JP6097422B2 - ５−フェノキシ−３ｈ−ピリミジン−４−オン誘導体およびｈｉｖ逆転写酵素阻害薬としてのそれらの使用 - Google Patents

５−フェノキシ−３ｈ−ピリミジン−４−オン誘導体およびｈｉｖ逆転写酵素阻害薬としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウィルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）および２型（ＨＩＶ−２）として知られる株は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる免疫不全疾患に病因的に関連付けられてきた。ＨＩＶ血清要請個体は最初は無症候であるが、代表的にはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、次にＡＩＤＳを発症する。罹患した個体は、重篤な免疫抑制を示し、それによって、衰弱性で最終的に致死的な日和見感染に対する感受性が高くなる。宿主細胞によるＨＩＶの複製では、ウィルスゲノムの宿主細胞ＤＮＡへの組み込みが必要である。ＨＩＶはレトロウィルスであることから、ＨＩＶ複製サイクルには、逆転写酵素（ＲＴ）として知られる酵素を介してのウィルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの転写が必要である。
逆転写酵素は、三つの既知の酵素機能を有する。その酵素は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、そしてＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしてのそれの役割において、ＲＴは、ウィルスＲＮＡの一本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、ＲＴは元のウィルスＲＮＡを破壊し、元のＲＮＡから産生されたばかりのＤＮＡを遊離させる。そして、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、ＲＴは第１のＤＮＡ鎖を鋳型として用いて第２の相補的ＤＮＡ鎖を作る。その二つの鎖は二本鎖ＤＮＡを形成し、それはインテグラーゼ酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
ＨＩＶ ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞におけるＨＩＶ複製を阻害することが知られている。これらの化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染の予防または治療において有用である。ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療での使用に承認されている化合物の中には、ＲＴ阻害剤３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、アバカビル、エムトリシタビンおよびテノホビルがある。
前記各薬剤はＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療において有効であるが、さらなるＲＴ阻害剤などのさらなるＨＩＶ抗ウィルス薬を開発することがなおも必要とされている。特に問題なのは、公知の阻害剤に対して抵抗性である突然変異ＨＩＶ株の展開である。ＡＩＤＳを治療するためのＲＴ阻害剤の使用によって、阻害剤に対する感受性が低いウィルスとなる場合が多い。この抵抗性は、代表的には、ｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素部分で生じる突然変異の結果である。ＨＩＶ感染を予防するための抗ウィルス化合物の継続使用は、必然的に、ＨＩＶの新たな抵抗性株が出現することになる。従って、突然変異ＨＩＶ株に対して有効な新たなＲＴ阻害剤が特に必要とされている。
下記の参考文献がバックグラウンドとして興味深い。
Ｃｌｅｍｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５４， ｐｐ． ２６９３−２７０２には、４−オキソ−３−（２−ピリジル）ピリドコリン系のある種の誘導体が開示されており、特に、６−メチル−６′−フェノキシ−２，２′−メチレンジピリジンが開示されている。
Ｓｗｅｅｎｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００８， ｖｏｌ． １８， ｐｐ． ４３４８−４３５１には、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤であることが認められた一連のトリアゾリノン類が開示されている。
ＷＯ２００１／０３４５７８には、抗ピロリ菌活性を有するある種の置換アゾール類（例えば、ある種のイミダゾール類およびベンズイミダゾール類など）が開示されている。
特に、ＷＯ′５７８には、１−［（３−メチル−４−フェノキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールが開示されている（４０頁の化合物９１を参照）。
ＷＯ２００４／０８５４０６および相当するＵＳ７１８９７１８には、逆転写酵素阻害剤としてのある種のベンジルピリダジノン類が開示されている。
ＷＯ２００５／１０２９８９および相当するＵＳ７１６６７３８には、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるある種のＮ−フェニル２−フェニルアセトアミド類が開示されている。
ＷＯ２００６／０６７５８７には、逆転写酵素の調節剤であるある種のビアリールエーテル誘導体が開示されている。
ＷＯ２００７／０４５５７２およびＷＯ２００７／０４５５７３には、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤としてのある種の２−（２−フェノキシフェニル）Ｎ−フェニルアセトアミド類が開示されている。
ＷＯ２００８／０７６２２５には、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としてのある種のインダゾール類、ベンゾトリアゾール類および関連する二環系化合物が開示されている。
ＷＯ２００９／０６７１６６には、ある種のアリールオキシ−、シクロアルキルオキシ−および複素環オキシ−ピリジン類および関連化合物が開示されている。その化合物は、例えばＨＩＶによる感染の治療に好適なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。開示の化合物の中には、ある種の３−（３，５−ジ置換フェノキシ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（置換）ピリジン−２（１Ｈ）−オン類がある。
ＵＳ２００４／０１９２７０４には、あるいは３−（フェノキシ）ベンジル置換５員トリアゾロン類、オキサジアゾロン類およびチアジアゾロン類が開示されている。それらの化合物は、ＨＩＶ介在疾患の治療もしくは予防に有用な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であることが開示されている。
ＵＳ２００７／００２１４４２およびＷＯ２００７／０１５８１２には、ある種の置換芳香族化合物が開示されている。それらの化合物は、例えばＨＩＶによる感染の治療に好適なＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。
ＷＯ２００９／０６７１６６およびＷＯ２０１１／１２０１３３には、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が開示されている。
本発明は、４−ピリミジノン誘導体、そしてＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および発症もしくは進行遅延におけるそれらの使用に関するものである。
本発明の実施形態（「実施形態１」）は、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
Figure 0006097422
式中、
Ｍは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）であり；
Ｚは、ピリダジン、ピリダジノン、ピリミジン、ピリミジノン、ピラジン、ピラジノン、トリアジンおよびトリアジノンからなる群から選択され、それらは、それぞれＲ４およびＲ５から選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良く；
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、または、ＣＮで置換されているＣ２−４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（当該アルキルは、独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢから選択される１から３個の置換基で置換されていても良い）、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２７）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３４）ＣｙｃＡ、
（３５）−Ｏ−ＣｙｃＡ、
（３６）アリールＡ、または
（３７）ＨｅｔＡ、
からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよびＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（それぞれ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＣｙｃＢ、アリールＢおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル（さらに、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＣｙｃＢ、アリールＢおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（当該アルキル部分は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＣｙｃＢ、アリールＢおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル（さらに、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＣｙｃＢ、アリールＢおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（６）ハロゲン、
（７）ＣＮ、
（８）ＮＯ２、
（９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１４）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＳＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３３）ＯＨ、
（３４）ＣｙｃＢ、
（３５）アリールＢ、
（３６）ＨｅｔＢ、
（３７）−Ｊ−ＣｙｃＢ、
（３８）−Ｊ−アリールＢ、および
（３９）−Ｊ−ＨｅｔＢ、
から選択され、
または、隣接する原子上のＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ＣｙｃＣ、アリールＣまたはＨｅｔＣを形成していても良く；
ＣｙｃＡ、ＣｙｃＢおよびＣｙｃＣは、独立に、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニルであるか、または、一方の環が他方の環に縮合しているか他方の環と架橋しているＣ７−１２二環式飽和もしくは不飽和非芳香環系である炭素環であり；ここで、前記炭素環は、合計１から６個の置換基で置換されていても良く、ここで、
（ｉ）０から６個の置換基は、それぞれ独立に、
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（８）Ｃ１−６アルケニル、または
（９）ＣＮで置換されているＣ１−６アルケニル、
であり、そして、
（ｉｉ）０から２個の置換基は、それぞれ独立に、
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（５）Ｊ−ＣｙｃＱ、
（６）Ｊ−ＡｒｙＱ、
（７）Ｊ−ＨｅｔＱ、
（８）Ｊ−ＨｅｔＲ、
（９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルケニル、または
（１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
であり；
アリールＡ、アリールＢおよびアリールＣは、独立に、合計１から８個の置換基で置換されていても良いアリールであり、ここで、
（ｉ）０から８個の置換基は、それぞれ独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６ハロアルキル（それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢから選択される、１から３個の追加の置換基で置換されていても良い）、
（３）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢから選択される１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−６アルケニル、
（６）Ｃ２−６アルキニル、
（７）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
（８）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１０）ＯＨ、
（１１）ハロゲン、
（１２）ＣＮ、
（１３）ＮＯ２、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）ＳＲＡ、
（２１）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２２）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
（２９）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
であり、そして、
（ｉｉ）０から２個の置換基は、それぞれ独立に、
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（５）Ｊ−ＣｙｃＱ、
（６）Ｊ−ＡｒｙＱ、
（７）Ｊ−ＨｅｔＱ、
（８）Ｊ−ＨｅｔＲ、
（９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルケニル、
または
（１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
であり；
ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢおよびＨｅｔＣは、独立に、合計１から８個の置換基で置換されていても良い複素環またはヘテロアリールであり、ここで、
（ｉ）０から８個の置換基は、それぞれ独立に、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６ハロアルキル（それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢから選択される１から３個の追加の置換基で置換されていても良い）、
（３）Ｃ１−６アルキル（それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢから選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−６アルケニル、
（６）Ｃ２−６アルキニル、
（７）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
（８）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１０）ＯＨ、
（１１）オキソ、
（１２）ハロゲン、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（２０）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）ＳＲＡ、
（２２）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２３）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
（３０）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
であり、そして、
（ｉｉ）０から２個の置換基は、それぞれ独立に、
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（５）Ｊ−ＣｙｃＱ、
（６）Ｊ−ＡｒｙＱ、
（７）Ｊ−ＨｅｔＱ、
（８）Ｊ−ＨｅｔＲ、
（９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ１−６アルキル、
（１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルケニル、または
（１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
であり；
各ＣｙｃＱは、独立に、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−８シクロアルケニルであり、ここで、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルである１から４個の置換基で置換されていても良く；
各ＡｒｙＱは、独立に、フェニルまたはナフチルであり、ここで、前記フェニルまたはナフチルは、それぞれ独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１から５個の置換基で置換されていても良く；
各ＨｅｔＱは、独立に、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである１から４個の置換基で置換されていても良い、ヘテロアリールであり；
各ＨｅｔＲは、独立に、少なくとも１個の炭素原子、および、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む、４から７員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環であり、ここで、各Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く、そしてここで、前記飽和もしくは不飽和の複素環は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡまたはＳＯ２ＲＡである１から４個の置換基で置換されていても良く；
各Ｊは、独立に、
（ｉ）Ｏ、
（ｉｉ）Ｓ、
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）、
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２、
（ｖ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉ）Ｓ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）、または
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、
であり；
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、価数によって許容される最大数までのハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
あるいは、ＲＣおよびＲＤの各ペアは、それらが結合している窒素と一緒になって、４から７員の飽和もしくはモノ不飽和環を形成しており、該環は、ＲＣおよびＲＤが結合しているＮ以外にヘテロ原子を含んでいても良く、ここで、その追加のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；ここで、その環は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＳ（Ｏ）２ＲＡである１もしくは２個の置換基で置換されていても良く；そしてここで、前記環中の任意のＳは、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の形態であっても良く；
各アリールは、独立に、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも一つの環が芳香族である９員もしくは１０員の二環式の縮合炭素環系、または（ｉｉｉ）少なくとも一つの環が芳香族である１１から１４員の三環式の縮合炭素環系であり；
各複素環は、独立に、（ｉ）４から８員の飽和もしくは不飽和の単環式環、（ｉｉ）７から１２員の二環式環系、または（ｉｉｉ）１０から１８員の三環式環系であり、ここで、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、独立に、他の環（もしくは複数の環）に縮合しているか架橋しており、そして、各環は、飽和であるか不飽和であり；ここで、前記単環式環は、１から４個のヘテロ原子および残りの炭素原子を含み；前記二環式環系または三環式環系は、１から８個のヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、ここで、前記環のうちの１以上が、１以上の前記ヘテロ原子を含み；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；そしてここで、前記窒素および硫黄ヘテロ原子のうちのいずれか１以上は、酸化されていても良く、そして、前記窒素ヘテロ原子のうちのいずれか１以上は、四級化されていても良く；
各ヘテロアリールは、独立に、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ芳香環（ここで、各Ｎは、オキサイドの形態であっても良い）、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９員もしくは１０員のヘテロ二環式縮合環系（ここで、前記環のうちの一方もしくは両方は、１以上の前記ヘテロ原子を含み、少なくとも一つの環が芳香族であり、各Ｎは、オキサイドの形態であっても良く、そして芳香族ではない環中の各Ｓは、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であっても良い）である。
本発明の１実施形態（「実施形態１Ａ」）は、２個のＲ１基が存在し、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＮからなる群から選択される、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態２」）は、式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩を包含し、
Figure 0006097422
式中、Ｋ１およびＫ２は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＮであり、他の全ての可変要素は実施形態１のように定義される。
本発明の別の実施形態（「実施形態３」）は、
Ｋ２がクロロであり、Ｋ１がシアノであり、または
Ｋ２がブロモであり、Ｋ１がクロロであり、または
Ｋ２がシアノであり、Ｋ１がシアノであり、または
Ｋ２がシアノであり、Ｋ１がジフルオロメトキシであり、または
Ｋ２がクロロであり、Ｋ１がクロロであり、または
Ｋ２がシアノであり、Ｋ１がフルオロであり、
他の全ての可変要素が実施形態１のように定義される、式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態４」）は、
Ｒ２が、独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＦ２Ｈ、
（４）ＣＦ３、
（５）ＣＨ２ＣＦ３、
（６）ＣＦ２ＣＨ３、
（７）ＣＨ２ＯＨ、
（８）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（９）ＣＨ２ＣＮ、
（１０）ＣＨ２ＮＨ２、
（１１）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１２）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（１３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１６）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１７）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
（１８）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（１９）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（２０）ＯＣＦ２Ｈ、
（２１）ＯＣＦ３、
（２２）Ｃｌ、
（２３）Ｂｒ、
（２４）Ｆ、
（２５）ＣＮ、
（２６）ＮＯ２、
（２７）ＮＨ２、
（２８）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２９）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３０）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（３２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（３４）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（３５）ＣＯ２ＣＨ３、
（３６）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または
（３７）シクロプロピル、
であり、
他の全ての可変要素が実施形態１のように定義される、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態５」）は、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＮから選択され、他の全ての可変要素が実施形態１のように定義される式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態６」）は、Ｒ２がＣＦ３であり、他の全ての可変要素が実施形態１のように定義される、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態７」）は、
Ｒ２が、独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＦ２Ｈ、
（４）ＣＦ３、
（５）ＣＨ２ＣＦ３、
（６）ＣＦ２ＣＨ３、
（７）ＣＨ２ＯＨ、
（８）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（９）ＣＨ２ＣＮ、
（１０）ＣＨ２ＮＨ２、
（１１）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１２）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（１３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１６）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１７）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
（１８）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（１９）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（２０）ＯＣＦ２Ｈ、
（２１）ＯＣＦ３、
（２２）Ｃｌ、
（２３）Ｂｒ、
（２４）Ｆ、
（２５）ＣＮ、
（２６）ＮＯ２、
（２７）ＮＨ２、
（２８）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２９）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３０）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（３２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（３４）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（３５）ＣＯ２ＣＨ３、
（３６）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または
（３７）シクロプロピル、
であり、
他の全ての可変要素が実施形態２もしくは実施形態３のように定義される、式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態８」）は、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＮから選択され、他の全ての可変要素が実施形態２もしくは実施形態３のように定義される、式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態９」）は、Ｒ２がＣＦ３であり、他の全ての可変要素が実施形態２もしくは実施形態３のように定義される、式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態１０」）は、ＭがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、他の全ての可変要素が、実施形態１、実施形態４、実施形態５もしくは実施形態６のように定義される、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態１１」）は、ＭがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、他の全ての可変要素が、実施形態２、実施形態３、実施形態７、実施形態８もしくは実施形態９のように定義される、式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態１２」）は、ＭがＣＨ２であり、他の全ての可変要素が、実施形態１、実施形態４、実施形態５もしくは実施形態６のように定義される、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態１３」）は、ＭがＣＨ２であり、他の全ての可変要素が、実施形態２、実施形態３、実施形態７、実施形態８もしくは実施形態９のように定義される、式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態１４」）は、Ｚが、
Figure 0006097422
からなる群から選択され、
ここで、＊がＭへの結合箇所であり、そして、他の全ての可変要素が、実施形態１、実施形態４、実施形態５、実施形態６、実施形態１０または実施形態１２で定義の通りである、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態１５」）は、Ｚが、
Figure 0006097422
Figure 0006097422
からなる群から選択され、
ここで、＊がＭへの結合箇所であり、そして、他の全ての可変要素が、実施形態２、実施形態３、実施形態７、実施形態８、実施形態９、実施形態１１または実施形態１３で定義の通りである、式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態１６」）は、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＮから選択され；Ｒ３がＨであり；ＭがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、そして、他の全ての可変要素が、実施形態１、実施形態４、実施形態５、実施形態６、実施形態１０、実施形態１２または実施形態１４で定義の通りである、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態１７」）は、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＮから選択され；Ｒ３がＨであり；ＭがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）であり、そして、他の全ての可変要素が、実施形態２、実施形態３、実施形態７、実施形態８、実施形態９、実施形態１１、実施形態１３または実施形態１５で定義の通りである、式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態１８」）は、
Ｚが、
Figure 0006097422
からなる群から選択され、
ここで、＊がＭへの結合箇所であり、そして、他の全ての可変要素が、実施形態１、実施形態４、実施形態５、実施形態６、実施形態１０、実施形態１２または実施形態１６で定義の通りである、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態１９」）は、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（それぞれ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル（さらに、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（当該アルキル部分は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル（さらに、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（６）ハロゲン、
（７）ＯＨ、
（８）ＣＮ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１３）ＳＲＡ、
（１４）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１７）アリールＢ、
（１８）ＨｅｔＢ、
（１９）−Ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２０）−Ｊ−アリールＢ、および
（２１）−Ｊ−ＨｅｔＢ、
から選択され；
他の全ての可変要素が、実施形態１、実施形態４、実施形態５、実施形態６、実施形態１０、実施形態１２、実施形態１４、実施形態１６または実施形態１８で定義の通りである、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。別の実施形態において、Ｒ４はＨであり、１個のＲ５が存在し、そして、上記のように定義される。
本発明の別の実施形態（「実施形態２０」）は、
Ｚが、
Figure 0006097422
からなる群から選択され；
ここで、＊がＭへの結合箇所であり、そして、他の全ての可変要素が、実施形態２、実施形態３、実施形態７、実施形態８、実施形態９、実施形態１１、実施形態１３または実施形態１７で定義の通りである、式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態２１」）は、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（それぞれ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル（さらに、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されている）、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（当該アルキル部分は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル（さらに、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
（６）ハロゲン、
（７）ＯＨ、
（８）ＣＮ、
（９）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１３）ＳＲＡ、
（１４）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｃ３−８シクロアルキル、
（１７）アリールＢ、
（１８）ＨｅｔＢ、
（１９）−Ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、
（２０）−Ｊ−アリールＢ、および
（２１）−Ｊ−ＨｅｔＢ、
から選択され；
そして、他の全ての可変要素が、実施形態２、実施形態３、実施形態７、実施形態８、実施形態９、実施形態１１、実施形態１３、実施形態１５、実施形態１７または実施形態２０で定義の通りである、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を包含する。
本発明の別の実施形態（「実施形態２２」）は、下記式Ｉｂの化合物または医薬として許容されるその塩を包含し、
Figure 0006097422
式中、Ｋ１およびＫ２は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＮであり；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＮから選択され；そして、他の全ての可変要素は、実施形態１または実施形態２１で定義の通りである。この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ２がＣＦ３であり、そして、Ｒ４がＨである上記で定義の式Ｉｂの化合物を包含する（「実施形態２３」）。
本発明の別の実施形態（「実施形態２４」）は、下記式Ｉｃの化合物または医薬として許容されるその塩を包含し、
Figure 0006097422
式中、Ｋ１およびＫ２は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＮであり；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＮから選択され；そして、他の全ての可変要素は、実施形態１または実施形態２１で定義の通りである。この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ２がＣＦ３であり、そして、Ｒ４がＨである、上記で定義の式Ｉｃの化合物を包含する（「実施形態２５」）。
本発明の別の実施形態（「実施形態２６」）は、下記式Ｉｄの化合物または医薬として許容されるその塩を包含し、
Figure 0006097422
式中、Ｋ１およびＫ２は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＮであり；Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＮから選択され；そして、他の全ての可変要素は、実施形態１または実施形態２１で定義の通りである。この実施形態の範囲内で、本発明は、Ｒ２がＣＦ３であり、そして、Ｒ４がＨである、上記で定義の式Ｉｄの化合物を包含する（「実施形態２７」）。
別の実施形態（「実施形態２８」）は、Ｒ５が、（１）水素、（２）ハロ、（３）シアノ、（４）Ｃ１−４アルキル、（５）Ｃ１−４ハロアルキル、（６）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（７）Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、（８）ヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキル、（９）ヒドロキシで置換されているＣ１−４ハロアルキル、（１０）Ｃ４−６シクロアルキル、（１１）１から３個のハロ基で置換されているＣ４−６シクロアルキル、（１２）フェニルもしくはフェノキシ、（１３）それぞれ独立に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルおよびヒドロキシで置換されているＣ１−４ハロアルキルから選択される１から５個の置換基で置換されている、フェニルまたはフェノキシ、（１４）ピラゾリル、（１５）１−メチルピラゾリル、（１６）ピリジルまたはピリジルオキシ、（１７）それぞれ独立に、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ヒドロキシで置換されているＣ１−４アルキルおよびヒドロキシで置換されているＣ１−４ハロアルキルから選択される１から４個の置換基で置換されている、ピリジルまたはピリジルオキシ、（１８）トリアゾリル、（１９）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、（２０）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、（２１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、（２２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（２３）ヒドロキシ、および（２４）ＮＨ２、からなる群から選択され、そして、他の全ての可変要素が実施形態２２または実施形態２３で定義の通りである、式Ｉｂの化合物を包含する。
さらに、本発明は、
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（｛６−オキソ−１−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）（２Ｈ ２ ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル｝オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−メチルオキセタン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（フルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２，５−ジクロロ−３−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−フルオロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
６−（（５−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（１−（（５−ブロモ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（ｐ−トリル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−クロロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−イソプロピルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（１−（（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−シアノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（ピリジン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−シアノフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
５−（６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ニコチノニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−メトキシピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（キノリン−３−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（１−（（５−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
３−（（１−（（５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（メチルスルホニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（エチルスルホニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−クロロピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル；
６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（１−（（５−アセチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェノキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−シクロプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
４−（５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−６−（ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（１−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−［６−オキソ−１−（６−オキソ−２−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（４−シクロプロピル−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（２−（メチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−｛６−オキソ−１−［６−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル］−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−［１−（２−ジメチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−［６−オキソ−１−（６−オキソ−２−ピラゾール−１−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
３−（（１−（（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（２−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−カルボキサミド；
５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−カルボニトリル；
３−（（１−（（２−アセチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−［６−オキソ−１−（８−オキソ−４，６，７−トリアザ−スピロ［２．５］オクタ−５−エン−５−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−［１−（５−ヒドロキシメチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−３−イルメチル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−［１−（５−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−３−イルメチル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−［１−（５−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−３−イルメチル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（５−オキソ−６−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル；
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−メチル−３−（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
５−フルオロ−３−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−メチルベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
３−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル；
３−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）イソフタロニトリル；
３−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル；
３−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリル；
３−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）イソフタロニトリル；
３−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−（ジフルオロメチル）ベンゾニトリル；および
３−（（１−（（６−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；または上記化合物のいずれかの医薬として許容される塩
からなる群から選択される式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を含む。

上記の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物および医薬として許容されるその塩は、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。当該化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害に、そしてイン・ビトロおよびイン・ビボでのＨＩＶ複製の阻害に有用である。詳細には、式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害する。下記の実施例１９７に記載のアッセイでの本発明の代表的化合物の試験では、本発明の化合物のＨＩＶ−１逆転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害する能力が示されている。本発明の代表的化合物（例えば実施例１から１９５の化合物を参照）は、ＨＩＶの薬剤抵抗性型に対する活性も示す（例えば、逆転写酵素がリジン１０３→アスパラギン（Ｋ１０３Ｎ）および／またはチロシン１８１→システイン（Ｙ１８１Ｃ）で突然変異を有するＨＩＶ−１の突然変異株）。
本発明の別の実施形態（「実施形態２９」）は、化合物またはそれの塩が実質的に純粋な形態である、最初に定義のまたは前記の実施形態、態様、分類、下位分類または特徴のいずれかで定義の、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物または医薬として許容されるその塩である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、好適には少なくとも約６０重量％、代表的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％から約９９重量％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％から約９９重量％または約９８重量％から９９重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％の式Ｉの化合物もしくはそれの塩を含む生成物（例えば、当該化合物もしくは塩を与える反応混合物から単離される生成物）が、当該化合物または塩からなることを意味する。当該化合物および塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィーおよび／または質量分析などの標準的な分析方法を用いて測定することができる。複数の分析方法を用い、それらの方法が測定される純度のレベルに実験的に大きい差を生じる場合、最も高い純度レベルを提供する方法が優先される。１００％純度の化合物または塩は、標準的な分析方法によって測定される検出可能な不純物を含まないものである。１以上の不斉中心を有し立体異性体の混合物として得られる本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物または実質的に純粋な個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーであることができる。
本発明はさらに、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで活性部分に変換される上記式の化合物の誘導体または医薬として許容されるその塩を指す。式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物のプロドラッグは、化合物自体と比較して高い溶解度、吸収および／または親油性を示すことができ、それによって生物学的利用能および効力の向上がもたらされる。プロドラッグのイン・ビボでの変換は、酵素触媒化学反応、代謝化学反応および／または自発的化学反応（例えば、加溶媒分解）の結果であることができる。化合物が例えばヒドロキシ基を含む場合、そのプロドラッグは、エステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）またはエーテル（−ＯＲ）などのヒドロキシ基の誘導体であることができる。他の例には、次のものなどがある。式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物がカルボン酸基を含む場合、プロドラッグはエステルまたはアミドであることができ、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物が１級アミノ基もしくは誘導体化可能な別の好適な窒素を含む場合、プロドラッグはアミド、カーバメート、尿素、イミンまたはマンニッヒ塩基であることができる。好適なプロドラッグ誘導体の選択よび製造の従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， 編者Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５； Ｊ． Ｊ． Ｈａｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ｖｏｌ． ４３， ｐｐ．１２３４−１２４１； Ｃ． Ｓ． Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ． Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ， ″Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ″ ｉｎ： Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、第３版、編者Ｃ． Ｓ． Ｌａｒｓｅｎ， ２００２， ｐｐ． ４１０−４５８；およびＢｅａｕｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２００３， ｖｏｌ． ４、ｐｐ． ４６１−４５８に記載されており、これらそれぞれの開示内容は参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の他の実施形態には、下記のものを含む。
（ａ）有効量の上記で定義の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物またはそれのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物；
（ｂ）有効量の上記で定義の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物またはそれのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩と医薬として許容される担体を組み合わせる（例えば、混合する）ことによって調製される生成物を含む医薬組成物；
（ｃ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤および抗感染薬からなる群から選択される有効量の抗ＨＩＶ剤をさらに含む、（ａ）または（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ）前記抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス剤である、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ）（ｉ）上記で定義の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物またはそれのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩、および（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節薬および抗感染薬からなる群から選択される抗ＨＩＶ薬である、組合せ（ここで、化合物（Ｉ）とその抗ＨＩＶ剤は、それぞれ、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶによる感染の治療もしくは予防、または、ＡＩＤＳの治療もしくは予防もしくはそれの発症もしくは進行の遅延に対して、当該組合せを有効なものとする量で用いられる）；
（ｆ）前記抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される抗ウィルス剤である、（ｅ）の組合せ；
（ｇ）対象者に有効量の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物またはそれのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法；
（ｈ）対象者に有効量の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物またはそれのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防または治療することが必要な対象者においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防または治療する方法；
（ｉ）式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも一つの他のＨＩＶ抗ウィルス剤と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法；
（ｊ）対象者に、有効量の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物またはそれのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩を投与することを含む、処置を必要とする対象者においてＡＩＤＳを予防もしくは治療するまたは発症もしくは進行を遅延させる方法；
（ｋ）前記化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも一つの別のＨＩＶ抗ウィルス剤と組み合わせて投与する、（ｊ）の方法；
（ｌ）対象者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物、または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを投与することを含む、処置を必要とする対象者でのＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法；
（ｍ）対象者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物、または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを投与することを含む、処置を必要とする対象者でのＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染の予防または治療方法；
（ｎ）対象者に、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）の医薬組成物、または（ｅ）もしくは（ｆ）の組合せを投与することを含む、処置を必要とする対象者でのＡＩＤＳを予防または治療するまたはその発症もしくは進行を遅延させる方法。
本発明は、さらにまた、（ａ）治療（例えば、人体の治療）、（ｂ）医薬、（ｃ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染の治療または予防、または、（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防またはその発症もしくは進行の遅延、において、（ｉ）使用するための、（ｉｉ）医薬として使用するための、または、（ｉｉｉ）医薬の製造／調製において使用するための、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物またはそれのプロドラッグもしくは医薬として許容される塩も包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウィルス剤、抗感染薬および免疫調節剤から選択される１以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて使用しても良い。
本発明のさらなる実施形態は、上記（ａ）から（ｎ）に記載の医薬組成物、組合せおよび方法、ならびに、先行段落において記載されている使用（ｉ）（ａ）−（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）を包含し、ここで、それにおいて使用される本発明の化合物は、上記で記載されている実施形態、態様、分類、下位分類もしくは特徴のうちの一つの化合物である。これらの実施形態などの全てにおいて、その化合物は、プロドラッグもしくは医薬として許容される塩の形態で使用しても良い。
本発明のさらなる実施形態は、先行段落において記載されている医薬組成物、組合せ、方法および使用のそれぞれを包むものであり、これらにおいて使用される本発明の化合物またはその塩は、実質的に純粋である。式Ｉの化合物またはそれのプロドラッグもしくは塩および医薬として許容される担体を含み、場合により１以上の賦形剤を含んでも良い医薬組成物に関して、「実質的に純粋な」という用語が、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄまたはそれのプロドラッグもしくは塩自体を参照しているということは明らかである。
本発明のさらに別の実施形態には、対象のＨＩＶがＨＩＶ−１である上記の（ａ）−（ｎ）に記載の医薬組成物、組み合わせおよび方法、ならびに上記の使用（ｉ）（ａ）−（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）を含む。従って、例えば、医薬組成物（ｄ）において、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物を、ＨＩＶ−１に対して有効量で用い、そして、抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１融合阻害剤およびＨＩＶ−１侵入阻害剤からなる群から選択されるＨＩＶ−１抗ウィルス剤である。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、指定範囲の数の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、ヘキシルアルキル異性体およびペンチルアルキル異性体、ならびに、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのうちのいずれかを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを指す。
「アルケニル」という用語は、１個の炭素−炭素二重結合を含み、指定範囲内の数の炭素原子を有する１価の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素基を指す。従って、例えば、「Ｃ２−６アルケニル」（または「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」）は、全てのヘキセニルおよびペンテニル異性体、ならびに、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニルおよびエテニル（またはビニル）を指す。本発明に関して対象の種類のアルケニルは、式−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−３ＣＨ３のアルケニルである。
「アルキニル」という用語は、１個の炭素−炭素三重結合を含み、指定範囲内の数の炭素原子を有する１価の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素基を指す。従って、例えば、「Ｃ２−６アルキニル」（または「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」）は、全てのヘキシニルおよびペンチニル異性体、ならびに、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよびエチニルを指す。
「アルキレン」という用語は、指定範囲の数の炭素原子を有する２価の直鎖もしくは分岐の脂肪族炭化水素を指す。従って、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン」は、Ｃ１からＣ６の直鎖もしくは分岐アルキレン類を指し、そして、「−Ｃ１−４アルキレン−」は、Ｃ１からＣ４の直鎖もしくは分岐のアルキレン類を指す。本発明に関して興味深いアルキレンの１分類は−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深い下位分類には、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）２−３−、−（ＣＨ２）１−２−および−ＣＨ２−などがある。興味深い別の下位分類は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−Ｃ（ＣＨ３）２−からなる群から選択されるアルキレンである。
「シクロアルキル」という用語は、指定範囲の数の炭素原子を有するアルカンの単環式環を指す。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（または、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。
「シクロアルケニル」という用語は、指定範囲の数の炭素原子を有するアルケンの単環式環を指す。従って、例えば、「Ｃ５−８シクロアルケニル」（または「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」）は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを指す。
「ハロゲン」（または、「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードと称される）。
「ハロアルキル」という用語は、１以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置き換えられている上記で定義のアルキル基を指す。従って、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（または、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１以上のハロゲン置換基を有する上記で定義のＣ１からＣ６の直鎖もしくは分枝アルキル基を指す。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されている以外は類似の意味を有する。好適なフルオロアルキルには、一連の（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）などがある。特に興味深いフルオロアルキルはＣＦ３である。
「Ｃ（Ｏ）」という用語は、カルボニルを指す。「Ｓ（Ｏ）２」および「ＳＯ２」という用語は、それぞれ、スルホニルを指す。「Ｓ（Ｏ）」という用語は、スルフィニルを指す。
化学基における開放結合の末端にある星印（「＊」）は、化合物の残りの部分への基の結合箇所を指す。
「アリール」という用語は、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも一つの環が芳香族である９員もしくは１０員の二環式縮合炭素環系、および（ｉｉｉ）少なくとも一つの環が芳香族である１１から１４員三環式縮合炭素環系を指す。好適なアリールには、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニルおよびフルオレニルなどがある。本発明に関して対象の種類のアリールは、フェニルおよびナフチルである。特に興味深いアリールはフェニルである。
「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）独立にＮ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ芳香環（ここで、各Ｎは、オキサイドの形態であっても良い）、（ｉｉ）９員もしくは１０員の二環式縮合環系を指し、（ｉｉ）の縮合環系は、独立に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から６個のヘテロ原子を含み、縮合環系中の各環は、０個、１個もしくはそれより多いヘテロ原子を含み、少なくとも一つの環が芳香族であり、各Ｎはオキサイドの形態であっても良く、そして、芳香族ではない環中の各Ｓは、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であっても良い。好適な５員および６員ヘテロ芳香環には、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（すなわち、１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（すなわち、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−（フラザニル）または１，３，４−異性体）、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルなどを含む。好適な９員および１０員ヘテロ二環式縮合環系には、例えば、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル（例えば、ベンゾ−１，３−ジオキソリル：
Figure 0006097422
ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラピラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキザリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラピラニルおよび２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（すなわち、
Figure 0006097422
などがある。
本発明の範囲内にある４から７員の飽和複素環の例には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジオキサニルなどがある。本発明の範囲内にある４から７員の不飽和非芳香族複素環の例には、先行する文の中に挙げられている飽和複素環において単結合が二重結合で置き換えられている（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている）複素環に相当するモノ不飽和複素環などがある。
本発明での使用に好適な特定の環および環系は、前記の段落に記載のものに限られない。これらの環および環系は、単に代表的なものである。
特定の文脈で明瞭に反する内容が記載されていない限り、本明細書に記載の各種環および環系は、いずれも、結合が化学的に許容され、安定な化合物が生じるという条件で、任意の環原子（すなわち任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合物の残りの部分に結合することができる。
反する内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書に挙げられている全ての範囲は包括的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ芳香環は、当該環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。さらにまた、本明細書中で挙げられている範囲がその範囲内の下位範囲の全てをその範囲内に包含するということも理解すべきである。従って、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その態様として、２から４個のヘテロ原子、３もしくは４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２もしくは３個のヘテロ原子、１もしくは２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子および４個のヘテロ原子を含む複素環を包含するものである。別の例として、「１から６個の置換基」で置換されていても良いと記載されているアリールまたはヘテロアリールは、その態様として、１から６個の置換基、２から６個の置換基、３から６個の置換基、４から６個の置換基、５から６個の置換基、６個の置換基、１から５個の置換基、２から５個の置換基、３から５個の置換基、４から５個の置換基、５個の置換基、１から４個の置換基、２から４個の置換基、３から４個の置換基、４個の置換基、１から３個の置換基、２から３の置換基、３個の置換基、１から２個の置換基、２個の置換基および１個の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを包含するものである。
任意の構成または式Ｉの中に、または本発明の化合物を表しおよび記載する任意の他の式の中に、いずれかの可変要素（例えば、ＲＡまたはＲＢ）が２以上ある場合、各場合におけるそれの定義は他の全ての場合におけるそれの定義から独立している。さらにまた、置換基および／または可変要素の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
反する内容が明瞭に記載されていない限り、環（例えば、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）の中の任意の原子での指定された置換基による置換は、そのような環における置換が化学的に許容され、かつ安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
当業者にはわかるように、本発明のある種の化合物は互変異体として存在することができる。個別に単離されるか混合物で単離されるかを問わず、これら化合物の全ての互変異体が本発明の範囲内である。例えば、オキソ（＝Ｏ）置換基がヘテロ芳香環上で許容され、ケト−エノール互変異性が可能である場合、その置換基は実際には、全体でまたは部分的にヒドロキシ型で存在している可能性があることは明らかである。
「安定な」化合物は、調製および単離が可能であり、かつ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、対象者への治療的投与または予防的投与）に関して使用することを可能とするのに充分な期間にわたってその構造および特性が本質的に変化しないでいるかまたは本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本発明の化合物は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄによって包含される安定な化合物に限定される。
置換基および置換基パターンの選択の結果として、本発明のある種の化合物は不斉中心を有することができ、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして得られる場合がある。個別であるか混合物であるかを問わず、これら化合物の全ての異性体型が本発明の範囲に含まれる。
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物における原子は、その自然の同位体存在度を示すものであってもよく、または１種類以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体に人為的に富化されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の好適なあらゆる同位体異型を含むものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）がある。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素の富化により、特定の治療上の利点（例えばイン・ビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減）がもたらされ得るか、または生体試料の特性決定のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された一般式Ｉの化合物は、過度の実験を行なうことなく、当業者によく知られた従来の手法によってまたは本明細書の図式および実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて製造することができる。
本化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与することができる。「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的または他の点で望ましくないものではない（例えば、その受容者にとって毒性でなく、他の点でも有害でない）塩を指す。適切な塩には、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、または安息香酸などの医薬として許容される酸の溶液と混合することによって形成することのできる酸付加塩が含まれる。本発明に用いられる化合物が酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨまたはフェノール基）を有するとき、その適切な医薬として許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および第四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドと共に形成される塩が含まれる。さらに、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、医薬として許容されるエステルを用いて、化合物の溶解特性もしくは加水分解特性を変えることができる。
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物に関して、「投与」という用語およびそれの変形形態（例えば、化合物を「投与する」）は、治療または予防を必要としている個体に、化合物またはその化合物のプロドラッグを与えることを意味する。化合物もしくはそれのプロドラッグが１種以上の他の活性剤（例えば、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療または予防に有用な抗ウィルス剤）と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形は、それぞれ、本化合物もしくはプロドラッグと他の薬剤を同時にまたは異なる時点で提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの薬剤が同時に投与されるとき、それらは単一の組成物として一緒に投与することができ、または個別に投与することもできる。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定の成分を含む生成物、ならびに指定の成分を合わせることによって得られる任意の生成物を包含することが意図される。
医薬組成物に含まれるのに好適な成分は、成分が互いに適合性であって、その投与を受ける者に有害であってはならないことを意味する、医薬として許容される成分である。
本明細書で使用される場合、「対象者」という用語は、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、または他の臨床関係者に求められている、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘出する活性化合物または医薬薬剤の量を意味する。１実施形態において、有効量は、治療される疾患または症状の症候を緩和するための「治療有効量」である。別の実施形態において、有効量は、予防される疾患または症状の症候の予防のための「予防有効量」である。本明細書では、この用語はさらに、ＨＩＶ逆転写酵素（その野生型および／または変異株）を阻害し、それによって求められる応答を誘出するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含む。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与されるとき、活性成分の量に関する言及は、化合物の遊離形態（すなわち、非塩形態）に関するものである。
本発明の方法（すなわち、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延）において、場合により塩もしくはプロドラッグの形態である式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物は、活性薬剤とその薬剤の作用部位とを接触させる任意の手段によって投与することができる。それらの化合物は、個々の治療薬としてまたは治療薬の組み合わせとして、医薬品と併せて用いるために利用可能な通常の任意の手段によって投与することができる。それらの化合物は、単独で投与することができるが、代表的には選択された投与経路および標準的な医薬上の慣例に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。例えば、本発明の化合物は、有効量の本化合物と医薬として許容される通常の非毒性の担体、補助剤、およびビヒクルを含有する単位用量の医薬組成物の形態で、経口、非経口（皮下注射、静脈、筋内、胸骨内注射または注入法を含む）、吸入噴霧により、または経直腸的に投与することができる。経口投与に適した液体調剤（例えば、懸濁剤、シロップ、エリキシル剤など）は、当分野で知られている技法に従って製造することができ、水、グリコール、油、アルコールなど通常の任意の媒質を用いることができる。経口投与に適した固体調剤（例えば、粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤）は、当分野で知られている技法に従って製造することができ、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。非経口組成物は、当分野で知られている技法に従って製造することができ、代表的には、担体として滅菌水を用い、場合により溶解補助剤などの他の成分を用いる。注射液は、当分野で知られている方法に従って製造することができ、ここで、担体は、生理食塩溶液、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明に使用する医薬組成物の製造に用いるのに適した方法、およびその組成物に用いるのに適した成分に関するさらなる説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ編、 Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， １９９０、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００５に記載されている。
薬剤の過飽和および／または急速な溶解を生じる式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄによって記載の化合物の製剤を用いて、経口薬剤吸収を高めることができる。薬剤の過飽和および／または急速な溶解を生じさせるための製剤アプローチには、ナノ粒子系、非晶質系、固溶体、固体分散体および脂質系などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような製剤アプローチおよびそれらを製造するための技術は当業界で公知である。例えば、固体分散体は、総覧（例えば、Ａ． Ｔ． Ｍ． Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ， Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ， ８８：１０， ｐｐ． １０５８−１０６６（１９９９））に記載の賦形剤および方法を用いて製造することができる。摩擦および直接合成の両方に基づくナノ粒子系も、ウーら（Ｗｕ ｅｔ ａｌ）（Ｆ． Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕ， Ｓ． Ｐａｎｍａｉ， Ｙ． Ｗｕ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ５９：７ ｐｐ６３１−６４４（２００７））などの総覧に記載されている。
式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物は、単回投与または分割投与で、１日当たり０．００１から１０００ｍｇ／哺乳動物（例えばヒト）の体重ｋｇの用量範囲で経口的に投与することができる。１つの用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．０１から５００ｍｇ／体重ｋｇである。別の用量範囲は、単回投与または分割投与で、経口的に１日当たり０．１から１００ｍｇ／体重ｋｇである。経口投与の場合、組成物は、活性成分１．０から５００ミリグラム、特に治療される患者の症状に合わせて用量を調節するために、活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、および５００ミリグラムを含有する錠剤またはカプセル剤の形態で提供することができる。任意の具体的な患者に対する特定の用量レベルおよび投与回数は多様であってよく、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与様式および時間、排出速度、併用薬物、具体的な症状の重篤度、ならびに治療を受ける受容者を含む様々な要因によって決まる。本発明の化合物は、単一用量として、１日１回またはそれより低頻度で投与することができる。
上述のとおり、本発明はさらに、１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせた式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃまたは式Ｉｄの化合物の使用に関する。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶ逆転写酵素またはＨＩＶ複製もしくは感染に必要とされる別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、および／またはＡＩＤＳの治療、予防、もしくはその発症もしくは進行の遅延に直接または間接的に有効な任意の薬剤である。抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ感染、またはＡＩＤＳ、および／またはそれに起因する、もしくはそれに伴う疾患もしくは症状の治療、予防、またはその発症もしくは進行の遅延に有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物は、暴露前および／または暴露後のいずれの段階であっても、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な、ＨＩＶ抗ウィルス剤、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンから選択される有効量の１種以上の抗ＨＩＶ剤と組み合わせて有効に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したＨＩＶ抗ウィルス剤には、例えば、下記の表Ａに記載するものが含まれる。
表Ａ−ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳを治療するための抗ウィルス剤
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組み合わせの範囲は、表Ａに挙げたＨＩＶ抗ウィルス剤に限定されず、原則的に、ＡＩＤＳの治療または予防に有用な任意の医薬組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウィルス剤および他の薬剤は、典型的に当分野で報告されている通常の用量範囲およびレジメに従ってこれらの組み合わせで用いられ、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの版、例えば第６３版（２００９）およびそれ以前の版に記載の用量が含まれる。これらの組み合わせにおいて、本発明の化合物の用量範囲は、上に記載されたものと同じであることができる。
本発明の化合物はまた、抗ウィルス化合物のスクリーニングアッセイの準備および実施においても有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウィルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素変異体の単離に有用である。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害によって、他の抗ウィルス剤のＨＩＶ逆転写酵素への結合部位を確立または決定するのに有用である。
本発明の化合物は、有機化学の業界で公知の方法によって製造することができる。例えば、Ｊ． Ｍａｒｃｈ、′Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ′ 第６版， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓを参照する。合成手順中、関係する分子のいずれかにおいて、感受性または反応性基を保護することが必要であるかまたは望ましい場合がある。それは、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓに記載されているような、従来の保護基によって達成される。その保護基は、当分野で知られている方法を用いて、その後の好都合な段階で除去しても良い。
本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、下記の反応図式および実施例またはそれらの変法に従って容易に製造することができる。これらの反応において、自体が当業者に知られているがあまり詳細には述べられていない変形形態を使用することも可能である。さらに、下記の反応図式および実施例を考慮して、本発明の化合物を製造するための他の方法も当業者には容易に明らかであろう。別段の断りがない限り、すべての可変要素は、上記で定義の通りである。
図式Ｉには、置換されたピリミジノンＩ−１をハロゲン化して、Ｊがハロゲン、代表的には臭素もしくは塩素であるＩ−２を得る、式Ｉの化合物の製造方法を描いている。そのピリミジノンは、例えば４−メトキシベンジル基で保護してＩ−３を得ることができ、ここで、ＰＧは保護基である。Ｉ−３は、好適なフェノールおよび適切な塩基、例えば炭酸カリウムを用いる求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）反応によってＩ−４に変換することができる。保護基の脱離によってＩ−５が得られ、それをアルキル化して、好適な塩基およびアルキル化剤Ｘ−Ｍ−Ｚ（ここで、Ｘは好適な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルまたはトシルであり、Ｍは代表的にはＣＨ２である）でアルキル化して所望のＩ−６を得ることができる。あるいは、この変換は、ミツノブ条件下に好適なアルコールＨＯ−Ｍ−Ｚ（Ｍは代表的にはＣＨ２である）を用いて行うことができる。
図式Ｉ
Figure 0006097422
図式ＩＩには、式Ｉの化合物の別の製造方法を描いている。フッ素化ピリミジノンＩＩ−１は、公知の方法を用いて製造することができ、（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ２００１， ５， ２８−３６およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．３０， Ｎｏ．４５， ｐｐ６１１３−６１１６， １９８９参照）、アルキル化剤Ｘ−Ｍ−Ｚ（ここで、Ｘは、脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルまたはトシルであり、そして、Ｍは代表的にはＣＨ２である）を用いる求核置換反応によってアルキル化して、ＩＩ−２を得ることができる。図式Ｉと同様に、この変換は、好適なアルコールＨＯ−Ｍ−Ｚ（ここで、Ｍは、代表的にはＣＨ２である）を用いるミツノブ反応によって行うこともできる。ＩＩ−２では、好適なフェノールおよび適切な塩基、例えば炭酸カリウムを用いる求核芳香族置換（ＳＮＡｒ）反応によって所望のＩＩ−３に変換することができる。
図式ＩＩ
Figure 0006097422
図式ＩＩＩには、市販のβ−ケトエステルＩＩＩ−１（ここで、Ｌは、ハロゲン、代表的には臭素または塩素である）からの式Ｉの化合物の別の製造方法を描いてある。ＩＩＩ−１は、塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、好適なフェノールを用いる求核置換反応によって変換して、ＩＩＩ−２を得ることができる。高温でのＩＩＩ−２のホルムアミジンとの縮合によってピリミジノンＩＩＩ−３を得て、それを、図式Ｉに記載の方法に従って、標準的なアルキル化またはミツノブ法を用いて本発明の化合物に変換することができる。
図式ＩＩＩ
Figure 0006097422
図式ＩＶには、式Ｉの化合物の別の製造方法を描いてあり、ここで、ＩＶ−１は、好適なアルキル化剤ＩＶ−２により、ここでＬが好適な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシルまたはトシルである場合、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、又は、ここでＬがヒドロキシルである場合はミツノブ反応により、アルキル化され、メチル保護中間体ＩＶ−３を得ることができる。例えばＴＭＳＣｌおよびＫＩを用いるメチル保護基の除去によって、所望のＩＶ−４が得られる。図式ＩＶに描いた方法は、Ｚがピリダジノンである式Ｉの化合物の製造に限定されるものではなく、簡単な変法を用いて、Ｚが上記で定義の別の複素環である例を製造することもできる。
図式ＩＶ
Figure 0006097422
図式Ｖには、Ｚが置換ピリダジノンである式Ｉの化合物の別の製造方法を示してある。
エステルＶ−１を標準的な条件下で臭素化してＶ−２を得ることができ、それを、例えば４−メトキシベンジル基によって保護して、Ｖ−３（ＰＧは保護基である）を得ることができる。水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いるエステルの還元によって、アルコールＶ−４を得て、それを直接用いて、ミツノブ反応によってＶ−６を得ることができる。あるいは、Ｖ−４を、Ｖ−５（Ｌは好適な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、メシルまたはトシルである）に変換することができ、Ｖ−５を用いて塩基性条件下にＩ−５をアルキル化して、重要な中間体Ｖ−６を得ることができ、それを用いて、各種対象化合物を得ることができる。例えば、ブロモピリダジノンＶ−６を、好適なアリールまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルを用いるスズキ反応などのパラジウム触媒変換により、または好適なアリールまたはヘテロアリールスタンナン誘導体を用いるスティルカップリングにより、Ｖ−７（Ｒ５はアリールまたはヘテロアリールである）に変換することができる。ブロモピリダジノンＶ−６については、ＺｎＣＮ２によるシアノ化、ＣＯおよびメタノールなどのアルコールによるカルボニル化、ブッフバルトアミノ化およびヘック反応などの多くの他のパラジウム触媒反応および変換を行って、Ｖ−７（Ｒ５は、それぞれシアノ、アミン、エステルまたはアルケン置換基である）を得ることもできる。ブロモピリダジノンＶ−６を、好適な塩基の存在下に、例えばチオール、アルコール、アミンまたはピラゾールもしくはトリアゾールなどのヘテロアリールなどの好適な求核剤を用いる求核芳香族置換（ＳＮＡＲ）反応によって、Ｖ−７に変換することもできる。最後に、Ｖ−７を脱保護して、所望のＶ−８を得ることができる。
図式Ｖ
Figure 0006097422
図式ＶＩには、Ｚが図式Ｖに記載のピリダジノンの異性体である式Ｉの化合物の製造方法を描いてある。ハロゲン化ピリダジノン中間体ＶＩ−１を、図式Ｖに記載の方法と同様の方法を用いてＶＩ−２に変換することができる。例えば、好適なパラジウム触媒の存在下に、好適なアリールまたはヘテロアリールボロン酸もしくはエステルを用いるスズキ反応によって、または好適なアリールまたはヘテロアリールスタンナンを用いるスティルカップリングによって、Ｒ５がアリールまたはヘテロアリールである本発明の化合物を得ることができる。ハロピリダジノンＶＩ−１については、ＺｎＣＮ２によるシアノ化、ＣＯおよびメタノールなどのアルコールによるカルボニル化、ブッフバルトアミノ化およびヘック反応などの多くの他のパラジウム触媒反応および変換を行って、ＶＩ−３（Ｒ５は、それぞれシアノ、アミン、エステルまたはアルケン置換基である）を得ることもできる。
例えばＴＭＳＣｌおよびＫＩを用いる脱保護によって、所望の生成物ＶＩ−３を得ることができる。
図式ＶＩ
Figure 0006097422
図式ＶＩＩには、ジフルオロアルキル置換基を有する式Ｉの化合物の製造方法を描いてある。好適に保護されたケトンＶＩＩ−３は、スティルカップリングと次にＶＩＩ−２の加水分解によって、ＶＩＩ−１から製造することができる。ＶＩＩ−３をＤＡＳＴなどのフッ素化剤でフッ素化して、ジフルオロエチル誘導体ＶＩＩ−４を得ることができる。保護基ＰＧを除去してアルコールＶＩＩ−５を得ることができ、それを適切なピリミジノン（Ｉ−５）を用いるミツノブ反応に続いてメチル保護基の除去によって、所望のＶＩＩ−７に変換することができる。あるいは、ＶＩＩ−５を、ＶＩＩ−６に変換することができる（Ｌは、良好な脱離基、例えばハロ、メシルまたはトシルである）。ＶＩＩ−６を用いて、好適な塩基の存在下、Ｉ−５でアルキル化し、脱保護後にＶＩＩ−７を得ることができる。
図式ＶＩＩ
Figure 0006097422
図式ＶＩＩＩは、Ｚがヒドロキシアルキル、ホルミル、ケト、フルオロアルキルまたはジフルオロアルキルなどの置換基を有する式Ｉの化合物を製造に用いることができる方法を描いている。ピリミジノンＶＩＩＩ−１の、好適に官能化および保護されたピリダジノンＶＩＩＩ−２（Ｌは、クロロ、ブロモまたはメシルなどの脱離基である）とのカップリングによってＶＩＩＩ−３を得て、それを脱保護して、ヒドロキシメチル誘導体ＶＩＩＩ−４を得ることができる。アルコールＶＩＩＩ−４を、脱保護して所望のヒドロキシアルキル誘導体を得ることができるか、または、ＤＡＳＴによるフッ素化などの多くの官能基変換を行ってＶＩＩＩ−６を得ることができ、そして、例えばデス−マーチンペルヨージナンによる酸化によってＶＩＩＩ−５を得ることができる。アルデヒドＶＩＩＩ−５を、例えばＤＡＳＴによってフッ素化してＶＩＩＩ−７を得ることができるか、または、アルキルマグネシウムブロマイド試薬を用いるグリニャル反応によって、Ａがアルキル置換基であるアルコールＶＩＩＩ−８に変換することができる。２級アルコールＶＩＩＩ−８を脱保護して所望の２級アルコールを得ることができ、または、ＤＡＳＴで処理、脱保護を行って、相当するフルオリドＶＩＩＩ−９を得ることができる。あるいは、ＶＩＩＩ−８を酸化してケトンＶＩＩＩ−１０を得ることができ、前述のようにフッ素化とそれに続いて脱保護して、ＶＩＩＩ−１１を得ることができる。図式ＶＩＩＩに示した方法および官能基変換の変法を用いて、Ｚが示したピリダジノン以外のヘテロアリール環である他の式Ｉの化合物を製造することができる。さらに、上記の図式ＩからＩＩＩに記載のＨＯ−Ｍ−ＺまたはＸ−Ｍ−Ｚなどの好適に官能化された中間体を製造する合成において先に官能基変換の一部を行うことが有利な場合がある。
Figure 0006097422
図式ＩＸには、各種置換基Ｒ５を有する式Ｉの化合物の別の製造方法を描いてある。メチルスルホン置換されたピリミジンＩＸ−１を、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、アミン、フェノール、アルコール、またはピラゾールもしくはトリアゾールなどのヘテロアリール環などの好適な求核剤を用いる求核芳香族置換反応によって、ＩＸ−２に変換することができる。スルホンＩＸ−１は、アルキルマグネシウムブロマイドを用いるグリニャル反応によって、Ｒ５がアルキルであるＩＸ−２に変換することもできる。最後に、ＩＸ−２を脱保護して、所望のＩＸ−３を得ることができる。
図式ＩＸ
Figure 0006097422
方法
一般化学手順：すべての試薬は、一般的な商業的入手源から購入したか、または、市販の試薬から開始して文献手順に従って合成した。市販の試薬は、それ以上精製せずに用いた。別段の断りがない限り、パーセントはその成分および組成物の総重量を考慮した重量パーセントであり、温度は℃単位であるか環境温度であり、そして、圧力は、大気圧または大気圧付近である。１Ｈ ＮＭＲスペクトラムは、Ｖａｒｉａｎ ＶＮＭＲシステム４００（４００ＭＨｚ）で得て、Ｍｅ４Ｓｉから低磁場側のｐｐｍとして報告し、括弧内にプロトン数、多重度およびヘルツ単位のカップリング定数を示している。ＬＣ／ＭＳデータが提供されている場合、分析はＡｇｉｌｅｎｔ ６１１０Ａ ＭＳＤまたはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析装置を用いて行った。親イオンを示している。分取ＨＰＬＣは、代表的には０．０７５％トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリルでの勾配溶出を用いるＷａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ．Ｃ１８カラムを取り付けたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣシステムで実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、Ｂｉｏｔａｇｅ社からのプレパック順相シリカまたはＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのバルクシリカを用いて行った。別段の断りがない限り、カラムクロマトグラフィーは、石油エーテル１００％から１００％酢酸エチルの、石油エーテル／酢酸エチルの勾配溶出を用いて行った。実施例における「室温」という用語は、代表的には約２０℃から約２６℃の範囲である環境温度を指す。
下記の略称は、示した意味を有する。
略称
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム
ＤＡＳＴ＝三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＨＰ＝３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
デス−マーチンペルヨージナン＝１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清
ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウィルス
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ｈｒ＝時間
ＬＣＡＰ＝液体クロマトグラフィー面積パーセント
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ＝３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｍｅ−ＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン
ｍｉｎ＝分
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＨＳ＝正常ヒト血清
ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ＰＭＢ＝４−メトキシベンジル
ＰＭＢＣｌ＝４−メトキシベンジルクロライド
ＰＰＴＳ＝４−トルエンスルホン酸
ｒ．ｔ．＝室温
ＳＮＡｒ＝求核芳香族置換
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
Ｔｃ＝チオフェンカルボキシレート
ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ＝トリメチルシリルクロライド。
実施例１：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：８−（ブロモメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン
Figure 0006097422
８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（３６３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）および次に過酸化ベンゾイル（２２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、８−（ブロモメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４０、２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
Figure 0006097422
８−（ブロモメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＫ（０．５４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物に、Ｂｒ２の酢酸中溶液（１ｍＬ）を滴下した。混合物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒留去して、５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．３ｇ）を得た。
段階３：５−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006097422
５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（２１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から１：１））によって精製して、５−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｊ０００１５９０６９Ｈ１１８９６−０１６−３ ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ δ７．９７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ、ＡｒＨ）、５．０４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ）、３．７８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ）。
段階４：３−クロロ−５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
５−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（３．２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（溶出液として５：１から１：１））によって精製して、３−クロロ−５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た（３．５ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｊ０００１６９９４６Ｈ１１８９６−１２８−３ ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ δ８．８６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．６８（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ、ＡｒＨ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ、ＡｒＨ）、５．１０（ｓ、２Ｈ、ＣＨ）、３．７２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ）。
段階５：３−クロロ−５−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中の溶液に、Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（１０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、水に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（溶出液として５：１から１：１））によって精製して、３−クロロ−５−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た（０．８ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｊ０００１７０６５４Ｈ１１８９６−１３８−３ ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ δ１３．５９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．３６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）。
段階６：３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
８−（ブロモメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２１０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（５−オキソ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．１６（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ１＝１．６Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ１＝４．８Ｈｚ、Ｊ２＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６、４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２：
３−クロロ−５−（（１−（（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：（５−クロロピラジン−２−イル）メチルメタンスルホネート
Figure 0006097422
（５−クロロピラジン−２−イル）メタノール（７５０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（１．１８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（５−クロロピラジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（８００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２３、２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（５−クロロピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
（５−クロロピラジン−２−イル）メチルメタンスルホネート（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（９０７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９３ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（５−クロロピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２、４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（１−（（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−クロロピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波下、１２０℃で４０分間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４、４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３：
３−クロロ−５−（（１−（（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中の懸濁液に、ＣＨ３Ｉ（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物３−クロロ−５−（（１−（（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ１＝２．４Ｈｚ、Ｊ２＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８、４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：（３−メトキシピラジン−２−イル）メタノール
Figure 0006097422
３−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（０．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の懸濁液に、ＮａＢＨ４（０．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、（３−メトキシピラジン−２−イル）メタノール（２２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
（３−メトキシピラジン−２−イル）メタノール（２２０．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（０．６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（０．５６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１から６：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、４．０４（Ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０、４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（６８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＳＣｌ（４３．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４、４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：（３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール
Figure 0006097422
実施例４について記載のものと同様の方法を用いて、３−メトキシピリダジン−４−カルボン酸メチルの還元によって、（３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノールを製造した。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
（３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（１３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（３−メトキシピリダジン−４−イル）メチルメタンスルホネートを得た（粗生成物１２０ｍｇ）。これを、３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（８２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物に加え、７０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８、４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＳＣｌ（３０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。添加後、混合物を６０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ、３Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２４、４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：６−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
６−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の混合物に、ＮＢＳ（３ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１００ｍｇ）を室温で加えた。得られた混合物を１８時間加熱還流した。ＬＣＭＳによって反応完結が示され、混合物を氷水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１））によって精製して、６−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．４ｇ）を得た。
段階２：３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、６−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濾過した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２、４９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール
Figure 0006097422
６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（１０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１０．２ｇ、２８３ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（１０．２ｇ、９２ｍｍｏｌ）の混合物を少量ずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、次に酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール（３．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール（粗３．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（７７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を−６０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物（粗３．７ｇ、６６％）を得て、精製せずに次の段階で用いた。
３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（４．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）および（６−メトキシピリダジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（粗３．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラム（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（３：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８、４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＳＣｌ（１．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、６０℃で６時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．７８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４、４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７と同じ手順を用い、メタノール中のＮａＢＨ４、ＣａＣｌ２に代えて段階１でＬｉＡｌＤ４／ＴＨＦを用い、下記の化合物をも下記の表に示したように合成および特性決定した。
Figure 0006097422
実施例９：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
３−クロロ−６−メトキシピリダジン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の溶液に、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１４２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中溶液を７０℃で滴下した。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製し、６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メトキシピリダジン（２５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３５、２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．６８（ｍ、２Ｈ）。
段階２：５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
６−クロロ−４−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３−メトキシピリダジン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）の（５ｍＬ）メタノール中の懸濁液を、一酸化炭素（５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ））下、６０℃で終夜撹拌した。
反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
標題化合物３−クロロ−５−（（１−（（５−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを、実施例７について提供された手順に従って上記エステルから製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、２．８９−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．７４（ｍ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１４、５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
下記表中の実施例１０を、実施例９について提供された手順に従って製造した。
Figure 0006097422
実施例１１：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：２−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）プロパン−２−オール
Figure 0006097422
６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−カルボン酸メチル（２．０ｇ、０．０１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（７．４ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−３０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。終了後、混合物を水に投入し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、２−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）プロパン−２−オール（５５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０３、２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
２−（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）プロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中の懸濁液を、一酸化炭素（５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ））下、６０℃で終夜撹拌した。次に、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（２：１から１：１））によって精製して、５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
次に、実施例７について提供された手順に従って、５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチルから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８２，４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−クロロ−３−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸（５．７ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／水（２０ｍｏｌ％、４８ｍＬ）中の混合物に、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（３．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（０．４２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、次に（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１０．６ｇ、４６ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を７０から８０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（６：１））によって精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−クロロ−３−メトキシピリダジンおよび２０％から３０％の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−３−クロロ−６−メトキシピリダジンを含む混合物（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３１、２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチルおよび４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
２０％から３０％の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−３−クロロ−６−メトキシピリダジンを含む４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−クロロ−３−メトキシピリダジン（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を、撹拌下、ＣＯ（５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ））下、７０℃で１０時間加熱した。冷却後、混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（３：１））によって精製して、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（０．３６ｇ）および４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（０．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
段階３：（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール
Figure 0006097422
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中溶液に、５℃で、ＮａＢＨ４（２１０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（２１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を少量ずつ加えた。次に、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール（１９０ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
Figure 0006097422
（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰ酢酸エチル（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で脱気した。メタンスルホニルクロライド（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた。添加後、それを０℃に昇温させ、２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（粗２６０ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：３−（（１−（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（２６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、酢酸エチル（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）および（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（粗２８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：２））によって精製して、３−（（１−（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５、５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：３−クロロ−５−（（１−（（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３時間還流した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：３））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８、４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：３−クロロ−５−（（１−（（５−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＳＣｌ（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０℃で３０分間撹拌し、５０℃に加熱し、６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（ヒドロキシメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４、４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３：
３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中溶液に、ＤＨＰ（８．９０ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）および触媒ＰＰＴＳ（１．６３１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１７時間加熱還流した（７５℃）。追加のＤＨＰ（３．０ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を還流しながらさらに１９時間撹拌した。得られた暗色溶液を冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬで２回）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてシリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：０から０：１）によって精製して、６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（７．０６ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ３、５００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）。
段階２：６−（ヒドロキシメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（７．０６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の無水２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し（水／濡れた氷）、ゆっくり水素化ホウ素リチウム（４４．５ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）（２Ｍ ＴＨＦ中溶液）を入れた。反応液を０℃で３時間撹拌した。溶液を水（１０ｍＬ）で反応停止し、撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬで２回）と水（３５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン／メタノール（１：０から９：１））によって精製して、６−（ヒドロキシメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３．３４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１１、２１１実測値（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で合わせた６−（ヒドロキシメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３６０ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１６ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃に冷却した。パラ−トルエンスルホニルクロライド（３５９ｍｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を５分間かけて滴下した。反応液を室温に昇温させ、３日間撹拌した。黄色溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（６２４ｍｇ）を得て、それ以上精製せずに用いた。
３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、（６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１１２ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と次に炭酸カリウム（４２．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２３℃で２０時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３、４５４実測値（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１２６７μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）（４Ｎ ＨＣｌの１，４−ジオキサンジオキサン溶液（６００μＬ）／水（６００μＬ）−この市販溶液１．３ｍＬを使用）中溶液を、２３℃で４８時間撹拌した。１，４−ジオキサンを濃縮によって除去し、混合物を酢酸エチル（３５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗オフホワイト固体を分取ＨＰＬＣによって精製し、所望の分画を、酢酸エチル（３５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）との間で分配することで遊離塩基とした。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９、３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（５−ホルミル−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（７４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。室温で３時間撹拌後、混合物を水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−ホルミル−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６、４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−ホルミル−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、−３０℃でＭｅＭｇＢｒ（０．２１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−３０℃から０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液としてジクロロメタン／酢酸エチル（７：１０））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２、４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物に、１０℃でＴＭＳＣｌ（０．２２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．９０（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．６８（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８、４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−ヒドロキシエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下、−５０℃でＤＡＳＴ（３ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−５０℃から−２０℃で３０分かけて撹拌した。混合物を氷水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．１５（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、５．６５（ｄｔ、Ｊ＝４７．２Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、１．５２（ｄｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０、４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（フルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（５−（フルオロメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下、−３０℃でＤＡＳＴ（１．２ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（フルオロメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０、４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（５−（フルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（フルオロメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７４０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物に、室温で、ＴＭＳＣｌ（０．３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。終了後、混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．１６（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝４６．４、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６、４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例１４段階２に記載の手順に従って、３−クロロ−５−（（１−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを、３−クロロ−５−（（１−（（５−ホルミル−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０８、５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および無水ＬｉＣｌ（１．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の混合物を、窒素雰囲気下、１７０℃で６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．０７−１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．４９（ｍ、１Ｈ）、０．３０−０．３５（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４、４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８：
２，５−ジクロロ−３−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：２，５−ジクロロ−３−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
上記の中間体を、実施例１段階５から８に記載の３−クロロ−５−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリルと同様に２，５−ジクロロ−３−シアノフェノールおよび５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジオンから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０、３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：２，５−ジクロロ−３−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例７段階３および４について提供の手順に従って、標題化合物を、２，５−ジクロロ−３−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルから製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５８、４６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８についてと同じ手順、および２，５−ジクロロ−３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルに代えて段階１で相当するフェノール類を用いて、下記の化合物を、下記の表に示したように合成および特性決定した。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
実施例２２：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−６−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
３−クロロ−６−メトキシピリダジン（３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９ｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の懸濁液を、一酸化炭素下（５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ））、６０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで３回）。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル２：１から１：１）によって精製して、所望の生成物６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（２．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でゆっくりＫＩ（１．６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を６０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応停止し、次に酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（０．７４ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＫ（０．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（０．２３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３３、２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から２：１））によって精製して、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３５３、３５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（４０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、−３０℃で、ＮａＢＨ４（１２．８５ｇ、０．３３ｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（１２．８５ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、次にメタノール（７ｍＬ）を−３０℃で滴下した。混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、ゆっくり１０℃に昇温させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液としてジクロロメタン／メタノール（５０：１））によって精製して、４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１２．１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２５、３２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチルメタンスルホネート
Figure 0006097422
４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロライド（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（１．４ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０３、４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（１．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）および（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチルメタンスルホネート（１．４ｇ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル５：１から２：１）によって精製して、３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（０．５６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２２、６２４、６２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階８：３−クロロ−５−（（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）中の混合物を、窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（３：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２０、６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階９：３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ：ＴＦＡＡ（２：１、合計５ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波照射下、１００℃で５分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。
残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、標題化合物３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−フェニル−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．１０（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．７７（ｍ、６Ｈ）、７．４０（ｓ、３Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５００、５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２段階１から７について提供のものと同じ手順、およびＰＭＢＣｌに代えて段階４でヨウ化メチルを用い、下記の表に示したように下記の化合物も合成および特性決定した。
Figure 0006097422
実施例２２段階１から７について提供のものと同じ手順、およびフェニルボロン酸に代えて段階８で相当するボロン酸エステルもしくはボロン酸を用い、下記の表に示したように下記の化合物も合成および特性決定した。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
実施例７７：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル
Figure 0006097422
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１０リットル丸底フラスコに、シュウ酸ジエチル（３６０ｇ、２．４６ｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０００ｍＬ）中溶液を入れた。その次に、４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン中溶液（１．９リットル、１Ｎ、０．７８当量）を、−７８℃で撹拌しながら２．５時間で滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、ゆっくり−２０℃に昇温させた。２Ｍ ＨＣｌ ５００ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン２００ｍＬで２回洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を減圧蒸留（５ｍｍＨｇ）によって精製し、分画を１０６℃で回収した。これによって、２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル２９０ｇが黄色油状物として得られた。
段階２：５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタン酸エチル
Figure 0006097422
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２５０ｍＬ封管に、２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（５５ｇ、２８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］プロパン−２−オン（１１０ｇ、３５２ｍｍｏｌ、１．２６当量）、酢酸（３３ｇ、５５０ｍｍｏｌ、１．９６当量）、ピロリジン（７．８ｇ、９３ｍｍｏｌ、０．３３当量）を入れた。得られた溶液を８５℃で終夜撹拌し、酢酸エチル／石油エーテル（１：６０から１：１０）でのシリカゲルカラムに付した。これによって、５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタン酸エチル４５ｇが褐色油状物として得られた。
段階３：６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
Figure 0006097422
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した１０００ｍＬ４頸丸底フラスコに、５−［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタン酸エチル（２９２ｇ、５７４ｍｍｏｌ）の酢酸（５２０ｍＬ）中の溶液を入れた。その次に、ヒドラジン水和物（１１５ｇ、２．３０ｍｏｌ）を、３０℃以下で撹拌しながら３０分で滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水／氷２０００ｍＬに投入した。得られた溶液を酢酸エチル１０００ｍＬで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を５％ＮａＨＣＯ３２０００ｍＬおよびブライン１０００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ｎ−ヘキサンからの再結晶によって精製して、６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（１５０ｇ）を白色固体として得た。
段階４：６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
Figure 0006097422
窒素不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ丸底フラスコに、６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（１５０ｇ、３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１．２リットル）中溶液、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８０ｇ、９５１ｍｍｏｌ、２．９１当量）、ＰＰＴＳ（１５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、０．１８当量）を入れた。得られた溶液を９０℃で５時間撹拌した。これに追加のＤＨＰ（５５ｇ、６５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５％ＮａＨＣＯ３１０００ｍＬに投入した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン５００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。これによって、６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン２２０ｇ（粗）が褐色油状物として得られた。
段階５：４−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（オキサン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン
Figure 0006097422
窒素の不活性雰囲気でパージおよび維持した２０００ｍＬ丸底フラスコに、６−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ］メチル］−４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（２２０ｇ、３２４ｍｍｏｌ、１．００当量、８０％）のテトラヒドロフラン（１．１リットル）中の溶液を入れた。次に、Ｂｕ４ＮＦ（８７ｇ、３３３ｍｍｏｌ、１．０３当量）を２０℃で５分以内に数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、５％ＮａＨＣＯ３１０００ｍＬに投入した。得られた溶液を、酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１０００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０から１：１）を用いるシリカゲルカラムに付した。これによって、４−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（オキサン−２−イル）−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン７５ｇを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：６−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
４−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＣＢｒ４（１３．０８ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフェニルホスフィン（１０．３４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を粗混合物に加え、固体を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（０％から６０％））によって精製して、６−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンを白色固体として得た（９．８６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７、３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
６−（ブロモメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（実施例１段階５に記載）（１０．５９ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９．１０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．５５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分後、反応混合物を室温に昇温させて、撹拌をさらに１時間続けた。混合物を減圧下に濃縮し、水（２００ｍＬ）を加えた。得られた沈澱を濾過によって回収し、水（５０ｍＬで２回）と次にジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１６．２７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１、６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階８：３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５．７８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４０．４ｍＬ、５２４ｍｍｏｌ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＴＦＡを減圧下に除去し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄して（１２５ｍＬで２回）、３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを白色固体として得た（１１．６７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８、５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）
δ１３．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）。
実施例７８：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（８０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、（２−フルオロ−５−ピリジン）ボロン酸（４１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．０ｍｇ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３−クロロ−５−（（１−（（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３９、６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、ＣＡＮ（０．２２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣＭＳによって、反応完了が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物３−クロロ−５−（（１−（（５−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１９、５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７８について提供の手順と同様の手順、および（２−フルオロ−５−ピリジン）ボロン酸に代えて段階１で相当するボロン酸またはボロン酸エステルを用い、実施例７９から８９も、下記の表に示したように製造および特性決定した。下記の表中の実施例９０も、実施例７８の段階２について提供の手順に従って、３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリルから製造した。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
実施例９１：
３−クロロ−５−（（１−（（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：５，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（２ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３中溶液を、４時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１））を用いて精製して、５，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．３ｇ）を得た。
段階２：５−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
５，６−ジクロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．３ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ中溶液を、６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下に濃縮して、５−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸メチルを得て（１．３ｇ）、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階３：５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
５−クロロ−６−ヒドロキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．３ｇ）および炭酸カリウム（２．６１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の懸濁液に、室温で、ＰＭＢＣｌ（１．５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１））によって精製して、５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）。
上記の中間体を用い、実施例２２の段階５から７および段階９と同様の手順に従うことで、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＤ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８、４６０、４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９２：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。この粗取得物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．６９（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７、４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９３：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（１２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１０、６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記中間体を用い、実施例７８段階２と同様の手順に従うことで、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ９．０１−９．０２（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０、４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９４：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例９３と同様にして標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１、４９３。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１３．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）。
実施例９５：
６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
Figure 0006097422
段階１：６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＺｎＣＮ２（６８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１から１：１））によって精製して、６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５６９、５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記の中間体を用い、実施例７８段階２と同様の手順に従うことで、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．８７（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．６６（ｍ、３Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４９、４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９６：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（メチルスルホニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−（メチルスルホニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（２２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（１８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−５−（メチルスルホニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２２、６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記の中間体を用い、実施例７８段階２と同様の手順に従うことで標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０２、５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．８７（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）。
実施例９７：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（エチルスルホニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例９６と同様の方法で標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６、５１８。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）
δ１３．８８（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例９８：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
５−フルオロ−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン（９４ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の混合物を、８０℃で終夜撹拌した。反応終了後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル（２：１）によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３９、６４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記の中間体を用い、実施例７８段階２と同様の手順に従うことで標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ１３．３７（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７２−８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１９、５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（５−クロロピリジン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例９８と同様の方法で標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３５、５３７。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．３９（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０３−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）。
実施例１００：
６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
段階１：６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ）の１：１ＤＭＦ／メタノール混合液（１０ｍＬ）中の混合物を、撹拌下、一酸化炭素下（５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ））、７０℃で２０時間加熱した。反応終了後、混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０２、６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記の中間体を用い、実施例７８段階２と同様の手順に従うことで標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２、４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０１：
６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 0006097422
段階１：６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 0006097422
６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。終了後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８７、５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記の中間体を用い、実施例７８段階２と同様の手順に従うことで標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６７、４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０２：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：（Ｅ）−３−（６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アクリル酸メチル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（０．３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（４０．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−トリル）３（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた黄色懸濁液を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１から５：１））によって精製して、（Ｅ）−３−（６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アクリル酸メチル（２２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４２、６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（５−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
（Ｅ）−３−（６−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）アクリル酸メチル（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）混合溶媒中の溶液を、Ｏ３下、−６５℃で１５分間撹拌した。（Ｍｅ）２Ｓ（２ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から３：１））によって精製して、所望の生成物３−クロロ−５−（（１−（（５−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７２、５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、−４５℃に冷却した。ＤＡＳＴ（６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９４、５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（０．４８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬで３回）。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．４２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．７７（ｍ、４Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７４、４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０３：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７９０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（１６８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、−２０℃に冷却した。ＴＭＳＣＦ３（２０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を同じ温度で加えた。添加後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４２、６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記の中間体を用い、実施例７８段階２と同様の手順に従うことで標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２２、５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７−５．２３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１０４：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−エトキシビニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（６００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（４１８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色懸濁液を、窒素雰囲気下、１２０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から２：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−エトキシビニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１４、６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−（（１−（（５−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１−エトキシビニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｎ、６ｍＬ）を加え、その溶液を室温で終夜撹拌した。
ＬＣＭＳによって、反応完結が示された。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル（１：１）によって精製して、３−（（１−（（５−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（３６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８６、５８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（１−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−アセチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（３６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（５９５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応完結が示された。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０８、６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：３−クロロ−５−（（１−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１．５ｍＬ）中の混合物に、ＣＡＮ（１．１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（３５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｔ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８、４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５：
３−（（１−（（５−アセチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（５−アセチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリルを用い、実施例１０４段階４と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６、４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．４９（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６４（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
実施例１０６：
３−クロロ−５−（（１−（（５−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（４３１ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で終夜撹拌した。
室温に冷却後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液としてジクロロメタン／メタノール（２０：１））によって精製して、所望の生成物６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：６−（クロロメチル）−４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（４０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３６１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（３：１））によって精製して、６−（クロロメチル）−４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５、２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（１−（（５−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
６−（クロロメチル）−４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（２３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（１０６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（５−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記の中間体を用い、実施例２２段階９と同様の手順を用いて標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０７：
３−クロロ−５−（（１−（（５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（４７７ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）および４−メトキシルベンジルアルコール（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、所望の生成物６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６について提供の手順と同様の手順、および段階２において６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えて上記の中間体を用い、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェノキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、４−フルオロフェノール（１０３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、４−（４−フルオロフェノキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６について提供の手順と同様の手順、および６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えて段階２で上記中間体を用い、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．１０（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０９：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：４−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ベンジルアルコール（２．１６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２．２４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：２））によって精製して、所望の生成物４−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：４−（ベンジルオキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
４−（ベンジルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５１８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（２００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（４４４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、４−（ベンジルオキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
４−（ベンジルオキシ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（６８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加え、水素でパージした。混合物を、水素雰囲気（１気圧）下、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５４６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５０７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２日間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：４−（ジフルオロメトキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（６５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、４−（ジフルオロメトキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０６について提供の手順と同様の手順、および段階２において６−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オンに代えて上記中間体を用い、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１０：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−６−フェニルピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）中の混合物を、終夜加熱還流した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１．５））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−６−フェニルピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１４，５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−６−フェニルピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に、室温でＴＭＳＣｌ（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をメタノールで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．４０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５００、５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
下記の表中の実施例１１１から１２６を、実施例１１０について提供の手順に従って適切なボロン酸を用いて製造した。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
実施例１２７：
３−クロロ−５−（（１−（（１−メチル−３，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ＤＭＦ（６ｍＬ／０．６ｍＬ）中溶液に、室温で、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８、４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７段階２について提供の手順に従って標題化合物を、上記中間体から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８、４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２８：
３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（４．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．４ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液を、一酸化炭素下（５０ｐｓｉ（０．３４ＭＰａ））、７０℃で終夜撹拌した。次に、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラム（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から２：１））によって精製して、５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（２．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル
Figure 0006097422
５−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（２．１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＣｌ（４．５５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．０５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（２．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール
Figure 0006097422
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−カルボン酸メチル（２．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（０．３７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＨＣｌ溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝８に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン
Figure 0006097422
（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＨＰ（０．５３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１））によって精製して、４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン（０．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メタノール
Figure 0006097422
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン（０．９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（３．２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液を、室温で１．０時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：２））によって精製して、（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メタノール（０．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メタノール（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（０．７６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（０．８４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２、５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：３−クロロ−５−（（１−（（６−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（３−メトキシ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＨＣｌ／メタノール（１Ｎ、１０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（６−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８、４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階８：３−クロロ−５−（（１−（（６−ホルミル−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（６−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃でデス−マーチンペルヨージナン（１．３６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−ホルミル−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６、４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階９：３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（６−ホルミル−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌混合物に、室温でＤＡＳＴ（０．４３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、窒素雰囲気下、１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８、４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階１０：３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＳＣｌ（３３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ１３．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝５６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４、４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２９：
３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１−エトキシビニル）−３−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−クロロ−３−メトキシピリダジン（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（６．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色懸濁液を、窒素雰囲気下、１２０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から２：１））によって精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１−エトキシビニル）−３−メトキシピリダジン（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：１−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン
Figure 0006097422
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１−エトキシビニル）−３−メトキシピリダジン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３Ｎ、６ｍＬ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、１−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン（２４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
１−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．８ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応完結が示された。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール
Figure 0006097422
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／メタノール（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１．５））によって精製して、（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（１１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
Figure 0006097422
（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２０９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（１８７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２、５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７９．５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＳＣｌ（５１．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。添加後、混合物を３０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＭｅＯＨで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．５３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、４Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８８、４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３０：
３−（（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 0006097422
ピバルイミドアミド塩酸塩（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中溶液に、室温で、調製したばかりのＥｔＯＮａ（１．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌後、２−（エトキシメチレン）マロン酸ジエチル（３．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。終了後、混合物を減圧下に濃縮し、水３０ｍＬを残留物に加えた。混合物をＡｃＯＨでｐＨ＝５の酸性とした。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 0006097422
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−ヒドロキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（９００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３Ｉ（８５２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で１．５時間撹拌した。終了後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１））によって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（８００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 0006097422
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−４０℃でＬｉＡｌＨ４（３８３ｍｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で１５分間撹拌した。水０．３ｍＬで反応停止し、混合物を硫酸ナトリウムで直接脱水した。次に、混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノール（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチルメタンスルホネート
Figure 0006097422
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（１５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチルメタンスルホネート（３００ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：３−（（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0006097422
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチルメタンスルホネート（粗１５０ｍｇ）、３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（４４ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物を、７０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４、４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：３−（（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（粗１００ｍｇ）およびＫＩ（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の混合物に、ＴＭＳＣｌ（７８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。添加後、混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物をメタノールで反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８０、４８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３１：
３−クロロ−５−［６−オキソ−１−（６−オキソ−２−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例１３０段階３から６に従い、（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノールに代えて、段階３で、相当する４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸エチルを用いて、標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９２、４９４。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｑ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）。
実施例１３２：
３−クロロ−５−（（１−（（２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 0006097422
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２０ｇ、８６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＮａ（１４ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を、室温で少量ずつ２４時間かけて加えた。終了後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（５００ｍＬで２回）、有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（溶出液として１０：１から６：１））によって精製して、４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（１０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：（４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 0006097422
４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を−４０℃で３０分間で少量ずつ加えた。水（１５０ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から２：１））によって精製して、（４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
次に、実施例４段階２および３と同様の手順に従うことで、上記の中間体から標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０、４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
実施例１３３：
３−クロロ−５−（（１−（（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３．０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、５０ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６、５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ／ジエチルエーテル（０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１．５））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２、４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
次に、実施例７段階３と同様の手順に従うことで、上記中間体から標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８、４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４：
３−クロロ−５−（（４−シクロプロピル−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例１３段階３および４と同様の手順に従い、３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルに代えて適切なピリミジノンを用いることで、標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５、３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４３（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．８３（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３５：
３−クロロ−５−（（１−（（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−［１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＭｅ（１５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１．５））によって精製して、３−クロロ−５−［１−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル（４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８、４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
次に、上記中間体を用い、実施例７段階３について提供の手順と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１１．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０、４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３６：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：（４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 0006097422
（４−メトキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（１．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２．８ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、５０ｍＬ）、水およびＮａ２ＳＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（溶出液として酢酸エチル）によって精製して、（４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メタノール（２４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 0006097422
（４−メトキシ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メタノール（１７４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５０分間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として酢酸エチル）によって精製して、（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノール（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
次に、実施例４段階２および３と同様の手順に従い、上記中間体（４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノールから標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４、４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３７：
３−クロロ−５−（（１−（（２−（メチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 0006097422
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中溶液に、ＰＭＢＯＮａ（５４５ｇ、３４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（１０：１から５：１））によって精製して、４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 0006097422
４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２１ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７．１４ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を−４０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を４５分間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から２：１））によって精製して、（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（７．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（４．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（５．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、−４０℃でＤＥＡＤ（５．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（１０：１から５：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８．８ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９０、５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４．０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（３．５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＯＨ（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、水、Ｎａ２ＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（３．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２２、６２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２Ｍ ＭｅＮＨ２／メタノール（０．７ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で３６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３、５７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：３−クロロ−５−（（１−（（２−（メチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）混合溶媒中の溶液に、室温でＣＡＮ（１４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（２−（メチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５３、４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３７段階１から５と同様の手順に従い、ＰＭＢＯＮａ／ＴＨＦに代えて段階１でナトリウムメトキシド／メタノールを用いることで、下記の表で示したように、下記の化合物も合成および特性決定した。
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを原料として、実施例１３７段階５および６と同様の手順を用いて、下記表中の実施例１３９から１４５を製造した。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
実施例１４６：
３−クロロ−５−（（１−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（２−（４−フルオロフェニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＴＣ（１２９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮し、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（２−（４−フルオロフェニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３８、６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
次に、実施例１３７段階６と同様の手順に従い、上記中間体から標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．１１（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８、５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階１において適切なボロン酸に代え、実施例１４６と同様の方法で、下記の表中の実施例１４７から１５３を製造した。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
実施例１５４：
５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−カルボキサミド
Figure 0006097422
段階１：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン
Figure 0006097422
（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）メタノール（４．３３ｇ、１４．８ｍｏｌ）、ＴＢＤＰＳＣｌ（４．４７ｇ、１６．３ｍｏｌ）およびイミダゾール（２．０２ｇ、２９．７ｍｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ １００ｍＬで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン（８ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
Figure 0006097422
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン（３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（３．９０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応完了後、混合物をＮａ２ＳＯ３ １００ｍＬによって反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２．９５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 0006097422
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（２．９５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液に、ＫＣＮ（０．３７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（５：１から３：１））によって精製して、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル（１．９５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．４２（ｍ、８Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド
Figure 0006097422
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル（０．３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０重量％）（１０６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（７１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ３溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド（２８０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：５−（ヒドロキシメチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド
Figure 0006097422
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．６９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を希ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−（ヒドロキシメチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボキサミドを得た（９６ｍｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド
Figure 0006097422
実施例４段階２と同様の手順に従って、上記中間体を、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１−エトキシビニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジンから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７、５８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−カルボキサミド
Figure 0006097422
５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／メタノール溶液（２ｍＬ、４Ｍ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−カルボキサミド（３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７、４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５５：
５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 0006097422
実施例１５４段階５から７と同様の手順を用い、標題化合物を、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−２−カルボニトリル（実施例１５４段階３）から製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９、４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）
δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）。
実施例１５６：
３−（（１−（（２−アセチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１−エトキシビニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン
Figure 0006097422
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン（１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓ（０．８７ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１６時間還流撹拌した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１））によって精製して、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１−エトキシビニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン（０．６３ｇ）を明黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：（２−（１−エトキシビニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 0006097422
実施例１５４段階５と同様の手順に従うことで、上記の中間体を、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１−エトキシビニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジンから製造した。
段階３：（２−（１−エトキシビニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）メチルメタンスルホネート
Figure 0006097422
実施例２段階１と同様の手順に従うことで、上記の中間体を、（２−（１−エトキシビニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）メタノールから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：３−クロロ−５−（（１−（（２−（１−エトキシビニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例２段階２と同様の手順に従うことで、上記中間体を、（２−（１−エトキシビニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）メチルメタンスルホネートから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１４、６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５４段階７と同様の手順に従うことで、標題化合物を、３−クロロ−５−（（１−（（２−（１−エトキシビニル）−４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルから製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６６、４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５７：
３−クロロ−５−（（１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチル
Figure 0006097422
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（９．８ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下に濃縮し、水２００ｍＬを加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１００：１から２０：１））によって精製して、２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチルおよび４−クロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチルの１：１混合物（１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７、２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノール
Figure 0006097422
２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチルおよび４−クロロ−２−メトキシピリミジン−５−カルボン酸エチル（６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５５ｍｍｏｌ、５５ｍＬ、１．０Ｍ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。室温に昇温させ、撹拌をさらに４時間続けた。溶液を炭酸カリウム水溶液（１５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１から２：１））によって精製して、（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノール（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７５、１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロ−４−メトキシピリミジン
Figure 0006097422
実施例１５４段階１と同様の手順に従うことで、上記中間体を、（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノールから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３、４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−メトキシ−２−ビニルピリミジン
Figure 0006097422
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で４時間撹拌した。冷却後、混合物を水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−メトキシ−２−ビニルピリミジン（１．１２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−メトキシピリミジン−２−カルボアルデヒド
Figure 0006097422
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−メトキシ−２−ビニルピリミジン（２．６３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール（１２０ｍＬ／４０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＯ３（ガス）を吹き込んだ。溶液が青色となった後、混合物をこの温度で１０分間撹拌した。Ｎ２を吹き込んでＯ３を脱気した。Ｍｅ２Ｓを加えることで混合物を反応停止し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１００：１から１０：１））によって精製して、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−メトキシピリミジン−２−カルボアルデヒド（１．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシピリミジン
Figure 0006097422
実施例１４４段階９と同様の手順に従うことで、上記中間体を、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−メトキシピリミジン−２−カルボアルデヒドから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
次に、実施例１５４段階５、次に実施例２段階１から２および実施例１２８段階１０と同様の手順を用い、上記の中間体から標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｉ）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ），７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７４、４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５８：
３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例５段階２について提供の手順に従って、上記中間体を、（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）メタノールおよび３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２、４７３、４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（１−（（２−クロロ−４−メトキシピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６．３ｍＬ、体積比＝２０：１）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１８１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４、５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記中間体を用いて、実施例７段階３と同様の手順に従うことで標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４０、５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９：
３−クロロ−５−（（１−（（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例１５８と同様の方法で標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６、５６８。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．１３（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）。
実施例１６０：
３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006097422
ナトリウム（２．９１ｇ、１２６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）中の混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後、ホルムアミジンアセテート（６．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＨＣｌでｐＨ＝６の酸性とし、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで５回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（４．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006097422
化合物６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（４．０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｂｒ２（３．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に加えた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。次に、混合物を氷水に投入し、沈澱を濾過によって回収して、５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２５、２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006097422
５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．０１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ＰＭＢＣｌ（７３５ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。水１５ｍＬを加え、沈澱を濾過によって回収して、５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４５、３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１．５７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−６−（ジフルオロメチル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（１．４３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中の混合物を、１２０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。次に、メタノール（１０ｍＬ）を加え、沈澱を濾過によって回収して、３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１８、４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
化合物３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下、１００℃で１０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。次に、メタノール（１０ｍＬ）を加え、沈澱を濾過によって回収して、３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９８、３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７段階２および３と同様の手順に従うことで、標題化合物を上記中間体から製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝５２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６、４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６１：
２−フルオロ−３−（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階４で３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルに代えて２−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルを用いることで、実施例１６１と類似の方法で標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ），７．２７−７．４７（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．８７（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６２：
３−クロロ−５−（４−（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）マロン酸ジエチル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１４ｇ、７２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）および２−クロロマロン酸ジエチル（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮してほとんどのアセトンを除去し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）マロン酸ジエチル（２０ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階２：３−クロロ−５−（（４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
ホルムアミジンアセテート（１３．４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＮａ（１３．９ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）マロン酸ジエチル（２０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物を８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。
残留物をｐＨ＝５の酸性とした水に溶かし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４、２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．４ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１８．４ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロ−２、２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１．６２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：２））によって精製して、３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメトキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４、３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７段階２および３と同様の手順に従い、２，５−ジクロロ−３−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルに代えて３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．９６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、３Ｈ）、６．８８−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６３：
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３，５−ジメトキシベンゾニトリル
Figure 0006097422
１−ブロモ−３，５−ジメトキシベンゼン（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（６ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下、１０時間加熱還流した（１６０から１７０℃）。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラム（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１５：１））によって精製して、３，５−ジメトキシベンゾニトリル（２．３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ６．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、６Ｈ）。
段階２：３，５−ジヒドロキシベンゾニトリル
Figure 0006097422
３，５−ジメトキシベンゾニトリル（２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−５０℃でＢＢｒ３（１５ｍＬ、１Ｍ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。添加後、混合物を−５０℃で２時間撹拌し、室温で２０時間撹拌した。混合物を、撹拌しながら氷水にゆっくり投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラム（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、３，５−ジヒドロキシベンゾニトリル（１．４３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｓ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
段階３：３−ヒドロキシ−５−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３，５−ジヒドロキシベンゾニトリル（１．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−（４−メトキシベンジル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６ｇ、６７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ２下、１２５℃で２０時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（３：１））によって精製して、３−ヒドロキシ−５−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−ヒドロキシ−５−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１３ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．５ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ２下、８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（３：１））によって精製して、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．４ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＣＡＮ（８．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（０．６７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７段階２および３と同様の手順に従い、２，５−ジクロロ−３−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルに代えて３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６４：
５−フルオロ−２−メチル−３−（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：２−ブロモ−４−フルオロ−６−メトキシアニリン
Figure 0006097422
４−フルオロ−２−メトキシアニリン（１４．４ｇ、０．１ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に、窒素下、０から５℃でＮＢＳ（１７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−ブロモ−４−フルオロ−６−メトキシアニリン（粗２８ｇ）を得た。
段階２：２−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル
Figure 0006097422
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メトキシアニリン（粗２８ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１７．８ｇ、０．２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で２日間撹拌した。室温に冷却後、反応液を水に投入し、セライトによって濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインによって洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（６．９ｇ）を黄色固体として得た。
段階３：２−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル
Figure 0006097422
２−アミノ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（６．３ｇ、０．０３８ｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（１６．９ｇ、０．０７６ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、窒素下、室温でｔＢｕＯＮＯ（７．８２ｇ、０．０７６ｍｏｌ）を加えた。加えた後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水２００ｍＬで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインによって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（２０：１））によって精製して、２−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（５．８ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ７．００（ｄｄ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。
段階４：５−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル
Figure 0006097422
２−ブロモ−５−フルオロ−３−メトキシベンゾニトリル（２．３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＭｅＢ（ＯＨ）２（１０．９ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン／水（３：１）中の混合物を、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（２０：１））によって精製して、５−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルベンゾニトリルを固体として得た（１．２３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル
Figure 0006097422
５−フルオロ−３−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（３３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、−５０℃でＢＢｒ３（２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた黒色溶液をゆっくり室温に昇温させて、１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリル（２５０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１２−６．８６（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。
実施例７段階２および３と同様の手順に従い、２，５−ジクロロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルに代えて５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１２．９９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６５：
２−フルオロ−３−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：４−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
化合物４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（３．４４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、生成物４−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：６−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
Figure 0006097422
化合物４−（４−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．７０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３．３７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１））によって精製して、６−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９、３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：２−フルオロ−３−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
実施例１段階５から８に記載の方法に従って、３−クロロ−５−（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イルオキシ）ベンゾニトリルと同様の方法で、上記中間体を、２−フルオロ−３−シアノフェノールおよび５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンから製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：２−フルオロ−３−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
２−フルオロ−３−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６−（クロロメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１３１ｍｇ、０．３７）、ＬｉＢｒ（５８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、７０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−フルオロ−３−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：２−フルオロ−３−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
２−フルオロ−３−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）およびＴＦＡＡ（１ｍＬ）中の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で１０分間撹拌した。冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−フルオロ−３−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（４９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６５段階４および５と同様の手順に従い、２−フルオロ−３−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルに代えて実施例１６２、１６３および１６４からの適切なピリミジノンを用いることで、下記の表中の実施例１６６から１６８を製造した。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
実施例１６９：
３−クロロ−５−（（１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−オキソブタン酸エチル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１５ｇ、９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２７ｇ、１９５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１７．７ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−オキソブタン酸エチル（２０ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階２：３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
ホルムアミジンアセテート（１６．３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＮａ（１７ｇ、３１２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、２−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−３−オキソブタン酸エチル（２２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を水に溶かし、ｐＨ＝５の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１：３））によって精製して、３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５．８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２、２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６５段階３から４と同様の手順に従い、２−フルオロ−３−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルに代えて３−クロロ−５−（（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルを用いることで、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．１１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６４、４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７０：
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：４，４−ジフルオロ−３−オキソペンタン酸エチル
Figure 0006097422
化合物２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１０．６ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（８．１１ｇ、９２．１ｍｍｏｌ、ＭｇＳＯ４で脱水）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２保護下、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（９２ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、混合物を２０℃でさらに１．５時間撹拌した。ＨＣｌ溶液（１Ｎ）でゆっくり反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を黒色油状物として得た（粗１４ｇ）。残留物をそれ以上精製せずに直接用いた。
段階２：６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006097422
ホルムイミドアミドアセテート（１６．０ｇ、１５３．６ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１６．６ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１４０ｍＬ）中溶液を室温で２０分間撹拌し、次に４，４−ジフルオロ−３−オキソペンタン酸エチル（粗１４ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物（９．５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１．２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：５−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006097422
化合物６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（９．５ｇ、５９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１１．６ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中溶液を室温で３０分間撹拌し、Ｂｒ２（１１．２ｇ、７１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を２時間還流撹拌した。室温に冷却後、混合物を色が明黄色に変わるまでＮａ２ＳＯ３（飽和）で反応停止し、ＥＡで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を得た（粗１５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８．８、２４０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：５−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006097422
化合物５−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（１０８ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１）によって精製して、所望の生成物（１９ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８５（ｓ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．１、３６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
化合物５−ブロモ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２．３１ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（３．８６ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１４０℃で６時間加熱し、次いで１３０℃に冷却し、混合物を１３０℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（２０：１から８：１））によって精製して、３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２、４３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
上記の中間体を用い、実施例１６３段階５および実施例１６５段階３から４と同様の手順に従うことで、標題化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４、５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７１
３−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１において３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾニトリルに代えて２−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルを用いることで、実施例１７０と同様の方法で標題化合物を製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、１．９３（ｔ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１７３：
３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：６−メトキシピリダジン−３−カルボアルデヒド
Figure 0006097422
（６−メトキシピリダジン−３−イル）メタノール（１３ｇ、９３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（５９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル：酢酸エチル（１５：１から１０：１））によって精製して、６−メトキシピリダジン−３−カルボアルデヒド（６．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−（ジフルオロメチル）−６−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
６−メトキシピリダジン−３−カルボアルデヒド（６．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（２２．７ｇ、１４１．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３（０．５Ｎ、１００ｍＬ）、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１５：１から１０：１））によって精製して、３−（ジフルオロメチル）−６−メトキシピリダジン（３．０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸（０．９２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（２０ｍｏｌ％、７．７６ｍＬ）中溶液に、３−（ジフルオロメチル）−６−メトキシピリダジン（０．７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌下、Ｎ２によって脱気した。次に、混合物を７０℃に加熱して、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１．７ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）の水溶液（水１０ｍＬ）を滴下した。添加後、混合物を７０から８０℃で４０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１５：１から１０：１））によって精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン（３４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール
Figure 0006097422
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン（４８０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＤＣＥ（１．３ｍＬ／４．５ｍＬ）中溶液を、６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（２４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：４−（クロロメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
化合物（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（６００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（１．０８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ０℃で滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（クロロメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン（７１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９、２１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１６０段階１から５に記載）（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ）を得て、それ以上精製しなかった。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０、４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
化合物３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に、室温で、ＴＭＳＣｌ（９３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）δ１３．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝５２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝５４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６、４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７３段階６および７と同様の手順に従い、３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルに代えて適切なピリミジノンを用いることで、下記表中の実施例１７４から１７７を製造した。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
実施例１７８：
３−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−（１−エトキシビニル）−６−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
３−クロロ−６−メトキシピリダジン（１５ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（８２．４４ｇ、２２８．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液に窒素を３回流し、１１０℃で３６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を氷水に投入し、セライト（登録商標）層で濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１５：１から１０：１））によって精製して、所望の生成物３−（１−エトキシビニル）−６−メトキシピリダジン（１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン
Figure 0006097422
３−（１−エトキシビニル）−６−メトキシピリダジン（１２ｇ、６６．５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２４ｍＬ、４Ｍ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１０：１から８：１））によって精製して、１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン（４．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）エタノン（４．２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＡＳＴ（１３．３５ｍｇ、８２．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を４０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（１５：１から１０：１））によって精製して、３−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メトキシピリダジン（３．３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール
Figure 0006097422
ｔｅｒｔ−ブトキシ−酢酸（４．２３ｇ、３２．０４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／水（２０ｍｏｌ％、３０ｍＬ）中の混合物に、３−（１，１−ジフルオロエチル）−６−メトキシピリダジン（３．１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）およびＡｇＮＯ３（３０３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で撹拌下、混合物に窒素を流し、混合物を７０℃に加熱し、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（８．１２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の水溶液（水４０ｍＬ）を滴下した。
添加後、混合物を７５℃で４０分間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物（４．６３ｇ、粗取得物）を得た。４−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン（４．６３ｇ、粗取得物）のＴＦＡ／ＤＣＥ（１０ｍＬ／４０ｍＬ）中溶液を６０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（８：１から５：１））によって精製して、（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（２．１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：４−（クロロメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（１８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（２６８ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（３０３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、４−（クロロメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：３−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0006097422
４−（クロロメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（溶出液として石油エーテル／酢酸エチル（２：１））によって精製して、３−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：３−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 0006097422
化合物３−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物に、室温で、ＴＭＳＣｌ（３２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（（１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−２−フルオロベンゾニトリル（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１３．５３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｔ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７８段階６および７と同様の手順に従い、２−フルオロ−３−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルに代えて適切なピリミジノンを用いることで、下記の表中の実施例１７９、１８１および１８２を製造した。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
実施例１８０：
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１７０段階１から５に記載）（１０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の混合溶媒（ＴＦＡ／ＴＦＡＡ＝４８ｍＬ／２４ｍＬ）中の溶液を、１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を減圧下に濃縮して、粗生成物３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（７．０ｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２、３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４４３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および４−（クロロメチル）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン（実施例１７８段階１から５に記載）（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、所望の生成物３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９８、５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
化合物３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中の混合物に、室温で、ＴＭＳＣｌ（１０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱し、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（４−（１，１−ジフルオロエチル）−１−（（６−（１，１−ジフルオロエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８４、４８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８３：
３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１段階５に記載）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、６−クロロ−４−（クロロメチル）−３−メトキシピリダジン（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２、４７４、４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
化合物３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物に、室温で、ＴＭＳＣｌ（５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５２ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、４００ＭＨｚ）：δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８、４６０、４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８４：
３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
６−クロロ−４−（クロロメチル）−３−メトキシピリダジン（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（実施例１６０段階１から５に記載）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６７．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４、４５６、４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
化合物３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合物に、室温でＴＭＳＣｌ（４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。
室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝５２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０、４４２、４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３段階１および２と同様の手順に従い、３−クロロ−５−（（４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリルに代えて適切なピリミジノンを用いることで、下記表中の実施例４から１３を製造した。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
実施例１９５：
３−（（１−（（６−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0006097422
段階１：３−ブロモ−６−メトキシピリダジン
Figure 0006097422
３，６−ジブロモピリダジン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でナトリウムメトキシド（２５０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、その後にそれを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して所望の生成物３−ブロモ−６−メトキシピリダジン（７９５ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
段階２：６−ブロモ−３−メトキシピリダジン−４−カルボアルデヒド
Figure 0006097422
ジイソプロピルアミン（０．７４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でブチルリチウム（３．２ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、得られたＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却した。３−ブロモ−６−メトキシピリダジン（８００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、ＬＤＡ溶液に滴下した。５分後、ＤＭＦ（０．４ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物６−ブロモ−３−メトキシピリダジン−４−カルボアルデヒド（７６０ｍｇ）を得た。
段階３：（６−ブロモ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール
Figure 0006097422
６−ブロモ−３−メトキシピリダジン−４−カルボアルデヒドの溶液（８ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（１９６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３時間反応させた。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６−ブロモ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（４１０ｍｇ）を得た。
段階４：（６−ブロモ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
Figure 0006097422
（６−ブロモ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メタノール（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．１７ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（６−ブロモ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチルメタンスルホネートを得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７、２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：３−（（１−（（６−ブロモ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−クロロ−５−（（６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（６−ブロモ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（５３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物３−クロロ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６、５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：３−（（１−（（６−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル
Figure 0006097422
３−ブロモ−５−（（１−（（６−クロロ−３−メトキシピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、室温で、ＢＢｒ３（０．１４ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製して、３−ブロモ−５−（（１−（（６−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）メチル）−４−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル（１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．４２（ｂｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．８０（ｍ、３Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９６
ＰＫパラメータの測定
雄ビーグル犬（体重９から１３ｋｇ）を終夜絶食させ、個別に飼育した。試験を通じて水は自由に摂取させた。飼料は投与から約４時間後に与えた。試験化合物を５０％ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００に溶かし、最終投与容量０．１ｍＬ／ｋｇとした。その製剤を、橈側皮静脈にボラス注射によって静脈投与した。投与に用いる静脈は、投与後の最初の４時間での採血には用いない。０．０３、０．１３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４、４８および７２時間の時点で、鎮静化していない拘束した動物から末梢血管から採血を行った。ＥＤＴＡを抗凝固剤として用い、各時間点では血液サンプル約０．５ｍＬずつを採取した。１０分間にわたる４℃および３０００ｇでの遠心によって、血漿サンプルを得た。
イヌ血漿における試験化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて求めた。代表的には、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムは、分析中４℃で冷却したオートサンプラーシステムおよびＡＰＩ４０００質量分析計を取り付けたＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステムからなるものであった。分析物のクロマトグラフィー分離は、代表的には、室温で、注入容量１０μＬにてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μｍ、５０×２．１ｍｍカラムで行った。溶媒Ａ（０．１％ギ酸水溶液／アセトニトリル（９５／５））および溶媒Ｂ（０．１％ギ酸のアセトニトリル中溶液／水（９５／５））からなる移動相を、流量６００μＬ／分で流した。初期の溶媒組成（１５％溶媒Ｂ）を１．２分かけて上昇させて８５％とし、１．４１分でさらに上昇させて９５％とした。その後、１．４１分で、溶媒Ｂの割合を減らして１５％とし、０．０９分間にわたって最初の条件を用いてカラムを再度平衡状態として、次の注入に備えた（合計運転時間：１．５０分）。分析物の質量分析検出は、陽イオン化モードまたは陰イオン化モードで動作するＥＳＩまたはＡＰＣＩインターフェースを用いて行う。各化合物に固有の遷移の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって、分析物応答を測定する。
Ｗａｔｓｏｎ（登録商標）（バージョン７．３、Ｔｈｅｒｍｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いるノンコンパートメント解析によって、試験化合物の薬物動態パラメータを得た。血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ）を直線台形法によって計算し；クリアランス（ＣＬ）をＣＬ＝用量／ＡＵＣ０−ｉｎｆとして計算し；定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）をＶｓｓ＝ＣＬ×ＭＲＴ０−ｉｎｆとして計算し；終末相半減期（ｔ１／２）を０．６９３／ｋとして計算し、ｋは終端回帰線の傾きであり、ＡＵＣ０―ｉｎｆは時間ゼロから無限までの曲線下面積であり、ＡＵＣ０−ｔは時間ゼロから最終サンプリング点までの曲線下面積である。
本発明の化合物の最終半減期を下記の表に示してある。
Figure 0006097422
本発明のある種の化合物の好ましい薬物動態プロファイルは驚くべき結果であり、それにより、これらの化合物は投与回数低減に好適となる。従って、本発明のこれらの化合物は、単回投与として、１日１回またはそれより少ない回数で投与することができる。
実施例１９７
ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害活性の測定
ＨＩＶ−１ ＲＴポリメラーゼ反応で用いられるヘテロダイマー核酸基質は、ＤＮＡプライマー、ビオチン標識ｐＤ５００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＳＡ、５′−ビオチン−ｔｔｇ ａａａ ｔｇａ ｃｔｇ ｃｇｇ ｔａｃ ｇｇｃ−３′）、配列番号１のヌクレオチドＲＮＡ鋳型ｔ５００（Ｃ型肝炎ウィルス［ＨＣＶ］配列由来、ＩＢＡ、ドイツ、５′−ＧＡＧ ＧＵＵ ＣＡＧ ＧＵＧ ＧＵＵ ＵＣＣ ＡＣＣ ＧＣＡ ＡＣＡ ＣＡＡ ＵＣＣ ＵＵＣ ＣＵＧ ＧＣＧ ＡＣＣ ＵＧＣ ＧＵＣ ＡＡＣ ＧＧＣ ＧＵＧ ＵＧＵ ＵＧＧ ＡＣＣ ＧＵＵ ＵＡＣ ＣＡＵ ＧＧＵ ＧＣＵ ＧＧＣ ＵＣＡ ＡＡＧ ＡＣＣ ＵＵＡ ＧＣＣ ＧＧＣ ＣＣＡ ＡＡＧ ＧＧＧ ＣＣＡ ＡＵＣ ＡＣＣ ＣＡＧ ＡＵＧ ＵＡＣ ＡＣＵ ＡＡＵ ＧＵＧ ＧＡＣ ＣＡＧ ＧＡＣ ＣＵＣ ＧＵＣ ＧＧＣ ＵＧＧ ＣＡＧ ＧＣＧ ＣＣＣ ＣＣＣ ＧＧＧ ＧＣＧ ＣＧＵ ＵＣＣ ＵＵＧ ＡＣＡ ＣＣＡ ＵＧＣ ＡＣＣ ＵＧＵ ＧＧＣ ＡＧＣ ＵＣＡ ＧＡＣ ＣＵＵ ＵＡＣ ＵＵＧ ＧＵＣ ＡＣＧ ＡＧＡ ＣＡＵ ＧＣＵ ＧＡＣ ＧＵＣ ＡＵＵ ＣＣＧ ＧＵＧ ＣＧＣ ＣＧＧ ＣＧＧ ＧＧＣ ＧＡＣ ＡＧＵ ＡＧＧ ＧＧＧ ＡＧＣ ＣＵＧ ＣＵＣ ＵＣＣ ＣＣＣ ＡＧＧ ＣＣＵ ＧＵＣ ＵＣＣ ＵＡＣ ＵＵＧ ＡＡＧ ＧＧＣ ＵＣＵ ＵＣＧ ＧＧＵ ＧＧＵ ＣＣＡ ＣＵＧ ＣＵＣ ＵＧＣ ＣＣＵ ＵＣＧ ＧＧＧ ＣＡＣ ＧＣＵ ＧＵＧ ＧＧＣ ＡＵＣ ＵＵＣ ＣＧＧ ＧＣＵ ＧＣＣ ＧＵＡ ＵＧＣ ＡＣＣ ＣＧＧ ＧＧＧ ＧＵＵ ＧＣＧ ＡＡＧ ＧＣＧ ＧＵＧ ＧＡＣ ＵＵＵ ＧＵＧ ＣＣＣ ＧＵＡ ＧＡＧ ＵＣＣ ＡＵＧ ＧＡＡ ＡＣＵ ＡＣＵ ＡＵＧ ＣＧＧ ＵＣＵ ＣＣＧ ＧＵＣ ＵＵＣ ＡＣＧ ＧＡＣ ＡＡＣ ＵＣＡ ＵＣＣ ＣＣＣ ＣＣＧ ＧＣＣ ＧＵＡ ＣＣＧ ＣＡＧ ＵＣＡ ＵＵＵ ＣＡＡ−３′）、配列番号２）へのアニーリングによって発生させた。ＨＩＶ−１ ＲＴ野生型酵素（最終濃度８３ｐＭ）を、アッセイ緩衝液（６２．５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ［ｐＨ７．８］、１．２５ｍＭ ジチオスレイトール、７．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＫＣｌ、０．０３％ＣＨＡＰＳおよび１２５μＭ ＥＧＴＡ）中の阻害剤またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、最終反応混合物中１０％）と組み合わせた。次に、混合物を、マイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ ３３６５、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＵＳＡ）において、室温で３０分間、オービタルシェーカーで前インキュベートした。ＲＮＡ鋳型／ｐＤ５００ＤＮＡプライマーハイブリッド（ＲＮＡ／ＤＮＡハイブリッド最終濃度１６．６ｎＭ）およびｄＮＴＰ類（２μＭ ｄＡＴＰ、ｄＧＴＰ、ｄＣＴＰおよび６６．６ｎＭ Ｒｕ−ｄＵＴＰ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ＵＳＡ））を加えることで、重合反応を開始した。プレートを密閉し、オービタルシェーカーで室温にて５から１０分間インキュベートした。次に、プレートを３７℃で９０分間インキュベートし、クエンチ緩衝液（５０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．７％ＢＳＡ、０．７％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０１７％アジ化ナトリウム／ＰＢＳ）６０μＬで失活させた。得られた溶液を室温でさらに５分間インキュベートし、５０μＬを前ブロッキングしたアビジンプレート（Ｌ１５ＡＡ、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に移した。アビジンプレートの各ウェルを、５％ＢＳＡ／ＰＢＳ １００μＬで室温にて１時間ブロッキングした。濾紙上で激しく叩くことで全ての過剰な液体を除去することにより、ブロッキング液を除去した。前ブロッキング済みアビジンプレート上の反応を室温で６０分間進行させ、次に濾紙上で激しく叩くことで全ての過剰な液体を除去することにより、内容物を除去した。１×ＰＢＳ １５０μＬでプレートを３回洗浄し、サイクル間で乾式ブロッティングを行った後、１×読取緩衝液Ｔ（４×読取緩衝液Ｔ、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）１５０μＬを加え、室温で５分間インキュベートしてから、Ｓｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ Ｓ６０００（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）でカウンティングを行った。標準的手順に従って４パラメータ論理適合を用いて、滴定曲線およびＩＣ５０値を計算した。すなわち、阻害％＝１００×（（サンプル生データ値）−（低抑制または０％阻害の平均値））／（（１００％阻害を示すウェルの平均値）−（０％阻害の平均値））。このアッセイでは、低抑制ウェルはＤＭＳＯ（０％阻害）を含み、および１００％阻害ウェルは１μＭエファビレンツを含む。
上記アッセイで調べた本発明の化合物の結果を下記の表に示す。
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
Figure 0006097422
本明細書に記載の例は、本発明およびそれの実施を説明することのみに役立つ。これらの例は、本発明の範囲または精神に対する限定を構成するものではない。上記記載は、説明を目的として提供される実施例によって本発明の原理を説明するものであるが、本発明の実施は、添付の特許請求の範囲に含まれる通常の変形形態、改変および／または修正を包含する。本明細書において引用されている全ての刊行物、特許および特許出願は、参照によってそれらの全体が本開示に組み込まれる。

Claims (20)

  1. 下記式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 0006097422
     ［式中、
    Ｍは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）であり；
    Ｚは、ピリダジン、ピリミジン、ピリミジノン、ピラジン、ピラジノン、トリアジンおよびトリアジノンからなる群から選択され、それらはそれぞれ、Ｒ４およびＲ５から選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良く、但し、Ｚがピリダジンの場合は、該１以上の置換基は、ＯＨとはならず；
    各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、または、ＣＮで置換されているＣ２−４アルケニル、からなる群から選択され；
    Ｒ２は、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１−６アルキル、
    （３）Ｃ１−６ハロアルキル、
    （４）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
    （５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（当該アルキルは、独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡまたはＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢから選択される１から３個の置換基で置換されていても良い）、
    （６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （７）ハロゲン、
    （８）ＣＮ、
    （９）ＮＯ２、
    （１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
    （１５）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
    （１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１７）ＳＲＡ、
    （１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
    （１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
    （２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
    （２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
    （２７）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （２９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （３１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （３３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （３４）ＣｙｃＡ、
    （３５）−Ｏ−ＣｙｃＡ、
    （３６）アリールＡ、または
    （３７）ＨｅｔＡ、
    からなる群から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルであり；
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（それぞれ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＣｙｃＢ、アリールＢおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
    （３）Ｃ１−６ハロアルキル（さらに、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＣｙｃＢ、アリールＢおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
    （４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（当該アルキル部分は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＣｙｃＢ、アリールＢおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
    （５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル（さらに、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＣｙｃＢ、アリールＢおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
    （６）ハロゲン、
    （７）ＣＮ、
    （８）ＮＯ２、
    （９）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１１）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （１３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
    （１４）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
    （１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１６）ＳＲＡ、
    （１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
    （１８）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
    （１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
    （２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
    （２６）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （２７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （２８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （２９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （３０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （３１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
    （３３）ＯＨ、
    （３４）ＣｙｃＢ、
    （３５）アリールＢ、
    （３６）ＨｅｔＢ、
    （３７）−Ｊ−ＣｙｃＢ、
    （３８）−Ｊ−アリールＢ、および
    （３９）−Ｊ−ＨｅｔＢ、
    から選択され、
    または、隣接する原子上のＲ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合ＣｙｃＣ、アリールＣまたはＨｅｔＣを形成していても良く；
    ＣｙｃＡ、ＣｙｃＢおよびＣｙｃＣは、独立に、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニルであるか、または、一方の環が他方の環に縮合しているか他方の環と架橋しているＣ７−１２二環式飽和もしくは不飽和非芳香環系である炭素環であり；ここで、
    前記炭素環は、合計１から６個の置換基で置換されていても良く、ここで、
    （ｉ）０から６個の置換基は、それぞれ独立に、
    （１）ハロゲン、
    （２）ＣＮ、
    （３）Ｃ１−６アルキル、
    （４）ＯＨ、
    （５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （６）Ｃ１−６ハロアルキル、
    （７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （８）Ｃ１−６アルケニル、または
    （９）ＣＮで置換されているＣ１−６アルケニル、
    であり、そして、
    （ｉｉ）０から２個の置換基は、それぞれ独立に、
    （１）ＣｙｃＱ、
    （２）ＡｒｙＱ、
    （３）ＨｅｔＱ、
    （４）ＨｅｔＲ、
    （５）Ｊ−ＣｙｃＱ、
    （６）Ｊ−ＡｒｙＱ、
    （７）Ｊ−ＨｅｔＱ、
    （８）Ｊ−ＨｅｔＲ、
    （９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ１−６アルキル、
    （１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルケニル、または
    （１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
    であり；
    アリールＡ、アリールＢおよびアリールＣは、独立に、合計１から８個の置換基で置換されていても良いアリールであり、ここで、
    （ｉ）０から８個の置換基は、それぞれ独立に、
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）Ｃ１−６ハロアルキル（それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢから選択される１から３個の追加の置換基で置換されていても良い）、
    （３）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢから選択される１から３個の置換基で置換されている、Ｃ１−６アルキル、
    （４）Ｃ２−６アルケニル、
    （５）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されている、
    Ｃ２−６アルケニル、
    （６）Ｃ２−６アルキニル、
    （７）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
    （８）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （９）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （１０）ＯＨ、
    （１１）ハロゲン、
    （１２）ＣＮ、
    （１３）ＮＯ２、
    （１４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
    （１９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２０）ＳＲＡ、
    （２１）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
    （２２）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
    （２３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２４）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
    （２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （２７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
    （２９）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
    であり、そして、
    （ｉｉ）０から２個の置換基は、それぞれ独立に、
    （１）ＣｙｃＱ、
    （２）ＡｒｙＱ、
    （３）ＨｅｔＱ、
    （４）ＨｅｔＲ、
    （５）Ｊ−ＣｙｃＱ、
    （６）Ｊ−ＡｒｙＱ、
    （７）Ｊ−ＨｅｔＱ、
    （８）Ｊ−ＨｅｔＲ、
    （９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ１−６アルキル、
    （１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルケニル、
    または
    （１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルキニル、であり；
    ＨｅｔＡ、ＨｅｔＢおよびＨｅｔＣは、独立に、合計１から８個の置換基で置換されていても良い複素環またはヘテロアリールであり、ここで、
    （ｉ）０から８個の置換基は、それぞれ独立に、
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）Ｃ１−６ハロアルキル（それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢから選択される１から３個の追加の置換基で置換されていても良い）、
    （３）Ｃ１−６アルキル（それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢから選択される１から３個の置換基で置換されている）、
    （４）Ｃ２−６アルケニル、
    （５）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−６アルケニル、
    （６）Ｃ２−６アルキニル、
    （７）それぞれ独立に、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
    （８）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
    （９）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （１０）ＯＨ、
    （１１）オキソ、
    （１２）ハロゲン、
    （１３）ＣＮ、
    （１４）ＮＯ２、
    （１５）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１７）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
    （１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
    （２０）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２１）ＳＲＡ、
    （２２）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
    （２３）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
    （２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
    （２６）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
    （２８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （２９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、または
    （３０）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
    であり、そして、
    （ｉｉ）０から２個の置換基は、それぞれ独立に、
    （１）ＣｙｃＱ、
    （２）ＡｒｙＱ、
    （３）ＨｅｔＱ、
    （４）ＨｅｔＲ、
    （５）Ｊ−ＣｙｃＱ、
    （６）Ｊ−ＡｒｙＱ、
    （７）Ｊ−ＨｅｔＱ、
    （８）Ｊ−ＨｅｔＲ、
    （９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ１−６アルキル、
    （１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルケニル、または
    （１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱまたはＪ−ＨｅｔＲで置換されている、Ｃ２−６アルキニル、
    であり；
    各ＣｙｃＱは、独立に、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ５−８シクロアルケニルであり、ここで、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＯ−Ｃ１−６ハロアルキルである１から４個の置換基で置換されていても良く；
    各ＡｒｙＱは、独立に、フェニルまたはナフチルであり、ここで、前記フェニルまたはナフチルは、それぞれ独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１から５個の置換基で置換されていても良く；
    各ＨｅｔＱは、独立に、それぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである１から４個の置換基で置換されていても良い、ヘテロアリールであり；
    各ＨｅｔＲは、独立に、少なくとも１個の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む、４から７員の飽和もしくは不飽和非芳香族複素環であり、ここで、各Ｓは酸化されてＳ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２となっていても良く、そしてここで、前記飽和もしくは不飽和の複素環は、それぞれ独立に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡまたはＳＯ２ＲＡである１から４個の置換基で置換されていても良く；
    各Ｊは、独立に、
    （ｉ）Ｏ、
    （ｉｉ）Ｓ、
    （ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）、
    （ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２、
    （ｖ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、
    （ｖｉ）Ｓ−Ｃ１−６アルキレン、
    （ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、
    （ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、
    （ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）、または
    （ｘ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、
    であり；
    各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、価数によって許容される最大数までのハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
    あるいは、ＲＣおよびＲＤの各ペアは、それらが結合している窒素と一緒になって、４から７員の飽和もしくはモノ不飽和環を形成しており、該環は、ＲＣおよびＲＤが結合しているＮ以外にヘテロ原子を含んでいても良く、ここで、その追加のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；ここで、その環は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢまたはＳ（Ｏ）２ＲＡである１もしくは２個の置換基で置換されていても良く；そしてここで、前記環中の任意のＳは、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の形態であっても良く；
    各アリールは、独立に、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも一つの環が芳香族である９員もしくは１０員の二環式の縮合炭素環系、または（ｉｉｉ）少なくとも一つの環が芳香族である１１から１４員の三環式の縮合炭素環系であり；
    各複素環は、独立に、（ｉ）４から８員の飽和もしくは不飽和の単環式環、（ｉｉ）７から１２員の二環式環系、または（ｉｉｉ）１０から１８員の三環式環系であり、ここで、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）における各環は、独立に、他の環（もしくは複数の環）に縮合しているか架橋しており、そして、各環は、飽和であるか不飽和であり；ここで、前記単環式環は、１から４個のヘテロ原子および残りの炭素原子を含み；前記二環式環系または三環式環系は、１から８個のヘテロ原子および残りの炭素原子を含み、ここで、前記環のうちの１以上が１以上の前記ヘテロ原子を含み；ここで、前記ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択され；そしてここで、前記窒素および硫黄ヘテロ原子のうちのいずれか１以上は酸化されていても良く、そして、前記窒素ヘテロ原子のうちのいずれか１以上は四級化されていても良く；
    各ヘテロアリールは、独立に、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員ヘテロ芳香環（ここで、各Ｎは、オキサイドの形態であっても良い）、または（ｉｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含む９員もしくは１０員のヘテロ二環式縮合環系（ここで、前記環のうちの一方もしくは両方は、１以上の前記ヘテロ原子を含み、そして、少なくとも一つの環は芳香族であり、各Ｎは、オキサイドの形態であっても良く、そして、芳香族ではない環中の各Ｓは、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であっても良い）である］。
  2. 下記式Ｉａの請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 0006097422
     ［式中、Ｋ１およびＫ２は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＮである］。
  3. Ｋ２がクロロであり、Ｋ１がシアノであり、または
    Ｋ２がブロモであり、Ｋ１がクロロであり、または
    Ｋ２がシアノであり、Ｋ１がシアノであり、または
    Ｋ２がシアノであり、Ｋ１がジフルオロメトキシであり、または
    Ｋ２がクロロであり、Ｋ１がクロロであり、または
    Ｋ２がシアノであり、Ｋ１がフルオロである請求項２に記載の式Ｉａの化合物または医
    薬として許容されるその塩。
  4. Ｒ２が、独立に、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１−３アルキル、
    （３）ＣＦ２Ｈ、
    （４）ＣＦ３、
    （５）ＣＨ２ＣＦ３、
    （６）ＣＦ２ＣＨ３、
    （７）ＣＨ２ＯＨ、
    （８）ＣＨ２ＯＣＨ３、
    （９）ＣＨ２ＣＮ、
    （１０）ＣＨ２ＮＨ２、
    （１１）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
    （１２）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
    （１３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （１４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
    （１５）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    （１６）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
    （１７）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
    （１８）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
    （１９）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
    （２０）ＯＣＦ２Ｈ、
    （２１）ＯＣＦ３、
    （２２）Ｃｌ、
    （２３）Ｂｒ、
    （２４）Ｆ、
    （２５）ＣＮ、
    （２６）ＮＯ２、
    （２７）ＮＨ２、
    （２８）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
    （２９）Ｎ（ＣＨ３）２、
    （３０）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （３１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
    （３２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    （３３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
    （３４）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
    （３５）ＣＯ２ＣＨ３、
    （３６）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、または
    （３７）シクロプロピル、
    である請求項１に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩。
  5. Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＮから選択される請求項４に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩。
  6. Ｒ２がＣＦ３である請求項５に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩。
  7. ＭがＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  8. ＭがＣＨ２である請求項７に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  9. Ｚが、
    Figure 0006097422
    Figure 0006097422
    からなる群から選択され、
    ここで、＊がＭへの結合箇所である、請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  10. Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＮから選択され；
    Ｒ３が、Ｈであり；そして、
    Ｍが、ＣＨ２またはＣＨ（ＣＨ３）である、請求項３に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩。
  11. Ｚが、
    Figure 0006097422
     からなる群から選択され、
    ここで、＊がＭへの結合箇所である、請求項１０に記載の式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩。
  12. Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、
    （１）Ｈ、
    （２）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル（それぞれ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
    （３）Ｃ１−６ハロアルキル（さらに、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
    （４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル（当該アルキル部分は、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
    （５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル（さらに、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよびＨｅｔＢから選択される価数によって許容される最大数までの１以上の置換基で置換されていても良い）、
    （６）ハロゲン、
    （７）ＯＨ、
    （８）ＣＮ、
    （９）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
    （１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
    （１３）ＳＲＡ、
    （１４）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
    （１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
    （１６）Ｃ３−８シクロアルキル、
    （１７）アリールＢ、
    （１８）ＨｅｔＢ、
    （１９）−Ｊ−Ｃ３−８シクロアルキル、
    （２０）−Ｊ−アリールＢ、および
    （２１）−Ｊ−ＨｅｔＢ、
    から選択される、請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  13. 下記式Ｉｄを有する請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 0006097422
     ［式中、
    Ｋ１およびＫ２は、それぞれ独立に、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３またはＣＮであり；そして、
    Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、シクロプロピル、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＣＮから選択される］。
  14. Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ４がＨである請求項１３に記載の式Ｉｄの化合物または医薬として許容されるその塩。
  15. 化合物が、
    ３−クロロ−５−（（１−（（５−ヒドロキシピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（４−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−（（１−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−［６−オキソ−１−（６−オキソ−２−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（２−（メチルチオ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（２−（メチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（４−メトキシ−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−｛６−オキソ−１−［６−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−｛１−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル］−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ｝−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−［１−（２−ジメチルアミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−６−オキソ−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−［６−オキソ−１−（６−オキソ−２−ピラゾール−１−イル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルメチル）−４−トリフルオロメチル−１，６−ジヒドロ−ピリミジン−５−イルオキシ］−ベンゾニトリル；
    ３−（（１−（（２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（２−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（２−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（２−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−カルボキサミド；
    ５−（（５−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−カルボニトリル；
    ３−（（１−（（２−アセチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）−５−クロロベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（６−オキソ−１−（（６−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；
    ３−クロロ−５−（（１−（（２−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）メチル）−６−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）オキシ）ベンゾニトリル；または上記化合物のいずれかの医薬として許容される塩
    からなる群から選択される化合物または医薬として許容されるその塩。
  16. 有効量の請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  17. ＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延用の、請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される第２のＨＩＶ抗ウィルス剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. 処置を必要とする対象者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延のための医薬品の製造において使用される、請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  20. 処置を必要とする対象者でのＨＩＶによる感染の予防もしくは治療またはＡＩＤＳの予防、治療もしくは発症遅延のための医薬品製造における、請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
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