UA123572C2 - Поліциклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування - Google Patents

Поліциклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування Download PDF

Info

Publication number
UA123572C2
UA123572C2 UAA201612380A UAA201612380A UA123572C2 UA 123572 C2 UA123572 C2 UA 123572C2 UA A201612380 A UAA201612380 A UA A201612380A UA A201612380 A UAA201612380 A UA A201612380A UA 123572 C2 UA123572 C2 UA 123572C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
mmol
mixture
experiment
concentrated
Prior art date
Application number
UAA201612380A
Other languages
English (en)
Inventor
Хаолун Джін
Хаолун Джин
Скотт Е. Лазервіт
Скотт Е. Лазервит
Мартін Тереза Алехандра Трехо
Мартин Тереза Алехандра Трехо
Елізабет М. Бекон
Элизабет М. Бэкон
Джеромі Дж. Коттелл
Джэроми Дж. Коттэлл
Чженьхун Р. Цай
Хіунг-Джунг Піун
Хиунг-джунг Пиун
Філіп Ентоні Морганеллі
Филип Энтони Морганелли
Мінчже Цзі
Минчже Цзи
Джеймс Г. ТЕЙЛОР
Джэймс Г. Тэйлор
Сяоу Чень
Сяоу Чэнь
Майкл Р. Міш
Майкл Р. Миш
Маной К. Дізай
Маной К. Дизай
Original Assignee
Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49917297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA123572(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Гіліад Сайєнсіз, Інк. filed Critical Гіліад Сайєнсіз, Інк.
Publication of UA123572C2 publication Critical patent/UA123572C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Запропоновані сполуки для застосування для лікування інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Сполуки мають наступну формулу (I): , (I) включаючи їх стереоізомери та фармацевтично прийнятні солі, де R1, X, W, Y1, Y2, Z1 та Z4 такі, як визначено у даному описі. Також запропоновані способи, пов'язані з одержанням та застосуванням зазначених сполук, а також фармацевтичні композиції, що містять зазначені сполуки.

Description

включаючи їх стереоїзомери та фармацевтично прийнятні солі, де К", Х, МУ, М", мг, 2 та 2 такі, як визначено у даному описі.
Також запропоновані способи, пов'язані з одержанням та застосуванням зазначених сполук, а також фармацевтичні композиції, що містять зазначені сполуки.
Дана заявка на патент заявляє пріоритет згідно з параграфом 119(е) розділу 35 Зведення законів США на основі попередньої заявки на патент США Моб61/745375, поданої 21 грудня 2012 року, попередньої заявки на патент США Моб1/788397, поданої 15 березня 2013 року, та попередньої заявки на патент США Моб1/845803, поданої 12 липня 2013 року. Зміст зазначених вище заявок включено у дану заявку у всій повноті шляхом посилань.
Рівень техніки
Галузь техніки
Запропоновані сполуки, композиції та способи для лікування інфекції, викликаної вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Зокрема, запропоновані нові поліциклічні карбамоїлпіридонові сполуки та способи їх одержання та застосування як терапевтичних або профілактичних агентів.
Опис рівня техніки
Інфекція, що викликається вірусом імунодефіциту людини, та споріднені захворювання є однією з основних проблем у сфері охорони здоров'я по всьому світу. Вірус імунодефіциту людини 1 типу (ВІЛ-1) кодує три ферменти, які потрібні для реплікації вірусу: зворотну транскриптазу, протеазу та інтегразу. Незважаючи на широке застосування лікарських засобів, спрямовано діючих на зворотну транскриптазу та протеазу, що показало свою ефективність, зокрема при використанні у комбінації, токсичність та розвиток резистентних штамів обмежують можливість їх застосування (РаїеПа, еї а. М. Епді. У Меа. (1998) 338:853-860; Вісптап, 0. 0.
Маїшиге (2001) 410:995-1001).
Прегнановий Х рецептор (РХК) являє собою ядерний рецептор, який є одним із ключових регуляторів ферментів, залучених у метаболізм та виведення малих молекул з організму. Як відомо, активація РХК підвищує регуляцію або викликає вироблення метаболічних ферментів, таких як цитохром Р450 ЗА4 (СУРЗА4), а також ферментів, залучених у транспорт, таких як
ОАТР2, у печінці та кишечнику (Епдосгіпе Кеміем5 (2002) 23(5):687-702). Підвищувальна регуляція зазначених та інших ферментів за рахунок активації РХЕ під дією якого-небудь одного лікарського засобу може знижувати усмоктуваність та/або дію лікарського засобу, що спільно вводиться, чутливого до цих ферментів. Для мінімізації ризику подібної міжлікарської взаємодії бажано мінімізувати активацію РХЕ. Крім того, відомо, що РХК активується множиною різних
Зо класів молекул (Епдосгіпе Кемієм5 (2002) 23(5):687-702). Таким чином, для лікарських засобів, що вводяться разом з іншими лікарськими засобами, важливо досліджувати та мінімізувати активацію РХЕ.
Було показано, що транспортери впливають на профілі фармакокінетики, безпеки та ефективності лікарських засобів, а також опосередковують певні межлікарські взаємодії. Див.,
Сіасотіпі КМ, евї а). "Метргапе ігапзропегз іп агид демеіортепі," Маї.Рем Огид Оівсоум. 9: 215-236, 2010; 7Напа І, еї аї. "Тгапзропег/-Медіаївй Огид-Огид Іпіегасіоп5," Сіїп. Ріагт. Тег. 89(4):481- 484 (2011). Один з транспортерів, транспортер органічних катіонів 2 (ОСТ2; 5І С22А2), є членом суперсімейства транспортерів розчинених речовин (51 С) та локалізований, головним чином, у базолатеральній мембрані проксимальних канальців нирок. Вважається, що ОСТ2 разом із транспортерами множинної резистентності та виведення токсинів (МАТЕ) 1 та 2-К, експресованими у апікальній мембрані, утворюють основний шлях секреції катіонів у нирці, та було показано, що вони забезпечують транспорт ендогенних сполук, включаючи креатинін та ксенобіотики, включаючи метформін. Таким чином, інгібування ОСТ2 може забезпечувати підвищення рівня креатиніну у сироватці та потенційно здатне підвищувати рівень інших субстратів ОСТ2. Також важливо досліджувати та знижувати інгібуючу дію лікарських засобів на
Ост.
Задачею антиретровірусної терапії є забезпечення пригнічення вірусу у пацієнта, інфікованого ВІЛ. Згідно з рекомендаціями щодо лікування, запропонованим департаментом охорони здоров'я та соціального забезпечення США, для досягнення пригнічення вірусу потрібно застосування комбінованої терапії, тобто введення декількох лікарських засобів, що належать щонайменше до двох або більше класів лікарських засобів. (Комісія щодо надання рекомендацій з антиретровірусної терапії для дорослих та підлітків. Департамент охорони здоров'я та соціального забезпечення США. Рекомендації доступні за адресою пер://аідбзіпто.пій-дом/СопіепіПез/АдинапаАаоіезсепісї раї Розділ відкрито 14 березня 2013 року). Крім того, прийняття рішень, пов'язаних з лікуванням пацієнтів, інфікованих ВІЛ, ускладнюється, якщо пацієнтові потрібно лікування інших медичних станів (там же, Е-12). Так як згідно зі стандартом лікування для пригнічення ВІЛ, а також для лікування інших станів, які можуть бути у пацієнта, потрібне застосування декількох різних лікарських засобів, тоді одним із критеріїв вибору схеми лікування є можливість виникнення міжлікарських взаємодій. Таким чином, існує необхідність у антиретровірусній терапії зі зниженим потенціалом виникнення міжлікарських взаємодій.
Відповідно, існує необхідність у нових агентах, що інгібують реплікацію ВІЛ та мінімізують активацію РХК при спільному введенні з іншими лікарськими засобами.
Короткий опис
Даний винахід належить до нових поліциклічних карбамоїлпіридонових сполук, що мають противірусну активність, включаючи їх стереоїзомери та фармацевтично прийнятні солі, та до застосування зазначених сполук для лікування інфекцій ВІЛ. Сполуки згідно із даним винаходом можна застосовувати для інгібування активності інтегрази ВІЛ та для зниження реплікації ВІЛ.
У одному з варіантів реалізації даного винаходу запропоновані сполуки, що мають наступну формулу (1): (Ф) У ч2 х ра м ва Ж М в!
Н хх М ва Ж о й (в) он ;() або їх стереоіїзомери або фармацевтично прийнятні солі, де:
Х являє собою -О- або -М273- або -СНІЗ-;
МУ являє собою -СНА2-; кожен 2, 72 та 73 незалежно являє собою водень або Сі-залкіл, або 7 та 72 або 7 та 73, взяті разом, утворюють -І-, причому І. являє собою -С(Наг)»2-, -С(Нг)2С(Ваг)»., -«С(Нг)2 (Аг) (На) 2- або -С(Не)»С(Вг)»С(Нг)2О(В2г)2-, при цьому щонайменше одна пара з 7! та 77 або 7 та 23, взятих разом, утворює -1 -; 77 являє собою зв'язок, -СНео- або -СНаСНе-; кожен У" та у незалежно являє собою водень, Сі залкіл або С:-згалогеналкіл;
В' являє собою феніл, заміщений одним - трьома атомами галогенів; та кожен Ка незалежно являє собою водень, галоген, гідроксил або Сз-залкіл.
У іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновані сполуки, що мають наступну формулу (1): (9) хі че х ра м ва; й м в!
Н у М ва Ж о й (в) он ;() або їх стереоіїзомери або фармацевтично прийнятні солі, де:
Ко) Х являє собою -О- або -М23- або -СНІЗ-;
М/ являє собою -О- або -М22- або -СН»-; кожен 27, 72 та 73 незалежно являє собою водень або Сз-залкіл, або 7 та 72 або 7 та 78, взяті разом, утворюють -І -, причому І. являє собою -С(Наг)»-, -С(На)».С(На)»-, -«С(На)» (нг) (Ва) -, -б(на)».б(Не)» (нг) С(Ваг)»-, -«С(НУОС(Наг)»-, -«С(НааМмнас(ва)»-, -С(На)»зО(На)2-, -С(Не)25(О)С(Ва) е-, -б(на)»25О2(Нае)г-, -С(НУ2ОС(На) (На), 0 -С(На)а (НО С(Не)»-, 0 -С(НУ)ІаМНаС(Нг) (Ва), С- сС(вне2ас(нг)аМАац(Вег)»-, -С(НаО(Нг) (Ве), -С(Не)а (нг) ОВУ)», -С(Нг)а5(О)С(НУ) (В) 2-, - (не с(Неа)»(О)С(Нег)-, -С(НеУ)а БО О(Не) (г), -С(На) (На О (г), -С(Не)а ОМС) 2- або -С(8232МНгБОО(НУ)о-; 7" являє собою зв'язок або -СНе-, -«СНаСНео-, -«СНаСНоСН»-, -СНг2ОоСН»-, -СН.МВасСн»е-, -
СсНнЗСоНе-, -СН(О)СН»- або -СНаЗОСНе-; кожен У" та у2 незалежно являє собою водень, Сі-залкіл або С.і-згалогеналкіл, або У та у2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці, або гетероциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці, причому карбоциклічне або гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше ва;
В' являє собою можливо заміщений арил або можливо заміщений гетероарил; та кожен Ка незалежно являє собою водень, галоген, гідроксил або С.і-залкіл, або дві групи Ка разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють -О, та щонайменше одна пара з: (ї) 7 та 77 або 7 та 73, взятих разом, утворює -Ї -; або (ії) 7" та У? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці, або гетероциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці.
У іншому варіанті реалізації запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку, яка має формулу (І), або її стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
У винаході також запропоноване застосування фармацевтичної композиції, описаної вище у даній заявці, для лікування ВІЛ-інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб застосування сполуки, яка має формулу (І), у терапії. Зокрема, запропонований спосіб лікування проліферації вірусу ВІЛ, лікування СНІД або відстрочки прояву симптомів СНІД або АКС у ссавця (наприклад, у людини), який включає введення ссавцю сполуки, яка має формулу (І), або її стереоїзомеру або фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятного носія, розріджувача або допоміжної речовини.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули (І), описаної у даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі для лікування ВІЛ-інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули (І), описаної у даній заявці, або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування ВІЛ-інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції.
У іншому варіанті реалізації запропонований виріб, що містить ефективну композицію для лікування ВІЛ-інфекції; матеріал для упакування, що містить етикетку, на якій відмічена можливість застосування композиції для лікування інфекції, викликаної ВІЛ. Типові композиції містять сполуку формули (І) у відповідності з даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль.
У іншому варіанті реалізації запропонований спосіб інгібування реплікації ВІЛ. Спосіб включає вплив на вірус ефективною кількістю сполуки формули (І) або її солі в умовах, при яких
Зо відбувається пригнічення реплікації ВІЛ.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули (І) для інгібування активності ферменту інтегрази ВІЛ.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки формули (І) або її солі для інгібування реплікації ВІЛ.
Інші варіанти реалізації, об'єкти, відмітні ознаки та переваги наведені далі у докладному описі варіантів реалізації та частково стануть зрозумілі з опису або можуть бути вивчені при реалізації заявленого винаходу. Зазначені завдання та переваги можна реалізовувати та забезпечувати за допомогою способів та композицій, конкретним чином відзначених у надрукованому описі та формулі винаходу. Необхідно розуміти, що вищевказаний короткий опис, який слід розглядати як стислий та загальний виклад деяких варіантів реалізації, запропонованих у даній заявці, запропонований винятково для зручності та допомоги читачеві та не обмежує яким-небудь чином обсяг або діапазон еквівалентів, який у відповідності з законодавством визначений формулою винаходу.
Докладний опис
Для більш повного розуміння різних варіантів реалізації винаходу далі наведений докладний опис. Проте, фахівці у даній галузі техніки повинні розуміти, що винахід може бути реалізований і без зазначених подробиць. Слід розуміти, що наступний опис деяких варіантів реалізації даного винаходу слід розглядати як приклад заявленого об'єкту винаходу, але не як обмежуючий прикладену формулу винаходу конкретними проілюстрованими варіантами реалізації. Заголовки, використовувані у даному описі, наведені винятково для зручності, та їх не слід розглядати як яким-небудь чином обмежуючі формулу винаходу. Варіанти реалізації, проілюстровані після якого-небудь заголовку, можна поєднувати з варіантами реалізації, проілюстрованими після якого-небудь іншого заголовку.
Визначення
Якщо згідно з контекстом не потрібне інше, у даному описі та формулі винаходу слово "містити" та різні його форми, такі як "містить" та що містить", слід розглядати у відкритому та не виключному значенні, тобто як "включаючи, але не обмежуючись ними".
Посилання на "один з варіантів реалізації" або "варіант реалізації" у даному описі означає, що конкретна відмітна ознака, структура або характеристика, описана у варіанті реалізації, бо включена щонайменше у один варіант реалізації даного винаходу. Таким чином, використання фраз "у одному з варіантів реалізації" або "згідно з варіантами реалізації" у різних місцях даного опису необов'язково належить до одного варіанту реалізації. Крім того, певні відмітні ознаки, структури або характеристики можуть бути об'єднані будь-яким придатним чином у одному або більше варіантах реалізації.
Якщо згідно контексту не потрібне інше, вказівка на "сполуку формули (І)" або "сполуки формули (І)" у даному описі належить до всіх варіантів реалізації формули (І), включаючи, наприклад, сполуки формули (1І-А), (1-8), (11-03), (ПІ-АУ, (П-В), (ПІ-С)3, (ПА), (Ш-Є), (ПШ-Ру, (Ш-С), (ШПІ-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-АВ), (ІМ-АЄ), (ІМ-АРЕ), (ІМ-АсС), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (ІМ-
ВС), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН), а також конкретні сполуки, запропоновані у даному описі. "Аміно" належить до радикалу -МН». "Ціано" належить до радикалу -СМ. "Гідрокси" або "гідроксил" належить до радикалу -ОН. "Іміно" належить до заміснику МН. "Нітро" належить до радикалу -МО». "Оксо" належить до заміснику 50. "Тіоксо" належить до заміснику -5. "Алкіл" належить до лінійного або розгалуженого вуглеводневого радикалу, що складається виключно з атомів вуглецю та водню, який є насиченим або ненасиченим (тобто містить один або більше подвійних та/або потрійних зв'язків), що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю (С:-Сігалкіл)у, переважно від одного до восьми атомів вуглецю (С:і-Свалкіл) або від одного до шести атомів вуглецю (Сі-Свалкіл) який приєднаний до залишку молекули за допомогою простого зв'язку, наприклад, до метилу, етилу, н-пропілу, 1-метилетилу (ізопропілу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилетилу (трет-бутилу), З-метилгексилу, 2-метилгексилу, етенілу, проп-1-енілу, бут-1-енілу, пент-1-енілу, пента-1,4-дієнілу, етинілу, пропінілу, бутинілу, пентинілу, гексинілу тощо. Якщо у даному описі конкретно не зазначено інше, алкільна група може бути необов'язково заміщена. "Алкілен" або "алкіленовий ланцюг" належить до лінійного або розгалуженого двовалентного вуглеводневого ланцюгу, що зв'язує залишок молекули з радикальною групою, що складається виключно з атомів вуглецю та водню, яка є насиченою або ненасиченою (тобто містить один або більше подвійних та/або потрійних зв'язків), що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю, наприклад, до метилену, етилену, пропілену, н-бутилену, етенілену, пропенілену, н- бутенілену, пропінілену, н-бутинілену та т.д. Алкіленовий ланцюг приєднаний до залишку молекули шляхом простого або подвійного зв'язку та до радикальної групи за допомогою простого або подвійного зв'язку. Місця приєднання алкіленового ланцюгу до залишку молекули та до радикальної групи можуть бути розташовані при одному атомі вуглецю або будь-яких двох атомах вуглецю, що входять у склад ланцюгу. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, алкіленовий ланцюг може бути необов'язково заміщений. "Алкокси" належить до радикалу формули -ОНА, де Кі являє собою алкільний радикал, такий як визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, алкоксигрупа може бути необов'язково заміщена. "Алкіламіно" належить до радикалу формули -МНАА або -МАВАВА, де кожен Ка незалежно являє собою алкільний радикал, такий як визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, алкіламіногрупа може бути необов'язково заміщена. "Тіоалкіл" належить до радикалу формули -5НА, де КА являє собою алкільний радикал, такий як визначено вище, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, тісалкільна група може бути необов'язково заміщена. "Арил" належить до радикалу у формі моноциклічної вуглеводневої системи кілець, що містить водень та від б до 18 атомів вуглецю. Арильні радикали включають, але не обмежуються ними, арильні радикали, що є похідними бензолу. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, термін "арил" або префікс "ар-" (як у "аралкілі") включає необов'язково заміщені арильні радикали. "Аралкіл" належить до радикалу формули -Ав-Кс-, де Кв являє собою алкіленовий ланцюг, такий як визначено вище, та Кс являє собою один або більше арильних радикалів, таких як визначено вище, наприклад, до бензилу. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, аралкільна група може бути необов'язково заміщена. "Циклоалкіл" або "карбоциклічне кільце" належить до стабільного неароматичного моноциклічного вуглеводневого радикалу, що складається виключно з атомів вуглецю або 60 водню, що містить від трьох до п'ятнадцяти атомів вуглецю, переважно що містить від трьох до десяти атомів вуглецю, який є насиченим або ненасиченим та приєднаний до залишку молекули за допомогою простого зв'язку. Моноциклічні радикали включають, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, циклоалкільна група може бути необов'язково заміщена. "Циклоалкілалкіл" належить до радикалу формули -НКвАо, де Кв являє собою алкіленовий ланцюг, такий як визначено вище, та Ко являє собою циклоалкільний радикал, такий як визначено вище. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, циклоалкілалкільна група може бути необов'язково заміщена. "Галоген-" або "галоген" належить до брому, хлору, фтору або йоду. "Галогеналкіл" належить до алкільного радикалу, такого як визначено вище, заміщеного одним або більше галогеновими радикалами, такими як визначено вище, наприклад, до трифторметилу, дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторетилу, 1,2-дифторетилу, 3-бром- 2-фторпропілу, 1,2-диброметилу тощо. Якщо у описі конкретно не зазначене інше, галогеналкільна група може бути необов'язково заміщена. "Гетероцикліл" або "гетероциклічне кільце" належить до стабільного радикалу у формі 3-18- членного неароматичного кільця, що містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю та від одного до шести гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню та сірки. У варіантах реалізації, запропонованих у даному описі, гетероциклільний радикал являє собою моноциклічну систему кілець; та гетероциклільний радикал може бути частково або повністю насиченим. Приклади зазначених гетероциклільних радикалів включають, але не обмежуються ними, діоксоланіл, тієніл, (|П,З|дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, піразолідиніл, тіазолідиніл, тетрагідрофурил, тритіаніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, тіаморфолініл, 1- оксотіоморфолініл та 1,1-діоксотіоморфолініл. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, гетероциклільна група може бути необов'язково заміщена. "М-гетероцикліл" належить до гетероциклільного радикалу, такого як визначено вище, що містить щонайменше один атом азоту, де гетероциклільний радикал приєднаний до залишку молекули через атом азоту гетероциклільного радикалу. Якщо у описі конкретно не зазначено
Зо інше, М-гетероциклільна група може бути необов'язково заміщена. "Гетероциклілалкіл" належить до радикалу формули -АвАЕє, де Кв являє собою алкіленовий ланцюг, такий як визначено вище, та Кеє являє собою гетероциклільний радикал, такий як визначено вище, та якщо гетероцикліл являє собою азотвмісний гетероцикліл, тоді гетероцикліл може бути приєднаний до алкільного радикалу через атом азоту. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, гетероциклілалкільна група може бути необов'язково заміщена. "Гетероарил" належить до радикалу у формі 5-14-членної моноциклічної системи кілець, що містить атоми водню, від одного до тринадцяти атомів вуглецю, від одного до шести гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню та сірки. Приклади включають, але не обмежуються ними, азепініл, фураніл, фураноніл, ізотіазоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, 2-оксоазепініл, оксазоліл, оксираніл, 1-оксидопіридиніл, 1-оксидопіримідиніл, 1- оксидопіразиніл, 1-оксидопіридазиніл, піразоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, триазиніл, тіофеніл та тієніл. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, гетероарильна група може бути необов'язково заміщена. "М-гетероарил" належить до гетероарильного радикалу, такого як визначено вище, що містить щонайменше один атом азоту, де гетероарильний радикал приєднаний до залишку молекули за допомогою атому азоту, що входить у склад гетероарильного радикалу. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, М-гетероарильна група може бути необов'язково заміщена. "Гетероарилалкіл" належить до радикалу формули -ВвАег, де Кв являє собою алкіленовий ланцюг, такий як визначено вище, та Ке являє собою гетероарильний радикал, такий як визначено вище. Якщо у описі конкретно не зазначено інше, гетероарилалкільна група може бути необов'язково заміщена. Термін "заміщений", використовуваний у даному описі, позначає будь-яку з приведених вище груп (тобто алкіл, алкілен, алкокси, алкіламіно, тіоалкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, М-гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, М-гетероарил та/або гетероарилалкіл), де щонайменше один атом водню замінений на зв'язок з атомами, відмінними від водню, включаючи, але не обмежуючись ними: атом галогену, такий як Е, СІ, Вг та І: атом кисню у групах, таких як гідроксильні групи, алкоксигрупи та складноефірні групи; атом сірки у групах, таких як тіольні групи, тіоалкільні групи, сульфонові групи, сульфонільні групи та сульфоксидні групи; атом азоту у групах, таких як аміни, аміди, алкіламіни, діалкіламіни, ариламіни, алкілариламіни, 60 діариламіни, М-оксиди, іміди та енаміни; атом кремнію у групах, таких як триалкілсилільні групи,
діалкіларилсилільні групи, алкілдіарилсилільні групи та триарилсилільні групи; та інші гетероатоми, що входять у склад різних груп. "Заміщений" також означає будь-яку з приведених вище груп, у якій один або більше атомів водню замінені на зв'язок більш високого порядку (наприклад, подвійний або потрійний зв'язок) з гетероатомом, таким як кисень у оксо-, карбонільних, карбоксильних та складноефірних групах; та азот у групах, таких як іміни, оксими, гідразони та нітрили. Наприклад, "заміщений" включає будь-які з приведених вище груп, у якій один або більше атомів водню замінені на -МАсАн, -МАеС(-О)Ан, -МАсС(-О)МАсеВн, -
МАссС(-О)ОВн, -«МАеС(-МАЗ)МАсвАн, -МАВе5О»Вн, -0ОС(-О)МАеВн, -ОВе, -5Вс, -5ОВс, -502Нб, -
О505ВАс, -5020Нс, -М5О»2Ве та -502МВеВн. "Заміщений" також означає будь-яку з приведених вище груп, у якій один або більше атомів водню замінені на -С(-О)Ас, -С(-0)ОВе, -С(-О)МАВевВн, -СН»5О»НАс, -«СНаЗО2МАсеВн. У приведених вище групах Кс та Кн є однаковими або різними та незалежно являють собою водень, алкіл, алкокси, алкіламіно, тіоалкіл, арил, аралкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, галогеналкіл, гетероцикліл, М-гетероцикліл, гетероциклілалкіл, гетероарил, М-гетероарил та/або гетероарилалкіл. Крім того, "заміщений" означає будь-яку з приведених вище груп, у яких один або більше атомів водню замінені на зв'язок з аміно, ціано, гідроксилом, іміно, нітро, оксо, тіоксо, галогенному, алкілом, алкокси, алкіламіно, тіоалкілом, арилом, аралкілом, циклоалкілом, циклоалкілалкілом, галогеналкілом, гетероциклілом, М- гетероциклілом, гетероциклілалкілом, гетероарилом, М-гетероарилом та/або гетероарилалкільною групою. Крім того, кожен із зазначених вище замісників також може бути необов'язково заміщений одним або більше зазначеними вище замісниками.
Термін "захисна група", використовуваний у даному описі, належить до лабільного хімічного фрагменту, відомого у даній галузі техніки, використовуваного для захисту реакційноздатних груп, включаючи без обмежень гідроксильні та аміногрупи, від проходження небажаних взаємодій під час способу синтезу. Гідроксильні та аміногрупи, захищені захисною групою, називають у даному описі "захищеними гідроксильними групами" та "захищеними аміногрупами", відповідно. Захисні групи, як правило, використовують для селективного та/або ортогонального захисту ділянок при проведенні взаємодій по інших реакційноздатних ділянках, які потім можна видаляти для одержання вихідної незахищеної групи або для проведення додаткових взаємодій. Захисні групи, відомі у даній галузі техніки, у загальному випадку описані
Зо у Огеєпе апа Умцї5, Ргоїесіїме сгоирз5 іп Огдапіс Зупіпезів, Зга еййоп, допп УМіеу б 5оп5, Мем
Уогк (1999). У загальному випадку групи захищають або забезпечують у вигляді попередника, який інертний відносно взаємодій, які приводять до модифікації інших ділянок вихідної молекули, та який перетворюють у кінцеву групу у придатний час. Типові захисні групи або групи-попередники додатково обговорюють у Адгамаї, еї аї., РгоїосоЇє їог Оіідописіеоїгіде
Сопіцдаїез, Едв, Нитапа Ргез5; Мем дегзеу, 1994; Мої. 26 рр. 1-72. Приклади "гідроксилзахисних груп" включають, але не обмежуються ними, трет-бутил, трет-бутоксиметил, метоксиметил, тетрагідропіраніл, 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретокси)етил, 2-триметилсилілетил, п-хлорфеніл, 2,4- динітрофеніл, бензил, 2,6-дихлорбензил, дифенілметил, п-нітробензил, трифенілметил, триметилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл (ТВОРБ), трифенілсиліл, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, півалоат, бензоат, п-фенілбензоат, 9-флуоренілметилкарбонат, мезилат та тозилат. Приклади "амінозахисних груп" включають, але не обмежуються ними, карбаматзахисні групи, такі як 2- триметилсилілетоксикарбоніл и (Теос), 1-метил-1-(4-біфеніліл)етоксикарбоніл (Врос), трет- бутоксикарбоніл, (ВОС), алілоксикарбоніл (АїПос), 9-флуоренілметоксикарбоніл (Етос) та бензилоксикарбоніл (Ср); амідзахисні групи, такі як форміл, ацетил, тригалогенацетил, бензоїл та нітрофенілацетил; сульфонамідзахисні групи, такі як 2-нітробензолсульфоніл; та імін- та циклічний імідзахисні групи, такі як фталімідо та дитіасукциноїл.
Також мається на увазі, що винахід, запропонований у даному описі, охоплює всі фармацевтично прийнятні сполуки формули (І), мічені ізотопами, де один або більше атомів замінені на атом, що має відмінну атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можна вводити у запропоновані сполуки, включають ізотопи атомів водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, хлору та йоду, такі як 2Н, ЗН, 710, 790, 140, 19М, 79М, 750, 170, 180, зр, 82р, 555, 18, 6, 129| та 125І, відповідно. Зазначені мічені сполуки можуть бути придатні для визначення або вимірювання ефективності сполук за допомогою визначення характеристик, наприклад, місця та способу дії або афінності зв'язування з фармакологічно важливим місцем дії. Певні ізотопно-мічені сполуки формули (І), наприклад, що містять радіоактивний ізотоп, придатні для досліджень розподілу лікарського засобу та/або субстрату у тканині. Радіоактивні ізотопи, такі як тритій, тобто ЗН, та вуглець-14, тобто "С, особливо придатні для цієї задачі з урахуванням простоти введення та можливості швидкого детектування.
Заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто гН, може забезпечувати певні терапевтичні переваги, обумовлені більш високою метаболічною стабільністю.
Наприклад, може бути збільшений період напіввиведення іп мімо або знижене необхідне дозування. Таким чином, у деяких випадках більш важкі ізотопи можуть бути кращими.
Заміщення ізотопами, що випромінюють позитрони, такими як "С, 8Е, "Про та "М, може бути придатним для досліджень позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) при визначенні ступеня зайнятості рецептору субстратом. Ізотопно-мічені сполуки формули (І) у загальному випадку можна одержувати за допомогою традиційних способів, відомих фахівцям у даній галузі техніки, або за допомогою способів, аналогічних тим, що описані у прикладах, наведених далі, з використанням відповідного ізотопно-міченого реагенту замість цнеміченого реагенту, використовуваного раніше.
Також мається на увазі, що винахід, описаний у даній заявці, охоплює продукти метаболізму іп мімо запропонованих сполук. Зазначені продукти можуть бути отримані, наприклад, у результаті окиснення, відновлення, гідролізу, амідування, етерифікації та т.д., сполуки, що вводиться, головним чином, під дією ферментних процесів. Відповідно, винахід включає сполуки, отримані за допомогою способу, що включає введення сполуки у відповідності з даним винаходом ссавцю протягом періоду часу, достатнього для одержання продукту метаболізму.
Зазначені продукти, як правило, виявляють шляхом введення міченої сполуки у відповідності з даним винаходом у дозі, що піддається виявленню, тварині, такій як щур, миша, морська свинка, мавпа або людина, забезпечення часу, достатнього для протікання метаболізму, та виділення продуктів конверсії із сечі, крові або інших біологічних зразків.
Мається на увазі, що "стабільна сполука" та "стабільна структура" позначає сполуку, яке є досить міцною, щоб витримувати виділення з реакційної суміші до досягнення бажаного ступеня чистоти, та введення до складу ефективного терапевтичного агенту. "Ссавець" включає людину та приручених тварин, таких як лабораторні тварини та свійські тварини (наприклад, кішки, собаки, свині, корови, вівці, кози, коні, кролики), та неприручених тварин, таких як дикі тварини. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що описане далі явище або умова може відбуватися або не відбуватися, та опис включає випадки, при яких зазначене явище або умова відбувається, та випадки, при яких вона не відбувається. Наприклад, "необов'язково заміщений арил" означає, що арильний радикал може бути заміщеним або незаміщеним, та опис включає заміщені арильні радикали та арильні радикали, що не містять замісників. "Фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжна речовина" включає без обмежень будь-які добавки, носії, допоміжні речовини, гліданти, підсолоджувачі, розріджувачі, консерванти, барвники/забарвлюючі речовини, підсилювачі смаку, поверхнево-активні речовини, зволожувачі, диспергуючі агенти, суспендуючі агенти, стабілізатори, ізотонічні агенти, розчинники або емульгатори, схвалені Управлянням Сполучених Штатів щодо контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів для застосування у людини або приручених тварин. "Фармацевтично прийнятна сіль" належить до солі сполуки, яка є фармацевтично прийнятною та має (або може бути перетворена у форму, яка має) цільову фармакологічну активність вихідної сполуки. Приклади "фармацевтично прийнятних солей" сполук, запропонованих у даному описі, включають солі, отримані з відповідної основи, такої як лужний метал (наприклад, натрій), лужноземельний метал (наприклад, магній), амоній та МХа (де Х являє собою Сі-Салклкілу. Фармацевтично прийнятні солі атому азоту або аміногрупи включають, наприклад, солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, камфорсульфокислота, лимонна, глюкогептонова, глюконова, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, мигдальна, ізетіонова, лактобіонова, бурштинова, 2- нафталінсульфокислота, олеїнова, пальмітинова, пропанова, стеаринова та триметилоцтова кислота; органічних сульфокислот, таких як метансульфокислота, етансульфокислота, бензолсульфокислота та п-толуолсульфокислота; та неорганічних кислот, таких як хлороводнева, бромоводнева, сірчана, азотна, фосфорна та сульфамінова кислоти.
Фармацевтично прийнятні солі гідроксигрупи сполуки включають аніон зазначеної сполуки у комбінації з придатним катіоном, таким як Ма" та МХ.и (де Х незалежно обраний з Н або С.-
Слалкільної групи). Фармацевтично прийнятні солі також включають солі, отримані шляхом заміни кислого протона, що присутній у вихідній сполуці, на іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужноземельного металу або іон алюмінію; або координації з органічною основою, такою як діетаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін та т.д. Також у зазначене визначення включені солі амонію та заміщеного або четвертинного амонію. Типові необмежуючі переліки фармацевтично прийнятних солей можна знайти у 5.М. Вегде еї аї., У. Рпагта зсі., 66(1), 1-19 60 (1977), та Кетіпдіоп: Те Зсіеєпсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, К. Непагіскзоп, ей., 2151 еайоп,
Прріпсой, МУШіате 5 М/їКіпв, Рпааеє!рніа, РА, (2005), р. 732, таблиця 38-5, зміст кожної з яких включено у дану заявку за допомогою посилання.
Для терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів сполук, запропонованих у даному описі, як правило, повинні бути фармацевтично прийнятними, тобто вони повинні являти собою солі, отримані з фізіологічно прийнятної кислоти або основи. Проте, солі кислот або основ, які не є фармацевтично прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, при одержанні або очищені сполуки формули (І) або іншої сполуки у відповідності з даним винаходом. Усі солі, отримані з фізіологічно прийнятної кислоти або основи або отримані з іншої кислоти або основи, включені у обсяг даного винаходу.
Солі металів, як правило, отримують шляхом взаємодії гідроксиду металу зі сполукою у відповідності з даним винаходом. Прикладами солей металів, які отримують за допомогою зазначеного способу, є солі, що містять Гі, Ма" та КУ. Менш розчинну сіль металу можна осаджувати з розчину більш розчинної солі шляхом додавання придатного сполуки металу.
Крім того, солі можна одержувати шляхом додавання певних органічних та неорганічних кислот, наприклад, НСІ, НВг, Не5О», НзРоОх, або органічних сульфокислот до основних центрів, як правило, до амінів. Нарешті, слід розуміти, що композиції, описані у даній заявці, містять сполуки, запропоновані у даному описі, у неіонізованій формі, а також у формі цвітер-іону, та комбінації зі стехіометричними кількостями води у вигляді гідратів.
Часто при кристалізації отримують сольват сполуки у відповідності 3 даним винаходом.
Згідно із даним описом термін "сольват" належить до агрегату, що містить одну або більше молекул сполуки у відповідності з даним винаходом та одну або більше молекул розчиннику.
Розчинник може являти собою воду, та у цьому випадку сольват може являти собою гідрат.
Альтернативно розчинник може являти собою органічний розчинник. Таким чином, сполуки у відповідності з даним винаходом можуть існувати у вигляді гідрату, включаючи моногідрат, дигідрат, гемігідрат, сесквігідрат, тригідрат, тетрагідрат та т.д., а також відповідних сольватованих форм. Сполука у відповідності з даним винаходом може являти собою справжній сольват, при цьому у інших випадках сполука у відповідності з даним винаходом може містити виключно занесену воду або суміш соди та деякої кількості занесеного розчиннику. "Фармацевтична композиція" належить до складу, що містить сполуку у відповідності з даним винаходом та середовище, загальноприйняте у даній галузі техніки для доставки біологічно активної сполуки ссавцю, наприклад, людині. Зазначене середовище включає всі фармацевтично прийнятні носії, розріджувачі або допоміжні речовини. "Ефективна кількість" або "терапевтично ефективна кількість" належить до кількості сполуки у відповідності з даним винаходом, яка при введенні пацієнтові, що цього потребує, є достатньою для ефективного лікування хворобливих станів, станів або порушень, при яких можна застосовувати сполуки. Зазначена кількість повинна бути достатньою для прояву біологічного або медичної відповіді у системі тканин або у пацієнта, якого мається на увазі дослідником або лікарем. Кількість сполуки у відповідності з даним винаходом, що відповідає терапевтично ефективній кількості, може бути різною залежно від таких факторів, як сполука та її біологічна активність, композиція, використовувана для введення, час введення, спосіб введення, швидкість виведення сполуки, тривалість лікування, тип хворобливого стану або порушення, що піддають лікуванню, та його важкість, лікарські засоби, використовувані у комбінації або одночасно зі сполуками у відповідності з даним винаходом, та вік, маса тіла, загальний стан здоров'я, стать та раціон пацієнта. Фахівці у даній галузі техніки можуть визначати зазначену терапевтично ефективну кількість за допомогою традиційних способів на підставі власних знань, рівня техніки та даного опису.
Мається на увазі, що термін "лікування", використовуваний у даному описі, позначає введення сполуки або композиції у відповідності з даним винаходом для полегшення або усунення симптомів ВІЛ-інфекції та/або зниження вірусного навантаження у пацієнта. Термін "лікування" також охоплює введення сполуки або композиції у відповідності з даним винаходом після впливу вірусу на індивідуума, але перед появою симптомів захворювання та/або перед виявленням вірусу у крові для запобігання появи симптомів захворювання та/або для запобігання досягнення у крові рівня вірусу, що піддається виявленню, а також введення сполуки або композиції у відповідності з даним винаходом для запобігання пренатальної передачі ВІЛ від матері дитині шляхом введення матері, поки вона носить плід, та дитині протягом перших днів життя.
Мається на увазі, що термін "противірусний агент", використовуваний у даному описі, позначає агент (сполуку або біологічний агент), який є ефективним відносно пригнічення утворення та/або реплікації вірусу у людини, включаючи, але не обмежуючись ними, агенти,
порушуючі механізми, необхідні для утворення та/або реплікації вірусу у людини, у хазяїна або вірусу.
Мається на увазі, що термін "інгібітор реплікації ВІЛ", використовуваний у даному описі, позначає агент, здатний знижувати або усувати можливість реплікації ВІЛ у клітині-хазяїні іп мігго, ех ммо або іп мімо.
Сполуки у відповідності з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можуть містити один або більше асиметричних центрів, що, тим самим, уможливлює утворення енантіомерів, діастереомерів та інших стереоїзомерних форм, які можуть бути визначені з погляду абсолютної стереохімії як (К)- або (5)- або (0)- або (І)- у випадку амінокислот. Мається на увазі, що у даний винахід включені усі зазначені можливі ізомери, а також їх рацемічні та оптично чисті форми. Оптично активні (ж) та (-), (В)- та (5)- або (0)- та (І)-ізомери можна одержувати з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів або розділяти за допомогою традиційних способів, наприклад, шляхом хроматографії та Ффракційної кристалізації. Традиційні способи одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез із придатного оптично чистого попереднику або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної), наприклад, шляхом хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Якщо сполуки, описані у даній заявці, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, та якщо конкретно не зазначено інше, мається на увазі, що сполуки включають Е- та 2-геометричні ізомери. Крім того, мається на увазі, що включені та всі таутомерні форми. "Стереоіїзомери" відносяться до сполук, що складаються із однакових атомів, зв'язаних за допомогою однакових зв'язків, але, що мають різні тривимірні структури, які не є взаємозамінними. Даний винахід охоплює різні стереоіїзомери та їх суміші та включає "енантіомери", які відносяться до двох стереоізомерів, молекули яких є несумісними дзеркальними відбиттями одна іншої. "Таутомер" належить до молекули, отриманої шляхом переносу протону на інший атом тієї ж молекули. Даний винахід включає таутомери будь-яких зазначених сполук. "Проліки" належить до сполуки, яка модифікована хімічно для ефективного вивільнення вихідного лікарського засобу після подолання біологічних бар'єрів при пероральній доставці. У
Зо певних варіантах реалізації даний винахід включає проліки сполук формули (1).
Сполуки
Як відмічалося вище, у одному з варіантів реалізації даного винаходу запропоновані сполуки, що мають противірусну активність, що мають наступну формулу (1): (в) МІ ч2 х ра
М ва хх М в!
Н й М 5 Ж о й (в) он ;() або їх стереоіїзомери або фармацевтично прийнятні солі, де:
Х являє собою -О- або -М23- або -СНІЗ-;
М/ являє собою -СН22-; кожен 27, 72 та 73 незалежно являє собою водень або Сз-залкіл, або 7 та 72 або 7 та 78, взяті разом, утворюють --І -, причому І. являє собою -С(Наг)2-, -С(Н2г)2С(Ва)»2-, -С(На)»С(Нг)2 (Ва) 2- або -С(Не)»С(Нг)» (нг) С(Нг)2-, при цьому щонайменше одна пара з 7! та 27 або 7 та 23, взятих разом, утворює --і -; 77 являє собою зв'язок, -СНо- або -СН.СН»е-; кожен У" та У незалежно являє собою водень, С.-залкіл або Сі-згалогеналкіл;
В' являє собою феніл, заміщений одним - трьома атомами галогенів; та кожен Кг незалежно являє собою водень, галоген, гідроксил або Сз-залкіл.
У іншому варіанті реалізації запропоновані сполуки, що мають наступну формулу (ІІ-А):
(в) х ра м7 Же М в!
Фе
М з (о) (в) он (ІА)
У іншому варіанті реалізації запропоновані сполуки, що мають наступну формулу (ІІ-В): (9)
М ре
Фе Сх М в!
С Н
М й: о (в) он ;(І-В)
У іншому варіанті реалізації запропоновані сполуки, що мають наступну формулу (11-С): (в оФова
І н
М Ж о оон ;(1-С)
У іншому варіанті реалізації Ї являє собою -С(Не)2-. У додатковому варіанті реалізації /. являє собою -С(Не)2С(Не)»-. У додатковому варіанті реалізації і! являє собою -
С(не)2б(Нг)»С(Нг)»-. У додатковому варіанті реалізації кожен Ка являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації один Ка являє собою метил, а кожен з решти Кг являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації один Ка являє собою галоген, а кожен з решти Ка являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації два Кг являють собою галоген, а кожен з решти Ка: являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації один Кг являє собою галоген, а кожен з решти Кг являє собою водень.
У іншому варіанті реалізації Х являє собою -О-. У іншому варіанті реалізації Х являє собою -
М28-, У іншому варіанті реалізації Х являє собою -МН-. У іншому варіанті реалізації Х являє собою -СНАЗ-, а 7 та 23, взяті разом, утворюють -І -. У додатковому варіанті реалізації 77 являє собою водень. У іншому варіанті реалізації Х являє собою -СНе-.
У іншому варіанті реалізації 77 являє собою зв'язок або -СН»-. У іншому варіанті реалізації 77 являє собою -СНе-. У іншому варіанті реалізації 7" являє собою зв'язок.
У іншому варіанті реалізації кожен У" та у? незалежно являє собою водень, метил або трифторметил.
У іншому варіанті реалізації К! заміщений одним атомом галогену. У додатковому варіанті реалізації К' являє собою 4-фторфеніл або 2-фторфеніл.
У іншому варіанті реалізації ЕК! заміщений двома атомами галогенів. У додатковому варіанті реалізації К' являє собою 2,4-дифторфеніл, 2,3-дифторфеніл, 2,6-дифторфеніл, З3-фтор-4- хлорфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл або 3,5-дифторфеніл. У додатковому варіанті реалізації К' являє собою 2,4-дифторфеніл.
У іншому варіанті реалізації КЕ" заміщений трьома атомами галогенів. У додатковому варіанті реалізації В' являє собою 2,4, 6-трифторфеніл або 2,3,4-трифторфеніл. У додатковому
Зо варіанті реалізації К! являє собою 2,4 ,6-трифторфеніл.
У одному з варіантів реалізації запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку будь-якої з формул (І), (ПІ-А), (1І-В) або (ІІ-С), відмічених вище, або її стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
Запропонований інший варіант реалізації який включає спосіб лікування ВІЛ-інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції, шляхом введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої з формул (І), (ІПІ-А), (1І-В) або (1І-С), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її. Запропонований інший варіант, який включає спосіб лікування або попередження ВІЛ-інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції, шляхом введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої з формул (І), (ПІ-А), (ПІ-В) або (1І-С), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки будь-якої з формул (І), (1І-
А), (П-В) або (ІІ-С), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її, для лікування ВІЛ-інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції. У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки будь-якої з формул (І), (1І-А), (ПІ-В) або (І-С), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її, для лікування або попередження ВІЛ-інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки будь-якої з формул (І), (1І-
А), (ПІ-В) або (1І-С), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її, у медичній терапії.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки будь-якої з формул (І), (1І-
А), (П-В) або (ІІ-С), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її, для терапевтичного лікування ВІЛ-інфекції. У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки будь-якої з формул (І), (ПІ-А), (1І-В) або (1І-С), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її, для профілактичного або терапевтичного лікування
ВІЛ-інфекції.
Як відмічалося вище, у іншому варіанті реалізації даного винаходу запропоновані сполуки, що мають противірусну активність, які мають наступну формулу (1):
ІФ) м є х ра три трте 7 М порт й (о) он ; (І) або їх стереоіїзомери або фармацевтично прийнятні солі, де:
Х являє собою -О- або -М273- або -СНІЗ-;
МУ являє собою -О- або -М22- або -СНА 2-; кожен 27", 72 та 73 незалежно являє собою водень, Сі-залкіл або С.і-згалогеналкіл, або 7 та 77 або 7 та 23, взяті разом, утворюють -1-, причому І. являє собою -С(Н2)2-, -С(Н2е)2 (ВЗ) 2-, -
С(неа (Не) С(ВУ) 2-, -б(на)зс(нг)»С(На)Ь СВУ) е-, -б(нУ2Оф(НаУ)2-, -С(8222МАас(Ваг)2-, -
С(не)2а5О(ВУ)е-, -б(Ннеа)25(О)С(ВУ) 2-, -б(на)»25О (На) 2-, -б(на2ОоС(Нг)г (Ва) е-, - сС(неафс(нагоС(Ваг)»-, -С(Наагмнас(на)»с(Ваг)»-, -С(На)» (нг) МНас(наг)»-, -С(Не)»О(Нг)а (Ва е-, -
Коо) сС(неа (На) О(НУ)»-, -С(НаУ)»5(О)С(Нг)аС(Наг)»-, -С(Нг)2 (На (0) С(Наг)2-, -С(Нг)25О»С(Нг)а (Ва) о-, -б(8е)2б(8г)25ОО(На)»-, -0(Н)25О2МНаС(Вг)2- або -С(Не)2МАгБОС(На) »-; 7" являє собою зв'язок або -СНе-, -«СНаСНео-, -«СНаСНоСН»-, -СНг2ОоСН»-, -СН.МВасСн»е-, -
СсНнЗСоНе-, -СН(О)СН»- або -СНаЗОСНе-; кожен У" та у? незалежно являє собою водень або С:-залкіл, або У та У? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці, або гетероциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці, де карбоциклічне або гетероциклічне кільце необов'язково заміщене одним або більше Ка;
В' являє собою можливо заміщений арил або можливо заміщений гетероарил; та кожен Ка незалежно являє собою водень, галоген, гідроксил або С.і-залкіл, або дві групи Ка разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють -О, та при цьому щонайменше одна пара з: (ї) 7! та 27 або 7 та 73, взятих разом, утворює -І -; або (ї) 7" та У2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці, або гетероциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці.
У іншому варіанті реалізації М/ являє собою -СНА2-,
У іншому варіанті реалізації 7! та 72 або 7! та 73, взяті разом, утворюють -Ї -.
У іншому варіанті реалізації запропоновані сполуки, які мають одну з наступних формул (ІІ-
А), (ПІ-В) або (1І-С):
(в) х рах оф Ех М в! я Н
М й: (в (в) он «(П-А) (9)
ЗД г н
М З о оон або (1І-В) (в) ев
ГИ н
М Зо о (о) он ас) де І являє собою -С(Не)»-, -С(Н2г)»С(ІНг)2-, -С(Нг)аС(Нг)аС(Нг)»-, -С(Неа (Не) С(НУ) (В) 2-, -
Ф(нУгОод(Нг)г-, -С(8е)аМНас(Нг)»-, -С(Нг)25О(Нг)»-, -С(НеУ)а(О)С(Нг)2-, -С(Не)25О (НУ) 2-,- сС(н2Оос(вг)» (Ваг), -С(НУаС(НУ о С(Вг)»-, -С(НеУа Маг) С(Вг)»-, -С(Нг)а (Не) МАСУ) 2-, - сС(неаЗО(НУ(Наг)2-, -С(НУ)а (На) О(Нг)2-, -С(На)а 5(О)С(На)»о(Наг)2-, -С(Не)» (На (0) (ВА) о-, - (на) вО (На) о(Ваг)2-, -С(Нга (нг) ОН)», -С(Нг)аЗОМНаЦ(Нег)»- або -С(Нг)» МАО») 2-.
У іншому варіанті реалізації У" та У2 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоциклічне кільце, що містить від З до б атомів у кільці, або гетероциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці.
У іншому варіанті реалізації запропоновані сполуки, які мають одну з наступних формул (ПІ-
А), (ПІ-В), (ПІ-С) або (ПІ-0): (в) х ва. Ж в ш
Н
М с Ж о х (в) он «(П-А) ак З 5. н
М с о
Коб он :(ПІ-В) ша: хх В й н
М с о об он або (ПІ-С)
сут Б о) н
М с о й (в) Ге! ;(Ш-0) де кожен 7" та 73 незалежно являє собою водень або Сз-залкіл.
У іншому варіанті реалізації запропоновані сполуки, які мають будь-яку з наступних формул (ШІ-Є), (П-Р), (ПІ-с) або (ПІ-Н): о х ва; Ж м в! н
М с за об он : (ШІ-Е) о
С х ва Б М в! н
М с Ж о
Коб ен :(Ш-в) (е) 2 ша Ж м в! н 999 го он або (ПІ-С) (о)
Ї С х ва й М в! н
М о за й (в) он ,(Ш-Н) де кожен 7! та 73 незалежно являє собою водень або С.-залкіл.
У іншому варіанті реалізації обидві пари (ї) 7! та 727 або 7 та 23, взяті разом, утворюють -1 -, та (ії) Ж" та У разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють карбоциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці, або гетероциклічне кільце, що містить від З до 6 атомів у кільці.
У іншому варіанті реалізації запропоновані сполуки, які мають будь-яку з наступних формул (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-АВ), (ІМ-АЕ), (ІМ-АБК), (ІМ-АС) або (ІМ-АН): (в) х
ЧО ке М7отв й н
М
Ж о оон :(ІМ-АА)
Ї х й
Фф й М в!
М с о оон «(ІМ-АВ) х
М с о оон :(ІМ-АС)
Ї
Фо З і )
М с о мн «(М-АВ) (о
Її оф З М В!
М с о оон (ІМ-АЄ) о) що х
ОО
М с о оон (ІМ-АЄ) о. 2 х оф З М в!
М с о оон або (ІМ-АС)
С о х
М с о оон (М-АН) де І являє собою -С(Ве)»-, -С(Ве)»С(Ва)»-, -С(В2)»С(В2)2С(В2)»-, -С(82)2С(82)2С(82)20(В2)2-, - с(В2ДОС(В2)2-, -С(В22МВаС(В2)»-, -С(В225С(Ве)р-, -С(В25(0)С(82)»-, -С(В2)»5ОС(В2),- то с(ВеДОоСс(Ве»с(Ве)р-, -С(В2рС(ВеДОС(В2)2-, -С(Ве)»Мвас(Вг)»с(В2)2-, -С(В2)»С(В2)2МВаС(В2) о, -
(вна) О(На (Ваг), -С(На)а (На О(Ва)2-, -С(Н)25(О0)С(82)2О(На)2-, -С(На)а (На (О)С(Ва) 2-, - с(В2)28О2с(В2)2С(В2)2-, -«С(В2)2С(В2)28Ос(В2)2-, -«С(82)25ОМВгс(В2)»- або -С(В2)2МАа5О»С(В2)2-.
У іншому варіанті реалізації запропоновані сполуки, які мають будь-яку з наступних формул (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (ІМ-ВС), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) або (М-ВН): о
Фе ШЕ: оте
С
М Ж о оон :(ІМ-ВА)
М .
Фе кх М В!
М Хо о оон :(ІМ-ВВ)
М . п хх М В!
М Ж о оон :(м-ВС) ов г
М с о оон :(Ім-ВО) о ща
Фе й М в!
І.
М с о оон «(ІМ-ВЕ) о
Се
Фе хх М в! і м зо й оон (ІМ-ВЕ) о. 4
М с о оон або (ІМ-ВС)
С в)
С.
М Ж о оон .(м-ВН) де І являє собою -С(Не)»-, -С(Н2г)»С(ІНг)2-, -С(Нг)аС(Нг)аС(Нг)»-, -С(Неа (Не) С(НУ) (В) 2-, - сС(н2Ос(Нг)-, -С(ВаамМнас(Нг)»-, -б(Нг)2ЗО(Нг)-, -С(НеУ)2(О)С(Нг)2-, -С(Н2)25О (В) 2-,- сС(н2Оос(вг)» (Ваг), -С(НУаС(НУ о С(Вг)»-, -С(НеУа Маг) С(Вг)»-, -С(Нг)а (Не) МАСУ) 2-, -
Ф(на25ОС(НУ)»О(Нг)»-, -С(Нг)2 (Не) ОН)», -С(Не)2(О)С(Нг)а(ВНг)»-, -С(Нг)а (Не) (О)С(В) 2-, - (нео (Не) оС(Вг)2-, (НУ О(Нг)а ООН)», «(Ва ОМАН О(НУг)2- або -С(Не)» МАО») 2-.
У іншому варіанті реалізації І. являє собою -С(Наг)»-, -«С(На)»С(Наг)2-, -С(Не)2С(Нг)» (На) 2- або -
С(на)а (нг) (На) С(Нг)2-. У додатковому варіанті реалізації ЇЇ являє собою -С(Наг)2-. У додатковому варіанті реалізації Ї являє собою -С(На)»С(В2)2-. У додатковому варіанті реалізації
С являє собою -С(Не)2С(Не)»С(ІНг)2-. У додатковому варіанті реалізації кожен Ка являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації один Кг являє собою метил, а кожен з решти Ка являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації один Кг являє собою галоген, а кожен з решти
Ва являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації два Кг являють собою галоген, а кожен з решти Кг являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації один Кг являє собою галоген, а кожен з решти Кг являє собою водень.
У іншому варіанті реалізації І являє собою -С(НеУ)2Ос(Нг)2-, -С(Не)2МваС(НВаг)2-, С - сС(не)25О(ВНг)»-, -С(Н2)25(0)С(Нг)2- або -С(Н2)25020(Н2)2-. У додатковому варіанті реалізації /. являє собою -С(Не)25ОС(Нг)2-. У додатковому варіанті реалізації кожен Кг являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації один Ка являє собою метил, а кожен з решти Ка являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації один Ка являє собою галоген, а кожен з решти Ка являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації два Кг являють собою галоген, а кожен з решти Ка: являє собою водень. У додатковому варіанті реалізації один Ка являє собою галоген, а кожен з решти Кг являє собою водень.
У іншому варіанті реалізації Х являє собою -О-. У додатковому варіанті реалізації 77 являє собою водень. У іншому варіанті реалізації Х являє собою -М23-. У іншому варіанті реалізації Х являє собою -МН-. У іншому варіанті реалізації Х являє собою -СНЯЗ-. У іншому варіанті реалізації Х являє собою -СНе-.
У іншому варіанті реалізації 77 являє собою зв'язок або -СНо- У іншому варіанті реалізації 77 являє собою -СНе-. У іншому варіанті реалізації 7" являє собою зв'язок.
Зо У іншому варіанті реалізації кожен У" та У? незалежно являє собою водень, метил або трифторметил.
У іншому варіанті реалізації К! заміщений одним атомом галогену. У додатковому варіанті реалізації К' являє собою 4-фторфеніл або 2-фторфеніл.
У іншому варіанті реалізації КЕ" являє собою феніл. У іншому варіанті реалізації К' являє собою піридиніл.
У іншому варіанті реалізації В' заміщений щонайменше одним атомом галогену.
У іншому варіанті реалізації В' заміщений одним атомом галогену. У додатковому варіанті реалізації КЕ! являє собою 4-фторфеніл або 2-фторфеніл.
У іншому варіанті реалізації В' заміщений двома атомами галогенів. У додатковому варіанті реалізації Б" являє собою 2,4-дифторфеніл, 2,3-дифторфеніл, 2,6-дифторфеніл, З3-фтор-4- хлорфеніл, 3,4-дифторфеніл, 2-фтор-4-хлорфеніл або 3,5-дифторфеніл. У додатковому варіанті реалізації К' являє собою 2,4-дифторфеніл.
У іншому варіанті реалізації КК! заміщений трьома атомами галогенів. У додатковому варіанті реалізації К' являє собою 2,4,6-трифторфеніл або 2,3,4-трифторфеніл. У додатковому варіанті реалізації ЕЕ" являє собою 2,4 ,6-трифторфеніл.
У іншому варіанті реалізації К' являє собою З-трифторметил-4-фторфеніл або 2- циклопропокси-4-фторфеніл.
У одному з варіантів реалізації запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку будь-якої з формул (І), (ПІ-А), (1-8), (П-С), (ПІ-А), (ПІ-В), (ПІ-С), (ПІ-О), (ПІ-Е), (ПІ-Р), (ПІ-С, (ШПІ-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-АВ), (ІМ-АЄ), (ІМ-АРЕ), (ІМ-АсС), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (ІМ-
ВС), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН), відмічених вище, або її стереоіїзомер або фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
Запропонований інший варіант реалізації, який включає спосіб лікування ВІЛ-інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції, шляхом введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої з формул (І), (ПІ-А), (1-8), (11-С3, (ПІ-А), (ПІ-
В), (ПІ-С), (ПІ-О), (Ш-Е), (Ш-Р), (ПІ-С), (ПІ-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-АВБ), (ІМ-АЕ), (ІМ-АР), (ІМ-
АС, (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (М-ВО), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її. Запропонований інший варіант реалізації, який включає спосіб лікування або попередження ВІЛ-інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції, шляхом введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки будь-якої з формул (І), (1І-А), (П-В), (11-03, (ПІ-А), (ПІ-В), (ПІ-С), (ПІ-О), (ПІ-Е), (ПІ-Р), (ПІ-С), (ШПІ-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-АВ), (ІМ-АЄ), (ІМ-АРЕ), (ІМ-АсС), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (ІМ-
ВС), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки будь-якої з формул (І), (1І-
А), (ПІ-В), (1-0), (ПІ-А), (ПІ-В), (П-С), (Ш-О), (ПІ-Е), (ПІ-Е), (ПІ-С), (П-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ- 15. АБ), (ІМ-АЕ), (ІМ-АР), (ІМ-АС), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (М-ВО), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її, для лікування ВІЛ- інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції. У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки будь-якої з формул (І), (ПІ-А), (1І1-В), (1І1-С), (ПІ-А), (ШПІ-В), (Ш-С), (Ш-О), (Ш-Є), (ПШ-Ру, (ПІ-С), (ПІ-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-АБ), (ІМ-АЕ), (ІМ-АБК), (ІМ-АС), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (М-ВО), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВС) та (ІМ-ВН), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її, для лікування або попередження ВІЛ- інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки будь-якої з формул (І), (1І-
А), (П-В), (1-0), (ПІ-А), (ПІ-В), (П-С), (ПІ-О), (ПІ-Е), (ПІ-Е), (ПІ-С), (П-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-
АБ), (ІМ-АЕ), (ІМ-АР), (ІМ-АС), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (М-ВО), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її, у медичній терапії.
У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки будь-якої з формул (І), (1І-
А), (П-В), (1-0), (ПІ-А), (ПІ-В), (П-С), (Ш-О), (ПІ-Е), (ПІ-Е), (ПІ-С), (П-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-
АБ), (ІМ-АЕ), (ІМ-АР), (ІМ-АС), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (М-ВО), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО)
Зо та (ІМ-ВН), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить її, для терапевтичного лікування ВІЛ-інфекції. У іншому варіанті реалізації запропоноване застосування сполуки будь- якої з формул (І), (1І-А), (1-8), (11-С3, (ПІ-А)У, (ПІ-В), (ПІ-С), (ПІ-О), (ПІ-Є), (ПІ-Р), (ПІ-С5), «(П-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-АВ), (ІМ-АЄЕ), (ІМ-АРК), (ІМ-АС), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (М-ВО), (М-ВО), (ІМ-
ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН), відмічених вище, або фармацевтичної композиції, що містить Її, для профілактичного або терапевтичного лікування ВІЛ-інфекції.
Слід розуміти, що будь-які варіанти реалізації сполук формули (І), (ПІ-А), (1І-В), (11-С), (ПІ-А), (ШПІ-В), (Ш-С), (Ш-О), (ПШ-Є), (ПШ-Ру, (ПІ-С), (ПІ-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-АБ), (ІМ-АЕ), (ІМ-АБК), (ІМ-АСу), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (М-ВО), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН), приведених вище, та будь-які конкретні замісники, приведені у даному описі для груп ЕК", Не, Х,
М, М, М, и, 22, 73 або 7" у сполуках формули (І), (ПІ-А), (П-В), (П-С), (ПІ-А), (П-В), (ПІ-С), (Ш-О), (Ш-Є), (ШАР), (ПІ-С), (П-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-АВ), (ІМ-АЕ), (ІМ-АРК), (ІМ-АС), (ІМ-АН), (ІМ-
ВА), (ІМ-ВВ), (ІМ-ВС), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН), приведених вище, можна незалежно об'єднати з іншими варіантами реалізації та/або замісниками сполук формули (І), (1І-
А), (П-В), (1-0), (ПІ-А), (ПІ-В), (П-С), (Ш-О), (ПІ-Е), (ПІ-Е), (ПІ-С), (П-Н), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-
АБ), (ІМ-АЄЕ), (ІМ-АР), (ІМ-АС), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (М-ВО), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН) для утворення варіантів реалізації винаходу, конкретно не приведених вище. Крім того, слід розуміти, що у випадку, якщо у конкретному варіанті реалізації та/або пункті формули винаходу приведений список замісників для будь-якого конкретного КК", Не, Х, МУ, У, мг, 1, и, 22, 73 або 2", тоді кожен окремий замісник може бути видалений з конкретного варіанту реалізації та/або пункту формули винаходу, та решту списку замісників слід розглядати, як такий, що не виходить за межі обсягу винаходу.
Спеціалістам у даній галузі техніки повинно бути зрозуміло, що сполуки формули (І), (ІІ-А), (1І-В), (1І1-С), (ІМ-АА), (ІМ-АВ), (ІМ-АС), (ІМ-АВ), (ІМ-АЕ), (ІМ-АР), (ІМ-АсС), (ІМ-АН), (ІМ-ВА), (ІМ-ВВ), (М-ВО), (М-ВО), (ІМ-ВЕ), (ІМ-ВЕ), (М-ВО) та (ІМ-ВН), де 2 та 27 або 7 та 23, взяті разом, утворюють -І -, можуть бути показані різним чином. Наприклад, сполука З згідно з прикладом З може бути показано як:
о Н (о) Е що (в) Е "Фе с СК о
Ми и и зо Е Ми и зо Е о он , о он або
Н о Н (е) Е зозано:
І -изо Е
НО он
З
Фармацевтичні композиції
Що стосується введення, у деяких варіантах реалізації сполуки, описані у даній заявці, вводять як вихідні хімічні речовини або включають до складу фармацевтичних композицій.
Фармацевтичні композиції, запропоновані у даному описі, включають сполуку формули (Ії) та один або більше з: фармацевтично прийнятного носія, розріджувача або допоміжної речовини.
Сполука формули (І) є присутньою у композиції у кількості, яка є ефективною для лікування конкретного захворювання або стану. Спеціалісти у даній галузі техніки можуть визначати активність сполук формули (І), наприклад, згідно з описом, наведеним далі у прикладах.
Спеціалісти у даній галузі техніки можуть легко визначати відповідні концентрації та дозування.
У певних варіантах реалізації сполука формули (І) є присутньою у фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 25 мг до приблизно 500 мг. У певних варіантах реалізації сполука формули (І) є присутньою у фармацевтичній композиції у кількості від приблизно 100 мг до приблизно 300 мг. У певних варіантах реалізації сполука формули (І) є присутньою у фармацевтичній композиції у кількості приблизно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг або приблизно 500 мг.
Введення сполук у відповідності з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятних солей у вихідному вигляді або у складі відповідної фармацевтичної композиції проводять за допомогою будь-якого із загальноприйнятих способів введення агентів, що мають схожу галузь застосування. Фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом отримують шляхом об'єднання сполуки у відповідності з даним винаходом з відповідним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або допоміжною речовиною, а у конкретних варіантах реалізації препарати отримують у вигляді твердих, напівтвердих, рідких або газоподібних форм, таких як таблетки, капсули, порошки, гранули, мазі, розчини, супозиторії, ін'єкції, інгальовані препарати, гелі, мікросфери та аерозолі. Типові способи введення зазначених фармацевтичних композицій включають без обмежень пероральний, місцевий, крізьшкірний, інгаляцію, парентеральний, під'язичний, трансбукальний, ректальний, вагінальний та інтраназальний.
Зо Фармацевтичні композиції у відповідності з даним винаходом отримують таким чином, щоб забезпечувати біодоступність активних інгредієнтів, що містяться у зазначених композиціях, після введення композиції пацієнтові. Композиції, які вводять суб'єкту або пацієнтові, мають форму однієї або більше дозованих одиниць, де, наприклад, таблетка може містити одноразове дозування, а контейнер сполуки у відповідності з даним винаходом у вигляді аерозолю може містити сукупність дозованих одиниць. Фактичні способи одержання зазначених лікарських форм відомі або зрозумілі спеціалістам у даній галузі техніки; див., наприклад, Ветіпаїоп: Те
Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 201 Еайіоп (РНйаадеї!рніа СоПеде ої Рнаптасу апа 5сієпсе, 2000). Композиція, що вводиться, у будь-якому разі містить терапевтично ефективну кількість сполуки у відповідності з даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, що придатні для лікування зазначеного захворювання або стану у відповідності з принципами, описаними у даній заявці.
Фармацевтичні композиції, запропоновані у даному описі, отримують за допомогою методик, добре відомих у галузі фармацевтики. Наприклад, у певних варіантах реалізації фармацевтичну композицію, призначену для введення шляхом ін'єкції, отримують шляхом об'єднання сполуки у відповідності з даним винаходом зі стерильною дистильованою водою для одержання у такий спосіб розчину. У деяких варіантах реалізації для прискорення утворення гомогенного розчину або суспензії додають поверхнево-активну речовину. Поверхнево-активні речовини являють собою сполуки, які вступають у нековалентну взаємодію зі сполукою у відповідності з даним винаходом та тим самим прискорюють розчинення або однорідне суспендування сполуки у водній системі доставки.
Сполуки у відповідності з даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у терапевтично ефективній кількості, яка може бути різною залежно від ряду факторів, включаючи активність конкретного застосовуваного сполуки; метаболічну стабільність та тривалість дії сполуки; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать та раціон пацієнта; спосіб та час введення; швидкість виведення; комбінацію лікарських засобів; важкість конкретного розладу або стану; та суб'єкта, що піддається терапії.
Комбінована терапія
У одному з варіантів реалізації запропонований спосіб лікування або попередження ВІЛ- інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення інфекції, який включає введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки, запропонованої у даному описі, або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
У одному з варіантів реалізації запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку, запропоновану у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами та фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або допоміжною речовиною.
У одному з варіантів реалізації запропоновані комбіновані фармацевтичні агенти, що містять сполуку, запропоновану у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами.
У приведених вище варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент може являти собою агент проти ВІЛ. Наприклад, у деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний із групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, рнуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторів інтегрази ВІЛ, інгібіторів некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ (алостеричних інгібіторів), інгібіторів входу (наприклад, інгібіторів ССК5, інгібіторів др41 (тобто інгібіторів злиття) та інгібіторів приєднання СО4), інгібіторів СХСКА4, інгібіторів др120, інгібіторів Зб6РО та НАДФН-оксидази, сполук, що спрямовано діють на капсиду ВІЛ ("інгібіторів капсиди"; наприклад, інгібіторів полімеризації у капсиді або сполук, що руйнують капсиду, таких як ті, що запропоновані у М/О 2013/006738
Зо (Сіеай Зсіепсе5), заявці на патент США Мо 2013/0165489 (Університет штату Пенсильванія) та
УМО 2013/006792 (Рпапта Кезоигсе5)), посилювачів фармакокінетики та інших лікарських засобів для лікування ВІЛ та їх комбінацій. У додаткових варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з одного або більше агентів, таких як: (1) інгібітори протеази ВІЛ, вибрані з групи, що складається з ампренавіру, атазанавіру, фосампренавіру, індинавіру, лопінавіру, ритонавіру, нелфінавіру, саквінавіру, типранавіру, бреканавіру, дарунавіру, ТМОС-126, ТМО-114, мозенавіру (ОМР-450), ОЕ-2147 (АСІ1776), 1- 756423, ВО0334649, КМІ-272, ОРО-681, ОРО-684, УУб640385Х, 0С17, РРІ-100, 0035 та А 1859; (2) ненуклеозидні або ненуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, вибрані з групи, що складається з каправірину, емівірину, делавіридину, ефавіренцу, невірапіну, (к) каланоліду
А, етравірину, ЗСМУ5634, ОРС-0О83, ОРОС-961, ОРО-963, МІМ-150, ТМО-120, рилпівірену, ВІК 355
В5, МЕХ 840773, лерсивірину (ШК-453061), КОЕА806, КМО23 та МК-1439; (3) нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, вибрані з групи, що складається з зидовудину, емтрицитабіну, диданозину, ставудину, залцитабіну, ламівудину, абакавіру, амдоксовіру, елвуцитабіну, аловудину, МІМ-210, -ЕТС, 0-д4ЕС, емтрицитабіну, фосфазиду, фозивудину тидоксилу, априцитибіну (АМХ754), КР-1461, (5-9131 (Сійеай Зсієпсе5) та фосалвудину тидоксилу (попередня назва НОР 99.0003); (4) нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, вибрані з групи, що складається з тенофовіру, тенофовіру дизопроксилу фумарату, тенофовіру алафенаміду фумарату (Ойеаай
Зсієпсе5), (5-7340 (Сієай Зсієпсе5), (5-9148 (Сієадй Зсіепсе5), адефовіру, адефовіру дипівоксилу, СМХ-001 (Спітегіх) або СМХ-157 (Спітеніх); (5) інгібітори інтегрази ВІЛ, вибрані з групи, що складається з куркуміну, похідних куркуміну, цикорієвої кислоти, похідних цикорієвої кислоти, З3,5-дикофеїлхінної кислоти, похідних 3,5- дикофеїлхінної кислоти, ауринтрикарбонової кислоти, похідних ауринтрикарбонової кислоти, фенетилового ефіру кофеїнової кислоти, похідних фенетилового ефіру кофеїнової кислоти, тирфостину, похідних тирфостину, кверцетину, похідних кверцетину, 5-1360, АВ-177, І -870812 та 1-870810, ралтегравіру, ВМ5-538158, (с5К3647350, ВМ5-707035, МК-2048, ВА 011, елвітегравіру, долутегравіру та ЗЗК-744; (6) інгібітори некаталітичної ділянки інтегрази ВІЛ (МСІМІ, або алостеричні інгібітори), 60 включаючи, але не обмежуючись ними, ВІ-224436, СХО516, СХО5045, СХ14442, сполуки,
запропоновані у МО 2009/062285 (Воепгіпдег ІпдеІпейт), УМО 2010/130034 (Воепгіпдег ІпдеІНеїт),
МО 2013/159064 (Сієай бсіепсе5), УМО 2012/145728 (Сіеай 5сіепсев), УМО 2012/003497 (Сіеаай зсіепсе5), УМО 2012/003498 (СіїІєай 5сіепсев5), зміст кожної з яких включено у дану заявку у всій повноті шляхом посилань; (7) інгібітори др41, вибрані з групи, що складається з енфувіртиду, сифувіртиду, албувіртиду, ЕВООБ6М та ТАІ-1144; (8) інгібітор СХСК4 АМО-070; (9) інгібітор входу РОТА; (10) інгібітор дрі20 ВМ5-488043; (11) інгібітор СО6РО та НАДФН-оксидази імунітин; (12) інгібітори ССЕ5, вибрані з групи, що складається з аплавіроку, вікривіроку, маравіроку, ценікривоку, РКО-140, ІМСВ15050, РЕ-232798 (Ріїгеї) та ССК5тАБООг; (13) інгібітори приєднання СО4, вибрані з групи, що складається з ібалізумабу (ТМВ-355) та вм5-068 (ВМ5-663068); (14) посилювачі фармакокінетики, вибрані з групи, що складається з кобіцистату та 5РІ-452; та (15) інші лікарські засоби для лікування ВІЛ, вибрані з групи, що складається з ВА5-100, 5РІ- 452, ВЕР 9, 5Р-ОТА, ТМХ-355, ОЕБб6, 0О0М-93, О0М-112, МОаМ-1, РА-457 (бевіримат), НЕО214,
Уах-410, кКО-247, АМ;7 0026, СУТ 99007А-221 НІМ, ОЕВІО-025, ВАМ 50-4798, МОХО10 (іпілімумаб), РВЗ 119, АГ о 889 та РА-1050040 (РА-040), та їх комбінації.
У певних варіантах реалізації сполуку, запропоновану у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль поєднують із двома, трьома, чотирма або більше додатковими терапевтичними агентами. У певних варіантах реалізації сполуку, запропоновану у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль поєднують із двома додатковими терапевтичним агентами. У інших варіантах реалізації сполуку, запропоновану у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль поєднують із трьома додатковими терапевтичними агентами. У додаткових варіантах реалізації сполуку, запропоновану у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль поєднують із чотирма додатковими терапевтичними агентами. Два, три, чотири або більше
Зо додаткових терапевтичних агентів можуть являти собою різні терапевтичні агенти, вибрані з одного класу терапевтичних агентів, або вони можуть бути вибрані з різних класів терапевтичних агентів. У конкретному варіанті реалізації сполуку, запропоновану у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль поєднують із нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ. У іншому конкретному варіанті реалізації сполуку, запропоновану у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль поєднують із нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та сполукою, що інгібує протеазу ВІЛ. У додатковому варіанті реалізації сполуку, запропоновану у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль поєднують із нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та сполукою, що інгібує протеазу ВІЛ. У додатковому варіанті реалізації сполуку, запропоновану у даному описі, або її фармацевтично прийнятну сіль поєднують із нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ та підсилювачем фармакокінетики.
У певних варіантах реалізації, якщо сполуку, запропоновану у даному описі, поєднують із одним або більше додатковими терапевтичними агентами, такими як описано вище, компоненти композиції вводять відповідно одночасній або послідовній схемі. При послідовному введенні комбінацію можна вводити за дві або більше операцій введення.
У певних варіантах реалізації сполуку, запропоновану у даному описі, поєднують із одним або більше додатковими терапевтичними агентами у стандартній лікарській формі для одночасного введення пацієнтові, наприклад, у твердій лікарській формі для перорального введення.
У певних варіантах реалізації сполуку, запропоновану у даному описі, вводять разом з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. Спільне введення сполуки, запропонованої у даному описі, з одним або більше додатковими терапевтичними агентами у загальному випадку належить до одночасного або послідовного введення сполуки, запропонованої у даному описі, та одного або більше додаткових терапевтичних агентів, при якому у організмі пацієнта одночасно присутні терапевтично ефективні кількості сполуки, запропонованої у даному описі, та одного або більше додаткових терапевтичних агентів.
Спільне введення включає введення стандартних дозувань сполук, запропонованих у 60 даному описі, до або після введення стандартних дозувань одного або більш додаткових терапевтичних агентів, наприклад, введення сполуки, запропонованої у даному описі, проводять із інтервалом у кілька секунд, хвилин або годин відносно введення одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Наприклад, у деяких варіантах реалізації спочатку вводять стандартну дозу сполуки, запропонованої у даному описі, потім з інтервалом кілька секунд або хвилин вводять стандартну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів. Альтернативно у інших варіантах реалізації спочатку вводять стандартну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, потім з інтервалом кілька секунд або хвилин вводять стандартну дозу сполуки, запропонованої у даному описі. У деяких варіантах реалізації спочатку вводять стандартну дозу сполуки, запропонованої у даному описі, потім через кілька годин (наприклад, 1-12 годин) вводять стандартну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів. У інших варіантах реалізації спочатку вводять стандартну дозу одного або більше додаткових терапевтичних агентів, потім через кілька годин (наприклад, 1-12 годин) вводять стандартну дозу сполуки, запропонованої у даному описі.
У наступних прикладах проілюстровані різні способи одержання сполук у відповідності з даним винаходом, тобто сполуки формули (1): (9) Ан ша Ж ва
Н
7 М зр й (о) Ген ;() де К", Х, М, У, 2, и, 22 або 27 такі, як визначено вище. Слід розуміти, що спеціалісти у даній галузі техніки можуть одержувати зазначені сполуки за допомогою схожих способів або шляхом об'єднання інших способів, відомих спеціалістам у даній галузі техніки. Також слід розуміти, що спеціалісти у даній галузі техніки можуть одержувати і інші сполуки формули (1), конкретним способом не проілюстровані нижче, за допомогою способів, аналогічних тим, що описані нижче, з використанням відповідних вихідних компонентів та за необхідності шляхом модифікації параметрів способу синтезу. У цілому, вихідні компоненти можна одержувати із джерел, таких як 5ідта Аїагісп, Гапсавіег Зупіпебзів5, Іпс., Маубгідде, Маїгіх Зсіепійс, ТС, та
ЕРіногоспет ОА, та т.д., або синтезувати згідно із джерелами, відомими спеціалістам у даній галузі техніки (див., наприклад, Адмапсей Огдапіс Спетівзігу: Кеасійп5, Меспапізтв5, апа
Бігисіиге, БП еайіоп (УМіІеу, Оесетрбег 2000)), або одержувати згідно із даним описом.
Наступні приклади наведені для ілюстрації, а не обмеження.
ПРИКЛАДИ
Зо ЗАГАЛЬНІ СХЕМИ СИНТЕЗУ
На схемах 1-3, які запропоновані як додаткові варіанти реалізації винаходу, проілюстровані загальні способи, які використовували для одержання сполук, що мають формулу (І), та які можна застосовувати для одержання додаткових сполук, що мають формулу (1).
Схема 1
М, з кОоок рт нн. Н о; ож оо й хіт ди и чн Хоч
МОН ож не м І ВЕ; МД ПИ і ШИ МВ ВИ СВ «В шви ку побут що тео Соми по. 0 о. ОО - 5 он ді де Аз де -0. 0 я до ко мм нон ож ох;
НИ д щу шо у, ве ко . є пл Ж, Мить, Шк од их но Живу пен я я а дО Ми ЗО іч я т З що по по. 2 оон
А Аз АЗ да
ШКО, З НО УЗН п З в) У. Ж а: НИ отаке; ПИ Дн ПИВ ВИ ПВ Оз ПО и В НИ НИ НВ
ФМ сш ЯК оби М ни я І о сту у стик тра ОЙ Е гоо ом не НИ НУ пог, 0 о. - - Фон ді дв АТ АВ
А К З НО. Он а о ОО. Ж х иа «Кн ня є й щі Мову сих - не г
МОНО ною ск нин чл сю п п ол м о п о ПИ МК ех 5, за й я шк хо нн ср, нена " а 8 о, пе 0 ом ді АВ АВ да
Аї можна перетворювати у амід А2 з використанням відповідного аміну та реагенту сполучення, такого як НАТИ або ЕОСІ. А2 можна перетворювати у АЗ з використанням сильної кислоти, такої як метансульфокислота. АЗ можна перетворювати у А5 або А4 шляхом нагрівання з відповідним циклічним діаміном або циклічним аміноспиртом та наступного видалення метильної захисної групи з використанням реагенту, такого як бромід магнію.
Альтернативно АТ можна перетворювати у Аб шляхом обробки сильною кислотою, такою як метансульфокислота. Можна проводити конденсацію Аб з відповідним циклічним діаміном або циклічним аміноспиртом, потім видаляти метильну захисну групу з використанням реагенту, такого як бромід магнію, з утворенням А?7 або Ав, відповідно. А7 або Ав можна перетворювати у аміди А5 та А4 шляхом обробки відповідним аміном та реагентом сполучення, таким як НАТО або ЕОСІ, та наступного видалення метильної захисної групи з використанням реагенту, такого як бромід магнію.
Схема 2
Но и Ши пипиио сію і Козюк шн ху р зе дея ж вена зеніт нове ке то
ОО ОВ Пост З он
В ва 3
Проводять конденсацію Ві (такого як описано у УМО2012/018065) з діаміном в умовах кип'ятіння із зворотним холодильником з одержанням В2. Проводять гідроліз В2 та сполучення з аміном за допомогою способу утворення аміду з одержанням продукту ВЗ після видалення бензильної захисної групи.
ТИПОВІ СПОЛУКИ
Приклад 1
Одержання сполуки 1
М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід
В ї і х ох ще М. чи а ще «ЖЕ - Е . 1(-)
ШК. т С їЕ о: че ТЕ з к но. Сон з г не ан нт Е елкоювутя СНО ши ШИ си ух М А Моди ше х зяб . С и В Я жк к я-й Я їі вн. гу й и - т г
К цк У зх а ве Е М плн М тех й х я м ЗВ» | я бо ду З р шир, р й ман а: ТЕ 0 а Он їв їн
Стадія 1 1-(2,2-Диметоксієетил)-5-метокси-6-(метоксикарбоніл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонову кислоту (1-А, 0,300 г, 0,95 ммоль), отриману відповідно до опису М/О2011/119566 АТ, один раз випарювали з сухого толуолу, суспендували у ацетонітрилі (4 мл) та обробляли М,М- діізопропілетиламіном (ОІРЕА) (0,329 мл, 1,90 ммоль), 2,4-дифторбензиламіном (0,125 мл, 1,05 ммоль) та НАТИ (0,433 г, 1,14 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 10 хвилин та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі (від 10 до 60 95 етилацетат:дихлорметан) З одержанням метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2- диметоксієтил)-З-метоксі-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2-карбоксилату, 1-8. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-сав) 6 10,28 (І, 9У-6,0 Гу, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,42 (ай, 9-15,4, 8,6 Гу, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 4,52 (т, ЗН), 4,22 (й, 9-44 Гц, 2Н), 3,92 (5, ЗН), 3,80 (5, ЗН), 3,29 (а, 6Н). РХМО-ІЕР- (ті/л):
ІМ-АНІ" розрахунок для СгоНгзб2М2О;: 441,15; експеримент: 441,2.
Стадія 2
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-диметоксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (1-В, 0,106 г, 0,24 ммоль) у ацетонітрилі (0,9 мл) та оцтовій кислоті (0,1 мл) обробляли метансульфокислотою (0,005 мл, 0,072 ммоль), закривали жовтою пробкою та нагрівали до 70 "С. Через 16 годин охолоджували суміш з одержанням неочищеного розчину метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-З-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилату, 1-С. РХМО-ІЕР» (т/:2): (МАНІ розрахунок для СівНіоб»М2гО;: 413,12; експеримент: 413,1.
Стадії З та 4
Ко) Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (1-С, 0,65 мл неочищеної суміші, отриманої на попередній стадії, 0,17 ммоль) обробляли ацетонітрилом (0,65 мл) та цис-З-аміноциклопентанолом (0,06 мл).
Закривали реакційну суміш та нагрівали до 90 "С. Через 30 хвилин охолоджували реакційну суміш та додавали бромід магнію (0,063 г, 0,34 ммоль). Повторно закривали суміш та нагрівали до 50 "С. Через 10 хвилин розділяли реакційну суміш у дихлорметані та хлороводневій кислоті (0,2М, водн.). Видаляли органічний шар та знову екстрагували водний шар дихлорметаном.
Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Очищення шляхом препаративної ВЕРХ (30-70 95 ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) приводило до одержання сполуки 1 у вигляді рацемічної суміші. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,45 (шир.5,
1Н), 10,35 (І, У-5,8 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,37 (ай, 9У-15,4, 8,6 Гц, 1Н), 7,23 (1, 9У-2,5, 9,9 Гц, 1Н), 7,05 (її, 9-22, 8,7 Гц, 1Н), 5,43 (ай, 9-96, 4,0 Гц, 1ТН), 5,09 (шир.5, 1Н), 4,68 (аа, 9У-13,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,59 (шир.5, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 4,02 (да, 9у-12,6, 9,4 Гц), 1,93 (шир.5, 4Н), 1,83 (й, 9У-12,0 Гу), 1,57 (й 9У-12,2, 3,2 Гц). РХМО-ІЕР" (т/2): МАНІ розрахунок для Сг2г1Нгоб2МзОв: 432,14; експеримент: 432,2.
Приклади 2 та З
Одержання сполук 2 та З (28, 55, 1Зан)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси- 7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З)оксазепін-1 О-карбоксамід (2) та (25, 5К, 1За5)-М-(2,4- дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З)оксазепін-1 О-карбоксамід (3) о е (в Е н Н (в) О.- й : севзадо водо о Е Ми и зо Е о он о он 2 З
Сполуку 1 (16 мг) розділяли шляхом хіральної ВЕРХ з використанням СпПігаІрак А5-Н та 100 95 етанолу як елюенту з одержанням сполук 2 та З у вигляді форм, збагачених окремими енантіомерами. Сполука 2: РХМО-ІЕР» (т/:2): (МАНІ розрахунок для Сг2г1Нгоб2МзОв: 432,14; експеримент: 432,2, Хіральна ВЕРХ час утримання - 4,50 хвилини (СпПігаІрак А5-Н, 150 х 4,6 мм, 1 мл/хвил. ЕН). Сполука 3: РХМО-ІЕР- (т/зг): (МАНІ розрахунок для СгіНгоб2МзОв: 432,14; експеримент: 432,2, Хіральна ВЕРХ час утримання - 6,84 хвилини (СпПігаїрак АЗ-Н, 150 х 4,6 мм, 1 мл/хвил. ЕН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 12,45 (шир.5, 1Н), 10,35 (І, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,37 (аа, 9У-15,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,05 (а, 9-1,8 Гц, 8,7 Гу, 1Н), 5,44 (аа, 9-9,6, 4,0 Гц), 5,09 (шир.5, 1Н), 4,68 (ай, У-12,8, 4,0 Гц, 1Н), 4,59 (шир.5, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 4,02 (ад, 9У-12,6, 9,4 Гц, 1Н), 1,93 (шир.5, 4Н), 1,83 (й, 9У-12,4 Гу, 1Н), 1,57 (т, 1Н).
Альтернативно сполуку З отримували наступним чином:
Колонка АО-Н для хіральної 5ЕС шов о я. - в Е нан АН ії ї п щеня КА са З а и кр, дж ек ше і я в 1 Ян») ! Колонка АНЯ дин о Жіравьної ВЕС г ще т щ о Е те Кк ал, поді Ж, ещшкя їх й Т ; її но м о М т З ді Сеул ге стежу, ний что й бе Є. зд М ше й Кояйяр її щ. 5 щ
ЗА ав
МНН ра ж , ія. Е ан ня
КО М. вл с з с ви
У дн
З
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (1-С, 1,2 ммоль у 5 мл суміші 9:1 ацетонітрил:оцтова кислота, що містить 0,026 мл метансульфокислоти) обробляли ацетонітрилом (5,0 мл) та цис-3- аміноциклопентанолом (0,24 г, 2,4 ммоль). Закривали реакційну суміш та нагрівали до 90 "с.
Через 30 хвилин охолоджували реакційну суміш, обробляли карбонатом калію (0,332 г, 2,4 ммоль), закривали та повторно нагрівали до 90 "С. Через 15 хвилин охолоджували суміш та розділяли у дихлорметані та хлороводневій кислоті (0,2М, водн.). Видаляли органічний шар та знову екстрагували водний розчин дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію (безводним), фільтрували та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (0-8 9о етанолу (що містить 11 96 насичений водний гідроксид амонію) у дихлорметані) з одержанням проміжної сполуки 1-0. РХМО-ІЕР-» (т/г2): МАНІ" розрахунок для
Сг2НггР2МзО5: 446,15; експеримент: 446,2.
Проміжну сполуку 1-0 (270 мг) розділяли шляхом хіральної ЕС на 50 мм колонці СпігаІрак
А0-Н з використанням 50 95 (1:11 метанол:ацетонітрил) у надкритичному діоксиді вуглецю як елюенту з одержанням проміжних сполук 3-А (перший пік елюювання) та 3-В (другий пік елюювання) у формах, збагачених окремими енантіомерами. 3-А: РХМО-ІЕР" (т/г): (МАНІ розрахунок для Сг2НггР2МзОв: 446,15; експеримент: 446,2. 3-В: РХМО-ІЕР" (т/г): МАНІ розрахунок для Сг2НогР2МзОб5: 446,15; експеримент: 446,2.
Проміжну сполуку 3-А (0,110 г, 0,247 ммоль) у ацетонітрилі (5 мл) обробляли частинами бромідом магнію (0,091 г, 0,494 ммоль), закривали та нагрівали до 50 "С. Через 10 хвилин охолоджували суміш та розділяли у дихлорметані та хлороводневій кислоті (0,2М, водн.).
Відділяли органічний шар, а водний шар знову екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Очищення шляхом препаративної ВЕРХ (30-70 905 ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) приводило до одержання сполуки З у формі, збагаченій окремим енантіомером. Хіральна ВЕРХ час утримання - 6,51 хвилини (СпігаІрак А5-Н, 150 х 4,6 мм, 1 мл/хвил. ЕЮН). РХМО-ІЕР-» (т/2): МАНІ" розрахунок для СгіНгоБ2МзО5: 432,14; експеримент: 432,2. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,45 (шир.5, 1Н), 10,35 (І, 9-5,8 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,37 (аа, 9У-15,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,05 (аї, 9-1,8 Гц, 8,7 Гу, 1Н), 5,44 (да, 9-96, 4,0 Гу), 5,09 (шир.5, 1Н), 4,68 (да, 9У-12,8, 4,0 Гу, 1Н), 4,59 (шир.5,
Зо 1Н), 4,53 (т, 2Н), 4,02 (да, 9У-12,6, 9,4 Гц, 1Н), 1,93 (шир.5, 4Н), 1,83 (й, 9У-12,4 Гу, 1Н), 1,57 (т, 1Н).
Приклад 4
Одержання сполуки 4 (15, 48)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагідро-2Н-1,4- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|1,2-а|піримідин-9-карбоксамід (в) Е озайо
Мои о Е о он
А
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (1-С, 0,12 ммоль у 0,53 мл суміші 9:1 ацетонітрил:оцтова кислота, що містить 0,002 мл метансульфокислоти) обробляли ацетонітрилом, потім (К)-піролідин-3- аміном (0,032 мл, 0,36 ммоль). Закривали реакційну суміш та нагрівали до 90 "С впродовж 5,5 години. Після охолодження суміш розділяли у дихлорметані та бікарбонаті натрію (1М, водн.).
Відділяли органічний шар, а водний шар знову екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію (безводним), фільтрували та концентрували. Залишок розчиняли у ацетонітрилі (1 мл), обробляли бромідом магнію (0,022 г, 0,12 ммоль), закривали та нагрівали до 50 "С впродовж 10 хвилин. Після охолодження суміш розділяли у дихлорметані та хлориді амонію (нас.). Відділяли органічний шар, а водний шар знову екстрагували дихлорметаном. рН водного шару доводили до рН-ї за допомогою НСІЇ (водн.) та знову екстрагували дихлорметаном. рН водного розчину доводили до рН-З за допомогою Ммаон (водн.) та знову екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Очищення шляхом препаративної ВЕРХ (10-55 95 ацетонітрил:вода, 0,1 95 ТФОК) приводило до одержання сполуки 4. "Н ЯМР (400 МГц, СОзО0- дл) б 8,42 (5, 1Н), 7,42, (4, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (т, 2Н), 5,07 (шир.5, 1Н), 4,73 (шир.а, 9У-10,8
Гу, 1Н), 4,62 (5, 2Н), 4,51 (шир.а, 9У-12,8 Гц, 1Н), 4,07 (Ії, 9-11,68 Гу, 1Н), 3,4-3,0 (т, ЗН), 2,76 (шир.а, 9У-8,8 Гц, 1Н), 2,15-2,0 (т, 1Н), 1,9-1,8 (т, 1Н). РХМО-ІЕР-» (т/2): МАНІ" розрахунок для
СгоНіоР2МаОх: 417,14; експеримент: 417,2.
Приклад 5
Одержання сполуки 5 (48, 12а5)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл)-7-гідрокси-4-метил-б6,8-діоксо-3,4,6,8,12,12а- гексагідро-2Н-(1,З|оксазиноїЇ3,2-4|піридо/1,2-а|піразин-9-карбоксамід оно -
Ее Е ц 6) хх КЗ
М ХУ ото (в) 5 то о то о - (Ф) с КЗ Е ЕЕ жо с М А - МН» - НАТО з Н З
ПСІЕА прова ЩІ Х із з М лко (в) в) 5-А 5-8 5-6 оно -
Е ЕЕ О :
МаВго Н й: З -- --- в) 5
Стадія 1 (48, 12а5)-7-метокси-4-метил-б,8-діоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагідро-2Н-/1,З|оксазиної3,2-
Фпіридо(1,2-а|піразин-9-карбонову кислоту (проміжна сполука 5-А) отримували аналогічно (35, 1т1ав)-6-метокси-3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а-гексагідрооксазоло!|3,2-4|піридо|1,2-а|піразин- 8-карбоновій кислоті відповідно до опису ММО2011/119566 шляхом заміни (К)-3-амінобутан-1-олу на (5)-2-амінопропан-1-ол. Зміст ММО2011/119566 включено у дану заявку у всій повноті шляхом посилання. Суспензію проміжної сполуки 5-А (24,8 мг, 0,080 ммоль), солі НСІ 1-(2,4- дифторфеніл)циклопропанаміну (5-8, 21,9 мг, 0,107 ммоль) та НАТИи (48 мг, 0,126 ммоль) у
СНесі»г (2 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища, після чого додавали діізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,1 мл, 0,574 ммоль). Через 30 хвилин розводили реакційну суміш етилацетатом, після чого промивали 1095 водним розчином лимонної кислоти (х1) та насиченим водним розчином МанНсоз (х1). Після екстракції водних фракцій етилацетатом (х1) об'єднували органічні фракції, сушили (Ма5О4) та концентрували. Залишок очищали на системі
СотрШабзпй (12 г колонка) з використанням гексанів, етилацетату та 2095 метанолу у етилацетаті з одержанням (48, 12а5)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл)- 7-метокси-4-метил- 6,в-діоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагідро-2Н-/1,З|оксазиної3,2-4|піридо|/1,2-а|піразин-9-карбоксаміду, проміжної сполуки 5-С. РХМСО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для СгзНгаР»МзОв: 460,17; експеримент 460,2.
Стадія 2
Суспензію проміжної сполуки 5-С (39 мг, 0,080 ммоль) та броміду магнію (42 мг, 0,2282 ммоль) у ацетонітрилі (2 мл) перемішували при 50 С. Через 1 годину реакційну суміш перемішували на бані при 0 "С, після чого додавали Ін. НСІ (2 мл). Після розведення отриманої
Зо суміші водою (720 мл) екстрагували продукт дихлорметаном (х3) та об'єднані екстракти сушили (М9505) та концентрували. Залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ з одержанням (4, 12а5)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл)-7-гідрокси-4-метил-6,8-діоксо-3,4,6,8,12,12а- гексагідро-2Н-(1,З|оксазиноїЇ3,2-4|піридо/1,2-а|Іпіразин-9-карбоксаміду, сполуки 5, у вигляді солі
ТФОК. Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,72 (шир.5, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,57 (9, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,71-6,81 (т, 2Н), 5,23 (ай, У-5,6 та 4,4 Гц, 1Н), 4,98 (шир.квінт., У - 6,5 Гц, 1Н), 4,26 (да, 9У-13,6 та 4,4 Гу, 1Н), 4,12 (ай, 9У-13,6 та 5,6 Гу, 1Н), 4,00-4,06 (т, 2Н), 2,16-2,25 (т, 1Н), 1,55 (шир.аа, У-13,8 та 1,68 Гц, 1Н), 1,40 (а, 9-6,8 Гц, ЗН), 1,22-1,31 (т, 4Н). "ЕЕ ЯМР (376,1 МГц, СОС») б - 76,38 (5, ЗЕ), -111,69 - -111,645 (т, 2Е). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для Сг2Ног2ЕР2МзО5: 446,15; експеримент: 446,2.
Приклад 6
Одержання сполуки 6 (18, 45)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагідро-2Н-1,4- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|1,2-а|піримідин-9-карбоксамід (в) Е воза си и зо Е о он б
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (1-С, 0,100 г, 0,243 ммоль), (5)-піролідин-3-амін (0,043 мл, 0,485 ммоль) та карбонат калію (0,067 г, 0,485 ммоль) суспендували у ацетонітрилі (1,9 мл) та оцтовій кислоті (0,1 мл) та нагрівали до 90 "С впродовж 1,5 години. Після охолодження обробляли суміш бромідом магнію (0,090 г) та нагрівали до 50 "С впродовж 30 хвилин. Після охолодження суміш розділяли у дихлорметані та 0,2М Неї. Відділяли органічний шар, а водний шар знову екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію (безводним), фільтрували та концентрували. Очищення шляхом препаративної ВЕРХ (25-50 95 ацетонітрил:вода, 0,1 95 ТФОК) приводило до одержання сполуки 6. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б 10,33 (Її, У-6,0 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,48-7,32 (т, 1Н), 7,31-7,15 (т, 1Н), 7,14-6,97 (т, 1Н), 4,86 (9, 9-2,9 Гу, 1Н), 4,62-4,54 (т, 1Н), 4,52 (й, 9-5,9 Гц, 1Н), 4,01 (а, 9У-13,0 Гц, 1Н), 2,99-2,76 (т, ЗН), 1,96-1,81 (т, 1Н), 1,71-1,53 (т, 18). РХМО-ІЕР" (т/2): МАНІ розрахунок для
СгоНіоР2МаОх: 417,14; експеримент: 417,2.
Приклад 7
Одержання сполуки 7 (25, 68)-М-(2,4-дифторбензил)-9-гідрокси-8,10-діоксо-3,4,5,6,8,10,14,14а-октагідро-2Н-2,6- метанопіридої/1",2":4,5|піразиноїЇ2,1-5111,3|оксазоцин-11-карбоксамід (Ф) Е ! шк и М
ГИ Ф Н
5 Му Зо Е і) он 7
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (1-С, 0,050 г, 0,121 ммоль), (15, ЗК)-3-аміноциклогексанол (0,028 г, 0,243 ммоль) та карбонат калію (0,034 г, 0,243 ммоль) суспендували у ацетонітрилі (0,95 мл) та нагрівали до 90 "С впродовж 0,5 години. Після охолодження додавали оцтову кислоту (0,050
Зо мл) та суміш повторно нагрівали до 90 "С впродовж 2 годин. Після охолодження суміш обробляли бромідом магнію (0,044 г) та нагрівали до 50 С впродовж 1 години. Після охолодження додавали другу порцію броміду магнію (0,044 г) та суміш повторно нагрівали до 50 "С впродовж 15 хвилин. Після охолодження суміш розділяли у дихлорметані та 0,2М НС.
Відділяли органічний шар, а водний шар знову екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію (безводним), фільтрували та концентрували.
Очищення шляхом препаративної ВЕРХ (40-80 95 ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) приводило до одержання сполуки 7. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 12,40 (5, 1Н), 10,36 (1, 9-61 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,48-7,29 (т, 1Н), 7,31-7,13 (т, 1Н), 7,13-6,97 (т, 1Н), 5,56 (ад, 9У-10,0, 41 Гу, 1Н), 4,70 (аа, уЕ12,7, 4,1 Гу, 1Н), 4,52 (9, 9-5,5 Гу, 2Н), 4,40-4,29 (т, 2Н), 4,06 (да, 9У-12,5, 10,2 Гу, 1Н), 2,46- 2,36 (т, 1Н), 1,98-1,63 (т, 4Н), 1,57-1,30 (т, ЗН). РХМО-ІЕР"» (т/лг2): МАНІ" розрахунок для
СгаНагБ2МзО5: 446,15; експеримент: 446,2.
Приклад 8
Одержання сполуки 8 (28, 65)-М-(2,4-дифторбензил)-9-гідрокси-8,10-діоксо-3,4,5,6,8,10,14,14а-октагідро-2 Н-2,6- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З)оксазоцин-11-карбоксамід
Ге) Е ша За м
Н
М й Ф) Е
ІФ) он 8
Сполуку 8 отримували аналогічно сполуці 7 з використанням (ТК, 35)-3- аміноциклогексанолу замість (15, З3К)-З-аміноциклогексанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,40 (5, 1Н), 10,36 (І, 9-61 Гу, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,48-7,30 (т, 1Н), 7,23 (9, 9У-10,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,05 (Ід, 9У-8,3, 2,3 Гу, 1Н), 5,56 (ай, 9У-10,1, 4,1 Гу, 1Н), 4,70 (аа, 9У-12,8, 3,9 Гц, 1Н), 4,52 (а, 95,6 Гц, 2Н), 4,39-4,27 (т, 2Н), 4,06 (да, 9-12,6, 10,0 Гц, 1Н), 2,47-2,35 (т, 1Н), 2,00-1,64 (т,
АН), 1,58-1,30 (т, ЗН). РХМО-ІЕР" (т/2): (МАНІ розрахунок для Сг2НггР»МзОв: 446,15; експеримент: 446,2.
Приклади 9 та 10
Одержання сполук 9 та 10 (25, 58, 1За5)-М-(В8)-1-(4-фторфеніл)етил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро- 2,5-метанопіридо|1",27:4,5|піразиної2,1-511И1,3|оксазепін-10-карбоксамід 9 та (2, 55, 1Зак)-М- (8)-1-(4-фторфеніл)етил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З)оксазепін-1 О-карбоксамід 10 м Оз н З : я о. с їх «ше - М т 7 й ; й - ї- . М ше їж М я се: у М В. и хх сб й Ї ек " и. М А ра й Ї й хм М М а: ом ши Ше зе о ов бо он 9 10
Я гу як с, о: сх й не КК як прищ СтТшМЯ От ; Стадія є Е СА мо он Мову коді и и Я ши и ле Ше Б ше ен т В. де
ОК, ОХ | ОНИ н В ай | Ще стад ів З ще інтер, сом к- я я хі й я я ск г х. в п Я те дм вн НИ я Ох т ї бо шт со осоМ о хо; я «3 в
Стадія 1 1-(2,2-диметоксіетил)-5-метокси-6-(метоксикарбоніл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонову кислоту (1-А, 0,500 г, 1,59 ммоль) суспендували у ацетонітрилі (б мл) та обробляли М,М- діізопропілетиламіном (ОІРЕА) (0,550 мл, 3,17 ммоль), (К)-1-(4-фторфеніл)етанаміном (0,242 мг, 1,74 ммоль) та НАТИ (0,661 г, 1,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 2 годин та розділяли у етилацетаті та воді. Відділялли органічний шар та промивали НСІ (10 905 водн.), бікарбонатом натрію (1М, водн.), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням неочищеного (К)-метил-1-(2,2-диметоксіетил)-5-(1-(4-фторфеніл)етилкарбамоїл)-
З-метоксі-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2-карбоксилату, який використовували без очищення на наступній стадії: РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для СгіНовЕМ2О;: 437,17; експеримент: 437,1.
Стадія 2 (В)-метил-1-(2,2-диметоксіетил)-5-(1-(4-фторфеніл)етилкарбамоїл)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат суспендували у ацетонітрилі (5,7 мл) та оцтовій кислоті (0,6 мл) та обробляли метансульфокислотою (0,031 мл, 0,477 ммоль). Закривали суміш та нагрівали до
Зо 7576. Через 7 годин охолоджували суміш та використовували без очищення на наступній стадії:
РХМО-ЕР- (т/г): МАНІ" розрахунок для СізНагЕМ2О;: 409,14; експеримент: 409,0.
Стадія З (В)-метил-1-(2,2-дигідроксіетил)-5-(1-(4-фторфеніл)етилкарбамоїл)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (3,6 мл неочищеної суміші, отриманої на стадії 2, 0,8 ммоль) розводили ацетонітрилом (3,6 мл) та обробляли сіллю НСІ цис-3-аміноциклопентанолу (0,219 г, 1,6 ммоль) та карбонатом калію (0,276 г, 2,0 ммоль). Закривали суміш та нагрівали до 90 "с.
Через 20 хвилин охолоджували реакційну суміш та розділяли у дихлорметані та НСІ (0,2М, водн.). Розділяли шари, а водний шар знову екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари обробляли невеликою кількістю ацетонітрилу, сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували.
Залишок суспендували у ацетонітрилі (4 мл) та обробляли бромідом магнію (0,177 г).
Закривали суміш та нагрівали до 50 "С. Через 10 хвилин охолоджували реакційну суміш та розділяли у дихлорметані та НСІ (0,2М, водн.). Розділяли шари та знову екстрагували водний шар дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі (0-8 95 етанол:ДХМ) з одержанням суміші цільових діастереомерів 9 та 10.
Суміш розділяли шляхом хіральної ВЕРХ з використанням СпігаІрак АО-Н та 100 95 етанолу як елюенту з одержанням сполук 9 та 10 у формах, збагачених окремими енантіомерами:
Сполука 9: РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для Сг2г2НозЕМзО5: 428,16; експеримент: 428,1. Хіральна ВЕРХ час утримання - 10,177 хвилини (СпігаІрак АО-Н, 150 х 4,6 мм, 1 мл/хвил.
ЕЮН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,45 (5, 1Н), 10,45 (й, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,37 (аа, 98,6, 5,6 Гц, 2Н), 7,15 (І, 9-8,9 Гц, 2Н), 5,44 (аа, 9У-9,5, 4,2 Гц, 1Н), 5,17-5,04 (т, 2Н), 4,73-4,62 (т, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,00 (да, 9у-12,7, 9,5 Гц, 1Н), 1,93 (5, 4Н), 1,83 (а, 9-11,8 Гу, 1Н), 1,56 (4, уЕ12,1, 3,4 Гц, 1Н), 1,44 (а, 2-6,9 Гц, ЗН).
Сполука 10: РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для Сг2НазЕМзО5: 428,16; експеримент: 428,1. Хіральна ВЕРХ час утримання - 14,061 хвилини (СпігаІрак АО-Н, 150 х 4,6 мм, 1 мл/хвил.
ЕЮН). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,44 (5, 1Н), 10,46 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,37 (аа, уЕ8,б, 5,6 Гц, 2Н), 7,15 (І, 9-8,9 Гц, 2Н), 5,42 (аа, 9У-9,6, 4,1 Гц, 1Н), 5,18-5,02 (т, 2Н), 4,67 (аа, уУ-12,8, 4,2 Гц, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,02 (да, 9У-12,7, 9,6 Гц, 1Н), 1,93 (5, 4Н), 1,83 (а, 9-12,0 Гц, 1Н), 1,57 (а, 9У-13,0, 3,5 Гц, 1Н), 1,44 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 11
Одержання сполуки 11 (25, БА, 1За5)-М-(Н)-1-(2,4-дифторфеніл)етил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід її Її ке А іє А хи при о Ер йон 11 со щ- 00000 Б о я стадіях т Мов ОЄ ху ом Й зм не не Й де НН Я у- й І мали зем ркююю ЧЕ ой ТК й Я оон нин М Ше М Ка ле ши Ж мох они шнешни: МИ Я нен ни : ИН
ІЙ Н Ка шу зи 5 ше хр хо, КЕ о зд о схо, М ЗЕ
З а, Кк Ай ше поза яв стад й Е борт Й ка. ре Уа панни г ще: ше че . ши цк щи
ОН Ме ї ій х - Ж
НИ м
Ме
Зо Стадія 1 1-(2,2-диметоксіетил)-5-метокси-6-(метоксикарбоніл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонову кислоту (1-А, 0,315 г, 1,00 ммоль) суспендували у ацетонітрилі (4 мл) та обробляли М,М- діізопропілетгиламіном (СОІРЕА) (0,348 мл, 2,00 ммоль), сіллю НС! (К)-1-(2,4- дифторфеніл)етанаміну (0,213 мг, 1,10 ммоль) та НАТИи (0,418 г, 1,10 ммоль). Реакційну суміш перемішували впродовж 1 години та розділяли у дихлорметані та НСІ (10 90 водн.). Відділяли органічний шар та промивали бікарбонатом натрію (1М, водн.), сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням онеочищеного /(К)-метил-5-(1-(2,4- дифторфеніл)етилкарбамоїл)-1-(2,2-диметоксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2- карбоксилату, який використовували без очищення на наступній стадії. РХМСО-ІЕР-» (т/2): (МАНІ розрахунок для Сг2гіНозіГ2М20О»7: 455,16; експеримент: 455,1.
Стадія 2 (В)-метил-5-(1-(2,4-дифторфеніл)етилкарбамоїл)-1-(2,2-диметоксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат суспендували у ацетонітрилі (3,6 мл) та оцтовій кислоті (0,4 мл) та обробляли метансульфокислотою (0,020 мл). Закривали суміш та нагрівали до 75 "С. Через 16 годин охолоджували неочищену суміш та використовували без очищення на наступній стадії.
РХМО-ЕР- (т/г2): МАНІ" розрахунок для СтізНаїБ2М2О;: 427,13; експеримент: 427,1.
Стадія З (В)-метил-5-(1-(24-дифторфеніл)етилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (половину неочищеної суміші, отриманої на стадії 2, приблизно 0,5 ммоль) розводили ацетонітрилом (2,5 мл) та обробляли (15, З3К)-3-аміноциклопентанолом (0,110 г, 1,09 ммоль) та карбонатом калію (0,069 г, 0,50 ммоль). Закривали суміш та нагрівали до 90 "С. Через 15 хвилин охолоджували реакційну суміш та додавали бромід магнію (0,184 г).
Нагрівали реакційну суміш до 50 С. Через 10 хвилин охолоджували суміш та обробляли додатковою порцією броміду магнію (0,184 г). Реакційну суміш повторно нагрівали до 50 "С та перемішували впродовж 10 хвилин. Після охолодження суміш розділяли у дихлорметані та НСІ (0,2М, водн.). Розділяли шари та знову екстрагували водний шар дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували. Очищення шляхом препаративної ВЕРХ (30-60 95 ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) приводило до одержання цільової сполуки 11. РХМО-ІЕР" (т/2): (МАНІ розрахунок для Сг2НогЕР»МзОв: 446,15; експеримент: 446,1. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,46 (5, 1Н), 10,53 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,39 (9, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,29-7,12 (т, 1Н), 7,13-6,93 (т, 1Н), 5,44 (да, 9У-9,8, 4,2 Гу, 1Н), 5,28 (р, 9У-7,3,6,8 Гц, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,66 (аа, 9У-13,2, 4,3 Гу, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 3,99 (аа, У-13,1, 9,6
Гу, 1Н), 1,93 (5, 4Н), 1,83 (й, 9-12,4 Гу, 1Н), 1,56 (аї, 9У-12,5, 2,9 Гц, 1Н), 1,45 (а, У-6,9 Гц, ЗН).
Приклад 12
Одержання сполуки 12 (28, 55, 1Зан)-м-(8)-1-(-2,4-дифторфеніл)етил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід о Н (о) : Е мб М свого (в) Е о он 12
Зо Сполуку 12 отримували аналогічно сполуці 11 з використанням (1К, 35)-3- аміноциклопентанолу замість (15, 3К)-З-аміноциклопентанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,43 (5, 1Н), 10,52 (0, 9-82 Гц, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,39 (а, 9У-8,4 Гу, 1Н), 7,28-7,12 (т, 1Н), 7,11- 6,97 (т, 1Н), 5,41 (ад, 9У-10,0, 4,0 Гц, 1Н), 5,35-5,20 (т, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 4,65 (ай, 9У-13,1, 3,8 Гу, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 4,01 (аа, 9-12,8, 9,5 Гц, 1Н), 1,92 (5, 4Н), 1,83 (а, 9-11,5 Гц, 1Н), 1,61-1,51 (т, 1Н), 1,44 (а, 90-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР" (т/2): МАНІ" розрахунок для Сг2Ногг2Е2МзОв: 446,15; експеримент: 446,1.
Приклад 13
Одержання сполуки 13 (25, БВ, 1Заб5)-М-((5)-1-(2,4-дифторфеніл)етил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід о н (в) Е вва:
Мои и зо Е о он 13
Сполуку 13 отримували аналогічно сполуці 11 з використанням /(5)-1-(2,4- дифторфеніл)етанаміну замість (К)-1-(2,4-дифторфеніл)етанаміну та тільки однієї порції броміду магнію (0,184 г). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,44 (5, 1Н), 10,53 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,39 (ад, 98,5 Гц, 1Н), 7,32-7,14 (т, 1Н), 7,05 (, 9У-9,1 Гц, 1Н), 5,42 (аа, 9У-9,5, 4,2 Гц, 1Н), 5,29 (р, 9-6,9 Гу, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,65 (да, 9У-12,9, 4,3 Гу, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,02 (аа, У-12,6, 9,8
Гу, 1Н), 1,92 (5, 4Н), 1,83 (й, 9-12,1 Гу, 1Н), 1,61-1,52 (т, 1Н), 1,44 (а, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ: розрахунок для Сг2НогР2МзОб5: 446,15; експеримент: 446,2.
Зо
Приклад 14
Одержання сполуки 14 (28, 55, 1Зан)-м-((5)-1--2,4-дифторфеніл)етил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід о Н о) Е
Мо М (о) Е о он 14
Сполуку 14 отримували аналогічно сполуці 11 з використанням /(5)-1-(2,4- дифторфеніл)етанаміну замість (К)-1--2,4-дифторфеніл)етанаміну (та (Кк, 35)-3- аміноциклопентанолу замість (15, 3К)-З-аміноциклопентанолу. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,46 (5, 1Н), 10,53 (9, 9-7,6 Гу, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,39 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,28-7,14 (т, 1Н), 7,05 (ї, 98,5 Гц, 1Н), 5,44 (аа, 9-98, 3,8 Гц, 1Н), 5,28 (р, 9У-8,0 Гу, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,66 (да, 9У-12,9, 4,0
Гц, 1ТН), 4,59 (5, 1Н), 3,99 (ай, 9У-12,5, 9,6 Гц, 1Н), 1,93 (5, 4Н), 1,83 (й, 9-12,6 Гу, 1Н), 1,56 (а,
У-13,0, 3,3 Гц, 1Н), 1,45 (а, У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР- (т/л): МАНІ" розрахунок для Сг2НггР2МаОб: 446,15; експеримент: 446,1.
Приклад 15
Одержання сполуки 15 (25, БА, 1За5)-М-(4-фторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід о. її й т Ех чФфФ Фе
М й Ге) Е (6) он 15 я .
І ! ї НО он це о і й К Стадії т о ц й я М ж М кт бер ц и їли ТД : й о Її | Еф тд я й рю ши а го ав. 0 о. Й
ТА ТА ї5.в о
Сбчуаа: 3 А жк ях В но Кк
МТаДІН й ен 5 щ7 бр ж щ ки Без ке в лю Е ЗА 7"Е 2 оМ 15
Стадія 1 1-(2,2-диметоксіетил)-5-метокси-6-(метоксикарбоніл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонову кислоту (1-А, 3,15 г, 10,0 ммоль), суспендовану у ацетонітрилі (36 мл) та оцтовій кислоті (4 мл), обробляли метансульфокислотою (0,195 мл). Нагрівали суміш до 75"С. Через 7 годин охолоджували неочищену суміш та зберігали при -10 "С впродовж трьох днів. Неочищену суміш повторно нагрівали до 75"С впродовж 2 годин, охолоджували та використовували без очищення на наступній стадії. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для СіоНаїР2М2О;: 288,07; експеримент: 288,1.
Зо Стадія 2
Неочищену 1-(2,2-дигідроксіетил)-5-метокси-6-(метоксикарбоніл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-
З-карбонову кислоту (16,8 мл неочищеної суміші, отриманої на стадії 1, приблизно 4 ммоль) об'єднували з (15, 3К)-3-аміноциклопентанолом (0,809 г, 8 ммоль), розводили ацетонітрилом (16,8 мл) та обробляли карбонатом калію (0,553 г, 4 ммоль). Нагрівали реакційну суміш до 85"С, перемішували впродовж 15 хвилин, охолоджували до температури навколишнього середовища та додатково перемішували впродовж 16 годин. Додавали НСІ (50 мл, 0,2М водн.) та прозорий жовтий розчин тричі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням жовтої твердої речовини. Отриману неочищену речовину осаджували з суміші дихлорметан/гексани з одержанням цільової проміжної сполуки 15-В у вигляді світло-бежевого порошку. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 8,72 (5, 1Н), 5,42 (ай, 9У-9,6, 4,1 Гц, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,72 (аа, 9-13,0, 3,7 Гц, 1Н), 4,57 (5, 1Н), 4,09 (ай, 9-12,5, 9,6 Гц, 1ТН), 3,83 (5, ЗН), 1,92 (5, ЗН), 1,78 (т, 2Н), 1,62-1,47 (т, 1Н). РХМО-ІЕР- (т/г): (М-АНІ" розрахунок для С1і5НІ7М2Обв: 321,11; експеримент: 321,2.
Стадія З
Проміжну сполуку 15-88 (0,040 г, 0,125 ммоль) та (4-фторфеніл)метанамін (0,017 г, 0,137 ммоль) суспендували у ацетонітрилі (1 мл) та обробляли М,М-діїізопропілетиламіном (ОІРЕА) (0,033 мл, 0,187 ммоль) та НАТИ (0,052 г, 0,137 ммоль). Після 30-хвилинного перемішування реакційну суміш обробляли бромідом магнію (0,046 г, 0,25 ммоль) та нагрівали до 50 "С. Через 10 хвилин охолоджували реакційну суміш та обробляли НСІ (2 мл, 10 95 водн.). Через декілька хвилин відфільтровували осад та промивали НСІ (10 95 водн.) та водою. Очищення осаду шляхом препаративної ВЕРХ (20-65 95 ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) приводило до одержання цільової сполуки 15. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,44 (5, 1Н), 10,36 (ї, 9У-6,0 Гц, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,37-7,28 (т, 2Н), 7,19-7,09 (т, 2Н), 5,43 (ад, 9У-9,6, 4,0 Гц, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 4,68 (ай, 9У-12,8, 4,1 Гу, 1), 4,59 (5, 1Н), 4,58-4,42 (т, ЗН), 4,02 (аа, 9-12,7, 9,6 Гц, 1Н), 1,92 (5, 5Н), 1,83 (а, 20. 9-12,2 ГЦ, 1), 1,56 (й 9У-12,0, 3,4 Гу, 1Н). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ розрахунок для
Са На ЕМзО5: 414,15; експеримент: 414,2.
Приклад 16
Одержання сполуки 16 (25, 58, 1За5)-М-(2,3-дифторбензил)-8-гідрокси- 7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід (о) Н Ї / Е яру ссу : Ф. ще:
М (Ф) і) он 16
Сполуку 16 отримували аналогічно сполуці 15 з використанням (2,3- дифторфеніл)метанаміну замість (4-фторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав). б
Зо 12,46 (5, 1Н), 10,41 (ї, 9У-6,1 Гц, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,43-7,25 (т, 1Н), 7,25-7,05 (т, 2Н), 5,44 (аа, 99,5, 3,9 Гу, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,68 (ай, 9У-12,8, 4,0 Гу, 1Н), 4,65-4,53 (т, ЗН), 4,02 (аа, 9-12,7, 9,8 Гц, 1Н), 3,56 (5, 1Н), 1,93 (5, 4Н), 1,83 (а, У-11,9 Гц, 1Н), 1,57 (а, 9-11,5, 3,0 Гц, 1Н). РХМО-
ІЕР» (т/г2): (ІМАНІ" розрахунок для СгіНгоБ2МзОб5: 432,14; експеримент: 432,2.
Приклад 17
Одержання сполуки 17 (25, 58, 1За5)-М-(4-хлор-2-фторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро- 2,5-метанопіридо|1",27:4,5|піразиної2,1-511И1,3|оксазепін-10-карбоксамід о Н (о) Е
КУ ва; й: со
Е (й ще:
М о) СІ о он 17
Сполуку 17 отримували аналогічно сполуці 15 з використанням /(4-хлор-2- фторфеніл)метанаміну замість (4-фторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 12,46 (5, 1Н), 10,45-10,29 (т, 1Н), 8,44 (в, 1Н), 7,42 (да, 9У-10,0, 2,0 Гу, 1Н), 7,33 (Її, 9-81 Гц, 1Н), 7,26 (а9, У-8,4, 1,8 Гу, 1Н), 5,50-5,38 (т, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,68 (да, 9У-13,0, 4,0 Гц, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,54 (т, 2Н), 4,02 (аа, 9-12,8, 9,7 Гц, 1Н), 1,93 (5, 4Н), 1,683 (а, 9-12,0 Гу, 1Н), 1,57 (аї, 9-11,9, 3,4
Гц, 1Н). РХМО-ІЕР- (т/г): (МАНІ: розрахунок для СгіНгоСІЕМзО5: 448,11; експеримент: 448,2.
Приклад 18
Одержання сполуки 18 (25, 58, 1За5)-М-(3,4-дифторбензил)-8-гідрокси- 7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід
(в) о. 5 Е
ССС
М М сх Ге) Е о он 18
Сполуку 18 отримували аналогічно сполуці 15 з використанням (3,4- дифторфеніл)метанаміну замість (4-фторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-сав). б 12,46 (5, 1Н), 10,51-10,27 (т, 1Н), 8,46 (5, 1Н), 7,50-7,23 (т, 2Н), 7,23-7,03 (т, 1Н), 5,44 (аа, 99,5, 3,6 Гц, 1Н), 5,09 (5, 1Н), 4,75-4,63 (т, 1Н), 4,60 (5, 1Н), 4,57-4,44 (т, 2Н), 4,02 (да, 9-12,6, 9,8 Гц, 1Н), 1,93 (5, 4Н), 1,83 (а, 9У-12,0 Гц, 1Н), 1,57 (Її, 9У-12,0, 3,4 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР-» (т/хг):
ІЇМ-АНІ" розрахунок для Сг1іНгоб2МзОб: 432,14; експеримент: 432,2.
Приклад 19
Одержання сполуки 19 (18, 55)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-1,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразиної|1,2-а|П1, З|діазепін-10-карбоксамід (в, Е бозаво и и зо Е о он 19
М
НО. Дон Су т |Ї І МНаоНСІ м о Й Маг» М о Й фу о кет КОМ воша. з о ро; Ж ге! Е аа х М Ж о! Е зх М Ж ге! Е о о о 0 о он і 12 - 19-А 19
Стадії 1 та2
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (1-С, 97,5 мг, 0,236 ммоль) обробляли ацетонітрилом (1,9 мл), оцтовою кислотою (0,1 мл), карбонатом калію (145 мг, 1,05 ммоль) та дигідрохлоридом (5)- піперидин-3-аміну (82 мг, 0,472 ммоль). Закривали реакційну суміш та нагрівали до 90 "С. Через 60 хвилин охолоджували реакційну суміш, розділяли у сольовому розчині та дихлорметані.
Водну фазу тричі екстрагували дихлорметаном та об'єднували об'єднані органічні фази, сушили над М950О5, фільтрували, концентрували. Неочищений продукт розчиняли у ацетонітрилі (2 мл) та додавали бромід магнію (89,1 мг, 0,48 ммоль). Повторно закривали суміш та нагрівали до 50 "С. Через 90 хвилин реакцію гасили «5 мл 0,2М НСІ (водн.), рН доводили до «10, розводили сольовим розчином та тричі екстрагували ДХМ. Очищення шляхом ВЕРХ (ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) приводило до одержання сполуки 19. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-49) б 10,43 (ї, 3-5,9 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,39-7,30 (т, 1Н), 6,81 (д, 9У-8,1 Гц, 2Н), 4,89 (да, 9У-11,6, 3,8 Гц, 1Н), 4,69 (5, 1Н), 4,64 (й, 9-5,8 Гц, 2Н), 4,26 (ад, 9-12,6, 3,68 Гц, 1Н), 3,91 (ї, 9У-12,1 Гц, 1Н), 3,20-3,10
Зо (т, 2Н), 3,06 (5, 2Н), 2,14-2,02 (т, 1Н), 1,96-1,81 (т, 2Н), 1,81-1,70 (т, 1Н). РХМО-ЕР- (т/г):
ІМ-АНІ" розрахунок для СгіНгоб2МаОх: 431,15; експеримент: 431,2.
Приклад 20
Одержання сполуки 20 (15, 58)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси- 7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-1,5- метанопіридої|1",27:4,5|піразино|1,2-а|П1, З|діазепін-10-карбоксамід в) Е поза
Ми зо Е о он 20
М
НО. ДОН ї Ї | ОО 2НС м Ї ї Мого М Ї Ї
Ох КСО» У Н м. А Н ща (в) Е (в) Е ге) Е о о о 0 о он 12 - 20-А 20
Стадії 1 та2
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (1-С, 103,3 мг, 0,25 ммоль) обробляли ацетонітрилом (1,9 мл), оцтовою кислотою (0,1 мл), карбонатом калію (159,8 мг, 1,16 ммоль) та дигідрохлоридом (К)- піперидин-3-аміна (90 мг, 0,52 ммоль). Закривали реакційну суміш та нагрівали до 90 "С. Через 40 хвилин охолоджували реакційну суміш, розділяли у сольовому розчині та дихлорметані.
Водну фазу тричі екстрагували дихлорметаном та об'єднували об'єднані органічні фази, сушили над М950О5, фільтрували, концентрували. Неочищений продукт розчиняли у ацетонітрилі (2 мл) та додавали бромід магнію (96,5 мг, 0,52 ммоль). Повторно закривали суміш та нагрівали до 50 "С. Через 80 хвилин реакцію гасили «5 мл 0,2М НСІ (водн.), рН доводили до «10, розводили сольовим розчином та тричі екстрагували ДХМ. Очищення шляхом ВЕРХ (ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) приводило до одержання сполуки 20. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 10,35 (І, 9У-6,0
Гц, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,45-7,33 (т, 1Н), 7,29-7,18 (т, 1Н), 7,05 (Ід, 9-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 5,06 (аа, 911,4, 3,5 Гц, 1Н), 4,56-4,47 (т, ЗН), 4,44 (5, 1Н), 4,05 (Ії, 9-11,8 Гц, 1Н), 3,07-2,89 (т, 4Н), 1,85- 1,73 (т, ЗН), 1,54-1,46 (т, 1Н). РХМО-ІЕР-» (т/лг): МАНІ" розрахунок для СгіНгоб2МаОз: 431,15; експеримент: 431,2.
Приклад 21
Одержання сполуки 21 (25, 58, 1За5)-М-((5)-1-(4-фторфеніл)етил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро- 2,5-метанопіридо|1",27:4,5|піразиної2,1-511И1,3|оксазепін-10-карбоксамід (9) о.8
Ми из зо Е о он 21 он
НО. Лон 0; т Ї кн, Н Ї Мав. (в) Її - о Е Миру и зо Е Ми зи зо Е о о оо о он
МА з 21-8 21
Стадії 1 та2 (5)-метил-1-(2,2-дигідроксіетил)-5-(1-(4-фторфеніл)етилкарбамоїл)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (21-А, 1 мл, 0,23М розчин у суміші 19:1 ацетонітрил:оцтова кислота, отриманий за таким же способом, що і (К)-метил-1-(2,2-дигідроксіетил)-5-(1-(4- фторфеніл)етилкарбамоїл)-3-метоксі-4-оксо-1,4-дигідропіридин-2-карбоксилат 9-А у
Зо відповідності з прикладом 9 з використанням (5)-1-(4-фторфеніл)етанаміну замість (К)-1-(4- фторфеніл)етанаміну) обробляли (15, З3К)-3-аміноциклопентанолом (62 мг, 0,61 ммоль) та карбонатом калію (34 мг, 0,25 ммоль). Закривали реакційну суміш та нагрівали до 90 "С. Через 60 хвилин охолоджували реакційну суміш, розділяли у сольовому розчині та дихлорметані.
Водну фазу тричі екстрагували дихлорметаном та об'єднували об'єднані органічні фази, сушили над Мо95О5», фільтрували та концентрували. Неочищений продукт розчиняли у ацетонітрилі (2 мл) та додавали бромід магнію (74 мг, 0,4 ммоль). Повторно закривали суміш та нагрівали до 50 "С. Через 100 хвилин реакцію гасили 0,2М НСІ (водн.), суміш розводили сольовим розчином та тричі екстрагували ДХМ. Очищення шляхом ВЕРХ |(ацетонітрил:вода, 0,195 ТФОК) приводило до одержання сполуки 21. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,42 (шир.5, 1Н), 10,45 (й,
У-7,9 Гц, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,36 (ай, 9У-8,6, 5,5 Гц, 2Н), 7,14 (Ії, 9У-8,9 Гц, 2Н), 5,42 (да, 9-9,6, 42
Гу, 1Н), 5,15-5,04 (т, 2Н), 4,72-4,55 (т, 2Н), 4,02 (да, 9-12,7, 9,7 Гу, 1Н), 1,97-1,89 (т, 4Н), 1,682 (а, 9-12,2 Гу, 1Н), 1,56 (а, 9У-11,9, 3,3 Гц, 1Н), 1,43 (а, У-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР- (т/лг): (МАНІ. розрахунок для Сг2НогЕМзО5: 428,16; експеримент: 428,1.
Приклад 22
Одержання сполуки 22 (28, 55, 1З3ан)-М-((5)-1-(4-фторфеніл)етил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро- 2,5-метанопіридо|1",27:4,5|піразиної2,1-511И1,3|оксазепін-10-карбоксамід о) с Її
Мох М сю в) Е о он 22 он те Ї 9; н Ї мов н р; хо Е косо Сх хо н Е Сх хи зо Н Е о Ф о о о он
А З 22-А 22
Стадії 1 та2 (5)-метил-1-(2,2-дигідроксіетил)-5-(1-(4-фторфеніл)етилкарбамоїл)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (21-А, 1 мл, 0,23М розчин у суміші 19:11 ацетонітрил:оцтова кислота) обробляли (1, 35)-3-аміноциклопентанолом (52 мг, 0,51 ммоль) та карбонатом калію (31 мг, 0,22 ммоль). Закривали реакційну суміш та нагрівали до 90 "С. Через 60 хвилин охолоджували реакційну суміш, розділяли у сольовому розчині та дихлорметані. Водну фазу тричі екстрагували дихлорметаном та об'єднували об'єднані органічні фракції, сушили над
Маз5ох», фільтрували та концентрували. Неочищений продукт розчиняли у ацетонітрилі (2 мл) та додавали бромід магнію (91 мг, 0,49 ммоль). Повторно закривали суміш та нагрівали до 50 "с.
Через 100 хвилин реакцію гасили 0,2М НСЇ (водн.), суміш розводили сольовим розчином та тричі екстрагували ДХМ. Очищення шляхом ВЕРХ (ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) приводило до одержання сполуки 22. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 12,44 (шир.5, 1Н), 10,45 (а, 957,7 Гц, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,36 (да, 9У-8,5, 5,6 Гц, 2Н), 7,14 (І, 9-8,9 Гц, 2Н), 5,43 (ай, 9У-9,6, 4,0 Гц, 1Н), 5,15-5,06 (т, 2Н), 4,66 (да, 9У-12,8, 3,9 Гц, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 3,99 (аа, 9У-12,6, 9,5 Гц, 1Н), 1,93 (5,
АН), 1,82 (й, 9-12,0 Гу, 1ТН), 1,56 (аї, У-12,0, 3,0 Гц, 1Н), 1,44 (а, 9-6,9 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР" (т/лг):
ІЇМ-АНІ" розрахунок для СггНогЕМзОб5: 428,16; експеримент: 428,1.
Приклад 23
Одержання сполуки 23 (25, БА, 1За5)-М-(2-фторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої1",274,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід (в) о.8 е ї І. Ше: М
ФФзаве
Хо о о он о НьМ о 8 і с
СО ян «САМОГО
М М хо о НАТИ, ОІЕА М М х ОС Е о о
ОО звів о 28А (о) Н Ї
МавВг. 5 ша овзав»
Мо» хх Ге) Е о он 23
Стадії 1 та2
Сполуку 15-88 (41 мг, 0,13 ммоль) обробляли ацетонітрилом (1 мл), (2-фторфеніл)- метанаміном (17 мг, 0,14 ммоль), НАТИ (67 мг, 0,18 ммоль)и М,М-діїзопропілетиламіном (ОІРЕА) (24 мг, 0,19 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж однієї години та додавали бромід магнію (47 мг, 0,26 ммоль). Закривали суміш та нагрівали до 50 "с.
Через 60 хвилин реакцію гасили 0,2М НС (водн.), суміш розводили сольовим розчином та тричі екстрагували ДХМ. Очищення шляхом ВЕРХ (ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) приводило до одержання сполуки 23. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,42 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,36 (ї, 9у7,9 Гц, 1Н), 7,24-7,17 (т, 1Н), 7,12-6,97 (т, 2Н), 5,40-5,32 (т, 1Н), 5,29 (Її, 93,5 Гу, 1Н), 4,67 (5,
ЗН), 4,28-4,20 (т, 1Н), 4,06-3,95 (т, 1Н), 2,20-1,96 (т, 4Н), 1,95-1,84 (т, 1Н), 1,59 (аї, 9У-12,4, 3,3
Гц, 1Н). РХМО-ІЕР- (т/г): МАНІ" розрахунок для СгіНгоЕМзО5: 414,15; експеримент: 414,2.
Приклад 24
Одержання сполуки 24 (25, 58, 1За5)-М-(3,5-дифторбензил)-8-гідрокси- 7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід
Н (о) т Е вва;
М
Ме й: ГФ)
О ОН 24 Е шоу (в) о. Ї Е о.З Е порти тон -- -к« юку ти тм
Х НАТО, ОІЕА і М. и й
Мох М сх (Ф) ' ме ГФ) о о Е оо 15-8 7 24-А (Ф) Н Ї Е
Мов. 5 9Вго Ж м й М полу
Ме Ге) о он Е 24
Стадії 1 та2 15-8 (44 мг, 0,14 ммоль) обробляли ацетонітрилом (1 мл), (3,5-дифторфеніл)-метанаміном (32 мг, 0,23 ммоль), НАТИи (54 мг, 0,14 ммоль) та М,М-діїізопропілетиламіном (37 мг, 0,29 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж однієї години та додавали бромід магнію (57 мг, 0,31 ммоль). Закривали суміш та нагрівали до 50 "С. Через 60 хвилин реакцію гасили 0,2М НСЇІ (водн.), суміш розводили сольовим розчином та тричі екстрагували
ДХМ. Очищення шляхом ВЕРХ (ацетонітрил:вода, 0,195 ТФОК) приводило до одержання сполуки 24. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,39 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 6,82 (й, 9-7,9 Гц, 2Н), 6,65 (І, У-8,8 Гц, 1Н), 5,38 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,28 (5, 1Н), 4,78-4,41 (т, ЗН), 4,32 (а, 9-121 Гц, 1Н), 4,02 (1, 9-10,9 Гц, 1Н), 2,30-1,97 (т, 4Н), 1,97-1,81 (т, 1Н), 1,59 (а, 9У-12,3 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ: розрахунок для Сг1НіоР2МзОб5: 432,14; експеримент: 432,2.
Приклад 25
Одержання сполуки 25 (25, 5В, 1За5)-М-(4-фтор-3-«(трифторметил)бензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід (в) (Ф) Нн - ОМ М : С ша
Мох в) Е о он СЕз 25 й () о.З Її Е о. яти тон - ве тим х НАТО, ОІЕА -Х М. й
Мо» М хо ! МЕ (в) Е о о СЕ о о. 15-8 т 25-А З
Ф) В Її
Мов. 5 982 чо. им
Мо сх |в) Е о он СЕЗ 25
Стадії 1 та2 15-8 (43 мг, 013 ммоль) обробляли ацетонітрилом (1 мл), (4-фтор-3- (трифторметил)феніл)метанаміном (29 мг, 0,15 ммоль), НАТИ (62 мг, 0,16 ммоль) та М,М- діззопропілетиламіном (26 мг, 0,20 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж однієї години та додавали бромід магнію (62 мг, 0,34 ммоль). Закривали суміш та нагрівали до 50 "С. Через 60 хвилин реакцію гасили 0,2М НСІ (водн.), суміш розводили сольовим розчином та тричі екстрагували ДХМ. Очищення шляхом ВЕРХ (ацетонітрил:вода, 0,1 95 ТФОК) приводило до одержання сполуки 25. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,44 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,56-7,38 (т, 2Н), 7,06 (І, 9У-9,2 Гц, 1Н), 5,30 (да, 9У-9,3, 3,5 Гц, 1Н), 5,21 (5, 1Н), 4,65-4,45 (т, ЗН), 4,21 (да, 9У-12,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,95 (да, 9У-12,4, 9,7 Гц, 1Н), 2,11-1,89 (т, 4Н), 1,89-1,74 (т, 1), 1,53 (й, 9-12,4, 3,2 Гц, 18). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для
Сг2НіоБаМзО5: 482,14; експеримент: 482,2.
Приклад 26
Одержання сполуки 26 (25, 58, 1За5)-М-(4-хлор-3-фторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро- 2,5-метанопіридо|1",27:4,5|піразиної2,1-511И1,3|оксазепін-10-карбоксамід в) (Ф) Нн ком а мак ї С тн
Мо Ге) СІ о он Е 26
(в)
Ге) Н Ї що о) Н ями тон ьо ОЛИВИ х НАТИ, ОІЕА Х М. ж й
Мои и зо ' їх о сі оо Е в) Н Її
МавВг. о 9Вг2 ФІ. вх М
М» зи зо сі о он Е 26
Стадії 1 та2
Сполуку 15-В (41 мг, 0,13 ммоль) обробляли ацетонітрилом (1 мл), (4-хлор-3-фторфеніл)- метанаміном (40 мг, 0,25 ммоль), НАТИ (60 мг, 0,16 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламіном (28 мг, 0,22 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж однієї години та додавали бромід магнію (48 мг, 0,26 ммоль). Закривали суміш та нагрівали до 50 "С. Через 60 хвилин реакцію гасили 0,2М НСЇ (водн.), суміш розводили сольовим розчином та тричі екстрагували ДХМ. Очищення шляхом ВЕРХ (ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) приводило до одержання сполуки 26. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,41 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 7,24 (ї, 109-611 Гу, 1Н), 7,13-6,90 (т, 2Н), 5,30 (аа, 9-91, 3,2 Гц, 1Н), 5,22 (5, 1Н), 4,61 (5, 1Н), 4,51 (5, 2Н), 4,20 (а, 92-9,4 Гу, 1Н), 3,95 (й, 9-12,0 Гу, 1Н), 2,11-1,90 (т, 4Н), 1,90-1,76 (т, 1Н), 1,53 (9, 9-12,2
Гц, 1Н). РХМО-ІЕР- (т/г): МАНІ" розрахунок для СгіНізСІЕМзО5: 448,11; експеримент: 448,2.
Приклад 27
Одержання сполуки 27 (25, 58)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2":4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід о Е ше зим
У що Н
Хо Ге) Е о он 27 що о що о зашош шооча о) ПІЕА ябиизо Е Е маш а вон Е о Фщ о б 21-А 1-А 27-8
НО. Дон о т еетут (27-0)
МОН , мМ - ---- оо
З 27 о Е о Е о) (о) - й г шва го МавВго УФ хх го
Ме: о Е Ми и и о Е оо о оон 7 27-Е 27
Стадія 1
Суспензію сполуки 1-А (1,004 г, 3,19 ммоль), аміну 27-А (688 мг, 3,35 ммоль) та НАТИ (1,453 г, 3,82 ммоль) у СНеСі» (20 мл) перемішували на бані при 0 "С, після чого додавали М,М- діізопропілетиламін (ОІРЕА) (2 мл, 11,48 ммоль). Після витримування впродовж 1 години при 0 "С реакційну суміш концентрували з одержанням густого розчину, розводили етилацетатом та промивали водою (х2). Після екстракції водних фракцій етилацетатом (х1) об'єднували органічні фракції, сушили (Маг2504) та концентрували. Залишок очищали на системі СотрбігРіазп (120 г колонка) з використанням гексанів-етилацетату як елюентів. Збирали фракцію, що відповідає основному піку, та концентрували з одержанням 1,082 г (73 95) продукту 27-В. Після збору та концентрування фракції, що відповідає неосновному піку, концентрований залишок розчиняли у
СНесіг та відфільтровували деякі нерозчинні речовини. Концентрували фільтрат з одержанням 361 мг (24 95) додаткового продукту 27-В. РХМО-ІЕР- (т/з2): (М--НІ" розрахунок для Сг2НавЕ2Мг2гО;: 467,16; експеримент: 467,1.
Стадії 2 та З
Сполуку 27-В (81 мг, 0,174 ммоль) розчиняли у суміші (1 мл) ацетонітрилу (22 мл), АСОН (2 мл) та метансульфокислоти (0,14 мл, 2,16 ммоль) при кімнатній температурі та отриманий розчин перемішували при 65 "С впродовж 20 годин.
Після охолодження отриманого розчину до кімнатної температури у розчин додавали аміноспирт 27-Ю0 (50 мг, рацемічна суміш, 0,363 ммоль), К»СбОз (50 мг, 0,362 ммоль) та ацетонітрил (2 мл). Отриману суміш перемішували на бані при 65 "С впродовж 1 години. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури її підкислювали ін. НСІ (52 мл), розводили водою (8 мл) та екстрагували СНеоСіг2 (х3). Об'єднані екстракти сушили (Ма»5Оз), концентрували та очищали на системі Сотрбрівріабхп з одержанням 67 мг (82 95) сполуки 27-Е."Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 10,53 (5, 1Н), 8,25 (5, 1Н), 7,60 (19, 9-8,5, 6,5 Гц, 1Н), 6,85-6,57 (т, 2Н), 5,33 (шир., 1Н), 5,26 (ад, 9-96, 3,9 Гц, 1Н), 4,60 (І, 9У-3,0 Гц, 1Н), 4,18-4,06 (т, 1Н), 4,01 (в, ЗН), 3,92 (да, У-12,7, 9,6 Гц, 1Н), 2,11-1,91 (т, 4Н), 1,88-1,71 (т, 1Н), 1,60-1,49 (т, 1Н), 1,31-1,10 (т,
АН). "Є ЯМР (376,1 МГц, СОСІ») б -111,80 (д, 9У-8,8 Гц, 1Р), -112,05 (р, 9-7,9 Гц, 1Є). РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ: розрахунок для СгаНгаР2МзОб5: 472,17; експеримент: 472,1.
Стадія 4
Зо Суміш сполуки 27-Е (67 мг, 0,142 ммоль) та МоВг2 (66 мг, 0,358 ммоль) у МесМ (3 мл) перемішували при 50 "С впродовж 30 хвилин та охолоджували до 0 "С, після чого обробляли 1ТІн. НСЇІ (3 мл). Після розведення суміші водою (х30 мл) продукт екстрагували СНеСіг (х3) та об'єднані екстракти сушили (Маг25О4) та концентрували. Продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ та ліофілізували з одержанням продукту 27 у вигляді суміші 1:1 з трифтороцтовою кислотою. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,70 (5, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,57 (да, 9-82
Гц, 1Н), 6,91-6,56 (т, 2Н), 5,31 (а, 9У-14,3, 4,0 Гц, 2Н), 4,68 (5, 1Н), 4,22 (да, 2-13,2, 3,9 Гц, 1Н), 3,99 (аа, 9у-12,8, 9,3 Гц, 1Н), 2,28-1,96 (т, 5Н), 1,688 (ад, 9У-12,1, 8,6, 3,7 Гц, 1Н), 1,71-1,49 (т, 1Н), 1,38-1,11 (т, 4Н). РЕ ЯМР (376,1 МГц, СОСІв) б -76,37 (5, ЗЕ), -111,6 - -111,75 (т, 2Е).
РХМО-ЕР- (т/г2): МАНІ" розрахунок для СгзНаггЕР2МзОб5: 458,15; експеримент: 458,1.
Приклад 28
Одержання сполуки 28 (25, 6А)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл)-9-гідрокси-8,10-діоксо-3,4,5,6,8,10,14,14а- октагідро-2Н-2,6-метанопіридої|1",274,5|піразино|2,1-5111,З)оксазоцин-11-карбоксамід о) Е є ше з лу» я: Ге) Е о он 28 що о то о НО, 2. МН»
М го МОН ме с Фе (28-А) ро) хо Е МеСМАСОН 0 хо Е осо " о ше 27-В8 о о. 21-С (в Е о Е і) созанош певен
Мои зо Е ще кори зо Е о о. о он 28-8 28
Стадії 1 та2
Сполуку 27-В (87 мг, 0,187 ммоль) розчиняли у суміші (2 мл) ацетонітрилу (22 мл), АСОН (2 мл) та метансульфокислоти (0,14 мл, 2,16 ммоль) при кімнатній температурі та отриманий 5 розчин перемішували при 65 "С впродовж 20 годин.
Після охолодження отриманого розчину до кімнатної температури у розчин додавали аміноспирт 28-А (44 мг, рацемічна суміш, 0,382 ммоль) та ацетонітрил (2 мл). Після перемішування отриманої суміші на бані при 65 "С впродовж 30 хвилин додавали КеСОз (41 мг, 0,297 ммоль) та суміш перемішували при 65"С впродовж 21 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, підкислювали 1н. НСІ (42 мл), розводили водою (-8 мл) та екстрагували СНоСі» (х3). Об'єднані екстракти сушили (Маг250»5), концентрували та очищали шляхом препаративної ВЕРХ та ліофілізували фракцію, яка містить продукт. Після розчинення залишку у етилацетаті розчин промивали насиченим МанНсоз (х1), сушили (Ма»5Ох) та концентрували з одержанням 18 мг (2095) сполуки 28-В у вигляді суміші 1:1 з трифтороцтовою кислотою. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,54 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,63 (Ід, У-8,6, 6,6 Гц, 1Н), 6,76 (дада, У-21,9, 11,2, 8,7, 2,3 Гц, 2Н), 5,39 (аа, 9-9,6, 3,7 Гц, 1ТН), 4,53-4,36 (т, 2Н), 4,09 (ай, 9-12,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,03 (5, ЗН), 3,99 (аа, 9-12,7, 9,7 Гц, 1Н), 2,41-2,20 (т, 2Н), 1,84 (ад, 9-19,7, 9,3, 8,8, 4,4 Гц, 2Н), 1,74 (ад, У-14,6, 2,5 Гц, 1Н), 1,62-1,35 (т, 2Н), 1,34-1,14 (т, 5Н). 19Є ЯМР (376,1 МГц, СОСІ»в) 6 -111,75 (д, 9-8,9 Гц, 1), -112,01 (р, 9-7,9 Гц, 1Є). РХМО-ІЕР- (т/г):
ІМ-АНІ" розрахунок для С2г5НовЕР2МзО5: 486,18; експеримент: 486,2.
Стадія З
Сполуку 28-В (18 мг, 0,037 ммоль) обробляли МоВгг відповідно до опису стадії 4 синтезу сполуки 27-Е з одержанням сполуки 28. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,66 (5, 1Н), 8,29 (в, 1Н), 7,59 (4, 9-8,5, 6,6 Гц, 1Н), 6,89-6,60 (т, 2Н), 5,51 (ай, 9У-9,9, 4,0 Гц, 1Н), 4,55 (5, 1Н), 4,48 (ї, 34-42 Гу, 1Н), 4,21 (да, 9-12,9, 4,1 Гц, 1Н), 3,99 (аа, 9У-12,8, 9,8 Гц, 1Н), 2,56-2,35 (т, 1Н), 2,14 (аа, 9-16,1, 5,9 Гц, 1Н), 1,96-1,74 (т, ЗН), 1,66-1,37 (т, ЗН), 1,28 (й, У-4,4 Гц, 2Н), 1,26-1,19 (т, 2Н). Б ЯМР (376,1 МГц, СОСІв) б -76,41 (в, ЗЕ, -111,79 (т, 2Е). РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для СгаНгзР2МзОб5: 472,17; експеримент: 472,1.
Приклад 29
Зо Одержання сполуки 29 (28, 65)-М-(1-(-2,4-дифторфеніл)циклопропіл)-9-гідрокси-8,10-діоксо-3,4,5,6,8,10,14,14а- октагідро-2Н-2,6-метанопіридої|1",274,5|піразино|2,1-5111,З)оксазоцин-11-карбоксамід е) Е гозайо «9! - хо Е о он що о ТО о но МН» (29-А) йо. о в МесМАСОН 0. 55 КЕ є осо о 0 7о2тв ОО тс о Е о е (в) ше й: М МавВго зр 7 М
М ху Н плит М Жх (в) Е о Е
Ге! о. о он 29-8 29
Стадії 1 та2
Сполуку 29-В (13 мг, 14 95) отримували зі сполуки 27-В (87 мг, 0,187 ммоль) та аміноспирту 29-А (45 мг, 0,391 ммоль) аналогічно опису стадії 1 синтезу сполуки 28-В. "Н ЯМР (400 МГц,
СОС») б 10,54 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,63 (14, 9-8,6, 6,6 Гц, 1Н), 6,76 (адаа, 9У-21,9, 11,2, 8,7, 2,3
Гу, 2Н), 5,39 (да, 9У-9,6, 3,7 Гу, 1Н), 4,53-4,36 (т, 2Н), 4,09 (ад, 9У-12,8, 3,7 Гц, 1Н), 4,03 (5, ЗН), 3,99 (аа, 9у-12,7, 9,7 Гу, 1Н), 2,41-2,20 (т, 2Н), 1,84 (а, 9У-19,7, 9,3, 8,68, 4,4 Гц, 2Н), 1,74 (аа, 9У-14,6, 2,5 Гц, 1Н), 1,62-1,35 (т, 2Н), 1,34-1,14 (т, 5Н). "Є ЯМР (376,1 МГц, СОСІ») б -111,75 (д, 9-8,9 Гц, 1Р), -112,01 (р, 9-7,9 Гц, 1Є). РХМО-ІЕР-» (т/г2): (МАНІ розрахунок для Сг5НгавР2МзОб5: 486,18; експеримент: 486,2.
Стадія З
Сполуку 29 отримували зі сполуки 29-В аналогічно опису стадії 2 синтезу сполуки 16. "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,66 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,59 (19, У-8,5, 6,6 Гц, 1Н), 6,89-6,60 (т, 2Н), 5,51 (ай, 9У-9,9, 4,0 Гу, 1Н), 4,55 (5, 1Н), 4,48 (І, 9-4,2 Гц, 1Н), 4,21 (да, У-12,9, 4,1 Гу, 1Н), 3,99 (а9, 9-12,8, 9,68 Гц, 1Н), 2,56-2,35 (т, 1Н), 2,14 (да, 9-16,1, 5,9 Гц, 1Н), 1,96-1,74 (т, ЗН), 1,66- 1,37 (т, ЗН), 1,28 (д, 9У-4,4 Гц, 2Н), 1,26-1,19 (т, 2Н). "Є ЯМР (376,1 МГц, СОСІ») б -76,41 (в, ЗЕ), -111,79 (т, 2Е). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для СгаНгзЕ2МзО5: 472,17; експеримент: 4721.
Приклад 30
Одержання сполуки 30 (25, 5В8, 1За5)-М-(1-(-2,4-дифторфеніл)циклопропіл)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід (е) Е
СОоСОгО
Ми и о Е о он зо що о о о іх. Ме М МгОН МО М 6) с Н месм, АсОон (Ф) Н т О Б Е ' ра ех ОО ЕЕ Е о о й. 27-В оо, 271-6 9) Е пондтутт (30-А) СО сх го пШППРУЧННИ Мо й а (в) Е 2 З Ге! о. 30-8 в) Е
МаВго Ї ше 7 М чи (Ф) Е о он 30
Стадії 1 та2
Сполуку 27-В (150 мг, 0,322 ммоль) розчиняли у ацетонітрилі (2 мл), АСОН (0,2 мл) та метансульфокислоті (0,007 мл, 0,108 ммоль) при кімнатній температурі та отриманий розчин перемішували при 65 "С впродовж 20 годин. Після охолодження отриманого розчину до кімнатної температури, у розчин додавали аміноспирт 30-А (72,1 мг, хіральний, 0,713 ммоль),
КСО (89,4 мг, 0,647 ммоль) та ацетонітрил (2 мл). Отриману суміш перемішували на бані при 65 "С впродовж 0,5 години. Після охолодження реакційної суміші до кімнатної температури її підкислювали 1н. НОСІ (43 мл), розводили водою («12 мл) та екстрагували СНесСі» (х3). Об'єднані екстракти сушили (Маг50»5), концентрували та очищали на системі Сотбрібіа5єпй з одержанням 128 мг (84 95) сполуки 30-В. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6 10,52 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,61 (19, У-8,6, 6,6 Гц, 1Н), 6,85-6,65 (т, 2Н), 5,33 (І, 9-41 Гц, 1Н), 5,25 (да, 9У-9,5, 3,9 Гц, 1Н), 4,61 (й, 9-3,4 Гц, 1Н), 4,18-4,08 (т, 1Н), 4,02 (5, ЗН), 3,99-3,687 (т, 1Н), 2,12-1,91 (т, 4Н), 1,85-1,69 (т, 1Н), 1,55 (ада, у-12,3, 4,1, 2,68 Гц, 1Н), 1,31-1,14 (т, 4Н). "Є ЯМР (376,1 МГц, СОСІ») б -111,79 (д, У-8,8 Гц, 1Р), -112,05 (р, 9-7,9 Гц, 1Є). РХМО-ІЕР» (т/лг): МАНІ" розрахунок для СгаНгаБ2МзО5: 472,17; експеримент: 472,2.
Стадія З
Суміш сполуки 30-В (128 мг, 0,272 ммоль) та МоВг» (130 мг, 0,706 ммоль) у МесмМ (5 мл) перемішували при 50 "С впродовж 30 хвилин та охолоджували до 0 "С, після чого обробляли 1Тн. НСЇ (4 мл). Після розведення суміші водою продукт екстрагували СНесСі» (х3) та об'єднані екстракти сушили (Ма?»25О4) та концентрували. Продукт очищали на системі СотрБбігіа5!и з одержанням продукту 30. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 12,27 (5, 1Н), 10,52 (5, 1Н), 8,16 (5, 1Н), 7,81 (ід, У-8,6, 6,6 Гу, 1Н), 6,96-6,54 (т, 2Н), 5,36-5,23 (т, 2Н), 4,66 (І, 9-31 Гу, 1Н), 4,18-4,06 (т, 1Н), 3,94 (да, 9У-12,8, 9,4 Гц, 1Н), 2,20-1,95 (т, 4Н), 1,89 (19, 9У-11,4, 9,68, 6,7 Гц, 1Н), 1,70-1,54 (т, 1Н), 1,32-1,15 (т, 4Н). "Е ЯМР (376,1 МГц, СОСІ») б -111,87 (д, 9У-8,9 Гц, 1Р), -112,21 (р, 9-7,9
Гц, 1). РХМО-ІЕР-» (т/2): (М.-АНІ" розрахунок для СгзНогР2МзО5: 458,15; експеримент: 458,2.
Приклад 31
Одержання сполуки 31 (28, 55)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-
Зо октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід (в) Е воно
Му и зО Е о он
З що Ге! но. Дон о но МН
М г МОН С с сх КУ 2 (31-А) ро) хо Е МеСМАСОН 0 щ-е о Е осо І поь 27-в 0 тс в) Е о Е гозано певочноі (с -хизо Е про Е
Ге) о. о он 31-8 31
Стадії 1 та2
Сполуку 31-В8 (123 мг, 8195) отримували зі сполуки 27-В (150 мг, 0,322 ммоль) та аміноспирту 31-А (70,3 мг, 0,695 ммоль) аналогічно опису стадій 1 та 2 синтезу сполуки 30-В."Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6 10,52 (5, 1Н), 8,24 (5, 1Н), 7,62 (19, У-8,6, 6,6 Гц, 1Н), 6,91-6,63 (т, 2Н), 5,33 (Її, 9-41 Гц, 1Н), 5,25 (да, 9У-9,5, 3,9 Гц, 1Н), 4,61 (а, 9У-3,4 Гц, 1Н), 4,14-4,07 (т, 1Н), 4,03 (5,
ЗН), 3,93 (аа, 9У-12,7, 9,5 Гц, 1Н), 2,12-1,91 (т, 4Н), 1,85-1,69 (т, 1Н), 1,55 (ада, 9У-12,3, 41, 2,6
Гц, 1Н), 1,31-1,14 (т, 4Н). "Є ЯМР (376,1 МГц, СОСІ») б -111,79 (д, 9У-9,2, 8,7 Гц, 1Р), -112,03 (п, 9У-8,1, 7,5 Гц, 1Є). РХМО-ІЕР- (т/лг): МАНІ" розрахунок для СгаНгаР»2МзО5: 472,17; експеримент: 104721.
Стадія З
Сполуку 31 отримували зі сполуки 31-В аналогічно опису стадії З синтезу сполуки 30. "НН
ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 12,26 (5, 1Н), 10,49 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 7,58 (19, У-8,6, 6,5 Гц, 1Н), 6,90- 6,56 (т, 2Н), 5,32 (ай, 9У-9,4, 4,1 Гц, 1Н), 5,27-5,22 (т, 1Н), 4,64 (І, 9-31 Гц, 1Н), 4,11 (ай, 9У-12,8, 15. 4,0 Гц, 1Н), 4,01-3,79 (т, 1Н), 2,28-1,95 (т, 4Н), 1,95-1,80 (т, 1Н), 1,71 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,42- 1,08 (т, 4Н). Є ЯМР (376,1 МГц, СОСІ») б -111,95 (д, 9-8,9 Гц, 1Р), -112,22 (р, 9У-7,9 Гц, 1Р).
РХМО-ЕР- (т/г2): МАНІ" розрахунок для СгзНаггЕР2МзОб5: 458,15; експеримент: 458,1.
Приклад 32
Одержання сполуки 32 (25, 58)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)циклобутил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід в) Е й ооум зим
СА
Ме (8) Е о он 32
Ї Е
СОЮ ня
Ми и и зо й о о. й 32-А 32-8 е) Е 1І)НАТИ, ОІЕА, -- ше им 2) Мого и
Мне (в) Е о он 32
Розчин сполуки 32-А (22,2 мг, 0,069 ммоль), сполуки 32-В (18,7 мг, 0,102 ммоль) та НАТИи (43 мг, 0,113 ммоль) у СНеСі»г (2 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали
М,М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,075 мл, 0,431 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш розводили етилацетатом та промивали водою (х2). Після екстракції водних фракцій ЕА (х1) об'єднували органічні фракції, сушили, концентрували та сушили у вакуумі.
Суміш отриманого вище неочищеного продукту та МоВг» (35 мг, 0,190 ммоль) у МесСМ (2 мл) перемішували на бані при 50 "С впродовж 1 години та охолоджували до 0 "С, після чого обробляли 1н. НСІ (41 мл). Отриманий розчин розводили водою та екстрагували СНесСі» (х3).
Об'єднані екстракти сушили (Маг25О4) та концентрували. Продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ та ліофілізували з одержанням сполуки 32. "Н ЯМР (400 МГц, СОсСіз) б 10,87 (5, 1Н), 9,3 (шир., 1Н), 8,35 (5, 1Н), 7,50 (Ід, 9У-8,7, 6,3 Гц, 1Н), 6,89-6,78 (т, 1Н), 6,72 (ааа, 9-11,2, 8,9, 2,6 Гц, 1Н), 5,48-5,12 (т, 2Н), 4,72-4,60 (т, 1Н), 4,22 (ад, 9У-13,0, 4,1 Гу, 1Н), 3,98 (аа, у-12,9, 9,4 Гц, 1Н), 2,68 (т, 4Н), 2,33-1,98 (т, 6Н), 1,90 (т, 2Н), 1,60 (даа, 9У-12,4, 4,1, 2,7 Гу, 1Н). "Є ЯМР (376,1 МГц, СОзСМ) б -76,39 (в, ЗЕ), -110,50 (д, 9-9,2 Гц, 1Р), -112,65 (р, 9У-7,8 Гу, 1Є). РХМО-ІЕР-» (т/2): (МАНІ: розрахунок для СгаНгаР2МзОб: 472,17; експеримент: 472,0.
Приклад 33
Одержання сполуки 33 (25, 5Н)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)циклопентил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід в) Е але ак В чщ в й чи? (в) Е о он
З3 о о Е се; Е
К зм он, 1)НАТЦО,ОІЕА, З ше и
Мои их Нам 2) Мов Х ФІ ло
М о Е М» Ге) Е од е о он 32-А 33-А 33
Сполуку 33 отримували зі сполуки 32-А та сполуки 33-А відповідно до опису синтезу сполуки 32. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,70 (5, 1Н), 9,5 (шир., 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,43 (19, 9У-8,9, 6,4 Гу, 1Н), 6,85-6,76 (т, 1Н), 6,72 (ада, 9У-11,5, 8,68, 2,6 Гц, 1Н), 5,48-5,18 (т, 2Н), 4,68 (І, 9У-3,2 Гц, 1Н), 4,26 (ад, 9-13,0, 4,1 Гу, 1Н), 4,00 (да, 9-13,0, 94 Гц, 1Н), 2,72-2,45 (т, 2Н), 2,22-1,96 (т, 6Н), 1,96-1,75 (т, 5Н), 1,60 (ааайд, 9-12,5, 4,1, 2,7 Гц, 1Н). "Є ЯМР (376,1 МГц, СОзЗСМ) б -76,41 (в, ЗЕ), -107,86 (4, 9-9,4 Гц, 1), -113,13 (р, 9У-8,0 Гц, 1). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для
С25НавЕБ2МзО5: 486,18; експеримент: 485,9.
Приклад 34
Одержання сполуки 34 (25, 58)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)циклогексил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід (о) Е о. зи М т н
Ми и и зо Е о он
Зо 34 о о Е (9) Е . М он ) ї 1)НАТИ, ОІЕА й З ми? (о) Е оо Е
ЗАС 34-А о он 34
Сполуку 34 отримували зі сполуки 32-А та сполуки 34-А відповідно до опису синтезу сполуки 32. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 10,83 (5, 1Н), 9,6 (шир., 1Н), 8,44 (5, 1Н), 7,37 (19, 9У-9,0, 6,4 Гу, 1Н), 6,97-6,76 (т, 1Н), 6,69 (ада, 9У-11,9, 8,8, 2,7 Гц, 1Н), 5,48-5,18 (т, 2Н), 4,68 (І, 9У-3,0 Гц, 1Н), 4,28 (да, 9-13,1, 4,1 Гц, 1Н), 4,03 (ай, 9У-13,0, 9,4 Гц, 1Н), 2,60 (а, 9У-13,1 Гц, 2Н), 2,29-1,96 (т,
АН), 1,95-1,77 (т, 4Н), 1,77-1,65 (т, 4Н), 1,61 (даа, 9У-12,5, 4,1, 2,7 Гц, 1Н), 1,30 (шир., 1). г
ЯМР (376,1 МГц, СОзСМ) б -76,41 (в, ЗЕ), -107,86 (4, 9У-9,4 Гу, 1Р), -113,13 (р, 9У-8,0 Гц, 165).
РХМО-ЕР-» (т/г2): МАНІ" розрахунок для СгвНгвР2МзО5: 500,20; експеримент: 500,0.
Приклад 35
Одержання сполуки 35 (25, 5Н)-М-(4-(2,4-дифторфеніл)тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-8-гідрокси-7,9-діоксо- 2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5-метанопіридої|1",274,5|піразино|2,1-5111,3|оксазепін-10- карбоксамід (о) (в) Е (в) "ов:
Ми и о Е о он 35 (9) ша й: Ї он й є Ї - 1) НАТО, ОІЕА о; чщ хо и НОМ 2) МоВго УФ т Н оо М» зро й й. Р о он 32-А 35-А 35
Сполуку 35 отримували зі сполуки 32-А та сполуки 35-А відповідно до опису синтезу сполуки 32. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,95 (5, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,6 (шир., 1Н), 7,38 (4, 9У-9,0, 6,3 Гц, 1Н), 6,85 (4, 9У-8,4, 2,6 Гу, 1Н), 6,73 (дай, 9У-11,7, 8,6, 2,6 Гц, 1Н), 5,32 (й, 9У-14,4, 4,0 Гц, 2Н), 4,68 (Ї, 9-31 Гц, 1Н), 4,24 (да, 2-13,0, 3,9 Гц, 1Н), 4,11-3,81 (т, 5Н), 2,60 (а, 9У-13,7 Гц, 2Н), 2,33- 2,17 (т, 2Н), 2,18-1,97 (т, 4Н), 1,87 (т, 1Н), 1,61 (4, 9-12,5, 3,3 Гц, 1Н). РЕ ЯМР (376,1 МГц,
СоОзСсМ) б -76,40 (5, ЗЕ), -108,78 (а, 9У-10,3, 9,8 Гц, 1Р), -112,63 (р, 9-8,0 Гц, 1Є). РХМО-ІЕР- (т/г):
ІМ-АНІ" розрахунок для С2г5НовР2МзОв: 502,18; експеримент: 502,0.
Приклад 36
Одержання сполуки 36 (25, 58)-М-((5)-1--2,4-дифторфеніл)-2,2,2-трифторетил)-8-гідрокси-7,9-діоксо- 2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5-метанопіридої|1",274,5|піразино|2,1-5111,3|оксазепін-10- карбоксамід
О 0 сЕгз Б о : . МО М
СОСОгО
М» (9) Е о он 36 (в) О СЕЗ Е о :
СС -исон о, СЕЗ Є 1УНАТИ ОІЕА сф хх Со
Хе и и зо фі 2) МоВго Ми и ки зО Е о 6 Е о он 32-А 36-А 36
Сполуку 36 отримували зі сполуки 32-А та сполуки 36-А відповідно до опису синтезу сполуки 32. "Н ЯМР (400 МГц, СОСіз») б 11,31 (а, 9У-9,4 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,65-7,44 (т, 1Н), 6,95 (ааа, 9-9,6, 5,6, 2,0 Гц, 1Н), 6,92-6,79 (т, 1Н), 6,15 (п, 9У-7,4 Гц, 1Н), 6 (шир., 1Н), 5,41 (аа, 9У-9,5, 4,0
Гц, ТН), 5,31 (Її, У-4,0 Гц, 1), 4,70 (5, 1Н), 4,34 (ад, 9У-12,8, 3,9 Гц, 1ТН), 4,05 (ай, У-12,9, 9,4 Гц, 1Н), 2,26-1,99 (т, 4Н), 1,99-1,87 (т, 1Н), 1,62 (а, 9У-12,6, 3,4 Гц, 1Н). ""Є ЯМР (376,1 МГц, СОС») б -75,23 (І, 9-6,9 Гц, ЗЕ), -76,33 (в, ЗЕ), -108,31 (т, ТЕ), -112,30 (р, 9У-8,0 Гц, 1). РХМО-ІЕР»
Ко) (т/2): (МАНІ: розрахунок для Сг2НіоЕ5МзО5: 500,12; експеримент: 500,1.
Приклад 37
Одержання сполуки 37 (35, 11айг)-М-(1-(2,4-дифторфеніл)циклопропіл)-6-гідрокси-3-метил-5,7-діоксо-2,3,5,7,11,11а- гексагідрооксазоло!|3,2-а|піридо|1,2-4|Іпіразин-8-карбоксамід
Н о Е ух с Н (є) Е о он 37 он -0. 0. о Е НО. Он А с снзВОЗН ї о й МН» мим Пій м» о : о б о о. 27-В 27-С
Н (в) Е Н (о) Е
Ос ню ОСТ О ) Е (в) Е о б о он 37-А 37
Стадія 1
Метил-5-(1-(2,4-дифторфеніл)циклопропілкарбамоїл)-1-(2,2-диметоксіетил)-3-метоксі-4-оксо- 1,4-дигідропіридин-2-карбоксилат (27-В, 0,150 г, 0,32 ммоль) у ацетонітрилі (1,5 мл) та оцтовій кислоті (0,2 мл) обробляли метансульфокислотою (0,05 мл), закривали жовтою кришкою та нагрівали до 70 "С. Через 16 годин охолоджували суміш з одержанням неочищеного розчину метил-5-(1-(2,4-дифторфеніл)-циклопропілкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо- 1,4-дигідропіридин-2-карбоксилату 27-С. РХМО-ІЕР-» (т/2): МАНІ" розрахунок для СівНіоР2М2О»;: 439; експеримент: 439.
Стадії 2 та З
Метил-5-(1-(2,4-дифторфеніл)-циклопропілкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4- оксо-1,4-дигідропіридин-2-карбоксилат (27-С, 0,32 ммоль, неочищена суміш, отримана на попередній стадії) розчиняли у ацетонітрилі (1,5 мл) та оцтовій кислоті (0,2 мл). У реакційну суміш додавали (5)-2-амінопропан-1-ол (0,048 г, 0,64 ммоль) та К»2СОз (0,088 г, 0,64 ммоль).
Закривали реакційну суміш та нагрівали до 70 "С. Через З години охолоджували реакційну суміш та додавали бромід магнію (0,081 г, 0,44 ммоль). Повторно закривали суміш та нагрівали до 50"С. Через 10 хвилин реакційну суміш охолоджували до 0"С та додавали Ін. хлороводневу кислоту (0,5 мл). Потім реакційну суміш розводили МеОН (2 мл). Після фільтрування неочищену речовину очищали шляхом препаративної ВЕРХ (30-70 95 ацетонітрил:вода, 0,1 956 ТФОК) з одержанням сполуки 37 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400
МГЦ, метанол-даі) б 8,31 (5, 1Н), 7,62 (19, 9-9,2, 8,7, 6,5 Гц, 1Н), 7,02-6,78 (т, 2Н), 5,53-5,20 (т, 1Н), 4,68 (ай, 9-12,3, 4,2 Гц, 1Н), 4,40 (ад, У-19,1, 6,7 Гу, 2Н), 3,98 (ай, 9У-12,2, 10,0 Гу, 1Н), 3,71 (да, 9-8,3, 6,3 Гу, 1Н), 1,41 (а, 9У-6,1 Гц, ЗН), 1,22 (5, 4Н). РЕ ЯМР (376 МГЦ, метанол-а») б - 113,66 - -113,95 (т, 1), -113,94 - -114,29 (т, 1). РХМО-ІЕР"» (т/2): МАНІ" розрахунок для
С21НгоБ2МзО5: 432; експеримент: 432.
Приклад 38
Одержання сполуки 38 (15,5 48, 12а8)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- метанодипіридої|1,2-а:1",2'-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Н (о) Е г Н зво
Є М. и жи ЗО Е о он 38
М єоові МА жни М. А не и х не ни В ВШ ви В НН А мн вні щ Ей ЕМ пд. Берк, ДМФА їв М н Вос нн Воб Н Вас Н Вос
ЗВ-А Зв. че ЗВ
ЕВ че у ши Зубто 0 овмвнео; «Ен ї
Нова у меш "Мне Вова шк "ов нем, зу не на з «хг нн Н Н й й зв З ОБ 5 ОВА зво
Ман І вою М
ЛК у нет си ер, ОК мон ши тр з
ЗК МАТИ, СНБА Не ОКО ж м пе м за -дифтор- 0 оВа З он бБензипамін ЗВ ЗВ
Стадія 1
Розчин сполуки 38-А (1562 мг, 5,799 ммоль) (див. приклад 416 у М/О 97/05139) у ТГФ (10 мл) перемішували при -78 "С, після чого додавали 2,0М ГіВНа в ТГФ (3,2 мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі. Через З години додатково додавали 2,0М ГІВНа у ТГФ (3,Д2 мл) та розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 17,5 години. Після розведення реакційної суміші етилацетатом та повільного додавання води розділяли дві фази та відділену водну фракцію екстрагували етилацетатом (х1). Дві органічні фракції промивали водою (х1), об'єднували, сушили (Маг25О0:4) та концентрували. Залишок очищали на системі
СотрбріРіазп (40 г колонка) з використанням гексанів-етилацетату як елюентів з одержанням сполуки 38-В. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 6 4,11 (5, 1Н), 3,65-3,52 (т, 2Н), 3,45 (т, 1Н), 2,32 (а, 9-41 Гц, 1Н), 2,20 (5, 1Н), 1,75-1,64 (т, 2Н), 1,61 (т, 2Н), 1,49-1,41 (т, 1Н), 1,47 (в, 9Н), 1,28- 1,23 (й, 9-10 Гу, 1Н). РХМО-ІЕР-» (т/лг): (МАНІ розрахунок для С1і2Н22МОз: 228,16; експеримент: 227,7.
Стадія 2
Розчин сполуки 38-В (589 мг, 2,591 ммоль) та МЕЇз (0,47 мл, 3,369 ммоль) у СНеСі»г (6 мл) перемішували при 0 "С, після чого додавали М5СЇІ (0,22 мл, 2,842 ммоль). Після витримування впродовж 1 години при кімнатній температурі суміш розводили етилацетатом та промивали водою (х2). Водні фракції екстрагували етилацетатом (х1) та об'єднували органічні фракції, сушили (Ма»5Ох) та концентрували. Залишок очищали на системі Сотр Ріазп (40 г колонка) з використанням гексанів-етилацетату як елюентів з одержанням сполуки 38-С. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 4,39-4,28 (т, 1Н), 4,16 (в, 0,4Н), 4,06 (5, 0,6Н), 3,98 (ай, 9У-10,0, 8,7 Гц, 0,6Н), 3,66 (ї, 9У-9,6 Гц, 0,4Н), 3,51 (ай, 2-9,3, 3,7 Гу, 0,6Н), 3,43 (аа, 9У-9,3, 3,6 Гц, 0,4Н), 3,02 (5, ЗН), 2,59 (т, 1Н), 1,82-1,58 (т, 4Н), 1,51-1,44 (т, 9Н), 1,41 (а, 9-14,8 Гц, 1Н), 1,31 (5, 0,6Н), 1,29 (5, 0,4Н).
Стадія З
У розчин сполуки 38-С (769 мг, 2,518 ммоль) у ДМФА (5 мл) додавали азид натрію (819 мг, 12,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 15 годин, при 80 "С впродовж 5 годин та при 100 "С впродовж 19 годин. Реакційну суміш розводили 5 95 розчином ГіСІ та
Зо продукт екстрагували етилацетатом (х2). Після промивання органічних фракцій водою (х1) об'єднували дві органічні фракції, сушили (Маг5О4) та концентрували. Залишок очищали на системі Сотбрібіазпй (40 г колонка) з використанням гексанів-етилацетату як елюентів з одержанням сполуки 38-0. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 4,16 (5, 0,4Н), 4,06 (5, 0,6Н), 3,61 (да, 9-12,2, 3,6 Гц, 0,6Н), 3,51 (аа, 9У-12,1, 3,2 Гц, 0,4Н), 3,38 (аа, 9У-9,4, 3,4 Гц, 0,6Н), 3,26 (да,
З5 9у-9,8, 3,3 Гц, 0,4Н), 3,06 (аа, 9У-12,2, 9,4 Гц, 0,6Н), 3,01-2,92 (т, 0,4Н), 2,48 (й, 9-5,2 Гц, 1Н), 1,682-1,57 (т, 4Н), 1,46 (0, 9-3,0 Гу, 9Н), 1,42 (т, 1Н), 1,28 (т, 0,6Н), 1,27-1,23 (т, 0,4Н).
Стадія 4
У розчин сполуки 38-О (507 мг, 2,009 ммоль) у етилацетаті (10 мл) та ЕН (10 мл) додавали 1095 Ра/С (52 мг). Реакційну суміш перемішували у атмосфері Но впродовж 1,5 години.
Фільтрували суміш через целіт та концентрували фільтрат з одержанням неочищеної сполуки 38-Е. РХМО-ІЕР-» (т/г): МАНІ" розрахунок для Сі2НгзМ2О»: 227,18; експеримент: 226,8.
Стадія 5
Суміш неочищеної сполуки 38-Е (206 мг, 0,910 ммоль), сполуки 38-Е (330 мг, 0,953 ммоль) та Мансо»з (154 мг, 1,833 ммоль) у воді (3 мл) та ЕЮН (3 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 годин. Після розведення реакційній суміші водою та екстракції етилацетатом (х2) промивали екстракти водою (х!), об'єднували, сушили (Маг5О4) та концентрували з одержанням неочищеного піридинового продукту.
Неочищений залишок (388 мг) розчиняли у СНесСі» (4 мл) та 4н. НСЇІ у діоксані (4 мл). Через 1,5 години додатково додавали 4н. НСІ у діоксані (4 мл) та перемішували впродовж 1 години при кімнатній температурі. Суміш концентрували досуха, випарювали разом з толуолом (х1) та сушили у вакуумі впродовж 30 хвилин.
Неочищений залишок та 1,8-діазабіциклоундец-7-ен (ОВІ) (1,06 мл, 7,088 ммоль) у толуолі (10 мл) перемішували на бані при 110 "С. Через 30 хвилин концентрували суміш та очищали залишок на системі Сотбрігіазпй (40 г колонка) з використанням етилацетату - 2095
МеонН/етилацетат як елюенти з одержанням сполуки 38-20. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,03 (5, 1Н), 7,68-7,58 (т, 2Н), 7,36-7,27 (т, ЗН), 5,53 (а, 99,9 Гу, 1Н), 5,11 (а, 99,9 Гц, 1Н), 4,93 (5, 1Н), 4,43-4,30 (т, 2Н), 3,89 (аа, 9У-12,2, 3,3 Гц, 1Н), 3,73 (І, 9-12,0 Гц, 1Н), 3,59 (ай, 9У-11,9, 3,3
Гц, 1Н), 2,53 (а, 9-28 Гц, 1Н), 1,87-1,67 (т, 4Н), 1,55 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 1,51-1,45 (т, 1Н), 1,38 (ї,
У-71 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР-" (т/2): (МАНІ розрахунок для СгзНаг5М2Об5: 409,18; експеримент: 409,2.
Стадія 6
Суміш сполуки 38-о (232 мг, 0,568 ммоль) у ТГФ (3 мл) та МеонН (3 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали ін. КОН (3 мл). Через 1 годину реакційну суміш нейтралізували 1н. НСІ (43,1 мл), концентрували та концентрували залишок з толуолом (х3).
Після сушки залишку у вакуумі впродовж 30 хвилин суспензію неочищеного залишку, 2,4- дифторбензиламіну (86 мг, 0,601 ммоль) та НАТИ (266 мг, 0,700 ммоль) у СНесСі» (4 мл) та
ДМФА (4 мл) перемішували при 0 "С, після чого додавали М,М-дізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,7 мл, 4,019 ммоль). Через 45 хвилин додатково додавали 2,4-дифторбензиламін (86 мг, 0,559 ммоль), НАТИ (266 мг, 0,700 ммоль) та М,М-дізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,7 мл, 4,019 ммоль)
Зо при кімнатній температурі. Через 1,25 години концентрували суміш для видалення більшої частини СНоСі», розводили етилацетатом та промивали 5 95 ГіСІ (х2). Після екстракції водних фракцій етилацетатом (х1) об'єднували органічні фракції, сушили (Маг5О4) та концентрували.
Залишок очищали шляхом Соптбрійазп (40 г колонка) з використанням етилацетату - 20 95
МеонН/етилацетат як елюенти з одержанням сполуки 38-Н. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,48 (І, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,62-7,51 (т, 2Н), 7,40-7,27 (т, 4Н), 6,87-6,75 (т, 2Н), 5,39 (й,
У-10,0 Гц, 1Н), 5,15 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,92 (5, 1Н), 4,68-4,53 (т, 2Н), 3,97 (ай, 9У-12,5, 3,4 Гц, 1Н), 3,77 (І, 9-12,2 Гу, 1Н), 3,55 (ай, 9У-12,1, 3,3 Гц, 1Н), 2,53 (0, 9-31 Гц, 1Н), 1,88-1,62 (т, 4Н), 1,59- 1,42 (т, 2Н). ?Е ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б -112,17 (д, 9-7,6 Гц, 1Р), -114,79 (д, 9У-8,6 Гц, 1Є). РХМО-ІЕР-" (т/з2): МАНІ" розрахунок для СгвНаовР2МзОх: 506,19; експеримент: 506,2.
Стадія 7
Сполуку 38-Н (240 мг, 0,475 ммоль) розчиняли у ТФОК (3 мл) при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин та концентрували розчин. Залишок очищали на системі СотрбігРіазп (40 г колонка) з використанням СНе2Сі»-20 95 МеонН у СНеоСі» як елюенти. Після концентрування зібраних фракцій, що містять продукт, залишок розтирали у МесМ (2 мл) при 0 "С впродовж 15 хвилин, відфільтровували тверді речовини та промивали Месм. Зібрані тверді речовини сушили у вакуумі з одержанням сполуки 38.
Концентрували фільтрат, а залишок розчиняли у МесСмМм (-1 мл) та воді (41 мл) при нагріванні. Розчин повільно охолоджували до кімнатної температури, а потім на льодяній бані впродовж 15 хвилин. Відфільтровували тверді речовини та промивали МесмМ та сушили у вакуумі з одержанням додаткової кількості сполуки 38. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 11,68 (5, 1Н), 10,42 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,41-7,31 (т, 1Н), 6,86-6,73 (т, 2Н), 4,90 (а, 922,5 Гу, 1Н), 4,71- 4,53 (т, 2Н), 4,07 (а, 9-10,6 Гу, 1Н), 3,90-3,67 (т, 2Н), 2,68 (5, 1Н), 2,01 (5, 1Н), 1,97-1,80 (т, ЗН), 1,80-1,62 (т, 2Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-4) 6 -112,28 (т, 1), -114,74 (т, 1є). РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ розрахунок для Сг НізР2МзОх: 416,14; експеримент: 416,3.
Приклади 39 та 40
Одержання сполук 39 та 40 (28, 35, 5А, 1За5)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси-3-метил-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід 39 та (25, ЗЕ, 55, 1Зан)-М-(2,4-дифторбензил)-8-гідрокси-3-метил-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- бо метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З)оксазепін-1 О-карбоксамід 40
Н о Н () Е Н о Н ) Е аа торти см
М ж Н М ж Н (о); Е Ге) Е
НО он но он 39 40
Ннвос МННое мно
ГУ Ме шЧс г НСудіоксан г и лек он я , он СОН вті (від -Х о Е ме и НИ: КИ не и Ж де ння іще Км в ше НЕ
В щи сен С во МО й йод ци (8 жу ито я
ОО Ос де ЗА у і юрапьна ВЕРХ колонка цих. ! , ї КЕ ; в) Е нн о пиж их : М дк, Кк З. расу роя М о
Хо вв рютр о шо "НО в. 39.8 Но о. 40-А м Мав В МоВгх | Й ная 1 нин о Є
Ух. ТБ дих «их ви вх, най ор НЯ мч вра і ши ше ще ше лиш ше ше ня ЕС Же ій н | в у М З їх н Її ек
У й Я Ман ач 7 р че ту а стру ай Е
М ; ; м й : 0 оон за на оон 40
Стадія 1
Ціанід міді (І) (290 мг, 3,27 ммоль) суспендували у 3,3 мл ТГФ та охолоджували до -78 "С. По краплях додавали 1,6М розчин Ме ії (4,1 мл, 6,56 ммоль) у діетиловому ефірі, реакційний розчин залишали нагріватися до кімнатної температури на 2 години та повторно охолоджували до -78 "С. По краплях додавали трет-бутил-(1В, ЗВ, 55)-6-оксабіциклої|3.1.О|гексан-3-ілкарбамат (330 мг, 1,66 ммоль) у 3,3 мл ТГФ, потім комплекс діетилового ефіру та трифториду бору (0,25 мл, 1,99 ммоль), залишали нагріватися до -30"С на 30 хвилин та перемішували при температурі від -35 до -25 "С впродовж однієї години. Потім реакційний розчин нагрівали до кімнатної температури та реакцію гасили сумішшю насиченого МНз(водн.)/МНа(водн.), екстрагували ЕТОАс, промивали сольовим розчином, сушили над МазоО», фільтрували, концентрували та очищали шляхом БОС (0-10 96 ЕЮН/ДХМ) з одержанням рацемату трет- бутил-(15, 35, 45)-3-гідрокси-4-метилцикло-пентилкарбамату. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 5,16 (5, 1Н), 3,98 (5, 1Н), 3,74 (9, У-4,3 Гу, 1Н), 3,65 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 2,23 (й, 9-14,0, 7,0 Гу, 1Н), 1,98 (аї, 90-13,3, 7,0 Гц, 1Н), 1,89-1,79 (т, 1Н), 1,58-1,44 (т, 1Н), 1,38 (в, 9Н), 1,18 (ї, 9-7,0
Гц, 1Н), 0,91 (а, 9-7,0 Гц, ЗН).
Стадія 2
У розчин трет-бутил-(15, 35, 45)-3-гідрокси-4-метилциклопентилкарбамату (182 мг, 0,85 ммоль) у З мл діоксану додавали З мл Неі/діоксан (4М, 12 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, концентрували та двічі переганяли з толуолом з одержанням рацемату (15, 25, 45)-4-аміно-2-метилциклопентанолу.
Стадія З
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (1-С, 310 мг, 0,75 ммоль), рацемат (15, 25, 45)-4-аміно-2- метилциклопентанолу (115 мг, 0,76 ммоль) та карбонат калію (232 мг, 1,68 ммоль) поміщали у суміш 3,8 мл ацетонітрилу/0,2 мл оцтової кислоти та перемішували при 90 "С впродовж 2 годин, після чого реакційну суміш розділяли у ДХМ та сольовому розчині, водну фазу екстрагували
ДХМ, об'єднані органічні фази сушили над Ма5О», фільтрували, концентрували та очищали шляхом ОС (0-10 96 ЕІЮОН/ДХМ) з одержанням проміжної сполуки 39-А.
Стадія 4
Проміжну сполуку 39-А (190 мг) розділяли шляхом хіральної препаративної ВЕРХ на колонці
Гих СеїПІіозе-2 з використанням 9:1 АСМ:МеОнН як елюенту з одержанням проміжних сполук 39-
В (перший елюйований пік) та 40-А (другий елюйований пік) у формах, збагачених окремими енантіомерами. Проміжна сполука 39-В: (абсолютну стереохімію підтверджували шляхом рентгенівської кристалографії) Хіральна ВЕРХ час утримання - 3,98 хвилини (І их СеїПиіозе-2 ІС, 150 х 4,6 мм, 2 мл/хвил. 9:11 АСМ:МеонН). Проміжна сполука 40-А: (абсолютну стереохімію підтверджували шляхом рентгенівської кристалографії) Хіральна ВЕРХ час утримання - 6,35 хвилини (І их СеїІшіо5е-2 ІС, 150 х 4,6 мм, 2 мл/хвил. 9:11 АСМ:мМеон).
Стадія 5а
У розчин проміжної сполуки 39-В (83 мг, 0,18 ммоль) у 2 мл ацетонітрилу додавали бромід магнію (68 мг, 0,37 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 1 години, підкислювали 10 95 водної НСІ, розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Мо5О», фільтрували, концентрували та очищали шляхом хроматографії на силікагелі (0-10 95 ЕЮН/ДХМ) з одержанням сполуки 39. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 12,32 (5, 1Н), 10,36 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,44-7,33 (т, 1Н), 6,88- 6,76 (т, 2Н), 5,37 (аа, 9У-9,5, 4,1 Гу, 1Н), 5,28 (Її, 9У-5,3 Гц, 1Н), 4,63 (а, У-5,9 Гц, 2Н), 4.23 (й, у-23,0 Гц, 2Н), 3,99 (аа, У-12,7, 9,5 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9-7,0 Гу, 1Н), 2,51 (дд, 9У-13,7, 6,68, 6,1 Гц, 1Н), 2,15 (ада, 9У-14,7, 8,3, 2,3 Гц, 1Н), 1,94 (й, 9-12,7 Гу, 1Н), 1,77 (ада, 9У-12,7, 4,0, 2,9 Гц, 1Н), 1,61 (аї, 9-14,6, 5,2 Гц, 2Н), 1,24 (І, 9-7,0 Гц, 1Н), 1,09 (а, 9-7,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР-» (т/лг): (МАНІ. розрахунок для Сг2НогР2МзОб5: 446,15; експеримент: 446,2.
Стадія 5Б5
У розчин проміжної сполуки 40-А (70 мг, 0,15 ммоль) у 2 мл ацетонітрилу додавали бромід магнію (59 мг, 0,32 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 С впродовж 1 години, підкислювали 10 95 водною НОСІЇ, розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Мо5О», фільтрували, концентрували та очищали шляхом хроматографії на силікагелі (0-10 95 ЕЮН/ДХМ) з одержанням сполуки 40. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 12,32 (5, 1Н), 10,36 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,44-7,33 (т, 1Н), 6,88- 6,76 (т, 2Н), 5,37 (ад, 9У-9,5, 4,1 Гу, 1Н), 5,28 (І, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,63 (90, 9У-5,9 Гц, 2Н), 4,23 (а, у23,0 Гу, 2Н), 3,99 (аа, У-12,7, 9,5 Гц, 1Н), 3,72 (ад, 9-7,0 Гу, 1Н), 2,51 (ад, У-13,7,6,8,61 Гу, 1Н), 2,15 (ада, 9У-14,7, 8,3, 2,3 Гц, 1Н), 1,94 (а, 9-12,7 Гу, 1Н), 1,77 (ада, уУ-12,7, 4,0, 2,9 Гц, 1Н), 1,61 (аї, 9-14,6, 5,2 Гц, 2Н), 1,24 (І, 9-7,0 Гц, 1Н), 1,09 (а, 9-7,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР-» (т/лг): (МАНІ. розрахунок для Сг2НогР2МзОб5: 446,15; експеримент: 446,2.
Приклад 41
Одержання сполуки 41 (18, 45, 12ав)-7-гідрокси-6б,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро- 1,4-метанодипіридої|1,2-а:1",2'-д|Іпіразин-9-карбоксамід нн Ге) Е неза во: ие мае: Е о он
А
5О0 ви І х Нщ МН у, я лає Б НИЄ З пи Би Ок вукя щ д вся і
НЗ боб ціх М ває що Ні й доб А Еш М ває а а С ЗНЗ г шо ОК а що ва уки 0 ОБи вк и с Оу днини нинмиминнннинничниннню Мо Н Я
Не вову о ова
Се
Зк : ЕВ ( їх вано й Моро иАпеКА Пн й шо тр р: ше: й Мона обо З А мову боже М. о ее М - ве те й ни пе нов ие М НИ НИ ОД ел
Її ве ЯНІВ ! Її ОоВа 4345 мя ще Ди І | ї тек й У С ері ни М. 7 хх, и
ТОЖ, Є. що г. у ій : і І. Ко маш ше еп ОВ: пон 3)
Стадія 1
Розчин 41-А (2020 мг, 7,463 ммоль) (отриманого за допомогою того ж способу, що і 38-А) у
ТГФ (14 мл) перемішували при 0 "С, після чого додавали 2,0М ГІВНа»е у ТГФ (7,5 мл, 15 ммоль).
Після перемішування отриманої суміші при КТ впродовж 21 години її охолоджували до 0 "с та розводили ЕА, потім для гасіння повільно додавали воду. Після розділення двох фаз водну фракцію екстрагували ЕА (х1) та промивали дві органічні фракції водою (х1), об'єднували, сушили (Ма»5О4) та концентрували. Залишок очищали на системі СотріРіІа5й (120 г колонка) з використанням гексанів- ГА як елюентів з одержанням сполуки 41-8В8. РХМО-ІЕР» (т/г): |М-
СаНв--НІ" розрахунок для СвНіаМОз: 172,10; експеримент: 171,95.
Стадія 2
У 100 мл круглодонну колбу поміщали реагент 41-В (1,6 г, 7,05 ммоль) та триетиламін (0,94 г, 9,3 ммоль) у ДХМ (20 мл). У реакційну суміш додавали метансульфонілхлорид (0,91 г, 8,0 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин.
Суміш розводили ЕА (100 мл) та промивали водою (2х). Водні фракції екстрагували ЕА (1х) та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг25054) та концентрували. Залишок очищали на системі ботрі НРіазпй (120 г колонка, використовували картридж) з використанням гексанів-ЕА як елюентів з одержанням сполуки 41-С. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для СівНіоР2Мг2гО;: 306; експеримент: 306.
Стадія З
У 100 мл круглодонну колбу поміщали реагент 41-С (2,1 г, 6,9 ммоль) та азид натрію (2,3 г, 34,5 ммоль) у ДМФА (10 мл). Потім реакційну суміш перемішували при 100 "С впродовж ночі.
Суміш розводили ЕА (100 мл) та промивали водою (2х). Водні фракції екстрагували ЕА (Іх) та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг25054) та концентрували. Залишок очищали на системі
Сотбрі Ріазпй (120 г колонка, використовували картридж) з використанням гексанів-ЕА як елюентів з одержанням сполуки 41-00. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для СівНіоР2Мг2гО;: 253; експеримент: 253.
Стадія 4
У розчин (продутий Мг) реагенту 41-О (1,3 г) У ЕА (20 мл) та ЕЮН (20 мл) додавали Ра/с
Зо (130 мг). Суміш перемішували у атмосфері Не впродовж З годин. Суміш фільтрували через целіт та концентрували фільтрат з одержанням сполуки 41-Е. РХМО-ІЕР" (т/2): МАНІ" розрахунок для СівНіоР2М2О»: 227; експеримент: 227.
Стадія 5
У 100 мл круглодонну колбу поміщали реагент 41-Е (1,05 г, 4,62 ммоль) та реагент 38-Е (1,6 г, 4,62 ммоль) у етанолі (20 мл). У реакційну суміш додавали бікарбонат натрію (0,77 г, 9,2 ммоль) у воді (20 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш розводили ЕА (100 мл) та промивали водою (2х). Водні фракції екстрагували ЕА (1х) та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг50О4) та концентрували. Неочищений продукт (2,4 г) використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для СівНізР2Мг2О;: 556; експеримент: 556.
У 100 мл круглодонну колбу поміщали неочищений продукт, отриманий при попередній взаємодії, у 4н. розчині НСі/діоксан (24,7 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Після концентрування проміжну сполуку (2,1 г) та
ОВи (3,27 г, 21,5 ммоль) у толуолі (30 мл) нагрівали до 110 "С при перемішуванні впродовж 1 години. Після концентрування залишок очищали на системі СотбрігБіазпй (120 г колонка) з використанням гексанів-етилацетату як елюентів з одержанням сполуки 41-Е. РХМО-ІЕР» (т/л2):
ІМ-АНІ" розрахунок для СівНіоР»М2гО;: 409; експеримент: 409.
Стадія 6
У 100 мл круглодонну колбу поміщали реагент 41-Е (0,5 г, 1,22 ммоль) у ТГФ (5 мл) та МеОН (5 мл). У реакційну суміш додавали 1н. КОН (3,7 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш підкислювали шляхом додавання Ін.
НОСІЇ (3,7 мл), концентрували для видалення більшої частини органічних розчинників та екстрагували ЕАс (2х). Об'єднували органічні шари, сушили (Маг25О4) та концентрували з одержанням сполуки 41-а.
Стадія 7
У 100 мл круглодонну колбу поміщали реагент 41-05: (0,14 г, 0,37 ммоль), (2,4,6- трифторфеніл)метанамін (0,12 г, 0,73 ммоль), М,М-діззопропілетиламін (ОІРЕА) (0,24 г, 1,84 ммоль) та НАТИ (0,28 г, 0,74 ммоль) та розчиняли у ДХМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Суміш розводили ЕА (100 мл) та промивали насиченим МанНсоз (2х), насиченим МНАСІ (2х) та сушили над Ма»5О»х. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням
Зо гексану-"ЕОАс з одержанням сполуки 41-Н. РХМО-ІЕР" (т/2): МАНІ розрахунок для
СівНіоР2М2О»: 524,5; експеримент: 524,5.
Стадія 8
У 50 мл круглодонну колбу поміщали реагент 41-Н (0,13 г, 0,25 ммоль) у ТФОК (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс-Меон з одержанням сполуки 41. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 11,61 (5, 1Н), 10,70-10,01 (т, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 6,65 (І, 9-81 Гу, 2Н), 4,88 (5, 1Н), 4,65 (ад, 9-61, 2,4 Гц, 2Н), 4,07 (9, 9-10,9 Гц, 1Н), 3,93-3,58 (т, 2Н), 2,67 (а, 9-31 Гц, 1Н), 2,08-1,41 (т, 7Н).
ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б -109,22 (й, 9-11,6 Гу, 1Р), -111,04 - -112,79 (т, 2Е). РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ розрахунок для Сг1НгоР2аМзОб5: 434; експеримент: 434.
Приклад 42
Одержання сполуки 42 (28, 55, 1Зав)-8-гідрокси-7,9-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро- 2,5-метанопіридо|1",27:4,5|піразиної2,1-511И1,3|оксазепін-10-карбоксамід н о (в, Е - МО М
ОО в Е 15 но он 42 ам 0.0 -ї ст о но он, ГУ
С жом ІЙ о що зни тон Ск, х, 0. кит мотрено ме а стадія | | | о стадія є й а а
Н М Ї Й Го) о Е кА дек о я я Я х ше нкх оо н | Й і уд Шк й М що Її Я. оре М сто дити
М КА, пижма ан у и и а В ще не ИН: ЗО: Роже М ши ни зни сом па ИН Ше стадія З ще Ме и но о ши во 43 г - мує в ти т 7 Зо їх і І й Шк Щі пет чну учня ня ДМ о Ше м ц обер М є ЯК дт стадія Я м Ті : ! но он
Стадія 1 1-(2,2-диметоксіетил)-5-метокси-6-(метоксикарбоніл)-4-оксо-1,4-дигідропіридин-3-карбонову кислоту (3,15 г, 10 ммоль) у ацетонітрилі (36 мл) та оцтовій кислоті (4 мл) обробляли метансульфокислотою (0,195 мл, З ммоль) та поміщали на баню при 75 "С. Реакційну суміш перемішували впродовж 7 годин, охолоджували та зберігали при -10 "С впродовж З днів, потім повторно нагрівали до 75"С впродовж ще 2 годин. Отриману речовину охолоджували та використовували неочищеною на наступній стадії.
Стадія 2
Неочищену реакційну суміш, отриману на стадії 1 (20 мл, 4,9 ммоль), переносили у колбу, яка містить (1К, 35)-3-аміноциклопентанол (0,809 г, 8 ммоль). Суміш розводили ацетонітрилом (16,8 мл), обробляли карбонатом калію (0,553 г, 4 ммоль) та нагрівали до 85 "С. Через 2 години реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища та перемішували впродовж ночі. Додавали 0,2М НСІ (50 мл) та прозорий жовтий розчин екстрагували дихлорметаном (2 х 150 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували та концентрували з одержанням 1,49 г світло-помаранчевої твердої речовини.
Перекристалізація з суміші дихлорметан:гексани приводила до одержання цільової проміжної сполуки 42-А: РХМО-ІЕР- (т/2): М--НІ" розрахунок для Сі5Н1І7М2Ов: 321,11; експеримент: 321,3.
Стадія З
Проміжну сполуку 42-А (0,225 г, 0,702 ммоль) та (2,4,6-трифторфеніл)-метанамін (0,125 г, 0,773 ммоль) суспендували у ацетонітрилі (4 мл) та обробляли М,М-діїізопропілетиламіном (ОІРЕА) (0,183 мл, 1,05 ммоль) У отриману суспензію додавали гексафторфосфат (диметиламіно)-М,М-диметил(ЗН-|1,2,3|гриазолої|4,5-В|піридин-3-ілокси)метанамінію (НАТИ, 0,294 г, 0,774 ммоль). Через 1,5 години неочищену реакційну суміш використовували на наступній стадії. РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для Сг2На1ЕзМзО5: 464,14; експеримент: 464 2.
Стадія 4
У неочищену реакційну суміш, отриману на попередній стадії, додавали МоВг» (0,258 г, 1,40 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 10 хвилин, підкислювали 10 95
Зо водною НОСІ та двічі екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Ма5оОха, фільтрували, концентрували та очищали шляхом хроматографії на силікагелі (ЕОН/дихлорметан), потім шляхом ВЕРХ (суміш АСМ/НгО, що містить 0,1 95 модифікатору
ТФОК) з одержанням сполуки 42: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,43 (5, 1Н), 10,34 (ї, У-5,7 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,19 (І, 9У-8,7 Гц, 2Н), 5,43 (ай, 9У-9,5, 4,1 Гц, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 4,66 (аа, 9У-12,9, 4,0 Гу, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,56-4,45 (т, 2Н), 4,01 (ад, 9-12,7, 9,7 Гу, 1Н), 1,93 (5, 4Н), 1,83 (а, 9-12,0 Гу, 1), 1,56 (й 9У-12,0, 3,4 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для
СгіНіоЕзМзО5: 450,13; експеримент: 450,2.
Приклад 43
Одержання сполуки 43 (12ан8)-М-(В)-1-(2,4-дифторфеніл)етил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро- 1,4-метанодипіридої|1,2-а:1",2'-д|Іпіразин-9-карбоксамід
О - ЕЕ нн : своя ато Е о он 43 їх ж Й я щи Ов пд ни в кое зам З щі . ж й 4 Ту Йти ни я Сдщюя рок,
СОВИ ? СОВА се 43д
ОК ІІ є шк о М М Ше з й 5 он
ЯЗ
Стадія 1
У 100 мл круглодонну колбу поміщали реагент 41-05 (0,14 г, 0,37 ммоль), (К)-1-(2,4- дифторфеніл)етанамін (0,12 г, 0,74 ммоль), М,М-діізопропілетиламін (0,24 г, 1,84 ммоль) та
НАТИ (0,28 г, 0,74 ммоль) та розчиняли у ДХМ (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Суміш розводили ЕА (100 мл) та промивали насиченим
Мансо:з (2х), насиченим МНАСІ (2х) та сушили над Маг50Ох. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-
ЕЮАс з одержанням сполуки 43-А. РХМО-ІЕР-" (т/з): (МАНІ розрахунок для СівНіоР»М2О;: 520; експеримент: 520.
Стадія 2
У 50 мл круглодонну колбу поміщали реагент 43-А (0,14 г, 0,27 ммоль) у ТФОК (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після концентрування неочищену речовину очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕГОАдДс-Меон з одержанням сполуки 43. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 11,65 (5, 1Н), 10,57 (5, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 7,91 (т, 1Н), 6,99-6,62 (т, 2Н), 5,64-5,32 (т, 1Н), 4,90 (й, 9-2,7
Гц, 1Н), 4,04 (й, 9-11,5 Гу, 1Н), 3,93-3,63 (т, 2Н), 2,67 (в, 1Н), 2,08-1,40 (т, 9Н). "ЕЕ ЯМР (376
МГц, хлороформ-а) б -113,09 (т, 1Р), -115,01 (т, 1Є). РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" розрахунок для 00 С2гіНгоБ2МзО5: 430; експеримент: 430.
Приклад 44
Одержання сполуки 44 (1За5)-8-гідрокси-7,9-діоксо-М-(2,3,4-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід нов Ї ї ТИ М: М
О БЕ Е
НО он Е 44 нов Ї но Ї т. т М ох он т. т хх нж НАТИ тм М
М хх г М с
Н Ге) Е Е Н О Б Е о б Е о б Е 15-8 ААА нов І
Мав. ї о М М --я йо с й
О Б Е
Н о он Е
Стадія 1
Сполуку 15-88 (40 мг, 0,12 ммоль) поміщали у 1 мл ацетонітрилу та обробляли 2,3,4- трифторбензиламіном (29 мг, 0,18 ммоль) НАТО (53 мг, 0,14 ммоль), М,М- 5 діізопропілетиламіном (ОІРЕА) (20 мг, 0,16 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого аналіз РХМС вказував на повне вичерпування сполуки 15-В та утворення проміжної сполуки 44-А. Реакційну суміш використовували на наступній стадії.
Стадія 2
У неочищений реакційний розчин, отриманий на попередній стадії, додавали МоВгег (63 мг, 0,34 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж однієї години, підкислювали 1095 водною НСІ, розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Мо5О», фільтрували, концентрували та очищали шляхом ВЕРХ (суміш АСМ/НгО, що містить 0,1 96 модифікатору ТФОК) з одержанням сполуки 44. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,45 (5, 1Н), 10,38 (1, 9-6,0 Гц, 1Н), 8,43 (5, 1Н), 7,27 (а, 9У-9,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,42 (да, 9У-9,5, 4,0 Гц, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 4,76-4,47 (т, 4Н), 4,01 (аа, 9-12,8, 9,7 Гу, 1Н), 1,92 (5, 4Н), 1,82 (й, 9-12,1 Гц, 1Н), 1,55 (аї, 9У-12,2, 2,9 Гц, 1Н).
РХМО-ЕР-» (т/г2): МАНІ" розрахунок для СгіНізЕзМзОб5: 450,13; експеримент: 450,2.
Приклад 45
Одержання сполуки 45 (1За5)-8-гідрокси-7,9-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід
Н о Н (в) Е т, т, М -- М
Зав
О Б Е
НО он 45 6) нов Е нов пе т т, М ху ОН т т ху ма нм ВАТ ТМ М
М с я М с
Н (є; Е Е Н О БЕ Е о б о б 15-8 о Е А5-А
Но
МоВг 7 М М ле СО
О Б Е
НО он,
Стадія 1
Сполуку 15-88 (38 мг, 0,12 ммоль) поміщали у 1 мл ацетонітрилу та обробляли 2,4,6- трифторбензиламіном (34 мг, 0,21 ммоль) НАТО (50 мг, 0,13 ммоль), М,М- діззопропілетиламіном (ОІРЕА) (23 мг, 0,18 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого аналіз РХМС вказував на повне вичерпування сполуки 15-В та
Зо утворення проміжної сполуки 45-А. Реакційну суміш використовували на наступній стадії.
Стадія 2
У неочищений реакційний розчин, отриманий на попередній стадії, додавали МоВгег (55 мг, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж однієї години, підкислювали 1095 водною НСІ, розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Мо5О», фільтрували, концентрували та очищали шляхом ВЕРХ (суміш АСМ/Н2гО, яка містить 0,1 96 модифікатору ТФОК) з одержанням сполуки 45. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,37 (5, 1Н), 10,37-10,25 (т, 1Н), 8,37 (5, 1Н), 7,14 (ї, 98,7 Гц, 2Н), 5,37 (ай, 9У-9,5, 4,0 Гц, 1Н), 5,02 (5, 1Н), 4,66-4,40 (т, 4Н), 3,95 (ай, У-12,8, 9,6 Гц, 1Н), 1,87 (5, 4Н), 1,77 (0, 9-11,9 Гу, 1Н), 1,50 (а, 9-11,8, 3,2 Гц, 1Н). РХМО-ЕР-» (т/г): (МАНІ розрахунок для СгіНіоЕзМзОб: 450,13; експеримент: 450,2.
Приклад 46
Одержання сполуки 46 (1За5)-М-(2,6-дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої1",274,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід н о Н 6) Е ї ї МО М із о
ОО в
Но он 46 нов Ї Е нон / М я ч. Дєх т, т, т он нг НАТО тм сх в хх ня М хх о Е О Б
Н о б Н о б 15-8 46-А нов пер
МаВг. у 5, хх хх
О Б
НО он в
Стадія 1
Сполуку 15-88 (38 мг, 0,12 ммоль) поміщали у 1 мл ацетонітрилу та обробляли 2,6- дифторбензиламіном (19 мг, 0,14 ммоль), НАТИи (56 мг, 0,15 ммоль), М,М-діізопропілетиламіном (ПІРЕА) (20 мг, 0,15 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 90 хвилин, після чого аналіз РХМС вказував на повне вичерпування сполуки А та утворення проміжної сполуки 46-А. Реакційну суміш використовували на наступній стадії.
Стадія 2
У неочищений реакційний розчин, отриманий на попередній стадії, додавали МоВгег (50 мг, 0,27 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж однієї години, підкислювали 1095 водною НСІ, розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Мо5О», фільтрували, концентрували та очищали шляхом ВЕРХ (суміш АСМ/Н2гО, яка містить 0,1 96 модифікатору ТФОК) з одержанням
Зо сполуки 46. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,37 (5, 1Н), 10,33-10,26 (т, 1Н), 8,37 (в, 1Н), 7,39- 7,29 (т, 1Н), 7,05 (І, 9-7,9 Гц, 2Н), 5,37 (аа, 9У-9,5, 4,1 Гц, 1Н), 5,02 (5, 1Н), 4,66-4,45 (т, 4Н), 3,95 (ад, 9У-12,7, 9,6 Гц, 1Н), 1,687 (5, 4Н), 1,77 (а, 9-12,0 Гу, 1Н), 1,50 (аї, 9-12,2, 3,5 Гц, 1Н). РХМО-
ІЕР» (т/г2): (ІМАНІ" розрахунок для СгіНгоБ2МзОб5: 432,14; експеримент: 432,2.
Приклад 47
Одержання сполуки 47 (18, 45, 12а8)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- метанодипіридої|1,2-а:1",2'-д|Іпіразин-9-карбоксамід (в) Е
НН ке ак» Е о он 47
! о о Е
АННИ ни | Й и шт хх я Ко н МАТ ЕЙ ГЯКА миши - що о сх
Що М Мк ЗИ 2. кідифторбензий- хМ зи яр
ОО ббап о /0/ ям НО о ОВ 415 А ! о Е па еци чи шо он сі, очи Н Ї ре що чі чі ви а ТЕ оон 47
Стадія 1
Неочищену кислоту 41-О (0,45 г, 1,18 ммоль), 2,4-дифторбензиламін (0,35 г, 2,44 ммоль),
М,М-діїзопропілетиламін (ОІРЕА) (0,79 г, 6,11 ммоль) та НАТИ (0,93 г, 2,44 ммоль) розчиняли у
ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин.
Суміш розводили ЕА (100 мл) та промивали насиченим Мансоз (2х), насиченим МНАСІ (2х) та сушили над Маг505. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-Е(ОАс з одержанням сполуки 47-А. РХМСО-
ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для СівНіеР2М2О;: 506; експеримент: 506.
Стадія 2
У 50 мл круглодонну колбу поміщали реагент 47-А (0,5 г, 0,99 ммоль) у ТФОК (6 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс-МеонН з одержанням сполуки 47. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 11,70 (5, 1Н), 10,44 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,60-7,29 (т, 1Н), 6,95-6,58 (т, 2Н), 4,10 (5, 1Н), 4,02- 3,54 (т, ЗН), 2,68 (й, 9-31 Гц, 1Н), 2,00-1,40 (т, 8Н). РЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б -112,31 (а, 9У-8,0 Гц, 1Р), -114,77 (а, 9У-8,4 Гц, 1Є). РХМО-ІЕР-» (т/л): МАНІ" розрахунок для Сг1іНгоР2МзОб: 416; експеримент: 416.
Приклад 48
Одержання сполуки 48 (15,5 48, 12а5)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- метанодипіридої|1,2-а:1",2'-4|Іпіразин-9-карбоксамід : и
М Н н Зо й (в); он 48 нн о л но рожі нн ще ші
Т М Ме М
В ї М
Н у ді НО СВос о он 48-А 48-8 48
Сполуку 48-В отримували аналогічно сполуці 55-Н у прикладі 55 шляхом заміни сполуки 55-
А на сполуку 48-А. Сполуку 48 отримували відповідно до опису способу одержання сполуки 38 у прикладі 38 шляхом заміни сполуки 38-В на сполуку 48-В. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 11,79 (5, 1Н), 10,44 (т, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,42-7,31 (т, 1Н), 6,86-6,74 (т, 2Н), 4,74 (5, 1Н), 4,63 (й,
Зо 3-5,8 Гц, 2Н), 4,19 (т, 1Н), 4,07-4,03 (т, 2Н), 2,83 (в, 1Н), 1,92-1,68 (т, 6Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГЦ, хлороформ-а) б -112,3 (т, ТЕР), -114,8 (т, 1). РХМО-ІЕР" (т/2): МАНІ розрахунок для
С2іНооБ2МзОа: 416,14; експеримент: 416,07.
Приклад 49
Одержання сполуки 49 (25, 58, 1За5)-8-гідрокси-7,9-діоксо-М-((3-«(трифторметил)піридин-2-ілуметил)- 2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5-метанопіридої|1",274,5|піразино|2,1-5111,3|оксазепін-10- карбоксамід
Н о н (в) СЕЗ 7 З й й
З Мт
М с М а (в)
НО он 43 (в) нов СЕ нов То щі т, хх о о хх хх 07 М. 2 зо 4
НО о. НО о. 15-8 49-А о СЕЗ
Но
МоВго 7 тм зИисМотрз » М хо Н м -
Но он,
Стадія 1
Сполуку 15-88 (44 мг, 0,14 ммоль) поміщали у 1 мл ацетонітрилу та обробляли (3- (трифторметил)піридин-2-ілуметанаміном (38 мг, 0,18 ммоль, сіль НОСІ), НАТО (69 мг, 0,18 ммоль), М,М-діїізопропілетиламіном (СОІРЕА) (0,07 мл, 0,40 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години, після чого аналіз РХМС вказував на повне вичерпування сполуки 15-В8 та утворення проміжної сполуки 49-А. Реакційну суміш використовували на наступній стадії.
Стадія 2
У неочищений реакційний розчин, отриманий на попередній стадії, додавали МоВгег (51 мг, 0,28 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 90 хвилин, підкислювали 10 95 водною НОСІЇ, розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази сушили над М950»5, фільтрували, концентрували та розтирали з метанолом, потім з діетиловим ефіром з одержанням сполуки 49. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,42 (в, 1Н), 10,80-10,70 (т, 1Н), 8,83 (й, 9-5,0 Гц, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,19 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 7,56 (аа, 9-7,7, 5,2 Гц, 1Н), 5,43 (да, 9-9,5, 4,0 Гц, 1Н), 5,08 (5, 1Н), 4,86-4,80 (т, 2Н), 4,67 (аа, 9У-12,9, 4,0 Гу, 1Н), 4,59 (5, 1Н), 4,02 (да, 9У-12,6, 9,8 Гц, 1Н), 1,93 (5, 4Н), 1,82 (й, 9-121 Гц, 1Н), 1 ,60- 1,52 (т, 1Н). РХМО-ІЕР- (т/г): (МАНІ розрахунок для СгіНгоЕзМаО5: 465,14; експеримент: 465,2.
Приклади 50 та 51
Одержання сполук 50 та 51
М-(2,4-дифторбензил)-9-гідрокси-8,10-діоксо-2,3,5,6,8,10,14,14а-октагідро-2,6- метанопіридої/1",27:4,5|піразиної|2,1-5111,6,3|діоксазоцин-11-карбоксамід 50 та 51 н о н (9) Е н о Н о) Е «дгрБвав ав о Мои М , вза гевзавої ( (о) Е (о) Е оно он но оон 51 нок У Й зу ПН са це щи НН др рт зр
М у оч на о жу з у 1 Ей НЯ : ї
Б ши ше: п кі В рн | :
Ше і і Я В Я пр и Ми у зх ж ух м м фе суку ю о ТЕ ї Я ІВ Ї м 7 К їх ШЕ: вч
Тон он п да і
СОН но ки - рити ; ох т я й М ЧЕ яд ча Б ххх
АК дя ен оби и Мох САКхе п о і їй Я ВА й. 1 що ще і Хівальна ВЕС койонкЄ ко жк я е й е
НВ ї ! но м ЇЇ Й за се т х ц ке що о ; ; ей ве т вро ок пон в ня у лк що Щі що ОТ Бан ше ке ер ма о вв ново й не а ж МОЖ МЕ ж
Вей ї ; пев. ї й о о ча ех М х. З Ма М. се не 7 х, ше щ
ОН Ие я м ше ше ТЕ
Ба ді
Стадія 1
Метил-5-(2,4-дифторбензилкарбамоїл)-1-(2,2-дигідроксіетил)-3-метоксі-4-оксо-1,4- дигідропіридин-2-карбоксилат (1-С, 392 мг, 0,95 ммоль) (приклад 87), рацемат цис-5- амінотетрагідро-2Н-піран-3-олу (МИМО 2012/145569, Веппей, В. Ії. еї аїІ.,, подана 20 квітня 2012 року) (112 мг, 0,95 ммоль) та карбонат калію (134 мг, 0,97 ммоль) поміщали у суміш 3,8 мл ацетонітрилу/0,2 мл оцтової кислоти та перемішували при 90 "С впродовж 90 хвилин, після чого реакційну суміш розділяли у ДХМ та сольовому розчині, водну фазу екстрагували ДХМ, об'єднані органічні фази сушили над Мд5О», фільтрували, концентрували та очищали шляхом ас (0-10 95 ЕЮН/ДХМ) з одержанням проміжної сполуки 50-А.
Стадія 2
Проміжну сполуку 50-А (40 мг) розділяли шляхом хіральної 5ЕС на колонці СпігаІрак ІС з використанням 1095 ДМФА у надкритичному діоксиді вуглецю як елюенту з одержанням проміжних сполук 50-В8 (перший елюйований пік) та 51-А (другий елюйований пік) у формах, збагачених окремими енантіомерами. Проміжна сполука 50-В: (абсолютна стереохімія невідома) Хіральна ВЕРХ час утримання - 11,48 хвилини (СпігаїІрак ІС, 150 х 4,6 мм, 1 мл/хвил.
Меон). Проміжна сполука 51-А: (абсолютна стереохімія невідома) Хіральна ВЕРХ час утримання - 14,35 хвилини (СпігаІрак ІС, 150 х 4,6 мм, 1 мл/хвил. МеОН).
Стадія За
У розчин проміжної сполуки 50-В (10,5 мг, 0,02 ммоль, абсолютна стереохімія невідома) у 1 мл ацетонітрилу додавали бромід магнію (12 мг, 0,06 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 1 години, підкислювали 10 95 водною НС, розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Мд5ох, фільтрували, концентрували та очищали шляхом ВЕРХ (суміш АСМ/Н2гО, яка містить 0,1 95 модифікатору ТФОК) з одержанням сполуки 50. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,47 (ї, 95,6 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,35 (4, 9У-8,6, 8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9-8,7, 8,0 Гц, 2Н), 6,41 (да, 2-10,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,79 (5, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 4,36-4,26 (т, 2Н), 4,20-4,08 (т, 2Н), 3,98 (аа, 9У-12,4, 10,2
Гу, 1Н), 3,88 (І, 9-11,68 Гц, 2Н), 2,27 (ї, 9-13,3, 3,1 Гц, 1Н), 2,15-2,06 (т, 1Н). РХМО-ЕР- (т/г):
ІМ-АНІ" розрахунок для Сг1іНгоР2МзОбв: 448,40; експеримент: 448,2.
Стадія 36
У розчин проміжної сполуки 51-А (13,2 мг, 0,03 ммоль, абсолютна стереохімія невідома) у 1 мл ацетонітрилу додавали бромід магнію (13 мг, 0,07 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 1 години, підкислювали 10 95 водною НС, розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Мод5о5, фільтрували, концентрували та очищали шляхом ВЕРХ (суміш АСМ/Н2гО, яка містить 0,1 95 модифікатору ТФОК) з одержанням сполуки 51. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,47 (ї, 95,6 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,35 (4, 9У-8,6, 8,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9-8,7, 8,0 Гц, 2Н), 6,41 (да, 2-10,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,79 (5, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 4,36-4,26 (т, 2Н), 4,20-4,08 (т, 2Н), 3,98 (аа, 9У-12,4, 10,2
Гу, 1Н), 3,88 (І, 9-11,68 Гц, 2Н), 2,27 (ї, 9-13,3, 3,1 Гц, 1Н), 2,15-2,06 (т, 1Н). РХМО-ЕР- (т/г):
ІМ-АНІ" розрахунок для Сг1іНгоР2МзОбв: 448,40; експеримент: 448,2.
Приклад 52
Одержання сполуки 52 (25, 58, 1За5)-М-(2-циклопропокси-4-фторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід (9)
У о 7 Ї мое М оо Е
Но оно уд 52 о ренні нн, АС
Е Е А Е А Е
Н о Ї НОМ Н о. Ї ав "ОД вк, ит см
М. ик "о Р М. ик й (Ф) ХА ц оо Е
НО о. о о. А 15-8 нов о) 52-А
МаВг аль ша; оо Е
Но он д 52
Стадія 1
У витримуваний при 0 "С розчин гідриду натрію (60 95 дисперсія у мінеральному маслі, 1,04 г, 26 ммоль) у 80 мл діоксану по краплях додавали розчин циклопропанолу (1,9 г, 29 ммоль) у 20 мл діоксану. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, частинами додавали 2,4-дифторбензонітрил (3,48 г, 25 ммоль) та нагрівали реакційну суміш до 95 76.
Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури після 18-годинного перемішування, розводили етилацетатом, двічі промивали водою та двічі сольовим розчином, сушили над
Ма5оО»з, фільтрували та концентрували на силікагелі Очищення шляхом хроматографії на силікагелі (0-1095 ЕОАс/гексани) приводило до одержання /2-циклопропокси-4- фторбензонітрилу. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,52 (да, У-8,6, 6,2 Гу, 1Н), 7,05 (аа, 9уУ10,5, 2,3 Гц, 1Н), 6,73 (14, У-8,2, 2,3 Гц, 1Н), 3,87-3,76 (т, 1Н), 0,87 (т, 4Н).
Стадія 2
У витримувану при 0 С суспензію алюмогідриду літію у ТГФ (1М, 15 мл, 15 ммоль) по краплях додавали 2-циклопропокси-4-фторбензонітрил у 14 мл діетилового ефіру. Реакційний розчин перемішували впродовж З годин, поступово нагріваючи до кімнатної температури, після чого его знову охолоджували до 0 "С, додатково додавали 8 мл алюмогідриду літію у ТГФ (1М, 8 бо ммоль) та перемішували ще 90 хвилин. Реакцію гасили шляхом послідовного додавання 0,9 мл води, 0,9 мл 1595 МаОНуіводю та 2,7 мл води. Реакційну суміш фільтрували через целіт, промиваючи діетиловим ефіром, сушили над М950О4 та концентрували з одержанням 2- циклопропокси-4-фторбензиламіну, який був достатньо чистим, щоб використовувати його далі без очищення. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б 7,17-7,08 (т, 1Н), 6,96 (да, 9У-10,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,61 (19, 9-8,3, 2,5 Гц, 1Н), 3,78-3,66 (т, ЗН), 0,89-0,72 (т, 4Н).
Стадія З
Сполуку 15-88 (46 мг, 0,14 ммоль) поміщали у 1 мл ацетонітрилу та обробляли 2- циклопропокси-4-фторбензиламіном (32 мг, 0,18 ммоль), НАТО (62 мг, 0,16 ммоль), М,М- діізопропілетиламіном (ОІРЕА) (0,04 мл, 0,22 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого аналіз РХМС вказував на повне вичерпування сполуки 15-В8 та утворення проміжної сполуки 52-А. Реакційну суміш використовували на наступній стадії.
Стадія 4
У неочищений реакційний розчин, отриманий на попередній стадії, додавали МоВгг (56 мг, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 90 хвилин, підкислювали 10 95 водною НОСІЇ, розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази сушили над Ма5О»5, фільтрували, концентрували та очищали шляхом
ВЕРХ (суміш АСМ/Н2О, яка містить 0,1 95 модифікатору ТФОК) з одержанням сполуки 52. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 6 12,44 (5, 1Н), 10,21 (І, 9-5,8 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,22-7,15 (т, 1Н), 7,12 (да, 9-11,2, 2,5 Гу, 1Н), 6,72 (14, 9У-8,5, 2,5 Гу, 1Н), 5,42 (аа, 9-96, 4,1 Гу, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,66 (ай, 9-12,8, 4,1 Гу, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 4,34 (да, 9-5,6, 2,4 Гу, 2Н), 4,04-3,91 (т, 2Н), 1,92 (5,
АН), 1,682 (0, 9-11,9 Гу, 1Н), 1,55 (4, 9У-12,4, 3,5 Гц, 1Н), 0,680 (а, У-6,3, 5,7 Гц, 2Н), 0,72 (а, 9У-6,0, 4,9 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ розрахунок для СгаНг5ЕМзОв: 470,17; експеримент: 470,1.
Приклад 53
Одержання сполуки 53 (28, 55, 1ЗаВ)-М-(2-циклопропокси-4-фторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід нон Ї
Її Мо М оо Е
Но он Д
Коо) 53
У о Ж ня У о Ї ково 2 в НАТО ховав
М. ик о Е М. и Н (в) А оо Е
НО од но о. А 42-А о 53-А
Нноч
Мав. Ї Ми М оо Е
Но оно д 53
Стадія 1
Сполуку 42-А (46 мг, 0,14 ммоль) поміщали у 1 мл ацетонітрилу та обробляли 2- циклопропокси-4-фторбензиламіном (33 мг, 0,18 ммоль), НАТО (61 мг, 0,16 ммоль), М,М- діізопропілетиламіном (ОІРЕА) (0,04 мл, 0,24 ммоль) та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин, після чого аналіз РХМС вказував на повне вичерпування сполуки 42-А та утворення проміжної сполуки 53-А. Реакційну суміш використовували на наступній стадії.
Стадія 2
У неочищений реакційний розчин, отриманий на попередній стадії, додавали МоВгег (55 мг, 0,30 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 50 "С впродовж 90 хвилин, підкислювали 10 95 водною НОСІЇ, розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном.
Об'єднані органічні фази сушили над Мд5О»5, фільтрували, концентрували та очищали шляхом
ВЕРХ (суміш АСМ/Н2О, яка містить 0,1 95 модифікатору ТФОК) з одержанням сполуки 53. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,44 (5, 1Н), 10,21 (ї, 9-5,8 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,22-715 (т, 1Н), 7,12 (да, 9-11,2, 2,5 Гц, 1Н), 6,72 (4, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 5,42 (да, У-9,6, 4,1 Гц, 1Н), 5,07 (5, 1Н), 4,66 (ай, 9-12,8, 4,1 Гу, 1Н), 4,58 (5, 1Н), 4,34 (да, 9-5,6, 2,4 Гу, 2Н), 4,04-3,91 (т, 2Н), 1,92 (5,
АН), 1,682 (0, 9-11,9 Гу, 1Н), 1,55 (4, 9У-12,4, 3,5 Гц, 1Н), 0,80 (а, У-6,3, 5,7 Гц, 2Н), 0,72 (а, 9У-6,0, 4,9 Гц, 2Н). РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" розрахунок для СгаНг5ЕМзОв: 470,17; експеримент: 470,1.
Приклад 54
Одержання сполуки 54 (28, 55)-М-((5)-1-(2,4-дифторфеніл)-2,2,2-трифторетил)-8-гідрокси-7,9-діоксо- 2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5-метанопіридої|1",274,5|піразино|2,1-5111,3|оксазепін-10- карбоксамід о З, Е (о) І «І ом
М ху о н о он Е 54
Е КІ в) БІ о дл я ше зон юн : НАТО ва; з
М хо о М і о Н о о. Е о о. Е
ЗА Ба-В ок м ССО
АСМ М. их н в) о он Е 5а
Стадія 1
У 50 мл круглодонну колбу поміщали реагент 54-А (0,02 г, 0,06 ммоль), (5)-1-(2,4- дифторфеніл)-2,2,2-трифторетанамін (0,019 г, 0,09 ммоль), М,М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,048 г, 0,38 ммоль) та НАТИи (0,036 г, 0,09 ммоль) у ДХМ (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш концентрували, повторно розчиняли у ЕІОАс (50 мл), промивали насиченим Мансоз (2х), насиченим МНАСІ та сушили над Маг5О.:. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-ЕТОАс з одержанням 54-8В. РХМО-ІЕР- (т/2): ІМ-АНІ" розрахунок для СівНізР2Мг2гО»;: 514; експеримент: 514.
Стадія 2
У 50 мл круглодонну колбу поміщали реагент 54-В (0,03 г, 0,058 ммоль) та бромід магнію (0,03 г, 0,15 ммоль) у ацетонітрилі (2 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С. Через 10 хвилин реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали ін. хлороводневу кислоту (0,5 мл). Потім реакційну суміш розводили Меон (2 мл). Після фільтрування неочищений залишок очищали шляхом препаративної ВЕРХ (30-70 9о ацетонітрил:вода, 0,1 96 ТФОК) з одержанням сполуки 54 у вигляді солі ТФОК. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 11,28 (й, 9-9,4 Гц, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,54
Зо (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,12-6,76 (т, 2Н), 6,40-5,98 (т, 1Н), 5,57-5,18 (т, 2Н), 4,68 (5, 1Н), 4,29 (аа,
У-13,1, 4,0 Гц, 1Н), 4,05 (аа, 9У-12,9, 9,3 Гц, 1Н), 2,39-1,94 (т, 4Н), 1,86 (Її, 9У-10,5 Гц, 1Н), 1,60 (а,
У-12,6, 3,4 Гц, 1Н). РЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б -75,30 (1, 9У-6,8 Гц, З Р), -108,33 (ад, У-8,6, 6,3 Гц, 1Р), -111,56 - -1413,23 (т, 1 Є). РХМО-ІЕР- (т/л): (МАНІ розрахунок для СгіНгоБ2МзОб5: 500; експеримент: 500.
Приклад 55
Одержання сполуки 55 (18, 45, 12а5)-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- метанодипіридої|1,2-а:1",2'-4|Іпіразин-9-карбоксамід
(в) Е нн - М М
М с й
Е Е
Н (в) в) он 55 й и є та х - я т те ту но, РО(ОНЬС ї - косо, М й зон ТВОЮ о дбоовн Не 0 вавобнюю є УМ
Я Мол 2 НСУЕЮН ветеоресо КТ. ніч вер ео й перо Не Кт Н н
Н вед 5Б-В 5Б-с : а у ре А х ре У ре г -ї . що й 4 у НС ч | | М н-Вці, г Аж жип., год. У. мо НО Но РЦОН»Х АТО МНОНеї пункт й КОН пи и У ЧИН рама и нн а «7826, 5 год. г я Ї КТ, ніч Ї
СО Сон СОН 55.0 55-Е вБ осо КВ со внуОМа НЯ ромом рй -- 7 поні и рення "он
Маси, дюкано є і м тгф щи я
Кт, пк "Вес тд "Вос
Ба 55-Н о е пече ше
Педшнни ам бою уча й ох. повоєнний а мк М нд А й І Її ї За Ку У, м а як М ен Е 0 он 55
Стадія 1
Суміш сполуки 55-А (40,60 г, 150 ммоль) та РЯА(ОН)2/С (12 г) у ЕЮН (400 мл) у атмосфері Не перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Фільтрували реакційну суміш та обробляли НСІ/ЕН (400 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Концентрували реакційну суміш з одержанням сполуки 55-В, яку використовували на наступній стадії без очищення. РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ розрахунок для СеНієМО: 170,1; експеримент: 170,2.
Стадія 2
У розчин сполуки 55-В (92,25 г, 0,45 моль) та К»СОз (186,30 г, 1,35 моль) у СНСМ (1 л) додавали бензилбромід (76,50 г, 0,45 моль) при 0"С. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Фільтрували реакційну суміш, концентрували та очищали залишок шляхом хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки 55-С.
Стадія З
У суміш діїзопропіламіну (50 г, 0,50 моль) у ТГФ (400 мл) додавали п-Вигі (200 мл, 0,50 моль) при -78 "С у атмосфері Ма. Через 0,5 години реакційну суміш нагрівали до 20 "С та перемішували впродовж 0,5 години. Охолоджували суміш до -78 "С та додавали розчин сполуки 55-С (64,75 г, 0,25 моль) у ТГФ (600 мл) у атмосфері М». Суміш перемішували впродовж 4 годин та реакцію гасили насиченим розчином МНАСІ. Суміш екстрагували ЕТОАс та промивали органічний шар сольовим розчином, сушили над Маг5О»:, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки 55-00.
Стадія 4
Суміш сполуки 55-00 (129,50 г, 0,50 моль) в 4н. НСІ (1,30 л) кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 4 годин, концентрували суміш. Залишок очищали шляхом ВЕРХ з одержанням сполуки 55-Е.
Стадія 5
Суміш сполуки 55-Е (47 г, 176 ммоль) та РЯА(ОН)2/С (9 г) у ЕЮН (400 мл) у атмосфері Не перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Концентрували реакційну суміш з одержанням сполуки 55-Е, яку використовували на наступній стадії без очищення. "Н ЯМР (400
МГц, СОСІ»з) 6 4,22 (5, 1Н), 4,06 (5, 1Н), 2,98-2,95 (0, 9-11,2 Гц, 1Н), 1,96-1,93 (0, 9-11,2 Гц, 1Н), 1,686-1,82 (т, 2Н), 1,76-1,74 (ад, 9-9,2 Гц, 2Н), 1,49 (5, 1Н). РХМО-ІЕР-» (т/лг): МАНІ" розрахунок для С7Ні2МО»: 142,1; експеримент: 142,1.
Стадія 6
У суміш сполуки 55-Е (29,20 г, 165 ммоль) та 2н. розчину Маон (330 мл, 0,66 моль) у діоксані (120 мл) додавали ВосгО (39,60 г, 181 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. рН суміші доводили за допомогою Зн. НСІ до рН-5--6 та екстрагували ДХМ. Органічний шар сушили над Маг5О.:, фільтрували та концентрували з одержанням 55-20. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 4,40 (5, 1Н), 4,26 (в, 1Н), 2,89 (5, 1Н), 1,76-1,74 (5, 1Н), 1,69-1,59 (т, 4Н), 1,50 (5, 1Н), 1,47 (5, 9Н). РХМО-ІЕР" (т/2): ІМ-Ма|" розрахунок для
Сі2НіоММаодх: 264,1; експеримент: 264,1.
Стадія 7
У суміш сполуки 55-03 (500 мг, 2,07 ммоль) у ТГФ (10 мл), охолоджену до 0 "С, повільно додавали комплекс ВНз-ЮМ5 та ТГФ (2н. в ТГФ, 8,23 ммоль, 4,1 мл). Спостерігали виділення газу. Відслідковували внутрішню температуру для підтвердження відсутності значного виділення тепла. Реакційну суміш залишали нагріватися до КТ на ніч. Аналіз РХ/МС вказував на присутність деякої кількості вихідної речовини, додатково додавали комплекс ВНз--ЮМ5 та ТГгФ та суміш перемішували ще З години, потім охолоджували реакційну суміш до 0 "С та реакцію повільно гасили метанолом (спостерігали виділення газу). Відслідковували внутрішню
Зо температуру для підтвердження відсутності нагріву вище 25 "С. Концентрували суміш, потім очищали шляхом хроматографії на силікагелі (20-40 96 ЕТОАс/гексани) з одержанням сполуки 55-Н.
Стадія 8
Сполуку 55 отримували відповідно до опису прикладу 41 шляхом заміни 41-В на 55-Н."Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,81 (5, 1Н), 10,40 (І, 9-5,8 Гц, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,19 (ї, 9-86 Гу, 2Н), 4,59-4,48 (т, 4Н), 4,16 (І, 9-12,2 Гц, 1Н), 4,03 (а, 9-12,2 Гу, 1Н), 2,69 (5, 1Н), 1,75 (а, 910,1
Гц, 1Н), 1,69-1,55 (т, 5Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-дв) б -109,3 (т, 1Р), -112,5 (т, 1). РХМО-
ІЕР» (т/г2): (МАНІ: розрахунок для СгіНізЕзМзОх: 434,13.; експеримент: 434,32.
Приклад 56
Одержання сполуки 56 (18, 25, 48, 12аВ)-2-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Е (в) Е
Н се ав ко Е о он 56
Н Н Що Н и бо Ме 888вМм но А ОМе ВЕС вві з тоОЬМе зно РАЄ и уми и 2) бос. ри рн Кві: ТОБ РЕ
Бв-А 5в-В 56 н ї ке М лья Н оте Н сь вв Ме вне оввоїЇ У ОН ліфталімд вв МН; ул вос У Вос 0 2умнанх Ту вос 5Е-О 55 ВЕ о о Ме ог
БЮ. и о о ! ! кБЮ-.Н Я !
НІ о ОВ мзнсоз ПЕД Ов лукон летять ЕС течееее В ' Ц попит жжкжжижлжжжжжф гне Др зи о Р НАТИ, СІЕА,
З ову НВ ов 246-БВАМН, 5-5 о Е
ІЗ-. о Е АН М і нБІЮ ла пн и р 1) ТВАР САТ бр но
Ск дви ОХ он чи ШИ це і с па п о В ВВ: кл м ке М зле З н й.
Н о ОВп
ОО ОВп вва кН й
Е о Е Е о Е
А н кі КО, А ї ХК ге мае А тн т ообнтьчитьтьитеок АТ у км А АН о ЯМ. ни Й вияв
А. о бод р іш ов ов о В
ЕК ОО ЕЕ Е нн її 1
О ОВ о он го: ве
Стадія 1
Розчин 56-А (5 г, 19,43 ммоль) у тетрагідрофурані (65 мл) охолоджували на льодяній бані, після чого по краплях додавали 0,5М 9-борабіциклоїЇ3.3.1|нонан (48,58 мл). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 18 годин реакційну суміш охолоджували до 0 "С та по краплях додавали суміш 2М гідроксиду натрію (34 мл) та пероксиду водню (9,34 мл, 97,15 ммоль). Після 2-годинного витримування при 0 "С реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години. Суміш розводили ЕОАс та промивали водою. Екстрагували водні фракції ЕАс та об'єднані органічні фракції сушили (Маг5О»4) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі (50-70 Фо
ЕАс/гексани) з одержанням 56-В (3,05 г, 57 ув). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для
СівбНа: МО: 275,34; експеримент: 276,122.
Стадія 2
У розчин 56-В (1,45 г, 5,27 ммоль) у М.М-диметилформаміді (12 мл) додавали трет- бутилхлордифенілсилан (1,51 мл, 5,79 ммоль) та імідазол (1,08 г, 15,8 ммоль). Через 18 годин розводили суміш водою, екстрагували ЕОАс (2х), об'єднували органічні фракції, сушили (Маг2504) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (10-20 96 ЕІАс/гексани) з одержанням 56-С (2,6 г, 96,1 90). РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для Сзг2НзоМОзз5і: 513,74; експеримент: 514,625.
Стадія З
У розчин 56-С (3,27 г, 6,36 ммоль) у ЕЮН (26 мл) та оцтовій кислоті (З мл) додавали 10 95
РаОН/С (0,52 г, 3,7 ммоль) та струшували суспензію у апараті Парра при 50 атм впродовж 20 годин. Після фільтрування через целіт осад промивали ЕН, концентрували фільтрат у вакуумі. Залишок розчиняли у етанолі (26 мл) та оцтовій кислоті (З мл, 52,4 ммоль), обробляли 10 96 РаОН/С (0,52 г, 3,7 ммоль) та струшували у апараті Парра при 50 атм впродовж 20 годин.
Фільтрували через целіт, промивали осад ЕН, концентрували фільтрат у вакуумі до сухого залишку з одержанням неочищеного продукту з видаленими захисними групами (2,07 г, 79,4 Ор).
РХМО-ЕР- (т/л): МАНІ" розрахунок для Сг«На: МОззі: 409,59; експеримент: 410,485.
До неочищеного залишку (2 г, 4,88 ммоль) та ди-трет-бутил-дикарбонату (97 95, 2,14 г, 9,79 ммоль) у ТГФ (20 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (ОІРЕА) (2,14 мл, 12,27 ммоль). Через 20 годин реакційну суміш розводили водою, екстрагували ЕІОАс (2х) та промивали дві органічні фракції водою, об'єднували, сушили (Маг25О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (10-20 96 ЕюАс/гексани) з одержанням сполуки 56-
О (2,13 г, 86,14 95). РХМО-ІЕР-» (т/лг): МАНІ" розрахунок для СзоНи МО55і: 523,74; експеримент: 523,922.
Стадія 4
Розчин 56-О (2,07 г, 4,06 ммоль) у ТГф (20 мл) перемішували на льодяній бані, після чого додавали 2,0М ІІВНі. у ТГФ (4,07 мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Після цього реакційну суміш розводили етилацетатом та повільно обробляли водою. Розділяли дві фази та знову екстрагували водну фракцію етилацетатом. Дві органічні фракції промивали водою, об'єднували, сушили (Маг25О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (20-40 Фо
ЕОАс/гексани) з одержанням сполуки 56-Е (1,59 г, 81,3 95). РХМО-ІЕР- (т/г2): (МАНІ розрахунок для СгвіНзоМОз5і: 481,7; експеримент: 482,337.
Стадія 5
Суміш 56-Е (1,58 г, 3,28 ммоль), фталіміду (0,79 г, 5,38 ммоль) та трифенілфосфіну (1,93 г, 7,37 ммоль) у ТГФ (90 мл) охолоджували на льодяній бані. Додавали діізопропілазодикарбоксилат (95 95, 1,46 мл, 7,42 ммоль). Потім суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 20 годин. Після цього концентрували реакційну суміш та розчиняли залишок у діетиловому ефірі, охолоджували на льодяній бані та перемішували впродовж 1,5 години. Відфільтровували тверді речовини та концентрували фільтрат. Залишок
Зо очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (10-30 95 ЕюАс/гексани) з одержанням захищеної аміновмісної сполуки (1,86 г, 92,8 Убв).
Розчин захищеної аміновмісної сполуки 56-Е (1,85 г, 3,03 ммоль) та гідрату гідразину (0,6 мл, 12,39 ммоль) у етанолі (19 мл) перемішували при 70 "С впродовж 2 годин. Охолоджували реакційну суміш на льодяній бані, додавали діетиловий ефір (10 мл) та перемішували суміш впродовж 30 хвилин. Відфільтровували отриману тверду речовину та концентрували фільтрат у вакуумі досуха.
Стадія 6
Суміш неочищеної аміновмісної сполуки 56-Е (991 мг, 2,06 ммоль), сполуки 38-Е (приклад 38) (714 мг, 2,06 ммоль) та МансСоО»з (347 мг, 4,12 ммоль) у воді (15 мл) та ЕЮН (15 мл) перемішували впродовж 20 годин. Концентрували реакційну суміш у вакуумі та розділяли залишок у воді та ЕІОАс. Водний шар повторно екстрагували ЕІЮАсС та об'єднані органічні шари сушили (Маг5О4) та концентрували. Залишок (1,5 г) розчиняли у СНеСі» (5 мл) та додавали 4н.
НОСІ у діоксані (18,6 мл). Через 1,5 години концентрували суміш досуха, випарювали разом з толуолом та сушили у вакуумі.
Неочищений залишок (1,38 г) та ОВИи (1,4 мл, 9,38 ммоль) у толуолі (25 мл) перемішували при 110 7С. Через 35 хвилин концентрували суміш та залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (5-15 96 МеонН/ЕтОАс) з одержанням сполуки 56-0о (450 мг, 72,3 965). РХМО-ІЕР- (т/г): (МАНІ: розрахунок для СзеНаг2М2гОвзі: 662,85; експеримент: 663,766.
Стадія 7
Суміш 56-О (890 мг, 1,34 ммоль) у МеОн (14 мл) та ТГФ (14 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали 1М КОН (7,09 мл). Через 30 хвилин реакційну суміш нейтралізували ін. НС, екстрагували ЕОАс (2х) та об'єднані органічні екстракти сушили (Маг25054) та концентрували.
Суспензію неочищеного залишку (850 мг"), 2,4,6-трифторбензиламіну (248 мг, 1,54 ммоль) та
НАТИи (662 мг, 1,74 ммоль) у дихлорметані (5 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали М,М-дізопропілетиламін (ОІРЕА) (1,63 мл, 9,37 ммоль). Через 1 годину додавали додаткові кількості 2,4,6-дифторбензиламіну (32 мг, 0,2 ммоль), НАТО (153 мг, 0,4 ммоль) та М,М-діїзопропілетиламіну (ОІРЕА) (0,12 мл, 0,67 ммоль). Через 30 хвилин суміш розводили водою, екстрагували ЕТОАс (Зх), об'єднані органічні фази сушили (Маг5Ох), бо концентрували та очищали залишок шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (50-
75906 ЕОАс/гексани) з одержанням сполуки 56-Н (919 мг, 88,23 90). РХМО-ІЕР» (т/г2): МАНІ розрахунок для СлаНагЕзМзО55і: 777,9; експеримент: 778,409.
Стадія 8
Розчин 56-Н (915 мг, 1,18 ммоль) у ТГФ (5 мл) перемішували на льодяній бані, після чого по краплях додавали 1,0М фторид тетрабутиламонію у ТГфФ (1,18 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Концентрували реакційну суміш у вакуумі та розводили залишок ЕІОАс, промивали водою, сушили (Ма»5О4), концентрували та очищали залишок шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (50-75 96 Е(Ас/гексани, потім 5 90 МеЕОН/ЕЮАсС). Отриману речовину (248 мг, 0,46 ммоль) розчиняли у дихлорметані (2 мл), охолоджували до -78 "С, після чого по краплях додавали трифторид діетиламіносірки (0,07 мл, 0,55 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 1 години. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та реакцію гасили насиченим МанНсСоОз, розділяли дві фази та виділену водну фракцію екстрагували СНесСі».
Об'єднували дві органічні фракції, сушили (Маг25О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (1 96 МеОНнН/Е(ОАс) з одержанням сполуки 56-У (75 мг) (РХМО-ІЕР» (т/г): (МАНІ розрахунок для СгвНгзЕ«МзО: 541,49; експеримент: 542,320) та 56-І (30 мг) (РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для СгвНогЕзМзОл: 521,49; експеримент: 522,05).
Стадія 9
Сполуку 56-) (75 мг, 139 ммоль) розчиняли у ТФОК (1 мл), перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин та концентрували розчин. Залишок очищали шляхом обернено-фазової ВЕРХ (Септіпі, від 15 до 43 95 АСМ/НгО--0,1 96 ТФОК) з одержанням сполуки 56. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,67 (5, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,17 (1, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,45-5,18 (т, 1Н), 4,70-4,39 (т, ЗН), 4,23 (й, 9-11,5 Гу, 1Н), 4,11-3,85 (т, 2Н), 2,85 (да, 9-42, 2,0 Гц, 1Н), 2,34- 25. 213 (т, 1Н), 1,81 (5, 1Н), 1,55-1,33 (т, 2Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -74,20 (т), -106,95 - - 116,45 (т), -190,65 - -194,54 (т).
Приклад 57
Одержання сполуки 57 (18, 48, 12аВ)-2,2-дифтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід ен в) Е се в ок Е о он 57 н ше Кв. їн
Неапен й тосМме обме БУТ СсЬМе бе вт оохме вне в мин ТОМ ба Бас ту М бос ту М. Кос ту М я у Е р | Я
ВКА кВ 5 ж в
В'ч ов й
Е о БЮ уки І Кох но | о 1рфтанмід овен МУ о ода цк св ТОВ кон
ХО КИЧОКВЧЬ. у дос З Не й б ва
Беж Н т Аг НЕ: Ж н У Й не НН ня сет пер мо, ТОК
ЯМ. яв ой ення р ди и ван пет
Ж і ТЕ т Ка ях Її г ща Ка Е а Е
Я а ов; 6 орди ж тен пе ва м ТЕ т йо М ТЕЗ яз су ШИ Кк" ев ое що ОВ
БЕ
Стадія 1
Розчин 57-А (1,45 г, 5,34 ммоль) у дихлорметані (30 мл) охолоджували на льодяній бані, після чого частинами додавали перйодинан Десса-Мартіна (4,53 г, 10,69 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Реакцію гасили шляхом додавання води, відфільтровували осад та додавали насичений розчин Маг52Оз. Перемішували суміш до одержання двофазного розчину, потім додавали насичений МанНсСоОз та екстрагували водний шар СНеСі». Об'єднані органічні фракції сушили (Маг2504) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (30-50 95 ЕюАс/гексани) з одержанням сполуки 57-В (1,13 г, 78,2 965). РХМО-ІЕР" (т/лг): МАНІ" розрахунок для СізНіоМО5: 269,29; експеримент: 269,722.
Стадія 2
Розчин 57-В (0,5 г, 1,86 ммоль) у дихлорметані (10 мл) охолоджували до -78 "С, після чого по краплях додавали трифторид дієтиламіносірки (0,52 мл, 3,91 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 18 годин. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та реакцію гасили насиченим Мансоз, розділяли дві фази та виділену водну фракцію екстрагували СНеоСі». Об'єднували дві органічні фракції, сушили (Маг25054) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (20-50 95 Е(Ас/гексани) з одержанням сполуки 57-С (518 мг, 95,39 95). "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-4) б 4,43 (5, 1Н), 4,36-4,27 (т, 1Н), 4,22 (5, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 2,95 (І, 9-81 Гу, 1Н), 2,30-1,98 (т, 2Н), 1,85-1,71 (т, 1Н), 1,44 (т, 9Н).
Стадія З
Розчин 57-С (935 мг, 3,21 ммоль) у ТГФ (10 мл) перемішували на льодяній бані, після чого додавали 2,0М ІІВНі. у ТГФ (3,22 мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Після цього реакційну суміш розводили етилацетатом та повільно додавали воду. Розділяли дві фази та виділену водну фракцію екстрагували етилацетатом. Дві органічні фракції промивали водою, об'єднували, сушили (Маг25О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (20-40 Фо
ЕЮОАс/гексани) з одержанням сполуки 57-О (724 мг, 85,67 95). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 4,30-3,48 (т, 5Н), 2,75-2,56 (т, 1Н), 2,24-1,90 (т, ЗН), 1,86-1,65 (т, 1Н), 1,47 (5, 9Н).
Стадія 4
Суміш 57-О (720 мг, 2,74 ммоль), фталіміду (402 мг, 2,73 ммоль) та трифенілфосфіну (1,61 г, 615 ммоль) у ТГФ (45 мл) охолоджували на льодяній бані. Додавали діізопропілазодикарбоксилат (95 95, 1,22 мл, 6,19 ммоль). Потім суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 20 годин. Після цього концентрували реакційну суміш та залишок розчиняли у діетиловому ефірі, охолоджували на льодяній бані та перемішували впродовж 1,5 години. Після відфільтровування твердих речовин концентрували фільтрат.
Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (40-60 96 ЕОАс/гексани) з одержанням адукту з фталімідом (1,07 г, 99,7 90). РХМО-ІЕР» (т/лг): МАНІ" розрахунок для
СгоНггР28М2Ох: 392,4; експеримент: 393,204.
Розчин адукту з фталімідом (1,07 г, 2,73 ммоль) та гідрату гідразину (0,54 мл, 11,15 ммоль) у етанолі (10 мл) перемішували при 70 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та додавали діетиловий ефір (10 мл). Суміш перемішували впродовж 30 хвилин.
Відфільтровували отриману тверду речовину та концентрували фільтрат у вакуумі досуха з одержанням неочищеного 57-Е.
Стадія 5
Суміш неочищеного 57-Е (709 мг, 2,7 ммоль), сполуки 38-Е (приклад 38) (936 мг, 2,7 ммоль) та Мансо»з (454 мг, 5,41 ммоль) у воді (15 мл) та ЕЮН (15 мл) перемішували впродовж 20 годин. Концентрували реакційну суміш у вакуумі та розділяли залишок у воді та ЕТОАс. Водний шар повторно екстрагували ЕфОАс та об'єднані органічні шари сушили (Ма»50О4) та концентрували. Залишок (1,5 г) розчиняли у СНеСі» (7 мл) та додавали 4н. НС у діоксані (26,9 мл). Через 1,5 години концентрували суміш досуха, випарювали разом з толуолом та сушили у вакуумі. Неочищений залишок (1,3 г) та ОВИ (2 мл, 13,4 ммоль) у толуолі (25 мл) перемішували при 110 7С. Через 35 хвилин концентрували суміш та очищали залишок шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (5-15 96 МеонН/ЕОАс) з одержанням 57-Е (426 мг, 36,17 95).
РХМО-ЕР- (т/л): МАНІ" розрахунок для СгзНггЕР2М2Об5: 444, 43; експеримент: 445,280.
Стадія 6
Суміш сполуки 57-Е (426 мг, 0,96 ммоль) у МеОнН (7 мл) та ТГФ (7 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали 1М КОН (5,06 мл). Через 30 хвилин реакційну суміш
Зо нейтралізували ін. НСІ, екстрагували ЕОАс (2х) та об'єднані органічні екстракти сушили (Маг25054) та концентрували з одержанням неочищеного 57-04.
Стадія 7
Суспензію неочищеного залишку 57-55 (189 мг), 2,4,6-трифторбензиламіну (95 мг, 0,59 ммоль) та НАТИ (276 мг, 0,73 ммоль) у дихлорметані (3 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали М,М-діїзопропілетиламін (ОІРЕА) (0,59 мл, 3,4 ммоль). Через 1 годину суміш розводили водою, екстрагували ЕТОАс (Зх). Об'єднані органічні фази сушили (Маг25054) та концентрували з одержанням 57-Н. РХМО-ІЕР» (т/27): (МАНІ: розрахунок для
СгвНаггЕ5МзО»х: 559,48; експеримент: 560,24.
Стадія 8
Сполуку 57-Н (150 мг, 0,27 ммоль) розчиняли у ТФОК (2 мл), перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин та концентрували розчин. Залишок очищали шляхом обернено-фазової ВЕРХ (Септіпі, від 15 до 60 95 АСМ/НгО--0,1 96 ТФОК) з одержанням сполуки 57 (85 мг, 67,5 95). РХМО-ІЕР-» (т/лг): (М-АНІ" розрахунок для СгіНівЕ5МзО: 469,36; експеримент: 470,229. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,41 (1, 90-5,6 Гу, 1Н), 8,20 (5, 1Н), 7,12 (1, 9-8,7 Гц, 2Н), 4,79 (5, 1Н), 4,48 (т, ЗН), 4,10 (т, 2Н), 3,02 (0, 95,7 Гц, 1Н), 2,33 (т, 1Н), 2,22-1,97 (т, 2Н), 1,85 (0, 9-11,0 Гц, 1Н), 1,21 (5, 1Н). є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -69,88, -71,77, -74,09, -88,33 (аа, у222,6, 23,68 Гу), -109,15 - -109,60 (т), -110,04, -112,44 (1, 20-7,6 Гу).
Приклад 58
Одержання сполуки 58 (18, АВ, 12ав)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-2,2-дифтор-7-гідрокси-6,8-діоксо- 1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4-метанодипіридої/1,2-а:1",2-4|піразин-9-карбоксамід ко о Е
М сі ї вза Е о он 58
«Ж З шк ; і: ех М не щи НАТО, СНЕА, о ще ї ше х ра НИ
М всьо кувАмн, ни В: НИ В ток
КМ. тери нн нн ді ни ши чн
К-- в Її ї й ГО я М з Її ще з Лех г 000 ОВа ее ЗО СВкА кв. у М і, Й щ
СЯ Ми НВ х я ех вх г хх ех яка хо НА й. Мо оті А - Е «В Я
Ос
ЗК
Стадія 1
Суспензію неочищеного залишку 57-О (120 мг), З-хлор-2,4-дифторбензиламіну (67 мг, 0,38 ммоль) та НАТИ (175 мг, 0,46 ммоль) у дихлорметані (3 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали М,М-діззопропілетиламін (ОІРЕА) (0,38 мл, 0,28 ммоль). Через 1 годину суміш розводили водою, екстрагували ЕАс (Зх), об'єднані органічні фази сушили (Маг25054) та концентрували з одержанням 58-А. РХМО-ІЕР» (т/27): МАНІ" розрахунок для
СгвНггСІБаМзО»х: 575,94; експеримент: 576,394.
Стадія 2
Сполуку 58-А (166 мг) розчиняли у ТФОК (2 мл), перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин та концентрували розчин. Залишок очищали шляхом обернено-фазової
ВЕРХ (Септіпі, від 15 до 70 95 АСМ/НгО--0,1 95 ТФОК) з одержанням сполуки 57 (60 мг, 42,8 95).
РХМО-ЕР-" (т/г): МАНІ розрахунок для СгіНівСІРаМзОа: 485,82; експеримент: 486,135. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 10,77 (1, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 4,77 (5, 1Н), 4,64-4,40 (т, 15... 2Н), 4,27 (а, 9-9,1 Гу, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 2,95 (й, 9У-5,8 Гу, 1Н), 2,51 (5, 1Н), 2,42-2,17 (т, 1Н), 2,14-1,89 (т, 2Н), 1,77 (т, 1Н). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -87,63, -88,23, -108,67, -109,27, - 116,42 (1, 9-7,0 Гц), -118,48 (0, 9-7,8 Гу).
Приклад 59
Одержання сполуки 59 (18, 28, 48, 12айВ)-2-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої/1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Е (9) Е
Н
Її МО Е о он 59
Он ому н КЗ в їх ! Є дідаахдааланчя фр І і Кк н С ї. М ке Я В В | І
Ту вов ТУ вес ту Моє парк ТВОВВ пу т х В РК як ЗА -оя
Олек Тові
ЕН вв М шия, Юм я. В 0 оба манод, пас ер ОМ етан пн МН, и нин
Ту вас з МНЬМНЬ. зу М дае вне ню, о во н о К
КО кий кон А А ПТВАЄ ре ЗНАТІ. ТКА, и ще в и АН в м Му Тк чу Зявкачни і Мо мен М а: ко ОоБа ву | СО Оп ква й ке й я м - м щи ще й ри щи
КК. пюре н - ЖАХ швея тент М Ж сх де М мк код ше ван Й Твоя і 0 сви хв ОО
Бе
Стадія 1
Розчин 57-В (1,9 г, 7,06 ммоль) у метанолі (35 мл) перемішували при 0 "С, після чого частинами додавали боргідрид натрію (667 мг, 17,64 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані, реакцію гасили шляхом додавання води та концентрували суміш. Залишок розділяли у воді та ЕЮАс. Водний шар повторно екстрагували ЕІЮАсС та об'єднані органічні шари сушили (Маг2504) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (30-60 95 ЕОАс/гексани) з одержанням сполуки 59-А (1,49 г). "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 4,57 (5, 1Н), 4,52-4,42 (т, 2Н), 4,28 (в, 1Н), 4,14 (5, 1Н), 3,72 (0, 9-21 Гц, ЗН), 2,74 (в, 1Н), 2,08-1,87 (т, 2Н), 1,43 (й, 0-23,1 Гц, ТОН) та 57-А (96 мг): "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 4,65-4,40 (т, 2Н), 4,34-4,02 (т, 1Н), 3,73 (0, 9-23 Гц, ЗН), 2,74 (І, 9-53 Гц, 1Н), 2,12-1,55 (т, ЗН), 1,52-1,18 (т, 11Н).
Стадія 2
У розчин 59-А (686 мг, 2,53 ммоль) у М,М-диметилформаміді (5 мл) додавали трет- бутилхлордифенілсилан (0,723 мл, 2,78 ммоль) та імідазол (516 мг, 7,56 ммоль). Через 18 годин суміш розводили водою, екстрагували ЕАс (2х) та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг2504) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (10-20 90 ЕАс/гексани) з одержанням сполуки 59-С. РХМО-ІЕР" (т/2): (МАНІ розрахунок для СгоНзоМО55і: 509,71; експеримент: 510,793.
Стадія З
Розчин 59-С (1,23 г, 2,41 ммоль) у ТГФ (13 мл) перемішували на льодяній бані, після чого додавали 2,0М ГіВНа. у ТГФ (2,42 мл, 4,84 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин. Після розведення реакційній суміші етилацетатом повільно додавали воду, розділяли дві фази та екстрагували виділену водну фракцію етилацетатом. Дві органічні фракції промивали водою, об'єднували, сушили (Маг25О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (20-40 Фо
ЕОАс/гексани) з одержанням сполуки 59-0. РХМО-ІЕР» (т/2): |МаАН)|" розрахунок для
СгвНзоМОа5і: 481,7; експеримент: 482,741.
Зо
Стадія 4
Суміш 59-О (963 мг, 2,0 ммоль), фталіміду (482 мг, 3,28 ммоль) та трифенілфосфіну (1,18 г, 4,49 ммоль) у ТГФ (50 мл) охолоджували на льодяній бані. Додавали діізопропілазодикарбоксилат (95 95, 0,89 мл, 4,52 ммоль). Потім суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 20 годин. Після цього концентрували реакційну суміш та розчиняли залишок у діетиловому ефірі, охолоджували на льодяній бані та перемішували впродовж 1,5 години. Після цього відфільтровували тверді речовини та концентрували фільтрат. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (10-30 95
ЕАс/гексани) з одержанням адукту з фталімідом. РХМО-ІЕР» (т/г2): МАНІ" розрахунок для
СзвНагім2О55і: 610,81; експеримент: 611,935.
Розчин адукту з фталімідом (1,2 г, 1,97 ммоль) та гідрату гідразину (0,4 мл, 8,03 ммоль) у етанолі (12 мл) перемішували при 70 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані та додавали діетиловий ефір (10 мл), суміш перемішували впродовж 30 хвилин.
Відфільтровували отриману тверду речовину та концентрували фільтрат у вакуумі досуха з одержанням сполуки 59-Е. РХМО-ІЕР» (т/г2): МАНІ" розрахунок для СгвНаоМгОзв5і: 480,71; експеримент: 481,356.
Стадія 5
Суміш неочищеної сполуки 59-Е (770 мг, 1,60 ммоль), сполуки 38-Е (приклад 38) (555 мг, 1,60 ммоль) та Мансоз (269 мг, 3,20 ммоль) у воді (12 мл) та ЕЮН (12 мл) перемішували впродовж 20 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі та залишок розділяли у воді та
ЕЮАс. Водний шар повторно екстрагували Е(ЮАс та об'єднані органічні шари сушили (Ма»5Ох) та концентрували.
Залишок (1,29 г) розчиняли у СНесСі»г (4 мл) та додавали 4н. НСІ у діоксані (15,6 мл). Через 1,5 години концентрували суміш досуха, випарювали разом з толуолом та сушили у вакуумі.
РХМО-ЕР- (т/л): МАНІ" розрахунок для Сл НавМ2гО75і: 708,91; експеримент: 709,782.
Неочищений залишок (1,09 мг) та ОВО (1,17 мл, 7,8 ммоль) у толуолі (20 мл) перемішували при 110 7С. Через 35 хвилин концентрували суміш та залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (5-15 96 МеОН/ЕОАс) з одержанням сполуки 59-Е. РХМО-ІЕР" (т/2): (МАНІ: розрахунок для СзоНаг2М2Овзі: 662,85; експеримент: 663,677.
Зо Стадія 6
Суміш 59-Е (680 мг, 1,03 ммоль) у МеОнН (10 мл) та ТГФ (10 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали 1М КОН (5,42 мл). Через 30 хвилин реакційну суміш нейтралізували ін. НС, екстрагували ЕОАс (2х) та об'єднані органічні екстракти сушили (Маг2504) та концентрували. РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для Сз7НзеМ2Ов5і: 634,79; експеримент: 635,466.
Суспензію неочищеного залишку (650 мг), 2,4,6-трифторбензиламіну (214 мг, 1,33 ммоль) та
НАТИ (623 мг, 1,64 ммоль) у дихлорметані (б мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали М,М-діїззопропілетиламін (ОІРЕА) (1,34 мл, 7,68 ммоль). Через 2 години розводили суміш водою, екстрагували ЕІАс (Зх) та об'єднані органічні фази сушили (Ма»5Ох), концентрували та залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (50- 75906 ЕОАс/гексани) з одержанням сполуки 59-55. РХМО-ІЕР" (т/2): МАНІ" розрахунок для
СлаНагЕзіМзО55і: 777,9; експеримент: 778,566.
Стадія 7
Розчин 59-О (648 мг, 0,83 ммоль) у ТГФ (10 мл) перемішували на льодяній бані, після чого по краплях додавали 1,0М фторид тетрабутиламонію у ТГФ (0,83 мл) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. По краплях додатково додавали 1,0М фторид тетрабутиламонію у ТГФ (0,1 мл). Через 30 хвилин концентрували реакційну суміш у вакуумі та розводили залишок ЕІОАсС, промивали водою, сушили (Маг50О54), концентрували та залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (595 Меон/ЕоОАс).
Розчин залишку (290 мг, 0,54 ммоль) у дихлорметані (З мл) охолоджували до -78 "С, після чого по краплях додавали трифторид дієтиламіносірки (0,09 мл, 0,65 ммоль) та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 2,5 години. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані, реакцію гасили насиченим МансСоОз, розділяли дві фази та виділену водну фракцію екстрагували СНеоСі». Об'єднували дві органічні фракції, сушили (Маг2504) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (1 90 МеОнН/ЕЮАс) з одержанням сполуки 59-Н. РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" розрахунок для СгвНозЕ4МзОха: 541,49; експеримент: 542,320.
Стадія 8
Сполуку 59-Н (103 мг, 0,19 ммоль) розчиняли у ТФОК (1,4 мл) при кімнатній температурі бо впродовж 15 хвилин та концентрували розчин. Залишок суспендували у ДМФА, фільтрували та промивали осаджений продукт водою, сушили у вакуумі з одержанням сполуки 59. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для С2гіНіІ7РаМзО: 451,37, експеримент: 452,226. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 11,53 (5, 1Н), 10,35 (Ї, 9У-5,8 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,18 (ї, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,15-4,88 (т, 1Н), 4,73 (8, 9-33 Гц, 1Н), 4,49 (т, ЗН), 4,04 (І, 9-12,4 Гу, 1Н), 3,65 (ай, 9У-12,4, 3,7 Гу, 1Н), 2,95- 2,76 (т, 1Н), 2,26-2,03 (т, 1Н), 1,96-1,64 (т, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, ДМСО-ав) б -73,93, -74,74 (й, у28,68 Гі), -109,91 (т), -112,51 (т), -165,65 (т).
Приклад 60
Одержання сполуки 60 (18, 45, 12ан)-М-(2,3-дихлорбензил)-7-гідрокси-6б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- метанодипіридої|1,2-а:1",2'-4|Іпіразин-9-карбоксамід (в) (9 т СІ
С ху Су щи
Я хх о о он бо (в)
МеОо ху і) но МН» 1) о я с мМансоз ОО 0 ОМе С и ОоМе : -2-6-26666ИИИ-- ІМ
М Вос 2) НС о 3) мансСоз о ОоМе
А1-Е 60-А
Н (6)
КОН Іф. хх он НАТИ, ОІЕА : хи о сі о ОМ е Нм СІ 60-В
Н Ге! СІ Н о СІ с
ФІ хх шви МоВго оф Сх су 2 Н М
М и кельо : жи зо
О ОМе о он 60-С 60
Стадія 1
У розчин диметил-З-метоксі-4-оксо-4Н-піран-2,5-дикарбоксилату (5,5 г, 23 ммоль) у МеОоНн (100 мл) додавали сполуку 41-Е (приклад 41) (5 г, 22 ммоль) та бікарбонат натрію (3,6 г, 43 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години. Додавали 4М
НОСІ (у діоксані, 55 мл, 221 ммоль) та розчин нагрівали до 50 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та концентрували у вакуумі. Отриману маслянисту речовину розчиняли у бікарбонаті натрію та промивали ЕІЮАс. Потім водні шари екстрагували СНосі» (4х). Об'єднані екстракти у СН»СіІ» сушили над Ма»5О»54 та концентрували з одержанням сполуки 60-А. РХМО-ІЕР" (т/2): (МАНІ розрахунок для СівНізМ2гОв5: 319,13; експеримент: 319,20.
Стадія 2
У суспензію 60-А (3,7 г, 11,6 ммоль) у МеОнН (12 мл) та ТГФ (23 мл) додавали водний КОН (2М, 15,7 мл, 31,4 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 10 хвилин. Видаляли леткі речовини у вакуумі та отриманий водний шар підкислювали 1н. НСІ. Відфільтровували отриману білу тверду речовину, промивали водою та сушили у вакуумі з одержанням сполуки 60-В. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 8,36 (5, 1Н), 5,01 (а, 9-2,7 Гц, 1Н), 4,12 (5, 4Н), 3,90 (ї, 9-12,2 Гу, 1Н), 3,78 (ай, 9У-12,1, 3,1 Гц, 1Н), 2,69 (5, 1Н), 1,95-1,71 (т, 4Н), 1,70-1,54 (т, 2Н). РХМО-ІЕР» (т/г2): МАНІ" розрахунок для С15НІ7М2Об: 305,11; експеримент: 305,15.
Стадія З
У розчин 60-В (0,10 г, 0,33 ммоль) у СНоСі» (3,5 мл) додавали (2,3-дихлорфеніл)-метанамін (0,12 г, 0,70 ммоль), НАТИ (0,25 г, 0,66 ммоль) та М,М-діізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,29 мл, 1,64 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі до підтвердження завершення за допомогою РХ/МС. Реакційну суміш розводили СНоСі» та промивали Ін. НОСІ.
Водний шар повторно екстрагували СНоСі» та об'єднані органічні шари сушили над Ма»б5Ох та концентрували у вакуумі. Неочищену речовину розчиняли у гарячому ДМФА та залишали осаджуватися при охолодженні. Фільтрування приводило до одержання 60-С. РХМО-ІЕР-» (т/лг):
ІМ-АНІ" розрахунок для Сгг2НггОС12МзО»х: 462,10; експеримент: 462,14.
Стадія 4
У суспензію 60-С (0,11 г, 0,24 ммоль) у ацетонітрилі (4,5 мл) додавали бромід магнію (0,089 г, 0,48 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 45 "С впродовж 2,5 годин, а потім охолоджували до кімнатної температури. Суспензію розводили СНоСіг та промивали ін. НСІ та сольовим розчином. Водні шари повторно екстрагували СНосСі» (2х) та об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»5 та концентрували у вакуумі. Неочищену тверду речовину розтирали з метанолом та фільтрували з одержанням сполуки 60. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 5 11,72 (5, 1Н), 10,50 (ї, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,55 (аа, 1Н), 7,40-7,24 (т, 2Н), 4,67 (5, 1Н), 4,61 (9, 2Н), 4,45 (да, 1Н), 3,95 (ї, 1Н), 3,84-3,73 (т, 1Н), 1,86-1,67 (т, ЗН), 1,66-1,40 (т, 4Н). РХМО-ІЕР- (т/лг): МАНІ" розрахунок для
С2іНгоСі2МзО4: 448,08; експеримент: 448,18.
Приклад 61
Одержання сполуки 61 (18, 45, 12а5)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід (в) Е
В СІ
Ми и Зо Е о он 61 о оз ОМе ноМмнь 1) Ше ак Н Ї ср 7 Мансоз 0 ОМе во : - 6 6 6 - -2- -; хх
М Вос 0 2)НСЇ о 3) Мансо»з о ОМе 4) КОН 61-А
НАТИ, ОІЕА Н о й сі ро озаво
Е М сі : хи зо Е
Нам О ОМе
Е 61-38
Н (о) Е -05-О-О- М Н : хи зо Е о он 61
Сполуку 61 отримували аналогічно сполуці у відповідності з прикладом 60 шляхом заміни 41-Е на (15, 35, 4К)-трет-бутил-3-(амінометил)-2-азабіцикло|2.2.1|)гептан-2-карбоксилат (отриманий у прикладі 55) та (2,3-дихлорфеніл)метанаміну на (З3-хлор-2,4-дифторфеніл)- метанамін. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,85 (5, 1Н), 10,45 (ї, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,37 (4, 1Н), 7,27 (Ід, 1Н), 4,63-4,46 (т, 4Н), 4,17 (1, 1Н), 4,04 (а, 1), 1,76 (ад, 1Н), 1,73-1,54 (т, 5Н). РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ: розрахунок для СгіНізСІР2МзО»х: 450,10; експеримент: 450,15.
Приклад 62
Одержання сполуки 62 (28, 55, 1За8)-М-(4-фтор-2-«(трифторметил)бензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід
Е
ЕЕ в) о н й:
З .
Ме (в) Е о он 62
Сполуку 62 отримували аналогічно сполуці 42 з використанням (4-фтор-2- (трифторметил)феніл)метанаміну замість (2,4,6-трифторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,50 (5, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,57 (аа, 1Н), 7,36 (аа, 1Н), 7,19 (а, 1Н), 5,40-5,28 (т, 2Н), 4,79 (І, 2Н), 4,69 (5, 1Н), 4,25 (аа, 1Н), 4,03 (да, 1Н), 2,17-1,98 (т, 4Н), 1,96-1,84 (т, 1Н), 1,61 (а, 1Н). РХМО-ЕР- (т/л): МАНІ" розрахунок для Сг2НгоБаМзО5: 482,13; експеримент: 482,145.
Приклад 63
Одержання сполуки 63 (28, 55, 1ЗаВ)-М-(2-хлор-4-фторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро- 2,5-метанопіридо|1",27:4,5|піразиної2,1-511И1,3|оксазепін-10-карбоксамід
Н о (о (в) їх Ме: М токах (е) Е о он 63
Сполуку 63 отримували аналогічно сполуці 42 з використанням /(2-хлор-4- фторфеніл)метанаміну замість (2,4,6-трифторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- 4) б 10,48 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,39 (ай, 1Н), 7,12 (да, 1н), 6,93 (9, 1Н), 5,37 (а, 1Н), 5,31 (ї, 1Н), 4,68 (5, ЗН), 4,29 (й, 1Н), 4,04 (, 1Нн), 2,21-2,01 (т, 4Н), 1,97-1,82 (т, 1Н), 1,67-1,56 (т, 1Н).
РХМО-ЕР- (т/л): МАНІ" розрахунок для СгіНгоСІЕМзОб5: 448,10; експеримент: 448,143.
Приклад 64
Одержання сполуки 64 (28, 55, 1Зав)-8-гідрокси-7,9-діоксо-М-(2,4,5-трифторбензил)-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро- 2,5-метанопіридо|1",27:4,5|піразиної2,1-511И1,3|оксазепін-10-карбоксамід о Н (в) Е
І. Ше М (в) Е о он Е 64
Сполуку 64 отримували аналогічно сполуці 42 з використанням /(((2,4,5- трифторфеніл)метанаміну замість (2,4,6-трифторфеніл)метанаміну. "НН ЯМР (400 МГЦ, хлороформч-а) б 10,42 (5, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,19 (ада, 1н), 6,91 (а, 1Н), 5,38 (аа, 1Н), 5,91 (, тн), 4,69 (5, 1Н), 4,61 (а, 2Н), 4,29 (да, 1), 4,05 (а9, 1Н), 2,18-2,02 (т, 4Н), 1,96-1,84 (т, 1Н), 1,66- 1,56 (т, 1Н). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для Сг21НіоЕзМзОв5: 450,12; експеримент: 450,119.
Приклад 65
Одержання сполуки 65 (28, 55, 1Зан)-Мм-(5-хлор-2,4-дифторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід
Ге; Е
Н
)
І. Ше М а вза до! (є; Е о он СІ 65
Сполуку 65 отримували аналогічно сполуці 42 з використанням (5-хлор-2,4- дифторфеніл)метанаміну замість (2,4,6-трифторфеніл)метанаміну. "НН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,47 (І, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,40 (да, 1Н), 6,90 (ї, 1н), 5,37 (да, 1Н), 5,31 (ї, 1Н), 4,69 (5, 1Н), 4,62 (й, 2Н), 4,28 (й, 1Н), 4,04 (да, 1Н), 2,17-2,02 (т, 4Н), 1,94-1,86 (т, 1Н), 1,61 (а, 1Н). РХМО-ІЕР- (т/зг): (МАНІ розрахунок для СгіНізСІР2МзО5: 466,09; експеримент: 466,107.
Приклад 66
Зо Приклад сполуки 66 (18, 45, 12а8)-М-(3,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- метанодипіридої|1,2-а:1",2'-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Н о Е возано
Зани а а, Е о он 66
Сполуку 66 отримували аналогічно сполуці 60 з використанням (3,4- дифторфеніл)метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- 9) б 10,59 (5, 1Н), 7,24-7,16 (т, 2Н), 7,14-7,04 (т, 2Н), 4,91 (5, 1Н), 4,58 (а, ЗН), 3,94-3,82 (т, 1Н), 3,79 (а, 1), 1,99-1,81 (т, 4Н), 1,76 (й, 1Н), 1,70-1,60 (т, ЗН). РХМО-ІЕР» (т/г2): МАНІ" розрахунок для Сг2г1НгоР2МзОх: 416,13; експеримент: 416,415.
Приклад 67
Одержання сполуки 67 (18, 45, 12а8)-М-(4-фтор-2-«(трифторметил)бензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Н Ф) СЕЗ
Мои ЗО Е о он 67
Сполуку 67 отримували аналогічно сполуці 60 з використанням /(4-фтор-2- (трифторметил)феніл)метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)метанаміну. "НН ЯМР (400 МГц, хлороформ-са) б 11,72 (5, 1Н), 10,55 (5, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,61 (5, 1Н), 7,36 (да, 1), 7,18 (ід, 1Н), 4,91 (5, 1Н), 4,80 (а, ЗН), 4,11 (5, 1Н), 1,99-1,80 (т, 4Н), 1,76 (а, 1), 1,71-1,47 (т, ЗН). РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ: розрахунок для СггНгоБаМзО»: 466,13; експеримент: 466,297.
Приклад 68
Одержання сполуки 68 (18, 45, 12а8)-М-(2-хлор-4-фторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро- 1,4-метанодипіридої|1,2-а:1",2'-д|Іпіразин-9-карбоксамід в) (о
Н
Мои и зо Е о оон 68
Сполуку 68 отримували аналогічно сполуці 60 з використанням /(2-хлор-4- фторфеніл)метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 11,68 (5, 1Н), 10,52 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,44-7,37 (т, 1Н), 7,11 (ад, 1Н), 6,93 (9, 1Н), 4,90 (5, 1Н), 4,68 (9, 2Н), 4,16-4,01 (т, 1Н), 3,88-3,70 (т, 2Н), 2,00-1,79 (т, 4Н), 1,75 (а, 1Н), 1,70-1,57 (т, 2Н).
РХМО-ЕР-» (т/л): МАНІ" розрахунок для СгіНгоСІЕМзОх: 432,10; експеримент: 432,214.
Приклад 69
Одержання сполуки 69 (18, 45, 12ав)-М-(З-хлор-2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Н (о; Е с ори хо Е о он 69
Сполуку 69 отримували аналогічно сполуці бО з використанням (З-хлор-2,4- дифторфеніл)метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- 9) 0 11,71 (5, 1Н), 10,48 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,27 (5, 1Н), 6,92 (Ід, 1Н), 4,90 (в, 1Н), 4,66 (а, 2Н), 4,08 (5, 1Н), 3,91-3,69 (т, 2Н), 2,01-1,79 (т, ЗН), 1,75 (й, 1Н), 1,71-1,44 (т, 2Н). РХМО-ІЕР- (т/г):
ІМ-АНІ" розрахунок для Сг1іНізСІР»МзОх: 450,10; експеримент: 450,27.
Приклад 70
Одержання сполуки 70 (18, 45, 12а8)-М-(2-фтор-3-метилбензил)-7-гідрокси-6б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро- 1,4-метанодипіридої|1,2-а:1",2'-д|Іпіразин-9-карбоксамід
Н (в) Е
М У о о он 70
Сполуку 70 отримували аналогічно сполуці 60 з використанням /(2-фтор-3- метилфеніл)метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 11,62 (5, 1Н), 10,39 (5, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 7,19 (І, 1Н), 7,07 (І, 1Н), 6,96 (ї, 1Н), 4,89 (а, 1Н), 4,67 (а, 2Н), 4,08 (5, 1Н), 3,88-3,67 (т, 2Н), 2,26 (а, ЗН), 1,97-1,79 (т, ЗН), 1,78-1,39 (т, ЗН). РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ: розрахунок для СггНазЕМзОх: 412,16; експеримент: 412,26.
Приклад 71
Одержання сполуки 71 (18, 45, 12ав)-М-(3,6-дихлор-2-фторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Н (о) Е с
М хх Осі о он 71
Сполуку 71 отримували аналогічно сполуці 60 з використанням (3,6б-дихлор-2- фторфеніл)метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 11,62 (5, 1Н), 10,47 (ї, 1Н), 8,29 (5, 1Н), 7,13 (ад, 1Н), 4,88 (5, 1Н), 4,85-4,73 (т, 2Н), 4,09 (а, 1), 3,88-3,68 (т, 2Н), 1,99-1,53 (т, 8Н). РХМО-ІЕР-» (т/г): МАНІ" розрахунок для СгіНізСіаЕМзОч: 466,07; експеримент: 466,257.
Приклад 72
Одержання сполуки 72 (18, 45, 12а8)-М-(З-хлорбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- метанодипіридої|1,2-а:1",2'-4|Іпіразин-9-карбоксамід м Її СІ 9 Сх о о он 72
Сполуку 72 отримували аналогічно сполуці 60 з використанням (З-хлорфеніл)-метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,75 (5, 1Н), 10,44 (ї, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,42-7,22 (т, АН), 4,68 (5, 1Н), 4,54 (й, 2Н), 4,48 (да, 1Н), 3,97 (Ї, 1Н), 3,81 (аа, тн), 2,58 (5, 1Н), 1,87-1,69 (т, ЗН), 1,68-1,51 (т, 2Н), 1,46 (а, 18). РХМО-ІЕР» (т/лг): (МАНІ розрахунок для С2гіНгіСІМзОх: 414,11; експеримент: 414,21.
Приклад 73
Одержання сполуки 73 (18, 45, 12ав)-М-(З-хлор-2,6-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Н (о) Е с
Ф. ху су зано о он 73
Сполуку 73 отримували аналогічно сполуці бО з використанням (З-хлор-2,6-
Зо дифторфеніл)метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 11,71 (5, 1Н), 10,46 (1, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,60 (9, 1Н), 7,19 (4, 1Н), 4,67 (в, 1Н), 4,62 (ад, 2Н), 4,44 (99, 1Н), 3,95 (Ї, 1Н), 3,78 (аа, 1Н), 2,57 (5, 1Н), 1,86-1,68 (т, ЗН), 1,67-1,49 (т, 2Н), 1,45 (а, тн).
РХМО-ЕР-» (т/л): МАНІ" розрахунок для СгіНізСІР2МзОх: 450,10; експеримент: 450,16.
Приклад 74
Одержання сполуки 74 (18, 45, 12а8)-М-(2-фтор-3-«трифторметил)бензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід (в) Е
Н
М хх о о он 74
Сполуку 74 отримували аналогічно сполуці 60 з використанням /(2-фтор-3- (трифторметил)феніл)метанаміну замість (2,3-дихлорфенілуметанаміну. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ДМСО-ав) 6 11,76 (5, 1Н), 10,48 (ї, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 7,68 (4, 2Н), 7,38 (І, 1Н), 4,68 (5, 1Н), 4,65 (а,
2Н), 4,47 (ад, 1Н), 3,96 (І, 1Н), 3,60 (аа, 1Н), 2,57 (5, 1Н), 1,88-1,69 (т, ЗН), 1,67-1,50 (т, 2Н), 1,45 (ад, 1Н). РХМО-ЕР- (т/г2): МАНІ" розрахунок для СггНгоБаМзОх: 466,13; експеримент: 466,142.
Приклад 75
Одержання сполуки 75 (18, 45, 12а8)-М-(З-хлор-4-фторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро- 1,4-метанодипіридої|1,2-а:1",2'-д|Іпіразин-9-карбоксамід (в) в СІ поза ших ио Е о он 75
Сполуку 75 отримували аналогічно сполуці 60 з використанням /(З-хлор-4- фторфеніл)метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,75 (5, 1Н), 10,43 (ї, 1Н), 8,38 (5, 1Н), 7,51 (ад, 1Н), 7,42-7,28 (т, 2Н), 4,68 (5, 1Н), 4,51 (а, 2Н), 4,47 (да, 1Н), 3,97 (ї, 1Н), 3,80 (ад, 1), 2,58 (5, 1Н), 1,86-1,68 (т, ЗН), 1,68-1,52 (т, 2Н), 1,46 (а, 1Н). РХМО-ІЕР-» (т/зг): (МАНІ: розрахунок для СгіНгоСІЕМзОх: 432,10; експеримент: 432,159.
Приклад 76
Одержання сполуки 76 (18, 45, 12а8)-М-(3,5-дифторпіридин-2-іл)метил)-7-гідрокси-6б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Е
Н о)
І Млс М 5
С Ух
Я хх о ря Е о он 76
Сполуку 76 отримували аналогічно сполуці 60 з використанням (3,5- дифторпіридин)метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)уметанаміну 'Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-4а) б 10,80 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н), 8,33 (й, 1Н), 7,20 (9, 1Н), 4,90 (5, 1Н), 4,82 (5, 2Н), 4,28 (а, 1н), 3,92-3,75 (т, 2Н), 3,48 (5, 2Н), 1,98-1,80 (т, ЗН), 1,77 (0, 1Н), 1,71-1,58 (т, 2Н).
РХМО-ЕР- (т/л): МАНІ" розрахунок для СгоНіоР2МаОх: 417,13; експеримент: 417,189.
Приклад 77
Одержання сполуки 77 (18, 45, т12ан)-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-((В)-1-(2,4,б-трифторфеніл)етил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід нн у енщ ла Же в
МИТО Е
Но он
Коо) 77 а: Е хв н ї ск Іще ще
Годо ан й 1 НАТИ Й и з хх 7 "В Ши аа ул нак ня У шили ше : НИ хх -М ни Її. жк ня Н г М дк. сек, се ре ра й
ОМ та о Ен ше пе ШНМ
Н а ов ши Но ова
ТУ 77.В ни шк пк он у М я
Ету п Що ШК ЕЕ век Я
Но он 77
Стадія 1
У 50 мл круглодонну колбу поміщали 77-А (0,15 г, 0,39 ммоль), (К)-1-(2,4,6- трифторфеніл)етанамін (0,14 г, 0,78 ммоль), М,М-діззопропілетиламін (ОІРЕА) (0,25 г, 1,97 ммоль) та НАТИ (0,29 г, 0,79 ммоль) у ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Концентрували реакційну суміш, знову розчиняли у
ЕОАс (50 мл), промивали насиченим Мансоз (2х), насиченим МНАСІ та сушили над Маг?50Ох».
Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-ЕОАс з одержанням сполуки 77-В у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР-» (т/2): |(ІМ-А-НІ" експеримент: 538.
Стадія 2
У 50 мл круглодонну колбу поміщали 77-В (0,20 г, 0,37 ммоль) у ТФОК (2 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Концентрували розчин та очищали залишок шляхом флеш-хроматографії з використанням ЕЮАс-20 96 МеОоН у ЕАс як елюентів з одержанням сполуки 77. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,67 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,22 (5, 1Н), 6,61 (І, У-8,4 Гц, 2Н), 5,60 (аа, У-8,1, 6,9 Гу, 1Н), 4,85 (5, 1Н), 3,82 (Ї, 9У-12,2 Гц, 1Н), 3,71 (да, 9-12,4, 3,4 Гц, 1Н), 2,75-2,55 (т, ЗН), 1,97-1,57 (т, 9Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ- а) 6 -109,65 - -111,29 (т), -111,76 - -113,09 (т). РХМО-ІЕР- (т/г): МАНІ експеримент: 448.
Приклад 78
Одержання сполуки 78 (28, 1занв)-8-гідрокси-7,9-діоксо-М-((Н)-1-(2,4,6-трифторфеніл)етил)-2,3,4,5,7,9,13,1За- октагідро-2,5-метанопіридо|1",2:4,5|піразиної2,1-5111,3|оксазепін-10-карбоксамід
Н (о); Е Е
Е о : в о Е о он 78
Н оч ? го Н оч те й фут Б он НА НАТО : ф тв с М
М Ко" М. и кк й зо Е Е О Е Е о о. оо 78-А 78-8
Н оч уми ши
Мово у фтв У М -- М Н
АСМ ав о ШИ З Е о он 78
Стадія 1
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 78-А (0,30 г, 0,94 ммоль), (К)-1-(2,4,6- трифторфеніл)етанамін (0,39 г, 1,87 ммоль), М,М-діззопропілетиламін (ОІРЕА) (0,61 г, 4,87 ммоль) та НАТИ (0,71 г, 1,87 ммоль) у ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при
Зо кімнатній температурі впродовж 1 години. Концентрували реакційну суміш, знову розчиняли у
ЕОАс (50 мл), промивали насиченим Мансоз (2х), насиченим МНАСІ та сушили над Маг50Ох».
Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-ЕОАс з одержанням сполуки 78-В у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР-» (т/2): МАНІ"; експеримент: 478.
Стадія 2
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 78-В (0,4 г, 0,84 ммоль) та бромід магнію (0,4 г, 2,2 ммоль) у ацетонітрилі (5 мл). Реакційну суміш нагрівали до 50 "С. Через 10 хвилин реакційну суміш охолоджували до 0 "С та додавали 1н. хлороводневу кислоту (4 мл). Додатково додавали воду (5 мл) та відфільтровували тверду речовину, промивали водою та сушили з одержанням сполуки 78. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 12,30 (5, 1Н), 10,59 (й, 9-8,3 Гц, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 6,60 (І, У-8,4 Гц, 2Н), 5,59 (Її, 9У-7,4 Гу, 1Н), 5,37 (ай, 9У-9,4, 4,1 Гц, 1Н), 5,31-5,09 (т, 1Н), 4,64 (І, 9-3,0 Гу, 1Н), 4,20 (да, 9У-12,9, 4,1 Гц, 2Н), 3,96 (ай, 9У-12,8, 9,4 Гц, 2Н), 2,21-1,85 (т,
АН), 1,71-1,43 (т, ЗН). "Є ЯМР (376 МГц, хлороформ-4а) б -110,37 (БЦ, 9-8,7, 6,1 Гц), -112,19 (ї, 9У-7,2 Гц). РХМО-ІЕР" (т/2): МАНІ експеримент: 464.
Приклад 79
Одержання сполуки 79 (18, 45, 12ав)-7-гідрокси-6б,8-діоксо-М-(2,4,5-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро- 1,4-метанодипіридої|1,2-а:1",2'-д|Іпіразин-9-карбоксамід
Н (о) Е пн
М. зо Е
Н (о) НН Е 79 4 о Е «Ан ІН Й
Й н Н Й | й Гоян Ух ро цик ро
АД рт вн нм ше НАТО яти 7 з в я | й їй І. | и ЯМ ши | дих щі рах | я - о у зр де Ь Ї Ї о ! Е н Зо ова Е о ОВ КЕ тА за вн З й ток утри рр, -ї й бут У га. б А Е
Неї Н Х 0 ан Е та
Стадія 1
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 79-А (0,12 г, 0,32 ммоль), (2,4,5- трифторфеніл)метанамін (0,10 г, 0,63 ммоль), М,М-діззопропілетиламін (ОІРЕА) (0,20 г, 1,58 ммоль) та НАТИ (0,24 г, 0,63 ммоль) у ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Концентрували реакційну суміш, знову розчиняли у
ЕОАс (50 мл), промивали насиченим Мансоз (2х), насиченим МНАСІ та сушили над Маг?50Ох».
Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-ЕАс з одержанням сполуки 79-В у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР-» (т/2): |ІМ-А-НІ" експеримент: 524.
Стадія 2
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 79-В (0,15 г, 0,29 ммоль) у ТФОК (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Концентрували розчин та очищали залишок шляхом флеш-хроматографії з використанням ЕЮАс-20 96 МеОнН у
ЕОАс як елюенти з одержанням сполуки 79. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 11,70 (5, 1Н), 10,65-10,18 (т, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,90 (Ід, 9У-9,7, 6,4 Гц, 1Н), 4,89 (5, 1Н), 4,60 (а, 3-6,0 Гц, 2Н), 4,09 (ад, 9У-11,4, 2,6 Гц, 1Н), 3,96-3,66 (т, 2Н), 2,68 (в, 1Н), 2,15-1,43 (т, 6Н). Е
ЯМР (376 МГц, хлороформ-4) б -120,53 - -120,85 (т), -134,68 - -136,79 (т), -142,26 - -14411 (т).
Зо РХМО-ЕР-» (т/г2): (МАНІ експеримент: 434.
Приклад 80
Одержання сполуки 80 (18, 45, 12ав)-М-(5-хлор-2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід нн і) Е
У - ;
Ми зо Е
Но он сі 80 : ; ГІ Е кА Й сн к 9 Й о Кох Арх й й ря й ж ше ж ши має Н АТЦ ї я У сорт Зали т і т і он «НИ І пт ра Ї н й гру Хек щу в пу й: щи ТЕ
М о ов ї о ОВ с
ЗА І ща
ВН о Й
ГІ ' НОЙ Н о он Сі а
Стадія 1
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 80-А (0,12 г, 0,32 ммоль), (5-хлор-2,4- дифторфеніл)метанамін (0,11 г, 0,63 ммоль), М,М-діїззопропілетиламін (ОІРЕА) (0,20 г, 1,58 ммоль) та НАТИ (0,24 г, 0,63 ммоль) у ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Концентрували реакційну суміш, знову розчиняли у
ЕОАс (50 мл), промивали насиченим Мансоз (2х), насиченим МНАСІ та сушили над Маг?50Ох».
Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-ЕОАс з одержанням сполуки 80-В у вигляді білої твердої речовини. РХМО-ІЕР" (т/2): (МАНІ експеримент: 541.
Стадія 2
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 80-В (0,14 г, 0,26 ммоль) у ТФОК (2 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Концентрували розчин та очищали залишок шляхом флеш-хроматографії з використанням ЕЮАс-20 96 МеОнН у
ЕАс як елюенти з одержанням сполуки 80. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,46 (5, 1Н), 8,27 (5, 1Н), 7,40 (1, 9-7,8 Гц, 1Н), 6,89 (І, 9У-9,1 Гц, 1Н), 4,90 (5, 1Н), 4,78-4,48 (т, 2Н), 4,08 (аа,
У-11,3, 2,5 Гу, 1), 3,95-3,63 (т, 2Н), 2,68 (в, 1Н), 2,22-1,51 (т, 7Н). РЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б -113,37 (а, 9-8,1 Гц), -116,537 (94, 9-8,0 ГЦ). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ експеримент: 451.
Приклад 81
Одержання сполуки 81 (18, 35, 45, 12а5)-3-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід нн (в) Е
Й Нн й АБО Е 9) он 81
З о ж В Ж я і я ние щи хи ЗНАТИ щи й рАвтахи Ве вне дея
Ак поні ЧИ ДЕ нн І ДН хи Кох Кошія КУ КЕ ця Я на х Ває Вас - дог
ВА ва п- во км з и: Тк ре нм ЕД о ча В о іА-к ІЙ гідразим ГАМ попи вванн Бе "Вае го. пня еф Кенії шк я еРвх, ВАВ ов
ТЕФ, КІ
ЩО КЕ й 3 Я ге. М, з то А нак нь ять і: ; ФО о МманбО» ц, Музи т ду
М ! і й і м ту о о сл птн юх ВНУ і і я з Ото ВНІ пошко Я г ! и ит б с 0 ва ОО ге й 2 "в ? то що іх вав шк щен 1 ногдіоксан КО ї ря зков деечеетттатенлечечечеттттеф Ве Шия Ме п п
Були. Ц | НАТО к й З ОоВа Й і п; мае щя 1
КО и Е ни 9 Й нн оди нн а о я щи о о Ш и й В оче ши чу ; ток дн шт ки в чи З гі Ї | и ! ! нення Ко і. | М ' і
Бе ТАМ ою я ве Ж ву Ше Ж со нс шко ; |Ї Ї Еж Е х Е Ті Ї й КЕ КЕ о ОВ о он ві Б
Стадія 1
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 81-А (1,0 г, 3,7 ммоль) у ДХМ (10 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. повільно додавали трифторид дієтиламіносірки (САЗТ) (0,58 мл, 4,1 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж однієї години. Повторно охолоджували суміш до 0 "С. По краплях додавали насичений МансСоз (5 мл) для гасіння реакції. Потім реакційну суміш розводили Е(ОАс (100 мл), промивали нас.
Мансо», сольовим розчином та сушили над Маг5Ох. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-ЕЮОАс як елюентів з одержанням сполуки 81-В. РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" експеримент: 274.
Стадія 2
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 81-8 (0,8 г, 3,0 ммоль) у ТГФ (10 мл).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С. повільно додавали 2,0М ГІВНа у ТГФ (3,2 мл, 6,4 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали та перемішували при кімнатній температурі впродовж
З годин. Потім розводили реакційну суміш ЕОАс (100 мл) та повільно обробляли водою (виділення Не). Після розділення двох фаз екстрагували водну фракцію ЕЇАс та об'єднували дві органічні фракції, промивали водою та сушили над Маг5О4. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-БЕЮЮАДсС як елюентів з одержанням сполуки 81-С. РХМО-ІЕР" (т/2): (МАНІ експеримент: 246.
Стадія З
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 81-С (0,57 г, 2,3 ммоль), трифенілфосфін (1,3 г, 5,1 ммоль) та фталімід (0,55 г, 3,7 ммоль) у ТГФ (15 мл). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С при перемішуванні. У реакційну суміш повільно додавали діізопропілазодикарбоксилат (ПІАВ) (1,0 мл, 5,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-Е(ОАс як елюентів з одержанням сполуки 81-0. РХМО-ІЕР» (т/лг): (МАНІ: експеримент: 375.
Стадія 4
У розчин 81-О (0,68 г, 211 ммоль) у ЕЮН (40 мл) додавали моногідрат гідразину (0,6 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 70 "С при перемішуванні впродовж З годин. Після фільтрування для видалення твердих речовин концентрували фільтрат з одержанням сполуки 81-Е. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 245.
Стадія 5
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 81-Е (0,49 г, 2,0 ммоль) та сполуку 81-Е (0,7 г, 2,0 ммоль) у етанолі (7 мл). У реакційну суміш додавали бікарбонат натрію (0,34 г, 4,0 ммоль) у воді (7 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Суміш розводили ЕІЮАс (50 мл) та промивали водою (2х). Водні фракції екстрагували ЕЮАсС (І1х) та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг5О54) та концентрували. Неочищену сполуку 81-С використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ експеримент: 573.
Стадія 6
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 81-55 (1,1 г, 1,9 ммоль) у 4н. розчині
НеСі/діоксан (11 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Після концентрування отримували 1,0 г проміжної сполуки. Проміжну сполуку та ОВО (1,3 г, 8,8 ммоль) розчиняли у толуолі (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до 1107 при
Зо перемішуванні впродовж 1 години. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш- хроматографії з використанням гексанів-Е(ОАс як елюентів з одержанням сполуки 81-Н. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ: експеримент: 413.
Стадія 7
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 81-Н (0,56 г, 1,4 ммоль) у ТГФ (5 мл) та МЕОН (5 мл). У реакційну суміш додавали 1н. КОН (4 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Підкислювали реакційну суміш шляхом додавання н.
НСІ (4 мл). Після концентрування залишок випарювали разом з толуолом (Зх). Половину отриманої неочищеної кислоти, 2,4,6--рифторбензиламін (0,2 г, 1,3 ммоль), М,М- діізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,41 г, 3,1 ммоль) та НАТИ (0,48 г, 1,25 ммоль) розчиняли у ДМФА (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Суміш розводили ЕАс (100 мл) та промивали насиченим Мансо»з (2х), насиченим МНАСІ (2х) та сушили над Маг505. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-ЕЮАс з одержанням сполуки 81-І. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 542.
Стадія 8
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 81-І (0,31 г, 0,58 ммоль) у ТФОК (3 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАсС-Меон з одержанням сполуки 81. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,29 (5, 1Н), 8,31 (5, 1Н), 6,65 (да, У-8,7, 7,5 Гц, 2Н), 5,05-4,75 (т, 2Н), 4,65 (й, У-5,6 Гц, 2Н), 411 (а, 90-12,2 Гц, 1Н), 3,83 (ї, 9У-12,3 Гц, 1Н), 3,56 (4, 9У-12,3, 3,3 Гц, 1Н), 2,77 (5, 1Н), 2,25-1,97 (т, 2Н), 1,95 (а, 9-11,0 Гц, 2Н), 1,77 (90, 9-11,2 Гц, 1Н). РЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) 56 - 108,98 (І, 9У-8,2 Гц), -112,03 (І, 9-72 Гц), -168,00. РХМО-ІЕР-" (т/г2): експеримент: 452.
Приклад 82
Одержання сполуки 82 (15, ЗВ, 48, 12аВ)-3-фтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід нн о Е риф йе: ве
Е" М н хо Е н іо) он 82 н я в 00 ивнУтФ ви
В/М ВАВТІДХМ й івне й вх них ще ет: нн МНН щу й доб КЕ у дос? і Вос х х в2-А вз-в ва я щ. бтКх у о 7 М й х Ще ше 7 х У М ша ИН пдразин 60 воєн вен, АВ і І тв, КТ ай вам
Н н. о ех у дет, ме о Я ! 07 тор чу ч. - ще бе М кож М ек о щОнтЬО сок Ута ; мн ие а 0) сова ЦЕ Й а ОоКи
Б и 5-5 о нк : 1) Незідіоксан вки -З Кр кон 2) Овцітоп, ьо. ЗНАТИ в і й о ОВв й в2-н Й.
КЗ а Е ку що. кн Ї й рей Ше Ху ожщ ши т : о й рн и те Яд, ж ша не с не ЧИ ША НВ и: п о о до Ж дич ра піки: НД М шити, - Я ши: ни НИ: Ш ЕХ нн шк ни хе ов» НН о он
З ве
Стадія 1
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 82-А (0,6 г, 2,1 ммоль) у ДХМ (6 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. повільно додавали СА5Т (0,35 мл, 3,0 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж однієї години. Повторно охолоджували суміш до 0 "С. По краплях додавали насичений МансСоОз (5 мл) для гасіння реакції. Потім реакційну суміш розводили ЕЇОАс (100 мл), промивали нас. МансСоОз, сольовим розчином та сушили над Маг5О:. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш- хроматографії з використанням гексанів-ЕЇОАс як елюентів з одержанням сполуки 82-88. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 274.
Стадія 2
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 82-88 (0,4 г, 1,5 ммоль) у ТГФ (10 мл).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С. повільно додавали 2,0М ГІВНеа у ТГФ (1,6 мл, 3,2 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали та перемішували при кімнатній температурі впродовж
З годин. Потім розводили реакційну суміш ЕОАс (100 мл) та повільно обробляли водою (виділення Нг). Після розділення двох фаз екстрагували водну фракцію ЕЇАс та об'єднували дві органічні фракції, промивали водою та сушили над Маг5О4. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-БЕЮЮАДсС як елюентів з одержанням сполуки 82-С. РХМО-ІЕР-» (т/2): (МАНІ експеримент: 246.
Стадія З
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 82-С (0,25 г, 1,0 ммоль), трифенілфосфін (0,59 г, 2,2 ммоль) та фталімід (0,24 г, 1,6 ммоль) у ТГФ (10 мл). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С при перемішуванні. У реакційну суміш повільно додавали ОІАО (0,44 мл, 2,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-
КАС як елюентів з одержанням сполуки 82-0. РХМО-ІЕР- (т/з2): М-А-НІ" експеримент: 375.
Стадія 4
У розчин 82-О (0,35 г, 0,9 ммоль) у ЕЮН (20 мл) додавали моногідрат гідразину (0,3 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 70 "С при перемішуванні впродовж З годин. Після фільтрування для видалення твердих речовин концентрували фільтрат з одержанням сполуки 82-Е. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 245.
Стадія 5
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 82-Е (0,21 г, 0,87 ммоль) та сполуку 82-Е (0,3 г, 0,87 ммоль) у етанолі (7 мл). У реакційну суміш додавали бікарбонат натрію (0,15 г, 1,7 ммоль) у воді (7 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш розводили ЕТОАс (50 мл) та промивали водою (2х). Водні фракції екстрагували
КОАс та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг504) та концентрували. Неочищену сполуку 82-о використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ: експеримент: 573.
Зо Стадія 6
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 82-55 (0,49 г, 0,86 ммоль) у 4н. розчині
НеСі/діоксан (5 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Після концентрування отримували 0,4 г проміжної сполуки. Проміжна сполука та ОВО (0,6 г, 4,0 ммоль) розчиняли у толуолі (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С при перемішуванні впродовж 1 години. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш- хроматографії з використанням гексанів-ЕОАс як елюенти з одержанням сполуки 82-Н. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ: експеримент: 413.
Стадія 7
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 82-Н (0,2 г, 0,49 ммоль) у ТГФ (5 мл) та МЕОН (5 мл). У реакційну суміш додавали 1н. КОН (1,5 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Підкислювали реакційну суміш шляхом додавання Ін.
НСІ (1,5 мл). Після концентрування залишок випарювали разом з толуолом (Зх). Неочищену кислоту, 2,4,6-трифторбензиламін (0,15 г, 0,95 ммоль), М,М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,31 г, 24 ммоль) та НАТО (0,36 г, 0,95 ммоль) розчиняли у ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Суміш розводили ЕЮАс (100 мл) та промивали насиченим МансСОз (2х), насиченим МНаАСІ (2х) та сушили над Ма»5О4. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-Е(Ас з одержанням сполуки 82-І. РХМО-ІЕР» (т/г): (МАНІ експеримент: 542.
Стадія 8
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 82-І (0,22 г, 0,41 ммоль) у ТФОК (3 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАсС-Меон з одержанням сполуки 82. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,25 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 6,65 (5, 2Н), 5,15-4,77 (т, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 4,32-3,А41 (т, 2Н), 2,78 (5, 1Н), 1,86 (да, 9У-144,8, 72,3 Гц, 6Н). РЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б -108,98 (Її, У-8,2 Гц), - 112,03 (, 9-72 Гц), -168,00. РХМО-ІЕР- (т/г2): експеримент: 452.
Приклад 83
Одержання сполуки 83 (15, 48, тТ12а5)-3,З-дифтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
НН о) Е /Ч
У Т | М» М
ЕТ М н хо Е
Нн і) он 83 о 2 о
Ниву Кіш те Начон й Ну чів НУ ау кре: пов ем туя кож ВАВТВХМ о 8 ож ЦВНИТТ Же в
ДН СДН: ПИВ Н ль о с АЕН пек тео у
КЕ М В су пт нан Х Ж ї КУ Ва у бок ще х Во Е хо Воє ; ши 535 5 ва Ба
Я нн че і с ВН коре см Ще: ця хі
Шон В В тідразнно вен ої
ВРраЇАЮ я ов КО ве
Тв КТ | І
МЕ й а воло й оку ди Мк х їх оз З ИН ще ВУ юс
М р Ше нн и о:
Ко СІ і: Н
СОВА ка вин її х АН г з нСивівнсян в і В З ДН зон
ЗОВОмен. ши І ши ШО ВНАУ се
ЕТО НА овв й і й кої й а 7 Б !
ЕК Е; . і зас зе
Що Ж ЗЕ г а шк і | ши: г ї
У й о їнт зар зі я ко х у Зк Яку вс» Ще п Й не ші -- ше Пен шк ни і ши он в в ши з, ж хх, ди ду пиття ри Но но ве Вк тд ж й Ж Б тку ЖЕ Ух їЕ Ба її Те еа ї де Е
Я 8 ове "в он
Стадія 1
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 83-А (1,0 г, 3,7 ммоль) у ДХМ (20 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. повільно додавали перйодинан Десса-Мартіна (1,8 г, 4,2 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин.
Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-Е(ОАс як елюентів з одержанням сполуки 83-В. РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" експеримент:
Стадія 2
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 83-В (0,85 г, 3,2 ммоль) у ДХМ (15 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. повільно додавали СА5Т (1,5 мл, 11,3 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Повторно охолоджували суміш до 0 "С. По краплях додавали насичений МансСоОз (5 мл) для гасіння реакції. Потім реакційну суміш розводили ЕЇОАс (100 мл), промивали нас. МансСоОз, сольовим розчином та сушили над Маг5О:. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш- хроматографії з використанням гексанів-Е(ОАс як елюентів з одержанням сполуки 83-С. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ: експеримент: 292.
Стадія З
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 83-С (0,44 г, 1,5 ммоль) у ТГФф (6 мл).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С. повільно додавали 2,0М ГІВНеа у ТГФ (1,6 мл, 3,2 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали та перемішували при кімнатній температурі впродовж
З годин. Потім розводили реакційну суміш Е(ОАсС (100 мл) та повільно додавали воду (виділення
Не). Після розділення двох фаз екстрагували водну фракцію ЕІОАс та об'єднували дві органічні фракції, промивали водою та сушили над Маг25О4. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-ЕЮОАс як елюентів з одержанням сполуки 83-0. РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ експеримент: 264.
Стадія 4
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 83-О (0,17 г, 0,65 ммоль), трифенілфосфін (0,37 г, 1,4 ммоль) та фталімід (0,15 г, 1,0 ммоль) у ТГФ (10 мл). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С при перемішуванні. У реакційну суміш повільно додавали ОІАО (0,28 мл, 1,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-
ЕЮОАс як елюентів з одержанням сполуки 83-Е. РХМО-ІЕР" (т/2): (МАНІ експеримент: 393.
Стадія 5
У розчин 83-Е (0,25 г, 0,64 ммоль) у ЕН (20 мл) додавали моногідрат гідразину (0,3 мл).
Зо Реакційну суміш нагрівали до 70 "С при перемішуванні впродовж З годин. Після фільтрування для видалення твердих речовин концентрували фільтрат з одержанням сполуки 83-Е. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ: експеримент: 263.
Стадія 6
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 83-Е (0,18 г, 0,69 ммоль) та сполуку 83-С (0,324 г, 0,69 ммоль) у етанолі (7 мл). У реакційну суміш додавали бікарбонат натрію (0,12 г, 1,4 ммоль) у воді (7 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш розводили Е(ОАсС (50 мл) та промивали водою. Водні фракції екстрагували ЕІЮАс та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг»5О4) та концентрували. Неочищену сполуку 83-Н використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 591.
Стадія 7
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 83-Н (0,4 г, 0,68 ммоль) у 4н. розчині
НеСі/діоксан (3,8 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Після концентрування отримували 0,35 г проміжної сполуки. Проміжна сполука та ОВО (0,51 г, 3,3 ммоль) розчиняли у толуолі (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до 110 С при перемішуванні впродовж 1 години. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш- хроматографії з використанням гексанів-ЕЇОАс як елюентів з одержанням сполуки 83-І. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 431.
Стадія 8
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 83-І (0,2 г, 0,47 ммоль) у ТГФ (5 мл) та МеОоН (5 мл). У реакційну суміш додавали 1н. КОН (1,4 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Підкислювали реакційну суміш шляхом додавання н.
НСІ (1,4 мл). Після концентрування залишок випарювали разом з толуолом (Зх). Неочищену кислоту, 2,4,6-трифторбензиламін (0,14 г, 0,91 ммоль), М,М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,29 г, 2,2 ммоль) та НАТО (0,35 г, 0,91 ммоль) розчиняли у ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Суміш розводили Е(ОАс (100 мл) та промивали насиченим МансСОз (2х), насиченим МНаАСІ (2х) та сушили над Ма»5О4. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-Е(ЮАс з одержанням сполуки 83-). РХМО-ІЕР" (т/г): (МАНІ. бо експеримент: 560.
Стадія 9
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 83-У (0,18 г, 0,32 ммоль) у ТФОК (3 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс-Меон з одержанням сполуки 83 у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,29 (а, 9У-6,1 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 6,65 (да, 9У-8,7, 7,5 Гц, 2Н), 4,83 (5, 1Н), 4,72-4,58 (т, 2Н), 4,36-4,10 (т, 2Н), 4,05 (Її, 9-11,5 Гу, 1Н), 2,97 (й, 9-44 Гц, 1Н), 2,49-2,08 (т, ЗН), 2,12-1,94 (т, 2Н). Е ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б -92,32 (ааа, 9У-225,6, 22,5, 9,1 Гц), -107,64 - -109,54 (т), -112,05 (І, 9У-7,0 Гц), -114,67 (й, 9-226,7 Гц). РХМО-ІЕР-» (т/г): експеримент: 470.
Приклад 84
Одержання сполуки 84 (15, 28, 45, 12аВ)-7-гідрокси-2-метил-6,8-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Ге) Е нн
М зо Е
Н о он 84
М є но М ще З Ну з ню М в/в
СМ Кв М ди В 84 а що яе-А
Бах й не не у в ще не М НА Й чн вва цвниттФ Коди ння, й --у Я й сненннннянннннтттннтнннтннн Ями М х н пиття Е Вас о
У Во о вна, МАЮ ' Тв, КТ
ВЕ дає ї пдразнног Ж вто у Вос 0 ове 84.5 ван й ї., : один о Хв ; Ї нс ї Вас "ж бер ла» В Недівневн и й | о юн ц о. не в пи реч сн виш НИ» зі ОВитол. н | ва 5 овВиа І вв ва-4 т кон ун» Ї | ток пон нлнчнннютяттитти сн нтяттнну 7 З.феттх ване ння
НАТО в же Я вро Я о оре ша: шк
Хв І ! р ій што м - я ж м я -х х ; їй Я я Чув р іа ОВ а
Стадія 1
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 84-А (1,6 г, 5,9 ммоль) у ДХМ (20 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. повільно додавали перйодинан Десса-Мартіна (4,9 г, 11,7 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин.
Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-Е(ОАс як елюентів з одержанням сполуки 84-В. РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" експеримент: 270.
Стадія 2
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 84-В (1,3 г, 4,8 ммоль) у ТГФ (30 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. повільно додавали реактив Теббе (0,5М у толуолі, 19,4 мл, 9,7 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Повторно охолоджували суміш до 0 "С. По краплях додавали насичений Мансоз (5 мл) для гасіння реакції. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі ще 15 хвилин та фільтрували через целіт. Осад промивали ДХМ (2х). Концентрували об'єднані фільтрати у вакуумі та очищали залишок шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-ЕТАс як елюентів з одержанням сполуки 84-С. РХМО-ІЕР- (т/27): (МАНІ експеримент: 268.
Стадія З
У розчин (продутий Мг2г) 84-С (0,9 г, 3,4 ммоль) у ЕЮН (20 мл) додавали Ра/С (0,18 г). Суміш перемішували у атмосфері Но впродовж З годин. Суміш фільтрували через целіт та концентрували фільтрат з одержанням сполуки 84-00. РХМО-ІЕР" (т/г2): МАНІ" експеримент: 270.
Стадія 4
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 84-00 (0,9 г, 3,3 ммоль) у ТГФ (6 мл).
Реакційну суміш перемішували при -78 "С. повільно додавали 2,0М ГІВНаеа в ТГФ (13,2 мл, 26,4 ммоль). Потім реакційну суміш нагрівали та перемішували при кімнатній температурі впродовж
З годин. Потім розводили реакційну суміш Е(ОАсС (100 мл) та повільно додавали воду (виділення
Не). Після розділення двох фаз екстрагували водну фракцію ЕІОАс та об'єднували дві органічні фракції, промивали водою та сушили над Маг25О4. Після концентрування залишок очищали
Зо шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-ЕКОАс як елюентів з одержанням сполуки 84-Е. РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" експеримент: 242.
Стадія 5
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 84-Е (0,4 г, 1,66 ммоль), трифенілфосфін (0,96 г, 3,6 ммоль) та фталімід (0,39 г, 2,7 ммоль) у ТГФ (15 мл). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С при перемішуванні. У реакційну суміш повільно додавали ОІАО (0,7 мл, 3,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-
ЕЮОАс як елюентів з одержанням сполуки 84-РЕ. РХМО-ІЕР-» (т/л): МАНІ" експеримент: 371.
Стадія 6
У розчин 84-Е (0,55 г, 1,5 ммоль) у ЕЮН (20 мл) додавали моногідрат гідразину (0,3 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 70 "С при перемішуванні впродовж З годин. Після фільтрування для видалення твердих речовин концентрували фільтрат з одержанням сполуки 84-5. РХМСО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 241.
Стадія 7
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 84-О (0,35 г, 1,4 ммоль) та сполуку 84-Н (0,5 г, 1,4 ммоль) у етанолі (10 мл). У реакційну суміш додавали бікарбонат натрію (0,24 г, 2,8 ммоль) у воді (10 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш розводили ЕОАс (50 мл) та промивали водою (2х). Водні фракції екстрагували
ЕЮОАс та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг250»4) та концентрували. Неочищену сполуку 84-І використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 583.
Стадія 8
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 84-І (0,84 г, 1,4 ммоль) у 4н. розчині
НеСі/діоксан (8,2 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Після концентрування отримували 0,74 г проміжної сполуки. Проміжну сполуку та ОВО (1,1 г, 7,2 ммоль) розчиняли у толуолі (10 мл). Реакційну суміш нагрівали до 1107 при перемішуванні впродовж 1 години. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш- хроматографії з використанням гексанів-Е(ОАс як елюентів з одержанням сполуки 84-У. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 409.
Стадія 9
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 84-.) (0,4 г, 0,98 ммоль) у ТГФ (5 мл) та МеОН (5 мл). У реакційну суміш додавали 1н. КОН (3,0 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Підкислювали реакційну суміш шляхом додавання 1н.
НСІ (3,0 мл). Після концентрування залишок випарювали разом з толуолом (Зх). Неочищену кислоту, 2,4,6-трифторбензиламін (0,32 г, 1,96 ммоль), М,М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,63 г, 4,9 ммоль) та НАТО (0,74 г, 1,9 ммоль) розчиняли у ДХМ (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Суміш розводили ЕІАс (100 мл) та промивали насиченим МансСОз (2х), насиченим МНаАСІ (2х) та сушили над Ма»5О4. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-ЕОАс з одержанням сполуки 84-К. РХМО-ІЕР" (т/г2): (МАНІ експеримент: 538.
Стадія 10
Зо У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 84-К (0,5 г, 0,93 ммоль) у ТФОК (6 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕАс-Меон з одержанням сполуки 84. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 10,37 (5, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 6,65 (І, 9-81 Гц, 2Н), 4,80 (5, 1Н), 4,77-4,52 (т, ЗН), 4,08 (а, 9-131 Гу, 1Н), 3,88 (а, 9У-12,3 Гц, 1Н), 2,47 (й, 9-3,2 Гц, 1Н), 2,35 (5, 1Н), 2,16 (даа, 9У-14,3, 11,2, 3,6 Гц, 1Н), 1,93-1,57 (т, ЗН), 1,29-1,19 (т, 1Н), 1,17 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-9) 6 - 109,24, -111,98. РХМО-ЕР- (т/2): експеримент: 448.
Приклад 85
Одержання сполуки 85 (баб, 7В, 115)-1-гідрокси-2,13-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-6,ба, 7,8,9,10,11,13-октагідро- 2ІН-7,11-метанопіридої|1",2":4 ,5|піразино(/1,2-а|азепін-3-карбоксамід (в) Е нн в вон Е но он 85 й осв г зник рон й тк, ві биті н і щі дм ЗК кома хі шияеде их ак ша: м А п о м ВО -й хан, у Що ДМС, но й я ще : Мк Н й кі ос в НО о -к но із вв яВА 5в-В ЗБ
СОСЕ СОЮ СОС дет во птридин двоє АВМ Мвт М ва на вової ї 8О 5. БЕ 1 Бім.
Й аберт 1 Н а Ко Кк ЕК сх их ; мансо, ік РЕВА чт 4 ОС Зм о Вов ке: 4 ОВО у Щк Вос
БО ве ни й КЕ я Н М СЮ - В к х Й щ ша у е С И ша на гро ве В ЕЗВНЧНи, НАТО, ЕНЕА р ок ло а: й З сви й о 0 ОВ 854 в5.-К - ВВ Ї
ТОК І уд х з «сх м ь фе а і ща ве й У Ме но Е ні 0 Он 85
Стадія 1
Розчин 85-А (1100 мг, 3,855 ммоль) у ДМСО (6 мл) та воді (0,75 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали М-йодсукцинімід (885 мг, 3,934 ммоль). Через 2 години додатково додавали М-йодсукцинімід (88 мг, 0,391 ммоль) та отриману суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1,5 години. Темно-коричневу реакційну суміш розводили ЕІАсС та промивали сумішшю 10 95 водн. розчину Маг52Оз та водн. розчину
Мансо:з (суміш «1:4), а потім водою (що містить деяку кількість сольового розчину). Після екстракції водних фракцій ЕїТОАс об'єднували органічні фракції, сушили (Ма»5О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-
ЕКОАс як елюентів з одержанням сполуки 85-8В. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,51-7,44 (т, 2Н), 7,33-7,17 (т, ЗН), 4,22-4,05 (т, 2Н), 4,02-3,86 (т, 2Н), 3,77 (8, 9У-5,3 Гц, 1Н), 3,54-3,44 (т, 1Н), 3,27 (4 9-45 Гц, 1Н), 2,75-2,66 (т, 1Н), 2,30 (дада, 9-14,8, 13,1, 7,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,14 (дада, у-14,68, 13,0, 6,1, 2,1 Гу, 1Н), 1,97 (а, 9У-8,9 Гц, 1Н), 1,58-1,46 (т, 1Н), 1,45-1,34 (т, 4Н), 1,24 (ї,
У-7,1 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР-" (т/2): МАНІ" розрахунок для СівНг5ІМО»: 430,1; експеримент: 430,0.
Стадія 2
Розчин 85-В (993 мг, 2,313 ммоль), АІВМ (305 мг, 1,857 ммоль) та гідриду трибутилолова (1392 мг, 4,799 ммоль) у толуолі (15 мл) перемішували при 100 "С. Через 2 години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕОАс та промивали водою та сольовим розчином. Після екстракції водних фракцій ЕОАс об'єднували органічні фракції, сушили (Маг25О:4) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-ЕТОАс як елюентів з одержанням сполуки 85-С. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбсІ») б 7,57-7,49 (т, 2Н), 7,32-7,23 (т, 2Н), 7,23-7,15 (т, 1Н), 4,24-4,02 (т, 2Н), 3,97 (а, 9-6,7
Гц, 1Н), 3,683 (й, 9-51 Гц, 1Н), 3,48 (І, 9У-4,6 Гц, 1Н), 3,19-3,04 (т, 1Н), 2,58 (р, У-4,0 Гц, 1Н), 2,30 (адаа, 9У-14,7, 13,1, 7,0, 4,5 Гц, 1Н), 1,98 (й, 9-11,2 Гц, 1Н), 1,64 (Юа, 9У-13,3, 6,2, 2,6 Гц, 1Н), 1,49-1,33 (т, ЗН), 1,37 (а, 9-6,7 Гц, ЗН), 1,32-1,26 (т, 1Н), 1,23 (, 9-7,2 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР- (т/л):
ІМ-АНІ" розрахунок для СівНовМО:з: 304,2; експеримент: 304.1.
Стадія З
Суміш 85-С (725 мг, 2,39 ммоль) та 20 95 РА(ОН)/С (351 мг) у ЕЮН (25 мл) та 4н. НСІ у діоксані (0,9 мл) перемішували у атмосфері Не». Через 2 години фільтрували реакційну суміш та концентрували фільтрат. РХМС-ІЕР» (т/2): ІМаАНІ розрахунок для СіоНівМОз: 200,13; експеримент: 200,1. Після випарювання разом з толуолом (х2) залишок та ВосгО (720 мг, 3,299 ммоль) у ТГФ (15 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали М,М- діізопропілетиламін (ОІРЕА) (1,2 мл, 6,889 ммоль). Через 1 годину реакційну суміш розводили водою та екстрагували ЕІАс (х2). Після промивання органічних екстрактів водою об'єднані екстракти сушили (Маг»5О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-ЕКОАс як елюентів з одержанням сполуки 85-О, яка напевно являла собою суміш ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,42-3,97 (т, 5Н), 2,62 (а, 9-5,6 Гц, 1Н), 2,45- 2,26 (т, 1Н), 2,25-2,15 (т, 1Н), 1,80 (а, 9У-13,7, 6,7 Гц, 1Н), 1,66 (да, 9У-12,3, 6,6 Гц, 2Н), 1,55-1,70 (т, 2Н), 1,47 (5, 2Н), 1,42 (5, 7Н), 1,28 (01, 9У-9,5, 7,1 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР- (т/лг): МАНІ" розрахунок для Сі5НавМО5: 300,2; експеримент: 299,7.
Стадія 4
У розчин 85-О0 (568 мг, 1,897 ммоль) та піридину (0,25 мл, 3,091 ммоль) у ТГФ (5 мл) додавали феніл-хлортіоноформіат (0,3 мл, 2,169 ммоль) при 0 "С, швидко утворювалася нерозчинна речовина. Після витримування при 0 "С впродовж «30 хвилин додавали додаткові кількості піридину (0,3 мл, 3,709 ммоль) та феніл-хлортіоноформіату (0,3 мл, 2,169 ммоль).
Після витримування при 0 "С впродовж 1,5 години та кімнатній температурі впродовж 1 години концентрували суміш та розчиняли залишок у ЕТОАс та воді. Після розділення двох шарів органічну фракцію промивали «0,1н. НСІ, насиченим водним МанНСоОз та сольовим розчином.
Після екстракції водних фракцій ЕТОАс об'єднані органічні фракції сушили (Маг25О4) та
Зо концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням
ЕОАс/гексанів як елюентів з одержанням сполуки 85-Е. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 7,47-7,37 (т, 2Н), 7,30 (І, 9У-6,9 Гц, 1Н), 7,11 (да, У-8,0, 4,0 Гц, 2Н), 5,54 (ааї, 9У-9,0, 4,9 Гц, 1Н), 4,50 (а, 9-98, 5,3 Гц, 1Н), 4,35 (да, 9У-21,4, 5,0 Гц, 1Н), 4,30-4,14 (т, 2Н), 2,71 (5, 1Н), 2,54 (в, 1Н), 2,14-2,00 (т, 1Н), 1,82 (т, ЗН), 1,54 (т, 1Н), 1,48 (5, 4,5Н), 1,45 (5, 4,5Н), 1,30 (а, 9У-9,4, 7,1 Гц, ЗН). РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ" розрахунок для СггНзоМОво: 436,2; експеримент: 435,8.
Стадія 5
Суміш 85-Е (602 мг, 1,382 ммоль), АІВМ (182 мг, 1,108 ммоль) та гідриду трибутилолова (608 мг, 2,096 ммоль) у толуолі (8 мл) перемішували при 100 "С. Через 1 годину концентрували реакційну суміш та розчиняли залишок у ЕОАс, після чого промивали водою та сольовим розчином. Після екстракції водних фракцій ЕІОАс об'єднані органічні фракції сушили (Ма»5Ох) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням
ЕОАс/гексанів як елюенти з одержанням сполуки 85-Е, яка напевно являла собою суміш ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) б 4,37-4,06 (т, 4Н), 2,69-2,53 (т, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,97 (т, 0,65Н), 1,93-1,80 (т, 1,35Н), 1,54 (в, 5Н), 1,46 (5, 3,15Н), 1,42 (5, 5,685Н), 1,27 (т, ЗН). РХМО-ІЕР» (т/2): (М-СаНв--НІ" розрахунок для С11НівМО:: 228,1; експеримент: 227,9.
Стадія 6
Повторно очищали сполуку 85-Е (420 мг) та очищену сполуку 85-Е у ТГФ (3 мл) перемішували при 0 "С, після чого додавали 2,0М ГІВНае у ТГФ (1,5 мл). Через 5 хвилин суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 17 годин та додатково додавали 2,0М ГіІВНаА у ТГФ (1,5 мл) при кімнатній температурі. Після витримування впродовж 23 годин при кімнатній температурі додатково додавали 2,0М ГіВНеа у ТГФ (3 мл) та отриману суміш перемішували впродовж «72 годин. Після перемішування реакційній суміші при 0 "С, повільного додавання води та додаткового розведення водою екстрагували продукт ЕОАс (х2). Екстракти промивали водою, об'єднували, сушили (Маг2504) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш- хроматографії з використанням гексану-Е(Ас як елюентів з одержанням 85-03. "Н ЯМР (400
МГц, СОС») б 4,12 (1, 9У-5,3 Гц, 1Н), 3,99 (ай, 9У-12,0, 7,9 Гц, 1Н), 3,85 (ай, 9У-8,0, 4,7 Гц, 1Н), 3,73 (аа, 9У-11,9, 1,4 Гц, 1Нн), 2,28 (а, 9-46 Гц, 1Н), 1,90-1,73 (т, 2Н), 1,68-1,45 (т, 6Н), 1,47 (5, 9Н), 1,43-1,33 (т, 1Н). РХМО-ІЕР» (т/2): (М-СаНв--НІ розрахунок для СеНієМОз: 186,1; експеримент: 186,0. (516)
Стадія 7
Розчин 85-О (198 мг, 0,820 ммоль), фталіміду (200 мг, 1,359 ммоль) та РРІзз (488 мг, 1,861 ммоль) у ТГФ (10 мл) перемішували на бані при 0 "С, після чого додавали ОІАО (0,36 мл, 1,828 ммоль). Після витримування при 0 "С впродовж 30 хвилин перемішували суміш при кімнатній температурі впродовж 17 годин. Концентрували реакційну суміш та очищали залишок шляхом флеш-хроматографії з використанням гексану-Е(Ас як елюентів з одержанням сполуки 85-Н, яка напевно являла собою суміш ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,82 (да, 9У-5,4, 3,1 Гц, 2Н), 7,69 (аа, 9-54, 3,1 Гц, 2Н), 4,46 (5, 1Н), 4,19 (т, 2Н), 3,95 (в, 1Н), 2,31-2,14 (т, 1Н), 2,05 (й,
У-16,5 Гц, 1Н), 1,84 (т, 2Н), 1,79-1,70 (т, 1Н), 1,66 (т, 1Н), 1,61-1,30 (т, 12Н). РХМО-ІЕР- (ті/л):
ІМ-ААНІ" розрахунок для С2гіН27М2Ох: 371,2; експеримент: 370,8.
Стадія 8
У розчин 85-Н (270 мг, 0,729 ммоль) у ЕЮН (12 мл) додавали гідрат гідразину (0,145 мл, 3,083 ммоль) при кімнатній температурі та отриманий розчин перемішували при 70 "С. Через 1,5 години суміш охолоджували до 0 "С та розводили діетиловим ефіром (30 мл), після чого перемішували впродовж 1 години при 0 "С. Фільтрували суміш та концентрували фільтрат.
Залишок розчиняли у СНоСі» та фільтрували для видалення деяких нерозчинних речовин.
Концентрували отриманий фільтрат. Залишок, об'єднаний з 85-І (257 мг, 0,742 ммоль) та
Мансо:з (131 мг, 1,559 ммоль) у воді (3 мл) та ЕЮН (3 мл), перемішували при кімнатній температурі. Через 1 годину суміш розводили водою та екстрагували ЕАс (х2). Після промивання екстрактів водою об'єднували органічні екстракти, сушили (Маг250О4) та концентрували. У розчин залишку у СНоСі» (2 мл) додавали 4н. НСІ у діоксані (б мл). Після витримування впродовж 1,5 години при кімнатній температурі концентрували розчин та випарювали разом з толуолом. Суміш залишку та ОВИ (0,6 мл, 4,012 ммоль) у толуолі (5 мл) перемішували на бані при 100 "С. Через 1 годину додатково додавали ЮОВИ (0,3 мл, 2,006 ммоль) та суміш перемішували ще 1 години при 100 "С. Після концентрування суміші залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням ЕЮАс-20 90 МеоОн/ЕАс як елюенти з одержанням сполуки 85-). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,08 (5, 1Н), 7,71-7,62 (т, 2Н), 7,36-7,29 (т, 2Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 5,44 (а, 9-98 Гц, 1Н), 5,10 (а, 9-9,8 Гц, 1Н), 4,44-4,28 (т, ЗН), 423 (ї,
У-13,0 Гц, 1Н), 3,99 (аа, 9У-10,2, 6,3, 3,6 Гц, 2Н), 2,44-2,36 (т, 1Н), 2,29 (аї, 9-11,6, 5,3 Гц, 1Н), 1,684 (а, 9У-10,8, 5,3 Гц, 2Н), 1,77-1,61 (т, ЗН), 1,57 (9, 9У-11,7 Гц, 1Н), 1,48 (ада, 9У-20,9, 12,3, 5,5
Гц, 71Н), 1,38 (її 9-71 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для СгаН2?7М2Ов: 423,2; експеримент: 423,3.
Стадія 9
Суміш 85-/ (214 мг, 0,507 ммоль) у ТГФ (4 мл) та МеОн (4 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали ін. КОН (1,1 мл). Через 30 хвилин концентрували реакційну суміш до «1 мл, підкислювали Ін. НСІ (41,2 мл) та розводили сольовим розчином, після чого екстрагували СНоСі» (20 мл х2). Об'єднані екстракти сушили (Маг25О:4) та концентрували з одержанням неочищеної кислоти. РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для Сг2НозМ2гОв: 395,2; експеримент: 395,3.
Суміш неочищеної кислоти (199 мг, 0,505 ммоль), 2,4,6-трифторбензиламіну (130 мг, 0,807 ммоль) та НАТИ (304 мг, 0,800 ммоль) у СНесСі» (6 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали М,М-діїззопропілетиламін (ОІРЕА) (0,62 мл, 3,559 ммоль). Через 30 хвилин концентрували реакційну суміш та залишок розчиняли у Е(ОАс, промивали насиченим водним
МН:СІ (х2), насиченим водним МаНсСоО»з (х2) та сольовим розчином. Після екстракції водних фракцій ЕЮАс об'єднували дві органічні фракції, сушили (Маг5О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням ЕЮАс-20 96 Меон/ЕА як елюенти з одержанням сполуки 85-К. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б 10,40 (І, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,68- 7,54 (т, 2Н), 7,33 (ада, 9У-7,7, 6,3, 1,5 Гц, 2Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 6,74-6,60 (т, 2Н), 5,37 (й, 9У-10,0
Гц, 1ТН), 5,17 (а, 9-10,0 Гц, 1Н), 4,76-4,57 (т, 2Н), 4,46 (ад, У-6,0, 4,3 Гц, 1Н), 4,34 (І, 9-12,4 Гу, 1Н), 4,07 (да, 9У-12,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,91 (4, 9У-12,4, 3,9 Гц, 1Н), 2,52-2,44 (т, 1Н), 2,32 (да, У-11,8, 6,2 Гу, 1Н), 1,92 (а, 9У-10,7, 5,4 Гу, 1Н), 1,83-1,70 (т, ЗН), 1,67 (а, 9-11,7 Гц, 1Н), 1,52 (да, у-25,5, 17,0, 11,8, 5,3 Гц, 2Н). "ЕЕ ЯМР (376 МГц, СОСІ») б -109,15 (ад, 9У-15,0, 7,5, 7,1 Гц, 15), - 111,85 (ї 9-6, Гц, 2). РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для СгеоНг7ЕзМзОл: 538,2; експеримент: 538,3.
Стадія 10
Сполуку 85-К (187 мг, 0,348 ммоль) розчиняли у трифтороцтовій кислоті (З мл) при кімнатній температурі та перемішували при кімнатній температурі. Через 1 годину концентрували розчин та розчиняли залишок у СНоСі». Після промивання розчину 0,1н. НСІ екстрагували водну фракцію СНеСіІ» (х2). Об'єднували органічні фракції, сушили (Маг25О4) та концентрували. 60 Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням СНеСі2-20 95 МеонН у СНеосСіг як елюентів з одержанням 150 мг (9695) сполуки 85. Сполуку 85 додатково очищали шляхом перекристалізації з метанолу (10 мл) з одержанням сполуки 85. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 12,09 (5, 1Н), 10,39 (Її, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н), 6,74-6,48 (т, 2Н), 4,64 (а, 9-5,7 Гц, 2Н), 4,59 (да, 9-61, 4,4 Гц, 1Н), 4,36-4,18 (т, 2Н), 4,12 (й, 9-12,4, 4,1 Гц, 1Н), 2,68-2,47 (т, 1Н), 2,25-2,10 (т, 1Н), 2,10-1,98 (т, 1Н), 1,98-1,66 (т, 4Н), 1,66-1,48 (т, 2Н). "є ЯМР (376 МГц, СОСІ»з) 6 - 109,23 (даа, 9-15,1, 8,6, 6,0 Гц, 1Р), -112,02 (ї, 9-6,9 Гц, 2Е). РХМО-ІЕР- (т/г2): (МАНІ розрахунок для Сг2Наї ЕзМзОл: 448,2; експеримент: 448,3.
Приклад 86
Одержання сполуки 86 (18, 35, 48, 12а5)-7-гідрокси-3-метил-6,8-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід нн (в) Е
М ї ЗО Е о он 86 х рооме гооме я о і ООМма кт" Н рт ян соц ше ен М оно СВОЗОН, АВМ, сіаро. уч дмсо ню М я. нау
Я вк ре вв-А ее щв-с
Кк юЮМа ЗОМме соОМе НО уооме пош н периодинам / Тв Кк пеактив ет Н тир нн: Лео Мартіна 0005 Все бе0Ю8 Ос вдх гі ос н З У М дає ле ! Й й у ох 85-83 ЩЕ ЩЕ
ОН о пООМе | Котов,
ОМС, и НИ а у них вм шо ШИ
ЧоВос У о0Бос У ім о ва-о вен У Вс вве ото осв а
ЗНО ото . мансо» у НД. ша ни сан р и АЖ я Ву тУВАЮНЬ. НАТО, ОКА
ОБ ши ше рову Я о ова
З
Га КЕ . З Е кН й у о: М Не и р; тек я НЕ а лиш ше: НИ пен нн нн: КО С дич
ИН о жуть З Са п а о п Ви
Й щК ОТ мли ни Е М ь вн по ов й вк веж й
Стадія 1
Розчин 86-А (10,160 г, 39,48 ммоль) у ДМСО (52 мл) та воді (6,5 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали М-йодсукцинімід (8,888 г, 39,50 ммоль). Через 30 хвилин темно-коричневу реакційну суміш розводили ЕТОАс та промивали насиченим водним розчином МаНсСоОз, 10 95 водним розчином Маг52Оз та сольовим розчином. Після екстракції водних фракцій ЕТОАс об'єднували органічні фракції, сушили (Маг25О4) та концентрували.
Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-ЕТОАс як елюентів з одержанням сполуки 86-В у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,33-7,19 (т, 5Н), 4,25-4,12 (т, 1Н), 3,79 (ад, 9У-1,6 Гц, 1Н), 3,72 (ад, У-6,5 Гу, 1Н), 3,51 (5, 1Н), 3,47 (5, ЗН), 3,31 (ад, 9У-3,9, 1,6 Гц, 1Н), 2,76-2,69 (т, 1Н), 2,13 (ада, 9У-14,3, 7,8, 1,7 Гу, 1Н), 2,08-1,97 (т, 1Н), 1,91 (аа, 9У-14,1, 4,0, 1,5 Гц, 1Н), 1,42 (а, 9-6,5 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР- (т/л): МАНІ" розрахунок для
СівН»2 МО: 402,1; експеримент: 402,0.
Стадія 2
Розчин 86-В (12,468 г, 31,07 ммоль), азобісізобутиронітрилу (АІВМ) (4,082 г, 24,86 ммоль) та гідриду трибутилолова (18,047 г, 62,22 ммоль) у толуолі (150 мл) перемішували при 100 "с.
Через 30 хвилин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили ЕАсС та промивали водою та сольовим розчином. Після екстракції водних фракцій ЕТОАс об'єднували органічні фракції, сушили (Маг250О4) та концентрували. Залишок двічі очищали шляхом флеш- хроматографії з використанням гексанів-Е(ОАс як елюентів з одержанням сполуки 86-С. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 7,39-7,31 (т, 2Н), 7,31-7,24 (т, 2Н), 7,24-7,17 (т, 1Н), 4,11 (5, 1Н), 3,72 (5, 1Н), 3,49 (5, ЗН), 3,33 (й, 9У-3,4 Гц, 1Н), 3,27 (й, 9-6,4 Гц, 1Н), 2,65-2,51 (т, 1Н), 1,92 (даа, У-13,6, 6,68, 2,4 Гц, 1Н), 1,69-1,50 (т, 2Н), 1,47 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 1,41 (а, 9У-6,6 Гц, ЗН), 1,21-1,07 (т, 1Н).
РХМО-ЕР- (т/г2): МАНІ" розрахунок для Сі6Нг2гМОз: 276,2; експеримент: 276,1.
Стадія З
Суміш 85-С (4,187 г, 15,21 ммоль) та 20 95 РА(ОН) УС (1,022 г) у ЕЮН (100 мл) та 4н. НСІ у діоксані (5,7 мл) перемішували у атмосфері Н». Через 1,5 години фільтрували реакційну суміш та концентрували фільтрат. Після випарювання разом з толуолом залишок використовували на наступній стадії. РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ розрахунок для СвНі«МО:з: 172,1; експеримент: 172,1.
Після випарювання разом з толуолом залишок та ВосгО (5,712 г, 26,17 ммоль) у ТГФ (45 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали М,М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) (8 мл, 45,93 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш розводили водою та екстрагували ЕОАсС (х2). Після промивання органічних екстрактів водою об'єднані екстракти сушили (Маг5О4) та
Зо концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-
ЕОАс як елюенти з одержанням сполуки 86-О. Дані спектру "Н ЯМР дозволяють припустити наявність суміші ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,20 (а, 9-76 Гц, 1Н), 4,19-4,10 (т, 2Н), 4,08 (й, 9-3,5 Гц, 1Н), 3,72 (5, ЗН), 2,74 (й, 9-5,6 Гц, 1Н), 1,97 (даа, 9У-13,6, 6,9, 2,8 Гц, 1Н), 1,88- 1,78 (т, 1Н), 1,79-1,50 (т, 1Н), 1,46 (5, ЗН), 1,38 (5, 6Н), 1,31 (й, 9У-13,3 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР-» (т/лг):
ІМ-АНІ" розрахунок для СізНогМО: 272,2; експеримент: 271,6.
Стадія 4
Розчин 86-О (1659 мг, 6,115 ммоль) у СНоСіг (35 мл) перемішували на бані при 0 "С, після чого частинами додавали перйодинан Десса-Мартіна (5,183 г, 12,22 ммоль). Через 5 хвилин перемішували суміш при кімнатній температурі. Через 2 години охолоджували реакційну суміш на льодяній бані, реакцію гасили водою та фільтрували суміш. Промивали фільтрат насиченим
Мансо», сушили (Маг25054) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-ЕЇОАс як елюентів з одержанням сполуки 86-Е. Дані спектру "Н ЯМР дозволяють припустити наявність двох ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 4,43 (а, 9-3,8 Гц,
О,5Н), 4,39 (5, 1Н), 4,26 (5, 0,5Н), 3,75 (5, ЗН), 3,10 (5, 1Н), 2,24 (й, 9-4,5 Гц, 0,5Н), 2,19 (а, 9-44
Гц, 0,5Н), 2,12 (й, 9У-4,4 Гц, 0,5Н), 2,07 (й, 9-4,2 Гц, 0,5Н), 2,01 (ай, 9-45, 2,2 Гц, 0,5Н), 1,98 (а, 3-43, 1,9 Гц, 0,5Н), 1,80 (5, 0,5Н), 1,77 (5, 0,5Н), 1,46 (5, 4,5Н), 1,40 (а, 9У-2,8 Гц, 4,5Н). РХМО-
ІЕР» (т/2): (М-СаНв--НІ" розрахунок для СеНі2МОб: 214,1; експеримент: 213,8.
Стадія 5
Розчин 86-Е (528 мг, 1,961 ммоль) у ТГФ (12 мл) перемішували при 0 "С, після чого по краплях додавали 0,5М розчин реактиву Теббе у толуолі (7,9 мл, 3,95 ммоль). Після завершення додавання коричневий розчин залишали повільно нагріватися до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2,5 години. Реакційну суміш перемішували на бані при 0 С, після чого реакцію обережно гасили шляхом додавання насиченого водного розчину МансСоОз. Після розведення суміші СН2Сіг та перемішування при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин отриману суміш фільтрували через підкладку з
Целітом, а осад промивали СНеСі». Після розділення двох фракцій фільтрату водн. фракцію екстрагували СНоСіг та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг25О4) та концентрували.
Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-ЕТОАс як елюентів з одержанням сполуки 86-Е. Дані спектру "Н ЯМР дозволяють припустити наявність двох 60 ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 5,13 (5, 0,6Н), 5,04 (5, 0,4Н), 4,82-4,71 (т, 1Н), 4,55 (5,
О,6Н), 4,43 (5, 0,4Н), 4,29 (а, 9У-3,7 Гц, 0,4Н), 4,24 (а, 9-3,7 Гц, 0,6Н), 3,71 (5, ЗН), 2,84 (5, 1Н), 2,14 (т, 2Н), 1,75 (в, 0,6Н), 1,74-1,70 (5, 0,4Н), 1,55 (т, 1Н), 1,45 (5, 3,6Н), 1,37 (5, 5,4Н). РХМО-
ІЕР" (т/г2): (МАНІ: розрахунок для Сі4Нгг МО»: 268,2; експеримент: 267,6.
Стадія 6
Суміш сполуки 86-Е (333 мг, 1,246 ммоль) та 2095 РаА(ОН)/С (53 мг) у ЕЮН (5 мл) перемішували у атмосфері Не. Через 30 хвилин фільтрували суміш та концентрували фільтрат з одержанням сполуки 86-С. Дані спектру "Н ЯМР дозволяють припустити наявність двох ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) б 4,20 (т, 1Н), 4,08 (т, 1Н), 3,71 (два 5, ЗН), 2,68 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 1,80-1,63 (т, 2Н), 1,63-1,51 (т, 1Н), 1,44 (5, 4Н), 1,38 (5, 5Н), 1,13 (т, ЗН), 0,92 (т, 1Н). РХМО-ІЕР-» (т/г): (МАНІ: розрахунок для С1і4НгаМОх: 270,2; експеримент: 269,7.
Стадія 7
Розчин 86-О (336 мг, 1,482 ммоль) у ТГФ (5 мл) перемішували при 0 "С, після чого додавали 2,0М ГіВНеа в ТГФ (1,5 мл). Через 5 хвилин суміш перемішували при кімнатній температурі.
Через 2 години додатково додавали 2,0М ГІВНа у ТГФ (1,5 мл). Після витримування впродовж 21 години при кімнатній температурі додатково додавали 2,0М ГІВНа. у ТГФ (3 мл). Після витримування впродовж З годин при кімнатній температурі розчин гріли при 35 "С впродовж 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С та реакцію обережно гасили водою. Після екстракції суміші ЕТОАс (х2) дві органічні фракції промивали водою, об'єднували, сушили (Маг2504) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням гексанів-ЕФОАс з одержанням сполуки 86-Н. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»в) б 4,95-4,09 (шир., 1Н), 4,05 (5, 1Н), 3,682 (да, 9У-11,5, 7,7 Гц, 1Н), 3,76-3,69 (т, 1Н), 3,66 (а, 9У-11,5 Гц, 1Н), 2,45 (й, 9-41
Гц, 1Н), 2,03 (ддаа, 9У-11,4, 7,0, 4,5, 2,6 Гц, 1Н), 1,77-1,57 (т, 2Н), 1,48 (аа, 9У-10,1, 1,68 Гц, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,00 (а, У-6,9 Гц, ЗН), 0,93 (ада, 9У-13,2, 4,7, 2,6 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР-"» (т/г): (МАНІ розрахунок для СізНга«МО:з: 242,2; експеримент: 241,7.
Стадія 8
Розчин 86-Н (218 мг, 0,903 ммоль), фталіміду (218 мг, 1,482 ммоль) та РРІз (535 мг, 2,040 ммоль) у ТГФ (10 мл) перемішували на бані при 0 "С, після чого додавали ОІАО (0,40 мл, 2,032 ммоль). Після витримування впродовж 10 хвилин при 0 "С суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 19 годин. Концентрували реакційну суміш та очищали залишок шляхом
Зо флеш-хроматографії з використанням гексану-ЕЇОАс як елюентів з одержанням сполуки 8656-1.
Дані спектру "Н ЯМР дозволяють припустити наявність двох ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц,
СОбсІі») б 7,82 (а, 9У-7,3, 3,6 Гц, 2Н), 7,70 (а, 9-5,3 Гц, 2Н), 4,53-4,26 (т, 1Н), 4,26-3,89 (т, 2Н), 3,89-3,65 (т, 1Н), 2,28 (т, 1Н), 2,04 (т, 1Н), 1,82-1,65 (т, 2Н), 1,66-1,43 (т, 7Н), 1,38 (5, 4Н), 1,19-1,01 (т, ЗН). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для С2іН2?7М2Ол: 371,2; експеримент: 370,8.
Стадія 9
У розчин 86-І (319 мг, 0,861 ммоль) у ЕН (12 мл) додавали гідрат гідразину (0,17 мл, 3,494 ммоль) при кімнатній температурі та отриманий розчин перемішували на бані при 70 "С. Через 1,5 години суміш охолоджували до 0 "С та розводили діетиловим ефіром (25 мл), після чого перемішували впродовж 1 години при 0 "С. Фільтрували суміш та концентрували фільтрат.
Залишок розчиняли у СНоСі» та фільтрували для видалення деяких нерозчинних речовин.
Концентрували отриманий фільтрат з одержанням неочищеного аміну. РХМО-ІЕР» (т/г2): (МАНІ розрахунок для СізНо5М2О»: 241,2; експеримент: 240,9.
Після випарювання неочищеного аміну разом з толуолом суміш неочищеного аміну, сполуку 85-І (300 мг, 0,866 ммоль) та МансСоОз (150 мг, 1,845 ммоль) у воді (3 мл) та ЕЮН (3 мл) перемішували при кімнатній температурі. Через 2 години суміш розводили водою та екстрагували ЕОАс (х2). Після промивання екстрактів водою об'єднували органічні екстракти, сушили (Маг25О4) та концентрували. У розчин залишку у СНеСіг» (2 мл) додавали 4н. НСІ у діоксані (б мл). Після витримування впродовж 1,5 години при кімнатній температурі концентрували розчин та випарювали разом з толуолом. Суміш залишку та СОВИ (0,65 мл, 4,347 ммоль) у толуолі (б мл) перемішували при 100 "С. Через 1 годину додатково додавали ОВ (0,65 мл, 4,347 ммоль) та суміш перемішували при 100 "С. Через 1 годину додатково додавали ри (0,65 мл, 4,347 ммоль) та суміш перемішували ще 2,5 години при 100 "С. Суміш розводили
СНесСі2 та промивали водою, що містить З мл 1н. НСІ. Органічну фракцію сушили (Ма25О54) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням ЕАс-20 9о
Меон/ЕюАс як елюенти з одержанням сполуки 86-У. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 8,09 (5, 1Н), 7,70-7,62 (т, 2Н), 7,37-7,27 (т, ЗН), 5,48 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 5,16 (а, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,53 (5, 1Н), 4,38 (т, 2Н), 4,11 (т, 1Н), 3,97 (а4, У-12,2, 3,0 Гу, 1Н), 3,88 (аї, 9У-12,2, 3,0 Гу, 1Н), 2,63 (а, 9-42 Гу, 1Н), 2,28 (да, 9-7,2, 3,1 Гу, 1Н), 2,00-1,88 (т, 1Н), 1,80-1,56 (т, 2Н), 1,39 (її, 9-71 Гц, ЗН), 1,07 (а,
3-6,9 Гц, ЗН), 1,04 (ай, 9У-5,0, 2,5 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР-"» (т/2): МАНІ" розрахунок для СгаН27М2Об: 423,2; експеримент: 423,2.
Стадія 10
Суміш 86-) (83 мг, 0,196 ммоль) у ТГФ (2 мл) та ЕН (2 мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали Ін. КОН (0,4 мл). Через 30 хвилин реакційну суміш розводили водою та промивали СНеСіг. Після підкислення водної фракції їн. НСІ (0,45 мл) продукт екстрагували СНесСі» (х2). Об'єднані екстракти сушили (Маг5О4) та концентрували з одержанням неочищеної кислоти. РХМО-ІЕР- (т/лг): (М-АНІ" розрахунок для Сг2НозМ2гО5: 395,2; експеримент: 395,2.
Суміш неочищеної кислоти (69 мг, 0,175 ммоль), 2,4,6-трифторбензиламіну (42 мг, 0,261 ммоль) та НАТИ (106 мг, 0,279 ммоль) у СНеСі» (З мл) перемішували при кімнатній температурі, після чого додавали М,М-діїззопропілетиламін (ОІРЕА) (0,25 мл, 1,435 ммоль). Через 30 хвилин концентрували реакційну суміш та розчиняли залишок у Е(ОАс, промивали насиченим водним
МН:СІ (х2), насиченим водним МаНсСоО»з (х2) та сольовим розчином. Після екстракції водних фракцій ЕЮАс об'єднували дві органічні фракції, сушили (Маг5О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням ЕАс-20 96 МеоОнН/Е(оАс як елюентів з одержанням сполуки 86-К. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 10,40 (І, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,40 (5, 1Н), 7,66- 7,51 (т, 2Н), 7,36-7,29 (т, 2Н), 7,29-7,23 (т, 1Н), 6,71-6,61 (т, 2Н), 5,36 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 518 (а, 9У-10,0 Гц, 1Н), 4,73-4,58 (т, 2Н), 4,53 (в, 1Н), 4,22-4,11 (т, 1Н), 4,03 (да, 9У-12,4, 3,1 Гц, 1Н), 3,81 (а, 9-12,3, 3,1 Гц, 1Н), 2,68-2,59 (т, 1Н), 2,29 (адаа, 9У-11,4, 7,1, 4,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,94 (даа, 9У-13,5, 11,2, 4,6 Гц, 1Н), 1,88-1,67 (т, 2Н), 1,06 (а, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,03-1,09 (т, 1Н). "Є ЯМР (376
МГц, СОСІ») б -109,14 (ада, 9У-15,2, 8,7, 6,2 Гу, 1Р), -111,86 (ї, 9У-7,0 Гц, 2Е). РХМО-ЕР- (т/г):
ІЇМ-АНІ" розрахунок для СгоН27ЕзМзОх: 538,2; експеримент: 538,1.
Стадія 11
Сполуку 86-К (61 мг, 0,113 ммоль) розчиняли у трифтороцтовій кислоті (2 мл) та перемішували при кімнатній температурі. Через 1 годину концентрували розчин та розчиняли залишок у СНоСі». Після промивання розчину 0,1н. НСІ екстрагували водну фракцію СНесСі» (х2).
Об'єднували органічні фракції, сушили (Маг5О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням СНе2СіІ»-20 95 Меон у СНоСі2» як елюенти з одержанням
Зо сполуки 86. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б 12,02 (5, 1Н), 10,40 (1, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,35 (5, 1Н), 6,63 (ї, 3-81 Гц, 2Н), 4,62 (й, 9У-5,7 Гц, 2Н), 4,59 (5, 1Н), 4,22 (дай, 9-12,2, 3,5 Гц, 1Н), 4,13 (ї, 9У-11,9 Гц, 1Н), 4,05 (а, 9-12,0, 31 Гц, 1Н), 2,77-2,70 (т, 1Н), 2,31 (т, 1Н), 2,09-1,93 (т, 1Н), 1,93-1,81 (т, 2Н), 1,10 (дай, 2-13,9, 5,0, 2,1 Гц, 1Н), 1,02 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН). "Е ЯМР (376 МГц, СОСІ») 6 -109,22 (ада, 9У-15,1, 8,7, 6,1 Гц, 1Р), -112,05 (ї, 9У-6,9 Гц, 2Е). РХМО-ІЕР-» (т/2): МАНІ" розрахунок для
Сг На ЕзМзОх: 448,2; експеримент: 448,3.
Приклад 87
Одержання цис-5-амінотетрагідро-2Н-піран-3-олу о Он (Фін
Фі Сесі», мавн, Фі н,, Ра/с Фі (о) о МНС: о МНОЬІ МН»о (-) (-)
Стадія 1
Розчин бензил-(5-оксотетрагідро-2Н-піран-3-ілукарбамату (740 мг, 3,0 ммоль) та гептагідрату хлориду церію (ІІ) (1,12 г, 3,0 ммоль) у 20 мл метанолу охолоджували до 0 "С, а потім частинами додавали боргідрид натрію (120 мг, 3,2 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 0 "С на 45 хвилин, а потім реакцію гасили шляхом повільного додавання 1 мл ацетону, потім перемішували впродовж З годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розділяли у воді та дихлорметані та екстрагували водну фазу дихлорметаном, потім 2- бутанолом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували, концентрували та очищали залишок шляхом флеш-хроматографії (0-100 96 ЕІЮАс/гексани) з одержанням цільового цис-бензил-((ЗА, 55)-5-гідрокситетрагідро-2Н-піран-З-ілукарбамату. "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,39-7,26 (т, 5Н), 6,06 (шир.5, 1Н), 5,07 (5, 2Н), 3,86-3,70 (т,
БО 2Н), 3,69-3,47 (т, 4Н), 2,00-1,89 (т, 1Н), 1,76 (й, 9У-13,5 Гц, 1Н). Також виділяли небажаний транс-ізомер.
Стадія 2
У розчин цис-бензил-((ЗА, 55)-5-гідрокситетрагідро-2Н-піран-З-ілукарбамату (290 мг, 1,16 ммоль) у 5 мл 1:11 ДХМ:ЕЮН додавали 10 мас. 95 Ра/С (255 мг). Отриману суміш перемішували у атмосфері балонного водню впродовж 18 годин, паладій видаляли шляхом фільтрування через целіт та промивання етанолом. Після концентрування фільтрату отримували цис-5- амінотетрагідро-2Н-піран-3-ол та використовували далі у неочищеному вигляді.
Приклад 88
Одержання сполуки 88 (28, 55, 1Зан)-М-(З-хлор-2-фторбензил)-8-гідрокси-7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро- 2,5-метанопіридо|1",27:4,5|піразиної2,1-511И1,3|оксазепін-10-карбоксамід
В о) і Ї / СІ овзайо;
М ХУ о
НО он 88
Сполуку 88 отримували аналогічно сполуці 15 з використанням /(З-хлор-2- фторфеніл)метанаміну замість (4-фторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,43 (шир.5, 1Н), 8,34 (шир.5, 1Н), 7,32-7,24 (т, 2Н), 7,02 (І, 957,9 Гц, 1Н), 5,36 (а, 9-9,4 Гц, 1Н), 5,30 (5, 2Н), 4,70 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 4,24 (а, 9-12,0 Гу, 1Н), 4,00 (аа, 9-12,7, 9,5 Гц, 1Н), 2,18-1,96 (т, 4Н), 1,96-1,83 (т, 1Н), 1,60 (аї, 9У-12,4, 3,1 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР-» (т/лг): |М-АНІ" розрахунок для
Сі Ні СТЕ МзО5: 448,11; експеримент: 448,2.
Приклад 89
Одержання сполуки 89 (28, 55, 1Зан)-М-(2,5-дифторбензил)-8-гідрокси- 7,9-діоксо-2,3,4,5,7,9,13,1За-октагідро-2,5- метанопіридої|1",2":4,5|піразино|2,1-5111,З|оксазепін-1 О-карбоксамід
Н о Н (е) Е : рн с М
М хх о
НО он Е 89
Сполуку 89 отримували аналогічно сполуці 15 з використанням (2,5- дифторфеніл)метанаміну замість (4-фторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,32 (І, 95,8 Гу, 1Н), 8,31 (шир.5, 1Н), 7,15-6,89 (т, 2Н), 6,86 (й, 9-8,5 Гу, 1Н), 5,40 (а, 9-9,3 Гц, 1Н), 5,24 (5, 1Н), 4,67-4,51 (т, ЗН), 4,35-4,28 (т, 1Н), 3,99-3,90 (т, 1Н), 2,16-1,85 (т, 5Н), 1,60- 1,50 (т, 1Н). РХМО-ІЕР-» (т/г): (МАНІ розрахунок для С21НіоР2МзО: 432,14; експеримент: 432,2.
Приклад 90
Одержання сполуки 90 (18, 45, 12а8)-М-(З-хлор-2-фторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро- 1,4-метанодипіридо(|1 2-а:1",2-д|Іпіразин-9-карбоксамід о) Е нм СІ : М М
М сх
Н (є); (в) (Фін! 90
Сполуку 90 отримували аналогічно сполуці 41 з використанням /(З-хлор-2- фторфеніл)метанаміну замість (2,4,6-трифторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- 9) 6 9,22 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н), 7,39-7,28 (т, 2Н), 7,06 (І, 9У-8,0 Гу, 1Н), 4,89 (5, 1Н), 4,70-4,56 (т,
ЗН), 4,06-3,83 (т, 2Н), 3,04-2,88 (т, 1Н), 2,77 (5, 1Н), 1,97-1,58 (т, 6Н). РХМО-ЕР- (т/з2): (МАНІ. розрахунок для С2гіНіоСІЕМзОх: 432,11; експеримент: 432.2.
Приклад 91
Одержання сполуки 91 (18, 45, 12ав)-7-гідрокси-6б,8-діоксо-М-(2,3,4-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро- 1,4-метанодипіридої|1,2-а:1",2'-д|Іпіразин-9-карбоксамід
(в) нн Ле
М сх
Е
Н (є); в) он 91
Сполуку (91 отримували аналогічно сполуці 41 з використанням (/((2,3,4- трифторфеніл)метанаміну замість (2,4,6-трифторфеніл)метанаміну. "НН ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 10,25 (5, 1Н), 8,45 (5, 1Н), 7,10 (а, 9-51 Гц, 1Н), 6,90 (а, 9-8,7 Гц, 1Н), 4,89 (5, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 4,22 (й, 9-11,6 Гу, 1Н), 3,93-3,73 (т, 2Н), 2,71 (5, 1Н), 1,97-1,57 (т, 6Н). РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ: розрахунок для СгіНівЕзМзО»х: 434,13; експеримент: 434,2.
Приклад 92
Одержання сполуки 92 (18, 45, 12а8)-М-(4-хлор-2-фторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро- 1,4-метанодипіридої|1,2-а:1",2'-д|Іпіразин-9-карбоксамід (в) Е нн
М хх
Н о СІ (о); он 92
Сполуку 92 отримували аналогічно сполуці 41 з використанням /(4-хлор-2- фторфеніл)метанаміну замість (2,4,6-трифторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) б 10,28 (5, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,11-6,95 (т, 2Н), 4,85 (5, 1Н), 4,57 (5, 2Н), 4,22 (а,
У-10,2 Гц, 1Н), 3,81 (д, 9У-13,9, 13,1 Гц, 2Н), 2,68 (5, 1Н), 1,99-1,50 (т, 6Н). РХМО-ІЕР- (ті/л):
ІМ-АНІ" розрахунок для СгіНізСІЕМзОх: 432,11; експеримент: 432.2.
Приклад 93
Одержання сполуки 93 (18, 45, 12ав)-М-(2-хлор-4,6-дифторбензил)-7-гідрокси-б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід () нн Й ефе Й Ї
М хх
СІ Е
Н (о; () он 93
Е Е
Мо. очне в вето, «бот еаеРтух у ог о р шрот гі он ос Е ЕФсІ 7 Е - Ж, їй КЕ «нн Ї Оле пре дано щи - зе Хе з с срчят Е С М Моя м Що З
І рота НАТИ ій І ще а Й 0 ова ОО Ове в3-А зе тех ен "м - и ж ї ке Що те, ся їх --М нкх КМ | Ки у А що й Кй я г Сі чех Е йо ом 53
Стадія 1
У 5 мл пробірку для мікрохвильового реактору поміщали 2-бром-1-хлор-3,5-дифторбензол (540 мг, 2,4 ммоль), ціанід міді (І) (436 мг, 4,87 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (63 мг, 0,05 ммоль), закривали та вакуумували/повторно заповнювали азотом. У суміш додавали 5 мл дегазованого ДМФА. Закриту посудину гріли при 110 С впродовж 18 годин, розводили етилацетатом та послідовно промивали два рази 9:11 МНАОН:МНасСі|(водю, ДВа рази 5 95 І ІСі(водю та сольовим розчином. Потім органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Неочищений залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (100 95 гексани) з одержанням 2-хлор-4,6-дифторбензонітрилу. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,13 (а, 9У-8,0, 1,9 Гц, 1Н), 6,93 (19, 9-8,5, 2,3 Гц, 1Н).
Стадія 2
У розчин 2-хлор-4,6-дифторбензонітрилу (210 мг, 1,2 ммоль) у 24 мл ТГФ додавали 2М розчин боран-ОМ5 у ТГФ (0,6 мл). Отриману реакційну суміш залишали перемішуватися при температурі кипіння впродовж 18 годин, що приводило до повного зникнення розчиннику.
Залишок знову розчиняли у З мл ТГФ, охолоджували до 0 "С, обережно додавали ЄМ розчин
Неіїводю та суміш знову кип'ятили із зворотним холодильником впродовж 30 хвилин. Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С та обробляли 4М МаОНгводню. Водну фазу екстрагували ДХМ, об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Неочищений залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (0-10 96 МЕеОН/ДХМ) з одержанням (2-хлор-4,6-дифторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 6,95 (аї, 9-83, 21 Гц, 1Н), 6,76 (Ід, 99,4, 2,5 Гу, 1Н), 3,94 (а, 9-1,9 Гц, 2Н).
Стадії З та 4
Розчин 93-А (74 мг, 0,11 ммоль), (2-хлор-4,6-дифторфеніл)метанаміну (48,5 мг, 0,27 ммоль),
НАТО (100 мг, 0,26 ммоль) та М,М-діїззопропілетиламіну (0,1 мл, 0,57 ммоль) у 1 мл дихлорметану перемішували при кімнатній температурі впродовж однієї години, після чого згідно з аналізом РХМС повністю зникала сполука 93-А та утворювалася сполука 93-В.
Додавали ТФОК (0,65М) та суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж однієї години, після чого додавали ї мл ДМФА. Потім реакційну суміш концентрували та очищали
Зо шляхом препаративної ВЕРХ (АСМ/НгО--0,1 95 ТФОК) з одержанням сполуки 93. "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-дв) б 10,41 (І, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,33 (5, 1Н), 7,41-7,26 (т, 2Н), 4,72-4,57 (т, ЗН), 443 (да, 9У-12,5, 3,6 Гц, 1Н), 3,94 (І, 9-12,4 Гц, 2Н), 3,77 (да, 9-12,4, 3,6 Гц, ЗН), 1,87-1,67 (т, ЗН), 1,67-1,45 (т, 2Н), 1,43 (а, 9-10,4 Гц, 71). РХМО-ІЕР» (т/2): ІМеАНІ розрахунок для
С2аіНівСІР»2МзО»х: 450,10; експеримент: 450,2.
Приклад 94
Одержання сполуки 94 (18, 45, 12ав)-М-бензил-7-гідрокси-б,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- метанодипіридої|1,2-а:1",2'-4|Іпіразин-9-карбоксамід нн Ї
Ї МО М
М ХУ Н
Н о) (в) он 94
Сполуку 94 отримували аналогічно сполуці 41 з використанням фенілметанаміну замість (2,4,6-трифторфеніл)метанаміну. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,37 (5, 1Н), 8,26 (5, 1Н), 7,37-7,19 (т, 5Н), 4,55 (й, 9-48 Гц, 1Н), 4,34 (а, 9-5,7 Гу, 1Н), 4,23 (й, 9-9,8 Гц, 1Н), 4,09 (а, у28,2 Гу, 1Н), 3,78 (а, 9-10,9 Гц, 1Н), 3,64 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,14-3,01 (т, 1Н), 1,91-1,49 (т,
АН). РХМО-ІЕР-» (т/л): (МАНІ: розрахунок для СгіНгіМзОх: 380,16; експеримент: 380,2.
Приклад 95
Одержання хіральних трет-бутил-3-((1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)метил)-2- азабіциклої|2.1.1|гексан-2-карбоксилатів 95-А та 95-8 о но Ко ж й Ффталімід Іс М ГГ х хрфальна ВЕРХ. ям. НАВ, ВРВх Кк во й ох Севлюове
Є Бо га
НА ШИ
З о
І. Н -и М; у з Кент к є ІЙ з
М, с М дк ДАМ, я ді
Ш Ве й Во
ЗА 95.
ІБ Абсолютна стервеохімій невідома
Стадія 1
У витримуваний при 0"С розчин рацемату трет-бутил-3-(гідроксиметил)-2- азабіциклої(2.1.1|гексан-2-карбоксилату (285 мг, 1,34 ммоль), трифенілфосфіну (425 мг, 1,62 ммоль) та фталіміду (240 мг, 1,2 ммоль) у 9 мл ТГФ по краплях додавали розчин дізопропілазодикарбоксилату (0,35 мл, 1,8 ммоль) у 1 мл ТГф. Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували впродовж 90 хвилин, концентрували на оксиді кремнію та очищали шляхом флеш-хроматографії (0-25 95 ЕІбАс/гексани) з одержанням трет-бутил-3-((1,3- діоксоізоіндолін-2-іл)уметил)-2-азабіцикло(2.1.1|Ігексан-2-карбоксилату у вигляді рацемічної суміші. РХМО-ІЕР-» (т/лг): (МАНІ розрахунок для СтзНгзМгОх: 343,2; експеримент: 342,8.
Стадія 2
Рацемат трет-бутил-3-((1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)метил)-2-азабіциклої|2.1.1|гексан-2- карбоксилату (655 мг, 1,91 ммоль) розділяли шляхом хіральної ВЕРХ на колонці І их СеїІшіов5е-2 з використанням ацетонітрилу як елюенту з одержанням хіральної сполуки 95-А (перший елюйований пік) та 95-В (другий елюйований піку у формах, збагачених окремими
Зо енантіомерами. 95-А: 144 мг, 98 95 е.н. (абсолютна стереохімія невідома). 95-В: 242 мг, 49 95 е.н. (абсолютна стереохімія невідома).
Приклад 96
Одержання сполуки 96 (18, ЗВ, 1т1а5)-6-гідрокси-5,7-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,5,7,11,11а-гексагідро-1 Н- 1,3-метанопіридо|1,2-а|піроло|1,2-4|піразин-8-карбоксамід
() нн Й
М сх
Е Е
Н (в); (в) он 96 о я прос ж і
З Я .МанСО; я КИ соку о до їй х ж ЯН Її і 7 де ЕХ и у вно и Ме о ов 0066
А-М в Ми машини дотех ій Бо об і МО
ЗА ДБА. ЗВО три кон ши кн пт тенетеьнях
Ж й Ото НАТО, ЖА о овВа З ВКА аа
З й о Е
БО Н 1 Ї їх | | НЕ кеш т М М ТЕ ШЕ гла н ой Хо и ше Беж є кн ТЗ й ри й - ик, дет яй
Я Й ! ГО; Кк їх ІЗ р КЕ у Ех ЕЕ в Е
О 0 овВа Зо он з80 5
УАбовлютна стереохімія невідома)
Стадія 1
У розчин проміжної сполуки 95-А (141 мг, 0,41 ммоль, 98 95 е.н., абсолютна стереохімія невідома) у 9 мл етанолу додавали гідрат гідразину (0,5 мл, 10,3 ммоль) та перемішували при 70 С впродовж 18 годин з одержанням сполуки 96-А з невідомою абсолютною стереохімією.
Видаляли тверді речовини шляхом фільтрування та концентрували фільтрат та використовували далі у неочищеному вигляді.
Стадія 2
Суміш неочищеної сполуки 96-А (приблизно 0,41 ммоль), сполуки 96-В (430 мг, 1,25 ммоль) та бікарбонату натрію (69 мг, 0,82 ммоль) у 2 мл води та 2 мл етанолу перемішували при кімнатній температурі впродовж 18 годин, після чого розводили реакційну суміш водою та тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували, концентрували. Неочищений залишок (222 мг) розчиняли у 1,5 мл ДХМ та додавали 4н. НСІ у діоксані (4 мл) та перемішували впродовж 90 хвилин при кімнатній температурі. Концентрували суміш досуха та випарювали разом з толуолом. Неочищений залишок та СОВИ (0,3 мл, 2,0 ммоль) у б мл метанолу перемішували при 50 "С впродовж 90 хвилин. Потім концентрували реакційну суміш на силікагелі та очищали шляхом флеш- хроматографії (0-10 96 Меон/дХМ) з одержанням сполуки 96-С. РХМО-ІЕР 7 (т/2): (МАНІ розрахунок для Сг2Ног2М2О5: 395,16; експеримент: 395,2.
Стадія З
Суміш сполуки 96-С (112 мг, 0,28 ммоль), 1М водного гідроксиду калію (1 мл), 4 мл метанолу та 4 мл ТГФ перемішували при кімнатній температурі впродовж З годин, після чого суміш розводили дихлорметаном, підкислювали шляхом додавання 1М водного хлороводню та екстрагували органічну фазу дихлорметаном. Сушили об'єднані органічні шари, фільтрували та концентрували з толуолу. Після сушки у вакуумі залишок суспендували у 1,5 мл ДХМ та додавали трифторбензиламін (62 мг, 0,38 ммоль), НАТО (220 мг, 0,58 ммоль) та М,М- діізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,15 мл, 0,86 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин з одержанням сполуки 96-О, яку використовували далі у неочищеному вигляді.
Стадія 4
У неочищений реакційний розчин, що містить сполуку 96-О, отриману на попередній стадії, додавали трифтороцтову кислоту (1,7 мл, 22,2 ммоль) та реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі на 90 хвилин. Потім додавали 1 мл ДМФА, реакційну суміш концентрували до «1 мл, фільтрували та очищали шляхом препаративної ВЕРХ (АСМ/вода я 0,1 95 ТФОК) з одержанням сполуки 96 (абсолютна стереохімія невідома). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,45-10,35 (т, 1Н), 8,39 (5, 1Н), 7,23-7,09 (т, 2Н), 4,67 (да, 9У-12,6, 4,8 Гу, 2Н), 4,53 (0, 95,5 Гц, 2Н), 4,20 (аа, У-11,9, 3,8 Гу, 1Н), 4,05-3,95 (т, 1Н), 2,96-2,88 (т, 1Н), 2,16 (а, 9-7,0 Гц, 1Н), 1,97 (а, 9-7,0 Гу, 1Н), 1,68-1,60 (т, 1Н), 1,53-1,45 (т, 1Н). РХМО-ІЕР» (т/лг):
ІМ-АНІ" розрахунок для СгоНієЕзМзОх: 420,12; експеримент: 420,2.
Приклад 97
Одержання сполуки 97 (155 35, 1т1ан)-6-гідрокси-5,7-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-2,3,5,7,11,11а-гексагідро-1 Н- 1,3-метанопіридо|1,2-а|піроло|1,2-4|піразин-8-карбоксамід а Е нон ! ! чу з М кл шк М м де ши ій М ж ще пору Е ТАМ Е 0 ан (Абсолютна стереохімія невідома) 97
Сполуку 97 (49 95 е.н., абсолютна стереохімія невідома) отримували аналогічно сполуці 96 з використанням проміжної сполуки 95-В (49 95 е.н., абсолютна стереохімія невідома) замість проміжної сполуки 95-А з протилежною енантіомерною конфігурацією. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) б 10,39 (Ії, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,42 (5, 1Н), 7,25-7,13 (т, 2Н), 4,73-4,66 (т, 2Н), 4,54 (й, 9-5,7 Гц, 2Н), 4,20 (аа, 9-12,3, 3,9 Гц, 1Н), 4,01 (ї, 9У-12,4 Гу, 1Н), 2,93 (ай, У-6,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,19-2,14 (т, 1Н), 1,97 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 1,65 (аа, 9У-10,4, 7,9 Гу, 1Н), 1,49 (да, 9-10,5, 7,7 Гц, 1Н). РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ: розрахунок для СгоНівЕзМзОх: 420,12; експеримент: 420,2.
Приклад 98
Одержання сполуки 98 (15, 48, 12аВ)-3,З-дифтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Е «НН Н о Е подо.
М зи зо Е
Но он Е 98
ЩО ? не нин? З нин? 7
ШО: Кос Оу о Вос Є ово
М ше Ки
ЧА зве ав ко мною г КМ 0 мнумн, й Як Ще в Ти ва ЕВ т н зо ЕЕ «НИ. о в МаНСе, ш МК; пл ТЕ зав, НС У ліоковні пок ОМ, син шк и оп имесні я межу це
ЖЕ У чн но ! а Е
Є їх 1 А м ЗМ НАТО, змін ги ! й Ши з Олю Е
ОО вя Нв он
ЗВ муРюК ЗЕ
Стадія 1 98-А (0,5 г, 1,87 ммоль) розчиняли у ДХМ (20 мл) та охолоджували до 0 "С у атмосфері азоту. Повільно додавали перйодинан Десса-Мартіна (1,59 г, 3,74 ммоль). Суміш перемішували впродовж 2 годин при кімнатній температурі, реакцію гасили водним насиченим розчином
Маг52гОз/МаНСоОз (7:11, 160 мл) та інтенсивно перемішували до розділення двох шарів.
Неочищений продукт двічі екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію та концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з використанням 0-2095 МеонН/дхмМ з одержанням 98-В. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 4,34-4,05 (т, 1Н), 3,97-3,75 (т, 1Н), 3,69 (5, ЗН), 2,89 (ад, 9-44, 21 Гц, 1Н), 2,30-1,97 (т, ЗН), 1,56 (й, 9У-11,3 Гц, 1Н), 1,35 (5, 9Н). РХМО-ІЕР-» (т/л): МАНІ" розрахунок для
СізНі»МО»: 269,13; експеримент: 270,78.
Стадія 2
Розчин 98-В (504 мг, 1,87 ммоль) у ДХМ (15 мл) перемішували при 0 "С. У реакційну суміш по краплях додавали БА5Т (1 мл). Після перемішування при кімнатній температурі впродовж ночі реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С. повільно додавали насичений МансСоз (10 мл). Суміш двічі екстрагували ДХМ та сушили над Маг2505. Після концентрування залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (0-50 95 ЕІОАс/гексани) з одержанням 98-С. "Н ЯМР (400
МГц, хлороформ-4) б 4,45-4,18 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,72 (й, 9-1,5 Гц, ЗН), 2,72 (дай, 9-51, 3,2, 1,6 Гу, 1Н), 2,27-1,52 (т, 4Н), 1,41 (а, 9-21,9 Гц, 9Н). "Є ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б -91,72 - -93,99 (т), -113,65 - -115,98 (т). РХМО-ІЕР-» (т/2): МАНІ" розрахунок для СізНіоб2МО»: 291,13; експеримент: 291,55.
Стадія З
Сполуку 98-С (476 мг, 1,634 ммоль) у ТГФ (20 мл) перемішували при 0 "С, після чого додавали 2,0М ГІВНа»а у ТГФ (2,4 мл, 4,8 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 4 годин. Реакцію гасили у льоді та суміш розводили ЕАс та насиченим МНАСІ (спостерігали виділення деякої кількості Нг). Після розділення двох фаз органічну фракцію промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О4) та концентрували.
Неочищений продукт 98-ЮО використовували у такому вигляді на наступній стадії. РХМО-ІЕР» (т/2): (ІМ-ААНІ" розрахунок для С12НізР2МОз: 263,13; експеримент: 164,10.
Стадія 4
Сполуку 98-О0 (1,634 ммоль), фталімід (0,36 г, 2,45 ммоль) та РРІзз (0,855 г, 3,26 ммоль) у
ТГФ (10 мл) перемішували на бані при 0 "С, після чого додавали ОІАО (0,642 мл, 3,26 ммоль).
Після завершення додавання суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин, а потім при кімнатній температурі впродовж 16 годин. Суміш розводили ЕОАс та насиченим МНАСІ. Після 5- хвилинного перемішування відфільтровували тверду речовину та розділяли дві фази. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили (Маг50О4) та концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом флеш-хроматографії з використанням 0-50 95 ЕА/гексе. як елюенти з одержанням сполуки 98-Е. Дані спектру "Н ЯМР дозволяють припустити наявність суміші двох ротамерів. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,89-7,80 (т, 2Н), 7,78-7,66 (т, 2Н), 5,02 (да, 916,6, 12,5,6,3 Гу, 1Н), 4,24 (й, 2-71,68 Гу, 1Н), 4,10-3,92 (т, 1Н), 3,83-3,51 (т, 2Н), 2,46 (5, 1Н), 15. 2,21-1,98 (т, 2Н), 1,87-1,62 (т, 2Н), 1,31 (а, 9-8,5 Гц, 9Н); "Е ЯМР (376 МГц, хлороформ-4) 6 - 91,22 - -95,58 (т), -113,20 - -115,45 (т). РХМО-ІЕР» (т/л): МАНІ" розрахунок для СгоНггЕ2МгОхч: 392,15; експеримент: 393,3.
Стадія 5
У розчин 98-Е (696 мг, 1,774 ммоль) у ЕН (10 мл) додавали гідрат гідразину (1 мл) при кімнатній температурі та отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Суміш розводили діетиловим ефіром (30 мл) та перемішували при 0 "С впродовж 60 хвилин, після чого фільтрували. Концентрували фільтрат та розчиняли залишок у СНесСі» та фільтрували. Концентрували фільтрат та очищали шляхом флеш-хроматографії на силікагелі з використанням 0-20 95 МеОнН (0,2 95 ТЕАУДХМ з одержанням сполуки 98-Е. "Н ЯМР (400 МГц, хпороформ-4) б 4,91 (р, 9У-6,2 Гц, 1Н), 4,29-3,97 (т, 1Н), 3,36-2,93 (т, 2Н), 2,49 (ді, 9У-8,8, 5,2 Гц, 2Н), 2,08 (дача, 9У-25,5, 14,0, 7,1, 4,9 Гц, 1Н), 1,89-1,49 (т, 4Н), 1,41 та 1,21 (а, У-6,2 Гц, 9Н). ЗЕ
ЯМР (376 МГу, хлороформ-а) б -91,63 - -93,16 (т), -113,11 - -115,08 (т). РХМО-ІЕР" (т/г):
ІМ-АНІ" розрахунок для С12Нгоб»М2О»: 262,15; експеримент: 262,8.
Стадії 6, 7 та 8
Ко) Суміш 98-65 (375,8 мг, 1,55 ммоль), 98-Е (370 мг, 1,41 ммоль) та МансСоз (261 мг, 3,10 ммоль) у воді (5 мл) та ЕІЮН (5 мл) перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин.
Суміш розводили сольовим розчином та екстрагували ЕАс (х2). Об'єднували екстракти, сушили (Маг5054), концентрували та сушили у вакуумі з одержанням неочищеного А. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ: 591,59. До неочищеного А (1,38 ммоль) у СНесСі»г (5 мл) додавали 4н. НСІ у діоксані (5 мл). Після витримування впродовж 2 годин при кімнатній температурі концентрували суміш досуха. Залишок один раз випарювали разом з толуолом та сушили у вакуумі з одержанням неочищеної сполуки В. Сполуку В (1,38 ммоль ж 0,442 ммоль) та ОВИ (3 мл, 11 ммоль) у безводному МеОнН (15 мл) перемішували на бані при 50 "С впродовж 40 хвилин. Концентрували суміш. Залишок очищали шляхом флеш-хроматографії (80 г колонка) з використанням 0-20 95
МеоОнН/ДХМ як елюенти з одержанням сполуки 98-Н. РХМО-ЕР-» (т/г2): МАНІ" розрахунок для
СгзНаггР2М2Об: 44415; експеримент: 445,36 (90 95), 431,18 (10 Об).
Стадії 9, 10 та 11
Решту стадій проводили за допомогою способів, аналогічних прикладу 41, з одержанням цільової сполуки 98. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 10,29 (а, 9У-6,1 Гц, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 6,65 (аа, 9У-8,7, 7,5 Гц, 2Н), 4,83 (5, 1Н), 4,72-4,58 (т, 2Н), 4,36-4,10 (т, 2Н), 4,05 (І, 9-11,5 Гц, 1Н), 2,97 (й, 9-4,4 Гц, 1Н), 2,49-2,08 (т, ЗН), 2,12-1,94 (т, 1Н). "є ЯМР (376 МГц, хлороформ-9) 6 - 92,08 - -93,57 (т, 1Е), -108,92 (дда, 9У-15,1, 8,8, 6,3 Гц, 1Р), -109,30 - -110,65 (т, 1Р), -112,16 (р,
У-7,3 Гц, 2Е). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ розрахунок для Сг21НівЕ5МзО4: 469,11; експеримент: 470,23.
Приклад 99
Одержання сполуки 99 (18, 35, 48, 12ав)-7-гідрокси-3-метил-6,8-діоксо-М-(2,4,б-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід нн й Е
М зи ЗО Е
Но он Е 99
" Я 65 нн з Трореактняї ОН т . Б.
Ой | ши шля Пори а петттннннннтнннннт ж
Кун ч ях я х х-- . ваОНнА па М, щ
Б М дос кі Вос ОН і нос ще Н Н мА в фу о : ни 33 пек нн поча І Н Ен кре, чурреакдія ОА ше: | кре,
Я Я ох Міцунобу і я М УНЧНЬМА» КУ й н МН.
КІ М. вос ра " що о й | Во
Н но н р Щ 9. Фк на о 5) мансоз не о
ЗЕ п я ке си о т ях га нини Миша и - т, я де ЕІ
Ох Не нн - т
О б. вн й о о. овв
КУ їі щ не Ї Е чщОон о а и: пе р
НОНАТИ ІМ чи ру дей ; петтесееттот тютюн ж жесегегві н В 4 ша ен Й з ЕФфОоК по он Е з
Стадія 1
У перемішуваний розчин 99-А (1 г, 3,71 ммоль) у ТГФ (20 мл) по краплях додавали розчин реактиву Теббе (0,5М у толуолі, 14,85 мл, 7,42 ммоль) при 0 "С. Після завершення додавання коричневий розчин залишали повільно нагріватися до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин. Реакцію обережно гасили шляхом додавання насиченого розчину МанНСОз при 0"С та перемішували суміш при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин. Фільтрували суміш через целіт та осад двічі промивали діетиловим ефіром та ДХМ (1:1). Після розділення шарів об'єднували органічні шари та концентрували у вакуумі та очищали залишок шляхом колонкової хроматографії на колонці з силікагелем з використанням 0-5095 ЕБЕфОАс/гексани з одержанням сполуки 99-В. "НН ЯМР (400 МГу, хлороформ-а) б 5,06 (аї, У-48,6, 2,6 Гц, 1Н), 4,73 (9, 9-7,0 Гу, 1Н), 4,42 (а, 9У-61,8 Гц, 1Н), 3,81 (а, 3-48,2 Гу, 1Н), 3,73 (а, 9-1,6 Гц, ЗН), 2,74 (да, 9У-9,4, 4,4 Гц, 1Н), 2,38 (аа, 9У-13,5, 4,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,18-2,06 (т, 1Н), 1,99 (а, 9У-10,2, 2,4 Гу, 1Н), 1,58 (5, 1Н), 1,42 (й, 9-25,5 Гц, 9Н). РХМО-
ІЕР» (т/г2): (МАНІ: розрахунок для Сі4На: МОХ: 267,15; експеримент: 267,65.
Стадія 2
Суміш сполуки 99-В (675 мг, 2,506 ммоль) та 2095 РЯА(ОН)»/С (500 мг) у ЕЮН (50 мл) перемішували у атмосфері Но». Фільтрували суміш через целіт та концентрували фільтрат з одержанням сполуки 99-С. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 4,23-3,99 (т, 1Н), 3,77-3,64 (т,
АН), 2,55 (й, 9У-4,8 Гц, 1Н), 2,14-1,86 (т, ЗН), 1,42 (й, 9-24,2 Гц, 9Н), 0,96 (а, У-6,6 Гц, ЗН), 0,85 (дда, 9у-12,5, 4,68, 2,4 Гц, 18). РХМО-ІЕР" (т/2): МАНІ" розрахунок для Сі4НазМО: 269,16; експеримент: 269,69.
Стадія З
Сполуку 99-С (670 мг, 2,488 ммоль) у ТГФ (20 мл) перемішували при 0 "С, після чого додавали 2,0М ГІВНа». у ТГФ (3,7 мл, 7,46 ммоль). Суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 4 годин. Реакцію гасили у льоді та суміш розводили ЕАс та насиченим МНАСІ (відбувалося виділення деякої кількості Нг). Після розділення двох фаз органічну фракцію промивали сольовим розчином, сушили (Маг25О4) та концентрували.
Неочищений спирт 99-О використовували у такому вигляді на наступній стадії. РХМО-ІЕР- (т/л2):
ІМ-АНІ" розрахунок для СізНозМО:з: 241,17; експеримент: 241,76.
Стадії 4 та 5
Стадії 4 та 5 проводили за допомогою способів, подібних до тих, що описані у прикладі 41, з одержанням сполуки 99-Е. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для СізНгаМ2Ог: 240,18; експеримент: 241,2.
Стадії 6, 7 та 8
Стадії 6, 7 та 8 проводили за допомогою способів, подібних з тими, що описані у прикладі 41, з одержанням 99-04. РХМОС-ІЕР» (т/2): (МАНІ розрахунок для СгаНовМг2Ов: 422,18; експеримент: 423,21.
Стадії 9, 10 та 11
Решту стадій проводили за допомогою способів, аналогічних прикладу 41, з одержанням сполуки 99. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 11,71 (5, 1Н), 10,36 (Її, 9-5,7 Гц, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 6,63 (Ї, 9-8,1 Гц, 2Н), 4,63 (Її, 9-5,4 Гц, ЗН), 4,12 (да, 9-12,3, 3,5 Гц, 1Н), 3,83 (Її, 9-12,3 Гц, 1Н), 3,67 (аа, 9-12,3, 3,4 Гу, 1Н), 2,64-2,52 (т, 1Н), 2,30 (ада, 9У-10,5, 7,2, 3,6 Гц, 1Н), 2,13 (4, 9-12,1, 4,4 Гу, 1Н), 1,82-1,63 (т, 2Н), 1,24 (й, 9-3,3 Гц, 1Н), 1,04 (а, 9-6,9 Гц, 4Н), 0,90-0,79 (т, 1Н). г
ЯМР (376 МГц, хлороформ-4) б -109,20 (ада, 9У-15,0, 8,8, 6,2 Гц), -112,03 (І, 9-7,0 Гц). РХМО-
ІЕР-» (т/2): ІМАНІ" розрахунок для Сг2НгоЕзМзОх: 447,14; експеримент: 448,32.
Приклад 100
Одержання сполуки 100 (18, 48, 12аб5)-М-(2,4-дифторбензил)-7-гідрокси-6,8-діоксо-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- етанодипіридої!1,2-а:1"2-4|Іпіразин-9-карбоксамід н н (о) Е
М хх й (в) Е о он 100 а. гледон беран пеоутон фтапімід ше ши ще. сер ін тиф Ма н ВР ОАВ ості в Н
Воє пе тгФ, Кт Воє 408-4 05-85 а о
Ц
ЙО -«Н яр ду пдв Я юв 0000 нось, стен виш ше: ЕОНН.О ос З ОВ ню ТаБЕ тя дл в чат В НеСдіовсям й М ше й чут
Вдоє На пе | я шани о ов» чо0-Е іо ; г) Е гли ЩО
ЕВ ка хни Зв Б щ щ7 ох так плхжккккккккикжкикккикккиккккиккккки фо : хо Н ; | гі | Е : пат ї ! вх о М ЛА, их ох шт
ФІ НАТИ в о і М з о пер
НТ о ОВ
ЩЕ
ЕХ, г 300- ; о Е
М Я Ме Тй т "з - -К Й й бо ше се їй р . в о он 00
Стадія 1
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 100-А (2,0 г, 7,8 ммоль) у ТГФ (20 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. повільно додавали диметилсульфід борану (2н. у ТІ/Ф, 17,6 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С. Для гасіння реакції по краплях додавали метанол (8 мл). Після концентрування залишок очищали на системі Сотрі Біазп (40 г колонка, використовували картридж) з використанням гексанів-ЕА як елюентів з одержанням 100-В.
РХМО-ЕР-» (т/г2): (МАНІ експеримент: 242.
Стадія 2
У 100 мл круглодонну колбу поміщали 100-В (1,8 г, 7,4 ммоль), трифенілфосфін (4,3 г, 16,2 ммоль) та фталімід (1,8 г, 12,2 ммоль) у ТГФ (30 мл). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С при перемішуванні. У реакційну суміш повільно додавали СІАЮО (3,2 мл, 16,2. ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування залишок очищали на системі Сотбрі Біазп (80 г колонка, використовували картридж) з використанням гексанів-ГА як елюентів з одержанням 100-С. РХМО-ІЕР" (т/2): МАНІ експеримент: 371.
Стадія З
У розчин 100-С (2,5 г, 6,8 ммоль) у ЕЮН (50 мл) додавали моногідрат гідразину (1,7 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 70 "С при перемішуванні впродовж З годин. Після фільтрування для видалення твердих речовин концентрували фільтрат з одержанням 100-0. РХМО-ІЕР" (т/2): (МАНІ експеримент: 241.
Стадія 4
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 100-О (1,6 г, 6,7 ммоль) та сполуку 100-Е (2,3 г, 6,7 ммоль) у етанолі (30 мл). У реакційну суміш додавали бікарбонат натрію (1,2 г, 1,4 ммоль) у воді (30 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Суміш розводили ЕА (200 мл) та промивали водою (2х). Водні фракції екстрагували ЕА (1х) та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг5О4) та концентрували. Неочищену сполуку 100-Е використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 569.
Стадія 5
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 100-Е (3,7 г, 6,5 ммоль) у 4н. розчині
НеСі/діоксан (38 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Після концентрування отримували 3,2 г проміжної сполуки. Проміжну сполуку та ОВО (5,1 г, 33,8 ммоль) розчиняли у толуолі (100 мл). Реакційну суміш нагрівали до 110 С при перемішуванні впродовж 1 години. Після концентрування залишок очищали на системі Сотрі
Ніазп (80 г колонка, використовували картридж) з використанням гексанів-ЕА як елюентів з одержанням сполуки 100-565. РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" експеримент: 423.
Стадія 6
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 100-5 (2,0 г, 4,7 ммоль) у ТГФ (20 мл) та
Меон (20 мл). У реакційну суміш додавали їн. КОН (18,9 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш підкислювали шляхом додавання ін. НСІ (18,9 мл). Після концентрування залишок випарювали разом з толуолом (3х). Неочищену кислоту (0,28 г, 0,72 ммоль), 2,4-дифторбензиламін (0,2 г, 1,44 ммоль), М,М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,47 г, 3,6 ммоль) та НАТИ (0,55 г, 1,44 ммоль) розчиняли у ДХМ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2
Зо годин. Суміш розводили ЕА (100 мл) та промивали насиченим Мансоз (2х), насиченим МНАСІ (2х) та сушили над Маг25О4. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-ЕТАс з одержанням сполуки 100-Н. РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ: експеримент: 520.
Стадія 7
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 100-Н (0,36 г, 0,69 ммоль) у ТФОК (5 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс-Меон з одержанням сполуки 100. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 12,25 (т, 1Н), 10,47 (І, 9Ю-5,9 Гц, 1Н), 8,30 (5, 1Н), 7,58-7,29 (т, 1Н), 6,98-6,50 (т, 2Н), 4,62 (аа, 409-148, 4,9 Гц, ЗН), 4,22 (І, 9-12,2 Гц, 1Н), 4,14-4,07 (т, 1Н), 3,96 (да, 9У-12,2, 3,1 Гу, 1Н), 2,26- 1,44 (т, 9Н). ЕЕ ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б -112,38 (Її, 9-7,7 Гц), -114,78 (д, 9У-8,5 Гц).
РХМО-ЕР-" (т/2): експеримент: 430.
Приклад 101
Одержання сполуки 101 (18, 48, 12а5)-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро- 1,4-етанодипіридо!1,2-а:1",2'-д|Іпіразин-9-карбоксамід нн (о) Е
М хх
Н (е) Е (е) Нн 101
; о Я па и ЗНА р УМ. сю о ве их н бо ов нон ї з о ЗВ гу ее сення в : 104А ! з. тФоК вози ши м м пенненнтттттннннннтюю Ак Я й М Я НІ 0 он 3
Стадія 1
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 101-А (0,3 г, 0,72 ммоль) у ТГФ (2 мл) та
Меон (2 мл). У реакційну суміш додавали ін. КОН (2,1 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш підкислювали шляхом додавання ін. НСІ (2,1 мл). Після концентрування залишок випарювали разом з толуолом (Зх). Неочищену кислоту (0,72 ммоль), 2,4,6-трифторбензиламін (0,23 г, 1,44 ммоль),
М,М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,47 г, 3,6 ммоль) та НАТИ (0,55 г, 1,44 ммоль) розчиняли у
ДХМ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин.
Суміш розводили ЕА (100 мл) та промивали насиченим Мансоз (2х), насиченим МНАСІ (2х) та сушили над Маг505. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-ЕЮАс з одержанням сполуки 101-В.
РХМО-ЕР-» (т/г2): (МАНІ експеримент: 538.
Стадія 2
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 101-8В (0,36 г, 0,67 ммоль) у ТФОК (5 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕОАсС-Меон з одержанням сполуки 101. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 12,11 (5, 1Н), 10,40 (1, 92-58 Гц, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 6,91-6,39 (т, 2Н), 4,62 (дай, 9-25,0, 6,5, 2,8 Гу,
ЗН), 4,21 (І, 9-12,2 Гу, 1Н), 4,09 (да, 9-12,5, 3,0 Гц, 1Нн), 3,93 (аа, 9У-12,2, 3,1 Гц, 1Н), 2,35-1,39 (т, 9Н). "Є ЯМР (376 МГц, хлороформ-а) б -112,38 (Її, 9У-7,7 Гу), -114,78 (д, У-8,5 Гц). РХМО-ІЕР-» (т/2): експеримент: 448.
Приклад 102
Одержання сполуки 102 (15, 45, 12ай)-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а-октагідро-1,4- етанодипіридої!1,2-а:1"2-4|Іпіразин-9-карбоксамід нн (е) Е
М хх
Н О Б Е
(о) Нн 102 де ОХ, ду вно фтаямів ОН о ші бан ге ще І РР, НН ре ВУ -
Воє оє тиф, Кт доб ОТ ; о іа2А 102-в 182-с о й ІН пдразнно ЯН яп ру,
Нувпиня чи й отр мансо, ша НЯ у ит вОНІНю ее Я 0 0 ова не 102 ших чо о ух 9 р
Еш тод ал 01) Неїдіюксан вн Ж тр З ни ше ке 2 ОВШтоя. нд ов 0 0 ОВ й за ч05-а и о Е пон: В ІНЬ В І ШИ ШЕ птн 2Іі НАТО Кк М ото о ок і Я | '
Нам ту 0 ОВ
КЗ ІН о: о
ЕЙ тер «82. х ХА з ме З ТШХ. бю КО в ан 105
Стадія 1
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 102-А (2,0 г, 7,8 ммоль) у ТГФ (20 мл).
Реакційну суміш охолоджували до 0 "С. повільно додавали диметилсульфід борану (2н. у ТІ/Ф, 17,6 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі.
Реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С. Для гасіння реакції по краплях додавали метанол (8 мл). Після концентрування залишок очищали на системі Сотбрі БРіа5пй (40 г колонка, використовували картридж) з використанням гексанів-ЕА як елюентів з одержанням сполуки 102-8. РХМО-ІЕР- (т/2): (МАНІ експеримент: 242.
Стадія 2
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 102-В (1,8 г, 7,4 ммоль), трифенілфосфін (4,3 г, 16,2 ммоль) та фталімід (1,8 г, 12,2 ммоль) у ТГФ (30 мл). Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С при перемішуванні. У реакційну суміш повільно додавали ОІАО (3,2 мл, 16,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Після концентрування залишок очищали на системі Сотбрі Ріазп (80 г колонка, використовували картридж) з використанням гексанів-ЕА як елюентів з одержанням сполуки 102-С. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 371.
Стадія З
У розчин 102-С (2,5 г, 6,8 ммоль) у ЕЮН (50 мл) додавали моногідрат гідразину (1,7 мл).
Реакційну суміш нагрівали до 70 "С при перемішуванні впродовж З годин. Після фільтрування для видалення твердих речовин концентрували фільтрат з одержанням сполуки 102-0. РХМО-
ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 241.
Стадія 4
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 102-О (1,6 г, 6,7 ммоль) та 102-Е (2,3 г, 6,7 ммоль) у етанолі (30 мл). У реакційну суміш додавали бікарбонат натрію (1,2 г, 1,4 ммоль) у воді (30 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Суміш розводили ЕА (200 мл) та промивали водою (2х). Водні фракції екстрагували ЕА (Іх) та об'єднували органічні фракції, сушили (Маг50О4) та концентрували. Неочищену речовину 102-Е використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХМО-ІЕР» (т/2): (МАНІ експеримент: 569.
Стадія 5
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 102-Е (3,7 г, 6,5 ммоль) у 4н. розчині
НеСі/діоксан (38 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Після концентрування отримували 3,2 г проміжної сполуки. Проміжну сполуку та ОВО (5,1 г, 33,8 ммоль) розчиняли у толуолі (100 мл). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С при перемішуванні впродовж 1 години. Після концентрування залишок очищали на системі Сотрі
Ніазп (80 г колонка, використовували картридж) з використанням гексанів-ЕА як елюенти з одержанням сполуки 102-5. РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" експеримент: 423.
Стадія 6
У 100 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 102- (0,3 г, 0,72 ммоль) у ТГФ (2 мл) та
Меон (2 мл). У реакційну суміш додавали ін. КОН (2,1 мл). Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 години. Реакційну суміш підкислювали шляхом додавання ін. НСІ (2,1 мл). Після концентрування залишок випарювали разом з толуолом (Зх). Неочищену кислоту (0,72 ммоль), 2,4,6-трифторбензиламін (0,23 г, 1,44 ммоль),
М,М-діїізопропілетиламін (ОІРЕА) (0,47 г, 3,6 ммоль) та НАТИ (0,55 г, 1,44 ммоль) розчиняли у
ДХМ (20 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 годин.
Зо Суміш розводили ЕА (100 мл) та промивали насиченим Мансоз (2х), насиченим МНАСІ (2х) та сушили над Маг505. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням гексану-ЕОАс з одержанням сполуки 102-Н.
РХМО-ЕР-» (т/г2): (МАНІ експеримент: 538.
Стадія 7
У 50 мл круглодонну колбу поміщали сполуку 102-Н (0,36 г, 0,67 ммоль) у ТФОК (5 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 30 хвилин. Після концентрування неочищений залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на силікагелі з використанням ЕТОАс-МеонН з одержанням сполуки 102. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 12,13 (5, 1Н), 10,40 (І, 9-5,68 Гу, 1Н), 8,28 (5, 1Н), 6,64 (І, 9-81 Гу, 2Н), 4,89-4,41 (т, ЗН), 4,22 (ї, 912,2 Гц, 1Н), 4,09 (ай, 9-12,3, 3,1 Гц, 1Н), 3,95 (да, 9У-12,1, 4,1 Гц, 1Н), 2,45-1,60 (т, 9Н). г
ЯМР (376 МГц, хлороформ-4) б - 109,26 (ада, 9У-15,1, 8,68, 6,3 Гц), -111,99 (Ії, У-6,9 Гц). РХМО-
ІЕР" (т/2): експеримент: 448.
Приклад 103
Одержання сполуки 103 (18, 48, 12аВ)-2,3-дифтор-7-гідрокси-6,8-діоксо-М-(2,4,6-трифторбензил)-1,2,3,4,6,8,12,12а- октагідро-1,4-метанодипіридої1,2-а:1",2-4|Іпіразин-9-карбоксамід
Н (в) Е ов асо Е о оон 103
Неси в. нео ПваОмь. Не но
Я ПАБ МБО НС, втаной Кт ху ц они пряжею км тттттют ДИ Ж и М. а детеннжкннячятююююннттянтя хх і 7 і мн | ДАМОЮ ОС І т Восвнидоий, шо Як ск ше ТИРЕ, Мет Ей буде аа чо
УЧАТЬ ВоМ. щ рід Ку речи ванни й Є пед МН
АН, а ї ст ТгФ т : Ї Мне печі чн чеку мчч чнчнчачь чі ччичачььч М А х В оч чан чати чкчнчч чі чючжчьтья чик рію кох У пе и че ее Он о я Ж пдрах гідраанну й І і КН М за з-о о х сш по св шк и М і Й т 8 А кофти он ТУ НАТО, РЕА Бої с й Манссе ще для Кі Ки БЕ дки в одне з й за дод 2 нОа й 0. Мав» З он
ОБО 7 дом васо
Место нак ОЗ
Стадія 1
Розчин (18, ЗВ, АВ, БВ, 65)-метил-5,б-дигідрокси-2-((5)-1-фенілетил)-2- азабіцикло|2.2.1|гептан-3-карбоксилату (2,0 г, 6,9 ммоль) у ДХМ (27 мл) охолоджували до -78 "С на бані сухий лід/(ацетон. У отриманий розчин додавали СА5БТ (2,18 мл, 16,48 ммоль) за допомогою піпетки з пластиковим наконечником. Розчин перемішували при -78 "С впродовж 30 хвилин, після чого його видаляли з бані, залишали повільно нагріватися до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі впродовж однієї години. Реакцію гасили шляхом повільного додавання реакційній суміші у перемішуваний розчин насиченого бікарбонату натрію (150 мл) за допомогою піпетки з пластиковим наконечником. Розділяли шари та водний шар повторно екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (7-28 95 етилацетат/гексан) з одержанням сполуки 103-А.'Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 7,43-7,16 (т, 5Н), 5,01-4,60 (т, 2Н), 3,85 (9, 9-7,1, 6,6 Гу, 1Н), 3,55 (5, 2Н), 3,53-3,42 (т, 2Н), 2,76 (да, 9У-5,1, 2,0 Гц, 1Н), 2,19-2,07 (т, 1Н), 2,03-1,88 (т, 1Н), 1,39 (а, 9-6,7 Гц, ЗН).
Стадії 2 та З
У розчин 103-А (0,96 г, 3,24 ммоль) у етанолі (36,01 мл) та 1,25М НеСі-етанол (4,09 мл) додавали 2095 РаОН/С (1,14 г, 1,62 ммоль), суспензію перемішували у атмосфері водню впродовж 22 годин. Після фільтрування через целіт осад промивали ЕЮН, концентрували фільтрат у вакуумі досуха з одержанням приблизно 3,24 ммоль неочищеного продукту з видаленими захисними групами, який використовували на наступній стадії. РХМО-ІЕР» (т/лг):
ІМ-АНІ" розрахунок для СвНігР2МО»: 192,08; експеримент: 192,110.
До неочищеного залишку (0,62 г, 3,24 ммоль) та ди-трет-бутилдикарбонату (1,06 г, 4,86 ммоль) у 2-метилтетрагідрофурані (32,43 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0,56 мл, 0 моль). Після завершення реакційну суміш розводили водою, екстрагували ЕЮАс (2хХ) та промивали органічні фракції водою, об'єднували, сушили (Маг5О4) та концентрували. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (0-55 95 ЕАс/гексани) з одержанням сполуки 103-В. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 5,12-5,01 (т, 1Н), 4,92 (в, 1Н), 4,49 (5, 1Н), 4,14 (й, 2-14,7 Гц, 1Н), 3,75 (5, ЗН), 2,91 (5, 1Н), 2,24-1,98 (т, 2Н), 1,47 (5, 5Н), 1,38 (5, БН). РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" розрахунок для СізНгоб»2МОх: 292,13; експеримент: 291,75.
Стадія 4
Розчин 103-В (0,68 г, 2,33 ммоль) у ТГФ (15 мл) перемішували на льодяній бані, після чого додавали 1,0М ГІВНа у ТГФ (4,65 мл) та отриману суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин, після чого за допомогою аналізу ТШХ підтверджували повне завершення взаємодії.
Реакційну суміш обережно обробляли водою (0,3 мл), потім Маон (-15 95, 3,5М, 0,3 мл) і, нарешті, додатковою кількістю води (0,9 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 15 хвилин та утворений осад відфільтровували, промивали діетиловим ефіром та концентрували надосадову рідину з одержанням сполуки 103-С. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ- а) 6 4,83 (5, 1Н), 4,56 (а, 9-10,5 Гу, 1Н), 4,37 (5, 1Н), 3,78-3,47 (т, ЗН), 2,76 (5, 1Н), 2,36-2,18 (т, 1Н), 2,17-1,98 (т, 1Н), 1,55 (5, 1Н), 1,48 (5, 9Н).
Стадії 5 та 6
Суміш сполуки 103-С (0,59 г, 2,25 ммоль), фталіміду (0,53 г, 3,6 ммоль) та трифенілфосфіну (1,3 г, 4,95 ммоль) у ТГФ (11 мл) охолоджували на льодяній бані. Додавали діізопропілазодикарбоксилат (0,97 мл, 4,95 ммоль). Потім суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували впродовж 14 годин, а після цього концентрували у вакуумі.
Залишок розчиняли у діетиловому ефірі, перемішували впродовж 1 години, потім відфільтровували тверді речовини та концентрували фільтрат. Залишок очищали шляхом колонкової хроматографії на оксиді кремнію (10-31-91 95 ЕОАс/гексани) з одержанням захищеної аміновмісної сполуки (приблизно 2,25 ммоль продукту). РХМО-ІЕР» (т/г2): М--НІ" розрахунок для СгоНгзі2М2Ол: 393,15; експеримент: 392,77.
Розчин захищеної аміновмісної сполуки (0,88 г, 2,25 ммоль) та гідрату гідразину (0,46 мл, 9,52 ммоль) у етанолі (22 мл) перемішували при 60 "С впродовж 2 годин. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані, додавали діетиловий ефір (10 мл) та перемішували суміш впродовж 30 хвилин. Відфільтровували отриману тверду речовину та концентрували фільтрат у вакуумі досуха з одержанням сполуки 103-0. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 5,17-4,61 (т, 2Н), 4,37 (5, 1Н), 3,80 (5, 1Н), 3,11-2,77 (т, 1Н), 2,01 (5, 2Н), 1,87 (5, 1Н), 1,83 (а, 9-74 Гу, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,30 (й, 9У-6,4 Гц, 1Н), 1,27 (а, 9-6,3 Гц, ЗН). РХМО-ІЕР- (т/2): МАНІ" розрахунок для
Сті2НговБ2М2О»: 263,15; експеримент: 262,86.
Стадії 7, 8 та 9
Зо Сполуку 103 отримували аналогічно сполуці 60 з використанням сполуки 103-О замість сполуки 41-Е та (2,4,6-трифторфеніл)метанаміну замість (2,3-дихлорфеніл)метанаміну.
Отримували єдиний діастереомер. Стереохімія атомів фтору невідома. "Н ЯМР (400 МГЦ, хлороформ-а) б 8,08 (5, 1Н), 6,46-6,27 (т, 2Н), 4,95 (а, 9У-53,5 Гц, 1Н), 4,65 (а, У-54,9 Гц, 1Н), 4,45 (5, 1Н), 4,33 (й, 9-5,6 Гц, 2Н), 3,84 (І, 9-36 Гц, 2Н), 2,75 (5, 1Н), 2,28 (р, 9У-1,9 Гц, 2Н), 2,20 (5, 1Н), 1,91 (да, 9-33,3, 15,2 Гц, 1Н), 0,95 (5, 1Н). РХМО-ІЕР» (т/2): МАНІ" розрахунок для
СНІ? Е5МзО»х: 470,11; експеримент: 470,13.
ПРОТИВІРУСНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Приклад 104
Противірусні дослідження клітин МТА
Для противірусного дослідження з використанням клітин МТА по 0,4 мкл сполуки, послідовно розведеної у З рази у ДМСО, починаючи з 189Х досліджуваної концентрації, додавали у 40 мкл поживного клітинного середовища (КРМІ 1640, 10 95 ЕБС, 1 9о пеніцилін/стрептоміцин, 1 9» І1- глютамін, 1 96 НЕРЕ5) у кожну лунку 384-лункового планшету (10 концентрацій) у чотирьох повторах. 1 мл аліквоти, що містять по 2 х 106 клітин МТ4, попередньо інфікували впродовж 1 та З годин, відповідно, при 37 "С 25 мкл (МТ4) поживного клітинного середовища (симуляція інфекції) або свіжого розведеного 1:250 маточного концентрованого розчину АВІ ВІЛ-ШЬ (0,004 т.о.ї. для клітин МТ4). Інфіковані та неінфіковані клітини розводили поживним клітинним середовищем та у кожну лунку досліджуваних планшетів додавали по 35 мкл 2000 клітин (МТ4).
Потім досліджувані планшети інкубували у інкубаторі при 37 "С. Після 5-денної інкубації у кожну лунку досліджуваного планшету додавали по 25 мкл 2Х концентрованого реагенту
Се Тіег-сіо м (кат.Мо (37573, Рготеда Віозсіепсев, Іпс., Мадіхоп, УМ). Проводили лізис клітин шляхом інкубації при кімнатній температурі впродовж 2-3 хвилин, а потім досліджували хемілюмінесценцію на аналізаторі Епмізіоп (РегкіпЕІтег).
Сполуки у відповідності з даним винаходом мають противірусну активність у зазначеному дослідженні, що підтверджено нижче у таблиці 1. Відповідно, сполуки у відповідності з даним винаходом можуть бути придатні для лікування проліферації вірусу ВІЛ, лікування СНІД або затримки прояву симптомів СНІД або АКС.
Таблиця 1 6111111111111Г11111111115311111111711111111111153192...Й.Й:ЙКСЩ 81111111 2а5111111111117111111111111 13948 81111111 1111Г11111111118966011111111711111111111114525...:ЩГГ нини: нини ск ни
Таблиця 1 во111Г111121111111171111111111133081 11116611 Г171111717171717171719411111111171177111111118ва81 нн жининниншининшиннш ни 06911119 47671 о 8во11111111111Г111111146111111117111111111111505СС 86111113 22405 08911111 Г1711111717171717171841111111171 17111111 46291 шипшини: пиши шиншижжиннниннижиннишишшше: виш ниж шзннниншшшит лиш 89111111 201111111171111111111111845 СС
Приклад 105
Дослідження активації РХК людини
Дослідження гену-репортеру люциферази. Стійку трансформовану пухлинну клітинну лінію (ОРХ2) поміщали у 96-лункові планшети для мікротитрування. Клітини ОРХ2 містили ген РХК людини (МК112) та ген-репортер люциферази, пов'язаний з двома промоторами, виявленими у гені СУРЗА4 людини, а саме з ХКЕМ та РХКЕ. Клітини обробляли кожною сполукою у шести різних концентраціях (0,15 - 50 мкМ) та інкубували впродовж 24 годин. Визначали число життєздатних клітин та проводили оцінку активності гену-репортеру. Позитивний контроль: рифампіцин у 6 концентраціях (0,1 - 20 мкМ). Розраховували 95 Емпах досліджуваних сполук відносно максимальної кратної зміни, викликаної 10 або 20 мкМ РІРЕ, згідно з наступним рівнянням, у якому врахований фоновий сигнал ДМСО: 95 Етах - (кратна зміна- 1)у/максимальна кратна зміна під дією КІБЕ-1) х 100 95
Таблиця 2 61 тив ннн"нш"Ннишшши нІннИОИІТОИТЛТИОШООВОВОВВВИТ ООВВВВЛВВЛВОВОЛВОЛВОВЄ ВВ ни иннинннининниншшш
ОО в111111111111111111111111116 88111116 нн"нИСЬЬТЬИ І"НЕИИНИ ННШНІООЛ,НІЗВЛЛЛОЛОТНИНННННИИИИИИННННЯ во нн"н'нНІНШШВШІ ІННО ВВЕ ЛІЛЯ 66111111 61111111 68111116 нн"6НШИИНШИ ж пнннІ"?ШНШЦІЛОИОВВВООООВОЛОИЛИВВВВВООИЛТЬИИИИИИИИИИН
Таблиця 2 нн"н"нжЬКХТнннннни нини ннн"н"інеи ІОНИ І"ЄЕШЕИНИЯ на нн"н":НСИИМЇИШ нини, 86111181 ни нннннннннННШІТІНШВВТОЛІІШСШСВВІВІВВВВВВІИИИИННИИИИН в ннн""6:ншжсфофииши жи: нини яв нинн"ш"нінеІФшШЙШшШшШИИшнннш: нини ни ин нини нн"6Нн;"ИИ ПннІ"н"БИООЛШВООЯІІІНІІІІІІІІВВОЛЛЛЗЗООЕТХ ІІТ нн г Я ПО ПО
Приклад 106
Дослідження інгібування ОСТ2
Проводили дослідження залежного від дози інгібування захоплення модельного субстрату 146 тетраетиламонію (ТЕА), опосередкованого ОСТ2, у клітинах МОСКІЇ дикого типу та клітинах, трансфікованих ОСТ, для 7 концентрацій досліджуваних сполук від 0,014 мкМ до 10 мкМ.
Клітини МОСКІ! витримували у мінімальному поживному середовищі (МЕМ), що містить 1 95 пен./стреп., 10 95 ембріональну бичачу сироватку та 0,25 мг/мл гігроміцину В у інкубаторі, встановленому на 37 "С, 90 95 вологість та 595 СО». За 24 години до початку дослідження у колбах до клітин МОСКІ! додавали середовище, що містить 5 мМ бутират натрію, та клітини вирощували до 80-90 9о конфлюентності У день дослідження клітини трипсинізували та повторно суспендували у буфері Кребса-Хенселейта (КНВ), рН 7,4, у кількості 5 х 105 клітин/мл.
Клітини попередньо інкубували впродовж 15 хвилин у планшеті для дослідження, після чого додавали досліджувану сполуку або субстрат.
Досліджувані сполуки послідовно розводили у ДМСО, а потім впорскували (2 мл) у 0,4 мл буферу КНВ, що містить клітини дикого типу або клітини, трансфіковані ОСТ-2, та інкубували впродовж 10 хвилин. Починали дослідження шляхом додавання 0,1 мл 100 мкМ ""С-ТЕА у буфері КНВ (20 мкМ кінцева концентрація після змішування). Концентрацію ТЕА вибирали на основі Кт. Після 10-хвилинної інкубації досліджувану суміш гасили шляхом додавання 0,5 мл льодяного 1Х РВ5 буферу. Потім зразки центрифугували при 1000 об./хвил. впродовж 5 хвилин та видаляли надосадову рідину. Стадії промивання льодяним РВ5 повторювали чотири рази. решті проводили лізис згустків клітин з використанням 0,2н. Маон та залишали відстоюватися при кімнатній температурі щонайменше на 30 хвилин для підтвердження повноти проходження лізису. Потім проводили аналіз зразків на рідинному сцинтиляційному лічильнику та вирахувані значення кількості розпадів на хвилину (дріт) використовували для проведення наступних розрахунків. Інгібування у 95 розраховували наступним чином: інгібування в 95 - (1- ( (ОСТІ -
М/П 3 / ОСТАП 100, де (ОСТІ відповідає числу дрт у присутності досліджуваної сполуки для клітин ОСТ2, ОСТІ відповідає числу арт за відсутності досліджуваної сполуки для клітин ОСТ, а (ММТрі відповідає числу дрт за відсутності досліджуваної сполуки для клітин дикого типу, відповідно.
Таблиця З г в111111111111111111111185671
ПП 81111111111111111111187261 891111111111111111111111111111111111111111506711111111111
Данні, приведені у таблицях 1, 2 та 3, відповідають усередненому по часу значенню для кожного дослідження кожної сполуки. Для певних сполук при реалізації проекту проводили декілька досліджень. Таким чином, данні, приведені у таблицях 1, 2 та 3, включають данні, відомі з пріоритетних документів, а також данні, отримані у дослідженнях, що проводилися у проміжний період.
Приклад 107
Аналіз фармакокінетики після перорального або внутрішньовенного введення біглям
Проводили аналіз фармакокінетики різних досліджуваних сполук після внутрішньовенного або перорального введення біглям.
Для аналізу фармакокінетики сполук, що вволили внутрішньовенно, досліджувані сполуки вводили у склад, що містить 5 95 етанолу, 55 956 ПЕГ 300 та 40 95 води, у дозі 0,1 мг/мл для в.в. інфузії. Аналіз фармакокінетики сполук, що вводили перорально, досліджувані сполуки вводили у склад водної суспензії у 0,1 95 Гиуееп 20, 0,5 96 ГПМЦ ГМ100 у д.н. воді у дозі 1 мг/кг.
Кожна група включала З самців чистокровних біглів, яких раніше могли використовувати у дослідженнях. На момент дозування маса тварин становила від 10 до 13 кг. Вночі перед введенням дози та через 4 години після введення тваринам припиняли доступ до їжі. При дослідженні внутрішньовенного введення досліджуваний виріб вводили тваринам шляхом внутрішньовенної інфузії впродовж 30 хвилин. Швидкість інфузії регулювали у відповідності з масою тіла кожної тварини для доставки 0,5 мг/кг дози. При дослідженні перорального введення досліджуваний виріб вводили у відповідності з масою тіла кожної тварини для доставки 1 мг/кг дози.
Для аналізу фармакокінетики сполук, що вводили внутрішньовенно, у кожної тварини відбирали зразки венозної крові (приблизно по 1 мл) через 0, 0,250, 0,483, 0,583, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 4,00, 8,00, 12,0 та 24,0 години після введення дози. Збирали зразки крові у пробірки
Масшаїпег"Мм, що містять ЕДТА-К2 як антикоагулянт, та відразу поміщали у водний лід перед проведенням центрифугування для відділення плазми. Для вимірювання концентрації досліджуваної сполуки у плазмі використовували спосіб РХ/МС/МС. 100 мкл аліквоту кожного зразку плазми додавали у чистий 96-лунковий планшет, після чого додавали 400 мкл холодного внутрішнього стандартного розчину ацетонітрилу (АСМ)ЛІЗТО). Після осадження білку 110 мкл аліквоту надосадової рідини переносили у чистий 96-лунковий планшет та розводили 300 мкл води. 25 мкл аліквоту отриманого вище розчину впорскували у систему РХ/МС/МС Т50
Оцапішт ОКга, у якій використовували колонку ВЕРХ Нурегвії (зоЇй Стів (50 х 3,0 мм, 5 мкм;
Тпепто-Нурегзвії, Мо партії 25105-053030). Для елюювання та розділення використовували насос для двокомпонентних сумішей Адіїепі 1200 (кат.Мо (31312А Віп Ритр), для впорскування зразку використовували автоматичний дозатор НТЗ Раї (ГЕАР Тесппоїодіе5, Саїтрого, МС). Потрійний квадрупольний мас-спектрометр Т50 Сьиапішт Ойга використовували у режимі селективного моніторингу реакцій (Тпепто Ріппідап, зап дозе, СА). Проводили рідинну хроматографію з використанням двох мобільних фаз: мобільна фаза А містила 1 95 ацетонітрил у 2,5 мМ водному розчині форміату амонію, рН 3,0, мобільна фаза В містила 90 95 ацетонітрил у 10 мМ форміаті амонію, рН 4,6. Проводили некомпартментний аналіз фармакокінетики для даних залежності концентрації у плазмі від часу. Отримані дані показані у трьох перших стовбцях таблиці 4. У таблиці 4 СІ належить до кліренсу, який характеризує швидкість, з якою лікарський засіб видаляється з плазми. Чим нижче кліренс лікарського засобу, тим триваліше період напіввиведення з організму. Ме: належить до об'єму розподілу у стаціонарному стані та визначає рівень розподілу лікарського засобу у тканинах. Чим вище У», тим триваліше період напіввиведення з організму. МКТ належить до середнього часу утримання, який є мірою середнього часу, впродовж якого молекули присутні у організмі.
Для аналізу фармакокінетики сполук, що вводили перорально, збирали зразки венозної крові (приблизно по 0,3 мл) у кожної тварини через 0, 0,25, 0,50, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 та 24,0 години після введення дози. Збирали зразки крові, підготовлювали та аналізували аналогічно дослідженням внутрішньовенного введення, описаним вище. Проводили некомпартментний аналіз фармакокінетики даних залежності концентрації у плазмі від часу.
Отримані дані показані у трьох останніх стовбцях таблиці 4. У таблиці 4 Е (95) належить до пероральної біодоступності. Стах належить до максимальної концентрації сполуки у плазмі після введення. АОС належить до площі під кривою та є мірою загального вмісту зазначеної сполуки у плазмі.
Таблиця 4 суспензія суспензія водна суспензія 98 | 0047 | 016 | 33 | нд | нд | нд 8 | 0498 | 087 | 78 | нд | нд | нд
Зміст всіх патентів США, опублікованих заявок на патент США, заявок на патент США, закордонних патентів, закордонних заявок на патент та непатентних публікацій, приведених у
Зо даному описі, включено у дану заявку у всій повноті шляхом посилань, якщо вони не суперечать даному опису.
З урахуванням вказаного вище слід розуміти, що, незважаючи на те, що конкретні варіанти реалізації даного винаходу описані для ілюстрації, можна проводити різні модифікації, не виходячи за межі суті та обсягу винаходу. Відповідно, винахід не обмежений нічим, крім формули винаходу, що додається.

Claims (11)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, що має одну з наступних структур: нн і) Е а-взаво ие мак щи: Е 40 о он ,
(в) Е нн --ф М/о М зво Н (в) Е Е (о, он , або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, що має наступну структуру: (в) Е нн --- МО М зво Н (в) Е Е (в) он , або її фармацевтично прийнятна сіль.
З. Сполука за п. 1, що має наступну структуру: нн |) Е і кеш Е о он , або її фармацевтично прийнятна сіль.
4. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-3 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
5. Фармацевтична композиція за п. 4, що додатково містить один або більше додаткових терапевтичних агентів.
6. Фармацевтична композиція за п. 4, що додатково містить: (а) один додатковий терапевтичний агент; (б) два додаткових терапевтичних агенти; (в) три додаткових терапевтичних агенти; або (г) чотири додаткових терапевтичних агенти.
7. Фармацевтична композиція за п. 5 або п. 6, у якій додатковий терапевтичний агент або агенти являють собою агенти проти ВІЛ.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 5-7, у якій додатковий терапевтичний агент або агенти вибрані з групи, що складається з інгібіторів протеази ВІЛ, ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, рнуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ та їх комбінацій.
9. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-3 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 4-8 у способі лікування ВІЛ-інфекції у людини, що має інфекцію або має ризик виникнення зазначеної інфекції.
10. Застосування за п. 9, де зазначений спосіб включає введення зазначеної сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції шляхом ін'єкції людині, що має зазначену інфекцію або має ризик виникнення зазначеної інфекції. Зо
11. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-3 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 4-8 у медичній терапії.
UAA201612380A 2012-12-21 2013-12-19 Поліциклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування UA123572C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745375P 2012-12-21 2012-12-21
US201361788397P 2013-03-15 2013-03-15
US201361845803P 2013-07-12 2013-07-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123572C2 true UA123572C2 (uk) 2021-04-28

Family

ID=49917297

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201612380A UA123572C2 (uk) 2012-12-21 2013-12-19 Поліциклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування
UAA201506209A UA114351C2 (uk) 2012-12-21 2013-12-19 Поліциклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201506209A UA114351C2 (uk) 2012-12-21 2013-12-19 Поліциклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування

Country Status (41)

Country Link
US (6) US9216996B2 (uk)
EP (4) EP2822954B1 (uk)
JP (6) JP6028105B2 (uk)
KR (8) KR102351912B1 (uk)
CN (4) CN104995198B (uk)
AP (1) AP2015008510A0 (uk)
AR (1) AR094197A1 (uk)
AU (6) AU2013361401C1 (uk)
BR (2) BR112015014714B1 (uk)
CA (3) CA2893843C (uk)
CL (3) CL2015001756A1 (uk)
CR (2) CR20170279A (uk)
CY (3) CY1117570T1 (uk)
DK (3) DK3067358T3 (uk)
EA (2) EA037633B1 (uk)
ES (3) ES2577283T3 (uk)
HK (3) HK1205124A1 (uk)
HR (3) HRP20220899T1 (uk)
HU (4) HUE046559T2 (uk)
IL (4) IL239316A (uk)
LT (3) LT3608325T (uk)
LU (1) LUC00083I2 (uk)
MD (3) MD4841B1 (uk)
ME (1) ME02400B (uk)
MX (4) MX357940B (uk)
MY (2) MY191741A (uk)
NL (1) NL300947I2 (uk)
NZ (2) NZ709260A (uk)
PE (2) PE20170528A1 (uk)
PH (3) PH12019501848A1 (uk)
PL (3) PL2822954T3 (uk)
PT (3) PT3067358T (uk)
RS (1) RS54873B1 (uk)
SG (1) SG11201504857SA (uk)
SI (3) SI3067358T1 (uk)
SM (1) SMT201600157B (uk)
TW (5) TWI642669B (uk)
UA (2) UA123572C2 (uk)
UY (1) UY35213A (uk)
WO (1) WO2014100323A1 (uk)
ZA (2) ZA201507997B (uk)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013006738A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
US9688695B2 (en) 2012-04-26 2017-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (PAR4) inhibitors for treating platelet aggregation
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
MD4841B1 (ro) * 2012-12-21 2023-01-31 Gilead Sciences, Inc. Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
MX2015009057A (es) 2013-01-15 2015-10-05 Incyte Corp Compuestos de tiazolcarboxamidas y piridinacarboxamida utiles como inhibidores de cinasa pim.
NO2865735T3 (uk) 2013-07-12 2018-07-21
EP3252058B1 (en) 2013-07-12 2021-01-20 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
TW201605866A (zh) 2013-08-23 2016-02-16 英塞特公司 可用作ｐｉｍ激酶抑制劑之呋喃并－及噻吩并－吡啶甲醯胺化合物
ZA201503540B (en) * 2014-05-20 2016-10-26 Cipla Ltd Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
EP3521285A1 (en) 2014-06-17 2019-08-07 Pfizer Inc Substituted dihydroisoquinolinone compounds
NO2717902T3 (uk) * 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) * 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016027879A1 (ja) * 2014-08-22 2016-02-25 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
WO2016090545A1 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
TWI699355B (zh) 2014-12-24 2020-07-21 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
NZ733135A (en) 2014-12-24 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv
BR112017013440A2 (pt) 2014-12-24 2018-01-09 Gilead Sciences, Inc. compostos de isoquinolina para o tratamento de hiv
HRP20211456T1 (hr) 2014-12-26 2021-12-24 Emory University Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina
EP3097102B1 (en) 2015-03-04 2017-10-18 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
SG11201707905WA (en) * 2015-04-02 2017-10-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
MX2017013809A (es) * 2015-04-28 2018-03-15 Shionogi & Co Derivados de piridona policiclica sustituida y profarmaco de los mismos.
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
CA2995004A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
CA2999516A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of hiv
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
PE20181207A1 (es) * 2015-11-09 2018-07-23 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana
AR106991A1 (es) 2015-12-15 2018-03-07 Gilead Sciences Inc Anticuerpos neutralizantes del virus de inmunodeficiencia humana
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454856A4 (en) 2016-05-10 2019-12-25 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2018005328A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bictegravir
MA42795B1 (fr) 2016-08-19 2019-08-30 Gilead Sciences Inc Composés thérapeutiques utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique d'une infection par le virus du vih
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
EP3507276B1 (en) 2016-09-02 2021-11-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
US20180085387A1 (en) 2016-09-27 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
EP3519409A1 (en) 2016-09-28 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating hiv infection
EP3532478B1 (en) 2016-10-27 2021-05-26 Gilead Sciences, Inc. Crystalline form of darunavir free base
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CN108250215B (zh) * 2016-12-28 2022-04-19 华创合成制药股份有限公司 一种新型抗hiv药物及其制备方法和用途
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN106860464A (zh) * 2017-02-16 2017-06-20 江苏艾迪药业有限公司 用于联合抗病毒治疗的药物组合物及应用
CN106860414B (zh) * 2017-02-16 2019-12-24 江苏艾迪药业股份有限公司 一种用于抗hiv的复方制剂及其制备方法与应用
WO2018229798A1 (en) 2017-06-13 2018-12-20 Cipla Limited Process for the preparation of bictegravir and intermediate thereof
EP3642229A1 (en) 2017-06-21 2020-04-29 Gilead Sciences, Inc. Multispecific antibodies that target hiv gp120 and cd3
EP3960740B1 (en) 2017-08-01 2023-11-15 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) vanillate for treating viral infections
US20200246351A1 (en) * 2017-08-09 2020-08-06 Viiv Healthcare Company Combinations and uses and treatments thereof
WO2019030626A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Viiv Healthcare Company COMBINATIONS, USES AND CORRESPONDING TREATMENTS
TWI687415B (zh) 2017-08-17 2020-03-11 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
EP3693373A4 (en) 2017-10-06 2021-11-03 Shionogi & Co., Ltd. PROCESS FOR THE STEREOSELECTIVE PRODUCTION OF SUBSTITUTED POLYCYCLIC PYRIDONE DERIVATIVES
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
US20190151307A1 (en) 2017-10-24 2019-05-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
KR102248165B1 (ko) 2017-12-07 2021-05-06 에모리 유니버시티 N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
JP7037667B2 (ja) 2017-12-20 2022-03-16 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール，ヴイ．ヴイ．アイ． Ｓｔｉｎｇアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する３’３’環状ジヌクレオチド
US11203610B2 (en) 2017-12-20 2021-12-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3740209A1 (en) * 2018-01-19 2020-11-25 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
BR112020015217A2 (pt) 2018-02-09 2021-01-26 Sandoz Ag forma cristalina de bictegravir sódico, composição, uso, composição farmacêutica e solvato de bictegravir sódico
CN111836805B (zh) 2018-02-15 2023-07-14 吉利德科学公司 吡啶衍生物及其用于治疗hiv感染的用途
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
KR20230145536A (ko) 2018-02-16 2023-10-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
CN109020911B (zh) * 2018-04-16 2022-06-28 常州制药厂有限公司 用于制备bictegravir的中间体及其制备方法
WO2019207602A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir and its sodium salt
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
MA52802A (fr) 2018-05-31 2021-04-14 Shionogi & Co Dérivé de pyridone polycyclique
EP4257137A3 (en) 2018-05-31 2023-11-01 Shionogi & Co., Ltd Polycyclic carbamoylpyridone derivatives for the treatment of hiv
WO2020004443A1 (ja) 2018-06-27 2020-01-02 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
WO2020003151A1 (en) 2018-06-28 2020-01-02 Honour Lab Limited Process for the preparation of sodium (2r,5s,13ar)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl)carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1', 2':4,5]pyrazino[2,1-b] [1,3] oxazepin-8-olate and its polymorphic form
CN118063599A (zh) 2018-07-03 2024-05-24 吉利德科学公司 靶向hiv gp120的抗体和使用方法
ES2975333T3 (es) 2018-07-12 2024-07-04 Laurus Labs Ltd Un proceso para la purificación de derivados policíclicos de carbamoilpiridona protegidos
CA3216031A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the treatment of hiv
TWI766172B (zh) 2018-07-30 2022-06-01 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
US20210393631A1 (en) 2018-09-19 2021-12-23 Gilead Sciences, Inc. Integrase inhibitors for the prevention of hiv
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
MX2021004679A (es) * 2018-10-22 2021-07-15 Univ Nebraska Profarmacos antivirales y nanoformulaciones de las mismas.
LT3873903T (lt) 2018-10-31 2024-05-10 Gilead Sciences, Inc. Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai
US11071730B2 (en) 2018-10-31 2021-07-27 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds
EP3653629A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-20 Sandoz AG Acid addition salts of an integrase strand transfer inhibitor
WO2020161744A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 Cipla Limited Novel polymorphs of integrase inhibitor
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
AU2020231115A1 (en) 2019-03-07 2021-08-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US11766447B2 (en) 2019-03-07 2023-09-26 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
MX2021011394A (es) * 2019-03-22 2021-10-13 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona triciclica puenteada y su uso farmaceutico.
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
WO2020214647A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI762925B (zh) 2019-05-21 2022-05-01 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
CN110229174A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 Bictegravir原料药基因毒性杂质的合成方法
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
RU2717101C1 (ru) * 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CN110263404B (zh) * 2019-06-12 2023-03-21 江苏大学 一种基于dpm模型的一体化预制泵站沉积特性的计算方法
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
EP3993797A4 (en) * 2019-06-18 2023-10-25 Laurus Labs Limited METHOD AND POLYMORPHOLIC FORMS OF BICTEGRAVIR AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS OR CO-CRYSTALS THEREOF
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
CR20210687A (es) 2019-06-25 2022-03-03 Gilead Sciences Inc PROTEÍNAS DE FUSIÓN FLT3L-Fc Y MÉTODOS DE USO
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
CN114761041A (zh) 2019-07-16 2022-07-15 吉利德科学公司 Hiv疫苗及其制备和使用方法
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
WO2021034804A1 (en) 2019-08-19 2021-02-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN110698473B (zh) * 2019-10-08 2020-12-18 浙江大学 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用
KR20220106165A (ko) 2019-11-26 2022-07-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hiv의 예방을 위한 캡시드 억제제
TW202133858A (zh) 2019-11-28 2021-09-16 日商鹽野義製藥股份有限公司 以組合整合酶阻礙劑及抗ｈｉｖ藥為特徵之ｈｉｖ感染症的預防及治療用醫藥
WO2021107065A1 (ja) * 2019-11-28 2021-06-03 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドピラジン誘導体
WO2021130638A1 (en) 2019-12-24 2021-07-01 Carna Biosciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
JP7453399B2 (ja) 2020-02-24 2024-03-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ感染症を治療するための四環式化合物及びその使用
JP2023518433A (ja) 2020-03-20 2023-05-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ４’－ｃ－置換－２－ハロ－２’－デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法
WO2021236944A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CN113698420A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 上海迪赛诺生物医药有限公司 比克替拉韦钠的新晶型及其制备方法
CA3181690A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Chienhung CHOU Capsid inhibitors for the treatment of hiv
AU2021320236A1 (en) 2020-08-07 2023-04-13 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
CN116390924A (zh) 2020-09-30 2023-07-04 吉利德科学公司 桥连三环氨基甲酰基吡啶酮化合物及其用途
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
WO2022089562A1 (zh) * 2020-10-30 2022-05-05 上海拓界生物医药科技有限公司 抑制基因缺陷的hiv病毒的用途
EP4244396A1 (en) 2020-11-11 2023-09-20 Gilead Sciences, Inc. Methods of identifying hiv patients sensitive to therapy with gp120 cd4 binding site-directed antibodies
WO2022159387A1 (en) 2021-01-19 2022-07-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
US20220389394A1 (en) 2021-05-18 2022-12-08 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF USING FLT3L-Fc FUSION PROTEINS
CA3222277A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359389A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
KR20240005901A (ko) 2021-06-23 2024-01-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023006087A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 南京明德新药研发有限公司 大环吡啶酮类化合物及其应用
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
TW202337439A (zh) 2021-12-03 2023-10-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
TW202342447A (zh) 2021-12-03 2023-11-01 美商基利科學股份有限公司 用於ｈｉｖ病毒感染之治療性化合物
WO2023102529A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CN114605437A (zh) * 2022-04-01 2022-06-10 遵义医科大学 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2023248240A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir sodium
US20240034724A1 (en) 2022-07-01 2024-02-01 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
WO2024015741A1 (en) 2022-07-12 2024-01-18 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
WO2024044477A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
WO2024061257A1 (zh) * 2022-09-20 2024-03-28 吉斯凯(苏州)制药有限公司 多环氮杂环酮类化合物及其应用
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Family Cites Families (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788516A (fr) 1971-09-10 1973-03-07 Lonza Ag Procede de fabrication d'esters alcoxyacetylacetiques
GB1528382A (en) 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4575694A (en) 1984-03-05 1986-03-11 Allied Corporation Coaxial connector
DE3900736A1 (de) 1989-01-12 1990-07-26 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches gemisch enthaltend einen mehrfunktionellen (alpha)-diazo-(beta)-ketoester, verfahren zu dessen herstellung und strahlungsempfindliches aufzeichnungsmaterial enthaltend dieses gemisch
US5914331A (en) 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
DE4014649A1 (de) 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
AU1403099A (en) 1997-11-14 1999-06-07 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
CA2346108A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
IL143958A0 (en) 1998-12-25 2002-04-21 Shionogi & Co Heteroaromatic derivatives having an inhibitory activity against hiv integrase
US20040039060A1 (en) 2000-06-14 2004-02-26 Ryuichi Kiyama Inhibitor for enzyme having two divalent metal ions as active centers
DE60128936T2 (de) * 2000-10-12 2008-04-10 Merck & Co, Inc. Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
ES2572030T3 (es) 2001-08-10 2017-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Agente antiviral
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US6727275B2 (en) 2001-10-03 2004-04-27 Ucb, S.A./N.V. Pyrrolidinone derivatives
GEP20063848B (en) 2001-10-26 2006-06-12 Inst Di Richerche Di Biolog Moltcolare P Angeletti Spa N-substituted hydroxypyrimi-dinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
AU2003248872A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
AU2003267098B2 (en) 2002-09-11 2008-11-20 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
BRPI0306214B1 (pt) 2002-11-20 2017-08-08 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor
ES2308136T3 (es) 2003-01-14 2008-12-01 Gilead Sciences, Inc. Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral.
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
JP2007519735A (ja) 2004-01-30 2007-07-19 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤として有用であるｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピリジン−２−カルボキサミド及びｎ−ベンジル−２，３−ジヒドロキシピリジン−４−カルボキサミド化合物
KR20070002006A (ko) 2004-02-11 2007-01-04 스미스클라인 비참 코포레이션 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제
AU2005220767A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
EP1755586A2 (en) 2004-04-29 2007-02-28 The Regents of the University of California Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
CN1964975B (zh) 2004-05-07 2011-11-30 默沙东公司 Hiv整合酶抑制剂
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
JP2007538053A (ja) * 2004-05-17 2007-12-27 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 置換１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド−［３，２−ｂ］インドール−２−オンと他のＨＩＶ阻害剤の組み合わせ
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
WO2005112930A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents
CN101014572B (zh) 2004-09-15 2011-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物
JP2006118669A (ja) 2004-10-25 2006-05-11 Sanoh Industrial Co Ltd 樹脂チューブ
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
EP1852434B1 (en) 2005-02-21 2011-07-13 Shionogi Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity
EP3372281B1 (en) 2005-04-28 2021-07-07 VIIV Healthcare Company Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
EP1888581A2 (en) 2005-05-16 2008-02-20 Gilead Sciences, Inc. Hiv-integrase inhibitor compounds
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
JP2009502964A (ja) 2005-07-27 2009-01-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖを阻害するための抗ウイルス性ホスホン酸結合体
US8188271B2 (en) 2005-10-27 2012-05-29 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
EP1976517A1 (en) 2005-12-30 2008-10-08 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP2452682A1 (en) 2006-02-01 2012-05-16 Japan Tobacco, Inc. Use of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid or salt thereof for treating retrovirus infection
IN2014CN00613A (uk) 2006-03-06 2015-08-21 Japan Tobacco Inc
US8420821B2 (en) 2006-03-06 2013-04-16 Japan Tobacco Inc. Process for production of 4-oxoquinoline compound
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
AU2007275805A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: Inhibitors of HIV replication in combination therapy
PT2069280E (pt) 2006-09-12 2015-06-08 Gilead Sciences Inc Processo e intermediários para preparar inibidores de integrase de vih
US20100216834A1 (en) 2006-10-18 2010-08-26 Isaacs Richard C A Hiv integrase inhibitors
ES2601820T3 (es) 2007-02-23 2017-02-16 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de propiedades terapéutica de las farmacocinéticas
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
KR20100040892A (ko) 2007-06-29 2010-04-21 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
US20110009411A1 (en) 2007-06-29 2011-01-13 Gilead Sciences ,Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
CA2693340A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Pyrone analog compositions and methods
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
EA201200631A1 (ru) 2007-11-16 2012-11-30 Джилид Сайенсиз, Инк. Ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека
GB0803019D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Btg Int Ltd Fluorinated compounds
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US20100272811A1 (en) 2008-07-23 2010-10-28 Alkermes,Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
ES2395705T3 (es) 2008-07-25 2013-02-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos químicos
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN105198804B (zh) 2008-07-25 2018-03-23 盐野义制药株式会社 用作hiv整合酶抑制剂的化合物
EP2320908B9 (en) 2008-07-25 2014-06-18 VIIV Healthcare Company Dolutegravir Prodrugs
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
SG171731A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
BRPI0923217A2 (pt) 2008-12-11 2017-05-23 Glaxosmithkline Llc processos para a preparação de um composto de piridona, e para a preparação de uma forma cristalina, composto, sal ou um hidrato deste, forma cristalina de um sal de sódio ou um hidrato deste, e, composição farmacêutica.
EP2367821B1 (en) 2008-12-17 2015-09-16 Merck Patent GmbH C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
KR101738325B1 (ko) 2009-02-06 2017-05-19 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 조합 요법용 정제
US8835461B2 (en) 2009-03-26 2014-09-16 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 3-hydroxy-4-pyridone derivative
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
LT2444400T (lt) 2009-06-15 2018-06-11 Shionogi & Co., Ltd. Pakeistasis policiklinis karbamoilpiridono darinys
WO2011028044A2 (ko) 2009-09-02 2011-03-10 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
US20120295898A1 (en) 2010-01-27 2012-11-22 Mark Richard Underwood Antiviral Therapy
SG183484A1 (en) 2010-02-26 2012-09-27 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv integrase inhibitor
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
MA34397B1 (fr) 2010-07-02 2013-07-03 Gilead Sciences Inc Dérivés d'acide napht-2-ylacétique dans le traitement du sida
PE20130525A1 (es) 2010-07-02 2013-05-05 Gilead Sciences Inc Derivados de acido 2 quinolinil acetico como compuestos antivirales frente a vih
WO2012009009A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Addex Pharma S.A. Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2870006T3 (es) 2010-08-05 2021-10-26 Shionogi & Co Procedimiento para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del HIV
AU2011307087B2 (en) 2010-09-24 2016-11-10 Shionogi & Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
MX347512B (es) 2010-11-19 2017-04-28 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas que comprenden hcl de rilpivirina y fumarato de disoproxilo de tenofovir.
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
CA2833377C (en) 2011-04-21 2019-02-12 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9328075B2 (en) 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
US9121496B2 (en) 2011-06-29 2015-09-01 Arvinmeritor Technology, Llc Drive axle system and a method of control
WO2013006738A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
BR112014000290B1 (pt) 2011-07-07 2022-05-10 Gilead Sciences, Inc. Forma de dosagem oral de combinação de darunavir, processo para preparação de uma forma de dosagem oral e uso de granulado de darunavir
EP2742051B1 (en) 2011-09-14 2016-10-12 Mapi Pharma Limited Amorpous form of the dolutegravir sodium salt
WO2013054862A1 (ja) 2011-10-12 2013-04-18 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
CN104114559B (zh) 2011-12-12 2016-08-24 拜耳知识产权有限责任公司 氨基取代的咪唑并哒嗪
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2014014933A1 (en) 2012-07-20 2014-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv treatment with amido-substituted pyrimidinone derivatives
US20150218164A1 (en) 2012-07-25 2015-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted naphthyridinedione derivatives as hiv integrase inhibitors
BR112015002275A2 (pt) 2012-08-03 2017-07-04 Gilead Sciences Inc processos e intermediários para a preparação de inibidores da integrase
WO2014074675A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
KR20150093819A (ko) 2012-12-14 2015-08-18 글락소스미스클라인 엘엘씨 약제 조성물
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
MD4841B1 (ro) * 2012-12-21 2023-01-31 Gilead Sciences, Inc. Compuşi policiclici de carbamoilpiridonă şi utilizarea lor farmaceutică
WO2014100077A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Gastro-retentive formulations
RU2015131006A (ru) 2012-12-27 2017-01-30 Джапан Тобакко Инк. ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ СПИРОПИРИДО[1,2-a]ПИРАЗИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ИНТЕГРАЗЫ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА (ВИЧ)
US9493479B2 (en) 2013-04-16 2016-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrido[1,2-a]pyrazines as HIV integrase inhibitors
US9951079B2 (en) 2013-06-13 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as HIV integrase inhibitors
EP3252058B1 (en) 2013-07-12 2021-01-20 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
NO2865735T3 (uk) 2013-07-12 2018-07-21
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
EA030695B1 (ru) 2013-09-27 2018-09-28 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные производные хинолизина, которые можно использовать как ингибиторы интегразы вич
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
EP3096763B1 (en) 2014-01-21 2019-12-25 Laurus Labs Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (uk) 2014-06-20 2018-06-23
EP3166607B1 (en) * 2014-07-11 2022-08-31 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2016102078A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of dolutegravir sodium
SG11201707905WA (en) 2015-04-02 2017-10-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
ES2786549T3 (es) 2015-06-30 2020-10-13 Gilead Sciences Inc Formulaciones farmacéuticas que comprenden tenofovir y emtricitabina
CA2921336A1 (en) 2015-06-30 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
PE20181207A1 (es) 2015-11-09 2018-07-23 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas para el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana

Also Published As

Publication number Publication date
SI3608325T1 (sl) 2022-09-30
WO2014100323A1 (en) 2014-06-26
AU2021221427B2 (en) 2023-10-12
EP3067358A1 (en) 2016-09-14
AU2018232957A1 (en) 2018-10-11
EA030003B1 (ru) 2018-06-29
KR20210049956A (ko) 2021-05-06
TW202212342A (zh) 2022-04-01
CL2017001191A1 (es) 2018-02-09
EP4122935A1 (en) 2023-01-25
AU2013361401C1 (en) 2018-08-09
MD4736C1 (ro) 2021-07-31
PE20151499A1 (es) 2015-10-29
CN104995198A (zh) 2015-10-21
ES2926068T3 (es) 2022-10-21
US9216996B2 (en) 2015-12-22
AU2021221427A1 (en) 2021-09-16
TWI830624B (zh) 2024-01-21
KR20190124814A (ko) 2019-11-05
US20160176885A1 (en) 2016-06-23
HK1216643A1 (zh) 2016-11-25
AU2013361401A1 (en) 2015-08-27
US10035809B2 (en) 2018-07-31
BR112015014714B1 (pt) 2018-12-26
AU2023286038A1 (en) 2024-01-25
JP6028105B2 (ja) 2016-11-16
US9732092B2 (en) 2017-08-15
KR20230061576A (ko) 2023-05-08
SG11201504857SA (en) 2015-07-30
MX344879B (es) 2017-01-11
PH12016500389B1 (en) 2018-10-01
JP2016179996A (ja) 2016-10-13
UY35213A (es) 2014-06-30
SMT201600157B (it) 2016-08-31
EP2822954A1 (en) 2015-01-14
IL245780B (en) 2019-02-28
KR101770048B1 (ko) 2017-08-21
CY1122246T1 (el) 2020-11-25
KR102351912B1 (ko) 2022-01-17
NZ709260A (en) 2016-07-29
MX2022013596A (es) 2022-11-16
MD4754C1 (ro) 2021-12-31
EP3067358B1 (en) 2019-08-07
MX2020003055A (es) 2020-07-27
TWI693224B (zh) 2020-05-11
AU2016262722B2 (en) 2018-10-18
CN116640140A (zh) 2023-08-25
CY1117570T1 (el) 2017-04-26
BR112015014714A2 (pt) 2016-01-05
JP2019218368A (ja) 2019-12-26
ZA201507997B (en) 2019-09-25
PE20170528A1 (es) 2017-05-28
MD20150064A2 (ro) 2015-11-30
CN107674086B (zh) 2020-03-31
HUE028284T2 (en) 2016-12-28
HRP20160544T1 (hr) 2016-07-15
MD4841B1 (ro) 2023-01-31
IL239316A (en) 2016-09-29
EP3608325B1 (en) 2022-07-06
KR20200067930A (ko) 2020-06-12
CA3131094A1 (en) 2014-06-26
KR102527797B1 (ko) 2023-05-03
KR102120875B1 (ko) 2020-06-09
JP7301918B2 (ja) 2023-07-03
CN111303152A (zh) 2020-06-19
KR102040007B1 (ko) 2019-11-05
TW202400591A (zh) 2024-01-01
LTPA2018511I1 (lt) 2018-10-10
EA037633B1 (ru) 2021-04-23
ES2753548T3 (es) 2020-04-13
IL274988A (en) 2020-07-30
TW202104229A (zh) 2021-02-01
TW201441224A (zh) 2014-11-01
MX357940B (es) 2018-07-31
US20140221356A1 (en) 2014-08-07
AU2020202914B2 (en) 2021-09-09
RS54873B1 (sr) 2016-10-31
KR20220011789A (ko) 2022-01-28
IL247311A0 (en) 2016-09-29
AP2015008510A0 (en) 2015-06-30
CR20170279A (es) 2017-10-19
LT3608325T (lt) 2022-09-12
PH12015501445A1 (en) 2015-09-14
IL239316A0 (en) 2015-07-30
ME02400B (me) 2016-09-20
TWI642669B (zh) 2018-12-01
KR20170073733A (ko) 2017-06-28
US9663528B2 (en) 2017-05-30
MD4736B1 (ro) 2020-12-31
BR122015029881B1 (pt) 2022-04-26
KR102406288B1 (ko) 2022-06-13
JP6571256B2 (ja) 2019-09-04
EA201890236A1 (ru) 2018-10-31
AU2020202914A1 (en) 2020-05-21
JP2021193090A (ja) 2021-12-23
AU2018232957B2 (en) 2020-01-30
HUE046559T2 (hu) 2020-03-30
LT3067358T (lt) 2019-11-25
JP2016508134A (ja) 2016-03-17
IL245780A0 (en) 2016-08-02
BR122015029881A2 (pt) 2016-03-22
HUS1800035I1 (hu) 2018-09-28
LUC00083I2 (en) 2018-10-15
EA201591027A1 (ru) 2016-05-31
ZA201903516B (en) 2020-01-29
HRP20220899T1 (hr) 2022-10-28
CR20150380A (es) 2015-08-21
CN104995198B (zh) 2018-01-30
KR20220080208A (ko) 2022-06-14
MY191741A (en) 2022-07-13
PH12016500389A1 (en) 2018-10-01
MY164352A (en) 2017-12-15
JP6411409B2 (ja) 2018-10-24
DK2822954T3 (en) 2016-05-30
US11548901B2 (en) 2023-01-10
CN107674086A (zh) 2018-02-09
NZ718708A (en) 2018-11-30
PL3067358T3 (pl) 2020-02-28
AU2016262722A1 (en) 2016-12-08
CL2016000837A1 (es) 2016-10-21
PT3608325T (pt) 2022-10-17
PL3608325T3 (pl) 2022-11-07
US20170260204A1 (en) 2017-09-14
ES2577283T3 (es) 2016-07-14
AU2013361401B2 (en) 2017-01-05
PH12015501445B1 (en) 2015-09-14
EP2822954B1 (en) 2016-03-09
CA3012242C (en) 2021-11-02
SI2822954T1 (sl) 2016-07-29
DK3608325T3 (da) 2022-08-22
CL2015001756A1 (es) 2015-08-07
PT2822954E (pt) 2016-06-16
MD4754B1 (ro) 2021-05-31
HUE059688T2 (hu) 2022-12-28
PL2822954T3 (pl) 2016-09-30
JP2023134483A (ja) 2023-09-27
PH12019501848A1 (en) 2020-03-02
MX2015008009A (es) 2015-10-22
LTC2822954I2 (lt) 2019-10-10
CA2893843A1 (en) 2014-06-26
HRP20191957T1 (hr) 2020-02-07
JP6933690B2 (ja) 2021-09-08
AR094197A1 (es) 2015-07-15
NL300947I2 (nl) 2018-09-26
JP2019023204A (ja) 2019-02-14
PT3067358T (pt) 2019-11-18
KR20150096504A (ko) 2015-08-24
SI3067358T1 (sl) 2019-12-31
TW201918485A (zh) 2019-05-16
MD20200093A2 (ro) 2021-05-31
US20170057976A1 (en) 2017-03-02
TWI752457B (zh) 2022-01-11
KR102246963B1 (ko) 2021-04-30
CA2893843C (en) 2018-09-04
CY2018022I1 (el) 2019-07-10
DK3067358T3 (da) 2019-11-04
HK1250711A1 (zh) 2019-01-11
CY2018022I2 (el) 2019-07-10
US20190092787A1 (en) 2019-03-28
HK1205124A1 (en) 2015-12-11
CA3012242A1 (en) 2014-06-26
US10689399B2 (en) 2020-06-23
CN111303152B (zh) 2023-04-11
US20210053988A1 (en) 2021-02-25
EP3608325A1 (en) 2020-02-12
TWI815245B (zh) 2023-09-11
UA114351C2 (uk) 2017-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123572C2 (uk) Поліциклічні карбамоїлпіридонові сполуки та їх фармацевтичне застосування
OA17631A (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use.