TW201506023A - 新穎吡唑衍生物 - Google Patents

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Fabienne Ricklin
Stephan Roever
Mark Rogers-Evans
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Hoffmann La Roche
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物， □其中A1至A3及R1至R3係如說明書及申請專利範圍中所定義。該式(I)化合物可用作藥劑。

Description

新穎吡唑衍生物
本發明係關於可用於哺乳動物之療法及/或預防之有機化合物，且具體而言係關於大麻素受體2之優先激動劑之化合物。
具體而言，本發明係關於式(I)化合物
其中A1係碳或氮；A2係碳或氮；A3係-(CH2)n-或-CH2C(O)-；R1係烷基、環烷基、烷氧基或鹵素；R2係烷氧基、經取代之吡咯啶基或經取代之二氫吡咯基，其中經取代之吡咯啶基及經取代之二氫吡咯基係經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代之吡咯啶基及二氫吡咯基：鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基及烷基呋呫基烷氧基；R3係苯基、經取代之苯基、經取代之呋呫基、吡啶基、經取代之吡啶基、二側氧基硫雜環丁基、四氫呋喃基、經取代之四唑基或經取代之三唑基，其中經取代之苯基、經取代之呋呫基、經取代之吡啶基及經取代之三唑基係經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代之苯 基、吡啶基及三唑基：烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基磺醯基及環烷基，且其中經取代之四唑基及經取代之呋呫基係經一個選自以下之取代基取代之四唑基及呋呫基：烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基磺醯基及環烷基；n係0、1或2；前提條件係A1及A2二者不同時為碳；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
式(I)化合物尤其可用於治療或預防(例如)疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部局部缺血症候群、地圖狀萎縮(geographic atrophy)、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、局部缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病變、糖尿病性腎病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌局部缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性瘢痕、瘢痕、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、中風、短暫性局部缺血性發作或葡萄膜炎。
式(I)化合物具體而言可用於治療或預防糖尿病性視網膜病變、視網膜靜脈閉塞或葡萄膜炎。
大麻素受體係屬於G蛋白偶聯受體超家族之一類細胞膜受體。目前存在兩種已知亞型，稱作大麻素受體1(CB1)及大麻素受體2(CB2)。CB1受體主要表現於中樞神經(即杏仁體、小腦、海馬)系統中且在周邊神經中以較少量表現。由CNR2基因編碼之CB2主要表現於免疫系統之細胞(例如巨噬細胞及T細胞)上(Ashton,J.C.等人，Curr Neuropharmacol 2007,5(2),73-80；Miller,A.M.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),299-308；Centonze,D.等人，Curr Pharm Des 2008,14(23),2370-42)及胃腸系統中(Wright,K.L.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),263-70)。CB2受體亦廣泛分佈於腦中，其中發現該受體主要於小膠質而非神經元上(Cabral,G.A.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2)：240-51)。
由於若干早期化合物已在臨床前模型中顯示對於多種人類疾病具有有益效應的事實，因此在最近十年對CB2受體激動劑之關注穩步上升(目前30-40個專利申請案/年)，該等疾病包括慢性疼痛(Beltramo,M.Mini Rev Med Chem 2009,9(1),11-25)、動脈粥樣硬化(Mach,F.等人，J Neuroendocrinol 2008,20 Suppl 1,53-7)、骨質量調節(Bab,I.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),182-8)、神經發炎(Cabral,G.A.等人，J Leukoc Biol 2005,78(6),1192-7)、局部缺血/再灌注損傷(Pacher,P.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)、全身性纖維化(Akhmetshina,A.等人，Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36；Garcia-Gonzalez,E.等人，Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)、肝纖維化(Julien,B.等人，Gastroenterology 2005,128(3),742-55；Munoz-Luque,J.等人，J Pharmacol Exp Ther 2008,324(2),475-83)。
局部缺血/再灌注(I/R)損傷係諸如中風、心肌梗塞、心肺分流及其他血管手術及器官移植等病況中發生之組織損害的主要原因，以及各種各樣病源學之循環性休克過程併發的最終器官損傷之主要機制。所有該等病況之特徵在於正常血液供應中斷，從而導致組織氧化不足。再氧化(例如再灌注)係用以恢復正常組織氧化之最終治療。然而，血液缺乏氧及營養素產生其中循環之恢復導致進一步組織損害之病況。再灌注損傷之損害部分地由於受損組織之發炎反應。由新返回之血液攜帶至該區域之白血球因應組織損害釋放許多發炎因子(例如介白素)以及自由基。恢復之血流將氧重新引入損害細胞蛋白、DNA 及質膜之細胞內。
遠距離局部缺血預處理(RIPC)係控制身體抵抗由局部缺血及再灌注招致之損傷之內源保護能力的策略。其闡述有吸引力之現象：其中一個器官或組織之瞬時非致死局部缺血及再灌注賦予遠距離器官或組織中對「致死」局部缺血再灌注損傷之後續發作之抗性。儘管已提出若干假說，但目前仍未知器官或組織之短暫性局部缺血及再灌注賦予保護之實際機制。
體液假說提出遠距離器官或組織中生成之內源性物質(例如腺苷、緩激肽、阿片樣物質、CGRP、內源性大麻素、血管緊張素I或一些其他尚未檢泵之體液因子)進入血流並激活其在靶組織中之各別受體且藉此募集涉及局部缺血預處理之心臟保護之各種細胞內途徑。
最近數據指示內源性大麻素及其受體、具體而言CB2可能涉及預處理且藉由下調發炎反應有助於防止再灌注損傷(Pacher,P.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),252-62)。具體而言，使用CB2工具激動劑之最近研究證實減輕以下器官中之I/R損傷之此概念的功效：心臟(Defer,N.等人，Faseb J 2009,23(7),2120-30)、腦(Zhang,M.等人，J Cereb Blood Flow Metab 2007,27(7),1387-96)、肝(Batkai,S.等人，Faseb J 2007,21(8),1788-800)及腎(Feizi,A.等人，Exp Toxicol Pathol 2008,60(4-5),405-10)。
此外，在過去幾年中，越來越多的文獻指示CB2在亞慢性及慢性環境中亦可令人感興趣。CB1及CB2之特異性上調已在與纖維化相關聯之慢性疾病的動物模型中顯示與CB2在肌纖維母細胞(負責纖維化進展之細胞)中之相關表現相關(Garcia-Gonzalez,E.等人，Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6；Yang,Y.Y.等人，Liver Int 2009,29(5),678-85)。
實際上已顯示，由選擇性CB2激動劑活化CB2受體可在彌漫性全 身性硬化中發揮抗纖維變性效應(Garcia-Gonzalez,E.等人，Rheumatology(Oxford)2009,48(9),1050-6)且CB2受體已作為實驗性皮膚纖維化(Akhmetshina,A.等人，Arthritis Rheum 2009,60(4),1129-36)及在肝病理生理學中之關鍵靶標而出現，包括與慢性肝疾病相關聯之纖維發生(Lotersztajn,S.等人，Gastroenterol Clin Biol 2007,31(3),255-8；Mallat,A.等人，Expert Opin Ther Targets 2007,11(3),403-9；Lotersztajn,S.等人，Br J Pharmacol 2008,153(2),286-9)。
本發明之化合物結合並調整CB2受體且具有較低CB1受體活性。
在本說明書中，術語「烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，具體而言具有1至6個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，且更具體而言具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。直鏈及具支鏈C1-C8烷基之實例係甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、同分異構戊基、同分異構己基、同分異構庚基及同分異構辛基，具體而言甲基、乙基、丙基及戊基。烷基之特定實例係甲基、乙基及第三丁基。
術語「環烷基」(單獨或呈組合形式)表示具有3至8個碳原子之環烷基環，且具體而言具有3至6個碳原子之環烷基環。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基、環庚基及環辛基。環烷基之特定實例係環己基。
術語「烷氧基」(單獨或呈組合形式)表示其中術語「烷基」具有上文所給出意義之式烷基-O-基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。具體而言，「烷氧基」係甲氧基、乙氧基及新戊氧基。
術語「氧基」(單獨或呈組合形式)表示-O-基團。
術語「鹵素」或「鹵基」(單獨或呈組合形式)表示氟、氯、溴或碘，且具體而言為氟、氯或溴，更具體而言為氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合表示該基團經至少一個鹵素取代，具體而言經1至5個鹵素，具體而言1至3鹵素(即1個、2個或3個鹵素)取代。
術語「鹵烷基」(單獨或呈組合形式)表示經至少一個鹵素取代、具體而言經1至5個鹵素、具體而言1至3個鹵素取代之烷基。具體而言，「鹵烷基」係三氟甲基。
術語「羥基(hydroxyl,hydroxy)」(單獨或呈組合形式)表示-OH基團。
術語「羰基」單獨或組合表示-C(O)-基團。
術語「磺醯基」單獨或組合表示-S(O)2-基團。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性但並非在生物上或其他方面不期望之鹽。鹽係與無機酸(例如，氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，具體而言氫氯酸)及有機酸(例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸)形成。另外，該等鹽可自向游離酸中添加無機鹼或有機鹼來合成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽。源自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺在內之經取代胺、環狀胺及鹼離子交換樹脂，例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基六氫吡啶、六氫吡啶、聚胺樹脂。式(I)化合物亦可以兩性離子存在。式(I)化合物之尤佳醫藥上可接受之鹽係氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲烷磺酸之鹽。
「醫藥上可接受之酯」意指通式(I)化合物可在官能團處進行衍 生以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，例如甲氧基甲基酯、甲基硫甲基酯及新戊醯氧基甲基酯。另外，類似於代謝不穩定酯，能夠在活體內產生通式(I)母體化合物之通式(I)化合物之任何生理上可接受之等效物在本發明之範圍內。
若起始材料中之一者或式(I)化合物含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可在關鍵步驟前應用熟習此項技術者熟知之方法引入適當保護基團(如例如在「Protective Groups in Organic Chemistry」，T.W.Greene及P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley,New York中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用文獻中所述之標準方法移除。保護基團之實例係第三丁氧基羰基(Boc)、胺基甲酸9-茀基甲基酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基矽烷基乙基酯(Teoc)、羰苄氧基(Cbz)及對-甲氧基苄氧基羰基(Moz)。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以下列形式存在：光學純對映異構物、對映異構物之混合物(例如外消旋物)、非對映異構物之混合物、非對映異構外消旋物或非對映異構外消旋物之混合物。
術語「不對稱碳原子」意指具有4個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
本發明具體而言係關於：式(I)化合物，其中A1係氮；式(I)化合物，其中A2係氮；式(I)化合物，其中A3係-(CH2)n-；式(I)化合物，其中A3係-CH2-；式(I)化合物，其中R1係烷基或環烷基；式(I)化合物，其中R1係烷基； 式(I)化合物，其中R1係第三丁基或環丙基；式(I)化合物，其中R1係第三丁基；式(I)化合物，其中R2係鹵代吡咯啶基、羥基吡咯啶基、烷氧基、鹵代二氫吡咯基、烷基呋呫基烷氧基、羥基烷基吡咯啶基或烷氧基烷基吡咯啶基；式(I)化合物，其中R2係二氟吡咯啶基、羥基吡咯啶基、乙氧基、氟二氫吡咯基、甲基呋呫基甲氧基、羥基甲基吡咯啶基或甲氧基甲基吡咯啶基；式(I)化合物，其中R2係經取代之吡咯啶基，其中經取代之吡咯啶基係經一或兩個獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代之吡咯啶基；式(I)化合物，其中R2係二氟吡咯啶基或羥基吡咯啶基；式(I)化合物，其中R3係苯基、烷氧基苯基、鹵代苯基、鹵烷基苯基、烷基呋呫基、烷基磺醯基苯基、吡啶基、鹵代吡啶基、二側氧基硫雜環丁基、四氫呋喃基、烷基四唑基、環烷基四唑基、二烷基三唑基或烷基三唑基；式(I)化合物，其中R3係苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氯氟苯基、三氟甲基苯基、甲基呋呫基、甲基磺醯基苯基、吡啶基、氯吡啶基、二側氧基硫雜環丁基、四氫呋喃基、甲基四唑基、環丙基四唑基、二甲基三唑基或甲基三唑基；式(I)化合物，其中R3係經取代之苯基、經取代之呋呫基、經取代之吡啶基、經取代之四唑基或經取代之三唑基，其中經取代之苯基、經取代之吡啶基及經取代之三唑基係經一或兩個獨立地選自烷基、鹵素及鹵烷基之取代基取代之苯基、吡啶基及三唑基，其中經取代之四唑基係經一個選自烷基及環烷基之取代基取代之四唑基，且其中經取代之呋呫基係經烷基取代之呋呫基；式(I)化合物，其中R3係三氟甲基苯基、甲基呋呫基、氯吡啶 基、甲基四唑基、環丙基四唑基、二甲基三唑基或甲基三唑基；及式(I)化合物，其中n為1。
本發明進一步具體而言係關於式(I)化合物，其選自以下：6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；1-苄基-6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；(S)-1-[6-第三丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；6-第三丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-苯乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(2-甲磺醯基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(四氫-呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-4-(3-氟-2,5-二氫-吡咯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3-氟-2,5-二氫-吡咯-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；2-[6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-4-基-乙酮；2-[6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-2-基-乙酮；(S)-1-[6-第三丁基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；(S)-1-[6-第三丁基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；6-第三丁基-4-[(S)-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲氧基)-吡咯啶-1-基]-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；(S)-1-[6-第三丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[6-第三丁基-1-(2-甲磺醯基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[6-第三丁基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[6-第三丁基-1-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[6-第三丁基-1-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；{(R)-1-[6-第三丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-2-基}-甲醇；6-第三丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；及6-第三丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
本發明進一步係關於式(I)化合物，其選自以下：6-氯-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶；及 4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-(2,2-二甲基丙氧基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶。
本發明具體而言亦係關於式(I)化合物，其選自以下：6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；(S)-1-[6-第三丁基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；及(S)-1-[6-第三丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇。
式(I)化合物之合成可(例如)根據以下示意圖實現。
除非另外說明，否則在以下示意圖中A1至A3、R1至R3及n具有如上文所定義之含義。
根據示意圖1之程序，通式AA之肼可用作起始材料。化合物AA係自市場購得，可由熟悉此項技術者如文獻中所述合成，或如實驗部 分中所述獲得。
化合物AB可在鹼、尤其DIEA之存在下在惰性溶劑、尤其乙醇中在自室溫至混合物之沸點範圍內、較佳在80℃至100℃之溫度下自AA藉由使AA與2-(乙氧基亞甲基)-丙二腈(CAN 123-06-8)反應製得。
化合物AB至AC之轉化可藉由以下達成：在適宜溶劑中水解，尤其在低溫下、尤其在0℃至室溫下使用氫氧化鉀與過氧化氫於二噁烷-水混合物中之混合物或藉由使用文獻中已知之其他條件進行鹼性水解。
使通式AC之芳香族胺醯化以獲得式AE之化合物可藉由與醯化劑AD反應實現。醯化劑較佳將為醯基氯AD、尤其彼等缺少緊挨醯基之α氫原子者以促進至類型AF之化合物之後續縮合步驟。醯化自身係藉由熟悉此項技術者熟知之方法來實現，即使用(例如)醯基氯AD在惰性溶劑(例如DMA、THF或其混合物)中在鹼(例如吡啶)之存在下在0℃與所用溶劑之回流溫度之間之溫度下、較佳在0℃至室溫下。
醯基氯AD係自市場購得，如文獻中所述，可由熟悉此項技術者合成或如實驗部分中所述獲得。
示意圖1
化合物AE之脫水及環化獲得通式AF之化合物。此類型之反應已為此項技術熟知且可藉由在在鹼(例如氫氧化鈉溶液)之存在下在不存在或存在惰性溶劑下加熱類型AE之化合物、較佳藉由在不存在額外溶劑下加熱至高溫(例如80℃)來實施。
化合物AF可進一步藉由與無機醯氯(例如氧氯化磷)在惰性、較佳高沸點溶劑(例如N,N-二乙基苯胺)在高溫(例如120℃)下反應製成化合物AG。
式AG之化合物與式AH之親核試劑偶合以獲得具有一般結構I-a之化合物係方便地在鹼(例如DIEA)之存在下在惰性溶劑(例如DMF)中實施。反應可(例如)藉由將反應混合物加熱至高溫(例如藉由加熱至120℃)、較佳藉由在微波中在120℃下反應來實施。
親核試劑AH係自市場購得，如文獻中所述，可由熟悉此項技術者合成或如實驗部分中所述獲得。
若起始材料中之一者、式AA、AD或AH之化合物含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可在關鍵步驟前應用熟習此項技術者熟知之方法引入適當保護基團(P)(如例如在T.W.Greene等人之Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用此項技術中已知之標準方法移除。
若一或多種式AA、AD或AH之化合物含有對掌性中心，則式I-a之化合物可作為非對映異構物或對映異構物之混合物獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法分離，例如(對掌性)HPLC或結晶。外消旋化合物可(例如)經由非對映異構鹽藉由結晶分成其鏡像異構體(antipode)或藉由特定層析方法使用對掌性吸附劑或對掌性溶析劑分離鏡像異構體。
根據示意圖2之程序，化合物I-b(其中R3a-CH2代表適宜保護基團)可用作用於合成具有其他R1基團之化合物I之起始材料。
化合物I-b(其中R3a-CH2代表適宜保護基團)可藉由此項技術中熟知之方法(例如氫化或酸性裂解反應)移除保護基團轉化成化合物BA。適宜順序以(例如)4-甲氧基苄基殘基作為R3a-CH2開始，其可藉由酸性方法移除，例如藉由用TFA及甲磺酸在惰性溶劑中(例如DCM)在0℃至室溫之溫度下處理。
示意圖2
通式I之化合物可自通式BA之化合物藉由通式BB之化合物上之親核取代反應(其中X代表sp3-碳上之離去基團，例如鹵素或假鹵素)獲得。此反應可藉由此項技術中熟知之方法實現，例如藉由在鹼(例如第三丁醇鉀、碳酸銫或碳酸鉀)之存在下在惰性溶劑(例如丙酮、DMF或DMA)中(例如)在微波爐中在高溫(例如120℃)下使配對物反應。
式BB之化合物係自市場購得，如文獻中所述，可由熟悉此項技術者合成或如實驗部分中所述獲得。
若起始材料中之一者、式I-a或BB之化合物含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可在關鍵步驟前應用熟習此項技術者熟知之方法引入適當保護基團(P)(如例如在T.W.Greene等人之Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用此項技術中已知之標準方法移除。
若一或多種式I-a或BB之化合物含有對掌性中心，則式I-a之化合物可作為非對映異構物或對映異構物之混合物獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法分離，例如(對掌性)HPLC或結晶。外消旋化合物可(例如)經由非對映異構鹽藉由結晶分成其鏡像異構體或藉由特定層析方法使用對掌性吸附劑或對掌性溶析劑分離鏡像異構體。
根據示意圖之程序3，通式CA之經取代之胺基吡唑可用作起始材料。化合物CA係自市場購得，可由熟悉此項技術者如文獻中所述合 成，或如實驗部分中所述獲得。
化合物CB可自CA藉由使CA與丙二酸二乙基酯(CAN 105-53-3)在有或沒有惰性溶劑之情形下、較佳在純淨丙二酸二乙基酯中在高溫下、較佳在微波中在130℃下反應製得。
化合物CB可進一步藉由與高沸點無機醯氯(例如苯基膦醯二氯)在高溫(例如170℃)下反應製成化合物CC。
式CC之化合物與式AH之親核試劑偶合以獲得具有一般結構CD之化合物係方便地在鹼(例如DIEA)之存在下在惰性溶劑(例如DMF)中實施。反應可(例如)藉由將反應混合物加熱至高溫(例如藉由加熱至130℃)、較佳藉由在微波爐中在130℃下反應來實現。
親核試劑AH係自市場購得，如文獻中所述，可由熟悉此項技術者合成或如實驗部分中所述獲得。
化合物I-c可自CD藉由以下製得：在適宜觸媒、尤其鈀觸媒(例如乙酸鈀(II))存在下在正丁基-二金剛烷基膦之存在下在惰性溶劑(例如 甲苯)中在室溫至最高溶劑之回流溫度下在適宜鹼(例如碳酸銫)之存在下將式CD之化合物與適宜經取代之烷基、烯基或芳基金屬物質CE、尤其環丙基硼酸或環丙基三氟硼酸鹽偶合。
烷基、烯基或芳基金屬物質CE係自市場購得，如文獻中所述，可由熟悉此項技術者合成或如實驗部分中所述獲得。
若起始材料中之一者、式CA、AH或CE之化合物含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則可在關鍵步驟前應用熟習此項技術者熟知之方法引入適當保護基團(P)(如例如在T.W.Greene等人之Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用此項技術中已知之標準方法移除。
若一或多種式CA、AH或CE之化合物含有對掌性中心，則式I-c之化合物可作為非對映異構物或對映異構物之混合物獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法分離，例如(對掌性)HPLC或結晶。外消旋化合物可(例如)經由非對映異構鹽藉由結晶分成其鏡像異構體或藉由特定層析方法使用對掌性吸附劑或對掌性溶析劑分離鏡像異構體。
根據示意圖4之程序，化合物DA(2,4,6-三氯-3-吡啶甲醛，CAN1261269-66-2)可與通式AA之肼在鹼(例如DIEA)之存在下且在惰性溶劑(例如THF)中在高溫、尤其50℃下縮合以獲得通式DB之化合物以及DB之一些區域異構物。
示意圖4
式DB之化合物與式AH之親核試劑偶合以獲得具有一般結構DC之化合物係方便地在鹼(例如DIEA)之存在下在惰性溶劑(例如DMF)中實施。反應可(例如)藉由將反應混合物加熱至高溫(例如藉由加熱至120℃)、較佳藉由在微波爐中在120℃下反應來實現。
親核試劑AH係自市場購得，如文獻中所述，可由熟悉此項技術者合成或如實驗部分中所述獲得。
化合物I-d可自DC藉由以下製得：在適宜觸媒、尤其鈀觸媒(例如乙酸鈀(II))存在下在正丁基-二金剛烷基膦之存在下在惰性溶劑(例如甲苯)中在室溫至最高溶劑之回流溫度下在適宜鹼(例如碳酸銫)之存在下將式CD之化合物與適宜經取代之烷基、烯基或芳基金屬物質CE、尤其環丙基硼酸或環丙基三氟硼酸鹽偶合。
烷基、烯基或芳基金屬物質CE係自市場購得，如文獻中所述，可由熟悉此項技術者合成或如實驗部分中所述獲得。
若起始材料中之一者、式AA、AH或CE之化合物含有一或多個在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具有反應性之官能團，則 可在關鍵步驟前應用熟習此項技術者熟知之方法引入適當保護基團(P)(如例如在T.W.Greene等人之Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley and Sons公司，New York 1999，第3版中所述)。此等保護基團可在合成之稍後階段中使用此項技術中已知之標準方法移除。
若一或多種式AA、AH或CE之化合物含有對掌性中心，則式I-d之化合物可作為非對映異構物或對映異構物之混合物獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法分離，例如(對掌性)HPLC或結晶。外消旋化合物可(例如)經由非對映異構鹽藉由結晶分成其鏡像異構體或藉由特定層析方法使用對掌性吸附劑或對掌性溶析劑分離鏡像異構體。
本發明亦係關於製備式(I)之方法，其包含以下步驟中之一者：(a)使式(A)化合物
在R2H及鹼之存在下反應；(b)使式(B)化合物
在R3-A3-X及鹼之存在下反應；(c)使式(C)化合物
在MR1、鈀觸媒及鹼之存在下反應；(d)使式(D)化合物
在MR1、鈀觸媒及鹼之存在下反應；其中A1至A3且R1至R3係如上文所定義，X係離去基團且M係適宜經取代之金屬物質，例如二羥硼基-、氧硼基-、三氟-硼酸鹽或甲錫烷基物質。
在步驟(a)中，鹼係(例如)DIEA。
步驟(a)具體而言有利地在惰性溶劑(例如DMF)中實施。步驟(a)可方便地在120℃下實施。
在步驟(b)中，鹼係(例如)第三丁醇鹽、碳酸銫或碳酸鉀。
步驟(b)具體而言有利地在惰性溶劑(例如DMF或DMA)中實施。步驟(b)可方便地在120℃下實施。
在步驟(c)中，鈀觸媒係(例如)乙酸鈀(II)。步驟(c)較佳在膦、具體而言正丁基-二金剛烷基膦之存在下實施。
步驟(c)具體而言在惰性溶劑(例如甲苯)中實施。步驟(c)可方便地在室溫至最高回流下實施。
在步驟(c)中，鹼係(例如)碳酸銫。
MR1有利地係環丙基硼酸或環丙基三氟-硼酸鹽。
類似於步驟(c)之條件可有利地用於步驟(d)。
若期望，式(I)化合物可轉化成其醫藥上可接受之鹽。
本發明具體而言亦係關於：式(I)化合物之用途，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部局部缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、局部缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病變、糖尿病性腎病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌局部缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性瘢痕、瘢痕、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、阿茲海默氏症、帕金森氏病、中風、短暫性局部缺血性發作或葡萄膜炎；式(I)化合物之用途，其用於製備用於治療或預防以下疾病之醫藥：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部局部缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、局部缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病變、糖尿病性腎病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌局部缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性瘢痕、瘢痕、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、阿茲海默氏症、帕金森氏病、中風、短暫性局部缺血性發作或葡萄膜炎；式(I)化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早 產兒視網膜病變、眼部局部缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、局部缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病變、糖尿病性腎病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌局部缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性瘢痕、瘢痕、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、阿茲海默氏症、帕金森氏病、中風、短暫性局部缺血性發作或葡萄膜炎；及一種治療或預防以下疾病之方法：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部局部缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、局部缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病變、糖尿病性腎病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌局部缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性瘢痕、瘢痕、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、阿茲海默氏症、帕金森氏病、中風、短暫性局部缺血性發作或葡萄膜炎，該方法包含向有需要之患者投與有效量之式(I)化合物。
本發明具體而言係關於式(I)化合物，其用於治療或預防局部缺血、再灌注損傷、肝纖維化或腎纖維化，具體而言局部缺血或再灌注損傷。
本發明具體而言係關於式(I)化合物，其用於治療或預防心肌梗塞。
本發明進一步具體而言係關於式(I)化合物，其用於治療或預防年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈閉 塞、早產兒視網膜病變、眼部局部缺血症候群、地圖狀萎縮或葡萄膜炎。
本發明進一步具體而言係關於式(I)化合物，其用於治療或預防肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或多發性硬化。
本發明另外係關於式(I)化合物，其在製造時可根據本發明之方法。
本發明之另一實施例提供含有本發明化合物及治療上惰性之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或醫藥，以及使用本發明化合物製備該等組合物及醫藥之方法。在一個實例中，式(I)化合物可藉由在環境溫度下在適當pH下及以期望純度將生理上可接受之載劑(即在所用劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合成蓋侖(galenical)投與形式來調配。調配物之pH主要取決於化合物之特定用途及濃度，但較佳地在約3至約8之任一處範圍內。在一個實例中，於pH 5下將式(I)化合物調配於乙酸鹽緩衝液中。在另一實施例中，式(I)化合物係無菌的。化合物可以(例如)固體或非晶形組合物、以凍乾調配物或以水溶液儲存。
組合物係以與良好醫療實踐一致之方式調配、給藥及投予。在此上下文中需考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病因、藥劑之遞送位點、投與方法、投與時間方案及從業醫師所知之其他因素。
本發明化合物可藉由任何適宜方式來投予，包括經口、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、真皮內、鞘內及硬膜外及鼻內、以及(若期望用於局部治療)病灶內投予。非經腸輸注包括肌內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。
本發明化合物可以任何方便投與形式投與，例如錠劑、粉末、 膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼劑等。該等組合物可含有醫藥製劑中之習用組份，例如稀釋劑、載劑、pH改良劑、甜味劑、膨脹劑及其他活性劑。
典型調配物係藉由將本發明化合物與載劑或賦形劑混合來合成。適宜載劑及賦形劑已為彼等熟習此項技術者所熟知且詳細闡述於以下中：例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams & Wilkins,2000；及Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、加香劑、矯味劑、稀釋劑及其他已知添加劑以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之較佳外觀或有助於醫藥產品(即藥劑)製造。
現在將藉由以下實例來闡釋本發明，該等實例不具有限制性特性。
實例 縮寫
MS=質譜；EI=電子電離；ESI=電噴霧；NMR數據係相對於內部四甲基矽烷以百萬份數(δ)報告且參照來自樣品溶劑(除非另外說明，否則d6-DMSO)之氘鎖定信號；偶合常數(J)係以赫茲(Hertz)表示，mp=熔點；bp=沸點；DIEA=N-乙基-N-異丙基丙-2-胺；DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯；DCM=二氯甲烷；DMA=二甲基乙醯胺；DMF=二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基亞碸；dppf= 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；HATU=六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓鹽(V)；HBTU=六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓鹽；HPLC=LC=高效液相層析；m-CPBA=間-氯過氧苯甲酸；Rt=保留時間；TBAF=四-正丁基氟化銨；TBTU=四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽；TEMPO=2,2,6,6-四-甲基六氫吡啶1-氧自由基；TBME=甲基第三丁基醚，THF=四氫呋喃；TFA=三氟乙酸；tlc=薄層層析；CAN=CAS登記號。
實例1 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 a)5-胺基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲腈
將[(4-甲氧基苯基)甲基]肼二鹽酸鹽(CAN 412327-07-2,1.0g,4.44mmol)、2-(乙氧基亞甲基)-丙二腈(CAN 123-06-8,0.542g,4.44mmol)及DIEA(1.55mL,8.88mmol)於乙醇(7mL)中組合並將反應混合物於100℃下攪拌3小時。在冰-水中冷卻時沈澱出產物。過濾並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(0.597g,59%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)87%,229.4[MH+]。
b)5-胺基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
於0-5℃下向氫氧化鉀(1.51g,27mmol)於水(15mL)中之溶液中添加過氧化氫(3.64mL,119mmol)及5-胺基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲腈(0.55g,2.4mmol)於二噁烷(30mL)中之溶液。移除冷卻並將反應混合物於環境溫度下攪拌18小時。將混合物在水(2×50mL)與乙酸乙酯之間分配；將有機相分離，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料藉由自乙酸乙酯/庚烷結晶來純化，以獲得呈淺黃色固體之期望產物(0.51g,85%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)86%,247.5[MH+]。
c)5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸醯胺
於0℃下向5-胺基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(400mg,1.62mmol)於DMA(4mL)及THF(6mL)中之溶液中添加新戊醯氯(200μL,1.62mmol)及吡啶(158μL,1.95mmol)並將混合物於0℃下攪拌1.5小時，隨後於室溫下攪拌2小時。將混合物在水(2×30mL)與DCM之間分配；將有機相分離，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈淺黃色油狀物之期望產物(1.07g)，其仍含有一些DMA。此材料未經純化即用於下一步驟；LC-MS(UV峰面積，ESI)77%,331.5 [MH+]。
d)6-第三丁基-1,5-二氫-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
將5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸醯胺(0.54g,1.63mmol)與氫氧化鈉溶液(1N,10mL)中之溶液於80℃下攪拌2.5小時。冷卻之後，添加水(30mL)且混合物用DCM萃取。將有機相彙集，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈白色固體之期望產物(154mg,60%，經兩個步驟)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95%,313.5[MH+]。
e)6-第三丁基-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將6-第三丁基-1,5-二氫-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(0.154g,0.49mmol)、氧氯化磷(1.57mL,16.9mmol)及N,N-二乙基苯胺(157μL,0.99mmol)之混合物於120℃下攪拌4.5小時。在真空中移除氧氯化磷並將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分配；將有機相彙集，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，以獲得呈深綠色油狀物之期望產物(144mg)。材料未經純化即用於下一步驟。
f)6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶
將6-第三丁基-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.144g,0.44mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(62.5mg,0.44mmol)及DIEA(380μL,2.18mmol)於DMF(3mL)中之混合物在120℃下微波處理1小時。冷卻之後，將混合物在水與乙酸乙酯之間分配。將有機相彙集，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈黃色油狀物之期望產物(174mg,87%，經兩個步驟)；LC-MS(UV峰面積，ESI)90%,402.6[MH+]。
實例2 1-苄基-6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
此標題化合物係類似於實例1c至1f使用5-胺基-1-(苯基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(CAN 56156-22-0)、新戊醯氯及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽作為起始材料來合成，並分離為黃色固體(96mg)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93%,372.6[MH+]。
實例3 (S)-1-[6-第三丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇
此標題化合物係類似於實例1c至1f使用5-胺基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(CAN 106898-48-0)、新戊醯氯及(S)-3-羥基吡咯啶(CAN 100243-39-8)作為起始材料來合成，並分離為無色油狀物(2.5mg)；LC-MS(ESI)386.5[MH+]。
實例4 6-第三丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
此標題化合物係類似於實例1c至1f使用5-胺基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(CAN 106898-48-0)、新戊醯氯及3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽作為起始材料來合成，並分離為無色油狀物(16mg)；LC-MS(UV峰面積，ESI)74%,406.5[MH+]。
實例5 6-第三丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
此標題化合物係類似於實例1c至1f使用5-胺基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(CAN 106898-48-0)、新戊醯氯及乙醇作為起始材料來合成，並分離為無色油狀物(15mg)；LC-MS(UV峰面積，ESI)83%,345.5[MH+]。
實例6 6-第三丁基-1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 a)6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(0.174g,0.43mmol)及TFA(870μL,11.3mmol)於DCM(3mL)中之混合物中添加甲磺酸(141μL,2.17mmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時且於室溫下1.5小時。之後，混合物利用氫氧化鈉溶液(2.5mL,25%，經冷卻)鹼化並在水與DCM之間分配。將有機相彙集，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物(即，135mg呈淺黃色固體之標題化合物)未經進一步純化即使用；LC-MS(UV峰面積，ESI)80%,282.5[MH+]。
b)6-第三丁基-1-(2-氯-4-氟-苄基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(30mg,107μmol)於丙酮(1mL)及DMF(2mL)中之溶液中添加2-氯-1-(氯甲基)-4-氟-苯(23mg,128μmol)及碳酸鉀(44mg,318μmol)。將混合物於120℃下微波處理45分鐘，冷卻並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機相彙集，藉由在ChemElut®上過濾乾燥，並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(Gemini NX，水/乙腈梯度)純化，以獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物(13mg,29%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)78%,424.5[MH+]。
實例7 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例6b使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及1-(氯甲基)-2-(三氟甲基)-苯 (CAN 21742-00-7)作為起始材料來合成，並分離為無色油狀物(7mg,14%)；MS(ESI)440.6[MH+]。
實例8 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-苯乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例6b使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及(2-溴乙基)-苯(CAN 103-63-9)作為起始材料來合成，並分離為無色油狀物(10mg,24%)；MS(ESI)386.6[MH+]。
實例9 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a,30mg,107μmol)於THF(0.3mL)及DMA(0.5mL)中之溶液中添加3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(28mg,213μmol)及第三丁醇鉀(24mg,213μmol)。將混合物於110℃下微波處理20分鐘，冷卻並在 水與乙酸乙酯之間分配。將有機相彙集，藉由在ChemElut®上過濾乾燥，並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(Gemini NX，水/乙腈梯度)純化，以獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物(6 mg,14%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)94.9%,378.1855[MH+]。
實例10 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(2-甲磺醯基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及1-(氯甲基)-2-(甲基磺醯基)-苯(CAN 168551-51-7)作為起始材料來合成，並分離為無色油狀物(6mg,12%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)89.3%,450.1776[MH+]。
實例11 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d ]嘧啶
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及2-(2-溴乙基)-吡啶(CAN 39232-04-7)作為起始材料來合成，並分離為無色油狀物(6mg,12%)；MS(ESI)387.6[MH+]。
實例12 6-第三丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及2-氯-3-(氯甲基)-吡啶(CAN 89581-84-0)作為起始材料來合成，並分離為無色油狀物(24mg,55%)；MS(ESI)407.5[MH+]。
實例13 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(1,1-二側氧基-1λ 6 -硫雜環丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 (實例6a,30mg,107μmol)於THF(0.3mL)及DMF(0.3mL)中之溶液中添加3-氯-硫雜環丁烷1,1-二氧化物(CAN 15953-83-0,30mg,213μmol)、DIEA(33.5μL,192μmol)及第三丁醇鉀(24mg,213μmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時且於室溫下攪拌1小時並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機相彙集，藉由在ChemElut®上過濾乾燥，並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(Gemini NX，水/乙腈梯度)純化，以獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物(25mg,60%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.7%,386.1462[MH+]。
實例14 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(四氫-呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及3-氯四氫-呋喃(CAN 19311-38-7)作為起始材料來合成，並分離為黃色油狀物(1.4mg,4.5%)；MS(ESI)352.4[MH+]。
實例15 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑(CAN 57235-84-4)作為起始材料來合成，並分離為白色固體(52mg,43%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,378.1961[MH+]。
實例16 6-第三丁基-1-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑(CAN 949980-56-7)作為起始材料且碳酸銫作為鹼來合成，並分離為黃色油狀物(2mg,3.7%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)91.8%,404.2114[MH+]。
實例17 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及3-(氯甲基)-4,5-二甲基-4H-1,2,4-三唑(CAN 881845-16-5)作為起始材料且碳酸銫作為鹼來合成，並分離為黃色油狀物(2mg,4.8%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)76.6%,391.2168[MH+]。
實例18 6-第三丁基-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-4-(3-氟-2,5-二氫-吡咯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係作為實例17之製備期間之副產物分離，並分離為黃色油狀物(4.9mg,12.4%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)91.7%,371.2107[MH+]。
實例19 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑鹽酸鹽(1：1)(CAN 327985-59-1)作為起始材料且碳酸銫作為鹼來合成，並分離為黃色油狀物(3mg,7.9%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)89.5%,377.2007[MH+]。
實例20 6-第三丁基-4-(3-氟-2,5-二氫-吡咯-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係作為實例17之製備期間之副產物分離，並分離為黃色油狀物(6mg,14.9%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)84.5%,357.1948[MH+]。
實例21 2-[6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-4-基-乙酮
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及2-溴-1-(4-吡啶基)-乙酮氫溴酸鹽(1：1)(CAN 5349-17-7)作為起始材料來合成，並分離為黃色油狀物(3.3mg,4.6%)；MS(ESI)100%,401.0[MH+]。
實例22 2-[6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-2-基-乙酮
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例6a)及2-溴-1-(2-吡啶基)-乙酮氫溴酸鹽(1：1)(CAN 17570-98-8)作為起始材料來合成，並分離為褐色油狀物(2.0mg,2.8%)；MS(ESI)100%,401.0[MH+]。
實例23 (S)-1-[6-第三丁基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇
標題化合物係類似於實例1f使用6-第三丁基-4-氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例1e,847mg,2.56mmol)及(3S)-3-吡咯啶醇(CAN 100243-39-8；639μL,7.68mmol)作為起始材料來合成並分離為白色泡沫狀物(1.08g，定量)；LC-MS(UV峰面積，ESI)96%,382.7[MH+]。
實例24 6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 a)1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇
將1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑-5-胺(CAN 3528-45-8,2.0g,9.84mmol)及丙二酸二乙基酯(25mL,164mmol)於室溫下攪拌15分鐘並隨後在微波爐中升溫3小時達130℃。冷卻之後，將固體產物濾出並乾燥，獲得呈淺黃色固體之標題化合物(1.25g,47%)；MS(ESI)272.5[MH+]。
b)4,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
將1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4,6-二醇(0.9g,3.32mmol)及苯基膦醯二氯(7mL,49.9mmol)之混合物於170℃下攪拌20小時。冷卻之後，將混合物用DCM(100mL)稀釋，經於冰水中之25%氫氧化鈉鹼化並分配於DCM(3×100mL)中；將有機相分離，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/DCM梯度)來純化，以獲得呈淺黃色固體之期望產物(0.365g,36%)；MS(ESI)308.4,310.4[MH+]。
c)6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
向4,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(365mg,1.18mmol)於DMA(3mL)中之溶液中添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(340mg,2.37mmol)及DIEA(2.07mL,11.8mmol)並將混合物在微波爐中升溫至130℃並持續1小時。將混合物在水與TBME之間分配；將有機相彙集，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料自乙酸乙酯/庚烷混合物重結晶，以獲得呈灰白色固體之期望產物(279mg,62%)；MS(ESI)379.5[MH+]。
d)6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡 唑并[3,4-b]吡啶
向6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(100mg,264μmol)、環丙基三氟硼酸鉀(78.1mg,528μmol)及碳酸銫(258mg,792μmol)於甲苯(1.55mL)及水(0.21mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2(5.9mg,26.4μmol)及丁基-雙(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-膦(9.5mg,26.4μmol)。將混合物於100℃下攪拌6小時且冷卻之後，通過Chemelut®筒並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈黃色固體之期望產物(36mg,31%)；MS(ESI)385.6[MH+]。
實例25 (S)-1-[6-第三丁基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇 a)(S)-1-(6-第三丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-醇
於0℃下向(S)-1-[6-第三丁基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇(實例23，890mg,2.33mmol)於DCM(50mL)中之溶液中添加TFA(3mL,38.9mmol)及甲磺酸(0.6mL,9.24mmol)。將混合物於冰箱中保存3天並在真空中濃縮。將殘餘物在乙 酸乙酯與冰冷的氫氧化鈉溶液(25%,10mL)之間分配。將有機相彙集，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈白色固體之期望產物(0.67g，定量)；LC-MS(UV峰面積，ESI)98.2%,262.1670[MH+]。
b)6-第三丁基-4-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吡咯啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
在30分鐘內向(S)-1-(6-第三丁基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-吡咯啶-3-醇(576mg,2.2mmol)及咪唑(300mg,4.41mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(664mg,4.41mmol)於DMF(10mL)中之溶液。將混合物於室溫下攪拌20小時，且之後在真空中濃縮。將殘餘物在水(25mL)與DCM(2×50mL)之間分配；將有機相彙集，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈白色固體之期望產物(0.445g,54%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99%,376.6[MH+]。
c)6-第三丁基-4-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吡咯啶-1-基]-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
向6-第三丁基-4-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吡咯啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(70mg,186μmol)於DMA(2mL)中之溶液中添加3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(39.5mg,238μmol)及第三丁醇鉀(41.8mg,373μmol)。將混合物於150℃下微波處理30分鐘，冷卻並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機相彙集，藉由在ChemElut®上過濾乾燥，並在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(Gemini NX，水/乙腈梯度)純化，以獲得呈淺黃色油狀物之標題化合物(20mg,23%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.6%,472.2873[MH+]。
d)(S)-1-[6-第三丁基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇
向6-第三丁基-4-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吡咯啶-1-基]-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(20mg,42.4μmol)於THF(1mL)之溶液中添加TBAF(170μL mg,170μmol)。將混合物於室溫下攪拌2小時且之後通過Chemelut®筒並在真空中濃縮。 粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯)來純化，以獲得呈淡黃色泡沫狀之期望產物(13mg,86%)；MS(ESI)358.7[MH+]。
實例26 6-第三丁基-4-[(S)-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲氧基)-吡咯啶-1-基]-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係作為實例26c之副產物分離為無色蠟狀物(4.4mg,5.2%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93.2%,454.2312[MH+]。
實例27 6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶 a)4,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
於50℃下在攪拌的同時向2,4,6-三氯-3-吡啶甲醛(CAN 1261269-66-2,375mg,178mmol)及DIEA(1.56mL,8.91mmol)於THF(4.0mL)中之溶液中添加[(4-甲氧基苯基)甲基]-肼鹽酸鹽(1：1)(370mg,1.96mmol)於THF(4.0mL)中之溶液。將混合物於50℃下攪拌20分鐘，冷 卻並在乙酸乙酯與水之間分配。將有機相彙集，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈白色固體之期望產物(0.21g,38%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)86.4%,308.0358,310.0328[MH+]。
b)6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向4,6-二氯-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(185mg,0.6mmol)及DIEA(839μL,4.8mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(129mg,0.9mmol)。將混合物在微波爐中於120℃下加熱1小時，冷卻並在水與乙酸乙酯之間分配。將有機相彙集，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈黃色固體之期望產物(186mg,82%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)97.4%,379.1133[MH+]。
c)6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
向6-氯-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡 唑并[4,3-c]吡啶(120mg,317μmol)、環丙基三氟硼酸鉀(141mg,950μmol)及碳酸銫(310mg,950μmol)於甲苯(0.8mL)及水(0.1mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2(7.1mg,31.7μmol)及丁基-雙(三環[3.3.1.13,7]癸-1-基)-膦(11.4mg,31.7μmol)。將混合物於110℃下攪拌5小時且冷卻之後，通過Chemelut®筒並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈黃色蠟狀物之期望產物(116mg,85%)；MS(ESI)385.6[MH+]。
d)6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
於0℃下向6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(116mg,302μmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加TFA(395μL,5.1mmol)及甲磺酸(78.4μL,1.21mmol)。將混合物於0℃下攪拌1小時，於室溫下過夜並於40℃下3小時。冷卻之後，添加於冰水中之25%氫氧化鈉，藉由經Chemelut®萃取將混合物乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈褐色固體之期望產物(81mg，定量)；MS(ESI)265.6[MH+]。
e)6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶
標題化合物係類似於實例9使用6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(實例27d，81mg,307μmol)及3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(81.3mg,613μmol)作為起始材料來合成，並分離為黃色油狀物(23mg,21%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)99.2%,361.1591[MH+]。
實例28 6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 a)6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
標題化合物係類似於實例27d使用6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(實例24d,90mg,234μmol)作為起始材料來合成，並分離為黃色油狀物(63mg，定量)；且未經進一步表徵即用於下一步驟。
b)6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
標題化合物係類似於實例9使用6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(實例28 a,79mg,299μmol)及3-(氯甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(79.2mg,598μmol)作為起始材料來合成，並分離為褐色油狀物(5.6mg,4.2%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)95.1%,361.1585[MH+]。
實例29 (S)-1-[6-第三丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇 a)5-胺基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲腈
標題化合物係類似於實例1a使用[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-肼鹽酸鹽(1：1)(CAN 1263378-37-5,1.0g,4.28mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-丙二腈(CAN 123-06-8,533mg,4.28mmol)作為起始材料來合成，並分離為黃色固體(855mg,75%)；MS(ESI)267.5[MH+]。
b)5-胺基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺
標題化合物係類似於實例1b使用5-胺基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲腈(實例29 a,850mg,3.19mmol)作為起始材料來合成，並分離為淡黃色固體(725mg,80%)；MS(ESI)285.5[MH+]。
c)5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例1c使用5-胺基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(實例29 b,720mg,2.53mmol)及新戊醯氯(312μL,2.53mmol)作為起始材料來合成，並分離為淺黃色油狀物(0.95g,定量)；MS(ESI)396.6[MH+]。
d)6-第三丁基-1,5-二氫-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
標題化合物係類似於實例1d使用5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸醯胺(實例29 c,933mg,3.19mmol)作為起始材料來合成，並分離為白色固體(408mg,80%)；MS (ESI)351.6[MH+]。
e)6-第三丁基-4-氯-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例1e使用6-第三丁基-1,5-二氫-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實例29 d,200mg,571μmol)作為起始材料來合成，並分離為黑色油狀物(458mg，定量)，其未經進一步表徵即用於下一步驟。
f)(S)-1-[6-第三丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇
標題化合物係類似於實例1f使用6-第三丁基-4-氯-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例29 d,211mg,572μmol)及(3S)-3-吡咯啶醇(CAN 100243-39-8,143μL,1.72mmol)作為起始材料來合成，並分離為白色泡沫狀物(124mg,42%)；LC-MS(UV峰面積；ESI)100%,420.2022[MH+]。
實例30 (S)-1-[6-第三丁基-1-(2-甲磺醯基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吡咯啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例25 b,30mg,80μmol)及1-(氯甲基)-2-(甲基磺醯基)-苯(CAN 168551-51-7；33mg,160μmol)作為起始材料來合成並分離為無色油狀物(2mg,5.8%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)87.4%,430.1911[MH+]。
實例31 (S)-1-[6-第三丁基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吡咯啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例25 b,80mg,213μmol)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-四唑(CAN 57235-84-4；38mg,287μmol)作為起始材料來合成並分離為無色油狀物(12mg,16%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)93%,358.7[MH+]。
實例32 (S)-1-[6-第三丁基-1-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4- 基]-吡咯啶-3-醇
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吡咯啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例25 b,60mg,160μmol)及3-氯-2-(氯甲基)-吡啶(CAN 185315-53-1；51.8mg,320μmol)作為起始材料來合成且之後係利用TBAF之額外去保護步驟，分離出無色油狀物(13mg,21%)；LC-MS(UV峰面積，ESI)100%,387.1703[MH+]。
實例33 (S)-1-[6-第三丁基-1-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇
標題化合物係類似於實例9使用6-第三丁基-4-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-吡咯啶-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例25 b,120mg,320μmol)及5-(氯甲基)-1-環丙基-1H-四唑(CAN 949980-56-7；76mg,479μmol)作為起始材料來合成且之後係利用TBAF之額外去保護步驟，分離出白色泡沫狀物(30mg,26%)；LC-MS(UV峰面積， ESI)97%,384.7[MH+]。
實例34 {(R)-1-[6-第三丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-2-基}-甲醇
標題化合物係類似於實例1f使用6-第三丁基-4-氯-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例29 d,100mg,271μmol)及(2R)-2-吡咯啶甲醇(CAN 68832-13-3,82.3mg,813μmol)作為起始材料來合成，並分離為無色油狀物(110mg,94%)；LC-MS(UV峰面積；ESI)98%,434.7[MH+]。
實例35 6-第三丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例1f使用6-第三丁基-4-氯-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例29 d,100mg,271μmol)及(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯啶(CAN 84025-81-0,93.7mg,813μmol)作為起始材料來合成，並分離為無色油狀物(106mg,87%)；LC-MS(UV峰面 積；ESI)95%,448.7[MH+]。
實例36 6-第三丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶 a)(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-胺基甲酸第三丁基酯
向N-(1,3-二氫-1,3-二側氧基-2H-異吲哚-2-基)-胺基甲酸1,1-二甲基乙基酯(CAN 34387-89-8,5.0g,19.1mmol)、碳酸鉀(10.5g,76.3mmol)及苄基三乙基氯化銨(0.65g,2.86mmol)於乙腈(150mL)中之混合物中添加3-(溴甲基)-4-甲基-1,2,5-噁二唑(CAN 90507-32-7,4.05g,22.9mmol)。將混合物於室溫下攪拌10分鐘，於60℃下過夜且隨後過濾。將濾液在真空中濃縮且粗材料藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/庚烷梯度)來純化，以獲得呈白色固體之期望產物(5.52g,81%)；LC-MS(UV峰面積；ESI)99%,257.4[M-C4H9CO2 -]。
b)N-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-肼甲酸第三丁基酯
向(1,3-二側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-胺基甲酸第三丁基酯(4.5g,12.6mmol)於乙醇(50mL)及THF(30mL)中之溶液中添加肼(2.0mL,63.7mmol)。將混合物於70℃下攪拌過夜且隨後過濾。將濾液在真空中濃縮且粗製標題化合物(3.0g，定量)未經進一步純化即用於隨後步驟；GC-MS(TIC峰面積；EI)95%,228 [M]。
c)(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-肼鹽酸鹽(1：1)
向N-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-肼甲酸第三丁基酯(3.0g,13.1mmol)於甲醇(200mL)中之溶液中添加於二噁烷中之鹽酸(4N,4mL)。將混合物於室溫下攪拌5天並在真空中濃縮。粗材料藉由自乙酸乙酯重結晶純化，以約85%純度獲得呈白色固體之期望產物(2.1g,84%)；LC-MS(ESI)129.0767[MH+]。
d)5-胺基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲腈
標題化合物係類似於實例1a使用(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-肼鹽酸鹽(1：1)(實例26 c,0.49g,2.97mmol)及2-(乙氧基亞甲基)-丙二腈(CAN 123-06-8,533mg,3.27mmol)作為起始材料來合成，並分離為黃色固體(298mg,49%)；MS(ESI)205.5[MH+]。
e)5-胺基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例1b使用5-胺基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(實例36 2,298mg,1.47mmol)作為起始材料來合 成，並分離為黃色固體(310mg,85%)；MS(ESI)223.2[MH+]。
f)5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸醯胺
標題化合物係類似於實例1c使用5-胺基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸醯胺(實例36 e,360mg,1.62mmol)及新戊醯氯(199μL,1.62mmol)作為起始材料來合成，並分離為黃色油狀物(0.49g，定量)；MS(ESI)307.4[MH+]。
g)6-第三丁基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
標題化合物係類似於實例1d使用5-(2,2-二甲基-丙醯基胺基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸醯胺(實例36 f,107mg,0.35mmol)作為起始材料來合成，並分離為白色固體(88mg,87%)；MS(ESI)289.5[MH+]。
h)6-第三丁基-4-氯-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例1e使用6-第三丁基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1,5-二氫-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(實例36 g,135mg,468μmol)作為起始材料來合成，並分離為黃色油狀物(144mg，定量)，其未經進一步表徵即用於下一步驟。
i)6-第三丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
標題化合物係類似於實例1f使用6-第三丁基-4-氯-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(實例36 h,144mg,468μmol)及(2R)-2-(甲氧基甲基)-吡咯啶(CAN 84025-81-0,93.3mg,810μmol)作為起始材料來合成，並分離為褐色油狀物(125mg,69%)；LC-MS(UV峰面積；ESI)98.5%,386.2311[MH+]。
實例37 6-氯-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶 a)4,6-二氯-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將5-胺基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(2500mg,8.8mmol，實例29 b)、碳酸二乙基酯(1.25g,1.28mL,10.6mmol)及 第三丁醇鈉(1.69g,17.6mmol)於乙醇(70mL)及DMSO(10mL)中之懸浮液於100℃下攪拌8天。將黃色懸浮液冷卻至0℃並過濾。將殘餘物用tBuOMe洗滌且合併的濾液在真空中濃縮。添加庚烷以使標題化合物沈澱為白色固體(2.4g,84%)，其未經進一步純化即用於下一步驟；MS(ESI)311.5[MH+]。
b)4,6-二氯-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
將1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6-二醇(500mg,1.61mmol)及POCl3(12.4g,7.51mL,80.6mmol)及N,N-二乙基苯胺(433mg,464μL,2.9mmol)之混合物在攪拌下在經2小時加熱至110℃。將粗反應混合物在真空中濃縮，傾倒於25mL二氯甲烷中並用冰水(2×25mL)洗滌。將合併之水層用二氯甲烷(1×25mL)反萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由層析(矽膠，20g,AcOEt/庚烷1/3)純化，以獲得呈白色固體之標題化合物(50mg,9%)；MS(ESI)347.4[MH+]。
c)6-氯-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶
將4,6-二氯-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg,144μmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(32mg,223μmol)及DIPEA(74mg,100μL,573μmol)於二噁烷(2mL)中之混合物在微波爐中加熱至120℃並持續30min。在減壓下移除溶劑且粗材料藉由層析(矽膠，20g,AcOEt/庚烷1/3)純化。自EtOAc及庚烷重結晶獲得呈白色固體之標題化合物(35mg,58%)；LC-MS(UV峰面積；ESI)99%,418.0865[MH+]。
實例38 4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-(2,2-二甲基丙氧基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶
將氫化鈉(6.61mg,165μmol)及2,2-二甲基-1-丙醇(48.5mg,59.3μL,551μmol)添加於6-氯-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(46mg,110μmol；實例37 c)於THF(1mL)中之溶液中。將反應混合物於80℃下攪拌4h，傾倒於25mL EtOAc中並用水(2×20mL)洗滌。將合併之水層用EtOAc(1×25mL)反萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。粗材料藉由急驟層析(矽膠，20g，於庚烷中之0%至50% EtOAc)來純化，獲得呈白色固體之標題化合物(35mg,68%)；MS(ESI)470.7(MH)+。
實例39 藥理學測試
實施以下測試以測定式(I)化合物之活性：
放射性配體結合分析
分別使用推薦量之表現人類CNR1或CNR2受體之人類胚胎腎(HEK)細胞之膜製劑(PerkinElmer)以及1.5nM或2.6nM[3H]-CP-55,940(Perkin Elmer)作為放射性配體測定本發明化合物對大麻素CB1受體之親和性。在30℃振盪下以0.2ml之總體積在結合緩衝液(對於CB1受體為50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA及0.5%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(pH 7.4)且對於CB2受體為50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA及0.1%(wt/vol)無脂肪酸之BSA(pH 7.4))中實施結合1h。藉由快速過濾通過經0.5%聚乙烯亞胺塗佈之微過濾板(UniFilter GF/B濾板；Packard)終止反應。使用非線性回歸分析(Activity Base,ID Business Solution,Limited)利用自飽和實驗測定之[3H]CP55,940之Kd，分析結合放射活性之Ki。式(I)化合物以低於10μM、更具體而言1nM至3μM且最具體而言1nM至100nM之親和性顯示對CB2受體之優異親和性。
cAMP分析
在實驗前17至24小時，將表現人類CB1或CB2受體之CHO細胞在DMEM(Invitrogen編號31331)、1×HT補充劑與10%胎牛血清中以50.000個細胞/孔接種於具有平坦透明底部之黑色96孔板(Corning Costar #3904)中，並於5% CO2及37℃下在加濕培育箱中培育。將生長培養基更換為具有1mM IBMX之Krebs Ringer碳酸氫鹽緩衝液並於30℃下培育30min。將化合物添加至最終分析體積為100μl並於30℃下培育30min。使用cAMP-Nano-TRF檢測套組，藉由添加50μl裂解試劑(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及50μl檢測溶液(20μM mAb Alexa700-cAMP 1：1及48μM Ruthenium-2-AHA-cAMP)停止分析(Roche Diagnostics)，並於室溫下振盪2h。藉由配備 有ND：YAG雷射作為激發源之TRF讀取器(Evotec Technologies GmbH)量測時間解析能量轉移。將板量測兩次，其中在355nm下激發且分別在730nm(帶寬30nm)或645nm(帶寬75nm)下發射(延遲100ns且閘控100ns，總暴露時間為10s)。如下計算FRET信號：FRET=T730-Alexa730-P(T645-B645)，其中P=Ru730-B730/Ru645-B645，其中T730係730nM下量測之測試孔，T645係645nm下量測之測試孔，B730及B645分別係730nm及645nm下之緩衝液對照。根據跨越自10μM至0.13nM cAMP之標準曲線之函數測定cAMP含量。
使用Activity Base分析(ID Business Solution有限公司)測定EC50值。自此分析產生之寬範圍大麻素激動劑之EC50值與科學文獻中公開之值一致。
本發明之化合物係CB2受體激動劑，其中EC50低於1μM且在相應分析中對CB1之選擇性為至少10倍。本發明之具體化合物係CB2受體激動劑，其中EC50低於0.01μM且在相應分析中對CB1之選擇性為至少2000倍。
舉例而言，以下化合物在上述功能性cAMP分析中顯示以下人類EC50值：
實例A
可以習用方式製造含有下列成份之包衣錠劑：
篩分活性成份並與微晶纖維素混合，並將混合物與聚乙烯吡咯啶酮之水溶液一起進行製粒。然後將顆粒與羥乙酸澱粉鈉及硬脂酸鎂混合並壓製，分別得到120mg或350mg之核心。用上述膜包衣之水溶液/懸浮液塗佈核心。
實例B
可以習用方式製造含有下列成份之膠囊：
篩分該等組份並混合並填充至2號膠囊中。
實例C
注射溶液可具有下列組成：
將活性成份溶於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由添加乙酸將pH調節至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調節至1.0ml。將溶液過濾，並填充至使用適當覆蓋件的小瓶中並滅菌。

Claims (19)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A1係碳或氮；A2係碳或氮；A3係-(CH2)n-或-CH2C(O)-；R1係烷基、環烷基、烷氧基或鹵素；R2係烷氧基、經取代之吡咯啶基或經取代之二氫吡咯基，其中經取代之吡咯啶基及經取代之二氫吡咯基係經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代之吡咯啶基及二氫吡咯基：鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基及烷基呋呫基烷氧基；R3係苯基、經取代之苯基、經取代之呋呫基、吡啶基、經取代之吡啶基、二側氧基硫雜環丁基、四氫呋喃基、經取代之四唑基或經取代之三唑基，其中經取代之苯基、經取代之呋呫基、經取代之吡啶基及經取代之三唑基係經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代之苯基、吡啶基及三唑基：烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基磺醯基及環烷基，且其中經取代之四唑基及經取代之呋呫基係經一個選自以下之取代基取代之四唑基及呋呫基：烷基、烷氧基、鹵素、鹵烷基、烷基磺醯基及環烷基；n係0、1或2； 前提條件係A1及A2二者不同時為碳；或其醫藥上可接受之鹽或酯。
  2. 如請求項1之化合物，其中A1係氮。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中A2係氮。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中A3係-(CH2)n-。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中R1係烷基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中R1係第三丁基。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中R2係經取代之吡咯啶基，其中經取代之吡咯啶基係經1或2個獨立地選自鹵素及羥基之取代基取代之吡咯啶基。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中R2係二氟吡咯啶基或羥基吡咯啶基。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R3係經取代之苯基、經取代之呋呫基、經取代之吡啶基、經取代之四唑基或經取代之三唑基，其中經取代之苯基、經取代之吡啶基及經取代之三唑基係經一或兩個獨立地選自烷基、鹵素及鹵烷基之取代基取代之苯基、吡啶基及三唑基，其中經取代之四唑基係經一個選自烷基及環烷基之取代基取代之四唑基，且其中經取代之呋呫基係經烷基取代之呋呫基。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中R3係三氟甲基苯基、甲基呋呫基、氯吡啶基、甲基四唑基、環丙基四唑基、二甲基三唑基或甲基三唑基。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中n為1。
  12. 如請求項1或2之化合物，其選自6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 1-苄基-6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；(S)-1-[6-第三丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；6-第三丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-[(2-氯苯基)甲基]-4-乙氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-苯乙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(2-甲磺醯基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(2-吡啶-3-基-乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(1,1-二側氧基-1λ6-硫雜環丁-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(四氫-呋喃-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-4-(3-氟-2,5-二氫-吡咯-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3-氟-2,5-二氫-吡咯-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；2-[6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-4-基-乙酮；2-[6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡啶-2-基-乙酮；(S)-1-[6-第三丁基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；(S)-1-[6-第三丁基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；6-第三丁基-4-[(S)-3-(4-甲基-呋呫-3-基甲氧基)-吡咯啶-1-基]-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 6-環丙基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；(S)-1-[6-第三丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[6-第三丁基-1-(2-甲磺醯基-苄基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[6-第三丁基-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[6-第三丁基-1-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；(S)-1-[6-第三丁基-1-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；{(R)-1-[6-第三丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-2-基}-甲醇；6-第三丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-氯-4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶；及4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-6-(2,2-二甲基丙氧基)-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑并[3,4-d]嘧啶。
  13. 如請求項1或2之化合物，其選自6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲 基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-1-(1-環丙基-1H-四唑-5-基甲基)-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(4,5-二甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；6-第三丁基-4-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-1-(3-甲基-3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；(S)-1-[6-第三丁基-1-(4-甲基-呋呫-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇；及(S)-1-[6-第三丁基-1-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-吡咯啶-3-醇。
  14. 一種製備如請求項1至13中任一項之化合物之方法，其包含以下步驟中之一者：(a)使式(A)化合物 在R2H及鹼之存在下反應；(b)使式(B)化合物 在R3-A3-X及鹼之存在下反應；(c)使式(C)化合物 在MR1、鈀觸媒及鹼之存在下反應；或(d)使式(D)化合物 在MR1、鈀觸媒及鹼之存在下反應；其中A1至A3且R1至R3係如請求項1至13中任一項所定義，X係離去基團且M係適宜經取代之金屬物質。
  15. 如請求項1或2之化合物，其在製造時根據如請求項14之方法。
  16. 如請求項1或2之化合物，其用作治療活性物質。
  17. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其用於製備用以治療或預防以下疾病之醫藥：疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部局部缺血症候群、地圖狀萎縮 (geographic atrophy)、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、局部缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病變、糖尿病性腎病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌局部缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性瘢痕、瘢痕、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、中風、短暫性局部缺血性發作或葡萄膜炎。
  19. 如請求項1或2之化合物，其用於治療或預防疼痛、動脈粥樣硬化、年齡相關性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、青光眼、視網膜靜脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部局部缺血症候群、地圖狀萎縮、糖尿病、發炎、發炎性腸疾病、局部缺血-再灌注損傷、急性肝衰竭、肝纖維化、肺纖維化、腎纖維化、全身性纖維化、急性同種異體移植排斥、慢性同種異體移植腎病變、糖尿病性腎病變、腎小球性腎病變、心肌病變、心臟衰竭、心肌局部缺血、心肌梗塞、全身性硬化症、熱損傷、燒傷、肥厚性瘢痕、瘢痕、牙齦炎、發熱、肝硬化或腫瘤、骨質量調節、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、多發性硬化、阿茲海默氏症、帕金森氏病、中風、短暫性局部缺血性發作或葡萄膜炎。
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