KR20190053242A - N3-시클릭 치환된 티에노우라실 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한, 위치 3에서 시클릭 치환된 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 ("티에노우라실")-유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독의 또는 조합된 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 폐 및 심혈관 장애 및 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
Description
본 출원은 3 위치에서 시클릭 치환기를 갖는 신규한 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 ("티에노우라실") 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독의 또는 조합된 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 폐 및 심혈관 장애 및 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
내인성 퓨린 뉴클레오시드 아데노신은 편재적으로 형성되고, 중요한 신호 분자로서, 다수의 생리학적 및 병리생리학적 과정을 조정한다. 그의 대부분은 아데닌 뉴클레오티드의 세포내 및 세포외 분해 동안 형성되고, 보다 더 적은 양이 S-아데노실 호모시스테인의 세포내 가수분해 동안 형성된다. 생리학적 조건 하에, 세포외 아데노신은 아데노신 키나제에 의해 아데노신 모노포스페이트 (AMP)로 재인산화될 수 있거나 또는 아데노신 데아미나제에 의해 이노신으로 재배열될 수 있다. 세포외 농도는 30 내지 300 nM이다. 예를 들어, 염증 반응에서 및 산화성 스트레스 동안 저산소증에 의해 유발된 조직 손상의 결과로서, 아데노신의 증가된 형성 및 축적이 존재하여, 세포외 농도가 15 μM까지 증가할 수 있다.
아데노신의 생물학적 작용은 형질 막에 위치한 G-단백질-커플링된 수용체를 통해 매개된다. 현재, 4종의 아데노신 수용체 하위유형이 입증된 바 있다: A1 아데노신 수용체 (A1R), A2a 아데노신 수용체 (A2aR), A2b 아데노신 수용체 (A2bR) 및 A3 아데노신 수용체 (A3R). 상기 언급된 아데노신 수용체 중으로부터, A2b 수용체는 아데노신에 대한 가장 약한 친화도를 갖는다. 이러한 이유로, 다른 아데노신 수용체와 대조적으로, 이는 통상의 생리학적 조건 하에 활성화되지 않는다. A1 및 A3 수용체는 아데닐레이트 시클라제를 억제하는 Gi 단백질에 커플링되는 한편, A2a 및 A2b 수용체는, Gs 단백질을 통해, 아데닐레이트 시클라제를 자극하여, 따라서 cAMP의 세포내 증가를 유발한다. Gq 단백질을 통해, A1, A3 및 A2b 수용체 둘 다는 막-결합된 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트를 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트 및 디아실글리세롤로 절단하는 포스포리파제 C를 활성화시킨다. 이는 또한 세포내 칼슘 농도의 증가 및 추가의 표적 단백질 예컨대 단백질 키나제 C 및 MAP 키나제의 활성화를 발생시킨다.
A2b 수용체는 폐 상피 및 평활근 세포, 혈관 내피 및 평활근 세포, 섬유모세포 및 또한 염증 세포 상에서 발현된다. 세포 표면에서의 A2b 수용체의 발현은 동적 과정이고, 예를 들어, 저산소증, 염증성 인자 및 자유 라디칼에 의해 크게 증진된다. 아데노신-활성화된 A2b 수용체는 염증유발 및 섬유화유발 시토카인 예컨대, 예를 들어, IL-6, IL-4 및 IL-8의 형성 및 방출을 유발한다. 연구는 A2b 수용체가 폐 장애의 만성 단계에서 조직 재형성 동안 중요한 역할을 하고, 특히 근섬유모세포에서의 섬유모세포의 분화를 촉진하여, 콜라겐의 증진된 합성 및 침착을 유발하는 것으로 제시된 바 있다.
특발성 폐 섬유증, COPD 및 COPD와 연관된 폐고혈압을 앓고 있는 환자 [Zhou et al., PLoS One 5, e9224 (2010); Selmann et al., PLoS One 2, e482 (2007)] 및 섬유-증식성 폐 장애의 다양한 동물 모델 [Karmouty-Quintana et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 49 (6), 1038-1047 (2013); Karmouty-Quintana et al., FASEB J. 26, 2546-2557 (2012); Sun et al., J. Clin. Invest. 116, 2173-2182 (2006)]의 폐 조직 샘플에서, A2b 수용체의 증가된 발현을 검출하는 것이 가능하였다. 마우스에서의 블레오마이신-유발 폐 섬유증 및 폐고혈압의 동물 모델에서, A2b 수용체의 유전적 녹-아웃은 폐 섬유증 및 폐 혈관 재형성의 진행과 결과적인 폐고혈압의 억제 둘 다를 유발하였다 [Karmouty-Quintana et al., Faseb J. 26, 2546-2557 (2012)]. 특히, A2b 수용체에 의해 조정되는, 혈관 세포로부터의 엔도텔린-1 (ET-1) 및 인터류킨-6 (IL-6)의 방출은, 폐 섬유증과 연관된 폐고혈압의 발생 동안 역할을 한다. 아데노신 유사체인 5'-(N-에틸카르복스아미도)아데노신 (NECA)에 의한 인간 폐동맥 내피 및 평활근 세포의 자극은 ET-1 및 IL-6의 방출을 유발하며, 이는 A2b 수용체 억제에 의해 방지될 수 있다 [Karmouty-Quintana et al., Faseb J. 26, 2546-2557 (2012)]. 상승된 엔도텔린-1- 및 IL-6 농도가 폐고혈압을 앓고 있는 환자의 폐 조직 및 혈청에서 발견되었다 [Giaid et al., N. Engl. J. Med. 329, 1967-1968 (1993); Steiner et al., Circ. Res. 104, 236-244 (2009)]. 게다가, 특히 IL-6 및 다른 섬유화유발 매개체의 A2b 수용체-매개 방출 및 폐 내의 근섬유모세포에서의 섬유모세포의 분화의 자극이 섬유증의 유도를 초래하는 것으로 가정된다. NECA에 의한 인간 섬유모세포의 자극은 저산소증에 의해 증가되고, IL-6의 방출을 발생시키며, 이는 A2b 수용체를 억제함으로써 방지될 수 있다. 특발성 폐 섬유증을 앓고 있는 환자에서 및 폐 섬유증의 동물 모델에서 증가된 IL-6 발현을 입증하는 것이 가능하였다 [Zhong et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 32, 2-8 (2005); Cavarra et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 287, L1186-L1192 (2004)].
A2b 수용체는 또한 심근경색 후의 조직 재형성에서 중요한 역할을 한다. 마우스에서의 관상 동맥의 영구 결찰의 동물 모델에서, A2b 수용체의 억제는 심장 조직에서의 염증 세포 및 혈장에서의 시토카인 및 부착 분자의 침습 및 카스파제-1 활성의 감소 및 수축기 및 확장기 심장 기능의 개선을 유발하였다 [Toldo et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 343, 587-595 (2012)].
종양 및 주위 조직에서, 국부 아데노신 농도는 저산소증의 발생의 결과로서, 괴사 과정의 결과 또는 종양 세포에서의 유전적 및 후성적 변화로 인한 그 외의 결과로서 빈번하게 매우 상승되며, 이는 아데노신의 상승된 세포외 생산과 동시에 아데노신의 감소된 분해 및 감소된 세포 흡수로 이어진다 [J. Blay et al., Cancer Res. 57 (13), 2602-2605 (1997); G. Schulte, B. B. Fredholm, Cell Signal. 15 (9), 813-827 (2003)]. 이는 종양 세포, 종양-연관 세포 및 종양을 둘러싼 조직 내 세포에서 상기 기재된 아데노신 수용체의 활성화로 이어진다. 결과로서 개시되는 신호전달 사슬은 다양한 종류의 과정을 촉발하며, 그 중 대부분은 종양 성장 및 유기체 내 다른 부위로의 그의 확산을 촉진한다. 이러한 이유로 인해, 아데노신 신호전달 경로의 억제는 암의 치료를 위한 가치있는 전략인 것으로 여겨진다. 예를 들어, A2b 수용체 길항제 MRS1754를 사용한 A2b 수용체-매개 아데노신 신호전달 경로의 억제는 결장암 세포주의 감소된 성장으로 이어진다 [D.-F. Ma et al., Hum. Pathol. 41 (11), 1550-1557 (2010)]. A2b 수용체 길항제 PSB603은 여러 전립선암 세포주의 성장을 감소시킨다 [Q. Wei et al., Purinergic Signal. 9 (2), 271-280 (2013)].
종양 전이에 대한 아데노신의 영향은 종양 세포의 증식에 대한 직접적인 영향보다 더 큰 것으로 보인다. 이는 특히 A2b 수용체-매개 아데노신 신호전달 사슬을 수반하며, A2b 수용체 길항제를 사용한 유전적 및 약리학적 둘 다의 A2b 수용체의 차단은 시험관내 종양 세포의 감소된 이동 및 동물 모델에서 전이의 감소된 형성으로 이어진다 [J. Stagg et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107 (4), 1547-1552 (2010); C. J. Desmet et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110 (13), 5139-5144 (2013); E. Ntantie et al., Sci. Signal. 6 (277), ra39 (2013)].
아데노신은 또한 종양-연관 혈관 내피에 영향을 미친다: A2b 수용체-매개 아데노신 신호전달 사슬은 다양한 인간 종양 세포주로부터, 그러나 또한 종양-연관 면역 세포로부터의 혈관신생촉진 인자의 방출로 이어지고, 따라서 신생혈관화를 자극하며, 이는 종양 성장을 촉진한다 [S. Ryzhov et al., Neoplasia 10 (9), 987-995 (2008); S. Merighi et al., Mol. Pharmacol. 72 (2), 395-406 (2007); S. Merighi et al., Neoplasia 11 (10), 1064-1073 (2009)].
종양 발생, 종양 성장 및 전이의 억제에 있어서 면역계의 중요성에 대한 이해가 점차 높아지고 있다. 이러한 문맥에서 아데노신이 면역 반응을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다 [S. Gessi et al., Biochim. Biophys. Acta Biomembranes 1808 (5), 1400-1412 (2011); J. Stagg et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107 (4), 1547-1552 (2010); D. Jin et al., Cancer Res. 70 (6), 2245-2255 (2010); S. F. M. Haeusler et al., Cancer Immunol. Immunother. 60 (10), 1405-1418 (2011); J. Spychala, Pharmacol. Ther. 87 (2-3), 161-173 (2000)]. A2b 수용체 길항제 PSB603을 사용한 A2b 수용체-매개 아데노신 신호전달 경로의 억제는, 대조적으로, 흑색종 동물 모델에서 종양 성장 및 전이의 감소로 이어지며, 이는 종양-유발 면역계의 억제에 대한 억제에 기인한다 [W. Kaji et al., J. Toxicol. Sci. 39 (2), 191-198 (2014)]. 이러한 개선은, A2b 수용체 길항제의 존재 하에 전체 면역 세포 침윤물 내에서 면역 반응을 감소시키는 조절 T 세포의 비율의 감소에 의한 것이다. 동시에, 세포독성 CD8+ T 세포 및 CD4+ T 헬퍼 세포의 집단이 증가된다. 게다가, 면역계 내 또 다른 세포에 대한 아데노신의 면역억제 효과가 기재된 바 있으며 (M1 및 M2 대식세포, 수지상 세포, 골수 억제 세포), 그 중 일부는 A2b 수용체에 의해 매개된다 [B. Csoka et al., FASEB J. 26 (1), 376-386 (2012); S. V. Novitskiy et al., Blood 112 (5), 1822-1831 (2008); M. Yang et al., Immunol. Cell Biol. 88 (2), 165-171 (2010); S. Ryzhov et al., J. Immunol. 187 (11), 6120-6129 (2011)]. 방광 종양 및 유방 종양의 동물 모델에서, A2b 수용체 길항제 ATL801은 종양 성장의 저속화 및 전이의 뚜렷한 감소를 유발한다 [C. Cekic et al., J. Immunol. 188 (1), 198-205 (2012)]. 이들 효과는 ATL801-유발에 의한 종양 항원-제시 수지상 세포 수에서의 증가 및 인터페론 γ 수준에서의 유의한 증가 및 결과로서 케모카인 CXCL10의 상승된 농도를 동반하며, 이는 또한 CXCR3+ T 세포의 활성화 및 궁극적으로 종양 성장 및 전이에 대해 개선된 면역 방어로 이어진다.
따라서 A2b 수용체가 병인 및/또는 진행이 염증성 이벤트 및/또는 증식성 및 섬유-증식성 조직 및 혈관 재형성과 연관되어 있는 많은 장애, 손상 및 병리학적 변화에서 중요한 역할을 하는 것으로 가정된다. 이들은 특히 폐, 심혈관계 또는 신장의 장애 및/또는 그에 대한 손상일 수 있거나, 또는 장애는 혈액 장애, 신생물성 질환 또는 또 다른 염증성 장애일 수 있다.
이러한 문맥에서 언급될 수 있는 폐의 장애 및 그에 대한 손상은 특히 특발성 폐 섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS), 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식 및 낭성 섬유증이다. A2b 수용체가 수반되는 심혈관계의 장애 및 그에 대한 손상은, 예를 들어 심근경색 후의 심부전과 연관되는 조직 변화이다. 신장애는, 예를 들어, 신기능부전 및 신부전이다. 혈액 장애의 예는 겸상 적혈구 빈혈이다. 신생물 사건 과정에서 조직 분해 및 재형성의 예는 건강한 조직으로의 암 세포의 침습 (전이의 형성) 및 신생혈관화 (신혈관신생)이다. A2b 수용체가 수반되는 또 다른 염증성 질환은, 예를 들어, 다발성 경화증이다.
폐의 특발성 섬유증 또는 특발성 폐 섬유증 (IPF)은, 치료 없이 두면 진단 후 평균 2.5 내지 3.5년 내에 사망을 유발하는 진행성 폐 질환이다. 진단의 시점에서, 환자는 통상적으로 60세 초과이며, 남성이 여성보다 다소 더 빈번하게 이환된다. IPF의 발병은 잠행성이고, 숨가쁨 및 마른 간지러운 기침의 증가를 특징으로 한다. IPF는 특발성 간질성 폐렴 (IIP)의 군, 즉 임상적, 영상화 및 미세 조직 기준을 사용하여 특징화될 수 있는 다양한 중증도의 염증 및 섬유증을 특징으로 하는 폐 장애의 이종 군 중 하나이다. 이러한 군 내에서, 특발성 폐 섬유증은 그의 빈도 및 공격성 진행으로 인해 특히 중요하다 [Ley et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 183, 431-440 (2011)]. IPF는 산발성 또는 유전성으로 발생할 수 있다. 아직, 원인은 알려지지 않고 있다. 그러나, 최근 수년간 폐포 상피의 만성 손상이 섬유화유발 시토카인/매개체의 방출에 이어서, 증가된 섬유모세포 증식 및 증가된 콜라겐 섬유 형성을 발생시켜, 반점형 섬유증 및 폐의 전형적인 벌집형 구조를 유발한다는 많은 지표가 있어 왔다 [Strieter et al.,Chest 136, 1364-1370 (2009)]. 섬유화의 임상 후유증은 폐 조직의 탄성의 감소, 감소된 확산능 및 중증 저산소증의 발생이다. 폐 기능과 관련하여, 강제 폐활량 (FVC) 및 확산능 (DLCO)의 상응하는 악화가 검출될 수 있다. IPF의 필수적 및 예후적으로 중요한 동반이환은 급성 악화 및 폐고혈압이다 [Beck et al., Pneumologe 10, 105-111 (2013)]. 간질성 폐 장애에서의 폐고혈압의 유병률은 10-40%이다 [Lettieri et al., Chest 129, 746-752 (2006); Behr et al., Eur. Respir. J. 31, 1357-1367 (2008)]. 현재, 폐 이식을 제외하고는 IPF에 대한 어떠한 치유적 치료도 존재하지 않는다.
폐고혈압 (PH)은, 치료하지 않고 두면, 진단 후 평균 2.8년 내에 사망을 유발하는 진행성 폐 질환이다. 정의에 따르면, 만성 폐고혈압의 경우에 평균 폐동맥압 (mPAP)은 휴식 시 > 25 mmHg이거나 또는 운동 하에 > 30 mmHg (정상 값 < 20 mmHg)이다. 폐고혈압의 병리생리상태는 폐 혈관의 혈관수축 및 재형성을 특징으로 한다. 만성 PH에서, 주로 비근육화 폐 혈관의 신생근육화가 존재하며, 이미 근육화된 혈관의 혈관 근조직의 원주가 증가한다. 이러한 폐 순환의 증가하는 폐쇄는 우심장에 대해 진행성 스트레스를 발생시켜, 우심장으로부터의 박출량을 감소시키고, 결국 우심부전을 초래한다 [M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S]. 특발성 (또는 원발성) 폐동맥 고혈압 (IPAH)은 매우 드문 장애인 한편, 속발성 폐고혈압 (비-PAH PH, NPAHPH)은 매우 통상적이고, 후자는 현재 관상동맥 심장 질환 및 전신 고혈압 다음으로 심혈관 장애의 세 번째로 가장 흔한 군인 것으로 여겨진다 [Naeije, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, p. 3]. 2008년 이후, 폐고혈압은 각각의 병인에 따른 다양한 하위-군으로의 다나 포인트(Dana Point) 분류에 따라 분류된다 [D. Montana and G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, pp. 197-206].
PH의 요법에서의 모든 진보에도 불구하고, 이 심각한 장애의 치유의 어떠한 가망도 아직 존재하지 않는다. 시중에서 입수가능한 표준 요법 (예를 들어 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제)은 삶의 질, 운동 내성 및 환자의 예후를 개선시킬 수 있다. 이들은 전신으로 투여되는 치료 성분이고, 혈관 긴장도를 조정함으로써 주로 혈류역학적으로 작용한다. 이들 의약의 적용성은 부작용 (그 중 일부는 심각한 것임) 및/또는 복잡한 투여 형태로 인해 제한된다. 환자의 임상적 상황을 구체적 단독요법에 의해 개선 또는 안정화시킬 수 있는 기간은 제한된다 (예를 들어 내성의 발생으로 인함). 결국 요법을 증량하고, 따라서 다수의 의약이 공동으로 주어져야 하는 조합 요법이 적용된다. 현재, 이들 표준 요법은 단지 폐동맥 고혈압 (PAH)의 치료에 대해서만 승인되어 있다. 속발성 형태의 PH 예컨대 PH-COPD의 경우에, 이들 치료 성분 (예를 들어 실데나필, 보센탄)은 임상 연구에서 실패하였는데, 이는 비-선택적 혈관확장의 결과로서, 이들이 환자에서 동맥 산소 함량의 감소 (탈포화)를 유발하기 때문이다. 이에 대한 개연성 있는 이유는 비-선택적 혈관확장제의 전신 투여로 인한 이종 폐 장애에서 폐에서의 환기-관류 적응에 대한 불리한 작용이다 [I. Blanco et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010, 181, 270-278; D. Stolz et al., Eur. Respir. J. 2008, 32, 619-628].
신규 조합 요법은 폐고혈압의 치료를 위한 가장 유망한 미래의 치료 옵션 중 하나이다. 이와 관련하여, PH의 치료를 위한 신규 약리학적 메카니즘의 발견은 특히 관심대상이다 [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E. B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733]. 특히 이미 시판 중인 치료 개념과 조합될 수 있는 이러한 신규 치료 접근법은 보다 효율적인 치료의 기반을 형성하고, 따라서 환자를 위한 큰 이점이 될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "폐고혈압"은 그의 각각의 병인에 따른 다나 포인트 분류에 따라 정의된 바와 같이 원발성 및 속발성 하위-형태 (NPAHPH) 둘 다를 포함한다 [D. Montana and G. Simonneau, in: A. J. Peacock et al. (Eds.), Pulmonary Circulation. Diseases and their treatment, 3rd edition, Hodder Arnold Publ., 2011, p. 197-206; Hoeper et al., J. Am. Cardiol., 2009, 54 (1), Suppl. S, S85-S96]. 이들은 특히 제1군 폐동맥 고혈압 (PAH)을 포함하며, 이는 특히 특발성 및 가족성 형태 (각각 IPAH 및 FPAH)를 포괄한다. 게다가, PAH는 또한 신생아의 지속성 폐고혈압, 및 콜라겐증, 선천성 전신 폐 단락 병변, 문맥 고혈압, HIV 감염, 특정 약물 및 의약 (예를 들어 식욕 억제제)의 섭취, 유의한 정맥/모세관 요소를 갖는 장애 예컨대 폐 정맥폐쇄성 장애 및 폐 모세혈관 혈관종증, 또는 다른 장애 예컨대 갑상선의 장애, 글리코겐 축적 질환, 고셔병, 유전성 모세혈관확장증, 혈색소병증, 골수증식성 장애 및 비장절제술과 연관된 연관 폐동맥 고혈압 (APAH)을 포괄한다. 다나 포인트 분류의 제2군은 원인적 좌심장 장애, 예컨대 심실, 심방 또는 판막 장애를 갖는 PH 환자를 포함한다. 제3군은 폐 장애, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 간질성 폐 질환 (ILD), 폐 섬유증 (IPF) 및/또는 저산소혈증 (예를 들어 수면 무호흡 증후군, 폐포 저환기, 만성 고산병, 유전성 변형)과 연관된 폐고혈압의 형태를 포함한다. 제4군은, 예를 들어 근위 및 원위 폐동맥의 혈전색전성 폐쇄의 경우의 만성 혈전성 및/또는 색전성 장애 (CTEPH) 또는 비-혈전성 색전증 (예를 들어 종양 장애, 기생충, 이물의 결과로서)을 갖는 PH 환자를 포함한다. 사르코이드증, 조직구증 X 또는 림프관종증을 앓고 있는 환자에서와 같은 보다 덜 통상적 형태의 폐고혈압은 제5군에 요약되어 있다.
폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS)은 폐 이식 후의 만성 거부 반응이다. 폐 이식 후 처음 5년 내에, 모든 환자 중 약 50-60%가, 처음 9년 내에 환자 중 90% 초과가 이환된다 [Estenne et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 166, 440-444 (2003)]. 질환의 원인은 규명된 바 없다. 이식 환자의 치료에서의 수많은 개선에도 불구하고, BOS 경우의 수는 지난 수년에 걸쳐 거의 변한 바 없다. BOS는 폐 이식에서 가장 중요한 장기간 합병증이고, 생존율이 다른 기관 이식에 대한 생존율보다 여전히 현저히 더 낮다는 사실에 대한 주요 원인으로 고려된다. BOS는 작은 호흡 통로에 주로 영향을 미치는 폐 조직에서의 변화와 연관된 염증성 이벤트이다. 보다 더 작은 호흡 통로의 상피 세포 및 상피하 구조의 손상 및 염증성 변화는, 상피의 비효율적 재생 및 이상 조직 복구로 인해, 과도한 섬유증식을 유발한다. 기관지의 반흔형성 및 최종적으로 그의 파괴 및 또한 작은 호흡기 통로에서의 육아 조직의 혈병 및 때때로 혈관 침범을 갖는 폐포가 존재한다. 진단은 폐 기능을 기준으로 한다. BOS에서, 수술후 측정된 2개의 최상의 값의 평균에 비해 FEV1이 악화된다. 현재, BOS의 어떠한 치유적 치료도 존재하지 않는다. 환자 중 일부는 강력한 면역억제 하에 개선을 나타내는데; 어떠한 반응도 나타내지 않는 환자는 지속적인 악화를 겪으며, 이로써 재이식이 필요하다.
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)은 폐기종 및/또는 만성 기관지염에 의해 유발되는 호흡의 폐쇄를 특징으로 하는, 서서히 진행되는 폐 질환이다. 질환의 첫 번째 증상은 일반적으로 인생에서 4번째 또는 5번째 10년 동안 나타난다. 삶의 그 후 수년간, 숨가쁨이 빈번하게 더욱 악화되며, 화농성 객담과 결합된 기침 및 숨참 (호흡곤란)까지 확장되는 협착성 호흡의 경우가 존재한다. COPD는 주로 흡연자의 질환이다: 흡연이 COPD의 모든 경우 중 90% 및 모든 COPD-관련 사망 중 80-90%의 원인이다. COPD는 큰 의학적 문제이며, 전세계적으로 6번째로 가장 빈번한 사망 원인을 구성하고 있다. 45세를 초과하는 인구 중 약 4-6%에서 이환된다. 호흡 기류의 폐쇄가 단지 부분적이고 일시적일지라도, COPD가 치유될 수 없다. 따라서, 치료의 목표는 삶의 질을 개선시키고, 증상을 완화하고, 급성 악화를 예방하고, 폐 기능의 진행성 장애를 늦추는 것이다. 지난 20 또는 30년에 걸쳐 거의 변한 바 없는 기존의 약물요법은 차단된 호흡 통로를 개방시키기 위해 기관지확장제를 사용하고, 특정 상황에서는 폐의 염증을 조절하기 위해 코르티코스테로이드를 사용하는 것이다 [P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000)]. 담배 연기 또는 다른 자극제에 의해 유발된 폐의 만성 염증은 상기 질환을 발생시키는 장본인이다. 기초적 메카니즘은 폐의 염증 반응 동안 폐기종 및 기관지의 재형성을 유발하는 프로테아제 및 다양한 시토카인을 방출하는 면역 세포를 포함한다.
따라서 본 발명의 목적은 아데노신 A2b 수용체의 강력한 선택적 길항제로서 작용하며, 특히 폐 및 심혈관 장애 및 암의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규 물질을 제공하는 것이다.
WO 2009/037468-A1은 천식, COPD, 당뇨병 및 암의 치료를 위한 아데노신 A2b 길항제로서 2-아미노티에노[3,2-d]피리미딘-4-카르복스아미드를 개시하고 있다. 특히 CNS 및 중독 장애의 치료에 적합한 아데노신 A2a 수용체의 길항제는 WO 2007/103776-A2에 기재된 6-헤테로아릴-치환된 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 및 WO 2008/ 070529-A2에 기재된 6-스티릴-치환된 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온이다. WO 98/54190-A1, WO 00/12514-A1, GB 2 363 377-A 및 US 2004/0122028-A1은, 특히, 염증성 및 증식성 장애의 치료에 사용될 수 있는 다양한 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온을 개시하고 있다. US 6 140 325는 엔도텔린 수용체 길항제로서 카르복실레이트-치환된 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온을 개시하고 있다. WO 00/61583-A1은 염증성, 신경변성 및 자가면역 장애의 치료에 적합한 크산틴 유사체를 청구하고 있다. WO 02/064598-A1 및 WO 2004/014916-A1은 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP), 특히 MMP-13의 억제제로서 비시클릭 피리미딘디온을 기재하고 있다. WO 2013/ 071169-A1, WO 2014/182943-A1 및 WO 2014/182950-A1은 감염 및 대사 장애의 치료를 위한 ACC 억제제로서 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온을 개시하였다. WO 2015/052065-A1은 최근에 폐 및 심혈관계의 장애의 치료를 위한 아데노신 A2b 수용체 길항제로서 시클릭 티에노우라실-6-카르복스아미드를 개시하였고, WO 2016/023832-A1은 신경계 장애의 치료를 위한 TRPC5 조정제로서 3-(히드록시알킬)-치환된 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온을 개시하였다. 개재 기간에, WO 2016/150901-A1은 아데노신 A2b 수용체 길항제로서 다양한 6-(헤테로시클릴메틸)-치환된 티에노우라실을 공개하였고, WO 2017/075056-A1은 추가로 감염 및 대사 장애의 치료를 위한 ACC 억제제로서 티에노[2,3-d]피리미딘-2,4-디온 유도체를 개시하였다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물을 제공한다.
여기서
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
X는 O, S 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B는 독립적으로 수소 또는 중수소이고,
R2는 메틸 또는 에틸이고,
R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 스피로[3.3]헵트-2-일, 3-옥세타닐 또는 3-테트라히드로푸라닐이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 스피로[3.3]헵트-2-일은 플루오린, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
여기서 3-옥세타닐 및 3-테트라히드로푸라닐은 플루오린 및 메틸로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, 3-시아노프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, n-부틸, 4-플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 3,3,4,4-테트라플루오로부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 또는 n-헥실이거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시아노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 3-테트라히드로푸라닐이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-CH2-OR9 또는 -CH2-CH2-SR10의 기이고 여기서
R9는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 이소-프로필이고
R9A는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물, 이후 제시되는 화합물이 이미 용매화물이 아니라면, 화학식 (I)에 의해 포괄되는 이후 제시되는 화학식 (I-1), (I-1a), (I-1b), (I-1c), (I-1d), (I-1e), (I-2), (I-3), (I-4), (I-5), (I-6), (I-7) 및 (I-8)의 화합물 및 그의 용매화물, 및 화학식 (I)에 의해 포괄되고 이후 작업 실시예에 기재되는 화합물 및 그의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서 용매화물은 용매 분자와의 배위에 의해 고체 또는 액체 상태의 착물을 형성하는 본 발명의 화합물의 형태로서 기재된다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태로, 즉 배위 이성질체의 형태로 또는 다르게는, 적절한 경우에, 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것들을 포함한 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체; E/Z 이중 결합 이성질체)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이중 결합 이성질체, 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균질한 구성성분은 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있고; 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 바람직하게는 이를 위해 사용된다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되는 않는 한, 치환기 및 라디칼은 하기와 같이 정의된다:
본 발명의 문맥에서, (C1-C4)-알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 바람직한 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의된다. 본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 라디칼은 일치환 또는 다치환될 수 있다. 1개의 치환기 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다. 1개의 치환기에 의한 치환이 특히 바람직하다.
본 발명의 구체적 실시양태는
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
X는 O, S 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B는 독립적으로 수소 또는 중수소이고,
R2는 메틸 또는 에틸이고,
R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 스피로[3.3]헵트-2-일, 3-옥세타닐 또는 3-테트라히드로푸라닐이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 스피로[3.3]헵트-2-일은 플루오린, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
여기서 3-옥세타닐 및 3-테트라히드로푸라닐은 플루오린 및 메틸로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4는 메틸, 에틸, n-프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 또는 n-헥실이거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시아노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 3-테트라히드로푸라닐이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 이소-프로필인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 문맥에서,
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R6은 수소 또는 메틸이고,
X는 O 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노 또는 메톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소 또는 둘 다 중수소이고,
R2는 메틸이고,
R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 스피로[3.3]헵트-2-일이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 스피로[3.3]헵트-2-일은 플루오린, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, n-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 2-테트라히드로푸라닐이고,
여기서 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R6은 수소 또는 메틸이고,
X는 O 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노 또는 메톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소 또는 둘 다 중수소이고,
R2는 메틸이고,
R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 스피로[3.3]헵트-2-일이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 스피로[3.3]헵트-2-일은 플루오린, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4는 n-프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 2-테트라히드로푸라닐이거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 특정한 실시양태는
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고
X는 O 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노 또는 메톡시카르보닐을 나타내는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고
R5A 및 R5B는 각각 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고
R5A 및 R5B는 각각 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고
R6은 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R1A 및 R1B가 둘 다 수소인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R2가 메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R3이 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸은 플루오린 및 메틸로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R4가 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 n-부틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R4가 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 n-프로필인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R4가 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
여기서 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있는 것인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 특정한 실시양태는
R4가 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 문맥에서,
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고,
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 각각 수소이고,
R6은 수소이고,
X는 O 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노 또는 메톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소 또는 둘 다 중수소이고,
R2는 메틸이고,
R3은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸은 플루오린 및 메틸로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 n-부틸이거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
여기서 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시양태는
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 각각 수소이고,
R6은 수소이고,
X는 O 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노 또는 메톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소 또는 둘 다 중수소이고,
R2는 메틸이고,
R3은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸은 플루오린 및 메틸로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4는 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 n-부틸이거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시클로프로필 또는 시클로부틸이거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물을 포괄한다.
라디칼의 각각의 조합 또는 바람직한 조합에 명시된 개별 라디칼 정의는, 명시된 라디칼의 각각의 조합과 독립적으로, 또한 원하는 경우 다른 조합의 라디칼 정의에 의해 대체된다.
상기 언급된 바람직한 범위 중 2개 이상의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 본 발명의 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 여기서 이해된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어 체내 작용 메카니즘 또는 활성 성분 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도로 인해, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물은 이러한 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소로 이어질 수 있고; 따라서, 본 발명의 화합물의 이러한 변형은 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 방법, 예를 들어 하기 추가로 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 절차에 의해, 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
게다가, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포괄한다. 용어 "전구약물"은 여기서 이들 자체가 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 신체 내에 존재하는 동안, 예를 들어 대사성 또는 가수분해성 경로에 의해, 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭하다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은, 아자헤테로사이클 A의 각각의 성질에 따라, 상이한 경로에 의해 제조될 수 있고, 그 중 일부는 또한 대안적 경로이다.
예를 들어, 본 발명의 화학식 (I-1)의 화합물은 일반적 방법에 의해 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
여기서
고리 A1은 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고 X는 상기 주어진 정의를 갖고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소이고,
R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1
[Alk = 메틸 또는 에틸].
화학식 (1)의 티에노우라실 카르브알데히드를 먼저 1,2-디아미노에탄 (2)과 환원성 아미노화로 반응시켜 화학식 (3)의 디아미노 화합물을 생성한다. 적합한 환원제는 특히, 각각 아세트산의 존재 하에서의, 소듐 시아노보로히드라이드 또는 수소화붕소나트륨이다. 적합한 용매는, 임의로 디클로로메탄과의 혼합물로의, 메탄올 또는 에탄올이고, 반응은 바람직하게는 실온 내지 +70℃의 온도 범위 내에서 이루어진다. 수율 및 생성물 단리의 단순성과 관련하여, 본 반응에서 유리 디아민 (2)보다, 카르바메이트-보호된 유도체, 예를 들어 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 또는 벤질 (2-아미노에틸)카르바메이트를 사용한 다음, (3)과 유사한 생성된 아미노화 생성물에서 통상의 방법에 의해 다시 보호기 (tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐)를 탈착시키는 것이 유리할 수 있다.
화학식 (I-1a) 및 (I-1b)의 목적 화합물은 디아미노 화합물 (3)과 N,N'-카르보닐디이미다졸 (4) [(I-1a)의 경우] 또는 N,N'-티오카르보닐디이미다졸 (5) [(I-1b)의 경우]의 후속 반응에 의해 수득된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 용매 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서, 임의로 3급 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 이루어진다. 화학식 (I-1c)의 생성물은 디아미노 화합물 (3)과 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 (6)의 반응에 의해 수득된다. 반응은 바람직하게는 용매로서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 염기로서 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에 약 +80℃의 승온에서 이루어진다. 화학식 (I-1d)의 생성물은 디아미노 화합물 (3)과 메틸 또는 에틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 (7)의 반응에 의해 수득된다. 반응은 바람직하게는 용매로서 디클로로메탄 중에서 3급 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 실온에서 이루어진다. 마지막으로, 화학식 (I-1e)의 생성물은 디아미노 화합물 (3)과 디에틸 옥살레이트 (8)의 반응에 의해 수득된다. 반응은 바람직하게는 용매로서 에탄올 중에서 약 +80℃의 승온에서 이루어진다.
대안적으로, 본 발명의 화학식 (I-2)의 화합물은 일반적 방법에 의해 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
여기서
고리 A2는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고 R7은 상기 주어진 정의를 갖고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소 또는 둘 다 중수소이고,
R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 2
이러한 방법의 "원-포트" 변형에서, 화학식 (9)의 알콜을 먼저 3급 아민 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 염소화제, 예컨대 바람직하게는 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 클로로 화합물 [화학식 (11)에 상응함]로 전환시킨다. 이 클로로 화합물을 동일한 반응 용기에서 단리하지 않고 화학식 (10)의 탈양성자화 아자헤테로사이클의 용액과 함께 혼합하여, 이에 따라 화학식 (I-2)의 목적 화합물을 1 단계로 수득한다. 헤테로사이클 (10)의 탈양성자화를 위한 적합한 염기는, 예를 들어 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 아미드이고; 수소화나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실라지드를 사용하는 것이 바람직하다. 염소화 단계는 전형적으로 불활성 용매로서 할로겐화 탄화수소 - 여기서 디클로로메탄이 바람직함 - 중에서 약 0℃의 온도 범위에서 이루어진다. 탈양성자화 헤테로사이클 (10)의 용액을 동일한 온도에서 첨가한다. 이어서, (I-2)을 수득하기 위한 치환 반응은 바람직하게는 실온에서 이루어진다. 탈양성자화 헤테로사이클 (10)의 제조에 적합한 용매는 특히 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란 (THF) 또는 그의 혼합물이다. 탈양성자화 그 자체는 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃의 온도 범위 내에서 이루어진다.
화학식 (11)의 보다 낮은 가수분해-감수성 클로로 화합물은 - 상기 방식과 유사하게 - 화학식 (9)의 알콜을 불활성 용매, 예를 들어 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에서 염소화제, 예컨대 바람직하게는 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 또한 단리할 수 있다. 반응은 여기서 바람직하게는 실온 내지 +80℃의 온도 범위 내에서 이루어지고, 이는 특정한 용매를 비점 초과로 가열하는 경우에 닫힌 반응 용기의 사용과 함께 마이크로웨이브 오븐을 사용하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 후속, 개별 반응 단계에서, 화학식 (11)의 단리된 클로로 화합물을 이어서 상기 설명된 바와 유사한 조건 하에 탈양성자화 헤테로사이클 (10) 용액과 반응시킨다.
상기 기재된 공정에서, 해당 화학식 (10)의 아자헤테로사이클은 또한, 필요한 경우에 또는 부반응을 피하기 위해 필요한 2개의 NH 기 중 1개를 차폐하는 적합한 아미드 보호기를 사용함으로써 보호된 형태로 사용될 수 있다. 이러한 종류의 아미드 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙하다 (아미드 보호기의 적합성, 도입 및 제거와 관련하여, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 참조).
추가의, 대안적 공정에서, 본 발명의 화학식 (I-3)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다.
여기서
고리 A3은 하기 화학식의 시클릭 우레아 유도체이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소이고,
R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 3
여기서, 화학식 (1)의 알데히드를 먼저 히드록실아민을 사용하여 화학식 (12)의 상응하는 옥심으로 전환시킨다. 반응은 바람직하게는 용매로서 수혼화성 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 중 수성 히드록실아민 용액을 사용하여 실온에서 이루어진다. 아미노메틸 화합물 (13)을 수득하기 위한 후속 환원은 귀금속 촉매의 존재 하에 수소화에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 반응 조건은 용매로서 메탄올 또는 에탄올 중 촉매량의 팔라듐 (목탄 상 5-10%)의 존재 하에 실온에서 수소 압력 1 bar이다. 바람직하게는, 수소화는 수성 무기 산, 예를 들어 진한 염산의 존재 하에 이루어진다. 대안적으로, 아미노메틸 화합물 (13)로의 환원은 또한 적합한 금속 염, 예를 들어 염화니켈 또는 염화코발트의 존재 하에 수소화붕소나트륨에 의해 이루어질 수 있다. 여기서 바람직한 반응 조건은 실온에서 용매로서 메탄올 중 염화니켈 (II) 6수화물과 조합된 수소화붕소나트륨의 사용이다. 화학식 (13)의 아미노메틸 화합물로의 또 다른 경로는 화학식 (9a)의 알콜로부터 진행된다. 먼저 이들을 아민 염기, 예를 들어 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재 하에 0℃ 내지 실온에서 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 디페닐포스포릴 아지드와 반응시킴으로써 화학식 (14)의 상응하는 아지드로 전환시킨다. 이어서, 아지드 (14)의 아미노메틸 화합물 (13)로의 환원은, 예를 들어 실온에서 테트라히드로푸란 (THF) 중 트리메틸포스핀 및 진한 수성 암모니아와 반응시킴으로써 이루어질 수 있다.
이어서, 언급된 경로 중 하나에 의해 수득된 화학식 (13)의 아미노메틸 화합물을 클로로에틸 이소시아네이트 (15)와 원-포트로 반응시켜, 먼저 개방-쇄 우레아 유도체를 형성한다. 반응은 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 및 테트라히드로푸란 (THF)의 용매 혼합물 중 실온에서, 또는 톨루엔 중 +60℃ 내지 용매의 비점의 온도 범위 내에서 이루어진다. 이어서, 실온에서 반응 혼합물에의 강염기, 예를 들어 포타슘 tert-부톡시드의 후속 첨가는 고리를 폐쇄시켜 화학식 (I-3)의 목적 화합물을 제공한다.
본 발명의 화학식 (I-4)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 수득될 수 있다.
여기서
고리 A4는 하기 화학식의 1,3-디히드로이미다졸-2-온 유도체이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고 R5A 및 R5B는 상기 주어진 정의를 갖고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소이고,
R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 4
화학식 (1)의 알데히드를 먼저 환원성 아미노화의 방식으로, 적합한 용매, 예컨대 메탄올 또는 디클로로메탄 중에서 화학식 (16)의 아미노 아세탈 또는 아미노 케탈과 환류 하에 가열한 다음, 실온에서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 화학식 (17)의 화합물로 환원시킨다. 이들을 후속적으로 실온에서 메탄올 중 시안산칼륨 및 수성 과염소산을 사용하여 화학식 (18)의 우레아 유도체로 전환시킨다. 마지막 반응 단계에서, 동시적인 아세탈 또는 케탈 절단 및 폐환이 산 촉매작용 하에 이루어져 화학식 (I-4)의 목적 화합물이 수득된다. 반응은 메탄올 중 실온에서 상이한 농도의 염산 (0.5 mol/l 내지 진한 염산)에 의해 이루어진다.
화학식 (16) 및 후속 중간체 (17) 및 (18)에서, 디메틸 아세탈/케탈이 제시되었지만; 그러나 이러한 공정에서 다른 표준 아세탈 또는 케탈, 특히 시클릭 예, 예컨대 1,3-디옥솔란 또는 1,3-디옥산 유도체를 사용하는 것이 또한 가능하다.
본 발명의 화학식 (I-5)의 화합물은 반응식 5에 따라 대안적 경로에 의해 제조될 수 있다.
여기서
고리 A5는 하기 화학식의 2,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-3-온 유도체이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고
R6은 수소이고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소이고,
R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 5
[BOC = tert-부틸옥시카르보닐].
화학식 (1)의 알데히드를 실온에서 에탄올 중 촉매량의 진한 염산의 존재 하에 BOC-보호된 히드라진과 반응시켜 화학식 (19)의 히드라존으로 전환시킨 다음, 이를 +65℃에서 메탄올 중 소듐 시아노보로히드라이드에 의해 화학식 (20)의 히드라진 유도체로 전환시킨다. pH의 정확한 제어는 후자의 반응에서 주요 역할을 하며: 지시자로서 브로모크레졸 그린의 존재 하에, 아세트산의 여러 부분으로의 첨가로 pH를 전체 반응 시간에 걸쳐 약 3-4로 유지시킨다. 이어서 화학식 (20)의 화합물을 트리메틸실릴 이소시아네이트와 반응시켜 화학식 (21)의 우레아 유도체를 수득한다. 반응은 용매로서 알콜, 바람직하게는 이소프로판올 중에서, 승온, 바람직하게는 약 50℃에서 수행된다. 이들 조건 하에, 또한 트리메틸실릴 기의 동시 탈착이 일어난다. 화학식 (I-5)의 목적 화합물을 수득하기 위한 폐환은 트리메틸 오르토포르메이트에 의한 산-매개 반응에 의해 달성된다. 이러한 목적을 위해, 화학식 (21)의 화합물은 염화수소의 존재 하에 메탄올 중 과량의 트리메틸 오르토포르메이트에 의해 처리된다. 이러한 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다.
본 발명의 화학식 (I-6)의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
여기서
고리 A6은 하기 화학식의 2,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-3-온이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고 R6은 상기 주어진 정의를 갖고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소이고,
R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 6
[BOC = tert-부틸옥시카르보닐].
이러한 공정에서, 화학식 (20)의 보호된 히드라진 유도체 (반응식 5 참조)를 먼저 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 화학식 (22)의 유리 히드라진으로 전환시킨다. BOC 탈착은 0℃ 내지 실온의 온도 범위 내에서, 바람직하게는 0℃에서 이루어진다. 생성물의 분해를 피하기 위해, 선택된 반응 시간은 필요한 것보다 더 길어져서는 안되고; 또한 후속 후처리 및 정제 작업은 실온을 초과하지 않는 온도에서 수행되어야 한다. 이전에 기재된 2-단계 공정 [미국 특허 US 6 077 814, 참고용 제조 실시예 1-4 참조]과 유사하게, 화학식 (22)의 히드라진을 먼저 산 촉매작용 하에 글리옥실산 (23) [R6 = H]과 축합시켜 화학식 (24)의 히드라존을 수득한다. 반응은 0℃ 내지 실온의 온도 범위 내에서, 바람직하게는 +10℃ 내지 +20℃에서 염산의 존재 하에 물 중에서 이루어진다. 후속적으로, 히드라조노카르복실산 (24)을 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA)에 의해 상응하는 카르보닐 아지드로 전환시키고, 이어서 이는 쿠르티우스 재배열의 방식으로 계내 상응하는 이소시아네이트를 제공하며, 이어서 후자는 자발적으로 고리화하여 화학식 (I-6)의 트리아졸론 유도체를 제공한다. 반응은 불활성 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서, 및 3급 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 이루어진다. 반응은 처음에 약 +40℃ 내지 +80℃의 온도 범위 내에서 수행되고; 후속적으로, 이어서 반응 온도는 +100℃ 내지 +110℃로 증가된다.
적절한 2-옥소카르복실산 (23)을 사용함으로써, 원칙적으로 이러한 공정에 의해 R6이 (C1-C4)-알킬인 본 발명의 화학식 (I-6)의 화합물을 수득하는 것이 또한 가능하다.
대안적으로, 본 발명의 화학식 (I-7)의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 제조될 수 있다.
여기서
고리 A7은 하기 화학식의 2,4-디히드로-1,2,4-트리아졸-3-온이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고 R6은 상기 주어진 정의를 갖고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소 또는 둘 다 중수소이고,
R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 7
화학식 (9)의 알콜을 여기서 미츠노부 반응의 방식으로 화학식 (25)의 아자헤테로사이클을 사용한 직접 경로에 의해 반응시켜 화학식 (I-7)의 목적 화합물을 수득한다. 이러한 변환을 위해 적합한 시약은, 예를 들어, 각각 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 디아조디카르복실레이트 (DIAD) 또는 아조디카르복실산 디피페리딘 (ADDP)과 조합된 트리페닐포스핀, 중합체-결합된 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 또는 트리메틸포스핀이다 [예를 들어, 문헌 [D. L. Hughes, Org. Reactions 42, 335 (1992); D. L. Hughes, Org. Prep. Proced. Int. 28 (2), 127 (1996)] 참조]. 반응은 바람직하게는 용매로서 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 실온의 온도 범위 내에서 수행된다.
이러한 공정에서, 아자헤테로사이클 (25)은 또한, 필요한 경우에 또는 부반응을 피하기 위해 필요한 1,2,4-트리아졸-3-온의 N4 원자를 차폐하는 적합한 아미드 보호기를 사용함으로써 보호된 형태로 사용될 수 있다. 이러한 종류의 아미드 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙하다 (아미드 보호기의 적합성, 도입 및 제거와 관련하여, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999] 참조).
본 발명의 화학식 (I-8)의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조될 수 있다.
여기서
고리 A8은 하기 화학식의 1,2-디히드로피라졸-3-온 유도체이고
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고 R5A 및 R5B는 상기 주어진 정의를 갖고,
R1A 및 R1B는 둘 다 수소이고,
R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 8
화학식 (20)의 히드라진 유도체 (반응식 5 참조)와 화학식 (26)의 아크릴로일 클로라이드의 반응은 표준 조건 하에, 예를 들어 용매로서 디클로로메탄 중에서 0℃ 내지 실온의 온도 범위 내에서 및 3급 아민 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 수행된다. 화학식 (I-8)의 목적 화합물을 수득하기 위한 Boc 보호기의 최종 산-촉매 제거 및 후속 폐환은 실온에서 순수한 진한 황산 중에서, 또는 촉매량의 진한 황산이 첨가된 디클로로메탄 중에서 이루어진다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용된 화학식 (1) 및 (9)의 티에노우라실 중간체의 합성이 [반응식 1, 2, 3, 4, 5 및 7 참조] 하기 반응식 9-13에 제시된다:
반응식 9
[Y = Cl, Br, I 또는 OTs (토실레이트)].
화학식 (28)의 2-아미노티오펜-3-카르복실산 에스테르를 여기서 화학식 (29)의 이소시아네이트를 사용하거나, 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI)을 사용한 활성화 후 화학식 (30)의 아민과의 반응에 의해 화학식 (31)의 우레아로 전환시킨다. 이소시아네이트 (29)와의 반응은 바람직하게는 에테르성 용매 중에서, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF) 중에서, 및 3급 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 환류 조건 하에, 또는 용매 및 염기로서 피리딘 중에서 및 약 +50℃의 온도에서 이루어진다. CDI를 사용한 2-아미노티오펜-3-카르복실산 에스테르 (28)의 활성화는 마찬가지로 3급 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디클로로메탄 중에서, 실온에서 수행되며, 때때로 수일의 연장된 반응 시간이 걸린다. CDI-활성화된 2-아미노티오펜-3-카르복실산 에스테르에 아민 성분 (30)을 첨가한 후에, 실온에서 일반적으로 신속한 추가의 반응이 일어나, 화학식 (31)의 우레아를 제공한다. 용매로서 상응하는 알콜 중 알칼리 금속 알콕시드 (예를 들어 및 바람직하게는 에탄올 중 소듐 에톡시드)에 의한 후속 처리는 폐환을 달성하여 화학식 (32)의 티에노우라실을 깨끗한 반응물로 제공한다. 치환기 R3에 따라, 반응은 이미 실온에서 진행되거나, 또는 이는 약 +50℃의 다소 승온을 필요로 한다.
화학식 (33)의 화합물을 사용한 후속 알킬화는 무기 염기, 예를 들어 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에, 불활성 용매, 예를 들어 및 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란 (THF), 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 중에서 수행된다. 반응 온도는 전형적으로 실온 내지 약 +100℃이다. 휘발성 알킬화제 (33)의 경우에, 폐쇄 반응 용기를 사용하고 마이크로웨이브 오븐의 수단에 의해 가열하는 것이 도움이 될 수 있는 것으로 확인되었다. 이탈기 Y의 성질에 따라, 촉매량의 아이오딘화칼륨의 존재 하에 알킬화를 수행하는 것이 유리할 수 있다. 이어서, 이에 따라 수득된 화학식 (34)의 화합물은 옥시염화인 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)의 혼합물에 의해 빌스마이어-하크 반응으로 발열 반응으로 화학식 (1)의 알데히드로 전환된다. 전형적으로, 반응 동안 방출된 열은 완전한 전환을 달성하기에 충분하다. 때때로, 그러나, 반응의 열이 감소된 이후의 동안에는 약 +90℃로 혼합물을 가열하는 것이 또한 필요할 수 있다.
알킬화 및 포르밀화의 상기 반응 순서는 또한, 먼저 이미 기재된 빌스마이어-하크 반응의 조건 하에 화학식 (32)의 티에노우라실을 화학식 (35)의 포르밀 유도체로 전환시키고, 이어서 마찬가지로 이미 기재된 조건 하에 후자를 화학식 (33)의 화합물을 사용하여 알킬화하여 화학식 (1)의 표적 알데히드를 제공함으로써, 역순서로 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (1)의 알데히드는 또한 티에노우라실 유도체 (32) 또는 (34) [반응식 9 참조]로부터 하기 일반적 공정에 의해 제조될 수 있다:
반응식 10
티에노우라실 (32) 또는 (34)를 먼저 여기서 브로민화제를 사용하여 화학식 (36) 또는 (37)의 브로민화 유도체로 전환시킨다. 화학식 (33)의 화합물에 의한 알킬화에 의해, 브로민화 티에노우라실 (36)은 화학식 (37)의 유도체로 전환될 수 있다. 합성 순서는 할로겐-금속 교환에 의해 완료된다. 이에 따라 계내 생성된 금속화된 종과 포름아미드의 반응은 화학식 (1)의 알데히드를 제공한다. 적합한 브로민화제의 예는 N-브로모숙신이미드 (NBS) 또는 원소 브로민이고; 바람직한 것은 NBS이다. 반응은 예를 들어 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 클로로포름 중에서, 약 0℃ 내지 실온의 온도 범위 내에서 이루어진다. 화합물 (37)을 수득하기 위한 화합물 (36)의 알킬화는 상기 기재된 것과 동일한 조건 하에 이루어진다 [반응식 9: (35)에서 (1)로의 또는 (32)에서 (34)로의 전환 참조]. 6-브로모티에노우라실 (37)의 금속화는 바람직하게는 약 -78℃의 저온에서 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 tert-부틸리튬에 의해 이루어진다. 동일한 온도에서, 포름아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)의 첨가에 의해, 화학식 (1)의 알데히드가 수득된다.
브로민 유도체보다, 상기 반응 순서에서 상응하는 염소 또는 아이오딘 유도체를 통한 진행이 또한 가능하고, 이들은 화학식 (32) 또는 (34)의 화합물로부터 예를 들어 N-클로로숙신이미드 (NCS), N-아이오도숙신이미드 (NIS) 또는 (NBS 또는 브로민보다) 원소 할로겐의 사용을 통해 수득할 수 있다.
반응식 11
[Y = Cl, Br, I 또는 OTs].
중간체 (34)의 제조에 대해 반응식 9에 기재된 반응과 전체적으로 유사한 방식으로 화학식 (38)의 5-아미노티오펜-2,4-디카르복실산 에스테르로부터 화학식 (41)의 티에노우라실 tert-부틸 에스테르를 수득하는 것이 가능하다. 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산 또는 1,4-디옥산 중 염화수소의 용액을 사용하여 실온에서 tert-부틸 에스테르 (41)를 후속 처리하여 화학식 (42)의 카르복실산을 수득한다. 이들은 약 0℃에서 불활성 용매, 예를 들어 및 바람직하게는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 수소화알루미늄리튬 [R1A = R1B = H의 경우] 또는 중수소화알루미늄리튬 [R1A = R1B = D의 경우]을 사용한 환원에 의해 직접적으로, 또는 화학식 (43)의 상응하는 메틸 에스테르로의 선행 전환 후에 화학식 (9)의 알콜로 전환될 수 있다. 후자는 먼저 화학식 (42)의 카르복실산을 실온에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)의 존재 하에 디클로로메탄 중 옥살릴 클로라이드를 사용하여 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 다음, 메탄올에 의한 켄칭에 의해 화학식 (43)의 메틸 에스테르를 제공하는 원-포트 공정으로 수득될 수 있다.
반응식 12
[Y = Cl, Br, I 또는 OTs].
마찬가지로 중간체 (34)의 제조에 대해 반응식 9에 기재된 반응과 전체적으로 유사한 방식으로, 화학식 (44)의 디에틸 5-아미노티오펜-2,4-디카르복실레이트로부터 화학식 (47)의 티에노우라실 에틸 에스테르를 수득하는 것이 가능하다. 이어서, 착물 금속 수소화물, 예를 들어 및 바람직하게는 수소화알루미늄리튬 [R1A = R1B = H의 경우] 또는 중수소화알루미늄리튬 [R1A = R1B = D의 경우]을 사용한 후속 환원으로 상기 반응식 11에 기재된 것과 유사한 방식으로 화학식 (9)의 알콜을 수득한다. 반응은 전형적으로 -40℃ 내지 0℃의 온도 범위 내에서 불활성 용매, 예를 들어 및 바람직하게는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 이루어진다.
반응식 13
상기 기재된 공정 중 하나에 의해 수득된 화학식 (1)의 알데히드 및 화학식 (9)의 알콜은, 이것이 합성 목적에 바람직한 것으로 보이는 경우에, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 여러 방법에 의해 상호전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (9)의 알콜은, 각각의 경우에 실온에서, 디클로로메탄 중 이산화망가니즈를 사용하여 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중 삼산화황-피리딘 착물을 사용하여 화학식 (1)의 알데히드로 산화될 수 있다. 반대로, 화학식 (1)의 알데히드는 착수소화물, 예를 들어 수소화알루미늄리튬, 중수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨 또는 중수소화붕소나트륨을 사용하여 화학식 (9)의 알콜로 환원될 수 있다. 수소화알루미늄리튬 또는 중수소화알루미늄리튬을 사용한 환원은 바람직하게는 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 -78℃에서 이루어지는 반면에, 수소화붕소나트륨 또는 중수소화붕소나트륨을 사용한 환원은, 예를 들어, 에탄올 중에서 실온에서 이루어질 수 있다. 이러한 방식으로, 화학식 (1)의 알데히드의 중수소화 버전 [R1A = D], 및 R1A 및 R1B 라디칼 중 하나가 수소 (1H)이고 다른 것이 중수소 (2H)인 화학식 (9)의 알콜 둘 다를 수득할 수 있다.
또한, 상응하게 중수소화된 화학식 (1)의 알데히드 [반응식 1, 3, 4 및 5] 또는 상응하게 중수소화된 화학식 (9)의 알콜 [반응식 2, 3 및 7] 또는 그로부터 수득가능한 중수소화된 중간체 (20) [반응식 6 및 8]로부터 진행하고, 그 안에 명시된 착물 금속 수소화물 (수소화붕소나트륨, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드)의 상응하는 중수소 변이체를 사용하거나 또는 수소화를 위해 수소보다 중수소를 사용함으로써 [반응식 3], R1A 및/또는 R1B가 중수소인 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것이 가능하다.
화학식 (28)의 화합물 [반응식 9, 여기서 R2 = 메틸 또는 에틸]과 같은 알킬-치환된 2-아미노티오펜-3-카르복실산 에스테르 및 화학식 (38) 및 (44)의 화합물 [반응식 11 및 12, 여기서 R2 = 메틸 또는 에틸]과 같은 알킬-치환된 5-아미노티오펜-2,4-디카르복실산 에스테르는 공지된 공정에 의해 아세톤 또는 2-부타논과, 또는 아세토아세트산 또는 β-케토발레르산 에스테르와 α-시아노아세트산 에스테르 및 원자 황의 3-성분 반응에 의해 수득될 수 있다 ["게발트 반응"; 예를 들어, 문헌 [B. P. McKibben et al., Tetrahedron Lett. 40, 5471-5474 (1999)] 및 그 안에 인용된 추가의 문헌 참조].
상기 명시된 화학식 (2), (4), (5), (6), (7), (8), (10), (15), (16), (23), (25), (26), (29), (30) 및 (33)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌에서와 같이 기재되거나, 또는 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 문헌 방법에 의해 다른 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 제조될 수 있다. 수많은 상세한 절차 및 추가의 참고 문헌은 출발 화합물 및 중간체의 제조에 대한 섹션 내의 실험 섹션에서 또한 찾아볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 유익한 약리학적 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 질환의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 아데노신 A2b 수용체의 강력한 선택적 길항제이며, 따라서 특히 장애 및 병리학적 과정, 특히 A2b 수용체가 염증성 이벤트 및/또는 조직 또는 혈관 재구성의 과정에 수반되는 것들의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명의 문맥에서, 이들은 특히 장애 예컨대 특발성 폐 섬유증 (IPF), 급성 간질성 폐렴, 비-특이적 간질성 폐렴, 림프성 간질성 폐렴, 간질성 폐 질환을 갖는 호흡기 세기관지염, 잠재성 기질화 폐렴, 박리성 간질성 폐렴 및 분류불가능한 특발성 간질성 폐렴, 게다가 육아종성 간질성 폐 질환, 공지된 병인의 간질성 폐 질환 및 비공지된 병인의 다른 간질성 폐 질환을 포함하는 간질성 특발성 폐렴의 군, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS), 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐기종 (예를 들어 담배 연기에 의해 유발된 폐기종), 낭성 섬유증 (CF), 신장의 염증성 및 섬유화 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, 궤양성 결장염), 복막염, 복막 섬유증, 류마티스 장애, 다발성 경화증, 염증성 및 섬유화 피부 장애, 겸상 적혈구 빈혈 및 염증성 및 섬유화 안장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 추가적으로 간헐성 또는 지속성 특징을 갖는 다양한 중증도의 천식 장애 (불응성 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 의약- 또는 먼지-유발 천식), 다양한 형태의 기관지염 (만성 기관지염, 감염성 기관지염, 호산구성 기관지염), 기관지확장증, 폐렴, 농부폐 및 관련 장애, 기침 및 감기 (만성 염증성 기침, 의인성 기침), 비점막의 염증 (의약-관련 비염, 혈관운동성 비염 및 계절성 알레르기성 비염, 예를 들어 고초열 포함) 및 폴립의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가적으로 심혈관 장애, 예를 들어, 고혈압증 (고혈압), 심부전, 관상동맥 심장 장애, 안정형 및 불안정형 협심증, 신성 고혈압, 말초 및 심혈관 장애, 부정맥, 심방 및 심실의 리듬 장애, 및 전도 장애, 예를 들어, I-III도 방실 차단, 심실상성 빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 빈맥, 토르사드 드 포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능 부전 증후군, 실신, AV-결절성 회귀성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 장애 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 권투선수 심근병증, 동맥류, 쇼크 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크의 치료 및/또는 예방, 및 또한 혈전색전성 장애 및 허혈 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종 형성 예컨대, 예를 들어, 폐 부종, 뇌 부종, 신부종 또는 심부전에 의해 유발된 부종, 말초 순환 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애, 미세혈관 및 대혈관 손상 (혈관염)의 치료 및/또는 예방, 및 또한 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경피 경관 관상 동맥성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후 재협착의 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "심부전"은 급성 및 만성 형태의 심부전 둘 다, 및 또한 그의 구체적 또는 관련된 질환 유형, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비대성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손, 심장 판막 결손과 연관된 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥 판막 협착, 대동맥 판막 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애 및 확장기 및 수축기 심부전을 포괄한다.
본 발명의 화합물은 또한 신장애, 특히 신기능부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "신기능부전" 및 "신부전"은 그의 급성 및 만성 징후 둘 다, 및 또한 기저 또는 관련된 신장애 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 장애 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 장애 예컨대 신장 이식 거부 및 면역복합체-유발 신장 장애, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제에 의해 유발된 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포괄하며, 이는 진단학적으로, 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 물 배출, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈중 농도, 신장 효소, 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 소변 오스몰농도 또는 소변 부피, 상승된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥 상의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요를 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한 신기능부전의 후유증, 예를 들어 고혈압, 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어 고칼륨혈증, 저나트륨혈증) 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포괄한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비뇨생식기계의 장애, 예를 들어, 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS), 신경성 과민성 방광 (OAB), 실금, 예를 들어, 혼합형 요실금, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통, 및 또한 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 항염증 작용을 가지며, 따라서 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, 궤양성 결장염), 췌장염, 복막염, 방광염, 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염, 난관염, 외음부질염, 류마티스 장애, 중추 신경계의 염증성 장애, 다발성 경화증, 염증성 피부 장애 및 염증성 안장애의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 내부 기관, 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유화 안장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "섬유화 장애"는 특히 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신섬유증, 당뇨병으로부터 발생된 섬유화 손상, 골수 섬유증, 복막 섬유증 및 유사 섬유화 장애, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비대성 반흔형성, 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직의 장애 (예를 들어 사르코이드증)와 같은 장애를 포함한다. 본 발명의 화합물은 상처 치유를 촉진하기 위해, 수술후 예를 들어 녹내장 수술 후 반흔형성을 제어하기 위해, 및 미용학적으로 노화 및 각화 피부에 마찬가지로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 빈혈 예컨대 용혈성 빈혈, 특히 혈색소병증 예컨대 겸상 적혈구성 빈혈 및 지중해빈혈, 거대적모구성 빈혈, 철 결핍성 빈혈, 급성 혈액 손실로 인한 빈혈, 변위 빈혈 및 재생불량성 빈혈의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 암 예컨대, 예를 들어, 피부암, 뇌 종양, 두경부 종양, 식도암, 유방암, 골수 종양, 백혈병, 지방육종, 위장관, 간, 췌장, 폐, 신장, 요관, 전립선 및 생식관의 암종, 방광암 및 또한 림프증식계의 악성 종양, 예를 들어 호지킨 및 비-호지킨 림프종의 치료에 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 동맥경화증, 지질 대사 장애 및 이상지혈증 (저지단백혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 복합 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증), 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 대사 장애 (대사 증후군, 고혈당증, 인슐린-의존성 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고인슐린혈증, 인슐린 저항성, 글루코스 불내성 및 당뇨병 후유증, 예컨대 망막병증, 신병증 및 신경병증), 위장관 및 복부의 장애 (설염, 치은염, 치주염, 식도염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 결장염, 직장염, 항문 소양증, 설사, 복강 질환, 간염, 간 섬유증, 간 경변증, 췌장염 및 담낭염), 중추 신경계의 장애 및 신경변성 장애 (졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매, 간질, 우울증, 다발성 경화증), 면역 장애, 갑상선 장애 (갑상선기능항진증), 피부 장애 (건선, 여드름, 습진, 신경성피부염, 다양한 형태의 피부염, 예를 들어, 아바크리부스 피부염, 광선 피부염, 알레르기성 피부염, 암모니아 피부염, 인공 피부염, 자발성 피부염, 아토피성 피부염, 열성 피부염, 화상 피부염, 동상 피부염, 화장품 피부염, 부식성 피부염, 박탈성 피부염, 괴저성 피부염, 정체 피부염, 포진성 피부염, 태선양 피부염, 선상 피부염, 악성 피부염, 약진 피부염, 손발바닥 피부염, 기생충성 피부염, 광알레르기성 접촉성 피부염, 광독성 피부염, 농포성 피부염, 지루성 피부염, 일광화상, 독성 피부염, 멜레니 궤양, 독물성 피부염, 감염성 피부염, 발열성 피부염 및 입주위 피부염, 및 또한 각막염, 수포증, 혈관염, 연조직염, 지방층염, 홍반성 루푸스, 홍반, 림프종, 피부암, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 반흔 형성, 사마귀 형성, 동창), 염증성 안질환 (사르코이드증, 안검염, 결막염, 홍채염, 포도막염, 맥락막염, 안염), 바이러스성 질환 (인플루엔자, 아데노- 및 코로나 바이러스, 예를 들어, HPV, HCMV, HIV, SARS에 의해 유발됨), 골격 골 및 관절 및 또한 골격근의 장애 (다양한 형태의 관절염, 예를 들어, 알캅톤뇨성 관절염, 강직성 관절염, 이질성 관절염, 삼출성 관절염, 진균성 관절염, 임균성 관절염, 절단성 관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 류마티스성 관절염, 장액성 관절염, 매독성 관절염, 결핵성 관절염, 요산성 관절염, 색소성 융모결정성 관절염, 비정형 관절염, 혈우병성 관절염, 소아 만성 관절염, 류마티스 관절염 및 전이성 관절염, 및 또한 스틸 증후군, 펠티 증후군, 쇼그렌 증후군, 클루톤 증후군, 폰셋 증후군, 포트 증후군 및 라이터 증후군, 다양한 형태의 관절병증, 예를 들어, 변형성 관절병증, 신경병증성 관절병증, 폐경기 관절병증, 건선성 관절병증 및 척수로성 관절병증, 전신 경화증, 다양한 형태의 염증성 근병증, 예를 들어, 유행성 근병증, 섬유성 근병증, 미오글로빈뇨성 근병증, 골화성 근병증, 신경성 골화성 근병증, 다발성 진행성 골화성 근병증, 화농성 근병증, 류마티스성 근병증, 선모충증성 근병증, 열대성 근병증 및 장티푸스성 근병증, 및 또한 귄터 증후군 및 뮌히마이어 증후군), 동맥의 염증성 변화 (다양한 형태의 동맥염, 예를 들어, 동맥내막염, 동맥중막염, 동맥주위염, 범동맥염, 류마티스성 동맥염, 변형성 동맥염, 측두 동맥염, 두개골 동맥염, 거대세포성 동맥염 및 육아종성 동맥염, 및 또한 호르톤 증후군, 처그-스트라우스 증후군 및 다카야스 동맥염), 머클-웰 증후군, 기쿠치병, 다발연골염, 피부경화증, 및 또한 염증성 또는 면역학적 성분을 갖는 다른 장애, 예를 들어, 백내장, 악액질, 골다공증, 통풍, 실금, 나병, 세자리 증후군 및 부신생물성 증후군의 치료 및/또는 예방을 위해, 기관 이식 후 거부 반응 사건에서, 및 특히 만성 상처의 경우 상처 치유 및 혈관신생을 위해 사용될 수 있다.
그의 특성 프로파일로 인해, 본 발명의 화합물은 특히 간질성 폐 질환, 특히 특발성 폐 섬유증 (IPF), 및 또한 폐고혈압 (PH), 폐쇄성 세기관지염 증후군 (BOS), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 낭성 섬유증 (CF), 심근경색, 심부전, 혈색소병증, 여기서 특히 겸상 적혈구성 빈혈 및 암의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
인간에서의 상기 언급된 널리 특징화된 질환은 또한 다른 포유동물에서 대등한 병인에 의해 발생할 수 있고, 마찬가지로 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 여기서 용어 "치료"와 동의어인 것으로서 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "배제"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다.
본 발명은 따라서 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 포함하는 의약을 제공한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에, 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있으며, 단 이러한 조합은 바람직하지 않고 허용되지 않는 부작용으로 이어지지 않는다. 따라서, 본 발명은 추가로, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물 중 적어도 1종, 및 1종 이상의 추가의 약물을 포함하는 의약을 제공한다. 이러한 목적에 적합한 조합 활성 성분의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 페노테롤, 포르모테롤, 레프로테롤, 살부타몰 또는 살메테롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 항무스카린성 물질, 예로서 및 바람직하게는 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드 또는 옥시트로피움 브로마이드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 예로서 및 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 플루티카손과 조합되어 투여된다.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 및 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합하여 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 Xa 억제제, 예로서 및 바람직하게는 리바록사반, 아픽사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 베타 수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 안지오텐신 AII 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 에프로사르탄 또는 아질사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 레닌 억제제, 예로서 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤, 에플레레논 또는 피네레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이뇨제, 예로서 및 바람직하게는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 벤드로플루메티아지드, 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 메티클로티아지드, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메톨라존, 퀴네타존, 아세타졸아미드, 디클로르페나미드, 메타졸아미드, 글리세롤, 이소소르비드, 만니톨, 아밀로리드 또는 트리암테렌과 조합되어 투여된다.
지질 대사 조정제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 토르세트라피브 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스타틴의 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예로서 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 리파제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 중합체 담즙산 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 화합물과 PDE 5 억제제, sGC 활성화제, sGC 자극제, 프로스타시클린 유사체, IP 수용체 효능제, 엔도텔린 길항제, 항섬유화제, 항염증제, 면역조정제, 면역억제제 및/또는 세포독성제 및/또는 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분의 조합이 특히 바람직하다.
본 발명은 추가로 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 폐내 (흡입성), 비강, 비강내, 인두, 설측, 설하, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는, 선행 기술에 따라 작용하고 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하고 결정질 및/또는 무정형화 및/또는 용해된 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 것들, 예를 들어 정제 (비코팅된 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는 위액-내성 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅이 사용됨), 구강 내에서 신속하게 붕해하는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 우회할 수 있거나 (예를 들어 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로 이루어짐) 또는 흡수를 포함할 수 있다 (예를 들어 흡입으로, 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로 이루어짐). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제제를 포함한다.
다른 투여 경로에 적합한 것은, 예를 들어, 흡입을 위한 제약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저, 계량 에어로졸 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 인후 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 점안제, 안연고 또는 세안제, 안구 삽입물, 점이제, 스프레이, 분말, 세척제 또는 탐폰, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어 패치), 유제, 페이스트, 발포체, 산포제, 임플란트 또는 스텐트이다.
경구 및 비경구 투여, 특히 경구, 정맥내 및 폐내 (흡입) 투여가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 공지된 방식 그 자체로 이루어질 수 있다. 이들 부형제는 하기를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에 유효한 결과를 달성하기 위해서는 체중 기준 약 0.001 내지 1 mg/kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg의 활성 화합물의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/체중 kg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg/체중 kg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/체중 kg이다. 폐내 투여의 경우에, 활성 화합물의 양은 일반적으로 흡입당 약 0.1 내지 50 mg이다.
그럼에도 불구하고, 일부 경우에는, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개체 반응, 제제의 성질, 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격의 함수로서, 활성 화합물의 언급된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 상기 언급된 최소량 미만으로 관리하는 것이 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에는 언급된 상한치를 초과해야만 한다. 보다 많은 양을 투여하는 경우에, 이는 하루에 걸쳐 여러 개별 용량으로 나뉘어지도록 권장될 수 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
HPLC, LC/MS 및 GC/MS 방법:
방법 1 (LC/MS):
기기 MS: 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) FT-MS; UHPLC 기기: 써모 사이언티픽 얼티메이트(Thermo Scientific UltiMate) 3000; 칼럼: 워터스(Waters) HSST3 C18 1.8 μm, 75 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 온도: 50℃; 유량: 0.90 ml/분; UV 검출: 210-300 nm.
방법 2 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 온도: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 210-400 nm.
방법 3 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 mm x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A; 온도: 50℃; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 210-400 nm.
방법 4 (LC/MS):
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS 싱글쿼드; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm 50 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량: 0.8 ml/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
방법 5 (LC/MS):
기기: 워터스 UPLC 액퀴티를 갖는 마이크로매스 쿼트로 프리미어(Micromass Quattro Premier); 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 1.9 μ 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.5 ml 50% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.5 ml 50% 포름산; 구배: 0.0분 97% A → 0.5분 97% A → 3.2분 5% A → 4.0분 5% A; 온도: 50℃; 유량: 0.30 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC/MS):
기기: HPLC 애질런트(HPLC Agilent) 1290을 갖는 애질런트 MS 쿼드 6150; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 ml 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 ml 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A; 유량: 1.20 ml/분; 온도: 50℃; UV 검출: 205-305 nm.
방법 7 (LC/MS):
기기: HPLC 워터스 UPLC 액퀴티를 갖는 워터스 마이크로매스 쿼트로 마이크로; 칼럼: 워터스 BEH C18 1.7 μm, 50 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.01 mol 포름산암모늄, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 95% A → 0.1분 95% A → 2.0분 15% A → 2.5분 15% A→ 2.51분 10% A → 3.0분 10% A; 유량: 0.5 ml/분; 온도: 40℃; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (LC/MS):
기기: 워터스 UPLC 액퀴티를 갖는 워터스 싱글 쿼드 MS 시스템; 칼럼: 워터스 BEH C18 1.7 μm 50 mm x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 1.0 ml 수성 암모니아 (25%)/l, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴; 구배: 0.0분 92% A → 0.1분 92% A → 1.8분 5% A → 3.5분 5% A; 온도: 50℃; 유량: 0.45 ml/분; UV 검출: 210 nm (208-400 nm).
방법 9 (GC-MS):
기기: 써모 DFS, 트레이스 GC 울트라; 칼럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 헬륨의 일정한 유량: 1.20 ml/분; 오븐: 60℃; 유입: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/분 → 300℃ (3.33분 동안 유지).
방법 10 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스(Chromatorex) C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm; 용리액: 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유; 구배: 20분 내 30:70 → 95:5.
방법 11 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm; 용리액: 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유; 구배: 20분 내 20:80 → 95:5.
방법 12 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm; 용리액: 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유; 구배: 20분 내 15:85 → 95:5.
방법 13 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액: 아세토니트릴/물, 0.1% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 30분 내 10:90 → 95:5.
방법 14 (정제용 HPLC):
칼럼: 크로마토렉스 C18, 10 μm, 125 mm x 30 mm; 용리액: 아세토니트릴/물, 0.1% 포름산 함유; 구배: 10분 내 10:90 → 100:0.
방법 15 (정제용 HPLC):
칼럼: 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) C18, 5 μm, 100 mm x 30 mm; 용리액 A: 물, 2% 포름산 함유, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배 프로파일: 0 내지 2분 10% B, 2 내지 2.2분 최대 30% B, 2.2 내지 7분 최대 70% B, 7 내지 7.5분 최대 92% B, 7.5 내지 9분 92% B; 유량: 65 ml/분; 실온; 파장: 200-400 nm.
방법 16 (정제용 HPLC):
칼럼: 레프로실-푸르(Reprosil-Pur) C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액 A: 아세토니트릴, 용리액 B: 물, 0.05% 트리플루오로아세트산 함유; 구배: 0.0분 10% A → 4.25분 10% A → 4.5분 40% A → 11.5분 60% A → 12.0분 100% A → 14.5분 100% A → 14.75분 20% A → 18.0분 20% A.
방법 17 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 프렙(Waters Prep) LC/MS-시스템; 칼럼: 페노메넥스 키네텍스 C18, 5 μm, 100 mm x 30 mm; 용리액 A: 물, 2% 포름산 함유, 용리액 B: 아세토니트릴; 유량: 65 ml/분; 구배 프로파일: 0 내지 2분 10% B, 2 내지 2.2분 최대 20% B, 2.2 내지 7분 최대 60% B, 7 내지 7.5분 최대 92% B, 7.5 내지 9분 92% B; 실온; 파장: 200-400 nm.
방법 18 (정제용 HPLC):
기기: 워터스 프렙 LC/MS-시스템; 칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 5 μm, 100 mm x 30 mm; 용리액 A: 물, 2% 포름산 함유, 용리액 B: 아세토니트릴; 유량: 65 ml/분; 구배 프로파일: 0 내지 2분 10% B, 2 내지 2.2분 최대 20% B, 2.2 내지 7분 최대 60% B, 7 내지 7.5분 최대 92% B, 7.5 내지 9분 92% B; 실온; 파장: 200-400 nm.
추가의 세부사항:
하기 1H NMR 신호의 커플링 패턴의 기재는 해당 신호의 외관을 지칭하는 것으로 설명되고, 반드시 엄격하고, 물리학적으로 정확한 해석에 상응하지는 않는다. 일반적으로, 명시된 화학적 이동은 해당 신호의 중앙을 지칭하고; 넓은 다중선의 경우에, 범위가 일반적으로 주어진다.
융점 및 융점 범위는, 명시되는 경우에, 교정되지 않는다.
반응 생성물이 연화처리, 교반 또는 재결정화에 의해 수득되었을 경우에, 각각의 모액으로부터의 생성물의 추가량을 크로마토그래피에 의해 단리시키는 것이 빈번히 가능하였다. 그러나, 이러한 크로마토그래피의 기재는 총 수율 중 많은 부분이 오직 이 단계에서만 단리된 것이 아닌 한 하기 본원에 생략된다.
제조법이 이하에 명시적으로 기재되어 있지 않은 모든 반응물 또는 시약은 일반적으로 접근가능한 공급원으로부터 상업적으로 구입하였다. 마찬가지로 제조법이 이하에 기재되어 있지 않고, 상업적으로 입수가능하지 않거나, 일반적으로 접근가능하지 않은 공급원으로부터 수득되는 모든 다른 반응물 또는 시약의 경우에는, 그의 제조법이 기재되어 있는 공개된 문헌을 참조한다.
출발 화합물 및 중간체:
실시예 1A
에틸 2-[(시클로프로필카르바모일)아미노]-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
과정 A:
디클로로메탄 80 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 3.0 g (15.7 mmol, 97% 순도) 및 트리에틸아민 8.8 ml (62.8 mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 5.09 g (31.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 시클로프로필아민 2.2 ml (31.4 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 4시간 후, 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액 각각 약 50 ml로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 나머지 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원(Biotage Isolera One), SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 4.05 g (이론치의 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.34 (넓음, 1H), 7.90 (넓음, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.59-2.63 (m, 1H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.27 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 0.69 (br. m, 2H), 0.46 (br. m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.99분, m/z = 269 [M+H]+.
과정 B:
피리딘 7.5 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 1.50 g (7.85 mmol, 97% 순도)의 용액에 시클로프로필 이소시아네이트 1.31 g (15.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 40시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 약간의 디클로로메탄에 녹이고, 다시 농축 건조시켰다. 이 절차를 2회 더 반복하였다. 최종적으로 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 2.25 g (이론치의 100%, 95% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 2A
에틸 4-메틸-2-{[(1-메틸시클로프로필)카르바모일]아미노}티오펜-3-카르복실레이트
디클로로메탄 133 ml 중 에틸 3-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 4.44 g (23.2 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 7.54 g (46.5 mmol) 및 트리에틸아민 13 ml (9.41 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 5.0 g (46.5 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 6.87 g (이론치의 98%, 93% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.04분, m/z = 283 [M+H]+.
실시예 3A
에틸 4-메틸-2-({[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르바모일}아미노)티오펜-3-카르복실레이트
실시예 1A, 과정 A에 기재된 과정과 유사하게, 에틸-2-아미노-4-메틸티오펜-3-디카르복실레이트 2.96 g (16.0 mmol), CDI 5.18 g (32.0 mmol) 및 1-아미노-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판 5.0 g (40.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물 2.13 g (이론치의 39%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.41 (br. s, 1H), 8.76 (br. s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 2.28 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.27 (br. s, 2H), 1.13 (br. s, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.05분, m/z = 337.08 [M+H]+.
실시예 4A
에틸 4-메틸-2-{[(2-메틸시클로프로필)카르바모일]아미노}티오펜-3-카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
피리딘 7.5 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 1.5 g (7.85 mmol)의 용액에 1-이소시아네이토-2-메톡시-2-메틸시클로프로판 (트랜스 라세미체) 1.61 g (15.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 다시 농축 건조시켰다. 이어서, 이 물질을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지, 실리카 겔 340 g, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 95:5 → 60:40)를 사용하여 크래마토그래피하였다. 표제 화합물 2.16 g (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.10-10.07 (m, 1H), 8.10-7.26 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.31-2.21 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), 1.13-0.96 (m, 3H), 0.81 (br. s, 1H), 0.60 (br. s, 1H), 0.46 (br. s, 1H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.29분, m/z = 282 [M+H]+.
실시예 5A
에틸 2-{[(2,2-디메틸시클로프로필)카르바모일]아미노}-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (라세미체)
피리딘 7.5 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 1.5 g (7.85 mmol)의 용액에 라세미 2-이소시아네이토-1,1-디메틸시클로프로판 1.84 g (15.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 다시 농축 건조시켰다. 이어서, 이 물질을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 95:5 → 60:40)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 2.32 g (이론치의 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.35 (br. s, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 6.44 (br. s, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.24-0.95 (m, 6H), 0.65 (br. s, 1H), 0.28 (br. s, 1H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.36분, m/z = 297 [M+H]+.
실시예 6A
에틸 2-{[(1-에틸시클로프로필)카르바모일]아미노}-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
실시예 1A, 과정 A에 기재된 과정과 유사하게, 에틸-2-아미노-4-메틸티오펜-3-디카르복실레이트 1.09 g (5.87 mmol), CDI 1.33 g (8.22 mmol) 및 1-에틸시클로프로판아민 1.0 g (8.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.74 g (이론치의 99%)을 제조하였다. 이 경우에 아민의 첨가 후의 반응 시간은 30분이었다. 여기서 크로마토그래피 정제를 생략하는 것이 가능하였다; 정제를 위해, 수성 후처리 및 농축 후의 조 생성물을 에틸 아세테이트 20 ml와 함께 실온에서 교반하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.21 (br. s, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (q, 2H), 1.31 (t, 3H), 0.89 (t, 3H), 0.64 (br. s, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.10분, m/z = 297.13 [M+H]+.
실시예 7A
에틸 2-[(시클로부틸카르바모일)아미노]-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
디클로로메탄 150 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 6.31 g (33.0 mmol, 97% 순도) 및 트리에틸아민 18.4 ml (132 mmol)의 용액에 CDI 10.72 g (66.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 시클로부틸아민 4.70 g (66.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 4시간 후, 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액 각각 약 100 ml로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 나머지 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 340 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 9.30 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.25 (s, 1H), 8.13 (br. d, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.09 (sext, 1H), 2.26 (d, 3H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.06분, m/z = 283 [M+H]+.
실시예 8A
에틸 2-{[(3,3-디플루오로시클로부틸)카르바모일]아미노}-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
디클로로메탄 144 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 4.79 g (25.1 mmol, 97% 순도)의 용액에 CDI 8.13 g (50.2 mmol) 및 트리에틸아민 14 ml (100 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 3,3-디플루오로시클로부탄아민 히드로클로라이드 7.20 g (50.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 이어서, 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액 각각 약 200 ml로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 4.96 g (이론치의 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.37 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.29 (q, 2H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.99분, m/z = 319 [M+H]+.
실시예 9A
에틸 4-메틸-2-[(옥세탄-3-일카르바모일)아미노]티오펜-3-카르복실레이트
실시예 7A에 기재된 과정과 유사하게, 에틸-2-아미노-4-메틸티오펜-3-디카르복실레이트 3.0 g (16.2 mmol), CDI 5.25 g (32.4 mmol) 및 옥세탄-3-아민 2.37 g (32.4 mmol)을 사용하여 표제 화합물 4.39 g (이론치의 94%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.39 (s, 1H), 8.62 (br. d, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.83-4.69 (m, 3H), 4.46-4.37 (m, 2H), 4.29 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.32 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.61분, m/z = 285.09 [M+H]+.
실시예 10A
에틸 4-메틸-2-{[(1-메틸시클로부틸)카르바모일]아미노}티오펜-3-카르복실레이트
실시예 7A에 기재된 과정과 유사하게, 에틸-2-아미노-4-메틸티오펜-3-디카르복실레이트 4.0 g (21.6 mmol), CDI 5.25 g (32.4 mmol) 및 1-메틸시클로부탄아민 3.68 g (43.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물 6.23 g (이론치의 97%)을 제조하였다. 여기서 아민의 첨가 후의 반응 시간은 1시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.16분, m/z = 297.13 [M+H]+.
실시예 11A
에틸 2-{[(트랜스-3-메톡시시클로부틸)카르바모일]아미노}-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
디클로로메탄 105 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 3.36 g (18.2 mmol)의 용액에 CDI 4.42 g (27.3 mmol) 및 트리에틸아민 10 ml (72.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 트랜스-3-메톡시시클로부탄아민 히드로클로라이드 5.0 g (36.34 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 5.61 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.30 (s, 1H), 8.18 (br. s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.84분, m/z = 313 [M+H]+.
실시예 12A
에틸 2-{[(시스-3-메톡시시클로부틸)카르바모일]아미노}-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
디클로로메탄 105 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 3.37 g (18.2 mmol)의 용액에 CDI 4.42 g (27.3 mmol) 및 트리에틸아민 10 ml (73.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 이어서, 시스-3-메톡시시클로부탄아민 히드로클로라이드 5.0 g (36.3 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 5.89 g (이론치의 100%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.27 (s, 1H), 8.10 (br. s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.97분, m/z = 313 [M+H]+.
실시예 13A
에틸 2-{[(3,3-디메틸시클로부틸)카르바모일]아미노}-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
디클로로메탄 105 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 3.41 g (18.4 mmol)의 용액에 CDI 4.48 g (27.7 mmol) 및 트리에틸아민 10 ml (74.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 3,3-디메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드 5 g (36.9 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 6.93 g (이론치의 100%, 86% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.31 (t, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.29분, m/z = 311 [M+H]+.
실시예 14A
에틸 4-메틸-2-[(스피로[3.3]헵트-2-일카르바모일)아미노]티오펜-3-카르복실레이트
실시예 7A에 기재된 과정과 유사하게, 에틸-2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 3.14 g (16.9 mmol), CDI 4.12 g (25.4 mmol) 및 스피로[3.3]헵탄-2-아민 히드로클로라이드 5.0 g (33.9 mmol)을 사용하여 표제 화합물 5.35 g (이론치의 98%)을 제조하였다. 여기서 아민 히드로클로라이드의 첨가 후의 반응 시간은 1시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.24 (s, 1H), 8.06 (br. d, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.94 (sext, 1H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.26 (d, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 4H), 1.31 (t, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.24분, m/z = 323 [M+H]+.
실시예 15A
에틸 2-[(시클로펜틸카르바모일)아미노]-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트
디클로로메탄 120 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 4.0 g (21.6 mmol) 및 트리에틸아민 12 ml (86.4 mmol)의 용액에 CDI 5.25 g (32.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 시클로펜틸아민 4.3 ml (43.2 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액 각각 약 100 ml로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 나머지 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 340 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 5.96 g (이론치의 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 7.86 (br. d, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.93 (sext, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (dq, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.13분, m/z = 297 [M+H]+.
실시예 16A
3-시클로프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 1A로부터의 화합물 13.51 g (50.3 mmol)을 에탄올 160 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 용액 37.6 ml (101 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 먼저 실온에서 약 15시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 10.95 g (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.92 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.33 (d, 3H), 1.09-0.90 (m, 2H), 0.76-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.60분, m/z = 223 [M+H]+.
실시예 17A
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2A로부터의 화합물 6.87 g (22.7 mmol, 93% 순도)을 에탄올 214 ml 중에 용해시키고, 소듐 에톡시드 용액 (에탄올 중 21wt%) 12.7 ml (34.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 먼저 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 붓고, 아세트산을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 흡인-건조시켰다 (= 표제 화합물의 제1 분획). 모액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다 (= 표제 화합물의 제2 분획). 이러한 방식으로, 표제 화합물 총 4.30 g (이론치의 77%, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.90 (br. s, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.90-0.78 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.67분, m/z = 237 [M+H]+.
실시예 18A
5-메틸-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3A로부터의 화합물 2.12 g (6.30 mmol)을 에탄올 30 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 용액 4.7 ml (12.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.67 g (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.16 (s, 1H), 6.70 (d, 1H), 2.34 (d, 3H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.41-1.26 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.43분, m/z = 291 [M+H]+.
실시예 19A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 4A로부터의 화합물 2.15 g (7.63 mmol)을 에탄올 25 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 용액 5.7 ml (15.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반한 후, 1 M 염산 17.5 ml를 실온에서 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 1.72 g (이론치의 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.93 (br. s, 1H), 6.68-6.59 (m, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.17 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.89-0.74 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.89분, m/z = 237 [M+H]+.
실시예 20A
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 5A로부터의 화합물 2.31 g (7.81 mmol)을 에탄올 21.3 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 용액 5.8 ml (15.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 62시간 동안 교반한 후, 1 M 염산 18 ml를 실온에서 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 1.69 g (이론치의 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.95 (br. s, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.36-2.29 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.01 (dd, 1H), 0.86 (s, 3H), 0.78-0.72 (m, 1H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.99분, m/z = 251 [M+H]+.
실시예 21A
3-(1-에틸시클로프로필)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 6A로부터의 화합물 1.73 g (5.84 mmol)을 에탄올 20 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 용액 3.9 ml (10.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 그의 원래 부피의 약 절반으로 농축시킨 다음, 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.27 g (이론치의 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.88 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.33 (d, 3H), 1.68 (qd, 2H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.91-0.86 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.43분, m/z = 251.08 [M+H]+.
실시예 22A
3-시클로부틸-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 7A로부터의 화합물 9.20 g (32.6 mmol)을 에탄올 90 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 용액 24.3 ml (65.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 먼저 실온에서 약 15시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 6.48 g (이론치의 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.00 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.23 (quin, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.34 (d, 3H), 2.12 (qt, 2H), 1.88-1.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.80분, m/z = 237 [M+H]+.
실시예 23A
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 8A로부터의 화합물 4.96 g (14.5 mmol)을 에탄올 137 ml 중에 용해시키고, 소듐 에톡시드 용액 7 ml (에탄올 중 21wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 빙수에 첨가하고, 아세트산을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 흡인-건조시켰다. 표제 화합물 3.92 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.15 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.14 (q, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.34 (d, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.56분, m/z = 273 [M+H]+.
실시예 24A
5-메틸-3-(옥세탄-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 18A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 9A로부터의 화합물 4.30 g (15.1 mmol)을 사용하여 표제 화합물 3.04 g (이론치의 84%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 1시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.14 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.78-4.71 (m, 2H), 4.70-4.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.96분, m/z = 239.05 [M+H]+.
실시예 25A
5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 16A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 10A로부터의 화합물 6.23 g (21.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물 4.51 g (이론치의 86%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.83 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.39-2.20 (m, 4H), 2.31 (d, 3H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.54분, m/z = 251.08 [M+H]+.
실시예 26A
3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 11A로부터의 화합물 5.61 g (18.0 mmol)을 에탄올 170 ml 중에 용해시키고, 소듐 에톡시드 용액 10 ml (에탄올 중 21wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 빙수에 첨가하고, 아세트산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 4.48 g (이론치의 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.06 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.51-5.43 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.34 (d, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.71분, m/z = 267 [M+H]+.
실시예 27A
3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 12A로부터의 화합물 5.89 g (18.9 mmol)을 에탄올 180 ml 중에 용해시키고, 소듐 에톡시드 용액 11 ml (에탄올 중 21wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 빙수에 첨가하고, 아세트산을 사용하여 pH 5로 조정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 4.65 g (이론치의 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.01 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.27분, m/z = 267 [M+H]+.
실시예 28A
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 13A로부터의 화합물 6.92 g (19.2 mmol, 86% 순도)을 에탄올 181 ml 중에 용해시키고, 소듐 에톡시드 용액 11 ml (에탄올 중 21wt%)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 혼합물을 50℃에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 아세트산을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 흡인-건조시켰다. 표제 화합물 5.66 g (이론치의 100%, 92% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.85분, m/z = 265 [M+H]+.
실시예 29A
5-메틸-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 16A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 14A로부터의 화합물 5.32 g (16.5 mmol)을 사용하여 표제 화합물 4.33 g (이론치의 94%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.97 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.06 (quin, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.20 (td, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.93분, m/z = 277.10 [M+H]+.
실시예 30A
3-시클로펜틸-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 15A로부터의 화합물 5.96 g (20.1 mmol)을 에탄올 60 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 용액 15 ml (40.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 4.86 g (이론치의 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.01 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.25 (quin, 1H), 2.34 (d, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.87분, m/z = 251 [M+H]+.
실시예 31A
3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 37.9 ml (493 mmol) 중 실시예 16A로부터의 화합물 10.95 g (49.3 mmol)의 용액에 옥시염화인 55.1 ml (591 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 조심스럽게 물 1.5 리터 내로 교반하였다. 실온에서 약 15시간 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 12.32 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.41 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 1.08-0.91 (m, 2H), 0.78-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.04분, m/z = 251.05 [M+H]+.
실시예 32A
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 32.6 ml (423 mmol) 중 실시예 17A로부터의 화합물 10.0 g (42.3 mmol)의 용액에 옥시염화인 47.3 ml (508 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 조심스럽게 물 1.5 리터 내로 교반하였다. 실온에서 약 15시간 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 10.50 g (이론치의 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.40 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.91-0.82 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.21분, m/z = 265.06 [M+H]+.
실시예 33A
5-메틸-2,4-디옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 31A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 18A로부터의 화합물 1.66 g (5.72 mmol), 옥시염화인 6.4 ml (68.6 mmol) 및 DMF 4.4 ml (57.2 mmol)를 사용하여 표제 화합물 1.80 g (이론치의 99%)을 제조하였다. 여기서 생성물을 1시간 동안만 물로 교반함으로써 추출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.66 (br. s, 1H), 10.07 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.68-1.46 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.76분, m/z = 319 [M+H]+.
실시예 34A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
DMF 67 ml 중 실시예 19A로부터의 화합물 1.67 g (7.09 mmol)의 용액에 빙조로 냉각시키면서 조심스럽게 옥시염화인 6.6 ml (70.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 회전 증발기 상에서 매우 실질적으로 농축시켰다. 수득된 잔류물을 빙수에 첨가하고, 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 1.46 g (이론치의 72%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.42 (br. s, 1H), 10.04 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.19 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.89-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.88분, m/z = 265 [M+H]+.
실시예 35A
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (라세미체)
DMF 60 ml 중 실시예 20A로부터의 화합물 1.64 g (6.4 mmol)의 용액에 빙조로 냉각시키면서 조심스럽게 옥시염화인 6 ml (64.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 회전 증발기 상에서 매우 실질적으로 농축시켰다. 수득된 잔류물을 빙수에 첨가하고, 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 1.57 g (이론치의 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.45 (br. s, 1H), 10.05 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.34 (dd, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.79-0.69 (m, 1H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.97분, m/z = 279 [M+H]+.
실시예 36A
3-(1-에틸시클로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 31A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 21A로부터의 화합물 1.26 g (5.03 mmol), 옥시염화인 4.7 ml (50.3 mmol) 및 DMF 4.7 ml (60.4 mmol)를 사용하여 표제 화합물 1.30 g (이론치의 92%)을 제조하였다. 여기서 생성물을 2시간 동안만 물로 교반함으로써 추출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.38 (br. s, 1H), 10.04 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.01-0.75 (m, 4H), 0.82 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.39분, m/z = 279.08 [M+H]+.
실시예 37A
3-시클로부틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 20.8 ml (271 mmol) 중 실시예 22A로부터의 화합물 6.40 g (27.1 mmol)의 용액에 옥시염화인 30.3 ml (325 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 조심스럽게 물 1 리터 내로 교반하였다. 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 7.11 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.47 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 5.16 (quin, 1H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.15 (qt, 2H), 1.90-1.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.79분, m/z = 265 [M+H]+.
실시예 38A
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 11 ml 중 실시예 23A로부터의 화합물 3.92 g (14.4 mmol)의 용액에 옥시염화인 12.7 ml (137 mmol)를 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 45분 동안 추가의 열 공급 없이 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 조심스럽게 빙냉수 1200 ml 내로 교반하였다. 16시간 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 4.20 g (이론치의 97%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.46분, m/z = 301 [M+H]+.
실시예 39A
5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 37A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 25A로부터의 화합물 5.56 g (22.2 mmol), 옥시염화인 24.8 ml (267 mmol) 및 DMF 17.1 ml (222 mmol)를 사용하여 표제 화합물 5.96 g (이론치의 96%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.34 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.42-2.18 (m, 4H), 1.82-1.58 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.83분, m/z = 279 [M+H]+.
실시예 40A
3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 13 ml 중 실시예 26A로부터의 화합물 4.43 g (16.6 mmol)의 용액에 옥시염화인 15 ml (160 mmol)를 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 1시간 동안 추가의 열 공급 없이 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 조심스럽게 빙냉수 1200 ml 내로 교반하였다. 16시간 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 4.47 g (이론치의 85%, 94% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.53 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 5.48-5.37 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.69분, m/z = 295 [M+H]+.
실시예 41A
3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 13 ml 중 실시예 27A로부터의 화합물 4.66 g (17.1 mmol)의 용액에 옥시염화인 15 ml (162 mmol)를 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 30분 동안 추가의 열 공급 없이 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 조심스럽게 빙냉수 1.7 리터 내로 교반하였다. 16시간 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 3.99 g (이론치의 60%, 76% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.21분, m/z = 295 [M+H]+.
실시예 42A
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 15 ml 중 실시예 28A (19.0 mmol, 92% 순도)로부터의 화합물 5.50 g의 용액에 옥시염화인 17 ml (181 mmol)를 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 30분 동안 추가의 열 공급 없이 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 조심스럽게 빙냉수 2 리터 내로 교반하였다. 16시간 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 4.80 g (이론치의 87%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.80분, m/z = 293 [M+H]+.
실시예 43A
5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 37A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 29A로부터의 화합물 4.32 g (15.6 mmol), 옥시염화인 14.5 ml (188 mmol) 및 DMF 12 ml (156 mmol)를 사용하여 표제 화합물 4.73 g (이론치의 99%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.45 (br. s, 1H), 10.04 (s, 1H), 5.07-4.92 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.00분, m/z = 305 [M+H]+.
실시예 44A
3-시클로펜틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 14.9 ml (194 mmol) 중 실시예 30A로부터의 화합물 4.85 g (19.4 mmol)의 용액에 옥시염화인 21.7 ml (233 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 조심스럽게 물 1.5 리터 내로 교반하였다. 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 5.11 g (이론치의 91%, 97% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.49 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 5.23 (quin, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 1.14분, m/z = 279 [M+H]+.
실시예 45A
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 17A로부터의 화합물 33.0 g (140 mmol) 및 탄산칼륨 48.25 g (349 mmol)을 무수 DMF 400 ml 중에서 실온에서 30분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 26.3 ml (279 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 33.54 g (이론치의 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.76 (d, 1H), 4.20-3.81 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.36 (d, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.62분, m/z = 295.11 [M+H]+.
실시예 46A
5-메틸-3-(옥세탄-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 45A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 24A로부터의 화합물 1.42 g (5.96 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 4.0 g (17.9 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.75 g (이론치의 87%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.89 (d, 1H), 5.04 (quin, 1H), 4.79-4.64 (m, 4H), 4.08 (t, 2H), 2.75 (qt, 2H), 2.35 (d, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.63분, m/z = 335.07 [M+H]+.
실시예 47A
6-브로모-5-메틸-3-(옥세탄-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
디클로로메탄 30 ml 중 실시예 46A로부터의 화합물 1.75 g (5.24 mmol)의 용액에, 0℃에서, N-브로모숙신이미드 (NBS) 978 mg (5.50 mmol)을 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 표제 화합물 2.17 g (이론치의 96%, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.04 (quin, 1H), 4.83-4.58 (m, 4H), 4.05 (t, 2H), 2.75 (qt, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.99분, m/z = 412.98 / 414.98 [M+H]+.
실시예 48A
3-시클로프로필-1,5-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 31A로부터의 화합물 500 mg (2.0 mmol) 및 탄산세슘 976 mg (3.0 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에서 실온에서 10분 동안 교반한 후, 디메틸 술페이트 284 μl (3.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터(Biotage Initiator))에서 60℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 440 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (tt, 1H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.78-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.27분, m/z = 265.06 [M+H]+.
실시예 49A
1-부틸-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 45A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 500 mg (2.00 mmol) 및 n-부틸 아이오다이드 735 mg (4.00 mmol)을 사용하여 표제 화합물 515 mg (이론치의 84%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.89 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.65 (quin, 2H), 1.35 (sext, 2H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.75-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.83분, m/z = 307.11 [M+H]+.
실시예 50A
3-시클로프로필-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 16.2 ml 중 실시예 31A로부터의 화합물 390 mg (1.56 mmol)의 용액에 탄산칼륨 538 mg (3.89 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1-플루오로-3-아이오도프로판 879 mg (4.67 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. DMF를 매우 실질적으로 증류하고, 수득된 잔류물을 반포화 염화나트륨 용액 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 92:8 → 34:66)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 391 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.00 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.73-0.66 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.95분, m/z = 311 [M+H]+.
실시예 51A
3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 31A로부터의 화합물 900 mg (3.60 mmol) 및 탄산칼륨 1.24 g (9.0 mmol)을 무수 DMF 15 ml 중에서 실온에서 30분 동안 교반한 후, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 1.3 ml (10.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 10 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.07 g (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.63 (tt, 1H), 1.09-0.96 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.89분, m/z = 347 [M+H]+.
실시예 52A
1-(시클로부틸메틸)-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 31A로부터의 화합물 500 mg (2.00 mmol) 및 탄산칼륨 690 mg (5.00 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, (브로모메틸)시클로부탄 449 μl (4.00 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 단리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 486 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.96 (d, 2H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.89분, m/z = 319.11 [M+H]+.
실시예 53A
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (라세미체)
실시예 52A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 1.0 g (4.00 mmol) 및 라세미 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판 1.02 g (6.00 mmol)을 사용하여 표제 화합물 980 mg (이론치의 72%)을 제조하였다. 이 경우에 반응은 50℃가 아니라 실온에서 실시되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.17 (ddd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.30-2.12 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.49 (dtd, 1H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.79-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.68분, m/z = 341.08 [M+H]+.
실시예 54A
(3-시클로프로필-6-포르밀-5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)아세토니트릴
실시예 52A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 500 mg (2.00 mmol) 및 브로모아세토니트릴 479 mg (4.00 mmol)을 사용하여 표제 화합물 240 mg (이론치의 40%)을 제조하였다. 이 경우에 반응은 50℃가 아니라 실온에서 실시되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.12-0.94 (m, 2H), 0.81-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.30분, m/z = 290.06 [M+H]+.
실시예 55A
3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 31A로부터의 화합물 1.0 g (4.00 mmol) 및 탄산칼륨 1.38 g (10.0 mmol)을 무수 DMF 35 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 751 μl (8.00 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 단리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 942 mg의 제1 분획을 수득하였다. 마찬가지로 수득된 혼합된 분획을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 이로써 표제 화합물 120 mg의 제2 분획을 수득하였다. 이에 따라 표제 화합물 총 1.06 g (이론치의 86%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.06 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.75-0.68 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.36분, m/z = 309.09 [M+H]+.
실시예 56A
3-시클로프로필-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 31A로부터의 화합물 500 mg (2.00 mmol) 및 탄산칼륨 690 mg (5.00 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 에틸 에테르 611 mg (4.00 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 222 mg의 제1 분획을 수득하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 232 mg의 제2 분획을 이 잔류물로부터 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 단리하였다. 이에 따라 표제 화합물 총 454 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.62 (tt, 1H), 1.09-0.96 (m, 2H), 1.03 (t, 3H), 0.76-0.66 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.55분, m/z = 232.11 [M+H]+.
실시예 57A
3-시클로프로필-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 52A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 500 mg (2.00 mmol) 및 2-브로모에틸 이소프로필 에테르 667 mg (4.00 mmol)을 사용하여 표제 화합물 513 mg (이론치의 74%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (sept, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.63 (tt, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 0.74-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.71분, m/z = 337.12 [M+H]+.
실시예 58A
3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 31A로부터의 화합물 500 mg (2.00 mmol) 및 탄산칼륨 690 mg (5.00 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1-브로모-2-(트리플루오로메톡시)에탄 [상업적으로 입수가능; 문헌: P.E. Aldrich, W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 29 (1), 11-15 (1964)] 771 mg (4.00 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 약 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 약 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 592 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.77-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.90분, m/z = 363 [M+H]+.
실시예 59A
3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (라세미체)
실시예 31A로부터의 화합물 628 mg (2.51 mmol) 및 탄산칼륨 867 mg (6.27 mmol)을 무수 DMF 23 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 라세미 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 570 μl (5.02 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 동일한 양의 라세미 2-(브로모메틸)테트라히드로푸란을 다시 첨가하고, 교반을 70℃에서 7일 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 단리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 730 mg (이론치의 84%, 97% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.76-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.48분, m/z = 335.11 [M+H]+.
실시예 60A
3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 59A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 500 mg (2.00 mmol) 및 (2R)-2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 989 mg (6.00 mmol)을 사용하여 표제 화합물 382 mg (이론치의 56%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.06-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.53분, m/z = 335.11 [M+H]+.
실시예 61A
3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 59A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 500 mg (2.00 mmol) 및 (2S)-2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 989 mg (6.00 mmol)을 사용하여 표제 화합물 330 mg (이론치의 48%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.53분, m/z = 335.11 [M+H]+.
실시예 62A
1,5-디메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 48A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 32A로부터의 화합물 500 mg (1.89 mmol) 및 디메틸 술페이트 269 μl (2.84 mmol)를 사용하여 표제 화합물 465 mg (이론치의 85%, 97% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01-0.76 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.46분, m/z = 279.08 [M+H]+.
실시예 63A
1-부틸-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 32A로부터의 화합물 500 mg (1.89 mmol) 및 탄산칼륨 654 mg (4.73 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, n-부틸 아이오다이드 696 mg (3.78 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 557 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.01-3.76 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.65 (quin, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.99-0.77 (m, 4H), 0.92 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.02분, m/z = 321.13 [M+H]+.
실시예 64A
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 47 ml 중 실시예 32A로부터의 화합물 2.36 g (8.94 mmol)의 용액에 탄산칼륨 3.10 g (22.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 3.1 ml (26.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 2.57 g (이론치의 75%, 94% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.97분, m/z = 361 [M+H]+.
실시예 65A
1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 32A로부터의 화합물 500 mg (1.89 mmol) 및 탄산칼륨 654 mg (4.73 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, (브로모메틸)시클로부탄 564 mg (3.78 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 약 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 478 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.14-3.78 (m, 2H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 0.99-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.08분, m/z = 333.13 [M+H]+.
실시예 66A
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (라세미체)
실시예 32A로부터의 화합물 1.0 g (3.78 mmol) 및 탄산세슘 1.85 g (5.68 mmol)을 무수 DMF 25 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 라세미 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판 970 mg (5.68 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 물을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.17 g (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.32-3.79 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.30-2.13 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.54-1.44 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.02-0.75 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.82분, m/z = 355.09 [M+H]+.
실시예 67A
[6-포르밀-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일]아세토니트릴
실시예 63A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 32A로부터의 화합물 500 mg (1.89 mmol) 및 브로모아세토니트릴 454 mg (3.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물 455 mg (이론치의 63%, 80% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.18 (br. d, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 0.96-0.84 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.78분, m/z = 304 [M+H]+.
실시예 68A
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
과정 A:
실시예 32A로부터의 화합물 2.36 g (8.94 mmol)을 무수 DMF 47 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 3.09 g (22.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르 2.5 ml (26.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 이후 생성물의 부분이 침전되었으며, 이를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 1.60 g (이론치의 49%, 89% 순도)의 제1 분획을 수득하였다. 여과물 및 세척액 물을 합하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축 건조시켰다. 이러한 방식으로, 추가의 생성물 940 mg (이론치의 23%, 71% 순도)을 단리하였다. 이에 따라 표제 화합물 총 2.54 g (이론치의 73%, 83% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
과정 B:
DMF 88 ml (1.14 mol) 중 실시예 45A로부터의 화합물 33.5 g (114 mmol)의 용액에 옥시염화인 127 ml (1.37 mol)를 조심스럽게 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 조심스럽게 물 3.5 리터 내로 교반하였다. 실온에서 약 15시간 동안 교반한 후, 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 생성물을 그로부터 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 340 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 단리하였다. 농축시킨 후, 이로써 표제 화합물의 제1 분획 (13.2 g)을 순수한 형태로, 및 제2, 오염된 분획을 수득하였다. 오염된 분획을 에틸 아세테이트와 함께 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 건조시킨 후, 표제 화합물의 제2 분획 (11.0 g)을 순수한 형태로 수득하였다. 이에 따라 표제 화합물 총 24.2 g (이론치의 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.25-3.88 (m, 2H), 3.64 (br. t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.02-0.74 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.82분, m/z = 323 [M+H]+.
실시예 69A
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 32A로부터의 화합물 500 mg (1.89 mmol) 및 탄산칼륨 654 mg (4.73 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1-브로모-2-(트리플루오로메톡시)에탄 [상업적으로 입수가능; 문헌: P.E. Aldrich, W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 29 (1), 11-15 (1964)] 730 mg (3.78 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 2.5일 동안 교반한 다음, 50℃에서 또 다른 약 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 668 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 2H), 4.36-4.10 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.99-0.78 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.88분, m/z = 377.08 [M+H]+.
실시예 70A
1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 65A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 32A로부터의 화합물 500 mg (1.89 mmol) 및 2-브로모에틸 에틸 에테르 579 mg (3.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물 448 mg (이론치의 70%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.22-3.89 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.98-0.77 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.73분, m/z = 337.12 [M+H]+.
실시예 71A
1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 32A로부터의 화합물 500 mg (1.89 mmol) 및 탄산칼륨 523 mg (3.78 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 이소프로필 에테르 474 mg (2.84 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 2.5일 동안 교반한 다음, 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 추가의 탄산칼륨 131 mg (0.946 mmol) 및 2-브로모에틸 이소프로필 에테르 158 mg (0.946 mmol)을 첨가하고, 교반을 50℃에서 약 16시간 동안 계속하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물과 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 485 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.20-3.86 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (sept, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.00 (d, 6H), 0.96-0.78 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.87분, m/z = 351.14 [M+H]+.
실시예 72A
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 32A로부터의 화합물 500 mg (1.89 mmol) 및 탄산칼륨 654 mg (4.73 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, (2R)-2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 624 mg (3.78 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 이어서, 전환율이 낮게만 진행되므로, 혼합물을 50℃에서 약 20시간 동안 교반하였다. 전환율이 여전히 낮으므로, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)으로 옮기고, 그 안에서 100℃로 9시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 397 mg (이론치의 57%, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.30-3.94 (m, 2H), 3.88-3.54 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.98-0.75 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.70분, m/z = 349.12 [M+H]+.
실시예 73A
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 65A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 32A로부터의 화합물 500 mg (1.89 mmol) 및 (2S)-2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 624 mg (3.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물 527 mg (이론치의 75%, 95% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.30-3.96 (m, 2H), 3.89-3.56 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.06-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.00-0.77 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.70분, m/z = 349.12 [M+H]+.
실시예 74A
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 33A로부터의 화합물 1.80 g (5.66 mmol) 및 탄산칼륨 1.95 g (14.1 mmol)을 무수 DMF 30 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 1 ml (11.3 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 탄산칼륨 782 mg (5.66 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 531 μl (5.66 mmol)를 첨가하고, 교반을 50℃에서 7시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 단리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.50 g (이론치의 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.45-1.30 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.71분, m/z = 377.08 [M+H]+.
실시예 75A
1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
DMF 20 ml 중 실시예 34A로부터의 화합물 479 mg (1.68 mmol)의 용액에 탄산칼륨 582 mg (4.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1-플루오로-3-아이오도프로판 951 mg (5.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. DMF를 매우 실질적으로 증류하고, 수득된 잔류물을 반포화 염화나트륨 용액 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 92:8 → 34:66)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 462 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.03 (t, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.09분, m/z = 325 [M+H]+.
실시예 76A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
DMF 20 ml 중 실시예 34A로부터의 화합물 479 mg (1.68 mmol)의 용액에 탄산칼륨 582 mg (4.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 1.17 g (5.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. DMF를 매우 실질적으로 증류하고, 수득된 잔류물을 반포화 염화나트륨 용액 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 94:6 → 50:50)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 517 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.13 (d, 2H), 2.84-2.69 (m, 5H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.2분, m/z = 361 [M+H]+.
실시예 77A
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
DMF 17 ml 중 실시예 34A로부터의 화합물 479 mg (1.68 mmol)의 용액에 탄산칼륨 582 mg (4.21 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르 703 mg (5.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 70시간 동안 교반하였다. DMF를 매우 실질적으로 증류하고, 수득된 잔류물을 반포화 염화나트륨 용액 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 92:8 → 34:66)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 317 mg (이론치의 58%)을 수득하였다. 또한, 표제 화합물의 제2 분획 136 mg (이론치의 21%, 86% 순도)을 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.26 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.05분, m/z = 323 [M+H]+.
실시예 78A
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (라세미체)
실시예 75A와 유사하게, DMF 24 ml 중 실시예 35A로부터의 화합물 565 mg (1.68 mmol)을 탄산칼륨 701 mg (5.07 mmol) 및 1-플루오로-3-아이오도프로판 1.14 g (6.09 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 609 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.60 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 4.03 (br. d, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.40 (dd, 1H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.05 (dd, 1H), 0.88 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.22분, m/z = 339 [M+H]+.
실시예 79A
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미디노-6-카르브알데히드 (라세미체)
DMF 22 ml 중 실시예 35A로부터의 화합물 500 mg (1.79 mmol)의 용액에 탄산칼륨 620 mg (4.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 1.24 g (5.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. DMF를 매우 실질적으로 증류하고, 수득된 잔류물을 반포화 염화나트륨 용액 (100 ml)과 에틸 아세테이트 (50 ml) 사이에 분배하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 94:6 → 50:50)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 600 mg (이론치의 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.15 (br. d, 2H), 2.85-2.71 (m, 5H), 2.42 (dd, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.06 (dd, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.73 (dd, 1H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.32분, m/z = 375 [M+H]+.
실시예 80A
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (라세미체)
실시예 77A와 유사하게, DMF 18 ml 중 실시예 35A로부터의 화합물 500 mg (1.79 mmol)을 탄산칼륨 621 mg (4.49 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 749 g (5.39 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 485 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.06 (dd, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.73 (dd, 1H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.17분, m/z = 337 [M+H]+.
실시예 81A
3-(1-에틸시클로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 52A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 36A로부터의 화합물 430 mg (1.54 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 692 mg (3.09 mmol)을 사용하여 표제 화합물 345 mg (이론치의 59%)을 제조하였다. 여기서 반응은 50℃가 아니라 60℃에서 실시하였고, 반응 시간은 26시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.23-4.04 (m, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.70 (q, 2H), 1.04-0.84 (m, 4H), 0.83 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.02분, m/z = 375.10 [M+H]+.
실시예 82A
3-(1-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 52A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 36A로부터의 화합물 430 mg (1.54 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 644 mg (4.64 mmol)을 사용하여 표제 화합물 428 mg (이론치의 80%)을 제조하였다. 이 경우에 반응은 50℃가 아니라 60℃에서 실시되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.17-3.94 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.70 (q, 2H), 1.03-0.77 (m, 4H), 0.83 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.77분, m/z = 337.12 [M+H]+.
실시예 83A
3-시클로부틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 37A로부터의 화합물 2.50 g (9.46 mmol) 및 탄산칼륨 3.27 g (23.6 mmol)을 무수 DMF 50 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 3.3 ml (28.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 약 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 여기에 첨가하고, 이것을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 2.90 g (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.17 (quin, 1H), 4.14 (t, 2H), 2.88-2.70 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.27-2.11 (m, 2H), 1.90-1.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.07분, m/z = 361.08 [M+H]+.
실시예 84A
3-시클로부틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 37A로부터의 화합물 2.50 g (9.46 mmol) 및 탄산칼륨 3.27 g (23.6 mmol)을 무수 DMF 50 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 1.8 ml (28.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 약 16시간 동안 교반한 다음, 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 여기에 첨가하고, 이것을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 생성물을 그로부터 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 단리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 2.25 g (이론치의 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 5.17 (quin, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.88-2.74 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.89-1.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.96분, m/z = 323 [M+H]+.
실시예 85A
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 35 ml 중 실시예 38A로부터의 화합물 2.0 g (6.60 mmol)의 용액에 탄산칼륨 2.30 g (16.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 2.3 ml (20.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 혼합물을 먼저 50℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 추가의 탄산칼륨 0.92 g (6.60 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 0.78 ml (6.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 2.15 g (이론치의 78%)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.08분, m/z = 397 [M+H]+.
실시예 86A
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 35 ml 중 실시예 38A로부터의 화합물 2.0 g (6.60 mmol)의 용액에 탄산칼륨 2.30 g (16.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르 1.9 ml (20.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 혼합물을 먼저 50℃에서 4.5시간 동안 교반한 다음, 추가의 탄산칼륨 0.92 g (6.60 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 0.78 ml (6.0 mmol)를 첨가한 다음, 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 2.15 g (이론치의 78%, 87% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.96분, m/z = 359 [M+H]+.
실시예 87A
5-메틸-3-(옥세탄-3-일)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
무수 THF 50 ml 중 실시예 47A로부터의 화합물 2.16 g (5.23 mmol)의 용액에, -78℃에서, 펜탄 중 tert-부틸리튬의 1.7 M 용액 6.3 ml (10.7 mmol)를 첨가하였다. 여전히 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF 10 ml 중 DMF 2 ml (26.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 추가로 1시간 후, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이것을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 단리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 785 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.05 (quin, 1H), 4.78-4.66 (m, 4H), 4.14 (t, 2H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.54분, m/z = 363.06 [M+H]+.
실시예 88A
5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 39A로부터의 화합물 2.95 g (10.6 mmol) 및 탄산칼륨 3.66 g (26.5 mmol)을 무수 DMF 60 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 3.7 ml (31.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 펜탄/디클로로메탄 (25:1)과 함께 실온에서 교반함으로써 정제하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 3.25 g (이론치의 77%; 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.40-2.21 (m, 4H), 1.84-1.57 (m, 2H), 1.53 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.11분, m/z = 375.10 [M+H]+.
실시예 89A
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 39A로부터의 화합물 3.0 g (10.8 mmol) 및 탄산칼륨 3.72 g (26.9 mmol)을 무수 DMF 60 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 2 ml (21.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 여기에 첨가하고, 이것을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 2.27 g의 제1 분획을 수득하였다. 세척액 물로 오염된 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 0.73 g의 제2 분획을 잔류물로부터 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 단리하였다. 이에 따라 표제 화합물 총 3.0 g (이론치의 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.40-2.20 (m, 4H), 1.82-1.58 (m, 2H), 1.53 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.88분, m/z = 337.12 [M+H]+.
실시예 90A
3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 37 ml 중 실시예 40A로부터의 화합물 2.23 g (7.09 mmol, 94% 순도)의 용액에 탄산칼륨 2.45 g (17.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 2.5 ml (21.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 혼합물을 50℃에서 추가로 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 2.26 g (이론치의 74%, 91% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.48-5.39 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.85-2.71 (m, 5H), 2.29-2.22 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.01분, m/z = 391 [M+H]+.
실시예 91A
3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 37 ml 중 실시예 40A로부터의 화합물 2.23 g (7.09 mmol, 94% 순도)의 용액에 탄산칼륨 2.45 g (17.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르 2.0 ml (21.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 혼합물을 50℃에서 추가로 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 2.50 g (이론치의 81%, 81% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.84분, m/z = 353 [M+H]+.
실시예 92A
3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 36 ml 중 실시예 41A로부터의 화합물 1.99 g (5.14 mmol, 76% 순도)의 용액에 탄산칼륨 2.34 g (16.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 2.4 ml (20.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 2.26 g (이론치의 82%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.95분, m/z = 391 [M+H]+.
실시예 93A
3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 43 ml 중 실시예 41A로부터의 화합물 2.40 g (8.15 mmol, 76% 순도)의 용액에 탄산칼륨 2.82 g (20.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르 2.4 ml (24.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 2.12 g (이론치의 64%, 87% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.85분, m/z = 353 [M+H]+.
실시예 94A
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 44 ml 중 실시예 42A로부터의 화합물 2.40 g (8.21 mmol, 87% 순도)의 용액에 탄산칼륨 2.84 g (20.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 2.9 ml (24.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 혼합물을 50℃에서 또 다른 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 2.83 g (이론치의 84%, 95% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.23분, m/z = 389 [M+H]+.
실시예 95A
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 44 ml 중 실시예 42A로부터의 화합물 2.4 g (8.21 mmol, 87% 순도)의 용액에 탄산칼륨 2.84 g (20.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르 2.4 ml (24.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 혼합물을 50℃에서 또 다른 20시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 건조시켰다. 표제 화합물 2.55 g (이론치의 81%, 91% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.17분, m/z = 351 [M+H]+.
실시예 96A
5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 52A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 43A로부터의 화합물 2.35 g (7.72 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 2.7 ml (23.2 mmol)를 사용하여 표제 화합물 2.70 g (이론치의 83%, 96% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.86-2.70 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.43분, m/z = 401.11 [M+H]+.
실시예 97A
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 45A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 43A로부터의 화합물 2.35 g (7.72 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 1.5 ml (15.4 mmol)를 사용하여 표제 화합물 2.51 g (이론치의 89%)을 제조하였다. 이 경우에 반응은 실온이 아니라 50℃에서 실시되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 5.01 (quin, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.86-2.72 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.27 (td, 2H), 2.07 (t, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.28분, m/z = 363.14 [M+H]+.
실시예 98A
3-시클로펜틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 52A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 44A로부터의 화합물 2.55 g (8.89 mmol, 97% 순도) 및 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 3.1 ml (26.7 mmol)를 사용하여 표제 화합물 3.30 g (이론치의 93%, 94% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.15분, m/z = 375 [M+H]+.
실시예 99A
3-시클로펜틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 52A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 44A로부터의 화합물 2.55 g (8.89 mmol, 97% 순도) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 2.6 ml (27.5 mmol)를 사용하여 표제 화합물 2.78 g (이론치의 88%, 96% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 5.28 (quin, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.97분, m/z = 337.12 [M+H]+.
실시예 100A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-1,5-디메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 48A로부터의 화합물 200 mg (0.757 mmol)을 메탄올 5 ml 및 디클로로메탄 2 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 304 μl (4.54 mmol) 및 아세트산 173 μl (3.03 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 109 mg (3.03 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 290 mg (이론치의 99%, 80% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 8, ESIpos): Rt = 1.14분, m/z = 307 [M+H-H2]+.
실시예 101A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-부틸-3-시클로프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 100A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 49A로부터의 화합물 210 mg (0.685 mmol), 1,2-디아미노에탄 275 μl (4.11 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 172 mg (2.74 mmol)을 사용하여 표제 화합물 250 mg (이론치의 98%, 95% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.71분, m/z = 291.12 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 102A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 100A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 50A로부터의 화합물 385 mg (1.24 mmol) 및 1,2-디아미노에탄을 사용하여 표제 화합물 585 mg (이론치의 94%, 71% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 69시간이었다.
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.51분, m/z = 355 [M+H]+.
실시예 103A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 51A로부터의 화합물 250 mg (0.722 mmol)을 메탄올 5.5 ml 및 디클로로메탄 2.5 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 290 μl (4.33 mmol) 및 아세트산 165 μl (2.89 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 181 mg (2.89 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 312 mg (이론치의 77%, 70% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 7, ESIpos): Rt = 1.21분, m/z = 331 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 104A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(시클로부틸메틸)-3-시클로프로필-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 52A로부터의 화합물 200 mg (0.628 mmol)을 메탄올 5 ml 및 디클로로메탄 2 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 252 μl (3.77 mmol) 및 아세트산 144 μl (2.51 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 158 mg (2.51 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 240 mg (이론치의 98%, 93% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 8, ESIpos): Rt = 1.63분, m/z = 303 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 105A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 53A로부터의 화합물 400 mg (1.17 mmol), 1,2-디아미노에탄 471 μl (7.05 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 295 mg (4.70 mmol)을 사용하여 표제 화합물 490 mg (이론치의 99%, 92% 순도)을 제조하였다.
실시예 106A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 55A로부터의 화합물 1.0 g (3.24 mmol)을 메탄올 25 ml 및 디클로로메탄 11 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 1.3 ml (19.5 mmol) 및 아세트산 743 μl (13.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 815 mg (13.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.23 g (이론치의 86%, 80% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.24분, m/z = 293 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 107A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 56A로부터의 화합물 200 mg (0.620 mmol), 1,2-디아미노에탄 249 μl (3.72 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 156 mg (2.48 mmol)을 사용하여 표제 화합물 280 mg (이론치의 98%, 80% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.58분, m/z = 307.11 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 108A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 57A로부터의 화합물 200 mg (0.595 mmol), 1,2-디아미노에탄 238 μl (3.57 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 149 mg (2.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물 242 mg (이론치의 90%, 85% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.61분, m/z = 321.13 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 109A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-5-메틸-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 58A로부터의 화합물 240 mg (0.662 mmol)을 메탄올 4 ml 및 디클로로메탄 1.5 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 266 μl (3.97 mmol) 및 아세트산 152 μl (2.65 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 167 mg (2.65 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 330 mg (이론치의 98%, 80% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.73분, m/z = 347.07 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 110A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-5-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 59A로부터의 화합물 400 mg (1.20 mmol)을 메탄올 10 ml 및 디클로로메탄 4 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 480 μl (7.18 mmol) 및 아세트산 274 μl (4.79 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 301 mg (4.79 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 570 mg (이론치의 100%, 80% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.56분, m/z = 319.11 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 111A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-5-메틸-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 100A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 60A로부터의 화합물 150 mg (0.449 mmol), 1,2-디아미노에탄 180 μl (2.69 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 113 mg (1.79 mmol)을 사용하여 표제 화합물 170 mg (이론치의 90%, 90% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.56분, m/z = 319.11 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 112A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-5-메틸-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 100A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 61A로부터의 화합물 125 mg (0.374 mmol), 1,2-디아미노에탄 150 μl (2.24 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 94 mg (1.50 mmol)을 사용하여 표제 화합물 150 mg (이론치의 95%, 90% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.53분, m/z = 319.11 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 113A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1,5-디메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 62A로부터의 화합물 200 mg (0.719 mmol), 1,2-디아미노에탄 288 μl (4.31 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 181 mg (2.87 mmol)을 사용하여 표제 화합물 248 mg (이론치의 96%, 90% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.45분, m/z = 263.08 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 114A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-부틸-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 63A로부터의 화합물 235 mg (0.733 mmol)을 메탄올 5 ml 및 디클로로메탄 2 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 294 μl (4.40 mmol) 및 아세트산 176 μl (2.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 184 mg (2.93 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 298 mg (이론치의 100%, 90% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.78분, m/z = 305.13 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 115A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 64A로부터의 화합물 1.35 g (3.52 mmol, 94% 순도)을 메탄올 31 ml 및 디클로로메탄 13 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 1.4 ml (21 mmol) 및 아세트산 0.8 ml (14.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 886 mg (14.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물 14 ml로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 용액 10 ml를 첨가하고 (pH 약 9), 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.30 g (이론치의 78%, 86% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.47분, m/z = 405 [M+H]+.
실시예 116A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 65A로부터의 화합물 180 mg (0.541 mmol)을 메탄올 3.5 ml 및 디클로로메탄 1.5 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 217 μl (3.25 mmol) 및 아세트산 124 μl (2.17 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 136 mg (2.17 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 240 mg (이론치의 100%, 85% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.56분, m/z = 317 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 117A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 66A로부터의 화합물 500 mg (1.41 mmol)을 메탄올 10 ml 및 디클로로메탄 4 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 566 μl (8.47 mmol) 및 아세트산 323 μl (5.64 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 355 mg (5.64 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 568 mg (이론치의 89%, 89% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.73분, m/z = 330.10 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 118A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 68A로부터의 화합물 13.2 g (40.9 mmol)을 메탄올 300 ml 및 디클로로메탄 140 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 16.4 ml (246 mmol) 및 아세트산 9.4 ml (164 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 10.3 g (164 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 19.1 g (이론치의 100%, 79% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 119A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 69A로부터의 화합물 300 mg (0.797 mmol)을 메탄올 5 ml 및 디클로로메탄 2 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 320 μl (4.78 mmol) 및 아세트산 183 μl (3.19 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 200 mg (3.19 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 359 mg (이론치의 99%, 93% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.81분, m/z = 361.08 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 120A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 70A로부터의 화합물 195 mg (0.580 mmol), 1,2-디아미노에탄 233 μl (3.48 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 146 mg (2.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물 240 mg (이론치의 95%, 88% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.43분, m/z = 321 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 121A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 71A로부터의 화합물 200 mg (0.571 mmol), 1,2-디아미노에탄 229 μl (3.42 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 143 mg (2.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물 250 mg (이론치의 99%, 90% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.76분, m/z = 335.14 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 122A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 72A로부터의 화합물 190 mg (0.545 mmol)을 메탄올 4 ml 및 디클로로메탄 1.5 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 219 μl (3.27 mmol) 및 아세트산 125 μl (2.18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 137 mg (2.18 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 220 mg (이론치의 97%, 95% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.63분, m/z = 333.13 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 123A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 73A로부터의 화합물 250 mg (0.718 mmol), 1,2-디아미노에탄 288 μl (4.31 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 180 mg (2.87 mmol)을 사용하여 표제 화합물 308 mg (이론치의 98%, 90% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.63분, m/z = 333.13 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 124A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 74A로부터의 화합물 1.10 g (2.92 mmol), 1,2-디아미노에탄 1.2 ml (17.5 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 735 mg (11.7 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.28 g (이론치의 98%, 95% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.44분, m/z = 421 [M+H]+.
실시예 125A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 75A로부터의 화합물 430 mg (1.28 mmol)을 메탄올 26 ml 및 디클로로메탄 12.4 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 860 μl (12.8 mmol) 및 아세트산 294 μl (5.14 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 340 mg (5.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 95시간 동안 교반한 후, 이것을 물 100 ml와 혼합하고 (pH 약 9), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 510 mg (이론치의 73%, 68% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.57분, m/z = 369 [M+H]+.
실시예 126A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 76A로부터의 화합물 487 mg (1.35 mmol)을 메탄올 27.4 ml 및 디클로로메탄 13 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 903 μl (13.5 mmol) 및 아세트산 309 μl (5.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 357 mg (5.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 95시간 동안 교반한 후, 이것을 물 100 ml와 혼합하고 (pH 약 9), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 610 mg (이론치의 91%, 82% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.65분, m/z = 405 [M+H]+.
실시예 127A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 77A로부터의 화합물 397 mg (1.23 mmol)을 메탄올 25 ml 및 디클로로메탄 12 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 825 μl (12.3 mmol) 및 아세트산 282 μl (4.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 326 mg (4.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 95시간 동안 교반한 후, 이것을 물 100 ml와 혼합하고 (pH 약 9), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 504 mg (이론치의 90%, 81% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.55분, m/z = 367 [M+H]+.
실시예 128A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(라세미체)
실시예 126A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 78A로부터의 화합물 566 mg (1.65 mmol) 및 1,2-디아미노에탄을 사용하여 표제 화합물 869 mg (이론치의 67%, 49% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 81시간이었다.
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.64분, m/z = 383 [M+H]+.
실시예 129A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(2,2-디메틸시클로프로필)-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 79A로부터의 화합물 557 mg (1.47 mmol)을 메탄올 30 ml 및 디클로로메탄 14 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 984 μl (14.7 mmol) 및 아세트산 337 μl (5.89 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 390 mg (5.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 81시간 동안 교반한 후, 이것을 물 100 ml와 혼합하고 (pH 약 9), 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 699 mg (이론치의 95%, 84% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.70분, m/z = 419 [M+H]+.
실시예 130A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(라세미체)
실시예 127A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 80A로부터의 화합물 455 mg (1.29 mmol) 및 1,2-디아미노에탄을 사용하여 표제 화합물 465 mg (이론치의 84%, 90% 순도)을 제조하였다. 이 경우에 반응 시간은 94시간이었다.
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.63분, m/z = 381 [M+H]+.
실시예 131A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(1-에틸시클로프로필)-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 81A로부터의 화합물 164 mg (0.428 mmol), 1,2-디아미노에탄 176 μl (2.63 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 110 mg (1.75 mmol)을 사용하여 표제 화합물 159 mg (이론치의 78%, 90% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.52분, m/z = 359 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 132A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(1-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 82A로부터의 화합물 212 mg (0.616 mmol), 1,2-디아미노에탄 247 μl (3.70 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 155 mg (2.47 mmol)을 사용하여 표제 화합물 247 mg (이론치의 94%, 90% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.44분, m/z = 321 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 133A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로부틸-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 83A로부터의 화합물 2.85 g (7.91 mmol)을 메탄올 50 ml 및 디클로로메탄 25 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 3.2 ml (47.5 mmol) 및 아세트산 1.8 ml (31.6 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 1.99 g (31.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 4.0 g (이론치의 100%, 80% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.55분, m/z = 405 [M+H]+.
실시예 134A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로부틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 84A로부터의 화합물 2.24 g (6.95 mmol)을 메탄올 50 ml 및 디클로로메탄 25 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 2.8 ml (41.7 mmol) 및 아세트산 1.6 ml (27.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 소듐 시아노보로히드라이드 1.75 g (27.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 2.70 g (이론치의 84%, 80% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.45분, m/z = 307 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 135A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 85A로부터의 화합물 1.0 g (2.52 mmol)을 메탄올 22 ml 및 디클로로메탄 9 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 1.0 ml (15.1 mmol) 및 아세트산 0.6 ml (10.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 634 mg (10.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물 10 ml로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 용액 7.5 ml를 첨가하고 (pH 약 9), 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.26 g (이론치의 98%, 87% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.59분, m/z = 441 [M+H]+.
실시예 136A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 86A로부터의 화합물 1.10 g (2.67 mmol, 87% 순도)을 메탄올 24 ml 및 디클로로메탄 10 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 1.1 ml (16.1 mmol) 및 아세트산 0.6 ml (10.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 673 mg (10.70 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물 11 ml로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 용액 8 ml를 첨가하고 (pH 약 9), 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.22 g (이론치의 78%, 69% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.59분, m/z = 359 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 137A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(옥세탄-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 87A로부터의 화합물 402 mg (1.03 mmol, 93% 순도), 1,2-디아미노에탄 414 μl (6.19 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 259 mg (4.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물 540 mg (이론치의 100%, 78% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.33분, m/z = 407 [M+H]+.
실시예 138A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 88A로부터의 화합물 1.20 g (3.21 mmol), 1,2-디아미노에탄 1.3 ml (19.2 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 806 mg (12.8 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.36 g (이론치의 81%, 80% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.54분, m/z = 359 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 139A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 89A로부터의 화합물 1.20 g (3.57 mmol), 1,2-디아미노에탄 1.4 ml (21.4 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 897 mg (14.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.30 g (이론치의 76%, 80% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.72분, m/z = 321.13 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 140A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 90A로부터의 화합물 1.60 g (3.80 mmol, 91% 순도)을 메탄올 34 ml 및 디클로로메탄 14 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 1.5 ml (22.8 mmol) 및 아세트산 0.9 ml (15.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 953 mg (15.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물 16 ml로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 용액 12.5 ml를 첨가하고 (pH 약 9), 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.66 g (이론치의 61%, 61% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.48분, m/z = 375 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 141A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 91A로부터의 화합물 1.60 g (3.69 mmol, 81% 순도)을 메탄올 33 ml 및 디클로로메탄 14 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 1.5 ml (22.1 mmol) 및 아세트산 0.8 ml (14.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 928 mg (14.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물 16 ml로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 용액 12.5 ml를 첨가하고 (pH 약 9), 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.54 g (이론치의 67%, 63% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.39분, m/z = 338 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 142A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 92A로부터의 화합물 1.0 g (2.48 mmol)을 메탄올 22 ml 및 디클로로메탄 9.2 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 1.0 ml (14.9 mmol) 및 아세트산 0.6 ml (9.94 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 625 mg (9.94 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물 40 ml로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 용액 7 ml를 첨가하고 (pH 약 9), 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.01 g (이론치의 76%, 81% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.76분, m/z = 375 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 143A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 93A로부터의 화합물 1.38 g (3.41 mmol, 87% 순도)을 메탄올 30 ml 및 디클로로메탄 13 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 1.4 ml (20.4 mmol) 및 아세트산 13 ml (0.78 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 856 mg (13.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물 40 ml로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 용액 7 ml를 첨가하고 (pH 약 9), 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.29 g (이론치의 95%, 69% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.56분, m/z = 337 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 144A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 94A로부터의 화합물 1.0 g (2.34 mmol, 95% 순도)을 메탄올 21 ml 및 디클로로메탄 9 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 0.9 ml (14.1 mmol) 및 아세트산 0.5 ml (9.37 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 589 mg (9.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물 40 ml로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 용액 7 ml를 첨가하고 (pH 약 9), 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.01 g (이론치의 91%, 92% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.13분, m/z = 373 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 145A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(3,3-디메틸시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 95A로부터의 화합물 1.0 g (2.48 mmol, 91% 순도)을 메탄올 22 ml 및 디클로로메탄 9 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 이어서, 1,2-디아미노에탄 1.0 ml (14.9 mmol) 및 아세트산 0.6 ml (9.93 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 소듐 시아노보로히드라이드 624 mg (9.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물 40 ml로 희석하고, 1 M 수산화나트륨 용액 7 ml를 첨가하고 (pH 약 9), 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 아세토니트릴에 녹였다. 용액을 불용성 물질로부터 가만히 따르고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 1.78 g (이론치의 88%, 48% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.55분, m/z = 395 [M+H]+.
실시예 146A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 96A로부터의 화합물 1.20 g (3.0 mmol), 1,2-디아미노에탄 1.2 ml (18.0 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 753 mg (12.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.46 g (이론치의 89%, 82% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.11분, m/z = 385.12 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 147A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 97A로부터의 화합물 1.20 g (3.31 mmol), 1,2-디아미노에탄 1.3 ml (19.9 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 832 mg (13.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.38 g (이론치의 83%, 81% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.89분, m/z = 347.14 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 148A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로펜틸-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 98A로부터의 화합물 1.60 g (4.27 mmol)을 메탄올 29 ml 및 디클로로메탄 15 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 1.7 ml (25.6 mmol) 및 아세트산 979 μl (17.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 1.07 g (17.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.0 g (이론치의 31%, 56% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.56분, m/z = 419 [M+H]+.
실시예 149A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로펜틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 99A로부터의 화합물 1.60 g (4.76 mmol), 1,2-디아미노에탄 1.9 ml (28.5 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 1.20 g (19.0 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.84 g (이론치의 83%, 82% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.44분, m/z = 321 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 150A
3-시클로프로필-6-{[(2,2-디메톡시에틸)아미노]메틸}-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 51A로부터의 화합물 1.03 g (2.87 mmol)을 디클로로메탄 65 ml 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시에탄아민 0.46 ml (4.31 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.83 g (8.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 교반을 실온에서 계속하였다. 18시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 795 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.97분, m/z = 436 [M+H]+.
실시예 151A
3-시클로프로필-6-{[(2,2-디메톡시에틸)아미노]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 55A로부터의 화합물 888 g (2.50 mmol)을 디클로로메탄 57 ml 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시에탄아민 0.41 ml (3.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.60 g (7.52 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 교반을 실온에서 계속하였다. 18시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 표제 화합물 1.10 g (이론치의 93%, 85% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.78분, m/z = 294 [M+H-C4H11NO2]+.
실시예 152A
3-시클로프로필-6-{[(2,2-디메톡시에틸)아미노]메틸}-5-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 59A로부터의 화합물 1.07 g (2.82 mmol)을 디클로로메탄 63 ml 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시에탄아민 0.5 ml (4.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 1.80 g (8.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 교반을 실온에서 계속하였다. 40시간 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 표제 화합물 1.24 g (이론치의 62%, 60% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 7, ESIpos): Rt = 1.41분, m/z = 320 [M+H-C4H11NO2]+.
실시예 153A
1-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}-1-(2,2-디메톡시에틸)우레아
메탄올 19 ml 중 실시예 150A로부터의 화합물 795 mg (1.83 mmol)의 용액에, 실온에서, 먼저 시안산칼륨 341 mg (4.20 mmol)을 첨가한 다음, 과염소산 (물 중 70%) 268 μl (3.10 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 및 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 631 mg (이론치의 51%, 71% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.44분, m/z = 332 [M+H-C5H12N2O3]+.
실시예 154A
1-{[3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}-1-(2,2-디메톡시에틸)우레아
메탄올 24 ml 중 실시예 151A로부터의 화합물 1.10 g (2.35 mmol, 85% 순도)의 용액에, 실온에서, 먼저 시안산칼륨 439 mg (5.41 mmol)을 첨가한 다음, 과염소산 (물 중 70%) 345 μl (4.0 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 및 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.06 g (이론치의 67%, 66% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.18분, m/z = 293 [M+H-C5H12N2O3]+.
실시예 155A
1-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}-1-(2,2-디메톡시에틸)우레아 (라세미체)
메탄올 18 ml 중 실시예 152A로부터의 화합물 1.22 g (1.73 mmol, 60% 순도)의 용액에, 실온에서, 먼저 시안산칼륨 324 mg (3.99 mmol)을 첨가한 다음, 과염소산 (물 중 70%) 254 μl (2.95 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물 및 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.07 g (이론치의 79%, 60% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 156A
tert-부틸 2-[(3-시클로프로필-1,5-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸렌]히드라진카르복실레이트
에탄올 10 ml 중 실시예 48A로부터의 화합물 235 mg (0.889 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 176 mg (1.33 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 150 ml로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 328 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.82 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.73-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.68분, m/z = 377.13 [M-H]-.
실시예 157A
tert-부틸 2-[(1-부틸-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸렌]히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 49A로부터의 화합물 300 mg (0.979 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 194 mg (1.47 mmol)을 사용하여 표제 화합물 406 mg (이론치의 93%, 95% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.86 (br. t, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.66 (quin, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (dq, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.73-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.10분, m/z = 419 [M-H]-.
실시예 158A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 13 ml 중 실시예 51A로부터의 화합물 500 mg (1.44 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 286 mg (2.17 mmol)을 첨가한 다음, 2 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 150 ml로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 663 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.97분, m/z = 459.13 [M-H]-.
실시예 159A
tert-부틸 2-{[1-(시클로부틸메틸)-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 52A로부터의 화합물 284 mg (0.892 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 177 mg (1.34 mmol)을 사용하여 표제 화합물 350 mg (이론치의 90%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.93 (d, 2H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.73-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.15분, m/z = 431.18 [M-H]-.
실시예 160A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 53A로부터의 화합물 575 mg (1.69 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 335 mg (2.53 mmol)을 사용하여 표제 화합물 743 mg (이론치의 96%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.13 (ddd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 2.61 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.13 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.09-0.92 (m, 2H), 0.78-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.98분, m/z = 453.14 [M-H]-.
실시예 161A
tert-부틸 2-{[1-(시아노메틸)-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 54A로부터의 화합물 235 mg (0.796 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 158 mg (1.19 mmol)을 사용하여 표제 화합물 308 mg (이론치의 95%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.89 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.63 (tt, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.10-0.92 (m, 2H), 0.81-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.89분, m/z = 402 [M-H]-.
실시예 162A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 55A로부터의 화합물 383 mg (1.16 mmol, 93% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 229 mg (1.73 mmol)을 사용하여 표제 화합물 498 mg (이론치의 98%, 97% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.72분, m/z = 421.16 [M-H]-.
실시예 163A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 56A로부터의 화합물 250 mg (0.775 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 154 mg (1.16 mmol)을 사용하여 표제 화합물 328 mg (이론치의 96%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.02 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (t, 3H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.75-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.87분, m/z = 435.17 [M-H]-.
실시예 164A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 57A로부터의 화합물 305 mg (0.907 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 180 mg (1.36 mmol)을 사용하여 표제 화합물 381 mg (이론치의 93%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.82 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.56 (sept, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 1.02 (d, 6H), 0.72-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.98분, m/z = 449.19 [M-H]-.
실시예 165A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
에탄올 10 ml 중 실시예 58A로부터의 화합물 350 mg (0.966 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 191 mg (1.45 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 150 ml로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 442 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.00분, m/z = 475.13 [M-H]-.
실시예 166A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 59A로부터의 화합물 722 mg (2.01 mmol, 93% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 398 mg (3.01 mmol)을 사용하여 표제 화합물 861 mg (이론치의 95%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.75 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.75-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.84분, m/z = 447.17 [M-H]-.
실시예 167A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 60A로부터의 화합물 230 mg (0.688 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 137 mg (1.03 mmol)을 사용하여 표제 화합물 278 mg (이론치의 90%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.74-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.87분, m/z = 447.17 [M-H]-.
실시예 168A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 61A로부터의 화합물 200 mg (0.598 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 119 mg (0.897 mmol)을 사용하여 표제 화합물 241 mg (이론치의 89%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.74-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.87분, m/z = 447.17 [M-H]-.
실시예 169A
tert-부틸 2-{[1,5-디메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 62A로부터의 화합물 257 mg (0.923 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 183 mg (1.39 mmol)을 사용하여 표제 화합물 362 mg (이론치의 99%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.82 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.76 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.96분, m/z = 391 [M-H]-.
실시예 170A
tert-부틸 2-{[1-부틸-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 63A로부터의 화합물 300 mg (0.936 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 185 mg (1.40 mmol)을 사용하여 표제 화합물 397 mg (이론치의 97%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.01-3.71 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.66 (quin, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41-1.28 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.98-0.75 (m, 4H), 0.92 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.26분, m/z = 433.19 [M-H]-.
실시예 171A
tert-부틸 2-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 34 ml 중 실시예 64A로부터의 화합물 1.07 g (2.80 mmol, 94% 순도)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 555 mg (4.20 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.34 g (이론치의 94%, 94% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.28-4.09 (m, 2H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.95-0.80 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.11분, m/z = 475 [M+H]+.
실시예 172A
tert-부틸 2-{[1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 65A로부터의 화합물 290 mg (0.872 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 173 mg (1.31 mmol)을 사용하여 표제 화합물 362 mg (이론치의 92%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.12-3.76 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.20분, m/z = 445 [M-H]-.
실시예 173A
tert-부틸 2-({1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 66A로부터의 화합물 660 mg (1.86 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 369 mg (2.79 mmol)을 사용하여 표제 화합물 820 mg (이론치의 91%, 97% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.28-3.81 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.98-0.77 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.09분, m/z = 467.16 [M-H]-.
실시예 174A
tert-부틸 2-{[1-(시아노메틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 67A로부터의 화합물 250 mg (0.824 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 163 mg (1.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물 290 mg (이론치의 75%, 90% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.89 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.14 (br. d, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.92-0.85 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.81분, m/z = 416.14 [M-H]-.
실시예 175A
tert-부틸 2-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 25 ml 중 실시예 68A로부터의 화합물 932 mg (2.10 mmol, 72% 순도)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 412 mg (3.12 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.17 g (이론치의 95%, 74% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.99분, m/z = 437 [M+H]+.
실시예 176A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
에탄올 10 ml 중 실시예 69A로부터의 화합물 360 mg (0.957 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 190 mg (1.44 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 150 ml로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 432 mg (이론치의 73%, 80% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 2H), 4.34-4.07 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.98-0.78 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.11분, m/z = 489.14 [M-H]-.
실시예 177A
tert-부틸 2-{[1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 70A로부터의 화합물 250 mg (0.743 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 147 mg (1.11 mmol)을 사용하여 표제 화합물 316 mg (이론치의 66%, 70% 순도)을 제조하였다. 이 경우에, 생성물을 추가적으로 또한 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.22-3.87 (m, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.05 (t, 3H), 0.96-0.78 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.00분, m/z = 449.19 [M-H]-.
실시예 178A
tert-부틸 2-{[1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 71A로부터의 화합물 280 mg (0.799 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 158 mg (1.20 mmol)을 사용하여 표제 화합물 370 mg (이론치의 99%)을 제조하였다. 여기서 생성물을 추가적으로 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.14-3.85 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.56 (sept, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.01 (d, 6H), 0.96-0.75 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.13분, m/z = 463.20 [M-H]-.
실시예 179A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 72A로부터의 화합물 200 mg (0.574 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 114 mg (0.861 mmol)을 사용하여 표제 화합물 240 mg (이론치의 90%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.34-3.92 (m, 2H), 3.89-3.53 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.07-1.75 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.96-0.78 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.00분, m/z = 461.19 [M-H]-.
실시예 180A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 73A로부터의 화합물 275 mg (0.789 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 156 mg (1.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물 342 mg (이론치의 93%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.33-3.92 (m, 2H), 3.87-3.54 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.06-1.74 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 0.99-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.00분, m/z = 461.19 [M-H]-.
실시예 181A
tert-부틸 2-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 74A로부터의 화합물 365 mg (0.970 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 192 mg (1.46 mmol)을 사용하여 표제 화합물 450 mg (이론치의 94%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.87 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.15-3.96 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.39-1.32 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.98분, m/z = 489.14 [M-H]-.
실시예 182A
tert-부틸 2-{[3-(1-에틸시클로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 81A로부터의 화합물 166 mg (0.443 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 88 mg (0.665 mmol)을 사용하여 표제 화합물 201 mg (이론치의 74%, 80% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.11 (q, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.69 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.01-0.88 (m, 2H), 0.87-0.78 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.23분, m/z = 487.16 [M-H]-.
실시예 183A
tert-부틸 2-{[3-(1-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 82A로부터의 화합물 212 mg (0.616 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 122 mg (0.924 mmol)을 사용하여 표제 화합물 274 mg (이론치의 86%, 88% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.70 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.01-0.76 (m, 4H), 0.82 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.05분, m/z = 449.19 [M-H]-.
실시예 184A
tert-부틸 2-{[3-시클로부틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 9 ml 중 실시예 83A로부터의 화합물 357 mg (0.991 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 196 mg (1.49 mmol)을 첨가한 다음, 2 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 150 ml로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 451 mg (이론치의 92%, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.87 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.19 (quin, 1H), 4.11 (br. t, 2H), 2.90-2.69 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (q, 2H), 1.88-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.31분, m/z = 473.15 [M-H]-.
실시예 185A
tert-부틸 2-{[3-시클로부틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 9 ml 중 실시예 84A로부터의 화합물 280 mg (0.869 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 172 mg (1.30 mmol)을 첨가한 다음, 2 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 150 ml로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 354 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.20 (quin, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (dtd, 2H), 1.88-1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.12분, m/z = 435.17 [M-H]-.
실시예 186A
tert-부틸 2-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 15 ml 중 실시예 85A로부터의 화합물 519 mg (1.26 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 250 mg (1.89 mmol)을 첨가한 다음, 5 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 670 mg (이론치의 97%, 93% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.17분, m/z = 511 [M+H]+.
실시예 187A
tert-부틸 2-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 17 ml 중 실시예 86A로부터의 화합물 574 mg (1.40 mmol, 87% 순도)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 277 mg (2.10 mmol)을 첨가한 다음, 5 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 697 mg (이론치의 91%, 86% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.10분, m/z = 473 [M+H]+.
실시예 188A
tert-부틸 2-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 88A로부터의 화합물 300 mg (0.761 mmol, 95% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 151 mg (1.14 mmol)을 사용하여 표제 화합물 346 mg (이론치의 93%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.09 (t, 2H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 4H), 1.82-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.32분, m/z = 487.16 [M-H]-.
실시예 189A
tert-부틸 2-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 89A로부터의 화합물 300 mg (0.892 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 177 mg (1.34 mmol)을 사용하여 표제 화합물 400 mg (이론치의 99%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.22 (m, 4H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.13분, m/z = 449.19 [M-H]-.
실시예 190A
tert-부틸 2-{[3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 15 ml 중 실시예 90A로부터의 화합물 778 mg (1.80 mmol, 91% 순도)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 358 mg (2.71 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물과 혼합하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 0.95 g (이론치의 86%, 82% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.13분, m/z = 505 [M+H]+.
실시예 191A
tert-부틸 2-{[3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 22 ml 중 실시예 91A로부터의 화합물 815 mg (1.89 mmol, 81% 순도)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 373 mg (2.82 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 1.08 g (이론치의 88%, 71% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.02분, m/z = 467 [M+H]+.
실시예 192A
tert-부틸 2-{[3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 15 ml 중 실시예 92A로부터의 화합물 500 mg (1.23 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 244 mg (1.84 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 0.53 g (이론치의 81%, 95% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.11분, m/z = 505 [M+H]+.
실시예 193A
tert-부틸 2-{[3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 16 ml 중 실시예 93A로부터의 화합물 500 mg (1.35 mmol, 87% 순도)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 267 mg (2.02 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 0.84 g (이론치의 100%, 80% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.00분, m/z = 467 [M+H]+.
실시예 194A
tert-부틸 2-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 14 ml 중 실시예 94A로부터의 화합물 500 mg (1.18 mmol, 95% 순도)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 235 mg (1.78 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 0.42 g (이론치의 71%, 87% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.34분, m/z = 503 [M+H]+.
실시예 195A
tert-부틸 2-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
에탄올 17 ml 중 실시예 95A로부터의 화합물 500 mg (1.43 mmol, 91% 순도)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 283 mg (2.14 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 유기 상을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 0.74 g (이론치의 64%, 81% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.25분, m/z = 467 [M+H]+.
실시예 196A
tert-부틸 2-{[5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 96A로부터의 화합물 400 mg (0.999 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 198 mg (1.50 mmol)을 사용하여 표제 화합물 498 mg (이론치의 96%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 5.03 (quin, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.89-2.69 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.31-2.19 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.58분, m/z = 513.18 [M-H]-.
실시예 197A
tert-부틸 2-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 97A로부터의 화합물 400 mg (1.10 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 219 mg (1.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물 510 mg (이론치의 96%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 5.04 (quin, 1H), 4.03 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (td, 2H), 2.06 (t, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.45분, m/z = 475.20 [M-H]-.
실시예 198A
tert-부틸 2-{[3-시클로펜틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 98A로부터의 화합물 400 mg (1.07 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 212 mg (1.60 mmol)을 사용하여 표제 화합물 477 mg (이론치의 83%, 91% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.87 (br. s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.27분, m/z = 487 [M-H]-.
실시예 199A
tert-부틸 2-{[3-시클로펜틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 99A로부터의 화합물 400 mg (1.19 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 236 mg (1.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물 505 mg (이론치의 88%, 93% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.17분, m/z = 449 [M-H]-.
실시예 200A
tert-부틸 2-[(3-시클로프로필-1,5-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸]히드라진카르복실레이트
메탄올 18 ml 중 실시예 156A로부터의 화합물 325 mg (0.859 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 270 mg (4.29 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 135 mg (2.15 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 3시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 232 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.53분, m/z = 379.14 [M-H]-.
실시예 201A
tert-부틸 2-[(1-부틸-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸]히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 157A로부터의 화합물 400 mg (0.951 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 448 mg (7.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물 318 mg (이론치의 72%, 92% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (quin, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.29 (m, 2H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.71-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.98분, m/z = 421.19 [M-H]-.
실시예 202A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 30 ml 중 실시예 158A로부터의 화합물 655 mg (1.42 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 447 mg (7.11 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후 및 3시간 후, 각 경우에 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 224 mg (3.55 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 7시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 570 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.04 (br. d, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.97 (d, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.86분, m/z = 461.15 [M-H]-.
실시예 203A
tert-부틸 2-{[1-(시클로부틸메틸)-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 159A로부터의 화합물 350 mg (0.809 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 381 mg (6.07 mmol)을 사용하여 표제 화합물 378 mg (이론치의 97%, 90% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.95 (br. d, 2H), 3.90 (d, 2H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.59 (tt, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.69-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.02분, m/z = 303.12 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 204A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 160A로부터의 화합물 740 mg (1.63 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 767 mg (12.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물 690 mg (이론치의 80%, 86% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (br. s, 1H), 5.03 (br. s, 1H), 4.10-3.89 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (td, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.71-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.87분, m/z = 455.16 [M-H]-.
실시예 205A
tert-부틸 2-{[1-(시클로메틸)-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 161A로부터의 화합물 305 mg (0.756 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 356 mg (5.67 mmol)을 사용하여 표제 화합물 222 mg (이론치의 80%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.27 (br. s, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.04 (br. s, 1H), 3.99 (br. d, 2H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.58분, m/z = 404.14 [M-H]-.
실시예 206A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 202A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 162A로부터의 화합물 305 mg (0.756 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 736 mg (2.34 mmol)을 사용하여 표제 화합물 369 mg (이론치의 72%)을 제조하였다. 이 경우에 총 반응 시간은 약 20시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.96 (br. d, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.58분, m/z = 423.17 [M-H]-.
실시예 207A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 163A로부터의 화합물 325 mg (0.745 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 227 mg (3.61 mmol)을 사용하여 표제 화합물 233 mg (이론치의 71%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06 (t, 3H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.71-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.73분, m/z = 307.11 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 208A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 164A로부터의 화합물 380 mg (0.843 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 227 mg (3.61 mmol)을 사용하여 표제 화합물 377 mg (이론치의 98%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.22 (br. s, 1H), 4.95 (br. d, 1H), 4.01-3.88 (m, 4H), 3.64 (t, 2H), 3.56 (dt, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.04-0.98 (m, 2H), 1.03 (d, 6H), 0.71-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.98분, m/z = 497 [M-H+HCOOH]-.
실시예 209A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
메탄올 20 ml 중 실시예 165A로부터의 화합물 440 mg (0.923 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 290 mg (4.62 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 145 mg (2.31 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 3시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 339 mg (이론치의 72%, 95% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.04-0.99 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.90분, m/z = 477.14 [M-H]-.
실시예 210A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 202A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 166A로부터의 화합물 805 mg (1.80 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 959 mg (15.3 mmol)을 사용하여 표제 화합물 619 mg (이론치의 76%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.60 (td, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.01-1.76 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.70-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.69분, m/z = 449.19 [M-H]-.
실시예 211A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 167A로부터의 화합물 275 mg (0.613 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 289 mg (4.60 mmol)을 사용하여 표제 화합물 223 mg (이론치의 80%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.32-4.17 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.71-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.70분, m/z = 449.19 [M-H]-.
실시예 212A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 168A로부터의 화합물 235 mg (0.524 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 247 mg (3.93 mmol)을 사용하여 표제 화합물 178 mg (이론치의 74%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.31-4.16 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.72-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.70분, m/z = 449.19 [M-H]-.
실시예 213A
tert-부틸 2-{[1,5-디메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 169A로부터의 화합물 355 mg (0.905 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 426 mg (6.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물 267 mg (이론치의 71%, 95% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.96 (br. d, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.76 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.89분, m/z = 439 [M-H+HCOOH]-.
실시예 214A
tert-부틸 2-{[1-부틸-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 170A로부터의 화합물 392 mg (0.902 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 253 mg (4.03 mmol)을 사용하여 표제 화합물 353 mg (이론치의 89%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.22 (br. s, 1H), 4.98 (br. s, 1H), 3.95 (br. d, 2H), 3.90-3.70 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.65 (quin, 2H), 1.44-1.23 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.02-0.66 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.14분, m/z = 435.21 [M-H]-.
실시예 215A
tert-부틸 2-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 25 ml 중 실시예 171A로부터의 화합물 1.33 g (2.64 mmol, 94% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 830 mg (13.21 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 총 16시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 1.28 g (이론치의 80%, 79% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.05분, m/z = 521 [M-H+HCOOH]-.
실시예 216A
tert-부틸 2-{[1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 172A로부터의 화합물 360 mg (0.806 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 380 mg (6.05 mmol)을 사용하여 표제 화합물 249 mg (이론치의 68%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.05-3.73 (m, 2H), 3.95 (d, 2H), 2.83-2.72 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.00-0.66 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.19분, m/z = 447.21 [M-H]-.
실시예 217A
tert-부틸 2-({1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 173A로부터의 화합물 810 mg (1.73 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 485 mg (7.72 mmol)을 사용하여 표제 화합물 682 mg (이론치의 76%, 91% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 5.01 (br. s, 1H), 4.18-3.84 (m, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.00-0.75 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.00분, m/z = 469.17 [M-H]-.
실시예 218A
tert-부틸 2-{[1-(시아노메틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 174A로부터의 화합물 285 mg (0.478 mmol, 70% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 225 mg (3.58 mmol)을 사용하여 표제 화합물 204 mg (이론치의 94%, 92% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.26 (br. s, 1H), 5.09-5.01 (m, 3H), 3.99 (br. d, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.02-0.77 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.90분, m/z = 418 [M-H]-.
실시예 219A
tert-부틸 2-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 19 ml 중 실시예 175A로부터의 화합물 1.17 g (1.98 mmol, 73% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 620 mg (9.87 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 660 mg (이론치의 69%, 91% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.91분, m/z = 439 [M+H]+.
실시예 220A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
메탄올 15 ml 중 실시예 176A로부터의 화합물 420 mg (0.685 mmol, 80% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 215 mg (3.43 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 108 mg (1.72 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 3시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 292 mg (이론치의 74%, 86% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.30-4.04 (m, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.75 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.03분, m/z = 537.16 [M-H+HCOOH]-.
실시예 221A
tert-부틸 2-{[1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 177A로부터의 화합물 310 mg (0.482 mmol, 70% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 227 mg (3.61 mmol)을 사용하여 표제 화합물 202 mg (이론치의 76%, 82% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.22 (br. s, 1H), 4.96 (br. d, 1H), 4.15-3.80 (m, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.05 (t, 3H), 0.96-0.76 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.88분, m/z = 451.20 [M-H]-.
실시예 222A
tert-부틸 2-{[1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 178A로부터의 화합물 365 mg (0.786 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 227 mg (3.61 mmol)을 사용하여 표제 화합물 284 mg (이론치의 77%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.21 (br. s, 1H), 4.95 (br. d, 1H), 4.08-3.82 (m, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.56 (sept, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.03 (d, 6H), 0.96-0.74 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.01분, m/z = 465.22 [M-H]-.
실시예 223A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 179A로부터의 화합물 235 mg (0.508 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 239 mg (3.81 mmol)을 사용하여 표제 화합물 152 mg (이론치의 64%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.32-3.85 (m, 4H), 3.84-3.53 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.02-1.76 (m, 3H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.71 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.86분, m/z = 509.21 [M-H+HCOOH]-.
실시예 224A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 180A로부터의 화합물 340 mg (0.735 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 346 mg (5.51 mmol)을 사용하여 표제 화합물 270 mg (이론치의 79%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.94 (br. s, 1H), 4.30-3.85 (m, 4H), 3.83-3.53 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.98-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.86분, m/z = 509.21 [M-H+HCOOH]-.
실시예 225A
tert-부틸 2-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 181A로부터의 화합물 445 mg (0.907 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 428 mg (6.80 mmol)을 사용하여 표제 화합물 405 mg (이론치의 87%, 이론치의 96%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1.31 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.88분, m/z = 491.16 [M-H]-.
실시예 226A
tert-부틸 2-{[3-(1-에틸시클로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 182A로부터의 화합물 200 mg (0.328 mmol, 80% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 154 mg (2.46 mmol)을 사용하여 표제 화합물 146 mg (이론치의 90%)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.17분, m/z = 535.18 [M-H+HCOOH]-.
실시예 227A
tert-부틸 2-{[3-(1-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 183A로부터의 화합물 270 mg (0.527 mmol, 88% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 249 mg (3.96 mmol)을 사용하여 표제 화합물 146 mg (이론치의 61%)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.91분, m/z = 451.20 [M-H]-.
실시예 228A
tert-부틸 2-{[3-시클로부틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 9.5 ml 중 실시예 184A로부터의 화합물 450 mg (0.948 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 298 mg (4.74 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후 및 3시간 후, 각 경우에 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 149 mg (2.37 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 7시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴과 함께 실온에서 교반하였다. 생성물을 흡인 하에 여과하고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 402 mg (이론치의 85%; 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.25 (br. s, 1H), 5.22 (quin, 1H), 5.05 (br. d, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.98 (d, 2H), 2.91-2.69 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.87-1.64 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.22분, m/z = 475.16 [M-H]-.
실시예 229A
tert-부틸 2-{[3-시클로부틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 8 ml 중 실시예 185A로부터의 화합물 350 mg (0.802 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 252 mg (4.01 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후 및 3시간 후, 각 경우에 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 126 mg (2.00 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 7시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴과 함께 실온에서 교반하였다. 생성물을 흡인 하에 여과하고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 266 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.25 (br. s, 1H), 5.23 (quin, 1H), 4.97 (br. d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (dtd, 2H), 1.87-1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.99분, m/z = 483.19 [M-H+HCOOH]-.
실시예 230A
tert-부틸 2-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 12 ml 중 실시예 186A로부터의 화합물 670 mg (1.22 mmol, 93% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 384 mg (6.11 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 2시간 후 및 4시간 후, 각 경우에 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 192 mg (2.50 mmol)을 첨가하였다. 65℃에서 총 16시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 630 mg (이론치의 83%, 82% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.18분, m/z = 405 [M+H]+.
실시예 231A
tert-부틸 2-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 12 ml 중 실시예 187A로부터의 화합물 697 mg (1.27 mmol, 86% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 400 mg (6.37 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 총 2시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 194 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.07분, m/z = 473 [M-H]-.
실시예 232A
tert-부틸 2-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 188A로부터의 화합물 345 mg (0.706 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 333 mg (5.30 mmol)을 사용하여 표제 화합물 330 mg (이론치의 95%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 5.03 (br. d, 1H), 4.06 (br. t, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.81-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.21분, m/z = 489 [M-H]-.
실시예 233A
tert-부틸 2-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 189A로부터의 화합물 400 mg (0.888 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 418 mg (6.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물 305 mg (이론치의 75%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.95 (br. s, 1H), 4.00-3.91 (m, 4H), 3.61 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.36-2.21 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.79-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
실시예 234A
tert-부틸 2-{[3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 18 ml 중 실시예 190A로부터의 화합물 946 mg (1.53 mmol, 82% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 482 mg (7.67 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 총 24시간 후, 또 다른 소듐 시아노보로히드라이드 240 mg을 첨가하고, 혼합물의 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 1.11 g (이론치의 90%, 63% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.08분, m/z = 551 [M-H+HCOOH]-.
실시예 235A
tert-부틸 2-{[3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 22 ml 중 실시예 191A로부터의 화합물 1.07 g (1.64 mmol, 71% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 514 mg (8.18 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 총 18시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 1.02 g (이론치의 98%, 74% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.94분, m/z = 513 [M-H+HCOOH]-.
실시예 236A
tert-부틸 2-{[3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 14 ml 중 실시예 192A로부터의 화합물 0.53 g (1.05 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 330 mg (5.25 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 총 20시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 0.51 g (이론치의 73%, 76% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.02분, m/z = 505 [M-H+HCOOH]-.
실시예 237A
tert-부틸 2-{[3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 20 ml 중 실시예 193A로부터의 화합물 0.84 g (1.45 mmol, 80% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 454 mg (7.23 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 총 20시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 0.48 g (이론치의 71%, 60% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.75분, m/z = 513 [M-H+HCOOH]-.
실시예 238A
tert-부틸 2-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 11 ml 중 실시예 194A로부터의 화합물 425 mg (0.85 mmol, 87% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 266 mg (4.23 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 총 24시간 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 0.40 g (이론치의 92%, 83% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.46분, m/z = 549 [M-H+HCOOH]-.
실시예 239A
tert-부틸 2-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
메탄올 17 ml 중 실시예 195A로부터의 화합물 745 mg (1.30 mmol, 81% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 408 mg (6.49 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 총 24시간 후, 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 화합물 0.59 g (이론치의 98%, 56% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.28분, m/z = 511 [M-H+HCOOH]-.
실시예 240A
tert-부틸 2-{[5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 196A로부터의 화합물 485 mg (0.943 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 444 mg (7.07 mmol)을 사용하여 표제 화합물 437 mg (이론치의 86%, 이론치의 96%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.11-4.96 (m, 2H), 4.07 (br. t, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 2.89-2.62 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.33분, m/z = 561 [M-H+HCOOH]-.
실시예 241A
tert-부틸 2-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 197A로부터의 화합물 500 mg (1.05 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 494 mg (7.87 mmol)을 사용하여 표제 화합물 392 mg (이론치의 78%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 5.07 (quin, 1H), 4.96 (br. s, 1H), 3.99 (t, 2H), 3.95 (br. d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.24분, m/z = 523 [M-H+HCOOH]-.
실시예 242A
tert-부틸 2-{[3-시클로펜틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 198A로부터의 화합물 477 mg (0.976 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 460 mg (7.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물 435 mg (이론치의 80%, 88% 순도)을 제조하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 5.05 (br. d, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.98 (br. d, 2H), 2.86-2.69 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.23분, m/z = 489 [M-H]-.
실시예 243A
tert-부틸 2-{[3-시클로펜틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 199A로부터의 화합물 505 mg (1.05 mmol, 94% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 497 mg (7.90 mmol)을 사용하여 표제 화합물 494 mg (이론치의 91%, 88% 순도)을 제조하였다. MPLC에 의한 생성물의 정제는 여기서 생략하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 4.98 (br. s, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.11분, m/z = 497 [M-H+HCOOH]-.
실시예 244A
tert-부틸 2-카르바모일-2-[(3-시클로프로필-1,5-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸]히드라진카르복실레이트
이소프로판올 15 ml 중 실시예 200A로부터의 화합물 230 mg (0.605 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 162 μl (1.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 130 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.16 (br. s, 2H), 5.17-3.93 (넓음, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.73분, m/z = 424 [M+H]+.
실시예 245A
tert-부틸 2-[(1-부틸-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸]-2-카르바모일히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 201A로부터의 화합물 316 mg (0.688 mmol, 92% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 185 μl (1.38 mmol)를 사용하여 표제 화합물 375 mg (이론치의 99%, 85% 순도)을 제조하였다. MPLC에 의한 생성물의 정제는 여기서 생략하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.62분, m/z = 464.20 [M-H]-.
실시예 246A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 10 ml 중 실시예 202A로부터의 화합물 150 mg (0.324 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 130 μl (0.973 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 직접 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 10 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 디클로로메탄/메탄올 20:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 181 mg (이론치의 92%, 84% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.12-4.18 (넓음, 2H), 4.08 (br. t, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.61 (tt, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.71-0.57 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.58분, m/z = 504.15 [M-H]-.
실시예 247A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1-(시클로부틸메틸)-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 203A로부터의 화합물 375 mg (0.781 mmol, 90% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 209 μl (1.56 mmol)를 사용하여 표제 화합물 372 mg (이론치의 99%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.68분, m/z = 476.20 [M-H]-.
실시예 248A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 204A로부터의 화합물 685 mg (1.35 mmol, 90% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 362 μl (2.70 mmol)를 사용하여 표제 화합물 660 mg (이론치의 90%, 93% 순도)을 제조하였다. 이 경우에 반응 시간은 7일이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 5.03-4.13 (넓음, 2H), 4.12-3.88 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.18 (td, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.94 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.54분, m/z = 498.16 [M-H]-.
실시예 249A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1-(시아노메틸)-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 205A로부터의 화합물 220 mg (0.543 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 146 μl (1.09 mmol)를 사용하여 표제 화합물 230 mg (이론치의 89%, 95% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.31분, m/z = 447.15 [M-H]-.
실시예 250A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 30 ml 중 실시예 206A로부터의 화합물 365 mg (0.860 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 353 μl (2.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 원래 부피의 약 3분의 1로 농축시켰다. 이 과정에서, 생성물의 부분이 침전되었으며, 이를 흡인 하에 여과하였다. 모액을 추가로 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 이전에 분리된 고체와 합하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 259 mg (이론치의 59%, 93% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 5.19-4.10 (넓음, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.61 (tt, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.70-0.58 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.31분, m/z = 466.18 [M-H]-.
실시예 251A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로프로필-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 207A로부터의 화합물 230 mg (0.524 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 141 μl (1.05 mmol)를 사용하여 표제 화합물 262 mg (이론치의 98%, 95% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.78분, m/z = 480 [M-H]-.
실시예 252A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로프로필-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 208A로부터의 화합물 375 mg (0.829 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 222 μl (1.66 mmol)를 사용하여 표제 화합물 410 mg (이론치의 99%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.56분, m/z = 494.21 [M-H]-.
실시예 253A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
이소프로판올 15 ml 중 실시예 209A로부터의 화합물 335 mg (0.665 mmol, 95% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 178 μl (1.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 360 mg (이론치의 98%, 95% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.60분, m/z = 520.15 [M+H]+.
실시예 254A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 250A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 210A로부터의 화합물 365 mg (0.810 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 333 μl (2.43 mmol)를 사용하여 표제 화합물 358 mg (이론치의 85%, 95% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.94 (br. s, 1H), 6.17 (s, 2H), 5.14-4.29 (넓음, 2H), 4.29-4.16 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.61 (q, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.71-0.55 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.40분, m/z = 492.19 [M-H]-.
실시예 255A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 211A로부터의 화합물 220 mg (0.488 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 131 μl (0.977 mmol)를 사용하여 표제 화합물 260 mg (이론치의 97%, 90% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.42분, m/z = 492.19 [M-H]-.
실시예 256A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 212A로부터의 화합물 175 mg (0.388 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 104 μl (0.777 mmol)를 사용하여 표제 화합물 212 mg (이론치의 99%, 90% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.40분, m/z = 492.19 [M-H]-.
실시예 257A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1,5-디메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 213A로부터의 화합물 265 mg (0.638 mmol, 95% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 171 μl (1.28 mmol)를 사용하여 표제 화합물 280 mg (이론치의 95%, 95% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.89 (br. s, 1H), 6.16 (br. s, 2H), 5.13-4.10 (넓음, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.74 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.40분, m/z = 436.17 [M-H]-.
실시예 258A
tert-부틸 2-{[1-부틸-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}-2-카르바모일히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 214A로부터의 화합물 350 mg (0.802 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 215 μl (1.60 mmol)를 사용하여 표제 화합물 322 mg (이론치의 74%, 89% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.77분, m/z = 478.21 [M-H]-.
실시예 259A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 27 ml 중 실시예 215A로부터의 화합물 1.28 g (2.11 mmol, 79% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 487 mg (4.22 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 총 24시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 표제 화합물 1.55 g (이론치의 100%, 74% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.89분, m/z = 520 [M+H]+.
실시예 260A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 216A로부터의 화합물 245 mg (0.546 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 147 μl (1.09 mmol)를 사용하여 표제 화합물 255 mg (이론치의 85%, 90% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.88 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.95-4.13 (넓음, 2H), 4.07-3.75 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.38 (br. s, 9H), 1.32 (s, 3H), 0.99-0.70 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.96분, m/z = 490 [M-H]-.
실시예 261A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 217A로부터의 화합물 680 mg (1.32 mmol, 91% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 353 μl (2.63 mmol)를 사용하여 표제 화합물 670 mg (이론치의 91%, 92% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.69분, m/z = 512.18 [M-H]-.
실시예 262A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1-(시아노메틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 218A로부터의 화합물 200 mg (0.439 mmol, 92% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 118 μl (0.877 mmol)를 사용하여 표제 화합물 125 mg (이론치의 56%, 92% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.92 (br. s, 1H), 6.20 (br. s, 2H), 5.08 (br. s, 2H), 4.59 (넓음, 2H), 2.34 (br. s, 3H), 1.39 (br. s, 9H), 1.35 (s, 3H), 1.04-0.71 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.46분, m/z = 461.16 [M-H]-.
실시예 263A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 17 ml 중 실시예 219A로부터의 화합물 660 mg (1.36 mmol, 91% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 314 mg (2.72 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 표제 화합물 808 mg (이론치의 100%, 83% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.77분, m/z = 482 [M+H]+.
실시예 264A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
이소프로판올 10 ml 중 실시예 220A로부터의 화합물 290 mg (0.509 mmol, 86% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 137 μl (1.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 236 mg (이론치의 81%, 94% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.88 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.57 (넓음, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.30-4.04 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.37 (br. s, 9H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.74분, m/z = 534.16 [M-H]-.
실시예 265A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 264A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 221A로부터의 화합물 200 mg (0.442 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 119 μl (0.884 mmol)를 사용하여 표제 화합물 159 mg (이론치의 72%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.88 (br. s, 1H), 6.16 (s, 2H), 5.00-4.18 (넓음, 2H), 4.14-3.84 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.05 (t, 3H), 0.99-0.73 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.85분, m/z = 494 [M-H]-.
실시예 266A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 264A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 222A로부터의 화합물 280 mg (0.600 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 161 μl (1.20 mmol)를 사용하여 표제 화합물 258 mg (이론치의 84%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.87 (br. s, 1H), 6.16 (br. s, 2H), 5.14-4.14 (넓음, 2H), 4.10-3.81 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.60-3.50 (sept, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (d, 6H), 0.97-0.73 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.69분, m/z = 508.22 [M-H]-.
실시예 267A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 264A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 223A로부터의 화합물 150 mg (0.323 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 87 μl (0.646 mmol)를 사용하여 표제 화합물 157 mg (이론치의 83%, 87% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.56분, m/z = 506.21 [M-H]-.
실시예 268A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 264A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 224A로부터의 화합물 265 mg (0.570 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 153 μl (1.14 mmol)를 사용하여 표제 화합물 300 mg (이론치의 98%, 95% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.55분, m/z = 506.21 [M-H]-.
실시예 269A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 264A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 269A로부터의 화합물 400 mg (0.812 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 218 μl (1.62 mmol)를 사용하여 표제 화합물 492 mg (이론치의 98%, 87% 순도)을 제조하였다. MPLC에 의한 생성물의 정제는 여기서 생략하였다.
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.87분, m/z = 534 [M-H]-.
실시예 270A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(1-에틸시클로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 264A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 226A로부터의 화합물 146 mg (0.238 mmol, 80% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 64 μl (0.476 mmol)를 사용하여 표제 화합물 119 mg (이론치의 93%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.89 (br. s, 1H), 6.19 (br. s, 2H), 4.57 (넓음, 2H), 4.09 (br. t, 2H), 2.82-2.63 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.69 (q, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.03-0.87 (m, 2H), 0.84-0.75 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
실시예 271A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(1-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 227A로부터의 화합물 146 mg (0.323 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 87 μl (0.645 mmol)를 사용하여 표제 화합물 168 mg (이론치의 99%, 95% 순도)을 제조하였다. MPLC에 의한 생성물의 정제는 여기서 생략하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.62분, m/z = 494.21 [M-H]-.
실시예 272A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로부틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 9 ml 중 실시예 228A로부터의 화합물 150 mg (0.302 mmol, 96% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 124 μl (0.907 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 121 mg (이론치의 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.20 (br. s, 2H), 5.21 (quin, 1H), 5.07-4.20 (넓음, 2H), 4.09 (t, 2H), 2.89-2.64 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.90분, m/z = 518.17 [M-H]-.
실시예 273A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로부틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 10 ml 중 실시예 229A로부터의 화합물 150 mg (0.342 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 141 μl (1.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 113 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.22 (quin, 1H), 5.05-4.17 (넓음, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.87-1.63 (m, 2H), 1.48-1.16 (br. s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.70분, m/z = 480.19 [M-H]-.
실시예 274A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 16 ml 중 실시예 230A로부터의 화합물 630 mg (1.23 mmol, 82% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 283 mg (2.46 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 총 30시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 표제 화합물 756 mg (이론치의 87%, 79% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.00분, m/z = 556 [M+H]+.
실시예 275A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 5 ml 중 실시예 231A로부터의 화합물 195 mg (0.41 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 94 mg (0.82 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 총 30시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 표제 화합물 232 mg (이론치의 94%, 86% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.90분, m/z = 518 [M+H]+.
실시예 276A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 264A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 232A로부터의 화합물 325 mg (0.663 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 178 μl (1.33 mmol)를 사용하여 표제 화합물 415 mg (이론치의 99%, 85% 순도)을 제조하였다. MPLC에 의한 생성물의 정제는 여기서 생략하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.95분, m/z = 532.18 [M-H]-.
실시예 277A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 264A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 233A로부터의 화합물 300 mg (0.663 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 178 μl (1.33 mmol)를 사용하여 표제 화합물 388 mg (이론치의 96%, 82% 순도)을 제조하였다. MPLC에 의한 생성물의 정제는 여기서 생략하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.72분, m/z = 494.21 [M-H]-.
실시예 278A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 17 ml 중 실시예 234A로부터의 화합물 1.11 g (1.38 mmol, 63% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 317 mg (2.80 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 총 72시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 표제 화합물 1.09 g (이론치의 89%, 62% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.94분, m/z = 550 [M+H]+.
실시예 279A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 20 ml 중 실시예 235A로부터의 화합물 1.02 g (1.60 mmol, 74% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 369 mg (3.20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 총 72시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 표제 화합물 1.21 g (이론치의 79%, 54% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.82분, m/z = 512 [M+H]+.
실시예 280A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 10 ml 중 실시예 236A로부터의 화합물 0.51 g (0.77 mmol, 76% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 177 mg (1.54 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 총 32시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 표제 화합물 0.62 g (이론치의 78%, 53% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 281A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 10 ml 중 실시예 237A로부터의 화합물 0.48 g (0.83 mmol, 60% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 190 mg (1.65 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 총 72시간 후, 추가의 트리메틸실릴 이소시아네이트 50 μl (0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 표제 화합물 0.48 g (이론치의 60%, 52% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 282A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 8 ml 중 실시예 238A로부터의 화합물 395 mg (0.64 mmol, 83% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 148 mg (1.28 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 총 72시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 표제 화합물 0.39 g (이론치의 95%, 85% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 283A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 13 ml 중 실시예 239A로부터의 화합물 595 mg (1.0 mmol, 56% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 229 mg (2.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 총 72시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 표제 화합물 0.59 g (이론치의 70%, 59% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 284A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 264A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 240A로부터의 화합물 425 mg (0.823 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 221 μl (1.65 mmol)를 사용하여 표제 화합물 460 mg (이론치의 99%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.20 (br. s, 2H), 5.05 (quin, 1H), 4.93-4.17 (넓음, 2H), 4.08 (t, 2H), 2.87-2.63 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H), 2.07 (t, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.17분, m/z = 558 [M-H]-.
실시예 285A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 264A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 241A로부터의 화합물 380 mg (0.794 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 213 μl (1.59 mmol)를 사용하여 표제 화합물 380 mg (이론치의 91%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 5.06 (quin, 1H), 4.55 (넓음, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.83 (td, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (td, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.07분, m/z = 520 [M-H]-.
실시예 286A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로펜틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
이소프로판올 20 ml 중 실시예 242A로부터의 화합물 435 mg (0.782 mmol, 88% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 212 μl (1.56 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 약간의 메탄올과 함께 실온에서 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 290 mg (이론치의 69%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.20 (s, 2H), 5.30 (t, 1H), 5.11-4.17 (넓음, 1H), 4.10 (t, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.02분, m/z = 532.18 [M-H]-.
실시예 287A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로펜틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 243A로부터의 화합물 494 mg (0.967 mmol, 88% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 259 μl (1.93 mmol)를 사용하여 표제 화합물 460 mg (이론치의 87%, 91% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (s, 2H), 5.30 (quin, 1H), 4.98-4.17 (넓음, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.39 (br. s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.78분, m/z = 494.21 [M-H]-.
실시예 288A
디에틸 5-[(시클로프로필카르바모일)아미노]-3-메틸티오펜-2,4-디카르복실레이트
피리딘 12 ml 중 디에틸 5-아미노-3-메틸티오펜-2,4-디카르복실레이트 3.0 g (11.3 mmol, 97% 순도)의 용액에 시클로프로필 이소시아네이트 3.2 ml (45.2 mmol, 98% 순도)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 약 16시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 디클로로메탄에 3회 녹이고, 매회 다시 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세척하였다. 재농축시킨 후, 수득된 고체를 디이소프로필 에테르 200 ml, 에틸 아세테이트 20 ml 및 디클로로메탄 20 ml의 혼합물 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 3.05 g의 제1 분획을 수득하였다. 교반으로부터의 모액을 농축시키고, 추가의 표제 화합물 0.8 g을 이 잔류물로부터 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 10 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 단리하였다. 이에 따라 표제 화합물 총 3.85 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.52 (br. s, 1H), 8.21 (br. s, 1H), 4.32 (q, 2H), 4.23 (q, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 1.32 (t, 3H), 1.28 (t, 3H), 0.76-0.62 (m, 2H), 0.52-0.41 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.05분, m/z = 341.12 [M+H]+.
실시예 289A
에틸 3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 288A로부터의 화합물 3.85 g (11.3 mmol)을 에탄올 96 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 용액 7.5 ml (20.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 그의 원래 부피의 약 절반으로 농축시킨 다음, 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 3.06 g (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.25 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.58-2.51 (m, 1H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 1.28 (t, 3H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.48분, m/z = 295.07 [M+H]+.
실시예 290A
에틸 3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 289A로부터의 화합물 1.0 g (3.40 mmol) 및 탄산칼륨 1.17 g (8.49 mmol)을 무수 DMF 25 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 2.28 g (10.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 여기에 첨가하고, 이것을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.23 g (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.29 (q, 2H), 4.12 (t, 2H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.30 (t, 3H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.06분, m/z = 391.09 [M+H]+.
실시예 291A
에틸 3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 290A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 289A로부터의 화합물 1.0 g (3.40 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 1.89 g (13.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.13 g (이론치의 92%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.27 (q, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.29 (t, 3H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.83분, m/z = 353.12 [M+H]+.
실시예 292A
3-시클로프로필-6-[디듀테로(히드록시)메틸]-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 27 ml 중 실시예 290A로부터의 화합물 1.20 g (3.01 mmol)의 용액에, -78℃에서, THF 중 중수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 2.71 ml (2.71 mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 1.2 ml, 1 M 수산화나트륨 용액 9 ml 및 약간의 규조토를 첨가하고, 냉각 조를 제거하였다. 형성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, THF로 철저히 세척하였다. 세척액 액체와 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 여기서 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 약간의 디클로로메탄과 함께 실온에서 교반하였다. 고체를 분리하고, 감압 하에 건조시켰다. 모액을 농축시키고, 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 0:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 이전에 단리된 고체와 합하였다. 이로써 표제 화합물 총 723 mg (이론치의 65%, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.54 (s, 1H), 4.08 (t, 2H), 2.74 (qt, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.73-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.39분, m/z = 351.09 [M+H]+.
실시예 293A
3-시클로프로필-6-[디듀테로(히드록시)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 292A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 291A로부터의 화합물 1.12 g (3.12 mmol) 및 1 M 중수소화알루미늄리튬 용액 3.8 ml (3.80 mmol)를 사용하여 표제 화합물 570 mg (이론치의 58%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.48 (s, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.66분, m/z = 313 [M+H]+.
실시예 294A
에틸 4-메틸-2-{[(2-메틸시클로프로필)카르바모일]아미노}티오펜-3-카르복실레이트 (트랜스 및 시스 라세미체의 혼합물)
1-이소시아네이토-2-메틸시클로프로판: 전형적으로 톨루엔 300 ml 중 트랜스 라세미체 약 85% 정도 및 시스 라세미체 약 15% 정도, 및 트리에틸아민 22 ml (157 mmol)로 이루어진 상업적으로 입수가능한 2-메틸시클로프로판카르복실산 16.05 g (157 mmol, 98% 순도)의 용액에 디페닐 포스포르아지데이트 (DPPA) 34 ml (157 mmol)를 적가하였다. 적가가 종료된 후, 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다.
표제 화합물: 제2 반응 용기에서, 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 10.0 g (52.4 mmol, 97% 순도)을 피리딘 67 ml 중에 용해시키고, 상기 제조된 톨루엔 중 이소시아네이트 용액을 여기에 첨가하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 80℃에서 약 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 약 1.2 리터로 희석하고, 연속적으로 물, 0.5 M 염산, 5% 수성 암모니아 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 실리카 겔 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 → 2:1) 350 g을 통한 흡인 여과에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 농축시키고 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 14.26 g (이론치의 94%, 98% 순도)을 약 85% 트랜스 라세미체 및 약 15% 시스 라세미체의 혼합물로서 수득하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.01분, m/z = 283 [M+H]+, 15.2% 면적; Rt = 1.04분, m/z = 283 [M+H]+, 82.8% 면적.
실시예 295A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 294A로부터의 화합물 4.80 g (17.0 mmol)을 에탄올 54 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 소듐 에톡시드 (21%)의 용액 12.7 ml (34.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물 65 ml로 희석하고, 격렬히 교반하면서 1 M 염산을 사용하여 pH 3이 되게 하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 50 ml를 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 건조시켰다. 후속적으로, 고체를 아세토니트릴 125 ml와 함께 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 흡인 하에 여과하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 3.08 g (이론치의 74%, 97% 순도, 나머지: 시스 라세미체)을 수득하였으며, 이는 실시예 19A로부터의 화합물과 동일하다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.91 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.17 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.88-0.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.32분, m/z = 237.07 [M+H]+.
실시예 296A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (시스 라세미체)
실시예 295A로부터의 화합물의 제조로부터의 수성 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 0.90 g (이론치의 21%, 95% 순도; 나머지: 트랜스 라세미체)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.95 (br. s, 1H), 6.64 (d, 1H), 2.60-2.53 (m, 1H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.33 (d, 3H), 1.26-1.16 (m, 2H), 0.85 (d, 3H), 0.63-0.48 (m, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.27분, m/z = 237.07 [M+H]+.
실시예 297A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (시스 라세미체)
실시예 37A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 296A로부터의 화합물 780 mg (3.30 mmol), 옥시염화인 3.7 ml (39.6 mmol) 및 DMF 3.6 ml (46.2 mmol)를 사용하여 표제 화합물 688 mg (이론치의 74%, 95% 순도)을 제조하였다. 여기서 차이점은 옥시염화인의 첨가 후의 반응 시간이 60분이었다는 것이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.44 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (td, 1H), 1.28-1.16 (m, 2H), 0.87 (d, 3H), 0.60-0.49 (m, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.20분, m/z = 265.06 [M+H]+.
실시예 298A
(2R)-1-히드록시-3-페닐프로판-2-아미늄 (1S,2S)-2-메틸시클로프로판카르복실레이트
공지된 과정 [WO 2008/103185-A2 참조]과 유사하게, 6.6 중, 전형적으로 트랜스 라세미체 85% 정도 및 시스 라세미체 약 15% 정도로 이루어진 상업적으로 입수가능한 2-메틸시클로프로판카르복실산 660 g (6.59 mol)을 처음에 충전하고, (2R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (R-페닐알라닌올) 508 g (3.36 mol)을 첨가하였다. 여기서 농후한 백색 침전물이 응집되었다. 불균질 혼합물을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 시간에 걸쳐, 침전물은 거의 완전히 용액이 되었다. 가열을 스위치 오프하고, 혼합물을 교반하면서 서서히 실온으로 냉각시켰다. 약 16시간 후, 다시 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 매회 에틸 아세테이트 500 ml로 2회 세척하였다. 침전물을 감압 하에 건조시킨 다음, 동등한 2 부분으로 나누었으며, 이때 하기 기재된 바와 같은 절차를 정확히 동일한 방식으로 실행하였다: 고체의 2 부분 각각을 에틸 아세테이트 5.1 리터에 녹이고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이 시간에 걸쳐, 고체는 거의 완전히 용액으로 다시 돌아갔다. 이어서, 가열을 다시 스위치 오프하고, 혼합물을 교반하면서 서서히 실온으로 냉각시켰다. 약 16시간 후, 재침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 매회 에틸 아세테이트 250 ml로 2회 세척하였다. 침전물을 다시 감압 하에 건조시켰다. 이 재결정화 작업을 1회 더 반복하였다: 고체를 에틸 아세테이트 2.6 리터 중에 현탁시키고, 다시 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 이 경우에, 상당한 양의 고체가 미용해된 채로 남아있었다. 혼합물을 교반하면서 서서히 실온으로 다시 냉각시켰다. 2일 후, 고체를 흡인 하에 여과하고, 매회 에틸 아세테이트 210 ml로 2회 세척한 다음, 감압 하에 건조시켰다. 이에 따라 처리된 2종의 고체 분획을 합하고, 함께 표제 화합물 309 g (이론치의 18%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.33-7.25 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 5.50 (넓음, 약 4H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.97 (br. s, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 1.21-1.06 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.87 (dt, 1H), 0.53-0.47 (m, 1H).
LC/MS (방법 8, ESIpos): Rt = 0.98분, m/z = 152 [M+H]+ (페닐알라닌올).
실시예 299A
(1S,2S)-2-메틸시클로프로판카르복실산
1 M 염산 2.46 리터에 실시예 298A로부터의 화합물 309 g (1.23 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 매회 에틸 아세테이트 1.22 리터로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 1회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 잠시 건조시켰다. 표제 화합물 115 g (이론치의 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.94 (s, 1H), 1.27-1.15 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.65 (ddd, 1H).
LC/MS (방법 8, ESIneg): Rt = 0.26분, m/z = 99 [M-H]-.
비광회전: [α]D 20 = +95.9°·ml·dm-1·g-1 (에탄올).
실시예 300A
(1S,2S)-1-이소시아네이토-2-메틸시클로프로판
톨루엔 2.1 리터 중 실시예 299A로부터의 화합물 156 g (1.56 mol)의 초기 충전물에 트리에틸아민 206 ml (1.48 mol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 85℃로 예열된 오일 조 내로 침지시켰다. 내부 온도가 60℃에 도달하면, 디페닐 포스포르아지데이트 (DPPA) 407 g (1.48 mol)의 적가를 개시하였다. 약 75℃부터, 제어된 질소 발생이 시작되었고, 반응 혼합물은 발열 반응의 결과로서 95℃로 가열되었다. 랩잭 상에 있는 오일 조를 플라스크로부터 내리고, 내부 온도가 약 95-100℃에서 정착되도록 DPPA의 적가 속도를 조정하였다. 적가가 종료된 후, 오일 조를 플라스크로 다시 올리고, 반응 혼합물을 85℃에서 추가로 15분 동안 교반하였다. 약 40℃로 냉각시킨 후, 이에 따라 수득된 표제 화합물의 용액을 추가 반응에 사용하였다 (실시예 301A 참조).
실시예 301A
에틸 4-메틸-2-({[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]카르바모일}아미노)티오펜-3-카르복실레이트
피리딘 1.37 리터 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 211 g (1.14 mol)의 용액을 50℃로 가열하고, 15분의 기간에 걸쳐, 실시예 300A로부터의 이소시아네이트 용액 (1.48 mol, 100%의 추정 전환율)을 첨가하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 80℃에서 약 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 1.2 리터로 희석하고, 연속적으로 하기 수성 상과 함께 진탕시킴으로써 추출하였다: 2 M 염산 4 리터, 5% 수성 암모니아 4 리터, 10% 염화나트륨 용액 4 리터로 4회. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 실리카 겔 (0.063-0.2 mm, 12 kg) 상 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 디클로로메탄/아세톤 (98:2, 120 리터)을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 293 g (이론치의 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.00-10.00 (넓음, 1H), 8.24-7.49 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.27-2.24 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.05 (br. d, 3H), 0.92-0.72 (m, 1H), 0.70-0.55 (m, 1H), 0.52-0.42 (m, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.04분, m/z = 283.11 [M+H]+.
실시예 302A
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
에탄올 2.9 리터 중 실시예 301A로부터의 화합물 293 g (1.04 mol)의 현탁액에 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 용액 2.1 리터를 첨가하였다. 생성된 투명한 용액을 50℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고, 물 2.9 리터로 희석하였다. 혼합물을 1 M 염산 2.3 리터를 첨가함으로써 약 pH 3이 되게 하였으며, 이 과정에서 생성물이 침전되었다. 혼합물을 흡인 하에 여과하고, 물 2 리터로 세척한 다음, 감압 하에 오산화인 상에서 건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 205 g (이론치의 83%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.90 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.17 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.87-0.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.28분, m/z = 237.07 [M+H]+.
실시예 303A
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
60℃에서 DMF 2 리터 (26.1 mol) 중 실시예 302A로부터의 화합물 205 g (0.870 mol)의 처음에 충전된 용액에 옥시염화인 405 ml (4.35 mol)를 30분의 기간에 걸쳐 신속하게 첨가하였다. 발열 반응의 결과로서, 내부 온도는 80℃로 상승하였다. 가열 조를 플라스크로부터 내리고, 내부 온도가 약 80℃에서 머무르도록 옥시염화인의 적가 속도를 조정하였다. 적가가 종료된 후, 가열 조를 플라스크로 다시 올리고, 교반을 80℃에서 추가로 30분 동안 계속하였다. 후속적으로, 혼합물을 약 35℃로 냉각시키고, 35℃에서 물 12.1 리터를 교반하면서 부었다. 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였고, 그 동안 생성물이 서서히 침전되었다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 매회 물 1.5 리터로 3회 세척한 다음, 오산화인 상에서 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 187 g (이론치의 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.40 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.19 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.90-0.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 0.96분, m/z = 265 [M+H]+.
실시예 304A
에틸 4-메틸-2-({[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]카르바모일}아미노)티오펜-3-카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
디클로로메탄 18 ml 중 에틸 2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 1.0 g (5.63 mmol) 및 트리에틸아민 3.1 ml (22.5 mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 1.14 g (7.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 라세미 트랜스-2-(트리플루오로메틸)시클로프로판아민 히드로클로라이드 1.0 g (6.19 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 2시간 후, 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 연속적으로 매회 물, 10% 수성 시트르산 용액 및 포화 염화나트륨 용액 약 50 ml로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 나머지 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.23 g (이론치의 63%, 97% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.36 (br. s, 1H), 8.25 (br. s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.21-1.14 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.09분, m/z = 337.08 [M+H]+.
실시예 305A
5-메틸-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 304A로부터의 화합물 1.23 g (3.55 mmol, 97% 순도)을 에탄올 12 ml 중에 용해시키고, 에탄올 중 소듐 에톡시드의 21% 용액 2.7 ml (7.10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다 (약 pH 3). 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.04 g (이론치의 97%, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.04 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 2.93 (ddd, 1H), 2.34 (d, 3H), 2.24 (dtd, 1H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.34 (dt, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.51분, m/z = 291.04 [M+H]+.
실시예 306A
5-메틸-2,4-디옥소-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
DMF 3.9 ml (50.2 mmol) 중 실시예 305A로부터의 화합물 1.04 g (3.58 mmol)의 용액에 옥시염화인 4.0 ml (43.0 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 30분 동안 교반하였다. 이어서, 실온에서 반응 혼합물을 조심스럽게 물 400 ml 내로 교반하였다. 실온에서 약 60분 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 1.03 g (이론치의 90%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.53 (br. s, 1H), 10.06 (s, 1H), 2.93 (ddd, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.40-1.30 (m, 1H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.79분, m/z = 319 [M+H]+.
실시예 307A
에틸 2-{[(2-에틸시클로프로필)카르바모일]아미노}-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
실시예 304A에 기재된 과정과 유사하게, 에틸-2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 1.39 g (7.48 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 1.52 g (9.34 mmol) 및 라세미 트랜스-2-에틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 1.0 g (8.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물 2.0 g (이론치의 86%, 96% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.27 (넓음, 1H), 7.91 (넓음, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.26-1.11 (m, 1H), 0.95 (t, 3H), 0.88-0.71 (m, 1H), 0.65-0.41 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.15분, m/z = 297.13 [M+H]+.
실시예 308A
3-(2-에틸시클로프로필)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 305A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 307A로부터의 화합물 2.0 g (6.55 mmol, 96% 순도)을 사용하여 표제 화합물 1.54 g (이론치의 90%, 96% 순도)을 수득하였다. 여기서 차이점은 반응 시간이 약 16시간이었다는 것이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.88 (s, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.33 (d, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.28-1.14 (m, 1H), 1.07-0.93 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.84-0.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.50분, m/z = 251.08 [M+H]+.
실시예 309A
3-(2-에틸시클로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 306A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 308A로부터의 화합물 1.54 g (5.91 mmol, 96% 순도), DMF 6.6 ml (86.3 mmol) 및 옥시염화인 6.9 ml (74.0 mmol)를 사용하여 표제 화합물 1.64 g (이론치의 98%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.38 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 1H), 1.09-0.92 (m, 1H), 1.00 (t, 3H), 0.86-0.76 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.47분, m/z = 279.08 [M+H]+.
실시예 310A
에틸 2-{[(2-메톡시시클로프로필)카르바모일]아미노}-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
실시예 304A에 기재된 과정과 유사하게, 에틸-2-아미노-4-메틸티오펜-3-카르복실레이트 1.39 g (7.48 mmol), N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 1.52 g (9.34 mmol) 및 라세미 트랜스-2-메톡시시클로프로판아민 히드로클로라이드 1.02 g (8.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.90 g (이론치의 85%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.37 (넓음, 1H), 7.94 (넓음, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.27 (d, 3H), 1.31 (t, 3H), 0.99-0.83 (m, 1H), 0.57-0.43 (m, 1H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.92분, m/z = 299 [M+H]+.
실시예 311A
3-(2-메톡시시클로프로필)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 305A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 310A로부터의 화합물 1.9 g (6.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.55 g (이론치의 96%)을 수득하였다. 여기서 차이점은 반응 시간이 약 16시간이었다는 것이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.94 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.33 (d, 3H), 1.28 (td, 1H), 0.95 (ddd, 1H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.57분, m/z = 253 [M+H]+.
실시예 312A
3-(2-메톡시시클로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 311A로부터의 화합물 1.35 g (5.35 mmol)을 무수 DMF 21 ml 중에 용해시키고, 옥시염화인 5 ml (53.5 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 또 다른 약 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 70℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 200 ml 내로 조심스럽게 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.26 g (이론치의 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.45 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (dt, 1H), 1.30 (td, 1H), 0.94 (ddd, 1H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.55분, m/z = 281 [M+H]+.
실시예 313A
(2,2-디플루오로시클로펜틸)메탄올 (라세미체)
라세미 에틸 2,2-디플루오로시클로펜탄카르복실레이트 1.0 g (5.61 mmol)을 무수 THF 20 ml 중에 용해시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 5.6 ml (5.61 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 30분 후, 냉각 조를 제거하고, 교반을 실온에서 계속하였다. 실온에서 1시간 후, 포화 염화암모늄 용액을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 755 mg (이론치의 96%, 97% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.61 (t, 1H), 3.57 (dt, 1H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.12-1.85 (m, 3H), 1.78-1.58 (m, 2H), 1.58-1.44 (m, 1H).
실시예 314A
(3,3-디플루오로시클로펜틸)메탄올 (라세미체)
실시예 313A에 기재된 방법과 유사하게, 라세미 에틸 3,3-디플루오로시클로펜탄카르복실레이트 2.0 g (11.2 mmol) 및 THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 11.2 ml (11.2 mmol)를 사용하여 표제 화합물 1.34 g (이론치의 83%, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.63 (t, 1H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.28-1.91 (m, 4H), 1.89-1.72 (m, 2H), 1.48 (dq, 1H).
실시예 315A
(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (라세미체)
디클로로메탄 15 ml 중 라세미 (2,2-디플루오로시클로부틸)메탄올 1.0 g (7.94 mmol, 97% 순도)의 용액에 피리딘 1.9 ml (23.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 1.67 g (8.74 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 2.19 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.79 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.24-3.99 (m, 2H), 3.24-2.99 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.93-1.73 (m, 1H), 1.53-1.31 (m, 1H).
GC/MS (방법 9, EI): Rt = 6.20분, m/z = 276 [M]+.
실시예 316A
(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
디클로로메탄 60 ml 중 (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 4.0 g (31.1 mmol, 95% 순도)의 용액에 피리딘 7.6 ml (93.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 6.53 g (34.2 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 8.65 g (이론치의 98%, 97% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.09 (d, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37-2.21 (m, 3H).
GC/MS (방법 9, EI): Rt = 6.13분, m/z = 276 [M]+.
실시예 317A
(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (라세미체)
디클로로메탄 10 ml 중 실시예 313A로부터의 화합물 670 mg (4.43 mmol, 90% 순도)의 용액에 피리딘 1.1 ml (13.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이 온도에서, 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 929 mg (4.87 mmol)을 여러 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 이것을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물 1.23 g (이론치의 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.79 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.11-3.99 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19-1.82 (m, 3H), 1.74-1.55 (m, 2H), 1.46-1.32 (m, 1H).
실시예 318A
(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (라세미체)
실시예 317A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 314A로부터의 화합물 1.33 g (9.28 mmol, 95% 순도) 및 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 1.95 g (10.2 mmol)을 사용하여 표제 화합물 2.55 g (이론치의 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 3.99 (d, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24-1.90 (m, 3H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.42 (dq, 1H).
GC/MS (방법 9, EI): Rt = 6.66분, m/z = 290 [M]+.
실시예 319A
3-시클로프로필-1-에틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 63A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 130 mg (0.519 mmol) 및 에틸 아이오다이드 162 mg (1.04 mmol)을 사용하여 표제 화합물 129 mg (이론치의 89%)을 제조하였다. 여기서 실온에서의 반응 시간은 2.5일이었고, MPLC에 의한 생성물의 정제는 생략하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.48분, m/z = 279.08 [M+H]+.
실시예 320A
3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 52A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 130 mg (0.519 mmol) 및 프로필 아이오다이드 177 mg (1.04 mmol)을 사용하여 표제 화합물 135 mg (이론치의 88%)을 제조하였다. MPLC에 의한 생성물의 정제는 여기서 생략하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.70 (sext, 2H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.75-0.66 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.67분, m/z = 293.10 [M+H]+.
실시예 321A
3-시클로프로필-1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 58A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 130 mg (0.519 mmol) 및 1-플루오로-2-아이오도에탄 181 mg (1.04 mmol)을 사용하여 표제 화합물 84 mg (이론치의 51%, 94% 순도)을 제조하였다. 여기서 실온에서의 반응 시간은 2.5일이었고, 50℃에서는 2시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.74 (dt, 2H), 4.24 (dt, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.72분, m/z = 297 [M+H]+.
실시예 322A
3-시클로프로필-1-(4-플루오로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 45A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 130 mg (0.519 mmol) 및 1-브로모-4-플루오로부탄 161 mg (1.04 mmol)을 사용하여 표제 화합물 129 mg (이론치의 76%)을 제조하였다. 여기서 실온에서의 반응 시간은 약 2.5일이었다; 후속적으로, 혼합물을 50℃로 또 다른 약 24시간 동안 가열하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.57-4.49 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.94 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (tt, 1H), 1.85-1.61 (m, 4H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.75-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.63분, m/z = 325.10 [M+H]+.
실시예 323A
3-시클로프로필-1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 31A로부터의 화합물 150 mg (0.599 mmol) 및 탄산칼륨 207 mg (1.50 mmol)을 무수 DMF 4 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 219 μl (2.40 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 5일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 이로써 표제 화합물 94 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 6.34 (tt, 1H), 4.38 (td, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.51분, m/z = 315.06 [M+H]+.
실시예 324A
3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 52A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 130 mg (0.519 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-4-아이오도부탄 371 mg (1.56 mmol)을 사용하여 표제 화합물 171 mg (이론치의 88%, 97% 순도)을 제조하였다. 생성물의 크로마토그래피 정제는 여기서 생략하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.98 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.61 (tt, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 1.90 (dt, 2H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.76-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.80분, m/z = 361.08 [M+H]+.
실시예 325A
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (라세미체)
실시예 31A로부터의 화합물 400 mg (1.60 mmol) 및 탄산칼륨 552 mg (4.00 mmol)을 무수 DMF 10 ml 중에서 실온에서 10분 동안 교반한 후, 실시예 315A로부터의 화합물 883 mg (3.20 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서, 먼저 80℃로 12시간 동안 가열한 다음, 100℃로 또 다른 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨 후, 나머지 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 50 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물 364 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.08 (dd, 2H), 3.37-3.21 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.77 (s, 3H), 2.62 (tt, 1H), 2.53-2.40 (m, 1H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.64 (quin, 1H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.74분, m/z = 355.09 [M+H]+.
실시예 326A
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (거울상이성질체 1)
실시예 325A로부터의 라세미 화합물 355 mg을 아세토니트릴/에탄올 (1:1) 5 ml 중에 용해시키고, 100 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) IE, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 60:40; 유량: 30 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 각각 회전 증발기 상에서 농축시키고, 아세토니트릴 및 물과 혼합하고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 131 mg (이론치의 90%, 97.9% ee) 및 거울상이성질체 2 (실시예 327A 참조) 117 mg (이론치의 65%, 96.3% ee)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.39-3.18 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.77 (s, 3H), 2.62 (tt, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.72-1.56 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.76-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.76분, m/z = 355.09 [M+H]+.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄텍(Daicel Chiraltek) IE, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1.0 ml/분; 온도: 30℃; 주입: 5 μl; DAD 220 nm]: Rt = 4.64분.
실시예 327A
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (거울상이성질체 2)
실시예 325A로부터의 라세미 화합물 355 mg을 사용하여, 실시예 326A에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC에 의해, 표제 화합물 (거울상이성질체 2) 117 mg (이론치의 65%, 96.3% ee) 및 거울상이성질체 1 (실시예 326A 참조) 131 mg (이론치의 90%, 97.9% ee)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.77 (s, 3H), 2.62 (tt, 1H), 2.55-2.40 (m, 1H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.64 (quin, 1H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.76분, m/z = 355.09 [M+H]+.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄텍 IE, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1.0 ml/분; 온도: 30℃; 주입: 5 μl; DAD 220 nm]: Rt = 5.34분.
실시예 328A
3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 31A로부터의 화합물 300 mg (1.20 mmol) 및 탄산칼륨 415 mg (3.00 mmol)을 무수 DMF 12 ml 중에서 실온에서 10분 동안 교반한 후, 실시예 316A로부터의 화합물 662 mg (2.40 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨 후, 나머지 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 50 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물 248 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.09 (d, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.73-2.57 (m, 4H), 2.57-2.46 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.74-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 1.22분, m/z = 355 [M+H]+.
실시예 329A
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (라세미체)
실시예 31A로부터의 화합물 300 mg (1.20 mmol) 및 탄산칼륨 415 mg (3.00 mmol)을 무수 DMF 12 ml 중에서 실온에서 10분 동안 교반한 후, 실시예 317A로부터의 화합물 696 mg (2.40 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서, 먼저 80℃로 20시간 동안 및 후속적으로 100℃로 또 다른 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨 후, 나머지 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 50 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물 270 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.11-3.91 (m, 2H), 2.84-2.66 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.23-2.02 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.84-1.51 (m, 3H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.79-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.87분, m/z = 369.11 [M+H]+.
실시예 330A
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (거울상이성질체 1)
실시예 329A로부터의 라세미 화합물 268 mg을 아세토니트릴 8 ml 중에 용해시키고, 18 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 30:70; 유량: 40 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 각각 회전 증발기 상에서 농축시키고, 아세토니트릴 및 물과 혼합하고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 120 mg (이론치의 89%, > 99% ee) 및 거울상이성질체 2 (실시예 331A 참조) 118 mg (이론치의 88% > 99% ee)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.23-2.02 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.84-1.50 (m, 3H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.77-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.97분, m/z = 369 [M+H]+.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄텍 AD-3, 3 μm 100 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 3.0 ml/분; 온도: 30℃; 주입: 5 μl; DAD 220 nm]: Rt = 3.61분.
실시예 331A
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (거울상이성질체 2)
실시예 329A로부터의 라세미 화합물 268 mg을 사용하여, 실시예 330A에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC에 의해, 표제 화합물 (거울상이성질체 2) 118 mg (이론치 88%, >99% ee) 및 거울상이성질체 1 (실시예 330A 참조) 120 mg (이론치 89%, >99% ee)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.24-2.02 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.84-1.48 (m, 3H), 1.12-0.94 (m, 2H), 0.77-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.96분, m/z = 369 [M+H]+.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄텍 AD-3, 3 μm 100 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 3.0 ml/분; 온도: 30℃; 주입: 5 μl; DAD 220 nm]: Rt = 8.94분.
실시예 332A
3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (라세미체)
실시예 328A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 300 mg (1.20 mmol) 및 실시예 318A로부터의 화합물 696 mg (2.40 mmol)을 사용하여 표제 화합물 295 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.05-3.81 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.38-1.83 (m, 5H), 1.60 (dq, 1H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.77-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 1.27분, m/z = 369 [M+H]+.
실시예 333A
4-(3-시클로프로필-6-포르밀-5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일)부탄니트릴
실시예 66A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 130 mg (0.519 mmol) 및 4-브로모부티로니트릴 154 mg (1.04 mmol)을 사용하여 표제 화합물 143 mg (이론치의 86%)을 제조하였다. 크로마토그래피는 여기서 생략하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.99 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.67-2.56 (m, 3H), 1.99 (quin, 2H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.35분, m/z = 318.09 [M+H]+.
실시예 334A
3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-{2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 69A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 31A로부터의 화합물 130 mg (0.519 mmol) 및 1-브로모-2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에탄 217 mg (1.04 mmol)을 사용하여 표제 화합물 172 mg (이론치의 85%, 98% 순도)을 제조하였다. 여기서 차이점은 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다는 것이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.08-0.97 (m, 2H), 0.75-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.98분, m/z = 379 [M+H]+.
실시예 335A
1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 32A로부터의 화합물 400 mg (1.51 mmol) 및 탄산칼륨 314 mg (2.27 mmol)을 무수 DMF 15 ml 중에서 실온에서 10분 동안 교반한 후, 실시예 316A로부터의 화합물 627 mg (2.27 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시킨 후, 나머지 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 50 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜 표제 화합물 380 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.25-3.90 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.73-2.58 (m, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.01-0.74 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.89분, m/z = 369.11 [M+H]+.
실시예 336A
1,5-디메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.8 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.9 mmol)을 처음에 무수 DMF 2.9 ml에 충전하고, 메틸 아이오다이드 141 μl (2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 3 ml를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 160 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.52분, m/z = 279.08 [M+H]+.
실시예 337A
1-에틸-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.8 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.9 mmol)을 처음에 무수 DMF 2.9 ml에 충전하고, 에틸 아이오다이드 354 mg (2.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 241 mg (이론치의 99%, 91% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.93 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.88분, m/z = 293.2 [M+H]+.
실시예 338A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.8 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.9 mmol)을 처음에 무수 DMF 2.9 ml에 충전하고, 1-아이오도프로판 221 μl (2.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 3 ml를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 액을 점착성 잔류물로부터 가만히 따르고, 잔류물을 다시 물과 혼합하고, 교반하였다. 액을 다시 가만히 따르고, 나머지 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 210 mg (이론치의 83%, 92% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.92 (t, 3H), 0.88-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.97분, m/z = 307.1 [M+H]+.
실시예 339A
1-부틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol)을 무수 DMF 2.9 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 555 mg (1.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1-아이오도부탄 388 μl (3.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 100℃에서 60분 동안 교반한 후, 이것을 물에 붓고, 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 345 mg (이론치의 92%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.95-3.82 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.65 (quin, 2H), 1.41-1.30 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.91 (t, 3H), 0.88-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.06분, m/z = 321.13 [M+H]+.
실시예 340A
1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.8 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.9 mmol)을 처음에 무수 DMF 2.9 ml에 충전하고, 1-플루오로-2-아이오도에탄 403 mg (2.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 후속 반응에 추가 정제 없이 전환시켰다. 표제 화합물 212 mg (이론치의 90%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.73 (dt, 2H), 4.23 (dm, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.83분, m/z = 311.2 [M+H]+.
실시예 341A
1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.8 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.9 mmol)을 처음에 무수 DMF 2.9 ml에 충전하고, 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 435 mg (2.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 먼저 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 혼합물을 100℃로 추가로 3시간 동안 가열한 다음, 120℃로 또 다른 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 표제 화합물 169 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 6.34 (tt, 1H), 4.38 (tt, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 2H).
실시예 342A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.8 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.9 mmol)을 처음에 무수 DMF 2.9 ml에 충전하고, 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄 476 mg (2.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 140℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 표제 화합물 105 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.91 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.09-0.98 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.84분, m/z = 347.07 [M+H]+.
실시예 343A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.8 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.9 mmol)을 처음에 무수 DMF 2.9 ml에 충전하고, 1,1,1-트리플루오로-4-아이오도부탄 540 mg (2.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 250 mg (이론치의 81%, 92% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.99분, m/z = 375.1 [M+H]+.
실시예 344A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,4,4-테트라플루오로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.8 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.9 mmol)을 처음에 무수 DMF 2.9 ml에 충전하고, 1-브로모-3,3,4,4-테트라플루오로부탄 499 mg (2.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 한번 35℃에서 16시간 동안 및 최종적으로 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 5 ml를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 나머지 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지, 10 g SNAP 울트라, 용리액: 시클로헥산/0-100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 193 mg (이론치의 59%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 6.55 (tt, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.93분, m/z = 393.1 [M+H]+.
실시예 345A
1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
무수 DMF 5 ml 중 실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol)의 용액에 탄산칼륨 392 mg (2.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, (브로모메틸)시클로부탄 507 mg (3.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 335 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 2.82-2.70 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.26 (dt, 1H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.09분, m/z = 333.13 [M+H]+.
실시예 346A
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (부분입체이성질체 혼합물)
실시예 303A로부터의 화합물 258 mg (0.975 mmol)을 무수 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 337 mg (2.44 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 라세미 2-(브로모메틸)-1,1-디플루오로시클로프로판 250 mg (1.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 물에 부었다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 328 mg (이론치의 91%, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.95 (ddd, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.27 (dt, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.49 (dtd, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.07-0.98 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.00분, m/z = 355 [M+H]+.
실시예 347A
1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 319 mg (1.21 mmol) 및 탄산칼륨 250 mg (1.81 mmol)을 처음에 무수 DMF 4.5 ml에 충전하고, 실시예 316A로부터의 화합물 500 mg (1.81 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 물 10 ml를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 390 mg (이론치의 75%, 85% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.92분, m/z = 369.1 [M+H]+.
실시예 348A
1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (부분입체이성질체 혼합물)
실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol) 및 탄산세슘 925 mg (2.84 mmol)을 처음에 무수 DMF 3 ml에 충전하고, 실시예 318A로부터의 화합물 659 mg (2.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 18시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 또 다른 실시예 318A로부터의 화합물 165 mg (0.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 추가로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 나머지 잔류물을 실리카 겔 카트리지 (바이오타지, 100 g SNAP 울트라, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 표제 화합물 92 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.03-3.89 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.37-1.86 (m, 6H), 1.59 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.99분, m/z = 383.1 [M+H]+.
실시예 349A
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (시스 라세미체)
실시예 63A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 297A로부터의 화합물 685 mg (2.59 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 1.08 g (7.77 mmol)을 사용하여 표제 화합물 538 mg (이론치의 64%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 2.5일이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.66 (td, 1H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.86 (d, 3H), 0.57-0.48 (m, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.58분, m/z = 323.11 [M+H]+.
실시예 350A
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 450 ml 중 실시예 303A로부터의 화합물 32.50 g (123 mmol)의 현탁액에 42.49 g (307 mmol) 탄산칼륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 51.27 g (369 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 이어서, 물 2.25 리터를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 1 리터로 추출하였다. 상 분리 후, 수상에 존재하는 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다 (생성물 10.70 g). 여과물을 에틸 아세테이트 1 리터로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 10% 염화나트륨 용액 500 ml로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트 145 ml와 함께 실온에서 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다 (생성물 19.70 g). 모액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (0.04-0.063 mm 실리카 겔 500 g, 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켰다 (생성물 3.16 g). 이러한 방식으로, 표제 화합물 총 33.56 g (이론치의 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.14-3.98 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.08-0.96 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 1.16분, m/z = 323 [M+H]+.
실시예 351A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 1.21 g (4.58 mmol) 및 탄산칼륨 1.33 g (9.61 mmol)을 무수 DMF 20 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 1-브로모-2-(트리플루오로메톡시)에탄 [상업적으로 입수가능; 문헌: P.E. Aldrich, W.A. Sheppard, J. Org. Chem. 29 (1), 11-15 (1964)] 972 mg (5.04 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 2.5일 동안 교반한 다음, 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 추가로 2.5일 동안 정치되도록 둔 후, 혼합물을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 100 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 1.17 g (이론치의 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 4.32-4.17 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.31-2.24 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.09-0.95 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.93분, m/z = 377.08 [M+H]+.
실시예 352A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-{2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.76 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.89 mmol)을 처음에 무수 DMF 2.9 ml에 충전하고, 1-브로모-2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에탄 456 mg (2.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 이어서 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 267 mg (이론치의 82%, 91% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.89-0.83 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.06분, m/z = 393.0 [M+H]+.
실시예 353A
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1-(옥세탄-2-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (부분입체이성질체 혼합물)
실시예 303A로부터의 화합물 400 mg (1.52 mmol) 및 탄산칼륨 523 mg (1.89 mmol)을 처음에 무수 DMF 5.7 ml에 충전하고, 2-(브로모메틸)옥세탄 686 mg (4.54 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 먼저 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 1시간 동안 가열한 다음, 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 물 100 ml를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 매회 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 세척한 다음, 메탄올/디클로로메탄 혼합물에 녹이고, 다시 회전 증발기 상에서 농축시키고, 최종적으로 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 470 mg (이론치의 85%, 91% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.88-0.83 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.55분, m/z = 335.1 [M+H]+.
실시예 354A
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1-(옥세탄-3-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 303A로부터의 화합물 100 mg (0.38 mmol) 및 탄산칼륨 131 mg (0.47 mmol)을 처음에 무수 DMF 1.4 ml에 충전하고, 3-(클로로메틸)옥세탄 122 mg (1.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 먼저 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 1시간 동안 가열한 다음, 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 물 10 ml를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 존재하는 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음, 메탄올/디클로로메탄 혼합물에 녹이고, 다시 회전 증발기 상에서 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 수성 여과물을 매회 에틸 아세테이트 10 ml로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 이에 따라 수득된 생성물을 여과물로부터 수득된 생성물과 합하였다. 표제 화합물 총 102 mg (이론치의 81%)을 수득하였다.
실시예 355A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 부분입체이성질체 혼합물)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.76 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.89 mmol)을 처음에 무수 DMF 2.9 ml에 충전하고, (2R)-2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 394 mg (2.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 100℃로 5.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 표제 화합물 210 mg (이론치의 64%, 80% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 1.22분, m/z = 349.2 [M+H]+.
실시예 356A
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (모든 트랜스 입체이성질체의 혼합물)
실시예 34A로부터의 화합물 200 mg (0.76 mmol) 및 탄산칼륨 261 mg (1.89 mmol)을 처음에 무수 DMF 3 ml에 충전하고, 라세미 3-(브로모메틸)테트라히드로푸란 374 mg (2.27 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 (바이오타지 이니시에이터)에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 물 약 15 ml를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 표제 화합물 279 mg (이론치의 96%, 91% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.72 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.59분, m/z = 349.1 [M+H]+.
실시예 357A
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 306A로부터의 화합물 1.03 g (3.22 mmol) 및 탄산칼륨 1.11 g (8.05 mmol)을 무수 DMF 15 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 1.34 g (9.66 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 먼저 실온에서 2.5일 동안 교반한 다음, 55℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 50 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시킨 후, 수득된 고체를 시클로헥산 100 ml 및 디클로로메탄 10 ml의 혼합물 중에서 실온에서 교반하였다. 정제된 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 608 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.99 (ddd, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.27 (dtd, 1H), 1.52 (q, 1H), 1.40-1.31 (m, 1H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.90분, m/z = 377 [M+H]+.
실시예 358A
3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 309A로부터의 화합물 820 mg (2.95 mmol) 및 탄산칼륨 1.02 g (7.37 mmol)을 무수 DMF 12 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 1.23 g (8.84 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 30 ml로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 50 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시킨 후, 수득된 고체를 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 867 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.12-3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.61 (dquin, 1H), 1.25 (dquin, 1H), 1.11-0.95 (m, 1H), 1.00 (t, 3H), 0.90-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.82분, m/z = 337.12 [M+H]+.
실시예 359A
3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (트랜스 라세미체)
실시예 312A로부터의 화합물 817 mg (2.92 mmol) 및 탄산칼륨 1.01 g (7.29 mmol)을 무수 DMF 14 ml 중에서 실온에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 1.22 g (8.74 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그 후, 물 400 ml를 첨가하였다. 이 과정에서, 생성물의 부분이 침전되었으며, 이를 흡인 여과에 의해 단리하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 이전에 단리된 생성물과 합하고, MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 50 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시킨 후, 생성물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 676 mg (이론치의 66%, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (dt, 1H), 1.33 (td, 1H), 0.91 (ddd, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.29분, m/z = 339.10 [M+H]+.
실시예 360A
tert-부틸 {2-[({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)아미노]에틸}카르바메이트
에탄올 5 리터 중 실시예 350A로부터의 화합물 208.7 g (647 mmol)의 용액에, 실온에서, tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트 155.6 g (971 mmol) 및 아세트산 55.6 ml (971 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 55℃에서 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체 수소화붕소나트륨 총 44.1 g (1.17 mol)을 3 부분으로 반응 혼합물에 90분 내에 첨가하였다. 이 과정에서, 격렬한 기체 발생이 발생하였다. 마지막 수소화붕소나트륨 첨가 1시간 후, 물 417 ml을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하였다. 이어서, 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 톨루엔 2.14 리터 및 1 M 수산화나트륨 용액 856 ml의 혼합물에 녹이고, 실온에서 교반하였다. 상 분리 후, 수성 상을 톨루엔 1 리터로 추출하였다. 이어서, 합한 톨루엔 상을 매회 물 800 ml로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0.063-0.2 mm 실리카 겔 10 kg, 디클로로메탄/메탄올 97:3)를 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 농축시키고 감압 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 291 g (이론치의 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.84-6.61 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.91 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).
실시예 361A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 328A로부터의 화합물 150 mg (0.423 mmol)을 메탄올 4 ml 및 디클로로메탄 2 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 170 μl (2.54 mmol) 및 아세트산 97 μl (1.69 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 106 mg (1.69 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 189 mg (이론치의 95%, 85% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.73분, m/z = 399.17 [M+H]+.
실시예 362A
1,5-디메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol)을 무수 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 392 mg (2.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 212 μl (3.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 이것을 물에 붓고, 1 M 염산으로 산성화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 313 mg (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.54분, m/z = 279.08 [M+H]+.
실시예 363A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1,5-디메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
메탄올 4 ml 및 디클로로메탄 1 ml 중 실시예 336A로부터의 화합물 160 mg (0.58 mmol)의 용액에 아세트산 130 μl (2.3 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 230 μl (3.45 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올 4 ml로 희석하고, 소듐 시아노보로히드라이드 145 mg (2.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 60시간 동안 교반하였다. 이어서, 2 M 수산화나트륨 용액 및 약간의 염화나트륨을 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 5 ml에 녹이고, 포화 수성 염화나트륨 용액 및 1M 수산화나트륨 용액 각각 1 ml의 혼합물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 다시 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 173 mg (이론치의 93%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 364A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-에틸-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
메탄올 3.8 ml 및 디클로로메탄 0.9 ml 중 실시예 337A로부터의 화합물 220 mg (94% 순도, 0.71 mmol)의 용액에 아세트산 160 μl (2.83 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 280 μl (4.25 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 178 mg (2.83 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 조 표제 화합물 317 mg (이론치의 >100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 365A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-1-프로필티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
메탄올 4.6 ml 및 디클로로메탄 1.2 ml 중 실시예 338A로부터의 화합물 205 mg (0.67 mmol)의 용액에 아세트산 150 μl (2.68 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 270 μl (4.02 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 168 mg (2.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 6 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 6 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 266 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 366A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-부틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
메탄올 1.8 ml 및 디클로로메탄 0.5 ml 중 실시예 339A로부터의 화합물 96 mg (0.26 mmol, 87% 순도)의 용액에 아세트산 60 μl (1.05 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 110 μl (1.57 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 66 mg (1.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 150 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 367A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
메탄올 4 ml 및 디클로로메탄 1 ml 중 실시예 340A로부터의 화합물 210 mg (0.68 mmol)의 용액에 아세트산 160 μl (2.72 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 270 μl (4.01 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 170 mg (2.72 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 300 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 368A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
메탄올 3.9 ml 및 디클로로메탄 1 ml 중 실시예 341A로부터의 화합물 167 mg (0.51 mmol)의 용액에 아세트산 120 μl (2.03 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 200 μl (3.05 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 128 mg (2.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 279 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 369A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
메탄올 1.6 ml 및 디클로로메탄 0.4 ml 중 실시예 342A로부터의 화합물 100 mg (0.28 mmol)의 용액에 아세트산 60 μl (1.12 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 110 μl (1.68 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 70 mg (1.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 158 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 370A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
메탄올 3.7 ml 및 디클로로메탄 0.9 ml 중 실시예 343A로부터의 화합물 250 mg (0.67 mmol)의 용액에 아세트산 140 μl (2.46 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 250 μl (3.70 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 154 mg (2.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 457 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 371A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-1-(3,3,4,4-테트라플루오로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
메탄올 4 ml 및 디클로로메탄 1 ml 중 실시예 344A로부터의 화합물 190 mg (0.48 mmol)의 용액에 아세트산 110 μl (1.93 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 190 μl (2.91 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 122 mg (1.94 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 5 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 5 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 245 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.84분, m/z = 437.1 [M+H]+.
실시예 372A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
메탄올 2.1 ml 및 디클로로메탄 0.5 ml 중 실시예 345A로부터의 화합물 100 mg (0.30 mmol)의 용액에 아세트산 70 μl (1.20 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 120 μl (1.80 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 75 mg (1.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 148 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 373A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 혼합물)
메탄올 2 ml 및 디클로로메탄 0.5 ml 중 실시예 346A로부터의 화합물 100 mg (0.28 mmol)의 용액에 아세트산 70 μl (1.20 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 110 μl (1.70 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 71 mg (1.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 153 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 374A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
메탄올 2.7 ml 및 디클로로메탄 0.7 ml 중 실시예 347A로부터의 화합물 200 mg (0.46 mmol, 85% 순도)의 용액에 아세트산 110 μl (1.85 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 190 μl (2.77 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 116 mg (1.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 210 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 375A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 혼합물)
실시예 374A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 348A로부터의 화합물 90 mg (0.24 mmol)을 사용하여 조 표제 화합물 102 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 376A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (시스 라세미체)
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 349A로부터의 화합물 510 mg (1.58 mmol), 1,2-디아미노에탄 635 μl (9.49 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 419 mg (6.33 mmol)을 사용하여 표제 화합물 604 mg (이론치의 91%, 88% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.58분, m/z = 307.11 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 377A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 디히드로클로라이드
실시예 360A로부터의 화합물 290 g (621 mmol)을 디옥산 1 리터 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 2.9 리터를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 톨루엔 2.5 리터로 희석하고, 다시 농축시켰다. 수득된 잔류물을 매회 톨루엔 2.5 리터에 2회 더 녹이고, 매회 다시 농축시켰다. 이어서, 생성물에서 용매 잔류물을 고진공 하에 제거하였다. 표제 화합물 273 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.82 (br. s, 2H), 8.42 (br. s, 3H), 4.37 (br. s, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.29-3.20 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.93 (m, 1H), 0.90-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.40분, m/z = 367 [M+H]+.
실시예 378A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 351A로부터의 화합물 870 mg (2.31 mmol)을 메탄올 20 ml 및 디클로로메탄 7.5 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 후속적으로, 1,2-디아미노에탄 927 μl (13.9 mmol) 및 아세트산 529 μl (9.25 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 612 mg (9.25 mmol)을 첨가하였다. 후속적으로, 혼합물을 60℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2 M 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 50 g, 디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 550 mg (이론치의 53%, 94% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.35 (넓음, 3H), 4.39 (t, 2H), 4.24-4.07 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.89-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.83분, m/z = 421.15 [M+H]+.
실시예 379A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-1-{2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에틸}티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
메탄올 6 ml 및 디클로로메탄 2 ml 중 실시예 352A로부터의 화합물 265 mg (0.68 mmol)의 용액에 아세트산 160 μl (2.70 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 270 μl (4.07 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 170 mg (2.70 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 360 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 380A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1-(옥세탄-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 혼합물)
메탄올 10 ml 및 디클로로메탄 3 ml 중 실시예 353A로부터의 화합물 470 mg (1.41 mmol)의 용액에 아세트산 320 μl (5.63 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 560 μl (8.45 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 353 mg (5.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 5 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 5 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 460 mg (이론치의 86%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 381A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1-(옥세탄-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
메탄올 2 ml 및 디클로로메탄 0.5 ml 중 실시예 354A로부터의 화합물 100 mg (0.30 mmol)의 용액에 아세트산 70 μl (1.20 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 120 μl (1.80 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 시아노보로히드라이드 75 mg (1.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물의 교반을 60℃에서 밤새 계속하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 3 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 3 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 150 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 382A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스-부분입체이성질체 혼합물)
메탄올 4.2 ml 및 디클로로메탄 1 ml 중 실시예 355A로부터의 화합물 210 mg (0.48 mmol, 80% 순도)의 용액에 아세트산 110 μl (1.93 mmol) 및 1,2-에틸렌디아민 190 μl (2.90 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 추가의 메탄올 4 ml로 희석하고, 소듐 시아노보로히드라이드 121 mg (1.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 1 M 수산화나트륨 용액 6 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 6 ml를 혼합물에 첨가하였으며, 이를 매회 에틸 아세테이트 10 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 조 표제 화합물 233 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 383A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (모든 트랜스 입체이성질체의 혼합물)
실시예 374A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 356A로부터의 화합물 264 mg (0.69 mmol, 91% 순도)을 사용하여 조 표제 화합물 372 mg (이론치의 > 100%)을 수득하였으며, 이를 추가로 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 384A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 357A로부터의 화합물 300 mg (0.797 mmol), 1,2-디아미노에탄 320 μl (4.78 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 211 mg (3.19 mmol)을 사용하여 표제 화합물 411 mg (이론치의 99%, 80% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.74분, m/z = 421.15 [M+H]+.
실시예 385A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 358A로부터의 화합물 275 mg (0.817 mmol), 1,2-디아미노에탄 328 μl (4.91 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 216 mg (3.27 mmol)을 사용하여 표제 화합물 323 mg (이론치의 86%, 83% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.73분, m/z = 321.13 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 386A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 359A로부터의 화합물 320 mg (0.946 mmol), 1,2-디아미노에탄 379 μl (5.67 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 250 mg (3.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물 509 mg (이론치의 98%, 70% 순도)을 제조하였다.
실시예 387A
3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-6-{[(2,2-디메톡시에틸)아미노]메틸}-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 328A로부터의 화합물 200 mg (0.564 mmol)을 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시에탄아민 92 μl (0.847 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 378 mg (1.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 교반을 실온에서 계속하였다. 2일 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 10 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 193 mg (이론치의 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.40 (t, 1H), 4.02 (d, 2H), 3.81 (d, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.74-2.55 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.73-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.02분, m/z = 444.18 [M+H]+.
실시예 388A
6-{[(2,2-디메톡시에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 64A로부터의 화합물 300 mg (0.833 mmol)을 디클로로메탄 17 ml 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시에탄아민 135 μl (1.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 557 mg (2.50 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 교반을 실온에서 계속하였다. 16시간 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 혼합물을 35℃로 또 다른 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 300 mg (이론치의 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.40 (t, 1H), 4.21-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.62 (br. d, 2H), 2.33-2.24 (넓음, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.01-0.70 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.11분, m/z = 450.17 [M+H]+.
실시예 389A
1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-6-{[(2,2-디메톡시에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 335A로부터의 화합물 360 mg (0.977 mmol)을 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시에탄아민 158 μl (154 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 654 mg (2.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 교반을 실온에서 계속하였다. 16시간 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 혼합물을 35℃로 또 다른 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 324 mg (이론치의 68%, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.40 (t, 1H), 4.17-3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.77-2.57 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (br. s, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.99-0.71 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.20분, m/z = 458.19 [M+H]+.
실시예 390A
6-{[(2,2-디메톡시에틸)아미노]메틸}-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 389A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 68A로부터의 화합물 300 mg (0.931 mmol), 2,2-디메톡시에탄아민 151 μl (1.40 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 623 mg (2.79 mmol)을 사용하여 표제 화합물 305 mg (이론치의 74%, 94% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.40 (t, 1H), 4.14-3.86 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.26 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.61 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.74 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.88분, m/z = 307.11 [M+H-C4H11NO2]+.
실시예 391A
6-{[(2,2-디메톡시에틸)아미노]메틸}-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 351A로부터의 화합물 400 mg (1.02 mmol, 95% 순도)을 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시키고, 2,2-디메톡시에탄아민 164 μl (1.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 645 mg (3.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물의 교반을 실온에서 계속하였다. 16시간 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 혼합물을 실온에서 또 다른 5일 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 2,2-디메톡시에탄아민 55 μl (0.507 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 215 mg (1.01 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 20시간 동안 계속하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 365 mg (이론치의 74%, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.40-4.36 (m, 3H), 4.25-4.06 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.60 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.17분, m/z = 466.16 [M+H]+.
실시예 392A
1-({3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)-1-(2,2-디메톡시에틸)우레아
메탄올 5 ml 중 실시예 387A로부터의 화합물 190 mg (0.428 mmol)의 용액에, 실온에서, 먼저 시안산칼륨 80 mg (0.985 mmol)을 첨가한 다음, 과염소산 (물 중 70%) 63 μl (0.728 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 및 수성 탄산수소나트륨 용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 223 mg (이론치의 87%, 82% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.53분, m/z = 487.18 [M+H]+.
실시예 393A
1-(2,2-디메톡시에틸)-1-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}우레아
메탄올 7 ml 중 실시예 388A로부터의 화합물 295 mg (0.656 mmol)의 용액에, 실온에서, 먼저 시안산칼륨 122 mg (1.51 mmol)을 첨가한 다음, 과염소산 (물 중 70%) 96 μl (1.12 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 310 mg (이론치의 84%, 89% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.85분, m/z = 493 [M+H]+.
실시예 394A
1-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)-1-(2,2-디메톡시에틸)우레아
메탄올 7 ml 중 실시예 389A로부터의 화합물 320 mg (0.699 mmol)의 용액에, 실온에서, 먼저 시안산칼륨 130 mg (1.61 mmol)을 첨가한 다음, 과염소산 (물 중 70%) 103 μl (1.19 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 350 mg (이론치의 83%, 83% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.65분, m/z = 501.20 [M+H]+.
실시예 395A
1-(2,2-디메톡시에틸)-1-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}우레아
실시예 392A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 390A로부터의 화합물 300 mg (0.685 mmol, 94% 순도), 시안산칼륨 128 mg (1.58 mmol) 및 과염소산 (물 중 70%) 100 μl (1.17 mmol)를 사용하여 표제 화합물 310 mg (이론치의 81%, 81% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 3, ESIpos): Rt = 2.05분, m/z = 455 [M+H]+.
실시예 396A
1-(2,2-디메톡시에틸)-1-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오르메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)우레아 (트랜스 라세미체)
메탄올 10 ml 중 실시예 391A로부터의 화합물 445 mg (0.918 mmol, 96% 순도)의 용액에, 실온에서, 먼저 시안산칼륨 171 mg (2.11 mmol)을 첨가한 다음, 과염소산 (물 중 70%) 134 μl (1.56 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후 전환이 완료되지 않았으므로, 추가의 시안산칼륨 86 mg (1.06 mmol)을 첨가하였다. 추가로 23시간 후, 반응 혼합물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 542 mg (이론치의 96%, 83% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.67분, m/z = 509.17 [M+H]+.
실시예 397A
tert-부틸 2-[(3-시클로프로필-1-에틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸렌]히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 319A로부터의 화합물 129 mg (0.463 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 92 mg (0.695 mmol)을 사용하여 표제 화합물 177 mg (이론치의 97%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.91 (q, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.84분, m/z = 391.14 [M-H]-.
실시예 398A
tert-부틸 2-[(3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸렌]히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 320A로부터의 화합물 133 mg (0.455 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 90 mg (0.682 mmol)을 사용하여 표제 화합물 178 mg (이론치의 92%, 96% 순도)을 제조하였다. 이 경우에 반응 시간은 3시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.83 (t, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.70 (sext, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), 0.73-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.98분, m/z = 405.16 [M-H]-.
실시예 399A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 321A로부터의 화합물 80 mg (0.270 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 54 mg (0.405 mmol)을 사용하여 표제 화합물 102 mg (이론치의 92%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.73 (dt, 2H), 4.21 (dt, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.76분, m/z = 409.13 [M-H]-.
실시예 400A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 50A로부터의 화합물 144 mg (0.455 mmol, 98% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 90 mg (0.682 mmol)을 사용하여 표제 화합물 169 mg (이론치의 87%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 3시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.54 (dt, 2H), 3.98 (t, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.74-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.85분, m/z = 423.15 [M-H]-.
실시예 401A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(4-플루오로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 322A로부터의 화합물 127 mg (0.392 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 78 mg (0.587 mmol)을 사용하여 표제 화합물 167 mg (이론치의 94%, 97% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 3시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.91 (br. t, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.84-1.63 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.01분, m/z = 437 [M-H]-.
실시예 402A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 323A로부터의 화합물 145 mg (0.452 mmol, 98% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 90 mg (0.678 mmol)을 사용하여 표제 화합물 183 mg (이론치의 94%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.33 (tt, 1H), 4.34 (td, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.77-0.66 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.84분, m/z = 427.13 [M-H]-.
실시예 403A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 324A로부터의 화합물 168 mg (0.452 mmol, 97% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 90 mg (0.678 mmol)을 사용하여 표제 화합물 210 mg (이론치의 94%, 97% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 3시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.96 (br. t, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.90 (quin, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.74-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.07분, m/z = 473.15 [M-H]-.
실시예 404A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 326A로부터의 화합물 130 mg (0.367 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 73 mg (0.550 mmol)을 사용하여 표제 화합물 160 mg (이론치의 93%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.86 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.13-3.98 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.76-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.05분, m/z = 467 [M-H]-.
실시예 405A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 327A로부터의 화합물 116 mg (0.327 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 65 mg (0.491 mmol)을 사용하여 표제 화합물 144 mg (이론치의 93%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.12-3.97 (m, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.71-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.76-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.05분, m/z = 467 [M-H]-.
실시예 406A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
에탄올 7 ml 중 실시예 328A로부터의 화합물 240 mg (0.677 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 134 mg (1.02 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 150 ml로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 310 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.06 (br. d, 2H), 2.75-2.56 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.73-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.04분, m/z = 467.16 [M-H]-.
실시예 407A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 330A로부터의 화합물 120 mg (0.326 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 65 mg (0.489 mmol)을 사용하여 표제 화합물 147 mg (이론치의 93%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.08-3.91 (m, 2H), 2.83-2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.03 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.83-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.96 (m, 2H), 0.75-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.12분, m/z = 481.17 [M-H]-.
실시예 408A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
에탄올 4 ml 중 실시예 331A로부터의 화합물 115 mg (0.312 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 62 mg (0.468 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 150 ml로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 145 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.93 (qd, 1H), 1.81-1.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.74-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.12분, m/z = 481.17 [M-H]-.
실시예 409A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 332A로부터의 화합물 290 mg (0.787 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 156 mg (1.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물 350 mg (이론치의 92%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.03-3.84 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H), 2.10-1.84 (m, 3H), 1.60 (dq, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.74-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.09분, m/z = 481.17 [M-H]-.
실시예 410A
tert-부틸 2-{[1-(3-시아노프로필)-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 333A로부터의 화합물 141 mg (0.444 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 88 mg (0.666 mmol)을 사용하여 표제 화합물 184 mg (이론치의 95%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.06-1.91 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.73-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.72분, m/z = 430.16 [M-H]-.
실시예 411A
tert-부틸 2-[(3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-{2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸렌]히드라진카르복실레이트
실시예 156A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 334A로부터의 화합물 170 mg (0.440 mmol, 98% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 87 mg (0.660 mmol)을 사용하여 표제 화합물 211 mg (이론치의 97%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.07-0.97 (m, 2H), 0.72-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.13분, m/z = 491.10 [M-H]-.
실시예 412A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
에탄올 10 ml 중 실시예 351A로부터의 화합물 350 mg (0.930 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 184 mg (1.40 mmol)을 첨가한 다음, 2 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 대부분의 에탄올을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 물 150 ml로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 침전된 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 446 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 4.27-4.13 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (dt, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.93 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.13분, m/z = 489.14 [M-H]-.
실시예 413A
tert-부틸 2-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
에탄올 8 ml 중 실시예 357A로부터의 화합물 300 mg (0.797 mmol)의 용액에 먼저 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 158 mg (1.20 mmol)을 첨가한 다음, 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 이것을 물 150 ml로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 혼합물을 매회 에틸 아세테이트 약 50 ml로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 381 mg (이론치의 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (dtd, 1H), 1.50 (q, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38-1.27 (m, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.00분, m/z = 489.14 [M-H]-.
실시예 414A
tert-부틸 2-{[3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
실시예 413A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 358A로부터의 화합물 275 mg (0.817 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 162 mg (1.23 mmol)을 사용하여 표제 화합물 402 mg (정량적)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (넓음, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (dt, 1H), 1.69-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31-1.16 (m, 1H), 1.08-0.94 (m, 1H), 1.00 (t, 3H), 0.89-0.74 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.09분, m/z = 449 [M-H]-.
실시예 415A
tert-부틸 2-{[3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸렌}히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
실시예 413A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 359A로부터의 화합물 350 mg (1.03 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 205 mg (1.55 mmol)을 사용하여 표제 화합물 438 mg (이론치의 93%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.61 (dt, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (td, 1H), 0.91 (ddd, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.66분, m/z = 453.18 [M+H]+.
실시예 416A
tert-부틸 2-[(3-시클로프로필-1-에틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸]히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 397A로부터의 화합물 177 mg (0.451 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 213 mg (3.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물 155 mg (이론치의 87%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.87 (q, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.69분, m/z = 439.17 [M-H+HCOOH]-.
실시예 417A
tert-부틸 2-[(3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸]히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 398A로부터의 화합물 178 mg (0.438 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 206 mg (3.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물 146 mg (이론치의 77%, 95% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.84-3.74 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (sext, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.71-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.83분, m/z = 453.18 [M-H+HCOOH]-.
실시예 418A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 399A로부터의 화합물 102 mg (0.248 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 117 mg (1.86 mmol)을 사용하여 표제 화합물 88 mg (이론치의 85%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.72 (dt, 2H), 4.15 (dt, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.73-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.62분, m/z = 457.16 [M-H+HCOOH]-.
실시예 419A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 400A로부터의 화합물 169 mg (0.398 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 188 mg (2.99 mmol)을 사용하여 표제 화합물 176 mg (이론치의 88%, 85% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 4.65-4.42 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.70분, m/z = 471.17 [M-H+HCOOH]-.
실시예 420A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(4-플루오로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 401A로부터의 화합물 182 mg (0.403 mmol, 97% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 190 mg (3.02 mmol)을 사용하여 표제 화합물 143 mg (이론치의 72%, 90% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 4.47 (dt, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 3.88 (br. t, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.80분, m/z = 485.19 [M-H+HCOOH]-.
실시예 421A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 402A로부터의 화합물 210 mg (0.480 mmol, 98% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 226 mg (3.60 mmol)을 사용하여 표제 화합물 130 mg (이론치의 50%, 81% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 6.33 (tt, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 4.27 (td, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 2.62 (tt, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.75-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.91분, m/z = 475 [M-H+HCOOH]-.
실시예 422A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 403A로부터의 화합물 210 mg (0.434 mmol, 98% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 204 mg (3.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물 188 mg (이론치의 77%, 85% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.97 (br. d, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.02분, m/z = 521 [M-H+HCOOH]-.
실시예 423A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 404A로부터의 화합물 158 mg (0.337 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 159 mg (2.53 mmol)을 사용하여 표제 화합물 143 mg (이론치의 58%, 이론치의 65%)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.93분, m/z = 515.18 [M-H+HCOOH]-.
실시예 424A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 405A로부터의 화합물 140 mg (0.299 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 141 mg (2.24 mmol)을 사용하여 표제 화합물 103 mg (이론치의 55%, 76% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.93분, m/z = 515.18 [M-H+HCOOH]-.
실시예 425A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
메탄올 12 ml 중 실시예 406A로부터의 화합물 305 mg (0.651 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 205 mg (3.26 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 102 mg (1.63 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 3시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 236 mg (이론치의 73%, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.02 (br. d, 1H), 4.02 (br. d, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 2.75-2.56 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.09-0.92 (m, 2H), 0.74-0.58 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.89분, m/z = 515.18 [M-H+HCOOH]-.
실시예 426A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 407A로부터의 화합물 145 mg (0.300 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 142 mg (2.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물 122 mg (이론치의 72%, 87% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.07-3.85 (m, 4H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.83-1.51 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.72-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.98분, m/z = 529.19 [M-H+HCOOH]-.
실시예 427A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
메탄올 6 ml 중 실시예 408A로부터의 화합물 142 mg (0.294 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 92 mg (1.47 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 46 mg (0.736 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 3시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 130 mg (이론치의 80%, 88% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.08-3.84 (m, 4H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.82-1.52 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.73-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.98분, m/z = 529.19 [M-H+HCOOH]-.
실시예 428A
tert-부틸 2-({3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 409A로부터의 화합물 340 mg (0.705 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 332 mg (5.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물 241 mg (이론치의 67%, 95% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.39-2.11 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.10-1.81 (m, 3H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.74-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.98분, m/z = 529.19 [M-H+HCOOH]-.
실시예 429A
tert-부틸 2-{[1-(3-시아노프로필)-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 410A로부터의 화합물 184 mg (0.426 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 201 mg (3.20 mmol)을 사용하여 표제 화합물 125 mg (이론치의 67%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.25 (br. s, 1H), 5.01 (br. d, 1H), 4.00-3.90 (m, 4H), 2.66-2.55 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.74-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.57분, m/z = 478.18 [M-H+HCOOH]-.
실시예 430A
tert-부틸 2-[(3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-{2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸]히드라진카르복실레이트
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 411A로부터의 화합물 210 mg (0.418 mmol, 98% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 197 mg (3.13 mmol)을 사용하여 표제 화합물 181 mg (이론치의 78%, 90% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 5.00 (br. d, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 3.34 (t, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIneg): Rt = 1.38분, m/z = 539 [M-H+HCOOH]-.
실시예 431A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
메탄올 18 ml 중 실시예 412A로부터의 화합물 444 mg (0.905 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 284 mg (4.53 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 142 mg (2.26 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 3시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 375 mg (이론치의 79%, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.22-4.07 (m, 2H), 3.96 (br. d, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.91 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.07분, m/z = 537 [M-H+HCOOH]-.
실시예 432A
tert-부틸 2-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 413A로부터의 화합물 381 mg (0.777 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 249 mg (3.88 mmol)을 사용하여 표제 화합물 311 mg (이론치의 79%, 97% 순도)을 제조하였다. 여기서 차이점은 1시간 후에 소듐 시아노보로히드라이드를 추가로 첨가하지 않았으며 반응 시간이 4시간이었다는 것이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.08-3.88 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.24 (dtd, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.90분, m/z = 491.16 [M-H+HCOOH]-.
실시예 433A
tert-부틸 2-{[3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 414A로부터의 화합물 401 mg (0.890 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 285 mg (4.45 mmol)을 사용하여 표제 화합물 357 mg (이론치의 84%, 95% 순도)을 제조하였다. 여기서 차이점은 1시간 후에 소듐 시아노보로히드라이드를 추가로 첨가하지 않았으며 반응 시간이 4시간이었다는 것이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34-8.14 (m, 1H), 4.96 (br. d, 1H), 4.05-3.89 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.22 (dt, 1H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.88-0.72 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.03분, m/z = 497 [M-H+HCOOH]-.
실시예 434A
tert-부틸 2-{[3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
실시예 200A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 415A로부터의 화합물 438 mg (0.958 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 307 mg (4.79 mmol)을 사용하여 표제 화합물 305 mg (이론치의 70%)을 제조하였다. 여기서 차이점은 1시간 후에 소듐 시아노보로히드라이드를 추가로 첨가하지 않았으며 반응 시간이 4시간이었다는 것이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.26 (넓음, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 4.10-3.89 (m, 4H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.61 (dt, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.30 (td, 1H), 0.90 (ddd, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.53분, m/z = 499.19 [M-H+HCOOH]-.
실시예 435A
tert-부틸 2-카르바모일-2-[(3-시클로프로필-1-에틸-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸]히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 416A로부터의 화합물 155 mg (0.393 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 105 μl (0.786 mmol)를 사용하여 표제 화합물 170 mg (이론치의 71%, 72% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.38분, m/z = 436.17 [M-H]-.
실시예 436A
tert-부틸 2-카르바모일-2-[(3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸]히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 417A로부터의 화합물 145 mg (0.337 mmol, 95% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 90 μl (0.674 mmol)를 사용하여 표제 화합물 108 mg (이론치의 67%, 95% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 40시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 3.79 (br. t, 2H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.68 (sext, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.66-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.50분, m/z = 450.18 [M-H]-.
실시예 437A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로프로필-1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 418A로부터의 화합물 88 mg (0.337 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 57 μl (0.427 mmol)를 사용하여 표제 화합물 71 mg (이론치의 64%, 88% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.71 (dt, 2H), 4.56 (넓음, 2H), 4.16 (dt, 2H), 2.62 (tt, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.73-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.35분, m/z = 454.16 [M-H]-.
실시예 438A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로프로필-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 419A로부터의 화합물 176 mg (0.351 mmol, 85% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 94 μl (0.702 mmol)를 사용하여 표제 화합물 144 mg (이론치의 87%)을 제조하였다. 여기서 상기 기재된 과정과의 차이점은 반응 시간의 16시간 후 및 40시간 후에 추가의 트리메틸실릴 이소시아네이트 47 μl (0.351 mmol)를 첨가하였다는 것이다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.70 (넓음, 2H), 4.53 (dt, 2H), 3.95 (br. t, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.71-0.58 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIneg): Rt = 1.04분, m/z = 468 [M-H]-.
실시예 439A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로프로필-1-(4-플루오로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 420A로부터의 화합물 143 mg (0.292 mmol, 90% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 78 μl (0.584 mmol)를 사용하여 표제 화합물 135 mg (이론치의 86%, 91% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.56 (넓음, 2H) 4.46 (dt, 2H), 3.87 (br. t, 2H), 2.61 (tt, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.84-1.61 (m, 4H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.67-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.50분, m/z = 482.19 [M-H]-.
실시예 440A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로프로필-1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 421A로부터의 화합물 130 mg (0.245 mmol, 81% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 66 μl (0.489 mmol)를 사용하여 표제 화합물 103 mg (이론치의 80%, 90% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 40시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.93 (br. s, 1H), 6.40 (dt, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.56 (넓음, 2H), 4.28 (td, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.42분, m/z = 472.15 [M-H]-.
실시예 441A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 422A로부터의 화합물 176 mg (0.314 mmol, 85% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 84 μl (0.628 mmol)를 사용하여 표제 화합물 159 mg (이론치의 92%, 95% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.89 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.57 (넓음, 2H), 3.92 (br. t, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.88 (quin, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.72-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.66분, m/z = 518.17 [M-H]-.
실시예 442A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 423A로부터의 화합물 143 mg (0.304 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 82 μl (0.608 mmol)를 사용하여 표제 화합물 143 mg (이론치의 66%, 73% 순도)을 제조하였다. 여기서 상기 기재된 과정과의 차이점은 MPLC에 의한 생성물의 정제를 생략하였다는 것이다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.62분, m/z = 512.18 [M-H]-.
실시예 443A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 424A로부터의 화합물 100 mg (0.213 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 57 μl (0.425 mmol)를 사용하여 표제 화합물 128 mg (이론치의 93%, 80% 순도)을 제조하였다. 여기서 상기 기재된 과정과의 차이점은 MPLC에 의한 생성물의 정제를 생략하였다는 것이다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.62분, m/z = 512.18 [M-H]-.
실시예 444A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
이소프로판올 15 ml 중 실시예 425A로부터의 화합물 232 mg (0.468 mmol, 95% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 126 μl (0.937 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 전환이 완료되지 않았으므로, 추가의 트리메틸실릴 이소시아네이트 63 μl (468 mmol)를 첨가하고, 교반을 실온에서 24시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 232 mg (이론치의 96%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.57 (넓음, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.96 (m, 2H), 0.69-0.57 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.61분, m/z = 512.18 [M-H]-.
실시예 445A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 1)
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 426A로부터의 화합물 120 mg (0.248 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 66 μl (0.495 mmol)를 사용하여 표제 화합물 130 mg (이론치의 80%, 80% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.70분, m/z = 526.19 [M-H]-.
실시예 446A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (거울상이성질체 2)
이소프로판올 9 ml 중 실시예 427A로부터의 화합물 127 mg (0.262 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 70 μl (0.524 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 138 mg (이론치의 85%, 85% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.70분, m/z = 526.19 [M-H]-.
실시예 447A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (라세미체)
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 428A로부터의 화합물 238 mg (0.467 mmol, 95% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 125 μl (0.933 mmol)를 사용하여 표제 화합물 216 mg (이론치의 78%, 90% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 6일이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.57 (넓음, 2H), 3.97-3.83 (m, 2H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.60 (dq, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.67-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.68분, m/z = 526.19 [M-H]-.
실시예 448A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[1-(3-시아노프로필)-3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 429A로부터의 화합물 125 mg (0.288 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 77 μl (0.577 mmol)를 사용하여 표제 화합물 140 mg (이론치의 96%, 95% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.57 (넓음, 2H), 3.94 (br. t, 2H), 2.65-2.56 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.73-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.30분, m/z = 475.18 [M-H]-.
실시예 449A
tert-부틸 2-카르바모일-2-[(3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-{2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)메틸]히드라진카르복실레이트
실시예 244A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 430A로부터의 화합물 181 mg (0.337 mmol, 92% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 90 μl (0.859 mmol)를 사용하여 표제 화합물 154 mg (이론치의 63%, 75% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 40시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.70분, m/z = 536.12 [M-H]-.
실시예 450A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
이소프로판올 20 ml 중 실시예 431A로부터의 화합물 324 mg (0.625 mmol, 95% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 168 μl (1.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 278 mg (이론치의 77%, 92% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.56 (넓음, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.23-4.09 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (dt, 1H), 1.37 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01-0.90 (m, 1H), 0.89-0.74 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.75분, m/z = 534.16 [M-H]-.
실시예 451A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
이소프로판올 17 ml 중 실시예 432A로부터의 화합물 310 mg (0.617 mmol, 98% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 165 μl (1.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 먼저 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2일 동안 정치되도록 두었다. 추가의 트리메틸실릴 이소시아네이트 124 μl (0.926 mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 다시 한번 50℃로 24시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 그의 원래 부피의 약 절반으로 농축시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 생성물을 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 286 mg (이론치의 81%, 94% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.94 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.56 (넓음, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (dtd, 1H), 1.51 (q, 1H), 1.39 (br. s, 9H), 1.35-1.28 (m, 1H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.91분, m/z = 534 [M-H]-.
실시예 452A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
이소프로판올 16 ml 중 실시예 433A로부터의 화합물 354 mg (0.767 mmol, 98% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 206 μl (1.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 약 절반으로 농축시켰다. 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 약간의 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 340 mg (이론치의 85%, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.77-4.31 (넓음, 2H), 4.08-3.88 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.39-2.24 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (dquin, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.28-1.17 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.84 (q, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H).
LC/MS (방법 6, ESIneg): Rt = 1.19분, m/z = 494 [M-H]-.
실시예 453A
tert-부틸 2-카르바모일-2-{[3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
실시예 452A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 434A로부터의 화합물 297 mg (0.653 mmol) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 175 μl (1.31 mmol)를 사용하여 표제 화합물 275 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.95 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 5.05-4.15 (m, 2H), 4.09-3.91 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.61 (dt, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.31 (td, 1H), 0.92-0.85 (m, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.27분, m/z = 496.19 [M-H]-.
실시예 454A
tert-부틸 2-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}-2-[3-에톡시프로프-2-에노일]히드라진카르복실레이트
디클로로메탄 7 ml 중 실시예 202A로부터의 화합물 300 mg (0.649 mmol)의 용액에, 0℃에서, N,N-디이소프로필에틸아민 147 μl (0.843 mmol) 및 3-에톡시아크릴로일 클로라이드 123 mg (0.778 mmol, 85% 순도)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 추가의 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 213 mg (이론치의 52%, 90% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.99분, m/z = 559.18 [M-H]-.
실시예 455A
tert-부틸 2-[3-에톡시프로프-2-에노일]-2-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}히드라진카르복실레이트
실시예 454A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 215A로부터의 화합물 300 mg (0.630 mmol) 및 3-에톡시아크릴로일 클로라이드 120 mg (0.755 mmol, 85% 순도)을 사용하여 표제 화합물 315 mg (이론치의 85%, 98% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.10분, m/z = 573 [M-H]-.
실시예 456A
tert-부틸 2-[3-에톡시프로프-2-에노일]-2-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (트랜스 라세미체)
실시예 454A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 431A로부터의 화합물 370 mg (0.751 mmol) 및 3-에톡시아크릴로일 클로라이드 143 mg (0.901 mmol, 85% 순도)을 사용하여 표제 화합물 302 mg (이론치의 65%, 96% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.13분, m/z = 589 [M-H]-.
실시예 457A
tert-부틸 2-{[3-시클로부틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}-2-[3-에톡시프로프-2-에노일]히드라진카르복실레이트
실시예 454A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 228A로부터의 화합물 250 mg (0.525 mmol) 및 3-에톡시아크릴로일 클로라이드 100 mg (0.630 mmol, 85% 순도)을 사용하여 표제 화합물 225 mg (이론치의 37%, 50% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.31분, m/z = 573.20 [M-H]-.
실시예 458A
tert-부틸 2-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}-2-[3-에톡시프로프-2-에노일]히드라진카르복실레이트
실시예 454A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 230A로부터의 화합물 300 mg (0.585 mmol) 및 3-에톡시아크릴로일 클로라이드 111 mg (0.702 mmol, 85% 순도)을 사용하여 표제 화합물 320 mg (이론치의 89%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.16분, m/z = 609 [M-H]-.
실시예 459A
tert-부틸 2-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}-2-[3-에톡시프로프-2-에노일]히드라진카르복실레이트
실시예 454A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 238A로부터의 화합물 280 mg (0.555 mmol) 및 3-에톡시아크릴로일 클로라이드 105 mg (0.666 mmol, 85% 순도)을 사용하여 표제 화합물 275 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.50분, m/z = 601.23 [M-H]-.
실시예 460A
디에틸 5-아미노-3-에틸티오펜-2,4-디카르복실레이트
에틸 3-옥소펜타노에이트 5.0 g (34.7 mmol) 및 에틸 시아노아세테이트 3.92 g (34.7 mmol)을 에탄올 8 ml 중에 용해시키고, 황 1.22 g (38.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45℃로 가열하고, 이 온도에서, 디에틸아민 4.2 ml (39.9 mmol)를 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 물/에틸 아세테이트 (1:1) 2.5 리터에 녹였다. 상 분리 후, 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 200 ml로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 실리카 겔 300 g을 통한 흡인 여과에 의해 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1 → 5:1을 사용하여 대략적으로 재정제하여 목적 표제 화합물 및 이성질체 에틸 2-아미노-4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 생성물을 수득하였다. 표제 화합물을 표제 화합물을 포함하는 분획으로부터 MPLC (바이오타지 이솔레라, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 100 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 충분히 순수한 형태로 단리하였다. 수율: 1.80 g (이론치의 18%, 96% 순도).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.93 (s, 2H), 4.23 (q, 2H), 4.17 (q, 2H), 3.17 (q, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.04분, m/z = 272.10 [M+H]+.
실시예 461A
디에틸 3-에틸-5-{[(1-메틸시클로프로필)카르바모일]아미노}티오펜-2,4-디카르복실레이트
실시예 2A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 460A로부터의 화합물 1.75 g (6.45 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 2.09 g (12.9 mmol) 및 1-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드 1.46 g (12.9 mmol)을 사용하여 표제 화합물 2.09 g (이론치의 87%)을 수득하였다. 여기서 1-메틸시클로프로판아민 히드로클로라이드의 첨가 후의 반응 시간은 5시간이었고, MPLC (바이오타지 이솔레라, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 100 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 생성물을 최종 정제하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.47 (br. s, 1H), 8.34 (br. s, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.22 (q, 2H), 1.33 (s, 3H 및 t, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 0.91-0.38 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.18분, m/z = 369 [M+H]+.
실시예 462A
에틸 5-에틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 18A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 461A로부터의 화합물 2.08 g (5.64 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.68 g (이론치의 92%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.26 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.28 (q, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.96-0.78 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.83분, m/z = 323.11 [M+H]+.
실시예 463A
에틸 5-에틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 45A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 462A로부터의 화합물 870 mg (2.70 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 1.81 g (8.10 mmol)을 사용하여 표제 화합물 1.10 g (이론치의 87%, 90% 순도)을 제조하였다. 여기서 반응은 실온이 아니라 50℃에서 실시되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.29 (q, 2H), 4.23-3.96 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.86-2.70 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (t, 3H), 1.14 (t, 3H), 0.99-0.77 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.22분, m/z = 419 [M+H]+.
실시예 464A
에틸 5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 45A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 462A로부터의 화합물 870 mg (2.70 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 750 mg (5.40 mmol)을 사용하여 표제 화합물 975 mg (이론치의 94%)을 제조하였다. 여기서 반응은 실온이 아니라 50℃에서 실시되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.28 (q, 2H), 4.20-3.84 (m, 2H), 3.64 (br. t, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (t, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.00-0.75 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.12분, m/z = 381 [M+H]+.
실시예 465A
5-에틸-6-(히드록시메틸)-3-(1-메틸시클로프로필)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 463A로부터의 화합물 1.04 g (2.49 mmol)을 무수 THF 25 ml 중에 용해시키고, THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 2.5 ml (2.49 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 60분 후, 반응 혼합물을 약 -20℃로 가온하고, 교반을 이 온도에서 계속하였다. 1시간 후, 포화 수성 염화암모늄 용액을 조심스럽게 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 고체를 MPLC (바이오타지 이솔레라, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 50 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 875 mg (이론치의 84%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.61 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.21-3.94 (m, 2H), 2.87-2.65 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.97-0.75 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.91분, m/z = 377 [M+H]+.
실시예 466A
5-에틸-6-(히드록시메틸)-1-(2-메톡시에틸)-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 465A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 464A로부터의 화합물 965 mg (2.54 mmol) 및 THF 중 수소화알루미늄리튬의 1 M 용액 2.5 ml (2.54 mmol)를 사용하여 표제 화합물 713 mg (이론치의 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.55 (t, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.16-3.83 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.88-2.68 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.97-0.75 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.49분, m/z = 339.14 [M+H]+.
실시예 467A
5-에틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 465A로부터의 화합물 702 mg (1.86 mmol)을 무수 DMSO 20 ml 중에 용해시키고, 약간의 4 Å 분자체 및 트리에틸아민 2.6 mg (18.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 10분 간격으로, 각각 삼산화황-피리딘 착물 297 mg (1.86 mmol)의 3 부분을 첨가하였다. 1.5시간 후 및 추가로 20시간 후, 삼산화황-피리미딘 착물 297 mg (1.86 mmol)을 다시 한번 첨가하였다. 추가로 30분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 약간의 톨루엔으로 3회 녹이고, 매회 다시 농축시켰다. 이어서, 고체를 MPLC (바이오타지 이솔레라, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 121 mg (이론치의 11%, 66% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.01분, m/z = 375.10 [M+H]+.
실시예 468A
5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
-60℃에서, 디클로로메탄 1 ml 중 무수 DMSO 142 μl (2.00 mmol)의 용액을 디클로로메탄 1 ml 중 옥살릴 클로라이드 128 μl (1.46 mmol)의 용액에 적가하였다. 후속적으로, 동일한 온도에서 및 30분의 기간에 걸쳐, 디클로로메탄 3.5 ml 중 실시예 466A로부터의 화합물 450 mg (1.33 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 후속적으로 -60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 동일한 온도에서, 디클로로메탄 1 ml 중 트리에틸아민 927 μl (6.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 또 다른 20분 동안 교반하였다. 이어서, 실온에서, 혼합물을 디클로로메탄 50 ml로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 고체를 MPLC (바이오타지 이솔레라, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 57 mg (이론치의 10%, 84% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.77분, m/z = 337.12 [M+H]+.
실시예 469A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-에틸-3-(1-메틸시클로프로필)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 467A로부터의 화합물 120 mg (0.321 mmol), 1,2-디아미노에탄 129 μl (1.92 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 81 mg (1.28 mmol)을 사용하여 표제 화합물 160 mg (이론치의 78%, 66% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.88분, m/z = 419.17 [M+H]+.
실시예 470A
6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 468A로부터의 화합물 55 mg (0.166 mmol), 1,2-디아미노에탄 67 μl (0.997 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 42 mg (0.665 mmol)을 사용하여 표제 화합물 59 mg (이론치의 61%, 66% 순도)을 제조하였다. 여기서 상기 기재된 과정과의 차이점은, 반응 시간의 16시간 후, 다시 동일한 양의 1,2-디아미노에탄, 아세트산 및 소듐 시아노보로히드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다는 것이다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.68분, m/z = 321.13 [M+H-C2H8N2]+.
실시예 471A
tert-부틸 2-({1,5-디메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
에탄올 11 ml 중 실시예 362A로부터의 화합물 313 mg (1.13 mmol)의 용액에 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 223 mg (1.69 mmol) 및 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 냉수 150 ml를 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 생성물을 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 399 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.83 (br. s, 1H), 8.28 (br. s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.00분, m/z = 391 [M-H]-.
실시예 472A
tert-부틸 2-({1,5-디메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
메탄올 13 ml 중 실시예 471A로부터의 화합물 399 mg (1.02 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 326 mg (5.08 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 4시간의 반응 시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 10 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 329 mg (이론치의 75%, 92% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 5.05-4.88 (br. m, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (td, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.82 (dd, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.71분, m/z = 263.08 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 473A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1,5-디메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
이소프로판올 15 ml 중 실시예 472A로부터의 화합물 329 mg (0.767 mmol, 92% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 206 μl (1.54 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 원래 부피의 약 절반으로 농축시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 이것을 흡인 하에 여과하고, 약간의 디에틸 에테르로 세척하였다. 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 273 mg (이론치의 66%, 82% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.46분, m/z = 438.18 [M+H]+.
실시예 474A
1-에틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 362A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol) 및 에틸 아이오다이드 272 μl (3.41 mmol)를 사용하여 표제 화합물 346 mg (이론치의 99%, 95% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.24 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.69분, m/z = 293.09 [M+H]+.
실시예 475A
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-프로필-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 362A에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol) 및 프로필 아이오다이드 332 μl (3.41 mmol)를 사용하여 표제 화합물 321 mg (이론치의 92%)을 제조하였다. 여기서 반응은 100℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 실시하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 3.91-3.79 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.70 (sext, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.96 (m, 1H), 0.92 (t, 3H), 0.88-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.87분, m/z = 307.11 [M+H]+.
실시예 476A
1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 302A로부터의 화합물 300 mg (1.27 mmol)을 무수 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 620 mg (1.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1-플루오로-2-아이오도에탄 316 μl (3.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 물에 부었다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 326 mg (이론치의 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.78 (d, 1H), 4.73 (dt, 2H), 4.16 (dq, 2H), 2.36 (d, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02 (tq, 1H), 0.90-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 3, ESIpos): Rt = 2.47분, m/z = 283 [M+H]+.
실시예 477A
1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
DMF 0.9 ml (11.3 mmol) 중 실시예 476A로부터의 화합물 320 mg (1.13 mmol)의 용액에 옥시염화인 1.3 ml (13.6 mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 강한 발열 반응이 약해진 후, 혼합물을 또 다른 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 조심스럽게 물 30 ml 내로 교반하였다. 실온에서 약 1시간 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물을 사용하여 중성이 되도록 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 322 mg (이론치의 88%, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.74 (dt, 2H), 4.23 (dm, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.27 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.09-0.99 (m, 1H), 0.92-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.87분, m/z = 311 [M+H]+.
실시예 478A
1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 476A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 302A로부터의 화합물 300 mg (1.27 mmol) 및 1,1-디플루오로-2-아이오도에탄 348 μl (3.81 mmol)를 사용하여 표제 화합물 346 mg (이론치의 86%, 95% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.82 (d, 1H), 6.33 (tt, 1H), 4.37-4.20 (m, 2H), 2.37 (d, 3H), 2.26 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.81분, m/z = 301.08 [M+H]+.
실시예 479A
1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 477A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 478A로부터의 화합물 340 mg (1.08 mmol, 95% 순도), DMF 0.9 ml (11.3 mmol) 및 옥시염화인 1.3 ml (13.6 mmol)를 사용하여 표제 화합물 335 mg (이론치의 89%, 94% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 6.34 (tt, 1H), 4.47-4.29 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.28 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.10-0.99 (m, 1H), 0.92-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.92분, m/z = 329 [M+H]+.
실시예 480A
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 302A로부터의 화합물 300 mg (1.27 mmol)을 무수 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 620 mg (1.90 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-2-아이오도에탄 375 μl (3.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 증발에 의해 농축시키고, 생성물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 195 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.86 (d, 1H), 4.88-4.71 (m, 2H), 2.38 (d, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.89-0.82 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.96분, m/z = 319.07 [M+H]+.
실시예 481A
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 477A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 480A로부터의 화합물 190 mg (0.597 mmol), DMF 0.5 ml (5.97 mmol) 및 옥시염화인 0.7 ml (7.16 mmol)를 사용하여 표제 화합물 183 mg (이론치의 84%, 95% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.10 (s, 1H), 4.99-4.81 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.08-0.98 (m, 1H), 0.91-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.00분, m/z = 347 [M+H]+.
실시예 482A
1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol)을 무수 DMF 2.9 ml 중에 용해시키고, 탄산세슘 555 mg (1.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 1-플루오로-3-아이오도프로판 348 μl (3.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 100℃에서 4시간 동안 교반한 후, 이것을 물에 붓고, 1 M 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 생성물을 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 364 mg (이론치의 98%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.08-3.94 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.08-0.95 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.72분, m/z = 325.10 [M+H]+.
실시예 483A
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 482A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-아이오도프로판 399 μl (3.41 mmol)를 사용하여 표제 화합물 300 mg (이론치의 73%)을 제조하였다. 여기서 생성물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (s, 1H), 4.13 (tq, 2H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.08-0.96 (m, 1H), 0.90-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.02분, m/z = 361 [M+H]+.
실시예 484A
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
무수 DMF 5 ml 중 실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol)의 용액에 탄산칼륨 392 mg (2.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-4-아이오도부탄 810 mg (3.41 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 200 ml로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 402 mg (이론치의 91%, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.04-3.91 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.25 (dt, 1H), 1.89 (quin, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.07-0.97 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.96분, m/z = 375.10 [M+H]+.
실시예 485A
1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
실시예 484A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol) 및 실시예 316A로부터의 화합물 941 mg (3.41 mmol)을 사용하여 표제 화합물 305 mg (이론치의 68%, 93% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 4.16-4.01 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.73-2.57 (m, 3H), 2.56-2.46 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.92분, m/z = 369.11 [M+H]+.
실시예 486A
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데히드
무수 DMF 6 ml 중 실시예 303A로부터의 화합물 300 mg (1.14 mmol)의 용액에 탄산칼륨 392 mg (2.84 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, (2R)-2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 375 mg (2.27 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 3일 후, 추가의 탄산칼륨 157 mg (1.13 mmol) 및 (2R)-2-(브로모메틸)테트라히드로푸란 187 mg (1.13 mmol)을 첨가하고, 교반을 50℃에서 계속하였다. 추가로 3일 후, 실온에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 약 200 ml로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 172 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.62 (td, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.76분, m/z = 349.12 [M+H]+.
실시예 487A
tert-부틸 2-({1-에틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 474A로부터의 화합물 346 mg (1.18 mmol, 95% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 235 mg (1.78 mmol)을 사용하여 표제 화합물 452 mg (이론치의 95%, 97% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (dt, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.07분, m/z = 405 [M-H]-.
실시예 488A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 475A로부터의 화합물 321 mg (1.05 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 208 mg (1.57 mmol)을 사용하여 표제 화합물 396 mg (이론치의 88%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.70 (sext, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.92 (t, 3H), 0.87-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.14분, m/z = 421 [M+H]+.
실시예 489A
tert-부틸 2-({1-부틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 339A로부터의 화합물 345 mg (1.08 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 213 mg (1.62 mmol)을 사용하여 표제 화합물 442 mg (이론치의 89%, 94% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.66 (quin, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.40-1.31 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.96 (m, 1H), 0.93 (t, 3H), 0.88-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.29분, m/z = 435.21 [M+H]+.
실시예 490A
tert-부틸 2-({1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 477A로부터의 화합물 320 mg (0.990 mmol, 96% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 204 mg (1.55 mmol)을 사용하여 표제 화합물 420 mg (이론치의 95%, 96% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.73 (dt, 2H), 4.20 (dm, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.02 (tq, 1H), 0.91-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.07분, m/z = 423.15 [M-H]-.
실시예 491A
tert-부틸 2-({1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 479A로부터의 화합물 330 mg (0.945 mmol, 94% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 199 mg (1.51 mmol)을 사용하여 표제 화합물 412 mg (이론치의 78%, 80% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.01분, m/z = 441.14 [M-H]-.
실시예 492A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 481A로부터의 화합물 180 mg (0.494 mmol, 95% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 103 mg (0.780 mmol)을 사용하여 표제 화합물 220 mg (이론치의 82%, 85% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.88 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.95-4.76 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.13분, m/z = 459.13 [M-H]-.
실시예 493A
tert-부틸 2-({1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 482A로부터의 화합물 345 mg (1.06 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 211 mg (1.60 mmol)을 사용하여 표제 화합물 449 mg (이론치의 92%, 96% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.55 (dt, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.90-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.01분, m/z = 437.17 [M-H]-.
실시예 494A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 483A로부터의 화합물 300 mg (0.833 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 165 mg (1.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물 378 mg (이론치의 90%, 95% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.87 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.11 (tq, 2H), 2.77 (qt, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.16 (d, 3H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.15분, m/z = 473.15 [M-H]-.
실시예 495A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 484A로부터의 화합물 395 mg (1.06 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 209 mg (1.58 mmol)을 사용하여 표제 화합물 484 mg (이론치의 88%, 94% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.03-3.89 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.23 (dt, 1H), 1.90 (quin, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.96 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.22분, m/z = 487.16 [M-H]-.
실시예 496A
tert-부틸 2-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 350A로부터의 화합물 325 mg (1.01 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 200 mg (1.51 mmol)을 사용하여 표제 화합물 391 mg (이론치의 85%, 96% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01 (tq, 1H), 0.89-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.94분, m/z = 437.18 [M+H]+.
실시예 497A
tert-부틸 2-({1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물)
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 346A로부터의 화합물 325 mg (0.917 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 182 mg (1.38 mmol)을 사용하여 표제 화합물 400 mg (이론치의 93%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.29 (br. s, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.15 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 1H), 1.60-1.30 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.96 (m, 1H), 0.89-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.11분, m/z = 469.17 [M+H]+.
실시예 498A
tert-부틸 2-({1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 345A로부터의 화합물 325 mg (0.978 mmol) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 194 mg (1.47 mmol)을 사용하여 표제 화합물 389 mg (이론치의 89%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 3.93 (tt, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (td, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.91 (m, 1H), 0.83 (dd, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.34분, m/z = 447.20 [M+H]+.
실시예 499A
tert-부틸 2-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
실시예 471A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 485A로부터의 화합물 300 mg (0.757 mmol, 93% 순도) 및 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 161 mg (1.22 mmol)을 사용하여 표제 화합물 342 mg (이론치의 86%, 92% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.85 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 4.13-3.99 (m, 2H), 2.76-2.58 (m, 3H), 2.56-2.47 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.94 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 2.20분, m/z = 481.17 [M-H]-.
실시예 500A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸렌)히드라진카르복실레이트
에탄올 5 ml 중 실시예 486A로부터의 화합물 170 mg (0.488 mmol)의 용액에 tert-부틸 히드라진카르복실레이트 97 mg (0.732 mmol) 및 3 방울의 진한 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 거의 농축 건조시킨 다음, 냉수 150 ml를 첨가한 다음, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가함으로써 중화시켰다. 이 과정에서, 생성물이 침전되었다. 생성물을 흡인 하에 여과하고, 약간의 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 180 mg (이론치의 71%, 90% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.84 (br. s, 1H), 8.28 (br. s, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.82-3.57 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.05-1.76 (m, 3H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.15 (br. d, 3H), 1.00 (br. d, 1H), 0.85 (br. d, 2H).
LC/MS (방법 1 ESIneg): Rt = 2.04분, m/z = 461.19 [M-H]-.
실시예 501A
tert-부틸 2-({1-에틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 472A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 487A로부터의 화합물 452 mg (1.08 mmol, 97% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 346 mg (5.39 mmol)을 사용하여 표제 화합물 339 mg (이론치의 70%, 91% 순도)을 제조하였다. 여기서 MPLC 정제는 실리카 겔 25 g 및 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1을 사용하는 카트리지를 사용하여 실시하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. s, 1H), 3.97 (br. d, 2H), 3.92-3.82 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.24 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.88분, m/z = 277.10 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 502A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 472A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 488A로부터의 화합물 396 mg (0.923 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 296 mg (4.61 mmol)을 사용하여 표제 화합물 345 mg (이론치의 77%, 88% 순도)을 제조하였다. 여기서 MPLC 정제를 실리카 겔 25 g 및 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1을 사용하는 카트리지를 사용하여 실시하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.70 (sext, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.97 (dtd, 1H), 0.91 (t, 3H), 0.86-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.03분, m/z = 291.12 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 503A
tert-부틸 2-({1-부틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 472A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 489A로부터의 화합물 440 mg (0.962 mmol, 94% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 308 mg (4.81 mmol)을 사용하여 표제 화합물 366 mg (이론치의 78%, 90% 순도)을 제조하였다. 여기서 MPLC 정제를 실리카 겔 25 g 및 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1을 사용하는 카트리지를 사용하여 실시하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.98 (br. d, 1H), 3.96 (br. d, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.65 (quin, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.92 (t, 3H), 0.85-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.18분, m/z = 305.13 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 504A
tert-부틸 2-({1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
메탄올 20 ml 중 실시예 490A로부터의 화합물 415 mg (0.939 mmol, 96% 순도)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 307 mg (4.89 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 154 mg (2.44 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 3시간의 반응 시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 380 mg (이론치의 85%, 90% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.77분, m/z = 295.09 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 505A
tert-부틸 2-({1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 504A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 491A로부터의 화합물 400 mg (0.723 mmol, 80% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 341 mg (5.42 mmol)을 사용하여 표제 화합물 205 mg (이론치의 63%, 72% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.88분, m/z = 313.08 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 506A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 504A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 492A로부터의 화합물 218 mg (0.402 mmol, 85% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 223 mg (3.55 mmol)을 사용하여 표제 화합물 170 mg (이론치의 79%, 87% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.00분, m/z = 331.07 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 507A
tert-부틸 2-({1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 472A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 493A로부터의 화합물 444 mg (0.972 mmol, 96% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 312 mg (4.86 mmol)을 사용하여 표제 화합물 356 mg (이론치의 73%, 88% 순도)을 제조하였다. 여기서 MPLC 정제는 실리카 겔 25 g 및 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1을 사용하는 카트리지를 사용하여 실시하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 4.99 (br. d, 1H), 4.54 (dt, 2H), 4.01-3.86 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.82 (dd, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.89분, m/z = 309.11 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 508A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 472A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 494A로부터의 화합물 372 mg (0.745 mmol, 95% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 239 mg (3.72 mmol)을 사용하여 표제 화합물 323 mg (이론치의 79%, 87% 순도)을 제조하였다. 여기서 MPLC 정제는 실리카 겔 25 g 및 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1을 사용하는 카트리지를 사용하여 실시하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.04 (br. d, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.98 (qdd, 1H), 0.89-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.06분, m/z = 345.09 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 509A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 472A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 495A로부터의 화합물 484 mg (0.931 mmol, 94% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 299 mg (4.66 mmol)을 사용하여 표제 화합물 380 mg (이론치의 66%, 80% 순도)을 제조하였다. 여기서 MPLC 정제는 실리카 겔 25 g 및 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1을 사용하는 카트리지를 사용하여 실시하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.11분, m/z = 359.10 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 510A
tert-부틸 2-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
메탄올 20 ml 중 실시예 496A로부터의 화합물 390 mg (0.893 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로히드라이드 281 mg (4.47 mmol) 및 약간의 브로모크레졸 그린을 첨가하였다. 후속적으로, 지시약 색이 청색에서 황색으로 변하도록 충분한 양의 아세트산을 적정에 의해 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후, 추가의 소듐 시아노보로히드라이드 140 mg (2.23 mmol)을 첨가하고, 추가로 1시간 후, 또 다른 281 mg (4.47 mmol)을 첨가하였다. 전체 반응 시간에 걸쳐, 추가의 아세트산의 첨가에 의해, 지시약 색이 황색으로 유지되도록 pH를 계속해서 조절하였다. 총 4시간의 반응 시간 후, 반응 혼합물의 휘발성 구성성분을 실질적으로 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 10 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 308 mg (이론치의 77%, 98% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.23 (br. s, 1H), 4.95 (br. d, 1H), 4.06-3.90 (m, 4H), 3.62 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.81분, m/z = 307.11 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 511A
tert-부틸 2-({1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물)
실시예 504A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 497A로부터의 화합물 395 mg (0.843 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 397 mg (6.32 mmol)을 사용하여 표제 화합물 348 mg (이론치의 76%, 87% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.01 (br. s, 1H), 4.09-3.88 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.83 (dd, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.04분, m/z = 339.10 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 512A
tert-부틸 2-({1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 472A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 498A로부터의 화합물 389 mg (0.871 mmol) 및 소듐 시아노보로히드라이드 279 mg (4.36 mmol)을 사용하여 표제 화합물 270 mg (이론치의 60%, 87% 순도)을 제조하였다. 여기서 MPLC 정제는 실리카 겔 25 g 및 용리액으로서 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1을 사용하는 카트리지를 사용하여 실시하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.23분, m/z = 317.13 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 513A
tert-부틸 2-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 510A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 499A로부터의 화합물 430 mg (0.649 mmol, 92% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 553 mg (8.81 mmol)을 사용하여 표제 화합물 325 mg (이론치의 90%, 87% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.24 (br. s, 1H), 5.01 (br. d, 1H), 4.09-3.91 (m, 4H), 2.73-2.59 (m, 3H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.97 (dtt, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.09분, m/z = 353.11 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 514A
tert-부틸 2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 504A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 500A로부터의 화합물 178 mg (0.347 mmol, 90% 순도) 및 소듐 시아노보로히드라이드 총 181 mg (2.89 mmol)을 사용하여 표제 화합물 110 mg (이론치의 47%, 70% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.88분, m/z = 333.13 [M+H-C5H12N2O2]+.
실시예 515A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-에틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
이소프로판올 20 ml 중 실시예 501A로부터의 화합물 339 mg (0.788 mmol, 95% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 211 μl (1.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 나머지 잔류물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 25 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 디클로로메탄/메탄올 10:1)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 288 mg (이론치의 71%, 88% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.94-4.25 (br. m, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.00-0.91 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.57분, m/z = 452.20 [M+H]+.
실시예 516A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 473A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 502A로부터의 화합물 345 mg (0.735 mmol, 90% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 197 μl (1.47 mmol)를 사용하여 표제 화합물 323 mg (이론치의 85%, 91% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.97-4.22 (m, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.68 (sext, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.99-0.91 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.86-0.76 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.69분, m/z = 466.21 [M+H]+.
실시예 517A
tert-부틸 2-({1-부틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)-2-카르바모일히드라진카르복실레이트
실시예 515A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 503A로부터의 화합물 364 mg (0.792 mmol, 95% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 212 μl (1.58 mmol)를 사용하여 표제 화합물 286 mg (이론치의 95%, 94% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.99-4.14 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.64 (quin, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.91 (t, 3H), 0.87-0.76 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.79분, m/z = 480.23 [M+H]+.
실시예 518A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
이소프로판올 25 ml 중 실시예 504A로부터의 화합물 375 mg (0.791 mmol, 90% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 236 μl (1.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 탄산수소나트륨 및 염화나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 465 mg (이론치의 100%, 80% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.51분, m/z = 470.19 [M+H]+.
실시예 519A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 518A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 505A로부터의 화합물 200 mg (0.324 mmol, 72% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 121 μl (0.90 mmol)를 사용하여 표제 화합물 275 mg (정량적, 65% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.60분, m/z = 486.16 [M-H]-.
실시예 520A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 518A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 506A로부터의 화합물 165 mg (0.311 mmol, 87% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 96 μl (0.714 mmol)를 사용하여 표제 화합물 250 mg (정량적, 71% 순도)을 수득하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.73분, m/z = 504.15 [M-H]-.
실시예 521A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
이소프로판올 22 ml 중 실시예 507A로부터의 화합물 354 mg (0.699 mmol, 87% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 188 μl (1.40 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 원래 부피의 약 절반으로 농축시켰다. 이 과정에서, 생성물의 부분이 침전되었으며, 이를 흡인 하에 여과하고, 약간의 펜탄으로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 모액을 완전히 농축시키고, 추가의 생성물을 그로부터 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 단리하였다. 생성물 분획을 증발에 의해 농축시키고, 생성물을 고진공 하에 건조시켰다. 미리 단리된 고체와 합하여 표제 화합물 285 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 5.04-4.08 (m, 2H), 4.53 (dt, 2H), 4.02-3.87 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.88-0.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.57분, m/z = 484.20 [M+H]+.
실시예 522A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 473A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 508A로부터의 화합물 321 mg (0.586 mmol, 87% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 118 μl (0.879 mmol)를 사용하여 표제 화합물 316 mg (이론치의 98%, 95% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.19 (br. s, 2H), 5.01-4.17 (m, 2H), 4.14-4.02 (m, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (dt, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.76분, m/z = 518.17 [M-H]-.
실시예 523A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
이소프로판올 14 ml 중 실시예 509A로부터의 화합물 380 mg (0.713 mmol, 92% 순도)의 용액에 트리메틸실릴 이소시아네이트 191 μl (1.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 100 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 2회 실시하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP 울트라 카트리지, 실리카 겔 10 g, 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 325 mg (이론치의 74%, 87% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.89 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 5.05-4.14 (m, 2H), 3.99-3.84 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.88 (quin, 2H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.88-0.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.80분, m/z = 534.20 [M+H]+.
실시예 524A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 521A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 510A로부터의 화합물 308 mg (0.688 mmol, 98% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 323 μl (2.41 mmol)를 사용하여 표제 화합물 243 mg (이론치의 71%, 97% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 5.06-4.14 (m, 2H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.01-0.90 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.50분, m/z = 482.21 [M+H]+.
실시예 525A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물)
실시예 518A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 511A로부터의 화합물 345 mg (0.638 mmol, 87% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 171 μl (1.28 mmol)를 사용하여 표제 화합물 390 mg (정량적, 84% 순도)을 제조하였다.
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.71분, m/z = 514.19 [M+H]+.
실시예 526A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 523A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 512A로부터의 화합물 270 mg (0.554 mmol, 92% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 149 μl (1.11 mmol)를 사용하여 표제 화합물 281 mg (이론치의 92%, 89% 순도)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.17 (br. s, 2H), 4.97-4.19 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 4H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.87-0.73 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.84분, m/z = 492.23 [M+H]+.
실시예 527A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 521A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 513A로부터의 화합물 325 mg (0.590 mmol, 87% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 277 μl (2.07 mmol)를 사용하여 표제 화합물 289 mg (이론치의 92%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.90 (br. s, 1H), 6.18 (br. s, 2H), 4.95-4.21 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 2.72-2.57 (m, 3H), 2.56-2.45 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.31 (s, 3H), 2.25 (dt, 1H), 1.38 (br. s, 9H), 1.15 (d, 3H), 1.00-0.90 (m, 1H), 0.87-0.74 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.77분, m/z = 528.21 [M+H]+.
실시예 528A
tert-부틸 2-카르바모일-2-({5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-2,4-디옥소-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)히드라진카르복실레이트
실시예 518A에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 514A로부터의 화합물 105 mg (0.158 mmol, 70% 순도) 및 트리메틸실릴 이소시아네이트 61 μl (0.452 mmol)를 사용하여 표제 화합물 172 mg (정량적, 65% 순도)을 수득하였다.
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.61분, m/z = 506.21 [M-H]-.
작업 실시예:
실시예 1
3-시클로프로필-1,5-디메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 8 ml 중 실시예 100A로부터의 화합물 290 mg (0.752 mmol, 80% 순도) 및 트리에틸아민 157 μl (1.13 mmol)의 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 146 mg (0.903 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 사전정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 이어서 제2 정상 크로마토그래피 (MPLC, 바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 10 g, 용리액: 에틸 아세테이트)를 수행하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 37 mg (이론치의 14%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.58 (tt, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.05-0.95 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.05분, m/z = 335.12 [M+H]+.
실시예 2
3-시클로프로필-1,5-디메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 244A로부터의 화합물 130 mg (0.307 mmol)을 각각 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 10 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 767 μl (3.07 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 50 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.09-0.89 (m, 2H), 0.74-0.58 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.95분, m/z = 334.10 [M+H]+.
실시예 3
1-부틸-3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 7 ml 중 실시예 101A로부터의 화합물 250 mg (0.642 mmol, 90% 순도) 및 트리에틸아민 134 μl (0.963 mmol)의 용액에 CDI 125 mg (0.770 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 132 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.81 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.63 (quin, 2H), 1.33 (sext, 2H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.91 (t, 3H), 0.72-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.46분, m/z = 377.16 [M+H]+.
실시예 4
1-부틸-3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 245A로부터의 화합물 375 mg (0.685 mmol, 85% 순도)을 사용하여 표제 화합물 177 mg (이론치의 68%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.80 (br. t, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.62 (quin, 2H), 1.32 (sext, 2H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.90 (t, 3H), 0.71-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.37분, m/z = 376.14 [M+H]+.
실시예 5
3-시클로프로필-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 102A로부터의 화합물 225 mg (0.451 mmol)을 디옥산 20 ml 중에 용해시키고, CDI 113 mg (0.676 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 102 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.93 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.84분, m/z = 381 [M+H]+.
실시예 6
3-시클로프로필-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-6-[(2-티옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 102A로부터의 화합물 120 mg (0.24 mmol)을 디옥산 15 ml 중에 용해시키고, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 68 mg (0.361 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 40 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.94분, m/z = 397 [M+H]+.
실시예 7
[1-{[3-시클로프로필-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 102A로부터의 화합물 120 mg (0.24 mmol)을 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 56 mg (0.361 mmol) 및 탄산칼륨 67 mg (0.481 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 30 ml를 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 40 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.50-4.44 (m, 3H), 3.94 (t, 2H), 3.48-3.37 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.90분, m/z = 405 [M+H]+.
실시예 8
3-시클로프로필-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 102A로부터의 화합물 120 mg (0.24 mmol)을 에탄올 5 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 335 mg (2.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 30 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 5 mg (이론치의 5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.93 (t, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIneg): Rt = 0.76분, m/z = 453 [M-H+HCO2H]-.
실시예 9
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 5와 유사하게, 디옥산 20 ml 중 실시예 103A로부터의 화합물 205 mg (0.42 mmol)을 CDI 105 mg (0.63 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 116 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.59 (tt, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.95분, m/z = 417 [M+H]+.
실시예 10
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-티옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 6과 유사하게, 디옥산 15 ml 중 실시예 103A로부터의 화합물 130 mg (0.266 mmol)을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 75 mg (0.4 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 56 mg (이론치의 48%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.36 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.05분, m/z = 433 [M+H]+.
실시예 11
[1-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 103A로부터의 화합물 130 mg (0.266 mmol)을 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 62 mg (0.4 mmol) 및 탄산칼륨 74 mg (0.649 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 30 ml를 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 46 mg (이론치의 38%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.10 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.49-3.37 (m, 4H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.59 (tt, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.0분, m/z = 441 [M+H]+.
실시예 12
메틸 [1-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 103A로부터의 화합물 310 mg (0.556 mmol, 70% 순도) 및 트리에틸아민 155 μl (1.11 mmol)를 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 5 ml 중 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 173 mg (1.11 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시켰다. 잔류물을 약간의 아세토니트릴과 함께 실온에서 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 버렸다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 사전정제하였다. 수득된 생성물 분획을 재차 정제용 HPLC (칼럼: 키네텍스(Kinetex) C18, 5 μm, 100 mm x 30 mm; 용리액 A: 물 + 0.07% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0.0-2.0분 10% B, 2.2분 20% B, 7.0분 60% B, 7.5-9.0분 92% B; 유량: 70 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 210 nm)에 의해 재정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 46 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.81-2.65 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.74-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.39분, m/z = 474.14 [M+H]+.
실시예 13
3-시클로프로필-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 103A로부터의 화합물 130 mg (0.266 mmol)을 에탄올 5 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 393 mg (2.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 30 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 34 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIneg): Rt = 0.86분, m/z = 489 [M-H+HCO2H]-.
실시예 14
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
물 1.9 ml 및 메탄올 10 ml의 혼합물 중 실시예 153A로부터의 화합물 629 mg (0.93 mmol, 71% 순도)의 용액에 0.5 M 염산 1.9 ml (0.92 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한 후, 이것을 직접 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 167 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (s, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.34 (dd, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.03 (dd, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.31분, m/z = 413 [M-H]-.
실시예 15
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 246A로부터의 화합물 181 mg (0.301 mmol, 84% 순도)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 7.5 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 752 μl (3.01 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2일 후, 추가의 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 371 μl (1.50 mmol)를 첨가하였다. 추가로 1일 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 99 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 2.79-2.66 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.09-0.92 (m, 2H), 0.78-0.58 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.29분, m/z = 416.10 [M+H]+.
실시예 16
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)디듀테로메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
DMF 8 ml 중 이미다졸리딘-2-온 286 mg (3.32 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 현탁액) 133 mg (3.32 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 60℃로 5분 동안 가열하고, 후속적으로 실온으로 다시 냉각시켰다 ("용액 1"). 또 다른 반응 용기에 들은 디클로로메탄 6 ml 중 실시예 292A로부터의 화합물 291 mg (0.831 mmol)의 용액에, 0℃에서, N,N-디이소프로필에틸아민 289 μl (1.66 mmol) 및 티오닐 클로라이드 64 μl (0.872 mmol)를 첨가하였다. 20분 후, 용액 1을 여러 부분으로 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 추출을 에틸 아세테이트로 실시하였다. 유기 추출물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 먼저 MPLC (기기: 바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 25 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 디클로로메탄/메탄올 10:1)에 의해 사전정제하였다. 이어서, 여전히 오염된 생성물 분획을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 재정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 164 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.38분, m/z = 419.13 [M+H]+.
실시예 17
1-(시클로부틸메틸)-3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 7 ml 중 실시예 104A로부터의 화합물 240 mg (0.616 mmol, 93% 순도) 및 트리에틸아민 129 μl (0.924 mmol)의 용액에 CDI 120 mg (0.739 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 147 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.88 (d, 2H), 3.28-3.14 (m, 4H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.75-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.50분, m/z = 389.16 [M+H]+.
실시예 18
1-(시클로부틸메틸)-3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 247A로부터의 화합물 370 mg (0.775 mmol)을 사용하여 표제 화합물 193 mg (이론치의 64%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.09-0.89 (m, 2H), 0.75-0.56 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.42분, m/z = 388.14 [M+H]+.
실시예 19
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 105A로부터의 화합물 495 mg (1.19 mmol, 92% 순도) 및 CDI 230 mg (1.42 mmol)을 사용하여 표제 화합물 254 mg (이론치의 52%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.60 (tt, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.36분, m/z = 411.13 [M+H]+.
실시예 20
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 248A로부터의 화합물 655 mg (1.22 mmol, 93% 순도)을 사용하여 표제 화합물 380 mg (이론치의 76%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.77-1.59 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.70분, m/z = 410 [M+H]+.
실시예 21
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 1)
실시예 20으로부터의 라세미 화합물 372 mg을 에탄올 5 ml 및 디옥산 5 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 20 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 210 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 171 mg (이론치의 91%)을 수득하였다 (98.6% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 2.60 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 페노메넥스 셀룰로스(Phenomenex Cellulose), 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]: Rt = 1.33분.
실시예 22
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 2)
실시예 20으로부터의 라세미 화합물 372 mg을 에탄올 5 ml 및 디옥산 5 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 20 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 210 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 166 mg (이론치의 89%)을 수득하였다 (99.1% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.51-1.38 (m, 1H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.72-0.63 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 페노메넥스 셀룰로스, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]: Rt = 1.85분.
실시예 23
{3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일}아세토니트릴
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 249A로부터의 화합물 230 mg (0.487 mmol, 95% 순도)을 사용하여 표제 화합물 110 mg (이론치의 63%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.10-0.92 (m, 2H), 0.77-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.98분, m/z = 359.09 [M+H]+.
실시예 24
3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 106A로부터의 화합물 138 mg (0.223 mmol)을 디옥산 15 ml 중에 용해시키고, CDI 56 mg (0.335 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 53 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.15 (m, 7H), 2.59 (tt, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.80분, m/z = 379 [M+H]+.
실시예 25
[1-{[3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 106A로부터의 화합물 145 mg (0.267 mmol)을 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 62 mg (0.4 mmol) 및 탄산칼륨 73.9 mg (0.534 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 30 ml를 첨가하였다. 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 79 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.71-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.86분, m/z = 403 [M+H]+.
실시예 26
메틸 [1-{[3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 106A로부터의 화합물 400 mg (0.908 mmol, 80% 순도) 및 트리에틸아민 253 μl (1.82 mmol)를 디클로로메탄 15 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 5 ml 중 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 283 mg (1.82 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 사전정제하였다. 생성물 분획을 여전히 오염되었으므로, 이어서 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 에틸 아세테이트 → 디클로로메탄/메탄올 10:1)에 의해 제2 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 아세토니트릴과 함께 교반한 후, 표제 화합물 92 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.01 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96 (br. t, 2H), 3.60 (br. t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H, 물 신호에 의해 실질적으로 가려짐), 3.22 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.70-0.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.05분, m/z = 436.16 [M+H]+.
실시예 27
3-시클로프로필-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 8과 유사하게, 에탄올 5 ml 중 실시예 106A로부터의 화합물 145 mg (0.267 mmol)을 디에틸 옥살레이트 395 mg (2.67 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 28 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.59 (tt, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.72분, m/z = 405 [M+H]+.
실시예 28
3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
물 3.2 ml 및 메탄올 11.6 ml의 혼합물 중 실시예 154A로부터의 화합물 1.06 g (1.59 mmol, 66% 순도)의 용액에 0.5 M 염산 3.2 ml (1.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 이것을 직접 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 392 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.96 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.02-0.97 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.04분, m/z = 375 [M-H]-.
실시예 29
3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 250A로부터의 화합물 120 mg (0.236 mmol, 92% 순도)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 5.6 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 590 μl (2.36 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후 및 2시간 후, 추가로 매회 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 295 μl (1.18 mmol)를 첨가하였다. 총 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 농축시키고 고진공 하에 다시 건조시킨 후, 표제 화합물 42 mg (이론치의 47%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.07-0.91 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.00분, m/z = 378.12 [M+H]+.
실시예 30
3-시클로프로필-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)디듀테로메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 16에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 293A로부터의 화합물 570 mg (1.83 mmol) 및 이미다졸리딘-2-온 628 mg (7.30 mmol)을 사용하여 표제 화합물 203 mg (이론치의 28%, 97% 순도)을 제조하였다. 이 경우에 반응 시간은 약 16시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.06-0.95 (m, 2H), 0.72-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.08분, m/z = 381.15 [M+H]+.
실시예 31
3-시클로프로필-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 7 ml 중 실시예 107A로부터의 화합물 280 mg (0.611 mmol, 80% 순도) 및 트리에틸아민 128 μl (0.917 mmol)의 용액에 CDI 119 mg (0.733 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 약간의 아세토니트릴과 함께 실온에서 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 여과물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시키고, 미리 수득된 고체와 합하였다. 표제 화합물 총 102 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.08-0.94 (m, 2H), 1.04 (t, 3H), 0.72-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.24분, m/z = 393.16 [M+H]+.
실시예 32
3-시클로프로필-1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 251A로부터의 화합물 260 mg (0.513 mmol, 95% 순도)을 사용하여 표제 화합물 123 mg (이론치의 61%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.95 (br. t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.08-0.91 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 0.74-0.58 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.12분, m/z = 392.14 [M+H]+.
실시예 33
3-시클로프로필-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 108A로부터의 화합물 242 mg (0.541 mmol, 85% 순도) 및 CDI 105 mg (0.649 mmol)을 사용하여 표제 화합물 157 mg (이론치의 71%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.54 (dt, 1H), 3.26-3.14 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.03-0.98 (m, 2H), 1.01 (d, 6H), 0.74-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.34분, m/z = 407.17 [M+H]+.
실시예 34
3-시클로프로필-1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 252A로부터의 화합물 405 mg (0.817 mmol)을 사용하여 표제 화합물 145 mg (이론치의 43%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.92 (br. t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.57-3.47 (m, 1H), 2.59 (dquin, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.03-0.96 (m, 2H), 0.99 (d, 6H), 0.72-0.56 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.23분, m/z = 406.15 [M+H]+.
실시예 35
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 7 ml 중 실시예 109A로부터의 화합물 330 mg (0.650 mmol, 80% 순도) 및 트리에틸아민 136 μl (0.974 mmol)의 용액에 CDI 126 mg (0.779 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 105 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.61 (tt, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.09-0.94 (m, 2H), 0.76-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.43분, m/z = 433.11 [M+H]+.
실시예 36
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 253A로부터의 화합물 360 mg (0.656 mmol, 95% 순도)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 20.5 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.6 ml (6.56 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 144 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.09-0.92 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.33분, m/z = 432.09 [M+H]+.
결정화: 보다 큰 규모로 합성된 표제 화합물 20.7 g을 고체가 완전히 용액이 되는 과정에서, 물 490 ml 및 에탄올 325 ml의 혼합물 중에서 환류 하에 가열하였다. 이어서, 가열 조를 생성물이 결정화되기 시작할 때까지 70℃로 감온하였다. 그 후, 가열 조를 75℃로 되돌리고, 현탁액을 이 온도에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 가열 조의 온도를 조금씩 감소시키고, 교반을 하기 시간 기간에 걸쳐 명시된 온도에서 실시하였다: 5시간 65℃ → 16시간 50℃ → 2시간 40℃ → 2시간 30℃ → 90분 실온. 그 후, 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물/에탄올 (3:2) 200 ml로 세척하고, 먼저 10 mbar에서 및 40℃에서 1시간 동안 건조시킨 다음, 고진공 하에 실온에서 건조시켰다. 표제 화합물 17.7 g (이론치의 85%)을 결정질 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.09-0.93 (m, 2H), 0.74-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.33분, m/z = 432.09 [M+H]+.
융점: 199℃.
실시예 37
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 5와 유사하게, 디옥산 30 ml 중 실시예 110A로부터의 화합물 300 mg (0.674 mmol)을 CDI 169 mg (1.01 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 101 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.59 (tt, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.70-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.85분, m/z = 405 [M+H]+.
실시예 38
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 111A로부터의 화합물 170 mg (0.404 mmol, 90% 순도) 및 CDI 79 mg (0.485 mmol)을 사용하여 표제 화합물 79 mg (이론치의 48%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.73 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.21분, m/z = 405.16 [M+H]+.
비광회전: [α]D 20 = -26.8°·ml·dm-1·g-1 (DMSO).
실시예 39
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 112A로부터의 화합물 150 mg (0.357 mmol, 90% 순도) 및 CDI 69 mg (0.428 mmol)을 사용하여 표제 화합물 58 mg (이론치의 40%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.72-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.21분, m/z = 405.16 [M+H]+.
비광회전: [α]D 20 = +25.5°·ml·dm-1·g-1 (DMSO).
실시예 40
3-시클로프로필-5-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-6-[(2-티옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 6과 유사하게, 디옥산 15 ml 중 실시예 110A로부터의 화합물 100 mg (0.225 mmol)을 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 63 mg (0.337 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 30 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.04-0.96 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.95분, m/z = 421 [M+H]+.
실시예 41
[1-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드 (라세미체)
실시예 110A로부터의 화합물 570 mg (1.21 mmol, 80% 순도)을 DMF 16 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 264 mg (1.81 mmol) 및 탄산칼륨 333 mg (2.41 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 215 mg (이론치의 40%, 97% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.01 (br. dd, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 4H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 0.99분, m/z = 429 [M+H]+.
실시예 42
메틸 [1-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트 (라세미체)
실시예 110A로부터의 화합물 510 mg (1.08 mmol, 80% 순도) 및 트리에틸아민 300 μl (2.16 mmol)를 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 5 ml 중 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 336 mg (2.16 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 사전정제하였다. 생성물 분획이 여전히 오염되었으므로, 이어서 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 에틸 아세테이트)에 의해 제2 크로마토그래피를 수행하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 166 mg (이론치의 31%, 95% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.01 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H, 물 신호에 의해 실질적으로 가려짐), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.74 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.71-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.16분, m/z = 462.18 [M+H]+.
실시예 43
메틸 [1-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트 (거울상이성질체 1)
실시예 42로부터의 라세미 화합물 161 mg을 에탄올 4 ml 및 아세토니트릴 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 20 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: YMC 키랄아트(Chiralart) SC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 15 ml/분; 온도: 55℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 66 mg (이론치의 81%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.01 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H, 물 신호에 의해 실질적으로 가려짐), 2.60 (tt, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.74 (m, 3H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 55℃; 검출: 220 nm]: Rt = 13.93분.
실시예 44
메틸 [1-{[3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트 (거울상이성질체 2)
실시예 42로부터의 라세미 화합물 161 mg을 에탄올 4 ml 및 아세토니트릴 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 20 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: YMC 키랄아트 SC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 15 ml/분; 온도: 55℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 59 mg (이론치의 73%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.01 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.74 (m, 3H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 2H), 0.72-0.60 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 55℃; 검출: Rt = 15.76분.
실시예 45
3-시클로프로필-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-5-메틸-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 8과 유사하게, 에탄올 5 ml 중 실시예 110A로부터의 화합물 100 mg (0.225 mmol)을 디에틸 옥살레이트 331 mg (2.246 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 27 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.00 (dd, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.31 (br. d, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.91-1.75 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.04-0.97 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIneg): Rt = 0.77분, m/z = 477 [M-H+HCO2H]-.
실시예 46
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
물 2.8 ml 및 메탄올 10 ml의 혼합물 중 실시예 155A로부터의 화합물 1.1 g (1.38 mmol, 60% 순도)의 용액에 0.5 M 염산 2.7 ml (1.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한 후, 이것을 직접 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 151 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.98-1.75 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.11분, m/z = 401 [M-H]-.
실시예 47
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 1)
실시예 46으로부터의 라세미 화합물 151 mg을 메탄올/TBME/디클로로메탄 혼합물 (3:2:1) 3 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 ID 5 μm 250 mm x 20 mm; 용리액: TBME/메탄올 1:1; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시키고, tert-부탄올과 혼합하고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 50 mg (이론치의 66%) 및 거울상이성질체 2 (실시예 48 참조) 53 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.98-1.75 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.13분, m/z = 401 [M-H]-.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 ID 5 μm 100 mm x 4.6 mm; 용리액: 메탄올 + 0.2% 아세트산/TBME 15:85; 유량: 1.0 ml/분; 온도: 30℃; 주입: 235 nm]: Rt = 5.90분.
실시예 48
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 2)
표제 화합물 (53 mg)을 실시예 47에 기재된 실시예 46으로부터의 라세미체의 정제용 HPLC 분리에서 제2 거울상이성질체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (s, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.33 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.98-1.75 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.68-0.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.11분, m/z = 401 [M-H]-.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 ID 5 μm 100 mm x 4.6 mm; 용리액: 메탄올 + 0.2% 아세트산/TBME 15:85; 유량: 1.0 ml/분; 온도: 30℃; 주입: 5 μl; DAD: 235 nm]: Rt = 6.69분.
실시예 49
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(테트라히드로푸란-2-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 254A로부터의 화합물 358 mg (0.689 mmol, 95% 순도)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 15 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.7 ml (6.89 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후 및 2시간 후, 추가로 매회 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 0.85 ml (3.45 mmol)를 첨가하였다. 총 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시킨 다음, 잔류물을 약간의 아세토니트릴과 함께 실온에서 교반하였다. 고체를 분리하고, 고진공 하에 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 잔류물을 미리 수득된 고체와 합하였다. 표제 화합물 총 195 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (넓음, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.60 (tt, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.74-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.06분, m/z = 404.14 [M+H]+.
실시예 50
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 255A로부터의 화합물 255 mg (0.465 mmol, 90% 순도)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 10 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.2 ml (4.65 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 약 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 121 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.99 (br. dd, 1H), 3.73 (q, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.69-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.10분, m/z = 404.14 [M+H]+.
비광회전: [α]D 20 = -23.4°·ml·dm-1·g-1 (DMSO).
실시예 51
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 50에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 256A로부터의 화합물 210 mg (0.383 mmol, 90% 순도)을 사용하여 표제 화합물 107 mg (이론치의 69%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.73 (q, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.04-1.75 (m, 3H), 1.70-1.57 (m, 1H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.68-0.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.63분, m/z = 404 [M+H]+.
비광회전: [α]D 20 = +30.0°·ml·dm-1·g-1 (DMSO).
실시예 52
1,5-디메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 113A로부터의 화합물 247 mg (0.689 mmol, 90% 순도) 및 CDI 134 mg (0.827 mmol)을 사용하여 표제 화합물 164 mg (이론치의 68%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27-3.14 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.95-0.77 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.66분, m/z = 349 [M+H]+.
실시예 53
1,5-디메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 50에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 257A로부터의 화합물 275 mg (0.597 mmol, 95% 순도)을 사용하여 표제 화합물 153 mg (이론치의 73%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 0.98-0.73 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.08분, m/z = 348.11 [M+H]+.
실시예 54
1-부틸-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 8 ml 중 실시예 114A로부터의 화합물 295 mg (0.728 mmol, 90% 순도) 및 트리에틸아민 152 μl (1.09 mmol)의 용액에 CDI 142 mg (0.874 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 179 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99-3.65 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.63 (quin, 2H), 1.42-1.26 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 0.91 (t, 3H), 0.89-0.78 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.86분, m/z = 391 [M+H]+.
실시예 55
1-부틸-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 258A로부터의 화합물 320 mg (0.594 mmol, 89% 순도)을 사용하여 표제 화합물 174 mg (이론치의 75%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.98-3.63 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.62 (quin, 2H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 0.97-0.70 (m, 4H), 0.90 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.51분, m/z = 390.16 [M+H]+.
실시예 56
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 115A로부터의 화합물 320 mg (0.68 mmol, 86% 순도)을 THF 5.6 ml 중에 용해시키고, CDI 132 mg (0.81 mmol) 및 트리에틸아민 0.14 ml (1.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 195 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (br. s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 4H), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.00-0.50 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.83분, m/z = 431 [M+H]+.
실시예 57
[1-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 115A로부터의 화합물 451 mg (0.96 mmol, 86% 순도)을 DMF 38 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 264 mg (1.91 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 210 mg (1.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 129 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 4.55 (s, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.53 (s, 4H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.02-0.96 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.88분, m/z = 455 [M+H]+.
실시예 58
메틸 [1-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 115A로부터의 화합물 250 mg (0.53 mmol, 86% 순도) 및 트리에틸아민 147 μl (1.06 mmol)를 디클로로메탄 24 ml 중에 용해시키고, 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 82 mg (0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 210 mg (이론치의 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 4.83 (s, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.05-1.01 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.79분, m/z = 488 [M+H]+.
실시예 59
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 115A로부터의 화합물 230 mg (0.49 mmol, 86% 순도)을 에탄올 19 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 133 mg (0.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 89 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 4.80 (s, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.75분, m/z = 459 [M+H]+.
실시예 60
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 259A로부터의 화합물 500 mg (0.71 mmol, 74% 순도)을 처음에 트리메틸 오르토포르메이트 17.5 ml 및 메탄올 17.5 ml에 충전하고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.8 ml (7.14 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 추가의 디옥산 중 4 M 염화수소 0.9 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 또 다른 디옥산 중 4 M 염화수소 0.9 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 185 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 7.72 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.33-3.32 (m, 4H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.04-0.98 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.78분, m/z = 430 [M+H]+.
실시예 61
1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 6 ml 중 실시예 116A로부터의 화합물 240 mg (0.542 mmol, 85% 순도) 및 트리에틸아민 113 μl (0.813 mmol)의 용액에 CDI 105 mg (0.650 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 30 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07-3.72 (m, 2H), 3.21 (br. s, 3H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 0.98-0.67 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.67분, m/z = 403.18 [M+H]+.
실시예 62
1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 260A로부터의 화합물 250 mg (0.458 mmol, 90% 순도)을 사용하여 표제 화합물 65 mg (이론치의 35%)을 제조하였다. 이 경우에 반응 시간은 6일이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.06-3.69 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 0.97-0.67 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.55분, m/z = 402.16 [M+H]+.
실시예 63
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
THF 13 ml 중 실시예 117A로부터의 화합물 567 mg (1.27 mmol, 89% 순도) 및 트리에틸아민 265 μl (1.90 mmol)의 용액에 CDI 246 mg (1.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 410 mg (이론치의 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.22-3.75 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.27-2.11 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.98-0.75 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.82분, m/z = 425 [M+H]+.
실시예 64
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 1)
실시예 63으로부터의 라세미 화합물 398 mg을 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, 66 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 70:30; 유량: 150 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 192 mg (이론치의 96%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.21-3.76 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.26-2.10 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.98-0.75 (m, 4H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 95:5 → 40:60 → 95:5; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]: Rt = 2.98분.
실시예 65
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 2)
실시예 63으로부터의 라세미 화합물 398 mg을 메탄올 40 ml 중에 용해시키고, 66 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 70:30; 유량: 150 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 156 mg (이론치의 78%)을 수득하였다 (99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.22-3.75 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.27-2.08 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.97-0.74 (m, 4H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 95:5 → 40:60 → 95:5; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]: Rt = 3.31분.
실시예 66
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 261A로부터의 화합물 668 mg (1.20 mmol, 92% 순도)을 사용하여 표제 화합물 357 mg (이론치의 70%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.22-3.74 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.98-0.73 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.42분, m/z = 424.12 [M+H]+.
실시예 67
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 1)
실시예 66으로부터의 라세미 화합물 349 mg을 메탄올 27 ml 중에 용해시키고, 33 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 72:28; 유량: 70 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 151 mg (이론치의 86%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.23-3.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.24-2.06 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.68 (m, 4H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 70:30; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 0.97분.
실시예 68
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 2)
실시예 66으로부터의 라세미 화합물 349 mg을 메탄올 27 ml 중에 용해시키고, 33 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 72:28; 유량: 70 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 140 mg (이론치의 80%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.23-3.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.23-2.08 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.73 (m, 4H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 70:30; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 1.03분.
실시예 69
[5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일]아세토니트릴
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 262A로부터의 화합물 123 mg (0.245 mmol, 92% 순도)을 사용하여 표제 화합물 56 mg (이론치의 62%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.07 (br. d, 2H), 4.96 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 0.97-0.79 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.14분, m/z = 373.11 [M+H]+.
실시예 70
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 420 ml 중 실시예 118A로부터의 화합물 19.1 g (42.2 mmol, 81% 순도) 및 트리에틸아민 8.8 ml (63.3 mmol)의 용액에 CDI 8.21 g (50.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 먼저 실온에서 디에틸 에테르/에틸 아세테이트 (10:1) 중에서 교반한 다음, 뜨거운 에틸 아세테이트 중에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 7.18 g (이론치의 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-3.83 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.73 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.22분, m/z = 393.16 [M+H]+.
실시예 71
[1-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 118A로부터의 화합물 310 mg (0.38 mmol, 44% 순도)을 DMF 14 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 103 mg (0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 82 mg (0.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 22 mg (이론치의 14%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 4.53 (s, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.95-0.88 (m, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.76분, m/z = 417 [M+H]+.
실시예 72
메틸 [1-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 118A로부터의 화합물 250 mg (0.30 mmol, 44% 순도) 및 트리에틸아민 84 μl (0.61 mmol)를 디클로로메탄 14 ml 중에 용해시키고, 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 47 mg (0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 59 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 4.78 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.74-3.68 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.03-0.87 (m, 4H).
LC/MS (방법 2,ESIpos): Rt = 0.65분, m/z = 450 [M+H]+.
실시예 73
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 118A로부터의 화합물 300 mg (0.36 mmol, 44% 순도)을 에탄올 15 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 99 mg (0.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 61 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 4.80 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.70 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.31 (br. s, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.95-0.70 (m, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.63분, m/z = 421 [M+H]+.
실시예 74
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 263A로부터의 화합물 500 mg (0.87 mmol, 83% 순도)을 처음에 트리메틸 오르토포르메이트 21.3 ml 및 메탄올 21.3 ml에 충전하고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 2.2 ml (8.68 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 디옥산 중 4 M 염화수소 1.1 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 또 다른 디옥산 중 4 M 염화수소 1.1 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 125 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 7.72 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.03-0.90 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.65분, m/z = 392 [M+H]+.
실시예 75
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오르메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 8 ml 중 실시예 119A로부터의 화합물 355 mg (0.785 mmol, 93% 순도) 및 트리에틸아민 164 μl (1.18 mmol)의 용액에 CDI 153 mg (0.942 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 223 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.38 (br. t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.27-4.00 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.00-0.73 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.57분, m/z = 447.13 [M+H]+.
실시예 76
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오르메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 264A로부터의 화합물 234 mg (0.411 mmol, 94% 순도)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 14 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1 ml (4.11 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 125 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.37 (br. t, 2H), 4.28-3.99 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.97-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.46분, m/z = 446.11 [M+H]+.
실시예 77
1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 120A로부터의 화합물 240 mg (0.536 mmol, 85% 순도) 및 CDI 104 mg (0.643 mmol)을 사용하여 표제 화합물 122 mg (이론치의 55%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-3.82 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.04 (t, 3H), 0.96-0.74 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.38분, m/z = 407.17 [M+H]+.
실시예 78
1-(2-에톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 265A로부터의 화합물 155 mg (0.313 mmol)을 사용하여 표제 화합물 73 mg (이론치의 57%)을 제조하였다. 여기서, 정제용 HPLC에 의한 단리 후 생성물을 아세토니트릴과 함께 실온에서 다시 교반하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.11-3.80 (m, 2H), 3.62 (br. t, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.02 (t, 3H), 0.95-0.74 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.27분, m/z = 406.15 [M+H]+.
실시예 79
1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 121A로부터의 화합물 250 mg (0.570 mmol, 90% 순도) 및 CDI 111 mg (0.684 mmol)을 사용하여 표제 화합물 153 mg (이론치의 63%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.06-3.80 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.54 (sept, 1H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.00 (d, 6H), 0.96-0.74 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.50분, m/z = 421.19 [M+H]+.
실시예 80
1-(2-이소프로폭시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 266A로부터의 화합물 255 mg (0.500 mmol)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 16 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.3 ml (5.00 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 나머지 잔류물을 약간의 아세토니트릴과 함께 실온에서 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시키고 미리 단리된 고체와 합한 후, 표제 화합물 총 138 mg (이론치의 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.08-3.78 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.53 (sept, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (d, 6H), 0.95-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.39분, m/z = 420.17 [M+H]+.
실시예 81
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 6 ml 중 실시예 122A로부터의 화합물 220 mg (0.532 mmol, 95% 순도) 및 트리에틸아민 111 μl (0.799 mmol)의 용액에 CDI 104 mg (0.639 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 125 mg (이론치의 56%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.13-3.85 (m, 1H), 3.82-3.48 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.98-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.36분, m/z = 419.17 [M+H]+.
실시예 82
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 123A로부터의 화합물 308 mg (0.706 mmol, 90% 순도)을 사용하여 표제 화합물 188 mg (이론치의 63%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.13-3.86 (m, 1H), 3.81-3.50 (m, 3H), 3.26-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.36분, m/z = 419.17 [M+H]+.
실시예 83
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 267A로부터의 화합물 155 mg (0.266 mmol, 87% 순도)을 사용하여 표제 화합물 40 mg (이론치의 35%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.26-3.84 (m, 2H), 3.80-3.46 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.02-1.74 (m, 3H), 1.71-1.56 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.98-0.70 (m, 4H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.69분, m/z = 418 [M+H]+.
실시예 84
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-[(2S)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 268A로부터의 화합물 295 mg (0.581 mmol)을 사용하여 표제 화합물 90 mg (이론치의 37%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 약 16시간이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.57 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.28-3.86 (m, 2H), 3.80-3.46 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.03-1.75 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99-0.70 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.25분, m/z = 418.15 [M+H]+.
실시예 85
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 31에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 124A로부터의 화합물 320 mg (0.723 mmol, 95% 순도) 및 CDI 141 mg (0.868 mmol)을 사용하여 표제 화합물 171 mg (이론치의 52%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11-3.90 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.66-1.49 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.43분, m/z = 447.13 [M+H]+.
실시예 86
[1-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 41에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 124A로부터의 화합물 320 mg (0.723 mmol, 95% 순도) 및 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 159 mg (1.09 mmol)을 사용하여 표제 화합물 116 mg (이론치의 33%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.51-3.36 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.54분, m/z = 471.14 [M+H]+.
실시예 87
메틸 [1-({1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 124A로부터의 화합물 320 mg (0.723 mmol, 95% 순도) 및 트리에틸아민 202 μl (1.45 mmol)를 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 5 ml 중 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 226 mg (1.45 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 115 mg (이론치의 30%)을 잔류물로부터 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.41-1.27 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.35분, m/z = 504.15 [M+H]+.
실시예 88
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
에탄올 15 ml 중 실시예 124A로부터의 화합물 320 mg (0.723 mmol, 95% 순도)의 용액에 디에틸 옥살레이트 185 μl (1.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 상을 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 표제 화합물 133 mg (이론치의 37%)을 나머지 잔류물로부터 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H, 물 신호에 의해 거의 전체적으로 가려짐), 3.24 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.28분, m/z = 519.12 [M-H]-.
실시예 89
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3-[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 50에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 269A로부터의 화합물 490 mg (0.796 mmol, 87% 순도)을 사용하여 표제 화합물 75 mg (이론치의 21%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.66-1.48 (m, 2H), 1.40-1.26 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.33분, m/z = 446.11 [M+H]+.
실시예 90
1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 125A로부터의 화합물 510 mg (0.941 mmol)을 디옥산 40 ml 중에 용해시키고, CDI 236 mg (1.412 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 12 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 228 mg (이론치의 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.96분, m/z = 395 [M+H]+.
실시예 91
1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 90으로부터의 라세미 화합물 228 mg을 에탄올/메탄올 혼합물 (1:1) 8 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액 A: 메탄올 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 등용매 50% A + 50% B; 유량: 60 ml/분; 검출: 254 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시키고, tert-부탄올과 합하고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 88 mg (이론치의 77%) 및 거울상이성질체 2 (실시예 92 참조) 83 mg (이론치의 72%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 용리액 A: 메탄올 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올, 등용매 50% A + 50% B; 유량: 1.4 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 254 nm]: Rt = 2.43분.
실시예 92
1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
표제 화합물 (83 mg)을 실시예 90으로부터의 라세미체의 정제용 HPLC 분리에서 제2 거울상이성질체로서 수득하였다 (실시예 91 참조).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 용리액 A: 메탄올 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올, 등용매 50% A + 50% B; 유량: 1.4 ml/분; 온도: 25℃; 검출: Rt = 3.05분.
실시예 93
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 126A로부터의 화합물 610 mg (1.237 mmol)을 디옥산 50 ml 중에 용해시키고, CDI 310 mg (1.855 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 12 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 380 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (dsext, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.06분, m/z = 431 [M+H]+.
실시예 94
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 127A로부터의 화합물 504 mg (1.114 mmol)을 디옥산 45 ml 중에 용해시키고, CDI 279 mg (1.671 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 12 ml 중에 용해시키고, 이 용액을 정제용 HPLC (방법 14)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 224 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (br. d, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.92분, m/z = 393 [M+H]+.
실시예 95
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 94로부터의 라세미 화합물 224 mg을 에탄올/메탄올 혼합물 (1:1) 13 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 5 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액 A: 메탄올 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 등용매 50% A + 50% B; 유량: 30 ml/분; 검출: 254 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시키고, tert-부탄올과 혼합하고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 105 mg (이론치의 93%) 및 거울상이성질체 2 (실시예 96 참조) 106 mg (이론치의 94%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 용리액 A: 메탄올 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올, 등용매 50% A + 50% B; 유량: 1.4 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 254 nm]: Rt = 2.68분.
실시예 96
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
표제 화합물 (106 mg)을 실시예 94로부터의 라세미체의 정제용 HPLC 분리에서 제2 거울상이성질체로서 수득하였다 (실시예 95 참조).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (dt, 1H), 1.14 (d, 4H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.82 (dd, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AD-H, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm; 용리액 A: 메탄올 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올, 등용매 50% A + 50% B; 유량: 1.4 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 254 nm]: Rt = 3.60분.
실시예 97
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 90과 유사하게, 디옥산 50 ml 중 실시예 128A로부터의 화합물 869 mg (1.13 mmol, 49% 순도)을 CDI 279 mg (1.67 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 121 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.03분, m/z = 409 [M+H]+.
실시예 98
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 1)
실시예 97로부터의 라세미 화합물 118 mg을 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 30 mm, 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올, 등용매 90% A + 10% B; 유량: 50 ml/분; 검출: 254 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시키고, tert-부탄올과 혼합하고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 48 mg (이론치의 81%) 및 거울상이성질체 2 (실시예 99 참조) 50 mg (이론치의 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.41-2.34 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.75-0.69 (m, 1H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm, 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올, 등용매 90% A + 10% B; 유량: 1.4 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 254 nm]: Rt = 3.08분.
실시예 99
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 2)
표제 화합물 (50 mg)을 실시예 97로부터의 라세미체의 정제용 HPLC 분리에서 제2 거울상이성질체로서 수득하였다 (실시예 98 참조).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.58 (t, 1H), 4.46 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.40-2.36 (m, 4H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.75-0.69 (m, 1H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm, 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: 에탄올, 등용매 90% A + 10% B; 유량: 1.4 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 254 nm]: Rt = 3.85분.
실시예 100
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 90과 유사하게, 디옥산 50 ml 중 실시예 129A로부터의 화합물 699 mg (1.40 mmol, 84% 순도)을 CDI 352 mg (2.105 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 348 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (td, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 1.04 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 1.14분, m/z = 445 [M+H]+.
실시예 101
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 1)
실시예 100으로부터의 라세미 화합물 348 mg을 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 30 mm, 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: MTBE + 0.1% 디에틸아민 (99%), 등용매 50% A + 50% B; 유량: 50 ml/분; 검출: 254 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시키고, tert-부탄올과 혼합하고, 동결-건조시켰다. 이러한 방식으로, 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 149 mg (이론치의 85%) 및 거울상이성질체 2 (실시예 102 참조) 151 mg (이론치의 86%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (br. s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (br. s, 2H), 3.27-3.18 (m, 4H), 2.82-2.69 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.04 (br. t, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (t, 1H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm, 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: MTBE + 0.1% 디에틸아민 (99%), 등용매: 50% A + 50% B; 유량: 1.4 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 254 nm]: Rt = 3.63분.
실시예 102
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 2)
표제 화합물 (151 mg)을 실시예 100으로부터의 라세미체의 정제용 HPLC 분리에서 제2 거울상이성질체로서 수득하였다 (실시예 101 참조).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (br. s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (td, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.42-2.36 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.04 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 3 μm, 100 mm x 4.6 mm, 용리액 A: 아세토니트릴 + 0.1% 디에틸아민 (99%), 용리액 B: MTBE + 0.1% 디에틸아민 (99%), 등용매: 50% A + 50% B; 유량: 1.4 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 254 nm]: Rt = 4.42분.
실시예 103
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 90과 유사하게, 디옥산 45 ml 중 실시예 130A로부터의 화합물 465 mg (1.1 mmol, 90% 순도)을 CDI 276 ml (1.65 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물 310 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 6H), 2.42-2.34 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).
LC/MS (방법 4, ESIpos): Rt = 0.99분, m/z = 407 [M+H]+.
실시예 104
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 1)
실시예 103으로부터의 라세미 화합물 264 mg을 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 30 mm, 용리액 A: 이산화탄소, 용리액 B: 에탄올, 등용매 51% A + 49% B; 유량: 100 ml/분; 온도: 40℃; BPR: 150 bar; MWD: 254 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시키고, tert-부탄올과 혼합하고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 114 mg (이론치의 86%) 및 거울상이성질체 2 (실시예 105 참조) 116 mg (이론치의 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 6H), 2.41-2.34 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 100 mm x 4.6 mm, 용리액 A: 이산화탄소, 용리액 B: 에탄올, 등용매 51% A + 49% B; 유량: 4.0 ml/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100 bar; MWD: 254 nm]: Rt = 2.74분.
실시예 105
3-(2,2-디메틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 2)
표제 화합물 (116 mg)을 실시예 103으로부터의 라세미체의 정제용 HPLC 분리에서 제2 거울상이성질체로서 수득하였다 (실시예 104 참조).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-3.99 (m, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 6H), 2.42-2.34 (m, 4H), 1.16 (s, 3H), 1.03 (dd, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.72 (dd, 1H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 100 mm x 4.6 mm, 용리액 A: 이산화탄소, 용리액 B: 에탄올, 등용매 51% A + 49% B; 유량: 4.0 ml/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100 bar; MWD: 254 nm]: Rt = 3.42분.
실시예 106
3-(1-에틸시클로프로필)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 131A로부터의 화합물 159 mg (0.342 mmol, 90% 순도) 및 CDI 67 mg (0.410 mmol)을 사용하여 표제 화합물 82 mg (이론치의 53%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 4H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.69 (q, 2H), 1.01-0.87 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.69분, m/z = 445.15 [M+H]+.
실시예 107
3-(1-에틸시클로프로필)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 270A로부터의 화합물 116 mg (0.217 mmol)을 사용하여 표제 화합물 66 mg (이론치의 68%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.12-3.96 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (q, 2H), 1.00-0.86 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.61분, m/z = 444.13 [M+H]+.
실시예 108
3-(1-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 132A로부터의 화합물 247 mg (0.584 mmol, 90% 순도) 및 CDI 114 mg (0.701 mmol)을 사용하여 표제 화합물 104 mg (이론치의 43%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07-3.87 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.76-1.62 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 2H), 0.86-0.75 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.44분, m/z = 407.17 [M+H]+.
실시예 109
3-(1-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 50에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 271A로부터의 화합물 169 mg (0.324 mmol, 95% 순도)을 사용하여 표제 화합물 62 mg (이론치의 47%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.06-3.86 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.69 (q, 2H), 0.99-0.86 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.33분, m/z = 406.15 [M+H]+.
실시예 110
3-시클로부틸-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 133A로부터의 화합물 500 mg (0.989 mmol, 80% 순도) 및 CDI 192 mg (1.19 mmol)을 사용하여 표제 화합물 138 mg (이론치의 32%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 2.92-2.66 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.89-1.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.77분, m/z = 431.14 [M+H]+.
실시예 111
[1-{[3-시클로부틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 133A로부터의 화합물 500 mg (0.989 mmol, 80% 순도)을 DMF 10 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 217 mg (1.48 mmol) 및 탄산칼륨 273 mg (1.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 224 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.91-2.68 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.88-1.65 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.98분, m/z = 455 [M+H]+.
실시예 112
메틸 [1-{[3-시클로부틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 26에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 133A로부터의 화합물 500 mg (0.989 mmol, 80% 순도) 및 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 308 mg (1.98 mmol)을 사용하여 표제 화합물 204 mg (이론치의 42%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.38-3.29 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.91-2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.88-1.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.79분, m/z = 488.16 [M+H]+.
실시예 113
3-시클로부틸-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
에탄올 40 ml 중 실시예 133A로부터의 화합물 500 mg (0.989 mmol, 80% 순도)의 용액에 디에틸 옥살레이트 252 μl (1.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 118 mg (이론치의 26%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 5.20 (quin, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H, 물 신호에 의해 거의 전체적으로 가려짐), 2.91-2.68 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.85분, m/z = 503 [M-H+HCOOH]-.
실시예 114
3-시클로부틸-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 272A로부터의 화합물 121 mg (0.233 mmol)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 5.6 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 582 μl (2.33 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후 및 2시간 후, 추가로 매회 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 291 μl (1.17 mmol)를 첨가하였다. 총 16시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 41 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.20 (quin, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 2.90-2.64 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.88-1.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.64분, m/z = 430.12 [M+H]+.
실시예 115
3-시클로부틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 15 ml 중 실시예 134A로부터의 화합물 650 mg (1.42 mmol, 80% 순도) 및 트리에틸아민 297 μl (2.13 mmol)의 용액에 CDI 276 mg (1.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 실온에서 약간의 아세토니트릴 중에서 교반한 다음, 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 170 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 5.22 (quin, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.87-1.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.81분, m/z = 393 [M+H]+.
실시예 116
[1-{[3-시클로부틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 134A로부터의 화합물 600 mg (1.31 mmol, 80% 순도)을 DMF 12 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 287 mg (1.97 mmol) 및 탄산칼륨 362 mg (2.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 335 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.88-1.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.87분, m/z = 417 [M+H]+.
실시예 117
메틸 [1-{[3-시클로부틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 26에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 134A로부터의 화합물 650 mg (1.42 mmol, 80% 순도) 및 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 442 mg (2.84 mmol)을 사용하여 표제 화합물 336 mg (이론치의 52%)을 제조하였다. 상기 기재된 정제 과정과의 차이점은 여기서 정제용 HPLC가 MPLC 이후에 수행되었다는 것이다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (br. s, 1H), 5.22 (quin, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.91-2.77 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.16 (qt, 2H), 1.88-1.64 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.82분, m/z = 450 [M+H]+.
실시예 118
3-시클로부틸-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
에탄올 35 ml 중 실시예 134A로부터의 화합물 480 mg (1.05 mmol, 80% 순도)의 용액에 디에틸 옥살레이트 267 μl (1.94 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 약 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 사전정제하였다. 생성물 분획을 농축시킨 후, 수득된 고체를 약간의 아세토니트릴 중에서 실온에서 교반하였다. 흡인 하에 여과하고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 74 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 2H, 물 신호에 의해 거의 전체적으로 가려짐), 3.24 (s, 3H), 2.92-2.76 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.89-1.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.73분, m/z = 465 [M-H+HCOOH]-.
실시예 119
3-시클로부틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 273A로부터의 화합물 110 mg (0.228 mmol)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 5.5 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 571 μl (2.28 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 3시간 후 및 15시간 후, 추가로 매회 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 285 μl (1.14 mmol)를 첨가하였다. 총 40시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 아세토니트릴, 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 여과물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시키고 미리 단리된 고체와 합한 후, 표제 화합물 70 mg (이론치의 78%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.21 (quin, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.87-1.63 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.39분, m/z = 392.14 [M+H]+.
실시예 120
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 135A로부터의 화합물 200 mg (0.39 mmol, 87% 순도)을 THF 3 ml 중에 용해시키고, CDI 77 mg (0.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 29 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.15 (td, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.54-3.39 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.91-2.67 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.95분, m/z = 467 [M+H]+.
실시예 121
[1-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 135A로부터의 화합물 200 mg (0.40 mmol, 87% 순도)을 DMF 16 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 109 mg (0.79 mmol) 및 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 87 mg (0.593 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 15 mg (이론치의 8%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.53-3.39 (m, 6H), 2.90-2.71 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.32분, m/z = 491 [M+H]+.
실시예 122
메틸 [1-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 135A로부터의 화합물 250 mg (0.50 mmol, 87% 순도) 및 트리에틸아민 138 μl (0.99 mmol)를 디클로로메탄 23 ml 중에 용해시키고, 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 77 mg (0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 177 mg (이론치의 68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.27-5.19 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.17 (dd, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.93분, m/z = 524 [M+H]+.
실시예 123
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 135A로부터의 화합물 200 mg (0.40 mmol, 87% 순도)을 에탄올 16 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 108 mg (0.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 96 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.52-3.38 (m, 4H), 2.92-2.71 (m, 4H), 2.43 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.88분, m/z = 495 [M+H]+.
실시예 124
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 274A로부터의 화합물 756 mg (1.07 mmol, 79% 순도)을 처음에 트리메틸 오르토포르메이트 26.3 ml 및 메탄올 26.3 ml에 충전하고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 2.7 ml (10.7 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 추가의 디옥산 중 4 M 염화수소 1.3 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 또 다른 디옥산 중 4 M 염화수소 1.3 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 267 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.90-2.67 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.88분, m/z = 466 [M+H]+.
실시예 125
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 136A로부터의 화합물 300 mg (0.51 mmol, 69% 순도)을 THF 4 ml 중에 용해시키고, CDI 99 mg (0.62 mmol) 및 트리에틸아민 107 μl (0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 73 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (br. s, 1H), 5.20-5.11 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 7H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.85분, m/z = 429 [M+H]+.
실시예 126
[1-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 136A로부터의 화합물 377 mg (0.64 mmol, 69% 순도)을 DMF 25 ml 중에 용해시키고, 탄산칼륨 178 mg (1.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 141 mg (0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 52 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50-3.30 (m, 6H), 3.26 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.89분, m/z = 453 [M+H]+.
실시예 127
메틸 [1-{[3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 136A로부터의 화합물 250 mg (0.54 mmol, 69% 순도) 및 트리에틸아민 151 μl (1.08 mmol)를 디클로로메탄 25 ml 중에 용해시키고, 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 84 mg (0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 104 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.20-5.12 (m, 1H), 4.72 (br. s, 2H), 4.01 (t, 2H), 3.72 (br. s, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.57-3.46 (m, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.84분, m/z = 486 [M+H]+.
실시예 128
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 136A로부터의 화합물 250 mg (0.43 mmol, 69% 순도)을 에탄올 17 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 116 mg (0.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 85 mg (이론치의 43%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 5.19-5.08 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.54-4.40 (m, 4H), 3.33-3.29 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.80분, m/z = 457 [M+H]+.
실시예 129
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 275A로부터의 화합물 232 mg (0.39 mmol, 86% 순도)을 처음에 트리메틸 오르토포르메이트 9.5 ml 및 메탄올 9.5 ml에 충전하고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1 ml (3.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 디옥산 중 4 M 염화수소 0.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 또 다른 디옥산 중 4 M 염화수소 0.5 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 90 mg (이론치의 55%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.20-5.09 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.52-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.77분, m/z = 428 [M+H]+.
실시예 130
5-메틸-3-(옥세탄-3-일)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 137A로부터의 화합물 135 mg (0.266 mmol, 80% 순도) 및 CDI 52 mg (0.319 mmol)을 사용하여 표제 화합물 49 mg (이론치의 41%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 5.02 (quin, 1H), 4.76-4.65 (m, 4H), 4.37 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.28-3.18 (m, 4H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.36 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.24분, m/z = 433.11 [M+H]+.
실시예 131
[1-{[5-메틸-3-(옥세탄-3-일)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 41에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 137A로부터의 화합물 135 mg (0.266 mmol, 80% 순도) 및 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 58 mg (0.399 mmol)을 사용하여 표제 화합물 14 mg (이론치의 11%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (s, 1H), 5.02 (quin, 1H), 4.73-4.67 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.55-3.37 (m, 4H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.35분, m/z = 457.12 [M+H]+.
실시예 132
메틸 [1-{[5-메틸-3-(옥세탄-3-일)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 87에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 137A로부터의 화합물 135 mg (0.266 mmol, 80% 순도) 및 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 83 mg (0.531 mmol)을 사용하여 표제 화합물 7 mg (이론치의 5%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 5.02 (quin, 1H), 4.75-4.65 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (방법 3, ESIpos): Rt = 1.82분, m/z = 490 [M+H]+.
실시예 133
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-5-메틸-3-(옥세탄-3-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 88에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 137A로부터의 화합물 135 mg (0.266 mmol, 80% 순도) 및 디에틸 옥살레이트 73 mg (0.492 mmol)을 사용하여 표제 화합물 15 mg (이론치의 12%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.63 (br. s, 1H), 5.02 (quin, 1H), 4.75-4.65 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.08분, m/z = 461.11 [M+H]+.
실시예 134
5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 138A로부터의 화합물 340 mg (0.650 mmol, 80% 순도) 및 CDI 126 mg (0.780 mmol)을 사용하여 표제 화합물 174 mg (이론치의 60%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34-2.21 (m, 4H), 1.82-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.80분, m/z = 445.15 [M+H]+.
실시예 135
[1-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 41에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 138A로부터의 화합물 340 mg (0.650 mmol, 80% 순도) 및 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 143 mg (0.975 mmol)을 사용하여 표제 화합물 140 mg (이론치의 45%)을 제조하였다. 여기서 정제용 HPLC에 이어서 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2 → 0:1)에 의해 또 다른 제2 정제 단계를 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.52-3.37 (m, 4H), 2.83-2.65 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 4H), 1.81-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.89분, m/z = 469.16 [M+H]+.
실시예 136
메틸 [1-{[5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 138A로부터의 화합물 340 mg (0.650 mmol, 80% 순도) 및 트리에틸아민 181 μl (1.30 mmol)를 디클로로메탄 15 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 10 ml 중 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 203 mg (1.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 최종적으로 펜탄과 함께 교반하였다. 표제 화합물 84 mg (이론치의 25%)을 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.03 (br. t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 4H), 1.82-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.93분, m/z = 502 [M+H]+.
실시예 137
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 88에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 138A로부터의 화합물 340 mg (0.650 mmol, 80% 순도) 및 디에틸 옥살레이트 178 mg (1.20 mmol)을 사용하여 표제 화합물 138 mg (이론치의 44%)을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의한 최종 정제 전, 여기서 또 다른 정제를 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1 → 디클로로메탄/메탄올 10:1)에 의해 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 4H), 1.83-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.61분, m/z = 517.14 [M-H+HCOOH]-.
실시예 138
5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 50에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 276A로부터의 화합물 408 mg (0.650 mmol, 85% 순도)을 사용하여 표제 화합물 117 mg (이론치의 40%)을 제조하였다. 이 경우에 생성물은 정제용 HPLC가 아니라 MPLC (바이오타지 이솔레라 원에 기재된 방법과 유사하게, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2 중 정제된 → 0:1)에 의해 정제되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 4H), 1.82-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.92분, m/z = 444 [M+H]+.
실시예 139
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 1에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 139A로부터의 화합물 315 mg (0.662 mmol, 80% 순도) 및 CDI 129 mg (0.795 mmol)을 사용하여 표제 화합물 208 mg (이론치의 77%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 4H), 1.85-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.85분, m/z = 407 [M+H]+.
실시예 140
[1-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 41에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 139A로부터의 화합물 315 mg (0.662 mmol, 80% 순도) 및 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 145 mg (0.993 mmol)을 사용하여 표제 화합물 132 mg (이론치의 46%)을 제조하였다. 여기서 정제용 HPLC에 이어서 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2 → 0:1)에 의해 또 다른 제2 정제 단계를 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.97 (br. t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.50-3.36 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.33-2.24 (m, 4H), 1.80-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.66분, m/z = 431.19 [M+H]+.
실시예 141
메틸 [1-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 139A로부터의 화합물 315 mg (0.662 mmol, 80% 순도) 및 트리에틸아민 185 μl (1.33 mmol)를 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 5 ml 중 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 207 mg (1.33 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 상을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (매회 방법 11)에 의해 2회 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 72 mg (이론치의 23%)을 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H, 물 신호에 의해 실질적으로 가려짐), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 4H), 1.83-1.56 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.51분, m/z = 464.20 [M+H]+.
실시예 142
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 88에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 139A로부터의 화합물 315 mg (0.662 mmol, 80% 순도) 및 디에틸 옥살레이트 181 mg (1.20 mmol)을 사용하여 표제 화합물 178 mg (이론치의 60%)을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의한 최종 정제 전, 여기서 또 다른 정제를 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 50 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1 → 디클로로메탄/메탄올 10:1)에 의해 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H, 물 신호에 의해 거의 전체적으로 가려짐), 3.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 4H), 1.81-1.57 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.76분, m/z = 479 [M-H+HCOOH]-.
실시예 143
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로부틸)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 50에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 277A로부터의 화합물 377 mg (0.624 mmol, 82% 순도)을 사용하여 표제 화합물 45 mg (이론치의 17%)을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의한 최종 정제 전, 여기서 또 다른 정제를 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 100 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)에 의해 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.94 (br. t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.18 (m, 4H), 1.84-1.55 (m, 2H), 1.51 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.79분, m/z = 406 [M+H]+.
실시예 144
3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 140A로부터의 화합물 400 mg (0.56 mmol, 61% 순도)을 THF 5 ml 중에 용해시키고, CDI 109 mg (0.67 mmol) 및 트리에틸아민 118 μl (0.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 160 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.63-5.56 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 4.16 (dd, 2H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.84분, m/z = 461 [M+H]+.
실시예 145
[1-{[3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 140A로부터의 화합물 507 mg (0.72 mmol, 61% 순도)을 DMF 19 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 156 mg (1.07 mmol) 및 탄산칼륨 197 mg (1.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 먼저 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 94 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 5.63-5.56 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.17 (dd, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.91분, m/z = 485 [M+H]+.
실시예 146
메틸 [1-{[3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 140A로부터의 화합물 400 mg (0.56 mmol, 61% 순도) 및 트리에틸아민 156 μl (1.12 mmol)를 디클로로메탄 25 ml 중에 용해시키고, 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 67 μl (0.56 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 156 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.64-5.55 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.17 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3-01 (m, 2H), 2.76-2.37 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.84분, m/z = 518 [M+H]+.
실시예 147
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 140A로부터의 화합물 400 mg (0.56 mmol, 61% 순도)을 에탄올 22 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 153 mg (1.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 182 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.63-5.56 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.16 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.46 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.38분, m/z = 534 [M-H+HCOOH]-.
실시예 148
3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 278A로부터의 화합물 500 mg (0.57 mmol, 62% 순도)을 처음에 트리메틸 오르토포르메이트 14 ml 및 메탄올 14 ml에 충전하고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.4 ml (5.63 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 추가의 디옥산 중 4 M 염화수소 0.7 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 75 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.62 (dd, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.95-2.88 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 2H).
실시예 149
3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 141A로부터의 화합물 380 mg (0.61 mmol, 63% 순도)을 THF 5 ml 중에 용해시키고, CDI 119 mg (0.73 mmol) 및 트리에틸아민의 128 μl (0.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 127 mg (이론치의 49%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.64-5.57 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.40-3.36 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.71분, m/z = 423 [M+H]+.
실시예 150
[1-{[3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 141A로부터의 화합물 475 mg (0.76 mmol, 64% 순도)을 DMF 19 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 168 mg (1.15 mmol) 및 탄산칼륨 211 mg (1.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 먼저 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 13 mg (이론치의 4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.52-5.43 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.00 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 1.11분, m/z = 447 [M+H]+.
실시예 151
메틸 [1-{[3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 141A로부터의 화합물 380 mg (0.61 mmol, 64% 순도) 및 트리에틸아민 170 μl (1.22 mmol)를 디클로로메탄 28 ml 중에 용해시키고, 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 95 mg (0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 248 mg (이론치의 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.64-5.57 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.10 (dd, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, 2H), 3.72 (dd, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.70분, m/z = 481 [M+H]+.
실시예 152
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 141A로부터의 화합물 380 mg (0.61 mmol, 63% 순도)을 에탄올 25 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 167 mg (1.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2일 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 165 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.63-5.56 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24-4.21 (m, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.70 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.46 (dd, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.07-3.01 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 0.88분, m/z = 465 [M-H+HCOOH]-.
실시예 153
3-(트랜스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 279A로부터의 화합물 500 mg (0.52 mmol, 54% 순도)을 처음에 트리메틸 오르토포르메이트 13 ml 및 메탄올 13 ml에 충전하고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.3 ml (5.20 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 추가의 디옥산 중 4 M 염화수소 0.65 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 9 mg (이론치의 4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.51-5.42 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.67분, m/z = 422 [M+H]+.
실시예 154
3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 142A로부터의 화합물 299 mg (0.56 mmol, 81% 순도)을 THF 4.6 ml 중에 용해시키고, CDI 108 mg (0.67 mmol) 및 트리에틸아민 116 μl (0.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 55 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (dd, 2H), 3.68-3.31 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.81-2.67 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.82분, m/z = 461 [M+H]+.
실시예 155
[1-{[3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 142A로부터의 화합물 250 mg (0.47 mmol, 81% 순도)을 DMF 12 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 102 mg (0.70 mmol) 및 탄산칼륨 129 mg (0.93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 먼저 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 38 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (s, 1H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.07 (dd, 2H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.79-2.69 (m, 4H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.87분, m/z = 485 [M+H]+.
실시예 156
메틸 [1-{[3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 142A로부터의 화합물 229 mg (0.43 mmol, 81% 순도) 및 트리에틸아민 119 μl (0.85 mmol)를 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시키고, 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 67 mg (0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 60 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.04 (dd, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (dd, 2H), 3.34 (dd, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.80-2.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.79분, m/z = 518 [M+H]+.
실시예 157
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 142A로부터의 화합물 249 mg (0.46 mmol, 81% 순도)을 에탄올 19 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 127 mg (0.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 44 mg (이론치의 19%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.68-4.62 (m, 1H), 4.06 (dd, 2H), 3.68-3.31 (m, 1H), 3.48 (dd, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.81-2.67 (m, 4H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.75분, m/z = 489 [M+H]+.
실시예 158
3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 280A로부터의 화합물 620 mg (0.60 mmol)을 처음에 트리메틸 오르토포르메이트 15 ml 및 메탄올 15 ml에 충전하고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.5 ml (6.05 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후 전환이 여전히 완료되지 않았으므로, 추가의 디옥산 중 4 M 염화수소 0.75 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 29 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.04 (dd, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.79-2.67 (m, 4H), 2.44 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.78분, m/z = 460 [M+H]+.
실시예 159
3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 143A로부터의 화합물 250 mg (0.38 mmol, 69% 순도)을 THF 3 ml 중에 용해시키고, CDI 74 mg (0.45 mmol) 및 트리에틸아민 79 μl (0.57 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 16 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.98 (dd, 2H), 3.68-3.60 (m, 3H), 3.24-3.21 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.70분, m/z = 423 [M+H]+.
실시예 160
[1-{[3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 143A로부터의 화합물 250 mg (0.38 mmol, 69% 순도)을 DMF 10 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 83 mg (0.57 mmol) 및 탄산칼륨 104 mg (0.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 먼저 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 수성 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 21 mg (이론치의 13%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.39 (dd, 2H), 3.66-3.61 (m, 3H), 3.48-3.38 (m, 4H), 3.11 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.76-2.69 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.76분, m/z = 447 [M+H]+.
실시예 161
메틸 [1-{[3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 143A로부터의 화합물 250 mg (0.43 mmol, 69% 순도) 및 트리에틸아민 121 μl (0.87 mmol)를 디클로로메탄 20 ml 중에 용해시키고, 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 67 mg (0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 29 mg (이론치의 14%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.73-4.64 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.96-3.60 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.46 (dd, 2H), 3.33 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.39 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.65분, m/z = 480 [M+H]+.
실시예 162
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 143A로부터의 화합물 250 mg (0.43 mmol, 69% 순도)을 에탄올 17 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 119 mg (0.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 40시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 70 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (s, 1H), 4.72-4.64 (m, 3H), 3.98 (dd, 2H), 3.68-3.60 (m, 3H), 3.47 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.40 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.63분, m/z = 451 [M+H]+.
실시예 163
3-(시스-3-메톡시시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 281A로부터의 화합물 574 mg (0.58 mmol, 59% 순도)을 처음에 트리메틸 오르토포르메이트 14.3 ml 및 메탄올 14.3 ml에 충전하고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.5 ml (5.83 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 형성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 23 mg (이론치의 10%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.71-4.63 (m, 1H), 3.97 (dd, 2H), 3.67-3.59 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.75-2.67 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.63분, m/z = 451 [M+H]+.
실시예 164
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 144A로부터의 화합물 265 mg (0.56 mmol, 92% 순도)을 THF 4.6 ml 중에 용해시키고, CDI 109 mg (0.68 mmol) 및 트리에틸아민 120 μl (0.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 85 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.30 (quin, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.22 (2s, 6H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.08분, m/z = 459 [M+H]+.
실시예 165
[1-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 144A로부터의 화합물 265 mg (0.56 mmol, 92% 순도)을 DMF 14 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 124 mg (0.84 mmol) 및 탄산칼륨 156 mg (1.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 71 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.12분, m/z = 483 [M+H]+.
실시예 166
메틸 [1-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 144A로부터의 화합물 265 mg (0.56 mmol, 92% 순도) 및 트리에틸아민 160 μl (1.23 mmol)를 디클로로메탄 26 ml 중에 용해시키고, 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 88 mg (0.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 70 mg (이론치의 24%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.33-5.26 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.14 (dd, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (dd, 2H), 3.42 (dd, 2H), 2.78-2.64 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.22 (2s, 6H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.06분, m/z = 516 [M+H]+.
실시예 167
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 144A로부터의 화합물 266 mg (0.56 mmol, 92% 순도)을 에탄올 23 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 154 mg (0.79 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 64 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.33-5.25 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.15 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.46 (dd, 2H), 2.78-2.64 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.22 (2s, 6H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.99분, m/z = 487 [M+H]+.
실시예 168
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 282A로부터의 화합물 449 mg (0.70 mmol, 85% 순도)을 처음에 트리메틸 오르토포르메이트 17 ml 및 메탄올 17 ml에 충전하고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.7 ml (6.96 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 추가의 디옥산 중 4 M 염화수소 0.8 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 아세토니트릴을 수득된 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 감압 하에 건조시키고, 최종적으로 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 107 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.05 (dd, 2H), 2.77-2.64 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.96 (dd, 2H), 1.18 (s, 6H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.02분, m/z = 458 [M+H]+.
실시예 169
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 145A로부터의 화합물 421 mg (0.52 mmol, 48% 순도)을 THF 4.3 ml 중에 용해시키고, CDI 101 mg (0.62 mmol) 및 트리에틸아민 110 μl (0.78 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 10 mg (이론치의 5%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.32-5.24 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (dd, 2H), 3.68 (dd, 2H), 3.36-3.34 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.19 (2s, 6H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.97분, m/z = 421 [M+H]+.
실시예 170
[1-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 145A로부터의 화합물 444 mg (0.55 mmol, 49% 순도)을 DMF 14 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 120 mg (0.82 mmol) 및 탄산칼륨 151 mg (1.09 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 3.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 34 mg (이론치의 14%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.46-3.38 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.18 (2s, 6H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.02분, m/z = 445 [M+H]+.
실시예 171
메틸 [1-{[3-(3,3-디메틸시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 145A로부터의 화합물 421 mg (0.52 mmol, 48% 순도) 및 트리에틸아민 140 μl (1.04 mmol)를 디클로로메탄 24 ml 중에 용해시키고, 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 81 mg (0.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 41 mg (이론치의 17%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 5.33-5.26 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (dd, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.67 (dd, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.22 (2s, 6H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.93분, m/z = 478 [M+H]+.
실시예 172
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 145A로부터의 화합물 444 mg (0.55 mmol, 48% 순도)을 에탄올 22 ml 중에 용해시키고, 디에틸 옥살레이트 149 mg (1.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 수득된 잔류물을 정제용 HPLC (방법 15)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 56 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.99 (dd, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.71-2.66 (dd, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.97-1.92 (m, 2H), 1.18 (2s, 6H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.87분, m/z = 449 [M+H]+.
실시예 173
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 283A로부터의 화합물 720 mg (0.834 mmol, 59% 순도)을 처음에 트리메틸 오르토포르메이트 20 ml 및 메탄올 20 ml에 충전하고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 2.1 ml (8.34 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 또 다른 디옥산 중 4 M 염화수소 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 아세토니트릴을 수득된 잔류물에 첨가하고, 침전된 고체를 여과하고, 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 감압 하에 건조시킨 다음, 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 15 mg (이론치의 4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.97 (dd, 2H), 3.61 (dd, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.68 (dd, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.95 (dd, 2H), 1.18 (2s, 6H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.90분, m/z = 420 [M+H]+.
실시예 174
5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 31에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 146A로부터의 화합물 365 mg (0.673 mmol, 82% 순도) 및 CDI 131 mg (0.808 mmol)을 사용하여 표제 화합물 185 mg (이론치의 58%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 5.11-4.98 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.87-2.79 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.12분, m/z = 471.17 [M+H]+.
실시예 175
[1-{[5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 146A로부터의 화합물 365 mg (0.673 mmol, 82% 순도)을 DMF 7 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 148 mg (1.01 mmol) 및 탄산칼륨 186 mg (1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 약간의 아세토니트릴와 함께 실온에서 교반하고, 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 130 mg (이론치의 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 5.04 (quin, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.06 (br. t, 2H), 3.50-3.36 (m, 4H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (td, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 2.18분, m/z = 495.18 [M+H]+.
실시예 176
메틸 [1-{[5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 146A로부터의 화합물 365 mg (0.673 mmol, 82% 순도) 및 트리에틸아민 188 μl (1.35 mmol)를 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 5 ml 중 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 210 mg (1.35 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 18시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 상을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 약간의 아세토니트릴와 함께 실온에서 교반하고, 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 110 mg (이론치의 30%)을 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.04 (quin, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.04 (br. t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.73 (dt, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.09분, m/z = 528 [M+H]+.
실시예 177
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-5-메틸-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 88에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 146A로부터의 화합물 365 mg (0.673 mmol, 82% 순도) 및 디에틸 옥살레이트 184 mg (1.25 mmol)을 사용하여 표제 화합물 184 mg (이론치의 54%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.64 (br. s, 1H), 5.04 (quin, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.87-2.69 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (td, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.93분, m/z = 543.15 [M-H]-.
실시예 178
5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 284A로부터의 화합물 455 mg (0.813 mmol)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 25 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 2 ml (8.13 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 약 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 나머지 잔류물을 약간의 아세토니트릴과 함께 실온에서 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시키고, 표제 화합물 153 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.03 (quin, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.98분, m/z = 470.15 [M+H]+.
실시예 179
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 31에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 147A로부터의 화합물 345 mg (0.687 mmol, 81% 순도) 및 CDI 134 mg (0.825 mmol)을 사용하여 표제 화합물 190 mg (이론치의 63%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 5.06 (quin, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.90분, m/z = 433.19 [M+H]+.
실시예 180
[1-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 147A로부터의 화합물 345 mg (0.687 mmol, 81% 순도)을 DMF 7 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 151 mg (1.03 mmol) 및 탄산칼륨 190 mg (1.37 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 포화 탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 약간의 아세토니트릴과 함께 실온에서 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 115 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.19-4.94 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.51-3.35 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.95-2.77 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.05분, m/z = 457 [M+H]+.
실시예 181
메틸 [1-{[1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 176에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 147A로부터의 화합물 345 mg (0.687 mmol, 81% 순도) 및 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 214 mg (1.37 mmol)을 사용하여 표제 화합물 166 mg (이론치의 49%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.14-4.99 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.88분, m/z = 490.21 [M+H]+.
실시예 182
6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 88에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 147A로부터의 화합물 345 mg (0.687 mmol, 81% 순도) 및 디에틸 옥살레이트 188 mg (1.27 mmol)을 사용하여 표제 화합물 162 mg (이론치의 51%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.14-4.96 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.70분, m/z = 505.18 [M-H]-.
실시예 183
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3-(스피로[3.3]헵트-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 285A로부터의 화합물 375 mg (0.719 mmol)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 22 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.8 ml (7.19 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 약 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 나머지 잔류물을 약간의 아세토니트릴과 함께 실온에서 교반하였다. 고체를 흡인 하에 여과한 다음, 에틸 아세테이트 중에 다시 용해시키고, 용액을 물로 진탕시킴으로써 철저히 추출하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 170 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.05 (quin, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (br. t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 (td, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.76분, m/z = 432.17 [M+H]+.
실시예 184
3-시클로펜틸-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 10 ml 중 실시예 148A로부터의 화합물 240 mg (0.344 mmol, 60% 순도) 및 트리에틸아민 72 μl (0.516 mmol)의 용액에 CDI 67 mg (0.413 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 42 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.01분, m/z = 445 [M+H]+.
실시예 185
[1-{[3-시클로펜틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 148A로부터의 화합물 249 mg (0.357 mmol, 60% 순도)을 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 78 mg (0.536 mmol) 및 탄산칼륨 99 mg (0.714 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 34 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.52-3.36 (m, 4H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.06분, m/z = 469 [M+H]+.
실시예 186
메틸 [1-{[3-시클로펜틸-5-메틸-2,4-디옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 148A로부터의 화합물 248 mg (0.356 mmol, 60% 순도) 및 트리에틸아민 99 μl (0.711 mmol)를 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 2 ml 중 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 111 mg (0.711 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 상을 연속적으로 포화 탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 다시 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 44 mg (이론치의 24%)을 단리하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.92분, m/z = 502.17 [M+H]+.
실시예 187
3-시클로펜틸-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
에탄올 10 ml 중 실시예 148A로부터의 화합물 250 mg (0.358 mmol, 60% 순도)의 용액에 디에틸 옥살레이트 91 μl (0.663 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 약 19시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 나머지 잔류물로부터 수득하고, 에틸 아세테이트 중에 다시 한번 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 철저히 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 다시 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 54 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.62 (br. s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 2H, 물 신호에 의해 거의 전체적으로 가려짐), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.70분, m/z = 517.14 [M-H]-.
실시예 188
3-시클로펜틸-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 286A로부터의 화합물 280 mg (0.525 mmol)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 15 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.3 ml (5.25 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 약 16시간 후, 추가의 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 656 μl (5.25 mmol)를 첨가하였다. 추가로 2시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 116 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.06 (t, 2H), 2.82-2.67 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H), 1.61-1.47 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.94분, m/z = 444 [M+H]+.
실시예 189
3-시클로펜틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 20 ml 중 실시예 149A로부터의 화합물 479 mg (1.03 mmol, 82% 순도) 및 트리에틸아민 216 μl (1.55 mmol)의 용액에 CDI 201 mg (1.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 1 M 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 약간의 디이소프로필 에테르와 함께 실온에서 교반하고, 흡인 하에 여과한 다음, 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 231 mg (이론치의 55%)을 이러한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.64분, m/z = 407.17 [M+H]+.
실시예 190
[1-{[3-시클로펜틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드
실시예 149A로부터의 화합물 421 mg (0.907 mmol, 82% 순도)을 DMF 13 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 199 mg (1.36 mmol) 및 탄산칼륨 251 mg (1.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 약간의 에틸 아세테이트와 함께 실온에서 교반하고, 흡인 하에 여과한 다음, 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시키고, 최종적으로 실온에서 펜탄 15 ml 및 디클로로메탄 0.5 ml의 혼합물과 함께 교반하였다. 또 다시 흡인 하에 여과하고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 143 mg (이론치의 36%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50-3.36 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.76분, m/z = 431.19 [M+H]+.
실시예 191
메틸 [1-{[3-시클로펜틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메틸}이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
실시예 87에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 149A로부터의 화합물 453 mg (0.976 mmol, 82% 순도) 및 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 305 mg (1.95 mmol)을 사용하여 표제 화합물 142 mg (이론치의 31%)을 제조하였다. 여기서 생성물을, 정제용 HPLC 정제 후, 다시 작은 부피의 DMSO 중에서 실온에서 교반하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.41 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.95-1.81 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.84분, m/z = 464 [M+H]+.
실시예 192
3-시클로펜틸-6-[(2,3-디옥소피페라진-1-일)메틸]-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 88에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 149A로부터의 화합물 448 mg (0.965 mmol, 82% 순도) 및 디에틸 옥살레이트 264 mg (1.79 mmol)을 사용하여 표제 화합물 148 mg (이론치의 35%)을 제조하였다. 정제용 HPLC에 의한 정제 (여기서 2회) 전, 또 다른 제1 정제 단계를 MPLC (바이오타지 이솔레라 원, SNAP KP-Sil 카트리지, 실리카 겔 25 g, 용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 디클로로메탄/메탄올 10:1)에 의해 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.61 (br. s, 1H), 5.30 (quin, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.42 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.79분, m/z = 479 [M-H+HCOOH]-.
실시예 193
3-시클로펜틸-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 188에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 287A로부터의 화합물 460 mg (0.845 mmol, 91% 순도)을 사용하여 표제 화합물 108 mg (이론치의 31%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.29 (quin, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.51분, m/z = 406.15 [M+H]+.
실시예 194
3-시클로프로필-1-에틸-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 435A로부터의 화합물 170 mg (0.276 mmol, 71% 순도)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 7 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 690 μl (2.76 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 나머지 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 2회 (먼저 방법 11, 이어서 방법 13에 의함) 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 40 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.84 (q, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 1.06-0.93 (m, 2H), 0.71-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.05분, m/z = 348.11 [M+H]+.
실시예 195
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-프로필티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 436A로부터의 화합물 108 mg (0.227 mmol, 95% 순도)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 5.6 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 568 μl (2.27 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 55 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.82-3.72 (m, 2H), 2.59 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.66 (sext, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.89 (t, 3H), 0.71-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.19분, m/z = 362.13 [M+H]+.
실시예 196
3-시클로프로필-1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 195에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 437A로부터의 화합물 71 mg (0.137 mmol, 88% 순도)을 사용하여 표제 화합물 30 mg (이론치의 59%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.70 (dt, 2H), 4.13 (dt, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.75-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.58분, m/z = 366 [M+H]+.
실시예 197
3-시클로프로필-1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 195에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 438A로부터의 화합물 144 mg (0.307 mmol)을 사용하여 표제 화합물 74 mg (이론치의 63%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.52 (dt, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.12-1.94 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H), 0.70-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.09분, m/z = 380.12 [M+H]+.
실시예 198
3-시클로프로필-1-(4-플루오로부틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 439A로부터의 화합물 134 mg (0.252 mmol, 91% 순도)을 사용하여 표제 화합물 60 mg (이론치의 60%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.58-4.32 (m, 2H), 3.85 (br. t, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.80-1.58 (m, 4H), 1.04-0.94 (m, 2H), 0.71-0.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 0.93분, m/z = 394 [M+H]+.
실시예 199
3-시클로프로필-1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 195에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 440A로부터의 화합물 102 mg (0.194 mmol, 90% 순도)을 사용하여 표제 화합물 50 mg (이론치의 67%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.30 (tt, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.26 (td, 2H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.76-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.11분, m/z = 384.09 [M+H]+.
실시예 200
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 454A로부터의 화합물 210 mg (0.337 mmol, 90% 순도)을 디클로로메탄 5 ml 중에 용해시키고, 한 방울의 진한 황산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 이것을 빙수와 혼합하였다. 후속적으로, 유기 상을 제거하고, 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 87 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.29 (넓음, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.06-0.94 (m, 2H), 0.71-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.36분, m/z = 413.09 [M-H]-.
실시예 201
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 195에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 441A로부터의 화합물 159 mg (0.291 mmol, 95% 순도)을 사용하여 표제 화합물 78 mg (이론치의 62%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.86 (quin, 2H), 1.05-0.93 (m, 2H), 0.73-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.38분, m/z = 430.11 [M+H]+.
실시예 202
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 1)
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 442A로부터의 화합물 143 mg (0.278 mmol)을 사용하여 표제 화합물 28 mg (이론치의 23%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 4일이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.52 (br. s, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 4.93 (br. s, 2H), 4.13-3.87 (m, 2H), 2.44 (br. s, 3H), 2.04-1.80 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 1H), 1.12-0.87 (m, 2H), 0.72-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.74분, m/z = 424 [M+H]+.
실시예 203
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 2)
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 443A로부터의 화합물 128 mg (0.199 mmol, 80% 순도)을 사용하여 표제 화합물 31 mg (이론치의 36%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 4일이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.10-3.88 (m, 2H), 3.34-3.17 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.73-0.58 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.74분, m/z = 424 [M+H]+.
실시예 204
3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 5 ml 중 실시예 361A로부터의 화합물 185 mg (0.395 mmol, 85% 순도) 및 트리에틸아민 83 μl (0.592 mmol)의 용액에 CDI 77 mg (0.474 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 86 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (d, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.76-2.41 (m, 6H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.37 (s, 3H), 1.05-0.96 (m, 2H), 0.72-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.46분, m/z = 425.14 [M+H]+.
실시예 205
3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 392A로부터의 화합물 220 mg (0.375 mmol, 83% 순도)을 메탄올 4 ml 중에 용해시키고, 물 0.75 ml 및 1 M 염산 0.75 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 71 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.42 (dd, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 2.74-2.56 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.05-0.94 (m, 2H), 0.69-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.36분, m/z = 423.13 [M+H]+.
실시예 206
3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 444A로부터의 화합물 230 mg (0.448 mmol)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 15 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.1 ml (4.48 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 5일 후, 반응 혼합물을 먼저 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 103 mg (이론치의 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.00 (d, 2H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.72-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.73분, m/z = 424 [M+H]+.
실시예 207
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 1)
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 445A로부터의 화합물 128 mg (0.243 mmol)을 사용하여 표제 화합물 33 mg (이론치의 31%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.05-3.82 (m, 2H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.59 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25-1.99 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 1H), 1.82-1.49 (m, 3H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.75-0.56 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.40분, m/z = 438.14 [M+H]+.
실시예 208
3-시클로프로필-1-[(2,2-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 2)
실시예 446A로부터의 화합물 135 mg (0.256 mmol)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 8 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 640 μl (2.56 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 먼저 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트에 녹였다. 혼합물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 다시 농축시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 35 mg (이론치의 31%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.05-3.82 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.59 (tt, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.81-1.48 (m, 3H), 1.08-0.92 (m, 2H), 0.76-0.54 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.40분, m/z = 438.14 [M+H]+.
실시예 209
3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (라세미체)
실시예 2에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 447A로부터의 화합물 212 mg (0.402 mmol)을 사용하여 표제 화합물 95 mg (이론치의 54%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.99-3.75 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31-1.79 (m, 5H), 1.57 (dq, 1H), 1.06-0.91 (m, 2H), 0.72-0.60 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.42분, m/z = 438.14 [M+H]+.
실시예 210
3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 1)
실시예 209로부터의 라세미 화합물 90 mg을 에탄올, 헵탄 및 디클로로메탄의 혼합물 10 ml 중에 용해시키고, 20 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OD-H 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 25 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 24 mg (이론치의 53%)을 수득하였다 (99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.57 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.96-3.77 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32-1.80 (m, 5H), 1.57 (dq, 1H), 1.03-0.93 (m, 2H), 0.73-0.57 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄텍 OD-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: Rt = 2.93분.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.77분, m/z = 438 [M+H]+.
실시예 211
3-시클로프로필-1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 27 mg (이론치의 60%)을 실시예 210에 기재된 키랄 상 상에서의 HPLC 분리로부터 수득하였다 (92.6% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.98-3.77 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.32-1.80 (m, 5H), 1.57 (dq, 1H), 1.07-0.91 (m, 2H), 0.74-0.57 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄텍 OD-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]: Rt = 4.00분.
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.77분, m/z = 438 [M+H]+.
실시예 212
4-{3-시클로프로필-5-메틸-2,4-디옥소-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3,4-디히드로티에노[2,3-d]피리미딘-1(2H)-일}부탄니트릴
실시예 195에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 448A로부터의 화합물 140 mg (0.279 mmol, 95% 순도)을 사용하여 표제 화합물 68 mg (이론치의 63%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 2.64-2.55 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.94 (quin, 2H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.75-0.61 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 0.81분, m/z = 387 [M+H]+.
실시예 213
3-시클로프로필-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-{2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에틸}티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 195에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 449A로부터의 화합물 154 mg (0.215 mmol, 75% 순도)을 사용하여 표제 화합물 75 mg (이론치의 78%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.52 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.27 (t, 2H, 물 신호에 의해 매우 실질적으로 가려짐), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.08-0.93 (m, 2H), 0.73-0.59 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.44분, m/z = 448.07 [M+H]+.
실시예 214
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 393A로부터의 화합물 306 mg (0.621 mmol)을 메탄올 6 ml 중에 용해시키고, 물 1.2 ml 및 1 M 염산 1.2 ml를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후 여전히 명백하게 전환되지 않았으므로, 진한 염산 1 ml를 첨가하고, 교반을 실온에서 계속하였다. 2일 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 178 mg (이론치의 67%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.99 (br. s, 1H), 6.42 (t, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.22-3.84 (m, 2H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.01-0.72 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.44분, m/z = 429.12 [M+H]+.
실시예 215
5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 200에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 455A로부터의 화합물 310 mg (0.539 mmol)을 사용하여 표제 화합물 117 mg (이론치의 50%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.23 (br. s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.18-3.88 (m, 2H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.01-0.68 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.47분, m/z = 427.11 [M-H]-.
실시예 216
1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 394A로부터의 화합물 350 mg (0.699 mmol)을 메탄올 7 ml 중에 용해시키고, 물 1.4 ml 및 1 M 염산 1.4 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 125 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.34 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.18-3.81 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.02-0.67 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.50분, m/z = 437.14 [M+H]+.
실시예 217
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 214에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 395A로부터의 화합물 305 mg (0.671 mmol)을 사용하여 표제 화합물 70 mg (이론치의 26%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.41 (t, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.09-3.83 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.01-0.68 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.17분, m/z = 389.13 [M-H]-.
실시예 218
5-에틸-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 17에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 469A로부터의 화합물 150 mg (0.323 mmol, 90% 순도)을 사용하여 표제 화합물 49 mg (이론치의 34%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.18-3.92 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 2.94-2.69 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.08 (t, 3H), 0.97-0.77 (m, 4H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.66분, m/z = 445.15 [M+H]+.
실시예 219
5-에틸-1-(2-메톡시에틸)-3-(1-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 17에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 470A로부터의 화합물 58 mg (0.107 mmol, 70% 순도)을 사용하여 표제 화합물 18 mg (이론치의 42%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 2.5일이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.14-3.81 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.94-2.75 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.08 (t, 3H), 0.97-0.77 (m, 4H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 1.05분, m/z = 407 [M+H]+.
실시예 220
1,5-디메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 473A로부터의 화합물 273 mg (0.499 mmol, 80% 순도)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 11.5 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.9 ml (7.49 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시키고, 잔류물을 후속적으로 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 122 mg (이론치의 70%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.86-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.12분, m/z = 348.11 [M+H]+.
실시예 221
1,5-디메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 3.4 ml 중 실시예 363A로부터의 조 생성물 170 mg (0.53 mmol, 100%의 이론적 순도로 계산됨) 및 트리에틸아민 110 μl (0.79 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 103 mg (0.63 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 17)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 52 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.26분, m/z = 349.1 [M+H]+.
실시예 222
1,5-디메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 221로부터의 라세미 화합물 46 mg을 에탄올 3 ml 및 아세토니트릴 1 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키라셀(Daicel Chiracel) OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 20 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 19 mg (이론치의 41%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 IC-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 2.34분.
실시예 223
1,5-디메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
실시예 221로부터의 라세미 화합물 46 mg을 에탄올 3 ml 및 아세토니트릴 1 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키라셀 OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 20 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 21 mg (이론치의 46%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 IC-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 3.34분.
실시예 224
1-에틸-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 1.9 ml 중 실시예 364A로부터의 조 생성물 238 mg (0.71 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 148 μl (1.06 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 138 mg (0.85 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 18)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 68 mg (이론치의 27%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.34분, m/z = 363.1 [M+H]+.
실시예 225
1-에틸-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 224로부터의 라세미 화합물 60 mg을 에탄올 2 ml 및 아세토니트릴 1 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키라셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 15 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 24 mg (이론치의 41%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 3.05분.
실시예 226
1-에틸-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
실시예 224로부터의 라세미 화합물 60 mg을 에탄올 2 ml 및 아세토니트릴 1 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키라셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 15 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 26 mg (이론치의 43%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.23 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 3.82분.
실시예 227
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-프로필티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 4.2 ml 중 실시예 365A로부터의 조 생성물 230 mg (0.66 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 137 μl (0.98 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 128 mg (0.78 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 154 mg (이론치의 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (넓음, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.86-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.52분, m/z = 377.1 [M+H]+.
실시예 228
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-프로필티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 227로부터의 라세미 화합물 150 mg을 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 5 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 40 ml/분; 온도: 실온; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 53 mg (이론치의 35%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 2.94분.
실시예 229
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-프로필티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
실시예 227로부터의 라세미 화합물 150 mg을 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 5 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 40 ml/분; 온도: 실온; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 53 mg (이론치의 35%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 4.51분.
실시예 230
1-부틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 1.5 ml 중 실시예 366A로부터의 조 생성물 95 mg (0.26 mmol, 100%의 이론적 순도로 계산됨) 및 트리에틸아민 54 μl (0.39 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 51 mg (0.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 51 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (넓음, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.91 (t, 3H), 0.86-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.63분, m/z = 391.1 [M+H]+.
실시예 231
1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 2 ml 중 실시예 367A로부터의 조 생성물 242 mg (0.68 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 143 μl (1.02 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 133 mg (0.82 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 78 mg (이론치의 30%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.70 (dt, 2H), 4.14 (dm, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.33분, m/z = 381.1 [M+H]+.
실시예 232
1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 231로부터의 라세미 화합물 72 mg을 이소프로판올 2 ml, 디클로로메탄 1 ml, 아세토니트릴 1 ml 및 n-헵탄 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 ID 5 μm 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 1:1; 유량: 15 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 33 mg (이론치의 45%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.70 (dt, 2H), 4.14 (dm, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 ID-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소프로판올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 3.55분.
실시예 233
1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
실시예 231로부터의 라세미 화합물 72 mg을 이소프로판올 2 ml, 디클로로메탄 1 ml, 아세토니트릴 1 ml 및 n-헵탄 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 ID 5 μm 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 1:1; 유량: 15 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 28 mg (이론치의 40%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.70 (dt, 2H), 4.14 (dm, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 ID-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소프로판올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: 220 nm]: Rt = 5.07분.
실시예 234
1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 2 ml 중 실시예 368A로부터의 조 생성물 189 mg (0.51 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 106 μl (0.76 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 107 mg (0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 125 mg (이론치의 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 6.31 (tt, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (tt, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.40분, m/z = 399.1 [M+H]+.
실시예 235
1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 234로부터의 라세미 화합물 115 mg을 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 5 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 60:40; 유량: 40 ml/분; 온도: 28℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 31 mg (이론치의 27%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 6.31 (tt, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (tt, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 3.25분.
실시예 236
1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
실시예 234로부터의 라세미 화합물 115 mg을 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 5 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 60:40; 유량: 40 ml/분; 온도: 28℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 32 mg (이론치의 28%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 6.31 (tt, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.26 (tt, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.97 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 4.28분.
실시예 237
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 0.75 ml 중 실시예 369A로부터의 조 생성물 109 mg (0.28 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 58 μl (0.42 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 54 mg (0.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 39 mg (이론치의 34%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (넓음, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.58분, m/z = 417.1 [M+H]+.
실시예 238
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 237로부터의 라세미 화합물 33 mg을 이소프로판올/아세토니트릴 (40:60) 3 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 30:70; 유량: 35 ml/분; 온도: 28℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 11 mg (이론치의 32%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 1:1; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 2.59분.
실시예 239
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
실시예 237로부터의 라세미 화합물 33 mg을 이소프로판올/아세토니트릴 (40:60) 3 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 30:70; 유량: 35 ml/분; 온도: 28℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 11 mg (이론치의 32%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.53 (s, 1H), 4.77 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/이소프로판올 1:1; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 4.61분.
실시예 240
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 93으로부터의 라세미 화합물 225 mg을 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [기기: 세피아텍(Sepiatec) 정제용 SFC100; 칼럼: 레프로실(Reprosil) 키랄 NR, 8 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액 A: 이산화탄소, 용리액 B: 에탄올, 29% B와 등용매; 유량: 100 ml/분; 온도: 40℃; BPR: 150 bar; 검출: MWD 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 각각의 생성물 분획을 회전 증발기 상에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1)과 혼합하고, 동결-건조시켰다. 표제 화합물 (거울상이성질체 1) 110 mg (이론치의 44%) 및 거울상이성질체 2 (실시예 241 참조) 110 mg (이론치의 44%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.17-3.28 (m, 4H), 2.66-2.80 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.79-0.86 (m, 2H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [기기: 애질런트(Agilent) 1260, 오로라(Aurora) SFC 모듈; 칼럼: 레프로실 키랄 NR, 5 μm, 100 mm x 4.6 mm; 용리액 A: 이산화탄소, 용리액 B: 에탄올, 29% B와 등용매; 유량: 4 ml/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100 bar; 검출: MWD 220 nm]: Rt = 3.07분.
실시예 241
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
표제 화합물 (110 mg)을 실시예 93으로부터의 라세미체의 정제용 HPLC 분리 (실시예 240 참조)로부터 제2 거울상이성질체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.55 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.97-4.12 (m, 2H), 3.17-3.27 (m, 4H), 2.66-2.79 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 0.93-1.03 (m, 1H), 0.79-0.87 (m, 2H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [기기: 애질런트 1260, 오로라 SFC 모듈; 칼럼: 레프로실 키랄 NR, 5 μm, 100 mm x 4.6 mm; 용리액 A: 이산화탄소, 용리액 B: 에탄올, 29% B와 등용매; 유량: 4 ml/분; 온도: 37.5℃; BPR: 100 bar; 검출: MWD 220 nm]: Rt = 4.24분.
실시예 242
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 1.9 ml 중 실시예 370A로부터의 조 생성물 257 mg (0.61 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 128 μl (0.92 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 119 mg (0.74 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 167 mg (이론치의 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.65분, m/z = 445.1 [M+H]+.
실시예 243
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 242로부터의 라세미 화합물 150 mg을 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 35:65; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 58 mg (이론치의 39%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 2.12분.
실시예 244
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
실시예 242로부터의 라세미 화합물 150 mg을 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 35:65; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 60 mg (이론치의 40%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.97 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 2.88분.
실시예 245
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,4,4-테트라플루오로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 2.8 ml 중 실시예 371A로부터의 조 생성물 245 mg (0.48 mmol, 86% 순도) 및 트리에틸아민 100 μl (0.72 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 93 mg (0.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 127 mg (이론치의 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (tt, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.87분, m/z = 463.0 [M+H]+.
실시예 246
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,4,4-테트라플루오로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 245로부터의 라세미 화합물 120 mg을 에탄올/아세토니트릴 (9:1) 약 20 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 60:40; 유량: 60 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 46 mg (이론치의 39%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (tt, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 2.27분.
실시예 247
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(3,3,4,4-테트라플루오로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
실시예 245로부터의 라세미 화합물 120 mg을 에탄올/아세토니트릴 (9:1) 약 20 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 250 mm x 30 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 60:40; 유량: 60 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 43 mg (이론치의 36%)을 수득하였다 (94.4% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.54 (tt, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 3.32분.
실시예 248
1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 2 ml 중 실시예 372A로부터의 조 생성물 120 mg (0.32 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 67 μl (0.48 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 62 mg (0.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 65 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.15 (d, 3H), 1.01-0.92 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.72분, m/z = 403.1 [M+H]+.
실시예 249
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 혼합물)
THF 1.9 ml 중 실시예 373A로부터의 조 생성물 120 mg (0.30 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 63 μl (0.45 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 59 mg (0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 64 mg (이론치의 50%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 1.58분, m/z = 425.1 [M+H]+.
실시예 250
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 1)
실시예 249로부터의 부분입체이성질체 혼합물 58 mg을 에탄올/아세토니트릴 (6:4) 5 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 80:20; 유량: 35 ml/분; 온도: 28℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 부분입체이성질체 1 25 mg (이론치의 44%)을 수득하였다 (> 99.0% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 1.41분.
실시예 251
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 2)
실시예 249로부터의 부분입체이성질체 혼합물 58 mg을 에탄올/아세토니트릴 (6:4) 5 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 80:20; 유량: 35 ml/분; 온도: 28℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 부분입체이성질체 2 25 mg (이론치의 44%)을 수득하였다 (> 99.0% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.97 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IA-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 1.53분.
실시예 252
1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 1.4 ml 중 실시예 374A로부터의 조 생성물 190 mg (0.46 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 96 μl (0.69 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 89 mg (0.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 74 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.73-2.43 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.65분, m/z = 439.1 [M+H]+.
실시예 253
1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 252로부터의 라세미 화합물 70 mg을 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 4 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 70:30; 유량: 20 ml/분; 온도: 28℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 29 mg (이론치의 41%)을 수득하였다 (> 99.0% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.73-2.43 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 1.55분.
실시예 254
1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
실시예 252로부터의 라세미 화합물 70 mg을 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 4 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 70:30; 유량: 20 ml/분; 온도: 28℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 28 mg (이론치의 39%)을 수득하였다 (97.3% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.73-2.43 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 1.93분.
실시예 255
1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 혼합물)
THF 2 ml 중 실시예 375A로부터의 조 생성물 102 mg (0.24 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 50 μl (0.34 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 47 mg (0.28 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 35 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34-1.82 (m, 6H), 1.58 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.67분, m/z = 453.1 [M+H]+.
실시예 256
1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 1)
실시예 255로부터의 부분입체이성질체 혼합물 33 mg을 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 4 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 60:40; 유량: 20 ml/분; 온도: 35℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 부분입체이성질체 1 16 mg (이론치의 49%)을 수득하였다 (> 99% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34-1.82 (m, 6H), 1.58 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 3.59분.
실시예 257
1-[(3,3-디플루오로시클로펜틸)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 2)
실시예 255로부터의 부분입체이성질체 혼합물 33 mg을 에탄올/아세토니트릴 (1:1) 4 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 60:40; 유량: 20 ml/분; 온도: 35℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 부분입체이성질체 2 17 mg (이론치의 50%)을 수득하였다 (94.7% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34-1.82 (m, 6H), 1.58 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 4.33분.
실시예 258
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (시스 라세미체)
실시예 376A로부터의 화합물 600 mg (1.47 mmol, 90% 순도)을 THF 25 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 308 μl (2.21 mmol) 및 CDI 287 mg (1.77 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 373 mg (이론치의 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-3.85 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.62 (td, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.27-1.18 (m, 2H), 0.84 (d, 3H), 0.60-0.45 (m, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.23분, m/z = 393.16 [M+H]+.
실시예 259
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (시스 거울상이성질체 1)
실시예 258로부터의 라세미 화합물 360 mg을 메탄올/에탄올/아세토니트릴 (2:2:1) 25 ml 중에 용해시키고, 26 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 86:14; 유량: 85 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 146 mg (이론치의 81%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-3.86 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.62 (td, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.28-1.17 (m, 2H), 0.84 (d, 3H), 0.57-0.47 (m, 1H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 90:10; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 2.24분.
실시예 260
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (시스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 75 mg (이론치의 41%)을 실시예 259에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (>99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-3.86 (m, 2H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.29-3.17 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.62 (td, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.29-1.16 (m, 2H), 0.84 (d, 3H), 0.58-0.47 (m, 1H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OJ-H, 5 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/메탄올 90:10; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 2.87분.
실시예 261
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 378A로부터의 화합물 193 mg (0.438 mmol, 95% 순도)을 THF 5 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 92 μl (0.657 mmol) 및 CDI 85 mg (0.525 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결-건조시켜 표제 화합물 125 mg (이론치의 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.21-4.08 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.59분, m/z = 447.13 [M+H]+.
실시예 262
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 261로부터의 라세미 화합물 120 mg을 에탄올 4 ml 및 아세토니트릴 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 12 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 60:40; 유량: 20 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 53 mg (이론치의 88%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (td, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]: Rt = 2.42분.
실시예 263
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 65 mg을 실시예 262에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.21-4.07 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.25 (td, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220nm]: Rt = 3.84분.
실시예 264
[1-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드 (트랜스 라세미체)
실시예 378A로부터의 화합물 390 mg (0.881 mmol, 95% 순도)을 DMF 10 ml 중에 용해시키고, 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 193 mg (1.32 mmol) 및 탄산칼륨 244 mg (1.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 마이크로웨이브 오븐 (조사 전력의 동적 제어를 갖는 바이오타지 이니시에이터)에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 tert-부틸 메틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 증발에 의해 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물 114 mg (이론치의 26%, 96% 순도)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.68분, m/z = 471.14 [M+H]+.
실시예 265
[1-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 264로부터의 라세미 화합물 111 mg을 디클로로메탄 3 ml 및 에탄올 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 16 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 210 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 44 mg (이론치의 79%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]: Rt = 1.37분.
실시예 266
[1-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)이미다졸리딘-2-일리덴]시안아미드 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 43 mg (이론치의의 75%, 98% 순도)을 실시예 265에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]: Rt = 2.25분.
실시예 267
메틸 [1-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트 (트랜스 라세미체)
실시예 378A로부터의 화합물 260 mg (0.557 mmol, 90% 순도) 및 트리에틸아민 155 μl (1.11 mmol)를 디클로로메탄 10 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄 5 ml 중 메틸 (디클로로메틸렌)카르바메이트 174 mg (1.11 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 205 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.29 (넓음, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.91 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.62분, m/z = 504.15 [M+H]+.
실시예 268
메틸 [1-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트
(트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 267로부터의 라세미 화합물 195 mg을 메탄올/아세토니트릴 혼합물 20 ml 중에 용해시키고, 7 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 3:1; 유량: 80 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 66 mg (이론치의 67%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.19-4.06 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H, 물 신호에 의해 실질적으로 가려짐), 2.40 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 60:40; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 1.67분.
실시예 269
메틸 [1-({5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-2,4-디옥소-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로티에노[2,3-d]피리미딘-6-일}메틸)이미다졸리딘-2-일리덴]카르바메이트 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 48 mg (이론치의 49%)을 실시예 268에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (>99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08 (1H), 4.57 (2H), 4.36 (2H), 4.13 (2H), 3.54 (3H), 3.46 (2H), 2.40 (3H), 2.25 (1H), 1.15 (3H), 0.98 (1H), 0.83 (2H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 60:40; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 4.10분.
실시예 270
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 396A로부터의 화합물 540 mg (0.881 mmol, 83% 순도)을 메탄올 10 ml 중에 용해시키고, 물 1.8 ml 및 1 M 염산 1.8 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5일 동안 교반한 후, 이것을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 242 mg (이론치의 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.40 (t, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.19-4.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.51분, m/z = 445.11 [M+H]+.
실시예 271
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 270으로부터의 라세미 화합물 233 mg을 아세토니트릴/에탄올 (1:1) 5 ml 중에 용해시키고, 62 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 40 ml/분; 온도: 28℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 93 mg (이론치의 79%)을 수득하였다 (99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.39-4.32 (m, 2H), 4.19-4.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 0.98 (tq, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]: Rt = 1.64분.
실시예 272
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 95 mg (이론치의 81%)을 실시예 271에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (br. s, 1H), 6.45-6.37 (m, 1H), 6.33 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.20-4.04 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]: Rt = 2.23분.
실시예 273
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 200에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 456A로부터의 화합물 300 mg (0.508 mmol)을 사용하여 표제 화합물 158 mg (이론치의 70%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.12 (br. s, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.19-4.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.57분, m/z = 443.10 [M-H]-.
실시예 274
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 273으로부터의 라세미 화합물 149 mg을 에탄올 6 ml 및 아세토니트릴 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 16 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 20 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 72 mg (이론치의 96%)을 수득하였다 (99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.14 (br. s, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.86-0.77 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]: Rt = 1.18분.
실시예 275
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 65 mg (이론치의 87%)을 실시예 274에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.13 (br. s, 1H), 7.14 (br. s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.91 (m, 1H), 0.87-0.76 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]: Rt = 1.60분.
실시예 276
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 450A로부터의 화합물 270 mg (0.504 mmol)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 16.5 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 1.3 ml (5.04 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 4일 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 136 mg (이론치의 60%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.21-4.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.48분, m/z = 446.11 [M+H]+.
실시예 277
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 276으로부터의 라세미 화합물 132 mg을 메탄올/아세토니트릴 혼합물 20 ml 중에 용해시키고, 10 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 83:17; 유량: 80 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 46 mg (이론치의 69%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.21-4.05 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 80:20; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 1.81분.
실시예 278
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-[2-(트리플루오로메톡시)에틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 43 mg (이론치의 65%)을 실시예 277에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 80:20; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 3.79분.
실시예 279
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-{2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에틸}티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 2 ml 중 실시예 379A로부터의 조 생성물 294 mg (0.67 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 141 μl (1.01 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 131 mg (0.81 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 내로 교반하고, 매회 에틸 아세테이트 5 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 70 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.74분, m/z = 463.1 [M+H]+.
실시예 280
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-{2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에틸}티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 279로부터의 라세미 화합물 65 mg을 에탄올 1 ml 및 아세토니트릴 3 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 30:70; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 27 mg (이론치의 42%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 2.02분.
실시예 281
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-{2-[(트리플루오로메틸)술파닐]에틸}티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
실시예 279로부터의 라세미 화합물 65 mg을 에탄올 1 ml 및 아세토니트릴 3 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 30:70; 유량: 15 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 2 28 mg (이론치의 43%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 2.97분.
실시예 282
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 혼합물)
THF 10 ml 중 실시예 380A로부터의 조 생성물 460 mg (1.22 mmol, 100%의 이론적 순도로 계산됨) 및 트리에틸아민 254 μl (1.82 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 236 mg (1.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 161 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (넓음, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.25분, m/z = 405.1 [M+H]+.
실시예 283
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 1)
실시예 282로부터의 부분입체이성질체 혼합물 161 mg을 메탄올/아세토니트릴/디클로로메탄 (3:3:2) 약 4 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 아세토니트릴/메탄올 1:1; 유량: 20 ml/분; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 부분입체이성질체 1 68 mg (이론치의 42%)을 수득하였다 (> 99% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (d, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 아세토니트릴/메탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 9.30분.
실시예 284
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1-(옥세탄-2-일메틸)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 2)
실시예 282로부터의 부분입체이성질체 혼합물 161 mg을 메탄올/아세토니트릴/디클로로메탄 (3:3:2) 약 4 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 아세토니트릴/메탄올 1:1; 유량: 20 ml/분; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 부분입체이성질체 2 6.2 mg (이론치의 4%)을 수득하였다 (99% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.09 (dq, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 아세토니트릴/메탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 11.54분.
실시예 285
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-1-(옥세탄-3-일메틸)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 1.7 ml 중 실시예 381A로부터의 조 생성물 113 mg (0.30 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 62 μl (0.45 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 58 mg (0.36 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 10분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 이에 따라 수득된 물질을 또 다른 정제용 HPLC (방법 17)에 의해 재정제하였다. 표제 화합물 5 mg (이론치의 4%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.61 (dd, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.20분, m/z = 405.1 [M+H]+.
실시예 286
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스-부분입체이성질체 혼합물)
THF 3.8 ml 중 실시예 382A로부터의 조 생성물 230 mg (0.58 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨) 및 트리에틸아민 123 μl (0.88 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI) 114 mg (0.70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 장치 (바이오타지 이니시에이터)에서 80℃로 5분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 직접 정제용 HPLC (방법 16)에 의해 그의 성분으로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 100 mg (이론치의 41%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (넓음, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (넓음, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.21 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.01-1.75 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.42분, m/z = 419.1 [M+H]+.
실시예 287
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 부분입체이성질체 1)
실시예 286으로부터의 부분입체이성질체 혼합물 94 mg을 에탄올 4 ml 및 아세토니트릴 1 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 20 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 부분입체이성질체 1 30 mg (이론치의 32%)을 수득하였다 (> 99% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (넓음, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.21 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.01-1.77 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 OJ-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 1.56분.
실시예 288
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 부분입체이성질체 2)
실시예 286으로부터의 부분입체이성질체 혼합물 94 mg을 에탄올 4 ml 및 아세토니트릴 1 ml 중에 용해시키고, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OJ-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 1:1; 유량: 20 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 220 nm]를 통해 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 부분입체이성질체 2 40 mg (이론치의 43%)을 수득하였다 (98.6% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.50 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.20 (넓음, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.77-3.58 (m, 3H), 3.21 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.01-1.77 (m, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 OJ-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 2.17분.
실시예 289
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (모든 트랜스 입체이성질체의 혼합물)
실시예 286에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 383A로부터의 조 생성물 297 mg (0.76 mmol, 100%의 이론적 순도 및 100%의 수율로 계산됨)을 사용하여 표제 화합물 107 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88-3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.10 (q, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.02-0.94 (m, 1H), 0.85-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.31분, m/z = 419.1 [M+H]+.
실시예 290
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 입체이성질체 1)
실시예 289로부터의 부분입체이성질체 혼합물 100 mg (0.24 mmol)을 에탄올 6 ml 중에 용해시키고, 먼저 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: YMC 키랄아트 셀룰로스 SC, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 15 ml/분; 온도: 60℃; 검출: 220 nm]를 통해 2종의 각각의 부분입체이성질체 쌍으로 분리하였다. 상응하는 생성물 분획을 농축시킨 후, 이어서 부분입체이성질체 쌍을 추가의 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이소프로판올; 유량: 15 ml/분; 온도: 70℃; 검출: 220 nm]를 통해 개별 부분입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 부분입체이성질체 1 16 mg (이론치의 16%)을 수득하였다 (> 99% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88-3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소프로판올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 8.16분.
실시예 291
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 입체이성질체 2)
부분입체이성질체 2 16 mg (이론치의 16%)을 실시예 290에 기재된 이중 HPLC 분리로부터 수득하였다 (> 99% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.90-3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소프로판올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 9.45분.
실시예 292
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 입체이성질체 3)
부분입체이성질체 3 17 mg (이론치의 17%)을 실시예 290에 기재된 이중 HPLC 분리로부터 수득하였다 (> 99% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.90-3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소프로판올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 10.50분.
실시예 293
5-메틸-3-(2-메틸시클로프로필)-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1-(테트라히드로푸란-3-일메틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 입체이성질체 4)
부분입체이성질체 4 17 mg (이론치의 17%)을 실시예 290에 기재된 이중 HPLC 분리로부터 수득하였다 (> 99% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85-3.77 (m, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.86-0.80 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소프로판올; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm]: Rt = 12.15분.
실시예 294
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
THF 12 ml 중 실시예 384A로부터의 화합물 411 mg (0.860 mmol, 88% 순도) 및 트리에틸아민 180 μl (1.29 mmol)의 용액에 CDI 167 mg (1.03 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 농축 건조시켰다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 연속적으로 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용액을 원래 부피의 약 절반으로 농축시켰다. 이 과정에서, 생성물의 부분이 침전되었으며, 이를 여과하였다. 이어서, 여과물을 완전히 농축 건조시키고, 나머지 잔류물을 정제용 HPLC (방법 11)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시킨 후, 이들을 미리 단리된 침전물과 합하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이로써 표제 화합물 197 mg (이론치의 51%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.47분, m/z = 447.13 [M+H]+.
실시예 295
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 294로부터의 라세미 화합물 192 mg을 아세토니트릴 20 ml 중에 용해시키고, 8 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 70:30; 유량: 80 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 66 mg (이론치의 68%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.28-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.38-1.27 (m, 1H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 70:30; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 2.47분.
실시예 296
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 64 mg (이론치의 66%)을 실시예 295에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (>99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.52 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.97 (ddd, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.24 (dtd, 1H), 1.55-1.44 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 1H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 70:30; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 5.13분.
실시예 297
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 195에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 451A로부터의 화합물 284 mg (0.504 mmol, 95% 순도)을 사용하여 표제 화합물 171 mg (이론치의 76%)을 제조하였다. 여기서 반응 시간은 7일이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.97 (ddd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (dtd, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.37분, m/z = 446.11 [M+H]+.
실시예 298
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 297로부터의 라세미 화합물 165 mg을 아세토니트릴/메탄올 혼합물 40 ml 중에 용해시키고, 10 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 3:1; 유량: 90 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 71 mg (이론치의 86%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.32 (dt, 1H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 70:30; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 1.26분.
실시예 299
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3-[2-(트리플루오로메틸)시클로프로필]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 83 mg (이론치의 100%)을 실시예 298에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (>99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.49 (q, 1H), 1.37-1.27 (m, 1H).
키랄 분석용 SFC-HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-H 5 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이산화탄소/에탄올 70:30; 유량: 3 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]: Rt = 1.95분.
실시예 300
3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 294에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 385A로부터의 화합물 323 mg (0.696 mmol, 82% 순도) 및 CDI 135 mg (0.835 mmol)을 사용하여 표제 화합물 93 mg (이론치의 32%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.14 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.30-1.16 (m, 1H), 1.07-0.92 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.89-0.71 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.49분, m/z = 407.17 [M+H]+.
실시예 301
3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 300으로부터의 라세미 화합물 90 mg을 아세토니트릴 3 ml 및 에탄올 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 13 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 90:10; 유량: 15 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 39 mg (이론치의 86%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (td, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 1H), 1.06-0.94 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.88-0.73 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 1.65분.
실시예 302
3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 40 mg (이론치의 88%)을 실시예 301에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (td, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.88-0.74 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 3.02분.
실시예 303
3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 452A로부터의 화합물 340 mg (0.652 mmol, 95% 순도)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 15 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 2.4 ml (9.78 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 약 16시간 후, 반응 혼합물을 원래 부피의 절반으로 농축시켰으며, 이 과정에서 고체가 분리되었다. 디에틸 에테르 15 ml를 첨가함으로써 침전이 완료되었다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 고체를 흡인 하에 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 후속적으로, 이들을 DMSO 5 ml 및 물 10 ml의 혼합물 중에서 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 흡인 하에 여과하고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 175 mg (이론치의 66%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (넓음, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.59 (br. t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H), 1.62 (dquin, 1H), 1.22 (dquin, 1H), 0.99 (br. t, 4H), 0.88-0.72 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.76분, m/z = 406 [M+H]+.
실시예 304
3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 303으로부터의 라세미 화합물 168 mg을 디클로로메탄 8 ml 및 에탄올 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 20 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 60:40; 유량: 15 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 73 mg (이론치의 86%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.22 (dquin, 1H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.87-0.73 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 2.69분.
실시예 305
3-(2-에틸시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 74 mg (이론치의 88%)을 실시예 304에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (dt, 1H), 1.69-1.55 (m, 1H), 1.22 (dquin, 1H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.99 (t, 3H), 0.86-0.73 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 4.71분.
실시예 306
3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 3에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 386A로부터의 화합물 509 mg (0.932 mmol, 70% 순도) 및 CDI 196 mg (1.21 mmol)을 사용하여 표제 화합물 196 mg (이론치의 51%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.41 (ddd, 1H), 3.30-3.16 (m, 10H), 2.60 (dt, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (td, 1H), 0.91 (ddd, 1H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.59분, m/z = 409 [M+H]+.
실시예 307
3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 306으로부터의 라세미 화합물 191 mg을 아세토니트릴 6 ml 및 에탄올 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 32 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm, 용리액: n-헵탄/에탄올 20:80; 유량: 15 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 84 mg (이론치의 87%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.41 (ddd, 1H), 3.28-3.17 (m, 10H), 2.60 (dt, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.31 (td, 1H), 0.90 (ddd, 1H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 페노메넥스 셀룰로스 2, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 1.95분.
실시예 308
3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 83 mg (이론치의 86%)을 실시예 307에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.49 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 10H), 2.60 (dt, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.35-1.26 (m, 1H), 0.91 (ddd, 1H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 페노메넥스 셀룰로스 2, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 3.26분.
실시예 309
3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 라세미체)
실시예 195에 기재된 과정과 유사하게, 실시예 453A로부터의 화합물 275 mg (0.553 mmol)으로 표제 화합물 180 mg (이론치의 79%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.91 (넓음, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.41 (td, 1H), 3.22 (2 s, 6H), 2.61 (dt, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (td, 1H), 0.90 (ddd, 1H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 0.95분, m/z = 408.13 [M+H]+.
실시예 310
3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 1)
실시예 309로부터의 라세미 화합물 170 mg을 아세토니트릴/에탄올 (1:1) 7.5 ml 중에 용해시키고, 75 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄셀 OX-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 30:70; 유량: 15 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 거울상이성질체 1 60 mg (이론치의 70%)을 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.56 (넓음, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.41 (ddd, 1H), 3.22 (2 s, 6H), 2.61 (dt, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (td, 1H), 0.90 (ddd, 1H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 4.55분.
실시예 311
3-(2-메톡시시클로프로필)-1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (트랜스 거울상이성질체 2)
거울상이성질체 2 48 mg (이론치의 56%)을 실시예 310에 기재된 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC 분리로부터 수득하였다 (> 99% ee, 키랄 분석용 HPLC). 여기서, HPLC 크로마토그래피 후 여전히 메탄올성 용액으로서의 생성물을 히드로겐카르보네이트 카트리지에 통과시킨 다음, 농축시키고, 감압 하에 건조시켰다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.81 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H, 물 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 3.22 (2 s, 6H), 2.61 (dt, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.30 (td, 1H), 0.90 (ddd, 1H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 OX-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 6.92분.
실시예 312
3-시클로부틸-5-메틸-6-[(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 200에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 457A로부터의 화합물 220 mg (0.193 mmol, 50% 순도)을 사용하여 표제 화합물 68 mg (이론치의 82%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.34 (넓음, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.20 (quin, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 2.89-2.64 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.88-1.62 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 0.91분, m/z = 427 [M-H]-.
실시예 313
3-(3,3-디플루오로시클로부틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 200에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 458A로부터의 화합물 316 mg (0.518 mmol)을 사용하여 표제 화합물 160 mg (이론치의 66%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.29 (넓음, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.20-5.06 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.53-3.37 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.47 (s, 3H).
LC/MS (방법 1, ESIneg): Rt = 1.68분, m/z = 463.09 [M-H]-.
실시예 314
3-(3,3-디메틸시클로부틸)-5-메틸-6-[(5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 200에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 459A로부터의 화합물 270 mg (0.448 mmol)을 사용하여 표제 화합물 123 mg (이론치의 60%)을 제조하였다. 이 경우에, 반응 시간은 단지 5분이었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.16 (br. s, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.20 (quin, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.03 (t, 2H), 2.80-2.61 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).
LC/MS (방법 2, ESIneg): Rt = 1.03분, m/z = 455 [M-H]-.
실시예 315
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
THF 5.7 리터 중 실시예 377A로부터의 화합물 273 g (621 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 303 ml (2.17 mol) 및 CDI 151 g (932 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 55시간 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 구성성분을 회전 증발기 상에서 제거하였다. 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트 12 리터에 녹이고, 매회 2 M 염산 4 리터로 2회 세척하였다. 합한 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 4 리터로 2회 추출하였다. 모든 에틸 아세테이트 상을 합하고, 연속적으로 매회 수성 염화나트륨 용액 (10%) 및 수성 탄산수소나트륨 용액 (10%) 4 리터로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 나머지 고체를 약간의 tert-부틸 메틸 에테르와 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 흡인 하에 여과하고, 감압 하에 50℃에서 건조시켰다. 표제 화합물 167 g (이론치의 68%)을 수득하였으며, 이는 실시예 96으로부터의 화합물과 동일하다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.92 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 6, ESIpos): Rt = 0.99분, m/z = 393 [M+H]+.
결정화: 표제 화합물 6.75 g을 환류 하에 물 135 ml 및 에탄올 15 ml의 혼합물 중에서 가열하였으며, 이 과정에서 고체는 완전히 용액이 되었다. 혼합물을 세로홈이 형성된 필터를 통해 고온-여과하였다. 여과물을 환류 하에 다시 30분 동안 가열하였다. 이어서, 가열 조를 80℃로 감온하고, 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이 기간 동안, 생성물의 부분이 서서히 결정화되었다. 이어서, 가열 조를 90℃로 되돌리고, 현탁액을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 가열 조의 온도를 조금씩 감소시키고, 교반을 하기 시간 기간에 걸쳐 명시된 온도에서 실시하였다: 15시간 80℃ → 75분 70℃ → 75분 60℃ → 75분 50℃ → 75분 40℃ → 60분 30℃ → 60분 실온. 그 후, 생성물을 흡인 하에 여과하고, 물/에탄올 15 ml (9:1)로 세척하고, 고진공 하에 실온에서 건조시켰다. 표제 화합물 5.83 g (이론치의 86%)을 결정질 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.51 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.28-3.15 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.93 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.73분, m/z = 393 [M+H]+.
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AY-3, 3 μm 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 이소헥산/에탄올 1:1; 유량: 1 ml/분; 온도: 실온; 검출: 220 nm]: Rt = 2.13분, ee = 99.5%.
비광회전: [α]D 20 = +46.7°·ml·dm-1·g-1 (클로로포름).
융점: 167℃.
실시예 316
1-에틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 515A로부터의 화합물 287 mg (0.553 mmol, 87% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 10 ml를 사용하여 표제 화합물 141 mg (이론치의 70%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.92 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.23분, m/z = 362.13 [M+H]+.
실시예 317
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-프로필티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 516A로부터의 화합물 323 mg (0.611 mmol, 88% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 14 ml를 사용하여 표제 화합물 190 mg (이론치의 82%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.66 (sext, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.89 (t, 3H), 0.84-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.38분, m/z = 376.14 [M+H]+.
실시예 318
1-부틸-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 517A로부터의 화합물 386 mg (0.757 mmol, 94% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 15 ml를 사용하여 표제 화합물 199 mg (이론치의 67%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.87-3.74 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.61 (quin, 2H), 1.32 (sext, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.02-0.93 (m, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.81 (dd, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.85분, m/z = 390 [M+H]+.
실시예 319
1-(2-플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 518A로부터의 화합물 465 mg (0.792 mmol, 80% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 20 ml를 사용하여 표제 화합물 137 mg (이론치의 45%)을 제조하였다. 여기서 생성물을, 정제용 HPLC 후, 추가적으로 아세토니트릴 중에서 교반함으로써 정제하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.70 (dt, 2H), 4.22-4.04 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (dt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.05-0.95 (m, 1H), 0.89-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.21분, m/z = 380.12 [M+H]+.
실시예 320
1-(2,2-디플루오로에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 519A로부터의 화합물 275 mg (0.367 mmol, 65% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 10 ml를 사용하여 표제 화합물 76 mg (이론치의 52%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.31 (tt, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.36-4.16 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.90-0.79 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.31분, m/z = 398.11 [M+H]+.
실시예 321
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 520A로부터의 화합물 250 mg (0.347 mmol, 70% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 10 ml를 사용하여 표제 화합물 55 mg (이론치의 38%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.61 (br. s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.85-4.68 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.95 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.44분, m/z = 416.10 [M+H]+.
실시예 322
1-(3-플루오로프로필)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 521A로부터의 화합물 285 mg (0.589 mmol) 및 트리메틸 오르토포르메이트 12 ml를 사용하여 표제 화합물 182 mg (이론치의 78%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.60 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.52 (dt, 2H), 4.01-3.85 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.31분, m/z = 394.13 [M+H]+.
실시예 323
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 522A로부터의 화합물 316 mg (0.572 mmol, 94% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 12 ml를 사용하여 표제 화합물 172 mg (이론치의 70%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.13-3.94 (m, 2H), 2.72 (qt, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.20 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 2, ESIpos): Rt = 0.82분, m/z = 430 [M+H]+.
실시예 324
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 523A로부터의 화합물 310 mg (0.523 mmol, 90% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 13 ml를 사용하여 표제 화합물 196 mg (이론치의 84%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.86 (quin, 2H), 1.14 (d, 3H), 1.03-0.93 (m, 1H), 0.87-0.76 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.58분, m/z = 444.13 [M+H]+.
실시예 325
1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 524A로부터의 화합물 243 mg (0.492 mmol, 97% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 12 ml를 사용하여 표제 화합물 157 mg (이론치의 81%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.23 (dt, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.20분, m/z = 392.14 [M+H]+.
실시예 326
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 혼합물)
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 525A로부터의 화합물 385 mg (0.630 mmol, 84% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 15 ml를 사용하여 표제 화합물 188 mg (이론치의 70%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.07 (tdd, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.45분, m/z = 424.12 [M+H]+.
실시예 327
1-(시클로부틸메틸)-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 526A로부터의 화합물 270 mg (0.494 mmol, 90% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 12 ml를 사용하여 표제 화합물 152 mg (이론치의 76%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.95-3.79 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.14 (d, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.86-0.75 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.61분, m/z = 402.16 [M+H]+.
실시예 328
1-[(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 527A로부터의 화합물 285 mg (0.540 mmol)을 메탄올 및 트리메틸 오르토포르메이트 각각 12.5 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 디옥산 중 염화수소의 4 M 용액 2 ml (8.10 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반한 후, 이것을 농축 건조시킨 다음, 정제용 HPLC (방법 13)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고진공 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 172 mg (이론치의 73%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 2H, DMSO 신호에 의해 부분적으로 가려짐), 2.43 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.02-0.92 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.52분, m/z = 438.14 [M+H]+.
실시예 329
5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-1-[(2R)-테트라히드로푸란-2-일메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
실시예 220에 기재된 방법과 유사하게, 실시예 528A로부터의 화합물 172 mg (0.220 mmol, 65% 순도) 및 트리메틸 오르토포르메이트 10 ml를 사용하여 표제 화합물 36 mg (이론치의 39%)을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.59 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.78-3.69 (m, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.64 (ddt, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
LC/MS (방법 1, ESIpos): Rt = 1.29분, m/z = 418.15 [M+H]+.
실시예 330
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 1)
실시예 326으로부터의 부분입체이성질체 혼합물 179 mg을 아세토니트릴 5 ml 및 에탄올 2 ml의 혼합물 중에 용해시키고, 47 부분으로, 키랄 상 상에서의 정제용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AS-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 용리액: n-헵탄/에탄올 20:80; 유량: 15 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 210 nm]를 통해 부분입체이성질체로 분리하였다. 생성물 분획을 농축시키고 고체를 고진공 하에 건조시킨 후, 부분입체이성질체 1 88 mg (이론치의 98%)을 수득하였다 (> 99% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.06 (ddd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AS-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 1.12분.
실시예 331
1-[(2,2-디플루오로시클로프로필)메틸]-5-메틸-3-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필]-6-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]티에노[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (부분입체이성질체 2)
부분입체이성질체 2 83 mg (이론치의 92%)을 실시예 330에 기재된 부분입체이성질체 분리로부터 수득하였다 (99% de, 키랄 분석용 HPLC).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.56 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.09 (ddd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.15 (d, 3H), 1.04-0.94 (m, 1H), 0.87-0.78 (m, 2H).
키랄 분석용 HPLC [칼럼: 다이셀 키랄팩 AS-3, 3 μm, 50 mm x 4.6 mm; 용리액: 에탄올; 유량: 1 ml/분; 온도: 50℃; 검출: 220 nm]: Rt = 2.70분.
B. 약리학적 효능의 평가
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 시험관내 및 생체내 연구에 의해 입증될 수 있다. 하기 적용 실시예는, 이들 실시예로 본 발명을 제한하는 것 없이 본 발명의 화합물의 생물학적 작용을 기재한다.
B-1. A2b 수용체 활성 및 아데노신 수용체 선택성을 결정하기 위한 시험관내 세포 시험
인간 아데노신 A2b 수용체의 선택적 길항제의 확인 및 본 발명에 따른 화합물의 효능 및 선택성의 정량화는 인간 아데노신 수용체 A1, A2a, A2b 및 A3에 대한 재조합 세포주의 보조 하에 수행하였다. 이들 세포주는 원래 햄스터 (차이니즈 햄스터 난소, CHO-K1, 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션, 미국 버지니아주 20108 마나사스)의 난소상피 세포로부터 유래된 것이었다. A1, A2a 및 A2b 수용체에서의 효능을 시험하기 위한 각각의 재조합적으로 발현된 아데노신 수용체에 더하여, 세포주는 반딧불이 (포티누스 피랄리스(Photinus pyralis)) 루시페라제의 발현이 (하위유형-선택적이 아닌) 아데노신 수용체 효능제 NECA (5'-N-에틸카르복스아미도아데노신)로의 수용체의 자극에 의한 세포내 신호 캐스케이드를 통해 활성화될 수 있는 프로모터의 제어 하에 있는 것인 리포터 유전자 구축물을 함유하였다 [S.J. Hill, J.G. Baker, S. Rhees, Curr. Opin. Pharmacol. 1, 526-532 (2001)].
A2a 및 A2b 세포주의 경우에, 이는 다수의 cAMP-반응성 요소(CRE)를 갖는 최소 프로모터였다. NECA에 의한 Gs-커플링된 A2b 또는 A2a 수용체의 자극은 궁극적으로, cAMP의 형성을 통해, 루시페라제 발현의 CRE-의존성 유도를 발생시키며, 이는 NECA와의 인큐베이션의 시작 후 3시간째에 적합한 발광측정기에서 검출 용액을 사용하여 검출되었다. 길항제를 시험하기 위해, 먼저, 사전-실험에서, 해당 시험일에 루시페라제 발현의 절반-최대 자극을 유발하는 NECA의 농도 (EC50 농도)를 결정하였다. 이러한 EC50 농도의 NECA와 시험될 물질의 연합 인큐베이션에 의해, 그의 길항 활성을 결정하는 것이 가능하였다.
Gi-커플링된 A1 수용체를 시험하기 위한 세포주는 반딧불이 루시페라제의 발현이 NFAT (활성화된 T-세포의 핵 인자) 프로모터의 제어 하에 있는 것인 상이한 리포터 유전자 구축물을 함유하였다. 이 세포주는, A1 수용체 및 NFAT 리포터 유전자에 더하여, 무차별 Gα16 단백질을 코딩하는 추가의 유전자 [T.T. Amatruda, D.A. Steele, V.Z. Slepak, M.I. Simon, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 5587-5591 (1991)]에 의해, 독립적으로 또는 융합 유전자로서 또한 안정적으로 형질감염되었다. 생성된 시험 세포는 통상적으로 Gi-커플링된 A1 수용체의 자극에 대해 증가된 세포내 칼슘 농도로 반응하고, 이어서 이는 NFAT-의존성 루시페라제 발현을 유발하였다. A1 수용체에서의 길항제를 시험하기 위한 실험의 절차는 A2a 및 A2b 세포주를 사용한 시험을 위한 절차에 상응하였다.
A3 수용체 세포주의 생산 동안, A3 수용체 및 무차별 Gα16 단백질의 공동-형질감염을 또한 수행하였고, 따라서 여기서, 또한 수용체의 자극에 의해 증가된 세포내 칼슘 농도가 유발되었다. 그러나, A3 수용체 시험에서, 칼슘의 이러한 증가는 칼슘-감수성 광단백질 포티나(Photina)® [S. Bovolenta, M. Foti, S. Lohmer, S. Corazza, J. Biomol. Screen. 12, 694-704 (2007)]를 통해 직접 측정되었다. NECA의 EC50 농도의 결정 후, 물질의 효과는 물질과 5-10분 예비-인큐베이션한 후, 분배할 수 있는 적합한 발광측정기에서 측정 위치에서의 이러한 EC50 농도의 첨가에 의해 측정하였다.
하기 표 1은 개별 작업 실시예에 대한 A2b 수용체 검정으로부터의 IC50 값을 열거한다 (일부 경우에 복수회의 독립적 개별 결정치의 평균으로서 및 2자리 유효 숫자로 반올림함; 이는 또한 여기서 각각의 작업 실시예의 다양한 독립적 제조가 사용된 경우일 수 있음):
표 1
B-2. 아데노신 수용체 결합 검정
아데노신 수용체에 대한 시험 화합물의 결합 특성은 방사성리간드를 사용한 결합 연구에서 결정하였다. 이러한 목적을 위해, 인간 아데노신 수용체 하위유형의 막 제제는 재조합 수용체 발현이 있는 세포주 (A1 수용체의 경우 CHO 세포, A2a, A2b 및 A3 수용체의 경우 HEK293 세포)로부터 제조하였다. 하기 방사성리간드를 실험에서 사용하였다: A1 수용체의 경우 [3H]-DPCPX, A2a 수용체의 경우 [3H]-CGS 21680, A2b 수용체의 경우 [3H]-CPX 및 A3 수용체의 경우 [125I]-AB-MECA. 시험 물질을 각각 8종의 상이한 농도로 및 농도당 2회 반복 시험으로 시험하였다. 시험 화합물에 의한 특정한 방사성리간드의 치환을 대조군의 특이적 결합의 백분율 억제로서 표현하였다.
IC50 값 (대조군의 특이적 결합의 절반-최대 억제를 유발하는 농도) 및 힐 계수 (nH)를 반복 시험의 평균 값으로부터 수득된 경쟁 곡선을 사용하며 힐 방정식에 따라 곡선 피트를 수행하여, 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다:
Y = D+[A-D/1+(C/C50)nH]
(Y = 특이적 결합; A = 곡선의 좌측 점근선; D = 곡선의 우측 점근선; C = 물질 농도; C50 = IC50; nH = 증가 인자).
억제 상수 (Ki)를 쳉-프루소프 방정식에 의해 계산하였다:
Ki = IC50/(1+L/KD)
(L = 검정에서 방사성리간드의 농도; KD = 수용체에 대한 방사성리간드의 수용체 친화도, 스캐차드 플롯으로 결정됨).
[문헌: A1 수용체: Townsend-Nicholson, A. und Schofield, P. R., J. Biol. Chem. 269: 2373-2376 (1994); A2a 수용체: Luthin, D. R. et al., Mol. Pharmacol. 47: 307-313 (1995); A2b 수용체: Stehle, J. H. et al., Mol. Endocrinol. 6: 384-393 (1992) and Linden et al., Mol. Pharmacol. 56: 705-713 (1999); A3 수용체: Salvatore, C. A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 10365-10369 (1993) and Jacobson, K. A. et al., Neuropharmacology 36: 1157-1165 (1997)].
따라서 하기 표 2는 대표적인 작업 실시예에 대해 이들 결합 검정으로부터 결정된 Ki 값을 열거한다 (일부 경우에 복수회의 독립적 개별 결정치의 평균으로서 및 2자리 유효 숫자로 반올림함; 이는 또한 여기서 각각의 작업 실시예의 다양한 독립적 제조가 사용된 경우일 수 있음):
표 2
B-3. LL29 섬유모세포에 의한 NECA-유발 IL-6 방출의 측정
아데노신 또는 아데노신 유사체 5'-N-에틸카르복스아미도아데노신 (NECA)에 의한 섬유모세포의 자극은 염증유발 및 섬유화유발 시토카인 IL-6의 방출을 유발하고, 이는 A2b 수용체의 억제에 의해 방지될 수 있다.
따라서, 인간 섬유모세포 세포주 LL29의 전면생장 세포를 시험 물질로 처리하고, NECA (10 μM)로 자극하였다. 24시간의 인큐베이션 시간 후, 세포 상청액을 제거하고, 세포 상청액 중 인간 IL-6을 ELISA (퀀티킨(Quantikine)® IL6 ELISA, R&D 시스템즈, 미국 미네아폴리스)에 의해 결정하였다.
하기 표 3은 대표적인 작업 실시예에 대해 이러한 방식으로 수득된 IL-6 방출의 억제에 대한 IC50 값을 열거한다 (일부 경우에 복수회의 독립적 개별 결정치의 평균으로서 및 2자리 유효 숫자로 반올림함; 이는 또한 여기서 각각의 작업 실시예의 다양한 독립적 제조가 사용된 경우일 수 있음):
표 3
B-4. 모노크로탈린-유발 폐고혈압의 동물 모델
래트의 모노크로탈린-유발 폐고혈압은 널리 사용되는 폐고혈압의 동물 모델이다. 피롤리지딘 알칼로이드 모노크로탈린은, 피하 주사 후에, 간에서 독성 모노크로탈린피롤로 대사되고, 수일 이내에 폐 순환에서의 내피 손상이 일어나고, 이어서 소폐동맥이 재형성 (중막비대증, 신생 근육화)된다. 단일 피하 주사는 래트에서 4주 이내에 현저한 폐고혈압을 유도하는데 충분하다 [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)].
수컷 스프라그-돌리 래트를 상기 모델에 사용하였다. 제0일에, 동물에게 60 mg의 모노크로탈린/kg을 피하 주사하였다. 시험 물질 (위관영양에 의해, 먹이 또는 음용수에의 첨가에 의해, 삼투성 미니펌프를 사용하여, 피하 또는 복강내 주사에 의해 또는 흡입에 의해)에 의한 동물의 처리는 가장 빠르게는 모노크로탈린 주사 후 14일째에 시작하고, 적어도 14일의 기간에 걸쳐 연장하였다. 연구의 종료 시, 동물을 혈류역학적으로 검사하였다. 혈류역학적 측정을 위해, 래트를 먼저 펜토바르비탈 (60 mg/kg)로 마취시켰다. 이어서, 동물을 기관절개하고, 인공적으로 호흡시켰다 (빈도: 60회 호흡/분; 흡기 대 호기 비: 50:50; 양성 말기-호기압: 1 cm H2O; 1회 호흡량: 10 ml/kg 체중; FIO2: 0.5). 마취는 흡입성 이소플루란 마취에 의해 유지되었다. 전신 혈압을 밀라 마이크로팁 카테터를 사용하여 좌측 경동맥에서 결정하였다. 폴리에틸렌 카테터를 우측 경정맥을 통해 우심실로 전진시켜 우심실 압력을 결정하였다. 혈류역학적 측정 후에, 심장을 제거하고, 격막을 포함한 우심실 대 좌심실의 비를 결정하고, 조직을 발현 분석을 위해 급속-냉동시켰다. 폐를 마찬가지로 제거하고, 폐의 좌측 절반을 조직병리학적 검사를 위해 포르말린 중에 고정하고, 폐의 우측 절반을 발현 분석을 위해 급속-냉동시켰다. 게다가, 혈장 샘플을 입수하여 바이오마커 (예를 들어 proBNP) 및 혈장 물질 농도를 결정하였다.
B-5. SU5416/저산소증-유발 폐고혈압의 동물 모델
래트의 SU5416/저산소증-유발 폐고혈압은 널리 사용되는 폐고혈압의 동물 모델이다. 저산소증과 조합된 VEGF 수용체 길항제 SU5416의 주사에 의해, 감소된 산소 함량의 효과는 증진될 수 있으며, 총상 병변 형태의 내피의 변화를 유발하였다. 저산소증, 즉 혈관수축에 의해 증가된 혈관 전단력과 조합된, 일반적으로 20 mg/kg의 단일 피하 주사는 중증 폐고혈압을 유도하기에 충분하다 [Oka et al., Circ. Res. 100, 923-929 (2007)].
수컷 스프라그-돌리 래트 또는 달-살츠 래트를 상기 모델에 사용하였다. 제0일에, 동물에게 SU5416을 피하 주사하고, 제어된 저산소 분위기 (10% 산소) 중에 유지하였다. 상응하는 대조군 래트에게 비히클을 주사하고, 정상산소상태 조건 하에 유지하였다. 적어도 14일의 만성 저산소증과 적어도 28일의 후속 정상산소상태는 기능적으로 및 형태학상으로 둘 다 입증될 수 있는 폐고혈압의 발생을 유발하였다. 시험 물질 (위관영양에 의해, 먹이 또는 음용수에의 첨가에 의해, 삼투성 미니펌프를 사용하여, 피하 또는 복강내 주사에 의해 또는 흡입에 의해)에 의한 동물의 처리는 가장 빠르게는 SU5416 주사 후 14일째에, 그리고 동물이 제어된 저산소 분위기 중에 유지되는 초기에 시작하고, 적어도 14-28일의 기간에 걸쳐 연장하였다.
연구의 종료 시, 동물을 혈류역학적으로 검사하였다. 혈류역학적 측정을 위해, 래트를 먼저 펜토바르비탈 (60 mg/kg)로 마취시켰다. 이어서, 동물을 기관절개하고, 인공적으로 호흡시켰다 (빈도: 60회 호흡/분; 흡기 대 호기 비: 50:50; 양성 말기-호기압: 1 cm H2O; 1회 호흡량: 10 ml/kg 체중; FIO2: 0.5). 마취는 흡입성 이소플루란 마취에 의해 유지되었다. 전신 혈압을 밀라 마이크로팁 카테터를 사용하여 좌측 경동맥에서 결정하였다. 폴리에틸렌 카테터를 우측 경정맥을 통해 우심실로 전진시켜 우심실 압력을 결정하였다. 혈류역학적 측정 후에, 심장을 제거하고, 격막을 포함한 우심실 대 좌심실의 비를 결정하고, 조직을 발현 분석을 위해 급속-냉동시켰다. 폐를 마찬가지로 제거하고, 폐의 좌측 절반을 조직병리학적 검사를 위해 포르말린 중에 고정하고, 폐의 우측 절반을 발현 분석을 위해 급속-냉동시켰다. 게다가, 혈장 샘플을 입수하여 바이오마커 (예를 들어 proBNP) 및 혈장 물질 농도를 결정하였다.
B-6. 블레오마이신-유발 폐 섬유증의 동물 모델
마우스 또는 래트에서의 블레오마이신-유발 폐 섬유증은 널리 사용되는 폐 섬유증의 동물 모델이다. 블레오마이신은 고환 종양 및 호지킨- 및 비-호지킨 종양의 요법을 위한 종양학에 사용되는 당펩티드 항생제이다. 이는 신장경로로 제거되고, 약 3시간의 반감기를 갖고, 세포증식억제성으로서, 분열 주기의 다양한 단계에 영향을 미친다 [Lazo et al., Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 15, 44-50 (1994)]. 그의 항신생물성 효과는 DNA에 대한 산화적 손상 작용에 기초한다 [Hay et al., Arch. Toxicol. 65, 81-94 (1991)]. 폐 조직은 블레오마이신에 노출되는 경우에 특히 위험해지는데, 이는 폐 조직이 다른 조직에서는 블레오마이신의 불활성화를 유발하는 시스테인 히드롤라제를 단지 적은 수로 함유하기 때문이다. 블레오마이신의 투여 후에, 동물은 폐 섬유증의 후속 발생과 함께 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)을 앓는다.
블레오마이신의 투여는 단일 또는 반복 기관내, 흡입성, 정맥내 또는 복강내 투여에 의한 것일 수 있다. 시험 물질 (위관영양에 의해, 먹이 또는 음용수에의 첨가에 의해, 삼투성 미니펌프를 사용하여, 피하 또는 복강내 주사에 의해 또는 흡입에 의해)에 의한 동물의 처리는 첫 번째 블레오마이신 투여일에 또는 치료적으로 3-14일 이후에 시작하고, 2-6주의 기간에 걸쳐 연장하였다. 연구의 종료 시, 폐 기능 측정, 세포 함량 및 염증유발 및 섬유화유발 마커를 결정하기 위한 세기관지-폐포 세척 및 폐 섬유증의 조직학적 평가를 수행하였다.
B-7. DQ12 석영-유발 폐 섬유증의 동물 모델
마우스 또는 래트에서의 DQ12 석영-유발 폐 섬유증은 널리 사용되는 폐 섬유증의 동물 모델이다 [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12 석영은 절단 또는 분쇄로 인해 고도로 활성인 석영이다. 마우스 및 래트에서, DQ12 석영의 기관내 또는 흡입성 투여는 폐포 단백증에 이어서 간질성 폐 섬유증을 유발한다. 동물에게 DQ12 석영을 단일 또는 반복 기관내 또는 흡입성 점적주입하였다. 시험 물질 (위관영양에 의해, 먹이 또는 음용수에의 첨가에 의해, 삼투성 미니펌프를 사용하여, 피하 또는 복강내 주사에 의해 또는 흡입에 의해)에 의한 동물의 처리는 첫 번째 실리케이트 점적주입일 또는 치료적으로 3-14일 이후에 시작하고, 3-20주의 기간에 걸쳐 연장하였다. 연구의 종료 시, 폐 기능 측정, 세포 함량 및 염증유발 및 섬유화유발 마커를 결정하기 위한 세기관지-폐포 세척 및 폐 섬유증의 조직학적 평가를 수행하였다.
B-8. DQ12 석영 또는 FITC-유발 폐 염증의 동물 모델
마우스 및 래트에서, DQ12 석영 또는 플루오레세인 이소티오시아네이트 (FITC)의 기관내 투여는 폐에서의 염증을 유발한다 [Shimbori et al., Exp. Lung Res. 36, 292-301 (2010)]. DQ12 석영 또는 FITC를 점적주입한 날 또는 그 이후에 동물을 24시간 내지 7일의 지속기간 동안 시험 물질 (위관영양에 의해, 먹이 또는 음용수에의 첨가에 의해, 삼투성 미니펌프를 사용하여, 피하 또는 복강내 주사에 의해 또는 흡입에 의해)로 처리하였다. 실험의 종료 시, 세포 함량 및 염증유발 및 섬유화유발 마커를 결정하기 위한 세기관지-폐포 세척을 수행하였다.
B-9. 오브알부민-유발 알레르기성 호흡 경로 염증 및 과반응성의 동물 모델
오브알부민-유발 알레르기성 호흡 경로 염증 및 과반응성의 동물 모델은 널리 사용되는 기관지 천식에 대한 동물 모델이다 [Rueckert et al., J. Immunol. 174, 5507-5515 (2005)]. 제0일, 제14일 및 제21일에 아주반트와 조합된 오브알부민 알레르겐을 복강내 주사하여 마우스를 감작화시키고; 음성 대조군에게 아주반트와 조합된 NaCl을 복강내 주사하였다. 제28일 및 제29일에, 동물에게 오브알부민을 기관내 점적주입하였다.
제30일에, 과반응성 시험을 기관지수축제, 예를 들어 메타콜린 또는 아데노신 모노포스페이트를 단계적 증가시키면서 흡입성 자극의 형태로 수행하였다. 가장 먼저, 동물을 주입된 마취제에 의해 마취시키고, 이어서 경구기관내 삽관하거나 기관절개하고, 튜브에 의해 폐 기능 시스템에 연결하였다. 가장 먼저, 폐 기능을 자극 전 신체 혈류량측정에 의해 측정하였다 (예컨대 1회 호흡량, 호흡 빈도, 동적 탄성 및 폐 저항성 포함). 이어서, 기관지수축제의 농도를 단계적 증가시키면서 흡입성 자극에 대한 폐 기능을 측정하였다. 이후에, 세포 함량 및 염증유발 마커를 결정하기 위한 세기관지-폐포 세척을 수행하였다.
B-10. 엘라스타제-유발 폐기종의 동물 모델
마우스, 래트 또는 햄스터에서 엘라스타제-유발 폐기종은 널리 사용되는 폐기종의 동물 모델이다 [Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]. 동물에게 돼지 췌장 엘라스타제를 경구기관내 점적주입하였다. 동물의 처리는 돼지 췌장 엘라스타제를 점적주입한 날에 시작하고, 3주의 기간에 걸쳐 연장하였다. 연구의 종료 시, 폐포 형태계측을 수행하였다.
B-11. 마우스 및 래트에서의 영구적 관상 결찰의 동물 모델
마우스 또는 래트를 마취 케이지에서 5% 이소플루란으로 마취시키고, 삽관하고, 인공호흡 펌프에 연결하고, 2%의 이소플루란/N2O/O2로 호흡시켰다. 체온을 37-38℃에서 가열 매트에 의해 유지하였다. 템게식(Temgesic)®을 진통제로서 투여하였다. 흉부를 제3과 제4 늑골 사이에서 외측으로 개방하고, 심장을 노출시켰다. 좌심실 (LAD)의 관상 동맥을 그의 원래 지점보다 바로 아래쪽 (좌심방 아래)으로 통과하도록 폐쇄사로 영구적으로 결찰시켰다. 흉곽을 다시 폐쇄하고, 근육 층 및 표피를 봉합하였다. 수술일로부터 최대 1주 후까지 동물을 시험 물질로 4-8주의 기간에 걸쳐 (위관영양에 의해, 먹이 또는 음용수에의 시험 물질의 첨가에 의해, 삼투성 미니펌프를 사용하여, 피하 또는 복강내 주사에 의해 또는 흡입에 의해) 처리하였다. 오직 수술 절차만을 실시하고, LAD 폐쇄는 수행하지 않은 모의군을 추가의 대조군으로 포함시켰다.
실험의 종료 시, 동물을 다시 마취시키고 [1.5% 이소플루란 (마우스), 2% 이소플루란 (래트)/N2O/공기], 압력 카테터를 경동맥을 통해 좌심실로 도입하였다. 여기서 심박수, 좌심실 압력 (LVP), 좌심실 확장기말 압력 (LVEDP), 수축성 (dp/dt) 및 이완율 (타우)을 측정하고, 파워랩 시스템 (AD 인스트루먼츠, ADI-PWLB-4SP) 및 차트5 소프트웨어 (SN 425-0586)의 보조 하에 분석하였다. 이어서, 혈액 샘플을 취하여 물질 및 혈장 바이오마커의 혈액 수준을 결정하고, 동물을 희생시켰다. 심장 (심방실, 좌심실 플러스 격막, 우심실), 간, 폐 및 신장을 제거하고, 칭량하였다.
B-12. 종양 성장의 동물 모델
면역적격 마우스에서의 동계 종양 모델 및 면역억제된 마우스에서의 이종 종양 모델을 물질 평가를 위해 사용하였다. 이러한 목적을 위해, 종양 세포를 시험관내 배양하고, 피하 또는 동소 이식하였다. 동물을 종양의 확립 후에 또는 종양 접종일의 시작 후에 경구, 피하, 복강내 또는 정맥내 요법으로 처리하였다. 시험 물질의 효능을 단일요법 및 다른 활성 약리학적 물질과의 조합 요법으로 분석하였다. 실험 동안, 동물의 건강 상태를 매일 확인하고, 동물 보호 규정에 따라 처리를 실시하였다. 종양 면적을 슬라이드 게이지로 측정하였다 (길이 L, 폭 B = 보다 짧은 치수). 종양 부피를 식 (L x B2)/2에 의해 계산하였다. 연구의 종료 시에 종양 성장의 억제를 종양 면적 또는 종양 중량의 T/C 비로서 및 TGI 값 (식 [1-(T/C)] x 100에 의해 계산된 종양 성장 억제) (T = 처리군에서의 종양 크기; C = 비처리 대조군에서의 종양 크기)으로서 결정하였다.
B-13. 폐에서의 전이 형성의 동물 모델
면역적격 마우스에서의 동계 종양 모델 및 면역억제된 마우스에서의 이종 종양 모델을 물질 평가를 위해 사용하였다. 이러한 목적을 위해, 종양 세포를 시험관내 배양하고, 시험 동물의 꼬리 정맥에 주입하였다. 동물을 경구, 피하, 복강내 또는 정맥내 요법으로 처리하였다. 시험 물질의 효능을 단일요법 및 다른 활성 약리학적 물질과의 조합 요법으로 분석하였다. 실험 동안, 동물의 건강 상태를 매일 확인하고, 동물 보호 규정에 따라 처리를 실시하였다. 실험이 종료된 후, 시험 동물의 폐를, 형성된 종양 콜로니의 수에 관하여 현미경 검사하였다.
C. 제약 조성물의 작업 실시예
본 발명의 화합물을 하기와 같은 제약 제제로 전환시킬 수 있다:
정제:
조성:
본 발명의 화합물 100 mg, 락토스 (일수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF); 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg. 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 용액 (w/w)으로 과립화하였다. 과립을 건조시킨 다음, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 정제 프레스를 사용하여 압축시킨다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 가압에 사용된 가이드 값은 15 kN의 가압력이었다.
경구 투여를 위한 현탁액:
조성:
본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96％) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel)® (미국 펜실베니아주 소재의 FMC로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
경구 현탁액 10 ml는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고; 본 발명의 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 물을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 로디겔의 팽윤이 완결될 때까지 약 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여를 위한 용액:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 경구 용액 20 g은 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 용량에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에서 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명의 화합물의 용해가 완료될 때까지 교반 작업을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어 등장성 염수 용액, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%) 중에서 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균 여과로 처리하고, 멸균 및 발열원 무함유 주사 용기로 분배하였다.
Claims (13)
- 화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물.
여기서
고리 A는 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
,
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
X는 O, S 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B는 독립적으로 수소 또는 중수소이고,
R2는 메틸 또는 에틸이고,
R3은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 스피로[3.3]헵트-2-일, 3-옥세타닐 또는 3-테트라히드로푸라닐이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 스피로[3.3]헵트-2-일은 플루오린, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
여기서 3-옥세타닐 및 3-테트라히드로푸라닐은 플루오린 및 메틸로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4는 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, 3-시아노프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, n-부틸, 4-플루오로부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 3,3,4,4-테트라플루오로부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 또는 n-헥실이거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시아노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 3-테트라히드로푸라닐이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R4는 화학식 -CH2-CH2-OR9 또는 -CH2-CH2-SR10의 기이고 여기서
R9는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 이소-프로필이고
R10은 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. - 제1항에 있어서,
고리 A가 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
,
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R6은 수소 또는 (C1-C4)-알킬이고,
X는 O, S 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B가 독립적으로 수소 또는 중수소이고,
R2가 메틸 또는 에틸이고,
R3이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 스피로[3.3]헵트-2-일, 3-옥세타닐 또는 3-테트라히드로푸라닐이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 스피로[3.3]헵트-2-일은 플루오린, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
여기서 3-옥세타닐 및 3-테트라히드로푸라닐은 플루오린 및 메틸로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4가 메틸, 에틸, n-프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸 또는 n-헥실이거나,
또는
R4가 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시아노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐, 2-테트라히드로푸라닐 또는 3-테트라히드로푸라닐이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R4가 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸 또는 이소-프로필인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물. - 제1항에 있어서,
고리 A가 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
,
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R6은 수소 또는 메틸이고,
X는 O 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노 또는 메톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B가 둘 다 수소 또는 둘 다 중수소이고,
R2가 메틸이고,
R3이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 스피로[3.3]헵트-2-일이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 스피로[3.3]헵트-2-일은 플루오린, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4가 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, n-부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이거나,
또는
R4가 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 2-테트라히드로푸라닐이고,
여기서 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R4가 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
,
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R6은 수소 또는 메틸이고,
X는 O 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노 또는 메톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B가 둘 다 수소 또는 둘 다 중수소이고,
R2가 메틸이고,
R3이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 스피로[3.3]헵트-2-일이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 스피로[3.3]헵트-2-일은 플루오린, 메틸 및 메톡시로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4가 n-프로필, 3-플루오로프로필, 3,3-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이거나,
또는
R4가 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 2-테트라히드로푸라닐이거나,
또는
R4가 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물. - 제1항 또는 제3항에 있어서,
고리 A가 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
,
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 각각 수소이고,
R6은 수소이고,
X는 O 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노 또는 메톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B가 둘 다 수소 또는 둘 다 중수소이고,
R2가 메틸이고,
R3이 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸은 플루오린 및 메틸로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4가 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, n-프로필, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 n-부틸이거나,
또는
R4가 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시클로프로필 또는 시클로부틸이고,
여기서 시클로프로필 및 시클로부틸은 플루오린에 의해 최대 이치환될 수 있거나,
또는
R4가 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
고리 A가 하기 화학식의 아자헤테로사이클이고
,
여기서 *는 인접한 C(R1A)(R1B) 기에 대한 결합을 표시하고,
R5A 및 R5B는 각각 수소이고,
R6은 수소이고,
X는 O 또는 N(R7)이고 여기서
R7은 시아노 또는 메톡시카르보닐을 나타내고,
R1A 및 R1B가 둘 다 수소 또는 둘 다 중수소이고,
R2가 메틸이고,
R3이 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이고,
여기서 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸은 플루오린 및 메틸로부터 선택된 라디칼에 의해 동일하거나 상이하게 최대 이치환될 수 있고,
R4가 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 n-부틸이거나,
또는
R4가 화학식 -CH2-R8의 기이고 여기서
R8은 시클로프로필 또는 시클로부틸이거나,
또는
R4가 화학식 -CH2-CH2-OR9의 기이고 여기서
R9는 메틸 또는 트리플루오로메틸인
화학식 (I)의 화합물 및 그의 용매화물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 특발성 폐 섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 만성-폐쇄성 폐 질환, 천식, 낭성 섬유증, 심근경색, 심부전, 겸상 적혈구 빈혈 및 암의 치료 및/또는 예방 방법에 사용하기 위한 화합물.
- 특발성 폐 섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 만성-폐쇄성 폐 질환, 천식, 낭성 섬유증, 심근경색, 심부전, 겸상 적혈구 빈혈 및 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
- 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 조합된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 의약.
- PDE 5 억제제, sGC 활성화제, sGC 자극제, 프로스타시클린 유사체, IP 수용체 효능제, 엔도텔린 길항제, 항섬유화제, 항염증제, 면역조정제, 면역억제제 및/또는 세포독성제 및/또는 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 추가의 활성 성분과 조합된 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 의약.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 특발성 폐 섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 만성-폐쇄성 폐 질환, 천식, 낭성 섬유증, 심근경색, 심부전, 겸상 적혈구 빈혈 및 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
- 유효량의 적어도 1종의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약의 투여에 의한, 인간 및 동물에서의 특발성 폐 섬유증, 폐고혈압, 폐쇄성 세기관지염 증후군, 만성-폐쇄성 폐 질환, 천식, 낭성 섬유증, 심근경색, 심부전, 겸상 적혈구 빈혈 및 암의 치료 및/또는 예방 방법.
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