
163 40
16 6 8,7
169 34
172 59
175 35
178 34
181 28
184 36
187 35
190 34
193 32
196 75
199 34
202 37
205 35
208 55
211 34
Exemplo IC50 (nM)
134 43
137 31
140 130
143 41
146 35
149 100
152 43
155 14
158 38
161 330
164 —
167 34
170 34
173 34
176 38
179 37
182 35
185 38
188 35
191 34
194 29
197 35
200 34
203 34
206 20
209 36
212 58
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1195/1206
1189/1198
Exemplo IC50 (nM)
213 30
216 34
219 35
222 37
225 34
228 33
231 34
234 35
237 20
240 20
243 29
246 28
249 12
252 24
255 17
258 21
261 24
264 200
267 15
270 24
273 27
276 14
279 25
282 34
285 28
288 27
291 85
Exemplo IC50 (nM)
214 32
217 36
220 15
223 31
226 35
229 36
232 71
235 30
238 28
241 21
244 21
247 28
250 34
253 8,2
256 28
259 19
262 23
265 340
268 24
271 25
274 11
277 17
280 29
283 10
286 33
289 27
292 34
Exemplo IC50 (nM)
215 34
218 54
221 48
224 9, 7
227 34
230 36
233 36
236 27
239 30
242 20
245 29
248 47
251 31
254 100
257 34
260 31
263 28
266 29
269 33
272 13
275 20
278 19
281 90
284 20
287 37
290 26
293 31
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1196/1206
1190/1198
Exemplo IC50 (nM)
294 37
297 27
300 16
303 38
306 11
309 41
312 22
315 36
318 45
321 82
324 150
327 9
330 110
333 370
336 25
339 28
342 170
345 120
348 160
351 26
354 27
357 14
360 52
363 130
366 27
369 39
372 22
Exemplo IC50 (nM)
295 35
298 35
301 30
304 24
307 20
310 25
313 nd
316 27
319 75
322 36
325 18
328 21
331 24
334 30
337 30
340 28
343 130
346 17
349 21
352 44
355 27
358 24
361 32
364 11
367 25
370 36
373 11
Exemplo IC50 (nM)
296 23
299 25
302 6
305 20
308 11
311 18
314 nd
317 29
320 82
323 460
326 12
329 54
332 26
335 9
338 11
341 34
344 120
347 28
350 20
353 28
356 23
359 120
362 21
365 38
368 390
371 30
374 34
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1197/1206
1191/1198
Exemplo IC50 (nM)
375 30
378 32
381 29
384 26
387 10
390 34
393 30
396 40
399 42
402 40
405 37
408 34
411 540
414 35
417 24
420 47
423 33
426 56
429 30
432 120
435 42
438 12
441 29
444 17
447 14
450 360
453 8
Exemplo IC50 (nM)
376 32
379 22
382 28
385 14
388 30
391 30
394 29
397 36
400 32
403 36
406 37
409 46
412 33
415 61
418 31
421 30
424 78
427 23
430 120
433 31
436 39
439 26
442 27
445 56
448 30
451 11
454 34
Exemplo IC50 (nM)
377 25
380 14
383 15
386 28
389 30
392 27
395 27
398 34
401 34
404 30
407 34
410 45
413 35
416 31
419 35
422 23
425 37
428 29
431 28
434 32
437 10
440 23
443 23
446 10
449 55
452 8
455 36
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1198/1206
1192/1198
Exemplo IC50 (nM)
456 39
459 83
462 34
465 40
468 39
Exemplo IC50 (nM)
457 85
460 59
463 51
4 6 6 85
4 6 9 160
Exemplo IC50 (nM)
458 130
461 61
464 130
467 38
470 25
B-3. Ensaio de lise de coágulo à base de plasma (85%) [4225] Para indução de formação de coágulo e lise de coágulo subsequente (fibrinólise), uma mistura de fator de tecido (1 pM) e ativador de plasminogênio de tecido (tPA, 0,04 μΜ) foi adicionada ao plasma humano (concentração final 85%). Os compostos de teste ou os controles de solução salina foram adicionados simultaneamente a TF e tPA. A atividade funcional é acionada com CaClg (12,5 mM) e foi monitorada pela medição da densidade ótica a 405 nM (OD405) · A fibrinólise foi avaliada como uma diminuição relativa de OD após a formação de coágulo máxima. (Sperzel M, Huetter J, 2007, J Thromb Haemost 5(10) : 2113 a 2118) .
B-4. Trombelastometria [4226] As medições de trombelastometria de sangue total são realizadas para confirmar a potência dos compostos na inibição de fibrinólise e aprimoramento da firmeza dos coágulos (como visto em ensaios baseados em plasma), por exemplo, com o uso do sistema ROTEM® (Tem International GmbH, Munich, Alemanha). O sistema ROTEM® é uma técnica de diagnóstico (viscoelástica) que fornece informações sobre hemostase. Isso inclui um instrumento de quatro canais, um computador, ativadores e copos e pinos descartáveis. As
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1199/1206
1193/1198 alterações de cinética na amostra sanguínea são detectada oticamente (reflexão de luz) e os dados obtidos a partir da luz refletida são, então, processados em uma saída gráfica por um computador integrado. As curvas características e os parâmetros numéricos são gerados. Os parâmetros trombelastográficos de sistemas hemostáticos ROTEM® incluem: Tempo de Coagulação (CT), que reflete o tempo de reação (o tempo requerido para obter 2 mm de amplitude seguinte à iniciação de coleta de dados) para iniciar coagulação sanguínea; Tempo de Formação de Coágulo (CFT), fornece informações sobre a cinética de formação de coágulo; o ângulo alfa para refletir a propagação de coagulação. A Firmeza de Coágulo Máxima (MCF) é definida como a amplitude máxima que reflete a firmeza do coágulo (qualidade de coágulo) e a Lise Máxima (ML) indica a fibrinólise. Para indução de formação de coágulo e lise de coágulo subsequente, uma mistura de fator de tecido (TF) e ativador de plasminogênio de tecido (tPA) é adicionada a 300 μΐ de sangue total citratado recém-extraído. O sangue de pacientes com transtornos de coagulação e anticorpos contra fatores de coagulação (por exemplo, para neutralizar atividade FVIII e tornar o sangue hemofílico) pode ser usado. As concentrações de TF e tPA são ajustadas dependendo das diferentes condições e espécies das quais o sangue total é extraído. Os dados são coletados por 2 horas com o uso de um sistema ROTEM® controlado por computador.
[4227] Para indução de formação de coágulo e lise de coágulo subsequente em sangue total humano ou sangue total humano com Fator VIII esgotado, uma mistura de fator de tecido (concentração final 0,5 pM) e ativador de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1200/1206
1194/1198 plasminogênio de tecido (tPA, concentração final de 10 nM) é adicionada a 300 μΐ de sangue total humano citratado. Os compostos de teste ou controles são adicionados simultaneamente com TF e tPA.
[4228] Para indução de formação de coágulo e lise de coágulo subsequente (fibrinólise) em sangue total de rato, uma mistura de fator de tecido (concentração final 1 pM) e
ativador de plasminogênio de tecido (tPA, concentração
final 50 nM) é adicionada a 300 μΐ de sangue total de rato
citratado. Os compostos de teste ou controles são
adicionados simultaneamente com TF e tPA. ou no caso de
experimentos ex vivo, os compostos de teste são dosados para o animal, o sangue é extraído em diferentes pontos de tempo após a administração e adicionado ao copo de teste.
[4229] Para indução de formação de coágulo e lise de coágulo subsequente (fibrinólise) em hemofilia, um plasma ou sangue total de cão, Uma mistura de fator de tecido (TF) e ativador de plasminogênio de tecido (tPA) é adicionada a 300 μΐ de sangue total ou plasma com hemofilia A citratado. As concentrações de TF e tPA são tituladas e ajustadas de acordo com as necessidades atuais e requisitos técnicos. Diferentes concentrações de rFVIII são adicionadas ao sistema de teste in vitro (1 a 100%). Os compostos de teste ou controles são adicionados simultaneamente com TF e tPA. No caso de experimentos ex vivo, os compostos de teste são dosados para o animal, o sangue é extraído em diferentes pontos de tempo após a administração e adicionado ao copo de teste.
B-5. Ensaios in vivo [4230] Para determinar o efeito protetor de compostos em
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1201/1206
1195/1198 estabilidade de coágulo e perda de sangue in vivo, diferentes modelos de sangramento em diferentes espécies são empregados. Os animais podem ser anticoagulados com diferentes anticoagulantes para induzir uma tendência de sangramento. Os animais geneticamente modificados para simular os transtornos de coagulação sanguínea podem ser usados ou anticorpos para neutralizar a atividade de diferentes fatores de coagulação podem ser administrados. Os compostos da invenção são administrados oral ou parenteralmente em várias doses indicadas, em cursos de tempo variantes antes da lesão. As lesões e os pontos finais do teste podem variar dependendo da condição da doença simulada.
B-5.1 Sangramento de cauda em ratos hiperfibrinolíticos [4231] Em ratos anestesiados, a hiperfibrinólise é induzida por uma infusão de contínua de tPA (8 mg/kg/h) por vinte e cinco minutos através da veia jugular direita. A veia jugular direita é exposta e canulada com cateteres de polietileno preenchidos com solução salina. 0 cateter é conectado a uma bomba de seringa (Braun, Melsungen, Alemanha) para a infusão de tPA. A eficácia hemostática é avaliada em um modelo de sangramento de rato, em gue 8 mg/kg/h de tPA são continuamente infundidos para prolongar o tempo de sangramento além dos valores de controle. Os compostos ou veículos de teste são administrados por engorda oral em diferentes pontos de tempo antes da indução de anestesia ou intravenosamente através de um segundo cateter na veia jugular contralateral começando dez minutos após a iniciação da infusão de tPA. Todas as infusões são paradas vinte e cinco minutos após o início da
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1202/1206
1196/1198 administração de tPA. Vinte e cinco minutos após o início da infusão de tPA, a cauda do rato é completamente transeccionada 2 mm a partir da ponta da cauda. A cauda é submersa em solução salina fisiológica a 37°C e o sangramento é observado por 30 minutos. O tempo de sangramento é definido como o intervalo entre a transecção inicial e o cessação visual de sangramento. Um valor de 30 minutos é atribuído a esses animais em que o sangramento não para durante todo o período de observação.
B-5.2 Sangramento de cauda em Ratos anticoagulados com Dabigatrana [4232] Os animais são tratados oralmente em diferentes pontos de tempo antes da indução de sangramento. Em ratos anestesiados e anticoagulados, o sangramento é induzido por um bolo e infusão contínua (veia jugular) do Dabigatrana inibidor de trombina (bolo 1 mg/kg seguido por uma infusão de 0,3 mg/kg/ml/h) por 15 minutos. 15 minutos após a infusão de Dabigatrana, a cauda do rato é completamente transeccionada 2 mm a partir da ponta da cauda. O sangramento é observado por 30 minutos após a cauda ser submersa em solução salina fisiológica a 37 °C. A perda de sangue é avaliada visualmente em intervalos de 30 segundos utilizando um sistema de pontuação (0 = nenhum fluxo sanguíneo; 1 = fraco, interrupção a nenhum fluxo sanguíneo; 2 = fluxo sanguíneo reduzido; 3 = fluxo sanguíneo contínuo; 4 = forte, fluxo sanguíneo contínuo). O tempo de sangramento inicial até a primeira cessação visual de sangramento bem como o tempo de sangramento acumulativo ao longo de todo o período de observação de 30 minutos são avaliados.
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1203/1206
1197/1198
C.Modalidades exempli float ivas de composições farmacêuticas [4233] Os compostos da fórmula (I-A) ou (I-B) de acordo com a invenção podem ser convertidos em preparações farmacêuticas das seguintes maneiras:
Tablete:
Composição:
[4234] 100 mg do composto de acordo com a invenção, 50 mg de lactose (monoidrato) , 50 mg de amido de mais (nativo) , 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (da BASF, Ludwigshafen, Alemanha) e 2 mg de estearato de magnésio.
[4235] Peso de tablete 212 mg, diâmetro 8 mm, raio de curvatura 12 mm.
Produção:
[4236] A mistura de composto de acordo com a invenção, lactose e amido é granulada com uma solução de intensidade de 5% (m/m) do PVP em água. Os grânulos são secos e, então, misturados com o estearato de magnésio por 5 minutos. Essa mistura é comprimida em uma prensa de tablete convencional (consulte acima em relação ao formato do tablete). Uma força de compressão indicada para a compressão é 15 kN.
Suspensão que pode ser administrada oralmente:
Composição:
[4237] 1000 mg do composto de acordo com a invenção, 1000 mg de etanol (96%), 400 mg de Rhodigel® (goma de xantana da FMC, Pennsylvania, EUA) e 99 g de água.
[4238] 10 ml de suspensão oral correspondem a uma única dose de 100 mg do composto de acordo com a invenção.
Produção:
[4239] O Rhodigel é suspenso em etanol e o composto de
Petição 870190093675, de 19/09/2019, pág. 1204/1206
1198/1198 acordo com a invenção é adicionado à suspensão. A água é adicionada durante a agitação. A mistura é agitada por cerca de 6 h até que o inchaço do Rhodigel esteja completo.
Solução que pode ser administrada oralmente:
Composição:
[4240] 500 mg do composto de acordo com a invenção, 2,5 g de polissorbato e 97 g de polietileno glicol 400. 20 g de solução oral correspondem a uma única dose de 100 mg do composto de acordo com a invenção.
Produção:
[4241] O composto de acordo com a invenção é suspenso na mistura de polietileno glicol e polissorbato com agitação. O processo de agitação é continuado até que o composto de acordo com a invenção tenha sido completamente dissolvido.
Solução i.v.:
[4242] O composto de acordo com a invenção é dissolvido em uma concentração abaixo da solubilidade de saturação em um solvente fisiologicamente tolerado (por exemplo, solução salina isotônica, solução de glicose a 5% e/ou solução de PEG 400 a 30%). A solução obtida é esterilizada por filtração e usada para preencher recipientes de injeção estéreis e livres de pirogênio.

Claims (27)

1. Composto da fórmula (I-A)
Figure BR112017009207A2_C0001
(I-A) caracterizado pelo fato de que
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C5 alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C4 haloalquila, carboxila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, halogênio, metilssulfanila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com halogênio, e heteroarila de 5 membros,
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C4 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com di-Ci-C4 alquilamino, C1-C4 alquenila, C1-C4 alquiléster, em que o C1-C4 alquiléster é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes de halogênio, C3-C4 cicloalquiléster, C3-C4 cicloalquila, carboxila, carboxamida, benziléster, -NH-CO-fenila, -CS-NH2, fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio e C1-C4 alcoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 7/33
2/27
podem formar opcionalmente um anel de dioxano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a
partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 haloalcoxi, ciano, benziloxi, metilssulfonila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 haloalquila, heterociclil-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterociclila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila e oxo; heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes selecionados a partir de Ci-C6 alquila, C2-C6 alquenila, Ci-Ce
haloalquila, C1-C4 aminoalquila, C1-C4 alquiléster, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, C1-C4 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, hidroxila, carboxila, C1-C4 alquil-SC>2-Ci-C4 alquila e CO-NH2, ou em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um substituinte de C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de halogênio ou metila, ou por fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C4 alcoxi ou halogênio, ou em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C5-C12
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 8/33
3/27 bi ou tricicloalquila fundida ou ligada em ponte,
C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquenila fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três
substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi, Ci-C4-alquiléster, nitro, amino, di-Ci-C4 alquilamina e ciano, fenil-Ci-C4 alquila, em que a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, CiC4 haloalquila, C1-C4 alcoxi, C1-C4 haloalcoxi e hidroxila, em que a porção química de alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila e hidroxila, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C3-C6 cicloalquila ou C1-C4 alquila, heterocicloalquil-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila ou oxo, em que a porção química de C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila,
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 9/33
4/27 heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila e C1-C4 haloalquila, e heteroaril-Ci-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alcoxi e C1-C4 alquila, em que a porção química de C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de metila; -CO-R4, com
R4 sendo selecionado a partir do grupo de
C1-C4 alquila, em que 0 C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 metila, e C3-C6 cicloalquila; -CO-N (R5R7) , com R5 sendo seleci onado a partir de hidrogênio
e C1-C4 alquila;
R7 sendo selecionado a partir de hidrogênio, Ci-Ce alquila, Ci-Ce haloalquila, Ci-C4-alcoxi-Ci-C4 alquila, amino-oxo-Ci-C4 alquila, naftila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquila, heterociclila de 5 a 6 membros, oxazolidinil-Ci-C4 alquila,
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 10/33
5/27 benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, em que a porção química de metila da benzila é opcionalmente substituída com C1-C4 alquila; benzil-Cs-Ce cicloalquila, imidazolil-Ci-C4 alquila, em que a imidazolil-Ci-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, oxazolil-Ci-C4 alquila, em que o oxazolil-Ci-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, oxazolidinona-Ci-C4 alquila, piridinil-Ci-C4 alquila, e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, halogênio e C1-C4 alcoxi;
ou
N (R5R7) é selecionado a partir do grupo de aminas cíclicas de 5 a 7 membros que contêm um ou dois átomos de nitrogênio de anel, zero ou um átomo de oxigênio de anel e zero ou um átomo de enxofre de anel, e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel, em que as aminas cíclicas de 5 a 7 membros são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alcoxi, C1-C4
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 11/33
6/27 alcoxi-Ci-Cé alquila, oxo, hidroxila, halogênio e C1-C4 alquila; ou
- N(R5R7) é selecionado a partir do grupo de dois anéis saturados, parcialmente saturados, recozidos ou aromáticos que possuem, cada um, 5 a 7 membros e que contêm, cada um, um ou dois átomos de nitrogênio de anel e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel;
e
- N (R5R7) é selecionado a partir de compostos de azaspiro biciclicos, em que os compostos de azaspiro são opcionalmente substituídos por oxo;
ou
R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
2. Composto da fórmula (I-B)
Figure BR112017009207A2_C0002
(I-B), caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R3 são conforme definido na reivindicação 1.
3. Composto da fórmula (I-A), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C5 alquila;
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, C1-C2 alquila, C3-C4 cicloalquila, C1-C2 haloalquila, carboxila, C1-C2 alquiléster, C1-C2 alcoxi- C1-C2 alquila, halogênio, metilssulfanila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de flúor e cloro
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 12/33
7/27 e heteroarila de 5 a 6 membros;
R3 é selecionado a partir de hidrogênio, bromo, cloro, ciano, metila, em que a metila é opcionalmente substituída com di-Ci-C4 alquilamino, etila, C1-C4 alquenila, C1-C4 alquiléster, em que o C1-C4 alquiléster é opcionalmente substituído com um, dois ou três subst ituintes de flúor, C3-C4 cicloalquiléster, C3-C4 cicloalquila, carboxila, carboxamida, benziléster, -NH-CO-fenila, -CS-NH2, fenilssulfonila, em que a fenilssulfonila é
opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de cloro e flúor, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes
selecionados a partir de bromo, cloro, flúor, etoxi e metoxi, em que dois grupos metoxi adjacentes podem formar opcionalmente um anel de dioxano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 fluoroalcoxi e ciano, ou a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de benziloxi, metilssulfonila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C2 fluoroalquila, heterociclil-Ci-C2 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterociclila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila e oxo; heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 13/33
8/27 substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de
Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C1-C4 haloalquila, C1-C2 aminoalquila, C1-C2 alquiléster, C1-C2 alcoxi, C1-C2 haloalcoxi, C1-C2 alcoxi-Ci-Cé alquila, ciano, hidroxila, carboxila, C1-C2 alquil-SC>2-Ci-C2 alquila e CO-NH2, ou em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um substituinte de C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três subst ituintes de cloro, flúor ou metila, ou por fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C2 alcoxi, cloro ou flúor bi ou tricicloalquila conectada em ponte C3-C6 cicloalquil-Ci-C2 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-Cé alquenila fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, cloro, flúor, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcoxi, C1-C2 fluoroalcoxi, C1-C2alquiléster, nitro, amino, di-Ci-C2 alquilamino e ciano, fenil-Ci-C2 alquila, em que a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, C1-C2 alquila, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcoxi, C1-C2 fluoroalcoxi e hidroxila, em que a porção química de alquila é opcionalmente substituída com um ou
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 14/33
9/27 dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila e hidroxila, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C3-C5 cicloalquila ou C1-C3 alquila, heterocicloalquil-Ci-C2 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C1-C2 alquila ou oxo, em que a porção química de C1-C2 alquila é opcionalmente substituída com C1-C2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, C1-C3 alquila e C1-C2 fluoroalquila e heteroaril-Ci-Cé alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alcoxi e C1-C2 alquila, em que a porção química de C1-C2 alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de metila; CO-R4, com
R4 sendo selecionado a partir do grupo de C1-C4 alquila, em que a C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 substituintes de metila e C3-C6
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 15/33
10/27 cicloalquila;
e
CO-N (R5R7) , com R5 sendo selecionado a partir de hidrogênio e C1-C4 alquila;
R7 sendo selecionado a partir de C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C2alcoxi-Ci-C4 alquila, amino-oxo-Ci-C4 alquila, naftila, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C2 alquila, heterociclila de 5 a 6 membros, oxazolidinil-Ci-C2 alquila, benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, em que a porção química de metila da benzila é opcionalmente substituída com C1-C2 alquila; benzil-C3~C4 cicloalquila, imidazolil-Ci-C2 alquila, em que a imidazolil-Ci-C2 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, oxazolil-Ci-C2 alquila, em que o oxazolil-Ci-C2 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, oxazolidinona-Ci-C2 alquila,
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 16/33
11/27 piridinil-Ci-C2 alquila, e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila, halogênio e C1-C2 alcoxi;
ou
N (R5R7) é selecionado a partir do grupo de aminas cíclicas de 5 a 7 membros que contêm um ou dois átomos de nitrogênio de anel, zero ou um átomo de oxigênio de anel e zero ou um átomo de enxofre de anel, e são fixados através de um átomo de nitrogênio de anel, em que as aminas cíclicas de 5 a 7 membros são opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alcoxi, C1-C2 alcoxi C1-C2 alquila, oxo, hidroxila, halogênio e C1-C3 alquila; ou
- N (R5R7) é selecionado a partir do grupo de dois anéis saturados, parcialmente saturados, recozidos ou aromáticos que possuem, cada um, 5 a 7 membros e que contêm, cada um, um ou dois átomos de nitrogênio de anel e são fixados através de um átomo de ou nitrogênio de anel r
- N(R5R7) é selecionado a partir de azaspiro[2.5] oct-5-ila e oxa-azaspiro[3.5] non-l-ila, em que os compostos de azaspiro são opcionalmente substituídos por oxo; ou R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila; e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
4. Composto da fórmula (I-A), de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que
R1 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-C5 alquila;
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 17/33
12/27
R2 é selecionado a partir de hidrogênio, metila, etila, trifluorometila e metilssulfanila;
R3 é selecionado a partir de C1-C4 alquiléster, em que o C1-C4 alquiléster é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes de flúor, C3C4 cicloalquiléster, C3-C4 cicloalquila, heteroarila de 5 membros, em que a heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de
Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C1-C4 haloalquila, C1-C2 aminoalquila, C1-C2 alquiléster, C1-C2 alcoxi, C1-C2 haloalcoxi, C1-C2 alcoxi-Ci-C4 alquila, ciano, hidroxila, carboxila, C1-C2 alquil-SC>2-Ci-C2 alquila e CO-NH2, ou a heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituída com um substituinte de C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de cloro, flúor, ou subst ituintes de metila, ou um ou dois subst ituintes de metila, ou por fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com C1-C2 alcoxi, cloro ou flúor bi ou tricicloalquila conectada em ponte C3-C6 cicloalquil-Ci-C2 alquila, C3-C6 cicloalquil-Ci-C4 alquenila fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de C1-C4 alquila, cloro, flúor, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcoxi, C1-C2 fluoroalcoxi, C1-C2alquiléster, nitro, amino, di-Ci-C2 alquilamino e ciano,
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 18/33
13/27 fenil-Ci-Cs alquila, em que a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, C1-C2 alquila, C1-C2 fluoroalquila, C1-C2 alcoxi, C1-C2 fluoroalcoxi e hidroxila, em que a porção química de alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de C1-C2 alquila e hidroxila, heterocicloalquila de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C3-C5 cicloalquila ou C1-C3 alquila, heterocícloalquiI-C1-C2 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heterocicloalquila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com C1-C2 alquila ou oxo, em que a porção química de C1-C2 alquila é opcionalmente substituída com C1-C2 alquila, heteroarila de 5 a 6 membros, em que a heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, C1-C3 alquila e C1-C2 fluoroalquila e heteroaríI-C1-C4 alquila de 5 a 6 membros, em que a porção química de heteroarila de 5 a 6 membros é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 19/33
14/27
Ci-C2 alcoxi e C1-C2 alquila, em que a porção química de C1-C2 alquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de metila;
ou
R2 e R3 juntos formam um anel de Cs-Ce cicloalquila;
e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
5. Composto da fórmula (I-A) ou (I-B), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de #
t-° *
1,2,4 oxadiazol-5-ila da fórmula , ou 1,3,4 _N
N Ύ___# /—0 oxadiazol-5-ila da fórmula * ou 1,2,4 #
oxadiazol-3-ila da fórmula , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com um substituinte selecionado a partir de
Ci-Ce alquila, C2-C6 alquenila, C1-C4 fluoroalquila, C1-C2 fluoroalcoxi, metoxi-CiC4 alquila, terc-butoxi-etila, C1-C2 alquiléster, C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 20/33
15/27 opcionalmente substituída com cloro, flúor, metila ou fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com cloro ou metoxi, oxanila, oxopirrolidinil-metila, piperidinila, em que a piperidinila é substituída com ciclopropila ou isopropila, piperidinilmetila, em que a piperidinilmetila é opcionalmente substituída com metila, morfolinil-etila, em que a porção química de etila é opcionalmente substituída com metila, tetraidrofuranila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes selecionados a partir de
C1-C4 alquila, flúor, cloro, trifluorometila, metoxi, trifluorometoxi, metiléster, nitro, amino, dimetilamino e ciano, e benzila,
em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois ; substituintes de flúor e um metoxi, em que ou a porção química de fenila da
benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metoxi e hidroxila, ou a porção química de fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 21/33
16/27 flúor, cloro, metila, trifluorometila, metoxi, isopropiloxi, trifluorometoxi e difluorometoxi, em que a porção química de metila da benzila é opcionalmente substituída com hidroxila, etila ou um ou dois substituintes de metila,
1.2 oxazolila, em que a 1,2 oxazolila é substituída com fenila, tiofenila, em que a tiofenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila e ciano,
1.3 tiazolila, em que a 1,3 tiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de C1-C5 alquila, C1-C4 haloalquila, ciclopropila e fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metila e trifluorometila ou em que a 1,3 tiazolila é opcionalmente substituída com dois substituintes selecionados a partir de substituintes de metila, etila e iso-propila, ou a tiazolila é opcionalmente substituída com fenila e metila; piridinila, em que a piridinila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de flúor, cloro, metila e trifluorometila, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
6. Composto da fórmula (I-A) ou (I-B), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que
R1 é hidrogênio;
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17/27
R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de 1,2,4 oxadiazol-5-ila da fórmula fórmula fórmula
1,3,4 oxadiazol-5-ila da ou 1,2,4 oxadiazol-3-ila da em gue * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em gue a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, hexila, trifluorometila, trifluoroetila, trifluorobutila, metoximetila, metoxipropila, metoxi-isobutila, etiléster, C3-C6 cicloalguila, benzila, em gue a porção guímica de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de metila, metoxi, isopropiloxi, flúor, cloro, trifluorometila, trifluorometoxi e difluorometoxi, ou piridinila, em gue a piridinila é opcionalmente substituída com cloro, flúor, metila ou trifluorometila, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
7. Composto da fórmula (I-A) ou (I-B), de acordo com
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 23/33
18/27 qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
Figure BR112017009207A2_C0003
R3 é 1,2,4-oxadiazol-5-ila da fórmula , em que * indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é substituída com uma terc-butila, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
8. Composto da fórmula (I-A) ou (I-B), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que
R1 é hidrogênio;
R2 é metila;
R3 é selecionado a partir de 1,2,4 oxadiazol-5-ila da #
Figure BR112017009207A2_C0004
fórmula , ou 1,3,4 oxadiazol-5-ila da fórmula #
Figure BR112017009207A2_C0005
Figure BR112017009207A2_C0006
ou
1,2,4 oxadiazol-3-ila da fórmula , indica a posição de ligação à pirazolopirimidona e # denota a ligação opcional a um substituinte adicional, em que a oxadiazolila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila, etila, isopropila, terc-butila,
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 24/33
19/27 trifluorometila, metoxietila, terc-butoxietila,
C3-C6 cicloalquila, em que a C3-C6 cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes de metila, ciclobutila, benzila, em que a porção química de fenila da benzila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de flúor, cloro e hidroxila, fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir de metila, flúor, cloro, metoxi, trifluorometila e trifluorometoxi e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
9. Composto da fórmula (I-A) ou (I-B), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é selecionado a partir de metiléster, etiléster, propiléster, isopropiléster, em que o etiléster e o propiléster são opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes de flúor e ciclobutiléster, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
10. Composto da fórmula (I-A) ou (I-B), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que
R1 é hidrogênio;
R2 é metila;
R3 é selecionado a partir de etiléster, propiléster, isopropiléster, terc-butiléster, em que o etiléster e o propiléster são opcionalmente substituídos por um, dois ou três substituintes de flúor e ciclobutiléster, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 25/33
20/27
11. Composto da fórmula (I-A) ou (I-B), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 10, caracterizado pelo fato de que
R1 é hidrogênio;
R2 é metila;
R3 é etiléster, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
12. Composto da fórmula (I-A) ou (I-B), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que
R1 é hidrogênio;
R2 é selecionado a partir de trifluorometila, etila e metilssulfanila;
R3 é selecionado a partir de C1-C4 alquiléster, em que o C1-C4 alquiléster é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes de flúor, e C3-C4 cicloalquiléster, e seus sais, solvatos e solvatos dos sais.
13. Processo para preparar um composto da fórmula (IV)
Figure BR112017009207A2_C0007
caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R6 têm, cada um, o significado conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que [A] um composto da fórmula (II-A)
O O
Figure BR112017009207A2_C0008
(II-A) em que R1 tem o significado, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e R6 representa um
Petição 870180146021, de 30/10/2018, pág. 26/33
21/27 grupo amino protetor que é reagido com um composto da fórmula (III) em que R2 e R3 têm, cada um, o significado, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em um solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (IV)
N NH
N.
K (IV) em que R1, R2, R3 e R6 têm, cada um, o significado conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 11, ou [B] um composto da fórmula (II-B) H (II-B) em que R1 tem o significado, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e R6 representa um grupo amino protetor, que é reagido com um composto da fórmula (III) em que R2 e R3 têm, cada um, o significado, conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 11, em um solvente inerte opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (IV)
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22/27
Figure BR112017009207A2_C0009
(IV) em que R1, R2, R3 e R6 têm, cada um, o significado, conforme definido em qualquer das reivindicações 1 a 11.
14. Processo para preparar um composto da fórmula
Figure BR112017009207A2_C0010
M (IX), caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R6 são como definido acima e R8 é como definido acima com o substituinte de
1,2,4 oxadiazol-5-ila, em que o 1,2,4 oxadiazol-5-ila junto com R8 forma R3, em que um composto
Figure BR112017009207A2_C0011
amina com uma (VII) é reagido em um solvente inerte opcionalmente na presença de um agente de desidratação, e opcionalmente na presença de uma base, para gerar um composto da fórmula (IX).
15. Processo para preparar um composto da fórmula (XXI)
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23/27
Figure BR112017009207A2_C0012
(XXI) caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R6 são como definido acima, (XXII) em que um composto da fórmula
Figure BR112017009207A2_C0013
é reagido com 1-(halometil)-4-metoxibenzeno em um solvente inerte e opcionalmente na presença de uma base para gerar um composto da fórmula (XXIII)
Figure BR112017009207A2_C0014
e, então, o composto da fórmula (XXIII) é reagido com um composto da fórmula (XXIV)
Figure BR112017009207A2_C0015
em um solvente inerte e na presença de um catalisador de paládio, opcionalmente na presença de um ligante, e opcionalmente na presença de uma base para gerar um composto da fórmula (XXI).
16. Processo para preparar um composto da fórmula (XXXIX)
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Figure BR112017009207A2_C0016
(XXXIX) caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R6 são como definido acima e R14 é selecionado a partir de C1-C4 alquila, em que a C1-C4 alquila é opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes de halogênio, C3-C4 cicloalquila e benzila, em que [A] um composto da fórmula (VII)
O
R\ % \_yZ OH nRK
N NH
6/N. J R ' r1 (VII), é reagido com R14-2,2,2-tricloroetanimidato, na presença de um ácido de Lewis, em um solvente inerte, a uma temperatura de 0°C à temperatura de refluxo do solvente para gerar um composto da fórmula (XXXIX) ou [B] um composto da fórmula (VII) é reagido em uma primeira etapa em um solvente inerte, na presença de carbodi-imidazol como um reagente de desidratação, e no caso em que o reagente de desidratação usado não é carbodiimidazol, também na presença de imidazol, opcionalmente na presença de uma base, a uma temperatura de 0°C à temperatura de refluxo do solvente para gerar um composto da fórmula (XXXVIII),
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25/27 'n
NH 11 (XXXVIII) e, então, o composto da formula (XXXVIII) é reagido em uma segunda etapa com R14OH, opcionalmente em um solvente inerte, opcionalmente na presença de uma base, a uma temperatura de 0°C à temperatura de refluxo do solvente para gerar um composto da fórmula (XXXIX), em que a primeira e a segunda etapas de [B] também podem ser conduzidas como uma etapa sem isolamento de (XXXVIII).
17. Composto da fórmula geral (VII)
VXnh
N (VII), caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R6 são como definido acima.
18. Composto da fórmula geral (XV) ZOH
N.
(XV) caracterizado pelo fato de que R1, R2 e R6 são como definido acima.
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26/27
Figure BR112017009207A2_C0017
caracterizado pelo fato de que R1,
R2 e R6 são como definido acima.
20. Uso do composto da fórmula (I-A) ou (I-B), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes.
21. Uso do composto da fórmula (I-A) ou (I-B), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes, em que o sangramento é associado a uma doença ou intervenção médica selecionada a partir do grupo que consiste em sangramento menstruai pesado, hemorragia pósparto, choque hemorrágico, cistite hemorrágica, hemorragia gastrointestinal, trauma, cirurgia, cirurgia otorrinolaringológica, cirurgia dental, cirurgia ortopédica, cirurgia urinária, cirurgia prostática, cirurgia ginecológica, cirurgia cardiovascular, cirurgia espinhal, transplante pulmonar ou hepático, derrame, doenças hepáticas, angioedema hereditário, sangramento nasal, e sinovite e dano de cartilagem seguinte à
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27/27 hemartrose .
22. Medicamento caracterizado por compreender um composto da fórmula (I-A) ou (I-B), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em combinação com um auxiliar inerte, não toxico, farmaceuticamente adequado.
23. Medicamento caracterizado por compreender um composto da fórmula (I-A) ou (I-B), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em combinação com um composto ativo adicional selecionado a partir do grupo que consiste em Fator VIII, Fator IX, Fator Vila, concentrados de complexo de protrombina ativada (aPCC) ou concentrados de complexo de protrombina (PCCs), ácido εaminocaproico, etamsilato, ácido para-aminobutila benzoico, ácido tranexâmico, desmopressina, danazol, pílulas contraceptivas orais combinadas (COCPs), sistema de intrauterino de progestina, agonistas de receptor de glicocorticoide, analgésicos e fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs).
24. Medicamento, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado por ser para o tratamento e/ou profilaxia de sangramento agudo e recorrente em pacientes com ou sem transtornos hemostáticos adquiridos ou hereditários subjacentes.
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