RS54873B1 - Policiklična-karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba - Google Patents

Policiklična-karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba

Info

Publication number
RS54873B1
RS54873B1 RS20160407A RSP20160407A RS54873B1 RS 54873 B1 RS54873 B1 RS 54873B1 RS 20160407 A RS20160407 A RS 20160407A RS P20160407 A RSP20160407 A RS P20160407A RS 54873 B1 RS54873 B1 RS 54873B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
mmol
mixture
lcms
stirred
Prior art date
Application number
RS20160407A
Other languages
English (en)
Inventor
Haolun Jin
Scott E Lazerwith
Martin Teresa Alejandra Trejo
Elizabeth M Bacon
Jeromy J Cottell
Zhenhong R Cai
Hyung-Jung Pyun
Philip Anthony Morganelli
Mingzhe Ji
James G Taylor
Xiaowu Chen
Michael R Mish
Manoj C Desai
Original Assignee
Gilead Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49917297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54873(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences filed Critical Gilead Sciences
Publication of RS54873B1 publication Critical patent/RS54873B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/529—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jedinjenje opšte formule Ia, sa strukturnom formulom:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.Prijava sadrži još 6 patentnih zahteva.

Description

Opis pronalaska
OBLAST TEHNIKENAKOJU SE PRONALAZAK ODNOSI
[0001] Predmetni pronalazak otkriva jedmjenja, preparate koji sadrže navedena jedinjenja i jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana infekcije humanim imunodeficijentnim virusom (HlV-om), Preciznije, predmetni pronalazak se odnosi na nova policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja i postupke pripreme navedenih jedinjenja za upotrebu u vidu terapijskih iti profilatičkih agenasa.
OPIS STANJE TEHNIKE
[0002] Internacionalni patentni spis WO 2006/116764 A1 se odnosi na policiklične karbamoilpinđonske derivate sa antiviralnom aktivnošću kao što je mhibicija aktivnosti HIV integraze.
[0003] Evropski patenti spis EP 2 412 709 A1 se odnosi na piranske i piridonske derivate koji predstavljaju intermedijere korisne za sintezu jedinjenja koji deluju na virus gripa.
[0004] Infekcija virusom humane imunodeficijencije, i srodne bolesti, predstavljaju veliki opšti zdravstveni problem širom sveta. Virus humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kodira tri enzima potrebna za replikaciju virusa, reverznu transkriptazu, proleazu i integrazu. lako su lekovi koji deluju na aktivnost reverzne transkriptaze i proteaze u širokoj upotrebi < pokazali su se efikasnima, posebno kada se koriste u kombhaciji njihova upotreba je ograničena toksičnošću koju ispoljavaju i razvojem rezistentnih sojeva virusa (Palella i saradnici, N. Engl. J Med. (1998) 338: 853-860; Richman DD, Nature (2001) 410; 995-1001).
[0005] ReceptorX za pregnan (PXR) je nuklearni receptor, jedan od ključnih regulatora enzima uključenih u metabolizam i eliminaciju malih molekula iz organizma Poznato je da aktivacija PXR-a povećava ili indukuje sintezu metaboličkih enzima poput citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i enzima uključenih u transport, poput enzima označenog kao GATP2, u jetri i crevima fEndocrine Revievvs (2002) 23(5): 687-702). Kada neki lek deluje na povećanje ekspresije ovih i drugih enzima aktivacijom PXR, to dalje može smanjiti apsorpciju i/i)i vreme delovanja drugog teka koji je istovremeno primenjen, a koji je podložan dejstvu navedenih, povećano eksprimiranih enzima. Da bi se rizik ovakve vrste interakcije među lekovima sveo na minimum, poželjno je i da se aktivacija PXR a svede na minimum Dalje, poznato je da se PXR aktivira mnogim različitim klasama molekula (Endocrine Reviews (2002) 23(5): 687-702). Stoga, za lekove koji će biti primenjenji zajedno sa drugim lekovima. veoma je važno ispitati na koji način je moguće da se aktivacija PXR-a svede na minimum. [OOOG] Za transportere je utvrđeno da imaju važnu ulogu u farmakokinetičkim karakteristikama lekova, kao i profilima njihove bezbednosti i efikasnosti, a određene interakcije među lekovima su i posredovane fransporterskim molekulima Pogledati publikacije: Giacomini KM i saradnici "Membrane transportere in drug development". Nat. Rev Drug Discov. 9:215-236, 2010; Zhang L i saradnici "Transporter-Mediated Drug-Drug Interaction", Clin. Pharm. Ther 89(4) 481-484 (2011). Jedan od trasportera, transporter organskih katjona tipa 2 (OCT2; SLC22A2), označava člana super-familije transportera koji su proteinski nosači rastvorenih supstanci (SLC, od eng.solute carrier),i prvenstveno je lokalizovan na bazolateralnoj membrani proksimalnih renalnih tubula. Pretpostavlja se da OCT2, zajedno sa apikalno eksprimiranim transporterima za višesturku rezistenciju i izbacivanje toksina (MATE transporter, od engMultidrug and toxm extmsion)tipa 1 i 2-K, čini glavni put izlučivanja katjona u bubregu, a pokazano je i da učestvuje u transportu endogenih jedinjenja uključujući kreatinin i ksenobiotike poput metformina. Inhibicija OCT2 može stoga dovesti dQpovećanja nivoa kreatinina u serumu, a time potencijalno i do povećanja nivoa drug<i>h OCT2 supstrata Važno je stoga ispitati, ali i što više redukovati inhibiciju dejstva lekova od strane OCT2.
[0007] Cilj predmetne antiviralne terapije je da se postigne supresija virusne infekcije kod pacijenta zaraženih HlV-om Smemice za tretman, objavljene od strane američkog Ministarstva zdravlja i socijalne zaštite, navode da je za postizanje supresije virusne infekcije neophodna kombinovana terapija, odnosno istovremena primena nekoliko lekova iz najmanje dve ili više klasa (Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents Guidelines for the use of3ntiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. Dostupno na http://aidsinfo.nih,gov/ContentFiles/AdultandAdolescentGL.pdf; postavljeno 14. marta 2013.god.) Pored toga, odluke o načinu tretiranja HIV inficiranih pacijenata postaju kompleksne kada kod ovih pacijenata postane neophodan tretman i drugih medicinskih stanja (prethodno navedena referenca, E-12). Obzirom da standard brige o pacijentu zahteva primenu više različitih lekova za suzbijanje infekcije HlV-om. kao i zarad tretmana drugih stanja koja se javljaju kod pacijenta, kao osnovni kriterijum za izbor odgovarajućeg režima tretmana uzima se potencijalna interakcija medu lekovima. Dakle, postoji potreba za antiretroviralnim terapijama koje imaju smanjen potencijal interakcije između lekova.
[0008]U skladu sa prethodno navedenim, postoji potreba za novim agensima koja inhibiraju replikaciju HlV-a i koji, kada se primenjuju sa drugim lekovima, dovode do minimalne aktivacie PXR,
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
[0009]Predmetni pronalazak opisuje nova policiklična karbamoilpiridonska jedinjenja sa antiviralnom aktivnošću, uključujući i njihove farmaceutski prihvatljive soli. kao i upotrebu navedenih jedinjenja u tretmanu HIV infekcija Preciznije, jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu upotrebiti za mhibiciju aktivnosti HIV integraze, kao i redukciju replikacije HIV-a
[0010]U jednom primeru primene predmetnog pronalaska, obezbedeno je jedinjenje opšte formule la sa stmkurnom formulom koja sledi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
[0011]Predmetna prijava opisuje jedinjenja sledeće strukturne formule (I):
ili njihov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so,
naznačene time, što:
X označava -O- ili -NZ<3->ili -CH2<3->;
W označava -CHZ2-,
svakiZ:, Z2i Z3 nezavisno označava vodonik ili Ci.3alkil grupu iii je naznačen time, što Z i Z ili Z i Z zajedno obrazuju -L-. naznačen time, što L označava -C(R<a>)3-. -C(Ra)5C(RV, -C(RahC(Ra)?C(RV ili - CfR<a>)2C(R<a>);C(R<a>)2C(R<a>)2- radikal, pri čemu najmanje jedna od Z<l>i Z2 ili z' i Z kombinacija obrazuje -L-;
Z označava hemijsku vezu, -CH2- ili -CH2CH2- radikal;
svaki Y' i YJ nezavisno označava vodonik, Ci 3alki! ili Ci-3haloalkil grupu;
r' označava fenil grupu supstituisanu sa od jedan do tri atoma halogena; i
svaki R<3>nezavisno označava vodonik, halogeni element, hidroksilnu ili Ci.4alkil grupu
[0012]Predmetna prijava opisuje jedinjenja sledeće strukturne formule (I):
ili njihov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so,
naznačene time, što:
X označava -0- ili -NZ<J->ili -CHZ<3->;
W označava -NZ<2->ili -CHZ2-
svaki Z\z' i Z<3>nezavisno označava vodonik ili C1-3alk.il grupu ili je naznačen time, što Z i Z ili Z i Z" zajedno obrazuju -L-, naznačen time, što L označava -C{RV, -C{RahC(RV, -C(R<3>)?C(R<3>)2C{R<a>)2-. - C{R<a>)2C(R<a>)jC(R<a>)2C{R<3>)2-, -C(R<3>)2OC(R<3>)2-, -C(Ra)2NRaC(Ra)2-. -C(R<a>)2SC(RV, -C(R<a>)2S(0)C(R<a>)2-, - C(R<a>)2S02C(R<a>)2-, -C(R')2OC(R<3>)2C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R-<i>)2OC(R<a>)2-, -C(R3)2NRaC(Ra)2C(RV. C{R<a>)2C(R<a>)2NR<3>C(R<a>)2-. -C(R<a>)2SC(R<a>)2C(R<a>)?-, -C(R<a>)2C(R<a>)2SC(R<a>)2-, -C(R<3>)2S(0)C(R<3>)2C(R<a>)2-, C<R<a>)2C(R<a>)2S(0)C(R<a>)2-, -C(R<a>)2S02C(R<a>)2C(R<a>)2-, -C{R<3>)2C(R<a>)2S02C(R<a>)2-, -C(R<a>)2S02NR<a>C(R<a>)2- ili - CfRa)2NRaS02C(RV radikal;
7}označava hemijsku vezu ili -CH2-, -CH2CHj-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2NR<a>CH2-, -CH2SCH2-, - CH2S(0)CH2- ili -CH3S02CH2- radikal;
svaki Y<1>i Y nezavisno označava vodonik ili C;.3alkil grupu, ili V<1>i Y<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju karbociklični prsten sa od 3 do 6 atoma u prstenu ili heterociklićni prsten sa od 3 do 6 atoma u prstenu, naznačen time, što karbociklični ili heterociklićni prsten opciono može biti supstituisan sa jednim ili sa više R<a>;
R<1>označava opciono supstituisanu arilnu ili opciono supstituisani heteroarilnu grupu; i
svaki R<a>nezavisno označava vodonik, halogeni element, hidroksilnu ili Ci-4alkil grupu, ili su jedinjenja naznačena time, što dve R grupe, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju =0;
jedinjenja mogu biti naznačena1time, što sadrže najmanje jedan od događaja: (i) Z<1>i Z<5>ili Z<1>i Z<3>zajedno obrazuju -L-; ili (ii) Y1 i Y<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju karbociklični prsten sa od 3 do 6 atoma u prstenu iti heterociklićni prsten sa od 3 do 6 atoma u prstenu.
[0013] U jednom primeru primene predmetne prijave, obezbeđen je farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje opšte formule (la). ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili eksipijens.
[0014] Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutski preparat koji je prethodno opisan i sadrži jedinjenje opšte formule (la) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. za upotrebu u tretmanu HtV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod rizikom infekcije.
[0015] U sledećem primeru primene predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje opšte formule (la) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu u terapiji Preciznije, obezbeđeno je jedinjenje opšte formule (la) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili ekscipijens za upotrebu u postupku tretmana proliferacije HIV-a, tretmana SIDE ili odlaganje početka SIDE ili ARC simptoma kod sisara (na primer, čoveka), odnosno za upotrebu u postupku, naznačenom time, što postupak podrazumeva primenu navedenog jedinjenja opšte formule (la), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivog nosača, diluenta ili ekscipijensa kod sisara.
[0016] U drugom primeru primene predmetnog pronalaska, obezbeđeno je jedinjenje opšte formule (la) koje je prethodno opisano, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u tretmanu HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod rizikom infekcije
[0017] Predmetna prijava opisuje upotrebu prethodno opisanog jedinjenja opšte formule (la), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za tretman HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod rizikom infekcije.
[0018] Pronalazak prijavljuje t način proizvodnje preparata koji je efikasan u tretmanu HIV infekcije; kao i materijal za pakovanje koji sadrži oznaku na kojoj je naznačeno da preparat može da se koristi u tretmanu HIV infekcije. Reprezentativni primeri preparata sadrže jedinjenje opšte formule (la) predmetnog pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so
[0019] Predmetna prijava opisuje upotrebu jedinjenja opšte formule (la) u inhibiciji aktivnosti HIV integraze.
[0020] Predmetna prijava opisuje upotrebu jedinjenja opšte formule (la). ili njegove soli, u inhibiciji replikacije HIV-a.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0021]Ukoliko kontekst ne zahteva drugačije, u tekstu predmetne specifikacije i u patentnim zahtevima, reč "obuhvata" i njene varijacije, kao što su "obu hvataj u" i "obuhvatajući" treba tumačiti u otvorenom, inkluzivnom smislu, odnosno kao "uključujući, ali ne ograničavajući se na"
[0022]Ukoliko kontekst ne zahteva drugačije, u tekstu predmetne specifikacije termini "jedinjenje opšte formule (l)" ili "jedinjenja opšte formule (I)" se odnose na sve primere primene jedinjenja opšte formule (I), uključujući, na primer, jedinjenja opštih formula (ll-A), (ll-B), (ll-C), (lll-A), (lll-B). (Ill-C), (lll-D), (lll-E), (lll-F), (lll-G), (lll-H), (IV-AA), (IV-AB),
(IV-AC), (IV-AD). (IV-AE), (IV-AF), ( IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (lV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV- BG) i
(IV-BH), kao i specifičnih jedinjenja koja su prijavljena predmetnom prijavom
[0023]Termin "amino" se odnosi na -NH2radikal
[0024]Termin "cijano" se odnosi na -CN radikal.
[0025]Termin "hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na -OH radikal.
[0026]Termin "imino" se odnosi na =NH supstituent.
[0027]Termin "nitro" se odnosi na -NO?radikal.
[0028]Termin "okso" se odnosi na =0 supstituent.
[0029]Termin "tiokso" se odnosi na =S supstituent
[0030]Termin "alkil" se odnosi na prav ili razgranat radikal ugljovodoničnog lanca koji sadrži isključivo atome ugljenika i vodonika, može biti zasićen ili nezasićen (tj sadrži jednu ili više dvostrukih iiili trostrukih veza) i sadrži od jedan do dvanaest atoma ugljenika (C-i-Cu alkii), prioritetno od jedan do osam atoma ugljenika (Ci-Cg alkil) ili od jedan do šest atoma ugljenika (CrC6alkil), a vezan je za ostatak molekula preko jednostruke veze Primeri su metil, etil, n-propil, 1-metiletil (/zo-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil ((-butil), 3-metilheksil, 2-metilheksil, etenil, prop-1-enil, but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, etinil, propinil, butinil, pentinil i heksinil radikal. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, alkil grupa može biti opciono supstituisana
[0031]Termin "alkilen" ili "alkilenski lanac" se odnosi na prav ili razgranati dvovalentni ugljovodonični lanac koji vezuje ostatak molekula za grupe radikala, sastoji se isključivo od atoma ugljenika i vodonika. može biti zasićen ili nezasićen (tj može biti prisutna jedna ili više dvostrukih i/ili trostrukih veza) i sadrži od jedan do dvanaest atoma ugljenika. Primeri su metilen, etilen, propilen, n-butilen, etenilen, propenilen, n-butenilen, propinilen i/?-butmilen radikal. Alkilenski lanac je povezan sa ostatakom molekula preko jednostruke ili dvostruke veze i za grupu radikala preko jednostruke ili dvostruke veze. Mesto vezivanja alkilenskog lanac sa ostatkom molekula i za grupu radikala može biti preko jednog atoma ugljenika ili preko bilo koja dva atoma ugljenika unutar lanca. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, alkilenski lanac može opciono biti supstituisan
[0032]"Alkoksi" se odnosi na radikal opšte formule -ORau kome RAoznačava prethodno definisan alkil radikal koji sadrži od jedan do dvanaest atoma ugljenika Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, alkoksi grupa može biti opciono supstituisana.
[0033]"Alkilamino" se odnosi na radikal opšte formule NHRAili —NRaRau kome svaki Ranezavisno označava prethodno definisan alkil radikal koji sadrži od jedan do dvanaest atoma ugljenika. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, alkilamino grupa može biti opciono supstituisana
[0034]'Tioalkii" se odnosi na radikal opšte formule -SRAu kome RAoznačava prethodno definisan alkil radikal koji sadrži od jedan do dvanaest atoma ugljenika. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, tioalkii grupa može biti opciono supstituisana.
[0035]Termin "aril" se odnosi na monociklični ugljovodonični radikal koji sadrži vodonik i od 6 do 18 atoma ugljenika. Aril radikali podrazumeva, ali nije ograničen na, aril radikale izvedene iz benzena. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, podrazumeva se da termin "aril" ili prefiks "ar-" (kao u terminu "aralkil") označava i aril radikale koji su opciono supstituisani
[0036]"Aralkil" se odnosi na radikal opšte formule -RB-Rcu kome Rboznačava prethodno definisan alkilenski lanac, dok Rc označava jedan ili više aril radikala poputa radikala koji su definisani prethodno, na primer, benzil radikal. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, aralkil grupa može biti opciono supstituisana.
[0037]"Cikloalkil" ili "karbociklični prsten" se odnosi na stabilan nearomatićni monociklični ugljovodonični radikal koji sadrži isključivo atome ugljenika i vodonika, pri čemu može biti od tri do petnaest atoma ugljenika, prioritetno od tri do deset atoma ugljenika, a zasićen je ili nezasićen i vezan za ostatak molekula jednostrukom vezom. Monociklični radikali obuhvataju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i cikloktil radikale. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, cikloalkil grupa može biti opciono supstituisana
[0038]"Cikloalkilalkil" se odnosi na radikal opšte formule -RbRdu kome Rboznačava prethodno definisan alkilenski lanac, dok RDoznačava cikloalkilni radikal kao što je to prethodno definisano Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, cikloalkilalkil grupa može biti opciono supstituisana
[0039]Termin "halo" ili "halogen" se odnosi na radikal broma, hlora, fluora ili joda.
[0040] "Haloalkil" se odnosi na prethodno definisan alkil radikal koji je supstituisan sa jednim ili sa više radikala halogenih elemenata koji su prethodno definisani. Primer su trifluorometil, difluorometil, trihlorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,2-difluoroetil, 3-bromo-2-fluoropropil i 1,2-dibromoetil radikal. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, haloalkil grupa može biti opciono supstituisana.
[0041] "Heterociklil" ili "heterociklićni prsten" se odnosi na stabilan radikal nearomatičnog prstenastog sistema sa od 3 do 18 članova koji sadrži od dva do dvanaest atoma ugljenika i od jedan do šest heteroatoma izabranih iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor. U primerima primene predmetnog pronalaska, heterociklićni radikal označava monociklični sistem prstena i može biti delimično ili potpuno zasićen. Primeri ovakvih heterocikličnih radikala obuhvataju, ali nisu ograničeni na, dioksolanil, tienil, [1,3jditianil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil. morfolinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil. 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil. piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil i 1,1-diokso-tiomorfolinil radikale. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, heterociklična grupa može biti opciono supstituisana.
[0042] Termin "/V-heterociklil" se odnosi na prethodno definisan heterociklićni radikal koji sadrži najmanje jedan atom azota i u kome mesto vezivanja heterocikličnog radikala za ostatak molekula predstavlja atom azota u heterocikličnom radikalu Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije,N-heterociklična grupa može biti opciono supstituisana.
[0043] "Heterociklilalkil" se odnosi na radikal opšte formule -RbRe u kome RBoznačava prethodno definisan alkilenski lanac, dok RE označava heterociklićni radikal koji je definisan prethodno Ukoliko heterociklil označava heterociklićni radikal koji sadrži azot, heterociklična grupa može biti vezana za alkil radikal preko atoma azota. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, heterociklilalkilna grupa može biti opciono supstituisana.
[0044] "Heteroaril" se odnosi na radikal monociklićnog sistema prstena sa od 5 do 14 članova koji sadrži atome vodonika, od jedan do trinaest atoma ugljenika i od jedan do šest heteroatoma izabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor Primeri obuhvataju, ali nisu ograničeni na, azepinil, furanil, furanonil, izotiazolil, imidazolil, izoksazolil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil, 1-oksidopiridinil, 1-okidopirimidinil, 1-okidopirazinil, 1-okidopiridazinil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimiđinil, piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tiofenil i tienil radikale. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, heteroaril grupa može biti opciono supstituisana.
[0045] "A/-heteroaril" se odnosi na heteroarilni radikal definisano prethodno koji sadrži najmanje jedan atom azota i u kome mesto vezivanja heteroarilnog radikala za ostatak molekula predstavlja atom azota u heteroarilnom radikalu. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije,/V-heteroarilna grupa može biti opciono supstituisana.
[0046] "Heteroarilalkil" se odnosi na radikal opšte formule -RbRfu kome Rboznačava alkilenski lanac koji je prethodno definisan, dok Rfoznačava heteroarilni radikal koji je definisan prethodno. Ukoliko nije drugačije precizno naznačeno u tekstu predmetne specifikacije, heteroarilalkilna grupa može biti opciono supstituisana Izraz "supstituisan", u kontekstu pronalaska, se upotrebljava za označavanje bilo koje od navedenih grupa (odnosno alkil, alkilen, alkoksi, alkilamino, tioalkii. aril. aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, heterociklil, /V-heterociklil, heterociklilalkil heteroaril, /V-heteroaril i/ili heteroarilalkil grupe), naznačena time, što je najmanje jedan atom vodonika zamenjen vezom sa atomom koji nije vodonik poput, bez ograničavanja, atoma halogena kao što su to atomi F, Cl, Br i J, atoma kiseonika u grupama poput hidroksilnih grupa, alkoksi grupa i estarskih grupa; atoma sumpora u grupama poput tiolnih grupa, tioalkilnih grupa, sulfonskih grupa, sulfonilskih grupa i sulfoksidnih grupa; atoma azota u grupama kao što su aminske, amidne, alkilaminske, dialkilaminske, arilaminske, alkilarilaminske. diarilaminske, N-oksidne, imidne i enaminske grupe; atoma silicijuma u grupama poput trialkilsililnih grupa, dialkilarilsililnih grupa, alkildiarilsililnih grupa i tnarilstlilnih grupa; kao i sa drugim heteroatomima u raznim drugim grupama. Termin "supstituisan" takođe označava bilo koju od prethodno navedenih grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjen vezom višeg reda (npr. dvostrukom ili trostrukom vezom) i to za heteroatom poput kiseonika u okso, karbonil, karboksil i estarskim grupama; kao i za azot u grupama kao što su iminske, oksimske, hidrazonske i nitrilne grupe. Na primer, "supstituisan" označava bilo koju od prethodno navednih grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjen sa -NRGRH, -NRgC(=0)Rh, -NRGC(=0)NRGRH, -NRgC(=0)ORh, - NRgC(=NRg)NRgRh, -NRgSO;Rh, -OC(=0)NRgRh, -ORg, -SRG, -SORG, -SO?Rg, -OSOjRg, -SO2ORG,=RS02RGi • SOjNRgRhradikalima. 'Supstituisan" označava i bilo koju od navedenih grupa u kojima su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni sa -C(=0)RG, -C(=O)0RG. -C(=0)NRGRH, -CH7SO?RG, -CHjSC^NRgRh- U prethodnom tekstu, Rg i Rhsu isti ili različiti i nezavisno označavaju vodonik. alkil, alkoksi, alkilamino, tioalkii, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, heterociklil, A/-heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, A/-heteroaril i/ilt heteroarilalkilnu grupu. "Supstituisani" dalje označava bilo koju od navedenih grupa u kojoj su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni hemijskom vezom za amino, cijano, hidroksi, imino, nitro, okso, tiokso, halo, alkil, alkoksi, alkilamino, tioalkii, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, heterociklil, N-heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril. A/-heteroaril i/ili heteroarilalkilnu grupu. Pored toga, svaki od navedenih supstituenata može biti opciono supstituisan i sa jednim ili sa više supstituenata koji su prethodno navedeni
[0047] Izraz "protektivna grupa", u kontekstu predmetnog pronalaska, se odnosi na nestabilne hemijske grupe za koje je u stanju tehnike poznato da štite reaktivne grupe uključujući tu, ali ne ograničavajući se na, hidroksilne i amino grupe, a čija je funkcija da se spreči odvijanje neželjenih rekcija tokom postupaka sinteze. Hidroksilne i amino grupe sa protektivnom grupom su u tekstu predmetnog pronalaska označene kao "zaštićene hidroksilne grupe" i "zaštićene amino grupe", tim redom Protektivne grupe se uobičajeno upotrebljavaju za selektivnu i/ili ortogonalnu zaštitu reaktivnih grupa tokom reakcija, a zatim iste mogu uklonjena da bi se dobile nezaštićene grupe kao takve ili grupe koje su dostupne za dalje reakcije, Protektivne grupe poznate u stanju tehnike opisane su uopšteno u publikaciji Greene-a i Wuts-a,Protective Groups in Organic Synthesis,3. izdanje, John Wiley & Sons, New York (1999), U principu, grupe su zaštićene ili prisutne u vidu prekursora koji će biti inertni u reakcijama u kojima se osnovni molekul modifikuje. a da bi se u odgovarajućem trenutku prevele u konačne potrebne grupe Dalje reprezentativne protektivne ili prekursorske grupe diskutovane su u publikaciji Agrawal-a i saradnika,Protocols for Oligonucleotide Conjugates,izdavača Humana Press; New Jersey, 1994; vol. 26, str. 1-72. Primeri "hidroksilnih protektivnih grupa" obuhvataju, ali nisu ograničeni na, grupe poput t-butil, t-butoksimetil, metoksimetil, tetrahidropiranil. 1-etoksietil, 1-(2-hloroetoksi)etil, 2-trimetilsililetil, p-h!orofenil, 2,4-dinitrofenil, benzil, 2,6-dihlorobenzil, difenilmetil, p-nitrobenzil, trifenilmetil, trimetilsilil, trietilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil (TBDPS), trifenilsilil, benzoilformat, acetat, hloracetat, trihloroacetat, trifluoroacetat, pivaloat, benzoat, p-fenilbenzoat, 9-fluorenilmetil karbonat, mezilat i tozilat grupa. Primeri "amino protektivnih grupa" obuhvataju, ali nisu ograničeni na. grupe poput karbamatnih protektivnih grupa, kao što su to 2-trimetilsililetoksikarbonil (Teoc), 1-metil-1-(4-bifenilil)etoksikarbonil (Bpoc), t-butoksikarbonil (BOC), aliloksikarbonil (Alloc), 9-fluorenilmetiloksikarbonil (Fmoc) i benziloksikarbonil (Cbz) grupa; amidnih protektivnih grupa, kao što su to formil, acetil, trihaloacetil, benzoil i nitrofenilacetil grupe; sulfonamiđnih protektivnih grupa, poput 2-nitrobenzensulfonilne grupe; i iminskih i ciklo-imidnih protektivnih grupa poput ftalimido i ditiasukcinoilne grupe.
[0048] Predmetni pronalazak takođe obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva jedinjenja opšte formule (I) koja su izotopski obeležena tako što sadrže jedan ili više atoma koji su zamenjeni atomom koji ima drugačiju atomsku masu ili maseni broj Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u opisana jedinjenja obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, hlora i joda. kao što su to JH, 3H. "C, 13C, 1JC, 13N, rtN, 150, ,70, "*0, 31P, ^P, 35S, F, Cl, J i J, tim redom. Ovakva radioaktivno obeležena jedinjenja mogu biti korisna za određivanje ili merenje efikasnosti jedinjenja, karakterizacijom, na primer, mesta ili načinu delovanja ili pak afiniteta jedinjenja prema farmakološki važnom mestu dejstva. Određena izotopski-obeležena jedinjenja opšte formule (I), na primer, ona u koja je ugrađen radioaktivni izotop, korisna su u studijama tkivne raspodele lekova i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tricijuma, odnosno<3>H, i ugljenika-14. odnosno<14>C, posebno su korisni za ovakve namene, a zbog njihove lake ugradnje i jednostavnih načina detekcije.
[0049] Supstitucija težim izotopima poput deuterijuma, odnosno 7H, može pružiti izvesne terapijske prednosti obzirom da njihova ugradnja rezultira većom metaboličkom stabilnošću Na primer, poluživot jedinjenjain vivose može povećati ili za isti efekat može biti potrebna manja doza Tako, u nekim uslovima primene prioritetnom se smatra upotreba težih izotopa.
[0050] Supstitucija pozitron emitujućim izotopima poput ^C, mF,<1i>O i1<3>N može biti korisna u analizi Pozitronske emisione topografije (PET), npr prilikom ispitivanja zasićenosti receptora supstratom Izotopski obeležena jedinjenja opšte formule (I) mogu se u principu dobiti konvencionalnim tehnikama poznatim prosečno iskusnom stručnjaku ili pak procesima analognim onim koji su opisani u Primerima predmetnog pronalaska, a kao što je to navedeno u tekstu koji sledi, upotrebom odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa umesto neobeleženog reagensa koji je prethodno bio korišćen.
[0051] Izrazi "stabilno jedinjenje" i "stabilna struktura" se koriste sa namerom da se ukaže na jedinjenje koje ostaje nepromenjeno prilikom izolacije iz reakcione smeše do korisnog stepena čistoće, kao i prilikom formulacije u efikasno terapijsko sredstvo.
[0052] Termin "sisar" obuhvata ljude i domaće životinje, i to kako laboratorijske životinje i kućne ljubimce (npr. mačke, pse, svinje, goveda, ovce. koze, konje, zečeve), tako i životinje koje nisu domaće, poput divljači.
[0053] Termin "opciono" ili "po izboru" označava da se naknadno opisani sled događaja ili okolnosti može, ali i ne mora dogoditi, kao i da opis podrazumeva ustove u kojima se navedeni događaji ili okolonosti odvijaju i uslove u kojima se isti ne odvijaju. Na primer, "opciono supstituisan aril" označava anl radikal koji može, ali i ne mora biti supstituisan, odnosno opis obuhvata i supstituisane aril radikale, kao i aril radikale koji nisu supstituisani.
[0054] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili ekscipijens" obuhvata, ali nije ograničen na, adjuvans, nosač, ekspipijens, lubrikant, zaslađivač, diluent, konzervans. agens za boju/bojenje, agens za pojačivanje ukusa. surfaktant, agens za vlaženje, sredstvo za dispergovanje, resuspendovanje, stabilizator, izotonićni agens, rastvarač ili emulgator koji je odobren od strane Američke agencije za hranu i lekove kao prihvatljiv za upotrebu kod ljudi ili domaćih životinja.
[0055] Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so jedinjenja koja je farmaceutski prihvatljiva i koja ispoljava (ili može biti prevedena u oblik koji ispoljava) željenu farmakološku aktivnost matičnog jedinjenja. Primeri "farmaceutski prihvatljivih soli" jedinjenja prijavljenih predmetnim pronalaskom obuhvataju soli izvedene iz odgovarajuće baze poput baze alkalnog metala (na primer, natrijuma), zemnoalkalnog metala (na primer. magnezijum), amonijuma, kao i NXa* (naznačenog time, što. X označava Ct-Ci alkil grupu). Farmaceutski prihvatljive soli koje sadrže atom azota ili amino grupu obuhvataju na primer soli organskih karbonskih kiselina kao što su to sirćetna, benzoeva, kamforsulfonska, limunska, glukoheptonska, glukonska, mlečna, fumarna, vinska, maleinska, malonska, jabučna, bademova, izetionska, laktobionska, ćilibarna. 2-naftalenesulfonska, oleinska. palmitinska, propionska. stearinska i trimetilsirćetna Kiselina; organskih sultanskih kiselina, kao što su metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska i p-toluensulfonska kiselina; i neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonićna, sumporna, azotna, fosforna i sulfamska kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja sa hidroksinom grupom sadrže anjon navedenog jedinjenja u kombinaciji sa pogodnim katjonom poput Na<*>i NX/
(naznačenog time, što, X nezavisno označava H ili CvCa alkil grupu). Farmaceutski prihvatljive soli takođe obuhvataju soli dobijene zamenom kiselog protona prisutnog u matičnom jedinjenju sa jonom metala, npr. jonom alkalnog metala, jonom zemnoaikalog metala ili jonom alumimjuma; ili proton pak može biti vezan koordinativnom vezom sa organskom bazom poput dietanolamina, trietanolamina i N-metilglukamina Takode, definicija podrazumeva i amonijumske i supstituisane ili kvaternizovane amomjumske soli Reprezetnativna i neograničavajuća lista farmaceutski prihvatljivih soli navedena je u publikaciji S.M. Berge-a i saradnika, J Pharma Sci., 66(1), 1-19
(1977) i publikaciji - Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, 21 izdanje, Lippincott. vVilliams & VVilkinš, Philadelphia, PA (2005) str 732, Tabela 38-5
[0056]Za terapijsku upotrebu, soli aktivnih sastojaka jedinjenja prijavljenih predmetnim pronalaskom uobičajeno će se označavati kao farmaceutski prihvatljive, odnosno kao soli izvedene iz fiziološki prihvatljive kiseline ili baze Međutim, soli kiselina ili baza koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu takođe biti primenijive, na primer, u pripremi ili prečišćavanju jedinjenja opšte formule (la). Sve farmaceutski prihvatljive soli, bilo da su one izvedene ili ne iz fiziološki prihvatljivih kiselina ili baza, razmatraju se kao soli koje predstavljaju područje prijave predmetnog pronalaska.
[0057]Soli metala uobičajeno se pripremaju reakcijama metalnih hidroksida sa jedinjenjem predmetnog pronalaska Primeri soli metala koje se pripremaju na ovaj način obuhvataju soli koje sadrže Li<*>. Ma<*>i K<*>. Manje rastvorljiva so metala može biti istaložena iz rastvora soli koja se bolje rastvara dodavanjem odgovarajućeg metalnog jedinjenja.
[0058]Pored toga, soli se mogu pripremiti i iz kiselina, adicijom određenih organskih i neorganskih kiselina, npr HCI, HBr, H2SO4H3PO4 ili organskih sulfonskih kiselina na bazne centre, obično amina. Konačno, potrebno je naglasiti da preparati prijavljeni predmetnim pronalaskom sadrže jedinjenja koja su prijavljena u njihovom nejonizovanom obliku, u vidu cviterjonskih oblika, kao i hidrata. odnosno u kombinacijama koje sadrže sterohemijsku količinu vode.
[0059]Solvat jedinjenja predmetnog pronalaska najčešće se priprema postupkom kristalizacije U kontekstu pronalaska, termin "solvat" se odnosi na agregat koji sadrži jedan ili više molekula jedinjenja predmetnog pronalaska i jednan ili više molekula rastvarača. Rastvarač može biti voda i u tom slučaju sovat može biti hidrat. Alternativno, rastvarač može biti organski rastvarač. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu dakle biti prisutna kao hidrati. uključujući monohidrate, dihidrati, hemihidrati, seskvihidrati, trihidrati i tetrahidrati, kao i odgovarajući solvatni oblici Jedinjenja predmetnog pronalaska dalje mogu biti u vidu pravih solvata, dok u drugim slučajevima, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu sadržavati rezidualnu vodu ili predstavljati smešu vode i neke količine rasvarača.
[0060]Izraz "farmaceutski preparat" se odnosi na formulaciju jedinjenja predmetnog pronalaska i nosača koji je opšte prihvaćen u stanju tehike za isporuku biološki aktivnog jedinjenja kod sisara, npr. kod ljudi. Ovakvi nosači podrazumevaju sve farmaceutski prihvatljive nosače, diluente ili ekscipijense.
[0061]"Efektivna količina" ili "terapijski efektivna količina" se odnosi na količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja je, kada se primeni pacijentu kome je to potrebno, dovoljna za efikasan tretman bolesti, stanja ili poremećaja kod kojih jedinjenje može biti od koristi. Navedena količina razmatra se kao dovoljna da se u tkivnom sistemu ili kod pacijenta postigne biološki ili medicinski odgovor koji istraživač ili kliničar zahteva Količina jedinjenja predmetnog pronalaska koja predstavlja terapijski efektivnu količinu variraće u zavisnosti od faktora kao što su to vrsta jedinjenja koje se koristi i njegova biološka aktivnost, vrsta preparata koji se primenjuje, vreme primene, način primene, stepen izlučivanja jedinjenja, trajanje tretmana, tip oboljenja ili poremećaja koji se tretira i klinička slika, tekovi koji se upotrebljavaju u kombinaciji ili istovremeno sa jedinjenjima predmetnog pronalaska, kao i u zavisnosti od starosti, telesne težine, opšteg zdravstvenog stanja, pola i načina ishrane pacijenta. Ovakva terapijski efektivna količina može biti rutinski određena od strane prosečnog stručnjaka koji će razmotriti sopstveno znanje, stanje tehnike i predmetnu prijavu.
[0062]Termin "tretman", u kontektu pronalaska se upotrebljava sa namerom da se označi primena jedinjenja ili preparata predmetnog pronalaska radi ublažavanja ili uklanjanja simptoma HIV infekcije i/ili smanjenja titra virusa kod pacijenta. Termin "tretman" takođe podrazumeva primenu jedinjenja ili preparata predmetnog pronalaska nakon izlaganja pojedinca virusu, a pre pojave simptoma bolesti i/ili pre detekcije virusa u krvi, zarad sprečavanja pojave simptoma bolesti i/ili pojave detekabilnog nivoa virusa u krvi Termin podrazumeva i davanje jedinjenja ili preparata predmetnog pronalaska majci pre porođaja i detetu u prvim danima života zarad sprečavanja perinatalnog prenošenja HIV-a sa majke na bebu
[0063]Termin "antiviralni agens", u kontektu pronalaska, upotrebljava se sa namerom da se označi agens (jedinjenje ili biološki proizvod) koji je efikasan u inhibiciji obrazovanja i/ili replikacije virusa u ljudskom biću, uključujući ali ne ograničavajući na agense koji interferiraju sa mehanizmima domaćina ili virusa neophodnim za obrazovanje i/ili replikaciju virusa u ljudskom biću.
[0064]Pojam "inhibitor HIV replikacije", u kontekstu predmetnog pronalaska, označava agens sposoban da smanji ili eliminiše sposobnost razmnožavanja HIV-a u ćeliji domaćinu, bilo da je toin vitro, ex vivoiliin vivo
[0065]Prijavljena jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih centara i tako biti u vidu enantiomera, dijastereoizomera i drugih stereoizomernih oblika koji se mogu definisati, a u skladu sa terminima apsolutnih konfiguracija, ova jedinjenja mogu biti( R)-ili (S)-izomeri ili pak (D)- ili (L)-izomeri, kao za amino kiseline Podrazumeva se da predmetni pronalazak obuhvata sve ovakve moguće izomere, kao i njihove racemske smeše, ali i optički čiste oblike Optički aktivni (+) i (-), (R)- i (S)- ili (D)- i (L)- izomeri rnogu biti pripremljeni upotrebom hiralnih sintona ili hiralnih reagenasa ili pak mogu biti razdvojeni upotrebom konvencionalnih tehnika, na primer, hromatografije i frakcione kristalizacije. Konvencionalne tehnike izdvajanja pojedinačnih enantiomera podrazumevaju hiralnu sintezu iz pogodnih optički čistih prekursora ili razdvajanje racemata {soli ili derivata) upotrebom, na primer, hiralne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC) Kada jedinjenja opisana predmetnim pronalaskom sadrže olefinske dvogube veze ili druge centre geometrijske asimetrije, a ukoliko nije drugačije naznačeno, namera je da područje pronalaska predstavljaju i E i Z geometrijski izomeri. Slično tome, svi tautomerni oblici takođe spadaju u područje predmetnog pronalaska.
[0066] Termin "stereoizomer" se odnosi na dva jedinjenja sastavljena od istih atoma koji su vezani istim vezama, ali koja ima različitu trodimenzionalnu strukturu i ne mogu se konvertovati jedno u drugo. Predmetni pronalazak razmatra razne stereoizomere i njihove smeše i obuhvata "enantiomere" koji se odnose na dva stereoizomera čiji se molekuli odnose kao predmet i lik u ogledalu, odnosno oblike koji se međusobno ne mogu preklopiti.
[0067] Termin "tautomer" se odnosi na prelazak protona iz jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. Predmetni pronalazak obuhvata tautomere bilo kojed od navedenih jedinjenja.
[0068] Termin "prolek" se odnosi na jedinjenje koje je hemijski dizajnirano tako da efikasno oslobode matični lek nakon prevazilaženja bioloških barijera prilikom oralne primene. U određenim primerima primene, predmetna prijava uključuje prolekove jedinjenja opšte formule (I)
Jedinjenja
[0069] Kao što je prethodno navedeno, predmetna prijava opisuje jedinjenja sa antiviralnom aktivnošću, jedinjenja opšte strukturne formule (I) koja sledi:
ili njihov stereoizomer iii farmaceutski prihvatljivu so,
naznačena time, što:
X označava -O- ili -NZ<3->ili -CHZ<3->;
W označava -CHZ<3->,
svaki Z<1>, Z<3>i Z<3>nezavisno označava vodonik ili Ci 3alkil grupu ili je naznačen time, što Z* i Z1 ili Z<1>i Z3 uzeti zajedno, obrazuju -L-, naznačen time, što L označava -C(Rab-, -CfR'^pCt.R3)?-, -C{R<a>);C(R<a>)2C(R<a>)2- ili - CjRa)2C(Ra)2C(Ra)2C(Ra)2-, pri čemu najmanje jedan od Z'i Z2ili Z i Z<3>zajedno obrazuje -L-: Z označava hemijsku vezu, -CH?- ili -CHjCHr radikal;
svaki Yn i Y<?>nezavisno označava vodonik, Ci.3alkil ili Ci.3haloalkil grupu;
R<1>označava fenil grupu supstituisanu sa od jedan do tri atoma halogena; i
svaki R<a>nezavisno označava vodonik, halogeni element, hidroksilnu ili Ci.jalkil grupu.
[0070]Prijava takođe opisuje jedinjenja sledeće opšte strukturne formule (ll-A):
[0071]Prijava opisuje i jedinjenja sfedeće opšte strukturne formule (It-B): [0072]Prijava opisuje Sjedinjenja sledeće opšte strukturne formule (ll-CV
[0073] U drugom primeru primene prijave, L označava -C{R<3>)?- radikal. U sledećem primeru primene prijave, L označava -C(R<=>)jC(R<a>)5- radikal. U još daljem primeru primene prijave, L označava -C(R'<i>)?C{R<s>)2C(R<a>)2- radikal U sledećem primeru primene prijave, svaki R<d>označava vodonik. U još jednom primeru primene prijave, jedan R<a>označava metil gupu. dok svaki preostali R<3>označava vodonik. U daljem primeru primene prijave, jedan R<a>označava halogeni element, a svaki preostali R<a>označava vodonik U još jednom daljem primeru primene prijave, dva R<3>označavaju radikale halogenih elemenata, dok svaki preostali R<a>označava vodonik U još jednom daljem primeru primene prijave, jedan R<s>označava radikal halogenog elementa, dok svaki preostali R<a>označava vodonik
[0074] U drugom primeru primene prijave, X označava -O- U sledećem primeru primene prijave, X označava -NZ<3->II daljem primeru primene prijave, X označava -MH- radikal.
[0075] U drugom primerujDrimene prijave, X označava -CHZ<3->, a Z<1>i Z<3>zajedno obrazuju -L- radikal U sledećem primeru primene prijave, Z označava vodonik U daljem primeru primene prijave, X označava -CHj radikal
[0076] U drugom primeru primene prijave,Z1,označava hemijsku vezu ili -CH?- radikal U sledećem primeru prijave, Z4 označava -CH2- radikal U daljem primeru primene prijave, Z<4>označava hemijsku vezu
[0077] U drugom primeru primene prijave, Y<1>i Y<2>nezavisno označavaju vodonik, metil ili trifluorometil grupu.
[0078] U drugom primeru primene prijave, R je supstituisan sa jednim halogenom. U sledećem primeru primene prijave, R<1>označava 4-fluorofenil ili 2-fluorofenil grupu.
[0079] U drugom primeru primene prijave, R<1>je supstituisan sa dva atoma halogena. U sledećem primeru primene prijave, R<1>označava 2,4-difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-fluoro-4-hlorofenil, 3,4-difluorofenil, 2-fluoro-4-hlorofenil ili 3,5-difluorofenil grupu, U još daljem primeru primene prijave, R<1>označava 2,4-difluorfenil grupu.
[0080] U drugom primeru primene prijave, R<1>je supstituisan sa tri atoma halogena. U sledećem primeru primene predmetne prijave, R<1>označava 2,4,6-trifluorofenil ili 2,3.4-thfluorofenil grupu. U još jednom daljem primeru primene prijave, R<1>označava 2,4,6-trifluorfenil grupu.
[0081] Pronalazak prijavljuje farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje bilo koje od prethodno navedenih opštih formula označenih kao (l), (ll-A), (ll-B) ili (ll-C), ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili ekscipijens.
[0082] Prijava opisuje terapijski efektivnu količinu jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih opštih formula (I), (II-A) , (ll-B) ili (ll-C), ili njegov farmaceutski prihvatljiv preparat, za upotrebu u postupku tretmana HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod rizikom oboljevanja od infekcije, i to primenom navedene terapijski efektivne količine jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih opštih formula (I), (ll-A), (II- S) ili (ll-C). ili pak njegovog farmaceutskog preparata čoveku. Predmetna prijava takođe opisuje terapijski efektivnu količinu jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih opštih formula (I), (ll-A), (ll-B) ili (ll-C), ili pak njegov farmaceutski preparat, za upotrebu u postupku tretmana ili prevencije HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod rizikom infekcije, primenom navedene terapijski efikasne količine jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih opštih formula (I), (ll-A), (ll-B) ili (ll-C) ili njegovog farmaceutskog preparata čoveku
[0083] Predmetna prijava opisuje i upotrebu jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih opštih formula (I), (ll-A), (II-B) ili (ll-C), ili njegovog farmaceutskog preparata, u tretmanu HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod rizikom infekcije. Predmetna prijava opisuje i upotrebu jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih opštih formula (I), (ll-A)
(ll-B) ili (ll-C), ili njegovog farmaceutskog preparata, u tretmanu ili prevenciji HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod rizikom infekcije
[0084] Predmetna prijava opisuje i primenu jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih opštih formula (t), (ll-A), (ll-B) ili (ll-C), ili njegovog farmaceutskog preparata, u medicinskoj terapiji.
[0085] Predmetna prijava opisuje i upotrebu jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih opštih formula (I), (ll-A), (II B) ili (ll-C), ili njegovog farmaceutskog preparata, u terapijskom tretmanu HIV infekcije. Prijava opisuje i upotrebu jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih opštih formula (I), (ll-A), (ll-B) ili (ll-C), ili njegovog farmaceutskog preparata, u profilaktičkom ili terapijskom tretmanu HIV infekcije
[0086] Predmetna prijava opisuje jedinjenja sa antiviralnom aktivnošću, jedinjenja sledeće strukturne formule (I):
ili njihov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so,
naznačene time, što
X označava -O- ili -NZ<3->ili -CHZ<3->;
W označava -NZ<2->ili -CHZ<2->;
svaki Z<1>, Z! i Z<3>nezavisno označava vodonik ili Ci.3alkil grupu ili je naznačen time, što Z<l>i Z<2>ili Z<1>i Z<3>, uzeti zajedno, obrazuju -L- radikal, naznačen time, što L označava -C(R<S>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)7-, - C(R<a>)2C(R<3>)2C(R<a>)2C(R<a>)2-, -C(R<a>)?OC(R<a>)2-, -C(R<a>)2NR<a>C(RV, -C(R<a>)2SC(R<a>)2-, -C(R<s>)2S(0)C(R<a>)2-, - C(R<a>)2S02C(RV, -C(R<a>)2OC(R<a>)2C(R<a>)3-, -C(R<a>)7C(R<a>)?OC(R<a>)2-. -C(R<a>)2NR<a>C(R<a>);C(R<3>)2-, C(Ra)2C(Ra)2NRaC(Ra)2-,~C(R<a>)2SC(R<a>)2C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)2SC(R<a>)2-, -C(R<a>)2S(0)C(R<a>)2C(R<a>)2-, C(R<a>)2C(R<a>)2S(0)C(R<a>)2-, -C(R<a>)?SO?C(R<a>)5C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<3>)2S02C(R<3>);-. -C(R3)2S02NRaC(R V ili - C(R<a>)2NR<a>S02C(R<a>)2- radikal;
T označava hemijsku vezu ili -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2NR<a>CH2-, -CH?SCH2-, - CH;S(0)CH2- ili -CH2S02CH2- radikal;
svaki Y<1>i Y nezavisno označava vodonik ili Ci aalkil grupu, ili Y' i Y<2>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju karbociklični prsten sa od 3 do 6 atoma u prstenu ili heterociklićni prsten sa od 3 do 6 atoma u prstenu, naznačen time, što karbociklični ili heterociklićni prsten opciono mogu biti supstituisani sa jednim ili sa više R<3>;
R<1>označava opciono supstituisanu arilnu ili opciono supstituisani heteroarilnu grupu; i
svaki R<a>nezavisno označava vodonik, halogeni element, hidroksilnu ili Ci.jaikii grupu, ili su jedinjenja naznačena time, što dve R grupe, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju =0, a jedinjenja mogu biti naznačena i time, što sadrže najmanje jedan od događaja: (i) Z<1>i Z<2>ili Z<1>i Z<3>obrazuju -L-radikal; ili (ii) Y<1>i Y<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju karbociklični prsten sa od 3 do 6 atoma u prstenu ili heterociklićni prsten sa od 3 do 6 atoma u prsten u.
[0087]U jednom primeru primene predmetne prijave, W označava -CHZ'- radikal.
[0088]U jednom primeru primene predmetne prijave, Z<1>i Z<2>ili Z<1>i Z<3>zajedno obrazuju -L- radikal
[0089]U jednom primeru primene predmetne prijave, opisana su jedinjenja jedne od sledećih strukturnih formula (II-A), (ll-B) ili (ll-C):
naznačena time, što L označava -C(R<a>)2-, -C(R<3>)2C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C{R<a>)2C(R<3>)2C(R<a>)2-, - C(R<a>)2OC(R<a>)2-, -C(Ra)2NRaC(RV, -C(R<a>);SC(R<a>)2-, -C(R<a>)2S(0)C(R<a>)2-, -C(R<a>)2SO;C(R<a>)2-, -C(R<a>)2OC(R<a>)2C(R<a>)2-,
-C(R<a>)2C(R<a>)2OC(R<a>)2-, -C(R<a>)2NR<a>C(R<a>)2C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)2NR<a>C(R<3>)2-, -C(R<a>)2SC(R<a>)2C(RV. C(R<a>)2C(R<a>)2SC(R<a>)2-, -C(R<a>)2S(0)C(R<a>)2C(R<3>)2-, -C(R<3>)2C(R<3>)2S(0)C(R<3>)2-, -C(Ra)2S02C(Ra)2C(Ra)2-C(R<a>)2C(Ra)2SO;>C(R<a>)2-, -C(R<a>)2S02NR<a>C(R<a>)3- ili -C(R<a>)jWR<a>SO?C(R<a>)2- radikal
[0090]U drugom primeru primene prijave, Y' i Y zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju karbociklični prsten sa od 3 do 6 atoma u prstenu ili heterociklićni prsten sa od 3 do 6 atoma u prstenu.
[0091]U drugom primeru primene predmetnog pronalaska, opisana su jedinjenja jedne od sledećih strukturnih formula (Ill-A), (lll-B). (Ill-C) ili (lll-D);
naznačena time, što svaki Z' i Z<3>nezavisno označava vodonik ili Ci.jaikii grupu.
[0092]U drugom primeru primene predmetne prijave, opisana su jedinjenja jedne od sledećih strukturnih formula (III-E), (lll-F), (lll-G) ili (lll-H):
naznačena time, što svaki Z<1>i Z<3>nezavisno označava vodonik ili Ci-3alkil grupu.
[0093]U sledećem primeru primene prijave, i (i) Z<1>i7?ili Z<1>i Z<3>, uzeti zajedno, obrazuju -L-, i (ii) Y<1>i Y<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, obrazuju karbociklični prsten sa od 3 do 6 atoma ili heterociklićni prsten sa od 3 do 6 atoma u prstenu.
[0094]U drugom primeru primene predmetne prijave, opisana su jedinjenja jedne od sledećih strukturnih formula (IV-AA), (tV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG) ili (IV-AH):
naznačena time, što L označava -C(RV -C(R<a>)2C(R<a>)2-, -C(Ra)2C(Ra)2C(RV. -C(Ra)2C(Ra)3C(RabC(Rah-. - C(R<a>)jOC(RV, -C(R<a>)2NR<a>C(R<a>)2-, -C(R<a>)?SC(R<3>)2-, -C(R<a>)?S(0)C(R<3>)?-, -C(Ra)2S02C(R V. -C(Ra)2OC(Ra)2C(RV, -C(R<a>)2C(R<a>)2OC{R<a>)2-, -C(R<a>)2NR<a>C(R<a>)2C(R<a>)2-. -C(R<a>)2C(R<a>)2NR<a>C(R<a>)2-, -C(Ra)2SC(Ra)2C(RV, C(R<a>)2C(R<a>)2SG(R<a>)2-, -C(R<a>)2S(0)C(R<a>)2C(R<a>)2-, -C(Ra)2C(<R>a)2S(0)C{<R>a)2-, -C(R<a>)2S02C(R<a>)2C(R<3>)3-, C(R<a>)2C(R<a>)2S02C(R<a>)2-, -C(R<a>)2S02NR<a>C(R<a>)2- ili -C(R<a>)?NR<3>SO?C(R<5>)j- radikal[0095]U drugom primeru primene predmetne prijave, opisana su jedinjenja jedne od sledećih strukturnih formula (IV-8A), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) ili (IV-BH):
naznačena time, što L označava -C{R<3>)3-, -C(R<3>)2C(R<3>)2-, -C(R<a>)2C(R<3>)2C(R<a>)2-, -C(Ra)2C(<R>3)2C(R3)2C(RiV, - C(R<a>)2OC(R<a>)2-, -C(R<a>)2NR<a>C(R<a>)2-, -C(R<3>)2SC(R<3>)2-, -C(R<a>)2S(0)C(R<a>)2-. -C(R<a>)2S02C(R<a>)2-, -C(R3bOC(Ra)2C(RV,
-C(R<3>bC(R<a>)2OC(R<a>}2-, -C(R<a>bNR<3>C(R<a>)2C{R<a>)2-, -C(R<a>}2C(R<a>)?NR<a>C(R<3>)?-, -C(R<a>)2SC(R<3>);>C{RV, C(Ra)2C(RahSC(Ra)2-, -C(R<a>)2S(0)C(R<a>)2C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)2S(0)C(R<a>)2-, -C(R<a>)2S02C(R<a>)2C(R<a>)2-. C(R<a>)2C(R<a>)2S02C(R<3>)2-, -C(R<3>)2S02NR<a>C(R<3>)2- ili -C(R<3>)2NR<a>S02C(R<a>)2- radikal
[0096] U drugom primeru primene predmetnog pronalaska, L označava -C(R<a>)2-, -C(R<8>)2C(R<3>)2-, - C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)2-, -C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)2- radikal U sledećem primeru primene predmetne prijave, L označava -C(R<a>)2- radikal. U daljem primeru primene predmetne prijave, i_ označava -C(R<a>)2C(R<3>)2- radikal. U još jednom daljem primeru primene predmetne prijave, L označava -C(R<a>)2C(R<a>)2C(R<a>)2- radikal. U sledećem primeru primene, svaki R<a>označava vodonik. U daljem primeru primene prijave, jedan R<a>označava metil grupu, a svaki preostali R<3>označava vodonik U još jednom primeru primene predmetne prijave, jedan R<a>označava halogeni element, dok svaki preostali R<a>označava vodonik U sledećem primeru primene, dva R<a>označavaju radikale halogenih elemenata, dok svaki preostali R<a>označava vodonik. U još jednom primeru primene predmetne prijave, jedan R<a>označava halogeni element, a svaki preostali R<a>označava vodonik
[0097]U sledećem primeru primene predmetne prijave, L označava -C(R<3>)20C(R<a>)r, -C(Ra)2NRaC(R3)r, - C(R<a>)2SC(R<a>)2-, -C(R<a>)2S{0)C(R<a>)2- ili -C(R<a>)2S02C(R<a>)2- radikal U daljem primeru primene, L označava - C(R<3>)20C(R<3>)2- radikal. U još daljem primeru primene, svaki R<a>označava vodonik. U još jednom primeru primene predmetne prijave, jedan R<3>označava metil grupu, dok svaki preostali R3 označava vodonik U sledećem primeru primene prijave, jedan R<a>označava atom halogenog elementa, a svaki preostali R<3>označava vodonik. U još daljem primeru primene prijave, dva R<a>označavaju halogene elemente, dok svaki preostali R<a>označava vodonik. U još jednom primeru primene predmetne prijave, jedan R<d>označava radikal halogenog elementa, dok svaki preostali R označava vodonik
[0098]U daljem primeru primene predmetne prijave. X označava -O- radikal. U sledećem primeru primene, Z<!>označava vodonik. U drugom primeru primene, X označava -NZ<3->radikal. U sledećem primeru primene predmetne prijave. X označava -NH- radikal. U još jednom primeru primene predmetne prijave, X označava -CHZ<3->radikal U daljem primeru primene predmetne prijave, X označava -CH2radikal
[0099]U drugom primeru primene predmetne prijave, Z<4>označava hemijsku vezu ili -CH2- radikal U sledećem primeru primene,Z<i>označava -CH2- radikal. U daljem primeru primene, Z4 označava hemijsku vezu
[0100]U drugom primeru primene, svaki Y' i Y<2>nezavisno označava vodonik, metil ili trifluorometil grupu.
[0101]U drugom primeru primene predmetne prijave, R<1>je supstituisan sa jednim atomom halogena. U sledećem primeru primene, R<1>označava 4-fluorofenil ili 2-fluorofenil grupu
[0102]U drugom primeru primene prijave, R<1>označava fenil grupu U sledećem primeru primene. R<1>označava piridinil grupu
[0103]U drugom primeru primene, R'je supstituisan sa najmanje jednim atomom halogenog elementa
[0104]U drugom primeru primene predmetne prijave, R' je supstituisan sa jednim atomom halogenog elementa U sledećem primeru primene predmetne prijave, R<1>označava 4-fluorofenil Ili 2-fluorofenil grupu,
[0105]U drugom primeru primene predmetne prijave, R<1>je supstituisan sa dva atoma halogenih elemenata. U sledećem primeru primene, R<1>označava 2,4-difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 2,6-difluorofenii, 3-fluoro-4-hlorofenil, 3,4-difluorofenii, 2-fluoro-4-hlorofenil ili 3.5-difluorofenil grupu U još jednom primeru primene, R<1>označava 2,4-difluorfenil grupu.
[0106]U drugom primeru primene predmetne prijave, R je supstituisan sa tri atoma halogenih elemenata. U sledećem primeru primene, R<1>označava 2,4,6-trifluorofenil ili 2,3,4-fluorofenil grupu. U još jednom primeru primene predmetne prijave, R<1>označava 2,4,6-trifluorfenil grupu.
[0107]U drugom primeru primene predmetne prijave, R<1>označava 3-trifluormeti!-4-fluorofenil ili 2-ciklopropoksi-4-fluorofenil grupu
[0108]U jednom primeru primene. opisan je farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje bilo koje od prethodno navedenih formula (Ij, (ll-A), (ll-B), (ll-C), (lll-A). (III -B), (lll-C), (lll-D). (Ill-E), (lll-F), (lll-G), (lll-H), (IV-AA), (IV-AB),
(IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH). (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) i
(IV-BH), ili njegov stereoizomer ili farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili ekscipijens.
[0109]Sledeći primer primene predmetne prijave opisuje terapijski efektivnu količinu jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih formula (I). (ll-A), (ll-B), (ll-C), (lll-A), (lll-B), (lll-C), (lll-D), (lll-E), (lll-F), (lll-G). (Ill-H), (IV-AA), (IV-AB),
(IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) i (IV-BH), ili njegov farmaceutski preparat, za upotrebu u postupku tretman HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod rizikom infekcije, i to primenom navedenog jedinjenja ili farmaceutskog preparata ljudima Dalji primer primene predmetne prijave opisuje terapijski efektivnu količinu jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih formula (I), (ll-A)
(ll-B), (tl-C), (lll-A), (lll-B), (lll-C). (lll-D), (Ill-E), (lll-F). (lll-G), (Ill-H). (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG). (IV-AH), (IV-BA) (IV-BB), (IV BC) (IV-BD), (IV-BE). (IV-BF), (IV-BG) i (IV-BH), ili njegov farmaceutski preparat, za upotrebu u postupku tretmana ili prevencije HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod rizikom infekcije, primenom navedenog jedinjenja ili farmaceutskog pteparata čoveku.
[0110]U drugom primeru primene predmetne prijave, obezbeđena je upotreba jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih formula (I), (ll-A). (ll-B), (ll-C), (lll-A), (lil-B), (lll-C), (lil-D), (Ill-E), (lll-F), (lll-G), (Ill-H), (IV-AA). (IV-AB), ( IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV- BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) i (IV-BH), ili njegovog farmaceutskog preparata, u tretmanu HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod pod rizikom infekcije. U drugom primeru primene, obezbeđena je upotreba jedinienja bilo koje od prethodno navedenih formula (I), (ll-A), (ll-B), (ll-C). (lll-A), (lll-B), (lll-C), (Ml-D), (Ill-E), (lll-F), (lll-G), (Ill-H), (IV-AA), (IV-AB), ( IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AGj, (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV- BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) i (IV-BH), ili njegovog farmaceutskog preparata, u tretmanu ili prevenciji HIV infekcije kod ljudi koji imaju ili su pod rizikom infekcije.
[0111]U drugom primeru primene prijave, obezbeđena je upotreba jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih formula (I), (ll-A), (ll-B), (ll-C), (lll-A), ( lll-B), (lll-C), (lll-D), (Ill-E), (lll-F), (lll-G), (IU-H), (IV-AA), (IV- AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) i (IV-BH), ili
njegovog farmaceutskog preparata, u medicinskoj terapiji.
[0112]U drugom primeru primene predmetne prijave, obezbeđena je upotreba jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih formula (I). (ll-A), (l'-B). (ll-C), (lll-A), (lll-B), (lll-C), (lll-D), (Ill-E). (lll-F), (lll-G). (Ill-H), (IV-AA), (IV-AB),
(IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF). (IV-BG) i (IV-BH), ili njegovog farmaceutskog preparata, u terapijskom tretmanu HIV infekcije U drugom primeru primene predmetne prijave, obezbeđena je upotreba jedinjenja bilo koje od prethodno navedenih formula (I), (ll-A), (ll-B), (II-C). (lll-A), (lll-B). (lll-C). (lll-D), (Ill-E), (lll-F), (lll-G), (Ill-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (!V BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) i (IV-BH), ili njegovog farmaceutskog preparata, u profilaktičkom ili terapijskom tretmanu HIV infekcije.
[0113]Podrazumeva se da u okviru prijave svaki primer primene jedinjenja prethodno navedenih opštih formula (I)
(ll-A), (ll-B), (ll-C), (lll-A), (lll-B), (III -C), (lll-D), (Ill-E), (lll-F), (lll-G), (Ul-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE). (IV-BF), (IV-BG) i (IV-BH), kao i primene bilo kog jedinjenja sa specifičanim supstituentom koji je prethodno opisan za R<1>, R<a>, X, W, Y\ Y<?>. L, Z\ Z<3>, Z<3>ili Z<*>grupe ujedinjenjima opštih formula (I), (ll-A), (ll-B), (ll-C), (lll-A), (lll-B), (lll-C), (lll-D), (Ill-E), (lll-F), (lll-G). (Ill-H). (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC) (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB). (IV-BC), (IV-BD). (IV -BE), (IV-BF), (IV-BG) i (IV-BH), može biti nezavisno kombinovan sa drugim primerima primene i/ili supstituentima jedinjenia opštih formula (I), (ll-A), (ll-B), (ll-C). (lll-A). (1M-B), (lll-C), (lll-D), (Ill-E), (lll-F), (lll-G), (Ill-H), (IV-AA), (IV-AB), (IV-AC), (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), ( IV-AG), (IV-AH), (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV- BG) i (IV-BH), a da bi se sastavili primeri primene predmetne prijave.
[0114]Iskusnom stručnjaku će biti od značaja napomena da jedinjenja opštih formula (I), (ll-A), (ll-B), (ll-C), (IV-AA),
(IV-AB), (IV- AC). (IV-AD), (IV-AE), (IV-AF), (IV-AG), (IV-AH). (IV-BA), (IV-BB), (IV-BC), (IV-BD), (IV-BE), (IV-BF), (IV-BG) i (IV-BH). naznačena time, što Z<1>i Z<!>ili Z<1>i Z , uzeti zajedno, obrazuju -L- mogu biti prikazana na nekoliko različitih načina. Na primer, jedinjenje 3 iz Primera 3 može biti prikazano kao:
Farmaceutski preparati
[0115]Za potrebe primene, u određenim primerima primene, jedinjenja opisana predmetnom prijavom se primenjuju kao čiste hemikalije ili kao fromulacije u vidu farmaceutskih preparata. Farmaceutski preparati prijavljeni predmetnim pronalaskom obuhvataju jedinjenje opšte formule (i) i jedan ili više: farmaceutskih prihvatljivih nosača, diluenata ili ekscipijensa Jedinjenje opšte formule (I) je prisutno u preparatu u količini koja je efikasna u tretmanu određene bolesti ili stanja od interesa. Aktivnost jedinjenja opšte formule (I) se može odrediti od strane iskusnog stućnjaka, na primer, na načine koji su opisani u Primerima koji slede. Odgovarajuće koncentracije i doze jedinjenja takođe se mogu iako odrediti od strane iskusnog stručnjaka. U određenim primerima primene predmetne prijave, jedinjenje opšte formule (!) je prisutno u farmaceutskoj preparatu u količini od 25 mg do 500 mg U određenim primerima primene prijave, jedinjenje opšte formule (I) je prisutno u farmaceutskom preparatu u količini od 100 mg do 300 mg. U još nekim određenim primerima primene pronalaska, jedinjenje opšte formule (I) je prisutno u farmaceutskom preparatu u količini od oko 25 mg: 50 mg; 100 mg, 200 mg: 300 mg; 400 mg ili od oko 500 mg.
[0116]Primena jedinjenja predmetne prijave, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u čistom obliku ili u vidu odgovarajućeg farmaceutskog preparata, vrši se putem bilo kog od prihvaćenih načina primene agenasa koji imaju sličnu namenu. Farmaceutski preparati se pripremaju kombinovanjem jedinjenja prijavljenih predmetnom prijavom sa odgovarajućim farmaceutski prihvatljivim nosačem, diluentom ili ekscipijensom, a u specifičnim primerima primene prijave preparati su formulisani tako da predstavljaju čvrste, polu-čvrste, tečne ili gasovite oblike preparata, kao što su to tablete, kapsule, praškovi, granule, masti, rastvori, supozitorije, injekcije, inhalatori, gelovi, mikrosfere i aerosoli Primeri načina primene ovakvih farmaceutskih preparata obuhvataju, bez ograničenja, oralnu, topikalnu, transdemnalnu primenu, primenu inhalacijom, kao i parenteralnu, sublincjvalnu, bukalnu, rektalnu, vaginalnu i intranazalnu primenu. Farmaceutski preparati su formulisani tako da omoguće da u njimu sadržani aktivni sastojci budu bioraspoloživi nakon primene preparata pacijentu. Preparati koje će se primenjivati subjektu ili pacijentu mogu biti u formi jedne ili više doznih jedinica; na primer, tableta uobičajeno predstavlja pojedinačnu doznu jedinicu, dok kontejner sa jedinjenjem predmetne prijave u vidu aerosola može sadržavati mnoštvo doznih jedinica. Stvarni postupci pripreme ovakvih doznih oblika poznati su ili će biti očigledni stručnjacima u ovoj oblasti; na primer. pogledati publikaciju Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 izdanje (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000) Preparat koji će se primenjivati će, u svakom slučaju, sadržavati terapijski efektivnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u tretmanu bolesti ili stanja od interesa, a u skladu sa preporukama opisanim u predmetnoj prijavi.
[0117]Farmaceutski preparati prijavljeni predmetnim pronalaskom pripremljeni su metodologijama koje su dobro poznate u farmaceutskoj struci Na primer, u određenim primerima primene, farmaceutski preparat namenjen za primenu injeciranjem priprema se kombinovanjem jedinjenja predmetnog pronalaska sa sterilnom, destilovanom vodom da bi se formirao rastvor. U nekim primerima primene prijave, u rastvor se dodaje surfaktant da bi se olakšalo obrazovanje homogenog rastvora ili suspenzije, Surfaktanti označavaju jedinjenja koja ne reaguju kovalentno sa jedinjenjem pronalaska, a koja olakšavaju rastvaranje ili formiranje homogene suspenzije jedinjenja u vodenom nosaču.
[0118]Jedinjenja premetne prijave, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, se primenjuju u terapijski efektivnoj količini koja će varirati u zavisnosti od raznih faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; metaboličku stabilnost i dužinu delovanja jedinjenja; starost, telesnu težinu, opšte zdravstveno stanje, pol i način ishrane pacijenta; način i vreme primene; stopu izlučivanja jedinjenja; kombinaciju lekova koji se primenjuju; kliničku sliku određenog poremećaja ili stanja; kao i vrstu subjekta koji se podvrgava terapiji
Kombinovana terapija
[0119]U jednom primeru primene, obezbeđena je terapijski efektivna količina jedinjenja opisanog predmetnim pronalaskom, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapijski efektivnom količinom jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa, a za upotrebu u postupku tretmana ili prevencije HIV infekcije kod čoveka koji ima ili pod rizikom od infekcije, pri čemu dati postupak podrazumeva primenu navedene terapijski efektivne količine jedinjenja predmetne prijave, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa terapijski efektivnom količinom jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa.
[0120]U jednom primeru primene, obezbeđen je farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje predmetne prijave, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa i farmaceutski prihvatljivim nosačem, diluentom ili ekscipijensom
[0121]U jednom primeru primene, obezbeđena je kombinacija farmaceutskih agenasa koji sadrže jedinjenje predmetne prijave, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa.
[0122]U pretodno navedenim primerima primene, dodatni terapijski agens može označavati agens koji deluje na HIV. Na primer, u nekim primerima primene, dodatni terapijski agens je odabran iz grupe koju čine inhibitori HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, inhibitori HIV integraze, inhibitori HIV integraze koji deluju na nekatalitičkom mestu (ili alosterični inhibitori), inhibitori ulaska (npr. CCR5 inhibitori, gp41 inhibitori (npr. inhibitori fuzije) i inhibitori vezivanja CD4), CXCR4 inhibitori, inhibitori gp120, inhibitori G6PD i NADH-oksidaze, jedinjenja koja deluju na HIV kapsid ("kapsidni inhibitori". npr inhibitori kapsidne polimerizacije ili jedinjenja koja remete kapsid poput jedinjenja koja su prijavljena Internacionalnim patentnim spisom WO 2013/006738 (Gilead Sciences), SAD patentnim spisom br. 2013/0165489 (University of Pennsilvania) i Internacionalnim patentnim spisom VVO 2013/006792 (Pharma Resources), farmakokinetički pojačivači i drugi lekovi koji se koriste u tretmanu HIV-a, kao i njihove kombinacije U daljim primerima primene, dodatni terapijski agens označava jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koju čine: (1) inhibitori HIV proteaze izabrani iz grupe koju čine amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir, brekanavira. darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE -2147 (AGI776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100. DG35 AG 1859; (2) nenukleozidni ili nenukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze izabrani iz grupe koju čine kapravirin, emivirin, delavirdin, efavirenc, nevirapin, (+)kalanolid A. etravirin, GVV5634, DPC-083, DPC-961, DPC -963, MtV-150, TMC-120, rilpiviren, BILR 355 BS, VRX 840773, lerzivirin (UK-453061), RDEA806, KM023 i MK-1439; (3) nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze izabrani iz grupe koju čine zidovudm, emtricitabin, didanozin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, amdoksovir, elvucitabin, alovudin, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, emtricitabin. fosfazid, fozivudin tidoksil, apricitibin (AVX754). KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences) i fosalvudin tidoksil (ranije HDP 99.0003); (4) nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze izabrani iz grupe koju čine tenofovir. tenofovir dizoproksil fumarat, tenofovir alafenamid fumarat (Gilead Sciences), GS-7340 (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefovir. adefovir dipivoksil, CMX-001 (Chimeri*) ili CMKS-157 (Chirnerix); (5) inhibitori HIV integraze izabrani iz grupe koju čine kurkurnin, derivati kurkumma, cihorinska kiselina, derivati cihorinske kiseline, 3,5-dikofeinoilhinonska kiselina, derivati 3,5- dikafeoilhinonska kiseline, aurintnkarbokilne kiselina, derivati aurintrikarboksilne kiseline, fenetil estar kofemske kiseline, derivati fenetil estara kofeinske kiseline, tirfostin, derivati tirfostina, kvercetin, derivati kvercetina, S-1360, AR-177, L-870812 i L-870S10, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir i GSK-744; (6) inhibitori HIV integraze koji deluju na nekatalitičkom mestu (NCINI), ili alosterični inhibitori, uključujući, ali ne ograničavajući se na, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, jedinjenja opisana u Internacionalnim patentnim spisima VVO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), VVO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), VVO 2013/159064 (Gilead Sciences), VVO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), VVO 2012/003498 (Gilead Sciences); (7) inhibitori gp41 izabrani iz grupe koju čine enfuvirtid, sifuvirtid albuvirtid, FB006M i TRI-1144; (8) CXCR4 inhibitorAMD-070; (9) inhibitor ulaska SP01A; (10) gp120 inhibitor BMS-488043;
(11) inhibitor G6PD i NADH oksidaze, imunitin.
(12) CCR5 inhibitori izabrani iz grupe koju čine aplavirok, vikrivirok, maravirok cenikrivirok, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) i CCR5mAb004; (13) inhibitori vezivanja CD4 izabrani iz grupe koju čine ibalizumab (TM8-355) i BMS-068 (BMS-663068);
(14) farmakokinetički pojačivači izabrani iz grupe koju čine kobicistat i SPt-452; i
(15) drugi lekovi za tretman HIV infekcije, izabrani iz grupe koju čine BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112. VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX-410. KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (ipilimumab), PBS 119, ALG 889 i PA-1050040 (PA- 040)
kao i njihove kombinacije
[0123] U određenim primerima primene, jedinjenje prijavljeno predmetnom prijavom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se kombinuje sa dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa U određenim primerima primene, jedinjenje prijavljeno predmetnom prijavom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u kombinaciji sa dva dodatna terapijska agensa. U drugim primerima primene, jedinjenje prijavljeno predmetnom prijavom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u kombinaciji sa tri dodatna terapijska agensa U daljim primerima primene, jedinjenje prijavljeno predmetnom prijavom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u kombinaciji sa četiri dodatna terapijska agensa Dva, tri, četiri ili više dodatnih terapijskih agenasa mogu označavati različite terapijske agense izabrane iz iste klase terapijskih agenasa ili agense koji mogu biti izabrani iz različitih klasa terapijskih agenasa. U specifičnom primeru primene, jedinjenje prijavljeno predmetnom prijavom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u kombinaciji sa inhibitorom HIV reverzne transkriptaze i nenukleozidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze. U drugom specifičnom primeru primene, jedinjenje prijavljeno predmetnom prijavom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u kombinaciji sa nukleotidnom inhibitorom HIV reverzne transkriptaze i jedinjenjem koje predstavlja inhibitora HIV proteaze. U sledećem primeru primene, jedinjenje prijavljeno predmetnom prijavom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u kombinaciji sa nukleotidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze, nenukleozidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze i jedinjenjem koje predstavlja inhibitora HIV proteaze U dodatnom primeru primene, jedinjenje prijavljeno predmetnom prijavom, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, se primenjuje u kombinaciji sa nukleotidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze, nenukleozidnim inhibitorom HIV reverzne transkriptaze i farmakokinetičkim pojačivačem
[0124] U određenim primerima primene prijave, kada se jedinjenje prijavljeno predmetnim pronalaskom primenjuje u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa, a kao što je to prethodno opisano, komponente preparata se primenjuju istovremenim ili sekvencijalnim načinom primene. Kada se primenjuje uzastopno, jedna za drugom, kombinacija se može primenjivati u dva ili više davanja
[0125] U određenim primerima primene prijave, jedinjenje prijavljeno predmetnim pronalaskom se kombinuje sa jednim ili više dodatnih terapijskih agenasa u vidu jediničnog doznog oblika za istoremenu primenu pacijentu, na primer kao čvrst dozni oblik za oralnu primenu.
[0126] U određenim primerima primene prijave, jedinjenje prijavljeno predmetnim pronalaskom se primenjuje zajedno sa jednim ili sa više dodatnih terapijskih agenasa. Istovremena primena prijavljenih jedinjenja sa jednim ili sa više dodatnih terapijskih agenasa uopšteno se odnosi na simultanu ili sekvencijalnu primenu prijavljenih jedinjenja jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa, a tako da u telu pacijenta budu prisutne i terapijski efikasne količine jedinjenja prijavljenog predmetnim pronalskom i jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa.
[0127] Zajednička primena podrazumeva primenu jediničnih doza jedinjenja opisanih predmetnom prijavom, pre ili nakon primene jediničnih doza jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa, na primer, primenu jedinjenja opisanog predmetnom prijavom nakon nekoliko sekundi, minuta ili sati od primene jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa Na primer, u nekim primerima primene, najpre se primenjuje jedinična doza jedinjenja opisanog predmetnom prijavom, a zatim, nekoliko sekundi ili minuta kasnije, primenjuje se jedinična doza jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa Alternativno, u drugim primerima primene prijave, najpre se primenjuje jedinična doza jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa, a zatim, nakon nekoliko sekundi ili minuta, jedinična doza jedinjenja opisanog predmetnom prijavom U nekim primerima primene pronalaska, najpre se primenjuje jedinična doza jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa, a zatim, nakon nekoliko sati (npr. 1-12 h), jedinična doza jedinjenja opisanog predmetnom prijavom. U drugim primerima primene. najpre se primenjuje jedinična doza jednog ili više dodatnih terapijskih agenasa i potom, nakon perioda od nekoliko sati (npr. 1-12 h). daje se i jedinična doza jedinjenja opisanog predmetnom prijavom.
[0128] Slede Primeri koji ilustruju postupke pripreme jedinjenja predmetne prijave, odnosno jedinjenja strukturne
formule (I):
naznačenih time, što su R, X, VV, Y\ Y<2>, Z<1>, Z<2>ili Z<4>kao što je to prethodno definisano Podrazumeva se da stručnjak u ovoj oblasti može biti u stanju da navedena jedinjenja sintetiše metodama sličnim navedenim, kao i kombinovanjem postupaka koji su poznati u struci. Takođe se podrazumeva da će stručnjak moći da pripremi, na način sličan načinu koji je opisan u nastavku teksta, i druga jedinjenja strukturne formule (I) koja nisu specifično navedena u daljem
tekstu, a upotrebom odgovarajućih polaznih komponenti i modifikovanjem parametara sinteze prema potrebi. U principu, polazne komponente se mogu nabaviti od firmi kao što su toSigma Alcirich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCIiFiuorocbem USAitd , ili pak sintetisati shodno procedurama koje su dobro poznate iskusnim stručnjacima (pogledati, na primer, Advanced Organic Chemistrv: Reactions, Mechanisma, and Sturcture, 5,izdanje (Wiley, decembar 2000)). Polazne komponente se mogu pripremiti i kao što je to opisano u predmetnoj prijavi
[0129] Primeri koji slede navedeni su zarad ilustracije premetne prijave i ne ograničavaju istu ni na koji način.
PRIMERI
ŠEME OPŠTE SINTEZE
[0130]U tekstu koji sledi, Šeme 1-3 su navedene kao dalji primeri primene prijave koji ilustruju opšte postupke korišćene u sintezi jedinjenja strukturne formule (I) i mogu se upotrebiti za dobijanje dodatnih jedinjenja strukturne formule (I).
[0131] A1se može prevesti u amid A2 reakcijom sa odgovarajućim aminom i agensom za kuplovanje poput HATU i I EOCI. A2 se može konvertovati u A3 dejstvom jake kiseline kao što je metansulfonska kiselina. A3 se može prevesti u A5 ili A4 zagrevanjem sa odgovarajućim cikličnim diaminom ili cikličnim aminalkoholom i potom uklanjanjem zaštitne metil grupe reagensom poput magnezijum bromida.
[0132]Alternativno, A1 se može prevesti u A6 tretmanom sa jakom kiselinom kao što je metansulfonska kiselina. A6 se dalje može konvertovati u kondenzovano jedinjenje reakcijom sa odgovarajućim cikličnim diaminom ili cikličnim aminalkoholom i zatim uklanjanjem zaštitne metil grupe reagensom poput magnezijum bromida. a da bi se dobilo, bilo jedinjenje A7 bilo A8, tim redom. A7 ili A8 se mogu prevesti u amide A5 i A4 tretiranjem sa odgovarajućim aminom i agensom za kuplovanje kao što su HATU ili EDCI, a potom uklanjanjem zaštitne metil grupe reagensom poput magnezijum bromida
[0133] B1(kao što je opisano u internacionalnom patentnom spisu WO2012/018065) se prevodi u kondenzovano jedinjenje reakcijoma sa diaminom, u uslovima refluksa i tako je dobijeno Jedinjenje označeno kao B2B2se dalje hidrolizuje i kupluje sa aminom, postupkom sinteze amida. i time se, nakon uklanjanja zaštitne benzil grupe, dobija proizvod označen kao B3.
Reprezentativna jedinjenja
[0134]Jedinjenje 42 označava jedinjenje predmetnog pronalaska Preostala jedinjenja navedena pod rednim brojevima 1-41 i 43-103 označavaju jedinjenja predmetne prijave.
Primer 1
Priprema Jedinjenja 1
N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4l5,7,9,13.13a-oktahidro-2l5-metanopirido[1'.2':4,5]pirazino[2,1-b)[1,3] oksazepin-10-karboksamid
[0135]
Korak 1
[0136]1-(2,2-dimetoksietil)-5-metoksi-6-(metoksikarbonil)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (1-A, 0,300 g; 0,95 mmol), pripremljena kao što je opisano u Internacionalnom patentnom spisu VVO2011/119566 A1. je uparena jedan put iz suvog toluena, a zatim je resuspendovana u acetonitrilu (4 ml_) Reakciona smeša je dalje tretirana N,N-diizopropiletilaminom (DIPEA) (0,329 ml_, 1,90 mmol). 2,4-difluorobenzilaminom (0,125 ml_, 1,05 mmol) i HATU (0,433 g; 1,14 mmol), pa mešana tokom 10 minuta i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na siti ka gel koloni (eluent - od 10 do 60% smeše etil acetata i dihlorometana) i tako je dobijen metil 5-(2,4-difluorobenzilkarbamoil)-1-(2,2-dimetoksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat, jedinjenje označeno kao 1-B. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) 6 10,28 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 15,4, 8.6 Hz 1H), 7,24 (m. 1H), 7,06 (m, 1H), 4,52 (m, 3H), 4.22 (d,J= 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s. 3H), 3,80 (s, 3H), 3,29 (d. 6H).LCMS-ESf{ m/ T) :[M+H]\ izračunat za CMH23F2N207: 441.15; detektovan: 441,2.
Korak 2
[0137]Metil 5-(2,4-difluorobenzilkarbamoil)-1-(2,2-dimet0ksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropindin-2-karboksilat (1-B; 0,106 g; 0.24 mmol) u acetonitriiu (0,9 mL) i sirćetnoj kiselini (0.1 ml_) je tretiran metansulfonskom kiselinom (0,005 mL; 0,072 mmol), pa je sud zaptiven žutim poklopcem i zagrevan do 70°C. Nakon 16 časova, smeša je ohlađena da bi se dobio sirovi rastvor metil 5-(2,4-difluorobenzilkarbamoil)-1-(2,2-dihidroksieti!)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilata, jedinjenja označenog kao 1-C.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za dsHigFjNjO?: 413,12; detektovan: 413,1
Koraci 3 i 4
[0138]Metil 5-(2.4-difluorobenzilkarbamoil)-1-(2,2-dihidroksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidro<p>iridin-2-karboksilat (1-C; 0,65 ml_ neprećišćene smeše iz prethodnog koraka; 0,17 mmol) je tretiran acetonitrilom (0,65 mL) i c/s-3-aminociklopentanolom (0,06 mL). Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 90°C. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je ohlađena, pa je dodat magnezijum bromid (0,063 g: 0,34 mmol) Sud je ponovo zaptiven poklopcem i zagrevan do 50°C. Nakon 10 minuta, reakciona smeša je preraspodeljena izmedju d i hl orme ta na i hlorovodonićne kiseline (0,2 M vodeni rastvor). Organski sloj je uklonjen, a vodeni sloj ekstrahovan dihlormetanom. Organski slojevi su dalje spojeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani. Prep-HPLC prečišćavanje (30-70% smeše acetonitrila i vode, 0,1% TFA) obezbedilo je Jedinjenje 1 u vidu racemske smeše. 'h-NMR (400 MHz, DMSO-Ć6)6 12,45 (br s, 1H), 10,35 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,37 (dd,J= 15,4; 8,6 Hz, 1H), 7.23 (dt. J = 2.5; 9,9 Hz, 1H), 7.05 (dt,J= 2,2; 8,7 Hz, 1H), 5,43 (dd,J- 9,6; 4,0 Hz, 1H), 5,09 (br s, 1H), 4,68 (dd,J= 13,2, 4,0 Hz. 1H), 4,59 (brs. 1H), 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd, J = 12,6; 9,4 Hz), 1,93 (br s, 4H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz), 1.57 (dt, J = 12,2, 3,2 Hz)LCMS-ESf( m/ z) :[M+H]+, izračunat za C21H2oF2N305: 432.14; detektovan: 432,2.
Primeri2i 3
Priprema Jedinjenja 2 i 3
(2R,5S,13aR>-N-(2.4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13.13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2,:4,5j pirazino [2,1-b](1,3]oksazepin-10-karboksamid (2) i (2S,5R,13aS)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1,,2' 4,5]pirazino[2,1-b][1,3)oksazepin-10-karboksamid (3)
[0139]
[0140]Jedinjenje 1 (16 mg) je razdvojeno hira Inim HPLC postupkom upotrebom Chiralpak ASH kolone (eluent - 100% etanol) da bi se dobila jedinjenja 2 i 3 u oblicima obogaćenim enantiomenma. Za jedinjenje2: LCMS-ESI( m/ z) :fM+H]<*>, izračunat za CjiH20F2N3O5: 432,14; detektovan: 432,2;Hiralni HPLC- retenciono vreme = 4,50 min (Chiralpak AS-H, 150 x 4,5 mm, 1 mL/min EtOH). Za jedinjenje 3:LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C2iH2dF2N3Os: 432,14; detektovan: 432,2,Hiralni HPLCretenciono vreme - 6,84 mm (Chiralpak AS-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH).<1>H-NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 6 12,45 (brs, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,37 (dd.J =15,2; 8,4 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (dt,J =1,8Hz; 8,7 Hz, 1H). 5,44 (dd,J =9,6; 4,0 Hz), 5.09 (br s, 1H), 4,68 (dd,J =12,8; 4.0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,53 (m. 2H). 4,02 (dd,J= 12.6; 9.4 Hz, 1H), 1,93 (brs, 4H). 1,83 (d,J= 12,4 Hz.1H). 1,57 (m, 1H).
[0141]Alternativno, jedinjenje 3 je pripremljeno na stedeći način:
[0142]Metil 5-(2,4-difluorobenzilkarbamoil)-1 -(2,2-dihidroksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropindin-2-karboksilat (1-C; 1,2 mmol u 5 mL smeše acetonitrila i sirćetne kiseline u odnosu 9:1 koja je sadržavala 0,026 mL metansulfonske kiseline) je tretiran acetonitrilom (5,0 mL) iCfS-3-aminociklopentanolom (0,24 g; 2,4 mmol). Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 90"C. Nakon 30 minuta, reakciona smeša je ohlađena, tretirana kalijum karbonatom (0,332 g; 2.4 mmol), ponovo zaptivena čepom i opet zagrejana do 90°C. Nakon 15 minuta, smeša je ohlađena preraspodeljena između dihlorometana i hlorovodonićne kiseline (0 2 M vodeni rastvor). Organski sloj je uklonjen, a vodeni rastvor je ponovo ekstrahovan dihlorometanom Organski slojevi su dalje spojeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata (bezvodnog), profil tri ran i i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-8% etanol (koji je sadržavao 11% zasićenog vodenog rastvora amonijum hidroksida) u dihlorometanu) i tako je dobijen tntermedijer 1-D,LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CzzH^F^Oi,: 446.15; detektovan: 446,2.
[0143]Jedinjenje 1-D (270 mg) je razdvojeno ruralnom SFC na 50 mm Chiralpak AD-H koloni upotrebom 50% smeše metanola i acetonitrila (1:1) u natkritično zasićenoj atmosferi ugljen dioksida kao eluentom, a da bi se izdvojili intermedijeri 3-A (prvi eluirani pik) i 3-B (drugi eluirani pik) kao oblici obogaćeni enantiomerima. Za 3-A:LCMS-ESI<*>
( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C^HjjFjNsOs: 446.15; detektovan 446,2. Za 3-B:LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C22H22F2Nj05: 446,15; detektovan: 446,2.
[0144]U intermedijer 3-A (0,110 g; 0,247 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je zatim postepeno dodavan magnezijum bromid (0,091 g; 0,494 mmol), pa je sud zaptiven poklopcem i zagrevan do 50°C. Nakon 10 minuta smeša je ohlađena i preraspodeljena između dihlormetana i hlorovodonićne kiseiine (0.2 M vodenog). Organski sloj je izdvojen, a vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dihlorometanom Organski slojevi su dalje spojeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani Preparativno HPLC prečišćavanje (30-70% acetonitritvoda. 0.1% TFA) obezbedilo je jedinjenje 3 u obliku obogaćenom enantiomerima HiralniHPLC- retenciono vreme = 6,51 min (Chiralpak AS-H, 150 x 4,6 mm, 1 mUmin EtOH). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C?iH?0F2N3O5: 432,14; detektovan:432.2 1H-NMR(400 MHz, DMSO-đfi) 6" 12.45 (br s, 1H), 10,35 (t, J = 5,8 Hz, 1H). 8,44 (s, 1H), 7,37 (dd,J =15,2; 8,4 Hz, 1H), 7,23 (rrt, 1H), 7,05 (dt,J -1,8Hz; 8,7 Hz. 1H), 5,44 (dd,J =9,6, 4,0 Hz), 5.09 (br s, 1H), 4,68 (dd,J= 12,8; 4,0 Hz, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,02 (dd,J =12,6; 9.4 Hz, 1H), 1,93 (br s, 4H), 1.83 (d,J =12,4 Hz, 1H), 1,57 (m, 1H).
Primer 4
Priprema Jedinjenja 4
(1S,4R)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-3,4,6,8,12,1^^
[1,2-a]pirimidin-9-karboksamid
[0145]
[0146]Metil 5-(2l4-difluorobenzilkarbamoil)-1-(2,2-dihidroksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat (1-C; 0,12 mmol u 0,53 mL smeše acetonitrila i sirćetne kiseline u odnosu 9:1 koja je sadržavala 0,002 mL metansulfonske kiseline) je tretiran acetonitrilom i potom (R)-pirolidin-3-aminom (0,032 mL; 0,36 mmol) Reakcioni sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 90°C tokom 5.5 sati. Nakon hlađenja, smeša je preraspodeljena izmedju dihlormetana i natrijum bikarbonata (1M, vodeni rastvor) Organski sloj je izdvojen, a vodeni sloj ponovo ekstrahovan sa etil acetatom. Organski slojevi su dalje spojeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata (bezvodnog) profil tri ran i i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u acetonitrilu (1 mL), pa je tretiran magnezijum bromidom (0,022 g;0,12 mmol). Sud je ponovo zaptiven čepom i zagrevan do 50X tokom 10 minuta Nakon hlađenja smeša je opet preraspodeljena između dihlorometana i amonijum hlorida (zasićen). Organski sloj je izdvojen, a vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dihlorometanom. Vodeni sloj je dalje podešen do pH =1 upotrebom HCI (vodeni rastvor) i ekstrahovan dihlorometanom. Sledeći vodeni rastvor je podešen do pH = 3 upotrebom NaOH (vodeni rastvor) i ekstrahovan dihlorometanom. Organski slojevi su dalje spojeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani Preparativno HPLC prečišćavanje (10-55% acetonitnl voda, 0,1% TFA) obezbedilo je jedinjenje 4. H-NMR(400 MHz, CD3OD-d4) o 8,42 (s, 1H), 7,42, (q, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 - 6,90 (m, 2H), 5,07 (br s, 1H), 4,73 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4,51 (br d.J= 12,8 Hz, 1H), 4,07 (t,J= 11,8 Hz, 1H). 3.4- 3,0 (m, 3H), 2.76 (br d,J- 8.8 Hz, 1H), 2,15-2,0 (m. 1H), 1,9-1,8 (m,1H) LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]', izračunat za C;<q>H,sF2N404: 417,14; detektovan: 417,2.
Primer 5
Priprema Jedinjenja 5
(4R,12aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciklopropil)-7-hidroksi^-metil-6,8-diokso-3,4,6,8,12.12a-heksahidro-2H-[1,3] oksazino[3.2-d]pindo[1,2-a]pirazin-9-karboksamid
[0147]
Korak 1
[0148](4R,12aS)-7-metoksi-4-metil-6,8-diokso-3,4,6A 9-karboksilna kiselina (intermedijer 5-A) je dobijena na način analogan sintezi (3S,11aR)-6-metoksi-3-metil-5,7-diokso-2,3,5,7.11,11a-heksahidrooksazolo[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-8-karboksilne kiseline, a kao što je to opisano u Internacionalnom patentnom spisu VVO2011/119566, supstitucijom (R)-3-aminobutan-1-ola sa (S)-2-aminopropan-1-olom Suspenzija intermedijera 5-A (24,8 mg; 0,080 mmol), 1-(2,4-difluorofenil)ciklopropanaminske soli HCI (5-8; 21,9 mg; 0,107 mmol) i HATU (48 mg, 0,126 mmol) u CH2CI2(2 ml_)je rnešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan N.N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0.1 mL; 0.574 mmol). Nakon 30 minuta, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, pa isprana 10% vodenim rastvorom limunske kiseline (xl) i zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(x1) Nakon ekstrakcije vodene frakcije sa etil acetatom (x1), organske frakcije su spojene, osušene (MgSOfl) koncentrovane. Ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (kolona 12xg), upotrebom heksana, etil acetata i 20% metanola u etil acetatu kao eluenata, i tako je dobijen (4R,12aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciklopropil)-7-metoksi-4-metil-6,8-diokso-3,4,6,8,12,12a-heksahidro-2H-[1,3]oksazino[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-9-karboksamid kao Intermedijer 5-C.LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H)\ izračunat za C23H2,F2N305: 460,17; detektovan: 460,2
Korak 2
[0149] Suspenzija Intermedijera 5-C (39 mg; 0.080 mmol) i magnezijum bromida (42 mg; 0,2282 mmol) u acetonitrilu (2 mL) je mešana na 50°C. Nakon jednog sata. nastavljeno je mešanje reakcione smeše, ali u ledenom kupatilu na Q°C i dodat je 1 N HCI (2 mL). Pošto je dobijena smeša razblažena vodom (-20 mL), proizvod je ekstrahovan dihlorometanom (x3). Ekstrakti su dalje spojeni, osušeni (MgSO<j) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen preparativnim HPLC postupkom da bi se dobio (4R,12aS)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciklopropil)-7-hidroksi-4-metil-6,8-diokso-3,4,6,8,12,12a-heksahidro-2H-[1,3]oksazino[3,2-d]pirido[1,2-a]pirazin-9-karbokS3mid označen kao Jedinjenje 5, uvidu TFAsoli 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) o 10,72 (brs,1H), 8,37 (s, 1H), 7,57 (d,J = 7,9 Hz,1H), 6.71-6.81 (m, 2H), 5,23 (dd,J= 5,6 i 4,4 Hz, 1 H), 4,98 (br kvint,J= - 6,5 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 13,6 i 4,4 Hz, 1H). 4,12 (dd,J= 13,6 1 5,6 Hz, 1H), 4,00-4,06 (m, 2H). 2,16-2,25 (m, 1H), 1,55 (br dd,J=13.8 1 1,8 Hz, 1H), 1,40 (d,J = 6.8 Hz,3H), 1,22-1,31 (m, 4H). 19FNMR(376,1 MHz, CDCI3) 6 -76,38 (s, 3F), -111,69; -111,645 (m. 2F). LCMS-ESI<*>( m/ z).[M+H]'. izračunat za Cj2H22F2N3Os: 446,15; detektovan: 446,2.
Primer 6
Priprema Jedinjenja 6
(1R,4S)-N-{2.4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-3.4,6.8.12,12a-heksahidro-2H-1,4-metanopihdo[1',2':4.5]pirazino [1,2-a]pirimidin-9-karboksamid
[0150]
[0151]Metil 5-(2l4-dinuorobenzilkarbamoil)-1-(2,2-dihidroksietil)-3-rrietoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat (1-C, 0,100 g; 0,243 mmol), (S)-pirolidin-3-amin (0.043 mL, 0,485 mmol) i kalijum karbonat (0,067 g; 0,485 mmol) su resuspendovani u acetonitrilu (1,9 mL) i sirćetnoj kiselini (0,1 mL) i zagrevani do 90°C tokom 1,5 h. Nakon hlađenja, smeša je tretiran magnezijum bromidom (0,090 g) i grejana do 50°C tokom 30 minuta Nakon hlađenja, smeša je preraspodeljena izmedju dihlormetana i 0,2 M HCI. Organski sloj je izdvojen, a vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dihlorometanom. Organski slojevi su dalje spojeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata (bezvodnog), pa profiltrirani koncentrovani. Preparativno HPLC prečišćavanje (25-50% acetonitriLvoda, 0,1% TFA) obezbedilo je Jedinjenje 6. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 5 10,33 (t,J =6.0 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7.48 - 7,32 (m, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 1H), 7,14 - 6,97 (m, 1H), 4,86 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 1H), 4,52(d, J =5,9 Hz, 1H), 4,01 (d,J = 13,0 Hz,1H), 2,99-2,76 (m, 3H), 1,96 - 1.81 (m, 1H). 1,71 - 1.53 (m. 1H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C20H1sF;N4Ofl: 417,14; detektovan: 417,2.
Primer7
Priprema Jedinjenja 7
(2S,6R)-N-(2,4-difluorobenzil)-9-hidroksi-8,10-dTokso-3,4,5,6,8,10.14,14a-oktahidro-2H-2,6-metanopirido[1,,2,:4.5] pirazino[2,1 -b][1,3]oksazocin-11 -karboksamid
[0152]
[0153]Metil 5-(2,4-difluorobenzilkarbamoil)-1-(2,2-dihidroksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat (1 - C, 0,050 g, 0,121 mmol), (1S,3R)-3-aminocikloheksanol (0,028 g, 0,243 mmol) i kalijum karbonat (0,034 g, 0,243 mmol) su resuspendovani u acetonitrilu (0,95 mL) i zagrevani do 90°C tokom 0,5 h. Nakon hlađenja, dodata je sirćetna kiselina (0,050 mL) i smeša je ponovo zagrevana do 90°C tokom 2 h. Nakon ponovnog hlađenja, reakciona smeša je tretirana magnezijum bromidom (0,044 g) i zagrevana do 50° C tokom 1 h. Opet nakon hlađenja, dodat je drugi deo magnezijum bromida (0,044 g) i smeša je još jednom zagrejana do 50°C tokom 15 minuta. Nakon još jednog hlađenja, smeša je preraspodeljena izmedju dihlormetana i 0,2 M HCI. Organski sloj je izdvojen, a vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dihlorometanom. Organski slojevi su dalje spojeni, osušeni upotrebom natrijum sutfata (bezvodnog), profiltrirani i koncentrovani. Preparativno HPLC prečišćavanje (40-80% acetonitril voda, 0,1% TFA) obezbedilo je Jedinjenje 7<1>H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 12.40 (s, 1H), 10,36 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 1H), 7,31 - 7,13 (m, 1H), 7,13 - 6,97 (m, 1H), 5,56 (dd,J= 10.0, 4,1 Hz, 1H). 4,70 (dd. J = 12,7, 4,1 Hz. 1H), 4,52 (d,J =5,5 Hz, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 2H), 4,06 (dd,J= 12,5, 10,2 Hz, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 1,98 - 1,63 (m, 4H), 1,57 - 1,30 (m, 3H) LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C22H:,:,F2N305 446,15; detektovan: 446,2
Primer8
Priprema Jedinjenja 8
(2R,6S)-N-(2,4-difluorobenzil)-9-hidroksi-8.10-diokso-3,4,5l6,8,10,14.14a-oktahidro-2H-2,6-metanopihdo[1',2':4,5] pirazino[2,1-b][1,3joksazocin-11-karboksamid
[0154]
[0155]Jedinjenje 8 je dobijeno na način sličan načinu sinteze Jedinjenja 7, upotrebom (1R,3S)-3-aminocikloheksanola umesto(1S,3R)-3-aminocikloheksanola 1H-NMR(400 MHz, DMSO-cf5) 5 12,40 (s, 1H), 10,36 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 1H), 7,23 (td,J =10,6,2,7 Hz, 1H), 7,05 (td,J= 8,3, 2,3 Hz, 1H), 5,56( dd, J= 10,1, 4,1 Hz, 1H), 4,70 (dd,J= 12,8, 3,9 Hz, 1H), 4,52 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 4,39 -4,27 (m, 2H), 4,06 (dd,J =12,6; 10,0 Hz, 1H), 2,47 - 2,35 (m, 1H), 2,00 - 1,64 (m, 4H). 1.58 - 1.30 (m, 3H)LCMS-ESf( m/ z)[M+H]* izračunat za C22H22F2N2O5: 446,15: detektovan: 446,2
Primeri9 i10
Priprema Jedinjenja 9 i 10
(2S,SR,13aS)-N-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid (9) i (2R,5S.13aR)-N-((R)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3.4.5,7,9,13,13a-oktahidro-2.5-metanopirido[1,,2,:4,5]pirazino[2,1-b][1.3]oksazepin-10-karboksamid(10)
[0156]
Korak 1
[0157]1-(2,2-dimetoksietil)-5-metoksi-6-(metoksikarbonil)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (1-A; 0,500 g; 1,59 mmol) je resuspendovana u acetonitrilu (6 mL) i tretirana N.N-diizopropiletilaminom (DIPEA) (0,550 mL; 3,17 mmol), (R)-1-(4-fluorofenil)etanaminom (0,242 mg; 1,74 mmol) i HATU (0,661 g; 1,74 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana 2 sata i preraspodeljena između etil acetata i vode Organski sloj je izdvojen, ispran sa HCI (10% vodeni rastvor) i natrijum bikarbonatom (1M vodeni rastvoi), pa osušen upotrebom nairijum sulfata i dalje izdvojen filtriranjem i koncentrovan i tako je dabijen tR)-metil-1-(2,2-dimetoksietii)-5-(1-{4-fluorofenil)etilkarbamoii)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI<*>
( m/ z).[M<+>H]<*>, izračunat 2a Cjt^eF^O?: 437,17; detektovan: 437.1
Korak 2
[0158](R)-metil-1-(2,2-dimetoksietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilkarbamoil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat je resuspendovan u acetonitrilu (5.7 mL) i sirćetnoj kiselini (0,6 mL), pa tretiran metan sulfonskom kiselinom (0,031 mL; 0,477 mmol). Reakcioni sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 75"C. Nakon 7h, smeša je ohlađena i iskorišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za Ci3H2?FN?07: 409,14; detektovan: 409,0.
Korak 3
[0159](R)-metil-1-(2,2-dihidroksietil)-5-(1-(4-f!uorofenil)etilkarbamoit)-3-metOksi-4-okso-1,4-dih<p>dropiridin-2-karboksilat (3,6 mL sirove smeše iz koraka 2, 0,8 mmol) je razblažen acetonitrilom (3.6 mL) i tretirancis- 3-aminociklopentanolom, solju HCI (0,219 g; 1,6 mmol) i kalijum karbonatom (0,276 g; 2,0 mmol), Reakcioni sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 90°C. Nakon 20 minuta, reakciona smeša je ohlađena i preraspodeljena između dihlorometana i HCI (0,2 M vodeni rastvor) Slojevi su razdvojeni i vodani sloj je ponovo ekstrahovan dihlorometanom. Organski slojevi su zatim spojeni, tretirani malom količinom acetonitrila, osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani.
[0160]Ostatak je resuspendovan u acetonitrilu (4 mL) i tretiran magnezijum bromidom (0,177 g). Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 5Q°C. Nakon 10 minuta, reakciona smeša je ohlađena i preraspodeljena između dihlorometana i HCI (0,2 M vodeni rastvor). Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dihlormetanom. Organski slojevi su dalje spojeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni (0-8% etanol: DCM) pri čemu je dobijena smeša dijastereoizomera Jedinjanja9i10.
[0161]Smeša je razdvojena ruralnim HPLC postupkom upotrebom Chiralpak AD-H kolone sa 100% etanola kao eluentom, i tako su dobijena Jedinjenja 9 i10u oblicima obogaćenim enantiomerima:
[0162]Za jedinjenje9: LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]', izračunat za C?2H23FN305 428,16; detektovan: 428,1.Hiralni HPLC- retenciono vreme = 10,177 minuta (Chiralpak AO-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH).<1>H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 12,45 (s, 1H), 10,45 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 8,40 (s. 1H), 7,37 (dd,J= 8,6, 5,6 Hz, 2H), 7,15 (t,J= 8,9Hz, 2H), 5,44 (dd,J =9,5, 4,2 Hz. 1H), 5,17 - 5,04 (rn, 2H), 4 73 - 4,62 (m, 1H). 4,59 (S, 1H), 4,00( dd. J= 12.7; 9,5 Hz 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,1; 3,4 Hz, 1H),1,44 (d, J = 6,9 Hz,3H).
[0163]Za jedinjenje 10:LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za Cs^HmFNjOs: 428,16; detektovan: 428.1Hiralni HPLC- retenciono vreme - 14,061 minuta (Chiralpak AD-H, 150 x 4,6 mm, 1 mL/min EtOH).'H-NMR(400 MHz, DMSO-c/6)612,44 (s, 1H), 10,46 (d,J =7,3Hz,1H), 8,41 (s. 1H), 7,37 (dd,J= 8,6; 5,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz 2H), 5,42 (dd, J = 9,6; 4.1 Hz, 1H), 5,18 - 5,02 (m, 2H), 4,67 (dd,J= 12,8; 4,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H). 4,02 (dd,J =12.7, 9,6 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H). 1.83 (d,J- 12.0 Hz, 1H), 1.57 (dt,J =13,0; 3,5 Hz, 1H), 1,44 (d, J =6,9 Hz, 3H)
Primer 11
Priprema Jedinjenja 11
(2S,5R,3aS)-N-((R)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2.3,4.5,7,9.13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0164]
Korak 1
[0165] 1 -p^-dimetoksietilJ-S-metoksi-e-jmetoksikarDonilM-okso-l ,4-đihidropiridin-3-karboksilnakiselina (1-A; 0,315 g: 1,00 mmol) je resuspendovana u acetonitrilu (4 mL) i zatim tretirana N,N-diizopropiletilaminom (DIPEA) (0,348 mL, 2,00 mmol), (R)-1-(2,4-difluorofenil)etanaminskom soli HCI (0,213 mg; 1,10 mmol) i HATU (0,418 g: 1.10 mmol). Reakciona smeša je mešana 1 sat i preraspodeljena izmedju dihlormetana i HCI (10% vodeni rastvor). Organski sloj je izdvojen, ispran natrijum bikarbonatom (1M vodeni rastvor), osušen upotrebom natrijum sulfata, pa izdvojen filtriranjem i koncentravan da bi se dobio sirovi (R)-metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)etilkarbamoil)-1-(2,2-dimetoksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropihdin-2-karboksilat koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanjaLCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C21H26F2N207: 455,16; detektovan: 455,1.
Korak 2
[0166J(R)-metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)etilkarbamoil)-1-(2.2-dimetoksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat je resuspendovan u acetonitrilu (3 6 mL) i sirćetnoj kiselini (G,4 mL). pa tretiran metan sulfonskom kiselinom (0,020 mL) Reakcioni sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 75°C Nakon 16 sati, sirova smeša je ohlađena i iskorišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanjaLCMS-ESI<*>( m/ z)'[M+H]<*>, izračunat za Ci9H2iF2N2Ov-; 427 13; detektovan: 427,1,
Korak 3
[0167](R)-metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)etilkarbamoil)-1-(2,2-dihidroksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat (polovina sirove smeše iz koraka 2. približno 0,5 mmol) je razblažen sa acetonitrilom (2,5 mL) i tretiran (lS,3R)-3-aminociklopentanolom (0,110 g; 1.09 mmol) i kalijum karbonatom (0,069 g; 0,50 mmol). Reakcioni sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 90°C. Nakon 15 minuta, reakciona smeša je ohlađena i dodat je magnezijum bromid (0,184 g). Reakciona smeša je dalje grejana do 50°C. Nakon 10 minuta, smeša je ohlađena i tretirana sa dodatnom odmerenom količinom magnezijum bromida (0,184 g). Reakciona smeša je ponovo zagrevana do 5CC i mešana 10 minuta Nakon hlađenja, smeša je preraspodeljena izmedju dihlormetana i HCI (0,2 M vodeni rastvor) Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan dihlorometanom Zatim su spojeni i organski slojevi, pa su dalje osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani. Preparativno HPLC prečišćavanje (30-60% acetonitril:voda, 0,1% TFA) obezbedilo je željeno Jedinjenje11. LCMS-ESI<*>( m/ z)[Mi-H]*, izračunat za C22H22FjN305: 446,15; detektovan446,1. 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)č12,46 (s, 1H), 10,53 (d,J -7,5 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7.39 (q,J =8,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,12 (m 1H), 7,13 - 6,S3 (m. 1H), 5,44 (dd,J= 9,8; 4,2 Hz, 1H), 5,28 (p,
J = 7,3; 6,3 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 13,2; 4,3 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H). 3,99 (dd, J = 13,1: 9,6 Hz, 1H), 1,93
(s, 4H), 1,83 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,56 (dt, J = 12,5; 2,9 Hz, 1H), 1,45 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Primer 12
Priprema Jedinjenja 12
(2R,5S,13aR)-N-((R)-1-(2,4-difluorof [1',2':4,5]pirazino[2,1-bJ[1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0168]
[0169]Jedinjenje12je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje11,upotrebom (1R,3S)-3 aminociklopentanola umesto (1S,3R)-3-aminociklopentanola. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-đ6) 5 12,43 (s, 1H), 10.52 (d.J= 8.2 Hz, 1H), 3,38 (s, 1H), 7,39 (q,J= 8,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 1H), 7,11 - 6,97 (m, 1H). 5,41 (dd,J= 10,0; 4.0 Hz, 1H), 5,35 - 5,20 (m, 1H). 5.08 (s,IH). 4,65 (dd,J =13,1; 3,8 Hz, 1H). 4,58 (s. 1H), 4,01 (dd, J = 12,8; 9.5 Hz, 1H), 1,92 (s. 4H), 1,83 (d,J= 11,5 Hz, 1H), 1,61 - 1,51 (m. 1H), 1 44 (d,J = 6,9Hz, 3H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CizH^FjNsOs: 446,15; detektovan: 446.1.
Primer 13
Priprema Jedinjenja 13
(2S,5R,13aS)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3.4,5 7,9,13.13a-oktahidro-2,5-metanopirido [1'.2':4,5]pirazino[2,1-b][1.3]oksazepin-10-karboksamid
[0170]
[0171]Jedinjenje 13 je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje11,upotrebom (S)-1-(2,4-difluorofenil)etanamina umesto (R)-1-(2,4-difluorofenil)etanamina, a upotrebom samo jednog dela magnezijum bromida (0.184 g)'H-NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 5 12,44 (s, 1H), 10,53(d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,39 (q,J = 8.5Hz. 1H), 7,32 - 7.14 (m. 1H). 7,05(t. J-9.1 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 9,5; 4,2 Hz, 1H), 5,29 (p, J =6.9 Hz, 1H), 5,09 (s. 1H), 4.65(dd, J =12,9, 4,3 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4,02 (dd, J - 12,6; 9,8 Hz, 1H). 1,92 (s, 4H). 1,83 (d,J= 12,1 Hz. 1H), 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,44 (d,J= 6,9 Hz, 3H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :|M+H]<*>, izračunat za C2;H^F;N306: 446,15; detektovan: 446,2.
Primer 14
Priprema Jedinjenja14
(2R,5S,13aR)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)etil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,S,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido [1',2':4,5]pirazino(2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0172]
[0173]Jedinjenje 14 je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje 11, upotrebom (S)-1-(2,4-difluorofenil)etanamins umesto (R)-1-(2.4-difluorofenii)etanamina, kao i upotrebom (1R,3S)-3-aminociklopentanola umesto (1S,3R)-3-aminociklopentanola. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-đS) 5 12 46 (s, 1H), 10,53 (d. J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,39 (q,J= 8,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 1H), 7,05 (t,J- 8,5 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 9,8, 3,8 Hz, 1H), 5,28 (p, J = 8,0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4,66 (dd,J= 12,9, 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,99 (dd,J= 12,5; 9,6 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H). 1,83 (d,J= 12,6 Hz, 1H). 1,56 (dt,J= 13,0; 3,3 Hz, 1H), 1,45 (d,J =6,9 Hz, 3H).LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C22H2jF;N305: 446,15; detektovan: 446,1.
Primer 15
Priprema Jedinjenja 15
(2S.5R,13aS)-N-(4-fluorobenzil}-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7 9,13,13a-oktahidro-2,5-met3nopindo(1',2':4.5]pirazino [2,1 -b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0174]
Korak 1
[0175]1-(2,2-dimetoksietil)-5-metoksi-6-(metoksikarbonil)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (1-A; 3,15 g; 10,0 mmol), resuspendovana u acetonitrilu (36 mL) i sirćetnoj kiselini (4 mL), je tretirana metan sulfonskom kiselinom (0,195 mL). Smeša je zatim zagrevana do 75°C Nakon 7 časova, sirova smeša je ohlađena i čuvana na - 10°C tri dana. Sirova smeša je dalje ponovo grejana do 75°C tokom 2 sata, ohlađena i iskonćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI( m/ z),[M+H]<*>, izračunat za C19H2iF2Nj07: 288,07; detektovan: 288,1
Korak 2
[0176] Ne prečišćen oj 1-(2,2-dihidroksietil)-5-metoksi-6-(metoksikarbonil)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilnoj kiselini (16,8 mL sirove smeše iz Koraka 1, približno 4 mmol) je dodat (1 S,3R)-3-aminociklopentanol (0,809 g; 8 mmol), pa je smeša razblažena acetonitrilom (16,8 mL) i tretirana kalijum karbonatom (0,553 g; 4 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrevana do 85°C, mešana 15 minuta, ohlađena do sobne temperature i mešana dodatnih 16 sati Potom je dodat HCI (50 mL; 0.2M vodeni rastvor), pa je dobijeni bistri žuti rastvor ekstrahovan tri puta dihlormetanom. Organski slojevi su dalje spojeni, osušeni upotrebom natrijum-sulfata, profiltrirani i koncentrovani do čvrste žute supstance. Ovakav neprečišćen materijal je istaložen iz smeše dihlormetana i heksana da bi se dobio željeni Intermedijer15-B,kao prah svetio bežboje. 'H-NMR(400 MHz, DMSO-e/6) č 8,72 (s, 1H), 5,42 (dd,J= 9,6; 4.1 Hz, 1H), 5,09 (s. 1H), 4,72 (dd,J= 13,0; 3,7 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,09 (dd, J = 12,5: 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,92 (s. 3H), 1,78 (m, 2H), 1,62 - 1,47 (m, 1H) LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>, izračunat za C15H17N2O6: 321,11; detektovan: 321,2.
Korak 3
[0177]Intermedijer15-B(0,040 g; 0,125 mmol) i (4-fiuorofenil)metanamin (0,017 g; 0,137 mmol) su resuspendovan u acetonitrilu (1 mL) i tretirani N,N-diizopropi!etilaminom (DIPEA) (0,033 mL; 0,187 mmol) i HATU ( 0,052 g; 0,137 mmol) Nakon mešanja tokom 30 minuta, reakciona smeša je tretirana magnezijum bromidom (0,046 g; 0.25 mmol), i zagrevana do 50°C. Nakon 10 minuta, reakciona smeša je ohlađena i dalje tretirana sa HCI (2 mL; 10% voden rastvor). Nakon nekoliko minuta, talog je izdvojen filtriranjem i ispran sa HCI (10% vodeni rastvor) i vodom Preparativno HPLC prečišćavanje taloga (20-65% acetonitril:voda, 0,1% TFA) obezbedilo je željeno Jedinjenje15.<1>H-NMR(400 MHz, DMSO-đS) 5 12,44 (s, 1H), 10,36 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.37- 7,28 (m. 2H), 7,19-7,09 (m, 2H), 5,43 (dd, J = 9,6; 4,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4.68 (dd, J = 12,8; 4,1 Hz, 1H), 4,59 (s. 1H), 4,58 - 4,42 (m, 3H), 4.02( dd, J =12,7; 9,6 Hz, 1H). 1,92 (s, 5H), 1,83 (d,J- 12,2 Hz, 1H), 1,56 (dt,J= 12,0: 3,4 Hz. 1H). LCMS-ESI<*>
( m/ z)[M+H]<*>. izračunat za C2iH?,FN305: 414,15; detektovan: 414,2
Primer 16
Priprema Jedinjenja 16
(2S,5R,3aS)-N-(2,3-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2 3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[r,2':4,5] pirazino[2.1-b][1,3)oksazepin-10-karboksamid
[0178]
[0179]Jedinjenje16je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje 15, upotrebom (2,3-difluorofenil)metanamina umesto(4-fluorofenil)metanamina. 'H-NMR(400 MHz, DMSO-c/6) 5 12,46 (s, 1H), 10,41(t. J= 6,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,43
- 7,25 (m, 1H), 7,25 - 7.05 (m, 2H), 5,44(dd, J =9,5;3,9 Hz, 1H). 5,09 (s,1H), 4,68 (dd, J = 12.8; 4,0 Hz,1H), 4,65 - 4,53 (m, 3H), 4,02 (dd,J- 12.7, 9,8 Hz, 1H), 3.56 (s. 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d,J =11.9 Hz, 1H), 1,57 (dt,J= 11,5, 3,0 Hz, 1H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C?iH2oFpN306: 432,14, detektovan: 432,2
Primer17
Priprema Jedinjenja 17
(2S,5R,13aS)-N-(4-hloro-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-met3nopirido[1',2':4.5] pirazino[2,1 b][1,3Joksazepin-1Q-karboksamid
[01 BOJ
[0181]Jedinjenje 17 je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje 15, upotrebom (4-hloro-2-fluorofenil)metanamina umesto (4-fluorofenil)metanamina'H-NMR(400 MHz. DMSO-d6) 5 12,46 (s, 1H), 10,45 - 10.29 (m. 1H), 8,44 (s. 1H), 7,42(dd, J =10,0; 2,0 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (dd,J= 8,4; 1,8 Hz. 1H), 5 50 - 5.38 (m, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,68 (dd,J =13,0; 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,02 (dd. J = 12,8; 9,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1,83 (d,J= 12,0 Hz, 1H), 1,57 (dt.J= 11,9; 3,4 Hz, 1H). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C2iH;oCIFN?,05: 448,11. detektovan: 448,2.
Primer 18
Priprema Jedinjenja 18
(2S,5R,3aS)-N-(3,4-difluorobenziO-8-hiđroksi-7,9-diokso-2.3,4,5,7,9,13,13a'Oktahidro-2,5-metanopirido[r,2':4,5] pirazino[2,1 -b][ 1,3)oksazepi n-10-ka rboksamid
[0182]
[0183]Jedinjenje18je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje 15, upotrebom (3.4-difluorofenil)metanamina umesto (4-fluorofenil)metanamina. 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,46 (s, 1H), 10,51 - 10.27 (m, 1H), 8,46 (s, 1H). 7,50 - 7,23 (m, 2H), 7,23 - 7,03 (m, 1H), 5,44 (dd,J= 9,5; 3.6 Hz,1H),5,09 (s. 1H), 4,75 - 4,63 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,57 -4,44(m, 2H), 4,02 (dd,J= 12,6; 9,8 Hz, 1H). 1,93 (s, 4H), 1.83 (d.J= 12,0 Hz. 1H), 1,57 (dt.J= 12,0; 3,4 Hz, 1H)LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>.izračunat za C3,H20F2N3O5: 432,14; detektovan: 432,2.
Primer19
Priprema Jedinjenja19
(1R,5S)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-ok1ahidro-1,5-metanopirido[1'.2':4,5]pirazino [ 1,2-a][ 1,3]d iazepi n-10-ka rboksamid
[0184]
Koraci 1 i 2
[0185]Metil 5-{2,4-difluorobenzilkarbarnoil)-1-(2,2-dihidroksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidro<p>iriđin-2-karboksitat (1-C, 97,5 mg; 0,236 mmol) je tretiran acetonitrilom (1,9 mL). sirćetnom kiselinom (0,1 mL), kalijum karbonatom (145 mg; 1,05 mmol) i (S)-piperiđin-3-amin dihidrohloriđom (82 mg; 0,472 mmol) Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 90°C Nskon 60 minuta, reakciona smeša je ohlađena i preraspodeljena između rastvora soli i dihlorometana. Vodena faza je tri puta ekstrahovana dihlormetanom, a organske faze su spojene, osušene upotrebom MgS04, profiltirane i koncentravane Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu (2 mL) i magnezijum bromidu (89,1 mg; 0,48 mmol). Smeša je ponovo zatvorena čepom i zagrevana do 50"C Nakon 90 minuta, dodato je -5 mL 0,2M HCI (vodeni rastvor) da bi se reakcija zaustavila, pH je podešen do -10, pa je smeša razblažema slanim rastvorom i tri puta ekstrahovana sa DCM. HPLC prečišćavanje (acetonitnl:voda, 0,1% TFA) je obezbedilo Jedinjenje19. 1H-NMR (400 MHz, hloroform-d) 6 10.43 (t, J = 5,9 Hz,1H), 8.43 (s. 1H), 7,39 - 7,30 (m. 1H). 6,81 (q,J =8.1Hz,2H), 4.89 (dd, J =11,6; 3,8 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,64(d, J = 5.8 Hz,2H), 4,26 (dd, J = 12,6; 3,8 Hz. 1H), 3,91(t, J =12,1 Hz, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,14 - 2.02 (m, 1H) 1,96 - 1,81 (m, 2H), 1.81 - 170 (m. 1H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]+, izračunat za C^H^N-A,: 431,15, detektovan: 431,2.
Primer 20
Priprema Jedinjenja 20
(1S,5R)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2l3,4,5,7,9.13.13a-oktahidro-1,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino [1,2-a][1,3jdiazepin-10-karboksamtd
[0186]
Koraci 1 i 2
[0187]Metil 5-(2,4-difluorobenzilkarbamoil)-1-(2,2-dihidroksietii)-3-metoksi-4^ (1-C, 103,3 mg; 0,25 mmol) je tretiran acetonitrilom (1,9 mL), sirćetnom kiselinom (0,1 mL), kalijum karbonatom (159,8 mg; 1,16 mmol) i (R)-piperidin-3-amin dihlorhidratom (90 mg, 0,52 mmol) Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 90°C. Nakon 40 minuta, reakciona smeša je ohlađena i preraspodeljena između rastvora soli i dihlorometana. Vodena faza je tri puta ekstrahovana dihlormetanom, a organske faze su spojene, osušene upotrebom MgS04, profiltirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu (2 mL) i magnezijum bromidu (96,5 mg; 0.52 mmol). Smeša je ponovo zaptivena čepom i grejana do 50°C. Nakon 80 minuta, reakcija je zaustavljena dodavanjem -5 mL 0.2M HCI (vodeni rastvor), pH je podešen do 10, pa je smeša razblažena slanim rastvorom i tri puta ekstrahovana sa DCM. HPLC prečišćavanje (acetonitriLvoda, 0,1% TFA) obezbedilo je Jedinjenje20. 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 10,35 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 1H), 7,05 (td,J= 8,5; 2,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 11,4; 3,5 Hz, 1H). 4,56 - 4,47 lm, 3H), 4,44 (s, 1H). 4,05 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,07 - 2,89 (m, 4H), 1,85 -1,73 (m. 3H), 1.54 - 1,46 (m, 1H).LCMS-ESI<*>( m/ i) :[M+H]', izračunat za C;iH2aF2N404; 431,15; detektovan: 431,2
Primer 21
Priprema Jedinjenja21
(2S,5R,13aS)-N-((S)-1-(4-fluorofenil)etil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2.3.4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0188]
Koraci 1 i 2
[0189](S)-Metil 1-(2,2-dihidroksietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilkarbamoil)-3-metoksM-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat (21-A, 1 mL: 0,23 M rastvor acetonitrila i sirćetne kiseline u odnosu 19:1. pripremljen kao za (R)-metil 1-(2,2-dihidroksietil)-5-(1-(4-fluorofenil)etilkarbamoil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat, jedinjenje označeno kao9-Aiz Primera 9 upotrebom (S)-1-(4-fluorofenil)etanamina umesto (R)-1-(4-fluorofenil)etanamina). je tretiran (lS,3R)-3-aminociklopentanolom (62 mg; 0,61 mmol) i kalijum karbonatom (34 mg, 0,25 mmol) Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 90°C. Nakon 60 minuta, reakciona smeša je ohlađena i preraspodeljena između rastvora soli i dihlorometana. Vodena faza je tri puta ekstrahovana dihlormetanom, a organske faze su spojene, osušene upotrebom MgS04, profiltrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu (2 mL) i magnezijum bromidu (74 mg; 0,4 mmol). Reakcioni sud je ponovo zaptiven i grejan do 50°C Nakon 100 minuta reakcija je zaustavljena dodavanjem 0,2M HCI (vodeni rastvor), Smeša je dalje razblažena slanim rastvorom i tri puta ekstrahovana sa DCM. HPLC prečišćavanje (acetonitriLvoda, 0,1% TFA) obezbedilo je Jedinjenje21. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-rJS) 6 12,42 (brs, 1H), 10,45(d, J = 7,9Hz. 1H), 8.40 (s, 1H), 7,36 (dd, J =8,6; 5,5 Hz, 2H), 7,14(t, J =8,9 Hz. 2H), 5,42 (dd, J = 9,6; 4,2 Hz, 1H), 5,15 - 5,04 (m, 2H), 4.72 - 4,55 (m, 2H). 4,02 (dd,J- 12,7; 9,7 Hz, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 4H), 1,82 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,56 (dt,J= 11,9; 3,3 Hz, 1H), 1,43 (d,J=6,9 Hz. 3H)LCMS-ESI<*>
( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C22H22FN305: 428,16; detektovan: 428,1.
Primer22
Priprema Jedinjenja 22
(2R,5S,13aR)-N-((S)-1-(4-fluorofenil^^
[I',2':4,5]pirazino[2,1-b][1.3]oksazepin-l0-karboksamid
[0190]
Koraci 1 i 2
[0191](S)-metil 1-(2,2-dihidroksietil)-5-(1-(4-flucrofenil)etilk3rbamoil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropindin-2-karboksiiat (21-A,1 ml, 0,23 M rastvor u smeši acetonitrila i sirećetne kiseline u odnosu 19:1) je tretiran (1R,3S)-3-aminociklopentanolom (52 mg; 0,51 mmol) i kalijum karbonatom (31 mg; 0,22 mmol) Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 90°C. Nakon 60 minuta, reakciona smeša je ohlađena i preraspodeljena između rastvora soli i dihlorometana. Vodena faza je tri puta ekstrahovana dihlormetanom, a organske faze su spojene, osušene upotrebom MgSOn profiltrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je rastvoren u acetonitrilu (2 rnL) i magnezijum bromidu (91 mg; 0,49 mmol). Reakcioni sud je ponovo zaptiven i grejan do 50<*>C. Nakon 100 minuta, reakcija je zaustavljena dodavanjem 0,2M HCI (vodeni rastvor) Smeša je dalje razblažena slanim rastvorom i tri puta ekstrahovana sa DCM. HPLC prečišćavanje (acetonitriLvoda, 0.1% TFA) obezbedilo je Jedinjenje22 'H-NMR(400 MHz, DMSO-dfi) 5 12,44 (br s, 1H), 10,45 (d,J= 7,7 Hz. 1H), 8,39 (s, 1H), 7,36 (dd,J= 8.5, 5,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5.43 (dd, J = 9,6; 4,0 Hz, 1H). 5,15- 5.06 (m, 2H), 4,66 (dd, J = 12,8; 3,9 Hz, 1H). 4.58 (s, 1H), 3,99 (dd,J= 12,6, 9.5 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H). 1,82(d, J= 12,0 Hz, 1H), 1.56 (dt,J =12,0; 3,0 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,9 Hz. 3H)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>. izračunat za CmHjsFN3Os: 428,16; detektovan: 428.1.
Primer 23
Priprema Jedinjenja 23
(2S,5R,13aS)-N-{2-fluorobenzil)-8-hidro^
[2,1-b][l ,3]oksazepin-10-karboksamid
[0192]
Koraci 1 i 2
[0193] Intermedijer15-B(41 mg; 0,13 mmol) je tretiran acetonitrilom (1 mL), (2-fluorofenil)metanaminom (17 mg; 0,14 mmol), HATU (67 mg; 0,18 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (DIPEA) (24 mg; 0,19 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi jedan sat i potom je dodat magnezijum bromid (47 mg; 0,26 mmol) Sud je dalje zaptiven poklopcem i zagrevan do 50°C. Nakon 60 minuta, reakcija je zaustavljena dodavanjem 0.2M HCI (vodeni rastvor), pa je smeša razblažena slanim rastvorom i tri puta ekstrahovana sa DCM. HPLC prečišćavanje (acetonitriLvoda, 0,1% TFA) je obezbedilo Jedinjenje 23.'H-NMR(400 MHz. hloroform-d) 5 10,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m. 1H), 7,12 - 6,97 (m, 2H), 5,40 - 5,32 (m. 1H), 5,29 (t,J =3.5 Hz, 1H). 4,67 (s, 3H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 2,20 - 1,96 (m, 4H), 1,95 - 1,84 (m, 1H), 1,59 (dt. J = 12,4, 3,3 Hz, 1H) LCMS-ESI<*>( m/ z).[M+H]<*>, izračunat za C2IH;0FN3O5: 414,15; detektovan: 414.2.
Primer 24
Priprema Jedinjenja24
(2S,5R,3aS)-N-(3,5-difluorobenzil)-8-hiđroksi-7,9-diokso-2.3.4,5,7,9,13,1 3a-oktahiđro-2.5-metano<p>irido[<r>,2':4,5] pirazino[2,1 -b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0194]
Koraci 1 i 2
[0195]Imremedijer15-B(44 mg; 0,14 mmol) je tretiran acetonitrilom (1 mL). (3,5-difluorofenil)metanaminom (32 mg 0,23 mmol), HATU (54mg; 0,14mmol) i N,N~diizopropiletilaminom (37 mg; 0,29 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi jedan sat i potom je dodat magnezijum bromid (57 mg; 0,31 mmol). Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 50°C. Nakon 60 minuta, reakcija je zaustavljena dodavanjem 0,2M HCI (vodeni rastvor) Smeša je datje razblažena slanim rastvorom i tri puta ekstrahovana sa DCM HPLC prečišćavanje (acetonitriLvoda 0,1% TFA) obezbedilo je Jedinjenje24 1 H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 10,39 (s, 1H), 8,42 (s. 1H), 5,82 (d,J =7,9 Hz, 2H), 6,65 (t,J=8,8 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4,78-4,41 (m, 3H), 4,32 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 10,9 Hz, 1H). 2,30 - 1,97 (m, 4H), 1,97 - 1,81 (m, 1H), 1,59 (d,J= 12,3 Hz, 1H).LCMS-ESI<+>( m/ z) :
[M+H]<*>, izračunat za C2iHI9F2N305432,14; detektovan: 432,2
Primer 25
Priprema Jedinjenja25
(2S,5R,3aS)-N-(4-lfuoro-3-(trifluorom [1\2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[01961
Koraci 1 i 2
[0197]Intermedijer15-B{43 mg; 0,13 mmol) je tretiran acetonitrilom (1 mL), (4-f5uor-3-(trifluorometil) feniljmeianaminom (29 mg; 0,15 mmol), HATU (62 mg; 0,16 mmol) i N,N diizopropiletilaminom (26 mg; 0,20 mmol) Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi jedan sat i zatim je dodat magnezijum bromid (62 mg, 0,34 mmol) Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 50°C, Nakon 60 minuta, reakcija je zaustavljena dodavanjem 0.2 M HCI (vodeni rastvor), smeša je razblažena slanim rastvorom i tri puta ekstrahovana sa DCM. HPLC prečišćavanje (acetonitriLvoda, 0,1% TFA) obezbedilo je Jedinjenje 25<;>H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 10,44 (s, 1H), 8,29 (s, IH). 7,56 -7,38 (m, 2H), 7,06 (t,J = 9,2 Hz.1H), 5,30 (dd,J = 9,3;3,5 Hz, IH). 5,21 (s, 1H), 4,65-4,45 (m, 3H), 4,21 (dd, J = 12,8; 3,4 Hz, 1H), 3,95(dd, J =12,4; 9,7 Hz, 1 H), 2,11 - 1,89 (m, 4H), 1,89- 1,74 (m, 1H), 1,53 (dt.J =12,4; 3,2 Hz, 1H).LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]', izračunat za C^HigFjNsOs: 482,14; detektovan: 482.2.
Primer 26
Priprema Jedinjenja 26
(2S.5R,3aS)-N-(4-hloro-3-fluorobenzii)-8-hidroksi-7,9-diokso-2 3,4,5,7,9,^^ pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0198]
Ko raci 1 i 2
[0199]Intermedijer15-B(41 mg; 0,13 mmol) je tretiran acetonitnlom (1 mL), (4-hloro-3-fluorofenil)metanaminom (40 mg; 0,25 mmol), HATU (60 mg: 0,16 mmol) i N.N-diizopropiletilaminom ( 28 mg. 0,22 mmol). Reakciona smeša je potom mešana na sobnoj temperaturi jedan sat i dodat je magnezijum bromid (48 mg; 0,26 mmol). Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 50'C. Nakon 60 minuta, reakcija je zaustavljena dodavanjem 0.2M HCI (vodeni rastvor), smeša je razblažena slanim rastvorom i tri puta ekstrahovana sa DCM HPLC prečišćavanje (acetonitriLvoda, 0,1% TFA) obezbedilo je Jedinjenje 261 H-NMR(400 MHz. hloroform-d) 6 10.41 (s, 1H), 8,30 (s, 1H). 7,24 (t,J =6,1 Hz, 1H), 7,13 - 6,90 (m. 2H), 5,30 (dd, J = 9,1; 3,2 Hz, 1H), 5,22 (s. 1H), 4,61 (s, 1H), 4,51 (s, 2H),4,20(d, J = 9,4 Hz, 1H), 3.95(d, J =12,0 Hz, 1H), 2,11 - 1,90 (m. 4H). 1,90- 1,76 (m. 1H), 1,53 (d, J = 12,2 Hz, 1H)LCMS-ESI<*>( m/ z)-[M+H]<*>, izračunat za CjiH^CIFNsOs: 448.11; detektovan: 448,2.
Primer 27
Priprema Jedinjenja27
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciklopropil)-8-hidrcksi^
[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0200]
Korak 1
[0201]Suspenzija Jedinjenja 1-A {1,004 g; 3,19 mrnol), amina27-A(688 mg; 3,35 mmol) i HATU (1,453 g 3.82 mmol) u CH2Cb(20 mL) je mešana na u ledenom kupatilu na 0°C dok je dodavan N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) (2 mL; 11,48 mmol). Nakon 1 sata na 0°C, reakciona smeša je koncentrovana do oblika sirupa, razblažena etil acetatom i isprana vodom( x2).Nakon ekstrahovanja vodene frakcije etil acetatom (x1), organske frakcije su spojene, osušene (Na;SG\t) i koncentrovane. Ostatak je prečišćenCombiFlash®hromatografijom (120g kolona) upotrebom smeše heksana i etilacetata kao eluenata Izdvojeni su primarni pikovi elucije i potom su isti spojeni i koncentrovani i tako je dobijeno 1,082 g (73%) proizvoda 27-6. Nakon toga, spojeni su i sekundarni eluati, pa su isti takođe koncentrovani i rasvoreni u CH2CI2, a nerastvorljiv materijal je izdvojen filtriranjem. Filtratje zatim koncentrovan i tako da je dobijeno dodatnih 361 mg (24%) proizvoda27-B. LCMS-ESf( m/ z)-[M+H]', izračunat za C^H^NjO?467.16; detektovan: 467,1
Koraci 2 i 3
[0202]Jedinjenje 27-B (81 mg; 0,174 mmol) je rastvoreno u smeši (1 mL) acetonitrila (22 mL). AcOH (2 mL)1metansulfonske kiseline (0,14 mL; 2,16 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijem rastvor je mešan na 65°C 20 sati.
[0203] Nakon što je dobijeni rastvor ohlađen do sobne temperature, u njega su dodati aminalkohol 27-D (50 mg; racemska smeša; 0,363 mmol), KpKOjfSO mg; 0,362 mmol) i acetonitril (2 mL). Rezultujuća smeša je mešana na 65°C u vodenom kupatilu tokom 1 sata. Potom je reakciona smeša ohlađena do sobne temperature i zakišeljena sa 1 N HCI (-2 ml), pa dalje razblažena vodom (~8 mL) i ekstrahovana sa CH2CI2(x3). Spojeni ekstrakti su osušen (NajSOa), koncentrovani i prečišćeniCombiFlash®hromatografijom i tako je dobijeno 67 mg (82%) Jedinjenja 27-E. H-NMR (400 MHz, CDCI3)510,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,60 (td.J= 8,5; 6.5 Hz, 1H), 6,85 - 6,57 (m, 2H). 5,33 (br, 1H), 5,26 (dd,J= 9,6; 3,9 Hz. 1H), 4,60 (t,J= 3,0 Hz, 1H), 4,18 - 4,06 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3 92 (dd,J =12,7; 9,6 Hz, 1H), 2,11 - 1.91 (m, 4H), 1.88 - 1,71 (m, 1H), 1.60 - 1,49 (m. 1H), 1,31 - 1,10 (m, 4H). F-NMR (376,1 MHz, CDCb) 5 -111,80 (q, J = 8,8 Hz, 1F), ■■ 112,05 (p,J= 7,9 Hz, 1F). LCMS-ESI<*>( m/ z)\[M+H]<*>, izračunat za C24H24F2N305: 472,17; detektovan; 472,1.
Korak 4
[0204] Smeša Jedinjenja 27-E (67 mg; 0,142 mmol) 1 MgBr2(66 mg; 0,358 mmol) u MeCN (3 mL) je mešana na 50"C tokom 30 minuta i potom ohlađena do 0°C, pre tretiranja sa 1N HCI (3 mL). Nakon što je smeša razblažena vodom (-30 mL), proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2(x3) i objedinjeni ekstrakti su osušeni (Na2SOj), pa koncentrovani Proizvod je prečišćen upotrebom preparativnog HPLC postupka, a ostatak je osušen smrzavanjem i tako je dobijen proizvod 27 u vidu smeše sa trifluorosirćetnom kiselinom u odnosu1:1 1H-NMR(400 MHz, CDCb) č7 10,70 (s, 1H), 8.35 (s. 1H), 7.57 (q,J= 8.2 Hz, 1H), 6,91 - 6,56 (m. 2H), 5,31 (dt,J= 14,3; 4,0 Hz, 2H), 4,68 (s, 1H), 4.22 (dd. J = 13,2; 3,9 Hz, 1H), 3,99 (dd,J= 12,8; 9,3 Hz, 1H), 2,28 - 1,96 (m, 5H), 1,88 (ddt,J= 12,1; 8,6, 3,7 Hz, 1H), 1,71 - 1.49 (m, 1H), 1,38-1,11 (m, 4H),<1S>F-NMR(376,1 MHz, CDCb) 5 -76,37 (s, 3F), -111.6 - - 111,75 (m, 2F) LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C23H22F2N305: 458,15; detektovan: 458,1.
Primer28
Priprema Jedinjenja 28
(2S,6R)-N-(1 -(2,4-difluorofenil)ciklopropil)-9-hidroksi-8,10-diokso-3,4,5,6.8,10,14,14a-oktahidro-2H-2,6-metanopirido [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazocin-11 -ka rboksamid
[0205]
Koraci 1 i 2
[0206] Jedinjenje27-B(87 mg; 0,187 mmol) je rastvoreno u smeši (2 mL) acetonitrila (22 mL), AcOH (2 mL) i metansulfonske kiseline (0,14 mL; 2,16 mmol) na sobnoj temperaturi i đobijeni rastvor je mešan na 65°C 20 sati.
[0207] Nakon što je dobijeni rastvor ohlađen do sobne temperature, dodati su aminalkohol 28-A (44 mg, racemska smeša; 0,382 mmol) i acetonitril (2 mL). Potom je smeša mešana na 65°C u vodenom kupatilu tokom 30 minuta, pa je dodat K2KO3(41 mg; 0,297 mmol) i smeša je ponovo mešana na 65°C tokom 21 h Reakciona smeša je dalje ohlađena do sobne temperature, zakišetjena sa 1 N HCI (--2 mL), razblažena vodom (--8 mL) i ekstrahovana sa CH;Cb (x3). Ekstrakti su zatim spojeni, osušeni (Na2SOa), koncentrovani i prečišćeni preparativnim HPLC postupkom, a frakcija koja je sadržavala proizvod je osušena smrzavanjem. Nakon što je ostatak rastvoren u etil acetatu, rastvor je ispran zasićenim NaHCC*3 (x1), osušen (Na^SO^) i koncentrovan. Tako je dobijeno 18 mg {20%) Jedinjenja 28-B u vidu smeše sa trifluorosirćetnom kiselinom u odnosu 1:1'H-NMR(400 MHz, CDCb)č 10,54(s 1H), 8,26 (s, 1H), 7,63 (td,J= 8,6; 6,6 Hz, 1H), 6,76 (dddd, J = 21,9; 11,2; 8,7; 2,3 Hz. 2H), 5,39 (dd,J= 9,6; 3,7 Hz, 1H), 4,53 - 4,36 (m, 2H), 4,09 (dd,J = 12.8;3,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H). 3.99 (dd,J= 12.7; 9.7 Hz, 1H), 2,41 - 2,20 (m, 2H), 1,84 (dtd, J = 19,7; 9,3; 8,8, 4,4 Hz, 2H). 1,74 (dd. J = 14,6; 2,5 Hz, 1H), 1,62 - 1,35 (m, 2H), 1,34 - 1,14 {m, 5H)<19>F-NMR(376,1 MHz, CDCb) 6-111,75 (q, J = 8.9 Hz, 1F), -112,01 (p,J= 7,9 Hz, 1F), LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CzsH^NjOs: 486,18; detektovan: 486,2.
Korak 3
[0208] Jedinjenje 28-B (18 mg; 0 037 mmol) je tretirano MgBr2kao što je opisano u Koraku 4 sinteze Jedinjenja 27-E i tako je dobijeno Jedinjenje 28. H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 10,66 (s, 1H) 8 29 (s, 1H), 7,59 (td,J =8.5; 6,6 Hz 1H), 6,89 - 6,60 (m, 2H), 5,51 (dd,J= 9,9; 4,0 Hz, 1H), 4 55 (s, 1H), 4,48 (t,J= 4,2 Hz, 1H), 4,21 (dd,J= 12,9; 4,1 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 12,8; 9,8 Hz, 1H), 2,56 - 2 35 (m, 1H), 2,14 (dd,J =16,1; 5,9 Hz,1 H).1,96 - 1,74 (m, 3H), 1,66
- 1,37 (m, 3H), 1,28 {d,J= 4,4 Hz, 2H), 1,26 - 1,19 (m,2H), ,9F-NMR(376,1 MHz, CDCb) 6 -76,41 (s, 3F, -111,79 (m, 2F).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]*, izračunat za C24H23F2N3Os: 472,17; detektovan: 472,1
Primer29
Priprema Jedinjenja 29
(2R,6S)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciklopropil)-9-hidroksi-8,10-diokso-3.4,5.6.8,10.14,14a-oktahidro-2H-2,6-metanopirido [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazocin-11 -karboksamid
[0209]
Koraci 1 i 2
[0210] Jedinjenje 29-B (13 mg; 14%) je pripremljeno polazeći od jedinjenja27-B(87 mg; 0,187 mmol) i aminalkohola29-A(45 mg; 0,391 mmol) na način sličan onom koji je opisan u Koraku 1 sinteze Jedinjenja 28-B,'H-NMR(400 MHz, CDCb)610,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,63 (td.J= 8,6; 6,6 Hz, 1H), 6,76 (dddd,J= 21,9; 11,2; 8,7; 2,3 Hz. 2H), 5,39 (dd, J = 9,6; 3,7 Hz, 1H). 4,53 - 4,36 (m, 2H), 4,09(dd, J =12,8; 3,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H),3,99 (dd. J = 12,7;9,7 Hz, 1H), 2,41 - 2,20 (m, 2H), 1,84(dtd, J =19.7; 9,3; 8,8; 4,4 Hz, 2H). 1.74 (dd,J =14,6; 2,5 Hz, 1H), 1,62 - 1,35 (m, 2H), 1,34 - 1,14 (m, 5H)"F-NMR(376,1 MHz. CDCb)5-111,75 (q,J= 8,9 Hz. 1F), - 112,01 (p.J- 7.9 Hz. 1F)LCMS-ESI<*>( m/ z).[M+H]<*>, izračunat za C^HzgFsNsCv 486,18; detektovan: 486,2.
Korak 3
[0211]Jedinjenje 29 je pripremljeno polazeći od Jedinjenja 29-B na način sličan načinu sinteze opisanom u Koraku 2 sinteze Jedinjenja16. 'H-NMR(400 MHz, CDCb) 6 10,66 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,59 (td. J = 8,5; 6,6 Hz, 1H), 6,89 -
6,60 (m, 2H), 5,51 (dd, J = 9,9; 4,0 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,48 (t, J = 4, 2 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 12,9; 4,1 Hz, 1H) 3,99
(dd,J= 12,8; 9,8 Hz, 1H), 2,56 - 2,35 (m, 1H), 2,14( dd, J= 16,1; 5,9 Hz, 1H), 1 96 - 1.74 (m, 3H), 1,66 - 1,37 (m, 3H), 1,28 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,26 - 1,19 (m,2H). F-NMR(376,1 MHz, CDCb) 0 -76.41 (s, 3F, -111,79 (m, 2F).LCMS-ESI<*>( m/ z).[M+H|<*>, izračunat za Cj^Hj^tsbOs: 472,17, detektovan: 472,1.
Primer30
Priprema Jedinjenja 30
(2S,5R,13aS)-N-(1-(2,4-difiuorofenil)ciklopropil)-8-hidroksi-7.9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0212]
Koraci 1 i 2
[0213]Jedinjenje27-B(150 mg; 0.322 mmol) je rastvoreno u acetonitrilu (2 mL), AcOH (0,2 mL) i metansulfonskoj kiselini (0,007 mL; 0,108 mmol) na sobnoj temperaturi, pa je dobijeni rastvor mešan na 65°C tokom 20 sati. Pošto je rastvor ohlađen do sobne temperature, dodati su aminalkohol 30-A (72,1 mg, hiralni; 0,713 mmol). K?K03(89,4 mg; 0,647 mmol) i acetonitril (2 mL) Dobijena smeša je mešana na 65X u vodenom kupatilu tokom 0,5 sata. Nakon što je ohlađena do sobne temperature, reakciona smeša je zakišeljena sa 1 N HCI (~3 mL), razblažena vodom (-12 mL) i ekstrahovana sa CH2CI2(x3) Ekstrakti su dalje spojeni, osušeni (Na2SOa), koncentrovani i prečišćeniCombiFlash®hromatografijom i tako je dobijeno 128 mg (84%) Jedinjenja 30-B.'H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 10,52 (s, 1H). 8,24 (s, 1H), 7,61 (td,J - 8,6;6,6 Hz, 1H), 6,85 -6,65 (m, 2H), 5,33(t, J = 4,1Hz, 1H), 5,25 (dd, J - 9,5; 3,9 Hz, 1H), 4,61
(d,J =3,4 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3.99 - 3.87 (m. 1 H), 2,12 - 1,91 (m, 4H), 1,85 - 1,69 (m, 1H), 1,55 (ddd, J = 12,3, 4,1, 2,8 Hz, 1H), 1,31-1,14 (m, 4H). 15F-NMR (376,1 MHz, CDCb) 5-111,79 (q, J = 8,8Hz, 1F), - 112,05 (p,J= 7,9 Hz, 1F).LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C24H24F2N3O5: 472,17: detektovan: 472,2.
Korak 3
[0214]Smeša jedinjenja 30-B (128 mg; 0,272 mmol) i MgBr; (130 mg; 0,706 mmol) u MeCN (5 mL) je mešana na 50°C tokom 30 minuta i zatim ohlađena do 0°C pre tretiranja sa 1N HCI (4 mL). Nakon što je smeša razblažena sa vodom, proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2(x3), a objedinjeni ekstrakti su osušeni (Na2SO,i) i koncentrovani i Proizvod je prečišćen CombiFlasn<®>hromatografijom i tako je dobijeno Jedinjenje 30.<1>H-NMR(400 MHz, CDCb) 6 12,27 (s, 1H), 10,52 (s. 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61(td, J = 8,6;6,6 Hz, 1H), 6,96 -6,54 (m, 2H), 5,36 - 5,23 (m, 2H), 4,66 (t. J = 3.1 Hz. 1H), 4,18-4,06 (m,1H), 3,94 (dd, J =12,8; 9.4 Hz, 1H), 2,20- 1,95 (m. 4H),1,89 (td, J =11.4; 9.8; 6,7 Hz. 1H). 1,70- 1,54 (m, 1H), 1,32 - 1,15 (m,4H) ,9F-NMR(376,1 MHz, CDCb)0-111,87 (qJ =8,9 Hz, 1F), -112.21 (p.J= 7,9 Hz. 1F). LCMS-ESI<*>( m/ z)-[M+H|<*>, izračunat za Cj3Hj;FjN3Os: 458.15; detektovan: 458,2
Primer31
Priprema Jedinjenja 31
(2R.5S)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciklopropil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7l9,13,13a-oktahidro-2.5-metanopirido [1',2':4,5jpirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0215]
Koraci 1 i 2
[0216] Jedinjenje 31-B (123 mg; 81%) je dobijeno iz Jedinjenja 27-B (150 mg; 0,322 mmol) i aminalkohola 31-A (70,3 mg: 0,695 mmol) na sličan način kao što je to opisano u Koracima 1 i 2 sinteze Jedinjenja30-B. 'H-NMR(400 MHz. CDCb)6 10,52(s, 1H), 8,24 (s, 1H). 7,62 (td.J=8.6; 6,6 Hz, 1H), 6,91 -6,63 (m, 2H), 5,33 (t,J= 4,1 Hz 1H), 5,25 (dd,J= 9,5; 3,9 Hz, 1H), 4,61 (d,J =3,4 Hz, 1H), 414 - 4,07 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (dd.J =12,7, 9,5 Hz, 1H), 2,12 - 1,91 (m, 4H), 1,85 - 1,69 (m, 1H), 1,55 (ddd,J= 12,3; 4,1; 2,8 Hz. 1H), 1,31 - 1,14 (m, 4H). F-NMR (376,1 MHz, CDCb) 5 -111,79 (q, J = 9,2, 8.7 Hz. 1F). -112,03 (h,J= 8,1. 7,5 Hz. 1F). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]* izračunat za C24H24F2N3O5: 472,17: detektovan: 472,1
Korak 3
[0217] Jedinjenje 31 je pripremljeno polazeći od Jedinjenja 31-B na naćin sličan načinu opisanom u Koraku 3 sinteze Jedinjenja 30. 'H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 12,26 (s, 1H), 10,49 (s, IH), 8,13 (s, 1H), 7,58 (td,J =8,6; 6,5 Hz, 1H), 6,90-6,56 (m, 2H), 5,32 (dd,J= 9,4; 4,1 Hz 1H). 5,27 - 5,22 (rn, 1H). 4,64 (f, J = 3,1 Hz, 1H), 4,11 (dd,J= 12,8; 4,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,79 (m, 1H), 2.28- 1,95 (m, 4H), 1,95 - 1.80 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,56 (m, 1H). 1,42 - 1,08 (m, 4H).<19>F-NMR (376.1 MHz, CDCb) 5 - 111,95 (q.J =3,9 Hz, 1F), -112,22 (p. J = 7,9 Hz, 1F) LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H] , izračunat za C23H22F2N3O5: 458,15; detektovan: 458, i.
Primer 32
Priprema Jedinjenja 32
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciklobutil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido [1' ,2':4,5]pirazino[2,1 -b][1,3]oksazepi n-10-ka rboksamid
[0218]
[0219]Rastvor Jedinjenja 32-A (22,2 mg; 0,069 mmol). Jedinjenja 32-B (18.7 mg; 0,102 mmol) i HATU (43 mg; 0,113 mmol) u CH2CI2(2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi dok je dodavan N.N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,075 mL; 0.431 mmol). Nakon 30 minuta, reakciona smeša je razblažena etil acetatom1isprana vodom (x2). Nakon što su vodene frakcije ekstrahovane sa EA (x1), organske frakcije su objedinjenje, osušene, koncentrovane, pa osušene i u vakuumu
[0220] Smeša prethodno navedenog neprećišćenog proizvoda i MgBr;(35 mg; 0,190 mmol) u MeCN (2 mL) je mešana na 50°C u vodenom kupatilu tokom 1 h, a potom je ohlađena do 0°C pre tretiranja sa IM HCI (- 1 mL). Dobijeni rastvor je razblažen vodom i ekstrahovan sa CH2CI?(x3) Objedinjeni ekstrakti su osušeni (Na?SO<i) koncentrovani. Proizvod je prečišćen upotrebom preparativnog HPLC postupka, pa osušen smrzavanjem i tako je dobijeno Jedinjenje32 'H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 10,87 (s, 1H), -9.3 (br, 1H), 8,35 (s, 1H). 7,50 (td,J =8,7; 6<*>3 Hz, 1H), 6,89 -6.78 (m, 1H), 6,72 (ddd, J = 11,2; 8,9; 2,6 Hz, 1H), 5,48-5,12 (m, 2H), 4,72-4,60 (m, 1H), 4,22 (dd. J = 13,0; 4,1 Hz. 1H), 3,98 (dd.J- 12,9, 9,4 Hz, 1H), 2,68 (m, 4H). 2,33 - 1.98 (m, 6H). 1,90 (m, 2H), 1,60 .'ddd,J =12,4; 4,1; 2,7 Hz, 1H)<19>F-NMR(376,1 MHz, CD3CN)0-76,39 (s, 3F), -110,50 (q,J =9,2Hz. 1F), -112,65 (p.J= 7,8Hz, 1F).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CmHmFj.NjOs: 472,17; detektovan: 472,0
Primer33
Priprema Jedinjenja33
(2S,5R)-N-(1-(2,4-difluorofer,i!)ciW^
[1'.2':4,5)pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0221]
[0222] Jedinjenje 33 je sintetisano polazeći od Jedinjenja 32-A i Je<iinjenja 33-A, a kao što je to opisano u postupku dobijanja Jedinjenja 32.'H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 10.70 (s, 1H). -9,5 (br, 1H). 8,41 (s, 1H), 7,43 (td,J= 8,9; 6.4 Hz, 1H), 5,85 - 6,76 (m, 1H), 6,72 (ddd, J = 11,5; 8,8; 2,6 Hz, 1H), 5,48 - 5,18 (m, 2H), 4,68( t, J =3,2 Hz, IH), 4,26 (dd,J= 13,0, 4,1 Hz, 1H), 4,00 (dd,J= 13,0: 9,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,45 (m, 2H), 2,22 - 1,96 (m. 6H), 1,96 - 1,75 (m, 5H). 1,60 (ddd, J = 12,5; 4,1, 2,7 Hz,1H). 1SF-NMR(376,1 MHz, CD3CN) 6 -76,41 (s, 3F), -107,86 (q, J = 9,4 Hz, 1F), - 113,13 (p,J- 8,0 Hz, 1F). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<4>, izračunat za CjsHjeFjNsOs: 486,18; detektovan: 485,9.
Primer 34
Priprema Jedinjenja 34
(2S,5R)-N-(1-(2 4-diftucrofenil)cikloheksil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2.3.4,5,7,9,13 13a-oktahidro-2.5-metanopirido [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-ka rboksamid
[0223]
[0224]Jedinjenje 34 ie dobijeno polazeći od Jedinjenja32-Ai Jedinjenja34-Akao šio je to opisano u sintezi Jedinjenja32. 'H-NMR(400 MHz, CDCb) 0 10,83 (s, 1H), 9,6 (br, 1H), 8,44 (s, IH), 7,37 (td.J -9,0; 6,4 Hz, IH), 6.97 - 6,76 i,m. 1H), 6,69 (ddd,J- 11,9; 8,8; 2.7 Hz, 1H), 5,48 - 5,18 (m, 2H), 4,68(lJ =3,0 Hz, 1H), 4,28 (dd,J =13,1, 4,1 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 13,0; 9,4 Hz, 1H), 2,60 (d,J= 13,1 Hz. 2H), 2,29 - 1,96 (m, 4H), 1,95 - 1,77 (m, 4H). 1.77 - 1.65 (m, 4H), 1.61 (ddd,J= 12 5; 4,1; 2,7 Hz, 1H). 1,30 (br, 1H). F-NMR (376,1 MHz. CD3CN) 5 -76,41 (s, 3F), -107,86 (q. J = 9,4 Hz, 1F), -113.13 (p,J =8,0Hz, 1F).LCMS-ESf( m/ 2) :[M+H]'. izračunat za CjsHjeFjNaOr,: 500,20; detektovan: 500,0.
Primer35
Priprema Jedinjenja35
(2S,5R)-N-(4-(2,4-difluorofenil)tetrahidro-2H-piran-4-il)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0225]
[0226] Jedinjenje 35 je dobijeno polazeći od Jedinjenja 32-A i Jedinjenja 35-A kao što je to opisano u sintezi Jedinjenja 32.'H-NMR(400 MHz, CDCI3)510,95 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), -7,6 (br, IH), 7,38 (td.J= 9.0; 6,3 Hz, 1H). 6,85 (td,J= 8,4; 2,5 Hz, 1H), 6,73 (ddd,J =11,7; 8,6; 2,6 Hz, 1H), 5,32 (dt, J = 14,4; 4,0 Hz, 2H), 4,68 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,24 (dd,J= 13,0; 3,9 Hz. 1H), 4.11 - 3.81 (m, 5H), 2,60 (d,J =13,7 Hz, 2H), 2,33 - 2,17 (m, 2H), 2,18 - 1,97 (m, 4H), 1,87 (m. 1H), 1,61 (dt,J= 12,5; 3,3 Hz, 1H)<1S>F-NMR (376,1 MHz, CD3CN) 5-76.40 (s, 3F), -108,78 (q,J =10,3; 9,8 Hz 1F), -112.63 (p, J - 8,0 Hz. 1F) LCMS-ESI<4>( m/ i)-[M+H]<*>, izračunat za Csj^eF^Gv 502,18; detektovan: 502.0
Primer 36
Priprema Jedinjenja 36
(2S,5R)-N-((S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroet!l)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1 -b][1,3]oksazepin-1Q-karboksamid
[0227]
[0228]Jedinjenje 36 je dobijeno polazeći od Jedinjenja32-Ai Jedinjenja36-Akao što je opisano u sintezi jedinjenja 32.'H-NMR(400 MHz. CDCb) 5 11.31 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,65 - 7,44 (m, 1H), 6,95 (ddd,J =9,6; 5,6, 2,0 Hz, 1H), 6,92-6,79 (m, 1H), 6.15(h, J =7,4 Hz, 1H), ~6 (br, 1H), 5,41 (dd:J =9,5;4,0 Hz, 1H), 5,31 (t,J = 4,0Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,34 (dd, J = 12,8; 3 9 Hz, 1H), 4,05 (dd.J =12,9; 9,4 Hz, 1H), 2,26 - 1,99 (m, 4H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,62 (dt,J= 12,6; 3,4 Hz,1H), F-NMR(376,1 MHz, CDCb) 6 -75,23 (t,J= 6,9 Hz, 3F), -76.33 (s, 3F). - 108,31 (m, 1F), - 112,30 (p,J- 8,0 Hz, 1F). LCMS-ESf( m/ z).[M+H]<*>, izračunat za C?;H,c,F^N305: 500,12: detektovan: 500.1
Primer 37
Priprema Jedinjenja 37
(3S,11aR)-N-(1-(2,4-difluorofenil)ciklopropil)-6-hidroksi-3-metil-5,7-diokso-2,3,5,7,11,11a-heksahidrooksazolo[3,2-ajpirido[1 2-d]pirazin-8-karboksamid
[0229]
Korak 1
[0230] Metil 5-(1-(2,4-difluorofeni])ciklopropilkarbamoil)-1-{2,2-dimetoksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat (27-B; 0,150 g; 0,32 mmol) u acetonitrilu (1,5 mL) i sirćetnoj kiselini (0,2 mL) je tretiran melansulfonskom kiselinom (0,05 mL), pa je reakcioni sud zaptiven žutim čepom i zagrevan do 70°C Nakon 16 časova, smeša je ohlađena da bi se dobio sirovi rastvor metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)ciklopropilkarbamoil)-1-(2,2-dihidroksieti!)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilata. jedinjenja označenog kao27-C. LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za CiaH19F?N?07: 439; detektovan: 439
Koraci 2 i 3
[0231]Metil 5-(1-(2,4-difluorofenil)ciklopropilkarbamoil) 1-(2,2-dihidroksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat (27-C, 0,32 mmol, sirova smeša iz prethodnog koraka) je rastvoren u acetonitrilu (1,5 mL) i sirćetnoj kiselini (0,2 mL). Zatim su u reakcionu smešu dodati (S)-2-aminopropan-1-ol (0,048 g; 0,64 mmol) i K2KO3(0,088 g; 0,64 mmol). Sud je zatim zaptiven poklopcem i zagrevan do 70°C Nakon 3 sata, reakciona smeša je ohlađena i dodat je magnezijum bromid (0,081 g; 0,44 mmol). Smeša je ponovo zaptivena i zagrevana do 50°C. Po isteku 10 minuta, reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodata je 1 N hlorovodonična kiselina (0,5 mL). Dalje je reakciona smeša razblažena sa MeOH (2 mL) Nakon Filtriranja, sirova supstanca je prečišćena preparativnim HPLC postupkom (30-70% acetonitriLvoda, 0,1% TFA) da bi se dobilo Jedinjenje 37 u vidu TFA soli. 'H-NMR (400 MHz, metanol-c/4) 0 8,31 (s, 1H), 7.62 (td, J = 9,2; 8,7; 6,5 Hz, 1H), 7,02 - 6,78 (m, 2H), 5,53 - 5,20 (m, 1H), 4,68 (dd,J =12,3; 4,2 Hz, 1H), 4,40 (dq,J =19.1, 6,7 Hz, 2H), 3,98 (dd.J =12,2; 10,0 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 8,3; 6,3 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,22 (s, 4H) 19F-NMR (376 MHz, metanol-ct«) 5-113.66 - -113,95 (m, 1F), -113,94 --114 29 (m, 1F) LCMS-ESI'( m/ z)[M+H]<*>. izračunat za C2tH2[)F2N:i05: 432, detektovan 432
Primer38
Priprema Jedinjenja 38
(1S,4R,12aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4.6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-ka rboksamid
[0232]
Korak 1
[0233]Rastvor Jedinjenja38-A(1562 mg; 5,799 mmol) (pogledati Primer 41b u Internacionalnom patentnom spisu WO 97/05139) u THF (10 mL) je mešan na -78°C dok je dodavan 2,0 M LIBHU u THF-u (3,2 mL), a potom je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 3 sata, dodato je još 2,0 M LIBH4u THF-u (3,2 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom narednih 17,5 sati. Pošto je reakciona smeša razblažena sa etil acetatom i nakon što je polako dodata voda, dve faze su razdvojene, a izdvojena vodena frakcija je ekstrahovana etil acetatom (x1) Dve organske frakcije su isprane vodom (x1), spojene, osušene (Na2SOs) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen CombiFtash® hromatografijom (40g kolona) upotrebom smeše heksana i etii acetata kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje38-8. 'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) č 4,11 (s 1H), 3,65 - 3,52 (m. 2H). 3,45 (m, 1H), 2,32 (d,J= 4,1 Hz. 1H), 2.20 (s. 1H), 1,75 - 1,64 (m, 2H), 1,61 (m, 2H). 1,49 - 1,41 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,28 - 1.23 (d,J= 10 Hz, 1H). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C,2H22N03: 228,16: detektovan: 227,7.
Korak 2
[0234]Rastvor Jedinjenja38-B(589 mg; 2,591 mmol) i Net3(0,47 mL: 3,369 mmol) u CH2Cl2(6 mL) je mešan na 0°C dok je dodavao MsCI (0,22 mL; 2,842 mmol) Nakon 1 sata na sobnoj temperaturi, smeša je razblažena etil acetatom i isprana vodom (x2) Vodene frakcije su ekstrahovane etil acetatom (x1), a organske frakcije su spojene, osušene (Na2SO.i) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (40g kolona) upotrebom smeše heksana i etil acetata kao eluentom. Tkooje dobijeno Jedinjenje 38-C<1>H-NMR(400 MHz, hloraform-d) 5 4,39 - 4,28 (m, 1H), 4,16 (s, 0,4 H), 4,06 (s, 0,6H), 3,98 (dd,J =10,0; 8,7 Hz, 0.6H). 3,86 (t,J= 9,6 Hz, 0,4H), 3,51 (dd,J =9,3; 3,7 Hz, 0,6H), 3,43 (dd,J= 9,3; 3,6 Hz, 0,4H), 3,02 (s, 3H), 2,59 (m, 1H). 1,82 - 1,58 (m, 4H). 1,51 - 1,44 (m, 9H), 1,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,31 (s, 0,6H). 1,29 (s. 0.4H)
Korak 3
[0235]U rastvor Jedinjenja 38-C (769 mg; 2,518 mmol) u DMF (5 mL) je dodat natrijum azid (819 mg; 12,6 mmol). Reakciona smeša je zatim mešana na 50°C tokom 15 sati, na 80°C tokom 5 sati i na 100°C tokom 19 sati. Smeša je dalje razblažena 5% rastvorom LiCI i proizvod je ekstrahovan etil acetatom (x2). Nakon što su dve organske frakcije isprane vodom (x1), iste su spojene, osušene (Na2SO<) i koncentrovane Ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (40g kolona) upotrebom smeše heksana i etil acetata kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 38-D. 1 H-NMR (400 MHz, hloroform-đ) 6 4.16 (s, 0,4H), 4,06 (s, 0.6H), 3,61 (dd, J = 12.2 3.6 Hz, 0,6H), 3,51 (dd,J =12,1; 3,2 Hz, 04H), 3,38 (dd, J = 9,4; 3,4 Hz, 0,6H), 3,26 (dd.J= 9,8; 3.3 Hz, 0.4H), 3,06 (dd, J = 12,2; 9,4 Hz, 0,6H), 3,01 - 2,92 (m, 0,4H), 2,48 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 1.82 - 1.57 (m. 4H), 1.46 (d,J- 3.0 Hz. 9H), 1,42 (m, 1H), 1,28 (m. 0,6H). 1,27- 1,23 (m, 0,4H).
Korak 4
[0236]U rastvor jedinjenja38-D(507 mg; 2,009 mmol) u etil acetatu (10 mL) i EtOH (10 mL), dodat je 10% Pd/C (52 mg). Reakciona smeša je mešana u atmosferi zasićenoj H2tokom 1,5 h Smeša je zatim profilthrana kroz celit, a filtratje koncentrovan i tako je dobijeno sirovo Jedinjenje 38-E LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat2a Ci2H23N202: 227,18; detektovan: 226,8.
Korak 5
[0237]Smeša sirovog Jedinjenja 38-E (206 mg; 0.910 mmol), Jedinjenja 38-F (330 mg; 0.953 mmol) i NaHCOn(154 mg; 1,833 mmol) u vodi (3 mL) i EtOH (3 ml) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Nakon što je reakciona smeša razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom (x2). ekstrakti su isprani vodom (x1), objedinjeni, osušeni (Na2SO.i) i koncentrovani da bi se dobio sirov piridinski proizvod.
[0238]Neprečišćen ostatak (388 mg) je rastvoren u CH2CI2(4 mL) i 4 N HCI u dioksanu (4 mL). Nakon 1.5 h. dodato je još 4 M HCI u dioksanu (4 mL) i smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Smeša je dalje koncentrovana do suva, ponovo uparena sa toluenom (x1) i osušena u vakuumu tokom 30 minuta.
[0239]Neprečišćen ostatak i 1,8-diazabicikloandek 7-en (OBU) (1,06 mL; 7,088 mmol) u toluenu (10 mL) su mešani na 110°C u vodenom kupatilu. Nakon 30 minuta, smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (40g kolona) upotrebom smeše etil acetat-20% MeOH/etil acetat kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje38-G. H-NMR(400 MHz, hloroform-đ) 5 8,03 (s. 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 5,53 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 5,11 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4 43 -4.30 (m, 2H). 3,89 (dd,J= 12.2; 3.3 Hz. 1H), 3 73 (t,J= 12,0 Hz. 1H), 3,59(dd, J =11,9; 3.3 Hz,1H). 2.53 (d, J=2,8 Hz, 1H), 1.87 - 1,67 (m, 4H), 1,55(d, J =10,0 Hz. 1H), 1,51 - 1,45 (m. 1H). 1,38 (t, J= 7,1 Hz. 3H).LCMS-ESI* ( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C33H26N206: 409,18; detektovan: 409,2
Korak 6
[0240]Smeša jedinjenja38-G(232 mg; 0,568 mmol) u THF (3 mL) i MeOH (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan 1N KOH (3 mL). Nakon 1 sata, reakciona smeša je neutralizovana sa 1 N HCI (~3,1 ml), koncentrovana i ostatak je dodanto koncentrovan upotrebom toluena (x3) Nakon što je ostatak osušen u vakuumu tokom 30 minuta, suspenzija neprećišćenog ostatka. 2,4-difluorobenzilamina (86 mg, 0,601 mmol) i HATL) (266 mg; 0,700 mmol) u CH2CI2(4 mL) i DMF (4 mL) je mešana na 0°C dok je dodavan N.N-diizopropiletilarnin (DIPEA) (0,7 mL; 4,019 mmol). Nakon 45 minuta, dodato je još 2,4-difluorobenzilamina (86 mg; 0,559 mmol), HATU (266 mg; 0,700 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0.7 mL; 4,019 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 1.25 h, smeša je koncentrovana da bi se uklonila većina CH2CI2, a dalje je ista razblažena etil acetatom i isprana sa 5% LiCI (x2) Pošto su vodene frakcije ekstrahovane sa etil acetatom (x1), organske frakcije su objedinjene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (40g kolona) upotrebom smeše etilacetat-20% MeOH/etil acetat kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 38-H'H-NMR(400 MHz, hloroform-đ) 5 10,48 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,40 -7,27 (m, 4H), 6,87-6.75 ( m, 2H), 5,39 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,68 - 4,53 (m, 2H), 3,97 (dd,J =12,5; 3,4 Hz, 1H), 3,77 (t,J- 12,2 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 12.1; 3,3 Hz, 1H), 2,53 (d. J = 3,1 Hz, 1H), 1,88 - 1.62 (m. 4H), 1.59 - 1.42 (m. 2H),<9>F-NMR (376 MHz. hloroform-đ) 5 -112,17 (q,J= 76 Hz, 1F), -114,79 (q,J= 8,6Hz, 1F).LCMS-ESI<+>( m/ z) :[M+H]', izračunat za C?aH;6F2N304: 506,19; detektovan: 506.2
Korak 7
[0241]Jedinjenje38-H(240 mg; 0,475 mmol) je rastvoreno u TFA (3 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta i rastvor je potom koncentrovan. Ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (40g kolona) upotrebom smeše CH2Cb-20% MeOH u CHjCb kao eluentom. Nakon što su prikupljene frakcije proizvoda koncentrovane, ostatak je triturisan u MeCN (~2 mL) na 0°C tokom 15 minuta, a čvrste supstance su izdvojene fitriranjem i isprane sa MeCN Prikupljna čvrsta supstanca je osušena u vakuumu i tako je dobijeno Jedinjenje 38.
[0242] Filtrat je dalje koncentrovan, a ostatak rastvoren u MeCN (-1 mL) i vodi (~1 mL) zagrevanjem Rastvor je lagano ohlađen do sobne temperature i zatim je držan u ledenom vođenom kupatilu 15 minuta Čvrsta supstanca je Izdvojena fitriranjem i isprana sa MeCN, pa osušena u vakuumu Tako je dobijena dodatna količina Jedinjenja 38 'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 11,68 (s, IH), 10,42 (s, 1H), 8,27 (s, 1H). 7,41 - 7,31 (m, 1H), 6,86 - 6,73 (m, 2H), 4.90 ( d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,71 - 4,53 (m, 2H), 4,07 (d,J =10.6 Hz. 1H), 3,90 - 3,67 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,01 (s, 1H). 1,97 - 1,80 (m, 3H), 1,80 - 1,62 (m, 2H). 1S>F-NMR (376 MHz, hloroform-d) č -112,26 (m, 1F), -114.74 (m, 1F). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C2iHlsFjN3Oj: 416,14; detektovan: 416,3.
Primeri 39 i 40
Priprema Jedinjenja 39 i 40
(2R,3S,5R,13aS)-N-(2.4-difluorobenzil)-8-hidroksi-3-metil-7,9-diokso-2,3,4.5,7.9,13,13a-oktahiđro-2 5-metanopirido [V^'^^lpirazinop.l-bKl.^oksazepin-lO-ksrboksamid (39) i (2S,3R,5S,13aR)-N-(2,4-difluorobenzil)-8-hidroksi-3-metil-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido(1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
(40)
[0243]
Korak 1
[0244]Bakar cijanid (290 mg; 3,27 mmol) je resuspendovan u 3.3 mL THF-a i ohlađen na -78°C U kapima je zatim dodat 1,6 M rastvor MeLi (4,1 mL;6,56 mmol) u đietil etru, ps je reakcioni rastvor ostavljen da se zagreje do sobne temperature tokom 2 sata i ponovo ohlađen na -78°C. U kapima su dalje dodati terc-butil (1 R,3R,5S)-6-oksabiciklo[3,1,0]heksan-3-ilkarbamat (330 mg; 1,66 mmol) u 3,3 mL THF-a, a zatim i bor trifluorid dietil eterat (0,25 mL, 1,99 mmol). Rastvor je dalje ostavljen da se zagreje do -30°C tokom 30 minuta i dodatno mešan na temperaturi između -35°C i -25°C tokom jednog sata. Reakcioni rastvor je ponovo zagrejan do sobne temperature, pa tretiran smešom zasićenih NH3(vodeni rastovr) i NH4(vodeni rastvor) i dalje ekstrahovan u EtOAc, opran slanim rastvorom, osušen upotrebom MgS04, profiltriran, koncentrovan i prečišćen upotrebom SGC postupka (0-10% EtOH/DCM) da bi se dobio racemski terc-butil (1S,3S,4S)-3-hidroksi-4-rnetilciklopentilkarbamat<1>H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 5,16 (s. 1H), 3,98 (s, 1H), 3.74 (q, J = 4,3 Hz, 1H) 3,65 (q,J= 7,0 Hz, 1H). 2,23 (dt, J = 14,0; 7,0 Hz, 1H), 1,98 (dt.J =13,3; 7,0 Hz, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 1H), 1,58 - 1,44 (m, 1H). 1,38 (s, 9H), 1.18 (t,J= 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d,J= 7,0 Hz, 3H)
Korak 2
[0245]U rastvor racemskog terc-butil (1S,3S,4S) 3-hidroksi-4 metilctklopentilkarbamata (182 mg; 0,85 mmol) u 3 mL dioksana je dodato 3 ml HCI/dioksana (4M, 12 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata, a potom je ista koncentrovana i dva puta ekstrahovana toluenom da bi se dobila racemska smeša (1S,23,43)-4-amino-2-metilciklopentanola.
Korak 3
[0246]Metil 5-(2,4-difluorobenzilkarbamoil)-1 -(2,2-dihidroksietil)-3-metoksi-4-okso-1,4-dihidropiridin-2-karboksilat (1-C, 310 mg; 0,75 mmol). racemski (1S,2S,4S)-4-amino-2-metilciklopentanol (115 mg; 0,76 mmol) i kalijum karbonat (232 mg; 1,68 mmol) su rastvoreni u 3,8 mL acetonitrila i 0.2 ml sirčetne kiseline, pa mešani na 90"C tokom 2 sata. Nakon toga, reakciona smeša je preraspodeljena između DCM i slanog rastvora, vodena faza je ekstrahovana do DCM, a organske faze su objedinjene, osušene upotrebom MgS04, profiltrirane i koncentrovane, pa prečićene upotrebom SGC postupka (0-10% EtOH/DCM). Tako je dobijen Intermedijer 39-A.
K orak 4
[0247J Intermedijer39-A(190 mg) je razdvojen hiralnim preparativnim HPLC postupkom naLuxceluloza-2 koloni upotrebom smeše ACN:MeOH u odnosu 9:1 kao eluentom, a da bi se dobili Intermedijeri39-B(prvi eluirani pik) i 40-A (drugi eluirani pik) u oblicima obogaćenom enantiomerima. Za intermedijer 39-B: (apsolutna konfiguracija potvrđena kristalografijom X zracima), Hiralni HPLC - retenciono vreme = 3,98 min( Luxceluioza-2 IC, 150 x 4,6 mm, 2 mUmin, 9:1 ACN:MeOH). Za intermedijer 40-A (apsolutna konfiguracija potvrđena kristalografijom X zracima), Hiralni HPLC - retenciono vreme = 6,35 min(Luxceluloza-2 IC. 150 x 4,6 mm, 2 mL/min, 9:1 ACN:MeOH)
Korak 5a
[024S] Magnezijum bromid (68 mg; 0,37 mmol) je dodat u rastvor Intermedijera39-B(83 mg; 0,18 mmol) u 2 mL acetonitrila. Reakciona smeša je mešana na 50°C 1 sat. Dalje je smeša zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI, preraspodeljena između vode i dihlormetanom i zatim je vodena faza ekstrahovana u dihlorometanu Organske faze su objedinjene, osušene upotrebom MgS04, profiltrirane, koncentrovane, pa prečišćene hromatografijom na kolonama sa silika gelom (0-10% EtOH/DCM) Tako je dobijeno Jedinjenje 39.<1>H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 12,32 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 8,29 (s, IH), 7,44 - 7,33 (m, 1H), 6,88-6,76 (m, 2H), 5,37 ( dd. J = 9,5; 4,1 Hz. 1H). 5,28 (t, J = 5,3 Hz, 1H). 4,63(d, J = 5,9 Hz,2H), 4,23 (d,J = 23,0Hz, 2H),3,99 (dd, J = 12,7; 9.5 Hz,1H), 3,72 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,51 (dq, J = 13,7; 6,8: 6,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd,J= 14,7; 8,3; 2,3 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 12,7 Hz. 1H), 1.77 (ddd,J= 12,7: 4,0; 2,9 Hz, 1H). 1,61 (dt, J = 14,6; 5,2 Hz, 2H), 1,24 (t,J= 7.0 Hz, 1H), 1,09 (d,J =7,2 Hz, 3H)LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C2ZH22F2N3O5: 446,15; detektovan: 446,2.
Kor ak 5b
[0249] Magnezijum bromid (59 mg, 0,32 mmol) je dodat u rastvor intermedijera 40-A (70 mg, 0,15 mmol) u 2 mL acetonitrila. Reakciona smeša je mešana na 50°C 1 sat. Dalje je smeša zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI, preraspodeljena između vode i dihlormetana, pa je vođena faza ekstrahovana dihlorometanom Organske faze su zatim objedinjene, osušene upotrebom MgS04, profiltrirane, koncentrovane i prečišćene silika gel hromatografijom (0-10% EtOH/DCM) da bi se dobilo Jedinjenje 40.'H-NMR(400 MHz, hloroform-đ) 5 12.32 (s, 1H), 10,36 (s. 1H), 8,29 (s, 1H). 7,44 - 7,33 (m, 1H), 6,88-6,76 (m. 2H). 5,37 (dd,J = 9,5, 4,1Hz, 1H), 5,28 (t. J=5,3Hz, 1H), 4,63 (d,J =5,9 Hz, 2H), 4,23 (d,J =23,0 Hz, 2H), 3,99 (dd,J =12,7; 9,5 Hz, 1H), 3,72 (q,J= 7,0 Hz, 1H), 2.51 (dq,J= 13,7; 6.8; 6,1 Hz, 1H), 2,15 (ddd. J = 14,7; 8.3; 2.3 Hz. 1H). 1,94 (d, J = 12,7 Hz. 1H), 1,77 (ddd, J = 12,7; 4,0; 2,9 Hz, 1H), 1,61(dt, J- 14,6; 5,2 Hz, 2H), 1,24 (r,J= 7,0 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 7.2 Hz, 3H) LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C22H22F2N2O5: 446,15; detektovan: 446,2
Primer 41
Priprema Jedinjenja 41
(1 R,4S,12aR)-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4.6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a: 1 ',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0250]
Korak 1
[0251] Rastvor Jedinjenja41-A(2020 mg; 7,463 mmol) (pripremljen istim postupkom kao Jedinjenje 38-A) u THF (14 mL) je mešan na 0°C dok je dodavan 2,0 M LIBH4 u THF (7,5 mL; 15 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 21 h, a potom je ohlađena je na 0°C i razblažena sa EA pre nego što je polako dodata voda da bi se reakcija zaustavila, Dve dobijene faze su zatim razdvojene, vodena frakcija je ekstrahovana sa EA (x1), a dve organske frakcije su isprane vodom (x1), objedinjene, osušene (Na?SOfl) i koncentrovane Ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (120g kolona) upotrebom smeše heksana i EA kao eluentima i tako je dobijenoJedinjenje 41-B.LCMS-ESI* ( m/ 2) [M-C4Ve+H]<+>, izračunat za CeHl4NO3:172,10; utvrden;171 95
Korak 2
[0252]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani reaktant41-B(1,6 g; 7,05 mmol) i trietilamin (0,94 g; 9,3 mmol) u DCM (20 mL). Potom je u reakcionu smešu dodat metansulfonil hlond (0,91 g; 8,0 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EA (100 mL) i isprana vodom (2x). Vodene frakcije su ekstrahovane sa EA (1x), dok su organske frakcije objedinjene, osušene (Na2SOi) i koncentrovane Ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (120g kolona, upotreba kertndža) upotrebom smeše heksana i EA kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 41-C.LCMS-ESI<+>( m/ z).[M+H]", izračunat za CieHi<g>FjNsO?: 306; detektovan: 306
Korak 3
[0253]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani reaktant 41-C (2,1 g; 6,9 mmol) i natrijum azid (2,3 g; 34,5 mmol) u DMF (10 mL). Reakciona smeša je zatim mešana na 100°C tokom noći. Smeša je dalje razblažena sa EA (100 mL) i isprana vodom (2x). Vodene frakcije su ekstrahovane sa EA (1x), dok su organske frakcije objedinjene, osušene (Na2SG\i) i koncentrovane Ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (120g kolona i kertridž) upotrebom smeše heksana i EA kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje41-D.LCMS-ESI<*>( m/ z).[M+H]<*>, izračunat za Ci8Hi9F2N207: 253; detektovan: 253
Korak 4
[0254]U rastvor (produvan sa N2) reaktanta41-D(1,3 g) u EA (20 mL) i EtOH (20 mL) je dodat Pd/C(130 mg). Smeša je mešana u atmosferi H2 tokom 3 sata Smeša je dalje profiltrirana kroz celit, pa je filtrat koncentrovan i tako je dobijeno Jedinjenje41-E. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>. izračunat za C,BHi9F2N207: 227; detektovan: 227.
Korak 5
[0255]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani reaktant 41-E (1.05 g; 4,62 mmol) i reaktant 38-F (1.6 g; 4,62 mmol) u etanolu (20 mL). U reakcionu smešu je dalje dodat natrijum bikarbonat (0,77 g; 9,2 mmol) u vodi (20 mL). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći, pa je dalje razblažena sa EA (100 mL) i isprana vodom (2x) Vodene frakcije su ekstrahovane sa EA (1x), dok su organske frakcije objedinjene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Sirovi proizvod (2,4 g) je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]\ izračunat za C1SH19F2N2O7: 556; detektovan: 556
[0256]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipan neprečišćen proizvod iz prethodne reakcije u 4 N HCI/dioksanu (24,7 mL). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 1 sat Nakon koncentrovanja. intermedijer (2,1 g) i DBU (3,27 g; 21.5 mmol) u toluenu (30 mL) su zagrevani do 110°C tokom 1 sata uz mešanje Smeša je ponovo koncentrovana, a ostatak prečišćen CombiFlash® hromatografijom (120g kolona) upotrebom smeše heksana i EA kao eluentima i tako je dobijeno Jedinjenje41-F LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]'. izračunat za Ci8H,9F2N207: 409; detektovan: 409.
Korak 6
[0257]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipan reaktant41-F(0,5 g; 1,22 mmol) u THF (5 mL) i MeOH (5 mL). U reakcionu smešu je dalje dodat 1 N KOH (3.7 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat Reakciona smeša je potom zakišeljena dodavanjem 1 N HCI (3,7 mL). koncentrovana radi uklanjanja većine organskih rastvarača i ekstrahovana sa EtOAc (2x) Organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2S04) i koncentrovani i tako je dobijeno Jedinjenje41-G.
Korak 7
[0258]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani reaktant41-G(0,14 g; 0,37 mmol), (2,4,6-trif!uorofenil)metanamin (0,12 g; 0,73 mmol), N.N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,24 g; 1,84 mmol) i HATU (0,28 g; 0,74 mmol) rastvoreni u DCM (5 mL). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je dalje razblažena sa EA (100 mL) i isprana zasićenim NaHC03(2x), zasićenim NH4CI (2x), pa osušena upotrebom Na2S04 Reakciona je potom koncentrovana, a sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni upotrebom smeše heksana i EtOAc i tako je dobijeno Jedinjenje41-H.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CjeHiaF2N207: 524,5; detektovan: 524,5
Korak 8
[0259] Laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je napunjen reaktantom41-H(0,13 g; 0.25 mmol) u TFA (2 mL), Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni upotrebom EtOAc-MeOH i tako je dobijeno Jedinjenje41. 'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 11,61 (s, 1H), 10,70 - 10,01 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,65(t, J= 8,1 Hz, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,65 (dd,J=6,1; 2,4 Hz, 2H). 4,07 (d,J= 10,9 Hz, 1H). 3,93 - 3,58 (m, 2H), 2.67 (d,J= 3,1 Hz. 1H), 2,08- 1,41 (m, 7H)<19>F-NMR(376 MHz, hloroform-d) 6 -109,22 (d. J= 11,6 Hz, 1F) -111,04- -112,79 (m, 2F)LCMS-ESI* ( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CjiHjoFsN^Os: 434; detektovan: 434,
Primer 42
Priprema Jedinjenja42
(2R,5S,13aR)-8-hidroksi-7.9-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1'.2':4,5] pirazino[2,1 -b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0260]
Korak 1
[0261]1-(2,2-dimetoksietil)-5-metoksi-6-(metoksikarbonil)-4-okso-1,4-dihidropiridin-3-karboksilna kiselina (3,15 g; 10 mmol) u acetonitrilu (36 mL) i sirćetnoj kiselini (4 mL) je tretirana metansulfonskom kiselinom (0,195 mL; 3 mmol) i smeštena u vodeno kupatilo na 75°C. Reakciona smeša je dalje mešana 7 h, ohlađena i čuvana na -10°C tokom 3 dana, a zatim ponovo zagrejena do 75°C tokom 2 h. Ovakav materijal je ohlađen i iskorićen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
Korak 2
[0262]Neprečišćana reakciona smeša iz koraka 1 (20 mL; 4,9 mmol) je prebačena u posudu koja je sadržavala (1R,3S)-3-aminociklopentanol (0,809 g; 8 mmol). Smeša je razblažena sa acetonitrilom (16,6 mL), tretirana kalijum karbonatom (0,553 g; 4 mmol) i zagrevana do 85"C Nakon 2 h. reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i mešana preko noći. Dalje je u smešu dodata 0.2M HCI (50 mL), a bistri žuti rastvor je ekstrahovan dihlorometanom (2x150 mL). Organski slojevi su objedinjeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata, profiltrirani i koncentrovani i tako je dobijeno 1,49 g svetio narandžaste čvrste supstance Rekristalizacijom iz smeše dihlormetana i heksana dobijen je željeniIntermedijer 42A.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C1bH,,N2Oe: 321.11; detektovan: 321,3.
Korak 3
[0263]Intermedijer42-A(0,225 g; 0,702 mmol) i (2,4,6-trifluorofenil)metanamin (0,125 g; 0,773 mmol) su resuspendovani u acetonitrilu (4 mL) i tretirani N.N-diizopropiletilaminom (DIPEA) (0,183 mmol, 1,05 mmol). U ovakvu suspenziju je dalje dodat (dimetilamino)-/V,/V-dimetil(3/-^1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metaniminijum heksafluorofosfat (HATU, 0,294 g; 0,774 mmol). Nakon 1,5 h, sirova reakciona smeša je prebačena u sledeću reakcionu smešu.LCMS-ESI<*>( m/z).[M+H]<*>, izračunat za C22H21F3N3O5: 464,14; detektovan: 464,2.
Korak 4
[0264]U neprečišćenu reakcionu smešu iz prethodnog koraka je dodat MgBr2(0,258 g; 1,40 mmol) Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 10 minuta, a potom je ista zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI i ekstrahovana dva puta sa dihlorometanom Organske faze su spojene, osušene upotrebom MgS04, profiltrirane, koncenttovane i prečišćene hromatografijom na kolonama sa silika gelom (EtOH/dihlormetan) i konačno HPLC postupkom (ACN/HjO sa 0,1% TFA modifikalorom). Tako je dobijenoJedinjenje 42. 'H-NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 5 12.43 (s. 1H), 10,34 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H). 7,19 (t,J= 8,7 Hz, 2H), 5,43 (dd.J- 9,5; 4.1 Hz. 1H), 5,08 (s, 1H), 4,66 (dd.J= 12,9,4,0 Hz, 1H). 4,59 (s, 1H), 4,56- 4,45 (m, 2H), 4,01 (dd.J= 12,7; 9,7 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H), 1.83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,56 (dt,J= 12,0, 3,4 Hz, 1H). LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C2iH19F3N3Os: 450,13; detektovan: 450.2.
Primer 43
Priprema Jedinjenja 43
(12aR)-N-((R)-1-{2,4-difluorofenil)etil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1.4-metanodipirido[1,2-a: 1 ',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0265]
Korak 1
[0266]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani reaktant41-G(0,14 g; 0,37 mmol), (R)-1-(2,4-difluorofeniljetanamin (0,12 g; 0,74 mmol), W,W-diizopropiletilamin (0,24 g; 1,84 mmol) i HATU (0,28 g; 0,74 mmol) rastvoreni u DCM (5 mL), Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata Smeša je zatim razblažena sa EA (100 mL) i isprana zasićenim NaHCOs(2x), zasićenim NHiCI (2x) i osušena upotrebom NajSCv Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje 43-A. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C-,bH1hF2N207; 520; detektovan: 520.
Korak 2
[0267] Laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je napunjen reaktantom43-A(0,14 g; 0.27 mmol) u TFA (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc-MeOH) i tako je dobijeno Jedinjenje43. 1 H-NMR(400 MHz, hloroform-d)č11,65 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,31 (m,IH), 6,99 - 6,62 (m, 2H), 5.64 - 5.32 (m, 1H), 4,90 (d,J= 2,7 Hz. 1H), 4,04 (d,J- 11,5 Hz, 1H), 3,93 - 3.63 (m. 2H), 2.67 (s. 1H), 2,08 -1,40 (m,9H) F-NMR(376 MHz, hloroform-d)0-113,09 (m, 1F), -115,01 (m, 1F).LCMS-ESI'( m/ z) :[M+H]'. izračunat za C?iH7(jF:>N30s: 430; detektovan: 430
Primer 44
Priprema Jedinjenja44
(13aS)-8-hiđroksi-7,9-diokso-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-2.3.4,5,7,9,^^
[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0268]
K orak 1
[0269] .Jedinjenje15-B(40 mg, 0.12 mmol) je rastvoreno u 1 mL acetonitrila i tretirano sa 2,3,4-trifluorobenzilaminom (29 mg; 0.18 mmol), HATU (53 mg; 0,14 mmol) i N.N-diizopropiletilaminom (DIPEA) ( 20 mg; 0,16 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon toga, LCMS analizom je utvrđen potpun utrošak jedinjenja15-Bi obrazovanje intermedijera44-AReakciona smeša je iskorišćena u sledećem koraku.
Korak 2
[0270] U neprečišćen reakcioni rastvor iz prethodnog koraka dodat je dalje MgBr2(63 mg; 0,34 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom jednog sata Smeša je zatim zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI, preraspodeljena između vode i dihlormetana. pa je vodena faza ekstrahovana dihlorometanom Organske faze su dalje spojene, osušene upotrebom MgSOa, profiltrirane, koncentrovane i prečišćene HPLC postupkom (ACN/H2O sa 0,1% TFA modifikatorom). Tako je dobijeno Jedinjenje44. 'H-NMR(400 MHz, OMSO-rJ6) 5 12,45 (s, 1H), 10,38 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7.27 (q, J = 9,2 Hz. 1H), 7,16 (q, J = 8.5 Hz, 1H). 5,42 (dd, J = 9,5; 4,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,76-4,47 (m, 4H), 4,01 (dd,J =12,8; 9,7 Hz, 1H), 1.92 (s. 4H). 1,82 (d.J= 12,1 Hz, 1H), 1,55 (dt,J =12,2; 2,9 Hz, 1H) LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C2iH19F3N3Os: 450,13; detektovan: 450,2
Primer 45
Priprema Jedinjenja45
(13aS)-8-riidroksi-7,9-diokso-N-(2,4,6-t^
[2r1-bj[1,3]oksa2epin-10-karboksamid
[0271]
Korak 1
[0272] Jedinjenje 15-B (38 mg; 0,12 mmol) je rastvorenu u 1 mL acetonitrila i tretirano 2,4,6-trifluorobenzilaminom (34 mg; 0,21 mmol), HATU (50 mg; 0,13 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (DIPEA) ( 23 mg; 0,18 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nakon toga, LCMS analizom je utvrđen potpun utrošak jedinjenja 15-B i obrazovanje intermedijera45-AReakciona smeša je iskorišćena u sledećem koraku.
K orak 2
[0273] U neprečišćen reakcioni rastvor iz prethodnog koraka je dodat MgBr2(55 mg; 0,30 mmol) Reakciona smeša je mešana na 50"C tokom jednog sata. Dalje je smeša zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI. preraspodeljena između vode i dihlormetana, pa je vodena faza ekstrahovana dihlorometanom. Nakon toga, organske faze su objedinjene, osušene upotrebom MgS04, profiltrirane, koncentrovane i prečišćene HPLC postupkom (ACN/H20 sa 0,1% TFA modifikatorom). Tako je dobijeno Jedinjenje 45.'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 12 37 (s. 1H). 10,37 - 10,25 (m, 1H), 8,37 (s. 1H), 7.14 (t. J = 8,7 Hz, 2H). 5,37 (dd.J= 9,5; 4.0 Hz. 1H), 5,02 (s, 1H), 4.66 - 4,40 (m, 4H), 3,95 (dd,J = 12,8; 9,6 Hz, 1H), 1,87 (s, 4H), 1.77 (d,J =11,9 Hz, 1H), 1,50 (dt, J = 11,8; 3,2 Hz, 1H)LCMS-ESI<*>
( m/ z) :[M+H]\ izračunat za C2iHiSF3N305: 450,13; detektovan: 450,2
Primer 46
Priprema Jedinjenja46
(13aS)-N-{2,S-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9.13 ,13a-oktahidro-2,5-metanopiridoi1',2':4,5]pirazino [2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0274]
Korak 1
[0275]Jedinjenje 15-B (38 mg; 0,12 mmol) je rastvoreno u 1 mL acetonitrila i tretirano 2,6-difluorobenzilaminom (19 mg; 0,14 mmol), HATU (56 mg; 0,15 mmol) i N,N-diizopropiletilaminom (DIPEA) (20 mg; 0,15 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. Nakon toga, LCMS analizom je utvrđen potpun utrošak jedinjenja15-Bi obrazovanje intermedijera46-AReakciona smeša je iskorišćena u sledećem koraku.
Korak 2
[0276]U neprečišćen reakcioni rastvor iz prethodnog koraka je dodat MgBr2(50 mg; 0.27 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50X tokom jednog sata, zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI. preraspodeljena između vode i dihlormetana, pa je vodena faza ekstrahovana dihlorometanom Organske faze su dalje objedinjene, osušene upotrebom MgSO^, profiltrirane, koncentrovane i prečišćene HPLC postupkom (ACN/H20 sa 0,1% TFA mođifikatorom) Tako je dobijeno Jedinjenje 46'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) 6 12,37 (s, 1H), 10.33 - 10,26 (m. 1H), 8,37 (s. 1H), 7 39 -7.29 (m, 1H), 7,05 (t,J = 7,9Hz.2H), 5,37 (dd, J =9,5; 4,1 Hz. 1H), 5,02 (s, 1H), 4,66-4,45 (m, 4H), 3,95 (dd, J = 12,7; 9,6 Hz. 1H), 1,87 (s, 4H),1,77 (d. J-12,0 Hz. 1H). 1,50 (dt, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CjiHjoFzNsOs; 432,14; detektovan: 432.2.
Primer 47
Priprema Jedinjenja47
(1R.4S,12aR)-N-(2,4-difluorobenz^ d]pirazin-9-karboksamid
[0277]
Korak 1
[0278]Neprečišćena kiselina41-G(0,45 g; 1.18 mmol), 2,4-difluobenzilamin (0,35 g, 2,44 mmol), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0.79 g; 6,11 mmol) i HATU (0,93 g; 2,44 mmol) su rastvoreni u DCM ( 10 ml) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata Smeša je zatim razblažena sa EA (100 mL), isprana zasićenim NaHCOj(2x), zasićenim NHjCI (2x) i osušena upotrebom NajSCv Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje 47-A LCMS-ESI<*>
( m/ z).[M+H]<*>. izračunat za CisHi^^O?: 506: detektovan: 506
Korak 2
[0279] U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipan reaktant47-A(0,5 g; 0,99 mmol) u TFA (6 mL) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc-MeOH) i tako je dobijeno Jedinjenje 47. 'HNMR(400 MHz, hloroform-d)511,70 (s. 1H), 10,44 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). 7,60 - 7.29 (m. 1H), 6,95 - 6.58 (m, 2H). 4,10 ( s, 1H), 4,02 - 3.54 (m. 3H), 2,68 (d, J = 3,1 Hz, 1H). 2,00 - 1.40 (m, 8H). 19F NMR (376 MHz, hloroform-d) 5 -112,31 (d,J= 8,0Hz, 1F), -114,77 (d, J = 8.4Hz, 1F).LCMS-ESI* ( m/ z) :[M+H]'. izračunat za C?iHjoF?N305: 416: detektovan 416
Primer 48
Priprema Jedinjenja48
(1S,4RJ2aS)-N-(2.4-difiuorobenzil^ d]pirazin-9-karboksamid
[0280]
[0281]Jedinjenje48-Bje pripremljeno analogno Jedinjenju55-Hiz Primera 55, zamenom Jedinjenja48-Aza55-A.Jedinjenje48je pripremljeno kao što je to opisano za Jedinjenje 38 u Primeru 38, zamenom Jedinjenja 48-B sa 38-Bi tako je dobijeno Jedinjenje 48. 1 H-NMR (400 MHz,hloroform-d) & 11,79 (s,1H), 10.44 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 1H), 6,86 - 6,74 (m 2H), 4,74 ( s, 1H), 4,63 (d.J= 5,8 Hz. 2H), 4,19 (m, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 2H), 2,83 (s, 1H), 1,92 - 1,68 (m. 6H). F NMR (376 MHz, hloroform-d) 5 -112,3 (m, 1F), -114,8 (m 1F).LCMS-ESI<*>( m/ z) :
[M+H]', izračunat za C?iH?0F?N3O4: 416,14; detektovan: 416,07.
Primer 49
Priprema Jedinjenja 49
(2S,5R,13aS)-8-hidroksi-7,9-diokso-N-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3,4,5,7.9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2,:4,5]pirazino[2,1 -b][1,3]oksazepin-10-ka rboksamid
[0282]
Korak 1
[0283] Jedinjenje 15-B (44 mg; 0,14 mmol) je rastvoreno u 1 mL acetonitrila i tretirano (3-(trifluorometil)piridin-2-l)metanaminom (38 mg; 0,18 mmol, HCI so), HATU (69 mg; 0,18 mmol) i NN-diizopropiletilaminom (DIPEA) (0,07 ml, 0,40 mmol), pa je smeša dalje mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon toga, LCMS analizom je utvrđen potpun utrošak jedinjenja15-Bi obrazovanje intermedijera49-AReakciona smeša je tskorišćena u sledećem koraku
Korak 2
[0284] U neprečišćen reakcioni rastvor iz prethodnog koraka je dodat MgBrj(51 mg; 0,28 mmol). Reakciona smeša je potom mešana na 50°C tokom 90 minuta, zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI, preraspodeljena između vode i dihlormetana, pa je vodena faza estrahovana dihlormetanom. Nakon toga, organske faze su objedinjene, osušene upotrebom MgSCU, profiltrirane, koncentrovane i triturisane metanolom, a zatim i dietiletrom, i tako je dobijenoJedinjenje 49, 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 12,42 (s, 1H). 10,80 - 10.70 (m, 1H). 8,83 (d,J =5,0 Hz. 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd,J =7,7; 5,2 Hz, 1H), 5,43 (dd,J =9,5; 4,0 Hz, 1H). 5.08 (s. IH), 4,86 - 4,80 (m, 2H), 4,67 (dd, J = 12,9; 4,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,02 (dd,J= 12,6; 9,8 Hz, 1H), 1,93 (s, 4H). 1.82 (d, J = 12.1 Hz, 1Hj, 1,60 - 1,52 (m,1H). LCMS-ESI* ( m/ z) ;[M+H]', izračunat za C:>,H?0F3N.,O5: 465,1-i, detektovan; 465,2.
Primeri 50 i 51
Priprema Jedinjenja 50 i51
N-{2,4-difluorobenzil)-9-hidroksi-8,10-diokso-2,3,5,6,8.10,14.14a-oktahidro-2,6-metanopindo(1,,2,;4,5]pirazino[2.1-b][1,6,3] dioksazocin-11-karboksamid (50) i (51)
[0285]
Korak 1
[028G]Metil 5-(2,4-difluorobenzilkarbamoil)-1-(2,2-dihidroksietil)-3-metoksi^ (1-C, 392 mg; 0,95 mmol) (Primer 87), racemski c/s-5-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (Internacionalni patetni spis VVO 2012/145569, Bennett BL i saradnici, prijavljen 20 aprila 2012. god.) (112 mg; 0,95 mmol) i kalijum karbonat (134 mg; 0,97 mmol) su rasvoreni u 3,8 mL acetonitrila i 0,2 mL sirćetne kiseline, pa je smeša mešana na 90"C tokom 90 minuta. Reakciona smeša je zatim preraspodeljena između DCM i slanog rastvora, vodena faza je ekstrahovana sa DCM, a organske faze su objedinjene, osušene upotrebom MgS04, profiltrirane, koncentrovane i prečišćene SGC postupkom (0-10% EtOH/DCM) da bi se dobio Intermedijer50-A.
Korak 2
[0287]Intermedijer50-A(40 mg) je razdvojen hiralnim SFC postupkom na Chiralpak IC koloni upotrebom 10% DMF kao eluentom, u atmosferi natkritićno zasićenoj ugljen dioksidom, a da bi se dobili Intermedijeri50-B(prvi eluirani pik) i 51-A (drugi eluirani pik) u oblicima obogaćenim enantiomerima Za intermedijer50-B:(apsolutna konfiguracija nepoznata),Hiralni HPLC- retenciono vreme = 11.48 minuta (Chiralpak IC, 150 x 4,6 mm. 1 mL/min MeOH) Za ntermedijer 51-A (apsolutna konfiguracija nepoznata), HiralniHPLC- retenciono vreme = 14,35 minuta (Chiralpak IC. 150 x4,6 mm, 1 mUmin MeOH)
Korak 3a
{0288] Magnezijum bromid (12 mg; 0.06 mmol) je dodat u rastvor Intermedijera 50-B (10.5 mg; 0,02 mmol, apsoiutna konfiguracija nepoznata) u acetonitrilu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 50°C 1 sat, zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI, preraspodeljena između vode i dihlormetana, pa je vodena faza ekstrahovana dihlorometanom. Nakon toga, organske faze su objedinjene, osušene upotrebom MgSCU, profiltrirane. koncentrovane i prečišćene HPLC postupkom (ACN/HjO sa 0,1% TFA modifikatorom) Tako je dobijeno Jedinjenje 50.'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 6 10,47 (t,J= 5.8 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,35 (q,J= 8,6, 8,2 Hz, 1H). 6,81 (q,J= 8,7; 8,0 Hz, 2H), 6,41 (dd,J =10,0; 3,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,36 - 4,26 (m, 2H), 4,20 - 4.08 (m, 2H). 3,98 (dd,J =12.4; 10,2 Hz, 1H), 3,88( t, J =11,8 Hz, 2H), 2,27 (dt,J= 13,3, 3.1 Hz, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 1H) LCMS-ESI<+>( m/ z) :[M+H]', izračunat za C2iHj0F?N3O6: 448,40, detektovan: 448,2
Korak 3b
[0289]Magnezijum bromid (13 mg, 0,07 mmol) je dodat u rastvor Intermedijera51-A(13,2 mg; 0,03 mmol, apsolutna konfiguracija nepoznata) u acetonitrilu (1 mL). Reakciona smeša je mešana na 50°C 1 sat. zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI, preraspodeljena između vode i dihlormetana, pa je vodena faza ekstrahovana dihlorometanom Organske faze su zatim objedinjene, osušene upotrebom MgS04. profiltrirane. koncentrovane i prečišćene HPLC postupkom (ACN/H2O sa 0,1% TFA modifikatorom). Tako je dobijeno Jedinjenje51. 'H-NMR(400 MHz, hloroform-đ,) 5 10,47 (t,J~5,8 Hz, 1H), 8,42 (s. 1H), 7,35 (q,J= 8,6, 8,2 Hz, 1H), 6.81 (q,J= 8,7; 8,0 Hz, 2H), 6,41 (dd,J= 10,0; 3,6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4.36-4,26 (m. 2H), 4,20 -4,08 (m, 2H), 3.98 (dd.J =12,4; 10,2 Hz, 1H), 3,88ftJ = 11,8 Hz, 2H), 2,27 (dt, J = 13,3; 3,1 Hz, 1H), 2,15 - 2,06 (m, 1H).LCMS-ESI<*>"( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CjiHjoFjNaOe: 448,40; detektovan 448,2
Primer52
Priprema Jedinjenja 52
(2S,5R,13aS)-N-(2-ciklopropoksi-4-fluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2.5-metanopirido [1',2';4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0290]
Korak 1
[0291]Rastvor ciklopropanola (1.9 g; 29 mmol) u 20 mL dioksana u kapima je dodat u rastvor natrijum hidrida (60% disperzija u mineralnom ulju, 1,04 g; 26 mmol) u 80 mL dioksana, ohlađenom do 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, a zatim je postepeno dodat (u porcijama) 2,4-difluorobenzonitril (3,48 g; 25 mmol) i temperatura reakcije je podignuta na 95°C. Reakcioni rastvor je nakon mešanja od 18 sati ohlađen do sobne temperature, razblažen etil acetatom, ispran dva puta vodom i dva puta rastvorom soli, pa osušen upotrebom MgSOo, izdvojen filtriranjem i koncentrovan upotrebom kolone sa silika gelom. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gel koloni (0-10% EtOAc/heksani) dobijen je 2-ciklopropoksi-4-fluorobenzonilril<1>H-NMR(400 MHz, hloroform-d)5 7,52 (dd.J= 8.6; 6,2 Hz. 1H), 7,05 (dd.J= 10,5, 2,3 Hz, 1H). 6,73 (td,J= 8.2: 2,3 Hz, 1H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 0,87 (m, 4H).
Korak 2
[0292]U suspenziju litijum aluminijum hidrida u THF (1M, 15 mL, 15 mmol), ohlađenu do 0°C, u kapima je dodat 2-ciklopropoksi-4-fluorobenzonitnl u 14 mL dietil etra. Reakcioni rastvor je mešan 3 sata, pa je dalje postepeno zagrevan do sobne temperature i opet ponovo ohlađen do 0°C Zatim je u kapima dodato još 8 mL litijum aluminijum hidrida u THF (1M, 8 mmol) i smeša je dodatno mešana 90 minuta. Reakcija je zaustavljena sekvencijalnim dodavanjem 0,9 mL vode, 0,9 ml 15% NaOHo^ i 2.7 mL vode Reakciona smeša je zatim profiltrirana kroz celit uz ispiranje dietil etrom, pa je talog osušen upotrebom MgSCt i potom koncentrovan da bi se dobio 2-ciklopropoksi-4-fluorobenzilamin čistoće dovoljne da se razmatra kao sirova supstancaH-NMR(400 MHz. hloroform-d.) 5 7,17 - 7,08 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 10.9; 2,4 Hz, 1H), 6,61(td, J = 8,3; 2,5Hz, 1H), 3,78-3,66 (m, 3H), 0,89 - 0,72 (m, 4H).
Korak 3
[0293]Jedinjenje15-B(46 mg: 0,14 mmol) je rastvoreno u 1 mL acetonitrila i tretirano 2-ciklopropoksi-4-fluorobenzilaminom (32 mg; 0,18 mmol), HATU (62 mg; 016 mmol) i N,N-diizopropileti!aminom (DIPEA) ( 0.04 mL; 0,22 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata Nakon toga, LCMS analizom je utvrđen potpuni utrošak jedinjenja15-Bi obrazovanje intermedijera52-A.Reakciona smeša je iskorišćena u sledećem koraku
Korak 4
[0294]U neprečišćen reakcioni rastvor iz prethodnog koraka dodat je MgBr?(56 mg; 0,30 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50"C tokom 90 minuta, zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI, preraspodeljena između vode i dihlormetana, pa je vodena faza je estrahovana dihlormetanom. Nakon toga, organske faze su spojene, osušene upotrebom MgS04, profiltrirane, koncentrovane i prečišćene HPLC postupkom (ACN/H;0 sa 0,1% TFA modifikatorom) Tako je dobijeno Jedinjenje 52.<1>H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)512,44 (s, 1H), 10,21 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 7,12 (dd,J= 11,2, 2,5 Hz, 1H), 6,72 (td,J= 8,5; 2,5 Hz, 1H), 5,42 (dd,J= 9,6; 4,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,66 (dd, J = 12,8; 4,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H). 4,34 (dd,J =5,6; 2.4 Hz, 2H), 4,04-3,91 (m, 2H), 1,92 (s. 4H), 182 (d, J = 11,9 Hz, 1H). 1,55 (dt,J =12,4; 3,5 Hz. 1H), 0,80 (q. J = 6.3, 5,7 Hz, 2H), 0,72 (q, J = 6,0; 4,9 Hz, 2H) LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>.izračunat za CmH^FN^O«: 470,17; detektovan: 470,1
Primer53
Priprema Jedinjenja53
(2R,5S,13aR)-N-(2-ciklopropoksi^-fluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oklahidro-2,5-metanopirido [1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1.3]oksazepin-10-karboksamid
[0295]
Korak 1
[0296] Jedinjenje 42-A (46 mg, 0,14 mmol) je rastvoreno u 1 mL acetonitrila i tretirano 2-ciklopropoksi-4-fluorobenzilaminom {33 mg; 0,18 mmol), HATU (61 mg; 0,16 mmol) i N.N-diizopropiletilaminom (DIPEA) ( 0,04 mL. 0,24 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata Nakon toga. LCMS analizom je utvrđen potpuni utrošak jedinjenja 42-A i obrazovanje intermedijera 53-A Reakciona smeša je iskorišćena u sledećem koraku.
Korak 2
[0297] U neprečišćen reakcioni rastvor iz prethodnog koraka je dodat MgBr2(55 mg; 0,30 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 90 minuta, pa je zakišeljena 10% vodenim rastvorom HCI, preraspodeljena između vode i dihlormetana i vodena faza je estrahovana dihlormetanom. Nakon toga, organske faze su spojene, osušene upotrebom MgSOii, profiltrirane, koncentrovane i prečišćene HPLC postupkom {ACN/H20 sa 0,1% TFA modifikatorom). Tako je dobijeno Jedinjenje 53 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)512,44 (s, 1H), 10.21 (t,J =5,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 7,12 (dd,J= 11,2; 2,5 Hz, 1H), 6,72 (td,J= 8,5; 2.5 Hz,1H), 5,42 (dd,J= 9,6, 4,1 Hz, 1H), 5,07 (s. 1H), 4,66 (dd,J =12,8; 4,1 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H). 4,34 (dd, J = 5,6; 2.4 Hz. 2H), 4,04 - 3,91 (m, 2H), 1,92 (s, 4H), 1,82 (d, J = 11,9 Hz, 1H),1,55 (dt, J =12,4; 3,5 Hz. 1H), 0,80 (q.J=6,3; 5,7 Hz, 2H), 0,72 (q,J =6,0: 4,9 Hz, 2H), LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat zaC7lV\ 2' JF^ Ob470,17; detektovan: 470,1
Primer 54
Priprema Jedinjenja 54
(2R,5S)-N-((S)-1-(2,4-difluoarfenil)-2,2,2-trifluoroetil)-8-hidroksi-7.9-diokso-2,3,4,5,7,9,13.13a-oktahidro-2,5-metanopirido[1',2':4,5]pirazino[2,1-bj[1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0298]
K orak 1
[0299]U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom su sipani reaktant54-A(0,02 g; 0,06 mmol). (S)-1-(2.4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanamin (0,019 g, 0,09 mmol), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0.048 g; 0,38 mmol) i HATU (0,036 g; 0,09 mmol) u DCM (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je dalje je dalje koncentrovana, ponovo rastvorena u EtOAc (50 mL), isprana zasićenim NaHC03(2x), zasićenim NH4CI i osušena upotrebom Na2SO,|. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom n3silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje54-B. LCMS-ESf( m/ z) :[M+H]*, izračunat za C:aHi=,F?N207. 514, detektovan 514.
Korak 2
[0300]U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom su sipani reaktant54-B(0,03 g; 0,058 mmol) i magnezijum bromid (0,03 g; 0,15 mmol) u acetonitrilu (2 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 50"C Nakon 10 minuta, reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodata je 1 N hlorovodonična kiselina (0,5 mL) Zatim je reakciona smeša razblažena sa MeOH (2 mL) Nakon filtriranja, sirova supstanca je prečišćena preparativnim HPLC postupkom (30-70% acetonitriLvoda, 0,1% TFA) Tako je dobijeno jedinjenja 54 u vidu TFA soli'H-NMR(400 MHz, hlorotorm-d) č 11,28 (d, J =9,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,54 (q,J= 7,8 Hz, 1H), 7,12 - 6.76 (m. 2H), 6,40 - 5,98 (m. 1H), 5.57 - 5,18 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,29 (dd,J= 13,1; 4,0 Hz, 1H), 4,05 (dd. J = 12,9; 9,3 Hz, 1 H), 2,39- 1.94 (m. 4H), 1,86 (I.J= 10,5 Hz, 1H), 1,60 (dt, J = 12,6; 3,4 Hz, 1H).,<9>F-NMR(376 MHz, hloroform-d)0-75.30 (t, J = 6.8 Hz, 3 F). -108,33 (dd,J= 8,6; 6,3 Hz, 1F). -111,56 - -113,23 (m, 1 F). LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C2iH20F2N3O5: 500; detektovan: 500
Primer55
Priprema Jedinjenja55
(1R,4S,12aS)-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipindo[1,2-a:1',2'-d)pirazin-9-karboksamid
[0301]
Korak 1
[0302]Smeša jedinjenja55-A(40,60 g; 150 mmol) i Pd(OH)2/C (12 g) u EtOH (400 mL) mešana je na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi Hz. Reakciona smeša je dalje profiltrirana i tretirana sa HCI/EtOH (400 ml) Smeša je ponovo mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h Reakciona smeša je zatim koncentrovana i tako je dobijeno Jedinjenje55-8koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja, LCMS-ESI<+>( m/ z) :[M+H]<+>, izračunat za CsHI6NO: 170,1; utvrđen: 170,2
Korak 2
[0303]U rastvor Jedinjenja55-B(92,25 g, 0,45 mol) i KjK03( 16*6,30 g, 1,35 mol) u CH3CN (1 L) je dodat benzil bromid (76,50 g; 0,45 mol) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zatim profiltrirana, koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni i tako je dobijeno Jedinjenje55-c.
Korak 3
[0304]U smešu diizopropilamina (50 g; 0,50 mol) u THF (400 mL) je dodat n-BuLi (200 mL; 0,50 mol) na temperaturi od -73°C i u atmosferi N2. Nakon 0,5 h, reakciona smeša je zagrevana do 20°C i mešana 0,5 h. Smeša je zatim ohlađena do -78°C i dodat je rastvor jedinjenja55-C(64,75 g; 0,25 mol) u THF (600 mL), opet u atmosferi zasićenoj N2. Smeša je dalje mešana tokom 4 h i reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog NH4CI rastvora. Smeša je dalje ekstrahovana sa EtOAc, a organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen upotrebom Na2SOj, izdvojen filtriranjem i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni i tako je dobijeno Jedinjenje55-D.
K orak 4
[0305]Smeša Jedinjenja55-D(129,50 g 0,50 mol) u 4N HCI (1,30 L) je grejana na temperaturi refluksa tokom 4 h Smeša je dalje koncentrovana, a ostatak je prečišćen upotrebom HPLC postupka i tako je dobijeno Jedinjenje 55-E.
Korak 5
[0306]Smeša Jedinjenja55-E(47 g; 176 mmol) i Pd(OH)2/C (9 g) u EtOH (400 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći u atmosferi zasićenoj H2. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i tako je dobijeno Jedinjenje55-Fkoje je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.'H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 4,22 (s. 1H), 4,06 (s, 1H), 2,98-2,95 (d,J -11,2 Hz, 1H), 1,96-1,93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1,86-1,82 (m, 2H), 1,76-1.74 (d,J = 9.2Hz, 2H), 1,49 (s, 1H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C,H12N02:142,1; utvrđen 142,1.
Korak 6
[0307]U smešu Jedinjenja55-F(29,20 g; 165 mmol) i 2N rastvora NaOH (330 mL; 0,66 mol) u dioksanu (120 mL) dodat je Boc20 (39,60 g; 181 mmol) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeši je podešen pH = 5 - 6 sa 3N HCI i potom je ona ekstrahovana sa DCM. Organski sloj je osušen upotrebom NajSOa, pa je izdvojen filtriranjem i koncentrovan i tako je dobijeno Jedinjenje55-G 'H-NMR(400 MHz, CDCI-i) 6 4,40 (s, IH), 4,26 (s, 1H), 2,89 (s. 1H), 1,76-1,74 (s, 1H), 1,69-1,59 (m, 4H), 1,50 (s, 1H). 1,47 (s. 9H).LCMS-ESI* fm/z'.[M+Na]*izračunat za C12H,9NNa04: 264,1; detektovan: 264.1
Korak 7
[0308]U smešu Jedinjenja 55-G (500 mg; 2.07 mmol) u THF (10 mL), ohlađenom na 0°C, polako je dodat BH3-DMS-THF kompleks (2N u THF, 8,23 mmol, 4,1 mL). Došlo je do izdvajanja gasa. Unutrašnja temperatura je praćena da bi se sprečilo prekomemo zagrevanje reakcione smeše. Smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature preko noći. Kada je LC/MS analizom utvrđeno da je preostalo nešto polaznog materijala, dodato je još 2 mL BH3-DMS-THF komplesa i smeša je mešana dodatna 3 h, a zatim opet ohlađena do 0°C i reakcija je lagano zaustavljena dodavanjem metanola (opet je došlo do izdvajanja gasa) Unutrašnja temperatura reakcije je praćena kako bi se osigurala temperatura ispod 25°C Smeša je koncentrovana i zatim prečišćena silika gel hromatografijom (20-40% EtOAc/heksani). Tako je dobijeno Jedinjenje55-H.
Korak 8
[0309]Jedinjenje 55 je dobijeno kao što je opisano u Primeru 41, zamenjom Jedinjenja 55-H za41-B,Tako jedobijeno Jedinjenje 55. 'H-NMR (400 MHz,DMSO-đ6) 0 11,81 (s, 1H), 10,40(t, J = 5,8Hz. 1H), 8,39 (s. 1H), 7,19 (t, J =8.6Hz, 2H), 4,59-4,48 (m, 4H), 4,16 (t, J = 12,2 Hz. 1H), 4,03 (d,J =12,2 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H). 1,75 (d,J = 10,1Hz, 1H), 1,69 - 1,55 (m, 5H)<19>F NMR (376 MHz, DMSO-d6) 6 -109,3 (m, 1F), -112,5 (m, 1F)LCMS-ESI<*>( m/ z) :
[M+H]<*>, izračunat za CjiH^FnNjO«: 434.13; detektovan: 434,32.
Primer 56
Priprema Jedinjenja 56
(1R,2S,4R,12aR)-2-fluoro-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-triflucrobenzil)-1,2,3,4,6,8,12.12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0310]
Korak1
[0311]Rastvor Jedinjenja 56 A (5 g; 19,43 mmol) u tetrahidrofuranu {65 ml) je hlađen u ledenom vodenom kupatilu dok je u kapima dodavan 0,5 M 9-borbiciklo[3,3,1]nonan (48,58 ml). Reakciona smeša je zatim zagrevana do sobne temperature. Nakon 18 časova, reakciona smeša je ohlađena do 0°C i u kapima je dodata smeša 2M natrijum hidroksida (34 ml) i vodonik peroksida (9.34 ml, 97,15 mmol) Nakon 2 sata na 0°C, reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 1 sat, Smeša je dalje razblažena sa EtOAc i isprana vodom Vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc, a organske frakcije su spojene, osušene (Na^SOj) i koncentrovane Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (50-70% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje56-B(3,05 g; 57%)LCMS-ESI( m/ z) :
[M+H]<*>,izračunat za Ci6HjiN03: 275,34; detektovan: 276.122
Korak 2
[0312]U rastvor Jedinjenja56-B(1,45 g; 5,27 mmo!) u N N dimetilformamidu (12 mL) dodati su terc-butilhlorodifenilsilan (1,51 ml, 5,79 mmo!) i imidazol (1,08 g; 15,8 mmol). Nakon 18 sati, smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (2x). organske frakcije su objedinjene, osušene (Na2SOj) i koncentrovane Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (10-20% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje 56-C (2,6 g; 96,1%).LCMS-ESI( m/ z) :[ M+ H]", izračunat za C32H3sN03Si: 513,74; detektovan: 514,625.
Korak 3
[0313]U rastvor Jedinjenja 56-C (3,27 g; 6,36 mmol) u EtOH (26 mL) i sirćetnoj kiselini (3 mL) dodat je 10% PdOH/C (0,52 g; 3,7 mmol) i suspenzija je snažno mešana tokom 20 sati uParraparaturi pod pritiskom od 50 atm. Nakon filtriranja kroz celit, talog je ispran sa EtOH, a filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u etanolu (26 ml) i sirćetnoj kiselini (3 ml, 52,4 mmol), tretiran sa 10% PdOH/C (0,52 g; 3,7 mmol) i ponovo snažno mešan tokom 20 sati uParraparaturi pod pritiskom od 50 atm. Dalje je smeša ponovo profiltrirana kroz celit, talog je ispran sa EtOH i filtrat je koncentrovan u vakuumu do suva Tako je dobijen sirovi reaktivni proizvod (2,07g, 79,4%).LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>, izračunat za C24H3iN03Si: 409,59; detektovan, 410,485.
[0314]U neprečišćen ostatak (2 g; 4,88 mmol) i di-tert-butil dikarbonat 97% (2,14 g; 9,79 mmol) u THF (20 ml) je dodat N.N-diizopropiletilamin (DIPEA) (2,14 ml, 12,27 mmol). Nakon 20 h, reakciona smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (2x), pa su dve organske frakcije isprane vodom, spojene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (10-20% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje 56-D (2.13 g; 86,14%), LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]*, izračunat za C3oH4iN05Si: 523,74; detektovan: 523,922
K orak 4
[0315]Rastvor 56-D (2,07 g; 4,06 mmol) u THF (20 ml) je mešan u ledenom vodenom kupatilu dok je dodavan 2,0 M LIBH4u THF (4,07 ml), pa je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h Nakon toga, reakciona smeša je razblažena etil acetatom i polako tretirana vodom Dve faze su razdvojene,3vodena frakcija je ponovo ekstrahovana etilacetatom Dva organske frakcije su zatim isprane vodom, spojene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (20^40% EOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje 56-E (1.59 g; 81,3%). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C2eH39N04Si 481,7; detektovan: 482,337.
Korak 5
[0316]Smeša Jedinjenja 56-E (1,58 g; 3,28 mmol). ftalimida (0.79 g, 5,3S mmol) i tnfenilfosfina (1.93 g. 7,37 mmol) u THF (90 ml) je ohlađena u ledenom vodenom kupatilu. Potom je dodat diizopropil azodikarboksilat, 95% (1,46 ml, 7.42 mmol) Smeša je dalje ugrejana do sobne temperature i mešana 20 h Nakon toga, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u etru, pa je sve ponovo ohlađeno u ledenom vodenom kupatilu i mešano 1,5 h Čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (10-30% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno amino jedinjenje sa zaštitnom grupom (1,86 g; 92,8%)
[0317]Rastvor zaštićenog amino jedinjenja 56-F (1,85 g; 3,03 mmol) i hidrazin hidrata (0,6 ml, 12,39 mmol) u etanolu (19 ml) je mešan na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena u ledenom vodenom kupatilu, dodat je etar (10 ml) i smeša je mešana još 30 min. Dobijeni čvrsti ostatak je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan u vakuumu do suva
Korak 6
[0318]Smeša neprečišćenog amino Jedinjenja56-F(991 mg; 2,06 mmol), Jedinjenja 38-F (Primer 38) (714 mg; 2,06 mmol) i NaHC03(347 mg; 4,12 mmol) u vodi (15 mL) i EtOH (15 mL) je mešana 20 h. Reakciona smeša je zatim koncentrisana u vakuumu, a ostatak je preraspodeljen između vode i EtOAc Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc, a organski slojevi su objedinjeni, osušeni (Na2SO.,) i koncentrovani. Ostatak (1,5 g) je rastvoren u CH2Cl2(5 mL) i 4N HCI u dioksanu (18,6 mL) Nakon 1,5 sata, smeša je koncentrovana do suva. uparena zajedno sa toluenom i osušena u vakuumu.
[0319]Neprečišćeni ostatak (1,38 g) i DBU (1,4 mL; 9.38 mmol) u toluenu (25 mL) su mešani na 110°C. Nakon 35 minuta, smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (5-15% MeOH/EtOAc). Tako je dobijeno Jedinjenje56-G(450 mg; 72.3%)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C3SH42N206Si: 662,85; detektovan 663,766.
Korak 7
[0320]Smeša Jedinjenja56-G(890 mg. 1,34 mmol) u MeOH (14 ml) i THF (14 ml) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan 1M KOH (7,09 mi). Nakon 30 min, reakciona smeša je neutralizovana sa 1N HCI, ekstrahovana sa EtOAc (2x), pa su organski slojevi spojeni, osušeni (Na2SOj) i koncentrovani.
[0321]Suspenzija sirovog ostatka (850 mg), 2,4,6-trifluorobenzilamina (248 mg; 1,54 mmol) i HATU (662 mg; 1,74 mmol) u dihlorometanu (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan N,N-diizopropiletilamin (DIPEA)
(1,63 ml, 9,37 mmol). Nakon 1 h, dodato je još 2,4,6-difluorobenzilamina (32 mg; 0,2 mmol), HATU (153 mg; 0,4 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,12 ml. 0,67 mmol) Po isteku 30 minuta, smeša je razblažena vodom, ekstrahovana u EtOAc (3x), organski slojevi su spojeni, osušeni (Na?SOa) i koncentrovani, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (50-75% EtOAc/heksani). Tako je dobijeno Jedinjenje56-H(919 mg; 88.23%).LCMS-ESf( m/ z).[M+H]\ izračunat za C^HjjFjNsO^Si; 777,9; detektovan: 778,409.
Korak 8
[0322]Rastvor Jednjenja56-H(915 mg; 1,18 mmol) u THF (5 ml) je mešan u ledenom vodenom kupatilu dok je u kapima dodavan 1,0 M tetrabutilamonijum fluorid u THF (1,18 ml). Dobijena smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je dalje koncentrovana u vakuumu, pa je ostatak razblažen sa EtOAc, ispran vodom, osušen (Na2S04), koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (50-75% EtOAc/heksani zatim 5% MeOH/EtOAc). Dobijeni materijal (248 mg; 0,46 mmol) je rastvoren u dihlorometanu (2 mL) i hlađen do - 78°C dok je u kapima dodavan dietilaminosumpor trifluorid (0,07 mL, 0.55 mmol) Reakciona smeša je dalje grejana do sobne temperature i mešana 1 sat. Smeša je ponovo ohlađena u ledenom vodenom kupatilu i reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićenog NaHCOj. Nakon toga, dve faze su razovojene, vodena frakcija je ekstrahovana sa CH2CI2, dok su dve organske frakcije objedinjene, osušene (NajSOj) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (1% MeOH/EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenja56-J(75 mg)(LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C26H23F4N3O4: 541,49; detektovan: 542,320) i56-1(30 mg)(LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]', izračunat za CjsHzjFjNaOj; 521,49; detektovan: 522.05).
Kora.k_9
[0323]Jedinjenje560(75 mg; 139 mmol) je rastvoreno u TFA (1 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 minuta, pa koncentrovan. Ostatak je prečišćen upotrebom reverzno faznog HPLC postupka (Gemini, od 15 do 43% ACN/H2O + 0,1% TFA) i tako je dobijeno Jedinjenje56 'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 10,67 (s. 1H), 7.80 (s, 1H), 7,17 (t,J= 8,6Hz, 2H), 5,45 - 5,18 (m, 1H), 4,70 - 4,39 (m, 3H). 4,23 (d,J- 11,5 Hz, 1H). 4.11 - 3,85 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 4,2; 2,0 Hz, 1H), 2,34 - 2.13 (m, 1H), 1,81 (s, 1H). 1,55 - 1,33 (m, 2H).19F-NMR(376 MHz, DMSO-d6)5 -74,20 (m), -106,95 - -116,45 (m), - 190,65 - -194,54 (m)
Primer57
Priprema Jedinjenja 57
(1R,4R,12aR)-2,2-difiuoro-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil) 1,2,3,4,6,8 12,12a oktahidro 1,4 metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0324]
Korak 1
[0325]Rastvor Jedinjenja57-A(145 g; 5,34 mmol) u dihlorometanu (30 ml) je ohlađen u ledenom vodenom kupatilu dok je postepeno dodavanDess Martin- o\perjodinan (4,53 g; 10,69 mmol), pa je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h Reakcija je zatim zaustavljena dodavanjem vode, talog je izdvojen filtriranjem i dodat je zasićeni rastvor Na?S20j Smeša je ponovo mešana sve dok se nije obrazovao dvofazni rastvor, a potom je dodat zasićen NaHCCh i vodena faza je ekstrahovana sa CH?CI;, Nakon toga, organske frakcije su osušene (Na2S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (30-50% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje57-B(1,13 g; 78.2%)LCMS-ESI<*>( m/ z)-[M+H]<*>, izračunat za Ci3H19N05: 269.29; detektovan: 269,722
Korak 2
[0326]Rastvor Jedinjenja57-B(0.5 g; 1,86 mmol) u dihlorometanu (10 mL) je ohlađen do -78°C, pa je u kapima dodavan dietilaminosumpor trifluorid (0,52 ml, 3,91 mmol). Reakciona smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i dalje mešana tokom 18 h. Reakciona smeša je ponovo ohlađena u ledenom vodenom kupatilu, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem zasićenog NaHC03Dalje su razdvojene dve faze Izdvojena vodena frakcija je ekstrahovana sa CHjCIzdok su dve organske frakcije spojene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (20-50% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje 57-C (518 mg; 95.39%).'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 4,43 (s, 1H). 4,36 - 4,27 (m. 1H), 4,22 (s, 1H). 3,75 (s, 3H), 2,95 (t,J= 8,1 Hz, 1H), 2,30 - 1,98 (m, 2H), 185 - 1,71 (m, 1H), 1,44 (m. 9H)
Korak 3
[0327] Rastvor Jedinjenja57-C(935 mg; 3,21 mmol) u THF (10 ml) je mešan u ledenom vodenom kupatilu dok je dodavan 2,0 M LiBH4 u THF (3.22 ml), pa je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Nakon toga. reakciona smeša je razblažena etil acetatom i polako je dodata voda. Razdvojene su dve faze i zatim je izdvojena vodena frakcija ekstrahovana etil acetatom, dok su dve organske frakcije isprane vodom, spojene, osušene (Na?S04) i koncentrovane Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (20-40% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje57-D(724 mg, 85,67%)'H-NMR(400 MHz, hloroform) 5 4,30 - 3,48 (m, 5H), 2,75 - 2,56 (m, 1H), 2,24 - 1,90 (m, 3H), 1,86- 1,65 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
Korak 4
[0328]Smeša jedinjenja 57-D (720 mg; 2,74 mmol), ftalimida (402 mg; 2,73 mmol) i trifenilfosfina (1,61 g; 6,15 mmol) u THF (45 ml) ohlađena je u ledenom vodenom kupatilu Potom je dodat diizopropil azodikarboksilat, 95% (1,22 ml, 6,19 mmol). Smeša je dalje grejana do sobne temperature i mešana 20 h. Nakon toga, reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je rastvoren u etru, pa ohlađen u ledenom vodenom kupatilu i mešan 1,5 h. Po filtiranju i izdvajanju čvrste supstance, filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (40-60% EtOAc/heksani) da bi se dobio adukt ftalimida (1,07 g; 99,7%)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C20H22F2N2O4: 392,4; detektovan: 393,204.
[0329]Rastvor adukta ftalimida (1,07 g; 2,73 mmol) i hidrazin hidrata (0.54 mL; 11,15 mmol) u etanoiu (10 ml) je mešan na 70°C tokom 2 sata Reakciona smeša je ohlađena u ledenom vodenom kupatilu i potom je dodat etar (10 ml). Smeša je mešana 30 min. Dobijeni čvrsti ostatak je izdvojen filtriranjem, a f Itrat je koncentrovan u vakuumu do suva i tako je dobijeno sirovo jedinjenje 57-E.
Korak 5
[0330] Smeša sirovog jedinjenja 57-E (709 mg; 2,7 mmol), jedinjenja3S-F(Primer 38) (936 rng; 2,7 mmol) i NaHCOj(454 mg; 5,41 mmol) u vodi (15 mL) i EtOH (15 mL) je mešana 20 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana u vakuumu, a ostatak je preraspodeljen između vode i EtOAc. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc, a organski slojevi su objedinjeni, osušeni (Na2SOa) i koncentrovani. Ostatak (1,5 g) je rastvoren u CHjCI? (7 mL) i 4N HCI u dioksanu (26,9 mL). Nakon 1,5 sata smeša je koncentrovana do suva, uparena zajedno sa toluenom i osušena u vakuumu Sirovi ostatak (1,3 g) i DBU (2 ml, 13,4 mmol) u toluenu (25 mL) su potom mešana na 110°C. Nakon 35 minuta, smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (5-15% MeOH/EtOAc) Tako je dobijeno Jedinjenje 57-F (426 mg; 36,17%). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C23H22F2N2Ob: 444,43, detektovan: 445,280
K orak 6
[0331] Smeša jedinjenja 57-F (426 mg; 0,96 mmol) u MeOH (7 mL) i THF (7 ml) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan 1M KOH (5,06 ml). Nakon 30 minuta, reakciona smeša je neutralizovana sa 1N HCI. ekstrahovana sa EtOAc (2x), a organski slojevi su objedinjeni, osušeni (Na2S04) i koncentrovani do sirovog jedinjenja 57-G.
Korak 7
[0332] Suspenzija sirovog ostatka 57-G (189 mg), 2,4,6-trifluorobenzilamina (95 mg; 0,59 mmol) i HATU (276 mg; 0,73 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan N,N-diizopropiletilamin (DIPEA)
(0.59 ml. doda 3,4 mmol). Nakon 1 h, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (3x) Organske faze su spojene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Tako je dobijeno Jedinjenje57-HLCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C^H^FsNsOj: 559,48; detektovan: 560,24.
Korak 8
[0333] Jedinjenje 57-H (150 mg; 0,27 mmol) je rastvoreno u TFA (2 mL), pa je rastvor mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 min i koncentrovan. Ostatak je prečišćen upotrebom reverzno faznog HPLC postupka (Gemmi, 15 do 60% ACN/H20 + 0,1% TFA) i tako je dobijeno Jedinjenje 57 (85 mg; 67,5%)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]', izračunat za C2,H,6F5Nj04469,36; detektovan; 470,229'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 10.41 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,48 (m, 3H), 4,10 (m, 2H). 3.02 (d,J= 5.7 Hz, 1H), 2,33 (m. 1H), 2,22 - 1,97 (m, 2H),1,85 (d, J = 11,0 Hz, 1H),1,21 (s,1H) "F NMR (376 MHz,DMSO-d6) 5 -69,88,-71.77. -74,09, -88,33 (dd, J = 222,6; 23,8 Hz). -109.15 - -109,60 (m), -110,04, -112,44 (t,J= 7.6 Hz).
Primer 58
Priprema Jedinjenja 58
(1R,4R,12aR)-N-(3-hloro-2,4-difluorobenzil)-2.2-difluoro-7-riidroksi-6,8-diokso-1.2.3.4 6,8.12,12a-oktahidro-1.4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0334]
Korak 1
[0335] Suspenzija sirovog ostatka Jedinjenja57-G(120 mg), 3-hloro,2.4-difiuorobenzilamina (67 mg; 0,38 mmol) i HATU (175 mg; 0,46 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan N,N-diizopropiletilamm (DIPEA) (0,38 ml, 0,28 mmol). Nakon 1 h, smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (3x), pa su organski slojevi objedinjeni, osušeni (Na7S04) i koncentrovani Tako je dobijeno Jedinjenje 58-A LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C?sH?jCIFflN3Ofl: 575,94; detektov2n: 576,394
Korak 2
[0336] Jedinjenje58-A(166 mg) je rastvoreno u TFA (2 mL), pa je rastvor mešan na sobnoj temperaturi tokom 10 min i koncentrovan Ostatak je prečišćen upotrebom reverzno faznog HPLC postupka (Gemini, 15 do 70% ACN/HjO + 0,1% TFA) i tako je dobijeno Jedinjenje 57 (60 mg: 42,8%). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]\ izračunat za C2.H16CIF4N304: 485.82; detektovan: 486,135'H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) 5 10,77(t,J - 6,0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 4.77 (s, 1H). 4,64 - 4,40 (m, 2H), 4,27 (d.J= 9,1 Hz, IH), 3,93 (m, 2H), 2,95 (d, J = 5,8 Hz. 1H), 2,51 (s, 1H), 2,42 - 2,17 (m, 1H). 2,14 - 1.89 (m. 2H), 1,77 (m, 1 H)1!IF-NMR(376 MHz, DMSO d6) 5 -87,63. -88,23. -108,67, -109.27, -116,42 (t, J = 7,0 Hz), -118,48 (d.J = 7 8Hz)
Primer 59
Priprema Jedinjenja 59
(1R,2R,4R.12aR)-2-fluoro-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-tnfiuorobenzil)-1 2,3,4,6,8.12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a.1'.2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0337]
Korak 1
[0338] Rastvor Jedinjenja57-8(1,9 g; 7,06 mmol) u metanolu (35 mL) js mešan na 0°C dok je postepeno dodavan natrijum borohidrid (667 mg, 17,64 mmol), pa je dobijena smeša dalje mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Reakciona smeša je ponovo ohlađena u ledenom vodenom kupatilu, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem vode i smeša je koncentrovana. Ostatak je preraspodeljen između vode i EtOAc Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc, dok su organski slojevi objedinjeni, osušeni (NaiSCi) i koncentrovani, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (30-60% EtOAc/heksani). Tako su dobijeni Jedinjenje 59-A (1,49 g) -'H-NMR(400 MHz, hloroform-d' 5 4,57 (s, 1H), 4,52 - 4,42 (m. 2H), 4,28 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,72 (d,J= 2,1 Hz, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,08
- 1,87 (m, 2H), 1,43 (d, J = 23,1 Hz, 10H) i Jedinjenje 57-A (96 mg). 1 H-NMR (400 MHz, hloroform-d) 6 4,65 - 4,40 (m, 2H), 4,34 - 4,02 (m. 1H), 3,73 (d,J= 2,3 Hz, 3H). 2.74(t. J- 5.3 Hz, 1H), 2,12 - 1,55 (m, 3H), 1,52 - 1,18 (m, 11H)
Korak 2
[0339]U rastvor Jedinjenja59-A(686 mg; 2,53 mmol) u N.N-aimetilfoimamidu (5 mL) dodati su terc-butilhlorodifenilsilan (0,723 mL; 2,78 mmol) i imidazol (516 mg; 7,56 mmol) Nakon 18 h, smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (2x), a organske frakcije su objedinjene, osušene (Na;S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (10-20% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje59-C.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+Hf, izračunat za C?9H59N05Si: 509,71;detektovan: 510,793
Korak 3
[0340] Rastvor Jedinjenja59-C(1,23 g; 2,41 mmol) u THF (13 mi) je mešan u ledenom vodenom kupatilu dok je dodavan 2,0 M LIBH4u THF (2,42ml_, 4,84 mmol), pa je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 b. Nakon što je reakciona smeša razblažena etil3cetatom. polako je dodata voda Razdvojene su dve faze. Izdvojena vodena frakcija je ekstrahovana etil acetatom, dok su dve organske frakcije isprane vodom, spojene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (20-40% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje59-D. LCMS-ESI<*>(m/z):[M+H]<*>, izračunat za CjeH^NO-jSi: 481,7; detektovan: 482,741.
Korak 4
[0341] Smeša Jedinjenja 59-D (963 mg; 2,0 mmol), ftalimida (482 mg; 3,28 mmol) i trifenilfosfina (1,18 g; 4,49 mmol) u THF (50 ml) je ohlađena u ledenom vodenom kupatilu, pa je dodat diizopropil azodikarboksilat, 95% (0,89 mL; 4,52 mmol). Smeša je zatim ugrejana do sobne temperature i mešana 20 h. Nakon toga, reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u etru, ohlađen u ledenom vodenom kupatilu i mešan 1.5 h Nakon toga, čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (10-30% EtOAc/heksani) i tako je dobijen adukt ftalimida. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CjeH^NsOsSi: 610,81; detektovan: 611,935.
[0342] Rastvor adukta ftalimida (1,2 g; 1,97 mmol) i hidrazin hidrata (0,4 ml, 8,03 mmol) u etanolu (12 mL)je mešan na 70°C tokom 2 h. Reakciona smeša je zatim ohlađena u ledenom vodenom kupatilu i dodat je etar (10 ml), pa je smeša mešana još 30 min. Dobijeni čvrsti ostatak je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan u vakuumu do suva i tako je dobijeno Jedinjenje 59-E.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C2sH4oN203Si: 480,71; detektovan: 481,356
Korak 5
[0343] Smeša sirovog Jedinjenja 59-E (770 mg; 1,60 mmol), jedinjenja 38-F (Primer 38) (555 mg; 1,60 mmol) i N3HCO3 (269 mg; 3,20 mmol) u vodi (12 mL) i EtOH (12 mL) je mešana 20 h. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu, a ostatak je preraspodeljen između vode i EtOAc Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc, dok su organski slojevi spojeni, osušeni (Na2SO-i) i koncentrovani.
[0344]Ostatak (1,29 g) je rastvoren u CH2Cl2 (4 mL) i 4N HCI u dioksanu (15,6 mL). Nakon 1,5 sata, smeša je koncentrovana do suva. uparena zajedno sa toluenom i osušena u vakuumuLCMS-ESI<*>( m/ z).[M+H]<*>, izračunat za C4iH4aNj07Si: 708,91; detektovan: 709,782.
[0345]Sirovi ostatak (1,09 mg) i DBU (1,17 mL, 7,8 mmol) u toluenu (20 ml) su mešani dalje na 110°C. Nakon 35 min, smeša je koncentrovana, a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (5-15% MeOH/EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje 59-F. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C39H32N205Si: 662,85, detektovan. 663,677.
Korak 6
[0346]Smeša Jedinjenja 59-F (680 mg; 1,03 mmol) u MeOH (10 ml) i THF (10 ml) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan 1M KOH (5,42 ml) Nakon 30 min reakciona smeša je neutralizovana sa 1N HCI, ekstrahovana sa EtOAc (2x), a organski slojevi su spojeni, osušeni (Na2SOa) i koncentrovani. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>. izračunat za C37H:jSN206Si: 634,79; detektovan: 635,466.
[0347] Suspenzija sirovog ostatka (650 mg), 2,4,6-trifluorobenzilamina (214 mg; 1,33 mmol) i HATU (623 mg; 1,64 mmol) u dihlormetanu (6 ml) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan N,N- doda diizopropiletilamin (DIPEA)
(1,34 ml, 7,68 mmol). Nakon 2 h, smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (3x), dok su organske faze spojene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (50-75% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje59-G LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>. izračunat za C4jH42F3N305Si: 777,9: detektovan 778,566
Korak 7
[0348] Rastvor Jedinjena 59-G (648 mg; 0,83 mmol) u THF (10 ml) je mešan u ledenom vodenom kupatilu dok je u kapima dodavan 1,0 M tetrabutilamonijum fluorid u THF (0.83 ml), pa je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Potom je u kapima dodato još 1,0 M tetrabutilamonijum fluorida u THF (0,1 ml), Nakon 30 minuta, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je razblažen sa EtOAc, ispran vodom, osušen (Na2S04) i koncentrovan, pa prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (5% MeOH/EtOAc). Rastvor ostatka (290 mg; 0,54 mmol) u dihlorometanu (3 mL) je hlađen do -78°C dok je u kapima dodavan dietilaminosumpor trifluorid (0,09 ml, 0,65 mmol), a zatim je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature1mešana 2,5 h Smeša je dalje ohlađena u ledenom vodenom kupatilu, reakcija je zaustavljena zasićenim NaHCOs i razdvojene su dve faze Izdvojena vodena frakcija je ekstrahovana sa CH2CI2. dok su dve organske frakcije spojene, osušene (Na2SO«) i koncentrovane Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni {1% MeOH/EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje 59-H.
LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]*, izračunat za C28H23F4N304. 541 49; detektovan: 542,320
Korak 8
[0349] Jedinjenje 59-H (103 mg; 0,19 mmol) je rastvoreno u TFA (1,4 mL) na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta i rastvor je zatim koncentrovan Ostatak je resuspendovan u DMF, profiltriran, a tstaloženi proizvod je ispran vodom, pa osušen u vakuumu. Tako je dobijeno Jedinjenje 59. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C21H17F4N3O4; 451.37. detektovan: 452 226 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,53 (s. 1H), 10,35 (t.J= 5 8 Hz, 1H). 8,34 (s, 1H).7.18 (t, J = 8,6Hz, 2H), 5,15-4,88 (m, 1H), 4,73 (d, J = 3,3 Hz,1H), 4,49 (m, 3H), 4,04 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,65 (dd. J = 12,4; 3,7 Hz, 1H), 2,95- 2,76 (m, 1H), 2,26 - 2,03 (m. 1H), 1,96-1,64 (m, 3H)<19>F-NMR (376 MHz, DMSO-đ6) 6 - 73,93, -74,74 (d, J = 28,8 Hz), -109,31 (m), -112,51 (m), -165.65 (m).
Primer 60
Priprema Jedinjenja 60
(1R,4S,12aR)-N-(2,3-dihlorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1.2,3,4.6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirirJo[1.2-a;1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0350]
Korak 1
[0351] U rastvor dimetii 3-metoksi-4-okso-4H-piran-2 5-dikarboksilata (5,5 g; 23 mmol) u MeOH (100 mL) su dodati jedinjenje 41-E (Primer 41) (5 g; 22 mmol) i natrijum bikarbonat (3,6 g; 43 mmol) Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. Potom je dodata 4M HCI (u dioksanu, 55 mL; 221 mmol) i rastvor je zagrevan do 50°C tokom 2 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovanain vacuo.Dobijeno ulje je rastvoreno u natrijum bikarbonatu i oprano sa EtOAc. Vodeni slojevi su zatim ekstrahovani sa CH2CI2(4x). Ekstrakti CH;Cl; su objedinjeni, osušeni upotrebom Na2SO,4 i koncentrovani da bi se obezbedilo jedinjenje 60-ALCMS-ESI<*>
( m/ z) :[M+H]', izračunat za C,SH19N205319,13; detektovan: 319,20.
Korak 2
[0352] U suspenziju jedinjenja60-A(3,7 g; 11,6 mmol) u MeOH (12 mL) i THF (23 mL) dodat je vodeni rastvor KOH (2M, 15,7 mL; 31,4 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 10 min Isparljive materije suuklonjene in vacuo,a dobijeni vodeni sloj je zakišeljen sa 1N HCI. Dobijena bela čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem, isprana vodom i osušenain vacuoda bi se obezbedilo jedinjenje60-B. 'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 8,36 (s, 1H), 5,01 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,12 (s,4H), 3,90 (t,J= 12,2 Hz, 1H), 3,78 (dd,J= 12,1; 3,1 Hz, 1H), 2,69 (s, 1H), 1.95-1,71 (m, 4H), 1,70 - 1,54 (m. 2H). LCMS-ESI<*>( m/ z) :(M+H]<*>, izračunat za Ci5H17N205: 305,11; detektovan: 305,15.
Korak 3
[0353] U rastvor Jedinjenja60-B(0,10 g; 0,33 mmol) u CH2CI;(3,5 mL) je dodat (2,3-dih!orfeni!)metanamin (0.12 g; 0 70 mmol), HATU (0,25 g; 0,66 mmol) i N.N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,29 mL; 1,64 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi dok upotrebom LC/MS analize nije utvrđeno da je reakcija završena. Reakciona smeša je dalje razblažena sa CH2CI2 i isprana sa 1N HCI. Vodeni sloj je zatim ponovo ekstrahovan sa CH2CI2, a organski slojevi su objedinjeni, osušeni upotrebom NajSOj i koncentrovanain vacuoSirovi matenjal je rastvoren u vrućem DMF-u i ostavljen da se istatoži tokom hlađenja. Izdvajanje taloga filtriranjem je obezbedilo jedinjenje60-C. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C^H^CbNjOi: 462,10; detektovan 462.14
Korak 4
[0354] U gust rastvor Jedinjenja60-C(0,11 g; 0,24 mmol) u acetonitrilu (4,5 mL), dodat je magnezijum bromid (0.089 g; 0,48 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 45°C tokom 2,5 h i zatim je ohlađena do sobne temperature. Gusti rastvor je razblažen sa CH2CI2, pa ispran sa 1N HCI i slanim rastvorom. Vodeni slojevi su ponovo ekstrahovani sa CH;Cl2(2x), dok su organski slojevi objedinjeni, osušeni upotrebom Na2S04 i koncentrovaniin vacuo.Sirova čvrsta supstanca je trituririsana metanolom i profiltrirana. Tako je dobijeno Jedinjenje60. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-rJ6) 5 11,72 (s, 1H), 10.50 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,40 - 7,24 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,45 (dd, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 1H), 1,86 - 1,67 (m, 3H), 1,66 - 1.40 (m, 4H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C2|H2oCI2N304: 448,08; detektovan; 448,18.
Primer 61
Priprema Jedinjenja 61
(1 R,4S,12aS)-N-(3-hloro-2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-điokso-1,2,3,4,6 8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido [1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0355]
[0356]Jedinjenje61je pripremljeno analogno načinu dobijanja prikazanom u Primeru 60, zamenom (1S,3S,4R)-terc-butil 3-(aminometil)-2-azabiciklo[2,2,1)hept3n-2-karboksilata (pripremljenog u Primeru 55) sa jedinjenjem41-E,kao i zamenom (3-bloro-2,4-difluorofenil)metanamina sa(2,3-dihlorofenil)metanaminom. 1H-NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 5 11,85 (s, 1H), 10,45 (t, 1H), 8,40 (s. 1H). 7,37 (td, 1H), 7,27 (!d, 1H), 4,63 - 4,46 (m, 4H), 4,17 (t 1H). 4,04 (dt, 1H), 1,76 (d 1H), 1,73 - 1,54 (m. 5H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C^H^CIF^Cv 450,10; detektovan: 450,15
Primer 62
Priprema Jedinjenja62
(2R,5S, 13aR)-N-(4-fluoro-2-(trifl^^
[1',2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3joksazepin-1O-karboksamid
[0357]
[0358]Jedinjenje 62 je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje 42 upotrebom (4-fluoro-2-(trifluorometil) feniljmetanamina umesto (2,4.6-trifulorofenilfenil)metanamina<1>H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 10,50 (s, 1H), 8,38 (s, 1H). 7,57 (dd, IH), 7,36 (dd, 1H). 7,19 (td, 1H). 5,40 - 5,28 (m, 2H), 4.79 (t, 2H). 4,69 (s. 1H), 4,25 (dd, 1H). 4,03 (dd, 1H), 2,17 - 1,98 (m, 4H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), i ,61 (dt 1H)LCMS-ESf( m/ z).[M+H]<*>, izračunat za C22H2oFaN305: 482.13; detektovan; 482.145.
Primer63
Priprema Jedinjenja 63
(2R,5S,13aR)-N-(2-h1oro-4-fluorobenzil)-8-hidroksi-7.9-diokso-2,3,4.5 7,9,13.13a-oktahidro-2,5-metanopindo[1',2':4,5] pirazino[2,1 -b][1,3]oksaze<p>in-10-karboksamid
[0359]
[0360]Jedinjenje63je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje 42 upotrebom (2-hlor-4-fluorofenil)metanamina umesto (2,4.6-trifu'orofenilfenil)metanamina'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 10,48 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 5,37 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,68 (s, 3H), 4,29 (d. 1H), 4,04 (t, 1H), 2,21 - 2,01 (m, 4H), 1,97 - 1,82 (m. 1H), 1,67 - 1.56 (m, 1H)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]'. izračunat za C2iH?(,CIFN305: 448,10; detektovan: 448,143.
Primer 64
Priprema Jedinjenja64
(2R,5S,13aR)-8-hidroksi-7,9-diokso-N-(2,4,5-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7.9,13,13a-oktahidro-2 5-metanopiriđo[1\2':4,5] pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0361]
[0362]Jedinjenje64je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje42upotrebom (2,4,5-trifluorofenil)metanamina umesto {2.4,6-trifulorofenilfenil)metanamina.1 H-NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 10,42 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7,19 (ddd. 1H), 6,91 (td. 1H), 5,38 (dd, 1H), 5.31 (t, 1H). 4,69 (s, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,29 (dd, 1H), 4,05 (dd, 1H), 2,18-2,02 (m, 4H). 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m. 1H). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]*. izračunat za CH^N^: 450,12; detektovan; 450,119.
Primer 65
Priprema Jedinjenja65
(2R,5S,13aR)-N-(5-hloro-2.4-difluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4,5,7,9,13,13a-oktahidro-2,5-metanopihdo [1',2':4,5]pirazino[2,1-bj[1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0363]
[0364] Jedinjenje 65 je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje 42 upotrebom (5-hloro-2,4-dif uorofenil)metanamina umesto (2,4,6-trifulorofenilfenil)metanamina. 'H-NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 10,47 (t, 1H). 8,41 (s. 1H), 7,40 (dd, 1H). 6 90 (t, 1H), 5.37 (dd. 1H), 5,31 (t. 1H), 4,69 (s, 1H), 4.62 (d. 2H), 4,28 (d. 1H), 4,04 (dd, 1H), 2,17 - 2.02 (m, 4H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1.61 (dt, 1H) LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C2iHi9CIF2N305: 466.09; detektovan; 466,107
Primer 66
Priprema Jedinjenja 66
(1R,4S,12aR)-N-(3,4-difluo^obenzll)-7-hidroksi-6,8-diokso-1.2.3,4,6.8.12,12a-oktahldro-1,4-metanodipi^ido[1,2-a:1,,2■-d]pirazin-9-karboksamid
[0365]
[03GG]Jedinjenje66je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje60upotrebom (3,4-difluorofenil)metanamina umesto(2,3-dihlorafenil)metanamina. 'H-NMR(400 MHz, hloroform-đ) 6 10,59 (s, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4,58 (d, 3H), 3,94 - 3,82 (m, 1H), 3,79 (d, 1H), 1,99 - 1,81 (m. 4H), 1,76 (d, 1H), 1,70 - 1,60(m, 3H).LCMS-ESf ( m/ z).[M+H]<*>, izračunat za CziHjoFjNsCV 416.13; detektovan: 416,415
Primer 67
Priprema Jedinjenja67
(1R,4S, 12aR)-N-(4-fluoro-2-(trifIuorometil)benzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3.4 6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0367]
[0368]Jedinjenje67je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje60upotrebom (4-fluoro-2-(trifluorometil) femljmetanamina umesto (2,3-dihlorofenil)metanamina'H-NMR(400 MHz, hloroform-đ) 5 11,72 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,61 (s, 1H). 7,36 (dd, 1H), 7,18 (td, 1H), 4,91 (s. 1H), 4,80 (d, 3H), 4.11 (s. 1H). 1,99 - 1,80 (m, 4H), 1,76 (d, 1H), 1,71 - 1,47 (m, 3H).LCMS-ESf( m/ z)[M+H]<*>. izračunat za C22H2oF4N3a4: 466,13: detektovan-466.297
Primer 68
Priprema Jedinjenja68
(1R.4S,12aR)-N-(2-hloro-4-fluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8 12,12a-oktahidro-1 4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0369]
[0370]Jedinjenje68je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje 60 upotrebom (2-hlor-4fluorofenil)metanamina umesto (2,3-dihlorofenil)metanamina.'H-NMR(400 MHz, hloroform-đ,)511,68 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7.44 - 7,37 (m. 1H), 7,11 (dd, 1H). 6.93 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,16 -4,01 (m, 1H), 3,88 - 3,70 (m, 2H), 2,00- 1,79 (m, 4H), 1,75 (đ, 1H), 1.70 - 1,57 (m. 2H),LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]', izračunat za CjiH^oCIFN^Oj: 432,10: detektovan: 432,214.
Primer 69
Priprema Jedinjenja69
(1R,4S,12aR)-N-(3-hloro-2.4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2.3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipindo [1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0371]
[0372]Jedinjenje69je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje 60 upotrebom (3-hlor-2,4-difluorofenil)metanamina umesto (2,3-dihlorofenil)metanamina<1>H-NMR(400 MHz, hloroform-dj611.71 (s, 1H), 10,48 (S, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,92 (td, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,66 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,91 - 3,69 (m, 2H), 2,01 - 1,79 (m, 3H), 1,75 (d, 1H). 1.71 - 1,44 (m, 2H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za Cj.H^CIFjNaCv 450,10; detektovan 450,27.
Primer 70
Priprema Jedinjenja 70
(1R,4S,12aR)-N-(2-fluoro-3-metilbenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1.2.3.4,6,3,12,12a-oktahidro-1.4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karbcksamid
[0373]
[0374]Jedinjenje70je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje60upotrebom (2-fluoro-3-metilfeni1)metanamina umesto(2,3-dihlorofenil)metanamina 'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 6 11,62 (s, 1H). 10,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7.19 (t, IH), 7,07 (t, 1H), 6,96 (t. 1H), 4,89 (d, 1H), 4,67 (d, 2H). 4,08 (s. 1H), 3,88 - 3,67 (m, 2H), 2.26 (d, 3H), 1,97 - 1.79 (m, 3H), 1,78 - 1,39 (m. 3H).LCMS-ESI* ( m/ z). [M+H]',izračunat za CjzHjsFNaCV 412.16; detektovan 412.26.
Primer 71
Priprema Jedinjenja 71
(1R.4S,12aR)-N-(3,6-dihloro-2-fluorobenz(l)-7-hidroksi-6,8-diokso-i,2.3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1.4-metanodipindo [1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0375]
[0376]Jedinjenje 71 je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje60upotrebom (3,6-dihloro-2-fluorofenil)metanamina umesto (2,3-dihlorofenil)metanamina.'H-NMR(400 MHz. hloroform-d) 5 11,62 (s, 1H), 10,47
(t, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,85-4,73 (m, 2H). 4.09 (d, 1H), 3,88 - 3,68 (m, 2H), 1,99 - 1,53 (m, 8H)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C^H^CbFN s04: 466,07; detektovan: 466,257.
Primer72
Priprema Jedinjenja 72
(1 R,4S,12aR)-N-(3-hlorobenzil)-7-riidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a 1', 2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0377]
[0378] Jedinjenje 72 je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje 60 upotrebom (3-hlorofenil)metanamina umesto (2,3-dihlorofem!)metanamir,a.1 H-NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 6 11,75 (s, 1H). 10,44 (t. 1H), 8,38 (s, 1H). 7.42 - 7,22 (m, 4H), 4,53 (s, 1H), 4,54 (d, 2H). 4,48 (dd, 1H). 3,97 (t, 1H), 3,81 (dd, 1H), 2,58 (s, 1H), 1,87 - 1,69 (m, 3H), 1,68 - 1,51 (m, 2H), 1,46 (d, 1H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C2iH?,C!N3Oa: 414,11: detektovan: 414,21.
Primer73
Priprema Jedinjenja 73
(1R,4S,12aR)-N-(3-hloro-2.6-difluorobenzil}-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8.12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido [1,2-a:V,2'-d]pirazin-9-ka rboksamid
[0379]
[0380]Jedinjenje73je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje60upotrebom (3-hlor-2,6-difluorfenil)metanamina umesto (2,3-dihlorofenil)metanarnina'H-NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 6 11,71 (s, 1H), 10,46 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,60 (td, 1H), 7,19 (td. 1H). 4,67 (s, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,44 (dd, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,78 (dd, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,86 - 1,68 (m. 3H), 1,67 - 1,49 (m, 2H), 1,45 (d. 1H).LCMS-ESI<*>( m/ z)-[M+H]<*>. izračunat za C?1HigCIF;>N3Cv 450,10, detektovan: 450,16
Primer 74
Priprema Jedinjenja 74
(1R,4S,12aR)-N-(2-fluoro-3-(trifiuorometil)benzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,46,8,12.12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0381]
[0382]Jedinjenje 74 je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje 60 upotrebom (2-fluor-3-(trifluorometil) feniljmetanamina umesto(2,3-dihlorofenil)metanamina. 'H-NMR(400 MHz, DMSOđe) 5 11,76 (s, 1H), 10,48 (t, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68 (q, 2H), 7,38 (t, 1H), 4,68 (s. 1H), 4,65 (d, 2H), 4.47 (dd, 1H), 3,96 ft, 1H), 3,80 (dd, 1H), 2,57 (s, 1H), 1,88 - 1,69 (m. 3H), 1.67 - 1,50 (m, 2H), 1,45 (d, 1H). LCMS-ESf( m/ 2) :[M+H] , izračunat za C2?H?0F4N3O-i:466,13; detektovan: 466,142.
Primer 75
Priprema Jedinjenja 75
(1R,4S,12aR)-N-(3-hloro-4-fluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-14-metanodipirido[1,2-a:1' 2'-d]plrazin-9-karboksamid
[0383]
[0384]Jedinjenje 75 je prtpremljeno na sličan način kao Jedinjenje 60 upotrebom (3-hlor-4-fluorofenil)metanamina umesto (2,3-bihlorofenil)metanamina'H-NMR(400 MHz, DMSO-rJ6) 5 11,75 (s, 1H), 10,43 (t. 1H). 8,38 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7.42 - 7,28 (m. 2H), 4,68 (s, 1H), 4,51 (d, 2H), 4,47 (dd, 1H), 3.97 (t, 1H), 3,80 (dd, 1H), 2,58 (s. 1H), 1,86 - 1,68 (m, 3H), 1,68 - 1,52 (m, 2H), 1,46 (d, 1H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]\ izračunat za C2,H2oCIFN30«: 432,10; detektovan: 432.159
Primer76
Priprema Jedinjenja76
(1R,4S,12aR)-N-((3,5-difluoropiridin-2-il)metil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1.2.3.4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodi [1,2-a:l',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0385]
[0386]Jedinjenje 76 je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje 60 upotrebom (3,5-dif!uoropiridin-2-il)metanamina umesto (2,3-dihlorofeml)irietanamina.1 H-NMR(400 MHz, hloroform-d) o 10,30 (s,IH), 8,81 (s, 1H), 8,33 {d, 1H), 7,20 (td, 1H), 4.90 (s. 1H), 4,82 (s, 2H), 4,28 (d. 1H). 3,92 - 3,75 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 1.98 - 1,80 (m, 3H), 1,77 (d, 1H), 1,71 - 1,58 (m.2H)LCMS-ESI* ( m/ z) :[M+H]', izračunatza C2^ HnF2NsOi417,13; detektovan 417,189.
Primer77
Priprema Jedinjenja 77
(1 R,4S,12aR)-7-hidroksi-6,8-diokso-N-((R)-1-(2,4,6-trifluorofenil)etil)-1.2.3.4.6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido [1,2-a:1',2'-djpirazin-9-karboksamid
[0387]
Korak 1
[0388] U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje 77-A (0.15 g; 0,39 mmol). (R)-1-(2,4,6-trifluorofeniljetanamin (0,14 g;0,78 mmol), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,25 g; 1,97 mmol) i HATU ( 0,29 g, 0,79 mmol) u DCM (10 ml) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h Reakciona smeša je dalje koncentrovana, ponovo rastvorena u EtOAc (50 mL) isprana zasićenim NaHCOs(2x), zasićenim NH4CI i osušena upotrebom Na2S04. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje 77-B kao bela čvrsta supstanca LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 538.
Korak 2
[0389] U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 77-B (0,20 g; 0,37 mmol) u TFA (2 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Rastvor je zatim koncentrovan, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše EtOAc-20% MeOH u EtOAc kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje 77.
'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 10,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 6,61 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,60 (dd,J =8,1: 6,9 Hz, IH), 4,85 (s, 1H), 3,82 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 12,4; 3,4 Hz, 1H), 2,75 - 2,55 (m, 3H), 1,97 - 1,57 (m, 9H)<19>F-NMR(376 MHz, hloroform-d) 5 -109,65 - -111,29 (m), -111,76 - -113,09 (m). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 448
Primer 78
Priprema Jedinjenja 78
(2R,13aR)-8-hidrok5i-7,9-diokso-^
[1\2':4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-karboksamid
[0390]
Korak 1
[0391] U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje 78-A (0,30 g; 0,94 mmol). (R)-1-(2.4,6-trifluorofenil)etanamin (0 39 g, 1,87 mmol), N,N-diizoparpiletilamin (DIPEA) (0,61 g: 4,87 mmol) i HATU ( 0,71 g; 1,87 mmol) u DCM (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat Reakciona smeša je dalje koncentrovana, ponovo rastvorena u EtOAc (50 mL), isprana zasićenim NaHCO:j(2x). zasićenim NH»CI i osušena upotrebom NajSOa. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje78-Bkao bela čvrsta supstanca. LCMS-ESI<*>( m/ z) -|M+H]'; detektovan: 478
Korak 2
[0392] U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje78-B(0,4 g; 0 84 mmol) i magnezijum bromid (0,4 g; 2,2 mmol) u acetonitrilu (5 mL) Reakciona smeša je zagrevana do 50*C Nakon 10 minuta, reakciona smeša je ohlađena do 0°C i dodata je 1 N hlorovodonična kiselina (4 mL). Zatim je dodato još vode (- 5 mL), pa je čvrsta supstanca izdvojena filtriranjem, isprana vodom i osušena da bi se obezbedilo Jedinjenje78<1>H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 6 12,30 (s. 1H), 10,59(d, J = 8,3Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 6,60 (t,J= 8,4 Hz, 2H). 5,59 (t,J =7,4 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 9,4; 4,1 Hz, 1H), 5,31 - 5,09 (m, 1H), 4,64 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 4,20 (dd,J= 12,9; 4,1 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 12,8; 9,4 Hz, 2H), 2,21 - 1,85 (m, 4H), 1,71 - 1,43 (m, 3H),<3>F-NMR(376 MHz. hloroform-d) O - 110,37 (tt, J = 8,7, 6,1 Hz), -112,19 (t.J= 7,2 Hz).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]* detektovan: 464.
Primer 79
Priprema Jedinjenja79
(1R,4S,12aR)-7-hidrok5i-6,B-diok5o-N-(2,4.5-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12.12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0393]
Korak 1
[0394]U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje 79-A {0,12 g, 0,32 mmol), (2.4,5-trifluorofenil)metanamin (0,10 g; 0,63 mmol). N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,20 g; 1,58 mmol) i HATU (0,24g, 0,63 mmol) u DCM (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je dalje koncentrovana, ponovo rastvorena u EtOAc (50 mL), isprana zasićenim NaHCOs(2x), zasićenim NHjCI i osušena upotrebom Na?SO.i. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje 79-B kao bela čvrsta supstancaLCMS-ESf( m/ z) :[M+H]<*>; detektovan: 524.
Korak 2
[0395]U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 79-8 (0,15 g; 0,29 mmol) u TFA (2 mL) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min Rastvor je koncentrovan. pa je ostatak prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše EtOAc-20% MeOH u EtOAc kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 79 'H-NMR (400 MHz,hloroform-d) 5 11,70 (s, 1H). 10,65 - 10,18 (m. 1H), 8,27 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 6,90 (td,J = 9,7;6,4 Hz, 1H). 4,89 (s IH), 4,60 (d,J= 6,0 Hz, 2H), 4.09 (dd,J= 11,4; 2,6 Hz, 1H), 3,96- 3.66 (m. 2H), 2,68 (s. 1 H), 2,15 -1,43 (m, 6H). 1'F-NMR (376 MHz,hloroform-d) 5 120,53 - -120,85 (m), -134,68 - -136,79 (m). -142,26 - -144,11 (m). LCMS-ESf( m/ z) : [M+H]*detektovan 434.
Primer80
Priprema Jedinjenja 80
(1R,4S,12aR)-N-(5-hloro-2,4-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido [1,2-a:1',2-d]pirazin-9-karboksamid
[0396]
Korak 1
[0397] U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje80-A(0,12 g, 0,32 mmol), (5-hlor-2,4-difluorofeni!)metanamin (0,11 g; 0,63 mmol), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,20 g; 1,58 mmol) i HATU (0.24 g; 0,63 mmol) u DCM (10 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h Reakciona smeša je dalje koncentrovana, ponovo rastvorena u EtOAc (50 mL), isprana zasićenim NaHCOs(2x), zasićenim NH4CI i osušena upotrebom NajSOa Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje80-Bkao bela čvrsta supstanca.LCMS-ESI<*>(m/z':[M+H]<*>: detektovan: 541.
Korak 2
[0398] U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje80-B(0,14 g; 0,26 mmol) u TFA (2 mL), Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom primenom smeše EtOAc-20% MeOH u EtOAc kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 80.<1>H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 6 10,46 (s, 1H), 8,27 (s. 1H), 7,40 (t.J= 7,8 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4.78 - 4,48 (m, 2H), 4,08 (dd.J= 11,3, 2,5 Hz, 1H). 3,95 - 3,63 (m, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,22 - 1,51 (m,7H).<15>F-NMR(376 MHz, hloroform-d) 5 -113.37 (q.J= 8,1Hz), -115,37 (q, J = 8.0 Hz). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]' detektovan 451.
Primer 81
Priprema Jedinjenja 81
(1R,3S,4S,12aS)-3-nuoro-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4.6.8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0399]
Korak 1
[0400] U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 81-A (1,0 g; 3,7 mmol) u DCM (10 mL) Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, a zatim je polako dodat dietilaminosumpur trifluorid (DAST) (0,58 mL; 4,1 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Smeša je ponovo ohlađena do 0X i u kapima je dodat zasićeni NaHCOj(5 mL) da bi se reakcija zaustavila. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL), oprana zasićenim N3HCO3, slanim rastvorom, pa osušena upotrebom Na2S04- Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje 81-B. LCMS-ESI<*>{ m/ z} :[M+H]<*>detektovan: 274.
Korak 2
[0401]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 81-B (0,8 g; 3 0 mmol) u THF (10 mL). Reakciona smeša je mešana na -78°C dok je polako dodavan 2,0 M LiBH4u THF-u (3,2 mL; 6,4 mmol). Zatim je reakciona smeša zagrejana i mešana na sobnoj temperaturi 3 sat3. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL) i polako tretirana vodom (izdvaja se H2). Nakon toga su razdvojene dve faze. Vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc, dok su dve organske frakcije spojene, isprane vodom i osušene upotrebom Na2SO.i. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje 81-C. LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>detektovan 246
Korak 3
[0402]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje 81-C (0,57 g; 2,3 mmol), trifenilfosfin (1,3 g; 5,1 mmol) i ftalimid (0,55 g; 3,7 mmol) u THF (15 mL). Zatim je reakciona smeša ohlađena do 0°C uz mešanje i u nju je polako dodavan diizopropil azodikarboksilat (DIAD) (1.0 mL: 5,1 mmol). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 81 -D.LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>detektovan: 375.
K<g>jak4
[0403]U rastvor Jedinjenja 81-O (0,8 g; 2,1 mmol) u EtOH (40 mL) dodat je hidrazin monohidrst (0,6 mL) Reakciona smeša je zagrevana do 70°C uz mešanje u toku 3 sata Nakon filtriranja, a da bi se uklonile čvrste čestice, filtrat je koncentrovan i tako je dobijeno Jedinjenje 81-E. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]' detektovan 245.
Korak 5
[0404]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipana Jedinjenja 81 -E (0.49 g; 2,0 mmol) i 81-F (0,7 g; 2,0 mmol) u etanolu (7 mL). Natrijum bikarbonat (0,34 g; 4.0 mmol) u vodi (7 mL) je dodat u reakcionu smešu. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana vodom (x2). Vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc (1x), a organske frakcije su objedinjene, osušene (Na2SOii) i koncentrovane Sirovo jedinjenje 81 -G je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]' detektovan: 573.
Korak 6
[0405] U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje81-G(1,1 g; 1,9 mmol) u 4 N HCI/dioksanu (11 mL). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon koncentrovanja. dobijen je 1,0 g intermedijera. Intermedijer i DBU (1,3 g; 8,8 mmol) su rastvoreni u toluenu (10 mL). Reakciona smeša je zagrevana do IlO^C uz mešanje u toku 1 sata Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje 81 -H. LCMS-ESI<*>
( m/ z) :[M+H]<*>detektovan; 413
Korak 7
[0406] U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje81-H(0,56 g: 1,4 mmol) u THF (5 mL) MeOH (5 mL) 1 N KOH (4 mL) je dodat u reakcionu smešu. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat Reakciona smeša je zakišeljena dodavanjem 1 N HCI (4 mL) Nakon koncentrovanja, ostatak je uparen zajedno sa toluenom (3x) Polovina neprečišćene kiseline, 2,4,6-triftuobenzilamin (0,2 g; 1,3 mmol), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,41 g; 3,1 mmol) i HATU (0,48 g; 1,25 mmol) su rastvoreni u DMF ( 10 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana zasićenim NaHCOj(2x), zasićenim NH4CI (2x) i osušena upotrebom Na2SO.i Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje 81-1 LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>detektovan: 542.
Korak 8
[0407]U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje81-1(0,31 g; 0,58 mmol) u TFA (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc-MeOH) i tako je dobijeno Jedinjenje81. 'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) o 10,29 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8,7; 7,5 Hz, 2H), 5,05 -4,75 (m, 2H), 4,65(d, J =5,6 Hz, 2H), 4.11 (d,J= 12,2 Hz, 1H), 3.83 (t,J =12,3 Hz, 1H), 3 56 (dd, J = 12,3; 3,3 Hz, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,25- 1 97 (m, 2H), 1,95 (d,J= 11,0 Hz, 2H). 1,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H). 'V-NMR (376 MHz, hloroform-d) 5 -108,98 (t,J = 8,2Hz), -112,03 (t,J= 7.2 Hz). - 168,00.LCMS-ESf( m/ z) :detektovan: 452
Primer82
Priprema Jedinjenja 82
(1S,3R,4R,12aR)-3-fluoro-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4.6-tnfluorobenzii)-1.2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1.4-metanodipirido[1,2-a:1',2'd]pirazin-9-karboksamid
[0408]
Korak 1
[0409] U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 82-A (0.6 g, 2,1 mmol) u DCM (6 mL), Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i polako je dodat DAST (0,35 mL, 3,0 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi jedan sat. Smeša je ponovo ohlađena do 0°C i u kapima je dodat NaHC03(5 mL) da bi se reakcija zaustavila. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana zasićenim NaHCOsi slanim rastvorom, pa osušena upotrebom Na?S04Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje 82-A LCMS-ESf( m/ z)[M+H]' detektovan: 274
Korak 2
[0410] U laboratorijski sud od 100 mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 82 A (0,4 g; 1,5 mmol) u THF (10 mL) Reakciona smeša je mešana na -78°C dok je polako dodavan 2,0 M LiBH4 u THF-u (1,6 mL; 3 2 mmoi). Zatim je reakciona smeša zagrejana i mešana na sobnoj temperaturi 3 sata Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL) i polako je dodata voda (izdvaja se H2). Nakon toga su razdvojene dve faze. Vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc, dok su dve organske frakcije spojene, isprane vodom i osušene upotrebom N32SO* Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje 82-C. LCMS-ESf( m/ z) :[M+H]' detektovan 246.
Korak 3
[0411]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje 82-C (0,25 g; 1,0 mmol), trifenilfosfin (0,59 g; 2,2 mmol) i ftalimid (0,24 g; 1,6 mmol) u THF (10 mL). Zatim je reakciona smeša ohlađena do 0°C uz mešanje. Nakon toga, u reakcionu smešu je polako dodat DIAD (0,44 mL; 2,2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Po koncentrovan]u, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje 82-D.LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>detektovan: 375
Korak 4
[0412]U rastvor Jedinjenja82-D(0,35 g; 0,9 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je hidrazin monohidrat (0,3 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 70<*>C uz mešanje u toku 3 sata. Nakon filtriranja, a da bi se uklonila čvrsta supstanca, filtrat je koncentrovan. Tako je dobijeno Jedinjenje 32-E.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>detektovan; 245
Korak 5
[0413]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipana Jedinjenja82-E(0,21 g; 0,87 mmol) i82-F(0,3 g; 0,87 mmol) u etanolu (7 mL). Natrijum bikarbonat (0,15 g; 1,7 mmol) u vodi (7 mL) je dodat u reakcionu smešu Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana vodom (x2). Vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc, a organske frakcije su objedinjene, osušene (Na2SOa) i koncentrovane. Sirovo jedinjenje82-Gje iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.LCMS-ESI<*>( m/ z) :
[M+H]<*>detektovan: 573.
Korak 6
[0414]u laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 82-G (0,49 g; 0,86 mmol) u 4 N HCI/dioksanu (5 mL). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon koncentrovanja, dobijeno je 0,4 g intermedijera Intermedijer i DBU (0,6 g; 4,0 mmol) su rastvoreni u toluenu (10 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 110°C, uz mešanje, u toku 1 sata Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje Š2-HLCMS-ESI<*>
( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 413
Korak 7
[0415]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 82-H (0,2 g; 0.49 mmol) u THF (5 mL) i MeOH (5 mL). U reakcionu smešu je tada dodat 1 N KOH (1,5 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Reakciona smeša je dalje zakišeljena dodatkom 1 N HCI (1,5 mL) Nakon koncentrovanja, ostatak je uparen zajedno sa toluenom (3x). Neprećišćena kiselina, 2,4,6-trifluobenzilamin (0,15 g; 0,95 mmol), N.N-diizopropiletilamin (DIPEA)
(0,31 g; 2,4 mmol) i HATU (0.36 g, 0,95 mmol) su rastvoreni u DCM (10 mL) Reakciona smeša je ponovo mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana zasićenim NaHC03(2x), zasićenim NH4CI (2x) i osušena upotrebom Na2S04Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje82-1. LCMS-ESI<*>( m/ z) ;(M+H]<*>detektovan: 542.
Korak 8
[0416]U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje82-I(0,22 g; 0,41 mmol) u TFA (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc-MeOH) i tako je dobijeno Jedinjenje 82.'H-NMR(400 MHz, hloroform-d)510,25 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6 65 (s, 2H), 5.15 - 4,77 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,32 - 3,41 ( m, 2H), 2,78 (s. 1H), 1,86 (dd,J= 144,8; 72.3 Hz, 6H) F-NMR (376 MHz. hloroform-d) 6 - 108,98 (t.J =8,2 Hz), -112,03 (t,J= 7,2 Hz), - 168,00LCMS-ESI<*>( m/ z) :detektovan: 452.
Primer 83
Priprema Jedinjenja83
(1S.4R,12aSV3,3-diifuoro-7-hidroksi^ metan od i pi rid o [ 1,2-a: 1 \ 2'-d ] piraz i n-9- k a rboksam id
[0417]
Korak 1
[0418]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 83-A (1,0 g; 3,7 mmol) u DCM (20 mL). Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i polako je dodatDess- Martin- ovperjodinan (1,8 g; 4,2 mmol). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje 83-B.LCMS-ESI( m/ z) :[M+H]* detektovan: 270
Korak 2
[0419]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 83-B (0,85 g; 3,2 mmol) u DCM (15 mL). Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, pa je polako dodat DAST (1,5 mL; 11,3 mmol) Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je ponovo ohlađena do 0°C i u kapima je dodat zasićeni NaHCOs(5 mL) da bi se reakcija zaustavila. Zatim je reakciona smeša razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana zasićenim NaHCOs, slanim rastvorom, pa osušena upotrebom NajSOi. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje83-C. LCMS-ESI( m/ z).[M+H]<*>detektovan: 292.
Korak 3
[0420]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje83-C(0,44 g, 1,5 mmol) u THF (6 mL). Reakciona smeša je mešana na -78°C dok je polako dodavan 2,0 M LiBHa u THF (1,6 mL; 3,2 mmol). Zatim je reakciona smeša zagrejana i mešana na sobnoj temperaturi 3 sata Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL) i polako je dodata voda (izdvojio se H2). Nakon toga, razdvojene su dve faze, vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc, dok su dve organske frakcije spojene, isprane vodom i osušene upotrebom Na<p>SOi. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje 83-D LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]' detektovan: 264
Korak 4
[0421]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje 83-D (0,17 g; 0,65 mmol), trifenilfosfin (0.37 g; 1.4 mmol) i ftalimid (0.15 g; 1,0 mmol) u THF (10 mL). Zatim je reakciona smeša ohlađena do 0°C uz mešanje i polako je dodat DIAD (0,28 mL; 1,4 mmol). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje83-E LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>detektovan: 393
Korak 5
[0422]U rastvor Jedinjenja 83-E (0,25 g, 0,64 mmol) EtOH (20 mL) dodat je hiđrazm monohidrat (0,3 mL) Reakciona smeša je zagrejana do 70"C uz mešanje u toku 3 sata Nakon filtriranja, izdvojen je talog, a filtrat je koncentrovan i tako je dobijeno Jedinjenje 83-F. LCMS-ESI<*>( m/ z) :fM+H]<*>detektovan: 263
Korak 6
[0423]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipana Jedinjenja 83-F (0,18 g; 0,69 mmol) i 83-G (0,324g, 0,69 mmol) u etanolu (7 mL) Zatim je u reakcionu smešu dodat natrijum bikarbonat (0,12 g, 1.4 mmol) u vodi (7 mL). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći, razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana vodom. Vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc. a organske frakcije su objedinjene, osušene (Na?SO.i) i koncentrovane Sirovo jedinjenje 83-H je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>detektovan: 591
Korak 7
[0424]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 83-H (0,4 g; 0.68 mmol) u 4 N HCI/dioksanu (3,8 mL). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon koncentrovanja, dobijeno je 0,35 g intermedijera. Intermedijer i DBU (0,51 g; 3.3 mmol) su rastvoreni u toluenu (10 mL) Reakciona smeša je dalje grejana do 110°C uz mešanje u toku 1 sata. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš
hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje 83-la.LCMS-ESI<*>
( m/ z) :[M+H]' detektovan: 431.
Korak 8
[0425]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 83-1 (0.2 g; 0,47 mmol) u THF (5 mL) i MeOH (5 mL). Zatim je u reakcionu smešu dodat 1 N KOH (1,4 mL). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i zakišeljena dodatkom 1 N HCI (1,4 mL). Nakon koncentrovanja, ostatak je uparen zajedno sa toluenom (3x). Neprečišćena kiselina, 2,4,6-trifluobenzilamin (0,14 g; 0,91 mmol), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA)
(0,29 g; 2,2 mmol) i HATU (0,35 g; 0,91 mmol) su rastvoreni u DCM (10 mL). Reakciona smeša je ponovo mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana zasićenim NaHC03<2x), zasićenim NHaCI (2x) i osušena upotrebom NajSO^ Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje83-J. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]' detektovan: 560.
Korak 9
[0426]U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 83-J (0,18 g; 0,32 mmol) u TFA (3 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc-MeOH) i tako je dobijeno Jedinjenje83kao bela čvrsta supstanca. 'H-NMR(400 MHz, hloroform-d)510,29 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,34 (s. 1H), 6,65 (dd,J= 8,7; 7.5 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 4,72 - 4,58 (m. 2H), 4,36-4,10 (m, 2H), 4,05(t, J- 11,5 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,49 -2,08 (m, 3H), 2,12 - 1,94 (m, 2H).,<S>F-NMR(376 MHz, hloroform-d) 5 - 92,32 (ddd.J= 225,6; 22,5; 9.1 Hz), -107,64 - -109,54 (m), -112,05 (t, J = 7.0Hz), -114,67 (d,J226.7 Hz). LCMS-ESI<*>( m/ z) ;detektovan: 470,
Primer 84
Priprema Jedinjenja 84
(1S,2R.4S,12aR)-7-hidroksi-2-metil-6,8-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0427]
Korak 1
[0428]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 84-A (1,6 g; 5,9 mmol) u DCM (20 mL). Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i polako je dodatDess-Marf/n-ovperjodinan (4,9 g; 117 mmol) Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 sata Nakon koncentrovanja. ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje84-B LCMS-ESI*
( m/ z)[M+H]<*>detektovan: 270.
Korak 2
[0429]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje84-B(1,3 g; 4.8 mmol) u THF (30 mL). Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i polako je dodatTebbe- ovreagens (0.5 M u toluenu, 19,4 mL: 9,7 mmol) Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je ponovo ohlađena do 0°C, pa je u kapima dodat zasićen rastvor NaHC03(5 mL) da bi se reakcija zaustavila. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 15 minuta i filtrirana kroz celit Filtrirani kolač taloga je ispran sa DCM (x2) Filtrati su zatim objedinjeni, koncentrovaniin vacuoi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje54-C.LCMS-ESI<*>( m/ z).[M+H]'' detektovan 263.
K orak 3
[0430]Rastvoru (produvanom sa N2) Jedinjenja84-C(0,9 g; 3;4 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je Pd/C(0.18 g). Reakciona smeša je mešana 3 sata u atmosferi zasićenoj H2. a zatim je smeša profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan i tako je dobijeno Jedinjenje84-D. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 270
Korak4
[0431] U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje84-D(0,9 g, 3,3 mmol) u THF (6 mL). Reakciona smeša je mešana na -78°C dok je polako dodavan 2,0 M LiBHa u THF (13,2 mL; 26.4 mmol) Zatim je reakciona smeša grejana i mešana na sobnoj temperaturi 3 sata Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc (100 mL) i potom je polako dodata voda (izdvojio se H2). Nakon toga, razvojene su dve faze, vodena frakcija je ekstrahovana sa EtOAc, a dva organske frakcije su spojene, isprane vodom i osušene upotrebom Na2SOa. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje84-E LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 242,
K orak 5
[0432]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje 84-E (0,4 g, 1.66 mmol), trifenilfosfin (0,96 g; 3,6 mmol) i ftalimid (0,39 g; 2,7 mmol) u THF (15 mL). Zatim je reakciona smeša ohlađena do 0°C uz mešanje i lagano je dodat DIAD (0,7 mL; 3,6 mmol). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje84-F, LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>detektovan; 371.
Korak 6
[0433] U rastvor Jedinjenja84-F(0,55 g; 1,5 mmol) u EtOH (20 mL) je dodat hidrazin monohidrat (0,3 mL) Reakciona smeša je zagrevana do 70°C uz mešanje u toku 3 sata. Nakon filtriranja, a da bi se u kalila čvrsta supstanca, filtrat je koncentrovan i tako je dobijeno Jedinjenje 84-GLCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]' detektovan: 241.
Korak 7
[0434]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipana Jedinjenja84-G(0,35 g, 1,4 mmol) i84-H(0.5g, 1,4 mmol) u etanolu (10 mL) Natrijum bikarbonat (0,24 g; 2,8 mmol) u vodi (10 mL) je dodat u reakcionu smešu Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc (50 mL) i isprana vodom (x2). Vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc, a organske frakcije su objedinjene osušene ;Na2SOj) i koncentrovane. Sirovo Jedinjenje84-Ije iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 583.
Korak 8
[0435]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje84-I(0,84 g; 1,4 mmol) u 4 N HCI/dioksanu (8.2 mL). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon koncentrovanja, dobijeno je 0,74 g intermedijera. Intermedijer i DBU (1,1 g; 7,2 mmol) su rastvoreni u toluenu (10 mL) Reakciona smeša je dalje zagrevana do 110°C uz mešanje u toku 1 sata. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom, upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje84-J LCMS-ESI<*>
( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 409.
Korak 9
[0436]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje84-J(0.4 g; 0,98 mmol) u THF (5 mL) i MeOH (5 mL), pa je u reakcionu smešu dodat 1 N KOH (3,0 mL). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i zakišeljena dodavanjem 1 N HCI (3,0 mL). Nakon koncentrovanja, ostatak je uparen zajedno sa toluenom (3x). Neprečišćena kiselina, 2,4,6-trifluobenzilarnin (0,32 g; 1,96 mmol), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA)
(0,63 g; 4,9 mmol) i HATU (0,74 g; 1,9 mmol) su rastvoreni u DCM (10 mL). Reakciona srneša je ponovo mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL), isprana zasićenim NaHCOj(2x), zasićenim NH4CI (2x) i osušena upotrebom Na:S04. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje84-K.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]' detektovan: 538
Korak10
[0437]U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje84-K(0,5 g; 0,93 mmol) u TFA (6 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtCAc-MeOH) i tako je dobijeno Jedinjenje84. 'H-NMR(400 MHz, hloroform-d)5 10,37(s, 1H). 8,28 (s, 1H). 6,65 (t,J= 8,1 Hz, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,77 - 4,52 (m, 3H), 4,08 (d,J= 13,1 Hz. 1H), 3.88 (d. J = 12,3 Hz. 1H), 2,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,16(ddd, J =14.3; 11.2; 3,6 Hz, 1H), 1,93- 1,57 (m. 3H). 1,29-1,19 (m, 1H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz,3H). 19F-NMR(376 MHz, hloroform-d) 5-109.24.-111.98,LCMS-ESI<*>( m/ z)detektovan: 448
Primer 85
Priprema Jedinjenja 85
(6aS,7R,11S)-1-hidroksi-2,13-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-6,6a,7,8,9,10,11.13-oktahidro-2H-7,1 T-metan opi riđo [ 1' ,2':4.5]pirazino[ 1,2-a]azepin-3-ka rboksamid
[0438]
Korak 1
[0439]Rastvor Jedinjenja85-A(1100 mg; 3,855 mmol) u DMSO- (6 mL) i vodi (0,75 mL) je mešan na sobnoj temperaturi dok je dodavan N-jodosukcinimid (885 mg; 3,934 mmol) Nakon 2 h, dodato je još N-jodosukcinimida (88 mg; 0,391 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h Tamno braon reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana smešom 10% vodenog rastvora Na2S203i vodenog rastvora NaHCOs(odnos u smeši
-1:4), a potom i vodom (s nešto fiziološkog rastvora). Nakon toga, vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc, a organske frakcije su objedinjene, osušene (Na3504) i koncentrovane Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje85-B 'H-NMR(400 MHz, CDCI3) 5 7,51 - 7,44 (m, 2H), 7,33 - 7.17 (m. 3H), 4,22 - 4,05 (m, 2H), 4,02 - 3,86 (m, 2H), 3,77 (d,J= 5,3 Hz, 1H), 3,54 - 3,44 (m, 1H), 3.27 (t,J= 4,5 Hz. IH), 2,75 - 2.66 (m, 1H), 2,30 (dddd,J= 14,8, 13,1; 7.2; 5,8 Hz, 1H), 2,14 ( dddd,J =14,8; 13,0; 6,1; 2,1 Hz. 1H). 1,97 (d,J = 8,9 Hz,1H), 1,58 - 1,46 (m, 1H). 1,45- 1,34 (m. 4H), 1,24 (t. J = 7.1 Hz, 3H).LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C,flH2slN03: 430.1; detektovan: 430.0
Korak 2
[0440]Rastvor Jedinjenja 85-8 (993 mg; 2,313 mmol), AIBN (305 mg; 1,857 mmol) i tributilkalaj hidrida (1392 mg; 4,799 mmol) u toluenu (15 mL) je mešan na 100°C. Nakon 2 h, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc, pa isprana vodom i slanim rastvorom Nakon toga, vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc, a organske frakcije su spojene, osušene (Na2SO<i) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 85-C1 H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 1H), 4,24 - 4,02 (m, 2H), 3,97 (q,J =6,7Hz, 1H), 3,83 (d,J =5,1 Hz, 1H), 3,48 (t. J = 4,6 Hz, 1H), 3,19-3,04 (m, 1H). 2,58 (p,J -4,0 Hz,1H), 2,30 (dddd, J = 14,7;13,1; 7,0; 4.5 Hz, 1H), 1,98 (d,J =11,2 Hz, 1H), 1,64 (tdd, J = 13,3; 6,2; 2,6 Hz, 1H), 1,49 - 1,33 (m, 3H), 1,37 (d,J= 6,7 Hz, 3n). 1,32 - 1,26 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H1. LCMS-ESf( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CiaH?6N03: 304,2; detektovan 304,1
K orak 3
[0441]Smeša Jedinjenja 85-C (725 mg; 2,39 mmol) i 20% Pd(OH)2/C (351 mg) u EtOH (25 mL) i 4 N HCI u dioksanu (0,9 mL) je mešana u atmosferi zasićenoj H2. Nakon 2 h, reakciona smeša je profiltrirana, pa je filtrat koncentrovan LCMS-ESf( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za Ci0HiaNO3: 200,13; detektovan; 200,1, Nakon što je ostatak uparen zajedno sa toluenom (x2), ostatak i BocjO(720 mg, 3,299 mmol) u THF (15 mL) su mešani na sobnoj temperaturi dok je dodavan N,N-diizopropiletilamin (DtPEA) (1,2 mL, 6,889 mmol). Nakon 1 h, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Nakon toga, organski ekstrakti su isprani vodom, objedinjeni, osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje85-D,za koje se ispostavilo da predstavlja smešu rotamera'H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 4,42 - 3,97 (m. 5H), 2,62 (d,J= 5,5 Hz, 1H). 2.45 - 2,26 (m. 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1,80 (td, J = 13,7; 6.7 Hz, 1H), 1,66 (dd,J= 12,3; 6.6 Hz, 2H), 1.55 - 1,70 (m, 2H), 1,47 (s. 2H), 1,42 (s, 7H), 1,28 (dt.J =9,5, 7,1 Hz. 3H) LCMS-ESI<*>( m/ z) :
[M+H]<*>, izračunat za CisH^NO;,; 300,2, detektovan: 299,7
Korak 4
[0442] U rastvor Jedinjenja 85-D (568 mg; 1.897 mmol) i piridina (0,25 mL; 3,091 mmol) u THF (5 mL) je dodat fenil hlorotionoformat (0,3 mL; 2,169 mmol) na 0°C, što je dovelo do brzog stvaranja taloga. Nakon -30 min na 0°C, dodato je još piridina (0 3 mL; 3,709 mmol) i fenil hlorotionoformata (0,3 mL; 2,169 mmol). Nakon 1.5 h na 0°C11 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u EtOAc i vodi. Po izdvajanju dva sloja, organska frakcija je isprana sa 0,1 N HCI, zasićenim vodenim rastvorom NaHCOsi rastvorom soli Vodene frakcije su dalje ekstrahovane sa EtOAc, a organske frakcije spojene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fieš hromatografijom primenom smeše EtOAc i heksana kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje 85-E.H-NMR(400 MHz, CDCb) 6 7.47 - 7,37 (m, 2H). 7,30 (t.J= 6.9 Hz. 1H), 7,11 (dd.J =8,0, 4,0 Hz. 2H). 5,54 (dt.J -9,0, 4,9 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 9,8, 5,3 Hz, 1H), 4,35 (dd,J= 21,4, 5.0 Hz, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 2,71 (s, 1H), 2,54 (s, 1 H), 2.14 - 2,00 (m. 1H), 1,82 (m, 3H). 1,54 (m, 1H), 1 48 (s. 4,5 H), 1.45 (s, 4,5 H), 1,30 (dt J = 9,4; 7,1 Hz, 3H)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M<+>H]", izračunat za C7?HMN06S. 436.2; detektovan 435,8
Korak 5
[0443]Smeša Jedinjenja 85-E (502 mg; 1,382 mmol), AIBN (182 mg; 1,108 mmol) i tributilkalaj hidrida (608 mg, 2,096 mmol) u toluenu (8 mL) je mešana na 100°C Nakon 1 h reakciona smeša je koncentrovana pre ispiranja vodom i slanim rastvorom, i potom je ostatak rastvoren u EtOAc Vodene frakcije su dalje ekstrahovane sa EtOAc, a organske frakcije su objedinjene, osušene (Na^SOs) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom primenom smeše EtOAc i heksana kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje 85-F, za koje se ispostavilo da predstavila smešurotamera. 1H-NMR(400 MHz, CDCb) 6 4,37 - 4,06 (m, 4H), 2,69 - 2,53 (m. 1H), 2,11 (m, 1H), 1,97 (m, 0,65 H), 1,93 - 1,80 (m, 1.35H), 1,54 (s, 5H), 1,46 (s, 3,15H), 1,42 (s, 5.85H), 1,27 (m, 3H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[ M-C4HB+ H]\ izračunat za C^H^NO*: 228,1; detektovan: 227.9
Korak 6
[0444]Jedinjenje85-F(420 mg) je ponovo prečišćeno i tako prečišćeno Jedinjenje 85-F u THF (3 mL) je mešano na 0°C dok je dodavan 2,0 M LtBHj u THF (1.5 mL). Nakon 5 min, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 b, a zatim je dodato još 2,0 M LIBHau THF (1,5 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon 23 h na sobnoj temperaturi, ponovo je dodat 2,0 M L1BH4u THF (3 mL) i dobijena smeša je mešana -72 h. Nakon toga, reakciona smeša je mešana na 0°C, pa je polako dodata voda. Smeša je dodatno razblažena vodom i proizvod je ekstrahovan sa EtOAc (x2)
Ekstrakti su isprani vodom, spojeni, osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom Tako js dobijeno Jedinjenje85-G. H-NMR(400 MHz, CDCb) 6
4,12 (t, J = 5,3 Hz. 1H), 3,99 (dd, J = 12,0; 7,9 Hz, 1H), 3,85 (dd, J =8,0; 4,7 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 11,9; 1,4 Hz, 1H),
2.28 (d, J = 4,6 Hz,1H), 1,90 - 1,73 (m. 2H), 1,68 - 1,45 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,43 - 1,33 (m, IH).LCMS-ESI<*>( m/ z) :
[M-OiHb+H]<*>izračunat za C9H,6N03:186,1; utvrđen:186,0
Korak 7
[0445]Rastvor Jedinjenja85-G(198 mg; 0,820 mmol), ftalimida (200 mg; 1,359 mmol) i PPh3(488 mg; 1,861 mmol) u THF (10 mL) je mešan na 0"C u vodenom kupatilu dok je dodavan DIAD (0,36 mL; 1,828 mmol). Nakon 30 min na 0°C, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 h. Reakciona smeša je dalje koncentrovana, a ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje85-H,za koje se ispostavilo da predstavlja smešu rotamera.<1>H-NMR(400 MHz. CDCb) 5 7.82 (dd,J =5,4; 3.1 Hz, 2H), 7,69 (đd,J =5,4; 3,1 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4,19 (m, 2H). 3,95 (s, 1H), 2,31 - 2.14 (m. 1H), 2,05 (d.J =16,5 Hz, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,79 - 1.70 (m, 1H), 166 (m, 1H), 1.61 - 1,30 (m, 12H)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+Hj\ izračunat za C2..H27N204: 371,2; detektovan: 370,8
Korak 8
[0446]U rastvor Jedinjenja85-H(270 mg; 0,729 mmol) u EtOH (12 mL) je dodat hidrazin hidrat (0,145 mL, 3,083 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijeni rastvor je mešan na 70°C Nakon 1,5 h, smeša je ohlađena do 0°C, pa razblažena etrom (30 mL) i mešana 1 h na 0°C Smeša je dalje profiltrirana. a filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u CH2Ci2i filtriran da bi se uklonio nerastvorljiv materijal. Dobijeni filtrat je koncentrovan. Ostatak, u korrtbinacji sa85-I(257 mg; 0,742 mmol) i NaHCOs(131 mg; 1,559 mmol) u vodi (3 mL) i EtOH (3 ml.) je mešan na sobnoj temperaturi Nakon 1 h, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Nakon toga, ekstrakti su isprani vodom, dok su organski ekstrakti spojeni, osušeni (Na2S04) i koncentrovani. U rastvor ostatka u CH?Cb (2 mL) je zatirn dodat 4 N HCI u dioksanu (6 mL). Nakon 1,5 h na sobnoj temperaturi, rastvor je koncentrovan i uparen zajedno sa toluenom. Smeša ostatka i DBU (0,6 mL, 4,012 mmol) u toluenu (5 mL) je potom mešana na 100°C u vodenom kupatilu. Nakon 1 h, dodato je jcš DBU (0,3 mL; 2,006 mmol) i smeša je mešana još 1 h na 100°C. Nakon što je smeša koncentrovana, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše EtOAc - 20% MeOH/EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje85-J 'H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 8,08 (s, 1H), 7 71 - 7,62 (m. 2H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 5,44 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,10 ( d,J= 9,8 Hz. 1H), 4,44 - 4,28 (m. 3H), 4,23 (t,J= 13,0 Hz, 1H), 3,99 (ddt,J= 10,2; 6,3; 3,6 Hz, 2H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,29 (dt.J= 11,6; 5,3 Hz, 1H), 1,84 (dt, J = 10,8; 5,3 Hz, 2H), 1,77 - 1,61 (m 3H), 1,57 (d,J= 11,7 Hz. 1H), 1,48 (ddd, J = 20,9, 12,3; 5,5 Hz. 1H),1.38 (t. J - 7.1Hz, 3H). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]', izračunat za C24H?7N2Os: 423,2; detektovan: 423,3.
Korak 9
[0447]Smeša Jedinjenja85-J(214 mg; 0.507 mmol) u THF (4 mL) i MeOH (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan 1 N KOH (1,1 mL) Nakon 30 min, reakciona smeša je koncentrovana do -1 mL; zakišeljena 1 N HCI (-1,2 mL) i razblažena slanim rastvorom, pa ekstrakovana sa CH2CI2(20 mLx2). Spojeni ekstrakti su osušeni (Na2SOa) i koncentrovani da bi se dobila sirova kiselina. LCMS-ESf( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C?2H23N?0!;: 395,2; detektovan: 395,3
[0448]Smeša sirove kiseline (199 mg; 0,505 mmol), 2.4,6-trifluorobenzil amina (130 mg; 0,807 mmol) i HATU (304 mg; 0,800 mmol) u CH2CI2(6 mL) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan N.N-diizopropiletilamin (DIPEA)
(0,62 mL, 3,559 mmol). Nakon 30 min, reakciona smeša je koncentrovana, a ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (x2), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(x2) i rastvorom soli Nakon toga, vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc, dok su dve organske frakcije spojene, osušene (Na2S04)1koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše EtOAc-20% MeOH/EA kao eluentom itako je dobijeno Jedinjenje 85-K. 'H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 10,40 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,68 - 7,54 (m. 2H), 7,33 (ddd, J = 7,7; 6,3; 1,5 Hz, 2H). 7,30 - 7 26 ( m, 1H), 6.74 -6.60 (m, 2H), 5.37 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 10,0 Hz. 1H), 4 76 - 4,57 (m, 2H), 4,46 (dd,J= 6,0. 4,3 Hz. 1H), 4,34 (t,J= 12,4 Hz, 1H), 4,07 (dd,J= 12,4; 3,6 Hz, 1H), 3,91 (dt, J = 12.4; 3,9 Hz, 1H), 2,52 - 2,44 (m. 1H), 2.32 (dd,J= 11,8 6,2 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 10,7, 5,4 Hz, 1H), 1.83 - 1,70 (m. 3H), 1,67 (d J = 11,7 Hz, 1H), 1,52 (dddt.J =25,5; 17,0; 11,8; 5,3 Hz, 2H).F-NMR(376 MHz, CDCb) 6 -109,15 (dq,J= 15,0, 7,5; 7,1 Hz. 1F) -111,85 (t, J = 6,8 Hz, 2F).LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>, izračunat za C2sH27F3N304538,2; detektovan: 538.3.
Korak 10
[0449]Jedinjenje85-K(187 mg; 0,348 mmol) je rastvoreno u trifluorosirćetnoj kiselini (3 mL) na sobnoj temperaturi i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h. rastvor je koncentrovan, a ostatak je rastvoren u CHjCb. Nakon što je rastvor je ispran sa 0,1 N HCI, vodena frakcija je ekstrahovana sa CH2CI2(x2). Organske frakcije su spojene, osušene (Na2S04) i koncentrovane Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše CH2Cl2-20% MeOH u CH2CI2kao eluenatom i tako je dobijeno 150 mg (96%) jedinjenja 85. Jedinjenje85je dalje prečišćeno rekr ista I i za čijom iz metanola (10 mL) pri čemu je dobijeno čisto Jedinjenje 85.'H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 12,09 (s, 1H), 10,39 (t,J =5,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,74 - 6,48 (m, 2H), 4,64 (d,J= 5,7 Hz. 2H), 4.59 (dd.J=6,1; 4,4 Hz, 1H), 4.36-4,18 (m,2H), 4,12 (dt, J = 12,4; 4,1 Hz, 1H), 2,68-2,47 (m, 1H), 2,25-2,10 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,98 - 1,66 (m,4H), 1,66 - 1,48 (m, 2H).<19>F-NMR(376 MHz. CDCb) 6 -109,23 (ddd, J = 15,1; 8,6; 6,0 Hz, 1F), - 112,02 (t, J = 6,9 Hz, 2F).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C?7H2iF3N304: 448,2; detektovan; 448,3.
Primer 86
Priprema Jedinjenja86
(1R,3S,4R,12aS)-7-hidroksi-3-metil-6,8-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-l,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a;1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0450]
Korak 1
[0451]Rastvor Jedinjenja 86-A (10,160 g; 39.48 mmol) u DMSO (52 mL) i vodi (6,5 mL) je mešan na sobno) temperaturi dok je dodavan N-jodosukcinimid (8,888 g: 39,50 mmol). Nakon 30 mm, tamno braon reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, pa isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03. 10% vodenim rastvorom NajS^Oji slanim rastvorom Nakon toga, vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc, dok su organske frakcije objedinjene osušene (Na?SOi) i koncentrovane Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 86-B kao bela čvrsta supstanca'H-NMR(400 MHz, CDCb) 6 7,33 - 7,19 (m, 5H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 3,79 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 3 72 (q. J = 6.5 Hz, 1H), 3,51 (s. 1H), 3,47 (s, 3H), 3,31 (dd, J = 3,9; 1,6 Hz, 1H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,13 (ddd,J= 14,3; 7.8: 1,7 Hz, 1H), 2,08 - 1,97 (m, IH), 1,91 (dtd,J= 14,1; 4,0; 1,5 Hz, 1H), 1,42 (d,J= 6,5 Hz, 3H).LCMS-ESf( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C15H21INO3: 402,1; detektovan: 402,0
Korak 2
[0452] Rastvor Jedinjenja86-B(12,468 g; 31,07 mmol), azobisizobutironitrila (AIBN) (4,082 g; 24,86 mmol) i tributilkalaj hidrida (18,047 g; 62,22 mmol) u toluenu (150 rnL) je mešan na 100X. Nakon 30 min, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa EtOAc i isprana vodom i slanim rastvorom Nakon toga, vodene frakcije su ekstrahovane sa EtOAc. dok su organske frakcije objedinjene, osušene (Na2SOj) i koncentrovane Ostatak je dva puta prečišćen feš hromatografijom primenom smeše heksana i EtOAc kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 86-C'H-NMR(400 MHz, CDCb) S 7,39-7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m. 2H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,33 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 3,27 (d, J - 6.4 Hz. 1H). 2,65 - 2,51 (m, 1H), 1,92 (ddd, J = 13,6; 6,8; 2.4 Hz, 1H), 1,69 - 1.50 (m, 2H), 1,47(d. J= 10,1 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 - 1,07 (m, 1H). LCMS-ESI<*>( m/ z)-[M+H]<*>, izračunat za C,6H22N03: 276,2; detektovan: 276,1
Korak 3
[0453] Smeša Jedinjenja 86-C (4,187 g; 15,21 mmol) i 20% Pd(OH)2/C (1,022 g) u EtOH (100 mL) i 4 N HCI u dioksanu (5,7 mL) je mešana u atmosferi zasićenoj H2Nakon 1,5 h, reakciona smeša je profiltrirana, a filtrat je koncentrovan Nakon što je ostatak uparen zajedno sa toluenom, iskorišćen je u sledećem koraku LCMS-ESI<*>( m/ z)
[M+H]<*>, izračunat za CeHi4N03:172.1; utvrđen: 172,1
[0454]Nakon uparavanja sa toluenom, ostatak i Boc?0 (5,712 g, 26,17 mmol) u THF (45 mL) su mešani na sobnoj temperaturi dok je dodavan N.N-diizopropiletilamin (DIPEA) (8 mL; 45,93 mmol). Nakon 30 min, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (x2) Nakon toga, organski ekstrakti su isprani vodom, objedinjeni, pa su ekstrakti osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje86-D'H NMR spektar je ukazao na prisustvo smeše rotamera<1>H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 4,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4,08 (d,J =3,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H). 2,74 (d.J= 5.6 Hz, 1H), 1,97 (ddd.J= 13,6; 6,9; 2,8 Hz, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H), 1,79 - 1,50 (m, 1H), 1,46 (s. 3H), 1,38 (s, 6H), 1.31 (d,J= 13.3 Hz, 1H). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]*, izračunat za CnH22N05: 272,2; detektovan: 271,6
Korak 4
[0455] Rastvor Jedinjenja 86-D (1659 mg; 6,115 mmol) u CH2CI2(35 mL) je mešan na 0°C u vodenom kupatilu dok je postepeno dodavanDess- Martin- ovperjodinan (5,183 g; 12.22 mmol) Nakon 5 min, smeša je mešana na sobnoj temperaturi Nakon još 2 h, reakciona smeša je ohlađena u ledenom vodenom kupatilu, neutralisana vodom i profiltrirana, Filtrat je dalje ispran zasićenim NaHC03, osušen (Na2S04) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje86-E.<1>H NMR spektar je ukazao na prisustvo dva rotamera.<1>H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 4.43 (d.J= 3,8 Hz, 0.5H), 4,39 (s. 1H), 4,26 (s, 0.5H). 3,75 (s, 3H), 3,10 (s, 1H), 2,24 (d,J= 4.5 Hz, 0,5H), 2,19 (đ,J =4,4 Hz. 0.5H), 2,12 (d,J= 4,4 Hz, 0,5H). 2,07(d. J= 4,2 Hz, 0,5H), 2,01 (dd, J = 4,5; 2,2 Hz. 0,5H), 1,98 (dt.J=4,3; 1,9 Hz, 0,5H), 1,80 (s. 0.5H), 1,77 (s. 0,5H), 1,46 (s, 4,5H), 1,40 (d, J = 2,8 Hz, 4,5 H). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M-C4HB+H]<*>, izračunat za C9Hi2N05: 214.1; detektovan: 213,8
Korak 5
[0456] Rastvor Jedinjenja 86-E (528 mg; 1,961mmol) u THF (12 mL) je mešan na 0°C dok je u kapima dodavan 0,5 M rastvorTebbe-ovogreagensa u toiuenu (7,9 mL; 3,95 mmol). Po završenom dodavanju, braon rastvor je ostavljen da se polako zagreje do sobne temperature, pa je mešanje nastavljeno na sobnoj temperaturi 2,5 časa Reakciona smeša je zatim ponovo mešana na 0°C u vodenom kupatilu uz pažljivo dodavanje zasićenog vodenog rastvora NaHC03kako bi se zaustavila reakcija. Nakon što je smeša razblažena sa CH2CI2, mešana je na sobnoj temperaturi 15 minuta i profiltrirana kroz celit, a talog je ispran sa CH2CI2Potom su razdvojeni dve frakcije Vodena frakcija je ekstrahovana sa CH2CI2, dok su organske frakcije objedinjene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje 86-F H NMR spektar je ukazao na prisustvo dva rotamera'H-NMR(400 MHz, CDCb) o 5,13 (s, 0.6H), 5.04 (s, 0.4H), 4,82 - 4.71 (m, 1H), 4,55 (s, 0,6H), 4,43 (s, 0,4 H), 4,29 (d,J= 3,7 Hz, 0,4H), 4,24 (d, J = 3,7 Hz, 0,6H), 3,71 (s, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,75 (s, 0.6H), 1.74 - 1,70 (s, 0.4H), 1,55 (m, 1H), 1.45 (s, 3 6H), 1,37 (s. 5,4 Hz) LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CnH^NO«: 268,2; detektovan: 267.6.
Korak 6
[0457] Smeša Jedinjenja86-F(333 mg; 1,246 mmo!) i 20% Pd(OH)2/C (53 mg) u EtOH (5 mL) je mešana u atmosferi zasićenoj H2. Nakon 30 min, smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan I tako je dobijeno Jedinjenje86-G.<n>H NMR spektar je ukazao na prisustvo dva rotamera.'H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,71 (dva s, 3H), 2,68 (m,1H), 2,06 (m, 1H), 1 80 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 1H), 1.44 (s. 4H), 1,38 (s, 5H), 1,13 (m, 3H), 0,92 (m, 1H).LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za CuH^NOv 270,2; detektovan: 269,7.
Korak 7
[0453]Rastvor Jedinjenja86-G(336 mg; 1,482 mmol) u THF (5 mL) je mešan na 0°C dok je dodavan 2,0 M LIBH4u THF-u (1 5 mL). Nakon 5 min, smeša je mešana na sobnoj temperaturi, a nakon 2 h, dodato je još 2,0 M LIBH4u THF-u (1,5 mL). Nakon 21 h na sobnoj temperaturi, opet je dodat 2,0 M LiBHa u THF-u (3 mL). Nakon 3 h na sobnoj temperaturi, rastvor je zagrejan do 35°C tokom 18 h Reakciona smeša je zatim ohlađena do 0<;>C i reakcija je zaustavljena pažljivim dodavanjem vode. Nakon što je smeša ekstrahovana sa EtOAc (x2), dva organske frakcije su isprane vodom spojene, osušene (Na7SO<) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje86-H 1 H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 4,95 - 4,09 (br, 1H), 4.05 (s, 1H). 3,82(dd. J =11,5; 7.7 Hz, 1H). 3,76 - 3.69 (m, 1H), 3,66(d. J= 11,5 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2,03 (dqdd,J =11,4; 7,0; 4,5; 2,6 Hz, 1H), 1,77 - 1,57 (m, 2H), 1,48(dd, J =10,1; 1.8 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,00 (d,J =6,9 Hz. 3H), 0,93 (ddd,J =13,2; 4.7; 2.6 Hz, 1H)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CijH24N03: 242.2, detektovan: 241.7.
Korak 8
[0459]Rastvor Jedinjenja86-H(218 mg; 0,903 mmol), ftalimida (218 mg; 1,482 mmol) i PPh3(535 mg; 2.040 mmol) u THF-u (10 mL) je mešan na 0°C u vodenom kupatilu dok je dodavan DIAD (0,40 mL; 2,032 mmol) Nakon 10 min na 0°C, smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 h. Reakciona smeša je dalje koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše heksana i EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje86-tH NMR spektar je ukazao na prisustvo dva rotamera'H-NMR(400 MHz, CDCb) 0" 7,82 (dt,J= 7,3: 3,6 Hz, 2H), 7.70 (d,J =5,3 Hz, 2H). 4,53 - 4 26 (m, 1H), 4.26 - 3,89 (m, 2H), 3,89 - 3.65 ( m, IH), 2,28 (m. 1H), 2,04 (m. 1H), 1,82 - 1,65 (m, 2H). 1,66 - 1,43 (m, 7H), 1,38 (s, 4H), 1,19 - 1.01 (m, 3H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]'. izračunat za C;1H:7N204; 371,2: detektovan: 370,8.
Korak 9
[0460]U rastvor Jedinjenja86-I(319 mg; 0,861 mmol) u EtOH (12 mL) je dodat hidrazin hidrat (0.17 mL; 3.494 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijeni rastvor je mešan na 70°C u vodenom kupatilu. Nakon 1,5 h, smeša je ohlađena do 0°C i razblažena etrom (25 mL), pa je mešanje nastavljeno 1 h na 0°C Smeša je dalje profiltrirana, a filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u CH2CI2, pa filtriran da bi se uklonio nerastvoren materijal, a dobijeni filtrat je koncentrovan da bi se obezbedio sirovi amin.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CoHjsNjOj: 241,2, detektovan 240,9
[0461]Nakon što je neprečišćen amin uparen zajedno sa toluenom, smeša neprećišćenog amina.85-I(300 mg; 0,866 mmol) i NaHCOa(150 mg; 1,845 mmol) u vodi (3 mL) i EtOH (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi Nakon 2 h, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Nakon toga, ekstrakti su isprani vodom, dok su organski ekstrakti spojeni, osušeni (Na;S04) i koncentrovani. U rastvor ostatka u CHjCI?(2 mL) dodat |e 4 N HCI u dioksanu (6 rnL). Nakon 1.5 h na sobnoj temperaturi, rastvor je koncentrovan i uparen zajedno sa toluenom Smeša ostatka i DBU (0,65 mL; 4,347 mmol) u toluenu (6 mL) je mešana na 100°C Nakon 1 h. dodato je još DBU (0.65 mL; 4,347 mmol), pa je smeša mešana na 100°C. Dodatni DBU (0,65 mL; 4,347 mmol) je sipan u smešu nakon 1 h i smeša je mešana još 2,5 h na 100°C. Smeša je zatim razblažena sa CH2CI21 isprana vodom koja je sadržavala 3 ml 1N HCI. Organska frakcija je zatim osušena (NajSOj) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše EtOAc-20% MeOH/EtOAc kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje86^J. 'H-NMR(400 MHz, CDCb) 5 8.09 (s, 1H), 7,70 -7,62 (m, 2H), 7.37 -7,27 (m, 3H), 5.48 (d,J = 9.9Hz, 1H), 5,16 (d.J - 9.9Hz. 1H), 4,53 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,11(m. 1H), 3,97 (dd, J = 12,2; 3,0 Hz, 1H), 3,88 (dt. J -12,2; 3,0 Hz. 1H), 2,63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2,28 (qd,J = 7,2; 3,1 Hz, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,80- 1.56 (m,2H), 1,39 (t.J= 7,1 Hz. 3H), 1,07 (d.J = 6.9Hz, 3H), 1,04 (dd, J = 5,0; 2,5 Hz,1H) LCMS-ESI*( m/ z) :[M+H]'. izračunat za C^H^Os: 423,2; detektovan: 423,2
Korak 10
[0462]Smeša Jedinjenja86-J(83 mg; 0,196 mmol) u THF (2 mL) i EtOH (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan 1 N KOH (0,4 mL). Nakon 30 min, reakciona smeša je razblažena vodom i isprana sa CH2CI2. Nakon toga, vodena frakcija je zakišeljena sa 1N HCI (0,45 mL) i proizvod je ekstrahovan sa CH2CI2(x2). Ekstrakti su dalje spojeni, osušeni (NajSOa) i koncentrovani da bi se dobila sirova kiselinaLCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>. izračunat za C7?Hj3N?Os395,2, detektovan: 395,2
[0463]Smeša neprećišćene kiseline (69 mg; 0,175 mmol), 2,4,6-trifluorobenzi! amma (42 mg; 0,261 mmol) i HATU (106 mg; 0,279 mmol) u CH2Cb (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi dok je dodavan N,N-diizopropileti!amin (DIPEA) (0,25 mL: 1,435 mmol). Nakon 30 min, reakciona smeša je koncentrovana. a ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (x2), zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs(x2) i rastvorom soli Vodene frakcije su zatim ekstrahovane sa EtOAc, dok su dve organske frakcije spojene, osušene (Na2S04) i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše EtOAc-20% MeOH/EtOAc kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje86-K. ' H-NMR(400 MHz, CDCb) 6 10,40 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H). 7,66 - 7.51 (m, 2H), 7.36 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,71 - 6,61 (m, 2H), 5,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,73-4,58 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,22 - 4,11 (m. 1H), 4,03 (dd, J = 12,4; 3,1 Hz, 1H), 3,81(dt, J = 12,3;3,1 Hz, 1H), 2 68 - 2.59 (m, 1H), 2.29 (dddd, J =11,4;7,1; 4,7; 2,4 Hz, 1H), 1,94 (ddd,J= 13,5; 11,2, 4,6 Hz, 1H), 1,88-1,67 (m, 2H), 1,06 (d. J = 7.0 Hz.3H). 1,03- 1,09 (m,1H), ,siF-NMR(376 MHz. CDCb) 5 -109,14(ddd, J =15,2; 8,7; 6.2 Hz. 1F), -111,86 (tJ = 7.0 Hz, 2F).LCMS-ESI* ( m/ z).[M+H]<*>. izračunat za C;gH?7F3N30... 538,2; detektovan: 538.1.
Korak11
[0464]Jedinjenja86-K(61 mg; 0,113 mmol) je rastvoreno u tnfluorosirćetnoj kiselini (2 mL), pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 1 h, rastvor je koncentrovan i ostatak je rastvoren u CHjCb. Nakon što je rastvor ispran sa 0,1 N HCI, vodena frakcija je ekstrahovana sa CH2CI2(x2) Organske frakcije su objedinjene, osušene (NajSOa) i koncentrovane Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom smeše CH2CI2-20% MeOH u CH2CI2kao eluenatom i tako je dobijeno86. 'H-NMR(400 MHz, CDCb) 6 12,02 (s, 1H), 10,40 (t,J =5,7 Hz. 1H), 8,35 (s, 1H), 6,63 (t.J= 8.1 Hz, 2H), 4,62 (d.J= 5,7 Hz, 2H), 4,59 (s, 1H), 4,22 (dd.J =12,2, 3,5 Hz, 1H), 4,13 (t,J= 11,9 Hz, 1H), 4.05 (dt, J= 12.0; 3,1 Hz, 1H), 2,77 - 2,70 (m, 1H) 2,31 m, 1H), 2,09 - 1,93 (m, IH), 1,93-1,81 (m. 2H), 1.10 (ddd, J = 13,9, 5,0; 2,1 Hz, 1H), 1,02 (d,J= 6,9 Hz,3H) 19F-NMR(376 MHz. CDCb) 6-109,22 (ddd,J =15,1; 8,7, 6,1 Hz, 1F), -112,05 (t,J = 6,9 Hz,2F).LCMS-ESI* ( m/ z)[M+H]', izračunat za C?2H2,F3N304: 448,2; detektovan: 448,3
Primer 87
PripremaC(<r>s-5-aminotetrahidro-2H-piran-3-ola
[0465]
Korak 1
[0466]Rastvor benzil (5-oksotetrahidro-2H-piran-3-il)karbamata (740 mg; 3,0 mmol) i cerijum(lll) hlorid heptahidrata (1.12 g; 3.0 mmol) u 20 mL metanola je ohlađen do 0"C i zatim je postepeno dodavan natrijum borohidrid (120 mg; 3,2 mmol). Reakciona smeša je dalje ostavljena da se meša na 0°C tokom 45 minuta, pa je reakcija zaustavljena sporim dodavanjem 1 ml acetona. Smeša je zatim dodatno mešana na sobnoj temperaturi 3 sata Reakciona smeša je dalje preraspodeljena između vode i dihlorometana. Vodena faza je ekstrahovana u dihlorometanu i zatim 2-butanolu, dok su organske faze spojene, osušene upotrebom magnezijum sulfata, profiltrirane i koncentrovane Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-100% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno željeno jedinjenje c/s-benzil ((3R.5S)-5-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il)karbamat.H-NMR(400 MHz, hloroform-đ) 0 7,39 - 7,26 (m, 5H), 6,06 (br s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3.86 - 3,70 (m. 2H), 3,69 - 3,47 (m, 4H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,76 (d,J= 13,5 Hz, 1H). Neželjeni frans-izomer je takođe izolovan.
Korak 2
[0467]U rastvor e/s-benzil ((3R,5S)-5-hidroksitetrahidro-2H-piran-3-il)karbamata (290 mg; 1,16 mmol), u 5 mL 1:1 DCM:EtOH, dodat je 10% (težinski procenti) Pd/C(255 mg). Ova smeša je mešana u balonu sa vodonikom pod pritiskom tokom 18 sati, pa je paladijum uklonjen filtracijom kroz celit i ispiranjem sa etanolom Nakon koncentrovanja ftltrata, dobijen je c»s-5-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol koji je dalje konšćen u ovakvom neprečišćenorn obliku.
Primer 88
Priprema Jedinjenja88
(2R.5S,13aR)-N-(3-hloro-2-fluorobenzil)-8-hidroksi-7,9-diokso-2.3,4,5 J.giS.ISa-oktahidro^S-metanopiriđo'l'^'^.S] pirazino[2,1-b][1,3]oksazepin-10-ka rboksamid
[0468]
[0469]Jedinjenje 88 je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje 15 upotrebom (3-hloro-2-fluorofenil)metan3min3 umesto (4-fiuorofenil)metanamina.'H-NMR(400 MHz, hloroform-d)010,43 (br s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 7,32 - 7,24 (m,
2H), 7,02 (t, J = 7,9 Hz. 1H), 5,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H),5,30(s, 2H). 4,70 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 4.24 (d, J = 12,0 Hz. 1H)
4,00 (dd, J = 12,7; 9,5 Hz. 1H), 2,18 - 1.96 (m, 4H), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,60 (dt, J = 12,4. 3.1 Hz. 1H)LCMS-ESI<*>
( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C^HtoCIFNaCV 448,11; detektovan 448,2.
Primer 69
Priprema Jedinjenja 89
(2R,5S,13aR)-N-(2,5-difluorobenzil)-3-hidroksi-7,9-diokso-2,3,4 5,7,9,13 13a-oktahidro-2,5-metanopirido(1',2':4,5] pirazino[2,1-b][1,3]oksazepm-10-ka rboksamid
[0470]
[0471]Jedinjenje89je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje 15 upotrebom (2,5-difiuorofenil)metanamina umesto (4-fluorofenil)metanamina.'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 6 10,32 (t.J =5.8 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7,15 - 6,89 (m, 2H). 6.86 (d, J = 8,5 Hz, IH),5,40 (d, J = 9.3 Hz,1H), 5,24 (s, 1H). 4.67 - 4.51 (m, 3H), 4.35 - 4,28 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 2,16 - 1,85 (m, 5H), 1,60 - 1.50 (m, 1H)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]\ izračunat za CjiHisFjNuOb: 432,14; detektovan: 432,2
Primer 90
Priprema Jedinjenja90
(1R,4S.12aR)-N-(3-hloro-2-f1uorobenzil)-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4.6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodi<p>irido[1,2-a: 1',2'-d]pirazin-9-ka rboksamid
[0472]
[0473]Jedinjenje90je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje41upotrebom (3-hloro-2-fluorofenil)metanamina umesto (2,4,6-triflorofenil)metanamina1 H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 9,22 (s. 1H), 8,79 (s, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (s. 1H), 4,70 - 4,56 (m, 3H), 4,06 - 3,83 (m, 2H), 3,04 - 2,88 (m, 1H). 2,77 (s. 1H), 1,97 - 1,58 (m, 6H).LCMS-ESf ( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C2iHi9CrrN3Cv 432,11, detektovan: 432,2
Primer 91
Priprema Jedinjenja91
(1R,4S,12aR)-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,3,4-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6,8.12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-k3rboksamid
[0474]
[0475] Jedinjenje 91 je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje 41 upotrebom (2,3.4-tnfluorofenil)mefanamina umesto (2.4.6- trifluorofemOmetanarnina.'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 6 10,25 (s, 1H), 8,45 (s. 1H), 7,10 (d, J - 5,1 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4 22 (d,J= 11.6 Hz. 1H), 3,93 - 3,73 (m, 2H), 2,71 (s. 1H), 1.97 - 1,57 (m. 6H). LCMS-ESI<*>( m/ z).[M+H]<*>. izračunat za C2,H18F3N3Oj. 434.13, detektovan: 434,2
Primer 92
Priprema Jedinjenja 92
(1R,4S,12aR)-N-(4-hloro-2-fluorobenztl)-7-hidroksi-6,8-diokso-1 2,3,4.6.8,12.12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0476]
[0477]Jedinjenje92je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje41upotrebom (4-hloro-2-)metanamina umesto (2,4,6-trifluorofenil)metanamina'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 10,28 (s, 1H). 8,41 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,11 - 6,95 (m, 2H), 4,85 (s, 1H). 4,57 (s, 2H), 4,22(d, J =10.2 Hz, 1H), 3,81 (q. J = 13,9; 131 Hz, 2H), 2.68 {s. 1H), 1,99 - 1,50 (m, 6H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]', izračunat za CziH^CIFNjC: 432,11; detektovan: 432,2.
Primer 93
Priprema Jedinjenja 93
(1 R,4S, 12aR)-N-(2-hloro-4,6-difluorobenzil)-7-hidroksi-6,8-d:okso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1 4-metanodipirido [1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0478]
Korak 1
[0479]U laboratorijski sud za grejanje u mikrotalasnoj pećnici od 5 mL sipani su 2-bromo-1-hloro-3,5-difluorobenzen (540 mg; 2.4 mmol), bakar ctjanid (436 mg; 4,87 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin) paladijum (63 mg; 0,05 mmol). pa je posuda zaptivena čepom i izvučen je vazduh (napunjena je azotom). U smešu je dalje dodato 5 mL degasiranog DMF Zatvoren sud je grejan na 110°C tokom 18 časova, pa je smeša razblažena etil acetatom i isprana dva puta smešom NH4OH: NH4Cl<aq) (9:1), dva puta smešom 5% LiCI(aa>1rastvorom soli Organska faza je dalje osušena upotrebom magnezijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (100% heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje2-hloro-4,6-difluorobenzonitril 'H-NMR(400 MHz. hloroform-đ)57,13 (dt.J= 8,0; 1,9 Hz, 1 H). 6,93 (td,J= 6,5: 2,3 Hz, 1 H)
Korak 2
[0480]U rastvor 2-hloro-4.6-difluorobenzonitrila (210 mg; 1,2 mmol) u 2,4 mL THF-a je dodat 2M rastvor boran-DMS-a u THF-u (0,6 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na temperaturi refluksa tokom 18 časova što je dovelo do potpunog gubitka rastvarača. Ostatak je ponovo rastvoren u 3 mL THF, ohlađen na 0°C, pa je pažljivo dodat rastvor 6M HCI(3q) i smeša je vraćena na temperaturu refluksa tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim ponovo ohlađena do 0°C i tretirana sa 4M NaOH(gqi. Vođena faza je ekstrahovana sa DCM, a organski slojevi su spojeni, osušeni upotrebom magnezijum-sulfata, profiltrirani i koncentrovani Sirovi ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-10% MeOH/DCM) i tako je dobijeno jedinjenje (2-hloro-4,6-diflucrofenil)metanamin,<1>H-NMR(400 MHz. hloroform-cO 66,95(dt, J= 8,3; 2,1 Hz. 1H), 6,76 (td J = 9,4; 2.5 Hz, 1H), 3.94 (d,J =1.9 Hz, 2H)
K oraci 3 i 4
[0481]Rastvor Jedinjenja93-A(74 mg; 0,11 mmol), (2-hioro-4,6-difluorofenil)metanamina (48,5 mg; 0,27 mmol), HATU (100 mg; 0,26 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0,1 mL; 0,57 mmol) u 1 mL dihloromelanu, je mešan na sobnoj temperaturi jedan sat nakon čega je LCMS analizom utvrđeno da je Jedinjenje93-Au potpunosti nestalo i da se formiralo Jedinjenje93-BZatim je dodat TFA (0,65 M) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi još jedan sat, pa je dodat 1 ml DMF. Reakciona smeša je zatim koncentrovana i prečišćena preparativnim HPLC postupkom (ACN/H2O+0,1% TFA) i tako je dobijeno Jedinjenje 93.'H-NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 5 10,41 (t,J= 5,7 Hz, 1H). 8,33 (s, 1H), 7,41 - 7,26 (m. 2H). 4,72 - 4,57 (ra, 3H) 4.43 (dd,J= 12,5; 3,6 Hz, 1H), 3,94 (t,J- 12,4 Hz, 2H), 3,77 (dd,J= 12,4; 3,6Hz,3H), 1,87 - 1,67 (m, 3H), 1,67 - 1.45 (m, 2H), 1,43 (d, J = 10,4 Hz. 1H) LCMS-ESI<*>( m/ z)
[M+H]<*>, izračunat za Cj^aCIF^Cv 450,10; detektovan 450,2
Primer 94
Priprema Jedinjenja94
(1R,4S,12aR)-N-benzil-7-hidroksi-6,8-diokso-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:T,2,-d]pirazin-9-karboksamid
[0482]
[0483]Jedinjenje 94 je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje41upotrebom fenilmetanamina umesto (2.4,6-trifluorofeni!)metanamina'H-NMR(400 MHz, hloroform-cf)č10,37 (s,1H),8,26 (s, 1H), 7.37 - 7,19 (m, 5H). 4,55 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 5,7 Hz. 1H). 4,23(d, J =9.8 Hz. 1H), 4.09 (dJ =28,2 Hz, 1H), 3,78 (d,J= 10,9 Hz, 1H). 3,64 (d,J= 13.2 Hz, 1H), 3,14 - 3,01 (m, 1H), 1,91 - 1,49 (m, 4H).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]', izračunat za C2,HzlN3Ot; 380,16; detektovan: 380,2.
Primer 95
Dobijanje hiralnog terc-butil 3 -{(1,3-dioksoizoindolin-2-il)rnetil)-2-azabiciklo[2,1,1]heksan-2-karboksilata(95-A)i (95-B)
[0434]
Korak 1
[0485]U rastvor racemskog terc-butil-3-(hidroksimetil)-2-azabiciklo[2,1,1]heksart-2-karboksilata (285 mg, 1,34 mmol), trifenilfosfina (425 mg; 1,62 mmol) i ftalimida ( 240 mg: 1 62 mmol) u 9 mL THF-a, ohlađenog na 0°C. u kapima je dodat rastvor điizopropil azodikarboksilata (0,35 mL; 1,8 mmol) u 1 mL THF Reakciona smeša je zagrejana doSobne temperature, mešana 90 minuta, koncentrovana na silika gel kolonama Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-25% EtOAc/heksani) i tako je dobijen terc-butil-3-((1,3-dioksoizoindolin-2-il)metil)-2-azabiciklo[2.1,1]heksan-2-karboksilat kao racemska smeša.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]*, izračunat za CigHj3N?04: 343,2; detektovan: 342,8
Korak 2
[0486]Racemski tert-butil-3 -((1 3-dioksoizoindalin-2-il)metil)-2-azabiciklo[2,1.1)heksan-2-karboksilat (655 mg; 1,91 mmol) je razdvojen hiralnim HPLC postupkom naLuxceluloza-2 koloni upotrebom acetronitrila kao eluenta. Tako su dobijena hiralna jedinjenja95-A(prvi eluirani pik) i95-B(drugi eluirani pik) u oblicima obogaćenim enantiomerima Za95-A:144 mg. 98% ee (apsolutna konfiguracija nepoznata). Za95-B242 mg, 49% ee (apsolutna konfiguracija nepoznata)
Primer96
Priprema Jedinjenja 96
(1R,3R,11aS)-6-hidroksi-5,7-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,5,7,11,11a-heksahidro-1H-1,3-metanopirido[1,2-ajpirolo[1,2-djpirazm-8-ka rboksamid
[0487]
Korak 1
[0488]U rastvor Intermedijera95-A(141 mg; 0.41 mmol, 98% ee. nepoznate apsolutne konfiguracije) u 9 mL etanola dodat je hidtazin hidrat (0,5 mL; 10,3 mmol), pa je smeša mešana na 70°C tokom 18 sati i tako je dobijeno Jedinjenje 96-A nepoznate apsolutne konfiguracije. Čvrste supstance su uklonjene filtriranjem, filtrat je koncentrovan i tako nepročišćeno jedinjenje je iskorišćeno u sledećem koraku
Korak 2
[0489]Smeša neprečišćen ih Jedinjen|a 96-A (pretpostavilo se 0.41 mmol),96-B(430 mg; 1,25 mmol) i natrijum bikarbonata (69 mg; 0,82 mmol) u 2 mL vode i 2 mL etanola je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati Nakon toga, reakciona smeša je razblažena vodom i tri puta ekstrahovana elilacetatom. Oganske faze su zatim spojene, osušene upotrebom magnezijum sulfata, filtrirane i koncentrovane Sirovi ostatak (222 mg) je rastvoren u 1.5 mL DCM i 4 N HCI u dioksanu (4 mL) i mešan 90 minuta na sobnoj temperaturi Smeša je zatim koncentrovana do suva i ponovo uparena sa toluenom. Sirovi ostatak i DBU (0,3 mL: 2,0 mmol) u 6 mL metanola su mešani na 50'C tokom 90 minuta Reakciona smeša je potom koncentrovana upotrebom silika gel kolone, pa je ostatak prečišćen fleš hromatografijom (0-10% MeOH/DCM). Tako je dobijeno Jedinjenje 96-C.LCMS-ESI<*>( m/ z)-.[M+H]<*>. izračunat za C22Hj2N?05; 395,16, detektovan: 395,2.
Korak 3
[0490]Smeša Jedinjenja 96-C (112 mg; 0,28 mmol), 1M vodenog rastvora kalijum hidroksida (1 mL). 4 ml metanola I 4 mL THF je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata Nakon toga, smeša je razblažena dihlorometanom zakišeljena dodavanjem 1M vodenog rastvora hlorovodonićne kiseline Vodena faza je ekstrahovana u dihlorometanu dok su organski slojevi spojeni, osušeni, profiltirani i koncentrovani iz toluena. Nakon sušenja u vakuumu, ostatak je resuspendovan u 1,5 mL DCM, trifluorobenzilamina (62 mg; 0,38 mmol), HATU (220 mg, 0,58 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (DIPEA) (0,15 mL; 0,86 mmol). Ovakva reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 2 sata i tako je dobijeno Jedinjenje96-Dkoja je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja
Korak 4
10491]Trifluorosirćetna kiselina (1,7 mL; 22,2 mrnol) je dodata u neprečišćen reakcioni rastvor koji je sadržavao Jedinjenje 96-D iz prethodnog koraka, pa je smeša ostavljena da se mesa na sobnoj temperaturi tokom 90 minuta. U reakcionu smešu je zatim dodat 1 mL DMF i smeša je koncentrovana do -1 mL, profiltrirana i prečišćena preparativnim HPLC postupkom (ACN/voda + 0,1% TFA). Tako je dobijeno Jedinjenje 96 (nepoznate apsolutne konfiguracije). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.45- 10,35 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,23 - 7.09 (m. 2H), 4,67 (dd,J =12,6; 4,8 Hz, 2H), 4,53 (d,J- 5,5 Hz, 2H). 4,20 (dd, J = 11,9, 3,8 Hz, IH), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 2,96 - 2,88 (m, 1H), 2,16 (d, J - 7,0 Hz, 1H), 1,97 (d,J -7,0 Hz, 1H), 1,68 - 1,60 (m, IH), 1,53 - 1,45 (m, 1H)LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]' izračunat za C2oH,6F3N3Oa: 420,12, detektovan; 420.2.
Primer 97
Priprema Jedinjenja 97
(1S,3S,11aR)-6-hidroksi-5,7-diokso-N-(2,4,6-trifluorabenzil)-2,3.5,7,11,11a-heksahidro-1H-1 3-metanopirido[1,2-a]pirolo[1,2-d]pirazin-8-karboksamid
[0492]
[0493] Jedinjenje 97 (49% ee, nepoznata apsolutna konfguracija) je pripremljeno na sličan način kao Jedinjenje 96 upotrebom intermedijera 95-B (49% ee, nepoznata apsolutna konfiguracija) umesto intermedijera u suprotnom enantiomernom obliku, Jedinjenja 95-A'H-NMR(400 MHz, DMSO-đ6) 5 10,39 (t,J= 5,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,25
- 7,13 (m, 2H), 4,73 - 4,66 (m, 2H), 4,54 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 4,20 (dd, J = 12,3; 3.9 Hz, 1H), 4,01 (t,J =12,4 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 6.7; 3,4 Hz, 1H), 2,19 - 2,14 (m, 1H).1,97 (d, J = 8,3 Hz,1H), 1,65 (dd, J = 10,4; 7.9 Hz. 1H), 1,49(dd, J= 10,5, 7,7 Hz, 1H), LCMS-ESI'( m/ z) :[M+H]', izračunat za C20H16F3N3CV 420,12; detektovan: 420,2
Primer 98
Priprema Jedinjenja 98
(1S,4R,12aR)-3,3-difluoro-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-tnfluorobenzil)-1,2,3,4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0494]
Korak 1
[0495]Jedinjenje98-A(0,5g, 1,87mmol) je rastvoreno u DCM (20 mL) i ohlađeno do 0°C u atmosferi azota Zatim je polako dodatDess- Martin- ovperjodinan (1,59 g; 3.74 mmol). Smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi, tretirana sa Na2S20j/ NaHCCh (7:1) vodenim zasićenim rastvorom (160 mL) i energično mešana dok se nisu razdvojila dva sloja Sirovi proizvod je dva puta ekstrahovan sa DCM Organski slojevi su potom spojeni, osušeni upotrebom natrijum sulfata i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni sa 0-20% MeOH/DCM i tako je dobijeno Jedinjenje98-B 'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 8 4.34 - 4,05 (m, 1H). 3 97 - 3.75 (m. IH), 3,69 (s. 3H), 2,89 (dd,J = 4,4;2,1 Hz, 1H). 2,30 - 1,97 ( m, 3H), 1,56 (d, J -- 11,3 Hz. 1H), 1,35 (s, 9H).LCMS-ESI<*>( m/ z)-[M+H]<*>, izračunat za CaH.gNOs: 269,13: detektovan: 270,78
Ko rak 2
[0496]Rastvor Jedinjenja98-B(504 mg; 1,87mmol) u DCM (15 mL) je mešan na 0°C i zatim je u reakcionu smešu u kapima dodat DAST (1ml). Nakon mešanja preko noći na sobnoj temperaturi reakciona smeša je ponovo ohlađena do 0°C i polako je dodat zasićen rastvor NaHCOs (10 mL) Smeša je dalje ekstrahovana dva puta sa DCM i osušena upotrebom Na2S04 Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (0-50% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje 98-C.1 H-NMR(400 MHz. hloroform-d) 5 4,45 - 4,18 (m. 1H), 3,85 (m, 1H), 3.72 (d,J =1,5Hz. 3H), 2,72 (ddd,J =5,1, 3,2. 1,6 Hz, 1H), 2,27 - 1 52 (m, 4H). 1,41 (d,J =21,9 Hz, 9H) 'V-NMR (376 MHz, hloroform-d)5-91,72 - -93,99 (m), -113,65 - -115,98 (m).LCMS-ESI<*>( m/ z).[M+H]'. izračunat za C-.-jH^FjNOi: 291,13; detektova n: 291,55
Korak 3
[0497]Jedinjenje98-C(476 mg; 1,634mmol) u THF (20 mL) je mešano na 0°C dok je dodavan 2,0 M LIBH4u THF (2,4 mL; 4,8mmol) Smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana tokom 4 h, pa je reakcija zaustavljena dodavanjem leda. Reakciona smeša je dalje razblažena sa EtOAc i zasićenim NH4CI (došlo je do izdvajanja H2u određenoj količini). Nakon toga, dve faze su razdvojene i organske frakcije su isprane slanim rastvorom, osušene (Na2SD4) i koncentrovane Sirovi proizvod 98 D je iskonšćen u sledećem koraku.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C12Hi9F2N03: 263,13, utvrđen;164,10
Korak 4
[0498] Jedinjenje 98-D (1,634mniol), ftalimid (0,36 g; 2,4 5 mmol) i PPh3(0,855 g: 3,26mmol) u THF (10 mL) su mešani na 0°C u vodenom kupatilu dok je dodavan OIAD (0,642 mL; 3,26mmol) Po završenom dodavanju, smeša je mešana na 0°C tokom 30 min, a zatim na sobnoj temperaturi 16 h. pa je razblažena sa EtOAc i zasićenim NH4CI Nakon mešanja od 5 min, čvrsta supstanca je izdvojena filtriranjem i razdvojene su dve faze Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena (Na2SOj) i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom (0-50% EA'heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje 98-E. 'H-NMR je ukazao na prisustvo dva rotamera 1 H-NMR (400 MHz, hloroform-d) 5 7,89 - 7.80 (m, 2H), 7,78 - 7,66 (m, 2H), 5,02 (dđt,J =16,6; 12,5; 6,3 Hz, 1H), 4.24 (đ,J =71,8 Hz, 1H), 4,10 - 3,92 (m, 1H), 3,83 - 3,51 (m, 2H), 2,46 (s, 1H), 2,21 - 1,98 (m. 2H), 1,87 - 1,62 (m, 2H), 1 31 (d,J =8,5 Hz, 9H); 19F NMR (376 MHz, hloroform-d) 5 -91,22 - -93,58 (m). -113,20 - -115,45 (m).LCMS-ESI* ( m/ z) :[M+H]', izračunat za CjoH^F^Oi: 392,15, detektovan; 393,3
Korak. §
[0499] U rastvor Jedinjenja 98-E (696 mg; 1,774mmol) u EtOH (10 mL) dodat je hidrazin hidrat (1 mL) na sobnoj temperaturi i dobijeni rastvor je mešan tokom 2 h, takođe na sobnoj temperaturi Smeša je dalje razblažena etil etrom (30 mL), pa mešana na 0"C tokom 60 min i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan, a ostatak je rastvoren u CHjCb i profiliran. Filtrat je koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom na silika gel koloni sa smešom 0-20% MeOH (0,2% TEA)/OCM kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 98-F. 'H-NMR (400 MHz, hloroform-d)04,91 (p,J =6.2 Hz. 1H), 1,89 - 1.49 (m, 4H), 1,41 i 1,21 (d. J = 6,2 Hz, 9H). "F-NMR (376 MHz, hloroform-d) 5-91,63 - -93,16 (m). - 113.11 - -115.08 (m). LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]+ izračunat za C-.jHroFjNjOj: 262.15; detektovan; 262,8.
Koraci 6, 7 i 8
[0500] Smeša Jedinjenja 98-G (375,8 Mg, 1,55 mmol). 98-E (370 mg;1,41 mmol) i NaHO03(261 mg; 3.10 mmol) u vodi (5 mL) i EtOH (5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h Smeša je zatim razblažena slanim rastvorom i ekstrahovana sa EtOAc (x2). Ekstrakti su spojeni, osušeni (Na?SO/i), koncentrovani i osušenim vacuoi tako je dobijeno Jedinjenje A kao sirovi proizvod. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>591,59. Neprečišćeno jedinjenje A (1,38mmol) U CHjClj(5 rnL) je dodato u 4 N HCI u dioksanu (5 mL). Nakon 2 h na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana do suva i zatim jedan put uparena zajedno sa toluenom, pa osušena invacuoTako je dobijeno sirovo jedinjenje B. Jedinjenje B (1,38mmol + 0,442mmcl) i DBU (3 mL; 11 mmol) u anhidrovanom MeOH (15 mL) su dalje mešani na 50°C u vodenom kupatilu tokom 40 min. Smeša je zatim koncentrovana. a ostatak prečišćen fleš hromatografijom (80g kolona), upotrebom smeše 0-20% MeOH/DCM kao eluentom. Tako je dobijeno Jedinjenje 98-H LCMS-ESI<*>
( m/ z) :[M+H]*, izračunat za C^H^Fj^Os: 444,15; detektovan: 445,36 (90%), 431,18(10%)
Koraci 9. 10 i 11
[0501] Preostali koraci su izvedeni primenom postupaka sličnih postupcima opisanim u Primeru 41 i tako je dobijeno željeno Jedinjenje98. 'H-NMR(400 MHz, hloroform-d)510,29(d, J= 6,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 6 65 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 2H), 4,83 (s, IH), 4,72 - 4,58 (m, 2H), 4,36 - 4,10 (m. 2H), 4,05 (t, J = 11,5 Hz. 1H). 2,97 (d, J =4,4 Hz. 1H). 2,49
- 2,08 (m, 3H), 2.12-1,94 (m. 1H). ,aF-NMR (376 MHz, hloroform-d)5-92,08 - -93,57 (m, 1F), -108,92 (ddd,J =15,1; 8,8; 6,3 Hz,1F), -109,30 - -110,65 (m, 1F), -112,16 (p. J = 7,3Hz, 2F). LCMS-ESf( m/ zy[M+Hf. izračunat za CjiHmFsNjO.; 469,11; detektovan; 470,23
Primer 99
Priprema Jedinjenja 99
(1R,3S.4R.12aR)-7-hidroksi-3-metil-6,8-diokso-N-(2.4,6-trifluorobenzil)-1,2,3 4,6,8,12,12a-oktahidro-1,4-metanodipirido[1,2-a 1',2'-d]pi ražin-9-karboksamid
[0502]
Korak 1
[0503]U mešani rastvor Jedinjenja99-A(1 g; 3,71 mmol) u THF (20 mL) u kapima je dodat rastvorTeboe-ovogreagensa (0,5 M u toluenu, 14,85mL, 7,42 mmot) na 0°C. Po završenom dodavanju, braon rastvor je ostavljen da se polako zagreje do sobne temperature i dalje je mešan na sobnoj temperaturi tokom 2 h Reakcija je zatim zatustavljena pažljivim dodavanjem zasićenog rastvora NaHCCbna 0°C, pa je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Smeša je dalje filtrirana kroz celit i talog je dva puta ispran etrom i DCM (1.1) Nakon razdvajanja slojeva, organski slojevi su objedinjeni i koncentrovaniin vacuo,a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (0-50% EtOAc/heksani). Tako je dobijeno Jedinjenje 99-B'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 6 5,06 (dt.J =48,6. 2,6 Hz, 1H), 4,73 (d,J= 7,0 Hz, 1H), 4,42 (d,J= 61,8 Hz, 1H), 3,81 (d,J= 48.2 Hz, 1H), 3.73 (d. J = 1.6 Hz.3H). 2,74 (dd, J= 9,4; 4,4 Hz, IH). 2.38 (ddt,J= 13,5; 4,5. 2,5 Hz, 1H), 2,18-2.06 (m, 1H). 1,99 (dt, J = 10,2; 2,4 Hz. 1H), 1,58 (s, 1H). 1,42 (d, J = 25,5 Hz, 9H).LCMS-ESf( m/ z) :[M+H]', izračunat za C«H2,NQ4: 267,15: detektovan: 267,65
Korak 2
[0504]SmešaJedinjenja99-B(675 mg, 2.506 mmol) i 20% Pd(OH)2/C (500 mg) u EtOH (50 mL) je mešana u atmosferi H2. Smeša je zatim filtrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan i tako je dobijeno Jedinjenje 99-C.'H-NMR
(400 MHz, hloroform-d) 5 4,23 - 3,99 (m, 1H), 3,77 - 3,64 (m, 4H), 2,55 (d.J- 4. 8 Hz, 1H), 2,14 - 1,86 {m, 3H), 1.42 (d,J =24,2 Hz, 9H), 0,96 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0,85 (ddd,J =12,5; 4,8; 2,4 Hz. 1H).LCMS- ESI*( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CkH23NO<.: 269,16; detektovan: 269,69,
Korak 3
[0505]Jedinjenje99-C(670 mg; 2,488 mmol) u THF (20 mL) je mešano na 0°C dok je dodavan 2,0 M LlBH4u THF (3,7mL, 7,46 mmol) Smeša je zatim zagrejana do sobne temperature i mešana 4h Reakcija je dalje zaustavljena dodavanjem leda, pa je smeša razblažena sa EtOAc i zasićenim NH4CI (izdvojila se određena količina H2). Nakon što su se razdvojile dve faze, organska frakcija je isprana slanim rastvorom, osušena (NajSOi) i koncentrovana. Sirovi alkohol99-D jekao takav iskorišćen u sledećem koraku.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C13H23NO3: 241.17; detektovan: 241,76
Koraci 4 i 5
[0506] Koraci 4 i 5 su izvedeni upotrebom postupaka sličnih postupcima opisanim u Primeru 41 i tako je dobijeno Jedinjenje99-FLCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CjH^NjO?: 240,18; detektovan: 241,2.
Koraci 6, 7 i 6
[0507]Koraci 6, 7 i 8 su izvedeni upotrebom postupaka sličnih postupcima opisanim u Primeru 41 i tako je dobijeno Jedinjenje99-G. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]', izračunat za C2/,H26N206: 422,18: detektovan: 423.21
Koraci 9, 10 i 1 i
[0508]Preostali koraci su izvedena primenom postupaka sličnih postupcima opisanim u Primeru 41 i tako je dobijeno Jedinjenje99<1>H-NMR(400 MHz, hloroform-d)511,71 (s, 1H), 10,36 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8,28 (s. 1H), 6,63(t,J= 8,1Hz, 2H). 4,63 (t,J= 5,4 Hz, 3H), 4,12 (dd, J = 12.3, 3,5 Hz, 1H), 3,83 (t,J= 12,3 Hz, 1H), 3,67 (dd,J =12.3, 3,4 Hz, 1H), 2.64 - 2,52 (m. 1H), 2 30 (ddq,J= 10,5; 7,2; 3,6 Hz, 1H), 2,13 (td J = 12,1; 4,4 Hz, 1H), 1,82- 1,63 (m, 2H), 1.24 (d.J= 3,3 Hz, 1H). 1,04 (d,J=6.9Hz. 4H), 0,90 - 0.79 (m, 1H).F-NMR(376 MHz, hlcroform-d) 6 -109,20 (ddd,J= 15,0; 8 8, 6,2 Hz), -112,03 (t,J= 7.0Hz).LCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>, izračunat za C22H20F3N3O4: 447,14; detektovan: 448,32
Primer100
Priprema Jedinjenja 100
(1R,4R,12aS)-N-(2,4-dlfluo^obenzll)-7-hidroksi-6.8-diokso-1,2,3.4.6,8,12,12a-oktahidro-1,4-etanodipirido[1,2-a:1,,2■-d]pirazin-9-karboksamid
[0509]
Ko rak 1
[0510}U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjene1O0-A(2,0 g; 7,8 mmol) u THF (20 mL) Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i polako je dodat boran dimetil sulfid (2 N u THF. 17,6 mL) Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi preko noći i ponovo ohlađena do 0°C, Dalje je u kapima dodat metanol (8 mL) da bi se reakcija zaustavila Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (40g kolona, upotreba kertridža) upotrebom smeše heksana i EA kao eluenta Tako je dobijeno Jedinjenje100-B. LCMS-ESI<*>
( m/ 2) :[M+H]<*>detektovan: 242
Korak 2
[0511]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje100-B(1,8 g: 7,4 mmol), trifenilfosfin (4,3 g; 16,2 mmol) i ftalimid (1,8 g. 12,2 mmol) u THF (30 mL) Zatim je reakciona smeša ohlađena do 0°C uz mešanje i polako je dodat DIAD (3,2 mL: 16,2 mmol) Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (80g kolona, upotreba kertridža) upotrebom smeše heksana i EA kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 100-CLCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]' detektovan: 371
Korak 3
[0512]U rastvor Jedinjenja100-C(2,5 g; 6,8 mmol) u EtOH (50 mL) je dodat hidrazm monohidrat (1,7 mL) Reakciona smeša je zatim grejana do 70°C uz mešanje u toku 3 sata Nakon filtriranja, a da bi se uklonio nerastvoren materijal, filtrat je koncentrovan i tako je dobijeno Jedinjenje 100-D LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 241
Korak 4
[0513]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipana Jedinjenja100-D(1,6 g; 6.7 mmol) i100-E(2,3 g; 6,7 mmol) u etanolu (30 mL), pa je u reakcionu smešu dodat natrijum bikarbonat (1,2 g; 1,4 mmol) u vodi (30 mL). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći, pa je potom razblažena sa EA (200 mL) isprana vodom (x2) Vodene frakcije su dalje ekstrahovane sa EA (1x), a organske frakcije su objedinjene, osušene (Na^SO,)) i koncentrovane. Sirovo jedinjenje 100-F je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanjaLCMS ESI*( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 569
Korak 5
[0514]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje100-F(3,7 g; 6.5 mmol) u 4 N HCI/dioksanu (38 mL), Zatim je reakciona smeša mešana na sobno]temperaturi 1 sat. Nakon koncentrovanja, dobijeno je 3,2 g intermedijera Intermedijer i DBU (5,1 g, 33,8 mmol) su rastvoreni u toluenu (100 mL), pa je reakciona smeša zagrevsna do 110°C uz mešanje u toku 1 sata Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (80g kolona, upotreba kertridža) upotrebom smeše heksana i EA kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje100-G.LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]<*>detektovan 423.
Korak 6
[0515]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje100-G(2,0 g: 4,7 mmol) u THF (20 mL) i MeOH (20 mL) i dalje je u reakcionu smešu dodat 1 N KOH (18,9 mL). Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 1 sat, pa je zakišeljena dodatkom 1 N HCI (18,9 mL). Nakon koncentrovanja. ostatak je uparen zajedno sa toluenom (3x) Neprećišćena kiselina (0,28 g; 0,72 mmol), 2,4-difluobenzilamm (0.2 g; 1,44 mmol), N.N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,47 g; 3,6 mmol) i HATU (0,55 g; 1,44 mmol) su zatim rastvoreni u DCM (20 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je dalje razblažena sa EA (100 mL) i isprana zasićenim NaHCOj(2x), zasićenim NH4CI (2x) i osušena upotrebom NajSOj Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) i tako je dobijeno Jedinjenje100-H. LCMS-ESI( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 520
Korak 7
[0516]U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje100-H(0,36 g; 0,69 mmol) u TFA (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc-MeOH) i tako je dobijeno Jedinjenje100<1>H-NMR(400 MHz. hloroform-d) 5 12,25 (m, 1H), 10,47 (t,J= 5,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,58 - 7,29 (m, 1H), 6,98 - 6,50 (m, 2H), 4,62 (dd,J =14,8: 4,9 Hz, 3H), 4.22 (t,J =12,2 Hz, 1H), 4,14 -4,07 (m, 1H), 3,96 (dd,J= 12,2; 3,1 Hz, 1H), 2,26 - 1,44 (m, 9H),1<9>F-NMR(376 MHz, hloroform-d) 5 -112.38 (t,J= 7,7 Hz), -114.78 (q,J= 8,5 Hz) LCMS-ESI<*>( m/ z) :detektovan: 430,
Primer 101
Priprema Jedinjenja101
(1R.4R,12aS)-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4.6-trifiuorobenzil)-1.2.3.4.6.8.12,12a-oktahidro-1.4-etanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0517]
Korak 1
[0518]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 101-A (0.3 g; 0,72 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (2 mL), pa je u reakcionu smešu dodat 1 N KOH (2,1 mL). Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i zakišeljena dodatkom 1 N HCI (2.1 mL). Nakon koncentrovanja, ostatak je uparen zajedno sa toluenom (3x). Neprećišćena kiselina (0,72 mmol), 2,4,6-trifluobenzilarnin (0,23 g; 1,44 mmol), N,N-diizopropiletilamin (DIPEA) (0,47 g; 3,6 mmol) i HATU (0,55 g: 1,44 mmol) su zatim rastvoreni u DCM (20 mL) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je dalje razblažena sa EA (100 mL) i isprana zasićenim NaHCOj(2x), zasićenim NH4CI (2x) i osušena upotrebom Na^SOj. Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) Tako je dobijeno Jedinjenje 101-B LCMS-ESf( m/ z) :[M+H]' detektovan: 538
Korak 2
[0519] U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 101-B (0,36 g; 0,67 mmol) u TFA (5 mL) Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc-MeOH) i tako je dobijeno Jedinjenje 101.'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 6 12,11 (s, 1H), 10,40 (t, J = 5,8 H2, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,91 - 6,39 (m, 2H). 4,62 (ddd,J =25,0; 6,5; 2,8 Hz, 3H), 4,21 (t.J= 12.2 Hz, 1H), 4,09 (dd,J= 12,5; 3,0 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 12,2; 3,1 Hz, 1H), 2,35 - 1,39 (m, 9H). '9F
NMR(376 MHz, hloroform-d) 8 -112.38 (t,J =7,7 Hz), -114.78 <q,J= 8,5 Hz).LCMS-ESI<*>( m/ z)-detektovan: 448
Primer102
Priprema Jedinjenja102
(1S,4S,12aR)-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-1,2,3,4,6.8,12,12a-oktahidro-1,4-etanodipirido[1,2-a:1\2'-d]pirazin-9-karboksamid
[0520]
Korak 1
[0521]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 102-A (2,0 g; 7.8 mmol) u THF (20 mL) Reakciona smeša je ohlađena do 0°C i polako je dodat boran dimetil sulfid (2 N u THF, 17,6 mL). Reakciona smeša je zatim mešan3 na sobnoj temperaturi preko noći i ponovo ohlađena do 0°C Potom je u kapima dodat metanol (8 mL) da bi se reakcija zaustavila. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (40g kolona, upotreba kertridža) upotrebom smeše heksana i EA kao eluentom Tako je dobijeno Jedinjenje 102-B. LCMS-ESf( m/ z)[M+H]<*>detektovan: 242
Korak 2
[0522] U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipani Jedinjenje 102-B (1,8 g, 7,4 mmol), trifenilfosfin (4,3 g; 16,2 mmol) i ftalimid (1,8 g; 12,2 mmol) u THF (30 mL), Zatim je reakciona smeša uz mešanje ohlađena do 0°C i polako je dodat DIAD (3,2 mL; 16,2 mmol). Smeša je dalje mešana na sobno) temperaturi preko noći. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (80g kolona, upotreba kertridža) upotrebom smeše heksana i EA kao eluentom i tako je dobijeno Jedinjenje 102-C.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>detektovan; 371.
Korak 3
[0523]U rastvor Jedinjenja 102-C (2,5 g; 6,8 mmol) u EtOH (50 mL) je dodat hidrazin monohidrat (1,7 mL). Reakciona smeša je zatim grejana do 70°C uz mešanje u toku 3 sata. Nakon filtriranja, a da bi se uklonio nerastvoren materijal, filtrat je koncentrovan i tako je dobijeno Jedinjenje 102-D.LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]* detektovan: 241.
Korak 4
[0524]U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom su sipana Jedinjenja102-D(1,6 g; 6,7 mmol) i102-E(2,3 g, 6,7 mrnol) u etanolu (30 mL). Zatim je u reakcionu smešu dodat natrijum bikarbonat (1,2 g; 1,4 mmol) u vodi (30 mL) Reakciona smeša je dalje mešana na sobnoj temperaturi preko noći, pa je razblažena sa EA (200 mL) i isprana vodom (x2) Vodene frakcije su ekstrahovane sa EA (1x), dok su organske frakcije objedinjene, osušene (Na^O^) i koncentrovane. Sirovo jedinjenje 102-F je iskorišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LCMS-ESI<*>
( m/ z) :[M+H]' detektovan: 569.
Korak 5
[0525] U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 102-F (3,7 g; 6,5 mmol) u 4 N HCI/dioksanu (38 mL). Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon koncentrovanja, dobijeno je 3,2 g intermedijera Intermedijer i DBU (5,1 g;33,8 mmol) su rastvoreni u toluenu (100 mL) Reakciona smeša je zatim grejana do 110°C uz mešanje u toku 1 sata Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen CombiFlash® hromatografijom (80g kolona, upotreba kertridža) upotrebom smeše heksana i EA kao eluenom i tako je dobijeno Jedinjenje 102-GLCMS-ESI<*>( m/ z)[M+H]<*>detektovan: 423.
Korak 6
[0526] U laboratorijski sud od 100-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje102-G(0,3 g; 0,72 mmol) u THF (2 mL) i MeOH (2 mL), pa je u reakcionu smešu dodat 1 N KOH (2.1 mL) Reakciona smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi 1 sat i zakišeljena dodatkom 1 N HCI (2,1 mL) Nakon koncentrovanja, ostatak je uparen zajedno sa toluenom (3x) Neprečišćena kiselina (0,72 mmol), 2,4,6-trifluobenzilamin (0,23 g; 1,44 mmol). N.N-diizopropiletilarnin (DIPEA) (0.47 g; 3,6 mmol) i HATU (0,55 g; 1,44 mmol) su rastvoreni u DCM (20 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je dalje razblažena sa EA (100 mL) i isprana zasićenim NaHCOj(2x). zasićenim NHjCI (2x) i osušena upotrebom Na>SOi Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (heksan-EtOAc) Tako je dobijeno Jedinjenje102-H. LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>detektovan: 538.
Korak 7
[0527] U laboratorijski sud od 50-mL sa okruglim dnom je sipano Jedinjenje 102-H (0,36 g; 0,67 mrnol) u TFA (5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta Nakon koncentrovanja, sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (EtOAc-MeOH) i tako je dobijeno Jedinjenje 102.'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 5 12,13 (s, 1H), 10,40 (t,J=5.8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,64 (t,J =8,1 Hz, 2H), 4,89 - 4,41 (m. 3H), 4,22 (t, J = 12,2 Hz. 1H), 4,09 (dd,J =12,3; 3,1 Hz, 1H), 3,95 (dd,J =12,1; 4,1 Hz, 1H), 2,45 - 1,60 (m, 9H) 1!F-NMR (376 MHz,
hloroform-d) 6- 109.26(ddd, J= 15,1; 8,8; 6,3 Hz).-111.99 (t,J= 6,9 Hz). LCMS-ESI<*>( m/ z) : detektovan:448.
Primer 103
Priprema Jedinjenja103
(1R,4R,12aR)-2,3-difluoro-7-hidroksi-6,8-diokso-N-(2,4,6-trifluorQbenzrl)-1,2,3,4.6,8,12,12a-oktahidro-1,4 metanodipirido[1,2-a:1',2'-d]pirazin-9-ka rboksamid
[0528]
Korak 1
[0529]Rastvor (1R,3R.4R.5R,6S)-metil-5,6-dihidroksi-2-((S)-1-feniletil)-2-azabiciklo[2,2.1]heptan-3-karboksilata (2,0 g, 6,9 mmol) u DCM (27 ml) je ohlađen na -78"C u kupatilu sa smešom suvog leda i acetona U rastvor je dalje dodat DAST (2,18 ml, 16,48 mmol) upotrebom pipete sa plastičnim vrhom. Rastvor je zatim mešan na -78°C tokom 30 minuta nakon čega je uklonjen iz kupatila, ostavljen da se polako ugreje do sobne temperature i mešan na sobnoj temperaturi jedan sat. Reakcija je zatim zaustavljena laganim dodavanjem reakcione smeše u rastvor zasićenog natrijum bikarbonata (150 ml) koji je mešan, upotrebom pipete sa plastičnim vrhom. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa dihlormetanom, dok su organski slojevi spojeni, osušeni upotrebom magnezijum sulfata, profiltrirani i koncentrovaniin vacuoSirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (7-28% etilacetat/heksani) Tako je dobijeno Jedinjenje103-A 'H-NMR(400 MHz, hloroform-đj 5 7,43 - 7,16 (m, 5H), 5,01 - 4,60 (m. 2H), 3,85 (q,J = 7,1; 6,6 Hz,1H), 3,55 (s, 2H), 3,53 - 3,42 (m, 2H),2,76 (dq, J = 5,1;2,0 Hz. 1H), 2,19-2,07 (m. 1H). 2,03 - 1,88 (m, 1H), 1,39 (d,J= 6,7 Hz, 3H)
Koraci 2 i 3
[0530]U rastvor Jedinjenja103-A(0,96 g; 3,24 mmol) u etanolu (36,01 ml) i 1,25 M smeši HCI i etanola (4,09 ml) je dodat 20% PdOH/C (1,14 g; 1,62 mmol), pa je suspenzija mešana u atmosferi vodonika tokom 22 sata. Nakon filtriranja kroz celit, talog je ispran sa EtOH, a filtrat je koncentrovan u vakuumu do suva. Tako je dobijen sirovi proizvod kome su uklonjene protektivne grupe i za koji se u sledećem koraku pretpostavilo da je koncentracije 3,24 mmol.LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za CaH12F2N03:192,08; utvrđen: 192,110.
[0531]U sirovi ostatak (0,62 g; 3,24 mmol) i di-tert-butil dikarbonat (1,06 g; 4,86 mmol) u 2-metiltetrahidrofuranu (32,43 ml) dodat je N.N-diizopropiletilarnin (0,56 mL: 0 mol). Po završetku, reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana u EtOAc (2x), a organske frakcije su isprane vodom, spojene, osušene (NajSOi) i koncentrovane Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (0-55% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno Jedinjenje 103-B.
'H-NMR(400 MHz. hloroform-đ) 5 5,12 - 5.01 (m, 1H), 4,92 (s. 1H), 4,49 (s, 1H), 4.14 (d,J= 14,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (s, 1H). 2,24 - 1.98 (m, 2H), 1,47 (s, 5H). 1.38 (s, 5H), LCMS-ESt<*>/m/z,: [M+H]<*>, izračunat za C^H^NC: 292,13; detektovan: 291,75.
Korak 4
[0532]Rastvor Jedinjenja103-B(0,68 g; 2,33 mmol) u THF (15 ml) je mešan u ledenom vodenom kupatilu dok je dodavan 1,0 M LIBH4u THF (4,65 mL), pa je dobijena smeša mešana na 0°C tokom 30 minuta TLC analizom je utvrđeno da u tom vremenu dolazi do završetka reakcije. Reakciona smeša je dalje pažljivo tretirana vodom (0,3 mL), a zatim i sa NaOH (-15%, 3 5M, 0,3 mL), pa je konačno u smešu dodato još vode (0.9 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, a precipitat koji je formiran je dalje izdvojen filtiranjem1ispran dietiletrom, dok je supenatant koncentrovan Tako je dobijeno Jedinjenje103-C. 'H-NMR(400 MHz hloroform-d) S 4.83 (s. 1H), 4.56 (d,J= 10,5 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 3,78 - 3,47 (m. 3H), 2,76 (s, 1H), 2,36 - 2,18 (m. 1H), 2,17 - 1,98 (m, 1H). 1,55 (s, 1H) 1.48(s, 9H).
Koraci 5 i 6
[0533]Smeša Jedinjenja103-C(0,59 g; 2,25 mmol), ftalimida (0.53 g; 3,6 mmol) i trifenilfosfina (1,3 g; 4.95 mmol) u THF (11 ml) je ohlađena u ledenom vodenom kupatilu, pa je dodat dii20propil azodikarboksilat (0,97 mL; 4.95 mmol) Smeša je potom ugrejana do sobne temperature i mešana tokom 14h, a zatim je koncentrovanain vacuo.Ostatak je rastvoren u etru, mešan 1 h,3zatim je čvrsta supstanca izdvojena filtriranjem i filtrat je koncentrovan Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (10-31-91% EtOAc/heksani) i tako je dobijeno zaštićeno amino jedinjenje (pretpostavlja se 2.25 mmol proizvoda).LCMS-ESI<*>( m/ z) :[M+H]<*>, izračunat za C^oHzaF^NiOa: 393,15; detektovan: 392.77.
[0534]Rastvor zaštićenog amino jedinjenja (0,88 g, 2,25 mmol) i hidrazin hidrata (0,46 ml, 9,52 mmol) u etanolu (22 rnl) je mešan na 60°C tokom 2 h Reakciona smeša je zatim ohlađena u ledenom vodenom kupatilu, dodat je etar (10 ml) i smeša je mešana dodatnih 30 min Dobijeni čvrsti ostatak je izdvojen filtriranjem, a filtrat je koncentrovan u vakuumu do suva. Tako je dobijeno Jedinjenje103-D 1 H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 6 5.17 - 4,61 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 3,80 (s, 1H), 3.11 - 2 77 (m,IH),2,01 (s, 2H). 1,87 (s, 1H), 1,83 (d,J =7,4 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,30 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 1,27 (d,J- 6,3Hz,3H)LCMS-ESI<*>( m/ z) ;[M+H]'. izračunat za C^ H?c¥7H20?: 263,15: detektovan: 262,86
Koraci 7, 8 i 9
[0535]Jedinjenje103je dobijeno na sličan način kao Jedinjenje 60 upotrebom Jedinjenja103-Dumesto41-E,kao i upotrebom (2,4,6-trifluorofenil)metanamina umesto (2.3-dihlorofenil)metanamina. Time je dobijena samo jedna dijastereoizomema forma Konfiguracija fluora je ostala nepoznata'H-NMR(400 MHz, hloroform-d) 6 8.08 (s. 1H), 6,46 - 6.27 (m, 2H), 4,95 (d,J= 53,5 Hz, 1H), 4,65 (d,J= 54,9 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,33 (d,J= 5,6 Hz. 2H), 3,84 (t,J =3,6 Hz, 2H), 2,75 (s, 1H). 2,28 (p, J = 1,9 Hz, 2H), 2 20 (s, 1H), 1,91 (dd,J =33,3; 15,2 Hz, 1H), 0,95 (s. 1H).LCMS-ESI* ( m/ z)[M+H]', izračunat za CjiH^FsNjO.,; 470.11; detektovan: ,470,13.
ANTIVIRALNITESTOVI
Primer 104
Antiviralna ispitivanja uMT4ćelijama
[0536]Za antiviralna ispitivanja korišćene su MT4 ćelije U 40 uL medijuma za rast ćelija (RPMI 1640, 10% FBS, 1% penicilin/streptomicin, 1% L- glutamm, 1% HEPES) je dodato po 0.4 uL 189X test koncentracije trostrukog serijskog razbtaženja u DMSO-u u svaki bunarić mikrotitar ploće sa 384 mesta (10 koncentracija) u četvcroplikatu.
[0537]Alikvoti od po 1 mL koji su sadržavali 2 x 106 MT4 ćelija bili su prethodno inficirani tokom od 1 do 3 sata na 37°C sa 25 pL (MT4) bilo medijuma za gajenje ćelija (lažno-inficirane ćelije) bilo svežeg razblaženja HIV-IMb koncentrovanog ABI štoka (1: 250; za MT4 ćelije - 0,004 moi) Inficirane i neinficirane ćelije su zatim razblažene u medijumu za gajenje ćelija i u svaki bunarić mikrotitar ploče je dodato po 35 pL 2000 (za MT4) ćelija
[0538]Mikrotitar ploče su zatim inkubirane u inkubatoru na 37°C. Nakon 5 dana inkubacije, po 25 uL 2X koncentrovanogCellTiter- Glo™reagensa (kataloški br. # G7573, Promega Biosciences Ine Madison, Wl)je dodato u svaki bunarić mikrotitar ploče. Liza ćelija je izvedena inkubacijom na sobnoj temperaturi tokom 2-3 minuta, a zatim je hemiiuminescentni signal očitan upotrebomEnvisiončitača (PerkinEtmer).
[0539]Prijavljena jedinjenja ispoljavaju antiviralnu aktivnost u navedenom testu kao što je to prikazano u Tabeli 1 koja je data ispod. Shodno tome, jedinjenja mogu biti korisna kao jedinjenja za upotrebu u postupcima tretmana proliferacije virusa HIV, tretmana SIDE ili odlaganja početka simptoma SIDE ili ARC simptoma
Primer 105
Test aktivnosti humanog PXR-a
[0540]Esej sa luciferaznim reporter genom. Stabilno transformisana tumorska ćelijska linija (DPX2) je zasejana u bunariće mikrotitar ploče sa 96 mesta Ćelije DPX2 linije sadrže humani DPX gen (NR1I2) i luciferazni reporter gen u dva promotorska regiona identifikovana u humanom CYP3A4 genu, označena kaoXREM i PXRE Ćelije su tretirane sa šest koncentracija svakog jedinjenja (0,15 - 50 uM). Nakon inkubacije od 24 sata, broj živih ćelija je određen i utvrđena je aktivnost reporter gena. Pozitivna kontrola: Rifampicin (RIF) - 6 koncentracija (0,1 - 20 uM) %Em3Xu odnosu na stepen maksimalne indukcije sa 10 ili 20 pM RIF je izračunat za jedinjenja pronalaska prema jednačini koja sledi, a koja u obzir uzima pozadinski signal koji potiče od DMSO-a: '/oE™, = (stepen indukcije - 1)/(m3ksimalni stepen nidukcije sa RIF - 1) x 100%
Primer 106
Analiza inhibicijeOCT2
[0541]Dozno-zavisna inhibicija OCT2 posredovana preuzimanjem modei-supstrata 1'1C-tetraetilamonijuma (TEA) nakon primene jedinjenja pronalaska, analizirana je u neizmenjenim (WT) i OCT2-transfektovanim MDCKII ćelijama prilikom primene 7 različitih koncentracija u opsegu od 0,014 pM do 10 pM
[0542]MDCKII ćelije su gajene u Minimalnom esencijalnom međijumu (MEM) sa 1% Pen/Strep, 10% fetalnim serumom govečeta i 0,25 mg/ml higromicina B u inkubatoru podešenom na 37"C vlažnost od 90% i zasićenost sa C02od 5%. Medijum koji je sadržavao 5 mM natrijum-butirat je dodat u MDCKII ćelije u flaskovima 24 sata pre testa, pa su ćelije dalje gajene do dostizanja konfluentnosti od 80-90% Na dan testiranja, ćelije su tripsinizovane i resuspendovane uKrebs- Henseleit- ovompuferu (KHB), pH 7,4, sa gustinom od 5 x 10s ćelija/mL Ćelije su zatim premkubirane tokom 15 minuta u mikrotitra ploči, a nakon toga je dodato jedinjenje koje je ispitivano ili supstrat.
[0543]Jedinjenja pronalaska su serijski razblažena u DMSO-u i zatim sipana (2 pL) u 0,4 mL KHB pufera koji je sadržavao neizmenjene (wt) ili OCT2-transfektovane ćelije, pa je sve inkubirano tokom 10 minuta. Analiza je započeta dodavanjem 0,1 mL 100 pM '"C-TEA u KHB pufer (nakon mešanja finalna koncentracija je bila 20 pM), Koncentracija TEA zavisi od Km. Nakon 10 minuta inkubacije, reakcija u smeši je zaustavljena dodavanjem 0,5 mL ledenog 1XPBS pufera Uzorci su zatim centrifugirani na 1000 rpm tokom 5 min i supernatant je uklonjen. Ispiranje je ponovljeno četiri puta sa ledenim PBS-om. Konačno, taloži ćelija su lizirani sa 0.2N NaOH i ostavljeni da stoje na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta, a da bi se osigurala potpuna liza ćelija. Uzorci su zatim analizirani upotrebom tečnog scintilatora, a broj dpm otkucaja je iskorišćen za dalja izračunavanja. Procenat inhibicije je izračunat na sledeči način; % inhibicije =[1- }[OCT2], - fWT]n,}/{[OCT2V | (WT]n,}]<*>100, pri čemu [OCT2], označava broj dpm otkucaja u prisustvu jedinjenja koje je ispitivano u oba tipa OCT2 ćelija, dok [OCT2]n. označava broj dpm otkucaja u odsustvu ispitivanog jedinjenja u OCT2 ćelijama; [WT]n, označava broj dpm otkucaja u odsustvu jedinjenja koje je ispitivano u ćelijama divljeg tipa ćelija, tim redom
[0544] Podaci u Tabelama 1, 2 i 3 predstavljaju srednju vrednost podataka dobijenih tokom vremena u svakom od testova, za svako jedinjenje Za određena jedinjenja, urađeno je više testova tokom perioda trajanja projekta. Prema tome, podaci prikazani u tabelama 1, 2 i 3 sadrži podatke prijavljene u prioritetnim dokumentima, kao i podatke iz testova koji su urađeni u međuvremenu
Primer 107
Farmakokinetička analiza nakon oralne ili intravenske primene kod pasa rase Bigl
[0545] Farmakokinetički profil različitih jedinjena pronalaska je analiziran nakon intravenske ili oralne primene kod pasa rase Bigl
[0546] Za farmakokinetičke analize intravenski primenjenih jedinjenja, jedinjenja pronalaska su formulisana u 5% etanolu, 55% PEG 300 i 40% vode i primenjena u koncentraciji od 0,1 mg/mL IV infuzijom. Za farmakokinetičke analize oralno primenjenih jedinjenja, jedinjenja pronalaska su formulisana kao vodene suspenzije u 0,1% Tween 20 deterdžentu i 0,5% HPMC LV100 u Dl vodi, u dozi od 1 mg/kg
[0547] Svaka dozna grupa se sastojala od 3 mužjaka, čistokrvna psa rase Bigl, koji su i prethodno bili izlagani ispitivanjima Prilikom primene jedinjenja pronalaska, životinje su težile između 10 i 13 kg Životinje su gladovale tokom noći pre primene odgovarajućih doza i 4 h nakon primene jedinjenja pronalaska Za studije intravenske primene, ispitivana jedinjenja su primenjena životinjama intravenskom infuzijom tokom 30 min. Stopa infuzije je podešena u skladu sa telesnom težinom svake životinje da bi se obezbedila doza od 0,5 mg/kg Za studije oralne primene, ispitivana jedinjenja su primenjena u skladu sa telesnom težinom svake životinje da bi se obezbedila doza od od 1 mg/kg.
[0548] Za farmakokinetičke analize intravenski primenjenih jedinjenja, iz svake životinje su uzimani serijski uzorci venske krvi (oko 1 mL svaki) u vremenskim tačkama od 0, 0,250, 0,483, 0,583. 0,750, 1,00. 1,50, 2,00, 4,00, 8,00, 12,0 i 24,0 sati nakon primene Uzorci krvi su sakupljani uVacutainer™epruvete koje su sadržavale EDTA-K2 kao anti-koagulans, a koje su odmah stavljane na led da bi se kasnije centrifugirale i da bi se izdvojila plazma. Za merenje koncentracija ispitivanog jedinjenja u plazmi korišćen je LC/MS/MS postupak. Alikvot od 100 uL svakog uzorka plazme je prebačen u čistu mikrotitar ploču sa 96 mesta i u to je dodato 400 pL hladne smeše acetonitrila i nternog standardnog rastvora (ACN)/(ISTD). Nakon precipitacije proteina, alikvoti supernatanta od po 110 pL su prebačeni u čiste mikrotitar ploče sa 96 mesta i isti su razblaženi sa 300 pL vode, Alikvoti od po 25 uL prethodno navedenog rastvora su ubrizgani uTSQ Quantum UltraLC/MS/MS sistem upotrebomHypersil Gold CisHPLC kolone (50 x 3,0 mm, 5 pm; Thermo-Hvpersil Part # 25105-053030) Za eluciju i razdvajanje upotrebljena je binama pumpa serije Agilent 1200 (P/N G1312A Bin Pump), kao i automatksi dodatak za uzorkovanjeHTS Pal(LEAP Technologies, Carrboro, NC) da bi se uzorci injecirali. Dalje je upotrebljen maseni spektrometarTSQ Quantum Uttra triple quadrupoleuz izabrani selektivni režim praćenja i prikupljanja podataka (Thermo Finnigan, San Jose, CA) Tečna hromatografija je urađena upotrebom dve mobilne faze: mobilna faza A je sadržavala 1% acetomtril u 2,5 mM vodenom rastvoru amonijum formijata podešenom na pH 3,0, dok je mobilna faza B sadržavala 90% acetonitril u 10 mM amonijum formatu, pH 4,6, Nekompartmentalna farmakokinetička analiza je urađena na podacima dobijenim za odnos koncentracija-vreme jedinjenja u plazmi. Dobijeni podaci su prikazani u prve tri kolone Tabele 4 U Tabeli 4, CL označava stepen klirensa kao stepen uklanjanja jedinjenja iz plazme. Što je vrednost klirensa niža, to je poluvreme eliminacije jedinjenja iz tela duže. Parametar VSsse odnosi ravnotežni volumen distribucije i ukazuje kako se lek distribuira u tkiva. Što je vrednost Vss veća, to je duže poluvreme eliminacije u telu. ParametarMRTse odnosi na srednje vreme zadržavanja leka kao meru srednjeg vremena prisustva molekula u organizmu.
[0549]Za farmakokinetičke analize oralno primenjenih jedinjenja, uzimani su serijski uzorci venske krvi (svaki približno 0,3 mL) iz svake životinje u vremenskim tačkama od 0, 0,25, 0.50. 1,0, 2.0, 4,0, 6.0, 8,0. 12,0 i 24,0 sati nakon primene. Uzorci krvi su prikupljeni, pripremljeni i analizirani na sličan način kao kod prethodno navedenih analiza za intravenski primenjena jedinjenja, Nekompartmentalna farmakokinetička analiza je urađena na podacima dobijenim za odnos koncentracija jedinjenja-vreme u plazmi. Dobijeni podaci su prikazani u poslednje tri kolone Tabele 4. U Tabeli 4, F (%) označava oralnu bio raspoloživost. Cma«se odnosi na pik koncentracije jedinjenja u plazmi nakon primene. Parametar AUC se odnosi na površinu ispod krive i predstavlja meru ukupne izloženosti plazme naznačenom jedinjenju.

Claims (7)

1. Jedinjenje opšte formule la. sa strukturnom formulom; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent Ili eksipijens.
3. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 2. naznačen time, što navedeni farmaceutski preparat sadrži i jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa.
4.Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 3, naznačen time, što jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa označavaju agense koji deluju na virus HIV-a.
5. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 4, naznačen time, što je jedan ili više dodatnih terapijskih agenasa izabrano iz grupe koju čine inhibitori HIV proteaze, nenukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, nukleotidni inhibitori HIV reverzne transkriptaze, kao i njihove kombinacije,
6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 5 za upotrebu u postupku tetmana HIV infekcije kod čoveka koji je inficiran Ili kod koga je prisutan rizik infekcije.
7. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1 ili farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva od 2 do 5 za upotrebu u medicinskoj terapiji.
RS20160407A 2012-12-21 2013-12-19 Policiklična-karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba RS54873B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261745375P 2012-12-21 2012-12-21
US201361788397P 2013-03-15 2013-03-15
US201361845803P 2013-07-12 2013-07-12
PCT/US2013/076367 WO2014100323A1 (en) 2012-12-21 2013-12-19 Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EP13815937.1A EP2822954B1 (en) 2012-12-21 2013-12-19 Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS54873B1 true RS54873B1 (sr) 2016-10-31

Family

ID=49917297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20160407A RS54873B1 (sr) 2012-12-21 2013-12-19 Policiklična-karbamoilpiridonska jedinjenja i njihova farmaceutska upotreba

Country Status (41)

Country Link
US (6) US9216996B2 (sr)
EP (4) EP3067358B1 (sr)
JP (7) JP6028105B2 (sr)
KR (8) KR102406288B1 (sr)
CN (4) CN111303152B (sr)
AP (1) AP2015008510A0 (sr)
AR (1) AR094197A1 (sr)
AU (6) AU2013361401C1 (sr)
BR (2) BR122015029881B1 (sr)
CA (3) CA2893843C (sr)
CL (3) CL2015001756A1 (sr)
CR (2) CR20170279A (sr)
CY (3) CY1117570T1 (sr)
DK (3) DK2822954T3 (sr)
EA (2) EA037633B1 (sr)
ES (3) ES2753548T3 (sr)
HR (3) HRP20160544T1 (sr)
HU (4) HUE046559T2 (sr)
IL (4) IL239316A (sr)
LT (3) LT3608325T (sr)
LU (1) LUC00083I2 (sr)
MD (3) MD4754C1 (sr)
ME (1) ME02400B (sr)
MX (5) MX344879B (sr)
MY (2) MY164352A (sr)
NL (1) NL300947I2 (sr)
NO (1) NO2018026I2 (sr)
NZ (2) NZ718708A (sr)
PE (2) PE20151499A1 (sr)
PH (3) PH12019501848A1 (sr)
PL (3) PL2822954T3 (sr)
PT (3) PT3608325T (sr)
RS (1) RS54873B1 (sr)
SG (1) SG11201504857SA (sr)
SI (3) SI3067358T1 (sr)
SM (1) SMT201600157B (sr)
TW (5) TWI752457B (sr)
UA (2) UA114351C2 (sr)
UY (1) UY35213A (sr)
WO (1) WO2014100323A1 (sr)
ZA (2) ZA201507997B (sr)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2729448B1 (en) 2011-07-06 2015-09-09 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
BR112014026643B1 (pt) 2012-04-26 2023-03-07 Universite De Montreal Derivados de imidazotiadiazol e imidazopirazina como inibidores de receptor 4 ativado por protease (par4) para o tratamento de agregação de plaqueta, seus usos e composição farmacêutica
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
MX344879B (es) * 2012-12-21 2017-01-11 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
LT3019503T (lt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences, Inc. Policikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų panaudojimas živ infekcijų gydymui
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
EA201690458A1 (ru) 2013-08-23 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Фуро- и тиенопиридинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов pim-киназы
WO2015177537A1 (en) * 2014-05-20 2015-11-26 Cipla Limited Process for preparing polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
AP2016009605A0 (en) 2014-06-17 2016-12-31 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds
TWI744723B (zh) * 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (sr) * 2014-06-20 2018-06-23
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
WO2016027879A1 (ja) * 2014-08-22 2016-02-25 塩野義製薬株式会社 インテグラーゼ阻害活性を有する多環性ピリドン誘導体
US20160067255A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating or preventing hiv in patients using a combination of tenofovir alafenamide and dolutegravir
WO2016090545A1 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrate inhibitors
TWI738321B (zh) * 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
TWI699355B (zh) 2014-12-24 2020-07-21 美商基利科學股份有限公司 喹唑啉化合物
NZ733125A (en) 2014-12-24 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Isoquinoline compounds for the treatment of hiv
BR112017013491A2 (pt) 2014-12-24 2018-01-09 Gilead Sciences, Inc. compostos de pirimidina fundida para o tratamento de hiv
LT3236972T (lt) 2014-12-26 2021-11-10 Emory University Antivirusiniai n4-hidroksicitidino dariniai
EP3722297A1 (en) 2015-03-04 2020-10-14 Gilead Sciences, Inc. Toll-like receptor modulating 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds
CA2980362C (en) * 2015-04-02 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
RU2712275C9 (ru) * 2015-04-28 2020-03-19 Сионоги Энд Ко., Лтд. Замещенные полициклические производные пиридона и их пролекарства
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
CA2995004A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gilead Sciences, Inc. Deuterated toll-like receptor modulators
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
CA2999516A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Gilead Sciences, Inc. Compounds and combinations for the treatment of hiv
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
KR102606625B1 (ko) 2015-11-09 2023-11-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인간 면역결핍 바이러스의 치료를 위한 치료 조성물
JP6732915B2 (ja) 2015-12-15 2020-07-29 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒト免疫不全ウイルス中和抗体
CN109790143A (zh) 2016-05-10 2019-05-21 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454862B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017223280A2 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Viiv Healthcare Company Compositions and methods for the delivery of therapeutics
WO2018005328A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated bictegravir
BR112018071678B1 (pt) 2016-08-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. compostos terapêuticos úteis para o tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por vírus hiv e suas composições farmacêuticas
WO2018042331A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2018042332A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
ES2906581T3 (es) 2016-09-02 2022-04-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de los receptores tipo Toll
US10640499B2 (en) 2016-09-02 2020-05-05 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2018051250A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Viiv Healthcare Company Combination comprising tenofovir alafenamide, bictegravir and 3tc
WO2018064071A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
US10800772B2 (en) 2016-09-28 2020-10-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds
US10407438B2 (en) 2016-10-27 2019-09-10 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of darunavir
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CN108250215B (zh) * 2016-12-28 2022-04-19 华创合成制药股份有限公司 一种新型抗hiv药物及其制备方法和用途
TWI714820B (zh) 2017-01-31 2021-01-01 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
CN106860464A (zh) * 2017-02-16 2017-06-20 江苏艾迪药业有限公司 用于联合抗病毒治疗的药物组合物及应用
CN106860414B (zh) * 2017-02-16 2019-12-24 江苏艾迪药业股份有限公司 一种用于抗hiv的复方制剂及其制备方法与应用
ZA201803942B (en) 2017-06-13 2021-05-26 Cipla Ltd Novel processes for preparation of integrase inhibitor
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
WO2018237148A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Gilead Sciences, Inc. Multispecific antibodies that target hiv gp120 and cd3
RU2755710C2 (ru) 2017-06-30 2021-09-20 Вайв Хелткер Компани Комбинация, ее применение и способы лечения с использованием указанной комбинации
EP3661937B1 (en) 2017-08-01 2021-07-28 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of ethyl ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl)-l-alaninate (gs-9131) for treating viral infections
WO2019030625A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Viiv Healthcare Company COMBINATIONS, USES AND CORRESPONDING TREATMENTS
WO2019030626A1 (en) * 2017-08-09 2019-02-14 Viiv Healthcare Company COMBINATIONS, USES AND CORRESPONDING TREATMENTS
AR112413A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas sólidas de un inhibidor de la cápside del vih
AR112412A1 (es) 2017-08-17 2019-10-23 Gilead Sciences Inc Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih
CN111386276B (zh) * 2017-10-06 2023-06-23 盐野义制药株式会社 制备取代的多环吡啶酮衍生物的立体选择性方法
JOP20180092A1 (ar) 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
EP3700573A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with a virus and tuberculosis
LT3706762T (lt) 2017-12-07 2024-12-27 Emory University N4-hidroksicitidinas ir jo dariniai bei susiję naudojimo prieš virusus būdai
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3728282B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
WO2019144015A1 (en) * 2018-01-19 2019-07-25 Gilead Sciences, Inc. Metabolites of bictegravir
DK3749673T3 (da) 2018-02-09 2022-06-20 Sandoz Ag Krystallinsk form af bictegravir-natrium
KR102587510B1 (ko) 2018-02-15 2023-10-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 피리딘 유도체 및 hiv 감염을 치료하기 위한 그의 용도
CA3281991A1 (en) 2018-02-16 2025-11-29 Gilead Sciences, Inc. Methods and intermediates for preparing therapeutic compounds useful in the treatment of retroviridae viral infection
WO2019159199A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Cipla Limited Continues flow process for the preparation of active pharmaceutical ingredients - polycyclic carbamoyl pyridone derivatives and intermediates thereof
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
CN109020911B (zh) * 2018-04-16 2022-06-28 常州制药厂有限公司 用于制备bictegravir的中间体及其制备方法
WO2019207602A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir and its sodium salt
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
CN110526930B (zh) 2018-05-23 2022-06-03 莫云芬 抗hiv病毒的含硫多环-羟基吡啶酮甲酰胺类似物及其应用
SG11202011386QA (en) 2018-05-31 2020-12-30 Shionogi & Co Polycyclic pyridone derivative
AU2019277548B2 (en) 2018-05-31 2023-12-14 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative
WO2020004443A1 (ja) 2018-06-27 2020-01-02 国立大学法人北海道大学 多環性カルバモイルピリドン誘導体を含有するアレナウイルス増殖阻害剤
WO2020003151A1 (en) 2018-06-28 2020-01-02 Honour Lab Limited Process for the preparation of sodium (2r,5s,13ar)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzyl)carbamoyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1', 2':4,5]pyrazino[2,1-b] [1,3] oxazepin-8-olate and its polymorphic form
SG11202012043RA (en) 2018-07-03 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Antibodies that target hiv gp120 and methods of use
US11634431B2 (en) 2018-07-12 2023-04-25 Laurus Labs Limited Process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
JP2021530523A (ja) 2018-07-16 2021-11-11 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖの処置のためのカプシド阻害剤
TWI766172B (zh) 2018-07-30 2022-06-01 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
CN112996517A (zh) 2018-09-19 2021-06-18 吉利德科学公司 预防hiv的整合酶抑制剂
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
MY207622A (en) 2018-10-22 2025-03-06 Univ Nebraska Antiviral prodrugs and nanoformulations thereof
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
CN113227089B (zh) 2018-10-31 2024-07-05 吉利德科学公司 作为hpk1抑制剂的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
EP3653629A1 (en) * 2018-11-16 2020-05-20 Sandoz AG Acid addition salts of an integrase strand transfer inhibitor
CN118873676A (zh) 2018-11-29 2024-11-01 内布拉斯加大学董事会 抗病毒前药及其纳米制剂
US12195480B2 (en) 2019-02-07 2025-01-14 Cipla Limited Polymorphs of integrase inhibitor
WO2020176505A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
WO2020176510A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Protein kinase c agonists
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
SI3938047T1 (sl) 2019-03-22 2022-10-28 Gilead Sciences, Inc. Premoščene triciklične karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
WO2020214647A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of an hiv protease inhibitor
TW202104210A (zh) 2019-04-17 2021-02-01 美商基利科學股份有限公司 Hiv蛋白酶抑制劑
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TW202231277A (zh) 2019-05-21 2022-08-16 美商基利科學股份有限公司 鑑別對使用gp120 v3聚醣導向之抗體的治療敏感之hiv病患的方法
CN110229174A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 Bictegravir原料药基因毒性杂质的合成方法
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
CN110263404B (zh) * 2019-06-12 2023-03-21 江苏大学 一种基于dpm模型的一体化预制泵站沉积特性的计算方法
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
EP3993797A4 (en) * 2019-06-18 2023-10-25 Laurus Labs Limited Process and polymorphic forms of bictegravir and its pharmaceutically acceptable salts or co-crystals thereof
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
JP7295283B2 (ja) 2019-06-25 2023-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｌｔ３ｌ－ｆｃ融合タンパク質及び使用方法
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
JP7454645B2 (ja) 2019-07-16 2024-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖワクチン並びにその作製方法及び使用方法
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
CN110698473B (zh) * 2019-10-08 2020-12-18 浙江大学 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用
EP4643882A2 (en) 2019-11-26 2025-11-05 Gilead Sciences, Inc. Capsid inhibitors for the prevention of hiv
JPWO2021107066A1 (sr) 2019-11-28 2021-06-03
US20230058677A1 (en) * 2019-11-28 2023-02-23 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic pyridopyrazine derivative
CN117736207A (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
WO2021173522A1 (en) 2020-02-24 2021-09-02 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating hiv infection
TWI845826B (zh) 2020-03-20 2024-06-21 美商基利科學股份有限公司 4'-c-經取代-2-鹵基-2'-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
EP4153181A1 (en) 2020-05-21 2023-03-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bictegravir
CN113698420A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 上海迪赛诺生物医药有限公司 比克替拉韦钠的新晶型及其制备方法
CA3181690A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Chienhung CHOU Capsid inhibitors for the treatment of hiv
MX2023001507A (es) 2020-08-07 2023-03-06 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotidos de fosfonamida y su uso farmaceutico.
KR20230079137A (ko) 2020-09-30 2023-06-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 가교된 트리사이클릭 카르바모일피리돈 화합물 및 이의 용도
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
TW202227445A (zh) * 2020-10-30 2022-07-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 抑制基因缺陷的ｈｉｖ病毒的用途
US20220144923A1 (en) 2020-11-11 2022-05-12 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
PT4196479T (pt) 2021-01-19 2024-01-03 Gilead Sciences Inc Compostos de piridotriazinas substituídos e suas utilizações
WO2022157561A1 (en) * 2021-01-22 2022-07-28 Laurus Labs Limited Processes for purification of bictegravir intermediates
CN114835730A (zh) * 2021-02-02 2022-08-02 齐鲁制药有限公司 一种制备多环氨基甲酰基吡啶酮化合物的方法
WO2022224120A1 (en) 2021-04-19 2022-10-27 Honour Lab Limited Polymorphic forms of bictegravir potassium
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
JP7686091B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
CN117377671A (zh) 2021-06-23 2024-01-09 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023006087A1 (zh) * 2021-07-30 2023-02-02 南京明德新药研发有限公司 大环吡啶酮类化合物及其应用
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
FI4445900T3 (fi) 2021-12-03 2025-08-05 Gilead Sciences Inc Terapeuttisia yhdisteitä hiv-virusinfektiota varten
WO2023102523A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv virus infection
CN118355020A (zh) 2021-12-03 2024-07-16 吉利德科学公司 Hiv病毒感染的治疗性化合物
CN114605437A (zh) * 2022-04-01 2022-06-10 遵义医科大学 连续一锅法制备三个替拉韦药物的合成工艺
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
WO2023248240A1 (en) 2022-06-21 2023-12-28 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of bictegravir sodium
EP4547659A1 (en) 2022-07-01 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds useful for the prophylactic or therapeutic treatment of an hiv virus infection
EP4554628A1 (en) 2022-07-12 2025-05-21 Gilead Sciences, Inc. Hiv immunogenic polypeptides and vaccines and uses thereof
CA3265134A1 (en) 2022-08-26 2024-02-29 Gilead Sciences, Inc. DOSING AND PLANNING REGIMEN FOR BROADLY NEUTRALIZING ANTIBODIES
CN120379998A (zh) * 2022-09-20 2025-07-25 吉斯凯(苏州)制药有限公司 多环氮杂环酮类化合物及其应用
WO2024076915A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use
AU2024259111A1 (en) 2023-04-19 2025-10-16 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of capsid inhibitor
WO2024249517A1 (en) 2023-05-31 2024-12-05 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
US20250042926A1 (en) 2023-05-31 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compounds for hiv
US20250011352A1 (en) 2023-05-31 2025-01-09 Gilead Sciences, Inc. Solid forms
WO2025029247A1 (en) 2023-07-28 2025-02-06 Gilead Sciences, Inc. Weekly regimen of lenacapavir for the treatment and prevention of hiv
US20250073172A1 (en) 2023-08-15 2025-03-06 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of bictegravir and lenacapavir
EP4529922A1 (en) 2023-09-29 2025-04-02 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of bictegravir and lenacapavir
WO2025042394A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 Gilead Sciences, Inc. Dosing regimen of hiv capsid inhibitor
WO2025076542A1 (en) 2023-10-05 2025-04-10 Jones R Brad Atovaquone as an ros inducer for use in the elimination of hiv-infected t-cells
US20250127801A1 (en) 2023-10-11 2025-04-24 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
WO2025080863A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
US20250120989A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
WO2025137245A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025184452A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of hiv integrase inhibitors
WO2025184447A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors
WO2025184609A1 (en) 2024-03-01 2025-09-04 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20250326779A1 (en) 2024-04-03 2025-10-23 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
WO2025260028A1 (en) 2024-06-14 2025-12-18 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions comprising hiv integrase inhibitors

Family Cites Families (135)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE788516A (fr) 1971-09-10 1973-03-07 Lonza Ag Procede de fabrication d'esters alcoxyacetylacetiques
GB1528382A (en) 1974-12-26 1978-10-11 Teijin Ltd Cyclopentene diols and acyl esters thereof and processes for their preparation
DE2658401A1 (de) 1976-12-23 1978-07-06 Merck Patent Gmbh Cyclopentan-1-amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
US4575694A (en) 1984-03-05 1986-03-11 Allied Corporation Coaxial connector
DE3900735A1 (de) 1989-01-12 1990-07-26 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle (alpha)-diazo-(beta)-ketoester, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5204466A (en) 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6642245B1 (en) 1990-02-01 2003-11-04 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
DE4014649A1 (de) 1990-05-08 1991-11-14 Hoechst Ag Neue mehrfunktionelle verbindungen mit (alpha)-diazo-ss-ketoester- und sulfonsaeureester-einheiten, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
WO1999025345A1 (en) 1997-11-14 1999-05-27 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
EP1178969B1 (en) 1998-11-09 2005-07-13 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
GB2345058A (en) 1998-12-01 2000-06-28 Cerebrus Pharm Ltd Hydroxypyridone compounds useful in the treatment of oxidative damage to the central nervous system
NZ512184A (en) 1998-12-25 2003-08-29 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having HIV integrase inhibiting activities
EP1297834A4 (en) 2000-06-14 2007-05-09 Shionogi & Co ENZYME INHIBITOR HAVING TWO DIVALENT METAL IONS AS ACTIVE CENTERS
DE60128936T2 (de) * 2000-10-12 2008-04-10 Merck & Co, Inc. Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
WO2003016275A1 (fr) 2001-08-10 2003-02-27 Shionogi & Co., Ltd. Agent antiviral
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
CZ2004442A3 (cs) 2001-10-03 2005-03-16 Ucb, S.A. Pyrrolidinonové deriváty
EP1441735B1 (en) 2001-10-26 2006-02-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase
WO2004004657A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
AU2003267098B2 (en) 2002-09-11 2008-11-20 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
SI1564210T1 (sl) 2002-11-20 2010-01-29 Japan Tobacco Inc 4-oksokinolinske spojine in njihova uporaba kot inhibitorji HIV integraze
JP4996241B2 (ja) 2003-01-14 2012-08-08 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 組み合わせ抗ウイルス治療のための組成物および方法
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
TW200528440A (en) 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
CA2554120A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Merck & Co., Inc. N-benzyl-3,4-dihydroxypyridine-2-carboxamide and n-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as hiv integras inhibitors
AU2005211733A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Shionogi & Co., Ltd HIV integrase inhibitors
EP1725535A4 (en) 2004-03-09 2009-11-25 Merck & Co Inc HIV integrase
WO2006028523A2 (en) 2004-04-29 2006-03-16 THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO USDC Technology Transfer Office Hydroxypyridinone, hydroxypyridinethione, pyrone, and thiopyrone metalloprotein inhibitors
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
US7538112B2 (en) 2004-05-07 2009-05-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
EA200602136A1 (ru) * 2004-05-17 2007-04-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Комбинации замещенных 1-фенил-1,5-дигидропиридо[3,2-b] индол-2-онов и других ингибиторов вич
WO2005113509A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US8633219B2 (en) 2004-05-21 2014-01-21 Japan Tobacco Inc. Combination therapy
WO2006030807A1 (ja) 2004-09-15 2006-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
JP2006118669A (ja) 2004-10-25 2006-05-11 Sanoh Industrial Co Ltd 樹脂チューブ
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
JP5317257B2 (ja) 2005-02-21 2013-10-16 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
US8129385B2 (en) 2005-04-28 2012-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 5-hydroxy-3,4,6,9,9a, 10-hexanhydro-2h-1-oxa04a,8a-diaza-anthracene-6,10-dioness
TW200716632A (en) 2005-05-16 2007-05-01 Gilead Sciences Inc Integrase inhibitor compounds
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
AU2006272521A1 (en) 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of HIV
AU2006307101A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on HIV integrase
EA018544B1 (ru) 2005-12-30 2013-08-30 Джилид Сайэнс, Инк. Способ лечения ретровирусной инфекции
US7601844B2 (en) 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2009525261A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 日本たばこ産業株式会社 レトロウイルス感染症の治療のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩の使用
MX2008011457A (es) 2006-03-06 2008-09-24 Japan Tobacco Inc Metodo para producir un compuesto de 4-oxoquinolina.
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
US7893055B2 (en) 2006-06-28 2011-02-22 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
AU2007275805A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: Inhibitors of HIV replication in combination therapy
CN105503721A (zh) 2006-09-12 2016-04-20 吉里德科学公司 制备整合酶抑制剂的方法和中间体
JP2010506913A (ja) 2006-10-18 2010-03-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
EP2118082B1 (en) 2007-02-23 2014-10-01 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
US20080280945A1 (en) 2007-05-09 2008-11-13 Sachin Lohani Crystalline forms of an HIV integrase inhibitor
AU2008270634B2 (en) 2007-06-29 2014-01-16 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
CA2692101A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Combination of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and a compound that inhibits a ugt pathway or ugt metabolism
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
EP2182801A4 (en) 2007-07-31 2011-04-13 Limerick Biopharma Inc COMPOSITIONS OF PYRONE ANALOGS AND METHODS
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
KR20100097156A (ko) 2007-11-16 2010-09-02 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제
GB0803019D0 (en) 2008-02-19 2008-03-26 Btg Int Ltd Fluorinated compounds
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2010011813A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Alkermes, Inc. Complex of trospium and pharmaceutical compositions thereof
WO2010011815A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
US8183372B2 (en) * 2008-07-25 2012-05-22 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 9,11-dioxo-2,3,4a,5,9,11,13,13a-octahydor-1H-pyrido[1,2-a]pyrrolo[1′,2′:3,4]imidazo[1,2-d]pyrazines
SG192550A1 (en) 2008-07-25 2013-08-30 Viiv Healthcare Co Chemical compounds
WO2010011818A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ES2448766T3 (es) 2008-07-25 2014-03-17 Viiv Healthcare Company Profármacos de dolutegravir
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP2376453B1 (en) 2008-12-11 2019-11-20 VIIV Healthcare Company Intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
EP2376080B1 (en) 2008-12-11 2017-09-13 Shionogi&Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
US9938268B2 (en) 2008-12-17 2018-04-10 Merck Patent Gmbh C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
BRPI1008664A2 (pt) 2009-02-06 2016-03-08 Gilead Sciences Inc comprimidos para a terapia de combinação
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
JP5697163B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-08 塩野義製薬株式会社 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
RS57244B1 (sr) 2009-06-15 2018-07-31 Shionogi & Co Supstituisani policiklički derivati karbamoilpiridona
WO2011011483A1 (en) * 2009-07-22 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
KR101280198B1 (ko) 2009-09-02 2013-06-28 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물
EA032868B1 (ru) 2010-01-27 2019-07-31 Вайв Хелткер Компани Комбинация для лечения вич-инфекции
PH12012501689A1 (en) 2010-02-26 2012-11-05 Japan Tobacco Inc 1,3,4,8-tetrahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivative and use of same as hiv intergrase inhibitor
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
US20130165489A1 (en) 2010-05-03 2013-06-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Small Molecule Modulators of HIV-1 Capsid Stability and Methods Thereof
BR112012033689A2 (pt) 2010-07-02 2019-09-24 Gilead Sciences Inc derivados de ácido 2-quinolinil-acético como compostos de hiv antivirais
SG186820A1 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht- 2 -ylacetic acid derivatives to treat aids
WO2012009009A2 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Addex Pharma S.A. Novel 2-amino-4-pyrazolyl-thiazole derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2608377T3 (es) 2010-08-05 2017-04-10 Shionogi & Co., Ltd. Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
CN103228653B (zh) 2010-09-24 2016-03-16 盐野义制药株式会社 被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药
EA201691695A1 (ru) 2010-11-19 2017-11-30 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические композиции, содержащие рилпивирин hcl и тенофовира дизопроксилфумарат
WO2012106534A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 The Regents Of The University Of California Hiv integrase inhibitors
ES2615734T3 (es) 2011-04-21 2017-06-08 Gilead Sciences, Inc. Compuestos de benzotiazol y su uso farmacéutico
US20140213553A1 (en) 2011-05-03 2014-07-31 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
US9328075B2 (en) 2011-05-05 2016-05-03 St. Jude Children's Research Hospital Pyrimidinone compounds and methods for treating influenza
US9121496B2 (en) 2011-06-29 2015-09-01 Arvinmeritor Technology, Llc Drive axle system and a method of control
EP2729448B1 (en) 2011-07-06 2015-09-09 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hiv
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
PL2729130T3 (pl) 2011-07-07 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Preparaty kombinowane darunawiru
EP2742051B1 (en) 2011-09-14 2016-10-12 Mapi Pharma Limited Amorpous form of the dolutegravir sodium salt
BR112014008896A2 (pt) 2011-10-12 2017-04-18 Shionogi & Co derivado de piridona policíclico tendo atividade inibidora de integrase
ES2650915T3 (es) 2011-12-12 2018-01-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Imidazopiridazinas amino-sustituidas
US9284323B2 (en) 2012-01-04 2016-03-15 Gilead Sciences, Inc. Naphthalene acetic acid derivatives against HIV infection
WO2014008636A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
US20150166520A1 (en) 2012-07-20 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyrimidinone derivatives useful for the treatment of hiv infection
US20150218164A1 (en) 2012-07-25 2015-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted naphthyridinedione derivatives as hiv integrase inhibitors
US8877931B2 (en) 2012-08-03 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
PE20150953A1 (es) 2012-11-08 2015-06-20 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de piridilo sustituidos con heteroarilo utiles como moduladores de cinasa
SG11201503807TA (en) 2012-12-14 2015-06-29 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical compositions
WO2014099586A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as hiv integrase inhibitors
US20160000721A1 (en) 2012-12-21 2016-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Gastro-retentive formulations
MX344879B (es) * 2012-12-21 2017-01-11 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policiclicos y su uso farmaceutico.
US20140221355A1 (en) 2012-12-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
RU2015131006A (ru) 2012-12-27 2017-01-30 Джапан Тобакко Инк. ЗАМЕЩЕННОЕ ПРОИЗВОДНОЕ СПИРОПИРИДО[1,2-a]ПИРАЗИНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ИНТЕГРАЗЫ ВИРУСА ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА (ВИЧ)
EP2986291B1 (en) 2013-04-16 2020-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
US9951079B2 (en) 2013-06-13 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as HIV integrase inhibitors
LT3019503T (lt) * 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences, Inc. Policikliniai karbamoilpiridono junginiai ir jų panaudojimas živ infekcijų gydymui
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
WO2015039348A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
MX367057B (es) 2013-09-27 2019-08-02 Merck Sharp & Dohme Derivados de quinolizina sustituidos utiles como inhibidores de integrasa del vih.
WO2015089847A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2015110897A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Laurus Labs Private Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (sr) 2014-06-20 2018-06-23
EP4140485A1 (en) * 2014-07-11 2023-03-01 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2016102078A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of dolutegravir sodium
CA2980362C (en) 2015-04-02 2020-02-25 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CA2921336A1 (en) 2015-06-30 2016-12-30 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
EP4070787B1 (en) 2015-06-30 2023-03-01 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations
KR102606625B1 (ko) 2015-11-09 2023-11-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인간 면역결핍 바이러스의 치료를 위한 치료 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
CN111303152B (zh) 2023-04-11
TW201441224A (zh) 2014-11-01
TWI830624B (zh) 2024-01-21
BR112015014714B1 (pt) 2018-12-26
TWI642669B (zh) 2018-12-01
CR20150380A (es) 2015-08-21
PH12016500389A1 (en) 2018-10-01
KR102246963B1 (ko) 2021-04-30
MD4841B1 (ro) 2023-01-31
LTC2822954I2 (lt) 2019-10-10
LT3067358T (lt) 2019-11-25
AU2020202914A1 (en) 2020-05-21
ZA201903516B (en) 2020-01-29
CY1122246T1 (el) 2020-11-25
AU2018232957B2 (en) 2020-01-30
BR122015029881B1 (pt) 2022-04-26
US9732092B2 (en) 2017-08-15
US20170057976A1 (en) 2017-03-02
US20160176885A1 (en) 2016-06-23
JP2023134483A (ja) 2023-09-27
PH12015501445B1 (en) 2015-09-14
AU2021221427B2 (en) 2023-10-12
NO2018026I1 (no) 2018-08-23
CY1117570T1 (el) 2017-04-26
CY2018022I1 (el) 2019-07-10
CA2893843A1 (en) 2014-06-26
EP3067358B1 (en) 2019-08-07
MX357940B (es) 2018-07-31
US20140221356A1 (en) 2014-08-07
HUS1800035I1 (hu) 2018-09-28
AU2023286038A1 (en) 2024-01-25
US11548901B2 (en) 2023-01-10
DK3608325T3 (da) 2022-08-22
TW202212342A (zh) 2022-04-01
EA037633B1 (ru) 2021-04-23
PH12015501445A1 (en) 2015-09-14
CN107674086A (zh) 2018-02-09
HRP20160544T1 (hr) 2016-07-15
UY35213A (es) 2014-06-30
KR20220011789A (ko) 2022-01-28
SMT201600157B (it) 2016-08-31
JP2016508134A (ja) 2016-03-17
JP2021193090A (ja) 2021-12-23
JP6028105B2 (ja) 2016-11-16
HK1216643A1 (zh) 2016-11-25
MD20150064A2 (ro) 2015-11-30
PL3608325T3 (pl) 2022-11-07
MD4736B1 (ro) 2020-12-31
JP6411409B2 (ja) 2018-10-24
ME02400B (me) 2016-09-20
TWI815245B (zh) 2023-09-11
KR102120875B1 (ko) 2020-06-09
PL2822954T3 (pl) 2016-09-30
DK3067358T3 (da) 2019-11-04
TW201918485A (zh) 2019-05-16
UA123572C2 (uk) 2021-04-28
BR122015029881A2 (pt) 2016-03-22
WO2014100323A1 (en) 2014-06-26
MD4736C1 (ro) 2021-07-31
US10035809B2 (en) 2018-07-31
MX344879B (es) 2017-01-11
PE20151499A1 (es) 2015-10-29
AU2016262722A1 (en) 2016-12-08
KR102406288B1 (ko) 2022-06-13
TWI693224B (zh) 2020-05-11
CN116640140A (zh) 2023-08-25
AR094197A1 (es) 2015-07-15
KR20210049956A (ko) 2021-05-06
CR20170279A (es) 2017-10-19
US20210053988A1 (en) 2021-02-25
LUC00083I2 (en) 2018-10-15
SI3067358T1 (sl) 2019-12-31
SG11201504857SA (en) 2015-07-30
UA114351C2 (uk) 2017-05-25
EA201591027A1 (ru) 2016-05-31
HUE028284T2 (en) 2016-12-28
CN104995198B (zh) 2018-01-30
KR101770048B1 (ko) 2017-08-21
US20170260204A1 (en) 2017-09-14
MX2022013596A (es) 2022-11-16
MY164352A (en) 2017-12-15
ES2753548T3 (es) 2020-04-13
IL274988A (en) 2020-07-30
MD4754B1 (ro) 2021-05-31
US20190092787A1 (en) 2019-03-28
PT3067358T (pt) 2019-11-18
MX2015008009A (es) 2015-10-22
EP3608325B1 (en) 2022-07-06
HRP20220899T1 (hr) 2022-10-28
CA3131094A1 (en) 2014-06-26
BR112015014714A2 (pt) 2016-01-05
JP2019218368A (ja) 2019-12-26
NZ718708A (en) 2018-11-30
PE20170528A1 (es) 2017-05-28
PL3067358T3 (pl) 2020-02-28
JP6933690B2 (ja) 2021-09-08
CN107674086B (zh) 2020-03-31
PH12019501848A1 (en) 2020-03-02
ZA201507997B (en) 2019-09-25
MX2020003055A (es) 2020-07-27
AU2021221427A1 (en) 2021-09-16
EA201890236A1 (ru) 2018-10-31
KR20190124814A (ko) 2019-11-05
MX372534B (es) 2020-03-23
NL300947I2 (nl) 2018-09-26
EP3067358A1 (en) 2016-09-14
AU2018232957A1 (en) 2018-10-11
US10689399B2 (en) 2020-06-23
KR102040007B1 (ko) 2019-11-05
TW202400591A (zh) 2024-01-01
LTPA2018511I1 (lt) 2018-10-10
JP2025138660A (ja) 2025-09-25
TWI752457B (zh) 2022-01-11
AU2013361401B2 (en) 2017-01-05
HRP20191957T1 (hr) 2020-02-07
AU2016262722B2 (en) 2018-10-18
HK1250711A1 (zh) 2019-01-11
HK1205124A1 (en) 2015-12-11
EA030003B1 (ru) 2018-06-29
MD4754C1 (ro) 2021-12-31
KR20150096504A (ko) 2015-08-24
JP6571256B2 (ja) 2019-09-04
HUE046559T2 (hu) 2020-03-30
EP2822954A1 (en) 2015-01-14
KR102527797B1 (ko) 2023-05-03
PT3608325T (pt) 2022-10-17
NO2018026I2 (no) 2018-08-23
EP2822954B1 (en) 2016-03-09
HUE059688T2 (hu) 2022-12-28
CA2893843C (en) 2018-09-04
JP2019023204A (ja) 2019-02-14
TW202104229A (zh) 2021-02-01
IL247311A0 (en) 2016-09-29
KR20220080208A (ko) 2022-06-14
MY191741A (en) 2022-07-13
CL2015001756A1 (es) 2015-08-07
PT2822954E (pt) 2016-06-16
EP4122935A1 (en) 2023-01-25
CY2018022I2 (el) 2019-07-10
US9216996B2 (en) 2015-12-22
IL245780A0 (en) 2016-08-02
AU2013361401C1 (en) 2018-08-09
CA3012242C (en) 2021-11-02
KR20230061576A (ko) 2023-05-08
AU2013361401A1 (en) 2015-08-27
AU2020202914B2 (en) 2021-09-09
CL2017001191A1 (es) 2018-02-09
JP7301918B2 (ja) 2023-07-03
ES2577283T3 (es) 2016-07-14
KR102351912B1 (ko) 2022-01-17
NZ709260A (en) 2016-07-29
JP2016179996A (ja) 2016-10-13
KR20200067930A (ko) 2020-06-12
CN111303152A (zh) 2020-06-19
CN104995198A (zh) 2015-10-21
ES2926068T3 (es) 2022-10-21
PH12016500389B1 (en) 2018-10-01
IL245780B (en) 2019-02-28
CL2016000837A1 (es) 2016-10-21
SI3608325T1 (sl) 2022-09-30
SI2822954T1 (sl) 2016-07-29
KR20170073733A (ko) 2017-06-28
US9663528B2 (en) 2017-05-30
MD20200093A2 (ro) 2021-05-31
IL239316A0 (en) 2015-07-30
EP3608325A1 (en) 2020-02-12
AP2015008510A0 (en) 2015-06-30
LT3608325T (lt) 2022-09-12
DK2822954T3 (en) 2016-05-30
CA3012242A1 (en) 2014-06-26
IL239316A (en) 2016-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7301918B2 (ja) 多環式カルバモイルピリドン化合物およびその薬学的用途
HK40084987A (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
HK1227856A1 (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
HK40021892B (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
HK1227856A (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
OA17631A (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use.
HK40021892A (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
HK1205124B (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use