TW202133858A - 以組合整合酶阻礙劑及抗ｈｉｖ藥為特徵之ｈｉｖ感染症的預防及治療用醫藥 - Google Patents

Abstract

一種HIV感染症的預防或治療用醫藥，其特徵為組合：

(A)式(I)所示之化合物，或其製藥上可容許的鹽：

(式中，A環為非芳香族雜環；B環為苯環或吡啶環；Q為-NHC(O)-等；R¹各自獨立地為鹵素等；R^2a及R^2b各自獨立地為氫等；R³為烷基或鹵烷基；R⁴為氫或烷基；n為1~3的整數)，以及

(B)具有抗HIV作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽。

Description

以組合整合酶阻礙劑及抗HIV藥為特徵之HIV感染症的預防及治療用醫藥

本發明係關於HIV感染症的預防及治療用醫藥。更詳細而言，係關於HIV感染症的預防及治療用醫藥，其特徵為組合具有HIV-1整合酶阻礙活性之化合物或其製藥上可容許的鹽，以及至少一種具有抗HIV活性之化合物或其製藥上可容許的鹽。

在病毒之中，屬於反轉錄病毒的一種之人類免疫不全病毒(Human Immunodeficiency Virus，以下簡稱為HIV)係已知會成為後天性免疫不全症候群(Acquired immunodeficiency syndrome，以下簡稱為愛滋病(AIDS))的原因。作為該愛滋病的治療藥，迄今為止，反轉錄酵素阻礙劑(TDF、3TC等)、蛋白酶阻礙劑(達魯那韋(darunavir)等)及整合酶阻礙劑(多 替拉韋(dolutegravir)等)為主流，但已判明副作用或耐性病毒的出現等問題，遂期待開發出具有與該等不同的作用機制之抗HIV藥。

於1996年開發出組合使用抗HIV藥之多劑併用療法(combination antiretroviral therapy：cART)以後，針對抗HIV效果及藥劑耐性病毒的出現係戲劇性地提升，HIV感染患者的預後大幅改善。目前的HIV感染症的治療係演變成施行組合內服2~4種抗HIV藥之cART作為HIV/AIDS的標準治療法。作為多劑併用療法之抗HIV藥，主要使用聚合酶阻礙劑、蛋白酶阻礙劑、整合酶阻礙劑此3種作為初次治療之推薦藥，但具有相同的作用機制之藥劑經常顯示出交叉耐性，或僅顯示出附加的效果，在共通地顯示出藥劑耐性之變異產生之情況，有時同類別的其他藥劑亦變得無法使用。從而，期望對既存的藥劑耐性變異病毒有效且具有不同的作用機制之抗HIV藥的開發。

作為具有整合酶阻礙作用之抗HIV藥之一，係已知2環性或其以上的胺甲醯基吡啶酮衍生物(專利文獻1~29)。此等之中，在專利文獻3中，已記載胺甲醯基吡啶并三

衍生物。

再者，作為具有整合酶阻礙作用之抗HIV藥之一，係已知側鏈為雜環之吡啶酮衍生物(專利文獻5、8、9、12、13、19、23、24、27、30~33)。此等之中，在專利文獻9中，已記載縮合3環性的吡啶并吡

衍生物。此外，在專利文獻5中，已記載縮合3環性的吡啶并吡

衍生物及縮合3環性的吡啶并三

衍生物。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2006/088173號小冊

[專利文獻2]國際公開第2006/116764號小冊

[專利文獻3]國際公開第2007/049675號小冊

[專利文獻4]國際公開第2011/129095號小冊

[專利文獻5]國際公開第2014/099586號小冊

[專利文獻6]國際公開第2014/100323號小冊

[專利文獻7]國際公開第2014/104279號小冊

[專利文獻8]國際公開第2014/183532號小冊

[專利文獻9]國際公開第2014/200880號小冊

[專利文獻10]國際公開第2015/039348號小冊

[專利文獻11]國際公開第2015/048363號小冊

[專利文獻12]國際公開第2015/089847號小冊

[專利文獻13]國際公開第2015/095258號小冊

[專利文獻14]國際公開第2015/006731號小冊

[專利文獻15]國際公開第2015/006733號小冊

[專利文獻16]國際公開第2015/199167號小冊

[專利文獻17]國際公開第2016/090545號小冊

[專利文獻18]國際公開第2016/094198號小冊

[專利文獻19]國際公開第2016/094197號小冊

[專利文獻20]國際公開第2016/106237號小冊

[專利文獻21]國際公開第2016/154527號小冊

[專利文獻22]國際公開第2016/161382號小冊

[專利文獻23]國際公開第2016/187788號小冊

[專利文獻24]國際公開第2016/191239號小冊

[專利文獻25]國際公開第2017/087256號小冊

[專利文獻26]國際公開第2017/087257號小冊

[專利文獻27]國際公開第2017/106071號小冊

[專利文獻28]國際公開第2017/113288號小冊

[專利文獻29]國際公開第2017/116928號小冊

[專利文獻30]國際公開第2005/016927號小冊

[專利文獻31]國際公開第2011/105590號小冊

[專利文獻32]國際公開第2013/054862號小冊

[專利文獻33]國際公開第2016/027879號小冊

本發明之目的係在於藉由併用不同的機制的藥劑，而提供在HIV感染症的治療或預防等有用的醫藥，其具有強的抗HIV活性，抑制藥劑耐性HIV的出現，對針對於既存的藥劑之變異株或耐性株亦有效。

本發明係提供以下所示之發明。

〔1〕一種HIV感染症的預防或治療用醫藥，其係組合如下之(A)和(B)，

(A)式(I)所示之化合物，或其製藥上可容許的鹽：

(式中，A環為以下任一環；

X1為CR^9aR^9b或O；

R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基或3-6員非芳香族碳環式基；

R^5a及R^6a，或R^6a及R^7a亦可與鄰接的原子共同形成可經鹵素取代之芳香族碳環、可經鹵素取代之3-6員非芳香族碳環或可經鹵素取代之4-6員非芳香族雜環(惟，在形成芳香族碳環之情況，R^5b及R^6b，或R^6b及R^7b共同形成鍵結)；

R^5b及R^6b亦可共同形成鍵結；

R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自獨立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基或3-6員非芳香族碳環式基；

R^8a及R^10a亦可共同形成C1-C3架橋；

R^10a及R^11a亦可與鄰接的原子共同形成5員非芳香族碳環；

R^9a及R^9b亦可與鄰接的原子共同形成4員非芳香族碳環或5員非芳香族雜環；

R^8a及R^9a亦可共同形成鍵結；

B環為苯環或吡啶環；

Q為-NHC(O)-或5員芳香族雜環；

R¹各自獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、氰基或鹵烷基氧基；

R^2a及R^2b各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；

R³為烷基或鹵烷基；

R⁴為氫或烷基；及

n為1~3的整數)，以及

(B)具有抗HIV作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽。

〔2〕如〔1〕所記載之醫藥，其中，R³為烷基。

〔3〕如〔1〕或〔2〕所記載之醫藥，其中，R¹各自獨立地為鹵素。

〔4〕如〔1〕~〔3〕中任一項所記載之醫藥，其中，R^2a為氫，R^2b為氫或烷基。

〔5〕如〔1〕~〔4〕中任一項所記載之醫藥，其中，Q為-NHC(O)-。

〔6〕如〔1〕~〔4〕中任一項所記載之醫藥，其中，Q為5員芳香族雜環。

〔7〕如〔1〕所記載之醫藥，其中，(A)係選自由下列者所組成之群組：化合物I-3、I-7、I-11、I-16、I-23、I-24、I-32、II-1、II-4、II-5、II-13、II-14、II-16、II-19、II-21、II-23、II-26、II-31、II-34、II-36、II-38、II-41、II-43、II-45、II-47、II-49、II-52、II-56、II-58、II-62、II-63、II-64、II-68、II-89、II-92、II-93、II-95、II-96、II-98、II-106、II-109、II-110、II-112、II-113、II-117、II-118、II-125、II-127、II-128、II-129、II-130、II-131、II-132、II-136、II-138、II-139、II-142、II-143、II-144、II-147、 II-148、II-149、II-150、II-151、II-155、II-156、II-157及該等之製藥上可容許的鹽。

〔8〕如〔1〕~〔7〕中任一項所記載之醫藥，其中，(B)為選自下列者中之至少一者：具有聚合酶阻礙作用之化合物、具有核糖核酸酶H阻礙作用之化合物、具有HIV-1整合酶(integrase，IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(lens epithelium-derived growth factor，LEDGF)複合體異位阻礙作用之化合物、具有蛋白酶阻礙作用之化合物、具有吸附/侵入阻礙作用之化合物、具有出芽阻礙作用之化合物、具有成熟阻礙作用之化合物及具有衣殼(capsid)阻礙作用之化合物以及該等之製藥上可容許的鹽。

〔9〕如〔8〕所記載之醫藥，其中，具有HIV-1整合酶(IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(LEDGF)複合體異位阻礙作用之化合物為式(I’)所示之化合物：

(式中，

R^3A’及R^4A’各自獨立地為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之烷基羰基、經取代或未經取代之烯基羰基、經取代或未經取代之炔基羰基、經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、 經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之芳香族碳環硫基、經取代或未經取代之非芳香族碳環硫基、經取代或未經取代之芳香族雜環硫基、經取代或未經取代之非芳香族雜環硫基、經取代或未經取代之芳香族碳環羰基、經取代或未經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或未經取代之芳香族雜環羰基、經取代或未經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或未經取代之胺基或經取代或未經取代之胺甲醯基；

R^3A’及R^4A’亦可與鄰接的原子共同形成經取代或未經取代之單環性碳環或經取代或未經取代之單環性雜環，該碳環或雜環亦可進一步縮合經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環；

R^4A’亦可與T¹環的圓弧上之原子共同形成經取代或未經取代之單環性雜環，該雜環亦可進一步縮合經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環；

T¹環為經取代或未經取代之單環性雜環，(1)該雜環亦可與其他經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環進行縮合，及/或(2)構成該雜環之彼此不鄰接的2個原子亦可藉由經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸烯基或經取代或未經取代之伸炔基進行架橋；

R¹’為鹵素、氰基、硝基或X¹’-R¹¹’，

X¹’為單鍵、-O-、-S-、-NR¹²’-、-CO-、-SO-、-SO₂-、-O-CO-、-CO-O-、-NR¹²’-CO-、-CO-NR¹²’-、-NR¹²’-CO-O-、-NR¹²’-CO-NR¹³’-、-NR¹²’-SO₂-或-SO₂-NR¹²’-，

R¹¹’為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基或經取代或未經取代之非芳香族雜環式基，

R¹²’及R¹³’各自獨立地為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，

在X¹’為-NR¹²’-、-CO-NR¹²’-或-SO₂-NR¹²’-之情況，R¹¹’及R¹²’亦可與鄰接的氮原子共同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環，

在X¹’為-NR¹²’-CO-NR¹³’-之情況，R¹¹’及R¹³’亦可與鄰接的氮原子共同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環，

R¹’亦可與T¹環的圓弧上之碳原子或氮原子共同形成經取代或未經取代之單環性碳環或經取代或未經取代之單環性雜環，該碳環或雜環亦可進一步縮合經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環；

R²’各自獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之環烷基氧基或經取代或未經取代之環烯基氧基；

n，為1或2；

R³’為經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基或經取代或未經取代之非芳香族雜環式基；

R⁴’為氫或羧基保護基)。

〔10〕如〔8〕所記載之醫藥，其中，(B)為選自下列者中之至少一者：AZT、3TC、地達諾新(didanosine)、扎西他濱(zalcitabine)、司他夫定(sanilvudine)、阿巴卡韋(abacavir)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、恩曲他濱(emtricitabine)、奈韋拉平(nevirapine)、依法韋侖(efavirenz)、卡普韋林(capravirine)、依曲韋林(etravirine)、地拉韋啶(delavirdine)、利匹韋林(rilpivirine)、VM-1500A、VM-1500、多拉韋林(doravirine)、MK-8507、MK-8504、MK-8583、化合物I’-001、I’-027、I’-043、I’-189、I’-220、I’-292、I’-304、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、洛匹那韋(lopinavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、達魯那韋(darunavir)、馬拉威若(maraviroc)、恩夫韋地(enfuvirtide)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、PRO-140、坦姆沙韋(temsavir)、福斯特沙韋胺丁三醇(fostemsavir tromethamine)、聯合蛋白(combinectin)、BDM-2、GSK-2838232、GSK-3640254、GS-6207、MK-8527及MK-8558以及該等之製藥上可容許的鹽。

〔11〕如〔1〕~〔10〕中任一項所記載之醫藥，其中，(A)及(B)係併用投予。

〔12〕如〔1〕~〔10〕中任一項所記載之醫藥，其係摻合劑。

〔13〕一種具有抗HIV作用之〔1〕中所記載之(B)之化合物或該等之製藥上可容許的鹽之抗HIV作用增強劑，其含有〔1〕中所記載之(A)之化合物或其製藥上可容許的鹽。

〔14〕一種具有抗HIV作用之〔1〕中所記載之(A)之化合物或其製藥上可容許的鹽之抗HIV作用增強劑，其含有〔1〕中所記載之(B)之化合物或該等之製藥上可容許的鹽。

〔15〕一種用於與具有抗HIV作用之〔1〕中所記載之(B)之化合物或該等之製藥上可容許的鹽進行併用之醫藥，其包含〔1〕中所記載之(A)之化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分。

〔16〕一種用於與具有抗HIV作用之〔1〕中所記載之(A)之化合物或其製藥上可容許的鹽進行併用之醫藥，其包含〔1〕中所記載之(B)之化合物或該等之製藥上可容許的鹽作為有效成分。

本發明之醫藥係有用於作為HIV感染症的治療及/或預防劑。

以下，說明本說明書中所使用之各用語的意義。各用語在沒有特別指明之前提下，在單獨使用之情況，或在與其他用語組合使用之情況，皆以同一意義來使用。

「由……所組成」之用語係意味僅具有構成要件。

「包含」之用語係意味並不限定於構成要件，不排除未記載之要素。

本發明為一種醫藥，其係組合如下之(A)和(B)，

(A)式(I)所示之化合物，或其製藥上可容許的鹽：

(式中，A環為以下任一環；

X1為CR^9aR^9b或O；

R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基或烷基氧基烷基或3員非芳香族碳環式基；

R^5a及R^6a，或R^6a及R^7a亦可與鄰接的原子共同形成可經鹵素取代之芳香族碳環、可經鹵素取代之3-6員非芳香族碳環或可經鹵素取代之4-6員非芳香族雜環(惟，在形成芳香族碳環之情況，R^5b及R^6b，或R^6b及R^7b共同形成鍵結)；

R^5b及R^6b亦可共同形成鍵結；

R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自獨立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基或烷基氧基烷基或3員非芳香族碳環式基；

R^8a及R^10a亦可共同形成C1-C3架橋；

R^10a及R^11a亦可與鄰接的原子共同形成5員非芳香族碳環；

R^9a及R^9b亦可與鄰接的原子共同形成4員非芳香族碳環或5員非芳香族雜環；

R^8a及R^9a亦可共同形成鍵結；

B環為苯環或吡啶環；

Q為-NHC(O)-或5員芳香族雜環；

R¹各自獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、氰基或鹵烷基氧基；

R^2a及R^2b各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；

R³為烷基或鹵烷基；

R⁴為氫或烷基；及

n為1~3的整數)，以及

(B)具有抗HIV作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽。

作為與(A)組合之(B)之「具有抗HIV作用之化合物」，可使用按照以下試驗例1所記載之方法測定EC₅₀值，該值為未達100μM，較佳為未達1μM，更佳為未達100nM之化合物。惟，(B)所使用之「具有抗HIV作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽」係與用作(A)之化合物，或其製藥上可容許的鹽為不同的化合物。

作為「具有抗HIV作用之化合物」，可列舉例如具有聚合酶阻礙作用之化合物、具有核糖核酸酶H阻礙作用之化合物、具有HIV-1整合酶(IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(LEDGF)複合體異位阻礙作用之化合物、具有蛋白酶阻礙作用之化合物、具有吸附/侵入阻礙作用之化合物、具有出芽阻礙作用之化合物、具有成熟阻礙作用之化合物、具有衣殼阻礙作用之化合物、與該等具有同等的作用之抗體等。「具有抗HIV作用之化合物」並不限定於市售或開發中之物，作為市售或開發中之物，可列舉AZT、3TC、地達諾新、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、奈韋拉平、依法韋侖、卡 普韋林、依曲韋林、地拉韋啶、利匹韋林、VM-1500A、VM-1500、多拉韋林、MK-8507、MK-8504、MK-8583、茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、安普那韋、阿扎那韋、洛匹那韋、福沙那韋、達魯那韋、馬拉威若、恩夫韋地、伊巴珠單抗、S-648414、PRO-140、坦姆沙韋、福斯特沙韋胺丁三醇、聯合蛋白、BDM-2、GSK-2838232、GSK-3640254、GS-6207、MK-8527、MK-8558等。更佳地，較佳為3TC、阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、利匹韋林、VM-1500A、VM-1500、多拉韋林、MK-8504、MK-8583、阿扎那韋、達魯那韋、馬拉威若、恩夫韋地、伊巴珠單抗、S-648414、PRO-140、福斯特沙韋胺丁三醇、聯合蛋白、BDM-2、GSK-2838232、GSK-3640254、GS-6207等。

作為「具有抗HIV作用之化合物」，較佳為具有與用作(A)之化合物或其製藥上可容許的鹽具有不同的作用機制，即，具有HIV整合酶阻礙作用之化合物以外者。

較佳為具有聚合酶阻礙作用之化合物、具有HIV-1整合酶(IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(LEDGF)複合體異位阻礙作用之化合物、具有蛋白酶阻礙作用之化合物。更佳為具有聚合酶阻礙作用之化合物。

所謂「具有聚合酶阻礙作用之化合物」，只要具有聚合酶阻礙作用，符合上述「具有抗HIV作用之化合物」，則任何者皆可。此外，亦含括該等之前藥體。

作為「具有聚合酶阻礙作用之化合物」，可列舉例如以下所記載之化合物等，但並不限定於此。

3’-疊氮基-3’-去氧胸苷；

(-)-1-[(2R,5S)-2-(羥基甲基)-1,3-氧雜硫雜環戊-5-基]-胞嘧啶；

2’,3’-二去氧肌苷；

2’,3’-二去氧胞苷；

(-)-2’,3’-二去氫-3’-去氧胸苷；

(1S,4R)-4-[2-胺基-6-(環丙基胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環戊烯-1-甲醇；

[[(R)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸；

4-胺基-5-氟-1-[(2R,5S)-2-(羥基甲基)-1,3-氧雜硫雜環戊-5-基]嘧啶-2(1H)-酮；

11-環丙基-5,11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b：2',3'-e][1,4]二氮雜環庚烯-6-酮；

(-)-(S)-6-氯-4-(環丙基乙炔基)-1,4-二氫-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并

-2-酮；

5-[(3,5-二氯苯基)硫基]-4-異丙基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑-2-甲醇胺甲酸酯；

4-[6-胺基-5-溴-2-(4-氰基苯胺基)嘧啶-4-基氧基]-3,5-二甲基苄腈；

N-(2-(4-(3-(異丙基胺基)吡啶-2-基)哌

-1-羰基)-1H-吲哚-5-基)甲烷磺醯胺；

4-[[4-[[4-[(1E)-2-氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]胺基]嘧啶-2-基]胺基]苄腈；

2-(4-溴-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)-2-氟苯基)-N-(2-氯-4-胺磺醯基苯基)乙醯胺；

N-[4-[[2-[4-溴-3-(3-氯-5-氰基苯氧基)-2-氟苯基]乙醯基]胺基]-3-氯苯基]磺醯基丙醯胺；

3-氯-5-[[1-[(4-甲基-5-側氧基-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基]氧基]苄腈；

MK-8507；

WO2014/058747所記載之化合物；

此外，作為前藥體，可列舉例如以下所記載之化合物。

(R)-[[2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸雙(異丙氧基羰基氧基甲基)酯；

N-[(S)-[[(1R)-2-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基膦醯基]-L-丙胺酸1-甲基乙酯；

MK-8504；

MK-8583

作為「具有聚合酶阻礙作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽」，較佳可列舉AZT、3TC、地達諾新、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、恩曲他濱、奈韋拉平、依法韋侖、卡普韋林、依曲韋林、地拉韋啶、地拉韋啶甲磺酸鹽、利匹韋林、利匹韋林鹽酸鹽、VM-1500A、VM-1500、多拉韋林、MK-8507、MK-8504、MK-8583等。更佳可列舉3TC、阿巴卡韋、阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、恩曲他濱、利匹韋林、利 匹韋林鹽酸鹽、VM-1500A、VM-1500、多拉韋林、MK-8504、MK-8583等。

所謂「具有核糖核酸酶H阻礙作用之化合物」，只要具有核糖核酸酶H阻礙作用，符合上述「具有抗HIV作用之化合物」，則任何者皆可。此外，亦含括該等之前藥體。

作為「具有核糖核酸酶H阻礙作用之化合物」，可列舉例如以下所記載之化合作為物等，但並不限定於此。

WO2008/010964所記載之化合物；

WO2011/075747所記載之化合物

所謂「具有HIV-1整合酶(IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(LEDGF)複合體異位阻礙作用之化合物」，只要具有HIV-1整合酶(IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(LEDGF)複合體異位阻礙作用，符合上述「具有抗HIV作用之化合物」，則任何者皆可。此外，亦含括該等之前藥體。

作為「具有HIV-1整合酶(IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(LEDGF)複合體異位阻礙作用之化合物」，可列舉WO2015/174511或WO2016/194806等所記載之化合物，可列舉例如以下所記載之化合物，但並不限定於此。

(式中，

R^3A’及R^4A’各自獨立地為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之烷基羰基、經取代或未經取代之烯基羰基、經取代或未經取代之炔基羰基、經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之芳香族碳環硫基、經取代或未經取代之非芳香族碳環硫基、經取代或未經取代之芳香族雜環硫基、經取代或未經取代之非芳香族雜環硫基、經取代或未經取代之芳香族碳環羰基、經取代或未經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或未經取代之芳香族雜環羰基、經取代或未經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或未經取代之胺基或經取代或未經取代之胺甲醯基；

R^3A’及R^4A’亦可與鄰接的原子共同形成經取代或未經取代之單環性碳環或經取代或未經取代之單環性雜環，該碳環或雜環亦可進一步縮合經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環；

R^4A’亦可與T¹環的圓弧上之原子共同形成經取代或未經取代之單環性雜環，該雜環亦可進一步縮合經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環；

T¹環為經取代或未經取代之單環性雜環，(1)該雜環亦可與其他經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環進行縮合，及/或(2)構成該 雜環之彼此不鄰接的2個原子亦可藉由經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸烯基或經取代或未經取代之伸炔基進行架橋；

R¹’為鹵素、氰基、硝基或X¹’-R¹¹’，

X¹’為單鍵、-O-、-S-、-NR¹²’-、-CO-、-SO-、-SO₂-、-O-CO-、-CO-O-、-NR¹²’-CO-、-CO-NR¹²’-、-NR¹²’-CO-O-、-NR¹²’-CO-NR¹³’-、-NR¹²’-SO₂-或-SO₂-NR¹²’-，

R¹¹’為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基或經取代或未經取代之非芳香族雜環式基，

R¹²’及R¹³’各自獨立地為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，

在X¹’為-NR¹²’-、-CO-NR¹²’-或-SO₂-NR¹²’-之情況，R¹¹’及R¹²’亦可與鄰接的氮原子共同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環，

在X¹’為-NR¹²’-CO-NR¹³’-之情況，R¹¹’及R¹³’亦可與鄰接的氮原子共同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環，

R¹’亦可與T¹環的圓弧上之碳原子或氮原子共同形成經取代或未經取代之單環性碳環或經取代或未經取代之單環性雜環，該碳環或雜環亦可進一步進行縮合；

R²’各自獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或 未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之環烷基氧基或經取代或未經取代之環烯基氧基；

n’為1或2；

R³’為經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基或經取代或未經取代之非芳香族雜環式基；

R⁴’為氫或羧基保護基)。

作為「具有HIV-1整合酶(IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(LEDGF)複合體異位阻礙作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽」，較佳可列舉以下所記載之化合物，或其製藥上可容許的鹽等。

所謂「具有蛋白酶阻礙作用之化合物」，只要具有蛋白酶阻礙作用，符合上述「具有抗HIV作用之化合物」，則任何者皆可。此外，亦含括該等之前藥體。

作為「具有蛋白酶阻礙作用之化合物」，可列舉例如以下所記載之化合物等，但並不限定於此。

(S)-1-((2S,4R)-4-苄基-2-羥基-5-(((1S,2R)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基)-5-側氧基戊基)-N-(第三丁基)-4-(吡啶-3-基甲基)哌

-2-甲醯胺；

[(αS)-α-[(1S,3S)-1-羥基-3-[(2S)-2-[3-[(2-異丙基-4-噻唑基)甲基]-3-甲基脲基]-3-甲基丁醯胺基]-4-苯基丁基]苯乙基]胺甲酸5-噻唑基甲酯；

(-)-順-N-第三丁基十氫-2-[(2R,3S)-2-羥基-4-苯基-3-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬醯胺醯基]胺基]丁基]-(3S,4aS,8aS)-異喹啉-3-甲醯胺；

(-)-(3S,4aS,8aS)-N-第三丁基-2-[(2R,3R)-2-羥基-3-(3-羥基-2-甲基苄醯基胺基)-4-(苯基硫基)丁基]十氫異喹啉-3-甲醯胺；

[N-[(1S,2R)-3-(4-胺基-N-異丁基苯磺醯胺基)-1-苄基-2-羥基丙基]胺甲酸(3S)-四氫-3-呋喃酯；

(3S,8S,9S,12S)-9-苄基-3,12-二第三丁基-8-羥基-4,11-二側氧基-6-[4-(吡啶-2-基)苄基]-2,5,6,10,13-五氮雜十四烷二酸二甲酯；

(αS)-四氫-N-[(αS)-α-[(2S,3S)-2-羥基-4-苯基-3-[2-(2,6-茬基氧基)-乙醯胺基]丁基]苯乙基]-α-異丙基-2-側氧基-1(2H)-嘧啶乙醯胺；

((2S,3R)-4-((4-胺基-N-異丁基苯基)磺醯胺基)-1-苯基-3-(膦醯基氧基)丁-2-基)胺甲酸(S)-四氫呋喃-3-基酯；

[(1S,2R)-3-[[(4-胺基苯基)磺醯基](2-甲基丙基)胺基]-1-苄基-2-羥基丙基]胺甲酸(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯

作為「具有蛋白酶阻礙作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽」，較佳可列舉茚地那韋、茚地那韋硫酸鹽乙醇加成物、利托那韋、沙奎那韋、沙奎那韋甲磺酸鹽、奈非那韋、奈非那韋甲磺酸鹽、安普那韋、 阿扎那韋、阿扎那韋硫酸鹽、洛匹那韋、福沙那韋、福沙那韋鈣水合物、達魯那韋、達魯那韋乙醇加成物等。更佳可列舉阿扎那韋、阿扎那韋硫酸鹽、達魯那韋、達魯那韋乙醇加成物等。

所謂「具有吸附/侵入阻礙作用之化合物」，只要具有吸附/侵入阻礙作用，符合上述「具有抗HIV作用之化合物」，則任何者皆可。此外，亦含括該等之前藥體。

作為「具有吸附/侵入阻礙作用之化合物」，可列舉例如以下所記載之化合物等，但並不限定於此。

4,4-二氟-N-[(1S)-3-[(1R,3S,5S)-3-[3-甲基-5-(丙-2-基)-4H-1,2,4-三唑-4-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基]環己烷甲醯胺；

N-乙醯基-L-酪胺醯基-L-蘇胺醯基-L-絲胺醯基-L-白胺醯基-L-異白胺醯基-L-組胺醯基-L-絲胺醯基-L-白胺醯基-L-異白胺醯基-L-α-麩胺醯基-L-α-麩胺醯基-L-絲胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-α-麩胺醯基-L-離胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-α-麩胺醯基-L-麩醯胺醯基-L-α-麩胺醯基-L-白胺醯基-L-白胺醯基-L-α-麩胺醯基-L-白胺醯基-L-α-天冬胺醯基-L-離胺醯基-L-色胺醯基-L-丙胺醯基-L-絲胺醯基-L-白胺醯基-L-色胺醯基-L-天冬醯胺醯基-L-色胺醯基-L-苯基丙胺醯胺；

抗CD4抗體；

抗CCR5抗體；

1-(4-苄醯基哌

-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]乙烷-1,2-二酮；

聯合蛋白

此外，作為前藥體，可列舉例如以下所記載之化合物。

福斯特沙韋胺丁三醇

作為「具有吸附/侵入阻礙作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽」，較佳可列舉馬拉威若、恩夫韋地、伊巴珠單抗、PRO-140、坦姆沙韋、福斯特沙韋胺丁三醇、聯合蛋白等。

所謂「具有出芽阻礙作用之化合物」，只要具有出芽阻礙作用，符合上述「具有抗HIV作用之化合物」，則任何者皆可。此外，亦含括該等之前藥體。

所謂「具有成熟阻礙作用之化合物」，只要具有成熟阻礙作用，符合上述「具有抗HIV作用之化合物」，則任何者皆可。此外，亦含括該等之前藥體。

作為「具有成熟阻礙作用之化合物」，可列舉例如以下所記載之化合物等，但並不限定於此。

GSK-2838232；

GSK-3640254

作為「具有成熟阻礙作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽」，較佳可列舉GSK-2838232、GSK-3640254等。

所謂「具有衣殼阻礙作用之化合物」，只要具有衣殼阻礙作用，符合上述「具有抗HIV作用之化合物」，則任何者皆可。此外，亦含括該等之前藥體。

作為「具有衣殼阻礙作用之化合物」，可列舉例如以下所記載之化合物等，但並不限定於此。

WO2012/065062所記載之化合物；

WO2013/006738所記載之化合物；

WO2014/110296所記載之化合物；

WO2014/110297所記載之化合物；

WO2014/110298所記載之化合物；

WO2014/134566所記載之化合物；

WO2015/130966所記載之化合物；

WO2016/033243所記載之化合物；

WO2018/035359所記載之化合物

作為「具有衣殼阻礙作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽」，較佳可列舉GS-6207等。

所謂「具有抗HIV作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽」，亦可為1或2種以上藥劑，並不限於1劑。

針對(A)之式(I)所示之化合物，或其製藥上可容許的鹽或者該等之溶劑合物，於以下進行說明。

所謂「鹵素」，含括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。特定而言，較佳為氟原子及氯原子。

所謂「烷基」，含括碳數1~15，較佳為碳數1~10，更佳為碳數1~6，再佳為碳數1~4的直鏈或分枝狀烴基。可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基、異辛基、正壬基、正癸基等。

作為「烷基」之較佳態樣，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基。作為更佳態樣，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基。

所謂「烯基」，含括在任意的位置具有1個以上雙鍵之碳數2~15，較佳為碳數2~10，更佳為碳數2~6，再佳為碳數2~4的直鏈或分枝狀烴基。可列舉例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。

作為「烯基」之較佳態樣，可列舉乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基。作為更佳態樣，可列舉乙烯基、正丙烯基等。

所謂「炔基」，含括在任意的位置具有1個以上參鍵之碳數2~10，較佳為碳數2~8，再佳為碳數2~6，再佳為碳數2~4的直鏈或分枝狀烴基。亦可進一步在任意的位置具有雙鍵。含括例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。

作為「炔基」之較佳態樣，可列舉乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。作為更佳態樣，可列舉乙炔基、丙炔基等。

所謂「伸烷基」，含括碳數1~15，較佳為碳數1~10，更佳為碳數1~6，再佳為碳數1~4的直鏈或分枝狀2價烴基。可列舉例如亞甲基、伸乙基、三亞甲基、伸丙基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基等。

所謂「伸烯基」，含括在任意的位置具有1個以上雙鍵之碳數2~15，較佳為碳數2~10，更佳為碳數2~6，再佳為碳數2~4的直鏈 或分枝狀2價烴基。可列舉例如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基等。

所謂「伸炔基」，含括在任意的位置具有1個以上參鍵之碳數2~15，較佳為碳數2~10，更佳為碳數2~6，再佳為碳數2~4的直鏈或分枝狀2價烴基。此等亦可進一步在任意的位置具有雙鍵。可列舉例如伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等。

所謂「芳香族碳環式基」，係意味單環或2環以上的環狀芳香族烴基。可列舉例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。

作為「芳香族碳環式基」之較佳態樣，可列舉苯基。

所謂「非芳香族碳環式基」，係意味單環或2環以上的環狀飽和烴基或環狀非芳香族不飽和烴基。2環以上的「非芳香族碳環式基」亦含括上述「芳香族碳環式基」中之環經縮合至單環或2環以上的非芳香族碳環式基者。

再者，「非芳香族碳環式基」亦含括依以下方式進行架橋之基，或形成螺環之基。

作為單環的非芳香族碳環式基，較佳為碳數3~16，更佳為碳數3~12，再佳為碳數4~8。可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。

作為2環以上的非芳香族碳環式基，較佳為碳數8~20，更佳為碳數8~16。可列舉例如二氫茚基、茚基、苊烯基、四氫萘基、茀基等。

作為「環烷基」，較佳為碳數3~10，更佳為碳數3~7，可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基等。

作為「環烯基」，可列舉環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環己二烯基等。

所謂「芳香族雜環式基」，係意味在環內具有1個以上任意地選自O、S及N中之相同或不同的雜原子之單環或2環以上的芳香族環式基。

2環以上的芳香族雜環式基亦含括上述「芳香族碳環式基」中之環經縮合至單環或2環以上的芳香族雜環式基者，可在任何環中具有該鍵結鍵。

作為單環的芳香族雜環式基，較佳為5~8員，更佳為5員或6員。作為5員芳香族雜環式基，可列舉例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異

唑基、

唑基、

二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基等。作為6員芳香族雜環式基，可列舉例如吡啶基、嗒

基、嘧啶基、吡

基、三

基等。

作為2環的芳香族雜環式基，較佳為8~10員，更佳為9員或10員。可列舉例如吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲

基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔

基、喹唑啉基、萘啶基、喹

啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并異

唑基、苯并

唑基、苯并

二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三 唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡

并嗒

基、

唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。

作為3環以上的芳香族雜環式基，較佳為13~15員。可列舉例如咔唑基、吖啶基、二苯并哌喃基、啡噻

基、啡

噻基、啡

基、二苯并呋喃基等。

所謂「非芳香族雜環式基」，係意味在環內具有1個以上任意地選自O、S及N中之相同或不同的雜原子之單環或2環以上的非芳香族環式基。2環以上的非芳香族雜環式基亦含括上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」及/或「芳香族雜環式基」中之各環經縮合至單環或2環以上的非芳香族雜環式基者，再者，上述「芳香族雜環式基」中之環經縮合至單環或2環以上的非芳香族碳環式基者，可在任何環中具有該鍵結鍵。

再者，「非芳香族雜環式基」亦含括依以下方式進行架橋之基，或形成螺環之基。

作為單環的非芳香族雜環式基，較佳為3~8員，更佳為5員或6員。

作為3員非芳香族雜環式基，可列舉例如硫雜環丙基、氧雜環丙基、氮雜環丙基。作為4員非芳香族雜環式基，可列舉例如氧雜環丁基、氮雜環丁基。作為5員非芳香族雜環式基，可列舉例如氧雜硫雜環戊基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、 四氫呋喃基、二氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氧雜環戊基、二氧雜環戊烯基、硫雜環戊基等。作為6員非芳香族雜環式基，可列舉例如二氧雜環己基、硫雜環己基、哌啶基、哌

基、嗎啉基、N-嗎啉基、硫嗎啉基、N-硫嗎啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、二氫

基、四氫嗒

基、六氫嘧啶基、二

基、硫雜環己烯基、噻

基等。作為7員非芳香族雜環式基，可列舉例如六氫氮雜環庚烯基、四氫二氮雜環庚烯基、氧雜環庚基。

作為2環以上的非芳香族雜環式基，較佳為8~20員，更佳為8~10員。可列舉例如吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并哌喃基、異二氫苯并哌喃基等。

所謂「芳香族碳環」、「非芳香族碳環」、「芳香族雜環」及「非芳香族雜環」，係意味各自由上述「芳香族碳環式基」、「非芳香族碳環式基」、「芳香族雜環式基」及「非芳香族雜環式基」所導出之環。

所謂「碳環」，係意味上述「芳香族碳環」及「非芳香族碳環」。

所謂「雜環」，係意味上述「芳香族雜環」及「非芳香族雜環」。

所謂「羧基保護基」，可例示烷基(例：甲基、乙基、第三丁基)、芳烷基(例：苄基)，更佳為碳數1~4的烷基。

本說明書中，所謂「可經取代基群組α取代」，係意味「可經選自取代基群組α中之1個以上基團取代」。針對取代基群組β、γ、γ’及E亦相同。

所謂「可經鹵素取代」，係意味「可經選自鹵素中之1個以上基團取代」。較佳為可經1~3個鹵素取代。

作為「經取代之烷基」、「經取代之烯基」、「經取代之炔基」、「經取代之伸烷基」、「經取代之伸烯基」、「經取代之伸炔基」、「經取代之烷基氧基」、「經取代之烯基氧基」、「經取代之炔基氧基」、「經取代之烷基羰基」、「經取代之烯基羰基」及「經取代之炔基羰基」之取代基，可列舉下列取代基群組A。任意位置的碳原子亦可與選自下列取代基群組A中之1個以上基團進行鍵結。

取代基群組A：鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯基氧基、氫硫基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、胺硫甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基矽烷基，

可經取代基群組α取代之烷基氧基、可經取代基群組α取代之烯基氧基、可經取代基群組α取代之炔基氧基、可經取代基群組α取代之烷基羰基氧基、可經取代基群組α取代之烯基羰基氧基、可經取代基群組α取代之炔基羰基氧基、可經取代基群組α取代之烷基羰基、可經取代基群組α取代之烯基羰基、可經取代基群組α取代之炔基羰基、可經取代基群組α取代之烷基氧基羰基、可經取代基群組α取代之烯基氧基羰基、可經取代基群組α取代之炔基氧基羰基、可經取代基群組α取代之烷基硫基、可經取代基群組α取代之烯基硫基、可經取代基群組α取代之炔基硫基、可經取代基群組α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之烷 基磺醯基、可經取代基群組α取代之烯基磺醯基、可經取代基群組α取代之炔基磺醯基，

可經取代基群組β取代之胺基、可經取代基群組β取代之亞胺基、可經取代基群組β取代之胺甲醯基、可經取代基群組β取代之胺磺醯基，

可經取代基群組γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環氧基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環氧基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環氧基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環氧基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環羰基氧基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環羰基氧基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環羰基氧基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環羰基氧基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環烷基氧基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環烷基氧基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環烷基氧基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環烷基氧基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環烷基氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環烷基氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環烷基氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非 芳香族雜環烷基氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環硫基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環硫基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環硫基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環硫基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環磺醯基及可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環磺醯基。

取代基群組α：鹵素、羥基、羧基、烷基氧基、鹵烷基氧基、烯基氧基、炔基氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基胺基烷基氧基、二烷基胺基烷基氧基、氫硫基、氰基、硝基、胍基及五氟硫基。

取代基群組β：鹵素、羥基、羧基、氰基、可經取代基群組α取代之烷基、可經取代基群組α取代之烯基、可經取代基群組α取代之炔基、可經取代基群組α取代之烷基羰基、可經取代基群組α取代之烯基羰基、可經取代基群組α取代之炔基羰基、可經取代基群組α取代之烷基硫基、可經取代基群組α取代之烯基硫基、可經取代基群組α取代之炔基硫基、可經取代基群組α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之烷基磺醯基、可經取代基群組α取代之烯基磺醯基、可經取代基群組α取代之炔基磺醯基，

可經取代基群組γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環烷基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環烷基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環烷基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環烷基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環硫基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環硫基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環硫基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環硫基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環磺醯基及可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環磺醯基。

取代基群組γ：取代基群組α、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烯基、炔基、烷基羰基、鹵烷基羰基、烯基羰基及炔基羰基。

取代基群組γ’：取代基群組γ及側氧基。

作為「經取代之芳香族碳環式基」、「經取代之芳香族雜環式基」、「經取代之芳香族碳環」、「經取代之芳香族雜環」、「經取代之芳香族碳環氧基」、「經取代之芳香族雜環氧基」、「經取代之芳香族碳環羰基」、「經取代之芳香族雜環羰基」、「經取代之芳香族碳環硫基」及「經取代之芳香族雜環硫基」等之「芳香族碳環」及「芳香族雜環」的環上之取代基，可列舉下列取代基群組B。環上之任意位置的原子亦可與選自下列取代基群組B中之1個以上基團進行鍵結。

取代基群組B：鹵素、羥基、羧基、甲醯基、甲醯基氧基、氫硫基、亞磺酸基、磺酸基、硫甲醯基、硫羧基、二硫羧基、胺硫甲醯基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、肼基、脲基、脒基、胍基、五氟硫基、三烷基矽基，

可經取代基群組α取代之烷基、可經取代基群組α取代之烯基、可經取代基群組α取代之炔基、可經取代基群組α取代之烷基氧基、可經取代基群組α取代之烯基氧基、可經取代基群組α取代之炔基氧基、可經取代基群組α取代之烷基羰基氧基、可經取代基群組α取代之烯基羰基氧基、可經取代基群組α取代之炔基羰基氧基、可經取代基群組α取代之烷基羰基、可經取代基群組α取代之烯基羰基、可經取代基群組α取代之炔基羰基、可經取代基群組α取代之烷基氧基羰基、可經取代基群組α取代之烯基氧基羰基、可經取代基群組α取代之炔基氧基羰基、可經取代基群組α取代之烷基硫基、可經取代基群組α取代之烯基硫基、可經取代基群組α取代之炔基硫基、可經取代基群組α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之炔基亞磺醯基、可經 取代基群組α取代之烷基磺醯基、可經取代基群組α取代之烯基磺醯基、可經取代基群組α取代之炔基磺醯基，

可經取代基群組β取代之胺基、可經取代基群組β取代之亞胺基、可經取代基群組β取代之胺甲醯基、可經取代基群組β取代之胺磺醯基，

可經取代基群組γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環氧基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環氧基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環氧基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環氧基、「可經取代基群組γ取代之芳香族碳環羰基氧基」、「可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環羰基氧基」、「可經取代基群組γ取代之芳香族雜環羰基氧基」及「可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環羰基氧基」、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環烷基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環烷基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環烷基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環烷基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環烷基氧基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環烷基氧基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環烷基氧基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環烷 基氧基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環烷基氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環烷基氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環烷基氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環烷基氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環烷基氧基烷基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環烷基氧基烷基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環烷基氧基烷基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環烷基氧基烷基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環硫基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環硫基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環硫基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環硫基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環磺醯基及可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環磺醯基。

作為「經取代之非芳香族碳環式基」、「經取代之非芳香族雜環式基」、「經取代之非芳香族碳環」、「經取代之非芳香族雜環」、「經取代之非芳香族碳環氧基」、「經取代之環烷基氧基」、「經取代之環烯基氧基」、「經取代之非芳香族雜環氧基」、「經取代之非芳香族碳環羰基」、「經取代之非芳香族雜環羰基」、「經取代之非芳香族碳環硫基」及「經取代之非芳香族雜環硫基」等之「非芳香族碳環」及「非芳香族雜環」的環上之取代基，可列舉下列取代基群組C。環上之任意位置的原子亦可與選自下列取代基群組C中之1個以上基團進行鍵結。

取代基群組C：取代基群組B及側氧基。

在「非芳香族碳環」及「非芳香族雜環」經「側氧基」取代之情況，係意味碳原子上之2個氫原子依以下方式經取代之環。

作為「經取代之胺基」及「經取代之胺甲醯基」之取代基，可列舉下列取代基群組D。可經選自取代基群組D中之1或2個基團取代。

取代基群組D：鹵素、羥基、羧基、氰基、可經取代基群組α取代之烷基、可經取代基群組α取代之烯基、可經取代基群組α取代之炔基、可經取代基群組α取代之烷基羰基、可經取代基群組α取代之烯基羰基、可經取代基群組α取代之炔基羰基、可經取代基群組α取代之烷基硫基、可經取代基群組α取代之烯基硫基、可經取代基群組α取代之炔基硫基、可經取代基群組α取代之烷基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之烯基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之炔基亞磺醯基、可經取代基群組α取代之烷基磺醯基、可經取代基群組α取代之烯基磺醯基、可經取代基群組α取代之炔基磺醯基，

可經取代基群組β取代之胺基、可經取代基群組β取代之亞胺基、可經取代基群組β取代之胺甲醯基、可經取代基群組β取代之胺磺醯基，

可經取代基群組γ取代之芳香族碳環式基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環式基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環式基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環式基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環 烷基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環烷基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環烷基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環烷基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環氧基羰基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環硫基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環硫基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環硫基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環硫基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環亞磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環亞磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族碳環磺醯基、可經取代基群組γ’取代之非芳香族碳環磺醯基、可經取代基群組γ取代之芳香族雜環磺醯基及可經取代基群組γ’取代之非芳香族雜環磺醯基。

將(A)之式(I)所示之化合物中之各記號之較佳態樣示於下。作為式(I)所示之化合物，可例示以下所示之具體例之所有組合的態樣。

作為A環，可列舉以下任一環：

A環之較佳態樣之一為以下任一環。

A環之更佳態樣為上述(a)或(b-1)。

作為B環，可列舉苯環或吡啶環。

B環之較佳態樣為苯環。

作為R¹，各自獨立地可列舉鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、氰基或鹵烷基氧基。

R¹之較佳態樣之一為鹵素、烷基或鹵烷基。

R¹之更佳態樣為鹵素。

作為R^2a及R^2b，各自獨立地可列舉氫、烷基或鹵烷基。

R^2a及R^2b之較佳態樣之一為氫。

R^2a之較佳態樣之一為氫。

R^2b之較佳態樣之一為氫或甲基，作為更佳態樣，係氫。

作為R³，可列舉烷基或鹵烷基。

R³之較佳態樣之一為烷基。

作為R⁴，可列舉氫或烷基。

作為R⁴之較佳態樣之一，係氫或甲基，作為更佳態樣，係氫。

作為R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b，各自獨立地可列舉氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基或3-6員非芳香族碳環式基。

R^5a之較佳態樣之一為氫或烷基，更佳態樣為氫。

R^5b之較佳態樣之一為氫或烷基，更佳態樣為氫。

R^6a之較佳態樣之一為氫、烷基或烷基氧基烷基，更佳態樣為氫。

R^6a之另一較佳態樣之一為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基烷基或3-6員非芳香族碳環式基，更佳態樣為氫。

R^6b之較佳態樣之一為氫。

R^7a之較佳態樣之一為氫、烷基或烷基氧基烷基，更佳態樣為烷基氧基烷基。

R^7a之另一較佳態樣之一為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基烷基或3-6員非芳香族碳環式基，更佳態樣為烷基氧基烷基。

R^7b之較佳態樣之一為氫。

R^5a及R^6a，或R^6a及R^7a亦可與鄰接的原子共同形成可經鹵素取代之芳香族碳環、可經鹵素取代之3-6員非芳香族碳環或可經鹵素取代之4-6員非芳香族雜環(惟，在形成芳香族碳環之情況，R^5b及R^6b，或R^6b及R^7b共同形成鍵結)。

R^5b及R^6b亦可共同形成鍵結。

作為R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b，各自獨立地可列舉氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基或3員非芳香族碳環式基。

R^8a之較佳態樣之一為氫或烷基，更佳態樣為氫。

R^8b之較佳態樣之一為氫或烷基，更佳態樣為氫。

R^9a之較佳態樣之一為氫、烷基或烷基氧基烷基。

R^9a之另一較佳態樣之一為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基烷基或3-6員非芳香族碳環式基。

R^9b之較佳態樣之一為氫或烷基，更佳態樣為氫。

R^10a之較佳態樣之一為氫、烷基或烷基氧基，更佳態樣為氫。

R^10a之另一較佳態樣之一為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基烷基或3-6員非芳香族碳環式基。

R^10b之較佳態樣之一為氫。

R^11a之較佳態樣之一為氫或烷基，更佳態樣為氫。

R^11a之另一較佳態樣之一為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基烷基或3-6員非芳香族碳環式基。

R^11b之較佳態樣之一為氫。

R^8a及R^10a亦可共同形成C1-C3架橋，較佳為C1-C2架橋。

R^10a及R^11a亦可與鄰接的原子共同形成5員非芳香族碳環。

R^9a及R^9b亦可與鄰接的原子共同形成4員非芳香族碳環或5員非芳香族雜環。

R^8a及R^9a亦可共同形成鍵結。

作為n，可列舉1~3的整數。

n之較佳態樣之一為2~3的整數。

n之更佳態樣之一為1~2的整數。

作為Q，可列舉-NHC(O)-或5員芳香族雜環。

Q之較佳態樣之一為-NHC(O)-(左側的鍵結鍵係與CR^2aR^2b鍵結)。

Q之另一較佳態樣之一為5員芳香族雜環。

Q之另一較佳態樣之一為以下任一環(左側的鍵結鍵係與CR^2aR^2b鍵結)。

Q之更佳態樣之一為上述(1)所示之環。

(A)之式(I)所示之化合物中之較佳化合物可列舉實施例化合物I-3、I-7、I-11、I-16、I-23、I-24、I-32、II-1、II-4、II-5、II-13、II-14、II-16、II-19、II-21、II-23、II-26、II-31、II-34、II-36、II-38、II-41、II-43、II-45、II-47、II-49、II-52、II-56、II-58、II-62、II-63、II-64、II-68、II-89、II-92、II-93、II-95、II-96、II-98、II-106、II-109、II-110、II-112、II-113、II-117、II-118、II-125、II-127、II-128、II-129、II-130、II-131、II-132、II-136、II-138、II-139、II-142、II-143、II-144、II-147、II-148、II-149、II-150、II-151、II-155、II-156及II-157等。

(A)之式(I)所示之化合物中之更佳化合物可列舉實施例化合物I-7、I-11、II-26、II-36、II-52、II-92、II-96、II-109、II-110及II-158等。

將(B)之式(I’)所示之化合物中之較佳態樣示於下。

(實施形態1)

式(I’)為以下式：

(式中，R¹’為烷基或鹵素；

R²’為烷基氧基；

R³’為可經鹵素、烷基及/或烷基氧基取代之芳香族碳環式基，可經鹵素、烷基及/或烷基氧基取代之非芳香族碳環式基，可經鹵素、烷基及/或烷基氧基取代之芳香族雜環式基或可經鹵素、烷基及/或烷基氧基取代之非芳香族雜環式基；

R⁴’為氫；

R^3A’為氫或鹵素；

R^4A’為可經氰基、鹵素、羥基或烷基氧基取代之烷基，鹵素，炔基或非芳香族碳環式基；

R^a’為氫、烷基、鹵烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷基氧基烷基、烷基磺醯基或鹵烷基磺醯基；

R^b’各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基或烷基氧基烷基；

R^c’各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基或烷基氧基烷基)。

(實施形態2)

式(I’)為以下式：

(式中，R¹’為烷基或鹵素；

R²’為烷基氧基；

R³’為可經鹵素、烷基及/或烷基氧基取代之芳香族碳環式基，可經鹵素、烷基及/或烷基氧基取代之非芳香族碳環式基，可經鹵素、烷基及/或烷基氧基取代之芳香族雜環式基或可經鹵素、烷基及/或烷基氧基取代之非芳香族雜環式基；

R⁴’為氫；

R^3A’為氫或鹵素；

R^4A’為可經氰基、鹵素、羥基或烷基氧基取代之烷基、鹵素、炔基或非芳香族碳環式基；

R^a’為可經選自取代基群組E中之1個以上基團取代之芳香族雜環式基或可經選自取代基群組E中之1個以上基團取代之非芳香族雜環式基；在此處，取代基群組E為烷基、鹵素、烷基氧基、二烷基胺基烷基氧基、烷基胺基烷基氧基、胺基烷基氧基、非芳香族雜環烷基氧基、可經烷基及/或側氧基取代之非芳香族雜環氧基、可經烷基及/或側氧基取代之非芳香族雜環式基、二烷基胺基烷基、烷基胺基烷基、胺基烷基、非芳香族雜環烷基及可經烷基取代之芳香族雜環式基；

R^b’各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基或烷基氧基烷基；

R^c’各自獨立地為氫、烷基、鹵烷基或烷基氧基烷基)。

本發明所涉及之化合物在沒有特別指明之前提下，並不限定於特定的異構物，包含所有可能的異構物(例如酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非鏡像異構物、光學異構物、旋轉異構物等)、消旋體或該等之混合物。

本發明所涉及之化合物之放射性標識體可藉由該技術領域中周知的方法予以調製。例如，本發明所涉及之化合物之氚標識化合物可藉由透過使用氚之觸媒性脫鹵化反應，將氚導入至本發明所涉及之特定的化合物中而予以調製。此方法含括在適切的觸媒，例如Pd/C的存在下，在鹼的存在下或不存在下，使本發明所涉及之化合物適切地經鹵素取代之前驅物與氚氣進行反應。用於調製氚標識化合物之其他適切的方法可參照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A),Chapter 6(1987年)”。¹⁴C-標識化合物可藉由使用具有¹⁴C碳之原料而予以調製。

作為本發明所涉及之化合物之製藥上可容許的鹽，可列舉例如本發明所涉及之化合物與鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、鹼土族金屬(例如鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如三甲基胺、三乙基胺、二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽，或與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)及有機酸(例如甲酸、醋酸、丙酸、三氟醋酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、安息香酸、酞酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)之鹽。此等鹽可藉由通常所施行之方法來形成。

本發明所涉及之化合物或其製藥上可容許的鹽有形成溶劑合物(例如水合物等)、共結晶及/或結晶多形體之情形，本發明亦含括該等各種溶劑合物、共結晶及結晶多形體。「溶劑合物」係相對於本發明所涉及之化合物而言，可與任意數量的溶劑分子(例如水分子等)進行配位。由於 將本發明所涉及之化合物或其製藥上可容許的鹽放置於大氣中，吸收水分，有吸附水進行附著之情形，或形成水合物之情形。此外，有藉由將本發明所涉及之化合物或其製藥上可容許的鹽進行再結晶而形成結晶多形體之情形。「共結晶」係意味本發明所涉及之化合物或鹽及相對分子存在於同一結晶格子內，可包含任意數量的相對分子。

本發明所涉及之化合物或其製藥上可容許的鹽有形成前藥之情形，本發明亦含括該等各種前藥。前藥為具有可化學性或代謝性分解之基之本發明化合物之衍生物，其係藉由溶劑分解或在生理學條件下於活體內成為藥學上活性的本發明所涉及之化合物之化合物。前藥含括在生體內之生理條件下經受酵素性氧化、還原、水解等而轉換成活性體化合物之化合物，藉由胃酸等進行水解而轉換成活性體化合物之化合物等。選擇適當的前藥衍生物之方法及製造該等之方法係記載於例如“Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985”。前藥有其本身具有活性之情形。

(本發明所涉及之化合物之製造法)

將本發明所使用之化合物之一般製造法例示於下。此外，萃取、精製等係只要施行通常的有機化學實驗中所施行之處理即可。

本發明所使用之化合物的合成可一面參酌該領域中公知的手法一面實施。

原料化合物可利用市售的化合物、本說明書中所記載者、本說明書中所引用之文獻所記載者及其他公知化合物。

欲取得本發明所涉及之化合物之鹽時，在本發明所使用之化合物以鹽的形式獲得之情況，只要依原樣進行精製即可，此外，在以游離 的形式獲得之情況，只要使其溶解或懸浮於適當的有機溶劑中，加入酸或鹼並藉由通常的方法使鹽形成即可。

本發明所使用之(A)之式(I)所示之化合物可藉由例如以下所記載之方法予以調製。

(製法1)Q為-NHC(O)-之情況

(式中，P¹為羥基保護基；P²為胺基保護基；R及R’為羧基保護基；Z¹為CR^5aR^5b或CR^8aR^8b；m為2~3的整數，在m為2之情況，-(Z)₂-為-(CR^7aR^7b-CR^6aR^6b)-，在m為3之情況，-(Z)₃-為-(CR^11aR^11b-CR^10aR^10b-CR^9aR^9b)-或(CR^11aR^11b-CR^10aR^10b-O)-；Hal為鹵素；P¹、P²、R及R’只要是可藉由Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W Greene(John Wiley & Sons)等所記載之方法進行保護及/或脫保護之基即可，例 如P¹為芳香族碳環烷基等，P²為烷基氧基羰基等，R及R’為烷基等；其他記號係與前述相同意義)

步驟1

藉由將市售的或可藉由公知的方法予以調製之化合物a付諸於羧基保護基之一般的脫保護反應，便可獲得化合物a1。

步驟2

藉由在化合物a1，在DMF、DMA、NMP、THF、氯仿、二氯甲烷等溶劑的存在下，加入HATU、WSC‧HCl、PyBOP等縮合劑，加入市售的或可藉由公知的方法予以調製之化合物a2及三乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、DIEA等三級胺，於10℃~60℃，較佳為20℃~40℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物a3。

步驟3

藉由在化合物a3，在THF、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、THF等溶劑的存在下，加入化合物a4，於60℃~120℃，較佳為80℃~100℃使其進行反應0.5小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物a5。

步驟4

藉由將化合物a5付諸於胺基保護基之一般的脫保護反應，便可獲得化合物a6。

步驟5

藉由在化合物a6，在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMA、THF等溶劑的存在下，加入市售的或可藉由公知的方法予以 調製之化合物a7及醋酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等酸，於20℃~130℃，較佳為20℃~100℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物a8。

步驟6

藉由在化合物a8，在DMF、DMA、NMP、THF等溶劑的存在下，加入碳酸銫或碳酸鉀等鹼及碘化鈉或碘化鉀等鹽，於0℃~60℃，較佳為0℃~40℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物a9。

步驟7

化合物a9可藉由對掌性SF℃而分割成a10。

步驟8

藉由將化合物a10付諸於羥基保護基之一般的脫保護反應，便可獲得化合物Ia。

(製法2)

(式中，各記號係與前述相同意義。)

步驟1

藉由在化合物a5，在DMF、DMA、NMP、THF等溶劑的存在下，加入碳酸銫或碳酸鉀、三乙基胺等鹼，以及在Hal為氯之情況則加入碘化鈉或碘化鉀等鹽，加入市售的或可藉由公知的方法予以調製之化合物b1，於0℃~60℃，較佳為20℃~40℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物b2。

步驟2

藉由將化合物b2付諸於縮醛之一般的脫保護反應，便可獲得化合物b3。

步驟3

藉由在化合物b3，在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、DMF、DMA、THF等溶劑的存在下，加入醋酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸等酸，於20℃~130℃，較佳為80℃~120℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物a9。

步驟4

化合物Ia可依照製法1之步驟7及8予以合成。

(製法3)

(式中，各記號係與前述相同意義。)

步驟1

藉由在化合物a5，在THF、甲苯等溶劑的存在下，加入市售的或可藉由公知的方法予以調製之化合物c1，加入DEAD/PPh₃、DIAD/PPh₃、DMEAD/PPh₃、ADDP/n-Bu₃P等光延試劑，於0℃~100℃，較佳為20℃~80℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物c2。

步驟2

藉由將化合物c2付諸於烯烴之一般的氧化開裂反應，便可獲得化合物c3。可使用例如臭氧分解或K₂OsO₄/NaIO₄等。

步驟3

藉由使化合物c3在與製法2之步驟3同樣的條件下進行反應，便可獲得化合物a9。

步驟4

化合物Ia可依照製法1之步驟7及8予以合成。

(製法4)

(式中，各記號係與前述相同意義。)

步驟1

藉由使化合物a5及化合物d1在與製法3之步驟1同樣的條件下進行反應，便可獲得化合物d2。

步驟2

藉由將化合物d2付諸於羥基保護基之一般的脫保護反應，便可獲得化合物d3。

步驟3

藉由將化合物d3付諸於羥基之一般的氧化反應，便可獲得化合物d4。

步驟4

藉由使化合物d4在與製法2之步驟3同樣的條件下進行反應，便可獲得化合物a9。

步驟5

化合物Ia可依照製法1之步驟7及8予以合成。

(製法5)

(式中，各記號係與前述相同意義。)

步驟1

藉由使化合物a5及化合物e1在與製法1之步驟5同樣的條件下進行反應，便可獲得化合物e2。

步驟2

藉由在化合物e2，在DMF、DMA、NMP、THF等溶劑的存在下，加入碳酸銫或碳酸鉀等鹼，於0℃~60℃，較佳為0℃~40℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物e3。

步驟3

藉由付諸於羥基保護基之一般的脫保護反應，便可獲得化合物e4。

步驟4

藉由在化合物e4，在THF、甲苯等溶劑的存在下，加入DEAD/PPh₃、DIAD/PPh₃、DMEAD/PPh₃、ADDP/n-Bu₃P等光延試劑，於0℃~100℃，較佳為20℃~80℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物a9。

步驟5

化合物Ia可依照製法1之步驟7及8予以合成。

(製法6)Q為5員芳香族雜環之情況

(式中，Q為5員芳香族雜環；其他記號係與前述相同意義。)

步驟1

藉由在市售的或可藉由公知的方法予以調製之化合物f，在DMF、DMA、NMP、THF、氯仿、二氯甲烷等溶劑的存在下，加入HATU、WSC‧HCl、PyBOP等縮合劑，加入市售的或可藉由公知的方法予以調製之化合物a4及三乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶、二異丙基乙基胺等三級胺，於10℃~60℃，較佳為20℃~40℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物f1。

步驟2

藉由在化合物f1，在DMF、DMA、NMP等溶劑的存在下，加入市售的或可藉由公知的方法予以調製之化合物f2及醋酸、對甲苯磺酸吡啶鎓、對甲苯磺酸、甲磺酸等酸，於20℃~120℃，較佳為60℃~100℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物f3。

步驟3

藉由將化合物f3付諸於胺基保護基之公知的一般的脫保護反應，便可獲得化合物f4。

步驟4

藉由使化合物f4在與製法1~5所記載之方法同樣的條件下進行反應，便可獲得化合物f5。

步驟5

在二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈或DMF等溶劑中，在化合物f5中，加入溴或NBS、NCS、NIS等鹵化試劑，在Hal為溴之情況，於-30℃~50℃，較佳為-10℃~20℃，使其進行反應0.1小時~10小時，較佳為0.5小時~2小時，藉此可獲得化合物f6。在Hal為氯或碘之情況，於10℃~150℃，較佳為60℃~120℃，使其進行反應0.5小時~24小時，較佳為1小時~6小時，藉此可獲得化合物f6。

步驟7

藉由在化合物f6，在二

烷、DMF、DME、THF、DMSO等溶劑或混合溶劑中，加入Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(dppf)₂Cl₂或Pd(dtbpf)等鈀觸媒，醋酸鉀、醋酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀等鹼，及雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)，於氮環境下，於0℃~150℃，較佳為60℃~120℃，使其進行反應0.5小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物f7。

步驟8

藉由在化合物f7，在二

烷、DMF、DME、THF、水等溶劑或混合溶劑中，加入Pd(PPh₃)₄、Pd(OAc)₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd(dppf)₂Cl₂或Pd(dtbpf) 等鈀觸媒，碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或磷酸鉀等鹼，及市售的或藉由公知的方法所調製而得之化合物f8，於氮環境下，於0℃~150℃，較佳為60℃~120℃，使其進行反應0.5小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物f9。

步驟9

化合物Ib可依照製法1之步驟7及8予以合成。

(製法7)

(式中，其他記號係與前述相同意義。)

步驟1

藉由在化合物g，在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、DMF、DMA、NMP、THF等溶劑的存在下，加入三乙基胺或二異丙基乙基胺等鹼及氯甲酸乙酯等而使其成為醯氯後，加入市售的或可藉由公知的方法予以調製之化合物g1，於0℃~60℃，較佳為0℃~20℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物g2。

步驟2

藉由在化合物g2，在醋酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二

烷、DMF、DMA、THF等溶劑的存在下，使T3P、三氟醋酸、磷酸、鹽酸、硫 酸、氫溴酸等酸進行作用，於20℃~130℃，較佳為60℃~100℃使其進行反應0.1小時~24小時，較佳為1小時~12小時，便可獲得化合物g3。

步驟3

化合物Ic可依照製法1之步驟7及8予以合成。

亦可將上述所獲得之化合物進一步進行化學修飾，而合成另一化合物。此外，在上述反應中，在於側鏈部分等存在反應性官能基(例：OH、COOH、NH₂)之情況，亦可依期望在反應前進行保護，在反應後進行脫保護。

作為保護基(胺基保護基、羥基保護基等)，可列舉例如乙氧基羰基、第三丁氧基羰基、乙醯基、苄基等Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Green著，John Wiley & Sons Inc.(1991年)等所記載之保護基。保護基之導入及脫離方法係有機合成化學中常用之方法〔參照例如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons Inc.(1991年)〕等所記載之方法，或者可按照該等來獲得。此外，各取代基中所包含之官能基的轉換係除了上述製造法以外，亦可藉由公知的方法〔例如Comprehensive Organic Transformations，R.C.Larock著(1989年)等〕施行，在本發明之化合物之中，有時亦可將其作為合成中間體，進一步導向新穎的衍生物。上述各製造法中之中間體及目標化合物可付諸於有機合成化學中常用之精製法，例如中和、過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、再結晶、各種層析等來加以單離精製。此外，在中間體中，亦能夠在沒有特別進行精製之情形下供予下一反應。

本發明所使用之(B)所示之化合物亦可使用市售的化合物，可藉由例如US6838464B、WO2018/035359、WO2015/174511、WO2016/194806等所記載之方法予以調製。

作為一態樣，本發明之醫藥為一種醫藥，其特徵為組合：

(A)式(I)所示之化合物，或其製藥上可容許的鹽：

(式中，A環為以下任一環；

X1為CR^9aR^9b或O；

R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地為氫、烷基、烷基氧基或烷基氧基烷基；

R^5a及R^6a，或R^6a及R^7a亦可與鄰接的原子共同形成可經鹵素取代之芳香族碳環、可經鹵素取代之3-6員非芳香族碳環或可經鹵素取代之4-6員非芳香族雜環(惟，在形成芳香族碳環之情況，R^5b及R^6b，或R^6b及R^7b共同形成鍵結)；

R^5b及R^6b亦可共同形成鍵結；

R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自獨立地為氫、烷基、烷基氧基或烷基氧基烷基；

R^8a及R^10a亦可共同形成C1-C3架橋；

R^10a及R^11a亦可與鄰接的原子共同形成5員非芳香族碳環；

R^9a及R^9b亦可與鄰接的原子共同形成4員非芳香族碳環或5員非芳香族雜環；

R^8a及R^9a亦可共同形成鍵結；

B環為苯環或吡啶環；

Q為-NHC(O)-或5員芳香族雜環；

R¹各自獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、氰基或鹵烷基氧基；

R^2a及R^2b各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；

R³為烷基或鹵烷基；

R⁴為氫或烷基；及

n為1~3的整數)，以及

(B)具有抗HIV作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽。

本發明之醫藥係用於HIV感染症的預防及/或治療。作為一實施形態，本發明係提供將(A)及(B)組合之HIV感染症的預防或治療用醫藥。在另一實施形態中，本發明係提供含有(A)及(B)之HIV感染症的預防及/或治療用醫藥。

在另一方面，本發明係提供將(A)及(B)組合之抗HIV作用增強劑。

在此處，在「以組合為特徵之醫藥」中，含括包含各化合物之醫藥、將各化合物使用作為摻合劑之態樣、使用作為套組之態樣、同時 進行投予之態樣、間隔著時間進行投予之態樣、將某種藥劑與其他藥劑進行併用之態樣，有時亦省略為「組合」來使用，此等為同義。較佳為合劑。

(A)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽，可與(B)具有抗HIV作用之化合物或其製藥上可容許的鹽併用而使用，可增強(B)具有抗HIV作用之化合物或其製藥上可容許的鹽之抗HIV作用。

此外，(B)具有抗HIV作用之化合物或其製藥上可容許的鹽，可與(A)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽併用而使用，可增強(A)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽之抗HIV作用。

作為另一態樣，本發明之醫藥為一種醫藥，其特徵為組合：

(A)式(I)所示之化合物，或其製藥上可容許的鹽：

(式中，A環為以下任一環；

X1為CR^9aR^9b或O；

R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地為氫、烷基、烷基氧基或烷基氧基烷基；

R^5a及R^6a，或R^6a及R^7a亦可與鄰接的原子共同形成可經鹵素取代之芳香族碳環、可經鹵素取代之3-6員非芳香族碳環或可經鹵素取代之4-6 員非芳香族雜環(惟，在形成芳香族碳環之情況，R^5b及R^6b，或R^6b及R^7b共同形成鍵結)；

R^5b及R^6b亦可共同形成鍵結；

R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^1oa、R^10b、R^11a及R^11b各自獨立地為氫、烷基、烷基氧基或烷基氧基烷基；

R^8a及R^10a亦可共同形成C1-C3架橋；

R^10a及R^11a亦可與鄰接的原子共同形成5員非芳香族碳環；

R^9a及R^9b亦可與鄰接的原子共同形成4員非芳香族碳環或5員非芳香族雜環；

R^8a及R^9a亦可共同形成鍵結；

B環為苯環或吡啶環；

Q為-NHC(O)-或5員芳香族雜環；

R¹各自獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、氰基或鹵烷基氧基；

R^2a及R^2b各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；

R³為烷基或鹵烷基；

R⁴為氫或烷基；及

n為1~3的整數)，以及

(B)選自下列者中之至少一者：具有聚合酶阻礙作用之化合物、具有核糖核酸酶H阻礙作用之化合物、具有HIV-1整合酶(IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(LEDGF)複合體異位阻礙作用之化合物、具有蛋白酶阻礙作用之化合物、具有吸附/侵入阻礙作用之化合物、具有出芽阻礙作用之化合物、 具有成熟阻礙作用之化合物、具有衣殼阻礙作用之化合物及該等之製藥上可容許的鹽。

作為另一態樣，本發明之醫藥為一種醫藥，其係組合如下之(A)和(B)，

(A)式(I)所示之化合物，或其製藥上可容許的鹽：

(式中，A環為以下任一環；

X1為CR^9aR^9b或O；

R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地為氫、烷基、烷基氧基或烷基氧基烷基；

R^5a及R^6a，或R^6a及R^7a亦可與鄰接的原子共同形成可經鹵素取代之芳香族碳環、可經鹵素取代之3-6員非芳香族碳環或可經鹵素取代之4-6員非芳香族雜環(惟，在形成芳香族碳環之情況，R^5b及R^6b，或R^6b及R^7b共同形成鍵結)；

R^5b及R^6b亦可共同形成鍵結；

R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自獨立地為氫、烷基、烷基氧基或烷基氧基烷基；

R^8a及R^10a亦可共同形成C1-C3架橋；

R^10a及R^11a亦可與鄰接的原子共同形成5員非芳香族碳環；

R^9a及R^9b亦可與鄰接的原子共同形成4員非芳香族碳環或5員非芳香族雜環；

R^8a及R^9a亦可共同形成鍵結；

B環為苯環或吡啶環；

Q為-NHC(O)-或5員芳香族雜環；

R¹各自獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、氰基或鹵烷基氧基；

R^2a及R^2b各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；

R³為烷基或鹵烷基；

R⁴為氫或烷基；及

n為1~3的整數)，以及

(B)選自下列者中之至少一者：AZT、3TC、地達諾新、扎西他濱、司他夫定、阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋二吡呋酯、替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、奈韋拉平、依法韋侖、卡普韋林、依曲韋林、地拉韋啶、利匹韋林、VM-1500A、VM-1500、多拉韋林、MK-8507、MK-8504、MK-8583、化合物I’-001、I’-027、I’-043、I’-189、I’-220、I’-292、I’-304、茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、安普那韋、阿扎那韋、洛匹那韋、福沙那韋、達魯那韋、馬拉威若、恩夫韋地、伊巴珠單抗、PRO-140、坦姆沙韋、福斯特沙韋胺丁三醇、聯合蛋白、BDM-2、GSK-2838232、GSK-3640254、GS-6207、MK-8527、MK-8558及該等之製藥上可容許的鹽。

作為另一態樣，本發明之醫藥為一種醫藥，其係組合如下之(A)和(B)，

(A)化合物I-7、I-11、II-26、II-36、II-52、II-92、II-96、II-109、II-110、II-158或該等之製藥上可容許的鹽，以及

(B)選自下列者中之至少一者：3TC、阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、利匹韋林、VM-1500A、VM-1500、多拉韋林、MK-8504、MK-8583、化合物I’-001、I’-027、I’-043、I’-189、I’-220、I’-292、I’-304、阿扎那韋、達魯那韋、馬拉威若、恩夫韋地、伊巴珠單抗、PRO-140、福斯特沙韋胺丁三醇、聯合蛋白、BDM-2、GSK-2838232、GSK-3640254、GS-6207及該等之製藥上可容許的鹽。

作為另一態樣，本發明之醫藥為一種醫藥，其係組合如下之(A)和(B)，

(A)化合物I-7、I-11、II-26、II-36、II-52、II-92、II-96、II-109、II-110、II-158或該等之製藥上可容許的鹽，以及

(B)選自下列者中之至少一者：3TC、阿巴卡韋、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、化合物I’-001、I’-027、I’-043、I’-189、I’-220、I’-292、I’-304及該等之製藥上可容許的鹽。

本發明之醫藥可藉由經口、非經口中之任何方法進行投予。作為非經口投予之方法，可列舉經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、點眼、點耳、陰道投予等。

在經口投予之情況，只要依照常法，調製成內用固形製劑(例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、膜劑等)、內用液劑(例如懸浮劑、 乳劑、酏劑、糖漿劑、檸檬水劑、酒精劑、芳香水劑、萃取物劑、煎劑、酊劑等)等通常所使用之任何劑型來進行投予即可。錠劑可為糖衣錠、膜包衣錠、腸溶性包衣錠、緩釋錠、口含錠、舌下錠、口頰錠、咀嚼錠或口腔內崩解錠，散劑及顆粒劑可為乾糖漿，膠囊劑可為軟膠囊劑、微膠囊劑或緩釋性膠囊劑。

在非經口投予之情況，可以注射劑、點滴劑、外用劑(例如點眼劑、點鼻劑、點耳劑、氣霧劑、吸入劑、洗劑、注入劑、塗佈劑、含漱劑、洗腸劑、軟膏劑、硬膏劑、凍膠劑、乳霜劑、貼附劑、糊劑、外用散劑、栓劑等)等通常所使用之任何劑型合適地進行投予。注射劑可為O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。

可在本發明之醫藥所使用之化合物的有效量中視需要混合適合於其劑型之賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑，製成醫藥組成物。再者，該醫藥組成物亦可藉由適宜變更本發明之醫藥所使用之化合物的有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑，而製成兒童用、高齡者用、重症患者用或手術用的醫藥組成物。例如，小兒用醫藥組成物可投予至新生兒(出生後未滿4週)，嬰兒(出生後4週~未滿1歲)、幼兒(1歲以上且未滿7歲)、小兒(7歲以上且未滿15歲)或15歲~18歲的患者。例如，高齡者用醫藥組成物可投予至65歲以上的患者。

本發明之醫藥的投予量可以臨床上所使用之用量作為基準而適宜選擇。此外，(A)所示之化合物與(B)併用藥劑之摻合比可依投予對象、投予途徑、對象疾患、症狀、組合等而適宜選擇。例如，在投予對象 為人類之情況，相對於(A)所示之化合物1重量份而言，只要使用(B)之併用藥劑0.01~400重量份即可。

[實施例]

以下列舉本發明之實施例及試驗例來進一步詳細地說明本發明，但本發明並不受此等所限定。此外，亦可在不脫離本發明範圍之範圍中加以變化。另外，以下實施例及比較例中所示之化合物名未必依照IUPAC命名法。

實施例中所獲得之NMR分析係在300MHz施行，使用DMSO-d₆，CDCl₃進行測定。

此外，在示出NMR數據之情況，存在有未記載所測定之所有峰之情形。

實施例中，「No.」表示化合物編號，「Structure」表示化學結構，「MS」表示以LC/MS(液相層析/質量分析)計之分子量。

(測定條件)

(A)管柱：ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm i.d.2.1×50mm)(Waters)

流速：0.8mL/分鐘；UV檢測波長：254nm；

移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液

以3.5分鐘施行5%-100%溶劑[B]的線性梯度後，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。

(B)管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，i.d.50×3.0mm)(Shimadzu)

流速：1.6mL/分鐘；UV檢測波長：254nm；

移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液

梯度：以3分鐘施行10%-100%溶劑[B]的線性梯度，維持100%溶劑 [B]0.5分鐘。

(C)管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，i.d.50×3.0mm)(Shimadzu)

流速：1.6mL/分鐘；UV檢測波長：254nm；

移動相：[A]為含有0.1%甲酸之水溶液，[B]為含有0.1%甲酸之乙腈溶液

梯度：以8分鐘施行10%-100%溶劑[B]的線性梯度，維持100%溶劑[B]0.5分鐘。

以下針對(A)之式(I)相關之實施例進行說明。

實施例1

步驟1

在化合物1(1.50g，3.59mmol)加入2mol/L乙基胺的甲醇溶液(17.9ml，35.9mmol)，在微波照射下於100℃攪拌1小時。減壓餾去反應液之溶劑後，加入稀鹽酸而使其成為酸性，以醋酸乙酯萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，獲得化合物2(1.15g，產率74%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：14.53(s,1H),8.64(brs,1H),8.46(s,1H),7.37(m,5H),6.57(brs,1H),5.38(s,2H),3.24(dt,J=14.0,6.6Hz,2H),1.45(s,9H),1.02(t,J=7.3Hz,4H).

步驟2

使化合物2(9.59g，22.2mmol)溶解於二氯甲烷(180ml)，加入(2,4-二氟苯基)甲烷胺(4.77g，33.3mmol)、PyBOP(13.9g，26.7mmol)及DIEA(11.7ml，66.7mmol)並於室溫攪拌18小時。將反應液以水及飽和食鹽水洗淨，將有機層以硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，獲得化合物3(11.5g，產率93%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：10.20(t,J=5.8Hz,1H),8.54(brs,1H),8.49(s,1H),7.38(m,5H),6.87-6.79(m,2H),6.61(t,J=5.5Hz,1H),5.28(s,2H),4.64(d,J=5.9Hz,2H),3.18(ddt,J=18.8,10.2,3.8Hz,3H),1.83-1.80(m,1H),1.43(s,9H),0.99(t,J=7.3Hz,3H).

步驟3

使化合物3(11.5g，9.54mmol)溶解於二

烷(57.5ml)，加入4mol/L鹽酸/二

烷溶液(300ml)並於室溫攪拌4小時。減壓餾去反應液之溶劑後，加入飽和碳酸鈉水溶液，以氯仿-甲醇萃取。將有機層以硫酸鈉乾燥後， 餾去溶劑並使所獲得之粗生成物自二異丙基醚固體化，獲得化合物4(7.80g，產率83%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：10.33(s,1H),8.60(s,1H),7.39(m,5H),6.83(m,3H),5.82(s,2H),5.26(s,2H),4.64(d,J=5.8Hz,2H),3.28-3.21(m,2H),1.02(t,J=7.3Hz,3H).

步驟4

使化合物4(200mg，0.438mmol)溶解於二氯甲烷(4ml)，加入化合物5(111mg，0.920mmol)及醋酸(觸媒量)並於室溫攪拌19小時。將反應液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，獲得化合物6(265mg，產率100%)。

MS：m/z=559[M+H]+

步驟5

使化合物6(245mg，0.438mmol)溶解於DMF(5ml)，於0℃加入碳酸銫(428mg，1.31mmol)並於室溫攪拌18小時。在反應液中加入稀鹽酸，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，獲得消旋混合物(139mg，產率60%)。

將所獲得之消旋混合物藉由SFC進行光學分割，獲得化合物7。

管柱：CHIRALPAK IA/SFC(5μm，i.d.250×20mm)

流速：30mL/分鐘

UV檢測波長：250nm

分取條件：維持MeOH/CO₂=45/55的組成比，並送液21分鐘。

1H-NMR(CDCl₃)δ：10.46(s,1H),8.51(s,1H),7.58(m,2H),7.34(m,4H),6.81(m,2H),5.41(d,J=10.4Hz,1H),5.26(d,J=10.4Hz,1H),4.91(s,1H),4.64(m,2H),4.39(dd,J=14.3,7.2Hz,1H),3.18-2.88(m,3H),2.24(d,J=14.7Hz,1H),2.00(m,1H),1.85(m,2H),1.72(d,J=13.6Hz,1H),1.38(m,1H),1.16(t,J=7.1Hz,3H).

步驟6

使化合物7(44.0mg，0.0840mmol)溶解於DMF(0.88ml)，加入氯化鋰(35.7mg，0.842mmol)並於90℃攪拌1.5小時。在反應液加入水，以10%檸檬酸水溶液使其成為酸性，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。使所獲得之粗生成物自二乙基醚固體化，獲得化合物I-23(19mg，產率52%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：11.98(s,1H),10.42(s,1H),8.46(s,1H),7.36(dd,J=15.2,8.6Hz,1H),6.83-6.77(m,2H),5.06(s,1H),4.64(m,2H),4.35(td,J=14.2,6.9Hz,1H),3.20-3.09(m,2H),3.00(d,J=10.8Hz,1H),2.31(d,J=15.4Hz,1H),2.06(m,1H),1.89(m,2H),1.76(m,1H),1.42-1.36(m,1H),1.24(t,J=7.1Hz,4H).

實施例2

步驟1

於氮環境下，在鎂(322mg，13.3mmol)的THF(3.0mL)溶液，滴加化合物8(1.3mL，11.1mmol)的THF(7.0mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘。將反應液冷卻至0℃，加入碘化銅(210mg，1.1mmol)，滴加化合物9(1.2mL，16.6mmol)的THF(6.0mL)溶液，升溫至室溫並攪拌2小時。在反應溶液加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)精製，獲得化合物10(192mg，產率11%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：4.86(t,J=4.8Hz,1H),3.99-3.96(m,2H),3.90-3.79(m,3H),1.72-1.67(m,2H),1.55-1.48(m,4H),1.36(d,J=4.5Hz,1H),1.20(d,J=6.3Hz,3H).

步驟2

在化合物11(334mg，0.60mmol)的THF(2.0mL)溶液，加入化合物10(192.2mg，1.2mmol)、三苯基膦(315mg，1.2mmol)及偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯(281mg，1.0mmol)，於室溫攪拌1小時。在反應液中加入水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)粗精製。

MS：m/z=699[M+H]+

步驟3

在第2步驟中所獲得之粗精製物(100mg)的乙腈(1.0mL)溶液，加入對甲苯磺酸水合物(45.1mg，0.242mmol)，加熱回流210分鐘。將反應液放冷至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。使所獲得之殘渣溶解於DMF(1.0mL)，加入碳酸銫(140mg，0.43mmol)及苄基溴(34.1μL，0.29mmol)，於室溫攪拌3小時。在反應液加入水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，獲得化合物13(65.1mg)。

MS：m/z=537[M+H]+

步驟4

施行與實施例1之步驟6同樣的反應，獲得化合物I-31(31mg，產率57%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：11.93(s,1H),10.40(s,1H),8.39(s,1H),7.40-7.34(m,1H),6.84-6.77(m,2H),5.11-5.09(m,1H),4.64(d,J=5.8Hz,2H),4.40-4.31(m,1H),3.27-3.21(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.32-2.28 (m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.86-1.83(m,1H),1.79-1.75(m,1H),1.63-1,48(m,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H),0.89(d,J=6.3Hz,3H).

實施例3

步驟1

在化合物11(352mg，0.629mmol)的DMF(3.5ml)溶液，加入碳酸鉀(261mg，1.89mmol)及4-溴丁烯(147mg，0.943mmol)，於室溫進行反應一晚。在反應液加入水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。

MS：m/z=611[M+H]+

步驟2

在步驟1中所獲得之粗生成物加入4mol/L鹽酸/二

烷溶液(3.15ml)，於室溫攪拌2小時。在反應液加入飽和碳酸氫鈉水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。

MS：m/z=511[M+H]+

步驟3

使步驟2中所獲得之粗生成物、丙烯醛(102mg，1.83mmol)、對甲苯磺酸水合物(11.6mg，0.061mmol)溶解於二氯乙烷(9.6mL)，於100℃攪拌6小時。將反應液放冷至室溫後，加入水及飽和碳酸氫鈉水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)精製，獲得化合物16(115mg)。

MS：m/z=549[M+H]+

步驟4

使化合物16(66.4mg，0.121mmol)、Hoveyda-Grubbs第二世代觸媒(60mg，0.139mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，加熱回流6小時。餾去反應液之溶劑，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯-甲醇)粗精製。

MS：m/z=521[M+H]+

步驟5

將步驟4中所獲得之化合物17藉由SFC進行光學分割，獲得化合物18。

管柱：CHIRALPAK IC/SFC(5μm，i.d.250×20mm)

流速：20mL/分鐘

UV檢測波長：220nm

分取條件：維持MeOH/CO₂=70/30的組成比，並送液21分鐘。

步驟6

施行與實施例1之步驟6同樣的反應，獲得化合物II-65(11mg，產率74%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：11.93(s,1H),10.42(t,J=5.6Hz,1H),8.50(s,1H),7.40-7.33(m,1H),6.84-6.77(m,2H),6.28-6.24(m,1H),5.96-5.91(m,1H),5.32(d,J=5.2Hz,1H),4.68(dd,J=15.2,6.0Hz,1H),4.61(dd,J=15.6,6.0Hz,1H),3.83(dt,J=21.2,7.2Hz,1H),3.53(dt,J=20.8,6.8Hz,1H),3.39(td,J=11.2,4.4Hz,1H),3.04(dd,J=10.8,6.8Hz,1H),2.77-2.68(m,1H),2.35(dt,J=18.8,4.8Hz,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H).

實施例4

步驟1

在化合物11(326mg，0.59mmol)、化合物19(87mg，0.77mmol)及三苯基膦(307mg，1.18mmol)的THF(3.5mL)溶液中，於0℃加入偶氮二羧酸二-2-甲氧基乙基酯(274mg，1.18mmol)，於室溫靜置12小時。在反應液加入水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)精製，獲得化合物20(293mg，產率77%)。

MS：m/z=653[M+H]+

步驟2

使化合物20(287mg，0.44mmol)懸浮於二

烷(3.4mL)、水(2.3mL)，於0℃加入2,6-二甲基吡啶(0.10mL)、過碘酸氫鈉(282mg，1.32mmol)、鋨(VI)酸鉀二水合物(8.0mg，0.02mmol)，耗費5小時自0℃升溫至室溫。將反應液以矽藻土(Celite)(註冊商標)過濾，加入10%硫代硫酸鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)精製，獲得化合物21(223mg，產率78%)。

MS：m/z=655[M+H]+

步驟3

使化合物21(192mg，0.29mmol)溶解於4mol/L鹽酸/二

烷溶液(1.47ml)，於室溫攪拌2小時。餾去溶劑，使所獲得之粗生成物溶解於甲苯(2.0ml)，加入觸媒量的醋酸，於90℃攪拌2小時。在反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析精製，獲得非鏡像混合物。將所獲得之非鏡像混合物藉由SFC進行光學分割，獲得化合物22(69mg，產率44%)。

管柱：將CHIRALPAK IC/SFC(5μm，i.d.250×20mm)以2根串聯使用

流速：20mL/分鐘

UV檢測波長：220nm

分取條件：維持MeOH/CO₂=65/35的組成比，並送液35分鐘。

MS：m/z=537[M+H]+

步驟4

施行與實施例1之步驟6同樣的反應，獲得化合物II-34。

MS：m/z=447[M+H]+

實施例5

步驟1

在化合物23(1.59g，12.2mmol)的DMF(16.0mL)溶液，於0℃加入咪唑(0.998g，14.66mmol)、第三丁基二甲基矽基氯(1.84g，12.21mmol)，於室溫攪拌3小時。在反應液加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)精製，獲得化合物24(1.39g，產率47%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：3.47-3.55(m,4H),2.09-2.15(m,2H),1.88-1.95(s,1H),1.65-1.79(m,2H),1.32-1.42(m,2H),0.88-0.89(m,1H),0.85(s,9H),0.039(s,6H).

步驟2

在化合物24(400mg，0.164mmol)、化合物11(700mg，1.26mmol)及三苯基膦(660mg，2.52mmol)的THF(7mL)溶液，於0℃加入偶氮二羧酸二-2-甲氧基乙基酯(589mg，2.52mmol)，於室溫靜置12小時。在反應液加入水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)粗精製。

步驟3

在化合物25(1.06g，1.35mmol)的THF(10.0mL)溶液加入1mol/L TBAF/THF溶液(1.63ml，1.63mmol)，於室溫攪拌12小時。在反應液加入飽和氯化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)精製，獲得化合物26(720mg，產率80%)。

MS：m/z=669[M+H]+

步驟4

在化合物26(720mg，1.08mmol)的二氯甲烷(8.0mL)溶液，於0℃加入戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)，於室溫攪拌1小時。在反應液加入10%硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)精製，獲得化合物27(393mg，產率55%)。

MS：m/z=667[M+H]+

步驟5

將化合物27(393mg，0.59mmol)的乙腈(8.0mL)溶液加溫至60℃，攪拌80分鐘。在反應液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。使所獲得之粗生成物溶解於DMF(4.0mL)，於0℃加入碳酸銫(576mg，1.77mmol)、苄基溴(0.21mL，1.77mmol)，於室溫攪拌整夜。在反應液加入水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)精製，進行SFC光學分割，獲得化合物28(89mg，產率28%)。

管柱：將CHIRALPAK IC/SFC(5μm，i.d.250×20mm)以2根串聯使用

流速：20mL/分鐘

UV檢測波長：220nm

分取條件：維持MeOH/CO₂=75/25的組成比，並送液45分鐘。

MS：m/z=549[M+H]+

步驟6

施行與實施例1之步驟6同樣的反應，獲得化合物II-1(11mg，產率74%)。

MS：m/z=459[M+H]+

實施例6

步驟1

在化合物2(3g，6.95mmol)的DMF(60ml)溶液，加入碳酸鉀(2.02g，14.6mmol)及2-(4-溴丁基)-1,3-二氧雜環戊烷(2.53ml，16.7mmol)並於室溫反應一晚。將反應液以1mol/L鹽酸中和，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑，獲得化合物29。

MS：m/z=688[M+H]+

步驟2

在化合物29的THF(47.8mL)溶液，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(17.38ml，139mmol)，於室溫攪拌2小時。在反應液逐量少許地加入2mol/L鹽酸並中和，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶劑，獲得化合物30。

MS：m/z=560[M+H]+

步驟3

在化合物30的1,4-二

烷(5mL)溶液，加入4mol/L的氯化氫(1,4-二

烷溶液，34.8ml，139mmol)，於室溫攪拌1小時。餾去反應液之溶劑，加入甲苯並再度餾去，獲得化合物31。

MS：m/z=416[M+H]+

步驟4

在化合物31的甲苯(50mL)溶液，加入數滴醋酸，於110℃攪拌30分鐘。餾去反應液之溶劑，使所獲得之殘渣以乙醇/異丙基醚固體化，獲得化合物32(2.44g，4步驟產率88%)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：15.1(s,1H),8.48(s,1H),7.57-7.55(m,2H),7.36-7.29(m,3H),5.53(d,J=10.4Hz,1H),5.36(d,J=10.4Hz1H),4.93-4.91(m,1H),4.20(td,J=21.6,7.2Hz,1H),3.24-3.02(m,3H),2.28-1.73(m,5H),1.41-1.31(m,1H),1.18(t,J=7.2Hz,3H).

步驟5

在化合物32(300mg，0.755mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，於0℃加入三乙基胺(0.419ml，3.02mmol)及氯甲酸乙酯(90.0mg，0.830mmol)，於室溫攪拌30分鐘。向反應液加入化合物33(216mg，0.906mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液濃縮，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，獲得化合物34(466mg，產率100%)。

MS：m/z=582[M+H]+

步驟6

在化合物34(439mg，0.755mmol)的醋酸乙酯(6ml)溶液，加入50% T3P/醋酸乙酯溶液(2.25ml，7，55mmol)並於100℃攪拌1小時。在反應 液加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層以水洗淨，以硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，獲得消旋化合物。將消旋化合物藉由SFC進行光學分割，獲得化合物35。

管柱：CHIRALPAK IA/SFC(5μm，i.d.250×20mm)

流速：20mL/分鐘

UV檢測波長：220nm

分取條件：維持MeOH/CO₂=65/35的組成比，並進行送液25分鐘。

1H-NMR(CDCl₃)δ：8.80(s,1H),7.60(m,2H),7.34-7.27(m,4H),6.85(t,J=8.9Hz,2H),5.55(d,J=10.3Hz,1H),5.33(d,J=10.4Hz,1H),4.97(m,1H),4.46(s,2H),4.40(m,1H),3.23(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.24(m,1H),2.02(m,1H),1.89(m,2H),1.72(m,1H),1.42(m,1H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).

步驟7

藉由與實施例1之步驟6同樣的方法，獲得化合物I-11(63mg，產率68%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：12.04(s,1H),8.73(s,1H),7.31(m,1H),6.84(t,J=8.6Hz,2H),5.14(s,1H),4.45(s,2H),4.36(m,1H),3.26-3.04(m,3H),2.33(d,J=14.9Hz,1H),2.08(t,J=14.7Hz,1H),1.91(m,3H),1.42(m,1H),1.24(t,J=7.2Hz,3H).

實施例7

步驟1

將與實施例1同樣地進行合成而得之化合物36(1.0g，2.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷卻至0℃，加入NBS(0.56g，3.1mmol)，於室溫攪拌整夜。餾去反應液之溶劑，將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(氯仿-甲醇)精製，獲得消旋化合物。將消旋化合物藉由SFC進行光學分割，獲得化合物37。

管柱：CHIRALPAK IB/SFC(5μm，i.d.250×20mm)

流速：30mL/分鐘

UV檢測波長：220nm

分取條件：維持MeOH/CO₂=35/65的組成比，並送液21分鐘。

1H-NMR(CDCl₃)δ：7.83(s,1H),7.64(d,J=7.0Hz,2H),7.34-7.27(m,3H),5.48(d,J=10.3Hz,1H),5.26(d,J=10.3Hz,1H),4.92-4.90(m,1H),4.43-4.39(m,1H),3.20-3.14(m,1H),3.05-2.98(m,2H),2.26-2.22(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.84-1.82(m,2H),1.73-1.69(m,1H),1.41-1.39(m,1H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).

步驟2

使化合物37(250mg，0.58mmol)溶解於甲苯，加入化合物38(183mg，0.87mmol)、Pd(OAc)₂(13.0mg，0.06mmol)、2-二環己基膦基-2’-(N,N-二胺基)聯苯(46mg，0.12mmol)及碳酸銫(565mg，1.7mmol)並加以封緘，於140℃攪拌2小時。放冷至室溫，以矽藻土過濾除去不溶物，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)粗精製，藉由逆相精製而獲得化合物39(40mg，產率12%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：8.63(s,1H),7.64-7.61(m,3H),7.34-7.19(m,4H),6.83-6.79(m,2H),5.58(d,J=10.3Hz,1H),5.33(d,J=10.3Hz,1H),4.96-4.94(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.19(s,2H),3.22-3.18(m,1H),3.09-3.02(m,2H),2.27-2.23(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.86-1.84(m,2H),1.74-1.70(m,1H),1.43-1.40(m,1H),1.17(t,J=7.0Hz,3H).

步驟8

藉由與實施例1之步驟6同樣的方法，獲得化合物I-2(22mg，產率67%)。

1H-NMR(CDCl₃)δ：11.81(brs,1H),8.59(s,1H),7.54(s,1H),7.20-7.18(m,1H),6.83-6.78(m,2H),5.11-5.09(m,1H),4.40-4.31(m,1H),4.18(s,2H),3.24-3.02(m,3H),2.34-2.29(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.90-1.85(m,2H),1.78-1.74(m,1H),1.46-1.36(m,1H),1.23(t,J=7.0Hz,3H).

實施例8

步驟1

在化合物40(528mg，2.10mmol)的THF(5.0mL)溶液，於0℃加入氫化鈉(60wt%，135mg，3.38mmol)，於0℃攪拌10分鐘。在反應液加入化合物41(500mg，2.415mmol)，升溫至室溫，反應一晚。在反應液加入水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(己烷-醋酸乙酯)精製，獲得化合物42(517mg，產率67%)。

MS：m/z=321[M+H]+

步驟2

使化合物42(89mg，0.278mmol)、化合物37(60mg，0.139mmol)、碳酸銫(68mg，0.208mmol)、肆三苯基膦鈀(16mg，0.014mmol)溶解於二

烷(1.8mL)，於90℃進行反應7小時。在反應液加入水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。將所獲得之殘渣藉由矽膠管柱層析(醋酸乙酯-甲醇)粗精製。

MS：m/z=546[M+H]+

步驟3

藉由與實施例1之步驟6同樣的方法，獲得化合物II-100。

1H-NMR(CDCl3)δ：8.66(s,1H),7.77(S,1H),7.72(s,1H),7.20-7.15(m,1H),6.86-6.80(m,2H),5.35(s,2H),5.08(s,1H),4.40-4.30(m,1H),3.20-2.95(m,3H),2.35-2.25(m,1H),2.01-1.40(m,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H).

使用上述一般的合成法或實施例1~8所記載之合成法，亦以同樣的方式合成以下所示之化合物。

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

將各化合物的物理數據示於下。

[表12]

以下針對(B)之式(I’)相關之實施例進行說明。

實施例9

使用WO2015/174511或WO2016/194806等所記載之合成法，亦以同樣的方式合成以下化合物。

以下，記載本發明所涉及之化合物之生物試驗例。

試驗例1：抗HIV活性

在96孔微量盤中製作被驗試料之階段稀釋系列(50μL/孔)。將2.5×10⁵個/mL的MT-4細胞懸浮液各分注100μL/孔於裝有被驗試料之 盤中後，將HIV的病毒液各分注50μL/孔。以微量盤混合器進行摻混，在CO₂保溫培養箱中培養4日。將MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)液各分注30μL於各孔中。在CO₂保溫培養箱中進行反應1小時。自各孔中以不吸到細胞之方式去除150μL的上清液。加入150μL的細胞溶解液，以微量盤混合器充分地進行摻混，直至細胞全部溶解。將經摻混之盤以微量盤讀取器在560nm/690nm此2種波長下測定吸光度。使用以下所示之4參數邏輯曲線擬合模型，由濃度依存曲線決定50%HIV阻礙濃度(EC50)。

y=A+((B-A)/(1+(C/x)^D))

A=阻礙率的最小值(陰性對照，0%)

B=阻礙率的最大值(陽性對照，100%)

C=在反曲點之化合物濃度

D=斜率係數

x=化合物濃度

y=阻礙率(%)

(結果)

以下示出(A)之式(I)相關之實施例化合物之結果。

[表13]

以下示出(B)之式(I’)相關之實施例化合物之結果。

化合物I’-001：0.69nM

化合物I’-027：9.9nM

化合物I’-043：1.4nM

化合物I’-189：1.6nM

化合物I’-220：5.9nM

化合物I’-292：2.5nM

化合物I’-304：4.1nM

由以上試驗結果，明確得知本發明所涉及之化合物顯示出高的抗HIV活性，因而作為HIV藥而言具有有用性。

試驗例2：耐性評估試驗

在96孔微量盤中製作被驗試料之階段稀釋系列(50μL/孔)。將2.5×10⁵個/mL的HeLa-CD4細胞懸浮液各分注100μL/孔於裝有被驗試料之盤中後，將HIV的病毒液(野生株及變異株)各分注50μL/孔。以微量盤混合器進行摻混，在CO₂保溫培養箱中培養3日。抽吸去除各孔之培養上清液，分注100μL報導子測定套組中之細胞溶解緩衝液，在冷凍庫(-80℃)中進行凍結。將經冷凍庫凍結之盤於室溫解凍後，以微量盤混合器進行摻混，以1,200rpm離心5分鐘。將各孔之上清液各分取20μL於96孔微量盤(BLACK)中。各分注100μL報導子試驗套組中之化學發光試劑，於室溫進行反應約1小時後，以MicroBeta TRILUX測定發光量。使用以下所示之4參數邏輯曲線擬合模型，由濃度依存曲線決定50%HIV阻礙濃度(EC50)。

y=A+((B-A)/(1+(C/x)^D))

A=阻礙率的最小值(陰性對照，0%)

B=阻礙率的最大值(陽性對照，100%)

C=在反曲點之化合物濃度

D=斜率係數

x=化合物濃度

y=阻礙率(%)

此外，基於下列計算式，算出各變異株的耐性度(Fold change(FC))。

FC=變異株的EC50/野生株的EC50

(結果)

以下示出(A)之式(I)相關之實施例化合物之結果。

將針對於變異株1(E138K/G140S/Q148H/N155H)之FC及針對於變異株2(E92Q/E138T/G140S/Q148H)之FC示於表中。

[表14]

針對於變異株3(E92Q/E138K/G140S/Q148H)之FC

化合物I-032：7.7

化合物I-011：7.7

針對於變異株4(T97A/E138T/G140S/Q148H)之FC

化合物I-032：10

化合物I-011：3.2

由以上試驗結果，本發明所涉及之化合物係耐性屏障高，使HIV耐性病毒難以產生。

從而，(A)之式(I)所示之化合物顯示出高的抗HIV活性，因而可成為有用於作為HIV感染症的治療及/或預防劑之醫藥。

試驗例3：併用效果確認試驗

將欲調查併用效果之2種化合物以各式各樣的比率進行混合，以試驗例1之方法求出該各組合中之抗HIV活性(50%HIV阻礙濃度)。將所獲得之結果依照參考文獻1之計算法，計算出Dosewise additivity value(D值)來判定併用效果。將D值之計算法簡單地記於以下。

將化合物I單獨的50%HIV阻礙濃度設為X_I，將化合物I及化合物J之某種組合顯示出50%阻礙時之化合物I的濃度設為x_I之情況，FIC_I係依下述方式加以定義。

FIC_I=x_I/X_I

關於化合物X1係以M個的濃度，關於化合物X2係以N個的濃度各自組合來評估抗HIV活性之情況之D值係以下述數1之式加以計算。

[數1]

(結果)

將(A)之式(I)相關之化合物II-109及(B)具有抗HIV作用之化合物之併用，以及(A)之式(I)相關之化合物II-096及(B)具有抗HIV作用之化合物之併用中之D值示於表15。

[表15]

經由D值之併用效果的判定係依以下基準施行。

-0.5~-0.2：強的相乘效果

-0.2~-0.1：弱的相乘效果

-0.1~0.1：相加效果

0.1~0.2：弱的拮抗作用

0.2~0.5：強的拮抗作用

(A)之式(I)相關之化合物II-109係與拉米夫定(lamivudine)顯示出強的相乘效果，與利匹韋林及達魯那韋則顯示出弱的相乘效果，與(B)之式(I’)相關之化合物I’-189及GSK2838232則顯示出相加效果。(A)之式(I)相關之化合物II-096係與拉米夫定及達魯那韋顯示出弱的相乘效果，與利匹韋林、(B)之式(I’)相關之化合物I’-189及GSK2838232則顯示出相加效果。

參考文獻1：X. Interactions of 1263W94 with other antiviral agents in inhibition of human cytomegalovirus replication. Selleseth DW, Talarico CL, Miller T, Lutz MW, Biron KK, Harvey RJ.

Antimicrob Agents Chemother. 2003 Apr; 47(4):1468-71.

PMID: 12654696

試驗例4：CYP阻礙試驗

使用市售的儲集人類肝微粒體，以屬於人類主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型的基質代謝反應之7-乙氧基試鹵靈(resorufin)的O-脫乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)的甲基-氫氧化(CYP2C9)、美芬妥英(mephenytoin)的4’-氫氧化(CYP2C19)、右美沙芬(dextromethorphan)的O脫甲基化(CYP2D6)、特非那定(terfenadine)的氫氧化(CYP3A4)作為指標，評估各代謝物生成量受到本發明所涉及之化合物所阻礙之程度。

反應條件如下：基質，0.5μmol/L乙氧基試鹵靈(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/LS-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反應時間，15分鐘；反應溫度，37℃；酵素，儲集人類肝微粒體0.2mg蛋白質/mL；本發明所涉及之化合物濃度，1、5、10、20μmol/L(4點)。

在96孔盤中，於50mmol/L Hepes緩衝液中以上述組成加入各5種基質、人類肝微粒體、本發明所涉及之化合物，添加屬於輔酵素之NADPH，開始作為指標之代謝反應。於37℃反應15分鐘後，藉由添加甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液來停止反應。3000rpm，15分鐘的離心後，將離心上清液中之試鹵靈(CYP1A2代謝物)以螢光多標記計數器或LC/MS/MS定量，將甲苯磺丁脲氫氧化體(CYP2C9代謝物)、美芬妥英4’氫氧化體(CYP2C19代謝物)、右啡烷(dextrorphan)(CYP2D6代謝物)、特非那定醇體(CYP3A4代謝物)以LC/MS/MS定量。

將在反應溶液僅添加屬於溶解化合物之溶劑之DMSO來代替本發明所涉及之化合物者作為對照(100%)，算出殘存活性(%)，使用濃度及抑制率，藉由經由邏輯模型之逆推來算出IC₅₀。

試驗例5：CYP3A4(MDZ)MBI試驗

關於本發明化合物的CYP3A4阻礙，由起因於本發明所涉及之化合物之代謝反應之阻礙作用的增強來評估Mechanism based inhibition(MBI)能力之試驗。使用儲集人類肝微粒體，以咪達唑侖(midazolam，MDZ)之1-氫氧化反應作為指標來評估CYP3A4阻礙。

反應條件如下：基質，10μmol/LMDZ；預反應時間，0或30分鐘；基質代謝反應時間，2分鐘；反應溫度，37℃；儲集人類肝微粒體，預反應時0.5mg/mL，反應時0.05mg/mL(10倍稀釋時)；本發明所涉及之化合物預反應時之濃度，1、5、10、20μmol/L(4點)或0.83、5、10、20μmol/L(4點)。

在96孔盤中，於K-Pi緩衝液(pH7.4)中以上述預反應的組成加入儲集人類肝微粒體、本發明所涉及之化合物溶液作為預反應液，藉由包含基質之K-Pi緩衝液以1/10稀釋之方式將其一部分移至另一96孔盤中，添加屬於輔酵素之NADPH，開始作為指標之反應(無預反應：預保溫培養0分鐘)，反應達預定的時間後，藉由加入甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液來停止反應。此外，在剩餘的預反應液中亦添加NADPH，開始預反應(有預反應：預保溫培養30分鐘)，預反應達預定時間後，藉由包含基質之K-Pi緩衝液以1/10稀釋之方式將一部分移至另一盤中，開始作為指標之反應。反應達預定的時間後，藉由加入甲醇/乙腈=1/1(V/V)溶液來停 止反應。將已施行各指標反應之盤進行3000rpm，15分鐘的離心後，將離心上清液中之1-氫氧化咪達唑侖以LC/MS/MS定量。

將在反應液中僅添加屬於溶解化合物之溶劑之DMSO來代替本發明所涉及之化合物者作為對照(100%)，算出添加各濃度的本發明所涉及之化合物時之殘存活性(%)，使用濃度及阻礙率，藉由經由邏輯模型之逆推來算出IC。將預保溫培養0分鐘的IC/預保溫培養30分鐘的IC設為Shifted IC值，若Shifted IC為1.5以上則定為陽性(+)，若Shifted IC為1.0以下則定為陰性(-)。

(結果)

以下示出(A)之式(I)相關之實施例化合物之結果。

化合物I-032：(-)

化合物II-058：(-)

化合物II-117：(-)

化合物II-130：(-)

試驗例6：BA試驗

經口吸收性之檢討實驗材料及方法

(1)使用動物：使用大鼠。

(2)飼育條件：使大鼠自由攝取固形飼料及滅菌自來水。

(3)投予量、分組的設定：以預定的投予量經口投予及靜脈內投予。依以下方式設定群組。(就每化合物而言投予量係有所變更)

經口投予2~60μmol/kg或者1~30mg/kg(n=2~3)

靜脈內投予1~30μmol/kg或者0.5~10mg/kg(n=2~3)

(4)投予液的調製：經口投予係以溶液或懸浮液之形式投予。靜脈內投予係予以可溶化來投予。

(5)投予方法：經口投予係藉由經口餵食管強制性地投予至胃內。靜脈內投予係藉由附有注射針之注射器自尾靜脈投予。

(6)評估項目：經時性地採血，使用LC/MS/MS測定血漿中本發明所涉及之化合物濃度。

(7)統計解析：針對血漿中本發明所涉及之化合物濃度推移，藉由矩解析法來算出血漿中濃度-時間曲線下面積(AUC)，由經口投予組及靜脈內投予組的投予量比及AUC比來算出本發明所涉及之化合物的生體可用率(BA)。

試驗例7：清除率評估試驗

實驗材料及方法

(1)使用動物：使用大鼠。

(2)飼育條件：使大鼠自由攝取固形飼料及滅菌自來水。

(3)投予量、分組的設定：將靜脈內投予藉由預定的投予量投予。依以下方式設定群組。

靜脈內投予1μmol/kg(n=2)

(4)投予液的調製：使用二甲基亞碸/丙二醇=1/1溶劑予以可溶化來投予。

(5)投予方法：藉由附有注射針之注射器自尾靜脈投予。

(6)評估項目：經時性地採血，使用LC/MS/MS測定血漿中本發明所涉及之化合物濃度。

(7)統計解析：針對血漿中本發明所涉及之化合物濃度推移，藉由矩解析法來算出全身清除率(CLtot)及消失半衰期(t1/2)。

(結果)

以下示出(A)之式(I)相關之實施例化合物之結果。

化合物I-032：0.111mL/分鐘/kg，12.3小時

化合物II-023：0.102mL/分鐘/kg，26.7小時

化合物II-104：0.0226mL/分鐘/kg，35.4小時

化合物II-110：0.0364mL/分鐘/kg，23.6小時

由以上結果，本發明所涉及之化合物係清除率較小，消失半衰期較長，因而有用於作為持續性整合酶阻礙劑。

試驗例8：代謝安定性試驗

使市售的儲集人類肝微粒體及本發明所涉及之化合物進行反應達一定時間，由反應樣品及未反應樣品的比較來算出殘存率，評估本發明化合物在肝受到代謝之程度。

在包含人類肝微粒體0.5mg蛋白質/mL之0.2mL的緩衝液(50mmol/L Tris-HCl pH7.4，150mmol/L氯化鉀，10mmol/L氯化鎂)中，在1mmol/LNADPH存在下於37℃反應0分鐘或30分鐘(氧化性反應)。反應後，在甲醇/乙腈=1/1(v/v)溶液100μL中添加反應液50μL，混合，以3000rpm離心15分鐘。將該離心上清液中之本發明所涉及之化合物以LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS定量，將0分鐘反應時之化合物量設為100%，計算出反應後之本發明所涉及之化合物的殘存量。

(結果)將化合物濃度0.5μmol/L時之殘存率示於以下表中。

以下示出(A)之式(I)相關之實施例化合物之結果。

[表16]

試驗例9：波動安姆氏試驗(Fluctuation Ames Test)

評估本發明所涉及之化合物的致突變性。

將經凍結保存之鼠傷寒沙門氏桿菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接種於10mL液體營養培養基(2.5%Oxoid nutrient broth No.2)中，於37℃振盪前培養10小時。TA98株係將7.70~8.00mL的菌液離心(2000×g，10分鐘)並去除培養液。將用於離心之菌液及同容量的Micro F緩衝液(K₂HPO₄：3.5g/L，KH₂PO₄：1g/L，(NH₄)₂SO₄：1g/L，檸檬酸三鈉二水合物：0.25g/L，MgSO₄‧7H₂O：0.1g/L)懸浮於菌中，添加至120mL的Exposure培養基(包含生物素：8μg/mL，組胺酸：0.2μg/mL，葡萄糖：8mg/mL之MicroF緩衝液)。TA100株係將3.10~ 3.42mL的菌液添加至Exposure培養基120~130mL，調製試驗菌液。將本發明所涉及之化合物DMSO溶液(自最高用量50mg/mL起以2~3倍公比進行數階段稀釋)、作為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之在非代謝活化條件下對TA98株而言為50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，對TA100株而言為0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺DMSO溶液，在代謝活化條件下對TA98株而言為40μg/mL的2-胺基蒽DMSO溶液，對TA100株而言為20μg/mL的2-胺基蒽DMSO溶液各12μL及試驗菌液588μL(在代謝活化條件下為試驗菌液498μL及S9 mix 90μL之混合液)摻混，於37℃振盪培養90分鐘。將暴露於本發明所涉及之化合物之菌液460μL摻混於Indicator培養基(包含生物素：8μg/mL，組胺酸：0.2μg/mL，葡萄糖：8mg/mL，溴甲酚紫：37.5μg/mL之MicroF緩衝液)2300μL，各分注50μL於微量盤48孔/用量，於37℃靜置培養3日。包含由於胺基酸(組胺酸)合成酵素基因的突變而獲得增殖能力之菌之孔會因pH變化而從紫色變色成黃色，因而對每1用量48孔中之變色成黃色之菌增殖孔計數，與陰性對照組比較來評估。將致突變性為陰性者表示為(-)，陽性者表示為(+)。

試驗例10：hERG試驗

以本發明所涉及之化合物的心電圖QT間隔延長風險評估為目的，使用表現出human ether-a-go-go related gene(hERG)通道之CHO細胞，檢討本發明所涉及之化合物對在心室再極化過程中扮演重要的角色之延遲整流K⁺電流(I_Kr)之作用。

使用全自動膜片鉗系統(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，藉由全細胞膜片鉗法，將細胞保持於-80mV的膜電位，給予-50mV的洩漏電位後，記錄給予+20mV的去極化刺激2秒，再給予-50mV的再極化刺激2秒時所誘發之I_Kr。以將二甲基亞碸調整成0.1%而得之細胞外液(NaCl：145mmol/L，KCl：4mmol/L，CaCl₂：2mmol/L，MgCl₂：1mmol/L，葡萄糖：10mmol/L，HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid，4-(2-羥基乙基)-1-哌

乙磺酸)：10mmol/L，pH=7.4)作為介質，將介質及使本發明所涉及之化合物以目標濃度溶解而得之細胞外液各於室溫條件下，應用於細胞7分鐘以上。由所獲得之I_Kr，使用解析軟體(QPatch Assay software；Sophion Bioscience A/S)，以保持膜電位中之電流值為基準來計測最大尾電流的絕對值。再者，算出本發明所涉及之化合物應用後之最大尾電流相對於介質應用後之最大尾電流作為阻礙率，評估本發明所涉及之化合物對I_Kr之影響。

試驗例11：溶解性試驗

本發明化合物的溶解度係在添加1%DMSO條件下予以決定。以DMSO調製10mmol/L化合物溶液。將本發明所涉及之化合物溶液2μL各自添加至JP-1液、JP-2液198μL中。於室溫振盪1小時後，將混液抽吸過濾。將濾液以甲醇/水=1/1(V/V)或乙腈/甲醇/水=1/1/2(V/V/V)稀釋10或100倍，藉由絕對檢量線法使用LC/MS或固相萃取(SPE)/MS測定濾液中濃度。

JP-1液的組成如下。

在氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL加入水而使其成為1000mL。

JP-2液的組成如下。

將磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶於水，使其成為1000mL，在其1容量加入水1容量。

試驗例12：粉末溶解度試驗

在適當的容器裝入適量的本發明所涉及之化合物，在各容器添加JP-1液(在氯化鈉2.0g、鹽酸7.0mL中加入水而使其成為1000mL)、JP-2液(將磷酸二氫鉀3.40g及無水磷酸氫二鈉3.55g溶於水中，使其成為1000mL，在其1容量加入水1容量)、20mmol/L牛膽酸鈉(TCA)/JP-2液(在TCA 1.08g加入JP-2液，使其成為100mL)各200μL。在添加試驗液後，在全量溶解之情況，適宜地追加本發明化合物。加以密封並於37℃振盪1小時後，進行過濾，在各濾液100μL添加甲醇100μL而施行2倍稀釋。稀釋倍率係視需要變更。確認是否沒有氣泡及析出物，加以密封並振盪。藉由絕對檢量線法使用HPLC對本發明所涉及之化合物定量。

試驗例13：安姆氏試驗(Ames test)

藉由將沙門氏桿菌(Salmonella typhimurium)TA98株、TA100株、TA1535株、TA1537株及大腸菌(Escherichia coli)WP2uvrA株作為試驗菌株之安姆氏試驗，評估本發明所涉及之化合物的致突變性。在本發明所涉及之化合物的DMSO溶液0.1mL，以代謝活化條件摻混S9 mix 0.5mL，以非代謝活化條件摻混磷酸緩衝液0.5mL及試驗菌液0.1mL，連同含有組胺酸及生物素，或色胺酸之覆層用軟瓊脂2mL覆層於最少葡萄糖瓊脂平板。同時，針對陰性對照物質(DMSO)及陽性對照物質(2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醯胺、疊氮化鈉、9-胺基吖啶或2-胺基蒽)亦同樣地實 施。於37℃培養48小時後，對所出現之復歸變異菌落進行計數，與陰性對照組進行比較來評估。將復歸變異菌落數係濃度依存性地增加，且成為陰性對照組的菌落數的2倍以上之情況判斷為陽性(+)。

試驗例14：Nav試驗

以本發明所涉及之化合物的致心律不整風險評估為目的，使用表現出SCN5A基因所編碼出之Voltage gated sodium channel(Nav1.5通道)之HEK細胞，檢討本發明所涉及之化合物對在心肌的去極化過程中扮演重要的角色之Na⁺電流(I_Na)之作用。

使用全自動膜片鉗系統(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，藉由全細胞膜片鉗法，將細胞保持於-100mV的膜電位，記錄給予-10mV的去極化刺激20毫秒時所誘發之I_Na。以將二甲基亞碸調整成0.3%而得之細胞外液(NaCl：145mmol/L，KCl：4mmol/L，CaCl₂：2mmol/L，MgCl₂：1mmol/L，葡萄糖：10mmol/L，HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid，4-(2-羥基乙基)-1-哌

乙磺酸)：10mmol/L，TEA(tetraethylammonium hydroxide，氫氧化四乙基銨)：10mmol/L，pH=7.4)作為介質，將介質及使本發明所涉及之化合物以目標濃度溶解之細胞外液各於室溫條件下，應用於細胞5分鐘以上。由所獲得之I_Na，使用解析軟體(QPatch Assay software；Sophion Bioscience A/S)，以保持膜電位中之電流值為基準來計測最大峰電流的絕對值。再者，算出本發明所涉及之化合物應用時之最大峰電流相對於介質應用時之最大峰電流之比率，評估本發明所涉及之化合物對I_Na之影響。

(結果)

以下示出(A)之式(I)相關之實施例化合物之結果。

由以上結果，並未看出明顯的電流的增大，本發明所涉及之化合物係Na電流的增大所引發之心律不整之疑慮較低。

試驗例15：使用健康人的末梢血單核球(peripheral blood mononuclear cell(PBMC))之抗HIV活性評估試驗

在96孔微量盤中製作被驗試料之階段稀釋系列(50μL/孔)。將經1.0×10⁵個/孔的植物血凝素(phytohemagglutinin，PHA)刺激之PBMC及HIV的病毒液摻雜需要孔數份，於37℃反應1小時。反應後，將細胞懸浮 液離心並丟棄上清液，使感染細胞以150μL/孔分散於需要孔數份的培養液，各分注150μL/孔於裝有被驗試料之96孔微量盤中。以微量盤混合器摻混，在CO₂保溫培養箱中培養4日。測定培養液中之反轉錄酵素活性。使用以下所示之4參數邏輯曲線擬合模型，由濃度依存曲線決定90%HIV阻礙濃度(EC90)。

y=A+((B-A)/(1+(C/x)^D))

A=阻礙率的最小值(陰性對照，0%)

B=阻礙率的最大值(陽性對照，100%)

C=在反曲點之化合物濃度

D=斜率係數

x=化合物濃度

y=阻礙率(%)

(結果)

以下示出(A)之式(I)相關之實施例化合物之結果。

試驗例16：在人類血清蛋白質存在下之抗HIV活性評估試驗

在96孔微量盤中製作被驗試料之階段稀釋系列(50μL/孔)。將人類血清蛋白質溶液(人類血清蛋白質濃度50%)各分注100μL/孔於裝有被驗試 料之96孔微量盤，於室溫靜置1小時。將培養液各分注100μL/孔於血清不存在用的盤中。將3.0×10⁵個/孔的MT-4細胞及3μL/孔的HIV的病毒液摻雜需要孔數份，於37℃反應1小時。反應後，將細胞懸浮液離心並丟棄上清液，使感染細胞以50μL/孔分散於需要孔數份的培養液中，各分注50μL/孔於裝有被驗試料、人類血清蛋白質之96孔微量盤中(人類血清蛋白質最終濃度：25%)。以微量盤混合器摻混，在CO₂保溫培養箱中培養4日。將MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)液各分注30μL於各孔中。在CO₂保溫培養箱反應1小時。自各孔中以不吸到細胞之方式去除150μL的上清液。加入150μL的細胞溶解液，以微量盤混合器充分地摻混，直至細胞全部溶解。將經摻混之盤以微量盤讀取器在560nm/690nm此2種波長下測定吸光度。使用以下所示之4參數邏輯曲線擬合模型，由濃度依存曲線決定50%HIV阻礙濃度(EC50)。

y=A+((B-A)/(1+(C/x)^D))

A=阻礙率的最小值(陰性對照，0%)

B=阻礙率的最大值(陽性對照，100%)

C=在反曲點之化合物濃度

D=斜率係數

x=化合物濃度

y=阻礙率(%)

此外，基於下列計算式，算出potency shift(PS)。另外，PS係定為人類血清蛋白質濃度100%外插值。

PS=4×(人類血清蛋白質25%存在下之EC50/人類血清蛋白質不存在下之EC50)

(結果)

將在人類血清蛋白存在下之PS示於表中(100%外插值)。

以下示出(A)之式(I)相關之實施例化合物之結果。

由此等試驗結果，本發明之醫藥可成為有用於作為由感染HIV所誘發之症狀及/或疾患的治療及/或預防劑之醫藥。

製劑例

以下所示之製劑例僅為例示，完全不意圖限定發明的範圍。

本發明之化合物可藉由任意的以往的途徑，特定而言，經腸，例如經口地，例如以錠劑或膠囊劑的形態，或非經口地，例如以注射液劑或懸浮劑的形態，局部地，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳霜劑的形態，或以經鼻形態或栓劑形態作為醫藥組成物進行投予。包含游離形態或藥學上可容許的鹽的形態的本發明之化合物，連同至少1種藥學上可容許的載體或稀釋劑之醫藥組成物可透過以往的方法，藉由混合、造粒或包覆法予以製造。例如，作為經口用組成物，可製成含有賦形劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑等以及有效成分等之錠劑、顆粒劑、膠囊劑。此外，作為注射用組成 物，可製成溶液劑或懸浮劑，亦可加以滅菌，此外，亦可含有保存劑、安定化劑、緩衝化劑等。

[產業上之可利用性]

本發明之醫藥可成為有用於作為由感染HIV所誘發之症狀及/或疾患的治療及/或預防劑之醫藥。

Claims (16)

1. 一種HIV感染症的預防或治療用之醫藥，其係組合如下之(A)和(B)，

   (A)式(I)所示之化合物，或其製藥上可容許的鹽，

   

   式中，A環為以下任一環；

   

   X1為CR^9aR^9b或O；

   R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a及R^7b各自獨立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基或3-6員非芳香族碳環式基；

   R^5a及R^6a，或R^6a及R^7a亦可與鄰接的原子共同形成可經鹵素取代之芳香族碳環、可經鹵素取代之3-6員非芳香族碳環或可經鹵素取代之4-6員非芳香族雜環，惟在形成芳香族碳環之情況，R^5b及R^6b，或R^6b及R^7b共同形成鍵結；

   R^5b及R^6b亦可共同形成鍵結；

   R^8a、R^8b、R^9a、R^9b、R^10a、R^10b、R^11a及R^11b各自獨立地為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、烷基氧基烷基或3-6員非芳香族碳環式基；

   R^8a及R^10a亦可共同形成C1-C3架橋；

   R^10a及R^11a亦可與鄰接的原子共同形成5員非芳香族碳環；

   R^9a及R^9b亦可與鄰接的原子共同形成4員非芳香族碳環或5員非芳香族雜環；

   R^8a及R^9a亦可共同形成鍵結；

   B環為苯環或吡啶環；

   Q為-NHC(O)-或5員芳香族雜環；

   R¹各自獨立地為鹵素、烷基、鹵烷基、烷基氧基、氰基或鹵烷基氧基；

   R^2a及R^2b各自獨立地為氫、烷基或鹵烷基；

   R³為烷基或鹵烷基；

   R⁴為氫或烷基；及

   n為1~3的整數，以及

   (B)具有抗HIV作用之化合物，或其製藥上可容許的鹽。
2. 如請求項1所述之醫藥，其中，R³為烷基。
3. 如請求項1或2所述之醫藥，其中，R¹各自獨立地為鹵素。
4. 如請求項1至3中任一項所述之醫藥，其中，R^2a為氫，R^2b為氫或烷基。
5. 如請求項1至4中任一項所述之醫藥，其中，Q為-NHC(O)-。
6. 如請求項1至4中任一項所述之醫藥，其中，Q為5員芳香族雜環。
7. 如請求項1所述之醫藥，其中，(A)係選自由下列者所組成之群組：化合物I-3、I-7、I-11、I-16、I-23、I-24、I-32、II-1、II-4、II-5、II-13、II-14、II-16、II-19、II-21、II-23、II-26、II-31、II-34、II-36、II-38、II-41、II-43、II-45、II-47、II-49、II-52、II-56、II-58、II-62、II-63、II-64、II-68、II-89、II-92、II-93、II-95、II-96、II-98、II-106、II-109、II-110、II-112、II-113、II-117、II-118、II-125、II-127、II-128、II-129、II-130、II-131、II-132、II-136、II-138、II-139、II-142、II-143、II-144、II-147、II-148、II-149、II-150、II-151、II-155、II-156、II-157及該等之製藥上可容許的鹽。
8. 如請求項1至7中任一項所述之醫藥，其中，(B)為選自下列者中之至少一者：具有聚合酶阻礙作用之化合物、具有核糖核酸酶H阻礙作用之化合物、具有HIV-1整合酶(integrase，IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(lens epithelium-derived growth factor，LEDGF)複合體異位阻礙作用之化合物、具有蛋白酶阻礙作用之化合物、具有吸附/侵入阻礙作用之化合物、具有出芽阻礙作用之化合物、具有成熟阻礙作用之化合物及具有衣殼(capsid)阻礙作用之化合物以及該等之製藥上可容許的鹽。
9. 如請求項8所述之醫藥，其中，具有HIV-1整合酶(IN)-晶狀體上皮衍生生長因子(LEDGF)複合體異位阻礙作用之化合物為式(I’)所示之化合物，

   

   式中，

   R^3A’及R^4A’各自獨立地為氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之烷基羰基、經取代或未經取代之烯基羰基、經取代或未經取代之炔基羰基、經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基、經取代或未經取代之非芳香族雜環式基、經取代或未經取代之芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之非芳香族碳環氧基、經取代或未經取代之芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之非芳香族雜環氧基、經取代或未經取代之芳香族碳環硫基、經取代或未經取代之非芳香族碳環硫基、經取代或未經取代之芳香族雜環硫基、經取代或未經取代之非芳香族雜環硫基、經取代或未經取代之芳香族碳環羰基、經取代或未經取代之非芳香族碳環羰基、經取代或未經取代之芳香族雜環羰基、經取代或未經取代之非芳香族雜環羰基、經取代或未經取代之胺基或經取代或未經取代之胺甲醯基；

   R^3A’及R^4A’亦可與鄰接的原子共同形成經取代或未經取代之單環性碳環或經取代或未經取代之單環性雜環，該碳環或雜環亦可進一步縮合經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環；

   R^4A’亦可與T¹環的圓弧上之原子共同形成經取代或未經取代之單環性雜環，該雜環亦可進一步縮合經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環；

   T¹環為經取代或未經取代之單環性雜環，(1)該雜環亦可與其他經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環進行縮合，及/或(2)構成該雜環之彼此不鄰接的2個原子亦可藉由經取代或未經取代之伸烷基、經取代或未經取代之伸烯基或經取代或未經取代之伸炔基進行架橋；

   R¹’為鹵素、氰基、硝基或X¹’-R¹¹’，

   X¹’為單鍵、-O-、-S-、-NR¹²’-、-CO-、-SO-、-SO₂-、-O-CO-、-CO-O-、-NR¹²’-CO-、-CO-NR¹²’-、-NR¹²’-CO-O-、-NR¹²’-CO-NR¹³’-、-NR¹²’-SO₂-或-SO₂-NR¹²’-，

   R¹¹’為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基或經取代或未經取代之非芳香族雜環式基，

   R¹²’及R¹³’各自獨立地為氫原子、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基或經取代或未經取代之炔基，

   在X¹’為-NR¹²’-、-CO-NR¹²’-或-SO₂-NR¹²’-之情況，R¹¹’及R¹²’亦可與鄰接的氮原子共同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環，

   在X¹’為-NR¹²’-CO-NR¹³’-之情況，R¹¹’及R¹³’亦可與鄰接的氮原子共同形成經取代或未經取代之非芳香族雜環，

   R¹’亦可與T¹環的圓弧上之碳原子或氮原子共同形成經取代或未經取代之單環性碳環或經取代或未經取代之單環性雜環，該碳環或雜環亦可進一步縮合經取代或未經取代之碳環或經取代或未經取代之雜環；

   R²’各自獨立地為經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之烷基氧基、經取代或未經取代之烯基氧基、經取代或未經取代之炔基氧基、經取代或未經取代之環烷基氧基或經取代或未經取代之環烯基氧基；

   n’為1或2；

   R³’為經取代或未經取代之芳香族碳環式基、經取代或未經取代之非芳香族碳環式基、經取代或未經取代之芳香族雜環式基或經取代或未經取代之非芳香族雜環式基；

   R⁴’為氫或羧基保護基。
10. 如請求項8所述之醫藥，其中，(B)為選自下列者中之至少一者：AZT、3TC、地達諾新(didanosine)、扎西他濱(zalcitabine)、司他夫定(sanilvudine)、阿巴卡韋(abacavir)、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、恩曲他濱(emtricitabine)、奈韋拉平(nevirapine)、依法韋侖(efavirenz)、卡普韋林(capravirine)、依曲韋林(etravirine)、地拉韋啶(delavirdine)、利匹韋林(rilpivirine)、VM-1500A、VM-1500、多拉韋林(doravirine)、MK-8507、MK-8504、MK-8583、化合物I’-001、I’-027、I’-043、I’-189、I’-220、I’-292、I’-304、茚地那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、洛匹那韋(lopinavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、達魯那韋(darunavir)、馬拉威若(maraviroc)、恩夫韋地(enfuvirtide)、伊巴珠單抗(ibalizumab)、PRO-140、坦姆沙韋(temsavir)、 福斯特沙韋胺丁三醇(fostemsavir tromethamine)、聯合蛋白(combinectin)、BDM-2、GSK-2838232、GSK-3640254、GS-6207、MK-8527及MK-8558以及該等之製藥上可容許的鹽。
11. 如請求項1至10中任一項所述之醫藥，其中，(A)及(B)係併用投予。
12. 如請求項1至10中任一項所述之醫藥，其係摻合劑。
13. 一種具有抗HIV作用之如請求項1中所記載之(B)之化合物或該等之製藥上可容許的鹽之抗HIV作用增強劑，其含有如請求項1中所記載之(A)之化合物或其製藥上可容許的鹽。
14. 一種具有抗HIV作用之如請求項1中所記載之(A)之化合物或其製藥上可容許的鹽之抗HIV作用增強劑，其含有如請求項1中所記載之(B)之化合物或該等之製藥上可容許的鹽。
15. 一種用於與具有抗HIV作用之如請求項1中所記載之(B)之化合物或該等之製藥上可容許的鹽進行併用之醫藥，其包含如請求項1中所記載之(A)之化合物或其製藥上可容許的鹽作為有效成分。
16. 一種用於與具有抗HIV作用之如請求項1中所記載之(A)之化合物或其製藥上可容許的鹽進行併用之醫藥，其包含如請求項1中所記載之(B)之化合物或該等之製藥上可容許的鹽作為有效成分。