TWI598343B - 非核苷反轉錄酶抑制劑 - Google Patents

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李從信
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Description

非核苷反轉錄酶抑制劑
反轉錄病毒指定之人類免疫缺乏病毒(HIV)，尤其稱為1型HIV(HIV-1)及2型HIV(HIV-2)之病毒株，在病源學上與稱為後天免疫缺乏症候群(AIDS)之免疫抑制疾病相關聯。HIV血清反應陽性個體最初無症狀，但通常在AIDS之後顯現AIDS相關複合症(ARC)。受影響個體展現嚴重免疫抑制，此使其非常容易虛弱且最終易受致命機會性感染。宿主細胞之HIV複製需要將病毒基因組整合至宿主細胞之DNA中。因為HIV為反轉錄病毒，所以HIV複製循環需要經由稱為反轉錄酶(RT)之酶將病毒RNA基因組轉錄至DNA中。
反轉錄酶具有三種已知酶功能：該酶充當RNA依賴性DNA聚合酶，充當核糖核酸酶，及充當DNA依賴性DNA聚合酶。在其起到RNA依賴性DNA聚合酶之作用時，RT轉錄病毒RNA之單股DNA複本。作為核糖核酸酶，RT破壞原始病毒RNA且釋放自原始RNA剛產生之DNA。又，作為DNA依賴性DNA聚合酶，RT使用第一DNA股作為模板來製備第二互補DNA股。兩個股形成雙股DNA，其係由整合酶整合至宿主細胞之基因組中。
已知抑制HIV RT之酶功能的化合物將抑制受感染細胞中之HIV複製。此等化合物適用於預防或治療人類之HIV感染。批准用於治療HIV感染及AIDS之化合物有RT抑制劑3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷(AZT)、2',3'-二脫氧肌苷(ddI)、2',3'-二脫氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、奈韋拉平 (nevirapine)、地拉夫定(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋(tenofovir)。
儘管各前述藥物有效治療HIV感染及AIDS，但仍需要開發其他HIV抗病毒藥物，包括其他RT抑制劑。一個特定問題為產生對已知抑制劑具抗性之突變HIV病毒株。使用RT抑制劑治療AIDS常常導致病毒對抑制劑不太敏感。此抗性通常為pol基因之反轉錄酶區段中出現突變之結果。繼續使用抗病毒化合物防止HIV感染將不可避免地導致出現新抗性HIV病毒株。因此，特別需要有效對抗突變HIV病毒株之新RT抑制劑。
以下參考文獻有相關背景：Clemo等人，J.Chem.Soc.1954，第2693頁-第2702頁揭示4-側氧基-3-(2-吡啶基)吡啶哥啉(pyridocoline)系統之某些衍生物且尤其揭示6-甲基-6'-苯氧基-2,2'-亞甲基二吡啶。
Sweeney等人，Bioorganic & Medicinal Chem.Letters 2008，第18卷，第4348頁-第4351頁揭示一系列三唑啉酮，發現其為HIV反轉錄酶之非核苷抑制劑。
WO 2001/034578揭示某些經取代之唑(包括例如某些咪唑及苯并咪唑)，其具有抗幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)活性。詳言之，WO '578揭示1-[(3-甲基-4-苯氧基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑(參看第40頁之化合物91)。
WO 2004/085406及相應US 7189718揭示作為反轉錄酶抑制劑之某些苯甲基噠嗪酮。
WO 2005/102989及相應US 7166738揭示作為非核苷反轉錄酶抑制劑之某些N-苯基2-苯基乙醯胺。
WO 2006/067587揭示作為反轉錄酶之調節劑的某些聯芳基醚衍生物。
WO 2007/045572及WO 2007/045573揭示作為非核苷反轉錄酶抑制劑之某些2-(2-苯氧基苯基)N-苯基乙醯胺。
WO 2008/076225揭示作為HIV反轉錄酶抑制劑之某些吲唑、苯并三唑及相關雙環化合物。
WO 2009/067166揭示某些芳氧基吡啶、環烷氧基吡啶及雜環氧基吡啶及相關化合物。該等化合物為適於例如治療HIV感染之HIV反轉錄酶抑制劑。所揭示之化合物有某些3-(3,5-二取代苯氧基)-1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-4-(取代)吡啶-2(1H)-酮。
US 2004/0192704揭示某些3-(苯氧基)苯甲基取代之5員三唑酮、噁二唑酮及噻二唑酮。揭示該等化合物為適用於治療或預防HIV介導之疾病的非核苷反轉錄酶抑制劑。
US 2007/0021442及WO 2007/015812揭示某些經取代之芳族化合物。該等化合物為適於例如治療HIV感染之HIV反轉錄酶抑制劑。
WO 2009/067166及WO2011/120133揭示HIV非核苷反轉錄酶抑制劑。
本發明係有關4-嘧啶酮衍生物及其用於抑制HIV反轉錄酶、預防HIV感染、治療HIV感染及預防、治療及延遲AIDS及/或ARC發作或發展之用途。
本發明之一個實施例(「實施例1」)涵蓋式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：M為CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH(CH3)、C(CH3)2或C(O)N(RA)；Z係選自由以下組成之群：噠嗪、噠嗪酮、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、吡嗪酮、三嗪及三嗪酮，其各自視情況經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自R4及R5之取代基取代；各R1係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、OH、O-C1-4烷基、O-C1-4鹵烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB、SO2N(RA)C(O)RB或經CN取代之C2-4烯基；R2係選自由以下組成之群：(1)H，(2)C1-6烷基，(3)C1-6鹵烷基，(4)C1-6烷基，其經1至3個各自獨立地為以下基團之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，(5)O-C1-6烷基，其中該烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、N(RA)RB、 C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA或S(O)2N(RA)RB，(6)O-C1-6鹵烷基，(7)鹵素，(8)CN，(9)NO2，(10)N(RA)RB，(11)C(O)N(RA)RB，(12)C(O)RA，(13)C(O)-C1-6鹵烷基，(14)C(O)ORA，(15)OC(O)RA，(16)OC(O)N(RA)RB，(17)SRA，(18)S(O)RA，(19)S(O)2RA，(20)S(O)2N(RA)RB，(21)N(RA)S(O)2RB，(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB，(23)N(RA)C(O)RB，(24)N(RA)C(O)N(RA)RB，(25)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，(26)N(RA)CO2RB，(27)N(RC)RD，(28)C(O)N(RC)RD，(29)OC(O)N(RC)RD， (30)S(O)2N(RC)RD，(31)N(RA)S(O)2N(RC)RD，(32)N(RA)C(O)N(RC)RD，(33)N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD，(34)CycA，(35)-O-CycA，(36)ArylA，或(37)HetA；R3為H、C1-6烷基、鹵素、CN、C1-6氟烷基、OH、O-C1-6烷基及O-C1-6鹵烷基；R4及R5各自獨立地選自：(1)H，(2)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其各自視情況經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、CycB、ArylB及HetB，(3)C1-6鹵烷基，其視情況另外經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、CycB、ArylB及HetB， (4)O-C1-6烷基，其中該烷基部分視情況經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、CycB、ArylB及HetB，(5)O-C1-6鹵烷基，其視情況另外經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、CycB、ArylB及HetB，(6)鹵素，(7)CN，(8)NO2，(9)N(RA)RB，(10)C(O)N(RA)RB，(11)C(O)RA，(12)C(O)-C1-6鹵烷基，(13)C(O)ORA，(14)OC(O)RA，(15)OC(O)N(RA)RB，(16)SRA，(17)S(O)RA， (18)S(O)2RA，(19)S(O)2N(RA)RB，(20)N(RA)S(O)2RB，(21)N(RA)S(O)2N(RA)RB，(22)N(RA)C(O)RB，(23)N(RA)C(O)N(RA)RB，(24)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，(25)N(RA)CO2RB，(26)N(RC)RD，(27)C(O)N(RC)RD，(28)OC(O)N(RC)RD，(29)S(O)2N(RC)RD，(30)N(RA)S(O)2N(RC)RD，(31)N(RA)C(O)N(RC)RD，(32)N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD，(33)OH，(34)CycB，(35)ArylB，(36)HetB，(37)-J-CycB，(38)-J-ArylB，及(39)-J-HetB，或相鄰原子上之R4及R5可與其所連接之原子連接在一起形成稠合CycC、ArylC或HetC；CycA、CycB及CycC獨立地為碳環基，其為C3-8環烷基、C5-8環烯基或C7-12雙環飽和或不飽和非芳族環系統，其中一個環與另一環稠合 或橋連；其中該碳環基視情況經總共1至6個取代基取代，其中：(i)0至6個取代基各自獨立地為：(1)鹵素，(2)CN，(3)C1-6烷基，(4)OH，(5)O-C1-6烷基，(6)C1-6鹵烷基，(7)O-C1-6鹵烷基，(8)C1-6烯基，或(9)經CN取代之C1-6烯基，及(ii)0至2個取代基各自獨立地為：(1)CycQ，(2)AryQ，(3)HetQ，(4)HetR，(5)J-CycQ，(6)J-AryQ，(7)J-HetQ，(8)J-HetR，(9)C1-6烷基，其經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代，(10)C2-6烯基，其經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代，或(11)C2-6炔基，其經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代； ArylA、ArylB及ArylC獨立地為視情況經總共1至8個取代基取代之芳基，其中：(i)0至8個取代基各自獨立地為：(1)C1-6烷基，(2)C1-6鹵烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自以下之其他取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，(3)C1-6烷基，其經1至3個各自獨立地選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，(4)C2-6烯基，(5)C2-6烯基，其經1至3個各自獨立地為以下基團之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，(6)C2-6炔基，(7)C2-6炔基，其經1至3個各自獨立地為以下基團之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、 C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，(8)O-C1-6烷基，(9)O-C1-6鹵烷基，(10)OH，(11)鹵素，(12)CN，(13)NO2，(14)N(RA)RB，(15)C(O)N(RA)RB，(16)C(O)RA，(17)C(O)-C1-6鹵烷基，(18)C(O)ORA，(19)OC(O)N(RA)RB，(20)SRA，(21)S(O)RA，(22)S(O)2RA，(23)S(O)2N(RA)RB，(24)N(RA)S(O)2RB，(25)N(RA)S(O)2N(RA)RB，(26)N(RA)C(O)RB，(27)N(RA)C(O)N(RA)RB，(28)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，或(29)N(RA)CO2RB，及 (ii)0至2個取代基各自獨立地為：(1)CycQ，(2)AryQ，(3)HetQ，(4)HetR，(5)J-CycQ，(6)J-AryQ，(7)J-HetQ，(8)J-HetR，(9)C1-6烷基，其經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代，(10)C2-6烯基，其經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代，或(11)C2-6炔基，其經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代；HetA、HetB及HetC獨立地為視情況經總共1至8個取代基取代之雜環基或雜芳基，其中：(i)0至8個取代基各自獨立地為：(1)C1-6烷基，(2)C1-6鹵烷基，其視情況經1至3個各自獨立地選自以下之其他取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，(3)C1-6烷基，其經1至3個各自獨立地選自以下之取代基取代： OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，(4)C2-6烯基，(5)C2-6烯基，其經1至3個各自獨立地為以下基團之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2R、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，(6)C2-6炔基，(7)C2-6炔基，其經1至3個各自獨立地為以下基團之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，(8)O-C1-6烷基，(9)O-C1-6鹵烷基，(10)OH，(11)側氧基，(12)鹵素，(13)CN，(14)NO2， (15)N(RA)RB，(16)C(O)N(RA)RB，(17)C(O)RA，(18)C(O)-C1-6鹵烷基，(19)C(O)ORA，(20)OC(O)N(RA)RB，(21)SRA，(22)S(O)RA，(23)S(O)2RA，(24)S(O)2N(RA)RB，(25)N(RA)S(O)2RB，(26)N(RA)S(O)2N(RA)RB，(27)N(RA)C(O)RB，(28)N(RA)C(O)N(RA)RB，(29)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，或(30)N(RA)CO2RB，及(ii)0至2個取代基各自獨立地為：(1)CycQ，(2)AryQ，(3)HetQ，(4)HetR，(5)J-CycQ，(6)J-AryQ，(7)J-HetQ，(8)J-HetR，(9)C1-6烷基，其經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J- AryQ、J-HetQ或J-HetR取代，(10)C2-6烯基，其經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代，或(11)C2-6炔基，其經CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代；各CycQ獨立地為C3-8環烷基或C5-8環烯基，其中該環烷基或環烯基視情況經1至4個各自獨立地為以下基團之取代基取代：鹵素、C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基或O-C1-6鹵烷基；各AryQ獨立地為苯基或萘基，其中該苯基或萘基視情況經1至5個各自獨立地為以下基團之取代基取代：鹵素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB或SO2N(RA)C(O)RB；各HetQ獨立地為視情況經1至4個各自獨立地為以下基團之取代基取代的雜芳基：鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)CO2RB；各HetR獨立地為含有至少一個碳原子及1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的4至7員飽和或不飽和非芳族雜環，其中各S視情況氧化成S(O)或S(O)2，且其中該飽和或不飽和雜環視情況經1至4個各自獨立地為以下基團之取代基取代：鹵素、CN、C1-6烷基、OH、側氧基、O-C1-6烷基、C1-6鹵烷基、O-C1-6鹵烷基、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA或SO2RA；各J獨立地為：(i)O，(ii)S， (iii)S(O)，(iv)S(O)2，(v)O-C1-6伸烷基，(vi)S-C1-6伸烷基，(vii)S(O)-C1-6伸烷基，(viii)S(O)2-C1-6伸烷基，(ix)N(RA)，或(x)N(RA)-C1-6伸烷基；各RA、RB、RC及RD係獨立地選自H、C1-6烷基及C3-6環烷基，其中該C1-6烷基及該C3-6環烷基視情況經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-4烷氧基、C3-6環烷基及苯基；或者，每一對RC及RD與該兩者所連接之氮一起形成4至7員飽和或單不飽和環，該環視情況含有除RC及RD所連接之N以外之雜原子，其中該其他雜原子係選自N、O及S；其中該環視情況經1或2個各自獨立地為以下基團之取代基取代：C1-6烷基、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB或S(O)2RA；且其中該環中視情況存在之S視情況呈S(O)或S(O)2形式；各芳基獨立地為(i)苯基，(ii)9或10員雙環稠合碳環系統，其中至少一個環為芳族環，或(iii)11至14員三環稠合碳環系統，其中至少一個環為芳族環；各雜環基獨立地為(i)4至8員飽和或不飽和單環，(ii)7至12員雙環系統，或(iii)10至18員三環系統，其中(ii)或(iii)中之各環獨立於另一環或其他環、與其稠合或橋連，且各環為飽和或不飽和環；其中該單環含有1至4個雜原子且其餘為碳原子；該雙環系統或三環系統含有1至8個雜原子且其餘為碳原子，其中該等環中之一或多者含有一或多 個雜原子；其中該等雜原子係選自N、O及S；且其中氮及硫雜原子中之任何一或多者視情況經氧化，且氮雜原子中之任何一或多者視情況經四級銨化；各雜芳基獨立地為(i)含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳族環，其中各N視情況呈氧化物形式，或(ii)含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的9或10員雜雙環稠合環系統，其中該等環中之任一者或兩者含有一或多個雜原子，至少一個環為芳族環，各N視情況呈氧化物形式，且不為芳族環之環中之各S視情況為S(O)或S(O)2。
本發明之一個實施例(「實施例1A」)涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R1基團存在且選自由以下組成之群：F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN。
本發明之另一實施例(「實施例2」)涵蓋式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽：，其中K1及K2各自獨立地為F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN，且所有其他變數如實施例1中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例3」)涵蓋式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：K2為氯且K1為氰基，或K2為溴且K1為氯，或K2為氰基且K1為氰基，或K2為氰基且K1為二氟甲氧基，或 K2為氯且K1為氯，或K2為氰基且K1為氟，且所有其他變數如實施例1中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例4」)涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R2獨立地為：(1)H，(2)C1-3烷基，(3)CF2H，(4)CF3，(5)CH2CF3，(6)CF2CH3，(7)CH2OH，(8)CH2OCH3，(9)CH2CN，(10)CH2NH2，(11)CH2N(H)CH3，(12)CH2N(CH3)2，(13)CH2C(O)NH2，(14)CH2C(O)N(H)CH3，(15)CH2C(O)N(CH3)2，(16)CH2C(O)CH3，(17)CH2CO2CH3，(18)CH2S(O)2CH3，(19)O-C1-3烷基，(20)OCF2H， (21)OCF3，(22)Cl，(23)Br，(24)F，(25)CN，(26)NO2，(27)NH2，(28)N(H)CH3，(29)N(CH3)2，(30)C(O)NH2，(31)C(O)N(H)CH3，(32)C(O)N(CH3)2，(33)C(O)CH3，(34)C(O)CF3，(35)CO2CH3，(36)S(O)2CH3，或(37)環丙基；且所有其他變數如實施例1中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例5」)涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、環丙基、Cl、Br、F或CN，且所有其他變數如實施例1中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例6」)涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CF3，且所有其他變數如實施例1中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例7」)涵蓋式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2獨立地為：(1)H，(2)C1-3烷基，(3)CF2H，(4)CF3，(5)CH2CF3，(6)CF2CH3，(7)CH2OH，(8)CH2OCH3，(9)CH2CN，(10)CH2NH2，(11)CH2N(H)CH3，(12)CH2N(CH3)2，(13)CH2C(O)NH2，(14)CH2C(O)N(H)CH3，(15)CH2C(O)N(CH3)2，(16)CH2C(O)CH3，(17)CH2CO2CH3，(18)CH2S(O)2CH3，(19)O-C1-3烷基，(20)OCF2H，(21)OCF3，(22)Cl，(23)Br，(24)F，(25)CN， (26)NO2，(27)NH2，(28)N(H)CH3，(29)N(CH3)2，(30)C(O)NH2，(31)C(O)N(H)CH3，(32)C(O)N(CH3)2，(33)C(O)CH3，(34)C(O)CF3，(35)CO2CH3，(36)S(O)2CH3，或(37)環丙基；且所有其他變數如實施例2或實施例3中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例8」)涵蓋式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、環丙基、Cl、Br、F或CN，且所有其他變數如實施例2或實施例3中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例9」)涵蓋式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為CF3，且所有其他變數如實施例2或實施例3中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例10」)涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中M為CH2或CH(CH3)，且所有其他變數如實施例1、實施例4、實施例5或實施例6中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例11」)涵蓋式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中M為CH2或CH(CH3)，且所有其他變數如實施例2、實施例3、實施例7、實施例8或實施例9中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例12」)涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中M為CH2，且所有其他變數如實施例1、實施例4、實施例5或實施例6中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例13」)涵蓋式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中M為CH2，且所有其他變數如實施例2、實施例3、實施例7、實施例8或實施例9中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例14」)涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係選自由以下組成之群： 其中*為與M之連接點，且所有其他變數如實施例1、實施例4、實施例5、實施例6、實施例10或實施例12中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例15」)涵蓋式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z係選自由以下組成之群： 其中*為與M之連接點，且所有其他變數如實施例2、實施例3、實施例7、實施例8、實施例9、實施例11或實施例13中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例16」)涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、環丙基、Cl、Br、F或CN；R3為H；且M為CH2或CH(CH3)，且所有其他變數如實施例1、實施例4、實施例5、實施例6、實施例10、實施例12或實施例14中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例17」)涵蓋式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2係選自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、環丙基、Cl、Br、F或CN；R3為H；且M為CH2或CH(CH3)，且所有其他變數如實施例2、實施例3、實施例7、實施例8、實施例9、實施例11、實施例13或實施例15中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例18」)涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Z係選自由以下組成之群： 其中*為與M之連接點，且所有其他變數如實施例1、實施例4、實施例5、實施例6、實施例10、實施例12或實施例16中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例19」)涵蓋式I化合物或其醫藥學 上可接受之鹽，其中R4及R5各自獨立地選自：(1)H，(2)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其各自視情況經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8環烷基、苯基及HetB，(3)C1-6鹵烷基，其視情況另外經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8環烷基、苯基及HetB，(4)O-C1-6烷基，其中該烷基部分視情況經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8環烷基、苯基及HetB，(5)O-C1-6鹵烷基，其視情況另外經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷 基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8環烷基、苯基及HetB，(6)鹵素，(7)OH，(8)CN，(9)C(O)RA，(10)N(RA)RB，(11)C(O)N(RA)RB，(12)C(O)ORA，(13)SRA，(14)S(O)2RA，(15)S(O)2N(RA)RB，(16)C3-8環烷基，(17)ArylB，(18)HetB，(19)-J-C3-8環烷基，(20)-J-ArylB，及(21)-J-HetB；且所有其他變數如實施例1、實施例4、實施例5、實施例6、實施例10、實施例12、實施例14、實施例16或實施例18中所定義。在另一實施例中，R4為H，一個R5存在且如上文所定義。
本發明之另一實施例(「實施例20」)涵蓋式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Z係選自由以下組成之群： 其中*為與M之連接點，且所有其他變數如實施例2、實施例3、實施例7、實施例8、實施例9、實施例11、實施例13或實施例17中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例21」)涵蓋式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4及R5各自獨立地選自：(1)H，(2)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其各自視情況經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8環烷基、苯基及HetB，(3)C1-6鹵烷基，其視情況另外經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8環烷基、苯基及HetB，(4)O-C1-6烷基，其中該烷基部分視情況經一或多個直至價數 所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8環烷基、苯基及HetB，(5)O-C1-6鹵烷基，其視情況另外經一或多個直至價數所允許之最大數目的選自以下之取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8環烷基、苯基及HetB，(6)鹵素，(7)OH，(8)CN，(9)C(O)RA，(10)N(RA)RB，(11)C(O)N(RA)RB，(12)C(O)ORA，(13)SRA，(14)S(O)2RA，(15)S(O)2N(RA)RB，(16)C3-8環烷基，(17)ArylB，(18)HetB， (19)-J-C3-8環烷基，(20)-J-ArylB，及(21)-J-HetB；且所有其他變數如實施例2、實施例3、實施例7、實施例8、實施例9、實施例11、實施例13、實施例15、實施例17或實施例20中所定義。
本發明之另一實施例(「實施例22」)涵蓋式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中K1及K2各自獨立地為F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN；R2係選自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、環丙基、Cl、Br、F或CN；且所有其他變數如實施例1或實施例21中所定義。在此實施例中，本發明涵蓋如上文所定義之式Ib化合物，其中R2為CF3且R4為H(「實施例23」)。
本發明之另一實施例(「實施例24」)涵蓋式Ic化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中K1及K2各自獨立地為F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN；R2係選自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、環丙基、Cl、Br、F或CN；且所有其他變數如實施例1或實施例21中所定義。在此實施例中，本發明涵蓋如上文所定義之式Ic化合物，其中R2為CF3且R4為H(「實施例25」)。
本發明之另一實施例(「實施例26」)涵蓋式Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
或其醫藥學上可接受之鹽，其中K1及K2各自獨立地為F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN；R2係選自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、環丙基、Cl、Br、F或CN；且所有其他變數如實施例1或實施例21中所定義。在此實施例中，本發明涵蓋如上文所定義之式Id化合物，其中R2為CF3且R4為H(「實施例27」)。
另一實施例(「實施例28」)涵蓋式Ib化合物，其中R5係選自由以下組成之群：(1)氫，(2)鹵基，(3)氰基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4鹵烷基，(6)O-C1-4烷基，(7)O-C1-4鹵烷基，(8)經羥基取代之C1-4烷基，(9)經羥基取代之C1-4鹵烷基，(10)C4-6環烷基，(11)經1至3個鹵基取代之C4-6環烷基，(12)苯基或苯氧基，(13)各自經1至5個獨立地選自以下 之取代基取代的苯基或苯氧基：鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4鹵烷基、經羥基取代之C1-4烷基及經羥基取代之C1-4鹵烷基，(14)吡唑基，(15)1-甲基吡唑基，(16)吡啶基或吡啶氧基，(17)各自經1至4個獨立地選自以下之取代基取代的吡啶基或吡啶氧基：鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4鹵烷基、經羥基取代之C1-4烷基及經羥基取代之C1-4鹵烷基，(18)三唑基，(19)S(O)2C1-4烷基，(20)C(O)OC1-4烷基，(21)C(O)C1-4烷基，(22)C(O)NH2，(23)羥基，及(24)NH2，且所有其他變數如實施例22或實施例23中所定義。
上文之式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物及其醫藥學上可接受之鹽為HIV反轉錄酶抑制劑。該等化合物適用於活體外及活體內抑制HIV反轉錄酶及抑制HIV複製。更特定言之，式I化合物抑制HIV-1反轉錄酶之聚合酶功能。在下文實例197中所闡述之分析法中對代表性本發明化合物之測試說明本發明化合物抑制HIV-1反轉錄酶之RNA依賴性DNA聚合酶活性的能力。代表性本發明化合物(參看例如實例1至195之化合物)亦展現針對HIV之耐藥形式(例如，其中反轉錄酶具有離胺酸103→天冬醯胺(K103N)及/或酪胺酸181→半胱胺酸(Y181C)突變之HIV-1突變病毒株)之活性。
本發明之另一實施例(「實施例29」)為如最初所定義或如前述實施例、態樣、類別、子類或特徵中之任一者中所定義之式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或其鹽呈實質上純的形式。如本文所用之「實質上純」意謂適宜地至少約60重量%、通常至少約70重量%、較佳至少約80重量%、更佳至少約90重量%(例如約90重量%至約99重量%)、甚至更佳至少約95重量%(例如約95重量%至約99重量%，或約98重量%至99重量%)且最佳至少約99重量%的含有式I化合物或其鹽之 產物(例如自產生化合物或鹽之反應混合物中分離之產物)由化合物或鹽組成。化合物及鹽之純度級別可使用標準分析方法測定，諸如薄層層析、凝膠電泳、高效液相層析及/或質譜分析。若採用一種以上分析方法且該等方法在所測定之純度級別中提供實驗顯著差異，則以提供最高純度級別之方法為準。100%純度之化合物或鹽為如標準分析方法所測定不含可偵測之雜質的化合物或鹽。關於具有一或多個不對稱中心且可依立體異構體之混合物形式存在的本發明化合物，實質上純之化合物可為實質上純之立體異構體混合物或實質上純之個別非對映異構體或對映異構體。
本發明亦包括式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物之前藥。術語「前藥」係指前述式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的衍生物，該衍生物活體內轉化為活性部分。式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物之前藥相較於化合物本身可展現溶解度、吸收及/或親脂性增強，藉此使得生物可用性及功效提高。前藥之活體內轉化可為酶催化之化學反應、代謝化學反應及/或自發化學反應(例如溶劑分解)之結果。當化合物含有例如羥基時，前藥可為羥基之衍生物，諸如酯(-OC(O)R)、碳酸酯(-OC(O)OR)、磷酸酯(-O-P(=O)(OH)2)或醚(-OR)。其他實例包括以下：當式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物含有羧酸基時，前藥可為酯或醯胺，且當式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物含有一級胺基或可經衍生處理之另一適合氮時，前藥可為醯胺、胺基甲酸酯、脲、亞胺或曼尼希鹼(Mannich base)。選擇及製備適合前藥衍生物之習知程序描述於例如Design of Prodrugs,H.Bundgaard編，Elsevier,1985；J.J.Hale等人，J.Med.Chem.2000，第43卷，第1234頁-第1241頁；C.S.Larsen及J.Ostergaard，「Design and application of prodrugs」：Textbook of Drug Design and Discovery，第3版，C.S.Larsen編，2002，第410頁-第458頁；及Beaumont等人，Current Drug Metabolism 2003，第4卷，第461頁-第458頁中；各文獻之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。
本發明之其他實施例包括以下：
(a)一種醫藥組合物，其包含有效量之如上文所定義之式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物，或其前藥或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
(b)一種醫藥組合物，其包含藉由組合(混合)有效量之如上文所定義之式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物，或其前藥或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑而製備的產物。
(c)(a)或(b)之醫藥組合物，其另外包含有效量之選自由以下組成之群的抗HIV劑：HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
(d)(c)之醫藥組合物，其中抗HIV劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑及HIV進入抑制劑。
(e)一種組合，其為(i)如上文所定義之式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物，或其前藥或醫藥學上可接受之鹽，及(ii)選自由以下組成之群的抗HIV劑：HIV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑；其中化合物及抗HIV劑各自以促使該組合有效抑制HIV反轉錄酶、治療或預防HIV感染或治療、預防或延遲AIDS發作或發展的量採用。
(f)(e)之組合，其中抗HIV劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：HIV蛋白酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV融合抑制劑及HIV進入抑制 劑。
(g)一種抑制有需要之個體中之HIV反轉錄酶的方法，其包含投與該個體有效量之式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物，或其前藥或醫藥學上可接受之鹽。
(h)一種預防或治療有需要之個體之HIV(例如HIV-1)感染的方法，其包含投與該個體有效量之式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物，或其前藥或醫藥學上可接受之鹽。
(i)(h)之方法，其中式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物與有效量之至少一種選自由以下組成之群的其他HIV抗病毒劑組合投與：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV融合抑制劑及HIV進入抑制劑。
(j)一種預防、治療或延遲有需要之個體之AIDS發作或發展的方法，其包含投與該個體有效量之式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物，或其前藥或醫藥學上可接受之鹽。
(k)(j)之方法，其中化合物與有效量之至少一種選自由以下組成之群的其他HIV抗病毒劑組合投與：HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、非核苷HIV反轉錄酶抑制劑、核苷HIV反轉錄酶抑制劑、HIV融合抑制劑及HIV進入抑制劑。
(l)一種抑制有需要之個體中之HIV反轉錄酶的方法，其包含投與該個體(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或(e)或(f)之組合。
(m)一種預防或治療有需要之個體之HIV(例如HIV-1)感染的方法，其包含投與該個體(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或(e)或(f)之組合。
(n)一種預防、治療或延遲有需要之個體之AIDS發作或發展的方法，其包含投與該個體(a)、(b)、(c)或(d)之醫藥組合物或(e)或(f)之 組合。
本發明亦包括式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物或其前藥或醫藥學上可接受之鹽，其(i)用於以下用途，(ii)用作用於以下用途之藥物，或(iii)用以製備用於以下用途之藥物：(a)療法(例如人體之療法)，(b)醫藥，(c)抑制HIV反轉錄酶，(d)治療或預防HIV感染，或(e)治療、預防或延遲AIDS發作或發展。在此等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種選自以下之抗HIV劑組合採用：HIV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑。
本發明之其他實施例包括上文(a)-(n)中所闡述之醫藥組合物、組合及方法，以及前一段中所闡述之用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中在此所採用之本發明化合物為上文所述之實施例、態樣、類、子類或特徵中之一者的化合物。在所有此等實施例等中，化合物可視情況以前藥或醫藥學上可接受之鹽的形式使用。
本發明之其他實施例包括前述段落中所闡述之醫藥組合物、組合、方法及用途中之每一者，其中在此所採用之本發明化合物或其鹽為實質上純的。關於包含式I化合物或其前藥或鹽及醫藥學上可接受之載劑及視情況存在之一或多種賦形劑的醫藥組合物，應理解，術語「實質上純」係關於式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物或其前藥或鹽本身。
本發明之其他實施例包括上文(a)-(n)中所闡述之醫藥組合物、組合及方法以及上文所闡述之用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中相關HIV為HIV-1。因此，舉例而言，在醫藥組合物(d)中，式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物以有效對抗HIV-1之量採用，且抗HIV劑為選自由以下組成之群的HIV-1抗病毒劑：HIV-1蛋白酶抑制劑、HIV-1反轉錄酶抑制劑、HIV-1整合酶抑制劑、HIV-1融合抑制劑及HIV-1進入抑制劑。
如本文所用之術語「烷基」係指具有指定範圍內之碳原子數的單價直鏈或分支鏈飽和脂族烴基。因此，舉例而言，「C1-6烷基」(或「C1-C6烷基」)係指己基烷基及戊基烷基異構體以及正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基中之任一者。另舉一例，「C1-4烷基」係指正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、正丙基及異丙基、乙基及甲基。
術語「烯基」係指含有一個碳碳雙鍵且具有指定範圍內之碳原子數的單價直鏈或分支鏈脂族烴基。因此，舉例而言，「C2-6烯基」(或「C2-C6烯基」)係指己烯基及戊烯基異構體以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及乙烯基(ethenyl/vinyl)中之全部。本發明相關之一類烯基為式-CH=CH-(CH2)1-3CH3之烯基。
術語「炔基」係指含有一個碳碳參鍵且具有指定範圍內之碳原子數的單價直鏈或分支鏈脂族烴基。因此，舉例而言，「C2-6炔基」(或「C2-C6炔基」)係指己炔基及戊炔基異構體以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基及乙炔基中之全部。
術語「伸烷基」係指具有指定範圍內之碳原子數的任何二價直鏈或分支鏈脂族烴基。因此，舉例而言，「-C1-6伸烷基-」係指C1至C6直鏈或分支鏈伸烷基中之任一者，且「-C1-4伸烷基-」係指C1至C4直鏈或分支鏈伸烷基中之任一者。本發明相關之一類伸烷基為-(CH2)1-6-，且特別相關之子類包括-(CH2)1-4-、-(CH2)2-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)2-3-、-(CH2)1-2-及-CH2-。相關之另一子類為選自由以下組成之群的伸烷基：-CH2-、-CH(CH3)-及-C(CH3)2-。
術語「環烷基」係指具有指定範圍內之碳原子數的任何單環烷烴。因此，舉例而言，「C3-8環烷基」(或「C3-C8環烷基」)係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
術語「環烯基」係指具有指定範圍內之碳原子數的任何單環烯烴。因此，舉例而言，「C5-8環烯基」(或「C5-C8環烯基」)係指環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
術語「鹵素」(或「鹵基」)係指氟、氯、溴及碘(或者稱為氟基、氯基、溴基及碘基)。
術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子置換為鹵素(亦即F、Cl、Br及/或I)的如上文所定義之烷基。因此，舉例而言，「C1-6鹵烷基」(或「C1-C6鹵烷基」)係指具有一或多個鹵素取代基之如上文所定義之C1至C6直鏈或分支鏈烷基。術語「氟烷基」具有類似含義，但其中鹵素取代基限於氟。適合之氟烷基包括(CH2)0-4CF3系列(亦即三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-正丙基等)。特別相關之氟烷基為CF3。
術語「C(O)」係指羰基。術語「S(O)2」及「SO2」各自係指磺醯基。術語「S(O)」係指亞磺醯基。
化學基團中之開鍵末端之星號(「*」)表示基團與化合物其餘部分之連接點。
術語「芳基」係指(i)苯基，(ii)9或10員雙環稠合碳環系統，其中至少一個環為芳族環，及(iii)11至14員三環稠合碳環系統，其中至少一個環為芳族環。適合之芳基包括例如苯基、萘基、四氫萘基(萘滿基)、茚基、蒽基及茀基。本發明相關之一類芳基為苯基及萘基。特別相關之芳基為苯基。
術語「雜芳基」係指(i)含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳族環，其中各N視情況呈氧化物形式，(ii)9或10員雙環稠合環系統，其中(ii)之稠合環系統含有1至6個獨立地選自N、O及S之雜原子，其中稠合環系統中之各環含有0個、1個或1個以上雜原子，至少一個環為芳族環，各N視情況呈氧化物形式，且不為芳族環 之環中之各S視情況為S(O)或S(O)2。適合之5及6員雜芳族環包括例如吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基(亦即1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(亦即1,2,3-呋呫基、1,2,4-呋呫基、1,2,5-呋呫基或1,3,4-異構體)、噁三唑基、噻唑基、異噻唑基及噻二唑基。適合之9及10員雜雙環稠合環系統包括例如苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、啶基、異苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、烯基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、異吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基(例 如苯并-1,3-二氧雜環戊烯基：)、苯并哌啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、烷基、異烷基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、2,3-二氫苯并呋喃基及2,3-二氫苯并-1,4-二氧雜環己烯基(亦即)。
在本發明範疇內之4至7員飽和雜環之實例包括例如氮雜環丁烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、六氫嘧啶基、硫氮雜環己烷基(thiazinanyl)、硫氮雜環庚烷基(thiazepanyl)、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基及二氧雜環己烷基。在本發明範疇內之4至7員不飽和非芳族雜環之實例包括對應於上一句中所列之飽和雜環的單不飽和雜環，其中單鍵置換為雙鍵(例如碳碳單鍵置換為碳碳雙鍵)。
應理解，適用於本發明之特定環及環系統不限於前述段落中所列者。此等環及環系統僅為代表性的。
除非在特定情形中相反地明確規定，否則本文所述之多種環狀 環及環系統中之任一者可在任何環原子(亦即任何碳原子或任何雜原子)處連接於化合物之其餘部分，只要該連接在化學上允許且產生穩定化合物即可。
除非相反地明確規定，否則本文所引用之所有範圍為包括性的。舉例而言，描述為含有「1至4個雜原子」之雜芳族環意謂環可含有1、2、3或4個雜原子。亦應理解，本文所引用之任何範圍將彼範圍內之所有子範圍包括於其範疇內。因此，舉例而言，描述為含有「1至4個雜原子」之雜環欲包括以下作為其態樣：含有2至4個雜原子、3或4個雜原子、1至3個雜原子、2或3個雜原子、1或2個雜原子、1個雜原子、2個雜原子、3個雜原子及4個雜原子之雜環。另舉一例，描述為視情況經「1至6個取代基」取代之芳基或雜芳基欲包括以下作為其態樣：經1至6個取代基、2至6個取代基、3至6個取代基、4至6個取代基、5至6個取代基、6個取代基、1至5個取代基、2至5個取代基、3至5個取代基、4至5個取代基、5個取代基、1至4個取代基、2至4個取代基、3至4個取代基、4個取代基、1至3個取代基、2至3個取代基、3個取代基、1至2個取代基、2個取代基及1個取代基取代之芳基或雜芳基。
當任何變數(例如RA或RB)在描繪及描述本發明化合物之任何成分或式I或任何其他式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義與其在所有其他次出現時之定義無關。此外，僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，方允許該等組合。
除非相反地明確規定，否則環(例如環烷基、芳基或雜芳基)中之任何原子上允許由指定取代基進行取代，只要該環取代在化學上允許且產生穩定化合物即可。
如一般技術者應瞭解，某些本發明化合物可依互變異構體形式存在。此等化合物之所有互變異構形式，無論經個別地分離抑或呈混 合物形式，均在本發明之範疇內。舉例而言，在雜芳族環上允許側氧基(=O)取代基且酮-烯醇互變異構為可能之情形中，應理解，取代基實際上可能完全或部分以羥基形式存在。
「穩定」化合物為可經製備及分離且其結構及特性在足以允許將化合物用於本文所述之目的(例如治療性或預防性投與個體)之時段內保持或可促使基本上保持不變的化合物。本發明化合物限於由式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id涵蓋之穩定化合物。
作為取代基及取代基模式之選擇的結果，某些本發明化合物可具有不對稱中心且可依立體異構體混合物形式或個別非對映異構體或對映異構體形式存在。此等化合物之所有異構形式，無論個別地抑或呈混合物形式，均在本發明之範疇內。
式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物中之原子可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可經人工增濃特定同位素，該特定同位素具有相同原子序數，但原子質量或質量數不同於自然界主要存在之原子質量或質量數。本發明欲包括通式I化合物之所有適合同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕為自然界中存在之主要氫同位素。氘增濃可產生某些治療優勢，諸如提高活體內半衰期或降低劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物的化合物。通式I中之同位素增濃化合物可藉由熟習此項技術者熟知之習知技術或藉由與本文流程及實例中所述之製程類似的製程，使用適當同位素增濃試劑及/或中間物在無過度實驗之情況下製備。
化合物可依醫藥學上可接受之鹽形式投與。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母體化合物之有效性且在生物學上或其他方面並非不合需要(例如對其接受者無毒亦在其他方面無害)之鹽。適合之鹽包括酸加成鹽，其可例如藉由將本發明化合物之溶液與醫藥學上可接 受之酸(諸如鹽酸、硫酸、乙酸或苯甲酸)之溶液混合而形成。當本發明所採用之化合物具有酸性部分(例如-COOH或酚基)時，其適合醫藥學上可接受之鹽可包括鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)，及與適合有機配位體形成之鹽，諸如四級銨鹽。此外，在存在酸基(-COOH)或醇基之情況下，可採用醫藥學上可接受之酯以改變化合物之溶解度或水解特徵。
關於式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物之術語「投藥」及其變化形式(例如「投與」化合物)意謂向需要治療或預防之個體提供化合物或化合物之前藥。當化合物或其前藥與一或多種其他活性劑(例如適用於治療或預防HIV感染或AIDS之抗病毒劑)組合提供時，「投藥」及其變化形式各自應理解為包括同時或在不同時間提供化合物或前藥及其他藥劑。當同時投與組合之藥劑時，其可在單一組合物中一起投與或其可各別地投與。
如本文所用之術語「組合物」欲涵蓋包含指定成分之產物，以及藉由組合指定成分而產生之任何產物。
適合包括於醫藥組合物中之成分為醫藥學上可接受之成分，此意謂該等成分必須彼此相容且對其接受者無害。
如本文所用之術語「個體」係指已成為治療、觀測或實驗之對象的動物，較佳為哺乳動物，最佳為人類。
如本文所用之術語「有效量」意謂在組織、系統、動物或人類中引發研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量。在一個實施例中，有效量為用於緩和所治療之疾病或病狀之症狀的「治療有效量」。在另一實施例中，有效量為用於預防所預防之疾病或病狀之症狀的「預防有效量」。該術語在本文中亦包括足以抑制HIV反轉錄酶(其野生型及/或突變病毒株)且藉此引發所尋求之反應的活性化合物之量(亦即「抑制有效量」)。當 活性化合物(亦即活性成分)以鹽形式投與時，提及活性成分之量即提及化合物之游離形式(亦即非鹽形式)。
在本發明方法(亦即抑制HIV反轉錄酶、治療或預防HIV感染或治療、預防或延遲AIDS發作或發展)中，視情況呈鹽或前藥形式之式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物可藉由產生活性劑與藥劑作用位點接觸之任何方式投與。該等化合物可藉由可用於與醫藥品結合之任何習知方式以個別治療劑形式或以治療劑之組合形式投與。該等化合物可單獨投與，但通常與基於所選投藥途徑及標準醫藥規範所選擇之醫藥載劑一起投與。本發明化合物可例如以單位劑量之含有有效量之化合物及習知無毒醫藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑的醫藥組合物形式經口、非經腸(包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸注技術)、由吸入噴霧或經直腸投與。適於經口投與之液體製劑(例如懸浮液、糖漿、酏劑及其類似物)可根據此項技術中已知之技術來製備且可採用任何常用介質，諸如水、二醇、油、醇及其類似物。適於經口投與之固體製劑(例如散劑、丸劑、膠囊及錠劑)可根據此項技術中已知之技術來製備且可採用諸如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物之固體賦形劑。非經腸組合物可根據此項技術中已知之技術來製備且通常採用作為載劑之無菌水及視情況存在之其他成分(諸如溶解助劑)。可注射溶液可根據此項技術中已知之方法來製備，其中載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或含有鹽水與葡萄糖之混合物的溶液。適用於製備用於本發明之醫藥組合物之方法及適用於該等組合物之成分的進一步描述提供於Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，A.R.Gennaro編，Mack Publishing Co.,1990及Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,2005中。
促使藥物過飽和及/或迅速溶解之由式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id 描述之化合物的調配物可用於促進口服藥物吸收。引起藥物過飽和及/或迅速溶解之調配方法包括(但不限於)奈米微粒系統、非晶形系統、固溶體、固態分散體及脂質系統。此項技術中熟知該等用於製備其之調配方法及技術。舉例而言，可使用如評述(例如A.T.M.Serajuddin,J Pharm Sci,88：10，第1058頁-第1066頁(1999))中所述之賦形劑及製程來製備固態分散體。基於研磨與直接合成兩者之奈米微粒系統亦已描述於諸如Wu等人(F.Kesisoglou,S.Panmai,Y.Wu,Advanced Drug Delivery Reviews,59：7第631頁-第644頁(2007))之評述中。
式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物可在每天每公斤哺乳動物(例如人類)體重0.001至1000毫克之劑量範圍內以單次劑量或分次劑量經口投與。一個劑量範圍為每天每公斤體重0.01至500毫克，以單次劑量或分次劑量口服。另一劑量範圍為每天每公斤體重0.1至100毫克，以單次劑量或分次劑量口服。對於經口投與，組合物可依錠劑或膠囊形式提供，其含有1.0至500毫克活性成分，尤其1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400及500毫克活性成分以針對所治療之患者按症狀調節劑量。用於任何特定患者之特定劑量及給藥頻率可變化且將視多種因素而定，包括所採用之特定化合物之活性、彼化合物之代謝穩定性及作用時長、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重性及經歷治療之主體。本發明化合物可依單次劑量每日一次或以更低頻率投與。
如上文所述，本發明亦有關式I化合物、式Ia化合物、式Ib化合物、式Ic化合物或式Id化合物與一或多種抗HIV劑一起使用之用途。「抗HIV劑」為直接或間接有效抑制HIV反轉錄酶或HIV複製或感染所需之另一種酶、治療或預防HIV感染及/或治療、預防或延遲AIDS發作或發展的任何藥劑。應理解，抗HIV劑有效治療、預防或延遲 HIV感染或AIDS及/或由其產生或與其相關之疾病或病狀的發作或發展。舉例而言，本發明化合物可在暴露前及/或暴露後之時段與有效量之一或多種適用於治療HIV感染或AIDS之之抗HIV劑組合來有效投與，該一或多種抗HIV劑係選自HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑或疫苗。與本發明化合物組合使用之適合HIV抗病毒劑包括例如下表A中所列者：
EI=進入抑制劑；FI=融合抑制劑；InI=整合酶抑制劑；PI=蛋白酶抑制劑；nRTI=核苷反轉錄酶抑制劑；nnRTI=非核苷反轉錄酶抑制劑。表中所列之一些藥物以鹽形式使用；例如阿巴卡韋硫酸鹽、地拉夫定甲磺酸鹽、茚地那韋硫酸鹽、阿紮那韋硫酸鹽、奈非那韋甲磺酸鹽、沙奎那韋甲磺酸鹽。
應理解，本發明化合物與抗HIV劑之組合的範疇不限於表A中所列之HIV抗病毒劑，而原則上包括與適用於治療或預防AIDS之任何醫藥組合物的任何組合。HIV抗病毒劑及其他藥劑通常將以此項技術中所報導之其習知劑量範圍及方案用於此等組合中，包括例如Physicians' Desk Reference之版本(諸如第63版(2009)及更早版本)中所述之劑量。此等組合中本發明化合物之劑量範圍可與上文所闡述者相同。
本發明化合物亦適用於製備抗病毒化合物及執行抗病毒化合物之篩選分析。舉例而言，本發明化合物適用於分離酶突變體，其為用於更有效力之抗病毒化合物之極佳篩選工具。此外，本發明化合物適用於例如藉由競爭抑制建立或確定其他抗病毒劑與HIV反轉錄酶之結合位點。
本發明化合物可藉由有機化學技術中熟知之方法來製備。參看例如J.March,「Advanced Organic Chemistry」第6版，John Wiley and Sons。在合成工序期間，可能必需及/或需要保護任何相關分子上之敏感性或反應性基團。此係藉助於習知保護基來實現，諸如T.W. Greene及P.G.M.Wutts「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版，John Wiley and Sons中所述之保護基。視情況在適宜之後續階段使用此項技術中熟知之方法移除保護基。
可根據以下反應流程及實例或其修改形式，使用易於獲得之起始物質、試劑及習知合成程序來容易地製備本發明化合物。在此等反應中，亦可利用本身為一般技術者已知但並未更詳細地提及之變體。此外，鑒於以下反應流程及實例，製備本發明化合物之其他方法將為一般技術者顯而易知。除非另有指示，否則所有變數均如上文所定義。
流程I描繪製備式I化合物之方法，其中鹵化經取代之嘧啶酮I-1，得到I-2，其中J為鹵素，通常為溴或氯。可用例如4-甲氧基苯甲基保護嘧啶酮，得到I-3，其中PG為保護基。可經由親核芳族取代(SNAr)反應使用適合酚及適當鹼(諸如碳酸鉀)將I-3轉化為I-4。移除保護基得到I-5，其可使用適合鹼及烷基化劑X-M-Z(其中X為適合離去基，諸如氯、溴、碘、甲磺醯基或甲苯磺醯基，且M通常為CH2)烷基化，得到所要I-6。或者，此轉化可在光延條件(Mitsunobu condition)下使用適合醇HO-M-Z(其中M通常為CH2)進行。
流程I
流程II說明製備式I化合物之另一種方法。可使用已知方法(參看Organic Process Research & Development,2001,5,28-36及Tetrahedron Letters，第30卷，第45期，第6113頁-第6116頁，1989)製備氟化嘧啶酮II-1且可經由親核取代反應使用烷基化劑X-M-Z(其中X為離去基，諸如氯、溴、碘、甲磺醯基或甲苯磺醯基，且M通常為CH2)烷基化，得到II-2。類似於流程I，此轉化亦可經由光延反應(Mitsunobu reaction)使用適合醇HO-M-Z(其中M通常為CH2)來實現。可經由親核芳族取代(SNAr)反應使用適合酚及適當鹼(例如碳酸鉀)將II-2轉化為所要II-3。
流程III描繪自市售β-酮酯III-1(其中L為鹵素，通常溴或氯)製備式I化合物之另一種方法。可經由親核取代反應在鹼(諸如碳酸鉀)存在下使用適合酚轉化III-1，得到III-2。在高溫下使III-2與甲脒縮合，得 到嘧啶酮III-3，其可如流程I中所述使用標準烷基化或光延法轉化為本發明化合物。
流程IV描繪製備式I化合物之另一種方法，其中可在鹼(諸如碳酸鉀或N,N-二異丙基乙胺)存在下使用適合烷基化劑IV-2(其中L為適合離去基，例如氯、溴、碘、甲磺醯基或甲苯磺醯基)或經由光延反應(其中L為羥基)使IV-1烷基化，得到經甲基保護之中間物IV-3。使用例如TMSCl及KI移除甲基保護基，得到所要IV-4。流程IV中所描繪之方法不限於製備其中其中Z為噠嗪酮之式I化合物，而亦可使用直接變化形式來製備其中Z為如上文所定義之替代性雜環的實例。
在流程V中，展示製備式I化合物(其中Z為經取代之噠嗪酮)之另一種方法。可在標準條件下溴化酯V-1，得到V-2，其可經例如4-甲氧基苯甲基保護，得到V-3，其中PG為保護基。使用還原劑(諸如硼氫化鈉或氫化鋰鋁)還原酯，得到醇V-4，其可直接用於經由光延反應得到V-6。或者，V-4可轉化為V-5(其中L為適合離去基，諸如氯、溴、甲磺醯基或甲苯磺醯基)，且V-5可用於在鹼性條件下使I-5烷基化，得到關鍵中間物V-6，其可用於得到多種相關化合物。舉例而言，可經由鈀催化之轉化，諸如使用適合芳基或雜芳基酸或酸酯之鈴木反應(Suzuki reaction)或使用適合芳基或雜芳基錫烷衍生物之斯蒂爾偶合(Stille couple)將溴噠嗪酮V-6轉化為V-7，其中R5為芳基或雜芳基。溴噠嗪酮V-6亦可經歷許多其他鈀催化之反應及轉化，包括使用ZnCN2之氰化、使用CO及醇(諸如甲醇)之羰基化、布赫瓦爾德胺化(Buchwald amination)及赫克反應(Heck reaction)，得到V-7，其中R5分別為氰基、胺、酯或烯烴取代基。亦可經由親核芳族取代(SNAr)反應在適合鹼存在下使用適合親核試劑(包括例如硫醇、醇、胺或雜芳基，諸如吡唑或三唑)將溴噠嗪酮V-6轉化為V-7。最後，可脫除V-7之保護基，得到所要V-8。
流程V
流程VI說明製備式I化合物(其中Z為如流程V中所述之噠嗪酮之異構體)之方法。可使用與流程V中所述之方法類似的方法將鹵化噠嗪酮中間物VI-1轉化為VI-2。舉例而言，可在適合鈀催化劑存在下經由使用適合芳基或雜芳基酸或酸酯之鈴木反應或經由使用適合芳基或雜芳基錫烷之斯蒂爾偶合獲得本發明化合物，其中R5為芳基或雜芳基。鹵代噠嗪酮VI-1亦可經歷許多其他鈀催化之反應及轉化，包括使用ZnCN2之氰化、使用CO及醇(諸如甲醇)之羰基化、布赫瓦爾德胺化及赫克反應，得到VI-3，其中R5分別為氰基、胺、酯或烯烴取代基。使用例如TMSCl及KI脫除保護基可得到所要產物VI-3。
流程VI
流程VII說明製備帶有二氟烷基取代基之式I化合物的方法。可自VII-1經由斯蒂爾偶合、繼之以VII-2水解來製備經適當保護之酮VII-3。可使用氟化劑(諸如DAST)氟化VII-3，得到二氟乙基衍生物VII-4。可移除保護基PG，得到醇VII-5，其可經由使用適當嘧啶酮(I-5)之光延反應、繼之以移除甲基保護基而轉化為所要VII-7。或者，VII-5可轉化為VII-6，其中L為良好離去基，諸如鹵基、甲磺醯基或甲苯磺醯基。VII-6可用於在適合鹼存在下使I-5烷基化，在脫除保護基後得到VII-7。
流程VII
流程VIII說明可用於製備式I化合物(其中Z帶有諸如羥基烷基、甲醯基、酮基、氟烷基或二氟烷基之取代基)之方法。嘧啶酮VIII-1與經適當官能化及保護之噠嗪酮VIII-2(其中L為離去基，諸如氯、溴或甲磺醯基)偶合得到VIII-3，可脫除其保護基，得到羥基甲基衍生物VIII-4。可脫除醇VIII-4之保護基，得到所要羥基烷基衍生物；或醇VIII-4經歷許多官能基轉化，諸如用DAST氟化得到VIII-6，及用例如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)氧化得到VIII-5。亦可用例如DAST氟化醛VIII-5，得到VIII-7；或經由格林納反應(Grignard reaction)使用溴化烷基鎂試劑將醛VIII-5轉化為醇VIII-8，其中A為烷基取代基。可脫除二級醇VIII-8之保護基，得到所要二級醇；或用DAST處理二級醇VIII-8且脫除保護基，得到相應氟化物VIII-9。或者，可氧化VIII-8得到酮VIII-10，其可如先前所述經氟化，接著脫除 保護基得到VIII-11。流程VIII中所說明之方法及官能基轉化之變化形式可用於製備其他式I化合物，其中Z為除所示噠嗪酮以外之雜芳基環。另外，宜在合成中較早進行一些官能基轉化以製備經適當官能化之中間物，諸如，如以上流程I-III中所述之HO-M-Z或X-M-Z。
流程IX描繪製備帶有多種取代基R5之式I化合物之另一種方法。可經由親核芳族取代反應在適合鹼(諸如碳酸鉀或三乙胺)存在下使用適合親核試劑(諸如胺、酚、醇或雜芳基環，諸如吡唑或三唑)將經甲基碸取代之嘧啶IX-1轉化為IX-2。亦可經由格林納反應使用溴化烷基 鎂將碸IX-1轉化為IX-2，其中R5為烷基。最後，可脫除IX-2之保護基，得到所要IX-3。
方法
一般化學程序：所有試劑購自常見商業來源或根據文獻程序以商業試劑為起始物來合成。商業試劑未經進一步純化即使用。除非另有指示，否則百分比為由組分及組合物總重量得出之重量百分比，溫度以℃為單位或為環境溫度，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。在Varian VNMR System 400(400MHz)上獲得1H NMR光譜且以自Me4Si向低場之ppm報導，附帶指示質子數、多重性及偶合常數(以赫茲(Hertz)為單位)。在呈現LC/MS數據時，使用Agilent 6110A MSD或Applied Biosystems API-100質譜儀進行分析。提供母離子。在配備有Waters Xselect.C18管柱之Waters製備型HPLC系統上，通常使用含有0.075%三氟乙酸之水/乙腈梯度溶離來進行製備型HPLC。使用來自Biotage,Inc.之預裝填正相二氧化矽或來自Fisher Scientific之堆積二氧化矽進行急驟管柱層析。除非另有指示，否則使用石油醚/乙酸乙 酯梯度溶離(100%石油醚至100%乙酸乙酯)進行管柱層析。實例中之術語「室溫」係指環境溫度，其通常在約20℃至約26℃之範圍內。
以下縮寫具有所指示之含義：
縮寫
TLC=薄層層析 TMSCl=氯化三甲基矽烷
實例1： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 8-(溴甲基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮
向8-甲基吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮(300mg，1.86mmol)於CHCl3(5mL)中之溶液中依次添加NBS(363mg，2.05mmol)及過氧化苯甲醯(225mg，0.93mmol)。在80℃下攪拌混合物6小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物且藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到8-(溴甲基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮(210mg)。
MS(ESI) m/z 240,242(M+H) +
步驟2： 5-溴-6-(三氟甲基)-4(3H)-嘧啶酮
向8-(溴甲基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮(0.3g，1.8mmol)於乙酸(2mL)中之溶液中添加CH3COOK(0.54g，5.5mmol)。接著向混合物中逐滴添加Br2於乙酸(1mL)中之溶液。將混合物加熱至80℃且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到5-溴-6-(三氟甲基)-4(3H)-嘧啶酮(0.3g)。
步驟3： 5-溴-3-(4-甲氧基苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
向5-溴-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(190mg，0.91mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加K2CO3(250mg，1.82mmol)及PMBCl(210mg，1.3mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。將混合物傾倒至水中，且用EtOAc(40mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1至1：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到1 5-溴-3-(4-甲氧基苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(80mg)。
1 H-NMR J000159069 H11896-016-3 CDCl3,400MHz δ 7.97(s,1H,ArH),7.27(d,J=8.8,2H,ArH),6.87(d,J=8.8,2H,ArH),5.04(s,2H,CH),3.78(s,3H,CH)。
步驟4： 3-氯-5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈
向5-溴-3-(4-甲氧基苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(5g，13.8mmol)於NMP(50mL)中之溶液中添加K2CO3(5.7g，41.3mmol)及3-氯-5-羥基-苯甲腈(3.2g，20.7mmol)。在120℃下攪拌混合物20小時。將混合物傾倒至水中，且用EtOAc(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1至1：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈(3.5g)。
1 H-NMR J000169946 H11896-128-3 DMSO,400MHz δ 8.86(s, 1H,ArH),7.76(s,1H,ArH),7.70(s,1H,ArH),7.68(s,1H,ArH),7.34(d,J=8.6,2H,ArH),6.90(d,J=8.6,2H,ArH),5.10(s,2H,CH),3.72(s,3H,CH)。
步驟5： 3-氯-5-(6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈
向3-氯-5-(1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈(2g，4.6mmol)於CH3CN(20mL)及H2O(8mL)中之溶液中逐份添加Ce(NH4)2(NO3)6(10g，18.4mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著傾倒至水中，且用EtOAc(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1至1：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-(6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈(0.8g)。
1 H-NMR J000170654 H11896-138-3 DMSO,400MHz δ 13.59(s,1H,NH),8.36(s,1H,ArH),7.76(s,1H,ArH),7.73(s,1H,ArH),7.70(s,1H,ArH)。
步驟6： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，將8-(溴甲基)吡啶并[2,3-d]噠嗪-5(6H)-酮(210mg，0.895mmol)、3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(300mg，0.95mmol)及碳酸鉀(360mg，2.625mmol)於DMF (3mL)中之混合物攪拌1小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((6-側氧基-1-((5-側氧基-5,6-二氫吡啶并[2,3-d]噠嗪-8-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(220mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 9.16(dd,J 1 =1.6Hz,J 2 =4.4Hz,1H),8.83(s,1H),8.59(dd,J 1 =1.6Hz,J 2 =8.0Hz,1H),7.89(dd,J 1 =4.8Hz,J 2 =8.0Hz,1H),7.75(t,J=0.8Hz,1H),7.60-7.66(m,2H),5.61(s,2H)。
MS(ESI) m/z 476,478(M+H) +
實例2： 3-氯-5-((1-((5-羥基吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 甲烷磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯
在0℃下，向(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(750mg，5.2mmol)及DIPEA(1.34g，10.4mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(1.18g，10.4mmol)。在室溫下攪拌所得混合物0.5小時。用乙酸乙酯(30mL)稀釋混合物且用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到甲烷磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯(800mg)。
MS(ESI)： m/z 223,225(M+H) +
步驟2： 3-氯-5-((1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，將甲烷磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲酯(800mg，3.6mmol)、3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(907mg，2.88mmol)及碳酸鉀(993mg，7.2mmol)於DMF(10mL)中之混合物攪拌3小時。添加水(20mL)且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到3-氯-5-((1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(370mg)。
MS(ESI)： m/z 442,444(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((1-((5-羥基吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在微波下，將3-氯-5-((1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200mg，0.45mmol)於TFA(2mL)中之溶液加熱至120℃，維持40分鐘。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((5-羥基吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(60mg)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.62(s,1H),8.05(s,1H),7.53(s,1H),7.52(s,1H),7.34(s,2H),5.06(s,2H)。
MS(ESI) m/z 424,426(M+H) +
實例3： 3-氯-5-((1-((4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((1-((5-羥基吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(30mg，0.07mmol)及Cs2CO3(68mg，0.21mmol)於1,4-二噁烷中之懸浮液中添加CH3I(30mg，0.21mmol)。在室溫下攪拌混合物20小時，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物3-氯-5-((1-((4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(10mg)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.63(s,1H),8.01(s,1H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.35(dd,J 1 =2.4Hz,J 2 =4.4Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),5.06(s,2H),3.50(s,3H)。
MS(ESI) m/z 438,440(M+H) +
實例4： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： (3-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇
在0℃下，向3-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0g，6.9mmol)及CaCl2(0.4g，3.5mmol)於乙醇(15mL)中之懸浮液中逐份添加NaBH4(0.4g，10.4mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時。添加水(20mL)且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物。用HCl水溶液(2N)洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(220mg)。
MS(ESI) m/z 141(M+H) +
步驟2： 3-氯-5-((1-((3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在0℃下，在氮氣氛圍下，向(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(220.0mg，1.6mmol)、3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(0.6g，1.9mmol)及PPh3(0.6g，2.4mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中逐滴添加DEAD(0.56g，3.2mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。添加水(10mL)，且用二氯甲 烷(20mL×3)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(10：1至6：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(160mg)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.53(s,1H),8.08(s,1H),8.06(s,1H),7.51(s,1H),7.35(s,1H),730(s,1H),5.35(s,2H),4.04(S,3H)。
MS(ESI) m/z 440,442(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(120.0mg，0.3mmol)及KI(68.0mg，0.4mmol)於二氯甲烷(3mL)中之混合物中添加TMSCl(43.6mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。添加水(10mL)，且用二氯甲烷(10mL×3)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物3-氯-5-((6-側氧基-1-((3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(80mg)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)δ 8.50(s,1H),8.20(s,1H),7.52(d,J=6.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.35(d,J=5.3Hz,1H),7.30(s,1H),5.29(s,2H)。
MS(ESI) m/z 424,426(M+H) +
實例5： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： (3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇
藉由使用與針對實例4所述之方法類似之方法還原3-甲氧基噠嗪-4-甲酸甲酯來製備(3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇。
步驟2： 3-氯-5-((1-((3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在0℃下，向(3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(80mg，0.57mmol)及DIPEA(110mg，0.86mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(130mg，1.14mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到甲烷磺酸(3-甲氧基噠嗪-4-基)甲酯(120mg粗物質)。將此物質添加至3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(150mg，0.48mmol)、LiBr(82mg，0.96mmol)及碳酸鉀(138mg，0.96mmol)於DMF(5mL)中之混合物中，且在70℃下攪拌1小時。冷卻後，用水(15mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟 甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(60mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
MS(ESI) m/z 438,440(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(60mg，0.137mmol)及KI(45mg，0.274mmol)於乙腈(3mL)中之混合物中逐滴添加TMSCl(30mg，0.274mmol)。添加後，將混合物加熱至60℃，維持1小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((6-側氧基-1-((3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(30mg)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.84(d,J=4.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.36-7.41(m,3H),5.06(s,2H)。
MS(ESI)：m/z 424,426(M+H) +
實例6： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮
在室溫下，向6-甲基-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(2g，11.2mmol)於20mL CCl4中之混合物中添加NBS(3g，17.2mmol)及過氧化苯甲醯(100mg)。在回流下加熱所得混合物18小時。LCMS顯示反應完成，將混合物傾倒至冰水中且用二氯甲烷萃取。乾燥經合併之萃取物且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(1.4g)。
步驟2： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，將3-氯-5-(6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(400mg，1.27mmol)、6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)噠嗪-3(2H)-酮(260mg，1.0mmol)及碳酸鉀(170mg，1.23mmol)於DMF(6mL)中之混合物攪拌18小時。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(300mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.72(s,1H),8.77(s,1H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.68(s,1H),5.19(s,2H)。
MS(ESI) m/z 492,494(M+H) +
實例7： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： (6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇
向6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(10g，62.8mmol)於THF(200mL)及MeOH(40mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(10.2g，283mmol)與CaCl2(10.2g，92mmol)之混合物。在室溫下攪拌混合物30分鐘，用飽和NH4Cl淬滅，接著用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到(6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇(3.6g)。
MS(ESI) m/z 141(M+H) +
步驟2： 3-氯-5-((1-((6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在-60℃下，向(6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇(3.6g粗物質，25.7mmol)及乙酸乙酯(16mL，115mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中緩慢添加甲烷磺醯氯(77mg，0.67mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，用飽和NaHCO3淬滅，且用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽 水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物(粗3.7g，66%)，其未經純化即用於下一步驟。
向3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(4.5g，14.2mmol)於DMF(50mL)中之溶液中添加Et3N(4.2mL，30mmol)及甲烷磺酸(6-甲氧基噠嗪-3-基)甲酯(粗3.7g，17mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。將反應混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱(石油醚/乙酸乙酯(3：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.2g)。
MS(ESI) m/z 438,440(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.2g，2.7mmol)及KI(1.5g，9mmol)於CH3CN(30mL)中之混合物中添加TMSCl(1.5mL，15mmol)。攪拌混合物30分鐘，接著加熱至60℃，維持6小時。冷卻至室溫後，用MeOH淬滅混合物且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(0.78g)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 12.99(s,1H),8.77(s,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.66(s,1H),7.50(d,1H),6.88(d,1H),5.14(s, 2H)。
MS(ESI) m/z 424,426(M+H) +
使用與實例7相同之程序且在步驟1中使用含LiAlD4之THF替代含NaBH4、CaCl2之甲醇，亦合成以下化合物且如下表中所指示而表徵：
實例9： 3-氯-5-((1-((5-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 6-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-3-甲氧基噠嗪
在70℃下，向3-氯-6-甲氧基噠嗪(50mg，0.35mmol)、3,3-二氟環丁烷甲酸(80mg，0.57mmol)、AgNO3(30mg，0.17mmol)及TFA(20mg，0.17mmol)於H2O(0.8mL)中之溶液中逐滴添加(NH4)2S2O8(142mg，0.62mmol)於H2O(0.4mL)中之溶液。在70℃下攪拌混合物1.5小時，冷卻至室溫，接著用NH4OH水溶液淬滅且用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且 在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到6-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-3-甲氧基噠嗪(25mg)。
MS(ESI)： m/z 235,237(M+H) +
1 HNMR(CDCl 3 ,400MHz)δ 7.20(s,1H),4.13(s,3H),3.40-3.43(m,1H),2.97-3.00(m,2H),2.65-2.68(m,2H)。
步驟2： 5-(3,3-二氟環丁基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯
在60℃下，在一氧化碳(50psi)下，將6-氯-4-(3,3-二氟環丁基)-3-甲氧基噠嗪(25mg，0.11mmol)、三乙胺(32mg，0.32mmol)及Pd(dppf)2Cl2(5mg，0.0053mmol)於5mL甲醇中之懸浮液攪拌隔夜。將反應混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到5-(3,3-二氟環丁基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(21mg)。
MS(ESI)： m/z 259(M+H) +
根據針對實例7所提供之程序自上述酯製備標題化合物3-氯-5-((1-((5-(3,3-二氟環丁基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 12.99(s,1H),8.77(s,1H),7.78(s,1H),7.71-7.67(m,2H),7.48(s,1H),5.14(s,2H),2.89-2.91(m,1H),2.87-2.89(m,2H),2.73-2.74(m,2H)。
MS(ESI)： m/z 514,516(M+H) +
根據針對實例9所提供之程序製備下表中之實例10。
實例11： 3-氯-5-((1-((5-(2-羥基丙-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 2-(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)丙-2-醇
在-30℃下，在氮氣氛圍下，向6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-甲酸甲酯(2.0g，0.01mol)於20mL THF中之溶液中添加MeMgBr(7.4ml，0.022mol)。在0℃下攪拌所得混合物1小時。完成後，將混合物傾倒至水中且用NH4Cl飽和水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化殘餘物，得到2-(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)丙-2-醇(550mg)。
MS(ESI)： m/z 203,205(M+H) + 。
步驟2： 5-(2-羥基丙-2-基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯
在60℃下，在一氧化碳(50psi)下，將2-(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)丙-2-醇(200mg，0.99mmol)、三乙胺(200mg，2mmol)及Pd(dppf)Cl2(20mg)於5mL甲醇中之懸浮液攪拌隔夜。接著將反應混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(2：1至1：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到5-(2-羥基丙-2-基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(100mg)。
MS(ESI)： m/z 227(M+H) +
隨後根據針對實例7所提供之程序自5-(2-羥基丙-2-基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯製備標題化合物。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.55(s,1H),7.61(s,1H),7.53(s,1H),7.35(s,2H),5.20(s,2H),1.54(s,6H)。
MS(ESI)： m/z 482,484(M+H) +
實例12： 3-氯-5-((1-((5-(羥基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 4-(第三丁氧基甲基)-6-氯-3-甲氧基噠嗪
向第三丁氧基-乙酸(5.7g，43mmol)於TFA/水(20mol%，48mL)中之混合物中添加3-氯-6-甲氧基噠嗪(3.8g，26mmol)及AgNO3(0.42g，2.4mmol)。將混合物加熱至70℃，接著逐滴添加(NH4)2S2O8(10.6g，46mmol)於水(8mL)中之溶液。添加後，在70-80℃下攪拌混合物30分鐘。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(6：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到含有4-(第三丁氧基甲基)-6-氯-3-甲氧基噠嗪及20-30% 4-(第三丁氧基甲基)-3-氯-6-甲氧基噠嗪之混合物(1.5g)。
MS(ESI) m/z 231,233(M+H) +
步驟2： 5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯及4-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯
在CO(50psi)下，在攪拌下，將含有20-30% 4-(第三丁氧基甲基)-3-氯-6-甲氧基噠嗪之4-(第三丁氧基甲基)-6-氯-3-甲氧基噠嗪(1.3g，5.6mmol)、乙酸乙酯(1mL，7.2mmol)及Pd(dppf)Cl2(130mg)於MeOH(100mL)中之混合物加熱至70℃，維持10小時。冷卻後，將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(3：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(0.36g)及4-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(0.1g)。
MS(ESI) m/z 255(M+H) +
4-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.22(s,1H),4.40(s,2H),4.22(s,3H),4.02(s,3H),1.29(s,9H)。
5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.40(s,1H),4.77(s,2H),4.20(s,3H),4.00(s,3H),1.29(s,9H)。
步驟3： (5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇
在5℃下，向5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(290mg，1.2mmol)於THF(5mL)及MeOH(0.8mL)中之溶液中逐份添加NaBH4(210mg，5.8mmol)與CaCl2(210mg，1.9mmol)之混合物。接著在室溫下攪拌混合物30分鐘。將混合物傾倒至NH4Cl飽和水溶液中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到(5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇(190mg)，其未經進一步純化即使用。
MS(ESI) m/z 227(M+H) +
步驟4： 甲烷磺酸(5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲酯
向(5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇(190mg，0.84mmol)於二氯甲烷(12mL)中之溶液中添加DIP乙酸乙酯(0.25mL，1.5mmol)且用N2脫氣。在-30℃下添加甲烷磺醯氯(0.1mL，1.3mmol)。添加後，使其升溫至0℃且攪拌2小時。用二氯甲烷稀釋混合物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到甲烷磺酸(5-(第 三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲酯(260mg粗物質)，其未經進一步純化即使用。
MS(ESI) m/z 305(M+H) + 。
步驟5： 3-((1-((5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈
向3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(260mg，0.82mmol)於DMF(6mL)中之溶液中添加乙酸乙酯(0.27mL，1.9mmol)及甲烷磺酸(5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲酯(280mg粗物質，0.91mmol)。在室溫下攪拌所得混合物20小時，接著傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：2)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-((1-((5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(110mg)。
MS(ESI) m/z 525,527(M+H) + 。
步驟6： 3-氯-5-((1-((5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-((1-((5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧 基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(110mg，0.2mmol)於DCE(2mL)中之溶液中添加TFA(1mL，12mmol)。使所得混合物回流13小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物且藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：3)作為溶離劑)純化，得到3-氯-5-((1-((5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(80mg)。
MS(ESI) m/z 468,470(M+H) + 。
步驟7： 3-氯-5-((1-((5-(羥基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((1-((5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(80mg，0.16mmol)及KI(65mg，0.39mmol)於MeCN(10mL)中之混合物中添加TMSCl(20μL，0.2mmol)。在10℃下攪拌所得混合物30分鐘，接著加熱至50℃且攪拌6小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋混合物且用Na2S2O3飽和水溶液洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((5-(羥基甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(40mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 12.92(s,1H),8.78(s,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.67(s,1H),7.46(s,1H),5.45(br,1H),5.17(s,2H),4.34(s,2H)。
MS(ESI) m/z 454,456(M+H) + 。
實例13： 3-氯-5-((4-甲基-6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯
向6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(5g，32.4mmol)於無水THF(130mL)中之溶液中添加DHP(8.90mL，97mmol)及催化PPTS(1.631g，6.49mmol)。在回流(75℃)下加熱所得混合物17小時。再添加DHP(3.0mL，32.4mmol，1.0當量)，且在回流下再攪拌混合物19小時。冷卻深色溶液且分配於乙酸乙酯(2×150mL)與水(200mL)之間。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由管柱層析(二氧化矽；己烷/EtOAc 1：0至0：1作為溶離劑)純化殘餘物，得到6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(7.06g)。
1 H NMR(CDCl3-d3,500MHz)δ 7.82(d,J=9.7Hz,1H),6.96(s,J=9.7Hz,1H),6.09(m,1H),4.12(m,1H),3.95(s,3H),3.74(m,1H),2.32(m,1H),2.07(m,1H),1.75(m,2H),1.57(m,2H)。
步驟2： 6-(羥基甲基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
使6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(7.06g，29.6mmol)於無水2-甲基四氫呋喃(150mL)中之溶液冷卻至0℃(水/濕冰)且緩慢饋入硼氫化鋰(44.5mL，89mmol)(2M，於THF中)。在0℃下攪拌反應物3小時。用水(10mL)淬滅溶液，攪拌，接著分配於乙酸乙酯(2×300mL)與水(350mL)之間。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下蒸發溶劑。經由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇(1：0至9：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到6-(羥基甲基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(3.34g)。
MS(ESI) m/z 211,211實驗值(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((4-甲基-6-側氧基-1-((6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
將6-(羥基甲基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(360mg，1.712mmol)及三乙胺(0.716mL，5.14mmol)組合於無水二氯甲烷(10mL)中之懸浮液冷卻至0℃。經5分鐘逐滴添加對甲苯磺醯氯(359mg，1.884mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液。使反應物升溫至室溫，且攪拌3天。用水(30mL)稀釋黃色溶液且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到4-甲基苯磺酸(6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲酯(624 mg)，其未經進一步純化即使用。
向3-氯-5-((4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(40mg，0.153mmol)於無水DMF(1mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸(6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲酯(112mg，0.260mmol)，隨後添加碳酸鉀(42.3mg，0.306mmol)。在23℃下攪拌所得混合物20小時。藉由製備型HPLC純化混合物，得到3-氯-5-((4-甲基-6-側氧基-1-((6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(23mg)。
MS(ESI) m/z 453,454實驗值(M+H) +
步驟4： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在23℃下，將3-氯-5-((4-甲基-6-側氧基-1-((6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(23mg，0.051mmol)於HCl(1267μL，5.07mmol)(於1,4-二噁烷(600μL)/水(600μL)中之4N HCl-使用1.3mL此市售溶液)中之溶液攪拌48小時。經由濃縮移除1,4-二噁烷且將混合物分配於乙酸乙酯(35mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(35mL)之間。經硫酸鈉乾燥有機層且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗灰白色固體且藉由分配於乙酸乙酯(35mL)與碳酸氫鈉飽和水溶液(35mL)之間使所要溶離份不含鹼。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮，得到呈灰白色固體狀之3-氯-5-((4-甲基- 6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(8mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ 12.99(s,1H),8.49(s,1H),7.74(s,1H),7.70(m,2H),7.45(s,1H),6.85(d,1H),5.06(s,2H),2.20(s,3H)。
MS(ESI) m/z 369,370(M+H) +
實例14： 3-氯-5-((1-((5-(1-羥基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((5-甲醯基-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在0℃下，在氮氣氛圍下，向3-氯-5-((1-((5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(620mg，1.3mmol)於10mL二氯甲烷中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(740mg，1.7mmol)。在室溫下攪拌3小時後，將混合物傾倒至水中且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((5-甲醯基-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲 基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(410mg)。
MS(ESI) m/z 466,468(M+H) + 。
步驟2： 3-氯-5-((1-((5-(1-羥基乙基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在-30℃下，在氮氣氛圍下，向3-氯-5-((1-((5-甲醯基-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200mg，0.43mmol)於8mL THF中之溶液中添加MeMgBr(0.21mL，0.63mmol)。在-30℃至0℃下攪拌所得混合物1小時。用NH4Cl飽和水溶液淬滅混合物，用乙酸乙酯萃取。乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯(7：10)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((5-(1-羥基乙基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(124mg)。
MS(ESI) m/z 482,484(M+H) + 。
步驟3： 3-氯-5-((1-((5-(1-羥基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在10℃下，向3-氯-5-((1-((5-(1-羥基乙基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(120mg， 0.23mmol)及KI(500mg，3mmol)於10mL乙腈中之混合物中添加TMSCl(0.22mL，4mmol)，且在50℃下攪拌所得混合物5小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到3-氯-5-((1-((5-(1-羥基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(62mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 12.90(s,1H),8.78(s,1H),7.79(s,1H),7.71(s,1H),7.65-7.68(m,2H),7.49(s,1H),5.17(s,2H),4.68(q,J=6.3Hz,1H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)。
MS(ESI) m/z 468,470(M+H) + 。
實例15： 3-氯-5-((1-((5-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在-50℃下，在氮氣氛圍下，向3-氯-5-((1-((5-(1-羥基乙基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(80mg，0.17mmol)於10mL二氯甲烷中之混合物中添加DAST(3mL，20.7mmol)。在-50℃至-20℃下攪拌所得混合物30分鐘。將混合物傾倒至冰水中且用二氯甲烷萃取。乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC純化，得到3-氯-5-((1-((5-(1-氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(26mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.15(s,1H),8.77(s,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.67(s,1H),7.53(s,1H),5.65(dt,J=47.2Hz,J =6.4Hz,1H),5.18(s,2H),1.52(dd,J=24.8Hz,J=6.4Hz,3H)。
MS(ESI) m/z 470,472(M+H) + 。
實例16：3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在-30℃下，在氮氣氛圍下，向3-氯-5-((1-((5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(400mg，0.85mmol)於7mL二氯甲烷中之混合物中添加DAST(1.2mL，8.3mmol)，在室溫下攪拌所得混合物2小時。用冰水淬滅混合物且用二氯甲烷萃取。乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(110mg)。
MS(ESI) m/z 470,472(M+H) + 。
步驟2： 3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(110mg，0.23mmol)及KI(740mg，4.4mmol)於乙腈(10mL)中之混合物中添加TMSCl(0.3mL，4mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物5小時。完成後，用乙酸乙酯稀釋混合物且用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物(14mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.16(s,1H),8.77(s,1H),7.69(s,1H),7.66-7.67(m,2H),7.54(s,1H),5.30(d,J=46.4,2H),5.17(s,2H)。
MS(ESI) m/z 456,458(M+H) + 。
實例17：3-氯-5-((1-((5-(環丙基(羥基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((5-(環丙基(羥基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
根據針對實例14之步驟2所述之程序，自3-氯-5-((1-((5-甲醯基-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈製備3-氯-5-((1-((5-(環丙基(羥基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈。
MS(ESI) m/z 508,510(M+H) + 。
步驟2： 3-氯-5-((1-((5-(環丙基(羥基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在氮氣氛圍下，將3-氯-5-((1-((5-(環丙基(羥基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(150mg，0.29mmol)及無水LiCl(1.2g，29mmol)於DMF中之混合物加熱至170℃，維持6小時。冷卻至室溫後，過濾混合物且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((5-(環丙基(羥基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(32mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 12.91(s,1H),8.78(s,1H),7.77(s,1H),7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.47(s,1H),5.17(s,2H),4.36(d,J=6.4Hz,1H),1.07-1.09(m,1H),0.46-0.49(m,1H),0.30-0.35(m,3H)。
MS(ESI) m/z 494,496(M+H) + 。
實例18：2,5-二氯-3-((6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 2,5-二氯-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
以與實例1之步驟5-8中所述之3-氯-5-(6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈類似之方式，自2,5-二氯-3-氰基苯酚及5-溴-6-(三氟甲基)-4(3H)-嘧啶酮製備上述中間物。
MS(ESI) m/z 350,352(M+H) +
步驟2： 2,5-二氯-3-((6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
根據針對實例7之步驟3及4所提供之程序，自2,5-二氯-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈製備標題化合物。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 12.95(s,1H),8.76(s,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),6.74-6.87(m,1H),5.10(s,2H)。
MS(ESI)：m/z 458,460(M+H) +
使用與實例18相同之程序且在步驟1中使用相應苯酚替代2,5-二氯-3-羥基-苯甲腈，亦合成以下化合物且如下表中所指示而表徵。
實例22：3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-5-苯基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-6-甲氧基噠嗪
在60℃下，在一氧化碳(50psi)下，將3-氯-6-甲氧基噠嗪(3g，20.7mmol)、三乙胺(0.9mL)及Pd(dppf)Cl2(0.9g，1mmol)於30mL甲醇中之懸浮液攪拌隔夜。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(石油醚：乙酸乙酯2：1-1：1)純化殘餘物，得到所要產物6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(2.8g)。
MS(ESI)： m/z 169(M+H) +
步驟2： 6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯
在0℃下，向6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(1g，5.9mmol)於乙腈(20mL)中之溶液中緩慢添加KI(1.6g，9.5mmol)及TMSCl(1g，9.5mmol)。添加後，在60℃下攪拌混合物30分鐘。冷卻至室溫後，用飽和Na2S2O3淬滅混合物，接著用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(0.74g)，其未經進一步純化即使用。
MS(ESI)： m/z 155(M+H) +
步驟3： 5-溴-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯
在0℃下，向6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(0.2g，1.3mmol)於CH3COOH(3mL)中之溶液中緩慢添加CH3COOK(0.4g，3.9mmol)及Br2(0.4g，2.6mmol)。在80℃下攪拌混合物3小時。冷卻至室溫後，用Na2S2O3飽和水溶液淬滅混合物，接著用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。用飽和NaHCO3、水及鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經 無水硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，得到5-溴-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(0.23g)。
1 HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ 13.95(s,1H),7.34(s,1H),3.84(s,3H)。
MS(ESI)： m/z 233,235(M+H) +
步驟4： 5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯
向5-溴-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(1.0g，4.3mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.8g，12.9mmol)及PMBCl(1g，6.4mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，傾倒至水中，且用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌經合併之萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1至2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(1.2g)。
MS(ESI)： m/z 353,355(M+H) +
步驟5： 4-溴-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
在-30℃下，向5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(40g，0.11mol)於THF(300mL)中之溶液中添加NaBH4(12.85g，0.33mol)及CaCl2(12.85g，0.11mol)，接著在-30℃下逐滴添加甲醇(7mL)。在-30℃下攪拌混合物30分鐘，緩慢升溫至10℃，接著傾倒至NH4Cl飽和溶液中，且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇 (50：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到4-溴-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(12.1g)。
1 H NMR：(CD3OD,400MHz)δ 7.94(s,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),5.26(s,2H),4.47(s,2H),3.75(s,3H)。
MS(ESI)： m/z 325,327(M+H) +
步驟6： 甲烷磺酸(5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲酯
在0℃下，向4-溴-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(1.1g，3.4mmol)及DIPEA(1.3g，10.4mmol)於THF(20mL)中之溶液中緩慢添加甲烷磺醯氯(0.5g，4mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，用飽和NaHCO3淬滅，接著用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到甲烷磺酸(5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲酯(1.4g)，其未經進一步純化即使用。
MS(ESI)： m/z 403,405(M+H) +
步驟7： 3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈
向3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(1.6g，5.2mmol)於DMF(10mL)中之溶液中添加三乙胺(1.5mL，10.4mmol)及甲烷磺酸(5-溴-1-(4-甲氧基苯 甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲酯(1.4g)。在室溫下攪拌混合物5小時，傾倒至水中，接著用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯5：1-2：1)純化殘餘物，得到3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(0.56g)。
MS(ESI)： m/z 622,624,626(M+H) +
步驟8： 3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-苯基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在氮氣氛圍下，將3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(150mg，0.24mmol)、苯基酸(41mg，0.29mmol)、K3PO4(102mg，0.49mmol)、Pd(dppf)Cl2(22mg，0.024mmol)於1,4-二噁烷/H2O(3：1)中之混合物加熱至回流隔夜。冷卻至室溫後，用H2O稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(3：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-苯基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(95mg)。
MS(ESI)：m/z 620,622(M+H) +
步驟9： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-5-苯基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在微波照射下，在100℃下，將3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-苯基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(95mg，0.15mmol)於TFA：TFAA(2：1，總共5mL)中之溶液攪拌5分鐘。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。使用製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-5-苯基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(27mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.10(s,1H),8.74(s,1H),7.63-7.77(m,6H),7.40(s,3H),5.14(s,2H)。
MS(ESI)：m/z 500,502(M+H) +
使用與針對實例22中之步驟1-7所提供之程序相同之程序且在步驟4中使用碘代甲烷替代PMBCl，亦合成以下化合物且如下表中所指示而表徵：
使用與針對實例22中之步驟1-7所提供之程序相同之程序且在步驟8中使用相應酸酯或酸替代苯基酸，亦合成以下化合物且如下表中所指示而表徵：
實例77：3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1 2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯
向用氮氣惰性氛圍淨化並維持之10-L圓底燒瓶中置放乙二酸二乙酯(360g，2.46mol，1.00當量)於四氫呋喃(3000mL)中之溶液。此後在-78℃下於攪拌下在2.5小時內逐滴添加溴化4-氟苯基鎂於四氫呋喃中之溶液(1.9L，1N，0.78當量)。在-78℃下攪拌所得溶液30分鐘，接著緩慢升溫至-20℃。接著藉由添加500mL 2M HCl淬滅反應物。用2×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2×200mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鎂乾燥混合物且在減壓下濃縮。藉由在減壓(5mm Hg)下蒸餾來純化粗產物且在106℃下收集餾份。此得到290g呈黃色油狀之2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯。
步驟2 5-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基-4-側氧基戊酸乙酯
向用氮氣惰性氛圍淨化並維持之250-mL密封管中置放2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(55g，280mmol，1.00當量)、1-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]丙-2-酮(110g，352mmol，1.26當量)、乙酸(33g，550mmol，1.96當量)、吡咯啶(7.8g，93mmol，0.33當量)。在85℃下攪拌所得溶液隔夜，接著施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1：60-1：10)之矽膠管柱上。此得到45g呈棕色油狀之5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧 基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基-4-側氧基戊酸乙酯。
步驟3 6-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮
向用氮氣惰性氛圍淨化並維持之1000-mL 4頸圓底燒瓶中置放5-[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]-2-(4-氟苯基)-2-羥基-4-側氧基戊酸乙酯(292g，574mmol)於乙酸(520mL)中之溶液。此後在低於30℃下於攪拌下在30分鐘內逐滴添加水合肼(115g，2.30mol)。在室溫下攪拌所得溶液3小時，接著加熱至80℃，維持2小時。接著將反應混合物傾倒至2000mL水/冰中。以3×1000mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用2000mL 5% NaHCO3及1000mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物且在真空下濃縮。藉由自正己烷中再結晶來純化粗產物，得到呈白色固體狀之6-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮(150g)。
步驟4 6-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2-(氧雜環己烷-2-基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮
向用氮氣惰性氛圍淨化並維持之2000-mL圓底燒瓶中置放6-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮(150g，327mmol，1.00當量)於甲苯(1.2L)、3,4-二氫-2H-哌喃(80g，951mmol，2.91當量)、PPTS(15g，59.8mmol，0.18當量)中之溶液。在90℃下攪拌所得溶液5小時。向其中再添加DHP(55g，654mmol)，且在90℃下攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，接著傾倒至 1000mL 5% NaHCO3中。用2×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用500mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物且在真空下濃縮。此得到220g(粗)呈棕色油狀之6-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2-(氧雜環己烷-2-基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮。
步驟5 4-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-2-(氧雜環己烷-2-基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮
向用氮氣惰性氛圍淨化並維持之2000-mL圓底燒瓶中置放6-[[(第三丁基二苯基矽烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2-(氧雜環己烷-2-基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮(220g，324mmol，1.00當量，80%)於四氫呋喃(1.1L)中之溶液。此後在20℃下在5分鐘內分數批添加Bu4NF(87g，333mmol，1.03當量)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，接著傾倒至1000mL 5% NaHCO3中。用2×500mL乙酸乙酯萃取所得溶液且合併有機層。用1000mL鹽水洗滌所得混合物。經無水硫酸鈉乾燥混合物且在真空下濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1：10-1：1)之矽膠管柱上。此得到75g呈白色固體狀之4-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-2-(氧雜環己烷-2-基)-2,3-二氫噠嗪-3-酮。
MS(ESI)m/z 305(M+H) +
步驟6 6-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮
在0℃下，向4-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠 嗪-3(2H)-酮(10g，32.9mmol)於DCM(40mL)中之攪拌溶液中添加CBr4(13.08g，39.4mmol)，隨後緩慢添加三苯膦(10.34g，39.4mmol)於DCM(10mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物1小時，接著在減壓下濃縮。向粗混合物中添加乙醚(500mL)且濾出固體。在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷(0%-60%)作為溶離劑)純化粗產物，得到呈白色固體狀之6-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(9.86g)。
MS(ESI)m/z 367,369(M+H) +
步驟7 3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在0℃下，向6-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)噠嗪-3(2H)-酮(如實例1之步驟5中所述)(10.59g，28.8mmol)及3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(9.10g，28.8mmol)於DMF(35mL)中之混合物中添加DIPEA(6.55mL，37.5mmol)。30分鐘後，使反應混合物升溫至室溫且再繼續攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物且添加水(200mL)。藉由過濾收集所得沈澱物且依序用水(2×50mL)、乙醚(3×50mL)洗滌，得到呈白色固體狀之3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(16.27g)。
MS(ESI)m/z 601,602(M+H) +
步驟8 3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6- 側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，將3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(15.78g，26.2mmol)於TFA(40.4mL，524mmol)中之溶液攪拌1小時。在減壓下移除TFA且添加乙醚(250mL)。藉由過濾收集所得固體且用乙醚(2×125mL)洗滌，得到呈白色固體狀之3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(11.67g)。
MS(ESI)m/z 518,520(M+H) +
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)
δ 13.13(s,1H),8.74(s,1H),7.87(t,J=6.8Hz,2H),7.62-7.72(m,4H),7.26(t,J=6.8Hz,2H),5.14(s,2H)。
實例78：3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(80.0mg，0.13mmol)於1,4-二噁烷/H2O(5mL/1mL)中之溶液中添加(2-氟-5-吡啶)酸(41mg，0.26mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.0mg)及碳酸鉀(35mg，0.26mmol)。在90℃下攪拌混合物1小時。冷卻至室溫後，用水(10mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到所要產物3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(50mg)。
MS(ESI) m/z 639,641(M+H) +
步驟2： 3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(50mg，0.08mmol)於乙腈/H2O(5mL/1mL)中之溶液中添加CAN(0.22g，0.4mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。LCMS指示反應完成。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標 題產物3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(20mg)。
1 H(DMSO-d6,400MHz)δ 13.28(s,1H),8.77(s,1H),8.68(s,1H),8.41(dd,J=2.4,8.4Hz 1H),7.83(s,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.64(s,1H),7.61(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),5.16(s,2H)。
MS(ESI) m/z 519,521(M+H) +
使用與針對實例78所提供之程序類似之程序且在步驟1中使用相應酸或酸酯替代(2-氟-5-吡啶)酸，亦製備實例79-89且如下表中所指示而表徵。下表中之實例90亦根據針對實例78中之步驟2所提供之程序自3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈製備。
實例91：3-氯-5-((1-((5-氯-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 5,6-二氯噠嗪-3-甲酸甲酯
將5-溴-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(2g，8.62mmol)於POCl3中之溶液加熱至回流，維持4小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物且將殘餘物傾倒至冰水中且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾，在減壓下濃縮，且使用矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(10：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到5,6-二氯噠嗪-3-甲酸甲酯(1.3g)。
步驟2： 5-氯-6-羥基噠嗪-3-甲酸甲酯
將5,6-二氯噠嗪-3-甲酸甲酯(1.3g，6.31mmol)於AcOH中之溶液在回流下加熱6小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物，得到5-氯-6-羥基噠嗪-3-甲酸甲酯(1.3g)，其未經進一步純化即使用。
步驟3： 5-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯
在室溫下，向5-氯-6-羥基噠嗪-3-甲酸甲酯(1.3g)及碳酸鉀(2.61g，18.9mmol)於DMF中之懸浮液中添加PMBCl(1.5g，9.61mmol)。 在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將反應混合物傾倒至水中，且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到5-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-甲酸甲酯(1.5g)。
1 H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ 7.97(s,1H),7.43(d,2H,J=8.0Hz),6.83(d,2H,J=8.0Hz),5.35(s,2H),3.95(s,3H),3.76(s,3H)。
使用上述中間物，遵循與實例22之步驟5-7及步驟9類似之程序製備標題化合物。
1 H NMR(DMSD-d6,400MHz)：δ 13.44(s,1H),8.73(s,1H),7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H),7.64(s,1H),5.09(s,2H)。
MS(ESI) m/z 458,460,462(M+H) + 。
實例92：3-氯-5-((1-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在微波照射下，在120℃下，將3-((1-((5-溴-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯 苯甲腈(50mg，0.10mmol)及二甲胺(45mg，1mmol)於NMP(3mL)中之溶液攪拌10分鐘。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化此粗物質，得到3-氯-5-((1-((5-(二甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(30mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.32(s,1H),8.69(s,1H),7.75(d,J=1.2Hz,1H),7.63-7.69(m,2H),6.25(s,1H),5.00(s,2H),3.03(s,6H)
MS(ESI)m/z 467,469(M+H) +
實例93：3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-5-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在80℃下，將3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(100mg，0.161mmol)、1H-吡唑(12mg，0.177mmol)及碳酸鉀(44mg，0.322mmol)於1,4-二噁烷(10mL)中之混合物攪拌隔夜。 冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(82mg)。
MS(ESI)：m/z 610,612(M+H) +
使用上述中間物，遵循與實例78之步驟2類似之程序製備標題化合物。
1 H NMR(甲醇-d4,400MHz)δ 9.01-9.02(m,1H),8.56(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),7.37(s,2H),6.52(s,1H),5.26(s,2H)。
MS(ESI) m/z 490,492(M+H) +
實例94：3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
以與實例93類似之方式製備標題化合物。
MS(ESI) m/z 491,493
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)：13.77(s,1H),8.95(s,1H),8.79(s,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.67(s,1H),7.64(s,1H),5.26(s,2H)。
實例95：6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈
步驟1： 6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈
向3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(0.3g，0.5mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加ZnCN2(68mg，0.58rmmol)及Pd(PPh3)4(0.2g，0.17mmol)。在120℃下攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(2：1至1：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲腈(150mg)。
MS(ESI)：m/z 569,571(M+H) +
使用上述中間物，遵循與實例78之步驟2類似之程序製備標題化合物。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 13.87(s,1H),8.74(s,1H),8.23(s,1H),7.80-7.66(m,3H),5.13(s,2H)。
MS(ESI)：m/z 449,451(M+H) +
實例96： 3-氯-5-((1-((5-(甲基磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(甲基磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(220mg，0.35mmol)於DMSO(3mL)中之溶液中添加CH3SO2Na(180mg，1.8mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧基苯甲基)-5-(甲基磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(210mg)。
MS(ESI)：m/z 622,624(M+H) +
使用上述中間物，遵循與實例78之步驟2類似之程序製備標題化合物。
MS(ESI)：m/z 502,504(M+H) +
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ 13.87(s,1H),8.79(s,1H),8.15 (s,1H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),5.25(s,2H),3.37(s,3H)
實例97：3-氯-5-((1-((5-(乙基磺醯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
以與實例96類似之方式製備標題化合物。
MS(ESI) m/z 516,518
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)
δ 13.88(s,1H),8.79(s,1H),8.16(s,1H),7.78-7.68(m,3H),5.25(s,2H),3.50(q,J=7.2Hz,2H),1.13(t,J=7.2Hz,3H)。
實例98：3-氯-5-((1-((5-(5-氟吡啶-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((5-(5-氟吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在80℃下，將5-氟-2-(三甲基錫烷基)吡啶(94mg，0.362mmol)、3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(150mg，0.242mmol)及Pd(PPh3)4(14mg，0.012mmol)於DME(10mL)中之混合物攪拌隔夜。反應完成後，過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(2：1))純化粗產物，得到3-氯-5-((1-((5-(5-氟吡啶-2-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(110mg)。
MS(ESI)：m/z 639,641(M+H) +
使用上述中間物，遵循與實例78之步驟2類似之程序製備標題化合物。
1 H NMR(DMSO-d4,400MHz)：δ 13.37(s,1H),8.81(s,1H),8.72-8.75(m,2H),8.30(s,1H),7.85-7.86(m,1H),7.76(s,1H),7.65-7.69(m,2H),5.26(s,2H)。
MS(ESI) m/z 519,521(M+H) +
實例99：3-氯-5-((1-((5-(5-氯吡啶-2-基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
以與實例98類似之方式製備標題化合物。
MS(ESI) m/z 535,537
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 13.39(s,1H),8.78(s,1H),8.73(d,J=2.4Hz,1H),8.58(d,J=8.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.03-8.05(m, 1H),7.74(s,1H),7.63-7.67(m,2H),5.23(s,2H)。
實例100：6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲酸甲酯
步驟1： 6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲酸甲酯
在一氧化碳(50psi)下，在攪拌下，將3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(400mg，0.64mmol)、三乙胺(0.4mL，2.8mmol)及Pd(dppF)Cl2(50mg)於DMF/甲醇之1：1混合物(10mL)中之混合物加熱至70℃，維持20小時。反應完成後，將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲酸甲酯(300mg)。
MS(ESI) m/z 602,604(M+H) +
使用上述中間物，遵循與實例78之步驟2類似之程序製備標題化 合物。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.46(s,1H),8.76(s,1H),7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),6.66(s,1H),5.16(s,2H),3.79(s,3H)。
MS(ESI) m/z 482,484(M+H) +
實例101：6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
步驟1： 6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲醯胺
在10℃下，向6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲酸甲酯(150mg，0.25mmol)於5mL THF中之混合物中添加NH4OH(1mL，17mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2.5小時。完成後，用乙酸乙酯稀釋混合物，且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-甲醯胺(120mg)。
MS(ESI)： m/z 587,589(M+H) +
使用上述中間物，遵循與實例78之步驟2類似之程序製備標題化合物。
1 H NMR(DMSO- d6 ,400MHz)：δ 13.72(s,1H),8.79(s,1H),8.77(s,1H),8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.69(s,1H),6.66(s,1H),5.24(s,2H)。
MS(ESI)： m/z 467,469(M+H) +
實例102：3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： (E)-3-(6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)丙烯酸甲酯
在氮氣氛圍下，向3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(0.3g，0.68mmol)、丙烯酸乙酯(40.4mL，3.4mmol)及三乙胺(0.3mL，2.0mmol)於DMF(15mL)中之溶液中相繼添加Pd(OAc)2(30mg，0.14mmol)及P(鄰甲苯基)3(40mg，0.14mmol)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌所得黃色懸浮液隔夜。冷卻至室溫後， 將混合物傾倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(10：1至5：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到(E)-3-(6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)丙烯酸甲酯(220mg)。
MS(ESI)：m/z 642,644(M+H) +
步驟2： 3-氯-5-((1-((5-甲醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在-65℃下，在O3下，將(E)-3-(6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)丙烯酸甲酯(220mg，0.34mmol)於二氯甲烷(5mL)與甲醇(1mL)之混合溶劑中之溶液攪拌15分鐘。添加(Me)2S(2mL)，接著在減壓下濃縮混合物且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1至3：1)作為溶離劑)純化，得到所要產物3-氯-5-((1-((5-甲醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(110mg)。
MS(ESI)：m/z 572,574(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
將3-氯-5-((1-((5-甲醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(110mg，0.19mmol)於5mL無水二氯甲烷中之溶液冷卻至-45℃。添加DAST(62mg，0.39mmol)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。將混合物分配於水與二氯甲烷之間，且用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(35mg)。
MS(ESI)：m/z 594,596(M+H) +
步驟4： 3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(100mg，0.16mmol)於乙腈(4mL)及H2O(1mL)中之溶液中逐份添加Ce(NH4)2(NO3)6(0.48g，0.8mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，傾倒至水中且用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC 純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(30mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.42(s,1H),8.76(s,1H),7.63-7.77(m,4H),6.75(s,1H),5.16(s,2H)。
MS(ESI)：m/z 474,476(M+H) +
實例103：3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
將3-氯-5-((1-((5-甲醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(790mg，1.38mmol)及CsF(168mg，1.1mmol)於5mL無水THF中之溶液冷卻至-20℃。在相同溫度下添加TMSCF3(204mg，1,1mmol)。添加後，在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-5-(2,2,2-三氟-1-經基乙基)-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(300mg)。
MS(ESI)：m/z 642,644(M+H) +
使用上述中間物，遵循與實例78之步驟2類似之程序製備標題化合物。
MS(ESI)：m/z 522,524(M+H) +
1 H-NMR(CD3OD-d6,400MHz)：δ 8.54(s,1H),7.76(s,1H),7.52(s,1H),7.34(s,2H),5.33(q,J=6.4Hz,1H),5.17-5.23(m,2H)。
實例104：3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((5-(1-乙氧基乙烯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在氮氣氛圍下，向3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧 基)-5-氯苯甲腈(600mg，0.97mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(418mg，1.16mmol)於甲苯(8mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)4(112mg，0.09mmol)。在120℃下在氮氣氛圍下攪拌所得黃色懸浮液隔夜。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至冰水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1至2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((5-(1-乙氧基乙烯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(400mg)。
MS(ESI)：m/z 614,616(M+H) +
步驟2： 3-((1-((5-乙醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈
向3-氯-5-((1-((5-(1-乙氧基乙烯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(400mg，0.65mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(4N，6mL)，在室溫下攪拌溶液隔夜。LCMS顯示反應完成。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1))純化殘餘物，得到3-((1-((5-乙醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶- 5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(360mg)。
MS(ESI) m/z 586,588(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-((1-((5-乙醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(360mg，0.62mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加DAST(595mg，3.69mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。LCMS顯示反應完成。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(150mg)。
MS(ESI) m/z 608,610(M+H) +
步驟4： 3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基) 氧基)苯甲腈(150mg，0.25mmol)於乙腈/H2O(3mL/1.5mL)中之混合物中添加CAN(1.1g，1.98mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物(35mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.38(s,1H),8.76(s,1H),7.77(s,1H),7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.66(d,1H,J=1.6Hz),5.18(s,2H),1.97(t,J=19.6Hz,3H)。
MS(ESI) m/z 488,490(M+H) +
實例105：3-((1-((5-乙醯基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈
使用與實例104之步驟4類似之程序，使用3-((1-((5-乙醯基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈製備標題化合物。
MS(ESI) m/z 466,468(M+H)+
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.49(s,1H),8.74(s,1H),7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.61-7.64(m,2H),5.15(s,2H),2.46(s,3H)。
實例106：3-氯-5-((1-((5-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 6-(羥基甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向4-溴-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(500mg，1.54mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加KOH(431mg，7.69mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，用H2O稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(二氯甲烷/甲醇(20：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到所要產物6-(羥基甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(270mg)。
MS(ESI) m/z 277(M+H) +
步驟2： 6-(氯甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向6-(羥基甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(290mg，1.05mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加DIPEA(407mg，3.15mmol)及甲烷磺醯氯(361mg，3.15mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用DCM稀釋且用水洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(3：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到6-(氯甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(180mg)。
MS(ESI) m/z 295,297(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((1-((5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向6-(氯甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(180mg，0.61mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(231mg，0.73mmol)、碳酸鉀(168mg，1.22mmol)及LiBr(106mg，1.22mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物，接著用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到3-氯-5-((1-((5-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(270mg)。
MS(ESI) m/z 574(M+H) +
使用上述中間物，使用與實例22中之步驟9類似之程序製備標題化合物。
1 H NMR：(CD3OD,400MHz)δ 8.51(s,1H),7.53(s,1H),7.35(s,2H),6.87(s,1H),5.16(s,2H),3.89(s,3H)。
MS(ESI) m/z 454(M+H) +
實例107：3-氯-5-((1-((5-羥基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H)-酮
向4-溴-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(300mg，0.85mmol)於THF(7mL)中之溶液中添加KOH(477mg，8.50mmol)及4-甲氧基苯甲醇(352mg，2.55mmol)。在80℃下攪拌混合物1小時。冷卻至室溫後，用H2O稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1)作為溶離劑)純化，得到所要產物6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)噠嗪-3(2H)-酮(188mg)。
MS(ESI) m/z 383(M+H) +
使用與針對實例106所提供之程序類似之程序，且在步驟2中使用上述中間物替代6-(羥基甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮，製備標題化合物。
1 H NMR：(CD3OD,400MHz)δ 8.52(s,1H),7.55(s,1H),7.36(d,J=1.2Hz,2H),6.74(s,1H),5.12(s,2H)。
MS(ESI) m/z 440(M+H) +
實例108：3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯氧基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 4-(4-氟苯氧基)-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向4-溴-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(200mg，0.62mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加4-氟苯酚(103mg，0.92mmol)及碳酸鉀(170mg，1.23mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到4-(4-氟苯氧基)-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(74mg)。
MS(ESI) m/z 357(M+H) +
使用與針對實例106所提供之程序類似之程序，且在步驟2中使用上述中間物替代6-(羥基甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮，製備標題化合物。
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 13.10(s,1H),8.68(s,1H),7.76(s,1H),7.67(t,J=12.0Hz,2H),7.27(t,J=8.0Hz,2H),7.18-7.25(m,2H),6.68(s,1H),5.01(s,2H)。
MS(ESI) m/z 534(M+H) +
實例109：3-氯-5-((1-((5-(二氟甲氧基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側 氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 4-(苯甲氧基)-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向4-溴-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(1.3g，4.0mmol)於THF(30mL)中之溶液中添加苯甲醇(2.16g，20.0mmol)及KOH(2.24g，40.0mmol)。在70℃下攪拌混合物2小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：2)作為溶離劑)純化殘餘物，得到所要產物4-(苯甲氧基)-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(518mg)。
MS(ESI) m/z 353(M+H) +
步驟2： 4-(苯甲氧基)-6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向4-(苯甲氧基)-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(518mg，1.47mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液中添加咪唑(200mg，2.94mmol)及TBDPSCl(444mg，1.62mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。用水淬滅混合物，用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到4-(苯甲氧基)-6-(((第三丁基二苯 基矽烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(680mg)。
MS(ESI) m/z 591(M+H) +
步驟3： 6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向4-(苯甲氧基)-6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(680mg，1.15mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加Pd/C(0.2g)，用氫氣淨化。在室溫下，在氫氣氛圍(1個大氣壓)下攪拌混合物2小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，得到6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(546mg)。
MS(ESI) m/z 501(M+H) +
步驟4： 6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-羥基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(250mg，0.50mmol)於乙腈(20mL)中之溶液中添加2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(507mg，2.50mmol)及碳酸鉀(345mg，2.50mmol)。在40℃下攪拌混合物2天。冷卻至室溫後，用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾，在減壓下濃縮，得到6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(275mg)。
MS(ESI) m/z 551(M+H) +
步驟5： 4-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向6-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(275mg，0.50mmol)於THF(8mL)中之溶液中添加TBAF(653mg，2.50mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油酮/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到4-(二氟甲氧基)-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(84mg)。
MS(ESI) m/z 313(M+H) +
使用與針對實例106所提供之程序類似之程序，且在步驟2中使用上述中間物替代6-(羥基甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮，製備標題化合物。
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 13.34(s,1H),8.72(s,1H),7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.63(s,1H),7.41(t,J=72.8Hz,1H),7.29(s,1H),5.10(s,2H)。
MS(ESI) m/z 490(M+H) +
實例110：3-氯-5-((6-側氧基-1-((3-側氧基-6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-苯基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
將3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200mg，0.42mmol)、苯基酸(62mg，0.51mmol)、K3PO4(180mg，0.85mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg，0.03mmol)於1,4-二噁烷/H2O(3：1)中之混合物在回流下加熱隔夜。冷卻至室溫後，過濾混合物且用乙酸乙酯萃取濾液。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1.5)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-苯基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(100mg)。
MS(ESI)：m/z 514,516(M+H) +
步驟2： 3-氯-5-((6-側氧基-1-((3-側氧基-6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-苯基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(100mg，0.02mmol)及KI(70mg，0.4mmol)於乙腈(3mL)中之混合物中逐滴添加TMSCl(45mg，0.4mmol)。添加後，在室溫下攪拌混合物12小時。用甲醇淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((6-側氧基-1-((3-側氧基-6-苯基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(25mg)。
1 HNMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.40(s,1H),8.80(s,1H),7.93(s,1H),7.77-7.83(m,2H),7.72-7.75(m,3H),7.44-7.50(m,3H),5.06(s,2H)。
MS(ESI)：m/z 500,502(M+H) +
根據針對實例110所提供之程序使用適當酸製備下表中之實例111-126。
實例127：3-氯-5-((1-((1-甲基-3,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((3-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(75mg，0.16mmol)於1,4-二噁烷/DMF(6mL/0.6mL)中之溶液中添加碳酸鉀(100mg，0.72mmol)及MeI(0.6mL，9.2mmol)。在氮氣氛圍下，在60℃下攪拌所得混合物4小時。冷卻後，用乙酸乙酯稀釋混合物，且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由 製備型TLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(50mg)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.29(s,1H),7.41(s,1H),7.19(s,1H),7.04(s,1H),6.87(s,1H),4.92(s,2H),3.90(s,3H),3.64(s,3H)。
MS(ESI) m/z 468,470(M+H) +
根據針對實例17之步驟2所提供之程序，自上述中間物製備標題化合物。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 11.73(s,1H),8.69(s,1H),7.75-7.72(m,3H),6.87(s,1H),4.94(s,2H),3.44(s,3H)。
MS(ESI) m/z 468,470(M+H) +
實例128：3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯
在70℃下，在一氧化碳(50psi)下，將(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(4.6g，26.4mmol)、三乙胺(7.4mL)及Pd(dppf)2Cl2(0.5g，1mmol)於30mL甲醇及乙酸乙酯(10mL)中之溶液攪拌隔夜。接著將反應混合物傾倒至水中，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。用水及鹽水洗滌 有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱(石油醚/乙酸乙酯(5：1至2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(2.1g)。
MS(ESI) m/z 199(M+H) +
步驟2： 5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯
在室溫下，向5-(羥基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(2.1g，10.6mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加TBSCl(4.55g，30.2mmol)及咪唑(2.05g，30.2mmol)。接著在室溫下攪拌所得反應物隔夜。過濾反應混合物，且用水洗滌濾液。經硫酸鎂乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(2.1g)。
MS(ESI) m/z 313(M+H) +
步驟3： (5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇
在0℃下，向5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-甲酸甲酯(2.1g，6.7mmol)於乙醇(15mL)中之溶液中添加NaBH4(0.38g，10.0mmol)及CaCl2(0.37g，3.4mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著藉由添加水(20mL)淬滅，使用HCl溶液(2M)酸化至pH =8且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到(5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇(1.5g)。
MS(ESI) m/z 285(M+H) +
步驟4： 4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪
在室溫下，向(5-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇(1.5g，5.3mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加DHP(0.53g，6.3mmol)及PPTS(126mg，0.5mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(10：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪(0.9g)。
MS(ESI)m/z 369(M+H) +
步驟5： (3-甲氧基-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲醇
在室溫下，將4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪(0.9g，2.4mmol)及TBAF(3.2g，12.2mmol)於THF(20.0mL)中之溶液攪拌1.0小時。添加水，且用乙酸乙酯萃取所得混合物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機物，過濾且在 減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：2)作為溶離劑)純化殘餘物，得到(3-甲氧基-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲醇(0.6g)。
MS(ESI) m/z 255(M+H) +
步驟6： 3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在0℃下，在氮氣氛圍下，向(3-甲氧基-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲醇(0.6g，2.4mmol)、3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(0.76g，2.4mmol)及PPh3(1.3g，4.8mmol)於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液中添加DEAD(0.84g，4.8mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，用水(10mL)淬滅且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.2g)。
MS(ESI) m/z 552,554(M+H) +
步驟7： 3-氯-5-((1-((6-(羥基甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.2g，2.2mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加HCl/甲醇(1N，10mL)。在室溫下攪拌所得混合物1小時且在減壓下濃縮，得到3-氯-5-((1-((6-(羥基甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.0g)。
MS(ESI) m/z 468,470(M+H) +
步驟8： 3-氯-5-((1-((6-甲醯基-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在0℃下，在氮氣氛圍下，向3-氯-5-((1-((6-(羥基甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.0g，2.1mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.36g，3.2mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，用水(10mL)淬滅且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到3-氯-5-((1-((6-甲醯基-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(0.6 g)。
MS(ESI) m/z 466,468(M+H) +
步驟9： 3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((6-甲醯基-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(0.14g，0.3mmol)於二氯甲烷(5mL)中之經攪拌混合物中添加DAST(0.43g，1.6mmol)，且在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。用H2O淬滅混合物且用二氯甲烷萃取。用水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(90mg)。
MS(ESI) m/z 488,490(M+H) +
步驟10： 3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(90mg，0.2mmol)及KI(100mg，0.6mmol)於乙腈(3mL)中之混合物中添加TMSCl(33mg， 0.3mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(35mg)。
1 HNMR(甲醇-d4,400MHz)δ 13.62(s,1H),8.72(s,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.68(s,1H),7.66(s,1H),6.78(t,J=56.0Hz,1H),4.99(s,2H)。
MS(ESI) m/z 474,476(M+H) +
實例129：3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 4-(第三丁氧基甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基噠嗪
在N2下，向4-(第三丁氧基甲基)-6-氯-3-甲氧基噠嗪(1g，5.7mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(6.2g，17.2mmol)於甲苯(10mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)4(0.6g，0.57mmol)。在120℃下在氮氣氛圍下攪拌所得黃色懸浮液隔夜。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取，且用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙 酯(5：1至2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到4-(第三丁氧基甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基噠嗪(400mg)。
MS(ESI)：m/z 267(M+H) +
步驟2： 1-(5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮
向4-(第三丁氧基甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基噠嗪(400mg，1.5mmol)於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(3N，6mL)，在室溫下攪拌溶液隔夜。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到1-(5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮(240mg)。
MS(ESI) m/z 239(M+H) +
步驟3： 4-(第三丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪
向1-(5-(第三丁氧基甲基)-6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮(240mg，1.0mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加DAST(0.8mL，6.1mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。LCMS顯示反應完成。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到4-(第三丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪(150mg)。
MS(ESI) m/z 261(M+H) +
步驟4： (6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇
向4-(第三丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪(150mg，0.58mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中添加4N HCl/甲醇(3mL)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著用水淬滅且用二氯甲烷萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，在減壓下濃縮且藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1.5)作為溶離劑)純化，得到(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(110mg)。
MS(ESI) m/z 205(M+H) +
步驟5： 甲烷磺酸(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲酯
向(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(110mg，0.54mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中逐滴添加DIPEA(209mg，1.6mmol)及甲烷磺醯氯(75mg，0.62mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用水稀釋混合物且用二氯甲烷萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到甲烷磺酸(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲酯(120mg)。
MS(ESI) m/z 283(M+H) +
步驟6： 3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向甲烷磺酸(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲酯(120mg，0.54mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(187mg，0.59mmol)、TEA(0.23mL，1.6mmol)。在30℃下攪拌混合物2小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(120mg)。
MS(ESI) m/z 502,504(M+H) +
步驟7： 3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(120mg，0.24mmol)及KI(79.5mg，0.48mmol)於乙腈(4mL)中之混合物中逐滴添加TMSCl(51.7mg，0.48mmol)。添加後，在30℃下攪拌混合物3小時。冷卻至室溫後，用MeOH淬滅混合物且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(35mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.53(s,1H),8.72(s,1H),7.67-7.72(m,4H),5.10(s,2H),1.85-1.90(m,3H)。
MS(ESI)： m/z 488,490(M+H) +
實例130：3-((1-((2-(第三丁基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈
步驟1： 2-(第三丁基)-4-羥基嘧啶-5-甲酸乙酯
在室溫下，向特戊脒鹽酸鹽(2.0g，14.8mmol)於乙醇(30mL)中之溶液中添加新鮮製備之EtONa(1.0g，14.8mmol)。在室溫下攪拌20分鐘後，添加2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(3.2g，14.8mmol)。在室溫下再攪拌混合物18小時。完成後，在減壓下濃縮混合物且向殘餘物中添加30mL水。接著使用AcOH將混合物酸化至pH=5。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到2-(第三丁基)-4-羥基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.5g)。
MS(ESI)： m/z 225(M+H) +
步驟2： 2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯
在室溫下，將2-(第三丁基)-4-羥基嘧啶-5-甲酸乙酯(900mg，4mmol)、CH3I(852mg，6.0mmol)及碳酸鉀(1.1g，8mmol)於DMF(10mL)中之混合物攪拌1.5小時。完成後，用水(20mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾 且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(5：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯(800mg)。
MS(ESI)： m/z 239(M+H) +
步驟3： (2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇
在-40℃下，向2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯(800mg，3.36mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加LiAlH4(383mg，10.08mmol)。接著在此溫度下攪拌混合物15分鐘。用0.3mL水淬滅反應物且直接經硫酸鈉乾燥混合物。接著過濾混合物且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到(2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(300mg)。
MS(ESI) m/z 197(M+H) +
步驟4： 甲烷磺酸(2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲酯
在0℃下，向(2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(130mg，0.66mmol)及DIPEA(128mg，0.99mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(150mg，1.32mmol)。在室溫下再攪拌混合物1小時。用二氯甲烷(10mL)稀釋混合物且用水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到甲烷磺酸(2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲酯(300mg)，其未經進一步純化即使用。
MS(ESI) m/z 275(M+H) +
步驟5： 3-((1-((2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈
在70℃下，將甲烷磺酸(2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲酯(150mg粗物質)、3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(80mg，0.25mmol)、LiBr(44mg，0.508mmol)及碳酸鉀(70mg，0.508mmol)於DMF(6mL)中之混合物攪拌1小時。冷卻後，用水(20mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到3-((1-((2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(100mg)。
MS(ESI) m/z 494,496(M+H) +
步驟6： 3-((1-((2-(第三丁基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈
在室溫下，向3-((1-((2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(100mg粗物質)及KI(120mg，0.72mmol)於乙腈(6mL)中之混合物中逐滴添加TMSCl(78mg，0.72mmol)。添加後，將混合物加熱至60℃，維持4小時。用甲醇淬滅反應混合物且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-((1-((2-(第三丁基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈(65mg)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.75(s,1H),7.92(s,1H),7.72(s,1H),7.65(s,1H),7.63(s,1H),4.84(s,2H),1.23(s,9H)。
MS(ESI)： m/z 480,482(M+H) +
實例131：3-氯-5-[6-側氧基-1-(6-側氧基-2-三氟甲基-1,6-二氫-嘧啶-5-基甲基)-4-三氟甲基-1,6-二氫-嘧啶-5-基氧基]-苯甲腈
遵循實例130之步驟3-6且在步驟3中使用相應4-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯替代(2-(第三丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇來製備標題化合物。
MS(ESI) m/z 492,494
1 H NMR：(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.74(s,1H),8.53(s,1H),7.72(t,J=1.2Hz,1H),7.66(q,J=1.2Hz,1H),7.63(t,J=2.0Hz,1H),5.04(s,2H)。
實例132：3-氯-5-((1-((2-(甲硫基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在室溫下，向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(20g，86mmol)於甲醇(300mL)中之溶液中逐份添加MeONa(14g，258mmol)，持續24小時。完成後，用水(500mL)稀釋混合物，用EtOAc(500mL×2)萃取，用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(10：1至6：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(10g)。
MS(ESI) m/z 229(M+H)+
步驟2： (4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇
在-40℃下，向4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(9g，39.4mmol)於THF(200mL)中之溶液中逐份添加LiAlH4(4.5g，118mmol)，持續30分鐘。藉由添加水(150mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下蒸發溶劑，得到粗物質，將其藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1至2：1)作為溶離劑)純化，得到(4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(2.5g)。
MS(ESI) m/z 187(M+H)+
隨後遵循與實例4之步驟2及3類似之程序自上述中間物製備標題化合物。
MS(ESI) m/z 470,472(M+H)+
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 12.99(s,1H),8.70(s,1H),7.89(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.63(s,1H),4.81(s,2H),2.43(s,3H)。
實例133：3-氯-5-((1-((2-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三 氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(3.0g，6.39mmol)於50mL CH2Cl2中之溶液中添加m-CPBA(3.3g，19.1mmol)，且在室溫下攪拌20小時。用DCM稀釋混合物，用NaOH(0.5N，50mL)、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.3g)。
MS(ESI) m/z 516,518(M+H)+
步驟2： 3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200mg， 0.38mmol)於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加含3M MeMgBr之乙醚(0.2mL，0.6mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1.5)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(64mg)。
MS(ESI) m/z 452,454(M+H)+
隨後遵循與實例7之步驟3類似之程序自上述中間物製備標題化合物。
1 HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.72(s,1H),8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),4.87(s,2H),2.36(s,3H)。
MS(ESI) m/z 438,440(M+H)+
實例134：3-氯-5-((4-環丙基-6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
遵循與實例13之步驟3及4類似之程序且使用適當嘧啶酮替代3-氯-5-((4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，製備標題化合物。
MS(ESI) m/z 395,396(M+H) +
1 H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ 12.99(s,1H),8.44(s,1H),7.70(s,1H),7.56-7.43(m,3H),6.88(d,J=9.6Hz,1H),5.03(s,2H),1.32-1.22(m,1H),1.06-0.83(m,4H)。
實例135：3-氯-5-((1-((2-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-[1-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-6-側氧基-4-三氟甲基-1,6-二氫-嘧啶-5-基氧基]-苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200mg，0.38mmol)於THF(10mL)中之溶液中添加NaOMe(150mg，2.7mmol)。在室溫下攪拌混合物1.5小時。接著用水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1.5)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-[1-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-6-側氧基-4-三氟甲基-1,6-二氫-嘧啶-5-基氧基]-苯甲腈(45mg)。
MS(ESI) m/z 468,470(M+H) +
隨後使用上述中間物且遵循與針對實例7之步驟3所提供之程序類似之程序製備標題化合物。
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 11.24(s,1H),10.98(s,1H),8.64(s,1H),7.72(s,1H),7.67(s,1H),7.63(s,1H),7.52(s,1H),4.69 (s,2H)。
MS(ESI) m/z 440,442(M+H) +
實例136：3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： (4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲醇
向(4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1.0g，5.35mmol)於30mL無水二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加m-CPBA(2.8g，16.04mmol)。在室溫下攪拌混合物20小時，用二氯甲烷稀釋，用NaOH(0.5N，50mL)、水及Na2SO3水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(乙酸乙酯作為溶離劑)純化粗產物，得到(4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲醇(240mg)。
MS(ESI) m/z 219(M+H) +
步驟2： (4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇
向(4-甲氧基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲醇(174mg，0.79mmol)於10mL無水乙醇中之溶液中添加NaBH4(61mg，1.59mmol)，且在室溫下攪拌混合物50分鐘。用水淬滅混合物，用乙酸乙酯萃取。乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(乙酸乙酯 作為溶離劑)純化殘餘物，得到(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(60mg)。
MS(ESI) m/z 141(M+H) +
隨後遵循與實例4之步驟2及3類似之程序自上述中間物(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇製備標題化合物。
1 HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.73(s,1H),8.48(s,1H),8.02(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),4.87(s,2H)。
MS(ESI) m/z 424,426(M+H) +
實例137：3-氯-5-((1-((2-(甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(40g，172mmol)於THF(600mL)中之溶液中逐份添加PMBONa(545g，343mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。用水(500mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(500mL×2)萃取。用水及鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(10：1至5：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(20g)。
MS(ESI) m/z 335(M+H) +
步驟2： (4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇
在-40℃下，向4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(21g，62.7mmol)於THF(500mL)中之溶液中逐份添加LiAlH4(7.14g，188mmol)。攪拌所得混合物45分鐘，用水(10mL)淬滅且用乙酸乙酯(500mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1至2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(7.5g)。
MS(ESI) m/z 293(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在-40℃下，在氮氣氛圍下，向(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(4.0g，14.4mmol)、3-氯-5-(6-側氧基-4-三氟甲基-1,6-二氫-嘧啶-5-基氧基)-苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(5.0g，15.9mmol)及三苯膦(7.5g，28.8mmol)於150mL無水二氯甲烷中之溶液中添加DEAD(5.0g，28.8mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(10：1至5：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(8.8g)，其未經進一步純化即使用。
MS(ESI) m/z 590,592(M+H) +
步驟4： 3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(4.0g，6.78mmol)於100mL二氯甲烷中之溶液中添加m-CPBA(3.5g，20.3mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時。用二氯甲烷稀釋混合物，用NaOH(0.5N，100mL)、水、Na2SO3水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(3.0g)。
MS(ESI) m/z 622,624(M+H) +
步驟5： 3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200mg，0.32mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加含2M MeNH2之甲醇(0.7mL，1.28mmol)，且在室溫下攪拌混合物36小時。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：1)作為溶 離劑)純化，得到3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(70mg)。
MS(ESI) m/z 573,575(M+H) +
步驟6： 3-氯-5-((1-((2-(甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(50mg，0.08mmol)於乙腈(15mL)與H2O(7mL)之混合溶劑中之溶液中添加CAN(143mg，0.26mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到3-氯-5-((1-((2-(甲基胺基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(12mg)。
1 H NMR(甲醇-d4,400MHz)：δ 8.62(s,1H),7.80(s,1H),7.53(s,1H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),4.89(s,2H),2.98(s,3H)。
MS(ESI) m/z 453,455(M+H) +
遵循與實例137之步驟1-5類似之程序且在步驟1中使用含甲醇鈉之甲醇替代含PMBONa之THF，亦合成以下化合物且如下表中所指示而表徵。
以3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈為起始物，使用與實例137之步驟5及6類似之程序製備下表中之實例139-145。
實例146：3-氯-5-((1-((2-(4-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((2-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在90℃下，在氮氣氛圍下，將3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200mg，0.33mmol)、(4-氟苯基)酸(50mg，0.33mmol)、CuTC(129mg，0.67mmol)及Pd(PPh3)4(40mg，0.03mmol)於THF(20mL)中之混合物攪拌2小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物且藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化，得到3-氯-5-((1-((2-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(120mg)。
MS(ESI) m/z 638,640(M+H) +
隨後遵循與實例137之步驟6類似之程序自上述中間物製備標題化合物。
1 HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.78(s,1H),8.08-8.11(m,3H),7.72(s,1H),7.67(s,1H),7.64(s,1H),7.33(t,J=8.8Hz,2H),4.91(s,2H)。
MS(ESI) m/z 518,520(M+H) +
藉由在步驟1中用適當酸替代，以與實例146類似之方式製備下表中之實例147-153。
實例154：5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-甲醯胺
步驟1： 5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶
在20℃下，將(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(4.33g，14.8mol)、TBDPSCl(4.47g，16.3mol)及咪唑(2.02g，29.7mol)於THF(450mL)中之混合物攪拌2小時。用100mL H2O淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶(8g)，其未經進一步純化即使用。
MS(ESI) m/z 531(M+H) +。
步驟2： 5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶
在室溫下，將5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶(3g，5.65mmol)及m-CPBA(3.90g，22.6mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物攪拌2小時。反應完成後，由100mL Na2SO3淬滅混合物且用二氯甲烷(20mL×3)萃取。用NaHCO3溶液洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到所要產物5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶(2.95g)。
MS(ESI) m/z 563(M+H) +
步驟3： 5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲腈
向5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶(2.95g，5.24mmol)於DMSO(50mL)中之溶液中添加KCN(0.37g，5.76mmol)。接著在60℃下攪拌混合物16小時。冷卻後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用NaHCO3溶液洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(5：1至3：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲腈(1.95g)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.74(s,1H),7.59-7.61(m,4H),7.34-7.42(m,8H),6.83(d,J=8.8Hz,2H),5.30(s,2H),4.69(s,2H),3.77(s,3H),1.05(s,9H)。
MS(ESI) m/z 510(M+H) +
步驟4： 5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲醯胺
向5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲腈(0.3g，0.59mmol)於THF/H2O(3mL/3mL)中之溶液中添加H2O2(30重量%，於H2O中)(106mg，2.94mmol)及NaOH(71mg，1.76mmol)。接著在室溫下攪拌混合物3小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用Na2SO3溶液洗滌經合併之有機萃 取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到所要產物5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲醯胺(280mg)。
MS(ESI) m/z 528(M+H) +。
步驟5： 5-(羥基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲醯胺
向5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲醯胺(0.28g，0.53mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加TBAF(0.69g，2.65mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應完成後，用乙酸乙酯(50mL)稀釋溶液。用稀鹽酸洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到5-(羥基甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲醯胺(96mg)。
MS(ESI) m/z 290(M+H) +。
步驟6： 5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲醯胺
遵循與實例4之步驟2類似之程序，自5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶製備上述中間物。
MS(ESI) m/z 587,589(M+H) +
步驟7： 5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-甲醯胺
向5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲醯胺(120mg，0.20mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中添加HCl/甲醇溶液(2mL，4M)。在室溫下攪拌混合物2小時。在減壓下移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-甲醯胺(37mg)。
1 HNMR(DMSO-d6,400MMHz)δ 8.74(s,1H),8.31(s,1H),8.06(s,1H),7.97(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.62(t,J=2.0Hz,1H),4.87(s,2H)。
MS(ESI) m/z 467,469(M+H) +
實例155：5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-2-甲腈
使用與實例154之步驟5-7類似之程序，自5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲腈(實例154之步驟3)製備標題化合物。
MS(ESI) m/z 449,451(M+H) +
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)
δ 8.73(s,1H),8.38(s,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),5.00(s,2H)。
實例156：3-((1-((2-乙醯基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈
步驟1： 5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶
向5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶(1g，1.89mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(1.5g，4.15mmol)及CuBr.Me2S(0.87g，4.15mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(0.22g，0.19mmol)。在氮氣氛圍下，在回流下攪拌混合物16小時。冷卻後，向混合物中添加水(10mL)且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯(10：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶(0.63g)。
MS(ESI) m/z 528(M+H) +。
步驟2： (2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲醇
遵循與實例154之步驟5類似之程序，自5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶製備上述中間物。
步驟3： 甲烷磺酸(2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲酯
遵循與實例2之步驟1類似之程序，自(2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲醇製備上述中間物。
MS(ESI) m/z 275(M+H) +
步驟4： 3-氯-5-((1-((2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
遵循與實例2之步驟2類似之程序，自甲烷磺酸(2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲酯製備上述中間物。
MS(ESI) m/z 614,616(M+H) +
遵循與實例154之步驟7類似之程序，自3-氯-5-((1-((2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈製備標題化合物。
1 HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.75(s,1H),8.08(s,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),4.91(s,2H),2.47(s,3H)。
MS(ESI)： m/z 466,468(M+H) +
實例157：3-氯-5-((1-((2-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯
在室溫下，將2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(20g，91mmol)及MeONa(9.8g，182mmol)於甲醇(200mL)中之混合物攪拌2小時。完成後，在減壓下濃縮混合物，接著添加200mL水。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取產物。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(100：1至20：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯與4-氯-2-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯之1：1混合物(12g)。
MS(ESI) m/z 217,219(M+H) +
步驟2： (2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇
在-78℃下，在氮氣氛圍下，向2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯與4-氯-2-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯(6g，27.8mmol)於THF(60mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H(55mmol，55mL，1.0M)，在-78℃下攪拌混合物30分鐘。使溫度升至室溫且再繼續攪拌4小時。用碳酸鉀水溶液 (150mL)淬滅溶液且用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(10：1至2：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(1.8g)。
MS(ESI) m/z 175,177(M+H) +
步驟3： 5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-氯-4-甲氧基嘧啶
遵循與實例154之步驟1類似之程序，自(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇製備上述中間物。
MS(ESI) m/z 413,415(M+H) +
步驟4： 5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基-2-乙烯基嘧啶
向5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.5g，3.64mmol)於1,4-二噁烷/H2O(5mL/1mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼(0.66g，4.37mmol)、Pd(dppf)Cl2(270mg，0.36mmol)及碳酸鉀(1.12g，7.28mmol)。在100℃下攪拌混合物4小時。冷卻後，用水(20mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾且在減壓下濃縮，得到5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基-2-乙烯基嘧啶(1.12g)。
MS(ESI) m/z 405(M+H) +
步驟5： 5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲醛
在-78℃下，向5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基-2-乙烯基嘧啶(2.63g，6.51mmol)於二氯甲烷/甲醇(120mL/40mL)中之溶液中鼓入O3(氣體)。溶液變藍後，在此溫度下攪拌混合物10分鐘。鼓入N2以脫除O3。藉由添加Me2S淬滅混合物且在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯(100：1至10：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲醛(1.8g)。
MS(ESI) m/z 407(M+H) +
步驟6： 5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基嘧啶
遵循與實例144之步驟9類似之程序，自5-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲醛製備上述中間物。
MS(ESI) m/z 429(M+H) +。
隨後使用與實例154之步驟5，繼之以實例2之步驟1-2及實例128之步驟10類似之程序，自上述中間物製備標題化合物。
1 H NMR：(400MHz,DMSO-I)δ 8.73(s,1H),8.14(s,1H),7.72(s,1H),7.67(s,1H),7.64(s,1H),6.71(t,J=13.2Hz,1H),4.92(s,2H)。
MS(ESI) m/z 474,476(M+H) +
實例158：3-氯-5-((6-側氧基-1-((6-側氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
根據針對實例5之步驟2所提供之程序，自(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇及3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈製備上述中間物。
MS(ESI) m/z 472,473,474(M+H) +
步驟2： 3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((1-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(155mg，0.328mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(88mg，0.361mmol)及碳酸鉀(91mg，0.657mmol)於1,4-二噁烷/H2O(6.3mL，V/V=20：1)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(24mg，0.033mmol)。在氮氣氛圍下，在100℃下攪拌混合物1小時。冷卻後，向混合物中添加水(10mL)且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有 機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(181mg)。
MS(ESI) m/z 554,556(M+H) +
上述中間物用於遵循與實例7之步驟3類似之程序製備標題化合物。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 11.97(s,1H),8.84(s,1H),8.35(d,J=5.2Hz,1H),8.22(d,J=12.8Hz,1H),7.69-7.76(m,3H),7.63(t,J=2.8Hz,2H),6.95(s,1H),5.00(s,2H)。
MS(ESI)： m/z 540,542(M+H) +
實例159：3-氯-5-((1-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
以與實例158類似之方式製備標題化合物。
MS(ESI) m/z 566,568
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 8.79(s,1H),8.11-8.13(m,3H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),7.66(s,1H),7.37(t,J=73.6Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),4.93(s,2H)。
實例160：3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
在室溫下將鈉(2.91g，126.5mmol)於甲醇(70mL)中之混合物攪拌30分鐘，接著添加乙酸甲脒(6.3g，60mmol)及4,4-二氟-3-側氧基丁酸乙酯(5.0g，30.1mmol)。在80℃下攪拌混合物4小時。冷卻至室溫後，用HCl將混合物酸化至pH=6且用乙酸乙酯(200mL×5)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(4.0g)。
MS(ESI)：m/z 147(M+H) +
步驟2： 6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
在氮氣氛圍下，向化合物6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0g，13.7mmol)及AcOK(4.0g，41.4mmol)於乙酸(20mL)中之混合物添加Br2(3.3g，20.5mmol)。在80℃下攪拌所得混合物4小時。接著將混合物傾倒至冰水中且藉由過濾收集沈澱物，得到5-溴-6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(1.1g)。
MS(ESI)：m/z 225,227(M+H) +
步驟3： 5-溴-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4(3H)-酮
在室溫下，在氮氣氛圍下，將5-溴-6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(1.01g，4.49mmol)、PMBCl(735mg，4.71mmol)、碳酸鉀(1.24g，8.98mmol)於DMF(10mL)中之混合物攪拌4小時。添加15mL水且藉由過濾收集沈澱物，得到5-溴-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4(3H)-酮(700mg)。
MS(ESI)：m/z 345,347(M+H) +
步驟4： 3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在120℃下，將3-氯-5-羥基苯甲腈(1.57g，11.6mmol)、5-溴-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0g，5.81mmol)及t-BuOK(1.43g，12.8mmol)於NMP(10mL)中之混合物攪拌隔夜。冷卻至室溫後，用20mL水稀釋混合物且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。接著添加甲醇(10mL)且藉由過濾收集沈澱物，得到3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.0g)。
MS(ESI)：m/z 418,420(M+H) +
步驟5： 3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在微波照射下，在100℃下，將化合物3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(400mg，0.96mmol)於TFA(5mL)中之溶液攪拌10分鐘。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。接著添加甲醇(10mL)，且藉由過濾收集沈澱物，得到3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(270mg)。
MS(ESI)：m/z 298,300(M+H) +
遵循與實例7之步驟2及3類似之程序，自上述中間物製備標題化合物。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 12.92(s,1H),8.66(s,1H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),6.98(t,J=52Hz,1H),6.83(s,1H),5.07(s,2H)。
MS(ESI) m/z 406,408(M+H) +
實例161：2-氟-3-(6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈
以與實例161類似之方式，藉由在步驟4中以2-氟-3-羥基苯甲腈替代3-氯-5-羥基苯甲腈來製備標題化合物。
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 12.95(s,1H),8.73(s,1H),7.63(t,J=6.8Hz,1H),7.27-7.47(m,3H),6.85-6.87(m,1H),5.09(s,2H)。
MS(ESI) m/z 408(M+H) +
實例162：3-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈
步驟1： 2-(3-氯-5-氰基苯氧基)丙二酸二乙酯
向3-氯-5-羥基苯甲腈(14g，72mmol)於丙酮(150mL)中之溶液中添加碳酸鉀(18g，130mmol)及2-氯丙二酸二乙酯(10g，65mmol)。在80℃下加熱混合物2小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物以移除大部分丙酮，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到2-(3-氯-5-氰基苯氧基)丙二酸二乙酯(20g)，其未經進一步純化即使用。
步驟2： 3-氯-5-((4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向乙酸甲脒(13.4g，128mmol)於甲醇(300mL)中之溶液中添加 MeONa(13.9g，256mmol)。5分鐘後，添加2-(3-氯-5-氰基苯氧基)丙二酸二乙酯(20g，64mmol)。在80℃下加熱所得混合物1小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於水中，酸化至pH=5且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((4-羥基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(2.4g)。
MS(ESI) m/z 264,266(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((4-(二氟甲氧基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((4-經基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.4g，5.31mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加碳酸鉀(18.4g，132mmol)，接著添加2-氯-2,2-二氟乙酸鈉(1.62g，10.6mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物，接著用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1：2)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((4-(二氟甲氧基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(500mg)。
MS(ESI) m/z 314,316(M+H) +
遵循與實例7之步驟2及3類似之程序且使用3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈替代2,5-二氯-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，獲得標題化合物。
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 12.96(s,1H),8.65(s,1H),7.70 (s,1H),7.67(t,J=72.0Hz,1H),7.52-7.47(m,3H),6.88-6.85(m,1H),5.08(s,2H)。
MS(ESI) m/z 422(M+H) +
實例163：3-(二氟甲氧基)-5-(6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈
步驟1： 3,5-二甲氧基苯甲腈
在N2下，將1-溴-3,5-二甲氧基苯(5g，23mmol)及CuCN(6g，67mmol)於DMF(60mL)中之混合物加熱至回流(160-170℃)，維持10小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋混合物，傾倒至10% NH4OH水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱(石油醚/乙酸乙酯(15：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3,5-二甲氧基苯甲腈(2.3g)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 6.76(d,J=2.0Hz,2H),6.65(t,J=2.0Hz,1H),3.81(s,6H)。
步驟2： 3,5-二羥基苯甲腈
在-50℃下，在N2下，向3,5-二甲氧基苯甲腈(2g，12.2mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中緩慢添加BBr3(15mL，1M，15 mmol)。添加後，在-50℃下攪拌混合物2小時且在室溫下攪拌20小時。在攪拌下將混合物緩慢傾倒至冰水中且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱(石油醚/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3,5-二羥基苯甲腈(1.43g)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 10.02(s,2H),6.56(d,J=2.0Hz,2H),6.51(t,J=2.0Hz,1H)。
步驟3： 3-羥基-5-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在125℃下，在N2下，將3,5-二羥基苯甲腈(1.2g，8.9mmol)、5-溴-3-(4-甲氧基苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(3g，8.2mmol)及碳酸鉀(6g，67mmol)於NMP(40mL)中之懸浮液攪拌20小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(3：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-羥基-5-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.9g)。
MS(ESI)： m/z 418(M+H) +
步驟4： 3-(二氟甲氧基)-5-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在85℃下，在N2下，將3-羥基-5-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.8g，4.3mmol)、氯二氟乙酸鈉(13g，85.5mmol)及碳酸鉀(12.5g，90.5mmol)於DMF(90mL)中之懸浮液攪拌16小時。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至冰水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(3：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-(二氟甲氧基)-5-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.4g)。
MS(ESI)： m/z 468(M+H) +
步驟5： 3-(二氟甲氧基)-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，將3-(二氟甲氧基)-5-((1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.4g，3mmol)及CAN(8.2g，15mmol)於乙腈(15mL)/水(5mL)中之混合物攪拌5小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，且用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(2：1))純化殘餘物，得到3-(二氟甲氧基)-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(0.67g)。
MS(ESI)： m/z 348(M+H) +
遵循與實例7之步驟2及3類似之程序且使用3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈替代2,5-二氯-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，獲得標題化合物。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 12.98(s,1H),8.77(s,1H),7.56(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.37(s,1H),7.36(t,J=73.2Hz,1H),6.88(dd,J=9.8Hz,J=1.4Hz,1H),5.12(s,2H)。
MS(ESI) m/z 456(M+H) +
實例164：5-氟-2-甲基-3-(6-側氧基-1-((6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈
步驟1： 2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺
在0-5℃下，在氮氣下，向4-氟-2-甲氧基苯胺(14.4g，0.1mol)於300mL無水DMF中之溶液中分小份添加NBS(17.8g，0.1mol)，接著在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺(28g粗物質)。
步驟2： 2-胺基-5-氟-3-甲氧基苯甲腈
在110℃下，將2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺(28g粗物質，0.1mol)及CuCN(17.8g，0.2mol)於200mL DMF中之混合物攪拌2天。冷卻至室溫後，將反應物傾倒至水中且由矽藻土過濾。用乙酸乙酯萃取濾液。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之2-胺基-5-氟-3-甲氧基苯甲腈(6.9g)。
步驟3： 2-溴-5-氟-3-甲氧基苯甲腈
在室溫下，在氮氣下，向2-胺基-5-氟-3-甲氧基苯甲腈(6.3g，0.038mol)及CuBr2(16.9g，0.076mol)於150mL乙腈中之懸浮液中添加tBuONO(7.82g，0.076mol)。添加後，在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用200mL水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(20：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到2-溴-5-氟-3-甲氧基苯甲腈(5.8g)。
1 H NMR：(DMSO,400MHz)δ 7.00(dd,J 1 =7.2Hz,J 2 =2.8Hz,1H),6.90(dd,J 1 =7.2Hz,J 2 =2.8Hz,1H),3.93(s,3H)。
步驟4： 5-氟-3-甲氧基-2-甲基苯甲腈
將2-溴-5-氟-3-甲氧基苯甲腈(2.3g，0.01mmol)、MeB(OH)2(10.9g，0.015mmol)、K3PO4(4.2g，0.02mol)、Pd(dppf)Cl2(230mg)於1,4-二噁烷/水(3：1)中之混合物在回流下加熱隔夜。冷卻至室溫後，過濾反應混合物且用乙酸乙酯萃取濾液。經硫酸鈉乾燥經合併之 有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(20：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到呈固體狀之5-氟-3-甲氧基-2-甲基苯甲腈(1.23g)。
MS(ESI)： m/z 166(M+H) +
步驟5： 5-氟-3-羥基-2-甲基苯甲腈
在-50℃下，向5-氟-3-甲氧基-2-甲基苯甲腈(330mg，2mmol)於15mL無水二氯甲烷中之溶液中逐滴添加BBr3(2mL，21mmol)，接著使黑色溶液緩慢升溫至室溫且攪拌12小時。將混合物冷卻至0℃且用飽和Na2CO3淬滅，用二氯甲烷萃取。用水、鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之5-氟-3-經基-2-甲基苯甲腈(250mg)。
1 H NMR(DMSO- d6 ,400MHz)：δ 10.67(s,1H),7.12-6.86(m,2H),2.21(s,3H)。
遵循與實例7之步驟2及3類似之程序且使用5-氟-3-羥基-2-甲基苯甲腈替代2,5-二氯-3-羥基苯甲腈，獲得標題化合物。
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 12.99(s,1H),8.76(s,1H),7.56-7.49(m,2H),7.31(d,J=10.0Hz,1H),6.90(d,J=10.0Hz,1H),5.12(s,2H),2.39(s,3H)。
MS(ESI) m/z 422(M+H) +
實例165：2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 4-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向化合物4-溴-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(4g，12.3mmol)於1,4-二噁烷(100mL)及水(10mL)中之溶液中添加(4-氟苯基)酸(3.44g，24.6mmol)、碳酸鉀(3.4g，24.6mmol)及Pd(dppf)Cl2(1.8g，2.46mmol)。在100℃下攪拌所得混合物3小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到產物4-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(3g)。
MS(ESI) m/z 341(M+H) +
步驟2： 6-(氯甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮
向化合物4-(4-氟苯基)-6-(羥基甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(2.5g，7.35mmol)於二氯甲烷(40mL)中之溶液中添加DIPEA(5.70g，44.1mmol)及甲烷磺醯氯(3.37g，29.4mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用水洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓 下濃縮。藉由急驟層析(石油醚/乙酸乙酯(10：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到6-(氯甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(2.5g)。
MS(ESI) m/z 359,361(M+H) +
步驟3： 2-氟-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
以與實例1之步驟5-8中所述之3-氯-5-(6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基氧基)苯甲腈類似之方式，自2-氟-3-氰基苯酚及5-溴-6-(三氟甲基)-4(3H)-嘧啶酮製備上述中間物。
MS(ESI) m/z 420(M+H) +
步驟4： 2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在70℃下，將2-氟-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(100mg，0.33mmol)、6-(氯甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧基苯甲基)噠嗪-3(2H)-酮(131mg，0.37)、LiBr(58mg，0.66mmol)及碳酸鉀(91mg，0.66mmol)於DMF(8mL)中之混合物攪拌1小時。冷卻後，用水(15mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到2-氟 -3-((1-((5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(105mg)。
MS(ESI) m/z 622(M+H) +
步驟5： 2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在120℃下，在微波照射下，將2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(105mg，0.17mmol)於2mL TFA及1mL TFAA中之溶液10攪拌分鐘。冷卻後，在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(49mg)。
1 H NMR：(DMSO-d6,400MHz)δ 8.75(s,1H),7.87-7.90(m,2H),7.47-7.61(m,3H),7.24-7.31(m,3H),5.15(s,2H)。
MS(ESI) m/z 502(M+H) +
遵循與實例165之步驟4及5類似之程序且使用來自實例162、163及164之適當嘧啶酮替代2-氟-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，製備下表中之實例166-168。
實例169：3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-側氧基丁酸乙酯
向3-氯-5-羥基苯甲腈(15g，98mmol)於DMF(300mL)中之溶液中添加碳酸鉀(27g，195mmol)及2-氯-3-側氧基丁酸乙酯(17.7g，108mmol)。在80℃下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-側氧基丁酸乙酯(20g)，其未經進 一步純化即使用。
步驟2： 3-氯-5-((4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向乙酸甲脒(16.3g，156mmol)於甲醇(300mL)中之溶液中添加MeONa(17g，312mmol)。5分鐘後，添加2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-側氧基丁酸乙酯(22g，78mmol)。在90℃下加熱混合物隔夜。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於水中，酸化至pH=5，用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(1：3)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(5.8g)。
MS(ESI) m/z 262,264(M+H) +
遵循與實例165之步驟3-4類似之程序且使用3-氯-5-((4-甲基-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈替代2-氟-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，獲得標題化合物。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 13.11(s,1H),8.48(s,1H),7.92-7.88(m,2H),7.66-7.69(m,2H),7.48(s,1H),7.41(s,1H),7.27(t,J=8.8Hz,2H),5.09(s,2H),2.17(s,3H)
MS(ESI) m/z 464,466(M+H) +
實例170：3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 4,4-二氟-3-側氧基戊酸乙酯
在-78℃下，在N2保護下，向化合物2,2-二氟丙酸乙酯(10.6g，76.8mmol)及乙酸乙酯(8.11g，92.1mmol，經MgSO4乾燥)於THF(100mL)中之溶液中添加LiHMDS(92mL，92.1mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時。接著在20℃下再攪拌混合物1.5小時。用HCl溶液(1N)緩慢淬滅反應物。用EtOAc(100mL×3)萃取混合物，用鹽水(200mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黑色油狀之所要產物(14g粗物質)。殘餘物未經進一步純化即直接使用。
步驟2： 6-(1,1-二氟乙基)密啶-4(3H)-酮
在室溫下，將乙酸甲脒(16.0g，153.6mmol)及甲醇鈉(16.6g，307mmol)於甲醇(140mL)中之溶液攪拌20分鐘，接著添加4,4-二氟-3-側氧基戊酸乙酯(14g粗物質，76.8mmol)。在70℃下攪拌所得混合物14小時。冷卻至室溫後，用水(200mL)稀釋混合物，用EtOAc(200mL×3)萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到所要產物(9.5g)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),6.77(s,1H),1.90(t,J=18.8Hz,3H)。
MS(ESI) m/z 161.21(M+H) +
步驟3： 5-溴-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮
在室溫下，將化合物6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(9.5g，59mmol)及乙酸鉀(11.6g，119mmol)於乙酸(100mL)中之溶液攪拌30分鐘，接著在室溫下逐滴添加Br2(11.2g，71mmol)。在回流下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，用Na2SO3(飽和)淬滅混合物直至顏色變為淡黃色，且用EA(200mL×3)萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到所要產物(15g粗物質)。
MS(ESI) m/z 238.8,240.8(M+H) +
步驟4： 5-溴-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4(3H)-酮
向化合物5-溴-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(15.0g，59mmol)於DMF(150mL)中之溶液中添加K2CO3(17.4g，126mmol)及PMBCl(108g，69mmol)。在80℃下攪拌反應混合物3小時。冷卻至室溫後，用H2O(100mL)稀釋混合物且用EtOAc(200mL×3)萃取。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EA=10/1至5/1)純化殘餘物，得到所要產物(19g)。
1 HNMR：(400MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.28(d,2H,J=8.4Hz),6.85(s,2H,J=8.4Hz),5.04(s,2H),3.75(s,2H),1.92(t,J=18.4Hz,3H)。
MS(ESI) m/z 359.1,361.1(M+H) +
步驟5： 3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6- 二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向化合物5-溴-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-4(3H)-酮(3.0g，8.56mmol)於NMP(50mL)中之溶液中添加碳酸鉀(2.31g，16.70mmol)及3-氯-5-羥基苯甲腈(3.86g，25.07mmol)。將混合物加熱至140℃，維持6小時，接著冷卻至130℃，在130℃下攪拌混合物隔夜。冷卻後，用水(200mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚：乙酸乙酯(20：1至8：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(1.3g)。
MS(ESI) m/z 432,434(M+H) +
使用上述中間物，遵循與實例163之步驟5及實例165之步驟3-4類似之程序製備標題化合物。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.54(s,1H),7.86-7.90(m,2H),7.70(s,1H),7.50(s,1H),7.28-7.29(m,2H),7.19(t,J=8.8Hz,2H),5.24(s,2H),1.96(t,J=19.2Hz,3H)。
MS(ESI) m/z 514,516(M+H) +
實例171 3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((5-(4-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫噠嗪-3-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈
以與實例170類似之方式，在步驟1中用2-氟-3-羥基苯甲腈替代3-氯-5-羥基苯甲腈，製備標題化合物。
MS(ESI) m/z 498(M+H) +
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 8.68(s,1H),7.90(m,2H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),7.29(m,4H),5.14(s,2H),1.93(t,J=19.6Hz,3H)。
實例173：3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 6-甲氧基噠嗪-3-甲醛
向(6-甲氧基噠嗪-3-基)甲醇(13g，93mmol)於500mL無水二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(59g，139mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用二氯甲烷稀釋混合物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯(15：1至10：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到6-甲氧基噠嗪-3-甲醛(6.0g)。
MS(ESI) m/z 139(M+H) +
步驟2： 3-(二氟甲基)-6-甲氧基噠嗪
向6-甲氧基噠嗪-3-甲醛(6.0g，43.4mmol)於100mL無水二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加DAST(22.7g，141.3mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。用二氯甲烷稀釋混合物，用NaHCO3(0.5N，100mL)、水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(15：1至10：1)作為溶離劑)純化粗產物，得到3-(二氟甲基)-6-甲氧基噠嗪(3.0g)。
MS(ESI) m/z 161(M+H)+
步驟3： 4-(第三丁氧基甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪
向第三丁氧基-乙酸(0.92g，6.88mmol)於THF/水(20mol%，7.76mL)中之溶液中添加3-(二氟甲基)-6-甲氧基噠嗪(0.7g，4.3mmol)及AgNO3(74mg，0.43mmol)。在室溫下於攪拌下用N2使混合物脫氣。接著將混合物加熱至70℃，接著逐滴添加含(NH4)2S2O8(1.7g，7.31mmol)之水(10mL)。添加後，在70-80℃下攪拌混合物40分鐘。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(15：1至10：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到4-(第三丁氧基甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪(340mg)。
MS(ESI) m/z 247(M+H) +
步驟4： (6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇
在60℃下，將4-(第三丁氧基甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪(480mg，1.95mmol)於THF/DCE(1.3mL/4.5mL)中之溶液攪拌1小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到(6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(240mg)。
MS(ESI) m/z 191(M+H) +
步驟5： 4-(氯甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪
在0℃下，向化合物(6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(600mg，3.1mmol)於無水二氯甲烷(20mL)中之溶液中分別逐滴添加甲烷磺醯氯(1.08g，9.4mmol)及DIPEA(1.22g，9.4mmol)。在室溫下攪拌混合物4小時。接著用水淬滅混合物且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到4-(氯甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪(710mg)。
MS(ESI) m/z 209,211(M+H) +
步驟6： 3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例160之步驟1-5中所述)(150mg，0.5mmol)於DMF(15mL)中之溶液中添加K2CO3(139mg，1.0mmol)、LiBr(88mg，1.0mmol)及4-(氯甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪(105mg，0.5mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，用水稀釋且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾，在減壓下濃縮，得到3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200mg)，其未經進一步純化。
MS(ESI) m/z 470,472(M+H) +
步驟7： 3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(二氟乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向化合物3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(200mg，0.42mmol)及KI(142mg，0.84mmol)於乙腈(3mL)中之混合物中添加TMSCl(93mg，0.84mmol)。在70℃下攪拌所得混合物1.5小時。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物且用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到所要產物3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-側氧基 -2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(96mg)。
1 H NMR：(甲醇-d 4 ,400MHz)δ 13.60(s,1H),8.66(s,1H),7.71(s,1H),7.62(s,2H),7.59(s,1H),6.98(t,J=52.0Hz,1H),6.77(t,J=54.0Hz,1H),4.97(s,2H)。
MS(ESI) m/z 456,458(M+H) +
遵循與實例173之步驟6及7類似之程序且使用適當嘧啶酮替代3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，製備下表中之實例174-177。
實例178：3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈
步驟1： 3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基噠嗪
在氮氣氛圍下，向3-氯-6-甲氧基噠嗪(15g，103.8mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(82.44g，228.3mmol)於甲苯(200mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)4(6g，5.19mmol)。用氮氣吹拂所得懸浮液三次，接著在110℃下攪拌36小時。冷卻至室溫後，將混合物傾倒至冰水中，經Celite®墊過濾。用乙酸乙酯萃取濾液，且用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(15：1至10：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到所要產物3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基噠嗪(14g)。
MS(ESI) m/z 181(M+H) +
步驟2： 1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮
在0℃下，向3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基噠嗪(12g，66.59mmol)於1,4-二噁烷(120mL)中之溶液中逐滴添加HCl/1,4-二噁烷(24mL，4M)。在室溫下攪拌混合物1小時。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(10：1至8：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮(4.2g)。
MS(ESI) m/z 153(M+H) +
步驟3： 3-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基噠嗪
在0℃下，向1-(6-甲氧基噠嗪-3-基)乙酮(4.2g，27.6mmol)於二氯甲烷(45mL)中之溶液中逐滴添加DAST(13.35mg，82.81mmol)。在40℃下攪拌混合物24小時。冷卻至室溫後，用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(15：1至10：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基噠嗪(3.3g)。
MS(ESI) m/z 175(M+H) +
步驟4： (6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇
向第三丁氧基-乙酸(4.23g，32.04mmol)於TFA/水(20mol%，30mL)中之混合物中添加3-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基噠嗪(3.1g，17.8mmol)及AgNO3(303mg，1.78mmol)。在室溫下在攪拌下用氮氣吹拂混合物，接著將混合物加熱至70℃，且逐滴添加含(NH4)2S2O8(8.12g，35.6mmol)之水(40mL)。添加後，在75℃下攪拌混合物40分鐘。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取混合物，用鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物(4.63g粗物質)。在60℃下，將4-(第三丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪(4.63g粗物質)於TFA/DCE(10mL/40mL)中之溶液攪拌1小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)中，用碳酸鉀水溶液、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(8：1至5：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(2.1g)。
MS(ESI) m/z 205(M+H) +
步驟5： 4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪
在0℃下，向(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(180mg，0.88mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液中添加Et3N(268mg，2.64mmol)及甲烷磺醯氯(303mg，2.64mmol)。在室溫下攪拌混合物 24小時，用水淬滅且用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪(120mg)。
MS(ESI) m/z 223(M+H) +
步驟6： 3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈
向4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪(55mg，0.25mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加碳酸鉀(69mg，0.5mmol)、LiBr(43mg，0.5mmol)及2-氟-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(82mg，0.27mmol)。接著在室溫下攪拌混合物1小時。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/乙酸乙酯(2：1)作為溶離劑)純化殘餘物，得到3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(70mg)。
MS(ESI) m/z 486(M+H) +
步驟7： 3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈
在室溫下，向化合物3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(70mg，0.144mmol)及KI(48mg，0.288mmol)於2mL乙腈中之混合物中添加TMSCl(32mg，0.288mmol)。在70℃下攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯稀釋混合物且用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-2-氟苯甲腈(40mg)。
1 H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 13.53(s,1H),8.72(s,1H),7.57-7.62(m,3H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),4.98(s,2H),1.89(t,J=19.2Hz,3H)。
MS(ESI) m/z 472(M+H) +
遵循與實例178之步驟6及7類似之程序且使用適當嘧啶酮替代2-氟-3-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，製備下表中之實例179、181及182。
實例180：3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在100℃下，將3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例170之步驟1-5中所述)(10g，23.2mmol)於混合溶劑(TFA/TFAA=48mL/24mL)中之溶液攪拌4小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮混合物，得到粗產物3-氯-5- ((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(7.0g)，其未經進一步純化即使用。
MS(ESI) m/z 312,314(M+H) +
步驟2： 3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(500mg，1.60mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加碳酸鉀(443mg，3.21mmol)及4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪(如實例178之步驟1-5中所述)(82mg，0.27mmol)。在80℃下攪拌所得混合物3小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=1：1)純化殘餘物，得到所要產物3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(250mg)。
MS(ESI) m/z 498,500(M+H) +
步驟3： 3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向化合物3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙 基)-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(250mg，0.50mmol)及KI(166mg，1.0mmol)於乙腈(3mL)中之混合物中添加TMSCl(109mg，1mmol)。在70℃下加熱並攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物且用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(150mg)。
1 H NMR(甲醇-d 4 ,400MHz)：δ 8.60(s,1H),7.68(s,1H),7.47(s,1H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),5.07(s,2H),1.92(m,6H)。
MS(ESI) m/z 484,486(M+H) +
實例183：3-氯-5-((1-((6-氯-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例1之步驟5中所述)(100mg，0.32mmol)於DMF(5mL)中之 溶液中添加6-氯-4-(氯甲基)-3-甲氧基噠嗪(55mg，0.29mmol)及K2CO3(80mg，0.58mmol)。在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到所要產物3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(110mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
MS(ESI) m/z 472,474,476(M+H) +
步驟2： 3-氯-5-((1-((6-氯-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向化合物3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(110mg，0.23mmol)及KI(77mg，0.46mmol)於乙腈(10mL)中之混合物中添加TMSCl(50mg，0.46mmol)。在70℃下攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物且用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((6-氯-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(52mg)。
1 H NMR(甲醇-d 4 ,400MHz)：δ 8.60(s,1H),7.68(s,1H),7.47(s,1H),7.28(s,1H),7.24(s,1H),5.07(s,2H),1.92(t,J=18.4Hz,6H)。
MS(ESI) m/z 458,460,462(M+H) +
實例184：3-氯-5-((1-((6-氯-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6- 側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
向6-氯-4-(氯甲基)-3-甲氧基噠嗪(47mg，0.24mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(如實例160之步驟1-5中所述)(80mg，0.27mmol)及K2CO3(67.5mg，0.54mmol)。在80℃下攪拌所得混合物2小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC(石油醚/EtOAc=2：1)純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(100mg)。
MS(ESI) m/z 454,456,458(M+H) +
步驟2： 3-氯-5-((1-((6-氯-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
在室溫下，向化合物3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(100mg，0.22mmol)及KI(72mg，0.44mmol)於乙腈(10mL)中之混合物中添加TMSCl(47mg，0.44mmol)。在70℃下攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物，用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-氯-5-((1-((6-氯-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(50mg)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 13.33(s,1H),8.61(s,1H),7.71(s,1H),7.65(s,1H),7.61(s,1H),7.50(s,1H),6.98(t,J=52Hz,1H),4.92(s,2H)。
MS(ESI) m/z 440,442,444(M+H) +
遵循與實例3之步驟1及2類似之程序且使用適當嘧啶酮替代3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈，製備下表中之實例4-13。
實例195：3-((1-((6-溴-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈
步驟1： 3-溴-6-甲氧基噠嗪
在0℃下，向3,6-二溴噠嗪(1g，4.20mmol)於THF(10mL)及MeOH(10mL)中之溶液中添加甲醇鈉(250mg，4.62mmol)。攪拌所得混合物2小時，此後將其用水稀釋且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到所要產物3-溴-6-甲氧基噠嗪(795mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2： 6-溴-3-甲氧基噠嗪-4-甲醛
在0℃下，向二異丙胺(0.74mL，5.19mmol)於THF(15mL)中之溶液中添加丁基鋰(3.2mL，5.12mmol)。攪拌所得混合物15分鐘且將所得LDA溶液冷卻至-78℃。將3-溴-6-甲氧基噠嗪(800mg，4.23mmol)於THF(5mL)中之溶液逐滴添加至LDA溶液中。5分鐘後，添加DMF(0.4mL，5.17mmol)且在-15℃下攪拌混合物1小時。用氯化銨飽和水溶液(50mL)淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化，得到所要產物6-溴-3-甲氧基噠嗪-4-甲醛(760mg)。
步驟3： (6-溴-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇
在0℃下，向6-溴-3-甲氧基噠嗪-4-甲醛溶液(8mL)中添加硼氫化鈉(196mg，5.18mmol)且反應3小時。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析進行純化，得到所要產物(6-溴-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(410mg)。
步驟4： 甲烷磺酸(6-溴-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲酯
向(6-溴-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇(400mg，1.82mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三乙胺(0.4mL，2.74mmol)及甲烷磺醯氯(0.17mL，2.20mmol)。在0℃下攪拌所得混合物15分鐘。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析進行純化，得到所要產物甲烷磺酸(6-溴-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲酯。
MS(ESI) m/z 297,299(M+H) +
步驟5： 3-((1-((6-溴-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈
向3-氯-5-((6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(600mg，1.90mmol)於DMF(5mL)中之溶液中添加甲烷磺酸(6-溴-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲酯(530mg，1.78mmol)及K2CO3(400mg，2.89mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，得到所要產物3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(110mg)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
MS(ESI) m/z 516,518(M+H) +
步驟6： 3-((1-((6-溴-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-6-側氧基-4-(三氟甲基)-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)-5-氯苯甲腈
在室溫下，向3-溴-5-((1-((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(50mg，0.1mmol)及KI(72mg，0.44mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中添加BBr3(0.14mL，1.45mmol)。在80℃下攪拌所得混合物1小時。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋混合物，用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌，經無水Na2SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到3-溴-5-((1-((6-氯-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-側氧基-1,6-二氫嘧啶-5-基)氧基)苯甲腈(18mg)。
1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)：δ 13.42(bs,1H),8.71(s,1H),7.70(s,1H),7.70-7.80(m,3H),4.96(s,2H)。
MS(ESI) m/z 504(M+H) +
實例196 測定PK參數
將雄性米格魯大(beagle dog)(重9-13kg)禁食隔夜且個別地圈養。在整個研究中隨意提供水。給藥後約4小時允許進食。將測試化合物溶解於含50% DMSO之PEG400中，最終給藥體積為0.1mL/kg。以快速注射至頭靜脈之方式靜脈內給與調配物。在給藥後之前4小時，用於給藥之靜脈將不用於血液樣品收集。在0.03、0.13、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、48及72小時，自受限之未用鎮靜劑之動物的周邊血管中抽取血液樣品。EDTA用作抗凝血劑且在各時間點收集血液樣品之約0.5mL等分試樣。藉由在4℃及3000g下離心10分鐘獲得血漿樣品。
使用LC/MS/MS方法測定大血漿中之測試化合物濃度。通常，LC/MS/MS系統由具有在分析期間在4℃下冷藏之自動取樣系統的ACQUITY UPLC系統、及API 4000質譜儀組成。通常在室溫下，在Phenomenex Kinetex C18管柱(2.6μm，50×2.1mm)上，以10μL之注射體積實現分析物之層析分離。在600μL/min之流動速率下傳遞由溶劑A(含0.1%甲酸之水/乙腈(95/5))及溶劑B(含0.1%甲酸之乙腈/水(95/5))組成之移動相。初始溶劑組成(15%溶劑B)經12分鐘增至85%，接著在1.4分鐘時再升至95%。隨後，溶劑B之分數在1.41分鐘時降至15%，接著在下一次注射之前使用初始條件經0.09分鐘使管柱再平衡 (總運作時間：1.50分鐘)。使用以正離子或負離子電離模式操作之ESI或APCI界面完成分析物之質譜偵測。藉由對各化合物特有之轉變進行多反應監測(MRM)來量測分析物反應。
藉由非隔室分析，使用Watson®(7.3版，Thermo Electron Corporation)獲得測試化合物之藥物動力學參數。藉由線性梯形法計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)；清除率(CL)根據CL=劑量/AUC0-inf計算；穩態下分佈體積(Vss)根據Vss=CL×MRT0-inf計算；終末半衰期(t½)根據0.693/k計算，且k為終末回歸線之斜率，其中AUC0-inf為時間0至無窮大之曲線下面積且AUC0-t為時間0至最後取樣點之曲線下面積。
下表中提供某些本發明化合物之終末半衰期。
某些本發明化合物之有利藥物動力學型態為令人驚訝之結果且促使此等化合物適於較低頻率之給藥。因此，此等本發明化合物可依單次劑量每日一次或以更低頻率投與。
實例197 測定HIV-1反轉錄酶抑制活性
藉由將DNA引子經生物素標記之pD500(Sigma Aldrich，USA，5'-生物素-ttg aaa tga ctg cgg tac ggc-3')SEQ ID NO.1黏接至核苷酸RNA模板t500(來源於C型肝炎病毒[HCV]序列，IBA，Germany，5'-GAG GUU CAG GUG GUU UCC ACC GCA ACA CAA UCC UUC CUG GCG ACC UGC GUC AAC GGC GUG UGU UGG ACC GUU UAC CAU GGU GCU GGC UCA AAG ACC UUA GCC GGC CCA AAG GGG CCA AUC ACC CAG AUG UAC ACU AAU GUG GAC CAG GAC CUC GUC GGC UGG CAG GCG CCC CCC GGG GCG CGU UCC UUG ACA CCA UGC ACC UGU GGC AGC UCA GAC CUU UAC UUG GUC ACG AGA CAU GCU GAC GUC AUU CCG GUG CGC CGG CGG GGC GAC AGU AGG GGG AGC CUG CUC UCC CCC AGG CCU GUC UCC UAC UUG AAG GGC UCU UCG GGU GGU CCA CUG CUC UGC CCU UCG GGG CAC GCU GUG GGC AUC UUC CGG GCU GCC GUA UGC ACC CGG GGG GUU GCG AAG GCG GUG GAC UUU GUG CCC GUA GAG UCC AUG GAA ACU ACU AUG CGG UCU CCG GUC UUC ACG GAC AAC UCA UCC CCC CCG GCC GUA CCG CAG UCA UUU CAA-3')SEQ ID NO 2，產生HIV-1 RT聚合酶反應中所用之雜二聚核酸受質。將HIV-1 RT野生型酶(最終濃度83pM)與抑制劑或二甲亞碸(DMSO，在最終反應混合物中10%)在分析緩衝液(62.5mM Tris-HCl[pH 7.8]、1.25mM二硫蘇糖醇、7.5mM MgCl2、100mM KCl、0.03% CHAPS及125μM EGTA)組合。接著在室溫下在微量滴定盤(Costar 3365,Corning,USA)中將混合物在迴轉式振盪器上預培育30分鐘。藉由添加RNA模板/pD500 DNA引子雜交物(16.6nM最終RNA/DNA雜交物)及dNTP(2μM dATP、dGTP、dCTP及66.6nM Ru-dUTP(Meso Scale Discovery,USA))來起始聚合反應。將盤密封且在室溫下在迴轉式振盪器上培育5-10分鐘。接著將盤在37℃下培育90分鐘，且用60μl淬滅緩衝液(50 mM EDTA、0.7% BSA、0.7% Tween-20、含0.017%疊氮化鈉之PBS)淬滅反應物。在室溫下將所得溶液再培育5分鐘，接著將50μL轉移至預阻斷之抗生物素蛋白盤(L15AA,Meso Scale Discovery)中。在室溫下用100μL含5% BSA之PBS將抗生物素蛋白盤之各孔阻斷1小時。藉由在濾紙上用力叩擊移除所有過量液體來移除阻斷溶液。預阻斷之抗生物素蛋白盤上之反應在室溫下進行60分鐘，接著藉由在濾紙上用力叩擊移除所有過量液體來移除內容物。用150μL 1×PBS洗滌盤3次且在循環之間加以吸乾後，添加150μL 1×讀取緩衝液T(4×讀取緩衝液T，Meso Scale Discovery)且在室溫下培育5分鐘，隨後在Sector Imager S6000(Meso Scale Discovery)上進行計數。根據標準程序使用四參數邏輯擬合計算滴定曲線及IC50值。簡言之，抑制%=100×((樣品原始值)-(低對照或0%抑制之平均值))/((表示100%抑制之孔的平均值)-(0%抑制之平均值))。在此分析中，低對照孔含有DMSO(0%抑制)且100%抑制孔含有1μM依法韋侖。
下表中展示上述分析中測試之本發明化合物之結果。
本文所述之實例僅用於說明本發明及其實施。該等實例不應視為限制本發明之範疇或精神。儘管前述說明書使用為說明之目的而提供之實例教示本發明之原理，但本發明之實施涵蓋在以下申請專利範圍之範疇內的所有常見變化、改適及/或修改。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本發明中。
<110> 美商默沙東藥廠
<120> 非核苷反轉錄酶抑制劑
<130> 23322
<150> PCT/CN2012/001358
<151> 8.10.2012
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 1
<210> 2
<211> 501
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化學合成
<400> 2

Claims (2)

  1. 一種醫藥組合物，其包含有效量之任一以下之化合物： ，以及一或多個選自以下之HIV抗病毒劑：
  2. 一種任一以下之化合物之用途，、 及，其係用於製造用以在有需要之個體中預防或治療HIV感染或預防、治療或延遲AIDS發作的藥物，其中該藥物進一步包含一或多個選自以下之HIV抗病毒劑：
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