BR112015020795B1 - Derivados de pirazol - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE PIRAZOL NOVOS A invenção relaciona-se a um composto de fórmula (I) em que A1 a A3 e R1 a R3 são definidos como na descrição e nas reivindicações. O composto de fórmula (I) pode ser usado como medicamento.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a compostos orgânicos úteis para a terapia e/ou profilaxia num mamífero, e em particular a compostos que são agonistas preferenciais do Receptor Canabinóide 2.
[0002] A invenção refere-se em particular a um composto de fórmula (I)
Figure img0001
em que A1 é carbono ou nitrogênio; A é carbono ou nitrogênio; A3 representa -(CH2)n- ou -CH2C(O)-; R1 representa um grupo alquilo, cicloalquilo, alcoxi ou halogênio; R2 é alcoxi, pirrolidinilo substituído ou di- hidropirrolilo substituído, onde pirrolidinilo substituído e di-hidropirrolilo substituído são pirrolidinilo e di- hidropirrolilo substituídos por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo e alquilfurazanilalkoxi;
[0003] R3 é fenilo, fenilo substituído, furazanilo substituído, piridinilo, piridinilo substituído, dioxotietanilo, tetra-hidrofuranilo, tetrazolilo substituído ou triazolilo substituído, em que o fenilo substituído, furazanilo substituído, piridinilo substituído e triazolilo substituído, são fenilo, piridinilo e triazolilo substituídos por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo, alcoxi, halogênio, haloalquilo, alquilsulfonilo e cicloalquilo, e em que tetrazolilo substituído e furazanilo substituído e tetrazolilo e furazanilo substituídos com um substituinte selecionado a partir de alquilo, alcoxi, halogênio, haloalquilo, alquilsulfonilo e cicloalquilo; n é 0,1 ou 2; desde que A1 e A2 não são ambos carbono, ao mesmo tempo; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
[0004] O composto de fórmula (I) é particularmente útil no tratamento ou profilaxia, por exemplo, da dor aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia da retina, retinopatia de prematuridade, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de aloenxertos aguda, nefropatia crônica de alotransplante, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transiente ou uveíte.
[0005] O composto de fórmula (I) é, em particular, útil no tratamento ou profilaxia da retinopatia diabética, oclusão da veia da retina ou uveíte.
[0006] Os receptores de canabinóides são uma classe de receptores da membrana celular que pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G. Existem atualmente dois subtipos conhecidos, denominado receptor canabinóide 1 (CB1) e Cannabinoid Receptor 2 (CB2). O receptor CB1 é expresso principalmente no sistema nervoso central (ou seja, amígdala cerebelo, hipocampo) e a uma menor quantidade no periférico. CB2, que é codificado pelo gene CNR2, é maioritariamente expresso perifericamente, em células do sistema imunitário, tais como macrófagos e células T (Ashton, JC et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5 (2), 73-80; Miller, AM et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14 (23), 2370-42), e no sistema gastrointestinal (Wright, KL et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 263-70). O receptor CB2 também é amplamente distribuído no cérebro, onde é encontrada principalmente na microglia e não neurônios (Cabral, GA et al Br J Pharmacol 2008, 153 (2): 240-51).
[0007] O interesse em agonistas do receptor CB2 tem estado constantemente em aumento durante a última década (atualmente 30-40 pedidos de patente/ano) devido ao fato de que vários dos compostos iniciais demonstraram ter efeitos benéficos em modelos pré-clínicos para inúmeras doenças humanas, incluindo a dor crônica (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9 (1), 11-25), a aterosclerose (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), regulação da massa óssea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 182-8), neuroinflamação (Cabral, GA et al., J. Leukoc Biol 2005, 78 (6), 1192-7), isquemia/lesão de reperfusão (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 252-62.), fibrose sistêmica (Akhmetshina, A. et al, Arthritis Rheum 2009, 60 (4), 1129-1136; Garcia-Gonzalez, E. et al Rheumatology (Oxford) 2009,48 (9), 1050-6), fibrose hepática, 742-55. (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128 (3.); Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324 (2),475-83).
[0008] Lesão de isquemia/reperfusão (I/R) é a principal causa de danos nos tecidos que ocorre em condições tais como derrame, enfarte do miocárdio, circulação extracorpórea e outras cirurgias vasculares, transplante de órgão e, bem como um mecanismo principal de dano do órgão final que complica o curso de choque circulatório de várias etiologias. Todas estas condições são carácterizadas por uma interrupção do fornecimento de sangue normal, resultando numa insuficiente oxigenação dos tecidos. Re-oxigenação, por exemplo, a reperfusão é o tratamento final para restaurar a oxigenação do tecido normal. No entanto, a ausência de oxigênio e nutrientes do sangue cria uma condição em que o restabelecimento da circulação resulta em maiores danos de tecidos. O dano da lesão de reperfusão é devido, em parte, à resposta inflamatória dos tecidos danificados. Os glóbulos brancos, transportados para a área pelo sangue recém-retornado, liberam uma série de fatores inflamatórios, tais como interleucinas, assim como os radicais livres em resposta a danos no tecido. O fluxo sanguíneo restabelecido reintroduz oxigênio no interior das células que danificam proteínas celulares, DNA, e a membrana plasmática.
[0009] Pré-condicionamento isquêmico remoto (RIPC) representa uma estratégia para o aproveitamento da capacidade de proteção endógenos do organismo contra a lesão sofrida por isquemia e reperfusão. Ele descreve o fenômeno intrigante em que a isquemia transitória não letal e reperfusão de um órgão ou tecido confere resistência a um episódio subsequente de lesão por isquemia-reperfusão "letal" num tecido ou órgão remoto. O real mecanismo através do qual a isquemia transitória e reperfusão de um órgão ou tecido confere proteção é atualmente desconhecido, embora várias hipóteses tenham sido propostas.
[0010] A hipótese humoral propõe que a substância endógena (tais como adenosina, bradicinina, opióides, CGRP, endocanabinóide, angiotensina I ou algum outro como fator humoral ainda não identificado) gerado no órgão ou tecido remoto entra na corrente sanguínea e ativa o seu respectivo receptor no tecido alvo e, assim, o recrutamento de várias vias intracelulares de cardioproteção implicaram em pré- condicionamento isquêmico.
[0011] Dados recentes indicam que endocanabinóide e seus receptores, em particular CB2 pode estar envolvido no pré-condicionamento e contribuem para evitar a lesão de reperfusão por regulação negativa da resposta inflamatória (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2), 252 -62). Especificamente, estudos recentes utilizando agonistas CB2 de ferramentas demonstraram a eficácia deste conceito para reduzir a lesão no coração VR (Defer, N. et al. FASEB J. 2009, 23 (7), 2120-30), o cérebro (Zhang, M, et al. J Cereb Blood Flow Metab, 2007, 27 (7), 1387-1396), o fígado (Batkai, S. et al. FASEB J. 2007, 21 (8), 1788-800) e o rim (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Pathol 2008, 60 (4-5),405 10).
[0012] Além disso, ao longo dos últimos anos, um crescente corpo de literatura indica que CB2 também pode ser de interesse na configuração sub-crônica e crônica. Supra-regulação específica de CB1 e CB2 mostrou ser associada em modelos animais de doenças crônicas associadas com fibrose (Garcia-Gonzalez, E. et al Rheumatology (Oxford) 2009,48 (9), 1050-6; Yang, et YY ai. Fígado Int 2009, 29 (S), 678-85), com uma expressão relevante de CB2 em miofibroblastos, as células responsáveis pela progressão da fibrose.
[0013] A ativação do receptor CB2 por agonista CB2 seletiva tem, de fato, demonstrado que exerce o efeito anti-fibrótico em esclerose sistêmica difusa (Garcia- Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009,48 (9), 1050-6) e Receptor CB2 emergiu como um alvo essencial no fibrose dérmica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60 (4), 1129-36) e na patofisiologia de fígado, incluindo fibrogênese associada com doenças hepáticas crônicas (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31 (3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11 (3),403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008., 153 (2), 286-9).
[0014] Os compostos da invenção se ligam a e modulam o receptor CB2 e têm menor atividade do receptor CB 1.
[0015] Na presente descrição o termo "alquilo", sozinho ou em combinação, significa um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, particularmente um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 6 átomos de carbono e mais particularmente um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo C1-C8 de cadeia linear e de cadeia ramificada são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, os pentilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméricos e os octilos isoméricos, particularmente metilo, etilo, propilo, butilo e pentilo. Os exemplos particulares de grupos alquilo são metilo e terc-butilo.
[0016] O termo "cicloalquilo", sozinho ou em combinação, significa um anel cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono e particularmente um anel de cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo. Um exemplo particular do "cicloalquilo" é ciclopropilo.
[0017] O termo "alcoxi", sozinho ou em combinação, significa um grupo de fórmula alquilo-O- em que o termo "alquilo" tem o significado dado anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi e neopentiloxi. Nomeadamente "alcoxi" são metoxi, etoxi e neopentiloxi.
[0018] O termo "oxi", por si só ou em combinação, significa o grupo -O-.
[0019] Os termos "halogênio" ou "halo", isoladamente ou em combinação, significa flúor, cloro, bromo ou iodo e especialmente flúor, cloro ou bromo, mais especialmente flúor e cloro. O termo "halo", em combinação com um outro grupo, designa a substituição do referido grupo por pelo menos um halogênio, particularmente substituído por um a cinco átomos de halogênio, em particular um a três halogênios, ou seja, um, dois ou três átomos de halogênio.
[0020] O termo "haloalquilo", sozinho ou em combinação, significa um grupo alquilo substituído por pelo menos um halogênio, particularmente substituído por um a cinco átomos de halogênio, em particular um a três halogênios. Um "haloalquilo" é especial trifluorometilo.
[0021] Os termos "hidroxi" e "hidroxilo", sozinho ou em combinação, significa o grupo -OH.
[0022] O termo "carbonilo", sozinho ou em combinação, significa o grupo -C (O)-.
[0023] O termo "sulfonilo", sozinho ou em combinação, significa o grupo -S(0)2-.
[0024] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou dos ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, particularmente ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcy Stein. Além disso, estes sais podem ser preparados de forma adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não estão limitados a, sais de sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas de permuta iónica, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,resinas trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, poliamina. O composto de fórmula (I) podem também estar presente sob a forma de íons anfotéricos. São particularmente preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido metanossulfônico.
[0025] "Ést eres farmaceuticamente aceitáveis" significa que o composto de fórmula geral (I) podem ser derivatizado em grupos funcionais para proporcionar derivados que são capazes de se converter novamente nos compostos parentais in vivo. Exemplos de tais compostos incluem derivados de éster fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, tais como ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo e ésteres pivaloiloximetilo.
[0026] Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis do composto de fórmula geral (I), similares aos ésteres metabolicamente lábeis, que são capazes de produzir o composto pai de fórmula geral (I) in vivo, estão dentro do âmbito da presente invenção.
[0027] Se um dos materiais de partida ou compostos de fórmula (I) contêm um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou que são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas reacionais, os grupos protetores apropriados (por exemplo como descrito em "Protective Groups in Organic Chemistry" por TW Greene e P.G.M. Wuts, 3 rd Ed., 1999, Wiley, Nova York) podem ser introduzidos antes da etapa crítica os métodos de aplicação de etapas críticas bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese utilizando métodos convencionais descritos na literatura. Exemplos de grupos protetores são terc-butoxicarbonilo (BOC), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), 2- trimetilsililetilo carbamato (Teoc), carbobenziloxi (Cbz) e p-metoxibenziloxicarbonilo (Moz).
[0028] O composto de fórmula (I) podem conter vários centros assimétricos e pode estar presente sob a forma de enantiômeros opticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos.
[0029] O termo "átomo de carbono assimétrico" significa um átomo de carbono com quatro substituintes diferentes. De acordo com a Convenção Cahn-Ingold-Prelog um átomo de carbono assimétrico pode ser de configuração "R" ou "S".
[0030] A invenção refere-se em particular a:
[0031] Um composto de fórmula (I) em que A1 é nitrogênio;
[0032] Um composto de fórmula (I) em que A2 é nitrogênio;
[0033] Um composto de fórmula (I) em que A3 é - (CH2)n-;
[0034] Um composto de fórmula (I) em que A3 é -CH2-;
[0035] Um composto de fórmula (I) em que R1 é alquilo ou cicloalquilo;
[0036] Um composto de fórmula (I) em que R1 é um grupo alquilo;
[0037] Um composto de fórmula (I) em que R1 é terc- butilo ou ciclopropilo;
[0038] Um composto de fórmula (I) em que R1 é terc- butilo;
[0039] Um composto de fórmula (I) em que R2 é halopirrolidinilo, hidroxipirrolidinilo, alcoxi, halodihidropirrolio, alquilfurazanilalkoxi,hidroxialquilpirrolidinilo ou alkoxialquilpirrolidinilo;
[0040] Um composto de fórmula (I) em que R2 é difluoropirrolidinil, hidroxipirrolidinilo, etoxi,fluorodihidropirrolio, metilfurazanilmetoxi, hidroximetilpirrolidinilo ou metoximetilpirrolidinilo;
[0041] Um composto de fórmula (I) em que R2 é pirrolidinilo substituído, em que pirrolidinilo substituído é pirrolidinilo substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente entre halogênio e hidroxilo;
[0042] Um composto de fórmula (I) em que R é ou difluoropirrolidinilo ou hidroxipirrolidinilo;
[0043] Um composto de fórmula (I) em que R3 é fenilo, alcoxifenilo, halofenilo, haloalquilfenilo, alquilfurazanilo, alquilsulfonilfenilo, piridinilo, halopiridinilo, dioxotietanilo, tetra-hidrofuranilo, alquiltetrazolilo, cicloalquiltetrazolilo, dialquiltriazolilo ou alquiltriazolilo;
[0044] Um composto de fórmula (I) em que R3 é fenilo, metoxifenilo, clorofenilo, clorofluorofenilo, trifluorometilfenilo, metilfurazanil, metilsulfonilfenilo, piridinilo, cloropiridinilo, dioxotietanilo, tetra- hidrofuranilo, metiltetrazolilo, ciclopropiltetrazolilo, dimetiltriazolilo ou metiltriazolilo;
[0045] Um composto de fórmula (I) em que R3 é fenilo substituído, furazanilo substituído, piridinilo substituído, tetrazolilo substituído ou triazolilo substituído, em que fenilo substituído, piridinilo substituído e triazolilo substituído, são fenilo, piridinilo e triazolilo substituídos por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquilo, halogênio e haloalquilo, em que tetrazolilo substituído é tetrazolilo substituído por um substituinte selecionado a partir de alquilo, e cicloalquilo, e em que furazanilo substituído é furazanilo substituído por alquilo;
[0046] Um composto de fórmula (I) em que R3 é trifluorometilfenilo, metilfurazanilo, cloropiridinilo, metiltetrazolilo, ciclopropiltetrazolilo, dimetiltriazolilo ou metiltriazolilo; e
[0047] Um composto de fórmula (I) em que n é 1.
[0048] A invenção refere-se ainda, em particular, a um composto de fórmula (I) selecionado a partir de
[0049] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0050] 1-Benzil-6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor- pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0051] (S)-1-[6-terc-butil-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol;
[0052] 6-terc-butil-1-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0053] 6-terc-butil-1-[(2-clorofenil)metil]-4-etoxi-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0054] 6-terc-butil-1-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)- 1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0055] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1 -il)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]- 1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidina;
[0056] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-fenetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0057] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina;
[0058] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(2-metano-sulfonil-benzil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina;
[0059] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(2-piridin-3-il-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0060] 6-terc-Butil-1-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina;
[0061] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(1,1-dioxo-1-6 thietan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0062] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(tetra-hidro-furano-3-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina;
[0063] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1 -il)-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina ;
[0064] 6-terc-Butil-1-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina;
[0065] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0066] 6-terc-Butil-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-4-(3-flúor-2,5-dihidro-pirrol-1- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0067] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0068] 6-terc-Butil-4-(3-flúor-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-1-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0069] 2-[6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridin-4-il-etanona;
[0070] 2-[6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridin-2-il-etanona;
[0071] (S)-1-[6-terc-butil-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- pirrolidin-3-ol;
[0072] 6-ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina;
[0073] (S)-1-[6-terc-Butil-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol;
[0074] 6-terc-Butil-4-[(S)-3-(4-metil-furazan-3-ilmetoxi)pirrolidin-1-il]-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0075] 6-ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina;
[0076] 6-ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina;
[0077] (S)-1-[6-terc-butil-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-pirrolidin-3-ol;
[0078] (S)-1-[6-terc-Butil-1-(2-metano-sulfonil-benzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol;
[0079] (S)-1-terc-butil-1-il-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol;
[0080] (S)-1-[6-terc-Butil-1-(3-cloro-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol;
[0081] (S)-1-6-terc-butil-1-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- pirrolidin-3-ol;
[0082] {(R)-1-[6-terc-butil-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-pirrolidin-2-il} -metanol ;
[0083] 6-terc-Butil-4-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-1-[(2-trifluorometilphenil)metil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina; e
[0084] 6-terc-Butil-4-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina.
[0085] A invenção refere-se ainda a um composto de fórmula (I) selecionado a partir de
[0086] 6-Cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-[[2-(trifluorometil)phenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina; e
[0087] 4-(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-6-(2,2- dimetilpropoxi)-1-[[2-(trifluorometil)phenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina.
[0088] A invenção também se refere em particular a um composto de fórmula (I) selecionado a partir de
[0089] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1 - il)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina;
[0090] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina;
[0091] 6-terc-Butil-1-(2-cloro-piridin-3-ilmetil)-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina;
[0092] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1 -il)-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina ;
[0093] 6-terc-Butil-1-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1- il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina;
[0094] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0095] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(3-metil-3H-[l, 2,3]triazol-4- ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
[0096] (S)-1-[6-Terc-butil-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-pirrolidin-3- ol; e
[0097] (S)-1-[6-terc-butil-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-pirrolidin-3-ol.
[0098] A síntese do composto de fórmula (I) pode,por exemplo, ser realizada de acordo com os seguintes esquemas.
[0099] 1 3 1 3
[0100] Salvo indicação em contrário, A1 a A3, R1 aR3 e n têm nos esquemas seguintes o significado como acima definido.
[0101] Após o procedimento de acordo com o esquema 1, hidrazinas de fórmula geral AA podem ser utilizadas como material de partida. Os compostos AA estão comercialmente disponíveis, podem ser sintetizados por um perito na técnica, tal como descrito na literatura, ou obtido como descrito na parte experimental.
[0102] Composto AB pode ser preparado a partir deAA por reação de AA com 2-(etoximetileno)-propanodinitrila (CAN 123-06-8) na presença de uma base, particularmente DIEA, num solvente inerte, em particular o etanol, a temperaturas variando desde a temperatura ambiente até o ponto de ebulição da mistura, de preferência a 80- 100 °C.
[0103] A conversão do composto AB a AC pode ser alcançada por hidrólise num solvente adequado, em particular por hidrólise básica utilizando uma mistura de hidróxido de potássio e peróxido de hidrogênio em misturas de água-dioxano a uma temperatura baixa, em particular a 0 °C até à temperatura ambiente, ou usando outras condições conhecidas na literatura.
[0104] A acilação da amina aromática de formula geral AC para dar compostos de fórmula AE pode ser afetada pela reação com um agente de acilação AD. Os agentes de acilação serão de preferência cloretos de acilo AD, particularmente aqueles que não possuem átomos de hidrogênio alfa ao lado do grupo acilo para facilitar a etapa seguinte de condensação de compostos de tipo AF. A acilação em si é conseguida por métodos bem conhecidos para aqueles versados na técnica -por exemplo, utilizando cloretos de acilo AD num solvente inerte tal como DMA, THF ou as suas misturas na presença de uma base como piridina a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente utilizado - de preferência a 0 °C até à temperatura ambiente.
[0105] Cloretos de acilo AD estão disponíveis comercialmente, descritos na literatura, podem ser sintetizados por um perito na técnica ou obtidos como descrito na parte experimental.
[0106] Esquema 1
Figure img0002
[0107] Desidratização e ciclização de compostos AE dá compostos de fórmula geral AF. Este tipo de reação é bem conhecido na técnica e pode ser realizado por aquecimento de compostos do tipo AE, na presença de uma base, por exemplo solução de hidróxido de sódio, quer na ausência ou na presença de um solvente inerte, de preferência por aquecimento a temperaturas elevadas como 80 °C na ausência de solventes adicionais.
[0108] Os compostos AF podem ser ainda elaborados para compostos AG, mediante reação com um cloreto de ácido inorgânico, por exemplo, oxicloreto de fósforo num solvente inerte, de preferência, elevado ponto de ebulição do solvente, por exemplo N, N-dietilanilina a temperaturas elevadas, por exemplo 120 °C.
[0109] Acoplamento de um composto de fórmula AG com um nucleófilo de fórmula geral AH, para dar compostos com a estrutura geral I-a é convenientemente realizada na presença de uma base, como DIEA, num solvente inerte, tal como DMF. A reação pode por exemplo ser efetuada por aquecimento da mistura reacional a temperaturas elevadas, por exemplo por aquecimento a 120 °C, de preferência por reação num microondas a 120 °C.
[0110] Nucleófilos AH estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura, podem ser sintetizados por um perito na técnica ou obtidos como descrito na parte experimental.
[0111] Se um dos materiais de partida, compostos de fórmulas AA, AD ou AH, contiverem um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou que são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas reacionais, grupos protetores apropriados (p) (por exemplo, como descrito em TW Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nova York 1999, 3a edição) pode ser introduzido antes dos métodos de aplicação de etapas críticas bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese utilizando métodos padrão conhecidos na técnica.
[0112] Se um ou mais compostos de fórmulas AA, AD ou AH contiverem centros quirais, os compostos de fórmula I-a podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem por exemplo ser separados nos seus antípodas por via dos sais diastereoméricos por cristalização ou por separação dos antípodas por processos específicos de cromatografia utilizando um adsorvente quiral ou um eluente quiral.
[0113] Após o procedimento de acordo com o esquema 2, os compostos I-b (em que R3a-CH2 representa um grupo protetor adequado) pode ser utilizado como material de partida para a síntese dos compostos I com outros grupos R1.
[0114] Os compostos I-b (em que R3a-CH 2 representa um grupo protetor adequado) podem ser transformados em compostos BA por remoção do grupo de proteção por meio de métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por reações de hidrogenação ou clivagem ácidas. Uma sequência adequada começa por exemplo, com um resíduo de 4-metoxibenzilo como R3a-CH2, que pode ser removido por métodos ácidos por exemplo por tratamento com TFA e o ácido metanossulfônico em um solvente inerte, tal como DCM à temperatura de 0 °C até à temperatura ambiente,
[0115] Esquema 2
Figure img0003
[0116] Os compostos da fórmula geral I podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral BA por reações de substituição nucleofílica de compostos de fórmula geral BB (onde X representa um grupo eliminável em um sp3-carbono, como por exemplo, um halogênio ou pseudo- halogênio). Esta reação pode ser efetuada por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo por reação dos parceiros na presença de uma base, tal como terc-butóxido de potássio, carbonato de césio ou carbonato de potássio num solvente inerte tal como acetona, DMF ou DMA, por exemplo num forno de microondas a temperaturas elevadas, como 120
[0117] Os compostos com a fórmula BB estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura, podem ser sintetizados por um perito na técnica ou obtidos como descrito na parte experimental.
[0118] Se um dos materiais de partida, os compostos de fórmulas gerais I-a ou BB, contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou que são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas reacionais, os grupos protetores apropriados (p) (por exemplo, como descrito em TW Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nova York 1999, 3a edição) podem ser introduzidos antes dos métodos de aplicação de etapas críticas bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese utilizando métodos padrão conhecidos na técnica.
[0119] Se um ou mais compostos de fórmulas I-a ou BB contiver centros quirais, os compostos de fórmula I-a podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem por exemplo ser separados nos seus antípodas por via dos sais diastereoméricos por cristalização ou por separação dos antípodas por processos específicos de cromatografia utilizando quer um adsorvente quiral ou um eluente quiral.
[0120] Após o procedimento de acordo com o esquema 3, aminopirazolos substituídos de fórmula geral CA podem ser utilizado como material de partida. Os compostos CA estão comercialmente disponíveis, podem ser sintetizados por um perito na técnica, tal como descrito na literatura, ou obtidos como descrito na parte experimental.
[0121] Composto CB pode ser preparado a partir de CA CA fazendo reagir com malonato de dietilo (CAN 105-533), quer com ou sem um solvente inerte, de preferência em malonato de dietilo puro a uma temperatura elevada, de preferência em um microondas a 130 °C.
[0122] Os compostos CB podem ser elaborados para compostos CC mediante reação com um cloreto de ácido inorgânico de elevado ponto de ebulição, por exemplo dicloreto fenilfosfônico a temperaturas elevadas, por exemplo 170 °C.
[0123] Acoplamento de um composto de fórmula CC com um nucleófilo de fórmula geral AH, para dar compostos com a estrutura geral CD é convenientemente realizado na presence de uma base, como DIEA, num solvente inerte, tal como DMF. exemplo ser efetuada por aquecimento da mistura reacional a temperaturas elevadas, por exemplo por aquecimento a 130 °C, de preferência por reação num forno de microondas a 130 °C.
[0124] Nucleófilos AH estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura, podem ser sintetizados por um perito na técnica ou obtidos como descrito na parte experimental.
[0125] Esquema 3
Figure img0004
[0126] Os compostos I-c podem ser preparados a partir de CD por acoplamento de um composto de fórmula CD com um alquilo, alcenilo ou arilmetal adequadamente substituído espécie EC, particularmente um ácido ciclopropilborônico ou sal ciclopropiltriflúor-borato na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio tal como paládio(II)acetato na presença de n-butil-di-adamantilfosfina num solvente inerte tal como tolueno à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente na presença de uma base adequada, como carbonato de césio.
[0127] Alquilo, alcenilo ou arilmetal espécies EC estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura, podem ser sintetizados por um perito na técnica ou obtidos como descrito na parte experimental.
[0128] Se um dos materiais de partida, os compostos de fórmulas CA, AH ou EC, contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou que são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas reacionais, os grupos protetores apropriados (p) (por exemplo, como descrito em TW Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nova York 1999, 3a edição) podem ser introduzidos antes dos métodos de aplicação de etapas críticas bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese utilizando métodos padrão conhecidos na técnica.
[0129] Se um ou mais compostos de fórmulas CA, AH ou EC contiver centros quirais, os compostos de fórmula I-c podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem por exemplo ser separados nos seus antípodas por via dos sais diastereoméricos por cristalização ou por separação dos antípodas por processos específicos de cromatografia utilizando quer um adsorvente quiral ou um eluente quiral.
[0130] Após o procedimento de acordo com o esquema 4, o composto AD (2,4,6-tricloro-3-piridinocarboxaldeído, CAN 1261269-66-2) pode ser condensado com hidrazinas de fórmula geral AA na presença de uma base, como DIEA e num solvente inerte, tal como THF a temperaturas elevadas, em especial a 50 °C para se obter compostos de fórmula geral DB juntamente com alguns regioisômeros de DB.
[0131] Esquema 4
Figure img0005
[0132] Acoplamento de um composto de fórmula DB com um nucleófilo de fórmula geral AH, para dar compostos com a estrutura geral CC é convenientemente realizado na presença de uma base, como DIEA, num solvente inerte, tal como DMF. A reação pode por exemplo, ser afetada por aquecimento da mistura reacional a temperaturas elevadas, por exemplo por aquecimento a 120 °C, de preferência por reação num forno de microondas a 120 °C.
[0133] Nucleófilos AH estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura, podem ser sintetizados por um perito na técnica ou obtidos como descrito na parte experimental.
[0134] Os compostos I-d podem ser preparado a partir de DC por acoplamento de um composto de fórmula DC com um alquilo, alcenilo ou arilmetal adequadamente substituído espécies EC, especialmente um ácido ciclopropilborônico ou sal ciclopropiltriflúor-borato, na presença de um catalisador adequado, especialmente um catalisador de paládio tal como paládio(II) acetato na presença de n-butil-di-adamantilfosfina num solvente inerte tal como tolueno à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente na presença de uma base adequada, como carbonato de césio.
[0135] Alquilo, alcenilo ou arilmetal espécies EC estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura, podem ser sintetizados por um perito na técnica ou obtidos como descrito na parte experimental.
[0136] Se um dos materiais de partida, os compostos de fórmulas AA, AH ou EC, contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou que são reativos sob as condições de reação de uma ou mais etapas reacionais, os grupos protetores apropriados (p) (por exemplo, como descrito em TW Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc. Nova York 1999, 3a edição) podem ser introduzidos antes de os métodos de aplicação de etapas críticas bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese utilizando métodos padrão conhecidos na técnica.
[0137] Se um ou mais compostos de fórmulas AA, AH ou EC contiver centros quirais, os compostos de fórmula I-d podem ser obtidos como misturas de diastereômeros ou enantiômeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem por exemplo ser separados nos seus antípodas por via dos sais diastereoméricos por cristalização ou por separação dos antípodas por processos específicos de cromatografia utilizando quer um adsorvente quiral ou um eluente quiral.
[0138] A invenção também se refere a um processo para a preparação de fórmula (I), que compreende as seguintes etapas: (a) a reação de um composto de fórmula (A)
Figure img0006
[0139] na presença de uma base e de R2H;
[0140] (b) a reação de um composto de fórmula (B)
Figure img0007
[0141] na presença de R3-A3 -X e uma base;
[0142] (c) a reação de um composto de fórmula (C)
Figure img0008
[0143] na presença de MR1, um catalisador de paládio e uma base;
[0144] (d) a reação de um composto de fórmula (D)
Figure img0009
[0145] na presença de MR1, um catalisador de paládio e uma base;
[0146] em que A1 a A3 e R1 a R3 são como definidos acima, X é um grupo separável e M é uma espécie metálica adequadamente substituída, como um borono-, um boril-, um triflúor-borato- ou uma espécie de estanilo.
[0147] Na etapa (a), a base é, por exemplo DIEA.
[0148] A etapa (a) é em particular realizada vantajosamente num solvente inerte, tal como DMF.
[0149] A etapa (a) pode convenientemente ser realizada a 120 °C.
[0150] Na etapa (b), a base é, por exemplo terc.- butóxido de potássio, carbonato de césio ou carbonato de potássio.
[0151] A etapa (b) é, em particular, vantajosamente realizada num solvente inerte, como DMF ou DMA. A etapa (b) pode convenientemente ser realizada a 120 °C.
[0152] Na etapa (c), o catalisador de paládio é por exemplo, paládio(II)acetato. A etapa (c) é preferencialmente realizada na presença de uma fosfina, em especial n-butil-di-adamantilfosfina.
[0153] A etapa (c) é, em particular, realizada num solvente inerte, tal como tolueno. A etapa (c) pode ser convenientemente realizada à temperatura ambiente até refluxo.
[0154] Na etapa (c), a base é por exemplo carbonato de césio.
[0155] MR1 é vantajosamente um ácido ciclopropilborônico ou um sal ciclopropiltriflúor-borato.
[0156] Condições similares às da etapa (c) podem vantajosamente ser utilizadas para a etapa (d).
[0157] Se desejado, o composto de fórmula (I) pode ser convertido num seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0158] A invenção também se refere, em especial:
[0159] Ao uso de um composto da fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia da dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia da retina, retinopatia de prematuridade, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de aloenxertos aguda, nefropatia crônica de alotransplante, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveíte;
[0160] Ao uso de um composto de acordo com a fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia da retina, retinopatia de prematuridade, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de aloenxertos aguda, nefropatia crônica de alotransplante, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, acidente vascular cerebral, acidente isquêmico transitório ataque ou uveíte;
[0161] A um composto de fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia da dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia da retina, retinopatia de prematuridade, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação do intestino inflamatório doença, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de aloenxertos aguda, nefropatia crônica de alotransplante, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queima, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transiente ou uveíte; e
[0162] A um método para o tratamento ou profilaxia da dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia da retina, retinopatia de prematuridade, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de aloenxertos aguda, nefropatia crônica de alotransplante, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, hipertrófica cicatrizes, queloides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transiente ou uveíte, método esse que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) a um paciente que o necessita.
[0163] A invenção refere-se particularmente a um composto de fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia de isquemia, lesão de reperfusão, fibrose hepática ou fibrose renal, em particular isquemia ou lesão de reperfusão.
[0164] A invenção refere-se particularmente a um composto de fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia do enfarte do miocárdio.
[0165] A invenção refere-se ainda particularmente a um composto de fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia de degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia da retina, retinopatia de prematuridade, síndrome de isquemia ocular, atrofia geográfica ou uveíte.
[0166] A invenção refere-se ainda particularmente a um composto de fórmula (I) para o tratamento ou a profilaxia da esclerose lateral amiotrófica ou esclerose múltipla.
[0167] A invenção é ainda dirigida a um composto de fórmula (I), quando fabricado de acordo com um processo de acordo com a invenção.
[0168] Outra modalidade da invenção fornece uma composição farmacêutica ou medicamento contendo um composto da invenção e um transportador terapeuticamente inerte, diluente ou excipiente, bem como um método de utilização dos compostos da invenção para preparar tal composição e medicamento. Num exemplo, o composto de fórmula (I) pode ser formulado através da mistura à temperatura ambiente no pH apropriado, e no grau de pureza desejado, com transportadores fisiologicamente aceitáveis, isto é, transportadores que não são tóxicos para os receptores nas dosagens e concentrações usadas numa forma de administração galênica. O pH da formulação depende principalmente da utilização específica e da concentração do composto, mas de preferência varia entre cerca de 3 a cerca de 8. Em um exemplo, um composto de fórmula (I) é formulado em um tampão de acetato, a pH 5. Numa outra modalidade, o composto de fórmula (I) é estéril. O composto pode ser armazenado, por exemplo, como uma composição sólida ou amorfa, como uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
[0169] As composições são formuladas, doseadas e administradas de um modo consistente com a boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio particular a ser tratado, o mamífero particular a ser tratado, a condição clínica do paciente individual, a causa do distúrbio, o local de entrega do agente, o método de administração, o cronograma de administração, e outros fatores conhecidos dos médicos.
[0170] Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados, incluindo a via oral, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmica, parentérica, subcutânea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal e epidural e intranasal, e, se desejado para o tratamento local, administração intralesional. Infusões parentéricas incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea.
[0171] Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, aerossóis, supositórios, géis, emulsões, emplastros, etc. Tais composições podem conter componentes convencionais, em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, transportadores, modificadores de pH, edulcorantes, espessantes, e outros agentes ativos.
[0172] Uma formulação típica é preparada através da mistura de um composto da presente invenção e um transportador ou excipiente. Transportadores e excipientes adequados são bem conhecidos dos peritos na técnica e estão descritos em detalhes em, por exemplo, Ansel, Howard C, et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Pratice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, estabilizantes, surfactantes, agentes molhantes, agentes lubrificantes, emulsionantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes de deslizamento, auxiliares de processamento, corantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, diluentes e outros aditivos conhecidos para proporcionar uma apresentação elegante da droga (isto é, um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica sua) ou ajuda na fabricação do produto farmacêutico (ou seja, medicamento).
[0173] A invenção será agora ilustrada pelos exemplos a seguir que não têm carácter limitativo.
[0174] Exemplos
Abreviações
[0175] MS = espectrometria de massa; EI = ionização de elétrons; ESI = eletropulverização; Os dados de RMN são registrados em partes por milhão (δ) relativamente ao tetrametilsilano interno e são referenciados ao sinal de bloqueio de deutério do solvente da amostra (d6-DMSO, a menos que indicado de outra forma); constantes de acoplamento (J) são em Hertz, pf = ponto de fusão; pb = ponto de ebulição; DIEA = N-etil-N-isopropilpropan-2-amina; DBU = 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno; DCM = diclorometano; DMA = dimetilacetamida; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; dppf = 1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno; HATU = 2-(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisouronium hexafluorofosfato(V); HBTU = O- benzotriazole-N,N,N',N'-tetrametil-urônio-hexafluoro- fosfato;HPLC = LC = cromatografia líquida de alto desempenho; m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzóico; RT = tempo de retenção; TBAF = fluoreto de tetra-n-butilamônio; TBTU = O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-urónio tetrafluoroborato; TEMPO = 2,2,6,6-tetra-metilpiperidina radical 1-oxilo; TBME = metil terc-butílico, THF = tetra- hidrofurano; TFA = ácido trifluoroacético; tlc = cromatografia de camada fina; CAN = Número do Registro CAS.
[0176] Exemplo 1
[0177] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1- il)-[(4-metoxiphenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina a) 5-Amino-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H- pirazolo-4-carbonitrilo
Figure img0010
[0178] [(4-metoxifenil)metil] di-hidrocloreto de hidrazina (CAN 412327-07-2, 1,0 g,4,44 mmol), 2- (etoximetileno)-propanodinitrila (CAN 123-06-8, 0,542 g,4,44 mmol) e DIEA (1,55 mL, 8,88 mmol) foram combinados em etanol (7 mL) e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 3 horas. Após arrefecimento em água gelada o produto precipitou. A filtração e secagem deram o composto em epígrafe (0,597 g, 59%) como um sólido amarelo; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 87%, 229,4 [MH+].
[0179] b) 5-Amino-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H- pirazolo-4-carboxamida
Figure img0011
[0180] A uma solução de hidróxido de potássio (1,51 g, 27 mmol) em água (15 ml) foram adicionados, a 0-5 °C peróxido de hidrogênio (3,64 mL, 119 mmol) e uma solução de 5-amino-1-[(4- metoxifenil)metil]-1H-pirazolo-4- carbonitrilo (0,55 g, 2,4 mmol) em dioxano (30 mL). O arrefecimento foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi partilhada entre água (2x50 mL) e acetato de etilo; a fase orgânica foi separada, secada com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por cristalização a partir de acetato de etilo/heptano para dar o produto desejado (0,51 g, 85%) na forma de sólido amarelo claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 86%, 247,5 [MH+].
[0181] c) 5-(2,2-Dimetil-propionil-amino)-1-[(4- metoxifenil)metil]-1H-pirazolo-4- amida do ácido carboxílico
Figure img0012
[0182] A uma solução de 5-amino-1-[(4- metoxifenil)metil]-1H-pirazolo-4-carboxamida (400 mg, 1,62 mmol) em DMA (4 mL) e THF (6 mL) foi a 0 °C adicionou-se cloreto de pivaloilo (200 μL, 1,62 mmol) e piridina (158 μL, 1,95 mmol) e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi partilhada entre água (2x30 mL) e DCM; a fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para dar o produto desejado (1,07 g) como óleo amarelo claro- que ainda continha algum DMA. O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 77%, 331,5 [MH+].
[0183] d) 6-terc-butil-1,5-di-hidro-1-[(4-metoxifenil)metil]-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-ona
Figure img0013
[0184] Uma solução de 5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo-4- carboxílico (0,54 g, 1,63 mmol) em solução de hidróxido de sódio (IN, 10 ml) foi agitada a 80 °C durante 2,5 horas. Depois de arrefecimento, água (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM. As fases orgânicas foram reunidas, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para dar o produto desejado (154 mg, 60% ao longo de dois etapas) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 95%, 313,5 [MH+].
[0185] e) 6-terc-Butil-4-cloro-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0014
[0186] Uma mistura de 6-terc-butil-1,5-di-hidro-1- [(4-metoxifenil)metil]-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-ona (0,154 g, 0,49 mmol), oxicloreto de fósforo ( 1,57 mL, 16,9 mmol) e N, N-dietilanilina (157 μL, 0,99 mmol) foi agitada a 120 °C durante 4,5 horas. Oxicloreto de fósforo foi removido a vácuo e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo; as fases orgânicas foram reunidas, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo para dar o produto desejado (144 mg) como óleo verde escuro. O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.
[0187] f) 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1- il)-1-(4-metoxi-benzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0015
[0188] Uma mistura de 6-terc-butil-4-cloro-1-[(4- metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (0,144 g, 0,44 mmol), 3,3-difluoropirrolidina cloridrato (62,5 mg, 0,44 mmol) e DIEA (380 μL, 2,18 mmol) em DMF (3 mL) foi ao microondas durante 1 hora a 120 °C. Após arrefecimento, a mistura foi repartida entre água e acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para dar o produto desejado (174 mg, 87% ao longo de duas etapas) como um óleo amarelo; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 90%,402,6 [MH+].
[0189] Exemplo 2
[0190] 1-Benzil-6-terc-butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0016
[0191] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com os Exemplos 1c a 1f, utilizando 5-amino-1- (fenilmetil)-1H-pirazolo-4-carboxamida (CAN 56156-22-0), cloreto de pivaloílo e cloridrato de 3,3- difluoropirrolidina como materiais de partida, e isolados (96 mg) como um sólido amarelo; LC-MS (área de pico de UV,ESI) 93%, 372,6 [MH+].
[0192] Exemplo 3
[0193] (S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-clorofenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol
Figure img0017
[0194] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com os Exemplos 1c a 1f, utilizando 5-amino-1-[(2- clorofenil)metil]-1H-pirazolo-4-carboxamida (CAN 106898-480), cloreto de pivaloílo e (S )-3-hidroxipirrolidina (CAN 100243-39-8) como materiais de partida, e isolado (2,5 mg) como um óleo incolor; LC-MS (ESI) 386,5 [MH ].
[0195] Exemplo 4
[0196] 6-terc-Butil-1-[(2-clorophenil)metil]-4- (3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0018
[0197] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com os Exemplos 1c a 1f, utilizando 5-amino-1-[(2- clorofenil)metil]-1H-pirazolo-4-carboxamida (CAN 106898-480), cloreto de pivaloílo e 3, cloridrato de 3- difluoropirrolidina como materiais de partida, e isolados (16 mg) como um óleo incolor; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 74%,406,5 [MH+].
[0198] Exemplo 5
[0199] 6-terc-Butil-1-[(2-clorofenil)metil]-4- etoxi-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0019
[0200] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com os Exemplos 1c a 1f, utilizando 5-amino-1-[(2- clorofenil)metil]-1H-pirazolo-4-carboxamida (CAN 106898-480), cloreto de pivaloílo e etanol como materiais de partida, e isolados (15 mg) como um óleo incolor; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 83%, 345,5 [MH+].
[0201] Exemplo 6
[0202] 6-terc-Butil-1-[(2-cloro-4-fluorophenil)metil]-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina a) 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0020
[0203] A uma mistura de 6-terc-butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4-metoxi-benzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (0,174 g, 0,43 mmol) e TFA (870 μL, 11.3 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado ácido metanossulfônico (141 μL, 2,17 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °C e durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Em seguida a mistura foi tornada básica com solução de hidróxido de sódio (2,5 mL, 25%, arrefecimento) e repartida entre água e DCM. As fases orgânicas foram reunidas, secadas com MgS04, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo, 135 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo claro, foi utilizado sem purificação adicional; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 80%, 282,5 [MH+].
[0204] b) 6-terc-Butil-1-(2-cloro-4-flúor-benzil)- 4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina
Figure img0021
[0205] A uma solução de 6-terc-butil-4-(3,3- dinuoro-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (30 mg, 107 μmol) em acetona (1 mL) e DMF (2 mL) foi adicionado 2-cloro-1-(clorometil)-4-flúor-benzeno (23 mg, 128 umol) e carbonato de potássio (44 mg, 318 μmol). A mistura foi levada ao microondas durante 45 minutos a 120 °C, arrefecida e repartida entre água e acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secadas por filtração através de ChemElut®, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gemini NX, gradiente de acetonitrilo/água), para obter o composto em epígrafe (13 mg, 29%) como um óleo amarelo claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 78%,424,5 [MH+].
[0206] Exemplo 7
[0207] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-[(2-trifluorometilphenil)metil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina
Figure img0022
[0208] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o exemplo 6 b, utilizando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a) e 1-(clorometil)-2-(trifluorometil)-benzeno (CAN 21742-00-7) como materiais de partida, e isolado (7 mg, 14%) como um óleo incolor; MS (ESI) 440,6 [MH+].
[0209] Exemplo 8
[0210] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-fenetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0023
[0211] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o exemplo 6 b, utilizando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a) e (2-bromoetil)-benzeno (CAN 103-63-9) como materiais de partida, e isolado (10 mg, 24%) como óleo incolor;MS (ESI) 386,6 [MH+].
[0212] Exemplo 9
[0213] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúorAyrrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0024
[0214] A uma solução de 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6-A, 30 mg, 107 μmol) em THF (0,3 ml) e DMA (0,5mL) foi adicionado 3-(clorometil)-4-metil-l, 2,5-oxadiazolo (28 mg, 213 μmol) e terc-butóxido de potássio (24 mg, 213 μmol). A mistura foi levada ao microondas durante 20 minutos a 110 °C, arrefecida e repartida entre água e acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secadas por filtração através de ChemElut®, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gemini NX, gradiente de acetonitrilo/água), para se obter o composto em epígrafe (6 mg, 14%) como um óleo amarelo claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 94,9%, 378,1855 [MH+].
[0215] Exemplo 10
[0216] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(2-methanesulfonil-benzil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina
Figure img0025
[0217] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a ) e 1-(clorometil)-2-(metilsulfonil)-benzeno (CAN 168551-51-7) como materiais de partida, e isolado (6 mg, 12%) como um óleo incolor; LC-MS (área do pico de UV, ESI) 89,3%,450,1776 [MH+].
[0218] Exemplo 11
[0219] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(2-piridin-3-il-etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0026
[0220] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a ) e 2-(2-bromoetil)piridina (CAN 39232-04-7) como materiais de partida, e isolado (6 mg, 12%) como um óleo incolor; MS (ESI) 387,6 [MH+].
[0221] Exemplo 12
[0222] 6-terc-Butil-1-(2-cloro-pyridin-3-ilmetil)-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina
Figure img0027
[0223] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a) e 2-cloro-3-(clorometil)-piridina (CAN 8958184-0) como materiais de partida, e isolado (24 mg, 55%) como um óleo incolor; MS (ESI) 407,5 [MH+].
[0224] Exemplo 13
[0225] 6-terc-butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1,1-dioxo-lÀ6-tietan-3-Il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0028
[0226] A uma solução de 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6-A, 30 mg, 107 μmol) em THF (0,3 ml) e DMF (0,3mL) foi adicionado 3-cloro-1,1-dióxido de tietano (CAN 15953-83-0, 30 mg, 213 μmol), DIEA (33,5 μL,, 192 μmol) e terc-butóxido de potássio ( 24 mg, 213 μmol). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °C e durante 1 hora à temperatura ambiente e repartida entre água e acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secadas por filtração através de ChemElut®, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gemini NX, gradiente de acetonitrilo/água), para se obter o composto em epígrafe (25 mg, 60%) como um óleo amarelo claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 97,7%, 386,1462 [MH+].
[0227] Exemplo 14
[0228] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(tetrahidro-furan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0029
[0229] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a) e 3-clorotetrahidro-furano (CAN 19311-38-7) como materiais de partida, e isolado (1,4 mg,4,5%) como um óleo amarelo; MS (ESI) 352,4 [MH+].
[0230] Exemplo 15
[0231] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(l-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina
Figure img0030
[0232] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a ) e 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazolo (CAN 57235-84-4) como materiais de partida, e isolado (52 mg, 43%) como sólido branco; LC-MS (área do pico de UV, ESI) 100%, 378,1961 [MH+].
[0233] Exemplo 16
[0234] 6-terc-Butil-1-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina
Figure img0031
[0235] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a ) e 5-(clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazolo (CAN 949980-56-7) como materiais de partida e carbonato de césio como base, e isolado (2 mg, 3,7%) como um óleo amarelo; LC-MS (UV área do pico, ESI) 91,8%,404,2114 [MH+].
[0236] Exemplo 17
[0237] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0032
[0238] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a ) e 3-(clorometil)-4,5-dimetil-4H-1,2,4- triazol (CAN 881845-16-5) como materiais de partida, e carbonato de césio como base, e isolado (2 mg,4,8%) como um óleo amarelo; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 76,6%, 391,2168 [MH+].
[0239] Exemplo 18
[0240] 6-terc-Butil-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-4-(3-flúor-2,5-di-hidro-pirrol- 1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0033
[0241] O composto em epígrafe foi isolado como produto secundário durante a preparação do Exemplo 17, e isolado (4,9 mg, 12,4%) como um óleo amarelo; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 91,7%, 371,2107 [MH+].
[0242] Exemplo 19
[0243] 6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0034
[0244] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a) e 5 -(clorometil)-1-metil-1H-l, 2,3-triazol cloridrato (1:1) (CAN 327985-59-1) como materiais de partida, e carbonato de césio como base, e isolado (3 mg, 7,9% ) como um óleo amarelo; LC-MS (área de pico de UV,ESI) 89,5%, 377,2007 [MH+].
[0245] Exemplo 20
[0246] 6-terc-Butil-4-(3-flúor-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-1-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0035
[0247] O composto em epígrafe foi isolado como produto secundário durante a preparação do Exemplo 17, e isolado (6 mg, 14,9%) como um óleo amarelo; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 84,5%, 357,1948 [MH+].
[0248] Exemplo 21
[0249] 2-[6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1- il)-pirazolo[3,4-d]pirimidina-1-il]-1-pyridin-4-il-etanona
Figure img0036
[0250] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a) e 2 -bromo-1-(4-piridinil)-etanona bromidrato (1:1) (CAN 5349-17-7) como materiais de partida, e isolado (3,3 mg,4,6%) como um óleo amarelo; MS (ESI) 100%,401,0 [MH+].
[0251] Exemplo 22
[0252] 2-[6-terc-Butil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-pyridin-2-il-etanona
Figure img0037
[0253] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-(3,3- diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 6 a) e 2 -bromo-1-(2-piridinil)-etanona bromidrato (1:1) (CAN 17570-98-8) como materiais de partida, e isolado (2,0 mg, 2,8%) como óleo castanho; MS (ESI) 100%,401,0 [MH+].
[0254] Exemplo 23
[0255] (S)-1-[6-terc-Butil-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-4-il]- pirrolidin-3-ol
Figure img0038
[0256] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1f, utilizando 6-terc-butil-4-cloro- 1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo le, 847 mg, 2,56 mmol) e (3S)-3-pirrolidinol (CAN 100243-39-8; 639 μL,, 7,68 mmol) como materiais de partida e isolado (1,08 g, quant) como uma espuma branca; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 96%, 382,7 [MH+].
[0257] Exemplo 24
[0258] 6-ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina a) 1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina-4,6-diol
Figure img0039
[0259] 1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazol-5-amina(CAN 3528-45-8, 2,0 g, 9,84 mmol) e malonato de dietilo (25 mL, 164 mmol) foram agitados durante 15 minutos a sala temperatura e, subsequentemente, aquecidos num forno de microondas durante 3 horas a 130 °C. Após arrefecimento, o produto sólido foi separado por filtração e secado para produzir o composto em epígrafe (1,25 g,47%) como um sólido amarelo claro; MS (ESI) 272,5 [MH+].
[0260] b) 4,6-dicloro-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridina
Figure img0040
[0261] Uma mistura de 1-[(4-metoxifenil)metil]-1H- pirazolo[3,4-b]piridina-4,6-diol (0,9 g, 3,32 mmol) e dicloreto fenilfosfônico (7 mL,49,9 mmol) foi agitada a 170 °C durante 20 horas. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com DCM (100 mL), basificada com hidróxido de sódio a 25% em água com gelo e repartida em DCM (3x100 ml); a fase orgânica foi separada, secada com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/gradiente de DCM) para se obter o produto desejado (0,365 g, 36%) na forma de sólido amarelo claro; MS (ESI) 308,4, 310,4 [MH+].
[0262] c) 6-Cloro-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)- 1-[(4-metoxifenil)fenil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure img0041
[0263] A uma solução de 4,6-dicloro-1-[(4- metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (365 mg, 1,18 mmol) em DMA (3 mL) foi adicionado 3,3-difluoropirrolidina cloridrato (340 mg, 2,37 mmol) e DIEA (2,07 mL, 11,8 mmol) e a mistura foi aquecida num forno de microondas a 130 °C durante 1 hora. A mistura foi repartida entre água e TBME; as fases orgânicas foram reunidas, secadas com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O material em bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo/heptano para dar o produto desejado (279 mg, 62%) como sólido off-white; MS (ESI) 379,5 [MH+].
[0264] d) 6-Ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin- 1-il)-1-[(4-metoxiphenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure img0042
[0265] A uma solução de 6-cloro-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-[(4-metoxifenil)fenil]-1H-pirazolo[3,4- b]piridina (100 mg, 264 μmol), ciclopropiltrifluorborato de potássio (78,1 mg, 528 μmol) e carbonato de césio (258 mg, 792 μmol) em tolueno (1,55 mL) e água (0,21 mL) foi adicionado Pd (OAc)2 (5,9 mg, 26,4 μmol) e butil-bis (triciclo [3.3.1.13,7] dec-1-il) fosfina (9,5 mg, 26,4 μmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 6 horas e após arrefecimento, passada através de um cartucho de Chemelut® e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para dar o produto desejado (36 mg, 31%) como um sólido amarelo; MS (ESI) 385,6 [MH+].
[0266] Exemplo 25
[0267] (S)-1-[6-terc-Butil-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]-pirrolidin-3-ol a) (S)-1-(6-terc-Butil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-pirrolidin-3-ol
Figure img0043
[0268] A uma solução de (S)-1-[6-terc-butil-1-(4-metoxi-benzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- pirrolidin-3-ol (Exemplo 23, 890 mg, 2,33 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado a 0 °C TFA (3 mL, 38,9 mmol) e ácido metanossulfônico (0,6 mL, 9,24 mmol). A mistura foi mantida no frigorífico durante 3 dias e concentrada a vácuo. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo e solução de hidróxido de sódio arrefecido em gelo (25%, 10 mL). As fases orgânicas foram reunidas, secadas com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para se obter o produto desejado (0,67 g, quant.) Como um sólido branco;LC-MS (área de pico de UV, ESI) 98,2%, 262,1670 [MH+].
[0269] b) 6-terc-Butil-4-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1-il]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina
Figure img0044
[0270] A uma solução de (S)-1-(6-terc-butil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il)-pirrolidin-3-ol (576 mg, 2,2 mmol) e imidazole (300 mg,4,41 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada uma solução de terc-butildimetilclorosilano (664 mg,4,41 mmol) em DMF (10 mL) durante 30 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e depois concentradas a vácuo. O resíduo foi repartido entre água (25 mL) e DCM (2x50 mL); as fases orgânicas foram reunidas, secadas com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para se obter o produto desejado (0,445 g, 54%) como um sólido branco; LC- MS (área de pico de UV, ESI) 99%, 376,6 [MH+].
[0271] c) 6-terc-Butil-4-[(S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1-il]-1-(4-metil-furazan-3- ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0045
[0272] A uma solução de (70 mg, 186 μmol) em DMA (2 mL) foi adicionado 3-(clorometil)-4-metil-l, 2,5-oxadiazolo (39,5 mg, 238 μmol) e terc-butóxido de potássio (41,8 mg, 373 μmol). A mistura foi levada ao microondas durante 30 minutos a 150 °C, arrefecida e repartida entre água e acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secadas por filtração através de ChemElut®, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gemini NX, gradiente de acetonitrilo/água), para se obter o composto em epígrafe (20 mg, 23%) como um óleo amarelo claro; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 99,6%,472,2873 [MH+].
[0273] d) (S)-1-[6-Terc-butil-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]-pirrolidin-3- ol
Figure img0046
[0274] A uma solução de (20 mg,42,4 μmol em THF (1 mL) foi adicionado TBAF (170 μL - mg, 170 μmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois, passada através de um cartucho de Chemelut® e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo) para dar o produto desejado (13 mg, 86%) como uma espuma amarelada; MS (ESI) 358,7 [MH+].
[0275] Exemplo 26
[0276] 6-terc-Butil-4-[(S)-3-(4-metil-furazan-3-ilmetoxi)-pirrolidin-1-il]-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0047
[0277] O composto em epígrafe foi isolado como produto secundário no Exemplo 26-C (4,4 mg, 5,2%) como cera incolor; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 93,2%,454,2312 [MH+].
[0278] Exemplo 27
[0279] 6-Ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina a) 4,6-dicloro-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
Figure img0048
[0280] A uma solução de 2,4,6-tricloro-3-piridinocarboxaldeído (CAN 1261269-66-2, 375 mg, 178 mmol) e DIEA (1,56 mL, 8,91 mmol) em THF (4,0 mL) a 50 °C, adicionou- com agitação, uma solução de [(4- metoxifenil)metil]-hidrazina cloridrato (1:1) (370 mg, 1,96 mmol) em THF (4,0 mL).A mistura foi agitada durante 20 minutos a 50 °C, arrefecida e repartida entre acetato de etilo e água. As fases orgânicas foram reunidas, secadas com Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para se obter o produto desejado (0,21 g, 38%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 86,4%, 308,0358, 310,0328 [MH+].
[0281] b) 6-Cloro-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
Figure img0049
[0282] A uma solução de 4,6-dicloro-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (185 mg, 0,6 mmol) e DIEA (839 μL,,4,8 mmol) em DMF (2 nil) foi adicionado cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (129 mg, 0,9 mmol). A mistura foi aquecida no forno de microondas durante 1 hora a 120 °C, arrefecida e repartida entre água e acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secadas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para se obter o produto desejado (186 mg, 82%) como um sólido amarelo; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 97,4%, 379,1133 [MH+].
[0283] c) 6-Ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-[(4-metoxiphenil)metil]-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
Figure img0050
[0284] A uma solução de 6-cloro-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[4,3- c]piridina (120 mg, 317 μmol), ciclopropiltrifluoroborato de potássio (141 mg, 950 μmol) e carbonato de césio 310 mg, 950 μmol) em tolueno (0,8 mL) e água (0,1 mL) foi adicionado Pd (OAc) 2 (7,1 mg, 31,7 μmol) e butil bis (triciclo [3.3.1.1 3 '7] dec-1-il) fosfina (11,4 mg, 31,7 μmol). A mistura foi agitada a 110 °C durante 5 horas e após arrefecimento, passada através de um cartucho de Chemelut® e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para dar o produto desejado (116 mg, 85%) como cera amarela; MS (ESI) 385,6 [MH+].
[0285] d) 6-ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
Figure img0051
[0286] A uma solução de (116 mg, 302 μmol) em DCM (1,5 mL) foi adicionado a 0 °C de TFA (395 μL, 5,1 mmol) e ácido metanossulfônico (78,4 μL, 1,21 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, à temperatura ambiente durante a noite e durante 3 horas a 40 °C. Após arrefecimento hidróxido de sódio a 25% em água com gelo foi adicionada, a mistura foi seca por extração através de ChemElut® e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para se obter o produto desejado (81 mg, quant.) como um sólido castanho; MS (ESI) 265,6 [MH+].
[0287] e) 6-ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina
Figure img0052
[0288] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, utilizando-se 6-ciclopropil-4- (3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (Exemplo 27 D, 81 mg, 307 μmol) e 3-(clorometil)-4-metil-l, 2,5-oxadiazolo (81,3 mg, 613 μmol) como materiais de partida, e isolado (23 mg, 21%) como um óleo amarelo; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 99,2%, 361,1591 [MH+].
[0289] Exemplo 28
[0290] 6-Ciclopropil-4-(3,3-diflúorAyrrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]piridina a) 6-ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Figure img0053
[0291] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 27 d, utilizando (Exemplo 24 d, 90 mg, 234 μmol) como material de partida, e isolado (63 mg, quant.) Como um óleo amarelo; e utilizado sem mais caracterização, na etapa seguinte.
[0292] b) 6-ciclopropil-4-(3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- b]piridina
Figure img0054
[0293] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, utilizando-se 6-ciclopropil-4- (3,3-diflúor-pirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (Exemplo 28 A, 79 mg, 299 μmol) e 3-(clorometil)-4-metil-l, 2,5-oxadiazolo (79,2 mg, 598 μmol) como materiais de partida, e isolado (5,6 mg, 4,2%) como um óleo castanho; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 95,1%, 361,1585 [MH+].
[0294] Exemplo 29
[0295] (S)-1-[6-terc-Butil-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-pirrolidin-3-ol a) 5-Amino-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H- pirazolo-4-carbonitrilo
Figure img0055
[0296] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 A, utilizando [[2-(trifluorometil) fenil] metil]-hidrazina cloridrato (1:1) (CAN 1263378-37-5, 1,0 g,4,28 mmol) e 2-( etoximetileno)-propanodinitrila (CAN 123-06-8, 533 mg,4,28 mmol) como materiais de partida, e isolado (855 mg, 75%) como um sólido amarelo; MS (ESI) 267,5 [MH+].
[0297] b) 5-Amino-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]- 1H-pirazolo-4-carboxamida
Figure img0056
[0298] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 b, utilizando-se 1-amino-5-[(2- trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo-4-carbonitrilo (Exemplo 29-A, 850 mg, 3,19 mmol) como material de partida,e isolado (725 mg, 80%) como um sólido amarelo claro; MS (ESI) 285,5 [MH+].
[0299] c) 5-(2,2-Dimetil-propionil-amino)-1-[(2- trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo-4-amida do ácido carboxílico
Figure img0057
[0300] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 c, utilizando 5-amino-1-[(2- trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo-4-carboxamida (Exemplo 29 b, 720 mg, 2,53 mmol) e cloreto de pivaloílo (312 μL, 2,53 mmol) como materiais de partida, e isolado (0,95 g, quant) como um óleo amarelo claro; MS (ESI) 396,6 [MH+].
[0301] d) 6-terc-butil-1,5-di-hidro-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4- ona
Figure img0058
[0302] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 d, utilizando 5-(2,2-dimetil- propionilamino)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H- pirazolo-4-carboxílico (Exemplo 29 c, 933 mg, 3,19 mmol) como material de partida, e isolado (408 mg, 80%) como um sólido branco; MS (ESI) 351,6 [MH+].
[0303] e) 6-terc-Butil-4-cloro-1-[(2- trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0059
[0304] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 e, utilizando 6-terc-butil-1,5-di- hidro-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-4-ona ( Exemplo 29 d, 200 mg, 571 μmol) como material de partida, e isolado (458 mg, quant.) como um óleo preto que foi utilizado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
[0305] f) (S)-1-[6-terc-butil-1-[(2- trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-il]-pirrolidin-3-ol
Figure img0060
[0306] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 f, utilizando 6-terc-butil-4- cloro-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (Exemplo 29 d, 211 mg, 572 μmol) e (3S)-3- pirrolidinol (CAN 100243-39-8, 143 μL,, 1,72 mmol) como materiais de partida, e isolado (124 mg, 42%) como uma espuma branca; CL-EM (área de pico de UV; ESI) 100%,420,2022 [MH+].
[0307] Exemplo 30
[0308] (S)-1-[6-terc-Butil-1-(2-metano-sulfonil-benzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]-pirrolidin-3-ol
Figure img0061
[0309] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-[(S)-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)pirrolidin-1-il]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 25 b, 30 mg, 80 μmol) e l-(clorometil)-2-(metilsulfonil)-benzeno (CAN 168551-51-7; 33 mg, 160 μmol) como materiais de partida e isolado (2 mg, 5,8%) como um óleo incolor; LC-MS (área do pico de UV, ESI) 87,4%,430,1911 [MH+].
[0310] Exemplo 31
[0311] (S)-1-[6-terc-Butil-1-(l-metil-1H tetrazol- 5-ilmetil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidina-4-il]-pirrolidin- 3-ol
Figure img0062
[0312] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-[(S)-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)pirrolidin-1-il]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 25 b, 80 mg, 213 μmol) e 5-(clorometil)-1-metil-1H-tetrazolo (CAN 57235-84-4; 38 mg,287 μmol) como materiais de partida e isolado (12 mg, 16%) como um óleo incolor; LC-MS (área do pico de UV, ESI) 93%, 358,7 [MH+].
[0313] Exemplo 32
[0314] (S)-1-[6-terc-Butil-1-(3-cloro-pyridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4-il]-pirrolidin-3-ol
Figure img0063
[0315] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando 6-terc-butil-4-[(S)-3- (terc-butil-dimetil-silaniloxi)pirrolidin-1-il]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (Exemplo 25 b, 60 mg, 160 μmol) e 2- cloro-3 (clorometil)piridina (pode 185315-53-1; 51,8 mg,320 μmol) como materiais de partida e depois um etapa de desproteção adicional com TBAF isolado (13 mg, 21%) como um óleo incolor; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 100%, 387,1703 [MH+].
[0316] Exemplo 33
[0317] (S)-1-[6-terc-Butil-1-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]- pirrolidin-3-ol
Figure img0064
[0318] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 9, usando (Exemplo 25 b, 120 mg, 320 μmol) e 5-(clorometil)-1-ciclopropil-1H-tetrazolo (CAN 949980-56-7; 76 mg,479 μmol) como materiais de partida e depois um etapa de desproteção adicional com TBAF isolado (30 mg, 26%) como uma espuma branca; LC-MS (área de pico de UV, ESI) 97%, 384,7 [MH+].
[0319] Exemplo 34
[0320] {(R)-1-[6-terc-Butil-1-[(2- trifluorometilphenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-pirrolidin-2-il}-methanol
Figure img0065
[0321] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 f, utilizando 6-terc-butil-4- cloro-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (Exemplo 29 D, 100 mg, 271 μmol) e (2R)-2- pirrolidinometanol (CAN 68832-13-3, 82,3 mg, 813 μmol) como materiais de partida, e isolado (110 mg, 94%) como um óleo incolor; LC-MS (área de pico de UV; ESI) 98%,434,7 [MH+].
[0322] Exemplo 35
[0323] 6-terc-Butil-4-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-1-[(2-trifluorometilphenil)metil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0066
[0324] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 f, utilizando 6-terc-butil-4- cloro-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (Exemplo 29 D, 100 mg, 271 μmol) e (2R)-2- (metoximetil)-pirrolidina (CAN 84025-81-0, 93,7 mg, 813 μmol) como materiais de partida, e isolado (106 mg, 87%) como um óleo incolor; LC-MS (área de pico de UV; ESI) 95%,448,7 [MH+].
[0325] Exemplo 36
[0326] 6-terc-Butil-4-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina a) (1,3-dioxo- 1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-éster do ácido carbâmico terc- butilo
Figure img0067
[0327] A uma mistura de N-(1,3-di-hidro-1,3-dioxo- 2H-isoindol-2-il)-ácido carbâmico 1,1-éster dimetiletílico (CAN 34387-89-8; 5,0 g, 19,1 mmol), carbonato de potássio (10,5 g, 76. 3 mmol) e cloreto de trietilamônio de benzilo (0,65 g, 2,86 mmol) em acetonitrilo (150 mL) foi adicionado 3-(bromometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazolo (CAN 90507-327,4,05 g, 22,9 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, durante a noite a 60 °C e subsequentemente filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o material bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica, acetato de etilo/heptano) para se obter o produto desejado (5,52 g, 81%) como um sólido branco; LC-MS (área do pico de UV; ESI) 99%, 257,4 [M-C4H9CO2].
[0328] b) N-(4-Metil-furazan-3-ilmetil)-éster do ácido hidrazinecarboxílico terc-butilo
Figure img0068
[0329] A uma solução de (1,3-dioxo-1,3-di-hidro- isoindol-2-il)-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-carbâmico ou seja, éster de/t-butilo (4,5 g, 12,6 mmol ) em etanol (50 mL) e THF (30 mL) foi adicionada hidrazina (2,0 mL, 63,7 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 70 °C e subsequentemente filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo e o composto em epígrafe em bruto (3,0 g, quant.) foi usado em etapas subsequentes sem qualquer purificação adicional; GC-MS (TIC área de pico; EI) 95%, 228 [M].
[0330] c) (4-Metil-furazan-3-ilmetil)-hidrazina (1:1)
Figure img0069
[0331] CIH
[0332] A uma solução de N-(4-metil-furazan-3- ilmetil) éster do ácido hidrazinecarboxílico terc-butilo (3,0 g, 13,1 mmol) em metanol (200 mL) foi adicionado ácido clorídrico em dioxano (4 N,4 mL), A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O material em bruto foi purificado por recristalização a partir de acetato de etilo para se obter o produto desejado com 85% de pureza (2,1 g, 84%) como um sólido branco; LC-MS (ESI) 129,0767 [MH+].
[0333] d) 5-Amino-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H- pirazolo-4-carbonitrilo
Figure img0070
[0334] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 A, utilizando (4-metil-furazan-3- ilmetil)-hidrazina (1:1) (Exemplo 26 c, 0,49 g, 2,97 mmol) e 2-(etoximetileno)-propanodinitrilo (CAN 123-06-8, 533 mg,3,27 mmol) como materiais de partida, e isolado (298 mg,49%) como um sólido amarelo; MS (ESI) 205,5 [MH+].
[0335] e) 5-Amino-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo-4-amida do ácido carboxílico
Figure img0071
[0336] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 b, utilizando 5-amino-1-(4-metil- furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo-4-carbonitrilo (Exemplo 36 2, 298 mg, 1,47 mmol) como material de partida, e isolado (310 mg, 85%) como um sólido amarelo; MS (ESI) 223,2 [MH+].
[0337] f) 5-(2,2-dimetil-propionilamino)-1-(4- metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo-4-amida do ácido carboxílico
Figure img0072
[0338] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 c, utilizando 5-amino-1-(4-metil- furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo-4-carboxílico (Exemplo 36 e, 360 mg, 1,62 mmol ) e cloreto de pivaloilo (199 μL, 1,62 mmol) como materiais de partida, e isolado (0,49 g, quant) como um óleo amarelo; MS (ESI) 307,4 [MH+].
[0339] g) 6-terc-butil-1-(4-metil-furazan-3- ilmetil)-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0073
[0340] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 d, utilizando 5-(2,2-dimetil- propionilamino)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo- 4-carboxílico (Exemplo 36 F, 107 mg, 0,35 mmol) como material de partida, e isolado (88 mg, 87%) como um sólido branco; MS (ESI) 289,5 [MH+].
[0341] h) 6-terc-butil-4-cloro-1-(4-metil-furazan- 3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0074
[0342] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 e, utilizando 6-terc-butil-1-(4- metil-furazan-3-ilmetil)-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidina-4-ona (Exemplo 36 g, 135 mg, 468 μmol) como material de partida, e isolado (144 mg, quant.) como um óleo amarelo que foi utilizado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
[0343] 6-terc-Butil-4-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0075
[0344] O composto em epígrafe foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1 f, utilizando 6-terc-butil-4- cloro-1-(4-metil-furazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina ( Exemplo 36 h, 144 mg,468 μmol) e (2R)-2-(metoximetil)-pirrolidina (CAN 84025-81-0, 93,3 mg, 810 μmol) como materiais de partida, e isolado (125 mg, 69%) como óleo castanho; LC-MS (área de pico de UV; ESI) 98,5%, 386,2311 [MH+].
[0345] Exemplo 37
[0346] 6- cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-[[2-(trifluorometil) fenil] metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina a) 4,6-Dicloro-1-(2-(trifluorometil) benzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0076
[0347] Uma suspensão de 5-amino-1-[(2- trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo-4-carboxamida (2,500 mg, 8,8 mmol, Exemplo 29 b), carbonato de dietilo (1,25 g, 1,28 mL, 10,6 mmol) e -butóxido de sódio terc (1,69 g, 17,6 mmol) em etanol (70 mL) e DMSO (10 mL) foi agitada durante 8 d a 100 °C. A suspensão amarela foi arrefecida a 0 °C e filtrou-se. O resíduo foi lavado com tBuOMe e os filtrados combinados foram concentrados em vácuo. Adicionou-se heptano para precipitar o composto em epígrafe (2,4 g, 84%) como um sólido branco que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional; MS (ESI) 311,5 [MH+].
[0348] b) 4,6-Dicloro-1-(2-(trifluorometil)benzil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0077
[0349] Uma mistura de 1-(2-(trifluorometil) benzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4,6-diol (500 mg, 1,61 mmol) e POCl3 (12,4 g, 7,51 mL, 80,6 mmol ) e N, N- dietilanilina (433 mg,464 μL, 2,9 mmol) foi aquecida sob agitação durante 2 h a 110 °C. A mistura reacional em bruto foi concentrada a vácuo, vertida em 25 mL de diclorometano e lavou-se com água gelada (2 x 25 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo com diclorometano (1 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia (gel de sílica, 20 g, AcOEt/heptano 1/3)para dar o composto em epígrafe (50 mg, 9%) como um sólido branco; MS (ESI) 347,4 [MH+].
[0350] c) 6-Cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)- 1-[[2-(trifluorometil) fenil] metil]pirazolo[3,4- d]pirimidina
Figure img0078
[0351] Uma mistura de 4,6-dicloro-1-(2-(trifluorometil) benzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (50 mg, 144 μmol), 3,3-difluoropirrolidina cloridrato (32 mg, 223 μmol) e DIPEA (74 mg, 100 μL, 573 μmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida num forno de microondas a 120 °C durante 30 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material em bruto foi purificado por cromatografia (gel de sílica, 20 g, AcOEt/heptano 1/3). A recristalização a partir de EtOAc e heptano deu o composto em título (35 mg, 58%) como um sólido branco; LC-MS (área de pico de UV; ESI) 99%,418,0865 [MH+].
[0352] Exemplo 38
[0353] 4-(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-6-(2,2-dimetilpropoxi)-1-[[2-(trifluorometil) fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina
Figure img0079
[0354] Hidreto de sódio (6,61 mg, 165 μmol) e 2,2-dimetil-1-propanol (48,5 mg, 59,3 μL, 551 μmol) foram adicionados a uma solução de 6-cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)-1-(2-(trifluorometil) benzil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina (46 mg, 110 μmol; Exemplo 37 c) em THF (1 mL). A mistura de reação foi agitada durante 4 h a 80 °C, verteu-se em 25 mL de EtOAc e lavou-se com água (2 x 20 mL). As camadas aquosas combinadas foram extraídas de novo com EtOAc (1 x 25 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (gel de sílica, 20 g, 0% a 50% de EtOAc em heptano) para dar o composto em epígrafe (35 mg, 68%) como um sólido branco; MS (ESI) 470,7 [MH+].
[0355] Exemplo 39
[0356] Testes farmacológicos
[0357] Os seguintes testes foram realizados para determinar a atividade dos compostos de fórmula (I):
[0358] Ensaio de ligação de radioligante
[0359] A afinidade dos compostos da invenção para receptores CB1 de canabinóide foi determinada utilizando quantidades recomendadas de preparações de membrana (PerkinElmer) de células de rim embrionário humano (HEK) que expressam os receptores humanos CNR1 ou CNR2 em conjunto com 1,5 ou 2,6 nM de [3H]-CP-55.940 (Perkin Elmer) como radioligante, respectivamente. A ligação foi efetuada em tampão de ligação (Tris 50 mM, MgC12 5, 2.5 mM de EDTA, e 0,5% (p/v) de ácido graxo livre de BSA, pH 7,4 para o receptor CB1 e 50 mM de Tris, 5 mM de MgCl 2, 2,5 mM de EGTA, e 0,1% (p/v) de ácido graxo livre de BSA, pH 7,4 para o receptor CB2) num volume total de 0,2 ml para 1H a 30 °C agitando. A reação foi terminada por filtração rápida através de placas de microfiltração revestidas com 0,5% de polietilenimina (Placa de filtro GF/B UniFilter; Packard). A radioatividade ligada foi analisada para Ki utilizando a análise de regressão não-linear (Base de Atividade, ID Business Solution, Limited), com os valores de Kd para [3H]CP55,940 determinados a partir de experiências de saturação. Os compostos de fórmula (I) mostram uma excelente afinidade para o receptor CB2 com afinidades abaixo de 10 μM, mais particularmente de 1 nM a 3 μM e mais particularmente de 1 nM a 100 nM.
[0360] Ensaio cAMP
[0361] Células CHO, que expressam receptores de CB1 ou CB2 humanos são semeados 17-24 horas antes de 50.000 células de experiência por cavidade em uma placa de poços preta com fundo plano transparente (Corning Costar # 3904) em DMEM (Invitrogen N°. 31331), suplemento 1xHT, com 10% de soro fetal de vitelo e incubado a 5% CO2 e 37 °C num incubador umidificado. O meio de crescimento foi trocado por tampão de Krebs Bicarbonato Ringer com 1 mM de IBMX e incubou-se a 30 °C durante 30 min. Os compostos foram adicionados a um volume de ensaio final de 100 μL e incubadas durante 30 min a 30 °C. Usando o kit de detecção de cAMP-Nano-TRF o ensaio (Roche Diagnostics) foi parado pela adição de 50 μL de reagente de lise (Tris, NaCl, 1,5% de Triton X100, 2,5% de NP40, 10% NaN3) e soluções de detecção de 50 μL (20 μM mAb Alexa700-cAMP 1:1, e Ruténio- 2- AAH-AMPc 48 μM) e agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A transferência de energia resolvida no tempo é medida por um leitor de TRF (Evotec Technologies GmbH), equipado com um laser ND:YAG como fonte de excitação. A placa é medida duas vezes com a excitação a 355 nm e a emissão com um atraso de 100 ns e um portão de 100 ns, tempo total de exposição de 10s a 730 (largura de banda de 30 nm) ou 645 nm (largura de banda de 75 nm), respectivamente. O sinal de FRET é calculado como se segue: FRET = T730-Alexa730-P(T645-B645) com P = Ru730-B730/Ru645- B645, onde T730 é o poço de teste medido a 730 nM, T645 é o poço de teste medido a 645 nm, B730 e B645 são os controles de tampão a 730 nm e 645 nm, respectivamente. Teor de cAMP é determinado a partir da função de uma curva padrão que mede de 10 μM a 0,13 nM de cAMP.
[0362] Valores EC50 foram determinados por meio de análise da Atividade Base (ID Business Solution, Limited). Os valores EC50 para uma vasta gama de agonistas canabinóides gerados a partir deste ensaio foram de acordo com os valores publicados na literatura científica.
[0363] Os compostos da invenção são agonistas do receptor CB2 com EC50 inferior a 1 μM e seletividade contra CB1 no ensaio correspondente de, pelo menos, 10 vezes. Composto particular da presente invenção são agonistas do receptor CB2 com EC50 inferior a 0,01 μM e seletividade contra CB1 no ensaio correspondente de pelo menos 2000 vezes.
[0364] Por exemplo, os compostos seguintes mostraram os seguintes Valores EC50 humanos no ensaio funcional de cAMP acima descrito:
Figure img0080
Figure img0081
[0365] Exemplo A
[0366] Comprimidos revestidos por película contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidos de uma forma convencional:
Figure img0082
[0367] O ingrediente ativo é peneirado e misturado com a celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução da polivinilpirrolidona em água. O granulado é então misturado com o amido glicolato de sódio e estearato de magnésio e comprimido para se obter núcleos de 120 ou 350 mg, respectivamente. Os grãos são lacado com uma solução/suspensão aq. do revestimento de película acima mencionado.
[0368] Exemplo B
[0369] As cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser produzidas de uma forma convencional:
Figure img0083
[0370] Os componentes são peneirados e misturados e introduzidos em cápsulas de tamanho 2
[0371] Exemplo C
[0372] Soluções injetáveis podem ter a seguinte composição:
Figure img0084
[0373] O ingrediente ativo é dissolvido numa mistura de polietileno-glicol 400 e água para injeção (parte). O pH é ajustado a 5,0 por adição de ácido acético.O volume é ajustado a 1,0 ml por adição de uma quantidade residual de água. A solução é filtrada, colocada em frascos utilizando uma cobertura apropriada e esterilizada.

Claims (27)

1. Composto de fórmula (I)
Figure img0085
caracterizado pelo fato de que A1 é -CH- ou nitrogênio; A2 é -CH- ou nitrogênio; A3 é -(CH2)n- ou -CH2C(0)-; R1 é alquila, cicloalquila, alcoxi ou halogênio; R2 é alcoxi, pirrolidinila substituída ou di- hidropirrolila substituída, onde pirrolidinila substituída e dihidropirrolila substituída são pirrolidinila e di- hidropirrolila substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, hidroxila, hidroxialquila, alcoxialquila e alquilfurazanilalkoxi; R3 é fenila, fenila substituída, furazanila substituída, piridinila, piridinila substituída, dioxotietanila, tetrahidrofuranila, tetrazolila substituída ou triazolila substituída, em que fenila substituída, piridinila substituída e triazolila substituída são fenila, piridinila e triazolila substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcoxi, halogênio, haloalquila, alquilsulfonila e cicloalquila, e em que tetrazolila substituída e furazanila substituída são tetrazolila e furazanila substituídas por um substituinte selecionado a partir de alquila, alcoxi, halogênio, haloalquila, alquilsulfonila e cicloalquila; n é 1 ou 2; desde que A1 e A 2 não sejam ambos carbono, ao mesmo tempo; ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável deste, em que “alquila”, sozinha ou em combinação, é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono; “cicloalquila”, sozinha ou em combinação, é um anel de cicloalquila com 3 a 8 átomos de carbono; e “alcóxi”, sozinha ou em combinação, é um grupo de fórmula alquila-O-.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A1 é nitrogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A2 é nitrogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que A3 é - (CH2)n-.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é alquila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é terc-butila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é pirrolidinila substituída, em que pirrolidinila substituída é pirrolidinila substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e hidroxila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é difluoropirrolidinila ou hidroxipirrolidinila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R3 é fenila substituída, furazanila substituída, piridinila substituída, tetrazolila substituída ou triazolila substituída, em que fenila substituída, piridinila substituída e triazolila substituída são fenila, piridinila e triazolila substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, halogênio e haloalquila, em que tetrazolila substituída é tetrazolila substituída por um substituinte selecionado a partir de alquila e cicloalquila, e em que furazanila substituída é furazanila substituída por alquila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 é trifluorometilfenila, metilfurazanila, cloropiridinila, metiltetrazolila, ciclopropiltetrazolila, dimetiltriazolila ou metiltriazolila.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que n é 1.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-[(4- metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-benzil-6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin- 1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; (S)-1-[6-terc-butil-1-[(2-clorofenil)metil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol; 6-terc-butil-1-[(2-clorofenil)metil]-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-1-[(2-clorofenil)metil]-4-etoxi-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-1-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-4- (3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- [(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- fenetil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (4-metilfurazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (2-metanosulfonilbenzil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (2-piridin-3-iletil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-1-(2-cloropiridin-3-ilmetil)-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (1,1-dioxo-1À6-tietan-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-terc-butil-1-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-terc-butil-1-(4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3- ilmetil)-4-(3-fluoro-2,5-dihidropirrol-1-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-terc-Butil-4-(3-fluoro-2,5-dihidropirrol-1-il)- 1-(3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 2-[6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridin-4-il-etanona; 2-[6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1- il)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-1-piridin-2-il-etanona; (S)-1-[6-terc-butil-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol; 6-ciclopropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- [(4-metoxifenil)metil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; (S)-1-[6-terc-butil-1-(4-metilfurazan-3-ilmetil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol; 6-terc-Butil-4-[(S)-3-(4-metil-furazan-3- ilmetoxi)pirrolidin-1-il]-1-(4-metilfurazan-3-ilmetil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-ciclopropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (4-metilfurazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; 6-ciclopropil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (4-metilfurazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina; (S)-1-[6-terc-butil-1-[(2-trifluorometilfenil) metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[6-terc-butil-1-(2-metanosulfonilbenzil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[6-terc-butil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[6-terc-butil-1-(3-cloro-piridin-2- ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol; (S)-1-[6-terc-butil-1-(1-ciclopropil-1H-tetrazol- 5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3- ol; {(R)-1-[6-terc-butil-1-[(2-trifluorometilfenil) metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-2-il}- metanol; 6-terc-butil-4-((R)-2-metoximetilpirrolidin-1- il)-1-[(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-terc-butil-4-((R)-2-metoximetilpirrolidin-1- il)-1-(4-metilfurazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-cloro-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1-[[2- (trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4-d]pirimidina; e 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-6-(2,2-dimetil- propoxi)-1-[[2-(trifluorometil)fenil]metil]pirazolo[3,4- d]pirimidina.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- [(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (4-metilfurazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-1-(2-cloropiridin-3-ilmetil)-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-terc-butil-1-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina; (S)-1-[6-terc-butil-1-(4-metilfurazan-3-ilmetil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol; e (S)-1-[6-terc-butil-1-[(2-trifluorometilfenil) metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser: 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- [(2-trifluorometilfenil)metil]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser: 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (4-metilfurazan-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser: 6-terc-butil-1-(2-cloropiridin-3-ilmetil)-4-(3,3- difluoropirrolidin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de ser: 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (1-metil-1H-tetrazol-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser: 6-terc-butil-1-(1-ciclopropil-1H-tetrazol-5- ilmetil)-4-(3,3-difluoropirrolidin-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de ser: 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (4,5-dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de ser: 6-terc-butil-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-1- (3-metil-3H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser: (S)-1-[6-terc-butil-1-(4-metilfurazan-3-ilmetil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de ser: (S)-1-[6-terc-butil-1-[(2-trifluorometilfenil) metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-pirrolidin-3-ol.
23. Processo para a preparação de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que compreende uma das seguintes etapas: (a) reação de um composto de fórmula (A)
Figure img0086
na presença de R2H e uma base; (b) reação de um composto de fórmula (B)
Figure img0087
na presença de R3-A3-X e uma base; (C) reação de um composto de fórmula (C)
Figure img0088
na presença de MR1, um catalisador de paládio e uma base; ou (d) reação de um composto de fórmula (D)
Figure img0089
na presença de MR1, um catalisador de paládio e uma base; em que A1 a A3 e R1 a R3 são tais como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, X é um grupo separável e M é uma espécie metálica adequadamente substituída.
24. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento contendo substância terapeuticamente ativa.
25. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, e um transportador terapeuticamente inerte.
26. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada à idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia da retina, retinopatia de prematuridade, síndrome isquêmica ocular, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistêmica, rejeição de aloenxertos aguda, nefropatia crônica de alotransplante, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia do miocárdio, enfarte do miocárdio, esclerose sistêmica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite pirexia, cirrose hepática ou tumores, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou uveíte.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia da retina, retinopatia de prematuridade, síndrome isquêmica ocular ou uveíte.
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