JP2010506913A - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

式Ｉの化合物の立体異性体が開示されている。式中の、Ｖ^１、Ｖ^２、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^８およびＲ^９ｂは本文中に定義されており、立体異性体は８員環の環に２つのキラル中心を含んでおり、キラル中心の１つは、キラル環炭素の存在が原因である。異性体は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤およびＨＩＶ複製の阻害剤であり、ＨＩＶ感染の予防または治療、および、ＡＩＤＳの予防、治療または発症もしくは進行の遅延に有用である。化合物は、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳに対抗するために、化合物自体としてまたは医薬的に許容される塩の形態で使用される。化合物およびそれらの塩は、医薬組成物中の成分として、場合によっては他の抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗生物質またはワクチンと組合せて使用できる。

Description

本発明は、ある種のヘキサヒドロ−ジアゾシノナフチリジントリオン化合物および医薬的に許容されるそれらの塩、それらの合成、ならびに、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤としてのそれらの使用を目的とする。本発明の化合物および医薬的に許容されるそれらの塩は、ＨＩＶ感染の予防または治療、および、ＡＩＤＳの予防または治療または発症もしくは進行の遅延に有用である。

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）ウイルスおよびＨＩＶ２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られた菌株は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）ならびに中枢および末梢の神経系の変性を含む複合疾患の病因物質である。このウイルスはこれまでＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩまたはＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製に共通の特徴は、ウイルスにコードされた＋プロウイルスＤＮＡのインテグラーゼが宿主細胞ゲノムに挿入されることであり、これは、ヒトＴリンパ球様細胞および単球様細胞中のＨＩＶ複製において必要な段階である。組込みは、インテグラーゼによって媒介される３つの段階、すなわち、ウイルスＤＮＡ配列と共に安定な核タンパク質複合体を組立てる段階、直鎖状プロウイルスＤＮＡの３’末端から２つのヌクレオチドを開裂する段階、宿主の標的部位に形成された段違い切断（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ ｃｕｔ）にプロウイルスＤＮＡの凹状３’ＯＨ末端を共有結合させる段階を含むと考えられている。プロセスの第四段階、すなわち、生じたギャップの修復合成は細胞性酵素によって果たされ得る。

ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、１つのオープンリーディングフレーム内にｐｏｌ遺伝子が存在していることが示されている［Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３１３，２７７（１９８５）］。アミノ酸配列の相同性により、ｐｏｌ配列が逆転写酵素、インテグラーゼおよびＨＩＶプロテアーゼをコードするという証拠が得られている［Ｔｏｈ，Ｈ．ら．，ＥＭＢＯ Ｊ．４，１２６７（１９８５）；Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３１，１５６７（１９８６）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３２９，３５１（１９８７）］。３つの酵素全部がＨＩＶ複製に必須であることが分かっている。

ＨＩＶ複製阻害剤として作用するいくつかの抗ウイルス性化合物がＡＩＤＳおよび同様の疾患の治療に有効な薬剤であることは知られており、たとえば、アジドチミジン（ＡＺＴ）およびエファビレンツのような逆転写酵素阻害剤ならびにインジナビルおよびネルフィナビルのようなプロテアーゼ阻害剤がある。本発明の化合物はＨＩＶインテグラーゼの阻害剤およびＨＩＶ複製阻害剤である。インビトロのインテグラーゼ阻害および細胞中のＨＩＶ複製阻害は、ＨＩＶ感染細胞中でインビトロの組換えインテグラーゼによって触媒される鎖転移反応が阻害されることの直接的な結果である。本発明の特筆すべき利点は、ＨＩＶインテグラーゼおよびＨＩＶ複製を極めて特異的に阻害することである。

以下の参考文献が背景技術として重要である。

ＵＳ ６３８０２４９、ＵＳ ６３０６８９１およびＵＳ ６２６２０５５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な２，４−ジオキソ酪酸および酸エステルを開示している。

ＷＯ ０１／００５７８は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な１−（芳香族−またはヘテロ芳香族−置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオンを開示している。

ＵＳ ２００３／００５５０７１（ＷＯ ０２／３０９３０に対応）、ＷＯ ０２／３０４２６およびＷＯ ０２／５５０７９のおのおのは、ある種の８−ヒドロキシ−１，６−ナフチリジン−７−カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として開示している。

ＷＯ ０２／０３６７３４はある種のアザ−およびポリアザ−ナフタレニルケトンがＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であると開示している。

ＷＯ ０３／０１６２７５は、インテグラーゼ阻害活性を有しているある種の化合物を開示している。

ＷＯ ０３／３５０７６はある種の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として開示しており、ＷＯ ０３／３５０７７はある種のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドをＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として開示している。

ＷＯ ０３／０６２２０４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、ある種のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示している。

ＷＯ ０４／００４６５７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用なある種のヒドロキシピロール誘導体を開示している。

ＷＯ ２００５／０１６９２７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、ある種の窒素含有縮合環化合物を開示している。

米国特許第６３８０２４９号明細書 米国特許第６３０６８９１号明細書 米国特許第６２６２０５５号明細書 ＷＯ０１／００５７８ 米国特許第２００３／００５５０７１号明細書（ＷＯ０２／３０９３０に対応） ＷＯ０２／３０４２６ ＷＯ０２／５５０７９ ＷＯ０２／０３６７３４ ＷＯ０３／０１６２７５ ＷＯ０３／３５０７６ ＷＯ０３／３５０７７ ＷＯ０３／０６２２０４ ＷＯ０４／００４６５７ ＷＯ２００５／０１６９２７

ラトナー（Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．）ら，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３１３，２７７（１９８５）； トー（Ｔｏｈ，Ｈ．）ら．，ＥＭＢＯ Ｊ．４，１２６７（１９８５）； パワー（Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．）ら，サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２３１，１５６７（１９８６）； パール（Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．）ら，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３２９，３５１（１９８７）

本発明は、ある種のヒドロキシ−置換３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン化合物を目的とする。これらの化合物はＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、ＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの予防、治療および発症もしくは進行の遅延に、化合物の形態でまたはそれらの医薬的に許容される塩もしくは水和物（適宜）または医薬組成物成分の形態で、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節薬、抗生物質またはワクチンと併用されてまたは非併用で有用である。より特定的には本発明は、８員環の環に２つのキラリティソースを有している式Ｉ：

［式中、
Ｒ^５ａはＨまたはＯＨであり、
Ｒ^５ｂおよびＲ^９ｂは双方がＨであるかまたは双方がＣＨ_３であり、
Ｒ^５ｃはＨまたはＣＨ_３であり、
Ｒ^８はＣ_１−３アルキルであり、
Ｖ^１およびＶ^２はおのおの独立にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩであり、
付帯条件として、
（Ａ）Ｒ^５ｂおよびＲ^９ｂの双方がＨであるとき、Ｒ^５ａはＨおよびＲ^５ｃはＣＨ_３であり、また、
（Ｂ）Ｒ^５ｂおよびＲ^９ｂの双方がＣＨ_３であるとき、Ｒ^５ａはＯＨおよびＲ^５ｃはＨである］
の化合物の個別の立体異性体および医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。

上記付帯条件の結果として、式Ｉの立体異性化合物の８員環の環にキラル炭素の存在が必要になる。付帯条件ＡではＲ^５ｃが結合した環炭素がキラルになり、付帯条件ＢではＲ^５ａが結合した環炭素がキラルになる。

本発明はまた、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の立体異性体を含有する医薬組成物を含む。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療方法、ＡＩＤＳの発症または進行の遅延方法、ＡＩＤＳの予防方法、ＨＩＶ感染の予防方法およびＨＩＶ感染の治療方法を含む。

本発明のその他の実施態様および特徴は、以下の記載、実施例および特許請求の範囲により詳細に記載されており、これらの記載から明らかにされるであろう。

本発明は前出の式Ｉの化合物の個々の立体異性体および医薬的に許容されるそれらの塩を含む。これらの異性体および医薬的に許容されるそれらの塩はＨＩＶインテグラーゼ阻害剤（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤）である。

本発明の第一の実施態様（この文中で代替的に“実施態様Ｅ１”と呼ぶ）は、式中のＲ^８がＣＨ_３であり他のすべての可変要素が原定義通りである（すなわち、発明の概要に定義された通りである）式Ｉの化合物の立体異性体（この文中で代替的に“立体異性体Ｉ”と略称する）または医薬的に許容されるその塩である。この実施態様および以後のすべての実施態様において、そうでないと明記されていなければ、発明の概要の項の立体異性体Ｉの原定義中に提示した付帯条件が適用される。

本発明の第二の実施態様（実施態様Ｅ２）は、式中のＶ^１がＦであり、Ｖ^２がＢｒ、ＣｌまたはＦであり、他のすべての可変要素が原定義通りであるかまたは実施態様Ｅ１の定義通りである立体異性体Ｉまたは医薬的に許容されるその塩である。

本発明の第三の実施態様（実施態様Ｅ３）は、式中のＶ^１がＦであり、Ｖ^２がＣｌであり、他のすべての可変要素が原定義通りであるかまたは実施態様Ｅ１の定義通りである立体異性体Ｉまたは医薬的に許容されるその塩である。

本発明の第四の実施態様（実施態様Ｅ４）は、式中のＶ^１がＦであり、Ｖ^２がベンジル部分のメタ位に存在するＣｌであり、他のすべての可変要素が原定義通りであるかまたは実施態様Ｅ１の定義通りである立体異性体Ｉまたは医薬的に許容されるその塩である。実施態様Ｅ３のベンジル部分は、

によって表すことができ、式中の＊印は、化合物の残部に対する３−クロロ−４−フルオロベンジル部分の結合点を表す。

本発明の第五の実施態様（実施態様Ｅ５）は、キラリティソースの１つがアトロプ異性であり、他のすべての可変要素が原定義通りであるかまたは実施態様Ｅ１からＥ４のいずれかの定義通りである立体異性体Ｉまたは医薬的に許容されるその塩である。

本発明の第六の実施態様（実施態様Ｅ６）は、立体異性体Ｉが以下のグループ：
（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ａ−１（この文中で代替的に“異性体Ａ−１”と略称する）；
（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ｂ−１（この文中で代替的に“異性体Ｂ−１”と略称する）；
（４Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ａ（この文中で代替的に“異性体Ａ−２”と略称する））；
（４Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ｂ（この文中で代替的に“異性体Ｂ−２”と略称する））；
１１−（３−クロロ−４−ｆｉｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌフルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマー１（この文中で代替的に“異性体Ａ−３”と略称する）；
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＢ（この文中で代替的に“異性体Ｂ−３”と略称する）；
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＣ（この文中で代替的に“異性体Ｃ−３”と略称する）；
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＤ（この文中で代替的に“異性体Ｄ−３”と略称する）；および医薬的に許容されるそれらの塩から選択される立体異性体Ｉである。

本発明の第七の実施態様（実施態様Ｅ７）は、立体異性体Ｉが以下のグループ：
（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ａ−１；
１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＢ−３；および医薬的に許容されるそれらの塩から選択される立体異性体Ｉである。

本発明の第八の実施態様（実施態様Ｅ８）は、立体異性体Ｉが（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１ｌＨ）−トリオンの立体異性体Ａ−１または医薬的に許容されるその塩を表す立体異性体Ｉである。

本発明の第九の実施態様（実施態様Ｅ９）は、立体異性体Ｉが１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＢ−３または医薬的に許容されるその塩を表す立体異性体Ｉである。

本発明の第十の実施態様（実施態様Ｅ１０）においては、立体異性体または医薬的に許容されるその塩が実質的に純粋である原定義通りまたは先行実施態様のいずれかに定義された立体異性体Ｉまたは医薬的に許容されるその塩である。この文中に使用した“実質的に純粋”という用語は、化合物またはその塩が（例えば、化学反応または代謝プロセスから単離された生成物中に）少なくとも約９０重量％（例えば約９５重量％から１００重量％）、好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば約９８重量％から１００重量％）、より好ましくは少なくとも約９９重量％、もっとも好ましくは１００重量％の量で存在することを意味する。化合物および塩の純度レベルは標準分析方法を使用して測定できる。１００％純度の化合物または塩は代替的に、１つ以上の標準分析方法によって測定したときに検出可能な不純物が存在しないものであると記述することもできる。

本発明の他の実施態様は以下を含む。
（ａ）有効量の立体異性体Ｉを医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物、
（ｂ）有効量の立体異性体Ｉを医薬的に許容される担体と組合せる（例えば混合する）ことによって調製された生成物を含む医薬組成物、
（ｃ）さらに、抗ＨＩＶウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬から成るグループから選択された抗ＨＩＶ薬を有効量で含む（ａ）または（ｂ）の医薬組成物、
（ｄ）抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶ融合阻害剤から成るグループから選択された抗ウイルス薬である（ｃ）の医薬組成物、
（ｅ）（ｉ）立体異性体Ｉと、（ｉｉ）抗ＨＩＶウイルス薬、免疫調節薬および抗感染薬から成るグループから選択された抗ＨＩＶ薬との組合せから成り、該組合せ中の式Ｉの化合物および抗ＨＩＶ薬のおのおのは、該組合せがＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、ＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延に有効となる量で使用されている医薬組合せ、
（ｆ）抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶ融合阻害剤から成るグループから選択された抗ウイルス薬である（ｅ）の組合せ、
（ｇ）有効量の立体異性体Ｉを対象に投与する段階を含む、その必要がある対象のＨＩＶインテグラーゼの阻害方法、
（ｈ）有効量の立体異性体Ｉを対象に投与する段階を含む、その必要がある対象のＨＩＶ感染の治療または予防方法、
（ｉ）立体異性体Ｉを、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶ融合阻害剤から成るグループから選択された少なくとも１種類の有効量の抗ウイルス薬と組合せて投与する（ｈ）の方法、
（ｊ）有効量の立体異性体Ｉを対象に投与する段階を含む、その必要がある対象のＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延方法、
（ｋ）立体異性体Ｉを、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶ融合阻害剤から成るグループから選択された少なくとも１種類の有効量の抗ウイルス薬と組合せて投与する（ｊ）の方法、（ｌ）医薬組成物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）、または、組合せ（ｅ）もしくは（ｆ）を対象に投与する段階を含む、その必要がある対象のＨＩＶインテグラーゼの阻害方法、
（ｍ）医薬組成物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）、または、組合せ（ｅ）もしくは（ｆ）を対象に投与する段階を含む、その必要がある対象のＨＩＶ感染の治療または予防方法、
（ｎ）医薬組成物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）、または、組合せ（ｅ）もしくは（ｆ）を対象に投与する段階を含む、その必要がある対象のＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延方法。

本発明はまた、（ａ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の治療または予防、（ｃ）ＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延の目的で、（ｉ）使用するため、（ｉｉ）医薬中で使用するため、または、（ｉｉｉ）医薬の製造に使用するための本発明の立体異性化合物を含む。これらの使用において、本発明の化合物は場合により、抗ＨＩＶウイルス薬、抗感染薬および免疫調節薬から選択された１種以上の抗ＨＩＶ薬と併用できる。

本発明の追加の実施態様は、使用される式Ｉの化合物の個別の立体異性体が上述の実施態様Ｅ１からＥ９のいずれか１つに定義した立体異性体である上記の（ａ）から（ｎ）に提示した医薬組成物、組合せおよび方法と、前文節に提示した使用とを含む。これらのすべての実施態様において化合物は、場合により医薬的に許容される塩の形態で使用され、場合により実質的に純粋であろう。

本発明はまた、異性体Ａ−１または医薬的に許容されるその塩と異性体Ｂ−１または医薬的に許容されるその塩との混合物を含む組成物（この文中で代替的に“組成物ＡＢ”として表す）を包含する。組成物ＡＢの第一の実施態様（実施態様ＡＢ−Ｅ１）において、異性体Ａ−１は異性体Ｂ−１との混合物の多量成分である。すなわち、異性体Ａ−１の量が（異性体Ａ−１と異性体Ｂ−１との重量に基づく）混合物の５０重量％超を構成する。組成物ＡＢの第二の実施態様（実施態様ＡＢ−Ｅ２）において、異性体Ａ−１は異性体Ｂ−１との混合物の少なくとも７０重量％を構成する。組成物ＡＢの第三の実施態様（実施態様ＡＢ−Ｅ３）において、異性体Ａ−１は異性体Ｂ−１との混合物の少なくとも９０重量％（たとえば、約９０重量％から約９９重量％）を構成する。組成物ＡＢの第四の実施態様（実施態様ＡＢ−Ｅ４）において、異性体Ａ−１は異性体Ｂ−１との混合物の少なくとも９５重量％（たとえば、約９５重量％から約９９重量％）を構成する。一方または双方の異性体の医薬的に許容される塩が混合物に使用されるとき、この文節に提示した重量パーセントが異性体の遊離形態（すなわち、遊離酸または遊離塩基）に基づくことは理解されよう。

原形として上記に提示された組成物ＡＢおよび上記のその実施態様のおのおのの特徴によれば、異性体Ａ−１と異性体Ｂ−１との混合物が、組成物の少なくとも約９０重量％（たとえば、約９５重量％から１００重量％）、好ましくは少なくとも約９５重量％（たとえば、約９８重量％から１００重量％）、より好ましくは少なくとも約９９重量％、もっとも好ましくは少なくとも１００重量％を構成する。

本発明の追加の実施態様は、立体異性体Ｉの代わりに組成物ＡＢが使用されている上記の（ａ）から（ｎ）に提示したものに類似の医薬組成物、組合せおよび方法と、上記に提示した使用とを含む。

この文中に使用した“アルキル”という用語は、特定した範囲の炭素原子数を有している直鎖状または分枝状アルキル基を表す。従って、たとえば“Ｃ_１−３アルキル”（または、“Ｃ_１−Ｃ_３アルキル”）はｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを表す。

結合の末端の“＊”記号は、分子を構成している官能基または他の化学部分と分子の残りの部分との結合点を表す。

置換基および／または可変要素の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。

“安定な”化合物は、調製および単離でき、また、この文中に記載の目的（たとえば、対象への治療的または予防的投与）で化合物を使用できるように十分な期間にわたってその構造および特性が本質的に不変に維持されるかまたは維持させることができる化合物である。

平均的な当業者には理解されるであろうが、本発明の化合物は互変異性体として存在できる。これらの化合物のすべての互変異性形態は、単離されているかまたは混合物であるかにかかわりなく本発明の範囲に包含される。

立体異性体Ｉの８員環の環の第二のキラリティソースの原因はアトロプ異性にある。アトロプ異性は、（たとえば、嵩高い置換基の存在によって）そうでなければ自由な結合周囲の回転が十分に制限されるときに観察され、得られる回転鏡像異性体は相互変換が十分に遅いのでそれらの分離およびキャラクタリゼーションが可能でありアトロプ異性体と呼ばれる。アトロプ異性のより詳細な記載については、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９２，ｐｐ．１０１−１０２；およびＡｈｍｅｄら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，１３２７７を参照するとよい。より詳細には、以下の構造Ａを代表とする本発明の化合物は、矢印で示された結合周囲の回転が、（たとえばキラル固定相にカラムクロマトグラフィーを使用して）鏡像異性体を分離できるほど十分に束縛されており、本発明の立体異性体で観察される第二のキラリティの起原はこれによって説明できる。

本発明の立体異性化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ（たとえばＨＩＶ−１インテグラーゼ）の阻害、ＨＩＶ感染の予防または治療、その結果として生じるＡＩＤＳのような病的状態の予防、治療または発症もしくは進行の遅延に有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症もしくは進行の遅延、ＨＩＶ感染の予防またはＨＩＶ感染の治療は非限定的に、多様な範囲のＨＩＶ感染状態、すなわち、症候性および非症候性のＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連コンプレックス）、ならびに、現実的または潜在的ＨＩＶ接触を含む。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬み傷、針刺し事故または手術中の患者血液との接触のような過去のＨＩＶ接触疑惑があるときのＨＩＶ感染の治療に有用である。

本発明の化合物は医薬的に許容される塩の形態で投与できる。“医薬的に許容される塩”という用語は、親化合物の有効性を有しており望ましくない生物学的またはその他の特性のない（例えばそのレシピエントに対する毒性またはその他の有害特性のない）塩を意味する。適当な塩は、たとえば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸または安息香酸のような医薬的に許容される酸の溶液と混合することによって形成される酸付加塩を含む。本発明の化合物はまた、アルカリ金属塩（たとえばナトリウムまたはカリウムの塩）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウムまたはマグネシウムの塩）の形態で、または、第四級アンモニウム塩のような適当な有機配位子と共に形成された塩の形態で使用できる。

本発明の化合物に関する“投与”という用語およびその変化形（たとえば、“投与された”または“投与する”）は、治療または予防を必要とする個体に化合物を与えることを意味する。本発明の化合物が１種以上の他の有効薬剤（たとえば、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防または治療に有用な抗ウイルス薬）と組合せて与えられるとき、“投与”およびその変化形のおのおのは、化合物および他の薬剤が同時にまたは異なる時期に与えられることを包含すると理解される。組合せた複数の薬剤が同時に投与されるとき、それらは単一組成物として統合された形態で投与されてもよくまたは個別形態で投与されてもよい。

この文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を含む生成物、および、特定した成分の組合せから直接または間接に得られた生成物を含意する。

“医薬的に許容される”という表現は、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならないこと、および、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

この文中に使用した“対象”（または、代替的に“患者”）という用語は、治療、観察または実験の対象となる動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表す。

この文中に使用した“有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒトの体内で、研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を誘発する有効化合物または医薬剤の量を意味する。１つの実施態様において、有効量は、治療されている疾患または状態の症状を軽減するための“治療有効量”である。別の実施態様において、有効量は、予防されている疾患または状態の症状を予防するための“予防有効量”である。この文中でこの用語はまた、ＨＩＶインテグラーゼを阻害しこれによって求められている応答を誘発するために十分な有効化合物の量（たとえば、“阻害有効量”）を包含する。有効化合物（すなわち、有効成分）が塩として投与されるとき、有効成分の量は遊離酸形態または遊離塩基形態の化合物の量を表す。

本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防または治療、ＡＩＤＳの予防または治療または発症もしくは進行の遅延の目的で、場合によっては塩の形態で、有効薬剤と薬剤の作用部位との接触を生じさせる何らかの手段によって投与できる。化合物は、医薬品関連の使用に利用できる何らかの慣用の手段によって個別治療薬としてまたは統合治療薬として投与できる。化合物は単独でも投与できるが、典型的には、選択投与経路および標準薬物療法に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。本発明の化合物は、有効量の化合物を医薬的に許容される慣用の無毒性担体、アジュバントおよびビヒクルと共に含有する医薬組成物の単位用量形態で、たとえば経口的に、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内の注射または注入技術）、吸入スプレーによって、または、直腸内に投与できる。経口投与に適した液体製剤（たとえば、懸濁液、シロップ、エリキシル剤など）は、当業界で公知の技術に従って調製でき、水、グリコール、油、アルコールなどのような常用の媒体のいずれかを使用し得る。経口投与に適した固体製剤（たとえば、散剤、丸剤、カプセルおよび錠剤）は当業界で公知の技術に従って調製でき、デンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体賦形剤を使用できる。親組成物は当業界で公知の技術に従って調製でき、典型的には担体として滅菌水を使用し、場合によっては溶解助剤のような他の成分を使用できる。注射用溶液は当業界で公知の方法に従って調製でき、担体は生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液または生理食塩水とブドウ糖との混合物を含有する溶液から成る。本発明の医薬組成物の調製に使用するための適当な方法および該組成物に使用するための適当な成分に関するより詳細な記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９０およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔ ｅｄｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に提供されている。

本発明の化合物は、哺乳動物（たとえばヒト）の体重に対して１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲で一回用量または分割用量で経口投与できる。１つの好ましい投薬量範囲は体重に対して１日あたり約０．０１から約５００ｍｇ／ｋｇの一回用量または分割用量の経口投与である。別の好ましい投薬量範囲は体重に対して１日あたり約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの一回用量または分割用量の経口投与である。治療される患者の症状に応じて投薬量を調節できるように、経口投与用の組成物は、約１．０から約５００ミリグラムの有効成分、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００および５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤またはカプセルの形態で提供され得る。個々の患者に対する具体的な投薬量レベルおよび投薬頻度は一様でなく、使用される具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モードおよび時間、排泄速度、併用薬剤、個々の状態の重篤度および治療を受けている宿主を含む様々な要因に左右されるであろう。

上記に指摘したように、本発明はまた、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な１種以上の抗ＨＩＶ薬と組合せた本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害化合物の使用を目的とする。“抗ＨＩＶ薬”は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、または、ＨＩＶの複製もしくは感染に必要な別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療もしくは予防、および／または、ＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延に直接または間接に有効ないずれかの薬剤である。抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ、および／または、それらを原因としてまたはそれらに付随して生じる疾患または状態の治療、予防または発症もしくは進行の遅延に有効であると理解される。たとえば、本発明の化合物は、ＷＯ ０１／３８３３２の表１またはＷＯ ０２／３０９３０の表１に開示されているＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用な１種以上の抗ＨＩＶウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンと組合せて、接触前および／または接触後のいずれかの時期に効果的に投与され得る。本発明の化合物と併用できる適当な抗ＨＩＶウイルス薬はたとえば以下の表Ａに挙げる薬剤を含む。

本発明の化合物と抗ＨＩＶウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬またはワクチンとの組合せの範囲が前述の物質または前出の参考文献ＷＯ ０１／３８３３２およびＷＯ ０２／３０９３０の表に挙げられた物質に限定されないこと、原則としてＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に有用ないかなる医薬組成物との組合せも包含することは理解されよう。これらの組合せにおいて抗ＨＩＶウイルス薬および他の薬剤は典型的には、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５８^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ，２００４，または、同書、５９^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５に記載の投薬量を含む当業界で報告されたそれらの慣用の投薬量範囲および用法で使用されるであろう。これらの組合せ中の本発明の化合物の投薬量範囲は上記に提示した範囲と同じである。本発明の化合物および／または他の薬剤（たとえば、硫酸インジナビル）の医薬的に許容される塩も同様に使用できると理解される。

本発明はまた、式ＩＩ：

の化合物の製造方法（プロセスＰ１）を含み、該方法は、
（Ａ）式ＩＩＩ：

の化合物を酸で処理して化合物ＩＩを得る段階を含む。式中の“ａ”はＲ配置またはＳ配置を表し、Ｒ^８はＣ_１−３アルキルを表し、Ｖ^１およびＶ^２のおのおのは独立にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩを表す。

ＷＯ ／ （２００６年５月５日出願の国際出願Ｎｏ．ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１７３６９に対応）の実施例３８は、Ｄ（−）−パントラクトンから製造される（３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−４，４−ジメチルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを経由する（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの製造を開示している。実施例３９は、Ｄ（−）−パントラクトンの代わりにＬ−（＋）−パントラクトンを使用する以外は同様にして行う（４Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの製造を開示している。実施例３８および３９に開示された製造経路は４Ｒおよび４Ｓ鏡像異性体それぞれを生成するのではなく、それらのラセミ混合物を生成することが知見された。また、実施例３８および３９に使用された光学的に純粋なＬおよびＤ−パントラクトンのヒドロキシル基にベンジル保護基を組込むとキラル中心がラセミ化されるが、プロセスＰ１で使用した２−テトラヒドロピラニル保護基の組込みはそのような現象を生じないことが知見される。後出の実施例１、段階１０以後参照。

プロセスＰ１の第一の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ１）は原定義通りでありさらに
（Ｂ）式ＩＶ：

の化合物を、最初に第一塩基の存在下で無水硫酸またはハロゲン化スルホニルによって、次いで第二塩基によって順次処理して化合物ＩＩＩを得る段階を含むプロセスＰ１である。式中の他のすべての可変要素は原定義通りである。

プロセスＰ１の第二の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ２）は、原定義通りであり、化合物ＩＩが式ＩＩ−Ａ：

の化合物を表し、化合物ＩＩＩが式ＩＩＩ−Ａ：

の化合物を表すプロセスＰ１である。

プロセスＰ１の第三の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ３）は原定義通りでありさらに
（Ｂ）式ＩＶ−Ａ：

の化合物を、最初に第一塩基の存在下で無水硫酸またはハロゲン化スルホニルによって、次いで第二塩基によって順次処理して化合物ＩＩＩ−Ａを得る段階を含むプロセスＰ１である。

プロセスＰ１の第四の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ４）は、原定義通りであるかまたは実施態様Ｐ１−Ｅ１からＰ１−Ｅ３のいずれかに定義された通りのプロセスＰ１であり、式中のＲ^８はＣＨ_３であり、他のすべての可変要素は原定義通りである。

プロセスＰ１の第五の実施態様（実施態様Ｐ１−Ｅ５）は、原定義または先行実施態様のいずれかに定義された通りのプロセスＰ１であり、式中のＶ^１はＦであり、Ｖ^２はベンジル部分のメタ位のＣｌである。

プロセスＰ１の段階Ａは、環のエーテル置換基を酸の存在下でＯＨ基に変換する脱保護段階である。酸はプロトン酸またはルイス酸でよい。適当な酸はたとえば、ハロゲン化ホウ素（たとえば、ＢＢｒ_３またはＭｅ_２ＢＢｒ）、ハロゲン化トリアルキルシリル（たとえば、ヨウ化トリメチルシリル）、ハロゲン化アルミニウム（たとえば、塩化アルミニウム）およびハロゲン化水素（たとえば、ＨＢｒ）を含む。

段階Ａは典型的には溶媒中で行う。段階Ａの溶媒は使用される反応条件下で液相であり、化学的に不活性であり、反応体を溶解、懸濁および／または分散させて反応体を互いに接触させ反応を進行させるいかなる有機化合物でもよい。使用される酸がハロゲン化ホウ素、ハロゲン化トリアルキルシリルまたはハロゲン化アルミニウムのとき、溶媒は好適にはハロ炭化水素（たとえば、メチレンクロリドまたはクロロホルム）またはジアルキルスルフィド（たとえば、ジメチルスルフィド）またはそれらの組合せである。酸がハロゲン化水素のとき、溶媒は好適にはアルキルカルボン酸（たとえば、酢酸のようなＣ_１−４アルキルカルボン酸）である。

段階Ａは反応が検出可能に進行するいかなる温度で行ってもよい。段階Ａは好適には約−７８℃から約５０℃の範囲の温度で行うとよく、典型的には約０から約４０℃の範囲の温度で行う。１つの実施態様において、温度は約１５℃から約３０℃（たとえば、約１８℃から約２５℃）の範囲である。

段階Ａの酸は化合物ＩＩＩに対して、化合物ＩＩの形成が得られるような何らかの割合で使用できる。しかしながら典型的には酸は化合物ＩＩＩから化合物ＩＩへの変換が最適になる量で使用する。１つの実施態様において、段階Ａの酸は、１当量の化合物ＩＩＩに対して少なくとも１当量（たとえば、約１当量から約１５当量）の量で使用する。別の実施態様において、酸は１当量の化合物ＩＩＩに対して約４から約１０当量の量で使用する。

段階Ａは、溶媒に溶解した酸（たとえば、メチレンクロリド中のＢＢｒ_３）を、同じ溶媒中の化合物ＩＩＩの低温（たとえば、約０℃未満）溶液に添加し、得られた混合物を反応温度に加温し、反応が完了するかまたは反応体が所望の変換度に達するまで混合物を反応温度に維持することによって行う。反応容器への反応体および試薬の添加順序は重要ではない。すなわち、同時に充填してもよくまたは何らかの順序で順次に充填してもよい。反応は一般に不活性雰囲気（たとえば、窒素またはアルゴンガス）下で行う。反応時間は、特に反応温度、反応体および試薬の選択および相対量次第で大きく変わり得るが、典型的な反応時間は約０．５から約２４時間の範囲である。化合物ＩＩは、反応混合物を追加量の溶媒および水で希釈し、得られた有機相と水相を分離し、次いで有機相を洗浄、乾燥、濾過および濃縮するような慣用の技術を使用して反応混合物から分離できる。化合物ＩＩのアトロプ異性体はクロマトグラフィーによって分離できる。

プロセスＰ１の段階Ｂで化合物ＩＩＩが形成される。段階Ｂは、化合物ＩＶを最初に第一塩基の存在下で無水スルホン酸またはハロゲン化スルホニルによって処理してＯＨ基をスルホネートエステルに変換し、次に第二塩基によって処理してスルホネートエステルを環化して化合物ＩＩＩを得る順次反応を含む。適当な無水スルホン酸は、無水アルカンスルホン酸、無水ハロアルカンスルホン酸および無水アレーンスルホン酸を含む。適当なハロゲン化スルホニルは、ハロゲン化アルカンスルホニル、ハロゲン化ハロアルキルスルホニルおよびハロゲン化アレーンスルホニルを含む。無水スルホン酸はたとえば、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸または無水ベンゼンスルホン酸でよい。ハロゲン化スルホニルはたとえば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリドでよい。第一塩基は好適には、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような第三級アミンである。第二塩基は好適には、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩である。

段階Ｂは典型的には１種以上の溶媒中で行う。段階Ｂの（１種以上の）溶媒は、使用される反応条件下で液相であり、化学的に不活性であり、反応体を溶解、懸濁および／または分散させて反応体を互いに接触させ反応を進行させるいかなる有機化合物でもよい。スルホン化反応に好適な溶媒は、ハロ炭化水素（たとえば、メチレンクロリドまたはクロロホルム）またはピリジンである。環化反応に好適な溶媒は、第三級アミド、エーテルまたはジアルキルスルホキシドである。溶媒はたとえば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＤＭＥまたはジオキサンでよい。

段階Ｂは反応が測定可能に進行するいかなる温度で行ってもよい。段階Ｂのスルホン化は好適には約−７８℃から約５０℃の範囲の温度で行うとよく、典型的には約０から約４０℃の範囲の温度で行う。段階Ｂの環化は好適には約８０℃から約１６０℃の範囲の温度で行うとよく、典型的には約１００から約１６０℃の範囲の温度で行う。

段階Ｂの無水スルホン酸またはハロゲン化スルホニル、第一塩基および第二塩基は、化合物ＩＶに対して、少なくともある程度の化合物ＩＩＩが形成される何らかの割合で使用できる。しかしながら典型的にはこれらのおのおのは、化合物ＩＶから化合物ＩＩＩへの変換が最適になる量で使用される。１つの実施態様において、スルホン化剤は１当量の化合物ＩＶに対して少なくとも２当量（たとえば、約２から約４当量）の量で使用され、第一塩基は１当量の化合物ＩＶに対して少なくとも２当量（たとえば、約２から約４当量）の量で使用され、第二塩基は１当量の化合物ＩＶに対して少なくとも２当量（たとえば、約２から約６当量）の量で使用される。

段階Ｂは、溶媒中の化合物ＩＶおよび第一塩基の溶液を収容した反応容器に無水スルホン酸（またはスルホニルクロリド）を添加し、得られた混合物を反応温度に加温し、反応が完了するかまたは反応体が所望の変換度に達するまで混合物を反応温度に維持することによって行う。反応容器への反応体および試薬の添加順序は重要ではない。すなわち、同時に充填してもよくまたは何らかの順序で順次に充填してもよい。反応は一般に不活性雰囲気（たとえば、窒素またはアルゴンガス）下で行う。反応時間は、特に反応温度、反応体および試薬の選択および相対量次第で大きく変わり得るが、典型的な反応時間は約０．５から約２４時間の範囲である。得られたスルホネートエステル生成物は次に、たとえば生成物の混合物を有機溶媒（たとえば、クロロホルム）で希釈し、希釈混合物を水洗し、有機相と水相とを分離し、次いで有機相を乾燥し、濾過し、濃縮することによって回収できる。次にスルホン化生成物を溶媒（たとえば、無水ＤＭＦ）中で第二塩基と混合し、混合物を反応温度に加熱し（たとえば、マイクロ波オーブン内または油浴のような別の慣用の熱源によって）、次いで反応が完了するかまたは反応体が所望の変換度に達するまで混合物を反応温度に維持する。環化のための反応時間は上記のスルホン化反応時間を記述する文中に示した要因と同じ要因次第で大きく変わり得るが、典型的な反応時間は約０．５から約１２時間の範囲である。次に、慣用の技術を使用して環化生成物を回収できる。

本発明はさらに、式ＩＩＩの化合物、式ＩＶの化合物またはそれらの塩（すなわち、この文脈では塩は医薬的に許容される塩に限定されない）である化合物を含む。第一の実施態様において、化合物は式ＩＩＩ−Ａの化合物、式ＩＶ−Ａの化合物またはそれらの塩である。第二の実施態様において、化合物は、６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド；（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２，５，５−トリメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン；またはそれらの塩である。

この文中に使用した略号は、以下を含む：Ｂｕ＝ブチル；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣまたはＥＤＡＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＳ ＭＳ＝エレクトロスプレー質量分光分析；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＦＢＳ＝ウシ胎仔血清；ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。

以下の実施例は本発明とその実施を示す単なる代表例である。実施例が本発明の範囲または要旨を限定すると解釈されてはならない。

（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ａ−１およびＢ−１

段階１：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
無水１−メチル−２−ピロリジノン（３．５Ｌ）およびＴＨＦ（３５０ｍＬ）の混合物中のバレロラクタム（１５３．３０ｇ，１．５４ｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（６７．７ｇ，１．６９ｍｏｌ，６０％の油分散液）を５分間で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、１−メチル−２−ピロリジノン（２００ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロベンジルブロミド（３４５．５ｇ，１．５４ｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分にわたって添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温して一夜撹拌した。蒸留水（５Ｌ）で反応混合物を反応停止させ、ジクロロメタンで抽出した（３回；２Ｌ，１Ｌ，１Ｌ）。有機抽出物を集めて、水洗した（３×；毎回４Ｌ）。残留油を酢酸エチル（４Ｌ）に溶解し、水で抽出した（３×；毎回２Ｌ）。有機層を分離し、真空下で濃縮すると、静置によって凝固する標題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８−１．７５（ｍ，４Ｈ）。

段階２：１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン

窒素雰囲気下の無水テトラヒドロフラン（５Ｌ）中の１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（３４０ｇ，１．４１ｍｏｌ）の低温（−２０℃）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（３．０９Ｌ，３．０９ｍｏｌ；１ＭのＴＨＦ溶液）を、−２０℃の反応温度を維持しながら４０分間で添加した。添加の完了後、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。メチルベンゼンスルホネート（２３１ｍＬ，１．６９ｍｏｌ）を反応混合物に３０分間で添加した。反応混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。生成混合物を酢酸エチル（４Ｌ）で希釈し、水洗した（４回；毎回２Ｌ）。有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をトルエン（４Ｌ）に溶解し、固体炭酸ナトリウム（５００ｇ）で処理し、１００℃で１時間加熱した。生成混合物を酢酸エチル（４Ｌ）で希釈し、水洗した（４回；毎回２Ｌ）。有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン中の０−６０％ＥｔＯＡｃ勾配で溶出させた。適正画分を収集し、濃縮すると、標題化合物が油として得られる。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１（ｔ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），６．０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝２４０．１３。

段階３：２−ブトキシ−２−オキソエタナミニウムクロリド

ｎ−ブタノール（８Ｌ）中の塩酸グリシン（４００ｇ，３．５８ｍｏｌ）の懸濁液に、チオニルクロリド（１．３７Ｌ，１８．８４ｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。添加の完了後、反応混合物を７０℃で一夜加熱した。生成混合物を真空下で濃縮し、残渣をヘプタン／酢酸エチル混合物と粉末に（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）した。沈殿した白色固体を濾過し、無水窒素流下で乾燥すると、標題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝１３２。

段階４：ブチル Ｎ−［エトキシ（オキソ）アセチル］グリシネート

エタノール（７Ｌ）中の２−ブトキシ−２−オキソエタナミニウムクロリド（５７３．５ｇ，３．４２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１５ｇ，４．１ｍｏｌ）およびジエチルオキサレート（１．０ｋｇ，６．８ｍｏｌ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。生成混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣をメチレンクロリドに溶解し、４Ｌの水で２回洗浄した。有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘプタン／酢酸エチル勾配で溶出させた。適正画分を収集し、濃縮すると、標題材料が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝２３２。

代替方法。グリシネートはまた、ジエチルオキサレートの代わりにエチルオキサリルクロリドを使用して以下の手順で製造した。２−ブトキシ−２−オキソエタナミニウムクロリド（１．４８Ｋｇ，８．８５ｍｏｌ），ジクロロメタン（１０．６Ｌ）および脱イオン水（１０．６Ｌ）の室温混合物に、炭酸水素カリウム（２．２Ｋｇ，２２．１ｍｏｌ）を３回に分けて添加した。吸熱混合物の温度を１６℃に戻した。エチルオキサリルクロリド（１．０８Ｌ，９．７４ｍｏｌ）を添加漏斗から４５分間で添加し、室温で２時間撹拌した。水層を分離し、ジクロロロメタンで抽出した（２×２Ｌ）。有機画分を集めて、脱イオン水（１０Ｌ）とブライン（１．５Ｌ）との混合物で洗浄した。有機画分を真空下で濃縮すると、標題材料が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝２３２。

段階５：エチル ５−ブトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボキシレート

オーバーヘッド撹拌器を備えた５０Ｌ容のガラス反応装置に入れたアセトニトリル（８０Ｌ）中のブチル Ｎ−［エトキシ（オキソ）アセチル］グリシネート（７８３ｇ，３．３８ｍｏｌ）の溶液に、五酸化リン（４１５ｇ，２．９２ｍｏｌ）を部分量ずつ添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。生成混合物を冷却し、混合物を２０℃に維持しながら水（８Ｌ）を添加した。得られた混合物をジクロロメタン（８Ｌおよび２Ｌで３回）で洗浄した。有機抽出物を集めて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し（合計８Ｌ）、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、０−３０％ヘプタン／酢酸エチル勾配で溶出させた。適正画分を収集し、濃縮すると、標題材料が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．３３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝２１４。

段階６：エチル ６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシレート

ステンレススチール高圧反応装置のガラスライナー（ライナーと圧力容器との間の間隙スペースに水を満たしておく）に入れたエチル ５−ブトキシ−１，３−オキサゾール−２−カルボキシレート（２４８ｇ，１．１６ｍｏｌ；段階５）、１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９９．２ｇ，０．８３ｍｏｌ；段階２）および脱イオン水（２２．５ｍＬ，１．２５ｍｏｌ）の混合物を１３５℃で撹拌しながら７２時間加熱した。生成混合物を氷水浴で冷却し、気体状副生物を丁寧に排気した。オレンジ色の固体生成物をメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）と研和し、濾過によって収集した。生成物を沸騰エタノール−水（〜５００ｍＬ，９：１ ｖ／ｖ）から再結晶させ、濾過によって収集し、少量のエタノール、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）およびヘプタン（２００ｍＬ）を順次に用いて洗浄し、風乾すると標題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），４．４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），１．４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３７９．０）。

段階７：エチル ６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシレート

ジクロロメタン（８３０ｍＬ）およびメタノール（４１０ｍＬ）の混合物中のエチル ６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシレート（２０８ｇ，０．５５ｍｏｌ）の１０℃の撹拌溶液に、（トリメチル−シリル）ジアゾメタンのヘキサン溶液（６００ｍＬ，１．２ｍｏｌ；２Ｍ）、１５℃以下の反応温度に維持しながら１時間で添加した。反応混合物（撹拌せず）を１０℃で一夜静置し、次いで２０℃でさらに４時間静置した。反応混合物を再度１０℃に冷却し、酢酸（〜７５ｍＬ）で反応停止させた。生成混合物を真空下で濃縮し、残渣を沸騰メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびヘプタンで再結晶させた。再結晶した固体を濾過によって収集し、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとヘプタンとの（１：１，ｖ／ｖ）混合物で洗浄し、風乾すると、標題化合物が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３９２．９）。

段階８：エチル ３−（アセチルオキシ）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシレート

ジクロロメタン（１．５Ｌ）中のエチル ６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシレート（１９９ｇ，０．５１ｍｏｌ）およびウレア過酸化水素（１００ｇ，１．０６ｍｏｌ）の低温（５℃）混合物に、無水トリフルオロ酢酸を４５分間で滴下した。得られた均質溶液を２０℃で３０分間撹拌し、再度５℃に冷却した。反応混合物をリン酸水素カリウム水溶液で処理し（水性抽出物のｐＨは〜８に上昇した）、次いで生成混合物の温度を２０℃以下に維持しながら、新しく調製した亜硫酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機抽出物を分離し、水性画分をトルエンで抽出した（２×）。有機抽出物を集めて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。それ以上は精製しないで、トルエン（２Ｌ）中のこの中間体Ｎ−オキシド（〜２８０ｇ）および無水酢酸（２３９ｍＬ，２．５ｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１６時間加熱した。生成混合物を真空下で濃縮した。得られた油をトルエンから濃縮し（３００ｍＬ，２回）、真空下で一夜保管した。酢酸塩生成物をそれ以上精製しないで次段階に使用した。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４０８．９）。

段階９：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸

エタノール（１．８Ｌ）中のエチル ３−（アセチルオキシ）−６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキシレート（２１７ｇ，０．４８ｍｏｌ）、水素化リチウム一水和物（７０．７ｇ，１．６７ｍｏｌ）および水（３２０ｍＬ）の混合物を２０分間超音波処理した。反応混合物を氷水浴で冷却し、塩酸（４２５ｍＬ，３Ｍ）で処理した。得られた淡黄色固体を濾過し、水（１Ｌ）、３：２ ｖ／ｖの水エタノール混合物（５００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（７５０ｍＬ）を順次に用いて洗浄し、風乾した。黄色固体を無水ＤＭＦ（７００ｍＬ）に溶解し、真空下で濃縮した。この手順を２回繰り返して残留水を除去した。黄色固体をＭＴＢＥと研和し、濾過し、真空下で一夜保管すると、標題の酸が得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝３８０．９）。

段階１０：（３Ｒ）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン

窒素雰囲気下、室温の無水メチレンクロリド（１３０ｍＬ）中のＤ（−）−パントラクトン（１０．０ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１ｇ，０．５ ｍｍｏｌ）の混合物に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを２０分間で滴下した。（参照：Ｉｔｏら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９３，ｐｐ１３７−１４０；Ｓｚａｂｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９９，１０：ｐｐ６１−７６）。反応混合物を同じ温度で４５分間撹拌した。生成混合物を水（１５０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中の０−４０％ＥｔＯＡｃで勾配で溶出させることによって精製した。適正画分を収集し、濃縮すると、標題化合物がジアステレオ異性体の混合物として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．１６（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．７３ Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．２７ Ｈ），５．２４−３．５３（ｍ），１．２２（ｓ，２．２Ｈ），１．２０（ｓ，０．８Ｈ），１．１４（ｓ，２．２Ｈ），１．１１（ｓ，０．８Ｈ）。

段階１１：（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，３，３−トリメチ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタンアミド

メタノール（７０ｍＬ）中のメチルアミン（７．６ｍＬ；４０％水溶液）の低温（０℃）溶液に、（３Ｒ）−４，４−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１５ｇ，７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。生成混合物を真空下で濃縮した。残渣をヘキサン中の２０−１００％酢酸エチルで溶出させることによって精製した。適正画分を収集し、濃縮すると、標題化合物がジアステレオ異性体の混合物として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ６．７６（ｂｒ ｓｉｇｎａｌ，０．２７ Ｈ），６．３５（ｂｒ ｓｉｇｎａｌ，０．７３ Ｈ），４．３８−３．１８（ｍ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２．２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．８Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）。

段階１２：（３Ｒ）−２，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタン−１−オール

窒素雰囲気下の無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ，３，３−トリメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタンアミド（１１．６ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１４２ｍＬ，１Ｍ，１４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を油浴に入れ７７℃で７２時間加熱した。生成混合物を氷水浴で冷却し、水（５．４ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（５．４ｍＬ）および水（１６．２ｍＬ）を順次に用いて処理した。得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、セライトパッドで濾過した。固体をＴＨＦで洗浄した。集めた濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を真空下でベンゼンから濃縮すると、標題化合物がジアステレオ異性体の混合物として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．６８（ｍ，０．７３ Ｈ），４．４７（ｍ，０．２７ Ｈ），３．９−２．４（ｍ），２．４６（ｓ，０．８ Ｈ），２．４３（ｓ，２．２Ｈ），０．９７（ｓ，０．８Ｈ），０．９５（ｓ，２．２Ｈ），０．９３（ｓ，２．２Ｈ），０．８５（ｓ，０．８Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ Ｍ＋１＝２３２。

段階１３：６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド

無水メチレンクロリド（３００ｍＬ）中の６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４−メトキシ−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボン酸（１５．８ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）、３Ｒ）−２，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタン−１−オール（９．６ｇ，４１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９．６ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．２８ｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２２．９ｍＬ，２０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜撹拌した。生成溶液をメチレンクロリドで希釈し、水およびブラインを順次に用いて洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、０−１０％のメタノール／クロロホルム勾配で溶出させた。適正画分を収集し、濃縮すると、標題化合物がジアステレオ異性体の混合物として得られた。双方の異性体のＥＳ−ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝５９４。

段階１４：（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２，５，５−トリメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン

ジクロロメタン（３４ｍＬ）中の６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（４．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）の室温溶液に、無水メタンスルホン酸（２．３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成混合物をメチレンクロリドで希釈し、水洗した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この中間体モノ−およびビス−メシラート混合物をそれ以上精製しないで次の環化反応に使用した。

無水ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の上記メシラート（０．８８ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．５２ｇ，４．６９ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃のマイクロ波オーブンで３０分間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過した固体をＤＭＦで洗浄した。継続的な５つの処理で得られた濾液を集めて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとブラインに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、０−５％のメタノール／クロロホルム勾配で溶出させた。適正画分を収集し、濃縮すると、標題化合物が２つのジアステレオ異性体の混合物として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．４９（ｍ），４．０８（ｓ），４．０７（ｓ），４．２−２．８（ｍ），３．１７（ｓ），３．１３（ｓ），１．８−１．４（ｂｒ ｍ），１．２５（ｓ），１．１０（ｓ），０．９５（ｓ），０．９１（ｓ）。双方の異性体のＥＳ−ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝５７６。

代替方法。標題中間体はまた以下の手順で製造した。ジクロロメタン（１６８ｍＬ）中の６−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−［（２Ｒ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブチル］−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３，５−ジオキソ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２，６−ナフチリジン−１−カルボキサミド（２０．０ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｍＬ，７４．１ｍｍｏｌ）の室温溶液に、無水メタンスルホン酸（１２．３ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。発熱反応を氷水浴で冷却した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成混合物をメチレンクロリドで希釈し、水洗した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。この中間体モノ−およびビス−メシラート混合物をそれ以上精製しないで次の環化反応に使用した。

無水ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の上記メシラート（１３．１ｇ）および炭酸セシウム（１３．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）の混合物を激しく撹拌しながら１０５℃で６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾過した固体をＤＭＦで洗浄した。濾液を集めて真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとブラインに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、標題化合物が２つのジアステレオ異性体の混合物として得られた。混合物をそれ以上精製しないで次段階に使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．４９（ｍ），４．０８（ｓ），４．０７（ｓ），４．２−２．８（ｍ），３．１７（ｓ），３．１３（ｓ），１．８−１．４（ｂｒ ｍ），１．２５（ｓ），１．１０（ｓ），０．９５（ｓ），０．９１（ｓ）。双方の異性体のＥＳ−ＭＳ Ｍ＋Ｈ＝５７６。

段階１５：（４Ｒ）−１１（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン
無水メチレンクロリド（３５ｍＬ）中の（４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２，５，５−トリメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン（３．３ｇ，５．７ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に、三フッ化ホウ素のメチレンクロリド溶液（２２．９ｍＬ，１．０Ｍ，２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、水（２０ｍＬ）で反応停止させ、室温で３０分間撹拌した。生成混合物をメチレンクロリド（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。少量のメタノールを添加して有機相のガム状材料を溶解させた。水相を分離し、メチレンクロリドで抽出した。有機抽出物を集めてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を５０×２５０ｍｍ Ｘｔｅｒｒａ １０ミクロンカラムの分取ＨＰＬＣにかけ、１００ｍＬ／分の２０−３５％アセトニトリル／水勾配で５０分間溶出させた。早く溶出する多量異性体の画分を集めて凍結乾燥すると、多量異性体が白色固体として得られた。

異性体Ａ−１：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４７８．１）。

遅く溶出する少量異性体の画分を集めて凍結乾燥した。固体を、５０×２５０ｍｍ Ｘｔｅｒｒａ １０ミクロンカラムの分取ＨＰＬＣにかけ、１００ｍＬ／分の２０−３７％アセトニトリル／水勾配で５０分間溶出させることによってさらに精製した。適正画分を収集し、凍結乾燥すると、少量異性体が淡黄色固体として得られた。

異性体Ｂ−１：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４７８．２）。

ＣＤ_２Ｃｌ_２に溶解した個別の異性体ＡおよびＢの純粋サンプルで２４時間かけて行ったＮＭＲ検査から、８員環の環にキラル（Ｒ）ヒドロキシ基が存在すること、および、８員環の環のアミド基が二環式コアに対するこのアミド基の制限回転の結果として異なる配向（すなわちアトロプ異性）を有することを理由として、異性体ＡとＢとの関係がジアステレオマーであると判定された。ＮＭＲ検査で２つの異性体の間に平衡は全く観察されなかった。アトロプ異性体用のＨｅｌｉｃａｌ命名法（参照：Ｐｒｅｌｏｇら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９２，２１：５６７−５８３）を採用すると、適正名称は、
異性体Ａが、Ｍ−（４Ｒ）−１１（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンであり、
異性体Ｂが、Ｐ−（４Ｒ）−１１（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンである。

（４Ｓ）−１１（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン

Ｄ（−）−パントラクトンの代わりにＬ（＋）−パントラクトンを使用し、実施例１に記載の手順に従って標題化合物を製造した。ＥＳ ＭＳ Ｍ＋１＝４７８．２。

標題の４Ｓ異性体は、実施例１に記載の方法と同様の方法で、さらに２つの異性体Ａ−２およびＢ−２に分割できる。

１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの立体異性体

段階１：５−（メチルアミノ）ペンタン−２−オール
メタノール（５０ｍＬ）中のγ−バレロラクトン（５．０ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（７５ｍＬ，２Ｍのメタノール溶液）の混合物を室温で一夜撹拌した。生成混合物を真空下で一夜濃縮した。この中間体メチルアミドをベンゼンから濃縮して残留メタノールを除去し、それ以上精製しないで次段階に使用した。無水ＴＨＦ中の上記アミド（２．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に、水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（１５．２ｍＬ，２Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、６５℃で一夜加熱した。生成混合物を０℃に冷却し、順次に水（１．２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）および水（３．６ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液をエーテルで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾過した固体をメチレンクロリドで洗浄した。有機濾液を集めて真空下で濃縮すると、標題化合物が得られた。

段階２：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メトキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１ −ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン

段階１３でＴ（３Ｒ）−２，３−ジメチル−４−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−ブタノールの代わりに５−（メチルアミノ）ペンタン−２−オールを使用し、実施例１、段階１３から１４の記載と同様にして標題化合物を製造した。生成物は４つの立体異性体の混合物であり、８員環の環状ラクタムのアミド部分でアトロプ異性であり、６−メチル位で鏡像異性である。これらをＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ，１０ミクロン，２×２５ｃｍカラム上で９０％二酸化炭素／１０％メタノールを溶出剤とする超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）によって分離した。

段階３：１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオン

段階２で得られた４つのジアステレオマーのおのおのを個別に、３０％ＨＢｒの酢酸溶液中で室温で１時間撹拌し次いで反応混合物を抜き出して乾固することによって脱保護した。生成混合物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ−ＲＰ ８ＯＡ，４ミクロン，１００×２１．２ｍｍカラム上で０．１％ＴＦＡ含有の７０：３０水／アセトニトリルから０．１％ＴＦＡ含有の６０：４０の水／アセトニトリルの勾配を３０分間使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。

ジアステレオマーＡ−３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ ｓｉｇｎａｌ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確質量Ｍ＋１＝４４８．１４２８）。

ジアステレオマーＢ−３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓｉｇｎａｌ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確質量Ｍ＋１＝４４８．１４２７）。

ジアステレオマーＣ−３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｂｒ ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ −１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確質量Ｍ＋１＝４４８．１４２８）。

ジアステレオマーＤ−３：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｂｒ ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ ｓｉｇｎａｌ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．２８７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。（ＥＳ ＭＳ 正確質量Ｍ＋１＝４４８．１４５７）。

経口組成物
本発明の化合物の経口組成物の具体的実施態様として、５０ｍｇの実施例１の異性体Ａ−１を、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填される総量５８０から５９０ｍｇを得るために十分な量の微粉砕ラクトンに配合する。実施例１の異性体Ｂ−１、実施例２の化合物の単離アトロプ異性体、または、実施例３のジアステレオマーＡ−３からＤ−３のいずれかを含有するカプセル化経口組成物も同様にして調製できる。

ＨＩＶインテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼによって触媒された鎖転移
組換えインテグラーゼに関するインテグラーゼの鎖転移活性のアッセイはＷＯ ０２／３０９３０に従って行った。本発明の代表的な化合物はこのアッセイで鎖転移活性の阻害を示す。たとえば、実施例１から３で製造された化合物をインテグラーゼアッセイで試験すると、以下のＩＣ_５０値を有することが知見された。

予め組立てた複合体を使用するアッセイの実施に関するより詳細な記載は、Ｗｏｌｆｅ，Ａ．Ｌ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９６，７０：１４２４−１４３２；Ｈａｚｕｄａら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７，７１：７００５−７０１１；Ｈａｚｕｄａら，Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １９９７，１５：１７−２４；およびＨａｚｕｄａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００，２８７：６４６−６５０に見出される。

ＨＩＶ複製阻害アッセイ
Ｔリンパ球様細胞の急性ＨＩＶ感染阻害アッセイは、Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９４，９１：４０９６に従って行った。本発明の代表的化合物はこのアッセイ（この文中で“スプレッドアッセイ”とも呼ぶ）でＨＩＶ複製阻害を示す。たとえば、実施例１から３で製造された化合物をこのアッセイで試験すると、以下のＩＣ_９５値を有することが知見された。

ＨＩＶインテグラーゼ突然変異ウイルス複製阻害アッセイ
単サイクル感染力アッセイでＨｅＬａ Ｐ４−２細胞による急性ＨＩＶ感染の阻害を測定するアッセイは、Ｊｏｙｃｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７：４５８１１；Ｈａｚｕｄａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００，２８７：６４６およびＫｉｍｐｔｏｎら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９２，６６：２２３２に記載された方法を使用して行った。インテグラーゼ遺伝子中に特異的突然変異（Ｔ６６Ｉ／Ｓ１５３Ｙ，Ｎ１５５ＳまたはＦ１２１Ｙ）を含有するウイルスをコードするプロウイルスプラスミドを部位特異的突然変異誘発によって作製し、適当なプロウイルスプラスミドを２９３Ｔ細胞にトランスフェクトすることによってウイルスを産生させた。本発明の代表的化合物は突然変異体アッセイでＨＩＶ複製の阻害を示す。たとえば、実施例１から３の化合物はこれらのアッセイで以下のＩＣ_５０値を有することが知見された。

細胞毒性
細胞毒性は、スプレッドアッセイの各ウェルの細胞の顕微鏡観察によって判定した。熟練の分析者が各培養物について対照培養物に比較した以下の形態学的変化のいずれかを観察した：ｐＨ不平衡、細胞異常、細胞分裂停止、細胞変性または結晶化（すなわち、ウェル内の化合物が可溶性でないかまたは結晶を形成する）。所与の化合物に指定された毒性値は上記変化の１つが観察される化合物の最低濃度である。スプレッドアッセイで試験した本発明の代表的化合物（実施例６参照）の細胞毒性を、１０マイクロモルの濃度まで試験したが、細胞毒性は全く観察されなかった。特に、実施例１から３に提示した化合物は１０マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を全く示さなかった。

上記の明細書は例示目的の実施例を伴って本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は以下の特許請求の範囲に含まれる一般的な変更、応用および／または修正のすべてを包含する。

Claims (20)

1. ８員環の環に２つのキラリティソースを有している式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^５ａはＨまたはＯＨであり、
   Ｒ^５ｂおよびＲ^９ｂは双方がＨであるかまたは双方がＣＨ_３であり、
   Ｒ^５ｃはＨまたはＣＨ_３であり、
   Ｒ^８はＣ_１−３アルキルであり、
   Ｖ^１およびＶ^２はおのおの独立にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩであり、
   付帯条件として、
   （Ａ）Ｒ^５ｂおよびＲ^９ｂの双方がＨであるとき、Ｒ^５ａはＨおよびＲ^５ｃはＣＨ_３であり、また、
   （Ｂ）Ｒ^５ｂおよびＲ^９ｂの双方がＣＨ_３であるとき、Ｒ^５ａはＯＨおよびＲ^５ｃはＨである］
   の化合物の個別の立体異性体または医薬的に許容されるその塩。
2. Ｒ^８がＣＨ_３である請求項１に記載の個別の立体異性体または医薬的に許容されるその塩。
3. Ｖ^１がＦでありＶ^２がＢｒ，ＣｌまたはＦである請求項１または２に記載の個別の立体異性体または医薬的に許容されるその塩。
4. Ｖ^１がＦでありＶ^２がＣｌである請求項１または２に記載の個別の立体異性体または医薬的に許容されるその塩。
5. Ｖ^１がＦでありＶ^２がベンジル部分のメタ位のＣｌである請求項１または２に記載の個別の立体異性体または医薬的に許容されるその塩。
6. キラリティソースの１つがアトロプ異性である請求項１から５のいずれか一項に記載の個別の立体異性体または医薬的に許容されるその塩。
7. （４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ａ−１；
   （４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ｂ−１；
   （４Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ａ−２；
   （４Ｓ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ｂ−２；
   １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＡ−３；
   １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＢ−３；
   １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＣ−３；
   １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＤ−３；
   および医薬的に許容されるそれらの塩から成るグループから選択される請求項１に記載の個別の立体異性体。
8. （４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ａ−１；
   １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＢ−３；
   および医薬的に許容されるそれらの塩から成るグループから選択される請求項７に記載の個別の立体異性体。
9. （４Ｒ）−１１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−４，９−ジヒドロキシ−２，５，５−トリメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンの異性体Ａ−１である請求項８に記載の個別の立体異性体または医薬的に許容されるその塩。
10. １１−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−３，４，５，６，１２，１３−ヘキサヒドロ−２Ｈ［１，４］ジアゾシノ［２，１−ａ］−２，６−ナフチリジン−１，８，１０（１１Ｈ）−トリオンのジアステレオマーＢ−３である請求項８に記載の個別の立体異性体または医薬的に許容されるその塩。
11. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の立体異性体または医薬的に許容されるその塩を治療有効量で医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
12. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の立体異性体または医薬的に許容されるその塩を治療有効量で対象に投与する段階を含む、その必要がある対象のＨＩＶインテグラーゼ阻害方法。
13. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の立体異性体または医薬的に許容されるその塩を治療有効量で対象に投与する段階を含む、その必要がある対象のＨＩＶ感染の治療または予防、ＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延方法。
14. その必要がある対象のＨＩＶ感染の治療または予防、ＡＩＤＳの治療、予防または発症もしくは進行の遅延を目的とするＨＩＶインテグラーゼ阻害用医薬の製造に使用するための請求項１から１０のいずれか一項に記載の立体異性体または医薬的に許容されるその塩。
15. 式ＩＩ：
    

    

    の化合物を製造するために、（Ａ）式ＩＩＩ：
    

    

    の化合物を酸で処理して式ＩＩの化合物を得る段階を含み、式中の、立体中心“ａ”はＲ配置またはＳ配置であり、Ｒ^８はＣ_１−３アルキルであり、Ｖ^１およびＶ^２のおのおのは独立にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩである製造方法。
16. さらに、（Ｂ）式ＩＶ：
    

    

    の化合物を、最初に第一塩基の存在下で無水スルホン酸またはハロゲン化スルホニルによって、次いで第二塩基によって順次に処理して化合物ＩＩＩとする段階を含む請求項１５に記載の方法。
17. 化合物ＩＩが式ＩＩ−Ａ：
    

    

    の化合物であり、化合物ＩＩＩが式ＩＩＩ−Ａ：
    

    

    の化合物である請求項１５に記載の方法。
18. さらに、（Ｂ）式ＩＶ−Ａ：
    

    

    の化合物を、最初に第一塩基の存在下で無水スルホン酸またはハロゲン化スルホニルによって、次いで第二塩基によって順次に処理して化合物ＩＩＩ−Ａとする段階を含む請求項１７に記載の方法。
19. Ｒ^８がＣＨ_３でありＶ^１がＦでありＶ^２がベンジル部分のメタ位のＣｌである請求項１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 式ＩＩＩ：
    

    

    の化合物、式ＩＶ：
    

    

    の化合物またはその塩［式中、立体中心“ａ”はＲ配置またはＳ配置であり、Ｒ^８はＣ_１−３アルキルであり、Ｖ^１およびＶ^２のおのおのは独立にＢｒ、Ｃｌ、ＦまたはＩを表す］である化合物。