KR20140097201A - 칸나비노이드 수용체 2의 작용제로서의 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체 - Google Patents

칸나비노이드 수용체 2의 작용제로서의 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00189

상기 식에서,
A 및 R1 내지 R3은 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

칸나비노이드 수용체 2의 작용제로서의 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-D]피리미딘 유도체{[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS AGONISTS OF THE CANNABINOID RECEPTOR 2 AGONISTS}
본 발명은 포유동물의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적인 작용제인 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 통증, 죽상동맥경화증, 연령과 관련된 황반 퇴화, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체병증, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경퇴화, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 알킬렌, 하이드록시알킬렌, -CH2C(O)-, -C(O)- 또는 -SO2-이거나 부재하고;
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 사이아노페닐, 하이드록시알콕시페닐, 알킬설폰일페닐, 알킬설폰일아미노페닐, (할로)(할로알킬)페닐, (할로)(알콕시)페닐, 사이아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 아미노, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, (알킬)(알킬설폰일)헤테로아릴, (할로)(알킬아미노)헤테로아릴, 할로알킬헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴 또는 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸릴아미노헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 8원 카보사이클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 푸라잔일, 테트라졸릴, 트라이아졸릴 또는 옥시피리딘일이고;
R2는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시 또는 알킬아미노이고;
R3은 할로겐 또는 -NR4R5이고;
R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 알킬 또는 사이클로알킬이거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥사제판일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥틸, 이속사졸리딘일, 아지리딘일 또는 다이옥소이소티아졸리딘일이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 하이드록시알킬, 카복실, 알콕시알킬, 사이아노 및 알킬카본일아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.
칸나비노이드 수용체는 G-단백질 커플링된 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 세포 막 수용체의 부류이다. 현재 2개의 아형, 즉, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)가 공지되어 있다. CB1 수용체는 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 주로 발현되고 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는, 면역계의 세포, 예컨대 대식세포 및 T-세포 상에서(문헌[Ashton, J. C. et al., Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 문헌[Centonze, D., et al., Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계에서(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70]) 말초적으로 대부분 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교세포에서 발견되고 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은 몇몇의 초기 화합물이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 죽상동맥경화증(문헌[Mach, F. et al., J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골 질량의 조절(문헌[Bab, I. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al., J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 국소빈혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al., J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 포함하는 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 이로운 효과를 갖는 것으로 제시되었다는 사실에 기인하여 지난 십 년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
국소빈혈/재관류(I/R) 손상은 뇌졸중, 심근 경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식과 같은 증상에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 불충분한 조직 산화를 야기하는 정상 혈액 공급의 중단을 특징으로 한다. 재산화, 예를 들어 재관류는 정상 조직 산화를 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터 산소 및 영양분의 부재는 순환의 회복이 추가 조직 손상을 야기하는 증상을 생성한다. 재관류 손상의 악영향은 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새롭게 되돌아온 혈액에 의해 구역에 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 숙주를 방출한다. 회복된 혈류는 세포 단백질, DNA 및 원형질 막을 손상시키는 세포 내에 산소를 재도입한다.
원격 허혈성 전조건화(RIPC)는 국소빈혈 및 재관류에 의해 초래된 손상에 대하여 신체의 내생 보호능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 국소빈혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 국소빈혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항을 부여하는 흥미로운 현상을 기재한다. 기관 또는 조직의 일시적인 국소빈혈 및 재관류가 보호를 부여하는 실제 기작은, 여러 가설이 제안되어 있지만, 현재 알려지지 않고 있다.
체액성 가설은 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내생성 물질(예컨대 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 아직 확인되지 않은 일부 다른 체액성 인자)이 혈액 스트림으로 들어가고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써 허혈성 전조건화에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근 데이타는 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전조건화에 관여할 수 있고 염증 반응의 하향조절에 의해 재관류 손상을 막는데 기여함을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 구체적으로, CB2 툴 작용제를 사용하는 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al., Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al., J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al., Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al., Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 줄이기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
더욱이, 지난 몇 년간에 걸쳐, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 하위-만성 및 만성 설정에 관심이 있을 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향조절은 근육섬유모세포(섬유증 진행에 대한 책임이 있는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 연관된 만성 질병의 동물 모델에 연관되는 것으로 제시되었다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 문헌[Yang, Y. Y. et al., Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제 만성 전신 경화증에서 항-섬유증 효과를 나타내는 것으로 제시되었고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질병과 연관된 섬유성장을 포함하는 간 병리생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al., Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 문헌[Lotersztajn, S. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 주요한 표적으로서 부각되었다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하고 CB2 수용체를 조절하고 낮은 CB1 수용체 활성을 갖는다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸, 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 및 이소펜틸이다. 알킬의 특정한 예는 메틸, 에틸 및 t-부틸이다.
본 명세서에서 용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 조합으로, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬렌 기의 예는 메틸렌 또는 에틸렌, 더욱 특히 -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 사이클로알킬의 특정한 예는 사이클로헥실 또는 사이클로프로필이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 화학식 알킬-O-(여기서 용어 "알킬"은 상기한 의미를 갖는다)의 기를 의미하고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시, 특히 메톡시이다.
용어 "옥시"는 단독으로 또는 조합으로, -O- 기를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 용어 "할로"는 또 다른 기와 조합으로, 상기 기의 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 4 개의 할로겐, 즉, 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐의 치환을 나타낸다. 특정한 할로겐은 불소, 브롬 및 염소, 더욱 특히 불소 및 염소이다.
용어 "할로알킬"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정한 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로알콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 나타낸다. 특정한 "할로알콕시"는 트라이플루오로메톡시이다.
용어 "할로페닐"은 단독으로 또는 조합으로, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐 기를 나타낸다. 특정한 "할로페닐"은 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 다이클로로페닐, 브로모페닐 및 클로로다이플루오로페닐이다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 단독으로 또는 조합으로, -OH 기를 의미한다.
용어 "카본일"은 단독으로 또는 조합으로, -C(O)- 기를 의미한다.
용어 "카복실" 또는 "카복시"는 단독으로 또는 조합으로, -COOH 기를 의미한다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합으로, 1차 아미노 기(-NH2), 2차 아미노 기(-NH-) 또는 3차 아미노 기(-N-)를 의미한다.
용어 "설폰일"은 단독으로 또는 조합으로, -SO2- 기를 의미한다.
R1의 정의에서 특정한 헤테로사이클릴 기는 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 1,1-다이옥소-1λ6-티에탄일 및 1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오페닐이다.
R3 및 R4의 정의에서 특정한 할로피롤리딘일은 다이플루오로피롤리딘일 및 테트라플루오로피롤리딘일이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 이러한 염을 지칭한다. 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하는 형태로 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연적으로 발생하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체내 모 화합물로 다시 전환할 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 생체내 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용되는 등가물이 본 발명의 범주 내에 있다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건하에 불안정하거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(예를 들어, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York] 참조)가 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하여 주요한 단계 전에 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 나중 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 t-부톡시카본일(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카본일(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 여러 비대칭 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"는 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 전환에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 알킬렌, 하이드록시알킬렌, -CH2C(O)-, -C(O)- 또는 -SO2-이거나 부재하고;
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 사이아노페닐, 하이드록시알콕시페닐, 알킬설폰일페닐, 알킬설폰일아미노페닐, (할로)(할로알킬)페닐, (할로)(알콕시)페닐, 사이아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 아미노, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, (알킬)(알킬설폰일)헤테로아릴, (할로)(알킬아미노)헤테로아릴, 할로알킬헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴 또는 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸릴아미노헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 8원 카보사이클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 푸라잔일, 테트라졸릴, 트라이아졸릴 또는 옥시피리딘일이고;
R2는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시 또는 알킬아미노이고;
R3은 할로겐 또는 -NR4R5이고;
R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 알킬 또는 사이클로알킬이거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥사제판일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥틸, 이속사졸리딘일, 아지리딘일 또는 다이옥소이소티아졸리딘일이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 하이드록시알킬, 카복실, 알콕시알킬, 사이아노 및 알킬카본일아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.
본 발명은 또한 특히 하기 화합물에 관한 것이다:
A가 알킬렌, -CH2C(O)- 또는 부재하는 화학식 I의 화합물;
A가 알킬렌인 화학식 I의 화합물;
A가 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH(CH3)-인 화학식 I의 화합물;
R1이 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 사이아노페닐, 하이드록시알콕시페닐, 알킬설폰일페닐, 알킬설폰일아미노페닐, 사이아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 아미노, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 할로헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클릴이 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 8원 카보사이클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴이 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 푸라잔일인 화학식 I의 화합물;
R1이 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 사이아노페닐, 사이클로알킬, 옥세탄일 또는 피리딘일인 화학식 I의 화합물;
R1이 트라이플루오로메틸, 페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 사이아노페닐, 사이클로헥실 또는 피리딘일인 화학식 I의 화합물;
R1이 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 사이아노페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클릴이 옥세탄일이고, 상기 헤테로아릴이 피리딘일 또는 푸라잔일인 화학식 I의 화합물;
R1이 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 사이아노페닐, 사이클로알킬, 옥세탄일, 피리딘일, 할로피리딘일 또는 알킬푸라잔일인 화학식 I의 화합물;
R1이 트라이플루오로메틸, 페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 사이아노페닐, 사이클로헥실, 피리딘일, 클로로피리딘일, 메틸푸라잔일 또는 트라이플루오로메틸페닐인 화학식 I의 화합물;
R2가 알킬인 화학식 I의 화합물;
R2가 t-부틸인 화학식 I의 화합물;
R3이 -NR4R5인 화학식 I의 화합물;
R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린일 또는 할로피롤리딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린일 또는 다이플루오로피롤리딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물;
R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린일, 할로피롤리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물; 및
R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린일, 다이플루오로피롤리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일을 형성하는 화학식 I의 화합물.
본 발명은 또한 특히 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-7-모폴린-4-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메톡시-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-에탄올;
5-t-부틸-2-사이클로헥실메틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(3-클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(4-클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2,3-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2,4-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2,5-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2,6-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-2-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-3-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-4-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-클로로-4,5-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-클로로-3,6-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-(2-브로모-벤질)-5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일메틸]-벤조니트릴;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-펜에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-페닐-에탄온;
5-t-부틸-2-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘; 및
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥세탄-3-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘.
본 발명은 또한 특히 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-t-부틸-2-(2,6-다이클로로-3-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(4-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2,4-다이클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(R)-테트라하이드로-푸란-3-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(2-클로로-페닐)-에탄온;
5-t-부틸-2-(2,3-다이클로로-6-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(3-클로로-페닐)-에탄온;
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(4-클로로-페닐)-에탄온;
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-피리딘-3-일-에탄온;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,3,6-트라이클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-피리딘-3-일-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-피리딘-4-일-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2,3-다이클로로-6-트라이플루오로메틸-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-피리딘-2-일-에탄온;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메탄설폰일-4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
{3-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일메틸]-5-클로로-피리딘-4-일}-다이메틸-아민;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2,3-다이클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-{5-t-부틸-2-[2-(7-니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2,5-다이메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,5-다이메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(2S,3S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
(2S,3S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-이소프로폭시-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메탄설폰일-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
(R)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
N-{(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
N-{(S)-1-[2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민;
t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민;
t-부틸-[2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민;
t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민;
t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민;
N-{(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
N-{(S)-1-[2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
N-{(S)-1-[2-(2-메탄설폰일-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
N-{(S)-1-[5-t-부틸아미노-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드; 및
(S)-1-[5-t-부틸아미노-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올.
본 발명은 또한 특히 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-사이클로헥실메틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-4-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-(2-브로모-벤질)-5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일메틸]-벤조니트릴;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-펜에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘; 및
5-t-부틸-2-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘.
본 발명은 또한 특히 하기 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
5-t-부틸-2-(4-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘; 및
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 방식으로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 나타내었다. 반응을 수행하고 생성된 생성물을 정제하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 언급하지 않는 한 본원에 주어진 의미를 갖는다. 더욱 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 주어진 방법에 의해, 실시예에 주어진 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 기재된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재된 반응 조건에 대하여, 예를 들어 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY.(1999)]을 참조한다. 본 발명자는 용매의 존재 또는 부재하에 반응을 수행하는 것이 유용함을 발견하였다. 이는 사용되는 용매의 특성에 따른 특정한 제한이 없고, 반응물질 또는 수반된 시약에 부작용을 갖지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해할 수 있도록 제공된다. 기재된 반응은 광범위한 온도 범위에 걸쳐 발생할 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. -78 ℃ 내지 환류의 온도 범위에서 기재된 반응을 수행하는 것이 유용하다. 또한, 반응의 위해 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 다를 수 있다. 그러나, 통상적으로 0.5 시간 내지 수 일의 기간이 기재된 중간체 및 화합물을 수득하기에 충분할 것이다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것에 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 하기 기재된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서 또는 실시예에 인용된 참조 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00003
(a) 할라이드 II는 시판중이거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다. 이러한 할라이드 II를 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 에탄올 또는 DMF 중에서 나트륨 아지드와 편리하게 반응시켜 아지드 유도체 III을 수득한다.
(b) 트라이아졸 유도체 IV는 아지드 유도체 III을 적절한 염기, 예컨대 나트륨 메톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 DMF 중에서 2-사이아노아세트아미드로 [2+3] 부가환화함으로써 제조될 수 있다.
(c) 트라이아졸 유도체 V는 화합물 IV를 염기, 예컨대 DIEA, DMAP, 피리딘 등의 존재하에 아릴-할라이드로 아실화함으로써 수득될 수 있다.
(d) 트라이아졸로피리미딘 유도체 VI은 트라이아졸 유도체 V를 염기, 예컨대 KHCO3, Na2CO3 및 물의 존재하에 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 다이옥산 및 톨루엔의 존재 또는 부재하에 분자내 환화함으로써 제조될 수 있다.
(e) 클로라이드 VII은 화합물 VI를 적절한 염기, 예컨대 N,N-다이에틸 아닐린, 루티딘 또는 피리딘의 존재하에 염소화제, 예컨대 POCl3, SOCl2 또는 (COCl)2로 반응시켜 수득될 수 있다.
(f) 화합물 VII을 적절한 염기, 예컨대 트라이에틸아민, DIEA 또는 DBU의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메탄올, 톨루엔 또는 DMF 중에서 다양한 친핵체, 특히 아민과 편리하게 반응시켜 트라이아졸로-피리미딘 유도체 VIII을 수득한다.
(g) 화합물 VIII을 적합한 조건하에(PG=MPM의 경우, 산성 조건하에(TFA 등)) 탈보호하고, Pd 촉매 또는 산화 절단(DDQ 또는 CAN 등)을 사용하여 수소화하여 화합물 IX를 수득한다.
(h) 트라이아졸 유도체 IX는 적합한 염기, 예컨대 DIEA, DBU, K2CO3, 또는 Cs2CO3, 특히 Ag2SO4의 존재하에 용매, 예컨대 DMF, 다이옥산 또는 톨루엔 중에서 할라이드(또는 설포네이트)로 편리하게 반응시키거나, 다르게는 적합한 다이아조다이카복실레이트(DEAD, DIAD 등) 및 포스핀, 예컨대 PBu3 또는 PPh3을 사용하는 미츠노부 반응 조건하에 적절한 용매, 예컨대 THF, DCM, 톨루엔 중에서 알코올로 반응시켜 최종 트라이아졸로-피리미딘 유도체 I을 수득한다.
따라서, 본 발명은 또한 R1-A-X 및 염기의 존재하에, 또는 미츠노부 조건하에 R1-A-OH의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00004
상기 식에서,
A 및 R1 내지 R3은 상기 정의된 바와 같고;
X는 할로겐 또는 SO2이다.
따라서 상기 단계 (h)의 반응 조건은 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기에 관한 것이다:
통증, 죽상동맥경화증, 연령과 관련된 황반 퇴화, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체병증, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경퇴화, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상동맥경화증, 연령과 관련된 황반 퇴화, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체병증, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경퇴화, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상동맥경화증, 연령과 관련된 황반 퇴화, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체병증, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경퇴화, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물; 및
화학식 I의 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증, 죽상동맥경화증, 연령과 관련된 황반 퇴화, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체병증, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경퇴화, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
통증, 특히 만성 통증, 죽상동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종 신장병, 출혈성 심부전, 심근 경색, 전신성 경화증, 사구체병증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 또 다른 목적이다.
통증, 특히 만성 통증, 죽상동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종 신장병, 출혈성 심부전, 심근 경색, 전신성 경화증, 사구체병증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 또 다른 목적이다.
본 발명은 또한 통증, 특히 만성 통증, 죽상동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종 신장병, 출혈성 심부전, 심근 경색, 전신성 경화증, 사구체병증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 국소빈혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 국소빈혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는, 통증, 특히 만성 통증, 죽상동맥경화증, 골 질량의 조절, 염증, 국소빈혈, 재관류 손상, 전신 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 만성 동종 신장병, 출혈성 심부전, 심근 경색, 전신성 경화증, 사구체병증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양의 치료 또는 예방 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 목적 순도에서 생리적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려하기 위한 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 유화제, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학 생성물(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시될 것이다.
실시예
약어
MS = 질량 분석;
CAN = 세릭 암모늄 니트레이트;
Ac = 아세틸;
DIEA = N,N-다이이소프로필에틸아민;
DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔;
DMF = 다이메틸포름아미드;
HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피;
THF = 테트라하이드로푸란;
TFA = 트라이플루오로아세트산;
Ph = 페닐;
DCM = 다이클로로메탄;
MPM = p-메톡시페닐메틸;
DDQ = 2,3-다이클로로-5,6-다이사이아노-1,4-벤조퀴논;
PMB = p-메톡시-벤질;
DIPEA = 다이이소프로필에틸아민.
1-(3-벤질-5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-피롤리딘-3-올(실시예 124, 단계 a)을 키랄 분리하여 각각의 거울상순수한 R 및 S 유도체를 수득하였다. 그러나, 명백한 입체화학 배열은 미확정이다. 따라서, 거울상순수한 실시예 124 내지 133에 대한 입체화학 배열은 만들어지지 않았다.
실시예 1
5-t-부틸-2-(2- 클로로 -벤질)-7- 모폴린 -4-일-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5d]피리미딘
Figure pct00005
a) 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드
Figure pct00006
아세토니트릴(255 ㎖) 중 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(20.0 g, 128 mmol) 및 나트륨 아지드(12.5 g, 192 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 N2 대기하에 환류하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 DCM으로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
에탄올(256 ㎖) 중 상기 조질 잔사, 2-사이아노아세트아미드(10.8 g, 128 mmol) 및 나트륨 에탄올레이트(8.71 g, 128 mmol)의 혼합물을 21 시간 동안 N2 대기하에 환류하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 수성 4 M AcOH로 희석하고 여과하였다. 잔사를 H2O로 세척하고 진공에서 건조하여 담주황색 고체로서 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드(26.5 g, 2 단계에 대하여 84%)를 수득하였다. MS(m/e): 248.1(MH+).
b) 5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온
Figure pct00007
80 ℃에서 N2 대기하에 피리딘(20.2 ㎖) 중 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드(10.0 g, 40.4 mmol) 및 피발로일 클로라이드(7.47 ㎖, 60.7 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 수성 8 M 나트륨 하이드록사이드(15.2 ㎖, 121 mmol) 및 메탄올(20.2 ㎖)을 첨가하였다. 80 ℃에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 수성 1 M HCl에 붓고, 다이에틸 에테르로 추출하고, 수성 2 M HCl, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 1-(4-메톡시벤질)-5-피발아미도-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드 및 N-(4-사이아노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)피발아미드의 혼합물을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
H2O(242 ㎖) 중 상기 조질 잔사 및 KHCO3(12.1 g, 121 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 수성 1 M HCl에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 조질 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄 중 10% 내지 70% EtOAc)로 정제하여 5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(4.44 g, 2 단계에 대하여 35%)을 수득하였다. MS(m/e): 314.2(MH+).
c) 4-(5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린
Figure pct00008
POCl3(1000 ㎕, 10.9 mmol) 중 5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온(50.0 mg, 160 μmol) 및 N,N-다이에틸아닐린(50.8 ㎕, 319 μmol)의 혼합물을 4 시간 동안 N2 대기하에 환류하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, EtOAc로 희석하고, 냉 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 5-t-부틸-7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
실온에서 아세토니트릴(250 ㎕) 중 상기 조질 잔사, 모폴린(28.0 ㎕, 320 μmol) 및 DIEA(55.9 ㎕, 320 μmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 조제용 HPLC(컬럼: 게미니(Gemini) 5 ㎛ C18 110A 75 x 30 mm, 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 45:55% 내지 5:95%, WL: 280 nm 유속: 30 ㎖/분)로 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(47.7 mg, 2 단계에 대하여 78%)을 수득하였다. MS(m/e): 383.4(MH+).
d) 5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
4-(5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(49.0 mg, 128 μmol) 및 TFA(1000 ㎕)의 혼합물을 8 시간 동안 N2 대기하에 환류하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 5-t-부틸-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
DMF(500 ㎕) 중 상기 잔사(85.3 μmol)의 일부, 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(22.1 ㎕, 171 μmol) 및 DBU(25.7 ㎕, 171 μmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 조제용 HPLC(컬럼: 게미니 5 ㎛ C18 110A 75 x 30 mm, 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 65:35% 내지 5:95%, WL: 300 nm 유속: 30 ㎖/분)로 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(8.0 mg, 24%)을 수득하였다. MS(m/e): 387.4(MH+).
실시예 2
5-t-부틸-2-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-7-모폴린-4-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00009
5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 1, 단계 d)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 5-t-부틸-7-모폴린-4-일-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠으로부터 제조하고 백색 고체(5.1 mg, 30%)로서 단리하였다. MS(m/e): 405.4(MH+).
실시예 3
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00010
a) 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00011
4-(5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-클로로-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물(5.1 mg, 30%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 405.4(MH+).
b) 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘(264 mg, 656 μmol) 및 TFA(5.00 ㎖)의 혼합물을 8 시간 동안 N2 대기하에 환류하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 조질 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘을 수득하였다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
실온에서 DMF(250 ㎕) 중 상기 잔사(41.0 μmol)의 일부, 요오도에탄(6.63 ㎕, 82.0 μmol) 및 DBU(12.4 ㎕, 82.0 μmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 조제용 HPLC(컬럼: 게미니 5 ㎛ C18 110A 75 x 30 mm, 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 60:40% 내지 5:95%, WL: 300 nm 유속: 30 ㎖/분)로 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(4.2 mg, 33%)을 수득하였다. MS(m/e): 311.3(MH+).
실시예 4
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메톡시-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00012
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 것과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 표제 화합물(4.5 mg, 32%)을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 341.3(MH+).
실시예 5
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-에탄올
Figure pct00013
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-브로모에탄올으로부터 표제 화합물(1.9 mg, 14%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 327.3(MH+).
실시예 6
5-t-부틸-2-사이클로헥실메틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00014
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (브로모메틸)사이클로헥산으로부터 표제 화합물(6.1 mg, 39%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 379.4(MH+).
실시예 7
5-t-부틸-2-(3-클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00015
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-3-클로로벤젠으로부터 표제 화합물(4.8 mg, 29%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 407.4(MH+).
실시예 8
5-t-부틸-2-(4-클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00016
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠으로부터 표제 화합물(5.1 mg, 31%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 407.4(MH+).
실시예 9
5-t-부틸-2-(2,3- 다이클로로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00017
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2,3-다이클로로벤젠으로부터 표제 화합물(5.5 mg, 30%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 441.4(MH+).
실시예 10
5-t-부틸-2-(2,4-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00018
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2,4-다이클로로벤젠으로부터 표제 화합물(5.3 mg, 29%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 441.4(MH+).
실시예 11
5-t-부틸-2-(2,5-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00019
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-1,4-다이클로로벤젠으로부터 표제 화합물(4.6 mg, 25%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 441.4(MH+).
실시예 12
5-t-부틸-2-(2,6-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00020
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-1,3-다이클로로벤젠으로부터 표제 화합물(5.8 mg, 32%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 441.4(MH+).
실시예 13
5-t-부틸-2-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00021
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물(5.5 mg, 32%)을 제조하고 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 425.4(MH+).
실시예 14
5-t-부틸-2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00022
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-클로로-2-(클로로메틸)-3-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물(5.4 mg, 31%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 425.4(MH+).
실시예 15
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-2-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00023
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물(5.0 mg, 33%)을 제조하고 백색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 374.4(MH+).
실시예 16
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-3-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00024
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물(2.2 mg, 14%)을 제조하고 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 374.4(MH+).
실시예 17
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-4-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00025
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물(4.1 mg, 27%)을 제조하고 주황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 374.4(MH+).
실시예 18
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00026
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트로부터 표제 화합물(3.0 mg, 20%)을 제조하고 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 365.3(MH+).
실시예 19
5-t-부틸-2-(2-클로로-4,5-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00027
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-4,5-다이플루오로벤젠으로부터 표제 화합물(6.2 mg, 34%)을 제조하고 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 443.4(MH+).
실시예 20
5-t-부틸-2-(2- 클로로 -3,6- 다이플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00028
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-3-클로로-1,4-다이플루오로벤젠으로부터 표제 화합물(7.0 mg, 38%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 443.4(MH+).
실시예 21
2-(2- 브로모 -벤질)-5-t-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00029
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-브로모-2-(브로모메틸)벤젠으로부터 표제 화합물(6.9 mg, 37%)을 제조하고 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 451.3(MH+).
실시예 22
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00030
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물(8.5 mg, 47%)을 제조하고 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 441.4(MH+).
실시예 23
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00031
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠으로부터 표제 화합물(6.6 mg, 40%)을 제조하고 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 403.4(MH+).
실시예 24
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00032
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메톡시)벤젠으로부터 표제 화합물(7.3 mg, 39%)을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 457.4(MH+).
실시예 25
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일 메틸]-벤조니트릴
Figure pct00033
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)벤조니트릴로부터 표제 화합물(6.1 mg, 37%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 398.3(MH+).
실시예 26
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-펜에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00034
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (2-브로모에틸)벤젠으로부터 표제 화합물(7.3 mg, 46%)을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 387.4(MH+).
실시예 27
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-페닐-에탄온
Figure pct00035
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-페닐에탄온으로부터 표제 화합물(0.8 mg, 5%)을 제조하고 갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 28
5-t-부틸-2-[(R)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00036
0 ℃에서 THF(250 ㎕) 중 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(41.3 μmol), (S)-1-(2-클로로페닐)에탄올(12.9 mg, 82.6 μmol) 및 PPh3(21.7 mg, 82.6 μmol)의 용액에 DEAD(13.1 ㎕, 82.6 μmol)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 조제용 HPLC(컬럼: 게미니 5 ㎛ C18 110A 75 x 30 mm, 이동상: 물(0.05% Et3N): 아세토니트릴 50:50% 내지 5:95%, WL: 300 nm 유속: 30 ㎖/분)로 직접 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(3.5 mg, 20%)을 수득하였다. MS(m/e): 421.4(MH+).
실시예 29
5-t-부틸-2-[(S)-1-(2- 클로로 - 페닐 )-에틸]-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00037
5-t-부틸-2-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 28)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올로부터 표제 화합물(3.7 mg, 21%)을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 421.4(MH+).
실시예 30
5-t-부틸-2-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00038
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-3-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물(4.9 mg, 28%)을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 425.3(MH+).
실시예 31
5-t-부틸-2-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00039
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-1-클로로-4-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물(4.0 mg, 23%)을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 425.3(MH+).
실시예 32
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥세탄-3-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00040
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-브로모옥세탄으로부터 표제 화합물을 제조하고 연갈색 고체(2.8 mg, 20%)로서 단리하였다. MS(m/e): 339.3(MH+).
실시예 33
5-t-부틸-2-(2,6- 다이클로로 -3- 플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00041
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-1,3-다이클로로-4-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 459.2(MH+).
실시예 34
5-t-부틸-2-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00042
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 408.3(MH+).
실시예 35
5-t-부틸-2-(4-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00043
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 4-클로로-3-(클로로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 408.3(MH+).
실시예 36
5-t-부틸-2-(3- 클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00044
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 연갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 408.3(MH+).
실시예 37
5-t-부틸-2-(2,5- 다이클로로 -피리딘-3- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00045
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2,5-다이클로로-3-(클로로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 442.3(MH+).
실시예 38
5-t-부틸-2-(3,6- 다이클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00046
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3,6-다이클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 연갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 442.3(MH+).
실시예 39
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00047
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 379.3(MH+).
실시예 40
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00048
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 379.3(MH+).
실시예 41
5-t-부틸-2-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00049
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(2-브로모에틸)-2-클로로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 42
5-t-부틸-2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00050
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(2-브로모에틸)-3-클로로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 43
5-t-부틸-2-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00051
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(2-브로모에틸)-4-클로로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 44
5-t-부틸-2-(2,4-다이클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00052
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-2,4-다이클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연녹색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 442.3(MH+).
실시예 45
5-t-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2-(R)- 테트라하이드로 -푸란-3-일-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00053
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(11.6 mg, 41.1 μmol), (S)-테트라하이드로푸란-3-올(7.24 mg, 6.6 ㎕, 82.2 μmol) 및 트라이페닐포스핀(21.6 mg, 82.2 μmol)의 혼합물을 THF(250 ㎕)와 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 상기 용액에 DEAD(14.3 mg, 13.0 ㎕, 82.2 μmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 조질 물질을 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 역상 조제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 무색 검으로서 표제 화합물(3.1 mg, 21%)을 수득하였다. MS(m/e): 353.3(MH+).
실시예 46
5-t-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2-(S)- 테트라하이드로 -푸란-3-일-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00054
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(R)-테트라하이드로-푸란-3-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 45)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (R)-테트라하이드로푸란-3-올로부터 무색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 353.3(MH+).
실시예 47
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(2-클로로-페닐)-에탄온
Figure pct00055
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(11.6 mg, 41.1 μmol), 2-브로모-1-(2-클로로페닐)에탄온(11.5 mg, 7.19 ㎕, 49.3 μmol) 및 DIPEA(10.6 mg, 14.4 ㎕, 82.2 μmol)의 혼합물을 DCM(250 ㎕)과 합하여 연황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 역상 조제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 황색 검으로서 표제 화합물(1.9 mg, 11%)을 수득하였다. MS(m/e): 435.3(MH+).
실시예 48
5-t-부틸-2-(2,3- 다이클로로 -6- 플루오로 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00056
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-3,4-다이클로로-1-플루오로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 459.3(MH+).
실시예 49
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00057
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 451.3(MH+).
실시예 50
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00058
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(2-브로모에틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 51
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00059
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(요오도메틸)-3-메틸옥세탄으로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 367.3(MH+).
실시예 52
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(3-클로로-페닐)-에탄온
Figure pct00060
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(2-클로로-페닐)-에탄온(실시예 47)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-(3-클로로페닐)에탄온으로부터 표제 화합물을 제조하고 황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 435.3(MH+).
실시예 53
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(4-클로로-페닐)-에탄온
Figure pct00061
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(2-클로로-페닐)-에탄온(실시예 47)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온으로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 435.3(MH+).
실시예 54
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-피리딘-3-일-에탄온
Figure pct00062
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(2-클로로-페닐)-에탄온(실시예 47)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에탄온 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 402.3(MH+).
실시예 55
5-t-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2-(2,3,6-트라이클 로로 -벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00063
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-1,3,4-트라이클로로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 연적색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 475.2(MH+).
실시예 56
5-t-부틸-2-(2- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00064
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-클로로-3-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 475.3(MH+).
실시예 57
5-t-부틸-2-(2- 클로로 -6- 플루오로 -3- 메톡시 -벤질)-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00065
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-3-클로로-1-플루오로-4-메톡시벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 455.3(MH+).
실시예 58
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-피리딘-3-일-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00066
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(2-브로모에틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 59
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-피리딘-4-일-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00067
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 4-(2-브로모에틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 60
5-t-부틸-2-(2,3-다이클로로-6-트라이플루오로메틸-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00068
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-3,4-다이클로로-1-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 509.3(MH+).
실시예 61
5-t-부틸-2-(3,4- 다이클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00069
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(브로모메틸)-3,4-다이클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 442.3(MH+).
실시예 62
5-t-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2-(1,1- 다이옥소 -1λ 6 - 티에탄 -3-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00070
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-브로모-티에탄 1,1-다이옥사이드로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 387.3(MH+).
실시예 63
5-t-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2-(1,1- 다이옥소 - 테트라하이드로 -1λ 6 -티오펜-3-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00071
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-브로모-테트라하이드로-티오펜 1,1-다이옥사이드로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 401.3(MH+).
실시예 64
2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-피리딘-2-일-에탄온
Figure pct00072
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-브로모-1-(피리딘-2-일)에탄온 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 갈색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 402.3(MH+).
실시예 65
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00073
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 379.3(MH+).
실시예 66
5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00074
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 4-(브로모메틸)-3-클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 408.3(MH+).
실시예 67
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00075
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 379.3(MH+).
실시예 68
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00076
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 379.3(MH+).
실시예 69
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00077
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하고 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 378.3(MH+).
실시예 70
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메탄설폰일-4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00078
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(요오도메틸)-4-메틸-5-(메틸설폰일)-4H-1,2,4-트라이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 456.3(MH+).
실시예 71
{3-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일메틸]-5-클로로-피리딘-4-일}-다이메틸-아민
Figure pct00079
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-5-클로로-N,N-다이메틸피리딘-4-아민 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 451.4(MH+).
실시예 72
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00080
a) 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-트라이플루오로메틸-1-트라이틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 4-(브로모메틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1-트라이틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
TFA 중 조질 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-트라이플루오로메틸-1-트라이틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 트라이에틸실란을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 역상 조제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 431.3(MH+).
실시예 73
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00082
a) (S)-1-[5-t-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00083
4-(5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 표제 화합물을 POCl3으로 염소화하고 (S)-피롤리딘-3-올로 친핵성 치환 후 5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온으로부터 연녹색 점성 오일로서 표제 화합물을 제조하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터
Figure pct00084
TFA 중 (S)-1-[5-t-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올 및 트라이에틸실란의 혼합물을 70 ℃로 22 시간 동안 가열하고 증발 건조시켰다. 잔사를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
c) (S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. 치환 반응의 완료 후 메탄올을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 역상 조제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시킨 후 연황색 검으로서 표제 화합물을 단리하였다. MS(m/e): 359.3(MH+).
실시예 74
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00085
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 359.3(MH+).
실시예 75
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00086
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 76
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00087
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 3,6-다이클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 422.3(MH+).
실시예 77
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00088
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 3-(브로모메틸)-2-클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 388.3(MH+).
실시예 78
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2,3-다이클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00089
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 1-(브로모메틸)-2,3-다이클로로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 연갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 79
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00090
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 421.3(MH+).
실시예 80
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00091
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 431.3(MH+).
실시예 81
5-t-부틸-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2-(2,5- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3-일 메 틸)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00092
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 391.3(MH+).
실시예 82
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00093
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 378.3(MH+).
실시예 83
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00094
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-4,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 392.3(MH+).
실시예 84
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00095
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-2-메틸피리딘 1-옥사이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 404.3(MH+).
실시예 85
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00096
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 2-(브로모메틸)-3,4-다이클로로피리딘 하이드로브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 422.2(MH+).
실시예 86
(S)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00097
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 359.5(MH+).
실시예 87
(S)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00098
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 359.5(MH+).
실시예 88
(S)-1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00099
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하고 황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 359.3(MH+).
실시예 89
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00100
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 358.2(MH+).
실시예 90
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00101
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 358.3(MH+).
실시예 91
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00102
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 371.3(MH+).
실시예 92
5-t-부틸-2-(1- 사이클로프로필 -1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 -피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00103
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하고 적색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 405.3(MH+).
실시예 93
(S)-1-{5-t-부틸-2-[2-(7-니트로- 벤조[1,2,5]옥사다이아졸 -4- 일아미노 )-피리딘-3- 일메틸 ]-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일}- 피롤리딘 -3-올
Figure pct00104
다이옥산(500 ㎕) 중 (S)-1-(5-t-부틸-2-((2-클로로피리딘-3-일)메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(5.70 mg, 14.7 μmol)(실시예 75), 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸-4-아민(3.18 mg, 17.6 μmol), Pd2(dba)3(1.35 mg, 1.47 μmol), 잔포스(2.55 mg, 4.41 μmol) 및 Cs2CO3(9.58 mg, 29.4 μmol)의 혼합물을 120 ℃(마이크로파)에서 가열하고 20 분 동안 교반하였다. 조질 물질을 여과하고, 농축하고, 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 역상 조제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시킨 후, 적색 고체로서 표제 화합물(3.1 mg, 40%)을 단리하였다. MS(m/e): 532.4(MH+).
실시예 94
(S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00105
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 385.3(MH+).
실시예 95
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2,5-다이메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00106
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 73)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일-에스터 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 무색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 372.3(MH+).
실시예 96
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,5-다이메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00107
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-1,2,4-트라이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 392.3(MH+).
실시예 97
(2S,3S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올
Figure pct00108
a) (2S,3S)-1-[5-t-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올
Figure pct00109
4-(5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, POCl3으로 염소화하고 (2S,3S)-2-하이드록시메틸-1-메틸-피롤리딘-3-올로 친핵성 치환 후 5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온으로부터 연황색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS(m/e): 413.4(MH+).
b) 트라이플루오로-아세트산 (2S,3S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure pct00110
TFA 중 (2S,3S)-1-[5-t-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올 및 트라이에틸실란의 혼합물을 70 ℃로 22 시간 동안 가열하고 증발 건조시켰다. 잔사를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
c) (2S,3S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산 (2S,3S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. 치환 반응의 완료 후, 메탄올을 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후 아세토니트릴, 물 및 NEt3으로부터 형성된 구배를 사용하여 용리하는 역상 조제용 HPLC로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 증발시킨 후 연황색 고체로서 표제 화합물을 단리하였다. MS(m/e): 415.4(MH+).
실시예 98
(2S,3S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올
Figure pct00111
(2S,3S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올(실시예 97)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산 (2S,3S)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-아세트옥시메틸)-피롤리딘-3-일 에스터 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 389.3(MH+).
실시예 99
5-t-부틸-2-(4- 메틸 - 푸라잔 -3- 일메틸 )-7-(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00112
a) 5-t-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00113
4-(5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, POCl3으로 염소화하고 3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘으로 친핵성 치환 후 5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온으로부터 보라색 오일로서 표제 화합물을 제조하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 5-t-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00114
TFA 중 5-t-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 트라이에틸실란의 혼합물을 70 ℃로 22 시간 동안 가열하고 증발 건조시켰다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 415.3(MH+).
실시예 100
5-t-부틸-2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5- 일메틸 )-7-(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00115
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 415.3(MH+).
실시예 101
5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00116
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 415.3(MH+).
실시예 102
5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00117
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 415.3(MH+).
실시예 103
5-t-부틸-2-(4,5- 다이메틸 -4H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-7-(3,3,4,4- 테트라플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00118
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-4,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 428.3(MH+).
실시예 104
5-t-부틸-2-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00119
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하고 황색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 414.3(MH+).
실시예 105
5-t-부틸-2-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00120
a) 5-t-부틸-3-(4-메톡시-벤질)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00121
4-(5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 1, 단계 c)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, POCl3으로 염소화하고 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄으로 친핵성 치환 후 5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7(4H)-온으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) [1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-클로로메틸-아제티딘-3-일]-메탄올
Figure pct00122
MeOH(3.00 ㎖) 중 6-(5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄(361 mg, 915 μmol) 및 팔라듐(II) 클로라이드(81.1 mg, 458 μmol)의 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 H2(1 atm, 풍선) 대기하에 교반하였다. H2를 N2로 대체한 후, 반응 혼합물을 면으로 여과하고, 진공에서 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 5-t-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00123
0 ℃에서 THF(3.00 ㎖) 중 (1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-(클로로메틸)아제티딘-3-일)메탄올(284 mg, 915 μmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(205 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 실온으로 교반하고 20 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하고 추가 정제 없이 사용하였다.
d) 5-t-부틸-2-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 397.3(MH+).
실시예 106
5-t-부틸-2-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00124
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(클로로메틸)-4,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 384.3(MH+).
실시예 107
5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00125
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 고체로서 단리하였다. MS(m/e): 443.3(MH+).
실시예 108
5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00126
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-t-부틸-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 연갈색 검으로서 단리하였다. MS(m/e): 400.3(MH+).
실시예 109
(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00127
a) 3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7-다이올
Figure pct00128
에탄올(97.1 ㎖) 중 5-아미노-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카복스아미드(실시예 1, 단계 a)(7.59g, 30.7 mmol), 다이에틸 카보네이트(4.72 g, 39.9 mmol) 및 나트륨 에톡사이드(3.76 g, 55.3 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 고체를 여과하고, EtOH로 세척하고 건조시켜 3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7(4H,6H)-다이온(8.542 g, 15.6 mmol, 50.9% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 272.0(MH+).
b) 5,7-다이클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00129
0 ℃에서 3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5,7-다이올(실시예 109, 단계 a) 및 N,N-다이에틸 아닐린(2.73 ㎖)의 혼합물을 POCl3(44.4 ㎖)으로 처리하고 120 ℃로 4 시간 동안 가열하였다. 과량의 POCl3을 증류로 제거하고 잔사를 빙수(100 ㎖)에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 표제 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) (S)-1-[5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00130
DCM 중 5,7-다이클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(2.95 g)(실시예 109, 단계 b), (S)-피롤리딘올(1.82 g, 20.9 mmol) 및 DIPEA(9.83 g, 76.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 361.3(MH+).
d)(S)-1-[3-(4-메톡시-벤질)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00131
THF 중 2,2,2-트라이플루오로에탄올(936 mg, 9.35 mmol)의 혼합물을 NaH로 1 시간 동안 실온에서 처리하였다. (S)-1-[5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 109, 단계 c)을 첨가하고 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M HCl에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하여 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 425.4(MH+).
e) (S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00132
TFA(4.57 ㎖) 중 (S)-1-[3-(4-메톡시-벤질)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 109, 단계 d)을 80 ℃로 밤새 가열하고 증발시켰다. 잔사를 1 M NaOH로 처리하고 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기층을 증발시켜 조질 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS(m/e): 305.2(MH+).
f) (S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 429.4(MH+).
실시예 110
(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00133
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 463.4(MH+).
실시예 111
(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-이소프로폭시-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00134
a) 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-이소프로폭시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일 에스터
Figure pct00135
(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 108, 단계 e)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 108, 단계 c)로부터 이소프로판올을 사용하는 친핵성 치환 후 TFA를 사용하는 4-메톡시벤질 기의 절단을 통해 표제 화합물을 제조하고 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
b) (S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-이소프로폭시-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 트라이플루오로-아세트산(S)-1-(5-이소프로폭시-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일 에스터 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 389.3(MH+).
실시예 112
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00136
a) 5-클로로-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00137
(S)-1-[5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 108, 단계 c)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5,7-다이클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3,3-다이플루오로-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 제조하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00138
(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 108, 단계 e)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-클로로-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 112, 단계 a)으로부터 2,2-다이메틸프로판-1-올을 사용하는 친핵성 치환 후 TFA를 사용하는 4-메톡시벤질 기의 절단을 통해 표제 화합물을 제조하고 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
c) 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 409.4(MH+).
실시예 113
(R)-1-[5-t-부틸-2-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure pct00139
a) (R)-1-(3-벤질-5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올
Figure pct00140
4-(5-t-부틸-3-(4-메톡시벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)모폴린(실시예 1c)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 3-벤질-5-t-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (R)-피롤리딘-3-올로부터 표제 화합물을 제조하고 백색 포말로서 단리하였다. MS(m/e): 352.4(MH+).
b) (R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올
(R)-1-(3-벤질-5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올을 Pd/C 상에서 수소화하고 생성된 (R)-1-(5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올을 5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸과 반응시켰다. MS(m/e): 359.3(MH+).
실시예 114
1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00141
a) 1-(3-벤질-5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올
(R)-1-(3-벤질-5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 a)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 3-벤질-5-t-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 피롤리딘-3-올로부터 표제 화합물을 제조하고 연황색 오일로서 단리하였다.
b) 1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 1-(3-벤질-5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸과 반응시키고 연황색 오일로서 단리하였다. MS(m/e): 359.3(MH+).
실시예 115
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00142
a) 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00143
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 112, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-클로로-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 112, 단계 a)으로부터 (S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올로 친핵성 치환 후 TFA를 사용하는 4-메톡시벤질 기의 절단을 통해 표제 화합물을 제조하고 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
b) 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 497.4(MH+).
실시예 116
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메탄설폰일-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00144
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 507.4(MH+).
실시예 117
2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00145
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 464.4(MH+).
실시예 118
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00146
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 435.4(MH+).
실시예 119
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-5-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00147
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 435.4(MH+).
실시예 120
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00148
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 435.3(MH+).
실시예 121
7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘
Figure pct00149
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 435.3(MH+).
실시예 122
7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-5-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 -에톡시)-2-(3,3,3- 트라이플루오로 -프로필)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00150
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 435.3(MH+).
실시예 123
2-(1- 사이클로프로필 -1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 -피롤리딘-1-일)-5-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘
Figure pct00151
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 461.4(MH+).
실시예 124-a 및 실시예 124-b
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올
Figure pct00152
a) 1-(3-벤질-5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸-피롤리딘-3-올
Figure pct00153
(R)-1-(3-벤질-5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 a)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 3-벤질-5-t-부틸-7-클로로-트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 3-메틸-피롤리딘-3-올로부터 표제 화합물을 제조하고 키랄 HPLC로 분리하여 (S)-1-(3-벤질-5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 (R)-1-(3-벤질-5-t-부틸-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-3-메틸피롤리딘-3-올을 수득하였다. 39% 및 36% 수율로 거울상순수한 중간체를 단리하였다.
b) (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠과 반응시켰다. MS(m/e): 401.4(MH+).
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠과 반응시켰다. MS(m/e): 401.4(MH+).
실시예 125-a 및 실시예 125-b
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure pct00154
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠과 반응시켰다. MS(m/e): 435.4(MH+).
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠과 반응시켰다. MS(m/e): 435.4(MH+).
실시예 126-a 및 실시예 126-b
(S)-1-[5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올
Figure pct00155
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠과 반응시켰다. MS(m/e): 445.4(MH+).
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠과 반응시켰다. MS(m/e): 445.4(MH+).
실시예 127-a 및 실시예 127-b
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(3- 클로로 -피리딘-2-일 메 틸)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure pct00156
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘과 반응시켰다. MS(m/e): 402.4(MH+).
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘과 반응시켰다. MS(m/e): 402.4(MH+).
실시예 128-a 및 실시예 128-b
(S)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[ 4,5-d]피리미딘 -7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2- 일메틸 )-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올
Figure pct00157
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸과 반응시켰다. MS(m/e): 373.4(MH+).
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸과 반응시켰다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 129-a 및 실시예 129-b
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[ 4,5-d]피리미딘 -7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5- 일메틸 )-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올
Figure pct00158
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸과 반응시켰다. MS(m/e): 373.4(MH+).
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 5-(클로로메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸과 반응시켰다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 130-a 및 실시예 130-b
(S)-1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(1- 메틸 -1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure pct00159
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸과 반응시켰다. MS(m/e): 373.4(MH+).
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸과 반응시켰다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 131-a 및 실시예 131-b
(S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(4- 메틸 - 푸라잔 -3-일메틸)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure pct00160
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸과 반응시켰다. MS(m/e): 373.4(MH+).
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸과 반응시켰다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 132-a 및 실시예 132-b
(S)-1-[5-t-부틸-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(3,3,3- 트라이 플루오로-프로필)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure pct00161
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판과 반응시켰다. MS(m/e): 373.4(MH+).
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판과 반응시켰다. MS(m/e): 373.4(MH+).
실시예 133-a 및 실시예 133-b
(S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[ 4,5-d]피리미딘 -7-일]-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 및 (R)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H- 테트라졸 -5- 일메틸 )-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올
Figure pct00162
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸과 반응시켰다. MS(m/e): 399.4(MH+).
(R)-1-(5-t-부틸-3-((1-메틸-1H-테트라졸-5-일)메틸)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-3-올(실시예 113, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올을 수소화한 후 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸과 반응시켰다. MS(m/e): 399.4(MH+).
실시예 134
N-{(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
Figure pct00163
a) N-{(S)-1-[5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
Figure pct00164
(S)-1-[5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 108, 단계 c)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5,7-다이클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 및 (S)-N-피롤리딘-3-일-아세트아미드로부터 표제 화합물을 제조하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) N-{(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
Figure pct00165
(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 108, 단계 e)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, N-{(S)-1-[5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드(실시예 134, 단계 a)로부터 2,2,2-트라이플루오로-에탄올로 친핵성 치환 후 TFA를 사용하는 4-메톡시벤질 기의 절단을 통해 표제 화합물을 제조하고 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
c) N-{(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, N-{(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 458.4(MH+).
실시예 135
N-{(S)-1-[2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
Figure pct00166
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, N-{(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 459.4(MH+).
실시예 136
t-부틸-[7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2-(2- 트라이플루오로메틸 -벤질)-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-5-일]-아민
Figure pct00167
a) t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민
Figure pct00168
(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 108, 단계 e)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, 5-클로로-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 112, 단계 a)으로부터 t-부틸아민으로 친핵성 치환 후 TFA를 사용하는 4-메톡시벤질 기의 절단을 통해 표제 화합물을 제조하고 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
b) t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 456.4(MH+).
실시예 137
t-부틸-[7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2-(2- 메탄설폰일 -벤질)-2H-[1,2,3]트 라이 아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민
Figure pct00169
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 466.4(MH+).
실시예 138
t-부틸-[2-(3- 클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민
Figure pct00170
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민 및 3-클로로-2-(클로로메틸)피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 423.3(MH+).
실시예 139
t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민
Figure pct00171
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 394.4(MH+).
실시예 140
t-부틸-[7-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-2-(4- 메틸 - 푸라잔 -3- 일메틸 )-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민
Figure pct00172
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민 및 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 394.4(MH+).
실시예 141
N-{(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
Figure pct00173
a) N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
Figure pct00174
(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 108, 단계 e)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, N-{(S)-1-[5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드(실시예 134, 단계 a)로부터 (S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올로 친핵성 치환 후 수소화를 통한 4-메톡시벤질 기의 절단을 통해 표제 화합물을 제조하고 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
b) N-{(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 484.4(MH+).
실시예 142
N-{(S)-1-[2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸- 에톡시 )-2H-[1,2,3] 트라이아졸로 [4,5-d]피리미딘-7-일]- 피롤리딘 -3-일}- 아세트아미드
Figure pct00175
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드 및 1-(브로모메틸)-2-(트라이플루오로메틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 518.5(MH+).
실시예 143
N-{(S)-1-[2-(2-메탄설폰일-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
Figure pct00176
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, N-{(S)-1-[5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드 및 1-(브로모메틸)-2-(메틸설폰일)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 528.5(MH+).
실시예 144
N-{(S)-1-[5-t-부틸아미노-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
Figure pct00177
a) N-[(S)-1-(5-t-부틸아미노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00178
(S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 108, 단계 e)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, N-{(S)-1-[5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드(실시예 134, 단계 a)로부터 t-부틸아민으로 친핵성 치환 후 수소화를 통한 4-메톡시벤질 기의 절단을 통해 표제 화합물을 제조하고 후속 단계에서 그대로 사용하였다.
b) N-{(S)-1-[5-t-부틸아미노-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, N-[(S)-1-(5-t-부틸아미노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드 및 1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 443.4(MH+).
실시예 145
(S)-1-[5-t-부틸아미노-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
Figure pct00179
a) (S)-1-(5-t-부틸아미노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올
Figure pct00180
단계 d)의 (S)-1-[3-(4-메톡시-벤질)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 109, 단계 d)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-[5-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올(실시예 109, 단계 c) 및 t-부틸 아민으로부터 표제 화합물을 제조한 후, PMB 보호기를 절단하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) (S)-1-[5-t-부틸아미노-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘(실시예 3, 단계 b)의 합성에 대하여 기재된 과정과 유사하게, (S)-1-(5-t-부틸아미노-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-피롤리딘-3-올 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS(m/e): 374.3(MH+).
실시예 146
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드 결합 분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 방사성 리간드로서 각각 1.5 nM 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합을 총 부피(0.2 ㎖) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mm 트리스(Tris), 5 mm MgCl2, 2.5 mm EDTA 및 0.5%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mm 트리스, 5 mm MgCl2, 2.5 mm EGTA 및 0.1%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1 시간 동안 30 ℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결하였다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀 분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 우수한 친화력을 나타낸다.
화학식 I에 따른 화합물은 상기 분석(Ki)에서 0.5 nM 내지 10 μM의 활성을 갖는다. 화학식 I의 특정 화합물은 상기 분석(Ki)에서 0.5 nM 내지 3 μM의 활성을 갖는다. 화학식 I의 다른 특정 화합물은 상기 분석(Ki)에서 0.5 nM 내지 100 nM의 활성을 갖는다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를 실험하기 17 내지 24 시간 전에 1x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥(코닝 코스타(Corning Costar) #3904)의 흑색 96-웰 플레이트 중에 50.000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37 ℃로 항온처리하였다. 생장 배지를 1 mm IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고 30 ℃에서 30 분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종 분석 부피(100 ㎕)까지 첨가하고 30 ℃에서 30 분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 ㎕; 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 ㎕; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고 2 시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간 분해 에너지 전달을 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10 초를 사용하여 플레이트를 2 회 측정하였다. FRET 신호를 다음과 같이 계산하였다:
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, T730은 730 nm에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다. 10 μM 내지 0.1 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
활성 염기 분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 참조 화합물에 대한 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 광범위한 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
모든 화합물은 3 μM 미만, 특히 1 μM 미만, 더욱 특히 0.5 μM 미만의 EC50을 갖고, 상응하는 분석에서 CB1에 비해 10배 이상의 선택성을 갖는 CB2 작용물질이다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 기재된 작용성 cAMP 분석에서 하기 인간 EC50 값을 나타낸다:
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
β- 어레스틴 전좌 분석-패쓰헌터( PathHunter : 상표)(디스코브알엑스( DiscoveRx ))
패쓰헌터(상표) β-어레스틴 CHO-K1 CNR1 세포주(카탈로그 번호 #93-0200C2) 및 β-어레스틴 CHO-K1 CNR2 세포주(카탈로그 번호 #93-0706C2)를 디스코브알엑스 코포레이션(DiscoveRx Corporation)으로부터 구입하였다. β-어레스틴에 융합된 β-갈락토시다아제 EA 단편 및 표적 수용체에 융합된 프로링크(ProLink) 상보성 펩티드를 발현하도록 세포주를 조작하였다. 패쓰헌터(상표) 단백질 상보성 분석(디스코브알엑스 코포레이션 #93-0001)을 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 세포 플레이팅 시약 2(20 ㎕, 디스코브알엑스 #93-0563R2A)가 함유된 384-웰 플레이트(코닝 코스타 #3707, 백색, 투명한 바닥) 중에 7500(CNR1) 및 10000(CNR2) 세포를 함유하도록 분석 플레이트를 시딩하였다. 37 ℃(5% CO2, 95% 상대 습도)에서 밤새 항온처리한 후, 시험 화합물(5 ㎕)을 첨가하고(1% 최종 DMSO 농도), 30 ℃에서 90 분 동안 항온처리를 계속하였다. 이어서, 검출 시약(12 ㎕)을 첨가하고 실온에서 60 분 동안 항온처리를 계속하였다. 이어서, 빅터(Victor) 3V 판독기(퍼킨 엘머)를 사용하여 화학 발광의 신호에 대하여 플레이트를 분석하였다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00184
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물 중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 mg 또는 350 mg의 알맹이를 수득하였다. 알맹이를 상기 언급한 필름 코트의 수용액/현탁액으로 래커칠하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00185
구성성분을 체질하고 혼합하여 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00186
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사 용액용 물(일부)의 혼합물 중에서 용해하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 ㎖까지 조정하였다. 용액을 여과하고 적절하게 과잉 공급하여 바이알에 채우고 살균하였다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    [화학식 I]
    Figure pct00187

    상기 식에서,
    A는 알킬렌, 하이드록시알킬렌, -CH2C(O)-, -C(O)- 또는 -SO2-이거나 부재하고;
    R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 할로알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 사이아노페닐, 하이드록시알콕시페닐, 알킬설폰일페닐, 알킬설폰일아미노페닐, (할로)(할로알킬)페닐, (할로)(알콕시)페닐, 사이아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알콕시, 아미노, 헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 알킬헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 할로헤테로아릴, 알킬헤테로아릴, (알킬)(알킬설폰일)헤테로아릴, (할로)(알킬아미노)헤테로아릴, 할로알킬헤테로아릴, 사이클로알킬헤테로아릴 또는 니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸릴아미노헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 3 내지 8원 카보사이클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴은 피리딘일, 피라졸릴, 옥사다이아졸릴, 푸라잔일, 테트라졸릴, 트라이아졸릴 또는 옥시피리딘일이고;
    R2는 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시, 할로알콕시, 알콕시 또는 알킬아미노이고;
    R3은 할로겐 또는 -NR4R5이고;
    R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 알킬이고 다른 하나는 알킬 또는 사이클로알킬이거나,
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 헤테로사이클릴은 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵틸, 아제티딘일, 티아졸리딘일, 티오모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 옥사제판일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥틸, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵틸, 2-옥사-5-아자-스피로[3.4]옥틸, 이속사졸리딘일, 아지리딘일 또는 다이옥소이소티아졸리딘일이고, 상기 치환된 헤테로사이클릴은 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 하이드록시알킬, 카복실, 알콕시알킬, 사이아노 및 알킬카본일아미노로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 알킬렌 또는 -CH2C(O)-이거나 부재하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가 알킬렌인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 메틸렌, 에틸렌 또는 -CH(CH3)-인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 사이아노페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로헤테로아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 상기 헤테로사이클릴이 옥세탄일이고, 상기 헤테로아릴이 피리딘일 또는 푸라잔일인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 페닐, 할로페닐, 알콕시페닐, 할로알킬페닐, 할로알콕시페닐, 사이아노페닐, 사이클로알킬, 옥세탄일, 피리딘일, 할로피리딘일 또는 알킬푸라잔일인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 트라이플루오로메틸, 페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 사이아노페닐, 사이클로헥실, 피리딘일, 클로로피리딘일, 메틸푸라잔일 또는 트라이플루오로메틸페닐인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 알킬인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 t-부틸인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 -NR4R5인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린일, 할로피롤리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일을 형성하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린일, 다이플루오로피롤리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일을 형성하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-7-모폴린-4-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메톡시-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-에탄올;
    5-t-부틸-2-사이클로헥실메틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(3-클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(4-클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2,3-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2,4-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2,5-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2,6-다이클로로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-2-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-3-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-4-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-클로로-4,5-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-클로로-3,6-다이플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-(2-브로모-벤질)-5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일메틸]-벤조니트릴;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-펜에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-페닐-에탄온;
    5-t-부틸-2-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-클로로-3-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-클로로-5-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥세탄-3-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2,6-다이클로로-3-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(4-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2,5-다이클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-[2-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2,4-다이클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(R)-테트라하이드로-푸란-3-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(S)-테트라하이드로-푸란-3-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(2-클로로-페닐)-에탄온;
    5-t-부틸-2-(2,3-다이클로로-6-플루오로-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-피리딘-2-일-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(3-클로로-페닐)-에탄온;
    2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-(4-클로로-페닐)-에탄온;
    2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-피리딘-3-일-에탄온;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,3,6-트라이클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-클로로-6-플루오로-3-메톡시-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-피리딘-3-일-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-피리딘-4-일-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2,3-다이클로로-6-트라이플루오로메틸-벤질)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1,1-다이옥소-테트라하이드로-1λ6-티오펜-3-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일]-1-피리딘-2-일-에탄온;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메탄설폰일-4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    {3-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일메틸]-5-클로로-피리딘-4-일}-다이메틸-아민;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-트라이플루오로메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(3,6-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2,3-다이클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메틸-1-옥시-피리딘-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(3,4-다이클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-{5-t-부틸-2-[2-(7-니트로-벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2,5-다이메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,5-다이메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (2S,3S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    (2S,3S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-올;
    5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-7-(3,3,4,4-테트라플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-이소프로폭시-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올;
    7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메탄설폰일-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    (R)-1-[5-t-부틸-2-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-3-메틸-피롤리딘-3-올;
    N-{(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    N-{(S)-1-[2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-5-(2,2-다이메틸-프로폭시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민;
    t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2-메탄설폰일-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민;
    t-부틸-[2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민;
    t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민;
    t-부틸-[7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일]-아민;
    N-{(S)-1-[2-(2-클로로-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    N-{(S)-1-[2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    N-{(S)-1-[2-(2-메탄설폰일-벤질)-5-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;
    N-{(S)-1-[5-t-부틸아미노-2-(2-클로로-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드; 및
    (S)-1-[5-t-부틸아미노-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
    로부터 선택된 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-t-부틸-2-(2-클로로-벤질)-7-모폴린-4-일-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-사이클로헥실메틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-피리딘-4-일메틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-(2-브로모-벤질)-5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    2-[5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-2-일메틸]-벤조니트릴;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-펜에틸-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-에틸]-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(4-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸-푸라잔-3-일메틸)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘;
    5-t-부틸-2-(3-클로로-피리딘-4-일메틸)-7-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘; 및
    (S)-1-[5-t-부틸-2-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]-피롤리딘-3-올
    로부터 선택된 화합물.
  15. R1-A-X 및 염기의 존재하에, 또는 미츠노부 조건하에 R1-A-OH의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00188

    상기 식에서,
    A 및 R1 내지 R3은 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    X는 할로겐 또는 SO2이다.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 15 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 통증, 죽상동맥경화증, 연령과 관련된 황반 퇴화, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체병증, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경퇴화, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 통증, 죽상동맥경화증, 연령과 관련된 황반 퇴화, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체병증, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경퇴화, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 죽상동맥경화증, 연령과 관련된 황반 퇴화, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체병증, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경퇴화, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 통증, 죽상동맥경화증, 연령과 관련된 황반 퇴화, 당뇨병성 망막증, 녹내장, 진성 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈성 재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종 이식 거부, 만성 동종 신장병, 당뇨병성 신장병, 사구체병증, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 치은염 발열, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경퇴화, 뇌졸중, 일과성 뇌허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
  23. 상기 기재된 바와 같은 발명.
KR1020147013833A 2011-11-25 2012-11-22 칸나비노이드 수용체 2의 작용제로서의 [1,2,3]트라이아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체 KR20140097201A (ko)

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