TW201700480A - 雜環基甲基噻吩并尿嘧啶類及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於帶有特定種類(氮雜雜環基)甲基取代基之新穎的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(「噻吩并尿嘧啶」)衍生物、其製備方法、其單獨或組合物用於治療及/或預防疾病之用途以及其用於製造藥劑供治療及/或預防疾病之用途,尤其是用於治療及/或預防肺及心血管疾病及癌症。
Description
本發明係關於帶有特定種類(氮雜雜環基)甲基取代基之新穎的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮(「噻吩并尿嘧啶」)衍生物、其製備方法、其單獨或組合物用於治療及/或預防疾病之用途以及其用於製造藥劑供治療及/或預防疾病之用途,尤其是用於治療及/或預防肺及心血管疾病及癌症。
內源性嘌呤核苷腺苷是普遍地形成並作為重要的信號分子,調節大量生理和病理生理學過程。其大部分是在腺嘌呤核苷酸的細胞內及細胞外降解過程中形成,且少量是在S腺苷高半胱胺酸的細胞內水解過程中形成。在生理條件下,細胞外腺苷可經由腺苷激酶重新磷酸化成單磷酸腺苷(AMP)或經由腺苷脫胺酶重組成肌苷。細胞外濃度是在30及300毫微莫耳濃度之間。由於例如缺氧、在發炎反應及氧化應激過程中造成的組織傷害,導致腺苷增加形成並累積,使得細胞外濃度可增加至高達15微莫耳濃度。
腺苷的生物作用是經由位於細胞質膜的G蛋白偶聯受體而介導的。目前,四種腺苷受體亞型已被證實:A1腺苷受體(A1R)、A2a腺苷受體(A2aR)、A2b腺苷受體(A2bR)及A3腺苷受體(A3R)。從上述的腺苷受體中,該A2b受體具有對腺苷的最弱親和力。基於這個原因,不同於其他腺苷受體,它在正常的生理條件下不會被活化。A1及A3受體是偶聯至Gi蛋白其抑制腺苷酸環化酶,而A2a及A2b受體經由Gs蛋白刺激腺苷酸環化酶,
因此造成cAMP的細胞內增加。A1、A3及A2b受體經由Gq蛋白活化磷脂酶C其將與膜結合的磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸解離至肌醇-1,4,5-三磷酸及二醯基甘油中。這隨後導致增加細胞內鈣濃度及活化其他目標蛋白質例如蛋白激酶C及MAP激酶。
A2b受體表現在肺上皮細胞及平滑肌細胞、血管內皮細胞及平滑肌細胞、纖維母細胞以及發炎性細胞。A2b受體在細胞表面之表現是一個動態過程且例如經由缺氧、發炎性因子及自由基而大幅增加。經腺苷活化的A2b受體導致形成並釋出促炎及促纖維化的細胞因子例如IL-6、IL-4及IL-8。研究證實A2b受體在組織重塑期間肺部疾病的慢性階段中扮演重要的角色並促進纖維細胞在肌成纖維細胞中的分化,從而提高膠原之合成及沉積。
在從罹患特發性肺纖維化、COPD及與COPD相關的肺動脈高血壓病人[Zhou et al.,PLoS One 5,e9224(2010);Selmann et al.,PLoS One 2,e482(2007)]及纖維增生性肺病的多種動物模式[Karmouty-Quintana et al.,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.,publ.online,15.July 2013;Karmouty-Quintana et al.,Faseb J.26,2546-2557(2012);Sun et al.,J.Clin.Invest.116,2173-2182(2006)]之肺組織樣本中,可以檢測到A2b受體的表現增加。在小鼠經博萊黴素誘導的肺纖維化及肺動脈高血壓之動物模式中,A2b受體的基因剔除導致抑制肺纖維化進展及肺血管重建並造成肺動脈高血壓[Karmouty-Quintana et al.,Faseb J.26,2546-2557(2012)]。其假定內皮素-1(ET-1)和白細胞介素-6(IL-6)從血管細胞釋放,其係經由A2b受體介導,在與肺纖維化相關的肺動脈高血壓之發展過程中扮演角色。以一種腺苷類似物5'-(N-乙基甲醯胺基)腺苷(NECA)刺激人肺動脈內皮細胞及平滑肌細胞,導致釋出ET-1及IL-6,其可以經由A2b受體抑制而防止[Karmouty-Quintana et al.,Faseb J.26,2546-2557(2012)]。在人體罹患肺動脈高血壓的肺組織及血清中發現內
皮素-1-及IL-6濃度增加[Giaid et al.,N.Engl.J.Med.329,1967-1968(1993);Steiner et al.,Circ.Res.104,236-244(2009)]。另外,認為A2b受體-介導的釋出特別是IL-6及其他纖維化介體及在肺肌纖維母細胞中刺激纖維細胞的分化導致誘發纖維化。使用NECA刺激人體的纖維細胞導致經由缺氧增加的IL-6之釋出且可以經由抑制A2b受體而防止。在罹患特發性肺纖維化的人體及在肺纖維化的動物模式中也證實增加IL-6釋出[Zhong et al.,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.32,2-8(2005);Cavarra et al.,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.287,L1186-L1192(2004)]。
A2b受體在心肌梗塞後的組織重塑中也扮演重要的角色。在小鼠的冠狀動脈永久結紮之動物模式中,抑制A2b受體導致減少胱天蛋白酶-1的活性及發炎性細胞在心臟組織中的浸潤及血漿中的細胞因子與粘附分子並改進收縮和舒張心臟功能[Toldo et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.343,587-595(2012)]。
在腫瘤及周圍組織中,局部的腺苷濃度經常因為發生缺氧、壞死進程或因為在腫瘤細胞中導致增加細胞外製造腺苷同時減少降解及降低腺苷的細胞攝取之遺傳及表觀遺傳變化而大幅增加[J.Blay et al.,Cancer Res.57(13),2602-2605(1997);G.Schulte,B.B.Fredholm,Cell Signal.15(9),813-827(2003)]。這導致在腫瘤細胞、腫瘤相關的細胞及腫瘤周圍組織的細胞中活化上述的腺苷受體。該信號鏈引發許多過程,主要是促進腫瘤生長及其在器官中分布至其他部位。基於這個原因,抑制腺苷信號通道構成癌症治療之一個有價值的策略。例如,使用A2b受體拮抗劑MRS1754抑制A2b受體-介導的腺苷信號通道導致降低結腸癌細胞系的生長[D.-F.Ma et al.,Hum.Pathol.41(11),1550-1557(2010)]。A2b受體拮抗劑PSB603降低數種前列腺癌症細胞系的生長[Q.Wei et al.,Purinergic Signal.9(2),271-280(2013)]。
腺苷對腫瘤轉移的影響似乎大於對腫瘤細胞增殖的直接影響。這涉及到在特定A2b受體介導的腺苷信號鏈,及阻滯A2b受體-遺傳及藥理學地用A2b受體拮抗劑-導致在試管內降低腫瘤細胞的轉移及在動物模式中減少轉移的形成[J.Stagg et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 107(4),1547-1552(2010);C.J.Desmet et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 110(13),5139-5144(2013);E.Ntantie et al.,Sci.Signal.6(277),ra39(2013)]。
腺苷還影響腫瘤相關的血管內皮細胞:A2b受體介導的腺苷信號鏈導致從各種人體腫瘤細胞系以及從與腫瘤相關的免疫細胞釋出促血管生成因子,從而激發新生血管形成,因而促進腫瘤生長[S.Ryzhov et al.,Neoplasia 10(9),987-995(2008);S.Merighi et al.,Mol.Pharmacol.72(2),395-406(2007);S.Merighi et al.,Neoplasia 11(10),1064-1073(2009)]。
越來越多對於免疫系統對於抑制腫瘤發展、腫瘤生長及轉移的重要性更佳理解。在這樣的背景下發現腺苷可以降低免疫反應[S.Gessi et al.,Biochim.Biophys.Acta Biomembranes 1808(5),1400-1412(2011);J.Stagg et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 107(4),1547-1552(2010);D.Jin et al.,Cancer Res.70(6),2245-2255(2010);S.F.M.Häusler et al.,Cancerr Immunol.Immunother.60(10),1405-1418(2011);J.Spychala,Pharmacol.Ther.87(2-3),161-173(2000)]。使用A2b受體拮抗劑PSB603抑制A2b受體介導的腺苷信號鏈,相反地,在動物模式中導致降低腫瘤生長及轉移,其係歸因於抑制免疫系統的腫瘤誘導抑制[W.Kaji et al.,J.Toxicol.Sci.39(2),191-198(2014)]。這種改善是經由在調節性T細胞的比例降低所引起,其在A2b受體拮抗劑存在下的整體免疫細胞浸潤中降低免疫反應。同時增加細胞毒性CD8+ T細胞及CD4+ T輔助細胞的群體數。此外,還陳述腺苷在免疫系統對其他細胞的免疫抑制作用(M1及M2巨噬細胞、樹突細胞、骨髓抑制性細胞),其中部分是經由A2b受體介導[B.Csoka et al.,FASEB J.26(1),376-
386(2012);S.V.Novitskiy et al.,Blood 112(5),1822-1831(2008);M.Yang et al.,Immunol.Cell Biol.88(2),165-171(2010);S.Ryzhov et al.,J.Immunol.187(11),6120-6129(2011)]。在膀胱腫瘤及乳腺腫瘤的動物模式中,A2b受體拮抗劑ATL801帶來腫瘤生長的減速及明顯減少轉移[C.Cekic et al.,J.Immunol.188(1),198-205(2012)]。這些效應伴隨著ATL801-誘發增加腫瘤抗原呈遞的樹突細胞之數量及明顯增加干擾素γ量,且因此增加趨化因子CXCL10的濃度,這又導致CXCR3+ T細胞的活化且最終改良對腫瘤生長及轉移的免疫防禦。
因此,假設A2b受體在病因及/或進展是與發炎性事件及/或增殖及纖維組織增生與血管重塑相關的許多疾病、傷害及病變中具有重要作用。這些可以特別是肺、心血管系統或腎的障礙及/或傷害,或其可以是血液疾病、腫瘤性疾病或其他發炎性病症。
可以在本上下文中特別提及的肺之病症與傷害特別是特發性肺纖維化、肺動脈高血壓、閉塞性小支氣管炎徵候群(BOS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘及囊性纖維化。其中A2b受體涉及的心血管系統之病症與傷害是例如心肌梗塞後及與心臟衰竭相關的組織變。腎的病症是例如腎功能不全和腎功能衰竭。血液障礙是例如鐮狀細胞性貧血。在腫瘤進程的組織降解及重塑之實例是癌症細胞侵入健康組織(轉移形成)及新生血管(血管生成)。A2b受體涉及的另一發炎性疾病是例如多發性硬化症。
肺的特發性纖維化或特發性肺纖維化(IPF)是一種進行性的肺部疾病,其不及時治療,會導致平均在診斷後的2.5~3.5年死亡。在診斷時,患者在大多數情況下超過60歲,男性受影響多於女性。IPF的發病是隱伏性並有增加呼吸急促及乾咳的特徵。IPF屬於特發性間質性肺炎(IIP)的群組,肺部疾病的一異群組其特徵是不同程度的纖維化及發炎,其可以使用臨床、成像及精細組織標準分辨。在此群組中,特發性肺纖維化是特別重要,由
於其頻率及激進的進展[Ley et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.183,431-440(2011)]。IPF可以偶爾或遺傳性發生。迄今為止,原因不明。然而,近年來已經有不少跡象表明肺泡上皮的慢性損傷導致纖維化的細胞因子/介質的釋放,隨後增加纖維細胞增殖及增加膠原纖維的形成,導致肺的片狀纖維化及典型蜂窩結構體[Strieter et al.,Chest 136,1364-1370(2009)]。纖維化的臨床後遺症是在肺組織的彈性降低、擴散能力降低及嚴重缺氧的發展。關於肺功能,可以偵測到用力肺活量(FVC)及彌散能力(DLCO)之相應惡化。IPF的基本及預後的重要合併症是急性發作及肺動脈高血壓[Beck et al.,Pneumologe 10,105-111(2013)]。肺動脈高血壓在間質性肺疾病之發病率是10-40%[Lettieri et al.,Chest 129,746-752(2006);Behr et al.,Eur.Respir.J.31,1357-1367(2008)]。目前,IPF還沒有治愈性治療-除了肺移植。
肺動脈高血壓(PH)是一種進行性的肺部疾病,其不及時治療,會導致平均在診斷後的2.8年死亡。根據定義,慢性肺動脈高血壓的平均肺動脈壓(mPAP)是休息時>25毫米汞柱或運動時>30毫米汞柱(正常值<20毫米汞柱)。肺動脈高血壓的病理生理學特徵是肺血管的收縮及重塑。在慢性PH,有一種主要是非肌化肺血管的新生血管形成,及血管的血管肌肉周圍之已肌化增加。此肺循環之日益增長的閉塞導致右側心臟的漸進式壓力,這導致從右側心臟的輸出降低,且最終是右側心臟衰竭[M.Humbert et al.,J.Am.Coll.Cardiol.2004,43,13S-24S]。特發性(或原發性)肺動脈高血壓(IPAH)是一種非常罕見的疾病,而繼發性肺動脈高血壓(非-PAH PH、NPAHPH)是非常普遍,而且據認為,後者目前是冠狀動脈心臟疾病及全身性高血壓之後的第三種最常見的心血管疾病[Naeije,in:A.J.Peacock et al.(Eds.),Pulmonary Circulation.Diseases and their treatment,3rd edition,Hodder Arnold Publ.,2011,S.3]。自從2008,肺動脈高血壓是根據Dana Point分類,根據各病因區分成多種次群組[D.Montana and G.Simonneau,in:A.J.
Peacock et al.(Eds.),Pulmonary Circulation.Diseases and their treatment,3rd edition,Hodder Arnold Publ.,2011,p.197-206]。
儘管在治療PH的所有進展,目前還沒有這個嚴重疾病的治愈前景。市面上現有的標準療法(例如前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑)是可以提高生活品質、運動耐受度及患者的預後。這些治療的原則是全身用藥並經由調節血管張力而主要是血流動力學作用。這些藥物的適用性由於有時是嚴重的副作用,及/或複雜的給藥形式而受限制。患者經由臨床的狀況可以被特定的單一療法改進或者穩定的期限受限制(例如由於耐受性的形成)。最後治療逐步增強並且因此應用聯合治療,其中必須同時給予多種藥物。目前,被核准的這些標準療法僅用於治療肺動脈高血壓的(PAH)。在繼發性形式的PH例如PH-COPD,這些治療原則(例如西地那非(sildenafil)、波生坦(bosentan))在臨床研究中失敗,因為由於非選擇性血管擴張的結果,其導致降低(破壞)患者的動脈血氧含量。可能的原因是在通氣-灌注適應於異構肺部疾病時,由於全身用藥非選擇性的血管擴張劑的不利影響[I.Blanco et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.2010,181,270-278;D.Stolz et al.,Eur.Respir.J.2008,32,619-628]。
新的組合療法是對肺動脈高血壓的治療中最有希望的未來治療選擇之一。在這方面,發現新的藥理機制用於治療PH是特別有價值[Ghofrani et al.,Herz 2005,30,296-302;E.B.Rosenzweig,Expert Opin.Emerging Drugs 2006,11,609-619;T.Ito et al.,Curr.Med.Chem.2007,14,719-733]。特別是可以與市面上已有的治療概念組合知新穎的治療趨勢,形成更有效的基礎,且因此對病患具有很大的優勢。
在本發明的內文中,「肺動脈高血壓」一詞包括根據依其各別病因的Dana Point分類所定義包括原發性及繼發性次形式(NPAHPH)[D.Montana and G.Simonneau,in:A.J.Peacock et al.(Eds.),Pulmonary Circulation.
Diseases and their treatment,3rd edition,Hodder Arnold Publ.,2011,pp.197-206;Hoeper et al.,J.Am.Coll.Cardiol.,2009,54(1),Suppl.S,p85-p96]。這些包括群組1肺動脈高血壓(PAH),其中,包括特發性及家族性(分別是IPAH及FPAH)。此外,PAH也包括與膠原病有關之新生兒的持久性肺動脈高血壓、先天性全身肺分流病變、門脈高壓、HIV感染症、某些藥物和藥劑的攝入(例如食慾抑制劑);與具有顯著靜脈/毛細管成份的疾病例如肺靜脈閉塞性疾病和肺毛細血管瘤病或與其他疾病例如甲狀腺疾病、糖原貯積病、高歇氏(Gaucher)病、遺傳性毛細血管擴張症、血紅蛋白病、骨髓增生性疾病及脾切除術相關的關聯性肺動脈高血壓(APAH)。Dana Point分類之群組2包括患有致病性左心臟疾病例如心室、心房或瓣膜疾病的PH病患。群組3包括與肺疾病例如與慢性阻塞性肺疾病(COPD)、間質性肺疾病(ILD)、肺纖維化(IPF)、及/或低氧血症(例如睡眠呼吸停止徵候群、肺泡換氣不足、慢性高空病、遺傳性畸形)相關的肺動脈高血壓形式。群組4包括患有慢性血栓性及/或栓塞疾病的PH病患,例如在近端及遠端肺動脈血栓栓塞性阻塞(CTEPH)或非血栓栓塞(例如腫瘤性疾病、寄生蟲、異物的結果)。肺動脈高血壓之不太常見的形式,例如在患有結節病、組織細胞增生症X或淋巴血管瘤病的病患,是總結在群組5。
閉塞性小支氣管炎徵候群(BOS)是肺移植後的慢性排斥反應,在肺移植後的第一個五年內,全部病人中的約50-60%受影響,且第一個九年內,超過90%的病人受影響[Estenne et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.166,440-444(2003)]。疾病的病因並未闡明。儘管在移植患者的治療有許多改進,BOS的病例數在過去幾年裡幾乎沒有改變。BOS是肺移植的最重要長期併發症,且被認為是對存活率仍然顯著低其他器官移植的主要原因。BOS是一發炎事件其與影響主要是小呼吸道的肺組織變化相關。上皮細胞及較小呼吸道皮下結構的損傷及發炎性變化,由於上皮的無效再生及異常
組織修復,導致纖維增生過度。還有疤痕及最終破壞支氣管以及在小呼吸道和肺泡中的肉芽組織之血栓,偶爾涉及血管。診斷是基於肺功能。在BOS中,FEV1與術後測量的兩個最佳值之平均比較是惡化。目前,BOS還沒有治愈性治療。部分患者在加強的免疫抑制下顯示改進;病人沒有出現任何反應歷經持續惡化,表示需再度移植。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一種緩慢進展性肺疾病其特徵是呼吸流量的堵塞是由肺氣腫及/或慢性支氣管炎所引起的。該疾病的最初症狀通常是在生命的第四或第五個十年中表現出來。在隨後幾年的生活中,呼吸急促通常惡化,還有咳嗽結合大量且化膿性痰、以及短促呼吸演變為不能呼吸(呼吸困難)的情形。COPD主要是一個吸菸者的病:吸菸是90%全部COPD及80-90%全部COPD-相關的死亡之原因。COPD是一個大的醫療問題,並構成全球死亡的第六個最常見的原因。45歲以上的,約4-6%受到影響。雖然呼吸流量的阻塞可能只是局部及暫時,COPD不能治愈。因此,治療之目的是為了提高生活品質、減輕症狀、防止急性惡化及減緩肺功能的進行性損害。現有的藥物療法,其在過去二三十年中幾乎沒有改變,都是使用支氣管擴張劑來打開阻塞呼吸道,並且在某些情況下使用皮質類固醇來控制肺的發炎[P.J.Barnes,N.Engl.J.Med.343,269-280(2000)]。香菸煙霧或其他刺激物造成的肺慢性發炎,是該疾病進展的驅動力。基本機制包括免疫細胞其在肺的發炎反應過程中,釋放蛋白酶及各種細胞因子其引起肺氣腫及支氣管重塑。
因此本發明的一個主題是提供新穎的物質其作為腺苷A2b受體之有效且選擇性的拮抗劑,且合適例如治療及/或預防特別是肺及心血管疾病及癌症。
WO 2009/037468-A1揭示2-胺基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲醯胺類作為腺苷A2b拮抗劑用於治療氣喘、COPD、糖尿病及癌症。特別合適用於治療
CNS及上癮障礙的腺苷A2a受體之拮抗劑是揭示在WO 2007/103776-A2的經6-雜芳基取代之噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮類,及揭示在WO 2008/070529-A2的經6-苯乙烯基取代之噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮類。WO 98/54190-A1、WO 00/12514-A1、GB 2 363 377-A及US 2004/0122028-A1揭示多種噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮類其可以特別用於治療發炎及增生性疾病。US 6 140 325揭示羧酸鹽取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮類作為內皮素受體拮抗劑。WO 00/61583-A1揭示黃嘌呤類似物合適用於治療發炎、神經退化及自身免疫障礙。WO 02/064598-A1及WO 2004/014916-A1揭示雙環嘧啶二酮類作為基質金屬蛋白酶(MMPs)之抑制劑,特別是MMP-13。WO 2013/071169-A1、WO 2014/182943-A1及WO 2014/182950-A1最近揭示噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮類作為ACC抑制劑用於治療感染及代謝障礙。
本發明提供通式(I)之化合物
其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,R5 是氫、(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、(C1-C5)-烷醯基胺基或(C1-C4)-烷氧基羰基胺基,R6 是氫、甲基或乙基,R7A及R7B是相同或不同且獨立地是氫或(C1-C4)-烷基,R8 是氫、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C5)-烷醯基或(C1-C4)-烷氧基羰基,其中(C1-C4)-烷基可至多經羥基二取代,R9A及R9B是相同或不同且獨立地是氫或(C1-C4)-烷基,
且X 是O、N(R10)或S,其中R10 是氫、氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基,R1 是氫或甲基,R2 是氫、甲基或乙基,其中甲基及乙基可至多經氟三取代,R3 是(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基或(C2-C6)-炔基,其中(C2-C6)-烷基可經選自羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環氧丙烷基及苯基的基團取代,且至多可經氟三取代,且(C2-C6)-烯基可至多經氟三取代,其中所提到的該環丙基及環丁基隨後可至多經相同或不同地選自氟及甲基的基團二取代,或R3 是式-CH2-R14的基,其中R14 是環丙基、環丁基、環氧丙烷基或四氫呋喃基,其中環丙基、環丁基及環氧丙烷基可至多經相同或不同地選自氟及甲基的基團二取代,且R4 是(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-烯基,其中(C1-C6)-烷基可至多經氟五取代且(C2-C6)-烯基可至多經氟三取代,且其中在(C1-C6)-烷基中的一個CH2基可交換成-O-、-S-或-S(O)2-,先決條件是其中雜原子及尿嘧啶N1原子之間至少有兩個碳原子,或
R4 是式-(CH2)m-CN、-(CH2)n-R11或-(CH2)p-R12的基,其中m 是數字1、2、3或4,n 是數字2或3,p 是數字1或2,R11 是二甲胺基、二乙胺基或氮雜環丁烷基,且R12 是(C3-C6)-環烷基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或5員氮雜雜芳基,其中(C3-C6)-環烷基可至多經相同或不同地選自氟及甲基的基團二取代,且氮雜雜芳基可至多經相同或不同地選自甲基及三氟甲基的基團二取代,或R4 是式-(CH2)2-O-R13的基,其中R13 是(C3-C6)-環烷基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明化合物是式(I)化合物及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物,包含在式(I)化合物及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物的下文式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-4a)、(I-5)、(I-6)、(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)、(I-11)及(I-12)化合物及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物,下文式(I-A)化合物及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物,以及在下文中提到作為工作實例的化合物,其係包含在式(I)及(I-A)化合物及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物內,如果下文提到的化合物還不是鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中的較佳鹽類是本發明化合物之生理上可接受的鹽類。也包括其本身不合適於製藥應用,但是可以用於例如分離、純化或儲存本發明化合物。
本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽類,例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸;丙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、苯甲酸及雙羥萘酸之鹽類。
在本發明的內文中,溶劑化物是描述本發明化合物之形式其在固態或液態中經由與溶劑分子配位而形成一複合物。水合物是溶劑化物的一個特定形式其中是與水配位。在本發明內文中的較佳溶劑化物是水合物。
本發明化合物依據其結構可以存在不同的立體異構物形式,即以構型異構物的形式,或者是如果合適時,以構象異構物(對掌異構物及/或非對掌異構物,包括在阻轉異構物情況下的那些)形式存在。本發明因此包括對掌異構物及非對掌異構物及其各混合物。立體異構性純的組分可以在已知的方式從這種對掌異構物及/或非對掌異構物的混合物分離;層析法較佳用於此目地,特別是在非對掌或對掌性相上的HPLC層析法。
如果本發明化合物可出現互變異構物形式,本發明包括全部該互變異構物形式。
在本發明的內文中,除非特別指明,取代基及基團是定義如下:本發明的內文中,(C1-C6)-烷基及(C1-C4)-烷基是各含有1至6及1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。較佳實例包括:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基及3-己基。
本發明的內文中,(C2-C6)-烷基、(C2-C5)-烷基及(C2-C4)-烷基是各含有2至6、2至5及2至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。較佳實例包括:乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基及3-己基。
本發明的內文中,(C2-C6)-烯基及(C2-C4)-烯基是含有一個雙鍵且各含有2至6及2至4個碳原子之直鏈或支鏈烯基。較佳是含有2至4個碳原子之直鏈或支鏈烯基。較佳實例包括:乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-1-烯-2-基(異丙烯基)、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-3-烯-1-基、戊-2-烯-1-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基及4-甲基戊-3-烯-1-基。
本發明的內文中,(C2-C6)-炔基是含有一個叁鍵及2至6個碳原子之直鏈或支鏈炔基。較佳是含有2至4個碳原子之直鏈或支鏈炔基[(C2-C4)-炔基]。較佳實例包括:乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基(炔丙基)、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基及丁-3-炔-2-基。
本發明的內文中,(C3-C6)-環烷基是一個含有3至6個環碳原子之單環飽和環烷基。較佳實例包括:環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
本發明的內文中,(C1-C5)-烷醯基是一個直鏈或支鏈烷基其含有1至5個碳原子且在1位置帶有一個酮基並經由1位置連接。較佳實例包括:甲醯基、乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基、異戊醯基及新戊醯基。
本發明的內文中,(C1-C5)-烷醯基胺基是一個含有直鏈或支鏈烷醯基的胺基其含有1至5個碳原子且經由羰基連接至氮原子。較佳實例包括:甲醯基胺基、乙醯基胺基、丙醯基胺基、正丁醯基胺基、異丁醯基胺基、正戊醯基胺基、異戊醯基胺基及新戊醯基胺基。
本發明的內文中,(C1-C4)-烷氧基是一個含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。較佳實例包括:甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、及第三丁氧基。
本發明的內文中,(C1-C4)-烷氧基羰基是一個直鏈或支鏈烷氧基其含有1至4個碳原子且經由羰基[-C(=O)-]連接至氧原子。較佳實例包括:甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基及第三丁氧基羰基。
本發明的內文中,(C1-C4)-烷氧基羰基胺基是一個含有直鏈或支鏈烷氧基羰基取代基之胺基其在烷氧基中含有1至4個碳原子且經由羰基連接至氮原子。較佳實例包括:甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、正丙氧基羰基胺基、異丙氧基羰基胺基、正丁氧基羰基胺基及第三丁氧基羰基胺基。
在R12定義中的5員氮雜雜芳基是一個芳族雜環基(雜芳基)其共有5個環原子且含一個環氮原子且另外可含一或兩個選自N、O及/或S的其他環雜原子且其是經由環碳原子連結,或者是如果價位容許時是經由環氮原子連結。實例包括:吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2-唑基、1,3-唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、1,3,4-噻二唑基。較佳是1,2-唑基、1,3-唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基及1,3,4-二唑基。
在本發明的內文中,酮基是一個氧原子經由雙鍵連結至一個碳原子。
在本發明的內文中,出現一次以上的全部基團是彼此獨立地定義。當在本發明化合物中的基團經取代時,該基團可以是單-或多取代,除非另外指明。較佳是經一個取代基或經兩個相同或不同的取代基取代。特別較佳是經一個取代基取代。
在本發明內文中,較佳的式(I)化合物是其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,R5 是氫、(C1-C4)-烷基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、胺基、(C1-C5)-烷醯基胺基或(C1-C4)-烷氧基羰基胺基,R6 是氫、甲基或乙基,R7A及R7B是相同或不同且獨立地是氫或(C1-C4)-烷基,R8 是氫、(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C1-C5)-烷醯基或(C1-C4)-烷氧基羰基,其中(C1-C4)-烷基可至多經羥基二取代,R9A及R9B是相同或不同且獨立地是氫或(C1-C4)-烷基,且X 是O、N(R10)或S,其中R10 是氫、氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基,R1 是氫,R2 是甲基或乙基,其可至多經氟三取代,R3 是(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基或(C2-C6)-炔基,
其中(C2-C6)-烷基可經選自羥基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、環丙基、環丁基、環氧丙烷基及苯基的基團取代,且至多可經氟三取代,且(C2-C6)-烯基可至多經氟三取代,所提到的該環丙基及環丁基隨後可至多經相同或不同地選自氟及甲基的基團二取代,或R3 是式-CH2-R14的基,其中R14 是環丙基、環丁基、環氧丙烷基或四氫呋喃基,其中環丙基及環丁基可至多經相同或不同地選自氟及甲基的基團二取代,且R4 是(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-烯基,其中(C1-C6)-烷基及(C2-C6)-烯基可至多經氟三取代,且其中在(C1-C6)-烷基中的一個CH2基可交換成-O-、-S-或-S(O)2-,先決條件是其中雜原子及尿嘧啶N1原子之間至少有兩個碳原子,或R4 是式-(CH2)m-CN、-(CH2)n-R11或-(CH2)p-R12的基,其中m 是數字1,2,3或4,n 是數字2或3,p 是數字1或2,R11 是二甲胺基、二乙胺基或氮雜環丁烷基,且
R12 是(C3-C6)-環烷基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或5員氮雜雜芳基,其中(C3-C6)-環烷基可至多經相同或不同地選自氟及甲基的基團二取代,且氮雜雜芳基可至多經相同或不同地選自甲基及三氟甲基的基團二取代,或R4 是式-(CH2)2-O-R13的基,其中R13 是環丙基或環丁基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明的內文中,特別較佳的式(I)化合物是其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,R5 是羥基、甲氧基或乙氧基,R7A及R7B各獨立地是氫或甲基,R8 是氫、甲基、乙基、正丙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、烯丙基、甲醯基或乙醯基,
R9A及R9B各獨立地是氫或甲基,且X 是O、N(R10)或S,其中R10 是氰基或(C1-C4)-烷氧基羰基,R1 是氫,R2 是甲基或乙基其可至多經氟三取代,R3 是(C2-C5)-烷基或(C2-C4)-烯基,其中(C2-C5)-烷基可經選自羥基、甲氧基、環丙基、環丁基、環氧丙烷基及苯基的基取代,且至多可經氟三取代,且(C2-C4)-烯基可至多經氟三取代,其中所提到的環丙基及環丁基可隨後至多經氟二取代,或R3 是式-CH2-R14的基,其中R14 是環丙基,環丁基或環氧丙烷基,其中環丙基及環丁基可至多經相同或不同地選自氟及甲基的基團二取代,且R4 是(C1-C6)-烷基或(C2-C6)-烯基,其中(C1-C6)-烷基及(C2-C6)-烯基可至多經氟三取代,且其中在(C1-C6)-烷基中的一個CH2基可交換成-O-或-S-,先決條件是其中雜原子及尿嘧啶N1原子之間至少有兩個碳原子,或R4 是-CH2-R12的基,其中
R12 是(C3-C6)-環烷基、環氧丙烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基,其中(C3-C6)-環烷基可至多經相同或不同地選自氟及甲基的基團二取代,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,且R7A、R7B及R8各獨立地是氫或甲基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,且R7A、R7B及R8各獨立地是氫或甲基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,R7A、R7B及R8各獨立地是氫或甲基,且R10 是氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,且R8、R9A及R9B各獨立地是氫或甲基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,且
R8、R9A及R9B各獨立地是氫或甲基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,且R8及R9A各獨立地是氫或甲基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,且R8及R9B各獨立地是氫或甲基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,且R7A、R7B及R8各獨立地是氫或甲基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中R1 是氫,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中R2 是甲基、二氟甲基或三氟甲基,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中R3 是(C2-C4)-烷基其可經羥基、甲氧基、環丙基或環氧丙烷基取代或至多經氟三取代,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中R3 是(C2-C5)-烷基其可經羥基、甲氧基、環丙基或環氧丙烷基取代或至多經氟三取代,其中環丙基本身可至多經相同或不同的氟及甲基二取代,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中R3 是式-CH2-R14的基,其中R14 是環丙基、環丁基或環氧丙烷基,
其中環丙基及環丁基可至多經相同或不同的氟及甲基二取代,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明的一個更特別較佳具體實施例是關於式(I)化合物,其中
R4 是(C1-C4)-烷基其可至多經氟三取代,是2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基或是式-CH2-的基,其中R12 是環丙基,環丁基、環氧丙烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基,
其中環丙基及環丁基可至多經氟二取代,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明內文中,特別較佳的式(I)化合物是其中該環A是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH(R1)的鍵,R7A及R7B各獨立地是氫或甲基,R9A及R9B各獨立地是氫或甲基,且X 是O、N(R10)或S,其中R10 是氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基,R1 是氫,R2 是甲基、二氟甲基或三氟甲基,R3 是(C2-C5)-烷基其可經羥基、甲氧基或環丙基取代或至多經氟三取代,其中環丙基可隨後至多經氟二取代,且
R4 是(C1-C4)-烷基其可至多經氟三取代,是2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基或是-CH2-R12的基,其中R12 是環丙基、環丁基、環氧丙烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃基,其中環丙基及環丁基可至多經氟二取代,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
無論特定基團之特定組合,該特定的個別基團定義在基團的特定組合或較佳組合中在需要時也可以經由從其他組合的基團定義取代。非常特別較佳的是二或多個上述較佳範圍之組合。
本發明也包括本發明化合物之全部合適的同位素變體。本發明化合物之同位素變體,其中應當理解為是指一個化合物其中在本發明化合物中的至少一個原子經具有相同原子數、但是其原子質量與自然界通常或主要出現的原子質量不同之其他原子取代。可以併入至本發明化合物中的同位素實例是彼等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘,例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之特定同位素變體,尤其是彼等其中摻混一或多個放射性同位素,可能是有益於例如檢查機制的作用或活性成份在體內的分佈;因為比較容易製備及偵測,尤其是用3H或14C同位素標示的化合物合適用於此目的。此外,摻混同位素例如氘,因為化合物有更大代謝穩定性的結果而可以導致特定的治療益處,例如延伸在體內的半衰期或減少所需的活性劑量;本發明化合物的這些修改也可以構成本發明之一個較佳具體實施例。本發明化合物之同位素變體可以經由從事本領域技術人員通常使用的方法製備,例如經由下文敘述的方法及在工作實例中揭示的方法,經由使用對應的同位素修改各試劑及/或起始化合物。
此同位素變種的本發明化合物之一個特定具體實施例是式(I-A)化合物
其中該環A及該R2、R3及R4是根據上述的定義,及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
式(I-A)化合物及這些化合物在本說明書其他部分提到的用途,也形成本發明主題之一部分。
另外,本發明也包括本發明化合物之前藥。「前藥」一詞其中係指化合物其本身可以是有生物活性或無活性,但是在身體內可以例如經由代謝或水解途徑而轉化成本發明化合物。
取決於氮雜雜環A之各本質,本發明式(I)化合物可以經由不同的途徑製備,其中一些也是替代途徑。
例如,本發明式(I-1)化合物
其中該環A1是一個下式的氮雜雜環
其中*是標示連接CH2的鍵,且R5、R6、R7A、R7B、R8及R9A是根據上述的定義,且R2、R3及R4是根據上述的定義,可以經由根據下面反應流程1之通用方法製備:
其中方法的「單鍋」變體中,式(1)的醇是先用氯化劑例如較佳是亞硫醯氯在三級胺鹼例如N,N-二異丙基乙基胺或三乙胺存在下先轉化成對應的氯化合物[對應至式(3)]。此氯化合物沒有分離而是在相同的反應容器中與式(2)去質子化的氮雜雜環之溶液混合,以便在單一步驟得到式(I-1)之目標化合物。合適用於去質子化雜環(2)的鹼是強鹼例如鹼金屬氫化物或鹼金屬胺類;較佳是使用氫化鈉或六甲基二矽氧烷鋰。氯化步驟通常是在鹵化烴作為惰性溶劑-其中較佳是二氯甲烷-在約0℃之溫度範圍進行。去質子化的雜環(2)之溶液是在相同溫度添加。然後得到(I-1)的取代反應較佳是在室溫進行。製備去質子化的雜環(2)之合適溶劑特別是N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)或其混合物。去質子化本身是較佳在0℃及+60℃的溫度範圍進行。
較低水解敏性的式(3)之氯化合物可以製備且也可分離-類似於上述方法-經由使式(1)之醇類與氯化劑例如較佳是亞硫醯氯,在惰性溶劑例如氯
仿或二氯甲烷中反應。該反應其中是較佳在室溫及+80℃之溫度範圍進行,且發現特別有利於使用密封的反應容器並使用微波離加熱至特定溶劑之沸點。在後續、分離的反應步驟中,分離的式(3)之氯化合物隨後在類似於上述的反應條件下與質子化的雜環(2)反應。
在上述方法中,在提到的式(2)之氮雜雜環的R8基中,如果合適或需要時,首先也可能使用合適的醯胺保護基以防止副反應。在上述反應序列結束時去除此保護基,可以根據從事此項技藝者熟知,經由合適的烷基化或醯基化反應之R8定義範圍內的進一步衍生化進行[關於合適性、加入及移除醯胺保護基,參見例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
本發明式(I-2)化合物
其中該環A2是一個下式之α-羥基內醯胺
其中*是標示連接CH2的鍵,且R2、R3及R4是根據上述的定義,可替代地也可經由根據下面反應流程2之特定方法製備:
其中,式(4)之醛類先用羥基胺轉化成式(5)對應的肟類。該反應較佳在室溫並使用羥基胺水溶液在可與水互溶的醚例如四氫呋喃(THF)作為溶劑中進行。隨後還原而得到胺基甲基化合物(6)可以在貴金屬觸媒存在下經由氫化進行。較佳的反應條件是氫氣壓力1巴在室溫,在觸媒量的鈀(10%在碳上)存在下在甲醇或乙醇作為溶劑。該氫化較佳在無機酸例如濃氫氯酸水溶液存在下進行。替代地,還原成胺基甲基化合物(6)也可以用硼氫化鈉在合適的金屬鹽類例如氯化鎳或氯化鈷存在下進行。較佳的反應條件其中包括使用硼氫化鈉結合氯化鎳(II)六水合物在甲醇作為溶劑在室溫進行。另一個得到胺基甲基化合物(6)的途徑是從式(1)之醇類進行。這些是經由使其與
二苯基膦醯基疊氮化物在胺鹼例如DBU存在下,在0℃至室溫在四氫呋喃(THF)中反應而先轉化成式(8)之對應的疊氮化物。隨後疊氮化物(8)還原成胺基甲基化合物(6)可以例如經由與三甲基膦在四氫呋喃(THF)及濃氨水溶液中在室溫反應進行。
經由其中一個上述途徑所得的式(6)之胺基甲基化合物隨後在最後反應步驟中,在還原性胺化的方式下與式(7)之醛類反應。其中的一種合適還原劑特別是在醋酸存在下的三乙醯氧基硼氫化鈉。合適的溶劑是1,2-二氯乙烷,且反應較佳在室溫下進行。還原性胺化之起始步驟後是隨著自動環化反應其得到式(I-2)之羥基內醯胺類並釋出丙酮。
本發明式(I-3)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且R7A、R8及X是根據上述的定義,且R2、R3及R4是根據上述的定義,
可以根據下面反應流程3獲得:
式(4)之醛類其中先與式(9)之1,2-二胺基乙烷衍生物在還原性胺化反應而得到式(10)之二胺基化合物。合適的還原劑較佳是在醋酸存在下的氰基
硼氫化鈉。合適的溶劑是甲醇,隨意地在含二氯甲烷的混合物中,且反應較佳在室溫及+70℃的溫度範圍進行。
式(I-3a)及(I-3b)的目標化合物是隨後經由二胺基化合物(10)與N,N'-羰基二咪唑(11)[用於(I-3a)]或N,N'-硫代羰基二咪唑(12)[用於(I-3b)]反應而獲得。這些反應較佳是在室溫且在溶劑例如四氫呋喃(THF)、1,4-二烷或二甲亞碸(DMSO)中,隨意地在三級胺鹼例如三乙胺存在下進行。式(I-3c)之產物是經由二胺基化合物(10)與二甲基N-氰基二硫代亞胺基碳酸酯(13)反應而獲得。該反應較佳是在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)作為溶劑,在鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鉀作為鹼存在下,在約+80℃的升溫下進行。式(I-3d)之產物是經由二胺基化合物(10)與(二氯亞甲基)碳酸甲酯(14)反應而獲得。該反應較佳是在二氯甲烷作為溶劑,在三級胺鹼例如三乙胺存在下,在室溫進行。最後,式(I-3e)之產物是經由二胺基化合物(10)與草酸二乙酯(15)反應而獲得。該反應較佳是在乙醇作為溶劑,在約+80℃的升溫下進行。
本發明式(I-4)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且
R2、R3及R4是根據上述的定義,也可經由根據下面反應流程4之替代途徑製備:
在上文流程2中陳述的式(6)之胺基甲基化合物其中是在單鍋方法中先與式(16)之異氰酸氯烷酯反應,先形成一開鏈的脲衍生物。該反應較佳是在室溫並在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)及四氫呋喃(THF)的溶劑混合物中進行。隨後在室溫添加強鹼例如第三丁醇鉀至反應混合物後,導致該環閉合而得到式(I-4)之目標化合物。
本發明式(I-4a)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且
R2、R3及R4是根據上述的定義,可在根據反應流程4a之類似方法中獲得:
其中,式(70)之甲基酮類是用羥基胺先轉化式成(71)之對應的肟類。該反應使用羥基胺水溶液,較佳是在升溫下,在醇系溶劑例如乙醇中進行。後續還原而得到式(72)之1-胺基乙基化合物是藉助硼氫化鈉在合適的金屬鹽例如氯化鎳或氯化鈷存在下進行。較佳的反應條件包括使用硼氫化鈉結合氯化鎳(II)六水合物,在甲醇作為溶劑中,在室溫進行[也參見在流程2中的合成序列(4)→(5)→(6)]。最後,式(72)之1-胺基乙基化合物是在單鍋方法中先與式(16)之異氰酸氯烷酯反應,先形成一開鏈的脲衍生物。該反應較佳是在室溫並在N,N-二甲基甲醯胺(DMF)及四氫呋喃(THF)的溶劑混合物中進行。隨後在室溫添加強鹼例如第三丁醇鉀至反應混合物後,導致該環閉合而得到式(I-4a)之目標化合物[參見流程4]。
本發明式(I-5)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且R8及R9A是根據上述的定義,且R2、R3及R4是根據上述的定義,可以根據下面反應流程5製備:
式(1)的醇類其中是在Mitsunobu反應的方法中與式(17)之氮雜雜環反應而得到式(I-5)之產物。此轉化的合適試劑是例如三苯基膦、連結聚合物的三苯基膦、三丁基膦或三甲基膦,各結合偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)或偶氮二羧酸二六氫吡啶(ADDP)[參見例如D.L.Hughes,Org.Reactions 42,335(1992);D.L.Hughes,Org.Prep.Proced.Int.
28(2),127(1996)]。此反應是在四氫呋喃(THF)或二氯甲烷作為溶劑中並在介於0℃及室溫之溫度範圍內進行較佳。
在上述方法中,在式(17)之氮雜雜環的R8基中,如果合適或需要時,首先也可能使用合適的醯胺保護基以防止副反應。在上述反應序列結束時去除此保護基,可以根據從事此項技藝者熟知,經由合適的烷基化或醯基化反應之R8定義範圍內的進一步衍生化進行[關於穩定性、加入及移除醯胺保護基,參見例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
本發明式(I-6)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且R9A及R9B是根據上述的定義,且R2、R3及R4是根據上述的定義,可以根據下面反應流程6獲得:
式(4)之醛類其中是先與式(18)之胺基縮醛類或胺基縮酮類在合適的溶劑例如甲或二氯甲烷中加熱至迴流,在還原性胺化的方式進行,隨後在室溫用三乙醯氧基硼氫化鈉還原成式(19)之化合物。這些隨後用氰酸鉀及過氯酸水溶液在甲醇中並在室溫轉化成式(20)之脲衍生物。在最後的反應步驟中,同時進行酸催化的縮醛或縮酮解離及環閉合而得到式(I-6)之目標化合物。該反應是在甲醇中在室溫與不同濃度(從0.5莫耳/升至濃氫氯酸)的氫氯酸反應。
在式(18)、(19)及(20)中,該二甲基縮醛類或二甲基縮酮類是列出在各情形中,但是其中方法中也可以使用其他標準的縮醛類及縮酮類,尤其是環狀實例例如1,3-二氧戊烷或1,3-二烷衍生物。
本發明式(I-7)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且R9B是根據上述的定義,且R2、R3及R4是根據上述的定義,是根據下面反應流程7製備:
式(21)之羧酸類其中是先在慣用的方法中轉化,例如經由與草醯氯在二氯甲烷中並在室溫下,在觸媒量的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)文在下反應
成對應的醯基氯(22)。隨後,在多步驟單鍋方法中,製備式(24)之開鏈中間物是先將式(22)之醯基氯溶解在甲苯中,在室溫下用疊氮化鈉轉化成對應的羰基疊氮化物。過濾將無機鹽類移除後,將如此所得的溶液在甲苯中加熱至迴流,其在Curtius重組的方式下得到對應的異氰酸酯類。在反應的最後步驟中,後者在室溫下與式(23)之醯基肼在四氫呋喃(THF)中反應而得到式(24)之開鏈中間物。將這些中間物與無機鹼例如氫氧化鈉在醇系溶劑例如甲醇中加熱,經由環化而最終導致式(I-7)之目標化合物。
本發明式(I-8)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且R9A及R9B是根據上述的定義,且R2、R3及R4是根據上述的定義,可根據反應流程8獲得:
式(4)之醛類其中是先與Boc-經保護的肼在乙醇中並在觸媒量的濃氫氯酸存在下在室溫反應,轉化成式(25)之腙類,其隨後在甲醇中並在+65℃用氰基硼氫化鈉轉化成式(26)之肼衍生物。pH之實際控制在後者反應中扮演重要的角色:在溴甲酚綠(Bromocresol Green)作為指示劑存在下,在整個反應過程中逐份加入醋酸將pH保持在約3-4。後續與式(27)之丙烯醯氯的反應是在標準條件下進行,例如在二氯甲烷作為溶劑中,溫度範圍在0℃及室溫之間且在三級胺鹼例如N,N-二異丙基乙基胺存在下。最後酸催化的移除Boc保護基及後續環閉合而得到式(I-8)之目標化合物是在室溫並在純濃硫酸或在二氯甲烷並加入觸媒量的濃硫酸進行。
本發明式(I-9)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且R8是根據上述的定義,且R2、R3及R4是根據上述的定義,可根據下面反應流程9獲得:
在上文流程2中陳述的式(6)之胺基甲基化合物,當在目標化合物(I-9)中的R8是氫的情形下,使用氰酸鉀及過濾酸水溶液在甲醇中的混合物並在室溫,或當在目標化合物(I-9)中的R8不是氫的情形下,使用式(65)之異氰酸酯,轉化成式(66)之對應的脲衍生物。該異氰酸酯反應可以在醚系溶劑例如四氫呋喃(THF)或1,4-二烷中,隨意地添加三級胺鹼例如三乙胺進行;或者是,此反應也可以例如在吡啶作為溶劑及作為鹼進行。與異氰酸酯(65)的反應通常是在0℃及約+50℃的溫度範圍進行,較佳在室溫。隨後環形成而得到目標化合物(I-9)是經由(66)與草酸衍生物例如草醯氯或草酸二乙酯反應而達成。該與草醯氯的反應較佳是在醚系溶劑,例如四氫呋喃(THF)或1,4-二烷,或在鹵代烴,例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷,或在乙腈中進行。該反應可以在飽和的胺鹼存在下進行,例如三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或吡啶,且通常是在0℃及約+60℃的溫度範圍內進行,較佳是在0℃至室溫。該與酸二乙酯的反應較佳在醇系溶劑例如甲醇或乙醇中,在甲醇鈉或乙醇鈉作為鹼存在下進行。反應溫度其中是在室溫及所述醇的沸點之範圍內。在上述方法中,在式(65)之異氰酸酯的R8基中,如果合適或需要時,首先也可能使用合適的醯胺保護基以防止副反應。在上述反應序列結束時去除此保護基,可以根據從事此項技藝者熟知,經由合適的烷基化或醯基化反應之R8定義範圍內的進一步衍生化進行[關於穩定性、加入及移除醯胺保護基,參見例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
本發明式(I-10)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且R8及R9A是根據上述的定義,且R2、R3及R4是根據上述的定義,可根據下面反應流程10製備:
其中方法中,式(26)之經保護的肼衍生物(26)(參見流程8)使用三氟醋酸在二氯甲烷中先轉化成式(67)之自由態肼。該Boc脫離是在0℃及室溫的溫度範圍進行,較佳是在0℃。為了避免產物的分解,所選擇的反應時間應不超過需要;此外,後續處理及純化操作必須在室溫進行。似於先前描述的兩階段方法[參見US Patent US 6 077 814,Referential Production Examples 1-4],式(67)之肼是先與乙醛酸(68)[R9A=H]在酸催化下縮合而得到式(69)之腙。該反應是在水中,在氫氯酸存在下,在0℃及室溫的溫度範圍進行,較佳是在+10℃至+20℃。隨後,將腙基羧酸(69)用二苯基膦醯基疊氮化物(DPPA)轉化成對應的羰基疊氮化物,其隨後當場在Curtius重組的方式下得到對應的異氰酸酯,後者隨後自動環化而得到式(I-10a)之三唑酮衍生物。該反應是在惰性溶劑例如甲苯中,並在三級胺鹼例如三乙胺存在下進行。反應最初是在約+40℃及+80℃的溫度範圍進行;隨後反應溫度上升至+100℃至+110℃。
經由使用合適的2-酮基羧酸類(68),原則上也可能經由此方法得到彼等式(I-10a)之本發明化合物其中R9A是(C1-C4)-烷基。此外,也可能經由下游反應在從事此項技藝者熟知的烷基化及醯基化反應得到彼等式(I-10)之本發明化合物其中R8在上述定義範圍內不是氫。
本發明式(I-11)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且R2、R3及R4是根據上述的定義,也可經由根據反應流程11之替代途徑製備:
式(26)之化合物(參見流程8)其中是先與三甲基矽烷基異氰酸酯反應而得到式(73)之脲衍生物。該反應是在醇作為溶劑較佳在異丙醇中,在升溫較佳在約50℃進行。在這些條件下,也同樣脫除三甲基矽烷基。該環閉合而得到式(I-11)之目標化合物是與原甲酸三甲酯經由酸介導的反應達成。為了這個目的,式(73)之化合物是在氫氯酸存在下與過量的原甲酸三甲酯在甲醇中反應。該反應較佳在室溫進行。
本發明式(I-12)化合物
其中*是標示連接CH2的鍵,且R8-1是氫、(C1-C4)-烷基或(C2-C4)-烯基,且R2、R3及R4是根據上述的定義,可根據下面反應流程12獲得:
式(6)之胺基甲基化合物(參見流程2)其中先與氯乙醯基氯(74)反應而得到式(75)之α-氯醯胺。該反應是在惰性溶劑例如且較佳是二氯甲烷中,在慣用的三級胺鹼例如三乙胺或N,N-二異丙基乙基胺存在下,在0℃及室溫的溫度範圍進行。式(75)之化合物隨後與式(76)之氨或一級胺反應而得到式(77)之α-胺基醯胺類。此反應是用濃氨水或對應的一級胺(76)在N,N-二甲
基甲醯胺(DMF)作為溶劑中,在觸媒量的碘化鉀存在下,在溫度約+50℃進行。α-胺基醯胺類(77)隨後再度與氯乙醯基氯(74)在相同於上述的條件下反應而得到式(78)之α-氯醯胺。後續環閉合而得到式(I-12)之目標化合物是藉助強鹼例如第三丁醇鉀,在觸媒量的碘化鉀存在下達成。該反應是在醚系溶劑例如且較佳是四氫呋喃(THF)中,在室溫進行。在氮雜雜環A上經取代的本發明式(I)化合物之其他實例,可以在類似的方式下經由使用在上述流程1-12中陳述的對應經取代的起始化合物而獲得。存其中起使化合物中的任何羥基、胺基及/或醯胺基,如果合適或需要時,也可以在暫時經保護的形式使用且隨後在特定的反應序列結束時再度釋出[關於這些保護基之合適性、加入及移除,參見例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。
合成式(1)、(4)、(21)及(70)的噻吩并尿嘧啶中間物用於製備本發明化合物[參見流程1-12]式列在下面反應流程13-21:
式(29)之2-胺基噻吩-3-羧酸酯類其中是用式(30)之異氰酸酯類,或在N,N'-羰基二咪唑(CDI)活化後,經由與式(31)之胺類反應,而轉化成式(32)之脲。與異氰酸酯(30)之反應較佳是在醚系溶劑例如四氫呋喃(THF)中,並在三級胺鹼例如三乙胺存在下,在迴流條件下進行;或在純的吡啶作為溶劑及鹼,在溫度約+50℃進行。將2-胺基噻吩-3-羧酸酯(29)用CDI活化,同樣是在三級胺鹼例如三乙胺存在下,在惰性溶劑較佳是在四氫呋喃(THF)或二氯甲烷中,在室溫進行且有時候延長反應時間至數天。添加胺成份(31)至CDI-活化的2-胺基噻吩-3-羧酸酯後,通常在室溫快速進一步反應而得到式(32)之脲。隨後使用在對應的醇作為溶劑中的鹼金屬醇鹽(例如且較
佳是在乙醇中的乙醇鈉)處理,在乾淨的反應中達成環閉合而得到式(33)之噻吩并尿嘧啶。取決於取代基R3,反應已經在室溫進行,或其需要些許升溫至約+50℃。
式(34)化合物之後續烷基化是在無機鹼例如碳酸鉀或碳酸銫存在下,在惰性溶劑例如且較佳是N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、乙腈或其混合物中進行。該反應溫度通常是在室溫及約+100℃之間。在揮發性烷基化劑(34)之情形下,發現有助於使用密閉的反應容器並經由微波爐的裝置加熱。取決於釋離基Y之本質,可能是有利於在觸媒量的碘化鉀存在下進行烷基化。如此所得的式(35)之化合物隨後在Vilsmeier-Haack反應中與三氯氧磷及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)的混合物在放熱反應中轉化成式(4)之醛類。通常在反應中釋放的熱就足夠達成完全轉化。但是有時候當反應熱減緩後也可能需要加熱混合物至約+90℃一段時間。
上述烷基化及甲醯基化之反應序列也可以在相反的順序進行,經由在已經陳述的Vilsmeier-Haack反應之條件下,將式(33)之噻吩并尿嘧啶先轉化成式(36)之甲醯基衍生物,且隨後在同樣已經陳述的條件下,將後者用式(34)之化合物烷基化而得到式(4)之目標化合物。
可能在完全類似於流程13揭示的方法,在用於製備中間物(32)、(33)及(35)的反應下從式(37)之5-胺基噻吩-2,4-二羧酸酯類得到式(40)之噻吩并尿嘧啶第三丁酯類。隨後在室溫用在二氯甲烷中的三氟醋酸或在1,4-二烷中的氫氯酸溶液處理第三丁酯類(40)而得到式(41)之羧酸類。這些可以直接或在先轉化成式(42)之對應的甲酯類後,在約0℃及在惰性溶劑中例
如且較佳是四氫呋喃(THF),經由用氫化鋁鋰還原而轉化成式(1)之醇類。後者可以在單鍋方法下在二氯甲烷中,在室溫及在觸媒量的N,N-二甲基甲醯胺(DMF)存在下,經由先用草醯氯轉化式(41)之羧酸類成為對應的醯基氯,其隨後用甲醇淬滅而得到式(42)之甲酯類。
可能在完全類似於流程13揭示的方法,在用於製備中間物(32)、(33)及(35)的反應下從式(43)之5-胺基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯類得到式(46)之噻吩并尿嘧啶乙酯類。隨後用複合金屬氫化物例如且較佳是氫化鋁鋰還原,然後類似於流程14揭示的方法,得到式(1)之醇類。該反應通常是在-40℃及0℃的溫度範圍並在惰性溶劑例如且較佳是四氫呋喃(THF)中進行。
類似於流程14陳述的方法[化合物(37)至化合物(40)],可能從式(37)之5-胺基噻吩-2,4-二羧酸酯類及2,4-二甲氧基苄基胺(47)製備(50)之N3-保護的噻吩并尿嘧啶第三丁酯類。在後續用三氯化鋁處理中,其係在甲苯中並在約+65℃進行,同時脫除2,4-二甲氧基苄基保護基及第三丁酯後得到(51)之羧酸類。這些隨後用式(52)之化合物進行雙重N、O烷基化而得到式(53)之化合物。此烷基化是在相同於已經陳述於前述合成流程烷基化步驟之條件下(參見例如流程13)進行。最後用複合金屬氫化物例如且較佳是氫化鋁鋰還原後,得到式(1)之目標醇類。該反應通常是在-40°及室溫的溫度範圍並在惰性溶劑例如且較佳是四氫呋喃(THF)中進行。
經由其中一個上述方法得到的式(4)之醛類及式(1)之醇類,如果是合成目的所需要,可以經由從事此項技藝者熟知的數種方法互相轉化。例如式(1)之醇類可以在二氯甲烷中並在室溫用二氧化錳氧化成式(4)之醛類。相反地,式(4)之醛類可以用複合氫化物例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉還原成式(1)之醇類。與氫化鋁鋰的還原較佳是在四氫呋喃(THF)中並在-78℃進行,而與硼氫化鈉的還原可以在例如乙醇中並在室溫進行。
式(21)之噻吩并尿嘧啶中間物可以從式(35)之噻吩并尿嘧啶獲得,其製備是陳述在流程13,將式(35)之化合物用N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)、N-碘代琥珀醯亞胺(NIS)或N-氯代琥珀醯亞胺(NCS)轉化成式(54)之對應的鹵化物(其中:鹵基=溴)。該反應較佳是在氯仿中並在0℃及室溫的溫度範圍進行。隨後與有機鋅(55)進行根岸(Negishi)偶合而得道式(56)之第三丁酯衍生
物。該偶合反應較佳是在醚系溶劑例如四氫呋喃(THF)中,在溫度約+60℃進行。結合不同膦配體之多種均相鈀(0)觸媒合適於此反應;較佳是使用參(二亞苄丙酮)二鈀(0)結合1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)。後續解離第三丁酯部分,例如用三氟醋酸在二氯甲烷中在室溫進行,在乾淨反應中得到式(21)之目標羧酸類。
式(70)之6-乙醯基噻吩并尿嘧啶(參見流程4a)可以在類似的方式下經由流程19顯示的方法獲得:
式(41)之噻吩并尿嘧啶羧酸(參見流程14)其中先轉化成式(79)之Weinreb醯胺。為了這個目的,羧酸類(41)與氯化劑例如草醯氯在觸媒量的DMF存在下反應,得到對應的醯基氯其隨後與N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽反應而得到式(79)之醯胺類。該反應的第一個步驟較佳是在二氯甲烷中並在室溫進行。在第二個步驟中的醯胺形成式在室溫下並在醚系溶劑例如較佳是四氫呋喃(THF)中,在慣用的三級胺鹼例如較佳是N,N-二異丙基乙基胺或三乙胺存在下進行。轉化成式(70)之甲基酮類隨後是經由與甲基-金屬化合物反應而達成。對此目的較佳是使用甲基氯化鎂或溴化鎂。該反應是
在惰性溶劑例如較佳是四氫呋喃(THF)中,在低溫較佳是在-78℃及0℃的溫度範圍進行。
烷基-取代之5-胺基噻吩-2,4-二羧酸酯類例如式(37)及(43)之化合物[流程14-16,R2=甲基或乙基]可以經由已知方法從乙醯基醋酸或β-酮基戊酸酯與α-氰基醋酸酯及元素硫之3-成份反應而獲得["Gewald reaction";參見例如B.P.McKibben et al.,Tetrahedron Lett.40,5471-5474(1999)及其中提到的其他文獻]。
式(1)之噻吩并尿嘧啶中間物其中R2是二氟甲基或三氟甲基也可以在一有利的方式經由流程20陳述的方法從甜菜鹼化合物(62)獲得:
本方法起始自丙二酸酯(57)與脲衍生物(58)進行鹼誘發的縮合而得到式(59)之巴比妥酸衍生物。該縮合通常是藉由鹼金屬醇鹽例如在所提到的醇作為溶劑中的甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀或藉由鹼金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀,在四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺作為惰性溶劑中進行;較佳是使用在乙醇中的乙醇鈉。該反應通常是在+20℃至+100℃的溫度範圍進行。轉化化合物(59)成為6-氯嘧啶二酮(60)是經由使用過量的三氯氧磷在醇水溶液例如甲醇或乙醇作為溶劑中,在0℃至+100℃的溫度範圍進行。隨後轉化成吡啶酚甜菜鹼(62)是類似於文現中揭示用於合成3-經取代的色酮衍生物之方法進行[I.Yokoe et al.,Chem.Pharm.Bull.42(8),1697-1699(1994)],經由6-氯嘧啶二酮(60)與酐(61)在相當大量過量的吡啶(約10倍)存在下反應。該反應通常是在0℃至+40℃的溫度範圍進行,且使用的惰性溶劑較佳是乙腈。隨後合適用於縮合甜菜鹼(62)與巰基醋酸酯(63)而得到式(45a)之噻吩并尿嘧啶的鹼,尤其是鹼金屬碳酸鹽例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫、鹼金屬醇鹽例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或第三丁醇鉀、或鹼金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀;較佳是使用碳酸鈉或碳酸鉀[也參見K.Hirota et al.,J.Heterocycl.Chem.27(3),717-721(1990)]。該反應較佳是在醇系溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇或第三丁醇、或在惰性極性非質子溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)或N,N'-二甲基亞丙基脲(DMPU)中,在+20℃至+150℃的溫度範圍進行,且發現有利於在微波輻射下進行反應。使用的溶劑較佳是乙醇。
式(45a)之化合物與式(34)之化合物的烷基化是類似於已經在流程13中陳述的烷基化反應進行並得到式(46a)之乙酯類,其在最後用複合金屬氫化物例如氫化鋁鋰的還原中轉化成式(1a)之醇類。該反應通常是在醚系溶劑例如四氫呋喃(THF)中,且通常在-40℃至0℃的溫度範圍進行。
式(1)之噻吩并尿嘧啶中間物其中R2是氫也可以經由在流程21陳述的方法獲得:
其中方法中,式(59)之巴比妥酸衍生物(59)(參見流程20)是用三氯氧磷及N,N-二甲基甲醯胺之混合物先轉化成式(64)之化合物且後者隨後在鹼存在下與巰基醋酸酯(63)縮合而得到式(45b)之噻吩并尿嘧啶。進行將化合物(59)轉化成6-氯-5-甲醯基嘧啶二酮(64)是經由位置選擇性Vilsmeier-Haack反應,使用預先形成的三氯氧磷及N,N-二甲基甲醯胺之混合物處理其係在大量過量下使用且同時作為溶劑[參見例如K.Tanaka et al.,Chem.Pharm.Bull.35(4),1397-1404(1987)]。該反應通常是在+20℃至+120℃的溫度範圍進行。後續反應-縮合得到式(45b)之噻吩并尿嘧啶,烷基化而得到式(46b)之化合物及環原而得到式(1b)之醇類-是類似於已經在流程20中陳述的條件下進行。
上文詳述的式(2)、(7)、(9)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(23)、(27)、(29)、(30)、(31)、(34)、(47)、(52)、(55)、(57)、(58)、(61)、(63)、(65)、(68)、(74)及(76)之化合物是商業化供應或陳述於文獻中,或其可以從其他商業化供應的化合物經由從事此項技藝者熟知的文獻方法製備。眾多的詳細過程和進一步的參考文獻,也可以在起始化合物及中間物製備部分的實驗中發現。
本發明化合物具有重要的藥理特性且可以在人類及動物中用於預防及治療疾病。
本發明化合物是腺苷A2b受體之有效且選擇性的拮抗劑且因此特別合適用於治療及/或預防疾病及病理過程,尤其是彼等其中A2b受體是參與發炎性事件的過程及/或組織或血管重建。
在本發明的內文中,這些包括特定的病症例如特發性間質性肺炎其包括特發性肺纖維化(IPF)、急性間質性肺炎、非特異性間質性肺炎、淋巴間質性肺炎、含間質性肺病之呼吸性細支氣管炎、隱源性機化性肺炎、脫屑性間質性肺炎及無法分類的特發性間質性肺炎、其他肉芽腫性間質性肺疾病、已知病因的間質性肺病及其他病因不明的間質性肺病、肺動脈高血壓(PAH)與其他形式的肺動脈高血壓(PH)、閉塞性細支氣管炎徵候群(BOS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、性呼吸窘迫徵候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺氣腫(例如香煙煙霧誘發的肺氣腫)、囊性纖維化(CF)、腎臟發炎及纖維化疾病、慢性腸炎(IBD、克羅恩氏(Crohn's)症、潰瘍性結腸炎)、腹膜炎、腹膜纖維變性、類風濕疾病、多發性硬化、發炎及纖維化皮膚病、鐮狀細胞性貧血及發炎與纖維化眼病。
本發明化合物還可以用於治療及/或預防具有間歇或持續性特徵的不同嚴重度之氣喘性疾病(難治性氣喘、支氣管氣喘、過敏性氣喘、內源性氣喘、外源性氣喘、藥品-或粉塵誘發的氣喘)、各種形式的支氣管炎(慢性支氣管
炎、傳染性支氣管炎、嗜酸細胞性支氣管炎)、支氣管擴張、肺炎、農夫肺及相關疾病、咳嗽及感冒(慢性炎症性咳嗽、醫源性咳嗽)、鼻粘膜發炎(包括藥物相關性鼻炎、血管運動性鼻炎和季節性過敏性鼻炎,例如花粉熱)及息肉。
此外,本發明化合物可以用於治療及/或預防心血管疾病例如高血壓、心臟衰竭、冠狀動脈心臟疾病、穩定型及不穩定型心絞痛、腎性高血壓、末梢及心臟血管疾病、心律失常、房性及室性心律失常及傳導受損例如房室傳導阻滯度I-III室上性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性心律失常、尖端扭轉型室性心動過速、心房及心室早搏、AV-交界外收縮、病態竇房結徵候群、暈厥、AV-結折返性心動過速、伍爾夫帕金氏懷特(Wolff-Parkinson-White)徵候群、急性冠狀動脈徵候群(ACS)、自身免疫性心臟疾病(心包炎、心內膜炎、血管炎、主動脈炎、心肌病)、拳擊手心肌病、動脈瘤、休克例如心源性休克、感染性休克及過敏性休克,還可用於治療及/或預防血栓栓塞性疾病及缺血例如心肌缺血、心肌梗塞、中風、心臟肥大、短暫缺血性發作、癲癇前症、發炎性心血管疾病、冠狀動脈及末梢動脈的痙攣、水腫形成例如肺水腫、腦水腫、腎水腫及心臟衰竭引起的浮腫、末梢循環障礙、灌注損傷、動脈及靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心肌供血不足、內皮功能障礙、微血管及大血管損傷(血管炎),也可預防再狹窄例如溶栓治療、經皮腔內血管成形術(PTA)、經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)、臟移植及繞道手術後。
在本發明的內文中,「心臟衰竭」一詞包括急性及慢性形式的心臟衰竭,以及其特定或相關的疾病類型,例如急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰竭、左心臟衰竭、全面性衰竭、缺血性心肌病、擴張型心肌病、肥厚性心肌病、特發性心肌病、先天性心臟缺陷、心臟瓣膜缺損、心臟瓣膜缺損、二尖瓣狹窄相關的心臟衰竭、二尖瓣關閉不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣
關閉不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣關閉不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣閉鎖不全、合併性心臟瓣膜缺損、心肌發炎(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病、心臟貯積症及舒張與收縮性心臟衰竭。
本發明化合物也合適用於治療及/或預防腎臟病症,特別是腎功能不全及腎功能衰竭。在本發明的內文中,「腎功能不全」及「腎功能衰竭」包括其及性與慢性表現以及潛在或相關的腎臟病症,例如腎臟灌注不足、低血壓、尿道梗阻、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化、腎小管間質疾病、神經性疾病例如原發性及先天性腎臟疾病、腎炎、免疫性腎臟疾病例如腎移植排斥反應及免疫複合物引起的腎臟疾病、有毒物質引起的腎病、造影劑引起的腎病、糖尿病及非糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化及可以特徵診斷的腎病癥候群,例如經由異常降低的肌酐及/或水的排泄、血中尿素、氮、鉀及/或肌酐濃度異常升高、腎酶例如谷胺醯合成酶的活性改變、改變的尿滲透壓及尿量、增高的微量白蛋白尿、大量微蛋白尿、腎小球及小動脈病變、腎小管擴張、高磷酸鹽血症及/或需要透析。本發明也包括使用本發明化合物治療及/或預防腎功能不全的後遺症,例如高血壓、肺水腫、心臟衰竭、尿毒症、貧血、電解質紊亂(例如高鉀血症、低鈉血症)及在骨中及碳水化合物代謝紊亂。
本發明化合物還合適用於治療及/或預防泌尿生殖系統的病症,例如良性前列腺徵候群(BPS)、良性前列腺增生症(BPH)、良性前列腺腫大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下尿道徵候群(LUTS)、神經源性膀胱過度活動症(OAB)、失禁例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、壓力性尿失禁或溢出性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、盆腔疼痛、以及勃起功能障礙及女性性功能障礙。
本發明化合物還具有抗發炎作用且可因此作為抗發炎劑使用,用於治療及/或預防敗血症(SIRS)、多重器官衰竭(MODS、MOF)、腎臟的發炎性病症、慢性腸炎(IBD、克羅恩氏(Crohn's)症、潰瘍性結腸炎)、胰腺炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎、輸卵管炎、外陰道炎、類風濕疾病、中樞神經系統的發炎性疾病、多發性硬化、發炎性皮膚病及發炎症性眼病。
本發明化合物還合適用於治療及/或預防內臟器官的纖維化疾病,例如肺、心臟、腎臟、骨髓、尤其是肝臟,以及皮膚纖維化及纖維囊性眼部疾病。在本發明的內文中,「纖維化疾病」一詞包括特定病症例如肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內膜心肌纖維化、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、腎間質纖維化、糖尿病引起的纖維化損傷、骨髓纖維化、腹膜纖維化及類似纖維化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性疤痕、痣、糖尿病性視網膜病、增殖性玻璃體視網膜及結締組織疾病(例如結節病)。本發明化合物也可用於促進傷口癒合、用於控制術後疤痕例如青光眼手術的結果及美容性地用於老化或皮膚角化。
本發明化合物也可用於治療及/或預防貧血例如溶血性貧血,特別是血紅蛋白病例如鐮狀細胞貧血及地中海性貧血、巨幼細胞貧血、缺鐵性貧血、急性失血性貧血、位移性貧血及再生障礙性貧血。
根據本發明的化合物還合適用於治療癌症例如皮膚癌、腦腫瘤、頭及頸腫瘤、食道癌、乳癌、骨髓瘤、白血病、脂肪肉瘤、胃腸道癌、肝癌、胰癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌,前列腺及生殖道癌、膀胱癌以及淋巴增殖系統的惡性腫瘤例如何傑金氏(Hodgkin)及非何傑金氏(Non-Hodgkin)淋巴瘤。
本發明化合物還可用於治療及/或預防動脈硬化、受損的脂質代謝及血脂異常(高脂蛋白血症、高三酸甘油酯血症、高脂血症、合併性高脂血症、高膽固醇血症、無β脂蛋白血症、豆固醇血症)、黃瘤病、丹吉爾(Tangier)
病、肥胖症、肥胖症、代謝紊亂(代謝徵候群、高血糖症、胰島素依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、妊娠期糖尿病、高胰島素血症、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良及糖尿病後遺症例如視網膜病、腎病及神經病)、胃腸道及腹部疾病(舌炎、齦炎、牙周炎、食管炎、嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多症、克羅恩症、結腸炎、直腸炎、肛門瘙癢症、腹瀉、腹部疾病、肝炎、肝纖維化、肝硬化、胰腺炎及膽囊炎)、中樞神經系統疾病及神經變性疾病(中風、阿茲海默氏(Alzheimer's)症、帕金森氏(Parkinson’s)症、癡呆、癲癇、憂鬱症、多發性硬化)、疫疾病、甲狀腺疾病(甲狀腺功能亢進)、皮膚病(牛皮癬、痤瘡、濕疹、神經性皮炎、各種形式的皮膚炎例如醜陋性皮膚炎、光化性皮膚炎、過敏性皮膚炎、氨皮膚炎、人為性皮膚炎、自體性皮膚炎、異位性皮膚炎、異位性皮膚炎、熱擊性皮膚炎、灼傷性皮膚炎、凍傷性皮膚炎、化妝品皮膚炎、焦痂性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、壞疽性皮膚炎、瘀滯性皮膚炎、皰疹樣皮膚炎、苔癬樣皮膚炎、線狀皮膚炎、惡性皮膚炎、藥物性皮膚炎、掌蹠皮膚炎、寄生蟲性皮膚炎、光變應性接觸性皮膚炎、光毒性皮膚炎、膿皰性皮膚炎、脂溢性皮膚炎、曬斑、毒性皮膚炎、梅勒尼潰瘍、毒物性皮膚炎、傳染性皮膚炎、熱性皮膚炎和口周皮膚炎、和角膜炎、大皰生成、脈管炎、蜂窩性組織炎、脂膜炎、紅斑狼瘡、紅斑、淋巴瘤、皮膚癌、斯威特徵候群、韋-克徵候群、瘢痕、疣形成、凍瘡)、炎性眼病(結節病、瞼炎、結膜炎、虹膜炎、眼色素層炎、脈絡膜炎,眼炎)、病毒病(由流感、腺病毒和冠病毒,例如HPV、HCMV、HIV、SARS引起)、骨骼骨和骨關節和骨骼肌疾病(多種形式的關節炎,例如尿黑酸尿症性關節炎、強直性關節炎、痢疾性關節炎、滲出性關節炎、黴菌性關節炎、淋菌性關節炎、馬提蘭關節炎、銀屑病性關節炎、化膿性關節炎、風濕性關節炎、漿液性關節炎、梅毒性關節炎、結核性關節炎、痛風性關節炎、色素性絨毛結節性關節炎、非典型關節炎、血友病性關節炎、
幼年慢性關節炎、類風濕性關節炎和轉移性關節炎,此外白細胞增多性關節炎、費爾蒂徵候群、舍葛籣徵候群、克拉頓徵候群、蓬塞徵候群、波特徵候群和賴特爾徵候群、多種形式的關節病,例如變形性關節病、神經病性關節病、絕經期關節病、牛皮癬性關節病和脊髓癆性關節病、系統性硬化、多種形式的炎性肌病,例如流行病性肌病、纖維性肌病、肌紅蛋白尿肌病、骨化性肌病、骨化性神經性肌病、進行性多發性骨化性肌病、化膿性肌病、風濕性肌病、旋毛蟲病性肌病、熱帶性肌病和傷寒性肌病、和京特徵候群和明希邁爾徵候群),動脈的炎性變化(多種形式的動脈炎,例如動脈內膜炎、動脈中層炎、動脈周圍炎、全身動脈炎、風濕性動脈炎、變形性動脈炎、顳動脈炎、顱動脈炎、巨細胞性動脈炎和肉芽腫性動脈炎、和霍頓(Horton)徵候群,丘-斯(Churg-Strauss)徵候群和高安(Takayasu)動脈炎)、穆-韋(Muckle-Well)徵候群、菊池(Kikuchi)病、多軟骨炎、硬皮病和其它的具有一種炎性或者免疫組分的疾病,例如白內障、惡病質、骨質疏鬆症、痛風、失禁、麻風病、凱撒裡(Sezary)徵候群和腫瘤伴隨徵候群,用於器官移植後的排異反應和用於傷口癒合和血管生成,特別是在慢性傷口情況下。
由於其性質特徵,本發明化合物特別合適用於治療及/或預防間質性肺病,由其是特發性肺纖維化(IPF)、以及肺動脈高血壓(PH)、閉塞性細支氣管炎徵候群(BOS)、慢性阻塞性肺疾病(COPD、氣喘、囊性纖維化(CF)、心肌梗塞、心臟衰竭及血紅蛋白病,特別是鐮狀細胞性貧血。
上述在人類有充分表徵的疾病也可能具有可比性的病因發生在其他哺乳動物,且可同樣使用本發明的化合物進行處理。
在本發明的內文中,「處理」或「治療」一詞是包括抑制、減緩、檢查、減輕、削弱、局限、減少、壓抑、驅逐或癒合一種疾病、情形、病症、
傷害或健康問題、或此狀態及/或此狀態的症狀之發展、病程或進展。其中使用的「治療(therapy)」一詞是與「治療(treatment)」一詞同義。
「預防(prevention)」、「預防(prophylaxis)」及「預防(preclusion)」一詞在本發明內文中是同義地使用且係指避免或減少承受、經歷、罹患或患有一種疾病、情形、病症、傷害或健康問題、或此狀態及/或此狀態的症狀之發展或進展的風險。
該疾病、情形、病症、傷害或健康問題的治療或預防可以是部分或完全。
本發明因此還提供使用本發明化合物用於治療及/或預防疾病,特別是以上提到的疾病。
本發明因此還提供使用本發明化合物製造藥劑用於治療及/或預防疾病,特別是以上提到的疾病。
本發明因此還提供一種藥劑其含有至少一種本發明化合物用於治療及/或預防疾病,特別是以上提到的疾病。
本發明還提供使用本發明化合物治療及/或預防疾病之方法,特別是以上提到的疾病。
本發明還提供使用有效量的至少一種本發明化合物用於治療及/或預防疾病之方法,特別是以上提到的疾病。
本發明的化合物可以單獨或者,如果需要時,與一或多種其它的藥理活性化合物結合使用,條件是此結合不會導致不希望及不能接受的副作用。因此,本發明還提供藥物其包括至少一種本發明的化合物及一或多種其他活性化合物,特別是用於治療及/或預防以上提到的疾病。合適用於此目地之組合活性成份之較佳實例包括:●有機硝酸酯及NO供體,例如硝普酸鈉、硝化甘油、單硝酸異山梨醇、二硝酸異山梨醇酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1、及吸入性NO;
●抑制環磷酸鳥苷(cGMP)及/或環磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物,例如磷酸二酯酶(PDE)1,2,3,4及/或5之抑制劑,特別是PDE 5抑制劑例如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenatil)、他達拉非(tadalafil)、烏達拉非(udenafil)、山大非洛(santafilo)、達山達非(dasantafil)、阿伐那非(avanafil)、米洛納非(mirodenafil)或羅地那非(lodenafil);●可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之NO-及血紅素-非依賴型活化劑,例如特別是揭示在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462及WO 02/070510的化合物;●可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之NO-非依賴型但血紅素-依賴型刺激劑,例如特別是瑞希瓜(riociguat)、尼洛希瓜(nelociguat)及維瑞希瓜(vericiguat),已及揭示在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647及WO 2012/059549的化合物;●前列腺素類似物及IP受體激動劑,例如且較佳是伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列素(treprostinil)、依前列醇(epoprostenol)或賽立希(selexipag);●內皮素受體拮抗劑,例如且較佳是波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安貝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan);●抑制人類中性粒細胞彈性酶(HNE)之化合物,例如且較佳是西維來司(sivelestat)或DX-890(瑞特(reltran));●抑制信號轉導級聯的化合物,例如且較佳是激酶抑制劑,特別是酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑,例如且較佳是尼特達尼(nintedanib)、達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、瑞格非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、西地尼布(cediranib)、阿西替尼(axitinib)、特拉替尼
(telatinib)、伊馬替尼(imatinib)、布瓦尼(brivanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、卡奈替尼(canertinib)、利他替尼(lestaurtinib)、必利替尼(pelitinib)、司馬沙尼(semaxanib)或丹多替尼(tandutinib);●抑制細胞外基質的降解及改變之化合物,例如且較佳是基質金屬蛋白酶(MMPs)之抑制劑,尤其是基質降解酶,膠原酶,明膠酶及蛋白聚醣酶(在本文中特別是MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11及MMP-13)及金屬彈性蛋白酶(MMP-12)之抑制劑;●阻斷血清素結合到其受體的化合物,例如且較佳是5-HT2B受體之拮抗劑例如PRX-08066;●生長因子、細胞因子和趨化因子之拮抗劑,例如且較佳是TGF-β、CTGF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-13及整合素之拮抗劑;●Rho激酶-抑制性化合物,例如且較佳是法舒地爾(fasudil)、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049;●抑制可溶性環氧化物水解酶(sEH)的化合物,例如N,N'-二環己基脲、12-(3-金剛烷-1-基脲基)十二烷酸或1-金剛烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]戊基}脲;●影響心臟能量代謝之化合物,例如且較佳是乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸(dichloroacetate)、雷諾(ranolazine)或曲美他(trimetazidine);●用於例如治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)或支氣管氣喘之抗阻塞劑,例如且較佳是β-腎上腺素能受體(β-測試模擬物)的吸入或全身給藥的激動劑及吸入給藥的抗膽鹼物質;●抗發炎劑、免疫調節劑、免疫抑制劑及/或細胞毒性劑,例如且較佳是全身或吸入給藥的糖皮質激素及乙醯基半胱胺酸、孟魯司特(montelukast)、地魯司特(tipelukast)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺
(cyclophosphamide)、羥基胺基甲酸酯、阿奇黴素、IFN-γ、吡非尼酮(pirfenidone)或依那西普(etanercept);●抗纖維化藥物例如且較佳是吡非尼酮、溶血磷脂酸受體1(LPA-1)拮抗劑、鞘胺醇-1-磷酸受體3(S1P3)拮抗劑、自體毒素抑制劑、FP受體拮抗劑、賴胺酸氧化酶(LOX)抑制劑、類賴胺酸氧化酶-2抑制劑、血管活性腸肽(VIP)、VIP類似物、αvβ6-整合素拮抗劑、干擾素、KCa3.1阻滯劑、CTGF抑制劑、IL-4拮抗劑、IL-13拮抗劑、TGF-β拮抗劑、WNT信號通路之抑制劑或CCR2拮抗劑;●治療性抗體及抗體的活性成份結合物,例如且較佳是貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥單抗(trastuzumab emtansin)、貝瑞單抗(brentuximab vedotin)或阿涅單抗(anetumab ravtansin);●免疫抗體例如且較佳是易普利姆瑪(ipilimumab)、尼瓦魯瑪(nivolumab)、貝浦利姆瑪(pembrolizumab)、必地利瑪(pidilizumab)、BMS-935559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C或AMP-224;●抗血栓藥例如且較佳是血小板聚集抑制劑、抗凝劑及酶原物質;●降血壓活性成份例如且較佳是鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、血管肽酶抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑及利尿劑;●脂質代謝調節劑例如且較佳是甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑例如且較佳是HMG-CoA還原酶或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑;及/或●化療劑,例如在肺器官用於治療腫瘤。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合β-腎上腺素受體激動劑給藥,例如且較佳是沙丁胺醇(albuterol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、奧西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutalin)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、瑞普特羅(reproterol)、沙丁胺醇(salbutamol)或沙美特羅(salmeterol)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合抗膽鹼物質給藥,例如且較佳是異丙托溴銨(ipratropium bromide)、噻托溴銨(tiotropium bromide)或氧托溴銨(oxitropium bromide)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合皮質類固醇給藥,例如且較佳是強的松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)或氟替卡松(fluticasone)。
抗血栓形成劑較佳是理解為化合物包括血小板聚集抑制劑、抗凝劑及酶原物質。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合血小板聚集抑制劑給藥,例如且較佳是阿司匹靈(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或雙嘧達莫(dipyridamole)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合凝血酶抑制劑給藥,例如且較佳是希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、達比加群(dabigatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合GPIIb/IIIa拮抗劑給藥,例如且較佳是替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合Xa因子抑制劑給藥,例如且較佳是利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、費
德沙班(fidexaban)、瑞拉沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、艾屈肝素(idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合肝素或低分子量(LMW)的肝素衍生物給藥。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合維他命K拮抗劑給藥,例如且較佳是香豆素。
降血壓藥較佳是理解為化合物包括鈣拮抗劑、血管緊張素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、及利尿劑。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合鈣拮抗劑給藥,例如且較佳是硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合α-1-受體阻滯劑給藥,例如且較佳是哌唑(prazosin)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合β-受體阻滯劑給藥,例如且較佳是普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、氧烯洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布比洛爾(bupranolol)、美托洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、美平多爾(mepindolol)、卡拉瑞爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛
(carvedilol)、阿達普洛(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈比洛爾(nebivolol)、伊本諾爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合血管緊張素AII拮抗劑,例如且較佳是氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、奧美沙坦(olmesartan)、依普沙坦(eprosartan)或阿齊沙坦(azilsartan)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合ACE抑制劑給藥,例如且較佳是依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或群多普利(trandopril)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合內皮素拮抗劑給藥,例如且較佳是波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安貝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合腎素抑制劑給藥,例如且較佳是阿利吉崙(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合鹽皮質激素受體拮抗劑給藥,例如且較佳是安體舒通(spironolactone)、依普利酮(eplerenone)或非那利酮(finerenone)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合利尿劑給藥,例如且較佳是速尿(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torsemide)、芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorthiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorthiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、聚噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)、喹乙宗(quinethazone)、乙醯唑胺(acetazolamide)、二氯苯醯胺
(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、甘油、異山梨醇(isosorbide)、甘露醇(mannitol)、阿米洛利(amiloride)或氨苯蝶啶(riamterene)。
脂質代謝調節劑較佳是理解為化合物包括CETP抑制劑、甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑例如HMG-COA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂酶抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合CETP抑制劑給藥,例如且較佳是托徹普(torcetrapib)(CP-529414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合甲狀腺受體激動劑給藥,例如且較佳是D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺原胺酸(T3)、CGS 23425或阿特莫(axitirome)(CGS 26214)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合他汀類藥物(statins)的HMG-CoA還原酶抑制劑給藥,例如且較佳是洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合角鯊烯合成抑制劑給藥,例如且較佳是BMS-188494或TAK-475。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合ACAT抑制劑給藥,例如且較佳是阿伐麥布(avasimibe)、甲亞油醯胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、伊芙麥布(eflucimibe)或SMP-797。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合MTP抑制劑給藥,例如且較佳是英利他必(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合PPAR-γ激動劑給藥,例如且較佳是吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合PPAR-δ激動劑給藥,例如且較佳是GW 501516或BAY 68-5042。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合膽固醇吸收抑制劑給藥,例如且較佳是依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或巴馬奎安(pamaqueside)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合脂酶抑制劑給藥,例如且較佳是奧利司他(orlistat)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合聚合膽汁酸吸附劑給藥,例如且較佳是消膽胺(cholestyramine)、考來替泊(colestipol)、考來維崙(colesolvam)、CholestaGel或考利替密(colestimide)。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合膽汁酸再吸收抑制劑給藥,例如且較佳是ASBT(=IBAT)抑制劑,例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本發明之一個較佳具體實施例中,本發明化合物是結合脂蛋白(a)拮抗劑給藥,例如且較佳是吉卡鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。
特別較佳是結合本發明化合物與一或多種其他活性成份選自包括PDE 5抑制劑、sGC活化劑、sGC刺激劑、前列腺素類似物、IP受體激動劑、內皮素拮抗劑、抗纖維化劑、抗發炎劑、免疫調節劑、免疫抑制劑及/或細胞毒性劑及/或抑制信號轉導級聯的化合物。
本發明還提供藥劑其包含至少一種本發明的化合物,通常結合一或多種惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑,以及其用於上述目的之用途。
本發明化合物可以全身及/或局部作用。為了這個目的,它們可以在合適的方式經由口服、腸胃外、經肺、經鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、透皮、結膜或耳部的途徑,或作為植入物或支架給藥。
本發明化合物可以在適合於這些給藥途徑的給藥形式給藥。
用於口服給藥的合適給藥形式是彼等其根據現有技術製造並快速及/或在改良的方式下釋放本發明化合物,且其含有結晶及/或非晶化及/或溶解的形式之本發明化合物,例如錠劑(未包衣或包衣錠劑,例如用胃液抗性或延遲溶解或不溶性的塗層控制本發明化合物的釋放)、在口腔中迅速崩解的錠劑或膜/舌片、膜/凍乾、膠囊(例如硬或軟明膠膠囊)、糖衣錠劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸浮液、氣霧劑或溶液。
腸胃外給藥可以繞過一個吸收步驟(例如靜脈內、內動脈、心臟內、脊柱內或腔內)或包括吸收(例如吸入、肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適於腸胃外給藥的給藥形式包括注射用製劑及輸注溶液、懸浮液、乳劑、凍乾或無菌粉末的形式。
對於其他的給藥途徑,合適的實例是可吸入的藥物形式(包括粉末吸入劑、噴霧劑、計量的氣溶膠)、鼻滴劑、溶液或噴霧劑、用於舌的錠劑、薄膜/舌片或膠囊、舌下或頰給藥、栓劑、耳或眼製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗液、搖動的混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、霜劑、透皮治療系統(例如貼劑)、奶劑、糊劑、泡沫、灑粉、植入物或支架。
較佳是口服及非腸道給藥,特別是口服、靜脈內及肺內(吸入)給藥。
本發明化合物可以轉換成所說的給藥形式。這可以在本身已知的方式下經由混合惰性、無毒、藥學上合適的賦形劑而實現。這些賦形劑包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇類)、乳化
劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料例如氧化鐵)及口味及/或氣味矯正劑。
在一般情況下,經發現在腸胃外給藥的情況下,有利的是給藥約0.001至1毫克/公斤體重的量,較佳是約0.01至0.5毫克/公斤,以達到有效的結果。在口服給藥的情況下,劑量是約0.01至100毫克/公斤體重,較佳是約0.01至20毫克公斤,且最佳是0.1至10毫克/公斤。在肺內給藥的情況下,每次吸入的量通常是約0.1至50毫克。
在某些情況下它仍有必要偏離所述的量,特別是作為對體重、給藥途徑、活性成份的個體反應、製劑的本質及發生給藥的時間或間隔之函數。因此,在一些情況下,低於上述最小量可能是足夠的,而在其他情況中必須超過提到的上限。在更大量給藥的情況下,建議將其分成幾個單獨的劑量在一天中給藥。
下面的工作實例是說明本發明。本發明不限於這些實例。
方法1(LC/MS):儀器:Waters Acquity SQD UPLC系統;管柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米50毫米x 1毫米;洗提液A:1升水+0.25毫升99%甲酸,洗提液B:1升乙腈+0.25毫升99%甲酸;梯度:0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A;溫度:50℃;流速:0.40毫升/分鐘;UV偵測:210-400毫微米。
方法2(LC/MS):儀器:Waters Acquity SQD UPLC System;管柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米50毫米x 1毫米;洗提液A:1升水+0.25毫升99%甲酸,洗提液B:1升乙腈+0.25毫升99%甲酸;梯度:0.0分鐘95% A→6.0分鐘5% A→7.5分鐘5% A;溫度:50℃;流速:0.35毫升/分鐘;UV偵測:210-400毫微米。
方法3(LC/MS):儀器:Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad;管柱:Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 50毫米x 2.1毫米;洗提液A:水+0.1%體積的甲酸(99%),洗提液B:乙腈;梯度:0.0-1.6分鐘1-99% B,1.6-2.0分鐘99% B;流速:0.8毫升/分鐘;溫度:60℃;DAD掃描:210-400毫微米。
方法4(LC/MS):儀器:Micromass Quattro Premier配備Waters UPLC Acquity;管柱:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 x 1毫米;洗提液A:1升水+0.5毫升50%甲酸,洗提液B:1升乙腈+0.5毫升50%甲酸;梯度:0.0分鐘97% A→0.5分鐘97% A→3.2分鐘5% A→4.0分鐘5% A;溫度:50℃;流速:0.30毫升/分鐘;UV偵測:210毫微米。
方法5(LC/MS):儀器:Agilent MS Quad 6150配備HPLC Agilent 1290;管柱:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米50毫米x 2.1毫米;洗提液A:1升水+0.25毫升99%甲酸,洗提液B:1升乙腈+0.25毫升99%甲酸;梯度:0.0分鐘90% A→0.3分鐘90% A→1.7分鐘5% A→3.0分鐘5% A;流速:1.20毫升/分鐘;溫度:50℃;UV偵測:205-305毫微米。
方法6(LC/MS):儀器:Waters Micromass Quattro Micro配備HPLC Waters UPLC Acquity;管柱:Waters BEH C18 1.7微米,50毫米x 2.1毫米;洗提液A:1升水+0.01莫耳甲酸銨,洗提液B:1升乙腈;梯度:0.0分鐘95% A→0.1分鐘95% A→2.0分鐘15% A→2.5分鐘15% A→2.51分鐘10% A→3.0分鐘10% A;流速:0.5毫升/分鐘;溫度:40℃;UV偵測:210毫微米。
方法7(GC-MS):儀器:Thermo DFS,Trace GC Ultra;管柱:Restek RTX-35,15米x 200微米x 0.33微米;固定流速的氦氣:1.20毫升/分鐘;爐溫:60℃;入口:220℃;梯度:60℃,30℃/分鐘→300℃(保持3.33分鐘)。
方法8(製備級HPLC):管柱:Chromatorex C18,10微米,125毫米x 30毫米;洗提液:乙腈/水含0.1%甲酸;梯度:20:80→95:5在20分鐘內。
方法9(製備級HPLC):管柱:Chromatorex C18,10微米,125毫米x 30毫米;洗提液:乙腈/水含0.1%甲酸;梯度:30:70→95:5在20分鐘內。
方法10(製備級HPLC):管柱:Chromatorex C18,10微米,125毫米x 30毫米;洗提液A:水+0.05%三氟醋酸;洗提液B:乙腈+0.05%三氟醋酸;梯度:0.0分鐘75% A→5.0分鐘75% A→7.0分鐘60% A→16分鐘45% A→18分鐘45% A。
方法11(製備級HPLC):管柱:Chromatorex C18,10微米,125毫米x 30毫米;洗提液:乙腈/水含0.1%甲酸;梯度:15:85→95:5在20分鐘內。
方法12(製備級HPLC):管柱:Reprosil-Pur C18,10微米,125毫米x 30毫米;洗提液:乙腈/水含0.05%三氟醋酸;梯度:10:90→100:0在12分鐘內。
方法13(製備級HPLC):管柱:Reprosil-Pur C18,10微米,125毫米x 30毫米;洗提液:乙腈/水含0.05%三氟醋酸;梯度:30:70→100:0在18分鐘內。
方法14(製備級HPLC):管柱:Chromatorex C18,10微米,125毫米x 30毫米;洗提液:乙腈/水含0.1%甲酸;梯度:10:90→100:0在10分鐘內。
方法15(製備級HPLC):管柱:Chromatorex C18,10微米,290毫米x 100毫米;洗提液A:乙腈,洗提液B:水;梯度:0-5分鐘10% A,5-30分鐘10%→55% A,30-32分鐘55% A,32-35.4分鐘90% A。
方法16(製備級HPLC):儀器:Agilent 1260;管柱:Phenomenex Luna 5微米C18,100毫米x 21.2毫米;洗提液A:水+0.1%甲酸,洗提液B:乙腈;梯度:0.0分鐘20% B→1分鐘20% B→10分鐘80% B→12分鐘95% B→18分鐘95% B→
18.1分鐘20% B→20分鐘20% B;流速:25毫升/分鐘;UV偵測:210毫微米。
方法17(LC/MS):儀器MS:Thermo Scientific FT-MS;UHPLC儀器:Thermo Scientific UltiMate 3000;管柱:Waters HSST3 C18 1.8微米,75毫米x 2.1毫米;洗提液A:1升水+0.01%甲酸,洗提液B:1升乙腈+0.01%甲酸;梯度:0.0分鐘10% B→2.5分鐘95% B→3.5分鐘95% B;溫度:50℃;流速:0.90毫升/分鐘;UV偵測:210-300毫微米。
方法18(製備級HPLC):管柱:Chromatorex C18,10微米,250毫米x 30毫米;洗提液:乙腈/水含0.1%三氟醋酸;梯度:10:90→95:5在30分鐘內。
下文1H NMR訊號的偶合模式之描述是從所討論的訊號之視覺外觀引導,不一定對應於嚴格、物理上正確的解釋。在一般情況下,陳述的化學位移是指所討論的訊號之中心;在寬多重峰的情況下,通常給予一個區間。
如果提到熔點及熔點範圍時,其係未經校正。
在當反應產物是經由研磨、攪拌或再度結晶而獲得的情況下,通常可以經由層析法從相應的母液分離出額外量的產品。然而,下文省略該層析法的陳述,除非總產量的很大一部分只可在該步驟中分離出來。
全部的反應物或試劑,其製備沒有在下文明確描述,是從一般可得的來源購得。對於全部其它的反應物或試劑其製備同樣沒有在下文描述且其不是商購可以獲得或從通常不可得的來源獲得,則提供一已發表的文獻其中描述其製備。
在下文中描述合成本發明的中間物及工作實例的情況下,在相應的鹼或酸的鹽形式所陳述的任何化合物,通常是未知精確化學計量組成的鹽,並經由相應的製備及/或淨化過程而獲得。
除非更具體地陳述,增加的名稱及結構式,例如「鹽酸鹽」、「甲酸鹽」、「醋酸鹽」、「三氟醋酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x HCOOH」、「x CH3COOH」、「x CF3COOH」、「x Na+」,在這些鹽的情況下不應以化學計量的意義來理解,而是僅僅是有關存在於形成鹽的組分之描述字符。
將10.0克(63.2毫莫耳)乙醯基醋酸第三丁酯、7.15克(63.2毫莫耳)氰基醋酸乙酯及2.23克(69.5毫莫耳)硫先添加至15毫升乙醇中並溫熱至45℃。將7.5毫升(72.7毫莫耳)二乙胺逐滴添加至此混合物中。然後將反應混合物在65℃攪拌8小時。然後在旋轉蒸發器上將全部的揮發性成份移除。將約500毫升水添加至殘留物中,並將混合物用各次約200毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液用約200毫升飽和的氯化鈉溶液清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾後,將混合物蒸發至乾。將所得的粗產物經由MPLC純化(約300克矽膠,環己烷/醋酸乙酯10:1)。將產物餾份合併後,蒸發並在高真空下乾燥後,得到9.72克(52%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):6.44(br.s,2H),4.31(q,2H),2.66(s,3H),1.54(s,9H),1.37(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.20分鐘,m/z=286[M+H]+。
將10.0克(35.0毫莫耳)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)溶解在500毫升二氯甲烷中並加入11.4克(70.1毫莫耳)N,N'-羰基二咪唑(CDI)及19.6毫升(140毫莫耳)三乙胺。將反應混合物在室溫攪拌2天,然後加入8.8毫升(70.1毫莫耳)2-苯乙基胺。在室溫攪拌另2小時後,將混合物在旋轉蒸發器上蒸發至乾。將殘留物經由MPLC純化(矽膠,環己烷/醋酸乙酯20:1→10:1)。將產物餾份蒸發並在高真空下乾燥後,得到14.4克(95%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.54(s,1H),8.17(t,1H),7.33-7.29(m,2H),7.26-7.19(m,3H),4.30(q,2H),3.36(q,2H),2.77(t,2H),2.62(s,3H),1.50(s,9H),1.32(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.43分鐘,m/z=433[M+H]+。
將6.0克(21.0毫莫耳)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)溶解在300毫升二氯甲烷中並加入6.82克(42.1毫莫耳)CDI及11.7毫升(84.1毫莫耳)三乙胺。將反應混合物在室溫攪拌2天,然後加入42毫升(84.1毫莫耳)乙基胺在THF中的2M溶液。在室溫攪拌另2小時後,將混合物在旋轉蒸發器上蒸發至乾。將殘留物經由MPLC純化(Biotage管柱含340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯10:1→5:1)。將產物餾份蒸發並在高真空下乾燥後,得到6.98克(93%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.52(br.s,1H),8.06(br.t,1H),4.31(q,2H),3.13(dq,2H),2.77(t,2H),2.62(s,3H),1.50(s,9H),1.32(t,3H),1.07(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.26分鐘,m/z=357[M+H]+。
將8.78克(30.8毫莫耳)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸2-第三丁酯4-乙酯(實例1A)溶解在300毫升二氯甲烷中並加入9.98克(61.5毫莫耳)CDI及
17.2毫升(123毫莫耳)三乙胺。反應混合物在室溫攪拌2天,然後加入9.3毫升(61.5毫莫耳)2,4-二甲氧基苄基胺。在室溫攪拌另2小時後,將混合物用200毫升二氯甲烷稀釋並依序在各情形用約200毫升水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液蒸發。將殘留物溶解在二氯甲烷中並經由過濾將不溶解物移除。將過濾液施加至矽膠並在矽膠上使用環己烷/醋酸乙酯2:1→1:1作為洗提液進行層析。將產物餾份合併後,蒸發並在高真空下乾燥後,得到12.8克(87%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.56(s,1H),8.32(t,1H),7.13(d,1H),6.57(d,1H),6.49(dd,1H),4.30(q,2H),4.19(d,2H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),2.62(s,3H),1.50(s,9H),1.32(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.40分鐘,m/z=479[M+H]+。
將100毫克(0.377毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-2,5-二羧酸二乙酯(商業化供應)溶解在0.4毫升吡啶中。將0.122毫升(1.51毫莫耳)異氰酸乙酯添加至溶液中並將混合物在80℃攪拌。經28小時後,使混合物冷卻至室溫並將吡啶過濾移除。將殘留物溶解在二氯甲烷中並再度濃縮。得到棕色晶體的標題化合物(135毫克,98%理論值)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6,69/ppm):10.53(s,1H),8.06(br.s,1H),4.32(q,2H),4.22(q,2H),3.14(qd,2H),2.65(s,3H),1.33(t,3H),1.27(t,3H),1.07(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.29分鐘,m/z=329[M+H]+。
將7.34克(17.0毫莫耳)從實例2A的化合物溶解在145毫升乙醇中,並加入9.5毫升(25.4毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的20%溶液。將反應混合物在室溫攪拌2小時。然後將混合物倒入約400毫升水中並用約5M醋酸調整pH至約5。在此過程中,產物沉澱出來。將產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並在高真空下乾燥。得到5.89克(91%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.44(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,3H),4.01(m,2H),2.83(m,2H),2.72(s,3H),1.52(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.28分鐘,m/z=387[M+H]+。
將6.98克(19.6毫莫耳)從實例3A的化合物溶解在130毫升乙醇中,並加入11毫升(29.4毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的20%溶液。反應混合物在室溫攪拌2小時。然後將混合物倒入約400毫升水中並用約5M醋酸調整pH至約5。在此過程中,產物沉澱出來。將產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並在高真空下乾燥。得到5.89克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.39(s,1H),3.85(q,2H),2.71(s,3H),1.51(s,9H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.06分鐘,m/z=311[M+H]+。
將12.8克(26.8毫莫耳)從實例4A的化合物溶解在250毫升乙醇中,並加入15毫升(40.2毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的20%溶液。將反應混合物在室溫攪拌約16小時。然後將混合物倒入約1.5升水中並用約5M醋酸調整pH至約5。在此過程中,產物沉澱出來。將產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並在高真空下乾燥。得到11.3克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.50(s,1H),6.72(d,1H),6.56(d,1H),6.39(dd,1H),4.89(s,2H),3.82(s,3H),3.72(s,3H),2.69(s,3H),1.52(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.20分鐘,m/z=433[M+H]+。
將470毫克(1.26毫莫耳)從實例5A的化合物溶解在7.5毫升乙醇中,並加入0.94毫升乙醇鈉溶液(21重量%在乙醇中),將混合物在室溫攪拌1小時後加入2.89毫升1M氫氯酸。將乙醇在旋轉蒸發器上非常實質地移除。將水添加至殘留物中,並將固體過濾移除,用水清洗至中性並經由吸氣乾燥。得到386毫克(99%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.40(br.s,1H),4.26(q,2H),3.85(q,2H),2.74(s,3H),1.28(t,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.08分鐘,m/z=283[M+H]+。
將1.85克(5.69毫莫耳)碳酸銫添加至2.0克(5.18毫莫耳)從實例6A的化合物在60毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌10分鐘。然後加入863毫克(6.21毫莫耳)2-溴甲基甲基醚,並將混合物加熱至100℃經
30分鐘。然後將混合物在旋轉蒸發器上蒸發至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液蒸發。將粗產物經由MPLC純化(Puriflash管柱含80克矽膠,環己烷/醋酸乙酯10:1)。過濾,蒸發並將殘留物高真空下乾燥後得到2.22克(96%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.32-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,3H),4.09-4.04(m,4H),3.61(t,2H),3.24(s,3H),2.84(dd,2H),2.74(s,3H),1.53(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.40分鐘,m/z=445[M+H]+。
將4.72克(14.5毫莫耳)碳酸銫添加至3.0克(9.67毫莫耳)從實例7A的化合物在100毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌20分鐘。然後加入2.57克(14.5毫莫耳)3,3,3-三氟-1-碘丙烷,並將混合物加熱至100℃經5小時。然後將混合物在旋轉蒸發器上蒸發至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液蒸發。將粗產物經由MPLC純化(Puriflash管柱含120克矽膠,環己烷/醋酸乙酯10:1)。將產物餾份合併及濃縮,並將殘留物在高真空下乾燥。得到3.24克(76%理論值,93%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.15(t,2H),3.90(q,2H),2.84-2.74(m,2H),2.76(s,3H),1.53(s,9H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.36分鐘,m/z=407[M+H]+。
類似於揭示在實例11A中的方法,使用2.50克(8.05毫莫耳)從實例7A的化合物、3.94克(12.1毫莫耳)碳酸銫及1.68克(12.1毫莫耳)2-溴乙基甲基醚得到2.13克(71%理論值)標題化合物。不同於上述方法,在此使用含50克矽膠的Biotage管柱進行MPLC純化,並經由在60毫升戊烷及0.5毫升二氯甲烷的混合物中攪拌將產物最終純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.07(t,2H),3.90(q,2H),3.65(t,2H),3.25(s,3H),2.74(s,3H),1.53(s,9H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.21分鐘,m/z=369[M+H]+。
將3.24克(23.4毫莫耳)碳酸鉀添加至7.50克(15.6毫莫耳)實例8A的化合物在200毫升乙腈的溶液中,並將混合物在室溫攪拌10分鐘。然後加入6.63克(23.4毫莫耳)2-溴甲基甲基醚,並將混合物在迴流下加熱約18小時。冷卻至室溫後,加入300毫升水,且隨後產物沉澱出來。將產物在吸氣下過濾,用水清洗並在高真空下乾燥。得到6.21克(73%理論值,90%純度)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.74(d,1H),6.57(d,1H),6.40(dd,1H),4.95(s,2H),4.09(t,2H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),3.66(t,2H),3.25(s,3H),2.72(s,3H),1.54(s,9H)。
將433毫克(3.14毫莫耳)碳酸鉀添加至385毫克(1.25毫莫耳)實例9A的化合物在11毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.06克(5.64毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌20小
時。將DMF非常實質地移除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(100毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。得到469毫克標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.61(t,1H),4.49(t,1H),4.29(q,2H),4.03(t,2H),3.90(q,2H),2.78(s,3H),2.17-2.01(m,2H),1.30(t,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.29分鐘,m/z=343[M+H]+。
將75毫升三氟醋酸添加至5.0克(11.2毫莫耳)實例10A的化合物在225毫升二氯甲烷的溶液中,並將混合物在室溫攪拌2小時。然後將反應混合物在旋轉蒸發器上蒸發至乾。將殘留物在乙醚中攪拌並在吸氣下過濾,並將固體在高真空下乾燥,得到4.1克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.37(br.s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,3H),4.09-4.04(m,4H),3.62(t,2H),3.25(s,3H),2.84(dd,2H),2.75(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=389[M+H]+。
將80毫升三氟醋酸添加至6.89克(16.9毫莫耳)實例11A的化合物在240毫升二氯甲烷的溶液中,並將混合物在室溫攪拌2小時。然後將反應混合物在旋轉蒸發器上蒸發至乾。然後將反應混合物在旋轉蒸發器上蒸發至乾。將殘留物在乙醚中攪拌並在吸氣下過濾,並將固體在高真空下乾燥,得到5.13克(86%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.46(br.s,1H),4.15(t,2H),3.91(q,2H),2.85-2.73(m,2H),2.76(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.94分鐘,m/z=351[M+H]+。
類似於揭示在實例16A中的方法,使用2.50克(6.78毫莫耳)從實例12A的化合物得到1.82克(85%理論值)標題化合物。反應時間其中是1小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.32(br.s,1H),4.07(t,2H),3.90(q,2H),3.65(t,2H),3.25(s,3H),2.75(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=313[M+H]+。
將13.5克(27.5毫莫耳)實例13A的化合物溶解在350毫升甲苯中,並在室溫下加入22.0克(165毫莫耳)固體三氯化鋁。然後將反應混合物在65℃攪拌90分鐘。冷卻至室溫後,用冰/水浴冷卻混合物並加入約200克冰。當冰融化時,經由加入濃氫氯酸將混合物調整至pH約1。其中過程中,產物沉澱出來。將混合物在室溫攪拌3小時,然後將產物在吸氣下過濾,用少量乙腈氫洗並在高真空下乾燥。得到7.82克(76%理論值,86%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.29(寬峰,1H),11.52(s,1H),4.02(t,2H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.71(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.52分鐘,m/z=285[M+H]+。
將3.30克(8.50毫莫耳)實例15A的化合物懸浮在125毫升二氯甲烷中,並逐滴加入7.4毫升(85.0毫莫耳)草醯氯,及一滴DMF。經2小時後,將反應混合物濃縮至乾。將所得的殘留物再度溶解在75毫升二氯甲烷中,並加入8.6毫升(212毫莫耳)甲醇。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其再度濃縮至乾並使用矽膠管柱層析殘留物(Biotage,100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯5:1→1:1)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到3.35克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):7.33-7.28(m,4H),7.26-7.20(m,1H),4.21(m,2H),4.13(t,2H),3.88(s,3H),3.71(t,2H),3.35(s,3H),2.95(m,2H),2.89(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.23分鐘,m/z=403[M+H]+。
將1.246克(3.825毫莫耳)碳酸銫添加至402毫克(1.25毫莫耳)實例18A的化合物在12.3毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌10分鐘。然後加入452毫克(3.18毫莫耳)碘化甲烷,並將混合物在室溫攪拌22小時。然後將反應混合物分配在水(75毫升)及二氯甲烷(75毫升)中。將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物在矽膠上層析(己烷/醋酸乙酯洗提液)。得到248毫克(59%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.08(t,2H),3.81(s,3H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),3.23(s,3H),2.77(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.06分鐘,m/z=313[M+H]+。
類似於揭示在實例19A中的方法,使用10.0克(28.5毫莫耳)從實例16A的化合物得到10.8克(99%理論值,96%純度)標題化合物。在此有可能免除產物之層析純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.16(t,2H),3.91(q,2H),3.83(s,3H),2.90-2.70(m,2H),2.79(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.12分鐘,m/z=365[M+H]+。
類似於揭示在實例19A中的方法,使用2.05克(6.56毫莫耳)從實例17A的化合物得到2.11克(98%理論值)標題化合物。在此有可能免除產物之層析純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.08(t,2H),3.90(q,2H),3.81(s,3H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.77(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=327[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用500毫克(1.583毫莫耳)從實例18A的化合物及879毫克(4.749毫莫耳)苯乙基溴得到432毫克(54%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.34-7.27(m,6H),7.27-7.19(m,4H),4.45(t,2H),4.09-4.02(m,4H),3.62(t,2H),3.25(s,3H),3.00(t,2H),2.88-2.79(m,2H),2.70(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.60分鐘,m/z=493[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用400毫克(1.266毫莫耳)從實例18A的化合物及538毫克(3.166毫莫耳)1-碘丙烷得到273毫克(57%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.20(t,2H),4.08(t,2H),3.85-3.79(m,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.77(s,3H),1.69(sext,2H),1.57(sext,2H),0.95(t,3H),0.87(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.42分鐘,m/z=369[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用503毫克(1.592毫莫耳)從實例18A的化合物及481毫克(3.981毫莫耳)烯丙基溴得到352毫克(59%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.02(ddt,1H),5.85(ddt,1H),5.38(dq,1H),5.29(dd,1H),5.14(dd,1H),5.12-5.08(m,1H),4.78(dt,2H),4.47(d,2H),4.10(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.77(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.30分鐘,m/z=365[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用500毫克(1.583毫莫耳)從實例18A的化合物及949毫克(5.539毫莫耳)2-碘丙烷得到293毫克(49%理論值)標題化合物。反應時間在此是28小時在溫度是50℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.18-5.03(m,2H),4.05(t,2H),3.64(t,2H),3.25(s,3H),2.75(s,3H),1.40(d,6H),1.30(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.43分鐘,m/z=369[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用500毫克(1.583毫莫耳)從實例18A的化合物及685毫克(4.749毫莫耳)2-溴丁烷得到325毫克(49%理論值)標題化合物。反應時間在此是19小時在溫度是70℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.00-4.84(m,1H),4.13-3.99(m,1H),3.63(t,1H),3.23(s,1H),2.76(s,1H),2.07-1.94(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.68-1.59(m,2H),1.41-1.35(m,3H),1.27(d,3H),0.90(t,3H),0.76(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.58分鐘,m/z=397[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用500毫克(1.583毫莫耳)實例18A的化合物及786毫克(4.749毫莫耳)1-溴-3-甲基丁-2-烯得到408毫克(58%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.44-5.36(m,1H),5.20-5.12(m,1H),4.74(d,2H),4.44(d,2H),4.07(t,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.75(s,3H),1.75(s,6H),1.72(s,3H),1.66(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.60分鐘,m/z=421[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用508毫克(1.608毫莫耳)實例18A的化合物及542毫克(4.020毫莫耳)環丙基甲基溴得到357毫克(55%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.13-4.07(m,4H),3.77(d,2H),3.66(t,2H),3.25(s,3H),2.78(s,3H),1.27-1.10(m,2H),0.61-0.54(m,2H),0.48-0.40(m,2H),0.38-0.31(m,4H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.45分鐘,m/z=393[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用500毫克(1.583毫莫耳)實例18A的化合物及507毫克(3.957毫莫耳)1-溴-2-氟乙烷得到317毫克(51%理論值)標題化合物。反應時間在此是18小時在溫度是50℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.78(dd,1H),4.70-4.63(m,2H),4.58-4.51(m,2H),4.47(dd,1H),4.24(t,1H),4.21-4.16(m,1H),4.10(t,2H),3.66(t,2H),3.25(s,3H),2.78(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.09分鐘,m/z=377[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用501毫克(1.586毫莫耳)實例18A的化合物及888毫克(3.966毫莫耳)1-碘-3-三氟丙烷得到455毫克(57%理論值)標題化合物。反應時間其中是44小時在溫度是50℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.47(t,2H),4.14-4.06(m,4H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.86-2.73(m,5H),2.65-2.54(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.39分鐘,m/z=477[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用503毫克(1.594毫莫耳)實例18A的化合物及898毫克(4.782毫莫耳)3-氟-1-碘丙烷得到310毫克(45%理論值)標題化合物。反應時間在此是42小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.63(t,1H),4.55(t,1H),4.52(t,1H),4.43(t,1H),4.35(t,2H),4.08(t,2H),3.99(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),
2.77(s,3H),2.12(quin,1H),2.05(quin,1H),2.02-1.95(m,1H),1.95-1.88(m,1H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.22分鐘,m/z=405[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用500毫克(1.583毫莫耳)實例18A的化合物及550毫克(3.957毫莫耳)1-溴-2-甲氧基已烷得到297毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.39-4.34(m,2H),4.12-4.02(m,4H),3.69-3.60(m,4H),3.54-3.49(m,2H),3.30(s,3H),3.24(d,6H),2.77(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.08分鐘,m/z=401[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用644毫克(2.038毫莫耳)實例18A的化合物及985毫克(6.115毫莫耳)2-溴-1-甲氧基丙烷得到391毫克(44%理論值)標題化合物。反應時間在此是97小時在溫度是70℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.22-5.12(m,2H),4.08-4.00(m,2H),3.90(dd,1H),3.63(t,2H),3.57-3.52(m,1H),3.51-3.43(m,2H),3.29(s,3H),3.24(s,3H),3.21(s,3H),2.75(s,3H),1.34(d,3H),1.25(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.28分鐘,m/z=429[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用505毫克(1.599毫莫耳)實例18A的化合物及773毫克(4.797毫莫耳)1-溴-2-甲氧基丙烷得到381毫克(53%理論值)標題化合物。反應時間在此是19小時在溫度是80℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.32-4.27(m,1H),4.17(dd,1H),4.12-4.01(m,3H),3.76(dd,1H),3.68-3.58(m,4H),3.29(s,3H),3.23(s,3H),3.21(s,3H),2.77(s,3H),1.14(d,3H),1.06(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.22分鐘,m/z=429[M+H]+。
將96毫升(1.21莫耳)異氰酸乙酯添加至150克(0.810莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯及113毫升(0.810莫耳)三乙胺在1.5升THF的溶液中。隨後,將反應混合物在迴流下加熱2天。冷卻至室溫後,將混合物倒入約2升水中並總共用1.1升二氯甲烷萃取四次。將有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮至乾。殘留物在高真空下乾燥後,得到200克(89%理論值,約93%純度)標題化合物,其不再純化而用於下一個步驟。
在440克(2.37莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯於4.4升THF的溶液中,在室溫下加入1.32升(9.50莫耳)三乙胺及770克(4.75莫耳)N,N'-羰基二咪唑(CDI)。經4天後,將4.75升(9.50莫耳)乙基胺在THF中的2M溶液添加至反應混合物中。經2小時的反應時間後,將混合物攪拌至約27升的水中。將沈澱出來的產物在吸氣下過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。得到578克(95%理論值)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.28(s,1H),7.83(寬峰,1H),6.39(s,1H),4.27(q,2H),3.13(m,2H),2.26(s,3H),1.31(t,3H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=257[M+H]+。
在10.0克(54.0毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯在55毫升吡啶的溶液中加入10.6毫升(108毫莫耳)異氰酸異丙酯。然後將反應混合物在55℃攪拌95小時。隨後,將混合物在旋轉蒸發器上濃縮並將殘留物經由MPLC純化(Biotage管柱,340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯3:1)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到14.3克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):10.61(br.s,1H),6.23(s,1H),4.61(d,1H),4.32(q,2H),4.08-3.87(m,1H),2.33(s,3H),1.38(t,3H),1.22(d,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt=1.34分鐘,m/z=271[M+H]+。
在10.0克(54.0毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯在55毫升吡啶的溶液中加入12.3毫升(108毫莫耳)異氰酸異丁酯。然後將反應混合物在50℃攪拌43小時。隨後,將混合物在旋轉蒸發器上濃縮並將殘留物經由MPLC純化(Biotage管柱,340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯10:1)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到12.35克(80%理論值)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.32(s,1H),7.87(br.t,1H),6.41(s,1H),4.28(q,2H),2.93(t,2H),2.26(s,3H),1.70(sept,1H),1.31(t,3H),0.87(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.14分鐘,m/z=285[M+H]+。
在1.5克(7.854毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯在7.5毫升吡啶的溶液中加入1.473克(11.782毫莫耳)2,2,2-三氟異氰酸乙酯。然後將反應混合物在70℃攪拌30分鐘。然後在旋轉蒸發器上將其濃縮至乾。將殘留物溶解在二氯甲烷中並再度蒸發至乾。得到2.84克(89%理論值,在77%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.48(s,1H),8.58(t,1H),6.50(s,1H),4.29(q,2H),3.96(qd,2H),2.28(d,3H),1.32(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.26分鐘,m/z=311[M+H]+。
在1.19克(6.277毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯在5.8毫升吡啶的溶液中加入1.4克(9.415毫莫耳)1,1-二氟-2-異氰酸酯基已烷。然後將反應混合物在50℃攪拌1小時。然後在旋轉蒸發器上將其濃縮至乾。將殘留物溶解在二氯甲烷中並再度蒸發至乾。得到2.03克標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.41(s,1H),8.30(t,1H),6.47(s,1H),6.23-5.92(m,1H),4.29(q,2H),3.54(tdd,2H),2.27(d,3H),1.31(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.17分鐘,m/z=293[M+H]+。
在2克(10.473毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯在10毫升吡啶的溶液中加入2.12克(20.945毫莫耳)1-異氰酸酯基-2-甲氧基已烷。然後將反應混合物在50℃攪拌24小時。然後在旋轉蒸發器上將其濃縮至乾。將殘留物溶解在二氯甲烷中並再度蒸發至乾。將如此所得的物質懸浮在己烷中並將固體在吸氣下過濾並乾燥。得到3.32克標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.30(s,1H),8.02(br.s,1H),6.42(s,1H),4.27(q,2H),3.39-3.36(m,2H),3.28-3.23(m,5H),2.26(d,3H),1.31(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.12分鐘,m/z=287[M+H]+。
將67克(261毫莫耳)實例36A的化合物溶解在1.6升乙醇中,並加入141毫升(392毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將混合物在室溫下攪拌約16小時後,將其倒入約500毫升冷水中並經由加入冰醋酸將pH調整至約5。將所得的沉澱物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到50克(91%理論值)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.10(br.s,1H),6.66(s,1H),3.86(q,2H),2.35(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.67分鐘,m/z=211[M+H]+。
將7.88克(29.1毫莫耳)實例37A的化合物溶解在溶解在80毫升乙醇,並加入22毫升(58.3毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將混合物在50℃攪拌3小時後,在室溫下加入67毫升(67毫莫耳)1M氫氯酸,且產物沉澱出來。將非均相混合物先在旋轉蒸發器上濃縮至約一半原來體積。冷卻至室溫後,在吸氣下過濾產物,用水清洗至中性並在高真空下乾燥。得到5.87克(89%理論值)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.95(br.s,1H),6.65(d,1H),5.10(sept,1H),2.34(d,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=1.44分鐘,m/z=225[M+H]+。
將12.3克(43.4毫莫耳)實例38A的化合物溶解在120毫升乙醇中,並加入32.4毫升(86.8毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將混合物在室溫下攪拌約16小時後,在室溫下加入99.8毫升(99.8毫莫耳)1M氫氯酸。所得的沉澱物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到10.1克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.09(s,1H),6.68(s,1H),3.67(d,2H),2.35(s,3H),2.04(sept,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=239[M+H]+。
將2.78克(8.33毫莫耳)實例39A的化合物溶解在30毫升乙醇中,並加入6.22毫升(16.66毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。在室溫下將混合物攪拌約14小時後,在室溫下加入19毫升1M氫氯酸。所得的沉澱物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到2.15克(89%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.3+ 42(br.s,1H),6.76(d,1H),4.64(q,2H),2.35(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.97分鐘,m/z=265[M+H]+。
將2.38克(8毫莫耳)實例40A的化合物溶解在23毫升乙醇中,並加入5.97毫升(16.01毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。在室溫下將混合物攪拌約1小時後,在室溫下加入18.4毫升1M氫氯酸。所得的沉澱物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.8克(91%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.32(br.s,1H),6.72(d,1H),6.36-6.03(m,1H),4.24(td,2H),2.34(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.89分鐘,m/z=211[M+H]+。
將3.26克(11.38毫莫耳)實例41A的化合物溶解在30毫升乙醇中,並加入8.5毫升(22.76毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。在室溫下將混合物攪拌約2小時後,在室溫下加入26.1毫升1M氫氯酸。所得的沉澱物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到2.44克(89%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.14(br.s,1H),6.69(d,1H),4.01(t,2H),3.48(t,2H),3.24(s,3H),2.34(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.79分鐘,m/z=241[M+H]+。
將588毫升(6.31莫耳)三氯氧磷小心添加至442克(2.10莫耳)實例42A的化合物在1.6升(21.0莫耳)DMF的溶液中(強放熱反應)。添加一半的三氯氧磷後,固體沈澱出來並經由加入另1升的DMF使其成為溶液。然後持續加入三氯氧磷。強放熱反應(溫度上升至110℃)停止後,將混合物再攪拌15分鐘。然後將反應混合物小心攪拌至10升冰水中,攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到437克(87%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.58(寬峰,1H),10.06(s,1H),3.86(q,2H),2.76(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.68分鐘,m/z=239[M+H]+。
將11.4毫升(123毫莫耳)三氯氧磷小心添加至6.90克(30.8毫莫耳)實例43A的化合物在28.4毫升(369毫莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應停止後,將混合物在室溫攪拌另60分鐘。因為經由HPLC分析仍然可偵測到反應物,將反應混合物加熱至90℃經另30分鐘。然後在室溫下將反應混合物
小心攪拌至300毫升水中,且產物沉澱出來。將非均相混合物在室溫攪拌約18小時,然後將產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。將如此所得的粗產物在室溫下與30毫升乙腈攪拌。在吸氣下將固體過濾並得到第一部份的標題化合物。將從攪拌的母液濃縮至約10毫升後加入30毫升戊烷。此沈澱第二份的產物,在吸氣下將其過濾並與第一份合併。總計得到7.25克(93%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.44(br.s,1H),10.06(s,1H),5.07(sept,1H),2.75(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=253[M+H]+。
將1.4毫升(15.1毫莫耳)三氯氧磷小心添加至300毫克(1.26毫莫耳)實例44A的化合物在1毫升(12.6莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應停止後,將混合物攪拌另15分鐘。然後將反應混合物小心攪拌至100毫升冰水中。攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到323毫克(96%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.58(寬峰,1H),10.06(s,1H),3.66(d,2H),2.76(s,3H),2.03(sept,1H),0.86(d,6H)。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt=2.18分鐘,m/z=267[M+H]+。
用冰浴冷卻下,將14.33毫升(153.76毫莫耳)三氯氧磷小心添加至4.67克(15.37毫莫耳)實例45A的化合物在143毫升DMF的溶液中。將混合物在50℃攪拌5小時。然後將反應混合物在旋轉蒸發器上非常實質地濃縮。將殘留物添加至冰水中並攪拌。將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到4.52克(99%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.93(br.s,1H),10.08(s,1H),4.64(q,2H),2.76(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.93分鐘,m/z=293[M+H]+。
用冰浴冷卻下,將3.76毫升(40.4毫莫耳)三氯氧磷小心添加至995毫克(4.04毫莫耳)實例46A的化合物在37.7毫升DMF的溶液中。將混合物在50℃攪拌3小時。然後將反應混合物在旋轉蒸發器上非常實質地濃縮。將殘留物添加至冰水中並攪拌。將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.06克(95%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.84(br.s,1H),10.07(s,1H),6.37-6.04(m,1H),4.24(td,2H),2.76(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.83分鐘,m/z=275[M+H]+。
在冰浴冷卻下,將1.94毫升(20.8毫莫耳)三氯氧磷小心添加至500毫克(2.08毫莫耳)實例47A的化合物在19.5毫升DMF的溶液中。將混合物在50℃攪拌3小時。然後將反應混合物在旋轉蒸發器上非常實質地濃縮。將殘留物添加至冰水中並攪拌。將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到530毫克(93%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.64(br.s,1H),10.06(s,1H),4.00(t,2H),3.49(t,2H),3.24(s,3H),2.75(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.76分鐘,m/z=269[M+H]+。
將1.0克(4.76毫莫耳)實例42A的化合物及2.32克(7.13毫莫耳)碳酸銫在12毫升無水DMF中在室溫攪拌10分鐘,然後加入700微升(7.13毫莫耳)1,1,1-三氟-2-碘乙烷。然後將反應混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中加熱至120℃經4小時。冷卻至室溫後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。所得的殘留物經由MPLC純化(Biotage
管柱,100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯3:1)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到592毫克(42%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.91(s,1H),4.84(q,2H),3.92(q,2H),2.39(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos/neg):Rt=1.01分鐘,無游離化。
將2.0克(9.51毫莫耳)實例42A的化合物及3.29克(23.8毫莫耳)碳酸鉀在50毫升無水DMF中在室溫下攪拌15分鐘後,加入3.3毫升(28.5毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷。因為在室溫下攪拌過夜後轉化仍不完全,另加入1.31克(9.51毫莫耳)碳酸鉀及1.1毫升(9.51毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷並將混合物在60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用水(兩次)及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液濃縮至乾。使用Biotage管柱層析粗產物(340克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯24:1→10:1)。將產物餾份濃縮並乾燥後得到2.06克(70%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.88(s,1H),4.12(t,2H),3.91(q,2H),2.84-2.71(m,2H),2.39(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=307[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用1.0克(4.76毫莫耳)實例42A的化合物及1.70克(7.13毫莫耳)1,1,1-三氟-4-碘丁烷製備1.35克(90%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在100℃進行且反應時間是1小時。在MPLC純化中使用的洗提液梯度是環己烷/醋酸乙酯20:1→10:1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.85(s,1H),3.98(t,2H),3.90(q,2H),2.46-2.36(m,2H),2.39(s,3H),1.91(quin,2H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.07分鐘,m/z=321[M+H]+。
將1.0克(4.76毫莫耳)實例42A的化合物及2.32克(7.13毫莫耳)碳酸銫在12毫升無水DMF中在室溫下攪拌10分鐘,然後加入1.38克(7.13毫莫耳)1-溴-2-(三氟甲氧基)已烷[商業化供應;Lit.:P.E.Aldrich,W.A.Sheppard,
J.Org.Chem. 1964,29(1),11-15]。然後將反應混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中加熱至100℃經1小時。冷卻至室溫後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。所得的殘留物經由MPLC純化(Biotage管柱,100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯10:1)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到1.21克(78%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.85(s,1H),4.42(t,2H),4.21(t,2H),3.91(q,2H),2.39(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.04分鐘,m/z=323[M+H]+.
類似於揭示在實例57A中的方法,使用1.0克(4.76毫莫耳)實例42A的化合物及1.49克(7.13毫莫耳)1-溴-2-[(三氟甲基)硫烷基]已烷得到1.36克(84%理論值)標題化合物。MPLC純化其中是使用環己烷/醋酸乙酯20:1→10:1的洗提液梯度進行。此得到第一份純的餾份之標題化合物(932毫克)及混合的餾份,隨後經由製備級HPLC(方法9)從其得到第二份純的餾份之標題化合物(427毫克)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.86(s,1H),4.16(t,2H),3.91(q,2H),3.37(t,2H),2.39(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.11分鐘,m/z=339[M+H]+。
將7.5克(35.7毫莫耳)實例42A的化合物及12.3克(89.2毫莫耳)碳酸鉀在200毫升無水DMF中在室溫攪拌15分鐘後,加入10毫升(107毫莫耳)2-溴乙基甲基醚。然後將反應混合物在50℃攪拌2小時。隨後,在旋轉蒸發器上將大部分的DMF移除。將殘留物用約800毫升醋酸乙酯稀釋,並將混合物依序用水(兩次)及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液濃縮至乾。使用Biotage管柱經由層析將粗產物純化(340克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯10:1→4:1)。將產物餾份濃縮並乾燥後,得到第一份6.51克標題化合物。經由濃縮含產物的混合餾份(1.4克)並與200毫升戊烷/二氯甲烷(25:1)攪拌後得到第二份0.91克。總計得到7.42克(77%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):6.42(s,1H),4.12(t,2H),4.08(q,2H),3.74(t,2H),3.35(s,3H),2.49(s,3H),1.26(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=269[M+H]+。
將1.0克(4.76毫莫耳)實例42A的化合物及2.32克(7.13毫莫耳)碳酸銫在12毫升無水DMF中在室溫攪拌10分鐘後,加入1.18毫升(7.13毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)四氫呋喃。隨後,將反應混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中加熱至100℃經90分鐘。冷卻至室溫後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。將所得的殘留物先經由MPLC純化(Biotage管柱,100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯10:1→8:1)。此得到O-及N-烷基化產物之混合物(1.27克),其經由製備級HPLC(方法8)分離成其成份。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到1.09克(78%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.80(s,1H),4.27-4.21(m,1H),4.05(dd,1H),3.91(q,2H),3.78-3.70(m,2H),3.62(dd,1H),2.38(s,3H),2.03-1.95(m,1H),1.93-1.76(m,2H),1.71-1.62(m,1H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=295[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用1.0克(4.76毫莫耳)實例42A的化合物及696微升(7.13毫莫耳)1-碘丙烷製備1.08克(95%理論值)標題化合物。反應時間在此是60分鐘在100℃,並用環己烷/醋酸乙酯20:1→10:1之洗提液梯度進行MPLC純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.83(s,1H),3.91(q,2H),3.85(t,2H),2.38(s,3H),1.71(sext,2H),1.12(t,3H),0.91(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=253[M+H]+。
將500毫克(2.23毫莫耳)實例43A的化合物及1.90克(3.34毫莫耳)碳酸銫在10毫升無水DMF中在室溫攪拌10分鐘後,加入392微升(3.34毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷。隨後,將反應混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中先在60℃加熱1小時且隨後在100℃經1小時。然後再度加入同量的碳酸銫及1,1,1-三氟-3-碘丙烷並繼續在100℃加熱6小時。再度加入同量的碳酸銫及1,1,1-三氟-3-碘丙烷,且在100℃再經30分鐘後,反應完成。冷卻至室溫後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。將所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到553毫克(77%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.85(d,1H),5.14(sept,1H),4.09(t,2H),2.76(qt,2H),2.38(d,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.14分鐘,m/z=321[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.23毫莫耳)實例43A的化合物及277微升(3.34毫莫耳)1-氟-2-碘乙烷製備462毫克(76%理論值)標題化合物。反應時間其中是60分鐘在60℃,且產物經由製備級HPLC純化(方法8)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.80(s,1H),5.14(sept,1H),4.85-4.61(dt,2H),4.28-4.07(dt,2H),2.37(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.94分鐘,m/z=271[M+H]+。
將500毫克(2.23毫莫耳)實例43A的化合物及1.09克(3.34毫莫耳)碳酸銫在10毫升無水DMF中在室溫攪拌10分鐘後,加入380微升(3.34毫莫耳)2-(溴甲基)四氫呋喃。隨後,將反應混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在100℃加熱2小時。冷卻至室溫後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。所得的殘留物在乙腈/水混合物中攪拌。在吸氣下將不溶解的物質過濾去除並在高真空下乾燥,其得到第一份的標題化合物(220毫克)。將過濾液經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到另一份標題化合物(213毫克)。總計得到433毫克(57%理論值,90%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.77(d,1H),5.15(sept,1H),4.28-4.17(m,1H),4.04(dd,1H),3.80-3.56(m,3H),2.37(d,3H),2.06-1.73(m,3H),1.71-1.60(m,1H),1.40(dd,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt=1.34分鐘,m/z=309[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.23毫莫耳)實例43A的化合物及316微升(3.34毫莫耳)硫酸二甲酯製備439毫克(82%理論值)標題化合物。反應時間在此是60分鐘在100℃,且在MPLC純化中使用的洗提液梯度是環己烷/醋酸乙酯13:1→2:1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.80(d,1H),5.15(sept,1H),3.40(s,3H),2.38(d,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.95分鐘,m/z=239[M+H]+。
將3.23克(23.39毫莫耳)碳酸鉀添加至2.23克(9.35毫莫耳)實例44A的化合物在82.6毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入6.48克(28.07毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷,並將混合物在室溫攪拌73小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(200毫升)及醋酸乙酯(100毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,340克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。在此方法中,得到2.67克(84%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.88(d,1H),4.13(t,2H),3.71(d,2H),2.84-2.70(m,2H),2.38(d,3H),2.11-1.96(m,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.4分鐘,m/z=335[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例44A的化合物及261微升(3.15毫莫耳)1-氟-2-碘乙烷製備458毫克(76%理論值)標題化合物。反應時間在此是60分鐘在60℃,且產物經由製備級HPLC純化(方法8)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.83(d,1H),4.82-4.64(dt,2H),4.27-4.14(dt,2H),3.72(d,2H),2.38(d,3H),2.05(m,1H),0.86(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.10分鐘,m/z=285[M+H]+。
將3.23克(23.39毫莫耳)碳酸鉀添加至2.23克(9.35毫莫耳)實例44A的化合物在80毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入3.9克(28.07毫莫耳)2-溴乙基甲基醚,並將混合物在50℃攪拌3小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(300毫升)及醋酸乙酯(150毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析
(Biotage,340克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。在此方法中,得到2.37克(85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.81(d,1H),4.04(t,2H),3.71(d,2H),3.64(t,2H),3.23(s,3H),2.37(d,3H),2.03(dquin,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.24分鐘,m/z=297[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例44A的化合物及358微升(3.15毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)四氫呋喃製備516毫克(76%理論值)標題化合物。反應時間在此是90分鐘在100℃,且產物經由製備級HPLC純化(方法8)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.81(d,1H),4.28-4.19(m,1H),4.04(dd,1H),3.79-3.69(m,4H),3.65-3.58(m,1H),2.37(d,3H),2.09-1.76(m,4H),1.67(m,1H),0.86(d,3H),0.85(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.17分鐘,m/z=323[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例44A的化合物及596微升(3.30毫莫耳)硫酸二甲酯製備172毫克(32%理論值)標題化合物。反應時間在此是8小時在60℃,且產物經由製備級HPLC純化(方法8)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.83(d,1H),3.71(d,2H),3.43(s,3H),2.38(d,3H),2.13-1.96(m,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=253[M+H]+。
將1.19克(8.63毫莫耳)碳酸鉀添加至1克(3.45毫莫耳)實例45A的化合物在30毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.94克(10.35毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌96小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(50毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液;己烷/醋酸乙酯)。得到1.05克(94%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.92(d,1H),4.69(q,2H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.03(t,2H),2.39(d,3H),2.17-2.01(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.2分鐘,m/z=325[M+H]+。
將1.19克(8.63毫莫耳)碳酸鉀添加至1克(3.45毫莫耳)實例45A的化合物在30毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。加入1.43克(8.61毫莫耳)2-溴乙基甲基醚,並將混合物在50℃攪拌17小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(50毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到946毫克(85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.89(d,1H),4.70(q,2H),4.08(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.38(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.16分鐘,m/z=323[M+H]+。
將2.2毫升(23.8毫莫耳)三氯氧磷添加至581毫克(1.99毫莫耳)實例54A的化合物在1.5毫升(19.9毫莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應停止後,將混合物在室溫攪拌另30分鐘。隨後,將反應混合物攪拌至100毫升水中。攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到600毫克(94%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.12(s,1H),4.94(q,2H),3.92(q,2H),2.80(s,3H),1.15(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.95分鐘,m/z=321[M+H]+。
將5.0克(21.0毫莫耳)實例48A的化合物及10.3克(31.5毫莫耳)碳酸銫在50毫升DMF中在室溫攪拌15分鐘後,加入3.7毫升(31.5毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷。隨後,將反應混合物在60℃攪拌約18小時。冷卻至室溫後,將混合物用約200毫升醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化
鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液濃縮至乾。將粗產物經由MPLC純化(Biotage管柱,80克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯3:1)。將產物餾份濃縮並乾燥後得到4.8克(62%理論值)標題化合物。
將12.6毫升(135毫莫耳)三氯氧磷快速添加至13.8克(45.0毫莫耳)實例55A的化合物在52毫升(676毫莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應幾乎停止後,將混合物在90℃攪拌另30分鐘。冷卻至室溫後,將反應混合物小心攪拌至300毫升溫水中。攪拌約18小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到13.9克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.18(t,2H),3.91(q,2H),2.86-2.74(m,2H),2.80(s,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=335[M+H]+。
類似於揭示在實例73A中的方法,使用1.32克(4.14毫莫耳)實例56A的化合物、3.2毫升(41.3毫莫耳)無水DMF及4.6毫升(49.6毫莫耳)三氯氧磷製備1.38毫克(95%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.02(t,2H),3.90(q,2H),2.80(s,3H),2.49-2.38(m,2H),1.91(quin,2H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=349[M+H]+。
將601毫克(4.35毫莫耳)碳酸鉀添加至349毫克(1.45毫莫耳)實例48A的化合物在13毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.11克(5.8毫莫耳)1,1-二氟-2-碘乙烷,並將混合物在80℃攪拌90小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(40毫升)及醋酸乙酯(25毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到235毫克(54%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),6.52-6.22(m,1H),4.43(td,2H),3.91(q,2H),2.79(s,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.05分鐘,m/z=303[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及547毫克(3.15毫莫耳)1-氟-2-碘乙烷製備258毫克(43%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在60℃進行且反應時間是3小時。在MPLC純化中使用的洗提液是環己烷/醋酸乙酯2:1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.75(dt,2H),4.28(dt,2H),3.91(q,2H),2.79(s,3H),1.15(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.80分鐘,m/z=285[M+H]+。
將683毫克(4.92毫莫耳)碳酸鉀添加至471毫克(1.97毫莫耳)實例48A的化合物在18毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.11克(5.93毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌2.5小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(300毫升)及醋酸乙酯(150毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有
機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。得到545毫克(90%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.61(t,1H),4.49(t,1H),4.05(t,2H),3.90(q,2H),2.79(s,3H),2.17-2.09(m,1H),2.05(quin,1H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.03分鐘,m/z=299[M+H]+。
將543毫克(3.93毫莫耳)碳酸鉀添加至446毫克(1.57毫莫耳)實例48A的化合物在15毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入497毫克(3.14毫莫耳)1-溴-4-氟丁烷,並將混合物在50℃攪拌21小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(150毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到219毫克(44%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.53(t,1H),4.42(t,1H),3.97(t,2H),3.90(q,2H),2.79(s,3H),1.84-1.74(m,3H),1.74-1.65(m,1H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.11分鐘,m/z=313[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及595毫克(3.15毫莫耳)2-溴甲基-3,3,3-三氟丙烯製備220毫克(30%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在80℃進行且反應時間是2小時。在MPLC純化中使用的洗提液梯度是環己烷/醋酸乙酯10:1→2:1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),6.02(s,1H),5.87(s,1H),4.84(s,2H),3.93(q,2H),2.81(s,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=347[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及538毫克(3.15毫莫耳)2-溴甲基-1,1-二氟環丙烷製備415毫克(60%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在100℃進行且反應時間是2小時。經由MPLC(Biotage管柱,50克矽膠,環己烷/醋酸乙酯2:1)且隨後與戊烷攪拌而純化產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.20(ddd,1H),4.00(dd,1H),3.91(q,2H),2.80(s,3H),2.30-2.18(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.91分鐘,m/z=329[M+H]+。
將4毫升(43.4毫莫耳)三氯氧磷添加至1.16克(3.61毫莫耳)實例57A的化合物在2.8毫升(36.1毫莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應停止後,將混合物在沒有進一步熱供應下攪拌30分鐘。然後將反應混合物腳心攪拌
至100毫升冰冷的水中。攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.23克(94%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.42(t,2H),4.28(t,2H),3.91(q,2H),2.80(s,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=351[M+H]+。
類似於揭示在實例82A中的方法,使用1.32克(3.61毫莫耳)實例58A的化合物得到1.39克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.21(t,2H),3.91(q,2H),3.37(t,2H),2.80(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.06分鐘,m/z=367[M+H]+。
將200克(839毫莫耳)實例48A的化合物及290克(2.10莫耳)碳酸鉀在670毫升DMF及4升乙腈中的混合物在室溫攪拌15分鐘,然後加入251毫升(2.52莫耳)2-溴乙基甲基醚。隨後,將反應混合物在100℃的溫度攪拌約18小時。冷卻至室溫後,將混合物用水稀釋並用二氯甲烷萃取。將萃取液經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液蒸發至乾。將粗產物在1升乙醚中攪拌。加入400毫升石油醚後,將混合物攪拌較長的時間。然後在吸氣下將產物過濾並乾燥。得到203克(81%理論值)標題化合物。
將30.1毫升(323毫莫耳)三氯氧磷添加至7.22克(26.9毫莫耳)實例59A的化合物在20.7毫升(269毫莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應停止後,將混合物在沒有進一步熱供應下攪拌60分鐘。隨後,將反應混合物小心攪拌至300毫升冰冷的水中。攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到7.62克(88%理論值,93%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):10.08(s,1H),4.16(t,2H),4.07(q,2H),3.74(t,2H),3.34(s,3H),2.86(s,3H),1.26(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=297[M+H]+。
將437毫克(3.16毫莫耳)碳酸鉀添加至301毫克(1.26毫莫耳)實例48A的化合物在11毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入653毫克(3.83毫莫耳)2-溴乙基乙基醚,並將混合物在50℃攪拌68小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(70毫升)及醋酸乙酯(70毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到224毫克(56%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.09(t,2H),3.91(q,2H),3.69(t,2H),3.44(q,2H),2.79(s,3H),1.14(t,3H),1.03(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.1分鐘,m/z=311[M+H]+。
將412毫克(2.98毫莫耳)碳酸鉀添加至284毫克(1.19毫莫耳)實例48A的化合物在10.6毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入705毫克(4.22毫莫耳)2-(2-溴乙氧基)丙烷,並將混合物在50℃攪拌38小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(70毫升)及醋酸乙酯(70毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到165毫克(41%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.06(t,2H),3.91(q,2H),3.68(t,2H),3.55(sept,1H),2.79(s,3H),1.13(t,3H),1.00(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.16分鐘,m/z=325[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用1.0克(4.20毫莫耳)實例48A的化合物及1.54毫克(6.30毫莫耳)外消旋性4-甲基苯磺酸2-甲氧基丙酯製備327毫克(25%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在110℃進行且反應時間是12小時。在MPLC純化中使用的洗提液是環己烷/醋酸乙酯4:1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.03(dd,1H),3.91(q,2H),3.81(dd,1H),3.78-3.71(m,1H),3.18(s,3H),2.79(s,3H),1.16(d,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=311[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用645毫克(2.46毫莫耳)實例48A的化合物及1.48克(9.48毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)氧雜環丁烷製備759毫克(92%理論值)標題化合物。轉化在此是在80℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),5.06-4.98(m,1H),4.52-4.42(m,2H),4.28-4.16(m,2H),3.91(q,2H),2.78(s,3H),2.74-2.66(m,1H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.96分鐘,m/z=309[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用400毫克(1.66毫莫耳)實例48A的化合物及1.44克(8.31毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)四氫呋喃製備350毫克(53%理論值)標題化合物。轉化在此是在80℃進行。
將4.1毫升(44.2毫莫耳)三氯氧磷添加至1.08克(3.68毫莫耳)實例60A的化合物在2.8毫升(36.8毫莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應停止後,將混合物在沒有進一步熱供應下攪拌15分鐘。隨後,將反應混合物小心攪拌至100毫升冰冷的水中。攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.08克(83%理論值,92%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.27-4.20(m,1H),4.13(dd,1H),3.91(q,2H),3.80-3.72(m,2H),3.62(dd,1H),2.78(s,3H),2.05-1.96(m,1H),1.95-1.77(m,2H),1.72-1.64(m,1H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.89分鐘,m/z=323[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用740毫克(2.86毫莫耳)實例48A的化合物及2.08克(11.43毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)四氫-2H-哌喃製備590毫克(61%理論值)標題化合物。轉化在此是在70℃進行且反應時間是43小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.08(s,1H),4.05(dd,1H),3.90(q,2H),3.84-3.74(m,2H),3.72-3.64(m,1H),3.26(dt,1H),2.77(s,3H),1.78(d,1H),1.65(d,1H),1.50-1.37(m,3H),1.36-1.21(m,1H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.21分鐘,m/z=337[M+H]+.
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及335毫克(3.15毫莫耳)3-(氯甲基)氧雜環丁烷製備85毫克(13%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在60℃進行且反應時間是2小時。MPLC純化是用50克矽膠管柱及環己烷/醋酸乙酯2:1作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.61(dd,2H),4.45(t,2H),4.27(d,2H),3.89(q,2H),3.45(sept,1H),2.79(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.70分鐘,m/z=309[M+H]+。
類似於揭示在實例43A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及519毫克(3.15毫莫耳)外消旋性3-(溴甲基)四氫呋喃製備188毫克(27%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在60℃(1小時),隨後在80℃(5小時)且最後在100℃(3小時)進行。經由製備級HPLC(方法8)進行產物的純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),3.95(dd,2H),3.91(q,2H),3.84-3.78(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.51(dd,1H),2.80(s,3H),2.79-2.70(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.71-1.63(m,1H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.78分鐘,m/z=323[M+H]+。
將500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及1.03克(3.15毫莫耳)碳酸銫在10毫升無水DMF中在室溫攪拌8分鐘,然後加入300微升(3.15毫莫耳)硫酸二甲酯。隨後,將反應混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中加熱至60℃經1小時。冷卻至室溫後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。所得的殘留物與戊烷攪拌。在吸氣下過濾並在高真空下乾燥後,得到467毫克(88%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),3.90(q,2H),3.47(s,3H),2.79(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=253[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及252微升(3.15毫莫耳)碘乙烷得到476毫克(85%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應其中是在60℃進行60分鐘,且MPLC純化是用Biotage管柱含50克矽膠及環己烷/醋酸乙酯5:1作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),3.97(q,2H),3.90(q,2H),2.79(s,3H),1.26(t,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=267[M+H]+。
類似於揭示在實例89A(方法B)中的方法,使用1.04克(4.12毫莫耳)實例61A的化合物得到1.08克(93%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),3.97-3.84(m,4H),2.79(s,3H),1.72(sext,2H),1.13(t,3H),0.93(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=281[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及362微升(3.15毫莫耳)1-碘丁烷得到327毫克(52%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在60℃進行60分鐘,且MPLC純化是使用Biotage管柱含50克矽膠及環己烷/醋酸乙酯6:1作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),3.93(t,2H),3.90(q,2H),2.79(s,3H),1.67(quin,2H),1.36(sext,2H),1.13(t,3H),0.92(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=295[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及414微升(3.15毫莫耳)1-碘-3-甲基丁烷得到398毫克(59%理論值,97%純度)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在60℃進行60分鐘,且MPLC純化是使用Biotage管柱含50克矽膠及環己烷/醋酸乙酯10:1→5:1作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),3.93(t,2H),3.90(q,2H),2.79(s,3H),1.72-1.61(m,1H),1.61-1.52(m,2H),1.13(t,3H),0.95(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.11分鐘,m/z=309[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用300毫克(1.12毫莫耳)實例48A的化合物及636毫克(3.77毫莫耳)1-溴-3,3-二甲基丁烷製備273毫克(67%理論值)標題化合物。轉化在此是在80℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),3.96-3.87(m,4H),2.79(s,3H),1.60-1.53(m,2H),1.13(t,3H),0.98(s,9H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.4分鐘,m/z=323[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及469毫克(3.15毫莫耳)(溴甲基)環丁烷得到308毫克(47%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在100℃進行2小時,且MPLC純化是使用Biotage管柱含50克矽膠及環己烷/醋酸乙酯2:1作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.00(d,2H),3.90(q,2H),2.84-2.73(m,1H),2.79(s,3H),2.04-1.92(m,2H),1.90-1.75(m,4H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=307[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用920毫克(3.86毫莫耳)實例48A的化合物及1.39克(11.6毫莫耳)溴乙腈得到550毫克(51%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在60℃進行50分鐘,且MPLC純化是使用Biotage管柱含50克矽膠及環己烷/醋酸乙酯2:1作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.12(s,1H),5.22(s,2H),3.91(q,2H),2.80(s,3H),1.15(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=278[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及417毫克(3.15毫莫耳)3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-二唑得到389毫克(55%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在100℃進行2小時,且MPLC純化是使用Biotage管柱含50克矽膠及環己烷/醋酸乙酯3:1作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),5.42(s,2H),3.92(q,2H),2.80(s,3H),2.44(s,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.91分鐘,m/z=335[M+H]+.
類似於揭示在實例54A中的方法,使用500毫克(2.10毫莫耳)實例48A的化合物及733毫克(3.15毫莫耳)2-溴-N,N-二甲基乙胺氫溴酸得到453毫克(69%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在100℃進行2小時,且MPLC純化是使用Biotage管柱含50克矽膠及環己烷/醋酸乙酯1:1作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.00(t,2H),3.91(q,2H),2.79(s,3H),2.58(t,2H),2.20(s,6H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.39分鐘,m/z=310[M+H]+。
將1.8克(7.13毫莫耳)實例49A的化合物及3.49克(10.7毫莫耳)碳酸銫在15毫升DMF中在室溫攪拌10分鐘,然後加入1.3毫升(10.7毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷。隨後,將反應混合物在溫度是100℃的微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中攪拌。經2小時後,另加入167微升(1.43毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷並持續加熱30分鐘。冷卻至室溫後,將混合物用約75毫升醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液蒸發至乾。將粗產物經由MPLC純化(Biotage管柱,100克SNAP KP-Sil矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯1:2)。濃縮並乾燥後,得到N-及O-烷基化產物之混合物,經由與30毫升戊烷及2毫升二氯甲烷之混合物攪拌,可能從其得到固體形式之N-烷基化的主要產物。經由製備級HPLC(方法8)從攪拌的濃縮母液中得到其他N-烷基化的產物。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,與從攪拌的固體合併,得到1.86克(74%理論值)標題化合物。
將1.8毫升(19.0毫莫耳)三氯氧磷快速添加至508毫克(1.59毫莫耳)實例62A的化合物在1.2毫升(15.9毫莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應停止後,將混合物在室溫攪拌另15分鐘。然後將反應混合物小心攪拌至100毫升水中。攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到490毫克(88%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),5.11(sept,1H),4.15(t,2H),2.87-2.69(m,2H),2.79(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.04分鐘,m/z=349[M+H]+.
類似於揭示在實例89A(方法B)中的方法,使用450毫克(1.66毫莫耳)實例61A的化合物得到422毫克(85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),5.12(sept,1H),4.86-4.63(dt,2H),4.37-4.15(dt,2H),2.78(s,3H),1.42(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=299[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用1.80克(7.13毫莫耳)實例49A的化合物及1.49克(10.7毫莫耳)2-溴乙基甲基醚製備0.86克(37%理論值,
97%純度)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在100℃進行2小時,且在MPLC純化中使用環己烷/醋酸乙酯1:2作為洗提液。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.08(s,1H),5.11(sept,1H),4.07(t,2H),3.64(t,2H),3.31(s,3H),2.77(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.94分鐘,m/z=311[M+H]+。
類似於揭示在實例54A中的方法,使用3.60克(14.3毫莫耳)實例49A的化合物及3.02克(20.0毫莫耳)外消旋性2-(氯甲基)氧雜環丁烷製備2.40克(50%理論值,97%純度)標題化合物。在微波爐中的反應在此是在100℃進行,且在MPLC純化中使用環己烷/醋酸乙酯1:2作為洗提液。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.08(s,1H),5.12(sept,1H),5.05-4.97(m,1H),4.53-4.39(m,2H),4.22-4.16(m,2H),2.77(s,3H),2.75-2.65(m,1H),2.50-2.43(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=323[M+H]+。
類似於揭示在實例89A(方法B)中的方法,使用431毫克(1.40毫莫耳)實例64A的化合物得到358毫克(70%理論值,93%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.08(s,1H),5.12(sept,1H),4.28-4.18(m,1H),4.12(dd,1H),3.80-3.67(m,2H),3.66-3.57(m,1H),2.77(s,3H),2.09-1.75(m,3H),1.73-1.61(m,1H),1.41(dd,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.01分鐘,m/z=337[M+H]+。
將119毫克(0.473毫莫耳)實例49A的化合物、231毫克(0.709毫莫耳)碳酸銫及39毫克(0.236毫莫耳)碘化鉀在2.1毫升無水DMF中在室溫攪拌10分鐘,然後加入65微升(0.709毫莫耳)3-(氯甲基)氧雜環丁烷。隨後,將反應混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中加熱至80℃經1.5小時。冷卻至室溫後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。得到149毫克(96%理論值,98%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),5.10(sept,1H),4.61(dd,2H),4.44(t,2H),4.24(d,2H),3.48-3.38(m,1H),2.77(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=323[M+H]+.
類似於揭示在實例89A(方法B)中的方法,使用450毫克(1.89毫莫耳)實例65A的化合物得到408毫克(81%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.08(s,1H),5.13(sept,1H),3.44(s,3H),2.78(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=267[M+H]+。
在冰浴冷卻下,將15.37毫升(164.92毫莫耳)三氯氧磷小心添加至2.39克(7.07毫莫耳)實例66A的化合物在7.68毫升DMF的溶液中。放熱性反應停止後,使混合物冷卻至室溫。隨後,將反應混合物在旋轉蒸發器上非
常實質地濃縮。將殘留物添加至冰水中並攪拌。將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到2.56克(99%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.18(t,2H),3.72(d,2H),2.87-2.72(m,5H),2.03(dquin,1H),0.86(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.33分鐘,m/z=363[M+H]+.
類似於揭示在實例86A中的方法,使用450毫克(1.69毫莫耳)實例50A的化合物及1.29克(6.76毫莫耳)1,1-二氟-2-碘乙烷製備190毫克(34%理論值)標題化合物。轉化在此是在80℃進行且反應時間是40小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),6.52-6.21(m,1H),4.43(td,2H),3.71(d,2H),2.78(s,3H),2.10-1.96(m,1H),0.87(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.23分鐘,m/z=331[M+H]+.
類似於揭示在實例89A(方法B)中的方法,使用443毫克(1.56毫莫耳)實例67A的化合物得到462毫克(94%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.86-4.63(dt,2H),4.36-4.18(dt,2H),3.72(d,2H),2.79(s,3H),2.04(m,1H),0.87(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=313[M+H]+.
類似於揭示在實例86A中的方法,使用490毫克(1.84毫莫耳)實例50A的化合物及1.03克(5.52毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷製備571毫克(91%理論值)標題化合物。反應時間在此是17小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.05(t,2H),3.71(d,2H),2.78(s,3H),2.16-2.09(m,1H),2.09-1.97(m,2H),0.86(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.23分鐘,m/z=327[M+H]+。
在冰浴冷卻下,將17.07毫升(183.21毫莫耳)三氯氧磷小心添加至2.33克(7.86毫莫耳)實例68A的化合物在8.53毫升DMF的溶液中。放熱性反應停止後,使混合物冷卻至室溫。隨後,將反應混合物在旋轉蒸發器上非常實質地濃縮。將殘留物添加至冰水中並攪拌。將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到2.51克(95%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.10(t,2H),3.71(d,2H),3.65(t,2H),3.23(s,3H),2.78(s,3H),2.03(dquin,1H),0.86(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.20分鐘,m/z=324[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用450毫克(1.69毫莫耳)實例50A的化合物及862毫克(5.07毫莫耳)2-溴乙基乙基醚製備362毫克(63%理論值)標題化合物。反應時間在此是40小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.09(t,2H),3.75-3.65(m,4H),3.43(q,2H),2.78(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.01(t,3H),0.86(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.28分鐘,m/z=339[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用800毫克(3毫莫耳)實例50A的化合物及1.84克(12.01毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)氧雜環丁烷製備849毫克(84%理論值)標題化合物。轉化在此是在80℃進行且反應時間是21小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),5.06-4.97(m,1H),4.51-4.40(m,2H),4.28-4.15(m,2H),3.71(d,2H),2.77(s,3H),2.75-2.65(m,1H),2.09-1.97(m,1H),0.86(dd,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.15分鐘,m/z=337[M+H]+。
類似於揭示在實例89A(方法B)中的方法,使用503毫克(1.56毫莫耳)實例69的化合物得到506毫克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.28-4.19(m,1H),4.12(dd,1H),3.83-3.70(m,4H),3.65-3.58(m,1H),2.78(s,3H),2.09-1.76(m,4H),1.68(m,1H),0.87(d,3H),0.86(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.14分鐘,m/z=351[M+H]+。
將315毫克(1.18毫莫耳)實例50A的化合物及578毫克(1.77毫莫耳)碳酸銫在10毫升無水DMF中在室溫攪拌7分鐘,然後加入189毫克(1.77毫莫耳)3-(氯甲基)氧雜環丁烷。隨後,將反應混合物先在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中加熱至100℃經2小時。隨後,再度加入同量的碳酸銫及3-(氯甲基)氧雜環丁烷。在100℃經8小時後,使混合物冷卻,用醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。所得的殘留物經由製備級
HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到75毫克(18%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=337[M+H]+。
類似於揭示在實例89A(方法B)中的方法,使用168毫克(0.67毫莫耳)實例70A的化合物得到173毫克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),3.71(d,2H),3.48(s,3H),2.79(s,3H),2.04(m,1H),0.87(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.94分鐘,m/z=281[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用450毫克(1.5毫莫耳)實例51A的化合物及1.01克(4.52毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷製備382毫克(65%理論值)標題化合物。反應時間在此是21小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.12(s,1H),4.72(q,2H),4.21(t,2H),2.88-2.73(m,5H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.22分鐘,m/z=389[M+H]+。
在冰浴冷卻下,將2.87毫升(30.83毫莫耳)三氯氧磷小心添加至1克(3.08毫莫耳)實例71A的化合物在28.7毫升DMF的溶液中。然後將混合物在微波爐裝置中在50℃加熱3小時。隨後,將反應混合物在旋轉蒸發器上非常實質地濃縮。將殘留物添加至冰水中並攪拌。將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.02克(94%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.70(q,2H),4.61(t,1H),4.49(t,1H),4.08(t,2H),2.79(s,3H),2.17-2.02(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.11分鐘,m/z=353[M+H]+。
在冰浴冷卻下,將1.52毫升(16.28毫莫耳)三氯氧磷小心添加至525毫克(1.63毫莫耳)實例72A的化合物在15.2毫升DMF的溶液中。然後將混合物在微波爐裝置中在50℃加熱2小時。隨後,將反應混合物在旋轉蒸發器上非常實質地濃縮。將殘留物添加至冰水中並攪拌。將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到540毫克(94%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.70(q,2H),4.14(t,2H),3.66(t,2H),3.24(s,3H),2.78(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.09分鐘,m/z=351[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用400毫克(1.37毫莫耳)實例51A的化合物及628毫克(4.11毫莫耳)1-溴-2-乙氧基已烷製備201毫克(40%理論值)標題化合物。反應時間在此是70小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.71(q,2H),4.13(t,2H),3.69(t,2H),3.44(q,2H),2.78(s,3H),1.02(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.18分鐘,m/z=365[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用1.25克(4.19毫莫耳)實例51A的化合物及3.22克(20.95毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)氧雜環丁烷製備613毫克(39%理論值)標題化合物。轉化在此是在70℃進行且反應時間是114小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),5.03(ddt,1H),4.71(q,2H),4.52-4.41(m,2H),4.33-4.18(m,2H),2.78(s,3H),2.74-2.65(m,1H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.06分鐘,m/z=363[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用1.25克(4.19毫莫耳)實例51A的化合物及3.84克(20.96毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)四氫呋喃製備689毫克(43%理論值)標題化合物。轉化在此是在80℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.71(q,2H),4.27-4.19(m,1H),4.15(dd,1H),3.82(dd,1H),3.78-3.71(m,1H),3.62(td,1H),2.78(s,3H),2.06-1.97(m,1H),1.97-1.76(m,2H),1.73-1.63(m,1H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.16分鐘,m/z=377[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用400毫克(1.34毫莫耳)實例51A的化合物及810毫克(5.36毫莫耳)3-(溴甲基)氧雜環丁烷製備156毫克(32%理論值)標題化合物。反應時間在此是70小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.69(q,2H),4.61(dd,2H),4.44(t,2H),4.30(d,2H),3.51-3.41(m,1H),2.78(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.01分鐘,m/z=363[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用350毫克(1.17毫莫耳)實例51A的化合物及505毫克(3.52毫莫耳)碘化甲烷製備401毫克標題化合物。反應時間在此是24小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.70(q,2H),3.51(s,3H),2.79(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.04分鐘,m/z=307[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用350毫克(1.26毫莫耳)實例52A的化合物及857毫克(3.83毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷製備318毫克(67%理論值)標題化合物。反應時間在此是45小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.12(s,1H),6.38-6.05(m,1H),4.31(td,2H),4.20(t,2H),2.88-2.73(m,5H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.16分鐘,m/z=371[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用501毫克(1.79毫莫耳)實例52A的化合物及1.01克(5.37毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷製備526毫克(86%理論值)標題化合物。反應時間在此是16小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),6.37-6.05(m,1H),4.61(t,1H),4.49(t,1H),4.30(td,2H),4.07(t,2H),2.79(s,3H),2.17-2.01(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.04分鐘,m/z=335[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用527毫克(1.92毫莫耳)實例52A的化合物及827毫克(5.77毫莫耳)2-溴乙基甲基醚製備468毫克(72%理論值)標題化合物。反應時間在此是40小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),6.38-6.06(m,1H),4.30(td,2H),4.12(t,2H),3.66(t,2H),3.24(s,3H),2.78(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.0分鐘,m/z=333[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用350毫克(1.27毫莫耳)實例52A的化合物及651毫克(3.83毫莫耳)2-溴乙基乙基醚製備189毫克(41%理論值)標題化合物。反應時間在此是116小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),6.38-6.06(m,1H),4.30(td,2H),4.11(t,2H),3.69(t,2H),3.44(q,2H),2.78(s,3H),1.03(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.11分鐘,m/z=347[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用543毫克(1.98毫莫耳)實例52A的化合物及1.19克(7.92毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)氧雜環丁烷製備333毫克(47%理論值)標題化合物。轉化在此是在80℃進行且反應時間是62小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),6.38-6.06(m,1H),5.03(ddt,1H),4.52-4.41(m,2H),4.36-4.17(m,4H),2.78(s,3H),2.74-2.64(m,1H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.98分鐘,m/z=345[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用800毫克(2.92毫莫耳)實例52A的化合物及2.53克(14.58毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)四氫呋喃製備520毫克(49%理論值)標題化合物。轉化在此是在70℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),6.39-6.07(m,1H),4.36-4.19(m,3H),4.15(dd,1H),3.84-3.70(m,2H),3.62(td,1H),2.78(s,3H),2.07-1.96(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.73-1.63(m,1H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.08分鐘,m/z=359[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用350毫克(1.27毫莫耳)實例52A的化合物及771毫克(5.1毫莫耳)3-(溴甲基)氧雜環丁烷製備133毫克(29%理論值)標題化合物。反應時間在此是22小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),6.35-6.03(m,1H),4.61(dd,2H),4.45(t,2H),4.34-4.23(m,4H),3.51-3.39(m,1H),2.78(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.93分鐘,m/z=345[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用350毫克(1.27毫莫耳)實例52A的化合物及549毫克(3.83毫莫耳)碘化甲烷製備358毫克(88%理論值)標題化合物。反應時間在此是18小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),6.37-6.05(m,1H),4.30(td,2H),3.50(s,3H),2.79(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.95分鐘,m/z=289[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用450毫克(1.66毫莫耳)實例53A的化合物及692毫克(4.98毫莫耳)2-溴乙基甲基醚製備391毫克(71%理論值)標題化合物。反應時間在此是18小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.10(t,2H),4.06(t,2H),3.65(t,2H),3.51(t,2H),3.24(2s,6H),2.78(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.93分鐘,m/z=327[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用475毫克(1.77毫莫耳)實例53A的化合物及903毫克(5.31毫莫耳)2-溴乙基乙基醚製備381毫克(61%理論值)標題化合物。反應時間在此是24小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.12-4.02(m,4H),3.68(t,2H),3.51(t,2H),3.44(q,2H),3.24(s,3H),2.78(s,3H),1.02(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.03分鐘,m/z=341[M+H]+。
在0℃,將130微升(0.129毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至100毫克(0.257毫莫耳)實例15A的化合物在2毫升無水THF的溶液中。在0℃經1小時後,反應完成。經由加入少量甲醇將過量的氫化鋁鋰破壞。隨後,加入足量的DMF使形成澄清的溶液,然後經由製備級
HPLC(方法8)將其分離成其成份。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到12克(13%理論值)標題化合物。
在0℃,將2.5毫升(2.49毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至1.0克(2.49毫莫耳)實例19A的化合物在30毫升無水THF的溶液中。在0℃經10分鐘後,經由加入1毫升水將過量的氫化鋁鋰破壞。隨後,加入10毫升1M氫氧化鈉溶液。在吸氣下將不溶解的物質過濾並將殘留物用THF充分清洗。將過濾液濃縮至乾。所得的殘留物經由MPLC純化(Biotage管柱,100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯2:1→1:1)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到572毫克(61%理論值)標題化合物。
在-40℃,將0.847毫升(0.847毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至430毫克(0.847毫莫耳)實例23A的化合物在23毫升無水THF的溶液中。在-40℃攪拌30分鐘後,小心加入1毫升10%氫氯酸。使混合物回復至室溫並加入100毫升飽和的氯化鈉溶液。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到235毫克(74%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.32-7.27(m,2H),7.26-7.20(m,3H),5.58(t,1H),4.57(d,2H),4.06(dd,2H),4.03(t,2H),3.61(t,2H),3.24(s,3H),2.84(dd,2H),2.33(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.97分鐘,m/z=375[M+H]+。
在-40℃,將0.73毫升(0.73毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至240毫克(0.73毫莫耳)實例20A的化合物在8.7毫升無水THF的溶液中。在-40℃攪拌30分鐘後,小心加入10%氫氯酸直到呈現透明的溶液。使混合物回復至室溫並加入30毫升飽和的氯化鈉溶液。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,10克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到129毫克(61%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.56(t,1H),4.57(d,2H),4.04(t,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),3.22(s,3H),2.32(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.74分鐘,m/z=285[M+H]+。
在0℃,將1.4毫升(2.75毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至1.0克(2.75毫莫耳)實例21A的化合物在30毫升無水THF的溶液中。在0℃經15分鐘後,經由加入1毫升水將過量的氫化鋁鋰破壞。然後加入10毫升1M氫氧化鈉溶液。加入矽藻土,在吸氣下將不溶解的物質過濾並將殘留物用THF充分清洗。將過濾液濃縮至乾。所得的殘留物經由MPLC純化(Interchim管柱,120克矽膠,環己烷/醋酸乙酯2:1→1:1)。因為在此方法中所得的產物仍然不是完全的純,經由製備級HPLC(方法10)進行另一次純化。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到得到385克(41%理論值)標題化合物。
在-78℃,將3.4毫升(3.43毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至3.83克(11.4毫莫耳)實例74A的化合物在100毫升無水THF的溶液中。在-78℃攪拌15分鐘後,經由加入2.5毫升水將過量的氫化鋁鋰破壞。然後加入10毫升1M氫氧化鈉溶液。加入矽藻土,使混合物回復至室溫。在吸氣下將不溶解的物質過濾並將殘留物用THF充分清洗。將過濾液先濃縮至乾,然後溶解在100毫升醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。將有機相經由無水硫酸鎂乾燥後濃縮。在室溫將所得的殘留物與各10毫升的環己烷及醋酸乙酯混合物攪拌。在吸氣下過濾並在高真空下乾燥後得到3.12克(78%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.61(t,1H),4.59(d,2H),4.12(t,2H),3.91(q,2H),2.83-2.71(m,2H),2.34(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.80分鐘,m/z=337[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用465毫克(1.23毫莫耳)實例14A的化合物製備210毫克(56%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.64-5.55(m,1H),4.62-4.55(m,3H),4.48(t,1H),4.00(t,2H),3.90(q,2H),2.33(s,3H),2.15-2.07(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.90分鐘,m/z=301[M+H]+。
在-78℃,將0.56毫升(0.56毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至580毫克(1.86毫莫耳)實例78A的化合物在20毫升無水THF的溶液中。在-78℃攪拌120分鐘後,經由加入1毫升水將過量的氫化鋁鋰破壞。然後加入1.66毫升1M氫氧化鈉溶液。加入矽藻土,在吸氣下將不溶解的物質過濾並將殘留物用THF充分清洗。將過濾液濃縮至乾。將所得的殘留物溶解在100毫升醋酸乙酯中。將此溶液用水(100毫升)及飽和的氯化鈉溶液清洗。將有機相經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。得到569毫克(91%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.88分鐘,m/z=301[M+H]+。
在室溫,將16毫克(0.428毫莫耳)硼氫化鈉添加至100毫克(0.285毫莫耳)實例82A的化合物在2.8毫升乙醇的溶液中。經1小時後,小心加入約1毫升1M氫氯酸。隨後,在吸氣下將不溶解的物質過濾並直接經由製備級HPLC(方法12)將過濾液分離成其成份。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到82毫克(81%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.60(t,1H),4.58(d,2H),4.41(t,2H),4.21(t,2H),3.91(q,2H),2.33(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.88分鐘,m/z=353[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法A)中的方法,使用100毫克(0.320毫莫耳)實例17A的化合物得到22毫克(23%理論值)標題化合物。製備級HPLC在此是用方法11進行。
類似於揭示在實例138A(方法B)中的方法,使用2.08克(6.37毫莫耳)實例18A的化合物得到1.04克(52%理論值,95%純度)標題化合物。
在-78℃,將10.1毫升(10.1毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至10.0克(33.7毫莫耳)實例84A的化合物在300毫升無水THF的溶液中。在-78℃經2小時後,將反應混合物短暫溫熱(<5分鐘)至約-30℃並再度冷卻至-78℃,然後經由加入5毫升水將過量的氫化鋁鋰破壞。然後加入30毫升1M氫氧化鈉溶液。加入矽藻土,使混合物回復至室溫,在吸氣下將不溶解的物質過濾並將殘留物用THF充分清洗。將過濾液先濃縮至乾,然後溶解在400毫升醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。將有機相經由無水硫酸鈉乾燥後濃縮。將所得的殘留物在高真空下乾燥後得到9.84克(94%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.55(t,1H),4.57(d,2H),4.04(t,2H),3.90(q,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.33(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.63分鐘,m/z=299[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用260毫克(0.69毫莫耳)實例24A的化合物製備97毫克(44%理論值)標題化合物。轉化在此是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.55(br.s,1H),4.57(s,2H),4.04(t,2H),3.86-3.78(m,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),1.56(sext,2H),0.86(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.94分鐘,m/z=313[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用345毫克(0.92毫莫耳)實例25A的化合物製備169毫克(59%理論值)標題化合物。轉化在此是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.84(ddt,1H),5.59(br.s,1H),5.13-5.02(m,2H),4.57(d,2H),4.46(d,2H),4.04(t,2H),3.63(t,2H),3.23(s,3H),2.32(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.88分鐘,m/z=311[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用280毫克(0.74毫莫耳)實例26A的化合物製備113毫克(45%理論值)標題化合物。轉化在此是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.55(t,1H),5.13(sept,1H),4.56(d,2H),4.00(t,2H),3.62(t,2H),3.26-3.23(m,3H),2.31(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.97分鐘,m/z=313[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用320毫克(0.77毫莫耳)實例27A的化合物製備172毫克(69%理論值)標題化合物。轉化在此是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.56(t,1H),4.91(d,1H),4.56(d,2H),4.08-3.95(m,2H),3.62(t,2H),3.23(s,3H),2.31(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.73(dquin,1H),1.37(d,3H),0.75(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.06分鐘,m/z=327[M+H]+。
將68.4毫克(1.81毫莫耳)硼氫化鈉(溶解在2毫升乙醇中)添加至395毫克(1.2毫莫耳)實例114A的化合物在12毫升THF及38毫升乙醇的溶液中,並將混合物在室溫攪拌。經22小時後,經由加入醋酸將過量的硼氫化鈉破壞。將反應混合物在旋轉蒸發器上非常實質地濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙酯中。將其用水清洗,並將有機相經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到285毫克(72%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.55(br.s,1H),4.57(br.s,2H),4.04(t,2H),3.71(d,2H),3.63(t,2H),3.23(s,3H),2.32(s,3H),2.09-1.98(m,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.04分鐘,m/z=327[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用405毫克(0.92毫莫耳)實例28A的化合物製備197毫克(59%理論值)標題化合物。轉化在此是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.58(t,1H),5.15(ddd,1H),4.57(d,2H),4.44(d,2H),4.03(t,2H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),1.75(d,3H),1.66(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.09分鐘,m/z=339[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用350毫克(0.86毫莫耳)實例29A的化合物製備74毫克(26%理論值)標題化合物。轉化在此是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.56(t,1H),4.57(d,2H),4.05(t,2H),3.76(d,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.33(s,3H),1.23-1.11(m,1H),0.45-0.39(m,2H),0.36-0.30(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.99分鐘,m/z=325[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用305毫克(0.78毫莫耳)實例30A的化合物製備169毫克(66%理論值)標題化合物。轉化在此是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.57(t,1H),4.66(t,1H),4.58(d,2H),4.54(t,1H),4.24(t,1H),4.20-4.16(m,1H),4.05(t,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.32(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.81分鐘,m/z=317[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用435毫克(0.86毫莫耳)實例31A的化合物製備219毫克(68%理論值)標題化合物。轉化在此是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.60(s,1H),4.57(d,2H),4.11(t,2H),4.04(t,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.58(d,2H),2.32(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.02分鐘,m/z=367[M+H]+。
在0℃,總計將0.936毫升(1.12毫莫耳)二異丁基氫化鋁在甲苯中的1.2M溶液添加至100毫克(0.25毫莫耳)實例33A的化合物在10毫升無水THF的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌。反應完成後,小心加入30毫升10%氫氯酸及50毫升飽和的氯化鈉溶液。將此混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物經由層析法純化。得到48毫克(55%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.8分鐘,m/z=329[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用385毫克(0.89毫莫耳)實例34A的化合物製備218毫克(68%理論值)標題化合物。轉化在此是先在-40℃進行45分鐘,然後在室溫持續攪拌直到反應完成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.57(t,1H),5.17(d,1H),4.56(d,2H),4.05-3.97(m,2H),3.91(dd,1H),3.62(t,2H),3.54(dd,1H),3.24(s,3H),3.20(s,3H),2.30(s,3H),1.33(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.91分鐘,m/z=343[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用370毫克(0.83毫莫耳)實例35A的化合物製備205毫克(67%理論值)標題化合物。轉化在此是先在-40℃進行30分鐘,然後在室溫持續攪拌直到反應完成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.58(t,1H),4.57(d,2H),4.11-3.98(m,3H),3.75(dd,1H),3.68-3.60(m,3H),3.23(s,3H),3.21(s,3H),2.32(s,3H),1.05(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.86分鐘,m/z=343[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用305毫克(0.7毫莫耳)實例32A的化合物製備167毫克(71%理論值)標題化合物。轉化在此是先在-40℃進行30分鐘,然後在室溫持續攪拌直到反應完成。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.58(t,1H),4.60-4.51(m,3H),4.42(t,1H),4.04(t,2H),3.98(t,2H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),2.01-1.85(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.87分鐘,m/z=331[M+H]+。
將20.0克(122毫莫耳)2-苯乙基脲[商業化供應;lit.e.g.:L.De Luca,A.Porcheddu,G.Giacomelli,I.Murgia,Synlett 2010 (16),2439-2442]及18.5毫升(122毫莫耳)丙二酸二乙酯溶解在70毫升乙醇中,加入45.5毫升(122毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的20%強度溶液。將混合物在迴流下加熱16小時。然後在旋轉蒸發器上將大部分溶劑移除,並將約100毫升水添加至殘留物中。將不溶解物過濾去除並用濃氫氯酸將過濾液酸化至pH 3-4。此導致產物沈澱,將其在吸氣下過濾並先用水然後用己烷/乙醚1:1清洗。在高真空下乾燥後,得到20.9克(72%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.36(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,3H),3.86(dd,2H),3.62(s,2H),2.77(dd,2H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=233[M+H]+。
將25.0克(284毫莫耳)乙基脲及43毫升(284毫莫耳)丙二酸二乙酯溶解在150毫升乙醇中,並加入106毫升(284毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的20%溶液。將混合物在迴流下加熱1小時,導致形成沈澱。冷卻至室溫後,將沈澱物分離並將過濾液在旋轉蒸發器上將大部分溶劑去除。將約500毫升水添加至殘留物中,並將混合物用5M氫氯酸酸化至pH 3-4。然後將水溶液用約100毫升醋酸乙酯各次萃取三次。經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮
合併的有機萃取液後得到第一份標題化合物(14.1克,31%理論值)。將稍早留下的水相濃縮至體積約250毫升並用5M氫氯酸酸化至pH 1,並加入固體氯化鈉至飽和。將混合物再次用醋酸乙酯萃取並將有機相經由硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。在室溫,將此方法所得的產物與200毫升乙醚攪拌。然後將混合物過濾並將殘留物在高真空下乾燥。此得到第二份之標題化合物(6.0克,13%理論值)。總計得到20.1克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.30(s,1H),3.70(q,2H),3.59(s,2H),1.06(t,3H)。
GC/MS(方法7,ESIpos):Rt=4.28分鐘,m/z=156[M]+。
將31.0克(133毫莫耳)實例157A的化合物懸浮在7毫升中且隨後逐滴加入111毫升(1.19莫耳)三氯氧磷歷時約45分鐘。結束添加後,將反應混合物先加熱至90℃經1小時。此形成透明的溶液。隨後,將反應混合物加熱至150℃經另30分鐘。冷卻後,在旋轉蒸發器上移除大部分未消耗的三氯氧磷。將殘留的棕色油小心到在冰上。當冰融化後,將沈澱的粗產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性,在高真空下乾燥且隨後經由在二氯甲烷中攪拌而純化。在吸氣下再度過濾並乾燥後得到20.4克(61%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.37(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.23-7.19(m,3H),5.90(s,ca.1H),3.93(dd,2H),2.79(dd,2H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=251/253[M+H]+。
在溫度是0℃,將28.8毫升(309毫莫耳)三氯氧磷小心添加至6.6毫升50%乙醇水溶液中。然後,同樣在0℃,逐份加入5.4克(34.6毫莫耳)實例158A的化合物。結束添加後,將反應混合物先在50℃加熱30分鐘在後在100℃經2小時。將混合物冷卻至室溫後,將其倒入約100毫升冰水中。在吸氣下將沈澱的固體過濾並用水清洗。在高真空下乾燥後,得到2.78克(46%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.34(s,1H),5.89(s,ca.1H),3.76(q,2H),1.07(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.42分鐘,m/z=175/177[M+H]+。
在室溫,將16.1毫升(199毫莫耳)吡啶添加至5.0克(19.9毫莫耳)實例159A的化合物在50毫升乙腈的懸浮液中。然後緩慢逐滴加入11.3毫升(79.8毫莫耳)三氟醋酸酐。結束添加後,將混合物在室溫攪拌約另45分鐘。隨後,加入約500毫升水並將混合物用約500毫升醋酸乙酯萃取三次。將
有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗。然後將微細懸浮在萃取液中的固體在吸氣下過濾並用少量醋酸乙酯清洗。將固體在高真空下乾燥並得到第一部份的標題化合物(4.22克,54%理論值)。將所得的過濾液經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮至殘留體積約30毫升。再度在吸氣下將沈澱的固體過濾並在高真空下乾燥後得到第二份標題化合物(2.63克,33%理論值)。總計得到6.85克(88%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.29(d,2H),8.81(t,1H),8.27(t,2H),7.36-7.28(m,4H),7.26-7.22(m,1H),4.02(dd,2H),2.84(dd,2H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=390[M+H]+。
在室溫,將4.6毫升(57.3毫莫耳)吡啶添加至1.0克(5.73毫莫耳)實例160A的化合物在15毫升乙腈的懸浮液中。然後緩慢逐滴加入3.2毫升(22.9毫莫耳)三氟醋酸酐。結束添加後,將混合物在室溫持續攪拌1小時。然後加入約100毫升水,並將混合物各次用約100毫升醋酸乙酯萃取三次。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗後蒸發至乾。將殘留的固體在25毫升二異丙基醚及5毫升醋酸乙酯的混合物中在40℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後,在吸氣下將存在的固體過濾並用少量戊烷清洗。在高真空下乾燥後,得到1.54克(86%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.28(d,2H),8.80(t,1H),8.26(t,2H),3.87(q,2H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.56分鐘,m/z=314[M+H]+。
在室溫,將35毫升(430毫莫耳)吡啶添加至7.5克(43.0毫莫耳)實例160A的化合物在110毫升乙腈的懸浮液中。然後緩慢逐滴加入21.4毫升(172毫莫耳)二氟醋酸酐。結束添加後,將混合物在室溫攪拌另1小時。然後加入約300毫升水,並將混合物各次用約100毫升醋酸乙酯萃取四次。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥後濃縮至乾。在室溫,將殘留的固體在50毫升二異丙基醚及50毫升乙醚的混合物中攪拌。在吸氣下過濾並在高真空下乾燥後,得到6.38克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.20(d,2H),8.80(t,1H),8.25(t,2H),6.97(t,1H),3.89(q,2H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.46分鐘,m/z=296[M+H]+。
在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中,分成兩個反應容器之間,將4.21克(10.8毫莫耳)實例161A的化合物、2.52克(23.8毫莫耳)碳酸鈉及2.4毫升(21.7毫莫耳)硫基醋酸乙酯在26毫升乙醇中的混合物加熱至120℃經1小時。隨後,將兩個批次合併並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。將殘留物溶解在約700毫升醋酸乙酯中並將混合物依序各次用約300毫升半飽和的氯化鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液蒸發。將粗產物經由MPLC純化(Puriflash管柱,100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯5:1→1:1)。合併並將產物餾份蒸發並在高真空下乾燥殘留物,得到3.2克(71%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.61(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.26-7.20(m,3H),4.33(q,2H),4.02(m,2H),2.83(m,2H),1.29(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.12分鐘,m/z=413[M+H]+。
在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中,將4.75克(15.2毫莫耳)實例162A的化合物、3.54克(33.4毫莫耳)碳酸鈉及3.3毫升(30.3毫莫耳)巰基醋酸乙酯在39毫升乙醇中的混合物加熱至120℃經1小
時。然後將混合物在旋轉蒸發器上蒸發至乾。將約200毫升水添加至殘留物中,並將混合物用醋酸稍微酸化(約pH 4)。將混合物各次用約100毫升二氯甲烷萃取三次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥後過濾並蒸發。將粗產物經由MPLC純化(Puriflash管柱,25克矽膠,環己烷/醋酸乙酯3:1→1:1)。合併並將產物餾份蒸發並在高真空下乾燥殘留物,得到2.78克(54%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):11.38(s,1H),4.40(q,2H),4.10(q,2H),1.39(t,3H),1.29(t,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt=2.06分鐘,m/z=337[M+H]+。
將1.5毫升(13.8毫莫耳)巰基醋酸乙酯添加至2.04克(6.92毫莫耳)實例163A的化合物在15毫升乙醇的懸浮液中,將混合物在室溫攪拌5分鐘。然後加入1.61克(15.2毫莫耳)碳酸鈉,並將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中加熱至120℃經1小時。將三個批次合併並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。將殘留物溶解在約300毫升水中,加入醋酸稍微酸化並各次用約100毫升二氯甲烷萃取三次。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留的固體在矽膠管柱上層析(Puriflash,環己烷/醋酸乙酯3:1→1:1)。將產物餾份蒸發並在高真空下乾燥後,得到890毫克(12%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.59(s,1H),7.71(t,1H),4.32(q,2H),3.87(q,2H),1.30(t,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=319[M+H]+。
將1.78克(16.8毫莫耳)碳酸銫添加至3.15克(7.64毫莫耳)實例164A的化合物在60毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入2.12克(15.3毫莫耳)2-溴乙基甲基醚,並將混合物加熱至80℃經5.5小時。冷卻後,將混合物在旋轉蒸發器上濃縮。所得的殘留物在400毫升醋酸乙酯中稠漿化並依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物在Biotage管柱上經由MPLC純化(100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯5:1→1:1)。將產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。此得到第一份2.28克(63%理論值)標題化合物。此外,也得到N-及O-烷基化的產物組成的混合物部份,將其經由製備級HPLC分離(方法8)並得到第二份0.55克(14%理論值)標題化合物。總計得到2.83克(78%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.32-7.28(m,2H),7.25-7.20(m,3H),4.35(q,2H),4.12-4.06(m,4H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),2.85(m,2H),1.30(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.24分鐘,m/z=471[M+H]+。
將1.39克(13.1毫莫耳)碳酸銫添加至2.0克(5.95毫莫耳)實例165A的化合物在40毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入2.66克(11.9毫莫耳)3,3,3-三氟-1-碘丙烷,並將混合物在60℃加熱。經1小時後,加入另2.66克(11.9毫莫耳)3,3,3-三氟-1-碘丙烷。在60℃持續攪拌16小時。冷卻至室溫後,加入約160毫升水並將混合物各次用約80毫升乙醚萃取三次。將合併的有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液蒸發。將粗產物在Puriflash管柱上經由MPLC純化(100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯7:1→1:1)。將產物餾份合併及濃縮,並將殘留物在高真空下乾燥。得到1.86克(72%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):4.41(q,2H),4.20(t,2H),4.08(q,2H),2.73-2.61(m,2H),1.40(t,3H),1.26(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.15分鐘,m/z=433[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用500毫克(1.48毫莫耳)實例165A的化合物及838毫克(4.46毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷製備519毫克(84%理論值)標題化合物。轉化在此是在室溫進行且反應時間是24小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.62(t,1H),4.50(t,1H),4.35(q,2H),4.06(t,2H),3.91(q,2H),2.17-2.02(m,2H),1.30(t,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.28分鐘,m/z=397[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用294毫克(0.92毫莫耳)實例166A的化合物及783毫克(2.77毫莫耳)1,1,1,2,2-五氟-4-碘丁烷製備223毫克(48%理論值)標題化合物。反應時間在此是17小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.91-7.58(m,1H),4.39-4.30(m,2H),4.28-4.20(m,2H),3.92(q,2H),2.83-2.65(m,2H),1.32(t,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.44分鐘,m/z=465[M+H]+。
類似於揭示在實例168A中的方法,使用1.77克(5.26毫莫耳)實例165A的化合物及1毫升(10.5毫莫耳)2-溴乙基甲基醚得到1.34克(64%理論值)標題化合物。反應是在80℃進行2小時,並在MPLC純化中使用的洗提液是環己烷/醋酸乙酯5:1。最終純化時,產物再次是在戊烷/二氯甲烷20:1中攪拌。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.34(q,2H),4.11(t,2H),3.91(q,2H),3.66(t,2H),3.25(s,3H),1.30(t,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.01分鐘,m/z=395[M+H]+。
將1.35克(4.15毫莫耳)碳酸銫添加至880毫克(2.76毫莫耳)實例166A的化合物在12毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌20分鐘。然後加入929毫克(4.15毫莫耳)3,3,3-三氟-1-碘丙烷,並將混合物加熱至80℃經2小時。冷卻至室溫後,將混合物用約100毫升醋酸乙酯稀釋,並依序各次用約100毫升水清洗兩次及用約100毫升飽和的氯化鈉溶液清洗一次。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法9)。將產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到750毫克(63%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.74(t,1H),4.36(q,2H),4.20(t,2H),3.92(q,2H),2.88-2.76(m,2H),1.32(t,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.13分鐘,m/z=415[M+H]+。
類似於揭示在實例86A中的方法,使用2克(6.31毫莫耳)實例166A的化合物及2.71克(18.9毫莫耳)2-溴乙基甲基醚製備1.72克(58%理論值)標題化合物。反應時間在此是12小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.88-7.58(m,1H),4.34(q,2H),4.12(t,2H),3.92(q,2H),3.66(t,2H),3.25(s,3H),1.31(t,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.22分鐘,m/z=377[M+H]+。
在0℃,將5.6毫升(5.63毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至2.65克(5.63毫莫耳)實例167A的化合物在55毫升無水THF的溶液中。在0℃經10分鐘後,經由加入10微升水將過量的氫化鋁鋰破壞。然後加入300微升1M氫氧化鈉溶液。加入少量矽藻土,經2分鐘後加入無水硫酸鎂。隨後,在吸氣下將不溶解的物質過濾並將殘留物用THF充分清洗。將過濾液濃縮至乾。所得的殘留物用戊烷/醋酸乙酯攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥後,得到第一份標題化合物(1.35克,55%理論值)。將過濾液經由蒸發而濃縮並將殘留物經由MPLC純化(Biotage管柱,50克矽膠,環己烷/醋酸乙酯2:1)。當產物餾份濃縮後,將殘留物用戊烷攪拌,在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥後,得到第二份標題化合物(0.56克,23%理論值)。如此總計得到的標題化合物是1.91克(78%理論值)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.32-7.28(m,2H),7.24-7.20(m,3H),6.46(s,1H),4.82(s,2H),4.10-4.05(m,4H),3.62(t,2H),3.25(s,3H),2.84(m,2H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.06分鐘,m/z=429[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法B)中的方法,使用607毫克(1.40毫莫耳)實例168A的化合物得到456毫克(82%理論值)標題化合物。在此MPLC純化是使用Biotage管柱含50克矽膠及環己烷/醋酸乙酯3:1→1:1作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):5.06(m,2H),4.20(dd,2H),4.08(q,2H),2.72-2.60(m,2H),2.53(t,1H),1.26(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=391[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法B)中的方法,使用540毫克(1.31毫莫耳)實例169A的化合物製備360毫克(77%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.48(s,1H),4.82(br.s,2H),4.61(t,1H),4.50(t,1H),4.05(t,2H),3.90(q,2H),2.18-2.00(m,2H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.01分鐘,m/z=355[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用337毫克(0.73毫莫耳)實例170A的化合物製備218毫克(66%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.59-7.27(m,1H),6.28(s,1H),4.83(br.s,2H),4.25-4.17(m,2H),3.92(q,2H),2.81-2.64(m,2H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.23分鐘,m/z=423[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法B)中的方法,使用600毫克(1.52毫莫耳)實例171A的化合物得到420毫克(78%理論值)標題化合物。在此MPLC純化是用環己烷/醋酸乙酯2:1→1:1之洗提液梯度進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.04(dd,2H),4.14(t,2H),4.08(q,2H),3.74(t,2H),3.35(s,3H),2.53(t,1H),1.26(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.83分鐘,m/z=353[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用400毫克(0.96毫莫耳)實例172A的化合物製備295毫克(82%理論值)標題化合物。轉化是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.61-7.26(m,1H),6.30(t,1H),4.82(d,2H),4.16(t,2H),3.91(q,2H),2.86-2.72(m,2H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.09分鐘,m/z=373[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用1.32克(3.51毫莫耳)實例173A的化合物製備1.03克(86%理論值)標題化合物。轉化是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.58-7.27(m,1H),6.23(t,1H),4.80(br.s,2H),4.08(t,2H),3.91(q,2H),3.65(t,2H),3.25(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.95分鐘,m/z=335[M+H]+.
將1.30克(3.03毫莫耳)實例174A的化合物溶解在13毫升氯仿中,並加入443微升(6.07毫莫耳)亞硫醯氯。將反應混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中加熱至80℃經30分鐘。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將所得的殘留物用甲苯溶解兩次且各次再濃縮。在高真空下乾燥後,得到1.34克(99%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.33-7.28(m,2H),7.25-7.20(m,3H),5.15(s,2H),4.09-4.04(m,4H),3.63(t,2H),3.25(s,3H),2.84(m,2H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.22分鐘,m/z=447/449[M+H]+。
類似於揭示在實例181A中的方法,使用580毫克(1.48毫莫耳)實例175A的化合物及217微升(2.97毫莫耳)亞硫醯氯得到505毫克(83%理論值)
標題化合物。此外,產物的純化在此是經由MPLC進行(Biotage管柱,50克矽膠,環己烷/醋酸乙酯梯度10:1→5:1)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):4.90(s,2H),4.19(dd,2H),4.08(q,2H),2.73-2.60(m,2H),1.26(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.13分鐘,m/z=409/411[M+H]+。
將355毫克(1毫莫耳)實例176A的化合物溶解在3.55毫升氯仿中,並加入241毫克(2毫莫耳)亞硫醯氯。將混合物在微波爐裝置中在溫度是80℃加熱30分鐘。然後將冷卻至室溫的溶液在旋轉蒸發器上濃縮。使用矽膠管柱層析殘留物(Biotage,50克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯)。得到343毫克(89%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.16(d,1H),4.62(t,1H),4.50(t,1H),4.03(t,2H),3.90(q,2H),2.17-2.02(m,2H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.24分鐘,m/z=373[M+H]+。
類似於揭示在實例181A中的方法,使用376毫克(10.7毫莫耳)實例178A的化合物及234微升(3.20毫莫耳)亞硫醯氯得到395毫克(99%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.14(s,2H),4.08(t,2H),3.91(q,2H),3.66(t,2H),3.25(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.97分鐘,m/z=371/373[M+H]+。
將1.48克(3.65毫莫耳)實例179A的化合物溶解在120毫升氯仿中,並加入3.53克(3.65毫莫耳)氧化錳(IV)。將混合物在室溫攪拌16小時。然後在吸氣下將其經由Celite過濾並將過濾液濃縮至乾。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到1.31克(85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.19(s,1H),7.85-7.57(m,1H),4.22(t,2H),3.93(q,2H),2.88-2.75(m,2H),1.15(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.25分鐘,m/z=371[M+H]+。
將1.02克(3.03毫莫耳)實例180A的化合物溶解在50毫升氯仿中,並加入2.93克(30.35毫莫耳)氧化錳(IV)。將混合物在室溫攪拌22小時。然後在吸氣下將其經由Celite過濾並將過濾液濃縮至乾。得到993毫克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.18(s,1H),7.86-7.54(m,1H),4.15(t,2H),3.92(q,2H),3.67(t,2H),3.25(s,3H),1.15(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.13分鐘,m/z=333[M+H]+。
在2.50克(8.16毫莫耳)實例55A的化合物在40毫升氯仿的溶液中,在0℃逐份加入總計1.48克(8.16毫莫耳)N-溴代琥珀醯亞胺(NBS)歷時約15分鐘。隨後,將冷卻浴移除並在室溫持續攪拌。經約16小時後,將混合物用二氯甲烷稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將所得的殘留物在吸氣下經由矽膠過濾並用5:1環己烷/醋酸乙酯作為洗提液而純化。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥殘留物。得到2.92克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.09(t,2H),3.91(q,2H),2.88-2.69(m,2H),2.37(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt=1.48分鐘,m/z=385/387[M+H]+。
2-第三丁氧基-2-酮基乙基溴化鋅之製備:在最初加入的6.36克(97.4毫莫耳)鋅粉於97.5毫升無水乙醚中,在室溫逐滴加入235微升(1.85毫莫耳)氯三甲基矽烷。經15分鐘後,將混合物加熱至迴流,且隨後在沒有外界熱供應而使混合物保持沸騰之方式下逐滴加入14.4毫升(97.4毫莫耳)溴醋酸第三丁酯。逐滴加入停止後,在迴流下持續加熱另90分鐘。冷卻後得到溶液其用於下一個步驟。
偶合反應以製備標題化合物:在2.50克(6.49毫莫耳)實例187A的化合物在25毫升無水THF的溶液中,在室溫加入28毫升(約26.0毫莫耳)先前製備的2-第三丁氧基-2-酮基乙基溴化鋅之溶液,然後加入346毫克(0.487毫莫耳)Q-Phos及297毫克(0.324毫莫耳)參(二亞芐基丙酮)二鈀並將混合物在60℃攪拌約16小時。冷卻至室溫後,加入水並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Puriflash管柱,340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯20:1→7:1)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到1.95克(71%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.11(t,2H),3.91(q,2H),3.77(s,2H),2.85-2.70(m,2H),2.33(s,3H),1.42(s,9H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.26分鐘,m/z=421[M+H]+。
將1.74克(4.14毫莫耳)實例188A的化合物溶解在100毫升二氯甲烷中,並加入50毫升三氟醋酸。將反應混合物在室溫攪拌2小時後,在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物在20毫升戊烷及5毫升二氯甲烷的混合物中在室溫攪拌90分鐘。在吸氣下過濾並將固體在高真空下乾燥後,得到1.46克(96%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.68(br.s,1H),4.11(t,2H),3.91(q,2H),3.79(s,2H),2.85-2.68(m,2H),2.33(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=365[M+H]+。
在500毫克(1.42毫莫耳)實例74A的化合物在4.2毫升THF的溶液中加入261微升(4.26毫莫耳)羥基胺溶液(50%在水中)。將反應混合物在室溫攪拌約16小時後,加入25毫升水,且產物沉澱出來。將產物在吸氣下過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。得到495毫克(99%理論值)標題化合物之E/Z異構物混合物(約9:1)。
1H-NMR(主要異構物;400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.17(s,1H),7.97(s,1H),4.16(t,2H),3.92(q,2H),2.85-2.73(m,2H),2.62(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(主要異構物;方法6,ESIpos):Rt=1.62分鐘,m/z=350[M+H]+。
在2.0克(6.75毫莫耳)實例84A的化合物在20毫升THF的溶液中加入1.2毫升(20.2毫莫耳)羥基胺溶液(50%在水中)。將反應混合物在室溫攪拌約16小時後,將沈澱的固體在吸氣下過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。此得到第一份之1.46克標題化合物。將過濾液用約20毫升二氯甲烷稀釋並依序各次用10毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液萃取。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾,濃縮並在高真空下乾燥。此得到第二份之0.50克標題化合物。在此方法中,總計得到1.96克(90%理論值,96%純度)標題化合物之E/Z異構物混合物(約8:1)。
1H-NMR(主要異構物;400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.10(s,1H),7.94(s,1H),4.08(t,2H),3.91(q,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.60(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(主要異構物;方法5,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=312[M+H]+。
類似於揭示在實例191A中的方法,使用420毫克(1.41毫莫耳)實例104A的化合物及259微升(4.22毫莫耳)羥基胺溶液(50%在水中)得到404毫克(92%理論值)標題化合物之E/Z異構物混合物(約9:1)。
1H-NMR(主要異構物;400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.11(s,1H),7.94(s,1H),5.14(sept,1H),4.84-4.64(dt,2H),4.30-4.14(dt,2H),2.60(s,3H),1.42(d,6H)。
LC/MS(主要異構物;方法1,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=314[M+H]+。
在488毫克(1.40毫莫耳)實例103A的化合物在4.2毫升THF的溶液中加入257微升(4.20毫莫耳)羥基胺溶液(50%在水中)。在室溫攪拌1小時後,將混合物用約10毫升二氯甲烷稀釋並依序各次用10毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液萃取。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾,濃縮並在高真空下乾燥。得到486毫克(95%理論值)標題化合物之E/Z異構物混合物(約6:1)。
1H-NMR(主要異構物;400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.15(s,1H),7.96(s,1H),5.14(sept,1H),4.13(t,2H),2.86-2.69(m,2H),2.60(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(主要異構物;方法1,ESIpos):Rt=1.01分鐘,m/z=364[M+H]+。
類似於揭示在實例191A中的方法,使用400毫克(1.24毫莫耳)實例106A的化合物及228微升(3.72毫莫耳)羥基胺溶液(50%在水中)得到395毫克(95%理論值)標題化合物之E/Z異構物混合物(約5:1)。
1H-NMR(主要異構物;400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.06(s,1H),7.93(s,1H),5.15(sept,1H),5.07-4.96(m,1H),4.54-4.34(m,2H),4.25-4.07(m,2H),2.75-2.63(m,1H),2.59(s,3H),2.50-2.43(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),1.41(d,6H)。
LC/MS(主要異構物;方法1,ESIpos):Rt=0.80分鐘,m/z=338[M+H]+。
類似於揭示在實例193A中的方法,使用334毫克(0.925毫莫耳)實例107A的化合物及170微升(2.77毫莫耳)羥基胺溶液(50%在水中)得到328
毫克(98%理論值,97%純度)標題化合物之E/Z異構物混合物(約6:1)。反應時間在此是3.5小時。
1H-NMR(主要異構物;400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.05(s,1H),7.93(s,1H),5.15(sept,1H),4.31-4.15(m,1H),4.06(dd,1H),3.83-3.70(m,2H),3.67-3.55(m,1H),2.59(s,3H),2.08-1.73(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.41(dd,6H)。
LC/MS(主要異構物;方法1,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=352[M+H]+。
類似於揭示在實例193A中的方法,使用299毫克(0.863毫莫耳)實例108A的化合物及159微升(2.59毫莫耳)羥基胺溶液(50%在水中)得到290毫克(79%理論值,80%純度)標題化合物之E/Z異構物混合物(約6:1)。反應時間在此是約16小時。
1H-NMR(主要異構物;400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.12(s,1H),7.94(s,1H),5.13(sept,1H),4.63(dd,2H),4.45(t,2H),4.23(d,2H),3.48-3.41(m,1H),2.59(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(主要異構物;方法1,ESIpos):Rt=0.81分鐘,m/z=338[M+H]+。
類似於揭示在實例191A中的方法,使用407毫克(1.53毫莫耳)實例109A的化合物及281微升(4.59毫莫耳)羥基胺溶液(50%在水中)得到402毫克(86%理論值,91%純度)標題化合物之E/Z異構物混合物(約13:1)。反應時間在此是1小時。
1H-NMR(主要異構物;400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.09(s,1H),7.93(s,1H),5.15(sept,1H),3.43(s,3H),2.60(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(主要異構物;方法1,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=282[M+H]+。
將600毫克(1.95毫莫耳)實例143A的化合物溶解在9毫升THF中並冷卻至0℃。加入767毫升(2.73毫莫耳)二苯基膦醯基疊氮化物且隨後將混合物在0℃攪拌5分鐘。隨後,加入356毫克(2.34毫莫耳)1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯,並將反應混合物在室溫持續攪拌67小時。然後將混合物與水(75毫升)混合並用醋酸乙酯萃取。將水相再次用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。使用矽膠管柱層析殘留物(Biotage,25克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到541毫克標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.67(s,2H),4.04(t,2H),3.90(q,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.41(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.15分鐘,m/z=324[M+H]+。
在495毫克(1.42毫莫耳)實例190A的化合物在35毫升甲醇的溶液中加入295微升(3.54毫莫耳)濃氫氯酸及45毫克在碳上的鈀(10%)。隨後,在室溫及氫氣壓是1巴進行氫化2.5小時。隨後經由少量矽藻土過濾將觸媒移除並在旋轉蒸發器上將過濾液濃縮。在高真空下乾燥產物後得到526毫克(89%理論值,90%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.29(br.s,3H),4.21(m,2H),4.13(t,2H),3.92(q,2H),2.88-2.71(m,2H),2.46(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.54分鐘,m/z=319[M+H-NH3]+.
將260毫克(0.710毫莫耳,85%純度)實例191A的化合物,溶解在15毫升甲醇中,添加至169毫克(0.710毫莫耳)氯化鎳(II)六水合物及27毫克(0.710毫莫耳)硼氫化鈉在10毫升甲醇的溶液中。隨後,加入另146毫克(3.91毫莫耳)固體硼氫化鈉。在室溫攪拌10分鐘後,在吸氣下經由少量矽藻土過濾將反應混合物之固體成份去除。在旋轉蒸發器上將過濾液濃縮。將殘留物與氨水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。在高真空下乾燥後,得到210毫克(79%理論值,80%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.04(t,2H),3.90(q,2H),3.82(s,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.31(s,3H),1.11.(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.45分鐘,m/z=298[M+H]+。
在1.45克(4.65毫莫耳)實例191A的化合物在145毫升甲醇的溶液中加入970微升(11.6毫莫耳)濃氫氯酸及145毫克在碳上的鈀(10%)。隨後,在室溫及氫氣壓是1巴進行氫化4.5小時。隨後經由少量矽藻土過濾將觸媒移除並在旋轉蒸發器上將過濾液濃縮。在高真空下乾燥產物後得到1.52克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.25(br.s,3H),4.18(br.s,2H),4.04(t,2H),3.91(q,2H),3.66(t,2H),3.25(s,3H),2.45(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt=0.58分鐘,m/z=298[M+H]+。
在540毫克(1.6毫莫耳)實例198A的化合物在28.3毫升THF的溶液中加入272毫克(3.57毫莫耳)三甲基膦,並將混合物在室溫攪拌2小時。然後加入3.56毫升25%氨水溶液並在室溫持續攪拌3小時。然後將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物與甲苯混合並再度濃縮。將所得的物質經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到359毫克(65%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.26(s,1H),4.04(t,2H),3.94-3.86(m,4H),3.64(t,2H),2.34(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.59分鐘。
類似於揭示在實例201A中的方法,使用401毫克(1.28毫莫耳)實例192A的化合物得到379毫克(83%理論值,94%純度)標題化合物。反應時間在此是4小時;經由蒸發濃縮後,將產物與環己烷/醋酸乙酯(10:1)攪拌而純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.16(br.s,3H),5.14(sept,1H),4.88-4.62(dt,2H),4.29-4.10(dt,2H),4.19(s,2H),2.43(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.53分鐘,m/z=283[M+H-NH3]+。
類似於揭示在實例201A中的方法,使用473毫克(1.30毫莫耳)實例193A的化合物得到469毫克(98%理論值)標題化合物。經由蒸發濃縮後,將產物與環己烷/醋酸乙酯(10:1)攪拌而純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.14(br.s,3H),5.13(sept,1H),4.21(br.s,2H),4.10(t,2H),2.86-2.69(m,2H),2.44(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.57分鐘,m/z=333[M+H-NH3]+。
類似於揭示在實例200A中的方法,使用372毫克(1.10毫莫耳)實例194A的化合物得到290毫克(69%理論值,85%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.14(sept,1H),5.05-4.93(m,1H),4.53-4.36(m,2H),4.12(d,2H),2.75-2.63(m,1H),2.52-2.43(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.29(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.49分鐘,m/z=307[M+H-NH3]+。
類似於揭示在實例201A中的方法,使用320毫克(0.883毫莫耳)實例195A的化合物得到267毫克(71%理論值,88%純度)標題化合物。反應時間在此是5小時;經由蒸發濃縮後,將產物與環己烷/醋酸乙酯(10:1)攪拌而純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.13(br.s,3H),5.14(sept,1H),4.28-4.15(m,3H),4.09(dd,1H),3.83-3.72(m,1H),3.69-3.56(m,2H),2.43(s,3H),2.06-1.95(m,1H),1.94-1.76(m,2H),1.74-1.59(m,1H),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.59分鐘,m/z=321[M+H-NH3]+。
類似於揭示在實例200A中的方法,使用279毫克(0.663毫莫耳)實例196A的化合物得到216毫克(70%理論值,70%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.12(sept,1H),4.68-4.57(m,2H),4.49-4.39(m,2H),4.18(d,2H),3.81(s,1H),3.43(dt,1H),2.29(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.50分鐘,m/z=307[M+H-NH3]+。
類似於揭示在實例200A中的方法,使用20毫克(0.066毫莫耳)實例197A的化合物得到16毫克(91%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.49分鐘,m/z=251[M+H-NH3]+。
將570毫克(1.71毫莫耳)實例73A的化合物溶解在10毫升甲醇及4毫升二氯甲烷的混合物中。隨後,在室溫逐份加入457微升(6.83毫莫耳)1,2-二胺基乙烷、391微升(6.83毫莫耳)醋酸及429毫克(6.83毫莫耳)氰基硼氫化鈉歷時約2小時。將反應混合物在室溫攪拌3天後,將其與2M氫氧化鈉溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到730毫克(83%理論值,71%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.41分鐘,m/z=365[M+H]+。
將330毫克(0.89毫莫耳)實例74A的化合物溶解在7.36毫升甲醇及3.16毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入240微升(3.59毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及205微升(3.59毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘後,加入237毫克(3.59毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌20小時後,將其與30毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到369毫克(83%理論值,77%純度)標題化合物且不再純化而用於後續反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.57分鐘,m/z=319[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用200毫克(2.30毫莫耳)實例75A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備310毫克(96%理論值,70%純度)標題化合物。反應時間在此是約18小時。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.50分鐘,m/z=393[M+H]+。
將235毫克(0.77毫莫耳)實例76A的化合物溶解在15.74毫升甲醇及7.5毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入520微升(7.74毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及178微升(3.11毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘後,加入206毫克(3.11毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌16小時後,將其與50毫升水混合(pH 9-10)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到353毫克(85%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.55分鐘,m/z=347[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用252毫克(0.886毫莫耳)實例77A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備292毫克(86%理論值,86%純度)標題化合物。反應時間在此是2天。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.26分鐘,m/z=329[M+H]+。
將150毫克(0.49毫莫耳)實例78A的化合物溶解在4.04毫升甲醇及1.73毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入132微升(1.97毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及113微升(1.97毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘後,加入130毫克(1.97毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌2小時後,將其與5毫升2M氫氧化鈉溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃
取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到116毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O,δ/ppm):4.59(t,1H),4.47(t,1H),3.99(t,2H),3.89(q,2H),3.80(s,2H),2.85-2.79(m,2H),2.73-2.67(m,2H),2.35(s,2H),2.16-1.97(m,2H),1.10(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.52分鐘;m/z=343[M+H]+,283[M+H-C2H8N2]+。
將216毫克(0.68毫莫耳)實例79A的化合物溶解在13.86毫升甲醇及6.6毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入458微升(6.85毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及157微升(2.74毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入181毫克(2.74毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌92小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到250毫克(47%理論值,46%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.59分鐘,m/z=297[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用215毫克(0.621毫莫耳)實例80A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備246毫克(86%理論值,84%純度)標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.43分鐘,m/z=391[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用408毫克(1.24毫莫耳)實例81A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備548毫克(97%理論值,82%純度)標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.42分鐘,m/z=373[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用200毫克(0.571毫莫耳)實例82A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備288毫克(99%理論值,78%純度)標題化合物。反應時間在此是約18小時。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt=0.97分鐘,m/z=395[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用200毫克(0.546毫莫耳)實例83A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備271毫克(96%理論值,80%純度)標題化合物。反應時間在此是約18小時。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt=1.09分鐘,m/z=411[M+H]+。
將40.0克(135毫莫耳)實例84A的化合物溶解在1120毫升甲醇及440毫升二氯甲烷的混合物中。隨後,在室溫逐份加入54.1毫升(810毫莫耳)1,2-二胺基乙烷、31毫升(540毫莫耳)醋酸及33.9克(540毫莫耳)氰基硼氫化鈉歷時約6小時。將反應混合物在室溫攪拌6天後,將其與1000毫升2M氫氧化鈉溶液混合並總計用2800毫升醋酸乙酯萃取四次。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到45.9克(69%理論值,69%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.04(t,2H),3.90(q,2H),3.79(s,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.69-2.62(m,2H),2.59-2.56(m,2H),2.34(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=281[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用215毫克(0.686毫莫耳)實例85A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備255毫克(82%理論值,79%純度)標題化合物。反應時間在此是約92小時。
LC/MS(方法3):Rt=0.54分鐘,m/z=295[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用169毫克(0.495毫莫耳)實例86A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備206毫克(75%理論值,67%純度)標題化合物。反應時間在此是約64小時。
LC/MS(方法3):Rt=0.59分鐘,m/z=369[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用325毫克(1.05毫莫耳)實例87A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備425毫克(98%理論值,86%純度)標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.37分鐘,m/z=295[M+H-C2H8N2]+。
將375毫克(1.1毫莫耳)實例88A的化合物溶解在18.15毫升甲醇及7.83毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入740微升(11.06毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及253微升(4.42毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘後,加入293毫克(4.42毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌65小時後,將其與50毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到339毫克(64%理論值,63%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.48分鐘,m/z=293[M+H-C2H8N2]+。
將1.36克(4.20毫莫耳)實例89A的化合物溶解在40毫升甲醇及15毫升二氯甲烷的混合物中。隨後,在室溫逐份加入1.01克(16.8毫莫耳)1,2-二胺基乙烷、962微升(16.8毫莫耳)醋酸及1.06克(16.8毫莫耳)氰基硼氫化鈉歷時約4小時。將反應混合物在室溫攪拌2天後,將其與2M氫氧化鈉溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到2.12克(76%理論值,75%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.39分鐘,m/z=367[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用585毫克(1.739毫莫耳)實例90A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備642毫克(84%理論值,87%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.59分鐘,m/z=381[M+H]+。
將82毫克(0.266毫莫耳)實例91A的化合物溶解在2.3毫升甲醇及0.9毫升二氯甲烷的混合物中。隨後,在室溫逐份加入71微升(1.06毫莫耳)1,2-二胺基乙烷、61微升(1.06毫莫耳)醋酸及67毫克(1.06毫莫耳)氰基硼氫化鈉歷時約2小時。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其與2M氫氧化鈉溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到110毫克(93%理論值,80%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.26分鐘,m/z=353[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用182毫克(0.565毫莫耳)實例92A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備215毫克(91%理論值,87%純度)標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.33分鐘,m/z=367[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用300毫克(1.19毫莫耳)實例93A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備380毫克(82%理論值,76%純度)標題化合物。反應時間在此是約18小時。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.21分鐘,m/z=237[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用300毫克(1.13毫莫耳)實例94A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備380毫克(88%理論值,81%純度)標題化合物。反應時間在此是約18小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):3.92(q,2H),3.90(q,2H),3.80(s,2H),2.72-2.63(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.35(s,3H),1.25(t,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.26分鐘,m/z=251[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用198毫克(0.706毫莫耳)實例95A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備287毫克(88%理論值,70%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):3.96-3.74(m,6H),2.78-2.72(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.35(s,3H),1.77-1.64(m,2H),1.11(t,3H),0.91(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.41分鐘,m/z=325[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用300毫克(1.02毫莫耳)實例96A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備388毫克(73%理論值,65%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):3.89(m,4H),3.80(s,2H),2.73-2.65(m,2H),2.61-2.58(m,2H),2.35(s,3H),1.72-1.59(m,2H),1.39-1.30(m,2H),1.11(t,3H),0.92(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.50分鐘,m/z=339[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用300毫克(0.973毫莫耳)實例97A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備368毫克(96%理論值,90%純度)標題化合物。反應時間在此是約18小時。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.56分鐘,m/z=353[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用272毫克(0.844毫莫耳)實例98A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備370毫克(89%理論值,75%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.77分鐘,m/z=367[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用300毫克(0.979毫莫耳)實例99A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備350毫克(92%理論值,90%純度)標題化合物。反應時間在此是4天。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.44分鐘,m/z=291[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用300毫克(1.08毫莫耳)實例100A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備289毫克(80%理論值,80%純度)標題化合物。反應時間在此是5天。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.17分鐘,無游離化。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用380毫克(1.34毫莫耳)實例101A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備492毫克(94%理論值,82%純度)標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.42分鐘,m/z=379[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用434毫克(1.40毫莫耳)實例102A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備665毫克(99%理論值,73%純度)標題化合物。反應時間在此是5天。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.15分鐘,無游離化。
將600毫克(1.65毫莫耳)實例110A的化合物溶解在13.59毫升甲醇及5.84毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入1.77毫升(26.49毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及569微升(9.93毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘後,加入657毫克(9.93毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在70℃攪拌24小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到228毫克(32%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.56-8.24(m,1H),4.12(t,2H),3.82(br.s,3H),3.71(d,3H),2.84-2.64(m,6H),2.35(s,3H),2.03(dquin,1H),0.84(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.74分鐘,m/z=407[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用465毫克(1.49毫莫耳)實例112A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備528毫克(75%理論值,75%純度)標題化合物。反應時間在此是5天。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt=0.56分鐘,m/z=297[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用320毫克(0.941毫莫耳)實例113A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備446毫克(74%理論值,58%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.64分鐘,m/z=371[M+H]+。
將500毫克(1.49毫莫耳)實例114A的化合物溶解在30.28毫升甲醇及14.43毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入999微升(14.95毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及342微升(5.98毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘後,加入395毫克(5.98毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌89小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液
用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到580毫克(73%理論值,70%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.63分鐘,m/z=369[M+H]+。
將845毫克(2.51毫莫耳)實例116A的化合物溶解在50.87毫升甲醇及24.24毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入1.68毫升(25.12毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及575微升(10.04毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘後,加入664毫克(10.04毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌65小時後,將其與250毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到1.22克(86%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.62分鐘,m/z=381[M+H]+。
將498毫克(1.42毫莫耳)實例117A的化合物溶解在13毫升甲醇及5毫升二氯甲烷的混合物中。隨後在室溫逐份加入380微升(5.68毫莫耳)1,2-二胺基乙烷、325微升(5.68毫莫耳)醋酸及357毫克(5.68毫莫耳)氰基硼氫化鈉歷時約4小時。將反應混合物在室溫攪拌2天後,將其與2M氫氧化鈉溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到710毫克(98%理論值,79%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.50分鐘,m/z=395[M+H]+。
將75毫克(0.223毫莫耳)實例118A的化合物溶解在2毫升甲醇及0.8毫升二氯甲烷的混合物中。隨後在室溫逐份加入60微升(0.892毫莫耳)1,2-二胺基乙烷、51微升(0.892毫莫耳)醋酸及56毫克(0.892毫莫耳)氰基硼氫化鈉歷時約2小時。將反應混合物在室溫攪拌3天後,將其與2M氫氧化
鈉溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到84毫克(70%理論值,70%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.47分鐘,m/z=381[M+H]+。
類似於揭示在實例209A中的方法,使用170毫克(0.606毫莫耳)實例119A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備195毫克(80%理論值,80%純度)標題化合物。反應時間在此是5天。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.48分鐘,m/z=265[M+H-C2H8N2]+。
將380毫克(0.979毫莫耳)實例120A的化合物溶解在19.82毫升甲醇及9.44毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入654微升(9.78毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及224微升(3.91毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘後加入258毫克(3.91毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌89小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到526毫克(約80%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.68分鐘,m/z=433[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用450毫克(1.27毫莫耳)實例121A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備521毫克(74%理論值,72%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.64分鐘,m/z=397[M+H]+。
將382毫克(1.09毫莫耳)實例122A的化合物溶解在18.11毫升甲醇及7.71毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入729微升(10.9毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及250微升(1.05毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入288毫克(4.36毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌112小時後,將其與50毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到408毫克(62%理論值,66%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.60分鐘,m/z=395[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用198毫克(0.538毫莫耳)實例123A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備227毫克(69%理論值,64%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.64分鐘,m/z=409[M+H]+。
將605毫克(1.67毫莫耳)實例124A的化合物溶解在33.82毫升甲醇及16.11毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入1.11毫升(16.69毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及382微升(6.68毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入442毫克(6.68毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌89小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到855毫克(約75%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.55分鐘,m/z=407[M+H]+。
將685毫克(1.82毫莫耳)實例125A的化合物溶解在36.86毫升甲醇及17.56毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入1.217毫升(18.2毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及417微升(7.28毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入481毫克(7.28毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌65小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到855毫克(90%理論值,81%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.63分鐘,m/z=421[M+H]+。
將209毫克(0.577毫莫耳)實例126A的化合物溶解在11.68毫升甲醇及5.56毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入386微升(5.76毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及132微升(2.31毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入152毫克(2.31毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌89小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到218毫克(31%理論值,34%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.58分鐘,m/z=407[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用400毫克(1.28毫莫耳)實例127A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備508毫克(49%理論值,44%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.53分鐘,m/z=351[M+H]+。
將315毫克(0.815毫莫耳)實例128A的化合物溶解在17.23毫升甲醇及8.21毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入569微升(8.5毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及195微升(3.4毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入225毫克(3.4毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌90小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物
在高真空下乾燥後,得到402毫克(81%理論值,71%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.61分鐘,m/z=415[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用300毫克(0.879毫莫耳)實例129A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備395毫克(99%理論值,84%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.54分鐘,m/z=379[M+H]+。
將300毫克(0.894毫莫耳)實例130A的化合物溶解在18.1毫升甲醇及8.62毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入597微升(8.93毫莫耳)1,2-
二胺基乙烷及205微升(3.57毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入236毫克(3.57毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌64小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到356毫克(76%理論值,72%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.48分鐘,m/z=377[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用185毫克(0.518毫莫耳)實例131A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備240毫克(89%理論值,75%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.58分鐘,m/z=391[M+H]+。
將330毫克(0.939毫莫耳)實例132A的化合物溶解在19毫升甲醇及9毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入628微升(9.39毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及215微升(3.75毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入248毫克(3.75毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌60小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到446毫克(96%理論值,79%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.51分鐘,m/z=389[M+H]+。
將515毫克(1.437毫莫耳)實例133A的化合物溶解在29.1毫升甲醇及13.87毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入961微升(14.37毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及329微升(5.74毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入380毫克(5.74毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃
攪拌67小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到667毫克(72%理論值,63%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.55分鐘,m/z=403[M+H]+。
將197毫克(0.571毫莫耳)實例134A的化合物溶解在11.56毫升甲醇及5.51毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入382微升(5.71毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及131微升(2.28毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入151毫克(2.28毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌63小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到171毫克(51%理論值,67%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.51分鐘,m/z=389[M+H]+。
將357毫克(1.08毫莫耳)實例136A的化合物溶解在21.93毫升甲醇及10.45毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入724微升(10.83毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及248微升(4.33毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入286毫克(4.33毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌112小時後,將其與100毫升水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到597毫克(73%理論值,49%純度)標題化合物且不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.49分鐘,m/z=371[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用355毫克(1.01毫莫耳)實例136A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備287毫克(42%理論值,58%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.54分鐘,m/z=385[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用300毫克(0.81毫莫耳)實例185A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備370毫克(24%理論值,22%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.74分鐘,m/z=415[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用300毫克(0.894毫莫耳)實例186A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備345毫克(15%理論值,15%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.62分鐘,m/z=377[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用300毫克(0.894毫莫耳)實例84A的化合物及外消旋性1,2-二胺基丙烷製備411毫克(79%理論值,69%純度)標題化合物。
LC/MS(方法3):Rt=0.53分鐘,m/z=355[M+H]+。
將150毫克(0.413毫莫耳,92%純度)實例74A的化合物溶解在10毫升甲醇中,並加入65毫克(0.619毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺。然後將混合物在70℃加熱4小時。冷卻至室溫後,加入276毫克(1.24毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫持續攪拌。經18小時後,加入另65毫克(0.619毫莫
耳)2,2-二甲氧基乙胺,且30分鐘後加入另276毫克(1.24毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。再經18小時並在室溫攪拌36小時後,再次加入同量的2,2-二甲氧基乙胺及三乙醯氧基硼氫化鈉。最後將反應混合物在迴流下加熱3小時。冷卻至室溫後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液蒸發至乾。所得的殘留物經由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到115毫克(62%理論值,95%純度)標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.63分鐘,m/z=424[M+H]+。
將300毫克(0.922毫莫耳,91%純度)實例84A的化合物溶解在21毫升二氯甲烷中,並加入145毫克(1.38毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至迴流經1小時。冷卻至室溫後,加入586毫克(2.76毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫持續攪拌。經18小時後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液蒸發至乾。所得的殘留物在矽膠上經由層析純化,用環己烷/醋酸乙酯2:1且隨後用二氯甲烷/甲醇20:1作為洗
提液。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到300毫克(78%理論值,93%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.41(t,1H),4.03(t,2H),3.90(q,2H),3.82(s,2H),3.63(t,2H),3.26(s,6H),3.24(s,3H),2.62(d,2H),2.33(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.53分鐘,m/z=281[M+H-C4H11NO2]+。
類似於揭示在實例268A中的方法,使用250毫克(0.680毫莫耳,91%純度)實例74A的化合物及162毫克(1.36毫莫耳)外消旋性2-胺基丙醛二甲基乙縮醛製備214毫克(71%理論值)標題化合物。層析在此是使用Biotage Isolera One系統配備Biotage管柱(SNAP KP-Sil,50克矽膠)及環己烷/醋酸乙酯1:2作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.17-4.07(m,3H),3.90(q,2H),3.87(s,2H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),2.84-2.67(m,3H),2.34(s,3H),1.11(t,3H),0.97(d,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=1.88分鐘,m/z=438[M+H]+。
類似於揭示在實例268A中的方法,使用250毫克(0.844毫莫耳)實例84A的化合物及201毫克(1.69毫莫耳)外消旋性2-胺基丙醛二甲基乙縮醛製備154毫克(45%理論值)標題化合物。層析在此是使用Biotage Isolera One系統配備Biotage管柱(SNAP KP-Sil,25克矽膠)及環己烷/醋酸乙酯1:2作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.13(d,1H),4.03(t,2H),3.90(q,2H),3.85(s,2H),3.63(t,2H),3.33(s,3H),3.31(s,3H),3.30(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.33(s,3H),1.11(t,3H),0.97(d,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=1.58分鐘,m/z=400[M+H]+。
類似於揭示在實例268A中的方法,使用250毫克(0.748毫莫耳)實例74A的化合物及175毫克(1.50毫莫耳)2-(胺基甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊烷製備344毫克(85%理論值,81%純度)標題化合物。在此免除層析純化。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.61分鐘,m/z=436[M+H]+。
類似於揭示在實例268A中的方法,使用250毫克(0.844毫莫耳)實例84A的化合物及197毫克(1.69毫莫耳)2-(胺基甲基)-2-甲基-1,3-二氧戊烷製備340毫克(84%理論值,83%純度)標題化合物。在此免除層析純化。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.51分鐘,m/z=398[M+H]+.
在154毫克(0.364毫莫耳)實例267A的化合物在6毫升甲醇的溶液中,在室溫先加入68毫克(0.836毫莫耳)氰酸鉀,隨後加入53微升(0.618毫莫耳)過氯酸(70%在水中)。經1小時後,將反應混合物與飽和的碳酸氫納水溶液混合後用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物在高真空下乾燥後,得到103毫克(47%理論值,78%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt=2.45分鐘,m/z=467[M+H]+。
類似於揭示在實例273A中的方法,使用300毫克(0.724毫莫耳,93%純度)實例268A的化合物、135毫克(1.67毫莫耳)氰酸鉀及106微升(1.23毫莫耳)過氯酸(70%在水中)製備200毫克(54%理論值,84%純度)標題化合物。反應時間在此是2小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.03(s,2H),4.54(s,2H),4.44(t,1H),4.01(t,2H),3.90(q,2H),3.62(t,2H),3.31(s,6H,被水的訊號部分遮蔽),3.23(s,3H),3.16(d,2H),2.39(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=429[M+H]+。
類似於揭示在實例273A中的方法,使用202毫克(0.462毫莫耳)實例269A的化合物、86毫克(1.06毫莫耳)氰酸鉀及68微升(0.785毫莫耳)過氯酸(70%在水中)製備221毫克(64%理論值,65%純度)標題化合物。反應時間在此是3小時。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.91分鐘,m/z=481[M+H]+。
類似於揭示在實例273A中的方法,使用145毫克(0.363毫莫耳)實例270A的化合物、68毫克(0.835毫莫耳)氰酸鉀及53微升(0.617毫莫耳)過氯酸(70%在水中)製備160毫克(59%理論值,60%純度)標題化合物。反應時間在此是3小時。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=443[M+H]+。
類似於揭示在實例273A中的方法,使用344毫克(0.640毫莫耳,81%純度)實例271A的化合物、119毫克(1.42毫莫耳)氰酸鉀及94微升(1.09毫莫耳)過氯酸(70%在水中)製備124毫克(34%理論值,85%純度)標題化合物。反應時間在此是2小時,且產物是經由製備級HPLC從反應混合物分離(方法8)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.01(s,2H),4.60(s,2H),4.08(t,2H),3.96-3.81(m,6H),3.21(s,2H),2.83-2.66(m,2H),2.41(s,3H),1.24(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.90分鐘,m/z=479[M+H]+。
類似於揭示在實例273A中的方法,使用339毫克(0.708毫莫耳,83%純度)實例272A的化合物、132毫克(1.63毫莫耳)氰酸鉀及104微升(1.09毫莫耳)過氯酸(70%在水中)製備182毫克(58%理論值)標題化合物。反應時間在此是2小時,且產物是經由製備級HPLC從反應混合物分離(方法8)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.99(s,2H),4.58(s,2H),4.00(t,2H),3.95-3.82(m,6H),3.62(t,2H),3.23(s,3H),3.20(s,2H),2.39(s,3H),1.24(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.80分鐘,m/z=441[M+H]+。
醯基氯之製備:在250毫克(0.686毫莫耳)實例189A的化合物在12毫升二氯甲烷的溶液中,在室溫先加入78微升(0.892毫莫耳)草醯氯且隨後加入一小滴的DMF。將反應混合物在是溫攪拌2小時後,在旋轉蒸發器上將其濃縮至乾。將殘留物在高真空下乾燥且隨後在下一個步驟中進一步轉化。
醯基疊氮化物之製備:將上述所得的醯基氯溶解在12毫升甲苯中,並加入67毫克(1.03毫莫耳)疊氮化鈉。將反應混合物在室溫攪拌約18小時。在此過程中,微細固體沉澱出來,將其過濾。將此過濾液在下一個步驟中進一步轉化。
異氰酸酯之製備:將上述所得的過濾液(醯基疊氮化物之溶液)在迴流下加熱1.5小時。冷卻至室溫後,將如此所得的異氰酸酯溶液在下一個步驟中進一步轉化。
脲之製備:在上述所得的異氰酸酯溶液中加入41毫克(0.686毫莫耳)甲醯基肼在3毫升THF及105微升(0.755毫莫耳)三乙胺中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,加入20毫升飽和的氯化銨水溶液。使用各次約20毫升的醋酸乙酯萃取四次。將合併的有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到83毫克(28%理論值,98%純度)標題化合物。
1H-NMR(主要旋轉異構體;500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.61(s,1H),8.05(s,1H),7.97(s,1H),7.10(br.s,1H),4.35-4.25(m,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),2.84-2.68(m,2H),2.39(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.72分鐘,m/z=422[M+H]+。
在2克(10.5毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯於10毫升吡啶的溶液中加入2.42克(20.9毫莫耳)2,2-二甲基丙基異氰酸酯。將反應混合物在50℃攪拌21小時。隨後,加入另1.18克(10.5毫莫耳)2,2-二甲基丙基異氰酸酯,並將混合物在50℃再攪拌23小時。然後將反應混合物在旋轉蒸發器上蒸發至乾。將殘留物溶解在二氯甲烷中並再度蒸發至乾。將如此
所得的物質使用矽膠管柱層析(Biotage,340克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到3.07克(98%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.37(s,1H),7.84(t,1H),6.41(s,1H),4.28(q,2H),2.92(d,2H),2.26(d,3H),1.31(t,3H),0.87(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.39分鐘,m/z=299[M+H]+.
在5.49克(28.7毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯於80毫升THF的溶液中加入9.32克(57.5毫莫耳)1,1'-羰基二咪唑(CDI)及16毫升(115毫莫耳)三乙胺,並將混合物在室溫攪拌4天。然後將5.50克(43.1毫莫耳)2-氟-2-甲基丙胺鹽酸鹽[WO 2006/029115-A2,實例43,Part A/B]及8毫升(57毫莫耳)三乙胺在70毫升THF中的溶液添加至混合物中。因為在室溫經3小時後沒有完成轉化,在50℃持續攪拌1小時。然後反應混合物在室溫攪拌2天且隨後在50℃再攪拌4小時。因為轉化仍然不完全,加入50毫升吡啶並在50℃持續攪拌15小時。冷卻至室溫後,在吸氣下將沉澱的固體過濾並丟棄。將過濾液攪拌至水中。將沉澱的固體再度過濾且同樣丟棄。在旋轉蒸發器上將大部分的THF從過濾液移除。將殘留的水相用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由蒸發濃縮後,將殘留物經由快速層析法醇化(Combiflash,100克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯)。將產物部分合併並濃縮後,得到3.80克(43%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.38(s,1H),8.13(t,1H),6.43(s,1H),4.38-4.20(m,2H),3.39-3.21(m,2H),2.27(s,3H),1.37-1.23(m,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.97分鐘,m/z=303.12[M+H]+。
在1.11克(5.8毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯於6毫升吡啶的溶液中加入1.5克(11.6毫莫耳)1-異氰酸酯基-2-甲氧基-2-甲基丙烷。將反應混合物在50℃攪拌72小時。然後將混合物在旋轉蒸發器上濃縮至乾。將殘留物溶解在二氯甲烷中並再度蒸發至乾。將如此所得的物質使用矽膠管柱層析(Biotage,340克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到2.03克標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.37(s,1H),7.90(br.s,1H),6.41(s,1H),4.28(q,2H),3.15(d,2H),3.11(s,3H),2.26(d,3H),1.31(t,3H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.23分鐘,m/z=314[M+H]+。
將1.51克(5.07毫莫耳)實例280A的化合物溶解在14毫升乙醇中,並加入3.8毫升乙醇鈉溶液(21重量%在乙醇中)。將混合物在40℃攪拌27小時且隨後加入11.7毫升1M氫氯酸。在旋轉蒸發器上將乙醇從所得的懸浮液非常實質地移除。將水添加至殘留物中,並將固體過濾移除,用水清洗至中性並經由吸氣乾燥。得到1.28克(98%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.05(br.s,1H),6.68(d,1H),3.76(s,2H),2.34(d,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.13分鐘,m/z=253[M+H]+.
將3.70克(12.2毫莫耳)實例281A的化合物溶解在40毫升乙醇中,並加入9.1毫升(24.5毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將混合物在室溫攪拌15小時後,加入28.1毫升(28.1毫莫耳)1M氫氯酸,且產物沉澱出來。在吸氣下將固體過濾,用水清洗至中性並在高真空下乾燥。得到2.60克(82%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.13(s,1H),6.70(d,1H),4.10(d,2H),2.35(d,3H),1.41-1.23(m,6H)。
LC/MS(方法6,ESIneg):Rt=1.38分鐘,m/z=255[M-H]-。
將2.03克(6.45毫莫耳)實例282A的化合物溶解在18毫升乙醇中,並加入4.8毫升乙醇鈉溶液(21重量%在乙醇中)。將混合物在室溫攪拌88小時且隨後加入15毫升1M氫氯酸。在旋轉蒸發器上將乙醇從所得的懸浮液非常實質地移除。將水添加至殘留物中,並將固體過濾移除,用水清洗至中性並經由吸氣乾燥。得到1.7克(98%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.07(br.s,1H),6.68(d,1H),3.95(s,2H),3.15(s,3H),2.34(d,3H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=267[M+H]+。
在冰浴冷卻下,將4.7毫升(50.2毫莫耳)三氯氧磷小心添加至.26克(5.02毫莫耳)實例283A的化合物在47毫升DMF的溶液中,然後將混合物在70℃攪拌4小時。然後將反應混合物在旋轉蒸發器上非常實質地濃縮。將殘留物添加至冰水中並攪拌。將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.2克(85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.55(br.s,1H),10.06(s,1H),3.75(s,2H),2.75(s,3H),0.90(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.10分鐘,m/z=281[M+H]+。
將11.1毫升(119毫莫耳)三氯氧磷小心添加至2.55克(9.95毫莫耳)實例284A的化合物在7.7毫升(99.5毫莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應停止後,將混合物再攪拌15分鐘。隨後將反應混合物小心攪拌至350毫升水中。攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到2.63克(90%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.62(s,1H),10.07(s,1H),4.09(d,2H),2.75(s,3H),1.40-1.23(m,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.84分鐘,m/z=285.07[M+H]+,265.06[M-F]+。
在冰浴冷卻下,將4.1毫升(44.0毫莫耳)三氯氧磷小心添加至1.18克(4.39毫莫耳)實例285A的化合物在41毫升DMF的溶液中。然後將混合物在70℃攪拌2小時。然後將反應混合物在旋轉蒸發器上非常實質地濃縮。
將殘留物添加至冰水中並攪拌。將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.06克(77%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.56(br.s,1H),10.06(s,1H),3.94(s,2H),3.15(s,3H),2.75(s,3H),1.09(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.89分鐘,m/z=295[M+H]+。
在4.50克(16.8毫莫耳)(5-甲基-2,4-二酮基-1,4-二氫噻吩并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基)醋酸乙酯[US Pat.6 140 325,Reference Example 2(2)]於12.9毫升(168毫莫耳)DMF的溶液中,小心加入18.8毫升(201毫莫耳)三氯氧磷。強放熱反應停止後,將混合物再攪拌15分鐘。然後將反應混合物小心攪拌至100毫升水中。攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並在高真空下乾燥。得到4.88克(98%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.86(br.s,1H),10.08(s,1H),4.58(s,2H),4.15(q,2H),2.75(s,3H),1.21(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.68分鐘,m/z=297[M+H]+。
將948毫克(6.85毫莫耳)碳酸鉀添加至560毫克(2.28毫莫耳)實例48A的化合物在22毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入827毫克(6.86毫莫耳)(2-氯乙氧基)環丙烷及85毫克(0.57毫莫耳)碘化鈉,並將混合物在90℃攪拌115小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(40毫升)及醋酸乙酯(25毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到390毫克(53%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.08(t,2H),3.90(q,2H),3.75(t,2H),2.78(s,3H),1.13(t,3H),0.42-0.36(m,4H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.14分鐘,m/z=323[M+H]+。
將554毫克(4.01毫莫耳)碳酸鉀添加至450毫克(1.6毫莫耳)實例286A的化合物在17毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.11克(4.81毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌21小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(50毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到491毫克(81%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.17(t,2H),3.81(br.s,2H),2.86-2.71(m,5H),0.90(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.40分鐘,m/z=377[M+H]+。
將554毫克(4.01毫莫耳)碳酸鉀添加至450毫克(1.6毫莫耳)實例286A的化合物在16毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入905毫克(4.81毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌21小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(50毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析
(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到423毫克(77%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.05(t,2H),3.81(br.s,2H),2.78(s,3H),2.11(quin,1H),2.04(t,1H),0.90(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.32分鐘,m/z=341[M+H]+。
將555毫克(4.01毫莫耳)碳酸鉀添加至450毫克(1.6毫莫耳)實例286A的化合物在15毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入669毫克(4.81毫莫耳)2-溴乙基甲基醚,並將混合物在50℃攪拌16小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(50毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到417毫克(76%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.10(t,2H),3.81(br.s,2H),3.64(t,2H),3.33(s,3H),2.77(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.29分鐘,m/z=339[M+H]+。
將1.30克(4.57毫莫耳)實例287A的化合物溶解在22毫升DMF中,並加入1.26微升(9.15毫莫耳)碳酸鉀。將混合物加熱至60℃並其中溫度加入1.02克(4.57毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷。在60℃經2小時後,再度加入同量的1,1,1-三氟-3-碘丙烷。在60℃再經3.5小時後,將反應混合物冷卻至室溫並倒在約100毫升冰水上。在此過程中,產物沉澱出來。將產物在吸氣下過濾,用水清洗並在高真空下乾燥。得到1.63克(88%理論值,94%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.24-4.08(m,4H),2.90-2.71(m,2H),2.79(s,3H),1.42-1.23(m,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.88分鐘,m/z=381.09[M+H]+。
類似於揭示在實例294A中的方法,使用1.30克(4.57毫莫耳)實例287A的化合物及總計1.27克(9.14毫莫耳)2-溴乙基甲基醚得到1.36克(86%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.21-4.06(m,4H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.78(s,3H),1.40-1.26(m,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.63分鐘,m/z=343.11[M+H]+。
將341毫克(2.47毫莫耳)碳酸鉀添加至285毫克(0.98毫莫耳)實例53A的化合物在9毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入664毫克(2.96毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌19小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(200毫升)及醋酸乙酯(100毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析
(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到254毫克(69%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.18(t,2H),4.06(t,2H),3.53-3.48(m,2H),3.24(s,3H),2.84-2.75(m,5H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.10分鐘,m/z=365[M+H]+。
將341毫克(2.47毫莫耳)碳酸鉀添加至285毫克(0.98毫莫耳)實例53A的化合物在9毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入557毫克(2.96毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌19小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(50毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到175毫克(52%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.09-4.01(m,4H),3.53-3.47(m,2H),3.24(s,3H),2.79(s,3H),2.15-2.08(m,1H),2.08-2.00(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=329[M+H]+。
將1.29克(9.35毫莫耳)碳酸鉀添加至900毫克(3.12毫莫耳)實例53A的化合物在30毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入2.86克(15.6毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)四氫呋喃,並將混合物在70℃攪拌94小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(200毫升)及醋酸乙酯(100毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,340克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到440毫克(39%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.23(dtd,1H),4.13(dd,1H),4.06(t,2H),3.81-3.70(m,2H),3.62(td,1H),3.54-3.48(m,2H),3.24(s,3H),2.78(s,3H),2.06-1.95(m,1H),1.95-1.75(m,2H),1.73-1.62(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.0分鐘,m/z=353[M+H]+。
將498毫克(3.6毫莫耳)碳酸鉀添加至450毫克(1.44毫莫耳)實例288A的化合物在15毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入969毫克(4.32毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌18小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(50毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到463毫克(79%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.17(t,2H),4.00(br.s,2H),3.15(s,3H),2.86-2.71(m,5H),1.09(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.22分鐘,m/z=361[M+H-CH3OH]+。
將498毫克(3.6毫莫耳)碳酸鉀添加至450毫克(1.44毫莫耳)實例288A的化合物在15毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入814毫克(4.32毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌18小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(50毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到456毫克(88%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.05(t,2H),3.99(br.s,2H),3.15(s,3H),2.78(s,3H),2.11(quin,1H),2.04(quin,1H),1.09(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.11分鐘,m/z=325[M+H-CH3OH]+。
將520毫克(3.76毫莫耳)碳酸鉀添加至446毫克(1.5毫莫耳)實例288A的化合物在14毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入628毫克(4.51毫莫耳)2-溴乙基甲基醚,並將混合物在50℃攪拌14小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(70毫升)及醋酸乙酯(70毫升)。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有
機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到395毫克(71%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.10(t,2H),4.00(br.s,2H),3.64(t,2H),3.23(s,3H),3.15(s,3H),2.77(s,3H),1.09(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.07分鐘,m/z=355[M+H]+。
將1.0克(3.37毫莫耳)實例289A的化合物及1.65克(5.06毫莫耳)碳酸銫在17毫升DMF中在室溫攪拌10分鐘,然後加入1.13克(5.06毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷。隨後,將反應混合物在溫度是100℃的微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中攪拌。經1.5小時後,使混合物冷卻至室溫,用約75毫升醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,混合物過濾並將過濾液蒸發至乾。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到938克(70%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.12(s,1H),4.64(s,2H),4.22(t,2H),4.15(q,2H),2.89-2.74(m,2H),2.79(s,3H),1.21(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=393[M+H]+。
類似於揭示在實例302A中的方法,使用1.0克(3.37毫莫耳)實例289A的化合物及704毫克(5.06毫莫耳)2-溴乙基甲基醚得到530毫克(43%理論值)標題化合物。該反應在此情形中是在80℃的溫度進行,且製備級HPLC純化是根據方法9進行。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.63(s,2H),4.22-4.08(m,4H),3.66(t,2H),3.31(s,3H),2.77(s,3H),1.21(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=355[M+H]+。
將400毫克(1.05毫莫耳)實例294A的化合物溶解在8.3毫升無水THF中,並在-78℃加入315微升(0.315毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液。
將反應混合物在相同溫度攪拌20分鐘後,加入211微升水、914微升1M氫氧化鈉溶液及少量矽藻土。隨後,使混合物溫熱至室溫後過濾。將過濾液濃縮至乾且隨後再度溶解在醋酸乙酯中。將混合物依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥並過濾後,將混合物再度濃縮至乾。得到400毫克(93%理論值,94%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.62(t,1H),4.60(d,2H),4.21-4.07(m,4H),2.87-2.68(m,2H),2.33(s,3H),1.39-1.23(m,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.64分鐘,m/z=383.10[M+H]+,365.09[M-OH]+,363.10[M-F]+。
類似於揭示在實例304A中的方法,使用360毫克(1.01毫莫耳)實例295A的化合物及303微升(0.303毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液得到142毫克(40%理論值)標題化合物。該產物在此情形是經由製備級HPLC純化(方法8)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.56(t,1H),4.57(d,2H),4.15(d,2H),4.05(t,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),1.40-1.21(m,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.33分鐘,m/z=345.13[M+H]+,327.12[M-OH]+,325.12[M-F]+。
將300毫克(0.765毫莫耳)實例302A的化合物溶解在7.6毫升乙醇中,並在室溫加入43毫克(1.15毫莫耳)硼氫化鈉。經1小時後,將各約1毫升水及1M氫氯酸添加至反應混合物中。在旋轉蒸發器上濃縮後,將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並再度濃縮。將殘留物在高真空下乾燥後得到279毫克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.66(t,1H),4.62(s,2H),4.61(d,2H),4.16(t,2H),4.13(q,2H),2.85-2.70(m,2H),2.32(s,3H),1.20(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=395[M+H]+,377[M-OH]+。
類似於揭示在實例306A中的方法,使用300毫克(0.847毫莫耳)實例303A的化合物及48毫克(1.27毫莫耳)硼氫化鈉得到268毫克(88%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.60(t,1H),4.62(s,2H),4.59(d,2H),4.14(q,2H),4.07(t,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.31(s,3H),1.20(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.72分鐘,m/z=357[M+H]+,339[M-OH]+。
將388毫克(1.17毫莫耳)實例290A的化合物溶解在20毫升甲醇及8毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入788微升(11.8毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及270微升(4.72毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘後加入312毫克(4.72毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌111小時後,將其與50毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產
物在高真空下乾燥後,得到385毫克(63%理論值,71%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.59分鐘,m/z=307[M+H-C2H8N2]+。
將300毫克(0.861毫莫耳)實例103A的化合物溶解在7.5毫升甲醇及3毫升二氯甲烷的混合物中,在室溫加入345微升(5.17毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及197微升(3.45毫莫耳)醋酸、經30分鐘後,加入216毫克(3.45毫莫耳)氰基硼氫化鈉,並將反應混合物加熱至50℃。經5小時後,使反應混合物冷卻至室溫並在室溫持續攪拌2天。因為此時轉化尚未完全,另加入100毫克(1.59毫莫耳)氰基硼氫化鈉並將混合物再度加熱至50℃。經2小時後,使混合物卻至室溫。然後將混合物與50毫升2M氫氧化鈉溶液混合並用醋酸乙酯充分萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到360毫克(76%理論值,72%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.49分鐘,m/z=393[M+H]+,333[M+H-C2H8N2]+。
將270毫克(0.870毫莫耳)實例105A的化合物溶解在7.5毫升甲醇及3毫升二氯甲烷的混合物中,並在室溫加入349微升(5.22毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及199微升(3.48毫莫耳)醋酸。經30分鐘後,加入218毫克(3.48毫莫耳)氰基硼氫化鈉,並將反應混合物加熱至50℃。經5小時後,使反應混合物冷卻至室溫並在室溫持續攪拌2天。因為此時轉化尚未完全,加入另100毫克(1.59毫莫耳)氰基硼氫化鈉並將混合物再度加熱至50℃。經2小時後,使混合物冷卻至室溫。然後將混合物與50毫升2M氫氧化鈉溶液混合並用醋酸乙酯充分萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到466毫克(90%理論值,60%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.39分鐘,m/z=295[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例310A中的方法,使用830毫克(2.57毫莫耳)實例106A的化合物、1毫升(15.4毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及總計747毫克(11.9毫莫耳)氰基硼氫化鈉得到880毫克(65%理論值,70%純度)標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.49分鐘,m/z=367[M+H]+,307[M+H-C2H8N2]+。
將900毫克(2.57毫莫耳)實例107A的化合物溶解在22毫升甲醇及9毫升二氯甲烷的混合物中,並在室溫加入1毫升(15.4毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及588微升(10.3毫莫耳)醋酸。經30分鐘後,加入645毫克(10.3毫莫耳)氰基硼氫化鈉,並將反應混合物加熱至60℃。經約15小時後,使反應混合物冷卻至室溫。在旋轉蒸發器上將大部分的溶劑移除。將殘留物與50毫升2M氫氧化鈉溶液混合並用醋酸乙酯充分萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。
所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到937毫克(52%理論值,55%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.49分鐘,m/z=381[M+H]+,321[M+H-C2H8N2]+。
將184毫克(0.55毫莫耳)實例111A的化合物溶解在11毫升甲醇及5毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入372微升(5.57毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及127微升(2.22毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入147毫克(2.23毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌93小時後,將其與100毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到275毫克(100%理論值,76%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.72分鐘,m/z=315[M+H-C2H8N2]+。
將357毫克(1.05毫莫耳)實例115A的化合物溶解在21毫升甲醇及10毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入705微升(10.6毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及241微升(4.22毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入279毫克(4.22毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌140小時後,將其與100毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到585毫克(83%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.72分鐘,m/z=323[M+H-C2H8N2]+。
將386毫克(1.02毫莫耳)實例291A的化合物溶解在21毫升甲醇及10毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入686微升(10.2毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及235微升(4.1毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨
後加入271毫克(4.1毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌93小時後,將其與100毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到610毫克(83%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.75分鐘,m/z=421[M+H]+,361[M+H-C2H8N2]+。
將321毫克(0.94毫莫耳)實例292A的化合物溶解在16毫升甲醇及7毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入630微升(9.43毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及216微升(3.77毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入249毫克(3.77毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌42小時後,將其與100毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到396毫克(89%理論值,82%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.69分鐘,m/z=385[M+H]+,325[M+H-C2H8N2]+。
將417毫克(1.23毫莫耳)實例293A的化合物溶解在25毫升甲醇及12毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入824微升(12.3毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及282微升(4.93毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入326毫克(4.93毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌66小時後,將其與100毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到645毫克(81%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.65分鐘,m/z=383[M+H]+,323[M+H-C2H8N2]+。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.46分鐘,m/z=333[M+H]+,273[M+H-C2H8N2]+。
將250毫克(0.67毫莫耳)實例296A的化合物溶解在11毫升甲醇及5毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入450微升(6.72毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及154微升(2.69毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入178毫克(2.69毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌118小時後,將其與50毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得
的粗產物在高真空下乾燥後,得到77毫克(81%理論值,81%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.57分鐘,m/z=409[M+H]+,349[M+H-C2H8N2]+。
將175毫克(0.52毫莫耳)實例297A的化合物溶解在9毫升甲醇及4毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入349微升(5.22毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及120微升(2.09毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入138毫克(2.09毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌92小時後,將其與50毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到150毫克(49%理論值,64%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.49分鐘,m/z=373[M+H]+,313[M+H-C2H8N2]+。
將440毫克(1.22毫莫耳)實例298A的化合物溶解在20毫升甲醇及9毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入818微升(12.2毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及280微升(4.89毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入324毫克(4.89毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌117小時後,將其與50毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到305毫克(41%理論值,66%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.53分鐘,m/z=397[M+H]+,337[M+H-C2H8N2]+。
將463毫克(1.18毫莫耳)實例299A的化合物溶解在24毫升甲醇及11毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入789微升(11.8毫莫耳)1,2-二胺
基乙烷及270微升(4.72毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入312毫克(4.72毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌69小時後,將其與100毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到630毫克(99%理論值,81%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.64分鐘,m/z=437[M+H]+,377[M+H-C2H8N2]+。
將456毫克(1.28毫莫耳)實例300A的化合物溶解在26毫升甲醇及12毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入855微升(12.8毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及293微升(5.12毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入338毫克(5.12毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌66小時後,將其與100毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到730毫克(85%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.56分鐘,m/z=401[M+H]+,341[M+H-C2H8N2]+。
將390毫克(1.05毫莫耳)實例301A的化合物溶解在21毫升甲醇及10毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入706微升(10.56毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及242微升(4.22毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入279毫克(4.22毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌87小時後,將其與100毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到355毫克(65%理論值,78%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.56分鐘,m/z=399[M+H]+,339[M+H-C2H8N2]+。
將1.0克(3.10毫莫耳)實例89A的化合物溶解在70毫升二氯甲烷中,並加入326毫克(3.10毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至迴流經1小時。冷卻至室溫後,加入1.31克(6.20毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉,並在室溫持續攪拌。因為經約18小時後轉化仍未完全,再加入163毫克(1.55毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺及657毫克(3.10毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫再攪拌20小時後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,混合物過濾並將過濾液蒸發至乾。所得的殘留物經由層析法純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,50克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯50:50→0:100)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到1.22克(94%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=0.82分鐘,m/z=307[M+H-C4H11NO2]+。
將500毫克(1.43毫莫耳)實例103A的化合物溶解在30毫升二氯甲烷中,並加入223微升(2.15毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至迴流經1小時。冷卻至室溫後,加入960毫克(4.31毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉,並在室溫持續攪拌。經約18小時後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,混合物過濾並將過濾液蒸發至乾。所得的殘留物經由層析法純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,50克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯2:1)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到438毫克(68%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.13(sept,1H),4.41(t,1H),4.08(t,2H),3.83(s,2H),3.26(s,6H),2.83-2.67(m,2H),2.62(d,2H),2.33(s,3H),2.30(寬峰,1H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.10分鐘,m/z=333.09[M+H-C4H11NO2]+。
將500毫克(1.61毫莫耳)實例105A的化合物溶解在30毫升二氯甲烷中,並加入261微升(2.42毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至迴流經1小時。冷卻至室溫後,加入1.02克(4.83毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉,並在室溫持續攪拌。經約18小時後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用
飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,混合物過濾並將過濾液蒸發至乾。所得的殘留物經由層析法純化(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,50克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯2:1)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到461毫克(70%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.13(sept,1H),4.40(t,1H),4.00(t,2H),3.81(br.s,2H),3.62(t,2H),3.26(s,6H),3.24(s,3H),2.62(br.s,2H),2.31(s,3H),2.24(寬峰,1H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.60分鐘,m/z=400[M+H]+,295[M+H-C4H11NO2]+。
類似於揭示在實例327A中的方法,使用900毫克(2.67毫莫耳)實例107A的化合物、434微升(4.01毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺及1.70克(8.03毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉得到1.01克(88%理論值)標題化合物。在下面條件下進行層析:Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,100克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯50:50→0:100。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.14(sept,1H),4.40(t,1H),4.27-4.17(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.81(s,2H),3.78-3.57(m,3H),3.26(s,6H),2.61(d,2H),2.32(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=321.13[M+H-C4H11NO2]+。
類似於揭示在實例273A中的方法,使用1.20克(2.92毫莫耳)實例325A的化合物、544毫克(6.71毫莫耳)氰酸鉀及428微升(4.96毫莫耳)過氯酸(70%在水中)製備912毫克(61%理論值,90%純度)標題化合物。反應時間在此是3小時,且分離的粗產物另外與醋酸乙酯在室溫攪拌。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.03(s,2H),4.54(s,2H),4.44(t,1H),4.27-4.15(m,1H),4.01(dd,1H),3.90(q,2H),3.78-3.66(m,2H),3.64-3.56(m,1H),3.31(m,7H),3.16(t,1H),2.39(s,3H),2.04-1.73(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.35分鐘,m/z=423.17[M+H-CH3OH]+,307.11[M+H-C5H12N2O3]+。
在425毫克(0.971毫莫耳)實例326A的化合物於9毫升甲醇的溶液中,在室溫先加入181毫克(2.23毫莫耳)氰酸鉀且隨後加入142微升(1.65毫莫耳)過氯酸(70%在水中)。經6天後,將反應混合物與飽和的碳酸氫納水溶液混合且隨後用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物在高真空下乾燥後,得到294毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.04(s,2H),5.13(sept,1H),4.55(s,2H),4.45(t,1H),4.06(t,2H),3.31(s,6H,被水的訊號部分遮蔽),3.16(d,2H),2.84-2.65(m,2H),2.39(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.77分鐘,m/z=449.15[M+H-CH3OH]+,333.09[M+H-C5H12N2O3]+。
在450毫克(1.13毫莫耳)實例327A的化合物於12毫升甲醇的溶液中,在室溫先加入210毫克(2.59毫莫耳)氰酸鉀且隨後加入165微升(1.91毫莫耳)過氯酸(70%在水中)。經6天後,將反應混合物與飽和的碳酸氫納水溶液混合且隨後用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物在高真空下乾燥後,得到580毫克(76%理論值,66%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=443[M+H]+,411[M+H-CH3OH]+,295[M+H-C5H12N2O3]+。
類似於揭示在實例273A中的方法,使用985毫克(2.31毫莫耳)實例328A的化合物、432毫克(5.32毫莫耳)氰酸鉀及339微升(3.93毫莫耳)過氯酸(70%在水中)製備1.15克(81%理論值,77%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。反應時間在此是約18小時。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=469[M+H]+,437[M+H-CH3OH]+,321[M+H-C5H12N2O3]+。
在1.0克(2.99毫莫耳)實例74A的化合物於30毫升乙醇的溶液中先加入395毫克(2.99毫莫耳)肼羧酸第三丁酯且隨後加入5滴濃氫氯酸。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,在旋轉蒸發器上將大部分乙醇移除。將殘留物用150毫升水稀釋並經由加入飽和的碳酸氫納水溶液中和化。得到在吸氣下將沉澱的固體。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.88(br.s,1H),8.30(s,1H),4.15(t,2H),3.90(q,2H),2.88-2.71(m,2H),2.46(s,3H),1.46(s,9H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.13分鐘,m/z=449[M+H]+。
在1.0克(3.37毫莫耳)實例84A的化合物於30毫升乙醇的溶液中先加入669毫克(5.06毫莫耳)肼羧酸第三丁酯且隨後加入5滴濃氫氯酸。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,在旋轉蒸發器上將大部分乙醇移除。將殘留物用150毫升水稀釋並經由加入飽和的碳酸氫納水溶液中和化。在吸氣下將沉澱的固體過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。得到1.34克(96%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.85(寬峰,1H),8.29(s,1H),4.07(t,2H),3.90(q,2H),3.65(t,2H),3.25(s,3H),2.45(s,3H),1.45(s,9H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.00分鐘,m/z=411[M+H]+。
在1.10克(3.41毫莫耳)實例89A的化合物於25毫升乙醇的溶液中先加入676毫克(5.12毫莫耳)肼羧酸第三丁酯且隨後加入5滴濃氫氯酸。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,在旋轉蒸發器上將大部分乙醇移除。將殘留物用150毫升水稀釋並經由加入飽和的碳酸氫納水溶液中和化。在吸氣下將沉澱的固體過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。得到1.49克(99%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.85(寬峰,1H),8.29(s,1H),4.29-4.16(m,1H),4.09(dd,1H),3.90(q,2H),3.81-3.71(m,2H),3.67-3.57(m,1H),2.45(s,3H),2.08-1.77(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.45(s,9H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.94分鐘,m/z=437.18[M+H]+。
在1.02克(2.93毫莫耳)實例103A的化合物於25毫升乙醇的溶液中先加入580毫克(4.39毫莫耳)肼羧酸第三丁酯且隨後加入5滴濃氫氯酸。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,在旋轉蒸發器上將大部分乙醇移除。將殘留物用150毫升水稀釋並經由加入飽和的碳酸氫納水溶液中和化。在吸氣下將沉澱的固體過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。得到1.27克(93%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.87(寬峰,1H),8.30(s,1H),5.12(sept,1H),4.12(t,2H),2.89-2.69(m,2H),2.45(s,3H),1.45(s,9H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=2.23分鐘,m/z=463.16[M+H]+。
類似於揭示在實例333A中的方法,使用650毫克(2.09毫莫耳)實例105A的化合物及415毫克(3.14毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到824毫克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.84(寬峰,1H),8.28(s,1H),5.12(sept,1H),4.04(t,2H),3.64(t,2H),3.26(s,3H),2.44(s,3H),1.45(s,9H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.06分鐘,m/z=425[M+H]+。
類似於揭示在實例333A中的方法,使用900毫克(2.67毫莫耳)實例107A的化合物及530毫克(4.01毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到1.17克(87%理論值,90%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.84(寬峰,1H),8.29(s,1H),5.13(sept,1H),4.27-4.17(m,1H),4.08(dd,1H),3.82-3.67(m,2H),3.66-3.58(m,
1H),2.44(s,3H),2.08-1.73(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.45(s,9H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.11分鐘,m/z=451[M+H]+。
在6.50克(14.5毫莫耳)實例333A的化合物於150毫升甲醇的溶液中加入4.55克(72.5毫莫耳)氰基硼氫化鈉及少量溴甲酚綠。隨後,經由滴定加入足量的醋酸使指示劑的顏色剛從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。經1小時、經3小時及經4小時,在各情形下另加入2.28克(36.2毫莫耳)氰基硼氫化鈉。在整個反應時間內,經由加入額外的醋酸,固定調節pH使得指示劑顏色剛好保持黃色。總計經8小時後,在旋轉蒸發器上將反應混合物的揮發性成份實質地移除。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。將產物經由層析法分離(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,340克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯2:1)。將產物餾份合併並經由與1M氫氧化鈉溶液搖動而萃取,相分離後再度濃縮。在高真空下乾燥後,得到5.23克(80%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.25(br.s,1H),5.07(br.d,1H),4.13(t,2H),3.99(d,2H),3.91(q,2H),2.86-2.68(m,2H),2.33(s,3H),1.39(s,9H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.07分鐘,m/z=451[M+H]+。
在1.34克(3.26毫莫耳)實例334A的化合物於33毫升甲醇的溶液中加入1.03克(16.3毫莫耳)氰基硼氫化鈉及少量溴甲酚綠。隨後,經由滴定加入足量的醋酸使指示劑的顏色剛從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。經1小時、經3小時及經4小時,在各情形下另加入0.52克(8.2毫莫耳)氰基硼氫化鈉。在整個反應時間內,經由加入額外的醋酸,固定調節pH使得指示劑顏色剛好保持黃色。總計經5小時後,在旋轉蒸發器上將反應混合物的揮發性成份實質地移除。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。將粗產物與乙腈攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。此得到第一部分的810毫克標題化合物。另166毫克產物是經由製備級HPLC(方法8)從攪拌母液而獲得。總計得到976毫克(72%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.25(br.s,1H),4.99(br.s,1H),4.04(t,2H),3.97(d,2H),3.90(q,2H),3.65(t,2H),3.25(s,3H),2.33(s,3H),1.39(s,9H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=413[M+H]+,281[M+H-C5H12N2O2]+。
在1.40克(3.21毫莫耳)實例335A的化合物於32毫升甲醇的溶液中加入1.01克(16.0毫莫耳)氰基硼氫化鈉及少量溴甲酚綠。隨後,經由滴定加入足量的醋酸使指示劑的顏色剛從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。經1小時、經3小時及經4小時,在各情形下另加入0.50克(8.0毫莫耳)氰基硼氫化鈉。在整個反應時間內,經由加入額外的醋酸,固定調節pH使得指示劑顏色剛好保持黃色。總計經5小時後,在旋轉蒸發器上將反應混合物的揮發性成份實質地移除。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。將粗產物與乙腈攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。得到900毫克(64%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.26(br.s,1H),4.98(br.s,1H),4.31-4.21(m,1H),4.06-3.85(m,5H),3.83-3.68(m,2H),3.62(q,1H),2.33(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.73-1.61(m,1H),1.39(s,9H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.95分鐘,m/z=307[M+H-C5H12N2O2]+。
在1.24克(2.68毫莫耳)實例336A的化合物於25毫升甲醇的溶液中加入842毫克(13.4毫莫耳)氰基硼氫化鈉及少量溴甲酚綠。隨後,經由滴定加入足量的醋酸使指示劑的顏色剛從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。經1小時、經3小時及經4小時,在各情形下另加入421毫克(6.7毫莫耳)氰基硼氫化鈉。在整個反應時間內,經由加入額外的醋酸,固定調節pH使得指示劑顏色剛好保持黃色。總計經5小時後,在旋轉蒸發器上將反應混合物的揮發性成份實質地移除。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。將產物經由層析法分離(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,100克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯2:1)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到1.07克(85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.24(br.s,1H),5.13(sept,1H),5.05(br.s,1H),4.09(t,2H),3.98(d,2H),2.85-2.66(m,2H),2.32(s,3H),1.44-1.34(m,15H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.12分鐘,m/z=333[M+H-C5H12N2O2]+。
在1.08克(2.19毫莫耳)實例337A的化合物於25毫升甲醇的溶液中加入687毫克(10.9毫莫耳)氰基硼氫化鈉及少量溴甲酚綠。隨後,經由滴定加入足量的醋酸使指示劑的顏色剛從藍色變成黃色。然後將反應混合物加熱至65℃。經1小時、經3小時及經4小時,在各情形下另加入343毫克(5.45毫莫耳)氰基硼氫化鈉。在整個反應時間內,經由加入額外的醋酸,固定調節pH使得指示劑顏色剛好保持黃色。總計經4小時後,在旋轉蒸發器上將反應混合物的揮發性成份實質地移除。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。將產物經由層析法分離(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,100克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯1:1)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到800毫克(85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.24(br.s,1H),5.14(sept,1H),4.97(br.d,1H),4.00(t,2H),3.96(d,2H),3.63(t,2H),3.26(s,3H,基本上被水的訊號遮蔽),2.31(s,3H),1.46-1.34(m,15H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.04分鐘,m/z=427[M+H]+,295[M+H-C5H12N2O2]+。
類似於揭示在實例343A中的方法,使用1.15克(2.55毫莫耳)實例338A的化合物及總計1.20克(19.1毫莫耳)氰基硼氫化鈉得到876毫克(73%理論值,97%純度)標題化合物。反應時間其中是3小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.24(br.s,1H),5.23-5.06(sept,1H),4.95(br.s,1H),4.31-4.18(m,1H),4.04-3.92(m,3H),3.82-3.74(m,1H),3.72-3.55(m,2H),2.32(s,3H),2.06-1.76(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.43-1.34(m,15H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=2.03分鐘,m/z=453.22[M+H]+,321.13[M+H-C5H12N2O2]+。
在100毫克(0.222毫莫耳)實例339A的化合物於3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入50微升(0.289毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及35毫克(0.222毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯。然後將冷卻浴移除並將反應混合物在室溫攪拌約18小時。然後另加入116微升(0.667毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及105毫克(0.666毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯。在室溫再經3小時後,將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水清洗。將有機相經由無水硫酸鎂乾燥後過濾並濃縮。將產物經由製備級HPLC分離(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到108毫克(88%理論值)標題化合物。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=1.13分鐘,m/z=547[M-H]-。
在300毫克(0.727毫莫耳)實例340A的化合物於8毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入165微升(0.945毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及138毫克(0.873毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯。然後將冷卻浴移除並將反應混合物在室溫攪拌約18小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水清洗。將有機相經由無水硫酸鎂乾燥後過濾並濃縮。將產物經由製備級HPLC分
離(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到278毫克(73%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.48(br.s,1H),7.50(d,1H),5.57(d,1H),5.04-4.34(m,2H),4.03(t,2H),3.97-3.84(m,4H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.36(s,3H),1.39(s,9H),1.23(t,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=1.13分鐘,m/z=509[M-H]-。
在500毫克(1.14毫莫耳)實例341A的化合物於12毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入258微升(1.48毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及217毫克(1.37毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯。然後將冷卻浴移除並將反應混合物在室溫攪拌約18小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水清洗。將有機相經由無水硫酸鎂乾燥後過濾並濃縮。將產物經由製備級HPLC分離(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到378毫克(61%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.48(br.s,1H),7.49(d,1H),5.57(d,1H),5.07-4.32(m,2H),4.28-4.19(m,1H),4.06-3.83(m,5H),3.81-3.67(m,
2H),3.66-3.53(m,1H),2.36(s,3H),2.02-1.75(m,3H),1.73-1.61(m,1H),1.39(s,9H),1.23(t,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=1.08分鐘,m/z=535[M-H]-。
在300毫克(0.646毫莫耳)實例342A的化合物於7毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入146微升(0.840毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及123毫克(0.775毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯。然後將冷卻浴移除並將反應混合物在室溫攪拌約18小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並用水清洗。將有機相經由無水硫酸鎂乾燥後過濾並濃縮。將產物經由製備級HPLC分離(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到278毫克(76%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.46(br.s,1H),7.50(d,1H),5.57(d,1H),5.13(sept,1H),5.00-4.34(m,2H),4.09(t,2H),3.93(m,2H),2.83-2.62(m,2H),2.36(s,3H),1.43-1.35(m,15H),1.23(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.23分鐘,m/z=561.20[M-H]-。
類似於揭示在實例348A中的方法,使用300毫克(0.703毫莫耳)實例343A的化合物及134毫克(0.844毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯得到293毫克(79%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.46(br.s,1H),7.50(d,1H),5.57(d,1H),5.13(sept,1H),5.02-4.33(m,2H),3.99(t,2H),3.93(m,2H),3.62(t,2H),3.24(s,3H),2.34(s,3H),1.39(m,15H),1.23(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=1.08分鐘,m/z=523[M-H]-.
類似於揭示在實例348A中的方法,使用500毫克(1.11毫莫耳)實例344A的化合物及210毫克(1.33毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯得到514毫克(84%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.46(br.s,1H),7.49(d,1H),5.57(d,1H),5.14(sept,1H),5.07-4.32(m,2H),4.28-4.15(m,1H),4.06-3.86(m,3H),3.82-3.53(m,3H),2.34(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.73-1.58(m,1H),1.39(m,15H),1.23(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=1.13分鐘,m/z=549[M-H]-。
將1.55克(3.34毫莫耳)實例342A的化合物溶解在30毫升二氯甲烷中,並在0℃加入15毫升三氟醋酸。將反應混合物先在0℃攪拌90分鐘後在室溫攪拌60分鐘。隨後,在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到647毫克(51%理論值,96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.46-7.32(m,3H),5.14(sept,1H),4.11(t,2H),4.10(s,2H),2.86-2.67(m,2H),2.39(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.61分鐘,m/z=333[M+H-N2H4]+。
將800毫克(1.88毫莫耳)實例343A的化合物溶解在16毫升二氯甲烷中,並在0℃加入8毫升三氟醋酸。將反應混合物在0℃攪拌10分鐘。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到235毫克(38%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.09(寬峰,2H),5.83(寬峰,1H),5.14(sept,1H),4.10(寬峰,2H),4.02(t,2H),3.64(t,2H),3.25(s,3H),2.38(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.50分鐘,m/z=295[M+H-N2H4]+。
在0℃,190微升(1.72毫莫耳)乙醛酸逐滴添加至647毫克(1.72毫莫耳,97%純度)實例351A的化合物在13毫升水及2.6毫升(2.58毫莫耳)1M氫氯酸中。將反應混合物在10-20℃攪拌1小時後,在吸氣下將沉澱的固體過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。此得到495毫克(68%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.91(寬峰,1H),8.97(t,1H),6.73(s,1H),5.13(sept,1H),4.50(d,2H),4.07(t,2H),2.86-2.62(m,2H),2.39(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=0.91分鐘,m/z=419[M-H]-。
類似於揭示在實例353A中的方法,使用220毫克(0.674毫莫耳)實例352A的化合物及74微升(0.674毫莫耳)乙醛酸製備89毫克(34%理論值)標題化合物。在此情形中,產物是額外經由製備級HPLC純化(方法8)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.82(寬峰,1H),8.95(t,1H),6.72(s,1H),5.13(sept,1H),4.47(d,2H),3.99(t,2H),3.62(t,2H),3.23(s,3H),2.37(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=0.75分鐘,m/z=381[M-H]-。
在218毫克(2.54毫莫耳)咪唑啶-2-酮於6毫升DMF的溶液中加入101毫克(2.54毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),然後將混合物加熱至60℃經5分鐘後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在250毫克(0.634毫莫耳)實例306A的化合物於5毫升二氯甲烷的溶液中在0℃加入221微升(1.27毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及49微升(0.666毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃攪拌20分鐘後,逐份加入溶液1後將冷卻浴移開。將反應混合物在室溫攪拌約18小時。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到87毫克(28%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.62(s,2H),4.38(s,2H),4.14(q,2H),4.13(t,2H),3.30-3.16(m,4H),2.87-2.66(m,2H),2.39(s,3H),1.20(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=463[M+H]+。
類似於揭示在實例355A中的方法,使用250毫克(0.701毫莫耳)實例307A的化合物及242毫克(2.81毫莫耳)咪唑啶-2-酮得到158毫克(50%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.61(s,2H),4.36(s,2H),4.14(q,2H),4.05(t,2H),3.63(t,2H),3.29-3.16(m,4H),3.23(s,3H),2.38(s,3H),1.20(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.72分鐘,m/z=425[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用450毫克(1.43毫莫耳)實例18A的化合物及635毫克(4.27毫莫耳)炔丙基溴得到321毫克(59%理論值)標題化合物。反應時間在此是74小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.93(d,2H),4.60(d,2H),4.12(t,2H),3.69-3.63(m,3H),3.24(s,3H),3.18-3.15(m,1H),2.78(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.13分鐘,m/z=361[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用450毫克(1.43毫莫耳)實例18A的化合物及594毫克(4.27毫莫耳)1-溴-3-丁烯得到335毫克(60%理論值)標題化合物。反應時間在此是16小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.90-5.73(m,1H),5.15(dq,1H),5.11-5.07(m,1H),5.06-4.97(m,2H),4.30(t,2H),4.07(t,2H),3.93(t,2H),3.64(t,2H),3.23(s,3H),2.76(s,3H),2.44(q,2H),2.36-2.27(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.45分鐘,m/z=393[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用450毫克(1.43毫莫耳)實例18A的化合物及574毫克(4.27毫莫耳)1-溴-2-丁炔得到310毫克(57%理論值)標題化合物。反應時間在此是74小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.89(q,2H),4.56(d,2H),4.11(t,2H),3.66(t,2H),3.24(s,3H),2.77(s,3H),1.86(t,3H),1.75(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.30分鐘,m/z=389[M+H]+。
類似於揭示在實例20A中的方法,使用450毫克(1.43毫莫耳)實例18A的化合物及586毫克(4.27毫莫耳)1-溴-3-丁炔得到305毫克(50%理論值)標題化合物。反應時間在此是113小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.31(t,2H),4.08(t,2H),4.00(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.92(t,1H),2.88(t,1H),2.78(s,3H),2.63(td,2H),2.48-2.43(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.24分鐘,m/z=389[M+H]+。
在450毫克(1.43毫莫耳)實例18A的化合物於15毫升DMF的溶液中加入1.39克(4.27毫莫耳)碳酸銫,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入670毫克(4.27毫莫耳)4-溴-2-甲基丁-1-烯,並將混合物在室溫攪拌113小時。然後將反應混合物分配在半飽和的氯化鈉水溶液(70毫升)及醋酸乙酯(70毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物在矽膠上層析(己烷/醋酸乙酯洗提液)。得到300毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.79(d,2H),4.75-4.62(m,2H),4.36(t,2H),4.07(t,2H),4.01-3.94(m,2H),3.64(t,2H),3.23(s,3H),2.75(s,3H),2.40(t,2H),2.25(t,2H),1.75(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.57分鐘,m/z=421[M+H]+。
類似於揭示在實例361A中的方法,使用450毫克(1.43毫莫耳)實例18A的化合物及718毫克(4.27毫莫耳)5-溴-2-甲基戊-2-烯得到313毫克(49%理論值)標題化合物。反應時間在此是16小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.18-5.09(m,2H),4.20(t,2H),4.07(t,2H),3.86-3.78(m,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.75(s,3H),2.37(q,2H),2.23(q,2H),1.68(s,3H),1.64(s,3H),1.61(s,3H),1.54(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.69分鐘,m/z=449[M+H]+。
類似於揭示在實例361A中的方法,使用450毫克(1.43毫莫耳)實例18A的化合物及824毫克(4.27毫莫耳)4-溴-1,1,2-三氟丁-1-烯得到427毫克(55%理論值)標題化合物。反應時間在此是74小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.42(t,1H),4.12-4.04(m,4H),3.64(t,1H),3.22(s,3H),2.87-2.80(m,1H),2.80-2.73(m,4H),2.72-2.66(m,1H),2.66-2.59(m,1H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.45分鐘,m/z=501[M+H]+。
在450毫克(1.43毫莫耳)實例18A的化合物於13.5毫升DMF的溶液中加入1.39克(4.27毫莫耳)碳酸銫,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入769毫克(4.27毫莫耳)4-溴-1,1-二氟丁-1-烯,並將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應混合物分配在水(75毫升)及醋酸乙酯(75毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物在矽膠上層析(己烷/醋酸乙酯洗提液)。得到350毫克(52%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.65-4.48(m,2H),4.27(t,2H),4.08(t,2H),3.91(t,2H),3.64(t,2H),3.23(s,3H),2.78-2.75(m,3H),2.41-2.34(m,2H),2.26(q,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.47分鐘,m/z=465[M+H]+。
類似於揭示在實例361A中的方法,使用500毫克(1.58毫莫耳)實例18A的化合物及812毫克(4.75毫莫耳)2-溴甲基-1,1-二氟環丙烷得到437毫克(55%理論值)標題化合物。反應時間在此是20小時在溫度是80℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.50-4.41(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.15-4.02(m,3H),4.01-3.91(m,1H),3.66(t,2H),3.24(s,3H),2.82-2.75(m,3H),2.29-2.16(m,1H),2.15-2.01(m,1H),1.80-1.68(m,1H),1.67-1.48(m,2H),1.41-1.30(m,1H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.38分鐘,m/z=465[M+H]+。
類似於揭示在實例361A中的方法,使用450毫克(1.43毫莫耳)實例18A的化合物及654毫克(4.27毫莫耳)1-溴-3-甲氧基丙烷得到316毫克(48%理論值)標題化合物。反應時間在此是113小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.28(t,2H),4.08(t,2H),3.92(t,2H),3.65(t,2H),3.43(t,2H),3.39-3.34(m,2H),3.24(d,6H),3.20(s,3H),2.76(s,3H),1.91(quin,2H),1.78(quin,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.20分鐘,m/z=429[M+H]+。
類似於揭示在實例361A中的方法,使用550毫克(1.74毫莫耳)實例18A的化合物及907毫克(5.22毫莫耳)外消旋性2-(溴甲基)四氫呋喃得到433毫克(52%理論值)標題化合物。反應時間在此是40小時在溫度是80℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.29-4.24(m,1H),4.21-3.99(m,6H),3.80-3.71(m,3H),3.71-3.56(m,4H),3.24(s,3H),2.77(s,3H),2.03-1.75(m,6H),1.68-1.57(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.21分鐘,m/z=453[M+H]+。
類似於揭示在實例361A中的方法,使用450毫克(1.43毫莫耳)實例18A的化合物及645毫克(4.27毫莫耳)3-(溴甲基)氧雜環丁烷得到349毫克(55%理論值)標題化合物。反應時間在此是21小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.68(dd,1H),4.58(dd,1H),4.45(d,1H),4.41(td,2H),4.17(d,1H),4.07(t,1H),3.64(t,1H),3.41-3.35(m,1H),3.32-3.25(m,1H),3.23(s,3H),2.76(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.97分鐘,m/z=425[M+H]+。
在2.79克(15.1毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯於15毫升吡啶的溶液中加入2.6克(22.6毫莫耳)1-乙氧基-2-異氰酸酯基已烷。將反應混合物在70℃攪拌21小時。然後在旋轉蒸發器上將其濃縮至乾。將殘留物溶解在二氯甲烷中並再度蒸發至乾。得到4.68克(定量)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.30(s,1H),8.00(br.s,1H),6.42(s,1H),4.28(q,2H),3.48-3.38(m,4H),3.24(q,2H),2.26(d,3H),1.31(t,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.19分鐘,m/z=301[M+H]+。
將4.68克(15.6毫莫耳)實例369A的化合物溶解在42毫升乙醇中,並加入11.6毫升(31.2毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。在室溫下將混合物攪拌約1小時,在室溫加入35.8毫升1M氫氯酸。將所得的沉澱物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到3.86克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.15(br.s,1H),6.69(d,1H),3.99(t,2H),3.50(t,2H),3.44(q,2H),2.34(d,3H),1.07(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.88分鐘,m/z=255[M+H]+。
在冰浴冷卻下,將10.5毫升(113毫莫耳)三氯氧磷小心添加至2.87克(11.3毫莫耳)實例370A的化合物在105毫升DMF的溶液中。將混合物在70℃攪拌90分鐘,然後將反應混合物在旋轉蒸發器上非常實質地濃縮。將殘留物添加至冰水中並攪拌。將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到3.08克(96%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.64(br.s,1H),10.06(s,1H),3.99(t,2H),3.51(t,2H),3.44(q,2H),2.75(s,3H),1.07(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.84分鐘,m/z=283[M+H]+。
將1.2克(8.68毫莫耳)碳酸鉀添加至690毫克(2.89毫莫耳)實例48A的化合物於30毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入4.3毫升(8.68毫莫耳)溴氟甲烷在DMF中的2M溶液及108毫克(0.724毫莫耳)碘化鈉,並將混合物在50℃攪拌21小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉水溶液(100毫升)及醋酸乙酯(150毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到332毫克(39%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.12(s,1H),6.10(d,2H),3.91(q,2H),2.80(s,3H),1.15(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.0分鐘,m/z=271[M+H]+。
將933毫克(6.75毫莫耳)碳酸鉀添加至650毫克(2.7毫莫耳)實例48A的化合物在24毫升DM的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後
加入1.66克(8.2毫莫耳)(2-溴乙氧基)環戊烷,並將混合物在50℃攪拌20小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉水溶液(70毫升)及醋酸乙酯(70毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到646毫克(68%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.06(t,2H),3.94-3.85(m,3H),3.65(t,2H),2.78(s,3H),1.61-1.49(m,2H),1.49-1.37(m,7H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.31分鐘,m/z=351[M+H]+。
將718毫克(5.19毫莫耳)碳酸鉀添加至500毫克(2.08毫莫耳)實例48A的化合物在19毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入644毫克(4.16毫莫耳)1-溴-2-(甲基硫烷基)已烷,並將混合物在50℃攪拌16小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉水溶液(300毫升)及醋酸乙酯(150毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用
矽膠管柱層析(Biotage,340克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到360毫克(51%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.12(t,2H),3.91(q,2H),2.87-2.81(m,2H),2.79(s,3H),2.14(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.13分鐘,m/z=313[M+H]+。
將1.08克(7.79毫莫耳)碳酸鉀添加至750毫克(3.12毫莫耳)實例48A的化合物在28毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.05克(6.23毫莫耳)1-溴-2-(乙基硫烷基)已烷,並將混合物在50℃攪拌16小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉水溶液(300毫升)及醋酸乙酯(150毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,340克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到666毫克(63%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.12-4.06(m,2H),3.90(q,2H),2.89-2.83(m,2H),2.79(s,3H),2.60(q,2H),1.19(t,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.22分鐘,m/z=327[M+H]+。
在375毫克(1.09毫莫耳)實例374A的化合物於37毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入592毫克(2.40毫莫耳)3-氯磺酸(含量70%)。將混合物在0℃攪拌30分鐘。然後將冷卻浴移除並將混合物在室溫再攪拌2小時。隨後在反應混合物中加入50毫升水及220毫克(2.62毫莫耳)碳酸氫鈉。將有機相移除並將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到353毫克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.37-4.31(m,2H),3.91(q,2H),3.60(t,2H),3.12(s,3H),2.80(s,3H),1.14(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.84分鐘,m/z=345[M+H]+。
將927毫克(6.71毫莫耳)碳酸鉀添加至639毫克(2.68毫莫耳)實例48A的化合物在24毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.25克(8.15毫莫耳)1-溴-3-甲氧基丙烷,並將混合物在50℃攪拌15小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉水溶液(70毫升)及醋酸乙酯(70毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到521毫克(60%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),3.99(t,2H),3.90(q,2H),3.40(t,2H),3.20(s,3H),2.79(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.05分鐘,m/z=311[M+H]+。
將1.31克(9.51毫莫耳)碳酸鉀添加至800毫克(3.17毫莫耳)實例49A的化合物在39毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然
後加入4.8毫升(9.51毫莫耳)溴氟甲烷在DMF中的2M溶液,並將混合物在50℃攪拌44小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉水溶液(100毫升)及醋酸乙酯(150毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到488毫克(51%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.12(s,1H),6.16-5.98(m,2H),5.11(quin,1H),2.79(s,3H),1.42(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.12分鐘,m/z=285[M+H]+。
將1.09克(7.93毫莫耳)碳酸鉀添加至800毫克(3.17毫莫耳)實例49A的化合物在33毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.79克(9.51毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌20小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉水溶液(100毫升)及醋酸乙酯(50毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到796毫克(79%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),5.11(sept,1H),4.61(t,1H),4.49(t,1H),4.02(t,2H),2.78(s,3H),2.15-2.07(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.16分鐘,m/z=313[M+H]+。
在一密閉的反應容器內,將3.0克(11.2毫莫耳)實例53A的化合物、3.86克(27.9毫莫耳)在15毫升DMF中的混合物加熱至80℃經36小時。冷卻至室溫後,將反應混合物用約75毫升水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將所得的殘留物與其中加入少量醋酸乙酯的二異丙基醚攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。此得到第一部分的標題化合物。將從攪拌所得的母液再度濃縮並將殘留物經由MPLC純化(340克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯88:12→0:100)。該濃縮產物餾份得到第二份的標題化合物,將其與第一份合併。總計得到2.33克(60%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),5.09-4.96(m,1H),4.54-4.38(m,2H),4.31-4.14(m,2H),4.06(t,2H),3.52(t,2H),3.31(s,3H),2.78(s,3H),2.76-2.64(m,1H),2.55-2.46(m,1H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.31分鐘,m/z=339.10[M+H]+。
將636毫克(4.6毫莫耳)碳酸鉀添加至520毫克(1.84毫莫耳)實例371A的化合物在18毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.24克(5.52毫莫耳)1-碘-3,3,3-三氟丙烷,並將混合物在50℃攪拌19小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉水溶液(200毫升)及醋酸乙酯(100毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到560毫克(80%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.18(t,2H),4.05(t,2H),3.53(t,2H),3.44(q,2H),2.85-2.74(m,5H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.18分鐘,m/z=379[M+H]+。
將636毫克(4.6毫莫耳)碳酸鉀添加至520毫克(1.84毫莫耳)實例371A的化合物在18毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入768毫克(5.52毫莫耳)1-溴-2-甲氧基已烷,並將混合物在50℃攪拌25小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉水溶液(70毫升)及醋酸乙酯(70毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到586毫克(71%理論值)標題化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.10(t,2H),4.05(t,2H),3.65(t,2H),3.53(t,2H),3.45(q,2H),3.24(s,3H),2.78(s,3H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.02分鐘,m/z=342[M+H]+。
類似於揭示在實例143A(方法C)中的方法,使用444毫克(1.65毫莫耳)實例372A的化合物製備432毫克(93%理論值)標題化合物。轉化在此是在-78℃進行2小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.03(d,2H),5.67(t,1H),4.60(d,2H),3.91(q,2H),2.33(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.86分鐘,m/z=273[M+H]+。
類似於揭示在實例143A(方法C)中的方法,使用121毫克(0.378毫莫耳)實例377A的化合物製備106毫克(87%理論值)標題化合物。轉化在此是在-78℃進行2小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.58(t,1H),4.57(d,2H),3.96-3.86(m,4H),3.39(t,2H),3.21(s,3H),2.33(s,3H),1.94-1.87(m,2H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.89分鐘,m/z=313[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用312毫克(0.82毫莫耳)實例357A的化合物製備162毫克(64%理論值)標題化合物。轉化在此是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.62(t,1H),4.61-4.56(m,4H),4.06(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),3.14-3.12(m,1H),2.33(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.82分鐘,m/z=309[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用330毫克(0.84毫莫耳)實例358A的化合物製備178毫克(65%理論值)標題化合物。轉化在此是在-40℃進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.78(ddt,1H),5.57(t,1H),5.06-4.95(m,2H),4.57(d,2H),4.04(t,2H),3.93(t,2H),3.63(t,2H),3.23(s,3H),2.36-2.27(m,5H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.0分鐘,m/z=325[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用305毫克(0.652毫莫耳)實例359A的化合物製備122毫克(58%理論值)標題化合物。轉化在此是在室溫進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.61(t,1H),4.60-4.53(m,4H),4.06(t,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),1.74(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.89分鐘,m/z=323[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用300毫克(0.703毫莫耳)實例360A的化合物製備134毫克(58%理論值)標題化合物。轉化在此是在室溫進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.58(t,1H),4.57(d,2H),4.06-4.02(m,2H),4.00(t,2H),3.63(t,2H),3.24(s,3H),2.85(t,1H),2.48-2.43(m,2H),2.32(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.86分鐘,m/z=323[M+H]+。
在-40℃,將666微升(0.666毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至295毫克(0.666毫莫耳)實例361A的化合物在18毫升無水THF的溶液中。完成添加後,持續在室溫攪拌2小時。然後小心加入1毫升10%氫氯酸。將100毫升飽和的氯化鈉溶液添加至混合物中,並將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。得到151毫克(65%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.57(t,1H),4.72(s,1H),4.63(d,1H),4.57(d,2H),4.03(t,2H),4.01-3.94(m,2H),3.63(t,2H),3.23(s,3H),2.32(s,3H),2.24(t,2H),1.76(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.05分鐘,m/z=339[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用310毫克(0.691毫莫耳)實例362A的化合物製備125毫克(48%理論值)標題化合物。轉化在此是在室溫進行1小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.57(t,1H),5.16-5.08(m,1H),4.57(d,2H),4.03(t,2H),3.86-3.79(m,2H),3.63(t,2H),3.25-3.22(m,3H),2.32(s,3H),2.27-2.17(m,2H),1.63(s,3H),1.54(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.17分鐘,m/z=353[M+H]+。
在-40℃,將737微升(0.737毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至424毫克(0.737毫莫耳)實例363A的化合物在17毫升無水THF的溶液中。完成添加後,持續在室溫攪拌1小時。然後小心加入1毫升10%氫氯酸。將100毫升飽和的氯化鈉溶液添加至混合物中,並將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。得到199毫克(70%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.59(t,1H),4.57(d,2H),4.08(t,2H),4.05(t,2H),3.63(t,2H),3.22(s,3H),2.72-2.65(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.32(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.04分鐘,m/z=379[M+H]+。
在-40℃,將735微升(0.735毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至345毫克(0.735毫莫耳)實例364A的化合物在17毫升無水THF的溶液中。完成添加後,持續在室溫攪拌1小時。然後小心加入1毫升10%氫氯酸。將100毫升飽和的氯化鈉溶液添加至混合物中,並將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的
殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到133毫克(49%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.58(t,1H),4.60-4.44(m,3H),4.04(t,2H),3.92(t,2H),3.63(t,2H),3.23(s,3H),2.32(s,3H),2.26(q,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.05分鐘,m/z=361[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用430毫克(0.870毫莫耳)實例365A的化合物製備171毫克(53%理論值)標題化合物。轉化在此是在室溫進行1小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.59(t,1H),4.58(d,2H),4.12-4.02(m,3H),3.98(d,1H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.33(s,3H),2.16-2.02(m,1H),1.59(tdd,1H),1.39-1.28(m,1H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.0分鐘,m/z=361[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用310毫克(0.673毫莫耳)實例366A的化合物製備146毫克(60%理論值)標題化合物。轉化在此是在室溫進行2小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.57(t,1H),4.57(d,2H),4.03(t,2H),3.92(t,2H),3.63(t,2H),3.38-3.34(m,2H),3.24(s,3H),3.20(s,3H),2.32(s,3H),1.76(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.83分鐘,m/z=343[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用430毫克(0.912毫莫耳)實例367A的化合物製備178毫克(54%理論值)標題化合物。轉化在此是在室溫進行2小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.57(t,1H),4.57(d,2H),4.18-4.09(m,1H),4.09-3.97(m,3H),3.80-3.71(m,2H),3.67-3.56(m,3H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),1.94-1.73(m,3H),1.67-1.57(m,1H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.87分鐘,m/z=355[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用349毫克(0.789毫莫耳)實例368A的化合物製備76毫克(28%理論值)標題化合物。轉化在此是在室溫進行1小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.58(t,1H),4.60-4.55(m,4H),4.40(t,2H),4.16(d,2H),4.03(t,2H),3.63(t,2H),3.30-3.24(m,1H),3.23(s,3H),2.31(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.76分鐘,m/z=341[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用332毫克(1.15毫莫耳)實例372A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備440毫克(95%理論值,79%純度)標題化合物。反應時間在此是66小時。
LC/MS(方法3):Rt=0.48分鐘,m/z=315[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用380毫克(1.08毫莫耳)實例373A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備510毫克(97%理論值,82%純度)標題化合物。反應時間在此是89小時。
LC/MS(方法3):Rt=0.70分鐘,m/z=395[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用300毫克(0.891毫莫耳)實例375A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備512毫克標題化合物。反應時間在此是65小時。
LC/MS(方法3):Rt=0.61分鐘,m/z=311[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用346毫克(1毫莫耳)實例376A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備470毫克(42%理論值,35%純度)標題化合物。反應時間在此是90小時。
LC/MS(方法3):Rt=0.73分鐘,m/z=389[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用360毫克(1.13毫莫耳)實例377A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備310毫克(65%理論值,83%純度)標題化合物。反應時間在此是93小時。
LC/MS(方法3):Rt=0.55分鐘,m/z=355[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用260毫克(0.976毫莫耳)實例109A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備266毫克(83%理論值,95%純度)標題化合物。反應時間在此是97小時。
LC/MS(方法3):Rt=0.50分鐘,m/z=251[M+H-C2H8N2]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用170毫克(0.562毫莫耳)實例378A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備119毫克(55%理論值,86%純度)標題化合物。反應時間在此是97小時。
LC/MS(方法3):Rt=0.57分鐘,m/z=269[M+H-C2H8N2]+。
將340毫克(1.08毫莫耳)實例379A的化合物溶解在18毫升甲醇及8毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入720微升(10.8毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及247微升(4.31毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入285毫克(4.31毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌44小時後,將其與80毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到406毫克(70%理論值,67%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.64分鐘,m/z=357[M+H]+。
類似於揭示在實例245A中的方法,使用1.30克(3.76毫莫耳)實例380A的化合物及1.36克(22.6毫莫耳)1,2-二胺基乙烷製備956毫克(66%理論值)標題化合物。反應時間在此是約18小時。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=383[M+H]+。
將430毫克(1.14毫莫耳)實例381A的化合物溶解在19毫升甲醇及8毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入760微升(11.4毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及260微升(4.54毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘,且隨後加入301毫克(4.54毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌72小時後,將其與50毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃
取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到486毫克(90%理論值,89%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3):Rt=0.62分鐘,m/z=423[M+H]+。
類似於揭示在實例210A中的方法,使用345毫克(0.983毫莫耳)實例382A的化合物及1,2-二胺基乙烷製備185毫克(33%理論值,68%純度)標題化合物。反應時間在此是72小時。
LC/MS(方法3):Rt=0.53分鐘,m/z=385[M+H]+。
將470毫克(1.21毫莫耳)實例120A的化合物及191毫克(1.82毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺溶解在25毫升二氯甲烷中並加熱至迴流經1小時。冷卻至室溫後,加入770毫克(3.63毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。將反應混合物在室溫攪拌約18小時。因為此時轉化尚未完全,另加入64毫克(0.605毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺及257毫克(1.21毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫再攪拌約24小時後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Isolera One with Biotage SNAP KP-Sil管柱,25克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯1:1)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到433毫克(74%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.70(q,2H),4.42(t,1H),4.15(t,2H),3.85(s,2H),3.31(s,3H),2.87-2.70(m,2H),2.64(d,2H),2.54(s,3H),2.34(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.12分鐘,m/z=478.12[M+H]+。
將500毫克(1.43毫莫耳)實例122A的化合物及225毫克(2.14毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺溶解在25毫升二氯甲烷中並加熱至迴流經1小時。冷卻
至室溫後,加入907毫克(4.28毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。將反應混合物在室溫攪拌約18小時。然後將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Isolera One with Biotage SNAP KP-Sil管柱,25克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯1:1)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到460毫克(73%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.69(q,2H),4.41(t,1H),4.07(t,2H),3.83(s,2H),3.64(t,2H),3.27(s,6H),3.24(s,3H),2.63(d,2H),2.32(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=440.15[M+H]+。
類似於揭示在實例268A中的方法,使用600毫克(1.59毫莫耳)實例125A的化合物及251毫克(2.39毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺製備638毫克(85%理論值)標題化合物。層析在此是使用Biotage Isolera One系統配備Biotage管柱(SNAP KP-Sil,50克矽膠)及環己烷/醋酸乙酯1:1作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.70(q,2H),4.41(t,1H),4.29-4.18(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.83(s,2H),3.81-3.70(m,2H),3.66-3.56(m,1H),3.27(s,6H),2.63(d,2H),2.33(s,3H),2.03-1.79(m,3H),1.71-1.63(m,1H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.63分鐘,m/z=466[M+H]+。
將500毫克(1.37毫莫耳)實例296A的化合物及216毫克(2.06毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺溶解在30毫升二氯甲烷並加熱至迴流經1小時。冷卻至室溫後,加入872毫克(4.12毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。將反應混合物在室溫攪拌2.5天。然後將混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Isolera One with Biotage SNAP KP-Sil管柱,50克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯1:1)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到455毫克(73%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.41(t,1H),4.11(t,2H),4.05(t,2H),3.84(s,2H),3.49(t,2H),3.27(s,6H),3.24(s,3H),2.84-2.68(m,2H),2.63(d,2H),2.33(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=0.93分鐘,m/z=498.15[M-H+HCOOH]-。
類似於揭示在實例268A中的方法,使用500毫克(1.53毫莫耳)實例136A的化合物及241毫克(2.30毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺製備533毫克(83%理論值)標題化合物。層析在此是使用Biotage Isolera One系統配備Biotage管柱(SNAP KP-Sil,50克矽膠)及環己烷/醋酸乙酯(33:67→0:100)作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.41(t,1H),4.05(t,2H),4.03(t,2H),3.82(s,2H),3.63(t,2H),3.49(t,2H),3.26(s,6H),3.24(2s,6H),2.62(d,2H),2.32(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=311.11[M+H-C4H11NO2]+。
類似於揭示在實例268A中的方法,使用900毫克(2.55毫莫耳)實例298A的化合物及403毫克(3.83毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺製備745毫克(66%理論值)標題化合物。層析在此是使用Biotage Isolera One系統配備Biotage管柱(SNAP KP-Sil,100克矽膠)及環己烷/醋酸乙酯(50:50→0:100)作為洗提液進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.41(t,1H),4.27-4.17(m,1H),4.10-3.97(m,3H),3.82(s,2H),3.79-3.68(m,2H),3.66-3.57(m,1H),3.50(t,2H),3.26(s,6H),3.24(s,3H),2.62(d,2H),2.32(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,1H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=0.53分鐘,m/z=486[M-H+HCOOH]-。
在735毫克(1.66毫莫耳)實例413A的化合物於17毫升甲醇的溶液中,在室溫先加入311毫克(3.83毫莫耳)氰酸鉀且隨後加入244微升(2.83毫莫耳)過氯酸(70%在水中)。在室溫攪拌2.5天後,再次加入同量的氰酸鉀及過氯酸,並持續再攪拌3天。隨後,將反應混合物與飽和的碳酸氫納水溶液混合後用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物在高真空下乾燥
後,得到905毫克(97%理論值,87%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.72分鐘,m/z=485[M+H]+。
類似於揭示在實例333A中的方法,使用500毫克(1.29毫莫耳)實例120A的化合物及255毫克(1.93毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到603毫克(93%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.92(寬峰,1H),8.31(s,1H),4.70(q,2H),4.19(t,2H),2.93-2.71(m,2H),2.46(s,3H),1.46(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.13分鐘,m/z=501.10[M-H]-.
類似於揭示在實例333A中的方法,使用600毫克(1.71毫莫耳)實例122A的化合物及339毫克(2.57毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到735毫克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.89(寬峰,1H),8.29(s,1H),4.69(q,2H),4.11(t,2H),3.66(t,2H),3.25(s,3H),2.45(s,3H),1.46(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.11分鐘,m/z=465[M+H]+.
類似於揭示在實例333A中的方法,使用1.11克(2.96毫莫耳)實例125A的化合物及587毫克(4.44毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到1.39克(95%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.89(寬峰,1H),8.30(s,1H),4.70(q,2H),4.29-4.17(m,1H),4.12(dd,1H),3.88-3.71(m,2H),3.68-3.57(m,1H),2.45(s,3H),2.09-1.75(m,3H),1.73-1.59(m,1H),1.46(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.08分鐘,m/z=489.14[M-H]-.
類似於揭示在實例333A中的方法,使用600毫克(1.65毫莫耳)實例296A的化合物及326毫克(2.47毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到741毫克(94%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.88(寬峰,1H),8.30(s,1H),4.15(t,2H),4.05(t,2H),3.50(t,2H),3.24(s,3H),2.87-2.69(m,2H),2.46(s,3H),1.46(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.11分鐘,m/z=479[M+H]+.
類似於揭示在實例333A中的方法,使用600毫克(1.84毫莫耳)實例136A的化合物及364毫克(2.76毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到753毫克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.86(寬峰,1H),8.29(s,1H),4.11-4.01(m,4H),3.65(t,2H),3.50(t,2H),3.25(s,3H),3.24(s,3H),2.44(s,3H),1.46(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=441[M+H]+.
類似於揭示在實例333A中的方法,使用1.11克(3.12毫莫耳)實例298A的化合物及619毫克(4.68毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到1.34克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.86(寬峰,1H),8.29(s,1H),4.28-4.16(m,1H),4.14-4.01(m,3H),3.82-3.72(m,2H),3.67-3.57(m,1H),3.54-3.47(m,2H),3.24(s,3H),2.45(s,3H),2.07-1.76(m,3H),1.72-1.61(m,1H),1.45(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.86分鐘,m/z=465.18[M-H]-.
類似於揭示在實例343A中的方法,使用600毫克(1.19毫莫耳)實例415A的化合物及總計750毫克(11.9毫莫耳)氰基硼氫化鈉得到415毫克(68%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.27(寬峰,1H),5.12(寬峰,1H),4.70(q,2H),4.17(t,2H),4.00(d,2H),2.87-2.69(m,2H),2.33(s,3H),1.38(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=2.03分鐘,m/z=373.04[M+H-C5H12N2O2]+.
類似於揭示在實例343A中的方法,使用730毫克(1.57毫莫耳)實例416A的化合物及總計988毫克(15.7毫莫耳)氰基硼氫化鈉得到665毫克(90%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.27(寬峰,1H),5.04(寬峰,1H),4.70(q,2H),4.07(t,2H),3.98(d,2H),3.66(t,2H),3.25(s,3H),2.32(s,3H),1.38(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.05分鐘,m/z=335[M+H-C5H12N2O2]+.
類似於揭示在實例343A中的方法,使用1.39克(2.83毫莫耳)實例417A的化合物及總計1.33克(21.2毫莫耳)氰基硼氫化鈉得到1.27克(91%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.27(寬峰,1H),5.03(寬峰,1H),4.71(q,2H),4.36-4.20(m,1H),4.09-3.89(m,3H),3.85-3.72(m,2H),3.68-3.56(m,1H),2.32(s,3H),2.07-1.76(m,3H),1.74-1.61(m,1H),1.38(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.98分鐘,m/z=491.16[M-H]-.
類似於揭示在實例343A中的方法,使用740毫克(1.55毫莫耳)實例418A的化合物及總計972毫克(15.5毫莫耳)氰基硼氫化鈉得到652毫克(87%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.26(寬峰,1H),5.08(寬峰,1H),4.13(t,2H),4.06(t,2H),3.99(d,2H),3.49(t,2H),3.31(s,3H),2.86-2.68(m,2H),2.33(s,3H),1.39(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.87分鐘,m/z=525.16[M-H+HCOOH]-.
類似於揭示在實例343A中的方法,使用750毫克(1.70毫莫耳)實例419A的化合物及總計1.07克(17.0毫莫耳)氰基硼氫化鈉得到571毫克(75%理論值)標題化合物。代替MPLC純化,第一份標題化合物在此是得自經由將粗產物與乙腈在室溫攪拌。第二份產物是經由製備級HPLC分離(方法8)母液。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.25(寬峰,1H),4.99(寬峰,1H),4.06(t,2H),4.03(t,2H),3.97(d,2H),3.64(t,2H),3.49(t,2H),3.26(s,3H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),1.39(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=443[M+H]+.
類似於揭示在實例343A中的方法,使用1.05克(2.24毫莫耳)實例420A的化合物及總計1.06克(16.8毫莫耳)氰基硼氫化鈉得到750毫克(71%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.26(寬峰,1H),4.98(寬峰,1H),4.31-4.20(m,1H),4.10-3.93(m,5H),3.83-3.69(m,2H),3.66-3.57(m,1H),3.50(t,2H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.73-1.61(m,1H),1.39(s,9H)。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt=2.70分鐘,m/z=469[M+H]+.
類似於揭示在實例348A中的方法,使用400毫克(0.793毫莫耳)實例421A的化合物及151毫克(0.952毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯得到381毫克(79%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.50(寬峰,1H),7.51(d,1H),5.57(d,1H),4.91(寬峰,1H),4.72(q,2H),4.52(寬峰,1H),4.16(t,2H),4.04-3.80(m,2H),2.86-2.66(m,2H),2.37(s,3H),1.38(s,9H),1.23(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.16分鐘,m/z=601.16[M-H]-.
類似於揭示在實例348A中的方法,使用396毫克(0.849毫莫耳)實例422A的化合物及161毫克(1.02毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯得到377毫克(78%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.49(寬峰,1H),7.50(d,1H),5.57(d,1H),5.02-4.80(m,1H),4.71(q,3H),4.60-4.38(m,1H),4.06(t,2H),3.98-3.85(m,2H),3.64(t,2H),3.23(s,3H),2.36(s,3H),1.38(s,9H),1.23(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.01分鐘,m/z=563.18[M-H]-.
類似於揭示在實例348A中的方法,使用600毫克(1.22毫莫耳)實例423A的化合物及231毫克(1.46毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯得到700毫克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.49(寬峰,1H),7.50(d,1H),5.57(d,1H),5.07-4.79(m,1H),4.72(q,2H),4.62-4.33(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.10-3.85(m,3H),3.83-3.68(m,2H),3.66-3.53(m,1H),2.36(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.73-1.60(m,1H),1.38(s,9H),1.23(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.10分鐘,m/z=589.19[M-H]-.
類似於揭示在實例348A中的方法,使用300毫克(0.624毫莫耳)實例424A的化合物及119毫克(0.749毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯得到277毫克(76%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.49(寬峰,1H),7.50(d,1H),5.57(d,1H),4.94(寬峰,1H),4.48(寬峰,1H),4.12(t,2H),4.06(t,2H),3.93(寬峰,2H),3.49(t,2H),3.23(s,3H),2.87-2.64(m,2H),2.37(s,3H),1.39(s,9H),1.23(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.99分鐘,m/z=577.19[M-H]-.
類似於揭示在實例348A中的方法,使用300毫克(0.678毫莫耳)實例425A的化合物及129毫克(0.813毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯得到292毫克(79%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.49(寬峰,1H),7.50(d,1H),5.57(d,1H),4.93(寬峰,1H),4.45(寬峰,1H),4.06(t,2H),4.02(t,2H),3.92(m,2H),3.63(t,2H),3.49(t,2H),3.23(s,6H),2.35(s,3H),1.39(s,9H),1.23(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.78分鐘,m/z=541.23[M+H]+.
類似於揭示在實例348A中的方法,使用600毫克(1.28毫莫耳)實例426A的化合物及243毫克(1.54毫莫耳,含量85%)3-乙氧基丙烯醯氯得到450毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.49(寬峰,1H),7.49(d,1H),5.57(d,1H),5.08-4.84(m,1H),4.54-4.31(m,1H),4.28-4.17(m,1H),4.07(t,2H),4.04-3.97(m,1H),3.93(d,2H),3.82-3.69(m,2H),3.61(q,1H),3.49(t,2H),3.23(s,3H),2.35(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.39(s,9H),1.23(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=567[M+H]+.
將1.71克(5.25毫莫耳)碳酸銫添加至3.18克(7.35毫莫耳)實例8A的化合物在70毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.65克(7.35毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷並將混合物在70℃總計攪拌11小時,反應時間6小時後再度加入1.65克(7.35毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷。冷卻至室溫後,加入水,且隨後產物沉澱出來。短暫攪拌後,將產物在吸氣下過濾,用水清洗並在高真空下乾燥。將如此所得的產物經由與戊烷/二氯甲烷在室溫攪拌而純化。得到3.56克(91%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.75(d,1H),6.57(d,1H),6.39(dd,1H),4.95(s,2H),4.17(t,2H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),2.95-2.62(m,2H),2.74(s,3H),1.54(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.40分鐘,m/z=529[M+H]+.
將1.73克(5.31毫莫耳)碳酸銫添加至1.0克(3.54毫莫耳)實例9A的化合物在10毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌10分鐘,然後加入739毫克(5.31毫莫耳)2-溴乙基甲基醚,並將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在100℃攪拌2小時。冷卻至室溫後,將混合物用醋酸乙酯稀釋並與水混合。在吸氣下將沉澱的產物過濾並乾燥。將有機相過濾去除並將水相用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物與開始時在吸氣下過濾的產物合併後經由MPLC純化(Isolera,Biotage SNAP-KP-Sil管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯92:8→33:66)。將產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到953毫克(78%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.28(q,2H),4.09(t,2H),3.91(q,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.77(s,3H),1.30(t,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.99分鐘,m/z=341.12[M+H]+.
將5.46克(10.3毫莫耳)實例433A的化合物溶解在200毫升甲苯中,並加入8.27克(62.0毫莫耳)固體三氯化鋁。然後將反應混合物在50℃攪拌90分鐘。冷卻至室溫後,依序加入120毫升水及約180毫升醋酸乙酯。相分離後,將有機相依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。將其經由無水硫酸鎂乾燥。過濾後,將混合物濃縮至乾。將殘留物與100毫升戊烷/二氯甲烷(20:1)在室溫攪拌。過濾並將固體在高真空下乾燥後得到2.98克(83%理論值,93%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.41(br.s,1H),11.63(s,1H),4.09(t,2H),2.91-2.61(m,2H),2.72(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.65分鐘,m/z=323[M+H]+.
在510毫克(1.38毫莫耳)實例435A的化合物於15毫升DMF的溶液中加入1.35克(4.13毫莫耳)碳酸銫,並將混合物在室溫攪拌10分鐘。然後加入665毫克(4.13毫莫耳)外消旋性1-溴-2-甲氧基丙烷,並將混合物在80℃攪拌66小時。然後將DMF非常實質地從反應混合物蒸餾去除。將殘留物分配在水(75毫升)及二氯甲烷(75毫升)中。將水相用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物在矽膠上層析(己烷/醋酸乙酯洗提液)。得到483毫克(71%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.31(dd,1H),4.24-4.11(m,3H),4.09-4.01(m,1H),3.76(dd,1H),3.68-3.58(m,2H),3.31-3.27(m,3H),3.21(s,3H),2.87-2.72(m,5H),1.15(d,3H),1.06(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.34分鐘,m/z=467[M+H]+.
在7.0克(37.8毫莫耳)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯於200毫升二氯甲烷的溶液中加入12.3克(75.6毫莫耳)1,1'-羰基二咪唑(CDI)及16毫升(113毫莫耳)三乙胺,並將混合物在室溫攪拌2天。然後將8.55克(75.6毫莫耳)外消旋性2-胺基-1,1,1-三氟丙烷添加至混合物中並將混合物在室溫再攪拌2天。隨後經由依序與各30毫升的水及飽和的氯化鈉水溶液搖動而萃取。經由無水硫酸鎂乾燥並過濾後,濃縮至乾並經由MPLC純化殘留物(Isolera,Biotage管柱含340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯5:1)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到9.21克(75%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.46(s,1H),8.50(d,1H),6.50(s,1H),4.49(dq,1H),4.30(q,2H),2.28(d,3H),1.32(t,3H),1.28(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.13分鐘,m/z=325[M+H]+.
在7.6克(39.8毫莫耳,97%純度)2-胺基-4-甲基噻吩-3-羧酸乙酯於150毫升二氯甲烷的溶液中加入12.9克(79.6毫莫耳)1,1'-羰基二咪唑(CDI)及22毫升(159毫莫耳)三乙胺,並將混合物在室溫攪拌2天。然後將10克(79.6毫莫耳)外消旋性1-胺基-2-甲氧基丙烷鹽酸鹽添加至混合物中並將混合物在室溫攪拌1小時。隨後經由依序與各80毫升的水(兩次)及飽和的氯化鈉水溶液搖動而萃取。經由無水硫酸鎂乾燥並過濾後,濃縮至乾並經由MPLC純化殘留物(Isolera,Biotage管柱含340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯90:10→20:80)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到11.3克(94%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.32(s,1H),7.95(br.s,1H),6.42(s,1H),4.28(q,2H),3.41-3.33(m,1H),3.31(s,3H),3.22-3.05(m,2H),2.26(s,3H),1.31(t,3H),1.06(d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.80分鐘,m/z=301.12[M+H]+.
類似於揭示在實例44A中的方法,使用9.15克(28.2毫莫耳)實例437A的化合物製備7.39克(94%理論值)標題化合物。轉化其中是在50℃進行,且反應時間是5小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.67-12.01(m,1H),6.74(d,1H),5.81-5.42(m,1H),2.34(d,3H),1.73-1.57(m,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.61分鐘,m/z=279.04[M+H]+.
將11.2克(37.3毫莫耳)實例438A的化合物溶解在350毫升乙醇中,並加入20.9毫升(55.9毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將混合物在室溫攪拌4小時後,在室溫加入74.6毫升(74.6毫莫耳)1M氫氯酸。將沉澱的固體在吸氣下過濾,用水清洗至中性並在高真空下乾燥。此得到第一部分的標題化合物(6.1克)。額外產物從母液過夜後沉澱出來,將其同樣在吸氣下過濾,清洗並乾燥(第2部分,1.7克)。將兩個部分合併。如此總計得到7.8克(82%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.11(s,1H),6.69(d,1H),4.01(dd,1H),3.77-3.59(m,2H),3.22(s,3H),2.35(d,3H),1.05(d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.18分鐘,m/z=255.08[M+H]+。
類似於揭示在實例50A中的方法,使用7.38克(26.5毫莫耳)實例439A的化合物、20毫升(265毫莫耳)DMF及30毫升(318毫莫耳)三氯氧磷製備7.60克(93%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.79(br.s,1H),10.08(s,1H),5.80-5.37(m,1H),2.82-2.67(m,3H),1.76-1.55(m,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.55分鐘,m/z=307.04[M+H]+。
將7.82克(30.7毫莫耳)實例440A的化合物溶解在236毫升(3075毫莫耳)DMF中,並在0℃緩慢加入28.7毫升(307毫莫耳)三氯氧磷。然後將反應混合物在70℃攪拌1小時。冷卻至室溫後,加入1500毫升水。產物沉澱出來,並將非均相混合物在室溫攪拌過夜。然後將產物在吸氣下過濾,用水清洗並在高真空下乾燥。得到7.75克(89%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.60(br.s,1H),10.07(s,1H),4.00(dd,1H),3.75-3.68(m,1H),3.63(sext,1H),3.22(s,3H),2.76(s,3H),1.07(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.65分鐘,m/z=283[M+H]+。
將3.08克(22.3毫莫耳)碳酸鉀添加至2.5克(8.92毫莫耳)實例286A的化合物在80毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入2毫升(17.8毫莫耳)2-(溴甲基)四氫呋喃,並將混合物在50℃攪拌18小時。此時,加入另1毫升(8.92毫莫耳)2-(溴甲基)四氫呋喃並在50℃持續再攪拌2天。在室溫將水添加至反應混合物中,且隨後產物沉澱出來。將產物在吸氣下過濾,用水清洗並在高真空下乾燥。得到2.96克(91%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.09(s,1H),4.26-4.20(m,1H),4.11(dd,1H),3.88-3.69(m,2H),3.82(s,2H),3.67-3.57(m,1H),2.77(s,3H),2.07-1.75(m,3H),1.74-1.61(m,1H),0.90(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=2.16分鐘,m/z=365.15[M+H]+。
將2.26克(16.3毫莫耳)碳酸鉀添加至2.0克(6.53毫莫耳)實例441A的化合物在40毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入.39克(19.6毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌約18小時。冷卻至室溫後,加入約200毫升水並將產物用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Isolera,Biotage管柱含340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯5:1)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。在此方法中,得到2.25克(85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.12(s,1H),5.87-5.40(m,1H),4.29-4.07(m,2H),2.91-2.72(m,2H),2.79(s,3H),1.78-1.55(m,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.10分鐘,m/z=403[M+H]+。
將2.82克(20.4毫莫耳)碳酸鉀添加至2.5克(8.16毫莫耳)實例441A的化合物在50毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入2.27克(16.3毫莫耳)2-溴乙基甲基醚,並將混合物在50℃攪拌。經約18小時後,另加入1.13克(8.16毫莫耳)2-溴乙基甲基醚並在50℃持續攪拌2天。冷卻至室溫後,加入約250毫升水並將產物用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並
濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Isolera,Biotage管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯5:1)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。得到1.46克(48%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),5.84-5.42(m,1H),4.14-4.08(m,2H),3.69-3.62(m,2H),3.25(s,3H),2.78(s,3H),1.77-1.58(m,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.84分鐘,m/z=365.08[M+H]+。
將1.1克(7.97毫莫耳)碳酸鉀添加至900毫克(3.19毫莫耳)實例371A的化合物在29毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.79克(9.56毫莫耳)1-氟-3-碘丙烷,並將混合物在50℃攪拌18小時。將DMF非常實質地蒸餾去除並將殘留物分配在半飽和的氯化鈉溶液(100毫升)及醋酸乙酯(50毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。得到977毫克(87%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.04(td,4H),3.52(t,2H),3.45(q,2H),2.78(s,3H),2.15-2.00(m,2H),1.07(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.06分鐘,m/z=343[M+H]+。
將4.33克(13.3毫莫耳)碳酸銫添加至2.5克(8.86毫莫耳)實例442A的化合物在18毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌10分鐘。然後加入2.98克(13.3毫莫耳)1,1,1-三氟-3-碘丙烷,並將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中先在100℃攪拌3小時,然後在80℃攪拌3小時。冷卻至室溫後,加入約90毫升水並將產物用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Isolera,Biotage管柱含340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯90:10→10:90)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。得到2.8克(83%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),4.30-4.11(m,2H),4.05(dd,1H),3.77(dd,1H),3.63(sext,1H),3.22(s,3H),2.91-2.72(m,2H),2.79(s,3H),1.07(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.94分鐘,m/z=379[M+H]+。
醯基氯之製備:在室溫,先將1.2毫升(14.3毫莫耳)草醯氯及隨後一滴DMF添加至1.0克(2.86毫莫耳)實例16A的化合物在30毫升二氯甲烷的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2小時後,將其在旋轉蒸發器上濃縮至乾。將醯基氯之殘留物在高真空下乾燥且隨後在下一個步驟中進一步轉化。
醯胺之製備:將上述所得的醯基氯溶解在30毫升無水THF中,並加入334毫克(3.43毫莫耳)N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽及1.2毫升(7.14毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺。然後將反應混合物在室溫攪拌。經約18小時後,將混合物用約300毫升醋酸乙酯稀釋,並將混合物依序用水(兩次)及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。在高真空下乾燥後,得到1.11克(99%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.16(t,2H),3.92(q,2H),3.70(s,3H),3.26(s,3H),2.89-2.69(m,2H),2.74(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=394[M+H]+。
將1.0克(2.54毫莫耳)實例448A的化合物溶解在25毫升無水THF中,並在-78℃逐滴加入1.7毫升(5.08毫莫耳)甲基氯化鎂在THF中的3M溶液。當逐滴添加結束後,將反應混合物在0℃再攪拌1小時。然後加入少量體積的飽和的氯化鈉水溶液。將混合物用醋酸乙酯稀釋,並加入足夠的無水固體硫酸鎂將水相完全吸收。將混合物過濾並將過濾液濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Isolera,Biotage管柱含50克矽膠,環己烷/醋酸乙酯2:1)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。得到775毫克(87%理論值)標題化合物。.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.17(t,2H),3.91(q,2H),2.88-2.73(m,2H),2.83(s,3H),2.56(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=349[M+H]+。
類似於揭示在實例143A(方法C)中的方法,使用312毫克(1.03毫莫耳)實例378A的化合物製備338毫克標題化合物。轉化在此是在-78℃進行2小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.08-5.92(m,1H),5.65(t,1H),5.13(quin,1H),4.59(d,2H),2.32(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.96分鐘,m/z=287[M+H]+。
類似於揭示在實例143A(方法C)中的方法,使用455毫克(1.44毫莫耳)實例379A的化合物製備458毫克(99%理論值)標題化合物。轉化在此是在-78℃進行2小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.59(t,1H),5.14(sept,1H),4.62-4.55(m,3H),4.48(t,1H),3.97(t,2H),2.32(s,3H),2.14-1.98(m,2H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.01分鐘,m/z=315[M+H]+。
類似於揭示在實例138A(方法C)中的方法,使用562毫克(0.735毫莫耳)實例436A的化合物製備199毫克(71%理論值)標題化合物。轉化在此是在-78℃進行30分鐘。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.63(t,1H),4.59(d,2H),4.20-4.00(m,3H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.21(s,3H),2.84-2.70(m,2H),2.33(s,3H),1.05(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.01分鐘,m/z=381[M+H]+。
在-78℃,將1.8毫升(1.75毫莫耳)氘化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至660毫克(1.94毫莫耳)實例434A的化合物在17毫升THF的溶液中。然後將反應混合物在0℃攪拌1小時。隨後,加入0.6毫升水及4.5毫升1M氫氧化鈉溶液並將冷卻浴移開。在吸氣下將形成的沉澱物過濾去除並用THF充分清洗。將過濾液與洗液合併並濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙
酯中並依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由MPLC純化(Isolera,Biotage SNAP KP-Sil管柱,環己烷/醋酸乙酯100:0→0:100)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。得到298毫克(49%理論值,98%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.50(s,1H),4.04(t,2H),3.90(q,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.33(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.20分鐘,m/z=301.12[M+H]+。
在2.0毫克(5.49毫莫耳)實例443A的化合物於50毫升甲醇及20毫升二氯甲烷的混合物中,先加入2.2毫升(32.9毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及1.3毫升(21.9毫莫耳)醋酸。經30分鐘後,加入1.38克(21.9毫莫耳)氰基硼氫化鈉,並將反應混合物在60℃攪拌約18小時。冷卻至室溫後,加入2M氫氧化鈉溶液並用醋酸乙酯進行萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物在高真空下乾燥且如此得到2.25克(85%理論值,85%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.54分鐘,m/z=409[M+H]+。
類似於揭示在實例312A中的方法,使用1.80克(4.47毫莫耳)實例444A的化合物及1.61克(26.8毫莫耳)1,2-二胺基乙烷製備2.37克(99%理論值,84%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.62分鐘,m/z=447[M+H]+。
類似於揭示在實例312A中的方法,使用1.01克(2.77毫莫耳)實例445A的化合物及1.0克(16.6毫莫耳)1,2-二胺基乙烷製備1.19克(85%理論值,82%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.48分鐘,m/z=409[M+H]+。
將975毫克(2.79毫莫耳)實例446A的化合物溶解在43毫升甲醇及20毫升二氯甲烷的混合物中。然後在室溫加入1.86毫升(27.9毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及639微升(11.2毫莫耳)醋酸。將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入738毫克(11.2毫莫耳)氰基硼氫化鈉。將反應混合物在60℃攪拌72小時後,將其與80毫升水混合(pH約9)並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到890毫克(62%理論值,75%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.55分鐘,m/z=387[M+H]+。
將2.8克(7.10毫莫耳)實例447A的化合物溶解在50毫升甲醇及25毫升二氯甲烷的混合物中,在室溫加入2.8毫升(42.6毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及1.6毫升(28.4毫莫耳)醋酸。經30分鐘後,加入1.79克(28.4毫莫耳)氰基硼氫化鈉,並將反應混合物加熱至60℃。經約15小時後,使反應混合物冷卻至室溫。在旋轉蒸發器上將大部分的溶劑移除。將殘留物與50毫升2M氫氧化鈉溶液混合並用醋酸乙酯充分萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到3.15克(99%理論值,95%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=2.01分鐘,m/z=361[M+H-62]+。
在665毫克(1.91毫莫耳)實例449A的化合物於20毫升乙醇的溶液中加入351微升(5.73毫莫耳)羥基胺(在水中的50%溶液)並將混合物在迴流下加熱約18小時。冷卻至室溫後,加入水,且產物沉澱出來。將產物在吸氣下過濾,用少量冷水清洗並在高真空下乾燥。得到673毫克(97%理論值)在E/Z異構物混合物(比例約3:1,沒有指定歸屬)形式之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm;主要異構物):11.42(s,1H),4.12(t,2H),3.91(q,2H),2.85-2.69(m,2H),2.59(s,3H),2.23(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos;主要異構物):Rt=1.82分鐘,m/z=364.09[M+H]+。
在990毫克(2.83毫莫耳)實例190A的化合物於70毫升甲醇的溶液中加入590微升(7.08毫莫耳)濃氫氯酸及100毫克在碳上的鈀(10%)。隨後,在室溫及氫氣壓是1巴進行氫化2小時。隨後經由少量矽藻土過濾將觸媒移除並將過濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在50毫升醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸氫納水溶液(兩次)及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥,過濾,濃縮並在高真空下乾燥產物後得到920毫克(96%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.12(t,2H),3.90(q,2H),2.83-2.71(m,2H),2.32(s,3H),2.19(br.s,2H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=1.27分鐘,m/z=319[M+H-NH3]+。
在235毫克(0.991毫莫耳)氯化鎳(II)六水合物及37毫克(0.991毫莫耳)硼氫化鈉於10毫升甲醇的溶液中加入360毫克(0.991毫莫耳)實例459A的化合物於30毫升甲醇中的溶液。隨後,另加入206毫克(5.45毫莫耳)硼氫化鈉並顯著釋出氣體。在室溫攪拌3小時後,加入另118毫克(0.496毫莫耳)氯化鎳(II)六水合物及115毫克(3.17毫莫耳)硼氫化鈉。在室溫再經3小時後,將反應混合物經由矽藻土過濾並將過濾液在旋轉蒸發器上濃縮至乾。將殘留物溶解在20毫升水中,加入氨水溶液,並將混合物用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。在高真空下乾燥後得到314毫克(72%理論值,80%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=333.09[M+H-NH3]+。
類似於揭示在實例333A中的方法,使用500毫克(1.33毫莫耳)實例291A的化合物及263毫克(1.99毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到649毫克(99%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.88(br.s,1H),8.30(s,1H),4.15(t,2H),3.81(s,2H),2.90-2.71(m,2H),2.45(s,3H),1.46(s,9H),0.90(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.41分鐘,m/z=489.18[M-H]-。
類似於揭示在實例333A中的方法,使用220毫克(0.650毫莫耳)實例293A及129毫克(0.975毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到270毫克(91%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.85(br.s,1H),8.29(s,1H),4.07(t,2H),3.81(s,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.44(s,3H),1.46(s,9H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.25分鐘,m/z=451.20[M-H]-。
類似於揭示在實例333A中的方法,使用350毫克(0.960毫莫耳)實例443A的化合物及190毫克(1.44毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到360毫克(76%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.85(br.s,1H),8.29(s,1H),4.29-4.16(m,1H),4.07(dd,1H),3.88-3.70(m,4H),3.67-3.56(m,1H),2.44(s,3H),2.07-1.75(m,3H),1.73-1.58(m,1H),1.45(s,9H),0.90(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.36分鐘,m/z=477.22[M-H]-。
類似於揭示在實例333A中的方法,使用400毫克(0.994毫莫耳)實例444A的化合物及197毫克(1.49毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到493毫克(96%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.91(br.s,1H),8.31(s,1H),5.86-5.42(m,1H),4.24-4.06(m,2H),2.85-2.74(m,2H),2.48-2.41(m,3H),1.72-1.59(m,3H),1.46(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.24分鐘,m/z=515.12[M-H]-。
類似於揭示在實例333A中的方法,使用400毫克(1.10毫莫耳)實例445A的化合物及218毫克(1.65毫莫耳)肼羧酸第三丁酯得到509毫克(96%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.88(br.s,1H),8.29(s,1H),5.85-5.46(m,1H),4.12-4.05(m,2H),3.68-3.61(m,2H),3.26(s,3H),2.47-2.38(m,3H),1.74-1.58(m,3H),1.46(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.09分鐘,m/z=477.14[M-H]-。
在1.1克(2.91毫莫耳)實例447A的化合物於35毫升乙醇的溶液中加入576毫克(4.36毫莫耳)肼羧酸第三丁酯且隨後加入5滴濃氫氯酸。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,在旋轉蒸發器上將大部分乙醇移除。將殘留物用150毫升水稀釋並經由加入飽和的碳酸氫納水溶液中和化。在吸氣下將沉澱的固體過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。得到1.38克(91%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.88(br.s,1H),8.30(s,1H),4.23-4.08(m,2H),4.04(dd,1H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.22(s,3H),2.88-2.71(m,2H),2.46(s,3H),1.46(s,9H),1.06(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.08分鐘,m/z=493[M+H]+。
類似於揭示在實例342A中的方法,使用650毫克(1.33毫莫耳)實例462A的化合物得到590毫克(85%理論值,94%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.27(br.s,1H),5.06(br.s,1H),4.13(t,2H),3.98(br.d,2H),3.82(br.s,2H),2.87-2.69(m,2H),2.32(s,3H),1.38(s,9H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.35分鐘,m/z=491.19[M-H]-。
類似於揭示在實例342A中的方法,使用268毫克(0.592毫莫耳)實例463A的化合物得到216毫克(78%理論值,98%純度)標題化合物。總反應時間在此是約20小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.27(br.s,1H),4.99(br.s,1H),4.08-4.00(m,2H),3.96(br.d,2H),3.82(br.s,2H),3.64(t,2H),3.24(s,3H),2.32(s,3H),1.38(s,9H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.15分鐘,m/z=453.22[M-H]-。
類似於揭示在實例342A中的方法,使用360毫克(0.752毫莫耳)實例464A的化合物得到402毫克(100%理論值,90%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應(在此免除層析純化)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.27(br.s,1H),4.98(br.s,1H),4.29-4.22(m,1H),4.08-3.89(m,3H),3.88-3.69(m,4H),3.67-3.56(m,1H),2.32(s,3H),2.01-1.76(m,3H),1.74-1.60(m,1H),1.38(s,9H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.26分鐘,m/z=479.23[M-H]-。
類似於揭示在實例342A中的方法,使用490毫克(0.949毫莫耳)實例465A的化合物得到444毫克(90%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.26(br.s,1H),5.85-5.46(m,1H),5.11(br.s,1H),4.13(t,2H),4.02-3.94(m,2H),2.89-2.68(m,2H),2.38-2.28(m,3H),1.72-1.59(m,3H),1.38(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.21分鐘,m/z=517.14[M-H]-。
類似於揭示在實例342A中的方法,使用500毫克(1.05毫莫耳)實例466A的化合物得到454毫克(86%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.26(br.s,1H),5.86-5.46(m,1H),5.03(br.s,1H),4.14-3.84(m,4H),3.72-3.57(m,2H),3.25(s,3H),2.36-2.24(m,3H),1.73-1.58(m,3H),1.38(br.s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.00分鐘,m/z=479.16[M-H]-。
在1.37克(2.64毫莫耳,95%純度)實例467A的化合物於25毫升甲醇的溶液中加入830毫克(13.2毫莫耳)氰基硼氫化鈉及少量溴甲酚綠(作為指
示劑)。隨後,經由滴定加入足量的醋酸使指示劑的顏色剛從藍色變成黃色。將反應混合物加熱至65℃經1小時、經3小時及經4小時,在各情形下另加入415毫克(6.61毫莫耳)氰基硼氫化鈉。在整個反應時間內,經由加入額外的醋酸,固定調節pH使得指示劑顏色剛好保持黃色。總計經5小時後,在旋轉蒸發器上將反應混合物的揮發性成份實質地移除。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸氫納水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮至乾。將產物經由層析法分離(Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,100克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯2:1)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到890毫克(67%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.27(br.s,1H),5.08(br.m,1H),4.20-4.08(m,2H),4.08-4.01(m,1H),3.99(br.d,2H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.21(s,3H),2.85-2.70(m,2H),2.33(s,3H),1.38(s,9H),1.05(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=495[M+H]+。
在16.56克(36.8毫莫耳)實例339A的化合物於700毫升異丙醇的溶液中加入15.1毫升(110毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯並將混合物在50℃攪
拌3小時。隨後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸氫納水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化成三個餾份(Biotage Isolera,管柱含340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯1:1)。將足夠乾淨的產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。此得到第一部分的標題化合物(10.38克)。將從MPLC所得的混合餾份同樣合併並濃縮後,再度經由MPLC純化。在此方法中,得到第二部分的標題化合物(2.53克)。總計得到12.91克(66%理論值,94%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.92(br.s,1H),6.21(s,2H),4.59(br.s,2H),4.13(t,2H),3.91(q,2H),2.87-2.68(m,2H),2.35(s,3H),1.38(br.s,9H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.67分鐘,m/z=492.15[M-H]-。
在214毫克(0.488毫莫耳)實例341A的化合物於11毫升異丙醇的溶液中加入131微升(0.976毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將混合物在室溫攪拌。經24小時後,加入另50微升(0.373毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯並在室溫持續攪拌。再經2天後,轉化仍未完全。因此,加入另131微升
(0.976毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將反應混合物加熱至50℃。再經24小時後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯1:1→二氯甲烷/甲醇20:1)。將足夠乾淨的產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到238毫克(85%理論值,84%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.70(s,1H),7.36-6.95(m,2H),4.58(br.s,1H),4.30-4.19(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.91(q,2H),3.82-3.70(m,2H),3.66-3.56(m,1H),2.34(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.73-1.59(m,1H),1.39(br.s,9H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.52分鐘,m/z=480.19[M-H]-。
在372毫克(0.822毫莫耳)實例344A的化合物於18毫升異丙醇的溶液中加入220微升(1.64毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將混合物在室溫攪拌。經24小時後,加入另10微升(0.075毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯並在室溫持續攪拌。再經2天後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯1:1→二氯甲烷/甲醇20:1)。將足夠乾淨的產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。
得到366毫克(74%理論值,83%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.91(br.s,1H),6.17(s,2H),5.15(sept,1H),5.03-4.29(寬峰,2H),4.28-4.18(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.81-3.66(m,2H),3.65-3.57(m,1H),2.32(s,3H),2.02-1.75(m,3H),1.73-1.59(m,1H),1.40(寬峰,15H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.68分鐘,m/z=494.21[M-H]-。
在150毫克(0.286毫莫耳,94%純度)實例468A的化合物於10毫升異丙醇的溶液中加入115微升(0.859毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將混合物在50℃攪拌5小時。隨後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含25克矽膠,環己烷/醋酸乙酯1:1→二氯甲烷/甲醇20:1)。將足夠乾淨的產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到154毫克(91%理論值,91%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.94(br.s,1H),6.20(br.s,2H),5.12-4.25(m,2H),4.13(t,2H),3.82(br.s,2H),2.84-2.65(m,2H),2.34(s,3H),1.37(br.s,9H),0.88(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=2.05分鐘,m/z=534.20[M-H]-。
在214毫克(0.471毫莫耳)實例469A的化合物於14毫升異丙醇的溶液中加入193微升(1.41毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將混合物在50℃攪拌約18小時。隨後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸氫納水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。得到299毫克(100%理論值,80%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.94(br.s,1H),6.18(br.s,2H),4.92-4.24(m,2H),4.03(q,2H),3.83(br.s,2H),3.63(t,2H),3.23(s,3H),2.33(s,3H),1.38(br.s,9H),0.88(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.80分鐘,m/z=496.22[M-H]-。
類似於揭示在實例478A中的方法,使用402毫克(0.769毫莫耳,90%純度)實例470A的化合物及316微升(2.31毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯得到534毫克(100%理論值,76%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.90分鐘,m/z=522.24[M-H]-。
在400毫克(0.793毫莫耳)實例421A的化合物於10毫升異丙醇的溶液中加入213微升(1.59毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將混合物在50℃
攪拌約18小時。隨後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸氫納水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含25克矽膠,環己烷/醋酸乙酯1:1→二氯甲烷/甲醇20:1)。將足夠乾淨的產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到378毫克(82%理論值,95%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.94(br.s,1H),6.22(br.s,2H),5.22-4.33(m,2H),4.72(q,2H),4.17(t,2H),2.86-2.68(m,2H),2.35(s,3H),1.38(br.s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.78分鐘,m/z=546.13[M-H]-。
在210毫克(0.450毫莫耳)實例422A的化合物於8毫升異丙醇的溶液中加入185微升(1.35毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將混合物在50℃攪拌約18小時。隨後,加入另93微升(0.676毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯並在50℃持續再攪拌3小時。隨後,將反應混合物在室溫放置過夜。在此過程中,一部分的產物沉澱出來,將其吸氣過濾並乾燥。將母液濃縮至乾並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併及濃縮,
然後與先前吸氣過濾的沉澱物合併並在高真空下乾燥。得到180毫克(73%理論值,94%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.95(br.s,1H),6.20(br.s,2H),5.14-4.24(m,2H),4.71(q,2H),4.07(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.33(s,3H),1.38(br.s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.57分鐘,m/z=508.15[M-H]-。
在1.12克(2.27毫莫耳)實例423A的化合物於50毫升異丙醇的溶液中加入610微升(4.55毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將混合物在室溫攪拌約18小時。然後加入另305微升(2.27毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯並持續在室溫攪拌2天。隨後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯1:1→二氯甲烷/甲醇20:1)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。得到810毫克(66%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.95(br.s,1H),6.20(s,2H),5.23-4.31(寬峰,2H),4.72(q,2H),4.30-4.19(m,1H),4.03(dd,1H),3.87-3.71(m,
2H),3.67-3.56(m,1H),2.33(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.74-1.60(m,1H),1.49-1.15(br.s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.66分鐘,m/z=534.16[M-H]-。
在440毫克(0.849毫莫耳)實例471A的化合物於20毫升異丙醇的溶液中加入228微升(1.697毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含100克矽膠,醋酸乙酯)。將足夠乾淨的產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到397毫克(79%理論值,96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.92(br.s,1H),6.22(br.s,2H),5.83-5.48(m,1H),4.60(br.s,2H),4.14(t,2H),4.03(q,1H),2.85-2.69(m,2H),2.39-2.27(m,3H),1.71-1.59(m,3H),1.38(br.s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.90分鐘,m/z=560.14[M-H]-。
類似於揭示在實例483A中的方法,使用450毫克(0.937毫莫耳)實例472A的化合物及251微升(1.87毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯得到413毫克(80%理論值,96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.92(br.s,1H),6.20(br.s,2H),5.86-5.47(m,1H),5.12-4.20(br.m,2H),4.14-3.95(m,2H),3.67-3.60(m,2H),3.31(s,3H),2.33(br.s,3H),1.73-1.59(m,3H),1.38(br.s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.72分鐘,m/z=522.16[M-H]-。
在200毫克(0.404毫莫耳,97%純度)實例424A的化合物於5毫升異丙醇的溶液中加入108微升(0.807毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將混合物在室溫攪拌2天。隨後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物經由
MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含10克矽膠,環己烷/醋酸乙酯1:1→二氯甲烷/甲醇20:1)。將足夠乾淨的產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到187毫克(85%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.93(br.s,1H),6.21(s,2H),4.59(br.s,2H),4.13(t,2H),4.07(t,2H),3.49(t,2H),3.23(s,3H),2.83-2.68(m,2H),2.34(s,3H),1.39(br.s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.56分鐘,m/z=522.16[M-H]-。
在400毫克(785毫莫耳,97%純度)實例473A的化合物於10毫升異丙醇的溶液中加入210微升(1.57毫莫耳)三甲基矽烷基異氰酸酯,並將混合物在室溫攪拌2天。隨後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含100克矽膠,二氯甲烷/甲醇98:2→80:20)。將產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到387毫克(91%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.94(br.s,1H),6.21(br.s,2H),5.12-4.23(m,2H),4.22-4.10(m,2H),4.06(dd,1H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.20(s,3H),2.83-2.68(m,2H),2.35(s,3H),1.38(br.s,9H),1.04(d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.63分鐘,m/z=538.19[M+H]+。
在588毫克(1.75毫莫耳)實例460A的化合物及733微升(5.26毫莫耳)三乙胺於25毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃逐滴加入209微升(2.63毫莫耳)氯乙醯基氯。經10分鐘後,將冷卻浴移開,並在室溫持續攪拌。總反應時間經2小時後,將反應混合物經由MPLC直接分離成其成份(Biotage Isolera,管柱含50克矽膠,環己烷/醋酸乙酯90:10→0:100)。將產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到563毫克(77%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.85(t,1H),4.39(d,2H),4.10(t,2H),4.10(s,2H),3.90(q,2H),2.83-2.68(m,2H),2.41(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.88分鐘,m/z=412[M+H]+。
將562毫克(1.36毫莫耳)實例487A的化合物溶解在20毫升DMF中,並加入23毫克(0.136毫莫耳)碘化鉀及9.5毫升(68.2毫莫耳)濃氨水。將反應混合物在50℃攪拌7小時且隨後在室溫放置18小時。然後在旋轉蒸發器上將其濃縮至乾並將20毫升水添加至殘留物中。將不容解的物質在吸氣下過濾,並將固體丟棄。將過濾液濃縮一點且隨後產物沉澱出來。在吸氣下將固體過濾並經由HPLC純化(方法8)。得到307毫克(54% yield,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.97(t,1H),8.06(br.s,2H),4.44(d,2H),4.09(t,2H),3.91(q,2H),3.56(s,2H),2.84-2.69(m,2H),2.43(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=0.91分鐘,m/z=437.11[M-H+HCO2H]-。
在305毫克(0.622毫莫耳,80%純度)實例488A的化合物及260微升(1.87毫莫耳)三乙胺於10毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃逐滴加入74微升(0.933毫莫耳)氯乙醯基氯。經10分鐘後,將冷卻浴移開,並在室溫持續攪拌。總反應時間經2小時後,將反應混合物與水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。在高真空下乾燥後,得到295毫克(99%理論值,98%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.56(t,1H),8.45(t,1H),4.36(d,2H),4.13(s,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),3.74(d,2H),2.83-2.68(m,2H),2.41(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.45分鐘,m/z=467.08[M-H]-。
將3.0克(11.7毫莫耳)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯溶解在50毫升二氯甲烷中並加入3.78克(23.3毫莫耳)CDI及3.3毫升(23.3毫莫耳)三乙胺。將反應混合物在室溫攪拌3天,然後加入4.0毫升(46.6毫莫耳)異丙基胺。在室溫再攪拌1小時後,將100毫升水添加至反應混合物中並用醋酸乙酯進行萃取。經由蒸發將有機萃取液濃縮後再度溶解在50毫升二氯甲烷中。此留下一部溶解的部分,在吸氣下將其過濾並在高真空下乾燥。如此得到第一份含雜質的標題化合物(3.59克,80%理論值,89%純度,其他物質:N,N'-二異丙基脲),其如此用於後續反應。將粗產物溶解在二氯
甲烷中並經由MPLC純化(Biotage管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯2:1)。濃縮產物餾份並在高真空下乾燥殘留物後得到第二個純的部分之標題化合物(0.46克,11%理論值)。總計得到4.05克(92%理論值,90%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.51(s,1H),8.02(br.d,1H),4.32(q,2H),4.22(q,2H),3.75(sept,1H),2.65(s,3H),1.33(t,3H),1.27(t,3H),1.11(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=2.20分鐘,m/z=343.13[M+H]+。
將3.0克(11.7毫莫耳)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯溶解在50毫升二氯甲烷中,並加入3.78克(23.3毫莫耳)CDI及3.3毫升(23.3毫莫耳)三乙胺。將反應混合物在室溫攪拌2天後,加入3.7毫升(46.6毫莫耳)2,2,2-三氟乙基胺。在室溫再攪拌1天後,將100毫升水添加至混合物中並用二氯甲烷進行萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯2:1)。濃縮產物餾份並在高真空下乾燥後,得到3.93克(82%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.75(s,1H),8.81(t,1H),4.33(q,2H),4.23(q,2H),4.07-3.95(m,2H),2.66(s,3H),1.34(t,3H),1.28(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=2.16分鐘,m/z=383.09[M+H]+。
將5.0克(19.4毫莫耳)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯溶解在83毫升二氯甲烷中,並加入6.3克(38.9毫莫耳)CDI及13.5毫升(97.2毫莫耳)三乙胺。將反應混合物在室溫攪拌2天後,加入5.81克(38.9毫莫耳)(2R)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽。在室溫再攪拌6天後,將100毫升水添加至混合物中並用二氯甲烷進行萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮至幾乎乾。在吸氣下將沉澱的固體過濾,用少量二氯甲烷清洗並在高真空下乾燥。此得到第一部分的產物(2.43克)。將過濾液及洗液合併並進一步濃縮至更多的產物沉澱出來。將其再度吸氣過濾並在高真空下乾燥。如此得到第二份的產物(1.68克)。然後將過濾液濃縮至乾。將殘留物經由MPLC純化(Isolera,340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯2:1)。將產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。如此得到第三份的產物(5.25克)。如此總計得到9.36克(85%理論值,70%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.72(s,1H),8.73(d,1H),4.57-4.42(m,1H),4.33(q,2H),4.23(q,2H),2.67(s,3H),1.34(t,3H),1.29(d,3H),1.27(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.18分鐘,m/z=397[M+H]+。
將4.0克(15.5毫莫耳)5-胺基-3-甲基噻吩-2,4-二羧酸二乙酯溶解在67毫升二氯甲烷中,並加入5.04克(31.1毫莫耳)CDI及10.8毫升(77.7毫莫耳)三乙胺。將反應混合物在室溫攪拌2天後,加入4.65克(31.1毫莫耳)(2S)-1,1,1-三氟丙-2-胺鹽酸鹽。在室溫再攪拌2天後,將100毫升水添加至混合物中並用二氯甲烷進行萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。將殘留物先經由MPLC純化(Isolera,340克矽膠,環己烷/醋酸乙酯2:1)。將產物餾份合併,濃縮後進一步經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份再度合併並濃縮。然後將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水、1M氫氯酸及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮後得到6.28克(81%理論值,80%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.72(s,1H),8.73(d,1H),4.57-4.42(m,1H),4.33(q,2H),4.23(q,2H),2.67(s,3H),1.34(t,3H),1.29(d,3H),1.27(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.18分鐘,m/z=397[M+H]+。
將4.05克(10.6毫莫耳,90%純度)實例490A的化合物溶解在85毫升乙醇中,並加入6.6毫升(17.7毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將混合物先在室溫攪拌18小時後,在50℃6小時且最後再度在室溫18小時。隨後,將混合物濃縮至約一半原來體積。在吸氣下將形成的沉澱物過濾去除並與二異丙基醚及少量加入的醋酸乙酯在室溫攪拌。經另一次吸氣過濾並在高真空下乾燥後,得到2.67克(85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.29(s,1H),5.08(sept,1H),4.26(q,2H),2.74(s,3H),1.40(d,6H),1.28(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.80分鐘,m/z=297.09[M+H]+。
將3.93克(9.76毫莫耳,95%純度)實例491A的化合物溶解在95毫升乙醇中,並加入7.3毫升(19.5毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將反應混合物在50℃攪拌2小時。隨後,將混合物濃縮至約一半原來體積。然後加入22.5毫升(22.5毫莫耳)1M氫氯酸。將所得的沉澱物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。固體最後與二異丙基醚及少量加入的醋酸乙酯在
室溫攪拌。經另一次吸氣過濾並在高真空下乾燥後,得到3.20克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.76(br.s,1H),4.65(q,2H),4.27(q,2H),2.74(s,3H),1.29(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.77分鐘,m/z=337.05[M+H]+。
將9.35克(16.5毫莫耳,70%純度)實例492A的化合物溶解在120毫升乙醇中,並加入12.3毫升(33.0毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將反應混合物在50℃攪拌約16小時。隨後,加入38毫升(38.0毫莫耳)1M氫氯酸及飽和的氯化鈉溶液後並用乙醚進行萃取。將有機萃取液濃縮,並將殘留物經由MPLC純化(Isolera,100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯100:0→40:60)。將產物餾份合併,濃縮並經由製備級HPLC純化[管柱:XBridge C18,5微米,100毫米x 30毫米;洗提液A:水;洗提液B:乙腈;洗提液C:氨水溶液(1% NH3);梯度:0.0-1.0分鐘A:B:C 75:20:5,1.0-6.0分鐘A:B:C 75:20:5→25:70:5,6.0-6.2分鐘A:B:C 25:70:5→75:20:5,6.2-7.2分鐘A:B:C 75:20:5;流速:75毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到2.91克(50%理論值)標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.65(br.s,1H),5.78-5.62及5.57-5.44(2 m,tog.1H),4.27(q,2H),2.74及2.72(2 s,tog.3H),1.67及1.64(2 d,tog.3H),1.29(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.90分鐘,m/z=351.06[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel IC-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/異丙醇4:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.38分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=+15.1°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將6.0克(12.1毫莫耳,80%純度)實例493A的化合物溶解在100毫升乙醇中,並加入9毫升(24.2毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將反應混合物在50℃攪拌約16小時。隨後,加入28毫升(28.0毫莫耳)1M氫氯酸。在吸氣下將沉澱的固體過濾,並將過濾液用醋酸乙酯萃取。將濃縮的有機萃取液與先前移除的沉澱物合併並經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到2.75克(64%理論值)標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.67(br.s,1H),5.74-5.66及5.54-5.47(2 m,tog.1H),4.27(q,2H),2.74及2.72(2 s,tog.3H),1.67及1.64(2 d,tog.3H),1.29(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.92分鐘,m/z=351.06[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel IC-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/異丙醇4:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.67分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-13.9°.ml.dm-1.q-1(甲醇)。
將1.05克(7.59毫莫耳)碳酸鉀添加至900毫克(3.04毫莫耳)實例494A的化合物在22毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入844毫克(6.07毫莫耳)2-溴乙基甲基醚。將混合物先在室溫攪拌4天後在60℃ 2小時。隨後在室溫,將約125毫升水添加至反應混合物中。在此過程中,產物沉澱出來。將混合物在室溫再攪拌30分鐘後,在吸氣下將產物過濾。所得的殘留物再度與水攪拌。將水相傾析後,在高真空下將產物乾燥。得到1.03克(86%理論值,90%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.12(sept,1H),4.28(q,2H),4.05(t,2H),3.64(t,2H),3.25(s,3H),2.76(s,3H),1.41(d,6H),1.29(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=2.17分鐘,m/z=355.13[M+H]+。
將1.64克(11.9毫莫耳)碳酸鉀添加至1.60克(4.76毫莫耳)實例495A的化合物於35毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.32克(9.52毫莫耳)2-溴乙基甲基醚。將混合物先在室溫攪拌3天後在60℃ 24小時。隨後在室溫,將約175毫升水添加至30分鐘後,在吸氣下將產物過濾並用水清洗。在高真空下乾燥後得到1.93克(94%理論值,92%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.70(q,2H),4.30(q,2H),4.12(t,2H),3.66(t,2H),3.24(s,3H),2.77(s,3H),1.30(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=2.07分鐘,m/z=395.09[M+H]+。
將690毫克(5.0毫莫耳)碳酸鉀添加至1.0克(2.85毫莫耳)實例496A的化合物在15毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入555毫克(4.0毫莫耳)2-溴乙基甲基醚。將混合物在60℃攪拌約18小時。隨後在室溫,將約75毫升水添加至反應混合物中並用醋酸乙酯進行萃取。將有機萃取液用氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到690毫克(59%理論值,98%純度)標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.80-5.68及5.61-5.50(2 m,tog.1H),4.29(q,2H),4.13-4.06(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.25(s,3H),2.77(s,3H),1.69及1.64(2 d,tog.3H),1.30(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.16分鐘,m/z=409[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AZ-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/乙醇9:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.05分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=+14.5°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將493毫克(3.57毫莫耳)碳酸鉀添加至500毫克(1.43毫莫耳)實例497A的化合物在10毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入397毫克(2.85毫莫耳)2-溴乙基甲基醚。將混合物在60℃攪拌約18小時。隨後在室溫,將約50毫升水添加至反應混合物中並用醋酸乙酯進行萃取。將有機萃取液用氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。The殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到270毫克(46%理論值)標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.80-5.68及5.60-5.49(2 m,tog.1H),4.29(q,2H),4.13-4.06(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.25(s,3H),2.76(s,3H),1.69及1.64(2 d,tog.3H),1.30(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=2.23分鐘,m/z=409.10[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AZ-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/乙醇9:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.10分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-13.6°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將4.36克(13.4毫莫耳)外消旋性實例437A的化合物溶解在135毫升異丙醇中,並在190個餾份下,在對掌相上經由製備級SFC-HPLC分離成
其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak OX-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/異丙醇90:10;流速:175毫升/分鐘;溫度:38℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到2.10克(96%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.45(s,1H),8.50(d,1H),6.50(s,1H),4.58-4.39(m,1H),4.29(q,2H),2.28(d,3H),1.32(t,3H),1.28(d,3H)。
對掌性分析級SFC HPLC[管柱:Daicel Chiralcel QX,3微米,50毫米x 5毫米;洗提液:二氧化碳/異丙醇95:5→50:50;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=0.80分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-8.29°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將4.36克(13.4毫莫耳)外消旋性實例437A的化合物溶解在135毫升異丙醇中,並在190個餾份下,在對掌相上經由製備級SFC-HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak OX-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/異丙醇90:10;流速:175毫升/分鐘;溫度:38℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到2.10克(96%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.45(s,1H),8.50(d,1H),6.50(s,1H),4.56-4.42(m,1H),4.29(q,2H),2.28(s,3H),1.32(t,3H),1.28(d,3H)。
對掌性分析級SFC HPLC[管柱:Daicel Chiralcel QX,3微米,50毫米x 5毫米;洗提液:二氧化碳/異丙醇95:5→50:50;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=1.37分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=+7.40°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將2.09克(6.44毫莫耳)實例502A的化合物溶解在20毫升乙醇中,並加入4.8毫升(12.9毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將混合物在50℃攪拌5小時後,加入14.8毫升(14.8毫莫耳)1M氫氯酸。將所得的沉澱物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.75克(97%理論值)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.40及12.26(2 br.s,tog.1H),6.74(2 s,tog.1H),5.78-5.66及5.58-5.46(2 m,tog.1H),2.35及2.34(2 s,tog.3H),1.67及1.64(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.60分鐘,m/z=279.04[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AS-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/異丙醇4:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.07分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-15.7°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將2.09克(6.44毫莫耳)實例503A的化合物溶解在20毫升乙醇中,並加入4.8毫升(12.9毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。將混合物在50℃攪拌5小時後,加入14.8毫升(14.8毫莫耳)1M氫氯酸。將所得的沉澱物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.75克(97%理論值)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.40及12.27(2 br.s,tog.1H),6.74(2 s,tog.1H),5.78-5.66及5.58-5.46(2 m,tog.1H),2.35及2.34(2 s,tog.3H),1.67及1.64(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.60分鐘,m/z=279.04[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AS-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/異丙醇4:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.00分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=+19.5°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將7.0毫升(75.0毫莫耳)三氯氧磷小心添加至1.74克(6.25毫莫耳)實例504A的化合物在4.8毫升(62.5毫莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應停止後,將混合物再攪拌15分鐘。然後將反應混合物小心攪拌至250毫升冰水中。攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.79克(93%理論值)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.80(br.s,1H),10.08(s,1H),5.75-5.63及5.56-5.43(2 m,tog.1H),2.76及2.75(2 s,tog.3H),1.67及1.64(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.54分鐘,m/z=307.04[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/乙醇4:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.99分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-18.5°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將7.0毫升(75.0毫莫耳)三氯氧磷小心添加至1.74克(6.25毫莫耳)實例505A的化合物在4.8毫升(62.5毫莫耳)DMF的溶液中。強放熱反應停止後,將混合物在攪拌15分鐘。然後將反應混合物小心攪拌至250毫升冰水中。攪拌1小時後,將沉澱的產物在吸氣下過濾,用水清洗至中性並乾燥。得到1.78克(92%理論值)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.79(br.s,1H),10.08(s,1H),5.75-5.63及5.56-5.43(2 m,tog.1H),2.76及2.75(2 s,tog.3H),1.67及1.64(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.54分鐘,m/z=307.04[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/乙醇4:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.58分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=+19.0°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將2.01克(14.5毫莫耳)碳酸鉀添加至1.78克(5.81毫莫耳)實例506A的化合物在35毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.62克(11.6毫莫耳)2-溴乙基甲基醚,並將混合物在50℃攪拌。經
約18小時後,加入另0.81克(5.81毫莫耳)2-溴乙基甲基醚並在50℃持續攪拌2天。冷卻至室溫後,加入約200毫升水並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯5:1)。將產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到1.32克(62%理論值)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),5.79-5.67及5.60-5.48(2 m,tog.1H),4.15-4.07(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.25(s,3H),2.78(s,3H),1.69及1.65(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.97分鐘,m/z=365[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OJ-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.82分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-17.9°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將2.0克(14.4毫莫耳)碳酸鉀添加至1.77克(5.78毫莫耳)實例507A的化合物在35毫升DMF的溶液中,並將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後加入1.61克(11.6毫莫耳)2-溴乙基甲基醚,並將混合物在50℃攪拌。經
約18小時後,加入另0.81克(5.81毫莫耳)2-溴乙基甲基醚並在50℃持續攪拌2天。冷卻至室溫後,加入約200毫升水並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯5:1)。將產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到1.42克(67%理論值)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.10(s,1H),5.79-5.67及5.60-5.48(2 m,tog.1H),4.16-4.07(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.25(s,3H),2.78(s,3H),1.69及1.65(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.97分鐘,m/z=365[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OJ-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.65分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=+18.8°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
在-78℃,將2.4毫升(2.35毫莫耳)氘化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至1.03克(2.61毫莫耳,90%純度)實例498A的化合物在28毫升THF的溶液中。隨後,將反應混合物在0℃攪拌1小時後,加入1.2毫升水、9
毫升1M氫氧化鈉溶液及少量矽藻土並將冷卻浴移開。在吸氣下將形成的沉澱物過濾去除並用THF充分清洗。將過濾液與洗液合併並濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由MPLC純化(Biotage Isolera,SNAP KP-Sil管柱含50克矽膠,環己烷/醋酸乙酯90:10→30:70)。將產物餾份合併及濃縮,並將殘留物在高真空下乾燥。得到680毫克(80%理論值,98%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.49(s,1H),5.14(sept,1H),4.01(t,2H),3.63(t,2H),3.31(s,3H),2.31(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.75分鐘,m/z=315[M+H]+。
在-78℃,將4毫升(4.03毫莫耳)氘化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至1.92克(4.48毫莫耳,92%純度)實例499A的化合物在47毫升THF的溶液中。隨後,將反應混合在0℃攪拌1小時後,加入1.2毫升水、9毫升1M氫氧化鈉溶液及少量矽藻土並將冷卻浴移開。在吸氣下將形成的沉澱物過濾去除並用THF充分清洗。將過濾液與洗液合併並濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物先經由MPLC純化
(Biotage Isolera,SNAP KP-Sil管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯90:10→30:70)。將含產物的餾份濃縮並將殘留物經由製備級HPLC進一步純化(方法8)。濃縮產物餾份並在高真空下乾燥後得到620毫克(34%理論值,88%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.57(s,1H),4.70(q,2H),4.08(t,2H),3.65(t,2H),3.24(s,3H),2.32(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=355[M+H]+。
在-78℃,將1.5毫升(1.5毫莫耳)氘化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至680毫克(1.67毫莫耳)實例500A的化合物在20毫升THF的溶液中。隨後,將反應混合物在0℃攪拌1小時後,加入0.8毫升水、5毫升1M氫氧化鈉溶液及少量矽藻土並將冷卻浴移開。在吸氣下將形成的沉澱物過濾去除並用THF充分清洗。將過濾液與洗液合併並濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由MPLC純化(Biotage Isolera,SNAP KP-Sil管柱含50克矽膠,環己烷/醋酸乙酯1:1)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到462毫克(75%理論值)標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.81-5.69及5.62-5.51(2 m,tog.1H),5.55(s,1H),4.10-3.98(m,2H),3.69-3.59(m,2H),3.24(s,3H),2.32及2.30(2 s,tog.3H),1.68及1.64(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.59分鐘,m/z=369.11[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AS-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/異丙醇4:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.52分鐘
特定光學旋轉:[α]D 20=+12.4°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
在-78℃,將542微升(0.542毫莫耳)氘化鋁鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至246毫克(0.602毫莫耳)實例501A的化合物在7毫升THF的溶液中。隨後,將反應混合物在0℃攪拌1小時後,加入1.2毫升水、9毫升1M氫氧化鈉溶液及少量矽藻土並將冷卻浴移開。在吸氣下將形成的沉澱物過濾去除並用THF充分清洗。將過濾液與洗液合併並濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由MPLC純化(Biotage Isolera,SNAP KP-Sil管柱含25克矽膠,環己烷/醋酸乙酯90:10→0:100)。
將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到164毫克(73%理論值)標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.81-5.69及5.62-5.52(2 m,tog.1H),5.55(s,1H),4.08-4.01(m,2H),3.67-3.61(m,2H),3.24(s,3H),2.32及2.30(2 s,tog.3H),1.68及1.64(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.59分鐘,m/z=369.11[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AS-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/異丙醇4:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.79分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-7.1°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將650毫克(1.78毫莫耳)實例508A的化合物溶解在18毫升甲醇及6毫升二氯甲烷的混合物中,並在室溫加入716微升(10.7毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及409微升(7.14毫莫耳)醋酸。經30分鐘後,加入448毫克(7.14毫莫耳)氰基硼氫化鈉,並將反應混合物加熱至60℃。經約15小時後,使反應混合物再度冷卻至室溫。隨後,加入約50毫升2M氫氧化鈉溶液並用醋酸乙酯充分進行萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥
後,得到910毫克(99%理論值,80%純度)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC),其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=409[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/異丙醇80:20+0.2%二乙胺;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.86分鐘。
將700毫克(1.92毫莫耳)實例509A的化合物溶解在8毫升甲醇及6毫升二氯甲烷的混合物中,並在室溫加入771微升(11.5毫莫耳)1,2-二胺基乙烷及440微升(7.68毫莫耳)醋酸。經30分鐘後,加入483毫克(7.68毫莫耳)氰基硼氫化鈉,並將反應混合物加熱至60℃。經約15小時後,反應混合物再度冷卻至室溫。隨後,加入約50毫升2M氫氧化鈉溶液並用醋酸乙酯充分進行萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。所得的粗產物在高真空下乾燥後,得到920毫克(93%理論值,80%純度)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC),其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=409[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/異丙醇80:20+0.2%二乙胺;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.62分鐘。
將100毫克(0.255毫莫耳,96%純度)實例291A的化合物溶解在6毫升二氯甲烷中,並加入42微升(0.383毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至35℃經1小時。冷卻至室溫後,加入162毫克(0.765毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉,並將混合物在室溫持續攪拌。經18小時後,將反應混合物用二氯甲烷稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並將過濾液濃縮至乾。得到95毫克(62%理論值,77%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.78分鐘,m/z=466[M+H]+。
將100毫克(0.269毫莫耳,91%純度)實例293A的化合物溶解在6毫升二氯甲烷中,並加入44微升(0.403毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至35℃經1小時。冷卻至室溫後,加入171毫克(0.807毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉,並將混合物在室溫持續攪拌。經18小時後,將反應混合物用二氯甲烷稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,混合物過濾並將過濾液蒸發至乾。得到108毫克(78%理論值,83%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.70分鐘,m/z=324[M+H-C4H11NO2]+。
將100毫克(0.230毫莫耳,84%純度)實例443A的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中,並加入37微升(0.346毫莫耳)2,2-二甲氧基乙胺。將混合物加熱至35℃經1小時。冷卻至室溫後,加入146毫克(0.691毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉,並將混合物在室溫持續攪拌。經18小時後,將反應混合物用二氯甲烷稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,混合物過濾並將過濾液蒸發至乾。得到107毫克(83%理論值,81%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.71分鐘,m/z=350[M+H-C4H11NO2]+。
在93毫克(0.157毫莫耳,78%純度)實例516A的化合物於1.6毫升甲醇的溶液中,在室溫先加入29毫克(0.360毫莫耳)氰酸鉀且隨後加入23微升(0.266毫莫耳)過氯酸(70%在水中)。經1小時後,將反應混合物與水及碳酸氫鈉水溶液混合後用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物在高真空下乾燥後,得到80毫克(79%理論值,79%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.97分鐘,m/z=553.19[M-H+HCO2H]-。
在106毫克(0.193毫莫耳,78%純度)實例517A的化合物於2毫升甲醇的溶液中,在室溫先加入36毫克(0.445毫莫耳)氰酸鉀且隨後加入28微
升(0.329毫莫耳)過氯酸(70%在水中)。經1小時後,將反應混合物與水及飽和的碳酸氫鈉溶液混合後用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物在高真空下乾燥後,得到95毫克(74%理論值,71%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.74分鐘,m/z=515.22[M-H+HCO2H]-。
在106毫克(0.189毫莫耳,81%純度)實例518A的化合物於2毫升甲醇的溶液中,在室溫先加入35毫克(0.435毫莫耳)氰酸鉀且隨後加入28微升(0.322毫莫耳)過氯酸(70%在水中)。經1小時後,將反應混合物與水及飽和的碳酸氫鈉溶液混合物用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物在高真空下乾燥後,得到93毫克(81%理論值,82%純度)標題化合物,其不再純化而用於後續的反應。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=1.83分鐘,m/z=541.23[M-H+HCO2H]-。
將1.22克(2.47毫莫耳)實例474A的化合物溶解在20毫升氯仿中,並在0℃加入10毫升三氟醋酸。將反應混合物在室溫攪拌1小時後,將其濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並經由與飽和的碳酸鈉水溶液搖動而萃取。將有機相濃縮並將殘留物在高真空下乾燥後,得到1.09克(89%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.16(br.s,2H),4.63(s,2H),4.41(s,2H),4.11(t,2H),3.91(q,2H),2.84-2.68(m,3H),2.43(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.73分鐘,m/z=394[M+H]+。
將70毫克(0.179毫莫耳)實例522A的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中,並加入30微升(0.215毫莫耳)三乙胺及13微升(0.179毫莫耳)乙醯基氯。在室溫攪拌4小時後,加入另50微升(0.358毫莫耳)三乙胺及19微升(0.268毫莫耳)乙醯基氯。在室溫再攪拌16小時後,將反應混合物用二氯甲烷析是並用水清洗。將有機相濃縮,並將產物經由製備級HPLC分離(方法8)。
將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到12毫克(15%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.78(s,1H),6.28(s,2H),5.19-4.20(寬峰,2H),4.13(t,2H),3.91(q,2H),2.85-2.68(m,2H),2.32(s,3H),1.82(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.22分鐘,m/z=434.11[M-H]-。
在80毫克(0.214毫莫耳)實例138A的化合物於1.6毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入74微升(0.427毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及16微升(0.224毫莫耳)亞硫醯氯。經20分鐘後,加入46毫克(0.641毫莫耳)2-氮雜環丁烷在1.6毫升THF中的溶液,其中加入27毫克(0.641毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並在室溫先攪拌30分鐘。隨後,將反應混合物在室溫攪拌2小時。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到33毫克(34%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.35-7.27(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.45(s,2H),4.13-3.97(m,4H),3.61(t,2H),3.24(s,3H),3.16(t,2H),2.88(t,2H),2.86-2.78(m,2H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=428[M+H]+。
在85毫克(1.19毫莫耳)2-氮雜環丁烷在1.6毫升THF的溶液中加入48毫克(1.19毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),然後將混合物在60℃加熱60分鐘且隨後冷卻至室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在80毫克(0.238毫莫耳)實例140A的化合物於1.6毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入83微升(0.476毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及18微升(0.250毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃經20分鐘後,加入溶液1並將冷卻浴移開。將反應混合物在室溫攪拌約18小時。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法10)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到5毫克(5%理論值,92%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.46(s,2H),4.11(t,2H),3.91(q,2H),3.16(t,2H),2.87(t,2H),2.83-2.71(m,2H),2.40(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=390[M+H]+。
類似於揭示在實例1中的方法,使用100毫克(0.267毫莫耳)實例138A的化合物及113毫克(1.34毫莫耳)2-吡咯啶酮得到55毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.35-7.27(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.48(s,2H),4.12-4.03(m,2H),4.01(t,2H),3.60(t,2H),3.29(t,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.24(s,3H),2.88-2.78(m,2H),2.41(s,3H),2.25(t,2H),1.95-1.87(m,2H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=442[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用80毫克(0.238毫莫耳)實例140A的化合物及總計170毫克(2.00毫莫耳)2-吡咯啶酮得到28毫克(29%理論值)標題化合物。不同於上述方法,去質子化的2-吡咯啶酮溶液在此是分成兩份添加:第一份是根據上述且第二份是反應時間18小時後。隨後,反應混合物在室溫再攪拌2天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.49(s,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),3.29(t,2H),2.87-2.68(m,2H),2.42(s,3H),2.25(t,2H),1.94-1.87(m,2H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.91分鐘,m/z=404[M+H]+。
將99毫克(1.16毫莫耳)2-吡咯啶酮溶解在2毫升DMF中,加入45毫克(1.12毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌25分鐘(「混合物1」)。在另一個反應容器中,將100毫克(0.224毫莫耳)實例181A的化合物溶解在1.5毫升DMF中,並在0℃逐滴加入1毫升混合物1。在室溫經30分鐘後,將反應混合物經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法9)。將產物餾份濃縮,將殘留物與戊烷攪拌並在吸氣下過濾及在高真空下乾燥後得到53毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.35-7.27(m,2H),7.26-7.16(m,3H),4.70(s,2H),4.14-3.98(m,4H),3.60(t,2H),3.40(t,2H),3.24(s,3H),2.89-2.77(m,2H),2.31(t,2H),2.03-1.95(m,2H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.07分鐘,m/z=496[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用80毫克(0.238毫莫耳)實例140A的化合物及122毫克(1.24毫莫耳)外消旋性3-甲基吡咯啶-2-酮得到57毫克
(56%理論值)標題化合物。不同於上述方法,該3-甲基吡咯啶-2-酮在此是用氫化鈉在60℃去質子化經2.5小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.50(s,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),3.30-3.14(m,2H),2.85-2.68(m,2H),2.41(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.22-2.11(m,1H),1.51(dq,1H),1.11(t,3H),1.06(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=418[M+H]+。
在106毫克(0.673毫莫耳)[(4R)-2,2-二甲基-5-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]乙醛[Int.Pat.Appl.WO 2012/037393-A1,Preparation B/Step B]於6.7毫升1,2-二氯乙烷的溶液中加入200毫克(0.673毫莫耳)實例200A的化合物及23微升(0.404毫莫耳)醋酸。經15分鐘後,在室溫,分成三份總計加入225毫克(1.01毫莫耳)三乙醯氧基硼氫化鈉。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其與飽和的碳酸氫鈉溶液混合並用二氯甲烷萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到63毫克(24%理論值,98%純度,>99% ee)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.59(d,1H),4.48(s,2H),4.10(td,1H),4.01(t,2H),3.90(q,2H),3.63(t,2H),3.27-3.20(m,1H),3.23(s,3H),3.17-3.09(m,1H),2.40(s,3H),2.28-2.21(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.67分鐘,m/z=382[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AS-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.23分鐘[(S)對掌異構物在相同條件下:Rt=2.23分鐘]。
步驟1:外消旋性(5-酮基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯之製備:將100毫克(0.732毫莫耳)外消旋性4-胺基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽溶解在1.2毫升水及3.7毫升1,4-二烷的混合物中,並依序加入185毫克(2.20毫莫耳)碳酸氫鈉及168毫克(0.769毫莫耳)二羧酸二第三丁酯。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。在高真空下乾燥後得到121毫克(82%理論值)外消旋性(5-酮基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.56(br.s,1H),7.25(br.d,1H),4.24-3.97(m,1H),3.43(dd,1H),2.99(dd,1H),2.36(dd,1H),2.04(dd,1H),1.38(s,9H)。LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.50分鐘,m/z=201[M+H]+。
步驟2:標題化合物之製備:類似於揭示在實例2中的方法,使用70毫克(0.208毫莫耳)實例140A的化合物及167毫克(0.833毫莫耳)外消旋性(5-酮基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(參見步驟1)得到42毫克(38%理論值)標題化合物。不同於上述方法該(5-酮基吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯是用氫化鈉在60℃去質子化經2.5小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.26(br.d,1H),4.49(s,2H),4.10(t,2H),4.08-3.97(m,1H),3.90(q,2H),3.51(dd,1H),3.09(dd,1H),2.87-2.68(m,2H),2.40(s,3H),2.21(dd,1H),1.35(s,9H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.04分鐘,m/z=519[M+H]+。
將38毫克(0.073毫莫耳)實例8的化合物溶解在約5毫升二氯甲烷/三氟醋酸(3:1)中並在室溫攪拌45分鐘然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物與醋酸乙酯混合並經由與飽和的碳酸氫納水溶液搖動而萃取。將有機相經由無水硫酸鈉乾燥後過濾並濃縮。所得的殘留物在高真空下乾燥並得到30毫克(94%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.48(d,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),3.53-3.45(m,1H),3.42(dd,1H),2.89(dd,1H),2.83-2.67(m,2H),2.45(dd,1H),2.41(s,3H),1.96(dd,1H),1.72(寬峰,2H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.60分鐘,m/z=419[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用80毫克(0.238毫莫耳)實例140A的化合物及296毫克(2.85毫莫耳)外消旋性5-甲基吡咯啶-2-酮得到10毫克(10%理論值)標題化合物。不同於上述方法,該去質子化的5-甲基吡咯啶-2-酮在此是分成三份添加至反應混合物歷時約42小時。總反應時間是4.5天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.69(d,1H),4.29(d,1H),4.08(td,2H),3.90(q,2H),3.59-3.52(m,1H),2.84-2.68(m,2H),2.42(s,3H),2.39-2.28(m,1H),2.27-2.16(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.59-1.44(m,1H),1.16(d,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.97分鐘,m/z=418[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用80毫克(0.238毫莫耳)實例140A的化合物及253毫克(1.90毫莫耳)異吲哚啉-1-酮得到22毫克(20%理論值)標題化合物。不同於上述方法,該去質子化的異吲哚啉-1-酮在此是分成兩份添加至反應混合物歷時約18小時。總反應時間是1.5天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.72(d,1H),7.65-7.55(m,2H),7.53-7.45(m,1H),4.88(s,2H),4.45(s,2H),4.08(t,2H),3.90(q,2H),2.83-2.63(m,2H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.07分鐘,m/z=452[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用50毫克(0.149毫莫耳)實例140A的化合物及124毫克(1.25毫莫耳)六氫吡啶-2-酮得到34毫克(54%理論值)標題化合物。不同於上述方法,該去質子化的六氫吡啶-2-酮在此是分成兩份添加至反應混合物歷時約18小時。總反應時間是24小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.58(s,2H),4.08(t,2H),3.90(q,2H),3.26(t,2H),2.88-2.68(m,2H),2.44(s,3H),2.26(t,2H),1.78-1.59(m,4H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=418[M+H]+。
在80毫克(0.214毫莫耳)實例138A的化合物於1.3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入74微升(0.427毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及16微升(0.224毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃攪拌20分鐘後,在室溫加入65毫克(0.641毫莫耳)嗎福啉-3-酮於2毫升THF中的溶液,其中先加入26毫克(0.641毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)。將反應混合物在室溫攪拌約18小時。然後再度加入同量的去質子化嗎福啉-3-酮。再攪拌約2小時後,在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到13克(14%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):7.38-7.16(m,5H,經CHCl3訊號部分遮蔽),4.69(s,2H),4.22(s,2H),4.28-4.16(m,2H),4.10(t,2H),3.87(t,2H),3.69(t,2H),3.37(t,2H),3.34(s,3H),3.00-2.88(m,2H),2.53(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.01分鐘,m/z=458[M+H]+。
在80毫克(0.238毫莫耳)實例140A的化合物於1.6毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入83微升(0.476毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及18微升(0.250毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃攪拌20分鐘後,加入72毫克(0.714毫莫耳)嗎福啉-3-酮在1.6毫升THF中的溶液,其中先加入29毫克(0.714毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物在室溫攪拌約18小時。因為轉化不完全,加入另72毫克(0.714毫莫耳)嗎福啉-3-酮溶解在1.6毫升THF中的溶液並與550微升(1.10毫莫耳)二異丙基胺鋰(LDA)在THF中的2M溶液混合。經10分鐘後,將此溶液添加至反應混合物中。隨後,將混合物先在室溫攪拌30分鐘,然後在80℃ 5小時且最後在室溫2天。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法10)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到47毫克(47%理論值,96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.66(s,2H),4.09(t,2H),4.08(s,2H),3.90(q,2H),3.80(t,2H),2.85-2.69(m,2H),2.45(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.88分鐘,m/z=420[M+H]+。
在49微升(0.668毫莫耳)丙烷磺內醯胺於1.5毫升DMF的溶液中加入27毫克(0.668毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)且隨後將混合物在室溫攪拌25分鐘(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在50毫克(0.134毫莫耳)實例138A的化合物於1.3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入47微升(0.267毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及10微升(0.140毫莫耳)亞硫醯氯。
經20分鐘後,在0℃加入三分之一的溶液1。將反應混合物在0℃攪拌,在反應時間20分鐘及40分鐘後各加入其他三分之一的溶液1。最後添加後,將冷卻浴移除並將反應混合物在室溫攪拌約18小時。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到41毫克(64%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):7.41-7.16(m,5H,經CHCl3訊號部分遮蔽),4.30(s,2H),4.25-4.17(m,2H),4.11(t,2H),3.70(t,2H),3.35(s,3H),3.26-3.15(m,4H),2.99-2.88(m,2H),2.50(s,3H),2.44-2.28(m,2H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=478[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用90毫克(0.268毫莫耳)實例140A的化合物及130毫克(1.07毫莫耳)丙烷磺內醯胺得到63毫克(54%理論值)標題化合物。不同於上述方法,該丙烷磺內醯胺在此是用氫化鈉在60℃去質子化2小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.26(s,2H),4.12(t,2H),3.90(q,2H),3.29-3.21(m,2H),3.17(t,2H),2.86-2.69(m,2H),2.41(s,3H),2.29-2.16(m,2H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=440[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用90毫克(0.287毫莫耳,95%純度)實例143A的化合物及139毫克(1.15毫莫耳)丙烷磺內醯胺得到48毫克(41%理論值)標題化合物。不同於上述方法,該丙烷磺內醯胺在此是用氫化鈉在60℃去質子化2小時。製備級HPLC純化是經由方法8進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.24(s,2H),4.03(t,2H),3.90(q,2H),3.64(t,2H),3.27-3.20(m,2H),3.24(s,3H),3.17(t,2H),2.39(s,3H),2.27-2.14(m,2H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.82分鐘,m/z=402[M+H]+。
類似於揭示在實例5中的方法,使用100毫克(0.224毫莫耳)實例181A的化合物及141毫克(1.16毫莫耳)丙烷磺內醯胺得到102毫克(85%理論值)標題化合物。在此可能免去最後與戊烷攪拌。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.37-7.27(m,2H),7.25-7.20(m,3H),4.54(d,2H),4.16-3.99(m,4H),3.62(t,2H),3.37(t,2H),3.33(s,3H),3.31(t,3H),2.91-2.78(m,2H),2.37-2.22(m,2H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.07分鐘,m/z=532[M+H]+。
將74毫克(0.612毫莫耳)丙烷磺內醯胺溶解在1.5毫升DMF中,加入24毫克(0.612毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌25分鐘。隨後用0.25毫升THF稀釋(「混合物1」)。在另一個反應容器中,將50毫克(0.122毫莫耳)實例182A的化合物溶解在1毫升DMF中,並在0℃逐滴加入350微升混合物1。在0℃經2.5小時後,加入另350微升混合物1。在0℃再經30分鐘後,將反應混合物經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法8)。濃縮產物餾份並在高真空下乾燥後得到42毫克(69%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):4.57(d,2H),4.23-4.14(m,2H),4.08(q,2H),3.40(t,2H),3.31-3.19(m,2H),2.74-2.57(m,2H),2.53-2.38(m,2H),1.26(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=494[M+H]+。
在80毫克(0.214毫莫耳)實例138A的化合物於1.3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入74微升(0.427毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及16微升(0.224毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃攪拌20分鐘後,加入56毫克(0.641毫莫耳)唑啶-2-酮在1.6毫升THF中的溶液,其中先加入26毫克(0.641毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並在室溫攪拌30分鐘。隨後,將冷卻浴移除並將反應混合物在室溫攪拌約18小時。因為轉化不完全,再度加入同量去質子化的唑啶-2-酮。在室溫經2小時後,在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到44毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.36-7.27(m,2H),7.26-7.18(m,3H),4.49(s,2H),4.31-4.21(m,2H),4.13-3.98(m,4H),3.61(t,2H),3.53-3.44(m,2H),3.24(s,3H),2.89-2.78(m,2H),2.42(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=444[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用80毫克(0.238毫莫耳)實例140A的化合物及108毫克(1.24毫莫耳)唑啶-2-酮得到46毫克(48%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.51(s,2H),4.31-4.21(m,2H),4.11(t,2H),3.90(q,2H),3.53-3.44(m,2H),2.89-2.69(m,2H),2.42(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.90分鐘,m/z=406[M+H]+。
類似於揭示在實例5中的方法,使用100毫克(0.224毫莫耳)實例181A的化合物及101毫克(1.16毫莫耳)唑啶-2-酮得到82毫克(72%理論值)標題化合物。在此免除最後與戊烷攪拌。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.36-7.27(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.71(d,2H),4.35(t,2H),4.13-4.00(m,4H),3.66-3.53(m,4H),3.24(s,3H),2.91-2.78(m,2H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.06分鐘,m/z=498[M+H]+。
類似於揭示在實例19中的方法,使用70毫克(0.171毫莫耳)實例182A的化合物及74毫克(0.856毫莫耳)唑啶-2-酮得到61毫克(77%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):4.77(d,2H),4.47-4.35(m,2H),4.23-4.14(m,2H),4.08(q,2H),3.70-3.55(m,2H),2.76-2.54(m,2H),1.26(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=460[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用80毫克(0.238毫莫耳)實例140A的化合物及110毫克(0.951毫莫耳)4,4-二甲基-1,3-唑啶-2-酮得到27毫克(26%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.45(s,2H),4.10(t,2H),4.02(s,2H),3.90(q,2H),2.86-2.69(m,2H),2.45(s,3H),1.23(s,6H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=434[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用80毫克(0.238毫莫耳)實例140A的化合物及總計168毫克(1.66毫莫耳)1,3--2-酮得到21毫克(20%理論值,97%純度)標題化合物。不同於上述方法,該去質子化的1,3--2-酮在此是分成兩份間隔約20小時加入。總反應時間是4天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.56(s,2H),4.21-4.14(m,2H),4.10(t,2H),3.90(q,2H),3.28(t,2H),2.87-2.69(m,2H),2.44(s,3H),1.91(quin,2H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.89分鐘,m/z=420[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用100毫克(0.282毫莫耳,95%純度)實例140A的化合物及188毫克(0.847毫莫耳)1,2,5-噻二唑啶-2-羧酸第三丁酯1,1-二氧化物[S.J.Kim et al.,Eur.J.Med.Chem.2007,42(9),1176-
1183]得到22毫克(14%理論值)標題化合物。製備級HPLC純化在此是經由方法8進行。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):4.32(s,2H),4.21-4.12(m,2H),4.06(q,2H),3.79(t,2H),3.32(t,2H),2.72-2.56(m,2H),2.52(s,3H),1.56(s,9H),1.25(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.17分鐘,m/z=319[M+H-C7H14N2O4S]+。
將18毫克(0.033毫莫耳)實例26的化合物溶解在1.5毫升二氯甲烷中,並加入1毫升三氟醋酸。經1小時後,經由旋轉蒸發器將全部揮發性成份移除並將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到5.5克(37%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):4.38(t,1H),4.30(s,2H),4.21-4.12(m,2H),4.06(q,2H),3.53(q,2H),3.43-3.33(m,2H),2.73-2.54(m,2H),2.51(s,3H),1.25(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.91分鐘,m/z=441[M+H]+。
將369毫克(0.751毫莫耳)實例210A的化合物溶解在14毫升二烷中,並加入211毫克(1.12毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將所得的殘留物溶解在20毫升醋酸乙酯中並用10毫升5%氫氯酸清洗。將有機相用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將如此所得的物質經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到168毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.34(s,1H),4.85(s,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),3.57-3.50(m,2H),3.45-3.37(m,2H),2.83-2.69(m,2H),2.45(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.11分鐘,m/z=421[M+H]+。
將55毫克(0.145毫莫耳)實例214A的化合物溶解在3毫升DMSO中,並加入40.6毫克(0.217毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌116小時。然後將反應混合物經由製備級HPLC直接純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到12.4毫克(22%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.32(s,1H),4.84(s,2H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),3.97(t,2H),3.90(q,2H),3.57-3.50(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.44(s,3H),2.14-1.98(m,2H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.0分鐘,m/z=385[M+H]+。
將125毫克(0.145毫莫耳)實例215A的化合物溶解在4毫升二烷中,並加入45.6毫克(0.243毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到46毫克(68%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.33(s,1H),4.83(s,2H),4.51(t,1H),4.42(t,1H),3.94-3.86(m,4H),3.58-3.48(m,2H),3.45-3.37(m,2H),2.44(s,3H),1.81-1.64(m,4H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.07分鐘,m/z=399[M+H]+。
將100毫克(0.164毫莫耳)實例220A的化合物溶解在3.5毫升二烷中,並加入46.3毫克(0.247毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌1小時。然後將反應溶液濃縮,並將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,10克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到26毫克(41%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.32(s,1H),4.82(s,2H),4.01(t,2H),3.90(q,2H),3.63(t,2H),3.57-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.24(s,3H),2.43(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.96分鐘,m/z=383[M+H]+。
將255毫克(0.568毫莫耳)實例221A的化合物溶解在14毫升二烷中,並加入160毫克(0.852毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到144毫克(64%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.33(s,1H),4.83(s,2H),4.00(t,2H),3.90(q,2H),3.65(t,2H),3.57-3.49(m,2H),3.47-3.36(m,4H),2.44(s,3H),1.12(t,3H),1.03(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.04分鐘,m/z=397[M+H]+。
將206毫克(0.375毫莫耳)實例222A的化合物溶解在9毫升二烷中,並加入105毫克(0.562毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌64小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到79毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.34(s,1H),4.82(s,2H),3.96(t,2H),3.90(q,2H),3.64(t,2H),3.58-3.47(m,3H),3.43-3.36(m,2H),2.43(s,3H),1.11(t,3H),1.00(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.11分鐘,m/z=411[M+H]+。
將399毫克(1.132毫莫耳)實例224A的化合物溶解在20毫升二烷中,並加入318毫克(1.692毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌21小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到54毫克(12%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.32(s,1H),5.05-4.96(m,1H),4.82(s,2H),4.51-4.38(m,2H),4.13(d,2H),3.90(q,2H),3.57-3.48(m,2H),3.45-3.35(m,2H),2.74-2.63(m,1H),2.44(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.94分鐘,m/z=395[M+H]+。
將582毫克(1.175毫莫耳)實例225A的化合物溶解在28.9毫升二烷中,並加入330.6毫克(1.763毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在12毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到281毫克(58%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.82(s,2H),4.26-4.18(m,1H),4.02(dd,1H),3.90(q,2H),3.78-3.65(m,2H),3.64-3.57(m,1H),
3.56-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.02-1.76(m,3H),1.71-1.61(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.02分鐘,m/z=409[M+H]+。
將320毫克(0.732毫莫耳)實例226A的化合物溶解在14毫升二烷中,並加入206毫克(1.097毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在9毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到191毫克(61%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.34(s,1H),4.88-4.75(m,2H),4.01-3.93(m,1H),3.90(q,2H),3.81(dd,1H),3.72-3.63(m,2H),3.58-3.46(m,2H),3.44-3.35(m,2H),3.30-3.21(m,1H),2.43(s,3H),1.78(d,1H),1.61(d,1H),1.52-1.38(m,3H),1.32-1.19(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.13分鐘,m/z=423[M+H]+。
將180毫克(0.368毫莫耳)實例234A的化合物溶解在9.2毫升二烷中,並加入104毫克(0.552毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到78毫克(52%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.34(s,1H),4.82(s,2H),3.93-3.80(m,4H),3.57-3.49(m,2H),2.43(s,3H),1.57-1.50(m,2H),1.11(t,3H),0.96(s,9H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.30分鐘,m/z=409[M+H]+。
將115毫克(0.269毫莫耳)實例239A的化合物溶解在5毫升二烷中,並加入75.6毫克(0.4毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌67小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到13毫克(11%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.84(s,2H),4.10(t,2H),3.71(d,2H),3.59-3.50(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.83-2.69(m,2H),2.44(s,3H),2.09-1.97(m,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.27分鐘,m/z=449[M+H]+。
將103毫克(0.204毫莫耳)實例242A的化合物溶解在5毫升二烷中,並加入57.4毫克(0.306毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應混合物經由製備級HPLC直接純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到11毫克(11%理論值)標題化合物及18毫克N-甲醯基衍生物(參見實例46)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.32(s,1H),4.82(s,2H),4.01(t,2H),3.71(d,2H),3.62(t,2H),3.58-3.49(m,2H),3.45-3.36(m,2H),3.23(s,3H),2.43(s,3H),2.09-1.97(m,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.13分鐘,m/z=411[M+H]+。
將140毫克(0.254毫莫耳)實例248A的化合物溶解在5毫升二烷中,並加入71.5毫克(0.381毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌20小時。然後將反應混合物經由製備級HPLC直接純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到77毫克(67%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.85(s,2H),4.69(q,2H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.01(t,2H),3.59-3.51(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.44(s,3H),2.15-1.99(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.10分鐘,m/z=439[M+H]+。
將140毫克(0.234毫莫耳)實例249A的化合物溶解在5毫升二烷中,並加入65.9毫克(0.351毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到46毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.84(s,2H),4.69(q,2H),4.04(t,2H),3.63(t,2H),3.59-3.50(m,2H),3.44-3.38(m,2H),3.23(s,3H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.05分鐘,m/z=437[M+H]+。
將195毫克(0.433毫莫耳)實例256A的化合物溶解在8.8毫升二烷中,並加入121.8毫克(0.649毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到73毫克(40%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.34(s,1H),6.36-6.04(m,1H),4.85(s,2H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.29(td,2H),4.00(t,2H),3.58-3.50(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.44(s,3H),2.14-2.00(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.04分鐘,m/z=421[M+H]+。
將178毫克(0.34毫莫耳)實例257A的化合物溶解在7.36毫升二烷中,並加入95.8毫克(0.511毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌16小時。然後加入另31.9毫克(0.17毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑,並將混合物在室溫再攪拌7小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到59毫克(40%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.34(s,1H),6.38-6.05(m,1H),4.84(s,2H),4.29(td,2H),4.03(t,2H),3.63(t,2H),3.58-3.49(m,2H),3.46-3.37(m,2H),3.24(s,3H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.99分鐘,m/z=419[M+H]+。
將354毫克(0.854毫莫耳)實例264A的化合物溶解在18毫升二烷中,並加入240毫克(1.28毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升
DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到79毫克(19%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.55(s,1H),7.74-7.43(m,1H),5.05(s,2H),4.12(t,2H),3.92(q,2H),3.65-3.57(m,2H),3.50-3.42(m,2H),2.85-2.71(m,2H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.18分鐘,m/z=457[M+H]+。
將335毫克(0.89毫莫耳)實例265A的化合物溶解在18毫升二烷中,並加入250.4毫克(1.33毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到42毫克(10%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.58-8.49(m,1H),7.72-7.42(m,1H),5.02(s,2H),4.04(t,2H),3.91(q,2H),3.68-3.55(m,4H),3.50-3.41(m,2H),3.24(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.05分鐘,m/z=419[M+H]+.
標題化合物(18毫克)是在實例39中陳述的化合物製備及純化時之副產物獲得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.29(s,1H),5.05(s,2H),4.05-3.99(m,2H),3.87-3.80(m,2H),3.77-3.68(m,4H),3.62(t,2H),3.22(s,3H),2.47(s,3H),2.09-1.99(m,1H),0.84(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.25分鐘,m/z=439[M+H]+。
在720毫克(1.42毫莫耳,72%純度)實例209A的化合物及297微升(2.13毫莫耳)三乙胺於14毫升THF的溶液中加入277毫克(1.71毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用1M氫氯酸、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將固體殘留物在少量乙腈中在室溫攪拌。過濾並將固體在高真空下乾燥後得到276毫克(49%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(br.s,1H),4.81(q,2H),4.37(s,2H),3.91(q,2H),3.29-3.14(m,4H),2.41(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.79分鐘,m/z=391[M+H]+。
在92毫克(1.07毫莫耳)咪唑啶-2-酮於2.8毫升THF的溶液中加入43毫克(1.07毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),並將混合物在60℃加熱2小時且隨後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在90毫克(0.268毫莫耳)實例140A的化合物於1.8毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入93微升(0.535毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及20微升(0.281毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃經20分鐘後,逐滴加入溶液1並將冷卻浴移開。反應混合物在室溫攪拌4天。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法10)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到55毫克(51%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(br.s,1H),4.37(s,2H),4.10(t,2H),3.90(q,2H),3.33-3.13(m,4H),2.87-2.67(m,2H),2.41(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=405[M+H]+.
類似於揭示在實例47中的方法,使用300毫克(0.573毫莫耳,75%純度)實例211A的化合物及112毫克(0.688毫莫耳)CDI製備140毫克(58%理論值)標題化合物。其中可能免除與乙腈攪拌之前的水性處理。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.36(s,2H),3.95(t,2H),3.90(q,2H),3.28-3.16(m,4H),2.47-2.33(m,2H),2.40(s,3H),1.89(quin,2H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.90分鐘,m/z=419[M+H]+。
類似於揭示在實例47中的方法,使用286毫克(0.749毫莫耳,86%純度)實例213A的化合物及146毫克(0.899毫莫耳)CDI製備135毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.73(dt,2H),4.35(s,2H),4.18(dt,2H),3.91(q,2H),3.29-3.15(m,4H),2.40(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.65分鐘,m/z=355[M+H]+。
將55毫克(0.154毫莫耳)實例214A的化合物溶解在3毫升DMSO中,並加入36.2毫克(0.217毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌116小時。然後將反應混合物經由製備級HPLC直接純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到9毫克(17%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.35(s,2H),3.98(t,2H),3.90(q,2H),3.28-3.17(m,4H),2.40(s,3H),2.14-1.98(m,2H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.9分鐘,m/z=369[M+H]+。
將125毫克(0.162毫莫耳)實例215A的化合物溶解在4毫升二烷中,並加入40.6毫克(0.243毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此
溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到44毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.51(t,1H),4.42(t,1H),4.35(s,2H),3.93-3.86(m,4H),3.28-3.18(m,4H),2.40(s,3H),1.80-1.64(m,4H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.97分鐘,m/z=383[M+H]+。
類似於揭示在實例47中的方法,使用238毫克(0.518毫莫耳,85%純度)實例216A的化合物及101毫克(0.622毫莫耳)CDI製備98毫克(43%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),5.98(s,1H),5.70(s,1H),4.74(s,2H),4.35(s,2H),3.92(q,2H),3.28-3.12(m,4H),2.41(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=417[M+H]+。
類似於揭示在實例47中的方法,使用540毫克(1.19毫莫耳,82%純度)實例217A的化合物及231毫克(1.43毫莫耳)CDI製備300毫克(63%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.36(s,2H),4.17-4.04(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.91(q,2H),3.29-3.17(m,4H),2.41(s,3H),2.28-2.10(m,1H),1.79-1.62(m,1H),1.54-1.39(m,1H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.83分鐘,m/z=399[M+H]+。
將291毫克(0.730毫莫耳)外消旋性實例54的化合物溶解在20毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在24個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇50:50;流速:20毫升/分鐘;溫度:20℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到122毫克(83%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.36(s,2H),4.19-4.03(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.91(q,2H),3.29-3.16(m,4H),2.41(s,3H),2.27-2.11(m,1H),1.80-1.63(m,1H),1.53-1.39(m,1H),1.12(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇50:50;流速:3毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:210毫微米]:Rt=5.26分鐘。
將291毫克(0.730毫莫耳)外消旋性實例54的化合物溶解在20毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在24個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇50:50;流速:20毫升/分鐘;溫度:20℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到126毫克(86%理論值)對掌異構物2(99.9% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.36(s,2H),4.17-4.03(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.91(q,2H),3.29-3.15(m,4H),2.41(s,3H),2.29-2.11(m,1H),1.82-1.61(m,1H),1.55-1.40(m,1H),1.12(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇50:50;流速:3毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:210毫微米]:Rt=4.55分鐘。
在288毫克(0.570毫莫耳,78%純度)實例218A的化合物及119微升(0.854毫莫耳)三乙胺在5.5毫升THF的溶液中加入111毫克(0.683毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。將反應混合物經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到79毫克(32%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.43-4.37(m,2H),4.36(s,2H),4.19(t,2H),3.91(q,2H),3.28-3.15(m,4H),2.40(s,3H),1.12(t,3H)LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=421[M+H]+。
類似於揭示在實例57中的方法,使用270毫克(0.526毫莫耳,80%純度)實例219A的化合物及102毫克(0.631毫莫耳)CDI製備140毫克(60%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.36(s,2H),4.14(t,2H),3.90(q,2H),3.35(t,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.28-3.17(m,4H),2.40(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=437[M+H]+。
在99毫克(1.15毫莫耳)咪唑啶-2-酮於3毫升THF的溶液中加入46毫克(1.15毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),並將混合物在60℃加熱2小時且隨後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在90毫克(0.287毫莫耳)實例143A的化合物於2毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入100微升(0.573毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及22微升(0.301毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃經20分鐘後,逐滴加入溶液1並將冷卻浴移開。將反應混合物在室溫攪拌約18小時。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到63毫克(60%理論值)標題化合物。
在45.95克(135毫莫耳)實例220A的化合物及28.2毫升(202毫莫耳)三乙胺在1.12升THF的溶液中加入26.26克(162毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在1.5升醋酸乙酯中並依序用1M氫氯酸、水、飽和的碳酸鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。在此方法中,得到第一份的37.5克粗產物。將合併的水相再次用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液濃縮後,得到第二份的9.5克粗產物。將第一份粗產物懸浮在200毫升醋酸乙酯中並在室溫攪拌5分鐘後,加入100毫升環己烷。將非均相混合物在室溫攪拌過夜後,在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。此得
到純的部分之標題化合物(19.62克)。使用100毫升醋酸乙酯及50毫升環己烷,將第二份粗產物進行相同的步驟。此得到第二份純的部分之標題化合物(2.75克)。將上述所得的醋酸乙酯/環己烷過濾液合併並濃縮至乾。將殘留物(17.64克)經由製備級HPLC純化(方法15)。濃縮產物餾份並在高真空下乾燥後得到第三份純的產物(5.02克)。如此總計得到27.39克(55%理論值)標題化合物。
將1.43克(4.25毫莫耳)實例201A的化合物溶解在甲醇中並通過碳酸氫鹽管柱(從Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE)。將溶液濃縮後,得到1.25克自由態胺(實例200A的化合物)。將胺溶解在29毫升DMF及14毫升THF的混合物中,加入380微升(4.46毫莫耳)2-氯異氰酸乙酯。攪拌2小時後,將715毫克(6.37毫莫耳)第三丁醇鉀添加至反應混合物中。再經30分鐘後,將混合物用正己烷稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。將有機相經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。此得到第一部分的粗產物。將合併的水相再度用醋酸乙酯萃取。將萃取液經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮後得到第二份粗產物。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併並在高真空下乾燥,得到514毫克(31%理論值,95%純度)標題化合物。
將6.5克標題化合物與135毫升水/乙醇(95:5)混合並加熱至開始迴流。當一切都進入溶液後,油浴溫度下降至70℃。此時,化合物開始沉澱出來。將混合物在70℃溫和攪拌過夜。第二天早上,將油浴溫度下降至50℃並將混合物在此溫度攪拌3小時。然後關閉加熱並使混合物在油浴中並在攪拌下逐漸回到室溫。經約4小時後,到達室溫並將混合物在沒有攪拌下在室溫再放置2.5天。然後將化合物吸氣過濾,用少量水/乙醇(95:5)清洗後在4毫巴及50℃下乾燥。在此方法中,得到6.02克(93%理論值)白色結晶固體之標題化合物。熔點:165-167℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.35(s,2H),4.02(t,2H),3.90(q,2H),3.63(t,2H),3.28-3.17(m,4H),3.24(s,3H),2.39(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.65分鐘,m/z=367[M+H]+。
將164毫克(0.333毫莫耳)實例221A的化合物溶解在7毫升二烷中,並加入83.5毫克(0.5毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌20小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到92毫克(72%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.35(s,2H),4.01(t,2H),3.90(q,2H),3.65(t,2H),3.43(q,2H),3.27-3.16(m,4H),2.39(s,3H),1.11(t,3H),1.03(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.93分鐘,m/z=381[M+H]+。
將208毫克(0.344毫莫耳)實例222A的化合物溶解在7毫升二烷中,並加入86.3毫克(0.516毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到72毫克(52%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),4.35(s,2H),3.97(t,2H),3.90(q,2H),3.65(t,2H),3.54(sept,1H),3.26-3.16(m,4H),2.39(s,3H),1.11(t,3H),1.00(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.99分鐘,m/z=395[M+H]+。
在420毫克(1.02毫莫耳,86%純度)實例223A的化合物及248微升(1.78毫莫耳)三乙胺於12毫升THF的溶液中加入230毫克(1.42毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用1M氫氯酸、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級
HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到219毫克(55%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(d,2H),4.00-3.84(m,3H),3.79-3.66(m,2H),3.27-3.19(m,4H),3.18(s,3H),2.39(s,3H),1.20-1.03(m,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.73分鐘,m/z=381[M+H]+。
將207毫克(0.544毫莫耳)外消旋性實例62的化合物溶解在5毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在10個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到58毫克(56%理論值)對掌異構物1(90.9% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(d,2H),4.00-3.84(m,3H),3.81-3.65(m,2H),3.27-3.19(m,4H),3.18(s,3H),2.39(s,3H),1.19-0.98(m,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=381[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=9.02分鐘。
將207毫克(0.544毫莫耳)外消旋性實例62的化合物溶解在5毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在10個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到86毫克(83%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(d,2H),4.01-3.85(m,3H),3.81-3.67(m,2H),3.28-3.19(m,4H),3.18(s,3H),2.39(s,3H),1.19-1.06(m,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=381[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AD-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=6.55分鐘。
將358毫克(1.016毫莫耳)實例224A的化合物溶解在18毫升二烷中,並加入254毫克(1.524毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到140毫克(36%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.05-4.96(m,1H),4.52-4.38(m,2H),4.34(s,2H),4.13(d,2H),3.90(q,2H),3.28-3.17(m,4H),2.74-2.64(m,1H),2.39(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.85分鐘,m/z=379[M+H]+。
將110毫克外消旋性實例65的化合物溶解在1毫升甲醇及1毫升二氯甲烷中,並在對掌相上經由製備級SFC-HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Chiralpak IB,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇85:15;緩衝液:0.2%二乙胺;流速:100毫升/分鐘;壓力(出口):150巴;溫度:40℃;DAD 254毫微米]。將各產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到46毫克(41%理論值)對掌異構物1及46毫克(41%理論值)對掌異構物2(參見實例67)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.04-4.96(m,1H),4.52-4.38(m,2H),4.34(s,2H),4.13(d,2H),3.90(q,2H),3.28-3.17(m,4H),2.69(dtd,1H),2.39(s,3H),1.15-1.08(m,3H)。
對掌性分析級SFC-HPLC[管柱:Chiralpak IB,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇85:15;緩衝液:0.2%二乙胺;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.12分鐘。
標題化合物(46毫克)是在實例66陳述的經由製備級SFC-HPLC分離外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),5.05-4.95(m,1H),4.52-4.38(m,2H),4.34(s,2H),4.13(d,2H),3.90(q,2H),3.29-3.17(m,4H),2.69(dtd,1H),2.39(s,3H),1.16-1.07(m,4H)。
對掌性分析級SFC-HPLC[管柱:Chiralpak IB,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇85:15;緩衝液:0.2%二乙胺;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.74分鐘。
在220毫克(0.450毫莫耳,75%純度)實例225A的化合物及125微升(0.90毫莫耳)三乙胺於6毫升THF的溶液中加入117毫克(0.720毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用1M氫氯酸、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將固體殘留物在少量乙腈中在室溫攪拌。過濾並將固體在高真空下乾燥後,得到第一份標題化合物(554毫克)。將過濾液濃縮至乾並經由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將全部產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到第二份標題化合物(405毫克)。如此總計得到959毫克(56%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),4.34(s,2H),4.27-4.16(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.79-3.66(m,2H),3.61(q,1H),3.28-3.14(m,4H),2.39(s,3H),2.05-1.74(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.73分鐘,m/z=393[M+H]+。
將955毫克(2.43毫莫耳)外消旋性實例68的化合物溶解在8毫升乙醇及3毫升甲酸的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在22個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20
毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到320毫克(67%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.79-3.66(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.28-3.15(m,4H),2.39(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.12(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.85分鐘。
將955毫克(2.43毫莫耳)外消旋性實例68的化合物溶解在8毫升乙醇及3毫升甲酸的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在22個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到194毫克(40%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.79-3.66(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.28-3.15(m,4H),2.39(s,3H),2.05-1.73(m,3H),1.70-1.61(m,1H),1.12(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.17分鐘。
將320毫克(0.732毫莫耳)實例226A的化合物溶解在14毫升二烷中,並加入178毫克(1.097毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在9毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到226毫克(79%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.38-4.28(m,2H),4.02-3.93(m,1H),3.89(q,2H),3.80(dd,1H),3.73-3.63(m,2H),3.29-3.17(m,5H),2.38(s,3H),1.78(d,1H),1.61(d,1H),1.51-1.38(m,3H),1.31-1.19(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.02分鐘,m/z=407[M+H]+。
類似於揭示在實例62中的方法,使用105毫克(0.238毫莫耳,80%純度)實例227A的化合物及58毫克(0.357毫莫耳)CDI製備16毫克(17%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.62(dd,2H),4.44(t,2H),4.35(s,2H),4.19(d,2H),3.89(q,2H),3.49-3.37(m,1H),3.27-3.16(m,4H),2.39(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.68分鐘,m/z=379[M+H]+。
類似於揭示在實例68中的方法,使用211毫克(0.504毫莫耳,87%純度)實例228A的化合物及98毫克(0.605毫莫耳)CDI得到131毫克(66%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.36(s,2H),3.97-3.84(m,4H),3.80(td,1H),3.70-3.57(m,2H),3.51(dd,1H),3.28-3.16(m,4H),2.80-2.69(m,1H),2.40(s,3H),2.03-1.87(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.67分鐘,m/z=393[M+H]+。
將124毫克(0.316毫莫耳)外消旋性實例73的化合物溶解在22毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級SFC-HPLC在55個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇80:20;流速:80毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到52毫克(83%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.36(s,2H),3.96-3.85(m,4H),3.80(td,1H),3.70-3.57(m,2H),3.51(dd,1H),3.28-3.16(m,4H),2.81-2.67(m,1H),2.40(s,3H),2.03-1.88(m,1H),1.72-1.58(m,1H),1.12(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OJ-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇,乙醇梯度5%→60%在6分鐘;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.36分鐘。
將124毫克(0.316毫莫耳)外消旋性實例73的化合物溶解在22毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級SFC-HPLC在55個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:
二氧化碳/乙醇80:20;流速:80毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,50毫克(80%理論值)對掌異構物2 were obtained(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.36(s,2H),3.96-3.85(m,4H),3.80(td,1H),3.69-3.58(m,2H),3.51(dd,1H),3.29-3.15(m,4H),2.81-2.68(m,1H),2.40(s,3H),2.01-1.87(m,1H),1.73-1.57(m,1H),1.12(t,3H)。
對掌性分析級SFC HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OJ-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇,乙醇梯度5%→60%在6分鐘;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.21分鐘。
類似於揭示在實例68中的方法,使用370毫克(0.949毫莫耳,76%純度)實例229A的化合物及185毫克(1.14毫莫耳)CDI得到174毫克(56%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(br.s,1H),4.36(s,2H),3.90(q,2H),3.41(s,3H),3.28-3.15(m,4H),2.40(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.66分鐘,m/z=323[M+H]+。
在280毫克(0.604毫莫耳,70%純度)實例231A的化合物及126微升(0.906毫莫耳)三乙胺在5毫升THF的溶液中加入117毫克(0.725毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。將反應混合物經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到粗產物,將其與少量乙腈在室溫攪拌。在吸氣下過濾並在高真空下乾燥後,該固體得到第一份標題化合物(25毫克)。將過濾液濃縮並經由製備級HPLC再度純化(方法8)。此得到第二份標題化合物(35毫克)。如此總計得到60毫克(28%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.35(s,2H),3.90(q,2H),3.85-3.78(m,2H),3.29-3.16(m,4H),2.40(s,3H),1.69(sext,2H),1.11(t,3H),0.91(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.82分鐘,m/z=351[M+H]+。
類似於揭示在實例57中的方法,使用380毫克(0.730毫莫耳,65%純度)實例232A的化合物及218毫克(1.35毫莫耳)CDI製備30毫克(7%理論值)標題化合物。產物的純化在此是經由製備級HPLC根據方法8進行兩次。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.35(s,2H),3.97-3.80(m,4H),3.28-3.16(m,4H),2.40(s,3H),1.65(quin,2H),1.34(sext,2H),1.11(t,3H),0.91(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=365[M+H]+。
類似於揭示在實例47中的方法,使用360毫克(0.919毫莫耳,90%純度)實例233A的化合物及179毫克(1.10毫莫耳)CDI製備154毫克(44%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.35(s,2H),3.90(q,2H),3.86(t,2H),3.28-3.15(m,4H),2.40(s,3H),1.68-1.59(m,1H),1.57-1.52(m,2H),1.11(t,3H),0.94(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.89分鐘,m/z=379[M+H]+。
類似於揭示在實例47中的方法,使用350毫克(0.909毫莫耳,90%純度)實例235A的化合物及177毫克(1.09毫莫耳)CDI製備234毫克(68%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.35(s,2H),3.96-3.84(m,4H),3.28-3.14(m,4H),2.84-2.69(m,1H),2.39(s,3H),2.04-1.89(m,2H),1.89-1.74(m,4H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.90分鐘,m/z=377[M+H]+。
類似於揭示在實例57中的方法,使用289毫克(0.719毫莫耳,80%純度)實例236A的化合物及175毫克(1.08毫莫耳)CDI製備15毫克(4%理論值,87%純度)標題化合物。製備級HPLC之後為了進一步純化產物,在此也使用矽膠及醋酸乙酯作為洗提液進行快速層析法。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),5.12(s,2H),4.39(s,2H),3.90(q,2H),3.28-3.16(m,4H),2.41(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.70分鐘,m/z=695[2M+H]+。
類似於揭示在實例62中的方法,使用490毫克(1.06毫莫耳,82%純度)實例237A的化合物及207毫克(1.27毫莫耳)CDI製備162毫克(37%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),5.33(s,2H),4.35(s,2H),3.91(q,2H),3.28-3.15(m,4H),2.42(s,3H),2.41(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=405[M+H]+。
類似於揭示在實例47中的方法,使用650毫克(1.34毫莫耳,73%純度)實例238A的化合物及304毫克(1.88毫莫耳)CDI製備212毫克(41%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.35(s,2H),3.98-3.83(m,4H),3.28-3.15(m,4H),2.57-2.52(m,2H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.40(s,3H),2.19(s,6H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.46分鐘,m/z=380[M+H]+。
1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-6-[(2-酮基咪唑啶-1-基)甲基]-3-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
在106毫克(1.179毫莫耳)2-咪唑啶二酮於4.2毫升THF的溶液中加入47毫克(1.179毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在93毫克(0.295毫莫耳)實例144A的化合物於2毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入154微升(0.884毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及32微升(0.442毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌75分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌66小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,10克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到48毫克(42%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),4.34(s,2H),4.01(t,2H),3.81(dd,2H),3.62(t,2H),3.28-3.17(m,7H),2.39(s,3H),1.55(sext,2H),0.86(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.95分鐘,m/z=381[M+H]+。
在191毫克(2.126毫莫耳)2-咪唑啶二酮於7.6毫升THF的溶液中加入85毫克(2.126毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在165毫克(0.532毫莫耳)實例145A的化合物於3.7毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入278微升(1.595毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及58微升(0.797毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌75分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,10克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到33毫克(16%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),5.89-5.78(m,1H),5.13-5.04(m,2H),4.46(d,2H),4.35(s,2H),4.02(t,2H),3.62(t,2H),3.29-3.17(m,7H),2.38(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.90分鐘,m/z=379[M+H]+。
在113毫克(1.264毫莫耳)2-咪唑啶二酮於4.5毫升THF的溶液中加入50毫克(1.264毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在105毫克(0.316毫莫耳)實例146A的化合物於2.2毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入165微升(0.948毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及34.5微升(0.474毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌75分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌20小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,10克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到62毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),5.13(sept,1H),4.33(s,2H),3.98(t,2H),3.61(t,2H),3.28-3.16(m,7H),2.37(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.98分鐘,m/z=381[M+H]+。
將115毫克(0.269毫莫耳)實例239A的化合物溶解在5毫升二烷中,並加入67毫克(0.403毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌67小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到16毫克(13%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.36(s,2H),4.10(t,2H),3.70(d,2H),3.30-3.18(m,4H),2.82-2.69(m,2H),2.40(s,3H),2.09-1.97(m,1H),0.84(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.19分鐘,m/z=433[M+H]+。
類似於揭示在實例62中的方法,使用528毫克(1.11毫莫耳,75%純度)實例240A的化合物及288毫克(1.78毫莫耳)CDI製備265毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.72(dt,2H),4.35(s,2H),4.18(dt,2H),3.72(d,2H),3.29-3.16(m,4H),2.39(s,3H),2.11-1.95(m,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=383[M+H]+。
將350毫克(0.665毫莫耳)實例242A的化合物溶解在15毫升二烷中並加入167毫克(0.997毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌20小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在9毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到190毫克(72%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.34(s,2H),4.02(t,2H),3.71(d,2H),3.62(t,2H),3.29-3.17(m,7H),2.38(s,3H),2.03(dquin,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.04分鐘,m/z=395[M+H]+。
在705毫克(1.38毫莫耳,79%純度)實例244A的化合物及10微升(2.23毫莫耳)三乙胺在15毫升THF的溶液中加入289毫克(1.78毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用1M氫氯酸、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到352毫克(59%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.27-4.16(m,1H),4.01(dd,1H),3.78-3.67(m,4H),3.66-3.56(m,1H),3.29-3.16(m,4H),2.39(s,3H),2.11-1.73(m,4H),1.72-1.59(m,1H),0.85(dd,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.88分鐘,m/z=421[M+H]+。
類似於揭示在實例62中的方法,使用195毫克(0.480毫莫耳,80%純度)實例246A的化合物及117毫克(0.720毫莫耳)CDI製備85毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.36(s,2H),3.71(d,2H),3.41(s,3H),3.28-3.14(m,4H),2.40(s,3H),2.09-1.99(m,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.78分鐘,m/z=351[M+H]+。
在77毫克(0.854毫莫耳)2-咪唑啶二酮於3毫升THF的溶液中加入34毫克(0.854毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在70毫克(0.214毫莫耳)實例150A的化合物於1.5毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入111微升(0.641毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及23.3微升(0.32毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌75分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃
取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,10克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到32毫克(38%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.35(s,2H),4.03(t,2H),3.76(d,2H),3.63(t,2H),3.28-3.18(m,7H),2.39(s,3H),1.21-1.11(m,1H),0.45-0.38(m,2H),0.36-0.30(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.99分鐘,m/z=393[M+H]+。
將170毫克(0.309毫莫耳)實例248A的化合物溶解在6.5毫升二烷中,並加入77毫克(0.463毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌20小時。然後將反應混合物經由製備級HPLC直接純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到74毫克(57%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.69(q,2H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.37(s,2H),4.01(t,2H),3.29-3.18(m,4H),2.40(s,3H),2.14-2.00(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.01分鐘,m/z=423[M+H]+。
將160毫克(0.268毫莫耳)實例249A的化合物溶解在5.4毫升二烷中,並加入67毫克(0.402毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌15小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到37毫克(31%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.69(q,2H),4.36(s,2H),4.05(t,2H),3.64(t,2H),3.29-3.19(m,7H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.95分鐘,m/z=421[M+H]+。
將195毫克(0.433毫莫耳)實例256A的化合物溶解在8.8毫升二烷中,並加入108毫克(0.649毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到105毫克(60%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),6.38-6.03(m,1H),4.60(t,1H),4.48(t,1H),4.37(s,2H),4.29(td,2H),4.00(t,2H),3.29-3.17(m,4H),2.40(s,3H),2.14-2.00(m,2H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.92分鐘,m/z=405[M+H]+。
將178毫克(0.340毫莫耳)實例257A的化合物溶解在6.9毫升二烷中,並加入85毫克(0.511毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到126毫克(92%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),6.39-6.05(m,1H),4.36(s,2H),4.29(td,2H),4.04(t,2H),3.64(t,2H),3.29-3.18(m,7H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.89分鐘,m/z=403[M+H]+。
在176毫克(1.962毫莫耳)2-咪唑啶二酮於7毫升THF的溶液中加入78毫克(1.962毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌4小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在160毫克(0.491毫莫耳)實例151A的化合物於3.4毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入256微升(1.472毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及53.7微升(0.736毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,10克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到88毫克(46%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.66(t,1H),4.54(t,1H),4.35(s,2H),4.23(t,1H),4.20-4.14(m,1H),4.02(t,2H),3.63(t,2H),3.28-3.18(m,7H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.82分鐘,m/z=385[M+H]+。
在205毫克(2.293毫莫耳)2-咪唑啶二酮於8.2毫升THF的溶液中加入92毫克(2.293毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在210毫克(0.573毫莫耳)實例152A的化合物於4毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入299微升(1.72毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及62.7微升(0.86毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃
取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,10克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到95毫克(37%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.35(s,2H),4.11(t,2H),4.02(t,2H),3.62(t,2H),3.27-3.18(m,7H),2.64-2.53(m,2H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.02分鐘,m/z=435[M+H]+。
在195毫克(2.173毫莫耳)2-咪唑啶二酮於7.8毫升THF的溶液中加入87毫克(2.173毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在200毫克(0.543毫莫耳)實例155A的化合物於3.8毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入284微升(1.63毫莫耳)of N,N-二異丙基乙基胺及59.4微升(0.815毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌75分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,10克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到102毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.34(s,2H),4.09-3.99(m,3H),3.75(dd,1H),3.68-3.59(m,3H),3.29-3.17(m,10H),2.38(s,3H),1.05(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.88分鐘,m/z=411[M+H]+。
將370毫克(0.893毫莫耳)實例264A溶解在18毫升二烷中,並加入223毫克(1.339毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到38毫克(10%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.68-7.39(m,1H),6.72(s,1H),4.57(s,2H),4.13(t,2H),3.91(q,2H),2.86-2.71(m,2H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.08分鐘,m/z=441[M+H]+。
將298毫克(0.792毫莫耳)實例265A的化合物溶解在16毫升二烷中,並加入198毫克(1.187毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此
溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到31毫克(9%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.68-7.38(m,1H),6.70(s,1H),4.55(s,2H),4.05(t,2H),3.91(q,2H),3.64(t,2H),3.36-3.24(m,4H),3.24(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.94分鐘,m/z=403[M+H]+。
類似於揭示在實例1中的方法,使用80毫克(0.214毫莫耳)實例138A的化合物及64毫克(0.641毫莫耳)1-甲基咪唑啶-2-酮得到44毫克(45%理論值)標題化合物。該1-甲基咪唑啶-2-酮在此是與氫化鈉在THF中只攪拌2分鐘。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.35-7.27(m,2H),7.26-7.17(m,3H),4.38(s,2H),4.08-4.04(m,2H),4.01(t,2H),3.60(t,2H),3.26-3.16(m,4H),3.23(s,3H),2.89-2.76(m,2H),2.67(s,3H),2.40(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.04分鐘,m/z=457[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用90毫克(0.268毫莫耳)實例140A的化合物及107毫克(1.07毫莫耳)1-甲基咪唑啶-2-酮得到58毫克(51%理論值)標題化合物。不同於上述方法,該1-甲基咪唑啶-2-酮在此是用氫化鈉在60℃去質子化2小時,且在最後反應步驟的反應時間是4天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.39(s,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),3.27-3.16(m,4H),2.83-2.69(m,2H),2.67(s,3H),2.41(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt=2.63分鐘,m/z=419[M+H]+。
在95毫克(0.161毫莫耳)實例59的化合物於5毫升THF的溶液中加入7.7毫克(0.192毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),並將混合物在0℃攪拌1小時。隨後,加入15毫克(0.193毫莫耳)乙醯基氯,並將混合物在0℃攪拌80分鐘。然後將反應混合物分配在飽和的氯化鈉水溶液(20毫升)及THF(30毫升)中。將有機相用飽和的碳酸氫納水溶液清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到29毫克(44%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.51(s,2H),4.02(t,2H),3.90(q,2H),3.70-3.61(m,4H),3.23(s,3H),2.42(s,3H),2.37(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.97分鐘,m/z=409[M+H]+。
類似於揭示在實例5中的方法,使用100毫克(0.224毫莫耳)實例181A的化合物及116毫克(1.16毫莫耳)1-甲基咪唑啶-2-酮得到24毫克(21%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.34-7.27(m,2H),7.25-7.19(m,3H),4.59(d,2H),4.12-4.00(m,4H),3.60(t,2H),3.35(m,4H),3.23(s,3H),2.89-2.79(m,2H),2.72(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.07分鐘,m/z=511[M+H]+。
在60毫克(0.170毫莫耳)實例142A的化合物、17毫克(0.170毫莫耳)乙內醯脲及54毫克(0.204毫莫耳)三苯基膦在1.2毫升THF中的溶液中,在0℃加入41毫克(0.204毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。將反應混合物先在0℃攪拌1小時後在室溫攪拌1小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物先經由製備級HPLC預純化(方法13)。將含產物的餾份濃縮並將殘留物再度經由製備級HPLC純化(方法16)。得到2.7毫克(3.5%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.18(s,1H),4.63(s,2H),4.39(t,2H),4.17(t,2H),3.94(s,2H),3.90(q,2H),2.48(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=435[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用100毫克(0.297毫莫耳)實例140A的化合物及37毫克(1.19毫莫耳)四氫嘧啶-2(1H)-酮得到19毫克(15%理論值)標題化合物。不同於上述方法,該四氫嘧啶-2(1H)-酮在此是用氫化鈉在60℃去質子化2小時,且在最後反應步驟的反應時間是7天。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.40(br.s,1H),4.51(s,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),3.18(t,2H),3.09(t,2H),2.82-2.69(m,2H),2.42(s,3H),1.77(quin,2H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt=2.42分鐘,m/z=419[M+H]+。
類似於揭示在實例2中的方法,使用90毫克(0.268毫莫耳)實例140A的化合物及122毫克(1.07毫莫耳)1-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮得到78毫克(67%理論值)標題化合物。不同於上述方法,該1-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮其中是用氫化鈉在60℃去質子化2小時,且在最後反應步驟的反應時間是7天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.52(s,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),3.22-3.17(m,4H),2.81(s,3H),2.81-2.72(m,2H),2.41(s,3H),1.86(quin,2H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=433[M+H]+。
在47毫克(0.110毫莫耳)實例274A的化合物於800微升水及220微升甲醇混合物的溶液中加入217微升(0.109毫莫耳)0.5M氫氯酸。將反應混合物在室溫攪拌3天後,將其經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法
8)。將產物餾份在高真空下濃縮並乾燥後得到20毫克(47%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.43(dd,1H),6.34(t,1H),4.79(s,2H),4.00(t,2H),3.89(q,2H),3.62(t,2H),3.22(s,3H),2.46(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.67分鐘,m/z=365[M+H]+。
將6.16克(18.3毫莫耳)實例140A的化合物及2.75克(22.0毫莫耳)4-烯丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在300毫升二氯甲烷中,並加入12.2克(46.5毫莫耳)聚合物-結合的三苯基膦。經10分鐘後,逐滴加入5.4毫升(27.5毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。將反應混合物在室溫攪拌。經約18小時後,加入另5克(19.1毫莫耳)聚合物-結合的三苯基膦及1克(4.95毫莫耳)DIAD。再經2小時後,將反應混合物過濾並將殘留物用二氯甲烷清洗。將過濾液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,過濾並濃縮,將殘留物經由吸氣過濾通過矽膠並用環己烷/醋酸乙酯(1:1)作為洗提液而純化。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。得到2.72克(30%理論值,92%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.96(s,1H),5.96-5.84(m,1H),5.19(dd,1H),5.11-5.03(m,1H),5.02(s,2H),4.21(dt,2H),4.08(t,2H),3.90(q,2H),2.81-2.66(m,2H),2.47(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=444[M+H]+。
在75毫克(0.213毫莫耳)實例142A的化合物、27毫克(0.213毫莫耳)4-烯丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮及56毫克(0.213毫莫耳)三苯基膦於2.1毫升THF的溶液中,在0℃加入43毫克(0.213毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法13)。將含產物的餾份濃縮並在高真空下乾燥。得到14毫克(14%理論值,98%純度)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.96(s,1H),5.89(ddt,1H),5.18(dd,1H),5.09-5.02(m,1H),5.01(s,2H),4.38(t,2H),4.23-4.14(m,4H),3.90(q,2H),2.46(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=460[M+H]+。
在839毫克(6.70毫莫耳)4-烯丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮於12毫升DMF的溶液中加入268毫克(6.70毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),然後將混合物在60℃加熱5分鐘且隨後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在500毫克(1.68毫莫耳)實例143A的化合物於10毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入584微升(3.35毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及128微升(1.76毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃經20分鐘後,逐滴加入溶液1並將冷卻浴移開。將反應混合物在室溫攪拌2.5天。隨後,將混合物與100毫升水依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到196毫克(28%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.96(s,1H),5.90(ddt,1H),5.19(dd,1H),5.07(dq,1H),4.99(s,2H),4.21(dt,2H),4.00(t,2H),3.89(q,2H),3.62(t,2H),3.22(s,3H),2.45(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.78分鐘,m/z=406[M+H]+。
將407毫克(0.685毫莫耳,75%純度)實例110的化合物溶解在8毫升1,4-二烷中,並加入54微升(1.44毫莫耳)甲酸、239微升(1.71毫莫耳)三乙胺及79毫克(0.068毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀(0)。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在100℃加熱28小時,在12
小時及16小時後的反應時間再度加入同量的觸媒。然後將反應混合物過濾並將過濾液濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥並過濾後,將混合物再度濃縮。經由製備級HPLC純化殘留物(方法8),將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到100毫克(36%理論值)標題化合物。
將7.31克(14.8毫莫耳)實例474A的化合物溶解在412毫升甲醇及412毫升原甲酸三甲酯的混合物中,並在室溫先加入37毫升(148毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液。反應時間經5小時後,加入另7.4毫升(29.6毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液並在室溫持續攪拌。總反應時間約20小時後,將反應混合物在旋轉蒸發器上濃縮至約一半其原來體積。然後將其用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液在旋轉蒸發器上濃縮至產物開始沉澱出來的程度。冷卻至室溫後,將產物在吸氣下過濾,用少量冷醋酸乙酯清洗並在高真空下乾燥。此得到第一部分的標題化合物(4.95克)。將母液與清洗溶液合併並濃縮,將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將全部產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到第二份標題化合物(0.25克)。總計得到5.2克(85%理論值,98%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.60(br.s,1H),7.84(s,1H),4.95(s,2H),4.08(t,2H),3.90(q,2H),2.82-2.68(m,2H),2.47(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.79分鐘,m/z=404[M+H]+。
類似於揭示在實例113中的方法,使用189毫克(0.466毫莫耳)實例112的化合物製備32毫克(18%理論值)標題化合物。製備級HPLC之後,在此將產物與戊烷攪拌而進一步純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.60(br.s,1H),7.84(s,1H),4.93(s,2H),4.01(t,2H),3.89(q,2H),3.62(t,2H),3.23(s,3H),2.45(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.65分鐘,m/z=366[M+H]+。
在10毫克(0.022毫莫耳)實例111的化合物於220微升丙酮的溶液中加入3.8毫克(0.033毫莫耳)N-甲基嗎福啉N-氧化物(NMO)及4微升(0.001毫莫耳)四氧化鋨溶液(4%在水中),並將混合物在室溫攪拌約18小時。然後加入各約100微升的硫代硫酸鈉溶液(20%在水中)及1M氫氯酸溶液。將不溶解的物質過濾去除,並將過濾液經由製備級HPLC分離成其成份(方法12)。將產物餾份在高真空下濃縮並乾燥後得到7毫克(65%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.85(s,1H),4.99(s,2H),4.41-4.36(m,2H),4.18(t,2H),3.90(q,2H),3.71(dd,1H),3.67-3.60(m,1H),3.43(dd,2H),2.47(s,3H),1.11(t,3H)[其他訊號被水的訊號遮蔽]。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=494[M+H]+。
將106毫克(0.253毫莫耳)實例279A的化合物溶解在11毫升甲醇中,加入13毫克(0.317毫莫耳)固體氫氧化鈉並將混合物加熱至55℃。經40小時後,將反應混合物濃縮至乾。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。濃縮後,將產物部分再度溶解在甲醇中並使溶液通過碳酸氫鹽管柱(從Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE)。再度濃縮並在高真空下乾燥後得到68毫克(66%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.84(s,1H),4.86(s,2H),4.08(t,2H),3.90(q,2H),2.83-2.67(m,2H),2.48(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.74分鐘,m/z=404[M+H]+。
將60毫克(0.127毫莫耳,72%純度)實例220A的化合物溶解在5毫升DMF中,並加入28毫克(0.190毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及35毫克(0.254毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動
態調整之輻射功率)中在80℃攪拌4小時。隨後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。在高真空下乾燥後所得的產物在戊烷/二氯甲烷(10:1)中攪拌。再度在吸氣下過濾並將固體在高真空下乾燥後得到25毫克(49%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.03(t,2H),3.90(q,2H),3.64(t,2H),3.49-3.37(m,4H),3.24(s,3H),2.41(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.73分鐘,m/z=391[M+H]+。
將121毫克(0.214毫莫耳,60%純度)實例220A的化合物及60微升(0.428毫莫耳)三乙胺溶解在6毫升二氯甲烷中,並加入34毫克(0.214毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯[DE 1 900 755(1970);DE 2 036 171(1972);K.Findeisen et al.,Synthesis 1972,599-605]於4毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌3小時後,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。如此得到目標化合物的兩個E/Z異構物之分別餾份(也參見實例119)。將第一個產物餾份濃縮並將殘留物在高真空下乾燥後得到15毫克(16%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.34(br.s,1H),4.63(s,2H),4.01(t,2H),3.90(q,2H),3.69(t,2H),3.61(s,3H),3.56-3.47(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.23(s,3H),2.42(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.63分鐘,m/z=424[M+H]+。
將121毫克(0.214毫莫耳,60%純度)實例220A的化合物及60微升(0.428毫莫耳)三乙胺溶解在6毫升二氯甲烷中,並加入34毫克(0.214毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯[DE 1 900 755(1970);DE 2 036 171(1972);K.Findeisen et al.,Synthesis 1972,599-605]在4毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌3小時後,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。如此得到目標化合物的兩個E/Z異構物之分別餾份(參見實例118)。將第二個產物餾份濃縮並將殘留物在高真空下乾燥後得到16毫克(17%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.93(br.s,1H),4.76(s,2H),4.03(t,2H),3.91(q,2H),3.76(s,3H),3.67-3.57(m,4H),3.55-3.47(m,2H),3.23(s,3H),2.42(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.64分鐘,m/z=424[M+H]+。
將523毫克(約22%純度,0.338毫莫耳)實例220A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入100毫克(0.676毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌22小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在9毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到170毫克標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.69(s,2H),4.02(t,2H),3.89(q,2H),3.62(t,2H),3.50-3.45(m,2H),3.33-3.29(m,2H),3.23(s,3H),2.43(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.78分鐘,m/z=395[M+H]+。
將106毫克(0.166毫莫耳)實例241A的化合物溶解在3毫升乙醇中,並加入49毫克(0.332毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌26小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到27毫克(70%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.70(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),3.98(t,2H),3.70(d,2H),3.49(dd,2H),2.43(s,3H),2.13-1.96(m,3H),0.84(d,6H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.99分鐘,m/z=425[M+H]+。
將126毫克(0.271毫莫耳)實例247A的化合物溶解在4毫升乙醇中,並加入80毫克(0.332毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌68小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到48毫克(36%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.65(br.s,1H),4.75-4.65(m,4H),4.14(t,2H),3.51(dd,2H),2.84-2.70(m,2H),2.44(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.01分鐘,m/z=487[M+H]+。
將73毫克(0.158毫莫耳)實例251A的化合物溶解在4毫升乙醇中,並加入43毫克(0.292毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在微波盧裝置中在80℃攪拌26小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到29毫克(39%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),5.05-4.97(m,1H),4.74-4.65(m,4H),4.52-4.37(m,2H),4.22-4.11(m,2H),3.51-3.47(m,2H),2.74-2.64(m,2H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.87分鐘,m/z=461[M+H]+。
將128毫克(44%純度,0.161毫莫耳)實例254A的化合物溶解在3毫升乙醇中,並加入47毫克(0.321毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在微波盧裝置中在80℃攪拌26小時。隨後,將反應溶液經由製備級HPLC直接純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到15毫克(23%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.65(br.s,1H),4.75-4.64(m,4H),3.50(dd,2H),3.45(s,3H),2.44(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.84分鐘,m/z=405[M+H]+。
將100毫克(0.171毫莫耳)實例255A的化合物溶解在4毫升乙醇中,並加入50毫克(0.343毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在微波盧裝置中在80℃攪拌18小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到42毫克(51%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.65(br.s,1H),6.38-6.03(m,1H),4.72(s,2H),4.34-4.24(m,2H),4.12(t,2H),3.50(dd,2H),2.84-2.70(m,2H),2.44(s,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=0.95分鐘,m/z=469[M+H]+。
將250毫克(0.672毫莫耳)實例199A的化合物溶解在2毫升甲醇中並通過碳酸氫鹽管柱(從Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE)。將溶液濃縮後,如此所得的自由態胺6-(胺基甲基)-3-乙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮,其係類似於揭示在實例7與101毫克(0.639毫莫耳)[(4R)-2,2-二甲基-5-酮基-1,3-二氧戊環-4-基]乙醛[Int.
Pat.Appl.WO 2012/037393-A1,Preparation B/Step B]反應而得到128毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):5.59(d,1H),4.50(s,2H),4.16-4.03(m,3H),3.90(q,2H),3.29-3.21(m,1H),3.19-3.09(m,1H),2.85-2.69(m,2H),2.42(s,3H),2.30-2.18(m,1H),1.67(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.82分鐘,m/z=420[M+H]+。
將100毫克(0.182毫莫耳)實例345A的化合物溶解在2毫升濃硫酸中並在室溫攪拌30分鐘。隨後,將反應混合物小心添加至少量冰水中。在吸氣下將沉澱的固體過濾,用水清洗至中性且隨後經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到30毫克(41%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.16(寬峰,1H),7.17(d,1H),5.32(d,1H),5.16(s,2H),4.07(t,2H),3.89(q,2H),2.86-2.62(m,2H),2.48(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=0.81分鐘,m/z=401[M-H]-。
將223毫克(0.437毫莫耳)實例346A的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中並加入一滴濃硫酸。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘,小心將其倒在冰水上。將有機相移除,用飽和的氯化鈉溶液清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後,將殘留的固體與乙腈在室溫攪拌。在度吸氣過濾並在高真空下乾燥後,得到96毫克(60%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.12(寬峰,1H),7.16(s,1H),5.32(d,1H),5.14(s,2H),3.99(t,2H),3.89(q,2H),3.60(t,2H),3.22(s,3H),2.47(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.11分鐘,m/z=363.11[M-H]-。
將370毫克(0.689毫莫耳)實例347A的化合物溶解在7毫升二氯甲烷並加入兩滴濃硫酸。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘,小心將其倒在冰水上。將有機相移除,用飽和的氯化鈉溶液清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後,將殘留的固體與乙腈在室溫攪拌。在度吸氣過濾並在高真空下乾燥後,得到155毫克(57%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.11(br.s,1H),7.15(s,1H),5.32(s,1H),5.13(s,2H),4.27-4.13(m,1H),4.01(dd,1H),3.89(q,2H),3.77-3.52(m,3H),2.47(s,3H),2.04-1.72(m,3H),1.70-1.58(m,1H),1.10(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=0.72分鐘,m/z=389[M-H]-。
將135毫克(0.346毫莫耳)外消旋性實例129的化合物溶解在6毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到49毫克(72%理論值)對掌異構物1(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.10(br.s,1H),7.14(s,1H),5.27(s,1H),5.12(s,2H),4.25-4.14(m,1H),4.01(dd,1H),3.89(q,2H),3.77-3.53(m,3H),2.47(s,3H),2.03-1.73(m,3H),1.70-1.57(m,1H),1.10(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇+0.2% TFA+1%水;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:260毫微米]:Rt=5.65分鐘。
將135毫克(0.346毫莫耳)外消旋性實例129的化合物溶解在6毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到52毫克(77%理論值)對掌異構物2(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.16(br.s,1H),7.14(s,1H),5.29(s,1H),5.12(s,2H),4.25-4.14(m,1H),4.01(dd,1H),3.89(q,2H),3.76-3.54(m,3H),2.47(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.10(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇+0.2% TFA+1%水;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:260毫微米]:Rt=6.96分鐘。
將270毫克(0.480毫莫耳)實例348A的化合物溶解在5毫升二氯甲烷中並加入一滴濃硫酸。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘,小心將其倒在冰水上。將有機相移除,用飽和的氯化鈉溶液清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。
過濾及濃縮後,將殘留的固體與乙腈在室溫攪拌。在度吸氣過濾並乾燥後,得到第一份92毫克標題化合物。將從攪拌所得的母液經由製備級HPLC純化(方法8)並得到第二份54毫克產物。總計得到146毫克(73%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.13(s,1H),7.15(d,1H),5.32(d,1H),5.15(s,2H),5.11(sept,1H),4.03(t,2H),2.82-2.61(m,2H),2.47(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.62分鐘,m/z=415.11[M-H]-。
將288毫克(0.549毫莫耳)實例349A的化合物溶解在6毫升二氯甲烷中並加入兩滴濃硫酸。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘,小心將其倒在冰水上。將有機相移除,用飽和的氯化鈉溶液清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後,將殘留的粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到105毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.11(s,1H),7.14(d,1H),5.32(d,1H),5.13(s,2H),5.12(sept,1H),3.95(t,2H),3.59(t,2H),3.22(s,3H),2.45(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=0.72分鐘,m/z=377[M-H]-。
類似於揭示在實例133中的方法,使用508毫克(0.922毫莫耳)實例350A的化合物製備150毫克(39%理論值,97%純度)標題化合物。反應時間在此是1小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.10(br.s,1H),7.15(s,1H),5.31(d,1H),5.13(sept,1H),5.12(s,2H),4.24-4.13(m,1H),4.01(dd,1H),3.76-3.67(m,1H),3.65-3.54(m,2H),2.45(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.70-1.57(m,1H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=0.77分鐘,m/z=403[M-H]-。
將130毫克(0.321毫莫耳)外消旋性實例134的化合物溶解在6毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在12個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到50毫克(76%理論值)對掌異構物1(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.18(br.s,1H),7.15(s,1H),5.30(s,1H),5.13(sept,1H),5.12(s,2H),4.24-4.12(m,1H),4.00(dd,1H),3.71(q,1H),
3.64-3.54(m,2H),2.45(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.70-1.57(m,1H),1.39(d,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1+0.2% TFA+1%水;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=5.59分鐘。
將130毫克(0.321毫莫耳)外消旋性實例134的化合物溶解在6毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在12個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到50毫克(76%理論值)對掌異構物2(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.11(br.s,1H),7.14(d,1H),5.31(d,1H),5.13(sept,1H),5.13(s,2H),4.23-4.13(m,1H),4.01(dd,1H),3.76-3.67(m,1H),3.65-3.54(m,2H),2.45(s,3H),2.03-1.73(m,3H),1.70-1.58(m,1H),1.39(d,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1+0.2% TFA+1%水;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=6.46分鐘。
將191毫克(0.48毫莫耳)實例212A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入135毫克(0.72毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到31.8毫克(16%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),6.51-6.19(m,1H),4.84(s,2H),4.30(td,2H),3.90(q,2H),3.57-3.48(m,2H),3.43-3.37(m,2H),2.46-2.42(m,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=389[M+H]+。
將140毫克(0.271毫莫耳)實例308A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入76毫克(0.407毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到76毫克(68%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.82(s,2H),3.99(t,2H),3.89(q,2H),3.72(t,2H),3.57-3.47(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.33-3.29(m,1H),2.43(s,3H),1.11(t,3H),0.41-0.36(m,4H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.08分鐘,m/z=409[M+H]+。
將230毫克外消旋性實例35的化合物溶解在8毫升甲醇/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:甲醇;流速:60毫升/分鐘;溫度:RT;UV偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥,得到88毫克(37%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及90毫克(38%理論值)對掌異構物2(參見實例140)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.86-4.77(m,2H),4.26-4.18(m,1H),4.02(dd,1H),3.90(q,2H),3.77-3.72(m,1H),3.69(dd,1H),3.61(td,1H),3.56-3.50(m,2H),3.43-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.02-1.92(m,1H),1.92-1.76(m,2H),1.66(ddt,1H),1.14-1.08(m,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=8.73分鐘。
標題化合物(90毫克)是在實例139陳述的經由製備級HPLC分離實例35的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.86-4.77(m,2H),4.26-4.18(m,1H),4.02(dd,1H),3.90(q,2H),3.77-3.72(m,1H),3.69(dd,1H),3.64-3.58(m,1H),3.56-3.50(m,2H),3.43-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.02-1.93(m,1H),1.93-1.76(m,2H),1.66(ddt,1H),1.14-1.08(m,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=10.25分鐘。
將158毫克外消旋性實例36的化合物溶解在6毫升甲醇/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:甲醇;流速:60毫升/分鐘;溫度:室溫;UV偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到65毫克(42%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及66毫克(42%理論值)對掌異構物2(參見實例142)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.88-4.75(m,2H),4.01-3.93(m,1H),3.89(q,2H),3.84-3.77(m,1H),3.72-3.63(m,2H),3.58-3.46(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.30-3.21(m,1H),2.43(s,3H),1.78(d,1H),1.61(d,1H),1.52-1.38(m,3H),1.32-1.19(m,1H),1.14-1.08(m,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=7.03分鐘。
標題化合物(66毫克)是在實例141陳述的經由製備級HPLC分離實例36的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.88-4.75(m,2H),4.01-3.93(m,1H),3.89(q,2H),3.84-3.77(m,1H),3.72-3.63(m,2H),3.58-3.46(m,2H),3.44-3.36(m,2H),3.29-3.21(m,1H),2.43(s,3H),1.78(d,1H),1.61(d,1H),1.52-1.38(m,3H),1.32-1.19(m,1H),1.14-1.08(m,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=8.43分鐘。
將138毫克(0.28毫莫耳)實例313A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入79毫克(0.42毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到41毫克(35%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),6.53-6.17(m,1H),4.84(s,2H),4.31(td,2H),3.71(d,2H),3.59-3.49(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.44(s,3H),2.06-1.97(m,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.18分鐘,m/z=417[M+H]+。
將170毫克(0.266毫莫耳)實例241A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入75毫克(0.399毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到49毫克(44%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.83(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),3.97(t,2H),3.70(d,2H),3.58-3.49(m,2H),3.45-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.13-1.97(m,3H),0.84(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.17分鐘,m/z=413[M+H]+。
將158毫克(0.343毫莫耳)實例314A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入97毫克(0.514毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到63毫克(43%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.34(s,1H),4.82(s,2H),4.00(t,2H),3.70(d,2H),3.65(t,2H),3.57-3.49(m,2H),3.46-3.36(m,4H),2.43(s,3H),2.09-1.96(m,1H),1.02(t,3H),0.84(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.21分鐘,m/z=425[M+H]+。
將406毫克(0.918毫莫耳)實例243A的化合物溶解在20毫升二烷中,並加入258毫克(1.38毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在9毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到186毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),5.04-4.96(m,1H),4.82(s,2H),4.51-4.44(m,1H),4.39(dt,1H),4.17-4.08(m,2H),3.71(d,2H),3.58-3.49(m,2H),3.45-3.36(m,2H),2.68(dtd,1H),2.43(s,2H),2.03(m,1H),0.85(dd,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.11分鐘,m/z=423[M+H]+。
將154毫克外消旋性實例146的化合物溶解在4毫升甲醇/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙腈;流速:15毫升/分鐘;溫度:室溫;UV偵測:232毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到65毫克(42%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及65毫克(42%理論值)對掌異構物2(參見實例148)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),5.04-4.95(m,1H),4.87-4.76(m,2H),4.51-4.44(m,1H),4.39(dt,1H),4.18-4.07(m,2H),3.71(d,2H),3.58-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.73-2.63(m,1H),2.43(s,3H),2.08-1.97(m,1H),0.84(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:乙腈;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=3.22分鐘。
標題化合物(65毫克)是在實例147陳述的經由製備級HPLC分離實例146的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),5.00(dt,1H),4.86-4.77(m,2H),4.51-4.44(m,1H),4.39(dt,1H),4.18-4.07(m,2H),3.71(d,2H),3.58-3.49(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.73-2.63(m,1H),2.45-2.40(m,3H),2.07-1.96(m,1H),0.85(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:乙腈;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=3.97分鐘。
將160毫克(0.316毫莫耳)實例315A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入89毫克(0.474毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌21小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到46毫克(31%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),4.84(s,2H),4.09(t,2H),3.81(br.s,2H),3.60-3.51(m,2H),3.45-3.36(m,2H),2.82-2.69(m,2H),2.43(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.35分鐘,m/z=463[M+H]+。
將103毫克(0.22毫莫耳)實例316A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入62毫克(0.329毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到66毫克(70%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.83(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),3.97(t,2H),3.80(br.s,2H),3.60-3.51(m,2H),3.45-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.13-2.05(m,1H),2.05-1.97(m,1H),0.88(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.25分鐘,m/z=427[M+H]+。
將172毫克(0.364毫莫耳)實例317A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入102毫克(0.546毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到84毫克(54%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.82(s,2H),4.01(t,2H),3.81(br.s,2H),3.62(t,2H),3.59-3.50(m,2H),3.46-3.36(m,2H),3.22(s,3H),2.42(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.22分鐘,m/z=425[M+H]+。
將200毫克(0.43毫莫耳)實例247A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入121毫克(0.645毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到103毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.40(s,1H),4.86(s,2H),4.70(q,2H),4.13(t,2H),3.60-3.51(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.84-2.70(m,2H),2.45(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.19分鐘,m/z=475[M+H]+。
將113毫克(0.177毫莫耳)實例250A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入50毫克(0.266毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到63毫克(78%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.38(s,1H),4.84(s,2H),4.69(q,2H),4.04(t,2H),3.66(t,2H),3.57-3.50(m,2H),3.46-3.37(m,4H),2.43(s,3H),1.02(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.13分鐘,m/z=451[M+H]+。
將260毫克(0.563毫莫耳)實例251A的化合物溶解在13毫升二烷中,並加入158毫克(0.844毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到116毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),5.06-4.97(m,1H),4.84(s,2H),4.70(q,2H),4.52-4.44(m,1H),4.40(dt,1H),4.22-4.10(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.73-2.64(m,1H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.04分鐘,m/z=449[M+H]+。
將106毫克外消旋性實例154的化合物溶解在6毫升甲醇/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1;流速:20毫升/分鐘;溫度:室溫;UV偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到45毫克(42%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及49毫克(45%理論值)對掌異構物2(參見實例156)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),5.01(dt,1H),4.88-4.79(m,2H),4.70(q,2H),4.52-4.44(m,1H),4.40(dt,1H),4.23-4.10(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.74-2.64(m,1H),2.43(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=3.76分鐘。
標題化合物(49毫克)是在實例155陳述的經由製備級HPLC分離實例154的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),5.06-4.96(m,1H),4.83(s,2H),4.70(q,2H),4.52-4.44(m,1H),4.40(dt,1H),4.23-4.09(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.74-2.64(m,1H),2.43(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=4.35分鐘。
將285毫克(0.549毫莫耳)實例252A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入154毫克(0.824毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌
17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在9毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到180毫克(70%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),4.83(s,2H),4.70(q,2H),4.26-4.18(m,1H),4.05(dd,1H),3.79-3.68(m,2H),3.64-3.58(m,1H),3.58-3.51(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.76(m,2H),1.71-1.62(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.12分鐘,m/z=463[M+H]+。
將109毫克(0.091毫莫耳)實例253A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入26毫克(0.137毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到72毫克(76%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.39(s,1H),4.85(s,2H),4.68(q,2H),4.61(dd,2H),4.43(t,2H),4.23(d,2H),3.58-3.51(m,2H),3.46-3.37(m,3H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=449[M+H]+。
將190毫克(0.239毫莫耳)實例254A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入67毫克(0.358毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到48毫克(51%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.38(s,1H),4.85(s,2H),4.69(q,2H),3.58-3.50(m,2H),3.45-3.38(m,5H),2.44(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=393[M+H]+。
將150毫克(0.257毫莫耳)實例255A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入72毫克(0.385毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到53毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.39(s,1H),6.37-6.04(m,1H),4.86(s,2H),4.29(td,2H),4.11(t,2H),3.59-3.49(m,2H),3.45-3.38(m,2H),2.84-2.70(m,2H),2.45(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.13分鐘,m/z=457[M+H]+。
將120毫克(0.206毫莫耳)實例258A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入58毫克(0.309毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到61毫克(68%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.38(s,1H),6.38-6.05(m,1H),4.84(s,2H),4.29(td,2H),4.02(t,2H),3.66(t,2H),3.57-3.48(m,2H),3.47-3.36(m,4H),2.43(s,3H),1.03(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.09分鐘,m/z=433[M+H]+。
將222毫克(0.348毫莫耳)實例260A的化合物溶解在8毫升二烷中,並加入98毫克(0.521毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升
DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到75毫克(48%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),6.37-6.06(m,1H),4.83(s,2H),4.38-4.18(m,3H),4.04(dd,1H),3.78-3.67(m,2H),3.64-3.57(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.76(m,2H),1.72-1.62(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.05分鐘,m/z=445[M+H]+。
將66毫克外消旋性實例162的化合物溶解在3.4毫升甲醇/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1;流速:30毫升/分鐘;溫度:室溫;UV偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到26毫克(38%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及28毫克(41%理論值)對掌異構物2(參見實例164)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),6.38-6.06(m,1H),4.89-4.78(m,2H),4.30(td,2H),4.25-4.18(m,1H),4.04(dd,1H),3.78-3.67(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.75(m,2H),1.72-1.62(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=4.43分鐘。
標題化合物(28毫克)是在實例163陳述的經由製備級HPLC分離實例162的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),6.38-6.06(m,1H),4.89-4.78(m,2H),4.30(td,2H),4.25-4.18(m,1H),4.04(dd,1H),3.78-3.67(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.57-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.75(m,2H),1.67(ddt,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=5.22分鐘。
將85毫克(0.147毫莫耳)實例261A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入41毫克(0.22毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升
DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到47毫克(72%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.38(s,1H),6.35-6.03(m,1H),4.84(s,2H),4.62(dd,2H),4.43(t,2H),4.28(td,2H),4.21(d,2H),3.57-3.49(m,2H),3.46-3.37(m,3H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.94分鐘,m/z=431[M+H]+。
將110毫克(0.232毫莫耳)實例318A的化合物溶解在10.1毫升二烷中,並加入65毫克(0.347毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌13小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到40毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.38(s,1H),6.37-6.04(m,1H),4.85(s,2H),4.29(td,2H),3.56-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,5H),2.44(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=375[M+H]+。
將100毫克(0.198毫莫耳)實例319A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入56毫克(0.347毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到56毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.85(s,2H),4.09(t,2H),4.05(t,2H),3.58-3.46(m,4H),3.45-3.37(m,2H),3.24(s,3H),2.82-2.69(m,2H),2.44(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.05分鐘,m/z=451[M+H]+。
將155毫克(0.18毫莫耳)實例262A的化合物溶解在5毫升二烷中,並加入51毫克(0.27毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到42毫克(56%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.82(s,2H),4.05(t,2H),4.01(t,2H),3.62(t,2H),3.57-3.47(m,4H),3.44-3.37(m,2H),3.24(s,3H),3.23(s,3H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.91分鐘,m/z=413[M+H]+。
將143毫克(0.216毫莫耳)實例263A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入61毫克(0.324毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到68毫克(73%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.83(s,2H),4.05(t,2H),4.00(t,2H),3.65(t,2H),3.56-3.47(m,4H),3.46-3.36(m,4H),3.24(s,3H),2.43(s,3H),1.03(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=427[M+H]+。
將160毫克(0.297毫莫耳)實例322A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入84毫克(0.445毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到66毫克(46%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),4.84(s,2H),4.09(t,2H),4.00(br.s,2H),3.59-3.51(m,2H),3.45-3.37(m,2H),3.15(s,3H),2.82-2.68(m,2H),2.43(s,3H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.17分鐘,m/z=479[M+H]+。
將200毫克(0.424毫莫耳)實例323A的化合物溶解在20毫升二烷中,並加入119毫克(0.637毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到90毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.84(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.03-3.93(m,4H),3.59-3.51(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.15(s,3H),2.43(s,3H),2.12-2.05(m,2H),2.01(quin,1H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.07分鐘,m/z=443[M+H]+。
將100毫克(0.196毫莫耳)實例324A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入55毫克(0.324毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌20小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到53毫克(61%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.82(s,2H),4.06-3.94(m,4H),3.61(t,2H),3.58-3.50(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.22(s,3H),3.15(s,3H),2.42(s,3H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=441[M+H]+。
在40毫克(0.082毫莫耳)實例40的化合物於2毫升DMF的溶液中加入80毫克(0.246毫莫耳)碳酸銫,並將混合物攪拌10分鐘。隨後,加入29毫克(0.205毫莫耳)碘化甲烷,並將混合物在室溫攪拌66小時。然後將反應混合物分配在醋酸乙酯(50毫升)及水(50毫升)中。將水相用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到20毫克(53%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.69(q,2H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.40(s,2H),4.02(t,2H),3.64-3.58(m,2H),3.33-3.26(m,2H),2.44(s,3H),2.39(s,3H),2.15-2.07(m,1H),2.07-2.00(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.8分鐘,m/z=453[M+H]+。
標題化合物(56毫克)是在實例31中陳述的化合物製備及純化時之副產物獲得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.87(s,1H),4.61(sept,1H),4.00(t,2H),3.89(q,2H),3.62(t,2H),3.50-3.40(m,4H),3.22(s,3H),2.44(s,3H),1.14-1.06(m,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.24分鐘,m/z=425[M+H]+.
標題化合物(28毫克)是在實例35中陳述的化合物製備及純化時之副產物獲得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.92-4.81(m,2H),4.66-4.54(m,1H),4.25-4.17(m,1H),4.02(dd,1H),3.90(q,2H),3.77-3.56(m,4H),3.45(br.s,3H),2.44(s,3H),2.02-1.75(m,4H),1.70-1.61(m,1H),1.14-1.06(m,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.28分鐘,m/z=451[M+H]+。
在215毫克(2.40毫莫耳)2-咪唑啶二酮於9毫升THF的溶液中加入96毫克(2.40毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌
3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在225毫克(0.601毫莫耳)實例138A的化合物於4毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入314微升(1.80毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及66微升(0.901毫莫耳)亞硫醯氯。並將混合物攪拌75分鐘後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到151毫克(56%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.34-7.27(m,1H),7.26-7.19(m,1H),6.55(s,1H),4.35(s,2H),4.09-4.03(m,2H),4.01(t,2H),3.60(t,2H),3.28-3.18(m,7H),2.86-2.79(m,2H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.12分鐘,m/z=443[M+H]+。
將353毫克(0.866毫莫耳)實例212A的化合物溶解在16毫升二烷中,並加入217毫克(1.299毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到171毫克(53%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),6.50-6.19(m,1H),4.40-4.25(m,4H),3.90(q,2H),3.28-3.17(m,4H),2.40(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=373[M+H]+。
將140毫克(0.271毫莫耳)實例308A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入68毫克(0.407毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到84毫克(78%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.34(s,2H),3.99(t,2H),3.90(q,2H),3.72(t,2H),3.33-3.29(m,1H),3.27-3.16(m,4H),2.39(s,3H),1.11(t,3H),0.43-0.33(m,4H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=393[M+H]+。
將189毫克外消旋性實例71的化合物溶解在6毫升甲醇/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液A:乙腈+0.1%
二乙胺,洗提液B:乙醇;等梯度90% A+10% B;流速:50毫升/分鐘;溫度:室溫;偵測:DAD 254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到80毫克(41%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及81毫克(42%理論值)對掌異構物2(參見實例180)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.39-4.28(m,2H),4.02-3.93(m,1H),3.89(q,2H),3.84-3.75(m,1H),3.73-3.62(m,2H),3.29-3.16(m,5H),2.38(s,3H),1.77(br.s,1H),1.61(d,1H),1.52-1.37(m,3H),1.31-1.19(m,1H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液A:乙腈+0.1%二乙胺,洗提液B:乙醇;等梯度90% A+10% B;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=8.06分鐘。
標題化合物(81毫克)是在實例179陳述的經由製備級HPLC分離實例71的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.39-4.28(m,2H),4.02-3.93(m,1H),3.89(q,2H),3.84-3.76(m,1H),3.73-3.63(m,2H),3.30-3.17(m,5H),2.38(s,3H),1.77(br.s,1H),1.61(d,1H),1.51-1.38(m,3H),1.31-1.19(m,1H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液A:乙腈+0.1%二乙胺,洗提液B:乙醇;等梯度90% A+
10% B;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=9.39分鐘。
將495毫克(1.28毫莫耳)實例204A的化合物溶解在約10毫升甲醇中並通過碳酸氫鹽管柱(從Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE)。將溶液濃縮後,將如此所得的自由態胺6-(胺基甲基)-3-異丙基-5-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮溶解在8.7毫升DMF及4.2毫升THF的混合物中,並在室溫加入115微升(1.35毫莫耳)2-氯異氰酸乙酯。將反應混合物在室溫攪拌40分鐘後,加入216毫克(1.92毫莫耳)第三丁醇鉀。在室溫再攪拌60分鐘後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將如此所得的粗產物經由MPLC純化(儀器:Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,50克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯15:85→0:100)。將產物餾份合併並濃縮後,在室溫將產物在戊烷/二氯甲烷(10:1)中攪拌30分鐘。經由吸氣過濾將固體移除並在高真空下乾燥後得到183毫克(34%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),5.13(sept,1H),4.36(s,2H),4.06(t,2H),3.28-3.16(m,4H),2.86-2.62(m,2H),2.39(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.94分鐘,m/z=419[M+H]+。
將379毫克(1.06毫莫耳,94%純度)實例203A的化合物溶解在約10毫升甲醇中並通過碳酸氫鹽管柱(從Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE)。將溶液濃縮後,將如此所得的自由態胺6-(胺基甲基)-1-(2-氟乙基)-3-異丙基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮溶解在7.2毫升DMF及3.5毫升THF的混合物中,並在室溫加入95微升(1.11毫莫耳)2-氯異氰酸乙酯。將反應混合物在室溫攪拌50分鐘後,加入179毫克(1.59毫莫耳)第三丁醇鉀。在室溫再攪拌60分鐘後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將如此所得的粗產物經由MPLC純化(儀器:Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,50克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯15:85→0:100)。經由吸氣過濾將固體移除並在高真空下乾燥後得到185毫克(45%理論值,96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.13(sept,1H),4.71(dt,2H),4.34(s,2H),4.15(dt,2H),3.27-3.16(m,4H),2.38(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.82分鐘,m/z=369[M+H]+。
將284毫克(0.746毫莫耳,85%純度)實例205A的化合物溶解在5毫升DMF及2.4毫升THF的混合物中,並在室溫加入67微升(0.783毫莫耳)2-氯異氰酸乙酯。將反應混合物在室溫攪拌20分鐘後,加入126毫克(1.12毫莫耳)第三丁醇鉀。在室溫再攪拌60分鐘後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將如此所得的粗產物先經由MPLC純化(儀器:Biotage Isolera One,SNAP KP-Sil管柱,50克矽膠,洗提液:環己烷/醋酸乙酯15:85→0:100)。將產物餾份合併並濃縮。隨後將如此所得的物質經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮後,在室溫將產物在戊烷/二氯甲烷(10:1)中攪拌30分鐘。經由吸氣過濾將固體移除並在高真空下乾燥後得到108克(36%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.14(sept,1H),4.99(quin,1H),4.53-4.37(m,2H),4.33(s,2H),4.15-4.04(m,2H),3.27-3.15(m,4H),2.76-2.62(m,1H),2.53-2.44(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.38(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=1.39分鐘,m/z=393[M+H]+。
將106毫克(0.270毫莫耳)外消旋性實例183的化合物溶解在5毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在10個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,在室溫將殘留物在戊烷/二氯甲烷(10:1)中攪拌60分鐘。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。得到22克(42%理論值)對掌異構物1(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.13(sept,1H),5.05-4.93(m,1H),4.53-4.37(m,2H),4.33(s,2H),4.15-4.05(m,2H),3.26-3.14(m,4H),2.77-2.63(m,1H),2.53-2.44(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.38(s,3H),1.40(d,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.77分鐘。
將106毫克(0.270毫莫耳)外消旋性實例183的化合物溶解在5毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在10個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,在室溫將殘留物在戊烷/二氯甲烷(10:1)中攪拌60分鐘在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。得到33克(63%理論值)對掌異構物2(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.14(sept,1H),5.05-4.94(m,1H),4.54-4.37(m,2H),4.33(s,2H),4.16-4.02(m,2H),3.26-3.18(m,4H),2.76-2.62(m,1H),2.53-2.44(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.38(s,3H),1.40(d,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.38分鐘。
將262毫克(0.619毫莫耳,88%純度)實例206A的化合物溶解在約10毫升甲醇中並通過碳酸氫鹽管柱(從Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE)。將溶液濃縮後,將如此所得的自由態胺6-(胺基甲基)-3-異丙基-5-甲基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮溶解在4.2毫升DMF及2.0毫升THF的混合物中,並在室溫加入55微升(0.649毫莫耳)2-氯異氰酸乙酯。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘後,加入104毫克(0.928毫莫耳)第三丁醇鉀。在室溫再攪拌50分鐘後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將如此所得的粗產物經由矽膠吸氣過濾並用醋酸乙酯作為洗提液而純化。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到112毫克(44%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.14(sept,1H),4.33(s,2H),4.26-4.16(m,1H),4.02(dd,1H),3.74(q,1H),3.69-3.57(m,2H),3.27-3.14(m,4H),2.38(s,3H),2.05-1.74(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=407[M+H]+。
將96毫克(0.236毫莫耳)外消旋性實例186的化合物溶解在5毫升異丙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在5個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/異丙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,在室溫將殘留物在戊烷/二氯甲烷(10:1)中攪拌60分鐘在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。得到16毫克(33%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.14(sept,1H),4.33(s,2H),4.26-4.16(m,1H),4.02(dd,1H),3.74(q,1H),3.69-3.57(m,2H),3.26-3.16(m,4H),2.38(s,3H),2.04-1.76(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.40(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/異丙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.48分鐘。
將96毫克(0.236毫莫耳)外消旋性實例186的化合物溶解在5毫升異丙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在5個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/異丙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,在室溫將殘留物在戊烷/二氯甲烷(10:1)中攪拌60分鐘在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。得到19毫克(39%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.14(sept,1H),4.33(s,2H),4.27-4.15(m,1H),4.02(dd,1H),3.79-3.70(m,1H),3.69-3.56(m,2H),3.26-3.16(m,4H),2.38(s,3H),2.04-1.76(m,3H),1.70-1.59(m,1H),1.40(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/異丙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.33分鐘。
將212毫克(0.459毫莫耳,70%純度)實例207A的化合物溶解在3.1毫升DMF及1.5毫升THF的混合物中,並在室溫加入41微升(0.482毫莫耳)
2-氯異氰酸乙酯。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘後,加入77毫克(0.688毫莫耳)第三丁醇鉀。在室溫再攪拌60分鐘後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將如此所得的粗產物先經由製備級HPLC純化(方法8)。然後在室溫將所得的產物在戊烷/二氯甲烷(10:1)中攪拌30分鐘。這進一步達成,但純化不足。經另製備級HPLC純化(方法8)後,得到26毫克(14%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),5.12(sept,1H),4.62(dd,2H),4.43(t,2H),4.34(s,2H),4.16(d,2H),3.47-3.36(m,1H),3.27-3.17(m,4H),2.38(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=393[M+H]+。
在375毫克(4.18毫莫耳)2-咪唑啶二酮於15毫升THF的溶液中加入167毫克(4.18毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在341毫克(1.05毫莫耳)實例147A的化合物於7.3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入546微升(3.13毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及114微升(1.57毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌75分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到210毫克(51%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.90(d,1H),4.33(s,2H),4.06-3.92(m,2H),3.61(t,2H),3.28-3.17(m,7H),2.37(s,3H),2.09-1.95(m,1H),1.73(dquin,1H),1.37(d,3H),0.75(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.04分鐘,m/z=395[M+H]+。
將138毫克(0.28毫莫耳)實例313A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入70毫克(0.42毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到57毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),6.50-6.18(m,1H),4.40-4.24(m,4H),3.71(d,2H),3.29-3.18(m,4H),2.39(s,3H),2.09-1.97(m,1H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.09分鐘,m/z=401[M+H]+。
將170毫克(0.266毫莫耳)實例241A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入67毫克(0.399毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到57毫克(54%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.58(t,1H),4.47(t,1H),4.35(s,2H),3.98(t,2H),3.70(d,2H),3.29-3.17(m,4H),2.39(s,3H),2.13-1.96(m,3H),0.84(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.08分鐘,m/z=397[M+H]+。
將260毫克(0.564毫莫耳)實例314A的化合物溶解在20毫升二烷中,並加入141毫克(0.846毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到98毫克(42%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.35(s,2H),4.01(t,2H),3.71(d,2H),3.65(t,2H),3.42(q,2H),3.28-3.16(m,4H),2.38(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.02(t,3H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.11分鐘,m/z=409[M+H]+。
將813毫克(1.84毫莫耳)實例243A的化合物溶解在40毫升二烷中,並加入461毫克(2.76毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在15毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到383毫克(42%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),5.05-4.95(m,1H),4.52-4.37(m,2H),4.34(s,2H),4.13(d,2H),3.71(d,2H),3.28-3.16(m,4H),2.74-2.62(m,1H),2.38(s,2H),2.03(dquin,1H),0.85(dd,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=407[M+H]+。
將348毫克外消旋性實例194的化合物溶解在5.4毫升甲醇/乙腈混合物(1:1 v/v)中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:乙腈/乙醇/二乙胺90:10:0.1;流速:50毫升/分鐘;溫度:室溫;偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到70毫克(20%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及67毫克(19%理論值)對掌異構物2(參見實例196)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),5.04-4.96(m,1H),4.51-4.44(m,1H),4.40(dt,1H),4.34(s,2H),4.16-4.09(m,2H),3.70(d,2H),3.28-3.16(m,4H),2.68(dtd,1H),2.38(s,3H),2.02(dquin,1H),0.84(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:乙腈+0.1%二乙胺/乙醇90:10;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米;溶液:1.0毫克/毫升甲醇]:Rt=8.11分鐘。
標題化合物(67毫克)是在實例195陳述的經由製備級HPLC分離實例194的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),5.04-4.95(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.40(dt,1H),4.34(s,2H),4.13(d,2H),3.71(d,2H),3.28-3.18(m,4H),2.73-2.63(m,1H),2.38(s,3H),2.03(dquin,1H),0.84(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:乙腈+0.1%二乙胺/乙醇90:10;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米;溶液:1.0毫克/毫升甲醇]:Rt=9.99分鐘。
將346毫克(0.823毫莫耳)外消旋性實例90的化合物溶解在8毫升異丙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在32個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak ID,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/異丙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,在非對掌相上再度進行製備級HPLC(方法8),以便移除雜質。將產物餾份再度結合後,濃縮並在高真空下乾燥,得到112毫克(68%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.01(dd,1H),3.79-3.66(m,4H),3.65-3.57(m,1H),3.28-3.15(m,4H),2.39(s,3H),2,11-1.75(m,4H),1.72-1.59(m,1H),0.85(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak ID-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/異丙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.04分鐘。
將346毫克(0.823毫莫耳)外消旋性實例90的化合物溶解在8毫升異丙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在32個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak ID,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己
烷/異丙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,在非對掌相上再度進行製備級HPLC(方法8),以便移除雜質。將產物餾份再度結合後,濃縮並在高真空下乾燥,得到88毫克(50%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.01(dd,1H),3.79-3.67(m,4H),3.65-3.55(m,1H),3.28-3.15(m,4H),2.39(s,3H),2.10-1.74(m,4H),1.71-1.57(m,1H),0.85(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak ID-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/異丙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.54分鐘。
在84毫克(0.221毫莫耳)實例245A的化合物及46微升(0.331毫莫耳)三乙胺於2.5毫升THF的溶液中加入43毫克(0.265毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用1M氫氯酸、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將固體殘留物依序經由製備級HPLC純化兩次(各次用方法8)。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到14毫克(15%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.61(dd,2H),4.43(t,2H),4.35(s,2H),4.20(d,2H),3.70(d,2H),3.48-3.36(m,1H),3.28-3.17(m,4H),2.39(s,3H),1.07-1.97(m,1H),0.84(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.78分鐘,m/z=407[M+H]+。
將290毫克(0.572毫莫耳)實例315A的化合物溶解在30毫升二烷中,並加入143毫克(0.859毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌21小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到128毫克(49%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.36(s,2H),4.09(t,2H),3.81(br.s,2H),3.31-3.17(m,4H),2.82-2.69(m,2H),2.39(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.25分鐘,m/z=447[M+H]+。
將190毫克(0.405毫莫耳)實例316A的化合物溶解在20毫升二烷中,並加入101毫克(0.608毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌20小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此
溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到120毫克(71%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.35(s,2H),3.97(t,2H),3.81(br.s,2H),3.30-3.17(m,4H),2.38(s,3H),2.12-2.05(m,1H),2.01(t,1H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.15分鐘,m/z=411[M+H]+。
將300毫克(0.635毫莫耳)實例317A的化合物溶解在30毫升二烷中,並加入159毫克(0.953毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到117毫克(43%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.34(s,2H),4.01(t,2H),3.81(br.s,2H),3.61(d,1H),3.30-3.17(m,7H),2.37(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.13分鐘,m/z=409[M+H]+。
在190毫克(2.12毫莫耳)2-咪唑啶二酮於7.6毫升THF的溶液中加入85毫克(2.12毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時「溶液1」)。在另一個反應容器中,在189毫克(0.531毫莫耳)實例149A的化合物於3.7毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入277微升(1.59毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及58微升(0.796毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌75分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到99毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),5.14(ddd,1H),4.44(d,2H),4.34(s,2H),4.01(t,2H),3.62(t,2H),3.27-3.17(m,7H),2.38(s,3H),1.75(d,3H),1.66(d,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.08分鐘,m/z=407[M+H]+。
將200毫克(0.43毫莫耳)實例247A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入108毫克(0.645毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到125毫克(63%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.58(s,1H),4.70(q,2H),4.38(s,2H),4.13(t,2H),3.30-3.18(m,4H),2.84-2.70(m,2H),2.40(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.10分鐘,m/z=459[M+H]+。
將113毫克(0.177毫莫耳)實例250A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入44毫克(0.266毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到58毫克(75%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.69(q,2H),4.36(s,2H),4.04(t,2H),3.66(t,2H),3.43(q,2H),3.28-3.17(m,4H),2.39(s,3H),1.02(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.04分鐘,m/z=435[M+H]+。
將520毫克(1.13毫莫耳)實例251A的化合物溶解在25毫升二烷中,並加入282毫克(1.69毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在12毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到286毫克(58%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),5.05-4.96(m,1H),4.70(q,2H),4.51-4.38(m,2H),4.36(s,2H),4.22-4.10(m,2H),3.29-3.18(m,4H),2.74-2.64(m,1H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.95分鐘,m/z=433[M+H]+。
將253毫克外消旋性實例206的化合物溶解在7毫升甲醇/乙腈混合物(1:1 v/v)中並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:乙醇/甲醇/二乙胺50:50:0.1;流速:30毫升/分鐘;溫度:室溫;偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到100毫克(39%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及120毫克(47%理論值)對掌異構物2(參見實例208)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),5.05-4.96(m,1H),4.70(q,2H),4.51-4.45(m,1H),4.41(dt,1H),4.35(s,2H),4.19-4.14(m,2H),3.28-3.19(m,4H),2.69(dtd,1H),2.39(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇+0.1%二乙胺/乙醇50:50;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米;溶液:1.0毫克/毫升甲醇]:Rt=7.94分鐘。
標題化合物(120毫克)是在實例207陳述的經由製備級HPLC分離實例206的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),5.05-4.96(m,1H),4.70(q,2H),4.51-4.45(m,1H),4.41(dt,1H),4.35(s,2H),4.21-4.11(m,2H),3.29-3.17(m,4H),2.69(dtd,1H),2.39(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇+0.1%二乙胺/乙醇50:50;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米;溶液:1.0毫克/毫升甲醇]:Rt=9.15分鐘。
將570毫克(1.1毫莫耳)實例252A的化合物溶解在25毫升二烷中,並加入275毫克(1.65毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在12毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到232毫克(71%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.70(q,2H),4.36(s,2H),4.26-4.18(m,1H),4.05(dd,1H),3.79-3.70(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.29-3.17(m,4H),2.39(s,3H),2.04-1.94(m,1H),1.94-1.75(m,2H),1.71-1.61(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=447[M+H]+。
將253毫克外消旋性實例209的化合物溶解在6毫升甲醇/乙腈混合物(1:1 v/v)中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:乙醇/甲醇/二乙胺50:50:0.1;流速:30毫升/分鐘;溫度:室溫;偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到100毫
克(39%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及100毫克(39%理論值)對掌異構物2(參見實例211)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.70(q,2H),4.36(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.05(dd,1H),3.78-3.70(m,2H),3.61(td,1H),3.29-3.18(m,4H),2.39(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.75(m,2H),1.71-1.61(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇+0.1%二乙胺/乙醇50:50;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米;溶液:1.0毫克/毫升甲醇]:Rt=6.04分鐘。
標題化合物(100毫克)是在實例210陳述的經由製備級HPLC分離實例209的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.70(q,2H),4.36(s,2H),4.26-4.18(m,1H),4.05(dd,1H),3.74(dd,2H),3.61(td,1H),3.28-3.18(m,4H),2.39(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.76(m,2H),1.71-1.61(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇+0.1%二乙胺/乙醇50:50;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米;溶液:1.0毫克/毫升甲醇]:Rt=8.09分鐘。
將109毫克(0.091毫莫耳)實例253A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入23毫克(0.137毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到64毫克(39%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.57(s,1H),4.68(q,2H),4.61(dd,2H),4.43(t,2H),4.37(s,2H),4.23(d,2H),3.48-3.37(m,1H),3.30-3.17(m,4H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.94分鐘,m/z=433[M+H]+。
將190毫克(0.239毫莫耳)實例254A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入60毫克(0.358毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌20小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到48毫克(52%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.69(q,2H),4.37(s,2H),3.44(s,3H),3.28-3.18(m,4H),2.40(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=377[M+H]+。
將150毫克(0.257毫莫耳)實例255A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入64毫克(0.385毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到92毫克(81%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.58(s,1H),6.37-6.04(m,1H),4.38(s,2H),4.29(td,2H),4.11(t,2H),3.29-3.18(m,4H),2.84-2.70(m,2H),2.40(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.04分鐘,m/z=441[M+H]+。
將120毫克(0.231毫莫耳)實例258A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入58毫克(0.346毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶
液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到55毫克(56%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),6.38-6.05(m,1H),4.36(s,2H),4.29(td,2H),4.03(t,2H),3.66(t,2H),3.43(q,2H),3.28-3.16(m,4H),2.39(s,3H),1.03(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=417[M+H]+。
將446毫克(0.907毫莫耳)實例259A的化合物溶解在16毫升二烷中,並加入227毫克(1.36毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在9毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到210毫克(55%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),6.37-6.06(m,1H),5.05-4.97(m,1H),4.51-4.38(m,2H),4.35(s,2H),4.29(td,2H),4.15(d,2H),3.28-3.17(m,4H),2.74-2.64(m,1H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.88分鐘,m/z=415[M+H]+。
將179毫克外消旋性實例216的化合物溶解在6.5毫升DMSO中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IB,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液A:己烷,洗提液B:乙醇;等梯度58% A,42% B;流速:15毫升/分鐘;溫度:室溫;偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到75毫克(41%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及58毫克(31%理論值)對掌異構物2(參見實例218)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),6.37-6.04(m,1H),5.05-4.96(m,1H),4.51-4.38(m,2H),4.35(s,2H),4.29(td,2H),4.15(d,2H),3.28-3.17(m,4H),2.69(dtd,1H),2.39(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IB,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液A:己烷,洗提液B:乙醇;等梯度58% A,42% B;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=4.63分鐘。
標題化合物(58毫克)是在實例217陳述的經由製備級HPLC分離實例216的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),6.38-6.06(m,1H),5.05-4.96(m,1H),4.52-4.38(m,2H),4.35(s,2H),4.29(td,2H),4.15(d,2H),3.28-3.18(m,4H),2.69(dtd,1H),2.39(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IB,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液A:己烷,洗提液B:乙醇;等梯度58% A,42% B;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=5.70分鐘。
將444毫克(0.695毫莫耳)實例260A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入174毫克(1.04毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在9毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到156毫克(52%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),6.38-6.04(m,1H),4.35(s,2H),4.30(td,2H),4.22(td,1H),4.05(dd,1H),3.78-3.68(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.28-3.17(m,4H),2.39(s,3H),2.04-1.94(m,1H),1.93-1.77(m,2H),1.71-1.61(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.95分鐘,m/z=429[M+H]+。
將135毫克外消旋性實例219溶解在3毫升二氯甲烷/甲醇混合物(1:1 v/v)中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:乙醇/甲醇/二乙胺50:50:0.1;流速:30毫升/分鐘;溫度:室溫;偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到60毫克(43%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及60毫克(43%理論值)對掌異構物2(參見實例221)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.57(s,1H),6.38-6.06(m,1H),4.35(s,2H),4.29(td,2H),4.24-4.18(m,1H),4.05(dd,1H),3.78-3.67(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.27-3.16(m,4H),2.39(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.75(m,2H),1.71-1.60(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇+0.1%二乙胺/乙醇50:50;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米;溶液:1.0毫克/毫升甲醇]:Rt=9.31分鐘。
標題化合物(60毫克)是在實例220陳述的經由製備級HPLC分離實例219的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),6.38-6.05(m,1H),4.35(s,2H),4.29(td,2H),4.25-4.18(m,1H),4.05(dd,1H),3.78-3.68(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.28-3.17(m,4H),2.39(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.75(m,2H),1.71-1.61(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇+0.1%二乙胺/乙醇50:50;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米;溶液:1.0毫克/毫升甲醇]:Rt=12.96分鐘。
將85毫克(0.147毫莫耳)實例261A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入37毫克(1.36毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到55毫克(60%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.57(s,1H),6.35-6.02(m,1H),4.62(dd,2H),4.43(t,2H),4.36(s,2H),4.28(td,2H),4.22(d,2H),3.41(d,1H),3.28-3.18(m,4H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=415[M+H]+。
將110毫克(0.232毫莫耳)實例318A的化合物溶解在12毫升二烷中,並加入58毫克(0.347毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌13小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到53毫克(63%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),6.37-6.04(m,1H),4.37(s,2H),4.29(td,2H),3.43(s,3H),3.28-3.18(m,4H),2.40(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=359[M+H]+。
在172毫克(1.92毫莫耳)2-咪唑啶二酮於7毫升THF的溶液中加入77毫克(1.92毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在160毫克(0.479毫莫耳)實例156A的化合物於3.3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入250微升(1.44毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及52微升(0.719毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物
攪拌75分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌19小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到113毫克(58%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.54(t,1H),4.42(t,1H),4.34(s,2H),4.04-3.94(m,4H),3.62(t,2H),3.28-3.17(m,7H),2.39(s,3H),2.01-1.85(m,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.88分鐘,m/z=399[M+H]+。
在150毫克(1.75毫莫耳)咪唑啶-2-酮於4.5毫升DMF的溶液中加入70毫克(1.75毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),然後將混合物加熱至60℃經5分鐘且隨後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在180毫克(0.438毫莫耳)實例304A的化合物於3.3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入153微升(0.876毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及34微升(0.460毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃經20分鐘後,逐份加入溶液1後將冷卻浴移開。將反應混合物在室溫攪拌約18小時。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份合併並濃縮並在室溫將殘留物與少量二異丙基醚攪拌。將固體吸氣過濾並在高真空下乾燥後,得到75毫克(37%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.37(s,2H),4.21-4.05(m,4H),3.30-3.16(m,4H,被水的訊號部分遮蔽),2.86-2.68(m,2H),2.40(s,3H),1.32(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.60分鐘,m/z=451.14[M+H]+。
類似於揭示在實例225中的方法,使用135毫克(0.392毫莫耳)實例305A的化合物及135毫克(1.57毫莫耳)咪唑啶-2-酮得到46毫克(28%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.35(s,2H),4.15(d,2H),4.03(t,2H),3.62(t,2H),3.29-3.15(m,4H,被水的訊號部分遮蔽),3.23(s,3H),2.38(s,3H),1.31(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.74分鐘,m/z=413[M+H]+。
在70毫克(0.151毫莫耳)實例355A的化合物於2毫升THF的溶液中加入50微升(0.150毫莫耳)甲基氯化鎂在THF中的3M溶液。在室溫攪拌30分鐘後,加入另100微升(0.300毫莫耳)甲基氯化鎂溶液。在室溫再攪拌45分鐘後,將反應混合物與飽和的氯化鈉水溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留含大量雜質的殘留物經由製備級HPLC純化連續兩次(各次用方法8)。將如此所得仍有少量雜質的產物隨後經由製備級HPLC第三次純化[管柱:Kinetex C18,5微米,100毫米x 30毫米;洗提液A:水+0.07%甲酸;洗提液B:乙腈;梯度:0.0-2.2分鐘10% B,2.2-7.0分鐘20% B,7.0-7.5分鐘60% B,7.5-9.0分鐘92% B;流速:70毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到5毫克(7%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):4.47(s,2H),4.39(br.s,1H),4.23-4.12(m,4H),3.64(s,1H),3.50-3.33(m,4H),2.72-2.53(m,2H),2.48(s,3H),1.26(s,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=449[M+H]+。
在137毫克(0.323毫莫耳)實例356A的化合物於5毫升THF的溶液中,在-78℃加入333微升(1.0毫莫耳)甲基氯化鎂在THF中的3M溶液。在-78℃攪拌60分鐘後,將冷卻浴移除並在室溫持續攪拌。再經60分鐘後,將反應混合物與少量飽和的氯化鈉水溶液混合併用醋酸乙酯稀釋。加入無水硫酸鎂,並將混合物攪拌數分鐘後過濾並濃縮。將殘留含大量雜質的殘留物經由製備級HPLC純化連續兩次(各次用方法8)。將如此所得仍有少
量雜質的產物隨後經由製備級HPLC第三次純化[管柱:Kinetex C18,5微米,100毫米x 30毫米;洗提液A:水+0.07%甲酸;洗提液B:乙腈;梯度:0.0-2.2分鐘10% B,2.2-7.0分鐘20% B,7.0-7.5分鐘60% B,7.5-9.0分鐘92% B;流速:70毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到3克(2%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):4.46(s,2H),4.37(br.s,1H),4.18(s,2H),4.12(t,2H),3.90(s,1H),3.71(t,2H),3.47-3.35(m,4H),3.33(s,3H),2.47(s,3H),1.26(s,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.68分鐘,m/z=441[M+H]+。
將100毫克(0.198毫莫耳)實例319A的化合物溶解在11毫升二烷中,並加入50毫克(0.297毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到66毫克(73%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.37(s,2H),4.10(t,2H),4.05(t,2H),3.49(t,2H),3.29-3.18(m,7H),2.82-2.69(m,2H),2.40(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.96分鐘,m/z=435[M+H]+。
將80毫克(0.137毫莫耳)實例320A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入34毫克(0.206毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到43毫克(54%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.36(s,2H),4.05(t,2H),3.97(t,2H),3.49(t,2H),3.30-3.16(m,7H),2.39(s,3H),2.13-2.05(m,1H),2.05-1.97(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=399[M+H]+。
將155毫克(0.18毫莫耳)實例262A的化合物溶解在5毫升二烷中,並加入45毫克(0.27毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到60毫克(71%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.34(s,2H),4.05(t,2H),4.01(t,2H),3.62(t,2H),3.49(t,2H),3.28-3.17(m,10H),2.38(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.82分鐘,m/z=397[M+H]+。
將143毫克(0.216毫莫耳)實例263A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入54毫克(0.324毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到59毫克(66%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.35(s,2H),4.05(t,2H),4.00(t,2H),3.65(t,2H),3.49(t,2H),3.43(q,2H),3.27-3.17(m,7H),2.38(s,3H),1.03(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.88分鐘,m/z=411[M+H]+。
將200毫克(0.333毫莫耳)實例321A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入84毫克(0.499毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到109毫克(77%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.34(s,2H),4.26-4.17(m,1H),4.09-3.99(m,3H),3.78-3.65(m,2H),3.64-3.57(m,1H),3.49(t,2H),3.28-3.16(m,7H),2.38(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.70-1.60(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=423[M+H]+。
將81毫克外消旋性實例99的化合物溶解在4毫升乙腈/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液A:乙腈,洗提液B:乙醇;等梯度90% A+10% B;流速:60毫升/分鐘;溫度:室溫;DAD 254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到35毫克(41%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及35毫克(41%理論值)對掌異構物2(參見實例235)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.34(s,2H),4.09-3.99(m,3H),3.75(dd,1H),3.68-3.59(m,3H),3.29-3.17(m,10H),2.38(s,3H),1.05(d,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液A:乙腈,洗提液B:乙醇;等梯度90% A,10% B;流速:1.0
毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 220毫微米]:Rt=7.13分鐘。
標題化合物(35毫克)是在實例234陳述的經由製備級HPLC分離實例99的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.34(s,2H),4.09-3.98(m,3H),3.75(dd,1H),3.68-3.59(m,3H),3.29-3.18(m,10H),2.38(s,3H),1.05(d,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液A:乙腈,洗提液B:乙醇;等梯度90% A,10% B;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;注射:5微升;DAD 220毫微米]:Rt=9.16分鐘。
將310毫克(0.575毫莫耳)實例322A的化合物溶解在30毫升二烷中,並加入144毫克(0.863毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到172毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.36(s,2H),4.09(t,2H),3.99(br.s,2H),3.30-3.18(m,4H),3.15(s,3H),2.82-2.68(m,2H),2.39(s,3H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.07分鐘,m/z=463[M+H]+。
將330毫克(0.7毫莫耳)實例323A的化合物溶解在30毫升二烷中,並加入176毫克(1.05毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌18小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到139毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.36(s,2H),4.03-3.94(m,4H),3.30-3.17(m,4H),3.15(s,3H),2.39(s,3H),2.13-2.05(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.97分鐘,m/z=427[M+H]+。
將155毫克(0.303毫莫耳)實例324A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入76毫克(0.455毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌20小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到86毫克(66%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.34(s,2H),4.06-3.94(m,4H),3.61(t,2H),3.30-3.17(m,7H),3.15(s,3H),2.37(s,3H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=425[M+H]+。
在45毫克(0.102毫莫耳)實例176的化合物於3毫升THF的溶液中,在0℃加入5毫克(0.122毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),並將混合物攪拌1小時。隨後,加入19毫克(0.122毫莫耳)碘乙烷,並將混合物在0℃攪拌1小時。然後將反應混合物分配在飽和的氯化鈉水溶液(20毫升)及THF(30毫升)中。將有機相用飽和的碳酸氫納水溶液清洗,經由
硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到11.6毫克(23%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.34-7.27(m,2H),7.26-7.19(m,3H),4.37(s,2H),4.09-4.03(m,2H),4.01(t,2H),3.59(t,2H),3.27-3.16(m,7H),3.12(q,2H),2.86-2.79(m,2H),2.39(s,3H),1.01(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.26分鐘,m/z=471[M+H]+。
在45毫克(0.102毫莫耳)實例176的化合物於3毫升THF的溶液中,在0℃,5毫克(0.122毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),並將混合物攪拌1小時。隨後,加入21毫克(0.122毫莫耳)碘丙烷,並將混合物在室溫攪拌92小時。然後將反應混合物分配在飽和的氯化鈉水溶液(20毫升)及THF(30毫升)中。將有機相用飽和的碳酸氫納水溶液清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到17毫克(34%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.33-7.27(m,2H),7.26-7.18(m,3H),4.38(s,2H),4.08-4.02(m,2H),4.00(t,2H),3.59(t,2H),3.27-3.15(m,7H),3.05(t,2H),2.86-2.79(m,2H),2.39(s,3H),1.44(sext,2H),0.82(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.32分鐘,m/z=485[M+H]+。
將100毫克(0.178毫莫耳,83%純度)實例273A的化合物溶解在2毫升甲醇及0.4毫升水的混合物中。然後加入353微升(0.353毫莫耳)1M氫氯酸並將混合物在室溫攪拌2.5天。因為此時轉化尚未完全,加入另1毫升(1.0毫莫耳)氫氯酸。在室溫再攪拌18小時後,將反應混合物經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到55毫克(76%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.00(br.s,1H),6.44(t,1H),6.34(t,1H),4.81(s,2H),4.08(t,2H),3.90(q,2H),2.86-2.64(m,2H),2.47(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.79分鐘,m/z=403[M+H]+。
將900毫克(1.78毫莫耳,90%純度)實例329A的化合物溶解在13毫升甲醇及4毫升水的混合物中。然後加入3.5毫升(3.56毫莫耳)1M氫氯酸並將混合物在室溫攪拌2.5天。隨後,經由加入水使產物沉澱。將產物在吸氣下過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。得到472毫克(67%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.42(t,1H),6.34(t,1H),4.78(s,2H),4.27-4.14(m,1H),4.02(dd,1H),3.90(q,2H),3.79-3.51(m,3H),2.46(s,3H),2.05-1.73(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.23分鐘,m/z=389.13[M-H]-。
將434毫克(1.11毫莫耳)外消旋性實例242的化合物溶解在25毫升甲醇/乙腈(1:1)中,並在對掌相上經由製備級SFC在17個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,SFC,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇70:30;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到199毫克(91%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.45-6.40(m,1H),6.37-6.30(m,1H),4.78(s,2H),4.26-4.15(m,1H),4.02(dd,1H),3.90(q,2H),3.78-3.55(m,3H),2.46(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇60:40;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=4.23分鐘。
將434毫克(1.11毫莫耳)外消旋性實例242的化合物溶解在25毫升甲醇/乙腈(1:1)中,並在對掌相上經由製備級SFC在17個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,SFC,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇70:30;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到194毫克(89%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.42(t,1H),6.34(t,1H),4.78(s,2H),4.27-4.15(m,1H),4.02(dd,1H),3.90(q,2H),3.78-3.54(m,3H),2.46(s,3H),2.04-1.72(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇60:40;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=6.22分鐘。
將290毫克(0.604毫莫耳)實例330A的化合物溶解在6毫升甲醇及1.2毫升水的混合物中。然後加入1.2毫升(1.21毫莫耳)1M氫氯酸並將混合
物在室溫攪拌6天。隨後,經由加入水使產物沉澱。將產物在吸氣下過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。得到210毫克(83%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.47-6.40(m,1H),6.34(t,1H),5.12(sept,1H),4.80(s,2H),4.05(t,2H),2.84-2.64(m,2H),2.46(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.59分鐘,m/z=415.10[M-H]-。
將580毫克(0.865毫莫耳,66%純度)實例331A的化合物溶解在10毫升甲醇及1.7毫升水的混合物中。然後加入1.7毫升(1.73毫莫耳)1M氫氯酸並將混合物在室溫攪拌2.5天。隨後,經由加入水使產物沉澱。將產物在吸氣下過濾,用少量水清洗並在高真空下乾燥。將過濾液用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物與在開始時沉澱的產物合併並在室溫與乙腈攪拌。經由吸氣過濾再度將固體移除並在高真空下乾燥後得到163毫克(49%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.42(t,1H),6.34(t,1H),5.12(sept,1H),4.78(s,2H),3.97(t,2H),3.60(t,2H),3.31(s,3H),2.44(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.33分鐘,m/z=377.13[M-H]-。
將1.15克(1.89毫莫耳,77%純度)實例332A的化合物溶解在20毫升甲級3.8毫升的混合物中。然後加入3.8毫升(3.78毫莫耳)1M氫氯酸並將混合物在室溫攪拌2.5天。然後將其用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物在室溫與乙腈攪拌。經由吸氣過濾將固體移除並在高真空下乾燥後得到418毫克(54%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.98(br.s,1H),6.41(t,1H),6.34(t,1H),5.13(sept,1H),4.77(s,2H),4.25-4.13(m,1H),4.02(dd,1H),3.80-3.68(m,1H),3.66-3.52(m,2H),2.44(s,3H),2.04-1.72(m,3H),1.70-1.57(m,1H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=405[M+H]+。
將382毫克(0.944毫莫耳)外消旋性實例247的化合物溶解在9毫升乙醇及1毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在29個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220
毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到155毫克(81%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.98(br.s,1H),6.44-6.38(m,1H),6.34(t,1H),5.13(sept,1H),4.77(s,2H),4.25-4.13(m,1H),4.02(dd,1H),3.78-3.68(m,1H),3.66-3.56(m,2H),2.44(s,3H),2.06-1.74(m,3H),1.70-1.56(m,1H),1.39(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:45℃;偵測:260毫微米]:Rt=6.19分鐘。
將382毫克(0.944毫莫耳)外消旋性實例247的化合物溶解在9毫升乙醇及1毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在29個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到165毫克(86%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.98(br.s,1H),6.45-6.38(m,1H),6.34(t,1H),5.13(sept,1H),4.77(s,2H),4.25-4.13(m,1H),4.02(dd,1H),3.78-3.68(m,1H),3.66-3.53(m,2H),2.44(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.70-1.56(m,1H),1.43-1.35(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:45℃;偵測:260毫微米]:Rt=8.19分鐘。
將122毫克(0.191毫莫耳,75%純度)實例271A的化合物溶解在3毫升甲醇中,並加入0.6毫升1M氫氯酸。因為轉化尚未完全,在室溫攪拌18小時,加入0.6毫升濃氫氯酸。在室溫再攪拌24小時,將反應混合物經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法8)。將產物餾份合併及濃縮,並將殘留物在高真空下乾燥。得到54毫克(67%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.94(s,1H),6.09(s,1H),4.74(s,2H),4.08(t,2H),3.90(q,2H),2.85-2.66(m,2H),2.46(s,3H),1.87(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=417[M+H]+。
將215毫克(0.291毫莫耳,65%純度)實例275A的化合物溶解在2.1毫升甲醇及0.6毫升水的混合物中,並加入0.6毫升(0.291毫莫耳)0.5M氫氯酸。將反應混合物在室溫攪拌2.5天,將其經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法8)。將產物餾份合併並濃縮並將殘留物在室溫與少量乙腈攪拌。將固體吸氣過濾並在高真空下乾燥後,得到61毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.79(s,1H),6.09(s,1H),4.84(s,2H),4.06(t,2H),3.89(q,2H),2.83-2.63(m,2H),2.48(s,3H),1.96(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=417[M+H]+。
類似於揭示在實例251中的方法,使用155毫克(0.210毫莫耳,60%純度)實例276A的化合物得到52毫克(65%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.78(s,1H),6.09(s,1H),4.82(s,2H),3.98(t,2H),3.89(q,2H),3.60(t,2H),3.31(s,3H),2.46(s,3H),1.96(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.75分鐘,m/z=379[M+H]+。
在490毫克(1.17毫莫耳)實例353A的化合物於30毫升甲苯的懸浮液中加入162微升(1.17毫莫耳)三乙胺及251微升(1.17毫莫耳)二苯基膦醯基疊氮化物。隨後,將反應混合物先在80℃加熱1小時且隨後在100℃加熱1小時。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物用醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併及濃縮,並將殘留物在高真空下乾燥。得到75毫克(15%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.59(br.s,1H),7.84(s,1H),5.12(sept,1H),4.94(s,2H),4.05(t,2H),2.82-2.64(m,2H),2.45(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=418[M+H]+。
類似於揭示在實例253中的方法,使用85毫克(0.222毫莫耳)實例354A的化合物及48微升(0.222毫莫耳)二苯基膦醯基疊氮化物得到3毫克(3%理論值)標題化合物。經製備級HPLC後,將產物在此經由製備級TLC再度純化(洗提液:二氯甲烷/甲醇10:1)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),5.12(sept,1H),4.92(s,2H),3.97(t,2H),3.60(t,2H),3.23(s,3H),2.44(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.71分鐘,m/z=380[M+H]+。
類似於揭示在實例117中的方法,使用396毫克(0.889毫莫耳,85%純度)實例210A的化合物及195毫克(1.33毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯得到150毫克(39%理論值)標題化合物。反應時間在此是3小時,且粗產物是經由與乙腈/水混合物攪拌而再度純化。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),4.50(s,2H),4.11(t,2H),3.90(q,2H),3.53-3.37(m,4H),2.87-2.68(m,2H),2.42(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.59分鐘,m/z=429.13[M+H]+。
將300毫克(0.783毫莫耳,92%純度)實例224A的化合物溶解在3.6毫升DMF中,並加入172毫克(1.17毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及216毫克(1.57毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中並在80℃攪拌8.5小時。隨後,將反應混合物倒在水上。將沉澱出來的固體吸氣過濾並溶解在醋酸乙酯中,並將溶液依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物w過濾並將粗產物溶液濃縮。在相同的方法中,從350毫克(0.516毫莫耳,52%純度)實例224A的化合物進行第二個反應。將從第一及第二個反應之粗產物合併並與水/乙腈混合物攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。此得到第一部分的標題化合物。將從攪拌之母液經由製備級HPLC純化(方法8)。此得到第二個餾份的產物,將其與第一個餾份合併。如此總計得到275毫克(51%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.01(quin,1H),4.54-4.36(m,2H),4.47(s,2H),4.14(d,2H),3.90(q,2H),3.51-3.36(m,4H),2.76-2.63(m,1H),2.55-2.45(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.41(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.26分鐘,m/z=403.15[M+H]+。
將251毫克(0.624毫莫耳)外消旋性實例256的化合物溶解在25毫升甲醇/乙腈(1:1)中,並在對掌相上經由製備級SFC在50個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5微米,SFC,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇90:10;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,將所得的物質在室溫與二異丙基醚攪拌。將固體吸氣過濾並在高真空下乾燥後得到65毫克(51%理論值)對掌異構物1(90% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.01(quin,1H),4.54-4.36(m,2H),4.47(s,2H),4.14(d,2H),3.90(q,2H),3.51-3.36(m,4H),2.76-2.63(m,1H),2.55-2.45(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.41(s,3H),1.12(t,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇80:20;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=1.60分鐘。
將251毫克(0.624毫莫耳)外消旋性實例256的化合物溶解在25毫升甲醇/乙腈(1:1)中,並在對掌相上經由製備級SFC在50個餾份分離成其對
掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5微米,SFC,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇90:10;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,將產物餾份濃縮後,將所得的物質在室溫與二異丙基醚攪拌。將固體吸氣過濾並在高真空下乾燥後得到48毫克(38%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.07-4.95(m,1H),4.54-4.37(m,2H),4.47(s,2H),4.14(d,2H),3.90(q,2H),3.52-3.36(m,4H),2.77-2.62(m,1H),2.55-2.45(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.41(s,3H),1.12(t,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇80:20;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=1.43分鐘。
將1.0克(2.05毫莫耳,75%純度)實例225A的化合物溶解在17毫升DMF中,並加入449毫克(3.07毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及566毫克(4.09毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中並在80°攪拌3小時。隨後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物與水/乙腈混合物攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。此得到第一部分的標題化合物(90毫克)。將從攪拌的母液經由製備級HPLC純化(方法8)。此得到第二個餾
份的產物(142毫克),將其與第一個餾份合併。如此總計得到232毫克(27%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.29-4.16(m,1H),4.05(dd,1H),3.90(q,2H),3.81-3.57(m,3H),3.49-3.36(m,4H),2.41(s,3H),2.05-1.74(m,3H),1.73-1.60(m,1H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.78分鐘,m/z=417[M+H]+。
將201毫克(0.482毫莫耳)外消旋性實例259的化合物溶解在30毫升乙醇及7毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在125個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到73毫克(72%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.28-4.18(m,1H),4.05(dd,1H),3.90(q,2H),3.81-3.57(m,3H),3.51-3.36(m,4H),2.41(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.12(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]:Rt=9.62分鐘。
將201毫克(0.482毫莫耳)外消旋性實例259的化合物溶解在30毫升乙醇及7毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在125個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到80毫克(79%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.28-4.16(m,1H),4.05(dd,1H),3.90(q,2H),3.81-3.57(m,3H),3.50-3.36(m,4H),2.41(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.73-1.60(m,1H),1.12(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]:Rt=12.32分鐘。
將360毫克(0.660毫莫耳,72%純度)實例309A的化合物溶解在5毫升DMF中,並加入145毫克(0.991毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及183毫克(1.32毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配
備動態調整之輻射功率)中並在80℃攪拌4.5小時。隨後,將反應混合物經由少量矽膠過濾並經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法8)。濃縮產物餾份並在高真空下乾燥後得到130克(44%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),5.13(sept,1H),4.49(s,2H),4.08(t,2H),3.53-3.35(m,4H),2.85-2.68(m,2H),2.41(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.79分鐘,m/z=443.15[M+H]+。
將466毫克(1.05毫莫耳,80%純度)實例310A的化合物溶解在6毫升DMF中,並加入231毫克(1.58毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及291毫克(2.10毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中並在80℃攪拌4.5小時。隨後,將反應混合物經由少量矽膠過濾並經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法8)。因為如此所得的物質之純度不足,重複製備級HPLC兩次(第一次再度經由方法8,第二次經由下面的方法:管柱:Kinetex C18,5微米,100毫米x 30毫米;洗提液A:水+0.07%甲酸;洗提液B:乙腈;梯度:0.0-2.2分鐘10% B,2.2-7.0分鐘20% B,7.0-7.5分鐘60% B,7.5-9.0分鐘92% B;流速:70毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米)。濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後得到61毫克(14%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.13(sept,1H),4.46(s,2H),3.99(t,2H),3.62(t,2H),3.50-3.35(m,4H),3.25(s,3H),2.39(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.54分鐘,m/z=405.17[M+H]+。
將880毫克(1.68毫莫耳,70%純度)實例311A的化合物溶解在10毫升DMF中,並加入369毫克(2.52毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及465毫克(3.36毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中並在80℃攪拌4.5小時。隨後,將反應混合物經由少量矽膠過濾並經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法8)。濃縮產物餾份並在高真空下乾燥後得到140毫克(19%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.13(sept,1H),5.05-4.93(m,1H),4.54-4.36(m,2H),4.46(s,2H),4.11(d,2H),3.51-3.35(m,4H),2.76-2.62(m,1H),2.53-2.44(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.39(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.48分鐘,m/z=417.17[M+H]+。
將140毫克(0.336毫莫耳)外消旋性實例264的化合物溶解在20毫升甲醇/乙腈(1:1)中,並在對掌相上經由製備級SFC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,SFC,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇70:30;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到49毫克(70%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.13(sept,1H),5.00(quin,1H),4.54-4.37(m,2H),4.46(s,2H),4.11(d,2H),3.53-3.35(m,4H),2.76-2.62(m,1H),2.53-2.44(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.39(s,3H),1.40(d,6H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇70:30;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:21.0毫微米]:Rt=6.10分鐘。
將140毫克(0.336毫莫耳)外消旋性實例264的化合物溶解在20毫升甲醇/乙腈(1:1)中,並在對掌相上經由製備級SFC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,SFC,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇70:30;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到50毫克(71%理論值)對掌異構物2(98.6% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.13(sept,1H),5.05-4.93(m,1H),4.54-4.35(m,2H),4.46(s,2H),4.11(d,2H),3.50-3.36(m,4H),
2.76-2.62(m,1H),2.54-2.44(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.39(s,3H),1.40(d,6H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇70:30;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=8.36分鐘。
將900毫克(1.18毫莫耳,50%純度)實例312A的化合物溶解在12毫升DMF中,並加入259毫克(1.77毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及327毫克(2.36毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中並在80℃攪拌4.5小時。隨後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物與加入數滴醋酸乙酯之二異丙基醚攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。此得到第一部分的標題化合物(290毫克)。將從攪拌之母液經由製備級HPLC純化(方法8)。此得到第二個餾份的產物(54毫克),將其與第一個餾份合併。如此總計得到344毫克(67%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.14(sept,1H),4.46(s,2H),4.29-4.15(m,1H),4.04(dd,1H),3.75(q,1H),3.69-3.57(m,2H),3.50-3.36(m,4H),2.39(s,3H),2.06-1.74(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.63分鐘,m/z=431.18[M+H]+。
將300毫克(0.761毫莫耳)實例249A的化合物溶解在4.4毫升DMF中,並加入167毫克(1.14毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及210毫克(1.52毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中並在80℃攪拌3.75小時。隨後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。此得到154毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.09(s,1H),4.70(q,2H),4.49(s,2H),4.06(t,2H),3.64(t,2H),3.53-3.36(m,4H),3.24(s,3H),2.41(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=1.51分鐘,m/z=445[M+H]+。
將890毫克(1.78毫莫耳,84%純度)實例252A的化合物溶解在14.5毫升DMF中,並加入390毫克(2.67毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲
酯及491毫克(3.56毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中並在80℃攪拌4.5小時。隨後,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到210毫克(25%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.09(s,1H),4.70(q,2H),4.49(s,2H),4.28-4.18(m,1H),4.07(dd,1H),3.81-3.70(m,2H),3.67-3.58(m,1H),3.51-3.37(m,4H),2.41(s,3H),2.06-1.75(m,3H),1.73-1.61(m,1H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=471[M+H]+。
將105毫克(0.203毫莫耳)實例308A的化合物溶解在4.5毫升乙醇中,並加入300毫克(2.03毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在微波盧裝置中在80℃攪拌18小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到55毫克(64%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.68(s,2H),4.00(t,2H),3.89(q,2H),3.72(t,2H),3.50-3.44(m,2H),3.34-3.28(m,3H),2.42(s,3H),1.11(t,3H),0.42-0.33(m,4H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.89分鐘,m/z=421[M+H]+。
將158毫克(0.343毫莫耳)實例314A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入101毫克(0.686毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在微波盧裝置中在80℃攪拌18小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到45毫克(30%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),4.69(s,2H),4.01(t,2H),3.71(d,2H),3.65(t,2H),3.52-3.46(m,2H),3.42(q,2H),2.42(s,3H),2.09-1.97(m,1H),1.01(t,3H),0.84(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=437[M+H]+。
將160毫克(0.316毫莫耳)實例315A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入466毫克(3.15毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌21小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中
並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到76毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.71(s,2H),4.10(t,2H),3.81(br.s,2H),3.55-3.46(m,2H),2.84-2.68(m,2H),2.43(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt=1.16分鐘,m/z=519[M-H+HCOOH]-。
將103毫克(0.22毫莫耳)實例316A的化合物溶解在3.5毫升乙醇中,並加入324毫克(2.19毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌21小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到55毫克(55%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.70(s,2H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),3.98(t,2H),3.80(br.s,2H),3.54-3.47(m,2H),2.42(s,3H),2.12-2.05(m,1H),2.02(t,1H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt=1.06分鐘,m/z=483[M-H+HCOOH]-。
將172毫克(0.364毫莫耳)實例317A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入537毫克(3.64毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌18小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到84毫克(52%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.68(s,2H),4.02(t,2H),3.81(br.s,2H),3.61(t,2H),3.53-3.46(m,2H),3.22(s,3H),2.41(s,3H),0.88(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=437[M+H]+。
將65毫克(0.137毫莫耳)實例318A的化合物溶解在2.5毫升乙醇中,並加入202毫克(1.37毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在微波爐裝置中在80℃攪拌18小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到32毫克(61%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.65(br.s,1H),6.36-6.05(m,1H),4.71(s,2H),4.29(td,2H),3.53-3.46(m,2H),3.43(s,3H),2.44(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=387[M+H]+。
將77毫克(0.153毫莫耳)實例319A的化合物溶解在3毫升乙醇中,並加入112毫克(0.764毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在微波爐裝置中在80℃攪拌18小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到41毫克(58%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.63(br.s,1H),4.71(s,2H),4.10(t,2H),4.05(t,2H),3.49(t,4H),3.23(s,3H),2.82-2.69(m,2H),2.44(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=463[M+H]+。
將65毫克(0.112毫莫耳)實例320A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入165毫克(1.12毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌18小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中
並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到25毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.70(s,2H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.05(t,2H),3.98(t,2H),3.49(d,2H),3.31(br.s,2H),3.24(s,3H),2.43(s,3H),2.13-2.05(m,1H),2.05-1.98(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=427[M+H]+。
將100毫克(0.166毫莫耳)實例321A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入245毫克(1.66毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌18小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到43毫克(56%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.74-4.64(m,2H),4.25-4.17(m,1H),4.09-3.99(m,3H),3.77-3.66(m,2H),3.64-3.57(m,1H),3.49(q,4H),3.32-3.28(m,2H),3.23(s,3H),2.42(s,3H),2.02-1.93(m,1H),1.93-1.75(m,2H),1.70-1.60(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.79分鐘,m/z=451[M+H]+。
將160毫克(0.297毫莫耳)實例322A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入438毫克(2.97毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌19小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到64毫克(40%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.71(s,2H),4.10(t,2H),3.99(br.s,2H),3.54-3.47(m,2H),3.15(s,3H),2.82-2.68(m,2H),2.43(s,3H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=491[M+H]+。
將200毫克(0.424毫莫耳)實例323A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入626毫克(4.24毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌18小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到91毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.70(s,2H),4.58(t,1H),4.47(t,1H),4.07-3.90(m,4H),3.54-3.46(m,2H),3.15(s,3H),2.43(s,3H),2.13-2.05(m,1H),2.02(quin,1H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.89分鐘,m/z=455[M+H]+。
將100毫克(0.196毫莫耳)實例324A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入289毫克(1.96毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在微波爐裝置中在80℃攪拌18小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到58毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.69(s,2H),4.08-3.94(m,4H),3.61(t,2H),3.50(dd,2H),3.22(s,3H),3.15(s,3H),2.42(s,3H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=453[M+H]+。
類似於揭示在實例133中的方法,使用365毫克(0.606毫莫耳)實例427A的化合物製備164毫克(59%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.17(s,1H),7.16(d,1H),5.33(d,1H),5.18(s,2H),4.69(q,2H),4.10(t,2H),2.84-2.64(m,2H),2.54(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.61分鐘,m/z=455.06[M-H]-。
類似於揭示在實例133中的方法,使用370毫克(0.655毫莫耳)實例428A的化合物製備180毫克(65%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.15(br.s,1H),7.17(s,1H),5.33(d,1H),5.16(s,2H),4.69(q,2H),4.02(t,2H),3.61(t,2H),3.21(s,3H),2.46(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.35分鐘,m/z=417.09[M-H]-。
類似於揭示在實例133中的方法,使用695毫克(1.18毫莫耳)實例429A的化合物製備230毫克(43%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.14(s,1H),7.15(d,1H),5.33(d,1H),5.16(s,2H),4.69(q,2H),4.26-4.14(m,1H),4.04(dd,1H),3.77-3.65(m,2H),3.64-3.53(m,1H),2.46(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.71-1.59(m,1H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.46分鐘,m/z=443.10[M-H]-。
將199毫克(0.448毫莫耳)外消旋性實例284的化合物溶解在8毫升乙醇及1毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在36個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1,在乙醇中含0.2%醋酸;流速:15毫升/分鐘;溫度:35℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到88毫克(88%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.17(br.s,1H),7.15(s,1H),5.32(s,1H),5.15(s,2H),4.69(q,2H),4.25-4.14(m,1H),4.04(dd,1H),3.77-3.65(m,2H),3.63-3.54(m,1H),2.46(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.71-1.59(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1,在乙醇中含0.2% TFA及1%水;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=5.61分鐘。
在199毫克(0.448毫莫耳)外消旋性實例284的化合物溶解在8毫升乙醇及1毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在36個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1,在乙醇中含0.2%醋酸;流速:15毫升/分鐘;溫度:35℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到80毫克(80%理論值)對掌異構物2(95% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.18(br.s,1H),7.16(s,1H),5.32(s,1H),5.15(s,2H),4.69(q,2H),4.25-4.13(m,1H),4.04(dd,1H),3.77-3.65(m,2H),3.63-3.53(m,1H),2.46(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.71-1.59(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1,在乙醇中含0.2% TFA及1%水;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=6.36分鐘。
類似於揭示在實例133中的方法,使用270毫克(0.467毫莫耳)實例430A的化合物製備90毫克(44%理論值)標題化合物。反應時間在此是15分鐘。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.19(寬峰,1H),7.16(br.s,1H),5.31(d,1H),5.16(s,2H),4.06(t,2H),4.05(t,2H),3.48(t,2H),3.23(s,3H),2.83-2.64(m,2H),2.48(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.35分鐘,m/z=431.10[M-H]-。
類似於揭示在實例133中的方法,使用285毫克(0.527毫莫耳)實例431A的化合物製備109毫克(52%理論值)標題化合物。反應時間在此是15分鐘。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.19(d,1H),5.34(d,1H),5.15(s,2H),4.05(t,2H),3.98(t,2H),3.60(t,2H),3.48(t,2H),3.23(s,3H),3.21(s,3H),2.46(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.05分鐘,m/z=393.12[M-H]-。
類似於揭示在實例133中的方法,使用450毫克(0.794毫莫耳)實例432A的化合物製備156毫克(46%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.12(s,1H),7.14(d,1H),5.32(d,1H),5.14(s,2H),4.24-4.13(m,1H),4.09-3.97(m,3H),3.76-3.54(m,3H),3.48(t,2H),3.23(s,3H),2.46(s,3H),2.02-1.73(m,3H),1.70-1.58(m,1H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.11分鐘,m/z=419.14[M-H]-。
將150毫克(0.357毫莫耳)外消旋性實例289的化合物溶解在8毫升乙醇及2毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到72毫克(96%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.14(br.s,1H),7.15(s,1H),5.32(s,1H),5.14(s,2H),4.24-4.13(m,1H),4.09-3.97(m,3H),3.77-3.54(m,3H),3.48(t,2H),3.23(s,3H),2.46(s,3H),2.03-1.73(m,3H),1.70-1.57(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇2:3;流速:1毫升/分鐘;溫度:35℃;偵測:220毫微米]:Rt=10.00分鐘。
將150毫克(0.357毫莫耳)外消旋性實例289的化合物溶解在8毫升乙醇及2毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在20餾份分離成對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到73毫克(97%理論值)對掌異構物2(98% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.15(寬峰,1H),7.15(br.s,1H),5.32(s,1H),5.14(s,2H),4.23-4.13(m,1H),4.09-3.96(m,3H),3.76-3.54(m,3H),3.48(t,2H),3.23(s,3H),2.46(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.71-1.58(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇2:3;流速:1毫升/分鐘;溫度:35℃;偵測:220毫微米]:Rt=12.03分鐘。
將110毫克(0.276毫莫耳)實例397A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入78毫克(0.415毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到43毫克(39%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.40(s,1H),6.00(d,2H),4.85(s,2H),3.90(q,2H),3.58-3.50(m,2H),3.45-3.37(m,2H),2.45(s,3H),1.13(d,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=357[M+H]+。
將127毫克(0.264毫莫耳)實例398A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入74毫克(0.396毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升
DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到51毫克(43%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.82(s,2H),3.97(t,2H),3.94-3.83(m,3H),3.61(t,2H),3.54-3.46(m,2H),3.43-3.35(m,2H),2.43(s,3H),1.61-1.49(m,2H),1.49-1.36(m,6H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.20分鐘,m/z=437[M+H]+。
將256毫克(0.573毫莫耳)實例399A的化合物溶解在25毫升二烷中,並加入161毫克(0.86毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到63毫克(26%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),4.83(s,2H),4.05-3.96(m,2H),3.90(q,2H),3.58-3.49(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.87-2.79(m,2H),2.58(q,2H),2.44(s,3H),1.19(t,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.14分鐘,m/z=413[M+H]+。
將188毫克(0.377毫莫耳)實例400A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入106毫克(0.566毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌15小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到32毫克(19%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.85(s,2H),4.27(t,2H),3.90(q,2H),3.60-3.50(m,4H),3.45-3.37(m,2H),3.11(s,3H),2.45(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.86分鐘,m/z=431[M+H]+。
將90毫克(0.211毫莫耳)實例401A的化合物溶解在10毫升二烷中,並加入59毫克(0.316毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到42毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.83(s,2H),3.94-3.85(m,4H),3.56-3.48(m,2H),3.42-3.35(m,4H),3.20(s,3H),2.44(s,3H),1.93-1.85(m,2H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.0分鐘,m/z=397[M+H]+。
將133毫克(0.407毫莫耳)實例402A的化合物溶解在16毫升二烷中,並加入115毫克(0.611毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌15小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到83毫克(55%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),5.14(sept,1H),4.82(s,2H),3.56-3.48(m,2H),3.44-3.36(m,5H),2.42(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=353[M+H]+。
將203毫克(0.382毫莫耳)實例404A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入107毫克(0.572毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌
17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到113毫克(74%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),5.13(sept,1H),4.83(s,2H),4.58(t,1H),4.47(t,1H),3.94(t,2H),3.57-3.48(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.43(s,3H),2.12-1.96(m,2H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.10分鐘,m/z=397[M+H]+。
將156毫克外消旋性實例157的化合物溶解在3.5毫升甲醇/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1(v/v/v);流速:30毫升/分鐘;溫度:室溫;UV偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到62毫克標題化合物(對掌異構物1)及76毫克對掌異構物2(參見實例300)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),4.83(s,2H),4.70(q,2H),4.26-4.18(m,1H),4.05(dd,1H),3.79-3.69(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.76(m,2H),1.67(ddt,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1(v/v/v);流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=2.45分鐘。
標題化合物(76毫克)是在實例299陳述的經由製備級HPLC分離實例157的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),4.83(s,2H),4.70(q,2H),4.22(br.t,1H),4.05(dd,1H),3.79-3.69(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.58-3.50(m,2H),3.44-3.37(m,2H),2.43(s,3H),2.03-1.93(m,1H),1.93-1.76(m,2H),1.71-1.62(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1(v/v/v);流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=3.13分鐘。
將120毫克(0.253毫莫耳)實例406A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入71毫克(0.379毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升
DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到71毫克(59%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.37(s,1H),4.85(s,2H),4.09(t,2H),4.04(t,2H),3.57-3.48(m,4H),3.47-3.37(m,4H),2.81-2.70(m,2H),2.44(s,3H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.13分鐘,m/z=465[M+H]+。
將85毫克(0.15毫莫耳)實例407A的化合物溶解在7毫升二烷中,並加入42毫克(0.225毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌14小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到33毫克(64%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),4.82(s,2H),4.08-3.97(m,4H),3.62(t,2H),3.57-3.48(m,4H),3.47-3.37(m,4H),3.23(s,3H),2.43(s,3H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=427[M+H]+。
將205毫克(0.399毫莫耳)實例266A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入112毫克(0.599毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌14小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到100毫克(53%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.50(s,1H),4.88-4.75(m,2H),4.08-3.96(m,2H),3.89(q,2H),3.84-3.74(m,1H),3.69-3.59(m,3H),3.23(s,3H),3.06(dd,1H),2.46-2.40(m,3H),1.22-1.06(m,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=397[M+H]+。
標題化合物(11毫克)是在實例144中陳述的化合物製備及純化時之副產物獲得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.88(s,2H),4.65-4.54(m,2H),4.47(t,1H),3.97(t,2H),3.70(d,2H),3.46(s,4H),2.44(s,3H),2.11-1.97(m,3H),1.09(d,6H),0.84(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.39分鐘,m/z=455[M+H]+。
標題化合物(16毫克)是在實例159中陳述的化合物製備及純化時之副產物獲得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.90(s,2H),4.69(q,2H),4.60(dt,1H),3.46(s,4H),3.43(s,3H),2.45(s,3H),1.09(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=435[M+H]+。
在50毫克(0.105毫莫耳)實例152的化合物於3.3毫升THF的溶液中,在0℃加入5毫克(0.126毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),並將混合物攪拌1小時。隨後,加入18毫克(0.126毫莫耳)碘化甲烷,並將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應混合物分配在飽和的氯化鈉水溶液(20毫升)及THF(30毫升)中。將有機相用飽和的碳酸氫納水溶液清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到32毫克(59%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.69(q,2H),4.43(s,2H),4.14(t,2H),3.60(d,2H),3.37-3.29(m,2H),2.82-2.69(m,2H),2.45(s,3H),2.38(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=489[M+H]+。
將220毫克(0.553毫莫耳)實例397A的化合物溶解在25毫升二烷中,並加入139毫克(0.829毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到136毫克(71%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.57(s,1H),6.01(d,2H),4.37(s,2H),3.90(q,2H),3.29-3.18(m,4H),2.40(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.88分鐘,m/z=341[M+H]+。
將256毫克(0.532毫莫耳)實例398A的化合物溶解在25毫升二烷中,並加入133毫克(0.798毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到146毫克(64%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.34(s,2H),3.97(t,2H),3.94-3.83(m,3H),3.61(t,2H),3.26-3.15(m,4H),2.39(s,3H),1.54(dd,2H),1.48-1.35(m,6H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.09分鐘,m/z=421[M+H]+。
將256毫克(0.573毫莫耳)實例399A的化合物溶解在25毫升二烷中,並加入144毫克(0.86毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌19小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到77毫克(32%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.35(s,2H),4.05-3.97(m,2H),3.90(q,2H),3.28-3.16(m,4H),2.87-2.79(m,2H),2.58(q,2H),2.40(s,3H),1.19(t,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=397[M+H]+。
將470毫克(0.423毫莫耳,35%純度)實例400A的化合物溶解在25毫升二烷中,並加入103毫克(0.635毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌20小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到42毫克(24%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.37(s,2H),4.31-4.23(m,2H),3.90(q,2H),3.56(t,2H),3.30-3.17(m,4H),3.11(s,3H),2.40(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=415[M+H]+。
將130毫克(0.304毫莫耳)實例401A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入76毫克(0.457毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到93毫克(78%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.35(s,2H),3.94-3.85(m,4H),3.37(t,2H),3.28-3.17(m,7H),2.39(s,3H),1.93-1.85(m,2H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.89分鐘,m/z=381[M+H]+。
將133毫克(0.407毫莫耳)實例402A的化合物溶解在16毫升二烷中,並加入102毫克(0.611毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌15小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到90毫克(65%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),5.14(sept,1H),4.34(s,2H),3.38(s,3H),3.27-3.17(m,4H),2.38(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=336[M+H]+。
將119毫克(0.312毫莫耳)實例403A的化合物溶解在12毫升二烷中,並加入78毫克(0.467毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌15小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶
液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到43毫克(37%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.57(s,1H),5.98(d,2H),5.12(sept,1H),4.36(s,2H),3.28-3.17(m,4H),2.39(s,3H),1.41(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=355[M+H]+。
將203毫克(0.382毫莫耳)實例404A的化合物溶解在15毫升二烷中,並加入96毫克(0.572毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到141毫克(97%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm:6.54(s,1H),5.13(sept,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.34(s,2H),3.94(t,2H),3.28-3.16(m,4H),2.38(s,3H),2.12-1.96(m,2H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.0分鐘,m/z=383[M+H]+。
在168毫克(1.87毫莫耳)2-咪唑啶二酮於7毫升THF的溶液中加入75毫克(1.87毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在144毫克(0.468毫莫耳)實例385A的化合物於3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入244微升(1.4毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及51微升(0.702毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌20小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到23毫克(13%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.59(d,2H),4.35(s,2H),4.04(t,2H),3.63(t,2H),3.29-3.17(m,7H),3.15-3.11(m,1H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=377[M+H]+。
在188毫克(2.09毫莫耳)2-咪唑啶二酮於7.5毫升THF的溶液中加入84毫克(2.09毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫
攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在170毫克(0.524毫莫耳)實例386A的化合物於3.6毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入51微升(0.702毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌75分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌21小時。隨後,70毫升水添加至反應混合物中。
將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。
將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到113毫克(53%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),5.79(ddt,1H),5.06-4.96(m,2H),4.34(s,2H),4.01(t,2H),3.92(t,2H),3.62(t,2H),3.28-3.17(m,7H),2.38(s,3H),2.35-2.26(m,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=393[M+H]+。
在128毫克(1.43毫莫耳)2-咪唑啶二酮於5毫升THF的溶液中加入57毫克(1.43毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在115毫克(0.357毫莫耳)實例387A的化合物於2.5毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入186微升(1.07毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及64微升(0.535毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌20小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到23毫克(15%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.55(d,2H),4.35(s,2H),4.03(t,2H),3.63(t,2H),3.28-3.17(m,7H),2.39(s,3H),1.74(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.9分鐘,m/z=391[M+H]+。
在139毫克(1.56毫莫耳)2-咪唑啶二酮於6毫升THF的溶液中加入62毫克(1.56毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在128毫克(0.389毫莫耳)實例388A的化合物於3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入203微升(1.17毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及42微升(0.584毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌115小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到70毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.34(s,2H),4.05-3.95(m,4H),3.62(t,2H),3.28-3.17(m,7H),2.86(t,1H),2.46(td,2H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.88分鐘,m/z=391[M+H]+。
在151毫克(1.68毫莫耳)2-咪唑啶二酮於6毫升THF的溶液中加入67毫克(1.68毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在145毫克(0.420毫莫耳)實例389A的化合物於3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入219微升(1.26毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及45微升(0.63毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到89毫克(51%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.75-4.62(m,2H),4.34(s,2H),4.05-3.93(m,4H),3.62(t2H),3.29-3.16(m,7H),2.38(s,3H),2.24(t,2H),1.76(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.06分鐘,m/z=407[M+H]+。
在111毫克(1.24毫莫耳)2-咪唑啶二酮於4.5毫升THF的溶液中加入49毫克(1.24毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在115毫克(0.31毫莫耳)實例390A的化合物於2毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入34微升(0.465毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌21小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到68毫克(51%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),5.16-5.09(m,1H),4.34(s,2H),4.01(t,2H),3.86-3.77(m,2H),3.62(t,2H),3.28-3.17(m,7H),2.38(s,3H),2.22(q,2H),1.64(s,3H),1.55(d,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.13分鐘,m/z=421[M+H]+。
在178毫克(1.99毫莫耳)2-咪唑啶二酮於7毫升THF的溶液中加入80毫克(1.99毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在60℃攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在190毫克(0.497毫莫耳)實例391A的化合物於3.5毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入260微升(1.49毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及54微升(0.746毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌20小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠
管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到92毫克(41%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.35(s,2H),4.08(t,2H),4.03(t,2H),3.62(t,2H),3.29-3.17(m,7H),2.71-2.65(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.38(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=447[M+H]+。
在119毫克(1.33毫莫耳)2-咪唑啶二酮於5毫升THF的溶液中加入53毫克(1.33毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在60℃攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在121毫克(0.332毫莫耳)實例392A的化合物於2毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入174微升(0.997毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及36微升(0.499毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌21小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到101毫克(69%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.60-4.46(m,1H),4.34(s,2H),4.02(t,2H),3.91(t,2H),3.62(t,2H),3.29-3.17(m,7H),2.39(s,3H),2.25(q,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=429[M+H]+。
在153毫克(1.7毫莫耳)2-咪唑啶二酮in 6毫升THF的溶液中加入68毫克(1.7毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在60℃攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在158毫克(0.425毫莫耳)實例393A的化合物於3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入46微升(0.638毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌75分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌20小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到77毫克(41%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.35(s,2H),4.11-3.91(m,4H),3.63(t,2H),3.29-3.17(m,7H),2.39(s,3H),2.15-2.01(m,1H),1.59(tdd,1H),1.40-1.28(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=429[M+H]+。
將94毫克外消旋性實例233的化合物溶解在3.5毫升甲醇/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:乙醇+0.1%二乙胺(等梯度);流速:60毫升/分鐘;UV偵測:280毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到15毫克標題化合物(對掌異構物1)及26毫克對掌異構物2(參見實例325)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.34(s,2H),4.25-4.16(m,1H),4.10-3.99(m,3H),3.78-3.65(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.49(t,2H),3.28-3.15(m,7H),2.38(s,3H),2.03-1.75(m,4H),1.71-1.59(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IA,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇+0.1%二乙胺(等梯度);流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;DAD 280毫微米]:Rt=4.32分鐘。
標題化合物(26毫克)是在實例324陳述的經由製備級HPLC分離實例233的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.34(s,2H),4.25-4.17(m,1H),4.08-3.99(m,3H),3.78-3.65(m,2H),3.64-3.56(m,1H),3.49(t,2H),3.28-3.16(m,7H),2.38(s,3H),2.03-1.75(m,4H),1.65(ddt,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IA,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇+0.1%二乙胺(等梯度);流速:1.0毫升/分鐘;溫度:25℃;DAD 280毫微米]:Rt=4.91分鐘。
將246毫克(0.518毫莫耳)實例406A的化合物溶解在25毫升二烷中,並加入130毫克(0.777毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌17小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到156毫克(65%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.37(s,2H),4.09(t,2H),4.04(t,2H),3.51(t,2H),3.44(q,2H),3.29-3.18(m,4H),2.82-2.69(m,2H),2.40(s,3H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.03分鐘,m/z=449[M+H]+。
將100毫克(0.177毫莫耳)實例407A的化合物溶解在9毫升二烷中,並加入44.3毫克(0.265毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌14小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到55毫克(75%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.34(s,2H),4.08-3.96(m,4H),3.62(t,2H),3.51(t,2H),3.44(q,2H),3.28-3.16(m,7H),2.38(s,3H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.88分鐘,m/z=411[M+H]+。
在39毫克(1.55毫莫耳)2-咪唑啶二酮於6毫升THF的溶液中加入62毫克(1.55毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在60℃攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在140毫克(0.388毫莫耳)實例394A的化合物於3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入203微升(1.165毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及42微升(0.583毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18
小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到86毫克(52%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.34(s,2H),4.01(t,2H),3.91(t,2H),3.62(t,2H),3.38-3.35(m,2H),3.28-3.17(m,10H),2.38(s,3H),1.76(quin,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=411[M+H]+。
在206毫克(2.3毫莫耳)2-咪唑啶二酮於8毫升THF的溶液中加入92毫克(2.3毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在60℃攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在205毫克(0.575毫莫耳)實例154A的化合物於4毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入300微升(1.72毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及63微升(0.862毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌17小時。隨後,70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到134毫克(56%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),5.17(br.d,1H),4.34(s,2H),4.02-3.96(m,2H),3.91(dd,1H),3.61(t,2H),3.54(dd,1H),3.28-3.16(m,10H),2.37(s,3H),1.32(d,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=411[M+H]+。
將115毫克外消旋性實例329的化合物溶解在3.5毫升甲醇/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1(v/v/v);流速:30毫升/分鐘;溫度:室溫;UV偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到47毫克標題化合物(對掌異構物1)及48毫克對掌異構物2(參見實例331)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.17(br.s,1H),4.34(s,2H),4.02-3.95(m,2H),3.94-3.88(m,1H),3.61(t,2H),3.54(dd,1H),3.27-3.17(m,10H),2.37(s,3H),1.33(d,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v/v;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=2.19分鐘。
標題化合物(48毫克)是在實例330陳述的經由製備級HPLC分離實例329的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),5.17(br.s,1H),4.34(s,2H),4.03-3.95(m,2H),3.91(t,1H),3.61(t,2H),3.54(dd,1H),3.28-3.17(m,10H),2.37(s,3H),1.33(d,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液:甲醇/乙醇/二乙胺50:50:0.1 v/v/v;流速:1.0毫升/分鐘;溫度:RT;注射:5微升;DAD 254毫微米]:Rt=2.99分鐘。
在163毫克(1.82毫莫耳)2-咪唑啶二酮於7毫升THF的溶液中加入73毫克(1.82毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在163毫克(0.455毫莫耳)實例395A的化合物於3毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入50微升(0.683毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌20小時。隨後,70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的
殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到103毫克(53%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.35(s,2H),4.18-4.10(m,1H),4.08-3.95(m,3H),3.79-3.70(m,2H),3.65-3.55(m,3H),3.28-3.17(m,7H),2.38(s,3H),1.95-1.73(m,3H),1.67-1.56(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.87分鐘,m/z=423[M+H]+。
將86毫克外消旋性實例332的化合物溶解在3.6毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液A:乙腈+0.1%二乙胺,洗提液B:甲醇;等梯度50% A+50% B;流速:50.0毫升/分鐘;UV偵測:254毫微米]。將產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到34毫克標題化合物(對掌異構物1)及35毫克對掌異構物2(參見實例334)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.34(s,2H),4.18-4.10(m,1H),4.08-3.95(m,3H),3.79-3.71(m,2H),3.65-3.55(m,3H),3.28-3.17(m,7H),2.38(s,3H),1.95-1.72(m,3H),1.68-1.57(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液A:乙腈+0.1%二乙胺,洗提液B:甲醇;等梯度50% A+50% B;流速:1.4毫升/分鐘;溫度:25℃;DAD 254毫微米]:Rt=3.07分鐘。
標題化合物(35毫克)是在實例333陳述的經由製備級HPLC分離實例332的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.34(s,2H),4.18-4.09(m,1H),4.08-3.95(m,3H),3.79-3.70(m,2H),3.65-3.55(m,3H),3.28-3.17(m,7H),2.38(s,3H),1.95-1.72(m,3H),1.68-1.56(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液A:乙腈+0.1%二乙胺,洗提液B:甲醇;等梯度50% A+50% B;流速:1.4毫升/分鐘;溫度:25℃;DAD 254毫微米]:Rt=3.56分鐘。
在3毫克(0.811毫莫耳)2-咪唑啶二酮於3毫升THF的溶液中加入32毫克(0.811毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在60℃攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在69毫克(0.203毫莫耳)實
例396A的化合物於1.4毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入106微升(0.608毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及22微升(0.304毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌90分鐘。隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌17小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,25克矽膠,洗提液:醋酸乙酯/甲醇)。得到15毫克(17%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),4.57(dd,2H),4.40(t,2H),4.34(s,2H),4.16(d,2H),4.00(t,2H),3.63-3.59(m,2H),3.28-3.18(m,8H),2.38(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=409[M+H]+。
在60毫克(0.131毫莫耳)實例204的化合物於4毫升THF的溶液中,在0℃加入6.3毫克(0.157毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),並將混合物攪拌1小時。隨後,加入22.5毫克(0.157毫莫耳)碘化甲烷,並將混合物在室溫攪拌16小時。然後將反應混合物分配在飽和的氯化鈉水溶液(20毫升)及THF(30毫升)中。將有機相用飽和的碳酸氫納水溶液清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到25毫克(40%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.70(q,2H),4.41(s,2H),4.13(t,2H),3.27-3.17(m,4H),2.85-2.70(m,2H),2.67(s,3H),2.40(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.20分鐘,m/z=473[M+H]+。
在62毫克(0.14毫莫耳)實例98的化合物於8毫升THF的溶液中,在0℃加入6.7毫克(0.168毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),並將混合物攪拌1小時。隨後,加入24毫克(0.168毫莫耳)碘化甲烷,並將混合物在室溫攪拌3小時。隨後,加入另6.7毫克(0.168毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)及24毫克(0.168毫莫耳)碘化甲烷並將混合物在室溫再攪拌63小時。然後將反應混合物分配在飽和的氯化鈉水溶液(20毫升)、THF(30毫升)及醋酸乙酯(40毫升)中。將有機相用飽和的碳酸氫納水溶液清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到42毫克(64%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.38(s,2H),4.10(t,2H),4.01(t,2H),3.62(t,2H),3.26-3.15(m,7H),2.67(s,3H),2.63-2.52(m,2H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.09分鐘,m/z=449[M+H]+。
在45毫克(0.093毫莫耳)實例236的化合物於5毫升THF的溶液中,在0℃加入4.5毫克(0.112毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),並將混合物攪拌1小時。隨後,加入16毫克(0.112毫莫耳)碘化甲烷,並將混合物在室溫攪拌2小時。然後將反應混合物分配在飽和的氯化鈉水溶液(20毫升)、THF(30毫升)及醋酸乙酯(40毫升)中。將有機相用飽和的碳酸氫納水溶液清洗,經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到32毫克(69%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.39(s,2H),4.09(br.t,2H),3.99(br.s,2H),3.26-3.17(m,4H),3.15(s,3H),2.81-2.69(m,2H),2.67(s,3H),2.39(s,3H),1.08(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.15分鐘,m/z=477[M+H]+。
在417毫克(0.873毫莫耳)實例408A的化合物於9毫升甲醇的溶液中,先加入163毫克(2.01毫莫耳)氰酸鉀,且隨後逐滴加入128微升(1.49毫莫
耳)過氯酸(70%在水中)。將反應混合物在室溫攪拌5天,將其與半飽和的碳酸氫納水溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。如此所得的粗產物之HPLC分析顯示其為反應物與所要的產物之混合物。因此將粗產物再度溶解在相同量的甲醇中並如上述加入相同量的氰酸鉀及過氯酸。攪拌約18小時後,加入另163毫克(2.01毫莫耳)氰酸鉀。再約24小時及再約48小時後,加入1.7毫升(1.75毫莫耳)1M氫氯酸。再攪拌2.5天後,將反應混合物用水稀釋。將沉澱出來的固體在吸氣下過濾,用少量水清洗並乾燥。隨後,將固體經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併並在室溫與少量乙腈攪拌。將固體再度分離並在高真空下乾燥後,得到100毫克(25%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.01(br.s,1H),6.46(t,1H),6.35(t,1H),4.83(s,2H),4.70(q,2H),4.11(t,2H),2.85-2.67(m,2H),2.47(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=457[M+H]+。
類似於在實例339中陳述的方法,454毫克(1.03毫莫耳)實例409A的化合物得到140毫克(32%理論值)標題化合物。在此可能免除經由製備級HPLC純化;用水稀釋時沉澱的固體,在吸氣下過濾後,與少量乙腈在室溫攪拌,再度吸氣過濾並乾燥。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.01(br.s,1H),6.45(br.s,1H),6.38-6.30(m,1H),4.81(s,2H),4.69(q,2H),4.03(t,2H),3.62(t,2H),3.22(s,3H),2.46(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.33分鐘,m/z=417.08[M-H]-。
在605毫克(1.30毫莫耳)實例410A的化合物於13毫升甲醇的溶液中,先加入242毫克(2.99毫莫耳)氰酸鉀,且隨後逐滴加入190微升(2.21毫莫耳)過氯酸(70%在水中)。將反應混合物在室溫攪拌約42小時後,再度加入相同量的氰酸鉀及過氯酸。再攪拌4天後,將反應混合物與半飽和的碳酸氫納水溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並將殘留物在高真空下乾燥。得到275毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.00(br.s,1H),6.45(dd,1H),6.35(t,1H),4.80(s,2H),4.70(q,2H),4.26-4.15(m,1H),4.05(dd,1H),3.78-3.67(m,2H),3.65-3.55(m,1H),2.46(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.72-1.59(m,1H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.41分鐘,m/z=443.10[M-H]-。
將220毫克(0.495毫莫耳)外消旋性實例341的化合物溶解在20毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在67個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇82:18;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到74毫克(67%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.00(br.s,1H),6.45(dd,1H),6.35(t,1H),4.80(s,2H),4.70(q,2H),4.26-4.14(m,1H),4.05(dd,1H),3.79-3.66(m,2H),3.64-3.55(m,1H),2.46(s,3H),2.05-1.74(m,3H),1.71-1.59(m,1H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇80:20;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=2.83分鐘。
將220毫克(0.495毫莫耳)外消旋性實例341的化合物溶解在20毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在67個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇82:18;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到50毫克(45%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.01(br.s,1H),6.45(dd,1H),6.35(t,1H),4.80(s,2H),4.70(q,2H),4.26-4.15(m,1H),4.05(dd,1H),3.77-3.67(m,2H),3.65-3.55(m,1H),2.46(s,3H),2.06-1.74(m,3H),1.70-1.61(m,1H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇80:20;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=4.42分鐘。
在450毫克(0.992毫莫耳)實例411A的化合物於10毫升甲醇的溶液中,先加入185毫克(2.28毫莫耳)氰酸鉀,且隨後逐滴加入145微升(1.68毫莫耳)過氯酸(70%在水中)。將混合物在室溫攪拌。經18小時候及經3天後,再度加入相同量的氰酸鉀及過氯酸。將反應混合物在室溫再攪拌4天,將其與半飽和的碳酸氫納水溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將標題化合物經由製備級HPLC從殘留物分離[管柱:Kinetex C18,5微米,100毫米x 30毫米;洗提液A:水+0.07%甲酸;洗提液B:乙腈;梯度:0.0-2.0分鐘10% B,2.2分鐘20% B,7.0分鐘60% B,7.5-9.0分鐘92% B;流速:70毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後,得到123毫克(28%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.00(br.s,1H),6.48-6.41(m,1H),6.35(t,1H),4.81(s,2H),4.08(q,2H),4.05(t,2H),3.49(t,2H),3.31(s,3H),2.82-2.65(m,2H),2.47(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.78分鐘,m/z=433[M+H]+。
在520毫克(1.25毫莫耳)實例412A的化合物於13毫升甲醇的溶液中,先加入233毫克(2.88毫莫耳)氰酸鉀,且隨後逐滴加入183微升(2.13毫莫耳)過氯酸(70%在水中)。在室溫攪拌6.5天,將反應混合物與半飽和的碳酸氫納水溶液混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗,經由無水硫酸鎂乾燥,過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。濃縮產物餾份後得到產物其仍然稍有雜質且再度經由製備級HPLC進一步純化[管柱:Kinetex C18,5微米,100毫米x 30毫米;洗提液A:水+0.07%甲酸;洗提液B:乙腈;梯度:0.0-2.0分鐘10% B,2.2分鐘20% B,7.0分鐘60% B,7.5-9.0分鐘92% B;流速:70毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後,得到87毫克(17%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.00(br.s,1H),6.43(dd,1H),6.34(t,1H),4.79(s,2H),4.05(t,2H),4.00(t,2H),3.61(t,2H),3.49(t,2H),3.24(s,3H),3.22(s,3H),2.45(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.66分鐘,m/z=395[M+H]+。
類似於在實例247中陳述的方法,900毫克(1.67毫莫耳)實例414A的化合物得到02毫克(42%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.46-6.40(m,1H),6.34(t,1H),4.79(s,2H),4.26-4.14(m,1H),4.10-3.97(m,3H),3.78-3.54(m,3H),3.49(t,2H),3.23(s,3H),2.45(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.71-1.57(m,1H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=1.19分鐘,m/z=421[M+H]+。
將274毫克(0.652毫莫耳)外消旋性實例346的化合物溶解在27毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在54個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇90:10;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到99毫克(72%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.43(dd,1H),6.34(t,1H),4.79(s,2H),4.25-4.15(m,1H),4.10-3.97(m,3H),3.78-3.55(m,3H),3.49(t,2H),3.31(s,3H),2.45(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.71-1.58(m,1H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇80:20;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=0.93分鐘。
將274毫克(0.652毫莫耳)外消旋性實例346的化合物溶解在27毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在54個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇90:10;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到89毫克(64%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.43(t,1H),6.34(t,1H),4.79(s,2H),4.25-4.14(m,1H),4.12-3.97(m,3H),3.79-3.55(m,3H),3.49(t,2H),3.23(s,3H),2.45(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.72-1.58(m,1H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇80:20;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=1.03分鐘。
將300毫克(1.07毫莫耳)實例383A的化合物及171毫克(1.28毫莫耳)4-烯丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在20毫升二氯甲烷中,並加入462毫克(2.14毫莫耳)三正丁基膦。經30分鐘後,逐滴加入318微升(1.6毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到205毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.97(s,1H),6.06(s,1H),5.96-5.84(m,2H),5.19(dd,1H),5.07(dd,1H),5.03(s,2H),4.20(dt,2H),3.90(q,2H),2.47(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=380[M+H]+。
將255毫克(0.807毫莫耳)實例141A的化合物及128毫克(0.968毫莫耳)4-烯丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在14毫升二氯甲烷中,並加入349毫克(1.61毫莫耳)三正丁基膦。經30分鐘後,逐滴加入240微升(1.613毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。將反應混合物在室溫攪拌3小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析
(Biotage,100克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到113毫克(32%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.96(s,1H),5.90(ddt,1H),5.19(dq,1H),5.06(dq,1H),5.00(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.20(dt,2H),3.96(t,2H),3.89(q,2H),2.46(s,3H),2.07(quin,1H),2.04-1.96(m,1H),1.10(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=408[M+H]+。
將101毫克(0.314毫莫耳)實例384A的化合物及58毫克(0.433毫莫耳)4-烯丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在4毫升二氯甲烷中,並加入136毫克(0.627毫莫耳)三正丁基膦。經30分鐘後,逐滴加入93微升(0.47毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。將反應混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到49毫克(35%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.96(s,1H),5.90(ddt,1H),5.19(dq,1H),5.06(dq,1H),5.00(s,2H),4.20(dt,2H),3.92-3.85(m,4H),3.38-3.34(m,2H),3.18(s,3H),2.46(s,3H),1.91-1.84(m,2H),1.10(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.0分鐘,m/z=420[M+H]+。
將200毫克(0.495毫莫耳)實例349的化合物溶解在5毫升1,4-二烷中,並加入79毫克(0.297毫莫耳)三苯基膦。然後加入39微升(1.04毫莫耳)甲酸、173微升(1.24毫莫耳)三乙胺及86毫克(0.074毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀(0)。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在125℃加熱18小時。隨後,將反應混合物添加至半飽和的氯化鈉水溶液(70毫升)中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到73毫克(41%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.65(br.s,1H),7.85(s,1H),6.09-5.91(m,2H),4.97(s,2H),3.90(q,2H),2.46(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.8分鐘,m/z=340[M+H]+。
將113毫克(0.263毫莫耳)實例350的化合物溶解在5毫升1,4-二烷中,並加入41毫克(0.158毫莫耳)三苯基膦。然後加入21微升(0.553毫莫耳)甲酸、92微升(0.659毫莫耳)三乙胺及46毫克(0.04毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀(0)。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在
120℃加熱22小時。隨後,反應混合物添加至半飽和的氯化鈉水溶液(70毫升)中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到61毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.62(br.s,1H),7.84(s,1H),4.94(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),3.96(t,2H),3.89(q,2H),2.46(s,3H),2.12-2.04(m,1H),2.01(quin,1H),1.10(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=368[M+H]+。
將49毫克(0.111毫莫耳)實例351的化合物溶解在3毫升1,4-二烷中,並加入18毫克(0.067毫莫耳)三苯基膦。然後加入9微升(0.223毫莫耳)甲酸、39微升(0.277毫莫耳)三乙胺及19毫克(0.017毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀(0)。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在125℃加熱18小時。隨後,反應混合物添加至半飽和的氯化鈉水溶液(40毫升)。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到12毫克(27%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),4.94(s,2H),3.95-3.84(m,4H),3.19(s,3H),2.46(s,3H),1.88(quin,2H),1.10(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=380[M+H]+。
將176毫克(0.393毫莫耳)實例110的化合物溶解在10毫升1,4-二烷中,並加入32微升(0.825毫莫耳)甲酸、137微升(0.982毫莫耳)三乙胺及45毫克(0.039毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀(0)。將混合物在迴流下加熱15小時。隨後,加入另22微升(0.589毫莫耳)甲酸。總反應時間經72小時後,將反應混合物添加至半飽和的氯化鈉水溶液(40毫升)。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到75毫克(43%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.00(s,1H),5.00(s,2H),4.07(t,2H),3.89(q,2H),3.52(t,2H),2.82-2.66(m,2H),2.46(s,3H),1.61(sext,2H),1.10(t,3H),0.81(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt=1.14分鐘,m/z=490[M-H+HCOOH]-。
將320毫克(0.743毫莫耳)外消旋性實例267的化合物溶解在20毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在40個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇65:35;流速:80毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到127毫克(79%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.14(sept,1H),4.46(s,2H),4.27-4.16(m,1H),4.04(dd,1H),3.80-3.71(m,1H),3.69-3.57(m,2H),3.51-3.36(m,4H),2.39(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.40(d,6H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇60:40;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=3.61分鐘。
將320毫克(0.743毫莫耳)外消旋性實例267的化合物溶解在20毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在40個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇65:35;流速:80毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到109毫克(68%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.14(sept,1H),4.46(s,2H),4.27-4.15(m,1H),4.04(dd,1H),3.81-3.71(m,1H),3.69-3.57(m,2H),
3.51-3.35(m,4H),2.39(s,3H),2.07-1.74(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.40(d,6H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇60:40;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=6.55分鐘。
將361毫克(0.417毫莫耳,50%純度)實例247A的化合物溶解在2.4毫升DMF中,並加入92毫克(0.626毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及115毫克(0.835毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在80℃加熱3小時。隨後,將反應混合物用酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由第一次製備級HPLC純化(方法8)。經由第二次製備級HPLC將標題化合物在純的形式下從合併的產物餾份分離[管柱:XBridge C18,5微米,100毫米x 30毫米;洗提液A:水+0.07%甲酸;洗提液B:乙腈;梯度:0.0-2.0分鐘10% B,2.2分鐘30% B,7.0分鐘60% B,7.5-9.0分鐘92% B;流速:70毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到73克(36%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.10(s,1H),4.70(q,2H),4.52(s,2H),4.15(t,2H),3.56-3.36(m,4H),2.89-2.68(m,2H),2.42(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.63分鐘,m/z=483.10[M+H]+。
將400毫克(0.817毫莫耳,83%純度)實例251A的化合物溶解在7.4毫升DMF中,並加入179毫克(1.23毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及226毫克(1.63毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在密封容器中在80℃加熱約18小時。隨後,將反應混合物用酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物在水/乙腈混合物中在室溫攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。此得到第一份的標題化合物。將從攪拌的母液濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併,濃縮,乾燥並與第一份標題化合物合併。如此總計得到210毫克(55%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),5.08-4.95(m,1H),4.70(q,2H),4.54-4.36(m,2H),4.49(s,2H),4.26-4.09(m,2H),3.53-3.36(m,4H),2.77-2.62(m,1H),2.53-2.44(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.41(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.49分鐘,m/z=457.13[M+H]+。
將199毫克(0.423毫莫耳)外消旋性實例269的化合物溶解在8毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在32個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇2:3;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,將殘留的固體與少量二異丙基醚在室溫攪拌。將固體在吸氣下過濾並乾燥後,得到59毫克(59%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.09(s,1H),4.70(q,2H),4.49(s,2H),4.28-4.17(m,1H),4.07(dd,1H),3.81-3.69(m,2H),3.67-3.56(m,1H),3.53-3.37(m,4H),2.41(s,3H),2.05-1.76(m,3H),1.74-1.59(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.62分鐘。
將199毫克(0.423毫莫耳)外消旋性實例269的化合物溶解在8毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在32個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇2:3;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,將殘留的固體與少量二異丙基醚在室溫攪拌。將固體在吸氣下過濾並乾燥後,得到58毫克(58%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.09(s,1H),4.70(q,2H),4.49(s,2H),4.29-4.17(m,1H),4.07(dd,1H),3.81-3.69(m,2H),3.67-3.56(m,1H),3.52-3.37(m,4H),2.41(s,3H),2.05-1.76(m,3H),1.73-1.61(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.46分鐘。
將770毫克(1.72毫莫耳,91%純度)實例319A的化合物溶解在17毫升DMF中,並加入376毫克(2.57毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及474毫克(3.43毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在80℃攪拌3.75小時。隨後,將反應混合物用酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物在水/乙腈混合物中在室溫攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。此得到第一份的標題化合物(139毫克)。將從攪拌的母液濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並乾燥。此得到第二分的標題化合物(141毫克)。如此總計得到280毫克(35%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),4.50(s,2H),4.11(t,2H),4.06(t,2H),3.49(t,2H),3.49-3.37(m,4H),3.24(s,3H),2.90-2.64(m,2H),2.42(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.50分鐘,m/z=459.14[M+H]+。
類似於揭示在實例268中的方法,使用713毫克(1.48毫莫耳,77%純度)實例262A的化合物及325毫克(2.22毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯得到255毫克(40%理論值)標題化合物。反應時間在此是5.75小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.48(s,2H),4.05(t,2H),4.03(t,2H),3.63(t,2H),3.50(t,2H),3.46-3.41(m,4H),3.24(s,6H),2.40(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt=0.95分鐘,m/z=421[M+H]+。
類似於揭示在實例359中的方法,使用350毫克(0.824毫莫耳,90%純度)實例405A的化合物及181毫克(1.23毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯得到148毫克(41%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),5.00(dt,1H),4.53-4.37(m,2H),4.47(s,2H),4.17-4.11(m,2H),4.06(t,2H),3.50(t,2H),3.49-3.39(m,4H),3.24(s,3H),2.76-2.63(m,1H),2.54-2.45(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.40(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.17分鐘,m/z=433.16[M+H]+。
將135毫克(0.312毫莫耳)實例364的對掌異構物混合物溶解在15毫升乙醇及15毫升二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在30個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:55℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到107毫克(79%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),5.00(quin,1H),4.53-4.37(m,2H),4.47(s,2H),4.18-4.10(m,2H),4.06(t,2H),3.50(t,2H),3.47-3.37(m,4H),3.24(s,3H),2.75-2.62(m,1H),2.53-2.45(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.40(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]:Rt=13.79分鐘。
將135毫克(0.312毫莫耳)實例364的對掌異構物混合物溶解在15毫升乙醇及15毫升二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在30個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:55℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮後,在戊烷(含一滴二氯甲烷)中攪拌,在吸氣下過濾並在高真空下乾燥,得到13毫克(9%理論值)對掌異構物2(98% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),5.01(quin,1H),4.52-4.36(m,2H),4.47(s,2H),4.17-4.10(m,2H),4.06(t,2H),3.50(t,2H),3.47-3.37(m,4H),3.24(s,3H),2.75-2.63(m,1H),2.55-2.45(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.40(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]:Rt=17.29分鐘。
類似於揭示在實例362中的方法,使用875毫克(1.99毫莫耳,90%純度)實例321A的化合物及436毫克(2.98毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯得到332毫克(36%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.11-3.98(m,3H),3.81-3.57(m,3H),3.50(t,2H),3.47-3.37(m,4H),3.31(s,3H),2.40(s,3H),2.04-1.76(m,3H),1.73-1.61(m,1H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.73分鐘,m/z=447[M+H]+。
將314毫克(0.703毫莫耳)外消旋性實例367的化合物溶解在45毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在45個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇90:10;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,將固體與10毫升戊烷及0.5毫升二氯甲烷之混合物攪拌,在吸氣下過濾並在高真空下乾燥,得到114毫克(72%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.28-4.16(m,1H),4.12-3.98(m,3H),3.82-3.56(m,3H),3.50(t,2H),3.47-3.37(m,4H),3.24(s,3H),2.40(s,3H),2.05-1.76(m,3H),1.73-1.60(m,1H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇90:10;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=1.31分鐘。
將314毫克(0.703毫莫耳)外消旋性實例367的化合物溶解在45毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在45個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇90:10;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,將固體與10毫升戊烷及0.5毫升二氯甲烷的混合物攪拌,在吸氣下過濾並在高真空下乾燥後,得到116毫克(73%理論值)對掌異構物2(96% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.11-4.00(m,3H),3.82-3.56(m,3H),3.50(t,2H),3.46-3.36(m,4H),3.24(s,3H),2.40(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.73-1.61(m,1H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OJ-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇90:10;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=1.48分鐘。
將290毫克(0.697毫莫耳,91%純度)實例210A的化合物及194微升(1.40毫莫耳)三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中,並加入109毫克(0.697毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2.5天,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物先經由MPLC純化(Isolera,50克矽膠,環己烷/醋酸乙酯80:20→0:100)。將含產物的餾份合併後經由製備級HPLC再度純化(方法11)。將產物餾份濃縮並將殘留物在高真空下乾燥後得到194毫克(59%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),4.58(s,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),3.53(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.38-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.85-2.66(m,2H),2.43(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.53分鐘,m/z=462.14[M+H]+。
將1.07克(2.34毫莫耳,77%純度)實例224A的化合物及651微升(4.67毫莫耳)三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中,並加入365毫克(2.34毫莫
耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約16小時後,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物先經由MPLC純化(Isolera,100克矽膠,二氯甲烷/甲醇98:2→80:20)。將含產物的餾份合併、濃縮後並與乙腈/水混合物攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥後得到第一份的標題化合物。將從攪拌之濃縮母液經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮,將殘留物在高真空下乾燥後與第一份合併,總計得到205毫克(20%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),5.05-4.94(m,1H),4.55(s,2H),4.51-4.34(m,2H),4.13(d,2H),3.90(q,2H),3.53(s,3H),3.49-3.40(m,2H),3.37-3.27(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.76-2.62(m,1H),2.53-2.44(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.42(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.09分鐘,m/z=436.16[M+H]+。
將195毫克(0.448毫莫耳)外消旋性實例371的化合物溶解在40毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在50個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇82:18;流速:80毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到79毫克(81%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),5.06-4.92(m,1H),4.55(s,2H),4.51-4.35(m,2H),4.13(d,2H),3.90(q,2H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.37-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.75-2.63(m,1H),2.53-2.45(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.42(s,3H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇80:20;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=3.10分鐘。
將195毫克(0.448毫莫耳)外消旋性實例371的化合物溶解在40毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在50個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇82:18;流速:80毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到82毫克(84%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),5.05-4.94(m,1H),4.55(s,2H),4.51-4.36(m,2H),4.13(d,2H),3.90(q,2H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.37-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.77-2.63(m,1H),2.53-2.45(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.42(s,3H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇80:20;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=3.68分鐘。
將1.14克(2.18毫莫耳,70%純度)實例225A的化合物及607微升(4.36毫莫耳)三乙胺溶解在50毫升二氯甲烷中,並加入340毫克(2.18毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯於50毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約16小時後,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物先經由MPLC純化(Isolera,100克矽膠,二氯甲烷/甲醇98:2→90:10)。將含產物的餾份合併且隨後經由製備級HPLC再度純化(方法8)。將產物餾份濃縮並將殘留物在高真空下乾燥後得到247毫克(25%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),4.55(s,2H),4.27-4.16(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.77-3.55(m,3H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.36-3.29(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.42(s,3H),2.06-1.74(m,3H),1.70-1.62(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.67分鐘,m/z=450[M+H]+。
將325毫克(0.523毫莫耳)外消旋性實例374的化合物溶解在30毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在15個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇60:40;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到90毫克(55%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),4.55(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.78-3.56(m,3H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.36-3.29(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.42(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇60:40;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=5.49分鐘。
將325毫克(0.523毫莫耳)外消旋性實例374的化合物溶解在30毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在15個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧
化碳/甲醇60:40;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到88毫克(54%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),4.55(s,2H),4.28-4.15(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.77-3.55(m,3H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.36-3.29(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.42(s,3H),2.06-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇60:40;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=8.67分鐘。
將289毫克(0.368毫莫耳,50%純度)實例309A的化合物及103微升(0.736毫莫耳)三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中,並加入115毫克(0.736毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯於10毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2.5天,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物先經由製備級HPLC預純化(方法8)。將含產物的餾份合併,濃縮且隨後再度經由製備級HPLC再純化[管柱:Kinetex C18,5微米,100毫米x 30毫米;洗提液A:水+0.07%甲酸;洗提液B:乙腈;梯度:0.0-2.0分鐘10% B,2.2分鐘20% B,7.0分鐘60% B,7.5-9.0分鐘92% B;流速:70毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃
縮後,將所得的物質與戊烷/二氯甲烷(20:1)攪拌。在吸氣下將固體過濾並在高真空下乾燥。此得到63毫克(35%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),5.13(sept,1H),4.57(s,2H),4.06(t,2H),3.53(s,3H),3.50-3.44(m,2H),3.36-3.29(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.83-2.64(m,2H),2.42(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=476[M+H]+。
將236毫克(0.573毫莫耳,86%純度)實例310A的化合物及160微升(1.145毫莫耳)三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中,並加入179毫克(1.15毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯於15毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2.5天,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。濃縮產物餾份並在高真空下乾燥後得到127毫克(50%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(br.s,1H),5.13(sept,1H),4.56(s,2H),3.97(t,2H),3.61(t,2H),3.55(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.37-3.29(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.23(s,3H),2.40(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.40分鐘,m/z=438.18[M+H]+。
將350毫克(0.802毫莫耳,84%純度)實例311A的化合物及224微升(1.60毫莫耳)三乙胺溶解在20毫升二氯甲烷中,並加入250毫克(1.60毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯於20毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2.5天,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物先經由製備級HPLC預純化(方法8)。將含產物的餾份合併並濃縮,並將殘留物與戊烷/二氯甲烷(20:1)攪拌。將如此所得的固體再度經由製備級HPLC再純化[管柱:Kinetex C18,5微米,100毫米x 30毫米;洗提液A:水+0.07%甲酸;洗提液B:乙腈;梯度:0.0-2.0分鐘10% B,2.2分鐘20% B,7.0分鐘60% B,7.5-9.0分鐘92% B;流速:70毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到111毫克(30%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),5.13(sept,1H),5.03-4.93(m,1H),4.55(s,2H),4.51-4.35(m,2H),4.15-4.01(m,2H),3.53(s,3H),3.50-3.40(m,2H),3.35-3.29(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.76-2.62(m,1H),2.52-2.42(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.40(s,3H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.31分鐘,m/z=450.18[M+H]+。
將429毫克(0.970毫莫耳,86%純度)實例312A的化合物及270微升(1.94毫莫耳)三乙胺溶解在25毫升二氯甲烷中,並加入302毫克(1.94毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯於25毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約16小時後,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到200毫克(42%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.86(寬峰,1H),5.14(sept,1H),4.76(br.s,2H),4.27-4.14(m,1H),4.05(dd,1H),2.41(s,3H),2.06-1.76(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.40(dd,6H)[其他訊號被寬的水訊號遮蔽]。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=1.63分鐘,m/z=464[M+H]+。
將250毫克(0.405毫莫耳,70%純度)實例247A的化合物及113微升(0.809毫莫耳)三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中,並加入126毫克(0.809毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯於10毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約16小時後,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸
氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮,並將殘留物與戊烷/二氯甲烷(20:1)攪拌。將固體吸氣過濾並在高真空下乾燥後,得到89毫克(41%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.12(br.s,1H),4.70(q,2H),4.62(s,2H),4.13(t,2H),3.56(s,3H),3.52-3.44(m,2H),3.41-3.35(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.90-2.65(m,2H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.66分鐘,m/z=516.11[M+H]+。
將343毫克(0.696毫莫耳,80%純度)實例249A的化合物及194微升(1.39毫莫耳)三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中,並加入217毫克(1.39毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯於15毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2.5天,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化兩次(第一次用方法8,然後用方法11)。將產物餾份濃縮並將殘留物在高真空下乾燥。得到91毫克(26%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),4.69(q,2H),4.57(s,2H),4.04(t,2H),3.63(t,2H),3.53(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.38-3-32(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.23(s,3H),2.42(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.41分鐘,m/z=478.14[M+H]+。
將400毫克(0.817毫莫耳,83%純度)實例251A的化合物及228微升(1.63毫莫耳)三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中,並加入255毫克(1.63毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯於10毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約16小時後,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物先經由製備級HPLC預純化(方法8)。將含產物的餾份合併並濃縮且隨後經由另一製備級HPLC再度純化[管柱:Chromatorex C18,10微米,125毫米x 30毫米;洗提液A:水,洗提液B:乙腈,洗提液C:1%甲酸在水中;A/B/C梯度程式;流速:100毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到52毫克(11%理論值,90%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),5.05-4.94(m,1H),4.70(q,2H),4.57(s,2H),4.51-4.35(m,2H),4.19-4.12(m,2H),3.53(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.38-3.30(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.76-2.63(m,1H),2.53-2.45(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.42(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.33分鐘,m/z=490.14[M+H]+。
將270毫克(0.578毫莫耳,90%純度)實例252A的化合物及161微升(1.16毫莫耳)三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中,並加入180毫克(1.16毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯於15毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約16小時後,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到186毫克(63%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.19(br.s,1H),4.70(q,2H),4.61(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.06(dd,1H),3.78-3.66(m,2H),3.64-3.54(m,1H),3.58(s,3H),3.53-3.44(m,2H),3.42-3.34(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.42(s,3H),2.05-1.76(m,3H),1.73-1.61(m,1H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt=1.63分鐘,m/z=504[M+H]+。
將368毫克(0.820毫莫耳,91%純度)實例319A的化合物及229微升(1.64毫莫耳)三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中,並加入256毫克(1.64毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯於15毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合
物在室溫攪拌2.5天,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化兩次(各次用方法8)。濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後得到89毫克(22%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(br.s,1H),4.60(s,2H),4.08(q,2H),4.05(t,2H),3.56(s,3H),3.51-3.46(m,2H),3.48(t,2H),3.40-3.32(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.24(s,3H),2.84-2.67(m,2H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.40分鐘,m/z=492.15[M+H]+。
類似於揭示在實例379中的方法,使用323毫克(0.872毫莫耳)實例262A的化合物及204毫克(1.31毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯得到54毫克(13%理論值)標題化合物。反應時間在此是約16小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),4.56(s,2H),4.05(t,2H),4.00(t,2H),3.62(t,2H),3.53(s,3H),3.50(t,2H),3.48-3.42(m,2H),3.37-3.32(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.24(s,3H),3.23(s,3H),2.41(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.59分鐘,m/z=454[M+H]+。
類似於揭示在實例385中的方法,使用350毫克(0.824毫莫耳,90%純度)實例405A的化合物及257毫克(1.65毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯得到143毫克(37%理論值)標題化合物。反應時間在此是約16小時。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),5.04-4.94(m,1H),4.56(s,2H),4.52-4.35(m,2H),4.12(d,2H),4.06(t,2H),3.53(s,3H),3.50(t,2H),3.48-3.41(m,2H),3.37-3.32(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.24(s,3H),2.75-2.62(m,1H),2.52-2.44(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.41(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.62分鐘,m/z=466[M+H]+。
將128毫克(0.275毫莫耳)實例387的對掌異構物混合物溶解在5毫升甲醇、4毫升第三丁基甲基醚及3毫升二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在15個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇1:1;流速:30毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到13毫克(10%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),5.04-4.93(m,1H),4.56(s,2H),4.51-4.35(m,2H),4.12(d,2H),4.06(t,2H),3.53(s,3H),3.50(t,2H),3.48-3.41(m,2H),3.37-3.32(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.24(s,3H),2.74-2.62(m,1H),2.53-2.44(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.41(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel IA,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=6.57分鐘。
將128毫克(0.275毫莫耳)實例387的對掌異構物混合物溶解在5毫升甲醇、4毫升第三丁基甲基醚及3毫升二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在15個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IA,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇1:1;流速:30毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到94毫克(73%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),5.04-4.93(m,1H),4.56(s,2H),4.51-4.34(m,2H),4.12(d,2H),4.06(t,2H),3.53(s,3H),3.50(t,2H),3.48-3.43(m,2H),3.37-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.23(s,3H),2.75-2.63(m,1H),2.52-2.44(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.41(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel IA,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=8.95分鐘。
類似於揭示在實例371中的方法,使用875毫克(1.99毫莫耳,90%純度)實例321A的化合物及310毫克(1.99毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯得到415毫克(43%理論值)標題化合物。反應時間在此是2.5天。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),4.55(s,2H),4.27-4.16(m,1H),4.06(t,2H),4.02(dd,1H),3.78-3.55(m,3H),3.53(s,3H),3.50(t,2H),3.48-3.42(m,2H),3.37-3.29(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.24(s,3H),2.41(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,1H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.21分鐘,m/z=480.19[M+H]+。
將395毫克(0.824毫莫耳)外消旋性實例390的化合物溶解在10毫升甲醇及4毫升二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級SFC在140
個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇75:25;流速:80毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,將殘留物與添加少量二氯甲烷的戊烷攪拌,然後將固體在吸氣下過濾並在高真空下乾燥。得到150克(75%理論值)對掌異構物1(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),4.55(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.06(t,2H),4.03(dd,1H),3.76-3.56(m,3H),3.53(s,3H),3.50(t,2H),3.48-3.43(m,2H),3.37-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.24(s,3H),2.41(s,3H),2.03-1.76(m,3H),1.72-1.60(m,1H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇75:25;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=3.77分鐘。
將395毫克(0.824毫莫耳)外消旋性實例390的化合物溶解在10毫升甲醇及4毫升二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級SFC在140個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇75:25;流速:80毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,將殘留物與添加少量二氯甲烷的戊烷攪拌,然後將固體在吸氣下過濾並在高真空下乾燥。得到148克(74%理論值)對掌異構物2(98% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),4.55(s,2H),4.25-4.18(m,1H),4.06(t,2H),4.03(dd,1H),3.76-3.56(m,3H),3.53(s,3H),3.50(t,
2H),3.48-3.43(m,2H),3.37-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.24(s,3H),2.41(s,3H),2.02-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,1H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇75:25;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=4.33分鐘。
將110毫克(0.276毫莫耳)實例397A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入408毫克(2.76毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌17小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在30毫升二氯甲烷中並將此溶液用水及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。經由無水硫酸鈉乾燥後,將有機相過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到36毫克(33%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.65(br.s,1H),6.01(d,2H),4.71(s,2H),3.90(q,2H),3.51(dd,2H),2.44(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt=0.79分鐘,m/z=413[M-H+HCOOH]-。
將423毫克(1.12毫莫耳)實例210A的化合物溶解在45毫升乙醇中,並加入285微升(2.07毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌約16小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物先經由MPLC預純化(Isolera,25克矽膠,二氯甲烷/甲醇98:2→90:10)。然後將如此所得的產物經由製備級HPLC再度純化(方法8)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到230毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),4.71(s,2H),4.10(t,2H),3.90(q,2H),3.55-3.43(m,2H),3.34-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.87-2.68(m,2H),2.45(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.73分鐘,m/z=433[M+H]+。
將127毫克(0.264毫莫耳)實例398A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入389毫克(2.64毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌19小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在30毫升二氯甲烷中並將此溶液用水及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。經由無水硫酸鈉乾燥後,
將有機相過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到57毫克(47%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.63(br.s,1H),4.68(s,2H),3.97(t,2H),3.94-3.82(m,3H),3.61(t,2H),3.49-3.42(m,2H),3.32-3.26(m,2H),2.43(s,3H),1.59-1.47(m,2H),1.47-1.35(m,6H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt=0.99分鐘,m/z=493[M-H+HCOOH]-。
將90毫克(0.211毫莫耳)實例401A的化合物溶解在4毫升乙醇中,並加入311毫克(2.01毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌16小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在30毫升二氯甲烷中並將此溶液用水及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。經由無水硫酸鈉乾燥後,將有機相過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到46毫克(54%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.69(s,2H),3.95-3.84(m,4H),3.52-3.44(m,2H),3.19(s,3H),2.43(s,3H),1.89(quin,2H),1.11(t,3H)[其他訊號被水的訊號部分遮蔽]。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.99分鐘,m/z=409[M+H]+。
將250毫克(0.573毫莫耳,84%純度)實例311A的化合物溶解在14毫升乙醇中,並加入146微升(1.06毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌約16小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到134毫克(52%理論值,94%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),5.13(sept,1H),5.00(quin,1H),4.68(s,2H),4.53-4.36(m,2H),4.10(d,2H),3.51-3.42(m,2H),3.32-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.76-2.62(m,1H),2.51-2.43(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.41(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.17分鐘,m/z=421.15[M+H]+。
將120毫克(0.285毫莫耳)外消旋性實例397的化合物溶解在5毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在10個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,將殘留物與添加少量二氯甲烷的戊烷攪拌,在吸氣下過濾
並將固體在高真空下乾燥,得到39毫克(65%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),5.13(sept,1H),5.00(quin,1H),4.68(s,2H),4.53-4.36(m,2H),4.10(d,2H),3.52-3.41(m,2H),3.32-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.75-2.62(m,1H),2.52-2.44(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.41(s,3H),1.40(d,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek OD-3,3微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.30分鐘。
將120毫克(0.285毫莫耳)外消旋性實例397的化合物溶解在5毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在10個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮後,將殘留物與添加少量二氯甲烷的戊烷攪拌,在吸氣下過濾並將固體在高真空下乾燥,得到33毫克(55%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),5.13(sept,1H),5.00(quin,1H),4.68(s,2H),4.53-4.37(m,2H),4.10(d,2H),3.50-3.42(m,2H),3.33-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.76-2.62(m,1H),2.53-2.44(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.41(s,3H),1.40(d,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek OD-3,3微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=5.45分鐘。
類似於揭示在實例397中的方法,使用400毫克(0.878毫莫耳,84%純度)實例405A的化合物及224微升(1.63毫莫耳)草酸二乙酯得到30毫克(7%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),5.00(dt,1H),4.69(s,2H),4.48(td,1H),4.41(dt,1H),4.17-4.10(m,2H),4.06(t,2H),3.50(t,2H),3.49-3.46(m,2H),3.32-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.23(s,3H),2.75-2.60(m,1H),2.52-2.45(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.42(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=0.91分鐘,m/z=437.15[M+H]+。
將30毫克(0.069毫莫耳)實例400的對掌異構物混合物溶解在2毫升甲醇及2毫升二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在14個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到18毫克(60%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),5.00(dt,1H),4.69(s,2H),4.53-4.37(m,2H),4.14(d,2H),4.06(t,2H),3.50(t,2H),3.49-3.46(m,2H),3.33-3.28(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.23(s,3H),2.74-2.63(m,1H),2.52-2.45(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.42(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=11.36分鐘。
將30毫克(0.069毫莫耳)實例400的對掌異構物混合物溶解在2毫升甲醇及2毫升二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在14個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到2毫克(6%理論值)對掌異構物2(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),5.00(quin,1H),4.69(s,2H),4.52-4.45(m,1H),4.41(dt,1H),4.19-4.10(m,2H),4.06(t,2H),3.50(t,
2H),3.49-3.46(m,2H),3.23(s,3H),2.75-2.63(m,1H),2.52-2.45(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.42(s,3H)[其他訊號被水的訊號遮蔽]。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chira1pak IC,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=12.52分鐘。
將120毫克(0.253毫莫耳)實例406A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入373毫克(2.53毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌16小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在30毫升二氯甲烷中並將此溶液用水及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。經由無水硫酸鈉乾燥後,將有機相過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到54毫克(43%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.71(s,2H),4.10(t,2H),4.04(t,2H),3.50(q,4H),3.44(q,2H),2.82-2.70(m,2H),2.44(s,3H),1.06(t,3H)[另一個訊號被水的訊號完全遮蔽]。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.94分鐘,m/z=477[M+H]+。
將160毫克(0.291毫莫耳)實例407A的化合物溶解在5毫升乙醇中,並加入430毫克(2.91毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌114小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在30毫升二氯甲烷中並將此溶液用水及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。經由無水硫酸鈉乾燥後,將有機相過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到87毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.69(s,2H),4.07-3.98(m,4H),3.62(t,2H),3.53-3.41(m,6H),3.33-3.28(m,2H),3.24-3.21(m,3H),2.42(s,3H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.8分鐘,m/z=439[M+H]+。
將200毫克(0.388毫莫耳)實例457A的化合物溶解在27毫升二烷中,並加入109毫克(0.582毫莫耳)1,1'-硫代羰基二咪唑。將混合物在室溫攪拌15小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升
DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到126毫克(75%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.35(s,1H),4.83(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.03(br.t,2H),3.97(br.t,2H),3.58-3.37(m,8H),2.43(s,3H),2.14-1.97(m,2H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.02分鐘,m/z=429[M+H]+。
在560毫克(1.16毫莫耳,85%純度)實例454A的化合物及244微升(1.75毫莫耳)三乙胺於12毫升THF的溶液中加入227毫克(1.40毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將固體殘留物在室溫噢少量乙腈攪拌。過濾並將固體在高真空下乾燥後得到260毫克(48%理論值,95%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.08-3.95(m,1H),3.82(br.s,2H),3.73(quin,2H),3.65-3.57(m,1H),3.29-3.16(m,4H),2.38(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.72-1.59(m,1H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.78分鐘,m/z=435.21[M+H]+。
將250毫克(0.691毫莫耳,95%純度)外消旋性實例406的化合物溶解在12毫升二烷/甲醇混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在120個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak ID,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:1;流速:50毫升/分鐘;溫度:23℃;偵測:235毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到53毫克(44%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.28-4.16(m,1H),4.00(dd,1H),3.82(br.s,2H),3.73(quin,2H),3.66-3.56(m,1H),3.29-3.16(m,4H),2.38(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.72-1.60(m,1H),0.89(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak ID-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.11分鐘。
將250毫克(0.691毫莫耳,95%純度)外消旋性實例406的化合物溶解在12毫升二烷/甲醇混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在120
個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak ID,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:1;流速:50毫升/分鐘;溫度:23℃;偵測:235毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到67毫克(56%理論值)對掌異構物2(84% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.52(s,1H),4.34(s,2H),4.28-4.16(m,1H),4.00(dd,1H),3.82(br.s,2H),3.73(quin,2H),3.66-3.56(m,1H),3.29-3.16(m,4H),2.38(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.72-1.60(m,1H),0.89(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak ID-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.45分鐘。
在590毫克(1.11毫莫耳,84%純度)實例455A的化合物及232微升(1.67毫莫耳)三乙胺於12毫升THF的溶液中加入216毫克(1.33毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將固體殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到332克(63%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.55(s,1H),5.84-5.45(m,1H),4.38(s,2H),4.20-4.01(m,2H),3.29-3.16(m,4H),2.87-2.66(m,2H),2.40(s,3H),1.63(br.d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.77分鐘,m/z=517.10[M-H+HCO2H]-。
在295毫克(0.592毫莫耳,82%純度)實例456A的化合物及124微升(0.888毫莫耳)三乙胺於6毫升THF的溶液中加入115毫克(0.711毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將混合物濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將固體殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併及濃縮,並將殘留物再度經由製備級HPLC純化[管柱:Phenomenex Kinetex C18,5微米,100毫米x 30毫米;洗提液A:水;洗提液B:乙腈含5毫升/升的2%甲酸在水中;梯度:0-2分鐘10% B,2-2.2分鐘至20% B,2.2-7分鐘至60% B,7-7.5分鐘至92% B,7.5-9分鐘92% B;流速:65毫升/分鐘;溫度:23℃;UV偵測:200-400毫微米]。濃縮產物餾份並在高真空下乾燥後,得到112毫克(43%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),5.84-5.47(m,1H),4.35(s,2H),4.09-3.97(m,2H),3.68-3.57(m,2H),3.29-3.16(m,4H),3.24(s,3H),2.39(s,3H),1.63(br.d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.55分鐘,m/z=435.13[M+H]+。
將290毫克(0.563毫莫耳)實例457A的化合物溶解在25毫升二烷中,並加入141毫克(0.844毫莫耳)CDI。將混合物在室溫攪拌15小時。然後將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到199毫克(86%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.35(s,2H),4.03(t,2H),3.97(br.t,2H),3.50(t,2H),3.44(q,2H),3.29-3.17(m,4H),2.39(s,3H),2.13-1.97(m,2H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=413[M+H]+。
在235毫克(2.62毫莫耳)2-咪唑啶二酮於9毫升THF的溶液中加入105毫克(2.62毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液)並將混合物在室溫
攪拌3小時(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在249毫克(0.655毫莫耳)實例452A的化合物於4.5毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入342微升(1.97毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及72微升(0.983毫莫耳)亞硫醯氯,並將混合物攪拌75分鐘隨後,逐份加入溶液1並將混合物在室溫攪拌18小時。隨後,將70毫升水添加至反應混合物中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,10克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到97毫克(31%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.37(s,2H),4.15-4.00(m,4H),3.75(dd,1H),3.68-3.58(m,1H),3.30-3.18(m,7H),2.83-2.69(m,2H),2.40(s,3H),1.05(d,3H)。
LC/MS(方法3):Rt=1.01分鐘,m/z=449[M+H]+。
將92毫克外消旋性實例412的化合物溶解在1.5毫升甲醇/二氯甲烷混合物(1:1 v/v)中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液A:乙腈,洗提液B:乙醇;等梯度90% A/10% B;流速:50.0毫升/分鐘;UV偵測:254毫微米]。將各產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到29毫克標題化合物(對掌異構物1)及29毫克對掌異構物2(參見實例414)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.36(s,2H),4.15-4.01(m,3H),3.75(dd,1H),3.63(sext,1H),3.30-3.18(m,7H),2.83-2.69(m,2H),2.40(s,3H),1.05(d,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液A:乙腈+0.1%二乙胺,洗提液B:乙醇;等梯度90% A+10% B;流速:1.4毫升/分鐘;溫度:25℃;DAD 254毫微米]:Rt=3.28分鐘。
標題化合物(29毫克)是在實例413陳述的經由製備級HPLC分離實例412的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.56(s,1H),4.36(s,2H),4.15-4.00(m,3H),3.75(dd,1H),3.63(sext,1H),3.30-3.18(m,7H),2.83-2.69(m,2H),2.40(s,3H),1.05(d,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,3微米,100毫米x 4.6毫米;洗提液A:乙腈+0.1%二乙胺,洗提液B:乙醇;等梯度90% A+10% B;流速:1.4毫升/分鐘;溫度:25℃;DAD 254毫微米]:Rt=4.30分鐘。
在454毫克(5.27毫莫耳)咪唑啶-2-酮於13毫升DMF的溶液中加入211毫克(5.27毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),然後將混合物在60℃加熱15分鐘且隨後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在400毫克(1.32毫莫耳)實例453A的化合物在9.5毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入459微升(2.64毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及101微升(1.38毫莫耳)亞硫醯氯。在0℃經35分鐘後,逐份加入溶液1後將冷卻浴移開。然後將反應混合物在室溫攪拌3天。然後在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除。將殘留物用醋酸乙酯溶解並依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將仍然稍微含雜質的產物餾份合併、濃縮並經由另一製備級HPLC再度純化[管柱:Phenomenex Kinetex C18,5微米,150毫米x 21.2毫米;洗提液A:水;洗提液B:甲醇;洗提液C:1%甲酸在水中;梯度:0-1分鐘65% A 30% B 5% C,2-6分鐘至25% A 70% B 5% C,6-6.2分鐘至65% A 30% B 5% C,6.2-7.6分鐘65% A 30% B 5% C;流速:25毫升/分鐘;溫度:23℃;UV偵測:210毫微米]。將產物餾份合併並濃縮並將殘留物最後與少量乙醚/醋酸乙酯混合物在室溫攪拌。在此方法中,得到92毫克(18%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.51(s,1H),4.02(t,2H),3.90(q,2H),3.63(t,2H),3.28-3.15(m,4H),3.24(s,3H),2.39(s,3H),1.12(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.20分鐘,m/z=369.15[M+H]+。
將310毫克(0.887毫莫耳)實例461A的化合物溶解在13毫升DMF及6.5毫升THF的混合物中,並在室溫加入80微升(0.932毫莫耳)2-氯異氰酸乙酯。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘,加入149毫克(1.33毫莫耳)第三丁醇鉀。在室溫攪拌約18小時,將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液(三次)及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將如此所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到146毫克(34%理論值,89%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.39(s,1H),5.31(q,1H),4.12(td,2H),3.90(q,2H),3.43-3.35(m,1H),3.26-3.09(m,3H),2.86-2.69(m,2H),2.39(s,3H),1.46(d,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.56分鐘,m/z=333.09[M+H-C3H6N2O]+。
將320毫克(1.05毫莫耳)實例450A的化合物及232毫克(1.26毫莫耳)4-烯丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在19毫升二氯甲烷中,並加入455毫克(2.10毫莫耳)三正丁基膦。經20分鐘後,逐滴加入312微升(1.58
毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。然後將反應混合物在室溫攪拌17小時。然後加入100毫升二氯甲烷,並將混合物依序用50毫升水及50毫升飽和的氯化鈉溶液清洗。將有機相經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到183毫克(42%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.97(s,1H),6.04(s,1H),5.95-5.83(m,2H),5.19(dd,1H),5.15-5.04(m,2H),5.02(s,2H),4.20(dt,2H),2.45(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.09分鐘,m/z=394[M+H]+。
將320毫克(0.998毫莫耳)實例451A的化合物及220毫克(1.20毫莫耳)4-烯丙基-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮溶解在18毫升二氯甲烷中,並加入432毫克(2.0毫莫耳)三正丁基膦。經20分鐘後,逐滴加入297微升(1.50毫莫耳)偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)。然後將反應混合物在室溫攪拌18小時。然後加入100毫升二氯甲烷,並將混合物依序用50毫升水及50毫升飽和的氯化鈉溶液清洗。將有機相經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將所得的殘留物使用矽膠管柱層析(Biotage,50克矽膠,洗提液:己烷/醋酸乙酯)。得到198毫克(44%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.96(s,1H),5.95-5.84(m,1H),5.19(dd,1H),5.14-5.02(m,2H),4.99(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),4.22-4.17(m,2H),3.93(br.t,2H),2.45(s,3H),2.10-1.95(m,2H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.10分鐘,m/z=422[M+H]+。
將236毫克(0.490毫莫耳)實例475A的化合物溶解在各12毫升的甲醇及原甲酸三甲酯之混合物中,並在室溫加入490微升(1.96毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液。反應時間經2小時後,加入另245微升(0.980毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液,再經3小時後,加入另490微升(1.96毫莫耳)。總反應時間約20小時後,將反應混合物與水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到201毫克(100%理論值,96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.93(s,2H),4.26-4.16(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.78-3.55(m,3H),2.45(s,3H),2.05-1.74(m,3H),1.71-1.60(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.67分鐘,m/z=392[M+H]+。
將193毫克(0.493毫莫耳)外消旋性實例419的化合物溶解在8毫升乙醇及5毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在17個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇3:7;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到42毫克(43%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.27-4.15(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.78-3.55(m,3H),2.45(s,3H),2.04-1.73(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.24分鐘。
將193毫克(0.493毫莫耳)外消旋性實例419的化合物溶解在8毫升乙醇及5毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在17個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x
20毫米;洗提液:正更烷/乙醇3:7;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到41毫克(42%理論值)對掌異構物2(98.1% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.28-4.15(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.78-3.56(m,3H),2.45(s,3H),2.05-1.74(m,3H),1.69-1.61(m,1H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.84分鐘。
將180毫克(0.439毫莫耳)實例417的化合物溶解在5毫升1,4-二烷中,並加入70毫克(0.264毫莫耳)三苯基膦。然後在此溶液中加入35微升(0.922毫莫耳)甲酸、153微升(1.10毫莫耳)三乙胺及76毫克(0.066毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀(0)。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在125℃加熱18小時。然後將反應混合物添加至半飽和的氯化鈉水溶液(70毫升)中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將殘留物溶解在6毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到49毫克(31%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.65(br.s,1H),7.85(s,1H),5.97(d,2H),5.11(quin,1H),4.96(s,2H),2.45(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.93分鐘,m/z=354[M+H]+。
將188毫克(0.419毫莫耳)實例418的化合物溶解在7.5毫升1,4-二烷中,並加入66毫克(0.252毫莫耳)三苯基膦。然後在此溶液中加入33微升(0.88毫莫耳)甲酸、146微升(1.05毫莫耳)三乙胺及73毫克(0.063毫莫耳)肆(三苯基膦)鈀(0)。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在120℃加熱120小時。然後將反應混合物添加至半飽和的氯化鈉水溶液(70毫升)中。將混合物用醋酸乙酯萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到85毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),5.12(sept,1H),4.93(s,2H),4.58(t,1H),4.46(t,1H),3.93(t,2H),2.44(s,3H),2.10-1.95(m,2H),1.39(d,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.95分鐘,m/z=382[M+H]+。
類似於揭示在實例419中的方法,使用366毫克(0.613毫莫耳,83%純度)實例476A的化合物及16.6毫升(151毫莫耳)原甲酸三甲酯製備146毫克(58%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.59(br.s,1H),7.83(s,1H),5.13(sept,1H),4.91(s,2H),4.25-4.14(m,1H),4.02(dd,1H),3.78-3.69(m,1H),3.67-3.56(m,2H),2.44(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.70-1.59(m,1H),1.39(dd,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.40分鐘,m/z=406.15[M+H]+。
將139毫克(0.343毫莫耳)外消旋性實例424的化合物溶解在8毫升乙醇及4毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在24個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇3:7;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到68毫克(97%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),5.13(sept,1H),4.91(s,2H),4.26-4.13(m,1H),4.02(dd,1H),3.79-3.69(m,1H),3.67-3.55(m,2H),2.44(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.71-1.57(m,1H),1.39(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.74分鐘。
將139毫克(0.343毫莫耳)外消旋性實例424的化合物溶解在8毫升乙醇及4毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在24個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇3:7;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到67毫克(96%理論值)對掌異構物2(98.8% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.58(br.s,1H),7.83(s,1H),5.13(sept,1H),4.91(s,2H),4.25-4.14(m,1H),4.02(dd,1H),3.79-3.69(m,1H),3.67-3.55(m,2H),2.44(s,3H),2.03-1.75(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.39(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=5.16分鐘。
類似於揭示在實例419中的方法,使用154毫克(0.262毫莫耳,91%純度)實例477A的化合物及6.4毫升(62.6毫莫耳)原甲酸三甲酯製備95毫克(81%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),4.95(s,2H),4.08(t,2H),3.81(br.s,2H),2.83-2.67(m,2H),2.45(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.81分鐘,m/z=446.15[M+H]+。
類似於揭示在實例419中的方法,使用120毫克(0.222毫莫耳,92%純度)實例478A的化合物及5.3毫升(53.1毫莫耳)原甲酸三甲酯得到35毫克(38%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.60(br.s,1H),7.84(s,1H),4.93(s,2H),4.00(t,2H),3.81(s,2H),3.61(t,2H),3.22(s,3H),2.44(s,3H),0.88(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.52分鐘,m/z=408.17[M+H]+。
類似於揭示在實例419中的方法,使用530毫克(0.779毫莫耳,77%純度)實例479A的化合物及20毫升(186毫莫耳)原甲酸三甲酯得到124毫克(36%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.60(br.s,1H),7.84(s,1H),4.93(s,2H),4.26-4.15(m,1H),4.01(dd,1H),3.81(br.s,2H),3.76-3.65(m,2H),3.64-3.55(m,1H),2.44(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.71-1.59(m,1H),0.88(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.64分鐘,m/z=434.19[M+H]+。
將120毫克(0.277毫莫耳)外消旋性實例429的化合物溶解在7毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在14個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到54毫克(90%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.60(br.s,1H),7.83(s,1H),4.92(s,2H),4.26-4.15(m,1H),4.01(dd,1H),3.81(br.s,2H),3.76-3.65(m,2H),3.64-3.55(m,1H),2.44(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.71-1.59(m,1H),0.88(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.83分鐘。
將120毫克(0.277毫莫耳)外消旋性實例429的化合物溶解在7毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在14個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到54毫克(90%理論值)對掌異構物2(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.59(br.s,1H),7.82(s,1H),4.92(s,2H),4.25-4.15(m,1H),4.01(dd,1H),3.81(br.s,2H),3.76-3.65(m,2H),3.64-3.55(m,1H),2.44(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.72-1.60(m,1H),0.88(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.72分鐘。
類似於揭示在實例419中的方法,使用169毫克(0.306毫莫耳)實例480A的化合物及8毫升(73.1毫莫耳)原甲酸三甲酯得到88毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.62(br.s,1H),7.85(s,1H),4.98(s,2H),4.70(q,2H),4.12(t,2H),2.85-2.68(m,2H),2.46(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.83分鐘,m/z=458[M+H]+。
類似於揭示在實例419中的方法,使用180毫克(0.332毫莫耳,94%純度)實例481A的化合物及8毫升(73.1毫莫耳)原甲酸三甲酯得到87毫克(62%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.63(br.s,1H),7.85(s,1H),4.96(s,2H),4.70(q,2H),4.05(t,2H),3.63(t,2H),3.23(s,3H),2.45(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=420[M+H]+。
類似於揭示在實例419中的方法,使用400毫克(0.739毫莫耳)實例482A的化合物及20毫升(183毫莫耳)原甲酸三甲酯得到283毫克(85%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),4.95(s,2H),4.69(q,2H),4.25-4.15(m,1H),4.06(dd,1H),3.78-3.68(m,2H),3.65-3.56(m,1H),2.45(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1:72-1.61(m,1H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.76分鐘,m/z=446[M+H]+。
將261毫克(0.586毫莫耳)外消旋性實例434的化合物溶解在5毫升甲醇及10毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在15個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:3;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到86毫克(65%理論值)對掌異構物1(99.4% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),4.95(s,2H),4.70(q,2H),4.26-4.15(m,1H),4.06(dd,1H),3.78-3.68(m,2H),3.65-3.55(m,1H),2.45(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.71-1.60(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek AZ-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.28分鐘。
將261毫克(0.586毫莫耳)外消旋性實例434的化合物溶解在5毫升甲醇及10毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在15個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak AZ-H,5微米,250毫米x
20毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:3;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到110毫克(84%理論值)對掌異構物2(99.4% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),4.95(s,2H),4.70(q,2H),4.25-4.16(m,1H),4.06(dd,1H),3.77-3.68(m,2H),3.65-3.56(m,1H),2.45(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.72-1.60(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek AZ-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=5.29分鐘。
類似於揭示在實例419中的方法,使用390毫克(0.695毫莫耳)實例483A的化合物及20毫升(183毫莫耳)原甲酸三甲酯得到160毫克(48%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.61(s,1H),7.85(s,1H),5.82-5.45(m,1H),4.97(s,2H),4.18-4.00(m,2H),2.85-2.69(m,2H),2.46(s,3H),1.63(br.d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.69分鐘,m/z=472.09[M+H]+。
類似於揭示在實例419中的方法,使用405毫克(0.774毫莫耳)實例484A的化合物及20毫升(183毫莫耳)原甲酸三甲酯得到兩份標題化合物:37毫克(11%理論值,99%純度)及208毫克(55%理論值,90%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.60(br.s,1H),7.84(s,1H),5.83-5.47(m,1H),4.94(s,2H),4.09-3.93(m,2H),3.69-3.55(m,2H),3.23(s,3H),2.44(s,3H),1.63(br.d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.44分鐘,m/z=434.11[M+H]+。
類似於揭示在實例419中的方法,使用185毫克(0.343毫莫耳,97%純度)實例485A的化合物及10毫升(91.4毫莫耳)原甲酸三甲酯得到115毫克(77%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),4.96(s,2H),4.09(t,2H),4.05(t,2H),3.49(t,2H),3.23(s,3H),2.83-2.65(m,2H),2.46(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.71分鐘,m/z=434[M+H]+。
將340毫克(0.626毫莫耳)實例486A的化合物溶解在各17毫升甲醇及原甲酸三甲酯的混合物中,並在室溫加入626微升(2.51毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液。反應時間經約16小時後,加入另626微升(2.51毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液,再經2小時後,再度加入相同量。總反應時間經約24小時後,將反應混合物與水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到222毫克(79%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.61(br.s,1H),7.84(s,1H),4.96(s,2H),4.17-4.03(m,2H),4.04(dd,1H),3.76(dd,1H),3.62(sext,1H),3.21(s,3H),2.83-2.66(m,2H),2.46(s,3H),1.04(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.75分鐘,m/z=448[M+H]+。
將202毫克(0.451毫莫耳)外消旋性實例440的化合物溶解在6毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在24個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到78毫克(77%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.59(br.s,1H),7.84(s,1H),4.96(s,2H),4.13-4.05(m,2H),4.04(dd,1H),3.76(dd,1H),3.62(sext,1H),3.21(s,3H),2.82-2.67(m,2H),2.46(s,3H),1.04(d,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=6.26分鐘。
將202毫克(0.451毫莫耳)外消旋性實例440的化合物溶解在6毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在24個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到92毫克(91%理論值)對掌異構物2(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.60(br.s,1H),7.84(s,1H),4.96(s,2H),4.13-4.04(m,2H),4.04(dd,1H),3.76(dd,1H),3.62(sext,1H),3.21(s,3H),2.82-2.67(m,2H),2.46(s,3H),1.04(d,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=7.94分鐘。
將163毫克(0.12毫莫耳,31%純度)實例315A的化合物溶解在5毫升DMF中,並加入28毫克(0.18毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及33毫克(0.24毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在80℃攪拌18小時。隨後,將反應混合物溶解在30毫升醋酸乙酯中。將其用20毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及用20毫升清洗。將有機相經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到15毫克(24%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.10(s,1H),4.50(s,2H),4.11(br.t,2H),3.81(br.s,2H),3.52-3.38(m,4H),2.83-2.69(m,2H),2.40(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.29分鐘,m/z=471[M+H]+。
將117毫克(0.225毫莫耳,74%純度)實例316A的化合物溶解在5毫升DMF中,並加入52毫克(0.338毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及62毫克(0.45毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在80℃攪拌19小時。隨後,將反應混合物溶解在30毫升醋酸乙酯中。將其用20毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及用20毫升水清洗。將有機相經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到68毫克(67%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.09(s,1H),4.59(t,1H),4.52-4.44(m,3H),3.99(br.t,2H),3.81(br.s,2H),3.51-3.38(m,4H),2.40(s,3H),2.13-1.98(m,2H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=1.2分鐘,m/z=435[M+H]+。
將375毫克(0.833毫莫耳,85%純度)實例317A的化合物溶解在10毫升DMF中,並加入183毫克(1.25毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及230毫克(1.67毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在80℃攪拌4小時。隨後,將反應混合物用酸
乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併,濃縮並再用相同方法經由製備級HPLC再度純化。濃縮產物餾份並在高真空下乾燥後得到82毫克(22%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.03(br.t,2H),3.81(br.s,2H),3.63(t,2H),3.52-3.38(m,4H),3.23(s,3H),2.39(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=433[M+H]+。
將560毫克(1.16毫莫耳,85%純度)實例454A的化合物溶解在14毫升DMF中,並加入256毫克(1.75毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及322毫克(2.33毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在80℃攪拌4小時。隨後,將反應混合物用酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併,濃縮並在高真空下乾燥。得到162毫克(30%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.27-4.18(m,1H),4.02(br.dd,1H),3.82(br.s,2H),3.78-3.67(m,2H),3.66-3.58(m,1H),3.52-3.36(m,4H),2.39(s,3H),2.03-1.76(m,3H),1.71-1.64(m,1H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.86分鐘,m/z=459.22[M+H]+。
將155毫克(0.338毫莫耳)外消旋性實例446的化合物溶解在6毫升異丙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IE,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇9:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到71毫克(91%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.27-4.16(m,1H),4.02(dd,1H),3.82(br.s,2H),3.78-3.67(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.52-3.37(m,4H),2.39(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.74-1.61(m,1H),0.89(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek IE,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇9:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=9.14分鐘。
將155毫克(0.338毫莫耳)外消旋性實例446的化合物溶解在6毫升異丙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IE,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇9:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到68毫克(87%理論值)對掌異構物2(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),4.47(s,2H),4.28-4.17(m,1H),4.02(dd,1H),3.82(br.s,2H),3.79-3.67(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.53-3.36(m,4H),2.39(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.73-1.62(m,1H),0.89(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek IE,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇9:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=10.67分鐘。
將191毫克(0.418毫莫耳)實例359的立體異構物混合物溶解在11毫升乙醇及5毫升二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在
40個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IE,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇2:3;流速:15毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮後,將殘留的固體在非對掌相上經由製備級HPLC再度純化(方法8)。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到122毫克(63%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),5.08-4.95(m,1H),4.70(q,2H),4.54-4.36(m,2H),4.49(s,2H),4.26-4.07(m,2H),3.52-3.36(m,4H),2.76-2.62(m,1H),2.55-2.46(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.41(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek IE,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇2:3;流速:1毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]:Rt=7.64分鐘。
將191毫克(0.418毫莫耳)實例359的立體異構物混合物溶解在11毫升乙醇及5毫升二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在40個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IE,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇2:3;流速:15毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮後,將殘留的固體在非對掌相上經由製備級HPLC再度純化(方法8)。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到13毫克(6%理論值)對掌異構物2(96.5% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),5.07-4.96(m,1H),4.70(q,2H),4.54-4.37(m,2H),4.49(s,2H),4.27-4.10(m,2H),3.53-3.37(m,4H),2.76-2.63(m,1H),2.55-2.45(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.41(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek IE,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇2:3;流速:1毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]:Rt=8.10分鐘。
將590毫克(1.11毫莫耳,84%純度)實例455A的化合物溶解在12毫升DMF中,並加入243毫克(1.67毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及307毫克(2.22毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在80℃攪拌4小時。隨後,將反應混合物用酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併並濃縮。得到250毫克(45%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.10(s,1H),5.84-5.46(m,1H),4.51(s,2H),4.12(br.t,2H),3.55-3.38(m,4H),2.89-2.69(m,2H),2.41(s,3H),1.63(br.d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.86分鐘,m/z=497.12[M+H]+。
將295毫克(0.592毫莫耳,82%純度)實例456A的化合物溶解在10毫升DMF中,並加入130毫克(0.888毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及164毫克(1.18毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)在80℃攪拌4小時。隨後,將反應混合物用酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併並濃縮。得到67毫克(24%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),5.85-5.46(m,1H),4.48(s,2H),4.14-3.94(m,2H),3.70-3.58(m,2H),3.53-3.37(m,4H),3.24(s,3H),2.40(s,3H),1.63(br.d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.68分鐘,m/z=459.14[M+H]+。
將200毫克(0.388毫莫耳,75%純度)實例457A的化合物溶解在5毫升DMF中,並加入70毫克(0.582毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及107毫克(0.776毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在80℃攪拌21小時。隨後,將反應混合物溶解在30毫升醋酸乙酯中。將其用20毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及用20毫升水清洗。將有機相經由硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮。所得的殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到81毫克(48%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.09(s,1H),4.59(t,1H),4.51-4.44(m,3H),4.03(t,2H),3.99(br.t,2H),3.50(t,2H),3.48-3.37(m,5H),2.41(s,2H),2.14-1.99(m,2H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.98分鐘,m/z=437[M+H]+。
將650毫克(1.23毫莫耳,80%純度)實例458A的化合物溶解在12毫升DMF中,並加入270毫克(1.85毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及340毫克(2.46毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)在80℃攪拌4小時。然後將反應混合物濃縮至乾並將殘留物經由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份合併並濃縮。得到317毫克(54%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),4.50(s,2H),4.19-4.08(m,2H),4.05(dd,1H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.54-3.37(m,4H),3.21(s,3H),2.84-2.69(m,2H),2.42(s,3H),1.05(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.85分鐘,m/z=473[M+H]+。
將300毫克(0.635毫莫耳)外消旋性實例454的化合物溶解在25毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在13個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇7:3;流速:80毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到128毫克(85%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),4.50(s,2H),4.19-4.09(m,2H),4.05(dd,1H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.53-3.38(m,4H),3.21(s,3H),2.85-2.69(m,2H),2.42(s,3H),1.05(d,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇3:2;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=2.80分鐘。
將300毫克(0.635毫莫耳)外消旋性實例454的化合物溶解在25毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在13個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇7:3;流速:80毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到93毫克(62%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),4.50(s,2H),4.19-4.08(m,2H),4.05(dd,1H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.52-3.37(m,4H),3.21(s,3H),2.85-2.69(m,2H),2.42(s,3H),1.05(d,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel OZ-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇3:2;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=5.11分鐘。
將98毫克(0.218毫莫耳)外消旋性實例379的化合物溶解在6毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在12個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己
烷/乙醇3:7;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到43毫克(87%理論值)對掌異構物1(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.01(s,1H),5.13(sept,1H),5.02-4.93(m,1H),4.55(s,2H),4.47(td,1H),4.41(dt,1H),4.14-4.03(m,2H),3.53(s,3H),3.48-3.41(m,2H),3.35-3.31(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.74-2.64(m,1H),2.52-2.44(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.40(s,3H),1.39(d,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Phenomenex Cellulose,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.79分鐘。
將98毫克(0.218毫莫耳)外消旋性實例379的化合物溶解在6毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在12個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OD-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇3:7;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到37毫克(75%理論值)對掌異構物2(85.9% ee,對掌性分析級HPLC)。對於再度純化,將此物質在相同HPLC條件下進行第二次層析。此得到25克(51%理論值)對掌異構物2(99.9% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),5.13(sept,1H),4.98(dt,1H),4.55(s,2H),4.51-4.35(m,2H),4.14-4.04(m,2H),3.53(s,3H),3.49-3.40
(m,2H),3.35-3.29(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.75-2.62(m,1H),2.52-2.44(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.40(s,3H),1.39(d,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Phenomenex Cellulose,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=4.95分鐘。
將187毫克(0.403毫莫耳)外消旋性實例380的化合物溶解在8毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在16個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇2:3;流速:15毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到78毫克(83%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。仍然存在的雜質最後在非對掌相上經由製備級HPLC去除(方法8)。此得到47毫克(50%理論值)對掌異構物1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),5.14(sept,1H),4.54(s,2H),4.26-4.15(m,1H),4.02(dd,1H),3.77-3.67(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.35-3.29(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.40(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.40(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]:Rt=11.03分鐘。
將187毫克(0.403毫莫耳)外消旋性實例380的化合物溶解在8毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在16個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇2:3;流速:15毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到81毫克(86%理論值)對掌異構物2(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。仍然存在的雜質最後在非對掌相上經由製備級HPLC去除(方法8)。此得到37毫克(39%理論值)對掌異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),5.14(sept,1H),4.54(s,2H),4.26-4.15(m,1H),4.02(dd,1H),3.76-3.68(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.35-3.29(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.40(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.69-1.61(m,1H),1.40(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:50℃;偵測:220毫微米]:Rt=15.02分鐘。
將290毫克(0.552毫莫耳,80%純度)實例315A的化合物及154微升(1.10毫莫耳)三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中,並加入172毫克(1.10毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其濃縮至乾並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後得到157毫克(55%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),4.58(s,2H),4.09(t,2H),3.81(br.s,2H),3.53(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.84-2.66(m,2H),2.42(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.96分鐘,m/z=504.19[M+H]+。
將375毫克(0.833毫莫耳,85%純度)實例317A的化合物及232微升(1.67毫莫耳)三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中,並加入260毫克(1.67毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用水及飽和的氯化
鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯50:50→0:100)。濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後得到230毫克(59%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),4.56(s,2H),4.00(t,2H),3.81(s,2H),3.62(t,2H),3.53(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.40-3.33(m,2H),3.22(s,3H),2.41(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.65分鐘,m/z=466.21[M+H]+。
將560毫克(1.16毫莫耳,85%純度)實例454A的化合物及325微升(2.33毫莫耳)三乙胺溶解在20毫升二氯甲烷中,並加入363毫克(2.33毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其用醋酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含50克矽膠,環己烷/醋酸乙酯2:1)。濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後得到320毫克(55%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),4.55(s,2H),4.26-4.17(m,1H),4.03-3.97(m,1H),3.81(br.s,2H),3.75-3.64(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.53(s,3H),3.49-3.43(m,2H),3.39-3.33(m,2H),2.41(s,3H),2.02-1.75(m,3H),1.70-1.63(m,1H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.75分鐘,m/z=492.23[M+H]+。
將308毫克(0.626毫莫耳)外消旋性實例463的化合物溶解在各3毫升甲醇、第三丁基甲基醚及二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在36個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IF,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇7:3;流速:15毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮後,得到136毫克(88%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(br.s,1H),4.55(s,2H),4.26-4.16(m,1H),4.01(br.dd,1H),3.82(br.s,2H),3.75-3.64(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.54(s,3H),3.50-3.43(m,2H),3.39-3.33(m,2H),2.41(s,3H),2.02-1.75(m,3H),1.70-1.63(m,1H),0.89(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek IF,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇7:3;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=6.25分鐘。
將308毫克(0.626毫莫耳)外消旋性實例463的化合物溶解在各3毫升甲醇、第三丁基甲基醚及二氯甲烷的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在36個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IF,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇7:3;流速:15毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮後,得到136毫克(88%理論值)對掌異構物2(98.8% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.04(br.s,1H),4.55(s,2H),4.26-4.17(m,1H),4.01(br.dd,1H),3.82(br.s,2H),3.75-3.64(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.54(s,3H),3.50-3.43(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.41(s,3H),2.02-1.76(m,3H),1.70-1.63(m,1H),0.89(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiraltek IF,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇7:3;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=8.15分鐘。
將50毫克(0.102毫莫耳)實例383的立體異構物混合物溶解在2毫升乙醇及3毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在7個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:20毫升/分鐘;溫度:22℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到5毫克(10%理論值)對掌異構物1(99.5% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),5.05-4.95(m,1H),4.70(q,2H),4.57(s,2H),4.51-4.44(m,1H),4.41(dt,1H),4.23-4.09(m,2H),3.54(s,3H),3.49-3.42(m,2H),3.37-3.33(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.76-2.62(m,1H),2.51-2.44(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.42(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:22℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.99分鐘。
將50毫克(0.102毫莫耳)實例383的立體異構物混合物溶解在2毫升乙醇及3毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在7個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:20毫升/分鐘;溫度:22℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到28毫克(56%理論值)對掌異構物2(99.5% ee,對掌性分析級HPLC)。仍然存
在的雜質最後在非對掌相上經由製備級HPLC去除(方法8)。此得到20毫克(40%理論值)對掌異構物2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),5.05-4.94(m,1H),4.70(q,2H),4.57(s,2H),4.51-4.44(m,1H),4.40(dt,1H),4.24-4.09(m,2H),3.53(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.37-3.32(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.76-2.63(m,1H),2.54-2.45(m,1H,被DMSO的訊號部份遮蔽),2.42(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:22℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.81分鐘。
將175毫克(0.348毫莫耳)外消旋性實例384的化合物溶解在2毫升乙醇及2.5毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在28個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak AS-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:20毫升/分鐘;溫度:22℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮後,將殘留物與添加少量二氯甲烷的戊烷在室溫攪拌。將固體吸氣過濾並在高真空下乾燥後,得到65毫克(74%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。仍然存在的雜質最後在非對掌相上經由製備級HPLC去除(方法8)。此得到40毫克(45%理論值)對掌異構物1。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(br.s,1H),4.70(q,2H),4.57(s,2H),4.28-4.17(m,1H),4.06(dd,1H),3.77-3.66(m,2H),3.64-3.56(m,1H),
3.54(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.38-3.33(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.42(s,3H),2.04-1.76(m,3H),1.73-1.61(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AS-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:22℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.05分鐘。
將175毫克(0.348毫莫耳)外消旋性實例384的化合物溶解在2毫升乙醇及2.5毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在28個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak AS-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:20毫升/分鐘;溫度:22℃;偵測:220毫微米]。將產物餾份濃縮後,將殘留物與添加少量二氯甲烷的戊烷在室溫攪拌。將固體吸氣過濾並在高真空下乾燥後,得到54毫克(61%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),4.70(q,2H),4.56(s,2H),4.28-4.17(m,1H),4.05(dd,1H),3.77-3.65(m,2H),3.63-3.56(m,1H),3.53(s,3H),3.49-3.41(m,2H),3.37-3.33(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.42(s,3H),2.04-1.76(m,3H),1.73-1.61(m,1H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AS-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:22℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.15分鐘。
將590毫克(1.11毫莫耳,84%純度)實例455A的化合物及309微升(2.22毫莫耳)三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中,並加入346毫克(2.22毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後得到206毫克(35%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(br.s,1H),5.82-5.47(m,1H),4.59(s,2H),4.18-4.02(m,2H),3.54(s,3H),3.51-3.43(m,2H),3.39-3.33(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),2.85-2.69(m,2H),2.43(s,3H),1.63(br.d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.82分鐘,m/z=530.13[M+H]+。
將295毫克(0.592毫莫耳,82%純度)實例456A的化合物及165微升(1.18毫莫耳)三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中,並加入185毫克(1.18毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併並濃縮。將殘留物溶解在醋酸乙酯中並依序用1M氫氯酸及水清洗。再度濃縮後,將殘留物用相同方法經由製備級HPLC再度純化。濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後,得到46毫克(15%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),5.84-5.47(m,1H),4.56(s,2H),4.07-3.95(m,2H),3.67-3.58(m,2H),3.53(s,3H),3.49-3.42(m,2H),3.37-3.32(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.23(s,3H),2.41(s,3H),1.63(br.d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.54分鐘,m/z=492.15[M+H]+。
將650毫克(1.23毫莫耳,80%純度)實例458A的化合物及343微升(2.46毫莫耳)三乙胺溶解在15毫升二氯甲烷中,並加入384毫克(2.46毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯在15毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2.5天,將其濃縮至乾。將殘留物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含100克矽膠,環己烷/醋酸乙酯90:10→0:100)。將產物餾份
合併並濃縮。在高真空下乾燥後,得到260毫克(40%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.05(br.s,1H),4.58(s,2H),4.13-4.00(m,3H),3.76(dd,1H),3.69-3.58(m,1H),3.54(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.40-3.34(m,2H),3.21(s,3H),2.83-2.68(m,2H),2.43(s,3H),1.05(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.77分鐘,m/z=506[M+H]+。
將250毫克(494毫莫耳)外消旋性實例472的化合物溶解在25毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在9個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇7:3;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到97毫克(77%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),4.58(s,2H),4.16-4.00(m,3H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.53(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.41-3.33(m,2H),3.21(s,3H),2.83-2.68(m,2H),2.43(s,3H),1.05(d,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel QX,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇7:3;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=2.74分鐘。
將250毫克(494毫莫耳)外消旋性實例472的化合物溶解在25毫升甲醇中,並在對掌相上經由製備級SFC在9個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 30毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇7:3;流速:100毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到104毫克(83%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),4.58(s,2H),4.17-3.99(m,3H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.53(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.40-3.33(m,2H),3.21(s,3H),2.83-2.68(m,2H),2.43(s,3H),1.05(d,3H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel QX,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇7:3;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=5.07分鐘。
將1.27克(2.77毫莫耳,80%純度)實例225A的化合物溶解在50毫升乙醇中,並加入708微升(5.13毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌約16小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到447毫克(38%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.63(br.s,1H),4.69(s,2H),4.28-4.17(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.79-3.66(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.52-3.43(m,2H),3.33-3.30(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.43(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.65分鐘,m/z=421[M+H]+。
將440毫克(1.05毫莫耳)外消旋性實例475的化合物溶解在12毫升乙醇及15毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在36個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到142毫克(64%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),4.69(s,2H),4.28-4.17(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.78-3.67(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.51-3.44(m,2H),3.33-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.43(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.31分鐘。
將440毫克(1.05毫莫耳)外消旋性實例475的化合物溶解在12毫升乙醇及15毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在36個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到149毫克(67%理論值)對掌異構物2(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),4.69(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.03(dd,1H),3.90(q,2H),3.78-3.67(m,2H),3.65-3.56(m,1H),3.51-3.44(m,2H),3.33-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.43(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.69-1.61(m,1H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-H,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.28分鐘。
類似於揭示在實例397中的方法,使用470毫克(0.934毫莫耳,78%純度)實例309A的化合物及238微升(1.73毫莫耳)草酸二乙酯得到118毫克(27%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),5.13(sept,1H),4.70(s,2H),4.07(br.t,2H),3.54-3.43(m,2H),3.34-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.85-2.67(m,2H),2.43(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.49分鐘,m/z=491.12[M-H+HCO2H]-。
類似於揭示在實例397中的方法,使用730毫克(1.65毫莫耳,80%純度)實例310A的化合物及420微升(3.05毫莫耳)草酸二乙酯得到200毫克(29%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),5.13(sept,1H),4.68(s,2H),3.99(t,2H),3.61(t,2H),3.51-3.42(m,2H),3.33-3.28(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),3.24(s,3H),2.41(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.24分鐘,m/z=407.14[M-H]-。
類似於揭示在實例397中的方法,使用560毫克(1.18毫莫耳,80%純度)實例312A的化合物及300微升(2.18毫莫耳)草酸二乙酯得到234毫克(44%理論值)標題化合物。在此HPLC純化是在產物與乙腈在室溫攪拌後進行。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),5.14(sept,1H),4.68(d,2H),4.27-4.15(m,1H),4.02(dd,1H),3.78-3.70(m,1H),3.69-3.56(m,2H),3.52-3.41(m,2H),3.33-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.42(s,3H),2.04-1.74(m,3H),1.71-1.59(m,1H),1.40(dd,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.73分鐘,m/z=435[M+H]+。
將213毫克(0.490毫莫耳)外消旋性實例480的化合物溶解在8毫升乙醇及12毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在27個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x
20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到89毫克(83%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),5.14(sept,1H),4.68(d,2H),4.26-4.15(m,1H),4.02(dd,1H),3.78-3.70(m,1H),3.69-3.56(m,2H),3.51-3.42(m,2H),3.33-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.42(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.71-1.58(m,1H),1.40(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.63分鐘。
將213毫克(0.490毫莫耳)外消旋性實例480的化合物溶解在8毫升乙醇及12毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPLC在27個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到88毫克(82%理論值)對掌異構物2(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),5.14(sept,1H),4.68(d,2H),4.28-4.15(m,1H),4.02(dd,1H),3.79-3.70(m,1H),3.69-3.56(m,2H),3.50-3.42(m,2H),3.33-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.42(s,3H),2.04-1.75(m,3H),1.72-1.58(m,1H),1.40(dd,6H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.33分鐘。
將560毫克(1.17毫莫耳,85%純度)實例454A的化合物溶解在25毫升乙醇中,並加入297微升(2.16毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌約16小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留的固體溶解在醋酸乙酯中並依序用飽和的碳酸鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾病再度濃縮。將所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到268毫克(49%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),4.69(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.01(br.dd,1H),3.82(br.s,2H),3.77-3.68(m,2H),3.64-3.57(m,1H),3.53-3.45(m,2H),3.34-3.30(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.42(s,3H),2.02-1.76(m,3H),1.69-1.63(m,1H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.56分鐘,m/z=461.19[M-H]-。
將258毫克(0.558毫莫耳)外消旋性實例483的化合物溶解在6毫升乙腈中,並在對掌相上經由製備級HPLC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IE,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/乙腈1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到69毫克(53%理論值)對掌異構物1(98.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),5.08-4.95(m,1H),4.70(q,2H),4.54-4.36(m,2H),4.49(s,2H),4.26-4.07(m,2H),3.52-3.36(m,4H),2.76-2.62(m,1H),2.55-2.46(m,1H,被DMSO訊號大部分遮蔽),2.41(s,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IE,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/乙腈1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=13.13分鐘。
將258毫克(0.558毫莫耳)外消旋性實例483的化合物溶解在6毫升乙腈中,並在對掌相上經由製備級HPLC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IE,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁
基甲基醚/乙腈1:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到83毫克(64%理論值)對掌異構物2(91.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(br.s,1H),4.69(s,2H),4.27-4.16(m,1H),4.01(dd,1H),3.82(br.s,2H),3.78-3.68(m,2H),3.66-3.56(m,1H),3.53-3.45(m,2H),3.35-3.30(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.42(s,3H),2.03-1.74(m,3H),1.72-1.59(m,1H),0.89(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IE,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/乙腈1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=14.02分鐘。
類似於揭示在實例397中的方法,使用500毫克(1.01毫莫耳,80%純度)實例249A的化合物及259微升(1.88毫莫耳)草酸二乙酯得到151毫克(33%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),4.70(q,2H),4.70(s,2H),4.06(t,2H),3.64(t,2H),3.54-3.46(m,2H),3.34-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),3.23(s,3H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIneg):Rt=0.69分鐘,m/z=493[M-H+HCO2H]-。
類似於揭示在實例397中的方法,使用545毫克(1.04毫莫耳,80%純度)實例252A的化合物及265微升(1.92毫莫耳)草酸二乙酯得到275毫克(55%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),4.70(q,2H),4.70(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.06(dd,1H),3.80-3.70(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.54-3.44(m,2H),3.33-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.43(s,3H),2.04-1.76(m,3H),1.72-1.60(m,1H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.34分鐘,m/z=519.12[M-H+HCO2H]-。
將257毫克(0.542毫莫耳)外消旋性實例487的化合物溶解在各15毫升乙腈及甲醇的混合物中,並在對掌相上經由製備級SFC在60個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇72:28;流速:80毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到57毫克(44%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),4.70(q,2H),4.70(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.06(dd,1H),3.81-3.69(m,2H),3.66-3.57(m,1H),3.54-3.45(m,2H),3.34-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.43(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.72-1.61(m,1H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel QX,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇7:3;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=4.73分鐘。
將257毫克(0.542毫莫耳)外消旋性實例487的化合物溶解在各15毫升乙腈及甲醇的混合物中,並在對掌相上經由製備級SFC在60個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:二氧化碳/乙醇72:28;流速:80毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到73毫克(56%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),4.70(q,2H),4.70(s,2H),4.27-4.17(m,1H),4.06(dd,1H),3.81-3.68(m,2H),3.66-3.56(m,1H),3.55-3.43(m,2H),3.34-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),2.43(s,3H),2.05-1.75(m,3H),1.72-1.61(m,1H)。
對掌性分析級SFC[管柱:Daicel Chiralcel QX,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:二氧化碳/甲醇7:3;流速:3毫升/分鐘;溫度:40℃;偵測:210毫微米]:Rt=7.39分鐘。
將590毫克(1.11毫莫耳,84%純度)實例455A的化合物溶解在40毫升乙醇中,並加入283微升(2.05毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌約16小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到205毫克(36%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.63(br.s,1H),5.83-5.47(m,1H),4.72(s,2H),4.22-4.02(m,2H),3.59-3.45(m,2H),2.87-2.69(m,2H),2.44(s,3H),1.63(br.d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.63分鐘,m/z=545.09[M-H+HCO2H]-。
類似於揭示在實例397中的方法,使用295毫克(0.592毫莫耳,82%純度)實例456A的化合物及151微升(1.10毫莫耳)草酸二乙酯得到155毫克(56%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),5.84-5.45(m,1H),4.69(s,2H),4.12-3.95(m,2H),3.70-3.56(m,2H),3.55-3.43(m,2H),3.34-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),3.23(s,3H),2.42(s,3H),1.63(br.d,3H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.38分鐘,m/z=507.12[M-H+HCO2H]-。
將200毫克(0.388毫莫耳,75%純度)實例457A的化合物溶解在6.6毫升乙醇中,並加入573毫克(3.88毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌16小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物溶解在30毫升二氯甲烷並將此溶液用水及飽和的碳酸氫鈉溶液清洗。經由無水硫酸鈉乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升DMSO中並將此溶液經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物餾份結合並冷凍乾燥後得到118毫克(66%理論值)標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.64(br.s,1H),4.70(s,2H),4.59(t,1H),4.47(t,1H),4.03(t,2H),3.98(br.t,2H),3.53-3.47(m,4H),3.44(q,2H),3.33-3.29(m,2H),2.43(s,3H),2.13-1.98(m,2H),1.06(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=441[M+H]+。
850毫克(1.61毫莫耳,80%純度)實例458A的化合物溶解在55毫升乙醇中,並加入411微升(2.98毫莫耳)草酸二乙酯。將混合物在80℃攪拌約16小時。隨後,將反應溶液在旋轉蒸發器上濃縮。將所得的粗產物經由MPLC純化(Biotage Isolera,管柱含100克矽膠,二氯甲烷/甲醇20:1)。將產物餾份合併後,濃縮並在高真空下乾燥,得到475毫克(59%理論值,96%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),4.71(s,2H),4.18-3.97(m,3H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.55-3.46(m,2H),3.38-3.31(m,2H),3.31(s,3H),2.84-2.69(m,2H),2.44(s,3H),1.05(d,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.79分鐘,m/z=477[M+H]+。
將475毫克(0.997毫莫耳)外消旋性實例493的化合物溶解在10毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇3:7;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到201毫克(84%理論值)對掌異構物1(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),4.71(s,2H),4.17-4.08(m,2H),4.05(dd,1H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.54-3.46(m,2H),3.34-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),3.21(s,3H),2.83-2.70(m,2H),2.44(s,3H),1.05(d,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.24分鐘。
將475毫克(0.997毫莫耳)外消旋性實例493的化合物溶解在10毫升乙醇中,並在對掌相上經由製備級HPLC在20個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralcel OX-H,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:正更烷/乙醇3:7;流速:15毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:210毫微米]。濃縮產物餾份並將固體在高真空下乾燥後,得到198毫克(83%理論值)對掌異構物2(99.0% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.62(br.s,1H),4.71(s,2H),4.18-4.08(m,2H),4.05(dd,1H),3.76(dd,1H),3.63(sext,1H),3.56-3.46(m,2H),3.35-3.29(m,2H,幾乎全部被水的訊號遮蔽),3.21(s,3H),2.83-2.69(m,2H),2.44(s,3H),1.05(d,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak OX-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.51分鐘。
標題化合物(16毫克)是在實例121中陳述的化合物製備及純化時之副產物獲得。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):4.69(s,2H),4.59(t,1H),4.56-4.44(m,2H),3.99(t,2H),3.71(d,2H),3.54-3.47(m,2H),3.44-3.38(m,2H),2.44(s,3H),2.15-1.96(m,3H),1.08(d,6H),0.85(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt=1.14分鐘,m/z=467[M+H]+。
將100毫克(0.213毫莫耳)實例489A的化合物、3.5毫克(0.021毫莫耳)碘化鉀及26毫克(0.235毫莫耳)第三丁醇鉀在4毫升無水THF中的溶液在室溫攪拌約18小時。然後將混合物濃縮至乾。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法9)。將產物餾份濃縮並將殘留物在高真空下乾燥。
得到4毫克(4%理論值,94%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.15(br.s,1H),4.65(s,2H),4.09(t,2H),3.90(q,2H),3.87(s,2H),3.85(s,3H),2.84-2.69(m,2H),2.45(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.30分鐘,m/z=433.11[M+H]+。
在300毫克(0.588毫莫耳,80%純度)實例514A的化合物及123微升(0.881毫莫耳)三乙胺於6毫升THF的溶液中加入114毫克(0.705毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將反應混合物用酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將固體殘留物經由製備級HPLC純化(方法
8)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。152毫克(59%理論值)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),5.81-5.69及5.62-5.50(2 m,tog.1H),4.35(s,2H),4.06-3.99(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.28-3.18(m,4H),3.24(s,3H),2.38及2.37(2 s,tog.3H),1.67及1.63(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.57分鐘,m/z=435.13[M+H]+.對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AD-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/乙醇4:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.94分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-12.7°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
在300毫克(0.588毫莫耳,80%純度)實例515A的化合物及123微升(0.881毫莫耳)三乙胺於6毫升THF的溶液中加入114毫克(0.705毫莫耳)CDI,並將混合物在室溫攪拌約18小時。隨後,將反應混合物用酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將固體殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。得到125毫克(48%理論值)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.54(s,1H),5.80-5.69及5.61-5.51(2 m,tog.1H),4.35(s,2H),4.06-3.99(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.28-3.19(m,4H),3.24(s,3H),2.38及2.37(2 s,tog.3H),1.68及1.63(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.57分鐘,m/z=435.13[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AD-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/乙醇4:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.78分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=+13.5°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
在117毫克(1.36毫莫耳)咪唑啶-2-酮於3毫升DMF的溶液中加入54毫克(1.36毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),然後將混合物在60℃加熱5分鐘且隨後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在120毫克(0.339毫莫耳)實例511A的化合物於2.4毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入118微升(0.677毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及26微升(0.356毫莫耳)亞硫醯氯。經20分鐘後,在0℃逐份加入溶液1。然後將反應混合物在室溫攪拌3.5天。然後將其與水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後,將殘留物先經由MPLC預純化(Isolera,25克矽膠管柱,環己烷/醋酸乙酯1:1→二氯甲烷/甲醇10:1)。然後將含產物的餾份濃縮後,在第二次層析步驟中經由製備級HPLC進一步純化(方法8)。第三次層析操作以進一步純化後(同樣經由製備級HPLC),將含產物的餾份再度濃縮並乾燥。濃縮產物餾份並在高真空下再度乾燥後,得到27毫克(18%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),4.70(q,2H),4.05(t,2H),3.67-3.59(m,2H),3.29-3.16(m,4H),3.24(s,3H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.75分鐘,m/z=423[M+H]+。
在416毫克(4.83毫莫耳)咪唑啶-2-酮於12毫升DMF的溶液中加入193毫克(4.83毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),然後將混合物在60℃加熱5分鐘且隨後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在445毫克(1.21毫莫耳)實例512A的化合物於8毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入421微升(2.42毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及93微升(1.27毫莫耳)亞硫醯氯。經20分鐘後,在0℃逐份加入溶液1。然後將反應混合物在室溫攪拌約18小時。然後將其與水混合並用二氯甲烷萃取。將有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後,將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到117毫克(22%理論值)標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),5.81-5.69及5.61-5.51(2 m,tog.1H),4.09-3.96(m,2H),3.69-3.56(m,2H),3.28-3.18(m,4H),3.24(s,3H),2.38及2.37(2 s,tog.3H),1.67及1.63(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=437[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak ID-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/異丙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.65分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=+13.7°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
在148毫克(1.72毫莫耳)咪唑啶-2-酮於4.5毫升DMF的溶液中加入67毫克(1.72毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),然後將混合物在60℃加熱5分鐘且隨後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在158毫克(0.429毫莫耳)實例513A的化合物於2.5毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入149微升(0.858毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及33微升(0.450毫莫耳)亞硫醯氯。經20分鐘後,在0℃逐份加入溶液1。然後將反應混合物在室溫攪拌約18小時。然後將其濃縮至乾。將殘留物藉由製備級HPLC分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到52毫克(27%理論值)標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.53(s,1H),5.81-5.69及5.61-5.51(2 m,tog.1H),4.06-3.99(m,2H),3.66-3.59(m,2H),3.28-3.18(m,4H),3.24(s,3H),2.38及2.37(2 s,tog.3H),1.67及1.63(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.84分鐘,m/z=437[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak ID-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:庚烷/異丙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.55分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-12.4°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將140毫克(0.335毫莫耳)外消旋性實例416的化合物溶解在2毫升乙醇及2毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPC在26個餾份分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:20毫升/分鐘;溫度:23℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到40毫克(57%理論值)對掌異構物1(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.39(s,1H),5.31(q,1H),4.12(td,2H),3.95-3.85(m,2H),3.46-3.35(m,1H),3.27-3.08(m,3H),2.86-2.70(m,2H),2.39(s,3H),1.46(d,3H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.24分鐘。
將140毫克(0.335毫莫耳)外消旋性實例416的化合物溶解在2毫升乙醇及2毫升乙腈的混合物中,並在對掌相上經由製備級HPC在26個餾份
分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:乙醇;流速:20毫升/分鐘;溫度:23℃;偵測:210毫微米]。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到40毫克(57%理論值)對掌異構物2(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):6.39(s,1H),5.31(q,1H),4.22-4.02(m,2H),3.90(q,2H),3.45-3.35(m,1H),3.27-3.09(m,3H),2.85-2.70(m,2H),2.39(s,3H),1.46(d,3H),1.11(t,3H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:乙醇;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.52分鐘。
在79毫克(0.125毫莫耳,85%純度)實例519A的化合物於250微升水及1.4毫升甲醇混合物的溶液中加入250微升(0.125毫莫耳)0.5M氫氯酸。將反應混合物在室溫攪拌40小時,將其經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法18)。將產物餾份在高真空下濃縮並乾燥後得到25毫克(46%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.00(br.s,1H),6.46(dd,1H),6.35(dd,1H),4.81(s,2H),4.07(t,2H),3.81(br.s,2H),2.80-2.66(m,2H),2.48(s,3H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.81分鐘,m/z=443.14[M-H]-。
在93毫克(0.138毫莫耳,70%純度)實例520A的化合物於280微升水及1毫升甲醇混合物的溶液中加入275微升(0.137毫莫耳)0.5M氫氯酸。將反應混合物在室溫攪拌40小時,將其經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法18)。將產物餾份在高真空下濃縮並乾燥後得到30毫克(54%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.00(br.s,1H),6.45(dd,1H),6.34(dd,1H),4.79(s,2H),4.00(t,2H),3.81(s,2H),3.61(t,2H),3.21(s,3H),2.45(s,3H),0.88(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.57分鐘,m/z=405.16[M-H]-。
在91毫克(0.128毫莫耳,70%純度)實例521A的化合物於260微升水及940微升甲醇混合物的溶液中加入254微升(0.127毫莫耳)of 0.5M氫氯酸。將反應混合物在室溫攪拌40小時,將其經由製備級HPLC直接分離
成其成份(方法18)。將產物餾份在高真空下濃縮並乾燥後得到47毫克(83%理論值,98%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.44(dd,1H),6.34(dd,1H),4.78(s,2H),4.24-4.16(m,1H),4.00(dd,1H),3.81(br.s,2H),3.77-3.67(m,2H),3.62-3.27(m,1H),2.45(s,2H),2.01-1.77(m,3H),1.70-1.61(m,1H),0.89(s,9H)。
LC/MS(方法17,ESIneg):Rt=1.67分鐘,m/z=431.18[M-H]-。
將42毫克外消旋性實例507的化合物溶解在1毫升甲醇/二氯甲烷/第三丁基甲基醚的混合物(1:1:2)中,並在對掌相上經由製備級HPLC分離成其對掌異構物[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 20毫米;洗提液:第三丁基甲基醚/甲醇9:1;流速:15毫升/分鐘;溫度:30℃;UV偵測:235毫微米]。將各產物餾份在旋轉蒸發器上濃縮,與第三丁醇混合並冷凍乾燥。得到8毫克(12%理論值)標題化合物(對掌異構物1)及7毫克(11%理論值)對掌異構物2(參見實例509)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.44(dd,1H),6.34(dd,1H),4.78(s,2H),4.24-4.16(m,1H),4.00(dd,1H),3.81(br.s,2H),3.77-3.67(m,2H),3.62-3.27(m,1H),2.45(s,2H),2.01-1.77(m,3H),1.70-1.61(m,1H),0.89(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:第三丁醇/甲醇/醋酸85:15:0.2;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:235毫微米]:Rt=6.28分鐘。
標題化合物(7毫克)是在實例508陳述的經由製備級HPLC分離實例507的外消旋物時所得到的第二個對掌異構物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(br.s,1H),6.44(dd,1H),6.34(dd,1H),4.78(s,2H),4.24-4.16(m,1H),4.00(dd,1H),3.81(br.s,2H),3.77-3.67(m,2H),3.62-3.27(m,1H),2.45(s,2H),2.01-1.77(m,3H),1.70-1.61(m,1H),0.89(s,9H)。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak IC,5微米,250毫米x 4.6毫米;洗提液:tert-butanol/甲醇/醋酸85:15:0.2;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:235毫微米]:Rt=6.77分鐘。
將300毫克(0.588毫莫耳,80%純度)實例514A的化合物溶解在10毫升DMF中,並加入129毫克(0.881毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及162毫克(1.17毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配
備動態調整之輻射功率)中在80℃攪拌4小時。隨後,將反應混合物用酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。得到92毫克(34%理論值)對掌異構性純的標題化合物(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),5.83-5.68及5.63-5.45(2 m,tog.1H),4.48(s,2H),4.07-4.00(m,2H),3.66-3.60(m,2H),3.52-3.36(m,4H),3.24(s,3H),2.40及2.39(2 s,tog.3H),1.67及1.63(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.94分鐘,m/z=459[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AS-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=1.81分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-12.4°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將300毫克(0.588毫莫耳,80%純度)實例515A的化合物溶解在10毫升DMF中,並加入129毫克(0.881毫莫耳)N-氰基二硫代亞胺基碳酸二甲酯及162毫克(1.17毫莫耳)碳酸鉀。將混合物在微波爐(Biotage Initiator配備動態調整之輻射功率)中在80℃攪拌4小時。隨後,將反應混合物用酸乙酯稀釋並依序用飽和的碳酸鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將粗產物經由製備級HPLC純化(方
法8)。將產物餾份合併,經由蒸發而濃縮並在高真空下乾燥。得到119毫克(44%理論值)對掌異構性純的標題化合物(99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.09(s,1H),5.80-5.69及5.62-5.50(2 m,tog.1H),4.48(s,2H),4.07-4.00(m,2H),3.67-3.61(m,2H),3.52-3.36(m,4H),3.24(s,3H),2.40及2.39(2 s,tog.3H),1.68及1.63(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt=0.92分鐘,m/z=459[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralpak AS-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:30℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.18分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=+13.1°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
在212毫克(1.92毫莫耳)亞咪唑啶-2-基氰胺[Lit.:J.Zmitek et al.,Org.Prep.Proc.Int.23(6),721-728(1991)]於13毫升DMF的溶液中加入85毫克(2.14毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),然後將混合物在60℃加熱5分鐘,且隨後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在224毫克(0.713毫莫耳)實例510A的化合物於2.2毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入248微升(1.42毫莫耳)of N,N-二異丙基乙基胺及55微升(0.748毫莫耳)亞硫醯氯。經20分鐘後,將此溶液逐份添加至在0℃的溶液1中。然後將反應混合物在室溫攪拌3天。然後將其與水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後,將殘留物先經由MPLC預純化(Isolera,25克矽膠管柱,環己烷/醋
酸乙酯1:1→二氯甲烷/甲醇10:1)。將含產物的餾份濃縮後經由製備級HPLC再度純化(方法8)。再度濃縮並在高真空下乾燥後得到58毫克(19%理論值)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),5.13(sept,1H),4.00(t,2H),3.62(t,2H),3.50-3.36(m,4H),3.24(s,3H),2.39(s,3H),1.40(d,6H)。
LC/MS(方法17,ESIpos);Rt=1.52分鐘,m/z=407.18[M+H]+。
在249毫克(2.27毫莫耳)亞咪唑啶-2-基氰胺[Lit.:J.Zmitek et al.,Org.Prep.Proc.Int.23(6),721-728(1991)]於16毫升DMF的溶液中加入101毫克(2.52毫莫耳)氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液),然後將混合物在60℃加熱5分鐘,且隨後冷卻回到室溫(「溶液1」)。在另一個反應容器中,在350毫克(0.840毫莫耳)實例511A的化合物於2.4毫升二氯甲烷的溶液中,在0℃加入292微升(1.68毫莫耳)N,N-二異丙基乙基胺及64微升(0.882毫莫耳)亞硫醯氯。經20分鐘後,將此溶液逐份添加至在0℃的溶液1中。然後將反應混合物在室溫攪拌24小時。然後將其與水混合並用醋酸乙酯萃取。將有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾及濃縮後,將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥。得到62毫克(16%理論值,97%純度)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),4.70(q,2H),4.07(t,2H),3.64(t,2H),3.52-3.36(m,4H),3.24(s,3H),2.41(s,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.51分鐘,m/z=447.14[M+H]+。
將300毫克(0.588毫莫耳,80%純度)實例514A的化合物及164微升(1.18毫莫耳)三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中,並加入183毫克(1.18毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併,濃縮並經由MPLC純化(Isolera,10克SNAP KP-Sil矽膠,環己烷/醋酸乙酯10:1→0:1)。再度濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後得到67毫克(23%理論值)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.04(s,1H),5.79-5.71及5.60-5.52(2 m,tog.1H),4.56(s,2H),4.04-3.98(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.53(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.37-3.34(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.23(s,3H),2.41及2.40(2 s,tog.3H),1.67及1.63(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.48分鐘,m/z=492.15[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel IC-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=3.15分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=-10.9°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
將300毫克(0.588毫莫耳,80%純度)實例515A的化合物及164微升(1.18毫莫耳)三乙胺溶解在10毫升二氯甲烷中,並加入183毫克(1.18毫莫耳)(二氯亞甲基)胺基甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌約18小時後,將其濃縮至乾。將殘留物溶解在醋酸乙酯並依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後,將混合物過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法8)。將產物餾份合併,濃縮並經由MPLC純化(Isolera,10克SNAP KP-Sil矽膠,環己烷/醋酸乙酯10:1→0:1)。再度濃縮產物餾份並將殘留物在高真空下乾燥後得到64毫克(22%理論值)對掌異構性純的標題化合物(>99% ee,對掌性分析級HPLC)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.04(s,1H),5.79-5.70及5.60-5.52(2 m,tog.1H),4.56(s,2H),4.05-3.98(m,2H),3.65-3.59(m,2H),3.53(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.37-3.34(m,2H,被水的訊號部分遮蔽),3.23(s,3H),2.41及2.40(2 s,tog.3H),1.67及1.63(2 d,tog.3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.49分鐘,m/z=492.15[M+H]+。
對掌性分析級HPLC[管柱:Daicel Chiralcel IC-3,3微米,50毫米x 4.6毫米;洗提液:異己烷/乙醇1:1;流速:1毫升/分鐘;溫度:25℃;偵測:220毫微米]:Rt=2.93分鐘。
特定光學旋轉:[α]D 20=+9.9°.ml.dm-1.g-1(甲醇)。
在10毫克(0.023毫莫耳)實例523A的化合物於150微升乙醇的溶液中加入6微升(0.016毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。在室溫攪拌1小時後,將溫度上升至60℃。在此溫度經4小時後,另加入150微升乙醇及6微升(0.016毫莫耳)乙醇鈉在乙醇中的21%溶液。在60℃再經2小時後,使反應混合物冷卻至室溫,用少量DMSO稀釋並經由製備級HPLC直接分離成其成份(方法8)。將產物餾份濃縮並在高真空下乾燥後,得到0.5毫克(5%理論值)標題化合物。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.49(br.s,1H),4.88(s,2H),4.08(t,2H),3.90(q,2H),2.84-2.67(m,2H),2.46(s,3H),2.04(s,3H),1.11(t,3H)。
LC/MS(方法17,ESIpos):Rt=1.40分鐘,m/z=418.11[M+H]+。
本發明化合物的藥理活性可以經由從事此項技藝者已知的體外及體內研究證明。隨後的應用實例說明本發明化合物的生物作用,但本發明不受限於這些實例。
藉由用於人類腺苷受體A1、A2a、A2b及A3之再重組的細胞系進行人類腺苷A2b受體的選擇性拮抗劑之識別及根據本發明化合物的功效及選擇性之定量。這些細胞系源自倉鼠卵巢上皮細胞(Chinese Hamster Ovary,CHO-K1,American Type Culture Collection,Manassas,VA 20108,USA)。除了在A1、A2a及A2b受體用於測試功效的各重組表現的腺苷受體之外,該細胞系包含一報告基因結構,在此螢火蟲(Photinus pyralis)螢光素酶之表現是在一啟動子的控制之下,而該啟動子可經由以(非亞型選擇性)腺苷受體激動劑NECA(5'-N-乙基甲醯胺腺苷)刺激受體之細胞內信號級聯而激活[S.J.Hill,J.G.Baker,S.Rhees,Curr.Opin.Pharmacol.1,526-532(2001)]。
在A2a及A2b細胞系的情況下,此為一種具有多個cAMP-反應元件(CRE)之最小啟動子。經由NECA刺激Gs-偶合的A2b或A2a受體並形成cAMP,最終導致螢光素酶表現的CRE依賴性誘導,其是在與NECA培養3小時後使用偵測溶液在合適光度計中偵測。為了測試拮抗劑,最初在一預實驗中,在測試當天測定所涉及的導致螢光素酶表達半最大刺激之NECA濃度(EC50濃度)。經由將此EC50濃度的NECA與待測試物質聯合培養,可以測定其拮抗活性。
用於測試Gi-偶合的A1受體之細胞系包含不同的報告基因構造,其中螢火蟲螢光素酶是在NFAT(活化的T-細胞之核因子)啟動子的控制下表現。除了A1受體及NFAT報告基因之外,這種細胞系也以編碼混雜的Gα16蛋白之其他基因穩定地轉染[T.T.Amatruda,D.A.Steele,V.Z.Slepak,M.I.Simon,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88,5587-5591(1991)],獨立地或作為一融合基因。所得的測試細胞反應而刺激一般Gi-偶合的A1受體伴隨著增加細胞內鈣濃度,其導致NFAT-依賴性螢光素酶表現。在A1受體用於測試拮抗劑的實驗步驟對應於用於測試A2a及A2b細胞系之步驟。
在產生A3受體細胞系時,還進行A3受體及混雜的Gα16蛋白之共轉染,所以在此受體之刺激也導致增加細胞內鈣濃度。但是,在A3受體測試中,此鈣的增加是直接經由鈣敏性光蛋白Photina®測量[S.Bovolenta,M.Foti,S.Lohmer,S.Corazza,J.Biomol.Screen.12,694-704(2007)]。測定NECA的EC50濃度後,在加入此EC50濃度與物質預培養5-10分鐘後,在可以分散的合適光度計之測量位置測量此物質之效應。
從各工作實例的A2b受體檢測之IC50值是列在下面表1中(在部分情形中做為多個獨立個別測試並取兩個顯著數字之平均):表1
在結合研究中使用放射性配體測定測試化合物在腺苷受體之結合性質。為了此目的,從具有重組的受體表達的細胞系生產人類腺苷受體亞型之膜製劑(CHO細胞用於A1受體,HEK293細胞用於A2a、A2b及A3受體)。在實驗中使用以下放射性配體:[3H]-DPCPX細胞用於A1受體,[3H]-CGS 21680用於A2a受體,[3H]-CPX用於A2b受體且[125I]-AB-MECA用於A3受體。測試物質各是在8個不同濃度測試且每個濃度進行2個重複測試。特定放射性配體被測試化合物取代是以對照組的特異性結合之抑制百分比表示。
經由非線性迴歸分析,使用從重複測試的平均值所得的競爭曲線並根據Hill公式進行曲線擬合,測定IC50值(產生對照組特異性結合之約半最大抑制之濃度)及Hill係數(nH):Y=D+[A-D/1+(C/C50)nH](Y=特異性結合;A=曲線的左漸近線;D=曲線的右漸近線;C=物質濃度;C50=IC50;nH=上升因子)。
經由Cheng-Prusoff公式計算抑制常數(Ki):Ki=IC50/(1+L/KD)(L=放射性配體在測試中的濃度;KD=放射性配體對受體的受體親和力,用Scatchard圖冊定)。
[Literature:A1 receptor:Townsend-Nicholson,A.and Schofield,P.R.,J.Biol.Chem.269:2373-2376(1994);A2a receptor:Luthin,D.R.et al.,Mol.Pharmacol.47:307-313(1995);A2b receptor:Stehle,J.H.et al.,Mol.Endocrinol.6:384-393(1992)and Linden et al.,Mol.Pharmacol.56:705-713(1999);A3 receptor:Salvatore,C.A.et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:10365-10369(1993)and Jacobson,K.A.et al.,Neuropharmacology 36:1157-1165(1997)]。
以下表2列出從代表性工作實例的這些結合測試所測定的Ki值:
纖維母細胞用腺苷或腺苷類似物5'-N-乙基甲醯胺腺苷(NECA)之刺激導致釋放促發炎性及促纖維化細胞因子IL-6其可以經由抑制A2b受體而防止。
據此,使用測試物質處理人類成纖維細胞系LL29之融合細胞並用NECA(10微莫耳濃度)刺激。經24小時的培養時間後,將細胞上清液移除並經由ELISA測定細胞上清液中的人類IL-6(Quantikine® IL6 ELISA,R&D Systems,Minneapolis,USA)。
下面表3列出在此方法中抑制IL-6釋放在部份工作實例所得的IC50值:
大鼠之野百合碱-誘發的肺動脈高血壓是廣泛使用的肺動脈高血壓之動物模式。皮下注射後,吡咯烷類生物鹼野百合在肝臟中代謝成有毒的野百合吡咯,並在幾天內在肺循環的結果而有內皮損傷,隨後是小肺動脈重塑(膜肥厚、從頭肌型化)。單次皮下注射足以誘發大鼠在4週內顯現肺動脈高血壓[Cowan et al.,Nature Med.6,698-702(2000)]。
雄性Sprague-Dawley大鼠用於該模式。在第0天,動物接受皮下注射60毫克野百合鹼/公斤。在最早的野百合鹼注射後14天開始用測試物質處理動物(經由管飼法、經由添加到飼料或飲用水中、使用滲透性微型泵、經由皮下或腹膜內注射或經由吸入)並持續至少14天。在研究結束時,將動物進行血液動力學檢查。對於血流動力學測量,將大鼠先用戊巴比妥(60毫克/公斤)麻醉。然後將動物進行氣管切開及人工通氣(頻率:60次呼吸/分鐘;吸氣對呼氣比:50:50;正呼氣末壓力:1公分H2O;潮氣量:10毫升/公斤體重;FIO2:0.5)。經由吸入異氟醚麻醉劑維持麻醉。使用米勒微尖導管在左頸動脈測定全身血壓。將聚乙烯導管經由右頸靜脈推進到右心室以測定右心室壓力。血流動力學測量後,切除心臟,測定包括室間隔的右心室對左心室比例並將組織深度冷凍用於表達分析。同樣將肺移除,將左半肺固定在福爾馬林中用於組織病理學檢查且將右半肺深度冷凍用於表達分析。另外,取得血漿樣品以測定生物指標(例如proBNP)及血漿物質濃度。
大鼠之SU5416/缺氧-誘發的肺動脈高血壓是廣泛使用的肺動脈高血壓之動物模式。經由注射VEGF受體拮抗劑SU5416結合缺氧,可以提高減少氧含量的效果,導致叢狀病變形式之內皮變化。單次皮下注射,一般是20毫克/公斤,結合缺氧,即經由血管收縮增加血管剪切力,足以誘發嚴重的肺動脈高血壓[Oka et al.,Circ.Res.100,923-929(2007)]。
雄性Sprague-Dawley大鼠或Dahl-Salz大鼠用於該模式。在第0天,動物接受皮下注射SU5416並飼養在受控制的低氧氣氛(10%氧氣)中。相應的對照組大鼠接受媒劑的注射並飼養在正常含氧量條件下。至少14天的慢性缺氧後至少28天的正常含氧量導致發展肺動脈高血壓其可以同時在
功能和形態上證實。在最早的SU5416注射後14天及開始將動物飼養在受控制的低氧氣氛時用測試物質處理動物(經由管飼法、經由添加到飼料或飲用水中、使用滲透性微型泵、經由皮下或腹膜內注射或經由吸入)並持續至少14-28天。
在研究結束時,將動物進行血液動力學檢查。對於血流動力學測量,將大鼠先用戊巴比妥(60毫克/公斤)麻醉。然後將動物進行氣管切開及人工通氣(頻率:60次呼吸/分鐘;吸氣對呼氣比:50:50;正呼氣末壓力:1公分H2O;潮氣量:10毫升/公斤體重;FIO2:0.5)。經由吸入異氟醚麻醉劑維持麻醉。使用米勒微尖導管在左頸動脈測定全身血壓。將聚乙烯導管經由右頸靜脈推進到右心室以測定右心室壓力。血流動力學測量後,切除心臟,測定包括室間隔的右心室對左心室比例並將組織深度冷凍用於表達分析。同樣將肺移除,將左半肺固定在福爾馬林中用於組織病理學檢查且將右半肺深度冷凍用於表達分析。另外,取得血漿樣品以測定生物指標(例如proBNP)及血漿物質濃度。
在小鼠或大鼠中的博萊黴素-誘發的肺纖維化是廣泛使用的肺纖維化之動物模式。博萊黴素是一種糖肽抗生素並在腫瘤學中用於治療睾丸腫瘤及何傑金氏-與非何傑金氏-腫瘤。其經由腎臟排除,具有約3小時的半衰期且作為細胞生長抑製劑,影響不同階段的分裂週期[Lazo et al.,Cancer Chemother.15,44-50(1994)]。其抗腫瘤效果是基於對DNA的氧化損傷作用[Hay et al.,Arch.65,81-94(1991)]。暴露於博萊黴素時,肺組織是在一特定的風險,因為其僅含有少量的半胱胺酸水解酶,其在其他組織中,導致博萊黴素的失活。投藥博萊黴素後,動物罹患急性呼吸窘迫徵候群(ARDS),且後續發展成肺纖維化。
博萊黴素的投藥可以經由單一或重複氣管內、吸入、靜脈內或腹腔內給藥。在第一次博萊黴素投藥當天或治療3-14天後開始用測試物質處理動物(經由管飼法、經由添加到飼料或飲用水中、使用滲透性微型泵、經由皮下或腹膜內注射或經由吸入)並持續2-6週。在研究結束時,進行肺功能測
量、支氣管肺泡灌洗以測定細胞含量及促發炎性與促纖維化標記物及肺纖維化組織學評估。
在小鼠或大鼠中的DQ12石英-誘發的肺纖維化是廣泛使用的肺纖維化之動物模式[Shimbori et al.,Exp.Lung Res.36,292-301(2010)]。DQ12石英由於破裂或研磨而是高活性的石英。在小鼠或大鼠中,氣管內或吸入給藥DQ12石英導致肺泡蛋白沉積症接著間質性肺纖維化。該動物接受單一或重複氣管內或吸入性滴注DQ12石英。第一次矽酸鹽滴注當天或治療3-14天後開始用測試物質處理動物(經由管飼法、經由添加到飼料或飲用水中、使用滲透性微型泵、經由皮下或腹膜內注射或經由吸入)並持續3-20週。在研究結束時,進行肺功能測量、支氣管肺泡灌洗以測定細胞含量及促發炎性與促纖維化標記物及肺纖維化組織學評估。
在小鼠或大鼠中,氣管內給藥DQ12石英或異硫氰酸螢光素(FITC)導致肺發炎[Shimbori et al.,Exp.Lung Res.36,292-301(2010)]。在滴注DQ12石英或FITC當天或一天後,用測試物質處理動物歷經24小時最多達7天(經由管飼法、經由添加到飼料或飲用水中、使用滲透性微型泵、經由皮下或腹膜內注射或經由吸入)。在實驗結束時,進行支氣管肺泡灌洗以測定細胞含量及促發炎性與促纖維化標記物。
卵白蛋白-誘發的過敏性呼吸途徑的發炎及高反應性之動物模式是廣泛使用的支氣管氣喘之動物模式[Rückert et al.,J.Immunol.174,5507-5515(2005)]。在第0、14及21天經由腹膜內注射卵清蛋白過敏原結合佐劑將小鼠致敏化;陰性對照組接受腹膜內注射NaCl結合佐劑。在第28及29天,動物接受氣管內滴注卵白蛋白。
在第30天,在用逐步增加支氣管收縮劑例如乙醯甲膽鹼或腺苷單磷酸鹽濃度之吸入性刺激的形式下進行高反應性測試。首先,將動物經由注射麻醉劑而麻醉,然後經口氣管地氣管插管或氣管切開並經由導管連接至一肺功能系統。首先,肺功能是經由刺激前的體積描記法測量(包括參數例
如潮氣量、呼吸頻率、動態順應性及肺阻力)。然後用逐步增加支氣管收縮劑濃度之吸入性刺激測量肺功能。隨後,進行支氣管肺泡灌洗以測定細胞含量及促發炎性標記。
在小鼠、大鼠或倉鼠中,彈性蛋白酶-誘發的肺氣腫是廣泛使用的肺氣腫之動物模式[Sawada et al.,Exp.Lung Res.33,277-288(2007)]。動物經口氣管滴注地接受豬胰彈性蛋白酶。在滴注豬胰彈性蛋白酶的當天開始處理動物並延續3週。在研究結束時,進行肺泡形態測量。
在麻醉籠、插管、連接到通風泵並用2%的異氟烷/N2O/O2的通風下,用5%的異氟烷麻醉小鼠或大鼠。經由加熱墊將體溫維持在37-38℃。給藥Temgesic®作為止痛藥。在第三及第四肋之間橫向打開胸部,並露出心臟。在剛低於其起源下方(左心房下面)用阻塞線將左心室的冠狀動脈(LAD)永久結紮。再次關閉胸腔,將肌肉層及表皮縫合。從手術當天或多達一週後,用測試化合物處理動物歷經4-8週(經由管飼法、經由添加到飼料或飲用水中、使用滲透性微型泵、經由皮下或腹膜內注射或經由吸入)。包括的另一對照組是一假手術組其中只有進行手術過程但是沒有LAD閉塞。
在實驗結束時,將動物再度麻醉[1.5%異氟烷(小鼠),2%異氟烷(大鼠)/N2O/空氣],並經由頸動脈到左心室引入一壓力導管。其中測量心跳、左心室壓力(LVP)、左心室端舒張壓(LVEDP)、收縮(dp/dt)及鬆弛率(tau)並藉由Powerlab系統(AD Instruments,ADI-PWLB-4SP)及Chart5軟體(SN 425-0586)分析。然後取得血液樣本以測定該物質與血漿生物標記的血液濃度,並且將動物犧牲。取出心臟(心臟室、左心室加室間隔、右心室)、肝臟、肺臟及腎臟並秤重。
在免疫功能正常的小鼠之同基因腫瘤模式及在免疫抑制的小鼠之異種腫瘤模式是用於物質評估。為了這個目的,腫瘤細胞是在體外培養並皮下或原位植入。腫瘤建立後或起始於腫瘤接種的當天,將動物經由口服、皮下、腹膜內或靜脈內治療而處理。試驗物質的功效是在單一治療或在與其
它活性藥物物質聯合治療中進行分析。在實驗期間,每天檢查動物的健康狀態並根據動物保護規定進行處理。使用滑規測量腫瘤區域(長度L,寬度B=較短的尺寸)。經由公式(L x B2)/2計算腫瘤體積。在研究結束時測定腫瘤生長之抑制作為腫瘤區域或腫瘤重量之T/C比例及作為TGI值(腫瘤生長抑制,經由公式[1-(T/C)] x 100計算)(T=在處理群組之腫瘤大小;C=在未處理的對照組之腫瘤大小)。
在免疫功能正常的小鼠之同基因腫瘤模式及在免疫抑制的小鼠之異種腫瘤模式是用於物質評估。為了這個目的,腫瘤細胞是在體外培養並注射至測試動物之尾靜脈。,將動物經由口服、皮下、腹膜內或靜脈內治療而處理。試驗物質的功效是在單一治療或在與其它活性藥物物質聯合治療中進行分析。在實驗期間,每天檢查動物的健康狀態並根據動物保護規定進行處理。實驗結束後,顯微鏡檢查測試動物的肺關於形成的腫瘤集落數。
本發明化合物可以轉化為藥物製劑如下:
100毫克本發明化合物、50毫克乳糖(單水合物)、50毫克玉米澱粉(天然)、10毫克聚乙烯基吡咯烷酮(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,Germany)及2毫克硬脂酸鎂。
錠劑重量212毫克。直徑8毫米,曲率半徑12毫米。
將本發明化合物、乳糖及澱粉之混合物用PVP在水中的5%溶液(w/w)造粒。將顆粒乾燥,然後與硬脂酸鎂混合5分鐘。將此混合物在常規壓片機(參見上述用於錠劑的形式)壓縮。用於壓縮的參考值是15千牛頓壓力。
1000毫克本發明化合物、1000毫克乙醇(96%)、400毫克Rhodigel®(黃原膠從FMC,Pennsylvania,USA)及99克水。
10毫升口服懸浮液相當於100毫克本發明化合物之單一劑量。
將Rhodigel懸浮在乙醇中;將本發明化合物添加至懸浮液中。加入水並攪拌。在Rhodigel完成膨脹前將混合物攪拌約6小時。
500毫克本發明化合物、2.5克聚山梨酯及97克聚乙二醇400。20克口服溶液相當於100毫克本發明化合物之單一劑量。
將本發明化合物在攪拌下懸浮在聚乙二醇及聚山梨酯之混合物中。持續攪拌操作直到本發明化合物完全溶解。
將本發明化合物在濃度低於飽和溶解度下溶解在生理學上可接受的溶劑(例如等滲鹽溶液、葡萄糖溶液%及/或PEG 400溶液30%)中。將溶液進行無菌過濾,並分裝到無菌並且無熱原的注射容器中。
Claims (12)
- 一種式(I)之化合物,
- 根據請求項1之式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
- 根據請求項1或2之式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
- 根據請求項1、2或3之式(I)化合物,其中該環A是一個下式的氮雜雜環
- 根據請求項1至4中任一項定義之化合物,其用於治療及/或預防疾病。
- 根據請求項1至4中任一項定義之化合物,其用於治療及/或預防特發性肺纖維化、肺動脈高血壓、閉塞性細支氣管炎徵候群、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、囊性纖維化、心肌梗塞、心臟衰竭、鐮狀細胞性貧血及癌症之方法中。
- 一種根據請求項1至4中任一項定義之化合物於製造藥劑之用途,該藥劑係用於治療及/或預防特發性肺纖維化、肺動脈高血壓、閉塞性細支氣管炎徵候群、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、囊性纖維化、心肌梗塞、心臟衰竭、鐮狀細胞性貧血及癌症。
- 一種藥劑,其含有根據請求項1至4中任一項定義之化合物並結合一或多種惰性、無毒、藥學上可接受的賦形劑。
- 一種藥劑,其含有根據請求項1至4中任一項定義之化合物並結合一或多種選自包括PDE 5抑制劑、sGC活化劑、sGC刺激劑、前列腺素類似物、IP受體激動劑、內皮素拮抗劑、抗纖維化劑、抗發炎劑、免疫調節劑、免疫抑制劑及/或細胞毒性劑及/或抑制信號轉導級聯的化合物之其他活性成份。
- 根據請求項8或9項之藥劑,其用於治療及/或預防特發性肺纖維化、肺動脈高血壓、閉塞性細支氣管炎徵候群、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、囊性纖維化、心肌梗塞、心臟衰竭、鐮狀細胞性貧血及癌症。
- 一種在人類及動物中用於治療及/或預防特發性肺纖維化、肺動脈高血壓、閉塞性細支氣管炎徵候群、慢性阻塞性肺疾病、氣喘、囊性纖維化、心肌梗塞、心臟衰竭、鐮狀細胞性貧血及癌症之方法,其係經由投予有效量之至少一種根據請求項1至4中任一項定義之化合物、或根據請求項8至10中任一項定義之藥劑。
- 一種式(I-A)之化合物,
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