EA027935B1 - Новые производные пиразола - Google Patents

Новые производные пиразола Download PDF

Info

Publication number
EA027935B1
EA027935B1 EA201591624A EA201591624A EA027935B1 EA 027935 B1 EA027935 B1 EA 027935B1 EA 201591624 A EA201591624 A EA 201591624A EA 201591624 A EA201591624 A EA 201591624A EA 027935 B1 EA027935 B1 EA 027935B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tert
butyl
pyrazolo
pyrimidine
difluoropyrrolidin
Prior art date
Application number
EA201591624A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591624A1 (ru
Inventor
Уве Гретер
Ацуси Кимбара
Маттиас Неттекофен
Фабьенн Риклен
Штефан Рёфер
Марк Роджерс-Эванс
Танья Шульц-Гаш
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201591624A1 publication Critical patent/EA201591624A1/ru
Publication of EA027935B1 publication Critical patent/EA027935B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)где А-Аи R-Rявляются такими, как определено в формуле и описании изобретения. Соединение формулы (I) может быть использовано в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) -А3
Ν» .Е1
Ε~
О) где А^А3 и К^К3 являются такими, как определено в формуле и описании изобретения. Соединение формулы (I) может быть использовано в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения и/или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к соединениям, которые являются селективными агонистами каннабиноидных рецепторов 2 типа.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
где А1 представляет собой углерод или азот;
А2 представляет собой углерод или азот;
А3 представляет собой -(СН2)П- или -СН2С(О)-;
К1 представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси или галоген;
2
К представляет собой алкокси, замещенный пирролидинил или замещенный дигидропирролил, где замещенный пирролидинил и замещенный дигидропирролил представляют собой пирролидинил и дигидропирролил, замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, гидроксиалкила, алкоксиалкила и алкилфуразанилалкокси;
К3 представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный фуразанил, пиридинил, замещенный пиридинил, диоксотиетанил, тетрагидрофуранил, замещенный тетразолил или замещенный триазолил, где замещенный фенил, замещенный фуразанил, замещенный пиридинил и замещенный триазолил представляют собой фенил, пиридинил и триазолил, замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, галоалкила, алкилсульфонила и циклоалкила, и где замещенный тетразолил и замещенный фуразанил представляют собой тетразолил и фуразанил, замещенные одним заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, галоалкила, алкилсульфонила и циклоалкила;
η представляет собой 0, 1 или 2;
при условии, что А и А одновременно не являются углеродами; или его фармацевтические приемлемая соль или эфиры.
Соединение формулы (I), в частности, применяется для лечения или профилактики, например, боли, атеросклероза, возрастной дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склерозы, термотравмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, пирексии при гингивите, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящего ишемического приступа или увеитов.
Соединение формулы (I) является, в частности, полезным для лечения или профилактики диабетической ретинопатии, окклюзии вен сетчатки или увеитов.
Каннабиноидные рецепторы являются классом рецепторов клеточной мембраны, относящимся к суперсемейству О-белок сопряженных рецепторов. В настоящее время известно два подтипа, названных каннабиноидный рецептор 1 (СВ1) и каннабиноидный рецептор 2 (СВ2). СВ1 рецептор в основном экспрессируется в центральной нервной системе (например, в миндалине мозжечка, гиппокампе) и в меньшем количестве в периферической нервной системе. СВ2, который кодируется геном С\К2, в основном экспрессируется на периферии, на клетках иммунной системы, таких как макрофаги и Т-клетки (АзЬ!оп, ГС. е! а1. Сигг ИеигорЬагтасо1 2007, 5(2), 73-80; Мй1ег, А.М. е! а1. Вг. Г РЬагтасо1. 2008, 153(2), 299-308; Сеп1оп/е, Б., е! а1. Сигг РЬагт Без 2008, 14(23), 2370-42), и в желудочно-кишечном тракте (ΛΥπρΙιΐ, К.Ь. е! а1. Вг. Г РЬагтасо1. 2008, 153(2), 263-70). СВ2 рецепторы также широко распространены в головном мозге, где их обнаружили в основном в микроглие, а не в нейронах (СаЬга1, О.А. е! а1. Вг. Г РЬагтасо1. 2008, 153(2): 240-51).
Интерес к агонистам рецепторов СВ2 неуклонно растет в течение последнего десятилетия (в настоящее время 30-40 патентных заявок в год) в связи с тем, что некоторые из ранних соединений, как было показано, оказывают благотворное воздействие на доклинических моделях некоторых заболеваний человека, включая хроническую боль (ВеЬгато, М. Μΐηΐ Кеу Меб СЬет 2009, 9(1), 11-25), атеросклероз (МасЬ, Р. е! а1. 1. Иеигоепбосгшо1 2008, 20 8ирр1 1, 53-7), регулирование костной массы (ВаЬ, I. е! а1. Вг. Г РЬагтасо1. 2008, 153(2), 182-8), нейровоспаление (СаЬга1, О.А. е! а1. 1. Ьеикос Вю1. 2005, 78(6), 1192-7), ишемические/реперфузионные повреждения (РасЬег, Р. е! а1. Вг. Г РЬагтасо1. 2008, 153(2), 252-62), системный фиброз (АкЬте!зЬша, А. е! а1. АгЬлйз КЬеит 2009, 60(4), 1129-36; Оагс1а-Ооп7а1е7, Е. е! а1.
- 1 027935
РЬеита!о1о§у (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6), фиброз печени (1ийеп, В. е! а1. Са§1гоеп!его1о§у 2005, 128(3), 742-55; Мипох-Бицие, 1. е! а1. 1. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег 2008, 324(2), 475-83).
Ишемическое/реперфузионное (Е/В) повреждение является основной причиной повреждения тканей, происходящего в условиях, таких как инсульт, инфаркт миокарда, искусственное кровообращение и другие сосудистые операции и трансплантация органов, а также основным механизмом повреждения органов-мишеней, осложняющим течение циркуляторного шока различной этиологии. Все эти состояния характеризуются нарушением нормального кровоснабжения, приводящего к недостаточной оксигенации тканей. Реоксигенация, например реперфузия, является основным лечением для восстановления нормальной оксигенации тканей. Однако отсутствие кислорода и питательных веществ из крови создает условия, при которых восстановление циркуляции приводит к дальнейшему повреждению тканей. Ущерб от реперфузионного повреждения является отчасти результатом воспалительной реакции поврежденных тканей. Белые клетки крови, собирающиеся в области по вновь возвращающейся крови, высвобождают множество воспалительных факторов, таких как интерлейкины, а также свободных радикалов в ответ на повреждение ткани. Восстановленный кровоток вновь вводит кислород в клетки, что повреждает клеточные белки, ДНК и плазматическую мембрану.
Дистанционное ишемическое прекондиционирование (В1РС) отражает стратегию освоения эндогенных защитных возможностей организма от повреждений в результате ишемии и реперфузии. Она описывает интересный феномен, при котором временная несмертельная ишемия и реперфузия одного органа или ткани придает устойчивость к последующему эпизоду летального ишемического реперфузионного повреждения в удаленном органе или ткани. Реальный механизм, посредством которого временная ишемия и реперфузия органа или ткани обеспечивает защиту в настоящее время неизвестно, хотя существует несколько гипотез.
Гуморальная гипотеза предполагает, что эндогенное вещество (например, аденозин, брадикинин, опиоиды, СОВР, эндоканнабиноиды, ангиотензин I или какой-либо другой еще не идентифицированный гуморальный фактор), генерируемое в удаленном органе или ткани, попадает в кровь и активирует свой соответствующий рецептор в целевой ткани и тем самым мобилизует различные внутриклеточные пути кардиопротекции, причастные к ишемическому прекондиционированию.
Последние данные показывают, что эндоканнабиноиды и их рецепторы, в частности СВ2, могут быть вовлечены в прекондиционирование и способствуют предотвращению реперфузионного повреждения посредством подавления воспалительного ответа (РасЬег, Р. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1. 2008, 153(2), 25262). В частности, недавние исследования с использованием агонистов СВ2 продемонстрировали эффективность этой концепции для уменьшения Ι/В повреждений в сердце (ОеГег. N. е! а1. РакеЬ 1. 2009, 23(7), 2120-30), мозге (2Ьап§, М. е! а1. 1. СегеЬ В1оо4 Иоте Ме!аЬ 2007, 27(7), 1387-96), печени (Ва!ка1, 8. е! а1. РакеЬ 1. 2007, 21(8), 1788-800) и почках (Ηί/Ι А. е! а1. Ехр Тох1со1 Ра!Ьо1 2008, 60(4-5), 405-10).
Более того, за последние несколько лет все большее количество литературы показывает, что СВ2 также может представлять интерес при субхронических и хронических условиях. Специфическая положительная регуляция СВ1 и СВ2, как было показано, ассоциирована в животных моделях хронических заболеваний, связанных с фиброзом (СагОа-Соп/аК/, Е. е! а1. ВЬеита!о1о§у (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6; Уап§, Υ.Υ. е! а1. Ьтеег Ιη! 2009, 29(5), 678-85), с соответствующей экспрессией СВ2 в миофибробластах, клетках, ответственных за прогрессирование фиброза.
Активация СВ2 рецепторов селективными агонистами СВ2, по сути, как было показано, оказывает антифиброзный эффект при диффузной системной склеродермии (Сагаа-Соп/а1е/, Е. е! а1. ВЬеита!о1оду (ОхГогб) 2009, 48(9), 1050-6) и СВ2 рецепторы рассматривали как критическую цель при экспериментальном кожном фиброзе (АкЬтеЫипа, А. е! а1. АйЬгШк ВЬеит 2009, 60(4), 1129-36) и в патофизиологии печени, в том числе фиброгенезе, связанном с хроническими заболеваниями печени (Бо1ег5/1а)п, 8. е! а1. Са§1гоеп!его1 С1ш Вю1 2007, 31(3), 255-8; Ма11а!, А. е! а1. Ехрей Орш ТЬег Таг§е!8 2007, 11(3), 403-9; Ьо!ег871а)п, 8. е! а1. Вг. 1. РЬагтасо1 2008, 153(2), 286-9).
Соединения по изобретению связываются с и модулируют СВ2 рецепторы и обладают сниженной активностью в отношении рецепторов СВ1.
В настоящем описании термин алкил, самостоятельно или в комбинации, означает прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-8 атомами углерода, в частности прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-6 атомами углерода и более конкретно прямоцепочечную или с разветвленной цепью алкильную группу с 1-4 атомами углерода. Примерами прямоцепочечных или с разветвленной цепью С1-С8 алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил. Конкретными примерами алкила являются метил и трет-бутил.
Термин циклоалкил, самостоятельно или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода и, в частности, циклоалкильное кольцо с 3-6 атомами углерода. Примерами циклоакила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Конкретным примером циклоалкила является циклопропил.
Термин алкокси, самостоятельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-, в кото- 2 027935 рой термин алкил определен ранее, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и неопентилокси. Конкретными алкокси являются метокси, этокси и неопентилокси.
Термин окси, самостоятельно или в комбинации, обозначает группу -О-.
Термины галоген или гало, самостоятельно или в комбинации, означают фтор, хлор, бром или йод и, в частности, фтор, хлор или бром, более конкретно фтор и хлор. Термин галоген в сочетании с другой группой обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним атомом галогена, в частности замещенные одним-пятью атомами галогена, в частности одним-тремя галогенами, т.е. одним, двумя или тремя галогенами.
Термин галоалкил, самостоятельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним атомом галогена, в частности замещенную от одного до пяти атомами галогена, в частности одним-тремя галогенами. Конкретным галоалкилом является трифторметил.
Термины гидроксил и гидрокси, самостоятельно или в комбинации, означают группу -ОН.
Термин карбонил, самостоятельно или в комбинации, означает группу -С(О)-.
Термин сульфонил самостоятельно или в комбинации, означает группу -δ(Ο)2.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, Ν-ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, Ν-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
Фармацевтически приемлемые эфиры означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях ίη νίνο. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) ίη νίνο, включены в объем настоящего изобретения.
Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в Рго1ес1Ае Сгоирк ίη Отдашс СЬепиЛгу Ьу Т.А. Сгеепе апй Р.С.М. АнК 3'1 ЕТ. 1999, АПсу. №ν Уогк) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются третбутоксикарбонил (Вос), 9-флуоренилметилкарбамат (Ршос), 2-триметилсилилэтилкарбамат (Теос), карбобензилокси (СЬ/) и п-метоксибензилоксикарбонил (Μοζ).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин асимметричный атом углерода означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может быть К или δ конфигурации.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), где А1 представляет собой азот; соединению формулы (I), где А2 представляет собой азот; соединению формулы (I), где А3 представляет собой -(СН2)п-; соединению формулы (I), где А3 представляет собой -СН2-;
- 3 027935 соединению формулы (I), где К1 представляет собой алкил или циклоалкил; соединению формулы (I), где К1 представляет собой алкил;
соединению формулы (I), где К1 представляет собой трет-бутил или циклопропил; соединению формулы (I), где К1 представляет собой трет-бутил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой галопирролидинил, гидроксипирролидинил, алкокси, галодигидропирролил, алкилфуразанилалкокси, гидроксиалкилпирролидинил или алкоксиалкилпирролидинил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой дифторпирролидинил, гидроксипирролидинил, этокси, фтордигидропирролил, метилфуразанилметокси, гидроксиметилпирролидинил или метоксиметилпирролидинил;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой замещенный пирролидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила;
соединению формулы (I), где К2 представляет собой дифторпирролидинил или гидроксипирролидинил;
соединению формулы (I), где К3 представляет собой фенил, алкоксифенил, галофенил, галоалкилфенил, алкилфуразанил, алкилсульфонилфенил, пиридинил, галопиридинил, диоксотиетанил, тетрагидрофуранил, алкилтетразолил, циклоалкилтетразолил, диалкилтриазолил или алкилтриазолил;
соединению формулы (I), где К3 представляет собой фенил, метоксифенил, хлорфенил, хлорфторфенил, трифторметилфенил, метилфуразанил, метилсульфонилфенил, пиридинил, хлорпиридинил, диоксотиетанил, тетрагидрофуранил, метилтетразолил, циклопропилтетразолил, диметилтриазолил или метилтриазолил;
соединению формулы (I), где К3 представляет собой замещенный фенил, замещенный фуразанил, замещенный пиридинил, замещенный тетразолил или замещенный триазолил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил и замещенный триазолил представляют собой фенил, пиридинил и триазолил, замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена и галоалкила, где замещенный тетразолил представляет собой тетразолил, замещенный одним заместителем, выбранным из алкила и циклоалкила, и где замещенный фуразанил представляет собой фуразанил, замещенный алкилом;
соединению формулы (I), где К3 представляет собой трифторметилфенил, метилфуразанил, хлорпиридинил, метилтетразолил, циклопропилтетразолил, диметилтриазолил или метилтриазолил; и соединению формулы (I), где η представляет собой 1.
Настоящее изобретение, кроме того, относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-[(4-метоксифенил)метил]-1/7пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
1-бензил-6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1/7-пиразоло[3,4фпиримидин;
(5)-1-[6-трет-бутил-1-[(2-хлорфенил)метил]-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4ил]-пирролидин-3-ол;
6-трет-бутил-1-[(2-хлорфенил)метил]-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1Нпиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-1-[(2-хлорфенил)метил]-4-этокси-1/7-пиразоло[3,4фпиримидин;
6-трет-бутил-1-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1ил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-[(2трифторметилфенил)метил]-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-фенэтил-1/7-пиразоло[3,4фпиримидин;
- 4 027935
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-(4-метил-фуразан-3илметил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-д ифтор-пирролидин-1-ил)-1-(2-метансульфонилбензил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-д ифтор-пирролидин-1-ил)-1-(2-пиридин-3-ил-этил)-1/7пиразоло[3,4-с!]пиримидин;
6-трет-бутил-1-(2-хлор-пиридин-3-илметил)-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1ил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-(1,1-диоксо-1А6-тиетан-3ил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-(тетрагидро-фуран-3-ил)1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-д ифтор-пирролидин-1-ил)-1-(1-метил-1/7-тетразол-5илметил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-1-(1-циклопропил-1/7-тетразол-5-илметил)-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-д ифтор-пирролидин-1-ил)-1-(4,5-диметил-4/7[1,2,4]триазол-3-илметил)-1 /7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-1-(4,5-диметил-4/7-[1,2,4]триазол-3-илметил)-4-(3-фтор-2,5дигидро-пиррол-1-ил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-(3-метил-3/7-[1,2,3]триазол4-илметил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3-фтор-2,5-дигид ро-пиррол-1-ил)-1-(З-метил-З/7[1,2,3]триазол-4-илметил)-1 /7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
2-[6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-пиразоло[3,4-с1]пиримидин1 -ил]-1 -пирид ин-4-ил-этанон;
2-[6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-пиразоло[3,4-с1]пиримидин1 -ил]-1 -пирид ин-2-ил-этанон;
(5)-1-[6-трет-бутил-1-[(4-метоксифенил)метил]-1/7-пиразоло[3,40]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ол;
6-циклопропил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-[(4-метоксифенил)метил]1/7-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
(5)-1-[6-трет-бутил-1-(4-метил-фуразан-3-илметил)-1/7-пиразоло[3,40]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ол;
6-трет-бутил-4-[(5)-3-(4-метил-фуразан-3-илметокси)-пирролидин-1-ил]-1-(4· метил-фуразан-3-илметил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-циклопропил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-(4-метил-фуразан-3илметил)-1/7-пиразоло[4,3-с]пиридин;
- 5 027935
6-циклопропил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-(4-метил-фуразан-3илметил)-1/7-пиразоло[3,4-Ь]пиридин;
(5)-1-[6-трет-бутил-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1/7-пиразоло[3,4с1]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ол;
(5)-1-[6-трет-бутил-1-(2-метансульфонил-бензил)-1/7-пиразоло[3,4с1]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ол;
(5)-1-[6-трет-бутил-1-(1-метил-1/7-тетразол-5-илметил)-1/-/-пиразоло[3,4с1]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ол;
(5)-1-[6-трет-бутил-1-(3-хлор-пиридин-2-илметил)-1/7-пиразоло[3,4с1]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ол;
(5)-1-[6-трет-бутил-1-(1-циклопропил-1/7-тетразол-5-илметил)-1/7пиразоло[3,4-с1]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ол;
{(Я)-1-[6-трет-бутил-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1/7-пиразоло[3,4с1]пиримидин-4-ил]-пирролидин-2-ил}-метанол;
6-трет-бутил-4-((/?)-2-метоксиметил-пирролидин-1-ил)-1-[(2трифторметилфенил)метил]-1/-/-пиразоло[3,4-с1]пиримидин; и
6-трет-бутил-4-((/?)-2-метоксиметил-пирролидин-1-ил)-1-(4-метил-фуразан3- илметил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I), выбранному из
6-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[[2(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[3,4-с1]пиримидин; и
4-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-6-(2,2-диметилпропокси)-1-[[2(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[3,4-с1]пиримидин.
Также настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I), выбранному из
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-[(2трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-(4-метил-фуразан-3илметил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-1-(2-хлор-пиридин-3-илметил)-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1ил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-(1-метил-1/7-тетразол-5илметил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-1-(1-циклопропил-1/7-тетразол-5-илметил)-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-(4,5-диметил-4/7[1,2,4]триазол-3-илметил)-1 /7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
6-трет-бутил-4-(3,3-дифтор-пирролидин-1-ил)-1-(3-метил-3/7-[1,2,3]триазол4- илметил)-1/7-пиразоло[3,4-с1]пиримидин;
(5)-1-[6-трет-бутил-1-(4-метил-фуразан-3-илметил)-1/7-пиразоло[3,4с1]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ол; и (5)-1-[6-трет-бутил-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1/7-пиразоло[3,4с1]пиримидин-4-ил]-пирролидин-3-ол.
Синтез соединения формулы (I) может, например, быть выполнен в соответствии со следующими схемами.
Если не указано иного, А1-А3, К?-К3 и η на следующих далее схемах обладают значениями, как определено выше.
Следуя методике в соответствии со схемой 1, гидразины общей формулы АА могут быть использованы в качестве исходного вещества. Соединения АА являются как коммерчески доступными, так и мо- 6 027935 гут быть синтезированы квалифицированным специалистом в области техники, как описано в литературе, или получены, как описано в экспериментальной части.
Соединение АВ может быть получено из АА посредством взаимодействия АА с 2-(этоксиметилен) пропандинитрил (САК 123-06-8) в присутствии основания, в частности, в инертном растворителе, в частноси этаноле, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения смеси, предпочтительно при 80-100°С.
Конверсия соединения АВ в АС может быть достигнута посредством гидролиза в подходящем растворителе, в частности щелочном, гидролизом с использованием смеси гидроксида калия и пероксида водорода в смесях диоксан-вода при низкой температуре, в частности при 0°С до комнатной температуры, или с использованием других условий, известных в литературе.
Ацилирование ароматического амина общей формулы АС с получением соединений формулы АЕ может быть выполнено с помощью взаимодействия с ацилирущим агентом ΑΏ. Ацилирующие агенты предпочтительно являются хлорангидридами АО, предпочтительно такими, у которых отсутствуют альфа атомы водорода, следующие после ацильной группы для облегчения следующей стадии конденсации с соединениями вида АР. Ацилирование само по себе проводится способами, хорошо известными специалистам, квалифицированным в области техники, с использованием, например, хлорангидридов АО, в инертном растворителе, таком как ОМА, ТГФ или их смесь, в присутствии основания, такого как пиридин, при температурах между 0°С и температурой кипения применяемого растворителя, предпочтительно при 0°С до комнатной температуры.
Ацилхлориды АИ являются как коммерчески доступными, так и описанными в литературе, могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в области техники или получены, как описано в экспериментальной части.
Дегидратирование и циклизация соединений АЕ дает соединения общей формулы АР. Этот вид реакций хорошо известен в области техники и может быть выполнен посредством нагревания соединений вида АЕ в присутствии основания, например раствора гидроксида натрия, в отсутствие или в присутствии инертного растворителя, предпочтительно посредством нагревания до повышенных температур, таких как 80°С, в присутствии или отсутствие дополнительных растворителей.
Соединения АР могут быть в дальнейшем превращены в соединения АО посредством взаимодействия с хлоридами неорганических кислот, например оксихлоридом фосфора в инертном, предпочтительно кипящем при высокой температуре растворителе, например Ν,Ν-диэтиланилин при повышенных темпе- 7 027935 ратурах, например 120°С.
Связывание соединения формулы АС с нуклеофилом формулы АН с получением соединений общей формулы Ι-а удобно проводится в присутствии основания, такого как ΏΙΕΑ, в инертном растворителе, таком как ДМФ. Взаимодействие может, например, быть выполнено посредством нагревания реакционной смеси до повышенных температур, например посредством нагревания до 120°С, предпочтительно посредством реакции в микроволновой печи при 120°С.
Нуклеофилы АН являются как коммерчески доступными, описанными в литературе, так и могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в области техники или получены, как описано в экспериментальной части.
Если одно из исходных веществ, соединений формулы АА, АО или АН, содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условиях одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Огеепе е! а1., РпДесИге Огоирз ίη Огдашс СЪеш1з1гу, .Ιοίιη У'Пеу апб 8опз 1пс. \е\\ Уогк 1999, 3гб ебпюп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием обычных способов, известных в области техники.
Если одно или более соединений формулы АА, АО или АН содержат хиральные центры, соединения формулы Ι-а могут быть получены в виде смеси диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на их антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов с помощью специальных хроматографических способов, с использованием как хирального адсорбента, так и хирального элюента.
Следуя методике в соответствии со схемой 2, соединения Ι-Ъ (где К3а-СН2 представляет собой подходящую защитную группу) могут быть использованы в качестве исходного вещества для синтеза соединений I с другими группами К1.
Соединения 1-Ъ (где К3а-СН2 представляет собой подходящую защитную группу) могут быть превращены в соединения ВА посредством удаления защитной группы с помощью способов, хорошо известных в области техники, например посредством реакций гидрогенизирования или кислотного отщепления. Подходящая последовательность начинается, например, с 4-метоксибензилового остатка в виде К3а-СН2, который может быть удален кислотными способами, например обработкой ТФУ и метансульфоновой кислотой в инертном растворителе, таком как ДХМ, при температурах от 0°С до комнатной температуры.
Соединения общей формулы Ι могут быть получены из соединений общей формулы ВА с помощью реакций нуклеофильного замещения с соединениями общей формулы ВВ (где X представляет собой уходящую группу на зр3 атоме углерода, как, например, галоген или псевдогалоген). Это взаимодействие может быть достигнуто с помощью способов, хорошо известных в области техники, например посредством взаимодействия партнеров в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, карбонат цезия или карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ацетон, ДМФ или ΏΜΑ, например, в микроволновой печи при повышенных температурах, таких как 120°С.
Соединения формулы ВВ являются как коммерчески доступными, описанными в литературе, так и могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в области техники или получены, как описано в экспериментальной части.
Если одно из исходных веществ, соединений формулы Ι-а или ВВ, содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условиях одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Огеепе е! а1., РпДесИге Огоирз т Огдашс СЪеш1з1гу, ,1оНп У'Пеу апб 8опз Ътс. \е\\ Уогк 1999, 3гб ебпюп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием обычных способов, известных в области техники.
Если одно или более соединений формулы Ι-а или ВВ содержат хиральные центры, соединения формулы Ι-а могут быть получены в виде смеси диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в области техники, например, (хиральной) ВЭЖХ или кри- 8 027935 сталлизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на их антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов с помощью специальных хроматографических способов, с использованием как хирального адсорбента, так и хирального элюента.
Следуя методике в соответствии со схемой 3, замещенные аминопиразолы общей формулы СА могут быть использованы в качестве исходного вещества. Соединения СА являются как коммерчески доступными, так и могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в области техники, как описано в литературе, или получены, как описано в экспериментальной части.
Соединение СВ может быть получено из СА посредством взаимодействия СА с диэтиловым эфиром малоновой кислоты (САЫ 105-53-3) как с, так и без инертного растворителя, предпочтительно в чистом диэтиловом эфире малоновой кислоты при повышенной температуре, предпочтительно в микроволновой печи при 130°С.
Соединения СВ могут быть затем превращены в соединения СС посредством взаимодействия с неорганическими хлорангидридами с высокой температурой кипения, например дихлоридом фенилфосфоновой кислоты при повышенных температурах, например 170°С.
Связывание соединения формулы СС с нуклеофилом формулы АН с получением соединений общей формулы СО удобно проводится в присутствии основания, такого как ΒΙΗΑ, в инертном растворителе, таком как ДМФ. Взаимодействие может, например, быть выполнено, посредством нагревания реакционной смеси до повышенных температур, например посредством нагревания до 130°С, предпочтительно посредством реакции в микроволновой печи при 130°С.
Нуклеофилы АН являются как коммерчески доступными, описанными в литературе, так и могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в области техники или получены, как описано в экспериментальной части.
Соединения Ι-е могут быть получены из СВ посредством связывания соединения формулы СВ с подходяще замещенным алкилом, алкенилом или арилметаллом СЕ, в частности циклопропилбороновой кислотой или циклопропилтрифторборатной солью в присутствии подходящего катализатора, в частности паладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(11), в присутствии н-бутил-диадамантилфосфина в инертном растворителе, таком как толуол, при комнатной температуре до температуры кипения растворителя в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия.
Алкил, алкенил или ариметаллы СЕ являются как коммерчески доступными, описанными в литературе, так и могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в области техники, или получены, как описано в экспериментальной части.
Если одно из исходных веществ, соединений формулы СА, АН или СЕ, содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условиях одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.^. Сгеепе е! а1., Рго1есйуе Сгоирз ΐη Огдатс С1ет1з1гу, .1о1т ^йеу апб Зопз 1пс. Ые\у Уогк 1999, 3гб ебйюп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием обычных способов, известных в области техники.
Если одно или более соединений формулы СА, АН или СЕ содержат хиральные центры, соединения формулы Ι-е могут быть получены в виде смеси диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на их антиподы через диа- 9 027935 стереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов с помощью специальных хроматографических способов, с использованием как хирального адсорбента, так и хирального элюента.
Следуя методике в соответствии со схемой 4, соединение ΏΆ (2,4,6-трихлор-3-пиридинкарбоксальдегид, СА\ 1261269-66-2) может быть конденсирован с гидразинами общей формулы АА в присутствии основания, такого как ΟΙΕΑ, и в инертном растворителе, таком как ТГФ, при повышенных температурах, в частности при 50°С, с получением соединений общей формулы ОВ вместе с некоторыми региоизомерами ΏΒ.
Схема 4
Связывание соединения формулы ОВ с нуклеофилом формулы АН с получением соединений с общей формулой ОС удобно осуществляется в присутствии основания, такого как ΟΙΕΑ, в инертном растворителе, таком как ДМФ. Взаимодействие может, например, быть выполнено посредством нагревания реакционной смеси до повышенных температур, например посредством нагревания до 120°С, предпочтительно с помощью реакции в микроволновой печи при 120°С.
Нуклеофилы АН являются как коммерчески доступными, описанными в литературе, так и могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в области техники или получены, как описано в экспериментальной части.
Соединения Ι-ά могут быть получены из ОС посредством связывания соединения формулы ОС с подходяще замещенным алкилом, алкенилом или арилметаллом СЕ, в частности циклопропилбороновой кислотой или циклопропилтрифторборатной солью в присутствии подходящего катализатора, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия (ΙΙ), в присутствии н-бутил-диадамантилфосфина в инертном растворителе, таком как толуол, при комнатной температуре до температуры кипения растворителя в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия.
Алкил, алкенил или ариметаллы СЕ являются как коммерчески доступными, описанными в литературе, так и могут быть синтезированы квалифицированным специалистом в области техники или получены, как описано в экспериментальной части.
Если одно из исходных веществ, соединений формулы АА, АН или СЕ, содержит одну или более функциональных групп, которые являются нестабильными или реактивными в реакционных условиях одной или более реакционных стадий, подходящие защитные группы (Р) (как описано, например, у Т.\. Огеепе е1 а1., Рго1есЦуе Огоирз ΐη Отдашс СЬеш1§1гу, 1оЬп \\н1еу апб 8оп§ 1пс. \е\у Уогк 1999, 3Γά еФпоп) могут быть введены перед критической стадией с использованием способов, хорошо известных в области техники. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием обычных способов, известных в области техники.
Если одно или более соединений формулы АА, АН или СЕ содержат хиральные центры, соединения формулы Ι-ά могут быть получены в виде смеси диастереомеров или энантиомеров, которые могут быть разделены способами, хорошо известными в области техники, например (хиральной) ВЭЖХ или кристаллизацией. Рацемические соединения могут, например, быть разделены на их антиподы через диастереомерные соли посредством кристаллизации или посредством разделения антиподов с помощью специальных хроматографических способов, с использованием как хирального адсорбента, так и хирального элюента.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (Ι), содержащему одну из следующих стадий:
(а) взаимодействие соединения формулы (А)
- 10 027935
в присутствии К Н и основания;
(Ь) взаимодействие соединения формулы (В)
в присутствии К3-А3-Х и основания;
(с) взаимодействие соединения формулы (С)
(б) взаимодействие соединения формулы (Ό)
в присутствии МК , палладиевого катализатора и основания; где А1-А3 и К1-К3 являются такими, как определено выше,
X представляет собой уходящую группу и
М представляет собой подходяще замещенный металл, такой как бороно-, борил-, трифтор-боратили станнил.
На стадии (а) основание представляет собой, например, ΌΙΕΑ.
Стадия (а), в частности, проводится предпочтительно в инертном растворителе, таком как ДМФ. Стадия (а) может быть удобно проведена при 120°С.
На стадии (Ь) основание представляет собой, например, трет-бутоксид, карбонат цезия или карбонат калия.
Стадия (Ь), в частности, проводится предпочтительно в инертном растворителе, таком как ДМФ или ΌΜΑ. Стадия (Ь) может быть удобно проведена при 120°С.
На стадии (с) палладиевый катализатор представляет собой, например, ацетат палладия(11). Стадия (с) предпочтительно проводится в присутствии фосфина, в частности н-бутил-ди-адамантилфосфина.
Стадия (с), в частности, проводится в инертном растворителе, таком как толуол. Стадия (с) может быть удобно проведена при комнатной температуре до температуры кипения.
На стадии (с) основание представляет собой, например, карбонат цезия.
МК1 представляет собой предпочтительно циклопропилбороновую кислоту или циклопропилтрифторборатную соль.
Условия, аналогичные используемым на стадии (с) могут предпочтительно применяться для стадии (б).
Если необходимо, соединение формулы (I) может быть конвертировано в его фармацевтически приемлемую соль.
Также настоящее изобретение относится, в частности, к применению соединения формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета,
- 11 027935 воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склерозы, термотравмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, пирексии при гингивите, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящего ишемического приступа или увеита;
применению соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термотравмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, пирексии при гингивите, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящего ишемического приступа или увеита;
соединению формулы (I) для лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термотравмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, пирексии при гингивите, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящего ишемического приступа или увеита; и способу лечения или профилактики боли, атеросклероза, возрастной дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии, сахарного диабета, воспаления, воспалительного заболевания кишечника, травмы ишемии-реперфузии, острой печеночной недостаточности, фиброза печени, фиброза легких, фиброза почек, системного фиброза, острого отторжения аллотрансплантата, хронической нефропатии аллотрансплантата, диабетической нефропатии, гломерулонефропатии, кардиомиопатии, сердечной недостаточности, ишемии миокарда, инфаркта миокарда, системного склероза, термотравмы, жжения, гипертрофических рубцов, келоидных рубцов, пирексии при гингивите, цирроза или опухоли печени, регулирования костной массы, латерального амиотрофического склероза, рассеянного склероза, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, инсульта, преходящего ишемического приступа или увеита, который включает введение эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в этом пациенту.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики ишемии, реперфузионного повреждения, фиброза печени или фиброза почек, в частности ишемии или реперфузионного повреждения.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики инфаркта миокарда.
Кроме того, настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики возрастной дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, глаукомы, окклюзии вен сетчатки, ретинопатии недоношенных, глазного ишемического синдрома, географической атрофии или увеитов.
Кроме того, настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I) для лечения или профилактики латерального амиотрофического склероза или рассеянного склероза.
Также настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), полученному в соответствии со способом согласно настоящему изобретению.
В другом воплощении настоящего изобретения предложены фармацевтическая композиция или лекарственное средство, содержащие соединение по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способ применения соединений по настоящему изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств. В одном примере соединение формулы (I) может быть приготовлено путем смешивания при комнатной температуре, соответствующем рН и при желаемой степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, например носителями, которые нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях, в галенову форму введения. рН ком- 12 027935 позиции зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно может варьироваться от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (I) готовится в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения формулы (I) являются стерильными. Соединение может храниться, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного препарата или в виде водного раствора.
Композиции изготавливаются, дозируются и вводятся в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, рассматривающиеся в данном контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Соединения по изобретению можно вводить любыми подходящими путями, в том числе перорально, местно (в том числе трансбуккально и подъязычно), ректально, вагинально, трансдермально, парентерально, подкожно, внутрибрюшинно, внутрилегочно, внутрикожно, интратекально и эпидурально и интраназально, и, при желании для местного лечения, введения в очаг поражения. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.п. Такие композиции могут содержать обычные для фармацевтических препаратов компоненты, например разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и другие активные агенты.
Типичный препарат готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Лпзе1, Но^агй С, е! а1., ЛпзеГз РЬагтасеиЬса1 Эозаде Тогшз апй Эгид ЭеЬуегу 8уз!етз. РЬйайе1рЫа: Ырртсой, АППатз & АПктз, 2004; Оеппаго, А1£опзо К., е! а1. КеттдФп: ТЬе 8с1епсе апй РгасЬсе о£ РЬагтасу. РЬйайе1рЫа: Ырртсой, АйЬатз & АПктз, 2000; апй Ко\\е, Каутопй С. НапйЬоок о£ РЬагтасеиЬса1 Ехс1р1еп!з. СЫсадо, РЬагтасеиЬса1 Ргезз, 2005. Композиции могут также включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активные вещества, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, кроющие агенты, глиданты, технологические добавки, красители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки для обеспечения элегантной презентации препарата (например, соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или помощи в изготовлении фармацевтического продукта (например, лекарственного средства).
Настоящее изобретение далее будет иллюстрировано следующими примерами, которые имеют неограничивающий характер.
Примеры
Аббревиатуры.
М8 = масс-спектрометрия; ΕΙ = ионизация электронов; Ε8Ι = электроспрей; ЯМР данные представлены в частях на миллион (δ) по отношению к внутреннему тетраметилсилану и ссылаются на блокировку сигнала дейтерия из растворителя образца (й6-ДМСО, если не указано иного); константны связывания (Э) выражены в герцах, Тпл = температура плавления; Тк = температура кипения; ΏΙΕΑ = К-этил-Νизопропилпропан-2-амин; ЭВИ = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; ДХМ = дихлорметан; ΏΜΑ = диметилацетамид; ДМФ = диметилформамид; ДМСО = диметилсульфоксид; йрр£ = 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; НАТи = 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат(У); НВТи = О-бензотриазол-НН№,№-тетраметилурония гексафторфосфат; ВЭЖХ = ЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография; т-СРВА = метахлорпероксибензойная кислота; К! = время задержки; ТВАЕ = тетра-н-бутиламмония фторид; ТВТИ = О-(бензотриазол-1-ил)-НН№,№тетраметилурония тетрафторборат; ТЕМРО = 2,2,6,6-тетраметилпиперидин 1-оксил радикал; ТВМЕ = метил-трет-бутиловый эфир, ТГФ = тетрагидрофуран; ТФУ = трифтоуксусная кислота; ТСХ = тонкослойная хроматография; СΑN = регистрационный номер СА8.
Пример 1. 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидин.
а) 5-Амино-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбонитрил
[(4-Метоксифенил)метил]гидразина дигидрохлорид (ΌΑΝ 412327-07-2, 1.0 г, 4.44 ммоль), 2- 13 027935 (этоксиметилен)пропандинитрил (САК 123-06-8, 0.542 г, 4.44 ммоль) и Б1ЕА (1.55 мл, 8.88 ммоль) объединили в этаноле (7 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения в воде со льдом образовался преципитат. Фильтрация и сушка дали соединение, указанное в заголовке (0.597 г, 59%), в виде желтого осадка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 87%, 229.4 [МН+].
Ь) 5-Амино-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид
К раствору гидроксида калия (1.51 г, 27 ммоль) в воде (15 мл) добавили при 0-5°С пероксид водорода (3.64 мл, 119 ммоль) и раствор 5-амино-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбонитрила (0.55 г, 2.4 ммоль) в диоксане (30 мл). Охлаждение прекратили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разделили между водой (2x50 мл) и этилацетатом; органическую фазу отделили, высушили над Να2δΟ4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью кристаллизации из этилацетат/гептан с получением требуемого продукта (0.51 г, 85%) в виде светло-желтого осадка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 86%, 247.5 [МН+].
с) 5-(2,2-Диметилпропиониламино)-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты амид
К раствору 5-амино-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида (400 мг, 1.62 ммоль) в БМА (4 мл) и ТГФ (6 мл) добавили при 0°С пивалоилхлорид (200 мкл, 1.62 ммоль) и пиридин (158 мкл, 1.95 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 1.5 ч с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разделили между водой (2x30 мл) и ДХМ; органическую фазу отделили, высушили над Να2δΟ4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (1.07 г) в виде светло-желтого масла, которое все ещё содержало некоторое количество БМА. Материал использовали на следующей стадии без очистки; ЖХ-МС (площадь УФпика, ΕδΙ) 77%, 331.5 [МН+].
ά) 6-трет-Бутил-1,5-дигидро-1-[(4-метоксифенил)метил]-4Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин-4-он
Раствор 5-(2,2-диметилпропиониламино)-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты амида (0.54 г, 1.63 ммоль) в растворе гидроксида натрия (1н., 10 мл) перемешивали при 80°С в течение 2.5 ч. После охлаждения добавили воду (30 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органические фазы объединили, высушили над №2δΟ4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (154 мг, 60% за две стадии) в виде белого осадка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 95%, 313.5 [МН+].
е) 6-трет-Бутил-4-хлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-д]пиримидин
- 14 027935
Смесь 6-трет-бутил-1,5-дигидро-1-[(4-метоксифенил)метил]-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-она (0.154 г, 0.49 ммоль), оксихлорида фосфора (1.57 мл, 16.9 ммоль) и Ν,Ν-диэтиланилина (157 мкл, 0.99 ммоль) перемешивали при 120°С в течение 4.5 ч. Оксихлорид фосфора удалили под вакуумом и остаток разделили между водой и этилацетатом; органические фазы объединили, высушили над Να28Ο4. отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта (144 мг) в виде темно-зеленого масла. Материал использовали на следующей стадии без очистки.
ί) 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
Смесь 6-трет-бутил-4-хлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (0.144 г, 0.44 ммоль), 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (62.5 мг, 0.44 ммоль) и ΏΙΕΑ (380 мкл, 2.18 ммоль) в ДМФ (3 мл) облучали в микроволновой печи в течение 1 ч при 120°С. После охлаждения смесь разделили между водой и этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над Να28Ο4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (174 мг, 87% за две стадии) в виде желтого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 90%, 402.6 [МН+].
Пример 2. 1 -Бензил-6-трет-бутил-4-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-1 Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примерами 1с-1£, используя 5амино-1-(фенилметил)-1Н-пиразол-4-карбоксамид (ΟΑΝ 56156-22-0), пивалоилхлорид и 3,3дифторпирролидина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (96 мг) в виде желтого осадка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 93%, 372.6 [МН+].
Пример 3. (8)-1-[6-трет-бутил-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ол
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примерами 1с-1£, используя 5амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид (ΟΑΝ 106898-48-0), пивалоилхлорид и (8)-3гидроксипирролидин (ΟΑΝ 100243-39-8) в качестве исходных веществ, и выделили (2.5 мг) в виде бесцветного масла; БС-М8 (Ε8Ι) 386.5 [МН+].
Пример 4. 6-трет-Бутил-1-[(2-хлорфенил)метил]-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин
- 15 027935
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примерами 1с-1£, используя 5амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид (САХ 106898-48-0), пивалоилхлорид и 3,3дифторпирролидина гидрохлорид в качестве исходных веществ, и выделили (16 мг) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 74%, 406.5 [МН+].
Пример 5. 6-трет-Бутил- 1-[(2-хлорфенил)метил]-4-этокси-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примерами 1с-1£, используя 5амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид (САХ 106898-48-0), пивалоилхлорид и этанол в качестве исходных веществ, и выделили (15 мг) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 83%, 345.5 [МН+].
Пример 6. 6-трет-Бутил- 1-[(2-хлор-4-фторфенил)метил]-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин.
а) 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
К смеси 6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4й]пиримидина (0.174 г, 0.43 ммоль) и ТФУ (870 мкл, 11.3 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавили метансульфоновую кислоту (141 мкл, 2.17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и в течение 1.5 ч при комнатной температуре. После этого смесь сделали щелочной с помощью раствора гидроксида натрия (2.5 мл, 25%, охлаждение) и разделили между водой и ДХМ. Органические фазы объединили, высушили над М§804, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток, 135 мг соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка использовали без дополнительной очистки; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 80%, 282.5 [МН+].
Ь) 6-трет-Бутил-1-(2-хлор-4-фторбензил)-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
К раствору 6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидина (30 мг, 107 мкмоль) в ацетоне (1 мл) и ДМФ (2 мл) добавили 2-хлор-1-(хлорметил)-4-фторбензол (23 мг, 128 мкмоль) и карбонат калия (44 мг, 318 мкмоль). Смесь облучали в микроволновой печи в течение 45 мин при 120°С, охладили и разделили между водой и этилацетатом. Органические фазы объединили, высу- 16 027935 шили посредством фильтрации через СйетЕ1и1® и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (0етт1 ΝΧ, вода/ацетонитриловый градиент) с получением соединения, указанного в заголовке (13 мг, 29%), в виде светло-желтого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 78%, 424.5 [МН+].
Пример 7. 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 6Ь, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (пример 6а) и 1-(хлорметил)-2(трифторметил)бензол (САЫ 21742-00-7) в качестве исходных веществ, и выделили (7 мг, 14%) в виде бесцветного масла; М8 (Ε8Ι) 440.6 [МН+].
Пример 8. 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-фенэтил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 6Ь, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (пример 6а) и (2-бромэтил)бензол (САЫ 103-63-9) в качестве исходных веществ, и выделили (10 мг, 24%) в виде бесцветного масла; М8 (Ε8Ι) 386.6 [МН+].
Пример 9. 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1 -(4-метилфуразан-3 -илметил)-1Нпиразоло [3,4-б]пиримидин
К раствору 6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (пример 6а, 30 мг, 107 мкмоль) в ТГФ (0.3 мл) и ΌΜΑ (0.5 мл) добавили 3-(хлорметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазол (28 мг, 213 мкмоль) и трет-бутоксид калия (24 мг, 213 мкмоль). Смесь облучали в микроволновой печи в течение 20 мин при 110°С, охладили и разделили между водой и этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили посредством фильтрации через СйетЕ1и1® и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (0етт1 ΝΧ, вода/ацетонитриловый градиент) с получением соединения, указанного в заголовке (6 мг, 14%), в виде светло-желтого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 94.9%, 378.1855 [МН+].
Пример 10. 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(2-метансульфонилбензил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин
- 17 027935
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (пример 6а) и 1-(хлорметил)-2(метилсульфонил)бензол (САИ 168551-51-7) в качестве исходных веществ, и выделили (6 мг, 12%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Е8Ц 89.3%, 450.1776 [МН+].
Пример 11. 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(2-пиридин-3-ил-этил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (пример 6а) и 2-(2-бромэтил)пиридин (САИ 39232-04-7) в качестве исходных веществ, и выделили (6 мг, 12%) в виде бесцветного масла; М8 (Ε8Σ) 387.6 [МН+].
Пример 12. 6-трет-Бутил-1-(2-хлорпиридин-3-илметил)-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (пример 6а) и 2-хлор-3(хлорметил)пиридин (САИ 89581-84-0) в качестве исходных веществ, и выделили (24 мг, 55%) в виде бесцветного масла; М8 (Е8^ 407.5 [МН+].
Пример 13. 6-трет-Бутил-4-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-1-(1,1 -диоксо-1 Х6-тиетан-3 -ил)- 1Нпиразоло[3,4-б]пиримидин
К раствору 6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (пример
- 18 027935
6а, 30 мг, 107 мкмоль) в ТГФ (0.3 мл) и ДМФ (0.3 мл) добавили 3-хлортиетан 1,1-диоксид (САХ 1595383-0, 30 мг, 213 мкмоль), ΏΙΕΑ (33.5 мкл, 192 мкмоль) и трет-бутоксид калия (24 мг, 213 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и в течение 1 ч при комнатной температуре и разделили между водой и этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили посредством фильтрации через СйешЕ1и1® и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Оеш1ш ΝΧ, вода/ацетонитриловый градиент) с получением соединения, указанного в заголовке (25 мг, 60%), в виде светло-желтого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 97.7%, 386.1462 [МН+].
Пример 14. 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразоло [3,4-ά] пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (пример 6а) и 3-хлортетрагидрофуран (САЛ 19311-38-7) в качестве исходных веществ, и выделили (1.4 мг, 4.5%) в виде желтого масла; Μδ (ΕδΙ) 352.4 [МН+].
Пример 15. 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-1Нпиразоло[3,4-б] пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (пример 6а) и 5-(хлорметил)-1метил-1Н-тетразол (САЛ 57235-84-4) в качестве исходных веществ, и выделили (52 мг, 43%) в виде белого осадка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 100%, 378.1961 [МН+].
Пример 16. 6-трет-Бутил-1-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-4-(3,3-дифторпирролидин-1ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (пример 6а) и 5-(хлорметил)-1циклопропил-1Н-тетразол ^ΑΝ 949980-56-7) в качестве исходных веществ и карбоната цезия в качестве основания, и выделили (2 мг, 3.7%) в виде желтого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 91.8%, 404.2114 [МН+].
Пример 17. 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
- 19 027935
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин (пример 6а) и 3-(хлорметил)-4,5диметил-4Н-1,2,4-триазол (САК 881845-16-5) в качестве исходных веществ и карбоната цезия в качестве основания, и выделили (2 мг, 4.8%) в виде желтого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 76.6%, 391.2168 [МН+].
Пример 18. 6-трет-Бутил-1-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-4-(3-фтор-2,5-дигидро-
Соединение, указанное в заголовке, выделили в виде побочного продукта во время получения примера 17 и выделили (4.9 мг, 12.4%) в виде желтого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 91.7%, 371.2107 [МН+].
Пример 19. 6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин (пример 6а) и 5-(хлорметил)-1метил-1Н-1,2,3-триазола гидрохлорид (1:1) (САК 327985-59-1) в качестве исходных веществ и карбоната цезия в качестве основания, и выделили (3 мг, 7.9%) в виде желтого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 89.5%, 377.2007 [МН+].
Пример 20. 6-трет-Бутил-4-(3-фтор-2,5-дигидропиррол-1-ил)-1-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4илметил)-1Н-пиразоло[3,4-4]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, выделили в виде побочного продукта во время получения примера 17 и выделили (6 мг, 14.9%) в виде желтого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 84.5%,
- 20 027935
357.1948 [МН+].
Пример 21. 2-[6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил]-1пиридин-4-ил-этанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (пример 6а) и 2-бромо-1-(4пиридинил)этанона гидробромид (1:1) (ΌΑΝ 5349-17-7) в качестве исходных веществ, и выделили (3.3 мг, 4.6%) в виде желтого масла; Μδ (Εδ^ 100%, 401.0 [МН+].
Пример 22. 2-[6-трет-Бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиразоло[3,4-й]пиримидин-1-ил]-1пиридин-2-ил-этанон
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (пример 6а) и 2-бромо-1-(2пиридинил)этанона гидробромид (1:1) (ΌΑΝ 17570-98-8) в качестве исходных веществ, и выделили (2.0 мг, 2.8%) в виде коричневого масла; Μδ (Εδ^ 100%, 401.0 [МН+].
Пример 23. (δ)- 1-[6-трет-Бутил-1 -[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин-4-ил] пирролидин-3 -ол
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1ί, используя 6-третбутил-4-хлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (пример 1е, 847 мг, 2.56 ммоль) и (3δ)-3-пирролидинол (С-ΑΝ 100243-39-8; 639 мкл, 7.68 ммоль) в качестве исходных веществ, и выделили (1.08 г, колич.) в виде белой пены; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Εδ^ 96%, 382.7 [МН+].
Пример 24. 6-Циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1-[(4-метоксифенил)метил]-1 Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин.
а) 1-[(4-Метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-4,6-диол
- 21 027935
1-[(4-Метоксифенил)метил]-1Н-пиразол-5-амин (ΟΑΝ 3528-45-8, 2.0 г, 9.84 ммоль), и диэтиловый эфир малоновой кислоты (25 мл, 164 ммоль) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем нагревали в микроволновой печи в течение 3 ч при 130°С. После охлаждения осадок продукта отфильтровали и высушили с получением соединения, указанного в заголовке (1.25 г, 47%), в виде светло-желтого осадка; Μδ (ΗδΗ 272.5 [МН+].
Ъ) 4,6-Дихлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин
Смесь 1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-4,6-диола (0.9 г, 3.32 ммоль) и дихлорида фенилфосфоновой кислоты (7 мл, 49.9 ммоль) перемешивали при 170°С в течение 20 ч. После охлаждения смесь разбавили с помощью ДХМ (100 мл), подщелачили с помощью 25% гидроксида натрия в воде со льдом и разделили в ДХМ (3x100 мл); Органическую фазу отделили, высушили над ΜβδΟ4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/ДХМ градиент) с получением требуемого продукта (0.365 г, 36%) в виде светло-желтого осадка; Μδ (ΗδΗ 308.4, 310.4 [МН+].
с) 6-Хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[(4-метоксифенил)фенил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин
К раствору 4,6-дихлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридина (365 мг, 1.18 ммоль) в ΏΜΆ (3 мл) добавили 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (340 мг, 2.37 ммоль) и ОША (2.07 мл, 11.8 ммоль) и смесь нагревали в микроволновой печи до 130°С в течение 1 ч. Смесь разделили между водой и ТВМЕ; органические фазы объединили, высушили над ΜβδΟ4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество перекристаллизовали из смеси этилацетат/гептан с получением требуемого продукта (279 мг, 62%) в виде серо-белого осадка; Μδ (ΕδΟ 379.5 [МН+].
ά) 6-Циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4Ъ]пиридин
К раствору 6-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[(4-метоксифенил)фенил]-1Н-пиразоло[3,4Ъ]пиридина (100 мг, 264 мкмоль), циклопропилтрифторбората калия (78.1 мг, 528 мкмоль) и карбоната цезия (258 мг, 792 мкмоль) в толуоле (1.55 мл) и воде (0.21 мл) добавили Р4(ОАс)2 (5.9 мг, 26.4 мкмоль) и бутил-бис(трицикло[3.3.1.13,7]дец-1-ил)фосфин (9.5 мг, 26.4 мкмоль). Смесь перемешивали при 100°С в
- 22 027935 течение 6 ч и после охлаждения, пропустили через картридж СЬете1и1® и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (36 мг, 31%) в виде желтого осадка; Μ8 (Ε8Ι) 385.6 [МН+].
Пример 25. (8)-1-[6-трет-бутил-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил] пирролидин-3-ол.
а) (8)-1 -(6-трет-бутил-1 Н-пиразоло [3,4-б] пиримидин-4-ил)пирролидин-3 -ол
К раствору (8)-1-[6-трет-бутил-1-(4-метоксибензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ола (пример 23, 890 мг, 2.33 ммоль) в ДХМ (50 мл) добавили при 0°С ТФУ (3 мл, 38.9 ммоль) и метансульфоновую кислоту (0.6 мл, 9.24 ммоль). Смесь держали в холодильнике в течение 3 дней и сконцентрировали под вакуумом. Остаток разделили между этилацетатом и ледяным раствором гидроксида натрия (25%, 10 мл). Органические фазы объединили, высушили над Ха28О4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (0.67 г, колич.) в виде белого осадка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 98.2%, 262.1670 [МН+].
Ъ) 6-трет-Бутил-4-[(8)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин
К раствору (8)-1-(6-трет-бутил-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ола (576 мг, 2.2 ммоль) и имидазола (300 мг, 4.41 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавили раствор трет-бутилдиметилхлорсилана (664 мг, 4.41 ммоль) в ДМФ (10 мл) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток разделили между водой (25 мл) и ДХМ (2x50 мл); органические фазы объединили, высушили над Мд8О4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (0.445 г, 54%) в виде белого осадка; ЖХМС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 99%, 376.6 [МН+].
с) 6-трет-Бутил-4-[(8)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-1-(4-метил-фуразан-3илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
К раствору 6-трет-бутил-4-[(8)-3 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1 -ил] -1Нпиразоло[3,4-б]пиримидина (70 мг, 186 мкмоль) в ΌΜΑ (2 мл) добавили 3-(хлорметил)-4-метил-1,2,5оксадиазол (39.5 мг, 238 мкмоль) и трет-бутоксид калия (41.8 мг, 373 мкмоль). Смесь облучали в микроволновой печи в течение 30 мин при 150°С, охладили и разделили между водой и этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили посредством фильтрации через СЬетЕ1Щ® и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Оетт1 ΝΧ, вода/ацетонитриловый градиент) с получением соединения, указанного в заголовке (20 мг, 23%), в виде светло-желтого масла; ЖХМС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 99.6%, 472.2873 [МН+].
- 23 027935
б) (8)-1-[6-трет-Бутил-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ол
К раствору 6-трет-бутил-4-[(8)-3 -(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1 -ил] -1 -(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (20 мг, 42.4 мкмоль в ТГФ (1 мл) добавили ΤΒΑΡ (170 мг, 170 мкмоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем пропустили через картридж СЬете1и1® и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат) с получением требуемого продукта (13 мг, 86%) в виде желтоватой пены; М8 (Ε8Ι) 358.7 [МН+].
Пример 26. 6-трет-Бутил-4-[(8)-3-(4-метилфуразан-3-илметокси)пирролидин-1-ил]-1-(4-метилфуразан-3 -илметил)-1 Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, выделили в виде побочного продукта в примере 26 с (4.4 мг, 5.2%) в виде бесцветного воска; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 93.2%, 454.2312 [МН+].
Пример 27. 6-циклопропил-4-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-1 -(4-метилфуразан-3 -илметил)-1Нпиразоло[4,3-с]пиридин.
а) 4,6-Дихлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин
К раствору 2,4,6-трихлор-3-пиридинкарбоксальдегида (С-ΑΝ 1261269-66-2, 375 мг, 178 ммоль) и ΌΙΕΑ (1.56 мл, 8.91 ммоль) в ТГФ (4.0 мл) при 50°С добавили при перемешивании раствор [(4метоксифенил)метил]гидразина гидрохлорида (1:1) (370 мг, 1.96 ммоль) в ТГФ (4.0 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин при 50°С, охладили и разделили между этилацетатом и водой. Органические фазы объединили, высушили над Να28Ο4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (0.21 г, 38%) в виде белого осадка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 86.4%, 308.0358, 310.0328 [МН+].
Ь) 6-Хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин
- 24 027935
К раствору 4,6-дихлор-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (185 мг, 0.6 ммоль) и ΏΙΕΑ (839 мкл, 4.8 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавили 3,3-дифторпирролидина гидрохлорид (129 мг, 0.9 ммоль). Смесь нагревали в микроволновой печи в течение 1 ч при 120°С, охладили и разделили между водой и этилацетатом. Органические фазы объединили, высушили над Мд804, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (186 мг, 82%) в виде желтого осадка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Ε8Ι) 97.4%, 379.1133 [МН+].
с) 6-Циклопропил-4-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-1 -[(4-метоксифенил)метил] -1 Н-пиразоло [4,3с]пиридин
К раствору 6-хлор-4-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)-1 -[(4-метоксифенил)метил] -1 Н-пиразоло [4,3 с]пиридина (120 мг, 317 мкмоль), циклопропилтрифторбората калия (141 мг, 950 мкмоль) и карбоната цезия (310 мг, 950 мкмоль) в толуоле (0.8 мл) и воде (0.1 мл) добавили Р4(0Ае)2 (7.1 мг, 31.7 мкмоль) и бутил-бис(трицикло[3.3.1.13’7]дец-1-ил)фосфин (11.4 мг, 31.7 мкмоль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 5 ч и после охлаждения, пропустили через картридж Сйеше1и1® и сконцентрировали под вакуумом.
Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (116 мг, 85%) в виде желтого воска; М8 (Ε8Ι) 385.6 [МН+].
ά) 6-Циклопропил-4-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил) -1 Н-пиразоло [4,3-с]пиридин
К раствору 6-циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Нпиразоло[4,3-с]пиридина (116 мг, 302 мкмоль) в ДХМ (1.5 мл) добавили при 0°С ТФУ (395 мкл, 5.1 ммоль) и метансульфоновую кислоту (78.4 мкл, 1.21 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, при комнатной температуре в течение ночи и в течение 3 ч при 40°С. После охлаждения добавили 25% гидроксид натрия в воде со льдом, смесь высушили экстракцией через Сйеше1и1® и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (81 мг, колич.) в виде коричневого осадка; М8 (Ε8Ι) 265.6 [МН+].
е) 6-Циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1 -(4-метилфуразан-3-илметил)-1 Н-пиразоло[4,3с]пиридин
- 25 027935
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (пример 27б, 81 мг, 307 мкмоль) и 3-(хлорметил)-4-метил-1,2,5-оксадизол (81.3 мг, 613 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделили (23 мг, 21%) в виде желтого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Е8^ 99.2%, 361.1591 [МН+].
Пример 28. 6-Циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1 -(4-метилфуразан-3 -илметил)-1Нпиразоло[3,4-Ь] пиридин.
а) 6-Циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 27б, используя 6циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1 -[(4-метоксифенил)метил] -1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (пример 24б, 90 мг, 234 мкмоль) в качестве исходного вещества, выделили (63 мг, колич.) в виде желтого масла и использовали без дополнительной характеризации на следующей стадии.
Ь) 6-Циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1 -(4-метилфуразан-3-илметил)-1 Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин (пример 28а, 79 мг, 299 мкмоль) и 3-(хлорметил)-4-метил-1,2,5-оксадиазол (79.2 мг, 598 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделили (5.6 мг, 4.2%) в виде коричневого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Е8^ 95.1%, 361.1585 [МН+].
Пример 29. (8)-1-[6-трет-бутил-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4ил] -пирролидин-3 -ол.
а) 5-Амино-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1а, используя [[2(трифторметил)фенил]метил]гидразина гидрохлорид (1:1) (САИ 1263378-37-5, 1.0 г, 4.28 ммоль) и 2(этоксиметилен)пропандинитрил (САИ 123-06-8, 533 мг, 4.28 ммоль) в качестве исходных веществ, и выделили (855 мг, 75%) в виде желтого осадка; М8 (Е8^ 267.5 [МН+].
Ь) 5-Амино-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид
- 26 027935
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1Ь, используя 5-амино1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбонитрил (пример 29а, 850 мг, 3.19 ммоль) в качестве исходного вещества, и выделили (725 мг, 80%) в виде светло-желтого осадка; М8 (Ε8Ι) 285.5 [МН+].
с) 5-(2,2-Диметилпропиониламино)-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1с, используя 5-амино1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоксамид (пример 29Ь, 720 мг, 2.53 ммоль) и пивалоилхлорид (312 мкл, 2.53 ммоль) в качестве исходных веществ, и выделили (0.95 г, колич.) в виде светложелтого масла; М8 (Ε8Ι) 396.6 [МН+].
б) 6-трет-Бутил-1,5 -дигидро-1 -[(2-трифторметилфенил)метил] -4Н-пиразоло[3,4-б] пиримидин-4-он
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1б, используя 5-(2,2диметилпропиониламино)-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты амид (пример 29с, 933 мг, 3.19 ммоль) в качестве исходного вещества, и выделили (408 мг, 80%) в виде белого осадка; М8 (Ε8Ι) 351.6 [МН+].
е) 6-трет-Бутил-4-хлор-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1е, используя 6-третбутил-1,5-дигидро-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-4Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он (пример 29б, 200 мг, 571 мкмоль) в качестве исходного вещества, и выделили (458 мг, колич.) в виде черного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
ί) (8)-1-[6-трет-бутил-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ол
- 27 027935
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1Г, используя 6-третбутил-4-хлор-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин (пример 296, 211 мг, 572 мкмоль) и (38)-3-пирролидинол (САN 100243-39-8, 143 мкл, 1.72 ммоль) в качестве исходных веществ, и выделили (124 мг, 42%) в виде белой пены; ЖХ-МС (площадь УФ-пика; Е81) 100%, 420.2022 [МН+].
Пример 30. (8)-1-[6-трет-бутил-1-(2-метансульфонилбензил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил] пирролидин-3 -ол
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-[(8)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин (пример 25Ь, 30 мг, 80 мкмоль) и 1-(хлорметил)-2-(метилсульфонил)бензол (САN 168551-51-7; 33 мг, 160 мкмоль) в качестве исходных веществ и выделили (2 мг, 5.8%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Е81) 87.4%, 430.1911 [МН+].
Пример 31. (8)-1 -[6-трет-бутил-1 -(-1 -метил-1 Н-тетразол-5-илметил)-1 Н-пиразоло [3,4-6] пиримидин4-ил] пирролидин-3 -ол
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-[(8)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин (пример 25Ь, 80 мг, 213 мкмоль) и 5-(хлорметил)-1-метил-1Н-тетразол (САN 57235-84-4; 38 мг, 287 мкмоль) в качестве исходных веществ и выделили (12 мг, 16%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФпика, Е81) 93%, 358.7 [МН+].
Пример 32. (8)-1-[6-трет-бутил-1-(3-хлорпиридин-2-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин-4-ил] пирролидин-3 -ол
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-[(8)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидин (пример 25Ь, 60 мг, 160 мкмоль) и 3-хлор-2-(хлорметил)пиридин (САN 185315-53-1; 51.8 мг, 320 мкмоль) в качестве исходных веществ и после дополнительной стадии депротекции с помощью ТВАР выделили (13 мг, 21%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, Е81) 100%, 387.1703 [МН+].
Пример 3 3. (8)- 1-[6-трет-бутил-1 -(-1 -циклопропил-1 Н-тетразол-5 -илметил)-1 Н-пиразоло[3,46]пиримидин-4-ил] пирролидин-3 -ол
- 28 027935
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 9, используя 6-третбутил-4-[(8)-3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)пирролидин-1-ил]-1Н-пиразоло[3,4-0]пиримидин (пример 25Ь, 120 мг, 320 мкмоль) и 5-(хлорметил)-1-циклопропил-1Н-тетразол (САК 949980-56-7; 76 мг, 479 мкмоль) в качестве исходных веществ, и после дополнительной стадии депротекции с помощью ТВАР выделили (30 мг, 26%) в виде белой пены; ЖХ-МС (площадь УФ-пика, ΕδΙ) 97%, 384.7 [МН+].
Пример 34. {(К)-1-[6-трет-Бутил-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин4-ил]пирролидин-2-ил}метанол
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1£, используя 6-третбутил-4-хлор-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (пример 29ά, 100 мг, 271 мкмоль) и (2К)-2-пирролидинметанол (САК 68832-13-3, 82.3 мг, 813 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделили (110 мг, 94%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика; ΕδΙ) 98%, 434.7 [МН+].
Пример 3 5. 6-трет-Бутил-4-((К)-2-метоксиметилпирролидин-1 -ил)-1 -[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1£, используя 6-третбутил-4-хлор-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (пример 29ά, 100 мг, 271 мкмоль) и (2К)-2-(метоксиметил)пирролидин (САК 84025-81-0, 93.7 мг, 813 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделили (106 мг, 87%) в виде бесцветного масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика; ΕδΙ) 95%, 448.7 [МН+].
Пример 36. 6-трет-Бутил-4-((К)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-1-(4-метилфуразан-3-илметил)1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин.
а) (1,3-Диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-(4-метилфуразан-3-илметил)карбаминовой кислоты третбутиловый эфир
К смеси К-(1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил)карбаминовой кислоты 1,1-диметилэтилового эфира (САК 34387-89-8, 5.0 г, 19.1 ммоль), карбоната калия (10.5 г, 76. 3 ммоль) и бензилтриэтиламмония хлорида (0.65 г, 2.86 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавили 3-(бромметил)-4-метил-1,2,5оксадиазол (САК 90507-32-7, 4.05 г, 22.9 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, в течение ночи при 60°С и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под ва- 29 027935 куумом и неочищенный материал очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат/гептановый градиент) с получением требуемого продукта (5.52 г, 81%) в виде белого осадка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика; Ε8Ι) 99%, 257.4 [М-С4Н9СО2].
Ь) ^(4-метилфуразан-3-илметил)гидразинкарбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К раствору (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-(4-метилфуразан-3-илметил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (4.5 г, 12.6 ммоль) в этаноле (50 мл) и ТГФ (30 мл) добавили гидразин (2.0 мл, 63.7 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 70°С и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и неочищенное соединение, указанное в заголовке (3.0 г, колич.), использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки; ОС-М8 (Т1С площадь пика; ΕΙ) 95%, 228 [М].
с) (4-Метилфуразан-3-илметил)гидразина гидрохлорид (1:1)
К раствору ^(4-метилфуразан-3-илметил)гидразинкарбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3.0 г, 13.1 ммоль) в метаноле (200 мл) добавили соляную кислоту в диоксане (4н., 4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней при комнатной температуре и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью перекристаллизации из этилацетата с получением требуемого продукта с ~85% чистотой (2.1 г, 84%) в виде белого осадка; ЬС-М8 (Ε8Ι) 129.0767 [МН+].
й) 5 - Амино-1 -(4-метилфуразан-3 -илметил)-1 Н-пиразол-4-карбонитрил
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1а, используя (4-метилфуразан-3-илметил)гидразина гидрохлорид (1:1) (пример 26с, 0.49 г, 2.97 ммоль) и 2-(этоксиметилен) пропандинитрил (ΌΑΝ 123-06-8, 533 мг, 3.27 ммоль) в качестве исходных веществ, и выделили (298 мг, 49%) в виде желтого осадка; М8 (Ε8Ι) 205.5 [МН+].
е) 5-Амино-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1Ь, используя 5-амино1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (пример 36б, 298 мг, 1.47 ммоль) в качестве исходного вещества, и выделили (310 мг, 85%) в виде желтого осадка; М8 (Ε8Ι) 223.2 [МН+].
ί) 5-(2,2-Диметилпропиониламино)-1 -(4-метилфуразан-3 -илметил)-1 Н-пиразол-4-карбоновой кислоты амид
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1с, используя 5-амино- 30 027935
1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты амид (пример 36е, 360 мг, 1.62 ммоль) и пивалоилхлорид (199 мкл, 1.62 ммоль) в качестве исходных веществ, и выделили (0.49 г, колич.) в виде желтого масла; Μδ (Е8Ц 307.4 [МН+].
д) 6-трет-Бутил-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1й, используя 5-(2,2диметилпропиониламино)-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты амид (пример 36£, 107 мг, 0.36 ммоль) в качестве исходного вещества, и выделили (88 мг, 87%) в виде белого осадка; Μδ (Ε8Σ) 289.5 [МН+].
й) 6-трет-Бутил-4-хлор-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1е, используя 6-третбутил-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1,5-дигидропиразоло[3,4-б]пиримидин-4-он (пример 36г, 135 мг, 468 мкмоль) в качестве исходного вещества, и выделили (144 мг, колич.) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной характеризации.
ί) 6-трет-Бутил-4-((К)-2-метоксиметилпирролидин-1 -ил)-1 -(4-метилфуразан-3 -илметил)-1Нпиразоло[3,4-й]пиримидин
Соединение, указанное в заголовке, синтезировали по аналогии с примером 1£, используя 6-третбутил-4-хлор-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин (пример 36й, 144 мг, 468 мкмоль) и (2К)-2-(метоксиметил)пирролидин ^ΑΝ 84025-81-0, 93.3 мг, 810 мкмоль) в качестве исходных веществ, и выделили (125 мг, 69%) в виде коричневого масла; ЖХ-МС (площадь УФ-пика; Εδ^ 98.5%, 386.2311 [МН+].
Пример 37. 6-Хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло [3,4-й]пиримидин.
а) 4,6-Дихлор-1-(2-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
Суспензию 5-амино-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида (2500 мг, 8.8 ммоль, пример 29Ь), диэтилкарбоната (1.25 г, 1.28 мл, 10.6 ммоль) и трет-бутоксида натрия (1.69 г, 17.6 ммоль) в этаноле (70 мл) и ДМСО (10 мл) перемешивали в течение 8 дней при 100°С. Желтую суспензию охладили до 0°С и отфильтровали. Остаток промыли ΐВиОΜе и объединенные фильтраты сконцентрировали под вакуумом. Гептан добавили для преципитирования соединения, указанного в заголовке, (2.4 г, 84%) в виде белого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки; Μδ (Ε8Σ) 311.5 [МН+].
- 31 027935
Ь) 4,6-Дихлор-1-(2-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин
Смесь 1-(2-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4,6-диола (500 мг, 1.61 ммоль) и РОС13 (12.4 г, 7.51 мл, 80.6 ммоль) и Ν,Ν-диэтиланилина (433 мг, 464 мкл, 2.9 ммоль) нагревали с перемешиванием в течение 2 ч при 110°С. Неочищенную реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом, влили в 25 мкл дихлорметана и промыли водой со льдом (2x25 мл). Объединенные водные слои снова экстрагировали дихлорметаном (1x25 мл). Объединенные органические слои высушили над ΜβδΟ4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили посредством хроматографии (силикагель, 20 г, ΑсΟΕί/гептан 1/3) с получением соединения, указанного в заголовке, (50 мг, 9%), в виде белого осадка; Μδ (ΕδΙ) 347.4 [МН+].
с) 6-Хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]риразоло[3,4б]пиримидин
Смесь 4,6-дихлор-1-(2-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидина (50 мг, 144 мкмоль), 3,3-дифторпирролидина гидрохлорида (32 мг, 223 мкмоль) и ΏΙΡΕΑ (74 мг, 100 мкл, 573 мкмоль) в диоксане (2 мл) нагревали в микроволновой печи при 120°С в течение 30 мин. Растворитель удалили при пониженном давлении и неочищенный материал очистили посредством хроматографии (силикагель, 20 г, ΑсΟΕί/гептан 1/3). Перекристализация из ΕίΟΑс и гептана дала соединение, указанное в заголовке (35 мг, 58%) в виде белого осадка; ЖХ-МС (площадь УФ-пика; ΕδΙ) 99%, 418.0865 [МН+].
Пример 38. 4-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-6-(2,2-диметилпропокси)-1-[[2-(трифторметил)фенил] метил]пиразоло[3,4-б]пиримидин
Гидрид натрия (6.61 мг, 165 мкмоль) и 2,2-диметил-1-пропанол (48.5 мг, 59.3 мкл, 551 мкмоль) добавили в раствор 6-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(2-(трифторметил)бензил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидина (46 мг, 110 мкмоль; пример 37с) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 80°С, влили в 25 мл ΕίΟΑс и промыли водой (2x20 мл). Объединенные водные слои снова экстрагировали ΕίΟΑс (1x25 мл). Объединенные органические слои высушили над ΜβδΟ4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, 0-50% ΕίΟΑс в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке (35 мг, 68%), в виде белого осадка; Μδ (ΕδΙ) 470.7 [МН+].
Пример 39. Фармакологические исследования.
Фармакологические тесты
Следующие тесты проводились для определения активности соединений формулы Ι.
Анализ связывания радиолиганда.
Аффинность соединений настоящего изобретения в отношении каннабиноидных рецепторов СВ1 определяли с использованием рекомендуемого количества препаратов мембран (РегИиИте!') клеток по- 32 027935 чек эмбриона человека (НЕК), экспрессирующих рецепторы человека 0ΝΚ1 или 0ΝΚ2 в сочетании с 1.5 или 2.6 нМ [3Н]-СР-55,940 (Реткш Е1тег) в качестве радиолиганда соответственно. Связывание проводили в связывающем буфере (50 мМ Ττίβ, 5 мМ Μ§012, 2.5 нМ ЭДТА и 0.5% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ1 рецепторов и 50 мМ Τπβ. 5 мМ Μ§012, 2.5 мМ ЭГТА и 0.1% (мас./об.) свободного от жирных кислот БСА, рН 7.4 для СВ2 рецепторов) в общем объеме 0.2 мл в течение 1 ч при 30°С со встряхиванием. Реакцию остановили быстрой фильтрацией через микрофильтровальные планшеты покрытые 0.5% полиэтиленимином (итРШег ОР/В фильтровальный планшет; Раскагб). Связавшуюся радиоактивность анализировали для Κι с использованием нелинейного регрессионного анализа (АсЙУЙу Ваве, ГО Вившевв δοϊιιΐίοη, Птбеб), с определением Кб значений для [3Н]-СР-55,940 из экспериментов по насыщению. Соединения формулы (I) показали прекрасную аффинность в отношении СВ2 рецепторов с аффинностью ниже 10 мкМ, более конкретно от 1 нМ до 3 мкМ и наиболее конкретно от 1 до 100 нМ.
цАМФ анализ.
Клетки СНО, экспрессирующие СВ1 или СВ2 рецепторы человека, засеяли за 17-24 ч до эксперимента в размере 50000 клеток на лунку в черные 96-луночные планшеты с плоским прозрачным дном (Согшпд СоДаг #3904) в среде ΌΜΕΜ (ЧпуПгодеп Νο. 31331), поддержанной 1х НТ, с 10% фетальной телячьей сывороткой и инкубировали при 5% СО2 и 37°С в инкубаторе с контролем влажности. Среду роста заменили на бикарбонатный буфер Кребса-Рингера с 1 мМ ΚΜΧ и инкубировали при 30°С в течение 30 мин. Соединения добавили до конечного анализируемого объема 100 мкл и инкубировали в течение 30 мин при 30°С. Используя сΑΜР-Nаηο-ΤКР набор для детекции (КосЬе ΌίίίβηοβίΚβ) анализ остановили добавлением 50 мкл лизирующего реагента (Ττίβ, №С1, 1.5% Ττίΐοη Х100, 2.5% ΝΡ40, 10% NаNз) и 50 мкл раствора для детекции (20 мкМ моноклонального антитела А1еxа700-сАΜР 1:1 и 48 мкМ КиШетит2-АНА-сАΜР) и встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Разрешенный во времени перенос энергии измеряли с помощью ΤΚΡ-ридера (Ενοΐес ΤесЬηο1οд^е5 ОтЪН), оснащенного ΝΌ:ΥΑΟ лазером в качестве источника возбуждения. Планшет измеряли дважды при волне возбуждения при 355 нм и и эмиссии с задержкой в 100 нс и промежутком 100 нс, общим временем экспозиции 10 с при 730 (ширина полосы 30 нм) или 645 нм (ширина полосы 75 нм) соответственно. ΡΚΕΤ сигнал рассчитывался следующим образом: ΡΚΕΤ = Τ730-Α1еxа730-Р(Τ645-В645) с Р = Ки730-В730/Ки645-В645, где Т730 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 730 нМ, Т645 представляет собой тестируемую лунку, измеренную при 645 нм, В730 и В645 представляют собой контрольные буферы при 730 и 645 нм соответственно, содержание цАМФ определяли по функции стандартной кривой, охватывающей от 10 мкМ до 0.1 нМ сАМФ.
Значения ЕС50 определяли с использованием анализа АсбуНу Ваве (ГО Вившевв δοϊπίίοη, Ытбеб). Значения ЕС50 для широкого диапазона агонистов каннабиноида согласно данному анализу согласовывались со значениями, опубликованными в научной литературе.
Соединения по настоящему изобретению являются агонистами СВ2 рецепторов со значениями ЕС50 ниже 1 мкМ, и они селективны по отношению СВ1 в соответствующем анализе по меньшей мере в 10 раз. Конкретные соединения по настоящему изобретению являются агонистами СВ2 рецепторов со значениями ЕС50 ниже 0.01 мкМ, и они селективны по отношению СВ1 в соответствующем анализе по меньшей мере в 2000 раз.
Например, следующие соединения показали следующие значения ЕС50 человека в функциональном цАМФ анализе, описанном выше:
- 33 027935
Пример СВ2 человека ЕС50 [мкМ] СВ1 человека ЕС50 [мкМ]
1 0.0048 >10
2 0.0033 >10
3 0.0051 >10
4 0.0042 >10
5 0.0255 >10
6 0.0059 >10
7 0.0011 >10
8 0.0054 >10
9 0.0005 >10
10 0.0007 0.3368
11 0.0187 >10
12 0.0016 1.5741
13 0.0196 >10
14 0.0013 >10
15 0.0009 >10
16 0.0006 >10
17 0.003 >10
18 0.0262 >10
19 0.0014 >10
20 0.0016 >10
21 0.0034 >10
22 0.0084 >10
23 0.0055 >10
24 0.0175 >10
25 0.0004 >10
26 0.0356 >10
27 0.0425 >10
28 29 30 31 32 33 0.0019 0.0019 0.0024 0.0173 0.0015 0.0088 >10 >10 >10 >10 >10 >10
34 0.005 >10
35 0.0133 >10
36 0.0014 >10
37 0.0172 >10
38 0.0160 >10
Пример А.
Покрытые оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом
- 34 027935
Ингредиенты На таблетку
Ядро:
Соединение формулы (1) 10.0 мг 200.0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 23.5 мг 43.5 мг
Гидратированная лактоза 60.0 мг 70.0 мг
Повидон КЗО 12.5 мг 15.0 мг
Карбоксиметилкрахмал натрия 12.5 мг 17.0 мг
Стеарат магния 1.5 мг 4.5 мг
(Вес ядра) 120.0 мг 350.0 мг
Оболочка:
Г идроксипропилметилцеллюлоза 3.5 мг 7.0 мг
Полиэтиленгликоль 6000 0.8 мг 1.6 мг
Тальк 1.3 мг 2.6 мг
Оксид железа (желтый) 0.8 мг 1.6 мг
Диоксид титана 0.8 мг 1.6 мг
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешивают с карбоксиметилкрахмалом натрия и стеаратом магния и прессуют с получением ядер массой 120 или 350 мг соответственно. Ядра лакируют с помощью водного раствора/суспензии упомянутого выше пленочной оболочки.
Пример В.
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты, могут быть изготовлены обычным способом:
Ингредиенты На капсулу
Соединение формулы (I) 25.0 мг
Лактоза 150.0 мг
Кукурузный крахмал 20.0 мг
Тальк 5.0 мг
Компоненты просеивают и смешивают и ими наполняют капсулы размера 2. Пример С.
Растворы для инъекций могут обладать следующим составом:_
Соединение формулы (I) 3.0 мг
Полиэтиленгликоль 400 150.0 мг
Уксусная кислота до рН 5.0
Водя для инъекционных растворов до 1.0 мл
Активный ингредиент растворили в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). рН довели до 5,0 посредством добавления уксусной кислоты. Объем довели до 1,0 мл посредством добавления остаточного количества воды. Раствор отфильтровали, разлили в пузырьки с помощью соответствующего оборудования и стерилизовали.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι) где А1 представляет собой углерод или азот;
    А2 представляет собой углерод или азот;
    А3 представляет собой -(СН2)п- или -СН2С(О)-;
    К1 представляет собой алкил, циклоалкил, алкокси или галоген;
    К2 представляет собой алкокси, замещенный пирролидинил или замещенный дигидропирролил, где замещенный пирролидинил и замещенный дигидропирролил представляют собой пирролидинил и дигидропирролил, замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, гидроксиалкила, алкоксиалкила и алкилфуразанилалкокси;
    К3 представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный фуразанил, пиридинил, замещенный пиридинил, диоксотиетанил, тетрагидрофуранил, замещенный тетразолил или замещенный триазо- 35 027935 лил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил и замещенный триазолил представляют собой фенил, пиридинил и триазолил, замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, галогена, галоалкила, алкилсульфонила и циклоалкила, и где замещенный тетразолил и замещенный фуразанил представляют собой тетразолил и фуразанил, замещенные одним заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, галоалкила, алкилсульфонила и циклоалкила;
    п представляет собой 1 или 2;
    при условии, что А1 и А2 одновременно не являются углеродами; или его фармацевтически приемлемая соль;
    где алкил, самостоятельно или в комбинации, является прямоцепочечной или с разветвленной цепью алкильной группой с 1-8 атомами углерода;
    циклоалкил, самостоятельно или в комбинации, представляет собой циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода;
    алкокси, самостоятельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-О-.
  2. 2. Соединение по п.1, где А1 представляет собой азот.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где А2 представляет собой азот.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где А3 представляет собой -(СН2)п-.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, где К1 представляет собой алкил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где К1 представляет собой трет-бутил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где К2 представляет собой замещенный пирролидинил, где замещенный пирролидинил представляет собой пирролидинил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена и гидроксила.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где К2 представляет собой дифторпирролидинил или гидроксипирролидинил.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К3 представляет собой замещенный фенил, замещенный фуразанил, замещенный пиридинил, замещенный тетразолил или замещенный триазолил, где замещенный фенил, замещенный пиридинил и замещенный триазолил представляют собой фенил, пиридинил и триазолил, замещенные одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена и галоалкила, где замещенный тетразолил представляет собой тетразолил, замещенный одним заместителем, выбранным из алкила и циклоалкила, и где замещенный фуразанил представляет собой фуразанил, замещенный алкилом.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К3 представляет собой трифторметилфенил, метилфуразанил, хлорпиридинил, метилтетразолил, циклопропилтетразолил, диметилтриазолил или метилтриазолил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-10, где п представляет собой 1.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, выбранное из
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин;
    1 -бензил-6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин;
    (8)-1-[6-трет-бутил-1-[(2-хлорфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ол;
    6-трет-бутил-1-[(2-хлорфенил)метил] -4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин;
    6-трет-бутил-1-[(2-хлорфенил)метил]-4-этокси-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин;
    6-трет-бутил-1-[(2-хлор-4-фторфенил)метил] -4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1-фенэтил-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1-(4-метилфуразан-3 -илметил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1-(2-метансульфонилбензил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1-(2-пиридин-3 -ил-этил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин;
    6-трет-бутил-1-(2-хлорпиридин-3 -илметил)-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1-(1Н-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин;
    6-трет-бутил-1-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Нпиразоло [3,4-б] пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1Нпиразоло [3,4-б] пиримидин;
    6-трет-бутил-1-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-4-(3-фтор-2,5-дигидропиррол-1-ил)-1Нпиразоло [3,4-б] пиримидин;
    - 36 027935
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3-фтор-2,5-дигидропиррол-1-ил)-1-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-1Нпиразоло [3,4-б] пиримидин;
    2-[6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиразоло [3,4-б]пиримидин-1Н-ил] -1 -пиридин-4-илэтанон;
    2-[6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиразоло [3,4-б]пиримидин-1Н-ил] -1 -пиридин-2-илэтанон;
    (8)-1-[6-трет-бутил-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3ол;
    6-циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4b] пиридин;
    (8)-1-[6-трет-бутил-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин3-ол;
    6-трет-бутил-4-[(8)-3 -(4-метилфуразан-3 -илметокси)пирролидин-1 -ил]-1-(4-метилфуразан-3 илметил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин;
    6-циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразоло[4,3c] пиридин;
    6-циклопропил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразоло[3,4Ь]пиридин;
    (8)-1-[6-трет-бутил-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[6-трет-бутил-1-(2-метансульфонилбензил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин3-ол;
    (8)-1-[6-трет-бутил-1-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ол;
    (8)-1-[6-трет-бутил-1-(3-хлорпиридин-2-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин3-ол;
    (8)-1-[6-трет-бутил-1-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4ил] пирролидин-3 -ол;
    {(К)-1-[6-трет-бутил-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Н-пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-2-ил}метанол;
    6-трет-бутил-4-((К)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-1-[(2-трифторметилфенил)метил]-1Нпиразоло [3,4-б] пиримидин;
    6-трет-бутил-4-((К)-2-метоксиметилпирролидин-1-ил)-1-(4-метилфуразан-3-илметил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин;
    6-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[3,4-б]пиримидин;
    4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-6-(2,2-диметилпропокси)-1-[[2-(трифторметил)фенил]метил]пиразоло[3,4-б] пиримидин.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1-[(2-трифторметилфенил)метил] -1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)-1-(4-метилфуразан-3 -илметил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин;
    6-трет-бутил-1-(2-хлорпиридин-3 -илметил)-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Н-пиразоло [3,4б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-1Н-пиразоло[3,4б]пиримидин;
    6-трет-бутил-1-(1-циклопропил-1Н-тетразол-5-илметил)-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1Нпиразоло [3,4-б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(4,5-диметил-4Н-[1,2,4]триазол-3-илметил)-1Нпиразоло [3,4-б]пиримидин;
    6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(3-метил-3Н-[1,2,3]триазол-4-илметил)-1Нпиразоло [3,4-б]пиримидин;
    (8)-1-[6-трет-бутил-1 -(4-метилфуразан-3 -илметил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин3-ол;
    (8)-1-[6-трет-бутил- 1-[(2-трифторметилфенил)метил] -1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ол.
  14. 14. Соединение, выбранное из 6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1-(1,1-диоксо-1Х6тиетан-3 -ил)-1Н-пиразоло [3,4-б]пиримидина и 6-трет-бутил-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1 (тетрагидрофуран-3 -ил) -1Н-пиразоло [3,4-б] пиримидина.
    - 37 027935
  15. 15. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами агониста каннабиноидных рецепторов 2 типа (СВ2 рецепторов), содержащая соединение по любому из пп.1-14 и терапевтически инертный носитель.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-14 в качестве терапевтически активного вещества, обладающего свойствами агониста каннабиноидных рецепторов 2 типа (СВ2 рецепторов).
EA201591624A 2013-03-07 2014-03-04 Новые производные пиразола EA027935B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13158233 2013-03-07
PCT/EP2014/054107 WO2014135507A1 (en) 2013-03-07 2014-03-04 Novel pyrazol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591624A1 EA201591624A1 (ru) 2016-01-29
EA027935B1 true EA027935B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=47827068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591624A EA027935B1 (ru) 2013-03-07 2014-03-04 Новые производные пиразола

Country Status (35)

Country Link
US (2) US9512132B2 (ru)
EP (1) EP2964646B1 (ru)
JP (2) JP6514119B2 (ru)
KR (2) KR102369407B1 (ru)
CN (1) CN105143220B (ru)
AR (1) AR094978A1 (ru)
AU (1) AU2014224784B2 (ru)
BR (1) BR112015020795B1 (ru)
CA (1) CA2897513C (ru)
CL (1) CL2015002387A1 (ru)
CR (1) CR20150447A (ru)
CY (1) CY1118950T1 (ru)
DK (1) DK2964646T3 (ru)
EA (1) EA027935B1 (ru)
ES (1) ES2629751T3 (ru)
HK (1) HK1213258A1 (ru)
HR (1) HRP20170919T1 (ru)
HU (1) HUE034831T2 (ru)
IL (1) IL240327B (ru)
LT (1) LT2964646T (ru)
MA (1) MA38403A1 (ru)
MX (1) MX363727B (ru)
MY (1) MY176797A (ru)
NZ (1) NZ710052A (ru)
PE (1) PE20151539A1 (ru)
PH (1) PH12015501843A1 (ru)
PL (1) PL2964646T3 (ru)
PT (1) PT2964646T (ru)
RS (1) RS56148B1 (ru)
SG (1) SG11201507168XA (ru)
SI (1) SI2964646T1 (ru)
TW (1) TWI609866B (ru)
UA (1) UA118666C2 (ru)
WO (1) WO2014135507A1 (ru)
ZA (1) ZA201505073B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102369407B1 (ko) * 2013-03-07 2022-03-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 피라졸 유도체
SI2978755T1 (en) 2013-03-26 2018-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag New pyridine derivatives
HUE035333T2 (en) 2013-05-02 2018-05-02 Hoffmann La Roche Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivatives as CB2 receptor agonists
PE20151977A1 (es) 2013-05-02 2016-01-07 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de purina
RS58390B1 (sr) 2013-09-06 2019-04-30 Hoffmann La Roche Derivati triazolo[4,5-d]pirimidina kao antagonisti cb2 receptora
WO2016149169A1 (en) * 2015-03-13 2016-09-22 Abbvie Inc. (indazol-4-yl)hexahydropyrrolopyrrolones and method of use
WO2016191935A1 (en) * 2015-05-29 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016192083A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
JP7090037B2 (ja) 2016-06-23 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 新規な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体
EP3475283B1 (en) 2016-06-23 2021-08-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
CN113943297A (zh) 2016-06-23 2022-01-18 豪夫迈·罗氏有限公司 对2型大麻素受体具有亲和力的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
JP6964099B2 (ja) 2016-06-23 2021-11-10 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft 新規［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
EP3950920A4 (en) 2019-03-25 2023-02-01 Nikon Corporation DEVICE AND METHOD FOR CELL MANIPULATION
KR20230093251A (ko) 2020-09-10 2023-06-27 프리시릭스 엔.브이. Fap에 대한 항체 단편
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
CN115246832A (zh) * 2022-06-15 2022-10-28 深圳湾实验室 一类去泛素化酶usp25和usp28靶向抑制剂及制备和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003093269A2 (de) * 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte pyrazolo-pyrimidin-4-one
WO2006047516A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
WO2010118367A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2980677A (en) * 1961-04-18 Certificate of correction
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
WO2009051705A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Merck & Co., Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles and analogs thereof as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
US9321727B2 (en) 2011-06-10 2016-04-26 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine derivatives as agonists of the CB2 receptor
UA111640C2 (uk) 2011-11-08 2016-05-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПОХІДНІ [1,2,3]ТРИАЗОЛО[4,5-d]ПІРИМІДИНУ ЯК АГОНІСТИ КАНАБІНОЇДНОГО РЕЦЕПТОРА 2
WO2014005968A1 (en) 2012-07-04 2014-01-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel adamantyl derivatives as cannabinoid receptor 2 agonists
BR112015009600A2 (pt) 2012-12-07 2017-07-04 Hoffmann La Roche piridina-2-amidas úteis como agonistas cb2
WO2014086805A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
SI2928882T1 (sl) 2012-12-07 2017-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Pirazinski derivati kot agonisti receptorja CB2
JP6426618B2 (ja) 2012-12-07 2018-11-21 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新規なピリジン誘導体
KR102369407B1 (ko) * 2013-03-07 2022-03-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 피라졸 유도체

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001058869A2 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2003093269A2 (de) * 2002-05-02 2003-11-13 Bayer Cropscience Ag Substituierte pyrazolo-pyrimidin-4-one
WO2006047516A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
WO2010118367A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Antiviral pyrimidines

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHENG C C, ROBINS R K: "Potential Purine Antagonists. XII. Synthesis of 1-Alkyl(aryl)-4,6-disubstituted Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 23, 1 June 1958 (1958-06-01), US, pages 852 - 861, XP002385022, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo01100a025 *
CHENG, C. C. ET AL: "Potential purine antagonists. VII. Synthesis of 6-alkylpyrazolo[3,4- d]pyrimidines", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 23, 1 January 1958 (1958-01-01), US, pages 191 - 200, XP002293718, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/jo01096a011 *
KEITARO SENGA, ROLAND K. ROBINS: "Synthesis and xanthine oxidase inhibitory activity of 4,6-disubstituted 1- p -chlorophenylpyrazolo[3,4- d ]pyrimidines", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, ¬HETEROCORPORATION|, vol. 19, no. 6, 1 November 1982 (1982-11-01), pages 1565 - 1567, XP055117070, ISSN: 0022152X, DOI: 10.1002/jhet.5570190666 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105143220B (zh) 2018-06-22
KR20150126355A (ko) 2015-11-11
ES2629751T3 (es) 2017-08-14
MX2015011534A (es) 2016-02-05
PL2964646T3 (pl) 2017-09-29
MX363727B (es) 2019-04-01
EP2964646B1 (en) 2017-04-19
US9694012B2 (en) 2017-07-04
CY1118950T1 (el) 2018-01-10
US20170035769A1 (en) 2017-02-09
KR102217297B1 (ko) 2021-02-22
AU2014224784B2 (en) 2018-03-08
SG11201507168XA (en) 2015-10-29
TWI609866B (zh) 2018-01-01
NZ710052A (en) 2020-09-25
RS56148B1 (sr) 2017-11-30
BR112015020795A2 (pt) 2017-07-18
US9512132B2 (en) 2016-12-06
KR20210019578A (ko) 2021-02-22
MY176797A (en) 2020-08-21
SI2964646T1 (sl) 2017-08-31
JP6514119B2 (ja) 2019-05-15
PH12015501843B1 (en) 2015-12-07
KR102369407B1 (ko) 2022-03-02
EA201591624A1 (ru) 2016-01-29
CR20150447A (es) 2015-10-08
LT2964646T (lt) 2017-07-10
PT2964646T (pt) 2017-06-29
UA118666C2 (uk) 2019-02-25
JP2019055986A (ja) 2019-04-11
CL2015002387A1 (es) 2016-03-04
CA2897513A1 (en) 2014-09-12
AU2014224784A1 (en) 2015-07-23
CA2897513C (en) 2021-03-16
HUE034831T2 (en) 2018-03-28
TW201506023A (zh) 2015-02-16
IL240327A0 (en) 2015-09-24
WO2014135507A1 (en) 2014-09-12
BR112015020795B1 (pt) 2022-08-16
PE20151539A1 (es) 2015-10-28
EP2964646A1 (en) 2016-01-13
PH12015501843A1 (en) 2015-12-07
MA38403A1 (fr) 2017-11-30
US20150376192A1 (en) 2015-12-31
CN105143220A (zh) 2015-12-09
DK2964646T3 (en) 2017-07-10
AR094978A1 (es) 2015-09-09
ZA201505073B (en) 2016-07-27
HK1213258A1 (zh) 2016-06-30
HRP20170919T1 (hr) 2017-09-22
JP2016510054A (ja) 2016-04-04
IL240327B (en) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027935B1 (ru) Новые производные пиразола
CN103930426B (zh) 作为大麻素受体2激动剂的[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物
EA028335B1 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛ[4,5-d]ПИРИМИДИНА
JP6077558B2 (ja) カンナビノイド受容体２アゴニストのアゴニストとしての［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
AU2004290643A1 (en) 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines with PDE-5 inhibiting activity
CN107074864B (zh) 作为大麻素受体2的激动剂的三唑并[4，5-d]嘧啶类
EA028123B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА CB2
JP2022009140A (ja) ２型カンナビノイド受容体に対して親和性を有する［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体
CN109311895B (zh) 新型[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM