JP2021091670A - 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021091670A JP2021091670A JP2020196446A JP2020196446A JP2021091670A JP 2021091670 A JP2021091670 A JP 2021091670A JP 2020196446 A JP2020196446 A JP 2020196446A JP 2020196446 A JP2020196446 A JP 2020196446A JP 2021091670 A JP2021091670 A JP 2021091670A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- aromatic
- alkyl
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 81
- -1 polycyclic carbamoylpyridone derivative Chemical class 0.000 title claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 253
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 139
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 119
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 119
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 71
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 17
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 250
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 122
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 60
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 53
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 25
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 6
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 47
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 21
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 11
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 10
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 9
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 8
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 6
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 6
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 6
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 5
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 5
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-(2-methoxyethoxycarbonylimino)carbamate Chemical compound COCCOC(=O)N=NC(=O)OCCOC PGHKJMVOHWKSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 4
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010953 Ames test Methods 0.000 description 3
- 231100000039 Ames test Toxicity 0.000 description 3
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 3
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 3
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 3
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 3
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 3
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- NTPDIUIVFQARAG-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]triazine-4-carboxamide Chemical class C(N)(=O)C1=NN=NC2=C1N=CC=C2 NTPDIUIVFQARAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- OHEKQGOBJIKKIF-AWEZNQCLSA-N (12as)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]-7-hydroxy-6,8-dioxo-3,4,12,12a-tetrahydro-2h-pyrido[5,6]pyrazino[2,6-b][1,3]oxazine-9-carboxamide Chemical class C([C@@H]1OCCCN1C(=O)C1=C(C2=O)O)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 OHEKQGOBJIKKIF-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N (Z)-2-(2-furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide Chemical compound C=1C=COC=1/C(C(=O)N)=C/C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 LYAHJFZLDZDIOH-VURMDHGXSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 125000005193 alkenylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 PAGNOIFWRGQSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 2
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LHKVDVFVJMYULK-UHFFFAOYSA-N nitrosylazide Chemical compound [N-]=[N+]=NN=O LHKVDVFVJMYULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 102220076678 rs146651027 Human genes 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-HZAMXZRMSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000005300 thiocarboxy group Chemical group C(=S)(O)* 0.000 description 2
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1F QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001960 7 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 9-aminoacridine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 XJGFWWJLMVZSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124321 AIDS medicine Drugs 0.000 description 1
- 102220480409 Adhesion G-protein coupled receptor D1_T97A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100045891 Homo sapiens TBXAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMHFABZDPUOZTN-UHFFFAOYSA-N O.O.[Os+6].[K+] Chemical compound O.O.[Os+6].[K+] ZMHFABZDPUOZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 0 SC1(CC2)CC*2CC1 Chemical compound SC1(CC2)CC*2CC1 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N [(2S)-1-[(2R)-3-methyl-2-(pyridine-4-carbonylamino)butanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](NC(=O)c1ccncc1)C(=O)N1CCC[C@@H]1B(O)O MXZNUGFCDVAXLG-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- KBTJYNAFUYTSNN-UHFFFAOYSA-N [Na].OO Chemical compound [Na].OO KBTJYNAFUYTSNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001441 aminoacridine Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229950005928 cabotegravir Drugs 0.000 description 1
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004987 dibenzofuryl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C(F)(F)F XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005880 oxathiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M oxolane;tetrabutylazanium;fluoride Chemical compound [F-].C1CCOC1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC YWWARDMVSMPOLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N rilpivirine Chemical compound CC1=CC(\C=C\C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 YIBOMRUWOWDFLG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002814 rilpivirine Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011986 second-generation catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000001166 thiolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000005944 tissue migration Effects 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005040 tridecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
インテグラーゼ阻害剤として、経口剤の第1世代としてラルテグラビル、エルビテグラビル、第2世代としてドルテグラビルがすでに上市されている。ナイーブ患者がドルテグラビルを使った場合、耐性変異は出現しないが、第1世代のインテグラーゼ阻害剤に対する耐性ウイルスに感染している患者の治療にドルテグラビルを使用した場合、さらなる耐性変異が追加されてドルテグラビルが効かなくなる場合もある。そのため、ドルテグラビル以上に耐性バリアが高い阻害剤の開発も望まれている。
[1]以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
式(I):
(式中、
A環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
C環は、ベンゼン環、ピリジン環または5員の芳香族複素環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2aおよびR2bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環または非芳香族複素環を形成してもよく;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3およびR4、またはR3およびA環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
nは、1〜3の整数である)
[2]A環が、以下のいずれかの環である[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5c、S、S(=O)またはS(=O)2であり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5においてA環の環構造を構成するヘテロ原子の数は0または1個であり;
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、NR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよい置換もしくは非置換のC1−C4架橋が形成されていてもよく;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)
[3]A環が、以下のいずれかの環である、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
B環は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、C、O、N、NR5cまたはSであり(ただし、B環の構成原子である場合は、CR5a、CまたはNである);
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、NR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよい置換もしくは非置換のC2−C4架橋が形成されていても良く;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)
[4]A環が、以下のいずれかの環であり;
X1が、CRA9aRA9bまたはOであり;
RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルまたは3−6員の非芳香族炭素環式基であり;
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3−6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4−6員の非芳香族複素環を形成してもよく(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する);
RA5bおよびRA6bが、一緒になって結合を形成してもよく;
RA8a、RA8b、RA9a、RA9b、RA10a、RA10b、RA11aおよびRA11bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルまたは3−6員の非芳香族炭素環式基であり;
RA8aおよびRA10aが、一緒になってC1−C3架橋を形成してもよく;
RA10aおよびRA11aが、隣接する原子と一緒になって、5員の非芳香族炭素環を形成してもよく;
RA9aおよびRA9bが、隣接する原子と一緒になって、4員の非芳香族炭素環または5員の非芳香族複素環を形成してもよく;
RA8aおよびRA9aが、一緒になって結合を形成してもよく;
C環が、ベンゼン環またはピリジン環であり;
R1が、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bが、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3が、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4が、水素またはアルキルであり;および
nが、1〜3の整数である、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[5]R3がアルキルまたはハロアルキルである、[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[6]R3がアルキルである、[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[7]R4が水素またはアルキルである、[1]〜[3]、[5]または[6]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[8]R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[9]R1がそれぞれ独立して、ハロゲンである、[1]〜[7]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[10]R2aが水素であり、かつR2bが水素またはアルキルであるか、
またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒になってC3−C4炭素環を形成する、[1]〜[3]、または[5]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[11]R2aが水素であり、R2bが水素またはアルキルである、[1]〜[9]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[12]C環が、ベンゼン環またはピリジン環である、[1]〜[3]、または[5]〜[11]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[13]化合物I−2、I−6、I−11、I−15、II−4、II−8、II−9、II−15、II−18、II−20、II−21、II−22、II−23、II−24、II−26、II−28、II−31、II−37、II−40、II−41、II−42、II−44、II−46、II−49、II−51、II−53、II−57、II−60、II−66、II−70、II−71、II−87、II−90、II−99、II−106、II−112、II−133、II−136、II−153およびII−156からなる群から選択される、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[13−1]化合物I−2、I−6、I−11およびI−15からなる群から選択される、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[13−2]化合物II−4、II−8、II−9、II−15、II−18、II−20、II−21、II−22、II−23、II−24、II−26、II−28、II−31、II−37、II−40、II−41、II−42、II−44、II−46、II−49、II−51、II−53、II−57、II−60、II−66、II−70、II−71、II−87、II−90、II−99、II−106、II−112、II−133、II−136、II−153およびII−156からなる群から選択される、[1]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[14]抗HIV剤である、[1]〜[13]、[13−1]および[13−2]のいずれかに記載の医薬組成物。
[15][1]〜[14]、[13−1]および[13−2]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、HIVインテグラーゼ阻害剤。
式(I):
(式中、
A環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
C環は、ベンゼン環、ピリジン環または5員の芳香族複素環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2aおよびR2bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環または非芳香族複素環を形成してもよく;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3およびR4、またはR3およびA環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
nは、1〜3の整数である)
[2’]A環が、以下のいずれかの環である[1’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5cまたはSであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5においてA環の環構造を構成するヘテロ原子の数は0または1個であり;
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、NR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよい置換もしくは非置換のC1−C4架橋が形成されていてもよく;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)
[3’]A環が、以下のいずれかの環である、[1’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
B環は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、C、O、N、NR5cまたはSであり(ただし、B環の構成原子である場合は、CR5a、CまたはNである);
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、NR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよい置換もしくは非置換のC2−C4架橋が形成されていても良く;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)
[4’]A環が、以下のいずれかの環であり;
X1が、CRA9aRA9bまたはOであり;
RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bが、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3−6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4−6員の非芳香族複素環を形成してもよく(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する);
RA5bおよびRA6bが、一緒になって結合を形成してもよく;
RA8a、RA8b、RA9a、RA9b、RA10a、RA10b、RA11aおよびRA11bが、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA8aおよびRA10aが、一緒になってC1−C3架橋を形成してもよく;
RA10aおよびRA11aが、隣接する原子と一緒になって、5員の非芳香族炭素環を形成してもよく;
RA9aおよびRA9bが、隣接する原子と一緒になって、4員の非芳香族炭素環または5員の非芳香族複素環を形成してもよく;
RA8aおよびRA9aが、一緒になって結合を形成してもよく;
C環が、ベンゼン環またはピリジン環であり;
R1が、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bが、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3が、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4が、水素またはアルキルであり;および
nが、1〜3の整数である、[1’]〜[3’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[5’]R3がアルキルまたはハロアルキルである、[1’]〜[3’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[6’]R3がアルキルである、[1’]〜[4’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[7’]R4が水素またはアルキルである、[1’]〜[3’]、[5’]または[6’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[8’]R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、[1’]〜[7’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[9’]R1がそれぞれ独立して、ハロゲンである、[1’]〜[7’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[10’]R2aが水素であり、かつR2bが水素またはアルキルであるか、
またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒になってC3−C4炭素環を形成する、[1’]〜[3’]、または[5’]〜[9’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[11’]R2aが水素であり、R2bが水素またはアルキルである、[1’]〜[9’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[12’]C環が、ベンゼン環またはピリジン環である、[1’]〜[3’]、または[5’]〜[11’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[13’]化合物I−2、I−6、I−11およびI−15からなる群から選択される、[1’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[14’]化合物II−4、II−8、II−9、II−15、II−18、II−20、II−21、II−22、II−23、II−24、II−26、II−28、II−31、II−37、II−40、II−41、II−42、II−44、II−46、II−49、II−51、II−53、II−57、II−60、II−66、II−70、II−71、II−87、II−90、II−99、II−106、II−112、II−133、II−136、II−153およびII−156からなる群から選択される、[1’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[15’]抗HIV剤である、[1’]〜[14’]のいずれかに記載の医薬組成物。
[16’][1’]〜[14’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、HIVインテグラーゼ阻害剤。
式(I’):
(式中、
A環は、置換もしくは非置換の複素環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ニトリル、またはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはハロアルキルであり;
R2aおよびR2bは隣接する炭素原子と一緒になって炭素環または複素環を形成してもよく;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3およびR4、またはR3およびA環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
nは、1〜3の整数である)
[2’’]A環が、以下のいずれかの環である[1’’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(式中、
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5c、S、S(=O)、S(=O)2、またはS(=O)=NR5dであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5のうちヘテロ原子の数は0または1個であり;
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のC2−C4架橋が形成されていてもよく;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になってオキソ、チオキソもしくは置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R5dは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R3およびR4、またはR3およびZ1上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい)
[3’’]A環が、以下のいずれかの環である、[1’’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(式中、
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
B環は、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、C、O、N、NR5c、S、S(=O)、S(=O)2、またはS(=O)=NR5cであり(ただし、B環の構成原子である場合は、CR5a、CまたはNである);
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のC2−C4架橋が形成されていても良く;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換のウレイド、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシ、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になってオキソ、チオキソもしくは置換もしくは非置換のスピロ環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R3およびR4、またはR3およびZ1上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよい)
[4’’]以下の式で示される[1’’]〜[3’’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
式(I−2):
(式中、
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
Xは、CR9aR9b、NR10、O、S、S(=O)、S(=O)2、またはS(=O)=NR11であり;
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、およびR9bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、または置換もしくは非置換のアミノであり;
R6bおよびR9b、R9bおよびR7b、またはR7bおよびR8bが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の炭素環または置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
R4およびR7b、またはR6bおよびR8bは、一緒になって置換もしくは非置換のC2−C4架橋を形成してもよく;
R6bおよびR10、またはR10およびR7bが、隣接する原子と一緒になって、置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
R3およびR4、またはR3およびR6bが、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環を形成してもよく;
R10は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R11は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族複素環カルボニル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニルであり;
R1、R2a、R2bおよびnは、[1’’]と同意義である)
[5’’]R3がアルキル、またはハロアルキルである、[1’’]〜[4’’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[6’’]R4が水素である、[1’’]〜[5’’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[7’’]nが2または3の整数であり、R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、またはハロアルキルである、[1’’]〜[6’’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[8’’]R2aが水素であり、R2bが水素、またはアルキルであるか、
またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒になってC3−C4炭素環を形成する、[1’’]〜[7’’]のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[9’’]以下の化合物からなる群から選択される、[1’’]記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
[11’’]抗HIV剤である、[1’’]〜[9’’]のいずれかに記載の医薬組成物。
[12’’]HIVインテグラーゼ阻害剤である、[1’’]〜[9’’]のいずれかに記載の医薬組成物。
本発明は、さらに抗HIV薬として使用するための上記医薬組成物を提供する。
「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチルが挙げられる。
「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数3〜16が好ましく、より好ましくは炭素数3〜12、さらに好ましくは炭素数4〜8である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
2環以上の非芳香族炭素環式基としては、炭素数8〜20が好ましく、より好ましくは炭素数8〜16である。例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
2環以上の芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含し、該結合手はいずれの環に有していても良い。
単環の芳香族複素環式基としては、5〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。5員芳香族複素環式基としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。6員芳香族複素環式基としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
2環の芳香族複素環式基としては、8〜10員が好ましく、より好ましくは9員または10員である。例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
3環以上の芳香族複素環式基としては、13〜15員が好ましい。例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
単環の非芳香族複素環式基としては、3〜8員が好ましく、より好ましくは5員または6員である。
3員非芳香族複素環式基としては、例えば、チイラニル、オキシラニル、アジリジニルが挙げられる。4員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキセタニル、アゼチジニルが挙げられる。5員非芳香族複素環式基としては、例えば、オキサチオラニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジオキソラニル、ジオキソリル、チオラニル等が挙げられる。6員非芳香族複素環式基としては、例えば、ジオキサニル、チアニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロオキサジニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキサジニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。7員非芳香族複素環式基としては、例えば、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、オキセパニルが挙げられる。
2環以上の非芳香族複素環式基としては、8〜20員が好ましく、より好ましくは8〜10員である。例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
置換基群A:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、
置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群βで置換されていてもよいウレイド、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群B:ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、およびグアニジノ、
置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニルオキシ、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルオキシカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群βで置換されていてもよいアミノ、置換基群βで置換されていてもよいイミノ、置換基群βで置換されていてもよいカルバモイル、置換基群βで置換されていてもよいスルファモイル、置換基群βで置換されていてもよいウレイド、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシ、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
置換基群C:置換基群Bおよびオキソ。
置換基群D:置換基群αで置換されていてもよいアルキル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルカルボニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルファニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルフィニル、置換基群αで置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換基群αで置換されていてもよいアルケニルスルホニル、
置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環式基、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環式基、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環アルキル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環アルキル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環オキシカルボニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルファニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルファニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルフィニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルフィニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族炭素環スルホニル、置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族炭素環スルホニル、置換基群γで置換されていてもよい芳香族複素環スルホニル、および置換基群γ’で置換されていてもよい非芳香族複素環スルホニル。
A環は、好ましくは、O、Sおよび/またはN原子を1〜3個、好ましくは、1〜2個含有する5〜7員環であり、より好ましくは、前記の非芳香族複素環から選択される。A環の好ましい態様の1つは、以下の(a)、(b)または(c)の環であり、より好ましくは(a)または(b)の環である。
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5cまたはSであり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5においてA環の環構造を構成するヘテロ原子の数は0または1個である。
Z1の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bがより好ましい。
Z2の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5b、OまたはNR5cがより好ましく、CR5aR5bまたはOが特に好ましい。
Z2の別の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、S、S(=O)、S(=O)2またはNR5cであり、CR5aR5b、O、S、S(=O)2またはNR5cがより好ましく、CR5aR5b、O、SまたはS(=O)2が特に好ましい。
Z3の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bまたはOがより好ましく、CR5aR5bが特に好ましい。
Z4の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bがより好ましい。
Z5の好ましい態様の1つは、CR5aR5b、O、SまたはNR5cであり、CR5aR5bがより好ましい。
または、Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、置換もしくは非置換のC1−C4架橋が形成されていてもよい。好ましくは、Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5もしくはZ3とZ5の間には、置換もしくは非置換の(C1−C4)架橋が形成されていてもよい。
A環は、より好ましくは、(a1)、(b1)、(c1)または(e1)の環であり、特に好ましくは(a1)または(b1)の環である。
B環は、好ましくは、置換もしくは非置換の3〜7員の炭素環(置換基の例:アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル)または置換もしくは非置換の4〜7員の複素環(置換基の例:アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロアルキル)であり、より好ましくは、ベンゼン環、5〜6員の非置換炭素環または5〜6員の非置換複素環である。
X1の好ましい態様の1つは、CRA9aRA9bまたはOである。
X1の別の好ましい態様の1つは、CRA9aRA9b、O、SまたはS(=O)2である。
X2の好ましい態様の1つは、CRA13aRA13bまたはOである。
X3としては、CRA14aRA9b、OまたはNRA14cが挙げられる。
X3の好ましい態様の1つは、CRA14aRA14bまたはOである。
ただし、X2またはX3のどちらか一方がNRA13c、NRA14cまたはOの場合、X2またはX3のもう一方はCRA13aRA13bまたはCRA14aRA14bである。
RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルが挙げられる。
RA5aの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA5bの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA6aの好ましい態様の1つは、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシアルキルまたは3−6員の非芳香族炭素環式基であり、好ましくは水素である。
RA6aの別の好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、好ましくは水素である。
RA6bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA7aの好ましい態様の1つは、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルキルオキシアルキルであり、好ましくはアルキルオキシアルキルである。
RA7bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3−6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4−6員の非芳香族複素環を形成してもよい(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する)。
RA5bおよびRA6bは、一緒になって結合を形成してもよい。
RA6aおよびRA6bは、隣接する原子と一緒になって、3−6員の非芳香族炭素環または4−6員の非芳香族複素環を形成してもよい。
RA8a、RA8b、RA9a、RA9b、RA10a、RA10b、RA11aおよびRA11bとしては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルまたは3−6員の非芳香族炭素環式基が挙げられる。
RA8aの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA8bの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA9aの好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシアルキルである。
RA9aの別の好ましい態様の1つは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキルまたは3−6員の非芳香族炭素環式基である。
RA9bの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA10aの好ましい態様の1つは、水素、アルキルまたはアルキルオキシであり、好ましくは水素である。
RA10aの別の好ましい態様の1つは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキルまたは3−6員の非芳香族炭素環式基である。
RA10bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA11aの好ましい態様の1つは、水素またはアルキルであり、好ましくは水素である。
RA11aの別の好ましい態様の1つは、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシアルキルまたは3−6員の非芳香族炭素環式基である。
RA11bの好ましい態様の1つは、水素である。
RA8aおよびRA10aまたはRA8aおよびRA11aは、一緒になってC1−C3架橋を形成してもよい。
RA10aおよびRA11aは、隣接する原子と一緒になって、5員の非芳香族炭素環を形成してもよい。
RA9aおよびRA9bは、隣接する原子と一緒になって、4員の非芳香族炭素環または5員の非芳香族複素環を形成してもよい。
RA8aおよびRA9aが、一緒になって結合を形成してもよい。
RA9cは、水素、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、または芳香族複素環アルキルである。
RA12a、RA12b、RA13a、RA13b、RA14a、RA14b、RA15a、RA15b、RA16aおよびRA16bとしては、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルまたは3−6員の非芳香族炭素環式基である。
RA13cまたはRA14cは、それぞれ独立して、アルキル、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルバモイル、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、芳香族炭素環アルキル、または芳香族複素環アルキルである。
R1の好ましい態様の1つは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである。
R1は、好ましくは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
R2aおよびR2bの好ましい態様の1つは、水素である。
R2aおよびR2bの別の好ましい態様の1つは、隣接する炭素原子と一緒になって炭素環である。
R2aは、好ましくは、水素である。
R2bは、好ましくは、水素またはメチルであり、さらに好ましくは水素である。
R2aおよびR2bは、好ましくは、隣接する炭素原子と一緒になってC3−C4非芳香族炭素環である。
R3の好ましい態様の1つは、アルキルまたはハロアルキルである。
R3は、好ましくは、アルキルである。
R4の好ましい態様の1つとしては、水素またはメチルであり、さらに好ましい態様としては水素である。
R5aおよびR5bの好ましい態様の1つとしては、それぞれ独立して、水素、アルキル、またはアルキルオキシアルキルである。
R5cの好ましい態様の1つとしては、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル(置換基の例:アルキルオキシ)である。
nの好ましい態様の1つは、2〜3の整数である。
nのさらに好ましい態様の1つは1〜2の整数である。
C環の好ましい態様の1つとしては、ベンゼン環またはピリジン環であり、好ましくはベンゼン環である。
R1、R2a、R2b、R3、R4、およびnは、上記式(I’)で示される化合物の好ましい態様と同じである。
R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R9a、およびR9bは、好ましくは、それぞれ独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキル(置換基の例:ハロゲン)であり、水素またはメチルが特に好ましい。
A環は、以下の環であり;
(式中、RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルキルオキシまたはアルキルオキシアルキルであり;
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3−6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4−6員の非芳香族複素環を形成してもよく(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する))
C環は、ベンゼン環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲンであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素であり;
R3は、アルキルであり;
R4は、水素またはアルキルであり;および
nは、1〜3の整数である。
本発明に係る化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。抽出、精製等は、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明に係る化合物は、当該分野において公知の手法を参考にしながら合成することができる。
(製法1)
(式中、P1はヒドロキシ保護基;P2はアミノ保護基;RおよびR’はカルボキシ保護基;ZはZ2、Z3、Z4またはZ5;mは1〜4の整数;Halはハロゲン;P1、P2、RおよびR’は、Protective Groups in Organic Synthesis、 Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えばP1は芳香族炭素環アルキル等であり、P2はアルキルオキシカルボニル等であり、RおよびR’はアルキル等である;その他の記号は前記と同意義)
工程1
市販または公知の方法により調製できる化合物aをカルボキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物a1を得ることができる。
工程2
化合物a1に、DMF、DMA、NMP、THF、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、HATU、WSC・HCl、PyBOP等の縮合剤を加え、市販または公知の方法により調製できる化合物a2および、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、DIEA等の3級アミンを加え、10℃〜60℃、好ましくは20℃〜40℃にて0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物a3を得ることができる。
工程3
化合物a3に、THF、メタノール、エタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、THF等の溶媒の存在下、化合物a4を加え、60℃〜120℃、好ましくは80℃〜100℃にて0.5時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物a5を得ることができる。
工程4
化合物a5を、アミノ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物a6を得ることができる。
工程5
化合物a6に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、トルエン、DMF、DMA、THF等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物a7および、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の酸を加え、20℃〜130℃、好ましくは20℃〜100℃にて0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物a8を得ることができる。
工程6
化合物a8に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム等の塩基と、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の塩を加え、0℃〜60℃、好ましくは0℃〜40℃にて0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程7
化合物a9はキラルSFCによって、a10に分割することができる。
工程8
化合物a10を、ヒドロキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物Iaを得ることができる。
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基と、Halがクロロの場合はヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウム等の塩を加え、市販または、公知の方法で調製できる化合物b1を加え、0℃〜60℃、好ましくは20℃〜40℃にて0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物b2を得ることができる。
工程2
化合物b2をアセタールの一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物b3を得ることができる。
工程3
化合物b3に、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノール、トルエン、DMF、DMA、THF等の溶媒の存在下、酢酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸を加え、20℃〜130℃、好ましくは80℃〜120℃にて0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程4
化合物Iaは、上記製法1の工程7および8に従い合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5に、THF、トルエン等の溶媒の存在下、市販または、公知の方法で調製できる化合物c1を加え、DEAD/PPh3、DIAD/PPh3、DMEAD/PPh3、ADDP/n−Bu3P等の光延試薬を加えて0℃〜100℃、好ましくは20℃〜80℃にて0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物c2を得ることができる。
工程2
化合物c2を、アルケンの一般的な酸化開裂反応に付すことにより、化合物c3を得ることができる。例えば,オゾン分解やK2OsO4/NaIO4等が使用される。
工程3
化合物c3を、製法2の工程3と同様の条件で反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程4
化合物Iaは、製法1の工程7および8に従い合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5および化合物d1を、製法3の工程1と同様の条件で反応させることにより、化合物d2を得ることができる。
工程2
化合物d2を、ヒドロキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物d3を得ることができる。
工程3
化合物d3を水酸基の一般的な酸化反応に付すことにより、化合物d4を得ることができる。
工程4
化合物d4を、製法2の工程3と同様の条件で反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程5
化合物Iaは、製法1の工程7および8に従い合成することができる。
(式中、各記号は前記と同意義。)
工程1
化合物a5および化合物e1を、製法1の工程5と同様の条件で反応させることにより、化合物e2を得ることができる。
工程2
化合物e2に、DMF、DMA、NMP、THF等の溶媒の存在下、炭酸セシウムや炭酸カリウム等の塩基を加え、0℃〜60℃、好ましくは0℃〜40℃にて0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物e3を得ることができる。
工程3
ヒドロキシ保護基の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物e4を得ることができる。
工程4
化合物e4に、THF,トルエン等の溶媒の存在下、DEAD/PPh3、DIAD/PPh3、DMEAD/PPh3、ADDP/n−Bu3P等の光延試薬を加えて0℃〜100℃、好ましくは20℃〜80℃にて0.1時間〜24時間、好ましくは1時間〜12時間反応させることにより、化合物a9を得ることができる。
工程5
化合物Iaは、製法1の工程7および8に従い合成することができる。
保護基(アミノ保護基、ヒドロキシ保護基など)としては、例えばエトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、John Wiley & Sons Inc.(1991年)などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法[例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene著、John Wiley & Sons Inc.(1991年)参照]などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法[例えば、Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock著(1989年)など]によっても行うことができ、本発明に係る化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
さらに、上記の使用としては、抗HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のように、他の抗HIV薬の抗HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。
また、本発明の医薬組成物は、遺伝子治療の分野において、HIVやMLVをもとにしたレトロウイルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクターを感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明の医薬組成物を事前に投与しておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
〈略号〉
ADDP:1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン
Bn:ベンジル
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
DIAD:ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA:ジメチルアセトアミド
DMEAD:ジ−2−メトキシエチルアゾジカルボキシレート
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
NMP:N−メチルピロリドン
PyBOP:ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム
TBAF:テトラブチルアンモニウムフロリド
THF:テトラヒドロフラン
WSC・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
実施例中、「No.」は化合物番号、「Structure」は化学構造、「MS」はLC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)での分子量を表す。
(A)カラム:ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18 (1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速:0.8 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
3.5分間で5%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行った後、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(B)カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:3分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
(C)カラム:Shim−pack XR−ODS (2.2μm、i.d.50x3.0mm) (Shimadzu)
流速:1.6 mL/分;UV検出波長:254nm;
移動相:[A]は0.1%ギ酸含有水溶液、[B]は0.1%ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント:8分間で10%−100%溶媒[B]のリニアグラジエントを行い、0.5分間、100%溶媒[B]を維持した。
工程1
化合物1(1.50g、3.59mmol)に2mol/Lエチルアミンのメタノール溶液(17.9ml、35.9mmol)を加え、マイクロウエーブ照射下100℃で1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、希塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物2(1.15g、収率74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 14.53(s, 1H), 8.64(brs, 1H), 8.46(s, 1H), 7.37(m, 5H), 6.57(brs, 1H), 5.38(s, 2H), 3.24(dt, J=14.0, 6.6Hz, 2H), 1.45(s, 9H), 1.02(t, J=7.3Hz, 4H).
工程2
化合物2(9.59g、22.2mmol)をジクロロメタン(180ml)に溶解させ、(2,4−ジフルオロフェニル)メタンアミン(4.77g、33.3mmol)、PyBOP(13.9g,26.7mmol)およびDIEA(11.7ml、66.7mmol)を加えて室温で18時間撹拌した。反応液を水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物3(11.5g、収率93%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.20(t, J=5.8Hz, 1H), 8.54(brs, 1H), 8.49(s, 1H), 7.38(m, 5H), 6.87-6.79(m, 2H), 6.61(t, J=5.5Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.64(d, J=5.9Hz, 2H), 3.18(ddt, J=18.8, 10.2, 3.8Hz, 3H), 1.83-1.80(m, 1H), 1.43(s, 9H), 0.99(t, J=7.3Hz, 3H).
工程3
化合物3(11.5g、9.54mmol)をジオキサン(57.5ml)に溶解させ、4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(300ml)を加えて室温で4時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム-メタノールで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルから固体化させ、化合物4(7.80g、収率83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.33(s, 1H), 8.60(s, 1H), 7.39(m, 5H), 6.83(m, 3H), 5.82(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.64(d, J=5.8Hz, 2H), 3.28-3.21(m, 2H), 1.02(t, J=7.3Hz, 3H).
工程4
化合物4(200mg、0.438mmol)をジクロロメタン(4ml)に溶解させ、化合物5(111mg、0.920mmol)と酢酸(触媒量)を加えて室温で19時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物6(265mg、収率100%)を得た。
MS: m/z = 559 [M+H]+
工程5
化合物6(245mg、0.438mmol)をDMF(5ml)に溶解させ、炭酸セシウム(428mg、1.31mmol)を0℃で加えて室温で18時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、ラセミ混合物(139mg、収率60%)を得た。
得られたラセミ混合物をSFCにより光学分割し、化合物7を得た。
カラム:CHIRALPAK IA/SFC (5μm、i.d.250x20mm)
流速:30 mL/分
UV検出波長:250nm
分取条件:MeOH/CO2=45/55の組成比を維持して、21分間送液した。
1H-NMR(CDCl3)δ: 10.46(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.34(m, 4H), 6.81(m, 2H), 5.41(d, J=10.4Hz, 1H), 5.26(d, J=10.4Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 4.64(m, 2H), 4.39(dd, J=14.3, 7.2Hz, 1H), 3.18-2.88(m, 3H), 2.24(d, J=14.7Hz, 1H), 2.00(m, 1H), 1.85(m, 2H), 1.72(d, J=13.6Hz, 1H), 1.38(m, 1H), 1.16(t, J=7.1Hz, 3H).
工程6
化合物7(44.0mg、0.0840mmol)をDMF(0.88ml)に溶解させ、塩化リチウム(35.7mg、0.842mmol)を加えて90℃で1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、10%クエン酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をジエチルエーテルから固体化させ、化合物I−2(19mg、収率52%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 11.98(s, 1H), 10.42(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.36(dd, J=15.2, 8.6Hz, 1H), 6.83-6.77(m, 2H), 5.06(s, 1H), 4.64(m, 2H), 4.35(td, J=14.2, 6.9Hz, 1H), 3.20-3.09(m, 2H), 3.00(d, J=10.8Hz, 1H), 2.31(d, J=15.4Hz, 1H), 2.06(m, 1H), 1.89(m, 2H), 1.76(m, 1H), 1.42-1.36(m, 1H), 1.24(t, J=7.1Hz, 4H).
工程1
窒素雰囲気下、マグネシウム(322mg、13.3mmol)のTHF(3.0mL)溶液に、化合物8(1.3mL、11.1mmol)のTHF(7.0mL)溶液を滴下し、室温で30分間撹拌した。反応液を0℃まで冷却し、ヨウ化銅(210mg、1.1mmol)を加え、化合物9(1.2mL、16.6mmol)のTHF(6.0mL)溶液を滴下し、室温に昇温して2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物10(192mg、収率11%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 4.86(t, J=4.8Hz, 1H), 3.99-3.96(m, 2H), 3.90-3.79(m, 3H), 1.72-1.67(m, 2H), 1.55-1.48(m, 4H), 1.36(d, J=4.5Hz, 1H), 1.20(d, J=6.3Hz, 3H).
工程2
化合物11(334mg、0.60mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、化合物10(192.2mg、1.2mmol)、トリフェニルホスフィン(315mg、1.2mmol)およびアゾジカルボン酸ビス(2−メトキシエチル)(281mg、1.0mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により粗精製した。
MS: m/z = 699 [M+H]+
工程3
第2工程で得られた粗精製物(100mg)のアセトニトリル(1.0mL)溶液に、パラトルエンスルホン酸水和物(45.1mg、0.242mmol)を加え、210分間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(1.0mL)に溶解させ、炭酸セシウム(140mg、0.43mmol)およびベンジルブロミド(34.1μL、0.29mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)により精製し、化合物13(65.1mg)を得た。
MS: m/z = 537 [M+H]+
工程4
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物I−50(31mg、収率57%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 11.93(s, 1H), 10.40(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.40-7.34(m, 1H), 6.84-6.77(m, 2H), 5.11-5.09(m, 1H), 4.64(d, J=5.8Hz, 2H), 4.40-4.31(m, 1H), 3.27-3.21(m, 1H), 3.13-3.06(m, 1H), 2.32-2.28(m, 1H), 2.12-2.04(m, 1H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.79-1.75(m, 1H), 1.63-1,48(m, 2H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H), 0.89(d, J=6.3Hz, 3H).
工程1
化合物11(352mg、0.629mmol)のDMF(3.5ml)溶液に、炭酸カリウム(261mg、1.89mmol)と4−ブロモブテン(147mg、0.943mmol)を加え、室温で一晩反応させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
MS: m/z = 611 [M+H]+
工程2
工程1で得られた粗生成物に4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(3.15ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。
MS: m/z = 511 [M+H]+
工程3
工程2で得られた粗生成物、アクロレイン(102mg、1.83mmol)、パラトルエンスルホン酸水和物(11.6mg、0.061mmol)をジクロロエタン(9.6mL)に溶解させ、100℃で6時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、水と飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物16(115mg)を得た。
MS: m/z = 549 [M+H]+
工程4
化合物16(66.4mg、0.121mmol)、Hoveyda―Grubbs 第二世代触媒(60mg、0.139mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、6時間加熱還流させた。反応液の溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−メタノール)により粗精製した。
MS: m/z = 521 [M+H]+
工程5
工程4で得られた化合物17をSFCにより光学分割し、化合物18を得た。
カラム:CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.250x20mm)
流速:20 mL/分
UV検出波長:220nm
分析条件:MeOH/CO2=70/30の組成比を維持して、21分間送液した。
工程6
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物II−72(11mg、収率74%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 11.93(s, 1H), 10.42(t, J=5.6Hz, 1H), 8.50(s, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 6.84-6.77(m, 2H), 6.28-6.24(m, 1H), 5.96-5.91(m, 1H), 5.32(d, J=5.2Hz, 1H), 4.68(dd, J=15.2, 6.0Hz, 1H), 4.61(dd, J=15.6, 6.0Hz, 1H), 3.83(dt, J=21.2, 7.2Hz, 1H), 3.53(dt, J=20.8, 6.8Hz, 1H), 3.39(td, J=11.2, 4.4Hz, 1H), 3.04(dd, J=10.8, 6.8Hz, 1H), 2.77-2.68(m, 1H), 2.35(dt, J=18.8, 4.8Hz, 1H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H).
工程1
化合物11(326mg、0.59mmol)、化合物19(87mg、0.77mmol)およびトリフェニルホスフィン(307mg、1.18mmol)のTHF(3.5mL)溶液に、0℃にて、アゾジカルボン酸ジ―2―メトキシエチル(274mg、1.18mmol)を加え12時間室温で静置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物20(293mg、収率77%)を得た。
MS: m/z = 653 [M+H]+
工程2
化合物20(287mg、0.44mmol)をジオキサン(3.4mL)、水(2.3mL)に懸濁させ、0℃にて、2、6−ルチジン(0.10mL)、過ヨウ素酸水素ナトリウム(282mg、1.32mmol)、オスミウム(VI)酸カリウム二水和物(8.0mg、0.02mmol)を加え、0℃から室温に5時間かけて昇温した。反応液をセライト(登録商標)でろ過し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物21(223mg、収率78%)を得た。
MS: m/z = 655 [M+H]+
工程3
化合物21(192mg、0.29mmol)を4mol/L塩酸/ジオキサン溶液(1.47ml)に溶解させ、室温にて2時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をトルエン(2.0ml)に溶解させ、酢酸を触媒量加え、90℃で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物を得た。得られたジアステレオマー混合物をSFCにより光学分割し、化合物22(69mg、収率44%)を得た。
カラム:CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.250x20mm)を2本直列で使用
流速:20 mL/分
UV検出波長:220nm
分取条件:MeOH/CO2=65/35の組成比を維持して、35分間送液した。
MS: m/z = 537 [M+H]+
工程4
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物II−40を得た。
MS: m/z = 447 [M+H]+
工程1
化合物23(1.59g、12.2mmol)のDMF(16.0mL)溶液に、0℃にてイミダゾール(0.998g、14.66mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド(1.84g、12.21mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物24(1.39g、収率47%)を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.47-3.55(m, 4H), 2.09-2.15(m, 2H), 1.88-1.95(s, 1H), 1.65-1.79(m, 2H), 1.32-1.42(m, 2H), 0.88-0.89(m, 1H), 0.85(s, 9H), 0.039(s, 6H).
工程2
化合物24(400mg、0.164mmol)、化合物11(700mg、1.26mmol)およびトリフェニルホスフィン(660mg、2.52mmol)のTHF(7mL)溶液に、0℃にてアゾジカルボン酸ジ−2−メトキシエチル(589mg、2.52mmol)を加え12時間室温で静置した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により粗精製した。
工程3
化合物25(1.06g、1.35mmol)のTHF(10.0mL)溶液に1mol/L TBAF/THF溶液(1.63ml、1.63mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物26(720mg、収率80%)を得た。
MS: m/z = 669 [M+H]+
工程4
化合物26(720mg、1.08mmol)のジクロロメタン(8.0mL)溶液に、0℃にてデス-マーチンペルヨージナンを加え、室温で1時間撹拌した。反応液に10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、化合物27(393mg、収率55%)を得た。
MS: m/z = 667 [M+H]+
工程5
化合物27(393mg、0.59mmol)のアセトニトリル(8.0mL)溶液を60℃加温し80分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をDMF(4.0mL)に溶解させ、0℃にて炭酸セシウム(576mg、1.77mmol)、ベンジルブロミド(0.21mL、1.77mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製し、SFC光学分割し、化合物28(89mg、収率28%)を得た。
カラム:CHIRALPAK IC/SFC (5μm、i.d.250x20mm)を2本直列で使用
流速:20mL/分
UV検出波長:220nm
分取条件:MeOH/CO2=75/25の組成比を維持して、45分間送液した。
MS: m/z = 549 [M+H]+
工程6
実施例1の工程6と同様の反応を行い、化合物II−4(11mg、収率74%)を得た。
MS: m/z = 459 [M+H]+
本発明に係る化合物は、ウイルスのインテグラーゼを顕著に阻害するものであればよい。
具体的には、以下に記載する評価方法において、EC50は100nM以下が好ましく、より好ましくは、10nM以下、さらに好ましくは5nMである。
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。2.5 x 105個/mLのMT−4細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに100μL /wellずつ分注後、HIVのウイルス液を50μL /wellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。MTT(3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyltetrazolium bromide)液を各ウエルに30μLずつ分注した。CO2インキュベーターで1時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように150μLの上清を除去した。150μLの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで560nm/690nmの2波長で吸光度を測定した。50%HIV阻害濃度(EC50)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B−A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
(結果)
分注機により384ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した。6.25 x 104個/mLのMT−4細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに20μL /wellずつ分注後、HIVのウイルス液を20μL /wellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。培養4日目に、CellTiter−GloまたはCellTiter−Glo 2.0を各ウエルに20μLずつ分注した。室温で約15分間、プレートミキサーで攪拌しながら反応させた。反応後のプレートをマイクロプレートリーダーで発光量を測定した。50%HIV阻害濃度(EC50)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B−A)/(1+((C/x)D)))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
(結果)
以上の試験結果から、本発明に係る化合物は高い抗HIV活性を示したため、本発明の医薬組成物はHIV薬として有用性を有することが明らかになった。
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。2.5×105個/mLのHeLa−CD4細胞懸濁液を被験試料が入ったプレートに100μL /wellずつ分注後、HIVのウイルス液(野生株及び変異株)を50μL /wellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで3日間培養した。各ウエルの培養上清を吸引除去し、レポーター測定キット中の細胞溶解バッファーを100μL分注し、冷凍庫(−80℃)で凍結させた。冷凍庫で凍結したプレートを室温で解凍後、プレートミキサーで混和し、1,200 rpmで5分間遠心した。各ウエルの上清を20μLずつ96ウエルマイクロプレート(BLACK)に分取した。レポーターアッセイキット中の化学発光試薬を100μLずつ分注し、室温で約1時間反応した後、MicroBeta TRILUXで発光量を測定した。50%HIV阻害濃度(EC50)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B−A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
また、次の計算式に基づき各変異株の耐性度(Fold change(FC))を算出した。
FC=変異株のEC50/野生株のEC50
(結果)
変異株1(E138K/G140S/Q148H/N155H)に対するFCおよび変異株2(E92Q/E138T/G140S/Q148H)に対するFCを表に示す。
変異株3(E92Q/E138K/G140S/Q148H)に対するFC
化合物I−15:7.7
変異株(T97A/E138T/G140S/Q148H)に対するFC
化合物I−15:10
以上の試験結果から、本発明に係る化合物は耐性バリアが高く、HIV耐性ウイルスを発生させにくいことが明らかになった。
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応である7−エトキシレゾルフィンのO−脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’−水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明に係る化合物によって阻害される程度を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、0.5μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50μmol/L S−メフェニトイン(CYP2C19)、5μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1μmol/L テルフェナジン(CYP3A4);反応時間、15分;反応温度、37℃;酵素、プールドヒト肝ミクロソーム0.2mg タンパク質/mL;本発明に係る化合物濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートに50mmol/L Hepes緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明に係る化合物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始した。37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を添加することで反応を停止した。3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタまたはLC/MS/MSで定量し、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン4’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。
本発明に係る化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応溶液に添加したものをコントロール(100%)とし、残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりIC50を算出した。
本発明化合物のCYP3A4阻害に関して、本発明に係る化合物の代謝反応に起因した阻害作用の増強からMechanism based inhibition(MBI)能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム(MDZ)の1−水酸化反応を指標としてCYP3A4阻害を評価した。
反応条件は以下のとおり:基質、10μmol/L MDZ;プレ反応時間、0または30分;基質代謝反応時間、2分;反応温度、37℃;プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時0.5mg/mL、反応時0.05mg/mL(10倍希釈時);本発明に係る化合物プレ反応時の濃度、1、5、10、20μmol/L(4点)または0.83、5、10、20μmol/L(4点)。
96穴プレートにプレ反応液としてK−Pi緩衝液(pH7.4)中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明に係る化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質を含むK−Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し(プレ反応無し:Preincubation 0min)、所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し(プレ反応有り:Preincubation 30min)、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質を含むK−Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(V/V)溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを3000rpm、15分間の遠心後、遠心上清中の1−水酸化ミダゾラム をLC/MS/MSで定量した。
本発明に係る化合物の代わりに化合物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応液に添加したものをコントロール(100%)とし、本発明に係る化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性(%)を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりICを算出する。Preincubation 0minのIC/Preincubtaion 30minのICをShifted IC値とし,Shifted ICが1.5以上であれば陽性(+)とし、Shifted ICが1.0以下であれば陰性(−)とする。
(結果)
化合物I−15:(−)
化合物II−066:(−)
経口吸収性の検討実験材料と方法
(1)使用動物:ラットを使用した。
(2)飼育条件:ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:所定の投与量で経口投与および静脈内投与した。以下のように群を設定した。(化合物ごとで投与量は変更有)
経口投与 2〜60μmol/kgあるいは1〜30mg/kg(n=2〜3)
静脈内投与 1〜30μmol/kgあるいは0.5〜10mg/kg(n=2〜3)
(4)投与液の調製:経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
(5)投与方法:経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明に係る化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積(AUC)を算出し、経口投与群と静脈内投与群の投与量比およびAUC比から本発明に係る化合物のバイオアベイラビリティ(BA)を算出した。
実験材料と方法
(1)使用動物:ラットを使用した。
(2)飼育条件:ラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
(3)投与量、群分けの設定:静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。
静脈内投与 1μmol/kg(n=2)
(4)投与液の調製:ジメチルスルホキシド/プロピレングリコール=1/1溶媒を用いて可溶化して投与した。
(5)投与方法:注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
(6)評価項目:経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をLC/MS/MSを用いて測定した。
(7)統計解析:血漿中本発明に係る化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス(CLtot)および消失半減期(t1/2)を算出した。
化合物I−15:0.111mL/min/kg,12.3hr
化合物II−028:0.102mL/min/kg,26.7hr
以上の結果から、本発明に係る化合物はクリアランスが小さく、消失半減期が長いため、本発明の医薬組成物は持続性インテグラーゼ阻害剤として有用であることが判明した。
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明に係る化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明に係る化合物が肝で代謝される程度を評価した。
ヒト肝ミクロソーム0.5mgタンパク質/mLを含む0.2mLの緩衝液(50mmol/L Tris−HCl pH7.4、150mmol/L 塩化カリウム、10mmol/L 塩化マグネシウム)中で、1mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた(酸化的反応)。反応後、メタノール/アセトニトリル=1/1(v/v)溶液の100μLに反応液50μLを添加、混合し、3000rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の本発明に係る化合物をLC/MS/MSまたは固相抽出(SPE)/MSにて定量し、反応後の本発明に係る化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。
(結果)化合物濃度0.5μmol/Lでの残存率を以下の表に示す。
本発明に係る化合物の変異原性を評価した。
凍結保存しているネズミチフス菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μLを10mL液体栄養培地(2.5% Oxoid nutrient broth No.2)に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は7.70〜8.00mLの菌液を遠心(2000×g、10分間)して培養液を除去した。遠心に用いた菌液と同容量のMicro F緩衝液(K2HPO4:3.5g/L、KH2PO4:1g/L、(NH4)2SO4:1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物:0.25g/L、MgSO4・7H2O:0.1g/L)に菌を懸濁し、120mLのExposure培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加した。TA100株は3.10〜3.42mLの菌液をExposure培地120〜130mLに添加し試験菌液を調製した。本発明に係る化合物DMSO溶液(最高用量50mg/mLから2〜3倍公比で数段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50μg/mLの4−ニトロキノリン−1−オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25μg/mLの2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20μg/mLの2−アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12μLと試験菌液588μL(代謝活性化条件では試験菌液498μLとS9 mix 90μLの混合液)を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。本発明に係る化合物を曝露した菌液460μLを、Indicator培地(ビオチン:8μg/mL、ヒスチジン:0.2μg/mL、グルコース:8mg/mL、ブロモクレゾールパープル:37.5μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し、50μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを(−)、陽性のものを(+)として示す。
本発明に係る化合物の心電図QT間隔延長リスク評価を目的として、human ether−a−go−go related gene (hERG)チャネルを発現させたCHO細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流(IKr)への本発明に係る化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−80mVの膜電位に保持し、−50mVのリーク電位を与えた後、+20mVの脱分極刺激を2秒間、さらに−50mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。ジメチルスルホキシドで0.1%に調整した細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、pH=7.4)を媒体とし、媒体及び本発明に係る化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、7分以上細胞に適用させる。得られたIKrから、解析ソフト(QPatch Assay software;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明に係る化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明に係る化合物のIKrへの影響を評価した。
本発明に係る化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10mmol/L化合物溶液を調製した。本発明に係る化合物溶液2μLをそれぞれJP−1液、JP−2液198μLに添加した。室温で1時間振盪させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール/水=1/1(V/V)またはアセトニトリル/メタノール/水=1/1/2(V/V/V)にて10または100倍希釈し、絶対検量線法によりLC/MSまたは固相抽出(SPE)/MSを用いて濾液中濃度を測定した。
JP−1液の組成は、以下の通りである。
塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする。
JP−2液の組成は、以下の通りである。
リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える。
適当な容器に本発明に係る化合物を適量入れ、各容器にJP−1液(塩化ナトリウム2.0g、塩酸7.0mLに水を加えて1000mLとする)、JP−2液(リン酸二水素カリウム3.40gおよび無水リン酸水素二ナトリウム3.55gを水に溶かし1000mLとしたもの1容量に水1容量を加える)、20mmol/L タウロコール酸ナトリウム(TCA)/JP−2液(TCA1.08gにJP−2液を加え100mLとする)を200μLずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明に係る化合物を追加した。密閉して37℃で1時間振とう後に濾過し、各濾液100μLにメタノール100μLを添加して2倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりHPLCを用いて本発明に係る化合物を定量した。
サルモネラ菌(Salmonella typhimurium)TA98株、TA100株、TA1535株、TA1537株および大腸菌(Escherichia coli)WP2uvrA株を試験菌株とするAmes試験により、本発明に係る化合物の変異原性を評価する。本発明に係る化合物のDMSO溶液0.1mLに、代謝活性化条件ではS9mixを0.5mL、非代謝活性化条件ではリン酸緩衝液を0.5mLと試験菌液0.1mLを混和し、ヒスチジン及びビオチン、またはトリプトファン含有の重層用軟寒天2mLと共に最少グルコース寒天平板に重層する。同時に、陰性対照物質(DMSO)および陽性対照物質(2−(2−フリル)−3−(5−ニトロ−2−フリル)アクリルアミド、アジ化ナトリウム、9−アミノアクリジン、または2−アミノアントラセン)についても同様に実施する。37℃で48時間培養後、出現した復帰変異コロニーを計数し、陰性対照群と比較して評価する。復帰変異コロニー数が濃度依存的に増加し、かつ陰性対照群のコロニー数の2倍以上となる場合を陽性(+)と判断する。
本発明に係る化合物の催不整脈リスク評価を目的として、SCN5A遺伝子にコードされたVoltage gated sodium channel(Nav1.5チャネル)を発現させたHEK細胞を用いて、心筋の脱分極過程に重要な役割を果たすNa+電流(INa)への本発明に係る化合物の作用を検討した。
全自動パッチクランプシステム(QPatch;Sophion Bioscience A/S)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−100mVの膜電位に保持し、−10mVの脱分極刺激を20ミリ秒間与えた際に誘発されるINaを記録した。ジメチルスルホキシドを0.3%調整した細胞外液(NaCl:145 mmol/L、KCl:4 mmol/L、CaCl2:2 mmol/L、MgCl2:1 mmol/L、グルコース:10 mmol/L、HEPES(4−(2−hydroxyethyl)−1−piperazineethanesulfonic acid、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸):10mmol/L、TEA (Tetraethylammonium Hydroxide):10mmol/L,pH=7.4)を媒体とし、媒体及び本発明に係る化合物を目的の濃度に溶解した細胞外液をそれぞれ室温条件下で、5分以上細胞に適用した。得られたINaから、解析ソフト(QPatch Assay software;Sophion Bioscience A/S)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大ピーク電流の絶対値を計測した。さらに、媒体適用時の最大ピーク電流に対する本発明に係る化合物適用時の最大ピーク電流の比率を算出し、本発明に係る化合物のINaへの影響を評価した。
(結果)
化合物I−2 101%
化合物I−15 92.1%
化合物II−31 79%
以上の結果から、明らかな電流の増大は認められず、本発明の医薬組成物はNa電流の増大による不整脈の懸念は低いことが判明した。
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。1.0 x 105個/wellのPhytohemagglutinin(PHA)で刺激したPBMCとHIVのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、37℃で1時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を150μL /wellで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料が入った96ウエルマイクロプレートに150μL /wellずつ分注した。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。培養液中の逆転写酵素活性を測定した。90%HIV阻害濃度(EC90)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B−A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
(結果)
化合物II−31 0.73nM
化合物II−51 3.3nM
96ウエルマイクロプレートに被験試料の段階希釈系列を作製した(50μL /well)。ヒト血清蛋白質溶液(ヒト血清蛋白質濃度50%)を、被験試料が入った96ウエルマイクロプレートに100μL /wellずつ分注し、室温で1時間静置した。血清非存在用のプレートには培養液を100μL /wellずつ分注した。3.0 x 105個/wellのMT−4細胞と、3μL /wellのHIVのウイルス液を、必要ウェル数分まぜ、37℃で1時間反応させた。反応後、細胞懸濁液を遠心して上清を廃棄し、感染細胞を50μL /wellで必要ウェル数分の培養液に分散させ、被験試料、ヒト血清蛋白質が入った96ウエルマイクロプレートに50μL /wellずつ分注した(ヒト血清蛋白質最終濃度:25%)。プレートミキサーで混和し、CO2インキュベーターで4日間培養した。MTT(3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyltetrazolium bromide)液を各ウエルに30μLずつ分注した。CO2インキュベーターで1時間反応させた。各ウエルから細胞を吸わないように150μLの上清を除去した。150μLの細胞溶解液を加え、プレートミキサーで細胞が全て溶解するまで良く混和した。混和したプレートをマイクロプレートリーダーで560nm/690nmの2波長で吸光度を測定した。50%HIV阻害濃度(EC50)を以下に示す4パラメーターロジスティック曲線フィッティングモデルを用いて濃度依存曲線から決定した。
y=A+((B−A)/(1+(C/x)D))
A=阻害率の最小値(陰性対照、0%)
B=阻害率の最大値(陽性対照、100%)
C=変曲点における化合物濃度
D=スロープ係数
x=化合物濃度
y=阻害率(%)
また、次の計算式に基づき、potency whift(PS)を算出した。なお、PSはヒト血清蛋白質濃度100%外挿値とする。
PS=4 x (ヒト血清蛋白質25%存在下のEC50/ヒト血清蛋白質非存在下のEC50)
(結果)
ヒト血清蛋白存在下におけるPSを表に示す(100%外挿値)。
化合物II−31 364
化合物II−51 236
本発明に係る化合物は、任意の従来の経路により、特に、経腸、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経口で、例えば注射液剤または懸濁剤の形態で、局所で、例えば、ローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態で、または経鼻形態または座剤形態で医薬組成物として投与することができる。少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒にして、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の本発明に係る化合物を含む医薬組成物は、従来の方法で、混合、造粒またはコーティング法によって製造することができる。例えば、経口用組成物としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等および有効成分等を含有する錠剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、注射用組成物としては、溶液剤または懸濁剤とすることができ、滅菌されていてもよく、また、保存剤、安定化剤、緩衝化剤等を含有してもよい。
Claims (15)
- 以下の式で示される化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
式(I):
(式中、
A環は、置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
C環は、ベンゼン環、ピリジン環または5員の芳香族複素環であり;
R1は、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R2aおよびR2bは隣接する炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環または非芳香族複素環を形成してもよく;
R3は、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R4は、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであり;
R3およびR4、またはR3およびA環上の置換基が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
nは、1〜3の整数である)
- A環が、以下のいずれかの環である請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、O、N、NR5c、S、S(=O)またはS(=O)2であり、ここでZ1、Z2、Z3、Z4およびZ5においてA環の環構造を構成するヘテロ原子の数は0または1個であり;
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、NR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよい置換もしくは非置換のC1−C4架橋が形成されていてもよく;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルオキシまたは置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基であり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)
- A環が、以下のいずれかの環である、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
(式中、
R4は、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり;
破線は、結合の存在または非存在を表し;
B環は、置換もしくは非置換の芳香族炭素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環、または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり;
Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は、それぞれ独立してCR5aR5b、CR5a、C、O、N、NR5cまたはSであり(ただし、B環の構成原子である場合は、CR5a、CまたはNである);
Z1とZ3、Z1とZ4、Z1とZ5、Z2とZ4、Z2とZ5、Z3とZ5、R4とZ2、R4とZ3、R4とZ4もしくはR4とZ5の間には、NR5c、OおよびSから選択されるヘテロ原子が1個介在していてもよい置換もしくは非置換のC2−C4架橋が形成されていても良く;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり;
同一炭素原子上のR5aおよびR5bが一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族炭素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく;
R5cは、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換もしくは非置換の芳香族複素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基であり;
R3およびR4が、隣接する原子と一緒になって置換もしくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよい)
- A環が、以下のいずれかの環であり;
X1が、CRA9aRA9bまたはOであり;
RA5a、RA5b、RA6a、RA6b、RA7aおよびRA7bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルまたは3−6員の非芳香族炭素環式基であり;
RA5aおよびRA6a、またはRA6aおよびRA7aが、隣接する原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい芳香族炭素環、ハロゲンで置換されていてもよい3−6員の非芳香族炭素環またはハロゲンで置換されていてもよい4−6員の非芳香族複素環を形成してもよく(ただし、芳香族炭素環を形成する場合は、RA5bおよびRA6b、またはRA6bおよびRA7bは一緒になって結合を形成する);
RA5bおよびRA6bが、一緒になって結合を形成してもよく;
RA8a、RA8b、RA9a、RA9b、RA10a、RA10b、RA11aおよびRA11bが、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルまたは3−6員の非芳香族炭素環式基であり;
RA8aおよびRA10aが、一緒になってC1−C3架橋を形成してもよく;
RA10aおよびRA11aが、隣接する原子と一緒になって、5員の非芳香族炭素環を形成してもよく;
RA9aおよびRA9bが、隣接する原子と一緒になって、4員の非芳香族炭素環または5員の非芳香族複素環を形成してもよく;
RA8aおよびRA9aが、一緒になって結合を形成してもよく;
C環が、ベンゼン環またはピリジン環であり;
R1が、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、シアノまたはハロアルキルオキシであり;
R2aおよびR2bが、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであり;
R3が、アルキルまたはハロアルキルであり;
R4が、水素またはアルキルであり;および
nが、1〜3の整数である、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- R3がアルキルまたはハロアルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- R3がアルキルである、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- R4が水素またはアルキルである、請求項1〜3、5または6のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- R1がそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- R1がそれぞれ独立して、ハロゲンである、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- R2aが水素であり、かつR2bが水素またはアルキルであるか、
またはR2aおよびR2bが隣接する炭素原子と一緒になってC3−C4炭素環を形成する、請求項1〜3、または5〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- R2aが水素であり、R2bが水素またはアルキルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- C環が、ベンゼン環またはピリジン環である、請求項1〜3、または5〜11のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 化合物I−2、I−6、I−11、I−15、II−4、II−8、II−9、II−15、II−18、II−20、II−21、II−22、II−23、II−24、II−26、II−28、II−31、II−37、II−40、II−41、II−42、II−44、II−46、II−49、II−51、II−53、II−57、II−60、II−66、II−70、II−71、II−87、II−90、II−99、II−106、II−112、II−133、II−136、II−153およびII−156からなる群から選択される、請求項1記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、医薬組成物。
- 抗HIV剤である、請求項1〜13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、HIVインテグラーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023171622A JP2023182723A (ja) | 2019-11-28 | 2023-10-02 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2019214868 | 2019-11-28 | ||
JP2019214868 | 2019-11-28 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023171622A Division JP2023182723A (ja) | 2019-11-28 | 2023-10-02 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021091670A true JP2021091670A (ja) | 2021-06-17 |
JP2021091670A5 JP2021091670A5 (ja) | 2023-07-20 |
JP7361013B2 JP7361013B2 (ja) | 2023-10-13 |
Family
ID=76313283
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020196446A Active JP7361013B2 (ja) | 2019-11-28 | 2020-11-27 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物 |
JP2023171622A Pending JP2023182723A (ja) | 2019-11-28 | 2023-10-02 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023171622A Pending JP2023182723A (ja) | 2019-11-28 | 2023-10-02 | 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP7361013B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2022255260A1 (ja) | 2021-05-31 | 2022-12-08 | サトーホールディングス株式会社 | 搬送ローラ機構及びプリンタ |
EP4066839A4 (en) * | 2019-11-28 | 2023-12-27 | Shionogi & Co., Ltd | PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC PHARMACEUTICAL AGENT FOR HIV INFECTIOUS DISEASES, CHARACTERIZED IN THAT IT COMPRISES A COMBINATION OF AN INTEGRASE INHIBITOR AND AN ANTI-HIV AGENT |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007049675A1 (ja) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
-
2020
- 2020-11-27 JP JP2020196446A patent/JP7361013B2/ja active Active
-
2023
- 2023-10-02 JP JP2023171622A patent/JP2023182723A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007049675A1 (ja) * | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Hivインテグラーゼ阻害活性を有する多環性カルバモイルピリドン誘導体 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP4066839A4 (en) * | 2019-11-28 | 2023-12-27 | Shionogi & Co., Ltd | PROPHYLACTIC AND THERAPEUTIC PHARMACEUTICAL AGENT FOR HIV INFECTIOUS DISEASES, CHARACTERIZED IN THAT IT COMPRISES A COMBINATION OF AN INTEGRASE INHIBITOR AND AN ANTI-HIV AGENT |
WO2022255260A1 (ja) | 2021-05-31 | 2022-12-08 | サトーホールディングス株式会社 | 搬送ローラ機構及びプリンタ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2023182723A (ja) | 2023-12-26 |
JP7361013B2 (ja) | 2023-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7328962B2 (ja) | 多環性カルバモイルピリドン誘導体 | |
JP7353707B2 (ja) | 多環性ピリドン誘導体 | |
TWI663172B (zh) | 經取代之多環性吡啶酮衍生物及含有其前體之醫藥組合物 | |
KR102409779B1 (ko) | 치환된 다환성 피리돈 유도체 및 그의 프로드러그 | |
JP2023182723A (ja) | 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有する医薬組成物 | |
WO2021107065A1 (ja) | 多環性ピリドピラジン誘導体 | |
WO2021107066A1 (ja) | インテグラーゼ阻害剤及び抗hiv薬を組み合わせることを特徴とするhiv感染症の予防及び治療用医薬 | |
JP2021091671A (ja) | 多環性ピリドン誘導体を含有する医薬組成物 | |
TWI820141B (zh) | 衍生物 | |
WO2023033018A1 (ja) | Hiv複製阻害作用を有する縮合複素環誘導体 | |
EA042593B1 (ru) | Полициклическое производное пиридона, полезное для лечения вич-инфекции, его фармацевтическая композиция и применение | |
JP2024033679A (ja) | Hiv複製阻害作用を有する複素環誘導体 | |
EA044022B1 (ru) | Полициклическое производное карбамоилпиридона, полезное для лечения вич-инфекции | |
WO2022250104A1 (ja) | 抗マラリア活性を有するキノロン誘導体 | |
JP2020158390A (ja) | Mgat2阻害活性を有する非芳香族複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20211228 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230711 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230711 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20230711 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230901 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231002 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7361013 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |