CN104822670B - 5‑苯氧基‑3h‑嘧啶‑4‑酮衍生物和它们作为hiv逆转录酶抑制剂的用途 - Google Patents

5‑苯氧基‑3h‑嘧啶‑4‑酮衍生物和它们作为hiv逆转录酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

式I化合物是HIV逆转录酶抑制剂，其中，R1、R2、RE、L、M和Z如本文所定义。式I的化合物和它们的药学可接受的盐可用于抑制HIV逆转录酶、预防和治疗HIV感染、预防AIDS、延迟AIDS的发作或发展以及治疗AIDS。所述化合物和它们的盐可以用作药物组合物的组分，任选与其它抗病毒剂、免疫调节剂、抗生素或疫苗联用，

Description

5-苯氧基-3H-嘧啶-4-酮衍生物和它们作为HIV逆转录酶抑制 剂的用途
发明背景
被称为人类免疫缺陷性病毒(HIV)的逆转录病毒，尤其是被称为HIV 1型(HIV-1)和2型(HIV-2)的毒株，与被称为获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的免疫抑制疾病病因学相关。HIV血清反应阳性的个体最初没有症状，但通常出现AIDS相关的综合症(ARC)，而后形成AIDS。受感染的个体出现严重的免疫抑制反应，使得他们非常容易虚弱，并最终导致致命的机会感染。宿主细胞对HIV的复制需要将病毒基因组整合到宿主细胞的DNA中。由于HIV是逆转录病毒，所以，HIV复制循环需要病毒RNA基因组通过被称为逆转录酶(RT)的酶转录到DNA中。
逆转录酶具有三个已知的酶催化功能∶这种酶起到依赖于RNA的DNA聚合酶、核糖核酸酶和依赖于DNA的DNA聚合酶的作用。在其作为依赖于RNA的DNA聚合酶的作用中，RT转录病毒RNA的单链DNA复制。作为核糖核酸酶，RT破坏原始病毒RNA，并且立即释放从原始RNA中得到的DNA。作为依赖于DNA的DNA聚合酶，使用第一个DNA链作为模板，RT构造第二个互补DNA链。两个链形成双链DNA，通过整合酶，将其整合到宿主细胞的基因组中。
已知的是，抑制HIV RT的酶催化功能的化合物，在受感染的细胞中抑制HIV复制。这些化合物可用于预防或治疗人类的HIV感染。在批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物当中，批准了RT抑制剂3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)、2',3'-双脱氧肌苷(ddI)、2',3'-双脱氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、内维拉平(nevirapine)、地拉韦啶(delavirdine)、依法韦恩茨(efavirenz)、阿巴卡韦(abacavir)、恩曲他滨(emtricitabine)和泰诺福韦(tenofovir)。
尽管每个上述药物可有效治疗HIV感染和AIDS，但还需要开发其它HIV抗病毒药物，包括其它RT抑制剂。具体问题是形成耐受已知抑制剂的突变HIV毒株。使用RT抑制剂来治疗AIDS，通常产生对抑制剂不太敏感的病毒。这种耐受性通常是在pol基因的逆转录酶片段中出现的突变所造成的。持续使用抗病毒化合物来防止HIV感染，不可避免地导致出现HIV的新的抗性株。相应地，特别需要能够有效抵御突变HIV毒株的新的RT抑制剂。
下列参考文献是所考虑的背景技术∶
Clemo等人，J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702 公开了4-氧代-3-(2-吡啶基)吡啶并可啉系统的某些衍生物，具体而言，公开了6-甲基-6'-苯氧基-2,2'-亚甲基联吡啶。
Sweeney等人，Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp.4348-4351公开了一系列三唑啉酮，发现它们是HIV逆转录酶的非核苷抑制剂。
WO 2001/034578公开了具有抗幽门螺旋菌活性的某些取代的吡咯(包括，例如，某些咪唑和苯并咪唑)。具体而言，WO '578公开了1-[(3-甲基-4-苯氧基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑(参见40页的化合物91)。
WO 2004/085406和相应的US 7189718公开了作为逆转录酶抑制剂的某些苄基哒嗪酮。
WO 2005/102989和相应的US 7166738公开了一些N-苯基2-苯基乙酰胺是非核苷逆转录酶抑制剂。
WO 2006/067587公开了某些二芳基醚衍生物是逆转录酶的调节剂。
WO 2007/045572和WO 2007/045573公开了作为非核苷逆转录酶抑制剂的某些2-(2-苯氧基苯基)N-苯基乙酰胺。
WO 2008/076225公开了作为HIV逆转录酶抑制剂的某些吲唑、苯并三唑和相关的双环化合物。
WO 2009/067166公开了某些芳氧基-、环烷基氧基-和杂环基氧基-吡啶以及相关的化合物。这种化合物是HIV逆转录酶抑制剂，例如，适合于治疗HIV感染。在公开的化合物当中，有某些3-(3,5-二取代的苯氧基)-1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基甲基)-4-(取代)吡啶-2(1H)-酮。
US 2004/0192704公开了某些3-(苯氧基)苄基取代的5-元三唑酮、噁二唑酮(oxadiazolones)和噻二唑酮(thiadiazolones)。公开的化合物是非核苷逆转录酶抑制剂，可用于治疗或预防HIV介导的疾病。
US 2007/0021442和WO 2007/015812公开了某些取代的芳香化合物。这种化合物是HIV逆转录酶抑制剂，例如，适合于治疗HIV感染。
WO 2009/067166和WO 2011/120133公开了HIV非核苷逆转录酶抑制剂。
本发明概述
本发明涉及4-嘧啶酮衍生物和它们抑制抑制逆转录酶、预防HIV感染、治疗HIV感染以及预防、治疗AIDS和/或ARC和延迟其发作或发展的用途。
本发明的详细说明
本发明的一个实施方案(“实施方案1”)包括式I的化合物∶
(I),
或其药学可接受的盐，其中∶
M是CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH(CH3)、C(CH3)2或C(O)N(RA)；
Z选自∶哒嗪、哒嗪酮、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、吡嗪酮(pyrazinone)、三嗪和三嗪酮，根据化合价的允许状况，各自任选被一个或多个选自R4和R5的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量；
每个R1独立地选自∶卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、OH、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB、SO2N(RA)C(O)RB或被CN取代的C2-4烯基；
R2选自∶
(1)H，
(2)C1-6烷基，
(3)C1-6卤代烷基，
(4)被1至3个取代基取代的C1-6烷基，每个取代基独立地是：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
(5)O-C1-6烷基，其中，烷基任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA或S(O)2N(RA)RB，
(6)O-C1-6卤代烷基，
(7)卤素，
(8)CN，
(9)NO2，
(10)N(RA)RB，
(11)C(O)N(RA)RB，
(12)C(O)RA，
(13)C(O)-C1-6卤代烷基，
(14)C(O)ORA，
(15)OC(O)RA，
(16)OC(O)N(RA)RB，
(17)SRA，
(18)S(O)RA，
(19)S(O)2RA，
(20)S(O)2N(RA)RB，
(21)N(RA)S(O)2RB，
(22)N(RA)S(O)2N(RA)RB，
(23)N(RA)C(O)RB，
(24)N(RA)C(O)N(RA)RB，
(25)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，
(26)N(RA)CO2RB，
(27)N(RC)RD，
(28)C(O)N(RC)RD，
(29)OC(O)N(RC)RD，
(30)S(O)2N(RC)RD，
(31)N(RA)S(O)2N(RC)RD，
(32)N(RA)C(O)N(RC)RD，
(33)N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD，
(34)CycA，
(35)-O-CycA，
(36)ArylA，或
(37)HetA；
R3是H、C1-6烷基、卤素、CN、C1-6氟烷基、OH、O-C1-6烷基和O-C1-6卤代烷基；
R4和R5各自独立地选自∶
(1)H，
(2)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、CycB、ArylB和HetB，
(3)任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、CycB、ArylB和HetB，
(4)O-C1-6烷基，其中，烷基部分任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、CycB、ArylB和HetB，
(5)任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的O-C1-6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、CycB、ArylB和HetB，
(6)卤素，
(7)CN，
(8)NO2，
(9)N(RA)RB，
(10)C(O)N(RA)RB，
(11)C(O)RA，
(12)C(O)-C1-6卤代烷基，
(13)C(O)ORA，
(14)OC(O)RA，
(15)OC(O)N(RA)RB，
(16)SRA，
(17)S(O)RA，
(18)S(O)2RA，
(19)S(O)2N(RA)RB，
(20)N(RA)S(O)2RB，
(21)N(RA)S(O)2N(RA)RB，
(22)N(RA)C(O)RB，
(23)N(RA)C(O)N(RA)RB，
(24)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，
(25)N(RA)CO2RB，
(26)N(RC)RD，
(27)C(O)N(RC)RD，
(28)OC(O)N(RC)RD，
(29)S(O)2N(RC)RD，
(30)N(RA)S(O)2N(RC)RD，
(31)N(RA)C(O)N(RC)RD，
(32)N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD，
(33)OH，
(34)CycB，
(35)ArylB，
(36)HetB，
(37)-J-CycB，
(38)-J-ArylB，和
(39)-J-HetB，
或相邻原子上的R4和R5可以与它们相连接的原子连在一起，形成稠合的CycC、ArylC或HetC；
CycA、CycB和CycC独立地是碳环基，所述碳环基是C3-8环烷基、C5-8环烯基或C7-12双环饱和或不饱和的非芳环系统，其中，一个环与另一个环稠合或桥接；其中，碳环基任选被总共1至6个取代基取代，其中∶
(i)0至6个取代基各自独立地是∶
(1)卤素，
(2)CN，
(3)C1-6烷基，
(4)OH，
(5)O-C1-6烷基，
(6)C1-6卤代烷基，
(7)O-C1-6卤代烷基，
(8)C1-6烯基，或
(9)被CN取代的C1-6烯基，
(ii)0至2个取代基各自独立地是∶
(1)CycQ，
(2)AryQ，
(3)HetQ，
(4)HetR，
(5)J-CycQ，
(6)J-AryQ，
(7)J-HetQ，
(8)J-HetR，
(9)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C1-6烷基，
(10)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C2-6烯基，或
(11)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C2-6炔基；
ArylA、ArylB和ArylC独立地是任选被总共1至8个取代基取代的芳基，其中∶
(i)0至8个取代基各自独立地是∶
(1)C1-6烷基，
(2)任选被1至3个额外的取代基取代的C1-6卤代烷基，每个取代基独立地选自：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
(3)被1至3个取代基取代的C1-6烷基，每个取代基独立地选自：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
(4)C2-6烯基，
(5)被1至3个取代基取代的C2-6烯基，每个取代基独立地是OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
(6)C2-6炔基，
(7)被1至3个取代基取代的C2-6炔基，每个取代基独立地是OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
(8)O-C1-6烷基，
(9)O-C1-6卤代烷基，
(10)OH，
(11)卤素，
(12)CN，
(13)NO2，
(14)N(RA)RB，
(15)C(O)N(RA)RB，
(16)C(O)RA，
(17)C(O)-C1-6卤代烷基，
(18)C(O)ORA，
(19)OC(O)N(RA)RB，
(20)SRA，
(21)S(O)RA，
(22)S(O)2RA，
(23)S(O)2N(RA)RB，
(24)N(RA)S(O)2RB，
(25)N(RA)S(O)2N(RA)RB，
(26)N(RA)C(O)RB，
(27)N(RA)C(O)N(RA)RB，
(28)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，或
(29)N(RA)CO2RB，
(ii)0至2个取代基各自独立地是∶
(1)CycQ，
(2)AryQ，
(3)HetQ，
(4)HetR，
(5)J-CycQ，
(6)J-AryQ，
(7)J-HetQ，
(8)J-HetR，
(9)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C1-6烷基，
(10)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C2-6烯基，或
(11)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C2-6炔基；
HetA、HetB和HetC独立地是任选被总共1至8个取代基取代的杂环基或杂芳基，其中∶
(i)0至8个取代基各自独立地是∶
(1)C1-6烷基，
(2)任选被1至3个额外的取代基取代的C1-6卤代烷基，每个取代基独立地选自：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
(3)被1至3个取代基取代的C1-6烷基，每个取代基独立地选自：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
(4)C2-6烯基，
(5)被1至3个取代基取代的C2-6烯基，每个取代基独立地是OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
(6)C2-6炔基，
(7)被1至3个取代基取代的C2-6炔基，每个取代基独立地是OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB，
(8)O-C1-6烷基，
(9)O-C1-6卤代烷基，
(10)OH，
(11)氧代，
(12)卤素，
(13)CN，
(14)NO2，
(15)N(RA)RB，
(16)C(O)N(RA)RB，
(17)C(O)RA，
(18)C(O)-C1-6卤代烷基，
(19)C(O)ORA，
(20)OC(O)N(RA)RB，
(21)SRA，
(22)S(O)RA，
(23)S(O)2RA，
(24)S(O)2N(RA)RB，
(25)N(RA)S(O)2RB，
(26)N(RA)S(O)2N(RA)RB，
(27)N(RA)C(O)RB，
(28)N(RA)C(O)N(RA)RB，
(29)N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，或
(30)N(RA)CO2RB，
(ii)0至2个取代基各自独立地是∶
(1)CycQ，
(2)AryQ，
(3)HetQ，
(4)HetR，
(5)J-CycQ，
(6)J-AryQ，
(7)J-HetQ，
(8)J-HetR，
(9)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C1-6烷基，
(10)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C2-6烯基，或
(11)被CycQ、AryQ、HetQ、HetR、J-CycQ、J-AryQ、J-HetQ或J-HetR取代的C2-6炔基；
每个CycQ独立地是C3-8环烷基或C5-8环烯基，其中，所述环烷基或环烯基任选被1至4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、C1-6烷基、OH，O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基或O-C1-6卤代烷基；
每个AryQ独立地是苯基或萘基，其中，所述苯基或萘基任选被1至5个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、SO2RA、SO2N(RA)RB或SO2N(RA)C(O)RB；
每个HetQ独立地是任选被1至4个取代基取代的杂芳基，每个取代基独立地是卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)CO2RB；
每个HetR独立地是含有至少一个碳原子和1至4个杂原子的4至7元饱和或不饱和的非芳香杂环，所述杂原子选自N、O和S，其中，每个S任选被氧化为S(O)或S(O)2，其中，所述饱和或不饱和杂环任选被1至4个取代基取代，每个取代基独立地是卤素、CN、C1-6烷基、OH、氧代、O-C1-6烷基、C1-6卤代烷基、O-C1-6卤代烷基、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA或SO2RA；
每个J独立地是∶
(i)O，
(ii)S，
(iii)S(O)，
(iv)S(O)2，
(v)O-C1-6亚烷基，
(vi)S-C1-6亚烷基，
(vii)S(O)-C1-6亚烷基，
(viii)S(O)2-C1-6亚烷基，
(ix)N(RA)，或
(x)N(RA)-C1-6亚烷基；
每个RA、RB、RC和RD独立地选自H、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中，所述C1-6烷基和C3-6环烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量∶卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和苯基；
或者，每对RC和RD与它们两个都连接的氮一起形成4至7元饱和或单不饱和的环，除了RC和RD连接的N之外，所述环还任选含有杂原子，其中，额外的杂原子选自N、O和S；其中，所述环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地是C1-6烷基、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB或S(O)2RA；其中，环中任选的S任选是S(O)或S(O)2形式；
每个芳基独立地是：(i)苯基，(ii)9或10元双环稠合的碳环系统，其中，至少一个环是芳香环，或(iii)11至14元三环的稠合碳环系统，其中，至少一个环是芳香环；
每个杂环基独立地是：(i)4至8元饱和或不饱和单环，(ii)7至12元双环系统，或(iii)10至18元三环系统，其中，(ii)或(iii)中的每个环独立地与其它环稠合或桥接，并且每个环是饱和或不饱和环；其中，单环含有1至4个杂原子，其余的为碳原子；双环系统或三环系统含有1至8个杂原子，其余的为碳原子，其中，一个或多个环含有一个或多个杂原子；其中，杂原子选自N、O和S；其中，任何一个或多个氮和硫杂原子任选被氧化，任何一个或多个氮杂原子任选被季铵化；
每个杂芳基独立地是：(i)含有1至4个杂原子的5或6元杂芳环，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中，每个N任选是氧化形式，或(ii)含有1至4个杂原子的9或10元杂双环稠环系统，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中，任何一个或两个环含有一个或多个杂原子，至少一个环是芳香环，每个N任选是氧化形式，非芳香环中的每个S任选是S(O)或S(O)2形式。
本发明的一个实施方案(“实施方案1A”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，存在两个R1基团，并且选自∶F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN。
本发明的另一个实施方案(“实施方案2”)包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐∶
Ia，其中，K1和K2各自独立地是F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN，所有的其它变量如实施方案1所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案3”)包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐，其中∶
K2是氯，K1是氰基，或
K2是溴，K1是氯，或
K2是氰基，K1是氰基，或
K2是氰基，K1是二氟甲氧基，或
K2是氯，K1是氯，或
K2是氰基，K1是氟，和
所有的其它变量如实施方案1所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案4”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中∶
R2独立地是∶
(1)H，
(2)C1-3烷基，
(3)CF2H，
(4)CF3，
(5)CH2CF3，
(6)CF2CH3，
(7)CH2OH，
(8)CH2OCH3，
(9)CH2CN，
(10)CH2NH2，
(11)CH2N(H)CH3，
(12)CH2N((CH3)2，
(13)CH2C(O)NH2，
(14)CH2C(O)N(H)CH3，
(15)CH2C(O)N((CH3)2，
(16)CH2C(O)CH3，
(17)CH2CO2CH3，
(18)CH2S(O)2CH3，
(19)O-C1-3烷基，
(20)OCF2H，
(21)OCF3，
(22)Cl，
(23)Br，
(24)F，
(25)CN，
(26)NO2，
(27)NH2，
(28)N(H)CH3，
(29)N((CH3)2，
(30)C(O)NH2，
(31)C(O)N(H)CH3，
(32)C(O)N((CH3)2，
(33)C(O)CH3，
(34)C(O)CF3，
(35)CO2CH3，
(36)S(O)2CH3，或
(37)环丙基；和
所有的其它变量如实施方案1所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案5”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2选自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、环丙基、Cl、Br、F或CN，所有的其它变量如实施方案1所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案6”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2是CF3，所有其它变量如实施方案1所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案7”)包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐，其中∶
R2独立地是∶
(1)H，
(2)C1-3烷基，
(3)CF2H，
(4)CF3，
(5)CH2CF3，
(6)CF2CH3，
(7)CH2OH，
(8)CH2OCH3，
(9)CH2CN，
(10)CH2NH2，
(11)CH2N(H)CH3，
(12)CH2N((CH3)2，
(13)CH2C(O)NH2，
(14)CH2C(O)N(H)CH3，
(15)CH2C(O)N((CH3)2，
(16)CH2C(O)CH3，
(17)CH2CO2CH3，
(18)CH2S(O)2CH3，
(19)O-C1-3烷基，
(20)OCF2H，
(21)OCF3，
(22)Cl，
(23)Br，
(24)F，
(25)CN，
(26)NO2，
(27)NH2，
(28)N(H)CH3，
(29)N((CH3)2，
(30)C(O)NH2，
(31)C(O)N(H)CH3，
(32)C(O)N((CH3)2，
(33)C(O)CH3，
(34)C(O)CF3，
(35)CO2CH3，
(36)S(O)2CH3，或
(37)环丙基；
所有其它变量如实施方案2或实施方案3所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案8”)包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2选自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、环丙基、Cl、Br、F或CN，所有其它变量如实施方案2或实施方案3所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案9”)包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2是CF3，所有其它变量如实施方案2或实施方案3所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案10”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，M是CH2或CH(CH3)，所有其它变量如实施方案1、实施方案4、实施方案5或实施方案6所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案11”)包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐，其中，M是CH2或CH(CH3)，所有其它变量如实施方案2、实施方案3、实施方案7、实施方案8或实施方案9所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案12”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，M是CH2，所有其它变量如实施方案1、实施方案4、实施方案5或实施方案6所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案13”)包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐，其中，M是CH2，所有其它变量如实施方案2、实施方案3、实施方案7、实施方案8或实施方案9所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案14”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，Z选自∶
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,,
其中，*是与M的连接点，所有其它变量如实施方案1、实施方案4、实施方案5、实施方案6、实施方案10或实施方案12所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案15”)包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐，其中，Z选自∶
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,,
, ,,
其中，*是与M的连接点，所有其它变量如实施方案2、实施方案3、实施方案7、实施方案8、实施方案9、实施方案11或实施方案13所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案16”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，
R2选自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、环丙基、Cl、Br、F或CN；R3是H；M是CH2或CH(CH3)，所有其它变量如实施方案1、实施方案4、实施方案5、实施方案6、实施方案10、实施方案12或实施方案14所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案17”)包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐，其中，
R2选自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、环丙基、Cl、Br、F或CN；R3是H；M是CH2或CH(CH3)，所有其它变量如实施方案2、实施方案3、实施方案7、实施方案8、实施方案9、实施方案11、实施方案13或实施方案15所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案18”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，
Z选自∶
, , 和 ;
其中，*是与M的连接点，所有其它变量如实施方案1、实施方案4、实施方案5、实施方案6、实施方案10、实施方案12或实施方案16所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案19”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，
R4和R5各自独立地选自∶
(1)H，
(2)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、苯基和HetB，
(3)任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、苯基和HetB，
(4)O-C1-6烷基，其中，所述烷基部分任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、苯基和HetB，
(5)任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的O-C1-6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、苯基和HetB，
(6)卤素，
(7)OH，
(8)CN，
(9)C(O)RA，
(10)N(RA)RB，
(11)C(O)N(RA)RB，
(12)C(O)ORA，
(13)SRA，
(14)S(O)2RA，
(15)S(O)2N(RA)RB，
(16)C3-8环烷基，
(17)ArylB，
(18)HetB，
(19)-J-C3-8环烷基，
(20)-J-ArylB，和
(21)-J-HetB；
所有其它变量如实施方案1、实施方案4、实施方案5、实施方案6、实施方案10、实施方案12、实施方案14、实施方案16或实施方案18所定义。在另一个实施方案中，R4是H，存在一个R5，并且如以上所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案20”)包括式Ia的化合物或其药学可接受的盐，其中，
Z选自∶
, , 和 ;
其中，*是与M的连接点，所有其它变量如实施方案2、实施方案3、实施方案7、实施方案8、实施方案9、实施方案11、实施方案13或实施方案17所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案21”)包括式I的化合物或其药学可接受的盐，其中，
R4和R5各自独立地选自∶
(1)H，
(2)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、苯基和HetB，
(3)任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、苯基和HetB，
(4)O-C1-6烷基，其中，所述烷基部分任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、苯基和HetB，
(5)任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的O-C1-6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、苯基和HetB，
(6)卤素，
(7)OH，
(8)CN，
(9)C(O)RA，
(10)N(RA)RB，
(11)C(O)N(RA)RB，
(12)C(O)ORA，
(13)SRA，
(14)S(O)2RA，
(15)S(O)2N(RA)RB，
(16)C3-8环烷基，
(17)ArylB，
(18)HetB，
(19)-J-C3-8环烷基，
(20)-J-ArylB，和
(21)-J-HetB；
所有其它变量如实施方案2、实施方案3、实施方案7、实施方案8、实施方案9、实施方案11、实施方案13、实施方案15、实施方案17或实施方案20所定义。
本发明的另一个实施方案(“实施方案22”)包括式Ib的化合物或其药学可接受的盐，
Ib
或其药学可接受的盐，其中∶K1和K2各自独立地是F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN；R2选自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、环丙基、Cl、Br、F或CN；所有其它变量如实施方案1或实施方案21所定义。在该实施方案范围之内，本发明包括上述式Ib的化合物，其中，R2是CF3，R4是H(“实施方案23”)。
本发明的另一个实施方案(“实施方案24”)包括式Ic的化合物或其药学可接受的盐，
Ic
或其药学可接受的盐，其中∶K1和K2各自独立地是F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN；R2选自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、环丙基、Cl、Br、F或CN；所有其它变量如实施方案1或实施方案21所定义。在该实施方案范围之内，本发明包括上述式Ic的化合物，其中，R2是CF3，R4是H(“实施方案25”)。
本发明的另一个实施方案(“实施方案26”)包括式Id的化合物或其药学可接受的盐，
Id
或其药学可接受的盐，其中∶K1和K2各自独立地是F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN；R2选自H、CH3、CH2CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCH3、OCF2H、OCF3、环丙基、Cl、Br、F或CN；所有其它变量如实施方案1或实施方案21所定义。在该实施方案范围之内，本发明包括上述式Id的化合物，其中，R2是CF3，R4是H(“实施方案27”)。
另一个实施方案(“实施方案28”)包括式Ib的化合物，其中，R5选自∶(1)氢，(2)卤素，(3)氰基，(4)C1-4烷基，(5)C1-4卤代烷基，(6)O-C1-4烷基，(7)O-C1-4卤代烷基，(8)被羟基取代的C1-4烷基，(9)被羟基取代的C1-4卤代烷基，(10)C4-6环烷基，(11)被1至3个卤素基团取代的C4-6环烷基，(12)苯基或苯氧基，(13)苯基或苯氧基，各自被1至5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、被羟基取代的C1-4烷基和被羟基取代的C1-4卤代烷基，(14)吡唑基，(15)1-甲基吡唑基，(16)吡啶基或吡啶基氧基，(17)吡啶基或吡啶基氧基，各自被1至4个独立地选自下列的取代基取代：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、被羟基取代的C1-4烷基和被羟基取代的C1-4卤代烷基，(18)三唑基，(19)S(O)2C1-4烷基，(20)C(O)OC1-4烷基，(21)C(O)C1-4烷基，(22)C(O)NH2，(23)羟基，以及(24)NH2，所有其它变量如实施方案22或实施方案23所定义。
上面式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物以及其药学可接受的盐是HIV逆转录酶抑制剂。该化合物可用于抑制HIV逆转录酶和抑制HIV的体外和体内复制。更格外，式I的化合物抑制HIV-1逆转录酶的聚合酶功能。在下面实施例197列出的试验中试验了代表性的本发明的化合物，表明了本发明化合物抑制HIV-1逆转录酶的依赖于RNA的DNA聚合酶活性的能力。代表性的本发明的化合物(参见，例如，实施例1至195的化合物)还显示出抵御HIV的耐药形式(例如，HIV-1的突变株，其中，逆转录酶在赖氨酸103→天冬酰胺(K103N)和/或酪氨酸181→半胱氨酸(Y181C)处具有突变)的活性。
本发明的另一个实施方案(“实施方案29”)是最初所定义的或任何上述实施方案、方面、类别、小类或特征所定义的式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物，或其药学可接受的盐，其中，该化合物或它的盐是足够纯的形式。本文使用的“足够纯”合适地是指，至少大约60 wt.%的产物由式I的化合物或它的盐组成(例如，从得到化合物或盐的反应混合物中分离出的产物)，通常至少大约70 wt.%，优选至少大约80 wt.%，更优选至少大约90 wt.%(例如，大约90 wt.%至大约99 wt.%)，更加优选至少大约95 wt.%(例如，大约95 wt.%至大约99wt.%，或大约98 wt.%至99 wt.%)，最优选至少大约99 wt.%。可以使用标准分析方法，例如，薄层色谱、凝胶电泳、高效液相色谱和/或质谱，测定化合物和盐的纯度水平。如果使用一种以上的分析方法，并将该方法在测定的纯度水平方面存在显著的实验差别，则使用能够控制最高纯度水平的方法。100%纯度的化合物或盐是利用标准分析方法检测不出杂质的化合物或盐。就具有一个或多个不对称中心并且可以以立体异构体的混合物形式存在的本发明化合物而言，足够纯的化合物可以是足够纯的立体异构体的混合物，或足够纯的单一非对映体或对映体。
本发明还包括式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物的前体药物。术语“前体药物”是指上式化合物的衍生物或其药学可接受的盐，它们体内转化为活性部分。相比于化合物本身，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id化合物的前体药物可以显示出增强的溶解性、吸收性和/或亲油性，由此提高生物利用率和效能。前体药物的体内转化可以是酶催化的化学反应、代谢性化学反应和/或自发的化学反应(例如，溶剂解)的结果。例如，当化合物含有羟基时，前体药物可以是羟基的衍生物，例如，酯(-OC(O)R)、碳酸酯(-OC(O)OR)、磷酸酯(-O-P(=O)(OH)2)或醚(-OR)。其它实例包括下列∶当式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物含有羧基时，前体药物可以是酯或酰胺，当式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物含有伯氨基或可以衍生的其它合适的氮时，前体药物可以是酰胺、氨基甲酸酯、脲、亚胺或Mannich碱。选择和制备合适的前体药物衍生物的常规方法描述在下列文献中：例如，Design of Prodrugs,H. Bundgaard, Elsevier编著, 1985；J. J. Hale等人，J. Med. Chem. 2000, vol. 43,pp.1234-1241；C. S. Larsen 和 J. Ostergaard, "Design and application ofprodrugs" in:Textbook of Drug Design and Discovery, 第三版，C. S. Larsen编著，2002, pp. 410-458；以及Beaumont等人，Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pp.461-458；本文将每个的全部公开内容以引证的方式结合到本文中。
本发明的其它实施方案包括下列实施方案∶
(a)含有有效量的上述式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物或其前体药物或药学可接受的盐以及药学可接受的载体的药物组合物。
(b)药物组合物，其含有有效量的上述式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id化合物或其前体药物或药学可接受的盐与药学可接受的载体组合(例如，混合)所制备的产物。
(c)(a)或(b)的药物组合物，进一步含有有效量的抗HIV药剂，所述抗HIV药剂选自：HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。
(d)(c)的药物组合物，其中，抗HIV药剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂的抗病毒剂。
(e)联用药，所述联用药是：(i)上述式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物或其前体药物或药学可接受的盐，以及(ii)选自HIV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂的抗HIV药剂；其中，所述化合物和抗HIV药剂的各自使用数量，能够使所述联用药有效抑制HIV逆转录酶、治疗或预防HIV感染或治疗、预防AIDS或延迟其发作或发展。
(f)(e)的联用药，其中，抗HIV药剂是选自HIV蛋白酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV整合酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂的抗病毒剂。
(g)在需要的患者中抑制HIV逆转录酶的方法，所述方法包括：给予患者有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物或其前体药物或其药学可接受的盐。
(h)在需要的患者中预防或治疗HIV(例如，HIV-1)感染的方法，所述方法包括：给予患者有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物或其前体药物或药学可接受的盐。
(i)(h)的方法，其中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物与有效量的至少一种其它HIV抗病毒剂一起联合给药，所述HIV抗病毒剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
(j)在需要的患者中预防、治疗AIDS或延迟其发作或发展的方法，所述方法包括：给予患者有效量的式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物或其前体药物或药学可接受的盐。
(k)(j)的方法，其中，所述化合物与有效量的至少一种其它HIV抗病毒剂联合给药，所述其它HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
(l)在需要的患者中抑制HIV逆转录酶的方法，所述方法包括：给予患者(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物，或(e)或(f)的联用药。
(m)在需要的患者中预防或治疗HIV(例如，HIV-1)感染的方法，所述方法包括：给予患者(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物，或(e)或(f)的联用药。
(n)在需要的患者中预防、治疗AIDS或延迟其发作或发展的方法，所述方法包括：给予患者(a)、(b)、(c)或(d)的药物组合物，或(e)或(f)的联用药。
本发明还包括式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物或其前体药物或药学可接受的盐：(i)用于下面(a)-(e)，(ii)作为药物用于于下面(a)-(e)，或(iii)用于制备药物，所述药物用于于下面(a)-(e)∶(a)治疗(例如，治疗人体)，(b)医治，(c)抑制HIV逆转录酶，(d)治疗或预防HIV感染，或(e)治疗、预防AIDS或延迟其发作或发展。在这些应用中，本发明的化合物可以任选与一或多种抗HIV药剂联用，所述抗HIV药剂选自HIV抗病毒剂、抗感染剂和免疫调节剂。
本发明的其它实施方案包括：上面(a)-(n)列出的药物组合物、联用药和方法，以及前述段落列出的用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中，所使用的本发明化合物是上述实施方案、方面、类别、小类或或特征之一中的化合物。在所有这些实施方案等中，可以任选使用前体药物或药学可接受的盐形式的化合物。
本发明的其它实施方案包括前述段落列出的每个药物组合物、联用药、方法和用途，其中，所使用的本发明化合物或它的盐是充分纯的形式。就含有式I的化合物或它的前体药物或盐以及药学可接受的载体和任选一或多种赋形剂的药物组合物而言，应当理解，术语“足够纯”是指式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物或它的前体药物或盐本身的纯度。
本发明的其它实施方案还包括上面(a)-(n)列出的药物组合物、联用药和方法，以及上面列出的用途(i)(a)-(e)至(iii)(a)-(e)，其中，使人感兴趣的HIV是HIV-1。由此，例如，在药物组合物(d)中，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物的使用数量，应该有效抵御HIV-1，并且抗HIV药剂是选自HIV-1蛋白酶抑制剂、HIV-1逆转录酶抑制剂、HIV-1整合酶抑制剂、HIV-1融合抑制剂和HIV-1侵入抑制剂的HIV-1抗病毒剂。
本文使用的术语“烷基”是指具有在具体范围内的若干碳原子的单价直链或支链饱和的脂肪烃基团。由此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指己烷基和戊烷基异构体中的任何一个基团，以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。
术语“烯基”是指含有一个碳-碳双键并且具有特定范围的碳原子数量的单价直链或支链脂肪烃基团。由此，例如，“C2-6烯基”(或“C2-C6烯基”)是所有的己烯基和戊烯基异构体，以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基。就本发明而言，使人感兴趣的的烯基种类是式-CH=CH-(CH2)1-3CH3的烯基。
术语“炔基”是指含有一个碳-碳三键并且具有特定范围的碳原子数量的单价直链或支链脂肪烃基团。由此，例如，“C2-6炔基”(或“C2-C6炔基”)是指所有的己炔基和戊炔基异构体，以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基。
术语“亚烷基”是指具有特定范围的碳原子数量的任何二价直链或支链脂肪烃基团。由此，例如，“-C1-6亚烷基-”是指C1至C6直链或支链亚烷基中的任何一个基团，“-C1-4亚烷基-”是指C1至C4直链或支链亚烷基中的任何一个基团。就本发明而言，使人感兴趣的一类亚烷基是-(CH2)1-6-，特别使人感兴趣的小类包括：-(CH2)1-4-、-(CH2)2-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)2-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。使人感兴趣的另一个小类是选自-CH2-、-CH(CH3)-和-C(CH3)2-的亚烷基。
术语“环烷基”是指具有特定范围的碳原子数量的任何单环烷烃。由此，例如，“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“环烯基”是指具有特定范围的碳原子数量的任何单环烯烃。由此，例如，“C5-8环烯基”(或“C5-C8环烯基”)是指环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟、氯、溴和碘代)。
术语“卤代烷基”是指上面所定义的烷基，其中，一个或多个氢原子已经被卤素(即，F、Cl、Br和/或I)取代。由此，例如，“C1-6卤代烷基”(或“C1-C6卤代烷基”)是指上面所定义的、具有一个或多个卤素取代基的C1至C6直链或支链烷基。术语“氟烷基”具有类似的意思，只不过卤素取代基只限于氟。合适的氟烷基包括：系列(CH2)0-4CF3(即，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟-正丙基，等等)。特别使人感兴趣的氟烷基是CF3。
术语“C(O)”是指羰基。术语“S(O)2”和“SO2”各自指的是磺酰基。术语“S(O)”是指亚磺酰基。
在化学基团中，在开口键的端部的星号(“*”)表示该基团与化合物的其余部分的连接点。
术语“芳基”是指：(i)苯基，(ii)9或10元双环稠合的碳环系统，其中，至少一个环是芳香环，和(iii)11至14元三环稠合碳环系统，其中，至少一个环是芳香环。合适的芳基包括，例如，苯基、萘基、四氢萘基、茚基、蒽基和芴基。就本发明而言，使人感兴趣的一类芳基是苯基和萘基。特别使人感兴趣的芳基是苯基。
术语“杂芳基”是指：(i)含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳环，其中，每个N任选是氧化形式，(ii)9或10元双环稠环系统，其中，(ii)的稠环系统含有1至6个独立地选自N、O和S的杂原子，其中，稠环系统中的每个环含有零个、一个或一个以上的杂原子，至少一个环是芳香环，每个N任选是氧化形式，非芳香环中的每个S任选是S(O)或S(O)2形式。合适的5和6元杂芳环包括，例如，吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基三唑基(即、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(即，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-(呋咱基)、或1,3,4-异构体)、噁三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。合适的9和10元杂双环稠环系统包括，例如，苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、萘啶基、异苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、色烯基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹唑啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、异氮茚基、苯并二氧杂环戊烯基(例如，苯并-1,3-二氧杂环戊烯基∶ )、苯并哌啶基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、喹喔啉基、喹唑啉基、2,3-二氢苯并呋喃基和2,3-二氢苯并-1,4-二氧六环基(即，)。
在本发明范围内，4至7元饱和杂环的例子包括，例如，氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪基、硫杂氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂䓬基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基和二噁烷基。在本发明范围内，4至7元不饱和非芳香杂环的例子包括前面句子中所列的饱和杂环所对应的单不饱和的杂环，其中，一个双键替换一个单键(例如，一个碳-碳双键替换一个碳-碳单键)。
应当理解，适合用于本发明的特定的环和环系不局限于前述段落所列的那些环和环系。这些环和环系仅仅是代表性的环和环系。
除非在特定背景下明确地表明相反的意思，否则，本文所描述的各个环和环系可以在任何环原子处(即，任何碳原子或任何杂原子)与化合物的其余部分连接，条件是，这种连接是化学上所允许的，并且得到稳定化合物。
除非明确地表明相反的意思，否则，本文提到的所有范围包括端值。例如，描述成含有“1至4个杂原子”的杂芳环是指环可以含有1、2、3或4个杂原子。还应该理解，本文提到的任何范围在它的范围之内，包括该范围内的所有子范围。由此，例如，描述成含有“1至4个杂原子”的杂环，作为其方面，意在包括：含有2至4个杂原子、3或4个杂原子、1至3个杂原子、2或3个杂原子、1或2个杂原子、1个杂原子、2个杂原子、3个杂原子和4个杂原子的杂环。作为另一个实例，描述成任选被“1至6个取代基”取代的芳基或杂芳基，作为其方面，意在包括：被1至6个取代基、2至6个取代基、3至6个取代基、4至6个取代基、5至6个取代基、6个取代基、1至5个取代基、2至5个取代基、3至5个取代基、4至5个取代基、5个取代基、1至4个取代基、2至4个取代基、3至4个取代基、4个取代基、1至3个取代基、2至3个取代基、3个取代基、1至2个取代基、2个取代基和1个取代基取代的芳基或杂芳基。
当任何变量(例如，RA或RB)在任何组成部分或在式I中或在叙述和描述本发明化合物的任何其它化学式中出现一次以上时，它在每次出现时的定义与它在其它出现时的定义无关。此外，取代基和/或变量可以组合，但要求这种组合产生稳定化合物。
除非明确地说明与此相反，否则，指定取代基的取代可以在环(例如，环烷基、芳基或杂芳基)中的任何原子上，只要这种环取代是化学上允许的、并且产生稳定化合物即可。
本领域普通技术人员能够认识到，某些本发明的化合物可以以互变异构体形态存在。这些化合物的所有互变异构形式，无论是单独分离的或混合物形式的互变异构形式，都在本发明的范围之内。例如，允许在杂芳环上存在氧代(=O)取代基并且可能存在酮-烯醇互变异构形式的情况下，应当理解，该取代基事实上可以是以完整或部分的羟基形式存在的。
“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，其结构和性能在经过一段时间以后(足以使该化合物用于本文所描述的目的(例如，治疗性或预防性给予患者))可以保持或可以被动(can be caused to)保持没有变化。本发明的化合物限于式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所包括的稳定的化合物。
由于取代基和取代基类型的选择，某些本发明的化合物可以具有不对称中心，并且可以以立体异构体的混合物形式或单一非对映体或对映体形式存在。这些化合物的所有异构形式，无论是单独形式或混合物形式，都在本发明的范围之内。
式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物中的原子，可以显示它们的天然同位素丰度，或可以将一个或多个原子人工富集在具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界中主要存在的原子量或质量数的具体同位素中。本发明包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的各种同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中存在的主要的氢同位素。氘的富集可以得到某些治疗益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量要求，或可以提供用作生物样品特征的标准的化合物。通过本领域技术人员熟知的传统方法或通过与本文反应路线和实施例所描述方法类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体，不用进行过度实验，就可以制备同位素富集的通式I范围内的化合物。
可以以药学可接受的盐的形式给予该化合物。术语“药学可接受的盐”是指具有母体化合物的效果、并且不是生物学或其它方面不合乎需要的盐(例如，对其接受者既没有毒性、也没有危害)。合适的盐包括酸加成盐，例如，将本发明化合物的溶液与药学可接受的酸(例如，盐酸、硫酸、乙酸或苯甲酸)的溶液混合，可以形成酸加成盐。当本发明使用的化合物携带酸性部分(例如，-COOH或酚基)时，其合适的药学可接受的盐可以包括：碱金属盐(例如，钠或钾盐)、碱土金属盐(例如，钙或镁盐)，以及与合适的有机配位体形成的盐，例如，季铵盐。此外，在存在酸(-COOH)或醇基的情况下，为了改进化合物的溶解或水解特征，可以使用药学可接受的酯。
与式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物有关的术语“给药”和其变体(例如，“给予”化合物)是指给需要治疗或预防的个体提供化合物或化合物的前体药物。当以联用药(与一或多种其它活性剂(例如，用于治疗或预防HIV感染或AIDS的抗病毒剂)的联用药)形式提供化合物或其前体药物时，应该理解，“给药”和它的变体包括同时或在不同时间提供化合物或前体药物及其它药剂。当同时给予联用药时，可以以单一组合物形式一起给予它们，或可以分别地给予它们。
本文使用的术语“组合物”包括含有具体组分的产品，以及由具体组分的组合所得到的任何产品。
适合于包含在药物组合物中的组分是药学可接受的组分，这是指所述组分必须彼此相容，并且对其接受者没有危害。
本文使用的术语“患者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文使用的术语“有效量”是指活性化合物或药剂的数量，该数量可以引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的组织、系统、动物或人的生物或药物响应。在一个实施方案中，有效量是减轻所治疗的疾病或病症的症状的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是预防出现所预防的疾病或病症的症状的“预防有效量”。在本文中，该术语还包括足以抑制HIV逆转录酶(野生型和/或其突变株)并由此引起目标响应的活性化合物的数量(即，“抑制有效量”)。当给予盐形式的活性化合物(即，活性成分)时，活性成分的数量是指游离态化合物(即，非盐形式)的数量。
在本发明的方法中(即，抑制HIV逆转录酶、治疗或预防HIV感染或治疗、预防AIDS或延迟其发作或发展)，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物任选是盐或前体药物形式，可以通过能够使活性剂与药剂的作用位点接触的任何方法给药。可以通过适合于与药物结合的任何常规方法给予它们，以单一治疗剂的形式或治疗剂的联用药形式给予。可以单独给予它们，但通常与药物载体一起给予，药物载体是基于所选择的给药途径和标准药物实践来选择的。例如，可以通过下列途径给予本发明的化合物∶口服、胃肠外(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术)、吸入喷雾剂或直肠给药形式，利用含有有效量的化合物和常规无毒的药学可接受的载体、助剂和赋形剂的单位剂量的药物组合物形式给药。可以按照本领域已知的技术，并且可以使用任何常规介质，例如水、乙二醇、油、醇等等，制备适合于口服给药的液体制剂(例如，混悬剂、糖浆剂、酏剂等等)。可以按照本领域已知的技术，并且可以使用固体赋形剂，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，制备适合于口服给药的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂)。可以按照本领域已知的技术，并且通常使用作为载体的无菌水以及任选的其它组分，例如溶解助剂，制备肠胃外的组合物。可以按照本领域已知的方法，制备注射溶液剂，其中，载体包括盐溶液、葡糖溶液或含有盐水和葡萄糖的混合物的溶液。适合用于制备本发明使用的药物组合物的方法以及适合用于所述组合物中的组分的进一步说明，提供于下列文献中：Remington's Pharmaceutical Sciences，第十八版，A. R. Gennaro编著，Mack Publishing Co., 1990，以及Remington- The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins,2005。
为了促进口服药物吸收，可以使用能够导致药物过饱和和/或快速溶解的式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id所描述的化合物的制剂。促使药物过饱和和/或快速溶解的制剂途径包括但不局限于：纳米颗粒系统、无定形系统、固体溶液、固体分散体和脂质系统。制备它们的这种制剂途径和技术在本领域为大家所熟知。例如，可以使用综述中所描述的赋形剂和方法，制备固体分散体(例如，A.T.M. Serajuddin, J Pharm Sci, 88:10, pp. 1058-1066(1999))。基于研磨和直接合成的纳米颗粒系统也描述在综述中，例如，Wu等人(F.Kesisoglou, S. Panmai, Y. Wu, Advanced Drug Delivery Reviews, 59:7 pp 631-644(2007))。
可以口服给予哺乳动物(例如，人)单一剂量或分开剂量形式的式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物，剂量范围为每天0.001至1000 mg/kg体重。在口服单一剂量或分开剂量中，一个剂量范围是每天0.01至500 mg/kg体重。在口服单一剂量或分开剂量中，另一个剂量范围是每天0.1至100 mg/kg体重。对于口服给药，可以以片剂或胶囊剂形式提供组合物，所述片剂或胶囊剂含有1.0至500毫克活性组分，尤其是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性组分，用于对所治疗患者进行剂量的症状性调节剂量。对于任何具体患者，可以改变具体剂量水平和剂量频率，并且取决于各种因素，包括所使用的具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、常规健康情况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速度、药物组合、具体病症的严重程度和进行治疗的宿主。可以给予单一剂量形式的本发明的化合物，每天一次或频率更少。
如上所述，本发明还涉及式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物与一或多种抗HIV药剂的用途。“抗HIV药剂”是直接或间接地有效抑制HIV逆转录酶或HIV复制或感染所需要的其它酶、治疗或预防HIV感染和/或治疗、预防AIDS或延迟其发作或发展的任何药剂。应当理解，抗HIV药剂可有效治疗、预防HIV感染或AIDS和/或由此引起的疾病或病症或与此相关的疾病或病症或延迟其发作或发展。例如，不论在接触前和/或接触后的任何时间段，本发明的化合物都可以有效地与有效量的一或多种抗HIV药剂联合给予，所述抗HIV药剂选自用于治疗HIV感染或AIDS的HIV抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗。与本发明的化合物联用的合适的HIV抗病毒剂包括，例如，列于下面表A中的那些∶
表A：治疗HIV感染或AIDS的抗病毒剂
名称 类型
阿巴卡韦(abacavir)，ABC，Ziagen® nRTI
阿巴卡韦(abacavir)+拉夫米定(lamivudine)，Epzicom® nRTI
阿巴卡韦(abacavir)+拉夫米定(lamivudine)+齐多夫定(zidovudine)，Trizivir® nRTI
安普那韦(amprenavir)，Agenerase® PI
阿扎那韦(atazanavir)，Reyataz® PI
AZT、齐多夫定(zidovudine)、叠氮脱氧胸苷(azidothymidine)，Retrovir® nRTI
卡普韦林(capravirine) nnRTI
达芦那韦(darunavir)，Prezista® PI
ddC、扎西他滨(zalcitabine)、双脱氧胞苷(dideoxycytidine)，Hivid® nRTI
ddI、去羟肌苷(didanosine)、地丹诺辛(dideoxyinosine)，Videx® nRTI
ddI(肠溶包衣)，Videx EC® nRTI
地拉韦啶(delavirdine)，DLV，Rescriptor® nnRTI
依法韦恩茨(efavirenz)，EFV，Sustiva®，Stocrin® nnRTI
依法韦恩茨(efavirenz)+恩曲他滨(emtricitabine)+泰诺福韦(tenofovir)DF，Atripla® nnRTI + nRTI
EFdA(4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷) nRTI
恩曲他滨(emtricitabine)，FTC，Emtriva® nRTI
恩曲他滨(emtricitabine)+泰诺福韦(tenofovir)DF，Truvada® nRTI
emvirine，Coactinon® nnRTI
恩夫韦地(enfuvirtide)，Fuzeon® FI
肠溶包衣的去羟肌苷(didanosine)，Videx EC® nRTI
依曲韦林(etravirine)，TMC-125 nnRTI
佛萨普那韦(fosamprenavir)钙，Lexiva® PI
茚地那韦(indinavir)，Crixivan® PI
拉夫米定(lamivudine)，3TC，Epivir® nRTI
拉夫米定(lamivudine)+齐多夫定(zidovudine)，Combivir® nRTI
洛匹那韦(lopinavir) PI
洛匹那韦(lopinavir)+利托那韦(ritonavir)，Kaletra® PI
马拉维若(maraviroc)，Selzentry® EI
奈非那韦(nelfinavir)，Viracept® PI
内维拉平(nevirapine)，NVP，Viramune® nnRTI
PPL-100(亦称为PL-462)(Ambrilia) PI
雷特格韦(raltegravir)，MK-0518，IsentressÔ InI
利托那韦(ritonavir)，Norvir® PI
沙奎那维(saquinavir)，Invirase®，Fortovase® PI
司他维丁(stavudine)，d4T，双脱氢脱氧胸苷(didehydrodeoxythymidine)，Zerit® nRTI
泰诺福韦(tenofovir)DF(DF=富马酸二吡呋酯)，TDF，Viread® nRTI
泰诺福韦(Tenofovir)，十六烷基氧基丙基(CMX-157) nRTI
替拉那韦(tipranavir)，Aptivus® PI
EI=侵入抑制剂；FI=融合抑制剂；InI=整合酶抑制剂；PI=蛋白酶抑制剂；nRTI=核苷逆转录酶抑制剂；nnRTI=非核苷逆转录酶抑制剂。使用盐形式的表中所列的一些药物；例如，硫酸阿巴卡韦(abacavir)、甲磺酸地拉韦啶(delavirdine)、硫酸茚地那韦(indinavir)、硫酸阿扎那韦(atazanavir)、甲磺酸奈非那韦(nelfinavir)、甲磺酸沙奎那维(saquinavir)。
应当理解，本发明的化合物与抗HIV药剂的联用药的范围，不局限于列于表A中的HIV抗病毒剂，但原则上包括与治疗或预防AIDS所使用的任何药物组合物的任何联用药。在这些联用药中，通常在本领域报道的它们的常规剂量范围和方案中使用HIV抗病毒剂及其它药剂，包括，例如，各版的Physicians'Desk Reference(例如，第63版(2009)和先前的版本)描述的剂量。在这些联用药中，本发明化合物的剂量范围可以与上面列出的剂量范围相同。
本发明的化合物还可用于抗病毒化合物的制备和执行筛选试验。例如，本发明的化合物可用于分离酶突变体，对于更有效的抗病毒化合物而言，其是极好的筛选工具。此外，本发明的化合物可用于建立或确定其它抗病毒剂与HIV逆转录酶的结合位点，例如，通过竞争性抑制的方法。
本发明的化合物可以通过有机化学领域众所周知的方法来制备。参见，例如，J.March, ‘Advanced Organic Chemistry’ 第6版, John Wiley and Sons。在合成顺序期间，可能必须和/或需要保护任何有关分子上的灵敏或反应基团。这可以利用常规保护基来实现，例如描述在下列文献中的那些：T.W. Greene和P.G.M. Wutts ‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第4版，John Wiley and Sons。在合适的随后步骤中，使用本领域众所周知的方法，可以任选地除去保护基。
按照下列反应路线和实施例或其变体，使用容易得到的起始原料、试剂和常规合成方法，可以容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，还可以使用本领域普通技术人员已知的那些变体本身，但没有更详细地叙述。此外，按照下面的反应路线和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员是显而易见的。除非另外指明，否则，所有变量如上所述。
反应路线I描述了制备式I化合物的方法，其中，将取代的嘧啶酮I-1卤化，得到I-2，其中，J是卤素，通常是溴或氯。可以保护嘧啶酮，例如，利用4-甲氧苯甲基，得到I-3，其中PG是保护基。使用合适的酚和合适的碱，例如，碳酸钾，通过亲核芳香取代(SNAr)反应，I-3可以被转变为I-4。除去保护基，得到I-5，可以用合适的碱和烷基化剂X-Z(其中，X是合适的离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，M通常是CH2)，将I-5烷基化，得到目标I-6。或者，使用合适的醇HO-M-Z，其中，M通常是CH2，可以在Mitsunobu条件下进行这种转化。
反应路线I
反应路线II举例说明了制备式I化合物的另一个方法。可以使用已知的方法来制备氟化的嘧啶酮II-1(参见Organic Process Research & Development, 2001, 5, 28-36以及Tetrahedron Letters, Vol.30, No.45, pp 6113-6116, 1989)，并且可以使用烷基化剂X-M-Z，其中X是离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基，M通常是CH2，通过亲核取代反应进行烷基化，得到II-2。类似于反应路线I，这种转化还可以使用合适的醇HO-M-Z(其中，M通常是CH2)、通过Mitsunobu反应来完成。使用合适的酚和合适的碱，例如，碳酸钾，通过亲核芳香取代(SNAr)反应，II-2可以转变为目标II-3。
反应路线II
反应路线III描述了由商购的β-酮酯III-1(其中，L是卤素，通常是溴或氯)来制备式I化合物的另一个方法。在碱(例如，碳酸钾)的存在下，使用合适的酚，通过亲核取代反应，可以转化III-1，得到III-2。在高温下，III-2与甲脒缩合，得到嘧啶酮III-3，使用任何标准烷基化或Mitsunobu方法，如反应路线I所述，III-3可以转变为本发明的化合物。
反应路线III
反应路线IV描述了制备式I化合物的另一个方法，其中，在碱(例如，碳酸钾或N,N-二异丙基乙胺)的存在下，可以使用合适的烷基化剂IV-2(其中，L是合适的离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酰基或甲苯磺酰基)，将IV-1烷基化，或者，如果L是羟基，可以通过Mitsunobu反应，得到甲基保护的中间体IV-3。例如，使用TMSCl和KI，除去甲基保护基，得到目标IV-4。反应路线IV描述的方法不局限于制备其中Z是哒嗪酮的式I化合物，但简单的变体还可以用于制备其中Z是上述其它杂环的实施例。
反应路线IV
在反应路线V中，给出了制备式I化合物的另一个方法，其中，Z是取代的哒嗪酮。在标准条件下，可以将酯V-1溴化，得到V-2，可以保护V-2，例如，使用4-甲氧苯甲基，得到V-3，其中，PG是保护基。使用还原剂，例如，硼氢化钠或氢化铝锂，将酯还原，提供醇V-4，可以直接使用V-4，通过Mitsunobu反应得到V-6。或者，V-4可以转变为V-5，其中，L是合适的离去基团，例如氯、溴、甲磺酰基或甲苯磺酰基，在碱性条件下，V-5可以用于烷基化I-5，提供关键中间体V-6，V-6可以用于提供各种使人感兴趣的化合物。例如，通过钯催化的转化反应，例如，与合适的芳基或杂芳基硼酸或酯进行Suzuki反应，或与合适的芳基或杂芳基锡烷衍生物进行Stille偶合反应，溴哒嗪酮V-6可以转变为V-7，其中，R5是芳基或杂芳基。溴哒嗪酮V-6还可以进行许多其它钯催化的反应和转化，包括，与ZnCN2进行氰化反应、与CO和醇(例如甲醇)进行羰基化反应、Buchwald胺化和Heck反应，得到V-7，其中，R5分别是氰基、胺、酯或烯烃取代基。在合适的碱的存在下，溴哒嗪酮V-6，通过与合适的亲核体进行亲核芳香取代(SNAr)反应，还可以转变为V-7，合适的亲核体包括，例如，硫醇、醇、胺或杂芳基，例如，吡唑或三唑。最后，可以将V-7脱保护，得到目标V-8。
反应路线V
反应路线VI说明了制备式I化合物的方法，其中，Z是反应路线V所描述的哒嗪酮的异构体。使用与反应路线V所描述方法类似的方法，卤化的哒嗪酮中间体VI-1可以转变为VI-2。例如，本发明的化合物，其中R5是芳基或杂芳基，可以通过与合适的芳基或杂芳基硼酸或酯进行Suzuki反应来获得，或在合适的钯催化剂的存在下，通过与合适的芳基或杂芳基锡烷进行Stille偶合来获得。卤代哒嗪酮VI-1还可以进行许多其它钯催化的反应和转化，包括，与ZnCN2进行氰化反应、与CO和醇(例如甲醇)进行羰基化反应、Buchwald胺化和Heck反应，得到VI-3，其中，R5分别是氰基、胺、酯或烯烃取代基。进行脱保护，例如，使用TMSCl和KI，可以得到目标产物VI-3。
反应路线VI
反应路线VII举例说明了携带二氟烷基取代基的式I化合物的制备方法。通过Stille偶合，而后使VII-2水解，可以由VII-1制备合适保护的酮VII-3。可以用氟化剂，例如DAST，将VII-3氟化，得到二氟乙基衍生物VII-4。可以除去保护基PG，得到醇VII-5，通过与合适的嘧啶酮(I-5)进行Mitsunobu反应，而后除去甲基保护基，VII-5可以转变为目标VII-7。或者，VII-5可以转变为VII-6，其中L是良好的离去基团，例如卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基。在合适的碱的存在下，VII-6可以用于烷基化I-5，脱保护之后，提供VII-7。
反应路线VII
反应路线VIII说明了可以用于制备式I化合物的方法，其中，Z携带取代基，例如羟烷基、甲酰基、酮基、氟烷基或二氟烷基。嘧啶酮VIII-1与合适功能化的和保护的哒嗪酮VIII-2进行偶合，其中，L是离去基团，例如，氯、溴或甲磺酰基，提供VIII-3，可以将VIII-3脱保护，得到羟甲基衍生物VIII-4。可以将醇VIII-4脱保护，得到目标羟烷基衍生物，或进行许多官能团的转化，例如，用DAST氟化，得到VIII-6，进行氧化，例如，使用戴斯-马丁氧化剂，得到VIII-5。例如，还可以利用DAST，将醛VIII-5氟化，得到VIII-7，或与烷基溴化镁试剂进行格氏反应，转变为醇VIII-8，其中，A是烷基取代基。可以将仲醇VIII-8脱保护，得到目标仲醇，或用DAST处理，并且脱保护，提供相应的氟化物VIII-9。或者，可以将VIII-8氧化，得到酮VIII-10，将VIII-10氟化，然后脱保护，得到先前所描述的VIII-11。反应路线VIII说明的方法和官能团转化的变体，可以用于制备其它式I的化合物，其中，Z是杂芳基环(不是所示的哒嗪酮)。另外，有利的是，在合成制备合适功能化的中间体的过程中，例如，上面反应路线I-III所述的HO-M-Z或X-M-Z，较早地进行一些官能团转化。
反应路线VIII
反应路线IX描述了携带各种取代基R5的式I化合物的制备方法。在合适的碱的存在下，例如碳酸钾或三乙胺，通过与合适的亲核体(例如，胺、酚、醇或杂芳基环，例如，吡唑或三唑)进行亲核芳香取代反应，甲基砜取代的嘧啶IX-1可以转变为IX-2。通过与烷基溴化镁进行格氏反应，砜IX-1还可以转变为IX-2，其中R5是烷基。最后，可以将IX-2脱保护，得到目标IX-3。
反应路线IX
方法
常规化学方法∶从常规商品渠道购买所有的试剂，或由商品试剂起始、按照文献方法合成。商品试剂不用进一步纯化就可以使用。除非另外指明，否则，所给出的组分和组合物的总重量的百分比是重量百分数，温度是℃，或是环境温度，压力是常压或接近常压。利用Varian VNMR System 400(400 MHz)获得1H NMR谱，并以ppm形式从Me4Si的低磁场进行记录，同时记录括号内指定赫兹下的质子数量、多重性和偶合常数。如果提供LC/MS数据，则使用Agilent 6110A MSD或Applied Biosystems API-100质谱仪进行分析。给出母离子。在Waters制备HPLC系统(配备Waters Xselect.C18柱)上进行制备HPLC，通常使用水/乙腈(含有0.075%三氟乙酸)的梯度进行洗脱。使用预先填充的正相二氧化硅(从Biotage, Inc.获得)或堆积二氧化硅(从Fisher Scientific获得)进行快速柱色谱。除非另外指明，否则，使用石油醚/乙酸乙酯的梯度洗脱(100%石油醚至100%乙酸乙酯)进行柱色谱。在实施例中，术语“室温”是指环境温度，通常在大约20℃至大约26℃范围内。
下列缩写具有指定的含义∶
缩写
AcOH=乙酸
CAN=硝酸高铈铵
DAST=(二乙基氨基)三氟化硫
DCE=1,2-二氯乙烷
DEAD=偶氮二甲酸二乙基酯
DHP=3,4-二氢-2H-吡喃
DIBAL-H=二异丁基氢化铝
DIPEA=二异丙基乙胺
DMF=N,N-二甲基甲酰胺
戴斯-马丁氧化剂=1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烯-3(1H)-酮
DMSO=二甲亚砜
EDTA=乙二胺四乙酸
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
FBS=胎牛血清
HIV=人类免疫缺陷性病毒
HPLC=高效液相色谱
hr=小时
LCAP=液相色谱面积百分比
LC-MS=液相色谱-质谱
LDA=二异丙基胺化锂
m-CPBA=3-氯过苯甲酸
Me=甲基
MeOH=甲醇
Me-THF=2-甲基四氢呋喃
min=分钟
NBS=N-溴代琥珀酰亚胺
NHS=正常人血清
NMP=N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR=核磁共振
PBS=磷酸盐缓冲盐水
PMB=4-甲氧基苄基
PMBCl=4-甲氧基氯化苄
PPTS=4-甲苯磺酸
r.t=室温
SNAr=亲核芳香取代
TBAF=四丁基氟化铵
Tc=噻吩甲酸酯
t-BuOH=叔丁醇
THF=四氢呋喃
TFA=三氟乙酸
TFAA=三氟乙酸酐
TLC=薄层色谱
TMSCl=三甲基甲硅烷基氯。
实施例1∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶8-(溴甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮
向8-甲基吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(300 mg，1.86 mmol)的CHCl3(5 ml)溶液中依次加入NBS(363 mg，2.05 mmol)和过氧苯甲酰(225 mg，0.93 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌6小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物，用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液)，得到8-(溴甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(210 mg)。
MS(ESI)m/z 240, 242(M+H)+。
步骤2∶5-溴-6-(三氟甲基)-4(3H)-嘧啶酮
向8-(溴甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(0.3 g，1.8 mmol)的乙酸(2 ml)溶液中加入CH3COOK(0.54 g，5.5 mmol)。然后，向该混合物中逐滴加入Br2的乙酸(1 mL)溶液。将该混合物加热至80℃，并搅拌过夜。冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，得到5-溴-6-(三氟甲基)-4(3H)-嘧啶酮(0.3 g)。
步骤3∶5-溴-3-(4-甲氧苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
向5-溴-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(190 mg，0.91 mmol)的DMF(2 ml)溶液中加入K2CO3(250 mg，1.82 mmol)和PMBCl(210mg，1.3 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物倒入水中，并用EtOAc(40 mL×3)提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1)作为洗脱液)，得到15-溴-3-(4-甲氧苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(80 mg)。
1H-NMR J000159069 H11896-016-3 CDCl3, 400 MHz δ 7.97(s,1H, ArH), 7.27(d, J=8.8, 2H, ArH), 6.87(d, J=8.8, 2H, ArH), 5.04(s, 2H, CH), 3.78(s, 3H,CH)。
步骤4∶3-氯-5-(1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基 氧基)苄腈
向5-溴-3-(4-甲氧苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(5 g，13.8 mmol)的NMP(50 mL)溶液中加入K2CO3(5.7 g，41.3 mmol)和3-氯-5-羟基-苄腈(3.2 g，20.7 mmol)。将该混合物在120℃下搅拌20小时。将该混合物倒入水中，并用EtOAc(60 mL×3)提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。用柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-(1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈(3.5 g)。
1H-NMR J000169946 H11896-128-3 DMSO, 400 MHz δ 8.86(s,1H, ArH), 7.76(s,1H, ArH), 7.70(s,1H, ArH), 7.68(s,1H, ArH), 7.34(d, J=8.6, 2H, ArH), 6.90(d, J=8.6, 2H, ArH), 5.10(s, 2H, CH), 3.72(s, 3H, CH)。
步骤5∶3-氯-5-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈
向3-氯-5-(1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈(2 g，4.6 mmol)的CH3CN(20 mL)和水(8 mL)溶液中逐份加入Ce(NH4)2(NO3)6(10 g，18.4 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，而后倒入水中，并用EtOAc(60 mL×3)提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1至1:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈(0.8 g)。
1H-NMR J000170654 H11896-138-3 DMSO, 400 MHz δ 13.59(s,1H, NH), 8.36(s,1H, ArH), 7.76(s,1H, ArH), 7.73(s,1H, ArH), 7.70(s,1H, ArH)。
步骤6∶3-氯-5-((6-氧代-1-((5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)甲 基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将8-(溴甲基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5(6H)-酮(210 mg，0.895 mmol)、3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(300 mg，0.95 mmol)和碳酸钾(360mg，2.625 mmol)在DMF(3 mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。过滤该混合物，并用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((6-氧代-1-((5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(220 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.16(dd, J 1 =1.6 Hz, J 2 =4.4 Hz, 1H), 8.83(s, 1H), 8.59(dd, J 1 =1.6 Hz, J 2 =8.0 Hz, 1H), 7.89(dd, J 1 =4.8 Hz, J 2 =8.0 Hz,1H), 7.75(t, J=0.8 Hz, 1H), 7.60-7.66(m,2H), 5.61(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 476, 478(M+H)+。
实施例2∶
3-氯-5-((1-((5-羟基吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶甲磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲基酯
在0℃，向(5-氯吡嗪-2-基)甲醇(750 mg，5.2 mmol)和DIPEA(1.34 g，10.4 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(1.18 g，10.4 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌0.5小时。将该混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到甲磺酸(5-氯吡嗪-2-基)甲基酯(800 mg)。
MS(ESI): m/z 223, 225(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧 啶-5-基)氧基)苄腈
将(5-氯吡嗪-2-基)甲基 甲磺酸酯(800 mg，3.6 mmol)、3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所述)(907 mg，2.88 mmol)和碳酸钾(993 mg，7.2 mmol)在DMF(10 mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。加入水(20 mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(20 mL×3)提取。将合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-氯-5-((1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(370 mg)。
MS(ESI): m/z 442, 444(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((1-((5-羟基吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢 嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在微波条件下，将3-氯-5-((1-((5-氯吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(200 mg，0.45 mmol)的TFA(2 mL)溶液加热至120℃，保持40分钟。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((5-羟基吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(60 mg)。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.62(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.34(s, 2H), 5.06(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 424, 426(M+H)+。
实施例3∶
3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三 氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((1-((5-羟基吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(30 mg，0.07 mmol)和Cs2CO3(68 mg，0.21 mmol)的1,4-二噁烷悬浮液中加入CH3I(30 mg，0.21 mmol)。将该混合物在室温下搅拌20小时，过滤，并减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到目标产物3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(10 mg)。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.63(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.35(dd, J 1 =2.4 Hz, J 2 =4.4 Hz, 1H), 7.33(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.06(s,2H), 3.50(s, 3H)。
MS(ESI)m/z 438, 440(M+H)+。
实施例4∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇
在0℃，向3-甲氧基吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0 g，6.9 mmol)和CaCl2(0.4 g，3.5mmol)的乙醇(15 mL)悬浮液中逐份加入NaBH4(0.4 g，10.4 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时。加入水(20 mL)，并将该混合物用乙酸乙酯(50 mL×3)提取。将合并的有机提取物用HCl水溶液(2N)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液)，得到(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(220 mg)。
MS(ESI)m/z 141(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二 氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在0℃，在氮气氛围下，向(3-甲氧基吡嗪-2-基)甲醇(220.0 mg，1.6 mmol)、3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所述)(0.6g，1.9 mmol)和PPh3(0.6 g，2.4 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中逐滴加入DEAD(0.56 g，3.2 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。加入水(10 mL)，并将该混合物用二氯甲烷(20mL×3)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯(10:1至6:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(160 mg)。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 8.53(s, 1H), 8.08(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.35(s, 1H), 730(s, 1H), 5.35(s,2H), 4.04(S,3H)。
MS(ESI)m/z 440, 442(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)甲基)-4-(三氟甲 基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(120.0 mg，0.3 mmol)和KI(68.0 mg，0.4 mmol)的二氯甲烷(3 mL)混合物中加入TMSCl(43.6 mg，0.4 mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。加入水(10 mL)，并将该混合物用二氯甲烷(10 mL×3)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到目标产物3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(80 mg)。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz)δ 8.50(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.52(d, J=6.4 Hz,1H), 7.38(s, 1H), 7.35(d, J=5.3 Hz,1H), 7.30(s, 1H), 5.29(s,2H)。
MS(ESI)m/z 424, 426(M+H)+。
实施例5∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶(3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇
使用与实施例4所描述方法相似的方法，将3-甲氧基哒嗪-4-甲酸甲酯还原，制备(3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇。
步骤2∶3-氯-5-((1-((3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二 氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在0℃，向(3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇(80 mg，0.57 mmol)和DIPEA(110 mg，0.86mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(130 mg，1.14 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到(3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基 甲磺酸酯(120 mg粗品)。将它加入到3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所述)(150 mg，0.48 mmol)、LiBr(82 mg，0.96 mmol)和碳酸钾(138 mg，0.96 mmol)的DMF(5 mL)混合物中，并在70℃下搅拌1小时。冷却后，将该混合物用水(15 mL)稀释，并用乙酸乙酯(15 mL x 2)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩，得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(60 mg)，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
MS(ESI)m/z 438, 440(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲 基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(60 mg，0.137 mmol)和KI(45 mg，0.274 mmol)的乙腈(3mL)混合物中逐滴加入TMSCl(30 mg，0.274 mmol)。加入之后，将该混合物加热至60℃，保持1小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(30 mg)。
1H NMR(CD3OD, 400MHz): δ 8.66(s, 1H), 7.84(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.54(s,1H), 7.36-7.41(m, 3H), 5.06(s, 2H)。
MS(ESI): m/z 424, 426(M+H)+。
实施例6∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮
在室温下，向6-甲基-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(2 g，11.2 mmol)的20 mLCCl4混合物中加入NBS(3 g，17.2 mmol)和过氧苯甲酰(100 mg)。将得到的混合物在回流下加热18小时。LCMS所示反应完成，将该混合物倒入冰-水中，并用二氯甲烷提取。将合并的提取物干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5∶1)作为洗脱液)，得到6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1.4 g)。
步骤2∶3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲 基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将3-氯-5-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所述)(400 mg，1.27 mmol)、6-(溴甲基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(260 mg，1.0mmol)和碳酸钾(170 mg，1.23 mmol)在DMF(6 mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(300 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.72(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.02(s, 1H),7.78(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.68(s,1H), 5.19(s,2H)。
MS(ESI)m/z 492, 494(M+H)+。
实施例7∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇
向6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(10 g，62.8 mmol)的THF(200 mL)和MeOH(40 mL)溶液中逐份加入NaBH4(10.2 g，283 mmol)和CaCl2(10.2 g，92 mmol)的混合物。将该混合物在室温下搅拌30分钟，用饱和NH4Cl淬灭，然后用乙酸乙酯(80 mL×3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(3.6 g)。
MS(ESI)m/z 141(M+H)+
步骤2∶3-氯-5-((1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二 氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在-60℃，向(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(3.6 g粗品，25.7 mmol)和乙酸乙酯(16mL，115 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中慢慢地加入甲磺酰氯(77 mg，0.67 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，用饱和NaHCO3淬灭，并用乙酸乙酯(60 mL×3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(粗品3.7 g，66%)，所述粗品不用纯化就用于下一步。
向3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所述)(4.5 g，14.2 mmol)的DMF(50 mL)溶液中加入Et3N(4.2 mL，30 mmol)和(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基 甲磺酸酯(粗品3.7 g，17 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(60 mL×3)提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.2 g)。
MS(ESI)m/z 438, 440(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲 基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.2 g，2.7 mmol)和KI(1.5 g，9 mmol)的CH3CN(30 mL)混合物中加入TMSCl(1.5 mL，15 mmol)。将该混合物搅拌30分钟，然后加热到60℃，保持6小时。冷却至室温后，用MeOH淬灭该混合物，并减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(0.78 g)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.77(s, 1H),7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.50(d, 1H), 6.88(d, 1H), 5.14(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 424, 426(M+H)+。
使用与实施例7相同的方法，在步骤1中，用LiAlD4/THF代替NaBH4、CaCl2/甲醇，还合成并表征下列化合物，如下表所示∶
实施例9∶
3-氯-5-((1-((5-(3,3-二氟环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶6-氯-4-(3,3-二氟环丁基)-3-甲氧基哒嗪
在70℃，向3-氯-6-甲氧基哒嗪(50 mg，0.35 mmol)、3,3-二氟环丁甲酸(80 mg，0.57 mmol)、AgNO3(30 mg，0.17 mmol)和TFA(20 mg，0.17 mmol)的水(0.8 mL)溶液中逐滴加入(NH4)2S2O8(142 mg，0.62 mmol)的水(0.4 mL)溶液。将该混合物在70℃下搅拌1.5小时，冷却至室温，然后用NH4OH水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(60 mL×3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物，得到6-氯-4-(3,3-二氟环丁基)-3-甲氧基哒嗪(25 mg)。
MS(ESI): m/z 235, 237(M+H)+
1HNMR(CDCl3, 400 MHz)δ 7.20(s, 1H), 4.13(s, 3H), 3.40-3.43(m, 1H),2.97-3.00(m, 2H), 2.65-2.68(m, 2H)。
步骤2∶5-(3,3-二氟环丁基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯
将6-氯-4-(3,3-二氟环丁基)-3-甲氧基哒嗪(25 mg，0.11 mmol)、三乙基胺(32mg，0.32 mmol)和Pd(dppf)2Cl2(5 mg，0.0053 mmol)的5 mL甲醇悬浮液在一氧化碳(50psi)氛围中、在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(60 mL×3)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物，得到5-(3,3-二氟环丁基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(21 mg)。
MS(ESI): m/z 259(M+H)+。
按照实施例7给出的方法，由上面的酯制备标题化合物3-氯-5-((1-((5-(3,3-二氟环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.99(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.78(s, 1H),7.71-7.67(m, 2H), 7.48(s, 1H), 5.14(s, 2H), 2.89-2.91(m, 1H), 2.87-2.89(m,2H), 2.73-2.74(m, 2H)。
MS(ESI): m/z 514, 516(M+H)+。
按照实施例9给出的方法，制备下表中的实施例10。
实施例11∶
3-氯-5-((1-((5-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶2-(6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)丙-2-醇
在-30℃，在氮气氛围下，向6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-甲酸甲酯(2.0 g，0.01 mol)的20 mL THF溶液中加入MeMgBr(7.4 mL，0.022 mol)。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时。完成之后，将该混合物倒入水中，并用饱和NH4Cl水溶液酸化，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(石油醚∶乙酸乙酯=5∶1)，得到2-(6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)丙-2-醇(550 mg)。
MS(ESI): m/z 203, 205(M+H)+。
步骤2∶5-(2-羟基丙-2-基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯
将2-(6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)丙-2-醇(200 mg，0.99 mmol)、三乙基胺(200mg，2 mmol)和Pd(dppf)Cl2(20 mg)的5 mL甲醇悬浮液在一氧化碳(50 psi)氛围中、在60℃搅拌过夜。然后，将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(60 mL×3)提取。将有机提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(石油醚∶乙酸乙酯(2:1至1:1)作为洗脱液)，得到5-(2-羟基丙-2-基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(100mg)。
MS(ESI): m/z 227(M+H)+
接着按照实施例7给出的方法，由5-(2-羟基丙-2-基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯，制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD, 400MHz): δ 8.55(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.35(s, 2H), 5.20(s, 2H), 1.54(s,6H)。
MS(ESI): m/z 482,484(M+H)+。
实施例12∶
3-氯-5-((1-((5-(羟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶4-(叔丁氧基甲基)-6-氯-3-甲氧基哒嗪
向叔丁氧基-乙酸(5.7 g，43 mmol)的TFA/水(20 mol%，48 mL)的混合物中加入3-氯-6-甲氧基哒嗪(3.8 g，26 mmol)和AgNO3(0.42 g，2.4 mmol)。将该混合物加热至70℃，然后逐滴加入(NH4)2S2O8(10.6 g，46 mmol)水溶液(8 mL)。加入之后，将该混合物在70-80℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯提取该混合物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(石油醚∶乙酸乙酯(6:1)作为洗脱液)，得到含有4-(叔丁氧基甲基)-6-氯-3-甲氧基哒嗪和20-30% 4-(叔丁氧基甲基)-3-氯-6-甲氧基哒嗪的混合物(1.5 g)。
MS(ESI)m/z 231, 233(M+H)+。
步骤2∶5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯和4-(叔丁氧基甲基)-6-甲 氧基哒嗪-3-甲酸甲酯
在搅拌下，在CO(50 psi)氛围中，将含有20-30% 4-(叔丁氧基甲基)-3-氯-6-甲氧基哒嗪的4-(叔丁氧基甲基)-6-氯-3-甲氧基哒嗪(1.3 g，5.6 mmol)、乙酸乙酯(1 mL，7.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(130 mg)在MeOH(100 mL)中的混合物加热至70℃，保持10小时。冷却后，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液)，得到5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(0.36 g)和4-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲基酯(0.1 g)。
MS(ESI)m/z 255(M+H)+。
4-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.22(s, 1H), 4.40(s, 2H), 4.22(s, 3H), 4.02(s, 3H), 1.29(s, 9H)。
5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.40(s, 1H), 4.77(s, 2H), 4.20(s, 3H), 4.00(s, 3H), 1.29(s, 9H)。
步骤3∶(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇
在5℃，向5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(290 mg，1.2 mmol)的THF(5 mL)和MeOH(0.8 mL)溶液中逐份加入NaBH4(210 mg，5.8 mmol)和CaCl2(210 mg，1.9mmol)的混合物。然后，将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(190 mg)，其不用进一步纯化就使用。
MS(ESI)m/z 227(M+H)+。
步骤4∶(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基甲磺酸酯
向(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(190 mg，0.84 mmol)的二氯甲烷(12 mL)溶液中加入DIP乙酸乙酯(0.25 mL，1.5 mmol)，并用氮气脱气。在-30℃，加入甲磺酰基氯(0.1 mL，1.3 mmol)。加入之后，使之温热至0℃，并搅拌2小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基 甲磺酸酯(260 mg粗品)，其不用进一步纯化就使用。
MS(ESI)m/z 305(M+H)+。
步骤5∶3-((1-((5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟 甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈
向3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所述)(260 mg，0.82 mmol)的DMF(6 mL)溶液中加入乙酸乙酯(0.27 mL，1.9 mmol)和(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基 甲磺酸酯(280 mg粗品，0.91 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌20小时，然后倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1∶2)作为洗脱液)，得到3-((1-((5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(110 mg)。
MS(ESI)m/z 525, 527(M+H)+。
步骤6∶3-氯-5-((1-((5-(羟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟 甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-((1-((5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(110 mg，0.2 mmol)的DCE(2 mL)溶液中加入TFA(1 mL，12 mmol)。将得到的混合物回流13小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物，并用制备TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯(1:3)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((5-(羟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(80 mg)。
MS(ESI)m/z 468, 470(M+H)+。
步骤7∶3-氯-5-((1-((5-(羟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代- 4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((1-((5-(羟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(80 mg，0.16 mmol)和KI(65 mg，0.39 mmol)的MeCN(10 mL)混合物中加入TMSCl(20μl，0.2 mmol)。将得到的混合物在10℃下搅拌30分钟，然后加热到50℃，并搅拌6小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该混合物，并用饱和Na2S2O3水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((5-(羟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(40 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.92(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.78(s, 1H),7.71(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.46(s, 1H), 5.45(br, 1H), 5.17(s, 2H), 4.34(s,2H)。
MS(ESI)m/z 454, 456(M+H)+。
实施例13∶
3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(5 g，32.4 mmol)的无水THF(130 mL)溶液中加入DHP(8.90 mL，97 mmol)和催化剂PPTS(1.631 g，6.49 mmol)。将得到的混合物在回流下加热(75℃)17小时。加入额外的DHP(3.0 mL，32.4 mmol，1.0 eq)，并将该混合物在回流下再搅拌19小时。将该黑色溶液冷却，并在乙酸乙酯(2 x 150 mL)和水(200 mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。用柱色谱纯化残余物(硅胶；己烷/EtOAc，1:0至0:1作为洗脱液)，得到6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(7.06 g)。
1H NMR(CDCl3-d3, 500 MHz)δ 7.82(d, J=9.7 Hz, 1H), 6.96(s, J=9.7 Hz,1H), 6.09(m, 1H), 4.12(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.74(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.07(m,1H), 1.75(m, 2H), 1.57(m, 2H)。
步骤2∶6-(羟甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
将6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(7.06 g，29.6mmol)的无水2-甲基四氢呋喃(150 mL)溶液冷却至0℃(水/湿冰)，并慢慢地加入硼氢化锂(44.5 mL，89 mmol)(2M，在THF中)。将该反应在0℃下搅拌3小时。用水(10 mL)淬灭该溶液，搅拌，而后在乙酸乙酯(2 x 300 mL)和水(350 mL)之间分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。通过快速柱色谱纯化残余物(二氯甲烷/甲醇(1:0至9:1)作为洗脱液)，得到6-(羟甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(3.34 g)。
MS(ESI)m/z 211, 211 实测 (M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1-((6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二 氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将在无水二氯甲烷(10 mL)中混合的6-(羟甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(360 mg，1.712 mmol)和三乙胺(0.716 mL，5.14 mmol)的悬浮液冷却至0℃。用5分钟逐滴加入对甲苯磺酰氯(359 mg，1.884 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液。将该反应升温至室温，并搅拌3天。将该黄色溶液用水(30ml)稀释，并用二氯甲烷(2 x 50 mL)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩，得到(6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基 4-甲苯磺酸酯(624 mg)，其编号用进一步纯化就使用。
向3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所述)(40 mg，0.153 mmol)的无水DMF(1 mL)溶液中加入(6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯(112 mg，0.260 mmol)，而后加入碳酸钾(42.3 mg，0.306 mmol)。将得到的混合物在23℃下搅拌20小时。用制备HPLC纯化该混合物，得到3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1-((6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(23 mg)。
MS(ESI)m/z 453, 实测值：454(M+H)+。
步骤4∶3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲 基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1-((6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(23 mg，0.051 mmol)的HCl(1267µl，5.07mmol)溶液(4N HCl，在1,4-二噁烷(600µl)/水(600µl)中，使用1.3 mL这种商购溶液)在23℃下搅拌48小时。浓缩除去1,4-二噁烷，并将该混合物在乙酸乙酯(35 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(35 mL)之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。用制备HPLC纯化粗品类白色固体，通过在乙酸乙酯(35 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(35 mL)之间分配，使目标馏分成为游离碱。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，得到3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(8 mg)类白色固体。
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz): δ 12.99(s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.74(s, 1H),7.70(m, 2H), 7.45(s, 1H), 6.85(d, 1H), 5.06(s, 2H), 2.20(s, 3H)。
MS(ESI)m/z 369, 370(M+H)+。
实施例14∶
3-氯-5-((1-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((5-甲酰基-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲 基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在0℃，在氮气氛围下，向3-氯-5-((1-((5-(羟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(620 mg，1.3 mmol)的10 mL二氯甲烷溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(740 mg，1.7 mmol)。在室温下搅拌3小时之后，将该混合物倒入水中，并用二氯甲烷提取。用硫酸钠干燥提取物，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((5-甲酰基-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(410 mg)。
MS(ESI)m/z 466, 468(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((5-(1-羟乙基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三 氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在-30℃，在氮气氛围下，向3-氯-5-((1-((5-甲酰基-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(200 mg，0.43 mmol)的8 mL THF溶液中加入MeMgBr(0.21 mL，0.63 mmol)。将得到的混合物在-30℃至0℃下搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物干燥，过滤，并减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(二氯甲烷/乙酸乙酯(7:10)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((5-(1-羟乙基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(124 mg)。
MS(ESI)m/z 482, 484(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((1-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧 代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在10℃，向3-氯-5-((1-((5-(1-羟乙基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(120 mg，0.23 mmol)和KI(500 mg，3 mmol)的10 mL乙腈混合物中加入TMSCl(0.22 mL，4 mmol)，并将得到的混合物在50℃下搅拌5小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物，用制备HPLC纯化，得到3-氯-5-((1-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(62 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.90(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.79(s, 1H),7.71(s, 1H), 7.65-7.68(m, 2H), 7.49(s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.68(q, J=6.3 Hz,1H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z 468, 470(M+H)+。
实施例15∶
3-氯-5-((1-((5-(1-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在-50℃，在氮气氛围下，向3-氯-5-((1-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(80 mg，0.17 mmol)的10 mL二氯甲烷混合物中加入DAST(3 mL，20.7 mmol)。将得到的混合物在-50℃至-20℃下搅拌30分钟。将该混合物倒入冰-水中，并用二氯甲烷提取。将合并的有机提取物干燥，过滤，减压浓缩，用制备HPLC纯化，得到3-氯-5-((1-((5-(1-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(26 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.15(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.77(s, 1H),7.70(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.53(s,1H), 5.65(dt, J=47.2 Hz, J=6.4 Hz, 1H), 5.18(s,2H), 1.52(dd, J=24.8 Hz, J=6.4 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z 470, 472(M+H)+。
实施例16∶
3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟 甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在-30℃，在氮气氛围下，向3-氯-5-((1-((5-(羟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(400 mg，0.85 mmol)的7 mL二氯甲烷混合物中加入DAST(1.2 mL，8.3 mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用冰-水淬灭，并用二氯甲烷提取。将合并的有机提取物干燥，过滤，真空浓缩。用制备TLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(110 mg)。
MS(ESI)m/z 470, 472(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代- 4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(110 mg，0.23 mmol)和KI(740 mg，4.4 mmol)的乙腈(10 mL)混合物中加入TMSCl(0.3 mL，4 mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌5小时。完成之后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到目标产物(14 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.16(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.69(s, 1H),7.66-7.67(m, 2H), 7.54(s, 1H), 5.30(d, J=46.4, 2H), 5.17(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 456, 458(M+H)+。
实施例17
3-氯-5-((1-((5-(环丙基(羟基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((5-(环丙基(羟基)甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧 代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
按照实施例14的步骤2所描述的方法，由3-氯-5-((1-((5-甲酰基-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，制备3-氯-5-((1-((5-(环丙基(羟基)甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈。
MS(ESI)m/z 508, 510(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((5-(环丙基(羟基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲 基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在氮气氛围下，将3-氯-5-((1-((5-(环丙基(羟基)甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(150 mg，0.29 mmol)和无水LiCl(1.2 g，29 mmol)在DMF中的混合物加热至170℃，保持6小时。冷却至室温后，过滤该混合物，并减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((5-(环丙基(羟基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(32 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.91(s, 1H), 8.78(s, 1H), 7.77(s, 1H),7.71(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.47(s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.36(d, J=6.4 Hz, 1H),1.07-1.09(m, 1H), 0.46-0.49(m, 1H), 0.30-0.35(m, 3H)。
MS(ESI)m/z 494, 496(M+H)+。
实施例18∶
2,5-二氯-3-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶2,5-二氯-3-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
利用与实施例1的步骤5-8中描述的对3-氯-5-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈类似的方式，由2,5-二氯-3-氰基苯酚和5-溴-6-(三氟甲基)-4(3H)-嘧啶酮，制备上述中间体。
MS(ESI)m/z 350, 352(M+H)+。
步骤2∶2,5-二氯-3-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟 甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
按照实施例7的步骤3和4给出的方法，由2,5-二氯-3-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 12.95(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.93(d, J=2.0Hz, 1H), 7.72(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74-6.87(m, 1H), 5.10(s, 2H)。
MS(ESI): m/z 458, 460(M+H)+。
使用与实施例18相同的方法，在步骤1中，用相应的苯酚代替2,5-二氯-3-羟基-苄腈，合成和表征下列化合物，如下表所示。
实施例22∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-6-甲氧基哒嗪
在一氧化碳(50 psi)氛围中，在60℃，将3-氯-6-甲氧基哒嗪(3 g，20.7 mmol)、三乙胺(0.9 mL)和Pd(dppf)Cl2(0.9 g，1 mmol)的30 mL甲醇悬浮液搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(80 mL x 3)提取。将有机提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速色谱纯化残余物(石油醚∶乙酸乙酯，2:1-1:1)，得到目标产物6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(2.8 g)。
MS(ESI): m/z 169(M+H)+。
步骤2∶6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
在0℃，向6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(1 g，5.9 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中慢慢地加入KI(1.6 g，9.5 mmol)和TMSCl(1 g，9.5 mmol)。加入之后，将该混合物在60℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，用饱和Na2S2O3淬灭该混合物，而后用乙酸乙酯(60 mL×3)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(0.74 g)，其不用进一步纯化就使用。
MS(ESI): m/z 155(M+H)+。
步骤3∶5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
在0℃，向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(0.2 g，1.3 mmol)的CH3COOH(3 mL)溶液中慢慢地加入CH3COOK(0.4 g，3.9 mmol)和Br2(0.4 g，2.6 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用饱和Na2S2O3水溶液淬灭该混合物，而后用乙酸乙酯(80 mL×3)提取。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(0.23 g)。
1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 13.95(s, 1H), 7.34(s, 1H), 3.84(s, 3H)。
MS(ESI): m/z 233, 235(M+H)+。
步骤4∶5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
向5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.0 g，4.3 mmol)的DMF(10 mL)溶液中加入碳酸钾(1.8 g，12.9 mmol)和PMBCl(1 g，6.4 mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，倒入水中，并用乙酸乙酯(60 mL×3)提取。将合并的提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)作为洗脱液)，得到5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.2 g)。
MS(ESI): m/z 353, 355(M+H)+。
步骤5∶4-溴-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮
在-30℃，向5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(40 g，0.11 mol)的THF(300 mL)溶液中加入NaBH4(12.85 g，0.33 mol)和CaCl2(12.85 g，0.11mol)，然后在-30℃逐滴加入甲醇(7 mL)。将该混合物在-30℃下搅拌30分钟，慢慢地加热至10℃，而后倒入饱和NH4Cl溶液中，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品(二氯甲烷/甲醇(50:1)作为洗脱液)，得到4-溴-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(12.1 g)。
1H NMR:(CD3OD, 400 MHz)δ 7.94(s, 1H), 7.22(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J =8.8 Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.75(s, 3H)。
MS(ESI): m/z 325, 327(M+H)+。
步骤6∶(5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基甲磺酸酯
在0℃，向4-溴-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1.1 g，3.4 mmol)和DIPEA(1.3 g，10.4 mmol)的THF(20 mL)溶液中慢慢地加入甲磺酰氯(0.5 g，4 mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，用饱和NaHCO3淬灭，然后用乙酸乙酯(60 mL×3)提取。用水和盐水洗涤有机提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基 甲磺酸酯(1.4 g)，其不用进一步纯化就使用。
MS(ESI): m/z 403, 405(M+H)+。
步骤7∶3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6- 氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈
向3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所描述)(1.6 g，5.2 mmol)的DMF(10 mL)溶液中加入三乙基胺(1.5 mL，10.4mmol)和(5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基 甲磺酸酯(1.4 g)。将该混合物在室温下搅拌5小时，倒入水中，而后用乙酸乙酯(80 mL×3)提取。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(石油醚∶乙酸乙酯，5:1-2:1)，得到3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(0.56 g)。
MS(ESI): m/z 622, 624, 626(M+H)+。
步骤8∶3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-5-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-基) 甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在氮气氛围下，将3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(150 mg，0.24mmol)、苯基硼酸(41 mg，0.29 mmol)、K3PO4(102 mg，0.49 mmol)、Pd(dppf)Cl2(22 mg，0.024 mmol)在1,4-二噁烷/水(3:1)中的混合物加热至回流过夜。冷却至室温后，用水稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-5-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(95 mg)。
MS(ESI): m/z 620, 622(M+H)+。
步骤9∶3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三 氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在微波辐射下，将3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-5-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(95 mg，0.15mmol)的TFA:TFAA(2:1，总共5 mL)溶液在100℃下搅拌5分钟。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。用制备HPLC纯化残余物，得到标题化合物3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(27 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.10(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.63-7.77(m,6H), 7.40(s, 3H), 5.14(s, 2H)。
MS(ESI): m/z 500, 502(M+H)+。
使用与实施例22的步骤1-7相同的方法，在步骤4中，用甲基碘代替PMBCl，还合成和表征了下列化合物，如下表所示∶
使用与实施例22的步骤1-7相同的方法，在步骤8中，用相应的硼酸酯或硼酸代替苯基硼酸，还合成和表征了下列化合物，如下表所示∶
实施例77∶
3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1：2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯
向氮气吹扫并且保持氮气惰性气氛的10升圆底烧瓶中加入草酸二乙酯(360 g，2.46 mol，1.00当量)的四氢呋喃(3000 mL)溶液。而后，在搅拌下，在-78℃，用2.5小时逐滴加入4-氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(1.9升，1N，0.78当量)。将得到的溶液在-78℃搅拌30分钟，然后慢慢地加热至-20℃。然后，加入500 mL 2M HCl，将该反应淬灭。将得到的溶液用2x500 mL乙酸乙酯提取，并将有机层合并。将得到的混合物用2x200 mL盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥该混合物，并减压浓缩。通过减压(5 mm Hg)蒸馏，将粗品纯化，并在106℃收集馏分。得到290 g的2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯黄色油。
步骤2：5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基-4-氧基戊酸乙 酯
向氮气吹扫并且保持氮气惰性气氛的250 mL密封管中加入2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯(55 g，280 mmol，1.00当量)、1-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]丙-2-酮(110 g，352 mmol，1.26当量)、乙酸(33 g，550 mmol，1.96当量)、吡咯烷(7.8 g，93 mmol，0.33当量)。将得到的溶液在85℃搅拌过夜，而后施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:60-1:10)洗脱。得到45 g的5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基-4-氧基戊酸乙酯棕色油。
步骤3：6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2,3-二氢哒嗪- 3-酮
向氮气吹扫并且保持氮气惰性气氛的1000 mL 4颈圆底烧瓶中加入5-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(4-氟苯基)-2-羟基-4-氧代戊酸乙酯(292 g，574 mmol)的乙酸(520 mL)溶液。而后，在搅拌下，在30℃以下，用30分钟逐滴加入水合肼(115 g，2.30 mol)。将得到的溶液在室温下搅拌3小时，然后，加热到80℃，保持2小时。然后，将该反应混合物倒入2000 mL水/冰中。将得到的溶液用3x1000 mL乙酸乙酯提取，并将有机层合并。将得到的混合物用2000 mL 5% NaHCO3和1000 mL盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥该混合物，并真空浓缩。用正己烷再结晶，将粗品纯化，得到6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(150 g)白色固体。
步骤4： 6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2-(噁烷-2- 基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮
向氮气吹扫并且保持氮气惰性气氛的2000 mL圆底烧瓶中加入6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(150 g，327 mmol，1.00当量)的甲苯(1.2升)溶液、3,4-二氢-2H-吡喃(80 g，951 mmol，2.91当量)、PPTS(15 g，59.8mmol，0.18当量)。将得到的溶液在90℃下搅拌5小时。向其中再加入DHP(55 g，654 mmol)，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至室温，而后倒入1000 mL 5% NaHCO3中。将得到的溶液用2x500 mL乙酸乙酯提取，并将有机层合并。将得到的混合物用500 mL盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥该混合物，并真空浓缩。得到220 g(粗品)6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮棕色油。
步骤5： 4-(4-氟苯基)-6-(羟甲基)-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮
向氮气吹扫并且保持氮气惰性气氛的2000 mL圆底烧瓶中加入6-[[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]甲基]-4-(4-氟苯基)-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(220 g，324mmol，1.00当量，80%)的四氢呋喃(1.1升)溶液。而后，在20℃，用5分钟分几批加入Bu4NF(87g，333 mmol，1.03当量)。将得到的溶液在室温下搅拌30分钟，而后倒入1000 mL 5% NaHCO3中。将得到的溶液用2x500 mL乙酸乙酯提取，并将有机层合并。将得到的混合物用1000 mL盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥该混合物，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:1)洗脱。得到75 g的4-(4-氟苯基)-6-(羟甲基)-2-(噁烷-2-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮白色固体。
MS(ESI)m/z 305(M+H)+。
步骤6： 6-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮
在0℃，向4-(4-氟苯基)-6-(羟甲基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(10g，32.9 mmol)的DCM(40 mL)搅拌溶液中加入CBr4(13.08 g，39.4 mmol)，而后缓慢加入三苯基膦(10.34 g，39.4 mmol)的DCM(10 mL)溶液。将得到的混合物在0℃下搅拌1小时，而后减压浓缩。将二乙醚(500 mL)加入到该粗品混合物中，并滤出固体。减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化粗品(乙酸乙酯/己烷(0%-60%)作为洗脱液)，得到6-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮白色固体(9.86 g)。
MS(ESI)m/z 367, 369(M+H)+。
步骤7： 3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二 氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在0℃，向6-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(如实施例1的步骤5所描述)(10.59 g，28.8 mmol)和3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(9.10 g，28.8 mmol)的DMF(35 mL)混合物中加入DIPEA(6.55 mL，37.5 mmol)。30分钟之后，将该反应混合物加热至室温，并再继续搅拌1小时。将该混合物减压浓缩，并加入水(200 mL)。过滤收集所得到的沉淀，用水(2x50 mL)洗涤，而后用二乙醚(3x50 mL)洗涤，得到3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈白色固体(16.27 g)。
MS(ESI)m/z 601, 602(M+H)+。
步骤8： 3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧 代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(15.78 g，26.2mmol)的TFA(40.4 mL，524 mmol)溶液在室温下搅拌1小时。减压除去TFA，并加入二乙醚(250 mL)。过滤收集所得到的固体，用二乙醚(2x125 mL)洗涤，得到3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈白色固体(11.67 g)。
MS(ESI)m/z 518, 520(M+H)+
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)
δ 13.13(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.87(t, J=6.8 Hz, 2H), 7.62-7.72(m, 4H),7.26(t, J=6.8 Hz, 2H), 5.14(s, 2H)。
实施例78∶
3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢 哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(80.0 mg，0.13 mmol)的1,4-二噁烷/水(5 mL/1 mL)溶液中加入(2-氟-5-吡啶)硼酸(41 mg，0.26 mmol)、Pd(dppf)Cl2(15.0 mg)和碳酸钾(35 mg，0.26 mmol)。将该混合物在90℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将该混合物用水(10 mL)稀释，并用乙酸乙酯(20 mL x 3)提取。将合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到目标产物3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(50 mg)。
MS(ESI)m/z 639, 641(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)- 6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(50 mg，0.08mmol)的乙腈/水(5 mL/1 mL)溶液中加入CAN(0.22 g，0.4 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完成。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到标题产物3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(20 mg)。
1H(DMSO-d6, 400 MHz)δ 13.28(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.41(dd, J=2.4, 8.4 Hz 1H), 7.83(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.64(s, 1H),7.61(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 5.16(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 519, 521(M+H)+。
使用与实施例78类似的方法，在步骤1中，用相应的硼酸或硼酸酯代替(2-氟-5-吡啶)硼酸，还制备和表征了实施例79-89，如下表所示。还可以按照实施例78的步骤2给出的方法，由3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈，制备下表中的实施例90。
实施例91∶
3-氯-5-((1-((5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶5,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯
将5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(2 g，8.62 mmol)的POCl3溶液加热至回流，保持4小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物，将残余物倒入冰-水中，并用乙酸乙酯( 3 x 30 mL)提取。将合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为洗脱液)，得到5,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.3 g)。
步骤2∶5-氯-6-羟基哒嗪-3-甲酸甲酯
将5,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(1.3 g，6.31 mmol)的AcOH溶液在回流下加热6小时。冷却至室温后，减压浓缩该反应混合物，得到5-氯-6-羟基哒嗪-3-甲酸甲酯(1.3 g)，其不用进一步纯化就使用。
步骤3∶5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯
在室温下，向5-氯-6-羟基哒嗪-3-甲酸甲酯(1.3 g)和碳酸钾(2.61 g，18.9mmol)的DMF悬浮液中加入PMBCl(1.5 g，9.61 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(3×30 mL)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1)作为洗脱液)，得到5-氯-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.5 g)。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.97(s, 1H), 7.43(d, 2H, J=8.0Hz), 6.83(d,2H, J=8.0Hz), 5.35(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.76(s, 3H)。
按照与实施例22的步骤5-7和步骤9类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
1H NMR(DMSD-d6, 400 MHz): δ 13.44(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.87(s, 1H),7.75(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.64(s, 1H), 5.09(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 458, 460, 462(M+H)+。
实施例92∶
3-氯-5-((1-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧 代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在微波辐射下，将3-((1-((5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(50 mg，0.10 mmol)和二甲胺(45 mg，1 mmol)的NMP(3 mL)溶液在120℃下搅拌10分钟。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。用制备HPLC纯化该粗品，得到3-氯-5-((1-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(30 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.32(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 7.63-7.69(m, 2H), 6.25(s, 1H), 5.00(s, 2H), 3.03(s, 6H),
MS(ESI)m/z 467, 469(M+H)+。
实施例93∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-5-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氢 哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在80℃，将3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(100 mg，0.161mmol)、1H-吡唑(12 mg，0.177 mmol)和碳酸钾(44 mg，0.322 mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中的混合物搅拌过夜。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(82 mg)。
MS(ESI): m/z 610, 612(M+H)+
按照与实施例78的步骤2类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
1H NMR(甲醇-d4, 400 MHz)δ 9.01-9.02(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.02(s, 1H),7.80(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.37(s,2H), 6.52(s, 1H), 5.26(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 490, 492(M+H)+。
实施例94∶3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
按照类似于实施例93的方式，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 491, 493
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz): 13.77(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.79(s, 1H),8.35(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.64(s, 1H), 5.26(s, 2H)。
实施例95∶
6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈
步骤1∶6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲 基)-2-(4-甲氧苯甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈
向3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(0.3 g，0.5 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入ZnCN2(68 mg，0.58 mmol)和Pd(PPh3)4(0.2 g，0.17 mmol)。将该混合物在120℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(60 mL x 3)提取。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1至1:1)作为洗脱液)，得到6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(150 mg)。
MS(ESI): m/z 569, 571(M+H)+
按照与实施例78的步骤2类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 13.87(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.23(s, 1H),7.80-7.66(m, 3H), 5.13(s, 2H)。
MS(ESI): m/z 449, 451(M+H)+。
实施例96∶
3-氯-5-((1-((5-(甲磺酰基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧苯甲基)-5-(甲磺酰基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪- 3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(220 mg，0.35 mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入CH3SO2Na(180 mg，1.8 mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(60 mL×3)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧苯甲基)-5-(甲磺酰基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(210 mg)。
MS(ESI): m/z 622, 624(M+H)+
按照与实施例78的步骤2类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
MS(ESI): m/z 502, 504(M+H)+
1HNMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 13.87(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.78(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.68(s, 1H), 5.25(s, 2H), 3.37(s, 3H)。
实施例97∶
3-氯-5-((1-((5-(乙磺酰基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
按照类似于实施例96的方式，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 516, 518
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)
δ 13.88(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.78-7.68(m, 3H), 5.25(s,2H), 3.50(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.13(t, J=7.2 Hz, 3H)。
实施例98∶
3-氯-5-((1-((5-(5-氟吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((5-(5-氟吡啶-2-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢 哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在80℃，将5-氟-2-(三甲基甲锡烷基)吡啶(94 mg，0.362 mmol)、3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(150 mg，0.242 mmol)和Pd(PPh3)4(14 mg，0.012 mmol)在DME(10 mL)中的混合物搅拌过夜。反应完成之后，过滤该混合物，并减压浓缩滤液。用制备TLC纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯(2:1))，得到3-氯-5-((1-((5-(5-氟吡啶-2-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(110 mg)。
MS(ESI): m/z 639, 641(M+H)+。
按照与实施例78的步骤2类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d4, 400 MHz): δ 13.37(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.72-8.75(m,2H), 8.30(s, 1H), 7.85-7.86(m, 1H), 7.76(s,1H), 7.65-7.69(m, 2H), 5.26(s,2H)。
MS(ESI)m/z 519, 521(M+H)+。
实施例99∶
3-氯-5-((1-((5-(5-氯代吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
按照类似于实施例98的方式，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 535, 537
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)δ 13.39(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.73(d, J=2.4Hz, 1H), 8.58(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.03-8.05(m, 1H), 7.74(s, 1H),7.63-7.67(m, 2H), 5.23(s, 2H)。
实施例100∶
6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
步骤1∶6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲 基)-2-(4-甲氧苯甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯
在搅拌下，在一氧化碳(50 psi)氛围中，将3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(400 mg，0.64 mmol)、三乙基胺(0.4 mL，2.8 mmol)和Pd(dppf)Cl2(50 mg)在DMF/甲醇1:1的混合物(10 mL)中的混合物加热至70℃，保持20小时。反应完毕后，将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液)，得到6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(300 mg)。
MS(ESI)m/z 602, 604(M+H)+。
按照与实施例78的步骤2类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.46(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.93(s, 1H),7.77(s, 1H), 7.70(s, 1H), 6.66(s,1H), 5.16(s,2H), 3.79(s, 3H)。
MS(ESI)m/z 482, 484(M+H)+。
实施例101∶
6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
步骤1∶6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲 基)-2-(4-甲氧苯甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
在10℃，向6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯(150 mg，0.25 mmol)的5 mLTHF混合物中加入NH4OH(1 mL，17 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2.5小时。完成之后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物，得到6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(120 mg，)。
MS(ESI): m/z 587, 589(M+H)+。
按照与实施例78的步骤2类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.72(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.77(s, 1H),8.21(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.69(s, 1H), 6.66(s,1H), 5.24(s,2H)。
MS(ESI): m/z 467, 469(M+H)+。
实施例102∶
3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶(E)-3-(6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)- 基)甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙烯酸甲酯
在氮气氛围下，向3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(0.3 g，0.68mmol)、丙烯酸乙酯(40.4 mL，3.4 mmol)和三乙胺(0.3 mL，2.0 mmol)的DMF(15 mL)溶液中依次加入Pd(OAc)2(30 mg，0.14 mmol)和P(邻甲苯基)3(40 mg，0.14 mmol)。在氮气氛围下，将所得到的黄色悬浮液在100℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物倒入冰-水中，用乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1)作为洗脱液)，得到(E)-3-(6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙烯酸甲酯(220 mg)。
MS(ESI): m/z 642, 644(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((5-甲酰基-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3- 基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在O3氛围中，向在二氯甲烷(5 mL)和甲醇(1 mL)的混合溶剂中的(E)-3-(6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)丙烯酸甲酯(220 mg，0.34 mmol)溶液在-65℃下搅拌15分钟。加入(Me)2S(2 mL)，然后减压浓缩该混合物，并用硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯(5:1至3:1)作为洗脱液)，得到目标产物3-氯-5-((1-((5-甲酰基-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(110mg)。
MS(ESI): m/z 572, 574(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪- 3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将3-氯-5-((1-((5-甲酰基-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(110 mg，0.19 mmol)的5 mL无水二氯甲烷溶液冷却至-45℃。加入DAST(62 mg，0.39 mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物在水和二氯甲烷之间分配，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(35 mg)。
MS(ESI): m/z 594, 596(M+H)+。
步骤4∶3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧 代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(100 mg，0.16 mmol)的乙腈(4 mL)和水(1 mL)溶液中逐份加入Ce(NH4)2(NO3)6(0.48 g，0.8 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中，并用乙酸乙酯(60 mL×3)提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(30 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.42(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.63-7.77(m,4H), 6.75(s, 1H), 5.16(s, 2H)。
MS(ESI): m/z 474, 476(M+H)+。
实施例103∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1, 6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将3-氯-5-((1-((5-甲酰基-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(790 mg，1.38 mmol)和CsF(168 mg，1.1 mmol)的5 mL无水THF溶液冷却至-20℃。在相同温度下，加入TMSCF3(204 mg，1.1 mmol)。加入之后，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(300 mg)。
MS(ESI): m/z 642, 644(M+H)+。
按照与实施例78的步骤2类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
MS(ESI): m/z 522, 524(M+H)+
1H-NMR(CD3OD-d6, 400 MHz): δ 8.54(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.52(s, 1H),7.34(s, 2H), 5.33(q, J=6.4 Hz, 1H), 5.17-5.23(m, 2H)。
实施例104∶
3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((5-(1-乙氧基乙烯基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二 氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在氮气氛围下，向3-((1-((5-溴-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(600 mg，0.97mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(418 mg，1.16 mmol)的甲苯(8 mL)混合物中加入Pd(PPh3)4(112 mg，0.09 mmol)。在氮气氛围下，将所得到的黄色悬浮液在120℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物倒入冰-水中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((5-(1-乙氧基乙烯基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(400 mg)。
MS(ESI): m/z 614, 616(M+H)+。
步骤2∶3-((1-((5-乙酰基-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲 基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈
向3-氯-5-((1-((5-(1-乙氧基乙烯基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(400 mg，0.65mmol)的1,4-二噁烷(6 mL)溶液中加入HCl/1,4-二噁烷(4N，6 mL)，并将该溶液在室温下搅拌过夜。LCMS表明反应完成。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:1)，得到3-((1-((5-乙酰基-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(360 mg)。
MS(ESI)m/z 586, 588(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢 哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-((1-((5-乙酰基-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(360 mg，0.62 mmol)的二氯甲烷(8 mL)溶液中加入DAST(595 mg，3.69 mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。LCMS表明反应完成。用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(150mg)。
MS(ESI)m/z 608, 610(M+H)+。
步骤4∶3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6- 氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(150 mg，0.25 mmol)的乙腈/水(3 mL/1.5 mL)的混合物中加入CAN(1.1 g，1.98 mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤。减压浓缩滤液，并将残余物用制备HPLC纯化，得到标题化合物(35 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.38(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.77(s, 1H),7.73(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=1.6 Hz), 5.18(s, 2H), 1.97(t, J=19.6Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z 488, 490(M+H)+。
实施例105∶
3-((1-((5-乙酰基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈
使用与实施例104的步骤4类似的方法，使用3-((1-((5-乙酰基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 466, 468(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.49(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.79(s, 1H),7.74(s, 1H), 7.61-7.64(m, 2H), 5.15(s, 2H), 2.46(s, 3H)。
实施例106∶
3-氯-5-((1-((5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶6-(羟甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向4-溴-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(500 mg，1.54 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入KOH(431 mg，7.69 mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(二氯甲烷/甲醇(20:1)作为洗脱液)，得到目标产物6-(羟甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(270 mg)。
MS(ESI)m/z 277(M+H)+。
步骤2∶6-(氯甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向6-(羟甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(290 mg，1.05 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入DIPEA(407 mg，3.15 mmol)和甲磺酰氯(361 mg，3.15mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM稀释，并用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液)，得到6-(氯甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(180 mg)。
MS(ESI)m/z 295, 297(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((1-((5-甲氧基-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3- 基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向6-(氯甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(180 mg，0.61 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所描述)(231 mg，0.73 mmol)、碳酸钾(168 mg，1.22 mmol)和LiBr(106mg，1.22 mmol)。将该混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，用水稀释该混合物，而后用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-氯-5-((1-((5-甲氧基-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(270 mg)。
MS(ESI)m/z 574(M+H)+
使用与实施例22的步骤9类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
1H NMR:(CD3OD, 400 MHz)δ 8.51(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.35(s, 2H), 6.87(s, 1H), 5.16(s, 2H), 3.89(s, 3H)。
MS(ESI)m/z 454(M+H)+。
实施例107∶
3-氯-5-((1-((5-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮
向4-溴-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(300 mg，0.85 mmol)的THF(7 mL)溶液中加入KOH(477 mg，8.50 mmol)和4-甲氧苯甲基醇(352 mg，2.55 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，用制备TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液)，得到目标产物6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(188mg)。
MS(ESI)m/z 383(M+H)+。
使用与实施例106类似的方法，在步骤2中，用上面的中间体代替6-(羟甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮，制备标题化合物。
1H NMR:(CD3OD, 400 MHz)δ 8.52(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.36(d, J=1.2 Hz,2H), 6.74(s, 1H), 5.12(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 440(M+H)+。
实施例108∶
3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯氧基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶4-(4-氟苯氧基)-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向4-溴-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(200 mg，0.62 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入4-氟苯酚(103 mg，0.92 mmol)和碳酸钾(170 mg，1.23 mmol)。将该混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液)，得到4-(4-氟苯氧基)-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(74 mg)。
MS(ESI)m/z 357(M+H)+。
使用与实施例106类似的方法，在步骤2中，用上面的中间体代替6-(羟甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮，制备标题化合物。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)δ 13.10(s, 1H), 8.68(s, 1H), 7.76(s, 1H),7.67(t, J=12.0 Hz, 2H), 7.27(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.18-7.25(m, 2H), 6.68(s, 1H),5.01(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 534(M+H)+。
实施例109∶
3-氯-5-((1-((5-(二氟甲氧基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶4-(苄氧基)-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向4-溴-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1.3 g，4.0 mmol)的THF(30 mL)溶液中加入苯甲醇(2.16 g，20.0 mmol)和KOH(2.24 g，40.0 mmol)。将该混合物在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:2)作为洗脱液)，得到目标产物4-(苄氧基)-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(518 mg)。
MS(ESI)m/z 353(M+H)+。
步骤2∶4-(苄氧基)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧苯甲 基)哒嗪-3(2H)-酮
向4-(苄氧基)-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(518 mg，1.47mmol)的二氯甲烷(15 mL)溶液中加入咪唑(200 mg，2.94 mmol)和TBDPSCl(444 mg，1.62mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1.5小时。用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，得到4-(苄氧基)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(680 mg)。
MS(ESI)m/z 591(M+H)+。
步骤3∶6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基-2-(4-甲氧苯甲基)哒 嗪-3(2H)-酮
向4-(苄氧基)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(680 mg，1.15 mmol)的THF(8 mL)溶液中加入Pd/C(0.2 g)(用氢气吹扫)。在氢气氛围中(1大气压)，将该混合物在室温下搅拌2小时。过滤该混合物，并减压浓缩，得到6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(546mg)。
MS(ESI)m/z 501(M+H)+。
步骤4∶6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧苯 甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(250 mg，0.50 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(507 mg，2.50 mmol)和碳酸钾(345 mg，2.50 mmol)。将该混合物在40℃下搅拌2天。冷却至室温后，用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(275 mg)。
MS(ESI)m/z 551(M+H)+。
步骤5∶4-(二氟甲氧基)-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(二氟甲氧基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(275 mg，0.50 mmol)的THF(8 mL)溶液中加入TBAF(653 mg，2.50mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到4-(二氟甲氧基)-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(84mg)。
MS(ESI)m/z 313(M+H)+。
使用与实施例106类似的方法，在步骤2中，用上面的中间体代替6-(羟甲基)-4-甲氧基-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮，制备标题化合物。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)δ 13.34(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.74(s, 1H),7.66(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.41(t, J=72.8 Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 5.10(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 490(M+H)+。
实施例110∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-苯基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲 基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(200 mg，0.42 mmol)、苯基硼酸(62 mg，0.51 mmol)、K3PO4(180mg，0.85 mmol)、Pd(dppf)Cl2(20 mg，0.03 mmol)在1,4-二噁烷/水(3:1)中的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，过滤该混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:1.5)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-苯基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(100 mg)。
MS(ESI): m/z 514,516(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三 氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-苯基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(100 mg，0.02 mmol)和KI(70 mg，0.4 mmol)的乙腈(3 mL)混合物中逐滴加入TMSCl(45 mg，0.4 mmol)。加入之后，将该混合物在室温下搅拌12小时。用甲醇淬灭该反应混合物，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(25 mg)。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.40(s, 1H), 8.80(s, 1H), 7.93(s, 1H),7.77-7.83(m, 2H), 7.72-7.75(m,3H), 7.44-7.50(m,3H), 5.06(s, 2H)。
MS(ESI): m/z 500, 502(M+H)+。
按照实施例110给出的方法，使用合适的硼酸，制备下表中的实施例111-126。
实施例127∶
3-氯-5-((1-((1-甲基-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((3-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6- 氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(75 mg，0.16 mmol)的1,4-二噁烷/DMF(6 mL/0.6 mL)溶液中加入碳酸钾(100 mg，0.72 mmol)和MeI(0.6 mL，9.2 mmol)。在氮气氛围下，将得到的混合物在60℃下搅拌4小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(50 mg)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.29(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.92(s, 2H), 3.90(s, 3H), 3.64(s, 3H)。
MS(ESI)m/z 468, 470(M+H)+。
按照实施例17的步骤2所给出的方法，由上面的中间体制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.73(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.75-7.72(m,3H), 6.87(s, 1H), 4.94(s, 2H), 3.44(s, 3H)。
MS(ESI)m/z 468, 470(M+H)+。
实施例128∶
3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶5-(羟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯
在一氧化碳氛围中(50 psi)，将(6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇(4.6 g，26.4mmol)、三乙基胺(7.4 mL)和Pd(dppf)2Cl2(0.5 g，1mmol)的30 mL甲醇和乙酸乙酯(10 mL)溶液在70℃搅拌过夜。然后，将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯(15 mL×3)提取。将有机提取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)作为洗脱液)，得到5-(羟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(2.1g)。
MS(ESI)m/z 199(M+H)+。
步骤2∶5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯
在室温下，向5-(羟甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(2.1 g，10.6 mmol)的THF(150 mL)溶液中加入TBSCl(4.55 g，30.2 mmol)和咪唑(2.05 g，30.2 mmol)。然后，将所得到的反应在室温下搅拌过夜。过滤该反应混合物，并将滤液用水洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(2.1 g)。
MS(ESI)m/z 313(M+H)+。
步骤3∶(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇
在0℃，向5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-甲酸甲酯(2.1 g，6.7 mmol)的乙醇(15 mL)溶液中加入NaBH4(0.38 g，10.0 mmol)和CaCl2(0.37 g，3.4 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，然后加入水(20 mL)进行淬灭，使用HCl溶液(2M)酸化至pH=8，并用乙酸乙酯(15 mL×3)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩，得到(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(1.5g)。
MS(ESI)m/z 285(M+H)+。
步骤4∶4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基-6-(((四氢-2H-吡 喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪
在室温下，向(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(1.5 g，5.3 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中加入DHP(0.53 g，6.3 mmol)和PPTS(126 mg，0.5 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为洗脱液)，得到4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪(0.9 g)。
MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
步骤5∶(3-甲氧基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-4-基)甲醇
在室温下，将4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲氧基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪(0.9 g，2.4 mmol)和TBAF(3.2 g，12.2 mmol)的THF(20.0mL)溶液搅拌1.0小时。加入水，并将得到的混合物用乙酸乙酯提取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:2)作为洗脱液)，得到(3-甲氧基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-4-基)甲醇(0.6 g)。
MS(ESI)m/z 255(M+H)+。
步骤6∶3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-4- 基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在0℃，在氮气氛围下，向(3-甲氧基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-4-基)甲醇(0.6 g，2.4 mmol)、3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所描述)(0.76 g，2.4 mmol)和PPh3(1.3 g，4.8 mmol)的二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入DEAD(0.84 g，4.8 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，用水(10 ml)淬灭，并用二氯甲烷(20 ml×3)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.2 g)。
MS(ESI)m/z 552, 554(M+H)+。
步骤7∶3-氯-5-((1-((6-(羟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟 甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((3-甲氧基-6-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.2 g，2.2 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入HCl/甲醇(1N，10 mL)。将得到的混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩，得到3-氯-5-((1-((6-(羟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.0 g)。
MS(ESI)m/z 468, 470(M+H)+。
步骤8∶3-氯-5-((1-((6-甲酰基-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲 基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在0℃，在氮气氛围下，向3-氯-5-((1-((6-(羟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.0 g，2.1 mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.36 g，3.2 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，用水(10 ml)淬灭，并用二氯甲烷(20 ml×3)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((6-甲酰基-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(0.6 g)。
MS(ESI)m/z 466, 468(M+H)+。
步骤9∶3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三 氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((6-甲酰基-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(0.14 g，0.3 mmol)的二氯甲烷(5 mL)搅拌混合物中加入DAST(0.43 g，1.6 mmol)，并将该混合物在氮气氛围下搅拌16小时。用水淬灭该混合物，并用二氯甲烷提取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(90mg)。
MS(ESI)m/z 488, 490(M+H)+。
步骤10∶3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧 代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(90 mg，0.2 mmol)和KI(100 mg，0.6 mmol)的乙腈(3mL)混合物中加入TMSCl(33 mg，0.3 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，用水淬灭，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(35 mg)。
1HNMR(甲醇-d4, 400 MHz)δ 13.62(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.68(s,1H), 7.66(s,1H), 6.78(t, J=56.0 Hz, 1H), 4.99(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 474, 476(M+H)+。
实施例129∶
3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶4-(叔丁氧基甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基哒嗪
在氮气氛围中，向4-(叔丁氧基甲基)-6-氯-3-甲氧基哒嗪(1 g，5.7 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(6.2 g，17.2 mmol)的甲苯(10 mL)混合物中加入Pd(PPh3)4(0.6g，0.57 mmol)。在氮气氛围下，将所得到的黄色悬浮液在120℃搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合物倒入冰-水中，用乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)作为洗脱液)，得到4-(叔丁氧基甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基哒嗪(400 mg)。
MS(ESI): m/z 267(M+H)+。
步骤2∶1-(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)乙酮
向4-(叔丁氧基甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)-3-甲氧基哒嗪(400 mg，1.5 mmol)的1,4-二噁烷(6 mL)溶液中加入HCl/1,4-二噁烷(3N，6 mL)，并将该溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液)，得到1-(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)乙酮(240 mg)。
MS(ESI)m/z 239(M+H)+。
步骤3∶4-(叔丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪
向1-(5-(叔丁氧基甲基)-6-甲氧基哒嗪-3-基)乙酮(240 mg，1.0 mmol)的二氯甲烷(8 mL)溶液中加入DAST(0.8 mL，6.1 mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。LCMS表明反应完成。用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(叔丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪(150 mg)。
MS(ESI)m/z 261(M+H)+。
步骤4∶(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇
向4-(叔丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪(150 mg，0.58 mmol)的二氯甲烷(8 mL)溶液中加入4N HCl/甲醇(3 mL)。将该混合物在室温下搅拌3小时，而后用水淬灭，并用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，用制备TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯(1:1.5)作为洗脱液)，得到(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇(110mg)。
MS(ESI)m/z 205(M+H)+。
步骤5∶(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基甲磺酸酯
向(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇(110 mg，0.54 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液中逐滴加入DIPEA(209 mg，1.6 mmol)和甲磺酰氯(75 mg，0.62 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用水稀释，并用二氯甲烷提取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基 甲磺酸酯(120 mg)。
MS(ESI)m/z 283(M+H)+。
步骤6∶3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4- (三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基 甲磺酸酯(120 mg，0.54 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所描述)(187 mg，0.59 mmol)、TEA(0.23 mL，1.6 mmol)。将该混合物在30℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(120 mg)。
MS(ESI)m/z 502, 504(M+H)+。
步骤7∶3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6- 氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(120 mg，0.24 mmol)和KI(79.5 mg，0.48 mmol)的乙腈(4 mL)混合物中逐滴加入TMSCl(51.7 mg，0.48 mmol)。加入之后，将该混合物在30℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用MeOH淬灭该混合物，并减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(35 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 13.53(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.67-7.72(m,4H), 5.10(s, 2H), 1.85-1.90(m, 3H)。
MS(ESI): m/z 488, 490(M+H)+。
实施例130∶3-((1-((2-(叔丁基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈
步骤1∶2-(叔丁基)-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯
在室温下，向叔丁基胍盐酸盐(pivalimidamide hydrochloride)(2.0 g，14.8mmol)的乙醇(30 mL)溶液中加入新制备的EtONa(1.0 g，14.8 mmol)。在室温下搅拌20分钟之后，加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯(3.2 g，14.8 mmol)。将该混合物在室温下再搅拌18小时。完成之后，减压浓缩该混合物，并将30 mL水加入到残余物中。然后，将该混合物用AcOH酸化至pH=5。过滤收集沉淀，干燥，得到2-(叔丁基)-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.5g)。
MS(ESI): m/z 225(M+H)+。
步骤2∶2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-(叔丁基)-4-羟基嘧啶-5-甲酸乙酯(900 mg，4 mmol)、CH3I(852 mg，6.0mmol)和碳酸钾(1.1 g，8 mmol)在DMF(10 mL)中的混合物在室温下搅拌1.5小时。完成之后，将该混合物用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(20 mL x 3)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩，得到粗品。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1)作为洗脱液)，得到2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯(800 mg)。
MS(ESI): m/z 239(M+H)+。
步骤3∶(2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇
在-40℃，向2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯(800 mg，3.36 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入LiAlH4(383 mg，10.08 mmol)。然后，将该混合物在此温度下搅拌15分钟。用0.3 mL水淬灭该反应，并将该混合物直接用硫酸钠干燥。然后，过滤该混合物，并减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到(2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(300 mg)。
MS(ESI)m/z 197(M+H)+。
步骤4∶(2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基甲磺酸酯
在0℃，向(2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(130 mg，0.66 mmol)和DIPEA(128 mg，0.99 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(150 mg，1.32 mmol)。将该混合物在室温下再搅拌1小时。用二氯甲烷(10 mL)稀释该混合物，并用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到(2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基 甲磺酸酯(300mg)，其不用进一步纯化就使用。
MS(ESI)m/z 275(M+H)+。
步骤5∶3-((1-((2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)- 1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈
将(2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基 甲磺酸酯(150 mg粗品)、3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所描述)(80 mg，0.25 mmol)、LiBr(44 mg，0.508 mmol)和碳酸钾(70 mg，0.508 mmol)的DMF(6 mL)混合物在70℃下搅拌1小时。冷却后，将该混合物用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(20 mL x 3)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩，得到3-((1-((2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(100 mg)。
MS(ESI)m/z 494, 496(M+H)+。
步骤6∶3-((1-((2-(叔丁基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三 氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈
在室温下，向3-((1-((2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(100 mg粗品)和KI(120 mg，0.72 mmol)的乙腈(6 mL)混合物中逐滴加入TMSCL(78 mg，0.72 mmol)。加入之后，将该混合物加热至60℃，保持4小时。用甲醇淬灭该反应混合物，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-((1-((2-(叔丁基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈(65 mg)。
1H NMR(CD3OD, 400MHz): δ 8.75(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.63(s, 1H), 4.84(s, 2H), 1.23(s, 9H)。
MS(ESI): m/z 480, 482(M+H)+。
实施例131∶
3-氯-5-[6-氧代-1-(6-氧代-2-三氟甲基-1,6-二氢-嘧啶-5-基甲基)-4-三氟甲基-1,6-二氢-嘧啶-5-基氧基]-苄腈
按照实施例130的步骤3-6，在步骤3中，使用相应的4-甲氧基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯代替(2-(叔丁基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 492, 494
1H NMR:(DMSO-d 6, 400 MHz)δ 8.74(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.72(t, J=1.2 Hz,1H), 7.66(q, J=1.2 Hz, 1H), 7.63(t, J=2.0 Hz, 1H), 5.04(s, 2H)。
实施例132∶
3-氯-5-((1-((2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在室温下，向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(20 g，86 mmol)的甲醇(300 mL)溶液中逐份加入MeONa(14 g，258 mmol)，经历24小时。完成之后，将该混合物用水(500 mL)稀释，用EtOAc(500 mL x 2)提取，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯(10:1至6:1)作为洗脱液)，得到4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(10 g)。
MS(ESI)m/z 229(M+H)+。
步骤2∶(4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇
在-40℃下，用30分钟向4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(9 g，39.4 mmol)的THF(200 mL)溶液中逐份加入LiAlH4(4.5 g，118 mmol)。加入水(150 mL)，淬灭该反应，并用乙酸乙酯(100 mL x 2)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压蒸发溶剂，得到粗品，用硅胶色谱纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)作为洗脱液)，得到(4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(2.5 g)。
MS(ESI)m/z 187(M+H)+。
按照与实施例4的步骤2和3类似的方法，由上述中间体，随后制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 470, 472(M+H)+
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)δ 12.99(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.89(s, 1H),7.72(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.63(s, 1H), 4.81(s, 2H), 2.43(s, 3H)。
实施例133∶
3-氯-5-((1-((2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三 氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(3.0 g，6.39 mmol)的50 mL CH2Cl2溶液中加入m-CPBA(3.3 g，19.1 mmol)，并在室温下搅拌20小时。用DCM稀释该混合物，用NaOH(0.5N，50 mL)、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.3 g)。
MS(ESI)m/z 516, 518(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲 基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(200 mg，0.38 mmol)的THF(10 mL)溶液中逐滴加入3M MeMgBr/二乙醚(0.2 mL，0.6 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。然后，用水淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:1.5)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(64 mg)。
MS(ESI)m/z 452, 454(M+H)+。
按照与实施例7的步骤3类似的方法，由上述中间体，随后制备标题化合物。
1HNMR(DMSO–d6, 400 MHz)δ 8.72(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.64(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.87(s, 2H), 2.36(s, 3H)。
MS(ESI)m/z 438, 440(M+H)+。
实施例134∶
3-氯-5-((4-环丙基-6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
按照与实施例13的步骤3和4类似的方法，使用合适的嘧啶酮代替3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 395, 396(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, 500 MHz)δ 12.99(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.70(s, 1H),7.56-7.43(m, 3H), 6.88(d, J=9.6 Hz, 1H), 5.03(s, 2H), 1.32-1.22(m, 1H), 1.06-0.83(m, 4H)。
实施例135∶
3-氯-5-((1-((2-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-[1-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-6-氧代-4-三氟甲基-1,6-二 氢-嘧啶-5-基氧基]-苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(200 mg，0.38 mmol)的THF(10 mL)溶液中加入NaOMe(150 mg，2.7 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。然后，用水淬灭该反应，并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:1.5)作为洗脱液)，得到3-氯-5-[1-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基甲基)-6-氧代-4-三氟甲基-1,6-二氢-嘧啶-5-基氧基]-苄腈(45 mg)。
MS(ESI)m/z 468, 470(M+H)+。
按照与实施例7的步骤3类似的方法，使用上述中间体，随后制备标题化合物。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)δ 11.24(s, 1H), 10.98(s, 1H), 8.64(s, 1H),7.72(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.52(s, 1H), 4.69(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 440, 442(M+H)+。
实施例136∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶(4-甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲醇
向(4-甲氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(1.0 g，5.35 mmol)的30 mL无水二氯甲烷搅拌溶液中加入m-CPBA(2.8 g，16.04 mmol)。将该混合物在室温下搅拌20小时，用二氯甲烷稀释，用NaOH(0.5N，50 mL)、水和Na2SO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化粗品(乙酸乙酯作为洗脱液)，得到(4-甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲醇(240 mg)。
MS(ESI)m/z 219(M+H)+。
步骤2∶(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇
向(4-甲氧基-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲醇(174 mg，0.79 mmol)的10 mL无水乙醇溶液中加入NaBH4(61 mg，1.59 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌50分钟。用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(乙酸乙酯作为洗脱液)，得到(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(60 mg)。
MS(ESI)m/z 141(M+H)+。
按照与实施例4的步骤2和3类似的方法，由上述中间体(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇，随后制备标题化合物。
1HNMR(DMSO–d6, 400 MHz)δ 8.73(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.64(s, 1H), 4.87(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 424, 426(M+H)+。
实施例137∶
3-氯-5-((1-((2-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
向4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(40 g，172 mmol)的THF(600 mL)溶液中逐份加入PMBONa(545 g，343 mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用水(500mL)淬灭，并用乙酸乙酯(500 mL x 2)提取。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液。用硅胶色谱纯化粗品(石油醚∶乙酸乙酯(10:1至5:1)作为洗脱液)，得到4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(20 g)。
MS(ESI)m/z 335(M+H)+。
步骤2∶(4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇
在-40℃，向4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(21 g，62.7mmol)的THF(500 mL)溶液中逐份加入LiAlH4(7.14 g，188 mmol)。将得到的混合物搅拌45分钟，用水(10 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(500 mL)提取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1至2:1)作为洗脱液)，得到(4-((4-甲氧苯甲基)氧基-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(7.5 g)。
MS(ESI)m/z 293(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)- 6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在-40℃，在氮气氛围下，向(4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(4.0 g，14.4 mmol)、3-氯-5-(6-氧代-4-三氟甲基-1,6-二氢-嘧啶-5-基氧基)-苄腈(如实施例1的步骤5所描述)(5.0 g，15.9 mmol)和三苯基膦(7.5 g，28.8 mmol)的150 mL无水二氯甲烷溶液中加入DEAD(5.0 g，28.8 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌2小时，而后减压浓缩。用硅胶色谱纯化粗品(石油醚∶乙酸乙酯(10:1至5:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(8.8 g)，其不用进一步纯化就使用。
MS(ESI)m/z 590, 592(M+H)+。
步骤4∶3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲 基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(4.0 g，6.78 mmol)的100 mL二氯甲烷溶液中加入m-CPBA(3.5 g，20.3 mmol)。将该混合物在室温下搅拌5小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用NaOH(0.5N，100 mL)、水、Na2SO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(3.0 g)。
MS(ESI)m/z 622, 624(M+H)+。
步骤5∶3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)甲 基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(200 mg，0.32 mmol)的THF(5 mL)溶液中加入2M MeNH2/甲醇(0.7 mL，1.28 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌36小时。减压浓缩该混合物，用制备TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(70 mg)。
MS(ESI)m/z 573, 575(M+H)+。
步骤6∶3-氯-5-((1-((2-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧 代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向在乙腈(15 mL)和水(7 mL)混合溶剂中的3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(50 mg，0.08 mmol)溶液中加入CAN(143 mg，0.26 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌48小时。减压浓缩该混合物，用制备HPLC纯化，得到3-氯-5-((1-((2-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(12mg)。
1H NMR(甲醇-d4, 400MHz): δ 8.62(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.53(s, 1H),7.39(s, 1H), 7.30(s, 1H), 4.89(s, 2H), 2.98(s, 3H)。
MS(ESI)m/z 453, 455(M+H)+。
按照与实施例137的步骤1-5类似的方法，在步骤1中，使用甲醇钠/甲醇代替PMBONa/THF，合成和表征下列化合物，如下表所示。
使用与实施例137的步骤5和6类似的方法，从3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲磺酰基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈起始，制备下表中的实施例139-145。
实施例146∶
3-氯-5-((1-((2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((2-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲 基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在90℃，在氮气氛围下，将3-氯-5-((1-((4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(200 mg，0.33mmol)、(4-氟苯基)硼酸(50 mg，0.33 mmol)、CuTC(129 mg，0.67 mmol)和Pd(PPh3)4(40 mg，0.03 mmol)在THF(20 mL)中的混合物搅拌2小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物，并用制备TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((1-((2-(4-氟苯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(120 mg)。
MS(ESI)m/z 638, 640(M+H)+。
按照与实施例137的步骤6类似的方法，由上述中间体，随后制备标题化合物。
1HNMR(DMSO–d6, 400 MHz)δ 8.78(s, 1H), 8.08-8.11(m, 3H), 7.72(s, 1H),7.67(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.33(t, J=8.8 Hz, 2H), 4.91(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 518, 520(M+H)+。
按照与实施例146类似的方式，在步骤1中，替换合适的硼酸，制备下表中的实施例147-153。
实施例154∶
5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲酰胺
步骤1∶5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2- (甲硫基)嘧啶
将(4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(4.33 g，14.8 mol)、TBDPSCl(4.47 g，16.3 mol)和咪唑(2.02 g，29.7 mol)在THF(450 mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时。用100 mL水淬灭该反应混合物，并用乙酸乙酯(200 ml×3)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩，得到5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶(8 g)，其不用进一步纯化就使用。
MS(ESI)m/z 531(M+H)+。
步骤2∶5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2- (甲磺酰基)嘧啶
将5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶(3 g，5.65 mmol)和m-CPBA(3.90 g，22.6 mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，用100 mL Na2SO3淬灭该混合物，并用二氯甲烷(20 mL×3)提取。用NaHCO3溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到目标产物5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲磺酰基)嘧啶(2.95 g)。
MS(ESI)m/z 563(M+H)+。
步骤3∶5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧 啶-2-甲腈
向5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲磺酰基)嘧啶(2.95 g，5.24 mmol)的DMSO(50 mL)溶液中加入KCN(0.37 g，5.76 mmol)。然后，将该混合物在60℃下搅拌16小时。冷却后，将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。用NaHCO3溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(5:1至3:1)作为洗脱液)，得到5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲腈(1.95 g)。
1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.74(s, 1H), 7.59-7.61(m, 4H), 7.34-7.42(m,8H), 6.83(d, J=8.8 Hz, 2H), 5.30(s, 2H), 4.69(s, 2H), 3.77(s, 3H), 1.05(s,9H)。
MS(ESI)m/z 510(M+H)+。
步骤4∶5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧 啶-2-甲酰胺
向5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲腈(0.3 g，0.59 mmol)的THF/水(3 mL/3 mL)溶液中加入H2O2(30 wt.%，在水中)(106 mg，2.94 mmol)和NaOH(71 mg，1.76 mmol)。然后，将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(100 mL×3)提取。用Na2SO3溶液洗涤合并的有机提取物，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到目标产物5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲酰胺(280 mg)。
MS(ESI)m/z 528(M+H)+。
步骤5∶5-(羟甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲酰胺
向5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲酰胺(0.28 g，0.53 mmol)的THF(5 mL)溶液中加入TBAF(0.69 g，2.65 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，用乙酸乙酯(50 mL)稀释该溶液。用稀HCl洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5-(羟甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲酰胺(96 mg)。
MS(ESI)m/z 290(M+H)+。
步骤6∶5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲 基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲酰胺
按照与实施例4的步骤2类似的方法，由5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶制备上述中间体。
MS(ESI)m/z 587, 589(M+H)+。
步骤7∶5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲 基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲酰胺
向5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲酰胺(120 mg，0.20 mmol)的1,4-二噁烷(2 mL)溶液中加入HCl/甲醇溶液(2 mL，4M)。将该混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。用制备HPLC纯化残余物，得到目标产物5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲酰胺(37 mg)。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz)δ 8.74(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.97(s,1H), 7.72(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.62(t, J=2.0 Hz, 1H), 4.87(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 467, 469(M+H)+。
实施例155∶
5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲腈
使用与实施例154的步骤5-7相似的方法，由5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-2-甲腈(实施例154的步骤3)，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 449, 451(M+H)+
1H NMR:(DMSO-d6, 400MHz)
δ 8.73(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.65(d, J=2.0Hz, 1H), 5.00(s, 2H)。
实施例156∶
3-((1-((2-乙酰基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈
步骤1∶5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4- 甲氧苯甲基)氧基)嘧啶
向5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)-2-(甲硫基)嘧啶(1 g，1.89 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.5 g，4.15 mmol)和CuBr.Me2S(0.87 g，4.15 mmol)的THF(15 mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.22 g，0.19 mmol)。在氮气氛围下，将该混合物在回流下搅拌16小时。冷却后，向该混合物中加入水(10 mL)，并用乙酸乙酯(10 mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为洗脱液)，得到5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶(0.63 g)浅黄色固体。
MS(ESI)m/z 528(M+H)+。
步骤2∶(2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲醇
按照与实施例154的步骤5类似的方法，由5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶，制备上述中间体。
步骤3∶(2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲基甲磺酸 酯
按照与实施例2的步骤1类似的方法，由(2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲醇制备上述中间体。
MS(ESI)m/z 275(M+H)+。
步骤4∶3-氯-5-((1-((2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-5- 基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
按照与实施例2的步骤2类似的方法，由(2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲基 甲磺酸酯制备上述中间体。
MS(ESI)m/z 614, 616(M+H)+
按照与实施例154的步骤7类似的方法，由3-氯-5-((1-((2-(1-乙氧基乙烯基)-4-((4-甲氧苯甲基)氧基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，制备标题化合物。
1HNMR(DMSO-d6, 400MHz)δ 8.75(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.67(s, 1H), 7.65(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 2.47(s, 3H)。
MS(ESI): m/z 466, 468(M+H)+。
实施例157∶
3-氯-5-((1-((2-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(20 g，91 mmol)和MeONa(9.8 g，182 mmol)在甲醇(200 mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。完成之后，减压浓缩该混合物，而后加入200 mL水。用乙酸乙酯(100 mL×3)提取产物。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯(100:1至20:1)作为洗脱液)，得到2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯和4-氯-2-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯的1:1混合物(12 g)。
MS(ESI)m/z 217, 219(M+H)+。
步骤2∶(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇
在-78℃，在氮气氛围下，向2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯和4-氯-2-甲氧基嘧啶-5-甲酸乙酯(6 g，27.8 mmol)的THF(60 mL)溶液中逐滴加入DIBAL-H(55 mmol，55 mL，1.0M)，并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。将温度升高至室温，并继续搅拌4小时。用碳酸钾水溶液(150 mL)淬灭该溶液，并用乙酸乙酯(300 mL×3)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，减压浓缩。用柱色谱纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯(10:1至2:1)作为洗脱液)，得到(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(1.8 g)。
MS(ESI)m/z 175, 177(M+H)+。
步骤3∶5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯-4-甲氧基嘧啶
按照与实施例154的步骤1类似的方法，由(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇制备上述中间体。
MS(ESI)m/z 413, 415(M+H)+。
步骤4∶5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基-2-乙烯基嘧啶
向5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.5 g，3.64mmol)的1,4-二噁烷/水(5 mL/1 mL)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.66 g，4.37 mmol)、Pd(dppf)Cl2(270 mg，0.36 mmol)和碳酸钾(1.12 g，7.28 mmol)。将该混合物在100℃下搅拌4小时。冷却后，将该混合物用水(20 mL)淬灭，并用乙酸乙酯(20 mL×3)提取。用硫酸钠干燥合并的有机提取物，过滤，减压浓缩，得到5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基-2-乙烯基嘧啶(1.12 g)。
MS(ESI)m/z 405(M+H)+。
步骤5∶5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲醛
在-78℃，向5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基-2-乙烯基嘧啶(2.63 g，6.51 mmol)的二氯甲烷/甲醇(120 mL/40 mL)溶液中鼓入O3(气体)。溶液变成蓝色之后，将该混合物在此温度下搅拌10分钟。鼓入N2，排除O3。加入Me2S，淬灭该混合物，并将该混合物减压浓缩。用硅胶柱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(100:1至10:1)作为洗脱液)，得到5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲醛(1.8 g)。
MS(ESI)m/z 407(M+H)+。
步骤6∶5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(二氟甲基)-4-甲氧基嘧啶
按照与实施例144的步骤9相似的方法，由5-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲醛制备上述中间体。
MS(ESI)m/z 429(M+H)+。
然后使用与实施例154的步骤5，而后使用实施例2的步骤1-2和实施例128的步骤10类似的方法，由上述中间体制备标题化合物。
1H NMR:(400 MHz, DMSO-I)δ 8.73(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.72(s, 1H),7.67(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.71(t, J=13.2 Hz, 1H), 4.92(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 474, 476(M+H)+。
实施例158∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)- 1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
按照实施例5的步骤2所给出的方法，由(2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇和3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，制备上述中间体。
MS(ESI)m/z 472, 473, 474(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲 基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((1-((2-氯-4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(155 mg，0.328 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(88 mg，0.361 mmol)和碳酸钾(91 mg，0.657 mmol)的1,4-二噁烷/水(6.3 mL，V/V=20:1)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(24 mg，0.033 mmol)。在氮气氛围下，将该混合物在100℃下搅拌1小时。冷却后，向该混合物中加入水(10 mL)，并用乙酸乙酯(10 mL x 3)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(181 mg)。
MS(ESI)m/z 554, 556(M+H)+。
按照与实施例7的步骤3类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.97(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.35(d, J=5.2Hz, 1H), 8.22(d, J=12.8 Hz, 1H), 7.69-7.76(m, 3H), 7.63(t, J=2.8 Hz, 2H),6.95(s, 1H), 5.00(s, 2H)。
MS(ESI): m/z 540, 542(M+H)+。
实施例159∶
3-氯-5-((1-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
按照类似于实施例158的方式，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 566, 568
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)δ 8.79(s, 1H), 8.11-8.13(m, 3H), 7.74(s,1H), 7.69(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.37(t, J=73.6 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.8 Hz, 2H),4.93(s, 2H)。
实施例160∶
3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
将钠(2.91 g，126.5 mmol)在甲醇(70 mL)中的混合物、在室温下搅拌30分钟，然后加入醋酸甲脒(6.3 g，60 mmol)和4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(5.0 g，30.1 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将该混合物用HCl酸化至pH=6，并用乙酸乙酯(200 mL×5)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(4.0 g)。
MS(ESI): m/z 147(M+H)+。
步骤2∶6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮
在氮气氛中，向化合物6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0 g，13.7 mmol)和AcOK(4.0 g，41.4 mmol)的乙酸(20 mL)混合物中加入Br2(3.3 g，20.5 mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌4小时。然后，将该混合物倒入冰水中，并过滤收集沉淀，得到5-溴-6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(1.1 g)。
MS(ESI): m/z 225, 227(M+H)+。
步骤3∶5-溴-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧苯甲基)嘧啶-4(3H)-酮
在氮气氛中，将5-溴-6-(二氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(1.01 g，4.49 mmol)、PMBCl(735 mg，4.71 mmol)、碳酸钾(1.24 g，8.98 mmol)在DMF(10 mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。加入15 mL水，过滤收集沉淀，得到5-溴-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧苯甲基)嘧啶-4(3H)-酮(700 mg)。
MS(ESI): m/z 345, 347(M+H)+。
步骤4∶3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5- 基)氧基)苄腈
将3-氯-5-羟基苄腈(1.57 g，11.6 mmol)、5-溴-6-(二氟甲基)-3-(4-甲氧苯甲基)嘧啶-4(3H)-酮(2.0 g，5.81 mmol)和t-BuOK(1.43 g，12.8 mmol)在NMP(10 mL)中的混合物在120℃搅拌过夜。冷却至室温后，用20 mL水稀释该混合物，并用乙酸乙酯(100 mL×3)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。然后加入甲醇(10 mL)，并过滤收集沉淀，得到3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.0 g)。
MS(ESI): m/z 418, 420(M+H)+。
步骤5∶3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将化合物3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(400 mg，0.96 mmol)的TFA(5 mL)溶液在微波辐射下、在100℃下搅拌10分钟。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。然后加入甲醇(10 mL)，并过滤收集沉淀，提供3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(270 mg)。
MS(ESI): m/z 298, 300(M+H)+。
按照与实施例7的步骤2和3类似的方法，由上述中间体，制备标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.92(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.72(s, 1H),7.58(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.46(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98(t, J=52 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 5.07(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 406, 408(M+H)+。
实施例161∶
2-氟-3-(6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈
按照与实施例161类似的方式，在步骤4中，用2-氟-3-羟基苄腈替代3-氯-5-羟基苄腈，制备标题化合物。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)δ 12.95(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.63(t, J=6.8Hz, 1H),7.27-7.47(m, 3H), 6.85-6.87(m, 1H), 5.09(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 408(M+H)+。
实施例162∶
3-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈
步骤1∶2-(3-氯-5-氰基苯氧基)丙二酸二乙基酯
向3-氯-5-羟基苄腈(14 g，72 mmol)的丙酮(150 mL)溶液中加入碳酸钾(18 g，130 mmol)和2-氯丙二酸二乙基酯(10 g，65 mmol)。将该混合物在80℃下加热2小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物，除去大部分丙酮，用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(3-氯-5-氰基苯氧基)丙二酸二乙基酯(20g)，其不用进一步纯化就使用。
步骤2∶3-氯-5-((4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向醋酸甲脒(13.4 g，128 mmol)的甲醇(300 mL)溶液中加入MeONa(13.9 g，256mmol)。5分钟之后，加入2-(3-氯-5-氰基苯氧基)丙二酸二乙基酯(20 g，64 mmol)。将得到的混合物在80℃下加热1小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。将残余物溶于水中，酸化至pH=5，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(2.4 g)。
MS(ESI)m/z 264, 266(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((4-(二氟甲氧基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((4-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.4 g，5.31 mmol)的DMF(20 mL)溶液中加入碳酸钾(18.4 g，132 mmol)，然后加入2-氯-2，2-二氟乙酸钠(1.62 g，10.6 mmol)。将该混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，然后用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:2)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((4-(二氟甲氧基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(500 mg)。
MS(ESI)m/z 314, 316(M+H)+。
按照与实施例7的步骤2和3类似的方法，用3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈代替2,5-二氯-3-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，获得标题化合物。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)δ 12.96(s, 1H), 8.65(s, 1H), 7.70(s, 1H),7.67(t, J=72.0 Hz, 1H), 7.52-7.47(m, 3H), 6.88-6.85(m, 1H), 5.08(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例163∶3-(二氟甲氧基)-5-(6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈
步骤1∶3,5-二甲氧基苄腈
在氮气氛围中，将1-溴-3,5-二甲氧基苯(5 g，23 mmol)和CuCN(6 g，67 mmol)在DMF(60 mL)中的混合物加热至回流(160～170℃)，保持10小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该混合物，倒入10% NH4OH水溶液中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(15:1)作为洗脱液)，得到3,5-二甲氧基苄腈(2.3 g)。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 6.76(d, J=2.0 Hz, 2H), 6.65(t, J=2.0 Hz,,1H), 3.81(s, 6H)。
步骤2∶3,5-二羟基苄腈
在氮气氛围中，在-50℃，向3,5-二甲氧基苄腈(2 g，12.2 mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中慢慢地加入BBr3(15 mL，1M，15 mmol)。加入之后，将该混合物在-50℃下搅拌2小时，在室温下搅拌20小时。在搅拌下，将该混合物慢慢地倒入冰-水中，并用二氯甲烷提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到3,5-二羟基苄腈(1.43 g)。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.02(s, 2H), 6.56(d, J=2.0 Hz, 2H), 6.51(t, J=2.0 Hz,,1H)。
步骤3∶3-羟基-5-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5- 基)氧基)苄腈
在氮气氛围中，将3,5-二羟基苄腈(1.2 g，8.9 mmol)、5-溴-3-(4-甲氧苯甲基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮(3 g，8.2 mmol)和碳酸钾(6 g，67 mmol)的NMP(40 mL)悬浮液在125℃下搅拌20小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液)，得到3-羟基-5-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.9 g)。
MS(ESI): m/z 418(M+H)+。
步骤4∶3-(二氟甲氧基)-5-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二 氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在85℃下，在氮气氛围中，将3-羟基-5-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.8 g，4.3 mmol)、氯二氟乙酸钠(13 g，85.5 mmol)和碳酸钾(12.5 g，90.5 mmol)的DMF(90 mL)悬浮液搅拌16小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰-水中，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液)，得到3-(二氟甲氧基)-5-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.4 g，)。
MS(ESI): m/z 468(M+H)+。
步骤5∶3-(二氟甲氧基)-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基) 苄腈
将3-(二氟甲氧基)-5-((1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.4 g，3 mmol)和CAN(8.2 g，15 mmol)在乙腈(15 mL)/水(5 mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1))，得到3-(二氟甲氧基)-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(0.67 g)。
MS(ESI): m/z 348(M+H)+。
按照与实施例7的步骤2和3类似的方法，使用3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈代替2,5-二氯-3-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 12.98(s, 1H), 8.77(s, 1H), 7.56(s, 1H),7.53-7.48(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.36(t, J=73.2 Hz,1H), 6.88(dd, J=9.8 Hz, J=1.4 Hz, 1H), 5.12(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 456(M+H)+。
实施例164∶
5-氟-2-甲基-3-(6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈
步骤1∶2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺
在氮气氛围中，在0～5℃，向4-氟-2-甲氧基苯胺(14.4 g，0.1 mol)的300 mL无水DMF溶液中以小份形式加入NBS(17.8 g，0.1 mol)，然后将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺(28 g粗品)。
步骤2∶2-氨基-5-氟-3-甲氧基苄腈
将2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺(28 g粗品，0.1 mol)和CuCN(17.8 g，0.2 mol)在200mL DMF中的混合物在110℃下搅拌2天。冷却至室温后，将反应物倒入水中，并用硅藻土过滤。用乙酸乙酯提取滤液。用水、盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氨基-5-氟-3-甲氧基苄腈(6.9 g)黄色固体。
步骤3∶2-溴-5-氟-3-甲氧基苄腈
在室温下，在氮气氛围中，向2-氨基-5-氟-3-甲氧基苄腈(6.3 g，0.038 mol)和CuBr2(16.9 g，0.076 mol)的150 mL乙腈悬浮液中加入tBuONO(7.82 g，0.076 mol)。加入之后，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用200 mL水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚∶乙酸乙酯(20:1)作为洗脱液)，得到2-溴-5-氟-3-甲氧基苄腈(5.8 g)。
1H NMR:(DMSO, 400MHz)δ 7.00(dd, J 1 =7.2 Hz, J 2 =2.8 Hz, 1H), 6.90(dd, J 1 =7.2 Hz, J 2 =2.8 Hz, 1H), 3.93(s, 3H)。
步骤4∶5-氟-3-甲氧基-2-甲基苄腈
将2-溴-5-氟-3-甲氧基苄腈(2.3 g，0.01 mmol)、MeB(OH)2(10.9 g，0.015mmol)、K3PO4(4.2 g，0.02 mol)、Pd(dppf)Cl2(230 mg)在1,4-二噁烷/水(3:1)中的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，过滤该反应混合物，并将滤液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚∶乙酸乙酯(20:1)作为洗脱液)，得到5-氟-3-甲氧基-2-甲基苄腈固体(1.23 g)。
MS(ESI): m/z 166(M+H)+。
步骤5∶5-氟-3-羟基-2-甲基苄腈
在-50℃，向5-氟-3-甲氧基-2-甲基苄腈(330 mg，2 mmol)的15 mL无水二氯甲烷溶液中逐滴加入BBr3(2 mL，21 mmol)，然后，将该黑色溶液慢慢地加热至室温，并搅拌12小时。将该混合物冷却至0℃，用饱和Na2CO3淬灭，并用二氯甲烷提取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速色谱纯化残余物，得到5-氟-3-羟基-2-甲基苄腈(250 mg)白色固体。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.67(s, 1H), 7.12-6.86(m, 2H), 2.21(s,3H)。
按照与实施例7的步骤2和3类似的方法，用5-氟-3-羟基-2-甲基苄腈替代2,5-二氯-3-羟基苄腈，获得标题化合物。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)δ 12.99(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.56~7.49(m,2H), 7.31(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.90(d, J=10.0 Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 2.39(s,3H)。
MS(ESI)m/z 422(M+H)+。
实施例165∶
2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶4-(4-氟苯基)-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向化合物4-溴-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(4 g，12.3 mmol)的1,4-二噁烷(100 mL)和水(10 mL)溶液中加入(4-氟苯基)硼酸(3.44 g，24.6 mmol)、碳酸钾(3.4 g，24.6 mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.8 g，2.46 mmol)。将得到的混合物在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到产物4-(4-氟苯基)-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(3 g)。
MS(ESI)m/z 341(M+H)+。
步骤2∶6-(氯甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮
向化合物4-(4-氟苯基)-6-(羟甲基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(2.5 g，7.35 mmol)的二氯甲烷(40 mL)溶液中加入DIPEA(5.70 g，44.1 mmol)和甲磺酰氯(3.37g，29.4 mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(10:1)作为洗脱液)，得到6-(氯甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(2.5 g)。
MS(ESI)m/z 359, 361(M+H)+。
步骤3∶2-氟-3-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
按照类似于实施例1的步骤5-8中描述的3-氯-5-(6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈的制备方式，由2-氟-3-氰基苯酚和5-溴-6-(三氟甲基)-4(3H)-嘧啶酮制备上述中间体。
MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
步骤4∶2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪- 3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将2-氟-3-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(100 mg，0.33 mmol)、6-(氯甲基)-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲氧苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(131 mg，0.37)、LiBr(58 mg，0.66 mmol)和碳酸钾(91 mg，0.66 mmol)在DMF(8 mL)中的混合物在70℃下搅拌1小时。冷却后，将该混合物用水(15 mL)稀释，并用乙酸乙酯(20 mL×2)提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(105 mg)。
MS(ESI)m/z 622(M+H)+。
步骤5∶2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧 代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在微波辐射下，在120℃下，将2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(105 mg，0.17 mmol)的2 mL TFA和1 mL三氟乙酸酐溶液搅拌10分钟。冷却后，减压浓缩该混合物。用制备HPLC纯化残余物，得到2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(49 mg)。
1H NMR:(DMSO-d6, 400 MHz)δ 8.75(s,1H), 7.87-7.90(m, 2H), 7.47-7.61(m,3H), 7.24-7.31(m, 3H), 5.15(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 502(M+H)+。
按照与实施例165的步骤4和5类似的方法，使用实施例162、163和164的合适的嘧啶酮来代替2-氟-3-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，制备下表中的实施例166-168。
实施例169∶
3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-氧代丁酸乙酯
向3-氯-5-羟基苄腈(15 g，98 mmol)的DMF(300 mL)溶液中加入碳酸钾(27 g，195mmol)和2-氯-3-氧代丁酸乙酯(17.7 g，108 mmol)。将该混合物在80℃加热过夜。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-氧代丁酸乙酯(20 g)，其不用进一步纯化就使用。
步骤2∶3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向醋酸甲脒(16.3 g，156 mmol)的甲醇(300 mL)溶液中加入MeONa(17 g，312mmol)。5分钟之后，加入2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-3-氧代丁酸乙酯(22 g，78 mmol)。将该混合物在90℃下加热过夜。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。将残余物溶于水中，酸化至pH=5，用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(1:3)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(5.8 g)。
MS(ESI)m/z 262, 264(M+H)+。
按照与实施例165的步骤3-4类似的方法，使用3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈代替2-氟-3-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，获得标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.11(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.92-7.88(m,2H), 7.66-7.69(m, 2H), 7.48(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.27(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 2.17(s, 3H)。
MS(ESI)m/z 464, 466(M+H)+。
实施例170∶
3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶4,4-二氟-3-氧基戊酸乙酯
在-78℃，在氮气保护下，向化合物2,2-二氟丙酸乙酯(10.6 g，76.8 mmol)和乙酸乙酯(8.11 g，92.1 mmol，用MgSO4干燥)的THF(100 mL)溶液中加入LiHMDS(92 mL，92.1mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1小时。然后，将该混合物在20℃下再搅拌1.5小时。将该反应用HCl溶液(1N)慢慢地淬灭。用EtOAc(100 mL x 3)提取该混合物，用盐水(200 mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到目标产物黑油(14 g粗品)。残余物不用进一步纯化就直接使用。
步骤2∶6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮
将醋酸甲脒(16.0 g，153.6 mmol)和甲醇钠(16.6 g，307 mmol)的甲醇(140 mL)溶液在室温下搅拌20分钟，然后加入4,4-二氟-3-氧代戊酸乙酯(14 g粗品，76.8 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌14小时。冷却至室温后，将该混合物用水(200 mL)稀释，用EtOAc(200 mL x 3)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到目标产物(9.5 g)。
1HNMR:(400 MHz, CDCl3)δ 8.20(s, 1H), 6.77(s, 1H), 1.90(t, J=18.8 Hz,3H)。
MS(ESI)m/z 161.21(M+H)+。
步骤3∶5-溴-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮
将化合物6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(9.5 g，59 mmol)和乙酸钾(11.6 g，119 mmol)的乙酸(100 mL)溶液在室温下搅拌30分钟，然后在室温下逐滴加入Br2(11.2 g，71 mmol)。将得到的混合物在回流下搅拌2小时。冷却至室温后，用Na2SO3(饱和)淬灭该混合物，直到颜色变成浅黄色为止，并用EA(200 mL x 3)提取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到目标产物(15 g粗品)。
MS(ESI)m/z 238.8, 240.8(M+H)+。
步骤4∶5-溴-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧苯甲基)嘧啶-4(3H)-酮
向化合物5-溴-6-(1,1-二氟乙基)嘧啶-4(3H)-酮(15.0 g，59 mmol)的DMF(150mL)溶液中加入K2CO3(17.4 g,126 mmol)和PMBCl(108 g，69 mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将该混合物用水(100 mL)稀释，并用EtOAc(200 mL x 3)提取。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(PE/EA=10/1至5/1)，得到目标产物(19 g)。
1HNMR:(400 MHz, CDCl3)δ 8.09(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.28(d, 2H, J=8.4Hz), 6.85(s, 2H, J=8.4 Hz), 5.04(s, 2H), 3.75(s, 2H), 1.92(t, J=18.4 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z 359.1, 361.1(M+H)+。
步骤5∶3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶- 5-基)氧基)苄腈
向化合物5-溴-6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-甲氧苯甲基)嘧啶-4(3H)-酮(3.0 g，8.56 mmol)的NMP(50 mL)溶液中加入碳酸钾(2.31 g，16.70 mmol)和3-氯-5-羟基苄腈(3.86 g，25.07 mmol)。将该混合物加热至140℃，保持6小时，而后冷却至130℃，并将该混合物在130℃搅拌过夜。冷却后，将该混合物用水(200 mL)稀释，并用乙酸乙酯(100 mL×3)提取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚∶乙酸乙酯(20:1至8:1)作为洗脱液)，得到3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(1.3 g)。
MS(ESI)m/z 432, 434(M+H)+。
按照与实施例163的步骤5和实施例165的步骤3-4类似的方法，使用上述中间体，制备标题化合物。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz): δ 8.54(s,1H), 7.86-7.90(m, 2H), 7.70(s, 1H),7.50(s, 1H), 7.28-7.29(m, 2H), 7.19(t, J=8.8 Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 1.96(t, J=19.2 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z 514, 516(M+H)+。
实施例171
3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈
按照与实施例170类似的方式，在步骤1中，用2-氟-3-羟基苄腈替代3-氯-5-羟基苄腈，制备标题化合物。
MS(ESI)m/z 498(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ 8.68(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.29(m, 4H), 5.14(s, 2H), 1.93(t, J=19.6 Hz, 3H)。
实施例173∶
3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶6-甲氧基哒嗪-3-甲醛
向(6-甲氧基哒嗪-3-基)甲醇(13 g，93 mmol)的500 mL无水二氯甲烷搅拌溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(59 g，139 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。用二氯甲烷稀释该混合物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(石油醚∶乙酸乙酯(15:1至10:1)作为洗脱液)，得到6-甲氧基哒嗪-3-甲醛(6.0 g)。
MS(ESI)m/z 139(M+H)+。
步骤2∶3-(二氟甲基)-6-甲氧基哒嗪
向6-甲氧基哒嗪-3-甲醛(6.0 g，43.4 mmol)的100 mL无水二氯甲烷搅拌溶液中加入DAST(22.7 g，141.3 mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷稀释，用NaHCO3(0.5N，100 mL)、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯(15:1至10:1)作为洗脱液)，得到3-(二氟甲基)-6-甲氧基哒嗪(3.0 g)。
MS(ESI)m/z 161(M+H)+。
步骤3∶4-(叔丁氧基甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪
向叔丁氧基-乙酸(0.92 g，6.88 mmol)的THF/水(20 mol%，7.76 mL)溶液中加入3-(二氟甲基)-6-甲氧基哒嗪(0.7 g，4.3 mmol)和AgNO3(74 mg，0.43 mmol)。将该混合物在搅拌下、在室温下用氮气脱气。然后，将该混合物加热至70℃，而后逐滴加入(NH4)2S2O8(1.7 g，7.31 mmol)/水(10 mL)。加入之后，将该混合物在70-80℃下搅拌40分钟。冷却至室温后，用乙酸乙酯(100 mL×3)提取该混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(15:1至10:1)作为洗脱液)，得到4-(叔丁氧基甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪(340 mg)
MS(ESI)m/z 247(M+H)+。
步骤4∶(6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇
将4-(叔丁氧基甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪(480 mg，1.95 mmol)的THF/DCE(1.3 mL/4.5 mL)溶液在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到(6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇(240 mg)
MS(ESI)m/z 191(M+H)+。
步骤5∶4-(氯甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪
在0℃，向化合物(6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇(600 mg，3.1 mmol)的无水二氯甲烷(20 mL)溶液中分别逐滴加入甲磺酰氯(1.08 g，9.4 mmol)和DIPEA(1.22 g，9.4 mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时。而后，用水淬灭该混合物，并用二氯甲烷提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(氯甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪(710 mg)。
MS(ESI)m/z 209, 211(M+H)+。
步骤6∶3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)- 6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例160的步骤1-5所描述)(150 mg，0.5 mmol)的DMF(15 mL)溶液中加入K2CO3(139 mg，1.0mmol)、LiBr(88 mg，1.0 mmol)和4-(氯甲基)-6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪(105 mg，0.5mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，并用EtOAc提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(200 mg)，其不用进一步纯化。
MS(ESI)m/z 470, 472(M+H)+。
步骤7∶3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪- 4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向化合物3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(200 mg，0.42 mmol)和KI(142 mg，0.84 mmol)的乙腈(3 mL)混合物中加入TMSCl(93 mg，0.84 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌1.5小时。冷却至室温之后，用EtOAc稀释该混合物，用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到目标产物3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(96 mg)。
1H NMR:(甲醇–d 4 , 400 MHz)δ13.60(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.62(s, 2H), 7.59(s, 1H), 6.98(t, J=52.0 Hz, 1H), 6.77(t, J=54.0 Hz, 1H), 4.97(s,2H)。
MS(ESI)m/z 456, 458(M+H)+。
按照与实施例173的步骤6和7类似的方法，使用合适的嘧啶酮代替3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，制备下表中的实施例174-177。
实施例178∶
3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈
步骤1∶3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基哒嗪
在氮气氛中，向3-氯-6-甲氧基哒嗪(15 g，103.8 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(82.44 g，228.3 mmol)的甲苯(200 mL)混合物中加入Pd(PPh3)4(6 g，5.19 mmol)。将所得到的悬浮液用氮气吹扫三次，而后在110℃下搅拌36小时。冷却至室温后，将该混合物倒入冰-水中，并通过Celite®垫过滤。用乙酸乙酯提取滤液，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(15:1至10:1)作为洗脱液)，得到目标产物3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基哒嗪(14 g)。
MS(ESI)m/z 181(M+H)+。
步骤2∶1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)乙酮
在0℃，向3-(1-乙氧基乙烯基)-6-甲氧基哒嗪(12 g，66.59 mmol)的1,4-二噁烷(120 mL)溶液中逐滴加入HCl/1,4-二噁烷(24 mL，4M)。将该混合物在室温下搅拌1小时。用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(10:1至8:1)作为洗脱液)，得到1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)乙酮(4.2 g)。
MS(ESI)m/z 153(M+H)+。
步骤3∶3-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基哒嗪
在0℃，向1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)乙酮(4.2 g，27.6 mmol)的二氯甲烷(45 mL)溶液中逐滴加入DAST(13.35 mg，82.81 mmol)。将该混合物在40℃下搅拌24小时。冷却至室温后，用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(15:1至10:1)作为洗脱液)，得到3-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基哒嗪(3.3 g)。
MS(ESI)m/z 175(M+H)+。
步骤4∶(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇
向叔丁氧基-乙酸(4.23 g，32.04 mmol)的TFA/水(20 mol%，30 mL)混合物中加入3-(1,1-二氟乙基)-6-甲氧基哒嗪(3.1 g，17.8 mmol)和AgNO3(303 mg，1.78 mmol)。将该混合物在搅拌下、在室温下用氮气吹扫，然后将该混合物加热至70℃，并逐滴加入(NH4)2S2O8(8.12 g，35.6 mmol)/水(40 mL)。加入之后，将该混合物在75℃下搅拌40分钟。冷却至室温后，将该混合物用乙酸乙酯(20 mL x 3)提取，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品(4.63 g，粗品)。将4-(叔丁氧基甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪(4.63 g，粗品)的TFA/DCE(10 mL/40 mL)溶液在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物。将残余物溶于乙酸乙酯(20 mL)中，用碳酸钾水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(8:1至5:1)作为洗脱液)，得到(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇(2.1 g)。
MS(ESI)m/z 205(M+H)+。
步骤5∶4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪
在0℃，向(6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇(180 mg，0.88 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液中加入Et3N(268 mg，2.64 mmol)和甲磺酰氯(303 mg，2.64 mmol)。将该混合物在室温下搅拌24小时，用水淬灭，并用二氯甲烷提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪(120 mg)。
MS(ESI)m/z 223(M+H)+。
步骤6∶3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧 代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈
向4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪(55 mg，0.25 mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(69 mg，0.5 mmol)、LiBr(43 mg，0.5 mmol)和2-氟-3-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(82 mg，0.27 mmol)。然后，将该混合物在室温下搅拌1小时。用水淬灭该混合物，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱液)，得到3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈(70 mg)。
MS(ESI)m/z 486(M+H)+。
步骤7∶3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代- 4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈
在室温下，向化合物3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈(70 mg，0.144mmol)和KI(48 mg，0.288 mmol)的2 mL乙腈混合物中加入TMSCl(32 mg，0.288 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈(40 mg)。
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ 13.53(s, 1H), 8.72(s, 1H), 7.57-7.62(m, 3H),7.20(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.98(s, 2H), 1.89(t, J=19.2 Hz, 3H)。
MS(ESI)m/z 472(M+H)+。
按照与实施例178的步骤6和7类似的方法，使用合适的嘧啶酮代替2-氟-3-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，制备下表中的实施例179、181和182。
实施例180∶
3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
将在混合溶剂(TFA/TFAA=48 mL/24 mL)中的3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-(4-甲氧苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例170的步骤1-5所描述)(10g，23.2 mmol)溶液在100℃下搅拌4小时。冷却至室温后，减压浓缩该混合物，得到粗品3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(7.0 g)，其不用进一步纯化就使用。
MS(ESI)m/z 312, 314(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4- 基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(500mg，1.60 mmol)的DMF(2 mL)溶液中加入碳酸钾(443 mg，3.21 mmol)和4-(氯甲基)-6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪(如实施例178的步骤1-5所描述)(82 mg，0.27 mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用EtOAc提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/EtOAc=1:1)，得到目标产物3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(250 mg)。
MS(ESI)m/z 498, 500(M+H)+。
步骤3∶3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢 哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向化合物3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(250 mg，0.50 mmol)和KI(166 mg，1.0 mmol)的乙腈(3 mL)混合物中加入TMSCl(109 mg，1 mmol)。将得到的混合物加热，并在70℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物，用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(150 mg)。
1H NMR(甲醇–d 4 , 400 MHz): δ 8.60(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.47(s, 1H),7.28(s, 1H), 7.24(s, 1H), 5.07(s, 2H), 1.92(m, 6H)。
MS(ESI)m/z 484, 486(M+H)+。
实施例183∶
3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)- 1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例1的步骤5所描述)(100 mg，0.32 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入6-氯-4-(氯甲基)-3-甲氧基哒嗪(55 mg，0.29 mmol)和K2CO3(80 mg，0.58 mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用EtOAc提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到目标产物3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(110 mg)，其不用进一步纯化就用于下一步。
MS(ESI)m/z 472, 474, 476(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟 甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向化合物3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(110 mg，0.23 mmol)和KI(77 mg，0.46 mmol)的乙腈(10 mL)混合物中加入TMSCl(50 mg，0.46 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌1小时。冷却至室温之后，用EtOAc稀释该混合物，用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，真空浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(52 mg)。
1H NMR(Methanol-d 4 , 400 MHz):δ 8.60(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.47(s, 1H),7.28(s, 1H), 7.24(s, 1H), 5.07(s, 2H), 1.92(t, J=18.4 Hz, 6H)。
MS(ESI)m/z 458, 460, 462(M+H)+。
实施例184∶
3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代- 1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
向6-氯-4-(氯甲基)-3-甲氧基哒嗪(47 mg，0.24 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(如实施例160的步骤1-5所描述)(80 mg，0.27 mmol)和K2CO3(67.5 mg，0.54 mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水稀释该混合物，并用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物(石油醚/EtOAc=2:1)，得到3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(100 mg)。
MS(ESI)m/z 454, 456, 458(M+H)+。
步骤2∶3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)- 6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
在室温下，向化合物3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(100 mg，0.22 mmol)和KI(72 mg，0.44 mmol)的乙腈(10 mL)混合物中加入TMSCl(47 mg，0.44 mmol)。将得到的混合物在70℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物，用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用制备HPLC纯化残余物，得到3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(50 mg)。
1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ 13.33(s, 1H), 8.61(s, 1H), 7.71(s, 1H),7.65(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.50(s, 1H), 6.98(t, J=52 Hz, 1H), 4.92(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 440, 442, 444(M+H)+。
按照与实施例3的步骤1和2类似的方法，使用合适的嘧啶酮代替3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈，制备下表中的实施例4-13。
实施例195∶
3-((1-((6-溴-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈
步骤1∶3-溴-6-甲氧基哒嗪
在0℃，向3,6-二溴哒嗪(1 g，4.20 mmol)的THF(10 mL)和MeOH(10 mL)溶液中加入甲醇钠(250mg，4.62 mmol)。将得到的混合物搅拌2小时，而后用水稀释，并用EtOAc提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到目标产物3-溴-6-甲氧基哒嗪(795mg)，其不用进一步纯化就用于下一步。
步骤2∶6-溴-3-甲氧基哒嗪-4-甲醛
在0℃，向二异丙胺(0.74 mL，5.19 mmol)的THF(15 mL)溶液中加入丁基锂(3.2mL，5.12 mmol)。将得到的混合物搅拌15分钟，并将所得到的LDA溶液冷却至-78℃。将3-溴-6-甲氧基哒嗪(800mg，4.23 mmol)的THF(5 mL)溶液逐滴加入到LDA溶液中。5分钟之后，加入DMF(0.4 mL，5.17 mmol)，并将该混合物在-15℃搅拌1小时。将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50 mL)淬灭，并用EtOAc提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱纯化，得到目标产物6-溴-3-甲氧基哒嗪-4-甲醛(760 mg)。
步骤3∶(6-溴-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇
在0℃，向6-溴-3-甲氧基哒嗪-4-甲醛溶液(8 mL)中加入硼氢化钠(196mg，5.18mmol)，并反应3小时。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱纯化，得到目标产物(6-溴-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇(410 mg)。
步骤4∶(6-溴-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基甲磺酸酯
向(6-溴-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲醇(400 mg，1.82 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三乙基胺(0.4ml，2.74 mmol)和甲磺酰氯(0.17ml，2.20 mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌15分钟。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用快速柱色谱纯化，得到目标产物(6-溴-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基 甲磺酸酯。
MS(ESI)m/z 297, 299(M+H)+。
步骤5∶3-((1-((6-溴-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二 氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈
向3-氯-5-((6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(600 mg，1.90 mmol)的DMF(5 mL)溶液中加入(6-溴-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基 甲磺酸酯(530 mg，1.78 mmol)和K2CO3(400 mg，2.89 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到目标产物3-氯-5-((1-((6-氯-3-甲氧基-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(110 mg)，其不用进一步纯化就用于下一步。
MS(ESI)m/z 516, 518(M+H)+。
步骤6∶3-((1-((6-溴-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲 基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈
在室温下，向3-溴-5-((1-((6-氯-3-甲氧基哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(50 mg，0.1 mmol)和KI(72 mg，0.44 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液中加入BBr3(0.14 mL，1.45 mmol)。将得到的混合物在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释该混合物，用Na2S2O3水溶液和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用制备TLC纯化残余物，得到3-溴-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈(18 mg)。
1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ 13.42(bs, 1H), 8.71(s, 1H), 7.70(s, 1H),7.70-7.80(m, 3H), 4.96(s, 2H)。
MS(ESI)m/z 504(M+H)+。
实施例196
测定PK参数
使雄性小猎犬(重量9-13 kg)禁食过夜，并单独放置。在整个研究过程中，无限制地提供水。给药后大约4小时，允许进食。将试验化合物溶于50% DMSO/PEG400中，最终剂量体积为0.1 mL/kg。以头静脉快速浓注方式，静脉内给予制剂。给药后的第一个4小时，给药所使用的静脉不能用于采集血样。在0.03、0.13、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、48和72小时，从受到束缚的、没有服用镇静剂的动物的周围血管中取出血样。EDTA用作抗凝血剂，在每个时点，收集大约0.5 mL等份的血样。在4℃和3000 g下，离心10分钟，获得血浆样品。
使用LC/MS/MS方法，测定狗血浆中的试验化合物的浓度。通常，LC/MS/MS系统由ACQUITY UPLC系统(带有自动进样系统，在分析期间，在4℃下冷冻)和API 4000质谱仪组成。通常，在室温下，在Phenomenex Kinetex C18柱(2.6µm，50 x 2.1 mm)上完成分析物的色谱分离，注射体积为10µL。移动相由溶剂A(0.1%甲酸-水/乙腈(95/5))和溶剂B(0.1%甲酸-乙腈/水(95/5))组成，输送流速为600µL/min。用1.2分钟，使初始溶剂组合物(15%溶剂B)升至85%，而后用1.4分钟进一步升至95%。然后，用1.41分钟将溶剂B的分数减少到15%，而后，使柱再平衡，使用初始条件(0.09分钟)，而后进行下一次注射(总的运行时间∶1.50分钟)。使用以正或负电离模式操作的ESI或APCI接口，完成分析物的质谱检测。通过多反应监测(MRM)每个化合物独有的转变，测定分析物的响应。
使用Watson®(Version 7.3, Thermo Electron Corporation)，通过非分区分析，获得试验化合物的药物动力学参数。通过线性梯形求积法，计算血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC)；用CL=剂量/AUC0-inf来计算廓清率(CL)；用Vss=CL×MRT0-inf来计算稳定状态下的体积分布(Vss)；用0.693/k来计算终末半衰期(t1/2)，k是端部回归线的斜率，其中，AUC0-inf是时间零点至无穷大的曲线下的面积，AUC0-t是时间零点至最后样点的曲线下的面积。
下表给出了某些本发明的化合物的终末半衰期。
实施例# 狗t1/2(hr)
实施例6 72
实施例7 28
实施例8 25
实施例77 79
实施例104 24
实施例110 20
实施例117 30
实施例128 81
实施例129 126
实施例130 24
实施例173 50
实施例180 37
实施例183 46
实施例184 34
某些本发明的化合物的良好的药物动力学特性具有令人惊讶的效果，使得适合于频率更低地给予这些化合物。由此，可以单剂量、每天一次或频率更低地给予本发明的这些化合物。
实施例197
测定HIV-1逆转录酶的抑制活性
将DNA引物生物素化的pD500(Sigma Aldrich, USA, 5'-生物素-ttg aaa tgactg cgg tac ggc-3')SEQ ID NO. 1退火为核苷酸RNA模板t500(源于丙型肝炎病毒[HCV]序列，IBA, Germany，5'-GAG GUU CAG GUG GUU UCC ACC GCA ACA CAA UCC UUC CUG GCGACC UGC GUC AAC GGC GUG UGU UGG ACC GUU UAC CAU GGU GCU GGC UCA AAG ACC UUAGCC GGC CCA AAG GGG CCA AUC ACC CAG AUG UAC ACU AAU GUG GAC CAG GAC CUC GUCGGC UGG CAG GCG CCC CCC GGG GCG CGU UCC UUG ACA CCA UGC ACC UGU GGC AGC UCAGAC CUU UAC UUG GUC ACG AGA CAU GCU GAC GUC AUU CCG GUG CGC CGG CGG GGC GACAGU AGG GGG AGC CUG CUC UCC CCC AGG CCU GUC UCC UAC UUG AAG GGC UCU UCG GGUGGU CCA CUG CUC UGC CCU UCG GGG CAC GCU GUG GGC AUC UUC CGG GCU GCC GUA UGCACC CGG GGG GUU GCG AAG GCG GUG GAC UUU GUG CCC GUA GAG UCC AUG GAA ACU ACUAUG CGG UCU CCG GUC UUC ACG GAC AAC UCA UCC CCC CCG GCC GUA CCG CAG UCA UUUCAA-3'), SEQ ID NO 2.)形成在HIV-1 RT聚合酶反应中使用的异二聚体核酸底物。将HIV-1 RT野生型酶(最终浓度83 pM)与抑制剂或二甲亚砜(DMSO，10%，在最终的反应混合物中)在试验缓冲液(62.5 mM Tris-HCl[pH7.8]、1.25 mM二硫苏糖醇、7.5 mM MgCl2、100 mMKCl、0.03% CHAPS和125µM EGTA)中混合。然后，在微孔板(Costar 3365, Corning, USA)中，将该混合物在定轨振荡器上、在室温下预先培养30分钟。通过加入RNA模板/pD500 DNA引物杂化物(最后的RNA/DNA杂化物为16.6 nM)和dNTPs(2µM dATP、dGTP、dCTP和66.6 nMRu-dUTP(Meso Scale Discovery, USA))，使聚合反应开始。将板密封，并在定轨振荡器上、在室温下培养5-10分钟。然后，将板在37℃培养90分钟，用60µl淬灭缓冲液(50 mM EDTA、0.7% BSA、0.7% Tween-20、0.017%叠氮化钠，在PBS中)淬灭反应。将得到的溶液在室温下再培养5分钟，而后将50µL转入预先封闭的Avidin板(L15AA, Meso Scale Discovery)中。在室温下，用100µL 5% BSA/PBS将Avidin板的每个孔封闭1小时。在滤纸上用力叩击，除去封闭液，除去所有过量液体。在室温下，使反应在预先封闭的抗生物素蛋白(avidin)板上进行60分钟，而后在滤纸上用力叩击，取出反应物，除去所有的过量液体。将板用150µL 1X PBS洗涤3次并且在环之间的印迹干燥之后，加入150µL 1X Read Buffer T(4X Read BufferT, Meso Scale Discovery)，并在室温下培养5分钟，而后在Sector Imager S6000(MesoScale Discovery)上计数。按照标准方法，使用四参数logisitc拟合法，计算滴定曲线和IC50值。简要地说，%抑制=100 x((样品原始数值)-(低水平对照物或0%抑制的平均值))/((代表100%抑制的孔的平均值)-(0%抑制的平均值))。在该试验中，低水平对照物孔含有DMSO(0%抑制)，100%抑制的孔含有1µM依法韦恩茨(efavirenz)。
上述试验中检测的本发明化合物的结果示于下列表中。
实施例# IC50(nM) 实施例# IC50(nM) 实施例# IC50(nM)
实施例1 191 实施例31 5 实施例61 11
实施例2 118 实施例32 13 实施例62 10
实施例3 33 实施例33 7 实施例63 10
实施例4 124 实施例34 7 实施例64 3
实施例5 6 实施例35 8 实施例65 5
实施例6 8 实施例36 4 实施例66 7
实施例7 8 实施例37 5 实施例67 12
实施例8 9 实施例38 110 实施例68 7
实施例9 109 实施例39 10 实施例69 10
实施例10 7 实施例40 70 实施例70 15
实施例11 124 实施例41 59 实施例71 5
实施例12 32 实施例42 7 实施例72 7
实施例13 29 实施例43 9 实施例73 11
实施例14 109 实施例44 4 实施例74 17
实施例15 13 实施例45 6 实施例75 20
实施例16 12 实施例46 5 实施例76 99
实施例17 179 实施例47 11 实施例77 4
实施例18 5 实施例48 9 实施例78 6
实施例19 31 实施例49 15 实施例79 6
实施例20 24 实施例50 165 实施例80 14
实施例21 29 实施例51 358 实施例81 9
实施例22 3 实施例52 4 实施例82 7
实施例23 38 实施例53 70 实施例83 14
实施例24 24 实施例54 8 实施例84 27
实施例25 9 实施例55 11 实施例85 14
实施例26 5 实施例56 76 实施例86 6
实施例27 14 实施例57 11 实施例87 18
实施例28 5 实施例58 4 实施例88 17
实施例29 3 实施例59 125 实施例89 18
实施例30 4 实施例60 7 实施例90 6
实施例# IC50 (nM) 实施例# IC50(nM) 实施例# IC50(nM)
实施例91 6 实施例125 8 实施例159 17
实施例92 6 实施例126 4 实施例160 26
实施例93 11 实施例127 434 实施例161 24
实施例94 48 实施例128 4 实施例162 79
实施例95 8 实施例129 6 实施例163 22
实施例96 336 实施例130 12 实施例164 7
实施例97 247 实施例131 435 实施例165 3
实施例98 9 实施例132 12 实施例166 3
实施例99 7 实施例133 8 实施例167 6
实施例100 23 实施例134 17 实施例168 5
实施例101 153 实施例135 8 实施例169 4
实施例102 20 实施例136 6 实施例170 5
实施例103 74 实施例137 9 实施例171 3
实施例104 15 实施例138 11 实施例173 6
实施例105 19 实施例139 45 实施例174 5
实施例106 12 实施例140 36 实施例175 3
实施例107 223 实施例141 13 实施例176 6
实施例108 316 实施例142 35 实施例177 17
实施例109 7 实施例143 7 实施例178 9
实施例110 3 实施例144 9 实施例179 8
实施例111 10 实施例145 9 实施例180 5
实施例112 5 实施例146 19 实施例181 12
实施例113 6 实施例147 17 实施例182 9
实施例114 7 实施例148 9 实施例183 3
实施例115 7 实施例149 14 实施例184 3
实施例116 21 实施例150 9 实施例185 2
实施例117 6 实施例151 28 实施例186 4
实施例118 7 实施例152 32 实施例187 2
实施例119 12 实施例153 33 实施例188 4
实施例120 3 实施例154 42 实施例189 10
实施例121 5 实施例155 94 实施例190 6
实施例122 6 实施例156 24 实施例191 3
实施例123 6 实施例157 32 实施例192 5
实施例124 6 实施例158 11 实施例193 5
实施例194 3
实施例195 3
本文所描述的实施例，仅仅为了说明本发明和它的实践。不应该将这些实施例视为对本发明范围或精神的限制。尽管上述说明书利用实施例(为了举例说明而提供)讲述了本发明的原理，但本发明的实践包括下列权利要求范围内的所有常规变体、改进和/或修饰。本文所引用的所有出版物、专利和专利申请，以引证的方式将它们全部内容结合到本公开内容中。
序列表
<110> Merck Sharp & Dohme Corp.
Arrington, Kenneth L.
Burgey, Christopher
Gilfillan, Robert
Han, Yongxin
Patel, Mehul L.
Li, Chun Sing
Li, Yaozong
Luo, Yunfu
Lei, Zhiyu
Xu, Jiayi
<120> 非核苷逆转录酶抑制剂
<130> 23322
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成
<400> 1
ttgaaatgac tgcggtacgg c 21
<210> 2
<211> 501
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 化学合成
<400> 2
gagguucagg ugguuuccac cgcaacacaa uccuuccugg cgaccugcgu caacggcgug 60
uguuggaccg uuuaccaugg ugcuggcuca aagaccuuag ccggcccaaa ggggccaauc 120
acccagaugu acacuaaugu ggaccaggac cucgucggcu ggcaggcgcc ccccggggcg 180
cguuccuuga caccaugcac cuguggcagc ucagaccuuu acuuggucac gagacaugcu 240
gacgucauuc cggugcgccg gcggggcgac aguaggggga gccugcucuc ccccaggccu 300
gucuccuacu ugaagggcuc uucggguggu ccacugcucu gcccuucggg gcacgcugug 360
ggcaucuucc gggcugccgu augcacccgg gggguugcga aggcggugga cuuugugccc 420
guagagucca uggaaacuac uaugcggucu ccggucuuca cggacaacuc aucccccccg 480
gccguaccgc agucauuuca a 501

Claims (54)

1.式I的化合物∶
(I),
或其药学可接受的盐，其中∶
M是CH2；
Z选自∶哒嗪酮、嘧啶酮、吡嗪、或吡嗪酮(pyrazinone)，各自任选被一个或多个选自R4和R5的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量；
每个R1独立地选自∶卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4卤代烷基；
R2选自∶
(2)C1-6烷基，
(3)C1-6卤代烷基，
(6)O-C1-6卤代烷基，
(34) CycA；
R3是H；
R4和R5各自独立地选自∶
(1)H，
(2)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，每个基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、和CycB，
(3)任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、和CycB，
(4)O-C1-6烷基，其中，烷基部分任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、和CycB，
(5)任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的O-C1-6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、和CycB，
(6)卤素，
(7)CN，
(8)NO2，
(9)N(RA)RB，
(10) C(O)N(RA)RB，
(11)C(O)RA，
(12)C(O)-C1-6卤代烷基，
(13) C(O)ORA，
(14)OC(O)RA，
(15)OC(O)N(RA)RB，
(16) SRA，
(17) S(O)RA，
(18) S(O)2RA，
(19) S(O)2N(RA)RB，
(20) N(RA)S(O)2RB，
(21) N(RA)S(O)2N(RA)RB，
(22) N(RA)C(O)RB，
(23)N(RA)C(O)N(RA)RB，
(24) N(RA)C(O)-C(O)N(RA)RB，
(25)N(RA)CO2RB，
(26) N(RC)RD，
(27) C(O)N(RC)RD，
(28)OC(O)N(RC)RD，
(29) S(O)2N(RC)RD，
(30) N(RA)S(O)2N(RC)RD，
(31)N(RA)C(O)N(RC)RD，
(32) N(RA)C(O)-C(O)N(RC)RD，
(33) OH，
(34) CycB，和
(37) -J-CycB，
或相邻原子上的R4和R5可以与它们相连接的原子连在一起，形成稠合的HetC；其中HetC是杂芳基，其中所述杂芳基是吡啶基；
CycA是C3-8环烷基；
CycB是C3-8环烷基；
每个J独立地是∶
(i)O，
(ii)S，
(iii)S(O)，
(iv)S(O)2，
(v) O-C1-6亚烷基，
(vi)S-C1-6亚烷基，
(vii)S(O)-C1-6亚烷基，
(viii) S(O)2-C1-6亚烷基，
(ix)N(RA)，或
(x) N(RA)-C1-6亚烷基；
每个RA、RB、RC和RD独立地选自H、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中，所述C1-6烷基和C3-6环烷基任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量∶卤素、OH、CN、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和苯基；
或者，每对RC和RD与它们两个都连接的氮一起形成4至7元饱和或单不饱和的环，除了RC和RD连接的N之外，所述环还任选含有杂原子，其中，额外的杂原子选自N、O和S；其中，所述环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地是C1-6烷基、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB或S(O)2RA；和其中，环中任选的S任选是S(O)或S(O)2形式。
2.按照权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐，所述化合物具有式Ia∶
Ia,
其中，K1和K2各自独立地是F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN。
3.按照权利要求2的式Ia的化合物，或其药学可接受的盐，其中∶
K2是氯，K1是氰基，或
K2是溴，K1是氯，或
K2是氰基，K1是氰基，或
K2是氰基，K1是二氟甲氧基，或
K2是氯，K1是氯，或
K2是氰基，K1是氟。
4.按照权利要求1的式I的化合物，或其药学可接受的盐，其中∶
R2独立地是∶
(2)C1-3烷基，
(3)CF2H，
(4)CF3，
(5)CH2CF3，
(6)CF2CH3，
(20) OCF2H，
(21) OCF3，
(37) 环丙基。
5.按照权利要求4的式I化合物，或其药学可接受的盐，其中，R2选自CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCF2H、OCF3、或环丙基。
6.按照权利要求5的式I的化合物，或其药学可接受的盐，其中，R2是CF3。
7.按照权利要求1至6的任一项的化合物，或其药学可接受的盐，其中，Z选自∶
，其中，*是与M的连接点。
8.按照权利要求3的式I的化合物，或其药学可接受的盐，其中，
R2选自CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCF2H、OCF3、或环丙基；
R3是H；和
M是CH2。
9.按照权利要求8的式I的化合物，或其药学可接受的盐，其中，
Z选自∶
, ,
；
其中，*是与M的连接点。
10.按照权利要求1至9的任一项的化合物，或其药学可接受的盐，其中，
R4和R5各自独立地选自∶
(1)H，
(2)C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，各自任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、和苯基，
(3)任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的C1-6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、和苯基，
(4)O-C1-6烷基，其中烷基部分任选被一个或多个选自下列的取代基取代，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、和苯基，
(5)任选另外被一个或多个选自下列的取代基取代的O-C1-6卤代烷基，取代基的数量至多为化合价所允许的最多数量：OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SRA、S(O)RA、S(O)2RA、S(O)2N(RA)RB、N(RA)C(O)RB、N(RA)CO2RB、N(RA)S(O)2RB、N(RA)S(O)2N(RA)RB、OC(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)N(RA)RB、N(RA)C(O)C(O)N(RA)RB、C3-8环烷基、和苯基，
(6)卤素，
(7)OH，
(8)CN，
(9)C(O)RA，
(10) N(RA)RB，
(11) C(O)N(RA)RB，
(12) C(O)ORA，
(13) SRA，
(14) S(O)2RA，
(15) S(O)2N(RA)RB，
(16) C3-8环烷基，和
(19) -J-C3-8环烷基。
11.按照权利要求1的化合物，其具有式Ib
Ib
或其药学可接受的盐，
其中，K1和K2各自独立地是F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN；和
R2选自CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCF2H、OCF3或环丙基。
12.按照权利要求11的式Ib的化合物，或其药学可接受的盐，其中，R2是CF3，R4是H。
13.按照权利要求1的化合物，具有式Ic
Ic
或其药学可接受的盐，
其中，K1和K2各自独立地是F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN；和
R2选自CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCF2H、OCF3或环丙基。
14.按照权利要求13的式Ic的化合物，或其药学可接受的盐，其中，R2是CF3，R4是H。
15.按照权利要求1的化合物，具有式Id∶
Id
或其药学可接受的盐，
其中，K1和K2各自独立地是F、Br、Cl、OCHF2、CF3或CN；和
R2选自CH3、CF2CH3、CF2H、CF3、OCF2H、OCF3或环丙基。
16.按照权利要求1的式I的化合物，或其药学可接受的盐，其中，所述化合物选自∶
3-氯-5-((6-氧代-1-((5-氧代-5,6-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-羟基吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-3,4-二氢吡嗪-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-({6-氧代-1-[(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)(2H2)甲基]-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基}氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3,3-二氟环丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-羟基丙-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(羟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((4-甲基-6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(1-羟基乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(1-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(环丙基(羟基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
2,5-二氯-3-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氟-5-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-(三氟甲基)苄腈；
6-((5-(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-苯基-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-((1-((5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(对甲苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3,5-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氯-4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2,4-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氯苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氟-3-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氟-5-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氯-4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氯-3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氟-4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-氯-3-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(5-氯-2-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2,5-二氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-异丙基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(5-氟-2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-((1-((5-(4-(叔丁基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氰基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(3,4,5-三氟苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氟-4-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氟-5-甲基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(2,3,4-三氟苯基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氟-5-甲氧基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(1H-吡唑-5-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-(甲磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
4-(6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2-氟代苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-(2,2-二氟-1-羟乙基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(3-(甲磺酰基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(1H-吡唑-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(吡啶-3-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-氰基苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(6-氟吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(5-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(吡啶-4-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(5-氟吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(6-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
5-(6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)烟腈；
3-氯-5-((1-((5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(6-氯代吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(2-氟吡啶-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(喹啉-3-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-((1-((5-(4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈；
3-((1-((5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈；
3-氯-5-((1-((5-氯-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(二甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(1H-吡唑-1-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈；
3-氯-5-((1-((5-(甲磺酰基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(乙磺酰基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(5-氟吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(5-氯代吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酸甲酯；
6-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲酰胺；
3-氯-5-((1-((5-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-((1-((5-乙酰基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈；
3-氯-5-((1-((5-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-羟基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯氧基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(二氟甲氧基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(4-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-环丙基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-6-(1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-6-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(2,3-二氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(3,4-二氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
4-(5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-2-氟代苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(4-氯-3-氟苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-6-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(4-(2,2-二氟-1-羟乙基)苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((3-氧代-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((1-甲基-3,6-二氧代-1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-((1-((2-(叔丁基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈；
3-氯-5-[6-氧代-1-(6-氧代-2-三氟甲基-1,6-二氢-嘧啶-5-基甲基)-4-三氟甲基-1,6-二氢-嘧啶-5-基氧基]-苄腈；
3-氯-5-((1-((2-(甲硫基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((2-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((4-环丙基-6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((2-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((2-(甲基氨基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((4-甲氧基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-{6-氧代-1-[6-氧代-2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-1,6-二氢-嘧啶-5-基甲基]-4-三氟甲基-1,6-二氢-嘧啶-5-基氧基}-苄腈；
3-氯-5-{1-[2-(4-氟-苯氧基)-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-5-基甲基]-6-氧代-4-三氟甲基-1,6-二氢-嘧啶-5-基氧基}-苄腈；
3-氯-5-[1-(2-二甲基氨基-6-氧代-1,6-二氢-嘧啶-5-基甲基)-6-氧代-4-三氟甲基-1,6-二氢-嘧啶-5-基氧基]-苄腈；
3-氯-5-[6-氧代-1-(6-氧代-2-吡唑-1-基-1,6-二氢-嘧啶-5-基甲基)-4-三氟甲基-1,6-二氢-嘧啶-5-基氧基]-苄腈；
3-((1-((2-氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈；
3-氯-5-((1-((2-乙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((2-环丙基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((2-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲酰胺；
5-((5-(3-氯-5-氰基苯氧基)-6-氧代-4-(三氟甲基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-甲腈；
3-((1-((2-乙酰基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氯代苄腈；
3-氯-5-((1-((2-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((6-氧代-1-((6-氧代-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((2-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((4-(二氟甲基)-6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
2-氟-3-(6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈；
3-氯-5-(4-(二氟甲氧基)-6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈；
3-(二氟甲氧基)-5-(6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈；
5-氟-2-甲基-3-(6-氧代-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基氧基)苄腈；
2-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-(二氟甲氧基)-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
5-氟-3-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-甲基苄腈；
3-氯-5-((1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((5-(4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈；
3-氯-5-((4-(二氟甲基)-1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-((1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈；
3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(二氟甲基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈；
3-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；和
3-((4-(1,1-二氟乙基)-1-((6-(1,1-二氟乙基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-2-氟代苄腈；
3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-氯-5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
3-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)苄腈；
3-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)苄腈；
3-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)间苯二甲氰；
3-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氟代苄腈；
3-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-氟代苄腈；
3-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(1,1-二氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
5-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)间苯二甲氰；
3-((1-((6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-4-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)-5-(二氟甲基)苄腈；
3-((1-((6-溴-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)甲基)-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,6-二氢嘧啶-5-基)氧基)苄腈；
或任何上述化合物的药学可接受的盐。
17.药物组合物，其包含有效量的按照权利要求1至16的任一项的化合物，或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体。
18.权利要求1至9的任一项的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在需要的患者中预防或治疗HIV感染或预防、治疗AIDS或延迟其发作的药物中的用途，所述用途包括：给予患者有效量的按照权利要求1至9的任一项的化合物或其药学可接受的盐。
19.权利要求18的用途，其进一步包括给予患者一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
20.按照权利要求1至16的任一项的化合物或其药学可接受的盐，用于制备药物，所述药物在需要的患者中用于预防或治疗HIV感染，或预防、治疗AIDS或延迟其发作。
21.按照权利要求1至16的任一项的化合物在制备在需要的患者中用于预防或治疗HIV感染，或预防、治疗AIDS或延迟其发作的药物中的用途。
22.权利要求17的药物组合物，其进一步包括一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
23.化合物
或是其药学可接受的盐的化合物。
24.化合物
。
25.药物组合物，其包含有效量的按照权利要求23或24的化合物，和药学可接受的载体。
26.权利要求25的药物组合物，其进一步包括一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
27.权利要求23或24的化合物在制备用于在需要的患者中预防或治疗HIV感染或预防、治疗AIDS或延迟其发作的药物中的用途，所述用途包括给予患者有效量的按照权利要求23或24的化合物。
28.权利要求27的用途，其进一步包括给予患者一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
29.化合物
或是其药学可接受的盐的化合物。
30.化合物
。
31.药物组合物，其包含有效量的按照权利要求29或30的化合物，和药学可接受的载体。
32.权利要求31的药物组合物，其进一步包括一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
33.权利要求29或30的化合物在制备用于在需要的患者中预防或治疗HIV感染或预防、治疗AIDS或延迟其发作的药物中的用途，所述用途包括给予患者有效量的按照权利要求29或30的化合物。
34.权利要求33的用途，其进一步包括给予患者一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
35.化合物
或是其药学可接受的盐的化合物。
36.化合物
。
37.药物组合物，其包含有效量的按照权利要求35或36的化合物，和药学可接受的载体。
38.权利要求37的药物组合物，其进一步包括一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
39.权利要求35或36的化合物在制备用于在需要的患者中预防或治疗HIV感染或预防、治疗AIDS或延迟其发作的药物中的用途，所述用途包括给予患者有效量的按照权利要求35或36的化合物。
40.权利要求39的用途，其进一步包括给予患者一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
41.化合物
或是其药学可接受的盐的化合物。
42.化合物
。
43.药物组合物，其包含有效量的按照权利要求41或42的化合物，和药学可接受的载体。
44.权利要求43的药物组合物，其进一步包括一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
45.权利要求41或42的化合物在制备用于在需要的患者中预防或治疗HIV感染或预防、治疗AIDS或延迟其发作的药物中的用途，所述用途包括给予患者有效量的按照权利要求41或42的化合物。
46.权利要求45的用途，其进一步包括给予患者一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
47.化合物
或是其药学可接受的盐的化合物。
48.化合物
。
49.药物组合物，其包含有效量的按照权利要求47或48的化合物，和药学可接受的载体。
50.权利要求49的药物组合物，其进一步包括一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
51.权利要求47或48的化合物在制备用于在需要的患者中预防或治疗HIV感染或预防、治疗AIDS或延迟其发作的药物中的用途，所述用途包括给予患者有效量的按照权利要求47或48的化合物。
52.权利要求51的用途，其进一步包括给予患者一或多种HIV抗病毒剂，所述HIV抗病毒剂选自：HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV融合抑制剂和HIV侵入抑制剂。
53.药物组合物，其包含有效量的按照权利要求1至16、23、24、29、30、35、36、41、42、47或48中任一项的化合物，和一或多种选自下列的HIV抗病毒剂：
阿巴卡韦(abacavir)，阿巴卡韦硫酸盐 阿巴卡韦(abacavir)+拉夫米定(lamivudine) 阿巴卡韦(abacavir)+拉夫米定(lamivudine)+齐多夫定(zidovudine) 安普那韦(amprenavir) 阿扎那韦(atazanavir)，阿扎那韦硫酸盐 齐多夫定(zidovudine) 卡普韦林(capravirine) 达芦那韦(darunavir) 扎西他滨(zalcitabine) 去羟肌苷(didanosine) 肠溶包衣去羟肌苷(didanosine) 地拉韦啶(delavirdine) 依法韦恩茨(efavirenz) 依法韦恩茨(efavirenz)+恩曲他滨(emtricitabine)+泰诺福韦(tenofovir)富马酸二吡呋酯， EFdA(4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷) 恩曲他滨(emtricitabine) 恩曲他滨(emtricitabine)+泰诺福韦(tenofovir)富马酸二吡呋酯 emvirine 恩夫韦地(enfuvirtide) 依曲韦林(etravirine) 佛萨普那韦(fosamprenavir)钙 茚地那韦(indinavir)，茚地那韦硫酸盐 拉夫米定(lamivudine) 拉夫米定(lamivudine)+齐多夫定(zidovudine) 洛匹那韦(lopinavir) 洛匹那韦(lopinavir)+利托那韦(ritonavir)， 马拉维若(maraviroc) 奈非那韦(nelfinavir)，奈非那韦甲磺酸盐 内维拉平(nevirapine) PPL-100 雷特格韦(raltegravir) 利托那韦(ritonavir) 沙奎那维(saquinavir)，沙奎那维甲磺酸盐 司他维丁(stavudine) 泰诺福韦(tenofovir)富马酸二吡呋酯 泰诺福韦(Tenofovir)，十六烷基氧基丙基 替拉那韦(tipranavir)
54.权利要求1至16、23、24、29、30、35、36、41、42、47或48中任一项的化合物和一或多种选自下列物质的HIV抗病毒剂在制备用于在需要的患者中预防或治疗HIV感染或预防、治疗AIDS或延迟其发作的药物中的用途，所述用途包括给予患者有效量的按照权利要求1至16、23、24、29、30、35、36、41、42、47或48中任一项的化合物，和一或多种选自下列的HIV抗病毒剂：
阿巴卡韦(abacavir)，阿巴卡韦硫酸盐 阿巴卡韦(abacavir)+拉夫米定(lamivudine) 阿巴卡韦(abacavir)+拉夫米定(lamivudine)+齐多夫定(zidovudine) 安普那韦(amprenavir) 阿扎那韦(atazanavir)，阿扎那韦硫酸盐 齐多夫定(zidovudine) 卡普韦林(capravirine) 达芦那韦(darunavir) 扎西他滨(zalcitabine) 去羟肌苷(didanosine) 肠溶包衣去羟肌苷(didanosine) 地拉韦啶(delavirdine) 依法韦恩茨(efavirenz) 依法韦恩茨(efavirenz)+恩曲他滨(emtricitabine)+泰诺福韦(tenofovir)富马酸二吡呋酯， EFdA(4'-乙炔基-2-氟-2'-脱氧腺苷) 恩曲他滨(emtricitabine) 恩曲他滨(emtricitabine)+泰诺福韦(tenofovir)富马酸二吡呋酯 emvirine 恩夫韦地(enfuvirtide) 依曲韦林(etravirine) 佛萨普那韦(fosamprenavir)钙 茚地那韦(indinavir)，茚地那韦硫酸盐 拉夫米定(lamivudine) 拉夫米定(lamivudine)+齐多夫定(zidovudine) 洛匹那韦(lopinavir) 洛匹那韦(lopinavir)+利托那韦(ritonavir)， 马拉维若(maraviroc) 奈非那韦(nelfinavir)，奈非那韦甲磺酸盐 内维拉平(nevirapine) PPL-100 雷特格韦(raltegravir) 利托那韦(ritonavir) 沙奎那维(saquinavir)，沙奎那维甲磺酸盐 司他维丁(stavudine) 泰诺福韦(tenofovir)富马酸二吡呋酯 泰诺福韦(Tenofovir)，十六烷基氧基丙基 替拉那韦(tipranavir)
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