PT2903977T - Derivados de 5-fenoxi-3h-pirimidin-4-ona e suas utilização como inibidores da transcriptase reversa de vih - Google Patents

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Li Yaozong
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Xu Jiayi
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE 5-FENOXI-3H-PIRIMIDIN-4-ONA Ξ SUAS UTILIZAÇÃO COMO INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA DE VIH
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O retrovirus designado virus da imunode ficiência humana (VIH), particularmente as estirpes conhecidas como VIH tipo 1 (VIH-1) e tipo 2 (VIH-2), foram ligadas etiologicamente à doença imunossupressora conhecida como síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA). Os indivíduos soropositivos para o VIH são inicialmente assintomáticos, mas geralmente desenvolvem complexo relacionado à SIDA (ARC) seguido de SIDA. Os indivíduos afetados exibem imunossupressão grave que os torna altamente suscetíveis a infeções oportunistas debilitantes e, em última instância, fatais. A replicação do VIH por uma célula hospedeira requer integração do genoma viral no ADN da célula hospedeira. Uma vez que o VIH é um retrovirus, o ciclo de replicação do VIH requer a transcrição do genoma do ARN viral no ADN através de uma enzima conhecida como transcriptase reversa (RT). A transcriptase reversa tem três funções enzimáticas conhecidas: A enzima atua como uma polimerase de ADN dependente de ARN, como uma ribonuclease e como uma polimerase de ADN dependente de ADN. No seu papel como uma polimerase de ADN dependente de ARN, a RT transcreve uma cópia ADN de cadeia única do ARN virai. Como uma ribonuclease, a RT destrói o ARN virai original e liberta o ADN que acaba de ser produzido a partir do ARN original. E como uma polimerase de ADN dependente de ADN, RT faz uma segunda cadeia de ADN complementar utilizando a primeira cadeia de ADN como molde. As duas cadeias formam um ADN de duas cadeias, que é integrado ao genoma da célula hospedeira pela enzima integrase.
Sabe-se que compostos que inibem as funções enzimáticas do VIH RT inibirão a replicação do VIH em células infetadas. Estes compostos são úteis para a profilaxia ou o tratamento de infeção por VIH em seres humanos. Entre os compostos aprovados para utilização no tratamento da infeção por VIH e SIDA estão os inibidores de RT 3'-azido-3'-desoxitimidina (AZT), 2 ' ,3'-didesoxiinosina (ddl), 2',3'-didesoxicitidina (ddC), d4T, 3TC, nevirapina, delavirdina, efavirenz, abacavir, emtricitabina e tenofovir.
Embora cada um dos fármacos anteriores seja eficaz no tratamento da infeção por VIH e SIDA, Continua a ser necessário desenvolver fármacos antivirals adicionais contra VIH, incluindo inibidores de RT adicionais. Um problema particular é o desenvolvimento de estirpes de VIH mutantes que são resistentes aos inibidores conhecidos. A utilização de inibidores de RT para tratar a SIDA geralmente leva a vírus que são menos sensíveis aos inibidores. Esta resistência ê tipicamente o resultado de mutações que ocorrem no segmento da transcriptase reversa do gene pol. A utilização contínua de compostos antivirais para prevenir a infeção pelo VIH resultará inevitavelmente no surgimento de novas estirpes resistentes do VIH. Consequentemente, existe uma necessidade particular de novos inibidores de RT que sejam eficazes contra estirpes de VIH mutantes.
As seguintes referências são de interesse como antecedentes:
Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702 descreve certos derivados do sistema 4-oxo-3-(2-piridil)piridocolina e em particular descreve 6-metil-6’-fenoxi-2,21-metilenodipiridina.
Sweeney et al., Bioorganic ô Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp. 4348-4351 descreve uma série de triazolinonas que se verificou serem inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa do VIH. 0 documento WO 2001/034578 divulga certos azois substituídos (incluindo, por exemplo, certos imidazois e benzimidazois) com atividade anti-Helicobacter! pylori. Em particular, 0 documento WO'578 descreve 1-[(3-metil-4-fenoxi-2-piridinil)metil]-lH-benzimidazol (veja-se o Composto 91 na página 40). 0 documento WO 2004/085406 e o documento correspondente US 7189718 divulgam certas piridazinonas de benzilo como inibidores da transcriptase reversa. 0 documento WO 2005/102989 e o documento correspondente US 7166738 divulgam certas N-fenil-2-fenilacetamidas para serem inibidores de transcriptase reversa não nucleósidos. 0 documento WO 2006/067587 divulga certos derivados de éter de biarilo para serem moduladores da enzima de transcriptase reversa.
Os documentos WO 2007/045572 e WO 2007/045573 descrevem certas 2- (2-fenoxifenil) N-fenil acetamidas como inibidores de transcriptase reversa não nucleósidos. 0 documento WO 2008/076225 divulga certos indazois, benzotriazois e compostos bicíclicos relacionados como inibidores da transcriptase reversa do VIH. 0 documento WO 2009/067166 divulga certas ariloxi-, cicloalquiloxi-, e heterocicliloxi-piridinas e compostos relacionados. Os compostos são inibidores da transcriptase reversa do VIH adequados, por exemplo, para o tratamento de infeção por VIH. Entre os compostos divulgados estão certas 3-(3,5-diasubstituído fenoxi)-1-(!H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ilmetil)-4-(substituído)piridin-2(1H)-onas. 0 documento U5 2004/0192704 divulga certas triazolonas de 5 membros substituída com 3-(fenoxi)benzilo, oxadiazolonas e tiadiazolonas. Os compostos são divulgados como inibidores de transcriptase reversa não nucleósidos úteis para o tratamento ou profilaxia de doenças mediadas pelo VIH.
Os documentos US 2007/0021442 e WO 2007/015812 divulgam certos compostos aromáticos substituídos. Os compostos são inibidores da transcriptase reversa do VIH adequados, por exemplo, para o tratamento de infeção por VIH.
Os documentos WO 2009/067166 e W02011/120133 divulgam inibidores de transcriptase reversa não nucleósidos de VIH. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a derivados de 4- pirimidinona e a sua utilização na inibição da transcriptase reversa de VIH, na profilaxia de infeção por VIH, no tratamento da infeção pelo VIH e a profilaxia, tratamento e atraso no surgimento ou progressão de SIDA e/ou ARC.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma forma de realização da invenção ("Forma de realização 1") abrange os compostos de Fórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: M é CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH (CH3) , C(CH3)2 ou C(0)N(Ra); Z é selecionado a partir do grupo que consiste em: piridazina, piridazinona, pirimidina, pirimidinona, pirazina, pirazinona, triazina e triazinona, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de R4 e R5; cada R1 11 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: halogéneo, CN, N02, Ci_4 alquilo, haloalquilo C]..4, C2.4 alquenilo, OH, 0-0:1-4 alquilo, 0-C]..4 haloalquilo, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C (0) RA, C02RA, SRA, S (0) Ra, S02Ra, S02N(Ra)Rb, S02N(Ra)C(0)Rb ou C2-4 alquenilo substituído com CN; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (D H, (2) Ci_s alquilo, (3) Ci-s haloalquilo, (4) Ci-6 alquilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente OH, O-Ci-6 alquilo, 0-C:L-6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(RA)RB, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S (O) 2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)M(Ra)Rb, (5) O-Ci-s alquilo em que o alquilo é substituído com 1 a 3 substituintes é independentemente selecionado a partir de OH, 0-Ci-6 alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (0)Ra, S(0)2RA OU S (0) 2N(Ra)Rb, (6) 0-Ci-6 haloalquilo, (7) halogéneo, (8) CN, (9) N02, (10) N(Ra)Rb, (11) C(0)N(Ra)Rb, (12) C(0)Ra, (13) C(0) -Ci_6 haloalquilo, (14) C(0)0Ra, (15) 0C(0)Ra, (16) 0C(0)N(Ra)Rb, (17) SRa, (18) S(0)Ra, (19) S(0)2Ra, (20) S (0)2N(Ra)Rb, (21) N(RA)S(0)2RB, (22) N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, (23) N(RA)C(0)RB, (24) N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, (25) N(Ra)C(0) -C(0)N(Ra) Rb, (26) N(Ra)C02Rb, (27) N(RC)RD, (28) C(0)N(Rc)Rd, (29) 0C(0)N(Rc)Rd, (30) S(0)2N(Rc)Rd, (31) M(Ra)S(0)2M(Rc)Rd, (32) N(Ra)C(0)N(Rc)Rd, (33) N(Ra)C(0) -C(0)N(Rc)Rd, (34) CycA, (35) -0-CycA, (36) ArilA ou (37) HetA; RJ é H, Ci-6 alquilo, halogéneo, CN, Ci_6 fluoroalquilo, OH, O-Ci-e alquilo e 0-Ci_6 haloalquilo; R4 e Rb são cada um independentemente selecionados a partir de: (1) H, (2) Ci_6 alquilo, C2-6 alquenilo ou C2-s alquinilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci_6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (0) Ra, S (0) 2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra) C02Rb, N(Ra)S(0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, CycB, ArilB e
HetB, (3) Ci_6 haloalquilo opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci-e alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)Ra, CQ2Ra, SRa, S (0) Ra, S (0) 2RA, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N (Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C (0) N (Ra) Rb, N (Ra) C (0)N (Ra) rb,
N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, CycB, ArilB e HetB (4) O-Ci-6 alquilo em que a porção alquilo é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci_6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (0)Ra, S(0)2Ra, S (0) 2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra) S (0) 2RB, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, OC (0)N (Ra) rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, CycB, ArilB e HetB, (5) O-Ci-6 haloalquilo, opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci-6 alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (0)Ra, S (0) 2RA, S (0) 2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, CycB, ArilB e HetB, (6) halogéneo, (7) CN, (8) N02, (9) N(Ra)Rb, (10) C(0)N(Ra)Rb, (11) C(0)Ra, (12) C(0)-Ci_6 haloalquilo, (13) C(0)0Ra, (14) 0C(0)Ra, (15) 0C(0)N(Ra)Rb, (16) SRa, (17) S(0)Ra, (18) S(0)2Ra, (19) S (0)2N(Ra)Rb, (20) N(RA)S(0)2RB, (21) N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, (22) N(Ra)C(0)Rb, (23) N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, (24) M(Ra)C(0) -C(0)N(Ra)Rb, (25) N(Ra)C02Rb, (26) N(RC)RD, (27) C(0)N(Rc)Rd, (28) 0C(0)N(Rc)RD, (29) S (0)2N(Rc)Rd, (30) N(Ra)S(0)2N(Rc)Rd, (31) N(Ra)C(0)N(Rc)Rd, (32) N(Ra)C(0) -C(0)N(Rc)Rd, (33) OH, (34) CycB, (35) ArilB, (36) HetB, (37) -J-CycB, (38) -J-ArilB e (39) -J-HetB, ou R4 e R5 em átomos adjacentes podem ser unidos juntamente com os átomos aos quais estão ligados para formar um CycC fundido, ArilC ou HetC;
CycA, CycB e CycC são independentemente um carbociclilo que é um C3-s cicloalquilo, um C5-s cicloalquenilo ou um C7_i2 sistema de anel bicíclico, saturado ou insaturado, não aromático, em que um anel é fundido ou em ponte com o outro anel; em que o carbociclilo é opcionalmente substituído com um total de desde 1 até 6 substituintes, em que: (i) desde zero até 6 substituintes são, cada um, independentemente: (1) halogéneo, (2) CN, (3) Ci_6 alquilo, (4) OH, (5) -O-Ci-6 alquilo, (6) Ci-6 haloalquilo, (7) O-Ci-6 haloalquilo, (8) Ci_6 alquenilo ou (9) Ci-s alquenilo substituído com CN e (ii) desde zero até 2 substituintes são, cada um, independentemente : (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, {4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) Ci_6 alquilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou J-HetR, (10) C2-6 alquenilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou -HetR, ou (11) C2-s alquinilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ OU J-HetR;
AriA, ArilB e ArilC são independentemente arilo que é opcionalmente substituído com um total de desde 1 até 8 substituintes, em que: (i) desde zero até 8 substituintes são, cada um, independentemente: (1) C]._6 alquilo, (2) Ci-s haloalquilo, que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes adicionais cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de OH, 0-Ci_6 alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)R3, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (O) Ra, S (O) 2RA, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra) co2rb, N(Ra) S (O) 2Rb, N(Ra) S (O) 2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(RA)C(0)N(RA)RB ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (3) Ci_6 alquilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de OH, 0-Ci-6 alquilo, 0-Ci.-6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S (0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra) C02R3, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (4) C2_6 alquenilo, (5) C2_6 alquenilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente OH, O-Ci-6 alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S (0) 2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra) co2rb, N(Ra)S(0)2Rb, N(Ra) S (0) 2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (6) C2-6 alquinilo, (7) C2-6 alquinilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente OH, 0 — C i _ 6 alquilo, 0-C:L-6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra) S (0) 2N(Ra)R3, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (8) -0-Ci_6 alquilo, (9) O-Ci-6 haloalquilo, (10) 0H, (11) halogéneo, (12) CN, (13) N02, (14) N(Ra)Rb, (15) C(0)N(Ra)R3, (16) C(0)Ra, (17) C (0) -Ci-6 haloalquilo, (18) C(Q)OR‘\ (19) 0C(0)N(RA)RB, (20) SR-\ (21) S(0)RA, (22) S(0)2RA, (23) S(0)2N(Ra)Rb, (24) N (Ra) S (0) 2Rb, (25) N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, (26) N(RA)C(0)RB, (27) N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, (28) N(Ra)C(0) -C(0)N(Ra)Rb ou (2 9) N(Ra)C02Rb e (ii) desde zero até 2 substituintes são, cada um, independentemente : (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) Ci_6 alquilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou J-HetR, (10) C2-6 alquenilo substituído com CycQ, AryQ,
HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou -HetR, ou (11) C2-6 alquinilo substituído com CycQ, AryQ,
HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ OU J-HetR;
HetA, HetB e HetC são independentemente um heterociclilo ou heteroarilo que é opcionalmente substituído com urn total de desde 1 até 8 substituintes, em que: (i) desde zero até 8 substituintes são, cada um, independentemente: (1) Ci-6 alquilo, (2) Ci-6 haloalquilo, que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes adicionais cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de OH, 0-Ci_6 alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S(0)2Rb, N(Ra) S (0) 2N(Ra)R3, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (3) Ci_6 alquilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de OH, O-Cx-g alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)R3, C(0)RA, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S (0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra) C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)R3, (4) C2_6 alquenilo, (5) C2-6 alquenilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente OH, O-Ci-s alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra) co2rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra) S (0) 2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (6) C2-6 alquinilo, (7) C2 - 6 alquinilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente OH, 0-Ci-6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CM, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra) S (0) 2N(Ra)Rb, 0C (0)N (Ra) rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (8) -O-Ci-6 alquilo, (9) O-Ci-6 haloalquilo, (10) OH, (11) oxo, (12) halogéneo, (13) CN, (14) N02, (15) N(RA)RB, (16) C(0)N(Ra)Rb, (17) C(0)Ra, (18) C (0) -Ci-6 haloalquilo, (19) C(0)0RA, (20) 0C(0)N(RA)RB, (21) SRa; (22) S (0)Ra, (23) S(0)2R\ (24) S(0)2N(Ra)Rb, (25) N (Ra) S (0) 2RB, (26) N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, (27) N(Ra)C(0)Rb, (28) N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, (29) N(Ra)C(0) -C(0)N(Ra)Rb ou (30) N(Ra)C02Rb e (ii) desde zero até 2 substituintes são, cada um, independentemente: (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) Ci-6 alquilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou J-HetR, (10) C2~6 alquenilo substituído com CycQ, AryQ,
HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou -HetR, ou (11) C2-6 alquinilo substituído com CycQ, AryQ,
HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou J-HetR; cada CycQ é independentemente C3..8 cicloalquilo ou C5„8 cicloalquenilo, em que o cicloalquilo ou cicloalquenilo é opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, Ci-6 alquilo, OH, 0-Ci_6 alquilo, Ci-6 haloalquilo ou 0-Ci-6 haloalquilo; cada AryQ é independentemente fenilo ou naftilo, em que o fenilo ou naftilo é opcionalmente substituído com desde 1 até 5 substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, CN, N02, C]._6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, OH, 0-Ci„6 alquilo, O-Cx-s haloalquilo, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C (0) Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S02Ra, S02N(Ra)Rb OU S02N(Ra)C(0)RB; cada HetQ é independentemente um heteroarilo que é opcionalmente substituído com desde 1 até 4 substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, OH, 0-Ci_6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)Ra, C02Ra, S02Ra, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb OU N(RA)C02RB; cada HetR é independentemente um anel heterocíclico não aromático de 4 a 7 membros, saturado ou não saturado contendo pelo menos um átomo de carbono e desde 1 até 4 heteroãtomos independentemente selecionados a partir de N, 0 e S, m que cada S é opcionalmente oxidado para S (0) ou S (0) 2, e em que o anel heterocíclico saturado ou não saturado é opcionalmente substituído com desde 1 até 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, CN, Ci-6 alquilo, OH, oxo, O-Ci-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra ou S02Ra; cada J é independentemente: (i) 0, (ii) S, (iii) S(0), (iv) S(0)2, (v) 0-Ci_6 alquileno, (vi) S-Ci-6 alquileno, (vii) S (0) -Ci_6 alquileno, (viii) S (0) 2-Ci-6 alquileno, (ix) N(RA) ou (x) N(Ra)-Ci_6 alquileno; coada RA, RB, Rc e RD são independentemente selecionados a partir de H, Ci-6 alquilo e C3_6cicloalquilo, em que os ditos Ci-6 alquilo e C3-6 cicloalquilo são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionado a partir do grupo que consiste em: halogéneo, OH, CN, Ci-4 alcoxi, C3-6CÍcloalquilo e fenilo; ou alternativamente cada par de Rc e RD juntamente com o azoto ao qual estão ambos unidos formam anel saturado ou mono-insaturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente um heteroátomo além do N ao qual Rc e RD estão unidos, em que o heteroátomo adicional é selecionado a partir de N, 0 e S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes cada um dos quais é independentemente C1.6 alquilo, C (0) RA, C(0)0Ra, C(0)N(Ra)R3 ou S(0)2Ra; e em que o S opcional no anel está opcionalmente na forma de S (0) ou S(0)2; cada arilo é independentemente (i) fenilo, (ii) um sistema de anel carbocíclico fundido bicíclico de 9 ou 10 membros em que pelo menos um anel é aromático, ou (iii) um sistema de anel carbocíclico tricíclico fundido de 11 a 14 membros em que pelo menos um anel é aromático; cada heterociclilo é independentemente (i) um anel monocíclico saturado ou insaturado de 4 a 8 membros, (ii) um sistema de anel bicíclico de 7 a 12 membros ou (iii) um sistema de anel tricíclico de 10 a 18 membros, em que cada anel em (ii) ou (iii) é independentemente de, fundido a, ou em ponte com o outro anel ou anéis e cada anel é saturado ou insaturado; em que o anel heterocíclico contém desde 1 até 4 heteroátomos e o restante de átomos de carbono; o sistema de anel bicíclico ou sistema de anel tricíclico contém desde 1 até 8 heteroátomos e o restante de átomos de carbono, em que um ou mais dos anéis contêm um ou mais dos heteroátomos; em que os heteroátomos são selecionados a partir de N, 0 e S; e em que qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto ou enxofre é opcionalmente oxidado e qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto é opcionalmente quaternizado; cada heteroarilo é independentemente (i) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo desde 1 até 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, 0 e S, em que cada N está opcionalmente na forma de um oxido ou (ii) um sistema de anel fundido heterobicíclico de 9 ou 10 membros contendo desde 1 até 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, 0 e S, em que um ou ambos dos anéis contêm um ou mais dos heteroátomos, pelo menos um anel é aromático, cada N está opcionalmente na forma de um óxido e cada S num anel que não é aromático é opcionalmente S (O) ou S(0)2.
Uma forma de realização da invenção ("Forma de realização IA") abrange compostos de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que dois grupos R1 estão presentes e são selecionados a partir do grupo que consiste em: F, Br, Cl, 0CHF2, CF3 ou CN.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 2") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que K1 e K2 são cada um independentemente F, Br, Cl, OCHF2, CF3 ou CN e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 3") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: K2 é cloro e K1 é ciano ou K2 é bromo e K1 é cloro ou K2 é ciano e K1 é ciano ou K2 é ciano e K1 é difluorometoxi ou K2 é cloro e K1 é cloro ou K2 é ciano e K1 é flúor e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 4") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é independentemente: (1) H, (2) Ci-3 alquilo, (3) CF2H, (4) CF3, (5) CH2CF3, (6) CF2CH3, (7) CH2OH, (8) CH2OCH3, (9) CH2CN, (10) CH2NH2, (11) CH2N(H)CH3, (12) CH2N(CH3) 2, (13) CH2C(0)NH2, (14) CH2C(0)N(H)CH3, (15) CH2C(0)N(CH3)2, (16) CH2C(0)CH3, (17) CH2C02CH3, (18) CH2S(0)2CH3, (19) -O-Cio alquilo, (20) 0CF2H, (21) 0CF3, (22) Cl, (23) Br, (24) F, (25) CN, (26) N02, (27) NH2, (28) N(H)CH3, (29) N(CH3)2, (30) C(0)NH2, (31) C(0)N(H)CH3, (32) C(0)N(CH3)2, (33) C(0)CH3, (34) C(0)CF3, (35) C02CH3, (36) S (0) 2CH3 , ou (37) ciclopropilo; e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1.
Outra forma de realização da invenção (,!Forma de realização 5") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF;,H, CF3/ 0CH3, 0CF2H, 0CF3, ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 6") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é CF3 e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 7") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é independentemente: (1) H, (2) Ci-3 alquilo, (3) CF2H, (4) CF3, (5) CH2CF3, (6) CF2CH3, (7) CH2OH, (8) CH2OGH3, (9) CH2CN, (10) CH2NH2, (11) CH2N(H)CH3, (12) CH2N(CH3)2, (13) CH2C(0)NH2, (14) CH2C(0)N(H)CH3, (15) CH2C(0)N(CH3)2, (16) CH2C(0)CH3, (17) CH2C02CH3, (18) CH2S(0)2CH3, (19) -0-Ci_3 alquilo, (20) 0CF2H, (21) 0CF3, (22) Cl, (23) Br, (24) F, (25) CN, (26) N02, (27) NH2, (28) N(H)CH3, (29) N(CH3)2, (30) C(0)NH2, (31) C(0)N(H)CH3, (32) C(0)N(CH3) 2, (33) C(0)CH3, (34) C(0)CF 3, (35) CO2CH3,
(36) S(0)2CH3, OU (37) ciclopropilo; e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 2 ou Forma de realização 3.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 8") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, 0CH3, 0CF2H, 0CF3j ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 2 ou Forma de realização 3.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 9") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é CF3 e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 2 ou Forma de realização 3.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 10") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que M é CH2 ou CH(CH3) e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1, Forma de realização 4, Forma de realização 5 ou Forma de realização 6.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 11") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que M é CH2 ou CH(CH3) e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 2, Forma de realização 3, Forma de realização 7, Forma de realização 8 ou Forma de realização 9 .
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 12") abrange compostos de Formula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que M é CH2 e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1, Forma de realização 4, Forma de realização 5 ou Forma de realização 6.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 13") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que M é CH2 e todas as outras variáveis são definidas como e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 2, Forma de realização 3, Forma de realização 7, Forma de realização 8 ou Forma de realização 9,
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 14") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que * é o ponto de união de M e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1, Forma de realização 4, Forma de realização 5, Forma de realização 6, Forma de realização 10 ou Forma de realização 12 .
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 15i!) abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que * é o ponto de união de M e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 2, Forma de realização 3, Forma de realização 7, Forma de realização 8, Forma de realização 9, Forma de realização 11 ou Forma de realização 13.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 16") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN; R3 é H; e M é CH2 ou CH(CH3) e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1, Forma de realização 4, Forma de realização 5, Forma de realização 6, Forma de realização 10, Forma de realização 12 ou Forma de realização 14.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 17") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3j ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN; R3 é H; e M é CH2 ou CH(CH3) e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 2, Forma de realização 3, Forma de realização 7, Forma de realização 8, Forma de realização 9, Forma de realização 11, Forma de realização 13 ou Forma de realização 15.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 18") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que * é o ponto de união de M e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1,
Forma de realização 4, Forma de realização 5, Forma de realização 6, Forma de realização 10, Forma de realização 12 ou Forma de realização 16.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 19") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir de: (1) H, (2) C1-6 alquilo, C2-6 alquenilo ou C2_6 alquinilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci.-6 alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(Ra)R3, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (0)Ra, S (0)2Ra, S(0)2N(RA)RB, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C (0) N (Ra) Rb, N(RA)C(0)N(RA)RB, N (Ra) C (0) C (0) N (Ra) Rb, C3-8 cicloalquilo, fenilo e HetB, (3) Ci-s haloalquilo opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci_6 alquilo, O-C^g haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (0)Ra, S (0) 2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N (Ra) C (0) C (0) N (Ra) Rb, C3_8 cicloalquilo, fenilo e HetB, (4) 0-Cg alquilo em que a porção alquilo é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de 0H, O-Ci-6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S (0) 2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra) S (0) 2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra}C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, C3-8 cicloalquilo, fenilo e HetB, (5) O-Ci-6 haloalquilo, opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de 0H, O-Ci-6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S (0) 2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra) S (0) 2N(Ra)R3, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, C3-8 cicloalquilo, fenilo e HetB, (e) halogéneo, (7) 0H,
(8) CN (9) C(0)Ra, (10) N(RA)Rb, (11) C(0)N(Ra)R3, (12) C(0)0Ra, (13) SRa, (14) S(0)2R\ (15) S(0)2N(Ra)Rb, (16) C3-8 cicloalquilo, (17) ArilB, (18) HetB, (19) -J- C3_8 cicloalquilo, (20) -J-ArilB e (21) -J-HetB; e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1, Forma de realização 4, Forma de realização 5, Forma de realização 6, Forma de realização 10, Forma de realização 12, Forma de realização 14, Forma de realização 16 ou Forma de realização 18. Noutra forma de realização, R4 é H, um R5 está presente e é definido como acima.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 20") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que * é o ponto de união de M e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 2, Forma de realização 3, Forma de realização 7, Forma de realização 8, Forma de realização 9, Forma de realização 11, Forma de realização 13 ou Forma de realização 17.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 21") abrange compostos de Fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R4 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir de H: (1) H, (2) Ci-6 alquilo, C2-6 alquenilo ou C2.6 alquinilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci_6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02RA, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra) S (0) 2RB, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, C3-8 cicloalquilo, fenilo e HetB, (3) Ci_6 haloalquilo opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, O-C1-6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N (Ra) Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (0)Ra, S (0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N (Ra) C (O) C (O) N (Ra) Rb, C3-8 cicloalquilo, fenilo e HetB, (4) O-C1-6 alquilo em que a porção alquilo é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, O-C1-6 alquilo, 0-Ci-S haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (0)Ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N (Ra) C (0) C (0) N (Ra) Rb, C3-8 cicloalquilo, fenilo e HetB, (5) 0-Ci-6 haloalquilo, opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci_6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (0)Ra, S (0) 2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra) C02Rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, C3-8 Cicloalquilo, fenilo e HetB, (6) halogéneo, (7) OH,
(8) CN (9) C(0)Ra, (10) N(Ra)Rb, (11) C(0)N(Ra)Rb, (12) C(0)0Ra, (13) SRa, (14) S(0)2RA, (15) S(0)2N(Ra)Rb, (16) C3_8 cicloalquilo, (17) ArilB, (18) HetB, (19) -J- C3-8 cicloalquilo, (20) -J-ArilB e (21) -J-HetB; e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 2, Forma de realização 3, Forma de realização 7, Forma de realização 8, Forma de realização 9, Forma de realização 11, Forma de realização 13, Forma de realização 15, Forma de realização 17 ou Forma de realização 20.
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 22") abrange compostos de Fórmula Ib, ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que K1 e K2 são cada um independentemente F, Br, Cl, 0CHF2, CF3 ou CN; R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3í 0CF2H, OCF3, ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN; e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1 ou Forma de realização 21. Dentro desta forma de realização a invenção abrange compostos de Fórmula Ib conforme definido acima em que R2 é CF3 e R4 é H ("Forma de realização 23").
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 24") abrange compostos de Fórmula Ic ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que K1 e K2 são cada um independentemente F, Br, Cl, OCHF2, CF3 ou CN; R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3í ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN; e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1 ou Forma de realização 21. Dentro desta forma de realização a invenção abrange compostos de Fórmula Ic conforme definido acima em que R2 é CF3 e R4 é H ("Forma de realização 25").
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 26") abrange compostos de Fórmula Id ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que K1 e K2 são cada um independentemente F, Br, Cl, OCHF2, CF3 ou CN; R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN; e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 1 ou Forma de realização 21. Dentro desta forma de realização a invenção abrange compostos de Fórmula Id conforme definido acima em que R2 é CF3 e R4 é H ("Forma de realização 27").
Outra forma de realização ("Forma de realização 28") abrange os compostos de Fórmula Ib, em que Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) hidrogénio, (2) halo, (3) ciano, (4) Ci-4alquilo, (5) Ci-4haloalquilo, (6) 0-Ci-4alquilo, (7) 0-Ci_4 haloalquilo, (8) Ci_4alquilo substituído com hidroxi, (9)) Ci_4haloalquilo substituído com hidroxi, (10) C4..6cicloalquilo, (11) C4_5cicloalquilo substituído com de 1 a 3 grupos halo, (12) fenil ou fenoxi, (13) fenil ou fenoxi, cada um substituídos com de 1 a 5 substituintes selecionados independentemente a partir de halo, CN, C1_4alquilo, Ci_4haloalquilo, 0-Ci-4alquilo, O-Ci-4haloalquilo, Ci-4alquilo substituído com hidroxi e Ci_ 4haloalquilo substituído com hidroxi, (14) pirazolilo, (15) 1-metilpirazolilo, (16) piridilo ou piridiloxi, (17) piridilo ou piridiloxi, cada um substituídos com de 1 a 4 substituintes selecionados independentemente a partir de halo, CN, Ci..4alquilo, Ci..4haloalquilo, 0-Ci_4alquilo, 0-Ci_ 4haloalquilo, Ci_4alquilo substituído com hidroxi e Ci-4haloalquilo substituído com hidroxi, (18) triazolilo, (19) S (0) 2Ci_4alquilo, (20) C (0) 0Ci-4alquilo, (21) C (0) Ci_4alquilo, (22) C (0) NH2, (23) hidroxi e (24) NH2 e todas as outras variáveis são definidas como na Forma de realização 22 ou Forma de realização 23.
Os compostos de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id acima e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são inibidores de transcriptase reversa do VIH. Os compostos são úteis para inibir a transcriptase reversa do HIV e para inibir a replicação do HIV inívitro e inívivo. Mais particularmente, os compostos da Fórmula I inibem a função de polimerase da transcriptase reversa do VIH-1. 0 teste de compostos representativos da invenção no ensaio estabelecido no Exemplo 197 abaixo, ilustra a capacidade dos compostos da invenção para inibir a atividade de ADN polimerase dependente de ARN da transcriptase reversa de VIH-1. Compostos representativos da presente invenção (veja-se, por exemplo, os compostos dos Exemplos 1 a 195) também exibem atividade contra formas resistentes aos fármacos de VIH (por exemplo, estirpes mutantes de HIV-1 em que a transcriptase reversa tem uma mutação na lisina 103 asparagina (K103N) e/ou tirosina 181 -► cisteína (Y181C) ) .
Outra forma de realização da invenção ("Forma de realização 29") é um composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme originalmente definido ou conforme definido em quaisquer das anteriores formas de realização, aspetos, classes, subclasses ou características, em que o composto ou seu sal está numa forma substancialmente pura. Conforme é utilizado no presente documento "substancialmente pura" significa adequadamente pelo menos cerca de 60 % em peso, tipicamente pelo menos cerca de 70 % em peso, preferentemente pelo menos cerca de 80 % em peso, mais preferentemente pelo menos cerca de 90 % em peso (por exemplo, desde cerca de 90 % em peso até cerca de 99 % em peso), ainda mais preferentemente pelo menos cerca de 95 % em peso (por exemplo, desde cerca de 95 % em peso até cerca de 99 % em peso, ou desde cerca de 98 % em peso até 99 % em peso) e o mais preferentemente pelo menos cerca 99 % em peso de um produto contendo um composto de Fórmula I ou seu sal (por exemplo, o produto isolado a partir de uma mistura de reação que proporciona o composto ou sal) consiste no composto ou no sal. O nível de pureza dos compostos e dos sais pode ser determinado utilizando um método de análise padrão tal como cromatografia em camada fina, eletroforese em gel, cromatografia líquida de alto desempenho e/ou espectrometria de massa. Se for utilizado mais de um método de análise e os métodos fornecem diferenças experimentalmente significativas no nível de pureza determinado, então o método que fornece o nível de pureza mais elevado governa. Um composto ou sal de 100% de pureza é aquele que está isento de impurezas detetáveis conforme determinado por um método de análise padrão. Com respeito a um composto da invenção que tem um ou mais centros assimétricos e pode ocorrer como misturas de estereoisómeros, um composto substancialmente puro pode ser uma mistura substancialmente pura dos estereoisómeros ou um diastereómero ou enantiomero individual substancialmente puro.
Também são descritos os profármacos dos compostos de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id. 0 termo "profármaco" refere-se a um derivado de um composto das fórmulas acima mencionadas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é convertido iní vivo na fração ativa. Os profármacos dos compostos de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id podem exibir solubilidade, absorção e/ou lipofilieidade melhorada em comparação com os compostos em si, resultando deste modo em eficácia e biodisponibilidade aumentada. A conversão inívivo do profármaco pode ser o resultado de uma reação química catalisada por enzima, uma reação química metabólica e/ou uma reação química espontânea (por exemplo, solvólise). Quando o composto contém, por exemplo, um grupo hidroxi, o profármaco pode ser um grupo hidroxi tal como um éster (-OC(O)R), um ésteres de carbonato (-OC(O)OR), um éster de fosfato (-0-P (=0) (OH) 2) ou um éter (-0R) . Outros exemplos incluem o seguinte: Quando o composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id contém um grupo ácido carboxílico, o profármaco pode ser um éster ou uma amida e quando o composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id contém um grupo amino primário ou outro azoto adequado que pode ser derivatizado, o profármaco pode ser amida, carbamato, ureia, imina ou base de Mannich. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profãrmacos adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier, 1985; J. J. Hale et al. , J. Med. Chem. 2000, vol. 43, pp. 1234-1241; C. S. Larsen e J. Ostergaard, "Design and application of prodrugs" em: Textbook of Drug Design and Discovery, 3a edição, editado por C. S. Larsen, 2002, pp. 410-458; eBeaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pp. 461-458;
Outras formas de realização da presente invenção incluem o seguinte: (a) Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id conforme definido acima ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. (b) Uma composição farmacêutica que compreende o produto preparado por combinação (por exemplo, mistura) de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id conforme definido acima ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável. (c) Um composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização na inibição de transcriptase reversa do VIH num indivíduo. (d) Um composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização na profilaxia ou tratamento de infeção por VIH (por exemplo, VIH-1) num indivíduo. (e) Um composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização na profilaxia, tratamento ou atraso no surgimento ou progressão de SIDA num indivíduo. (f) Um composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo para utilização na inibição de transcriptase reversa do VIH num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (a) , (b) , (c) ou (d) . (g) Um composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo para utilização na profilaxia ou tratamento de infeção por VIH (por exemplo, VIH-1) num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (a), (b), (c) ou (d). (h) Um composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização na profilaxia, tratamento ou atraso no surgimento ou progressão de SIDA num indivíduo que compreende administrar ao indivíduo a composição farmacêutica de (a), (b), (c) ou (d).
Formas de realização adicionais da invenção incluem as composições farmacêuticas e as utilizações apresentadas em (a) - (h) acima, em que o composto da presente invenção empregue no mesmo é um composto de uma das formas de realização, aspetos, classes, sub-classes ou características descritos acima. Em todas estas formas de realização etc., o composto pode, opcionalmente, ser utilizado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.
Formas de realização adicionais da presente invenção incluem cada uma das composições farmacêuticas e utilizações apresentadas nos parágrafos anteriores, em que o composto da presente invenção ou o seu sal empregue no mesmo é substancialmente puro. Com respeito a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou o seu profármaco ou sal e um veículo farmaceuticamente aceitável e opcionalmente um ou mais excipientes, entende-se que o termo "substancialmente puro" refere-se a um composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id ou seu prof ármaco ou sal em si.
Formas de realização ainda adicionais da presente invenção incluem as composições farmacêuticas e utilizações apresentadas em (a)-(n) anteriores, em que o VIH de interesse é VIH-1. Assim, por exemplo, a composição farmacêutica (d), o composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id é empregue numa quantidade eficaz contra VIH-1 e o agente anti-VIH é um antiviral VIH-1 selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de protease de VIH-1, inibidores de transcriptase reversa do VIH-1, inibidores de integrase do VIH-1, inibidores de fusão de VIH-1 e inibidores de entrada de VIH-1.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "alquilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifãtico, monovalente, de cadeia linear ou ramificada, saturado tendo um número de átomos de carbono no intervalo especificado. Assim, por exemplo, "Ci-6 alquilo" (ou "Ci.-C6 alquilo") refere-se a qualquer um dos isómeros de hexilo alquilo ou pentilo alquilo bem como n-, iso-, see- e t-butilo, n- e iso-propilo, etilo e metilo. Como outro exemplo, "Ci-4 alquilo" refere-se a n-, iso-, see- e t-butilo, n- e iso-propilo, etilo e metilo. 0 termo "alquenilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifãtico, de cadeia linear ou ramificada contendo uma dupla ligação carbono-carbono e tendo um número de átomos de carbono no intervalo especificado. Assim, por exemplo, "C2-s alquenilo" (ou "C2-Cs alquenilo") refere-se a todos os isómeros de hexenilo e pentenilo bem como 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 1-propenilo, 2-propenilo e etenilo (ou vinilo). Uma classe de alquenilos de interesse em relação à invenção são os alquenilos de fórmula -CH=CH- (CH2) 1-3CH3. 0 termo "alquinilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, de cadeia linear ou ramificada contendo uma tripla ligação c a rbono-carbono e tendo um número de átomos de carbono no intervalo especificado. Assim, por exemplo, "C2-6 alquinilo" (ou "C2-C6 alquinilo") refere-se a todos os isómeros de hexinilo e pentinilo bem como 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-propinilo, 2-propinilo e etinilo. o termo "alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, divalente, de cadeia linear ou ramificada tendo um número de átomos de carbono no intervalo especificado. Assim, por exemplo, " -Ci-6 alquileno-" refere-se a quaisquer dos Ci a C6 alquilenos lineares ou ramificados, e "-C1-4 alquileno-" refere-se a quaisquer dos Ci a C4 alquilenos linear lineares ou ramificados. Uma classe de alquilenos de interesse com relação à invenção é -(CH2):L.5- e sub-classes de interesse particular incluem -(CH2)i-4-, -(CH2)2-4-, -(CH2)i-3-, -(CH2)2- 3-, - (CH2) i-2- e -CH2- . Outra subclasse de interesse é um alquileno selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH(CH3) - e -C (CH3) 2- . 0 termo "cicloalquilo" refere-se a qualquer anel monocíclico de um alcano tendo um número de átomos de carbono no intervalo especificado. Assim, por exemplo, "C3.8 cicloalquilo" (ou "C3-C8 cicloalquilo") refere-se a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo. 0 termo "cicloalquenilo" refere-se a qualquer anel monocíclico de um alceno tendo um número de átomos de carbono no intervalo especificado. Assim, por exemplo, "C5-8 cicloalquenilo" (ou "C5-C8 cicloalquenilo") refere-se a ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo e ciclooctenilo. 0 termo "halogéneo" (ou "halo"( refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo (alternativamente referido como flúor, cloro, bromo e iodo). 0 termo "haloalquilo" refere-se a um grupo alquilo como definido acima em que um ou mais dos átomos de hidrogénio foram substituídos por um halogéneo (isto é, F, Cl, Br e./ou I). Assim, por exemplo, "Ci_6 haloalquilo" (ou "Ci-C6 haloalquilo") refere-se a um grupo Ci a t C5 alquilo linear ou ramificado conforme definido acima com um ou mais substituintes de halogéneo. 0 termo "fluoroalquilo" tem um significado análogo, exceto que os substituintes halogéneos são restritos a fluoro. Os fluoroalquilos adequados incluem a série (CH2)0-4CF3 (isto é, trif luorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoro-n-propilo, etc.) . Um fluoroalquilo de particular interesse é CF3. 0 termo "C(0)" refere-se a carbonil. Os termos "S(0)2" e "S02" referem-se cada um a sulfonilo. 0 termo "S(0)" refere-se a sulfinilo.
Um asterisco ("*") no final de uma ligação aberta em um grupo químico denota o ponto de ligação do grupo ao resto do composto. 0 termo "arilo" refere-se a (i) fenilo, (ii) sistemas de anel carbocíclicos fundidos bicíclicos de 9 ou 10 membros em que pelo menos um anel é aromático e (iii) sistemas de anel carbocíclicos tricíclicos fundidos de 11 a 14 membros em que pelo menos um anel é aromático. Arilos adequados incluem, por exemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo (tetralinilo), indenilo, antracenilo e fluorenilo. Uma classe de arilos de interesse em relação a invenção é fenilo e naftilo. Um arilo de particular interesse é fenilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a (i) um anel heteroaromãtico de 5 ou 6 membros contendo desde 1 até 4 heteroãtomos independentemente selecionados a partir de N, 0 e S, em que cada N está opcionalmente na forma de um óxido, (ii) um sistema de anel bicíclico de 9 ou 10 membros, em que o sistema fundido de (ii) contém desde 1 até 6 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, 0 e S, em que cada anel no sistema de anel fundido contém zero, um ou mais de um heteroátomo, pelo menos um anel é aromático, cada N está opcionalmente na forma de um óxido e cada S num anel que não é aromático é opcionalmente S (0) ou S (0) 2. Anéis heteroaromáticos de 5 e 6 membros adequados incluem, por exemplo, piridilo, pirrolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo triazolilo (isto é, 1,2,3-triazolilo ou 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, oxadiazolilo (isto é, o 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-(furazanil), ou 1,3,4-isómero), oxatriazolilo, tiazolilo, isotiazolilo e tiadiazolilo. Sistemas de anel fundidos heterobicíclicos adequados de 9 e 10 membros incluem, por exemplo, benzofuranilo, indolilo, indazolilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, benzopiperidinilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, cromenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolilo, benzodioxolilo (por exemplo, benzo-1,3-dioxolilo:
benzopiperidinilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, cromanilo, isocromanilo, benzotienilo, benzofuranilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzotriazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo e 2,3-dihidrobenzo-1,4-dioxinilo (isto é,
Exemplos de anéis heterocíclicos saturados de 4 a 7 membros dentro do âmbito desta invenção incluem, por exemplo, azetidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, tetraidrofuranilo, tetraidrotienilo, pirazolidinilo, hexahidropirimidinilo, tiazinanilo, tiazepanilo, azepanilo, diazepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo e dioxanilo. Exemplos de anéis heterocíclicos não aromáticos insaturados de 4 a 7 membros dentro do âmbito desta invenção incluem anéis heterocíclicos mono-insaturados correspondentes aos anéis heterocíclicos saturados listados na frase anterior em que uma ligação simples é substituída por uma dupla ligação (por exemplo, uma ligação simples carbono-carbono é substituída por uma ligação dupla carbono-carbono).
Entende-se que os anéis específicos e os sistemas de anel adequados para utilização na presente invenção não estão limitados aos listados nos parágrafos anteriores. Estes anéis e sistemas de anel são meramente representativos. A menos que seja expressamente indicado o contrário num contexto particular, qualquer um dos vários anéis cíclicos e sistemas de anel descritos no presente documento podem estar unidos ao resto do composto em qualquer átomo do anel (isto é, qualquer átomo de carbono ou qualquer heteroátomo) desde que a ligação seja quimicamente permitida e resulte um composto estável. A menos que seja expressamente indicado o contrário, todos os intervalos citados no presente documento são inclusivos. Por exemplo, um anel heteroaromático descrito como contendo desde "1 até 4 heteroátomos" significa que o anel pode conter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos. Também deve ser entendido que qualquer intervalo citado no presente documento inclui dentro de seu âmbito todas os sub- intervalos dentro desse intervalo. Assim, por exemplo, um anel heterocíclico descrito como contendo desde "1 até 4 heteroátomos" destina-se a incluir como aspetos do mesmo, anéis heterocíclicos contendo de 2 a 4 heteroátomos, 3 ou 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos, 2 ou 3 heteroátomos, 1 ou 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, 3 heteroátomos e 4 heteroátomos. Como outro exemplo, um aril ou heteroarilo descrito como opcionalmente substituído com "desde 1 até 6 substituintes" destina-se a incluir como aspetos do mesmo, um arilo ou heteroarilo substituído com de 1 a 6 substituintes, de 2 a 6 substituintes, de 3 a 6 substituintes, de 4 a 6 substituintes, de 5 a 6 substituintes, 6 substituintes, de 1 a 5 substituintes, de 2 a 5 substituintes, de 3 a 5 substituintes, de 4 a 5 substituintes, 5 substituintes, de 1 a 4 substituintes, de 2 a 4 substituintes, de 3 a 4 substituintes, 4 substituintes, de 1 a 3 substituintes, de 2 a 3 substituintes, 3 substituintes, de 1 a 2 substituintes, 2 substituintes e 1 substituinte.
Quando qualquer variável (por exemplo, RA ou RB) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na Fórmula I ou em qualquer outra fórmula que represente e descreva os compostos da presente invenção, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em qualquer outra ocorrência. Também, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis. A menos que seja expressamente indicado o contrário, a substituição por um substituinte designado é permitida em qualquer átomo em um anel (por exemplo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo) desde que tal substituição de anel seja quimicamente permitido e resulte num composto estável.
Como será reconhecido por um perito comum na especialidade, certos dos compostos da presente invenção podem existir como tautómeros. Todas as formas tautoméricas destes compostos, seja individualmente isoladas ou em misturas, estão incluídas no âmbito da presente invenção. Por exemplo, nos casos em que um substituinte oxo (=0) é permitido num anel heteroaromático e tautomerismo ceto-enol é possível, entende-se que o substituinte pode de facto estar presente, em todo ou em parte, na forma hidroxi.
Um composto "estável" é um composto que pode ser preparado e isolado e cuja estrutura e propriedades permanecem ou podem ser fazer com que permaneçam essencialmente inalteradas durante um período de tempo suficiente para permitir a utilização do composto para os propósitos descritos no presente documento (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo). Os compostos da presente invenção são limitados a compostos estáveis abrangidos pela Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id.
Como resultado da seleção de substituintes e padrões de substituintes, certos compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos e podem ocorrer como misturas de estereoisómeros ou como diastereómeros individuais ou enantiómeros. Todas as formas isoméricas destes compostos, seja individualmente ou em misturas, estão incluídas no âmbito da presente invenção.
Os átomos num composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id podem exibir suas abundâncias isotópicas naturais ou um ou mais dos átomos podem ser artificialmente enriquecidos num isótopo particular tendo o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa predominantemente encontrados na natureza. A presente invenção destina-se a incluir todas as variações isotópicas adequadas dos compostos de Fórmula genérica I. Por exemplo, diferentes formas isotópicas de hidrogénio (H) incluem prótio (¾) e deutério (2H) . 0 prótio é o isótopo de hidrogénio predominante encontrado na natureza. 0 enriquecimento para o deutério pode proporcionar certas vantagens terapêuticas, tais como aumentar a semivida iní vivo ou reduzir as necessidades de dosagens, ou podem proporcionar um composto útil como um padrão para a caracterização de amostras biológicas. Compostos isotopicamente enriquecidos dentro da Fórmula genérica I podem ser preparados sem experimentação indevida por meio de técnicas convencionais bem conhecidas para aqueles peritos na especialidade ou por meio de processos análogos a aqueles descritos nos Esquemas e Exemplos no presente documento utilizando intermediários e/ou reagentes isotopicamente enriquecidos apropriados.
Os compostos podem ser administrados na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que possui a eficácia do composto original e que não é biologicamente ou de outro modo indesejável (por exemplo, não é tóxico ou de outra forma deletério para o destinatário do mesmo). Os sais adequados incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução do composto da presente invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético ou ácido benzoico. Quando os compostos empregues na presente invenção portam uma molécula de ácido (por exemplo, -COOH ou um grupo fenólico), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos adequados podem incluir sais de metais alcalinos (por exemplo, sais de sódio ou potássio), sais de metais alcalinoterrosos (por exemplo, sais de cálcio ou magnésio) e sais formados como ligandos orgânicos adequados tais como sais de amónio quaternário. Também, no caso de um ácido (-COOH) ou grupo álcool estar presente, ésteres farmaceuticamente aceitáveispodem ser utilizados para modificar as características de solubilidade ou hidrólise do composto. 0 termo "administração" e variantes dos mesmos (por exemplo, "administrar" um composto) em referência ao composto de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id significam fornecer o composto ou um profãrmaco do composto ao indivíduo que necessite de tratamento ou profilaxia. Quando um composto ou um profármaco do mesmo é proporcionado em combinação com um ou mais outros agentes ativos (por exemplo, agentes antivirais úteis para o tratamento ou profilaxia de infeção por VIH ou SIDA), a "administração” e as suas variantes são, cada uma, compreendidas de modo a incluir o fornecimento do composto ou profãrmaco e outros agentes ao mesmo tempo ou em momentos diferentes. Quando os agentes de uma combinação são administrados ao mesmo tempo, eles podem ser administrados em conjunto em uma única composição ou podem ser administrados separadamente.
Conforme é utilizado no presente documento, o termo "composição" destina-se a abranger um produto que compreende os ingredientes especificados, bem como qualquer produto que resulta da combinação dos ingredientes especificados.
Os ingredientes adequados para inclusão numa composição farmacêutica são ingredientes farmaceuticamente aceitáveis, o que significa que os ingredientes devem ser compatíveis entre si e não prejudiciais para o destinatário. 0 termo "indivíduo" connforme é utilizado no presente documento refere-se a um animal, preferentemente um mamífero, mais preferentemente um ser humano, que foi o objeto do tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade eficaz" conforme é utilizado no presente documento significa que a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou médica num tecido, sistema, animal ou ser humano que está a ser procurada por parte do investigador, veterinário, médico ou outro clínico. Numa forma de realização, a quantidade eficaz é uma "quantidade terapeuticamente eficaz" para o alívio dos sintomas da doença ou condição patológica a ser tratada. Noutra forma de realização, a quantidade eficaz é uma "quantidade profilaticamente eficaz" para a profilaxia dos sintomas da doença ou condição patológica a ser prevenida. 0 termo também inclui no presente documento a quantidade de composto ativo suficiente para inibir a transcriptase reversa do VIH (estirpes de tipo selvagem e/ou mutante dos mesmos) e, assim, obter a resposta que está a ser buscada (isto é, uma "quantidade eficaz de inibição"). Quando o composto ativo (isto é, ingrediente ativo) é administrado como o sal, referências à quantidade do ingrediente ativo são a forma livre (isto é, a forma não de sal) do composto.
No método da presente invenção (isto é, inibição da transcriptase reversa do VIH, tratamento ou profilaxia da infeção ou tratamento do VIH, profilaxia ou atraso no início ou progressão da SIDA), os compostos de fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id opcionalmente na forma de um sal ou um profármaco, pode ser administrado por qualquer meio que produza o contato do agente ativo com o local de ação do agente. Eles podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível para uso em conjunto com produtos farmacêuticos, como agentes terapêuticos individuais ou em uma combinação de agentes terapêuticos. Eles podem ser administrados isoladamente, mas tipicamente são administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na via de administração escolhida e a prática farmacêutica padrão. Os compostos da invenção podem, por exemplo, ser administrados por via oral, parentérica (incluindo injeções subcutâneas, intravenosa, intramuscular, invenção intraesternal o técnicas de infusão), por pulverização para inalação ou por viar retal, na forma de uma dosagem unitária de uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz do composto e portadores convencionais não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes e veículos. As preparações líquidas adequadas para a administração oral (por exemplo, suspensões, xaropes, elixires e semelhante) podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na técnica e podem empregar quaisquer dos meios normais tais como água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes. As preparações sólidas adequadas para a administração oral (por exemplo, pós, pílulas, cápsulas e comprimidos) podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na técnica e podem empregar tais excipientes sólidos tais como amido, açúcares, caulino, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes. As composições parentéricas podem ser preparadas de acordo com técnicas conhecidas na técnica e tipicamente empregam água estéril como veículo e opcionalmente outros ingredientes, tal como um auxiliar de solubilidade. As soluções injetáveis podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos na técnica em que o veículo compreende uma solução salina, uma solução de glicose ou uma solução contendo uma mistura de solução salina e glicose. A descrição adicional dos métodos adequados para utilização na preparação de composições farmacêuticas para utilização na presente invenção e de ingredientes adequados para utilização nas referidas composições é proporcionada em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edição, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 e em Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, Lippincott Williams ô Wilkins, 2005.
Formulações de compostos descritos pela Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id que resultam em supersaturação de fármaco e/ou dissolução rápida podem ser utilizadas para facilitar a absorção oral de fármacos. As abordagens de formulação para causar supersaturação de fãrmacos e/ou dissolução rápida incluem, mas não estão limitados a, sistemas de nanopartícuias, sistemas amorfos, soluções sólidas, dispersões sólidas e sistemas de lípidos. Tais abordagens de formulação e técnicas para a sua preparação são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, dispersões sólidas podem ser preparadas utilizando excipientes e processos como descrito nas revisões (por exemplo, A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sei, 88:10, pp. 1058-1066 (1999)). Os sistemas nanoparticu1ados baseados em atrito e síntese direta também foram descritos em revisões como Wu et al (F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp 631-644 (2007)).
Os compostos de Fórmula I, Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic ou Fórmula Id podem ser administrados por via oral num intervalo de dosagem de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal de mamífero (por exemplo, ser humano) por dia numa dose única ou em doses divididas. Um intervalo de dosagem é de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal por dia, por via oral, numa única dose ou em doses divididas. Outro intervalo de dosagem é de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, por via oral, numa única dose ou em doses divididas. Para administração oral, as composições são preferentemente proporcionadas na forma de comprimidos ou cápsulas contendo de 1,0 a 500 miligramas do ingrediente ativo, particularmente 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. 0 nível de dose e a frequência de dosagem específicos para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregue, da estabilidade metabólica e duração da ação desse composto, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e momento da administração, taxa de excreção, combinação de fãrmacos, da gravidade da condição patológica particular e a terapêutica que esta tomando o hospedeiro. Os compostos da invenção podem ser administrados como uma dose única, uma vez ao dia ou com menos frequência.
Os compostos desta invenção são também úteis na preparação e execução de ensaios de rastreio para compostos antivirais. Por exemplo, os compostos desta invenção são úteis para isolar mutantes enzimãticos, que são excelentes ferramentas de rastreio para compostos antivirais mais potentes. Adicionalmente, os compostos desta invenção são úteis para estabelecer ou determinar o sítio de ligação de outros antivirais à transcriptase reversa do VIH, por exemplo, por inibição competitiva.
Os compostos da invenção podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica de química orgânica. Veja-se, por exemplo, J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 6a Edição, John Wiley and Sons. Durante as sequências sintéticas, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas em questão. Isto é alcançado por meio de grupos de proteção convencionais, tais como, aqueles descritos em T.W. Greene e P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 4 a Edição, John Wiley and Sons. Os grupos de proteção são opcionalmente removidos numa etapa subsequente conveniente utilizando métodos bem conhecidos na técnica.
Os compostos da presente invenção podem ser prontamente preparados de acordo com os seguintes esquemas de reação e exemplos, ou as modificações dos mesmos, utilizando materiais de partida facilmente disponíveis, reagentes e procedimentos de síntese convencionais. Nestas reações, também é possível a utilização de variantes que são conhecidas pelos peritos nesta especialidade, mas não são mencionados em maior detalhe. Adicionalmente, outros métodos para a preparação de compostos da invenção serão facilmente evidentes para a pessoa com conhecimentos comuns na técnica à luz dos seguintes esquemas de reação e exemplos. A menos que seja indicado de outro modo, todas as variáveis são como definidas acima. 0 Esquema I representa um método para a preparação de compostos de Fórmula I em que uma pirimidinona 1-1 substituída é halogenada para dar 1-2 em que J é um halogéneo, tipicamente bromo e cloro. A pirimidinona pode ser protegida, com, por exemplo, um grupo 4-metoxibenzilo, para dar 1-3 em que PG é o grupo de proteção. 1-3 pode ser convertido em 1-4 através de uma reação de substituição aromática nucleófila (SNAr) utilizando um fenol adequado e uma base apropriada, tal como carbonato de potássio. A remoção do grupo de proteção proporciona 1-5, que pode ser alquilado para dar a 1-6 desejada com uma base adequada e um agente de alquilação X-M-Z em que X é um grupo abandonante adequado, tal como cloro, bromo, iodo, mesilo ou tosilo, e M é tipicamente CH2. Alternativamente, esta transformação pode ser realizada sob condições de Mitsunobu com um álcool HO-M-Z adequado, em que M é tipicamente CH2.
0 Esquema II ilustra outro método para a preparação de compostos de Fórmula I. A pirimidinona II-l fluorada pode ser preparada utilizando uma metodologia conhecida (veja-se
Organic Process Research ô Development, 2001,5, 28-36 e Tetrahedron Letters, Vol.30, No.45, pp. 6113-6116, 1989) e podem ser alquilados para dar II-2 através de uma reação de substituição nucleofílica com um agente de alquilação X-M-Z em que X é um grupo de saída, tal como cloro, bromo, iodo, mesilo ou tosilo, e M é tipicamente CH2. Em analogia com o Esquema I, esta transformação também pode ser conseguida através de uma reação de Mitsunobu com um álcool HO-M-Z adequado, em que M é tipicamente CH2. II-2 pode ser convertido no II-3 desejado através de uma reação de substituição aromática nucleófila (SNAr) utilizando um fenol adequado e uma base apropriada, por exemplo carbonato de potássio.
0 Esquema III descreve outro método para a preparação de compostos de Fórmula I a partir do β-cetoéster III-l comercialmente disponível, em que L é um halogéneo, tipicamente bromo e cloro. Ill-1 pode ser convertido via reação de substituição nucleofílica com um fenol adequado na presença de uma base, tal como carbonato de potássio, para dar III-2. A condensação de III-2 com formamidina a uma temperatura elevada produz a pirimidinona III-3, que pode ser convertida nos compostos da presente invenção utilizando quer a alquilação padrão quer a metodologia de Mitsunobu, conforme descrito no Esquema I.
0 Esquema IV descreve outro método para a preparação de compostos de Fórmula I em que IV-1 pode ser alquilado com um agente alquilante adequado IV-2, em que L representa um grupo abandonante adequado, por exemplo cloro, bromo, iodo, mesilo ou tosilo, na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou N,N-diisopropiletilamina ou, em que L ê hidroxilo, através de uma reação de Mitsunobu para proporcionar um intermediário metil protegido IV-3. A remoção do grupo de proteção de metilo, utilizando por exemplo TMSC1 e Kl, dá o desejado IV-4. A metodologia representada no Esquema IV não se limita à preparação de compostos de Fórmula I em que 2 é uma piridazinona, mas variações diretas também podem ser utilizadas para preparar exemplos em que Z é um heterociclo alternativo como definido acima.
No Esquema V, é mostrado outro método para a preparação de compostos de Fórmula I em que Z é uma piridazinona substituída. 0 éster V-l pode ser bromado sob condições padrão para dar V-2, que pode ser protegido, com, por exemplo, um grupo 4-metoxibenzilo, para dar V-3 em que PG é o grupo de proteção. A redução do éster utilizando um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio ou hidreto de lítio e alumínio proporciona o álcool V-4, que pode ser utilizado diretamente para dar V-6 através de uma reação de Mitsunobu. Alternativamente, V-4 pode ser convertido a V-5 em que L é um grupo abandonante adequado, tal como cloro, bromo, mesilo ou tosilo e V-5 pode ser utilizado para alquilar 1-5 sob condições básicas para proporcionar o intermediário chave V-6, que pode ser usado para proporcionar uma variedade de compostos de interesse. Por exemplo, a bromopiridazinona V-6 pode ser convertida em V-7 em que R5 é arilo ou heteroarilo através de uma transformação catalisada por paládio, tal como uma reação de Suzuki com um ácido ou ácido arilo ou heteroarilborónico adequado ou um acoplamento de Stille com um derivado de arilo ou heteroaril estanano adequado. A bromopiridazinona V-6 também pode sofrer uma série de outras reações e transformações catalisadas com paládio, incluindo cianação com ZnCN2, carbonilação com CO e um álcool tal como metanol, Aminação de Buchwald e reação de Heck para dar V-7 em que R5 é um ciano, amina, éster ou substituinte alceno, respetivamente. A bromopiridazinona V-6 também pode ser convertida em V-7 através de reação de substituição aromática nucleofílica (SNAr) com um nucleófilo adequado, incluindo, por exemplo, tiol, álcool, amina ou heteroarilo tal como pirazol ou triazol, na presença de uma base adequada. Finalmente, V-7 pode ser desprotegido para dar o V-8 desejado.
0 Esquema VI ilustra um método para a preparação de compostos de Fórmula I em que Z ê um isómero das piridazinonas descritas no Esquema V. 0 intermediário piridazinona halogenado VI-1 pode ser convertido em VI-2 utilizando uma metodologia semelhante à descrita no Esquema V. Por exemplo, os compostos da presente invenção em que R5 é arilo ou heteroarilo podem ser obtidos através de uma reação de Suzuki com um ácido ou éster de arilo ou hetereoarilo adequado, ou através de um acoplamento de Stille com um arilo ou heteroaril estanano adequado, na presença de um catalisador de paládio adequado. A halopiridazinona VI-1 também pode sofrer uma série de outras reações e transformações catalisadas com paládio, incluindo cianação com ZnCN2, carbonilação com CO e um álcool tal como metanol, Aminação de Buchwald e reação de Heck para dar VI-3 em que R5 é um ciano, amina, éster ou substituinte alceno, respetivamente. A desproteção, com, por exemplo, TMSC1 e Kl, pode proporcionar o produto desejado VI-3.
0 Esquema VII ilustra um método para a preparação de compostos de Fórmula I com um substituinte difluoroalquilo. A cetona adequadamente protegida VI1-3 pode ser preparada a partir de VII-1 através de um acoplamento Stille seguido de hidrólise de VII-2. 0 VII-3 pode ser fluorado com um agente de fluoração tal como DAST para dar o derivado de difluoroetilo VII-4. 0 grupo de proteção PG pode ser removido para dar o álcool VII-5 que pode ser convertido no VII-7 desejado através de uma reação de Mitsunobu com uma pirimidinona apropriada (1-5) seguida por remoção do grupo de proteção de metilo. Alternativamente VII-5 pode ser convertido a VII-5 em que L é um grupo abandonante bom, tal como halo, mesilo ou tosilo. VII-6 pode ser usado para alquilar 1-5 na presença de uma base adequada para proporcionar, após desproteção, VII-7.
0 Esquema VIII ilustra métodos que podem ser utilizados para preparar compostos de Fórmula I em que Z porta um substituinte tal como hidroxialquilo, formilo. ceto, fluoroalquilo ou difluoroalquilo. 0 acoplamento de pirimidinona VMM com uma piridazinona VIII-2 adequadamente funcionalizada e protegida, em que L é um grupo abandonante como cloro, bromo ou mesilo, proporciona VIII-3, que pode ser desprotegido para dar o derivado de hidroximetilo VIII- 4 desejado. 0 álcool VIII-4 pode ser desprotegido para dar o derivado de hidroxialquilo desejado ou sofrer uma série de transformações de grupos funcionais, como a fluoração com DAST para dar VIII -6 e oxidação com, por exemplo, periodinano de Dess-Martin para dar VIII-5. 0 aldeído VIII- 5 também pode ser fluorado com, por exemplo, DAST para dar VIII-7 ou ser convertido em álcool VIII-8, em que A é um substituinte alquilo, através de uma reação de Grignard com um reagente de brometo de alquilmagnésio. 0 álcool secundário VIII-8 pode ser desprotegido para dar álcool secundário desejado ou tratado com DAST e desprotegido para proporcionar o correspondente fluoreto VIII-9. Alternativamente, VIII-8 pode ser oxidado para dar a cetona VIII-10, que pode ser fluorada e depois desprotegida para dar ο VIII-11 como descrito anteriormente. As variações dos métodos e das transformações do grupo funcional ilustradas no Esquema VIII podem ser utilizadas para preparar outros compostos de Fórmula I em que Z é um anel heteroarilo diferente da piridazinona mostrada. Adicionalmente, ode ser vantajoso realizar algumas das transformações do grupo funcional anteriormente na síntese para preparar intermediários adequadamente funcionalizados tais como HO-M-Z ou X-M-Z como descrito nos Esquemas I-III acima.
0 Esquema IX ilustra outro método para a preparação de compostos de Fórmula I portando uma variedade de substituintes R5. A pirimidina substituída com metilsulfona IX-1 pode ser convertida em IX-2 através de reação de substituição aromática nucleofílica com um nucleófilo adequado, como uma amina, um fenol, um álcool ou um anel heteroarilo, tal como pirazol ou triazol, na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio ou trietilamina. A sulfona IX-1 também pode ser convertida em IX-2 em que R5 é alquilo através de uma reação de Grignard com um brometo de alquilmagnésio. Finalmente, IX-2 pode ser desprotegido para dar o IX-3 desejado.
Métodos
Procedimentos químicos gerais: Todos os reagentes foram comprados de fontes comerciais comuns ou sintetizados de acordo com procedimentos de literatura a partir de reagentes comerciais. Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. A menos que seja indicado de outro modo, percentagem é percentagem em peso dado o componente e o peso total da composição, a temperatura está em °C ou está na temperatura ambiente e a pressão está em ou perto da atmosférica. Os espectros de 1H RMN foram obtidos num aparelho Varian VNMR System 400 (400 MHz) e são relatados como ppm campo baixo de Me4Si com número de protões, multiplicidades e constantes de acoplamento em Hertz indicadas entre parêntesis. Onde são apresentados dados de LC/MS, as análises foram realizadas usando um aparelho MSD Agilent 6110A ou um espectrômetro de massa API-100 Applied Biosystems. 0 ião parental é dado. A HPLC preparativa foi realizada em um sistema de HPLC preparativa Waters equipado com uma coluna Waters
Xselect.C18, tipicamente utilizando eluição em gradiente com água/acetonitrilo contendo 0,075% de ácido trifluoroacético. A cromatografia em coluna flash foi realizada utilizando sílica de fase normal pré-embalada de Biotage, Inc. ou sílica a granel de Fisher Scientific. A menos que seja indicado de outro modo, A cromatografia em coluna foi realizada utilizando uma eluição gradiente de éter de petróleo/acetato de etilo, desde 100% de éter de petróleo até 100% de acetato de etilo. O termo "temperatura ambiente" nos exemplos refere-se à temperatura ambiente que estava tipicamente no intervalo de cerca de 2 0 °C a cerca de 26 °C.
As seguintes abreviaturas têm os significados que se seguem:
Abreviaturas
AcOH = ácido acético LC-MS = cromatografia CAN = nitrato de amónio cérico líquida-espectroscopia de massa DAST = trifluoreto de LDA = diisopropilamida de (dietilamino)enxofre lítio DCE = 1,2-dicloroetano m-CPBA = ácido 3- cloroperbenzoico DEAD = azodicarboxilato de Me = metilo dietilo DHP = 3,4-dihidro-2H-pirano MeOH = metanol DIBAl-H = hidreto de di- Me-THF =2- isobutilalumínio metiltetrahidrofurano DIPEA = diisopropiletilamina min = minuto DMF = N,N-dimetilformamida NBS = JV-bromosuccinimida
Periodinano de Dess-Martin = NHS = soro humano normal 1,1,1-Triacetoxi-l,1-dihidro- NMP = N-metil-2- 1,2-benziodoxol-3(1H)-ona pirrolidinona RMN = ressonância magnética nuclear DMSO = sulfóxido de dimetilo PBS = solução salina tamponada com fosfato EDTA = ácido PMB = 4-metioxibenzilo etilenodiaminotetracético
EtOAc = acetato de etilo PMBC1 = cloreto de 4- metoxibenzilo
EtOH = etanol PPTS = ácido 4- toluenossulfónico FBS = soro fetal bovino t.a. = temperatura ambiente VIH = vírus da SNAr = substituição imunodeficiência humana nucleofílica aromática HPLC = cromatografia líquida TBAF = fluoreto de de alto desempenho tetrabutilamónio
Tc = carboxilato de tiofeno h = hora t-BuOH = terc-butanol LCAP = percentagem de área de THF = tetraidrofurano cromatografia líquida TFA = ácido trifluoracético TFAA = anidrido trifluoroacético TLC = cromatograf ia de camada fina TMSC1 = cloreto de trimetilsililo
Exemplo 1: 3-cloro-5 -((6-oxo-1-((5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 8- (bromometil)pirido [2,3-d]pinãazin-5 (6H) -ona
A uma solução de 8-metilpirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (300 mg, 1,86 mmol) em CHC13 (5 ml) foi adicionado NBS (363 mg, 2,05 mmol) e perõxido de benzoilo (225 mg, 0,93 mmol) por vez, A mistura foi agitada a 80 °C durante 6 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) como eluente) para proporcionar 8-(bromometil) pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (210 mg). MS (ESI) m/z 240, 242 (M+H)+
Etapa 2: 5-bromo-6-(trifluorometil)-4 (3H)-virimidionaí
A uma solução de 8-(bromometil) pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (0,3 g, 1,8 mmol) em ácido acético (2 ml) foi adicionado CH3C00K (0,54 g, 5,5 mmol) . Então à mistura foi adicionada uma solução de Br2 em ácido acético (1 ml) gota a gota. A mistura foi aquecida até 80 °C e agitada durante a noite. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca em Na2S04 e evaporada para proporcionar 5-bromo-6-(trifluorometil)-4(3H)-pirimidiona (0,3 g).
Etapa 3: 5-bromo-3-(4-metoxibenzil)-6- (trifluorometil)pirimidin-4 (3H)-ona
A uma solução de 5-bromo-6-(trifluorometil)pirimidin-4 (3H)-ona (190 mg, 0,91 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado K2C03 (250 mg, 1,82 mmol) e PMBC1 (210mg, 1,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura foi deitada em água e extraída com EtOAc (40 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2S04 anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 5:1 a 1:1) como eluente) para proporcionar 1 5-bromo-3-(4-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (80 mg). 1H-RMN J000159069 H11896-016-3 CDC13, 400 MHz δ 7,97 (s, 1H, ArH) , 7,27 (d, J= 8,8, 2H, ArH) , 6,87 (d, J= 8,8, 2H,
ArH), 5,04 (s, 2H, CH), 3,78 (s, 3H, CH).
Etapa 4: 3-cloro-5- (1- (4-metoxibenzil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -iloxi)benzonitrilo
A uma solução de 5-bromo-3-(4-metoxibenzil)-6-(trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (5 g, 13,8 mmol) em NMP (50 ml) foi adicionado K2C03 (5,7 g, 41,3 mmol) e 3-cloro- 5-hidroxi-benzonitrilo (3,2 g, 20,7 mmol) . A mistura foi agitada a 120°C durante 20 h. A mistura foi deitada em água e extraída com EtOAc (60 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Ma2S04 anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etilo (de 5:1 a 1:1) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-(1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitrilo (3,5 g) . ^-RMN J000169946 H11896-128-3 DMSO, 400 MHz δ 8,86 (s, 1H, ArH), 7,76 (s, 1H, ArH) , 7,70 (s, 1H, ArH) , 7,68 (s, 1H, ArH) , 7,34 (d, J= 8,6, 2H, ArH), 6,90 (d, J=8,6, 2H, ArH), 5,10 (S, 2H, CH) , 3,72 (s, 3H, CH) .
Etapa 5: 3-cloro-5-(6-oxo-4-(trifluorometil) -1, 6- dihidropirimidin-5 -iloxi)benzonitriloí
A uma solução de 3-cloro-5-(1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6 -dihidropirimidin-5- iloxi)benzonitrilo (2 g, 4,6 mmol) em CH3CN (20 ml) e H20 (8 ml) foi adicionado Ce (NH4) 2 (N03) 6 (10 g, 18,4 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e então deitada em água e extraída com EtOAc (60 ml x 3). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2S04 anidro e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 5:1 a 1:1) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-(6-oxo-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitrilo (0,8 g) ^H-RMN J000170654 H11896-138-3 DMSO, 400 MHz δ 13,59 (s, 1H, NH) , 8,36 (s, 1H, ArH) , 7,76 (s, 1H, ArH) , 7,73 (s, 1H, ArH), 7,70 (s, 1H, ArH).
Etapa 6: 3-cloro-5-((6-oxo-1-((5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)-4-(trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5-il)íoxi)íbenzonitrilo
Uma mistura de 8-(bromometil) pirido[2,3-d]piridazin-5(6H)-ona (210 mg, 0,895 mmol), 3-cloro-5 -((6-oxo-4 - (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi) benzonitrilo (300 mg, 0,95 mmol) e carbonato de potássio (360 mg, 2,625 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada à t.a. durante 1 h. A mistura foi filtrada e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar 3-cloro-5- ((6-oxo-1-((5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (220 mg). 1H RMN (DMSO-dò', 400 MHz): δ 9,16 (dd, J± = 1,6 Hz, J2 = 4,4 Hz, 1H) , 8,83 (s, 1H) , 8,59 (dd, Ji = 1,6 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J, = 4,8 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 5,61 (s, 2H). MS (ESI) m/z 476, 478 (M+H)+
Exemplo 2: 3- cloro-5-((1-((5-hidroxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidro pirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: metanossulfonatoídeí(5-cloropirazin-2-il)metilo
A uma solução de (5-cloropirazin-2-il)metanol (750 mg, 5,2 mmol) e DIPEA (1,34 g, 10,4 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (1,18 g, 10,4 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à t.a. durante 0,5 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo (30 ml) e lavada com água, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar metanossulfonato de (5-cloropirazin-2-il)metilo (800 mg) . MS (ESI): m/z 223, 225 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((5-cloropirazin-2-il)metil)-6-oxo- 4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
Uma mistura de metanossulfonato de (5-cloropirazin-2-il)metilo (800 mg, 3,6 mmol), 3-cloro-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (907 mg, 2,88 mmol) e carbonato de potássio (993 mg, 7,2 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada à t.a. durante 3 h. Água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 3-cloro-5-((1- ( (5- cloropirazin-2-il) metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (370 mg). MS (ESI): m/z 442, 444 (M+H)+
Etapa 3: 3-cloro-5-((1-((5-hidroxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
Uma solução de 3-cloro-5-((1-((5-cloropirazin-2-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi) benzonitrilo (200 mg, 0,45 mmol) em TFA (2 ml) foi aquecida até 120 °C durante 40 min sob micro-ondas. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar 3-cloro-5-((1-((5-hidroxipirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(triftuorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitrilo (60 mg). RMN (CD30D, 400 MHz) : δ 8,62 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,53 (S, 1H), 7,52 (S, 1H), 7,34 (s, 2H), 5,06 (s, 2H). MS (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Exemplo 3: 3-cloro-5-((1-((4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxl)benzonltrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin- 2-il) metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5-il)ioxi)ibenzonitrilo
A uma suspensão de 3-cloro-5-((1-((5-hidroxipirazin-2-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (30 mg, 0,07 mmol) e CS2C03 (68 mg, 0,21 mmol) em 1,4 -dioxano foi adicionado CH3I (30 mg, 0,21 mmol) . A mistura foi agitada a t.a. durante 20 h, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar o produto desejado 3-cloro-5-((1-((4-metil-5-oxo-4,5-dihidro pirazin- 2- il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (10 mg). 1H RMN (CD30D, 400 MHz): δ 8,63 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,35 (dd, Jx = 2,4 Hz, J2 = 4,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,50 (s, 3H). MS (ESI) m/z 438, 440 (M+H)+
Exemplo 4: 3- cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)- 4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: (3-metoxipirazin-2-il)metanol
A uma suspensão de 3-metoxipirazina-2-carboxilato de metilo (1,0 g, 6,9 mmol) e CaCl2 (0,4 g, 3,5 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionado NaBH4 (0,4 g, 10,4 mmol) em porções a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à t.a.
durante 2 h. Água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HC1 aq. (2 N), secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) como eluente) para dar (3-metoxipirazin-2-il)metanol (220 mg). MS (ESI) m/z 141 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((3-metoxipirazin-2-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitriloí
A uma solução de (3-metoxipirazin-2-il)metanol (220,0 mg, 1,6 mmol), 3-cloro-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (0,6 g, 1,9 mmol) e PPh3 (0,6 g, 2,4 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado gota a gota DEAD (0,56 g, 3,2 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada à t.a. durante 1 h. Água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 10:1 a 6:1) como eluente) para dar 3-cloro-5-((1-((3-metoxipirazin-2-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (160 mg). ΧΗ RMN (CD30D, 400 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (S, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 730 (s, 1H) , 5,35 (s, 2H), 4,04 (S, 3H). MS (ESI) m/z 440, 442 (M+H)+
Etapa 3 : 3-cloro-5-( (6-oxo-l - ((3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((3-metoxipirazin-2-il)metil) -6-ΟΧΟ-4- (trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-·5-il)oxi)benzonitrilo (120,0 mg, 0,3 mmol) e Kl (68,0 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado TMSC1 (43,6 mg, 0,4 mmol) à t.a. A mistura foi agitada à t.a. durante 3 h. Água (10 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (10 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar o produto desejado 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (80 mg). ^ RMN (CD30D, 400 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,29 (s, 2H). MS (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Exemplo 5: 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3 -oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-S-il) oxi)benzonitrilo
Etapa 1: (3-metoxipiridazin-4-il)metanol
(3-metoxipiridazin-4-il)metanol foi preparado por meio redução de 3-metoxi piridazina-4-carboxilato de metilo utilizando um método semelhante ao descrito para o Exemplo 4 .
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((,3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6 -dihidropirimidin-5 - il)oxi)benzonitrilo!
A uma solução de (3-metoxipiridazin-4-il)metanol (80 mg, 0,57 mmol) e DIPEA (110 mg, 0,86 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (130 mg, 1,14 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. durante 1 h, diluída com diclorometano e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar metanossulfonato de (3-metoxipiridazin-4-il)metilo (120 mg bruto). Isto foi adicionado à mistura de 3-cloro-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 de Exemplo 1) (150 mg, 0,48 mmol), LiBr (82 mg, 0,96 mmol) e carbonato de potássio (138 mg, 0,96 mmol) em DMF (5 ml) e agitado a 70 °C durante 1 h. Depois do arrefecimento, a mistura foi diluída com água (15 ml) e extraída com acetato de etilo (15 ml x 2) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 3-cloro-5-((1-((3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (60 mg) que foi utilizado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 438, 440 (M+H)+ 3 * 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo-2,3-dihidropiridazin- 4-il) metil) -4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo (60 mg, 0,137 mmol) e Kl (45 mg, 0,274 mmol) em acetonitrilo (3 ml) foi adicionado TMSC1 (30 mg, 0,274 mmol) gota a gota à t.a. Depois da adição, a mistura foi aquecida até 60°C durante 1 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((6-oxo-l-((3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (30 mg). XE RMN (CD30D, 400 MHz) : δ 8,66 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,36-7,41 (m, 3H), 5,06 (s, 2H). MS (ESI) : m/z 424, 426 (M+H)+
Exemplo 6: 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6 -oxo-5-(tri fluorometi1)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 6-(bromometil)-4-(trifluorometil)piridazin-3 (2H)- ona
A uma mistura de 6-metil-4-(trifluorometil)piridazin-3 (2H) -ona (2 g, 11,2 mmol) em 20 ml de CC14 foi adicionado NBS (3 g, 17,2 mmol) e peróxido de benzoilo (100 mg) à t.a. A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 18 h. LCMS mostrou que a reação estava concluída, a mistura foi deitada em gelo-água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secos e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (5: 1) como eluente) para proporcionar 6-(bromometil)-4-(trifluorometil) piridazin-3(2H)-ona (1,4 g).
Etapa 2: 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-5-(trifluorometil)- 1,6-dihidropiridazin-3-il)1 metil)-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma mistura de 3-cloro-5-(6-oxo-4-(trifluorometil)- 1,6-dihidropirimidin-5-iloxi) benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (400 mg, 1,27 mmol) , 6- (bromometil)-4-(trifluorometil)piridazin-3(2H)-ona (260 mg, 1,0 mmol) e carbonato de potássio (170 mg, 1,23 mmol) em DMF (6 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e sob pressão reduzida, 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo- 5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-4- (trifluorometil)-1, 6 -di hidro pirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo (300 mg). 1H RMN (DMS0-dé>, 400 MHz) : δ 13,72 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 5,19 (S, 2H). MS (ESI) m/z 492, 494 (M+H)+
Exemplo 7: 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3 -il)metil)-4-(trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: (6-metoxipiridazin-3 -il)metanol
A uma solução de 6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo (10 g, 62,8 mmol) em THF (200 ml) e MeOH (40 ml) foi adicionado uma mistura de NaBH4 (10,2 g, 283 mmol) e CaCl2 (10,2 g, 92 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, extinta com NH4C1 saturado, então extraída com acetato de etilo (80 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (6-metoxipiridazin-3-il)metanol (3,6 g). MS (ESI) m/z 141 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6 - oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de (6-metoxipiridazin-3-il)metanol (3,6 g bruto, 25,7 mmol) e acetato de etilo (16 ml, 115 mmol) em diclorometano (100 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (77 mg, 0,67 mmol) lentamente a -60°C. A mistura agitada à temperatura ambiente durante 2 h, extinta com NaHC03 saturado e extraída com acetato de etilo (60 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em anidro sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto (bruto 3,7 g, 66%) utilizado na seguinte etapa sem purificação. A uma solução de 3-cloro-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)-
1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi)benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 de Exemplo 1) (4,5 g, 14,2 mmol) em DMF (50 ml) foi adicionado Et3N (4,2 ml, 30 mmol) e metanossulfonato de (6-metoxipiridazin-3-il)metilo (bruto 3,7 g, 17 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com acetato de etilo (60 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de coluna (éter de petróleo/acetato de etilo (3:1) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5~((1-((6-metoxipiridazin-3-il)metil)- 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro pirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo (1,2 g). MS (ESI) m/z 438, 440 (M+H)+
Etapa 3: 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil) -4- (trifluoromet.il) -1,6-dihidropirimidin-5il)oxi)benzonitriloí
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((6-metoxipiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (1,2 g, 2,7 mmol) e Kl (1,5 g, 9 mmol) em CH3CN (30 ml) foi adicionado TMSC1 (1,5 ml, 15 mmol) à
t.a. A mistura foi agitada durante 30 min então aquecida até 60°C durante 6 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi extinta com MeOH e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo- 1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (0,78 g). ΧΗ RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : δ 12,99 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 6,88 (d, 1H), 5,14 (s, 2H). MS (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Utilizando o mesmo procedimento do Exemplo 7 e LiAlD4 em THF em Etapa 1 em lugar do NaBH4, CaCl2 em metanol, o seguinte composto também foi sintetizado e caracterizado conforme indicado no quadro abaixo:
Exemplo 9: 3-cloro-5-((1-((5-(3,3-difluorociclobutil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-i1)oxi)benzonitrilo r
Etapa 1: 6-cloro-4-(3,3-difluorociclobutil)-3- metoxipiridazina
A uma solução de 3-cloro-6-metoxipiridazina (50 mg, 0,35 mmol), ácido 3,3-difluorociclobutanecarboxílico (80 mg, 0,57 mmol), AgN03 (30 mg, 0,17 mmol) e TFA (20 mg, 0,17 mmol) em H20 (0,8 ml) foi adicionada uma solução de (NH4) 2S208 (142 mg, 0,62 mmol) em H20 (0,4 ml) gota a gota a 70°C. A mistura foi agitada a 70°C durante 1,5 h, arrefecida até t.a., então extinta com NH40H aquoso e extraída com acetato de etilo (60 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para proporcionar 6-cloro-4-(3,3-difluorociclobutil)-3 - metoxipiridazina (25 mg). MS (ESI): m/z 235, 237 (M+H)+ 1HRMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,20 (s, 1H) , 4,13 (s, 3H) , 3,40- 3,43 (m, 1H), 2,97-3,00 (m, 2H), 2,65-2,68 (m, 2H).
Etapa 2: 5-(3,3-difluorociclobutil)- 6-metoxipiridazina-3 - carboxilatoídeímetilo
Uma suspensão de 6-cloro-4-(3,3-difluorociclobutil)-3-metoxipiridazina (25 mg, 0,11 mmol), trietilamina (32 mg, 0,32 mmol) e Pd (dppf) 2C12 (5 mg, 0,0053 mmol) em 5 ml de metanol foi agitada sob monóxido de carbono (50 psi) a 60°C durante a noite. A mistura de reação foi deitada em água e extraída com acetato de etilo (60 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para proporcionar 5-(3,3- difluorociclobutil)-6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo (21 mg). MS (ESI): m/z 259 (M+H)+ 0 composto do título, 3-cloro-5-((1-((5-(3,3-difluorociclobutil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo, foi preparado a partir do éster acima de acordo com o procedimento dado para o Exemplo 7. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 12,99 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,71-7,67 (m, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 5,14 (s, 2H) , 2,89-2,91 (m, 1H) , 2,87-2,89 (m, 2H) , 2,73-2,74 (m, 2H) . MS (ESI): m/z 514, 516 (M+H)+ 0 Exemplo 10 no quadro abaixo foram preparados de acordo com o procedimento dado para o Exemplo 9.
Exemplo 11 3-cloro-5-((1-((5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-i1)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 2-(6 - cloro-3-metoxipiridazin-4-il)propan-2 -ol
A uma solução de 6-cloro-3-metoxipiridazina-4-carboxilato de metilo (2,0 g, 0,01 mol) em 20 ml de THF foi adicionado MeMgBr (7,4 ml, 0,022 mol) a -30 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 h. Após a conclusão, a mistura foi deitada em água e acidificada com NH4C1 sat. aq. , extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etilo =5: 1) para proporcionar 2-(6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)propan-2-ol (550 mg). MS (ESI): m/z 203, 205 (M+H)+.
Etapa 2: 5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-metoxipiridazina-3- carboxilatoídeímetilo
Uma suspensão de 2-(6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)propan-2-ol (200 mg, 0,99 mmol), trietilamina (200 mg, 2 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (20 mg) em 5 ml de metanol foi agitada sob monóxido de carbono (50 psi) a 60°C durante a noite. Depois a mistura de reação foi vertida em água, extraída com acetato de etilo (60 ml x 3) . Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etilo (de 2:1 a 1:1) como eluente para dar 5- (2-hidroxipropan-2-il)-6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo (100 mg). MS (ESI): m/z 227 (M+H)+ O composto do título foi subsequentemente preparado a partir de 5-(2-hidroxipropan-2-il)-6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo de acordo com o procedimento dado para o Exemplo 7. ΧΗ RMN (CD30D, 400 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (S, 1H) , 7,35 (S, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 1,54 (s, 6H) . MS (ESI): m/z 482, 484 (M+H)+
Exemplo 12: 3-cloro-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6- dihidropirimídin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 4-(terc-butoximetil)-6-cloro-3-metoxipiridazina
A uma mistura de ácido terc-butoxi-acético (5,7 g, 43 mmol) em TFA/ água (20 mol%, 48 ml) foram adicionados 3-cloro-6-metoxipiridazina (3,8 g, 26 mmol) e AgN03 (0,42 g, 2,4 mmol). A mistura foi aquecida até 70°C, , então uma solução de (NH4) 2S208 (10,6 g, 46 mmol) em água (8 ml) foi adicionada gota a gota. Depois da adição, a mistura foi agitada a 70-80°C durante 30 min. Após arrefecimento até t.a., a mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo: acetato de etilo (6:1) como eluente) para proporcionar uma mistura contendo 4-(terc-butoximetil)-6-cloro-3-metoxipiridazina e 20-30% 4-(terc-butoximetil)-3- cloro-6-metoxipiridazina (1,5 g). MS (ESI) m/z 231, 233 (M+H)+
Etapa 2: 5- (terc-butoximetil)-6-metoxipiridazina-3- carboxilatoí dei metiloi ei 4-(terc-butoximetil)-6-metoxipiridazina-3-carboxílatoideimetilo
Uma mistura de 4 -(terc-butoximetil)-6-cloro-3-metoxipiridazina contendo 20-30% de 4-(terc-butoximetil)-3-cloro-6-metoxipiridazina (1,3 g, 5,6 mmol), acetato de etilo (1 ml, 7,2 mmol) e Pd (dppf) Cl2 (130 mg) em MeOH (100 ml) foi aquecida até 70°C com agitação sob CO (50 psi) durante 10 h. Depois do arrefecimento, a mistura foi deitada em água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etilo (3:1) como eluente para proporcionar metil-5-(terc-butoximetil)-6-metoxipiridazina-3-carboxilato (0,36 g) e 4-(terc-butoximetil)-6-metoxi piridazina-3-carboxilato de metilo (0,1 g). MS (ESI) m/z 255 (M+H)+ 4-(terc-butoximetil)-6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo 2H RMN (CDC13, 400 MHz): δ 8,22 (s, 1H), 4,40 (s, 2H) , 4,22 (s, 3H) , 4,02 (s, 3H), 1,29 (s, 9H) . 5- (terc-butoximetil)- 6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo XH RMN (CDC13, 400 MHz): δ 7,40 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 1,29 (s, 9H).
Etapa 3: (5- (terc-butoximetil)- 6-metoxipiridazin-3 - il)metanol
A uma solução de 5-(terc-butoximetil)-6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo (290 mg, 1,2 mmol) em THF (5 ml) e MeOH (0,8 ml) foi adicionado em porções uma mistura de NaBH4 (210 mg, 5,8 mmol) e CaCl2 (210 mg, 1,9 mmol) a 5°C. Então a mistura foi agitada durante 30 min a ta. A mistura foi deitada em NH4C1 sat. aq. e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar (5-(terc-butoximetil)-6-metoxi piridazin-3-il)metanol (190 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 227 (M+H)+
Etapa 4: metanossulfonatoí deí (5-(terc-butoximetil)-6-metoxipíridazin-3-il)metilo
A uma solução de (5-(terc-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metanol (190 mg, 0,84 mmol) em diclorometano (12 ml) foi adicionado DIP-acetato de etilo (0,25 ml, 1,5 mmol) e desgaseif içada com M2. cloreto de metanossulfonilo (0,1 ml, 1,3 mmol) foi adicionado a -30°C. Após a adição, foi deixada amornar até 0 °C e agitada durante 2 horas. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar metanossulfonato de (5-(terc-butoximetil)-6- metoxipiridazin-3-il)metilo (260 mg bruto) que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 305 (M+H)+.
Etapa 5: 3- ((1- ((5- (terc-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3- il)metil)-6-oxo-4-(trifluoroímetil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)-5-clorobenzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)- 1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi)benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 de Exemplo 1) (260 mg, 0,82 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado acetato de etilo (0,27 ml, 1,9 mmol) e metanossulfonato de (5-(terc-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metilo (280 mg bruto, 0,91 mmol), A mistura resultante foi agitada durante 20 h à t.a. então foi deitada em água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC (éter de petróleo/acetato de etilo (1: 2) como eluente) para proporcionar 3-( (1-( (5-(terc-butoximetil)-6- metoxipiridazin-3-il)metil)- 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (110 mg). MS (ESI) m/zí525, 527 (M+H)+.
Etapa 6: 3-cloro-5-((1-((5-(hidroximetil)-6- metoxipiridazin-3 -il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)ioxi)ibenzonitrilo
A uma solução de 3- ((1- ((5- (terc-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (110 mg, 0,2 mmol) em DCE (2 ml) foi adicionado TFA (1 ml, 12 mmol) . A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 13 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:3) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-( (5- (hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (80 mg,). MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+.
Etapa 7; 3-cloro-5-((1-((5-(hidroximetll)-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (80 mg, 0,16 mmol) e Kl (65 mg, 0,3 9 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionado TMSC1 (20 pL, 0,2 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 30 min a 10 °C, então aquecida até 50°C e agitada durante 6 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com Na2S203 sat. aq. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (40 mg). 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : δ 12,92 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 5,45 (1, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,34 (s, 2H). MS (ESI) m/z 454, 456 (M+H)+.
Exemplo 13: 3-cloro-5-((4-metil-6-oxo-1-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 6-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-2 -il)-1,6- dihidropiridazina-3 -carboxilatoídelmetilo
A uma solução de metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato (5 g, 32,4 mmol) em THF anidro (130 ml) foi adicionado DHP (8,90 ml, 97 mmol) e PPTS catalítico (1,631 g, 6,49 mmol). A mistura resultante foi aquecida a refluxo (75°C) durante 17 h. DHP adicional (3,0 ml, 32,4 mmol, 1,0 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada a refluxo durante um adicional de 19 h. A solução escura foi arrefecida e dividida em porções entre acetato de etilo (2 x 150 ml) e água (200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica; hexanos/EtOAc de 1:0 a 0:1 como eluente) para dar 6-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (7,06 g). NMR (CDCl3-d3, 500 MHz) δ 7,82 (d, J=9,7 Hz, 1H) , 6,96 (s, J= 9,7 Hz, 1H) , 6,09 (m, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,74 (m, 1H) , 2,32 (m, 1H) , 2,07 (m, 1H) , 1,75 (m, 2H), 1,57 (m, 2H).
Etapa 2: 6- (hidroximetil)-2- (tetrahidro-2H-piran-2-il)í piridazin-3 (2fi) -mia
Uma solução de 6-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (7,06 g, 29,6 mmol) em 2-metil tetrahidrofurano anidro (150 ml) foi arrefecida até 0 °C (água/ gelo húmido) e lentamente carregada com borohidreto de lítio (44,5 ml, 89 mmol) (2M em THF). A reação foi agitada a 0°C durante 3 h. A solução foi extinta com água (10 ml) , deixada a agitar e então dividida em porções entre acetato de etilo (2 x 300 ml) e água (350 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado via cromatografia de coluna flash (diclorometano\metanol (1:0 to 9:1) como eluente) para proporcionar 6-(hidroximetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (3,34 g). MS (ESI) m/z 211, 211 encontrado (M+H)+
Etapa 3: 3-cloro-5-((4-metil-6-oxo-l-((6-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1, 6-dihidroí piridazin-3-il)metil)-1, 6- dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
Uma suspensão de 6-(hidroximetil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (360 mg, 1,712 mmol) e trietilamina (0,716 ml, 5,14 mmol) combinada em diclorometano anidro (10 ml) foi arrefecida até 0°C. Uma solução de cloreto de para-toluenossulfonilo (359 mg, 1,884 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min. A reação foi deixada a aquecer até t.a. e deixada a agitar durante 3 dias. A solução amarela foi diluída com água (3 0mL) e extraída com diclorometano (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para render (6-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 1,6-dihidropiridazin-3-il)metil4-metilbenzene sulfonato (624 mg), que foi utilizado sem purificação adicional. A uma solução de 3-cloro-5-((4-metil-6-oxo-l,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (40 mg, 0,153 mmol) em DMF anidro (1 ml) foi adicionado (6-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)- 5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil4-metilbenzenossulfonato (112 mg, 0,260 mmol), seguido de carbonato de potássio (42,3 mg, 0,306 mmol). A mistura resultante foi agitada a 23 °C durante 20 h. A mistura foi purificada por meio de HPLC preparitiva para render 3 -cloro-5-((4-metil-6-oxo-1-((6-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-1,6-dihidropirimidin- 5-il)oxi)benzonitrilo (23 mg). MS (ESI) m/z 453, 454 encontrado (M+H)+
Etapa 4: 3~cloro-5- ((6-oxo-l- ((6-oxo-l,6-dihidropiridazin- 3-il)metil)-4-(trifluorometil)-I,6-dihidroi pirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma solução de 3-cloro-5-((4-metil-6-oxo-l-((6-oxo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (23 mg, 0,051 mmol) em HC1 (1267 pL, 5,07 mmol) (HC1 a 4 N em 1,4-dioxanodioxano (600 pL)/água (600 pL)-utilizado 1,3 ml desta solução comercialmente disponível) foi deixada a agitar a 23°C durante 48 h. O 1,4-dioxano foi removido via concentração e a mistura foi dividida em porções entre acetato de etilo (35 ml) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (35 ml) . A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 sólido bruto branco pérola foi purificado por meio de HPLC preparativa e frações desejadas foram de base livre dividindo em porções entre acetato de etilo (35 ml) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (35 ml) . A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para proporcionar 3-cloro-5-((4-metil-6-oxo-1-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi)benzonitrilo (8 mg) como um sólido branco pérola. λΉ. RMN (DMSO -dé>, 500 MHz) : δ 12,99 (s, 1H) , 8,49 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 5,06 (s, 2H), 2,20 (s, 3H). MS (ESI) m/z 369, 370 (M+H)+
Exemplo 14: 3-cloro-5”((1-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((5-formil-6-metoxipiridazin-3- il)metil)-6-oxo-4-(trifluoroímetil)-1, 6-dihidropirimidin-5- i1)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (620 mg, 1,3 mmol) em 10 ml de diclorometano foi adicionado periodinano de Dess-Martin (740 mg, 1,7 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Após agitação durante 3 h à t.a. a mistura foi deitada em água e extraída com diclorometano. Os extratos foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((5-formil-6-metoxipiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (410 mg). MS (ESI) m/z 466, 468 (M+H)+.
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6- metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-2, 6-dihidropirimidin-5 -il)ioxi)ibenzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((l-((5-formil-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (200 mg, 0,43 mmol) em 8 ml de THF foi adicionado MeMgBr (0,21 ml, 0,63 mmol) a -30°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada a -30°C a 0°C durante 1 h. A mistura foi extinta com NH4C1 sat. aq., extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (diclorometano/acetato de etilo (7:10) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1- ( (5-(1-hidroxietil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (124 mg). MS (ESI) m/z 482, 484 (M+H)+.
Etapa 3: 3-cloro-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3 -il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (120 mg, 0,23 mmol) e ΚΙ (500 mg, 3 mmol) em 10 ml de acetonitrilo foi adicionado TMSC1 (0,22 ml, 4 mmol) a 10°C e a mistura resultante foi agitada durante 5 h a 50°C. Após arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo- 1.6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(t ri fluorome til)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (62 mg). 2Η RMN (DMS0-CÍ6, 400 MHz) : δ 12,90 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,65-7,68 (m, 2H) , 7,49 (s, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 4,68 (q, J = 6,3 Hz, 1H) , 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+.
Exemplo 15: 3-cloro-5-((1-((5-(1-fluoroetil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (80 mg, 0,17 mmol) em 10 ml de diclorometano foi adicionado DAST (3 ml, 20,7 mmol) a -50°C sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada a -50°C a -20°C ao longo de 30 min. A mistura foi deitada em gelo-ãgua e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados sob pressão reduzida e purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((5-(1-fluoroetil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (26 mg) 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): δ 13,15 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7. 53 (s, 1H), 5,65 (dt, J = 47,2 Hz, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 1,52 (dd, J = 24,8 Hz, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+.
Exemplo 16: 3-cloro-5-((1-((5-(fluorometil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin- 3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluorometi1)-1,6-dihidropirimidin- 5-il)oxl)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1 - ((5-(flurometil)- 6-metoxipiridazin-3il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)ioxi)benzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (400 mg, 0,85 mmol) em 7 ml de diclorometano foi adicionado DAST (1,2 ml, 8,3 mmol) a -30°C sob uma atmosfera de azoto, a mistura resultante foi agitada durante 2 h à t.a. A mistura foi extinta com gelo-água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados em vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((5-(fluorometil)-6-metoxipiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (110 mg). MS (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+.
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((5-(fluorometil)-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3 -il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro-pirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((5-(fluorometil)-6-metoxipiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (110 mg, 0,23 mmol) e KI (740 mg, 4,4 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionado TMSC1 (0,3 ml, 4 mmol) à temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante 5 h à t.a. Após a conclusão, a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com Na2S203 aq. e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar o produto desejado (14 mg). ΧΗ RMN (DMSO-diS, 400 MHz) : δ 13,16 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H), 7,66-7,67 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 5,30 (d, J= 46,4, 2H), 5,17 (s, 2H). MS (ESI) m/z 456, 458 (M+H)+.
Exemplo 17: 3-cloro-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)- 6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -i1)oxi)benzonitrilo
3-cloro-5-((1-((5-(cydopropil(hidroxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo foi preparado a partir de 3-cloro-5-((1-((5-formil-6-metoxipiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo de acordo com o procedimento descrito para a Etapa 2 do Exemplo 14. MS (ESI) m/z 508, 510 (M+H)+.
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((5-(ciclopropil (hidroxi)metil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)£ metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma mistura de 3-cloro-5-((1-((5- (ciclopropil(hidroxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-il) metil)- 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi) benzonitrilo (150 mg, 0,29 mmol) e anidro LiCl (1,2 g, 2 9 mmol) em DMF foi aquecida até 170 C durante 6 h sob uma atmosfera de azoto. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)- 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (32 mg). λΉ. RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : δ 12,91 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 5,17 (s, 2H) , 4,36 (d,íJ= 6,4 Hz, 1H) , 1,07-1,09 (m, 1H) , 0,46-0,49 (m, 1H), 0,30-0,35 (m, 3H). MS (ESI) m/z 494, 496 (M+H)+.
Exemplo 18: 2,5-dicloro-3-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3 -il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 2, 5-dicloro-3- ((6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropírimídin-Sil)oxi)íbenzonitrilo
0 intermediário acima foi preparado a partir de 2,5-dicloro-3-cianofenol e 5-bromo-6-(trifluorometil)-4(3H)-pirimidiona de uma maneira análoga a 3-cloro-5-(6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitrilo conforme descrito nas Etapas 5-8 do Exemplo 1. MS (ESI) m/z 350, 352 (M+H)+
Etapa 2: 2,5-dicloro-3-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-4 -(trifluoroi metil)-1,6- dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
0 composto do título foi preparado a partir de 2,5-dicloro-3-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5-il)oxi)benzonitrilo de acordo com o procedimentos dado para as Etapas 3 e 4 do Exemplo 7. 1H RMN (DMS0-d6, 400MHz): δ 12,95 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,93 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74-6,87 (m, 1H), 5,10 (s, 2H). MS (ESI): m/z 458, 460 (M+H)+
Utilizando o mesmo procedimento para o exemplo 18 e os correspondentes fenóis na Etapa 1 em lugar do 2,5-dicloro-3-hidroxi-benzonitrilo, os seguintes compostos foram também sintetizados e caracterizados como indicado no quadro abaixo.
Exemplo 22: 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6 -oxo-5-fenil-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxl)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-6-metoxipiridazina
Uma suspensão de 3-cloro-6-metoxipiridazina (3 g, 20,7 mmol), trietilamina (0,9 ml) e Pd(dppf)Cl2 (0,9 g, 1 mmol) em 30 ml de metanol foi agitada sob monóxido de carbono (50 psi) a 60°C durante a noite. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi deitada em água e extraída com acetato de etilo (80 ml x 3) . Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (éter de petróleo: acetato de etilo 2:1-1:1) para proporcionar o produto desejado 6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo (2,8 g) . MS (ESI): m/z 169 (M+H)+
Etapa 2: 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilatoi del metilo
A uma solução de 6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo (1 g, 5,9 mmol) em acetonitrilo (20 ml) foi adicionado KI (1,6 g, 9,5 mmol) e TMSC1 (1 g, 9,5 mmol) lentamente a 0°C. Após a adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 3 0 min. Após arrefecimento até t.a., a mistura foi extinta com Na2S203 sat. e então extraída com acetato de etilo (60 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para proporcionar 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (0,74 g) que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI): m/z 155 (M+H)+
Etapa 3: 5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilatoí deímetilo
A uma solução de 6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3- carboxilato de metilo (0,2 g, 1,3 mmol) em CH3COOH (3 ml) foi adicionado CH3COOK (0,4 g, 3,9 mmol) e Br2 (0,4 g, 2,6 mmol) lentamente a 0°C. A mistura foi agitada a 80°C durante 3 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi extinta com Na2S203 sat. aq. e então extraída com acetato de etilo (80 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaHC03 sat., água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados para proporcionar 5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (0,23 g). 1HRMN (DMSO-dó', 400 MHz) δ 13,95 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H). MS (ESI): m/z 233, 235 (M+H)+
Etapa 4: 5-bromo-l - (4-metoxibenzil)-6-oxo-l, 6- dihidropiridazina-3-carboxilatoideimetilo
A uma solução de 5-bromo-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,3 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,8 g, 12,9 mmol) e PMBC1 (1 g, 6,4 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, deitada em água e extraída com acetato de etilo (60 ml x 3) . Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash em sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (5:1 to 2:1) como eluente) para proporcionar 5-bromo-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,2 g). MS (ESI): m/z 353, 355 (M+H)+
Etapa 5: 4-bromo-6-(hidroximetil)-2-(4- metoxibenzíl)piridazin-3 (2H)-ona
A uma solução de 5-bromo-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazina -3-carboxilato de metilo (40 g, 0,11 mol) em THF (300 ml) a -30 °G foi adicionado NaBH4 (12,85 g, 0,33 mol) e CaCl2 (12,85 g, 0,11 mol), então metanol (7 ml) foi adicionado gota a gota a -30°C. A mistura foi agitada a -30°C durante 30 min, aquecida até 10°C lentamente e então deitada em solução saturada de NH4C1 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (diclorometano/metanol (50:1) como eluente) para dar 4-bromo-6-(hidroximetil)-2-(4- metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (12,1 g). 1H RMN: (CD30D, 400 MHz) δ 7,94 (s, 1H) , 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,26 (s, 2H) , 4,47 (s, 2H), 3,75 (s, 3H). MS (ESI): m/z 325, 327 (M+H)+
Etapa 6: metanossulfonatoídeí(5-bromo-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)meti lo
A uma solução de 4-bromo-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (1,1 g, 3,4 mmol) e DIPEA (1,3 g, 10,4 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonilo (0,5 g, 4 mmol) lentamente a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, extinta com NaHC03 sat. e então extraída com acetato de etilo (60 ml x 3). Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para proporcionar metanossulfonato de (5-bromo-1-(4- metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metilo (1,4 g) que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI): m/z 403, 405 (M+H)+
Etapa 7: 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)íoxi)-5-clorobenzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)-
1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi) benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (1,6 g, 5,2 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada trietilamina (1,5 ml, 10,4 mmol) e (5-bromo-1-(4-metoxibenzil)- 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metilmetano-sulfonato (1,4 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, deitada em água e extraída com acetato de etilo (80 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etilo 5:1-2:1) para proporcionar 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoxibenzil)- 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (0,56 g). MS (ESI): m/z 622, 624, 626 (M+H)+
Etapa 8: 3-cloro-5- ((1- ((1- (4-metoxibenzil) -6-oxo-5-fen.il-1, 6-dihidropiridazin-3-il)i metil)-6-oxo-4- (triifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma mistura de 3-((1-((5-bromo-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (150 mg, 0,24 mmol), ácido fenilborónico (41 mg, 0,29 mmol), K3P04 (102 mg, 0,49 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0,024 mmol) em 1,4-dioxanodioxano/H20 (3:1) foi aquecida até refluxo durante a noite sob uma atmosfera de azoto. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura de reação foi diluída com H20 e extraída com acetato de etilo.
As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (3:1) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((1-(4-metoxibenz i1)-6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (95 mg,). MB (ESI): m/z 620, 622 (M+H)+
Etapa 9: 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-5-fenil-l, 6- dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5íil)oxi)benzonitrilo
Uma solução de 3-cloro-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (95 mg, 0,15 mmol) em TFA:TFAA (2:1, total de 5 ml) foi agitada sob irradiação de micro-ondas a 100°C durante 5 min. Após arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado com HPLC preparativa para dar o composto do título 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5 -fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (27 mg). 1Ή - RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : δ 13,10 (s, 1H) , 8,74 (S, 1H), 7,63-7,77 (m, 6H), 7,40 (s, 3H), 5,14 (s, 2H). MS (ESI): m/z 500, 502 (M+H)+
Utilizando os mesmos procedimentos como dado para as Etapas 1-7 no Exemplo 22 e iodeto de metilo na Etapa 4 em lugar do PMBC1, o seguinte composto também foi sintetizado e caracterizado conforme indicado no quadro abaixo:
Utilizando os mesmos procedimentos como dado para as Etapas 1-7 no Exemplo 22 e o correspondente éster de boronato ou ácido borónico na Etapa 8 em lugar de ácido fenilborónico, os seguintes compostos foram também sintetizados e caracterizados como indicado no quadro abaixo:
Exemplo 77: 3-cloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 112- (4-fluorofenil)-2-oxoacetatoídeíetilo
Num balão de fundo redondo de 10 1 purgado e mantido com uma atmosfera de azoto inerte, foi colocada uma solução de oxalato de dietilo (360 g, 2,46 mol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (3000 ml) . Isto foi seguido da adição de uma solução de brometo de 4-fluorofenilmagnésio em tet rahidrof urano (1,9 L, 1 N 0,78 equiv) gota a gota com agitação a -78°C em 2,5 h. A solução resultante foi agitada durante 30 min a -78°C, então lentamente aquecida até -20°C. A reação foi então extinta pela adição de 500 ml de HC1 a 2 Μ. A solução resultante foi extraída com 2 x 500 ml de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2 x 200 ml de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de destilação sob pressão reduzida (5 mm Hg) e a fração foi recolhida a 106°C. Isto resultou em 290 g de 2-(4-fluorofenil)-2-oxoacetato de etilo como um óleo amarelo.
Etapa 21 5-((terc-butildifenilsilil)oxi)-2-(4-fluorofenil)- 2-hidroxi-4 -oxopentanoatoídeíetilo
Num tubo vedado de 2 50 ml purgado e mantido com uma atmosfera de azoto inerte, foi colocado 2-(4-fluorofenil)-2-oxoacetato de etilo (55 g, 280 mmol, 1,00 equiv) , 1- [(terc-butildifenilsilil)oxi]propan-2-ona (110 g, 352 mmol, 1,26 equiv), ácido acético (33 g, 550 mmol, 1,96 equiv), pirrolidina (7,8 g, 93 mmol, 0,33 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 85 °C e então aplicada sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (1:60-1:10). Isto resultou em 45 g de 5-[(terc-butildifenilsilil)oxi]-2-(4-fluorofenil)-2- hidroxi-4-oxopentanoato de etilo como óleo castanho. JE1 3í 6- [ [ (terc-butildifenilsilil)oxi]metil]-4- (4- fluorofenil)-2, 3-dihidropiridazin-3-ona
Num balão de fundo redondo de 4 tubuladuras de 1000 ml purgado e mantido com uma atmosfera de azoto inerte, foi colocada uma solução de 5-[(terc-butildifenilsilil) oxi]-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-4-oxopentanoato de etilo (292 g, 574 mmol) em ácido acético (520 ml) . Isto foi seguido da adição de hidrato de hidrazina (115 g, 2,30 mol) gota a gota com agitação abaixo de 30 °C em 30 min. A solução resultante foi agitada durante 3 h à t.a., depois, aquecida até 80 °C durante 2 h. A mistura de reação foi então deitada em 2000 ml de água/gelo. A solução resultante foi extraída com 3 x 1000 de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 2000 ml de NaHC03 a 5% e 1000 ml de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. 0 produto bruto foi purificado por meio de recristalização de n-hexano para proporcionar 6- [ [ (terc- butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro piridazin-3-ona (150 g) como um sólido branco.
Etapa 4í 6-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4- fluorofenil)-2-(oxan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Num balão de fundo redondo de 2000 ml purgado e mantido com uma atmosfera de azoto inerte, foi colocada uma solução de 6-[[(terc-butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2,3-dihidropiridazin-3-ona (150 g, 327 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (1,2 L) , 3,4-dihidro-2H-pirano (80 g, 951 mmol, 2,91 equiv), PPTS (15 g, 59,8 mmol, 0,18 equiv). A solução resultante foi agitada durante 5 h a 90 °C. A isto adicionado DHP adicional (55 g, 654 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite a 90 °C. A mistura de reação foi arrefecida até temperatura ambiente e então deitada em 1000 ml de NaHC03 a 5%. A solução resultante foi extraída com 2x500 ml de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 500 ml de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. Isto resultou em 220 g (bruto) de 6-[[ (terc-butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4-fluorofenil)-2-(oxan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona como óleo castanho.
Etapa 51 4 -(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-2-(oxan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Num balão de fundo redondo de 2000 ml purgado e mantido com uma atmosfera de azoto inerte, foi colocada uma solução de 6-[[ (terc-butildifenilsilil)oxi]metil]-4-(4- fluorofenil)-2-(oxan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-3-ona (220 g, 324 mmol, 1,00 equiv, 80%) em tetrahidrofurano (1,1 L) . Isto foi seguido da adição de Bu4NF (87 g, 333 mmol, 1,03 equiv) em vários lotes a 20 °C em 5 min. A solução resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e então deitada em 1000 ml de NaHC03 a 5%. A solução resultante foi extraída com 2x500 ml de acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas. A mistura resultante foi lavada com 1000 ml de salmoura. A mistura foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi aplicado sobre uma coluna de gel de sílica com acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:1). Isto resultou em 75 g de 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-2-(oxan-2-il)-2,3-dihidro piridazin-3-ona como um sólido branco. MS (ESI) m/z 305 (M+H)+
Etapa 61 6-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3 (2H)-ona
A uma solução em agitação de 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-2- (tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona (10 g, 32,9 mmol) em DCM (40 ml) a 0 °C foi adicionado CBr4 (13,08 g, 39,4 mmol) seguido de uma adição lenta de uma solução de trifenilfosfina (10,34 g, 39,4 mmol) em DCM (10 ml) . A mistura resultante foi deixada a agitar a 0 °C durante lhe então concentrada sob pressão reduzida. Dietil éter (500 ml) foi adicionado à mistura bruta e os sólidos foram separados por meio de filtração. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (acetato de etilo/hexano (0% -60%) como eluente) para proporcionar 6-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-2- (tetrahidro-2H-piran-2-il)piridazin-3(2H)-ona como um sólido branco (9,86 g). MS (ESI) m/z 367, 369 (M+H)+
Etapa 71 3 -cloro-5- ((1- ((5- (4 -fluorofen.il) -6-oxo-l- (tetrahidro-2H-piran-211)-1,6-dihidropiridazin-3 -11)met 11)- 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -11)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de 6-(bromometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-2-il) piridazin-3(2H)-ona (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (10,59 g, 28,8 mmol) e 3- cloro-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (9,10 g, 28,8 mmol) em DMF (35 ml) foi adicionado DIPEA (6,55 ml, 37,5 mmol) a 0 °C. Após 30 min a mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitação foi continuada durante um adicional de 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e água (200 ml) foi adicionada. 0 precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado com água (2 x 50 ml) seguido de dietil éter (3 x 50 ml) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((5-(4 -fluorofenil)- 6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo como um sólido branco (16,27 g). MS (ESI) m/z 601, 602 (M+H)+
Etapa 81 3-cloro-5-((1- ((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-l,6- dihídropírídazin-3 -11)metil)- 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -11)oxi)benzonitrilo
Uma solução de 3-cloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi) benzonitrilo (15,78 g, 26,2 mmol) em TFA (40,4 ml, 524 mmol) foi agitada à t.a. durante 1 h. TFA foi removido sob pressão reduzida e dietil éter (250 ml) foi adicionado. 0 sólido resultante foi recolhido por meio de filtração e lavada com dietil éter (2 x 125 ml) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin- 3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo como um sólido branco (11,67 g). MS (ESI) m/z 518, 520 (M+H)+ XH RMN: (DMS0-d6, 400 MHz) δ 13,13 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 7,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 7,62-7,72 (m, 4H), 7,26 (t, Jí= 6,8 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H). Exemplo 78: 3- cloro-5“((1-((5-(6-fluoropiridin-3 -il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-i1)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5- ( (1- ( (5- (6-fluoropiridin-3-il) -1- (4- metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo- 4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin -3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (80,0 mg, 0,13 mmol) em 1,4-dioxano/H20 (5 ml /1 ml) foi adicionado ácido (2-fluoro-5-piridina)borónico (41 mg, 0,26 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15,0 mg) e carbonato de potássio (35 mg, 0,26 mmol) à t.a. A mistura foi agitada a 90°C durante 1 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com acetato de etilo (20 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o produto desejado 3-cloro-5-((1-((5-(6-fluoropiridin-3-il)-1- (4- metoxi benzil)- 6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (50 mg). MS (ESI) m/z 639, 641 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((5-(6-fluoropiridin-3 -il)-6-oxo- 1,6-dihidropiridazin-3-il)ímetil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((5-(6-fluoropiridin-3-il)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,08 mmol) em acetonitrilo/H20 (5 ml /1 ml) foi adicionado CAN (0,22 g, 0,4 mmol) . A mistura resultante foi agitada à t.a. durante a noite. LCMS indicou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo e lavada com água, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar o produto do título 3-cloro- 5-((1-((5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (20 mg). 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,28 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 8,41 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (dd, J= 2,4, 8,4
Hz, 1H), 5,16 (s, 2H). MS (ESI) m/z 519, 521 (M+H)+
Utilizando um procedimento análogo a aquele dado para o Exemplo 78, e o correspondente ácido borónico ou éster de boronato na Etapa 1 em vez de ácido (2-fluoro-5-piridina)borónico, os Exemplos 79-89 foram também preparados e caracterizados como indicado no quadro abaixo. 0 Exemplo 90 no quadro abaixo também foi preparado a partir de 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6 - dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)- 5-clorobenzonitrilo de acordo com o procedimento dado para a Etapa 2 no Exemplo 78.
Exemplo 91: 3-cloro-5-((1-((5-cloro- 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3 - iUmetil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzoni trilo
Etapa 1: 5,6-dicloropirídazina-3-carboxilatoídeímetilo
Uma solução de 5-bromo-6-oxo-l,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (2 g, 8,62 mmol) em P0C13 foi aquecida até refluxo durante 4 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi deitado em gelo-ãgua e extraído com acetato de etilo (3 x 30 ml) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados, concentrados sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado com gel de sílica cromatografia (éter de petróleo/acetato de etilo (10:1) como eluente) para dar 5,6-dicloropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,3 g).
Etapa 2: 5 - cloro-6-hidroxipiridazina-3 -carboxilatoí del metilo
Uma solução de 5,6-dicloropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,3 g, 6,31 mmol) em AcOH foi aquecida a refluxo durante 6 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para dar 5-cloro-6-hidroxipiridazina-3-carboxilato de metilo (1,3 g) que foi utilizado sem purificação adicional.
Etapa 3: 5-cloro-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l, 6- dihidropiridaz ina-3 -carboxilatoídeímetilo
A uma suspensão de 5-cloro-6-hidroxipiridazina-3-carboxilato de metilo (1,3 g) e carbonato de potássio (2,61 g, 18,9 mmol) em DMF à t.a. foi adicionado PMBC1 (1,5 g, 9,61 mmol). A mistura resultante foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura de reação foi deitada em água e extraída com acetato de etilo (3 x 30 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (5:1) como eluente) para proporcionar 5-cloro-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6- dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,5 g). ^-RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 7,97 (s, 1H) , 7,43 (d, 2H, J = 8,0Hz) , 6,83 (d, 2H, J = 8,0Hz) , 5,35 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Utilizando o intermediário acima, o composto do título foi preparado pelos seguintes procedimentos semelhantes às Etapas 5-7 e Etapa 9 do Exemplo 22. 1H RMN (DMSD-dô', 400 MHz) : δ 13,44 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 5,09 (S, 2H). MS (ESI) m/z 458, 460, 462 (M+H)+.
Exemplo 92: 3-cloro-5-((1-((5-(dimetilamino)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-iDmetil) -6-oxo-4- (trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((5-(dimetilamino)-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-11)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -11)oxi)benzonitrilo
Uma solução de 3-((1-((5-bromo-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (50 mg, 0,10 mmol) e dimetilamina (45 mg, 1 mmol) em NMP (3 ml) foi agitada sob micro-ondas irradiação a 120 °C durante 10 min. Após arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Isto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar 3-cloro-5-((1-((5-(dimetilamino)- 6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (30 mg). XH RMN (DMSO-déj, 400MHz): δ 13,32 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H) , 6,25 (s, 1H) , 5,00 (S, 2H), 3,03 (s, 6H) , MS (ESI) m/z 467, 469 (M+H)+
Exemplo 93: 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-5-(lH-pirazol-l-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-i1)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5-(1H-pirazol-l-il)-2,6-dihidropiridazin-3 -il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma mistura de 3-((1-((5-bromo-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3 -il) metil)-6-oxo-4 - (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (100 mg, 0,161 mmol), lH-pirazol (12 mg, 0,177 mmol) e carbonato de potássio (44 mg, 0,322 mmol) em 1,4-1,4-dioxano (10 ml) foi agitada durante a noite a 80°C. Após arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((1-(4-metoxi benzil)-6-oxo-5-(IH-pirazol-l-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (82 mg). MS (ESI): m/z 610, 612 (M+H)+
Utilizando o intermediário acima, o composto do título foi preparado seguindo um procedimento semelhante à Etapa 2 do Exemplo 78. ΧΗ RMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 9,01-9,02 (m, 1H), 8,56 (s, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 7,37 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 5,26 (s, 2H). MS (ESI) m/z 490, 492 (M+H)+
Exemplo 94: 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-5-(1H-1,2,3- triazol-t-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxl)benzonitrilo
0 composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 93. MS (ESI) m/z 491, 493 RMN: (DMS0-d5, 400 MHz) : 13,77 (s, 1H) , 8,95 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 5,26 (s, 2H) .
Exemplo 95: 6- ((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3- dihidropiridazina-4-carbonitrilo
Etapa 1: 6- ((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)í metil)-2- (4- metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonitrilo
A uma solução de 3-((1-((5-bromo-l-(4-metoxibenzil)-6- oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (0,3 g, 0,5 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados ZnCN2 (68 mg, 0,58 mmol) e Pd (PPh3) 4 (0,2 g, 0,17 mmol). A mistura foi agitada a 120 °C durante a noite. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi deitada em água e extraída com acetato de etilo (60 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/ acetato de etilo (de 2:1 a 1:1) como eluente) para proporcionar 6-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil-2-(4-metoxi benzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonitrilo (150 mg) . MS (ESI): m/z 569, 571 (M+H)+
Utilizando o intermediário acima, o composto do título foi preparado seguindo um procedimento semelhante à Etapa 2 do Exemplo 78. ΧΗ RMN (DMS0-d6, 400 MHz) δ 13,87 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H), 7,80-7,66 (m, 3H), 5,13 (s, 2H). MS (ESI): m/z 449, 451 (M+H)+
Exemplo 96: 3-cloro-5-((1-((5-(metilsulfonil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-5- (metilsulfonil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 - il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-((1-((5-bromo-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)- 6 -oxo- 4 - (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (220 mg, 0,35 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado CH3S02Na (180 mg, 1,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com acetato de etilo (60 ml x 3) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-5-(metilsulfonil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (210 mg). MS (ESI): m/z 622, 624 (M+H)+
Utilizando o intermediário acima, o composto do título foi preparado seguindo um procedimento semelhante à Etapa 2 do Exemplo 78. MS (ESI): m/z 502, 504 (M+H)+ 1HRMN (DMS0-d6, 400 MHz) δ 13,87 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,15 (S, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 5,25 (S, 2H), 3,37 (s, 3H)
Exemplo 97: 3-cloro-5-((1-{(5-(etilsulfonil)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
0 composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 96. MS (ESI) m/z 516, 518 XK RMN: (DMSO-déí, 400 MHz) δ 13,88 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78-7,68 (m, 3H) , 5,25 (s, 2H) , 3,50 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Exemplo 98: 3- cloro-5-((1-((5-(5-fluoropiridin-2-il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-iDmetil) -6-oxo-4- (trifluorometi 1) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((5-(5-fluoropiridin-2-il)-1- (4- metoxíbenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3 -il)metil)-6-oxo- 4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirímidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma mistura de 5-fluoro-2-(trimetilstannil)piridina (94 mg, 0,362 mmol), 3-((1-( (5-bromo-1-(4-metoxibenzil)-6- oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (150 mg, 0,242 mmol) e Pd (PPh3) 4 (14 mg, 0,012 mmol) em DME (10 ml) foi agitada durante a noite a 80 °C. Após a reação ter finalizado, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) para proporcionar 3-cloro- 5- ((1-((5-(5-fluoropiridin-2-il)-1-(4-metoxibenzil)- 6 -oxo- 1.6- dihidropiridazin-3-il)metil)- 6-oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (110 mg). MS (ESI): m/z 639, 641 (M+H)+
Utilizando o intermediário acima, o composto do título foi preparado seguindo um procedimento semelhante à Etapa 2 do Exemplo 78. λΚ RMN (DMS0-d4, 400 MHz) : δ 13,37 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,72-8,75 (m, 2H) , 8,30 (s, 1H) , 7,85-7,86 (m, 1H) , 7,76 (S, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 5,26 (s, 2H). MS (ESI) m/z 519, 521 (M+H)+
Exemplo 99: 3-cloro-5-((1-((5-(5-cloropiridin-2-il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
0 composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 98. MS (ESI) m/z 535, 537 XK RMN: (DMSQ-déf, 400 MHz) δ 13,39 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H) , 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 8,03-8,05 (m, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,63-7,67 (m, 2H), 5,23 (S, 2H).
Exemplo 100: 6- ( (5- (3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il) metil)-3 -oxo-2,3 - dihidropiridazina-4-carboxilato de metilo
Etapa 1: 6-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)£ metil) -2- (4- metoxibenzil)-3-oxo-2,3 -dihidropiridazina-4-carboxilatol del metilo
Uma mistura de 3-((1-((5-bromo-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (400 mg, 0,64 mmol), trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) e Pd (dppf) Cl2 (50 mg) numa mistura 1:1 de DMF/metanol (10 ml) foi aquecida até 70 °C com agitação sob monóxido de carbono (50 psi) durante 20 h. Após a reação ter concluído, a mistura foi deitada em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) como eluente) para proporcionar 6-( (5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6 -oxo-4 -(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2 -(4-metoxibenzil)-3 -oxo-2,3-dihidro-piridazina- 4-carboxilato de metilo (300 mg). MS (ESI) m/z 602, 604 (M+H)+
Utilizando o intermediário acima, o composto do título foi preparado seguindo um procedimento semelhante à Etapa 2 do Exemplo 78. ΧΗ RMN (DMSO-dé>, 400 MHz) : δ 13,46 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 5,16 (s, 2H), 3,79 (s, 3H). MS (ESI) m/z 482, 484 (M+H)+
Exemplo 101: 6- ((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3- dihidropiridazina-4-carboxamida
Etapa 1: 6- ((5- (3-cl oro - 5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)£ metil)-2- (4- metoxibenzil)-3-oxo- 2,3-dihidropiridazina-4-carboxamida
A uma mistura de 6- ( (5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo- 4-(trifluorometil)pirimidin -1(6H)-il)metil)-2-(4 - metoxibenzil)-3 -oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxilato de metilo (150 mg, 0,25 mmol) em 5 ml de THF foi adicionado NH40H (1 ml, 17 mmol) a 10 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2,5 h à t.a. Após a conclusão, a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para proporcionar 6- ( (5-(3-cloro-5- cianofenoxi)-6-oxo-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)- il)metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4- carboxamida (120 mg,). MS (ESI): m/z 587, 589 (M+H)+
Utilizando o intermediário acima, o composto do título foi preparado seguindo um procedimento semelhante à Etapa 2 do Exemplo 78. 1H RMN (DMS0-d6·, 400 MHz) : δ 13,72 (s, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,24 (s, 2H). MS (ESI): m/z 467, 469 (M+H)+
Exemplo 102: 3- cloro-5-((1-((5-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metll)-6-oxo-4-(trifluorometi1)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: (E)-metil-3-(6- ((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo- 4- (trif luorometil) pirimidiní -1 (6H) -il) metil) -2- (4-metoxíbenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)acrilato
A uma solução de 3-((1-((5-bromo-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (0,3 g, 0,68 mmol), acrilato de etilo (40,4 ml, 3,4 mmol) e trietilamina (0,3 ml, 2,0 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado Pd(OAc)2(30 mg, 0,14 mmol) e P (o-tolil) 3 (40 mg, 0,14 mmol) successivamente sob uma atmosfera de azoto. A suspensão resultante amarela foi agitada a 100 °C sob uma atmosfera de azoto durante a noite. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi deitada em gelo-ãgua, extraída com acetato de etilo, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 10:1 a 5:1) como eluente) para proporcionar (E)-metil-3-(6-((5-(3-cloro-5- cianofenoxi)-6-oxo-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoxibenzil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)acrilato (220 mg). MS (ESI): m/z 642, 644 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((5-formil-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo- 1.6- dihidropiridazin-3-il)ímetil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-(6-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4-(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-2-(4-metoxibenzil)-3 -oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)acrilato de (E)-metilo (220 mg, 0,34 mmol) numa mistura solvente de diclorometano (5 ml) e metanol (1 ml) foi agitada a -65 °C durante 15 min sob 03. (Me)2S (2 ml) foi adicionado, então a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 5: 1 a 3: 1) como eluente) para dar o produto desejado 3-cloro-5-((1-((5-formil-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (110 mg). MS (ESI): m/z 572, 574 (M+H)+
Etapa 3: 3 -cloro-5- ((1-((5- (difluorometil) -1- (4- metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma solução de 3-cloro-5-((1-((5-formil-l-(4-metoxibenzil)- 6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo (110 mg, 0,19 mmol) em 5 ml de diclorometano seco foi arrefecida até -45 °C. DAST (62 mg, 0,39 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi dividida em porções entre água e diclorometano e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((5-(difluorometil)-1-(4- metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (35 mg). MS (ESI): m/z 594, 596 (M+H)+
Etapa 4: 3-cloro-5-((1-((5-(difluorometil)-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((5-(difluorometil)-1-(4-metoxibenzil)- 6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,16 mmol) em acetonitrilo (4 ml) e H20 (1 ml) foi adicionado Ce (NH4) 2 (N03) s (0,48 g, 0,8 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, deitada em água e extraída com acetato de etilo (60 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para dar 3-cloro-5-((1-((5-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)- 6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo (30 mg). ^-RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : δ 13,42 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,63-7,77 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 5,16 (s, 2H). MS (ESI): m/z 474, 476 (M+H)+
Exemplo 103 : 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-5-(2,2,2- trifluoro-l-hidroxietil)-1,6-dihidro piridazin-3-il)metil)-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5- ((1-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil)-1, 6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma solução de 3-cloro-5-((1-((5-formil-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 - il) oxi) benzonitrilo (790 mg, 1,38 mmol) e CsF (168 mg, 1,1 mmol) em 5 ml de anidro THF foi arrefecida até -20 °C. TMSCF3 (2 04 mg, 1,1 mmol) foi adicionado à mesma temperatura. Depois da adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((1-(4-metoxibenzil)-6 -oxo- 5 -(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (300 mg). MS (ESI): m/z 642, 644 (M+H)+
Utilizando o intermediário acima, o composto do título foi preparado seguindo um procedimento semelhante à Etapa 2 do Exemplo 78. MS (ESI): m/z 522, 524 (M+H)+ 1H-RMN (CD30D-dé>, 400 MHz) : δ 8,54 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H), 7,34 (s, 2H), 5,33 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 5,17-5,23 (m, 2H).
Exemplo 104: 3-cloro-5-((1-((5-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5- ( (1- ((5- (1-etoxivinil) -1- (4- metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidroí piridazin-3-il)metil)-6- oxo-4-(trifluorometíl)-1,6-dihidropirímidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de 3-((1-((5-bromo-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometíl)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (600 mg, 0,97 mmol), tributil(1- etoxivinil) estanano (418 mg, 1,16 mmol) em tolueno (8 ml) foi adicionado Pd(PPh3)4 (112 mg, 0,09 mmol) sob uma atmosfera de azoto. A suspensão amarela resultante foi agitada a 120 °C durante a noite sob uma atmosfera de azoto. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi deitada em gelo-água e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petrõleo/acetato de etilo (de 5:1 a 2:1) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((5-(1-etoxivinil)-1-(4 - metoxibenzil)- 6 -oxo-1,6-dihidro piridazin-3-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometíl)-1,6-dihidropirímidin-5 -il)oxi)benzonitrilo (400 mg). MS (ESI) : m/z 614, 616 (M+H)+
Etapa 2: 3-((1-( (5-acetil-l- (4 -metoxibenzil) -6-oxo-l, 6- dihidropiridazin-3 -il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)loxi)-5-clorobenzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((5-(1-etoxivinil)-1-(4-metoxibenzil) -6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-S-il) oxi)benzonitrilo (400 mg, 0,65 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi adicionado HC1/1,4-dioxano (4 N, 6 ml), a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou que a reação estava concluída. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/ acetato de etilo (1:1) para dar 3-((1-((5-acetil-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (360 mg). MS (ESI) m/z 586, 588 (M+H)+
Etapa 3 : 3-cloro-5- ((1- ((5- (1,1-difluoroetil) -1- (4- metoxibenzíl)-6-oxo-l,6-díhidroí piridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-S-il) oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3- ( (1-((5-acetil-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (360 mg, 0,62 mmol) em diclorometano (8 ml) foi adicionado DAST (595 mg, 3,69 mmol) . A mistura foi agitada à t.a. durante 4 h. LCMS mostrou que a reação estava concluída. A mistura foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 3-cloro-5-((1-((5-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1,6-dihidro piridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (150 mg) . MS (ESI) m/z 608, 610 (M+H)+
Etapa 4: 3-cloro-5-((1-((5-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)ioxi)ibenzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((5-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoxibenz i1)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (150 mg, 0,25 mmol) em acetonitrilo/H20 (3 ml/1,5 ml) foi adicionado CAN (1,1 g, 1,98 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h então filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar o composto do título (35 mg). 1H RMN (DMSO -dé>, 400 MHz) : δ 13,38 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 5,18 (S, 2H), 1,97 (t, J = 19,6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 488, 490 (M+H)+
Exemplo 105: 3-((1-((5-acetil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5- clorobenzonitrilo
Utilizando 3-((1-((5-acetil-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo, o composto do título foi preparado utilizando um procedimento semelhante à Etapa 4 do Exemplo 104. MS (ESI) m/z 466, 468 (M+H) + 2H RMN (DMSO-dS, 400 MHz): δ 13,49 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 7,79 (3, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7, 61-7,64 (m, 2H) , 5,15 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Exemplo 106: 3-cloro-5-((1-((5-metoxi-6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4- metoxibenzil) piridazin-3 (2H)-ona
A uma solução de 4-bromo-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (500 mg, 1,54 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado KOH (431 mg, 7,69 mmol) . A mistura foi agitada a 50 °C durante a noite. Depois de arrefecimento até t.a., s mistura de foi diluída com H20, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (diclorometano/metanol (20:1) como eluente) para dar o produto desejado 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (270 mg). MS (ESI) m/z 277 (M+H)+
Etapa 2: 6- (clorometil)-4-metoxi-2-(4- metoxibenzil)piridazin-3 (2H)-ona
A uma solução de 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (290 mg, 1,05 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado DIPEA (407 mg, 3,15 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (361 mg, 3,15 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois diluída com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (3:1) como eluente) para dar 6-(clorometil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (180 mg). MS (ESI) m/z 295, 297 (M+H)+
Etapa 3: 3-cloro-5- ((1- ((5-metoxi-l-(4-metoxibenzil)-6-oxo-1, 6-dihidropiridazin-3-il)ímetil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonítrilo
A uma solução de 6-(clorometil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (180 mg, 0,61 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado 3-cloro-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (231 mg, 0,73 mmol) , carbonato de potássio (168 mg, 1,22 mmol) e LiBr (106 mg, 1,22 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com água e depois extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida give 3-cloro-5-((1-((5-metoxi-l-(4-metoxibenzi1)-6-oxo-l, 6-di hidro piridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (270 mg). MS (ESI) m/z 574 (M+H)+
Utilizando o intermediário acima, o composto do título foi preparado utilizando um procedimento semelhante à Etapa 9 no Exemplo 22. 1H RMN: (CD30D, 400 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z 454 (M+H)+
Exemplo 107: 3-cloro-5- ((1-( (5-hidroxi-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-.il) metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 6-(hidroximetil)-2-(4-metoxihenzil)-4-((4- metoxibenzil)oxi)ípiridazin-3 (2H)-ona
A uma solução de 4-bromo-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (300 mg, 0,85 mmol) em THF (7 ml) foram adicionados KOH (477 mg, 8,50 mmol) e álcool 4-metoxilbenzílico (352 mg, 2,55 mmol) . A mistura foi agitada a 80 °C durante 1 h. Depois de arrefecimento até t. a. , a mistura foi diluída com H20 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e purificada por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) como eluente) para dar o produto desejado 6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)- 4-((4-metoxibenzil)oxi)piridazin-3(2H)-ona (188 mg). MS (ESI) m/z 383 (M+H)+
Utilizando um procedimento análogo a aquele dado para o Exemplo 106, e o intermediário acima em lugar do 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona na Etapa 2, o composto do título foi preparado. RMN de 1H: (CD30D, 400 MHz) δ 8,52 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,36 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,12 (s, 2H). MS (ESI) m/z 440 (M+H)+
Exemplo 108: 3-cloro-5-((1-((5-(4 -fluoro f enoxi)- 6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 4- (4 - fluorofenoxi) -6- (hidroximetíl) -2- (4- metoxibenzil)pirldazln-3 (2H)-ona
A uma solução de 4-bromo-6-(hidroximetíl)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (200 mg, 0,62 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado 4-fluorofenol (103 mg, 0,92 mmol) e carbonato de potássio (170 mg, 1,23 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C durante a noite. Depois de arrefecimento até t. a., a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) como eluente) para dar 4-(4-fluorofenoxi)-6-(hidroximetíl)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (74 mg). MS (ESI) m/z 357 (M+H)+
Utilizando um procedimento análogo a aquele dado para o Exemplo 106, e o intermediário acima na Etapa 2 em lugar da 6-(hidroximetíl)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona, o composto do título foi preparado. ΧΗ RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,10 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H) , 7,76 (S, 1H) , 7,67 (t, J = 12,0 Hz, 2H) , 7,27 (t, J = 8,0
Hz, 2H) , 7,18-7,25 (m, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 5,01 (s, 2H) . MS (ESI) m/z 534 (M+H)+
Exemplo 109: 3-cloro-5-((1-((5-(di fluororne toxi)-6-oxo-l,6- âihiâropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 4- (benziloxi) -6- (hidroximetil) -2- (4- metoxibenzil)piridazin-3 (2H)-ona
A uma solução de 4-bromo-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (1,3 g, 4,0 mmol) em THF (30 ml) foram adicionados álcool benzilico (2,16 g, 20,0 mmol) e KOH (2,24 g, 40,0 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C durante 2 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:2) como eluente) para dar o produto desejado 4-(benziloxi)-6-(hidroximetil)-2 -(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (518 mg) . MS (ESI) m/z 353 (M+H)+
Etapa 2: 4-(benziloxi)-6-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(4-metoxibenzil)piridazini -3 (2H) -ona
A uma solução de 4-(benziloxi)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (518 mg, 1,47 mmol) em diclorometano (15 ml) foram adicionados imidazol (200 mg, 2,94 mmol) e TBDPSC1 (444 mg, 1,62 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura foi extinta com água, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida para dar 4-(benziloxi)-6-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (680 mg). MS (ESI) m/z 591 (M+H)+
Etapa 3: 6- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-hidroxi- 2-(4-metoxibenzil)ípiridazin-3 (2H)-ona
A uma solução de 4-(benziloxi)-6-(((terc- butildifenilsilil) oxi) metil) -2-(4-metoxibenzil) piridazin-3 (2H) -ona (680 mg, 1,15 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado Pd/C (0,2 g), purgado com hidrogénio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h sob atmosfera de hidrogénio (1 atmosfera). A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 6-(((terc-butildifenilsilil) oxi) metil) -4-hidroxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (546 mg). MS (ESI) m/z 501 (M+H)+
Etapa 4: 6- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- (difluorometoxi)-2-(4-metoxibenzil)ípiridazin-3 (2H)-ona
A uma solução de 6-(((terc- butildifenilsilil) oxi) metil) -4-hidroxi-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (250 mg, 0,50 mmol) em acetonitrilo (20 ml) foi adicionado etilo 2-bromo-2,2-difluoroacetato (507 mg, 2,50 mmol) e carbonato de potássio (345 mg, 2,50 mmol). A mistura foi agitada a 40 °C durante 2 dias. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada concentrada sob pressão reduzida para dar 6-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4-(diftuorometoxi)-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (275 mg). MS (ESI) m/z 551 (M+H)+
Etapa 5: 4-(difluorometoxi)-6-(hidroximetil)-2- (4- metoxibenzil)piridazin-3 (2H)-ona
A uma solução de 6-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4 -(difluorometoxi)-2-(4 -metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (275 mg, 0,50 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado TBAF (653 mg, 2,50 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão
reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente) para dar 4-(difluorometoxi)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil)piridazin -3(2H)-ona (84 mg). MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
Utilizando um procedimento análogo a aquele dado para o Exemplo 106, e o intermediário acima em lugar do 6-(hidroximetil)-4-metoxi-2-(4-metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona na Etapa 2, o composto do título foi preparado. 1H RMN: (DMS0-d6·, 400 MHz) δ 13,34 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,41 (t, J= 72, 8 Hz, 1H) , 7,29 (s, 1H), 5,10 (s, 2H). MS (ESI) m/z 490 (M+H)+
Exemplo 110: 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4- iDmetil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((3-metoxi-6-fenilpiridazin-4- il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma mistura de 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3- metoxipiridazin-4-il)metil) -6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (200 mg, 0,42 mmol), fenilo borónico ácido (62 mg, 0,51 mmol), K3P04 (180 mg, 0,85 mmol), Pd (dppf) Cl2 (20 mg, 0,03 mmol) em 1,4-dioxano/H20 (3:1) foi aquecida a refluxo durante a noite. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1,5) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((3-metoxi-6-fenilpiridazin-4-il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (100 mg). MS (ESI): m/z 514, 516 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5-((6-oxo-l-((3-oxo-6-fenil-2,3- dihidropiridazin-4-il)í metil)-4-(trifluorometil)-1, 6- dihidrovirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((3-metoxi-6-fenilpiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,02 mmol) e KI (70 mg, 0,4 mmol) em acetonitrilo (3 ml) à t.a. foi adicionado TMSC1 (45 mg, 0,4 mmol) gota a gota. Depois da adição, A mistura foi agitada a t.a. durante 12 h. A mistura de reação foi extinta com metanol e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((6-oxo-l-((3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (25 mg). 1HRMN (DMS0-d6, 400 MHz) : δ 13,40 (s, 1H) , 8,80 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,72-7,75 (m, 3H), 7,44- 7,50 (m, 3H), 5,06 (s, 2H). MS (ESI): m/z 500, 502 (M+H)+
Os Exemplos 111-126 no quadro abaixo foram preparados utilizando o borõnico ácido apropriado de acordo com o procedimento dado para o Exemplo 110.
Exemplo 127: 3 -cloro-5-((1-((1-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorametil)- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((3-metoxi-l-metil-6-oxo-l, 6- dihidropiridazin-4 -il) metil) - 6-oxo-4 - (trifluoromet.il) -1,6-dihidropirimidin-5-il)íoxi)íbenzonitriloi
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((3-metoxi-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-4-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (75 mg, 0,16 mmol) em 1,4-dioxano/DMF (6 ml/0,6 ml) foram adicionados carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) e Mel (0,6 ml, 9,2 mmol) à t.a. A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 4 h sob uma atmosfera de azoto. Depois do arrefecimento, a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((3-metoxi-l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin- 4- il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5- il)oxi)benzonitrilo (50 mg). XH RMN (CDC13, 400 MHz): δ 8,29 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 4,92 (s, 2H) , 3, 90 (s, 3H), 3,64 (s, 3H). MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+ 0 composto do título foi preparado a partir de intermediário acima de acordo com o procedimento dado para a Etapa 2 do Exemplo 17. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : δ 11,73 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,75-7,72 (m, 3H) , 6,87 (s, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 3,44 (s, 3H). MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Exemplo 128: 3-cloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3 -oxo-2,3-dlhldropirldazln-4-ll)metll)-6-oxo-4- (trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 5-(hidroximetil)- 6-metoxipiridaz ina-3 -carboxilatoi deimetilo
A uma solução de (6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (4,6 g, 26,4 mmol), trietilamina (7,4 ml) e Pd (dppf) 2C12 (0,5 g, lmmol) em 30 ml de metanol e acetato de etilo (10 ml) foi agitada sob monóxido de carbono (50 psi) a 70 °C durante a noite.
Depois a mistura de reação foi vertida em água, extraída com acetato de etilo (15 ml x 3) . Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de coluna (éter de petróleo/acetato de etilo (de 5:1 a 2:1) como eluente) para dar 5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo (2,1 g). MS (ESI) m/z 199 (M+H)+
Etapa 2: 5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- metoxipiridazina-3 -carboxilatoídeímetilo
A uma solução de 5-(hidroximetil)-6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo (2,1 g, 10,6 mmol) em THF (150 ml) foi adicionado TBSC1 (4,55 g, 30,2 mmol) e imidazol (2,05 g, 3 0,2 mmol) à t.a. Em seguida a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e filtrado foi lavado com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo (2,1 g). MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
Etapa 3: (5- (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6- metoxipiridazin-3 -il)metanol
A uma solução de 5-(((terc- butildimetilsilil) oxi)metil)-6-metoxipiridazina-3-carboxilato de metilo (2,1 g, 6,7 mmol) em etanol (15 ml) foi adicionado (0,38 g, 10,0 mmol) e CaCl2 (0,37 g, 3,4 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente, então extinta pela adição de água (20 ml), acidificada até pH = 8 utilizando solução de HC1 (2 M) e extraída com acetato de etilo (15 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar (5-(((terc-butildimetilsilil) oxi)metil)-6-metoxipiridazin-3- il)metanol (1,5 g). MS (ESI) m/z 285 (M+H)+
Etapa 4: 4 - (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazina
A uma solução de (5-(((terc- butildimetilsilil) oxi)metil)-6-metoxipiridazin-3-il)metanol (1,5 g, 5,3 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionado DHP (0,53 g, 6,3 mmol) e PPTS (12 6 mg, 0,5 mmol) à t. a. A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h. Depois de arrefecimento até t. a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (10:1) como eluente) para dar 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazina (0,9 g). MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
Etapa 5: (3-metoxi-6-(((tetrahídro-2H-piran-2 - il)oxi)metil)piridazin-4-il)metanol
Uma solução de 4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazina (0,9 g, 2,4 mmol) e TBAF (3,2 g, 12,2 mmol) em THF (20,0 ml) foi agitada durante 1,0 h à t.a. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:2) como eluente) para dar o (3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2- il) oxi) metil) piridazin-4-il) metanol (0,6 g) . MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
Etapa 6: 3-cloro-5- ((1- ((3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran- 2-il)oxi)metil)piridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de (3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi) metil) piridazin-4-il) metanol (0,6 g, 2,4 tnmol) , 3-cloro-5-((6 -oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 de Exemplo 1) (0,76 g, 2,4 mmol) e PPh3 (1,3 g, 4,8 mmol) em diclorometano (10,0 ml) foi adicionado DEAD (0,84 g, 4,8 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a t.a. durante 1 h, extinta com água (10 ml) e extraída com diclorometano (20 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) como eluente) para dar 3-cloro-5-((1-((3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil)piridazin-4-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (1,2 g). MS (ESI) m/z 552, 554 (M+H)+
Etapa 7: 3-cloro-5-((1-((6-(hidroximetil)-3- metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)íoxi)íbenzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((3-metoxi-6-(((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)metil) piridazin-4- il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi) benzonitrilo (1,2 g, 2,2 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado HCl/metanol (1 N, 10 ml) à t.a. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante lhe concentrada sob pressão reduzida para dar 3-cloro-5-((1-((6-(hidroximetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (1,0 g). MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+
Etapa 8: 3-cloro-5-((1-((6-formil-3-metoxipiridazin-4- il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6 -dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((6-(hidroximetil)-3-metoxipiridazin-4-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (1,0 g, 2,1 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (1,36 g, 3,2 mmol) a 0 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a t.a. durante 1 h, extinta com água (10 ml) e extraída com diclorometano (20 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/'acetato de etilo (1:1) como eluente) para dar 3-cloro-5-((1-((6-formil-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6 - oxo-4 - (trifluoromet.il) -1,6 -dihidropirimidin- 5 - il) oxi) benzonitrilo (0,6 g). MS (ESI) m/z 466, 468 (M+H)+
Etapa 9: 3-cloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3- metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4~ (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 ~ il)íoxi)ibenzonitrilo
A uma mistura agitada de 3-cloro-5-((1-((6-formil-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (0,14 g, 0,3 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado DAST (0,43 g, 1,6 mmol) à t.a., e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante 16 h. A mistura foi extinta com H20 e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente) para dar 3-cloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-OXO-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (90 mg). MS (ESI) m/z 488, 490 (M+H)+
Etapa 10:1 3-cloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((I-((6-(difluorometil)-3-metoxipiridazin-4-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (90 mg, 0,2 mmol) e Kl (100 mg, 0,6 mmol) em acetonitrilo (3 ml) foi adicionado TMSC1 (33 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada a t.a. durante 1 h, extinta com água e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3 -oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (35 mg). 1HRMN (Metanol-d4, 400 MHz) δ 13,62 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 6,78 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H). MS (ESI) m/z 474, 476 (M+H)+
Exemplo 129: 3-cloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-i1)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 4 - (terc-butoximetil) -6- (1-etoxivin.il) -3- metoxipiridazina
A uma mistura de 4-(terc-butoximetil)-6-cloro-3-metoxipiridazina (1 g, 5,7 mmol), tributil(1-etoxivinil) estanano (6,2 g, 17,2 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionado Pd (PPh3) 4 (0,6 g, 0,57 mmol) sob N2. A suspensão amarela resultante foi agitada a 120 °C durante a noite sob uma atmosfera de azoto. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi deitada em gelo-água, extraída com acetato de etilo, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 5:1 a 2:1) como eluente) para proporcionar 4-(terc-butoximetil)-6-(1-etoxivinil)-3-metoxipiridazina (400 mg). MS (ESI): m/z 267 (M+H)+
Etapa 2: 1- (5- (terc-butoximetil)-6-metoxipiridazin-3- il)et anona
A uma solução de 4-(terc-butoximetil)-6-(1-etoxivinil)-3-metoxipiridazina (400 mg, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (6 ml) foi adicionado HC1/1,4-dioxano (3N, 6 ml), a solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de prepreative TLC (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) como eluente) para dar 1-(5-(terc-butoximetil)-6-metoxi piridazin-3-il) etanona (240 mg). MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
Etapa 3: 4-(terc-butoximetil)-6-(1,1-difluoroetil)-3- metoxipiridazina
A uma solução de 1-(5-(terc-butoximetil)-6- metoxipiridazin-3-il)etanona (240 mg, 1,0 mmol) em diclorometano (8 ml) foi adicionado DAST (0,8 ml, 6,1 mmol) . A mistura foi agitada à t. a. durante 4 h. LCMS mostrou que a reação estava concluída. A mistura foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 4-(terc-butoximetil)-6-(1,1-difluoroetil)-3- metoxipiridazina (150 mg). MS (ESI) m/z 261 (M+H)+
Etapa 4: (6-(1,1-difluoroetil)- 3-metoxipiridazin-4- il)metanol
A uma solução de 4-(terc-butoximetil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazina (150 mg, 0,58 mmol) em diclorometano (8 ml) foi adicionado HCla 4 N /metanol (3 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, então extinta com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1,5) como eluente) para dar (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (110 mg). MS (ESI) m/z 205 (M+H)+
Etapa 5: metanossulfonatoi dei (6-(1,1-difluoroetil)-3- metoxipiridazin-4-il)metilo
A uma solução de (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazin-4-il) metanol (110 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (6 ml) foi adicionado DIPEA (209 mg, 1,6 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (75 mg, 0,62 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar metanossulfonato de (6-(1,1-difluoroetil)-3- metoxipiridazin-4-il)metilo (120 mg). MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
Etapa 6: 3-cloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3- metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de metanossulfonato de (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metilo (120 mg, 0,54 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado 3-cloro-5- ( (6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (187 mg, 0,59 mmol) , TEA (0,23 ml, 1,6 mmol) . A mistura foi agitada a 30 °C durante 2 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 3-cloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo (120 mg). MS (ESI) m/z 502, 504 (M+H)+
Etapa 7: 3-cloro-5-((1- {(6-(1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3- dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)íoxi)íbenzonitrilo
A uma mistura de 3-cloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)- 3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluoromet i1)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (120 mg, 0,24 mmol) e Kl (79,5 mg, 0,48 mmol) em acetonitrilo (4 ml) foi adicionado TMSC1 (51,7 mg, 0,48 mmol) gota a gota à t.a. Depois da adição, a mistura foi agitada a 30 °C durante 3 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi extinta com MeOH e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (35 mg). RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : δ 13,53 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,67-7,72 (m, 4H) , 5,10 (s, 2H) , 1,85-1,90 (m, 3H) . MS (ESI): m/z 488, 490 (M+H)+
Exemplo 130 : 3-((1-((2-(terc-butil)-6-oxo-l,6- dlhldropirimidin-5-ll)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo
Etapa 1: 2-(terc-butil)-4-hidroxipirimidina-5 -carboxilatoí deíetiloí
A uma solução de cloridrato de pivalimidamida (2,0 g, 14,8 mmol) em etanol (30 ml) foi adicionado recentemente preparado EtONa (1,0 g, 14,8 mmol) à t.a. Depois de se agitar à t.a. durante 20 min, 2-(etoximetileno)malonato de dietilo (3,2 g, 14,8 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada à t.a. durante mais 18 h. Após a conclusão, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e 30 ml de água foi adicionada ao resíduo. A mistura foi depois acidificada até pH =5 com AcOH. O precipitado foi recolhido por meio de filtração e seco para dar 2- (terc-butil) -4-hidroxipirimidina-5-carboxilato de etilo (1,5 g). MS (ESI): m/z 225 (M+H)+
Etapa 2: 2-(terc-butil)-4-metoxipirimidina-5-carboxilatoídeí etilo
Uma mistura de 2- (terc-butil)-4-hidroxipirimidina-5-carboxilato de etilo (900 mg, 4 mmol), CH3I (852 mg, 6,0 mmol) e carbonato de potássio (1,1 g, 8 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada à t.a. durante 1,5 h. Após a conclusão, a mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o produto bruto. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/ acetato de etilo (5:1) como eluente) para proporcionar 2-(terc-butil)-4-metoxipirimidina-5- carboxilato de etilo (800 mg). MS (ESI): m/z 239 (M+H)+
Etapa 3: (2-(terc-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metanol
A uma solução de 2-(terc-butil)-4-metoxipirimidina-5-carboxilato de etilo (800 mg, 3,36 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado LiAlH4 (383 mg, 10,08 mmol) a -40°C. Então a mistura foi agitada a isto temperatura durante 15 min. A reação foi extinta com 0,3 ml água e a mistura foi seca em sulfato de sódio diretamente. Então a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente) (2-(terc-butil) -4-metoxipirimidin-5-il)metanol (300 mg). MS (ESI) m/z 197 (M+H)+
Etapa 4: metanossulfonatoí dei (2- (terc-butil)-4- metoxipirimidin-5 -il)metilo
A uma solução de (2-(terc-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metanol (130 mg, 0,66 mmol) e DIPEA (128 mg, 0,99 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionado cloreto de metanos sulfonilo (150 mg, 1,32 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada à t.a. durante 1 h adicional. A mistura foi diluída com diclorometano (10 ml) e lavada com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar metanossulfonato de (2-(terc-butil)-4-metoxipirimidin-5 -il) metilo (300 mg) que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
Etapa 5: 3-((1-( (2- (terc-butil) -4-metoxipirimidin-5 - il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1r 6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)- 5-chlombenzonitrilo
Uma mistura de metanossulfonato de (2-(terc-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metilo (150 mg bruto), 3-cloro-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (80 mg, 0,25 mmol), LiBr (44 mg, 0,508 mmol) e carbonato de potássio (70 mg, 0,508 mmol) em DMF (6 ml) foi agitada a 70 °C durante 1 h. Depois do arrefecimento, a mistura foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 3-((1-((2-(terc-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (100 mg). MS (ESI) m/z 494, 496 (M+H)+
Etapa 6: 3-((1-((2-(terc-butil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin- 5-il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo
A uma mistura de 3-((1-((2-(terc-butil)-4- metoxipirimidin-5-il)metil)- 6 -oxo- 4 - (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (100 mg bruto) e KI (120 mg, 0,72 mmol) em acetonitrilo (6 ml), TMSC1 (78 mg, 0,72 mmol) foi adicionado gota a gota à t.a. Depois da adição, a mistura foi aquecida até 60 °C durante 4 h. A mistura de reação foi extinta com metanol e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-((1-((2-(terc-butil)-6 -oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo- 4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo (65 mg). λΉ. RMN (CD30D, 400 MHz) : δ 8,75 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 4,84 (s, 2H) , 1,23 (s, 9H) . MS (ESI): m/z 480, 482 (M+H)+
Exemplo 131: 3-Cloro-5-[6-oxo-l-(6-oxo-2-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)-4 -tri fluorometi1-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitrilo
0 composto do título foi preparado seguindo as Etapas 3-6 do Exemplo 130 e utilizando o correspondente etil-4-metoxi-2 -(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato na Etapa 3 em lugar de (2-(terc-butil)-4-metoxipirimidin-5-il)metanol. MS (ESI) m/z 492, 494 1H RMN: (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,74 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,72 (t, J= 1,2 Hz, 1H) , 7,66 (q, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,63 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H).
Exemplo 132: 3-cloro-5-((1-((2-(metiltio)- 6 -oxo-1,6-dihidropirimidin-5- iUmetil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidro-pirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 4-metoxi-2- (metiltio)pirimidina-5-carboxilatoi del etilo
A uma solução de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo (20 g, 86 mmol) em metanol (300 ml) foi adicionado MeONa (14 g, 258 mmol) em porções à temperatura ambiente durante 24 h. Após a conclusão, a mistura foi diluída com água (500 ml) , extraída com EtOAc (500 ml x 2) , a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petrõleo/acetato de etilo (de 10:1 a 6:1) como eluente) para proporcionar 4-metoxi-2- (metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo (10 g). MS (ESI) m/z 229 (M+H)+
Etapa 2: (4-metoxi-2-(metiltio)pirimídin-5-il)metanolí
A uma solução de 4-metoxi-2-(metiltio) pirimidina-5-carboxilato de etilo (9 g, 39,4 mmol) em THF (200 ml) foi adicionado LiAlH4 (4,5 g, 118 mmol) em porções a -40 °C durante 30 min. A reação foi extinta pela adição de água (150 ml) e extraída com acetato de etilo (100 ml x 2) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar bruto, que foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 5:1 a 2:1) como eluente) para proporcionar (4-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metanol (2,5 g). MS (ESI) m/z 187 (M+H)+ 0 composto do título foi subsequentemente preparado a partir do intermediário acima pelos seguintes procedimentos semelhantes às Etapas 2 e 3 de Exemplo 4. MS (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+ 1H RMN: (DMS0-d£, 400 MHz) δ 12,99 (s, 1H) , 8,70 (s, 1H) , 7,89 (S, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 4,81 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
Exemplo 133: 3-cloro-5-((1-((2-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5- ((1-((4-metoxi-2- (metilsulfoníl)pirimidin-5-il)metil)-6~oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)£ oxi)í benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((4-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-
1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (3,0 g, 6,39 mmol) em 50 ml de CH2C12 foi adicionado m-CPBA (3,3 g, 19,1 mmol) e agitada durante 20 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM, lavada com NaOH (0,5 N, 50 ml) , água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 3-cloro-5-((1-((4-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (1,3 g). MS (ESI) m/z 516, 518 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((4-metoxi-2-metilpirimidin-5- il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((4-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (200 mg, 0,38 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado MeMgBr a 3 M em dietil éter (0,2 ml, 0,6 mmol) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à t.a. durante 2 h. Em seguida a reação foi extinta com água, extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1,5) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((4-metoxi-2-metilpirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluoromet i1)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (64 mg). MS (ESI) m/z 452, 454 (M+H)+ 0 composto do título foi subsequentemente preparado a partir do intermediário acima seguindo um procedimento semelhante à Etapa 3 do Exemplo 7. 1HRMN (DMSO-déT, 400 MHz) δ 8,72 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,73 (S, 1H) , 7,66 (S, 1H) , 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,87 (s, 2H), 2,36 (s, 3H). MS (ESI) m/z 438, 440 (M+H)+
Exemplo 134: 3-cloro-5-((4-ciclopropil-6-oxo-l-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Pelos seguintes procedimentos semelhantes às Etapas 3 e 4 do Exemplo 13 e utilizando a pirimidinona apropriada em lugar de 3-cloro-5-((4-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitrilo, o composto do título foi preparado. MS (ESI) m/z 395, 396 (M+H)+ 1HRMN (DMS0-d£, 500 MHz) δ 12,99 (s, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,56-7,43 (m, 3H), 6,88 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 1,32-1,22 (m, 1H), 1,06-0,83 (m, 4H).
Exemplo 135: 3-cloro-5-((1-((2-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-Cloro-5-[1-(2, 4-dimetoxiípirimidin-5-ilmetil)-6-oxo-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5 -iloxi]-benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((4-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)- 6 -oxo- 4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (200 mg, 0,38 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado NaOMe (150 mg, 2,7 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à t.a. durante 1,5 h. Em seguida a reação foi extinta com água, extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:1,5) como eluente) para proporcionar 3-Cloro-5-[1-(2,4-dimetoxi -pirimidin-5-ilmetil)-6-oxo-4-trifluorometil-l,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitrilo (45 mg). MS (ESI) m/z 468, 470 (M+H)+ 0 composto do título foi subsequentemente preparado utilizando o intermediário acima e seguindo um procedimento semelhante a aquele dado para a Etapa 3 do Exemplo 7. 1HRMN: (DMSO-d.6, 400 MHz) δ 11,24 (s, 1H) , 10,98 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H), 4,69 (s, 2H). MS (ESI) m/z 440, 442 (M+H)+
Exemplo 136: 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: (4-metoxi-2- (metilsulfon.il) virimidin-5íil)metanol
A uma solução de (4-metoxi-2-(metiltio)pirimidin-5-il) metanol (1,0 g, 5,35 mmol) em 30 ml de diclorometano seco foi adicionado m-CPBA (2,8 g, 16,04 mmol). A mistura foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente, diluída com diclorometano, lavada com NaOH (0,5 N, 50 ml), água e Na2S03 aquoso, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa (acetato de etilo como eluente) para proporcionar (4-metoxi-2-(metilsulfonil) pirimidin-5-il)metanol (240 mg). MS (ESI) m/z 219 (M+H)+
Etapa 2: (4-metoxipirimidin-5-il)metanol
A uma solução de (4-metoxi-2-(metilsulfonil)pirimidin- 5-il) metanol (174 mg, 0,79 mmol) em 10 ml de etanol seco foi adicionado NaBH4 (61 mg, 1,59 mmol) e a mistura foi agitada durante 50 min à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com água, extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (acetato de etilo como eluente) para proporcionar (4-metoxipirimidin-5-il)metanol (60 mg) . MS (ESI) m/z 141 (M+H)+ 0 composto do título foi subsequentemente preparado a partir do intermediário acima, (4-metoxi pirimidin-5-il)metanol, pelos seguintes procedimentos semelhantes às Etapas 2 e 3 do Exemplo 4. 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,73 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,87 (s, 2H). MS (ESI) m/z 424, 426 (M+H)+
Exemplo 137: 3-cloro-5-((1-((2-(metilamino)- 6 -oxo-1,6-dihidropirimidin- 5-il)metil)- 6-oxo-4 -(tri fluorometi1)-1,6-dihidropirimidin- 5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 4 -((4-metoxibenzi1)oxi)-2-(metiltio)pirimidina-5- carboxilatoídeíetilo
A uma solução de 4-cloro-2 -(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo (40 g, 172 mmol) em THF (600 ml) foi adicionado PMBONa (545 g, 343 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi extinta com água (500 ml) e extraída com acetato de etilo (500 ml x 2). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etilo (de 10:1 a 5:1) como eluente) para proporcionar 4-((4-metoxibenzil)oxi)-2- (metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo (20 g). MS (ESI) m/z 335 (M+H)+
Etapa 2: (4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5- il)metanol
A uma solução de 4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo (21 g, 62,7 mmol) em THF (500 ml) foi adicionado LiAlH4 (7,14 g, 188 mmol) em porções a -40 °C. A mistura resultante foi agitada durante 45 min, extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etilo (500 ml) . A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 5:1 a 2:1) como eluente) para proporcionar (4-((4-metoxibenzil)oxi-2-(metiltio) pirimidin-5-il)metanol (7,5 g). MS (ESI) m/z 293 (M+H)+
Etapa 3: 3-cloro-5- ((1- ((4- ((4-metoxibenzil) oxi) -2- (metiltio)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1,6-dihidropirimidin-5-il)íoxi)íbenzonitrilo
A uma solução de (4-((4-metoxibenzil)oxi)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)metanol (4,0 g, 14,4 mmol), 3-cloro-5 -(6-oxo-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5 -iloxi)-benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (5,0 g, 15,9 mmol) e trif enilfosf ina (7,5 g, 28,8 mmol) em 150 ml de diclorometano anidro foi adicionado DEAD (5,0 g, 28,8 mmol) a-40 C sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etilo (de 10:1 a 5:1) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (8,8 g) que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 590, 592 (M+H)+
Etapa 4: 3 -cloro-5- ((1- ((4- ((4-metoxibenzil) oxi) -2- (metilsulfonil)pirimidin-5-il)£ metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il) metil)-6-oxo- 4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo (4,0 g, 6,78 mmol) em 100 ml de diclorometano foi adicionado m-CPBA (3,5 g, 20,3 mmol). A mistura foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com NaOH (0,5 N, 100 ml) , água, Na2S03 aq. e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 3-cloro-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (3,0 g). MS (ESI) m/z 622, 624 (M+H)+
Etapa 5: 3-cloro-5- ((1- ((4- ((4-metoxibenzi 1) oxi) -2- (metilamino)pirimidin-5-il)£ metil)- 6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilsulfonil) pirimidin-5-il)metil)- 6- oxo-4- (trifluoromet.il) -1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi) benzonitrilo (200 mg, 0,32 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado MeNH2 a 2 M em metanol (0,7 ml, 1,2 8 mmol) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada à t.a. durante 36 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificado por meio de TLC preparativa (éter de petrõleo/acetato de etilo (1:1) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2- (metilamino)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (70 mg). MS (ESI) m/z 573, 575 (M+H)+
Etapa 6: 3-cloro-5-((1-((2-(metilamino)-6-oxo-l,6- díhidropirimidin-5 -il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((4-((4-metoxibenz i1)oxi)-2-(metilamino)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,08 mmol) numa mistura solvente de acetonitrilo (15 ml) e H20 (7 ml) foi adicionado CAN (143 mg, 0,26 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 48 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5- ((1-((2-(metilamino)-β-οχο-1,6-dihidropirimidin-5- il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 - il)oxi)benzonitrilo (12 mg). λΗ RMN (Metanol-d4, 400 MHz): δ 8,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53 (s, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 2,98 (S, 3H). MS (ESI) m/z 453, 455 (M+H)+
Pelos seguintes procedimentos semelhantes às Etapas 1-5 do Exemplo 137 e utilizando metóxido de sódio em metanol na Etapa 1 em lugar do PMBONa em THF, o seguinte composto também foi sintetizado e caracterizado conforme indicado no quadro abaixo.
Partindo de 3-cloro-5-((1-((4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il) metil)- 6 -oxo-4 - (trifluorometil)-1,6 -dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo, os Exemplos 139-145 no quadro abaixo foram preparados utilizando procedimentos semelhantes às Etapas 5 e 6 do Exemplo 137.
Exemplo 146 : 3-cloro-5-((1-((2-(4-fluorofenil)- 6 -oxo-1, 6 - dihidropirimidin-5-i1)meti1)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-
hl Η ΓΠΉ - R — 4 1 ^ ΛΥ1 ] hpTI? ΛΤΊ 4 t" T* 4 1 O JL ^ _3_ ^ A Bj _C_ -3_ _Jl .CB.Il -C- 11|JL -J_ -B- Ji.. β ^||(J ii^h - β B ,J C"" JL JL CÍ||I1 .C JL JL 3^— JL. _C_ JL B.^JÍ
Etapa 1: 3-cloro-5- ((1- ((2- (4í f luorof enil) -4-((4- metoxibenzil) oxi)pii'imidin - 5 - il) meti1) -6-oxo-4- (trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma mistura de 3-cloro-5-((1-((4-((4- metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidin-5-il) metil)-6-oxo- 4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo (200 mg, 0,33 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (50 mg, 0,33 mmol), CuTC (129 mg, 0,67 mmol) e Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,03 mmol) em THF (20 ml) foi agitada durante 2 h a 90 °C sob uma atmosfera de azoto. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((2-(4- fluorofenil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metil)- 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (120 mg). MS (ESI) m/z 638, 640 (M+H)+ 0 composto do título foi subsequentemente preparado a partir do intermediário acima seguindo um procedimento semelhante à Etapa 6 do Exemplo 137. 1HRMN (DMSO-dg·, 400 MHz) δ 8,78 (s, 1H) , 8,08-8,11 (m, 3H) , 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (t, J = 8,8
Hz, 2H), 4,91 (s, 2H). MS (ESI) m/z 518, 520 (M+H)+
Substituindo o ácido borónico apropriado na Etapa 1, os Exemplos 147-153 no quadro abaixo foram preparados de uma maneira análoga ao Exemplo 146
Exemplo 154: 5-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-l,6- dihidropirimidina-2 -carboxamida
Etapa 1: 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4- metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)ípirímidinaí
Uma mistura de (4-((4-metoxibenzil)oxi)-2- (metiltio)pirimidin-5-il)metanol (4,33 g, 14,8 mol), TBDPSC1 (4,47 g, 16,3 mol) e imidazol (2,02 g, 29,7 mol) em THF (450 ml) foi agitada a 20 °C durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com 100 ml de H20 e extraída com acetato de etilo (200 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 5-(((terc- butildifenilsilil) oxi) metil) -4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidina (8 g) foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 531 (M+H)+.
Etapa 2: 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4- metoxibenzil) oxi) -2- (metilsulfon.il) pirimidina
Uma mistura de 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)- 4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidina (3 g, 5,65 mmol) e m-CPBA (3,90 g, 22,6 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada à t.a. durante 2 h. Após a reação estar concluído, a mistura foi extinta por 100 ml de Na2S03 e extraída com diclorometano (20 mLx3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHC03; secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar o produto desejado 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilsulfonil)pirimidina (2,95 g). MB (ESI) m/z 563 (M+H)+
Etapa 3 : 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4- metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carbonitrilo
A uma solução de 5-(((terc- butildif enilsilil ) oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metilsulfonil)pirimidina (2,95 g, 5,24 mmol) em DMSO (50 ml) foi adicionado KCN (0,37 g, 5,76 mmol) , Em seguida mistura foi agitada a 60 °C durante 16 h. Depois do arrefecimento, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de NaHC03, secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (5:1 to 3:1) como eluente) para dar 5-(((terc-butilo difenilsiloxi) metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carbonitrilo (1,95 g). RMN (CDC13, 400 MHz) δ 8,74 (s, 1H) , 7,59-7,61 (m, 4H) , 7,34-7,42 (m, 8H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,69 (s, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 1,05 (s, 9H) . MS (ESI) m/zí510 (M+H)+
Etapa 4: 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4- metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-
carboxamida A uma solução de 5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil) oxi)pirimidina-2-carbonitrilo (0,3 g, 0,59 mmol) em THF/H20 (3 ml/3 ml) foram adicionados H202 (30 % em peso em H20) (105 mg, 2,94 mmol) e NaOH (71 mg, 1,76 mmol). Então a mistura foi agitada à t.a. Em seguida mistura foi agitada a t.a. durante 3 h. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo (100 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de Na2S03, seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto desejado 5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4 -((4 -metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida (280 mg). MS (ESI) m/z 528 (M+H)+.
Etapa 5: 5- (hidroximetil) -4- ((4- metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida
A uma solução de 5-(((terc- butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4-metoxibenzil)oxi) pirimidina-2-carboxamida (0,28 g, 0,53 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado TBAF (0,69 g, 2,65 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. durante 2 h. Após a reação estar concluída, a solução foi diluída com acetato de etilo (50 ml) . A camada orgânica foi wash com dilute HC1, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 5-(hidroximetil)-4-((4- metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida (96 mg). MS (ESI) m/z 290 (M+H)+.
Etapa 6: 5-((5-(3-cl oro - 5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-l(6H)-il)í metil) -4- ((4- metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida
0 intermediário acima foi preparado a partir de 5-(((terc-butildifenilsilil) oxi)metil)-2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidina seguindo um procedimento semelhante à Etapa 2 de Exemplo 4, MS (ESI) m/z 587, 589 (M+H)+
Etapa 7.* 5- ((5- (3- cloro - 5-ci anofenoxi) -6-oxo-4 - (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidina-2 -carboxamida
A uma solução de 5-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo- 4-(trifluorometil) pirimidin-1(6H)-il)metil)-4-((4- metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carboxamida (120 mg, 0,20 mmol) em 1,4-dioxano (2 ml) foi adicionada solução de HCl/metanol (2 ml, 4 M) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar o produto desejado 5-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidina-2-carboxamida (37 mg). 1HRMN (DMS0-d6, 400MHz) δ 8,74 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,06 (S, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H). MS (ESI) m/z 467, 469 (M+H)+
Exemplo 155: 5-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-l,6- dihidropirimidina-2 -carbonitrilo
0 composto do título foi preparado a partir de 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-((4- metoxibenzil)oxi)pirimidina-2-carbonitrilo (Etapa 3 do
Exemplo 154) utilizando procedimentos semelhantes às Etapas 5-7 do Exemplo 154. MS (ESI) m/z 449, 451 (M+H)+ 1H RMN: (DMS0-d5, 400MHz) δ 8,73 (S, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H).
Exemplo 156: 3-((1-((2-acetil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo
Etapa 1: 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(1- etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidinaí
A uma solução de 5-(((terc- butildifenilsilil) oxi) metil) -4-((4-metoxibenzil)oxi)-2-(metiltio)pirimidina (1 g, 1,89 mmol), tributil(1- etoxivinil) estanano (1,5 g, 4,15 mmol) e CuBrMe2S (0,87 g, 4,15 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado Pd(PPh3) 4 (0,22 g, 0,19 mmol). A mistura foi agitada a refluxo durante 16 h sob uma atmosfera de azoto. Depois do arrefecimento, à mistura foi adicionada água (10 ml) e extraída com acetato de etilo (10 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (10:1) como eluente) para proporcionar 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidina (0,63 g) como um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 528 (M+H)+.
Etapa 2: (2- (1-etoxivinil) -4- ((4- metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metanol
0 intermediário acima foi preparado a partir de 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidina seguindo um procedimento semelhante à Etapa 5 do Exemplo 154.
Etapa 3: metanossulfonatoí deí (2-(1-etoxivinil)-4- ((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metilo
0 intermediário acima foi preparado a partir de (2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil) oxi)pirimidin-5-il) metanol seguindo um procedimento semelhante à Etapa 1 do Exemplo 2. MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
Etapa 4: 3-cloro-5- ((1- ((2- (1-etoxivinil) -4- ((4- metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
0 intermediário acima foi preparado a partir de (2- (1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenz i1) oxi)pirimidin-5- il)metilmetanossulfonato seguindo um procedimento semelhante à Etapa 2 do Exemplo 2. MS (ESI) m/z 614, 616 (M+H)+ 0 composto do título foi preparado a partir de 3-cloro-5-((1-((2-(1-etoxivinil)-4-((4-metoxibenzil)oxi)pirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo seguindo um procedimento semelhante à Etapa 7 do Exemplo 154 . 1HRMN (DMSO-dÊ-, 400MHz) δ 8,75 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 4,91 (s, 2H), 2,47 (s, 3H). MS (ESI): m/z 466, 468 (M+H)+
Exemplo 157: 3-cloro-5-((1-((2-(difluorometil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carboxilatoídeíetilo
Uma mistura de etilo 2,4-dicloropirimidina-5- carboxilato (20 g, 91 mmol) e MeONa (9,8 g, 182 mmol) em metanol (200 ml) foi agitada à t.a. durante 2 h. Após a conclusão, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e então 200 ml de água foi adicionado. 0 produto foi extraído com acetato de etilo (100 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 100:1 a 20:1) como eluente) para dar um 1:1 mistura de 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carboxilato de etilo e etilo 4-cloro-2-metoxipirimidina-5-carboxilato (12 g) . MS (ESI) m/z 217, 219 (M+H)+
Etapa 2: (2 -cloro-4-metoxipirimidin-5 -il)metanol
A uma solução de 2-cloro-4-metoxipirimidina-5-carboxilato de etilo e etilo 4-cloro-2-metoxipirimidina-5-carboxilato (6 g, 27,8 mmol) em THF (60 ml) foi adicionado DIBAL-H (55 mmol, 55 ml, 1,0 M) gota a gota a -78 °C sob uma atmosfera de azoto, a mistura foi agitada a -78 °C durante 30 min. A temperatura foi deixada a elevar-se até temperatura ambiente e agitação continuada durante mais 4 h. A solução foi extinta com carbonato de potássio aquoso (150 ml) e extraída com acetato de etilo (300 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etilo (de 10:1 1 a 2:1) como eluente) para dar (2-cloro-4- metoxipirimidin-5-il)metanol (1,8 g). MS (ESI) m/z 175, 177 (M+H)+
Etapa 3: 5- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2-cloro-4- metoxipirimidina
0 intermediário acima foi preparado a partir de (2-cloro-4~metoxipirimidin-5-il)metanol seguindo um procedimento semelhante à Etapa 1 do Exemplo 154. MS (ESI) m/z 413, 415 (M+H)+
Etapa 4: 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-metoxi-2-vinilpiri midina
A uma solução de 5-(((terc- butildifenilsilil) oxi)metil)-2-cloro-4-metoxipirimidina (1,5 g, 3,64 mmol) em 1,4-dioxano/H20 (5 ml /1 ml) foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-vinilo -1,3,2-dioxaborolano (0,66 g, 4,37 mmol) , Pd(dppf) Cl2 (270 mg, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (1,12 g, 7,28 mmol) . A mistura foi agitada a 100 °C durante 4 h. Depois do arrefecimento, a mistura foi extinta com água (20 ml) e extraída com acetato de etilo (20 ml x 3) . Os extratos orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 5-(((terc-butildifenilsilil) oxi)metil)-4-metoxi-2-vinilpirimidina (1,12 g). MS (ESI) m/z 405 (M+H)+
Etapa 5: 5- (((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- metoxipirimidina-2 -carbaldeído
A uma solução de 5-(((terc- butildifenilsilil) oxi)metil)-4-metoxi-2-vinilpirimidina (2,63 g, 6,51 mmol) em diclorometano/metanol (120 ml /40 ml) foi borbulhado 03 (gás) a -78 °C. Apôs a solução tornou-se azul, a mistura foi agitada a esta temperatura durante 10 min. N2 foi borbulhado para desgaseificar o 03. A mistura foi extinta pela adição de Me2S e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de coluna de gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 100:1 a 10:1) como eluente) para dar 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- metoxipirimidina-2-carbaldeído (1,8 g). MS (ESI) m/z 407 (M+H)+
Etapa 6: 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-2- (difluorometil)-4-metoxipirimidina
0 intermediário acima foi preparado a partir de 5-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-metoxipirimidina-2-carbaldeído seguindo um procedimento semelhante à Etapa 9 do Exemplo 144. MS (ESI) m/z 429 (M+H)+. O composto do título foi subsequentemente preparado a partir do intermediário acima utilizando procedimentos semelhantes à Etapa 5 do Exemplo 154 seguido das Etapas 1-2 do Exemplo 2 e da Etapa 10 do Exemplo 128. 1H RMN: (400 MHz, DMSO-I) δ 8,73 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H),7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 6,71 (t, J= 13,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H). MS (ESI) m/z 474, 476 (M+H)+
Exemplo 158: 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-2-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluorometil)- 1,6-dihidropirimidin-5-i1)oxi)benzoni trilo
Etapa 1: 3-cloro-5- ((1- ((2-cloro-4-metoxipirimidin-5- il)metil)-6-OXO-4-(trif1uorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo
0 intermediário acima foi preparado a partir de (2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)metanol e 3-cloro-5-((6-oxo-4-(t ri fluorome til)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo de acordo com o procedimento dado para a Etapa 2 do Exemplo 5. MS (ESI) m/z 472, 473, 474 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5- ((1- ((4-metoxi-2- (lH-pirrolo [2, 3- b]piridin-4-il)pirimidin-5-il)i metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((1-((2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)metil)- 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (155 mg, 0,328 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (88 mg, 0,361 mmol) e carbonato de potássio (91 mg, 0,657 mmol) em 1,4-dioxano / H20 (6,3 ml, V / V = 20:1) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 0,033 mmol) . A mistura foi agitada a 100 °C durante 1 h sob uma atmosfera de azoto. Depois do arrefecimento, à mistura foi adicionada água (10 ml) e extraída com acetato de etilo (10 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar 3-cloro-5-((1-((4-metoxi-2-(IH-pirrolo[2,3-b]piridina-4-il)pirimidin-5-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 - il)oxi)benzonitrilo (181 mg). MS (ESI) m/z 554, 556 (M+H)+ 0 intermediário acima foi utilizado para preparar o composto do título seguindo um procedimento semelhante à Etapa 3 do Exemplo 7. λΉ. RMN (DMSO-déj, 400 MHz) : δ 11,97 (s, 1H) , 8,84 (s, 1H) , 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,69-7,76 (m, 3H) , 7,63 (t, J = 2,8 Hz, 2H) , 6,95 (s, 1H) , 5,00 (S, 2H) . MS (ESI): m/z 540, 542 (M+H)+
Exemplo 159: 3-cloro-5-((1-((2-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-5-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
0 composto do título foi preparado de uma maneira análoga a Exemplo 158 MS (ESI) m/z 566, 568 1H RMN: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,79 (s, 1H) , 8,11-8,13 (m, 3H) , 7,74 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,37 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,93 (s, 2H). Exemplo 160: 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo-l-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzoni trilo
Etapa 1: 6-(difluorometil) pirimidin-4 (3H)-ona
Uma mistura de sódio (2,91 g, 126,5 mmol) em metanol (70 ml) foi agitada à t.a. durante 30 min então acetato de formamidina (6,3 g, 60 mmol) e 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (5,0 g, 30,1 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 80 °C durante 4 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi acidificada com HC1 a pH = 6 e extraída com acetato de etilo (200 mLx5). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (4,0 g). MS (ESI): m/z 147 (M+H)+
Etapa 2: 6- (difluorometil)pirimidin-4 (3H) -ona
A uma mistura de composto 6-(difluorometil)pirimidin-4 (3H)-ona (2,0 g, 13,7 mmol) e AcOK (4,0 g, 41,4 mmol) em ácido acético (20 ml), Br2 (3,3 g, 20,5 mmol) foi adicionado sob atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 4 h. Então a mistura foi deitada em gelo água e o precipitado foi recolhida por meio de filtração para dar 5-bromo-6-(difluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (1,1 g). MS (ESI): m/z 225, 227 (M+H)+
Etapa 3: 5-bromo-6-(difluorometil)-3-(4- metoxibenzil)pirimidin-4 (3H)-ona
Uma mistura de 5-bromo-6 -(difluorometil)pirimidin-4 (3H) -ona (1,01 g, 4,49 mmol) , PMBC1 (735 mg, 4,71 mmol) , carbonato de potássio (1,24 g, 8,98 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada a t.a. durante 4 h sob atmosfera de azoto. 15 ml de água foi adicionada e o precipitado foi recolhido por meio de filtração para dar 5-bromo-6-(difluorometil)-3-(4-metoxibenzil) pirimidin-4(3H)-ona (700 mg). MS (ESI): m/z 345, 347 (M+H)+
Etapa 4: 3-cloro-5-((4- (difluorometil)-1-(4-metoxíbenzil)- 6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma mistura de 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo (1,57 g, 11,6 mmol), 5-bromo-6-(difluorometil)-3-(4- metoxibenzil)pirimidin-4(3H)-ona (2,0 g, 5,81 mmol) e t-BuOK (1,43 g, 12,8 mmol) em NMP (10 ml) foi agitada a 120 °C durante a noite. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com 2 0 ml de água e extraída com acetato de etilo (100 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Então metanol (10 ml) foi adicionado e o precipitado foi recolhido por meio de filtração para proporcionar 3-cloro-5-((4-(difluorometil)- 1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (1,0 g). MS (ESI): m/z 418, 420 (M+H)+
Etapa 5: 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo-l, 6- dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
Uma solução de composto 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-1~(4-metoxibenzil)-6-oxo -1,6-dihidropirimidin-5- il) oxi) benzonitrilo (400 mg, 0,96 mmol) em TFA (5 ml) foi agitada sob micro-ondas irradiação a 100 °C durante 10 min. Após arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Então metanol (10 ml) foi adicionado e o precipitado foi recolhido por meio de filtração to provide 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitrilo (270 mg). MS (ESI): m/z 298, 300 (M+H)+ 0 composto do título foi preparado a partir do intermediário acima pelos seguintes procedimentos semelhantes às Etapas 2 e 3 do Exemplo 7. ΧΗ RMN (DMSO-diS, 400 MHz) : δ 12,92 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,72 (S, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,98 (t, J = 52 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 5,07 (s, 2H) . MS (ESI) m/z 406, 408 (M+H)+
Exemplo 161: 2 -fluoro-3-(6-oxo-l-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5- iloxi)benzonitrilo
0 composto do título foi preparado de uma menira análoga ao Exemplo 161 substituindo 3-cloro-5-hidroxi-benzonitrilo com 2-fluoro-3-hidroxibenzonitrilo na Etapa 4. XH RMN: (DMS0-d6, 400 MHz) δ 12,95 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 7,63 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,27-7,47 (m, 3H), 6,85-6,87 (m, 1H), 5,09 (S, 2H). MS (ESI) m/z 408 (M+H)+
Exemplo 162: 3-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-oxo-l-((6-oxo- 1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi)benzonitrilo
Etapa 1: 2-(3 - cloro-5 -cianofenoxi)malonatoídeídietilo
A uma solução de 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo (14 g, 72 mmol) em acetona (150 ml) foi adicionado carbonato de potássio (18 g, 130 mmol) e 2-cloromalonato de dietilo (10 g, 65 mmol) . A mistura foi aquecida a 80 °C durante 2 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte da acetona, diluída com água, extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 2-(3-cloro-5-cianofenoxi)malonato de dietilo (20 g) que foi utilizado sem purificação adicional.
Etapa 2: 3-cloro-5-((4-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidropirimidin- 5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de acetato de formamidina (13,4 g, 128 mmol) em metanol (300 ml) foi adicionado MeONa (13,9 g, 256 mmol) . Após 5 min, 2-(3-cloro-5-cianofenoxi)malonato de dietilo (20 g, 64 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 1 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água acidificada a pH = 5 e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para dar 3-cloro-5-((4-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il) oxi)benzonitrilo (2,4 g). MS (ESI) m/z 264, 266 (M+H)+
Etapa 3: 3-cloro-5-((4-(difluorometoxi)-6-oxo-l, 6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((4-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (1,4 g, 5,31 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado carbonato de potássio (18,4 g, 132 mmol), então 2-cloro-2, 2-difluoroacetato de sódio (1,62 g, 10,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80 °C durante 2 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com água, então extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (1:2) como eluente) para dar 3-cloro-5-((4-(difluorometoxi)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (500 mg). MS (ESI) m/z 314, 316 (M+H)+
Seguindo procedimentos semelhantes âs Etapas 2 e 3 do Exemplo 7 e submetendo 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo em lugar de 2,5-dicloro-3- ( (6-oxo-4- (trifluoromet.il) -1,6-dihidropirimidin- 5-il)oxi)benzonitrilo, o composto do título foi obtido. ΧΗ RMN: (DMS0-d6, 400 MHz) δ 12,96 (s, 1H) , 8,65 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,67 (t, J= 72,0 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 3H), 6,88-6,85 (m, 1H), 5,08 (s, 2H). MS (ESI) m/z 422 (M+H)+
Exemplo 163: 3-(difluorometoxi)-5-(6-oxo-l-((6-oxo-l,6- dlhldropirldazln-3-IDmetll) -4- (trlfluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3, 5-dimetoxibenzonitrilo
Uma mistura de 1-bromo-3,5-dimetoxibenzeno (5 g, 23 mmol) e CuCN (6 g, 67 mmol) em DMF (60 ml) foi aquecida até refluxo (160-170 °C) durante 10 h sob N2. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com acetato de etilo, deitada em NH4OH a 10 % aquoso, extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de coluna (éter de petrõleo/acetato de etilo (15:1) como eluente) para proporcionar 3,5- dimetoxibenzonitrilo (2,3 g). ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) : δ 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 2H) , 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H) , 3,81 (s, 6H) .
Etapa 2: 3,5-dihidroxibenzonitrilo
A uma solução de 3,5-dimetoxibenzonitrilo (2 g, 12,2 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionado lentamente BBr3 (15 ml, 1 M, 15 mmol) a -50 °C sob N2. Depois da adição, a mistura foi agitada a -50 °C durante 2 h e agitada a t.a. durante 20 h. A mistura foi lentamente deitada em gelo-ãgua com agitação e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de coluna (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente) para proporcionar 3,5-dihidroxibenzonitrilo (1,43 9) · 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): δ 10,02 (s, 2H) , 6,56 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 6,51 (t, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa 3: 3-hidroxi-5-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma suspensão de 3,5-dihidroxibenzonitrilo (1,2 g, 8,9 mmol), 5-bromo-3-(4-metoxibenzil)-6 - (trifluorometil)pirimidin-4(3H)-ona (3 g, 8,2 mmol) e carbonato de potássio (6 g, 67 mmol) em NMP (40 ml) foi agitada a 125 °C durante 20 h sob N2. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etilo (3:1) como eluente) para proporcionar 3-hidroxi-5-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4- (triftuoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo (1,9 g). MS (ESI): m/z 418 (M+H)+
Etapa 4: 3-(difluorometoxi)-5-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6 -dihidrovirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
Uma suspensão de 3-hidroxi-5-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidro pirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo (1,8 g, 4,3 mmol), clorodifluoroacetato de sódio (13 g, 85,5 mmol) e carbonato de potássio (12,5 g, 90,5 mmol) em DMF (90 ml) foi agitada a 85 °C durante 16 h sob N2. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi deitada em gelo-água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etilo (3:1) como eluente) para proporcionar 3-(difluorometoxi)-5-((1-(4-metoxi benzil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (1,4 g,). MS (ESI): m/z 468 (M+H)+
Etapa 5: 3-(difluorometoxi)-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)- 1, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)íbenzonitrilo
Uma mistura de 3-(difluorometoxi)-5-((1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (1,4 g, 3 mmol) e CAN (8,2 g, 15 mmol) em acetonitrilo (15 ml)/água (5 ml) foi agitada à t.a. durante 5 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) para proporcionar 3-(difluorometoxi)-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (0,67 g,). MS (ESI): m/z 348 (M+H)+
Seguindo procedimentos semelhantes às Etapas 2 e 3 do Exemplo 7 e utilizando 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo em lugar de 2,5-dicloro-3-((6 -oxo-4 -(trifluorome til)-1,6-dihidropirimidin- 5-il)oxi)benzonitrilo, o composto do título foi obtido. 1H RMN (DMS0-o:6, 400 MHz) δ 12,98 (s, 1H) , 8,77 (s, 1H) , 7,56 (S, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,36 (t, J = 73,2 Hz, 1H) , 6,88 (dd, J = 9,8 Hz, J = 1,4 Hz, 1H) , 5,12 (S, 2H). MS (ESI) m/z 456 (M+H)+
Exemplo 164: 5-fluoro-2-metil-3-(6-oxo-l-((6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluoro metil)-1,6- dihidropirimidin-5-iloxi)benzoni trilo
Etapa 1: 2-bromo-4 -fluoro-6-metoxianilina
A uma solução de 4-fluoro-2-metoxianilina (14,4 g, 0,1 mol) em 300 ml de DMF seco foi adicionado NBS (17,8 g, 0,1 mol) em pequenas porções a 0~5°C sob azoto, então a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 2-bromo-4-fluoro-6-metoxi-anilina (28 g bruto).
Etapa 2: 2-amino-5-fluoro-3-metoxibenzonitrilo
Uma mistura de 2-bromo-4-fluoro-β-metoxianilina (28 g bruto, 0,1 mol) e CuCN (17,8 g, 0,2 mol) em 200 ml de DMF foi agitada a 110 °C durante 2 dias. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a reação foi deitada em água e filtrada por meio de cellite. 0 filtrado foi extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 2-amino-5-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (6,9 g) como um sólido amarelo.
Etapa 3: 2-bromo-5-fluoro-3-metoxibenzonitrilo
A uma suspensão de 2-amino-5-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (6,3 g, 0,038 mol) e CuBr2 (16,9 g, 0,076 mol) em 150 ml de acetonitrilo foi adicionado tBuONO (7,82 g, 0,076 mol) à temperatura ambiente sob azoto. Após a adição, a mistura resultante foi agitada à t.a. durante a noite. A mistura foi extinta com 200 ml de água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etilo (20:1) como eluente) para dar 2-bromo-5-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (5,8 g) . XE RMN: (DMSO, 400MHz) δ 7,00 (dd, J± = 7,2Í Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H) , 6,90 (dd, Ji = 7,2 Hz, J2 = 2,8 Hz, 1H) , 3,93 (S, 3H) .
Etapa 4: 5-fluoro-3-metoxi-2-metilbenzonitrilo
Uma mistura de 2-bromo-5-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (2,3 g, 0,01 mmol), MeB(OH)2 (10,9 g, 0,015 mmol), K3P04 (4,2 g, 0,02 mol), Pd(dppf)Cl2 (230 mg) em 1,4-dioxano/água (3:1) foi aquecida a refluxo durante a noite. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etilo (20:1) como eluente) para proporcionar 5-fluoro-3-metoxi-2-metil- benzonitrilo como um sólido (1,23 g) . MS (ESI): m/z 166 (M+H)+
Etapa 5; 5-fluoro-3-hidroxi-2-metilbenzonitrilo
A uma solução de 5-fluoro-3-metoxi-2-metilbenzonitrilo (3 30 mg, 2 mmol) em 15 ml de diclorometano seco foi adicionado BBr3 (2 ml, 21 mmol) gota a gota a -50°C, então a solução negra foi aquecida até temperatura ambiente lentamente e agitada durante 12 h. A mistura foi arrefecida até 0°C e extinta com Na2C03 sat,, extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash para proporcionar 5-fluoro-3-hidroxi-2-metilbenzonitrilo (250 mg) como um sólido branco. XH RMN (DMS0-dé>, 400 MHz) : δ 10,67 (s, 1H) , 7,12-6,86 (m, 2H), 2,21 (s, 3H).
Seguindo procedimentos semelhantes às Etapas 2 e 3 do Exemplo 7 e submetendo 5-fluoro-3-hidroxi-2-metilbenzonitrilo a 2,5-dicloro-3-hidroxibenzonitrilo, o composto do título foi obtido. 1H RMN: (DMS0-d6, 400 MHz) δ 12,99 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,56-7,49 (m, 2H), 7,31 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI) m/z 422 (M+H) +
Exemplo 165: 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-2-(4- metoxibenzil)piridazin-3 (2H)-ona
A uma solução de composto 4-bromo-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (4 g, 12,3 mmol) em 1, 4-dioxano (100 ml) e água (10 ml) foram adicionados ácido (4-fluorofenil)borónico (3,44 g, 24,6 mmol), carbonato de potássio (3,4 g, 24,6 mmol) e Pd(dppf) Cl2 (1,8 g, 2,46 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 3 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente) para dar o produto 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (3 g). MS (ESI) m/z 341 (M+H)+
Etapa 2: 6-(clorometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(4- metoxibenzil)piridazin-3 (2H)-ona
A uma solução de composto 4-(4-fluorofenil)-6-(hidroximetil)-2-(4-metoxibenzil) piridazin-3(2H)-ona (2,5 g, 7,35 mmol) em diclorometano (40 ml) foi adicionado DIPEA (5,70 g, 44,1 mmol) e cloreto de metansulfonilo (3,37 g, 29,4 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com água, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (éter de petróleo/acetato de etilo (10:1) como eluente) para dar 6-(clorometil)-4- (4-fluorofenil)-2-(4-metoxi-benzil)piridazin -3(2H)-ona (2,5 g) · MS (ESI) m/z 359, 361 (M+H)+
Etapa 3: 2-fluoro-3-((6-oxo-4-(trifluoromety!)-1, 6- dihídropírimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
0 intermediário acima foi preparado a partir de 2-fluoro-3-cianofenol e 5-bromo-6-(trifluorometil)-4(3H)- pirimidiona de uma maneira análoga a 3-cloro-5-(6-oxo-4-(trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitrilo conforme descrito na Etapas 5-8 de Exemplo 1. MS (ESI) m/z 420 (M+H)+
Etapa 4 : 2-fluoro-3- ( (1- ( (5- (4-f luorofenil) -1- (4- metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)me til)-6-oxo- 4-(trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma mistura de 2-fluoro-3-((6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,33 mmol), 6-(clorometil)-4-(4-fluorofenil)-2-(4- metoxibenzil)piridazin-3(2H)-ona (131 mg, 0,37), LiBr(58 mg, 0,56 mmol) e carbonato de potássio (91 mg, 0,56 mmol) em DMF (8 ml) foi agitada a 70 °C durante 1 h. Depois do arrefecimento, a mistura foi diluída com água (15 ml) e extraída com acetato de etilo (20 mLx2). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibenzil)- 6 -oxo- 1.6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (105 mg) . MS (ESI) m/z 622 (M+H)+
Etapa 5: 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1, 6-dihidropírimidin- 5-il)oxi)benzonitrilo
Uma solução de 2-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (105 mg, 0,17 mmol) em 2 ml de TFA e 1 ml de TFAA foi agitada a 120 °C durante 10 min sob irradiação de micro-ondas. Depois do arrefecimento, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 2-fluoro-3-((1-((5-(4 -fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (49 mg). 1H RMN: (DMS0-d6, 400 MHz) δ 8,75 (s, 1H) , 7,87-7,90 (m, 2H), 7,47-7,61 (m, 3H), 7,24-7,31 (m, 3H), 5,15 (s, 2H). MS (ESI) m/z 502 (M+H)+
Seguindo procedimentos semelhantes às Etapas 4 e 5 de Exemplo 165, e utilizando a pirimidinona apropriada dos Exemplos 162, 163 e 164) em lugar de 2-fluoro-3-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo, os Exemplos 166-168 no quadro abaixo foram preparados.
Exemplo 169 : 3-cloro-5”((1-((5-(4 -fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-metil-6-oxo-l,6 -
T Η T ΤΛΠ 1 TI Tfl 1 \ AVI ^ Kari »y ATU *5 t"T1 1 A i^ji mmm fteti JU «mmi JL· Hm· «Ac Jln «aCn Α&μμμ Mn JLif· *m* «m mm f rft» mm β Ar VMM M MaMi mmm v mm mm «mm Hm·
Etapa 1: 2-(3-cloro-5-cianofenoxi)-3-oxobutanoatoídeíetilo
A uma solução de 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo (15 g, 98 mmol) em DMF (300 ml) foi adicionado carbonato de potássio (27 g, 195 mmol) e 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (17,7 g, 108 mmol) . A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com água, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 2-(3-cloro-5-cianofenoxi)-3-oxobutanoato de etilo (20 g) que foi utilizado sem purificação adicional.
Etapa 2: 3-cloro-5-( (4-metil-6-oxo-l, 6 -dihidropirimidin-5 -íl)oxi)benzonitrilo
A uma solução de acetato de formamidina (16,3 g, 156 mmol) em metanol (300 ml) foi adicionado MeONa (17 g, 312 mmol). Após 5 min, 2-(3-cloro-5-cianofenoxi)-3-oxobutanoato de etilo (22 g, 78 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 90 °C durante a noite. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em água, acidificado a pH = 5, extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (éter de petróleo/acetato de etilo (1:3) como eluente) para dar 3-cloro-5- ( (4-naetil-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (5,8 g). MB (ESI) m/z 262, 264 (M+H) +
Seguindo o semelhante na etapa 3-4 para o exemplo 165 e utilizando 3-cloro-5-((4-metil-6-oxo-l,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo em lugar de 2-fluoro-3-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitrilo, o composto do título foi obtido. RMN (DMS0-CJ6, 400 MHz) : δ 13,11 (s, 1H) , 8,48 (s, 1H) , 7,92-7,88 (m, 2H) , 7,66-7,69 (m, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 5,09 (s, 2H) , 2,17 (s, 3H) MS (ESI) m/z 464, 466 (M+H)+
Exemplo 170: 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 4,4-difluoro-3-oxopentanoatoídeíetilo
A uma solução de composto etilo 2,2-difluoropropanoate (10,6 g, 76,8 mmol) e acetato de etilo (8,11 g, 92,1 mmol, seco em MgS04) em THF (100 ml) foi adicionado LiHMDS (92 ml, 92,1 mmol) a -78 °C sob proteção de N2. A mistura foi agitada a -78°C durante 1 hora. Em seguida a mistura de reação foi agitada a 20°C durante outras 1,5 horas. A reação foi extinta com solução de HC1 (1 N) lentamente. A mistura foi extraída com EtOAc (100 ml x 3), lavada com salmoura (200 ml) , seca em MgS04, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o produto desejado como óleo preto (14 g bruto). 0 resíduo foi utilizado diretamente sem purificação adicional.
Etapa 2: 6- (1,1-difluoroetil)pirimidin-4 (3H) -ona
Uma solução de acetato de formimidamida (16,0 g, 153,6 mmol) e metóxido de sódio (16,6 g, 307 mmol) em metanol (140 ml) foi agitada à t.a. durante 20 min, então 4,4-difluoro-3-oxopentanoato de etilo (14 g bruto, 76,8 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 14 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, , a mistura foi diluída com água (200 ml) , extraída com EtOAc (2 00 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (9,5 g). 1HRMN: (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (s, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 1,90 (t, J = 18,8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 161,21 (M+H)+
Etapa 3: 5-bromo-6-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4 (3H)-ona
Uma solução de composto 6-(1,1-difluoroetil)pirimidin-4(3H)-ona (9,5 g, 59 mmol) e potássio acetato (11,6 g, 119 mmol) em ácido acético (100 ml) foi agitada à t.a. durante 30 min, então Br2 (11,2 g, 71 mmol) foi adicionado gota a gota à t.a.. A mistura resultante foi agitada a refluxo durante 2 horas. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi extinta com Na2S03 (sat.) até que a cor se tornou amarelo claro, e extraída com EA (200 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o produto desejado (15 g bruto). MB (ESI) m/z 238,8, 240,8 (M+H)+ 5-bromo-6 -(1,1-difluoroetil)-3-(4-metoxibenzil)pirimidin-4 (3H) -ona
A uma solução de composto 5-bromo-6-(1,1- difluoroetil)pirimidin-4(3H)-ona (15,0 g, 59 mmol) em DMF (150 ml) foi adicionado K2C03 (17,4 g, 126 mmol) e PMBC1 (108. g, 69 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 3 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com H20 (100 ml) e extraída com EtOAc (200 mix 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (PE/EA= de 10/1 a 5/1) para proporcionar o produto desejado (19 g) . 1HRMN: (400 MHz, CDC13) δ 8,09 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,85 (S, 2H, J = 8,4 Hz) , 5,04 (s, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 1,92 (t, J = 18,4 Hz, 3H) . MS (ESI) m/z 359,1, 361,1 (M+H)+
Etapa 5: 3-cloro-5- ((4- (1,1-difluoroetil) -1- (4- metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropírimídin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de composto 5-bromo-6-(1,1- difluoroetil)-3-(4-metoxibenzil)pirimidin -4(3H)-ona (3,0 g, 8,56 mmol) em NMP (50 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,31 g, 16,70 mmol) e 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo (3,86 g, 25,07 mmol). A mistura foi aquecida até 140°C durante 6 h, e então arrefecida até 130°C, a mistura foi agitada a 130°C durante a noite. Depois do arrefecimento, a mistura foi diluída com água (200 ml) e extraída com acetato de etilo (100 mLx3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etilo (de 20:1 a 8:1) como eluente) para dar 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-(4-metoxibenzil)-6-oxo- 1,6-dihidro pirimidin-5-il)oxi) benzonitrilo (1,3 g) . MS (ESI) m/z 432, 434 (M+H)+
Utilizando o intermediário acima, o composto do título foi preparado seguindo procedimentos semelhantes à Etapa 5 do Exemplo 163 e Etapas 3-4 do Exemplo 165. XH RMN (CD30D, 400 MHz): δ 8,54 (s, 1H), 7,86-7,90 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28-7,29 (m, 2H), 7,19 (t, Jí= 8,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 1,96 (t, J = 19,2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 514.516 (M+H)+
Exemplo 171 3-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((5-(4-fluorofenil)- 6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2 -fluorobenzonitrilo
0 composto do título foi preparado de uma maneira análoga ao Exemplo 170, substituindo 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo com 2 -fluoro-3-hidroxibenzonitrilo na Etapa 1. MS (ESI) m/z 498 (M+H)+ 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8,68 (s, 1H) , 7,90 (m, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,29 (m, 4H) , 5,14 (s, 2H) , 1,93 (t, J = 19,6 Hz, 3H).
Exemplo 173: 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorornetil)-3-oxo- 2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzoni trilo
Etapa 1: 6-metoxipiridazina-3 -carbaldeído
A uma solução de (6-metoxipiridazin-3-il)metanol (13 g, 93 mmol) em 500 ml de anidro diclorometano foi adicionado periodinano de Dess-Martin (59 g, 139 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo: acetato de etilo (de 15: 1 a 10: 1) como eluente) para proporcionar 6-metoxipiridazina-3-carbaldeído (6,0 g). MS (ESI) m/z 139 (M+H)+
Etapa 2: 3-(dífluorometil)- 6-metoxípiridazina
A uma solução de 6-metoxipiridazina-3-carbaldeído (6,0 g, 43,4 mmol) em 100 ml de diclorometano anidro foi adicionado DAST (22,7 g, 141,3 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano, lavada com NaHC03 (0,5 N, 100 ml), água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 15:1 a 10: 1) como eluente) para proporcionar 3-(dífluorometil)-6- metoxipiridazina (3,0 g). MS (ESI) m/z 161 (M+H)+
Etapa 3: 4 - (terc-butoximetil)-6-(difluorometil)-3- metoxipiridazina
A uma solução de ácido terc-butoxi-acético (0,92 g, 6,88 mmol) em THF/água (20 mol%, 7,76 ml) foram adicionados 3-(dífluorometil)-6-metoxipiridazina (0,7 g, 4,3 mmol) e AgN03 (74 mg, 0,43 mmol). A mistura foi desgaseificada por N2 com agitação à t. a. Então a mistura foi aquecida até 70°C, e então (NH4) 2S208 (1,7 g, 7,31 mmol) em água (10 ml) foi adicionado gota a gota. Depois da adição, a mistura foi agitada a 70-80 °C durante 40 minutos. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi extraída com acetato de etilo (10 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (15:1 to 10:1) como eluente) para proporcionar 4-(terc-butoximetil)-6-(difluorometil)-3-metoxipiridazina (340 mg) MS (ESI) m/z 247 (M+H)+
Etapa 4: (6-(difluorometil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol
A uma solução de 4-(terc-butoximetil)-6-(difluorometil)-3-metoxipiridazina (480 mg, 1,95 mmol) em THF/DCE (1,3 ml/4,5 ml) foi agitada a 60 °C durante 1 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLG preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente) para dar (6-(difluorometil)-3-metoxi piridazin-4-il)metanol (240 mg) MS (ESI) m/z 191 (M+H)+
Etapa 5: 4-(clorometil)-6-(difluorometil)-3- metoxipiridazina
A uma solução de composto (6-(difluorometil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (600 mg, 3,1 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de metansulfonilo (1,08 g, 9,4 mmol) e DIPEA (1,22 g, 9,4 mmol) respetivamente a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Então a mistura foi extinta com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 4-(clorometil)-6-(difluorometil)-3- metoxipiridazina (710 mg). MS (ESI) m/z 209, 211 (M+H)+
Etapa 6: 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6- (difluorometil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidrovírimídín-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito nas Etapas 1-5 do Exemplo 160) (150 mg, 0,5 mmol) em DMF (15 ml) foram adicionados K2C03 (139 mg, 1,0 mmol), LiBr (88 mg, 1,0 mmol) e 4-(clorometil)-6-(difluorometil)-3-metoxipiridazina (105 mg, 0,5 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas, concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (200 mg) sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 470, 472 (M+H)+
Etapa 7: 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil) -1-((6- (difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6 -dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de composto 3-cloro-5- ( (4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (200 mg, 0,42 mmol) e Kl (142 mg, 0,84 mmol) em acetonitrilo (3 ml) foi adicionado TMSC1 (93 mg, 0,84 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1,5 h. Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com Na2S203 aq. e salmoura, seca em NNa2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)- 6 -oxo-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo (96 mg). RMN: (Metanol-d4, 400 MHz) δ 13,60 (s, 1H) , 8,66 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,62 (s, 2H) , 7,59 (s, 1H) , 6,98 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H). MS (ESI) m/z 456, 458 (M+H)+
Pelos seguintes procedimentos semelhantes às Etapas 6 e 7 de Exemplo 173 e utilizando a pirimidinona apropriada em lugar de 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo, os Exemplos 174-177 no quadro abaixo foram preparados.
Exemplo 178 : 3--((1-((6-(1,1-difluoroetll)-3 -oxo-2,3 -dihidropiridaz in-4-iDmetil) - 6 - oxo - 4 - (trif luorometil) -1,6 -dihidropirimidin- 5 -il)oxi)-2 -fluorobenzonitrilo
Etapa 1: 3- (1-etoxivinil)-6-metoxipiridazina
A uma mistura de 3-cloro-6-metoxipiridazina (15 g, 103,8 mmol), tributil(1-etoxivinil)estanano (82,44 g, 228,3 mmol) em tolueno (200 ml) foi adicionado Pd (PPh3) 4 (6 g, 5,19 mmol) sob atmosfera de azoto. A suspensão resultante foi esguichada trê vezes com azoto e então agitada a 110 °C durante 36 li. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi deitada em gelo-água, filtrada através de uma almofada de Celite®. O filtrado foi extraído com acetato de etilo, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 15:1 a 10:1) como eluente) para proporcionar o produto desejado 3-(1-etoxivinil)-6-metoxipiridazina (14 g) . MB (ESI) m/z 181 (M+H)+
Etapa 2: 1-(6-metoxipiridazin-3-il)et anona
A uma solução de 3-(1-etoxivinil)-6-metoxipiridazina (12 g, 66,59 mmol) em 1,4-dioxano (120 ml) foi adicionado HC1/1,4-dioxano (24 ml, 4 M) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 10:1 a 8:1) como eluente) para proporcionar 1-(6-metoxipiridazin-3-il)etanona (4,2 9) · MS (ESI) m/z 153 (M+H)+
Etapa 3: 3-(1,1-difluoroetil)-6-metoxipiridazina
A uma solução de 1-(6-metoxipiridazin-3-il)etanona (4,2 g, 27,6 mmol) em diclorometano (45 ml) foi adicionado DAST (13,35 mg, 82,81 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada a 40 °C durante 24 h. Depois de arrefecimento até t. a. , a mistura foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 15:1 a 10:1) como eluente) para proporcionar 3-(1,1-difluoroetil)-6-metoxipiridazina (3,3 g) . MS (ESI) m/z 175 (M+H)+
Etapa 4: (6- (1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazin-4- 11)metanol
A uma mistura de ácido terc-butoxi-acético (4,23 g, 32,04 mmol) em TFA/água (20 mol%, 30 ml) foram adicionados 3-(1,1-difluoroetil)-6-metoxipiridazina (3,1 g, 17,8 mmol) e AgN03 (303 mg, 1,78 mmol) . A mistura foi esguichada com azoto com agitação à temperatura ambiente, então a mistura foi aquecida até 70 °C, e (NH4) 2S208 (8,12 g, 35,6 mmol) em água (40 ml) foi adicionado gota a gota. Após adição a mistura foi agitada a 75 °C durante 40 min. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a mistura foi extraída com acetato de etilo (20 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar produto bruto (4,63 g, bruto). Uma solução de 4-(terc-butoximetil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazina (4,63 g, bruto) em TFA/DCE (10 ml/40 ml) foi agitada a 60 °C durante 1 h.
Depois de arrefecimento até t.a., a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (20 ml) , lavado com carbonato de potássio aquoso, salmoura, seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etilo (de 8:1 a 5:1) como eluente) para proporcionar (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxi piridazin-4-il)metanol (2,1 g). MS (ESI) m/z 205 (M+H)+
Etapa 5: 4- (clorometil)-6-(1,1-difluoroetil)-3- metoxipiridazina
A uma solução de (6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (180 mg, 0,88 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado Et3N (268 mg, 2,64 mmol) e cloreto de metanossulfonilo (303 mg, 2,64 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, extinta com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente) para proporcionar 4- (clorometil)-6-(1, 1-difluoroetil)-3- metoxipiridazina (120 mg). MS (ESI) m/z 223 (M+H)+
Etapa 6: 3- ((1- ((6- (1,1-difluoroetil)-3-metoxi-2,3 - dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)oxi)-2-fluorobenzonitrilo
A uma solução de 4-(clorometil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazina (55 mg, 0,25 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados carbonato de potássio (69 mg, 0,5 mmol), LiBr (43 mg, 0,5 mmol) e 2-fluoro-3-((6-oxo-4-(trifluorometil)- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (82 mg, 0,27 mmol) . Em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi extinta com água e extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo (2:1) como eluente para proporcionar 3-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorobenzonitrilo (70 mg). MS (ESI) m/z 486 (M+H)+
Etapa 7; 3- ((1- ((6- (1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3- dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidrovirimidin-5-il)oxi)-2-fluorobenzonitrilo
A uma mistura de composto 3-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxi-2,3-dihidro piridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2 -fluorobenzoni trilo (70 mg, 0,144 mmol) e Kl (48 mg, 0,288 mmol) em 2 ml de acetonitrilo foi adicionado TMSC1 (32 mg, 0,288 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 h a 70 °C. Após arrefecimento até t. a., a mistura foi diluída com acetato de etilo e lavada com Na2S203 aq. e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3 -oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)- 6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)-2-fluorobenzonitrilo (40 mg). RMN (DMS0-d6>, 400MHz) δ 13,53 (s, 1H) , 8,72 (s, 1H) , 7,57-7,62 (m, 3H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,89 (t, J = 19,2 Hz, 3H). MB (ESI) m/z 472 (M+H)+
Seguindo procedimentos semelhantes à Etapas 6 e 7 do Exemplo 178 e utilizando a pirimidinona apropriada em lugar de 2-fluoro-3-((6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-il) oxi)benzonitrilo, Os Exemplos 179, 181 e 182 no quadro abaixo foram preparados.
Exemplo 180 : 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-l,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Uma solução de 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1- (4-metoxibenzil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5 -
il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito nas Etapas 1-5 do Exemplo 170) (10 g, 23,2 mmol) em solvente misto (TFA/TFAA = 48 ml/24 ml) foi agitada a 100 °C durante 4 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar produto bruto 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin- 5-il) oxi) benzonitrilo (7,0 g) que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 312, 314 (M+H)+
Etapa 2: 3- cloro-5- ((4-( (1,1-difluoroetil) -1- ((6- (1,1- difluoroetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidro-pirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (500 mg, 1,60 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado carbonato de potássio (443 mg, 3,21 mmol) e 4-(clorometil)-6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazina (conforme descrito nas
Etapas 1-5 do Exemplo 178) (82 mg, 0,27 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 3 h. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc =1:1) para proporcionar o produto desejado 3-cloro-5 -((4 -(1,1-difluoroetil)-1-((6 -(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)- 6 -oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (250 mg). MS (ESI) m/z 498, 500 (M+H)+
Etapa 3 : 3 -cloro-5- ((4- (1,1-dif luoroetil) -1- ((6- (1,1- difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de composto 3-cloro-5-((4-(1, 1- difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (250 mg, 0,50 mmol) e Kl (166 mg, 1,0 mmol) em acetonitrilo (3 ml) foi adicionado TMSC1 (109 mg, 1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida e agitada a 70°C durante 1 h. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com Na2S203 aq. e salmoura, seca em sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para proporcionar 3-cloro-5- ((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4 -il) metil) -6- oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (150 mg). XH RMN (Metanol-d4, 400 MHz) : δ 8,60 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 1,92 (m, 6H). MS (ESI) m/z 484, 486 (M+H)+
Exemplo 183: 3-cloro-5-((1-((6 -cloro-3 -oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-metoxipiridazin-4- il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((6-oxo-4-(triftuorometil)- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito na Etapa 5 do Exemplo 1) (100 mg, 0,32 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados 6-cloro-4-(clorometil)-3-metoxipiridazina (55 mg, 0,29 mmol) e K2C03 (80 mg, 0,58 mmol). A mistura resultante foi agitada foi agitada a 80°C durante 2 horas. Após arrefecimento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto desejado 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-metoxi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo (110 mg), que foi utilizado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 472, 474, 476 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3- dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de composto 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (110 mg, 0,23 mmol) e Kl (77 mg, 0,46 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionado TMSC1 (50 mg, 0,46 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 70°C. Após arrefecimento até t.a., a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com Na2S203 aq. e salmoura, seca em Na2S04 anidro e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de Prep-HPLC para proporcionar 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (52 mg). λΕ RMN (Metanol-d4, 400 MHz) : δ 8,60 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 1,92 (t, J = 18,4 Hz, 6H). MS (ESI) m/z 458, 460, 462 (M+H)+
Exemplo 184: 3-cloro-5-((1-((6 -cloro-3 -oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)- 6 -oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-metoxipiridazin-4- il'jmetil) -4- (difluorometil) -6-oxo-lf 6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo
A uma solução de 6-cloro-4-(clorometil)-3-metoxipiridazina (47 mg, 0,24 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo-l,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (conforme descrito nas Etapas 1-5 do Exemplo 160) (80 mg, 0,27 mmol) e
K2C03 (67,5 mg, 0,54 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 2 h. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas Na2S04, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de TLC preparativa (éter de petróleo/EtOAc =2:1) para proporcionar 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-4-(diftuorometil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (100 mg). MS (ESI) m/z 454, 456, 458 (M+H)+
Etapa 2: 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3- dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-oxo-l, 6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
A uma mistura de composto 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,22 mmol) e Kl (72 mg, 0,44 mmol) em acetonitrilo (10 ml) foi adicionado TMSC1 (47 mg, 0,44 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 70°C. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com Na2S203 aq. e salmoura, seca em Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por meio de Prep-HPLC para proporcionar 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3- dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (50 mg). ΧΗ RMN (DMSO-de, 400 MHz) : δ 13,33 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 6,98 (t, J = 52 Hz, 1H) , 4,92 (s, 2H) . MS (ESI) m/z 440, 442, 444 (M+H)+
Pelos seguintes procedimentos semelhantes às Etapas 1 e 2 de Exemplo 3 e utilizando a pirimidinona apropriada em lugar de 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-6-oxo-l,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo, os Exemplos 4-13 no quadro abaixo foram preparados.
Exemplo 195: 3-((1-((6-bromo-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo
Etapa 1: 3-bromo-6-metoxipiridazina
A uma solução de 3,6-dibromopiridazina (1 g, 4,20 mmol) em THF (10 ml) e MeOH (10 ml) foi adicionado metóxido de sódio (250 mg, 4,62 mmol) a 0°c. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas após cujo tempo foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto desejado 3-bromo-6-metoxipiridazina (795 mg) , que foi utilizado na seguinte etapa sem purificação adicional.
Etapa 2: 6-bromo-3-metoxipiridazina-4-carbaldeído
A uma solução de diisopropilamina (0,74 ml, 5,19 mmol) em THF (15 ml) foi adicionado butil lítio (3,2 ml, 5,12 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada foi agitada durante 15 min e a solução de LDA resultante foi arrefecida até -780C. Uma solução de 3-bromo-6-metoxipiridazina (800 mg, 4,23 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota à solução de LDA. Após 5 min DMF (0,4 ml, 5,17 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante Ih a -15°C. A mistura de reação foi extinta com solução aq. sat. de cloreto de amónio (50 ml) e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. Purificado por meio de cromatograf ia de coluna flash para dar o produto desejado 6-bromo-3-metoxipiridazina-4-carbaldeído 760 mg).
Etapa 3: (6-bromo-3-metoxipiridazin-4-il)ímetanol
A uma solução de 6-bromo-3-metoxipiridazina-4-carbaldeído (8 ml) adicionado borohidreto de sódio (196mg, 5,18 mmol) a 0°C e feito reagir durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. Purificado por meio de cromatografia de coluna flash cromatografia para dar o produto desejado (6-bromo-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (410 mg).
Etapa 4: metanossulfonatoi dei (6-bromo-3-metoxipiridazin-4-il)metilo
A uma solução de (6-bromo-3-metoxipiridazin-4-il)metanol (400 mg, 1,82 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionado trietilamina (0,4 mL, 2,74 mmol) e cloreto de metano sulfonilo (0,17 mL, 2,20 mmol). A mistura resultante foi agitada foi agitada a 0°C durante 15 min. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas sob pressão reduzida. Purificado por meio de cromatografia de coluna flash para dar o produto desejado metanossulfonato de (6-bromo-3-metoxipiridazin-4-il)metilo. MS (ESI) m/z 297, 299 (M+H)+
Etapa 51 3-((1-((6-bromo-3-metoxipiridazin-4-il)metil)-6- oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5- clorobenzonitrilo
A uma solução de 3-cloro-5-((6-oxo-4-(trifluorometil)- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (600 mg, 1,90 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado metanossulfonato de (6-bromo-3-metoxipiridazin-4-il)metilo (530 mg, 1,78 mmol) e K2C03 (400 mg, 2,89 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o produto desejado 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-metoxi-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (110 mg) , que foi utilizado na seguinte etapa sem purificação adicional. MS (ESI) m/z 516, 518 (M+H)+
Etapa 6: 3- ((1-((6-bromo-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4- il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1, 6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)-5-clorobenzonitrilo
A uma solução de 3-bromo-5-((1-((6-cloro-3- metoxipiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-oxo-l,6 -dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,1 mmol) e Kl (72 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (4 ml) foi adicionado BBr3 (0,14 ml, 1,45 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 80°C. Após arrefecimento até temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com Na2S203 aq. e salmoura, seca em Na2S04 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de Prep-TLC para proporcionar 3-bromo-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo (18 mg). ΧΗ RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : δ 13,42 (si, 1H) , 8,71 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 3H), 4,96 (s, 2H). MS (ESI) m/z 504 (M+H)+
Exemplo 196
Determinação de parâmetros de PK
Os cães machos de beagle (peso 9-13 kg) foram submetidos a jejum durante a noite e alojados individualmente. A água foi fornecida adilib ao longo do estudo. Os alimentos foram permitidos aproximadamente 4 horas após a dose. Os compostos de teste foram dissolvidos em 50% de DM50 em PEG400 com um volume de dosagem final de 0,1 ml/kg. As formulações foram administradas por via intravenosa como uma injeção de bolus na veia cefálica. A veia utilizada para a dosagem não será utilizada para a recolha de amostras de sangue durante as primeiras 4 horas pós-dose). As amostras de sangue foram recolhida do vaso periférico de animais retidos e não sedados em 0,03, 0,13, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 24, 48 e 72 h. 0 EDTA foi utilizado como anticoagulante e foram recolhidas alíquotas de aproximadamente 0,5 ml de amostras de sangue em cada ponto do tempo. As amostras de plasma foram obtidas por centrifugação a 4 0 C e 3000 g durante 10 min. A concentração do composto de teste no plasma de cão foi determinada utilizando um método LC/MS/MS. Normalmente, o sistema LC/MS/MS consistiu num sistema ACQUITY UPLC com sistema de amostrador automático refrigerado a 4 °C durante a análise e um espectrômetro de massa API 4000. A separação cromatográfica dos analitos foi tipicamente consegida num aparelho Phenomenex Kinetex C18, 2,6 pm, coluna de 50 x 2,1 mm à temperatura ambiente com um volume de injeção de 10 μΐ. A fase móvel constituída por um solvente A (ácido fórmico a 0,1% em ãgua/acetonitrilo (95/5)) e o solvente B (0,1% de ácido fórmico em acetonitrilo/água (95/5)) foi administrado a uma taxa de fluxo de 600 pL/min. A composição de solvente inicial (15% de solvente B) foi aumentada para 8 5% ao longo de 1,2 min e depois aumentada para mais até 95% a 1,4 min. Depois, a fração do solvente B diminuiu para 15% a 1,41 min e depois a coluna foi reequilibrada, utilizandoo as condições iniciais para 0,09 min antes da próxima injeção (tempo de execução total: 1,50 min) . A deteção por espectrometria de massa dos analitos é realizada utilizando uma interface ESI ou APCI operada no modo de ionização positiva ou negativa. A resposta ao analito é medida por monitorização de reações múltiplas (MRM) de transições únicas para cada composto
Os parâmetros farmacocinéticos do composto de teste foram obtidos por meio de uma análise não compartilhada utilizando Watson® (Versão 7.3, Thermo Electron Corporation) . A área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) foi calculada pelo método linear trapezoidal; A depuração (CL) foi calculada como CL = Dose / AUCo-inf; 0 volume de distribuição no estado estacionário (Vss) foi calculado como Vss = CLxMRT0-inf; a semivida terminal (tM) foi calculada como 0,693/k, e k foi a inclinação da linha de regressão terminal, onde AUC0-inf é a área sob a curva do tempo zero ao infinito e AUC0-t e a área sob a curva do tempo zero ao último ponto de amostragem.
As semividas terminais de certos compostos da invenção são apresentadas no quadro abaixo.
0 perfil farmacocinético favorável de certos compostos da invenção é um resultado surpreendente e torna estes compostos adequados para uma dosagem menos frequente. Assim, estes compostos da invenção podem ser administrados como uma dose única, uma vez ao dia ou com menos frequência.
Exemplo 197
Determinação da atividade inibidora da transcriptase reversa do VIH-1
0 substrato de ácido nucleico heterodimérico utilizado nas reações de polimerase de VIH-1 RT foi gerado por anelamento do iniciador de ADN, pD500 biotinilado (Sigma Aldrich, USA, 5' -biotina-ttg aaa tga ctg cgg tac ggc-3' ) , SEQ ID NO. 1 para o modelo de ARN de nucleótido t500 (derivado da sequência do vírus da hepatite C [HCV], IBA, Alemanha, 5' - GAG GUU CAG GUG GUU UCC ACC GCA ACA CAA UCC UUC CUG GCG ACC UGC GUC AAC GGC GUG UGU UGG ACC GUU UAC CAU
GGU GCU GGC UCA AAG ACC UUA GCC GGC CCA AAG GGG CCA AUC ACC
CAG AUG UAC ACU AAU GUG GAC CAG GAC CUC GUC GGC UGG CAG GCG
CCC CCC GGG GCG CGU UCC UUG ACA CCA UGC ACC UGU GGC AGC UCA
GAC CUU UAC UUG GUC ACG AGA CAU GCU GAC GUC AUU CCG GUG CGC
CGG CGG GGC GAC AGU AGG GGG AGC CUG CUC UCC CCC AGG CCU GUC
UCC UAC UUG AAG GGC UCU UCG GGU GGU CCA CUG CUC UGC CCU UCG GGG CAC GCU GUG GGC AUC UUC CGG GCU GCC GUA UGC ACC CGG GGG GUU GCG AAG GCG GUG GAC UUU GUG CCC GUA GAG UCC AUG GAA ACU ACU AUG CGG UCU CCG GUC UUC ACG GAC AAC UCA UCC CCC CCG GCC GUA CCG CAG UCA UUU CAA-3' ) , SEQ ID NO 2.). A enzima de tipo selvagem de VIH-1 RT (concentração final de 83 pM) foi combinada com um inibidor ou sulfóxido de dimetilo (DMSO, 10% na mistura de reação final) em tampão de ensaio (Tris-HC1 62,5 mM [pH 7,8], ditiotreitol a 1,25 mM, MgCl2 a 7,5 mM, KC1 a 100 mM, CHAPS a 0,03% e EGTA a 125 μΜ). A mistura foi então pré-incubada num agitador orbital durante 30 min a temperatura ambiente em placas de microtitulação (Costar 3365, Corning, EUA). Uma reação de polimerização foi iniciada pela adição de ARN modelo / iniciador híbrido pD500 DNA (16,6 nM final de híbrido de ARN/ADN ) e dNTPs (2 μΜ de dATP, dGTP, dCTP e 66,6 nM de Ru-dUTP (Meso Scale Discovery, EUA)). A placa foi vedada e incubada durante 5-10 min à temperatura ambiente num agitador orbital. A placa foi então incubada durante 90 minutos a 37 °C e as reações foram extintas com 60 μΐ de tampão de extinção (50 mM de EDTA, BSA a 0,7 %, Tween-20 a 0,7%, azida de sódio a 0,017% em PBS) . A solução resultante foi incubada à temperatura ambiente durante mais 5 min e depois transferiu-se 50 pL para placas de Avidin pré--bloqueadas (L15AA, Meso Scale Discovery) . Cada poço da placa de Avidina foi bloqueado durante 1 h à temperatura ambiente com 100 pL de BSA a 5% em PBS. A solução de bloqueio foi removida tocando vigorosamente no papel de filtro para remover todo o excesso de líquido. A reação na placa de avidina pré-bloqueada prosseguiu durante 60 minutos à temperatura ambiente e depois o conteúdo foi removido tocando vigorosamente no papel de filtro para remover todo o excesso de líquido. Depois de lavar a placa 3 vezes com 150 pL de PBS IX e secar em seco entre ciclos, 150 pL de tampão de leitura IX T (tampão de leitura 4X T, Meso Scale Discovery) foi adicionado e incubado durante 5 minutos à temperatura ambiente antes de contar num aparelho Sector Imager S6000 (Meso Scale Discovery). As curvas de titulação e os valores IC5o foram calculados usando um ajuste de logística de quatro parâmetros de acordo com os procedimentos padrão. Resumidamente, % de inibição = 100 x ((valor bruto da amostra) - (valor médio do controlo baixo ou inibição de 0%) ) / ( (valor médio dos poços que representam 100% de ocupação) - (valor médio de 0% de inibição)). Neste ensaio, Os poços de controlo baixos contêm DMSO (0% de inibição) e 100% de poços de inibição contêm 1 μΜ de efavirenz.
Os resultados dos compostos da invenção testados no ensaio acima são mostrados no
sequinte quadro.
LISTA DE SEQUÊNCIAS <110> Merck Sharp ô Dohme Corp.
Arrington, Kenneth L.
Burgey, Christopher Gilfillan, Robert Han, Yongxin Patel, Mehul L.
Li, Chun Sing Li, Yaozong Luo, Yunfu Lei, Zhiyu Xu, Jiayi <120> INIBIDORES NÃO NUCLEÓSIDOS SA TRANSCRIPTASE REVERSA <130> 23322 < 16 0 > 2 <170> Patentln versão 3.5
<210> 1 <211> 21 <212> ADN <213> Sequência artificial <220> <223> Quimicamente sintetizada <400> 1 ttgaaatgac tgcggtacgg c 21
<210> 2 <211> 501 <212> ARN <213> Sequência artificial <220> <223> Quimicamente sintetizada <400> 2 gaggruucagg ugguuuccac cgcaacacaa uccuuccugg cgaccugcgu caacggcgug 60 uguuggaccg uuuaccaugg ugcuggcuca aagaccuuag ccggcccaaa ggggccaauc 120 acccagaugu acacuaaugu ggaccaggac cucgucggcu ggcaggcgcc ccccggggcg 180 cguuccuuga caccaugcac cuguggcagc ucagaccuuu acuuggucac gagacaugcu 240 gacgucauuc cggugcgccg gcggggcgac aguaggggga gccugcucuc ccccaggccu 300 gucuccuacu ugaagggcuc uucggguggu ccacugcucu gcccuucggg gcacgcugug 360 ggcaucuucc gggcugccgu augcacccgg gggguugcga aggcggugga cuuugugccc 420 guagagucca uggaaacuac uaugcggucu ccggucuuca cggacaacuc aucccccccg 480 gccguaccgc agucauuuca a 501
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO í Estai listai dei documentosi referidosi peloí autorí doí presenteí pedídoí dei patented foií elaborada! apenasí parai informação í doí leitor. íNãoí êí parted integranteí doí documento í dei patented europeia.í Nãoí obstanteí oí cuidadoí naí suai elaboração, íoíIEPínãoíassumeíqualquer!responsabilidade!porí eventuaisíerrosíouíomissões.í Documentos de patente referidos na descrição • WO 2001034578 A [0007] • WO 2004085406 A [0008] • US 7189718 B [0008] • WO 2005102989 A [0009] • US 7166738 B [0009] • WO 2006067587 A [0010] • WO 2007045572 A [0011] • WO 2007045573 A [0011] • WO 2008076225 A [0012] • WO 2009067166 A [0013] [0016] • US20040192704 A [0014] • US20070021442 A [0015] • WO 2007015812 A [0015] • WO 2011120133 A [0016]
Documentos de não patente citados na descrição • CLEMO et al. J.íChem.íSoc. , 1954, 2693-2702 [0005] • SWEENEY et al. Bioorganicí &amp;í Medicinal! Chem.í Letters, 2008, vol. 18, 4348-4351 [0006] • Design of Prodrugs. Elsevier, 1985 [0046] • J. J. HALE et al. J.íMed.íChem., 2000, vol. 43, 1234-1241 [0046] • Design and application of prodrugs. C. S. LARSEN ; j. OSTERGAARD. Textbook of Drug Design and Discovery. 2002, 410-458 [0046] • BEAUMONT et al. Current! Drugi Metabolism, 2003, vol. 4, 461-458 [0046] • Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1990 [0079] • Remington - The Science and Practice of Pharmacy. Lippincott Williams ô Wilkins, 2005 [0079] • A.T.M. SERAJUDDIN. JiPharmiSci, 1999, vol. 88 (10), 1058-1066 [0080] • F. KESISOGLOU ; S. PANMAI; Y. WU. Advanced!Drug!Delivery! Reviews, 2007, vol. 59 (7), 631-644 [0080] • J. MARCH. Advanced Organic Chemistry. John Wiley and Sons [0083] • T.W. GREENE ; P.G.M. WUTTS. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons [0083] • OrganiciProcessiResearch!SciDevelopment, 2001, vol. 5, 28-36 [0086] • TetrahedroniLetters, 1989, vol. 30 (45), 6113-6116 [0086]

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Um composto da Fórmula I:
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: M é CH2, CH2CH2í CH2CH2CH2, CH(CH3), C(CH3)2 ou C(0)N(Ra); Z é selecionado a partir do grupo que consiste em: piridazina, piridazinona, pirimidina, pirimidinona, pirazina, pirazinona, triazina e triazinona, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de R4 e R5; cada R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: halogéneo, CN, N02, C1..4 alquilo, Ci-4 haloalquilo, C2_4 alquenilo, OH, O-C1-4 alquilo, 0-Ci_4 haloalquilo, N(RA)Rb, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, C02RA, SRA, S (0)R\ S02RA, S02N(Ra)Rb, S02N(Ra)C(0)Rb ou C2..4 alquenilo substituído com CN; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em: (1) H, (2) C1-6 alquilo, (3) Ci-6 haloalquilo, (4) C1-6 alquilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente OH, O-Ci-s alquilo, 0- CVe haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S (0)Ra, S (0) 2Ra, S (0) 2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2RB, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (5) 0-Ci-s alquilo em que o alquilo é substituído com 1 a 3 substituintes é independentemente selecionado a partir de OH, 0-Ci_6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N(RA)R3, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra ou S(0)2N(RA)RB, (6) O-Ci-6 haloalquilo, (7) halogéneo, (8) CN, (9) N02, (10) N(RA)rB, (11) C(0)N(Ra)Rb, (12) C(0)Ra, (13) C(0)“C1..6 haloalquilo, (14) C(0)0Ra, (15) 0C(0)Ra, (16) 0C(0)M(Ra)Rb, (17) SRa, (18) S(0)Ra, (19) S(0)2Ra, (20) S (0)2N(Ra)Rb, (21) N(Ra) S (0) 2RB, (22) N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, (23) N(Ra)C(0)Rb, (24) N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, (25) N(Ra)C(0) -C(0)N(Ra)Rb, (26) N(Ra)C02Rb, (27) N(Rc)Rd, (28) C(0)N(Rc)Rd, (29) 0C(0)N(Rc)Rd, (30) S (0)2N(Rc)Rd, (31) N(Ra)S(0)2N(Rc)Rd, (32) N(Ra)C(0)N(Rc)Rd, (33) N(Ra)C(0) -C(0)N(Rc)Rd, (34) CycA, (35) -0-CycA, (36) ArilA ou (37) HetA; R3 é H, Ci-s alquilo, halogéneo, CN, Ci_6 f luoroalquilo, OH, O-Ci-6 alquilo ou 0-Ci-6 haloalquilo; R4 e R5 são cada um independentemente selecionado a partir: (1) H, (2) Ci-s alquilo, C2-5 alquenilo ou C2-6 alquinilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci-s alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C (0) RA, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S(0)2R3, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, CycB, ArilB e HetB, (3) Ci-6 haloalquilo opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, O-Ci-s alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S (0)2Ra, S (0) 2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02RB, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, CycB, ArilB e HetB (4) O-Ci-s alquilo em que a porção alquilo é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci_6 alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S (0) 2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S(0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, CycB, ArilB e HetB, (5) 0-Ci-6 haloalquilo, opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, O-Ci-6 alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S (0) 2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N (Ra) S (0) 2N (Ra) Rb, OC (0) N (Ra) Rb, N (Ra) C (0) N (Ra) Rb, N (Ra) C (0) C (0) N (Ra) Rb, CycB, ArilB e HetB, (6) halogéneo, (7) CN, (8) N02, (9) N(Ra)Rb, (10) C(0)N(Ra)Rb, (11) C(0)Ra, (12) C(0)“C1..6 haloalquilo, (13) C(0)QRa, (14) 0C(0)Ra, (15) 0C(0)N(Ra)Rb, (16) SRa, (17) S(0)Ra, (18) S(0)2Ra, (19) S(0)2N(Ra)Rb, (20) N(Ra) S (0) 2RB, (21) N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, (22) N(Ra)C(0)Rb, (23) N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, (24) N(Ra)C(0) -C(0)N(Ra)Rb, (25) N(Ra)C02Rb, (26) N(Rc)Rd, (27) C(0)N(Rc)Rd, (28) 0C(0)N(Rc)Rd, (29) S(0)2N(Rc)Rd, (30) N(Ra)S(0)2N(Rc)Rd, (31) N(Ra)C(0)N(Rc)Rd, (32) N(Ra)C(0) -C(0)N(Rc)Rd, (33) OH, (34) CycB, (35) ArilB, (36) HetB, (37) -J-CycB, (38) -J-ArilB e (39) -J-HetB, ou R4 e R5 em átomos adjacentes podem ser unidos juntamente com os átomos aos quais estão ligados para formar um CycC fundido, ArilC ou HetC; CycA, CycB e CycC são independentemente um carbociclilo que é um C3-8 cicloalquilo, um C5-8 cicloalquenilo ou um C7-12 sistema de anel bicíclico, saturado ou insaturado, não aromático, em que um anel é fundido ou em ponte com o outro anel; em que o carbociclilo é opcionalmente substituído com um total de desde 1 até 6 substituintes, em que: (i) desde zero até 6 substituintes são, cada um, independentemente: (1) halogéneo, (2) CN, (3) C1-6 alquilo, (4) OH, (5) -0-Ci-6 alquilo, (6) C1-6 haloalquilo, (7) 0-Ci-6 haloalquilo, (8) C1-6 alquenilo ou (9) C1-6 alquenilo substituído com CN e (ii) desde zero até 2 substituintes são, cada um, independentemente: (D CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) C;L-6 alquilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou J-HetR, (10) C2-6 alquenilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou -HetR, ou (11) C2-6 alquinilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou J-HetR; AriA, ArilB e ArilC são independentemente arilo que é opcionalmente substituído com um total de desde 1 até 8 substituintes, em que: (i) desde zero até 8 substituintes são, cada um, independentemente: (1) Ci -g alquilo, (2) Ci-6 haloalquilo, que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes adicionais cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de OH, 0-Ci-6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S (0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(RA)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra) C(0)N(Ra) Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (3) Ci-6 alquilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de OH, O-CVe alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, C02RA, SRa, S (0)R\ S (0) 2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (4) C2_6 alquenilo, (5) C2 - 6 alquenilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente OH, O-Ci-6 alquilo, 0-C,_s haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C (0) Ra, C02Ra, SRa, S (0) ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N (Ra) C (0) Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb OU N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (6) C2-6 alquinilo, (7) C2-6 alquinilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente OH, 0-Ci-6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra) Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, co2ra, SRa, S (0) ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (8) -O-C1-6 alquilo, (9) 0-Ci-6 haloalquilo, (10) OH, (11) halogéneo, (12) CN, (13) N02, (14) N(Ra)Rb, (15) C(0)N(Ra)Rb, (16) C(0)Ra, (17) C(0)-C1 -6 haloalquilo, (18) C(0)0Ra, (19) 0C(0)N(Ra)Rb, (20) SRa, (21) S(0)Ra, (22) S(0)2RA, (23) S(0)2N(Ra)Rb, (24) N(Ra) S (0) 2Rb, (25) N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, (26) N(Ra)C(0)Rb, (27) N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, (28) N(Ra)C(0) -C(0)N(Ra)Rb ou (2 9) N(Ra)C02Rb e (ii) desde zero até 2 substituintes são, cada um, independentemente: (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) Ci-S alquilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou J-HetR, (10) C2-6 alquenilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou -HetR, ou (11) C2-6 alquinilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou J-HetR; HetA, HetB e HetC são independentemente um heterociclilo ou heteroarilo que é opcionalmente substituído com um total de desde 1 até 8 substituintes, em que: (i) desde zero até 8 substituintes são, cada um, independentemente: (1) Ci-6 alquilo, (2) Ci-6 haloalquilo, que é opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituintes adicionais cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de OH, O-Ci-g alquilo, O-C^g haloalquilo, CM, N02, N(RA)RB, C (O) N (RA) RE, C(0)RA, C02Ra, SRa, S (0)Ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)R3, N(Ra)C02RB, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra) S (O) 2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (3) Ci_6 alquilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de OH, 0-Ci._s alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02RA, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra) C02Rb, N(Ra) S (0) 2RB, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (4) C2_6 alquenilo, (5) C2-6 alquenilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente OH, O-Ci-6 alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2RA, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb OU N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (6) C2-6 alquinilo, (7) C2_6 alquinilo substituído com desde 1 até 3 substituintes cada um dos quais é independentemente OH, O-Ci-6 alquilo, O-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02RA, SRa, S(0)Ra, S (0) 2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra) co2rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, (8) -O-Ci-6 alquilo, (9) O-Ci-6 haloalquilo, (10) OH, (11) oxo, (12) halogéneo, (13) CN, (14) N02, (15) N(Ra)Rb, (16) C(0)N(Ra)Re, (17) C(0)Ra, (18) C(0)-Ci-6 haloalquilo, (19) C(0)0Ra, (20) 0C(0)N(Ra)Rb, (21) SRa, (22) S(0)Ra, (23) S(0)2Ra, (24) S (0)2N(Ra)Rb, (25) N(Ra) S (0) 2Rb, (26) N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, (27) N(Ra)C(0)Rb, (28) N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, (29) N(Ra)C(0) -C(0)N(Ra)Rb, ou (30) N(RA)C02RB e (ii) desde zero até 2 substituintes são, cada um, independentemente : (1) CycQ, (2) AryQ, (3) HetQ, (4) HetR, (5) J-CycQ, (6) J-AryQ, (7) J-HetQ, (8) J-HetR, (9) Cx-6 alquilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou J-HetR, (10) C2-6 alquenilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou -HetR, ou (11) C2-6 alquinilo substituído com CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ ou J-HetR; cada CycQ é independentemente C3-s cicloalquilo ou C5_8 cicloalquenilo, em que o cicloalquilo ou cicloalquenilo é opcionalmente substituído com de 1 a 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, C]._6 alquilo, OH, O- Ci_6 alquilo, Ci-6 haloalquilo ou 0-Ci-6 haloalquilo; cada AryQ é independentemente fenilo ou naftilo, em que o fenilo ou naftilo é opcionalmente substituído com desde 1 até 5 substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, CN, N02, Ci_6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, OH, 0-Ci-6 alquilo, 0-C:L-6 haloalquilo, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)Ra, co2ra, SRa, S (0)Ra, S02Ra, S02N(Ra)Rb ou S02N(Ra)C(0)R3; cada HetQ é independentemente um heteroarilo que é opcionalmente substituído com desde 1 até 4 substituintes cada um dos quais é independentemente halogéneo, Ci_6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, OH, 0-C;L-s alquilo, 0-C;L-s haloalquilo, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C (0) RA, C02RA, S02RA, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb ou N(Ra)C02Rb; cada HetR é independentemente um anel heterocíclico não aromático de 4 a 7 membros, saturado ou não saturado contendo pelo menos um átomo de carbono e desde 1 até 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, 0 e S, m que cada S é opcionalmente oxidado para S(0) ou S(0) 2, e em que o anel heterocíclico saturado ou não saturado é opcionalmente substituído com desde 1 até 4 substituintes, cada um dos quais é independentemente halogéneo, CN, Ci_6alquilo, OH, oxo, 0-Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, C (0) N (RA) Rb, C (0) Ra , C02RA ou S02Ra; cada J é independentemente: (i) 0, (ii) S, (iii) S(0), (iv) S(0)2, (v) O-Ci-6 alquileno, (vi) s-Ci-e alquileno, (vii) S (0) -Ci-6 alquileno, (viii) S (0) 2"Ci-6 alquileno, (ix) N(RA) ou (x) N (RA) -Ci-6 alquileno,- cada Ra, RB, Rc e Rd são independentemente selecionados a partir de H, Ci-6 alquilo e C3-6CÍcloalquilo, em que os ditos Ci_6 alquilo e C3_6 cicloalquilo são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionado a partir do grupo que consiste em: halogéneo, 0H, CN, Ci_4 alcoxi, C3. ecicloalquilo e fenilo; ou alternativamente cada par de Rc e RD juntamente com o azoto ao qual estão ambos unidos formam anel saturado ou mono-insaturado de 4 a 7 membros que contém opcionalmente um heteroátomo além do N ao qual Rc e R° estão unidos, em que o heteroátomo adicional é selecionado a partir de N, 0 e S; em que o anel é opcionalmente substituído com 1 ou 2 substituintes cada um dos quais é independentemente Ci.6 alquilo, C(0)Ra, C(0)0Ra, C(0)N(Ra)Rb ou S(0)2RA; e em que o S opcional no anel está opcionalmente na forma de S (0) ou S (0) 2 cada arilo é independentemente (i) fenilo, (ii) um sistema de anel carbocíclico fundido bicíclico de 9 ou 10 membros em que pelo menos um anel é aromático, ou (iii) um sistema de anel carbocíclico tricíclico fundido de 11 a 14 membros em que pelo menos um anel é aromático; cada heterociclilo é independentemente (i) um anel monocíclico saturado ou insaturado de 4 a 8 membros, (ii) um sistema de anel bicíclico de 7 a 12 membros ou (iii) um sistema de anel tricíclico de 10 a 18 membros, em que cada anel em (ii) ou (iii) é independentemente de, fundido a, ou em ponte com o outro anel ou anéis e cada anel é saturado ou insaturado; em que o anel heterocíclico contém desde 1 até 4 heteroátomos e o restante de átomos de carbono; o sistema de anel bicíclico ou sistema de anel tricíclico contém desde 1 até 8 heteroátomos e o restante de átomos de carbono, em que um ou mais dos anéis contêm um ou mais dos heteroátomos; em que os heteroátomos são selecionados a partir de N, 0 e S; e em que qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto ou enxofre é opcionalmente oxidado e qualquer um ou mais dos heteroátomos de azoto é opcionalmente quaternizado; cada heteroarilo é independentemente (i) um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo desde 1 até 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, 0 e S, em que cada N está opcionalmente na forma de um óxido ou (ii) um sistema de anel fundido heterobicíclico de 9 ou 10 membros contendo desde 1 até 6 heteroátomos selecionados independentemente a partir de N, 0 e S, em que um ou ambos dos anéis contêm um ou mais dos heteroátomos, pelo menos um anel é aromático, cada N está opcionalmente na forma de um óxido e cada S num anel que não é aromático é opcionalmente S(0) ou S(0)2 - 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de Fórmula Ia:
    Ia, em que K1 e K2 são cada um independentemente F, Br, Cl, 0CHF2, CF3 ou CN. 3. 0 composto de Fórmula Ia de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: K2 é cloro e K1 é ciano ou K2 é bromo e K1 é cloro ou K2 é ciano e K1 é ciano ou K2 ê ciano e K1 é difluorometoxi ou K2 é cloro e K1 é cloro ou K2 é ciano e K1 é flúor. 4. 0 composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é independentemente: (1) H, (2) Ci-3 alquilo, (3) CF2H, (4) CF3, (5) CH2CF3, (6) CF2CH3, (7) CH20H, (8) CH2OCH3, (9) CH,CN, (10) ch2nh2; (11) CH2N(H)CH3, (12) CH2N (CH3) 2 , (13) CH2C(0)NH2 , (14) CH2C(0)N(H)CH3, (15) CH2C(0)N(CH3)2, (16) CH2C(0)CH3, (17) CH2C02CH3, (18) CH2S(0)2CH3, (19) -0-Ci_3 alquilo, (20) 0CF2H, (21) 0CF3, (22) Cl, (23) Br, (24) F, (25) CN, (26) N02, (27) NH2, (28) N(H)CH3, (29) N(CH3)2, (30) C(0)NH2, (31) C(0)N(H)CH3, (32) C (0) N(CH3)2, (33) C(0)CH3, (34) C(0)CF3, (35) C02CH3, (36) S(0)2CH3 ou (37) ciclopropilo. 5. 0 composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, 0CH3í 0CF2H, 0CF3, ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN. 6. 0 composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é CF3. 7. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que M é CH2 ou CH(CH3) . 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que M é CH2. 9. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    em que * é o ponto de união a M. 10. 0 composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, 0CH3í 0CF2H, 0CF3( ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN; R3 é H; e M é CH2 ou CH(CH3) . 11. 0 composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Z é selecionado a partir do grupo que consiste em: e
    em que * é o ponto de união a M. 12. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R4 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir de H: (D H, (2) C1.-6 alquilo, C2_6 alquenilo ou C2_6 alquinilo, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, 0-Ci-6 alquilo, 0-Ci-6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(RA)RB, C(0)RA, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S(0)2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(RA)C02Rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, C3-8 cicloalquilo, fenilo e HetB, (3) Ci - 5 haloalquilo opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de OH, O-Ci-6 alquilo, 0-C;i_6 haloalquilo, CN, N02, N(RA)RB, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S (0) 2N(Ra)Rb, N(Ra) C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N (Ra) C (0) C (0) N (Ra) Rb, C3-8 cicloalquilo, fenilo e HetB, (4) 0-Ci-6 alquilo em que a porção alquilo é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de 0H, 0-Ci_6 alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C(0)Ra, C02Ra, SRa, S(0)Ra, S(0)2Ra, S (0) 2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra) S (0) 2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, cicloalquilo C3.8, fenilo e HetB, (5) 0-Ci-e haloalquilo, opcionalmente adicionalmente substituído com um ou mais substituintes até o número máximo permitido pela valência selecionada a partir de 0H, 0- C2_g alquilo, 0-Ci_6 haloalquilo, CN, N02, N(Ra)Rb, C(0)N(Ra)Rb, C (0) Ra, C02Ra, SRa, S (0) Ra, S(0)2Ra, S (0) 2N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)Rb, N(Ra)C02Rb, N(Ra)S (0)2Rb, N(Ra)S(0)2N(Ra)Rb, 0C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)N(Ra)Rb, N(Ra)C(0)C(0)N(Ra)Rb, cicloalquilo C3-8, fenilo e HetB, (6) halogéneo, (7) OH, (8) CN (9) C (0) Ra, (10) N(Ra)Rb, (11) C(0)N(Ra)Rb, (12) C(0)0Ra, (13) SRa, (14) S(0)2Ra, (15) S(0)2N(Ra)Rb, (16) C3-8 cicloalquilo, (17) ArilB, (18) ΗθtB, (19) -J- C3-8 cicloalquilo, (20) -J-ArilB e (21) -J-HetB.
  2. 13. O composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a Fórmula lb
    ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que K1 e K2 são cada um independentemente F, Br, Cl, 0CHF2, CF3 ou CN; e R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, 0CH3, 0CF2H, 0CF3, ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN. 14. 0 composto de Fórmula Ib de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é CF3 e R4 é H. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a Fórmula Ic
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que K1 e K2 são cada um independentemente F, Br, Cl, OCHF2, CF3 ou CN; e R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3í OCH3, OCF2H, OCF3í ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN. 16. 0 composto de Fórmula Ic de acordo com a reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é CF3 e R4 é H. 17. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a Fórmula Id
    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que K1 e K2 são cada um independentemente F, Br, Cl, OCHF2, CF3 ou CN; e R2 é selecionado a partir de H, CH3, CH2CH3, CF2CH3, CF2H, CF3, OCH3, OCF2H, OCF3, ciclopropilo, Cl, Br, F ou CN. 18. 0 composto de Fórmula Id de acordo com a reivindicação 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R2 é CF3 e R4 é H.
  3. 19. Um composto de Fórmula I de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 3-cloro-5 -((6-oxo-1-((5-oxo-5,6-dihidropirido[2,3-d]piridazin-8-il)metil)-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il) oxi) benzonitrilo; 3-cloro-5 -((1-((5-hidroxipirazin-2-il)metil)- 6 -oxo- 4 -(trifluorometil)-1,β-dihidro pirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5-il) oxi) benzonitrilo; 3-cloro-5-((6 -oxo-1-((3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6 -oxo-1-((3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(trifluorometil)-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-4-(trifluorometil)-1,6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-({6-oxo-1-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3- il)metil) (2H2)-4-(trifluoromet i1)-1,6-dihidropirimidin-5- il}oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3,3-difluorociclobutil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi); 3-cloro-5-((1-((5-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3- il)metil)-6-oxo-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5- il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-metiloxetan-3-il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2 -hidroxipropan-2-i1)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(hidroximetil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((4-metil-6-oxo-1-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(1-hidroxietil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(1-fluoroetil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(fluorometil)- 6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(ciclopropil(hidroxi)metil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 2,5-dicloro-3-((6-oxo-1- ((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-fluoro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-i1)oxi)benzoni tr ilo; 3-((6-oxo-l-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4 -(trifluorometil) -1,6-dihidropyrimidin-5-il)oxi)-5-(trifluorometil)benzonitrilo; 6- ((5- (3-cloro-5-(trifluorometil)fenoxi ) -6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)piridazin-3(2H) - ona ; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo; 3-((1-((5-bromo-1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3 -il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)- 1.6- dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-cloro-5-fluorofenil)-6-oxo-1,6 -dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5- ((1-((5-(4-clorofenil) -6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3,4-difluorofenil)- 6 -oxo-1,6 -dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(4 -(difluorometoxi)fenil)- 6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1- ((6-oxo-5-(p-tolil)-1,6-dihidropiridazin-3 -il)metil)-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-fluoro-4-isopropoxifeni1) -6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3,5-difluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-cloro-4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi) benzonitrilo,· 3-cloro-5-((1-((5-(2,4-difluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-clorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(4 -fluoro-3-metilfenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- diliidropirimidin-5-il) oxi) benzonitrilo; 3-cloro-5 -((1-((5-(2 -fluoro-3-metilfenil)-6-oxo-l,6 -dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2-fluoro-5-metilfenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2-cloro-3 -fluorofenil) -6-oxo-l,6 -dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2-fluoro-4-metiIfenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2-fluoro-3-metoxifenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5- ((1-((5-(2-fluoro-4-metoxifenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(4-cloro-3-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(5-cloro-2-fluorofenil)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il) oxi) benzoni trilo ,* 3-cloro-5-((1-((5-(2,5-difluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(4 -i sopropi1feni1)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(5-fluoro-2-metilfenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3 - ( (1- ( (5 - (4-(terc-butil)fenil)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-yl)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidro-pirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-cianofenil)- 6 -oxo-1,6 -dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5- ((1-((5-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-fluoro-5-metilfenil)-6-oxo-l,6 -dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorome til)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorome til)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-5-(2,3,4-trifluorofenil)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2-fluoro-5-metoxifenil)-6-oxo-l, 6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-5-(lH-pirazol-5-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-ciclopropil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(4- (metilsulfoni1)fenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 4-(6-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-β-οχο-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3-oxo-2,3 - dihidropiridazin-4-il)-2-fluorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(4-(2,2-difluoro-l-hidroxietil)fenil)- 6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(3-(metilsulfonil)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(lH-pirazol-4-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(piridin-3-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro-pirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo,-3-cloro-5-((1-((5-(6-metoxipiridin-3-il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(4-cianofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(1-metil-IH-pirazol- 5 -il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil) -6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5- ((1-((5-(6-fluoropiridin-3-il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4- (trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5- ((1-((5-(2-metoxipiridin-4-il)-6-oxo-l,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(5-metilpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(piridin-4-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(5-fluoropiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4- (trifluorometi1) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(6-metilpiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 5-(6-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-3 -oxo-2,3 -dihidropiridazin-4-il)nicotinonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(5-metoxipiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(6-cloropiridin-3-il)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(2-fluoropiridin-3-il) -6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il) metil) -6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-5-(quinolin-3-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-((1-((5-(4-(1-amino-2,2,2-trifluoroetil)fenil)-6-oxo- 1.6- dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4- (trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo; 3-((1-((5 -bromo- 6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3 -il) metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5- clorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3 -il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(dimetilamino)- 6-oxo-1,6 -dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5- ((6-oxo-1- ((6-oxo-5-(lH-pirazol-l-il)-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5- ((6-oxo-1-((6-oxo-5-(lH-l,2,3-triazol-l-l) -1, 6-dihidro piridazin-3-il)metil)-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 6- ( (5- (3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il) metil)-3-oxo-2,3- dihidropiridazina-4-carbonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(metilsulfonil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(etilsulfonil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(5-fluoropiridin-2-il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(5-cloropiridin-2-il)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 6-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il) metil)-3-oxo-2,3- dihidropiridazina-4-carboxilato de metilo; 6-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il) metil)-3-oxo-2,3- dihidropiridazina-4-carboxamida; 3-cloro-5-((1-((5-(difluorometil) -6-oxo-1,6- diliidropiridazin-3-il) metil) -6-oxo-4- (trif luorometil) - 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5"((6-oxo-l-((6-oxo-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-1,6-dihidro piridazin-3-il)metil)-4- (trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo,· 3-cloro-5-((1-((5-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-l,6 -dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3- ((1-((5-acetil-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6-oxo-4- (trifluoro metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-clorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-metoxi-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il) metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(4 -fluorof enoxi)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(di fluorometoxi)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3- cloro-5-((6-oxo-l-((3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin- 4- il) metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(4-fluorofenil)-3-oxo-2,3 -dihidropiridazin-4-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(3-fluorofenil)-3-oxo-2,3 -dihidropiridazin-4-il)metil) -6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(1-metil-IH-pirazol- 5 -il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(4-(difluorometoxi)fenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(4-(trifluorometoxi)fenil)- 2.3- dihidropiridazin-4-il)metil)-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3- cloro-5-((1-((6-ciclopropil-3-oxo-2,3-dihidropiridazin- 4- il)metil) -6-oxo-4-(trifluorometil) -1,6-dihidro-pirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(IH-pirazol-4 -il)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(4-(trifluorometil)fenil)- 2.3- dihidropiridazin-4-il)metil)-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(2,3-difluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3- cloro-5-((1-((6-(3,4-difluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 4- (5-((5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3 -il)-2 -fluorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(4-cloro-3 -fluorofenil)-3-oxo-2,3 -dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-l-((3-oxo-6-(piridin-3-il) - 2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4- (trifluorometil)-1,6-dihidro-pirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(4-(2,2-difluoro-1-hidroxietil)fenil) - 3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)- 6 -oxo- 4 -(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3- cloro-5-((6-oxo-1-((3-oxo-6-(IH-pirrolo[2,3-b]piridin- 4- il)-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5- ((1-((1-metil-3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropiridazin-4-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5- ((1-((6- (difluoromet.il) -3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil) -6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-((1-((2-(terc-butil)-6-oxo-1,6 -dihidropirimidin-5-il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)-5-clorobenzonitrilo;
    3-Cloro-5-[6-oxo-1-(β-οχο-2-trifluorometil-1,6-dihidropirimidin- 5- ilmetil) -4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((2-(metiltio)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin- 5- il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5- il) oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((4-ciclopropil-6-oxo-l-((6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((2-hidroxi-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il) metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5-il) oxi) benzonitrilo,· 3-cloro-5-((6-oxo-l-((6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5- il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((2-(metilamino)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((4-metoxi-2-(metilamino)pirimidin-5- il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin- 5-il)oxi)benzonitrilo;
    3-Cloro-5-{6-oxo-l-[6-oxo-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil]-4 -trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi} -benzonitrilo;
    3-Cloro-5-{l-[2-(4-fluoro-fenoxi)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin- 5- ilmetil] -6-oxo-4-trifluorometil-1,6-dihidropirimidin- 5- iloxi }-benzonitrilo;
    3-Cloro-5-[1-(2-dimetilamino-6-oxo-l,6-dihidro-pirimidin-5-ilmetil)-6-oxo-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitrilo;
    3-Cloro-5-[6-oxo-l-(6-oxo-2-pirazol-l-il-l,6-dihidropirimidin- 5 -ilmetil) -4-trifluorometil-1,6-dihidropirimidin- 5 -iloxi] -benzonitrilo; 3-((1-((2 -ami no- 6 -oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5- clorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((2-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((2-ciclopropil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((2-(4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 5- ( (5- (3-cloro-5-cianofenoxi)-6-oxo-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6 -oxo-1,6 -dihidropirimidina-2-carboxamida; 5- ( (5-(3-cloro-5-cianofenoxi)-β-οχο-4- (trifluorometil)pirimidin-1(6H)-il)metil)-6-oxo-1,6 -dihidropirimidina-2-carbonitrilo; 3-((1-((2-acetil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)metil) - 6- oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi) -5-clorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((2-(difluorometil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3- cloro-5-((6-oxo-1-((β-οχο-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 4- il)-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((2-(4-(difluorometoxi)fenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((6-oxo-1-((6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-l, 2,4-triazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo;
    3-Cloro-5-[6-oxo-1-(8-oxo-4,6,7-triaza-spiro[2.5]oct-5-en-5-ilmetil)-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitrilo;
    3-Cloro-5-[1-(5-hidroximetil-6-oxo-l,4,5,6 -tetrahidro- [1.2.4] triazin-3-ilmetil)-6-oxo-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5 -iloxi]-benzonitrilo;
    3-Cloro-5-[1-(5-metil- 6-oxo-1,4,5,6 -tetrahidro- [1.2.4] triazin-3-ilmetil)-6-oxo-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitrilo;
    3-Cloro-5-[1- (5-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro- [1.2.4] triazin-3-ilmetil)-6-oxo-4-trifluorometil-1,6-dihidro-pirimidin-5-iloxi]-benzonitrilo; 3-cloro-5- ((6-oxo-1- ((5-oxo-6-(trifluorometil)-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((4-(difluorometil) -6-oxo-1- ((6-oxo-1,6- dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 2- fluoro-3-(6-οχθ-l-((6 -oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -iloxi)benzonitrilo; 3- cloro-5-(4-difluorometoxi)- 6 -oxo-1- ((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-(difluorometoxi)-5-(6-oxo-1- ((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitrilo; 5-fluoro-2-metil-3-(6-oxo-1- ((6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-(trifluorometil) -1,6-dihidropirimidin-5-iloxi)benzonitrilo; 2- fluoro-3-((1- ((5-(4-fluorofenil) -6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil)- 6 -oxo-4 -(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3- cloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-(difluorometoxi)-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 5-fluoro-3-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)- 1.6- dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-metilbenzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-4-metil-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((5-(4 -fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)metil) -6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((5-(4-fluorofenil)-6-oxo-l,6-dihidropiridazin-3-il)metil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2 -fluorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((4-(difluorometil)-1-((6-(difluorometil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-((1-((6-(difluorometil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(difluorometil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(difluorometil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-metil-6-oxo-1,6 -dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3- ((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(difluorometil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-2-fluorobenzonitrilo; 3 - ( (1- ( (6-(1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin- 4- il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)-2-fluorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3 -dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((4-(1,1-difluoroetil)-1-((6-(1,1- difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6- oxo-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-(1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3 -dihidropiridazin-4-il)metil)-4-metil-6-oxo-1,6 -dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; e 3-((4-(1,1-difluoroetil) -1- ((6- (1,1-difluoroetil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)-2-fluorobenzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-OXO-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5 -il)oxi)benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil) -6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5- i 1) oxi) benzonitrilo; 3-cloro-5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4 -il)metil)-4-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4-(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-(difluorometil)benzonitrilo; 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5 -(difluorometil)benzonitrilo; 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)isoftalonitrilo; 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo; 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-fluorobenzonitrilo; 3-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(1,1-difluoroetil)-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)benzonitrilo; 5-((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)isoftalonitrilo; 3- ((1-((6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)metil)-4-(difluorometil)- 6 -oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)oxi)-5-(difluorometil)benzonitrilo; 3-((1-((6 -bromo-3 -oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il) metil)-6-oxo-4 -(trifluorometil)-1,6-dihidropirimidin-5- il)oxi)benzonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos compostos anteriores. 20. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
  4. 21. Um sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com a reivindicação 1 que
    é: 22. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
  5. 23. Um sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
    24. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
  6. 25. Um sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
    26. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
  7. 27. Um sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
    28. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
  8. 29. Um sal farmaceuticamente aceitável do composto de acordo com a reivindicação 1 que é:
  9. 30. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, 22, 24, 26 ou 2 8 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 31. Uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 20, 22, 24, 26 ou 28 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  11. 32. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, 22, 24, 26 ou 28 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização na profilaxia ou tratamento de infeção por VIH ou para a profilaxia, tratamento ou atraso no surgimento ou progressão de SIDA.
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