MD4736C1 - Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia - Google Patents

Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia Download PDF

Info

Publication number
MD4736C1
MD4736C1 MDA20150064A MD20150064A MD4736C1 MD 4736 C1 MD4736 C1 MD 4736C1 MD A20150064 A MDA20150064 A MD A20150064A MD 20150064 A MD20150064 A MD 20150064A MD 4736 C1 MD4736 C1 MD 4736C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
mmol
compound
reaction mixture
clsm
iep
Prior art date
Application number
MDA20150064A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20150064A2 (ro
MD4736B1 (ro
Inventor
Хаолунь Цзинь
Скотт Е. Лазервит
Мартин Тереса Алехандра Трехо
Элизабет М. Бейкон
Джероми Дж. Коттелл
Чжэньхун Р. Цай
Хьюн-Цзюн Пюнь
Филип Энтони Морганелли
Минчжэ Цзи
Джеймс Дж. Тейлор
Сяову Чэн
Майкл Р. Миш
Маной К. Десай
Original Assignee
Gilead Sciences, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49917297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4736(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences, Inc. filed Critical Gilead Sciences, Inc.
Publication of MD20150064A2 publication Critical patent/MD20150064A2/ro
Publication of MD4736B1 publication Critical patent/MD4736B1/ro
Publication of MD4736C1 publication Critical patent/MD4736C1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la un compus policiclic de carbamoilpiridonă, pentru utilizare în tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV).Compusul cu formula Ia are următoarea structură:incluzând o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. Sunt dezvăluite, de asemenea, utilizarea acestui compus, precum şi o compoziţie farmaceutică care conţine un astfel de compus.Revendicări: 6

Description

Sunt dezvăluiţi compuşi, compoziţii şi metode de tratament al infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) sunt dezvăluite. În special, noi compuşi de carbamoilpiridonă policiclică şi metode de obţinere a acestora şi de utilizare în calitate de agenţi terapeutici sau profilactici.
Sursa [1] se referă la derivaţi de carbamoilpiridonă policiclică cu activitate antivirus, cum ar fi activitatea inhibitoare a integrasei HIV.
Sursa [2] se referă la derivaţi de pironă şi piridonă care sunt intermediari utili pentru sintetizarea compuşilor cu activitate anti-gripă.
Infecţia cu virusul imunodeficienţei umane şi bolile conexe sunt o problemă majoră de sănătate publică în toată lumea. Virusul imunodeficienţei umane de tip 1 (HIV-1) codifică trei enzime care sunt necesare pentru replicarea virală: revers-transcriptaza, proteaza şi integraza. Deşi medicamente care vizează revers-transcriptaza şi proteaza sunt larg utilizate şi şi-au arătat eficienţa, în special atunci când sunt utilizate în combinaţie, toxicitatea şi dezvoltarea tulpinilor rezistente au limitat utilitatea acestora (Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D.D. Nature (2001) 410:995-1001).
Receptorul X pregnan (PXR) este un receptor nuclear care este unul dintre reglatorii cheie ai enzimelor implicate în metabolismul şi eliminarea moleculelor mici din corp. Activarea PXR este cunoscută pentru a regla sau a induce producerea de enzime metabolice, cum ar fi citocromul P450 3A4 (CIP3A4), precum şi enzime implicate în transport, precum OATP2 în ficat şi intestin (Endocrine Reviews (2002) 23(5):687-702). Când un medicament provoacă reglarea pozitivă a acestor şi a altor enzime prin activarea PXR, acest lucru poate reduce absorbţia şi/sau expunerea unui medicament administrat concomitent, care este susceptibil de a regla pozitiv enzimele. Pentru a reduce riscul acestui tip de interdependenţă medicamentoasă, este dezirabilă minimizarea activării PXR. Mai mult, se ştie că PXR este activat de mai multe clase diferite de molecule (Endocrine Reviews (2002) 23(5):687-702). Astfel pentru medicamente care vor fi administrate concomitent cu alte medicamente, este important să se testeze şi să se minimizeze activarea PXR.
S-a identificat că transportorii joacă un rol în farmacocinetica, siguranţa şi eficacitatea medicamentelor, şi anumite interdependenţe medicamentoase sunt mediate de către transportori. Vezi, Giacomini CHM, et al. „Membrane transporters in drug development,” Nat.Rev Drug Discov. 9: 215-236, 2010; Zhang L, et al. “Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions,” Clin. Pharm. Ther. 89(4):481-484 (2011). Un transportor, transportorul cationic organic 2 (OCT2, SLC22A2), este un membru al superfamiliei transportorilor SLC (solute carrier) şi este localizată în principal pe membrana bazolaterală a tubului proximal renal. Se crede că OCT2, împreună cu transportorii 1 şi 2-CH de eliminare a toxinelor şi medicamentelor exprimaţi apical (MATE), formează principala cale de secreţie cationică în rinichi şi s-a arătat că transportă compuşi endogeni inclusiv creatinină şi xenobiotice inclusiv metformină. Inhibarea OCT2 poate conduce astfel la niveluri crescute de creatinină serică şi potenţialul de niveluri crescute ale altor substraturi OCT2. Este important, de asemenea, de a testa şi de a reduce inhibarea OCT2 a medicamentelor.
Un obiectiv al terapiei antiretrovirale este de a realiza supresiunea virală în pacientul infectat cu HIV. Directivele de tratament publicate de Ministerului Sănătăţii şi Serviciilor Umane al Statele Unite prevăd că realizarea supresiunii virale necesită utilizarea terapiilor combinate, adică mai multe medicamente din cel puţin două sau mai multe clase de medicamente. (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Available at http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf. Section accessed March 14, 2013.). În plus, deciziile cu privire la tratamentul pacienţilor infectaţi cu HIV sunt complicate atunci când pacientul necesita tratament pentru alte stări medicale (Id. la E-12). Deoarece standardul de îngrijire necesită utilizarea multiplelor diferite medicamente pentru a suprima HIV, precum şi pentru a trata alte stări cu care se confruntă pacientul, posibilitatea unei interdependenţe medicamentoase este un criteriu pentru selectarea unei scheme a tratamentului medicamentos. Ca atare, există o necesitate de terapii antiretrovirale având un potenţial scăzut de interdependenţe medicamentoase.
Prin urmare, există o necesitate de noi agenţi care inhibă replicarea HIV şi care minimizează activarea PXR când se administrează concomitent cu alte medicamente.
Prezenta invenţie se referă la noi compuşi de carbamoilpiridonă policiclică, având activitate antivirală, inclusiv stereoizomeri şi săruri acceptabile farmaceutic ale acestora, şi utilizarea unor astfel de compuşi în tratamentul infecţiilor cu HIV. Compuşii invenţiei pot fi utilizaţi pentru a inhiba activitatea integrazei HIV şi pot fi utilizaţi pentru a reduce replicarea HIV.
Într-o variantă de realizare, prezenta invenţie se referă la un compus având următoarea Formulă Ia sau la sarea acceptabilă farmaceutic a acesteia:
Formula (Ia)
În prezenta dezvăluire, sunt descrişi compuşi cu următoarea Formulă (I):
(I)
sau un stereoizomer sau sare acceptabilă farmaceutic a acestora,
în care:
X este -O- sau -NZ3- sau -CHZ3-;
W este -CHZ2-;
Z1, Z2 şi Z3 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen sau alchil C1-3, sau în care Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L- în care L este -C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2- sau -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, în care cel puţin unul dintre Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L-;
Z4 este o legătură, -CH2- sau -CH2CH2-;
Y1 şi Y2 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alchil C1-3 sau haloalchil C1-3;
R1 este fenil substituit cu unu până la trei atomi de halogen; şi
fiecare Ra este, în mod independent, hidrogen, halo, hidroxil sau alchil C1-4.
În prezenta descriere, sunt descrişi compuşi cu următoarea Formulă (I):
(I)
sau un stereoizomer sau sare acceptabilă farmaceutic a acestora,
în care:
X este -O- sau -NZ3- sau -CHZ3-;
W este -O- sau -NZ2- sau -CHZ2-;
Z1, Z2 şi Z3 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen sau alchil C1-3, sau în care Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L- în care L este -C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2OC(Ra)2-, -C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2C(Ra)2-, -C(Ra)2OC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2OC(Ra)2-, -C(Ra)2NRaC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2S(O)C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2SO2C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2NRaC(Ra)2- sau -C(Ra)2NRaSO2C(Ra)2-;
Z4 este o legătură sau -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2NRaCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2- sau -CH2SO2CH2-;
Y1 şi Y2 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alchil C1-3 sau haloalchil C1-3, sau Y1 şi Y2, împreună cu atomul de carbon la care aceştia sunt legaţi, formează un inel carbociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu sau un inel heterociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu, în care ciclul carbociclic sau heterociclic menţionat este opţional substituită cu unul sau mai mulţi Ra;
R1 este aril opţional substituit sau heteroaril opţional substituit; şi
fiecare Ra este, în mod independent, hidrogen, halo, hidroxil sau alchil C1-4, sau în care două grupări Ra, împreună cu atomul de carbon la care aceştia sunt legaţi, formează = O, şi
în care cel puţin unul dintre: (i) Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L-; sau (ii) Y1 şi Y2, împreună cu atomul de carbon la care aceştia sunt legaţi, formează un inel carbociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu sau un inel heterociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu.
Într-o realizare a invenţiei, este prevăzută o compoziţie farmaceutică care cuprinde un compus având Formula (Ia), sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
Invenţia prevede, de asemenea, o compoziţie farmaceutică descrisă mai sus, care cuprinde un compus având Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia pentru utilizare în tratamentul unei infecţii cu HIV la o persoană care are sau cu riscul de a avea infecţia.
Într-o altă realizare a invenţiei, un compus având Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia se propune pentru utilizare în terapie În particular, se propune un compus cu Formula (Ia) sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia şi un purtător, diluant sau excipient acceptabili farmaceutic pentru utilizare într-o metodă de tratare a proliferării a virusului HIV, de tratare SIDA sau întârziere a debutului SIDA sau a simptomelor ARC la un mamifer (de exemplu, un om), în care respectiva metodă cuprinde administrarea la mamifer a respectivului compus cu Formula (Ia), sau a sării acceptabilă farmaceutic a acesteia şi un purtător, diluant sau excipient acceptabili farmaceutic.
Într-o altă realizare a invenţiei, este dezvăluit un compus cu Formula (Ia) aşa cum este descris aici sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, destinată utilizării în tratamentul unei infecţii cu HIV la o persoană care are sau are riscul de a avea infecţia.
Este dezvăluită, utilizarea unui compus cu Formula (Ia) aşa cum este descris în prezenta, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acesteia, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei infecţii cu HIV la o persoană care are sau are riscul de a avea infecţia.
Este dezvăluit un articol de fabricaţie care conţine o compoziţie eficientă pentru tratarea unei infecţii cu HIV; şi un material de ambalare care conţine o etichetă care indică faptul că compoziţia poate fi utilizată pentru a trata infecţia cu HIV. Exemplele de compoziţii conţin un compus cu Formula (Ia) conform acestei invenţi sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
În prezenta descriere este dezvăluită utilizarea unui compus cu Formula (Ia) pentru a inhiba activitatea enzimei integrasei HIV.
În prezenta descriere este dezvăluită utilizarea unui compus cu Formula (Ia), sau a unei sări a acestuia, pentru a inhiba replicarea HIV este descris.
DESCRIEREA DETALIATĂ
Definiţii
Cu excepţia cazului în care contextul impune altfel, peste tot parcursul prezentei descrieri şi al revendicărilor, cuvântul „a conţine” şi variaţiile acestuia, cum ar fi „conţine” şi „conţinând” vor fi interpretate într-un sens deschis, inclusiv, adică ca „incluzând, dar fără a se limita la”.
Cu excepţia cazului în care contextul impune altfel, referinţa peste tot parcursul acestei descrieri la „un compus cu Formula (I)” sau „compuşi cu Formula (I)” se referă la toate variantele de realizare cu Formula (I), inclusiv, de exemplu, compuşi cu Formulele (II-A ), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D), (III-E), (III-F), (III-G), (III-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) şi (IV-BH), precum şi compuşii specifici descrişi în prezentul document.
„Amino” se referă la radicalul -NH2.
„Ciano” se referă la radicalul -CN.
„Hidroxi” sau „hidroxil” se referă la radicalul -OH.
„Imino” se referă la substituentul =NH.
„Nitro” se referă la radicalul -NO2.
„Oxo” se referă la substituentul =O.
„Tioxo” se referă la substituentul =S.
„Alchil” se referă la un radical cu catenă hidrocarbonică liniară sau ramificată constând numai din atomi de carbon şi hidrogen, care este saturată sau nesaturată (de exemplu, conţine una sau mai multe legături duble şi/sau triple), având de la unu până la doisprezece atomi de carbon (alchil C1-C12), preferabil unul până la opt atomi de carbon (alchil C1-C8) sau unu până la şase atomi de carbon (alchil C1-C6), şi care este legat la restul moleculei printr-o legătură simplă, de exemplu, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (izo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), 3-metilhexil, 2-metilhexil, etenil, prop-1-enil, but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, şi altele asemenea. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare alchil poate fi substituită opţional.
„Alchilenă” sau „catenă alchilenică” se referă la o catenă hidrocarbonică divalentă liniară sau ramificată care leagă restul moleculei la un grup radical, constând numai din carbon şi hidrogen, care este saturată sau nesaturată (de exemplu, conţine una sau mai multe legături duble şi/sau triple), şi având de la unu până la doisprezece atomi de carbon, de exemplu, metilen, etilenă, propilenă, n-butilenă, etenilenă, propenilenă, n-butenilenă, propinilenă, n-butinilenă şi altele asemenea. Catena alchilenică este legată la restul moleculei printr-o legătură simplă sau dublă şi la gruparea radicală printr-o legătură simplă sau dublă. Punctele de fixare ale catenei alchilenice la restul moleculei şi la gruparea radicală poate fi printr-un atom de carbon sau oricare doi atomi de carbon din cadrul lanţului. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o catenă alchilenică poate fi substituită opţional.
„Alcoxi” se referă la un radical cu Formula -ORa unde RA este un radical alchilic, astfel cum s-a definit anterior, conţinând unul până la doisprezece atomi de carbon. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare alcoxi poate fi substituită opţional.
„Alchilamino” se referă la un radical cu Formula -NHRA sau -NRARA unde fiecare RA este, în mod independent, un radical alchilic astfel cum este definit mai sus conţinând unul până la doisprezece atomi de carbon. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare alchilamino poate fi substituită opţional.
„Tioalchil” se referă la un radical cu Formula -SRA unde RA este un radical alchilic, astfel cum s-a definit anterior, conţinând unul până la doisprezece atomi de carbon. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare tioalchil poate fi substituită opţional.
„Aril” se referă la un radical cu sistem inelar hidrocarbonic monociclic care conţine hidrogen şi 6 până la 18 atomi de carbon. Radicalii arilici includ, dar nu se limitează la, radicali arilici derivaţi din benzen. Dacă nu se specifică altfel în descriere, termenul „aril” sau prefixul „ar-„ (cum ar fi în „aralchil”) este menit să includă radicali arilici care sunt substituiţi opţional.
„Aralchil” se referă la un radical cu Formula -RB-RC unde RB este o catenă alchilenică astfel cum este definit mai sus şi RC este unul sau mai mulţi radicali arilici astfel cum este definit mai sus, de exemplu, benzil. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare aralchil poate fi substituită opţional.
„Cicloalchil” sau „inel carbociclic” se referă la un radical hidrocarbonic monociclic nearomatic stabilă constând numai din atomi de carbon şi hidrogen, având de la trei până la cincisprezece atomi de carbon, de preferinţă având de la trei până la zece atomi de carbon, şi care este saturat sau nesaturat şi legat la restul moleculei printr-o legătură simplă. Radicalii monociclici includ, de exemplu, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil şi ciclooctil. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare cicloalchil poate fi substituită opţional.
„Cicloalchilalchil” se referă la un radical cu Formula -RBRD unde RB este o catenă alchilenică astfel cum este definit mai sus şi RD este un radical cicloalchilic astfel cum este definit mai sus. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare cicloalchilalchil poate fi substituită opţional.
„Halo” sau „halogen” se referă la brom, clor, fluor sau iod.
„Haloalchil” se referă la un radical alchilic, astfel cum este definit mai sus, care este substituit cu unul sau mai mulţi radicali halo, astfel cum este definit mai sus, de exemplu, trifluorometil, difluorometil, triclorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil, 1,2-dibromoetil, şi alţii asemenea. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare haloalchil poate fi substituită opţional.
„Heterociclil” sau „inel heterociclic” se referă la un radical cu inel nearomatic stabil din 3 până la 18 atomi care constă din doi până la doisprezece atomi de carbon şi de la unu până la şase heteroatomi selectaţi din grupul constând din azot, oxigen şi sulf. În variantele de realizare descrise în prezentul document, radicalul heterociclilic este un sistem inelar monociclic; şi radicalul heterociclilic poate fi parţial sau total saturat. Exemplele de astfel de radicali heterociclilici includ, dar nu sunt limitate la, dioxolanil, tienil, [1,3]ditianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoxazolidinil, morfolinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil şi 1,1-dioxo-tiomorfolinil. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare heterociclil poate fi substituită opţional.
„N-heterociclil” se referă la un radical heterociclilic astfel cum este definit mai sus, care conţine cel puţin un atom de azot şi în care punctul de legare al radicalul heterociclilic la restul moleculei este printr-un atom de azot în radicalul heterociclilic. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare N-heterociclil poate fi substituită opţional.
„Heterociclilalchil” se referă la un radical cu Formula -RBRE unde RB este o catenă alchilenică astfel cum este definit mai sus şi RE este un radical heterociclilic astfel cum este definit mai sus, iar în cazul în care heterociclilul este un heterociclil care conţine azot, heterociclilul poate fi legat de radicalul alchilic la atomul de azot. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare heterociclilalchil poate fi substituită opţional.
„Heteroaril” se referă la un radical cu sistem inelar monociclic din 5 până la 14 atomi conţinând atomi de hidrogen, unu până la treisprezece atomi de carbon, unu până la şase heteroatomi selectaţi din grupul constând din azot, oxigen şi sulf. Exemplele includ, dar nu sunt limitate la, azepinil, furanil, furanonil, izotiazolil, imidazolil, izoxazolil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 1-oxidopiridinil, 1 oxidopirimidinil, 1-oxidopirazinil, 1-oxidopiridazinil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tiofenil şi tienil. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare heteroaril poate fi substituită opţional.
„N-heteroaril” se referă la un radical heteroarilic astfel cum s-a definit anterior conţinând cel puţin un atom de azot şi în care punctul de legare al radicalului heteroarilic la restul moleculei este printr-un atom de azot în radicalul heteroarilic. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare N-heteroaril poate fi substituită opţional.
„Heteroarilalchil” se referă la un radical cu Formula -RBRF unde RB este o catenă alchilenică astfel cum este definit mai sus şi RF este un radical heteroarilic astfel cum este definit mai sus. Dacă nu se specifică altfel în descriere, o grupare heteroarilalchil poate fi substituită opţional. Termenul „substituită” utilizat în prezentul document înseamnă oricare dintre grupările de mai sus (de exemplu, alchil, alchilenă, alcoxi, alchilamino, tioalchil, aril, aralchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, haloalchil, heterociclil, N-heterociclil, heterociclilalchil, heteroaril, N-heteroaril şi/sau heteroarilalchil), în care cel puţin un atom de hidrogen este înlocuit cu o legătură la un atom nehidrogen, cum ar fi, dar fără a se limita la: un atom de halogen cum ar fi F, Cl, Br şi I; un atom de oxigen în grupări precum grupări hidroxil, grupări alcoxi şi grupări ester; un atom de sulf în grupări precum grupări tiol, tioalchil, grupări sulfonă, grupări sulfonil şi grupări sulfoxid; un atom de azot în grupări precum amine, amide, alchilamine, dialchilamine, arilamine, alchilarilamine, diarilamine, N-oxizi, imide şi enamine; un atom de siliciu în grupări precum grupări trialchilsilil, grupări dialchilarilsilil, alchildiarilsilil şi grupări triarilsilil; şi alţi heteroatomi în diferite alte grupări. „Substituită” înseamnă, de asemenea, oricare dintre grupările de mai sus, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi printr-o legătură de ordin superior (de exemplu, o legătură dublă sau triplă) la un heteroatom cum ar fi oxigen în grupări oxo, carbonil, carboxil şi ester; şi azot în grupări precum imine, oxime, hidrazone şi nitrili. De exemplu, „substituită” include oricare dintre grupările de mai sus, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu -NRGRH, -NRGC(=O)RH, -NRGC(=O)NRGRH, -NRGC(=O)ORH, -NRGC(=NRG)NRGRH, -NRGSO2RH, -OC(=O)NRGRH, -ORG, -SRG, -SORG, -SO2RG, -OSO2RG, -SO2ORG, =NSO2RG şi -SO2NRGRH. „Substituită” înseamnă, de asemenea, oricare dintre grupările de mai sus, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu -C(=O)RG, -C(=O)ORG, -C(=O)NRGRH, -CH2SO2RG, -CH2SO2NRGRH. În expuse mai sus, RG şi RH sunt identici sau diferiţi şi independent hidrogen, alchil, alcoxi, alchilamino, tioalchil, aril, aralchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, haloalchil, heterociclil, N-heterociclil, heterociclilalchil, heteroaril, N-heteroaril şi/sau heteroarilalchil. „Substituită” înseamnă în continuare oricare dintre grupările de mai sus, în care unul sau mai mulţi atomi de hidrogen sunt înlocuiţi cu o legătură la o grupare amino, ciano, hidroxil, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alchil, alcoxi, alchilamino, tioalchil, aril, aralchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, haloalchil, heterociclil, N-heterociclil, heterociclilalchil, heteroaril, N-heteroaril şi/sau heteroarilalchil. În plus, fiecare dintre substituenţii de mai sus poate fi opţional substituit cu unul sau mai mulţi dintre substituenţii de mai sus.
Termenul „grupare protectoare”, astfel cum este utilizat în prezentul document, se referă la un fragment chimic labil care este cunoscut în domeniu că protejează grupări reactive inclusiv fără limitare, grupări hidroxil şi amino, împotriva reacţiilor nedorite în timpul procedurilor de sinteză. Grupările hidroxil şi amino protejate cu o grupare protectoare numite în prezentul document ca „grupări hidroxil protejate” şi „grupări amino protejate”, respectiv. Grupările protectoare sunt de obicei utilizate în mod selectiv şi/sau ortogonal pentru protejarea site-urilor în timpul reacţiilor la alte site-uri reactive şi pot fi apoi îndepărtate pentru a părăsi gruparea neprotejată ca atare sau disponibilă pentru reacţii ulterioare. Grupările protectoare cunoscute în domeniu sunt descrise în general în Greene şi Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). În general, grupările sunt protejate sau prezente ca un precursor care va fi inert la reacţii care modifică alte zone ale moleculei de origine pentru conversia în grupările lor finale într-un moment potrivit. Grupări protectoare sau precursoare reprezentative sunt discutate în Agrawal, et al., Protocols for Oligonucleotide Conjugates, Eds, Humana Press; New Jersey, 1994; Vol. 26 pp. 1-72. Exemplele de „grupări hidroxil protectoare” includ, dar nu sunt limitate la, t-butil, t-butoximetil, metoximetil, tetrahidropiranil, 1-etoxietil, 1-(2-cloretoxi)etil, 2-trimetilsililetil, p-clorfenil, 2,4-dinitrofenil, benzil, 2,6-diclorbenzil, difenilmetil, p-nitrobenzil, trifenilmetil, trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil (TBDPS), trifenilsilil, benzoilformiat, acetat, cloracetat, tricloracetat, trifluoroacetate, pivaloat, benzoat, p-fenilbenzoat, carbonat de 9-fluorenilmetil, mesilat şi tosilat. Exemplele de „grupări amino protectoare” includ, dar nu sunt limitate la, grupări protectoare carbamat, cum ar fi 2-trimetilsililetoxicarbonil (Teoc), 1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonil (Bpoc), t-butoxicarbonil (BOC), aliloxicarbonil (Alloc), 9-fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc) şi benziloxicarbonil (Cbz); grupări protectoare amidă, cum ar fi formil, acetil, trihaloacetil, benzoil, şi nitrofenilacetil; grupări protectoare sulfonamidă, cum ar fi 2-nitrobenzensulfonil; şi grupări protectoare imidă ciclică şi imină, cum ar fi ftalimido şi ditiasuccinoil.
Invenţia dezvăluită în prezentul document intenţionează, de asemenea, să cuprindă toţi compuşii acceptabili farmaceutic cu Formula (I) fiind marcaţi izotopic prin a avea unul sau mai mulţi atomi înlocuiţi cu un atom având o masă atomică diferită sau un număr de masă. Exemplele de izotopi care pot fi încorporaţi în compuşii dezvăluiţi includ izotopi ai hidrogenului, carbonului, azotului, oxigenului, fosforului, fluorului, clorului şi iodului, cum ar fi 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I şi 125I, respectiv. Aceşti compuşi marcaţi cu izotopi radioactivi pot fi utili pentru a ajuta la determinarea sau măsurarea eficienţei compuşilor, prin caracterizarea, de exemplu, a site-ului sau modului de acţiune, sau legarea afinităţii la site-ul de acţiune important farmacologic. Anumiţi compuşi marcaţi izotopic cu Formula (I), de exemplu, cei care incorporează un izotop radioactiv, sunt utili în studii de distribuţie tisulară a medicamentului şi/sau substratului. Izotopii radioactivi tritiu, adică 3H, şi carbon-14, adică 14C, sunt deosebit de utili pentru acest scop în vederea uşurinţei de încorporare şi un mijloc de detecţie.
Substituţia cu izotopi mai grei cum ar fi deuteriu, adică 2H, poate permite anumite avantaje terapeutice care rezultă din stabilitatea metabolică mai mare. De exemplu, in vivo timpul de înjumătăţire poate creşte sau cerinţele de dozare pot fi reduse. Astfel, izotopi mai grei pot fi preferaţi în anumite circumstanţe.
Substituţia cu izotopi care emit pozitroni, cum ar fi 11C, 18F, 15O şi 13N, poate fi utilă în studii de Topografie cu Emisie de Pozitroni (PET) pentru examinarea ocupării receptorilor cu substrat. Compuşii marcaţi izotopic cu Formula (I) pot fi obţinuţi în general prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procedee analoge celor descrise în Exemplele prezentate mai jos cu ajutorul unui reactiv marcat izotopic adecvat în locul reactivului nemarcat izotopic utilizat anterior.
Termenii „compus stabil” şi „structură stabilă” indică un compus care este suficient de robust pentru a supravieţui izolării la un grad util de puritate dintr-un amestec de reacţie, şi formulării într-un agent terapeutic eficient.
„Mamifer” include oameni şi atât animale domestice, cum ar fi animale de laborator, cât şi animale de casă (de exemplu, pisici, câini, porci, bovine, oi, capre, cai, iepuri), şi animale nedomestice, cum ar fi animale sălbatice şi altele asemenea.
„Opţional” sau „în mod opţional” înseamnă că evenimentul descris ulterior de circumstanţe poate sau nu poate să apară şi că descrierea include cazuri în care evenimentul sau circumstanţa are loc şi cazuri în care nu are loc. De exemplu, „aril substituit opţional” înseamnă că radicalul arilic poate sau nu poate fi substituit şi că descrierea include atât radicali arilici substituiţi, cât şi radicali arilici nesubstituiţi.
„Purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic” include, fără limitare, orice adjuvant, purtător, excipient, agent de alunecare, agent de îndulcire, diluant, conservant, substanţă colorantă/colorant, amplificator de aromă, substanţă tensioactivă, agent de umectare, agent de dispersare, agent de suspendare, stabilizator, agent izotonic, solvent sau emulgator care a fost aprobat de către Administraţia de Control al Alimentelor şi Medicamentelor din Statele Unite ca fiind acceptabil pentru utilizare la oameni sau animale domestice.
„Sare acceptabilă farmaceutic” se referă la o sare a unui compus care este acceptabilă farmaceutic şi care posedă (sau poate fi convertită într-o formă care posedă) activitatea farmacologică dorită a Compusului de bază. Exemplele de „săruri acceptabile farmaceutic” ale compuşilor descrişi în prezentul document includ săruri derivate dintr-o bază corespunzătoare, cum ar fi un metal alcalin (de exemplu, sodiu), un metal alcalino-pământos (de exemplu, magneziu), amoniu şi NX4 + (în care X este alchil C1-C4). Sărurile acceptabile farmaceutic ale unui atom de azot sau unei grupări amino includ, de exemplu, săruri ale acizilor carboxilici organici, cum sunt acizii acetic, benzoic, camforsulfonic, citric, glucoheptonic, gluconic, lactic, fumaric, tartric, maleic, malonic, malic, mandelic, isetionic, lactobionic, succinic, 2-napttalensulfonic, oleic, palmitic, propionic, stearic şi trimetilacetic; acizi sulfonici organici, cum ar fi acizii metansulfonic, etansulfonic, benzensulfonic şi p-toluensulfonic; şi acizi anorganici, cum ar fi acizii clorhidric, bromhidric, sulfuric, azotic, fosforic şi sulfamic. Sărurile acceptabile farmaceutic ale unui compus cu o grupare hidroxi includ anionul Compusului menţionat în combinaţie cu un cation adecvat cum ar fi Na+ şi NX4 + (în care X este independent selectat dintre H sau o grupare alchil C1-C4). Sărurile farmaceutic acceptabile includ, de asemenea, săruri formate atunci când un proton acidic prezent în compusul de bază este înlocuit cu fie un ion metalic, de exemplu, un ion de metal alcalin, un ion alcalino-pământos, sau un ion de aluminiu; sau coordonează cu o bază organică, cum ar fi dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina şi altele asemenea. De asemenea, incluse în această definiţie sunt săruri de amoniu şi de amoniu substituite sau cuaternizate. Liste nelimitative reprezentative de săruri acceptabile farmaceutic pot fi găsite în S.M. Berge et al., J. Farma Sci., 66(1), 1-19 (1977); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5, ambele fiind încorporate în prezentul document prin referinţă.
Pentru utilizare terapeutică, săruri de ingrediente active ale compuşilor descrişi în prezentul document vor fi în mod tipic acceptabile farmaceutic, adică acestea vor fi săruri derivate dintr-un acid sau bază acceptabilă fiziologic. Totuşi, săruri ale acizilor sau bazelor care nu sunt acceptabile farmaceutic pot fi de asemenea utilizate, de exemplu, în obţinerea sau purificarea unui compus cu Formula (Ia) sau altui compus al invenţiei. Toate sărurile, indiferent dacă sunt sau nu derivate dintr-un acid sau o bază acceptabilă fiziologic, intră în domeniul de aplicare al prezentei invenţii.
Sărurile metalice obicei se obţin prin reacţia hidroxidului de metal cu un compus al acestei invenţii. Exemplele de săruri metalice, care sunt astfel obţinute, sunt săruri care conţin Li+, Na+ şi CH+. O sare metalică mai puţin solubilă poate fi precipitată din soluţia unei sări mai mult solubile prin adiţia Compusului metalic adecvat.
În plus, sărurile pot fi formate din adiţia acidă a unor acizi organici şi anorganici, de exemplu, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 sau acizi sulfonici organici, la centrii de bază, de obicei amine. În final, trebuie să se înţeleagă că compoziţiile din prezentul document conţin compuşii dezvăluiţi în prezentul document în forma lor neionizată, precum şi amfoteră, şi combinaţii cu cantităţi stoichiometrice de apă ca în hidraţi.
Adesea cristalizările produc un solvat al Compusului invenţiei. Astfel cum este utilizat în prezentul document, termenul „solvat” se referă la un agregat care conţine una sau mai multe molecule ale unui compus al invenţiei cu una sau mai multe molecule de solvent. Solventul poate fi apă, caz în care solvatul poate fi un hidrat. Alternativ, solventul poate fi un solvent organic. Astfel, compuşii prezentei invenţii pot exista ca un hidrat, inclusiv un monohidrat, dihidrat, hemihidrat, sescvihidrat, trihidrat, tetrahidrat şi alţii asemenea, precum şi formele solvatate corespunzătoare. Compusul invenţiei poate fi solvaţi adevăraţi, în timp ce în alte cazuri, compusul invenţiei poate reţine numai apa adventiţială sau poate fi un amestec de apă, plus puţin solvent adventiţial.
O „compoziţie farmaceutică” se referă la o formulare a unui compus al invenţiei şi un mediu general acceptat în domeniu pentru livrarea Compusului biologic activ la mamifere, de exemplu, la om. Un astfel de mediu include toţi purtătorii, diluanţii sau excipienţii acceptabili farmaceutic.
„Cantitate eficientă” sau „cantitate eficientă terapeutic” se referă la o cantitate de un compus conform invenţiei, care atunci când este administrat la un pacient care necesită aceasta, este suficientă pentru a efectua tratamentul stărilor de boala, stărilor sau tulburărilor pentru care compuşii au utilitate. O astfel de cantitate ar fi suficientă pentru a provoca răspunsul biologic sau medical al unui sistem de ţesut, sau pacient care este stabilită de un cercetător sau clinician. Cantitatea de un compus conform invenţiei, care constituie o cantitate eficientă terapeutic va varia în funcţie de astfel de factori cum ar fi compusul şi activitatea lui biologică, compoziţia folosită pentru administrare, timpul de administrare, calea de administrare, rata de excreţie a Compusului, durata tratamentului, tipul de stare de boală sau tulburare care este tratată şi severitatea acesteia, medicamentele utilizate în combinaţie cu sau coincidental cu compuşii invenţiei, şi vârsta, greutatea corporală, sănătatea generală, sexul şi dieta pacientului. O astfelde cantitate eficientă terapeutic poate fi determinată în mod obişnuit de un specialist obişnuit în domeniu având în vedere propriile cunoştinţe, stadiul tehnicii, precum şi această descriere.
Termenul „tratament”, astfel cum este utilizat în prezentul document, se intenţionează să semnifice administrarea unui compus sau compoziţii conform prezentei invenţii pentru a atenua sau elimina simptomele infecţiei HIV şi/sau pentru a reduce încărcătura virală la un pacient. Termenul „tratament” cuprinde, de asemenea, administrarea unui compus sau compoziţii conform prezentei invenţii după expunerea individului la virus dar înainte de apariţia simptomelor bolii, şi/sau înaintea detectării virusului în sânge, pentru a preveni apariţia simptomelor bolii şi/sau pentru a preveni atingerea de către virus a nivelurilor detectabile în sânge, şi administrarea unui compus sau compoziţii conform prezentei invenţii pentru a preveni transmiterea perinatală a HIV de la mamă la copil, prin administrarea la mamă înainte de a da naştere şi la copil în primele zile de viaţă.
Termenul „agent antiviral”, astfel cum este utilizat în prezentul document, se intenţionează să semnifice un agent (compus sau biologic), care este eficient pentru a inhiba formarea şi/sau replicarea unui virus într-o fiinţă umană, inclusiv dar fără a se limita la agenţi care interferează cu gazda sau mecanismele virale necesare pentru formarea şi/sau replicarea unui virus într-o fiinţă umană.
Termenul „inhibitor al replicării HIV”, astfel cum este utilizat în prezentul document, se intenţionează să semnifice un agent capabil să reducă sau să elimine capacitatea HIV de a se replica într-o celulă gazdă, fie in vitro, ex vivo sau in vivo.
Compuşii invenţiei sau sărurile lor acceptabile farmaceutic pot conţine unul sau mai mulţi centri asimetrici şi astfel pot da naştere la enantiomeri, diastereomeri şi alte forme stereoizomere care pot fi definite, în termeni de stereochimie absolută, ca (R)- sau (S )- sau ca (D)- sau (L)- pentru aminoacizi. Prezenta invenţie intenţionează să includă toţi aceşti izomeri posibili, precum şi formele lor racemice şi optic pure. Izomerii optic activi (+) şi (-), (R)- şi (S)-, sau (D)- şi (L)- pot fi obţinuţi utilizând sintoni chirali sau reactivi chirali, sau descompuşi utilizând tehnici convenţionale, de exemplu, cromatografia şi cristalizarea fracţionată. Tehnicile convenţionale pentru obţinerea/izolarea enantiomerilor individuali includ sinteza chirală dintr-un precursor optic pur adecvat sau rezoluţia racematului (sau racematul unei sări sau unui derivat) utilizând, de exemplu, cromatografia chirală lichidă cu presiune înaltă (CLPÎ). Când compuşii descrişi în prezentul document conţin legături duble olefinice sau alţi centri de asimetrie geometrică, şi dacă nu se specifică altfel, se intenţionează ca compuşii să includă atât izomeri geometrici E, cât şi izomeri geometrici Z. De asemenea, toate formele tautomere se intenţionează să fie incluse.
Un „stereoizomer” se referă la un compus format din aceiaşi atomi legaţi prin aceleaşi legături dar având diferite structuri tridimensionale, care nu sunt interschimbabile. Prezenta invenţie contemplă diverşi stereoizomeri şi amestecuri ale acestora şi include „enantiomeri”, care se referă la doi stereoizomeri ale căror molecule sunt imagini de oglindire nesuperpozabile ale unei alteia.
Un „tautomer” se referă la o schimbare a protonului dintr-un atom al unei molecule în alt atom al aceleiaşi molecule. Prezenta invenţie include tautomeri ai oricăror compuşi menţionaţi.
Un „precursor” se referă la un compus care este proiectat chimic pentru a elibera în mod eficient medicamentul de bază după depăşirea barierelor biologice pentru administrare orală. În anumite variante de realizare, prezenta invenţie include precursori ai compuşilor cu Formula (I)
Compuşi
După cum s-a menţionat mai sus, într-o variantă de realizare prezenta invenţie se referă la compuşi având o activitate antivirală, compuşii având următoarea Formula (I):
(I)
sau un stereoizomer sau sare acceptabilă farmaceutic a acestora,
în care:
X este -O- sau -NZ3- sau -CHZ3-;
W este -CHZ2-;
Z1, Z2 şi Z3 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen sau alchil C1-3, sau în care Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L- în care L este -C(Ra)2, -C(Ra)2C(Ra)2, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2 sau -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2, în care cel puţin unul dintre Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L-;
Z4 este o legătură, -CH2- sau -CH2CH2-;
Y1 şi Y2 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alchil C1-3 sau haloalchil C1-3;
R1 este fenil substituit cu unu până la trei atomi de halogen; şi
fiecare Ra este, în mod independent, hidrogen, halogen, hidroxil sau alchil C1-4.
Dezvăluirea descrie, de asemenea, compuşi având următoarea formulă (II-A):
(II-A)
Dezvăluirea descrie, de asemenea, compuşi având următoarea formulă (II-B):
(II-B)
Dezvăluirea descrie, de asemenea, compuşi având următoarea formulă (II-C):
(II-C)
Într-o altă variantă de realizare în dezvăluire, L este -C(Ra)2-. Într-o altă variantă de realizare, L este -C(Ra)2C(Ra)2-. Într-o încă altă variantă de realizare, L este -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-. Într-o încă altă variantă de realizare, fiecare Ra este hidrogen. Într-o încă altă variantă de realizare, Ra este metil şi fiecare Ra rămas este hidrogen. Într-o încă altă variantă de realizare, Ra este halogen şi fiecare Ra rămas este hidrogen. Într-o încă altă variantă de realizare, doi Ra sunt halogen şi fiecare Ra rămas este hidrogen. Într-o încă altă variantă de realizare, Ra este halogen şi fiecare Ra rămas este hidrogen.
În altă variantă de realizare în dezvăluire, X este -O-. În altă variantă de realizare în dezvăluire, X este -NZ3-. În altă variantă de realizare în dezvăluire, X este -NH-.
În altă variantă de realizare în dezvăluire, X este -CHZ3- şi Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L-. În altă variantă de realizare în dezvăluire, Z2 este hidrogen. Într-o altă variantă de realizare în dezvăluire, X este -CH2-.
În altă variantă de realizare în dezvăluire, Z4 este o legătură sau -CH2-. În altă variantă de realizare în dezvăluire, Z4 este -CH2-. În altă variantă de realizare în dezvăluire, Z4 este o legătură.
În altă variantă de realizare în dezvăluire, Y1 şi Y2 sunt fiecare independent hidrogen, metil sau trifluorometil.
Într-o altă variantă de realizare în dezvăluire, R1 este substituit cu un halogen. Într-o altă variantă de realizare, R1 este 4-fluorofenil sau 2-fluorofenil.
În altă variantă de realizare în dezvăluire, R1 este substituit cu doi halogeni. Într-o altă variantă de realizare, R1 este 2,4-difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-fluoro-4-clorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-fluoro-4-clorofenil sau 3,5 difluorofenil. Într-o încă altă variantă de realizare, R1 este 2,4-difluorofenil.
În altă variantă de realizare în dezvăluire, R1 este substituit cu trei halogeni. În altă variantă de realizare, R1 este 2,4,6-trifluorofenil sau 2,3,4-trifluorofenil. În încă o altă variantă de realizare, R1 este 2,4,6-trifluorofenil.
Într-o variantă de realizare în dezvăluire, invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine un compus conform oricărei dintre Formulele (I), (II-A), (II-B) sau (II-C), astfel cum s-a menţionat mai sus, sau un stereoizomer sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
O variantă de realizare în dezvăluire, invenţia se referă la utililizarea într-o metodă de tratament a unei infecţii cu HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia prin administrarea a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus conform oricărei dintre Formulele (I), (II-A), (II-B) sau (II-C), astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia. O altă variantă de realizare a invenţiei se referă la utililizarea într-o metodă de tratament sau de prevenire a unei infecţii cu HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia prin administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus conform oricărei dintre Formulele (I), (II-A ), (II-B) sau (II-C), astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia.
Dezvăluirea mai descrie utilizarea unui compus conform oricărei dintre Formulele (I), (II-A), (II-B) sau (II-C), astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, pentru tratamentul unei infecţiei cu HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia. Dezvăluirea mai descrie deasemenea utilizarea unui compus conform oricărei dintre Formulele (I), (II-A), (II-B) sau (II-C), astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, pentru tratamentul sau prevenirea unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia.
Dezvăluirea descrie de asemenea utilizarea în terapia medicală a unui compus conform oricărei dintre Formulele (I), (II-A), (II-B) sau (II-C), astfel cum s-a arătat mai sus, sau a unei compoziţii farmaceutice a acestuia.
Dezvăluirea descrie deasemenea utilizarea unui compus conform oricărei dintre Formulele (I), (II-A), (II-B) sau (II-C), astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în tratamentul terapeutic al unei infecţii HIV. Dezvăluirea descrie deasemenea utilizarea unui compus conform oricărei dintre Formulele (I), (II-A), (II-B) sau (II-C), astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, pentru utilizare în tratamentul profilactic sau terapeutic al unei infecţii HIV.
Dezvăluirea descrie de asemenea compuşi având activitate antivirală, compuşii având următoarea Formulă (I):
(I)
sau un stereoizomer sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia,
în care:
X este -O- sau -NZ3- sau -CHZ3-;
W este -O- sau -NZ2- sau -CHZ2-;
Z1, Z2 şi Z3 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen, alchil C1-3 sau haloalchil C1-3, sau în care Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L- în care L este -C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2OC(Ra)2-, -C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2C(Ra)2-, -C(Ra)2OC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2OC(Ra)2-, -C(Ra)2NRaC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2S(O)C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2SO2C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2NRaC(Ra)2- sau -C(Ra)2NRaSO2C(Ra)2-;
Z4 este o legătură sau -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2NRaCH2-, -CH2SCH2-, -CH2S(O)CH2- sau -CH2SO2CH2-;
Y1 şi Y2 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen sau alchil C1-3, sau Y1 şi Y2, împreună cu atomul de carbon la care aceştia sunt legaţi, formează un inel carbociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu sau un inel heterociclic având de la 3 până la 6 atomi în inel, în care inelul carbociclic sau heterociclic menţionat este opţional substituit cu unul sau mai mulţi Ra;
R1 este aril substituit opţional sau heteroaril substituit opţional; şi
fiecare Ra este, în mod independent, hidrogen, halogen, hidroxil sau alchil C1-4, sau în care două grupări Ra, împreună cu atomul de carbon la care acestea sunt legate, formează =O, şi
în care cel puţin unul dintre: (i) Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L-; sau (ii) Y1 şi Y2, împreună cu atomul de carbon la care aceştia sunt legaţi, formează un inel carbociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu sau un inel heterociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu.
Într-o variantă de realizare, W este -CHZ2-.
Într-o variantă de realizare, Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L-.
Într-o variantă de realizare, compuşi sunt prevăzuţi având una dintre următoarele Formule (II-A), (II-B) sau (II-C):
;
(II-A)
; sau
(II-B)
,
(II-C)
în care L este -C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2OC(Ra)2-, -C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2C(Ra)2-, -C(Ra)2OC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2OC(Ra)2-, C(Ra)2NRaC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2S(O)C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2SO2C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2NRaC(Ra)2- sau -C(Ra)2NRaSO2C(Ra)2-.
Într-o altă variantă de realizare, Y1 şi Y2, împreună cu atomul de carbon la care aceştia sunt legaţi, formează un inel carbociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu sau un inel heterociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu.
Într-o altă variantă de realizare, compuşii sunt prevăzuţi având una dintre următoarele Formule (III-A), (III-B), (III-C) sau (III-D):
;
(III-A)
;
(III-B)
; sau
(III-C)
,
(III-D)
în care Z1 şi Z3 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen sau alchil C1-3.
Într-o altă variantă de realizare, compuşi sunt prevăzuţi având una dintre următoarele Formule (III-E), (III-F), (III-G) sau (III-H):
;
(III-E)
;
(III-F)
; sau
(III-G)
,
(III-H)
în care Z1 şi Z3 sunt fiecare, în mod independent, hidrogen sau alchil C1-3.
Într-o altă variantă de realizare, ambii (i) Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L-, şi (ii) Y1 şi Y2, împreună cu atomul de carbon la care aceştia sunt legaţi, formează un inel carbociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu sau un inel heterociclic având de la 3 până la 6 atomi în ciclu.
Într-o altă variantă de realizare, compuşi sunt prevăzuţi având una dintre următoarele Formule (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG ) sau (IV-AH):
;
(IV-AA)
;
(IV-AB)
;
(IV-AC)
;
(IV-AD)
;
(IV-AE)
;
(IV-AF)
; sau
(IV-AG)
,
(IV-AH)
în care L este -C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2OC(Ra)2-, -C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2C(Ra)2-, -C(Ra)2OC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2OC(Ra)2-, C(Ra)2NRaC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2S(O)C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2SO2C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2NRaC(Ra)2- sau -C(Ra)2NRaSO2C(Ra)2-.
Într-o altă variantă de realizare, compuşi sunt prevăzuţi având una dintre următoarele Formule (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG ) sau (IV-BH):
;
(IV-BA)
;
(IV-BB)
;
(IV-BC)
;
(IV-BD)
;
(IV-BE)
;
(IV-BF)
; sau
(IV-BG)
,
(IV-BH)
în care L este -C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2OC(Ra)2-, -C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2C(Ra)2-, -C(Ra)2OC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2OC(Ra)2-, C(Ra)2NRaC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2S(O)C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2SO2C(Ra)2-, -C(Ra)2SO2NRaC(Ra)2- sau -C(Ra)2NRaSO2C(Ra)2-.
Într-o altă variantă de realizare, L este -C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2- sau -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-. În încă o altă variantă de realizare, L este -C(Ra)2-. În încă o altă variantă de realizare, L este -C(Ra)2C(Ra)2-. În încă o altă variantă de realizare, L este -C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-. În încă o altă variantă de realizare, fiecare Ra este hidrogen. În încă o altă variantă de realizare, Ra este metil şi fiecare Ra rămas este hidrogen. În încă o altă variantă de realizare, Ra este halogen şi fiecare Ra rămas este hidrogen. În încă o altă variantă de realizare, doi Ra sunt halogen şi fiecare Ra rămas este hidrogen. În încă o altă variantă de realizare, Ra este halogen şi fiecare Ra rămas este hidrogen.
Într-o altă variantă de realizare, L este -C(Ra)2OC(Ra)2-, -C(Ra)2NRaC(Ra)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2-, -C(Ra)2S(O)C(Ra)2- sau -C(Ra)2SO2C(Ra)2-. Într-o altă variantă de realizare, L este -C(Ra)2OC(Ra)2-. În încă o altă variantă de realizare, fiecare Ra este hidrogen. În încă o altă variantă de realizare, Ra este metil şi fiecare Ra rămas este hidrogen. În încă o altă variantă de realizare, Ra este halogen şi fiecare Ra rămas este hidrogen. În încă o altă variantă de realizare, doi Ra sunt halogen şi fiecare Ra rămas este hidrogen. În încă o altă variantă de realizare, Ra este halogen şi fiecare Ra rămas este hidrogen.
Într-o altă variantă de realizare, X este -O-. Într-o altă variantă de realizare, Z2 este hidrogen. Într-o altă variantă de realizare, X este -NZ3-. Într-o altă variantă de realizare, X este -NH-. Într-o altă variantă de realizare, X este -CHZ3-. Într-o altă variantă de realizare, X este -CH2-.
Într-o altă variantă de realizare, Z4 este o legătură sau -CH2-. Într-o altă variantă de realizare, Z4 este -CH2-. Într-o altă variantă de realizare, Z4 este o legătură.
Într-o altă variantă de realizare, Y1 şi Y2 sunt fiecare independent hidrogen, metil sau trifluorometil.
Într-o altă variantă de realizare, R1 este substituit cu un halogen. Într-o altă variantă de realizare, R1 este 4-fluorofenil sau 2-fluorofenil.
Într-o altă variantă de realizare, R1 este fenil. Într-o altă variantă de realizare, R1 este piridinil.
Într-o altă variantă de realizare, R1 este substituit cu cel puţin un halogen.
Într-o altă variantă de realizare, R1 este substituit cu un halogen. Într-o altă variantă de realizare, R1 este 4-fluorofenil sau 2-fluorofenil.
Într-o altă variantă de realizare, R1 este substituit cu doi halogeni. Într-o altă variantă de realizare, R1 este 2,4-difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-fluoro-4-clorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-fluoro-4-clorofenil sau 3,5-difluorofenil. În încă o altă variantă de realizare, R1 este 2,4-difluorofenil.
Într-o altă variantă de realizare, R1 este substituit cu trei halogeni. Într-o altă variantă de realizare, R1 este 2,4,6-trifluorofenil sau 2,3,4-trifluorofenil. În încă o altă variantă de realizare, R1 este 2,4,6-trifluorofenil.
Într-o altă variantă de realizare, R1 este 3-trifluorometil-4-fluorofenil sau 2-ciclopropoxi-4-fluorofenil.
Într-o variantă de realizare, invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine un compus cu oricare dintre Formulele (I), (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D), (III-E), (III-F), (III-G), (III-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) şi (IV-BH), astfel cum s-a arătat mai sus, sau un stereoizomer sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
O altă variantă de realizare în dezvăluire se descrie utilizarea unui compus cu oricare dintre Formulele (I), (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D), (III-E), (III-F), (III-G), (III-H), ( IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), ( IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) şi (IV-BH), sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, astfel cum s-a arătat mai sus, în tratamentul unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia. O altă variantă de realizare în dezvăluire descrie utilizarea unui compus cu oricare dintre Formulele (I), (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D), (III-E), (III-F), (III-G), (III-H), ( IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), ( IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) şi (IV-BH), sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, astfel cum s-a arătat mai sus, în tratamentul sau prvenirea unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia.
Într-o altă variantă de realizare în dezvăluire se descrie utilizarea în terapia medicală a unui compus cu oricare dintre formulele (I), (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C ), (III-D), (III-E), (III-F), (III-G), (III-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) şi (IV-BH), astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia.
Într-o altă variantă de realizare, în dezvăluire se descrie utilizarea unui compus cu oricare dintre Formulele (I), (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D), (III-E), (III-F), (III-G), (III-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) şi (IV-BH), astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, în tratamentul terapeutic al unei infecţii HIV. Într-o altă variantă de realizare, în dezvăluire se descrie utilizarea unui compus cu oricare dintre Formulele (I), (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D), (III-E), (III-F), (III-G), (III-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF ), (IV-BG) şi (IV-BH), astfel cum s-a arătat mai sus, sau o compoziţie farmaceutică a acestuia, în tratamentul profilactic sau terapeutic al unei infecţii HIV.
Se înţelege că orice variantă de realizare a compuşilor cu Formulele (I), (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D), (III-E), (III-F), (III-G), (III-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) şi (IV-BH), astfel cum este prezentat mai sus, precum şi orice substituent specific prezentat în prezentul document pentru o grupare R1, Ra, X, W, Y1, Y2, L, Z1, Z2, Z3 sau Z4 în compuşii cu Formulele (I), (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D), (III-E), (III-F), ( III-G), (III-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) şi (IV-BH), astfel cum este prezentat mai sus, pot fi combinate în mod independent cu alte variante de realizare şi/sau substituenţi ai compuşilor cu Formulele (I), (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D), (III-E), (III-F), ( III-G), (III-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) şi (IV-BH), pentru a forma variante de realizare ale dezvăluirii.
După cum un specialist în domeniu va aprecia, compuşii cu Formulele (I), (II-A), (II-B), (II-C), (III-A), (III-B), (III-C), (III-D), (III-E), (III-F), ( III-G), (III-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) şi (IV-BH), în care Z1 şi Z2 sau Z1 şi Z3, luaţi împreună, formează -L pot fi prezentaţi în mai multe moduri diferite. De exemplu, Compusul 3 din Exemplul 3 poate fi prezentat ca: , sau
3 3
.
3
Compoziţii farmaceutice
În scopul administrării, în anumite variante de realizare, compuşii descrişi în prezentul document sunt administraţi ca un produs chimic brut sau sunt formulaţi ca compoziţii farmaceutice. Compoziţiile farmaceutice descrise în prezentul document includ un compus cu Formula (I) şi unul sau mai mulţi dintre: un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic. Compusul cu Formula (I) este prezent în compoziţie într-o cantitate care este eficientă pentru tratarea unei anumite boli sau stări de interes. Activitatea compuşilor cu Formula (I) poate fi determinată de un specialist în domeniu, de exemplu, astfel cum este descris în Exemplele de mai jos. Concentraţiile şi dozele adecvate pot fi uşor determinate de un specialist în domeniu. În anumite variante de realizare, un compus cu Formula (I) este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de la aproximativ 25 mg până la aproximativ 500 mg. În anumite variante de realizare, un compus cu Formula (I) este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 100 mg până la aproximativ 300 mg. În anumite variante de realizare, un compus cu Formula (I) este prezent în compoziţia farmaceutică într-o cantitate de aproximativ 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg sau aproximativ 500 mg.
Administrarea compuşilor invenţiei, sau sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora, în formă pură sau într-o compoziţie farmaceutică adecvată, se efectuează prin oricare dintre modurile acceptate de administrare a agenţilor care servesc unor utilităţi similare. Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei sunt preparate prin combinarea unui compus al invenţiei cu un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic adecvat, iar în variante de realizare specifice sunt formulate în preparate în formă solidă, semisolidă, lichidă sau gazoasă, cum ar fi tablete, capsule, pulberi, granule, unguente, soluţii, supozitoare, injecţii, inhalanţi, geluri, microsfere şi aerosoli. Exemplele de căi de administrare a astfel de compoziţii farmaceutice includ, fără limitare, calea orală, topică, transdermică, prin inhalare, parenterală, sublinguală, bucală, rectală, vaginală şi intranazală. Compoziţiile farmaceutice ale invenţiei sunt formulate astfel încât să permită ingredientelor active conţinute în acestea să fie biodisponibile la administrarea compoziţiei la un pacient. Compoziţiile care vor fi administrate unui subiect sau pacient iau forma uneia sau mai multor doze unificate, care, de exemplu, o tabletă poate fi o singură doză unificată şi un recipient cu un compus al invenţiei în formă de aerosol poate deţine o pluralitate de doze unificate. Metodele actuale de preparare a unor astfel de forme medicamentoase sunt cunoscute, sau vor fi evidente, specialiştilor în domeniu; de exemplu, vezi (Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Compoziţia care urmează a fi administrată va conţine, în orice caz, o cantitate eficientă terapeutic de un compus al invenţiei, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, pentru tratamentul unei boli sau stări de interes în conformitate cu instrucţiunile descrise în prezentul document.
Compoziţiile farmaceutice descrise în prezentul document sunt preparate prin metode bine cunoscute în domeniul farmaceutic. De exemplu, în anumite variante de realizare, o compoziţie farmaceutică destinată a fi administrată prin injectare este preparată prin combinarea unui compus al invenţiei cu apă sterilă, distilată astfel încât să formeze o soluţie. În unele variante de realizare, o substanţă tensioactivă se adaugă pentru a facilita formarea unei soluţii sau suspensii omogene. Agenţii activi de suprafaţă sunt compuşi care interacţionează ne-covalent cu compusul invenţiei astfel încât să faciliteze dizolvarea sau suspendarea omogenă a Compusului în sistemul de livrare apoasă.
Compuşii invenţiei, sau sărurile lor acceptabile farmaceutic, sunt administraţi într-o cantitate eficientă terapeutic, care va varia în funcţie de o diversitate de factori, inclusiv activitatea Compusului specific utilizat; stabilitatea metabolică şi durata de acţiune a Compusului; vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul, precum şi dieta pacientului; modul şi timpul de administrare; viteza de excreţie; combinaţia de medicamente; severitatea tulburării sau stării particulare; şi subiectul care urmează terapia.
Terapia combinată
Într-o variantă de realizare, invenţia se referă la o metodă de tratament sau de prevenire a unei infecţii HIV la un om care are sau cu riscul de a avea infecţia, care cuprinde administrarea la om a unei cantităţi eficiente terapeutic de un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu o cantitate eficientă terapeutic de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici.
Într-o variantă de realizare, invenţia se referă la compoziţii farmaceutice care conţin un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici, şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
Într-o variantă de realizare, invenţia se referă la o combinaţie de agenţi farmaceutici care conţin un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari.
În variantele de realizare menţionate mai sus, agentul terapeutic suplimentar poate fi un agent anti-HIV. De exemplu, în unele variante de realizare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-un grup constând din inhibitori ai proteazei HIV, inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori ai integrazei HIV, inhibitori ai integrazei non site-ului necatalitic HIV (sau allosteric), inhibitori ai intrării (de exemplu, inhibitori ai CCR5, inhibitori ai gp41 (de exemplu, inhibitori ai fuziunii) şi inhibitori ai legării CD4), inhibitori ai CXCR4, inhibitori ai gp120, inhibitori ai G6PD şi NADH-oxidazei, compusi care ţintesc capsida HIV („inhibitori ai capsidei”; de exemplu, inhibitori ai polimerizării capsidei sau compuşi de rupere a capsidei precum cei descrişi în WO 2013/006738, US 2013/0165489, WO 2013/006792, amplificatori farmacocinetici, precum şi alte medicamente pentru tratarea HIV, şi combinaţii ale acestora. În variante de realizare suplimentare, agentul terapeutic suplimentar este selectat dintr-unul sau mai mulţi dintre:
(1) inhibitori ai proteazei HIV selectaţi din grupul constând din amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 şi AG 1859;
(2) inhibitori non-nucleozidici sau non-nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din capravirină, emivirină, delaviridină, efavirenz, nevirapină, (+) calanolid A, etravirină, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, rilpivirenă, BILR 355 BS, VRX 840773, lersivirină (UK-453061), RDEA806, KM023 şi MK-1439;
(3) inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din zidovudină, emtricitabină, didanozină, stavudina, zalcitabină, lamivudină, abacavir, amdoxovir, elvucitabină, alovudină, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, emtricitabină, fosfazidă, fozivudină tidoxil, apricitibină (AVX754), KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences) şi fosalvudină tidoxil (fostul HDP 99,0003);
(4) inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV selectaţi din grupul constând din tenofovir, tenofovir disoproxil fumarat, tenofovir alafenamidă fumarat (Gilead Sciences), GS-7340 (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoxil, CMX-001 (Chimerix) sau CMX-157 (Chimerix);
(5) inhibitori ai integrazei HIV selectaţi din grupul constând din curcumină, derivaţi ai curcuminei, acid chicoric, derivaţi ai acidului chicoric, acid 3,5-dicafeoilchinic, derivaţi ai acidului 3,5-dicafeoilchinic, acid aurintricarboxilic, derivaţi ai acidului aurintricarboxilic, ester fenetilic al acidului cafeic, derivaţi ai esterului fenetilic al acidului cafeic, tirfostin, derivaţi ai tirfostinului, quercetin, derivaţi ai quercetinului, S-1360, AR-177, L-870812 şi-L 870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS -707035, MK-2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir şi GSK-744;
(6) inhibitori ai integrazei site-ului necatalitic, sau alosteric, a HIV (NCINI) inclusiv, dar fără a se limita la, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, compuşi descrişi în WO 2009/062285, WO 2010/130034, WO 2013/159064, WO 2012/145728, WO 2012/003497, WO 2012/003498, fiecare dintre care este încorporat prin referinţă în întregime în prezentul document;
(7) inhibitori ai gp41 selectaţi din grupul constând din enfuvirtidă, sifuvirtidă, albuvirtidă, FB006M şi TRI-1144;
(8) inhibitorul CXCR4 AMD-070;
(9) inhibitorul intrării SP01A;
(10) inhibitorul gp120 BMS-488043;
(11) inhibitorul G6PD şi NADH-oxidazei imunitin;
(12) inhibitori ai CCR5 selectaţi din grupul constând din aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) şi CCR5mAb004;
(13) inhibitori ai legării CD4 selectaţi din grupul constând din ibalizumab (TMB-355) şi BMS-068 (BMS-663068);
(14) amplificatori farmacocinetici selectaţi din grupul constând din cobicistat şi SPI-452; şi
(15) alte medicamente pentru tratarea HIV selectate din grupul constând din BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 şi PA-1050040 (PA-040),
şi combinaţii ale acestora
În anumite variante de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În anumite variante de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu doi agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu trei agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu patru agenţi terapeutici suplimentari. Cei doi, trei, patru sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi diferiţi agenţi terapeutici selectaţi din aceeaşi clasă de agenţi terapeutici, sau ei pot fi selectaţi din diferite clase de agenţi terapeutici. Într-o variantă de realizare specifică, un compus descris în prezentul document, sau o farmaceutic acceptabil sare a acestuia, este combinat cu un inhibitor nucleotidic al revers-transcriptazei HIV şi un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV. Într-o altă variantă de realizare specifică, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu un inhibitor nucleotidic al revers-transcriptazei HIV şi un compus care inhibă proteaza HIV. Într-o altă variantă de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu un inhibitor nucleotidic al revers-transcriptazei HIV, un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV, precum şi un compus care inhibă proteaza HIV. Într-o altă variantă de realizare, un compus descris în prezentul document, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, este combinat cu un inhibitor nucleotidic al revers-transcriptazei HIV, un inhibitor non-nucleozidic al revers-transcriptazei HIV, şi un amplificator farmacocinetic.
În anumite variante de realizare, atunci când un compus descris în prezentul document este combinat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari astfel cum s-a descris mai sus, componentele compoziţiei sunt administrate ca o schemă simultană sau secvenţială. Când se administrează secvenţial, combinaţia poate fi administrată în două sau mai multe administrări.
În anumite variante de realizare, un compus descris în prezentul document este combinat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari într-o formă medicamentoasă unitară pentru administrare simultană la un pacient, de exemplu, ca o formă medicamentoasă solidă pentru administrare orală.
În anumite variante de realizare, un compus descris în prezentul document este administrat cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Administrarea concomitentă a unui compus descris în prezentul document cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, în general, se referă la administrarea simultană sau secvenţială a unui compus descris în prezentul document şi a unui sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari astfel încât cantităţi eficiente terapeutic de un compus descris în prezentul document şi de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari sunt prezente în corpul pacientului.
Coadministrarea include administrarea dozelor unificate ale compuşilor descrişi în prezentul document înainte sau după administrarea dozelor unificate de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari, de exemplu, administrarea Compusului dezvăluit în prezentul document urmată în câteva secunde, minute sau ore de administrarea unui sau mai multor agenţi terapeutici suplimentari. De exemplu, în unele variante de realizare, o doză unitară de un compus descris în prezentul document este administrată prima, urmată în câteva secunde sau minute de administrarea unei doze unitare de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. Alternativ, în alte variante de realizare, o doză unitară de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici este administrată prima, urmată în câteva secunde sau minute de administrarea unei doze unitare de un compus descris în prezentul document. În unele variante de realizare, o doză unitară a unui compus descris în prezentul document este administrată prima, urmată, după o perioadă de ore (de exemplu, 1-12 ore), de administrarea unei doze unitare de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari. În alte variante de realizare, o doză unitară de unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari este administrată prima, urmată, după o perioadă de ore (de exemplu, 1-12 ore), de administrarea unei doze unitare de un compus descris în prezentul document.
Următoarele Exemple ilustrează diferite metode de obţinere a compuşilor din această dezvăluire, adică, compus cu Formula (I):
(I)
în care R1, X, W, Y1, Y2, Z1, Z2 sau Z4 sunt astfel cum este definit mai sus. Se înţelege că un specialist în domeniu va fi capabil să obţină aceşti compuşi prin metode similare sau prin combinarea altor metode cunoscute specialiştilor în domeniu. Se înţelege de asemenea că un specialist în domeniu va fi capabilă să obţină, într-un mod similar celui descris mai jos, alţi compuşi cu Formula (I) neilustraţi în mod specific mai jos utilizând componentele prime adecvate şi modificând parametrii sintezei în funcţie de necesităţi. În general, componentele prime pot fi obţinute din surse cum ar fi Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maibridge, Matrix Scientific, TCI şi Fluorochem SUA, etc. sau sintetizate conform unor surse cunoscute specialiştilor în domeniu (vezi, de exemplu, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)), sau obţinute astfel cum este descris în prezentul document.
Următoarele exemple sunt furnizate pentru scopuri de ilustrare, nu limitare.
EXEMPLE
SCHEMELE DE SINTEZĂ GENERALE
Schemele 1-3 sunt oferite ca variante de realizare suplimentare ale invenţiei şi ilustrează metode generale care au fost utilizate pentru a obţine compuşi cu Formula (I) şi care pot fi utilizate pentru a obţine compusul suplimentar cu Formula (I).
Schema 1
A1 poate fi transformat în amida A2 cu o amină corespunzătoare şi un reactiv de cuplare cum ar fi HATU sau EDCI. A2 poate fi transformat în A3 cu un acid concentrat cum ar fi acidul metansulfonic. A3 poate fi transformat fie în A5 sau A4 prin încălzire cu o diamină ciclică adecvată sau un aminoalcool ciclic, urmată de deprotejarea metilică cu un reactiv cum ar fi bromura de magneziu.
Alternativ, A1 poate fi transformat în A6 prin tratare cu un acid concentrat cum ar fi acidul metansulfonic. A6 poate fi condensat cu o diamină ciclică adecvată sau un aminoalcool ciclic, urmată de deprotejarea metilică cu un reactiv cum ar fi bromura de magneziu pentru a forma fie A7 sau A8 respectiv. A7 sau A8 pot fi transformaţi în amide A5 şi A4 prin tratare cu o amină adecvată şi un reactiv de cuplare cum ar fi HATU sau EDCI urmată de deprotejarea metilică cu un reactiv cum ar fi bromura de magneziu.
Schema 2
B1 (astfel cum este descris în WO 2012/018065) este condensat cu diamina în condiţii de reflux pentru a obţine B2. B2 este hidrolizat şi cuplat cu o amină printr-o metodă de formare a amidei pentru a obţine produsul B3 la îndepărtarea unei grupări protectoare benzil.
Compusul 42 este compusul invenţiei. Compuşii rămaşi 1-41 şi 43 - 103 sunt compuşi ai dezvăluirii.
COMPUŞI REPREZENTATIVI
Exemplul 1
Obţinerea Compusului 1
N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamidă
1 (+/-)
Etapa 1
Acid 1- (2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxilic (1-A, 0,300 g, 0,95 mmol), obţinută astfel cum este descris în WO 2011/119566, s-a evaporat o singură dată din toluen uscat, s-a suspendat în acetonitril (4 mL) şi s-a tratat cu N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,329 mL, 1,90 mmol), 2,4-difluorbenzilamină (0,125 mL, 1,05 mmol) şi HATU (0,433 g, 1,14 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 10 minute şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (10 până la 60% acetat de etil:diclormetan) pentru a obţine compusul metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridine-2-carboxilat, 1-B. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 10,28 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 4,52 (m, 3H), 4,22 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (d, 6H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H23F2N2O7: 441,15; depistat: 441,2.
Etapa 2
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-B, 0,106 g, 0,24 mmol) în acetonitril (0,9 mL) şi acid acetic (0,1 mL) s-a tratat cu acid metansulfonic (0,005 mL, 0,072 mmol), s-a sigilat cu un capac galben şi s-a încălzit la 70°C. După 16 ore, amestecul s-a răcit pentru a produce o soluţie brută de metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat, 1-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 413.,12; găsit: 413,1.
Etapele 3 şi 4
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 0,65 mL de amestec brut din etapa anterioară, 0,17 mmol) s-a tratat cu acetonitril (0,65 mL) şi cis-3-aminociclopentanol (0,06 mL). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit până la 90°C. După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a adăugat bromură de magneziu (0,063 g, 0,34 mmol). Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit până la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a repartizat între diclormetan şi acid clorhidric (0,2 M apos). Stratul organic s-a îndepărtat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice reunite s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Purificarea prin CLPÎ prep. (30-70% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 1 sub forma unui amestec racemic. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,45 (br s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 1H), 7,23 (dt, J = 2,5, 9,9 Hz, 1H), 7,05 (dt, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 5,09 (br s, 1H), 4,68 (dd, J = 13,2, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,4 Hz), 1,93 (br s, 4H ), 1,83 (d, J = 12,0 Hz), 1,57 (dt, J = 12,2, 3,2 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplele 2 şi 3
Obţinerea Compuşilor 2 şi 3
(2R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă (2) şi (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă (3)
2 3
Compusul 1 (16 mg) s-a separat prin CLPÎ chirală utilizând Chiralpak AS-H cu 100% etanol ca eluent pentru a se obţine Compuşii 2 şi 3 în formă îmbogăţită enantiomeric. Pentru Compusul 2: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2, timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 4,50 minute (Chiralpak AS-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH). Pentru Compusul 3: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2, timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 6,84 minute (Chiralpak AS-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH). 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,45 (br s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 15,2, 8,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (dt, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz), 5,09 (br s, 1H), 4,68 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,4 Hz, 1H), 1,93 (br s, 4H), 1,83 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,57 (m, 1H).
Alternativ, Compusul 3 a fost obţinut după cum urmează:
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 1,2 mmol în 5 mL de 9:1 acetonitril:acid acetic conţinând 0,026 mL de acid metansulfonic) s-a tratat cu acetonitril (5,0 mL) şi cis-3-aminociclopentanol (0,24 g, 2,4 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit până la 90°C. După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit, s-a tratat cu carbonat de potasiu (0,332 g, 2,4 mmol), s-a sigilat şi s-a reîncălzit până la 90°C. După 15 minute, amestecul s-a răcit şi s-a repartizat între diclormetan şi acid clorhidric (0,2 M apos). Stratul organic s-a îndepărtat şi soluţia apoasă s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu (anhidru), filtrat şi concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă (0-8% etanol (conţinând 11% de hidroxid de amoniu apos saturat) în diclormetan) pentru a obţine Intermediarul 1-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Intermediarul 1-D (270 mg) s-a separat prin CFS chirală pe o coloană Chiralpak AD-H de 50 mm utilizând 50% (1:1 metanol:acetonitril) în dioxid de carbon supercritic în calitate de eluent pentru a obţine Intermediarul 3-A (picul primei eluţii) şi 3-B (picul i de-a doua eluţii) în formă enantio-îmbogăţită. Pentru 3-A: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2. Pentru 3-B: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Intermediarul 3-A (0,110 g, 0,247 mmol) în acetonitril (5 mL) s-a tratat în porţii cu bromură de magneziu (0,091 g, 0,494 mmol), s-a sigilat şi s-a încălzit până la 50°C. După 10 minute amestecul s-a răcit şi s-a repartizat între diclormetan şi acid clorhidric (0,2 M apos). Stratul organic s-a separat şi stratul s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat. Purificarea prin CLPÎ preparativă (30-70% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 3 în formă enantio-îmbogăţită. Timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 6,51 minute (Chiralpak AS-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,45 (br s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 15,2 , 8,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (dt, J = 1,8 Hz, 8,7 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz), 5,09 (br s, 1H), 4,68 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,4 Hz, 1H), 1,93 (br s, 4H), 1,83 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,57 (m, 1H).
Exemplul 4
Obţinerea Compusului 4
(1S,4R)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-1,4-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamidă
4
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 0,12 mmol în 0,53 mL de 9:1 acetonitril:acid acetic conţinând 0,002 mL de acid metansulfonic) s-a tratat cu acetonitril, apoi cu (R)-pirolidin-3-amină (0,032 mL, 0,36 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit până la 90°C timp de 5,5 ore. După răcire, amestecul s-a repartizat între diclormetan şi bicarbonat de sodiu (1M apos). Stratul organic s-a separat şi stratul apos s-a extras din nou cu acetat de etil. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu (anhidru), s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul s-a dizolvat în acetonitril (1 mL), s-a tratat cu bromură de magneziu (0,022 g, 0,12 mmol), s-a sigilat şi încălzit până la 50°C timp de 10 minute. După răcire amestecul s-a repartizat între diclormetan şi clorură de amoniu (saturat). Stratul organic s-a separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Stratul apos s-a ajustat până la pH = 1 cu HCl (apoasă) şi s-a extras din nou cu diclormetan. Soluţia apoasă s-a ajustat până la pH = 3 cu NaOH (apos) şi s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat. Purificarea prin CLPÎ preparativă (10-55% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 4. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8,42 (s, 1H), 7,42, (q, J = 7,7 Hz, 1H ), 6,99-6,90 (m, 2H), 5,07 (br s, 1H), 4,73 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,51 (br d, J = 12,8 Hz, 1 H ), 4,07 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,4-3,0 (m, 3H), 2,76 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,15-2,0 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H19F2N4O4: 417,14; găsit: 417,2.
Exemplul 5
Obţinerea Compusului 5
(4R,12aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-9-carboxamidă
5
Etapa 1
Acid (4R,12aS)-7-metoxi-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-9-carboxilic (Intermediarul 5-A) a fost obţinut într-o manieră similară cu acidul (3S,11aR)-6-metoxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidrooxazolo[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-8-carboxilic conform descrierii din Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000), substituind (R)-3-aminobutan-1-olul cu (S)-2-aminopropan-1-olul. Sursa WO 2011/119566 este încorporată în întregime în prezentul document prin referinţă. O suspensie de Intermediar 5-A (24,8 mg, 0,080 mmol), sare de HCl de 1-(2,4-difluorofenil)ciclopropanamină (5-B, 21,9 mg, 0,107 mmol) şi HATU (48 mg, 0,126 mmol) în CH2Cl2 (2 mL) s-a agitat la temperatura ambiantă cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,1 mL, 0,574 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil înainte de spălare cu 10% de soluţie apoasă de acid citric (x1) şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (x1). După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil (x1), fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (MgSO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană 12 g) utilizând hexan, acetat de etil şi 20% de metanol în acetat de etil pentru a se obţine (4R,12aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-7-metoxi-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-9-carboxamida, Intermediarul 5-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H24F2N3O5: 460,17; găsit 460,2.
Etapa 2
O suspensie de Intermediar 5-C (39 mg, 0,080 mmol) şi bromură de magneziu (42 mg, 0,2282 mmol) în acetonitril (2 mL) s-a agitat la 50°C. După 1 oră, amestecul de reacţie s-a agitat la 0°C, apoi s-a adăugat HCl 1 N (2 mL). După ce amestecul rezultat s-a diluat cu apă (~20 mL), produsul s-a extras cu diclormetan (x3) şi extractele combinate s-au uscat (MgSO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CLPÎ preparativă pentru a se obţine (4R,12aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-7-hidroxi-4-metil-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-[1,3]oxazino[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-9-carboxamida, Compusul 5, ca o sare TFA. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,72 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,71-6,81 (m, 2H), 5,23 (dd, J = 5,6 şi 4,4 Hz, 1H), 4,98 (br quint, J = ~6,5 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 13,6 şi 4,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 13,6 şi 5,6 Hz, 1H ), 4,00-4,06 (m, 2H), 2,16-2,25 (m, 1H), 1,55 (br dd, J = 13,8 şi 1,8 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,22-1,31 (m, 4H). 19F RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -76,38 (s, 3F), -111,69 ~ -111,645 (m, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Exemplul 6
Obţinerea Compusului 6
(1R,4S)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-2H-1,4-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]pirimidin-9-carboxamidă
6
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 0,100 g, 0,243 mmol), (S)-pirolidin-3-amină (0,043 mL, 0,485 mmol) şi carbonat de potasiu (0,067 g, 0,485 mmol) s-au suspendat în acetonitril (1,9 mL) şi acid acetic ( 0,1 mL) şi s-au încălzit până la 90°C timp de 1,5 ore. După răcire, amestecul s-a tratat cu bromură de magneziu (0,090 g) şi s-a încălzit până la 50°C timp de 30 de minute. După răcire, amestecul s-a repartizat între diclormetan şi HCl 0,2 M. Stratul organic s-a separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu (anhidru), s-au filtrat şi s-au concentrat. Purificarea prin CLPÎ preparativă (25-50% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 6. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,48-7,32 (m, 1H), 7,31-7,15 (m, 1H), 7,14-6,97 (m, 1H), 4,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,99-2,76 (m, 3H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,71-1,53 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H19F2N4O4: 417,14; găsit: 417,2.
Exemplul 7
Obţinerea Compusului 7
(2S,6R)-N-(2,4-difluorobenzil)-9-hidroxi-8,10-dioxo-3,4,5,6,8,10,14,14a-octahidro-2H-2,6-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazocin-11-carboxamidă
7
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 0,050 g, 0,121 mmol), (1S,3R)-3-aminociclohexanol (0,028 g, 0,243 mmol) şi carbonat de potasiu (0,034 g, 0,243 mmol) s-au suspendat în acetonitril (0,95 mL) şi încălzit la 90°C timp de 0,5 ore. După răcire, acid acetic (0,050 mL) s-a adăugat şi amestecul s-a reîncălzit la 90°C timp de 2 ore. După răcire, amestecul s-a tratat cu bromură de magneziu (0,044 g) şi s-a încălzit la 50°C timp de 1 oră. După răcire, a doua porţie de bromură de magneziu (0,044 g) s-a adăugat şi amestecul s-a reîncălzit la 50°C timp de 15 minute. După răcire, amestecul s-a repartizat între diclormetan şi HCl 0,2 M. Stratul organic s-a separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu (anhidru), s-au filtrat şi s-au concentrat. Purificarea prin CLPÎ preparativă (40-80% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 7. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 10,36 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,48-7,29 (m, 1H), 7,31-7,13 (m, 1H), 7,13-6,97 (m, 1H), 5,56 (dd, J = 10,0, 4,1 Hz, 1H), 4,70 ( dd, J = 12,7, 4,1 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,40-4,29 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 12,5, 10,2 Hz, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H), 1,98-1,63 (m, 4H), 1,57-1,30 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Exemplul 8
Obţinerea Compusului 8
(2R,6S)-N-(2,4-difluorobenzil)-9-hidroxi-8,10-dioxo-3,4,5,6,8,10,14,14a-octahidro-2H-2,6-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazocin-11-carboxamidă
8
Compusul 8 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 7 utilizând (1R, 3S)-3-aminociclohexanol în loc de (1S, 3R)-3-aminociclohexanol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 10,36 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,48-7,30 (m, 1H), 7,23 (td , J = 10,6, 2,7 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 10,1, 4,1 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 12,8, 3,9 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,39-4,27 (m, 2H), 4,06 (dd, J = 12,6, 10,0 Hz, 1H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,00-1,64 (m, 4H), 1,58-1,30 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Exemplele 9 şi 10
Obţinerea Compuşilor 9 şi 10
(2S,5R,13aS)-N-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamidă 9 şi (2R,5S,13aR)-N-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă 10
9 10
Etapa 1
Acid 1-(2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilic (1-A, 0,500 g, 1,59 mmol) s-a suspendat în acetonitril (6 mL) şi tratat cu N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,550 mL, 3,17 mmol), (R)-1-(4-fluorofenil)etanamină (0,242 mg, 1,74 mmol) şi HATU (0,661 g, 1,74 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 2 ore şi s-a repartizat între acetat de etil şi apă. Stratul organic s-a separat şi s-a spălat cu HCl (10% ap.), bicarbonat de sodiu (1M ap.), s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat pentru a se obţine (R)-metil 1-(2,2-dimetoxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilatul brut care s-a utilizat fără purificare în etapa următoare: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H26FN2O7: 437,17; găsit: 437,1.
Etapa 2
(R)-metil 1-(2,2-dimetoxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat s-a suspendat în acetonitril (5,7 mL) şi acid acetic (0,6 mL) şi s-a tratat cu acid metansulfonic (0,031 mL, 0,477 mmol). Amestecul s-a acoperit cu capac şi s-a încălzit la 75°C. După 7 ore, amestecul s-a răcit şi s-a utilizat fără purificare în etapa următoare: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C19H22FN2O7: 409,14; găsit: 409,0.
Etapa 3
(R)-metil 1-(2,2-dihidroxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (3,6 mL amestec brut din Etapa 2, 0,8 mmol) s-a diluat cu acetonitril (3,6 mL) şi s-a tratat cu cis-3-aminociclopentanol, sare de HCl (0,219 g, 1,6 mmol) şi carbonat de potasiu (0,276 g, 2,0 mmol). Amestecul s-a acoperit cu capac şi s-a încălzit la 90°C. După 20 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între diclormetan şi acid clorhidric (0,2 M apos). Straturile s-au separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au tratat cu o cantitate mică de acetonitril, s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat.
Reziduul s-a suspendat în acetonitril (4 mL) şi s-a tratat cu bromură de magneziu (0,177 g). Amestecul s-a acoperit cu capac şi încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între diclormetan şi acid clorhidric (0,2 M ap.). Straturile s-au separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel (0-8% etanol:DCM) pentru a se obţine un amestec diastereomeric dorit de 9 and 10.
Amestecul s-a separat prin CLPÎ chirală utilizând Chiralpak AD-H cu 100% etanol ca eluent pentru a se obţine Compuşii 9 şi 10 în formă îmbogăţită enantiomeric:
Pentru Compusul 9: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H23FN3O5: 428,16; găsit: 428,1. Timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 10,177 minute (Chiralpak AD-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 10,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,44 (dd, J = 9,5, 4,2 Hz, 1H), 5,17-5,04 (m, 2H), 4,73-4,62 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,00 (dd, J = 12,7, 9,5 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Pentru compusul 10: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H23FN3O5: 428,16; găsit: 428,1. Timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 14,061 minute (Chiralpak AD-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 2H ), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,42 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 5.18-5.02 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 12,8, 4,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,02 (dd, J = 12,7, 9,6 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplul 11
Obţinerea Compusului 11
(2S,5R,13aS)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
11
Etapa 1
Acid 1-(2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilic (1-A, 0,315 g, 1,00 mmol) s-a suspendat în acetonitril (4 mL) şi s-a tratat cu N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,348 mL, 2,00 mmol), sare de HCl de (R)-1-(2,4-difluorfenil)etanamină (0,213 mg, 1,10 mmol) şi HATU (0,418 g, 1,10 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 1 oră şi s-a repartizat între diclormetan şi HCl (10% ap.). Stratul organic s-a separat şi s-a spălat cu bicarbonat de sodiu (1 M ap.), s-a uscat pe sulfat de sodiu, s-a filtrat şi s-a concentrat pentru a se obţine (R)-metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)etilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilatul brut care s-a utilizat fără purificare în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H25F2N2O7: 455,16; găsit: 455,1.
Etapa 2
(R)-metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)etilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat s-a suspendat în acetonitril (3,6 ml) şi acid acetic (0,4 ml) şi s-a tratat cu acid metansulfonic(0,020 mL). Amestecul s-a acoperit cu capac şi s-a încălzit la 75°C. După 16 ore, amestecul brut s-a răcit şi s-a utilizat fără purificare în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C19H21F2N2O7: 427,13; găsit: 427,1.
Etapa 3
(R)-metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)etilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (jumătate din amestecul brut din Etapa 2, cca 0,5 mmol) s-a diluat cu acetonitril (2,5 ml) şi s-a tratat cu (1S, 3R)-3-aminociclopentanol (0,110 g, 1,09 mmol) şi carbonat de potasiu (0,069 g, 0,50 mmol). Amestecul s-a acoperit cu capac şi s-a încălzit la 90°C. După 15 minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a adăugat bromură de magneziu (0,184 g). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul s-a răcit şi s-a tratat cu o porţie suplimentară de bromură de magneziu (0,184 g). Amestecul de reacţie s-a reîncălzit la 50°C şi s-a agitat timp de 10 minute. După răcire, amestecul s-a repartizat între diclormetan şi HCl (0,2 M ap.). Straturile s-au separat, iar stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat, Purificarea prin CLPÎ preparativă (30-60% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului dorit 11. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,1. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (q, J = 8,5 Hz , 1H), 7,29-7,12 (m, 1H), 7,13-6,93 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 9,8, 4,2 Hz, 1H), 5,28 (p, J = 7,3, 6,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 13,2, 4,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,99 (dd, J = 13,1, 9,6 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,5, 2,9 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Exemplul 12
Obţinerea Compusului 12
(2R,5S,13aR)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
12
Compusul 12 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 11 utilizând (1R,3S)-3-aminociclopentanol în loc de (1S,3R)-3-aminociclopentanol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 10,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,12 (m, 1H), 7,11-6,97 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1H), 5,35-5,20 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 13,1, 3,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,01 (dd, J = 12,8, 9,5 Hz, 1H), 1,92 (s, 4H), 1,83 (d, J = 11,5 Hz, 1 H ), 1,61-1,51 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,1.
Exemplul 13
Obţinerea Compusului 13
(2S,5R,13aS)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
13
Compusul 13 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 11 utilizând (S)-1-(2,4-difluorofenil)etanamină în loc de (R)-1-(2,4-difluorofenil)etanamină şi utilizând numai o singură porţie de bromură de magneziu (0,184 g). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,39 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32-7,14 (m, 1H), 7,05 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 9,5, 4,2 Hz, 1H), 5,29 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 12,9, 4,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,8 Hz, 1H), 1,92 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,61-1,52 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Exemplul 14
Obţinerea Compusului 14
(2R,5S,13aR)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
14
Compusul 14 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 11 utilizând (S)-1-(2,4-difluorfenil)etanamină în loc de (R)-1-(2,4-difluorfenil)etanamină şi utilizând (1R,3S)-3-aminociclopentanol în loc de (1S,3R)-3-aminociclopentanol. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28-7,14 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,8, 3,8 Hz, 1H), 5,28 (p, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (s , 1H), 4,66 (dd, J = 12,9, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,99 (dd, J = 12,5, 9,6 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 13,0, 3,3 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,1.
Exemplul 15
Obţinerea Compusului 15
(2S,5R,13aS)-N-(4-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
15
Etapa 1
Acid 1-(2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridina-3-carboxilic (1-A, 3,15 g, 10,0 mmol) suspendat în acetonitril (36 mL) şi acid acetic (4 mL) s-a tratat cu acid metansulfonic (0,195 mL). Amestecul s-a încălzit la 75°C. După 7 ore, amestecul brut s-a răcit şi menţinut la -10°C timp de trei zile. Amestecul brut s-a reîncălzit la 75°C timp de 2 ore, s-a răcit şi s-a utilizat fără purificare în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C19H21F2N2O7: 288,07; găsit: 288,1.
Etapa 2
Acid 1-(2,2-dihidroxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilic brut (16,8 mL de amestec brut din Etapa 1, aprox. 4 mmol) s-a combinat cu (1S,3R)-3-aminociclopentanol (0,809 g, 8 mmol), s-a diluat cu acetonitril (16,8 mL) şi s-a tratat cu carbonat de potasiu (0,553 g, 4 mmol). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 85°C, s-a agitat timp de 15 minute, s-a răcit la temperatura ambiantă şi s-a agitat încă 16 ore. HCl (50 mL, 0,2M ap.) s-a adăugat şi soluţia limpede de culoare galbenă s-a extras de trei ori cu diclormetan. Substanţele organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat până la un solid galben. Acest material brut s-a precipitat din diclormetan/hexan pentru a se obţine intermediarul dorit 15-B ca o pulbere de culoare bej-deschis. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (s, 1H), 5,42 (dd , J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,72 (dd, J = 13,0, 3,7 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,09 (dd, J = 12,5, 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H17N2O6: 321,11; găsit: 321,2.
Etapa 3
Intermediar 15-B (0,040 g, 0,125 mmol) şi (4-fluorofenil)metanamină (0,017 g, 0,137 mmol) s-au suspendat în acetonitril (1 mL) şi s-au tratat cu N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,033 mL, 0,187 mmol ) şi HATU (0,052 g, 0,137 mmol). După agitare timp de 30 de minute, amestecul de reacţie s-a tratat cu bromură de magneziu (0,046 g, 0,25 mmol) şi s-a încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a tratat cu HCl (2 mL, 10% sol. ap.). După câteva minute, precipitatul s-a filtrat şi s-a spălat cu HCl (10% sol. ap.) şi apă. Purificarea prin CLPÎ preparativă a precipitatului (20-65% acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului dorit 15. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H ), 7,19-7,09 (m, 2H), 5,43 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,68 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,58-4,42 (m, 3H), 4,02 (dd, J = 12,7, 9,6 Hz, 1H), 1,92 (s, 5H), 1,83 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,0, 3,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H21FN3O5: 414,15; găsit: 414,2.
Exemplul 16
Obţinerea Compusului 16
(2S,5R,13aS)-N-(2,3-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
16
Compusul 16 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 15 utilizând (2,3-difluorfenil)metanamină în loc de (4-fluorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,41 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,43-7,25 (m, 1H), 7,25-7,05 (m, 2H), 5,44 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,68 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 4,65-4,53 (m, 3H), 4,02 (dd, J = 12,7, 9,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 11,5, 3,0 Hz , 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplul 17
Obţinerea Compusului 17
(2S,5R,13aS)-N-(4-chloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
17
Compusul 17 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 15 utilizând (4-cloro-2-fluorfenil)metanamină în loc de (4-fluorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,45-10,29 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 5,50-5,38 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,68 (dd, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,8, 9,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1 H ), 1,57 (dt, J = 11,9, 3,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20ClFN3O5: 448,11; găsit: 448,2.
Exemplul 18
Obţinerea Compusului 18
(2S,5R,13aS)-N-(3,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
18
Compusul 18 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 15 utilizând (3,4-difluorofenil)metanamină în loc de (4-fluorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,46 (s, 1H), 10,51-10,27 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,50-7,23 (m, 2H), 7,23-7,03 (m, 1H), 5,44 (dd, J = 9,5, 3,6 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,57-4,44 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,8 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 12,0, 3,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplul 19
Obţinerea Compusului 19
(1R,5S)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-1,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][1,3]diazepin-10-carboxamidă
19
Etapele 1 şi 2
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 97,5 mg, 0,236 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1,9 mL), acid acetic (0,1 mL), carbonat de potasiu (145 mg, 1,05 mmol) şi (S)-piperidin-3-amină (82 mg, 0,472 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit la 90°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între soluţie de sare şi diclormetan. Faza apoasă s-a extras de trei ori în diclormetan şi fazele organice combinate s-au combinat, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a dizolvat în acetonitril (2 mL) şi bromură de magneziu (89,1 mg, 0,48 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 90 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu ~5 mL de HCl 0,2M (ap.), pH-ul s-a ajustat la ~10, s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 19. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,43 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 1H), 6,81 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 4,89 (dd, J = 11,6, 3,8 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,81-1,70 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N4O4: 431,15; găsit: 431,2.
Exemplul 20
Obţinerea Compusului 20
(1S,5R)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-1,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a][1,3]diazepin-10-carboxamidă
20
Etapele 1 şi 2
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 103,3 mg, 0,25 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1,9 mL), acid acetic (0,1 mL), carbonat de potasiu (159,8 mg, 1,16 mmol) şi (R)-piperidin-3-amina (90 mg, 0,52 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit la 90°C. După 40 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între soluţie de sare şi diclormetan. Faza apoasă s-a extras de trei ori în diclormetan şi fazele organice combinate s-au combinat, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a dizolvat în acetonitril (2 mL) şi bromură de magneziu (96,5 mg, 0,52 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 80 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu ~5 mL de HCl 0,2M (ap.), pH-ul s-a ajustat la ~10, s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 20. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 1H), 7,29-7,18 (m, 1H), 7,05 (td, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 11,4, 3,5 Hz, 1H), 4,56-4,47 (m, 3H), 4,44 (s, 1H), 4,05 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,07-2,89 (m, 4H), 1,85-1,73 (m, 3H), 1,54-1,46 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N4O4: 431,15; găsit: 431,2.
Exemplul 21
Obţinerea Compusului 21
(2S,5R,13aS)-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
21
Etapele 1 şi 2
(S)-metil 1-(2,2-dihidroxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (21-A, 1 mL, 0,23 M soluţie în 19:1 acetonitril:acid acetic, obţinut conform cu (R)-metil 1-(2,2-dihidroxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilatul 9-A din Exemplul 9, utilizând (S)-1-(4-fluorofenil)etanamină în loc de (R)-1-(4-fluorofenil)etanamină) s-a tratat cu (1S,3R)-3-aminociclopentanol (62 mg, 0,61 mmol) şi carbonat de potasiu (34 mg, 0,25 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit la 90°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între soluţie de sare şi diclormetan. Faza apoasă s-a extras de trei ori în diclormetan şi fazele organice combinate s-au combinat, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a dizolvat în acetonitril (2 mL) şi bromură de magneziu (74 mg, 0,4 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 100 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 21. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (br s, 1H), 10,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,42 (dd, J = 9,6, 4,2 Hz, 1H), 5,15-5,04 (m, 2H ), 4,72-4,55 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,7, 9,7 Hz, 1H), 1,97-1,89 (m, 4H), 1,82 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 11,9, 3,3 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22FN3O5: 428,16; găsit: 428,1.
Exemplul 22
Obţinerea Compusului 22
(2R,5S,13aR)-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
22
Etapele 1 şi 2
(S)-metil 1-(2,2-dihidroxietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilcarbamoil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (21-A, 1 mL, 0,23 M soluţie în 19:1 acetonitril:acid acetic) s-a tratat cu (1R,3S)-3-aminociclopentanol (52 mg, 0,51 mmol) şi carbonat de potasiu (31 mg, 0,22 mmol). Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit la 90°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a repartizat între soluţie de sare şi diclormetan. Faza apoasă s-a extras de trei ori în diclormetan şi fazele organice combinate s-au combinat, s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat şi s-au concentrat. Produsul brut s-a dizolvat în acetonitril (2 mL) şi bromură de magneziu (91 mg, 0,49 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 100 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 22. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (br s, 1H), 10,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,43 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 5,15-5,06 (m, 2H ), 4,66 (dd, J = 12,8, 3,9 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,99 (dd, J = 12,6, 9,5 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,82 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,0, 3,0 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22FN3O5: 428,16; găsit: 428,1.
Exemplul 23
Obţinerea Compusului 23
(2S,5R,13aS)-N-(2-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
23
Etapele 1 şi 2
15-B (41 mg, 0,13 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1 mL), (2-fluorofenil)metanamină (17 mg, 0,14 mmol), HATU (67 mg, 0,18 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (DIPEA ) (24 mg, 0,19 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră şi bromură de magneziu (47 mg, 0,26 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a sigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 23. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1 H ), 7,24-7,17 (m, 1H), 7,12-6,97 (m, 2H), 5,40-5,32 (m, 1H), 5,29 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,67 (s, 3H), 4,28-4,20 (m, 1H), 4,06-3,95 (m, 1H), 2,20-1,96 (m, 4H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,59 (dt, J = 12,4, 3,3 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20FN3O5: 414,15; găsit: 414,2.
Exemplul 24
Obţinerea Compusului 24
(2S,5R,13aS)-N-(3,5-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
Etapele 1 şi 2
15-B (44 mg, 0,14 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1 mL), (3,5-difluorofenil)metanamină (32 mg, 0,23 mmol), HATU (54 mg, 0,14 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (37 mg, 0,29 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră şi s-a adăugat bromură de magneziu (57 mg, 0,31 mmol). Amestecul s-a sigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 24. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,39 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,9 Hz, 2H ), 6,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,78-4,41 (m, 3H), 4,32 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,30-1,97 (m, 4H), 1,97-1,81 (m, 1H), 1,59 (d, J = 12,3 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplul 25
Obţinerea Compusului 25
(2S,5R,13aS)-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
Etapele 1 şi 2
15-B (43 mg, 0,13 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1 mL), (4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)metanamină (29 mg, 0,15 mmol), HATU (62 mg, 0,16 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (26 mg, 0,20 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră şi s-a adăugat bromură de magneziu (62 mg, 0,34 mmol). Amestecul s-a sigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 25. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,56-7,38 (m, 2H), 7,06 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 9,3, 3,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,65-4,45 (m, 3H), 4,21 (dd, J = 12,8, 3,4 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 12,4, 9,7 Hz, 1H), 2,11-1,89 (m, 4H), 1,89-1,74 (m, 1H), 1,53 (dt, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H19F4N3O5: 482,14; găsit: 482,2.
Exemplul 26
Obţinerea Compusului 26
(2S,5R,13aS)-N-(4-chloro-3-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
Etapele 1 şi 2
15-B (41 mg, 0,13 mmol) s-a tratat cu acetonitril (1 mL), (4-cloro-3-fluorofenil)metanamină (40 mg, 0,25 mmol), HATU (60 mg, 0,16 mmol) şi N,N- diizopropiletilamină (28 mg, 0,22 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră şi s-a adăugat bromură de magneziu (48 mg, 0,26 mmol). Amestecul s-a sigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 60 de minute, amestecul de reacţie s-a stins cu HCl 0,2M (ap.), s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras de trei ori în DCM. Purificarea prin CLPÎ (acetonitril:apă, 0,1% TFA) a condus la obţinerea Compusului 26. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,41 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,24 (t, J = 6,1 Hz, 1 H ), 7,13-6,90 (m, 2H), 5,30 (dd, J = 9,1, 3,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,20 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,11-1,90 (m, 4H), 1,90-1,76 (m, 1H), 1,53 (d, J = 12,2 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClFN3O5: 448,11; găsit: 448,2.
Exemplul 27
Obţinerea Compusului 27
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
27
Etapa 1
O suspensie de compusul 1-A (1.004 g, 3,19 mmol), amina 27-A (688 mg, 3,35 mmol) şi HATU (1,453 g 3,82 mmol) în CH2Cl2 (20 mL) s-a agitat într-o baie de 0°C cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (2 mL, 11,48 mmol). După 1 oră la 0°C, amestecul de reacţie s-a concentrat până la un sirop, s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu apă (x 2). După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil (x 1), fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 120 g) utilizând hexan-acetat de etil ca eluenţi. Vârful maxim s-a combinat şi s-a concentrat pentru a obţine 1,082 g (73%) de produs 27-B. După ce vârful minor s-a combinat şi s-a concentrat, reziduul concentrat s-a dizolvat în CH2Cl2 şi unele materiale insolubile s-au filtrat. Filtratul s-a concentrat pentru a obţine 361 mg ( 24%) de produs adiţional 27-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H25F2N2O7: 467,16; găsit: 467,1.
Etapele 2 şi 3
Compusul 27-B (81 mg, 0,174 mmol) s-a dizolvat într-un amestec (1 mL) de acetonitril (22 mL), AcOH (2 mL) şi acid metansulfonic (0,14 mL, 2,16 mmol) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitat la 65°C timp de 20 de ore. După ce soluţia rezultată s-a răcit la temperatura camerei, aminoalcool 27-D (50 mg, racemic, 0,363 mmol), K2CO3 (50 mg, 0,362 mmol) şi acetonitril (2 mL) s-au adăugat la soluţie. Amestecul rezultat s-a agitat pe o baie de 65°C timp de 1 oră. După ce amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, acesta s-a acidulat cu HCl 1 N (~2 mL), s-a diluat cu apă (~8 mL) şi s-a extras cu CH2Cl2 (x 3). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi s-au purificat prin CombiFlash pentru a se obţine 67 mg (82%) de compus 27-E. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,60 (td, J = 8,5, 6,5 Hz, 1H), 6,85-6,57 (m, 2H), 5,33 (br, 1H), 5,26 (dd, J = 9,6, 3,9 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,18-4,06 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 12,7, 9,6 Hz, 1H), 2,11-1,91 (m, 4H), 1,88-1,71 ( m, 1H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,31-1,10 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,80 (q, J = 8,8 Hz, 1F), -112,05 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H24F2N3O5: 472,17; găsit: 472,1.
Etapa 4
Un amestec de compus 27-E (67 mg, 0,142 mmol) şi MgBr2 (66 mg, 0,358 mmol) în MeCN (3 mL) s-a agitat la 50°C timp de 30 de minute şi s-a răcit la 0°C înainte de a fi tratat cu HCl 1 N (3 mL).
După ce amestecul s-a diluat cu apă (~30 mL), produsul s-a extras cu CH2Cl2 (x 3) şi extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul s-a purificat prin CLPÎ preparativă şi s-a liofilizat pentru a obţine produsul 27 ca un amestec 1:1 cu acid trifluoracetic. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,70 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,57 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91-6,56 (m, 2H), 5,31 (dt, J = 14,3, 4,0 Hz, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 13,2, 3,9 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,8, 9,3 Hz, 1H), 2,28-1,96 (m, 5H), 1,88 (ddt, J = 12,1, 8,6, 3,7 Hz, 1H), 1,71-1,49 (m, 1H), 1,38-1,11 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -76,37 (s, 3F), -111,6 ~-111,75 (m, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H22F2N3O5: 458,15; găsit: 458,1.
Exemplul 28
Obţinerea Compusului 28
(2S,6R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-9-hidroxi-8,10-dioxo-3,4,5,6,8,10,14,14a-octahidro-2H-2,6-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazocin-11-carboxamidă
28
Etapele 1 şi 2
Compusul 27-B (87 mg, 0,187 mmol) s-a dizolvat într-un amestec (2 mL) de acetonitril (22 mL), AcOH (2 mL) şi acid metansulfonic (0,14 mL, 2,16 mmol) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitat la 65°C timp de 20 de ore.
După ce soluţia rezultată s-a răcit la temperatura camerei, aminoalcool 28-A (44 mg, racemic, 0,382 mmol) şi acetonitril (2 mL) s-au adăugat la soluţie. După ce amestecul rezultat s-a agitat pe o baie de 65°C timp de 30 de minute, s-a adăugat K2CO3 (41 mg, 0,297 mmol) şi amestecul s-a agitat la 65°C timp de 21 de ore. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a acidulat cu HCl 1 N (~2 mL), s-a diluat cu apă (~8 mL) şi s-a extras cu CH2Cl2 (x 3). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ preparativă şi fracţiunea care conţine produsul s-a liofilizat. După ce reziduul s-a dizolvat în acetat de etil, soluţia s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (x 1), s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat pentru a se obţine 18 mg (20%) de compus 28-B sub formă de amestec 1:1 cu acid trifluoracetic. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,63 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,76 (dddd, J = 21,9, 11,2, 8,7, 2,3 Hz, 2H), 5,39 (dd, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 4,53-4,36 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 12,7, 9,7 Hz, 1H), 2,41-2,20 (m, 2H), 1,84 (dtd, J = 19,7, 9,3, 8,8, 4,4 Hz, 2H), 1,74 (dd, J = 14,6, 2,5 Hz, 1H), 1,62-1,35 (m, 2H), 1,34-1,14 (m, 5H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,75 (q, J = 8,9 Hz, 1F), -112,01 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C25H26F2N3O5: 486,18; găsit: 486,2.
Etapa 3
Compusul 28-B (18 mg, 0,037 mmol) s-a tratat cu MgBr2 astfel cum este descris în Etapa 4 a sintezei Compusului 27-E pentru a obţine Compusul 28. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,66 (s, 1H), 8,29 ( s, 1H), 7,59 (td, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H), 6,89-6,60 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,48 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,8, 9,8 Hz, 1H), 2,56-2,35 (m, 1H), 2,14 ( dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H), 1,96-1,74 (m, 3H), 1,66-1,37 (m, 3H), 1,28 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,26-1,19 (m, 2H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -76,41 (s, 3F, -111,79 (m, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H23F2N3O5: 472,17, găsit: 472,1.
Exemplul 29
Obţinerea Compusului 29
(2R,6S)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-9-hidroxi-8,10-dioxo-3,4,5,6,8,10,14,14a-octahidro-2H-2,6-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazocin-11-carboxamidă
29
Etapele 1 şi 2
Compusul 29-B (13 mg, 14%) a fost obţinut din compusul 27-B (87 mg, 0,187 mmol) şi aminoalcool 29-A (45 mg, 0,391 mmol) într-o manieră similară cu cea descrisă în etapa 1 a sintezei Compusului 28-B. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,63 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,76 (dddd, J = 21,9, 11,2, 8,7, 2,3 Hz, 2H), 5,39 (dd, J = 9,6, 3,7 Hz, 1H), 4,53-4,36 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (dd, J = 12,7, 9,7 Hz, 1H), 2,41-2,20 (m, 2H), 1,84 (dtd, J = 19,7, 9,3, 8,8, 4,4 Hz, 2H), 1,74 (dd, J = 14,6, 2,5 Hz, 1H), 1,62-1,35 (m, 2H), 1,34-1,14 (m, 5H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,75 (q, J = 8,9 Hz, 1F), -112,01 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C25H26F2N3O5: 486,18; găsit: 486,2.
Etapa 3
Compusul 29 a fost obţinut din compusul 29-B într-o manieră similară cu cea descrisă în etapa 2 a sintezei Compusului 16. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,66 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,59 (td, J = 8,5, 6,6 Hz, 1H), 6,89-6,60 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 9,9, 4,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,48 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,8, 9,8 Hz, 1H), 2,56-2,35 (m, 1H), 2,14 (dd, J = 16,1 , 5,9 Hz, 1H), 1,96-1,74 (m, 3H), 1,66-1,37 (m, 3H), 1,28 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,26-1,19 (m, 2H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -76,41 (s, 3F, -111,79 (m, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H23F2N3O5: 472,17, găsit: 472,1.
Exemplul 30
Obţinerea Compusului 30
(2S,5R,13aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
30
Etapele 1 şi 2
Compusul 27-B (150 mg, 0,322 mmol) s-a dizolvat în acetonitril (2 mL), AcOH (0,2 mL) şi acid metansulfonic (0,007 mL, 0,108 mmol) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitată la 65°C timp de 20 de ore. După ce soluţia rezultată s-a răcit la temperatura camerei, aminoalcool 30-A (72,1 mg, chiral, 0,713 mmol), K2CO3 (89,4 mg, 0,647 mmol) şi acetonitril (2 mL) s-au adăugat la soluţie. Amestecul rezultat s-a agitat pe o baie de 65°C timp de 0,5 ore. După ce amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a acidulat cu HCl 1 N (~3 mL), s-a diluat cu apă (~12 mL) şi s-a extras cu CH2Cl2 (x 3 ). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi s-au purificat prin CombiFlash pentru a se obţine 128 mg (84%) de compus 30-B. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,52 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,61 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,85-6,65 (m, 2H), 5,33 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,99-3,87 (m, 1H), 2,12-1,91 (m, 4H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,55 (ddd, J = 12,3, 4,1, 2,8 Hz, 1H), 1,31-1,14 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,79 (q, J = 8,8 Hz, 1F), -112,05 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H24F2N3O5: 472,17; găsit: 472,2.
Etapa 3
Un amestec de compus 30-B (128 mg, 0,272 mmol) şi MgBr2 (130 mg, 0,706 mmol) în MeCN (5 mL) s-a agitat la 50°C timp de 30 de minute şi s-a răcit la 0°C înainte de a fi tratat cu HCl 1 N (4 mL). După ce amestecul s-a diluat cu apă, produsul s-a extras cu CH2Cl2 (x 3) şi extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul s-a purificat prin CombiFlash pentru a obţine produsul 30. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,27 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,96-6,54 (m, 2H), 5,36-5,23 (m, 2H), 4,66 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,18-4,06 (m, 1H), 3,94 (dd, J = 12,8, 9,4 Hz, 1H), 2,20-1,95 (m, 4H ), 1,89 (td, J = 11,4, 9,8, 6,7 Hz, 1H), 1,70-1,54 (m, 1H), 1,32-1,15 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,87 (q, J = 8,9 Hz, 1F), -112,21 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H22F2N3O5: 458,15; găsit: 458,2.
Exemplul 31
Obţinerea Compusului 31
(2R,5S)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
31
Etapele 1 şi 2
Compusul 31-B (123 mg, 81%) a fost obţinut din compusul 27-B (150 mg, 0,322 mmol) şi aminoalcool 31-A (70,3 mg, 0,695 mmol) într-o manieră similară cu cea descrisă în etapele 1 şi 2 ale sintezei Compusului 30-B. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,52 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,62 (td, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 6,91-6,63 (m, 2H), 5,33 (t , J = 4,1 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 4,03 (s, 3H) , 3,93 (dd, J = 12,7, 9,5 Hz, 1H), 2,12-1,91 (m, 4H), 1,85-1,69 (m, 1H), 1,55 (ddd, J = 12,3, 4,1, 2,8 Hz, 1H), 1,31-1,14 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,79 (q, J = 9,2, 8,7 Hz, 1F), -112,03 (h, J = 8,1, 7,5 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H24F2N3O5: 472,17; găsit: 472,1.
Etapa 3
Compusul 31 a fost obţinut din compusul 31-B într-un mod similar cu cel descris în etapa 3 a sintezei Compusului 30. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,26 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,58 (td, J = 8,6, 6,5 Hz, 1H), 6,90-6,56 (m, 2H), 5,32 (dd, J = 9,4, 4,1 Hz, 1H), 5,27-5,22 (m, 1H), 4,64 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 4,01-3,79 (m, 1H), 2,28-1,95 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,42-1,08 (m, 4H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -111,95 (q, J = 8,9 Hz, 1F), -112,22 (p, J = 7,9 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H22F2N3O5: 458,15; găsit: 458,1.
Exemplul 32
Obţinerea Compusului 32
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclobutil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
32
O soluţie de compus 32-A (22,2 mg, 0,069 mmol), compus 32-B (18,7 mg, 0,102 mmol) şi HATU (43 mg, 0,113 mmol) în CH2Cl2 (2 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,075 mL, 0,431 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu apă (x 2). După fracţiunile apoase s-au extras cu EA (x 1), fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat, s-au concentrat şi s-au uscat în vid.
Un amestec format din produsul brut de mai sus şi MgBr2 (35 mg, 0,190 mmol) în MeCN (2 mL) s-a agitat pe o baie de 50°C timp de 1 oră şi răcit la 0°C înainte de a fi tratat cu HCl 1 N (~1 mL). Soluţia rezultată s-a diluat cu apă şi s-a extras cu CH2Cl2 (x 3). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul s-a purificat prin CLPÎ preparativă şi s-a liofilizat pentru a obţine Compusul 32. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,87 (s, 1H), ~9,3 (br, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,50 (td, J = 8,7, 6,3 Hz, 1H), 6,89-6,78 (m, 1H), 6,72 ( ddd, J = 11,2, 8,9, 2,6 Hz, 1H), 5,48-5,12 (m, 2H), 4,72-4,60 (m, 1H), 4,22 (dd, J = 13,0, 4,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 12,9, 9,4 Hz, 1H), 2,68 (m, 4H), 2,33-1,98 (m, 6H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (ddd, J = 12,4, 4,1, 2,7 Hz, 1H). 19F RMN (376,1MHz, CD3CN) δ -76,39 (s, 3F), -110,50 (q, J = 9,2 Hz, 1F), -112,65 (p, J = 7,8 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H24F2N3O5: 472,17; găsit: 472,0.
Exemplul 33
Obţinerea Compusului 33
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopentil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
33
Compusul 33 a fost obţinut din compusul 32-A şi compusul 33-A astfel cum este descris în sinteza Compusului 32. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ10,70 (s, 1H), ~9,5 (br, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,43 (td, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 6,85-6,76 (m, 1H), 6,72 (ddd, J = 11,5, 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,48-5,18 (m , 2H), 4,68 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 13,0, 4,1 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 13,0, 9,4 Hz, 1H), 2,72-2,45 (m, 2H), 2,22-1,96 (m, 6H), 1,96-1,75 (m, 5H), 1,60 (ddd, J = 12,5, 4,1, 2,7 Hz, 1H). 19F-RMN (376,1MHz, CD3CN) δ -76,41 (s, 3F), -107,86 (q, J = 9,4 Hz, 1F), -113,13 (p, J = 8,0 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C25H26F2N3O5: 486,18; găsit: 485,9.
Exemplul 34
Obţinerea Compusului 34
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclohexil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
34
Compusul 34 a fost obţinut din compusul 32-A şi compusul 34-A astfel cum este descris în sinteza Compusului 32. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ10,83 (s, 1H), ~9,6 (br, 1H), 8,44 ( s, 1H), 7,37 (td, J = 9,0, 6,4 Hz, 1H), 6,97-6,76 (m, 1H), 6,69 (ddd, J = 11,9, 8,8, 2,7 Hz, 1H), 5,48-5,18 (m, 2H), 4,68 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 13,1, 4,1 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 13,0, 9,4 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,29-1,96 (m, 4H), 1,95-1,77 (m, 4H), 1,77-1,65 (m, 4H), 1,61 (ddd, J = 12,5, 4,1, 2,7 Hz, 1H), 1,30 ( br, 1H). 19F-RMN (376,1MHz, CD3CN) δ -76,41 (s, 3F), -107,86 (q, J = 9,4 Hz, 1F), -113,13 (p, J = 8,0 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C26H28F2N3O5: 500,20; găsit: 500,0.
Exemplul 35
Obţinerea Compusului 35
(2S,5R)-N-(4-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
35
Compusul 35 a fost obţinut din compusul 32-A şi compusul 35-A astfel cum este descris în sinteza Compusului 32. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ10,95 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), ~7,6 ( br, 1H), 7,38 (td, J = 9,0, 6,3 Hz, 1H), 6,85 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J = 11,7, 8,6, 2,6 Hz, 1H), 5,32 (dt, J = 14,4, 4,0 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 13,0, 3,9 Hz, 1H), 4,11-3,81 (m, 5H), 2,60 ( d, J = 13,7 Hz, 2H), 2,33-2,17 (m, 2H), 2,18-1,97 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 1,61 (dt, J = 12,5, 3,3 Hz, 1H). 19F-RMN (376,1MHz, CD3CN) δ -76,40 (s, 3F), -108,78 (q, J = 10,3, 9,8 Hz, 1F), -112,63 (p, J = 8,0 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C25H26F2N3O6: 502,18; găsit: 502,0.
Exemplul 36
Obţinerea Compusului 36
(2S,5R)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
36
Compusul 36 a fost obţinut din compusul 32-A şi compusul 36-A astfel cum este descris în sinteza Compusului 32. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,31 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,65-7,44 (m, 1H), 6,95 (ddd, J = 9,6, 5,6, 2,0 Hz, 1H), 6,92-6,79 (m, 1H), 6,15 (h, J = 7,4 Hz, 1H), ~6 ( br, 1H), 5,41 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 5,31 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 12,8, 3,9 Hz, 1H ), 4,05 (dd, J = 12,9, 9,4 Hz, 1H), 2,26-1,99 (m, 4H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,62 (dt, J = 12,6, 3,4 Hz, 1H). 19F-RMN (376,1MHz, CDCl3) δ -75,23 (t, J = 6,9 Hz, 3F), -76,33 (s, 3F), -108,31 (m, 1F), -112,30 (p, J = 8,0 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H19F5N3O5: 500,12; găsit: 500,1.
Exemplul 37
Obţinerea Compusului 37
(3S,11aR)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropil)-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,11a-hexahidrooxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-8-carboxamidă
37
Etapa 1
Metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropilcarbamoil)-1-(2,2-dimetoxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (27-B, 0,150 g, 0,32 mmol) în acetonitril (1,5 mL) şi acid acetic (0,2 mL) s-a tratat cu acid metansulfonic (0,05 mL), s-a sigilat cu un capac galben şi s-a încălzit la 70°C. După 16 ore, amestecul s-a răcit pentru a produce o soluţie brută de metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat 27-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 439; găsit: 439.
Etapele 2 şi 3
Metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)ciclopropilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (27-C, 0,32 mmol, amestecul brut din etapa anterioară) s-a dizolvat în acetonitril (1,5 mL) şi acid acetic (0,2 mL). (S)-2-aminopropan-1-ol (0,048 g, 0,64 mmol) şi K2CO3 (0,088 g, 0,64 mmol) s-au adăugat la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a sigilat şi s-a încălzit la 70°C. După 3 ore, amestecul de reacţie s-a răcit şi s-a adăugat bromură de magneziu (0,081 g, 0,44 mmol). Amestecul s-a resigilat şi s-a încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C şi s-a adăugat acid clorhidric 1 N (0,5 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu MeOH (2 mL). După filtrare, produsul brut s-a purificat prin CLPÎ preparativă (30-70% acetonitril:apă, 0,1% TFA) pentru a obţine Compusul 37 sub formă de sare TFA. 1H-RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,31 (s, 1H), 7,62 (td, J = 9,2, 8,7, 6,5 Hz, 1H), 7,02-6,78 (m, 2H), 5,53-5,20 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 12,3, 4,2 Hz, 1H), 4,40 (dq, J = 19,1, 6,7 Hz, 2H), 3,98 (dd, J = 12,2, 10,0 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,22 (s, 4H). 19F-RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -113,66- -113,95 (m, 1F), -113,94- -114,29 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432.; găsit: 432.
Exemplul 38
Obţinerea Compusului 38
(1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
38
Etapa 1
O soluţie de compus 38-A (1562 mg, 5,799 mmol) (vezi Exemplul 41b în WO 97/05139) în THF (10 mL) s-a agitat la -78°C cu adăugarea a LiBH4 2,0 M în THF (3,2 mL) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei. După 3 ore, LiBH4 2,0 M suplimentar în THF (3,2 mL) s-a adăugat şi soluţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 17,5 ore. După ce amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil şi s-a adăugat încet apă, cele două faze s-au separat, şi fracţiunea apoasă separată s-a extras cu acetat de etil (x 1). Cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă (x 1), s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g) utilizând hexan-acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine Compusul 38-B. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,11 (s, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,49-1,41 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,28-1,23 (d, J = 10 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H22NO3: 228,16; găsit: 227,7.
Etapa 2
O soluţie de compus 38-B (589 mg, 2,591 mmol) şi NEt3 (0,47 mL, 3,369 mmol) în CH2Cl2 (6 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea MsCl (0,22 mL, 2,842 mmol). După 1 oră la temperatura camerei, amestecul s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil (x 1), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g) utilizând hexan-acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine Compusul 38-C. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,39-4,28 (m, 1H), 4,16 (s, 0,4H), 4,06 (s, 0,6H), 3,98 (dd, J = 10,0, 8,7 Hz, 0,6H ), 3,86 (t, J = 9,6 Hz, 0,4 H), 3,51 (dd, J = 9,3, 3,7 Hz, 0,6 H), 3,43 (dd, J = 9,3, 3,6 Hz, 0,4 H), 3,02 (s, 3H ), 2,59 (m, 1H), 1,82-1,58 (m, 4H), 1,51-1,44 (m, 9H), 1,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 0,6H), 1,29 (s, 0,4H).
Etapa 3
La o soluţie de compus 38-C (769 mg, 2,518 mmol) în DMF (5 mL) s-a adăugat azidă de sodiu (819 mg, 12,6 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 15 ore, la 80°C timp de 5 ore şi 100°C timp de 19 ore. Amestecul de reacţie s-a diluat cu soluţie LiCl de 5% şi produsul s-a extras cu acetat de etil (x 2). După ce fracţiunile organice s-au spălat cu apă (x 1), două fracţiuni organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g) utilizând hexan-acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine Compusul 38-D. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,16 (s, 0,4H), 4,06 (s, 0,6H), 3,61 (dd, J = 12,2, 3,6 Hz, 0,6 H), 3,51 (dd, J = 12,1, 3,2 Hz, 0,4 H), 3,38 (dd, J = 9,4, 3,4 Hz, 0,6 H), 3,26 (dd, J = 9,8, 3,3 Hz, 0,4 H), 3,06 (dd, J = 12,2, 9,4 Hz, 0,6 H), 3,01-2,92 (m, 0,4 H), 2,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,82-1,57 (m, 4H), 1,46 (d, J = 3,0 Hz, 9H), 1,42 (m, 1H), 1,28 (m, 0,6H), 1,27-1,23 (m, 0,4H).
Etapa 4
La o soluţie de compus 38-D (507 mg, 2.009 mmol) în acetat de etil (10 mL) şi EtOH (10 mL) s-a adăugat 10% Pd/C (52 mg). Amestecul de reacţie s-a agitat în atmosferă de H2 timp de 1,5 ore. Amestecul s-a filtrat prin celită şi filtratul s-a concentrat pentru a obţine Compusul brut 38-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H23N2O2: 227,18; găsit: 226,8.
Etapa 5
Amestecul de compus brut 38-E (206 mg, 0,910 mmol), compusul 38-F (330 mg, 0,953 mmol) şi NaHCO3 (154 mg, 1,833 mmol) în apă (3 mL) şi EtOH (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei timp de 20 de ore. După ce amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a extras cu acetat de etil (x 2), extractele s-au spălat cu apă (x 1), s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine produsul brut piridina.
Reziduul brut (388 mg) s-a dizolvat în CH2Cl2 (4 mL) şi HCl 4N în dioxan (4 mL). După 1,5 ore suplimentare s-a adăugat HCl 4 N în dioxan (4 mL) şi s-a agitat timp de 1 oră la temperatura camerei. Amestecul s-a concentrat până la uscare, s-a coevaporat cu toluen (x 1) şi s-a uscat în vid timp de 30 de minute.
Reziduul brut şi 1,8-diazabicicloundec-7-enă (DBU) (1,06 mL, 7,088 mmol) în toluen (10 mL) s-a agitat pe o baie de 110°C. După 30 de minute, amestecul s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g) utilizând acetat de etil - 20% MeOH/acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine compusul 38-G. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,03 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,36-7,27 (m, 3H), 5,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,43-4,30 (m, 2H), 3,89 (dd, J = 12,2, 3,3 Hz, 1H), 3,73 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 11,9, 3,3 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,87-1,67 (m, 4H), 1,55 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,51-1,45 (m, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H25N2O5: 409,18; găsit: 409,2.
Etapa 6
Amestecul de compus 38-G (232 mg, 0,568 mmol) în THF (3 mL) şi MeOH (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea KOH 1 N (3 mL). După 1 oră, amestecul de reacţie s-a neutralizat cu HCl 1 N (~3,1 mL), s-a concentrat, iar reziduul s-a concentrat cu toluen (x 3). După ce reziduul s-a uscat în vid timp de 30 de minute, o suspensie de reziduu brut, 2,4-difluorobenzilamină (86 mg, 0,601 mmol) şi HATU (266mg, 0,700 mmol) s-a adăugat în CH2Cl2 (4 mL) şi DMF (4 mL) şi s-a agitat la 0°C cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,7 mL, 4,019 mmol). După 45 de minute, 2,4-difluorbenzilamină suplimentară (86 mg, 0,559 mmol), HATU (266 mg, 0,700 mmol) şi N, N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,7 mlL 4,019 mmol) s-au adăugat la temperatura camerei. După 1,25 de ore, amestecul s-a concentrat pentru a îndepărta cea mai mare parte de CH2Cl2, s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu LiCl de 5% (x 2). După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil (x 1), fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin Combiflash (coloană de 40 g) utilizând acetat de etil - 20% MeOH/acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine Compusul 38-H. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,40-7,27 (m, 4H), 6,87-6,75 (m, 2H), 5,39 (d , J = 10,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,68-4,53 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 12,5, 3,4 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 12,1, 3,3 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 1,88-1,62 (m, 4H), 1,59-1,42 (m, 2H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,17 (q, J = 7,6 Hz, 1F), -114,79 (q, J = 8,6 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H26F2N3O4: 506,19; găsit: 506,2.
Etapa 7
Compusul 38-H (240 mg, 0,475 mmol) s-a dizolvat în TFA (3 mL) la temperatura camerei timp de 30 de minute şi soluţia s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g) utilizând CH2Cl2 - 20% MeOH în CH2Cl2 ca eluenţi. După ce fracţiunile de produs colectate s-au concentrat, reziduul s-a triturat în MeCN (~2 mL) la 0°C timp de 15 minute, iar solidele s-au filtrat şi s-au spălat cu MeCN. Solidele colectate s-au uscat în vid pentru a obţine Compusul 38.
Filtratul s-a concentrat, iar reziduul s-a dizolvat în MeCN (~1 mL) şi apă (~1 mL) prin încălzire. Soluţia s-a răcit lent la temperatura camerei şi apoi într-o baie de gheaţă timp de 15 minute. Solidele s-au filtrat şi s-au spălat cu MeCN, apoi s-au uscat în vid pentru a obţine Compusul adiţional 38. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,68 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1 H ), 7,41-7,31 (m, 1H), 6,86-6,73 (m, 2H), 4,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,71-4,53 (m, 2H), 4,07 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,90-3,67 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,97-1,80 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 2H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,28 (m, 1F), -114,74 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F2N3O4: 416,14; găsit: 416,3.
Exemplele 39 şi 40
Obţinerea Compuşilor 39 şi 40
(2R,3S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-3-metil-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă 39 şi (2S,3R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-3-metil-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă 40
39 40
Etapa 1
Cianura de cupru (290 mg, 3,27 mmol) s-a suspendat în 3,3 mL de THF şi s-a răcit la -78°C. O soluţie 1,6 M de MeLi (4,1 mL, 6,56 mmol) în eter dietilic s-a adăugat prin picurare, soluţia de reacţie s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei pe parcursul a 2 ore şi s-a răcit din nou la -78°C. Terţ-butil (1R,3R,5S)-6-oxabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilcarbamat (330 mg, 1,66 mmol) s-a adăugat prin picurare în 3,3 mL de THF, după care s-a adăugat trifluorură de bor - dietileterat (0,25 mL, 1,99 mmol), s-a lăsat să se încălzească la -30°C timp de 30 de minute şi s-a agitat între -35°C şi -25°C timp de o oră. Soluţia de reacţie s-a încălzit apoi la temperatura camerei şi s-a stins cu un amestec de NH3 saturat (ap.)/NH4 (ap.), s-a extrasă la EtOAc, s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat, s-a concentrat şi s-a purificat prin CGS (0-10 % EtOH/DCM) pentru a se obţine terţ-butil (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilciclopentilcarbamat racemic. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 5,16 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,74 (q, J = 4,3 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 1,98 (dt, J = 13,3, 7,0 Hz, 1H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2
3 mL de HCl/dioxan (4M, 12 mmol) s-a adăugat la o soluţie de terţ-butil (1S,3S,4S)-3-hidroxi-4-metilciclopentilcarbamat racemic (182 mg, 0,85 mmol) în 3 mL de dioxan. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, s-a concentrat şi de două ori s-a dispersat cu toluen pentru a obţine (1S,2S,4S)-4-amino-2-metilciclopentanol racemic.
Etapa 3
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 310 mg, 0,75 mmol), (1S,2S,4S)-4-amino-2-metilciclopentanol racemic (115 mg, 0,76 mmol) şi carbonat de potasiu (232 mg, 1,68 mmol) s-au preluat în 3,8 mL de acetonitril/0,2 mL de acid acetic şi s-au agitat la 90°C timp de 2 ore, după care amestecul de reacţie s-a repartizat între DCM şi soluţie de sare, faza apoasă s-a extras cu DCM, fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CGS (0-10% EtOH/DCM) pentru a se obţine intermediarul 39-A.
Etapa 4
Intermediarul 39-A (190 mg) s-a separat prin CLPÎ preparativă chirală pe o coloană Lux Cellulose-2 utilizând 9:1 ACN:MeOH ca eluent pentru a obţine Intermediarii 39-B (vârful primei eluţii) şi 40-A (vârful celei de-a doua eluţii) în formă enantio-îmbogăţită. Pentru intermediarul 39-B: (stereochimie absolută confirmată prin cristalografie cu raze X), timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 3,98 minute (coloană Lux Cellulose-2 IC, 150 x 4,6 mm, 2 mL/min 9:1 ACN:MeOH). Pentru intermediarul 40-A: (stereochimie absolută confirmată prin cristalografie cu raze X), timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 6,35 minute (coloană Lux Cellulose-2 IC, 150 x 4,6 mm, 2 mL/min 9:1 ACN:MeOH).
Etapa 5a
Bromură de magneziu (68 mg, 0,37 mmol) s-a adăugat la o soluţie de intermediar 39-B (83 mg, 0,18 mmol) în 2 mL de acetonitril. Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 1 oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin cromatografie pe silicagel (0-10% EtOH/DCM) pentru a obţine Compusul 39. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,32 (s, 1H ), 10,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,44-7,33 (m, 1H), 6,88-6,76 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 9,5, 4,1 Hz, 1H), 5,28 ( t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 12,7, 9,5 Hz, 1H), 3,72 ( q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,51 (dq, J = 13,7, 6,8, 6,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,7, 8,3, 2,3 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,7 Hz , 1H), 1,77 (ddd, J = 12,7, 4,0, 2,9 Hz, 1H), 1,61 (dt, J = 14,6, 5,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Etapa 5b
Bromură de magneziu (59 mg, 0,32 mmol) s-a adăugat la o soluţie de intermediar 40-A (70 mg, 0,15 mmol) în 2 mL de acetonitril. Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 1 oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin cromatografie pe silicagel (0-10% EtOH/DCM) pentru a obţine Compusul 40. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,32 (s, 1H ), 10,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,44-7,33 (m, 1H), 6,88-6,76 (m, 2H), 5,37 (dd, J = 9,5, 4,1 Hz, 1H), 5,28 ( t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 3,99 (dd, J = 12,7, 9,5 Hz, 1H), 3,72 ( q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,51 (dq, J = 13,7, 6,8, 6,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,7, 8,3, 2,3 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,7 Hz , 1H), 1,77 (ddd, J = 12,7, 4,0, 2,9 Hz, 1H), 1,61 (dt, J = 14,6, 5,2 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 7,2 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22F2N3O5: 446,15; găsit: 446,2.
Exemplul 41
Obţinerea Compusului 41
(1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
41
Etapa 1
O soluţie de 41-A (2020 mg, 7,463 mmol) (obţinută prin aceeaşi metodă ca 38-A) în THF (14 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (7,5 mL, 15 mmol). După ce amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 21 de ore, acesta s-a răcit la temperatura de 0°C şi s-a diluat cu EA înainte de a adăuga încet apă pentru a-l stinge. După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea apoasă s-a extras cu EA (x 1) şi cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă (x 1), s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 120 g) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a obţine 41-B. CLSM- IEP+ (m/z): [M-C4H8+ H]+ calculat pentru C8H14NO3: 172,10; găsit: 171,95.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-B (1,6 g, 7,05 mmol) şi trietilamină (0,94 g, 9,3 mmol) în DCM (20 mL). Clorură de metansulfonil (0,91 g, 8,0 mmol) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu apă (2x). Fracţiunile apoase s-au extras cu EA (1x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 120 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a obţine 41-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 306; găsit: 306.
Etapa 3
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-C (2,1 g, 6,9 mmol) şi azidă de sodiu (2,3 g, 34,5 mmol) în DMF (10 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la 100°C peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu apă (2x). Fracţiunile apoase s-au extras cu EA (1x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 120 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a obţine 41-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 253; găsit: 253.
Etapa 4
La o soluţie (purjată cu N2) de reactiv 41-D (1,3 g) în EA (20 mL) şi EtOH (20 mL) s-a adăugat Pd/C (130 mg). Amestecul s-a agitat în atmosferă de H2 timp de 3 ore. Amestecul s-a filtrat prin celită şi filtratul s-a concentrat pentru a obţine Compusul 41-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 227; găsit: 227.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-E (1,05 g, 4,62 mmol) şi reactiv 38-F (1,6 g, 4,62 mmol) în etanol (20 mL). Bicarbonat de sodiu (0,77 g, 9,2 mmol) în apă (20 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu apă (2x). Fracţiunile apoase s-au extras cu EA (1x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Produsul brut (2,4 g) s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 556; găsit: 556.
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu produsul brut din reacţia anterioară în HCl 4 N/dioxan (24,7 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare, intermediarul (2,1 g) şi DBU (3,27 g, 21,5 mmol) în toluen (30 mL) s-a încălzit la 110°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 120 g) utilizând hexan-acetat de etil ca eluenţi pentru a obţine 41-F. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 409; găsit: 409.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-F (0,5 g, 1,22 mmol) în THF (5 mL) şi MeOH (5 mL). KOH 1 N (3,7 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1 N (3,7 mL), s-a concentrat pentru a îndepărta majoritatea solvenţilor organici şi s-a extras cu EtOAc (2 x). Straturile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a obţine compusul 41-G.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-G (0,14 g, 0,37 mmol), (2,4,6-trifluorofenil)metanamină (0,12 g, 0,73 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,24 g, 1,84 mmol) şi HATU (0,28 g, 0,74 mmol) s-au dizolvat în DCM (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-acetat de etil pentru a obţine Compusul 41-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 524,5; găsit: 524,5.
Etapa 8
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu reactiv 41-H (0,13 g, 0,25 mmol) în TFA (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 41. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,61 (s, 1H), 10,70-10,01 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,65 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 6,1, 2,4 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 10,9 Hz, 1 H ), 3,93-3,58 (m, 2H), 2,67 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,08-1,41 (m, 7H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -109,22 (d, J = 11,6 Hz, 1F), -111,04 - - 112,79 (m, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 434; găsit: 434.
Exemplul 42
Obţinerea Compusului 42
(2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
42
Etapa 1
Acid 1-(2,2-dimetoxietil)-5-metoxi-6-(metoxicarbonil)-4-oxo-1,4-dihidropiridin-3-carboxilic (3,15 g, 10 mmol) în acetonitril (36 mL) şi acid acetic (4 mL) s-a tratat cu acid metansulfonic (0,195 mL, 3 mmol) şi s-a plasat într-o baie de 75°C. Amestecul de reacţie s-a agitat timp de 7 ore, s-a răcit şi s-a depozitat la -10°C timp de 3 zile şi s-a reîncălzit la 75°C timp de încă 2 ore. Acest material s-a răcit şi s-a utilizat brut în etapa următoare.
Etapa 2
Amestecul de reacţie brut de la etapa 1 (20 mL, 4,9 mmol) s-a transferat într-un balon conţinând (1R,3S)-3-aminociclopentanol (0,809 g, 8 mmol). Amestecul s-a diluat cu acetonitril (16,8 mL), s-a tratat cu carbonat de potasiu (0,553 g, 4 mmol) şi s-a încălzit la 85°C. După 2 ore, amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura ambiantă şi s-a agitat peste noapte. HCl 0,2M (50 mL) s-a adăugat, iar soluţia limpede de culoare galbenă s-a extras cu diclormetan (2x 150 mL). Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu, s-au filtrat şi s-au concentrat până la obţinerea a 1,49 g de un solid portocaliu deschis. Recristalizarea din diclormetan:hexan a condus la obţinerea intermediarului 42A dorit: CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H17N2O6: 321,11; găsit: 321,3.
Etapa 3
Intermediarul 42-A (0,225 g, 0,702 mmol) şi (2,4,6-trifluorofenil)metanamină (0,125 g, 0,773 mmol) s-au suspendat în acetonitril (4 mL) şi tratat cu N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,183 mmol, 1,05 mmol). La această suspensie s-a adăugat (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)metaniminiu hexafluorofosfat (HATU, 0,294 g, 0,774 mmol). După 1,5 ore, amestecul de reacţie brut s-a preluat în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H21F3N3O5: 464,14; găsit: 464,2.
Etapa 4
La amestecul de reacţie brut din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (0,258 g, 1,40 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C, timp de 10 minute, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă şi s-a extras de două ori cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin cromatografie pe silicagel (EtOH/diclormetan) urmată de CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 42: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 10,34 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,43 (dd, J = 9,5, 4,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 12,9, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,56-4,45 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 12,7 , 9,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,0, 3,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F3N3O5: 450,13; găsit: 450,2.
Exemplul 43
Obţinerea Compusului 43
(12aR)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
43
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu reactiv 41-G (0,14 g, 0,37 mmol), (R)-1-(2,4-difluorofenil)etanamină (0,12 g, 0,74 mmol), N,N-diizopropiletilamină (0,24 g, 1,84 mmol) şi HATU (0,28 g, 0,74 mmol) şi s-au dizolvat în DCM (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a obţine Compusul 43-A. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 520; găsit: 520.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu reactiv 43-A (0,14 g, 0,27 mmol) în TFA (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 43. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,65 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,22 ( s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,99-6,62 (m, 2H), 5,64-5,32 (m, 1H), 4,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 11,5 Hz , 1H), 3,93-3,63 (m, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,08-1,40 (m, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -113,09 (m, 1F), -115,01 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 430; găsit: 430.
Exemplul 44
Obţinerea Compusului 44
(13aS)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
44
Etapa 1
Compusul 15-B (40 mg, 0,12 mmol) s-a preluat în 1 mL de acetonitril şi s-a tratat cu 2,3,4-trifluorobenzilamină (29 mg, 0,18 mmol), HATU (53 mg, 0,14 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (20 mg, 0,16 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, după care analiza CLSM a arătat consumarea completă a compusului 15-B şi formarea intermediarului 44-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 2
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (63 mg, 0,34 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de o oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) în compusul 44. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 10,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,27 (q, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 9,5 , 4,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,76-4,47 (m, 4H), 4,01 (dd, J = 12,8, 9,7 Hz, 1H), 1,92 (s, 4H), 1,82 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,55 (dt, J = 12,2, 2,9 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F3N3O5: 450,13; găsit: 450,2.
Exemplul 45
Obţinerea Compusului 45
(13aS)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
45
Etapa 1
Compusul 15-B (38 mg, 0,12 mmol) s-a preluat în 1 mL de acetonitril şi s-a tratat cu 2,4,6-trifluorobenzilamină (34 mg, 0,21 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (23 mg, 0,18 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, după care analiza CLSM a arătat consumarea completă a compusului 15-B şi formarea intermediarului 45-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 2
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (55 mg, 0,30 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de o oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 45. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 10,37-10,25 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,37 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,66-4,40 (m, 4H), 3,95 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, 1H), 1,87 (s, 4H), 1,77 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,50 (dt, J = 11,8, 3,2 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F3N3O5: 450,13; găsit: 450,2.
Exemplul 46
Obţinerea Compusului 46
(13aS)-N-(2,6-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
46
Etapa 1
Compusul 15-B (38 mg, 0,12 mmol) s-a preluat în 1 mL de acetonitril şi s-a tratat cu 2,6-difluorobenzilamină (19 mg, 0,14 mmol), HATU (56 mg, 0,15 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA ) (20 mg, 0,15 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 90 de minute, după care analiza CLSM a arătat consumarea completă a compusului A şi formarea intermediarului 46-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 2
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (50 mg, 0,27 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de o oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 46. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 10,33-10,26 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 7,05 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 5,37 (dd, J = 9,5, 4,1 Hz, 1H ), 5,02 (s, 1H), 4,66-4,45 (m, 4H), 3,95 (dd, J = 12,7, 9,6 Hz, 1H), 1,87 (s, 4H), 1,77 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,50 (dt, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplul 47
Obţinerea Compusului 47
(1R,4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
47
Etapa 1
Acid brut 41-G (0,45 g, 1,18 mmol), 2,4-difluobenzilamină (0,35 g, 2,44 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,79 g, 6,11 mmol) şi HATU (0,93 g, 2,44 mmol) s-au dizolvat în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a obţine Compusul 47-A. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 506; găsit: 506.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu reactiv 47-A (0,5 g, 0,99 mmol) în TFA (6 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 47. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,70 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,60-7,29 (m, 1H), 6,95-6,58 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 4,02-3,54 (m, 3H), 2,68 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,00-1,40 (m, 8H). 19F RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,31 (d, J = 8,0 Hz, 1F), -114,77 (d, J = 8,4 Hz, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 416; găsit: 416.
Exemplul 48
Obţinerea Compusului 48
(1S,4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
48
48-B a fost obţinut în mod analog cu 55-H din Exemplul 55, substituind 48-A cu 55-A. Compusul 48 a fost obţinut în mod similar cu compusul 38 din Exemplul 38, substituind 48-B cu 38-B pentru a obţine compusul 48. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,79 (s, 1H), 10,44 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 1H), 6,86-6,74 (m, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,07-4,03 (m, 2H), 2,83 (s, 1H), 1,92-1,68 (m, 6H). 19F RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,3 (m, 1F), -114,8 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O4: 416,14; găsit: 416,07.
Exemplul 49
Obţinerea Compusului 49
(2S,5R,13aS)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
49
Etapa 1
Compusul 15-B (44 mg, 0,14 mmol) s-a preluat în 1 mL de acetonitril şi s-a tratat cu (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metanamină (38 mg, 0,18 mmol, sare de HCl), HATU (69 mg, 0,18 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,07 mL, 0,40 mmol) şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră, după care analiza CLSM a arătat consumarea completă a compusului 15-B şi formarea intermediarului 49-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 2
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (51 mg, 0,28 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 90 de minute, s-a acidulat cu soluţie apoasă de 10% de HCl, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au triturat cu metanol urmat de eter dietilic pentru a obţine Compusul 49. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (s, 1H), 10,80-10,70 (m, 1H), 8,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,86-4,80 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 12,9, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,02 (dd, J = 12,6, 9,8 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,82 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,60-1,52 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F3N4O5: 465,14; găsit: 465,2.
Exemplele 50 şi 51
Obţinerea Compuşilor 50 şi 51
N-(2,4-difluorobenzil)-9-hidroxi-8,10-dioxo-2,3,5,6,8,10,14,14a-octahidro-2,6-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,6,3]dioxazocin-11-carboxamidă 50 şi 51
50 51
Etapa 1
Metil 5-(2,4-difluorobenzilcarbamoil)-1-(2,2-dihidroxietil)-3-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin-2-carboxilat (1-C, 392 mg, 0,95 mmol) (Exemplul 87), cis-5-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol racemic WO 2012/145569 (112 mg, 0,95 mmol) şi carbonat de potasiu (134 mg, 0,97 mmol) s-au preluat în 3,8 mL de acetonitril/0,2 mL de acid acetic şi s-a agitat la temperatura de 90°C timp de 90 de minute, după care amestecul de reacţie s-a repartizat între DCM şi soluţie de sare, faza apoasă s-a extras cu DCM, fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CGS (0-10% EtOH/DCM) pentru a obţine Intermediarul 50-A.
Etapa 2
Intermediarul 50-A (40 mg) s-a separat prin CFS chirală pe o coloană CI Chiralpak utilizând 10% de DMF în dioxid de carbon supercritic ca eluent pentru a obţine Intermediarul 50-B (vârful primei eluţii) şi 51-A (vârful celei de-a doua eluţii) în formă enantio-îmbogăţită. Pentru intermediarul 50-B: (stereochimie absolută necunoscută), timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 11,48 minute (coloană CI Chiralpak, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min MeOH). Pentru intermediarul 51-A: (stereochimie absolută necunoscută), timpul de retenţie al CLPÎ chirale = 14,35 minute (coloană CI Chiralpak, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min MeOH).
Etapa 3a
Bromură de magneziu (12 mg, 0,06 mmol) s-a adăugat la o soluţie de intermediar 50-B (10,5 mg, 0,02 mmol, stereochimie absolută necunoscută) în 1 mL de acetonitril. Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 1 oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, şi faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 50. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,35 (q, J = 8,6, 8,2 Hz, 1H), 6,81 (q, J = 8,7, 8,0 Hz, 2H), 6,41 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 12,4, 10,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,27 (dt, J = 13,3, 3,1 Hz, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O6: 448,40; găsit: 448,2.
Etapa 3b
Bromură de magneziu (13 mg, 0,07 mmol) s-a adăugat la o soluţie de intermediar 51-A (13,2 mg, 0,03 mmol, stereochimie absolută necunoscută) în 1 mL de acetonitril. Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 1 oră, s-a acidulat cu 10% de HCl apoasă, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, şi faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 51. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,47 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,35 (q, J = 8,6, 8,2 Hz, 1H), 6,81 (q, J = 8,7, 8,0 Hz, 2H), 6,41 (dd, J = 10,0, 3,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,36-4,26 (m, 2H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 12,4, 10,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,27 (dt, J = 13,3, 3,1 Hz, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O6: 448,40; găsit: 448,2.
Exemplul 52
Obţinerea Compusului 52
(2S,5R,13aS)-N-(2-ciclopropoxi-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
52
Etapa 1
O soluţie ciclopropanol (1,9 g, 29 mmol) în 20 mL de dioxan s-a adăugat prin picurare la o soluţie de 0°C de hidrură de sodiu (60% dispersie în ulei mineral, 1,04 g, 26 mmol) în 80 mL de dioxan. Amestecul de reacţie s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei, 2,4-difluorobenzonitril (3,48 g, 25 mmol) s-a adăugat în porţii, iar temperatura de reacţie s-a ridicat la 95°C. Soluţia de reacţie s-a răcit la temperatura camerei după agitare timp de 18 ore, s-a diluat cu acetat de etil, s-a spălat de două ori cu apă şi de două ori cu soluţie de sare, s-a uscat pe MgSO4, s-a filtrat şi s-a concentrat pe silicagel. Purificarea prin cromatografie pe silicagel (0-10% EtOAc/hexan) a condus la obţinerea 2-ciclopropoxi-4-fluorobenzonitrilului. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,52 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 10,5, 2,3 Hz, 1H), 6,73 (td, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 3,87-3,76 (m, 1H), 0,87 (m, 4H).
Etapa 2
La o temperatura de suspensie de 0°C de hidrură de litiu şi aluminiu în THF (1M, 15 mL, 15 mmol) s-a adăugat prin picurare 2-ciclopropoxi-4-fluorobenzonitril în 14 mL de eter dietilic. Soluţia de reacţie s-a agitat timp de 3 ore, încălzindu-se treptat la temperatura camerei, moment în care s-a răcit din nou la 0°C, 8 mL suplimentare de hidrură de litiu şi aluminiu în THF (1M, 8 mmol) şi s-a agitat timp de încă 90 de minute. Reacţia s-a stins prin adăugarea secvenţială a 0,9 mL de apă, 0,9 mL de NaOH de 15% (apos) şi 2,7 mL de apă. Reacţia s-a filtrat prin celită cu clătiri cu eter dietilic, s-a uscat pe MgSO4 şi s-a concentrat pentru a obţine 2-ciclopropoxi-4-fluorobenzilamină cu puritate suficientă pentru a fi utilizată brută. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,17-7,08 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 10,9, 2,4 Hz, 1H), 6,61 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 3,78-3,66 (m, 3H), 0,89-0,72 (m, 4H).
Etapa 3
Compusul 15-B (46 mg, 0,14 mmol) s-a preluat în 1 ml de acetonitril şi s-a tratat cu 2-ciclopropoxi-4-fluorbenzilamină (32 mg, 0,18 mmol), HATU (62 mg, 0,16 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,04 mL, 0,22 mmol), şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, după care analiza CLSM a prezentat consumarea completă a compusului 15-B şi formarea intermediarului 52-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 4
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (56 mg, 0,30 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 90 de minute, s-a acidulat cu soluţie apoasă de 10% de HCl, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 52. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 2H), 4,04-3,91 (m, 2H), 1,92 (s, 4H), 1,82 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,55 (dt, J = 12,4, 3,5 Hz, 1H), 0,80 (q, J = 6,3, 5,7 Hz, 2H), 0,72 (q, J = 6,0, 4,9 Hz, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H25FN3O6: 470,17; găsit: 470,1.
Exemplul 53
Obţinerea Compusului 53
(2R,5S,13aR)-N-(2-ciclopropoxi-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
53
Etapa 1
Compusul 42-A (46 mg, 0,14 mmol) s-a preluat în 1 mL de acetonitril şi s-a tratat cu 2-ciclopropoxi-4-fluorbenzilamină (33 mg, 0,18 mmol), HATU (61 mg, 0,16 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,04 mL, 0,24 mmol), şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore, după care analiza CLSM a prezentat consumarea completă a compusului 42-A şi formarea intermediarului 53-A. Amestecul de reacţie s-a utilizat în etapa următoare.
Etapa 2
La soluţia de reacţie brută din etapa anterioară s-a adăugat MgBr2 (55 mg, 0,30 mmol). Amestecul de reacţie s-a agitat la 50°C timp de 90 de minute, s-a acidulat cu soluţie apoasă de 10% de HCl, s-a repartizat între faza apoasă şi diclormetan, iar faza apoasă s-a extras cu diclormetan. Fazele organice combinate s-au uscat pe MgSO4, s-au filtrat, s-au concentrat şi s-au purificat prin CLPÎ (ACN/H2O cu modificator de TFA de 0,1%) pentru a obţine Compusul 53. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 10,21 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,5 , 2,5 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 12,8, 4,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 2H), 4,04-3,91 (m, 2H), 1,92 (s, 4H), 1,82 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,55 (dt, J = 12,4, 3,5 Hz, 1H), 0,80 (q, J = 6,3, 5,7 Hz, 2H), 0,72 (q, J = 6,0, 4,9 Hz, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H25FN3O6: 470,17; găsit: 470,1.
Exemplul 54
Obţinerea Compusului 54
(2R,5S)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
54
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu reactiv 54-A (0,02 g, 0,06 mmol), (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanamină (0,019 g, 0,09 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,048 g, 0,38 mmol) şi HATU (0,036 g, 0,09 mmol) în DCM (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a redizolvat în EtOAc (50 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a obţine 54-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H19F2N2O7: 514; găsit: 514.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu reactiv 54-B (0,03 g, 0,058 mmol) şi bromură de magneziu (0,03 g, 0,15 mmol) în acetonitril (2 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C şi s-a adăugat acid clorhidric 1 N (0,5 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu MeOH (2 mL). După filtrare, produsul brut s-a purificat prin CLPÎ preparativă (30-70% acetonitril:apă, 0,1% TFA) pentru a obţine compusul 54 sub formă de sare de TFA. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,28 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,54 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12-6,76 (m, 2H ), 6,40-5,98 (m, 1H), 5,57-5,18 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,29 (dd, J = 13,1, 4,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 12,9, 9,3 Hz, 1H), 2,39-1,94 (m, 4H), 1,86 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 1,60 (dt, J = 12,6, 3,4 Hz, 1H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -75,30 (t, J = 6,8 Hz, 3 F), -108,33 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1F), -111,56 - - 113,23 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O5: 500; găsit: 500.
Exemplul 55
Obţinerea Compusului 55
(1R,4S,12aS)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
55
Etapa 1
Un amestec de compus 55-A (40,60 g, 150 mmol) şi Pd(OH)2/C (12 g) în EtOH (400 mL) într-o atmosferă de H2 s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a filtrat şi s-a tratat cu HCl/EtOH (400 mL). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a obţine Compusul 55-B, care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C9H16NO: 170,1; găsit: 170,2.
Etapa 2
La o soluţie de compus 55-B (92.25 g, 0,45 mol) şi K2CO3 (186,30 g, 1,35 mol) în CH3CN (1 L) s-a adăugat bromură de benzil (76,50 g, 0,45 mol) la 0°C. Amestecul s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a filtrat, s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel pentru a obţine compusul 55-C.
Etapa 3
La un amestec de diizopropilamină (50 g, 0,50 mol) în THF (400 mL) s-a adăugat n-BuLi (200 mL, 0,50 mol) la -78°C în atmosfera de N2. După 0,5 ore, amestecul de reacţie s-a încălzit la 20°C şi s-a agitat timp de 0,5 ore. Amestecul s-a răcit la -78°C şi s-a adăugat o soluţie de compus 55-C (64,75 g, 0,25 mol) în THF (600 mL) în atmosferă de N2. Amestecul s-a agitat timp de 4 ore şi s-a stins cu soluţie saturată de NH4Cl. Amestecul s-a extras cu EtOAc şi stratul organic s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe silicagel pentru a obţine compusul 55-D.
Etapa 4
Un amestec de compus 55-D (129.50 g 0,50 mol) în HCl 4N (1,30 L) s-a refluxat timp de 4 ore. Amestecul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin CLPÎ pentru a obţine compusul 55-E.
Etapa 5
Un amestec de compus 55-E (47 g, 176mmol) şi Pd(OH)2/C (9 g) în EtOH (400 mL) într-o atmosferă de H2 s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a concentrat pentru a obţine Compusul 55-F, care s-a utilizat în etapa următoare fără purificare. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ4,22 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,98-2,95 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,96-1,93 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,76-1,74 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C7H12NO2: 142,1; găsit: 142,1.
Etapa 6
La un amestec de compus 55-F (29,20 g, 165 mmol) şi soluţie de NaOH 2 N (330 mL, 0,66 mol) în dioxan (120 mL) s-a adăugat Boc2O (39,60 g, 181 mmol) la 0°C. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a ajustat cu HCl 3 N până la pH=5~6 şi s-a extras cu DCM. Stratul organic s-a uscat pe Na2SO4, s-a filtrat şi s-a concentrat pentru a obţine 55-G. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ4,40 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 1,76 -1,74 (s, 1H), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,50 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+Na]+ calculat pentru C12H19NNaO4: 264,1; găsit: 264,1.
Etapa 7
La un amestec de compus 55-G (500 mg, 2,07 mmol) în THF (10 mL) răcită la 0°C s-a adăugat încet complex BH3-DMS THF (2N în THF, 8,23 mmol, 4,1 mL). Evoluţia de gaz a avut loc. Temperatura internă s-a monitorizat pentru a se asigura că nu se produce exoterma majoră. Reacţia s-a lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Ceva materie primă a rămas prin CL/SM, suplimentar 2 mL de complex BH3-DMS THF s-a adăugat şi amestecul s-a agitat timp de încă 3 ore, apoi reacţia s-a răcit la 0°C şi s-a stins încet cu metanol (se produce evoluţia gazului). Temperatura interna s-a monitorizat pentru a se asigura că exoterma este mai jos de 25°C. Amestecul s-a concentrat, apoi s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (20-40% EtOAc/Hexan) pentru a obţine 55-H.
Etapa 8
Compusul 55 a fost obţinut astfel cum s-a descris pentru Exemplul 41, substituind 55-H cu 41-B pentru a obţine Compusul 55. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,19 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,59-4,48 (m, 4H), 4,16 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 1,75 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,69-1,55 (m, 5H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -109,3 (m, 1F ), -112,5 (m, 1F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F3N3O4: 434,13; găsit: 434,32.
Exemplul 56
Obţinerea Compusului 56
(1R,2S,4R,12aR)-2-fluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
56
Etapa 1
O soluţie de 56-A (5 g, 19,43 mmol) în tetrahidrofuran (65 mL) s-a răcit într-o baie cu gheaţă cu adăugarea prin picurare a 9-borabiciclo[3,3,1]nonanului 0,5 M (48,58 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit până la temperatura camerei. După 18 ore, reacţia s-a răcit la 0°C şi un amestec de hidroxid de sodiu 2M (34 mL) şi peroxid de hidrogen (9,34 mL, 97,15 mmol) s-a adăugat prin picurare. După 2 ore la 0°C, amestecul de reacţie s-a încălzit până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 1 oră. Amestecul s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu apă. Fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, iar fracţiunile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (50-70% EtOAc/hexan) pentru a obţine 56-B (3,05 g, 57%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C16H21NO3: 275,34; găsit: 276,122.
Etapa 2
La o soluţie de 56-B (1,45 g, 5,27 mmol) în N,N-dimetilformamidă (12 mL) s-a adăugat terţ-butilclordifenilsilan (1,51 mL, 5,79 mmol) şi imidazol (1,08 g, 15,8 mmol). După 18 ore, amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras în EtOAc (2x), fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (10-20% EtOAc/hexan) pentru a obţine 56-C (2,6 g, 96,1%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C32H39NO3Si: 513,74; găsit: 514,625.
Etapa 3
La o soluţie de 56-C (3,27 g, 6,36 mmol) în EtOH (26 mL) şi acid acetic (3 mL) s-a adăugat 10% de PdOH/C (0,52 g, 3,7 mmol) şi suspensia s-a agitat într-un aparat Parr la 50 atm timp de 20 de ore. După filtrarea prin Celită, reziduul de pe filtru s-a spălat cu EtOH, filtratul s-a concentrat în vid. Reziduul s-a dizolvat în etanol (26 mL) şi acid acetic (3 mL, 52,4 mmol), s-a tratat cu 10% de PdOH/ (0,52 g, 3,7 mmol) şi s-a agitat într-un aparat Parr la 50 atm timp de 20 de ore. Filtrat prin Celită, reziduul de pe filtru s-a spălat cu EtOH, filtratul s-a concentrat în vid până la uscare pentru a se obţine produsul brut deprotejat (2,07 g, 79,4%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H31NO3Si: 409,59; găsit: 410,485.
La reziduul brut (2 g, 4,88 mmol) şi dicarbonatul de di-terţ-butil 97% (2,14 g, 9,79 mmol) în THF (20 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (2,14 mL, 12.27 mmol). După 20 de ore, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAC (2x) şi cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (10-20% EtOAc/Hexan) pentru a obţine 56-D (2,13 g, 86,14%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C30H41NO5Si: 523,74; găsit: 523,922.
Etapa 4
O soluţie de 56-D (2,07 g, 4,06 mmol) în THF (20 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (4,07 mL) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil şi s-a tratat lent cu apă. Cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă s-a extras din nou cu acetat de etil. Cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (20-40% EOAc/hexan) pentru a obţine 56-E (1,59 g, 81,3%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H39NO4Si: 481,7; găsit: 482,337.
Etapa 5
Un amestec de 56-E (1,58 g, 3,28 mmol), ftalimidă (0,79 g, 5,38 mmol) şi trifenilfosfină (1,93 g, 7,37 mmol) în THF (90 mL) s-a răcit într-o baie de gheaţă. S-a adăugat azodicarboxilat diizopropilic, 95% (1,46 mL, 7,42 mmol). Amestecul s-a încălzit apoi până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 20 de ore. După aceasta amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în eter, s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a agitat timp de 1,5 ore. Solidele s-au filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (10-30% EtOAc/hexan) pentru a produce compusul amino protejat (1,86 g, 92,8%).
O soluţie de compus amino protejat 56-F (1,85 g, 3,03 mmol) şi hidrat de hidrazină (0,6 mL, 12,39 mmol) în etanol (19 mL) s-a agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă, eter (10 mL) s-a adăugat şi amestecul s-a agitat timp de 30 de min. Solidul format s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat în vid până la uscare.
Etapa 6
Un amestec de compus amino brut 56-F (991 mg, 2,06 mmol), compus 38-F (Exemplul 38) (714 mg, 2,06 mmol) şi NaHCO3 (347 mg, 4,12 mmol) în apă (15 mL) şi EtOH (15 mL) s-a agitat timp de 20 de ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a repartizat între apă şi EtOAc. Stratul apos s-a extras cu EtOAc şi straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul (1,5 g) s-a dizolvat în CH2Cl2 (5 mL) şi s-a adăugat HCl 4N în dioxan (18,6 mL). După 1,5 ore amestecul s-a concentrat până la uscare, s-a coevaporat cu toluen şi s-a uscat în vid.
Reziduul brut (1,38 g) şi DBU (1,4 ml, 9,38 mmol) în toluen (25 mL) s-a agitat la 110°C. După 35 de minute amestecul s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (5-15% MeOH/EtOAc) pentru a obţine 56-G (450 mg, 72,3%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C39H42N2O6Si: 662,85; găsit: 663,766.
Etapa 7
Amestecul de 56-G (890 mg, 1,34 mmol) în MeOH (14 mL) şi THF (14 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea KOH 1M (7,09 mL). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a neutralizat cu HCl 1N, s-a extras cu EtOAc (2x) şi extractele organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat.
O suspensie de reziduu brut (850 mg), 2,4,6-trifluorobenzilamină (248 mg, 1,54 mmol) şi HATU (662 mg, 1,74 mmol) în diclormetan (5 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (1,63 mL, 9,37 mmol). După 1 oră, 2,4,6-difluorbenzilamină (32 mg, 0,2 mmol), HATU (153 mg, 0,4 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,12 mL, 0,67 mmol) s-au adăugat suplimentar. După 30 de minute amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (3x), fazele organice combinate s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (50-75% EtOAc/hexan) pentru a obţine 56-H (919 mg, 88,23%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C44H42F3N3O5Si: 777,9; găsit: 778,409.
Etapa 8
O soluţie de 56-H (915 mg, 1,18 mmol) în THF (5 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă cu adăugarea în picături a fluorurii de tetrabutilamoniu 1,0 M în THF (1,18 mL). Amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a diluat cu EtOAc, s-a spălat cu apă, s-a uscat (Na2SO4), s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (50-75% EtOAc/hexan apoi 5% MeOH/EtOAc). Materialul rezultat (248 mg, 0,46 mmol) s-a dizolvat în diclormetan (2 mL) răcit la -78°C în timp ce trifluorură de dietilaminosulf (0,07 mL, 0,55 mmol) s-a adăugat în picături şi amestecul de reacţie s-a încălzit la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a stins cu soluţie saturată de NaHCO3, cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă separat s-a extras cu CH2Cl2. Cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (1% MeOH/EtOAc) pentru a obţine 56-J (75 mg) (CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H23F4N3O4: 541,49, găsit: 542,320) şi 56-I (30 mg) (CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H22F3N3O4: 521,49, găsit: 522,05).
Etapa 9
Compusul 56-J (75 mg, 139 mmol) s-a dizolvat în TFA (1 mL), s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute, iar soluţia s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin CLPÎ cu fază inversă (Gemini, între 15 şi 43% ACN/H2O + 0,1% TFA) pentru a se obţine compusul 56. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,17 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,45-5,18 (m, 1H), 4,70-4,39 (m, 3H), 4,23 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,11-3,85 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 4,2, 2,0 Hz, 1H), 2,34-2,13 (m, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,55-1,33 (m, 2H). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -74,20 (m), -106,95 - - 116,45 (m), -190,65 - - 194,54 (m).
Exemplul 57
Obţinerea Compusului 57
(1R,4R,12aR)-2,2-difluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
57
Etapa 1
O soluţie de 57-A (1,45 g, 5,34 mmol) în diclormetan (30 mL) s-a răcit într-o baie de gheaţă cu adăugarea în porţii a Dess Martin (4,53 g, 10,69 mmol) şi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Reacţia s-a stins prin adăugarea apei, precipitatul s-a filtrat şi s-a adăugat o soluţie saturată de Na2S2O3. Amestecul s-a agitat până la apariţia soluţiei bifazice, apoi s-a adăugat NaHCO3 saturat şi stratul apos s-a extras cu CH2Cl2. Fracţiunile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (30-50% EtOAc/Hexan) pentru a obţine 57-B (1,13 g, 78,2%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H19NO5: 269,29; găsit: 269,722.
Etapa 2
O soluţie de 57-B (0,5 g, 1,86 mmol) în diclormetan (10 mL) s-a răcit la -78°C în timp ce trifluorură de dietilaminosulf (0,52 mL, 3,91 mmol) s-a adăugat în picături şi amestecul de reacţie s-a încălzit la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 18 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a stins cu soluţie saturată de NaHCO3, cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă separată s-a extras cu CH2Cl2. Cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (20-50% EtOAc/hexan) pentru a obţine 57-C (518 mg, 95,39%). 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,43 (s, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,95 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,30-1,98 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 1H), 1,44 (m, 9H).
Etapa 3
O soluţie de 57-C (935 mg, 3,21 mmol) în THF (10 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă în timp ce LiBH4 2,0 M în THF (3,22 mL) s-a adăugat şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. Apoi, amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil şi apă s-a adăugat încet. Cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă separată s-a extras cu acetat de etil. Cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (20-40% EtOAc/hexan) pentru a obţine 57-D (724 mg, 85.67%). 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,30-3,48 (m, 5H), 2,75-2,56 (m, 1H), 2,24-1,90 (m, 3H), 1,86-1,65 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 4
Un amestec format din 57-D (720 mg, 2,74 mmol), ftalimidă (402 mg, 2,73 mmol) şi trifenilfosfină (1,61 g, 6,15 mmol) în THF (45 mL) s-a răcit într-o baie de gheaţă. Azodicarboxilat de diizopropil, 95% (1,22 mL, 6,19 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a încălzit apoi până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 20 de ore. Apoi, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în eter, s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a agitat timp de 1,5 ore. După ce solidele s-au filtrat, filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (40-60% EtOAc/hexan) pentru a produce aductul ftalimidei (1,07 g, 99,7%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H22F2N2O4: 392,4; găsit: 393,204
O soluţie de aduct al ftalimidei (1,07 g, 2,73 mmol) şi hidrat de hidrazină (0,54 mL, 11,15 mmol) în etanol (10 ml) s-a agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a adăugat eter (10 mL). Amestecul s-a agitat timp de 30 de minute. Solidul format s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat în vid până la uscare pentru a obţine 57-E brut.
Etapa 5
Un amestec de 57-E brut (709 mg, 2,7 mmol), compus 38-F (Exemplul 38) (936 mg, 2,7 mmol) şi NaHCO3 (454 mg, 5,41 mmol) în apă (15 mL) şi EtOH (15 mL) s-a agitat timp de 20 de ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a repartizat între apă şi EtOAc. Stratul apos s-a extras cu EtOAc şi straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi concentrat. Reziduul (1,5 g) s-a dizolvat în CH2Cl2 (7 mL) şi s-a adăugat HCl 4N în dioxan (26,9 mL). După 1,5 ore amestecul s-a concentrat până la uscare, s-a coevaporat cu toluen şi s-a uscat în vacuum. Reziduul brut (1,3 g) şi DBU (2 mL, 13,4 mmol) în toluen (25 mL) s-a agitat la 110°C. După 35 de minute amestecul s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (5-15% MeOH/EtOAc) pentru a obţine 57-F (426 mg, 36,17%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculată pentru C23H22F2N2O5: 444,43; găsit: 445,280.
Etapa 6
Amestecul de compus 57-F (426 mg, 0,96 mmol) în MeOH (7 mL) şi THF (7 mL) s-a agitat la temperatura camerei în timp ce s-a adăugat KOH 1M (5,06 mL). După 30 de minute amestecul de reacţie s-a neutralizat cu HCl 1N, s-a extras cu EtOAc (2x) şi extractele combinate organice s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat până la 57-G brut.
Etapa 7
O suspensie de reziduu brut 57-G (189 mg), 2,4,6-trifluorobenzilamină (95 mg, 0,59 mmol) şi HATU (276 mg, 0,73 mmol) în diclormetan (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,59 mL, 3,4 mmol). După 1 oră amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (3x). Fazele organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat până la obţinerea 57-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H22F5N3O4: 559,48; găsit: 560,24.
Etapa 8
Compusul 57-H (150 mg, 0,27 mmol) s-a dizolvat în TFA (2 mL), s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute, iar soluţia s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin CLPÎ cu fază inversă (Gemini, 15 până la 60% ACN/H2O + 0,1% TFA) pentru a obţine Compusul 57 (85 mg, 67,5%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H16F5N3O4: 469,36; găsit: 470,229. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,48 (m, 3H), 4,10 (m, 2H), 3,02 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,22-1,97 (m, 2H), 1,85 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,21 (s, 1H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -69,88, -71,77, -74,09, -88,33 (dd, J = 222,6, 23,8 Hz), -109,15 - - 109,60 (m), -110,04, -112,44 (t, J = 7,6 Hz).
Exemplul 58
Obţinerea Compusului 58
(1R,4R,12aR)-N-(3-chloro-2,4-difluorobenzil)-2,2-difluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
58
Etapa 1
O suspensie de reziduu brut 57-G (120 mg), 3-cloro,2,4-difluorbenzilamină (67 mg, 0,38 mmol) şi HATU (175 mg, 0,46 mmol) în diclormetan (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,38 mL, 0,28 mmol). După 1 oră amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (3x), fazele organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a obţine 58-A. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H22ClF4N3O4: 575,94; găsit: 576,394.
Etapa 2
Compus 58-A (166 mg) s-a dizolvat în TFA (2 mL), s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 minute, iar soluţia s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin CLPÎ cu fază inversă (Gemini, între 15 şi 70% ACN/H2O + 0,1% TFA) pentru a obţine Compusul 57 (60 mg, 42,8%). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H16ClF4N3O4: 485,82; găsit: 486,135. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,77 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,64-4,40 (m, 2H), 4,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,95 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 1H), 2,42-2,17 ( m, 1H), 2,14-1,89 (m, 2H), 1,77 (m, 1H). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -87,63, -88,23, -108,67, -109,27, -116,42 (t, J = 7,0 Hz), -118,48 (d, J = 7,8 Hz).
Exemplul 59
Obţinerea Compusului 59
(1R,2R,4R,12aR)-2-fluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
59
Etapa 1
O soluţie de 57-B (1,9 g, 7,06 mmol) în metanol (35 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea în porţiuni a borohidrurii de sodiu (667 mg, 17,64 mmol) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă, s-a stins prin adăugarea apei şi s-a concentrat. Reziduul s-a repartizat între apă şi EtOAc. Stratul apos s-a reextras cu EtOAc şi straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (30-60% EtOAc/hexan) pentru a obţine 59-A (1,49 g). 1H-RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 4,57 (s, 1H), 4,52-4,42 (m, 2H), 4,28 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,72 (d, J = 2,1 Hz, 3H ), 2,74 (s, 1H), 2,08-1,87 (m, 2H), 1,43 (d, J = 23,1 Hz, 10H) şi 57-A (96 mg): 1H-RMN (400 MHz, cloroform-d) δ 4,65-4,40 (m, 2H), 4,34-4,02 (m, 1H), 3,73 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,74 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,12-1,55 (m, 3H), 1,52-1,18 (m, 11H).
Etapa 2
La o soluţie de 59-A (686 mg, 2,53 mmol) în N,N-dimetilformamidă (5 mL) s-a adăugat terţ-butilclordifenilsilan (0,723 mL, 2,78 mmol) şi imidazol (516 mg, 7,56 mmol). După 18 ore, amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (2x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (10-20% EtOAc/hexan) pentru a obţine 59-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C29H39NO5Si: 509,l71; găsit: 510,793.
Etapa 3
O soluţie de 59-C (1,23 g, 2,41 mmol) în THF (13 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (2,42 mL, 4,84 mmol)) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore. După ce amestecul de reacţie s-a diluat cu acetat de etil apă s-a adăugat încet, cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă separată s-a extras cu acetat de etil. Cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (20-40% EtOAc/hexan) pentru a obţine 59-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H39NO4Si: 481,7; găsit: 482,741.
Etapa 4
Un amestec format din 59-D (963 mg, 2,0 mmol), ftalimidă (482 mg, 3,28 mmol) şi trifenilfosfină (1,18 g, 4,49 mmol) în THF (50 mL) s-arăcit într-o baie de gheaţă. S-a adăugat azodicarboxilat de diizopropil 95% (0,89 mL, 4,52 mmol). Amestecul s-a încălzit apoi până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 20 de ore. Dupa aceea, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în eter, s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a agitat timp de 1,5 ore. Apoi, solidele s-au filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (10-30% EtOAc/hexan) pentru a produce aductul ftalimidei. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C36H42N2O5Si: 610,81; găsit: 611,935.
O soluţie de aduct al ftalimidei (1,2 g, 1,97 mmol) şi hidrat de hidrazină (0,4 mL, 8,03 mmol) în etanol (12 mL) s-a agitat la 70°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă şi s-a adăugat eter (10 mL), amestecul s-a agitat timp de 30 de minute. Solidul format s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat în vid până la uscare pentru a obţine 59-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H40N2O3Si: 480,71; găsit: 481,356.
Etapa 5
Un amestec de 59-E brut (770 mg, 1,60 mmol), compus 38-F (Exemplul 38) (555 mg, 1,60 mmol) şi NaHCO3 (269 mg, 3,20 mmol) în apă (12 mL) şi EtOH (12 mL) s-a agitat timp de 20 de ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a repartizat între apă şi EtOAc. Stratul apos s-a extras cu EtOAc şi straturile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat.
Reziduul (1,29 g) s-a dizolvat în CH2Cl2 (4 mL) şi s-a adăugat HCl 4N în dioxan (15,6 mL). După 1,5 ore amestecul s-a concentrat până la uscare, s-a coevaporat cu toluen şi s-a uscat în vid. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C41H48N2O7Si: 708,91; găsit: 709,782.
Reziduul brut (1,09 mg) şi DBU (1,17 mL, 7,8 mmol) în toluen (20 mL) s-a agitat la 110°C. După 35 de minute amestecul s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (5-15% MeOH/EtOAc) pentru a obţine 59-F. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C39H42N2O6Si: 662,85; găsit: 663,677.
Etapa 6
Un amestec de 59-F (680 mg, 1,03 mmol) în MeOH (10 mL) şi THF (10 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea KOH 1M (5,42 mL). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a neutralizat cu HCl 1N, s-a extras cu EtOAc (2x) şi extractele organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C37H38N2O6Si: 634,79; găsit: 635,466.
O suspensie de reziduu brut (650 mg), 2,4,6-trifluorobenzilamină (214 mg, 1,33 mmol) şi HATU (623 mg, 1,64 mmol) în diclormetan (6 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (1,34 mL, 7,68 mmol). După 2 ore, amestecul s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAc (3x), fazele organice combinate s-au usca (Na2SO4), s-au concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (50-75% EtOAc/hexan) pentru a obţine 59-G. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C44H42F3N3O5Si: 777,9; găsit: 778,566.
Etapa 7
O soluţie de 59-G (648 mg, 0,83 mmol) în THF (10 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă cu adăugarea în picături a fluorurii de tetrabutilamoniu 1,0 M în THF (0,83 mL) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Fluorură de tetrabutilamoniu 1,0 M în THF (0,1 mL) s-a adăugat suplimentar prin picurare. După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a concentrat în vid şi reziduul s-a diluat cu acetat de etil, s-a spălat cu apă, s-a uscat (Na2SO4), s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel (5% MeOH/EtOAc). O soluţie de reziduu (290 mg, 0,54 mmol) în diclormetan (3 mL) s-a răcit la -78°C şi s-a adăugat în picături trifluorură de dietilaminosulf (0,09 ml, 0,65 mmol), amestecul de reacţie s-a încălzit apoi la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă, s-a stins cu soluţie saturată de NaHCO3, cele două faze s-au separat, iar fracţiunea apoasă separată s-a extras cu CH2Cl2. Cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (1% MeOH/EtOAc) pentru a se obţine 59-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C28H23F4N3O4: 541,49; găsit: 542,320.
Etapa 8
Compus 59-H (103 mg, 0,19 mmol) s-a dizolvat în TFA (1,4 mL) la temperatura camerei timp de 15 minute, iar soluţia s-a concentrat. Reziduul s-a suspendat în DMF, s-a filtrat, iar produsul precipitat s-a spălat cu apă, s-a uscat în vid pentru a se obţine compusul 59. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H17F4N3O4: 451,37, găsit: 452,226. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,53 (s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,18 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,15-4,88 (m, 1H), 4,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,49 (m, 3H), 4,04 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,65 (dd, J = 12,4,3,7 Hz, 1H), 2,95-2,76 (m, 1H), 2,26-2,03 (m, 1H), 1,96-1,64 (m, 3H). 19F-RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -73,93, -74,74 ( d, J = 28,8 Hz), -109,31 (m), -112,51 (m), -165,65 (m).
Exemplul 60
Obţinerea Compusului 60
(1R,4S,12aR)-N-(2,3-dichlorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
60
Etapa 1
La o soluţie de dimetil-3-metoxi-4-oxo-4H-piran-2,5-dicarboxilat (5,5 g, 23 mmol) în MeOH (100 mL) s-a adăugat 41-E (Exemplul 41) (5 g, 22 mmol ) şi bicarbonat de sodiu (3,6 g, 43 mmol). Soluţia s-a agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. HCl 4M (în dioxan, 55 mL, 221 mmol) s-a adăugat şi soluţia s-a încălzit la 50°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei şi s-a concentrat în vid. Uleiul rezultat s-a dizolvat în bicarbonat de sodiu şi s-a spălat cu acetat de etil. Straturile apoase s-au extras apoi cu CH2Cl2 (4x). Extracţiile CH2Cl2 combinate s-au uscat pe Na2SO4 şi s-au concentrat pentru a produce 60-A. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C16H19N2O5: 319,13; găsit: 319,20.
Etapa 2
La o suspensie de 60-A (3,7 g, 11,6 mmol) în MeOH (12 mL) şi THF (23 mL) s-a adăugat soluţie apoasă de KOH (2M, 15,7 mL, 31,4 mmol). Soluţia rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 10 min. Volatilele s-au îndepărtat în vid, iar stratul apos rezultat s-a acidulat cu HCl 1N. Solidul rezultat s-a filtrat, s-a spălat cu apă şi s-a uscat în vid pentru a produce 60-B. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,36 (s, 1H), 5,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H ), 4,12 (s, 4H), 3,90 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 1,95-1,71 (m, 4H), 1,70-1,54 (m, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H17N2O5: 305,11; găsit: 305,15.
Etapa 3
La o soluţie de 60-B (0,10 g, 0,33 mmol) în CH2Cl2 (3,5 mL) s-a adăugat (2,3-diclorfenil)metanamină (0,12 g, 0,70 mmol), HATU (0,25 g, 0,66 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,29 mL, 1,64 mmol). Soluţia rezultată s-a agitat la temperatura camerei până când s-a considerat completă prin CL/SM. Amestecul de reacţie s-a diluat cu CH2Cl2 şi s-a spălat cu HCl 1N. Stratul apos s-a extras cu CH2Cl2 şi straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 şi s-a concentrat în vid. Materialul brut s-a dizolvat în DMF fierbinte şi s-a lăsat să precipite la răcire. Filtrarea obţine60-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22Cl2N3O4: 462,10; găsit: 462,14.
Etapa 4
La o suspensie de 60-C (0,11 g, 0,24 mmol), în acetonitril (4,5 mL) s-a adăugat bromură de magneziu (0,089 g, 0,48 mmol). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 45°C timp de 2,5 ore şi apoi s-a răcit la temperatura camerei. Suspensia s-a diluat cu CH2Cl2 şi s-a spălat cu HCl 1N şi soluţie de sare. Straturile apoase s-au extras cu CH2Cl2 (2x) şi straturile organice combinate s-au uscat pe Na2SO4 şi s-au concentrat în vid. Solidul brut s-a triturat cu metanol şi s-a filtrat pentru a se obţine compusul 60. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,50 (t, 1 H), 8,34 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H ), 7,40-7,24 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,45 (dd, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,84-3,73 (m, 1H), 1,86-1,67 (m, 3H), 1,66-1,40 (m, 4H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20Cl2N3O4: 448,08; găsit: 448,18.
Exemplul 61
Obţinerea Compusului 61
(1R,4S,12aS)-N-(3-chloro-2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
61
Compusul 61 a fost obţinut în mod analog cu Exemplul 60, substituind (1S,3S, R)-terţ-butil 3-(aminometil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-carboxilat (obţinut în Exemplul 55) cu 41-E şi (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamină cu (2,3-diclorfenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1H), 10,45 (t, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,37 (td, 1H), 7,27 (td, 1H), 4,63-4,46 (m, 4H), 4,17 (t, 1H), 4,04 (dt, 1H), 1,76 (d, 1H), 1,73-1,54 (m, 5H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClF2N3O4: 450,10; găsit: 450,15.
Exemplul 62
Obţinerea Compusului 62
'(2R,5S,13aR)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
62
Compusul 62 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 42 utilizând (4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifluorofenilfenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,19 (td, 1H), 5,40-5,28 (m, 2H), 4,79 (t, 2H ), 4,69 (s, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,03 (dd, 1H), 2,17-1,98 (m, 4H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,61 (dt, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H20F4N3O5: 482,13; găsit: 482,145.
Exemplul 63
Obţinerea Compusului 63
(2R,5S,13aR)-N-(2-chloro-4-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
63
Compusul 63 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 42 utilizând (2-cloro-4-fluorfenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifulorofenilfenil)-metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,68 (s, 3H), 4,29 (d, 1H), 4,04 (t, 1H), 2,21-2,01 (m, 4H), 1,97-1,82 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20ClFN3O5: 448,10; găsit: 448,143.
Exemplul 64
Obţinerea Compusului 64
(2R,5S,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-(2,4,5-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
64
Compusul 64 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 42 utilizând (2,4,5-trifluorfenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifulorofenilfenil)-metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,42 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,19 (ddd, 1H), 6,91 (td, 1H), 5,38 (dd, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,29 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 2,18-2,02 (m, 4H), 1,96-1,84 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F3N3O5: 450,12; găsit: 450,119.
Exemplul 65
Obţinerea Compusului 65
(2R,5S,13aR)-N-(5-chloro-2,4-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
65
Compusul 65 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 42 utilizând (5-cloro-2,4-difluorfenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifulorofenilfenil)-metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,47 (t, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 5,37 (dd, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,04 (dd, 1H), 2,17-2,02 (m, 4H), 1,94-1,86 (m, 1H), 1,61 (dt, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClF2N3O5: 466,09; găsit: 466,107.
Exemplul 66
Obţinerea Compusului 66
(1R,4S,12aR)-N-(3,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
66
Compusul 66 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3,4-difluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,59 (s, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,14-7,04 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,58 (d, 3H), 3,94-3,82 (m, 1H), 3,79 (d, 1H), 1,99-1,81 (m, 4H), 1,76 (d, 1H), 1,70-1,60 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20F2N3O4: 416,13; găsit: 416,415.
Exemplul 67
Obţinerea Compusului 67
(1R,4S,12aR)-N-(4-fluoro-2-(trifluorometil)benzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
67
Compusul 67 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (4-fluoro-2- (trifluormetil)fenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,72 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,18 (td, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,80 (d, 3H), 4,11 (s, 1H), 1,99-1,80 (m, 4H), 1,76 (d, 1H), 1,71-1,47 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H20F4N3O4: 466,13; găsit: 466,297.
Exemplul 68
Obţinerea Compusului 68
(1R,4S,12aR)-N-(2-chloro-4-fluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
68
Compusul 68 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (2-cloro-4-fluorfenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,16-4,01 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2H), 2,00-1,79 (m, 4H), 1,75 (d, 1H), 1,70-1,57 (m, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20ClFN3O4: 432,10; găsit: 432,214.
Exemplul 69
Obţinerea Compusului 69
(1R,4S,12aR)-N-(3-chloro-2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
69
Compusul 69 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3-cloro-2,4-difluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,71 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,92 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,91-3,69 (m, 2H), 2,01-1,79 (m, 3H), 1,75 (d, 1H), 1,71-1,44 (m, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClF2N3O4: 450,10; găsit: 450,27.
Exemplul 70
Obţinerea Compusului 70
(1R,4S,12aR)-N-(2-fluoro-3-metilbenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
70
Compusul 70 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusului 60 utilizând (2-fluoro-3-metilfenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,62 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,96 (t, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,88-3,67 (m, 2H), 2,26 (d, 3H), 1,97-1,79 (m, 3H), 1,78-1,39 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H23FN3O4: 412,16; găsit: 412,26.
Exemplul 71
Obţinerea Compusului 71
(1R,4S,12aR)-N-(3,6-dichloro-2-fluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
71
Compusul 71 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusului 60 utilizând (3,6-dicloro-2-fluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,62 (s, 1H), 10,47 (t, 1 H), 8,29 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,85-4,73 (m, 2H), 4,09 (d, 1H), 3,88-3,68 (m, 2H), 1,99-1,53 (m, 8H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19Cl2FN3O4: 466,07; găsit: 466,257.
Exemplul 72
Obţinerea Compusului 72
(1R,4S,12aR)-N-(3-chlorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
72
Compusul 72 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3-clorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,44 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,42-7,22 (m, 4H), 4,68 (s, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,48 (dd, 1H), 3,97 (t, 1H), 3,81 (dd, 1H), 2,58 (s, 1H), 1,87-1,69 (m, 3H), 1,68-1,51 (m, 2H), 1,46 (d, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H21ClN3O4: 414,11; găsit: 414,21.
Exemplul 73
Obţinerea Compusului 73
(1R,4S,12aR)-N-(3-chloro-2,6-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
73
Compusul 73 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3-cloro-2,6-difluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 ( s, 1H), 10,46 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,60 (td, 1H), 7,19 (td, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,44 (dd, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,78 (dd, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,86-1,68 (m, 3H), 1,67-1,49 (m, 2H), 1,45 (d, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClF2N3O4: 450,10; găsit: 450,16.
Exemplul 74
Obţinerea Compusului 74
(1R,4S,12aR)-N-(2-fluoro-3-(trifluorometil)benzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
74
Compusul 74 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (2-fluoro-3- (trifluormetil)fenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,76 (s, 1H), 10,48 (t, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,38 (t, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,47 (dd, 1H), 3,96 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,88-1,69 (m, 3H), 1,67-1,50 (m, 2H), 1,45 (d, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H20F4N3O4: 466,13; găsit: 466,142.
Exemplul 75
Obţinerea Compusului 75
(1R,4S,12aR)-N-(3-chloro-4-fluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
75
Compusul 75 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3-cloro-4-fluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,75 (s, 1H), 10,43 (t, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,42-7,28 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,51 (d, 2H), 4,47 (dd , 1H), 3,97 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H), 2,58 (s, 1H), 1,86-1,68 (m, 3H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,46 (d, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H20ClFN3O4: 432,10; găsit: 432,159.
Exemplul 76
Obţinerea Compusului 76
(1R,4S,12aR)-N-((3,5-difluoropiridin-2-il)metil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
76
Compusul 76 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 60 utilizând (3,5-difluoropiridin-2-il)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,80 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,20 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,92-3,75 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,98-1,80 (m, 3H), 1,77 (d, 1H), 1,71-1,58 (m, 2H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H19F2N4O4: 417,13; găsit: 417,189.
Exemplul 77
Obţinerea Compusului 77
(1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-((R)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
77
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 77-A (0,15 g, 0,39 mmol), (R)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etanamină (0,14 g, 0,78 mmol), N,N-diizopropiletilamină ( DIPEA) (0,25 g, 1,97 mmol) şi HATU (0,29 g, 0,79 mmol) în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a redizolvat în EtOAc (50 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 77-B ca un alb solid. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 538.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 77-B (0,20 g, 0,37 mmol) în TFA (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de min. Soluţia s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând EtOAc-MeOH 20% în EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine compusul 77. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,60 (dd, J = 8,1, 6,9 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,82 (t, J = 12,2 Hz, 1H ), 3,71 (dd, J = 12,4, 3,4 Hz, 1H), 2,75-2,55 (m, 3H), 1,97-1,57 (m, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -109,65 - - 111,29 (m), -111,76 - - 113,09 (m). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 448.
Exemplul 78
Obţinerea Compusului 78
(2R,13aR)-8-hidroxi-7,9-dioxo-N-((R)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
78
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 78-A (0,30 g, 0,94 mmol), (R)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etanamină (0,39 g, 1,87 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,61 g, 4,87 mmol) şi HATU (0,71 g, 1,87 mmol) în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a redizolvat în EtOAc (50 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 78-B sub formă de solid de culoare albă. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+; găsit: 478.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 78-B (0,4 g, 0,84 mmol) şi bromură de magneziu (0,4 g, 2,2 mmol) în acetonitril (5 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 50°C. După 10 minute, amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C şi s-a adăugat acid clorhidric 1 N (4 mL). Mai multă apă (~5 mL) s-a adăugat şi solidul s-a filtrat şi s-a spălat cu apă şi s-a uscat pentru a se obţine compusul 78. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,30 (s, 1H), 10,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,60 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,59 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 9,4, 4,1 Hz, 1H), 5,31-5,09 (m, 1H), 4,64 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 12,9, 4,1 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 12,8, 9,4 Hz, 2H), 2,21-1,85 (m, 4H), 1,71-1,43 (m, 3H). 19F-RMN (376 MHz, cloroform-d) δ -110,37 (tt, J = 8,7, 6,1 Hz), -112,19 (t, J = 7,2 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 464.
Exemplul 79
Obţinerea Compusului 79
(1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,5-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
79
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 79-A (0,12 g, 0,32 mmol), (2,4,5-trifluorofenil)metanamină (0,10 g, 0,63 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,20 g, 1,58 mmol) şi HATU (0,24 g, 0,63 mmol) în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a redizolvat în EtOAc (50 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 79-B ca un solid alb. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+; găsit: 524.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 79-B (0,15 g, 0,29 mmol) în TFA (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de min. Soluţia s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând EtOAc-MeOH 20% în EtOAc ca eluenţi pentru a obţine Compusul 79. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ11.70 (s, 1H), 10,65-10,18 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,90 (td, J = 9,7, 6,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,09 (dd, J = 11,4, 2,6 Hz, 1H), 3,96-3,66 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,15-1,43 (m, 6H). 19F-RMN (376 MHz, cloroform-d) δ 120,53 - - 120,85 (m), -134,68 - - 136,79 (m), -142,26 - - 144,11 (m). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 434.
Exemplul 80
Obţinerea Compusului 80
(1R,4S,12aR)-N-(5-chloro-2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
80
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 80-A (0,12 g, 0,32 mmol), (5-cloro-2,4-difluorofenil)metanamină (0,11 g, 0,63 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,20 g, 1,58 mmol) şi HATU (0,24 g, 0,63 mmol) în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a concentrat, s-a redizolvat în EtOAc (50 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 80-B sub formă de solid de culoare albă. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+; găsit: 541.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 80-B (0,14 g, 0,26 mmol) în TFA (2 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. Soluţia s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând EtOAc-MeOH 20% în EtOAc ca eluenţi pentru a obţine Compusul 80. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ10,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,78-4,48 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 3,95-3,63 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,22-1,51 (m, 7H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -113,37 (q, J = 8,1 Hz), -116,37 (q, J = 8,0 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 451.
Exemplul 81
Obţinerea Compusului 81
(1R,3S,4S,12aS)-3-fluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
81
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-A (1,0 g, 3,7 mmol) în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Trifluorură de dietilaminosulf (DAST) (0,58 mL, 4,1 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră. Amestecul s-a răcit din nou la 0°C. NaHCO3 saturat (5 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, soluţie de sare şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 81-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 274.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-B (0,8 g, 3,0 mmol) în THF (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la -78°C. LiBH4 2,0 M în THF (3,2 mL, 6,4 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a încălzit şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. După aceea amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a tratat lent cu apă (evoluţia H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea apoasă s-a extras cu EtOAc şi cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au spălat cu apă şi s-au uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexani-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 81-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 246.
Etapa 3
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-C (0,57 g, 2,3 mmol), trifenilfosfină (1,3 g, 5,1 mmol) şi ftalimidă (0,55 g, 3,7 mmol) în THF (15 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. Azodicarboxilat de diizopropil (DIAD) (1,0 mL, 5,1 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 81-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 375.
Etapa 4
La o soluţie de 81-D (0,8 g, 2,1 mmol), EtOH (40 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (0,6 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 81-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 245.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-E (0,49 g, 2,0 mmol) şi 81-F (0,7 g, 2,0 mmol) în etanol (7 mL). Bicarbonat de sodiu (0,34 g, 4,0 mmol) în apă (7 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (50 mL) şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc (1 x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. 81-G Brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 573.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-G (1,1 g, 1,9 mmol) în HCl 4 N/dioxan (11 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 1,0 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (1,3 g, 8,8 mmol) s-au dizolvat în toluen (10 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 110°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 81-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 413.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 81-H (0,56 g, 1,4 mmol) în THF (5 mL) şi metanol (5 mL). KOH 1N (4 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1N (4 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Jumătate din acidul brut, 2,4,6-trifluobenzilamină (0,2 g, 1,3 mmol), N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,41 g, 3,1 mmol) şi HATU (0,48 g, 1,25 mmol) s-au dizolvat în DMF (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 81-I. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 542.
Etapa 8
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 81-I (0,31 g, 0,58 mmol) în TFA (3 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 81. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,29 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 5,05-4,75 (m, 2H), 4,65 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 12,3, 3,3 Hz, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,25-1,97 (m, 2H), 1,95 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,77 ( d, J = 11,2 Hz, 1H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -108,98 (t, J = 8,2 Hz), -112,03 (t, J = 7,2 Hz), -168,00. CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 452.
Exemplul 82
Obţinerea Compusului 82
(1S,3R,4R,12aR)-3-fluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
82
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-A (0,6 g, 2,1 mmol) în DCM (6 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. DAST (0,35 mL, 3,0 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră. Amestecul s-a răcit din nou la 0°C. NaHCO3 saturat (5 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, soluţie de sare şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 82-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 274.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-B (0,4 g, 1,5 mmol) în THF (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la -78°C. LiBH4 2,0 M în THF (1,6 mL, 3,2 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a încălzit şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a adăugat lent apă (evoluţia H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea apoasă s-a extras cu acetat de etil şi cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au spălat cu apă şi s-au uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 82-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 246.
Etapa 3
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-C (0,25 g, 1,0 mmol), trifenilfosfină (0,59 g, 2,2 mmol) şi ftalimidă (0,24 g, 1,6 mmol) în THF (10 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. DIAD (0,44 mL, 2,2 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 82-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 375.
Etapa 4
La o soluţie de 82-D (0,35 g, 0,9 mmol), EtOH (20 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (0,3 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 82-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 245.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-E (0,21 g, 0,87 mmol) şi 82-F (0,3 g, 0,87 mmol) în etanol (7 mL). Bicarbonat de sodiu (0,15 g, 1,7 mmol) în apă (7 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (50 mL) şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, iar fracţiile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. 82-G brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 573.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-G (0,49 g, 0,86 mmol) în HCl 4 N/dioxan (5 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 0,4 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (0,6 g, 4,0 mmol) s-au dizolvat în toluen (10 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 110°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 82-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 413.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 82-H (0,2 g, 0,49 mmol) în THF (5 mL) şi metanol (5 mL). KOH 1N (1,5 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1N (1,5 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Acidul brut, 2,4,6-trifluobenzilamina (0,15 g, 0,95 mmol), N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,31 g, 2,4 mmol) şi HATU (0,36 g, 0,95 mmol) s-au dizolvat în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 82-I. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 542.
Etapa 8
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 82-I (0,22 g, 0,41 mmol) în TFA (3 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 82. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,25 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,65 (s, 2H), 5,15-4,77 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,32-3,41 (m, 2H), 2,78 (s, 1H), 1,86 (dd, J = 144,8, 72,3 Hz, 6H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -108,98 (t, J = 8,2 Hz), -112,03 (t, J = 7,2 Hz), -168,00. CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 452.
Exemplul 83
Obţinerea Compusului 83
(1S,4R,12aS)-3,3-difluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
83
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-A (1,0 g, 3,7 mmol) în DCM (20 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Dess-Martin (1,8 g, 4,2 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 83-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 270.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-B (0,85 g, 3,2 mmol) în DCM (15 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. DAST (1,5 mL, 11,3 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a răcit din nou la 0°C. NaHCO3 saturat (5 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL), s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, soluţie de sare şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 83-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 292.
Etapa 3
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-C (0,44 g, 1,5 mmol) în THF (6 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la -78°C. LiBH4 2,0 M în THF (1,6 mL, 3,2 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a încălzit şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Apoi amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a adăugat lent apă (evoluţia H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea apoasă s-a extras cu EtOAc şi cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au spălat cu apă şi s-au uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 83-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 264.
Etapa 4
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-D (0,17 g, 0,65 mmol), trifenilfosfină (0,37 g, 1,4 mmol) şi ftalimidă (0,15 g, 1,0 mmol) în THF (10 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. DIAD (0,28 mL, 1,4 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 83-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 393.
Etapa 5
La o soluţie de 83-E (0,25 g, 0,64 mmol), EtOH (20 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (0,3 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 83-F. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 263.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-F (0,18 g, 0,69 mmol) şi 83-G (0,324g, 0,69 mmol) în etanol (7 mL). Bicarbonat de sodiu (0,12 g, 1,4 mmol) în apă (7 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (50 mL) şi s-a spălat cu apă. Fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, iar fracţiile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. 83-H brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 591.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-H (0,4 g, 0,68 mmol) în HCl 4 N/dioxan (3,8 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 0,35 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (0,51 g, 3,3 mmol) s-au dizolvat în toluen (10 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 110°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 83-I. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 431.
Etapa 8
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 83-I (0,2 g, 0,47 mmol) în THF (5 mL) şi metanol (5 mL). KOH 1 N (1,4 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1 N (1,4 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Acidul brut, 2,4,6-trifluobenzilamina (0,14 g, 0,91 mmol), N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,29 g, 2,2 mmol) şi HATU (0,35 g, 0,91 mmol) s-au dizolvat în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 83-J. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 560.
Etapa 9
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 83-J (0,18 g, 0,32 mmol) în TFA (3 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 83 ca un solid alb. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,29 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,72-4,58 (m, 2H), 4,36-4,10 (m, 2H), 4,05 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,49-2,08 (m, 3H), 2,12-1,94 (m, 2H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ-92,32 (ddd, J = 225,6, 22,5, 9,1 Hz), -107,64 - - 109,54 (m), -112,05 (t, J = 7,0 Hz), -114,67 (d, J = 226,7 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 470.
Exemplul 84
Obţinerea Compusului 84
(1S,2R,4S,12aR)-7-hidroxi-2-metil-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
84
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-A (1,6 g, 5,9 mmol) în DCM (20 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Dess-Martin (4,9 g, 11,7 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 84-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 270.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-B (1,3 g, 4,8 mmol) în THF (30 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Reactiv Tebbe (0,5 M în toluen, 19,4 mL, 9,7 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a răcit din nou la 0°C. NaHCO3 saturat (5 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de încă 15 minute şi s-a filtrat prin celită. Reziduul de pe filtru s-a spălat cu DCM (2 x). Filtratele combinate s-au concentrat în vid şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 84-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 268.
Etapa 3
La o soluţie (purjată cu N2) de 84-C (0,9 g, 3,4 mmol) în EtOH (20 mL) s-a adăugat Pd/C (0,18 g). Amestecul s-a agitat în atmosferă de H2 timp de 3 ore. Amestecul s-a filtrat prin celită şi filtratul s-a concentrat pentru a se obţine 84-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 270.
Etapa 4
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-D (0,9 g, 3,3 mmol) în THF (6 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la -78°C. LiBH4 2,0 M în THF (13,2 mL, 26,4 mmol) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a încălzit şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. După aceasta amestecul de reacţie s-a diluat cu EtOAc (100 mL) şi s-a adăugat lent apă (evoluţia H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea apoasă s-a extras cu EtOAc şi cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au spălat cu apă şi s-au uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 84-E. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 242.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-E (0,4 g, 1,66 mmol), trifenilfosfină (0,96 g, 3,6 mmol) şi ftalimidă (0,39 g, 2,7 mmol) în THF (15 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. DIAD (0,7 mL, 3,6 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 84-F. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 371.
Etapa 6
La o soluţie de 84-F (0,55 g, 1,5 mmol), EtOH (20 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (0,3 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 84-G. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 241.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-G (0,35 g, 1,4 mmol) şi 84-H (0,5 g, 1,4 mmol) în etanol (10 mL). Bicarbonat de sodiu (0,24 g, 2,8 mmol) în apă (10 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EtOAc (50 mL) şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, iar fracţiile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Compusul 84 brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 583.
Etapa 8
Un balon cu fund rotund de 100 mL a încărcat cu 84-I (0,84 g, 1,4 mmol) în HCl 4 N/dioxan (8,2 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 0,74 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (1,1 g, 7,2 mmol) s-au dizolvat în toluen (10 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 110°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 84-J. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 409.
Etapa 9
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 84-J (0,4 g, 0,98 mmol) în THF (5 mL) şi metanol (5 mL). KOH 1 N (3,0 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugare HCL 1 N (3,0 ml). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Acidul brut, 2,4,6-trifluobenzilaminA (0,32 g, 1,96 mmol), N,N-diizopropiletilaminA (DIPEA) (0,63 g, 4,9 mmol) şi HATU (0,74 g, 1,9 mmol) s-au dizolvat în DCM (10 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-adiluat cu EtOAc (100 ml) şi S-A spălat cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie saturată de NH4Cl (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 84-K. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 538.
Etapa 10
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 84-K (0,5 g, 0,93 mmol) în TFA (6 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine Compusul 84. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,37 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,65 (t , J = 8,1 Hz, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,77-4,52 (m, 3H), 4,08 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,16 (ddd, J = 14,3, 11,2, 3,6 Hz, 1H), 1,93-1,57 (m, 3H), 1,29-1,19 (m, 1H ), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -109,24, -111,98. CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 448.
Exemplul 85
Obţinerea Compusului 85
(6aS,7R,11S)-1-hidroxi-2,13-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,6a,7,8,9,10,11,13-octahidro-2H-7,11-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[1,2-a]azepin-3-carboxamidă
85
Etapa 1
O soluţie de 85-A (1100 mg, 3.855 mmol) în DMSO (6 mL) şi apă (0,75 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N-iodosuccinmidei (885 mg, 3,934 mmol). După 2 ore s-a adăugat suplimentar N-iodosuccinmidă (88 mg, 0,391 mmol) şi amestecul rezultat s-a agitat la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amestecul de reacţie cafeniu-închis s-a diluat cu EtOAc şi s-a spălat cu un amestec de 10% de soluţie ap. de Na2S2O3 şi soluţie ap. de NaHCO3 (amestec ~1:4) şi apoi cu apă (cu puţină soluţie de sare). După ce fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a obţine 85-B. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,44 (m, 2H), 7,33-7,17 (m, 3H), 4,22-4,05 (m, 2H), 4,02-3,86 (m, 2H), 3,77 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,27 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,30 (dddd, J = 14,8, 13,1, 7,2, 5,8 Hz, 1H), 2,14 (dddd, J = 14,8, 13,0, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H25INO3: 430,1; găsit: 430,0.
Etapa 2
O soluţie de 85-B (993 mg, 2,313 mmol), AIBN (305 mg, 1.857 mmol) şi hidrură de tributilstaniu (1,392 mg, 4,799 mmol) în toluen (15 mL) s-a agitat la 100°C. După 2 ore, amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat cu apă şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil, fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a obţine 85-C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57-7,49 (m, 2H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 1H), 4,24-4,02 (m, 2H), 3,97 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,19-3,04 (m, 1H), 2,58 (p, J = 4,0 Hz, 1H), 2,30 (dddd, J = 14,7, 13,1, 7,0, 4,5 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 11,2 Hz, 1H ), 1,64 (TDD, J = 13,3, 6,2, 2,6 Hz, 1H), 1,49-1,33 (m, 3H), 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,32-1,26 (m, 1H), 1,23 ( t, J = 7,2 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C18H26NO3: 304,2; găsit: 304,1.
Etapa 3
Un amestec de 85-C (725 mg, 2,39 mmol) şi 20% de Pd(OH)2/C (351 mg) în EtOH (25 mL) şi HCl 4 N în dioxan (0,9 mL) s-a agitat în atmosferă de H2. După 2 ore, amestecul de reacţie s-a filtrat, iar filtratul s-a concentrat. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C10H18NO3: 200,13; găsit: 200,1. După ce reziduul s-a coevaporat cu toluen (x2), reziduul şi Boc2O (720 mg, 3,299 mmol) în THF (15 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (1,2 mL, 6,889 mmol). După 1 oră, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a extras cu EtOAc (x2). După ce extractele organice s-au spălat cu apă, extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin Flash utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 85-D care pare a fi un amestec de rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,42-3,97 (m, 5H), 2,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,45-2,26 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,80 (td, J = 13,7, 6,7 Hz, 1H), 1,66 (dd, J = 12,3, 6,6 Hz, 2H), 1,55-1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 2H), 1,42 (s, 7H), 1,28 (dt, J = 9,5, 7,1 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C15H26NO5: 300,2; găsit: 299,7.
Etapa 4
La o soluţie de 85-D (568 mg, 1,897 mmol) şi piridină (0,25 mL, 3,091 mmol) în THF (5 mL) s-a adăugat clorotionoformiat de fenil (0,3 mL, 2,169 mmol) la 0°C, care rapid a produs materialul insolubil. După ~30 de minute la 0°C, piridină (0,3 mL, 3,709 mmol) şi clorotionoformiat de fenil (0,3 mL, 2,169 mmol) s-au adăugat suplimentar. După 1,5 ore la 0°C şi 1 oră la temperatura camerei, amestecul s-a concentrat, iar reziduul s-a dizolvat în EtOAc şi apă. După separarea celor două straturi, fracţia organică s-a spălat cu HCl ~0,1 N, soluţie aposă saturată de NaHCO3 şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, fracţiunile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând EtOAc/hexan ca eluenţi pentru a se obţine 85-E. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,37 (m, 2H), 7,30 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 2H), 5,54 (dt, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 9,8, 5,3 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 21,4, 5,0 Hz, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,14-2,00 (m, 1H), 1,82 (m, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,48 (s, 4,5H), 1,45 (s, 4,5H), 1,30 (dt, J = 9,4, 7,1 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H30NO6S: 436,2; găsit: 435,8.
Etapa 5
Un amestec de 85-E (602 mg, 1,382 mmol), AIBN (182 mg, 1,108 mmol) şi hidrură de tributilstaniu (608 mg, 2,096 mmol) în toluen (8 mL) s-a agitat la 100°C. După 1 oră, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în EtOAc înainte de spălare cu apă şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, fracţiunile organice combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând EtOAc/hexan ca eluenţi pentru a se obţine 85-F, care pare a fi un amestec de rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,37-4,06 (m, 4H), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,97 (m, 0,65H), 1,93-1,80 (m, 1,35 H), 1,54 (s, 5H), 1,46 (s, 3,15H), 1,42 (s, 5,85H), 1,27 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M-C4H8+H]+ calculat pentru C11H18NO4: 228,1; găsit: 227,9.
Etapa 6
85-F (420 mg) s-a repurificat şi 85-F purificat în THF (3 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (1,5 mL). După 5 min, amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 17 ore şi LiBH4 2,0 M în THF (1,5 mL) s-a adăugat suplimentar la temperatura camerei. După 23 de ore la temperatura camerei, LiBH4 2,0 M în THF (3 mL) s-a adăugat suplimentar şi amestecul rezultat s-a agitat timp de ~72 ore. După ce amestecul de reacţie s-a agitat la 0°C cu adăugarea lentă a apei şi apoi diluat cu apă, produsul s-a extras cu EtOAc (x 2). Extractele s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-aurificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan- EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 85-G. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,12 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,0, 7,9 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 11,9, 1,4 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,68-1,45 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,43-1,33 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M-C4H8+H]+ calculat pentru C9H16NO3: 186,1; găsit: 186,0.
Etapa 7
O soluţie de 85-G (198 mg, 0,820 mmol), ftalimidă (200 mg, 1,359 mmol) şi PPh3 (488 mg, 1,861 mmol) în THF (10 mL) s-a agitat pe o baie de 0°C cu adăugarea DIAD (0,36 mL, 1,828 mmol). După 30 de minute la 0°C, amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 17 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru 85-H, care pare a fi un amestec de rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (dd, J = 5,4, 3,1 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 5,4, 3,1 Hz, 2H), 4,46 (s, 1H), 4,19 (m, 2H ), 3,95 (s, 1H), 2,31-2,14 (m, 1H), 2,05 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,61-1,30 (m, 12H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H27N2O4: 371,2; găsit: 370,8.
Etapa 8
La o soluţie de 85-H (270 mg, 0,729 mmol) în EtOH (12 mL) s-a adăugat hidrat de hidrazină (0,145 mL, 3.083 mmol) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitat la 70°C. După 1,5 ore, amestecul s-a răcit la 0°C şi s-a diluat cu eter (30 mL) înainte de agitare timp de 1 oră la 0°C. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2 şi s-a filtrat pentru a îndepărta unele materiale insolubile. Filtratul rezultat s-a concentrat. Reziduul, combinat cu 85-I (257 mg, 0,742 mmol), şi NaHCO3 (131 mg, 1,559 mmol) în apă (3 mL) şi EtOH (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei. După 1 oră, amestecul s-a diluat cu apă şi s-a extras cu EtOAc (x2). După ce extractele s-au spălat cu apă, extractele organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. La o soluţie de reziduu în CH2Cl2 (2 mL) s-a adăugat HCl 4 N în dioxan (6 mL). După 1,5 ore la temperatura camerei, soluţia s-a concentrat şi s-a coevaporat cu toluen. Un amestec format din reziduu şi DBU (0,6 mL, 4,012 mmol) în toluen (5 mL) s-a agitat pe o baie de 100°C. După 1 oră, DBU (0,3 mL, 2,006 mmol) s-a adăugat suplimentar şi amestecul s-a agitat încă 1 oră la 100°C. După ce amestecul s-a concentrat, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând AcOEt-20% MeOH/EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 85-J. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,71-7,62 ( m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,44-4,28 (m, 3H), 4,23 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,99 (ddt, J = 10,2, 6,3, 3,6 Hz, 2H), 2,44-2,36 (m, 1H), 2,29 (dt, J = 11,6 , 5,3 Hz, 1H), 1,84 (dt, J = 10,8, 5,3 Hz, 2H), 1,77-1,61 (m, 3H), 1,57 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,48 (ddd, J = 20,9, 12,3, 5,5 Hz, 1H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H27N2O5: 423,2; găsit: 423,3.
Etapa 9
Un amestec de 85-J (214 mg, 0,507 mmol) în THF (4 mL) şi MeOH (4 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea KOH 1 N (1,1 mL). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a concentrat până la ~1 mL, s-a acidulat cu HCl 1 N (~1,2 mL) şi s-a diluat cu soluţie de sare înainte de extracţia cu CH2Cl2 (20 mL x 2). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine acidul brut. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H23N2O5: 395,2; găsit: 395,3.
Un amestec format din acidul brut (199 mg, 0,505 mmol), 2,4,6-trifluorobenzil amină (130 mg, 0,807 mmol) şi HATU (304 mg, 0,800 mmol) în CH2Cl2 (6 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,62 mL, 3,559 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în EtOAc, s-a spălat cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl (x 2), soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (x 2) şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil, două fracţii organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat . Reziduul s-a purificat prin cromatografie utilizând EtOAc-20%MeOH/EA ca eluenţi pentru a obţine 85-K. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,68-7,54 (m, 2H), 7,33 (ddd, J = 7,7, 6,3, 1,5 Hz, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 6,74-6,60 (m, 2H), 5,37 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,76-4,57 (m, 2H), 4,46 (dd, J = 6,0, 4,3 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H), 3,91 (dt, J = 12,4, 3,9 Hz, 1H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,32 (dd, J = 11,8, 6,2 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 10,7, 5,4 Hz, 1H), 1,83-1,70 (m, 3H), 1,67 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,52 (dddt, J = 25,5, 17,0, 11,8, 5,3 Hz, 2H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3) δ -109,15 (dq, J = 15,0, 7,5, 7,1 Hz, 1F), -111,85 (t, J = 6,8 Hz, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C29H27F3N3O4: 538,2; găsit: 538,3.
Etapa 10
85-K (187 mg, 0,348 mmol) s-a dizolvat în acid trifluoracetic (3 mL) la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei. După 1 oră, soluţia s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2. După ce soluţia s-a spălat cu HCl 0,1 N, fracţiunea apoasă s-a extras cu CH2Cl2 (x 2). Fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând CH2Cl2-20% MeOH în CH2Cl2 ca eluenţi pentru a se obţine 150 mg (96%) de compus 85. Compusul 85 s-a purificat suplimentar prin recristalizare din metanol (10 mL) pentru a obţine Compusul 85. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,09 (s, 1H), 10,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,74-6,48 (m, 2H), 4,64 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,59 (dd, J = 6,1, 4,4 Hz, 1H), 4,36-4,18 (m, 2H), 4,12 (dt, J = 12,4, 4,1 Hz, 1H), 2,68-2,47 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,98-1,66 (m, 4H), 1,66-1,48 (m, 2H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3) δ -109,23 (ddd, J = 15,1, 8,6, 6,0 Hz, 1F), -112,02 (t, J = 6,9 Hz, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H21F3N3O4: 448,2; găsit: 448,3.
Exemplul 86
Obţinerea Compusului 86
(1R,3S,4R,12aS)-7-hidroxi-3-metil-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
86
Etapa 1
O soluţie de 86-A (10,160 g, 39,48 mmol) în DMSO (52 mL) şi apă (6,5 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N-iodosuccinmidei (8,888 g, 39,50 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie cafeniu-închis s-a diluat cu EtOAc şi s-a spălat cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, 10% de soluţie apoasă de Na2S2O3 şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-B ca un solid alb. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,19 (m, 5H), 4,25-4,12 (m, 1H), 3,79 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,31 (dd, J = 3,9, 1,6 Hz, 1H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,13 (ddd, J = 14,3, 7,8, 1,7 Hz, 1H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,91 (dtd, J = 14,1, 4,0, 1,5 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C16H21INO3: 402,1; găsit: 402,0.
Etapa 2
O soluţie de 86-B (12,468 g, 31,07 mmol), azobisizobutironitril (AIBN) (4,082 g, 24,86 mmol) şi hidrură de tributilstaniu (18,047 g, 62,22 mmol) în toluen (150 mL) s-a agitat la 100°C. După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu EtOAc şi s-a spălat cu apă şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu EtOAc, fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă de două ori utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-C. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,31 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,33 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H ), 2,65-2,51 (m, 1H), 1,92 (ddd, J = 13,6, 6,8, 2,4 Hz, 1H), 1,69-1,50 (m, 2H), 1,47 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,41 ( d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21-1,07 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C16H22NO3: 276,2; găsit: 276,1.
Etapa 3
Un amestec format din 86-C (4,187 g, 15,21 mmol) şi 20% Pd(OH)2/C (1,022 g) în EtOH (100 mL) şi HCl 4 N în dioxan (5,7 mL) s-a agitat în atmosferă de H2. După 1,5 ore, amestecul de reacţie s-a filtrat, iar filtratul s-a concentrat. După ce reziduul s-a coevaporat cu toluen, reziduul s-a utilizat în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C8H14NO3: 172,1; găsit: 172,1.
După ce reziduul s-a coevaporat cu toluen, reziduul şi Boc2O (5,712 g, 26,17 mmol) în THF (45 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (8 mL, 45,93 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a extras cu EtOAc (x2). După ce extractele organice s-au spălat cu apă, extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-D. Spectrul 1H RMN sugerează un amestec de rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,19-4,10 (m, 2H), 4,08 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,74 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,97 (ddd, J = 13,6, 6,9, 2,8 Hz, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,79-1,50 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,31 (d, J = 13,3 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H22NO5: 272,2; găsit: 271,6.
Etapa 4
O soluţie de 86-D (1659 mg, 6,115 mmol) în CH2Cl2 (35 mL) s-a agitat pe o baie de 0°C cu adăugarea în porţiuni a Dess-Martin (5,183 g, 12,22 mmol). După 5 min, amestecul s-a agitat la temperatura camerei. După 2 ore, amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă, s-a stins cu apă şi s-a filtrat. Filtratul s-a spălat cu soluţie saturată de NaHCO3, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexani- EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-E. Spectrul 1H RMN sugerează doi rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,43 (d, J = 3,8 Hz, 0,5 H), 4,39 (s, 1H), 4,26 (s, 0,5H), 3,75 (s, 3H ), 3,10 (s, 1H), 2,24 (d, J = 4,5 Hz, 0,5 H), 2,19 (d, J = 4,4 Hz, 0,5 H), 2,12 (d, J = 4,4 Hz, 0,5 H), 2,07 (d, J = 4,2 Hz, 0,5 H), 2,01 (dd, J = 4,5, 2,2 Hz, 0,5 H), 1,98 (dt, J = 4,3, 1,9 Hz, 0,5 H), 1,80 (s, 0,5H), 1,77 (s, 0,5H), 1,46 (s, 4,5H), 1,40 (d, J = 2,8 Hz, 4,5H). CLSM-IEP+ (m/z): [M-C4H8+H]+ calculat pentru C9H12NO5: 214,1 ; găsit: 213,8.
Etapa 5
O soluţie de 86-E (528 mg, 1,961 mmol) în THF (12 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea prin picurare a soluţiei de reactiv Tebbe 0,5 M în toluen (7,9 mL, 3,95 mmol). După adăugare, soluţia cafenie s-a lăsat să se încălzească lent la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie s-a agitat pe o baie de 0°C, apoi reacţia s-a stins cu grijă prin adăugarea soluţiei apoase saturate de NaHCO3. După ce amestecul s-a diluat cu CH2Cl2 şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 minute, amestecul rezultat s-a filtrat printr-un strat de celită şi reziduul de pe filtru s-a spălat cu CH2Cl2. După ce cele două fracţiuni din filtrat s-au separat, fracţiunea ap. s-a extras cu CH2Cl2, iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-F. Spectrul 1H RMN sugerează doi rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,13 (s, 0,6H), 5,04 (s, 0,4H), 4,82-4,71 (m, 1H), 4,55 (s, 0,6H), 4,43 (s, 0,4H), 4,29 (d, J = 3,7 Hz, 0,4 H), 4,24 (d, J = 3,7 Hz, 0,6 H), 3,71 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,14 ( m, 2H), 1,75 (s, 0,6H), 1,74-1,70 (s, 0,4H), 1,55 (m, 1H), 1,45 (s, 3,6H), 1,37 (s, 5,4H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H22NO4: 268,2; găsit: 267,6.
Etapa 6
Un amestec de 86-F (333 mg, 1,246 mmol) şi 20% Pd(OH)2/C (53 mg) în EtOH (5 mL) s-a agitat în atmosferă de H2. După 30 de minute, amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat pentru a se obţine 86-G. Spectrul 1H RMN sugerează doi rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,71 (doi s, 3H), 2,68 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,80-1,63 (m, 2H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,44 (s, 4H), 1,38 (s, 5H), 1,13 (m, 3H), 0,92 (m, 1H). CLSM -IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H24NO4: 270,2; găsit: 269,7.
Etapa 7
O soluţie de 86-G (336 mg, 1,482 mmol) în THF (5 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (1,5 mL). După 5 min, amestecul s-a agitat la temperatura camerei. După 2 ore, LiBH4 2,0 M în THF (1,5 mL) s-a adăugat suplimentar. După 21 de ore la temperatura camerei, LiBH4 2,0 M în THF (3 mL) s-a adăugat suplimentar. După 3 ore la temperatura camerei, soluţia s-a încălzit la temperatura de 35°C timp de 18 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C şi s-a stins cu grijă cu apă. După ce amestecul s-a extras cu EtOAc (x 2), cele două fracţiuni organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc pentru a se obţine 86-H. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,95-4,09 (br, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,82 (dd, J = 11,5, 7,7 Hz, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 3,66 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,03 (dqdd, J = 11,4, 7,0, 4,5, 2,6 Hz, 1H), 1,77-1,57 (m, 2H), 1,48 (dd, J = 10,1, 1,8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (ddd, J = 13,2, 4,7, 2,6 Hz, 1H). CLSM -IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H24NO3: 242,2; găsit: 241,7.
Etapa 8
O soluţie de 86-H (218 mg, 0,903 mmol), ftalimidă (218 mg, 1,482 mmol) şi PF3 (535 mg, 2,040 mmol) în THF (10 mL) s-a agitat pe o baie 0°C cu adăugarea DIAD (0,40 mL, 2,032 mmol). După 10 minute la 0°C, amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 19 ore. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând hexan-EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-I. 1H RMN sugerează doi rotameri. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (dt, J = 7,3, 3,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,53-4,26 (m, 1H), 4,26-3,89 (m, 2H), 3,89-3,65 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 2H), 1,66-1,43 (m, 7H), 1,38 (s, 4H), 1,19-1,01 (m, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H27N2O4: 371,2; găsit: 370,8.
Etapa 9
La o soluţie de 86-I (319 mg, 0,861 mmol) în EtOH (12 mL) s-a adăugat hidrat de hidrazină (0,17 mL, 3,494 mmol) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitat pe o baie de 70°C. După 1,5 ore, amestecul s-a răcit la 0°C şi s-a diluat cu eter (25 mL) înainte de agitare timp de 1 oră la 0°C. Amestecul s-a filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2 şi s-a filtrat pentru a îndepărta unele materiale insolubile. Filtratul rezultat s-a concentrat pentru a se obţine amină brută. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H25N2O2: 241,2; găsit: 240,9.
După ce amina brută s-a coevaporat cu toluen, un amestec de amină brută, 85-I (300 mg, 0,866 mmol) şi NaHCO3 (150 mg, 1,845 mmol) în apă (3 mL) şi EtOH (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei. După 2 ore, amestecul s-a diluat cu apă şi s-a extras cu EtOAc (x2). După ce extractele s-au spălat cu apă, extractele organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. La o soluţie de reziduu în CH2Cl2 (2 mL) s-a adăugat HCl 4 N în dioxan (6 mL). După 1,5 ore la temperatura camerei, soluţia s-a concentrat şi s-a coevaporat cu toluen. Un amestec format din reziduu şi DBU (0,65 mL, 4,347 mmol) în toluen (6 mL) s-a agitat la 100°C. După 1 oră, DBU (0,65 ml, 4,347 mmol) s-a adăugat suplimentar şi amestecul s-a agitat la 100°C. DBU (0,65 mL, 4,347 mmol) s-a adăugat suplimentar după 1 oră şi amestecul s-a agitat încă 2,5 ore la 100°C. Amestecul s-a diluat cu CH2Cl2 şi s-a spălat cu apă conţinând 3 mL de HCl 1 N. Fracţiunea organică s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând AcOEt-20% MeOH/EtOAc ca eluenţi pentru a se obţine 86-J. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 7,37-7,27 (m, 3H), 5,48 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 3,88 (dt, J = 12,2, 3,0 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,28 (qd, J = 7,2, 3,1 Hz, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,80-1,56 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,04 (dd, J = 5,0, 2,5 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H27N2O5: 423,2; găsit: 423,2.
Etapa 10
Un amestec format din 86-J (83 mg, 0,196 mmol) în THF (2 mL) şi EtOH (2 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea KOH 1 N (0,4 mL). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi s-a spălat cu CH2Cl2. După ce fracţiunea apoasă s-a acidulat cu HCl 1 N (0,45 mL), produsul s-a extras cu CH2Cl2 (x 2). Extractele combinate s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat pentru a se obţine acidul brut. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H23N2O5: 395,2; găsit: 395,2.
Un amestec format din acidul brut (69 mg, 0,175 mmol), 2,4,6-trifluorobenzil amină (42 mg, 0,261 mmol) şi HATU (106 mg, 0,279 mmol) în CH2Cl2 (3 mL) s-a agitat la temperatura camerei cu adăugarea N,N-diizopropiletilaminei (DIPEA) (0,25 mL, 1,435 mmol). După 30 de minute, amestecul de reacţie s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în EtOAc, s-a spălat cu soluţie apoasă saturată de NH4Cl (x 2), soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (x 2) şi soluţie de sare. După ce fracţiunile apoase s-au extras cu acetat de etil, cele două fracţiuni organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând AcOEt-20% MeOH/EtOAc ca eluenţi pentru a obţine 86-K. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,66-7,51 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 6,71-6,61 (m, 2H), 5,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,73-4,58 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,22-4,11 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H), 3,81 (dt, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,29 (dddd, J = 11,4, 7,1, 4,7, 2,4 Hz, 1H), 1,94 (ddd, J = 13,5, 11,2, 4,6 Hz, 1H), 1,88-1,67 (m, 2H), 1,06 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,03-1,09 (m, 1H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3) δ -109,14 (ddd, J = 15,2, 8,7, 6,2 Hz, 1F), -111,86 (t, J = 7,0 Hz, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C29H27F3N3O4: 538,2; găsit: 538,1.
Etapa 11
86-K (61 mg, 0,113 mmol) s-a dizolvat în acid trifluoracetic (2 mL) şi s-a agitat la temperatura camerei. După 1 oră, soluţia s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2. După ce soluţia s-a spălat cu HCl 0,1 N, fracţiunea apoasă s-a extras cu CH2Cl2 (x 2). Fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă utilizând CH2Cl2-20% MeOH în CH2Cl2 ca eluenţi pentru a obţine Compusul 86. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,02 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,63 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 4,05 (dt, J = 12,0, 3,1 Hz, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,31 m, 1H), 2,09-1,93 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 2H), 1,10 (ddd, J = 13,9, 5,0, 2,1 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 19F-RMN (376 MHz, CDCl3) δ -109,22 (ddd, J = 15,1, 8,7, 6,1 Hz, 1F), -112,05 (t, J = 6,9 Hz, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [ M+H]+ calculat pentru C22H21F3N3O4: 448,2; găsit: 448,3.
Exemplul 87
Obţinerea cis-5-aminotetrahidro-2H-piran-3-olului
Etapa 1
O soluţie de benzil (5-oxotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamat (740 mg, 3,0 mmol) şi heptahidrat de clorură de ceriu(III) (1,12 g, 3,0 mmol) în 20 mL de metanol s-a răcit la 0°C şi borohidrură de sodiu (120 mg, 3,2 mmol) s-a adăugat apoi în porţiuni. Amestecul de reacţie s-a lăsat să se agite la 0°C timp de 45 de minute şi apoi s-a stins prin adăugarea lentă a 1 mL de acetonă, după care a urmat agitarea timp de 3 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie s-a repartizat între apă şi diclormetan şi faza apoasă s-a extras cu diclormetan urmat de 2-butanol. Fazele organice combinate s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat, s-au concentrat, iar reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă (0-100% EtOAc/hexan) pentru a obţine cis-benzil ((3R,5S)-5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)carbamatul dorit. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,39-7,26 (m, 5H), 6,06 (br s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,86-3,70 (m, 2H), 3,69-3,47 (m, 4H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,76 (d, J = 13,5 Hz, 1H). Trans-izomerul nedorit a fost, de asemenea, izolat.
Etapa 2
La o soluţie de cis-benzil ((3R,5S)-5-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)carbamat (290 mg, 1,16 mmol) în 5 mL de 1:1 DCM: EtOH s-a adăugat 10% de masă de Pd/C (255 mg). Acest amestec s-a agitat în hidrogen comprimat într-un balon timp de 18 ore şi paladiul s-a îndepărtat prin filtrare prin celită cu clătiri cu etanol. După concentrarea filtratului, cis-5-aminotetrahidro-2H-piran-3-olul s-a obţinut şi s-a utilizat brut.
Exemplul 88
Obţinerea Compusului 88
'(2R,5S,13aR)-N-(3-chloro-2-fluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
88
Compusul 88 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 15 utilizând (3-cloro-2-fluorfenil)metanamină în loc de (4-fluorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,43 (br s, 1H ), 8,34 (br s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 4,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 12,7, 9,5 Hz, 1H), 2,18-1,96 (m, 4H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,60 (dt, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClFN3O5: 448,11; găsit: 448,2.
Exemplul 89
Obţinerea Compusului 89
(2R,5S,13aR)-N-(2,5-difluorobenzil)-8-hidroxi-7,9-dioxo-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oxazepin-10-carboxamidă
89
Compusul 89 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 15 utilizând (2,5-difluorofenil)metanamină în loc de (4-fluorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,32 (t, J = 5,8 Hz , 1H), 8,31 (br s, 1H), 7,15-6,89 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 1H ), 4,67-4,51 (m, 3H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,99-3,90 (m, 1H), 2,16-1,85 (m, 5H), 1,60-1,50 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19F2N3O5: 432,14; găsit: 432,2.
Exemplul 90
Obţinerea Compusului 90
(1R,4S,12aR)-N-(3-chloro-2-fluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
90
Compusul 90 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 41 utilizând (3-cloro-2-fluorfenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifluorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 9,22 ( s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,70-4,56 (m, 3H), 4,06-3,83 (m, 2H), 3,04-2,88 (m, 1H), 2,77 (s, 1H), 1,97-1,58 (m, 6H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClFN3O4: 432,11; găsit: 432,2.
Exemplul 91
Obţinerea Compusului 91
(1R,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
91
Compusul 91 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 41 utilizând (2,3,4-trifluorofenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifluorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,25 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,22 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,93-3,73 (m, 2H), 2,71 (s, 1H), 1,97-1,57 (m, 6H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H18F3N3O4: 434,13; găsit: 434,2.
Exemplul 92
Obţinerea Compusului 92
(1R,4S,12aR)-N-(4-chloro-2-fluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
92
Compusul 92 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 41 utilizând (4-cloro-2-fluorfenil)metanamină în loc de (2,4,6-trifluorofenil)metanamină. 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,28 ( s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,11-6,95 (m, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,22 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,81 (q, J = 13,9, 13,1 Hz, 2H), 2,68 (s, 1H), 1,99-1,50 (m, 6H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H19ClFN3O4: 432,11; găsit: 432,2.
Exemplul 93
Obţinerea Compusului 93
(1R,4S,12aR)-N-(2-chloro-4,6-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
93
Etapa 1
O fiolă cu microtunde de 5 mL a fost încărcată cu 2-bromo-1-cloro-3,5-difluorobenzen (540 mg, 2,4 mmol), cianură de cupru (436 mg, 4,87 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladiu (63 mg, 0,05 mmol), s-a sigilat şi s-a evacuat/rambleiat cu azot. La aceasta s-au adăugat 5 mL de DMF degazat. Vasul sigilat s-a încălzit la 110°C timp de 18 ore, s-a diluat cu acetat de etil şi s-a spălat succesiv de două ori cu 9:1 NH4OH:NH4Cl (aq), de două ori cu 5% de LiCl (ap.) şi soluţie de sare. Faza organică s-a uscat apoi pe sulfat de magneziu, s-a filtrat şi s-a concentrat. Reziduul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă (100% hexan) pentru a obţine 2-cloro-4,6-difluorobenzonitril. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,13 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H).
Etapa 2
La o soluţie de 2-cloro-4,6-difluorobenzonitril (210 mg, 1,2 mmol) în 2,4 mL de THF s-a adăugat o soluţie 2M de boran-DMS în THF (0,6 mL). Acest amestec de reacţie s-a lăsat să se agite la temperatura de reflux timp de 18 ore rezultând într-o pierdere a solventului total. Reziduul s-a redizolvat în 3 mL de THF, s-a răcit la 0°C, o soluţie 6M de HCl (ap.) s-a adăugat cu grijă, şi amestecul a revenit la reflux timp de 30 de minute. Amestecul de reacţie s-a răcit din nou la 0°C şi s-a tratat cu NaOH 4M (ap-). Faza apoasă s-a extras cu DCM, fazele organice combinate s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat şi s-au concentrat. Reziduul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă (0-10% MeOH/DCM) pentru a se obţine (2-cloro-4,6-difluorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 6,95 (dt, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,76 (td, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 1,9 Hz, 2H).
Etapele 3 şi 4
O soluţie de 93-A (74 mg, 0,11 mmol), (2-cloro-4,6-difluorofenil)metanamină (48,5 mg, 0,27 mmol), HATU (100 mg, 0,26 mmol) şi N,N-diizopropiletilamină (0,1 mL, 0,57 mmol) în 1 mL de diclormetan s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră, moment în care dispariţia completă a 93-A şi formarea 93-B s-a observat prin CLSM. TFA (0,65 M) s-a adăugat şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră, moment în care s-a adăugat 1 mL de DMF. Amestecul de reacţie s-a concentrat şi apoi purificat prin CLPÎ preparativă (ACN/H2O + 0,1% TFA) pentru a obţine compusul 93. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,41-7,26 (m, 2H), 4,72-4,57 (m, 3H), 4,43 (dd, J = 12,5, 3,6 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 3H), 1,87-1,67 (m, 3H), 1,67-1,45 (m, 2H), 1,43 (d, J = 10,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H18ClF2N3O4: 450,10; găsit: 450,2.
Exemplul 94
Obţinerea Compusului 94
(1R,4S,12aR)-N-benzil-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
94
Compusul 94 a fost obţinut într-o manieră similară cu Compusul 41 utilizând fenilmetanamină în loc de (2,4,6-trifluorofenil)metanamină. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,37-7,19 (m, 5H), 4,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,09 ( d, J = 28,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,14-3,01 (m, 1H), 1,91-1,49 (m, 4H ). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H21N3O4: 380,16; găsit: 380,2.
Exemplul 95
Obţinerea terţ-butil-3-((1,3-dioxoizoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-carboxilaţilor chirali 95-A şi 95-B
Etapa 1
La o soluţie de 0°C de terţ-butil 3-(hidroximetil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-carboxilat racemic (285 mg, 1,34 mmol), trifenilfosfină (425 mg, 1,62 mmol) şi ftalimidă ( 240 mg, 1,62 mmol) în 9 mL de tetrahidrofuran s-a adăugat în picături o soluţie de azodicarboxilat de diizopropil (0,35 mL, 1,8 mmol) în 1 mL de THF. Amestecul de reacţie s-a încălzit la temperatura camerei, s-a agitat timp de 90 de minute, s-a concentrat pe silice şi s-a purificat prin cromatografie rapidă (0-25% EtOAc/hexan) pentru a se obţine terţ-butil 3-((1,3-dioxoizoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-carboxilatul sub forma unui amestec racemic. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C19H23N2O4: 343,2; găsit: 342,8.
Etapa 2
Terţ-butil 3-((1,3-dioxoizoindolin-2-il)metil)-2-azabiciclo[2.1.1]hexan-2-carboxilat racemic (655 mg, 1,91 mmol) s-a separat prin CLPÎ chirală pe o coloană Lux Celullose-2 utilizând un eluent acetonitril pentru a obţine 95-A chiral (vârful primei eluţii) şi 95-B (vârful celei de-a doua eluţii) în formă enantio-îmbogăţită. Pentru 95-A: 144 mg, 98%ee (stereochimie absolută necunoscută). Pentru 95-B: 242 mg, 49%ee (stereochimie absolută necunoscută).
Exemplul 96
Obţinerea Compusului 96
(1R,3R,11aS)-6-hidroxi-5,7-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-1H-1,3-metanopirido[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-8-carboxamidă
96
Etapa 1
La o soluţie de intermediar 95-A (141 mg, 0,41 mmol, 98%ee, stereochimie absolută necunoscută) în 9 mL de etanol s-a adăugat hidrat de hidrazină (0,5 mL, 10,3 mmol) şi s-a agitat la 70°C timp de 18 ore pentru a obţine 96-A cu stereochimie absolută necunoscută. Solidele s-au îndepărtat prin filtrare şi filtratul s-a concentrat şi s-a utilizat brut.
Etapa 2
Un amestec de 96-A brut (0,41 mmol presupus), 96-B (430 mg, 1,25 mmol) şi bicarbonat de sodiu (69 mg, 0,82 mmol) în 2 mL de apă şi 2 mL de etanol s-a agitat la temperatura camerei timp de 18 ore, după care amestecul de reacţie s-a diluat cu apă şi de trei ori s-a extras cu acetat de etil. Fazele organice combinate s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat, s-au concentrat. Reziduul brut (222 mg) s-a dizolvat în 1,5 mL de DCM şi HCl 4 N în dioxan (4 mL) s-a adăugat şi s-a agitat timp de 90 de minute la temperatura camerei. Amestecul s-a concentrat până la uscare şi s-a coevaporat cu toluen. Reziduul brut şi DBU (0,3 mL, 2,0 mmol) în 6 mL de metanol s-a agitat la 50°C timp de 90 de minute. Amestecul de reacţie s-a concentrat apoi pe silicagel şi s-a purificat prin cromatografie rapidă (0-10% MeOH/DCM) pentru a se obţine 96-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H22N2O5: 395,16; găsit: 395,2.
Etapa 3
Un amestec de 96-C (112 mg, 0,28 mmol), hidroxid de potasiu apos 1M (1 mL), 4 mL de metanol şi 4 mL de THF s-a agitat la temperatura camerei timp de 3 ore, moment în care amestecul s-a diluat cu diclormetan, s-a acidulat prin adăugarea acidului clorhidric apos 1M şi faza organică s-a extras cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat, s-au filtrat şi s-au concentrat din toluen. După uscarea în vid, reziduul s-a suspendat în 1,5 mL de DCM şi s-au adăugat trifluorobenzilamină (62 mg, 0,38 mmol), HATU (220 mg, 0,58 mmol), şi N,N-diizopropiletilamină (DIPEA) (0,15 mL, 0,86 mmol). Acest amestec de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore pentru a se obţine 96-D, care s-a utilizat în continuare brut.
Etapa 4
Acid trifluoracetic (1,7 mL, 22,2 mmol) s-a adăugat la soluţia de reacţie brută conţinând 96-D din etapa anterioară şi amestecul de reacţie s-a lăsat să se agite la temperatura camerei timp de 90 de minute. 1 mL de DMF s-a adăugat apoi, amestecul de reacţie s-a concentrat până la ~1 mL, s-a filtrat şi s-a purificat prin CLPÎ preparativă (ACN/apă + 0,1% TFA) pentru a obţine compusul 96 (stereochimie absolută necunoscută). 1H-NMR (400 MHz , DMSO-d6) δ 10,45-10,35 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,23-7,09 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 12,6, 4,8 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 11,9, 3,8 Hz, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 1H), 2,16 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,53-1,45 (m, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H16F3N3O4: 420,12; găsit: 420,2.
Exemplul 97
Obţinerea Compusului 97
(1S,3S,11aR)-6-hidroxi-5,7-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,5,7,11,11a-hexahidro-1H-1,3-metanopirido[1,2-a]pirrolo[1,2-d]pirazin-8-carboxamidă
97
Compusul 97 (49%ee, stereochimie absolută necunoscută) a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 96 utilizând intermediarul 95-B (49%ee, stereochimie absolută necunoscută) în locul intermediarului enantiomeric opus 95-A. 1H-RMN (400 MHz , DMSO-d6) δ 10,39 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 4,73-4,66 (m, 2H), 4,54 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 12,3, 3,9 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 10,4, 7,9 Hz, 1H), 1,49 (dd, J = 10,5, 7,7 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H16F3N3O4: 420,12; găsit: 420,2.
Exemplul 98
Obţinerea Compusului 98
(1S,4R,12aR)-3,3-difluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
98
Etapa 1
98-A (0,5 g, 1,87 mmol) s-a dizolvat în DCM (20 mL) şi s-a răcit la 0°C în atmosferă de azot. Dess-Martin Periodinan (1,59 g, 3,74 mmol) s-a adăugat încet. Amestecul s-a agitat timp de 2 ore la temperatura camerei, s-a stins cu soluţie saturată apoasă (7:1) de Na2S2O3/NaHCO3 (160 mL) şi s-a agitat puternic până când două straturi s-au separat. Produsul brut s-a extras de două ori cu DCM. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de sodiu şi s-au concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel cu 0-20% MeOH/DCM pentru a obţine 98-B. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,34-4,05 (m, 1H), 3,97-3,75 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 4,4, 2,1 Hz, 1H), 2,30-1,97 (m, 3H), 1,56 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H19NO5: 269,13; găsit: 270,78.
Etapa 2
O soluţie de 98-B (504 mg, 1,87 mmol) în DCM (15 mL) s-a agitată la 0°C. DAST (1 mL) s-a adăugat în picături la amestecul de reacţie. După agitare peste noapte la temperatura camerei, amestecul de reacţie s-a răcit din nou la 0°C. NaHCO3 saturat (10 mL) s-a adăugat lent. Amestecul s-a extras de două ori cu DCM şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă 0-50% EtOAc/hexan pentru a se obţine 98-C. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,45-4,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,72 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,72 (ddd, J = 5,1, 3,2, 1,6 Hz, 1H), 2,27-1,52 (m, 4H), 1,41 (d, J = 21,9 Hz, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -91,72 - - 93,99 (m), -113,65 - - 115,98 (m). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H19F2NO4: 291,13; găsit: 291,55.
Etapa 3
98-C (476 mg, 1,634 mmol) în THF (20 mL) s-a agita tla 0°C, LiBH4 2,0 M în THF (2,4 mL, 4,8 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a încălzit la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 4 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu gheaţă şi s-a diluat cu EtOAc şi soluţie saturată de NH4Cl (puţină evoluţie H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea organică s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat. Produsul brut 98-D s-a utilizat ca atare în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H19F2NO3: 263,13; găsit: 164,10.
Etapa 4
98-D (1.634mmol), ftalimidă (0,36 g, 2,4 5 mmol) şi PPh3 (0,855 g, 3,26 mmol) în THF (10 mL) s-a agitat pe o baie de 0°C cu adăugarea DIAD (0,642 mL, 3,26 mmol). După adăugare, amestecul s-a agitat la 0°C timp de 30 de minute şi apoi la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul s-a diluat cu EtOAc şi NH4Cl saturat. După agitare timp de 5 minute, un solid s-a filtrat şi cele două faze s-au separat. Faza organică s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie rapidă cu 0-50% EA/Hex ca eluenţi pentru a obţine 98-E. 1H-RMN sugerează un amestec de doi rotameri. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,89-7,80 (m, 2H), 7,78-7,66 (m, 2H), 5,02 (ddt, J = 16,6, 12,5, 6,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 71,8 Hz, 1H), 4,10-3,92 (m, 1H), 3,83-3,51 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 2,21-1,98 (m, 2H), 1,87-1,62 (m, 2H), 1,31 (d, J = 8,5 Hz, 9H); 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -91,22--93,58 (m), -113,20 - - 115,45 (m). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H22F2N2O4: 392,15; găsit: 393,3.
Etapa 5
La o soluţie de 98-E (696 mg, 1,774 mmol) în EtOH (10 mL) s-a adăugat hidrat de hidrazină (1 mL) la temperatura camerei şi soluţia rezultată s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu eter etilic (30 mL) şi s-a agitat la 0°C timp de 60 de minute înainte de filtrare. Filtratul s-a concentrat şi reziduul s-a dizolvat în CH2Cl2 şi s-a filtrat. Filtratul s-a concentrat şi s-a purificat prin cromatografie rapidă pe silicagel cu 0-20% MeOH (0,2% TEA)/DCM pentru a se obţine 98-F. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,91 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,29-3,97 (m, 1H), 3,36-2,93 (m, 2H), 2,49 (qt, J = 8,8, 5,2 Hz, 2H), 2,08 (dddd, J = 25,5, 14,0, 7,1, 4,9 Hz, 1H), 1,89-1,49 (m, 4H), 1,41 şi 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -91,63 - - 93,16 (m), -113,11 - - 115,08 (m). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H20F2N2O2: 262,15; găsit: 262,8.
Etapele 6, 7 şi 8
Amestecul de 98-G (375,8 mg, 1,55 mmol), 98-E (370 mg, 1,41 mmol) şi NaHCO3 (261 mg, 3,10 mmol) în apă (5 mL) şi EtOH (5 mL) s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu soluţie de sare şi s-a extras cu EtOAc (x2). Extractele s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4), s-au concentrat şi s-au uscat în vacuum pentru a obţine A brut. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ 591,59. La A brut (1,38 mmol) în CH2Cl2 (5 mL) s-a adăugat HCl 4 N în dioxan (5 mL). După 2 ore la temperatura camerei, amestecul s-a concentrat până la uscare. Amestecul s-a coevaporat cu toluen o dată şi s-a uscat în vacuum pentru a obţine B.B brut (1,38 mmol + 0,442 mmol) şi DBU (3 mL, 11 mmol) în MeOH anhidru (15 mL) s-au agitat pe o baie de 50°C timp de 40 de min. Amestecul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie rapidă (coloană de 80 g) utilizând 0-20% de MeOH/DCM ca eluenţi pentru a se obţine 98-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C23H22F2N2O5: 444,15; găsit: 445,36 (90%), 431,18 (10%).
Etapele 9,10 şi 11
Etapele rămase s-au efectuat utilizând procedurile similare cu Exemplul 41 pentru a obţine compusul dorit 98. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 10,29 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,72-4,58 (m, 2H), 4,36-4,10 (m, 2H), 4,05 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,49-2,08 (m, 3H), 2,12-1,94 (m, 1H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -92,08 - - 93,57 (m, 1F), -108,92 (ddd, J = 15,1, 8,8, 6,3 Hz, 1F), -109,30 - - 110,65 (m, 1F), -112,16 (p, J = 7,3 Hz, 2F). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H16F5N3O4: 469,11; găsit: 470,23.
Exemplul 99
Obţinerea Compusului 99
(1R,3S,4R,12aR)-7-hidroxi-3-metil-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
99
Etapa 1
La o soluţie agitată de 99-A (1 g, 3,71 mmol) în THF (20 mL) s-a adăugat în picături o soluţie de reactiv Tebbe (0,5 M în toluen, 14.85mL, 7,42 mmol) la temperatura de 0°C. După adăugare, soluţia cafenie s-a lăsat să se încălzească lent la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia s-a stins cu grijă prin adăugarea soluţiei saturate de NaHCO3 la 0°C, şi amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 minute. Amestecul s-a filtrat prin celită, iar reziduul de pe filtru s-a spălat de două ori cu eter şi DCM (1:1). După ce straturile s-au separat, substanţele organice s-au combinat şi s-au concentrat în vid, iar reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu 0-50% EtOAc/hexan pentru a obţine 99-B. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 5,06 (dt, J = 48,6, 2,6 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 61,8 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 48,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,74 (dd, J = 9,4, 4,4 Hz, 1H), 2,38 (ddt, J = 13,5, 4,5, 2,5 Hz, 1H), 2,18-2,06 (m, 1H), 1,99 (dt, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,42 (d, J = 25,5 Hz, 9H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H21NO4: 267,15; găsit: 267,65.
Etapa 2
Un amestec format din 99-B (675 mg, 2,506 mmol) şi 20% de Pd(OH)2/C (500 mg) în EtOH (50 mL) s-a agitat în atmosferă de H2. Amestecul s-a filtrat prin Celită şi filtratul s-a concentrat pentru a se obţine 99-C. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,23-3,99 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 4H), 2,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,14-1,86 (m, 3H), 1,42 (d, J = 24,2 Hz, 9H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,85 (ddd, J = 12,5, 4,8, 2,4 Hz, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C14H23NO4: 269,16; găsit: 269,69.
Etapa 3
99-C (670 mg, 2,488 mmol) în THF (20 mL) s-a agitat la 0°C cu adăugarea LiBH4 2,0 M în THF (3,7 mL, 7,46 mmol). Amestecul s-a încălzit la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 4 ore. Amestecul de reacţie s-a stins cu gheaţă şi s-a diluat cu EtOAc şi soluţie saturată de NH4Cl (puţină evoluţie H2). După ce cele două faze s-au separat, fracţiunea organică s-a spălat cu soluţie de sare, s-a uscat (Na2SO4) şi s-a concentrat. Alcoolul brut 99-D s-a utilizat ca atare în etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H23NO3: 241,17; găsit: 241,76.
Etapele 4 şi 5
Etapele 4 şi 5 s-au efectuat utilizând proceduri similare cu cele din Exemplul 41 pentru a se obţine 99-F. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H24N2O2: 240,18; găsit: 241,2.
Etapele 6, 7 şi 8
Etapele 6,7 şi 8 s-au efectuat utilizând proceduri similare cu cele descrise în Exemplul 41 pentru a obţine 99-G. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C24H26N2O5: 422,18; găsit: 423,21.
Etapele 9, 10 şi 11
Etapele rămase s-au efectuat utilizând proceduri similare cu Exemplul 41 pentru a obţine compusul 99. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11,71 (s, 1H), 10,36 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,63 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 4,12 (dd, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,64-2,52 (m, 1H), 2,30 (DDQ, J = 10,5, 7,2, 3,6 Hz, 1H), 2,13 (td, J = 12,1, 4,4 Hz, 1H), 1,82-1,63 (m, 2H), 1,24 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 0,90 la 0,79 (m, 1H). 19F- RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -109,20 (ddd, J = 15,0, 8,8, 6,2 Hz), -112,03 (t, J = 7,0 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C22H20F3N3O4: 447,14; găsit: 448,32.
Exemplul 100
Obţinerea Compusului 100
(1R,4R,12aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroxi-6,8-dioxo-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-etanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
100
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 100-A (2,0 g, 7,8 mmol) în THF (20 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Sulfură de borandimetil (2 N în THF, 17,6 mL) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a răcit din nou la 0°C. Metanol (8 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 100-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 242.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 100-B (1,8 g, 7,4 mmol), trifenilfosfină (4,3 g, 16,2 mmol) şi ftalimidă (1,8 g, 12,2 mmol) în THF (30 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. DIAD (3,2 mL, 16,2 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 80 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 100-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 371.
Etapa 3
La o soluţie de 100-C (2,5 g, 6,8 mmol) în EtOH (50 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (1,7 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 100-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 241.
Etapa 4
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 100-D (1,6 g, 6,7 mmol) şi 100-E (2,3 g, 6,7 mmol) în etanol (30 mL). Bicarbonat de sodiu (1,2 g, 1,4 mmol) în apă (30 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EA (200 mL) şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu EA (1 x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. 100-F brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM- IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 569.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 100-F (3,7 g, 6,5 mmol) în HCl 4 N/dioxan (38 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 3,2 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (5,1 g, 33,8 mmol) s-au dizolvat în toluen (100 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 1100°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 80 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 100-G. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 423.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 100-G (2,0 g, 4,7 mmol) în THF (20 mL) şi metanol (20 mL). KOH 1 N (18,9 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1 N (18,9 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Acidul brut (0,28 g, 0,72 mmol), 2, 4-difluobenzilamina (0,2 g, 1,44 mmol), N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,47 g, 3,6 mmol) şi HATU (0,55 g, 1,44 mmol) s-au dizolvat în DCM (20 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu NaHCO3 saturat (2x), NH4Cl (2x) saturat şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 100-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 520.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 100-H (0,36 g, 0,69 mmol) în TFA (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine compusul 100. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,25 (m, 1H), 10,47 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,58-7,29 (m, 1H), 6,98-6,50 (m, 2H), 4,62 (dd, J = 14,8, 4,9 Hz, 3H), 4,22 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 12,2, 3,1 Hz, 1H), 2,26-1,44 (m, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,38 (t, J = 7,7 Hz), -114,78 (q, J = 8,5 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 430.
Exemplul 101
Obţinerea Compusului 101
(1R,4R,12aS)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-etanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
101
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 101-A (0,3 g, 0,72 mmol) în THF (2 mL) şi MeOH (2 mL). KOH 1 N (2,1 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1 N (2,1 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3 x). Acidul brut (0,72 mmol), 2, 4, 6-trifluobenzilamina (0,23 g, 1,44 mmol), N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,47 g, 3,6 mmol) şi HATU (0,55 g, 1,44 mmol) s-au dizolvat în DCM (20 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu NaHCO3 saturat (2x), NH4Cl saturat (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 101-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 538.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 101-B (0,36 g, 0,67 mmol) în TFA (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine compusul 101. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,11 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,91-6,39 (m, 2H), 4,62 (ddd, J = 25,0, 6,5, 2,8 Hz, 3H), 4,21 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 12,5, 3,0 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 12,2, 3,1 Hz, 1H), 2,35-1,39 (m, 9H). 19F RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -112,38 (t, J = 7,7 Hz), -114,78 (q, J = 8,5 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 448.
Exemplul 102
Obţinerea Compusului 102
(1S,4S,12aR)-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-etanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
102
Etapa 1
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 102-A (2,0 g, 7,8 mmol) în THF (20 mL). Amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C. Sulfură de borandimetil (2 N în THF, 17,6 mL) s-a adăugat încet. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie s-a răcit din nou la 0°C. Metanol (8 mL) s-a adăugat prin picurare pentru a stinge reacţia. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 40 g, cartuş s-a utiluzat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 102-B. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 242.
Etapa 2
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 102-B (1,8 g, 7,4 mmol), trifenilfosfină (4,3 g, 16,2 mmol) şi ftalimidă (1,8 g, 12,2 mmol) în THF (30 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a răcit la 0°C cu agitare. DIAD (3,2 mL, 16,2 mmol) s-a adăugat încet la amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 80 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 102-C. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 371.
Etapa 3
La o soluţie de 102-C (2,5 g, 6,8 mmol) în EtOH (50 mL) s-a adăugat monohidrat de hidrazină (1,7 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 70°C cu agitare timp de 3 ore. După filtrare pentru îndepărtarea solidului, filtratul s-a concentrat pentru a produce 102-D. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 241.
Etapa 4
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 102-D (1,6 g, 6,7 mmol) şi 102-E (2,3 g, 6,7 mmol) în etanol (30 mL). Bicarbonat de sodiu (1,2 g, 1,4 mmol) în apă (30 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei peste noapte. Amestecul s-a diluat cu EA (200 mL) şi s-a spălat cu apă (x 2). Fracţiunile apoase s-au extras cu EA (1 x), iar fracţiunile organice s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. 102-F brut s-a utilizat în etapa următoare fără purificare suplimentară. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 569.
Etapa 5
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 102-F (3,7 g, 6,5 mmol) în HCl 4 N/dioxan (38 mL). Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. După concentrare s-a obţinut 3,2 g de intermediar. Intermediarul şi DBU (5,1 g, 33,8 mmol) s-au dizolvat în toluen (100 mL). Amestecul de reacţie s-a încălzit la 1100°C cu agitare timp de 1 oră. După concentrare, reziduul s-a purificat prin CombiFlash (coloană de 80 g, cartuş s-a utilizat) utilizând hexan-EA ca eluenţi pentru a se obţine 102-G. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 423.
Etapa 6
Un balon cu fund rotund de 100 mL a fost încărcat cu 102-G (0,3 g, 0,72 mmol) în THF (2 mL) şi MeOH (2 mL). KOH 1 N (2,1 mL) s-a adăugat la amestecul de reacţie. Apoi amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul de reacţie s-a acidulat prin adăugarea HCl 1 N (2,1 mL). După concentrare, reziduul s-a coevaporat cu toluen (3x). Acidul brut (0,72 mmol), 2, 4, 6-trifluobenzilamina (0,23 g, 1,44 mmol), N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,47 g, 3,6 mmol) şi HATU (0,55 g, 1,44 mmol) s-au dizolvat în DCM (20 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Amestecul s-a diluat cu EA (100 mL) şi s-a spălat cu NaHCO3 saturat (2x), NH4Cl saturat (2x) şi s-a uscat pe Na2SO4. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu hexan-EtOAc pentru a se obţine 102-H. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ găsit: 538.
Etapa 7
Un balon cu fund rotund de 50 mL a fost încărcat cu 102-H (0,36 g, 0,67 mmol) în TFA (5 mL). Amestecul de reacţie s-a agitat la temperatura camerei timp de 30 de minute. După concentrare, produsul brut s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silicagel cu EtOAc-MeOH pentru a obţine compusul 102. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 12,13 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,64 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,89-4,41 (m, 3H), 4,22 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 12,1, 4,1 Hz, 1H), 2,45-1,60 (m, 9H). 19F-RMN (376 MHz, Cloroform-d) δ -109,26 (ddd, J = 15,1, 8,8, 6,3 Hz), -111,99 (t, J = 6,9 Hz). CLSM-IEP+ (m/z): găsit: 448.
Exemplul 103
Obţinerea Compusului 103
(1R,4R,12aR)-2,3-difluoro-7-hidroxi-6,8-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-octahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-carboxamidă
103
Etapa 1
O soluţie de (1R,3R,4R,5R,6S)-metil 5,6-dihidroxi-2-((S)-1-feniletil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-carboxilat (2,0 g , 6,9 mmol) în DCM (27 mL) s-a răcit la -78°C într-o baie de gheaţă uscată/acetonă. La această soluţie s-a adăugat DAST (2,18 mL, 16,48 mmol) printr-o pipetă cu canulă din plastic. Soluţia s-a agitat la -78°C timp de 30 de minute, după care s-a îndepărtat din baie, s-a lăsat să se încălzească lent la temperatura camerei şi s-a agitat la temperatura camerei timp de o oră. Reacţia s-a stins prin adăugarea lentă a amestecului de reacţie la o soluţie sub agitare de bicarbonat de sodiu saturat (150 mL) prin intermediul pipetei cu canulă din plastic. Straturile s-au separat şi stratul apos s-a extras din nou cu diclormetan. Straturile organice combinate s-au uscat pe sulfat de magneziu, s-au filtrat şi s-au concentrat în vid. Produsul brut s-a purificat prin cromatografie pe silicagel (7-28% acetat de etil/hexan) pentru a obţine 103-A. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7,43-7,16 (m, 5H), 5,01-4,60 (m, 2H), 3,85 (q, J = 7,1, 6,6 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,53-3,42 (m, 2H), 2,76 (dq, J = 5,1, 2,0 Hz, 1H), 2,19-2,07 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Etapele 2 şi 3
La o soluţie de 103-A (0,96 g, 3,24 mmol) in etanol (36,01 mL) şi HCl-etanol 1,25M (4,09 mL) s-a adăugat 20% de PdOH/C (1,14 g, 1,62 mmol), suspensia s-a agitat într-o atmosferă de hidrogen timp de 22 de ore. După filtrarea prin Celită, reziduul de pe filtru s-a spălat cu EtOH, filtratul s-a concentrat în vid până la uscare pentru a se obţine produsul deprotejat brut, care s-a presupus a fi 3,24 mmol pentru etapa următoare. CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C8H12F2NO2: 192,08; găsit: 192,110.
La reziduul brut (0,62 g, 3,24 mmol) şi bicarbonat de di-terţ-butil (1,06 g, 4,86 mmol) în 2-metiltetrahidrofuran (32,43 mL) s-a adăugat N,N-diizopropiletilamină (0,56 mL, 0 mol). După completare, amestecul de reacţie s-a diluat cu apă, s-a extras cu EtOAC (2x) şi fracţiunile organice s-au spălat cu apă, s-au combinat, s-au uscat (Na2SO4) şi s-au concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (0-55% EtOAc/Hexani) pentru a se obţine 103-B. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 5,12-5,01 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,14 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,24-1,98 (m, 2H), 1,47 (s, 5H), 1,38 (s, 5H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C13H20F2NO4: 292,13; găsit: 291,75.
Etapa 4
O soluţie de 103-B (0,68 g, 2,33 mmol) în THF (15 mL) s-a agitat într-o baie de gheaţă cu adăugarea LiBH4 1,0 M în THF (4,65 mL) şi amestecul rezultat s-a agitat la 0°C timp de 30 de minute, moment în care reacţia s-a dovedit a fi completă prin CSS. Amestecul de reacţie s-a tratat cu grijă cu apă (0,3 mL), apoi cu NaOH (~15%, 3,5M, 0,3 mL), apoi în final cu apă suplimentară (0,9 mL). Amestecul s-a agitat la temperatura camerei timp de 15 minute, iar precipitatul format s-a filtrat, s-a spalat cu eter dietilic şi supernatantul s-a concentrat pentru a produce 103-C. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 4,83 (s, 1H), 4,56 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,78-3,47 (m, 3H), 2,76 (s, 1H), 2,36-2,18 (m, 1H), 2,17-1,98 (m, 1H), 1,55 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
Etapele 5 şi 6
Un amestec format din 103-C (0,59 g, 2,25 mmol), ftalimidă (0,53 g, 3,6 mmol) şi trifenilfosfină (1,3 g, 4,95 mmol) în THF (11 mL) s-a răcit într-o baie de gheaţă. Azodicarboxilat de diizopropil (0,97 mL, 4,95 mmol) s-a adăugat. Amestecul s-a încălzit apoi până la temperatura camerei şi s-a agitat timp de 14 ore şi apoi s-a concentrat în vid. Reziduul s-a dizolvat în eter, s-a agitat timp de 1 oră, apoi solidele s-au filtrat şi filtratul s-a concentrat. Reziduul s-a purificat prin cromatografie în coloană pe silice (10-31-91% EtOAc/hexan) pentru a produce compusul amino protejat (presupus 2,25 mmol de produs). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C20H23F2N2O4: 393,15; găsit: 392,77.
O soluţie de compus amino protejat (0,88 g, 2,25 mmol) şi hidrat de hidrazină (0,46 mL, 9,52 mmol) în etanol (22 mL) s-a agitat la 60°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie s-a răcit într-o baie de gheaţă, eter (10 mL) s-a adăugat şi amestecul s-a agitat timp de 30 de min. Solidul format s-a îndepărtat prin filtrare şi filtratul s-a concentrat în vid până la uscare pentru a se obţine 103-D. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 5,17-4,61 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,11-2,77 (m, 1H), 2,01 (s, 2H), 1,87 (s, 1H), 1,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C12H20F2N2O2: 263,15; găsit: 262,86.
Etapele 7, 8 şi 9
Compusul 103 a fost obţinut într-o manieră similară cu compusul 60 utilizând 103-D în loc de 41-E şi utilizând (2,4,6-trifluorofenil)metanamină în loc de (2,3-diclorofenil)metanamină. Un singur diastereomer a rezultat. Stereochimia atomilor de fluor este necunoscută. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,08 (s, 1H), 6,46-6,27 (m, 2H), 4,95 (d, J = 53,5 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 54,9 Hz, 1H ), 4,45 (s, 1H), 4,33 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,84 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,28 (p, J = 1,9 Hz, 2H ), 2,20 (s, 1H), 1,91 (dd, J = 33,3, 15,2 Hz, 1H), 0,95 (s, 1H). CLSM-IEP+ (m/z): [M+H]+ calculat pentru C21H17F5N3O4: 470,11; găsit: 470,13.
ANALIZA ANTIVIRALĂ
Exemplul 104
Analizele antivirale în celule MT4
Pentru analiza antivirală utilizând celule MT4, 0,4 µL de concentraţie de test 189X a compusului diluat în serie de 3 ori în DMSO s-au adăugat la 40 µL de mediu de creştere celulară (RPMI 1640, 10% FBS, 1% penicilină/streptomicină, 1% L-glutamină, 1% HEPES) în fiecare godeu al plnşetelor analitice cu 384 de godeuri (10 concentraţii) în patru exemplare.
1 mL de alicote de celule MT4 2 x 106 sunt pre-infectate timp de 1 şi 3 ore, respectiv, la temperatura de 37°C cu 25 µL (MT4) sau de oricare mediu de creştere celulară (infectat simulat) sau o diluţie proaspătă 1:250 de o soluţie-mamă ABI concentrată de HIV-IIIb (0,004 m.o.i. pentru celule MT4). Celulele infectate şi neinfectate sunt diluate în mediu de creştere celulară celulară şi 35 µL de 2000 (pentru MT4) de celule se adaugă în fiecare godeu al planşetelor analitice.
Planşetele analitice s-au incubat apoi într-un incubator la temperatura de 37°C. După 5 zile de incubare, 25 µL de reactiv CelITiter-Glo™ concentrat 2X (catalog # G7573, Promega Biosciences, Inc., Madison, WI) s-a adăugat la fiecare godeu al plnşetei analitice. Liza celulară s-a realizat prin incubarea la temperatura camerei timp de 2-3 minute, iar apoi chemiluminiscenţa s-a citit cu ajutorul cititorului Envision (PerkinElmer).
Compuşii prezentei invenţii demonstrează activitate antivirală în această analiză astfel cum este prezentat în Tabelul 1 de mai jos. Prin urmare, compuşii invenţiei pot fi utili pentru tratarea proliferării virusului HIV, tratarea SIDA sau întârzierea debutului simptomelor SIDA sau ARC.
Tabelul 1
Numărul compusului nM în MT-4 EC50 CC50 1 2,6 5819 2 2,2 3111 3 2,0 38446 4 14,8 45769 5 8,1 10452 6 5,3 53192 7 3,5 15610 8 2,5 13948 9 5,1 13451 10 6,1 3670 11 4,9 10274 12 5,9 3337 13 46,0 12666 14 65,5 4939 15 2,2 16268 16 1,5 13633 17 5,9 6613 18 4,1 10263 19 2,8 38690 20 3,3 27990 21 38,3 13010 22 64,3 4433 23 2,3 13444 24 6,1 12074 25 26,2 5233 26 10,3 8836 27 4,4 8751 28 15,6 18687 29 13,9 9446 30 4,0 6828 31 9,0 4525 32 14,0 4684 33 43,5 3971 34 422,1 3585 35 157,0 15546 36 7,6 11424 37 10,2 19486 38 1,7 10223 39 3,6 12174 40 2,4 9560 41 2,1 15675 42 2,5 3544 43 6,9 10321 44 2,3 9869 45 2,4 15765 46 2,6 19295 47 1,9 11301 48 2,7 13967 49 33,3 52219 50/51 (amestec racemic) 1,9 37173 52 15,0 12943 53 14,3 3347 54 15,6 3236 55 1,5 11100 56 3,1 17238 57 2,3 11751 58 1,5 7694 59 3,1 22200 60 2,1 3308 61 1,8 25881 62 9,2 3492 63 2,5 3164 64 3,5 3332 65 2,4 2508 66 9,4 11848 67 10,7 2981 68 2,7 4175 69 1,9 4767 70 5,1 8413 71 2,6 4660 72 4,3 6255 73 1,8 9194 74 29,3 4340 75 2,8 5292 76 17,8 34581 77 5,6 10145 78 5,6 3198 79 3,4 12092 80 4,6 5045 81 1,9 12298 82 2,9 30434 83 1,9 27501 84 2,9 9727 85 2,0 10378 86 2,3 22405 88 2,9 3230 89 8,4 4629 90 5,7 8086 91 5,0 7183 92 18,6 4553 93 2,2 6158 94 11,5 51173 96 2,6 26586 97 2,1 17341 98 2,4 17947 99 2,0 8475 100 2,2 11580 101 2,1 11585 102 2,3 12042 103 10,3 35127
Exemplul 105
Analiza activării PXR-ului uman
Analiza Genei Reporter a Luciferazei. O linie de celule tumorale transformate stabil (DPX2) s-a placat pe planşete de microtitrare cu 96 de godeuri. Celulele DPX2 adăpostesc gena PXR-ului uman (NR1Y2) şi o genă reporter a luciferazei legată de doi promotori identificaţi în gena CYP3A4 umană, şi anume XREM şi PXRE. Celulele s-au tratat cu şase concentraţii ale fiecărui compus (0,15 ~ 50 µM) şi incubate timp de 24 de ore. Numărul de celule viabile s-a determinat şi activitatea genei reporter s-a analizat. Grupul de control pozitiv: Rifampicină la 6 concentraţii (0,1 ~ 20 µM). % Emax faţă de inducerea multiplă maximă cu 10 sau 20 µM de RIF a fost calculată pentru test-compuşi conform următoarei ecuaţii care se ajustează pentru fondul DMSO: % Emax = (inducţie multiplă - 1)/(inducţia multiplă maximă prin RIF - 1) x 100%.
Tabelul 2
Numărul compusului % Emax la 15 µM 2 4,5 3 7,5 4 3 5 32 6 0 7 6 8 7 9 7 10 19 15 20 16 17 17 7 18 4 19 2 20 2 23 45 28 6 29 3 32 14 33 17 36 3 37 2 38 7 39 6 40 0 41 11,5 42 21 43 18 44 4 45 19 46 34 47 11 48 5 54 2 55 24 56 3 57 3 58 1 59 4 60 3 61 1 63 13 64 8 66 0 67 0 68 6 69 5 70 10 71 3 72 4 73 7 75 0 77 11 79 0 80 2 81 1 82 1 83 1 84 21 85 77 86 30 88 27 89 5 90 11 91 3 92 3 93 9 96 11 97 9 98 0 99 17 100 45 102 123 103 0
Exemplul 106
Analiza inhibării OCT2
Inhibarea dependentă de doză a captării OCT2 mediate a unui substrat model 14C-tetraetilamoniu (TEA) de către test-compuşi a fost studiată în celule MDCKII OCT2- transfectate de tip sălbatic la 7 concentraţii de la 0,014 µM până la 10 µM.
Celulele MDCKII s-au menţinut în mediu esenţial minim (MEM) cu 1% de Pen/Strep, 10% de ser bovin fetal şi 0,25 mg/mL de higromicină B într-un incubator la temperatura de 37°C, 90% umiditate şi 5% de CO2. Cu 24 de ore înainte de analiză, medii conţinând butirat de sodiu 5 mM s-au adăugat la celulele MDCKII din flacoane, iar celulele s-au crescut până la 80-90% confluenţă. În ziua analizei, celulele s-au tripsinizat şi resuspendat în tampon Krebs-Henseleit (KHB), pH 7,4 la 5 x 106 milioane de celule/mL. Celulele s-au preincubat timp de 15 minute în planşeta analitică înainte de adăugarea test-compusului sau substratului.
Test-compuşii s-au diluat în serie în DMSO şi apoi s-au introdus (2 µL) în 0,4 mL de tampon KHB conţinând celule OCT2-transfectate sau de tip sălbatic şi s-au incubat timp de 10 minute. Analiza a fost iniţiată cu adăugarea a 0,1 mL de 100 µM 14C-TEA în tampon KHB (20 µM concentraţie finală după amestecare). Concentraţia TEA se bazează pe Km. După 10 minute de incubare, amestecul pentru analiză s-a stins prin adăugarea a 0,5 mL de tampon 1X PBS rece ca gheaţa. Probele s-au centrifugat apoi la 1000 rpm timp de 5 minute şi supernatanţii s-au îndepărtat. Etapele de spălare s-au repetat de patru ori cu PBS rece ca gheaţa. În final, peletele de celule s-au lizat cu NaOH 0,2 N şi s-au lăsat să stea la temperatura camerei timp de cel puţin 30 de minute pentru a asigura liza completă. Probele s-au numărat apoi pe un contor de scintilaţie lichidă şi indicii dpm s-au utilizat pentru a efectua următoarele calcule. Inhibarea% s-a calculat după cum urmează: % inhibare = [1- {[OCT2]i-[WT]ni } / {[OCT2]ni [WT]ni}]* 100, unde [OCT2]i reprezintă numărul dpm în prezenţa test-compusului pentru oricare din celulele OCT2, [OCT2]ni reprezintă numărul dpm în absenţa test-compusului pentru celulele OCT2 şi [WT]ni reprezintă numărul dpm în absenţa test-compusului pentru celulele de tip sălbatic, respectiv. ;Tabelul 3 ; Numărul compusului IC50 (nM) 2 240 3 250 5 2230 11 10000 13 610 36 10000 39 358 40 204 41 2823 42 487 45 137 47 6200 48 4909 55 476 63 42 64 94 77 3830 82 10000 83 10000 96 1357 98 3726 99 1506 100 450;Datele din Tabelele 1, 2 şi 3 reprezintă o medie după scurgerea unui timp îndelungat a fiecărei analize pentru fiecare compus. Pentru anumiţi compuşi, multiple analize au fost efectuate pe durata de funcţionare a proiectului. Astfel, datele raportate în Tabelele 1, 2 şi 3 includ datele raportate în documentele de prioritate, precum şi datele din analizele efectuate în perioada de intervenţie. ;Exemplul 107 ;Analiza farmacocinetică după administrarea orală sau intravenoasă la Câini Beagle ;Analiza farmacocinetică a fost efectuată pe diverşi test-compuşi după administrarea intravenoasă sau orală la câini beagle. ;Pentru analiza farmacocinetică a compuşilor administraţi intravenos, test-compuşii au fost formulaţi în 5% Etanol, 55% PEG 300 şi 40% apă la 0,1 mg/mL pentru infuzie IV. Pentru analiza farmacocinetică a compuşilor administraţi oral, test-compuşii au fost formulaţi sub formă de suspensie apoasă în 0,1% Tween 20, 0,5% HPMC LV100 în apă distilată la 1 mg/kg. ;Fiecare grup de dozare a constat din 3 câini masculi de rasă beagle neutilizaţi anterior în experimente. La dozare, animalele au cântărit între 10 până la 13 kg. Animalele au fost ţinute înfometate peste noapte înainte de administrarea dozei şi până la 4 ore după administrare. Pentru studiile de administrare intravenoasă, test-articolul s-a administrat la animale prin infuzie intravenoasă timp de 30 de min. Viteza infuziei a fost ajustată în funcţie de greutatea corporală a fiecărui animal pentru a livra o doză de 0,5 mg/kg. Pentru studiile de administrare orală, test-articolul s-a administrat în funcţie de greutatea corporală a fiecărui animal pentru a livra o doză de 1 mg/kg. ;Pentru analiza farmacocinetică a compuşilor administraţi intravenos, probele de sânge venos seriale (aproximativ 1 mL fiecare) s-au luat de la fiecare animal la 0, 0,250, 0,483, 0,583, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 4,00, 8,00, 12,0 şi 24,0 de ore după administrare. Probele de sânge s-au colectat în tuburi VacutainerTM conţinând EDTA-K2 ca anti-coagulant şi s-au plasat imediat pe gheaţă umedă în aşteptarea centrifugării pentru plasmă. O metodă CL/SM/SM s-a utilizat pentru a măsura concentraţia test-compusului în plasmă. O alicvotă de 100 µL de fiecare probă de plasmă s-a adăugat la o plnşetă curată cu 96 godeuri şi s-a adăugat 400 µL de acetonitril rece/soluţie-standard internă (ACN)/( ISTD). După precipitarea proteinelor, o alicvotă de 110 µL de supernatant s-a transferat într-o planşetă curată cu 96 de godeuri şi s-a diluat cu 300 µL de apă. O alicvotă de 25 µL din soluţia de mai sus s-a injectat într-un sistem TSQ Quantum Ultra CL/SM/SM utilizând o coloană CLPÎ Hypersil Gold C18 (50 x 3,0 mm, 5 µm; Thermo-Hypersil Part # 25105-053030). O pompă binară cu seria Agilent 1200 (P/N G1312A Bin Pump) s-a utilizat pentru eluare şi separare şi un instrument pentru luarea probelor automat HTS Pal (LEAP Technologies, Carrboro, NC) s-a utilizat pentru injectarea probei. Un spectrometru de masă cuadrupolar triplu TSQ Quantum Ultra s-a utilizat în modul de monitorizare a reacţiei selective (Thermo Finnigan, San Jose, CA). Cromatografia lichidă a fost efectuată utilizând două faze mobile: fază mobilă A a conţinut 1% de acetonitril în soluţie apoasă de formiat de amoniu 2,5 mM cu pH de 3,0 şi faza mobilă B a conţinut 90% de acetonitril în formiat de amoniu 10 mM cu pH de 4,6. Analiza farmacocinetică necompartimentală a fost efectuată pe baza datelor concentraţie plasmatică-timp. Datele rezultate sunt prezentate în primele trei coloane din Tabelul 4. În Tabelul 4, CL se referă la clearance, care caracterizează viteza cu care medicamentul este eliminat din plasmă. Cu cât mai redus este clearance-ul unui medicament, cu atât mai lungă este perioada de semieliminare din organism. Vss se referă la volumul stabil de distribuţie şi indică cât de bine un medicament este distribuit în ţesuturi. Cu cât mai mare este Vss, cu atât mai lungă este perioada de semieliminare din organism. MRT se referă la timpul mediu de aflare, care este o măsură a timpului mediu în care moleculele există în organism. ;Pentru analiza farmacocinetică a compuşilor administraţi oral, probe de sânge venos seriale (aproximativ 0,3 mL fiecare) s-au luat de la fiecare animal la intervale de timp de 0, 0,25, 0,50, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 şi 24,0 de ore după administrare. Probele de sânge s-au colectat, s-au preparat şi s-au analizat într-un mod similar cu studiile de administrare intranvenoasă descrise mai sus. Analiza farmacocinetică necompartimentală a fost aefectuată pe baza datelor concentraţie plasmatică-timp. Datele rezultate sunt prezentate în ultimele trei coloane din Tabelul 4. În Tabelul 4, F (%) se referă la o biodisponibilitatea orală. Cmax se referă la concentraţia plasmatică maximă a compusului după administrare. ASC se referă la aria de sub curbă şi este o măsură a expunerii plasmatice totale a compusului indicat. ;Tabelul 4 ; Compusul # CL (L/oră/kg) Vss (L/kg) MRT (oră) F(%) suspensiei apoase Cmax (µM) a suspensiei apoase ASC (µM*oră) a suspensiei apoase 98 0,047 0,16 3,3 n/a n/a n/a 83 0,161 0,38 2,4 n/a n/a n/a 55 0,058 0,24 4,2 n/a n/a n/a 77 0,300 0,64 2,2 n/a n/a n/a 41 0,015 0,11 7,5 10,7 2,4 16,3 42 0,020 0,15 7,1 28,0 4,5 28,6 47 0,014 0,10 7,4 12,6 2,8 20,4 8 0,498 0,87 1,8 n/a n/a n/a 7 0,510 1,20 2,3 n/a n/a n/a 3 0,047 0,23 4,9 18,7 1,2 9,2 2 0,030 0,20 6,5 40,7 7,8 66,1
1. WO 2006/116764 A1 2006.11.02
2. EP 2412709 A1 2012.02.01

Claims (6)

1. Compus cu formula Ia având următoarea structură:
sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
2. Compoziţie farmaceutică care conţine un compus conform revendicării 1, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un purtător, diluant sau excipient acceptabil farmaceutic.
3. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 2, care conţine unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari.
4. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 3, în care unul sau mai mulţi agenţi terapeutici suplimentari este un agent anti-HIV.
5. Compoziţie farmaceutică, conform revendicării 4, în care unul sau mai mulţi agenţi terapeutici este selectat din grupul constând din inhibitori ai proteazei HIV, inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei HIV, inhibitori nucleotidici ai revers-transcriptazei HIV, şi combinaţii ale acestora.
6. Compus sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, conform revendicării 1 sau o compoziţie farmaceutică conform oricărei din revendicările 2-5 pentru utilizare în tratamentul unei infecţii HIV la o persoană care are sau cu riscul de a avea infecţia.
MDA20150064A 2012-12-21 2013-12-19 Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia MD4736C1 (ro)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745375P 2012-12-21 2012-12-21
US201361788397P 2013-03-15 2013-03-15
US201361845803P 2013-07-12 2013-07-12
PCT/US2013/076367 WO2014100323A1 (en) 2012-12-21 2013-12-19 Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20150064A2 MD20150064A2 (ro) 2015-11-30
MD4736B1 MD4736B1 (ro) 2020-12-31
MD4736C1 true MD4736C1 (ro) 2021-07-31

Family

ID=49917297

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20200093A MD4841B1 (ro) 2012-12-21 2013-12-19 Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică
MDA20150064A MD4736C1 (ro) 2012-12-21 2013-12-19 Compus policiclic de carbamoilpiridonă şi utilizarea farmaceutică a acestuia
MDA20170067A MD4754C1 (ro) 2012-12-21 2013-12-19 Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20200093A MD4841B1 (ro) 2012-12-21 2013-12-19 Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20170067A MD4754C1 (ro) 2012-12-21 2013-12-19 Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică

Country Status (41)

Country Link
US (6) US9216996B2 (ro)
EP (4) EP3067358B1 (ro)
JP (7) JP6028105B2 (ro)
KR (8) KR102246963B1 (ro)
CN (4) CN104995198B (ro)
AP (1) AP2015008510A0 (ro)
AR (1) AR094197A1 (ro)
AU (6) AU2013361401C1 (ro)
BR (2) BR122015029881B1 (ro)
CA (3) CA2893843C (ro)
CL (3) CL2015001756A1 (ro)
CR (2) CR20170279A (ro)
CY (3) CY1117570T1 (ro)
DK (3) DK2822954T3 (ro)
EA (2) EA037633B1 (ro)
ES (3) ES2753548T3 (ro)
HR (3) HRP20160544T1 (ro)
HU (4) HUE046559T2 (ro)
IL (4) IL239316A (ro)
LT (3) LT3608325T (ro)
LU (1) LUC00083I2 (ro)
MD (3) MD4841B1 (ro)
ME (1) ME02400B (ro)
MX (5) MX344879B (ro)
MY (2) MY191741A (ro)
NL (1) NL300947I2 (ro)
NO (1) NO2018026I2 (ro)
NZ (2) NZ718708A (ro)
PE (2) PE20170528A1 (ro)
PH (3) PH12016500389A1 (ro)
PL (3) PL3608325T3 (ro)
PT (3) PT3067358T (ro)
RS (1) RS54873B1 (ro)
SG (1) SG11201504857SA (ro)
SI (3) SI3067358T1 (ro)
SM (1) SMT201600157B (ro)
TW (5) TWI642669B (ro)
UA (2) UA123572C2 (ro)
UY (1) UY35213A (ro)
WO (1) WO2014100323A1 (ro)
ZA (2) ZA201507997B (ro)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
HUE060743T2 (hu) 2012-04-26 2023-04-28 Bristol Myers Squibb Co Gyógyszerészeti kompozíciók, amelyek tartalmaznak imidazothiadiazol- és imidazopiridazinszármazékokat mint proteáz aktívált receptor 4 (PAR4) inhibitorokat trombocitaaggregációk kezelésére
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
SI3067358T1 (sl) 2012-12-21 2019-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
ES2649156T3 (es) 2013-01-14 2018-01-10 Incyte Holdings Corporation Compuestos bicíclicos de carboxamida aromática útiles como inhibidores de quinasas Pim
CA2897333C (en) 2013-01-15 2021-07-06 Incyte Corporation Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
AU2014286993B2 (en) 2013-07-12 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of HIV infections
NO2865735T3 (ro) 2013-07-12 2018-07-21
CR20160135A (es) 2013-08-23 2016-08-05 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de cinasas pim
WO2015177537A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Cipla Limited Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
PE20161552A1 (es) 2014-06-17 2017-01-11 Pfizer Compuestos de dihidroisoquinolinona sustituida
TWI744723B (zh) * 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (ro) * 2014-06-20 2018-06-23
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016027879A1 (ja) * 2014-08-22 2016-02-25 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
WO2016036759A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
WO2016090545A1 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors
TWI695003B (zh) * 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
BR112017013440A2 (pt) 2014-12-24 2018-01-09 Gilead Sciences, Inc. compostos de isoquinolina para o tratamento de hiv
EA032430B1 (ru) 2014-12-24 2019-05-31 Джилид Сайэнс, Инк. Конденсированные пиримидины для лечения вич
TW202237569A (zh) 2014-12-24 2022-10-01 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
JP7381190B2 (ja) 2014-12-26 2023-11-15 エモリー・ユニバーシテイ Ｎ４－ヒドロキシシチジン及び誘導体並びにそれに関連する抗ウイルス用途
SI3321265T1 (sl) 2015-03-04 2020-07-31 Gilead Sciences, Inc. Spojine 4,6-diamino-pirido(3,2-d)pirimidina in njihova uporaba kot modulatorji toličnih receptorjev
CA2980362C (en) 2015-04-02 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2016175224A1 (ja) * 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
AU2016312508A1 (en) 2015-08-26 2018-02-15 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
NZ741785A (en) 2015-09-30 2019-07-26 Gilead Sciences Inc 3-cyano-1h-1,2,4-triazol-1-yl compounds and uses thereof for the treatment of hiv
TW201718546A (zh) 2015-10-02 2017-06-01 英塞特公司 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物
CN108348473B (zh) * 2015-11-09 2021-06-18 吉利德科学公司 治疗人免疫缺陷病毒的治疗组合物
AU2016370591C1 (en) 2015-12-15 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Human immunodeficiency virus neutralizing antibodies
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
WO2017223280A2 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Viiv Healthcare Company Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2018005328A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bictegravir
EP3597646B1 (en) 2016-08-19 2023-06-21 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
ES2826748T3 (es) 2016-09-02 2021-05-19 Gilead Sciences Inc Derivados de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina como moduladores de receptores de tipo Toll
JP6746776B2 (ja) 2016-09-02 2020-08-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体調節剤化合物
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
EP3518935A1 (en) 2016-09-27 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
WO2018064080A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
WO2018081292A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir free base, hydrate, solvates and salts
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CN108250215B (zh) * 2016-12-28 2022-04-19 华创合成制药股份有限公司 一种新型抗hiv药物及其制备方法和用途
TW202510891A (zh) 2017-01-31 2025-03-16 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN106860464A (zh) * 2017-02-16 2017-06-20 江苏艾迪药业有限公司 用于联合抗病毒治疗的药物组合物及应用
CN106860414B (zh) * 2017-02-16 2019-12-24 江苏艾迪药业股份有限公司 一种用于抗hiv的复方制剂及其制备方法与应用
ZA201803942B (en) 2017-06-13 2021-05-26 Cipla Ltd Novel processes for preparation of integrase inhibitor
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
KR102324568B1 (ko) 2017-06-21 2021-11-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 HIV gp120 및 CD3을 표적화하는 다중특이적 항체
JP7287906B2 (ja) 2017-06-30 2023-06-06 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 組み合わせ並びにその使用及びそれによる治療
ES2969496T3 (es) 2017-08-01 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
US20200171039A1 (en) * 2017-08-09 2020-06-04 Viiv Healthcare Company Combinations and uses and treatments
US20200246351A1 (en) * 2017-08-09 2020-08-06 Viiv Healthcare Company Combinations and uses and treatments thereof
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
WO2019070059A1 (ja) * 2017-10-06 2019-04-11 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体の立体選択的な製造方法
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
WO2019084020A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF TREATING PATIENTS CO-INFECTED BY A VIRUS AND TUBERCULOSIS
KR102626210B1 (ko) 2017-12-07 2024-01-18 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2019123339A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7068474B2 (ja) * 2018-01-19 2022-05-16 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ビクテグラビルの代謝物
DK3749673T3 (da) 2018-02-09 2022-06-20 Sandoz Ag Krystallinsk form af bictegravir-natrium
WO2019161017A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pyridine derivatives and their use for treating hiv infection
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
US10696657B2 (en) 2018-02-16 2020-06-30 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
CN109020911B (zh) * 2018-04-16 2022-06-28 常州制药厂有限公司 用于制备bictegravir的中间体及其制备方法
EP3784676A1 (en) 2018-04-26 2021-03-03 Mylan Laboratories Ltd. Polymorphic forms of bictegravir and its sodium salt
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
LT3805220T (lt) 2018-05-31 2024-08-26 Shionogi & Co., Ltd Policikliniai karbamoilpiridono dariniai, skirti živ gydymui
SG11202011386QA (en) 2018-05-31 2020-12-30 Shionogi & Co Polycyclic pyridone derivative
JP7307412B2 (ja) 2018-06-27 2023-07-12 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
US11623933B2 (en) 2018-06-28 2023-04-11 Honour Lab Limited Process for the preparation of sodium (2R,5S,13AR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl) carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13A-octahydro-2,5-Methanopyrido[1 ′,2′:4,5]pyrazino[2,1 -b] [1,3] oxazepin-8-olate and its polymorphic form
SG11202012043RA (en) 2018-07-03 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
US11634431B2 (en) 2018-07-12 2023-04-25 Laurus Labs Limited Process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
TWI842721B (zh) 2018-07-16 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
TWI829205B (zh) 2018-07-30 2024-01-11 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
AU2019344929B2 (en) 2018-09-19 2023-03-30 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors for the prevention of HIV
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CA3117453A1 (en) * 2018-10-22 2020-04-30 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof
PL3873903T3 (pl) 2018-10-31 2024-05-20 Gilead Sciences, Inc. Podstawione związki 6-azabenzimidazolu jako inhibitory hpk1
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3653629A1 (en) 2018-11-16 2020-05-20 Sandoz AG Acid addition salts of an integrase strand transfer inhibitor
CN113382737B (zh) 2018-11-29 2025-06-03 内布拉斯加大学董事会 抗病毒前药及其纳米制剂
US12195480B2 (en) 2019-02-07 2025-01-14 Cipla Limited Polymorphs of integrase inhibitor
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
CN113543851B (zh) 2019-03-07 2025-03-18 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 2’3’-环二核苷酸及其前药
WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
US20200347036A1 (en) 2019-04-17 2020-11-05 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
CN110229174A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 Bictegravir原料药基因毒性杂质的合成方法
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CN110263404B (zh) * 2019-06-12 2023-03-21 江苏大学 一种基于dpm模型的一体化预制泵站沉积特性的计算方法
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
WO2020255004A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Laurus Labs Limited Process and polymorphic forms of bictegravir and its pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US20210009718A1 (en) 2019-06-25 2021-01-14 Gilead Sciences, Inc. FLT3L-Fc FUSION PROTEINS AND METHODS OF USE
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
KR20220047277A (ko) 2019-07-16 2022-04-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv 백신, 및 이의 제조 및 사용 방법
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN110698473B (zh) * 2019-10-08 2020-12-18 浙江大学 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用
US11807625B2 (en) 2019-11-26 2023-11-07 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of HIV
US20230058677A1 (en) * 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridopyrazine derivative
JPWO2021107066A1 (ro) 2019-11-28 2021-06-03
MX2022007930A (es) 2019-12-24 2022-08-08 Carna Biosciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
BR112022015771A2 (pt) 2020-02-24 2022-10-11 Gilead Sciences Inc Compostos tetracíclicos para tratar a infecção por hiv
TW202421168A (zh) 2020-03-20 2024-06-01 美商基利科學股份有限公司 4’-c-經取代-2-鹵基-2’-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CN113698420A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 上海迪赛诺生物医药有限公司 比克替拉韦钠的新晶型及其制备方法
TW202502766A (zh) 2020-06-25 2025-01-16 美商基利科學股份有限公司 用於治療hiv之蛋白殼抑制劑
WO2022031894A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TW202222798A (zh) 2020-09-30 2022-06-16 美商基利科學股份有限公司 橋接三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
TW202227445A (zh) * 2020-10-30 2022-07-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 抑制基因缺陷的ｈｉｖ病毒的用途
WO2022103758A1 (en) 2020-11-11 2022-05-19 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
CA3202957A1 (en) 2021-01-19 2022-07-28 Hang CHU Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
EP4281076A4 (en) * 2021-01-22 2024-07-31 Laurus Labs Limited Processes for purification of bictegravir intermediates
CN114835730A (zh) * 2021-02-02 2022-08-02 齐鲁制药有限公司 一种制备多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的方法
WO2022224120A1 (en) 2021-04-19 2022-10-27 Honour Lab Limited Polymorphic forms of bictegravir potassium
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
EP4359413A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
MX2023014762A (es) 2021-06-23 2024-01-15 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de diacilglicerol quinasa.
US11976072B2 (en) 2021-06-23 2024-05-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023006087A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 南京明德新药研发有限公司 大环吡啶酮类化合物及其应用
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
JP7765637B2 (ja) 2021-12-03 2025-11-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物
CN118369316A (zh) 2021-12-03 2024-07-19 吉利德科学公司 Hiv病毒感染的治疗性化合物
CA3235937A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CN114605437A (zh) * 2022-04-01 2022-06-10 遵义医科大学 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2023248240A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir sodium
TW202434566A (zh) 2022-07-01 2024-09-01 美商基利科學股份有限公司 可用於hiv病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
EP4554628A1 (en) 2022-07-12 2025-05-21 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
AU2023330037A1 (en) 2022-08-26 2025-03-06 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
CN120379998A (zh) * 2022-09-20 2025-07-25 吉斯凯(苏州)制药有限公司 多环氮杂环酮类化合物及其应用
EP4598934A1 (en) 2022-10-04 2025-08-13 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
AR132464A1 (es) 2023-04-19 2025-07-02 Gilead Sciences Inc Régimen de dosificación de inhibidor de la cápside
WO2024249592A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Quinazolinyl-indazole derivatives as therapeutic compounds for hiv
WO2024249517A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
TW202504592A (zh) 2023-05-31 2025-02-01 美商基利科學股份有限公司 固體形式
WO2025029247A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
EP4529922A1 (en) 2023-09-29 2025-04-02 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of bictegravir and lenacapavir
TW202513072A (zh) 2023-08-15 2025-04-01 美商基利科學股份有限公司 比替拉韋及利那卡帕韋之醫藥配方
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025076542A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Jones R Brad Atovaquone as an ros inducer for use in the elimination of hiv-infected t-cells
TW202515549A (zh) 2023-10-11 2025-04-16 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2025080850A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250122219A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
WO2025137245A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
US20250289822A1 (en) 2024-03-01 2025-09-18 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025184447A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
US20250333424A1 (en) 2024-03-01 2025-10-30 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20250326779A1 (en) 2024-04-03 2025-10-23 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
WO2025260028A1 (en) 2024-06-14 2025-12-18 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788516A (fr) 1971-09-10 1973-03-07 Lonza Ag Procede de fabrication d'esters alcoxyacetylacetiques
GB1528382A (en) 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4575694A (en) 1984-03-05 1986-03-11 Allied Corporation Coaxial connector
DE3900735A1 (de) 1989-01-12 1990-07-26 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle (alpha)-diazo-(beta)-ketoester, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
DE4014649A1 (de) 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
WO1999025345A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
PL347591A1 (en) 1998-11-09 2002-04-08 Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
PL348596A1 (en) 1998-12-25 2002-06-03 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having hiv integrase inhibiting activities
US20040039060A1 (en) 2000-06-14 2004-02-26 Ryuichi Kiyama Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
WO2002030426A1 (en) * 2000-10-12 2002-04-18 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
DK2266958T1 (da) 2001-08-10 2016-04-04 Shionogi & Co Antiviralt middel
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
HUP0402503A2 (hu) 2001-10-03 2005-03-29 Ucb, S.A. Pirrolidinonszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SI1441735T1 (sl) 2001-10-26 2006-06-30 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituirani hidroksipirimidinon-karboksamidniinhibitorji HIV-integraze
WO2004004657A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1549315A4 (en) 2002-09-11 2007-05-23 Merck & Co Inc DIHYDROXYPYRIDOPYRAZINE-1,6-DION COMPOUNDS AS HIV INTEGRASE INHIBITORS
BRPI0306214B1 (pt) 2002-11-20 2017-08-08 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor
AU2004206821C1 (en) 2003-01-14 2009-10-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
EP1713773A4 (en) 2004-01-30 2009-09-23 Merck & Co Inc N-BENZYL-3,4-DIHYDROXYPYRIDINE-2-CARBOXYLIC AMID AND N-BENZYL-2,3-DIHYDROXYPYRIDINE-4-CARBOXYLIC AMIDE COMPOUNDS SUITABLE AS INHIBITORS OF THE HIV INTEGRASE
EP1720856B1 (en) 2004-02-11 2013-08-14 GlaxoSmithKline LLC Hiv integrase inhibitors
AU2005220767A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
EP1755586A2 (en) 2004-04-29 2007-02-28 The Regents of the University of California Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
CN1964975B (zh) 2004-05-07 2011-11-30 默沙东公司 Hiv整合酶抑制剂
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
CA2563601A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Combinations of substituted 1-phenyl-1,5-dihydro-pyrido- [3,2-b] indol-2-ones and other hiv inhibitors
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
EP3287130A1 (en) 2004-05-21 2018-02-28 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and protease inhibitors
US7550463B2 (en) 2004-09-15 2009-06-23 Shionogi & Co., Ltd. Carbamoylpyridone derivatives having inhibitory activity against HIV integrase
JP2006118669A (ja) 2004-10-25 2006-05-11 Sanoh Industrial Co Ltd 樹脂チューブ
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
US7858788B2 (en) 2005-02-21 2010-12-28 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
PL3372281T3 (pl) 2005-04-28 2021-12-27 Viiv Healthcare Company Policykliczne pochodne karbamoilopirydonu o aktywności inhibitorowej wobec integrazy HIV
WO2006125048A2 (en) 2005-05-16 2006-11-23 Gilead Sciences, Inc. Hiv-integrase inhibitor compounds
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
EP1906971A2 (en) 2005-07-27 2008-04-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
BRPI0617842A2 (pt) 2005-10-27 2011-08-09 Shionogi & Co composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, e, composição farmacêutica
KR101524165B1 (ko) 2005-12-30 2015-06-01 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20090018162A1 (en) 2006-02-01 2009-01-15 Yuji Matsuzaki Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
ES2531190T3 (es) 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
MX2009000661A (es) 2006-07-19 2009-03-27 Univ Georgia Res Found Piridinon-diceto-acidos: inhibidores de replicacion de vih en terapia de combinacion.
HRP20090213B1 (hr) 2006-09-12 2016-12-02 Gilead Sciences, Inc. Postupak i međuprodukti u pripravi inhibitora integraze
EP2084160A1 (en) 2006-10-18 2009-08-05 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
ES2779826T3 (es) 2007-02-23 2020-08-20 Gilead Sciences Inc Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
CN101686972B (zh) 2007-06-29 2013-08-14 吉里德科学公司 治疗用组合物和方法
CN103356622A (zh) 2007-06-29 2013-10-23 吉里德科学公司 治疗用组合物及其用途
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
EP2182801A4 (en) 2007-07-31 2011-04-13 Limerick Biopharma Inc COMPOSITIONS OF PYRONE ANALOGS AND METHODS
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
WO2009062285A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
GB0803019D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Btg Int Ltd Fluorinated compounds
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2010011813A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Alkermes, Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
KR101772610B1 (ko) 2008-07-25 2017-09-12 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011816A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
PL2320908T3 (pl) 2008-07-25 2014-06-30 Viiv Healthcare Co Proleki dolutegrawiru
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP5572168B2 (ja) 2008-12-11 2014-08-13 ビーブ・ヘルスケア・カンパニー カルバモイルピリドンｈｉｖインテグラーゼ阻害剤の製造方法および中間体
US8624023B2 (en) * 2008-12-11 2014-01-07 Shionogi & Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone HIV integrase inhibitors and intermediates
EP2367821B1 (en) 2008-12-17 2015-09-16 Merck Patent GmbH C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
KR101645759B1 (ko) 2009-02-06 2016-08-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
US8835461B2 (en) 2009-03-26 2014-09-16 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 3-hydroxy-4-pyridone derivative
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
PL2444400T3 (pl) 2009-06-15 2018-08-31 Shionogi & Co., Ltd. Podstawiona policykliczna pochodna karbamoilopirydonowa
WO2011011483A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US8637674B2 (en) 2009-09-02 2014-01-28 Ewha University-Industry Collaboration Foundation Pyrazole derivatives, preparation method thereof, and composition for prevention and treatment of osteoporosis containing same
EA032868B1 (ru) 2010-01-27 2019-07-31 Вайв Хелткер Компани Комбинация для лечения вич-инфекции
NZ601847A (en) 2010-02-26 2014-03-28 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
SG186821A1 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc 2 -quinolinyl- acetic acid derivatives as hiv antiviral compounds
EP2588450B1 (en) 2010-07-02 2017-05-24 Gilead Sciences, Inc. Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat aids
WO2012009009A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Addex Pharma S.A. Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
DK3456721T3 (da) 2010-08-05 2021-04-26 Shionogi & Co Fremgangsmåde til at fremstille forbindelser som har hiv-integrase-inhiberende aktivitet.
US8987441B2 (en) 2010-09-24 2015-03-24 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
EA025852B1 (ru) 2010-11-19 2017-02-28 Джилид Сайэнс, Инк. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ РИЛПИВИРИН HCl И ТЕНОФОВИРА ДИЗОПРОКСИЛФУМАРАТ
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
SG194512A1 (en) 2011-04-21 2013-12-30 Gilead Sciences Inc Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
US20140213553A1 (en) 2011-05-03 2014-07-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9328075B2 (en) 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
US9121496B2 (en) 2011-06-29 2015-09-01 Arvinmeritor Technology, Llc Drive axle system and a method of control
ES2553449T3 (es) 2011-07-06 2015-12-09 Gilead Sciences, Inc. Compuestos para el tratamiento de VIH
US20140142070A1 (en) 2011-07-07 2014-05-22 Janssen R&D Ireland Darunavir combination formulations
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
ES2613180T3 (es) 2011-09-14 2017-05-23 Mapi Pharma Limited Forma amorfa de la sal sódica dolutegravir
RU2014113230A (ru) 2011-10-12 2015-11-20 Шионоги Энд Ко., Лтд. Полициклическое производное пиридона, обладающее ингибирующей активностью в отношении интегразы
EP2804864B1 (en) 2011-12-12 2017-09-06 Bayer Intellectual Property GmbH Amino-substituted imidazopyridazines
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2014014933A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv treatment with amido-substituted pyrimidinone derivatives
WO2014018449A1 (en) 2012-07-25 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted naphthyridinedione derivatives as hiv integrase inhibitors
AU2013296289B2 (en) 2012-08-03 2017-10-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CA2890983A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
KR20150093819A (ko) 2012-12-14 2015-08-18 글락소스미스클라인 엘엘씨 약제 조성물
EP2931730B1 (en) 2012-12-17 2019-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
US20160000721A1 (en) 2012-12-21 2016-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Gastro-retentive formulations
SI3067358T1 (sl) 2012-12-21 2019-12-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične spojine karbamoilpiridona in njihova farmacevtska uporaba
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
AR094311A1 (es) 2012-12-27 2015-07-22 Japan Tobacco Inc Derivados de tetrahidroespiro-ciclopropil-pirido[1,2-a]pirazina inhibidores de la integrasa del hiv
US9493479B2 (en) 2013-04-16 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines as HIV integrase inhibitors
EP3008044B1 (en) 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
AU2014286993B2 (en) * 2013-07-12 2018-10-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of HIV infections
NO2865735T3 (ro) 2013-07-12 2018-07-21
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
HK1221648A1 (zh) 2013-09-27 2017-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 用作hiv整合酶抑制劑的取代喹嗪衍生物
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
IN2014CH00247A (ro) 2014-01-21 2015-08-14 Laurus Labs Private Ltd
WO2015138933A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of dolutegravir sodium
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (ro) 2014-06-20 2018-06-23
MA40238A (fr) * 2014-07-11 2017-05-17 Gilead Sciences Inc Modulateurs de récepteurs de type toll pour le traitement du vih
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
CA2980362C (en) 2015-04-02 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CA2921336A1 (en) 2015-06-30 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
MX2017016806A (es) 2015-06-30 2018-05-07 Gilead Sciences Inc Formulaciones farmaceuticas que comprenden tenofovir y emtricitabina.
CN108348473B (zh) 2015-11-09 2021-06-18 吉利德科学公司 治疗人免疫缺陷病毒的治疗组合物

Also Published As

Publication number Publication date
UY35213A (es) 2014-06-30
CR20170279A (es) 2017-10-19
AU2016262722B2 (en) 2018-10-18
IL247311A0 (en) 2016-09-29
AU2013361401A1 (en) 2015-08-27
PH12019501848A1 (en) 2020-03-02
NZ718708A (en) 2018-11-30
PE20170528A1 (es) 2017-05-28
AU2021221427B2 (en) 2023-10-12
SG11201504857SA (en) 2015-07-30
US11548901B2 (en) 2023-01-10
TWI693224B (zh) 2020-05-11
UA114351C2 (uk) 2017-05-25
IL245780B (en) 2019-02-28
KR102527797B1 (ko) 2023-05-03
US20170057976A1 (en) 2017-03-02
AU2020202914A1 (en) 2020-05-21
JP2021193090A (ja) 2021-12-23
TW201441224A (zh) 2014-11-01
DK3067358T3 (da) 2019-11-04
CN107674086B (zh) 2020-03-31
MD4754C1 (ro) 2021-12-31
AU2018232957A1 (en) 2018-10-11
PL3067358T3 (pl) 2020-02-28
HUE059688T2 (hu) 2022-12-28
JP2023134483A (ja) 2023-09-27
CN104995198B (zh) 2018-01-30
MD20150064A2 (ro) 2015-11-30
CL2015001756A1 (es) 2015-08-07
HUS1800035I1 (hu) 2018-09-28
US9732092B2 (en) 2017-08-15
CL2017001191A1 (es) 2018-02-09
NO2018026I1 (no) 2018-08-23
HUE046559T2 (hu) 2020-03-30
KR20220080208A (ko) 2022-06-14
MY191741A (en) 2022-07-13
ES2577283T3 (es) 2016-07-14
PH12016500389B1 (en) 2018-10-01
EP4122935A1 (en) 2023-01-25
EP3067358B1 (en) 2019-08-07
KR102120875B1 (ko) 2020-06-09
PH12016500389A1 (en) 2018-10-01
JP2016179996A (ja) 2016-10-13
JP2025138660A (ja) 2025-09-25
JP6933690B2 (ja) 2021-09-08
TWI752457B (zh) 2022-01-11
CN104995198A (zh) 2015-10-21
LTC2822954I2 (lt) 2019-10-10
DK3608325T3 (da) 2022-08-22
MD4841B1 (ro) 2023-01-31
CN107674086A (zh) 2018-02-09
KR20220011789A (ko) 2022-01-28
AP2015008510A0 (en) 2015-06-30
DK2822954T3 (en) 2016-05-30
PE20151499A1 (es) 2015-10-29
TW201918485A (zh) 2019-05-16
ME02400B (me) 2016-09-20
TW202104229A (zh) 2021-02-01
MX357940B (es) 2018-07-31
US20140221356A1 (en) 2014-08-07
SI3608325T1 (sl) 2022-09-30
PT3067358T (pt) 2019-11-18
CY2018022I2 (el) 2019-07-10
US10035809B2 (en) 2018-07-31
KR101770048B1 (ko) 2017-08-21
US20170260204A1 (en) 2017-09-14
MD4754B1 (ro) 2021-05-31
MD20200093A2 (ro) 2021-05-31
LTPA2018511I1 (lt) 2018-10-10
MX344879B (es) 2017-01-11
IL245780A0 (en) 2016-08-02
ZA201903516B (en) 2020-01-29
EP2822954A1 (en) 2015-01-14
EP3608325B1 (en) 2022-07-06
CY1117570T1 (el) 2017-04-26
KR20150096504A (ko) 2015-08-24
EA201591027A1 (ru) 2016-05-31
TWI815245B (zh) 2023-09-11
SI3067358T1 (sl) 2019-12-31
HK1205124A1 (en) 2015-12-11
PL3608325T3 (pl) 2022-11-07
HK1216643A1 (zh) 2016-11-25
PT3608325T (pt) 2022-10-17
MX2022013596A (es) 2022-11-16
EA037633B1 (ru) 2021-04-23
EP3608325A1 (en) 2020-02-12
JP2019023204A (ja) 2019-02-14
JP2019218368A (ja) 2019-12-26
JP2016508134A (ja) 2016-03-17
HRP20160544T1 (hr) 2016-07-15
SMT201600157B (it) 2016-08-31
JP6028105B2 (ja) 2016-11-16
MX372534B (es) 2020-03-23
CR20150380A (es) 2015-08-21
US10689399B2 (en) 2020-06-23
BR122015029881A2 (pt) 2016-03-22
AU2013361401B2 (en) 2017-01-05
KR20230061576A (ko) 2023-05-08
SI2822954T1 (sl) 2016-07-29
CA3012242C (en) 2021-11-02
UA123572C2 (uk) 2021-04-28
TWI642669B (zh) 2018-12-01
CN116640140A (zh) 2023-08-25
ES2926068T3 (es) 2022-10-21
JP7301918B2 (ja) 2023-07-03
KR20210049956A (ko) 2021-05-06
US20190092787A1 (en) 2019-03-28
LT3608325T (lt) 2022-09-12
AU2020202914B2 (en) 2021-09-09
CA2893843C (en) 2018-09-04
JP6411409B2 (ja) 2018-10-24
NO2018026I2 (no) 2018-08-23
CA3012242A1 (en) 2014-06-26
KR102406288B1 (ko) 2022-06-13
PT2822954E (pt) 2016-06-16
BR122015029881B1 (pt) 2022-04-26
CY2018022I1 (el) 2019-07-10
NL300947I2 (nl) 2018-09-26
CL2016000837A1 (es) 2016-10-21
AR094197A1 (es) 2015-07-15
HUE028284T2 (en) 2016-12-28
HK1250711A1 (zh) 2019-01-11
JP6571256B2 (ja) 2019-09-04
PL2822954T3 (pl) 2016-09-30
AU2016262722A1 (en) 2016-12-08
ZA201507997B (en) 2019-09-25
CA3131094A1 (en) 2014-06-26
KR20170073733A (ko) 2017-06-28
US9663528B2 (en) 2017-05-30
RS54873B1 (sr) 2016-10-31
CN111303152A (zh) 2020-06-19
LUC00083I2 (en) 2018-10-15
MD4736B1 (ro) 2020-12-31
MX2015008009A (es) 2015-10-22
CA2893843A1 (en) 2014-06-26
EP3067358A1 (en) 2016-09-14
WO2014100323A1 (en) 2014-06-26
PH12015501445A1 (en) 2015-09-14
AU2013361401C1 (en) 2018-08-09
US20210053988A1 (en) 2021-02-25
TWI830624B (zh) 2024-01-21
EP2822954B1 (en) 2016-03-09
KR102040007B1 (ko) 2019-11-05
TW202400591A (zh) 2024-01-01
EA030003B1 (ru) 2018-06-29
US20160176885A1 (en) 2016-06-23
BR112015014714B1 (pt) 2018-12-26
MX2020003055A (es) 2020-07-27
KR102246963B1 (ko) 2021-04-30
HRP20220899T1 (hr) 2022-10-28
CY1122246T1 (el) 2020-11-25
IL239316A (en) 2016-09-29
KR20200067930A (ko) 2020-06-12
CN111303152B (zh) 2023-04-11
KR102351912B1 (ko) 2022-01-17
NZ709260A (en) 2016-07-29
AU2018232957B2 (en) 2020-01-30
ES2753548T3 (es) 2020-04-13
IL274988A (en) 2020-07-30
LT3067358T (lt) 2019-11-25
IL239316A0 (en) 2015-07-30
US9216996B2 (en) 2015-12-22
TW202212342A (zh) 2022-04-01
BR112015014714A2 (pt) 2016-01-05
AU2021221427A1 (en) 2021-09-16
HRP20191957T1 (hr) 2020-02-07
AU2023286038A1 (en) 2024-01-25
PH12015501445B1 (en) 2015-09-14
MY164352A (en) 2017-12-15
KR20190124814A (ko) 2019-11-05
EA201890236A1 (ru) 2018-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7301918B2 (ja) 多環式カルバモイルピリドン化合物およびその薬学的用途
HK40021892B (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
OA17631A (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use.
HK1227856A (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use

Legal Events

Date Code Title Description
HK9A Erratum in official gazette with regard to application (patent for invention)

Free format text: RECTIFICATION IN INID 72

FG4A Patent for invention issued