JP2019524669A - 新規な[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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- UYHZSSQHRRXRGN-UHFFFAOYSA-N FC(C1(c2cc(Cl)c(CBr)cc2)N=N1)(F)F Chemical compound FC(C1(c2cc(Cl)c(CBr)cc2)N=N1)(F)F UYHZSSQHRRXRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
[式中、
R1は、フェニル、[1,2,5]オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びイソキサゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルオキシアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノ、アルキニルジアジレニルアルキルオキシ及びシアノから独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されており;
R2及びR3は、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択され;又は
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共にジアジレニルを形成し;
ただし、R1又はR2及びR3の少なくとも1つは、ジアジレニルを含む基であるという条件であり;
R4は、アルキル又はフェニルハロアルキルである]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルに関する。
R1は、フェニル、[1,2,5]オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びイソキサゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルオキシアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノ及びアルキニルジアジレニルアルキルオキシから独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されており;
R2及びR3は、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択され;又は
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共に、ジアジレニルを形成し;
ただし、R1又はR2及びR3の少なくとも1つは、ジアジレニルを含む基であるという条件であり;
R4は、アルキル又はフェニルハロアルキルである]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル関する。
式(I)[式中、R1が、フェニル又は[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニル及びアルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニルから独立して選択される1つの置換基により置換されている]で示される化合物;
式(I)[式中、R1が、メチル[1,2,5]オキサジアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルジアジレニルフェニル、エチニルフェニル又はブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル[1,2,5]オキサジアゾリルである]で示される化合物;
式(I)[式中、R2が、水素であり、R3が、ヒドロキシルであり、又は、R2及びR3はそれらが結合している炭素原子と共にジアジレニルを形成している]で示される化合物;
式(I)[式中、R4が、tert−ブチル又はフェニルジフルオロメチルである]で示される化合物;
式(I)[式中、R1が、フェニル又は[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニル及びシアノから独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている]で示される化合物;
式(I)[式中、R1が、メチル[1,2,5]オキサジアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルジアジレニルフェニル、エチニルフェニル、ブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル[1,2,5]オキサジアゾリル又は(トリフルオロメチルジアジレニル)(シアノ)フェニルである]で示される化合物;並びに
式(I)[式中、R2が、水素であり、R3が、ヒドロキシルであり、又は、R2及びR3はそれらが結合している炭素原子と共にジアジレニルを形成し、又は、R2及びR3が両方とも同時にフッ素である]で示される化合物;
に関する。
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({2−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−エチニルフェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−({2−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
4−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
4−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−4−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−{5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−{5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−{5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−{5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エタン−1−アミン;
5−tert−ブチル−3−{[4−({2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エトキシ}メチル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]メチル}−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]−N−{[4−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]メチル}エタン−1−アミン;
3−{[4−({2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エトキシ}メチル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]メチル}−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エトキシ}フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}アニリン;
3−[(2−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エトキシ}フェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)アニリン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(2−エチニルフェニル)メチル]−7−(1,2,6−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−6−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール;及び
(3S)−1−[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール
から選択される、式(I)で示される化合物に関する。
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({2−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−エチニルフェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
4−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール
から選択される、式(I)で示される化合物に関する。
として存在し得る。
で示される化合物の式(B)
で示される化合物及び塩基の存在下での反応を含み、ここで、R1〜R4は、上記定義されたとおりである、式(I)で示される化合物の調製のための方法に関する。
治療活性物質としての使用のための、式(I)で示される化合物;
式(I)で示される化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物;
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための医薬の調製のための、式(I)で示される化合物の使用;
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防における使用のための、式(I)で示される化合物;
疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための方法であって、有効量の式(I)で示される化合物を該治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、方法;並びに
CB2受容体の検出又は画像化のための、式(I)で示される化合物の使用;
に関する。
MS=質量分析;CAN=硝酸セリウムアンモニウム;CAN=ケミカルアブストラクトサービス登録番号;Ac=アセチル;DIEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DMF=ジメチルホルムアミド;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー;HRMS=高分解能質量分析;MeCN=アセトニトリル;NBS=N−ブロモスクシンイミド;NCS=N−クロロスクシンイミド(Chloroosuccinimide);NMRデータは、内部標準のテトラメチルシランに対する百万分の一(parts per million)(δ)で報告され、サンプル溶媒(特に断りのない限り、d6−DMSO)からの重水素ロックシグナルを基準とする;カップリング定数(J)は、Hertz単位である;THF=テトラヒドロフラン;TFA=トリフルオロ酢酸;DCM=ジクロロメタン。
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−(tert−ブチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(CAS 1919022−49−3、235mg、0.812mmol、1.00当量)及びDMF 1滴をCH2Cl2(2.71mL)に溶解した。塩化オキサリル(80μL、0.89mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。セライトを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中0.5% MeOH)により、3−((5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(230mg、0.757mmol、収率92%)を無色の固体として与えた。HRMS(MALDI+)308.1021(M+)。
tert−ブチル 3−オキソピロリジン−1−カルボキシラート(CAS 101385−93−7、5.55g、30.0mmol、1.00当量)をEt2O(5mL)に溶解し、−78℃に冷却した。アンモニア(約100mL)をフラスコ内に縮合し、反応混合物を6時間還流した(ドライアイス凝縮器)。次に、反応混合物を−78℃に再び冷却し、MeOH(20mL)中のヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(3.73g、33.0mmol、1.10当量)の溶液をゆっくり加えた。ドライアイス/アセトン浴を取り外し、それを還流下で更に1.5時間撹拌した(ドライアイス凝縮器)。次に、MeOH(45mL)を加え、反応混合物を室温に一晩放温した。得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをMeOH(2×30mL)で洗浄した。MeOH(50mL)を濾液に加え、それを原体積の半分に濃縮した。MeOH(100mL)を加え、それを原体積の半分に再び濃縮した。NEt3(12mL、86mmol、2.87当量)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。橙色の色が残るまで、黄色の溶液をMeOH中のヨウ素(約7g/100mL)の溶液で滴定した。セライトを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、tert−ブチル 1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−カルボキシラート(876mg、4.44mmol、収率15%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ= 3.63 (d, J= 7.6, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.69 (t, J= 7.4, 2H), 1.46 (s, 9H)。
tert−ブチル 1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−カルボキシラート(272mg、1.38mmol、1当量)をEt2Oに溶解し、HCl(ジオキサン中4M、3.45mL、13.8mmol、10当量)を加えた。TLCが出発物質の完全な消費を示した時、溶媒を除去し、残留物をEt2Oで洗浄して、1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン塩酸塩(170mg、1.27mmol、収率92%)を褐色の固体として与えた。
3−((5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(107mg、0.349mmol、1.00当量)をCH2Cl2(1.75mL)に溶解した。1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン塩酸塩(47mg、0.349mmol、1.00当量)及びDIPEA(91μL、0.524mmol、1.5当量)を加え、それを室温で30分間撹拌した。セライトを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中1% EtOAc)により、5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(92mg、0.247mmol、収率71%)を無色の固体として与えた。HRMS(ESI+)369.1896(M+H+)。
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−アミノ−1−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAS 93444−92−9、201mg、0.710mmol、1.0当量)を、DMF(2.3mL)中の2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(162mg、1.06mmol、1.5当量)の溶液に加え、K2CO3(487mg、3.52mmol、5.0当量)を加えた。フラスコに蓋をし、90℃に一晩加熱した。EtOAc(100mL)を加え、混合物を5% LiCl水溶液及びブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60% EtOAc)により、混入された画分を与えた。生成物を含有する画分を貯蔵し、濃縮した。残留物を2−PrOHで粉砕し、濾過して、5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(79mg、収率27%)を無色の固体として与えた。HRMS(ESI+)422.1036(M+H+)。
5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(50mg、0.119mmol、1.0当量)をCH2Cl2(1.2mL)に溶解し、DMF(3滴)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化オキサリル(16μl、0.178mmol、1.5当量)を滴下した。冷却浴を取り外し、それを室温で2時間撹拌した。更に塩化オキサリル(11.5μl、0.118mmol)を加え、反応混合物を加熱還流した。1時間後、反応混合物を飽和NaHCO3に注いだ。EtOAcで抽出し、5% LiCl、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(43mg、収率82%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)440.0696(M+H+)。
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(21mg、0.048mmol)から調製して、帯黄色の固体として単離した(18mg、収率75%)。HRMS(ESI+)501.1566(M+H+)。
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−クロロベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1433362−85−6、57mg、0.17mmol、1.0当量)から調製して、無色の油状物として単離した(65mg、0.16mmol、収率96%)。HRMS(ESI+)397.1646(M+H+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({2−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
2,2,2−トリフルオロ−1−(o−トリル)エタノンオキシム(CAS 387−57−5、3.12g、15.3mmol、1.0当量)及びDMAP(0.19g、1.53mmol、0.1当量)をCH2Cl2(51mL)に室温で溶解した。TsCl(3.51g、18.4mmol、1.2当量)を10分間かけて加えて(発熱)、TLCが出発物質の完全な消費を示すまでそれを撹拌した。水(100mL)を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した(3×50mL)。MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30% CH2Cl2)により、2,2,2−トリフルオロ−1−(o−トリル)エタノン O−トシルオキシム(5.24g、14.7mmol、収率96%)をジアステレオマーの混合物として与えた。HRMS(ESI+)358.0719(M+H+)。
2,2,2−トリフルオロ−1−(o−トリル)エタノン O−トシルオキシム(2.89g、8.10mmol、1当量)をEt2O(22mL)に溶解し、−78℃に冷却して、アンモニア(約40mL)を導入した。反応混合物を5時間還流し(ドライアイス凝縮器)、その後室温に温めた。濾過し(Et2Oで洗浄)、濃縮して、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン中10% Et2O)により、3−(o−トリル)−3−(トリフルオロメチル)ジアジリジン(858mg、4.24mmol、収率53%)を与え、これをEt2O(17mL)に溶解して、Ag2O(1.15g、4.96mmol、1.17当量)で処理した。セライトで濾過し、濃縮して、シリカのフラッシュクロマトグラフィー(100% ペンタン)により、3−(o−トリル)−3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン(786mg、3.93mmol、収率92%)を微黄色の油状物として与えた。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ= 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 2.61 (s, 3H)。
3−(o−トリル)−3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン(0.5g、2.5mmol、1.0当量)、NBS(1.1g、6.2mmol、2.5当量)及び過酸化ベンゾイル(30mg、0.13mmol、0.05当量)をCCl4(25mL)と合わせ、TLCが出発物質の完全な消費を示すまで還流した。濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、3−(2−(ブロモメチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン(445mg、1.48mmol、収率59%)を与えた。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ= 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.55 - 7.34 (m, 3H), 4.79 (s, 2H)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、42mg、0.15mmol、1.0当量)及び3−(2−(ブロモメチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン(55mg、0.18mmol、1.2当量)をDMF(0.7mL)に溶解し、DBU(29μL、0.19mmol、1.3当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAc(50mL)を加え、混合物を5% LiCl水溶液(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({2−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(24mg、0.05mmol、収率34%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)481.1885(M+H+)。
3−(2−ブロモベンジル)−5−(tert−ブチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(0.500g、1.38mmol、1.00当量、3−(2−クロロベンジル)−5−(tert−ブチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(CAS 1433362−83−4)と同様にして調製)、Pd(PhCN)2Cl2(26mg、0.07mmol、0.05当量)及びCuI(13mg、0.07mmol)を、火力乾燥フラスコに加え、それをN2で3回排気/充填した。次に、乾燥トルエン(7.7mL)を、続いてPtBu3(トルエン中1M、140μL、0.140mmol、0.1当量)を加えた。ジイソプロピルアミン(0.295mL、2.07mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(290μL、2.07mmol、1.5当量)の添加後、フラスコに蓋をし、50℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトで濾過した(CH2Cl2で洗浄)。溶媒を除去した。残留物をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/CH2Cl2/EtOAc 2:2:1)により精製して、5−(tert−ブチル)−3−(2−((トリメチルシリル)エチニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(380mg、1.00mmol、収率73%)を泡状物として与えた。LRMS(ESI+)380.9(M+H+)。
5−(tert−ブチル)−3−(2−((トリメチルシリル)エチニル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5dd]ピリミジン−7(4H)−オン(165mg、0.435mmol、1.00当量)をMeOH(2.17mL)に溶解した。K2CO3(300mg、2.17mmol、5.00当量)を加え、TLCが出発物質の完全な消費を示すまで、それを室温で撹拌した。濃縮後、残留物をCH2Cl2(15mL)に溶解した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中30% EtOAc)により、5−(tert−ブチル)−3−(2−エチニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(129mg、0.420mmol、収率97%)を無色の固体として与えた。LRMS(ESI+)308.2(M+H+)。
3−((5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾールの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を5−(tert−ブチル)−3−(2−エチニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(100mg、0.325mmol)から調製して、無色の固体として単離した(95mg、0.292mmol、収率90%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 6.06 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 1.44 (s, 9H)。
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3−(2−エチニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(40mg、0.12mmol)、NEt3(34μL、0.25mmol、2.0当量)及び対応するアミン塩(1.2当量)から調製して、無色の油状物として単離した(47mg、収率99%)。HRMS(ESI+)387.2036(M+H+)。
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例2、工程a〜c)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAS 93444−91−8)から調製して、無色の油状物として単離した。HRMS(ESI+)467.1301(M+H+)。
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
米国特許第2013/116236 A1における5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAS 93444−91−8)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を4−メチル−3−クロロメチル−1,2,5−オキサジアゾール(CAS 62642−47−1、2.5g、16.2mmol)、NaN3(1.1g、17.0mmol)及び2−シアノアセトアミド(2.04g、24.4mmol)から調製して、ベージュ色の固体として単離した(2.2g、9.9mmol、収率61%)。
5−アミノ−1−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(1.50g、6.72mmol、1.00当量)、2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(1.60g、10.5mmol、1.56当量)及びK2CO3(4.64g、33.6mmol、5.00当量)をDMF(19.2ml)と合わせ、90℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。pH=3になるまでHCl水溶液(1M)を加え、それをEtOAcで抽出した(3×100mL)。合わせた有機物を5% LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油状物を得た。残留物を2−PrOHで粉砕し、濾過して、微黄色の固体を与えた(1.45g)。濾液を濃縮し、シリカのクロマトグラフィー(CH2Cl2:アセトン 9:1+1% MeOH)に付した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、残留物を2−PrOHで再び粉砕して、5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンの別の生成物を与えた(合わせた1.72g、4.79mmol、収率71%)。HRMS(ESI+)360.1015(M+H+)。
5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−((4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(112mg、0.237mmol、1.00当量)をCH2Cl2(790μL)に溶解し、DMF 1滴を加えた。塩化オキサリル(42μL、0.474mmol、2.00当量)を滴下し、混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(30mL)で希釈した。有機相を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により、3−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(80mg、0.21mmol、収率89%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)378.0677(M+H+)。
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を3−((7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(25mg、0.066mmol)から調製して、無色の油状物として単離した(25mg、0.057mmol、収率86%)。HRMS(ESI+)461.1365(M+H+)。
5−tert−ブチル−3−({2−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
4−ブロモ−2−クロロ−1−メチルベンゼン(5.0g、24.3mmol、1.0当量)をTHF(50mL)に溶解し、−78℃に冷却した。BuLi(ヘキサン中1.6M、17mL、27.2mmol、1.12当量)を滴下した。添加の完了後、反応混合物を30分間撹拌し、その後2,2,2−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(4.0g、25.5mmol、1.05当量)を加えた。冷却浴を取り外し、それを20分間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機物をHCl水溶液(1M)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン中20% Et2O)により、1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(5.17g、23.2mmol、収率95%)を黄色の油状物として与えた。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ= 8.04 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。
1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(3.67g、16.5mmol、1.0当量)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.20g、17.3mmol、1.05当量)をEtOH(32mL)と合わせた。ピリジン(6.7mL、82mmol、5.0当量)を加え、混合物を70℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水(200mL)を加え、混合物をEt2Oで抽出した。合わせた有機物をHCl(0.5M 水溶液)及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により、1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノンオキシムを与えた(3.45g、14.5mmol、収率88%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 9.24 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (app s, 2H), 2.44 (s, 3H)。
3−(2−(ブロモメチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン(実施例4、工程a〜c)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を1−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−2,2,2−トリフルオロエタノンオキシムから調製して、黄色の油状物として単離した。1H NMR (300MHz, クロロホルム-d) δ= 7.48 (d, J= 8.2, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.09 (d, J= 8.1, 1H), 4.56 (s, 2H)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({2−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例4、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、54mg、0.19mmol、1.0当量)及び3−(4−(ブロモメチル)−3−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン(66mg、0.21mmol、1.1当量)から調製して、帯黄色のろう状物として単離した(45mg、0.09mmol、収率46%)。HRMS(ESI+)515.1494(M+H+)。
4−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド
3−(ブタ−3−イニル)−3−(2−アミノエチル)−3H−ジアジリン(CAS 1450752−97−2、96mg、0.70mmol、1.0当量)をトルエン(2.3mL)に溶解し、0℃に冷却した。AlMe3(トルエン中2M、370μL、0.74mmol、1.06当量)をゆっくり加えた。0℃で30分後、トルエン(1mL)中の6H−フロ[3,4−c][1,2,5]オキサジアゾール−4−オン(CAS 73314−58−6、106mg、0.84mmol、1.2当量)の溶液をゆっくり加えた。冷却浴を取り外し、混合物を室温で1時間撹拌した。沈殿物を形成し、THF(1mL)を加えて、撹拌を1時間続けた。反応物を、Rochelle塩の飽和水溶液(2mL)及び水(2mL)の添加によりクエンチした。EtOAc(5mL)を加え、反応混合物を1時間激しく撹拌した。EtOAcで抽出し(3×5mL)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により、N−(2−(3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジリン−3−イル)エチル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド(171mg、0.65mmol、収率93%)を帯黄色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)264.1096(M+H+)。
N−(2−(3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジリン−3−イル)エチル)−4−(ヒドロキシメチル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド(87mg、0.33mmol、1.0当量)及びNEt3(69μL、0.50mmol、1.5当量)をCH2Cl2(1.1mL)に溶解し、0℃に冷却した。MsCl(31μL、0.40mmol、1.2当量)を加えた。30分後、MeOH(0.1mL)及びセライトを加え、溶媒を除去した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc〜ヘキサン中40% EtOAc)により、(4−((2−(3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジリン−3−イル)エチル)カルバモイル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル メタンスルホナート(90mg、0.26mmol、収率80%)を無色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)364.0692(M+H+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({2−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンの合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を(4−((2−(3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジリン−3−イル)エチル)カルバモイル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル メタンスルホナート(45mg、0.13mmol、1.0当量)、NEt3(37μL、0.26mmol、2.0当量)及び5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、37mg、0.13mmol、1.0当量)から調製して、無色の油状物として単離した(13mg、0.025mmol、収率19%)。HRMS(ESI+)528.2387(M+H+)。
4−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド
4−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド(実施例9、工程c)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を(3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(CAS 1433946−74−7、31mg、0.12mmol、1.0当量)、(4−((2−(3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジリン−3−イル)エチル)カルバモイル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル メタンスルホナート(40mg、0.12mmol、1.0当量)及びNEt3(33μL、0.23mmol、2.0当量)から調製して、無色の油状物として単離した(8mg、0.016mmol、収率13%)。HRMS(ESI+)508.2525(M+H+)。
米国特許第2013/116236 A1における5−アミノ−1−(2−クロロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAS 93444−91−8)の合成について記載した手順と同様にして、この化合物を2−エチニルベンジル メタンスルホナート(2.20g、10.5mmol、1.00当量)、2−シアノアセトアミド(1.32g、15.7mmol、1.5当量)及びアジ化ナトリウム(714mg、11.0mmol、1.05当量)から合成し、ベージュ色の固体として単離した(1.81g、7.50mmol、72%)。HRMS(ESI+)264.0855(M+Na+)。
5−アミノ−1−(2−エチニルベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(482mg、2.00mmol、1.00当量)、2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリル(CAS 2002−72−4、487mg、3.18mol、1.59当量)及び炭酸カリウム(1.38g、10.0mmol、5.00当量)をDMF(6.7mL)と合わせた。フラスコを密閉し、90℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、1M HCl水溶液(25mL)を加えた。沈殿物を濾過により単離し、乾燥させて(トルエンで共沸蒸留)、粗物質を生成した。粗物質をCH2Cl2(5mL)とトルエン(5mL)との混合物に溶解した。DMF(3滴)及び塩化オキサリル(350μL、4.00mmol、2.00当量)を加え、反応混合物を65℃に加熱した。TLC分析により判断されるとおり完全に変換したとき、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、5% LiCl水溶液及びブラインで洗浄した。MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により、標記化合物を与えた(450mg、1.14mmol、57%)。
5−tert−ブチル−3−[(2−エチニルフェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例5、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−エチニルベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(50mg、0.13mmol)、NEt3(26μL、0.25mmol、1.5当量)及び対応するアミン塩(1.5当量)から調製して、無色の泡状物として単離した(45mg、0.10mmol、収率78%)。HRMS(ESI+)479.1513(M+Na+)。
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
2,6−ジヨード安息香酸(CAS 194084−84−9、2.13g、5.35mmol、1.00当量)をCH2Cl2(10.7mL)に懸濁した。DMF(3滴)及び塩化オキサリル(0.52mL、5.9mmol、1.1当量)を加えた。泡立ちが停止した時、反応混合物を30分間加熱還流した(TLCが出発物質の完全な消費を示した)。それをCH2Cl2で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗酸塩化物をMeCNとTHFとの1:1混合物(30mL)に溶解した。NaBH4(405mg、10.7mmol、2.00当量)を室温で少しずつ加えた(発熱)。30分後、TLCは酸塩化物の完全な変換を示した。MeOH(5mL)をゆっくり加え、得られた混合物を水で希釈した。EtOAcで抽出し(3×100mL)、ブラインで洗浄し(100mL)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAcから20%〜50%)により、標記化合物を無色の固体として与えた(1.55g、4.31mmol、80%)。HRMS(MALDI)382.8399(M+Na+)。
2,6−ジヨードベンジルアルコール(1.61g、4.47mmol、1.00当量)をDMFに溶解し、0℃に冷却した。NaH(鉱油中60%、215mg、5.37mmol、1.20当量)を加え、混合物を20分間撹拌した。4−メトキシベンジルクロリド(0.67mL、4.9mmol、1.1当量)を加え、冷却浴を取り外した。30分後、反応物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)の添加によりクエンチした。混合物をEtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機物を5% LiCl水溶液(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により、標記化合物を無色の固体として与えた(1.9g、4.0mmol、88%)。HRMS(MALDI)479.9078(M+)。
1,3−ジヨード−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)ベンゼン(1.9g、4.0mmol、1.0当量)をTHF(8mL)に溶解し、−30℃に冷却した。iPrMgCl・LiCl(0.87M、5.0mL、4.35mmol、1.10当量)の溶液を加え、温度を−20℃に上昇させながら、得られた溶液を2.5時間撹拌した。N−メトキシ−N−メチルトリフルオロアセトアミド(0.68g、4.4mmol、1.1当量)を加え、冷却浴を取り外して、反応物を一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を加え、それをEtOAcで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を無色の油状物として与えた(1.04g、2.31mmol、58%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.09 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)。
2,2,2−トリフルオロ−1−(3−ヨード−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)エタノン(1.04g、2.31mmol、1.00当量)を、EtOH(4.6mL)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(193mg、2.77mmol、1.20当量)及びピリジン(0.28mL、3.5mmol、1.5当量)と合わせた。TLCが出発物質の完全な消費を示すまで、混合物を80℃で加熱した。濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を与えた(680mg、1.46mmol、63%)。
2,2,2−トリフルオロ−1−(3−ヨード−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)エタノンオキシム(680mg、1.46mmol、1.00当量)をCH2Cl2(3mL)に溶解した。TsCl(307mg、1.61mmol、1.10当量)及びDMAP(18mg、0.15mmol、0.10当量)を加え、混合物を室温で撹拌した。TLCが出発物質の完全な消費を示したとき、水を加えた。CH2Cl2で抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物をジアステレオマーの2:1混合物として与えた(529mg、0.85mmol、58%)。
2,2,2−トリフルオロ−1−(3−ヨード−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)エタノン O−トシルオキシム(529mg、0.85mmol、1.00当量)をEt2O(6mL)に溶解し、−78℃に冷却した。次に、アンモニア(約6mL)を導入し、反応混合物を還流下で4時間撹拌した。冷却浴を取り外し、揮発物を除去した。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過した。濾液を濃縮した。MeOH(10mL)を加え、減圧下で除去して(2×)、残留アンモニアを除去した。残留物をMeOH(10mL)に溶解し、NEt3(0.6mL、4.3mmol、5.0当量)と合わせた。黄褐色が残存するまで、混合物をMeOH中のヨウ素の溶液で滴定した。混合物を水(200mL)及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(2mL)で希釈した。EtOAcで抽出し(3×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、続いてシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物を淡黄色の油状物として与えた(211mg、0.46mmol、54%)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.97 (dt, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (td, J= 7.8, 0.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (d, J= 0.8 Hz, 3H)。
3−(3−ヨード−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン(196mg、0.424mmol、1.00当量)を、DMF(1.4mL、凍結−ポンプ−解凍法で脱気した)、PdCl2(PPh3)2(30mg、0.042mmol、0.10当量)、CuI(16mg、0.085mmol、0.20当量)及びNEt3(0.12mL、0.85mmol、2.0当量)と合わせた。トリメチルシリルアセチレン(89μL、0.64mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を5% LiCl水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機物を5% LiCl水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中2% EtOAc)により、標記化合物を黄色の油状物として与えた(146mg、0.34mmol、80%)。HRMS(ESI+)450.1819(M+NH4 +)。
3−(2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン(146mg、0.338mmol、1.00当量)をMeOH(1mL)に溶解し、K2CO3(52mg、0.38mmol、1.1当量)を加えた。1.5時間後、飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物をEt2Oで抽出した(3×30mL)。有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中3% EtOAc)により、標記化合物を黄色の油状物として与えた。HRMS(ESI+)383.0978(M+Na+)。
3−(3−エチニル−2−(((4−メトキシベンジル)オキシ)メチル)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン(318mg、0.883mmol、1.00当量)を、0℃でCH2Cl2(8mL)及びH2O(0.8mL)と合わせた。DDQ(301mg、1.32mmol、1.50当量)を加え、TLCが出発物質の完全な消費を示すまで、それを撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのプラグで濾過して(ヘキサン中20% EtOAc)、中間体のベンジルアルコールとp−アニスアルデヒドとの混合物を与えた。混合物をCH2Cl2(8mL)に溶解し、0℃に冷却した。NEt3(0.18mL、1.3mmol、1.5当量)を、続いてMsCl(76μL、0.97mmol、1.1当量)を加えた。20分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15% EtOAc)により、標記化合物を無色の油状物として与えた(244mg、0.767mmol、87%)。物質は、静置すると赤色になり、冷凍庫で凝固させた。HRMS(ESI+)341.0178(M+Na+)。
5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オン(実施例2、工程b)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(CAS 133992−53−7、2.0g、8.1mmol、1.0当量)及び2,2−ジフルオロ−2−フェニルアセトニトリルから調製して、無色の固体として単離した(2.0g、5.2mmol、65%)。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 13.57 (s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
3−((5−(tert−ブチル)−7−クロロ−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)メチル)−4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール(実施例1、工程a)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7(4H)−オンから調製して、無色の固体として単離した(1.21g、3.01mmol、93%)。HRMS(ESI+)402.0928(M+H+)。
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(622mg、1.55mmol、1.00当量)及び3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(244mg、1.70mmol、1.10当量)から調製して、無色の固体として単離した(600mg、1.27mmol、82%)。HRMS(ESI+)473.1707(M+H+)。
5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(200mg、0.423mmol、1.00当量)を、アニソール(1.40mL、12.8mmol、30.3当量)及びトリフルオロ酢酸(6.5mL)と合わせ、65℃で5時間加熱した。揮発物を除去した後、残留物をEtOAc(50mL)に溶解し、NaOH水溶液で洗浄した(1M、3×10mL)。水相をEtOAcで逆抽出した(2×20mL)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc〜100%)により、未同定の副生成物が混入した生成物を与えた。固体をEtOHで粉砕し、濾過して、黄褐色の固体が残った。洗浄液を濃縮し、残留物をヘキサン中20% EtOAcで粉砕した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを同じ溶媒混合物で洗浄して、生成物の別の生成物を与えた(合計で74mg、0.21mmol、50%)。HRMS(ESI+)353.1136(M+H+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({2−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例4、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(23mg、0.065mmol、1.00当量)及び2−エチニル−6−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)ベンジル メタンスルホナート(27mg、0.085mmol、1.3当量)から調製して、淡黄色の油状物として単離した(11mg、0.019mmol、収率29%)。HRMS(ESI+)575.1537(M+H+)。
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(CAS 1438465−59−8、23mg、0.072mmol、1.0当量)及び2−エチニル−6−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)ベンジル メタンスルホナート(24mg、0.085mmol、1.2当量)をDMF(0.5mL)に溶解した。トリメチルアミン(20μL、0.15mmol、2.0当量)を加え、それを室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、5% LiCl水溶液(2×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中5% EtOAc)により、標記化合物を無色の油状物として与えた(14mg、0.028mmol、38%)。HRMS(ESI+)505.1881(M+H+)。
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール
(3S)−1−(5−tert−ブチル−3H−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(23mg、0.088mmol、1.20当量)及び2−エチニル−6−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)ベンジル メタンスルホナート(23mg、0.072mmol、1.00当量)をDMF(0.5mL)に溶解した。トリエチルアミン(15μL、0.11mmol、1.5当量)を加え、それを一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、5% LiCl水溶液(2×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗物質をシリカのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc+5% AcOH)により精製した。生成物を含有する画分を貯蔵し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を無色の油状物として生成した(8mg、0.017mmol、23%)。HRMS(ESI+)485.2018(M+H+)。
(3S)−1−[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(実施例1、工程d)の合成について記載した手順と同様にして、標記化合物を7−クロロ−5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(272mg、0.677mmol、1.00当量)及び(S)−ピロリジン−3−オール(65mg、0.75mmol、1.1当量)から調製して、無色の泡状物として単離した(291mg、0.643mmol、95%)。HRMS(ESI+)453.1850(M+H+)。
(S)−1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3−(4−メトキシベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(141mg、0.312mmol)をトリフルオロ酢酸(4.38mL)に溶解し、70℃に3時間加熱した。LCMSは、生成物の及びそれぞれのトリフルオロアセチルエステルの形成を示した。揮発物を除去した後、残留物をMeOH(3mL)及びTHF(3mL)に溶解した。K2CO3(215mg、1.59mmol、5.0当量)を加え、それを30分間撹拌した。LCMSは、おそらくはアルキル化剤としてベンジルトリフルオロアセタートを用いた所望の生成物の非選択的反応により、主として所望の生成物及び少量の出発物質の両方の異性体を示す。反応混合物を希HClで中和し、濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc中5% MeOHから10%〜30%)により、無色の固体を生成した(220mg)。物質をEtOAcと飽和NaHCO3との間で分配した。水相を除去した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を帯黄色の固体として与えた(69mg、0.21mmol、67%)。
(S)−1−(5−(ジフルオロ(フェニル)メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル)ピロリジン−3−オール(32mg、0.096mmol、1.0当量)及び2−エチニル−6−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)ベンジル メタンスルホナート(31mg、0.097mmol、1.0当量)をDMF(0.5mL)に溶解した。DIPEA(25μL、0.15mmol、1.5当量)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、5% LiCl水溶液(2×20mL)及びブライン(1×20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、濃縮した。分取TLC(ヘキサン中20% EtOAc+20% AcOH)により、標記化合物を無色のろう状物として与えた(18mg、0.032mmol、34%)。HRMS(ESI+)555.1676(M+H+)。
薬理試験
下記試験を式(I)で示される化合物の活性を決定するために行った。
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性は、ヒトCNR1又はCNR2受容体を発現するヒト胎児腎臓(HEK)細胞の推奨量の膜調製物(PerkinElmer)を使用し、放射性リガンドとして、それぞれ1.5又は2.6nMの[3H]−CP−55,940(Perkin Elmer)を併用して決定した。結合は、結合バッファー(CB1受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EDTA、及び0.5%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4;CB2受容体の場合、50mM Tris、5mM MgCl2、2.5mM EGTA、及び0.1%(wt/vol)BSA不含脂肪酸、pH7.4)中、総容量0.2mlで、30℃にて1時間振とうしながら実施した。反応は、0.5%ポリエチレンイミンを塗布した精密濾過プレート(UniFilter GF/Bフィルタープレート;Packard)に通して急速濾過することにより停止した。結合した放射能は、非線形回帰分析を使用してKiについて分析し(Activity Base, ID Business Solution, Limited)、[3H]CP55,940のKd値は、飽和実験から決定した。式(I)で示される化合物は、10μM未満、より詳しくは1nM〜3μM、及び最も詳しくは1nM〜100nMの親和性で、CB2受容体に対して優れた親和性を示す。
ヒトCB1又はCB2受容体を発現するCHO細胞を、実験の17〜24時間前に、透明平底の黒色96ウェルプレート(Corning Costar #3904)において、10%ウシ胎仔血清を含有する1×HTを補充したDMEM(Invitrogen No. 31331)中に、50.000細胞/ウェルで播種し、加湿インキュベーター内にて、5% CO2、37℃でインキュベートする。増殖培地を、1mM IBMXを含有するクレブス−リンガー重炭酸バッファーに交換し、30℃で30分間インキュベートした。化合物を最終アッセイ容量100μlに加え、30℃で30分間インキュベートした。cAMP−Nano−TRF検出キット(Roche Diagnostics)を使用して、50μlの溶解試薬(Tris、NaCl、1.5% Triton X100、2.5% NP40、10% NaN3)及び50μlの検出液(20μM mAb Alexa700−cAMP 1:1、及び48μM ルテニウム−2−AHA−cAMP)を加えてアッセイを停止し、室温で2時間振とうした。時間分解エネルギー移動は、励起源としてND:YAGレーザーを搭載したTRFリーダー(Evotec Technologies GmbH)により測定する。355nmでの励起と遅延100ns及びゲート100nsでの発光において、730(帯域幅30nm)又は645nm(帯域幅75nm)で、それぞれ総照射時間10秒でプレートを2回測定する。FRETシグナルは、以下のように算出される:FRET=T730−Alexa730−P(T645−B645)(式中、P=Ru730−B730/Ru645−B645)、ここで、T730は、730nMで測定される試験ウェルであり、T645は、645nmで測定される試験ウェルであり、B730及びB645は、それぞれ730nm及び645nmのバッファーコントロールである。cAMP含量は、10μM〜0.13nM cAMPに及ぶ標準曲線の関数から決定される。
PathHunter(商標)β−アレスチンCHO−K1 CNR1細胞株(カタログ番号 #93-0200C2)及びβ−アレスチンCHO−K1 CNR2細胞株(カタログ番号 #93-0706C2)は、DiscoveRx Corporationから購入した。細胞株を、β−アレスチンに融合したβ−ガラクトシダーゼEAフラグメント及び標的受容体に融合したProLink相補的ペプチドを発現するように改変した。PathHunter(商標)タンパク質相補性アッセイ(DiscoveRx Corporation #93-0001)を製造業者のプロトコールに従って実施した。アッセイプレートに、384ウェルプレート(Corning Costar #3707、白色、透明底)の20μLの細胞プレーティング試薬2(Discoverx #93-0563R2A)中、7500個(CNR1)及び10000個(CNR2)の細胞を含有するように播種した。37℃(5% CO2、95%相対湿度)で一晩インキュベートした後、5μlの試験化合物を加え(1%の最終DMSO濃度)、インキュベートを30℃で90分間続けた。次に、検出試薬(12μl)を加え、インキュベートを室温で60分間続けた。次に、Victor 3Vリーダー(Perkin Elmer)を使用して、プレートの化学発光シグナルを分析した。
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は、常法により製造することができる:
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
注射液剤は、下記の組成を有することができる:
Claims (16)
- 式(I)
[式中、
R1は、フェニル、[1,2,5]オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル及びイソキサゾリルから選択される環であり、ここで、前記環は、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アルケニル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルオキシアルキル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノ、アルキニルジアジレニルアルキルオキシ及びシアノから独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されており;
R2及びR3は、水素、ハロゲン及びヒドロキシルから独立して選択され;又は
R2及びR3は、それらが結合している炭素原子と共にジアジレニルを形成し;
ただし、R1又はR2及びR3の少なくとも1つは、ジアジレニルを含む基であるという条件であり;
R4は、アルキル又はフェニルハロアルキルである]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。 - R1が、フェニル又は[1,2,5]オキサジアゾリルから選択される環であり、ここで、前記環が、アルキル、ハロアルキル、ハロアルキルジアジレニル、アルキニル、アルキニルジアジレニルアルキルアミノカルボニル及びシアノから独立して選択される1つ又は2つの置換基により置換されている、請求項1記載の化合物。
- R1が、メチル[1,2,5]オキサジアゾリル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメチルジアジレニルフェニル、エチニルフェニル、ブチニルジアジレニルエチルアミノカルボニル[1,2,5]オキサジアゾリル又は(トリフルオロメチルジアジレニル)(シアノ)フェニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R2が、水素であり、R3が、ヒドロキシルであり、又は、R2及びR3はそれらが結合している炭素原子と共にジアジレニルを形成し、又は、R2及びR3が両方とも同時にフッ素である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、tert−ブチル又はフェニルジフルオロメチルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- 以下:
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−クロロフェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({2−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−エチニルフェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
3−[(2−クロロフェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−({2−クロロ−4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
4−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
4−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−4−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール;
(3S)−1−{5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−{5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−{5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−{5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−({3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−4−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル}ピロリジン−3−オール;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−2−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({5−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ピリジン−3−イル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−3−メチル−1,2−オキサゾール−4−カルボキサミド;
N−[(4−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エタン−1−アミン;
5−tert−ブチル−3−{[4−({2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エトキシ}メチル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]メチル}−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]−N−{[4−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]メチル}エタン−1−アミン;
3−{[4−({2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エトキシ}メチル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]メチル}−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エトキシ}フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
2−{[5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]メチル}−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}アニリン;
3−[(2−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エトキシ}フェニル)メチル]−5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−2−({5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)アニリン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[(2−エチニルフェニル)メチル]−7−(1,2,6−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−6−イル)トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール;及び
(3S)−1−[5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール
から選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。 - 以下:
5−tert−ブチル−3−[(4−メチル−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−({2−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]フェニル}メチル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
5−tert−ブチル−3−[(2−エチニルフェニル)メチル]−7−(1,2,5−トリアザスピロ[2.4]ヘプタ−1−エン−5−イル)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;
4−({5−tert−ブチル−7−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル}メチル)−N−{2−[3−(ブタ−3−イン−1−イル)−3H−ジアジレン−3−イル]エチル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミド;
5−[ジフルオロ(フェニル)メチル]−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン;及び
(3S)−1−[5−tert−ブチル−3−[[2−エチニル−6−[3−(トリフルオロメチル)ジアジリン−3−イル]フェニル]メチル]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−7−イル]ピロリジン−3−オール
から選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。 - 請求項8記載の方法に従って製造される、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
- 疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防における使用のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 疼痛、神経障害性疼痛、アテローム性動脈硬化、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、緑内障、糖尿病、炎症、炎症性腸疾患、虚血−再灌流傷害、急性肝不全、肝線維症、肺線維症、腎線維症、全身線維症、急性同種移植片拒絶、慢性同種移植片腎症、糖尿病性腎症、糸球体腎症、心筋症、心不全、心筋虚血/梗塞、全身性硬化症、熱傷、火傷、肥厚性瘢痕、ケロイド、歯肉炎、発熱、肝硬変又は腫瘍、骨量の制御、神経変性、脳卒中、一過性脳虚血発作、ブドウ膜炎、喘息、骨粗しょう症、精神疾患、精神病、腫瘍学、脳炎、マラリア、アレルギー、免疫障害、関節炎、胃腸障害、関節リウマチ又はアレルギーの治療又は予防のための方法であって、
有効量の請求項1〜7のいずれか一項に定義される化合物を該治療又は予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。 - CB2受容体の検出又は画像化のための、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 本明細書で上記された発明。
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