RO121272B1 - Azolotriazine şi pirimidine - Google Patents

Azolotriazine şi pirimidine Download PDF

Info

Publication number
RO121272B1
RO121272B1 RO99-00078A RO9900078A RO121272B1 RO 121272 B1 RO121272 B1 RO 121272B1 RO 9900078 A RO9900078 A RO 9900078A RO 121272 B1 RO121272 B1 RO 121272B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
cor
compound
alkyl
formula
cycloalkyl
Prior art date
Application number
RO99-00078A
Other languages
English (en)
Inventor
Liqi He
Paul Joseph Gilligan
Argyrios Georgious Arvanitis
Robert John Chorvat
Original Assignee
The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Du Pont Merck Pharmaceutical Company filed Critical The Du Pont Merck Pharmaceutical Company
Publication of RO121272B1 publication Critical patent/RO121272B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la derivaţi pirazol-tiazinici ?i tiazol-tiazinici, reprezentaţi prin formula generală (1) sau (2):la compoziţii farmaceutice care îi conţin ?i utilizarea acestora în tratarea unor afecţiuni precum: depresia majoră, afecţiuni determinate de anxietate, stresul posttraumatic, paralizia supranucleară ?i tulburărilealimentare, precum ?i la tratarea bolilor neurologice, a hipersensibilităţii colonului, a bolilor cardiovasculare sau a bolilor determinate de afecţiuni ale cordului, asociate cu tulburări fiziopatologice ?i stres.

Description

Invenția se referă la utilizarea unor derivați pirazol-triazinici și triazol-triazinici în tratarea unor afecțiuni psihiatrice și neurologice reprezentate de depresia majoră, afecțiunile determinate de anxietate, stresul posttraumatic, paralizia supranucleară și tulburările de alimentare, precum și la tratarea bolilor imunologice, a hipersensibilității colonului, a bolilor cardiovasculare sau a bolilor determinate de afecțiuni ale cordului, asociate cu tulburări fiziopatologice și stres. Mai precis, invenția constă în administrarea unor [1,5-aJ-1,2,3-pirazolo1,3,5-triazine, a unor [1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazine, a unor [1,5-a]-pirazolo-pirimidine și a unor [1,5-a]-1,2,3-triazolo-pirimidine în tratarea afecțiunilor mai sus-menționate.
Factorul eliberator de corticotropină (CRF), o peptidă cu 41 de aminoacizi, reprezintă principalul factor fiziologic de reglare a secreției peptidei derivate din proopiomelanocortină (POMC), de la nivelul glandei hipofize anterioare, au arătat J. Rivier ș. a. în Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale ș. a., Sc/ence213:1394(1981). Pe lângă rolul său endocrin la nivel hipofizar, W. Vale ș. a., Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); Ε. B. De Souza et al., J. Neurosci. 5:3189 (1985) au demonstrat prin localizare imunohistochimică a hormonului CRF, că acesta are o largă distribuție extrahipotalamică în sistemul nervos central și determină un spectru larg de efecte autonome electrofiziologice și de comportament, corespunzătoare rolului său de neurotransmițătorsau de neuromodulator, la nivel cerebral. S-a dovedit, de asemenea, în J. E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci. 41:527(1987), că hormonul CRF joacă un rol important în integrarea răspunsului imun la factorii de stres imunologici, fiziologici și psihologici.
Datele clinice dovedesc rolul CRF în tulburările de tip psihiatric și în bolile neurologice, reprezentate de depresie, afecțiuni determinate de anxietate și tulburări alimentare. E. B. De Souza, în Hosp. Practice 23:59 (1988), atribuie factorului CRF un rol în etiologia și fiziopatologia bolii Alzheimer, a bolii Parkinson, a bolii Huntington, a paraliziei supranucleare progresive și a sclerozei amiotrofice laterale, deoarece acestea au legătură cu disfuncții ale neuronilor CRF în sistemul nervos central.
La pacienții cu tulburări afective sau cu depresie majoră, care nu primesc medicamente, concentrația de CRF în lichidul cefalorahidian (LCR) este în mod semnificativ crescută, au arătat C. B. Nemeroff ș. a. în Science 226:1342 (1984); C. M. Banki ș. a. în Am. J. Psychiatry 144:873 (1987); R. D. France ș. a. în Biol. Psychiatry 28:86 (1988); M. Arato ș.a. în Biol Psychiatry 25:355 (1988). în plus, C. B. Nemeroff ș. a., Arch. Gen. Psychiatry 45:577 (1988) susțin că densitatea receptorilor CRF în cortexul frontal este în mod semnificativ scăzută la sinucigași, concomitent cu o hipersecreție de CRF. De asemenea, P. W. Gold ș. a., în Am J. Psychiatry 141:619 (1984); F. Holsboer ș. a., Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. W. Gold ș. a., New Eng. J. Med. 314:1129 (1986) au observat la pacienții cu depresie, obținerea unui răspuns slab în ceea ce privește secreția de adrenocorticotropină (ACTH), la stimularea cu CRF administrat intravenos. Studiile preclinice, efectuate la șobolani și la primate, furnizează date suplimentare care susțin ipoteza conform căreia hipersecreția de CRF ar putea fi implicată în apariția simptomelor observate în cazul depresiei la om, raportează R. M. Sapolsky,în Arch. Gen. Psychiatry46:1047(1989). Aceastaesteodovadă preliminară că antidepresivele triciclice pot modifica nivelele de CRF și pot modula astfel numărul de receptori CRF în creier, conform Grigoriadis ș. a., Neuropsychopharmacology 2:53 (1989).
S-a afirmat, de asemenea, că factorul CRF ar avea un rol în etiologia bolilor care se manifestă prin anxietate. CRF produce la animale efecte anxiogene și s-a demonstrat existența interacțiunilor între anxioliticele de tipul benzodiazepinelor sau de alt tip, și CRF, utilizând diverse modele de anxietate comportamentală, conform D. R. Britton ș. a., Life Sci.
RO 121272 Β1
31:363 (1982); C. W. Berridge și A. J. Dunn Regul. Peptides 16:83 (1986). în urma studiilor 1 preliminare care utilizează presupusul antagonist al receptorilor CRF, CRF α-helix de la oaie (9-41) în diverse situații comportamentale, s-a demonstrat că antagonistul determină efecte 3 de tip anxiolitic care sunt similare din punct de vedere calitativ cu cele determinate de benzodiazepine, au constatat C. W. Berridge și A. J. în Dunn Horm. Behav. 21:393 (1987), Brain 5 Research Reviews 15:71 (1990)]. Studiile biochimice neurologice, studiile endocrine și cele referitoare la capacitatea de legare la receptori, au demonstrat existența interacțiunilor între 7 CRF și anxioliticele de tipul benzodiazepinelor, susținând de asemenea implicarea factorului CRF în aceste boli. Clordiazepoxidul atenuează efectele anxiogene determinate de CRF, 9 atât în testul conflictual, arată K. T. Britton ș. a., Psychopharmacology 86:170 (1985); K. T. Brittonș. a., Psychopharmacology 94:306 (1988), cât și în testul de stimulare acustică, arată 11 N. R. Swerdlow ș. a., Psychopharmacology 88:147 (1986), efectuat pe șobolani. Antagonistul receptorilor pentru benzodiazepină (RO15-1788), care nu a prezentat activitate comporta- 13 mentală, atunci când a fost utilizat singur în testul conflictual, a diminuat efectele CRF direct proporțional cu doza, în timp ce agonistul opus benzodiazepinei (FG 7142) a intensificat 15 acțiunea CRF, au arătat K. T. Britton ș. a., în Psychopharmacology 94:306 (1988).
Locurile de acțiune și mecanismele prin care antidepresivele și anxioliticele standard 17 produc efectele lor terapeutice trebuie elucidate. Totuși, s-a emis ipoteza că acestea sunt implicate în suprimarea hipersecreției CRF care s-a observat în aceste boli. Prezintă un inte- 19 res deosebit studiile preliminare care examinează efectele antagonistului receptorilor CRF (CRF9.41 α-helix) în diverse modele comportamentale, și care au demonstrat că antagonistul 21 CRF determină efecte de tip anxiolitic, similare din punct de vedere calitativ cu cele ale benzodiazepinelor, conform G. F. Koob și K. T. Britton în Factorul eliberator de corticotro- 23 pină: studii primare și clinice asupra unui neuropeptid, ed. E. B. de Souza și C. B. Nemeroff, CRC Press, p. 221 (1990). 25
Câteva publicații descriu compuși antagoniști ai factorului eliberator de corticotropină și utilizările lor pentru tratamentul tulburărilor psihiatrice și al bolilor neurologice. Exemple de 27 astfel de publicații sunt următoarele: cererea PCT US 94/11050 a lui DuPont Merck, WO 95/33750, WO 95/34563, WO 95/33727 și EP 0778 277 A1. 29
Până acum se cunoaște că [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazinele, [1,5-a]-1,2,3-triazolo1,3,5-triazinele, [1,5-a]-pirazolo-pirimidinele și [1,5-a]-1,2,3-triazolo-pirimidinele nu au fost 31 menționați anterior ca fiind compuși antagoniști ai factorului eliberator de corticotropină, utili în tratamentul tulburărilor psihiatrice și al bolilor neurologice. Cu toate acestea, există pu- 33 blicații care menționează câțiva dintre acești compuși, prezentând însă alte utilizări ale acestora. 35
De exemplu, în EP 0 269 859, se descriu compuși de tip pirazolotriazină cu formula:
în care R1 este OH sau alcanoil, R2 este H, OH sau SH, iar R3 este o grupare heterociclică nesaturată, naftil sau fenil substituit și se afirmă că acești compuși au acțiune inhibitorie 47 asupra xantin-oxidazei și sunt utilizați în tratamentul gutei.
RO 121272 Β1 în EP 0594149, se descriu compuși de tipul pirazolotriazinelor și al pirazolopirimidinelor cu formula:
în care A este CH sau N, R° și R3 sunt H sau alchil, iar R1 și R2 sunt H, alchil, alcoxil, alchiltio, nitro etc. și se menționează că acești compuși inhibă androgenii și sunt utili în tratamentul hipertrofiei benigne de prostată și al carcinomului de prostată.
în brevetul US 3910907, se descriu pirazolotriazine cu formula:
în care R1 este CH3, C2H5 sau C6H5, X este H, C6H5, m-CH3 C6H4, CN, COOEt, CI, I sau Br, Y este H, C6H5, o-CH3C6H4 sau p-CH3 C6H4, iar Z este OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, /C3H7, SH, SCH3, NHC4H9sau N(C2H5)2 și se menționează că acești compuși sunt inhibitori ai fosfodiesterazei AMP-ului ciclic și sunt utilizați ca bronhodilatatori.
în brevetul US 3 995 039, se descriu pirazolotriazine cu formula:
în care R1 este H sau alchil, R2 este H sau alchil, R3 este H, alchil, alcanoil, carbamoil, sau alchilcarbamoil inferior, iar R este piridil, pirimidinil sau pirazinil și se menționează că acești compuși sunt utilizați ca bronhodilatatori.
în brevetul US 5 137 887, se descriu pirazolotriazine cu formula:
RO 121272 Β1 în care R este alcoxi inferior și se specifică faptul că acești compuși sunt inhibitori ai xantin- 1 oxidazei și sunt utilizați în tratamentul gutei.
în brevetul US 4892576, se descriu pirazolotriazine cu formula: 3
în care X este O sau S, Ar este o grupare fenil, naftil, piridil sau tienil, Rg-Re sunt H, alchil 13 etc., iar R9 este H, alchil, fenil etc. Brevetul menționează utilitatea acestor compuși ca erbicide și agenți de reglare a creșterii plantelor. 15 în brevetele US 5484760 și WO 92/10098, se descriu compoziții cu acțiune erbicidă care conțin, printre altele, un compus erbicid cu formula:17
în care A poate fi N, B poate fi CR3, R3 poate fi fenil sau fenil substituit etc., R este -23
N(R4)SO2R5 sau SO2N(R6)R7, iar R, și R2 pot reprezenta împreună fragmentul:
Z Y Z Y X D
III I I II
--N=C-C=C-- sau —N= C--N——C--27 în care X, Y și Z sunt H, alchil, acil etc., iar D este O sau S.
în brevetul US 3910907 și expunerea lui Senga ș. a., J. Med. Chem., 1982, 25,243249, se descriu triazolotriazine care au acțiune inhibitorie asupra fosfodiesterazei AMP-ului ciclic, cu formula:
în care Z este H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, /zo-C3H7, SH, SCH3, NH (n-C4H9), sau N(C2H5)2, R este H sau CH3, iar R, este CH3 sau C2H5. în lucrările respective, se menționează opt domenii terapeutice în care sunt utili inhibitorii fosfodiesterazei AMP-ului ciclic: astm, diabet zaharat, controlul fertilității la femei, infertilitate la bărbați, psoriazis, tromboză, anxietate și hipertensiune.
în WO 95/35298, se descriu pirazolopirimidine și se menționează utilitatea lor ca analgezice. Compușii sunt reprezentați prin formula:
RO 121272 Β1
în care Q este carbonil sau sulfonil, n este 0 sau 1, A este o legătură simplă, alchilen sau alchenilen, R1 este H, alchil etc., R2 este naftil, cicloalchil, heteroaril, fenil substituit sau fenoxi, R3 este H, alchil sau fenil, R4 este H, alchil, alcoxicarbonil, fenilalchil, fenil substituit în mod opțional cu feniltio, sau halogen, R5 și R6 sunt H sau alchil.
în EP 0591528, se dezvăluie activitatea antiinflamatorie a pirazolopirimidinelor reprezentate prin formula:
în care Rv R2, R3 și R4 sunt reprezentați de H, carboxil, alcoxicarbonil, alchil substituit în mod opțional, cicloalchil sau fenil, R5este SR6 sau NR7R8, Rgeste piridil sau fenil substituit în mod opțional, iar R7 și Re sunt reprezentați de H sau fenil substituit în mod opțional.
Springer ș. a., în J. Med. Chem., 1976, voi. 19, nr. 2, 291-296 și în brevetele US 4021556 și 3920652, descrie pirazolopirimidine cu formula:
în care R poate fi reprezentat de o grupare fenil, fenil substituit sau piridil, și prezintă utilizarea lor la tratarea gutei, bazată pe capacitatea acestora de a inhiba xantin-oxidaza.
Joshi ș. a., în J. Prakt. Chemie, 321,2, 1979, 341-344, descriu compușii cu formula:
RO 121272 Β1 în care R1 este CF3, C2F5 sau C6H4F, iar R2 este CH3, C2H5, CF3 sau C6H4F. 1
Maquestiau ș. a., în Bull. Soc. Belg., voi. 101, nr. 2,1992, pag. 131-136, prezintă o pirazolo[1,5-a]pirimidină cu formula: 3
Ibrahim ș.a., în Arch. Pharm. (Weinheim) 320,487-491 (1987), descriu 3 pirazolo[1,5ajpirimidine cu formula:
ch3
în care R este NH2 sau OH, iar Ar este 4-fenil-3-cian-2-aminopirid-2-il.
Alte lucrări în care se descriu azolopirimidine sunt reprezentate de EP 0511528, US 4997940, EP 0374448, US 4621556, EP 0531901, US 4567263, EP 0662477, DE 4243279, US 5397774, EP 0521622, WO 94/109017, J. Med. Chem., 24, 610-613 (1981) și J. Het. Chem., 22, 601 (1985).
Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în furnizarea unor compuși pirazol-triazinici și triazol-triazinici, a căror utilizare dovedește o eficiență îmbunătățită în tratarea unor afecțiuni de tipul tulburărilor afective, a anxietății, depresiei sau sindromului de colon iritabil.
Invenția se referă la utilizarea unui compus cu formula (1) sau (2):
precum și a izomerilor acestora, formelor stereoizomere ale acestora sau amestecurilor de 39 forme stereoizomere ale acestora și sărurilor acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau formelor promedicamentoase ale acestora, în care: 41
A este N;
Z este N sau CR2; 43
Ar este selectat dintre fenil, naftil, piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 45
3,4-dihidro-1,2-benzopiranil, tetralinil, fiecare grupare Ar fiind în mod opțional substituită cu 1 până la 5 grupări R4, și fiecare grupare Ar fiind atașată la un atom de 47 carbon nesaturat;
RO 121272 Β1
R1 este selectat de fiecare dată, în mod independent, dintre:
H, alchil C,-C4, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, halogen, CN, halogenoalchil C,-C4, hidroxialchil 0,-0,2, alcoxialchil C2-C,2, cianalchil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, NR9R10, alchil C,-C4-NR9R10, NR9COR10, OR11, SH sau S(O)nR12;
R2 este selectat dintre H, alchil C,-C4, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C,0, hidroxialchil C,-C4 halogen, CN, NR6R7, NR9COR10, -NR6S(O)nR7, S(O)nNR6R7, halogenoalchil C,-C4, -OR7, SH sau -S(O)nR12;
R3 este selectat dintre:
-H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, NR8R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR6R7, arii, heteroaril și heterociclil, sau
- alchil C,-C10, alchenil C2-C,0, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C8, cicloalchenil C5-C8, cicloalchilalchil C4-C,2 sau cicloalchenilalchil C6-C10, fiecare fiind substituit în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR18R15, CONR16R15, arii, heteroaril și heterociclil;
R4 este selectat în fiecare caz, în mod independent, dintre:
alchil C,-C,o, alchenil C2-C10, alchinil C2-C,0, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C,2, N02, halogen, CN, halogenoalchil C,-C4, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7, sau S(O)nR7, unde fiecare astfel de grupare alchil C,-C10, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6, și cicloalchilalchil C4-C,2, este substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil C,-C4, N02, halogen, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7 OR7, CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 sau S(O)nR7;
R6 și R7, R6a și R7a sunt selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre:
-H;
- alchil Ο,-Ο10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C,-C10, cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil c4-c12, cicloalchenil C5-C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil 0,-0,, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
- arii, arilalchil C,-C4, heteroaril, heteroarilalchil 0,-0,,. heterociclil sau heterociclilalchil C,-C4, în mod alternativ, NR6R7 și NR6aR7a sunt reprezentați în mod independent de piperidinil, pirolidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolinil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1-3 grupări alchil C, -C4;
R8 este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre H sau alchil C,-C4;
R9 și R10 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6;
R11 este selectat dintre H, alchil C,-C4, halogenoalchil C,-C4 sau cicloalchil C,-C6;
R12 este alchil C,-C4 sau halogenoalchil C,-C4;
R13 este selectat dintre alchil C,-C4, halogenoalchil C,-C4, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, arii, arilalchil C,-C4, heteroaril sau heteroarilalchil C,-C4;
RO 121272 Β1
R14 este selectat dintre alchil Ο,-Ο10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, cicloalchiIC3-C8, sau 1 cicloalchilalchil C4-C12, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil Ο,-Cg, ciclo- 3 alchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-^, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R215, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, 5
CONR16R15 și alchiltio Ο,-Οθ, alchilsulfinil Ο,-Cg și alchilsulfonil 0,-Cg;
R15 și R16 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil Ο,-Cg, ciclo- 7 alchil C3-C10, cicloalchilalchil C4-C16, cu excepția faptului că, în cazul grupării S(O)nR’5, R15 nu poate fi reprezentat de H; 9 gruparea arii este reprezentată de fenil sau naftil, fiecare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, ciclo- 11 alchil C3-C6, halogen, halogenoalchil Ct-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15; 13 gruparea heteroaril este reprezentată de piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, piranil, chinolinil, izochinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oxazolil, benzofuranil, benzotienil, benzo- 15 tiazolil, izoxazolil, pirazolil, 2,3-dihidrobenzotienil sau 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în 17 fiecare caz, dintre alchil C,-C6. cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-^, cian, OR15, SH, S(O)nR15, -COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, 19 NR8C02R15, NR16R15 și CONR18R15;
gruparea heterociclil este reprezentată de o grupare heteroaril saturată sau parțial saturată, 21 substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil ΟΓΟ6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil Ο,-Ο4, cian, OR15, SH, 23 S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15; 25 n este în fiecare caz, în mod independent, 0,1 sau 2, care îndeplinesc următoarele condiții:
(1) când R1 este -(alchilen C1-C2)-O-(alchil C^Cj) sau -(alchilen C1-C2)-OH, atunci cel 27 puțin una dintre următoarele condiții (i), (ii), (iii) este reală:
(1) compusul este un compus cu formula (2); 29 (ii) Ar este ales dintre naftil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 3,4-dihidro-1,2-benzo- 31 piranil și tetralinil, opțional substituiți;
(iii) R3 este ales dintre H, SH, S(O)nR13 în care n 1, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, 33 N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, N(OR7)R6 și CONR6R7, arii, altul decât fenil opțional substituit, heteroaril altul decât (a) pirazinil opțional substituit, (b) pirimidil 35 opțional substituit sau (c) piridazinil opțional substituit sau heterociclil;
(2) când R3 este cicloalchenil C5-C8 sau cicloalchenilalchil C6-C10, atunci cel puțin una 37 dintre următoarele condiții (i), (ii), (iii) este reală:
(i) compusul este un compus cu formula (2); 39 (ii) Ar este ales dintre naftil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 3,4-dihid ro-1,2-benzo- 41 piranil și tetralinil opțional substituiți;
(iii) R1 este ales dintre alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, CN, halogenoalchil CrC4, hidroxi- 43 alchil C3-C12, alcoxialchil C4-C12, altul decât -(alchilen C^CJ-O-ialchil C,-C2) cianoalchil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, NR9R16, alchil(CrC4)-NR9R10, 45 NR9COR16, OR11, SH sau S(O)nR12, pentru prepararea unui medicament pentru tratarea tulburărilor afective, a anxietății, a depresiei sau a sindromului de colon iritabil 47 la mamifere.
RO 121272 Β1
Un obiect preferat al invenției sunt compușii reprezentați prin formulele (1) sau (2):
și izomeri ai acestora, forme stereoizomere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestora, în care:
A este N;
Z este N sau CR2;
Ar este selectat dintre fenil, naftil, piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil,
3,4-dihidro-1,2-benzopiranil, tetralinil, fiecare grupare Ar fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 grupări R4 și fiecare grupare Ar este atașată la un atom de carbon nesaturat;
R1 este selectat în fiecare caz, în mod independent, dintre H, alchil C,-^, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, halogen, CN, halogenoalchil CrC4, hidroxialchil C^C^, alcoxialchil C2C12, cianalchil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, NR9R10, alchil C^C,,NR9R10, NR9COR10, OR11, SH sau -S(O)nR12;
R2 este selectat dintre H, alchil Ο,-Ο4, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, hidroxialchil C.,-C4, halogen, CN, -NR6R7, NR9COR10, NR6S(O)nR7, S(O)nNR6R7, halogenoalchil CrC4, -OR7, SH sau -S(O)nR12;
R3 este selectat dintre:
-H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR6R7, arii, heteroaril și heterociclil, sau - alchil C^C^, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C8, cicloalchenil C5-C8, cicloalchilalchil C4-C12 sau cicloalchenilalchenil C6-C10, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil CrC6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril și heterociclil;
R4 este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre:
alchil C1-C10, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, NO2, halogen, CN, halogenoalchil CrC4 NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7, sau S(O)nR7, unde fiecare astfel de grupare alchil Cj-Ckj, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6 și cicloalchilalchil C4-C12, este substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil 0,-0,, NO2, halogen, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7 OR7, CONR8R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 sau S(O)nR7;
R6 și R7, R6a și R7a sunt selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre:
-H;
RO 121272 Β1
- alchil Ο,-Ο,ο, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C,-Cw, cu 1-10 atomi 1 de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5-C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind în mod opțional substituită 3 cu 1 până la 3 substituenți selectați, în mod independent, în fiecare caz dintre alchil Ο,-Όβ, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil Ο,-Ο4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, 5
COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,7
- arii, arilalchil C,-^, heteroaril, heteroarilalchil 0,-0^ heterociclil sau heterociclil alchil C,-C4;9 în mod alternativ, NR8R7 și NR6aR7a sunt reprezentați în mod independent de piperidinil, pirolidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolinil, fiecare grupare fiind în 11 mod opțional substituită cu 1-3 grupări alchil Ο,-Ο4;
R8 este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre H sau alchil 0,-04;13
R9 și R10 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6;15
R11 este selectat dintre H, alchil 0,-04, halogenoalchil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6;
R12 este reprezentat de alchil C,-C4 sau halogenoalchil C,-C4;17
R13 este selectat dintre alchil C,-C4, halogenoalchil C,-C4> alcoxialchil C2-C8, cicloalchil
C3-C6, cicloalchilalchil C4-C,2, arii, arilalchil C,-C4, heteroaril sau heteroarilalchil C,-C4;19
R14 este selectat dintre alchil C,-C10, alchenil C3-C,0, alchinil C3-C10, cicloalchil C3-C8, sau cicloalchilalchil C4-C,2, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 21 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, 23
OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, CONR16R15 și alchiltio C,-C6, alchilsulfinil C,-C6 și alchilsulfonil C,-C6; 25
R15 și R16 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil C,-C6, cicloalchil C3-C10, cicloalchilalchil C4-C,6, cu excepția faptului că, în cazul grupării 27 S(O)nR15, R15 nu poate fi reprezentat de H;
gruparea arii este reprezentată de fenil sau naftil, fiecare grupare fiind substituită în mod 29 opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, 31 CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15; 33 gruparea heteroaril este reprezentată de piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, piranil, chinolinil, izochinilinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oxazolil, benzofuranil, benzotienil, benzo- 35 tiazolil, izoxazolil, pirazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil 37 C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NRbCO2R15, NR16R15, și 39 C0NR16R15;
gruparea heterociclil este reprezentată de o grupare heteroaril saturată sau parțial saturată, 41 substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, 43 halogenoalchil C^C,. cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15,
NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15;45 n este în fiecare caz, în mod independent, 0,1 sau 2, care îndeplinesc următoarele condiții:47 (1) dacă Z este CR2, R2 este H, R3 este -OR7 sau -OCOR13, iar R7este H, atunci R1 nu este H, OH sau SH;49
RO 121272 Β1 (2) dacă Z este CR2, R1 este H, SH, SCH3, CH3 sau C2H5, R2 este H și R3 este OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3 NHC4H9 sau N(C2H5)2, atunci Ar nu este fenil, m-CI-fenil sau m-CH3-fenil;
(3) dacă Z este CR2, R2 este H, R1 este H, sau alchil C1-C4și Ar este piridil sau pirimidinil nesubstituit, atunci R3 nu este -NH2, -NR8COR7 în care R7 este alchil C^Cg, NR8CONR6R7 în care R6 și R7 sunt fiecare, în mod independent, aleși dintre H și alchil Cj-Cs, cu condiția ca cel puțin unul dintre R6 și R7să fie H sau NR6aR7a în care R6a și R7a sunt în mod independent aleși dintre H și alchil (4) dacă Z este CR2 și R2 este -NR6SO2R7sau -SO2NR6R7, atunci R3 nu este OH sau SH;
(5) dacă R1 este -(alchilen C1-C2)-O-(alchil C,-C2) sau -(alchilen C^C^-OH, atunci este îndeplinită cel puțin una dintre următoarele condiții (i), (ii), (iii):
(i) compusul este un compus cu formula (2);
(ii) Ar este ales dintre naftil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranil și tetralinil, opțional substituiți;
(iii) R3 este ales dintre H, SH, S(O)nR13, în care n i 1, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, N(OR7)R6 și CONR6R7 arii, altul decât fenil opțional substituit, heteroaril altul decât (a) pirazinil opțional substituit, (b) pirimidil opțional substituit sau (c) piridazinil opțional substituit sau heterociclil;
(6) dacă R3 este cicloalchenil C5-Ce sau cicloalchenilalchil C6-C10, atunci cel puțin una dintre următoarele condiții (i), (ii), (iii) este reală:
(i) compusul este un compus cu formula (2);
(ii) Ar este ales dintre naftil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranil și tetralinil opțional substituiți;
(iii) R1 este ales dintre alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, CN, halogenoalchil C.|-C4, hidroxialchil C3-C12, alcoxialchil C4-C12, altul decât -(alchilen C1-C2)-O-(alchil C,-^) cianoalchil C2C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, NR9R16, alchil(C1-C4)-NR9R10, NR9COR16, OR11, SH sau S(O)nR12.
O realizare a invenției este o compoziție farmaceutică ce cuprinde un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic și o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, dintr-un compus reprezentat prin formula (1) sau (2) definit anterior.
Prin aplicarea invenției, se obțin compuși de puritate înaltă, cu randamente ridicate și eficiență îmbunătățită în tratarea afecțiunilor amintite.
Invenția prezintă compuși noi, compoziții farmaceutice, precum și utilizarea acestora în tratarea tulburărilor afective, anxietății, depresiei, sindromului de colon iritabil, stresului posttraumatic, paraliziei supranucleare, imunosupresiei, în tratamentul bolii Alzheimer, al bolilor gastrointestinale, al anorexiei pe fond nervos sau al altor tulburări ale aportului alimentar, pentru tratamentul simptomelor care apar după întreruperea consumului de alcool sau droguri, pentru tratamentul dependenței de droguri, al bolilor inflamatorii, al problemelor legate de fertilitate, tratamentul acestor boli fiind realizat sau facilitat prin antagonizarea CRF, în cazul bolilor induse sau facilitate de CRF, sau pentru tratamentul unei afecțiuni selectată dintre bolile inflamatorii, precum artrita reumatoidă și osteoartrita, durerea, astmul, psoriazisul și alergiile; precum și pentru tratamentul anxietății generalizate; în panică, fobii, vicii, obsesii, în stres post-traumatic; tulburări ale somnului determinate de stres; percepția durerii, precum fibromialgia; tulburări ale stării psihice, cum ar fi depresia, precum depresia majoră, depresia în episod unic, depresia recidivantă, depresia la copii determinată de abuz și
RO 121272 Β1 depresia postpartum; pentru tratamentul distemiei; al afecțiunilor bipolare; al ciclotimiei; al 1 sindromului astenic; al durerilor de cap induse de stres; în cazul unor boli precum cancer, infecții cu virusul imunodeficienței umane (HIV); în cazul bolilor neurodegenerative precum 3 boala Alzheimer, boala Parkinson și boala Huntington; în boli gastrointestinale precum ulcere, sindromul colonului iritabil, boala Crohn, colonul spastic, diareea, ileus post-chirurgical 5 și hipersensibilitate colică asociată cu tulburări psihopatologice sau cu stres; tulburării de hrănire precum anorexia și bulimia pe fond nervos; în cazul stresului hemoragie; în episoade 7 de psihoză indusă de stres; în sindromul de rău la eutiroidieni; în sindromul secreției inadecvate de hormon antidiuretic (ADH); în obezitate; infertilitate; traumatisme craniene; traumatis- 9 me ale măduvei spinării; în alterarea ischemică neuronală (de exemplu ischemia cerebrală, precum ischemia cerebrală hipocampică); în alterarea citotoxică neuronală; în epilepsie; în 11 boli cardiace și cardiovasculare precum hipertensiunea, tahicardia și insuficiența cardiacă congestivă; în atacul vascular cerebral; în disfuncții imune, precum cele induse de stres (de 13 exemplu febra indusă de stres, sindromul de stres la porci, febra de transport a bovinelor, fibrilația paroxistică la cai și disfuncții induse de privarea de libertate la păsări, în cazul stre- 15 sului produs de tuns la oi sau în cazul stresului determinat de interacția câinilor cu omul); în cazul spasmelor musculare; în incontinența urinară; în demența senilă de tip Alzheimer; în 17 demența determinată de infarcte multiple; în scleroza amiotrofică laterală; în dependența de substanțe chimice (de exemplu de alcool, cocaină, heroină, benzodiazepine sau alte medi- 19 camente), în sindromul de abstinență după întreruperea consumului de alcool și droguri; în osteoporoză; nanism psihosocial și hipoglicemie, la un mamifer. 21
Invenția dezvăluie compuși care au capacitate de legare la receptorii factorului eliberator de corticotropină, împiedicând astfel efectele anxiogene produse de secreția de CRF. 23 Compușii prezentei invenții sunt utilizați la tratarea bolilor de ordin psihiatric și a bolilor neurologice, la tratarea bolilor determinate de anxietate, de stres post-traumatic, la tratarea 25 paraliziei supranucleare și a bolilor legate de hrănire, precum și în tratamentul bolilor imunologice, cardiace sau cardiovasculare și al hipersensibilității colice asociate cu tulburări psiho- 27 patologice și stres, la un mamifer.
într-o variantă a sa, invenția descrie compuși noi cu formulele (1) și (2), utilizați ca 29 antagoniști ai factorului eliberator de corticotropină. Compușii conform invenției au acțiune de antagonizare a factorului eliberator de corticotropină și sunt posibili inhibitori ai hiperse- 31 creției de CRF.
Invenția se referă, de asemenea, la compoziții farmaceutice care conțin compușii cu 33 formulele (1) și (2), precum și la utilizarea acestor compuși pentru inhibarea hipersecreției de CRF și/sau pentru tratamentul bolilor anxiogene. 35 într-o variantă preferată, compușii descriși în această invenție (și în special cei măreați radioactiv) sunt utilizați și ca substanțe etalon sau ca reactivi pentru determinarea capa- 37 cității de legare a unei posibile substanțe farmaceutice, la receptorii CRF.
Invenția se referă la tratarea tulburărilor afective, a anxietății, a depresiei, a durerilor 39 de cap, pentru tratarea sindromului de colon iritabil, a afecțiunilor determinate de stres posttraumatic, a paraliziei supranucleare, a imunosupresiei, a bolii Alzheimer, a bolilor gastroin- 41 testinale, a anorexiei nervoase sau a altor probleme legate de hrănire, pentru tratarea dependenței de droguri sau a simptomelor de întrerupere a consumului de alcool sau droguri, pen- 43 tru tratarea bolilor inflamatorii, a bolilor cardiace și cardiovasculare, a problemelor de fertilitate, a infecțiilor cu virusul imunodeficienței umane, a stresului hemoragie, a obezității, a 45 infertilității, a traumatismelor craniene și ale măduvei spinării, pentru tratarea epilepsiei, a atacului vascular cerebral, a ulcerelor, a sclerozei amiotrofice laterale, a hipoglicemiei sau 47 a unei boli al cărei tratament poate fi realizat sau facilitat prin antagonizarea CRF, dar nu numai boli determinate sau facilitate de CRF, la un mamifer, prin utilizarea unei cantitatăți 49 eficiente dintr-un compus cu formulele (1) sau (2):
RO 121272 Β1
și izomeri ai acestora, forme stereoizomere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestora, în care:
A este N sau CR;
Z este N sau CR2;
Ar este selectat dintre fenil, naftil, piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil,
3,4-dihidro-1,2-benzopiranil, tetralinil, fiecare grupare Ar fiind în mod opțional substituită cu 1 până la 5 grupări R4 și fiecare grupare Ar este atașată la un atom de carbon nesaturat;
R este selectat de fiecare dată, în mod independent, dintre:
H, alchil C^, alchenil C2C4, alchinil C2-C4, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C7, halogen CN, halogenoalchil 0,0,,;
R1 este selectat de fiecare dată, în mod independent, dintre:
H, alchil alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, halogen, CN, halogenoalchil C1-C4, hidroxialchil C^^, alcoxialchil C2-C12, cianalchil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, NR9R10, alchil CrC4, NR9R10, NR9COR10, OR11, SH sau S(O)nR12;
R2 este selectat dintre H, alchil C,-C4, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, hidroxialchil CrC4, halogen, CN, NR6R7, NR9COR10, -NR6 S(O)nR7, S(O)nNR6R7, halogenoalchil CrC4, -OR7, SH sau -S(O)nR12;
R3 este selectat dintre:
-H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR8R7, NR8CO2R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR6R7, arii, heteroaril și heterociclil, sau
- alchil C^C™, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C8 cicloalchenil C5-C8, cicloalchilalchil C4-C12, sau cicloalchenilalchil C8-C10, fiecare fiind substituit în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil C^Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil 0,-0,, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril și heterociclil;
R4 este selectat în fiecare caz, în mod independent, dintre:
alchil C,-C10, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, N02, halogen, CN, halogenoalchil C,-C4, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7 sau S(O)nR7, unde fiecare astfel de grupare alchil Cr C10, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6 și cicloalchilalchil C4-C12 este substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil C,-C4, N02, halogen, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7 OR7, CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 sau S(O)nR7;
R6 și R7, R6a și R7a sunt selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre:
-H
RO 121272 Β1
- alchil C1-C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C^C^ cu 1 -10 atomi de 1 halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 3 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C^-C^, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15 5 CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroril sau heterociclil, 7
-arii, arilalchil C,-^, heteroaril, heteroaril alchil Ο,-Ο4, heterociclil sau heterociclil alchil CrC4;9 în mod alternativ, NR6R7 și NR6aR7a sunt reprezentați în mod independent de piperidinil, pirolidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolin, fiecare grupare fiind substi- 11 tuită în mod opțional cu 1-3 grupări alchil C3-C4;
R8 este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre H sau alchil C,-C4;13
R9 și R10 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil C,-C4, sau cicloalchil C3-C6;15
R este selectat dintre H, alchil 0,-0,. halogenoalchil CrC4 sau cicloalchil C3-C6;
R1Z este alchil CrC4 sau halogenoalchil C3-C4;17
R13 este selectat dintre alchil 0,-0,, halogenoalchil C,-C4, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil
C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, arii, arilalchil C,-C4, heteroaril sau heteroarilalchil C,-C4;19
R14 este selectat dintre alchil θΓθιο· alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, cicloalchil C3-C8, sau cicloalchilalchil C4-C,2, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 21 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4> cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, 23
OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, CONR16R15 și alchiltio C^Cg, alchilsulfinil C,-C6 și alchilsulfonil C,-C6; 25
R15 și R16 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil C,-C6, cicloalchil C3-C10, cicloalchilalchil C4-C16, cu excepția faptului că în cazul grupării 27 S(O)nR15, R15 nu poate fi reprezentat de H;
gruparea arii este reprezentată de fenil sau naftil, fiecare fiind substituită în mod opțional cu 29 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, 31
OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15;
gruparea heteroaril este reprezentată de piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, piranil, chinolinil, 33 izochinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oxazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, izoxazolil, pirazolil, 2,3-dihidrobenzotienil sau 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare grupare 35 fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C^Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, 37
SH, S(O)„R15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15; 39 gruparea heterociclil este reprezentată de o grupare heteroaril saturată sau parțial saturată, substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în 41 fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)„R15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, 43 NR8CO2R15, NR15R16 și CONR16R15;
n este în fiecare caz, în mod independent O, 1 sau 2, 45
Obiectul preferat al invenției este utilizarea unui compus cu formula (1) sau (2), în care Ar este fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare grupare fiind substituită în mod 47 opțional cu 1 până la 4 substituenți R4.
RO 121272 Β1
De asemenea, variante preferate ale invenției se referă la utilizarea unui compus cu formula (1) sau (2), în care A este N, Z este CR2, Ar este 2,4-diclorfenil, 2,4-dimetilfenil sau 2,4,6-trimetilfenil, R1 și R2 sunt CH3, iar R3 este NR6aR7a.
Invenția are ca obiect compușii reprezentați prin formula (1) sau (2):
și izomerii acestora, forme stereoizomere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau la forme promedicament ale acestor compuși, în care:
A este N sau CR;
Z este N sau CR2;
Ar este selectat dintre fenil, naftil, piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil,
3,4-dihidro-1,2-benzopiranil, tetralinil, fiecare grupare Ar fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 grupări R4, și fiecare grupare Ar este atașată la un atom de carbon nesaturat;
R este selectat în fiecare caz, în mod independent, dintre H, alchil Ο,-C,, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C7, halogen, CN, halogenoalchil Ci-C4;
R1 este selectat în fiecare caz, în mod independent, dintre H, alchil C,^, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, halogen, CN, halogenoalchil Ο,-Ο,, hidroxialchil C^C^, alcoxialchil C2C12, cianalchil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, NR9R10, alchil C<-C4NR9R10, NR9COR10, OR11, SH sau -S(O)nR12;
R2 este selectat dintre H, alchil CrC4, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, hidroxialchil C^C,, halogen, CN, -NR6R7, NR9COR10, NR6S(O)nR7, S(O)nNR6R7, halogenoalchil C.-C,, -OR7, SH sau -S(O)nR12;
R3 este selectat dintre:
- H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR6R7, arii, heteroaril și heterociclil, sau
- alchil C^Cm, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C8, cicloalchenil C5-C8, cicloalchilalchil C4-C12 sau cicloalchenilalchenil C6-C10, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C^Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril și heterociclil;
R4 este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre:
alchil C,-C10, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, NO2, halogen, CN, halogenoalchil 0,-0,, NR8R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7, sau S(O)nR7, unde fiecare astfel de grupare alchil Ο,-Ο,θ. alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6, și cicloalchilalchil C4-C12, este substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil 0,-C,, N02, halogen, CN, NR6R7, NR8OR7, NR8CO2R7, COR7 OR7, CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 sau S(O)nR7;
RO 121272 Β1
R6 și R7, R6a și R7a sunt selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre: 1
-H
- alchil G-C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil CrC10 cu 1 -10 atomi 3 de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5-C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind în mod opțional substituită 5 cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil G-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil G-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, 7
COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril și heterociclil,9
- arii, arilalchil C,-C4, heteroaril, heteroarilalchil 0,-0.,, heterociclil sau heterociclil alchil CrC4,11 în mod alternativ NR6R7 și NR^R73 sunt reprezentate în mod independent de piperidinil, pirolidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolinil, fiecare grupare fiind în 13 mod opțional substituită cu 1 - 3 grupări alchil C,-C4;
R8 este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre H sau alchil G-C4;15
R9 și R10 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil C^-CA sau cicloalchil C3-C6;17
R11 este selectat dintre H, alchil CrC4, halogenoalchil CrC4 sau cicloalchil C3-C6;
R12 este reprezentat de alchil C,-C4 sau halogenoalchil G-C4;19
R13 este selectat dintre alchil G-C4, halogenoalchil 0,-04, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil
C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, arii, arilalchil 0,-04, heteroaril sau heteroarilalchil 0,-04;21
R14 este selectat dintre alchil CrC10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, ciclolalchil C3-C8, sau cicloalchilalchil C4-C12, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 23 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil G-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil G-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R1S, 25 OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, CONR16R15 și alchiltio G-C6, alchilsulfinil G-C6 și alchilsulfonil G-C6; 27
R15 și R16 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil G-C6, cicloalchil C3-C10, cicloalchilalchil C4-C16, cu excepția faptului că, în cazul grupării 29 S(O)nR15, R15 nu poate fi reprezentat de H;
gruparea arii este reprezentată de fenil sau naftil, fiecare grupare fiind substituită în mod 31 opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil Ο,-Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil G-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, 33 CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, și CONR16R15; 35 gruparea heteroaril este reprezentată de piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, piranil, chinolinil, izochinilinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oxazolil, benzofuranil, benzotienil, benzo- 37 tiazolil, izoxazolil, pirazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil 39 G-Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil CrC4 cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, și 41 CONR16R15;
gruparea heterociclil este reprezentată de o grupare heteroaril saturată sau parțial saturată, 43 substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil G'G- cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C1-C4, cian, OR15, SH, 45 S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, și CONR16R15; 47
RO 121272 Β1 n este în fiecare caz, în mod independent 0,1 sau 2, care îndeplinesc următoarele condiții:
(1) dacă A este N, Z este CR2, R2 este H, R3 este -OR7 sau -OCOR13, iar R7 este H, atunci R1 nu este reprezentat de H, OH sau SH;
(2) dacă A este N, Z este CR2, R1 este CH3 sau C2H5, R2 este H, iar R3 este OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, i-C3H7, SH, SCH3, NHC4Hg, sau N(C2H5)2, atunci Ar nu este reprezentat de fenil sau m-CH3-fenil;
(3) dacă A este N, Z este CR2, R2 este H, iar Ar este piridil, pirimidinil sau pirazinil, și R3 este NR6aR7a, atunci R6a și R7a nu sunt reprezentați de H sau alchil;
(4) dacă A este N, Z este CR2, iar R2 este SO2NR6R7, atunci R3 nu este reprezentat de OH sau SH;
(5) dacă A este CR și Z este CR2, atunci R2 nu este -NR6SO2R7 sau -SO2NR6R7;
(6) dacă A este N, Z este CR2, și R2 este -NR6SO2R7 sau -SO2NR6R7, atunci R3 nu este OH sau SH;
(7) dacă A este N, Z este CR2, R1 este metil sau etil, R2 este H, iar R3 este H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, izo-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4Hg) sau N(C2H5)2, atunci Ar nu este reprezentat de o grupare nesubstituită fenil sau m-metilfenil;
(8) dacă A este CR, Z este CR2, atunci R2 este H, fenil sau alchil, R3 este NR8COR7 iar Ar este fenil sau fenil substituit cu feniltio, atunci R7 nu este reprezentat de o grupare arii, arilalchil CrC4, heteroaril, heteroarilalchil C,-C4, heterociclil sau heterociclilalchil CrC4;
(9) dacă A este CR, Z este CR2, R2 este H sau alchil, Ar este fenil, iar R3 este SR13 sau NR6aR7a, atunci R13 nu este reprezenat de o grupare arii sau heteroaril, iar R6a și R7a nu sunt reprezentați de H sau arii; sau (10) dacă A este CH, Z este CR2, R1 este OR11, R2 este H, R3 este OR7, iar R7 și R11 sunt ambele reprezentate de H, atunci Ar nu este fenil, p-Br-fenil, p-CI-fenil, p-NHCOCH3fenil, p-CH3-fenil, piridil sau naftil;
(11) dacă A este CH, Z este CR2, R2 este H, Ar este reprezentat de o grupare fenil nesubstituită, iar R3 este CH3, C2H5, CF3 sau C6H4F, atunci R1 nu este reprezentat de o grupare CF3 sau C2F5;
(12) dacă A este CR, R este Η, Z este CR2, R2 este OH, iar R1 și R3 sunt H, atunci Ar nu este reprezentat de o grupare fenil;
(13) dacă A este CR, R este Η, Z este CR2, R2 este OH sau NH2, R1 și R3 sunt CH3, atunci Ar nu este reprezentat de 4-fenil-3-ciano-2-aminopirid-2-il.
O variantă preferată a invenției sunt compușii cu formulele (1) și (2), precum și izomeri ai acestora, forme stereoizomere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestora, care îndeplinesc următoarele condiții:
(1) dacă A este N, R1 este H, alchil Ο,-Ο4, halogen, CN, hidroxialchil Ci-Ci2 alcoxialchil CrC4 sau SO2 (alchil C,-C4), R3 este NR6aR7a, iar R63 este o grupare alchil C,-C4nesubstituită, atunci R7a nu este reprezentat de fenil, naftil, tienil, benzotienil, piridil, chinolil, pirazinil, furanil, benzofuranil, benzotiazolil, indolil sau cicloalchil C3-C6; și (2) dacă A este N, R1 este H, alchil C,^, halogen, CN, hidroxialchil C,-C12, alcoxialchil CrC4 sau SO2 (alchil C^CJ, R3 este NR6aR7a, iar R7a este reprezentat de o grupare alchil CrC4 nesubstituită, atunci când R6a nu este reprezentat de o grupare fenil, naftil, tienil, benzotienil, piridil, chinolil, pirazinil, furanil, benzofuranil, benzotiazolil, indolil sau cicloalchil θ3^6·
RO 121272 Β1
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși cu formu- 1 lele (1) și (2) și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale 3 acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care Ar este fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 4 sub- 5 stituenți R4.
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși cu formu- 7 lele (1) și (2) și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale 9 acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care A este N, Z este CR2, Ar este 2,4-diclorfenil, 2,4-dimetilfenil sau 2,4,6-trimetilfenil, R1 și R2 sunt CH3, iar R3 este 11 NR6aR7a.
Alți compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de 13 izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de 15 forme promedicament ale acestor compuși, în care A este N.
O variantă preferată a invenției sunt compuși și izomeri ai acestora, forme stereoizo- 17 mere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau de forme promedicament ale acestora. 19
Compuși preferați ai acestei invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme 21 stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care Ar este reprezentat de o grupare fenil, 23 piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4. 25
Un obiect preferat al invenției se referă la compuși și la izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau la amestecuri de forme stereoizomere și la săruri acceptabile 27 din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau la forme promedicament ale acestor compuși, în care R3 este reprezentat de o grupare NR6aR7a sau OR7. 29
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereo- 31 izomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care Ar este reprezentat de o grupare fenil, piridil 33 sau 2,3 dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4, iar R3 este reprezentat de o grupare NR6aR7a sau OR7. 35
Compuși preferați ai invenției sunt de asemenea reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereo- 37 izomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care Z este reprezentat de o grupare CR2. 39
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereo- 41 izomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care Ar este reprezentat de o grupare fenil, piridil 43 sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4. 45
Alți compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme 47 stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care R3 este reprezentat de o grupare NR6aR7a 49 sau OR7.
RO 121272 Β1
O variantă preferată a invenției este reprezentată, de asemenea, de compușii și izomerii acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care R6a este selectat în mod independent dintre:
-H,
- alchil Ο,-Ο,ο, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C3C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
-arii, arilalchil 0,-0,, heteroaril, heteroarilalchil C,-^, heterociclil sau heterociclilalchil CrC4; și
R7a este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre:
-H,
- alchil C5-C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C^C^, cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5-C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil Ο,-Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
- arii, aril(alchil C^CJ-, heteroaril, heteroarilalchil 0,-0,. heterociclil sau heterociclilalchil 0-0,:
în mod alternativ, NR6R7 și NR^R73 sunt în mod independent reprezentați de piperidină, pirolidină, piperazină, N-metilpiperazină, morfolină sau tiomorfolină, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1-3 grupări alchil C,-C4.
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care R6a și R7a sunt grupări identice și sunt selectate dintre:
- alchil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-^. cian, OR15, SH, S(O)„R13, COR15, CO2R15, 0C(0)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil, și
-arii sau heteroaril.
Un alt obiect al invenției este reprezentat, de asemenea, de compușii și izomerii acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care R6a este selectat dintre:
-H,
- alchil CrC10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil Ο,-Ο,θ cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil 0,C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-^, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)z, NR8CONR16R15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
RO 121272 Β1
- arii, arilalchil C,-C4, heteroaril, heteroarilalchil C,-C4, heterociclil sau heterociclilalchil 1 0,-0,;
R7a este selectat dintre: 3
- alchil și fiecare astfel de grupare alchil C,-C4 este substituită cu 1-3 substitu- enți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil 0,-06, cicloalchil C3-C6, 5 halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, hetero- 7 arii sau heterociclil.
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izo- 9 meri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme 11 promedicament ale acestor compuși, în care una dintre grupările R6a și R7a este selectată dintre: 13
-cicloalchil C3-C6, fiecare astfel de grupare cicloalchil C3-C6 fiind substituită în mod opțional cu 1 -3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil 15 C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)„R13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, 17 NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil;
-arii, 19
- heteroaril sau
- heterociclil, 21 iar cealaltă grupare dintre R63 și R7a este reprezentată de o grupare alchil C,-C4 nesubstituită.
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izo- 23 meri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme 25 promedicament ale acestor compuși, în care una dintre grupările R63 și R7a este reprezentată în mod independent de H sau de alchil C,-C,o, fiecare astfel de grupare alchil C,-C,o fiind în 27 mod opțional substituită cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, 29
OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil. 31
Alți compuși mai preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme 33 stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care gruparea Ar este reprezentată de o gru- 35 pare fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil, și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4, iar R3 este reprezentat de o grupare NR63 R7a sau OR7. 37
O variantă preferată a invenției este reprezentată de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere, și de 39 săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care una dintre grupările R6a este selectată în mod independent 41 dintre:
-H,43
-alchil C,-C10, alchenil C3-C10, alchinil ^3θ10> halogenoalchil C,-C,o cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5-45
C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14 fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil 0,-47
C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil 0,-0.,, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15,49
CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
RO 121272 Β1
-arii, aril(alchil C,-C4)-, heteroaril, heteroarilalchil 0,-04, heterociclil sau heterociclilalchil 0,-04;
R7a este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre:
-H,
-alchil C5-C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10 halogenoalchil Ο,-Ο10, cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C3C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil 0,C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil Ο,-Ο4> cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
-arii, arilalchil Ο,-Ο4, heteroaril, heteroarilalchil 0,-04, heterociclil sau heterociclilalchil CrC,;
în mod alternativ, NR6R7 și NR6aR7a sunt în mod independent reprezentați de piperidinil, pirolidină, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolinil, fiecare grupare fiind în mod opțional substituită cu 1-3 grupări alchil 0,-04.
Alți compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care grupările R6a și R7a sunt identice și sunt selectate dintre:
-alchil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil 0,C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil și
-arii sau heteroaril.
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care grupările R63 și R7a sunt identice și sunt reprezentate de:
- alchil C,-C4, fiecare astfel de grupare alchil C,-C4 fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NReCOR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R1S, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care gruparea R6a este selectată dintre:
-H,
-alchil Ο,-Ο,ο, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil Ο,-Ο,ο cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent în fiecare caz, dintre alchil C,C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C1-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
RO 121272 Β1
-arii, arilalchil 0,-0,,, heteroaril, heteroarilalchil C,-C4, heterociclil sau heterociclilalchi I 1 C,-C4;
R7a este reprezentat de: 3
-alchil C,-C4 și fiecare astfel de grupare alchil C,-C4 este substituită cu 1-3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, 5 halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, hetero- 7 arii sau heterociclil.
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izo- 9 meri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme 11 promedicament ale acestor compuși, în care una dintre grupările R63 și R7a este selectată dintre: 13
- grupări cicloalchil C3-C6, fiecare astfel de grupare fiind substituită în mod opțional cu 1- 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6,15 cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15,17
CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
-arii,19
- heteroaril sau
- heterociclil,21 iar cealaltă dintre grupările R63 și R7a este reprezentată de o grupare alchil C,-C4 nesubstituită.23
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereo- 25 izomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care grupările R63 și R7a sunt reprezentate în mod 27 independent de H sau alchil C,-C,o, fiecare astfel de grupare alchil C,-C,o fiind în mod opțional substituită cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre 29 alchil Ο,-Οβ, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C.|-C4, cian, OR15, SH, S(O)„R13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15, NRbCO2R13, NR16R15, 31
CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izo- 33 meri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme 35 promedicament ale acestor compuși, în care
-Ar este fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită37 în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4,
-R3 este NR6aR7a sau OR7 și39
-R1 și R2 sunt selectați în mod independent dintre H, alchil C,-C4, cicloalchil C3-C6, cicloalchil 0,-C,41
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereo- 43 izomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care gruparea R63 este selectată în mod independent 45 dintre:
-H, 47
RO 121272 Β1
-aichil Ό,-Όκ), alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C^C^cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre aichil Cr C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil 0,-0^ cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
-arii, arilalchil C,-C4, heteroaril, heteroarilalchil Ο,-Ο^ heterociclil sau heterociclilalchil CrC4;
R7a este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre:
-H,
-aichil C5-C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C,-C10 cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind în mod opțional substituită cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre aichil Cr C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil CrC4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
-arii, arii (aichil C^CJ, heteroaril, heteroarilalchil C.|-C4, heterociclil sau heterociclilalchil C,-C4;
în mod alternativ, NR6R7 și NR6aR7a sunt reprezentați în mod independent de piperidinil, pirolidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolinil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1-3 grupări aichil 0,-0,,.
Alți compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care grupările R68 și R7a sunt identice și sunt selectate dintre:
-aichil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6, fiecare grupare fiind în mod opțional substituită cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre aichil 0,C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil și
- arii sau heteroaril.
O variantă preferată a invenției sunt, de asemenea, compușii și izomerii acestora, forme stereoizomere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere, și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau forme promedicament ale acestor compuși, în care grupările R6a și R7a sunt identice și sunt reprezentate de
- grupări aichil Ο,-Ο4) fiecare astfel de grupare aichil C,-C4, fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent în fiecare caz, dintre aichil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, -COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15,aril, heteroaril sau heterociclil.
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care gruparea R6a este selectată dintre:
-H,
RO 121272 Β1
-alchil Ο,-Ο,ο. alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C^C^ cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent în fiecare caz, dintre grupări alchil C^Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C^C^, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
-arii, arilalchil CrC4, heteroaril, heteroarilalchil CrC4, heterociclil sau heterociclilalchil CrC4;
R7a este:
-alchil CrC4 și fiecare astfel de grupare alchil C,-C4 este substituită cu 1-3 substituenți selectați în mod independent în fiecare caz, dintre grupări alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C^C^ cian, OR15, SH, S(O)„R13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15,CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
Compuși preferați ai invenției sunt, de asemenea, reprezentați de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care una dintre grupările R6a și R7a este selectată dintre:
- grupări cicloalchil C3-C6, fiecare astfel de grupare cicloalchil C3-C6 fiind substituită în mod opțional cu 1 -3 substituenți selectați în mod independent în fiecare caz, dintre grupări alchil Ο,-Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil Ο,-Ο4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
- arii,
- heteroaril sau
- heterociclil, iar cealaltă dintre grupările R6a și R7a este reprezentată de o grupare alchil CrC4 nesubstituită.
Un obiect preferat al invenției sunt, de asemenea, compușii și izomerii acestora, forme stereoizomere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora sau de forme promedicament ale acestor compuși, în care grupările R6a și R7a sunt reprezentate în mod independent de H sau alchil C^Ckj, fiecare astfel de grupare alchil fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre grupări alchil Ο,-Ο6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil CrC4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
Compuși ai invenției, preferați în mod special, sunt compușii reprezentați prin formula (50):
A 4 *+ I
RO 121272 Β1 și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau de forme promedicament ale acestor compuși, acești compuși fiind selectați din grupul format din:
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (n-Pr)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N (Et) (n-Bu),
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -(n-Pr) (CH2cPr),
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et) (n-Bu),
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4'1 este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et) (CH2OMe),
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N (Et)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OEt)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Me) (Fe),
R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(n-Pr)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et) (n-Pr),
R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R4'1 este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este Me;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R44* este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4'1 este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et) (CH2OMe),
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4*1 este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et2)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -OEt,
R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R^ este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CN)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Me) (CH2OMe),
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R*1 este H, iar R4® este H;
RO 121272 Β1 un compus cu formula (50) în care R3 este -OCH(Et) (CH2OMe), 1
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(n-Pr) (CH2cPr), 3
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Me) (CH2N(Me)2), 5
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(cPr) (CH2CH2CN),7
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(n-Pr) (CH2CH2CN),9
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(n-Bu) (CH2CN),11
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et) (CH2OMe),13
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este Me;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,15
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este Me;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,17
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este Me;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,19
R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et) (CH2OMe),21
R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N (Et)2,23
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este Me;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OEt)2,25
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4 este H, iar R4® este Me;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2CH2OMe) (CH2OMe)2,27
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este Me;
un compus cu formula (50) în care R3 este morfolino,29
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,31
R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,33
R4a este Br, R4b este H, R4® este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2,35
R4a este Br, R4b este H, R4® este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NH(c-Pr),37
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,39
R4a este CN, R4b este H, R4® este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),41
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este Me;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NCH(CH2OMe)2, 43
R4a este Me, R4b este H, R4c este Br, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe), 45
R4a este Me, R4b este H, R4® este Br, R4'1 este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2, 47
R4a este Me, R4b este H, R4® este OMe, R4d este Me, iar R4® este H;
RO 121272 Β1 un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este Me, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este Me, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) unde compusul cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2
R4a este Me, R4b este H, R4® este OMe, R4d este Me, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et) (CHzOMe),
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4*1 este H, iar R4e este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -N (c-Pr) (CH2CH2CN),
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R^ este Me, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R40 este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este (S)-NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este Br, R4d este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OME)2,
R4a este Me, R4b este H, R40 este Br, R4® este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NH(CH2OMe) (CH2-iPr),
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este H, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este NMe2, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (n-Pr),
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4® este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OEt) (Et),
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4® este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),
R4a este Me, R4b este H, R4® este NMe2, R4d este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4® este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este CI, R4® este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este Br, R4d este H, iar R4® este H;
RO 121272 Β1 un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2, 1
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2, 3
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2, 5
R4a este Me, R4b este H, R4c este NMe2, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este (S)-NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),7
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),9
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este (S)-NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),11
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),13
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este (S)-NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),15
R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R48 este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),17
R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),19
R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R48 este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NH(Et) (CH2CN),21
R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N (Et)2,23
R4a este Me, R4b este Me, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe) (CH2CH2OH),25
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R48 este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,27
R4a este Me, R4b este Me, R4® este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH((Et)2,29
R4a este Me, R4b este Me, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2c-Pr) (n-Pr),31
R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),33
R4a este Me, R4b este Me, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et)2,35
R4a este CI, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)237
R4a este CI, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,39
R4a este CI, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et) (CH2OMe),41
R4a este CI, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2,43
R4a este CI, R4b este H, R4c este CN, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN), 45
R4a este CI, R4h este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OH)2, 47
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H; și un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2, 49
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H.
RO 121272 Β1 în mod special, preferat este compusul 4-(b/s-(2-metoxietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2metil-4-metoxifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazină și izomerii săi, formele stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestui compus.
în mod special, preferat este compusul 4-(b/s-(2-metoxietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2,5dimetil-4-metoxifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazină și izomerii săi, formele stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestui compus.
Alt obiect preferat al invenției sunt compușii și izomeri ai acestora, forme stereoizomere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestora, și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora A este reprezentat de CR.
Compuși preferați ai invenției sunt reprezentați, de asemenea, de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau de forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora A este reprezentat de CR.
O altă variantă preferată a invenției o reprezintă, de asemenea, compușii și izomerii acestora, forme stereoizomere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora Ar este reprezentat de o grupare fenil, piridil sau 2,3dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4.
Un obiect preferat al invenției este reprezentat, de asemenea, de compușii și de izomerii acestora, de formele stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau de forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora R3 este reprezentat de o grupare NR6aR7a sau OR7.
Compuși preferați ai invenției sunt reprezentați, de asemenea, de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora Ar este reprezentat de o grupă fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4, iar R3 este reprezentat de o grupă NR6aR7a sau OR7.
Compuși preferați ai invenției sunt reprezentați, de asemenea, de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau de forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora Z este reprezentat de CR2.
O variantă preferată a invenției este reprezentată, de asemenea, de compușii și de izomerii acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale acestora, și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora Ar este reprezentat de o grupare fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4.
Altă variantă preferată ai invenției este reprezentată de compușii și izomerii acestora, de formele stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora R3 este reprezentat de către o grupare NR6aR7a sau OR7.
RO 121272 Β1
Un obiect preferat al invenției este reprezentat, de asemenea, de compușii și izomerii 1 acestora, de formele stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau de forme prome- 3 dicament ale acestor compuși, în structura cărora Ar este reprezentat de către o grupare fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare Ar este fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzo- 5 furanil și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4, iar R3 este reprezentat de o grupare NR6aR7a sau OR7. 7
Compuși preferați ai invenției sunt reprezentați, de asemenea, de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereo- 9 izomere ale acestora și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau de forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora R6a și R7a sunt reprezentanți în mod 11 independent de H sau de grupări alchil C1-C10 și fiecare astfel de grupare alchil CrC,0 este substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fie- 13 care caz, dintre grupări alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogeonalchil C^C^ cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, 15 NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
Alți compuși preferați ai invenției sunt reprezentați, de asemenea, de compuși și de 17 izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau de 19 forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora
- Ar este reprezentat de o grupare fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare 21 grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4,
- R3 este reprezentat de o grupare NR6aR7a sau OR7, iar 23
- R1 și R2 sunt selectați în mod independent dintre H, alchil C,^, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10. 25
O variantă preferată de compuși este reprezentată de compuși și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale 27 acestora și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau de forme promedicament ale acestor compuși, în structura cărora R6a și R7a sunt reprezentați în mod independent de H sau de grupări alchil CrC10, iar fiecare astfel de grupare alchil Ci-C10 este substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre grupări alchil Ο,-Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-^, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR1s)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
Compuși preferați în mod special ai invenției sunt reprezentați de compuși cu formula (51):
RO 121272 Β1 și de izomeri ai acestora, de forme stereoizomere ale acestora sau de amestecuri de forme stereoizomere ale acestora și de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau de forme promedicament ale acestor compuși, selectați din grupul format din: un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(n-Pr)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -N (CH2CH2OMe)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R48 este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
R4a este CI, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4e este H; un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -N(Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -N(n-Pr) (CH2CH2CN),
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4a este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -N(n-Bu) (CH2CH2CN),
R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4e este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(n-Pr) (CH2OMe),
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4'1 este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH (CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este (S) -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -NH(Et),
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(n-Pr)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
R4a este Me, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este (S) -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,
R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,
R4a este Me, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -N(n-Pr) (CH2CH2CN),
R4a este Me, R4b este H, R4® este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
un compus cu formula (51) în care R3 este -N(Et)2,
RO 121272 Β1
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4e este H;1 un compus cu formula (51) în care R3 este (S) -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;3 un compus cu formula (51) în care R3 este -NH(CH2CH2OMe)CH2OMe,
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;5 un compus cu formula (51) în care R3 este N(Et)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;7 un compus cu formula (51) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4e este H;9 un compus cu formula (51) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;11 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(n-Pr) (CH2OMe),
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;13 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH (n-Pr) (CH2OMe),
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;15 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4d este OMe, iar R4e este H;17 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;19 un compus cu formula (51) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;21 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4'1 este H, iar R4® este H;23 un compus cu formula (51) în care R3 este -N(Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;25 un compus cu formula (51) în care R3 este -N(Et)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este OMe, R4d este OMe, iar R4® este H;27 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este OMe, R4d este OMe, iar R4® este H;29 un compus cu formula (51) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4e este H;31 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH (CH2OMe)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4e este H;33 un compus cu formula (51) în care R3 este -N(Pr) (CH2CH2CN),
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4'1 este H, iar R4® este H;35 un compus cu formula (51) în care R3 este -N(Bu) (Et),
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4'1 este H, iar R4® este H;37 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(Et) CH2OMe,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;39 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH (Et)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;41 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH (Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;43 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R44 este H, iar R4® este H;45 un compus cu formula (51) în care R3 este -NHCH(Et)2,
R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4e este H;47 un compus cu formula (51) în care R3 este -NEt2,
RO 121272 Β1
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4e este H; și un compus cu formula (51) în care R3 este -N(Pr) (CH2CH2CN),
R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4e este H.
Un compus în mod special preferat este 7-(3-pentilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4metoxifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidină și izomerii acestuia, formele stereoizomere ale acestuia, sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestui compus.
Un compus în mod special preferat este 7-(dietilamino)-2,5-dimetil-3-(2-metil-4metoxifenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidină și izomerii acestuia, formele stereoizomere ale acestuia, sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestui compus.
Un compus în mod special preferat este 7-(N-(3-cianpropil)-N-propilamino)-2,5dimetil-3-(2,4-dimetilfenil)-[1,5-a]-pirazolopirimidină și izomerii acestuia, formele stereoizomere ale acestuia, sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia, și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestui compus.
Invenția se referă, de asemenea, la compoziții farmaceutice care conțin compuși cu formulele (1) și (2) și un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Mulți compuși ai invenției au unul sau mai multe centre sau planuri de asimetrie. Sunt incluse, în obiectul prezentei invenții, toate formele racemice și chirale (enantiomeri și diastereoizomeri), dacă nu se specifică altfel. în cazul acestor compuși, se pot întâlni multe forme de izomeri geometrici ai olefinelor, duble legături C = N și altele de acest gen, toți izomerii stabili de acest fel fiind studiați în invenție. Compușii se pot izola în formă racemică sau în formă optic activă. Sunt bine cunoscute, în domeniu, metode de preparare a formelor optic active, cum ar fi prin separarea formelor racemice sau prin sinteză pornind de la materii prime optic active. Toate formele racemice, chirale (enantiomeri și diastereoizomeri) și toate formele de izomeri geometrici ale unei structuri sunt subînțelese, dacă nu se indică în mod specific o formă stereochimică particulară sau un anumit izomer.
Termenul de “alchil” se referă atât la catena liniară, cât și la catena ramificată de alchil, care are numărul menționat de atomi de carbon. Abreviațiile utilizate în mod obișnuit au următoarele semnificații: Me este metil, Et este etil, Pr este propil, Bu este butii. Prefixul “n” desemnează o catenă liniară de alchil. Prefixul “c” semnifică cicloalchil. Prefixul “(S)” desemnează enantiomerul S, iar prefixul “(R) desemnează enantiomerul R. Termenul de “alchenil” se referă la catene de hidrocarburi fie liniare, fie ramificate, cu una sau mai multe legături nesaturate carbon-carbon, care pot exista în orice punct stabil al catenei, ca de exemplu catenele de etenil, propenil și altele de acest gen. Termenul de “alchinil” se referă la catene de hidrocarburi liniare și ramificate, care conțin una sau mai multe legături triple carbon-carbon, în orice punct stabil al catenei, ca de exemplu catenele de etinil, propinil și altele de acest fel. Termenul de “halogenoalchil se referă atât la catenele de alchil liniare, cât și la cele ramificate, care au numărul specificat de atomi de carbon și care sunt substituite cu unul sau mai mulți atomi de halogen; termenul “alcoxi” se referă la o grupare alchil cu numărul indicat de atomi de carbon, atașată printr-o punte de oxigen; termenul de “cicloalchil” semnifică grupări ciclice saturate, reprezentate de sisteme mono-, bi- sau policiclice, cum ar fi ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil și așa mai departe. Prin “halogen” se înțelege fluor, clor, brom și iod.
Termenul de “substituit”, așa cum este utilizat în prezenta, semnifică faptul că unul sau mai mulți atomi de hidrogen, de la un anumit atom, sunt înlocuiți cu o grupare selectată din grupul menționat, cu condiția ca substituția să respecte valența normală a atomului respectiv și să determine obținerea unui compus stabil. Când substituentul este o grupare ceto (și anume = O), atunci se înlocuiesc doi atomi de hidrogen de la nivelul atomului respectiv.
RO 121272 Β1
Sunt permise combinații de substituenți și/sau diverse variante, doar dacă rezultă 1 compuși stabili. Prin “compus stabil sau “structură stabilă se înțelege un compus cu o structură suficient de rezistentă ca să permită izolarea lui din amestecul de reacție cu o puritate 3 adecvată pentru a fi formulat ca agent terapeutic eficace.
Termenul de “grupare de protejare adecvată pentru aminoacid” semnifică orice gru- 5 pare cunoscută în domeniul sintezei organice, care se utilizează pentru protejarea grupărilor amino sau acid carboxilic. Astfel de grupări de protejare a grupării amino sunt reprezentate 7 de cele enumerate de Greene și Wuts în Grupări de protejare în sinteza organică, John Wiley & Sons, New Work (1991) și în Peptidele: analiză, sinteză, biologie, voi. 3, Academic 9 Press, New York (1981), descrierea acestora fiind inclusă în prezenta, prin referință. Se poate utiliza orice grupare cunoscută de protejare a radicalului amino, cunoscută în domeniu. 11 Exemple de grupări cunoscute de protejare a radicalului amino sunt reprezentate de următoarele grupări și nu numai: 1) grupări de tip acil, precum formil, trifluoracetil, ftalil și p-toluen- 13 sulfonil; 2) grupări aromate de tip carbamat precum benziloxicarbonil (Cbz) și grupări benziloxicarbonil substituite, 1 -(p-bifen i I)-1 -metiletoxicarbonil și 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc); 15
3) grupări alifatice de tip carbamat, precum terf-butiloxicarbonil (Boc), etoxicarbonil, diizopropilmetoxicarbonil și aliloxicarbonil; 4) grupări alchil ciclice de tip carbamat, precum ciclo- 17 pentiloxicarbonil și adamantiloxicarbonil; 5) grupări de tip alchil precum trifenilmetil și benzii;
6) grupări trialchilsilan, precum trimetilsilan și 7) grupări care conțin fragmentul tiol, precum 19 feniltiocarbonil și ditiosuccinoil.
Termenul de “săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic reprezintă săruri 21 ale compușilor cu formulele (1) și (2) formate cu acizi sau cu baze. Exemple de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt reprezentate, printre altele, de săruri cu acizi 23 organici sau anorganici ale resturilor bazice reprezentate de exemplu de grupările amino; de săruri alcaline sau organice ale resturilor acide reprezentate de grupările carboxil și altele 25 de acest gen.
Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic, ale compușilor invenției, se pot 27 prepara prin reacția formei de acid liber sau a formei de bază liberă a acestor compuși, cu o cantitate stoichiometrică de bază adecvată sau de acid adecvat, în soluție apoasă sau într- 29 un solvent organic, sau într-un amestec al acestor două; în general, se preferă medii neapoase precum eter, acetat de etil, etanol, izopropanol sau acetonitril. Liste de săruri adecvate 31 se pot găsi în lucrarea lui Remington, Științe farmaceutice, ediția a 17-a, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418, dezvăluirea acestora fiind inclusă în prezenta, prin 33 referință.
“Formele promedicament” sunt considerate ca fiind reprezentate de orice purtători 35 farmaceutici legați covalent, care eliberează medicamentul activ inițial cu formula (I) sau (II) in vivo, atunci când forma promedicament este administrată unui mamifer. Formele prome- 37 dicament ale compușilor cu formula (I) și (II) sunt preparate prin modificarea grupărilor funcționale prezente în structura compușilor, astfel încât aceste modificări se înlătură fie 39 prin operații de rutină, fie in vivo, obținându-se compușii inițiali. Formele promedicament sunt reprezentate de compuși în care grupările hidroxi, amino sau sulfhidrice sunt legate la 41 orice grupare care poate fi scindată după administrarea acestor compuși unui mamifer, formându-se o grupare liberă hidroxil, amino sau respectiv sulfhidrică. Exemple de forme 43 promedicament sunt reprezentate, printre altele, de derivații de tip acetat, formiat și benzoat ai grupărilor funcționale alcool și amină, în structurile compușilor cu formulele (I) și 45 (II) și altele de acest gen.
Termenul de “cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic” a unui compus al 47 invenției semnifică o cantitate eficientă pentru antagonizarea nivelului anormal de CRF sau pentru tratarea simptomelor tulburărilor afective, ale anxietății sau ale depresiei, la un 49 pacient.
RO 121272 Β1
Câțiva dintre compușii cu formula (1) pot fi preparați din compuși intermediari cu formula (7), utilizând metodele puse în evidență în schema 1:
(7) Y = 0 (β)
Prin reacția compușilor cu formula (7), în care Y este O, cu un agent de halogenare sau de sulfonilare în prezența sau în absența unei baze, în prezența sau în absența unui solvent inert, la temperaturi de reacție cuprinse între -80°C și 250°C, se obțin produșii cu formula (8), în care X este halogen, alcansulfoniloxi, arilsulfoniloxi sau halogenoalcan-sulfoniloxi. Agenții de halogenare sunt reprezentați, printre altele, de SOCI2, POCI3, PCI3, PCI5, POBr3, PBr3 sau PBr5. Agenții de sulfonilare sunt reprezentați, printre altele, de halogenuri sau anhidride de alcansulfonil, precum clorură de metansulfonil sau anhidrida acidului metansulfonic, halogenuri sau anhidride de ariIsuIfonil, precum clorură sau anhidridă de p-toluensulfonil sau halogenuri sau anhidride de halogenoalchilsulfonil, preferabil anhidridă trifluormetansulfonică. Bazele sunt reprezentate printre altele, de hidruri de metale alcaline, preferabil hidrură de sodiu, alcoolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, de preferat metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri de metale alcalino-pământoase, dialchilamide ale metalelor alcaline (preferabil litiu diizopropilamidă), b/s(trialchilsilil)amide ale metalelor alcaline (preferabil sodiu b/s(trimetilsilil)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-d/-izopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt reprezentați printre altele, de alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eter dietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau halogenoalcani cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la 10 atomi de halogen (preferabil diclormetan). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între -20°C și 100°C.
Compușii cu formula (8) pot reacționa cu compuși cu formula R3H (în care R3 are semnificația de mai sus, cu excepția faptului că R3 nu poate fi SH, COR7, CO2R7, arii sau heteroaril), în prezența sau în absența unei baze, în prezența sau în absența unui solvent
RO 121272 Β1 inert, la o temperatură de reacție cuprinsă între -80 și 250’C, obținându-se compuși cu for- 1 mula (1). Bazele sunt reprezentate printre altele și de hidruri ale metalelor alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, de preferat 3 metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchilamide ale metalelor alcaline (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați ai metalelor alcaline, 5 bicarbonați ai metalelor alcaline, b/s(trialchilsilil)amide ale metalelor alcaline (preferabil sodiu d/s(trimetilsilil)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-diizopropil-N-etilamină) sau amine 7 aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt aleși, printre altele, dintre alcooli alchilici cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol, alcannitrili inferiori (cu 1 până 9 la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eterdietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilform- 11 amidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metil pirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil 13 benzen sau toluen) sau halogenoalcani cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la 10 atomi de halogen (preferabil diclormetan). Valori preferate ale temperaturii de reacție sunt 15 cuprinse între 0C și 140C.
Schema 2 prezintă metodele de conversie a compușilor intermediari cu formula (7), 17 în care Y este S în compuși cu formula (1).
Schema 2
Reacția compușilor cu formula (7), în care Y este S, cu un agent de alchilare R13X, în care R13are semnificația de mai sus, cu excepția faptului că R13 nu este reprezentat de arii 43 sau heteroaril, decurge în prezența sau în absența unei baze, în prezența sau în absența unui solvent inert, la o temperatură de reacție cuprinsă între -80°C și 250°C. Bazele sunt 45 reprezentate, printre altele, de hidruri de metale alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, de preferat metoxid de sodiu sau etoxid 47 de sodiu), hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchil amide ale metalelor alcaline
RO 121272 Β1 (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați ai metalelor alcaline, hidroxizi ai metalelor alcaline, b/s(trialchilsilil)amide ale metalelor alcaline (preferabil sodiu b/s(trimetilsilil)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-d/-izopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt aleși, printre altele, dintre alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eterdietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), N,Ndialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau halogenoalcani cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la 10 atomi de halogen (preferabil diclormetan). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între -80°C și 100’C.
Ulterior, compușii cu formula (12) care sunt compuși cu formula (1) în care R3 este SR13 reacționează cu compuși cu formula R3H, obținându-se compuși cu formula (1), în aceleași condiții de reacție și utilizând aceiași reactivi folosiți pentru conversia compușilor cu formula (8) la compuși cu formula (1), prezentată în schema 1 de mai sus. în mod alternativ, se pot oxida compuși cu formula (12), și anume compuși cu formula (1) în care R3 este SR13, obținându-se compuși cu formula (13), respectiv compuși cu formula (1) în care R3 este S(O)n R13, iar n este 1,2, prin tratare cu un agent de oxidare în prezența unui solvent inert, la temperaturi cuprinse între -80°C și 250°C. Agenții de oxidare sunt reprezentați, printre altele, de peroxid de hidrogen, peracizi alchilici sau arilici (preferabil acid peracetic sau acid m-clor-perbenzoic), dioxiran, oxonă sau periodat de sodiu. Solvenții inerți sunt reprezentați printre altele și de alcanone (cu 3 până la 10 atomi de carbon, preferabil acetonă), apă, alcooli alchilici (cu 1 până la 6 atomi de carbon), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau halogenoalcani cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la 10 atomi de halogen (preferabil diclormetan) sau combinații ale acestora. Alegerea oxidantului și solventului adecvat este la îndemâna specialiștilor în domeniu, care o pot face conform Uemura, S., în Oxidarea sulfului, seleniului și telurului, în Sinteze organice multilaterale, Trost, B. M., ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762-769. Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între -20’C și 100’C. Ulterior, se poate realiza reacția compușilor cu formula 13 (compuși cu formula (1) în care R3 este S(O)nR13, n este 1,2) cu compuși cu formula R3H, obținându-se compuși cu formula (1), utilizând aceleași condiții și reactivi utilizați pentru conversia compușilor cu formula (8) la compuși cu formula (1), așa cum s-a arătat în schema (1) de mai sus.
Se pot obține compușii cu formula (1), în care R3 poate fi -NR8COR7, -N(COR7)2, NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7, din compuși cu formula (7), în care Y este NH, prin metodele prezentate în schema 3.
A - K;
r3 - nr‘r7, nr’cor7, N(C0R’)2, nr«conr‘r7, NRîCO2R13
RO 121272 Β1
Prin reacția compușilor cu formula (7), în care Y este NH, cu agenți de alchilare, 1 agenți de sulfonilare sau cu agenți de acilare sau prin reacții treptate cu combinații ale acestora, în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, la o temperatură de reacție 3 cuprinsă între -80°C și 250’C, se pot obține compuși cu formula (1), în care R3 poate fi reprezentat de -NR8COR7, -N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7. Agenții 5 de alchilare sunt reprezentați, printre altele, de halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de alchil C,-C10; halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de halogenoalchil Ο,-Ο,ο (cu 1-10 atomi 7 de halogen); halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de alcoxialchil C2-C8; halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de cicloalchil C3-C6; halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de cicloalchil- 9 alchil C4-C12; halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de aril(alchil C,-C4); halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de heteroaril (alchil C4-C4); sau halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de 11 heterociclil (alchil C1-C4). Agenții de acilare sunt reprezentați printre altele și de halogenuri sau anhidride de alcanoil Ci-C10, de halogenuri sau anhidride de halogenoalcanoil C^C^cu 13 1-10 atomi de halogen, de halogenuri sau anhidride de alcoxialcanoil C2-C8, de halogenuri sau anhidride de cicloalcanoil C3-C6, de halogenuri sau anhidride de cicloalchilalcanoil C4- 15
C12, de halogenuri sau anhidride de aroil, de halogenuri sau anhidride de arii (C4-C4) alcanoil, de halogenuri sau anhidride de heteroaroil, de halogenuri sau anhidride de heteroaril (C,-C4),17 alcanoil, de halogenuri sau anhidride de acid heterociclilcarboxilic sau de halogenuri sau anhidride de heterociclilalcanoil (C4-C4). Agenții de sulfonilare sunt reprezentați printre altele19 și de halogenuri sau anhidride de alchil(C1-C10)sulfonil, cu 1-10 atomi de halogen, de halogenuri sau anhidride de alcoxialchil(C2-C8)sulfonil, de halogenuri sau anhidride de cicloalchil(C3-21
C6)sulfonil, de halogenuri sau anhidride de cicloalchilalchil(C4-C 12)suIfoniI, de halogenuri sau anhidride de arilsulfonil, de halogenuri sau anhidride de arilalchil(C1-C4), de halogenuri sau 23 anhidride de heteroarilsulfonil, de halogenuri sau anhidride de heteroarilalchiKC^CJsulfonil, de halogenuri sau anhidride de heterociclilsulfonil sau de halogenuri sau anhidride de hetero- 25 ciclilalchi(C1-C4) sulfonil. Bazele sunt reprezentate, printre altele, de hidruri de metale alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, 27 preferabil metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchil amide ale metalelor alcaline (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați ai metalelor 29 alcaline, b/s(trialchilsilil)amide ale metalelor alcaline (preferabil sodiu b/s(trimetilsilil)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-d/-izopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice 31 (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt reprezentați printre altele, de alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 33 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eter dietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilform- 35 amidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil 37 benzen sau toluen). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între 0°C și 100°C. 39
Schema 4 prezintă metode care se pot utiliza pentru prepararea compușilor intermediari cu formula (7), în care Y este O, S, iar Z este CRZ. 41
RO 121272 Β1
ArCHjCN
NHjNHj - RjO, eolv<nt
-
(7) Y - O, S; Z = CR2
Compușii cu formula ArCH2CN reacționează cu compuși cu formula R2CORb, în care R2 are semnificația de mai sus, iar Rb este reprezentat de halogen, cian, alcoxi inferior (cu 1 până la 6 atomi de carbon) sau alcanoiloxi inferior (cu 1 până la 6 atomi de carbon), în prezența unei baze într-un solvent inert, la o temperatură de reacție cuprinsă între -78‘C și 200°C, obținându-se compuși cu formula (3). Bazele sunt reprezentate printre altele, de hidruri ale metalelor alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchil amide ale metalelor alcaline (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați ai metalelor alcaline, hidroxizi ai metalelor alcaline, b/s(trialchilsilil)amide de metale alcaline (preferabil sodiu b/s(trimetilsilil)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-d/izopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt aleși, printre altele, dintre alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol ), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), apă, eteri dialchilici (preferabil eterdietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), N,N-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchiIsuIfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între 0°C și 100°C.
Compușii cu formula (3) pot fi tratați cu hidrat de hidrazină în prezența unui solvent inert, la temperaturi cuprinse între 0°C și 200°C, preferabil cuprinse între 70°C și 150°C, pentru obținerea de compuși cu formula (4). Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, de apă, alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), N,N-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă),
RO 121272 Β1 dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau 1 toluen). Compușii cu formula (4) pot reacționa cu compuși cu formula (5), în care Rc este alchil cu 1-6 atomi de carbon, în prezența sau în absența unui acid, în prezența unui solvent 3 inert, la temperaturi cuprinse între 0°C și 200'C, obținându-se compuși cu formula (6). Acizii pot fi reprezentați printre altele, de acizi alcanoici cu 2 până la 10 atomi de carbon (preferabil 5 acid acetic), acizi halogenoalcanoici (2-10 atomi de carbon, 1-10 atomi de halogen, precum acidul trifluoracetic), acizi arilsulfonici (preferabil acid p-toluensulfonic sau acid benzen- 7 sulfonic), acizi alcansulfonici cu 1 până la 10 atomi de carbon (preferabil acid metansulfonic), acid clorhidric, acid sulfuric sau acid fosforic. Acești acizi se pot utiliza în cantități stoechio- 9 metrice sau catalitice. Solvenții inerți pot fi reprezentați printre altele, și de apă, alcannitrili (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), hidrocarburi halogenate cu 1 până la 11 6 atomi de carbon și cu 1 până la 6 atomi de halogen (preferabil diclormetan sau cloroform), alcooli aIchilici cu 1 până la 10 atomi de carbon (preferabil etanol), eteri dialchilici (cu 4 până 13 la 12 atomi de carbon, preferabil eter dietilic sau eter diizopropilic) sau eteri ciclici precum dioxan sau tetrahidrofuran. Valori preferate ale temperaturii sunt cuprinse între temperatura 15 mediului și 100°C.
Se poate realiza conversia compușilor cu formula (6) la compuși intermediari cu for- 17 mula (7), prin tratarea cu compuși C = Y (Rd)2, în care Y este O sau S, iar Rd este halogen (preferabil clor), alcoxi (cu 1 până la 4 atomi de carbon) sau alchiltio (cu 1 până la 4 atomi 19 de carbon), în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent organic inert, la o temperatură de reacție cuprinsă între -50°C și 200°C. Bazele sunt reprezentate, printre altele, de 21 hidruri de metale alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, de preferat metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), carbonați ai 23 metalelor alcaline, hidroxizi ai metalelor alcaline, trialchilamine (preferabil N.N-diizopropil-Netilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt aleși, 25 printre altele, dintre alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri ciclici 27 (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metil- 29 pirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între O’C și 31 150'C.
Compușii intermediari cu formula (7), în care Z este N, se pot obține conform metode- 33 lor prezentate în schema 5.
RO 121272 Β1
ArCH2CN
agent reducător, solvent
+ / - acid solvent
Y=C(R4)j, bază, solvent
Compușii cu formula ArCH2CN reacționează cu compușii cu formula RqCH2N3, în care Rq este o grupare fenil în mod opțional substituită cu H, cu o grupare alchil (cu 1 până la 6 atomi de carbon) sau cu o grupare alcoxi (cu 1 până la 6 atomi de carbon), în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, la temperaturi cuprinse între 0°C și 200°C, obținându-se compuși cu formula (9). Bazele sunt reprezentate, printre altele, de hidruri de metale alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchiI amide ale metalelor alcaline (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați ai metalelor alcaline, hidroxizi ai metalelor alcaline, b/s(trialchilsilil)amide de metale alcaline (preferabil sodiu b/s(trimetilsilil)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-diizopropil-Netilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, de alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eterdietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchiIsuIfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între temperatura mediului și 100°C.
Compușii cu formula (9) se pot trata cu un agent reducător într-un solvent inert, la temperaturi cuprinse între -100°C și 100’C, obținându-se compuși cu formula (10). Agenții reducători sunt reprezentați printre altele de (a) hidrogen în stare gazoasă, în combinație cu
RO 121272 Β1 un metal nobil cu rol de catalizator, precum Pd pe cărbune, PtO2, Pt pe cărbune, Rh pe oxid 1 de aluminiu sau Raney nichel, (b) metale alcaline (preferabil sodiu) în combinație cu amoniac lichid sau (c) nitrat dublu de ceriu și amoniu. Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, 3 de alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), apă, eteri dialchilici (preferabil 5 eter dietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), N,N-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide 7 ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen). Temperaturile preferate de reacție sunt cuprin- 9 se între -50°C și 60°C. Compușii cu formula (9) sunt apoi transformați în compuși cu formula (7), în care Z este N, prin intermediul compușilor cu formula (11), utilizând reactivii și condi- 11 țiile de reacție prezentate în schema 4, pentru conversia compușilor cu formula (4) la compuși cu formula (7), în care Z este CR2. 13
Compușii cu formula (1) se pot prepara și din compuși cu formula (7), în care Y este
O, S, iar Z are semnificația de mai sus, conform schemei 6: 15
Reacția compușilor cu formula (7) cu compuși cu formula R3H are loc în prezența 27 unui agent de deshidratare, într-un solvent inert, la o temperatură de reacție cuprinsă între 0°C și 250°C. Agenții de deshidratare sunt reprezentați, printre altele, de P2O5, site molecu- 29 lare sau acizi anorganici sau organici. Acizii sunt reprezentați, printre altele, de acizi alcanoici cu 2 până la 10 atomi de carbon (preferabil acid acetic), acizi arilsulfonici (preferabil acid p- 31 toluensulfonic sau acid benzensulfonic), acizi alcansulfonici cu 1 până la 10 atomi de carbon (preferabil acid metansulfonic), acid clorhidric, acid sulfuric sau acid fosforic. Solvenții inerți 33 sunt reprezentați, printre altele, de alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili, inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil aceto- 35 nitril), eteri dialchilici (preferabil glim sau diglim), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau
1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (pre- 37 ferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau hidro- 39 carburi halogenate cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la 10 atomi de halogen (preferabil cloroform). Valori preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între tempe- 41 ratura mediului și 150°C.
Câțiva dintre compușii cu formula (1), în care A este N, se pot prepara prin metodele 43 prezentate în schema 7.
RO 121272 Β1
Schema 7
Reacția dintre compușii intermediari cu formula (14), în care Z are semnificația de mai sus, și compușii cu formula R3C (ORe)3, unde R® poate fi reprezentat de o grupare alchil (cu 1 până la 6 atomi de carbon), are loc în prezența sau în absența unui acid, într-un solvent inert, la o temperatură cuprinsă între 0°C și 250’C. Acizii sunt reprezentați printre altele, de acizi alcanoici cu 2 până la 10 atomi de carbon (preferabil acid acetic), acizi arilsulfonici (preferabil acid p-toluensulfonic sau acid benzensulfonic), acizi alcansulfonici cu 1 până la 10 atomi de carbon (preferabil acid metansulfonic), acid clorhidric, acid sulfuric sau acid fosforic. Se utilizează cantități stoechiometrice sau catalitice de astfel de acizi. Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, și de alcannitrili, inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eterdietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), N,N-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau alcani halogenați cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la 10 atomi de halogen (preferabil diclormetan). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între 50’C și 150’C.
Compușii intermediari cu formula (7) se pot, de asemenea, sintetiza prin reacțiile prezentate în schema 8.
Schema 8
Z = N, CR2, (7) A = N
X « Br, CI, I, B(OR”)2
Compușii cu formula (15), în care Y este OH, SH, NR6R7; Z este definit mai sus, X este Br, CI, I, O3SCF5 sau B (OR)2, iar R este H sau alchil (cu 1 până la 6 atomi de carbon), reacționează cu un compus cu formula ArM (unde M este halogen, metal alcalin, ZnCI, ZnBr, Znl, MgBr, MgCI, Mgl, CeCI2, CeBr2 sau halogenuri de cupru), în prezența sau în absența unui catalizator organometalic, în prezența sau în absența unei baze într-un solvent inert, la temperaturi cuprinse între-100°C și 200°C. Reactivii ArM pot fi preparați in situ.
RO 121272 Β1
Catalizatorii organometalici sunt reprezentați, printre altele, de complecși de fosfină de pala- 1 diu (precum Pd(PPh3)4), halogenuri sau alcanoați de paladiu (precum PdCI2(PPh3)2 sau Pd(OAc)2) sau complecși cu nichel (precum NiCI2(PPh3)2). Bazele sunt reprezentate printre 3 altele de carbonați ai metalelor alcaline, sau trialchilamine (preferabil N,N-diizopropil-N-etilamină sau trietilamina). Solvenții inerți sunt reprezentați printre altele de eteri dialchilici (pre- 5 ferabil eter dietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), N,N-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), 7 amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau apă. Valorile preferate ale tempe- 9 raturii de reacție sunt cuprinse între -80C și 100°C.
Alegerea grupărilor M și X adecvate se poate face conform lui Imamoto, T., Reactivii 11 organici cu ceriu, în Sinteze organice multilaterale, Trost, B. M. ed., (Elmsford, NY; Pergamon Press, 1991), 1,231-250; Knochel, P„ Reactivi organici cu zinc, cu cadmiu, cu 13 mercurîn Sinteze organice multilaterale, Trost, B. M. ed., (Elmsford, NY; Pergamon Press, 1991), 1,211 -230; Knight, D. W., Reacții de cuplare între centrele sp2 ale atomilor de carbon, 15 în Sinteze organice multilaterale, Trost, B. M., ed, (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 3,481 -520. 17
Compușii cu formula (1) se pot prepara și prin metodele prezentate în schema 9.
Schema 9
(16) X = Br, CI, I,
B(OR)2, O3SCF3
(1)
Compușii cu formula (16), în care A, Z, R1 și R3 au semnificațiile prezentate mai sus, iar X este Br, CI, I, O3SCF3 sau B(OR'')2 și RB este H sau alchil (cu 1 până la 6 atomi de car- 33 bon), reacționează cu un compus cu formula ArM (unde M este halogen, metal alcalin, ZnCI, ZnBr, Znl, MgBr, MgCI, Mgl, CeCI2, CeBr2 sau halogenuri de cupru) în prezența sau în 35 absența unui catalizator organometalic, în prezența sau în absența unei baze într-un solvent inert, la temperaturi cuprinse între -100”C și 200’C. Reactivii ArM se pot prepara in situ (vezi 37 trimiterea de mai sus la Sinteze organice multilaterale). Catalizatorii organometalici sunt reprezentați, printre altele, de complecși de fosfină de paladiu (precum Pd (PPh3)4), haloge- 39 nuri sau alcanoați de paladiu (precum PdCI2 (PPh3)2 sau Pd(OAc)2) sau complecși cu nichel (precum NiCI2(PPh3)2). Bazele sunt reprezentate, printre altele, de carbonați ai metalelor 41 alcaline sau trialchilamine (preferabil N,N-diizopropil-N-etilamină sau trietilamină). Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, de eteri dialchilici (preferbil eter dietilic), eteri ciclici 43 (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metil- 45 pirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau apă. Temperaturile preferate de reacție sunt cuprinse între -80°C și 47 100”C.
RO 121272 Β1
Compușii intermediari cu formula (7), în care Y este O, S, NH, Z este CR2, iar R1, R2 și Ar sunt definite mai sus, se pot prepara conform schemei 10.
Ar (3)
Schema 10
iecfOR'Ja, + / - acid, solvent y
Ar (7) Y - O, S, NH; Z CR2,
Compușii cu formula (3) reacționează cu compuși cu formula H2NNH (C=Y)NH2, unde Y este O, S sau NH, în prezența sau în absența unei baze sau a unui acid, într-un solvent inert la temperaturi cuprinse între 0C și 250’C, obținându-se compuși cu formula (17). Acizii sunt reprezentați, printre altele, de acizi alcanoici cu 2 până la 10 atomi de carbon (preferabil acid acetic), acizi arilsulfonici (preferabil acid p-toluensulfonicsau acid benzensulfonic), acizi alcansulfonici cu 1 până la 10 atomi de carbon (preferabil acid metansulfonic), acid clorhidric, acid sulfuric sau acid fosforic. Acești acizi se pot utiliza în cantități stoechiometrice sau catalitice. Bazele sunt reprezentate printre altele, de hidruri de metale alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu),hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchil amide ale metalelor alcaline (preferabil litiu diizopropilamidă), £»s(trialchilsilil)amide de metale alcaline (preferabil sodiu bÂs(trimetilsilil)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-diizopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, de alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eterdietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), N,Ndialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau alcani halogenați cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la 10 atomi de halogen, preferabil diclormetan.
Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între O’C și 150°C. Compușii cu formula (17) reacționează apoi cu compuși cu formula R3C(OR®)3, unde R® poate fi reprezentat de o grupare alchil (cu 1 până la 6 atomi de carbon), în prezența sau în absența unui acid într-un solvent inert, la temperaturi cuprinse între O’C și 250’C. Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, de alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eter dietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau
RO 121272 Β1
1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (pre- 1 ferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau alcani 3 halogenați cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la 10 atomi de halogen, preferabil diclormetan. Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între 50”C și 150°C. 5 în schema 11, se prezintă metodele care pot fi utilizate pentru conversia compușilor cu formula (1), în care R3 este COR7, CO2R7, NR8COR7 și CONR6R7, la alți compuși cu for- 7 mula (1), în care R3 este CH(OH)R7, CH2OH, NR8CH2R7 și CH2NR6R7, prin tratare cu un agent reducător într-un solvent inert, la temperaturi cuprinse între -80°C și 250°C. 9
Schema 11
X = Br, CI, I, B(OR”)2
Agenții reducători sunt reprezentați, printre altele, de borohidruri de metale alcaline sau de metale alcalino-pământoase (preferabil borohidrură de litiu sau de sodiu), boran, 25 dialchilboran (precum diizoamilboran), hidruri de aluminiu cu metale alcaline (preferabil hidrură de litiu aluminiu), hidruri de (trialcoxi)aluminiu cu metale alcaline sau hidruri de 27 dialchil aluminiu (precum hidrură de diizobutilaluminiu). Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, de alcooli alchilici (cu 1 până la 6 atomi de carbon), eteri dialchilici (preferabil 29 eter dietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse 31 între -80°C și 100°C.
în schema 12, se prezintă metodele care pot fi utilizate pentru conversia compușilor 33 cu formula (1), în care R3 este COR7 sau CO2R7, la alți compuși cu formula (1), în care R3 este C(OH)(R7)2, prin tratare cu un reactiv cu formula R7M într-un solvent inert, la o tempe- 35 ratură cuprinsă între -80°C și 250’C.
Schema 12
(1) r3 = cor7, co2r7, r3 _ C(OH) (R?j2
RO 121272 Β1
M este reprezentat de halogen, metal alcalin, ZnCI, ZnBr, Znl, MgBr, MgCI, Mgl, CeCI2, CeBr2sau halogenuri de cupru. Solvenții inerți sunt reprezentați printre altele, de eteri dialchilici (preferabil eterdietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între -80”C și 100°C.
Compușii cu formula (1), unde R3 poate fi -NR8COR7, -N(COR7)2 -NR8CONR6R7, NR8CO2R13, -NR6R7, NR8SO2R7, pot fi sintetizați conform schemei 13.
Schema 13
(10) z = N
(I)
A = CR
R3 =NR6R7, NR8C0R7,
N(COR7)2, NR8CONRcR7, NRQCO2R13
Prin reacția compușilor cu formula (18), în care R și R' au fost definite anterior, cu compuși cu formula (4) sau (10), în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, se pot obține compuși cu formula (19), la temperaturi cuprinse între -50°C și 250’C. Bazele sunt reprezentate, printre altele, de hidruri de metale alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchil amide ale metalelor alcalin (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați ai metalelor alcaline, b/s(trialchilsilil)amide de metale alcaline (preferabil sodiu b/s(trimetilsilil)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-diizopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt aleși, printre altele, dintre alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil
RO 121272 Β1 metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil aceto- 1 nitril), eteri dialchilici (preferabil eter dietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (prefe- 3 rabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen). Valorile prefe- 5 rate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între 0°C și 100”C.
Compușii cu formula (19) reacționează apoi cu agenți de alchilare, cu agenți de sulfo- 7 nilare sau cu agenți de acilare sau prin reacții succesive cu combinații ale acestora, în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, la temperaturi de reacție cuprinse între 9 -80° C și 250°C, obținându-se compuși cu formula (1), în care R3 poate fi -NR8COR7, N(COR7)2, -NR8CONR6R7, -NR8CO2R13, -NR6R7, -NR8SO2R7. Agenții de alchilare sunt repre- 11 zentați, printre altele, de halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de alchil Ο,-Ο10; halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de halogenoalchil Ο,-Ο10 (cu 1-10 atomi de halogen); halogenuri, 13 tosilați, mesilați sau triflați de alcoxialchil C2-C8; halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de cicloalchil C3-C6; halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de cicloalchilalchil C4-C12; halogenuri, 15 tosilați, mesilați sau triflați de aril(alchil C,-C4); halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de heteroaril (alchil C,-C4); sau halogenuri, tosilați, mesilați sau triflați de heterociclil (alchil C,- 17
C4). Agenții de acilare sunt reprezentați printre altele și de halogenuri sau anhidride de alcanoil Ο,-Ο,ο, de halogenuri sau anhidride de halogenoalcanoil Ο,-C^ cu 1-10 atomi de 19 halogen, de halogenuri sau anhidride de alcoxialcanoil C2-C8, de halogenuri sau anhidride de cicloalcanoil C3-C6, de halogenuri sau anhidride de cicloalchilalcanoil C4-C12, de haloge- 21 nuri sau anhidride de aroil, de halogenuri sau anhidride de arii (C^CJalcanoil, de halogenuri sau anhidride de heteroaroil, de halogenuri sau anhidride de heteroaril (C^CJ, alcanoil, de 23 halogenuri sau anhidride de acid heterociclilcarboxilic sau de halogenuri sau anhidride de heterociclilalcanoil (C,-C4). Agenții de sulfonilare sunt reprezentați printre altele și de halo- 25 genuri sau anhidride de alchilțC^C^Jsulfonil, cu 1-10 atomi de halogen, de halogenuri sau anhidride de alcoxialchil(C2-C8)sulfonil, de halogenuri sau anhidride de cicloalchil(C3- 27 C6)sulfonil, de halogenuri sau anhidride de cicloalchilalchil(C4-C12)sulfonil, de halogenuri sau anhidride de arilsulfonil, de halogenuri sau anhidride de arilalchil(C1-C4), de halogenuri sau 29 anhidride de heteroarilsulfonil, de halogenuri sau anhidride de heteroarilalchiKC^-CJsulfonil, de halogenuri sau anhidride de heterociclilsulfonil sau de halogenuri sau anhidride de hetero- 31 ciclilalchilțC^CJ sulfonil. Bazele sunt reprezentate, printre altele, de hidruri de metale alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de 33 carbon) (preferabil metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri ale metalelor alcalinopământoase, dialchil amide ale metalelor alcalin (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați 35 ai metaleloralcaline, t>/s(trialchilsilil)amide ale metalelor alcaline (preferabil sodiu b/s(trimetilsilil)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-d/-izopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine 37 aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt reprezentați printre altele, de alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 39 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eter dietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil 41 dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aroma- 43 tice (preferabil benzen sau toluen). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între 0°C și 100°C. 45
Compușii cu formula (1), în care A este CR, iar R are semnificația prezentată anterior, pot fi obținuți prin metodele prezentate în schema 14. 47
RO 121272 Β1
Schema 14
(21) + /-bază, solvent ’'
Compuși cu formula (4) sau (10) pot reacționa cu compuși cu formula (20) în care R1 și R3 au semnificațiile definite mai sus, în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, la temperaturi cuprinse între O’C și 25O’C, obținându-se compuși cu formula (1), în care A este CR, iar R are semnificația definită mai sus. Bazele sunt reprezentate, printre altele, de hidruri de metale alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, de preferat metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu, hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchil amide ale metalelor alcaline (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați ai metalelor alcaline, b/s(trialchilsilil)amide ale metalelor alcaline (preferabil sodiu £>Âs(trimetilsili l)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-d/-izopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, de alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eterdietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), N,N-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între 0°C și 100°C. în mod alternativ, se pot sintetiza compuși cu formula (1) în care A este CR, iar R are semnificația definită mai sus, prin intermediul compușilor cu formulele (22) și (23).
RO 121272 Β1
Compușii cu formula (4) sau (10) pot fi tratați cu compuși cu formula (21), în care R1 1 are semnificația definită anterior, iar R” este reprezentat de o grupare alchil (cu 1-6 atomi de carbon), în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, la temperaturi cuprinse 3 între 0*C și 250“C, obținându-se compuși cu formula (1), în care A este CR, iar R are semnificația definită mai sus. Bazele sunt reprezentate, printre altele, de hidruri de metale alcaline 5 (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, de preferat metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, 7 dialchil amide ale metalelor alcaline (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați ai metalelor alcaline, b/s(triaIchilsiliI)amide ale metalelor alcaline (preferabil sodiu bis(trimetilsilil)amidă), 9 trialchilamine (preferabil N,N-d/-izopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, de alcooli alchilici (cu 1 11 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eter dietilic), eteri ciclici 13 (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metil- 15 pirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între 0°C și 17 100’C. Compușii cu formula (22) pot fi tratați cu un agent de halogenare sau cu un agent de sulfonilare, în prezența sau în absența unei baze, în prezența sau în absența unui solvent 19 inert, la temperaturi de reacție cuprinse între -80”C și 250°C, obținându-se produși cu formula (23), în care X este halogen, alcansulfoniloxi, arilsulfoniloxi sau halogenoalcansulfoniloxi. 21 Agenții de halogenare sunt reprezentați, printre altele, de SOCI2, POCI3, PCI3, PCI5, POBr3, PBr3 sau PBrs. Agenții de sulfonilare sunt reprezentați, printre altele, de halogenuri sau anhi- 23 dride de alcansulfonil (precum clorură de metansulfonil sau anhidrida acidului metansulfonic), halogenuri sau anhidride de arilsulfonil (precum clorura sau anhidrida de p-toluensulfonil) 25 sau halogenuri sau anhidride de halogenoalchilsulfonil (preferabil anhidridă trifluormetansulfonică). Bazele sunt reprezentate, printre altele, de hidruri de metale alcaline (preferabil 27 hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, de preferat metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchil 29 amide ale metalelor alcalin (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați ai metalelor alcaline, bis(trialchilsilil)amide ale metalelor alcaline (preferabil sodiu bis(trimetilsilil)amidă), trialchil- 31 amine (preferabil N,N-d/-izopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt aleși, printre altele, dintre alcannitrili inferiori (cu 1 până la 33 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eter dietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilform- 35 amidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil 37 benzen sau toluen) sau alcani halogenați cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la atomi de halogen (preferabil diclormetan). Valorile preferate ale temperaturii de reacție 39 sunt cuprinse între -20°C și 100°C.
Compușii cu formula (23) reacționează cu compușii cu formula R3H (în care R3 este 41 definit ca mai sus, cu excepția faptului că R3 nu poate fi SH, COR7, CO2R7, arii sau heteroaril) în prezența sau în absența unei baze, în prezența sau în absența unui solvent inert, la tem- 43 peraturi de reacție cuprinse între -80°C și 250°C, obținându-se compuși cu formula (1). Bazele sunt reprezentate, printre altele, de hidruri ale metalelor alcaline (preferabil hidrură de 45 sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchil amide ale 47 metalelor alcalin (preferabil litiu diizopropilamidă), carbonați ai metalelor alcaline, bicarbonați
RO 121272 Β1 ai metalelor alcaline, b/s(trialchilsiliI )amide de metale alcaline (preferabil sodiu b/s(trimetilsilil) amidă), trialchilamine (preferabil N,N-d/-izopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții inerți sunt reprezentați, printre altele, de alcooli alchilici (cu 1 până la 8 atomi de carbon, preferabil metanol sau etanol), alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eter dietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidrofuran sau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), Ν,Ν-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil NmetiIpirolidin-2-onâ), dialchilsuIfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau alcani halogenați cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la 10 atomi de halogen (preferabil diclormetan). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între O’C și 140”C.
Câțiva dintre compușii cu formula (1) pot fi obținuți și prin metodele prezentate în schema 15.
Schema 15
Un compus cu formula (24), în care Rc este o grupare alchil inferior, iar Ar are semnificația de mai sus, reacționează cu hidrazină în prezența sau în absența unui solvent inert, obținându-se un intermediar cu formula (25), în care Ar are semnificația de mai sus. Condițiile utilizate sunt similare cu cele utilizate pentru prepararea unui compus intermediar cu formula (4), dintr-un compus cu formula (3) în schema 4. Se poate realiza reacția compușilor
RO 121272 Β1 cu formula (25), în care A este N, cu reactivi cu formula R1C(=NH)ORe, în care R1 are sem- 1 nificația definită mai sus, iar Re este reprezentat de o grupare alchil inferior, în prezența sau în absența unui acid, într-un solvent inert, după care se realizează reacția cu un compus cu 3 formula Y=C(Rd)2, în care Y este O sau S, iarRd este reprezentat de halogen (preferabil clor), alcoxi (cu 1 până la 4 atomi de carbon) sau alchiltio (cu 1 până la 4 atomi de carbon), în pre- 5 zența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, obținându-se compuși cu formula (27), în care A este N, iar Y este O, S. Condițiile în care se desfășoară aceste transformări sunt 7 aceleași cu cele folosite în cazul reacțiilor de conversie a compusului cu formula (4), într-un compus cu formula (7), în schema 4. 9 în mod alternativ, se poate realiza reacția compușilor cu formula (25), în care A este
CR, cu compuși cu formula R’(C=O)CHR(C=Y)ORc (în care R1 și R au semnificațiile definite 11 mai sus, iar Rc este reprezentat de o grupare alchil inferior), obținându-se un compus cu formula (27), în care A este CR, utilizând condiții similare cu cele utilizate în cazul conversiei 13 compușilor cu formula (21) la compuși cu formula (22), din schema 14. Compușii intermediari cu formula (27), în care Y este O, pot fi tratați cu agenți de halogenare sau cu 15 agenți de sulfonilare în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, după care reacționează cu R3H sau cu R2H, în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, 17 obținându-se compuși cu formula (1), în care Z este CR2.
Specialiștii în domeniu cunosc faptul că se pot folosi diverse combinații de agenți de 19 halogenare, agenți de sulfonilare, R3H sau R2H, în diverse succesiuni de reacție conform schemei 15, obținându-se compuși cu formula (1). De exemplu, în unele cazuri se preferă 21 reacția compușilor cu cantități stoechiometrice de agenți de halogenare sau de sulfonilare, urmată de reacția cu R2H (sau R3H), după care se repetă reacția cu agenți de halogenare 23 sau cu agenți de sulfonilare și reacția cu R3H (sau R2H), obținându-se compuși cu formula (1). Condițiile de reacție și reactivii utilizați pentru aceste reacții de conversie sunt similari cu 25 cei utilizați pentru conversia compușilor intermediari cu formula (22), în cei cu formula (23) și mai departe în compuși cu formula (1), conform schemei 14 (A fiind CR), sau în cazul con- 27 verstei compușilor intermediari cu formula (7), în cei cu formula (8) și apoi în compuși cu formula (1), conform schemei 1 (A fiind N). 29 în mod alternativ, se poate realiza conversia compușilor cu formula (27), în care Y este S, în compuși cu formula (1), în conformitate cu schema 15. Compușii intermediari cu 31 formula (27) pot fi alchilați cu un compus cu formula R'X (în care R* este reprezentat de o grupare alchil inferior, iar X este reprezentat de halogen, alcansulfoniloxi sau halogenoalcan- 33 sulfoniloxi) într-un solvent inert, (apoi este oxidat în mod opțional cu un agent oxidant într-un solvent inert), după care reacționează cu R3H în prezența sau în absența unei baze, într-un 35 solvent inert, obținându-se un compus cu formula (1). Condițiile și reactivii utilizați sunt similare cu celor utilizate în cazul conversiei compușilor intermediari cu formula (7), în compușii 37 cu formula (12) (sau în compușii cu formula (13)) și apoi în compuși cu formula (1), în conformitate cu schema 2. 39
Compușii cu formula (1) pot fi preparați din compuși cu formula (24), utilizând o cale alternativă, așa cum se arată în schema 15. Compușii cu formula (24) pot fi transformați în 41 compuși cu formula (27), prin reacția cu compuși cu formula NH2NH(C=NH)NH2, în prezența sau în absența unui acid, într-un solvent inert, urmată de reacția cu compuși de tip R1C(ORc)3 43 (în care Rc este reprezentat de o grupare alchil inferior, iar R1 are semnificația de mai sus), în condițiile utilizate la conversia compușilor cu formula (3), în compuși cu formula (17) și 45 apoi în compuși cu formula (7), în conformitate cu schema 10.
Câțiva dintre compușii cu formula (2) pot fi obținuți prin metodele conform schemei 47 16.
RO 121272 Β1
Schema 16
text
Compușii cu formula (27b) reacționează cu diverși agenți de alchilare R14X (în care R14 are semnificația definită mai sus, iar X este reprezentat de halogen, alcansulfoniloxi sau halogenoalcansulfoniloxi), în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, obținându-se compuși cu formula (28). Compușii cu formula (28) (Y este O) pot fi apoi transformați în compuși cu formula (2), prin tratare cu agenți de halogenare sau cu agenți de sulfonilare, în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, după care urmează reacția cu R3H în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent organic, obținându-se compuși cu formula (2). Condițiile de reacție utilizate pentru aceste reacții de conversie sunt similare cu cele utilizate în cazul conversiei compușilor intermediari cu formula (22) la compuși cu formula (23) și apoi la compuși cu formula (1), în conformitate cu schema 14 (A fiind CR), sau în cazul conversiei compușilor intermediari cu formula (7) în compușii cu formula (8) și apoi în compuși cu formula (1), în conformitate cu schema 1 (în care A este N). în mod alternativ, compușii cu formula (28), în care Y este S, pot fi alchilați cu un compus R'X în care Rf este reprezentat de o grupare alchil inferior, iar X este reprezentat de halogen, alcansulfoniloxi sau halogenoalcansulfoniloxi, într-un solvent inert (fiind apoi oxidați în mod opțional cu un agent oxidant într-un solvent inert) și apoi reacționează cu R3H, în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, obținându-se un compus cu formula (1). Condițiile și reactivii utilizați sunt similare cu cele utilizate în cazul conversiei compușilor intermediari cu formula (7), în compuși cu formula (12) (sau în compuși cu formula (13)) și apoi în compuși cu formula (1), conform schemei 2.
Se poate realiza conversia compușilor cu formula (1), în care Z este COH, la compuși cu formula (2), așa cum se arată în schema 16. Prin tratare cu diverși agenți de alchilare R14X (în care R14 este definit mai sus, iar X este reprezentat de halogen, alcansulfoniloxi sau halogenoalcansulfoniloxi), în prezența sau în absența unei baze, într-un solvent inert, se obțin compuși cu structura (2). Este cunoscut faptul că metodele utilizate în schema 16 se pot utiliza și pentru prepararea de compuși cu formula (1), în care Z este COR7.
RO 121272 Β1
Referitor la schema 16, termenii “bază și “solvent inert pot avea semnificațiile 1 menționate mai jos. Bazele sunt reprezentate, printre altele, de hidruri de metale alcaline (preferabil hidrură de sodiu), alcolați ai metalelor alcaline (cu 1 până la 6 atomi de carbon, 3 de preferat metoxid de sodiu sau etoxid de sodiu), hidruri ale metalelor alcalino-pământoase, dialchil amide ale metalelor alcaline (preferabil litiu diizopropilamidă), b/s(trialchilsilil)amide 5 ale metalelor alcaline (preferabil sodiu b/s(trimetilsilil)amidă), trialchilamine (preferabil N,N-d/izopropil-N-etilamină sau trietilamină) sau amine aromatice (preferabil piridină). Solvenții 7 inerți sunt reprezentați, printre altele, de alcannitrili inferiori (cu 1 până la 6 atomi de carbon, preferabil acetonitril), eteri dialchilici (preferabil eterdietilic), eteri ciclici (preferabil tetrahidro- 9 furansau 1,4-dioxan), Ν,Ν-dialchilformamide (preferabil dimetilformamidă), N,N-dialchilacetamide (preferabil dimetilacetamidă), amide ciclice (preferabil N-metilpirolidin-2-onă), 11 dialchilsulfoxizi (preferabil dimetilsulfoxid), hidrocarburi aromatice (preferabil benzen sau toluen) sau alcani halogenați cu 1 până la 10 atomi de carbon și cu 1 până la 10 atomi de 13 halogen (preferabil diclormetan). Valorile preferate ale temperaturii de reacție sunt cuprinse între-20”C și 100*C. 15 în continuare, invenția este ilustrată printr-un număr de 8 exemple nelimitative.
Datele analitice pentru compușii descriși mai jos au fost înregistrate utilizând urmă- 17 toarele metode generale. Spectrele RMN cu protoni au fost înregistrate pe un dispozitiv FTRMN IBM-Bruker (300 MHz); deplasările chimice au fost înregistrate în ppm (δ) dintr-un eta- 19 Ion intern reprezentat de tetrametilsilan în cloroform deuterat sau în dimetilsulfoxid deuterat, după cum se specifică mai jos. Spectrele de masă (SM) sau spectrele de masă de rezoluție 21 înaltă (SMRI) au fost înregistrate cu un spectrometru Finnegan MAT 8230 (utilizând ionizarea chimică (IC) cu NH3 ca gaz de suport sau cromatografia în gaz (CG), după cum se specifică 23 mai jos) sau cu un spectrometru Hewlett Packard model 5988A. Punctele de topire au fost înregistrate cu un aparat de înregistrare a punctului de topire Buchi Model 510. Punctele de 25 fierbere nu sunt corectate. Toate determinările de pH, realizate în timpul prelucrării, s-au făcut cu hârtie indicatoare. 27
Reactivii au fost procurați din surse comerciale și, acolo unde este necesar, au fost purificați înainte de folosire, conform metodelor descrise de D. Perrin și W. L. F. Armarego, 29 în Purificarea substanțelor chimice de laborator, a treia ediție, (New York; Pergamon Press, 1988). Cromatografia s-a realizat pe gel de dioxid de siliciu, utilizând sistemele de solvenți 31 indicate mai jos. în cazul amestecurilor de solvenți, se indică proporțiile în volume. în celelalte cazuri, părțile și procentele sunt exprimate în greutate. 33
Exemplul 1. Prepararea de 2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a-pirazolo-[1,3,5]triazin-4(3H)-onă (Formula 7, în care Y este O, R! este CH3, Z este C-CH3, Ar este 2,4- 35 dimetilfenil)
A. 1 -cian-1-(2,4-dimetilfenil)propan-2-onă 37
Se adaugă treptat 9,8 g, 0,43 moli, granule de sodiu într-o soluție de 2,4-dimetilfenilacetonitril, 48 g, 0,33 moli, în 150 ml acetat de etil, la temperatura mediului. Amestecul de 39 reacție a fost încălzit la temperatura de reflux și a fost menținut sub agitare, timp de 16 h. Suspensia rezultată a fost răcită la temperatura camerei și a fost filtrată. Precipitatul colectat 41 a fost spălat cu cantități semnificative de eter și apoi a fost uscat în curent de aer. Solidul a fost dizolvat în apă și s-a adăugat o soluție de acid clorhidric 1N, până ce pH-ul a ajuns la 43 valoarea de 5-6. Amestecul a fost extras de 3 ori cu câte 200 ml cu acetat de etil; straturile organice reunite au fost uscate pe sulfat de magneziu și au fost filtrate. S-a îndepărtat sol- 45 ventul în vid, obținându-se 45,7 g solid de culoare albă cu un randament de 74%: RMN (CDCI3, 300 MHz); spectrografie de masă prin ionizare chimică: 188 (M+H). 47
RO 121272 Β1
B. 5-amino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazol
Un amestec de 43,8 g, 0,23 moli 1-cian-1-(2,4-dimetilfenil)propan-2-onă, 22 ml, 0,46 moli hidrat de hidrazină, 45 ml, 0,78 moli acid acetic glacial și 500 ml toluen, s-a menținut sub agitare, la temperatura de reflux, timp de 18 h, într-un aparat prevăzut cu o supapă Dean-Stark. Amestecul de reacție a fost răcit la temperatura mediului, iar solventul a fost înlăturat în vid. Reziduul a fost dizolvat în acid clorhidric 6N, iar soluția rezultată a fost extrasă cu eter de trei ori. S-a adăugat o soluție concentrată de hidroxid de amoniu în stratul apos, până la pH=11. Amestecul rezultat a fost extras de trei ori cu acetat de etil. Straturile organice reunite au fost uscate pe sulfat de magneziu și au fost filtrate. Solventul a fost îndepărtat în vid, obținându-se 34,6 g dintr-un ulei vâscos de culoare maro cu un randament de 75%: RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 /d, 2H, J = 1), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); spectrografie de masă prin ionizare chimică: 202 (M+H).
C. 5-acetamidino-4-(2,4-dimetilfenil)-3-metilpirazol, sare a acidului acetic
S-au adăugat rapid 60 g, 0,48 moli etil acetamidă clorhidrat într-un amestec menținut sub agitare puternică, de carbonat de potasiu, 60,5 g, 0,50 moli, diclormetan, 120 ml și 350 ml apă. S-au separat straturile, iar stratul apos a fost extras de 2 ori cu câte 120 ml diclormetan. Straturile organice reunite au fost uscate pe sulfat de magneziu și au fost filtrate. Solventul a fost îndepărtat prin distilare simplă, iar reziduul, 35,0 g, un lichid limpede de culoare galben pal, a fost utilizat fără purificare ulterioară.
într-un amestec menținut sub agitare, de 34 g, 0,17 moli 5-amino-4-(2,4-dimetilfenil)3-metilpirazol, 22 g, 0,25 moli acetamidat de etil și 500 ml acetonitril, s-au adăugat 9,7 ml, 0,17 moli acid acetic glacial. Amestecul de reacție rezultat a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 zile; la sfârșitul acestei perioade, a fost concentrat în vid la aproximativ o treime din volumul său inițial. Suspensia rezultată a fost filtrată, iar solidul colectat a fost spălat cu cantități semnificative de eter. Solidul de culoare albă 31,4 g, a fost uscat în vid (randament 61%); RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J = 7,1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H); spectrografie de masă prin ionizare chimică: 243 (Μ + H).
D. 2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazol-[1,3,5]-triazin-4(3H)-onă g, 1 mol granule de sodiu s-au adăugat treptat în 500 ml etanol, sub agitare puternică. După reacția întregii cantități de sodiu, s-au adăugat acetat de 5-acetamidino-4-(2,4dimetilfenil)-3-metilpirazol, 31,2 g, 0,1 moli și carbonat de dietil, 97 ml, 0,8 moli. Amestecul de reacție rezultat a fost încălzit la temperatura de reflux și a fost menținut sub agitare timp de 18 h. Amestecul a fost răcit la temperatura camerei, iar solventul a fost îndepărtat în vid. Reziduul a fost dizolvat în apă și s-a adăugat lent o soluție de acid clorhidric, până la pH = 5-6. Stratul apos a fost extras cu acetat de etil de trei ori; straturile organice reunite au fost uscate pe sulfat de magneziu și au fost filtrate. Solventul a fost îndepărtat în vid, obținându-se 26 g dintr-un solid de culoare galben pal ( randament 98%): RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); spectrografie de masă prin ionizare chimică; 269 (Μ + H).
Exemplul 2. Prepararea de 5-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil)[1,5-a]-[1,2,3]-triazolo-]1,3,5]triazin-7(6H)-onă (Formula 7, în care Y este O, R, este CH3, Z este N, Ar este 2,4,6trimetilfenil)
A. 1 -fenilmetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazol
Un amestec de 1,0 g, 6,3 mmoli cianură de 2,4,6-trimetilbenzil, 0,92 g, 6,9 mmoli benzil-azidă și 0,78 g, 6,9 mmoli t-butoxid de potasiu în 10 ml tetrahidrofuran, a fost menținut sub agitare la temperatura mediului, timp de 2,5 zile. Suspensia rezultată a fost diluată cu apă și a fost extrasă de trei ori cu acetat de etil. Straturile organice reunite au fost uscate pe
RO 121272 Β1 sulfat de magneziu și au fost filtrate. Solventul a fost îndepărtat în vid, obținându-se un ulei 1 de culoare maro. Prin triturare cu eter și prin filtrare, s-au obținut 1,12 g solid de culoare galbenă, (randament 61%); RMN (CDCI3, 300 Mhz): 7,60-7,30 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 3
5,50 (s, 2H), 3,18 (s lat, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); spectrografie de masă prin ionizare chimică: 293 (Μ + H). 5
B. 4-(2,4,6-Trimetilfenil)-5-aminotriazol
O cantitate de 500 mg, 22 mmoli sodiu, s-a adăugat sub agitare, într-un amestec de 7 30 ml amoniac lichid și 1,1 g, 3,8 mmoli 1-fenilmetil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazol. Amestecul de reacție a fost menținut sub agitare, până ce a apărut o culoare verde închis 9 care a persistat. S-a adăugat o soluție de clorură de amoniu, iar amestecul a fost menținut sub agitare, încălzindu-se între timp la temperatura camerei, timp de 16 h. Reziduul a fost 11 tratat cu soluție de acid clorhidric 1M și a fost filtrat. Stratul apos a fost alcalinizat cu soluție concentrată de hidroxid de amoniu (pH = 9) și apoi a fost extras de trei ori cu acetat de etil. 13
Straturile organice reunite au fost uscate pe sulfat de magneziu și apoi au fost filtrate. S-a îndepărtat solventul în vid, obținându-se 520 mg solid de culoare galbenă, care a fost 15 analizat prin cromatografie în strat subțire (acetat de etil) și s-a dovedit a fi omogen: RMN (CDCI3,300 MHz): 6,97 (s, 2H), 3,68-3,50 (s lat, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); spectrografie 17 de masă prin ionizare chimică: 203 (Μ + H).
C. 4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-acetamidinotriazol, sare a acidului acetic 19
Un amestec de 400 mg, 1,98 mmoli 4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-aminotriazol, 261 mg, mmoli etil acetamidă și 0,1 ml, 1,98 mmoli acid acetic glacial în 6 ml acetonitril, a fost men- 21 ținut sub agitare la temperatura mediului, timp de 4 h. Suspensia rezultată a fost filtrată, iar solidul colectat a fost spălat cu cantități mari de eter. Prin uscare în vid, s-au obținut 490 mg 23 solid de culoare albă (randament 82%): RMN (DMSO-d6,300 MHz): 7,90-7,70 (s lat, 0,5 H), 7,50-7,20 (s lat, 0,5 H), 6,90 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 3,50-3,10 (s lat, 3H), 2,30-2,20 (s lat, 3H), 25
2,05 (d, 1H, J = 7), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); spectrografie de masă prin ionizare chimică: 244(M + H). 27
D. 5-metil-3-(2,4,6-trimetilfenil) [1,5-a]-[1,2,3]-triazolo-[ 1,3,5]-triazin-7(4H)-onă
O cantitate de 368 mg, 16,2 mmoli sodiu s-a adăugat sub agitare, în10 ml etanol, la 29 temperatura camerei. După ce sodiul a reacționat, s-a adăugat acetat de 4-(2,4,6-trimetilfenil)-5-acetamidino-triazol, 490 mg, 1,6 mmoli și dietil carbonat, 1,6 ml, 13 mmoli. Amestecul 31 de reacție a fost menținut sub agitare la reflux, timp de 5 h, și apoi a fost răcit la temperatura camerei. Amestecul de reacție a fost diluat cu apă, s-a adăugat o soluție de acid clorhidric 33 1N, până ce pH-ul a devenit 5-6, și s-au realizat apoi trei extracții cu acetat de etil. Straturile organice reunite au fost uscate pe sulfat de magneziu și au fost filtrate. S-a înlăturat solventul 35 în vid, obținându-se un reziduu de culoare galbenă. Prin triturare cu eter și prin filtrare, s-au obținut 300 mg solid de culoare galbenă (randament 69%): RMN (CDCI3, 300 MHz): 6,98 (s, 37
2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); spectrografie de masă prin ionizare chimică: 270 (Μ + H). 39
Exemplul 3. Prepararea 4-(di(carbometoxi)lmetil)-2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil) [1,5a]-pirazo- 1,3,5-triazinei (Formula 1, în care R3 este CH(CHCO2CH3)2, R, este CH3, Z este 41 C-CH3, Ar este 2,4-dimetilfenil)
A. 4-clor-2,7-dimetil-8-(2,4-diclorfenil) [1,5-a]-pirazoltriazina 43
Un amestec de 1,38 g, 4,5 mmoli 2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5triazin-4-onă (exemplul 1), 1 ml, 8 mmoli Ν,Ν-dimetilanilină și 10 ml oxiclorură de fosfor, a 45 fost menținut la temperatura de reflux sub agitare, timp de 48 h. S-a îndepărtatîn vid excesul de oxiclorură de fosfor. Reziduul a fost turnat în apă cu gheață, sub agitare puternică, și a 47 fost extras imediat, de trei ori, cu acetat de etil. Straturile organice reunite au fost spălate cu
RO 121272 Β1 apă cu gheață, apoi au fost uscate pe sulfat de magneziu și au fost filtrate. S-a îndepărtat solventul în vid, obținându-se un ulei de culoare maro. Prin cromatografie pe coloană de distilare (acetat de etil: hexan, 1:4), s-a obținut o fracție (Rf = 0,5). S-a îndepărtat solventul în vid, obținându-se un ulei de culoare galbenă (1,0 g, randament 68%): RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); spectrografie de masă prin ionizare chimică: 327 (Μ + H).
B. 4-(di(carbometoxi) metil) -2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5triazina
O soluție de hidrură de sodiu 60% în ulei, 80 mg, 2 mmoli, s-a spălat de două ori cu hexan, decantându-se după fiecare spălare și a fost apoi absorbită în 1 ml tetrahidrofuran anhidru (THF). S-a adăugat picătură cu picătură o soluție de malonat de dietil, 0,32 g, 2 mmoli, în 2 ml THF, în decursul a 5 min, reacția decurgând cu degajare de gaz. S-au adăugat 0,5 g, 1,75 mmoli soluție de 4-clor-2,7-dimetil-8-(2,4diclorfenil)[1,5-a]-pirazolotriazină în 2 ml THF, iar amestecul de reacție a fost apoi menținut sub agitare în atmosferă de azot, timp de 48 h. Suspensia rezultată a fost turnată în apă și a fost extrasă de trei ori cu acetat de etil. Straturile organice reunite au fost spălate o dată cu saramură, au fost uscate pe sulfat de magneziu și au fost filtrate. Solventul a fost îndepărtat în vid, obținându-se un ulei de culoare maro. Prin cromatografie în coloană (acetat de etil: hexan, 1:9), s-a obținut, după îndepărtarea solventului în vid, un solid de culoare galben pal (Rf = 0,2,250 mg, randament 35%): p.t. 50-52°C; RMN (CDCI3, 300 MHz): 12,35 (s lat, 1H), 7,15-7,00 (m, 3H),4,40 (q, 2H, J = 7), 4,30 (q, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5 s, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35-1,25 (m, 3H); spectrografie de masă de înaltă rezoluție prin ionizare chimică: calculat: 411,2032, găsit: 411,2023.
Exemplul 6. Prepararea de 4-(1,3-dimetoxi-2-propilamino)-2,7-dimetil-8-(2,4diclorfenil)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazină (Formula 1, în care R3 este NHCH (CH2OCH3)2, R, este CH3, Z este C-CH3, Ar este 2,4-diclorfenil)
A. 4-clor-2,7-dimetil-8-(2,4-diclorfenil) [1,5-a]-pirazolotriazina
Un amestec de 1,38 g, 4,5 mmoli 2,7-dimetil-8-(2,4-dimetilfenil) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5triazin-4-onă (exemplul 1), 1 ml, 8 mmoli Ν,Ν-dimetilanilină și 10 ml oxiclorură de fosfor, a fost menținut sub agitare la temperatura de reflux, timp de 48 h. S-a îndepărtat în vid excesul de oxiclorură de fosfor. Reziduul a fost turnat în apă cu gheață a fost agitat rapid și a fost extras imediat cu acetat de etil de trei ori. Straturile organice reunite au fost spălate cu apă cu gheață, au fost apoi uscate pe sulfat de magneziu și au fost filtrate. S-a îndepărtat solventul în vid, obținându-se un ulei de culoare maro. Prin cromatografie în coloană de distilare (acetat de etil: hexan, 1:4), s-a obținut o fracție (Rf = 0,5). Solventul a fost înlăturat în vid, obținându-se 1,0 g ulei de culoare galbenă (randament 68%): RMN (CDCI3, 300 Mhz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); spectrografie de masă prin ionizare chimică: 327 (Μ + H).
B. 4-(1,3-dimetoxi-2-propilamino)-2,7-dimetil-8-(2,4-diclorfenil)[1,5-a]-pirazolo1,3,5-triazina
Un amestec de 570 mg, 1,74 mmoli 4-clor-2,7-dimetil-8-(2,4-diclorfenil) [1,5-ajpirazolo-1,3,5-triazină (partea A), 25 mg, 2,08 mmoli 1,3-dimetoxipropil-2-aminopropan și 10 ml etanol s-a agitat la temperatura mediului, timp de 18 h. Amestecul de reacție a fost turnat în 25 ml apă și a fost extras de trei ori cu acetat de etil. Straturile organice reunite au fost uscate pe sulfat de magneziu și au fost filtrate. Solventul a fost îndepărtat în vid. Prin cromatografie în coloană (CH2C12:CH3OH, 50:1), s-a obținut o fracție. Prin îndepărtarea solventului în vid, s-au obținut 250 mg solid (randament 35 %): p.t. 118-120’C; RMN (CDCI3,300 MHz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1), 6,75 (d, 1H, J = 8), 4,70-4,58 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 4H),
RO 121272 Β1
3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); spectrografie de masă de înaltă rezoluție prin ionizare 1 chimică, calculat: 409,1072, găsit: 409, 1085; analiză calculată pentru C18H21CI2N5O2: C, 52,69, H, 5,17, N, 17,07, CI, 17,28; găsit: C, 52,82, H, 5,06, N, 16,77, CI, 17,50. 3
Utilizând metodele de mai sus și variantele cunoscute în domeniul sintezelor organice, se pot obține compușii din următoarele exemple suplimentare prezentate în tabelele 1-4. 5
Exemplele prezentate în tabelul 1 se referă la compuși care pot fi obținuți prin metodele prezentate în exemplele 1,2, 3 sau 6. Abrevierile utilizate în mod frecvent sunt: Fe este 7 fenil, Pr este propil, Me este metil, Et este etil, Bu este butii, Ex este exemplu.
Tabelul 1
E)C Z R.3 Ar p.țfC)
6a C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-CI2-Fe 118-120 21
7b C-Me NHCHPr2 2,4-CI2-Fe 114-116
8C C-Me NEtBu 2,4-CI2-Fe ulei 23
9d C-Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4-CI2-Fe ulei
10e C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-CI2-Fe ulei 25
11' C-Me ΝΗ-3-heptil 2,4-CI2Fe 90-92
12g C-Me NHCH(Et)-CH2OMe 2,4-CI2-Fe 179-181 27
13h C-Me NEt2 24-CI2-Fe 133-134
14' C-Me NHCH(CH2OEt)2 2,4-CI2-Fe ulei 29
15* C-Me ΝΗ-3-pentil 2,4-CI2-Fe 139-140
16k C-Me NMeFe 2,4-CI2-Fe 60-62 31
17' C-Me NPr2 2,4-CI2-Fe ulei
18m C-Me ΝΗ-3-hexil 2,4-CI2-Fe 130-132 33
19 C-Me morfolino 2,4-CI2-Fe
20 C-Me N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4-CI2-Fe 35
21 C-Me NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4-CI2-Fe
22 C-Me ΝΗ-4-tetrahidropiranil 2,4-CI2-Fe 37
23 C-Me NH-ciclopentil 2,4-Clz-Fe
RO 121272 Β1
1 E)c Z Ba Tabelul 1 (continuare)
Ar P-t-fC)
3 24 C-Me 1,2,3,4-tetrahidroisochinolinil 2,4-CI2-Fe
5 25 C-Me CH2-(1,2,3,4- tetrahidroisochinolinil) 2,4-CI2-Fe
26n C-Me OEt 2,4-CI2-Fe 141-143
7 27 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2,4-CI2-Fe
28 C-Me OCH2Fe 2,4-CI2-Fe
9 29 C-Me Ο-3-pentil 2,4-CI2-Fe
30 C-Me SEt 2,4-CI2-Fe
11 31 C-Me S(O)Et 2,4-CI2-Fe
32 C-Me SO2Et 2,4-CI2-Fe
13 33 C-Me CH(CO2Et)2 2,4-CI2-Fe
34 C-Me C(Et) (CO2Et)2 2,4-CI2-Fe
15 35 C-Me CH(Et)CH2OH 2,4-CI2-Fe
36 C-Me CH(Et)CH2OMe 2,4-CI2-Fe
17 37 C-Me CONMe2 2,4-CI2-Fe
38 C-Me COCHj 2,4-CI2-Fe
19 39 C-Me CH(OH)CH3 2,4-CI2-Fe
40 C-Me C(OH)Fe-3-piridil 2,4-CI2-Fe
21 41 C-Me Fe 2,4-CI2-Fe
42 C-Me 2-CF3-Fe 2,4-CI2-Fe
23 43 C-Me 2-Fe-Fe 2,4-CI2-Fe
44 C-Me 3-pentil 2,4-CI2-Fe
25 45 C-Me ciclobutil 2,4-CI2-Fe
46 C-Me 3-piridil 2,4-CI2-Fe
27 47 C-Me CH(Et)CH2CONMe2 2,4-CI2-Fe
48 C-Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4-CI2-Fe
29 49° C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4,6-Me3-Fe 125-127
50 C-Me NHCHPr2 2,4,6-Me3-Fe
31 51 C-Me NEtBu 2,4,6-Me3-Fe
52 C-Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4,6-Me3-Fe
33 53ae C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4,6-Me3-Fe 123-124
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Z Ra Ar P-LfC)
54 C-Me ΝΗ-3-heptil 2,4,6-Me3-Fe 3
55ac C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe 145-146
56ah C-Me NEt2 2,4,6-Me3-Fe 88-90 5
57ai C-Me NHCH(CH2OEt)2 2,4,6-Me3-Fe 132-134
58ad C-Me ΝΗ-3-pentil 2,4,6-Me3-Fe 134-135 7
59 C-Me NMeFe 2,4,6-Me3-Fe
60 C-Me NPr2 2,4,6-Me3-Fe 9
61 C-Me ΝΗ-3-hexil 2,4,6-Me3-Fe
62 C-Me morfolino 2,4,6-Me3-Fe 11
63 C-Me N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
64 C-Me NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe 13
65 C-Me ΝΗ-4-tetrahidropiranil 2,4,6-Me3-Fe
66 C-Me NH-ciclopentil 2,4,6-Me3-Fe 15
67 C-Me 1,2,3,4-tetrahidroisochinolinil 2,4,6-Me3-Fe
68 C-Me CH2-(1,2,3,4tetrahidroisochinolinil) 2,4,e-Me3-Fe 17
69 C-Me OEt 2,4,6-Me3-Fe 19
70 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
71 C-Me OCH2Fe 2,4,6-Me3-Fe 21
72 C-Me Ο-3-pentil 2,4,6-Me3-Fe
73 C-Me SEt 2,4,6-Me3-Fe 23
74 C-Me S(O)Et 2,4,6-Me3-Fe
75 C-Me SO2Et 2,4,6-Me3-Fe 25
76 C-Me CH(CO2Et)2 2,4,6-Me3-Fe
77 C-Me C(Et) (CO2Et)2 2,4,6-Me3-Fe 27
78 C-Me CH(Et)CH2OH 2,4,6-Me3-Fe
79 C-Me CH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe 29
80 C-Me CONMe2 2,4,6-Me3-Fe
81 C-Me COCH3 2,4,6-Me3-Fe 31
82 C-Me CH(OH)CH3 2,4,6-Me3-Fe
83 C-Me C(OH)Fe-3-piridil 2,4,6-Me3-Fe 33
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare)
E>c z Ra Ar £LΣC}
3 84 C-Me Fe 2,4,6-Me3-Fe
85 C-Me 2-CF3-Fe 2,4,6-Me3-Fe
5 86 C-Me 2-Fe-Fe 2,4,6-Me3-Fe
87 C-Me 3-pentil 2,4,6-Me3-Fe
7 88 C-Me ciclobutil 2,4,6-Me3-Fe
89 C-Me 3-piridil 2,4,6-Me3-Fe
9 90 C-Me CH(Et)CH2CONMe2 2,4,6-Me3-Fe
91 C-Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4,6-Me3-Fe
11 92p C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe 44-45
93q C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe ulei
13 94r C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe 102-104
95s C-Me ΝΗ-3-pentil 2,4-Me2-Fe 102-104
15 96' C-Me NEt2 2,4-Me2-Fe ulei
97u C-Me N(CH2CN)2 2,4-Me2-Fe 148-150
17 98v C-Me NHCH(Me)CH2OMe 2,4-Me2-Fe 102-104
99* C-Me OCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe ulei
19 100’ C-Me Npr-c-C3H5 2,4-Me2-Fe ulei
101y C-Me NHCH(Me)CH2NMe2 2,4-Me2-Fe 47-48
21 102z C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe 117-118
103aa C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe ulei
23 104ab C-Me N(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe ulei
105 C-Me NHCHPr2 2,4-Me2-Fe
25 106 C-Me NEtBu 2,4-Me2-Fe
107 C-Me NPr (CH2-c-C3H5) 2,4-Me2-Fe
27 108 C-Me ΝΗ-3-heptil 2,4-Me2-Fe
109 C-Me NEt2 2,4-Me2-Fe
29 110 C-Me NHCH(CH2OEt)2 2,4-Me2-Fe
111 C-Me ΝΗ-3-pentil 2,4-Me2-Fe
31 112 C-Me NMeFe 2,4-Me2-Fe
113 C-Me NPr2 2,4-Me2-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Ex, Z R, Ar pu:c)
114 C-Me ΝΗ-3-hexil 2,4-Me2-Fe 3
115 C-Me morfolino 2,4-Me2-Fe
116 C-Me N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4-Me2-Fe 5
117 C-Me NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4-Me2-Fe
118 C-Me ΝΗ-4-tetrahidropiranil 2,4-Me2-Fe 7
119 C-Me NH-ciclopentil 2,4-Me2-Fe
120 C-Me 1,2,3,4-tetrahidroisochinolinil 2,4-Me2-Fe 9
121 C-Me CH2-(1,2,3,4- tetrahidroisochinolinil) 2,4-Me2-Fe 11
122 C-Me OEt 2,4-Me2-Fe
123 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe 13
124 C-Me OCH2Fe 2,4-Me2-Fe
125 C-Me Ο-3-pentil 2,4-Me2-Fe 15
126 C-Me SEt 2,4-Me2-Fe
127 C-Me S(O)Et 2,4-Me2-Fe 17
128 C-Me SO2Et 2,4-Me2-Fe
3 C-Me CH(CO2Et)2 2,4-Me2-Fe 50-52 19
129 C-Me C(Et) (CO2Et)2 2,4-Me2-Fe
130 C-Me CH(Et)CH2OH 2,4-Me2-Fe 21
131 C-Me CH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe
132 C-Me CH(Et)CH2OEt 2,4-Me2-Fe 23
133 C-Me CONMe2 2,4-Mez-Fe
134 C-Me COCHj 2,4-Me2-Fe 25
135 C-Me CH(OH)CH3 2,4-Me2-Fe
136 C-Me C(OH)Fe-3-plridil 2,4-Me2-Fe 27
137 C-Me Fe 2,4-Me2-Fe
138 C-Me 2-CF3-Fe 2,4-Me2-Fe 29
139 C-Me 2-Fe-Fe 2,4-Me2-Fe
140 C-Me 3-pentil 2,4-Me2-Fe 31
141 C-Me ciclobutil 2,4-Me2-Fe
142 C-Me 3-piridil 2,4-Me2-Fe 33
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare)
E)g Z Ea Ar
3 143 C-Me CH(Et)CH2CONMe2 2,4-Me2-Fe
144 C-Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4-Me2-Fe
5 145bc C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Fe 45-46
146bd C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Fe ulei
7 147be C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Fe 86-88
148b' C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Fe ulei
9 149 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Fe
150a' C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Fe 88-90
11 151al C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Fe ulei
152ag C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Fe 95-97
13 153 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Fe
154 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Fe
15 155 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Fe
156 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Fe ulei
17 157 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Fe
158 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Fe
19 159 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Fe
160 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2-Fe
21 161 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2-Fe
162 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Fe
23 163 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Fe
164 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Fe
25 165 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-i-Pr-Fe
166 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-i-Pr-Fe
27 167 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Fe
168 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-i-Pr-Fe
29 169 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Fe
170 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-Me-Fe
31 171 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-Me-Fe
172 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Bg Z Ra Ar O-ț-CC)
173 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-Me-Fe 3
174 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Fe
175ar C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-Br-Fe 108-109 5
176 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-Br-Fe
177 C-Me NHCH(EC)CH2OMe 2-Me-4-Br-Fe 7
178 C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-Br-Fe
179 C-Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Fe 9
180 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4,6-Me2-Fe
181 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,6-Me2-Fe 11
182 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-Br-2,6-(Me)2-Fe
183 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-Br-2,6-(Me)2-Fe 13
184 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe
185 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe 15
186 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-CF3-Fe
187 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-CF3-Fe 17
188 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Fe
189 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Fe 19
190 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2-Fe
191 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2-Fe 21
192 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe
193 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe 23
194 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-(COMe)-2-Br-Fe
195 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-(COMe)-2-Br-Fe 25
196 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4,6-Me3-pirid-3-il
197 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4,6-Me3-pirid-3-il 27
198 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-(Br)2-Fe
199 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-(Br)2-Fe 29
200 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe
201 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe 31
202 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare)
E)c Z Ba Ar
3 203 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Fe
204 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe
5 205 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe
206 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Fe
7 207 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Fe
208 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-l-4-i-Pr-Fe
9 209 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-l-4-i-Pr-Fe
210 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO- Fe
11 211 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO- Fe
13 212 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-[Sme]2-Fe
213 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-[Sme]2-Fe
15 214 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-[SO2Me]2-Fe
215 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-[SO2Me]2-Fe
17 216 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe
217 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe
19 218 C-Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Fe
219 C-Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Fe
21 220 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-N(Me)2-4-Me-Fe
221 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-N(Me)2-4-Me-Fe
23 222 C-Me NHCH (CH2OMe)2 2-MeS-4,6-(Me)2-Fe
223 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeS-4,6-(Me)2-Fe
25 224 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-(CH3CO)-4,6-(Me)2- Fe
27 225 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-(CH3CO)-4,6-(Me)2- Fe
226 H NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
29 227 H NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
228 cf3 N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
31 229 cf3 N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
230 N NHCH(CH2OMe)2 2,4,6-Me3-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Ex. Z Ba Ar
231 N NHCHPr2 2,4,6-Me3-Fe 3
232 N NEtBu 2,4,6-Me3-Fe
233 N NPr(CH2-c-C3H5) 2,4,6-Me3-Fe 5
234 N N(CH2CH2OMe)2 2,4,6-Me3-Fe
235 N ΝΗ-3-heptil 2,4,6-Me3-Fe 7
236 N NHCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
237 N NEt2 2,4,6-Me3-Fe 9
238 N NHCH(CH2OEt)2 2,4,6-Me3-Fe
239 N ΝΗ-3-pentil 2,4,6-Me3-Fe 11
240 N NMeFe 2,4,6-Me3-Fe
241 N NPr2 2,4,6-Me3-Fe 13
242 N ΝΗ-3-hexil 2,4,6-Me3-Fe
243 N morfoli no 2,4,6-Me3-Fe 15
244 N N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
245 N NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe 17
246 N ΝΗ-4-tetrahidropiranil 2,4,6-Me3-Fe
247 N NH-ciclopentil 2,4,6-Me3-Fe 19
248 N 1,2,3,4-tetrahidroisochinolinil 2,4,6-Me3-Fe
249 N CH2-(1,2,3,4- tetrahidroisochinolinil) 2,4,6-Me3-Fe 21
250 N OEt 2,4,6-Me3-Fe 23
251 N OCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
252 N OCH2Fe 2,4,6-Me3-Fe 25
253 N Ο-3-pentil 2,4,6-Me3-Fe
254 N SEt 2,4,6-Me3-Fe 27
255 N S(O)Et 2,4,6-Me3-Fe
256 N SO2Et 2,4,6-Me3-Fe 29
257 N CH(CO2Et)2 2,4,6-Me3-Fe
258 N C(Et) (CO2Et)2 2,4,6-Me3-Fe 31
259 N CH(Et)CH2OH 2,4,6-Me3-Fe
260 N CH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe 33
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare)
E>c Z R3 Ar
3 261 N CONMe2 2,4,6-Me3-Fe
262 N coch3 2,4,6-Me3-Fe
5 263 N CH(OH)CH3 2,4,6-Me3-Fe
264 N C(OH)Fe-3-piridil 2,4,6-Me3-Fe
7 265 N Fe 2,4,6-Me3-Fe
266 N 2-CF3-Fe 2,4,6-Me3-Fe
9 267 N 2-Fe-Fe 2,4,6-Me3-Fe
268 N 3-pentil 2,4,6-Me3-Fe
11 269 N ciclobutil 2,4,6-Me3-Fe
270 N 3-piridil 2,4,6-Me3-Fe
13 271 N CH(Et)CH2CONMe2 2,4,6-Me3-Fe
272 N CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4,6-Me3-Fe
15 273 N NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
274 N NHCHPr2 2,4-Me2-Fe
17 275 N NEtBu 2,4-Me2-Fe
276 N NPr(CH2-c-C3H5) 2,4-Me2-Fe
19 277 N N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
278 N ΝΗ-3-heptil 2,4-Me2-Fe
21 279 N NHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe
280 N NEt2 2,4-Me2-Fe
23 281 N NHCH(CH2OEt)2 2,4-Me2-Fe
282 N ΝΗ-3-pentil 2,4-Me2-Fe
25 283 N NMeFe 2,4-Me2-Fe
284 N NPr2 2,4-Me2-Fe
27 285 N ΝΗ-3-nexil 2,4-Me2-Fe
286 N morfolino 2,4-Me2-Fe
29 287 N N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4-Me2-Fe
288 N NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4-Me2-Fe
31 289 N ΝΗ-4-tetrahidropiranil 2,4-Me2-Fe
290 N NH-ciclopentil 2,4-Me2-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Ex. Z Ra Ar BlfC)
291 N 1,2,3,4-tetrahidroisochinolinil 2,4-Me2-Fe 3
292 N CH2-(1,2,3,4- tetrahidroisochinolinil) 2,4-Me2-Fe 5
293 N OEt 2,4-Me2-Fe
249 N OCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe 7
295 N OCH2Fe 2,4-Me2-Fe
296 N Ο-3-pentil 2,4-Me2-Fe 9
297 N SEt 2,4-Me2-Fe
298 N S(O)Et 2,4-Me2-Fe 11
299 N SO2Et 2,4-Me2-Fe
300 N CH(CO2Et)2 2,4-Me2-Fe 13
301 N C(Et) (CO2Et)2 2,4-Me2-Fe
302 N CH(Et)CH2OH 2,4-Me2-Fe 15
303 N CH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe
304 N CONMe2 2,4-Me2-Fe 17
305 N COCH3 2,4-Me2-Fe
306 N CH(OH)CH3 2,4-Me2-Fe 19
307 N C(OH)Fe-3-piridil 2,4-Me2-Fe
308 N Fe 2,4-Me2-Fe 21
309 N 2-CF3-Fe 2,4-Me2-Fe
310 N 2-Fe-Fe 2,4-Me2-Fe 23
311 N 3-pentil 2,4-Me2-Fe
312 N ciclobutil 2,4-Me2-Fe 25
313 N 3-piridil 2,4-Me2-Fe
314 N CH(Et)CH2CONMe2 2,4-Me2-Fe 27
315 N CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4-Me2-Fe
316an C-Me NEt2 2-Br-4-MeO-Fe ulei 29
317am C-Me ΝΗ-3-pentil 2-Br-4-MeO-Fe ulei
318ai C-Me NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe 101-102 31
319ao C-Me NH(c-C3H5) 2,4-Me2-Fe ulei
320ak C-Me morfolino 2,4,6-Me3-Fe 139-141 33
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Ex. Z & Ar BȚ(°C)
3 321ap C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CN-4-Me-Fe 152-153
322al C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4,6-Me3-Fe 149-151
5 324as C-Me NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-Br-Fe 115-117
325al C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,5-Me2-4-MeO-Fe 55-57
7 326au C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,5-Me2-4-MeO-Fe 72
327av C-Me ΝΗ-3-pentil 2,5-Me2-4-MeO-Fe 45-47
9 328aw C-Me NEt2 2,5-Me2-4-MeO-Fe ulei
329ax C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4-MeFe 80-81
11 330ay C-Me NCH(Et)CH2OMe 2-CI-4-MeFe 77-79
331az C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4-MeFe ulei
13 332ba C-Me (S)-NHCH (CH2CH2OMe)CH2OMe 2-CI-4-MeFe 139-140
15 333bb C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,5-Me2-4-MeOFe 120-122
334b9 C-Me NEt2 2-Me-4-MeOFe ulei
17 335bh C-Me OEt 2-Me-4-MeOFe ulei
19 336bi C-Me (S)-NHCH (CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-MeOFe ulei
337bi C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2-Me-4-MeOFe 129
21 338bk C-Me NHCH(CH2CH2OEt)2 2-Me-4-MeOFe amorf.
339 C-Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4-CI2-Fe 109-110
23 340 C-Me (S)-NHCH (CH2CH2OMe)CH2OMe 2,4-CI2-Fe 93-94
25 341 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-Me-4-BrFe 118-119
342 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-BrFe ulei
27 343 C-Me NHCH(CH2-iPr)CH2OMe 2,4-Me2-Fe ulei
344 C-Me NHCH(Pr)CH2OMe 2,4-Me2-Fe 94-95
29 345 C-Me NHCH(Et)CH2OEt 2,4-Me2-Fe 76-77
346 C-Me NHCH(CH2OMe)CH2CH2OMe 2-Me-4-Me2NFe ulei
31 347 C-Me NEt2 2-Me-4-CIFe ulei
348 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-Me-4-CIFe 122-124
33 349 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-CIFe ulei
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Eșc Z R3 Ar bK’C)
350 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-CIFe 122-123 3
351 C-Me NEt2 2-Me-4-CIFe ulei
352 C-Me NEt2 2-CM-MeFe ulei 5
353 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4-MeFe 120-121
354 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4-MeOFe 7
355bl C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4-MeOFe ulei
356bm C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-CI-4-MeOFe 108-110 9
357bn C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-4-MeOFe 127-129
35800 C-Me NEt2 2-CI-4-MeOFe ulei 11
359bp C-Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4-MeOFe 77-79
360 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-CI-4-MeOFe 13
361 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-CI-4-MeOFe
362 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOFe 15
363 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOFe
364 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe 17
365 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
366 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 19
367 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,5-(MeO)2Fe
368 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 21
369 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-4,5-(MeO)2Fe
370 C-Me NEt2 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 23
371 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4,5-(MeO)2Fe
372 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-0-4,5-(MeO)2Fe 25
373 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-0-4,5-(MeO)2Fe
374^ C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 137-138 27
375 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
376br C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 147-148 29
377 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
378bs C-Me NEt2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 52-58 31
379 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Ex. Z Ra Ar
3 380 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
381 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
5 382 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
383 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI~4,6-(MeO)2Fe
7 384 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
385 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
9 386 C-Me NEt2 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
387 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
11 388 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
389 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
13 390 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
391 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
15 392 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
393 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
17 395 C-Me NEt2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
396 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
19 397 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
398 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
21 399 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,6-(MeO)2Fe
400 C-Me NEt2 2-Br-4,6-(MeO)2Fe
23 401 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-Br-4,6-(MeO)2Fe
402 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4,6-(MeO)2Fe
25 403 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4,6-(MeO)2Fe
404 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
27 405 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
406 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
29 407 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
408 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
31 409 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MeFe
410 C-Me NEt2 2-MeO-4-MeFe
RO 121272 Β1
Tabelul 1 (continuare) 1
Ex. 411 Z C-Me Ba ΝΗ-3-pentil Ar 2-MeO-4-MeFe fi4£C} 3
412 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
413 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe 5
414 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
415 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe 7
416 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
417 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MeFe 9
418 C-Me NEt2 2-MeO-4-MeFe
419 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-MeFe 11
420 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
421 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe 13
423bl C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-CIFe
424 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-CIFe 15
425 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-CIFe
426 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-CIFe 17
427 C-Me NEt2 2-MeO-4-CIFe
428 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-CIFe 19
429 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-CIFe
430 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-CIFe 21
Note pentru tabelul 1: 23
a) Analiză calculată: C, 52,69, H, 5,17, N, 17,07, CI, 17,28; găsit: C, 52,82, H, 5,06, N, 16,77, CI, 17,50. 25
b) SMIR-IC: calculat: 406,1565, găsit: 405,1573 (M + H); analiză calculată: C: 59,11; H: 6,20; N: 17,23; CI: 17,45; găsit: C: 59,93; u: 6,34; N; 16,50; CI: 16,95; 27
RMN (CDCI3, 300 MHz): 0,95 (t, J = 8, 4H), 1,30-1,40 (m, 4H), 1,50-1,75 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,30-4,45 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s,1H). 29
c) SMIRC-IC: calculat: 392,1409, găsit: 392,1388 (M + H); RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 3H), 1,35 (t, J = 8, 3H), 1,41 (q, J = 8, 2H), 31
1,65-1,85 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,20 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H). 33
d) SMIR-IC: calculat: 404,1409, găsit: 404,1408 (M + H); RMN (CDCI3, 300 MHz): 0,35-0,45 (m, 2H), 0,52-0,62 (m, 2H), 0,98(t, J = 8, 3H), 35
1,70-1,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85-4,02 (m, 2H), 4,02-4,20 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H). 37
RO 121272 Β1
e) SMIR-IC: calculat: 424,1307, găsit: 424,1307 (Μ + H):
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J = 8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
f) SMIR-IC: calculat: 406,1565, găsit: 406,1578 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 0,90 (t, J = 8, 3H), 1,00 (t, J = 8, 3H), 1,28-1,45 (m, 4H), 1,50-1,80 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,10-6,23 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
g) SMIR-IC: calculat: 394,1201, găsit: 394,1209 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,02 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,90 (m, 2H); 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,35-4,45 (brs, 1H), 6,50-6,60 (m, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
h) SMIR-IC; calculat: 364,1096, găsit: 364,1093 (M + H);
Analiză: calculat: C: 56,05; H: 5,27; N: 19,23; CI: 19,46; găsit: C: 55,96; H: 5,24; N: 18,93; CI: 19,25;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,30 (3, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,95-4,15 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H).
i) SMIR-IC: calculat: 438,1464, găsit: 438,1454 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,22 (t, J = 8, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,39 (q, J = 8, 4H), 3,65 (dd, J = 8,1,2H), 3,73 (dd, J = 8,1,2H), 4,55-4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 7,30 (d, J = 1, 2H), 7,50 (s, 1 H).
j) SMIR-IC: calculat: 378,1252, găsit: 378,1249 (M + H);
Analiză: calculat: C: 57,15; H; 5,61; N; 18,51; CI; 18,74; găsit: C: 57,56; H; 5,65; N; 18,35; CI: 18,45;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H),
2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,15-4,25 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (s,1H).
k) SMIR-IC: calculat: 398,0939, găsit: 398,0922 (M + H);
Analiză: calculat: C: 60,31; H: 9,30; N: 17,58; CI: 17,80; găsit: C: 60,29; H: 4,59; N: 17,09; CI: 17,57;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,05 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,20-7,45 (m, 7H), 7,50 (d, J = 1, 1H).
l) SMIR-IC: calculat: 392,1409, găsit: 392,1391 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 0,96 (t, J = 8, 6H), 1,70-1,85 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,80-4,10 (m, 4H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H).
m) SMIR-IC: calculat: 392,1409, găsit: 392,1415 (M + H);
Analiză: calculat: C: 58,17; H: 5,92; N: 17,85; CI: 18,07; găsit: C: 58,41; H: 5,85: N; 18,10; CI: 17,75;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-1,85 (m, 4H),
2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,50 (d, J = 1, 1H).
n) SMIR-IC: calculat: 337,0623, găsit: 337,0689 (M + H);
Analiză; calculat; C: 53,43; H: 4,18; N; 16,62; CI: 21,03, găsit; C; 53,56; H; 4,33; N; 16,56; CI: 20,75;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,60 (t, J = 8, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,80 (q, J = 8, 2H), 7,30 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,55 (d, J = 1, 1H).
o) SMIR-IC: calculat: 383,2321, găsit: 383,2309 (M + H);
RMN (CDCI3,300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,61 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,94 (s, 2H).
RO 121272 Β1
p) SMIR-IC: calculat: 370,2243, găsit: 370,2246 (M + H);1
Analiză: calculat: C: 65,02; H: 7,38; N: 18,96; găsit: C: 65,22; H: 7,39; N: 18,71
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,45 (s, 6H), 3,603 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,10 (s, 1H).5
q) SMIR-IC: calculat: 384,2400, găsit: 384,2393 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,40 (s,7
6H), 3,77 (t, J = 8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8, 1H) 7,05 (s, 1H), 7,10 (d,
J = 7, 1H).9
r) SMIR-IC: calculat: 359,2294, găsit: 354,2271 (M + H);
Analiză: calculat: C: 67,96; H: 7,71; N: 19,81;11 găsit: C: 67,56; H: 7,37; N: 19,60;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,03 (t, J = 8, 3H), 1,65-1,88 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s,13
3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,40 (s; 3H), 3,50-3,62 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 1H),
6,51 (d, J = 8, 1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H).15
s) SMIR-IC: calculat: 338,2345, găsit: 338,2332 (M + H);
Analiză: calculat: C: 71,18; H: 8,06; N: 20,75;17 găsit: C: 71,43; H: 7,80; N: 20,70;
RMN(CDCI3,300 MHz): 1,00 (t, J = 8,6H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,1919 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,15-4,26 (m, 1H), 6,17 (d, J = 8,1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,10 (d, J = 1, 1H), 7,13 (s, 1H).21
t) SMIR-IC: calculat: 324,2188, găsit: 324,2188 (M + H);
RMN (CDCI3> 300 MHz): 1,25 (t, J = 8, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),23
2,40 (s, 3H), 3,95-4,20 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 8,1, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,10 (d, J = 1,
1H).25
u) SMIR-IC: calculat: 346,1780, găsit: 346,1785 (M + H);
Analiză: calculat: C: 66,07; H: 5,54; N: 28,39;27 găsit: C: 66,07; H: 5,60; N: 27,81;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 5,25-29
5,35 (m, 4H), 7,08 (s, 2H), 7,15 (s, 1H).
v) SMIR-IC: calculat: 340,2137, găsit: 340,2137 (M + H);31
Analiză: calculat: C: 67,23; H: 7,42; N: 20,63;
găsit:C: 67,11; H: 7,39; N: 20,26;33
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,40 (d, J = 8, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
2,47 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,60 (m, 2H), 4,50-4,15 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8, 1H),35
7,00-7,15 (m, 3H).
w) SMIR-IC: calculat: 355,2134, găsit: 355,2134 (M + H);37
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,85-2,00 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,36 (s,
6H), 2,50 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 8, 3, 1H), 3,82 (dd, J = 8, 1, 1H), 5,70-39
5,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 3H).
x) SMIR-IC: calculat: 364,2501, găsit: 364,2501 (M + H); RMN (CDCI3,300 MHz): 0,35-41
0,43 (m, 2H), 0,50-0,60 (m, 2H), 0,98 (t, J = 8, 3H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,72-1,90 (m,
2H), 2,18 (s, 3H) 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,88-4,03 (m, 2H), 4,03-4,2043 (m, 2H), 7,00-7,15, (m, 3H).
y) SMIR-IC: calculat: 353,2454, găsit: 353,2454 (M + H);45
Analiză: calculat: C: 68,15; H: 8,02; N: 23,84;
găsit: C: 67,43; H: 7,81; N: 23,45;47
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,38 (d, J = 8, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 12H), 2,47 (3, 3H), 2,60-2,75 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H).49
RO 121272 Β1
z) SMIR-IC: calculat: 361,2140, găsit: 361,2128 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 0,75-0,83 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,90-4,55 (m, 2H), 7,00-7,18 (m, 3H).
aa) SMIR-IC: calculat: 363,2297, găsit: 363,2311 (M + H);
RMN (CDCI3I 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,75-1,90 (m,2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 8), 3,97-4,15 (m, 2H), 4,15-4,30 (m, 2H), 7,03 (d, 1H, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8), 7,10 (s, 1H).
ab) SMIR-IC: calculat: 363,2297, găsit: 363,2295 (M + H);
RMN(CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, 3H, J = 8), 1,35-1,55 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 2H), 4,95-5,10 (br s, 2H), 7,05 (d, 1H, J = 8), 7,10 (d, 1H, J = 8), 7,15 ( s, 1H).
ac) SMIR-IC: calculat: 368,2450, găsit: 368,2436;
Analiză: calculat: C, 68,62, H, 7,95, N, 19,06;
găsit: C, 68,73, H, 7,97, N, 19,09;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,05 (t, J = 8, 3H), 1,70-1,90 (m, 2H), 2,01 (d, J - 3, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46, 2,465 (s, s, 3H), 3,42, 3,48 (s, s, 3H), 3,53-3,63 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,97 (s, 2H).
(ad) SMIR-IC: calculat: 352,2501, găsit: 352,2500 (Μ + H): Analiză: calculat: C: 71,76; H: 8,33; N: 19,92, găsit: C: 71,55; H: 8,15; N: 19,28;
RMN(CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 6H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,02 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,12-4,28 (m, 1H), 6,18 (d, J = 8,1H), 6,95 (s, 2H).
(ae) SMIR-IC: calculat: 398,2556, găsit: 398,2551 (M + H); Analiză: calculat: C: 66,47; H: 7,86; N: 17,62, găsit: C: 66,74; H: 7,79; N: 17,70;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,00 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,78 (t, J = 8, 4H), 4,25-4,40 (m, 4H), 6,93 (s, 2H).
(af) SMIR-IC: calculat: 450,1141, găsit: 450,1133 (M + H);
Analiză: calculat: C: 50,67; H: 5,37; N: 15,55; Br: 17,74; găsit: C: 52,36; H: 5,84; N: 14,90; Br: 17,44;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,32 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60(q, J = 8, 2H), 3,69 (q, J = 8, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,60-1,70 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8, 1H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,22 (d,J = 8,1H).
ag) SMIR-IC: calculat: 434,1192, găsit: 434,1169 (M + H);
Analiză: calculat: C: 52,54; H: 5,58; N; 16,12; Br: 18,40; găsit: C: 52,57; H: 5,60; N: 15,98; Br: 18,22;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,00-1,07 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,46, 2,47 (s, s, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,35-4,45(m, 1H), 6,55 (d, J = 8, 1H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H).
ah) SMIR-IC: calculat: 337,2266, găsit: 337,2251 (M + H);
Analiză: calculat: C: 70,18; H: 8,06; N: 20,75;
găsit: C; 70,69, H: 7,66; N: 20,34;
RMN (CDCI3,300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,01 (s, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,38 (s,3H), 4,07 (q, J = 8, 4H), 6,93 (s, 2H).
ai) SMIR-IC: calculat: 412,2713, găsit: 412,2687 (M + H);
Analiză: calculat: C: 67,13; H: 8,08; N: 17,02;
RO 121272 Β1 găsit: C: 67,22; Η: 7,85; N: 17,13;1
RMN (CDCI3,300 MHz): 1,24 (t, J = 8, 6H), 2,00 (s, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H),
2,43 (s, 3H), 3,60 (q, J = 8, 4H), 3,66 (dd, J = 8, 3, 2H), 3,75 (dd, J = 8, 3, 2H), 4,55-3
4,65 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 6,95 (s, 2H).
aj) SMIR-IC: calculat: 398,2556, găsit: 398,2545 (M + H);5
Analiză: calculat: C: 66,47; H: 7,86; N: 17,62;
găsit: C: 66,87; H: 7,62; N: 17,75;7
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,95-2,10 (m,8H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H),
3,38 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,50-3,70 (m, 4H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,1H),9
6,95 (s, 2H).
ak) SMIR-IC: calculat: 338,1981, găsit: 338,1971 (M + H);11
Analiză: calculat: C: 67,63; H: 6,87; N: 20,06;
găsit: C: 67,67; H: 6,82; N: 20,31;13
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,90 (t,
J = 8, 4H), 4,35-4,45 (m, 4H), 7,00-7,15 (m, 3H).15 al) SMIR-IC: calculat: 469,1297, găsit: 464,1297 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,75 (t, J = 8, 4H),17
3,83 (s, 3H), 4,20-4,50 (m, 4H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,24 (d, J = 1,
1H).19 am) SMIR-IC: calculat: 418,1242, găsit: 418,1223 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, d, J = 8,1,6H), 1,55-1,75 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,4921 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 4,15-4,27 (m, 1H), 6,19 (d, J = 8, 1H), 6,93 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,21-7,30 (m,2H).23 an) SMIR-IC: calculat: 404,1086, găsit: 404,1079 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,83 (s, 3H),25
3,90-4,08 (m, 2H), 4,08^1,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H).
ao) SMIR-IC: calculat: 308,1875, găsit: 308,1872 (M + H);27
RMN (CDCI3, 300 MHz): 0,75-0,80 (m, 2H), 0,93-1,00 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,28 (s,
3H), 2,35 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,00-3,10 (m, 1H), 6,50-6,55 (m, 1H), 7,00-7,15 (m,29
3H).
ap) SMIR-IC: calculat: 397,1988, găsit: 397,1984 (M + H);31
RMN (CDCIj, 300 MHz): 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 8, 8,
2H), 3,69 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,1H), 7,2033 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,25 (d, J = 1, 1H), 7,40 (s, 1H).
aq) SMIR-IC: calculat: 375,2297, găsit: 375,2286 (M + H);35
Analiză: calculat: C: 70,56; H: 7,01; N: 22,44;
găsit: C: 70,49; H: 6,99; N: 22,45;37
RMN (CDCI3, 300 MHz): 0,79-0,85 (m, 2H), 1,00-1,05 (m, 1H), 2,00 (s, 6H), 2,19 (s,
3H), 2,32 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,84 (t, J = 8, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,50 (t, J = 8,39
2H), 6,95 (s, 2H).
ar) SMIR-IC: calculat: 434,1192, găsit; 434,1189 (M + H);41
Analiză; calculat: C: 52,54; H: 5,58; N: 16,12; Br: 18,40; găsit: C: 52,75; H: 5,59; N:
16,09; Br: 18,67;43
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,19 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,43 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H), 3,70 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,58-4,70 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8, 1H), 7,0845 (d, J = 8, 1H), 7,37 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,45 (d, J = 1, 1H).
as) SMIR-IC: calculat: 448,1348, găsit: 498,1332 (M + H);47
Analiză: calculat: C: 53,58; H: 5,85; N: 16,62; Br: 17,82; găsit: C: 53,68; H: 5,74; N:
15,52; Br: 13,03;49
RO 121272 Β1
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,95-2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H),
3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,67 (m, 4H), 4,55-4,70 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 8, 1H), 7,35 (dd, J = 8, 1, 1H), 7,47 (d, J = 1,1H).
at) SMIR-IC: calculat: 400,2349, găsit: 400,2348 (M + H);
Analiză: calculat: C: C: 63,14; H: 7,32; N: 17,53;
găsit: C: 63,40; H: 7,08; N: 17,14;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,16 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (q, J = 8, 2H), 3,70 (q, J = 8, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,59-4,70 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,96 (s, 1H).
au) SMIR-IC: calculat: 414,2505, găsit: 414,2493 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,20-4,45 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 6,93 (s, 1H).
av) SMIR-IC: calculat: 368,2450, găsit: 368,2447 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,00 (t, J = 8, 6H), 1,55-1,85 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,10-4,30 (m, 1H), 6,15 (d, J = 8, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,98 (s, 1H).
aw) SMIR-IC: calculat: 353,2216, găsit: 353,2197 (M + H);
RMN (CDCI3,300 MHz): 1,35 (t, J = 8, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1H).
ax) SMIR-IC: calculat: 390,1697, găsit: 390,1688 (M + H);
Analiză: calculat: C: 58,53; H: 6,20; N: 17,96; CI: 9,09; găsit: C: 58,95; H: 6,28; N: 17,73; CI: 9,15;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 3,60 (dd, J = 8, 8, 2H) 3,68 (dd, J = 8, 8, 2H), 4,59-4,72 (m, 1H), 6,72 (d, J = 8,1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,23 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1H).
ay) SMIR-IC: calculat: 374,1748, găsit: 374,1735 (M + H);
Analiză: calculat: C: 61,04; H: 6,47; N: 18,73; CI: 9,48; găsit: C: 61,47; H: 6,54; N: 18,23; C: 9,61;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 1,01 (t, J = 8, 3H), 1,62-1,88 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,48 (d, J = 1, 3H), 3,40, 3,45 (s, s, 3H), 3,50-3,64 (m, 2H), 4,38-4,47 (m, 1H), 6,53 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,07 (d, J = 8, 1H), 7,12 (s, 1H).
az) SMIR-IC: calculat: 404,1853, găsit: 404,1839 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 2,29 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,76 (t, J = 8, 4H), 4,20-4,45 (m, 4H), 7,11 (d, J = 8, 1H), 7,22 (d, J = 8, 1H), 7,31 (s, 1H).
ba) SMIR-IC: calculat: 404,1853, găsit: 404,1859 (M + H);
Analiză: C: 59,47; H: 6,50; N: 17,34; CI: 8,79;
Găsit: C: 59,73; H: 6,46; N: 17,10; CI: 8,73;
RMN(CDCI3, 300 MHz): 1,95-2,08(m,2H), 2,35 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,46 (s, 3H),
3,38 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,50-3,65 (m, 4H), 4,56-4,70 (m,1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,12 (d, J = 8, 1H), 7,45 (d, J = 8, 1H), 7,32 (s, 1 H).
bb) SMIR-IC: calculat: 391,2246, găsit: 391,2258 (M + H);
Analiză: C: 67,67; H: 6,71; N: 21,52; găsit: C: 67,93; H: 6,70; N: 21,48;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 0,76-0,84 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H), 1,00-1,08 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8, 2H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 6,95 (s, 1 H).
bc) SMIR-IC: calculat: 386,2192, găsit: 386,2181 (M + H);
Analiză: C: 62,32; H: 7,06; N: 18,17; găsit: C: 62,48; H: 6,83; N: 18,15;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 ( dd, 1H, J = 8,1),
6,7 (br, d, 1H, J = 8), 4,7-4,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,45 (s, 6H),
2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
RO 121272 Β1 bd) SMIR-IC: calculat: 400,2349, găsit: 400,2336 (M + H);1
RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 7,1), 4,45-4,25 (br, s, 4H), 3,75 (t, 4H, J = 7), 3,4 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s,3
3H).
be) SMIR-IC: calculat: 370,2243, găsit: 370,2247 (M + H);5
Analiză: C: 65,02; H: 7,38; N: 18,96; găsit: C: 65,28; H: 7,27, N: 18,71;
RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1),7
6.5 (br, d, 1H, J = 1), 4,5-4,3 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65-3,5 (m, 2H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J = 7).9 bf) SMIR-IC: calculat: 379,2246, găsit: 379,2248 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1),11
4,3-4,0 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,0 (t, 2H, J = 7), 2,45 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H),
1,9-1,8 ( m, 2H), 1,0 (t, 3H, J = 7).13 bg) SMIR-IC: calculat: 340,2137, găsit: 340,2122 (M + H);
RMN (CDCIj, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8,1),15
4,2-4,0 (br, m, 4H), 3,85 (s, 3H, 2,4 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,35 (t, 6H, J = 7).
bh) SMIR-IC: calculat: 313,1665, găsit: 313,6664 (M + H).17 bi) SMIR-IC: calculat: 400,2349, găsit: 400,2346 (M + H);
RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 7), 6,9-6,75 (m, 3H), 4,7-4,55 (m, 1H), 3,8 (s,19
3H), 3,7-3,5 (m, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,1-1,95 (m,2H).21 bj) SMIR-IC: calculat: 377,2090, găsit: 377,2092 (M + H);
Analiză: C: 67,00; H: 6,44; N: 22,32; găsit: C: 67,35; H: 6,44; N: 22,23;23
RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,8 (dd, 1H, J = 8,1), 4,55-4,4 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,4-3,3 (m, 1H), 2,85 (t, 2H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s,25
3H), 2,2 (s, 3H), 1,1-1,0 (m, 2H), 0,85-0,75 (m, 2H).
bk) SMIR-IC: calculat: 413,2427, găsit: 413,2416 (M + H);27
RMN(CDCI3, 300 Hz): 7,1 (d, 1H, J = 8), 6,85 (d, 1H, J = 1), 6,75 (dd, 1H, J = 8,1),
4.6 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,75-3,6 (m, 4H), 3,6 (q, 4H, J = 7), 2,5 (s, 3H), 2,3 (s, 3H),29
2,2 (s, 3H), 1,25 (t, 6H, J = 7).
bl) SMIR-IC: calculat: 420,1802, găsit: 420,1825 (M + H);31 bm) SMIR-IC: calculat: 390,1697, găsit: 390,1707 (M +H);
bn) SMIR-IC: calculat: 397,1465, găsit: 397,1462 (M + H);33 bo) SMIR-IC: calculat: 360,1513, găsit: 360,1514 (M +H);
bp) SMIR-IC: calculat: 374,1748, găsit: 374,1737 (M + H);35 bq) SMIR-IC: calculat: 479,1155, găsit: 479,1154 (M +H);
br) SMIR-IC: calculat: 463,1219, găsit: 463,1211 (M + H);37
Analiză calculat: C: 51,96, H: 5,23, N: 15,15, Br: 17,28; Găsit: C: 52,29, H: 5,62, N: 14,79, Br: 17,47.39 bs) SMIR-IC; calculat: 433,1113, găsit: 433,1114 (M, 79Br);
bt) NH3-CI MS: calculat: 406, găsit: 406 (M + H)+;41
RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,28 (d, J = 10Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H),
6.7 (d, J = 9, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H),43
2,32 (s, 3H).
RMN (CDCI3 300 Mhz): 7,28 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H),45
6,7 (d, J = 9, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 3,42 (s, 6H), 2,47 (s, 3H),
2,32 (s, 3H).47
RO 121272 Β1
Exemplul 431. Prepararea 2,4,7-dimetil-8-(4-metoxi-2-metilfenil)[1,5-a]-pirazolo1,3,5-triazinei (Formula 1, în care R3 este CH3, R, este CH3, Z este C-CH3, Ar este 2,4dimetilfenil)
O cantitate de 602 mg, 2 mmoli acetat de 5-acetamidino-4-(4-metoxi-2-metilfenil)-3metilpirazol s-a amestecat cu 10 ml soluție saturată de NaHCO3. Amestecul apos a fost extras cu acetat de etil de trei ori. Straturile organice reunite au fost uscate pe sulfat de magneziu, au fost filtrate și concentrate în vid. Reziduul a fost absorbit în 10 ml toluen și sau adăugat 0,36 g, 3 mmoli ortoacetat de trimetil în suspensie. Amestecul de reacție a fost încălzit la temperatura de reflux în atmosferă de azot și a fost agitat timp de 16 h. După ce a fost răcit la temperatura mediului, amestecul de reacție a fost concentrat în vid, obținându-se un solid uleios. Prin cromatografie pe coloană (CHCI3;MeOH 9:1), s-au obținut după îndepărtarea solventului în vid, 210 mg ulei vâscos de culoare galbenă (Rf = 0,6, randament 37%); RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,15 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,85 (dd, 1H, J = 8,1), 3,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); spectrografie de masă de înaltă rezoluție, prin ionizare chimică: calculat 283, 1559, găsit: 283, 1554 (M + H).
Exemplul 432. 7-hidroxi-5-metil-3-(2-clor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidina (Formula 1 în care A este CH, R, este Me, R3 este OH, Z este C-Me, Ar este 2-clor-4metilfenil)
O cantitate de 1,86 g, 8,4 mmoli 5-amino-4-(2-clor-4-metilfenil)-3-metilpirazol) s-a dizolvat în 30 ml acid acetic glacial, sub agitare. S-a adăugat apoi picătură cu picătură acetoacetat de etil, 1,18 ml, 9,2 mmoli, în soluția rezultată. Amestecul de reacție s-a încălzit la temperatura de reflux și s-a agitat timp de 16 h, după care s-a răcit la temperatura camerei. S-au adăugat 100 ml eter, iar precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare. în urma uscării în vid, s-a obținut 1,0 g solid de culoare albă (randament 42%): RMN (CDCI3,300 Hz): 8,70 (s. lat, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,21-7,09 (m, 2H), 5,62 (s, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,29 (s, 3H); spectrografie de masă prin ionizare chimică: 288 (Μ + H).
Exemplul 433. 7-clor-5-metil-3-(2-clor-4-metilfenil)pirazolo[1,5-a]pirimidină (Formula 1 în care A este CH, R, este Me, R3 este CI, Z este C-Me, Ar este 2-clor-4-metilfenil).
Un amestec de 1,0 g, 3,5 mmoli 7-hidroxi-5-metil-3-(2-clor-4-metilfenil)-pirazolo[1,5ajpirimidină, 2,7 g, 1,64 ml, 17,4 mmoli oxiclorură de fosfor, 0,63 g, 0,7 ml, 4,2 mmoli N,Ndietilanilină și 20 ml toluen, a fost agitat la temperatura de reflux, timp de 3 h, apoi a fost răcit la temperatura mediului. Substanțele volatile au fost îndepărtate în vid. Prin cromatografie în coloană de distilare (acetat de etil: hexan, 1:2) efectuată asupra reziduului, s-au obținut 900 mg 7-clor-5-metil-3-(2-clor-4-metilfenil)-pirazolo [1,5-a]pirimidină (randament 84%) sub formă de ulei de culoare galbenă: RMN (CDCI3, 300 MHz): 7,35 (s, 1H), 7,28 - 7,26 (m, 1H),
71,6 (d, 1H, J = 7), 6,80 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); spectrografie de masă prin ionizare chimică: 306 (Μ + H).
Exemplul 434. 7-(pentil-3-amino)-5-metil-3-(2-clor-4-metilfenil) pirazolo [1,5-a] pirimidină (Formula 1 în care A este CH, R, este Me, R3 este pentil-3-amino, Z este C-Me, Ar este 2-clor-4-metilfenil).
O soluție de 394 mg, 6,5 mmoli 3-pentilamină și 200 mg, 0,65 mmoli 7-clor-5-metil-3(2-clor-4-metilfenil) pirazolo [1,5-a] pirimidină în dimetilsulfoxid (DMSO, 10 ml), s-a menținut sub agitare la 150°C, timp de 2 h; apoi a fost răcită la temperatura mediului. Amestecul de reacție a fost apoi turnat în 100 ml apă și a fost amestecat. S-au efectuat trei extracții cu diclormetan, s-au spălat straturile organice reunite cu saramură, s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat, după care s-a îndepărtat solventul în vid, obținându-se un solid de culoare galbenă. Prin cromatografie în coloană de distilare (acetat de etil: hexan, 1:4), s-au obținut
RO 121272 Β1
140 mg solid de culoare albă (randament 60%): p.t. 139 - 141°C; RMN (CDCI3,300 MHz):1
7,32 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 8), 7,12 (d, 1H, J = 7), 6,02 (d, 1H, J = 9), 5,78 (s, 1H), 3,50-
3,39 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 1,82-1,60 (m, 4H), 1,01 (t, 6H, J = 8); analiză3 calculată pentru C20H25CIN4: C, 67,31, H, 7,06, N, 15, 70, CI: 9,93; găsit: C, 67, 32, H, 6,95,
N, 15,50, CI, 9,93.5
Compușii descriși în exemplele prezentate în tabelul 2, se pot prepara prin metodele descrise în exemplele 1A, 1B, 432, 433, 434. Abrevierile utilizate în mod obișnuit sunt: Fe 7 este fenil, Pr este propil, Me este metil, Et este etil, Bu este butii, Ex este exemplu, EtOAc este acetat de etil. 9
Compușii descriși în exemplele prezentate în tabelul 3 se pot prepara prin metodele descrise în exemplele 1,2,3 sau 6. Abrevierile utilizate în mod obișnuit sunt: Fe este fenil, 11 Pr este propil, Me este metil, Et este etil, Bu este butii, Ex este exemplu.
Compușii descriși în exemplele prezentate în tabelul 4 se pot prepara prin metodele 13 descrise în exemplele 1A, 1B, 432, 433, 434. Abrevierile utilizate în mod obișnuit sunt: Fe este fenil, Pr este propil, Me este metil, Et este etil, Bu este butii, Ex este exemplu, EtOAc 15 este acetat de etil.
Tabelul 2
R3
Ar
Ex. Z Ba Ar el-fc)
435b C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-CI2-Fe 71-73 29
436° C-Me N(Bu)Et 2,4-CI2-Fe 86-87
437d C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-CI2-Fe 110-111 31
438® C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2,4-CI2-Fe 83-85
439’ C-Me ΝΗ-3-pentil 2,4-CI2-Fe 175-176 33
4409 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-CI2-Fe 107
441h C-Me NHCH(Et)z 2,4-Me2-Fe ulei 35
442' C-Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe 103-105
443' C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe 87-89 37
444k C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe 133(dec)
445' C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI,4-MeFe 77-78 39
446m C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI,4-MeFe 131-133
RO 121272 Β1
Tabelul 2 (continuare)
E>c Z Ba Ar P-t-CC)
3 447° C-Me NHCH(Et)2 2-CI,4-MeFe 139-141
448° C-Me NEt2 2,4-Me2-Fe 92-94
5 449p C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe 143-144
450q C-Me N(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe 115-117
7 45Γ C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe ulei
452s C-Me NHCH(Et)2 2-Me,4-MeOFe 104-106
9 453' C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me,4-MeOFe 115-116
454u C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me,4-MeOFe ulei
11 455v C-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- (CH2OMe) 2-Me,4-MeOFe ulei
13 456* C-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)(CH2OMe) 2,4-Me2-Fe ulei
15 457* C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me,4-CIFe ulei
458y C-Me NHEt 2,4-Me2-Fe ulei
17 459z C-Me NHCH(Et)2 2-Me,4-CIFe 94-96
460aa C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me,4-CIFe 113-114
19 461ab C-Me N(Ac)Et 2,4-Mez-Fe ulei
21 462ac C-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- (CH2OMe) 2-Me,4-CIFe ulei
463ad C-Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me,4-MeOFe 118-119
23 464ae C-Me NEt2 2-Me,4-MeOFe 97-99
25 465a' C-Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)- (CH2OMe) 2-CI,4-MeFe 101-103
466a9 C-Me NEt2 2-CI,4-MeFe 129-130
27 467ah C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me,4-MeOFe 177-178
468ai C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI,4-MeFe 162-163
29 469ai C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me,4-MeOFe ulei
470ak C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-CI,4-MeFe 111-113
31 471 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4-MeOFe
472 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4-MeOFe
33 473 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-CI-4-MeOFe
474 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-4-MeOFe
RO 121272 Β1
Tabelul 2 (continuare) 1
Ex, Z Ba Ar
475 C-Me NEt, 2-CM-MeOFe 3
476 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4-MeOFe
477 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-CI-4-MeOFe 5
478 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-CI-4-MeOFe
479 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOFe 7
480 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOFe
481 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe 9
482 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
483 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 11
484 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,5-(MeO)2Fe
485 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-CI-4.5 -(MeO)2 Fe 13
486 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-4,5-(MeO)2Fe
487 C-Me NEt2 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 99-101 15
488 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 169-170
489 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 17
490 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-CI-4,5-(MeO)2Fe
491 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 90-93 19
492 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 110
493 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 21
494 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
495 C-Me NEt2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 23
496 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
497 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 25
493 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
499 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2Fe 27
500 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
501 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-CI-4,6-(MeO)2Fe 29
502 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
503 C-Me NEt2 2-CI-4,6-(MeO)2Fe 31
504 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 2 (continuare)
Ex. Z 83 Ar
3 505 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
506 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
5 507 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4,6 -(MeO)2Fe
508 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
7 509 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
510 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
9 511 C-Me NEt2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
512 C-Me ΝΗ-3-pencil 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
11 513 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
514 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
13 515 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,6-(MeO)2Fe
516 C-Me NEt2 2-Br-4,6-(MeO)2Fe
15 517 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-Br-4,6-(MeO)2Fe
518 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4,6-(MeO)2Fe
17 519 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4,6-(MeO)2Fe
520 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
19 521 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
522 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
21 523 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
524 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
23 525 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MeFe
526 C-Me NEt2 2-MeO-4-MeFe
25 527 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-MeFe
528 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
27 529 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
530 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
29 531 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
532 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
31 533 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MeFe
534 C-Me NEt2 2-MeO-4-MeFe
RO 121272 Β1
Tabelul 2 (continuare) 1
Ex, Z Ba Ar P-ț-CC}
535 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-MeFe 3
536 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
537 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe 5
538 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-CIFe
539 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-CIFe 7
540 C-Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-CIFe
541 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-CIFe 9
542 C-Me NEt2 2-MeO-4-CIFe
543 C-Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-CIFe 11
544 C-Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-CIFe
545 C-Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-CIFe 13
Note pentru tabelul 2.15
b) SMIR-IC: Calculat: 423,1355; Găsit: 423,1337 (Μ + H).
c) Analiză: Calculat: C, 61,38, H, 6,18, N, 14,32:17
Găsit: C, 61,54, H, 6,12, N, 14,37.
d) Analiză: Calculat: C: 58,02, H, 5,65, N, 14,24;19
Găsit: C, 58,11, H, 5,52, N, 14,26.
e) Analiză: Calculat: C, 59,71, H, 5,26, N, 14,85;21
Găsit: C, 59,94, H, 5,09, N, 17,23.
f) Analiză: Calculat: C, 60,48, H, 5,89, N, 14,85,23
Găsit: C, 60,62, H, 5,88, N, 14,82.
h) SMIR-IC: Calculat: 337,2388; Găsit: 337,2392 (Μ + H).25
i) Analiză: Calculat: C, 68,45, H, 7,669, N, 15,21,
Găsit: C, 68,35, H, 7,49 N, 14,91.27
j) Analiză: Calculat: C, 69,08, H, 7,915, N, 14,05,
Găsit: C, 68,85, H, 7,83, N, 14,54.29
k) Analiză: Calculat: C, 73,51, H, 7,01, N, 19,48,
Găsit: C, 71,57, H, 7,15, N, 19,12.31
l) SMIR-IC: Calculat: 403,1899; Găsit: 403,1901 (Μ + H).
m) Analiză: Calculat: C, 61,77, H, 6,49, N, 14,41, CI, 9,13; Găsit: C, 61,90, H, 6,66, N, 33 13,62, CI, 9,25.
n) Analiză: Calculat: C, 67,31, H, 7,06, N, 15,70, CI, 9,93; Găsit: C, 67,32, H, 6,95, N, 35 15,50, CI, 9,93.
o) Analiză: Calculat: C, 74,50, H, 8,14, N, 17,38,37
Găsit: C, 74,43, H, 7,59, N, 17,16.
p) Analiză: Calculat: C, 73,10, H, 7,54, N, 19,37,39
Găsit: C, 73,18, H, 7,59, N, 18,81.
q) Analiză: Calculat: C, 73,57, H, 7,78, N, 18,65,41
Găsit: C, 73,55, H, 7,79, N, 18,64.
RO 121272 Β1
r) SMIR-IC: Calculat: 353,2333; Găsit: 353,2341 (Μ + H).
s) Analiză: Calculat: C, 71,56, H, 8,02, N, 15,90,
Găsit: C, 71,45, H, 7,99, N, 15,88.
t) Analiză: Calculat: C, 65,60, H, 7,34, N, 14,57,
Găsit: C, 65,42, H, 7,24, N, 14,37.
u) SMIR-IC: Calculat: 399,2398; Găsit: 399,2396 (Μ +H).
v) SMIR-IC: Calculat: 399,2398; Găsit: 399,2396 (Μ +H).
w) SMIR-IC: Calculat: 383,2450; Găsit: 383,2447 (Μ +H).
x) SMIR-IC: Calculat: 403,1887; Găsit: 403,1901 (Μ +H).
y) SMIR-IC: Calculat: 295,1919; Găsit: 295,1923 (Μ +H).
z) Analiză: Calculat: C, 67,31, H, 7,06, N, 15,70, Găsit: C, 67,12, H, 6,86, N, 15,53.
aa) Analiză: Calculat: C, 61,77, H, 6,49, N, 14,41, CI, 9,13; Găsit: C, 62,06, H, 6,37, N, 14,25, CI, 9,12.
ab) SMIR-IC: Calculat: 337,2017; Găsit: 337,2028 (Μ + H).
ac) SMIR-IC: Calculat: 403,1893; Găsit: 403,1901 (Μ + H).
ad) Analiză: Calculat: C, 70,00, H, 7,22, N, 18,55,
Găsit: C, 70,05, H, 7,22, N, 18,36.
ae) Analiză: Calculat: C, 70,98, H, 7,74, N, 16,55,
Găsit: C, 71,15, H, 7,46, N, 16,56.
ag) Analiză: Calculat: C, 66,59, H, 6,76, N, 16,34,
Găsit: C, 66,69, H, 6,82, N, 16,20.
ah) Analiză: Calculat: C, 70,38, H, 6,71, N, 18,65,
Găsit: C, 70,35, H, 6,82, N, 18,83.
ai) Analiză: Calculat: C, 66,39, H, 5,85, N, 18,44, CI, 9,33;
Găsit: C, 66,29, H, 5,51, N, 18,36, CI, 9,31.
aj) SMIR-IC: Calculat: 369,2278; Găsit: 369,2291 (Μ + H).
ak) Analiză: Calculat: C, 64,42, H, 6,77, N, 15,02, Găsit: C, 64,59, H, 6,51, N, 14,81.
Tabelul 3
E>g Z Ea Ar MfC)
546a C-Me NHCH(Et)2 2-Me-4-Me2N-Fe 164-166
547b C-Me S-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2,4-Mez-Fe ulei
548c C-Me S-NHCH(CH2CH2OMe)- 2-Me-4-CI-Fe ulei
CH2OMe
RO 121272 Β1
Tabelul 3 (continuare) 1
E>g Z Ba Ar P1£C)
549d C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-CI-Fe 115-116 3
550® C-Me NHCH(Et)CH2CN 2-Me-4-CI-Fe 131-132
551' C-Me N(Et)2 2,3-Me2-4-OMe-Fe ulei 5
5529 C-Me N(CH2CH2OMe)CH2CH2OH 2,4-CI2-Fe ulei
553h C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,3-Me2-4-OMe-Fe ulei 7
554' C-Me NHCH(Et)2 2,3-Me2-4-OMeFe 123-124
555* C-Me N(CH2-c-Pr)Pr 2-Me-4-CI-Fe ulei 9
556k C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2,3-Me2-4-OMeFe 158-160
557 C-Me N(c-Pr)Et 2-CI-4-OMeFe 11
558 C-Me N(c-Pr)Me 2-CI-4-OMeFe
559 C-Me N(c-Pr)Pr 2-CI-4-OMeFe 13
560 C-Me N(c-Pr)Bu 2-CI-4-OMeFe
561' C-Me N(Et)2 2-CM-CN-Fe 115-117 15
562 C-Me N(c-Pr)2 2-CI-4-OMe 127-129
563m C-Me NHCH(CH2OH)2 2,4-CI2-Fe 128-129 17
564 C-Me N(c-Pr)Et 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
565 C-Me N(c-Pr)Me 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 19
566 C-Me NH-c-Pr 2-Me-4-MeOFe 126-128
567 C-Me NHCH(Et)CH2OH 2-Me-4-MeOFe 60-62 21
568 C-Me NMe2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
569 C-Me NHCH(Et)2 2-Me-4-MeOFe 103-105 23
570 C-Me N(C-Pr)Et 2-Me-4-MeOFe 173-174
571 C-Me ΝΗ-2-pentil 2,4-CI2-Fe 118-120 25
572 C-Me NHCH(Et)CH2CN 2,4-CI2-Fe 141-142
573 C-Me NHCH(Pr)CH2OMe 2,4-CI2-Fe 87-88 27
574 C-Me NHCH(CH2-iPr)CH2OMe 2,4-CI2-Fe amorf.
575 C-Me ΝΗ-2-butil 2,4-Me2-Fe ulei 29
576 C-Me ΝΗ-2-pentil 2,4-Me2-Fe ulei
577 C-Me ΝΗ-2-hexil 2,4-Me2-Fe ulei 31
578 C-Me NHCH(i-Pr)Me 2,4-Me2-Fe ulei
RO 121272 Β1
Tabelul 3 (continuare)
Z Ba Ar P-t-CC)
3 579 C-Me NHCH(Me)CH2-iPr 2,4-Me2-Fe ulei
580 C-Me NHCH(Me)-c-C6Hl1 2,4-Me2-Fe ulei
5 581 C-Me ΝΗ-2-indanil 2,4-Me2-Fe ulei
582 C-Me ΝΗ-1-indanil 2,4-Me2-Fe ulei
7 583 C-Me NHCH(Me)Fe 2,4-Me2-Fe ulei
584 C-Me NHCH(Me)CH2-(4-CIFe) 2,4-Me2-Fe ulei
9 585 C-Me NHCH(Me)CH2COCH3 2,4-Me2-Fe ulei
586 C-Me NHCH(Fe)CH2Fe 2,4-Me2-Fe ulei
11 587 C-Me NHCH(Me)(CH2)3NEt2 2,4-Me2-Fe ulei
588 C-Me NH-(2-Fe-c-C3H4) 2,4-Me2-Fe ulei
13 589 C-Me NHCH(Et)CH2CN 2,4-Me2-Fe 119-120
590 C-Me ΝΗ-3-hexil 2,4-Me2-Fe ulei
15 591 C-Me NEt2 2-MeO-4-CIFe ulei
592° C-Me NHCH(Et)2 2-MeO-4-CIFe ulei
17 593p C-Me NHCH (Et) CH2OMe 2-MeO-4-CIFe ulei
594 C-Me NMe2 2-MeO-4-CIFe ulei
19 595” C-Me NHCH(Et)2 2-OMe-4-MeFe ulei
596r C-Me NEt2 2-OMe-4-MeFe ulei
21 597s C-c-Pr NHCH(CH2OMe)2 2,4-CI2-Fe ulei
598 C-Me N(c-Pr)Et 2,4-Me2-Fe
23 599 C-Me N(c-Pr)Et 2,4-CI2-Fe
600 C-Me N(c-Pr)Et 2,4,6-Me3-Fe
25 601 C-Me N(c-Pr)Et 2-Me-4-CI-Fe
602 C-Me N(c-Pr)Et 2-CI-4-Me-Fe
27 603 C-Me NHCH(c-Pr)2 2,4-CI2-Fe
604 C-Me NHCH(c-Pr)2 2,4-Me2-Fe
29 605 C-Me NHCH(c-Pc)2 2-Me-4-CI-Fe
606 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-CI-4-Me-Fe
31 607 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Me-4-OMe-Fe
608 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-CI-4-OMe-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 3 (continuare) 1
Ex, 609 Z C-Me Ra NHCH(CH2OMe)2 Ar 2-CI-5-F-OMeFe BlfC) 3
610 C-Me NEt2 2-CI-5-F-OMeFe
611 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-5-F-OMeFe 5
612 C-Me NHCH(Et)2 2-Cl-5-F-OMeFe
613 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-5-F-OMeFe 7
614 C-Me NEt2 2,6-Me2-pirid-3-il
615 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2,6-Me2-pirid-3-il 9
616 C-Me NHCH(Et)2 2,6-Me2-pirid-3-il
617 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-Me2-pirid-3-il 11
618 C-OH NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
619 C-OH NEt2 2,4-Me2-Fe 13
620 C-OH N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe
621 C-OH NHCH(Et)2 2,4-Me2-Fe 15
623 C-OH N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
624 C-NEt2 NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe 17
625 C-NEt2 NEt2 2,4-Me2-Fe
626 C-NEt2 N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe 19
627 C-NEt2 NHCH(Et)2 2,4-Me2-Fe
628 C-NEt2 N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe 21
629 C-Me NHCH(Et)2 2-Me-4-CN-Fe
630 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-CN-Fe 23
Note pentru tabelul 3: 25
a) SMIR-IC: Calculat: 367,2610, Găsit: 367,2607 (M + H);
b) SMIR-IC: Calculat: 384,2400, Găsit: 384,2393 (M + H); 27
c) SMIR-IC: Calculat: 404,1853, Găsit: 404,1844 (M + H);
d) SMIR-IC: Calculat: 381,1594, Găsit: 381,1596 (M + H); Analiză: Calculat: C: 63,07, H, 5,57, N, 22,07, CI, 9,32; Găsit: C: 63,40, H, 5,55, N, 21,96, CI: 9,15 29
e) SMIR-IC: Calculat: 369,1594, Găsit: 369,1576 (M + H); 31
0 SMIR-IC: Calculat: 354,2216, Găsit: 354,2211 (M + H);
g) SMIR-IC: Calculat: 410,1072, Găsit: 410,1075 (M + H); 33
h) i) SMIR-IC: Calculat:414,2427, Găsit: 414,2427 (M + H); SMIR-IC: Calculat: 368,2372, Găsit: 368,2372 (M + H); 35
j) SMIR-IC: Calculat: 384,1955, Găsit: 384,1947 (M + H);
k) SMIR-IC: Calculat: 391,2168, Găsit: 391,2150 (M + H); 37
I) SMIR-IC: Calculat: 335,1984, Găsit: 335,1961 (M + H);
RO 121272 Β1
m) SMIR-IC: Calculat: 382,0759, Găsit: 382,0765 (M + H);
n) NH3-CI MS: Calculat: 360, Găsit: 360 (M + H)+
o) NH3-CI MS: Calculat: 374, Găsit: 374 (M + H)+;
RMN (CDCI3, 300 MHz): δ 7,29 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 1,8,5Hz, 1H), 6,96 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,15 (d, J = 10, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 0,99 (t, J = 7,32Hz, 6H)
p) NH3-CI MS: Calculat: 390, Găsit: 390 (M + H)+;
RMN (CDCI3, 300 MHz ): δ 7,28 (d, J = 8Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,52 (d, J = 9Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,32Hz, 3H).
q) SMIR-IC: Calculat: 354,2294, Găsit: 354,2279 (M +H)+
r) SMIR-IC: Calculat: 340,2137, Găsit: 340,2138 (M +H)+
s) SMIR-IC: Calculat: 436,1307, Găsit: 436,1296 (M +H)+
Tabelul 4
R3
Ar
Bg Z Ra Ar p.t.fC)
631 C-Me NHCH(Et)2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 160-161
632 C-Me NHCH(Et)2 2-Br-4-MeOFe 110-111
633 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-MeOFe 74-76
634 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-BM-MeOFe 128-130
635 C-Me N(Et)2 2-Me-4-CIFe 113-111
636 C-Me N(c-Pr)Et 2,4-CI2Fe
637 C-Me N(c-Pr)Et 2,4-Me2Fe
638 C-Me N(c-Pr)Et 2,4,6-Me3Fe
639 C-Me N(c-Pr)Et 2-Me-4-MeOFe
640 C-Me N(c-Pr)Et 2-CI-4-MeOFe
641 C-Me N(c-Pr)Et 2-CI-4-MeFe
642 C-Me N(c-Pr)Et 2-Me-4-CIFe
643 C-Me NHCH(c-Pr)2 2,4-CI2-Fe
644 C-Me NHCH(c-Pr)2 2,4-Me2-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 4 (continuare) 1
Ex, 645 Z C-Me R3 NHCH(c-Pr)2 Ar 2-Me-4-CI-Fe PJ£CJ 3
646 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-CI-4-Me-Fe
647 C-Me NHCH(c-Pr)2 2-Me-4-OMe-Fe 5
648 C-Me NHCH(C-Pr)2 2-CI-4-OMe-Fe
649 C-Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-5-F-OMeFe 7
650 C-Me NEt2 2-CI-5-F-OMeFe
651 C-Me N-(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-5-F-OMeFe 9
652 C-Me NHCH(Et)2 2-CI-5-F-OMeFe
653 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-5-F-OMeFe 11
654 C-Me NEt2 2,6-Me2-pirid-3-il
655 C-Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2,6-Me2-pirid-3-il 13
656 C-Me NHCH(Et)2 2,6-Me2-pirid-3-il
657 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-Me2-pirid-3-il 15
658 C-OH NHCH (CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
659 C-OH NEt2 2,4-Me2-Fe 17
660 C-OH N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe
661 C-OH NHCH(Et)2 2,4-Me2-Fe 19
662 C-OH N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
663 C-NEt2 NHCH(CH2OMe)2 2,4-Mez-Fe 21
664 C-NEt2 NEt2 2,4-Me2-Fe
665 C-NEt2 N(c-Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe 23
666 C-NEt2 NHCH(Et)2 2,4-Me2-Fe
667 C-NEt2 N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe 25
668 C-Me NHCH(Et)2 2-Me-4-CN-Fe
669 C-Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-CN-Fe 27
Compușii descriși în exemplele prezentate în tabelele 5 sau 6 se pot prepara prin 29 metodele descrise în exemplele 1A, 1B, 2, 3, 6, 431, 432, 433, 434 sau prin combinații adecvate ale acestora. Abrevierile utilizate în mod obișnuit sunt: Fe este fenil, Pr este propil, 31 Me este metil, Et este etil, Bu este butii, Ex este exemplu.
RO 121272 Β1
Tabelul 5
11 E)G Ru Ba Ar
670 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-CI2-Fe
13 671 Me NHCHPr2 2,4-CI2-Fe
672 Me NEtBu 2,4-CI2-Fe
15 673 Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4-CI2-Fe
674 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-CI2-Fe
17 675 Me ΝΗ-3-heptil 2,4-CI2-Fe
676 Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-CI2-Fe
19 677 Me NEt2 2,4-CI2-Fe
678 Me NHCH(CH2OEt)2 2,4-CI2-Fe
21 679 Me ΝΗ-3-pentil 2,4-CI2-Fe
680 Me NMeFe 2,4-CI2-Fe
23 681 Me NPr2 2,4-CI2-Fe
682 Me ΝΗ-3-hexil 2,4-CI2-Fe
25 683 Me morfolino 2,4-CI2-Fe
684 Me N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4-CI2-Fe
27 685 Me NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4-CI2-Fe
686 Me ΝΗ-4-tetrahidropiranil 2,4-CI2-Fe
29 687 Me NH-ciclopentil 2,4-CI2-Fe
688 Me OEt 2,4-CI2-Fe
31 689 Me OCH(Et)CH2OMe 2,4-CI2-Fe
690 Me OCH2Fe 2,4-CI2-Fe
33 691 Me Ο-3-pentil 2,4-CI2-Fe
692 Me SEt 2,4-CI2-Fe
35 693 Me S(O)Et 2,4-CI2-FeMe
RO 121272 Β1
Tabelul 5 (continuare) 1
Ex. Hi 4 Ba Ar
694 Me SO2Et 2,4-CI2-Fe 3
695 Me Fe 2,4-CI2-Fe
696 Me 2-CF3-Fe 2,4-CI2-Fe 5
697 Me 2-Fe-Fe 2,4-CI2-Fe
698 Me 3-pentil 2,4-CI2-Fe 7
699 Me ciclobutil 2,4-CI2-Fe
700 Me 3-piridil 2,4-CI2-Fe 9
701 Me CH(Et)CH2CONMe2 2,4-CI2-Fe
702 Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4-CI2-Fe 11
703 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4,6-Me3-Fe
704 Me NHCHPr, 2,4,6-Me3-Fe 13
705 Me NEtBu 2,4,6-Me3-Fe
706 Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4,6-Me3-Fe 15
707 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4,6-Me3-Fe
708 Me ΝΗ-3-heptil 2,4,6-Me3-Fe 17
709 Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
710 Me NEt2 2,4,6-Me3-Fe 19
711 Me NHCH(CH2OEt)2 2,4,6-Me3-Fe
712 Me ΝΗ-3-pentil 2,4,6-Me3-Fe 21
713 Me NMeFe 2,4,6-Me3-Fe
714 Me NPr2 2,4,6-Me3-Fe 23
715 Me ΝΗ-3-hexil 2,4,6-Me3-Fe
716 Me morfolino 2,4,6-Me3-Fe 25
717 Me N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
718 Me NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe 27
719 Me ΝΗ-4-tetrahidcopiranil 2,4,6-Me3-Fe
720 Me NH-ciclopentil 2,4,6-Me3-Fe 29
721 Me OEt 2,4,6-Me3-Fe
722 Me OCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe 31
723 Me OCH2Fe 2,4,6-Me3-Fe
33
RO 121272 Β1
Tabelul 5 (continuare)
Dc Ru Ba Ar
3 724 Me 0-3-pentil 2,4,6-Me3-Fe
725 Me SEt 2,4,6-Me3-Fe
5 726 Me S(O)Et 2,4,6-Me3-Fe
727 Me SO2Et 2,4,6-Me3-Fe
7 728 Me CH(CO2Et)2 2,4,6-Me3-Fe
729 Me C(Et) (CO2Et)2 2,4,6-Me3-Fe
9 730 Me CH(Et)CH2OH 2,4,6-Me3-Fe
731 Me CH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
11 732 Me CONMe2 2,4,6-Me3-Fe
733 Me COCH3 2,4,6-Me3-Fe
13 734 Me CH(OH)CH3 2,4,6-Me3-Fe
735 Me C(OH)Fe-3-piridil 2,4,6-Me3-Fe
15 736 Me Fe 2,4,6-Me3-Fe
737 Me 2-Fe-Fe 2,4,6-Me3-Fe
17 738 Me 3-pentil 2,4,6-Me3-Fe
739 Me ciciobutil 2,4,6-Me3-Fe
19 740 Me 3-piridil 2,4,6-Me3-Fe
741 Me CH(Et)CH2CONMe2 2,4,6-Me3-Fe
21 742 Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4,6-Me3-Fe
743 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
23 744 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
745 Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe
25 746 Me ΝΗ-3-pentil 2,4-Me2-Fe
747 Me NEt2 2,4-Me2-Fe
27 748 Me N(CH2CN)2 2,4-Me2-Fe
749 Me NHCH(Me)CH2OMe 2,4-Me2-Fe
29 750 Me OCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe
751 Me NPr-c-C3H5 2,4-Me2-Fe
31 752 Me NHCH(Me)CH2NMe2 2,4-Me2-Fe
753 Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 5 (continuare) 1
Ex, Sl4 Ra Ar
754 Me N(Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe 3
755 Me N(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe
756 Me NHCHPr, 2,4-Me2-Fe 5
757 Me NEtBu 2,4-Me2-Fe
758 Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4-Me2-Fe 7
759 Me ΝΗ-3-heptil 2,4-Me2-Fe
760 Me NEț, 2,4-Me2-Fe 9
761 Me NHCH(CH2OEt)2 2,4-Me2-Fe
762 Me ΝΗ-3-pentil 2,4-Me2-Fe 11
763 Me NMeFe 2,4-Me2-Fe
764 Me NPr2 2,4-Me2-Fe 13
765 Me ΝΗ-3-hexil 2,4-Me2-Fe
766 Me morfolino 2,4-Me2-Fe 15
767 Me N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4-Me2-Fe
768 Me NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4-Me2-Fe 17
769 Me ΝΗ-4-tetrahidropiranil 2,4-Me2-Fe
770 Me NH-ciclopentil 2,4-Me2-Fe 19
771 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Fe
772 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Fe 21
773 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Fe
774 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Fe 23
775 Me OCH(Ec)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Fe
776 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Fe 25
777 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Fe
778 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Fe 27
779 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-MeO-Fe
780 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Fe 29
781 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Fe
782 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Fe 31
783 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 5 (continuare)
E>c Rl4 Rs Ar
3 784 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Fe
785 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Fe
5 786 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2-Fe
787 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2-Fe
7 788 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Fe
789 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Fe
9 790 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Fe
791 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-i-Pr-Fe
11 792 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-i-Pr-Fe
793 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Fe
13 794 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-i-Pr-Fe
795 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Fe
15 796 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-Me-Fe
797 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-Me-Fe
17 798 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Fe
799 Me N(Pr)CH2CH2CH 2-Br-4-Me-Fe
19 800 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Fe
801 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-Br-Fe
21 802 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-Br-Fe
803 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Fe
23 804 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-Br-Fe
805 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Fe
25 806 Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4,6-Mez-Fe
807 Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,6-Me2-Fe
27 808 Me NHCH(CH2OMe)2 4-Br-2,6-(Me)2-Fe
809 Me N(CH2CH2OMe)2 4-Br-2,6-(Me)2-Fe
29 810 Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe
811 Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe
31 812 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-CF3-Fe
813 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-CF3-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 5 (continuare) 1
Ex. Ru Ba Ar
814 Me NHCH (CH2OMe)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Fe 3
815 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Fe
816 Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2-Fe 5
817 Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2-Fe
818 Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe 7
819 Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe
820 Me NHCH(CH2OMe)2 4-(COMe)-2-Br-Fe 9
821 Me N(CH2CH2OMe)2 4-(COMe)-2-Br-Fe
822 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4,6-Me3-pirid-3-il 11
823 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4,6-Me3-pirid-3-il
824 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-(Br)2-Fe 13
825 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-(Br)2-Fe
826 Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe 15
827 Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe
828 Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Fe 17
829 Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Fe
830 Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe 19
831 Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe
832 Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Fe 21
833 Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Fe
834 Me NHCH(CH2OMe)2 2-M-i-Pr-Fe 23
835 Me N(CH2CH2OMe)2 2-1-4-i-Pr-Fe
836 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Fe 25
837 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Fe
838 Me NEt2 2-Br-4-MeO-Fe 27
839 Me ΝΗ-3-pentil 2-Br-4-MeO-Fe
840 Me NHCH(CH2OMe)2 2-CN-4-Me-Fe 29
841 Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4,6-Me3-Fe
842 Me NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-Br-Fe 31
843 Me NHCH(CH2OMe)2 2,5-Me2-4-MeO-Fe
RO 121272 Β1
Tabelul 5 (continuare)
Bc Ru E, Ar
3 844 Me N(CH2CH2OMe)2 2,5-Me2-4-MeO-Fe
845 Me ΝΗ-3-pentil 2,5-Me2-4-MeO-Fe
5 846 Me NEt2 2,5-Me2-4-MeO-Fe
847 Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4-MeFe
7 848 Me NCH(Et)CH2OMe 2-CI-4-MeFe
849 Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4-MeFe
9 850 Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-CI-4-MeFe
851 Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,5-Me2-4-MeOFe
11 852 Me NEt2 2-Me-4-MeOFe
853 Me OEt 2-Me-4-MeOFe
13 854 Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
855 Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2-Me-4-MeOFe
15 856 Me NHCH(CH2CH2OEt)2 2-Me-4-MeOFe
857 Me N(C-C3H5)CH2CH2CN 2,4-CI2-Fe
17 858 Me NEt2 2-Me-4-CIFe
859 Me ΝΗ-3-pentil 2-Me-4-CIFe
19 860 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-CIFe
861 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-CIFe
21 862 Me NEt2 2-Me^-CIFe
863 Me NEt2 2-CI-4-MeFe
23 864 Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4-MeFe
865 Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4-MeOFe
25 866 Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4-MeOFe
867 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-CI-4-MeOFe
27 868 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-4-MeOFe
869 Me NEt2 2-CI-4-MeOFe
29 870 Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4-MeOFe
871 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-CI-4-MeOFe
31 872 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-CI-4-MeOFe
873 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOFe
RO 121272 Β1
Tabelul 5 (continuare) 1
Ex. Rl4 Ra Ar
874 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOFe 3
875 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
876 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me~4-MeOFe 5
877 Me NHCH(CH2OMe)2 2-0-4,5-(MeO)2Fe
878 Me N(CH2CH2OMe)2 2-0-4,5 -(MeO)2Fe 7
879 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-0-4,5-(MeO)2Fe
880 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-0-4,5-(MeO)2Fe 9
881 Me NEt2 2-0-4,5-(MeO)2Fe
882 Me ΝΗ-3-pentil 2-0-4,5-(MeO)2Fe 11
883 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-0-4,5-(MeO)2Fe
884 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-0-4,5-(MeO)2Fe 13
885 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
886 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 15
887 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
888 Me N(C-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 17
889 Me NEt2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
890 Me ΝΗ-3-pentil 2-Br-4,5-(MeO)2Fe 19
891 Me NHCH(CH2OMe)2 2-0-4,6-(MeO)2Fe
892 Me N(CH2CH2OMe)2 2-0-4,6-(MeO)2Fe 21
893 Me NEt2 2-0-4,6-(MeO)2Fe
894 Me ΝΗ-3-pentil 2-0-4,6-(MeO)2Fe 23
895 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
896 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe 25
897 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
898 Me NEt2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe 27
899 Me ΝΗ-3-pentil 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
900 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe 29
901 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
902 Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe 31
903 Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
RO 121272 Β1
Tabelul 5 (continuare)
Bg Ru R3 Ar
904 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
905 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MeFe
906 Me NEt2 2-MeO-4-MeFe
907 Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-MeFe
908 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
909 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
910 Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
911 Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
912 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
913 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MeFe
914 Me NEt2 2-MeO-4-MeFe
915 Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-MeFe
916 Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-CIFe
917 Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-CIFe
918 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-CIFe
919 Me NEt2 2-MeO-4-CIFe
920 Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-CIFe
Tabelul 6
Ar
Bg R.14 Ba Ar
921 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-CI2-Fe
922 Me NHCHPr2 2,4-CI2-Fe
923 Me NEtBu 2,4-CI2-Fe
924 Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4-CI2-Fe
925 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-CI2-Fe
100
RO 121272 Β1
Tabelul 6 (continuare) 1
E>c Ru Ba Ar
926 Me ΝΗ-3-heptil 2,4-CI2-Fe 3
927 Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-CI2-Fe
928 Me NEt2 2,4-CI2-Fe 5
929 Me NHCH(CH2OEt)2 2,4-CI2-Fe
930 Me ΝΗ-3-pentil 2,4-CI2-Fe 7
931 Me NMeFe 2,4-CI2-Fe
932 Me NPr2 2,4-CI2-Fe 9
933 Me ΝΗ-3-hexil 2,4-CI2-Fe
934 Me morfolino 2,4-CI2-Fe 11
935 Me N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4-CI2-Fe
936 Me NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4-CI2-Fe 13
937 Me ΝΗ-4-tetrahidropiranil 2,4-CI2-Fe
938 Me NH-ciclopentil 2,4-CI2-Fe 15
939 Me OEt 2,4-CI2-Fe
940 Me OCH(Et)CH2OMe 2,4-CI2-Fe 17
941 Me OCH2Fe 2,4-CI2-Fe
942 Me Ο-3-pentil 2,4-CI2-Fe 19
943 Me SEt 2,4-CI2-Fe
944 Me S(O)Et 2,4-CI2-Fe 21
945 Me SO2Et 2,4-CI2-Fe
946 Me Fe 2,4-CI2-Fe 23
947 Me 2-CF3-Fe 2,4-CI2-Fe
948 Me 2-Fe-Fe 2,4-CI2-Fe 25
949 Me 3-pentil 2,4-CI2-Fe
950 Me ciclobutil 2,4-CI2-Fe 27
951 Me 3-piridil 2,4-CI2-Fe
952 Me CH(Et)CH2CONMe2 2,4-CI2-Fe 29
953 Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4-CI2-Fe
954 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4,6-Me3-Fe 31
955 Me NHCHPr2 2,4,6-Me3-Fe
101
RO 121272 Β1
Tabelul 6 (continuare)
Ejc Rl4 Ba Ar
3 956 Me NEtBu 2,4,6-Me3-Fe
957 Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4,6-Me3-Fe
5 958 Me M(CH2CH2OMe)2 2,4,6-Me3-Fe
959 Me ΝΗ-3-heptil 2,4,5-Me3-Fe
7 960 Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
961 Me NEt2 2,4,6-Me3-Fe
9 962 Me NHCH(CH2OEt)2 2,4,6-Me3-Fe
963 Me ΝΗ-3-pentil 2,4,6-Me3-Fe
11 964 Me NMeFe 2,4,6-Me3-Fe
965 Me NPr2 2,4,6-Me3-Fe
13 966 Me ΝΗ-3-hexil 2,4,6-Me3-Fe
967 Me morfolino 2,4,6-Me3-Fe
15 968 Me N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4,5-Me3-Fe
969 Me NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
17 970 Me ΝΗ-4-tetrahidropiranil 2,4,6-Me3-Fe
971 Me NH-ciclopentil 2,4,6-Me3-Fe
19 972 Me OEt 2,4,6-Me3-Fe
973 Me OCH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
21 974 Me OCH2Fe 2,4,6-Me3-Fe
975 Me Ο-3-pentil 2,4,6-Me3-Fe
23 976 Me SEt 2,4,6-Me3-Fe
977 Me S(O)Et 2,4,6-Me3-Fe
25 978 Me SO2Et 2,4,6-Me3-Fe
979 Me CH(CO2Et)2 2,4,6-Me3-Fe
27 980 Me C(Et)(CO2Et)2 2,4,6-Me3-Fe
981 Me CH(Et)CH2OH 2,4,6-Me3-Fe
29 982 Me CH(Et)CH2OMe 2,4,6-Me3-Fe
983 Me CONMe2 2,4,6-Me3-Fe
31 984 Me COCH3 2,4,6-Me3-Fe
985 Me CH(OH)CH3 2,4,6-Me3-Fe
102
RO 121272 Β1
Tabelul 6 (continuare) 1
Bg Rl4 Ba Ar
986 Me C(OH)Fe-3-piridil 2,4,6-Me3-Fe 3
987 Me Fe 2,4,6-Me3-Fe
988 Me 2-Fe-Fe 2,4,6-Me3-Fe 5
989 Me 3-pentil 2,4,6-Me3-Fe
990 Me ciclobutil 2,4,6-Me3-Fe 7
991 Me 3-piridil 2,4,6-Me3-Fe
992 Me CH(Et)CH2CONMe2 2,4,6-Me3-Fe 9
993 Me CH(Et)CH2CH2NMe2 2,4,6-Me3-Fe
994 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe 11
995 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-Me2-Fe
996 Me NHCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe 13
997 Me ΝΗ-3-pentil 2,4-Me2-Fe
998 Me NEt2 2,4-Me2-Fe 15
999 Me N(CH2CN)2 2,4-Me2-Fe
1000 Me NHCH(Me)CH2OMe 2,4-Me2-Fe 17
1001 Me OCH(Et)CH2OMe 2,4-Me2-Fe
1002 Me NPr-c-C3H5 2,4-Me2-Fe 19
1003 Me NHCH(Me)CH2NMe2 2,4-Me2-Fe
1004 Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe 21
1005 Me N(Pr)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe
1006 Me N(Bu)CH2CH2CN 2,4-Me2-Fe 23
1007 Me NHCHPr2 2,4-Me2-Fe
1008 Me NEtBu 2,4-Me2-Fe 25
1009 Me NPr(CH2-c-C3H5) 2,4-Me2-Fe
1010 Me ΝΗ-3-heptil 2,4-Me2-Fe 27
1011 Me NEt2 2,4-Me2-Fe
1012 Me NHCH(CH2OEt)2 2,4-Me2-Fe 29
1013 Me ΝΗ-3-pentil 2,4-Me2-Fe
1014 Me NMeFe 2,4-Me2-Fe 31
1015 Me NPr2 2,4-Me2-Fe
103
RO 121272 Β1
Tabelul 6 (continuare)
E)C Rl4 Ba Ar
3 1016 Me ΝΗ-3-hexil 2,4-Me2-Fe
1017 Me morfolino 2,4-Me2-Fe
5 1018 Me N(CH2Fe)CH2CH2OMe 2,4-Me2-Fe
1019 Me NHCH(CH2Fe)CH2OMe 2,4-Me2-Fe
7 1020 Me ΝΗ-4-tetrahidropiranil 2,4-Me2-Fe
1021 Me NH-ciclopentil 2,4-Me2-Fe
9 1022 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Fe
1023 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-MeO-Fe
11 1024 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Fe
1025 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-MeO-Fe
13 1026 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-MeO-Fe
1027 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Fe
15 1028 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-MeO-Fe
1029 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Fe
17 1030 Me N (Pr)CH2CH2CN 2 -Br-4 -MeO-Fe
1031 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-MeO-Fe
19 1032 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-NMe2-Fe
1033 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-5-NMe2-Fe
21 1034 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Fe
1035 Me N (Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-NMe2-Fe
23 1036 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-NMe2-Fe
1037 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2-Fe
25 1038 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-NMe2-Fe
1039 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Fe
27 1040 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-NMe2-Fe
1041 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-NMe2-Fe
29 1042 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-i-Pr-Fe
1043 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-i-Pr-Fe
31 1044 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Fe
1045 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-i-Pr-Fe
104
RO 121272 Β1
Tabelul 6 (continuare) 1
E>c Ru Ba Ar
1046 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-i-Pr-Fe 3
1047 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-Me-Fe
1048 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-Me-Fe 5
1049 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Fe
1050 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Br-4-Me-Fe 7
1051 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Br-4-Me-Fe
1052 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-Br-Fe 9
1053 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-Br-Fe
1054 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Fe 11
1055 Me N(Pr)CH2CH2CN 2-Me-4-Br-Fe
1056 Me OCH(Et)CH2OMe 2-Me-4-Br-Fe 13
1057 Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4,6-Me2-Fe
1058 Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,6-Me2-Fe 15
1059 Me NHCH(CH2OMe)2 4-Br-2,6-(Me)z-Fe
1060 Me N(CH2CH2OMe)2 4-Br-2,6-(Me)2-Fe 17
1061 Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe
1062 Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe 19
1063 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-CF3-Fe
1064 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-CF3-Fe 21
1065 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Fe
1066 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,6-(MeO)2-Fe 23
1067 Me NHCH (CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2-Fe
1068 Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2-Fe 25
1069 Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe
1070 Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe 27
1071 Me NHCH(CH2OMe)2 4-(COMe)-2-Br-Fe
1072 Me N(CH2CH2OMe)2 4-(COMe)-2-Br-Fe 29
1073 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4,6-Me3-pirid-3-il
1074 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4,6-Me3-pirid-3-il 31
1075 Me NHCH(CH2OMe)2 2,4-(Br)2-Fe
105
RO 121272 Β1
Tabelul 6 (continuare)
Ex. Ri< Ba Ar
3 1076 Me N(CH2CH2OMe)2 2,4-(Br)2-Fe
1077 Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe
5 1078 Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SMe-Fe
1079 Me NHCH(CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Fe
7 1080 Me N(CH2CH2OMe)2 4-i-Pr-2-SO2Me-Fe
1081 Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe
9 1082 Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SMe-Fe
1083 Me NHCH(CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Fe
11 1084 Me N(CH2CH2OMe)2 2,6-(Me)2-4-SO2Me-Fe
1085 Me NHCH(CH2OMe)2 2-1-4-i-Pr-Fe
13 1086 Me N(CH2CH2OMe)2 2-1-4-i-Pr-Fe
1087 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Fe
15 1088 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4-N(Me)2-6-MeO-Fe
1089 Me NEt2 2-Br-4-MeO-Fe
17 1090 Me ΝΗ-3-pentil 2-Br-4-MeO-Fe
1091 Me NHCH(CH2OMe)2 2-CN-4-Me-Fe
19 1092 Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4,6-Me3-Fe
1093 Me NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-Br-Fe
21 1094 Me NHCH(CH2OMe)2 2,5-Me2-4-MeO-Fe
1095 Me N(CH2CH2OMe)2 2,5-Me2-4-MeO-Fe
23 1096 Me ΝΗ-3-pentil 2,5-Me2-4-MeO-Fe
1097 Me NEt2 2,5-Me2-4-MeO-Fe
25 1098 Me NHCH(CH2OMe)2 2-CM-MeFe
1099 Me NCH(Et)CH2OMe 2-CM-MeFe
27 1100 Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4-MeFe
1101 Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-CI-4-MeFe
29 1102 Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,5-Me2-4-MeOFe
1103 Me NEt2 2-Me-4-MeOFe
31 1104 Me OEt 2-Me-4-MeOFe
1105 Me (S)-NHCH(CH2CH2OMe)CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
106
RO 121272 Β1
Tabelul 6 (continuare) 1
Bc Rl4 r3 Ar
1106 Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2-Me-4-MeOFe 3
1107 Me NHCH(CH2CH2OEt)2 2-Me-4-MeOFe
1108 Me N(c-C3H5)CH2CH2CN 2,4-CI2-Fe 5
1109 Me NEt2 2-Me-4-CIFe
1110 Me ΝΗ-3-pentil 2-Me-4-CIFe 7
1111 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4-CIFe
1112 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4-CIFe 9
1113 Me NEt2 2-Me-4-CIFe
1114 Me NEt2 2-CI-4-MeFe 11
1115 Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4-MeFe
1116 Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4-MeOFe 13
1117 Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4-MeOFe
1118 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-CI-4-MeOFe 15
1119 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-4-MeOFe
1120 Me NEt2 2-CI-4-MeOFe 17
1121 Me ΝΗ-3-pentil 2-CM-MeOFe
1123 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-CI-4-MeOFe 19
1124 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-CI-4-MeOFe
1125 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOFe 21
1126 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Br-4-MeOFe
1127 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe 23
1128 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
1129 Me NHCH(CH2OMe)2 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 25
1130 Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,5-(MeO)2Fe
1131 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 27
1132 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-CI-4,5-(MeO)2Fe
1133 Me NEt2 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 29
1134 Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4,5-(MeO)2Fe
1135 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-CI-4,5-(MeO)2Fe 31
1136 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-CI-4,5-(MeO)2Fe
107
RO 121272 Β1
Tabelul 6 (continuare)
Ex, Bl4 Ba Ar
3 1137 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
1138 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
5 1139 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
1140 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
7 1141 Me NEt2 2-Br-4,5-MeO)2Fe
1142 Me ΝΗ-3-pentil 2-Br-4,5-(MeO)2Fe
9 1143 Me NHCH (CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
1144 Me N(CH2CH2OMe)2 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
11 1145 Me NEt2 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
1146 Me ΝΗ-3-pentil 2-CI-4,6-(MeO)2Fe
13 1147 Me NHCH(CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
1148 Me N(CH2CH2OMe)2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
15 1149 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
1150 Me NEt2 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
17 1151 Me ΝΗ-3-pentil 2-Me-4,6-(MeO)2Fe
1152 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
19 1153 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-Me-4-MeOFe
1154 Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
21 1155 Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
1156 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
23 1157 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MeFe
1158 Me NEt2 2-MeO-4-MeFe
25 1159 Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-MeFe
1160 Me NHCH(Et)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
27 1161 Me NHCH(Me)CH2CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
1162 Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
29 1163 Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-MeFe
1164 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-MeFe
31 1165 Me N(c-Pr)CH2CH2CN 2-MeO-4-MeFe
1166 Me NEt2 2-MeO-4-MeFe
108
RO 121272 Β1
Tabelul 6 (continuare) 1
Ex, Eu R3 Ar
1167 Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-MeFe 3
1168 Me NHCH(CH2OMe)2 2-MeO-4-CIFe
1169 Me N(CH2CH2OMe)2 2-MeO-4-CIFe 5
1170 Me NHCH(Et)CH2OMe 2-MeO-4-CIFe
1171 Me NEt2 2-MeO-4-CIFe 7
1172 Me ΝΗ-3-pentil 2-MeO-4-CIFe
Analiza legării la receptorii CRF-R1 pentru evaluarea activității biologice
Urmează o descriere a modului de izolare a membranelor celulare care conțin recep- 11 tori CRF-R, umani donați, care se utilizează în analiza standard a legării la receptori, precum și o descriere a analizei în sine. 13
S-a izolat ARN mesager de la țesut hipocampic uman. ARNm a fost revers transcris utilizând oligo (dt) 12-18, iar regiunea de codificare a fost amplificată prin PCR, de la codonul 15 inițial, până la codonul terminal. Fragmentul rezultat prin PCR a fost donat în sediul EcoRV al pGEMV, de unde a fost necesară din nou inserția, utilizând Xho I + Xba I și a fost donat 17 în sediile Xhol + Xbal ale vectorului pm3ar (care conține un promotor CMV, conexiunea T de la SV 40 și polisemnalele A inițiale, o origine a replicării de la virusul Epstein - Barr și un 19 marker de selecție la higromicină). Vectorul de expresie rezultat, denumit phchCRFR, a fost transfectat în celule 293EBNA, iar celulele care au reținut epizomul au fost supuse selecției 21 în prezența a 400 fJM de higromicină. Celulele care au supraviețuit 4 săptămâni în higromicină au fost reunite, apoi au fost adaptate pentru creșterea în suspensie și au fost utilizate 23 pentru producerea de membrane în scopul utilizării acestora în analiza legării la receptori, descrisă mai jos. S-au centrifugat apoi eșantioane separate care conțineau aproximativ 25 1x10® celule suspendate, obținându-se o peliculă care a fost apoi congelată.
Pentru analiza legării la receptori, se omogenizează o peliculă congelată, precum 27 cele descrise mai sus, care conține celule 293 EBNA transfectate cu receptori hCRFRI, în 10 ml de soluție tampon pentru țesuturi, rece ca gheața (50 mM tampon HEPES pH 7,0, con- 29 ținând 10 mM de clorură de magneziu 2mM EGTA, 1 pgll aprotinină, 1 pg/ml leupeptină și 1 pg/ml pepstatină). Omogenizatul se centrifughează la 40000 x g, timp de 12 min, iar peli- 31 cula rezultată este omogenizată din nou în 10 ml de soluție tampon pentru țesuturi. După încă o centrifugare la 40000 x g, timp de 12 min, se suspendă din nou pelicula într-o soluție 33 cu o concentrație a proteinelor de 360 pg/ml, în scopul utilizării la efectuarea analizei.
Analizele de legare la receptori se realizează în plăci cu 96 de cavități; fiecare cavi- 35 tate având o capacitate de 300 pl. în fiecare cavitate se adaugă 50 // de medicament destinat testării, în diverse concentrații, concentrația finală a medicamentului fiind cuprinsă între 37 101° - 10'5M), 100 pl de CRF de la oaie marcat cu 125l; (125l-o-CRF) (concentrație finală de 150 pM) și 150 p din omogenizatul de celule descris mai sus. Se lasă apoi plăcile să stea 39 la temperatura camerei, timp de 2 h, înainte de filtrarea produsului incubat prin filtre GF/F (îmbibate în prealabil cu polietilenimină 0,3%), utilizând un dispozitiv adecvat de recoltare 41 a celulelor. Filtrele sunt spălate de 2 ori cu soluție tampon pentru analiză, rece ca gheața, înainte de îndepărtarea filtrelor respective și testarea lorîn ceea ce privește radioactivitatea, 43 cu ajutorul unui contor gama.
109
RO 121272 Β1
Curbele de inhibiție a legării 125l-o-CRF la membranele celulare, la diverse diluții ale medicamentului destinat testării, sunt analizate cu ajutorul programului de ajustare repetată a curbelor LIGAND [P. J. Munson și D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980), care furnizează valori ale ki pentru inhibiție și care sunt apoi utilizate pentru analiza activității biologice.
Un compus se consideră a fi activ dacă are o valoare a ki mai mică de aproximativ 10000 nM, în cazul inhibiției CRF.
Inhibiția activității adenilat-ciclazei stimulate de CRF
Inhibiția activității adenilat-ciclazei, stimulate de CRF, se poate realiza așa cum a descris G. Battaglia et al., Synapse 1: 572 (1987). Pe scurt, testele se desfășoară la 37’C, timp de 10 min, în 200 ml de soluție tampon care conține 100 mM de Tris-HCI (pH 7,4 la 37’C), 10 mM MgCI2, 0,4 mM EGTA, 0,1% BSA, 1 mM izobutilmetilxantină (IBMX), 250 unități/ml de fosfocreatin-kinază, 5mM de creatin fosfat, 100 mM de guanozin 5-trifosfat, 100 nM oCRF, peptide antagonice (concentrație cuprinsă între 10'9 și 10^M) și 0,8 mg de țesut original cântărit umed (aproximativ 40-60 mg de proteine). Reacțiile au fost inițiate prin adăugarea de 1mM de ATP/[32P]ATP (aproximativ 2-4 mCi/eprubetă) și au fost oprite prin adăugarea a 100 ml de Tris-HCI 50 mM, ATP 45 mM și dodecil sulfat de sodiu 2%. în scopul monitorizării recuperării de AMP ciclic, s-a adăugat în fiecare eprubetă, înainte de separare, câte 1 /Λ de [3H]AMP ciclic (aproximativ 40000 dpm). Separarea [32P]AMP ciclic de [32P]ATP se realizează prin eluare treptată în coloane, pe Dowex și oxid de aluminiu.
Analiză biologică in vivo
Activitatea in vivo a compușilor prezentei invenții poate fi analizată utilizând oricare dintre testele biologice cunoscute și acceptate în domeniu. Exemple de astfel de teste sunt reprezentate de testul cu stimulare acustică, testul urcării pe scară și testul administrării cronice. Acestea, precum și alte modele experimentale utile pentru testarea compușilor prezentei invenții, au fost subliniate de către CW. Berridge și AJ. Dunn în Brain Research Reviews 15:71 (1990). Compușii pot fi testați pe orice specii de rozătoare sau mamifere mici.
Compușii conform invenției sunt utilizați pentru tratamentul dezechilibrelor asociate cu nivele anormale de factor eliberator de corticotropină, la pacienții care suferă de depresie, tulburări afective și/sau anxietate.
Compușii conform invenției se pot administra în scopul tratării acestor anomalii, prin realizarea contactului dintre agentul activ și sediul de acțiune al acestuia, în organismul unui mamifer. Compușii se pot administra prin orice mijloace convenționale, care pot fi utilizate în combinație cu substanțe farmaceutice, fie ca agent terapeutic individual, fie în combinație de agenți terapeutici. Acești compuși se pot administra separat, dar în general se vor administra împreună cu un material de suport farmaceutic, selectat în funcție de calea de administrare și în conformitate cu practica farmaceutică convențională.
Dozajul care se administrează variază în funcție de utilizare și de factori cunoscuți, precum proprietățile farmaceutice ale agentului respectiv, modul și calea de administrare a acestuia; vârsta, greutatea și starea de sănătate a pacientului; natura și gravitatea simptomelor; felul tratamentului concomitent; frecvența tratamentului și efectul dorit. Pentru utilizarea în scopul tratării bolilor și afecțiunilor menționate, compușii invenției se pot administra pe cale orală, zilnic, la un dozaj al ingredientului activ de 0,002 până la 200 mg/kg corp. în mod obișnuit, se administrează în mod eficient pentru obținerea efectului farmacologic dorit, o doză cuprinsă între 0,01 și 10 mg/kg în doze divizate, o dată până la de patru ori pe zi sau în formulare cu eliberare susținută.
Formele de dozaj (compozițiile), adecvate pentru administrare, conțin de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 100 mg ingredient activ, pe unitate. în aceste compoziții farmaceutice, ingredientul activ va fi prezent în mod obișnuit într-o cantitate cuprinsă între 0,5 și 95% în greutate, față de greutatea totală a compoziției.
110
I
RO 121272 Β1
Ingredientul activ poate fi administrat pe cale orală, în forme de dozaj solide, precum 1 capsule, tablete și pulberi, sau în forme lichide precum elixiruri, siropuri și/sau suspensii. Compușii invenției pot fi administrați și pe cale parenterală, în formulări lichide sterile. 3
Se pot utiliza capsule de gelatină care să conțină ingredientul activ și un material de suport adecvat, selectat printre altele dintre lactoză, amidon, stearat de magneziu, acid stea- 5 ric sau derivați de celuloză. Se pot utiliza excipienți asemănători și pentru prepararea de tablete comprimate. Atât tabletele, cât și capsulele se pot prepara sub formă de produse cu 7 eliberare susținută, care asigură o eliberare continuă a medicamentului, în decursul unei perioade de timp. Tabletele comprimate pot fi acoperite cu zahăr sau cu o peliculă, pentru 9 mascarea oricărui gust neplăcut sau pentru protejarea ingredienților activi de atmosferă, sau pentru realizarea dezintegrării selective a tabletei în tractul gastrointestinal. 11
Formele lichide de dozaj, destinate administrării orale, pot conține coloranți sau arome, pentru a crește complianța terapeutică a pacientului. 13 în general, materialele de suport adecvate pentru soluțiile parenterale sunt reprezentate de apă, uleiuri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, soluții saline, soluție apoasă 15 de dextroză (glucoza) și soluții de zaharuri înrudite și glicoli, precum propilen glicol sau polietilen glicol. Soluțiile pentru administrare parenterală conțin, în mod preferabil, o sare 17 solubilă în apă, a ingredientului activ, agenți adecvați de stabilizare și, dacă este necesar, substanțe grase. Agenți de stabilizare adecvați sunt reprezentați de agenți antioxidanti, pre- 19 cum bisulfit de sodiu, sulfit de sodiu sau acid ascorbic, fie separat, fie în combinație. Se utilizează, de asemenea, acid citric și sărurile lui și EDTA. în plus, soluțiile parenterale pot con- 21 ține conservanți precum clorură de benzalconiu, metil sau propil-paraben și clorbutanol.
Materialele de suport acceptabile din punct de vedere farmaceutic sunt descrise de 23 Remington în Științe farmaceutice, A. Osol, aceasta fiind o lucrare de referință în domeniu.
Formele de dozaj farmaceutice, utile pentru administrarea compușilor invenției, pot 25 fi exemplificate după cum urmează:
Capsule 27
Se prepară un număr mare de capsule unitare prin umplerea capsulelor standard din gelatină tare, formate din două piese, cu 100 mg de ingredient activ pulbere, 150 mg de lac- 29 toză, 50 mg de celuloză și 6 mg de stearat de magneziu.
Capsule din gelatină moale 31
Se prepară un amestec de ingredient activ într-un ulei comestibil, precum ulei de soia, de semințe de bumbac sau de măsline, și se injectează cu ajutorul unei presiuni pozi- 33 tive în gelatină, pentru formarea de capsule de gelatină moale, care conțin 100 mg de ingredient activ. Capsulele au fost spălate și uscate. 35
Tablete
Se prepară un număr mare de tablete, prin procedee convenționale, astfel încât 37 unitatea de dozaj să conțină 100 mg de ingredient activ, 0,2 mg de dioxid de siliciu coloidal, 5 mg de stearat de magneziu, 275 mg de celuloză microcristalină, 11 mg de amidon și 39 98,2 mg de lactoză. Se pot folosi pelicule de învelire adecvate, care îmbunătățesc gustul sau ajută la întârzierea absorbției. 41
Compușii invenției pot fi utilizați și ca reactivi sau ca substanțe etalon în studiile biochimice referitoare la funcția, disfuncția și boala neurologică. 43
Deși în invenție au fost descrise și exemplificate anumite variante preferate, pot fi luate în considerare de către specialiștii în domeniu și alte variante. Prin urmare, invenția nu 45 se limitează la variantele particulare descrise și exemplificate, ci se referă și la modificări sau variații care nu se îndepărtează de la esența invenției, domeniul acesteia fiind pus în eviden- 47 ță prin revendicările anexate.

Claims (5)

  1. Revendicări
    1. Utilizare a unui compus cu formula (1) sau (2):
    și a izomerilor acestora, formelor stereoizomere ale acestora sau amestecurilor de forme stereoizomere ale acestora și sărurilor acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau formelor promedicament ale acestora, în care:
    A este N;
    Z este N sau CR2;
    Ar este selectat dintre fenil, naftil, piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranil, tetralinil, fiecare grupare Ar fiind în mod opțional substituită cu 1 până la 5 grupări R4 și fiecare grupare Ar fiind atașată la un atom de carbon nesaturat;
    R1 este selectat de fiecare dată, în mod independent, dintre:
    H, alchil CrC4, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, halogen, CN, halogenoalchil Ο,-Ο4, hidroxialchil C^C^, alcoxialchil C2-C12, cianalchil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, NR9R10, alchil C1-C4-NR9R10, NR9COR1°, OR11, SH sau S(O)nR12;
    R2 este selectat dintre H, alchil C,-C4t alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, hidroxialchil C,-C4 halogen, CN, NR6R7, NR9COR10, -NR6S(O)nR7, S(O)nNR6R7, halogenoalchil C,-^, -OR7, SH sau -S(O)nR12;
    R3 este selectat dintre:
    -H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, NR6R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR6R7, arii, heteroaril și heterociclil, sau - alchil Ο,-Ο,θ, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C8, cicloalchenil C5-C8, cicloalchilalchil C4-C12 sau cicloalchenilalchil C6-C10, fiecare fiind substituit în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril și heterociclil;
    R4 este selectat în fiecare caz, în mod independent, dintre:
    alchil Ο,-Ο,θ, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, NO2, halogen, CN, halogenoalchil 0,-0,, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7, sau S(O)nR7, unde fiecare astfel de grupare alchil Ο,-Ο,ο, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6 și cicloalchilalchil C4-C12, este substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil 0,-C,, N02, halogen, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7 OR7, CONR6R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 sau S(O)nR7;
    112
    RO 121272 Β1
    R6 și R7, R63 și R7a sunt selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre: 1
    -H,
    - alchil Cj-Ck,, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil Ο,-Ο,ο. cu 1-10 atomi 3 de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5-C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional 5 cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil Ο,-Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil CrC4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, 7
    COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,9
    -arii, arilalchil 0,-0,, heteroaril, heteroarilalchil C,-C4, heterociclil sau heterociclilalchil C,-C4;11 în mod alternativ, NR6R7 și NR6aR7a sunt reprezentați în mod independent de piperidinil, pirolidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolinil, fiecare grupare fiind sub-13 stituită în mod opțional cu 1-3 grupări alchil C, -C4;
    R8 este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre H sau alchil C,-C4;15
    R9 și R10 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6;17
    R11 este selectat dintre H, alchil C,-C4, halogenoalchil 0-ΰ4 sau cicloalchil C,-C6;
    R12 este alchil C,-C4 sau halogenoalchil C,-C4;19
    R13 este selectat dintre alchil C,-C4, halogenoalchil C,-C4, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil
    C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, arii, arilalchil C1-C4, heteroaril sau heteroarilalchil C,-C4;21
    R14 este selectat dintre alchil -C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, cicloalchil C3-C8, sau cicloalchilalchil C4-C12, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 23 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil O-Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, 25 CO2R2 15, OC(O)R1s, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15, CONR16R15 și alchiltio C,-C6, alchilsulfinil C,-C6 și alchilsulfonil C,-C6; 27
    R15 și R16 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil C.,-C6, cicloalchil C3-C10, cicloalchilalchil C4-C16, cu excepția faptului că, în cazul grupării 29 S(O)nR15, R15 nu poate fi reprezentat de H;
    gruparea arii este reprezentată de fenil sau naftil, fiecare fiind substituită în mod opțional cu 31 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C1-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, 33
    OC(O)R15, NR®COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15;
    gruparea heteroaril este reprezentată de piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, piranil, chinolinil, 35 izochinolinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oxazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, izoxazolil, pirazolil, 2,3-dihidrobenzotienil sau 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare grupare 37 fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil 0,-06, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C1-C4, cian, OR15, 39
    SH, S(O)nR15, -COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR1fiR15; 41 gruparea heterociclil este reprezentată de o grupare heteroaril saturată sau parțial saturată, substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în 43 fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, 45 NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15;
    n este în fiecare caz, în mod independent, 0,1 sau 2, care îndeplinesc următoarele condiții: 47
    113
    RO 121272 Β1 (1) când R1 este -(alchilen C1-C2)-O-(alchil C,-C2) sau -(alchilen C^CJ-OH, atunci cel puțin una dintre următoarele condiții (i), (ii), (iii) este reală:
    (1) compusul este un compus cu formula (2);
    (ii) Ar este ales dintre naftil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranil și tetralinil opțional substituiți;
    (iii) R3 este ales dintre H, SH, S(O)nR13 în care n 2 1, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, N(OR7)R6 și CONR6R7, arii, altul decât fenil opțional substituit, heteroaril altul decât (a) pirazinil opțional substituit, (b) pirimidil opțional substituit sau (c) piridazinil opțional substituit sau heterociclil;
  2. (2) când R3 este cicloalchenil C5-C8 sau cicloalchenilalchil C6-C10, atunci cel puțin una dintre următoarele condiții (i), (ii), (iii) este reală:
    (i) compusul este un compus cu formula (2);
    (ii) Ar este ales dintre naftil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 3,4-dihidro-1,2benzopiranil și tetralinil opțional substituiți;
    (iii) R1 este ales dintre alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, CN, halogenoalchil CrC4, hidroxialchil C3-C12, alcoxialchil C4-C12, altul decât -(alchilen C1-C2)-O-(alchil C^-C2) cianoalchil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, NR9R16, alchil(C1-C4)NR9R10, NR9COR16, OR11, SH sau S(O)nR12, pentru prepararea unui medicament pentru tratarea tulburărilor afective, a anxietății, a depresiei sau a sindromului de colon iritabil la mamifere.
    2. Utilizare, conform revendicării 1, a unui compus cu formula (1) sau (2), în care Ar este reprezentat de o grupare fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4.
    3. Utilizare, conform revendicării 1, a unui compus cu formula (1) sau (2), în care în structura compusului cu formula (1) sau (2), A este N, Z este CR2, Ar este reprezentat de o grupare 2,4-diclorfenil, 2,4-dimetilfenil sau 2,4,6-trimetilfenil, R1 și R2 sunt reprezentați de o grupare CH3, iar R3este NR6aR7a.
    4. Compus reprezentat prin formulele (1) sau (2):
    și izomeri ai acestora, forme stereoizomere ale acestora sau amestecuri de forme stereoizomere și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestora, în care:
    A este N;
    Z este N sau CR2;
    Ar este selectat dintre fenil, naftil, piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranil, tetralinil, fiecare grupare Ar fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 grupări R4 și fiecare grupare Ar este atașată la un atom de carbon nesaturat;
    114
    RO 121272 Β1
    R1 este selectat în fiecare caz, în mod independent, dintre H, alchil C,-C4, alchenil C2-C4,1 alchinil C2-C4, halogen, CN, halogenoalchil C,-C4, hidroxialchil C,-C12, alcoxialchil C2C12, cianalchil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, NR9R10, alchil CrC4- 3 NR9R1°, NR9COR10, OR11, SH sau -S(O)nR12;
    R2 este selectat dintre H, alchil Ο,-Ο4, alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, cicloalchil C3-C6,5 cicloalchilalchil C4-C10, hidroxialchil C,-C4, halogen, CN, -NR6R7, NR9COR10, NR6S(O)nR7, S(O)nNR6R7, halogenoalchil CrC4, -OR7, SH sau -S(O)nR12;7
    R3 este selectat dintre:
    -H, OR7, SH, S(O)nR13, COR7, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, 9 NR8CO2R13, NR8R7, NR6aR7a, N(OR7)R6, CONR6R7, arii, heteroaril și heterociclil, sau
    - alchil C,-C,Q, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C8, cicloalchenil C5-C8,11 cicloalchilalchil C4-C12 sau cicloalchenilalchenil C6-C10, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare 13 caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR18R1s, 15 NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril și heterociclil;
    R4 este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre: 17 alchil Ο,-Ο10, alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, N02, halogen, CN, halogenoalchil C,-C4 NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, COR7, OR7, 19 CONR6R7, CO(NOR9)R7, CO2R7, sau S(O)nR7, unde fiecare astfel de grupare alchil Ο,-Ο,θ. alchenil C2-C10, alchinil C2-C10, cicloalchil C3-C6 și cicloalchilalchil C4-C12, este 21 substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil C,-C4, N02, halogen, CN, NR6R7, NR8COR7, NR8CO2R7, 23 COR7 OR7, CONR8R7, CO2R7, CO(NOR9)R7 sau S(O)nR7;
    R6 și R7, R6a și R7a sunt selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre: 25
    -H,
    - alchil C1-C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C,-C1Q, cu 1-10 atomi 27 de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5-C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind în mod opțional substituită 29 cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil 0,-08, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C^-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, 31
    COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,33
    - arii, arilalchil C,-C4, heteroaril, heteroarilalchil C,-C4, heterociclil sau heterociclil alchil 0,-04;35 în mod alternativ, NR8R7 și NR6aR7a sunt reprezentați în mod independent de piperidinil, pirolidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolinil, fiecare grupare fiind în 37 mod opțional substituită cu 1-3 grupări alchil C,-C4;
    R8 este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre H sau alchil C,-C4;39
    R9 și R10 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6;41
    R11 este selectat dintre H, alchil C,-C4, halogenoalchil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6;
    R12 este reprezentat de alchil C,-C4 sau halogenoalchil C,-C4;43
    R13 este selectat dintre alchil C,-C4, halogenoalchil C,-C4, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil
    C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, arii, arilalchil C,-C4, heteroaril sau heteroarilalchil45 crc4;
    115
    RO 121272 Β1
    R14 este selectat dintre alchil Ο,-Ο,ο, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, cicloalchil C3-C8, sau cicloalchilalchil C4-C12, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)„R15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r15, nr16r15, CONR16R15 și alchiltio C,-C6, alchilsulfinil C,-C6 și alchilsulfonil C,-C6;
    R15 și R16 sunt selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre H, alchil C,-C6, cicloalchil C3-C10, cicloalchilalchil C4-C16, cu excepția faptului că, în cazul grupării S(O)nR15, R15 nu poate fi reprezentat de H;
    gruparea arii este reprezentată de fenil sau naftil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15;
    gruparea heteroaril este reprezentată de piridil, pirimidinil, triazinil, furanil, piranil, chinolinil, izochinilinil, tienil, imidazolil, tiazolil, indolil, pirolil, oxazolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, izoxazolil, pirazolil, 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R15, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15;
    gruparea heterociclil este reprezentată de o grupare heteroaril saturată sau parțial saturată, substituită în mod opțional cu 1 până la 5 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil Ο,-Οθ, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR15, COR15, CO2R15, OC(O)R1S, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R15, NR16R15 și CONR16R15;
    n este în fiecare caz, în mod independent, 0,1 sau 2, care îndeplinesc următoarele condiții:
    (1) dacă Z este CR2, R2 este H, R3 este -OR7 sau -OCOR13, iar R7este H, atunci R1 nu este H, OH sau SH;
    (2) dacă Z este CR2, R1 este H, SH, SCH3, CH3 sau C2H5, R2 este H și R3 este OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, /-C3H7, SH, SCH3 NHC4H9 sau N(C2H5)2, atunci Ar nu este fenil, m-CI-fenil sau m-CH3-fenil;
  3. (3) dacă Z este CR2, R2 este H, R1 este H, sau alchil C,-C4 și Ar este piridil sau pirimidinil nesubstituit, atunci R3 nu este -NH2, -NR8COR7 în care R7 este alchil C,-C5, NR8CONR6R7 în care R6 și R7 sunt fiecare, în mod independent, aleși dintre H și alchil C,-C5, cu condiția ca cel puțin unul dintre R6 și R7să fie H sau NR6aR7a în care R8a și R7a sunt, în mod independent, aleși dintre H și alchil C,-C5;
  4. (4) dacă Z este CR2 și R2 este -NR6SO2R7sau -SO2NR6R7, atunci R3 nu este OH sau SH;
  5. (5) dacă R1 este -(alchilen C,-C2)-O-(alchil C,-C2) sau -(alchilen C,-C2)-OH, atunci cel puțin una dintre următoarele condiții (i), (ii), (iii) este reală:
    (i) compusul este un compus cu formula (2);
    (ii) Ar este ales dintre naftil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidrobenzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 3,4-dihidro-1,2-benzopiranil și tetralinil opțional substituiți;
    (iii) R3 este ales dintre H, SH, S(O)nR13 în care n i 1, CO2R7, OC(O)R13, NR8COR7, N(COR7)2, NR8CONR6R7, NR8CO2R13, N(OR7)R6 și CONR6R7, arii altul decât fenil opțional substituit, heteroaril altul decât (a) pirazinil opțional substituit, (b) pirimidil opțional substituit sau (c) piridazinil opțional substituit sau heterociclil;
    116
    RO 121272 Β1 (6) dacă R3 este cicloalchenil C5-C8 sau cicloalchenilalchil C6-C10, atunci cel puțin 1 una dintre următoarele condiții (i), (ii), (iii) este reală:
    (i) compusul este un compus cu formula (2); 3 (ii) Ar este ales dintre naftil, triazinil, furanil, tienil, benzotienil, benzofuranil, 2,3-dihidro- benzofuranil, 2,3-dihidrobenzotienil, indanil, 1,2-benzopiranil, 3,4-dihidro-1,2-benzo- 5 piranil și tetralinil opțional substituiți;
    (iii) R1 este ales dintre alchenil C2-C4, alchinil C2-C4, CN, halogenoalchil C,-^, hidroxi- 7 aichil C3-C12, alcoxialchil C4-C12, altul decât -(alchilen C^C^-O-falchil C,-C2) cianoalchil C2-C10, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C10, NR9R16, alchil(C1-C4)-NR9R10, 9 NR9COR16, OR11, SH sau S(O)nR12.
    5. Compus conform revendicării 4 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale 11 acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, care îndeplinesc următoarele 13 condiții:
    (1) dacă R1 este H, aichil C^C^ halogen, CN, hidroxialchil C^C^ alcoxialchil C,-C4 15 sau S02 (aichil C,-C4), R3 este NR6aR7a, iar R63 este o grupare aichil CrC4 nesubstituită, atunci R7a nu este reprezentat de fenil, naftil, tienil, benzotienil, piridil, chinolil, pirazinil, 17 furanil, benzofuranil, benzotiazolil, indolil sau cicloalchil C3-C6; și (2) dacă A este N, R1 este H, aichil C,-C4, halogen, CN, hidroxialchil C,-C12, alcoxi- 19 aichil CrC4 sau S02 (aichil C,-C4), R3 este NR6aR7a, iar R7a este reprezentat de o grupare aichil C,-C4 nesubstituită, atunci R6a nu este reprezentat de o grupare fenil, naftil, tienil, 21 benzotienil, piridil, chinolil, pirazinil, furanil, benzofuranil, benzotiazolil, indolil sau cicloalchil C3-C6. 23
    6. Compus conform revendicării 4 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere și săruri acceptabile din punct de vedere 25 farmaceutic ale acestuia sau forme promedicament ale acestui compus, în care Ar este fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până 27 la 4 substituenți R4.
    7. Compus conform revendicării 6 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale 29 acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestuia sau de forme promedicament ale acestui compus, în care Z este 31 CR2, Ar este 2,4-diclorfenil, 2,4-dimetilfenil sau 2,4,6-trimetilfenil, R1 și R2 sunt CH3, iar R3 este NR6aR7a. 33
    8. Compoziție farmaceutică care conține un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic și o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, dintr-un compus definit 35 în revendicarea 4.
    9. Compoziție farmaceutică conform revendicării 8 în care, în compusul definit în 37 revendicarea 4, Ar este selectat dintre fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil, fiecare fiind substituit în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4. 39
    10. Compoziție farmaceutică conform revendicării 9, în care, în compus, substituentul
    Z este CR2, Ar este selectat dintre 2,4-diclorfenil, 2,4-dimetilfenil sau 2,4,6-trimetilfenil, R1 și 41 R2 sunt CH3, iar R3 este NR6aR7a
    11. Compus reprezentat prin formula (2) conform revendicării 4 și izomeri ai acestuia, 43 forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia. 45
    12. Compus conform revendicării 11 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct 47 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care Ar este reprezentat de o grupare fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită în 49 mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4.
    117
    RO 121272 Β1
    13. Compus conform revendicării 11 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care R3 este reprezentat de o grupare NR6aR7a sau OR7.
    14. Compus conform revendicării 11 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care Ar este reprezentat de o grupare fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil, și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4, iar R3 este reprezentat de o grupare NR6aR7a sau OR7.
    15. Compus reprezentat prin formula (1) conform revendicării 4 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care Z este reprezentat de o grupare CR2.
    16. Compus conform revendicării 15 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care Ar este reprezentat de o grupare fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4.
    17. Compus conform revendicării 15 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care R3 este reprezentat de o grupare NR6aR7a sau OR7.
    18. Compus conform revendicării 17 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care R63 este selectat în mod independent dintre:
    -H,
    -alchil C1-C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil G-G, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R1s, arii, heteroaril sau heterociclil,
    -arii, arilalchil C^C,,, heteroaril, heteroarilalchil CrC4, heterociclil sau heterociclilalchil θΓθίί Ș'
    R7a este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre:
    -H,
    -alchil C5-C10, alchenil C3-C10 alchinil C3-C10, halogenoalchil C1-C10, cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5C10 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil G-Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil CrC4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
    -arii, arilalchil G-G, heteroaril, heteroarilalchil G-G, heterociclil sau heterociclilalchil CrC4;
    118
    RO 121272 Β1 în mod alternativ, NR6R7 și NR6aR7a sunt în mod independent reprezentați de piperidinil, 1 pirolidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolinil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1-3 grupări alchil 3
    19. Compus conform revendicării 17 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct 5 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care R6a și R7a sunt grupări identice și sunt selectate dintre: 7
    -alchil G'G sau cicloalchil C3-C6, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu
    1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-9
    C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil G-C4, cian, OR15. SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15,11
    CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil, și
    -arii sau heteroaril.13
    20. Compus conform revendicării 17 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct 15 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care R6a este selectat dintre:17
    -H,
    -alchil G-C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C,-C1a cu 1 -10 atomi de 19 halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5Go sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 21 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil G-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil G-C4, cian, OR15. SH, S(O)nR13, COR15, 23 CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil, 25
    -arii, arilalchil C,-C4, heteroaril, heteroarilalchil C,-C41 heterociclil sau heterociclilalchil
    CrC4; 27
    R7a este selectat dintre:
    -alchil G-C4 și fiecare astfel de grupare alchil CrC4 este substituită cu 1-3 substitu- 29 enți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil G-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil G-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, 31
    NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil. 33
    21. Compus conform revendicării 17 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct 35 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care una dintre grupările r63 și p7a este se|ectată dintre: 37
    -cicloalchil C3-C6, fiecare astfel de grupare cicloalchil C3-C6 fiind substituită în mod opțional cu 1-3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil 39 C,-G. cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil G-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, 41 NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
    - arii, 43
    - heteroaril sau
    - heterociclil, 45 iar cealaltă grupare dintre R6a și R7a este reprezentată de o grupare alchil G-C4 nesubstituită.
    22. Compus conform revendicării 17 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale 47 acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct
    119
    RO 121272 Β1 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care una dintre grupările R6a și R7a este reprezentată în mod independent de H sau de alchil C,-C10, fiecare astfel de grupare alchil Ο,-Ο,0 fiind în mod opțional substituită cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
    23. Compus conform revendicării 15 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care gruparea Ar este reprezentată de o grupare fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4, iar R3 este reprezentat de o grupare NR6aR7a sau OR7.
    24. Compus conform revendicării 23 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care una dintre grupările R6a este selectată în mod independent dintre:
    -H,
    - alchil C,-C,o, alchenil θ3^10> alchinil C3-C10, halogenoalchil 0,-0,0, cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6 cicloalchilalchil C4-C,2, cicloalchenil j
    C5-C,0 sau cicloalchenilalchil C6-C,41 fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil
    C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
    -arii, arilalchil C,-C4, heteroaril, heteroarilalchil C,-C4, heterociclil sau heterociclilalchil CfC4;
    R7a este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre:
    -H,|
    - alchil C5-C,0, alchenil C3-C,o, alchinil C3-C,0, halogenoalchil C,-C,o> cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5-C,0 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchilj
    C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR1s)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13,i
    NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,j
    - arii, arilalchil C,-C4, heteroaril, heteroarilalchil C,-C4, heterociclil sau heterociclilalchil ci-c4;j în mod alternativ, NR6R7 și NR6aR7a sunt reprezentați în mod independent de piperidinil,!
    pirolidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolinil, fiecare grupare fiind în| f mod opțional substituită cu 1-3 grupări alchil C,-C4;
    25. Compus conform revendicării 23 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia, și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care grupările R6ași R7a sunt identice și sunt selectate dintre:
    - alchil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu
    1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil 0,C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil 0,-0,,, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil și -arii sau heteroaril.
    120
    RO 121272 Β1
    I , 26. Compus conform revendicării 23 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale 1 acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia, și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care grupările R6a și R7a 3 sunt identice și sunt reprezentate de:
    - alchil CrC4, fiecare astfel de grupare alchil 0,-C., fiind substituită în mod opțional 5 cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil Ο,-Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil Ο,-Ο4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, -7
    COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.9
    27. Compus conform revendicării 23 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct 11 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care gruparea R6a este selectată dintre:13
    -H,
    -alchil ΟΓΟ10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C^C^cu 1-10 atomi de 15 halogen, alcoxialchil C2-Ce, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5C10 sau cicloaIchenilalchiIC6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 117 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil Ο,-Οθ, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-^, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, 19 CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, nr8conr16r15, nr8co2r13, nr16r15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil, 21
    -arii, arilalchil 0,-0,. heteroaril, heteroarilalchil CrC4, heterociclil sau heterociclilalchil CrC4; 23
    R7a este reprezentat de:
    -alchil C,-C4 și fiecare astfel de grupare alchil Ο,-Ο4 este substituită cu 1-3 substitu- 25 enți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil Ο,-Cg, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, 27
    NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.29
    28. Compus conform revendicării 23 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct 31 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care una dintre grupările
    R6a și R7a este selectată dintre:33
    - grupări cicloalchil C3-C6, fiecare astfel de grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 - 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil 0,-Cg,35 cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil CrC4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15,37
    CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
    - arii,39
    - heteroaril sau
    - heterociclil,41 iar cealaltă dintre grupările R6a și R7a este reprezentată de o grupare alchil C,-C4 nesubstituită.43
    29. Compus conform revendicării 23 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct 45 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care grupările R6a și R7a sunt reprezentate în mod independent de H sau alchil Ο,-Ο10, fiecare astfel de grupare alchil 47 Ο,-Ο10 fiind în mod opțional substituită cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil Ο,-Ο6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil Ο,Ό, cian, 49
    121
    RO 121272 Β1
    OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
    30. Compus conform revendicării 15 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care
    - Ar este fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare grupare Ar este substituită în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4,
    - R3 este NR6aR7a sau OR7 și
    - R1 și R2 sunt selectați în mod independent dintre H, alchil C,-C4, cicloalchil C3-C6, cicloalchil C4-C,0.
    31. Compus conform revendicării 30 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care gruparea R6a este selectată în mod independent dintre:
    - H,
    - alchil C,-C,o> alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C,-C10, cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5-C,0 sau cicloalchenilalchil C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NReCONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
    -arii, arilalchil C,-C4, heteroaril, heteroarilalchil C,-C4, heterociclil sau heterociclilalchil C,-C4;
    R7a este selectat în mod independent, în fiecare caz, dintre:
    - H,
    - alchil C5-C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C,-C10, cu 1-10 atomi de halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil C5-C,0 sau cicloalchenilalchil C6-C,4, fiecare grupare fiind în mod opțional substituită cu 1 până la 3 substituenți selectați în fiecare caz, în mod independent, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil 0,-0,, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2i NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
    -arii, arilalchil 0,-04, heteroaril, heteroarilalchil C,-C4, heterociclil sau heterociclilalchil CrC4;
    în mod alternativ, NR6R7 și NR6aR7a sunt reprezentați în mod independent de piperidinil, pirolidinil, piperazinil, N-metilpiperazinil, morfolinil sau tiomorfolinil, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional cu 1-3 grupări alchil C,-C4.
    32. Compus conform revendicării 30 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care grupările R6a și R7a sunt identice și sunt selectate dintre:
    - alchil C,-C4 sau cicloalchil C3-C6, fiecare grupare fiind în mod opțional substituită cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, -COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil, și
    - arii sau heteroaril.
    122
    RO 121272 Β1
    33. Compus conform revendicării 30 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale 1 acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care grupările R6a și R7a 3 sunt identice și sunt reprezentate de
    - grupări alchil Ο,-Ο4, fiecare astfel de grupare alchil Ο,-Ο4 fiind substituită în mod 5 opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil Ο,-Ο4, cian, OR15, SH, 7 S(O)nR13, -COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil. 9
    34. Compus conform revendicării 30 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct 11 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care gruparea R6a este selectată dintre:13
    -H,
    -alchil C,-C10, alchenil C3-C10, alchinil C3-C10, halogenoalchil C,-C,o cu 1-10atomi de 15 halogen, alcoxialchil C2-C8, cicloalchil C3-C6, cicloalchilalchil C4-C12, cicloalchenil
    C5-C10 sau cicloaIchenilaIchiI C6-C14, fiecare grupare fiind substituită în mod opțional17 cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre grupări alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil Ο,-Ο4, cian, OR15, SH, 19 S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil, 21
    - arii, arilalchil C,-C4, heteroaril, heteroarilalchil C,-C4, heterociclil sau heterociclilalchiI
    C,-C4;23
    R7a este:
    - alchil C,-C4 Ș' fiecare astfel de grupare alchil C,-C4 este substituită cu 1 - 3 substi-25 tuenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre grupări alchil C,-C6, cicloalchil C3-Cg, halogen, halogenoalchil C,-C4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15,27
    OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.29
    35. Compus conform revendicării 30 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct 31 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care una dintre grupările
    R6a și R7a este selectată dintre:33
    - grupări cicloalchil C3-C6, fiecare astfel de grupare cicloalchil C3-C6 fiind substituită în mod opțional cu 1-3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, 35 dintre grupări alchil C,-C6, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil 0,-04, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R13, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, 37
    NR8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil,
    - arii,39
    - heteroaril sau
    - heterociclil,41 iar cealaltă dintre grupările R6a și R7a este reprezentată de o grupare alchil C,-C4 nesubstituită.43
    36. Compus conform revendicării 30 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct 45 de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care grupările R6a și R7a
    123
    RO 121272 Β1 sunt reprezentate în mod independent de H sau alchil 0,-0^, fiecare astfel de grupare alchil C^C^ fiind substituită în mod opțional cu 1 până la 3 substituenți selectați în mod independent, în fiecare caz, dintre grupări alchil ΰ,-ΰθ, cicloalchil C3-C6, halogen, halogenoalchil CrC4, cian, OR15, SH, S(O)nR13, COR15, CO2R15, OC(O)R13, NR8COR15, N(COR15)2, R8CONR16R15, NR8CO2R13, NR16R15, CONR16R15, arii, heteroaril sau heterociclil.
    37. Compus conform revendicării 30 cu formula (50):
    FORMULA (50) și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, selectat din grupul format din:
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (n-Pr)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N (Et) (n-Bu),
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R48 este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N (n-Pr) (CH2cPr),
    R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R48 este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R48 este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et) (n-Bu),
    R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R48 este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et) (CH2OMe),
    R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R48 este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R48 este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N (Et)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R48 este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OEt)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R48 este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Me) (Ph),
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(n-Pr)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et) (n-Pr),
    R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
    R4a este Me, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4® este Me;
    124
    J un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,1
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,3
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et) (CH2OMe),5
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et2)2,7
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -OEt,9
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2,11
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CN)2,13
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Me) (CH2OMe),15
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -OCH(Et) (CH2OMe),17
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(n-Pr) (CH2cPr),19
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Me) (CH2N(Me)2),21
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(cPr) (CH2CH2CN),23
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(n-Pr) (CH2CH2CN),25
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(n-Bu) (CH2CN),27
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et) (CH2OMe),29
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4® este Me;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,31
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4® este Me;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,33
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4® este Me;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,35
    R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4® este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et) (CH2OMe),37
    R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4® este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N (Et)2,39
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4® este Me;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OEt)2,41
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4® este Me;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH,CH2OMe) (CH2OMe), 43
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4® este Me;
    un compus cu formula (50) în care R3 este morfolino, 45
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4® este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2, 47
    R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4® este H, iar R4® este H;
    125
    RO 121272 Β1 un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,
    R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2,
    R4a este Br, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NH(c-Pr),
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
    R4a este CN, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4e este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este Me; un compus cu formula (50) în care R3 este -NCH(CH2OMe)2,
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Br, R4d este H, iar R4e este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),
    R4a este Me, R4b este H, R4® este Br, R4d este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
    R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4® este Me, iar R4a este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
    R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este Me, iar R4a este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,
    R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este Me, iar R4e este H; un compus cu formula (50) unde compusul cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2
    R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este Me, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4e este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et) (CH2OMe),
    R4a este CI, R4b este H, R4® este Me, R4d este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),
    R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -N (c-Pr) (CH2CH2CN),
    R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este Me, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4® este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este (S)NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4® este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),
    R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Br, R4d este H, iar R4® este H; un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OME)2,
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Br, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NH(CH2OMe) (CH2-iPr),
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
    R4a este Me, R4b este H, R4® este H, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
    R4a este Me, R4b este H, R4c este NMe2, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (n-Pr),
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
    126
    RO 121272 Β1 un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OEt) (Et), 1
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe), 3
    R4a este Me, R4b este H, R4c este NMe2, R4d este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2, 5
    R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,7
    R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,9
    R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe)2,11
    R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4a este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2,13
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Br, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)215
    R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,17
    R4a este CI, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et)2,19
    R4a este Me, R4b este H, R4c este NMe2, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este (S)-NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),21
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),23
    R4a este Me, R4b este H, R4c este Me, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este (S)-NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),25
    R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4*1 este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OMe) (CH2CH2OMe),27
    R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),29
    R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(Et) (CH2CN),31
    R4a este Me, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N (Et)2,33
    R4a este Me, R4b este Me, R4® este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe) (CH2CH2OH),35
    R4a este CI, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,37
    R4a este Me, R4b este Me, R4® este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH((Et)2,39
    R4a este Me, R4b este Me, R4® este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2c-Pr) (n-Pr),41
    R4a este Me, R4b este H, R4® este CI, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),43
    R4a este Me, R4b este Me, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et)2, 45
    R4a este CI, R4b este H, R4® este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2, 47
    R4a este CI, R4b este H, R4® este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2, 49
    R4a este CI, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H;
    127
    RO 121272 Β1 un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH (Et) (CH2OMe),
    R4a este CI, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(Et)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CN, R4d este H, iar R4® este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -N(c-Pr) (CH2CH2CN),
    R4a este CI, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4e este H;
    un compus cu formula (50) în care R3 este -NHCH(CH2OH)2,
    R4a este CI, R4b este H, R4c este CI, R4d este H, iar R4® este H; și un compus cu formula (50) în care R3 este -N(CH2CH2OMe)2,
    R4a este Me, R4b este H, R4c este OMe, R4d este H, iar R4® este H.
    38. Compus conform revendicării 30 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, compusul menționat fiind 4(b/s-(2-metoxietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-4-metoxifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazină.
    39. Compus conform revendicării 30 și izomeri ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, compusul menționat fiind 4(b/s-(2-metoxietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5triazină.
    40. Compoziție farmaceutică conform revendicării 8, în care compusul definit în revendicarea 4 este reprezentat prin formula (1) și, în acest compus, substituentul Z este CR2.
    41. Compoziție farmaceutică conform revendicării 40, în care un compus Ar este selectat dintre fenil, piridil sau 2,3-dihidrobenzofuranil și fiecare Ar este substituit în mod opțional cu 1 până la 4 substituenți R4 și R3 este NR6aR7a sau OR7.
    42. Compoziție farmaceutică conform revendicării 40, în care compusul este reprezentat prin formula (50) și este selectat dintre compușii definiți în revendicarea 37.
    43. Compoziție farmaceutică conform revendicării 40, în care compusul este 4-(b/s(2-metoxietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2-metil-4-metoxifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazină.
    44. Compoziție farmaceutică conform revendicării 40, în care compusul este 4-(b/s(2-metoxietil)amino)-2,7-dimetil-8-(2,5-dimetil-4-metoxifenil)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazină.
    45. Utilizare a unui compus conform revendicării 4, 23, 37, 38 sau 39, pentru prepararea unui medicament pentru tratarea tulburărilor afective, a anxietății, a depresiei, a durerilor de cap sau a sindromului de colon iritabil la mamifere.
    46. Compus conform revendicării 31 și izomeri geometrici ai acestuia, forme stereoizomere ale acestuia sau amestecuri de forme stereoizomere ale acestuia și săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic sau forme promedicament ale acestuia, în care:
    R1 și R2 reprezintă metil;
    R3 este NHCH(Et)2;
    Ar este 2-clor-5-fluormetoxifenil.
    47. Compoziție farmaceutică conform revendicării 40, în care, în compus, R1 și R2 reprezintă metil, R3 este NHCH(Et)2, Ar este 2-clor-5-fluormetoxifenil.
    48. Utilizare a unui compus conform revendicării 46, pentru prepararea unui medicament pentru tratarea tulburărilor afective, a anxietății, a depresiei, a durerilor de cap sau a sindromului de colon iritabil la mamifere.
RO99-00078A 1996-07-24 1997-07-23 Azolotriazine şi pirimidine RO121272B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68604796A 1996-07-24 1996-07-24
US2329096P 1996-07-24 1996-07-24
PCT/US1997/013072 WO1998003510A1 (en) 1996-07-24 1997-07-23 AZOLO TRIAZINES AND PYRIMIDINES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO121272B1 true RO121272B1 (ro) 2007-02-28

Family

ID=26696934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO99-00078A RO121272B1 (ro) 1996-07-24 1997-07-23 Azolotriazine şi pirimidine

Country Status (17)

Country Link
EP (2) EP0915880B1 (ro)
KR (1) KR100548853B1 (ro)
AR (1) AR007994A1 (ro)
AT (1) ATE375344T1 (ro)
AU (1) AU747708B2 (ro)
CZ (1) CZ2005613A3 (ro)
DE (1) DE69738197T2 (ro)
DK (1) DK0915880T3 (ro)
EA (1) EA006626B1 (ro)
ES (1) ES2294800T3 (ro)
HK (1) HK1052693A1 (ro)
HU (2) HU229024B1 (ro)
LV (1) LV12292B (ro)
PT (1) PT915880E (ro)
RO (1) RO121272B1 (ro)
TW (2) TWI238164B (ro)
WO (1) WO1998003510A1 (ro)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
JP2001511813A (ja) * 1997-02-18 2001-08-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法
IL137019A0 (en) * 1998-01-28 2001-06-14 Du Pont Pharm Co Azolo triazines and pyrimidines
US6613777B1 (en) 1998-03-06 2003-09-02 Chen Chen CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
US6509338B1 (en) * 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
CN1217945C (zh) 1998-11-12 2005-09-07 纽罗克里恩生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法
WO2000027850A2 (en) 1998-11-12 2000-05-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
WO2000059907A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
AU4203500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
JP2003510327A (ja) 1999-09-30 2003-03-18 ニューロジェン・コーポレーション 特定のアルキレンジアミンで置換された複素環
DE60032249T2 (de) * 1999-09-30 2007-07-19 Neurogen Corp., Branford Amino-substituierte Pyrazolo-[1,5-a]-1,5-Pyrimidine und Pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-Triazine
HUP0202678A3 (en) 1999-09-30 2004-06-28 Pfizer Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, pharmaceutical compositions containing them and their use
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
US6589952B2 (en) 2000-07-14 2003-07-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo[1,2-a]pyrazines for the treatment of neurological disorders
WO2002010756A2 (en) * 2000-08-02 2002-02-07 Malope Company Limited Diagnosis and treatment of non-ulcer dyspepsia based on hypothalamic-pituitary-adrenal axis abnormality
CA2440553C (en) 2001-03-13 2010-06-08 Paul J. Gilligan 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine, its enantiomers and pharmaceutically acceptable salts as corticotropin releasing factor receptor ligands
HUP0304048A2 (hu) 2001-05-14 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Szubsztituált pirazinon-, piridin- és pirimidinszármazékok és alkalmazásuk kortikotropin-felszabadító faktor ligandumokként és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2003005969A2 (en) 2001-07-12 2003-01-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Tetrahydropurinones as corticotropin releasing factor
US7276526B2 (en) 2001-07-13 2007-10-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted thiazoles and oxazoles as corticotropin releasing hormone ligands
WO2003043637A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 3,7-dihydro-purine-2,6-dione derivatives as crf receptor ligands
JP2005525382A (ja) 2002-03-07 2005-08-25 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリミジンおよびピラゾロトリアジン誘導体ならびにそれを含む医薬組成物
UA79113C2 (en) * 2002-04-26 2007-05-25 Lilly Co Eli Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
FR2842809A1 (fr) * 2002-07-26 2004-01-30 Greenpharma Sas NOUVELLES PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES SUBSTITUEES ET LEURS ANALOGUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION
FR2850653A1 (fr) * 2003-02-04 2004-08-06 Univ Pasteur Derives de pyrazolotriazine, procede de preparation et utilisations
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7030145B2 (en) 2003-04-18 2006-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl derivatives for the treatment of depression
US7112585B2 (en) 2003-04-18 2006-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine derivatives as corticotropin releasing factor inhibitors
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
US7153961B2 (en) 2003-11-25 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist
US7737154B2 (en) 2003-12-22 2010-06-15 Smithkline Beecham (Cork) Limited CRF receptor antagonists and methods relating thereto
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
WO2007013673A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
AU2007297421B2 (en) 2006-09-20 2012-03-08 Eli Lilly And Company Thiazole pyrazolopyrimidines as CRF1 receptor antagonists
EP2076515B1 (en) 2006-09-20 2013-07-17 Eli Lilly And Company Thiophene pyrazolopyrimidine compounds
WO2008078091A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2008078100A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
EP2167094A2 (en) 2007-06-13 2010-03-31 Research Development Foundation Methods for treatment and prevention of tauopathies and amyloid beta amyloidosis by modulating crf receptor signaling
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8591943B2 (en) 2009-04-09 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as mTOR inhibitors
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
EP2264035A1 (en) * 2009-06-04 2010-12-22 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Glycine B antagonists
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
ES2583477T3 (es) 2011-09-30 2016-09-21 Ipsen Pharma S.A.S. Inhibidores macrocíclicos de cinasa de LRRK2
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US8871754B2 (en) 2012-11-19 2014-10-28 Irm Llc Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
EP2925757B1 (en) 2012-11-19 2017-10-04 Novartis AG Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
CN104903325B (zh) 2012-12-07 2017-10-20 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
CN105934435B (zh) 2013-12-06 2019-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用作atr激酶抑制剂的化合物，其制备，及其放射性标记的衍生物
KR102575125B1 (ko) 2014-06-05 2023-09-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atr 키나제의 저해제로서 유용한 2-아미노-6-플루오로-n-[5-플루오로-피리딘-3-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복스아미드 화합물의 방사성표지된 유도체, 상기 화합물의 제조 및 이의 다양한 고체 형태
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
EA032838B1 (ru) 2014-09-17 2019-07-31 Онкодизайн С.А. Макроциклические ингибиторы lrrk2-киназы
RU2713937C2 (ru) 2014-11-03 2020-02-11 Байер Фарма Акциенгезельшафт Пиперидинилпиразолопиримидиноны и их применение
CN112843005B (zh) 2015-05-22 2023-02-21 艾吉因生物股份有限公司 左乙拉西坦的延时释放药物组合物
EP3355926A4 (en) 2015-09-30 2019-08-21 Vertex Pharmaceuticals Inc. METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH A COMBINATION OF DNA DAMAGING AGENTS AND ATR INHIBITORS
JP2021512959A (ja) * 2018-02-06 2021-05-20 江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−２−アミン誘導体、その製造法、およびその医薬用途
MA54092A (fr) 2018-10-30 2021-09-08 Kronos Bio Inc Composés, compositions et procédés de modulation de l'activité de cdk9
CN116322544A (zh) 2020-08-12 2023-06-23 云杉生物科学公司 用于治疗多囊卵巢综合征的方法和组合物
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE786611A (fr) * 1971-08-16 1973-01-22 Int Chem & Nuclear Corp Nouveaux inhibiteurs de xanthine-oxydase et leur procede de preparatio
US3910907A (en) * 1973-07-09 1975-10-07 Icn Pharmaceuticals Pyrazolo(1,5-a)-1,3,5-triazines
US3995039A (en) * 1975-05-27 1976-11-30 Merck & Co., Inc. Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
US4824834A (en) * 1986-10-31 1989-04-25 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Pyrazolotriazine compounds
DE3722072A1 (de) * 1987-07-01 1989-01-12 Schering Ag 6,7-dihydro-pyrazolo(1,5-a)(1,3,5) triazin-2-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider und pflanzenwuchsregulierender wirkung
JP2585462B2 (ja) * 1989-10-25 1997-02-26 株式会社大塚製薬工場 ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体
KR927003595A (ko) * 1990-10-09 1992-12-18 오츠카 아키히코 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 안드로겐 저해제
US5484760A (en) * 1990-12-31 1996-01-16 Monsanto Company Herbicide antidotes as safeners for reducing phytotoxicity resulting from synergistic interaction between herbicides and other pesticides
KR100191774B1 (ko) * 1991-04-22 1999-06-15 오스카 아끼히꼬 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
WO1994013676A1 (en) * 1992-12-17 1994-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidines as crf antagonists
EP0714898B1 (en) * 1994-06-21 2001-11-14 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. PYRAZOLO [1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE
CA2194756A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Jun Yuan Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands
DE69736513T2 (de) * 1996-02-07 2007-04-05 Neurocrine Biosciences, Inc., San Diego Pyrazolopyrimidine als crf rezeptor-antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
PT915880E (pt) 2007-12-31
CZ2005613A3 (cs) 2017-01-25
HK1052693A1 (zh) 2003-09-26
AU747708B2 (en) 2002-05-23
TWI238164B (en) 2005-08-21
KR20000068010A (ko) 2000-11-25
EP0915880A1 (en) 1999-05-19
HU229024B1 (en) 2013-07-29
HUP0102187A3 (en) 2002-12-28
EA200301042A1 (ru) 2004-02-26
DE69738197T2 (de) 2008-07-17
EP1908764A1 (en) 2008-04-09
LV12292B (en) 1999-11-20
ES2294800T3 (es) 2008-04-01
AR007994A1 (es) 1999-11-24
AU3894297A (en) 1998-02-10
DE69738197D1 (de) 2007-11-22
HUP0102187A2 (hu) 2001-11-28
LV12292A (lv) 1999-06-20
EA006626B1 (ru) 2006-02-24
TW200304916A (en) 2003-10-16
HU228962B1 (en) 2013-07-29
ATE375344T1 (de) 2007-10-15
EP0915880B1 (en) 2007-10-10
DK0915880T3 (da) 2008-02-11
TW542827B (en) 2003-07-21
HU0500549D0 (en) 2005-08-29
WO1998003510A1 (en) 1998-01-29
KR100548853B1 (ko) 2006-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO121272B1 (ro) Azolotriazine şi pirimidine
US6191131B1 (en) Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) Azolo triazines and pyrimidines
JP4228332B2 (ja) アゾロトリアジン類およびアゾロピリミジン類
US6124289A (en) Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) Tetrazine bicyclic compounds
US6960583B2 (en) Pyrazolotriazines as CRF antagonists
JP4704521B2 (ja) アゾロトリアジン類およびアゾロピリミジン類
US7678793B2 (en) Azolo triazines and pyrimidines
US20030008885A1 (en) Azolo triazines and pyrimidines
CA2532925C (en) Azolo triazines and pyrimidines
AU773039B2 (en) Azolo triazines and pyrimidines