KR102217297B1 - 신규 피라졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015086259729-pct00090

상기 식에서, A1 내지 A3 및 R1 내지 R3은 본원 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 약제로서 사용될 수 있다.

Description

신규 피라졸 유도체{NOVEL PYRAZOL DERIVATIVES}
본 발명은, 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 칸나비노이드 수용체 2의 우선적 작용제인 화합물에 관한 것이다.
칸나비노이드 수용체는 G 단백질-커플링된 수용체 상과에 속하는 세포막 수용체 부류이다. 현재, 칸나비노이드 수용체 1(CB1) 및 칸나비노이드 수용체 2(CB2)로 불리는 2가지 공지된 아형이 공지되어 있다. CB1 수용체는 주로 중추신경계(즉, 편도체 소뇌, 해마)에서 발현되고, 주변부에서는 적은 양으로 발현된다. CNR2 유전자에 의해 암호화되는 CB2는 대부분, 면역계의 세포(예컨대, 대식세포 및 T-세포(문헌[Ashton, J. C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80]; 문헌[Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308]; 및 문헌[Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42]) 및 위장관계(문헌[Wright, K. L. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70])에서 말초적으로 발현된다. 또한, CB2 수용체는 뇌에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 소교 세포에서 발견되고, 뉴런에서는 발견되지 않는다(문헌[Cabral, G. A. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51]).
CB2 수용체 작용제에 대한 관심은, 초기 화합물 중 몇몇이 만성 통증(문헌[Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25]), 죽상동맥경화증(문헌[Mach, F. et al., J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7]), 골 질량의 조절(문헌[Bab, I. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8]), 신경염증(문헌[Cabral, G. A. et al., J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7]), 허혈/재관류 손상(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]), 전신 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]; 및 문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), 간 섬유증(문헌[Julien, B. et al., Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55]; 문헌[Munoz-Luque, J. et al., J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83])을 비롯한 다수의 인간 질병에 대한 전임상 모델에서 유익한 효과를 보여왔다는 사실에 기인하여 지난 십 년 동안 꾸준히 증가하고 있다(현재 매년 30 내지 40개 특허 출원).
허혈/재관류(I/R) 손상은 증상, 예컨대 뇌졸중, 심근 경색, 심폐 우회술 및 다른 혈관 수술, 및 장기 이식에서 발생하는 조직 손상의 주요 원인일 뿐만 아니라 다양한 병인학의 순환 쇼크의 과정을 복잡하게 하는 말초 기관 손상의 주요 기작이다. 이러한 모든 증상은 정상적인 혈액 공급의 중단(이는 조직의 불충분한 산소공급(oxygenation)을 야기함)을 특징으로 한다. 재-산소공급, 예를 들어 재관류는 조직의 정상 산소공급을 회복하기 위한 궁극적인 치료이다. 그러나, 혈액으로부터의 산소 및 영양분의 부재는, 순환의 회복이 추가의 조직 손상을 야기하는 증상을 생성한다. 재관류 손상의 피해는 손상된 조직의 염증 반응에 부분적으로 기인한다. 새로 복귀된 혈액에 의해 이러한 영역으로 전달된 백혈구는 조직 손상에 반응하여 염증 인자, 예컨대 인터루킨뿐만 아니라 자유 라디칼의 호스트를 방출한다. 회복된 혈류는, 세포 단백질, DNA 및 원형질 막을 손상시키는 세포에 산소를 재도입한다.
원격 허혈 전처치(RIPC)는 허혈 및 재관류에 의해 발생하는 손상에 대하여 신체의 내생 보호 기능을 활용하기 위한 전략을 나타낸다. 이는 하나의 기관 또는 조직의 일시적인 비치명적 허혈 및 재관류가 원격 기관 또는 조직에서 "치명적인" 허혈 재관류 손상의 후속 에피소드에 대한 저항력을 부여하는 흥미로운 현상을 설명한다. 여러 가지 가설이 제안되었지만, 기관 또는 조직의 일시적인 허혈 및 재관류가 보호를 제공하는 실제 기작은 현재 공지되어 있지 않다.
체액 가설은, 원격 기관 또는 조직에서 생성된 내인성 물질(예컨대, 아데노신, 브래디키닌, 오피오이드, CGRP, 엔도칸나비노이드, 안지오텐신 I 또는 몇몇 다른 밝혀지지 않은 체액성 인자)이 혈류로 도입되고, 표적 조직에서 이의 각각의 수용체를 활성화시킴으로써, 허혈 전처치에 연루된 심장 보호의 다양한 세포 내 경로를 구성하는 것을 제안한다.
최근의 데이터는, 엔도칸나비노이드 및 이의 수용체, 특히 CB2가 전처치에 관여하고 염증 반응의 하향 조절에 의해 재관류 손상을 방지하는데 기여할 수 있음을 나타낸다(문헌[Pacher, P. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62]). 특히, CB2 툴 작용제를 사용한 최근 연구는 심장(문헌[Defer, N. et al., Faseb J 2009, 23(7), 2120-30]), 뇌(문헌[Zhang, M. et al., J Cereb Blood Flow 메타b 2007, 27(7), 1387-96]), 간(문헌[Batkai, S. et al., Faseb J 2007, 21(8), 1788-800]) 및 신장(문헌[Feizi, A. et al., Exp Toxicol Pathol 2008, 60(4-5), 405-10])에서의 I/R 손상을 감소시키기 위한 이러한 개념의 효능을 입증하고 있다.
더욱이, 지난 몇 년 동안, 문헌의 증가 추세는 CB2가 또한 아만성 및 만성 설정에서 관심의 대상이 될 수 있음을 나타낸다. CB1 및 CB2의 특이적 상향 조절은 근육섬유모세포(섬유화의 진행을 담당하는 세포)에서 CB2의 관련 발현을 갖는 섬유증과 관련된 만성 질환의 동물 모델과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]; 및 문헌[Yang, Y. Y. et al., Liver Int 2009, 29(5), 678-85]).
선택적인 CB2 작용제에 의한 CB2 수용체의 활성화는 실제로, 광범위 전신 경화증에서 항-섬유화 효과를 나타내는 것으로 알려져 있고(문헌[Garcia-Gonzalez, E. et al., Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6]), CB2 수용체는 실험적인 피부 섬유증(문헌[Akhmetshina, A. et al., Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36]) 및 만성 간 질환과 관련된 섬유화를 포함하는 간 병태생리학(문헌[Lotersztajn, S. et al., Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8]; 문헌[Mallat, A. et al., Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9]; 및 문헌[Lotersztajn, S. et al., Br J Pharmacol 2008, 153(2), 286-9])에서 중요한 표적으로 떠오르고 있다.
본 발명은 특히, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112015086259729-pct00001
상기 식에서,
A1은 탄소 또는 질소이고;
A2는 탄소 또는 질소이고;
A3은 -(CH2)n- 또는 -CH2C(O)-이고;
R1은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로겐이고;
R2는 알콕시, 치환된 피롤리딘일 또는 치환된 다이하이드로피롤일이고, 이때 치환된 피롤리딘일 및 치환된 다이하이드로피롤일은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 알킬퓨라잔일알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일 및 다이하이드로피롤일이고;
R3은 페닐, 치환된 페닐, 치환된 퓨라잔일, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 다이옥소티에탄일, 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라졸일 또는 치환된 트라이아졸일이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 퓨라잔일, 치환된 피리딘일 및 치환된 트라이아졸일은 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설폰일 및 사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딘일 및 트라이아졸일이고, 치환된 테트라졸일 및 치환된 퓨라잔일은 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설폰일 및 사이클로알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 테트라졸일 및 퓨라잔일이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
단, A1 및 A2는 동시에 모두 탄소는 아니다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
화학식 I의 화합물은 당뇨병성 망막 병증, 망막 정맥 폐쇄 또는 포도막염의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물은 CB2 수용체에 결합하여 이를 조절하며, 더 낮은 CB1 수용체 활성을 가진다.
본원에서 단독으로 또는 조합으로 사용된 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 더욱 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 펜틸이다. 알킬의 특정 예는 메틸 및 3급-부틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. "사이클로알킬"의 특정 예는 사이클로프로필이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "알콕시"라는 용어는, 화학식 알킬-O-의 기(이때, "알킬"이라는 용어는 전술된 의미를 가짐)를 의미하고, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시 및 네오펜틸옥시이다. 특히 "알콕시"는 메톡시, 에톡시 및 네오펜틸옥시이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "옥시"라는 용어는, -O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히 불소 및 염소를 의미한다. 다른 기와 조합으로 사용된 "할로"라는 용어는, 상기 기가 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐, 즉 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환된 것을 지칭한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "할로알킬"이라는 용어는, 하나 이상의 할로겐, 특히 1 내지 5개의 할로겐, 특히 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 나타낸다. 특정 "할로알킬"은 트라이플루오로메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "하이드록실" 및 "하이드록시"라는 용어는, -OH 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "카보닐"이라는 용어는, -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합으로 사용된 "설폰일"이라는 용어는, -S(O)2- 기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것이 아닌 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히 염산) 및 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인)으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생적 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성시킬 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물도 본 발명의 범위 이내이다.
출발 물질 또는 화학식 I의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 불안정하거나 반응성인 작용기를 하나 이상 함유하는 경우, 당해 분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 주요한 단계 전에 적절한 보호기(예컨대, 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York]에 기술된 것)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 3급-부톡시카보닐(Boc), 9-플루오렌일메틸 카바메이트(Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 카보벤질옥시(Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카보닐(Moz)이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
"비대칭 탄소 원자"라는 용어는, 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-잉골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규칙에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열로 구성될 수 있다.
본 발명은 특히,
A1이 질소인 화학식 I의 화합물;
A2가 질소인 화학식 I의 화합물;
A3이 -(CH2)n-인 화학식 I의 화합물;
A3이 -CH2-인 화학식 I의 화합물;
R1이 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물;
R1이 알킬인 화학식 I의 화합물;
R1이 3급-부틸 또는 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물;
R1이 3급-부틸인 화학식 I의 화합물;
R2가 할로피롤리딘일, 하이드록시피롤리딘일, 알콕시, 할로다이하이드로피롤일, 알킬퓨라잔일알콕시, 하이드록시알킬피롤리딘일 또는 알콕시알킬피롤리딘일인 화학식 I의 화합물;
R2가 다이플루오로피롤리딘일, 하이드록시피롤리딘일, 에톡시, 플루오로다이하이드로피롤일, 메틸퓨라잔일메톡시, 하이드록시메틸피롤리딘일 또는 메톡시메틸피롤리딘일인 화학식 I의 화합물;
R2가 치환된 피롤리딘일이고, 이때 치환된 피롤리딘일은 독립적으로 할로겐 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일인 화학식 I의 화합물;
R2가 다이플루오로피롤리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일인 화학식 I의 화합물;
R3이 페닐, 알콕시페닐, 할로페닐, 할로알킬페닐, 알킬퓨라잔일, 알킬설폰일페닐, 피리딘일, 할로피리딘일, 다이옥소티에탄일, 테트라하이드로퓨란일, 알킬테트라졸일, 사이클로알킬테트라졸일, 다이알킬트라이아졸일 또는 알킬트라이아졸일인 화학식 I의 화합물;
R3이 페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 메틸퓨라잔일, 메틸설폰일페닐, 피리딘일, 클로로피리딘일, 다이옥소티에탄일, 테트라하이드로퓨란일, 메틸테트라졸일, 사이클로프로필테트라졸일, 다이메틸트라이아졸일 또는 메틸트라이아졸일인 화학식 I의 화합물;
R3이 치환된 페닐, 치환된 퓨라잔일, 치환된 피리딘일, 치환된 테트라졸일 또는 치환된 트라이아졸일이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 피리딘일 및 치환된 트라이아졸일은 독립적으로 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딘일 및 트라이아졸일이고, 치환된 테트라졸일은 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 테트라졸일이고, 치환된 퓨라잔일은 알킬로 치환된 퓨라잔일인 화학식 I의 화합물;
R3이 트라이플루오로메틸페닐, 메틸퓨라잔일, 클로로피리딘일, 메틸테트라졸일, 사이클로프로필테트라졸일, 다이메틸트라이아졸일 또는 메틸트라이아졸일인 화학식 I의 화합물; 및
n이 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
1-벤질-6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(S)-1-[6-3급-부틸-1-[(2-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
6-3급-부틸-1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-에톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-1-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-펜에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(2-메탄설폰일-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-1-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-1-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-1-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-4-(3-플루오로-2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3-플루오로-2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-1-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
2-[6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리딘-4-일-에탄온;
2-[6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리딘-2-일-에탄온;
(S)-1-[6-3급-부틸-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
(S)-1-[6-3급-부틸-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
6-3급-부틸-4-[(S)-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메톡시)-피롤리딘-1-일]-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
(S)-1-[6-3급-부틸-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[6-3급-부틸-1-(2-메탄설폰일-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[6-3급-부틸-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[6-3급-부틸-1-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
(S)-1-[6-3급-부틸-1-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
{(R)-1-[6-3급-부틸-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
6-3급-부틸-4-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘; 및
6-3급-부틸-4-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘.
또한, 본 발명은 특히, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
6-클로로-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸로[3,4-d]피리미딘; 및
4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-(2,2-다이메틸프로폭시)-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸로[3,4-d]피리미딘.
또한, 본 발명은 특히, 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-1-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-1-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
(S)-1-[6-3급-부틸-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올; 및
(S)-1-[6-3급-부틸-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올.
화학식 I의 화합물의 합성은, 예컨대, 하기 반응식들에 따라 달성될 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, A1 내지 A3, R1 내지 R3 및 n은 하기 반응식에서 상기 정의된 의미를 갖는다.
반응식 1에 따른 절차에 따라서, 일반식 AA의 하이드라진이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화합물 AA는 시판되거나, 문헌에 기술된 바와 같이 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 실험 부분에 기술된 바와 같이 합성될 수 있다.
화합물 AB는, 염기, 특히 DIEA의 존재 하에, 불활성 용매, 특히 에탄올에서 실온 내지 혼합물의 비점 범위의 온도, 바람직하게는 80 내지 100℃에서 AA를 2-(에톡시메틸렌)-프로판다이나이트릴(CAN 123-06-8)과 반응시킴에 의해 AA로부터 제조될 수 있다.
화합물 AB의 화합물 AC로의 전환은 적합한 용매에서의 가수분해에 의해, 저온, 특히 0℃ 내지 실온에서 특히 다이옥산-물 혼합물 중 칼륨 하이드록사이드 및 과산화수소의 혼합물을 사용한 염기성 가수분해에 의해, 또는 문헌에 공지된 다른 조건을 사용함에 의해 달성될 수 있다.
일반식 AC의 방향족 아민을 아실화시켜 화학식 AE의 화합물을 수득하는 것은 아실화제 AD와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 아실화제는 바람직하게는 아실 클로라이드 AD, 특히 아실 기 다음의 알파 수소 원자가 결여되어 유형 AF의 화합물로의 후속 축합 단계를 촉진시키는 것들일 것이다. 아실화 자체는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 불활성 용매, 예컨대 DMA, THF 또는 이들의 혼합물 중에서 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 0℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도의 온도에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 아실 클로라이드 AD를 사용하여 달성된다.
아실 클로라이드 AD는 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112015086259729-pct00002
화합물 AE를 탈수(dehydratisation) 및 고리화시켜 일반식 AF의 화합물을 수득한다. 이런 반응 유형은 당업계에 공지되어 있고, 염기, 예컨대 나트륨 하이드록사이드 용액의 존재 하에, 불활성 용매의 부재 또는 존재 하에 유형 AE의 화합물을 가열함으로써, 바람직하게는 추가의 용매의 부재 하에 승온, 예컨대 80℃로 가열함으로써 수행될 수 있다.
불활성, 바람직하게는 고 비등 용매, 예컨대 N,N-다이에틸아닐린에서 승온, 예컨대 120℃에서 무기 산 클로라이드, 예컨대 옥시염화인과 반응시킴에 의해 화합물 AF는 화합물 AG로 추가로 진행될 수 있다.
화학식 AG의 화합물을 화학식 AH의 친핵체와 커플링시켜 일반 구조식 I-a를 갖는 화합물을 수득하는 것은 염기, 예컨대 DIEA의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 DMF에서 편리하게 수행된다. 상기 반응은, 예컨대 반응 혼합물을 승온으로 가열함에 의해, 예컨대 120℃로 가열함에 의해, 바람직하게는 120℃의 마이크로웨이브에서 반응시킴에 의해 수행될 수 있다.
친핵체 AH는 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
출발 물질인, 화학식 AA, AD 또는 AH의 화합물들 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 AA, AD 또는 AH의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 포함하는 경우, 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 화학식 I-a의 화합물이 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 라세미 화합물은, 예컨대 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법을 사용하는 정반체(antipode) 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
하기 반응식 2의 절차에 따라, 화합물 I-b(이때 R3a-CH2는 적합한 보호기를 나타냄)는 다른 R1 기를 갖는 화합물 I의 합성을 위한 출발 물질로서 사용될 수 있다.
화합물 I-b(이때 R3a-CH2는 적합한 보호기를 나타냄)는, 당업계에 공지된 방법, 예컨대 수소화 또는 산성 절단 반응에 의해 보호기를 제거함으로써 화합물 BA로 변환될 수 있다. 적합한 순서는, 예컨대 R3a-CH2로서 4-메톡시벤질 잔기로 출발하고, 이는 산성 방법, 예컨대 0℃ 내지 실온의 온도에서 불활성 용매, 예컨대 DCM에서 TFA 및 메탄설폰산으로 처리함에 의해 제거될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112015086259729-pct00003
일반식 I의 화합물은 일반식 BB의 화합물(이때 X는 sp3-탄소 상의 이탈기, 예컨대 할로겐 또는 슈도-할로겐을 나타냄) 상에서의 친핵성 치환 반응에 의해 일반식 BA의 화합물로부터 수득될 수 있다. 이 반응은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 염기, 예컨대 칼륨 3급-부톡사이드, 세슘 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 아세톤, DMF 또는 DMA에서, 예컨대 승온, 예컨대 120℃의 마이크로웨이브 오븐에서 파트너를 반응시킴에 의해 수행될 수 있다.
화학식 BB의 화합물은 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
출발 물질인, 화학식 I-a 또는 BB의 화합물들 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 I-a 또는 BB의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 포함하는 경우, 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 화학식 I-a의 화합물이 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 라세미 화합물은, 예컨대 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법을 사용하는 정반체 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
하기 반응식 3의 절차에 따라, 일반식 CA의 치환된 아미노피라졸은 출발 물질로서 사용될 수 있다. 화합물 CA는 시판되거나, 문헌에 기재된 바와 같이 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
화합물 CB는, 불활성 용매의 존재 또는 부재 하에, 바람직하게는 니트(neat) 다이에틸 말로네이트에서 승온에서, 바람직하게는 130℃의 마이크로웨이브에서 CA를 다이에틸 말로네이트(CAN 105-53-3)와 반응시킴에 의해 CA로부터 제조될 수 있다.
승온, 예컨대 170℃에서 고 비등 무기 산 클로라이드, 예컨대 페닐포스포닉 다이클로라이드와 반응시킴에 의해 화합물 CB는 화합물 CC로 추가로 진행될 수 있다.
화학식 CC의 화합물을 화학식 AH의 친핵체와 커플링시켜 일반 구조식 CD를 갖는 화합물을 수득하는 것은 염기, 예컨대 DIEA의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 DMF에서 편리하게 수행된다. 상기 반응은, 예컨대 반응 혼합물을 승온으로 가열함에 의해, 예컨대 130℃로 가열함에 의해, 바람직하게는 130℃의 마이크로웨이브에서 반응시킴에 의해 수행될 수 있다.
친핵체 AH는 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112015086259729-pct00004
화합물 I-c는, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트의 존재 하에 n-부틸-다이-아다만틸 포스핀의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 톨루엔에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 적합한 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재 하에 화학식 CD의 화합물을 적합하게 치환된 알킬, 알켄일 또는 아릴금속 종 CE, 특히 사이클로프로필붕소산 또는 사이클로프로필트라이플루오로-보레이트 염과 커플링함에 의해 CD로부터 제조될 수 있다.
알킬, 알켄일 또는 아릴금속 종 CE는 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
출발 물질인, 화학식 CA, AH 또는 CE의 화합물들 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 CA, AH 또는 CE 의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 포함하는 경우, 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 화학식 I-c의 화합물이 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 라세미 화합물은, 예컨대 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법을 사용하는 정반체 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
하기 반응식 4의 절차에 따라, 화합물 DA(2,4,6-트라이클로로-3-피리딘카복스알데하이드, CAN 1261269-66-2)를 염기, 예컨대 DIEA의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 THF에서 승온에서, 특히 50℃에서 일반식 AA의 하이드라진과 축합시켜 일반식 DB의 화합물을 약간의 DB의 구조이성질체와 함께 수득할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112015086259729-pct00005
화학식 DB의 화합물을 화학식 AH의 친핵체와 커플링시켜 일반 구조식 DC를 갖는 화합물을 수득하는 것은 염기, 예컨대 DIEA의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 DMF에서 편리하게 수행된다. 상기 반응은, 예컨대 반응 혼합물을 승온으로 가열함에 의해, 예컨대 120℃로 가열함에 의해, 바람직하게는 120℃의 마이크로웨이브에서 반응시킴에 의해 수행될 수 있다.
친핵체 AH는 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
화합물 I-d는, 적합한 촉매, 특히 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트의 존재 하에 n-부틸-다이-아다만틸 포스핀의 존재 하에 불활성 용매, 예컨대 톨루엔에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 적합한 염기, 예컨대 세슘 카보네이트의 존재 하에 화학식 DC의 화합물을 적합하게 치환된 알킬, 알켄일 또는 아릴금속 종 CE, 특히 사이클로프로필붕소산 또는 사이클로프로필트라이플루오로-보레이트 염과 커플링함에 의해 DC로부터 제조될 수 있다.
알킬, 알켄일 또는 아릴금속 종 CE는 시판되거나, 문헌에 기재되어 있거나, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 또는 실험 부분에 기재된 바와 같이 수득될 수 있다.
출발 물질인, 화학식 AA, AH 또는 CE의 화합물들 중 하나가, 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건 하에 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 적절한 보호기(P)(예컨대, 문헌[T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. New York 1999, 3rd edition]에 기술된 것)를, 당분야에 널리 공지된 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 도입할 수 있다. 이러한 보호기는 당분야에 공지된 표준 방법을 사용하여 상기 합성의 이후 단계에서 제거될 수 있다.
화학식 AA, AH 또는 CE 의 화합물 중 하나 이상이 키랄 중심을 포함하는 경우, 부분입체 이성질체들 또는 거울상 이성질체들의 혼합물로서 화학식 I-d의 화합물이 수득될 수 있으며, 이는 당분야에 널리 공지된 방법, 예컨대 (키랄) HPLC 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 라세미 화합물은, 예컨대 결정화에 의해, 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리제를 사용하는 특정 크로마토그래피 방법을 사용하는 정반체 분리에 의해, 부분입체 이성질체성 염을 통해 이의 정반체로 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은,
(a) R2H 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계,
(b) R3-A3-X 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계,
(c) MR1, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 C의 화합물을 반응시키는 단계, 및
(d) MR1, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 D의 화합물을 반응시키는 단계
중 하나를 포함하는, 화학식 I의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure 112015086259729-pct00006
[화학식 B]
Figure 112015086259729-pct00007
[화학식 C]
Figure 112015086259729-pct00008
[화학식 D]
Figure 112015086259729-pct00009
상기 식들에서,
A1 내지 A3 및 R1 내지 R3은 상기에서 정의된 바와 같고,
X는 이탈 기이고,
M은 적합하게 치환된 금속 종이다.
단계 (a)에서, 염기는 예컨대 DIEA이다.
특히, 단계 (a)는 유리하게는 불활성 용매, 예컨대 DMF에서 수행된다. 단계 (a)는 편리하게는 120℃에서 수행될 수 있다.
단계 (b)에서, 염기는, 예컨대 3급-부톡사이드, 세슘 카보네이트 또는 칼륨 카보네이트이다.
특히, 단계 (b)는 유리하게는 불활성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMA에서 수행된다. 단계 (b)는 편리하게는 120℃에서 수행될 수 있다.
단계 (c)에서, 팔라듐 촉매는, 예컨대 팔라듐(II)아세테이트이다. 단계 (c)는 바람직하게는 포스핀, 특히 n-부틸-다이-아다만틸포스핀의 존재 하에 수행된다.
특히, 단계 (c)는 불활성 용매, 예컨대 톨루엔에서 수행된다. 단계 (c)는 편리하게는 실온 내지 환류 온도에서 수행될 수 있다.
단계 (c)에서, 염기는, 예컨대 세슘 카보네이트이다.
MR1은 유리하게는 사이클로프로필붕소산 또는 사이클로프로필트라이플루오로-보레이트 염이다.
단계 (c)에서와 유사한 조건이 유리하게는 단계 (d)에서 이용될 수 있다.
필요한 경우, 화학식 I의 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한 특히 하기에 관한 것이다:
통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도;
통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물; 및
효과량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방 방법.
본 발명은 특히, 허혈, 재관류 손상, 간 섬유증 또는 신장 섬유증, 특히 허혈 또는 재관류 손상의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 심근 경색의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 특히, 근위축성 측색 경화증 또는 다발성 경화증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물 또는 약제뿐만 아니라, 본 발명의 화합물을 사용하여 상기 조성물 및 약제를 제조하는 방법을 제공한다. 하나의 예로, 화학식 I의 화합물은 상온에서 적절한 pH 및 목적 정도의 순도에서 생리적으로 허용되는 담체(즉, 담체는 비독성임)와 혼합하여 수용체에게 생약 투여 형태로 사용되는 복용량 및 농도에서 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게는 약 3 내지 약 8 중 임의의 범위이다. 하나의 예로, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5) 중에서 제형화된다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어, 고체 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 조성물은 우수한 의료 행위와 일치하는 방식으로 제형화되고, 복용되고, 투여된다. 본 맥락에서 고려할 인자는 치료되는 특정 질환, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 질환의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방식, 예컨대 경구적, 국소적(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구적, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외 및 비강내로 투여될 수 있고, 국소 치료가 필요한 경우 병소내 투여될 수 있다. 비경구적 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학 제제 중 통상적인 구성성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 감미료, 증량제 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 널리 공지되어 있고 예를 들어, 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; 문헌[Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 문헌[Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 방부제, 산화방지제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미료, 방향제, 향미제, 희석제, 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학 조성물)의 우아한 외형을 제공하거나 약학 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위한 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 하기 실시예로 예시된다.
실시예
약어
MS = 질량 분석법; EI = 전자 이온화; ESI = 전기분무; NMR 데이터를 내부 테트라 메틸실란에 대해 백만분의 일로 보고하고(δ), 샘플 용매로부터의 중수소 로크 신호로 인용된다(달리 기술하지 않는 한 d6-DMSO); 커플링 상수(J)는 헤르츠(Hertz) 단위, mp = 융점; bp = 비점; DIEA = N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민; DBU = 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCM = 다이클로로메탄; DMA = 다이메틸아세트아미드; DMF = 다이메틸포름아미드; DMSO = 다이메틸 설폭사이드; dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; HATU = 2-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄헥사 플루오로포스페이트 (V); HBTU = O-벤조트라이아졸-N,N, N'N' -테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트; HPLC = LC = 고성능 액체 크로마토그래피; m-CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산; Rt = 정체 시간; TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; TBTU = O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N, N'N' -테트라메틸-우로늄-테트라플루오로보레이트; TEMPO = 2,2,6,6-테트라-메틸피페리딘 1-옥실 라디칼; TBME = 메틸 3급-부틸에터, THF = 테트라하이드로퓨란; TFA = 트라이플루오로아세트산; tlc = 박막 크로마토그래피; CAN = CAS 등록 번호.
실시예 1
6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-1 H -피라졸로[ 3,4- d ]피리미딘
a) 5-아미노-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카보나이트릴
Figure 112015086259729-pct00010
[(4-메톡시페닐)메틸]하이드라진 다이하이드로클로라이드(CAN 412327-07-2, 1.0 g, 4.44 mmol), 2-(에톡시메틸렌)-프로판다이나이트릴(CAN 123-06-8, 0.542 g, 4.44 mmol) 및 DIEA(1.55 mL, 8.88 mmol)를 에탄올(7 mL) 중에서 합치고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얼음물 중에 냉각시키자마자, 생성물이 침전되었다. 여과하고 건조시켜 표제 화합물(0.597 g, 59%)을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 87%, 229.4 [MH+].
b) 5-아미노-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복사미드
Figure 112015086259729-pct00011
물(15 mL) 중의 칼륨 하이드록사이드(1.51 g, 27 mmol)의 용액에 0 내지 5℃에서 과산화수소(3.64 mL, 119 mmol) 및 다이옥산(30 mL) 중의 5-아미노-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카보나이트릴(0.55 g, 2.4 mmol)의 용액을 가하였다. 냉각을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2x50 mL)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고; 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜서 목적 생성물(0.51 g, 85%)을 연황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 86%, 247.5 [MH+].
c) 5-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복실산 아미드
Figure 112015086259729-pct00012
DMA(4 mL) 및 THF(6 mL) 중의 5-아미노-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복사미드(400 mg, 1.62 mmol)의 용액에 0℃에서 피발로일 클로라이드(200 μL, 1.62 mmol) 및 피리딘(158 μL, 1.95 mmol)을 가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2x30 mL)과 DCM 사이에 분배하고; 유기 상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(1.07 g)을 약간의 DMA를 포함하는 연황색 오일로서 수득하였다. 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다; LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 77%, 331.5 [MH+].
d) 6-3급-부틸-1,5-다이하이드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure 112015086259729-pct00013
나트륨 하이드록사이드 용액(1 N, 10 mL) 중의 5-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복실산 아미드(0.54 g, 1.63 mmol)의 용액을 80℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 물(30 mL)을 가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 풀링하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(154 mg, 두 단계에 걸쳐 60%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 95%, 313.5 [MH+].
e) 6-3급-부틸-4-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00014
6-3급-부틸-1,5-다이하이드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(0.154 g, 0.49 mmol), 옥시염화인(1.57 mL, 16.9 mmol) 및 N,N-다이에틸아닐린(157 μL, 0.99 mmol)의 혼합물을 120℃에서 4.5 시간 동안 교반하였다. 옥시염화인을 진공 하에 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고; 유기 상을 풀링하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜서 목적 생성물(144 mg)을 어두운 녹색 오일로서 수득하였다. 물질을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
f) 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00015
DMF(3 mL) 중의 6-3급-부틸-4-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.144 g, 0.44 mmol), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(62.5 mg, 0.44 mmol) 및 DIEA(380 μL, 2.18 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 120℃에서 마이크로파 하에서 반응시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 풀링하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(174 mg, 2 단계에 걸쳐 87%)을 황색 오일로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 90%, 402.6 [MH+].
실시예 2
1-벤질-6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00016
표제 화합물을 실시예 1c 내지 1f와 유사하게, 5-아미노-1-(페닐메틸)-1H-피라졸-4-카복사미드(CAN 56156-22-0), 피발로일 클로라이드 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 합성하고, 황색 고체로서 단리시켰다(96 mg); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 93%, 372.6 [MH+].
실시예 3
(S)-1-[6-3급-부틸-1-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-1H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112015086259729-pct00017
표제 화합물을 실시예 1c 내지 1f와 유사하게, 5-아미노-1-[(2-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복사미드(CAN 106898-48-0), 피발로일 클로라이드 및 (S)-3-하이드록시피롤리딘(CAN 100243-39-8)을 출발 물질로 사용하여 합성하고, 무색 오일로서 단리시켰다(2.5 mg); LC-MS (ESI) 386.5 [MH+].
실시예 4
6-3급-부틸-1-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1 H -피라졸로[ 3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00018
표제 화합물을 실시예 1c 내지 1f와 유사하게, 5-아미노-1-[(2-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복사미드(CAN 106898-48-0), 피발로일 클로라이드 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 출발 물질로 사용하여 합성하고, 무색 오일로서 단리시켰다(16 mg); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 74%, 406.5 [MH+].
실시예 5
6-3급-부틸-1-[(2- 클로로페닐 ) 메틸 ]-4- 에톡시 -1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00019
표제 화합물을 실시예 1c 내지 1f와 유사하게, 5-아미노-1-[(2-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복사미드(CAN 106898-48-0), 피발로일 클로라이드 및 에탄올을 출발 물질로 사용하여 합성하고, 무색 오일로서 단리시켰다(15 mg); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 83%, 345.5 [MH+].
실시예 6
6-3급-부틸-1-[(2- 클로로 -4- 플루오로페닐 ) 메틸 ]-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
a) 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00020
DCM(3 mL) 중의 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(0.174 g, 0.43 mmol) 및 TFA(870 μL, 11.3 mmol)의 혼합물에 메탄설폰산(141 μL, 2.17 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 및 1.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후, 혼합물을 나트륨 하이드록사이드 용액(2.5 mL, 25%, 냉각)으로 염기성화시키고, 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 상을 풀링하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 연황색 고체로서의 잔사, 135 mg의 표제 화합물을, 추가의 정제 없이 사용하였다; LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 80%, 282.5 [MH+].
b) 6-3급-부틸-1-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00021
아세톤(1 mL) 및 DMF(2 mL) 중의 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(30 mg, 107 μmol)의 용액에 2-클로로-1-(클로로메틸)-4-플루오로-벤젠(23 mg, 128 μmol) 및 칼륨 카보네이트(44 mg, 318 μmol)를 가하였다. 혼합물을 45 분 동안 120℃에서 마이크로파 하에서 반응시키고, 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 풀링하고, 켐엘루트(ChemElut®)상에서 여과하여 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(제미니(Gemini) NX, 물/아세토나이트릴 구배)로 정제하여, 표제 화합물(13 mg, 29%)을 연황색 오일로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 78%, 424.5 [MH+].
실시예 7
6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-[(2- 트라이플루오로메틸페닐 ) 메틸 ]-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00022
표제 화합물을 실시예 6b와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 1-(클로로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)-벤젠(CAN 21742-00-7)을 출발 물질로 사용하여 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(7 mg, 14%); MS(ESI) 440.6 [MH+].
실시예 8
6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1- 펜에틸 -1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00023
표제 화합물을 실시예 6b와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 (2-브로모에틸)-벤젠(CAN 103-63-9)을 출발 물질로 사용하여 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(10 mg, 24%); MS (ESI) 386.6 [MH+].
실시예 9
6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00024
THF(0.3 mL) 및 DMA(0.5 mL) 중의 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a, 30 mg, 107 μmol)의 용액에 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(28 mg, 213 μmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(24 mg, 213 μmol)를 가하였다. 혼합물을 20 분 동안 110℃에서 마이크로파 하에서 반응시키고, 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 풀링하고, 켐엘루트® 상에서 여과시켜 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(제미니 NX, 물/아세토나이트릴 구배)로 정제하여, 표제 화합물(6 mg, 14%)을 연황색 오일로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 94.9%, 378.1855 [MH+].
실시예 10
6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-(2- 메탄설폰일 -벤질)-1 H -피라졸로[ 3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00025
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 1-(클로로메틸)-2-(메틸설폰일)-벤젠(CAN 168551-51-7)을 출발 물질로 사용하여 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(6 mg, 12%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 89.3%, 450.1776 [MH+].
실시예 11
6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1 H -피 라졸로[3,4- d ]피리미 딘
Figure 112015086259729-pct00026
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 2-(2-브로모에틸)-피리딘(CAN 39232-04-7)을 출발 물질로 사용하여 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(6 mg, 12%); MS (ESI) 387.6 [MH+].
실시예 12
　6-3급-부틸-1-(2- 클로로 -피리딘-3- 일메틸 )-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00027
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 2-클로로-3-(클로로메틸)-피리딘(CAN 89581-84-0)을 출발 물질로서 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(24 mg, 55%); MS (ESI) 407.5 [MH+].
실시예 13
6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00028
THF(0.3 mL) 및 DMF(0.3 mL) 중의 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a, 30 mg, 107 μmol)의 용액에 3-클로로- 티에탄 1,1-다이옥사이드(CAN 15953-83-0, 30 mg, 213 μmol), DIEA(33.5 μL, 192 μmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(24 mg, 213 μmol)를 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 및 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 풀링하고, 켐엘루트® 상에서 여과시켜 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(제미니 NX, 물/아세토나이트릴 구배)로 정제하여, 표제 화합물(25 mg, 60%)을 연황색 오일로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 97.7%, 386.1462 [MH+].
실시예 14
6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일)-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00029
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 3-클로로테트라하이드로-퓨란(CAN 19311-38-7)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(1.4 mg, 4.5%); MS (ESI) 352.4 [MH+].
실시예 15
6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-(1- 메틸 -1 H - 테트라졸 -5-일메틸)-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00030
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸(CAN 57235-84-4)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 백색의 고체로서 단리시켰다(52 mg, 43%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 100%, 378.1961 [MH+].
실시예 16
6-3급-부틸-1-(1- 사이클로프로필 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00031
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸(CAN 949980-56-7)을 출발 물질로서, 및 세슘 카보네이트를 염기로서 사용하여 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(2 mg, 3.7%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 91.8%, 404.2114 [MH+].
실시예 17
6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-(4,5- 다이메틸 -4 H -[1,2,4]트라이아졸-3- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00032
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 3-(클로로메틸)-4,5-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸(CAN 881845-16-5)을 출발 물질로서, 및 세슘 카보네이트를 염기로서 사용하여 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(2 mg, 4.8%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 76.6%, 391.2168 [MH+].
실시예 18
6-3급-부틸-1-(4,5- 다이메틸 -4 H -[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-4-(3- 플루오로 -2,5-다 이하이 드로-피롤-1-일)-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00033
표제 화합물을 실시예 17의 제조 중에 부 생성물로서 단리시키고, 황색 오일로서 단리시켰다(4.9 mg, 12.4%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 91.7%, 371.2107 [MH+].
실시예 19
6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-(3- 메틸 -3 H -[1,2,3] 트라이아졸 -4- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00034
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 327985-59-1)를 출발 물질로서 및 세슘 카보네이트를 염기로서 사용하여 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(3 mg, 7.9%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 89.5%, 377.2007 [MH+].
실시예 20
6-3급-부틸-4-(3- 플루오로 -2,5- 다이하이드로 -피롤-1-일)-1-(3- 메틸 -3 H -[1,2,3]트라이아졸-4- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00035
표제 화합물을 실시예 17의 제조 중에 부 생성물로서 단리시키고, 황색 오일로서 단리시켰다(6 mg, 14.9%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 84.5%, 357.1948 [MH+].
실시예 21
2-[6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)- 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -1-일]-1-피리딘-4-일- 에탄온
Figure 112015086259729-pct00036
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 2-브로모-1-(4-피리딘일)-에탄온 하이드로브로마이드(1:1)(CAN 5349-17-7)를 출발 물질로서 단리시키고, 황색 오일로서 단리시켰다(3.3 mg, 4.6%); MS(ESI) 100%, 401.0 [MH+].
실시예 22
2-[6-3급-부틸-4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)- 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -1-일]-1-피리딘-2-일- 에탄온
Figure 112015086259729-pct00037
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 6a) 및 2-브로모-1-(2-피리딘일)-에탄온 하이드로브로마이드(1:1)(CAN 17570-98-8)를 출발 물질로서 단리시키고, 갈색 오일로서 단리시켰다(2.0 mg, 2.8%); MS (ESI) 100%, 401.0 [MH+].
실시예 23
(S)-1-[6-3급-부틸-1-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112015086259729-pct00038
표제 화합물을 실시예 1f와 유사하게, 6-3급-부틸-4-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 1e, 847 mg, 2.56 mmol) 및 (3S)-3-피롤리딘올(CAN 100243-39-8; 639 μL, 7.68 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 백색 포움으로서 단리시켰다(1.08 g, 정량적); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 96%, 382.7 [MH+].
실시예 24
6- 사이클로프로필 -4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘
a) 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-다이올
Figure 112015086259729-pct00039
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸-5-아민(CAN 3528-45-8, 2.0 g, 9.84 mmol), 및 다이에틸 말로네이트(25 mL, 164 mmol)를 15 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서 마이크로파 오븐 내에서 3시간 동안 130℃로 가온시켰다. 냉각시킨 후, 고체 생성물을 여과해내고, 건조시켜서 표제 화합물(1.25 g, 47%)을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 272.5 [MH+].
b) 4,6-다이클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure 112015086259729-pct00040
1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4,6-다이올(0.9 g, 3.32 mmol) 및 페닐포스포닉 다이클로라이드(7 mL, 49.9 mmol)의 혼합물을 170℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석시키고, 얼음물 중의 25% 나트륨 하이드록사이드로 염기성화하고, DCM(3x100 mL) 내로 분배하고; 유기 상을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트 / DCM 구배)로 정제하여 목적 생성물(0.365 g, 36%)을 연황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 308.4, 310.4 [MH+].
c) 6-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure 112015086259729-pct00041
DMA(3 mL) 중의 4,6-다이클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(365 mg, 1.18 mmol)의 용액에 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(340 mg, 2.37 mmol) 및 DIEA(2.07 mL, 11.8mmol)를 가하고, 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서, 130℃로 1 시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 물과 TBME 사이에 분배하고; 유기 상을 풀링하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트/헵탄 혼합물로부터 재결정화시켜 목적 생성물(279 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 379.5 [MH+].
d) 6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure 112015086259729-pct00042
톨루엔(1.55 mL) 및 물(0.21 mL) 중의 6-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)페닐]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(100 mg, 264 μmol), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(78.1 mg, 528 μmol) 및 세슘 카보네이트(258 mg, 792 μmol)의 용액에 Pd(OAc)2(5.9 mg, 26.4 μmol) 및 부틸-비스(트라이사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-포스핀(9.5 mg, 26.4 μmol)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 켐엘루트® 카트리지로 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(36 mg, 31%)을 황색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 385.6 [MH+].
실시예 25
( S )-1-[6-3급-부틸-1-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-일]- 피롤리딘 -3-올
a) (S)-1-(6-3급-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-올
Figure 112015086259729-pct00043
DCM(50 mL) 중의 (S)-1-[6-3급-부틸-1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올(실시예 23, 890 mg, 2.33 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA(3 mL, 38.9 mmol) 및 메탄설폰산(0.6 mL, 9.24 mmol)을 가하였다. 혼합물을 냉장고에 3일 동안 두고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 얼음 냉각 나트륨 하이드록사이드 용액(25%, 10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 풀링하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(0.67 g, 정량적)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 98.2%, 262.1670 [MH+].
b) 6-3급-부틸-4-[(S)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00044
DMF(10 mL) 중의 (S)-1-(6-3급-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-올(576 mg, 2.2 mmol) 및 이미다졸(300 mg, 4.41 mmol)의 용액에 DMF(10 mL) 중의 3급-부틸다이메틸클로로실란(664 mg, 4.41 mmol)의 용액을 30 분 동안 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 물(25 mL)과 DCM(2x50 mL) 사이에 분배하고; 유기 상을 풀링하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(0.445 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 99%, 376.6 [MH+].
c) 6-3급-부틸-4-[(S)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00045
DMA(2 mL) 중의 6-3급-부틸-4-[(S)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(70 mg, 186 μmol)의 용액에 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(39.5 mg, 238 μmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(41.8 mg, 373 μmol)를 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 150℃에서 마이크로파 하에서 반응시키고, 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 풀링하고, 켐엘루트® 상에서 여과시켜 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(제미니 NX, 물/아세토나이트릴 구배)로 정제하여, 표제 화합물(20 mg, 23%)을 연황색 오일로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 99.6%, 472.2873 [MH+].
d) (S)-1-[6-3급-부틸-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올
Figure 112015086259729-pct00046
THF(1 mL) 중의 6-3급-부틸-4-[(S)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(20 mg, 42.4 μmol)의 용액에 TBAF(170 μL, 170 μmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이후, 켐엘루트® 카트리지로 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 생성물(13 mg, 86%)을 황색빛 포움으로서 수득하였다; MS (ESI) 358.7 [MH+].
실시예 26
　6-3급-부틸-4-[(S)-3-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메톡시 )- 피롤리딘 -1-일]-1-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00047
표제 화합물을 무색 왁스로서 실시예 26c(4.4 mg, 5.2%)에서 부생성물로서 단리시켰다; LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 93.2%, 454.2312 [MH+].
실시예 27
6- 사이클로프로필 -4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[4,3- c ]피리딘
a) 4,6-다이클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112015086259729-pct00048
THF(4.0 mL) 중의 2,4,6-트라이클로로-3-피리딘카복스알데히드(CAN 1261269-66-2, 375 mg, 178 mmol) 및 DIEA(1.56 mL, 8.91 mmol)의 용액에 50℃에서 THF(4.0 mL) 중의 [(4-메톡시페닐)메틸]-하이드라진 하이드로클로라이드(1:1)(370 mg, 1.96 mmol)의 용액을 교반하면서 가하였다. 혼합물을 20 분 동안 50℃에서 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 상을 풀링하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(0.21 g, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 86.4%, 308.0358, 310.0328 [MH+].
b) 6-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112015086259729-pct00049
DMF(2 mL) 중의 4,6-다이클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(185 mg, 0.6 mmol) 및 DIEA(839 μL, 4.8 mmol)의 용액에 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(129 mg, 0.9 mmol)를 가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 1 시간 동안 120℃에서 가온시키고, 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 상을 풀링하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(186 mg, 82%)을 황색 고체로서 수득하였다; LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 97.4%, 379.1133 [MH+].
c) 6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112015086259729-pct00050
톨루엔(0.8 mL) 및 물(0.1 mL) 중의 6-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(120 mg, 317 μmol), 칼륨 사이클로프로필트라이플루오로보레이트(141 mg, 950 μmol) 및 세슘 카보네이트 310 mg, 950 μmol)의 용액에 Pd(OAc)2(7.1 mg, 31.7 μmol) 및 부틸-비스(트라이사이클로[3.3.1.13,7]데크-1-일)-포스핀(11.4 mg, 31.7 μmol)을 가하였다. 혼합물을 110℃에서 5 시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 켐엘루트® 카트리지로 통과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(116 mg, 85%)을 황색 왁스로서 수득하였다; MS (ESI) 385.6 [MH+].
d) 6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112015086259729-pct00051
DCM(1.5 mL) 중의 6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(116 mg, 302 μmol)의 용액에 0℃에서 TFA(395 μL, 5.1 mmol) 및 메탄설폰산(78.4 μL, 1.21 mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안, 실온에서 밤새 및 3시간 동안 40℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후 얼음물 중의 25% 나트륨 하이드록사이드를 가하고, 혼합물을 켐엘루트® 상에서 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(81 mg, 정량적)을 갈색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 265.6 [MH+].
e) 6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘
Figure 112015086259729-pct00052
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘(실시예 27d, 81 mg, 307 μmol) 및 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(81.3 mg, 613 μmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(23 mg, 21%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 99.2%, 361.1591 [MH+].
실시예 28
6- 사이클로프로필 -4-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-일)-1-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- b ]피리딘
a) 6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure 112015086259729-pct00053
표제 화합물을 실시예 27d와 유사하게, 6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(실시예 24 d, 90 mg, 234 μmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 황색 오일로서 단리시키고(63 mg, 정량적); 다음 단계에서 추가의 특징화 없이 사용하였다.
b) 6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure 112015086259729-pct00054
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(실시예 28 a, 79 mg, 299 μmol) 및 3-(클로로메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(79.2 mg, 598 μmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 갈색 오일로서 단리시켰다(5.6 mg, 4.2%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 95.1%, 361.1585 [MH+].
실시예 29
( S )-1-[6-3급-부틸-1-[(2- 트라이플루오로메틸페닐 ) 메틸 ]-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-일]- 피롤리딘 -3-올
a) 5-아미노-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카보나이트릴
Figure 112015086259729-pct00055
표제 화합물을 실시예 1a와 유사하게, [[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]-하이드라진 하이드로클로라이드(1:1)(CAN 1263378-37-5, 1.0 g, 4.28 mmol) 및 2-(에톡시메틸렌)-프로판다이나이트릴(CAN 123-06-8, 533 mg, 4.28 mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하고, 황색 고체로서 단리시켰다(855 mg, 75%); MS(ESI) 267.5 [MH+].
b) 5-아미노-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복사미드
Figure 112015086259729-pct00056
표제 화합물을 실시예 1b와 유사하게, 5-아미노-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카보나이트릴(실시예 29a, 850 mg, 3.19 mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하고, 연황색 고체로서 단리시켰다(725 mg, 80%); MS(ESI) 285.5 [MH+].
c) 5-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복실산 아미드
Figure 112015086259729-pct00057
표제 화합물을 실시예 1c와 유사하게, 5-아미노-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복사미드(실시예 29b, 720 mg, 2.53 mmol) 및 피발로일 클로라이드(312 μL, 2.53 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 연황색 오일로서 단리시켰다(0.95 g, 정량적); MS (ESI) 396.6 [MH+].
d) 6-3급-부틸-1,5-다이하이드로-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure 112015086259729-pct00058
표제 화합물을 실시예 1d와 유사하게, 5-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복실산 아미드(실시예 29c, 933 mg, 3.19 mmol)를 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(408 mg, 80%); MS (ESI) 351.6 [MH+].
e) 6-3급-부틸-4-클로로-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00059
표제 화합물을 실시예 1e와 유사하게, 6-3급-부틸-1,5-다이하이드로-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(실시예 29d, 200 mg, 571 μmol)을 출발 물질로서 합성하고, 검정색 오일로서 단리시키고(458 mg, 정량적), 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
f) (S)-1-[6-3급-부틸-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올
Figure 112015086259729-pct00060
표제 화합물을 실시예 1f와 유사하게, 6-3급-부틸-4-클로로-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 29d, 211 mg, 572 μmol) 및 (3S)-3-피롤리딘올(CAN 100243-39-8, 143 μL, 1.72 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 백색 포움으로서 단리시켰다(124 mg, 42%); LC-MS (UV 피크 영역; ESI) 100%, 420.2022 [MH+].
실시예 30
( S )-1-[6-3급-부틸-1-(2- 메탄설폰일 -벤질)-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112015086259729-pct00061
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-[(S)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 25b, 30 mg, 80 μmol) 및 1-(클로로메틸)-2-(메틸설폰일)-벤젠(CAN 168551-51-7; 33 mg, 160 μmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(2 mg, 5.8%); LC-MS (UV 피크 영역, ESI) 87.4%, 430.1911 [MH+].
실시예 31
( S )-1-[6-3급-부틸-1-(1- 메틸 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112015086259729-pct00062
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-[(S)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 25b, 80 mg, 213 μmol) 및 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-테트라졸(CAN 57235-84-4; 38 mg, 287 μmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(12 mg, 16%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 93%, 358.7 [MH+].
실시예 32
( S )-1-[6-3급-부틸-1-(3- 클로로 -피리딘-2- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112015086259729-pct00063
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-[(S)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 25b, 60 mg, 160 μmol) 및 3-클로로-2-(클로로메틸)-피리딘(CAN 185315-53-1; 51.8 mg, 320 μmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, TBAF로 추가의 탈보호 단계 후에, 무색의 오일로서 수득하였다(13 mg, 21%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 100%, 387.1703 [MH+].
실시예 33
( S )-1-[6-3급-부틸-1-(1- 사이클로프로필 -1 H - 테트라졸 -5- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-일]- 피롤리딘 -3-올
Figure 112015086259729-pct00064
표제 화합물을 실시예 9와 유사하게, 6-3급-부틸-4-[(S)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 25b, 120 mg, 320 μmol) 및 5-(클로로메틸)-1-사이클로프로필-1H-테트라졸(CAN 949980-56-7; 76 mg, 479 μmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, TBAF로 추가의 탈보호 단계 후에 백색 포움으로서 수득하였다(30 mg, 26%); LC-MS(UV 피크 영역, ESI) 97%, 384.7 [MH+].
실시예 34
{( R )-1-[6-3급-부틸-1-[(2- 트라이플루오로메틸페닐 ) 메틸 ]-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘 -4-일]- 피롤리딘 -2-일}-메탄올
Figure 112015086259729-pct00065
표제 화합물을 실시예 1f와 유사하게, 6-3급-부틸-4-클로로-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 29d, 100 mg, 271 μmol) 및 (2R)-2-피롤리딘메탄올(CAN 68832-13-3, 82.3 mg, 813 μmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(110 mg, 94%); LC-MS(UV 피크 영역; ESI) 98%, 434.7 [MH+].
실시예 35
6-3급-부틸-4-(( R )-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-1-[(2- 트라이플루오로메틸페닐 ) 메틸 ]-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00066
표제 화합물을 실시예 1f와 유사하게, 6-3급-부틸-4-클로로-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 29d, 100 mg, 271 μmol) 및 (2R)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘(CAN 84025-81-0, 93.7 mg, 813 μmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 무색의 오일로서 단리시켰다(106 mg, 87%); LC-MS (UV 피크 영역; ESI) 95%, 448.7 [MH+].
실시예 36
6-3급-부틸-4-(( R )-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-1-(4- 메틸 - 퓨라잔 -3- 일메틸 )-1 H - 피라졸로[3,4- d ]피리미딘
a) (1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-카르밤산 3급-부틸 에스터
Figure 112015086259729-pct00067
아세토나이트릴(150 mL) 중의 N-(1,3-다이하이드로-1,3-다이옥소-2H-이소인돌-2-일)-카르밤산 1,1-다이메틸에틸 에스터(CAN 34387-89-8, 5.0 g, 19.1 mmol), 칼륨 카보네이트(10.5 g, 76. 3 mmol) 및 벤질 트라이에틸암모늄 클로라이드(0.65 g, 2.86 mmol)의 혼합물에 3-(브로모메틸)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(CAN 90507-32-7, 4.05 g, 22.9 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안, 60℃에서 밤새 교반하고, 이어서 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헵탄 구배)로 정제하여 목적 생성물(5.52 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역; ESI) 99%, 257.4 [M-C4H9CO2 -].
b) N-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스터
Figure 112015086259729-pct00068
에탄올(50 mL) 및 THF(30 mL) 중의 (1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-카르밤산 3급-부틸 에스터(4.5 g, 12.6 mmol)의 용액에 하이드라진(2.0 mL, 63.7 mmol)을 가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 이어서 여과시켰다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 조질 표제 화합물(3.0 g, 정량적)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다; GC-MS(TIC 피크 영역; EI) 95%, 228 [M].
c) (4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-하이드라진 하이드로클로라이드 (1:1)
Figure 112015086259729-pct00069
메탄올(200 mL) 중의 N-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-하이드라진카복실산 3급-부틸 에스터(3.0 g, 13.1 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 하이드로클로라이드산(4 N, 4 mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5일 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 정제하여 목적 생성물을 약 85% 순도(2.1 g, 84%)로 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS (ESI) 129.0767 [MH+].
d) 5-아미노-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴
Figure 112015086259729-pct00070
표제 화합물을 실시예 1a와 유사하게, (4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-하이드라진 하이드로클로라이드(1:1)(실시예 26c, 0.49 g, 2.97 mmol) 및 2-(에톡시메틸렌)-프로판다이나이트릴(CAN 123-06-8, 533 mg, 3.27 mmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 황색 고체로서 단리시켰다(298 mg, 49%); MS (ESI) 205.5 [MH+].
e) 5-아미노-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 아미드
Figure 112015086259729-pct00071
표제 화합물을 실시예 1b와 유사하게, 5-아미노-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(실시예 36d, 298 mg, 1.47 mmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하고, 황색 고체로서 단리시켰다(310 mg, 85%); MS (ESI) 223.2 [MH+].
f) 5-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 아미드
Figure 112015086259729-pct00072
표제 화합물을 실시예 1c와 유사하게, 5-아미노-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 아미드(실시예 36e, 360 mg, 1.62 mmol) 및 피발로일 클로라이드(199 μL, 1.62 mmol)를 출발 물질로 사용하여 합성하고, 황색 오일로서 단리시켰다(0.49 g, 정량적); MS (ESI) 307.4 [MH+].
g) 6-3급-부틸-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
Figure 112015086259729-pct00073
표제 화합물을 실시예 1d와 유사하게, 5-(2,2-다이메틸-프로피온일아미노)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 아미드(실시예 36f, 107 mg, 0.35 mmol)를 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 백색 고체로서 단리시켰다(88 mg, 87%); MS (ESI) 289.5 [MH+].
h) 6-3급-부틸-4-클로로-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00074
표제 화합물을 실시예 1e와 유사하게, 6-3급-부틸-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1,5-다이하이드로-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(실시예 36g, 135 mg, 468 μmol)을 출발 물질로서 사용하여 합성하고, 황색 오일로서 단리시키고(144 mg, 정량적), 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
i) 6-3급-부틸-4-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00075
표제 화합물을 실시예 1f와 유사하게, 6-3급-부틸-4-클로로-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(실시예 36h, 144 mg, 468 μmol) 및 (2R)-2-(메톡시메틸)-피롤리딘(CAN 84025-81-0, 93.3 mg, 810 μmol)을 출발 물질로 사용하여 합성하고, 갈색 오일로서 단리시켰다(125 mg, 69%); LC-MS (UV 피크 영역; ESI) 98.5%, 386.2311 [MH+].
실시예 37
6- 클로로 -4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-1-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 메틸 ] 피라졸로[3,4-d]피리미딘
a) 4,6-다이클로로-1-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00076
에탄올(70 mL) 및 DMSO(10 mL) 중의 5-아미노-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸-4-카복사미드(2500 mg, 8.8 mmol, 실시예 29b), 다이에틸 카보네이트(1.25 g, 1.28 mL, 10.6 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(1.69 g, 17.6 mmol)의 현탁액을 8일 동안 100℃에서 교반하였다. 황색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 여과시켰다. 잔사를 tBuOMe로 여과시키고, 합친 여액을 진공 하에 농축시켰다. 헵탄을 침전물에 가하여 표제 화합물(2.4 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다; MS (ESI) 311.5 [MH+].
b) 4,6-다이클로로-1-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00077
1-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-다이올(500 mg, 1.61 mmol) 및 POCl3(12.4 g, 7.51 mL, 80.6 mmol) 및 N,N-다이에틸아닐린(433 mg, 464 μL, 2.9 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 110℃로 교반 하에 가열하였다. 조질 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 25 mL 다이클로로메탄 내로 붓고, 얼음물(2 x 25 mL)로 세척하였다. 합친 수성 층을 다이클로로메탄(1 x 25 mL)으로 역추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, AcOEt/헵탄 1/3)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 9%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 347.4 [MH+].
c) 6-클로로-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸로 [3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00078
다이옥산(2 mL) 중의 4,6-다이클로로-1-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(50 mg, 144 μmol), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(32 mg, 223 μmol) 및 DIPEA(74 mg, 100 μL, 573 μmol)의 혼합물을 마이크로파 오븐 내에서 120℃로 30 분 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, AcOEt/헵탄 1/3)로 정제하였다. EtOAc 및 헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물(35 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다; LC-MS(UV 피크 영역; ESI) 99%, 418.0865 [MH+].
실시예 38
4-(3,3- 다이플루오로피롤리딘 -1-일)-6-(2,2- 다이메틸프로폭시 )-1-[[2-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐] 메틸 ] 피라졸로 [3,4-d]피리미딘
Figure 112015086259729-pct00079
나트륨 하이드라이드(6.61 mg, 165 μmol) 및 2,2-다이메틸-1-프로판올(48.5 mg, 59.3 μL, 551 μmol)을 THF(1 mL) 중의 6-클로로-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-1-(2-(트라이플루오로메틸)벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘(46 mg, 110 μmol; 실시예 37c)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 80℃에서 교반하고, 25 mL EtOAc 내로 붓고, 물(2 x 20 mL)로 세척하였다. 합친 수성 층을 EtOAc(1 x 25 mL)로 역추출하였다. 합친 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중의 0% 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다; MS (ESI) 470.7 [MH+].
실시예 39
약리학적 시험
화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기 시험을 수행하였다.
방사성 리간드 결합분석
칸나비노이드 CB1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은, 방사성 리간드로서 각각 1.5 nM 또는 2.6 nM [3H]-CP-55,940(퍼킨 엘머(PerkinElmer))과 함께 인간 CNR1 또는 CNR2 수용체를 발현하는 인간 배아 신장(HEK) 세포의 막 제제(퍼킨 엘머)의 권장량을 사용하여 측정하였다. 결합은, 총 부피(0.2 mL) 중 결합 완충제(CB1 수용체용: 50 mM 트리스(Tris), 5 mM MgCl2, 2.5 mM EDTA 및 0.5%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4); 및 CB2 수용체용: 50 mM 트리스, 5 mM MgCl2, 2.5 mM EGTA 및 0.1%(중량/부피) 무지방산 BSA(pH 7.4)) 중에서 1시간 동안 30℃에서 진탕하면서 수행하였다. 0.5% 폴리에틸렌이민(유니필터(UniFilter) GF/B 필터 플레이트; 팩커드(Packard))으로 코팅된 미세여과 플레이트를 통해 신속히 여과하여 반응을 종결시켰다. 포화 실험으로부터 측정된 [3H]CP55,940에 대한 Kd 값을 갖는 비선형 회귀분석(활성 염기, 아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Solution, Limited))을 사용하여 Ki에 대한 결합 방사능을 분석하였다. 화학식 I의 화합물은 CB2 수용체에 대하여 10 μM 미만, 더욱 특히 1 nM 내지 3 μM, 가장 특히 1 nM 내지 100 nM의 우수한 친화력을 나타낸다.
cAMP 분석
인간 CB1 또는 CB2 수용체를 발현하는 CHO 세포를, 실험하기 17 내지 24 시간 전에, 1x HT 보충물 및 10% 소 태아 혈청을 갖는 DMEM(인비트로겐(Invitrogen) 번호 31331)이 함유된 평평한 투명 바닥의 흑색 96-웰 플레이트(코닝 코스타(Corning Costar) #3904) 중에 50.000 세포/웰로 시딩하고, 습식 배양기에서 5% CO2 및 37℃로 항온처리하였다. 성장 배지를, 1 mM IBMX를 함유하는 크렙 링거(Krebs Ringer) 바이카보네이트 완충제로 교환하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 화합물을 최종분석 부피(100 μL)까지 첨가하고, 30℃에서 30분 동안 항온처리하였다. cAMP-나노-TRF 검출 키트를 사용하여, 용해제(50 μL; 트리스, NaCl, 1.5% 트리톤(Triton) X100, 2.5% NP40, 10% NaN3) 및 검출 용액(50 μl; 20 μM mAb 알렉사(Alexa)700-cAMP 1:1 및 48 μM 루테늄-2-AHA-cAMP)을 첨가함으로써 분석(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 멈추고, 2시간 동안 실온에서 진탕하였다. 시간별 에너지 전달을, 여기 공급원으로서 ND:YAG 레이저가 장착된 TRF 판독기(에보텍 테크놀로지스 게엠베하(Evotec Technologies GmbH))로 측정하였다. 355 nm에서 여기 및 각각 730 nm(대역폭 30 nm) 또는 645 nm(대역폭 75 nm)에서 100 ns의 지연 및 100 ns의 게이트를 갖는 방출, 총 노출 시간 10초를 사용하여 플레이트를 2회 측정하였다. FRET 신호를 하기 수학식 1과 같이 계산하였다:
[수학식 1]
FRET = T730-알렉사730-P(T645-B645)
이때, P는 Ru730-B730/Ru645-B645이고, 여기서 T730은 730 nM에서 측정된 시험 웰이고, T645는 645 nm에서 측정된 시험 웰이고, B730 및 B645는 각각 730 nm 및 645 nm에서의 완충 대조군이다.
10 μM 내지 0.13 nM cAMP의 표준 곡선 스패닝(spanning) 함수로부터 cAMP 함량을 측정하였다.
활성 염기분석(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드)을 사용하여 EC50 값을 측정하였다. 상기 분석으로부터 생성된 칸나비노이드 작용제의 넓은 범위에 대한 EC50 값은 과학 문헌에 기재된 값과 일치하였다.
본 발명의 화합물은, EC50이 1 μM 미만이고 대응 분석에서 CB1 대비 10배 이상의 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다. 본 발명의 특정 화합물은, EC50이 0.01 μM 미만이고 대응 분석에서 CB1 대비 2000배 이상의 선택성을 갖는 CB2 수용체 작용제이다.
예를 들어, 하기 화합물은 전술된 작용성 cAMP 분석에서 하기 인간 EC50 값을 나타내었다.
Figure 112015086259729-pct00080
Figure 112015086259729-pct00081
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112015086259729-pct00082
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 이 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 이어서, 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여, 각각 120 mg 또는 350 mg의 핵(kernel)을 수득하였다. 상기 핵을 전술된 필름 코트의 수용액/현탁액으로 칠했다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112015086259729-pct00083
성분들을 체질하고, 혼합하여, 크기 2의 캡슐에 채웠다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112015086259729-pct00084
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조절하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0 mL까지 조절하였다. 용액을 여과하고, 적합한 과다량을 사용하여 바이알에 채우고, 살균하였다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112020099572716-pct00091

    상기 식에서,
    A1은 CH 또는 N이고;
    A2는 CH 또는 N이고;
    A3은 -(CH2)n- 또는 -CH2C(O)-이고;
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시 또는 할로겐이고;
    R2는 알콕시, 치환된 피롤리딘일 또는 치환된 다이하이드로피롤일이고, 이때 치환된 피롤리딘일 및 치환된 다이하이드로피롤일은 독립적으로 할로겐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 알킬퓨라잔일알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일 및 다이하이드로피롤일이고;
    R3은 페닐, 치환된 페닐, 치환된 퓨라잔일, 피리딘일, 치환된 피리딘일, 다이옥소티에탄일, 테트라하이드로퓨란일, 치환된 테트라졸일 또는 치환된 트라이아졸일이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 퓨라잔일, 치환된 피리딘일 및 치환된 트라이아졸일은 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설폰일 및 사이클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딘일 및 트라이아졸일이고, 치환된 테트라졸일 및 치환된 퓨라잔일은 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 알킬설폰일 및 사이클로알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 테트라졸일 및 퓨라잔일이고;
    n은 1 또는 2이고;
    단, A1 및 A2는 동시에 모두 CH는 아니고,
    상기에서,
    "알킬"은, 단독으로 또는 조합으로 사용될 때, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고,
    "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합으로 사용될 때, 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리이고,
    "알콕시"는, 단독으로 또는 조합으로 사용될 때, 화학식 알킬-O-의 기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A1이 질소인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A2가 질소인, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A3이 -(CH2)n-인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 알킬인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 3급-부틸인, 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 치환된 피롤리딘일이고, 이때 치환된 피롤리딘일은 독립적으로 할로겐 및 하이드록실로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피롤리딘일인, 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R2가 다이플루오로피롤리딘일 또는 하이드록시피롤리딘일인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R3이 치환된 페닐, 치환된 퓨라잔일, 치환된 피리딘일, 치환된 테트라졸일 또는 치환된 트라이아졸일이고, 이때 치환된 페닐, 치환된 피리딘일 및 치환된 트라이아졸일은 독립적으로 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐, 피리딘일 및 트라이아졸일이고, 치환된 테트라졸일은 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 테트라졸일이고, 치환된 퓨라잔일은 알킬로 치환된 퓨라잔일인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R3이 트라이플루오로메틸페닐, 메틸퓨라잔일, 클로로피리딘일, 메틸테트라졸일, 사이클로프로필테트라졸일, 다이메틸트라이아졸일 또는 메틸트라이아졸일인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    1-벤질-6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    (S)-1-[6-3급-부틸-1-[(2-클로로페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
    6-3급-부틸-1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-1-[(2-클로로페닐)메틸]-4-에톡시-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-1-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-펜에틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(2-메탄설폰일-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(2-피리딘-3-일-에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-1-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(1,1-다이옥소-1λ6-티에탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-1-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-1-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-4-(3-플루오로-2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3-플루오로-2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-1-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    2-[6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리딘-4-일-에탄온;
    2-[6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]-1-피리딘-2-일-에탄온;
    (S)-1-[6-3급-부틸-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
    6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (S)-1-[6-3급-부틸-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
    6-3급-부틸-4-[(S)-3-(4-메틸-퓨라잔-3-일메톡시)-피롤리딘-1-일]-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘;
    6-사이클로프로필-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘;
    (S)-1-[6-3급-부틸-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[6-3급-부틸-1-(2-메탄설폰일-벤질)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[6-3급-부틸-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[6-3급-부틸-1-(3-클로로-피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
    (S)-1-[6-3급-부틸-1-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올;
    {(R)-1-[6-3급-부틸-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
    6-3급-부틸-4-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-((R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-클로로-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸로[3,4-d]피리미딘; 및
    4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-6-(2,2-다이메틸프로폭시)-1-[[2-(트라이플루오로메틸)페닐]메틸]피라졸로[3,4-d]피리미딘
    으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-1-(2-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-1-(1-사이클로프로필-1H-테트라졸-5-일메틸)-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4,5-다이메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    6-3급-부틸-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(3-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘;
    (S)-1-[6-3급-부틸-1-(4-메틸-퓨라잔-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올; 및
    (S)-1-[6-3급-부틸-1-[(2-트라이플루오로메틸페닐)메틸]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]-피롤리딘-3-올
    로부터 선택되는, 화합물.
  14. (a) R2H 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 A의 화합물을 반응시키는 단계,
    (b) R3-A3-X 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 B의 화합물을 반응시키는 단계,
    (c) MR1, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 C의 화합물을 반응시키는 단계, 및
    (d) MR1, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 하기 화학식 D의 화합물을 반응시키는 단계
    중 하나를 포함하는, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure 112019019300186-pct00086

    [화학식 B]
    Figure 112019019300186-pct00087

    [화학식 C]
    Figure 112019019300186-pct00088

    [화학식 D]
    Figure 112019019300186-pct00089

    상기 식들에서,
    A1 내지 A3 및 R1 내지 R3은 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    X는 이탈 기이고,
    M은 적합하게 치환된 금속 종이다.
  15. 삭제
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화합물.
  17. 통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경 변성, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    통증, 죽상동맥경화증, 노화 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막 병증, 녹내장, 망막 정맥 폐쇄, 미숙아 망막병증, 안구 허혈 증후군, 지도형 위축, 당뇨병, 염증, 염증성 장 질환, 허혈-재관류 손상, 급성 간부전, 간 섬유증, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 전신 섬유증, 급성 동종이식 거부 반응, 만성 동종이식 신증, 당뇨병성 신증, 사구체신염, 심근증, 심부전, 심근 허혈, 심근 경색, 전신성 경화증, 열 손상, 화상, 비후성 반흔, 켈로이드, 발열성 치은염, 간 경화증 또는 종양, 골 질량의 조절, 신경 변성, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 또는 포도막염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
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