PT2660239T - Compostos químicos como intermediários sintéticos - Google Patents

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Alvin Johns Brian
Gordon Weatherhead Jason
Aoyama Yasunori
Hakogi Toshikazu
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Shionogi & Co
Viiv Healthcare Co
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Description

DESCRIÇÃO
"Compostos químicos como intermediários sintéticos" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 vírus de imunodeficiência de humano ("VIH") é o agente causador da síndrome de imunodeficiência adquirida ("SIDA"), uma doença caraterizada pela destruição do sistema imunitário, particularmente de células T CD4+, com suscetibilidade associada a infeções oportunistas, e o seu precursor complexo relacionado com a SIDA ("CRS"), uma síndrome caraterizada por sintomas tais como linfadenopadia generalizada persistente, febre e perda de peso. 0 VIH é um retrovirus; a conversão do seu ARN em ADN é realizada através da ação da enzima transcriptase reversa. Compostos que inibem a função da transcriptase reversa inibem a replicação de VIH em células infetadas. Estes compostos são úteis na prevenção ou tratamento de infeção por VIH em humanos.
Um passo requerido na replicação de VIH em células T humanas é a inserção por integrase codificada viralmente de ADN pró-viral no genoma da célula hospedeira. Crê-se que a integração é mediada por integrase num processo envolvendo montagem de um complexo de nucleoproteína estável com sequências de ADN virai, clivagem de dois nucleótidos a partir dos terminais 3' do ADN pró-viral linear e junção covalente dos terminais OH 3' recortados do ADN pró-viral num corte alternado realizado no local alvo do hospedeiro. A síntese de reparação da lacuna resultante pode ser realizada por enzimas celulares.
Existe uma necessidade continuada de identificar novos agentes terapêuticos para tratar doenças de humano. A integrase de VIH é um alvo atrativo para a identificação de novos agentes terapêuticos devido ao seu papel importante em infeções virais, particularmente infeções por VIH. Inibidores de integrase são revelados na WO2006/116724. 0 processo da presente invenção proporciona compostos que são intermediários na síntese de agentes terapêuticos ativos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto intermediário sintético, processo que compreende a) tratamento de um composto de fórmula P-2
com bis(trimetilsilil)amida de litio e benzaldeido para formar um composto de fórmula P-3
tratamento do composto de fórmula P-3 com trietilamina e cloreto de metanossulfonilo seguidos de N-metil-2-pirrolidona e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno para formar um composto de fórmula P-4
e tratamento do composto de fórmula P-4 com RuCÍ3 e NalCb para formar um composto de fórmula P-5 ou
b) tratamento de um composto de fórmula P-5
com 3-aminopropano-l,2-diol para formar um composto de fórmula P-6
tratamento do composto de fórmula P-6 com NaHCCç e ou (MeO)2SC>2 ou Mel para formar um composto de fórmula P-7
e tratamento do composto de fórmula P-7 com NalCd para formar um composto de fórmula P-8
ou c) metilação de um composto de fórmula P-6 com NaHCCP e ou (MeO)2SC>2 ou Mel
para formar um composto de fórmula P-7
e tratamento do composto de fórmula P-7 com NalCt para formar um composto de fórmula P-8 como definido acima. A presente invenção proporciona ainda um composto intermediário sintético que é um das fórmulas seguintes
Os compostos intermediários sintéticos da presente invenção são úteis na sintese de pró-fármacos de inibidores de integrase de VIH que são úteis na inibição da replicação de VIH, prevenção e/ou tratamento de infeção por VIH, e no tratamento de SIDA e/ou CRS.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos intermediários sintéticos da presente invenção podem ser utilizados para sintetizar compostos da Fórmula (I) seguinte, que são úteis na entrega de agentes terapêuticos para tratamento ou prevenção de infeções virais, particularmente infeções por VIH: onde:
R1 é alquiloCi-Cs, ariloC6-Cio ou LR2; L é alquileno; R2 é a) hidroxi; b) alcoxi; c) OR3 onde R3 é P (0) (OH) 2, alcoxi ou alquileno-alcoxi; d) heterociclilo opcionalmente substituído com oxo ou alquiloCi-Cs; e) C(0)0R4 onde R4 é H, alquiloCi-Cs, ou XR5 onde X é alquileno e R5 é ariloC6-Cio, heterociclilo, ou NR6R7 onde R6 e R7 são selecionados independentemente entre o grupo consistindo de H e alquiloCi-Cs; f) NR6R7 ; g) C(0)NR8R9 onde R8 e R9 são selecionados independentemente entre o grupo consistindo de H e XR5; ou h) C(0)R10 onde R10 é heterociclilo opcionalmente substituído com XR11 onde R11 é heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num exemplo de um composto de fórmula (I), R1 é LR2 onde R2 é OR3 ou C (0) OR4.
Noutro exemplo de um composto de fórmula (I), R1 é LR2 onde R2 é OR3 ou C(0)0R4 onde R3 é P (0) (OH) 2 e R4 é XR5 onde X é alquileno e R5 é ariloC6-io.
Exemplos adicionais de compostos de fórmula (I) são: metilcarbonato de { [(3S,11aR)—8—({ [ (2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 - d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 2-(metiloxi)etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 1- metiletilcarbonato de { [(3S,llaR)—8—({ [ (2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2— d]pirazin-6-il]oxi)metilo; 2- { [2-(metiloxi)etil]oxi}etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 2-hidroxietilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 2- (fosfonoxi)etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 3- hidroxipropilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 3-(fosfonoxi)propilcarbonato de { [(3S,11aR)—8—({[(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 2-piridinilmetilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 2-(2-oxo-l-pirrolidinil)etilcarbonato de { [(3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5, 7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi]metilo; 2-(4-morfolinil)etilcarbonato de { [(3S,11aR)—8—({[(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carboniljoxi)acetato de fenilmetilo; ácido ({[({[ (3S,llaR)-8-({[ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi]metil)oxi]carboniljoxi)acético; 2-(dimetilamino)etilcarbonato de { [(3S,11aR)—8—({[(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 2-oxo-2-{4-[2-(l-pirrolidinil)etil]-1-piperazinil}etilcarbonato de { [(3S,11aR)—8—({ [(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetil)oxi]carbonil}oxi) acetato de metilo; 2-OXO-2-[(2-piridinilmetil)amino]etilcarbonato de { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi Jmetilo; 2-(4-metil-l-piperazinil)etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5, 7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 2-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-2-oxoetilcarbonato de { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; 2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-oxoetilcarbonato de { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino jcarbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; 2-{[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-2-oxoetilcarbonato de { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo; ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi) acetato de 2-piridinilmetilo; ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi) acetato de 2-(4-morfolinil)etilo; ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetil)oxi]carbonil}oxi) acetato de 2-(dimetilamino)etilo; 4-nitrofenilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1, Ιοί] pirazin-6-il]oxijmetilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis; bem como: sal monossódico de 2-(fosfonoxi)etilcarbonato de {[(3S,llaR)-8 — ({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; sal monossódico de 3-(fosfonoxi)propilcarbonato de { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo; e acetato de 2-(4-morfolinil)etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5, 7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetilo. 0 termo "alquilo", sozinho ou em combinação com qualquer outro termo, refere-se a um radical hidrocarboneto alifático saturado de cadeia linear ou cadeia ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono. Exemplos de radicais alquilo incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo e outros. 0 termo "alquileno" refere-se a um radical hidrocarboneto divalente de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente possuindo de um a doze átomos de carbono, a não ser que definido de outro modo. Exemplos de "alquileno" como aqui utilizado incluem, mas não estão limitados a, metileno, etileno, propileno, butileno, isobutileno e outros. 0 termo "alcoxi" refere-se a um radical alquiléter, onde o termo "alquilo" é definido acima. Exemplos de radicais alquiléter adequados incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi e outros. 0 termo "arilo", sozinho ou em combinação com qualquer outro termo, refere-se a uma porção aromática carbociclica (tal como fenilo ou naftilo) contendo o número especificado de átomos de carbono, preferivelmente de 6-10 átomos de carbono. Exemplos de radicais arilo incluem, mas não estão limitados a, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, fenantridinilo e outros. A não ser que indicado de outro modo, o termo "arilo" inclui também cada isómero posicionai possível de um radical hidrocarboneto aromático, tal como em 1-naftilo, 2-naftilo, 5-tetra-hidronaftilo, 6-tetra-hidronaftilo, 1-fenantridinilo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo, 4-fenantridinilo, 7-fenantridinilo, 8-fenantridinilo, 9-fenantridinilo e 10-fenantridinilo. Exemplos de radicais arilo incluem, mas não estão limitados a, fenilo, naftilo, indenilo, azulenilo, fluorenilo, antracenilo, fenantrenilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, fenantridinilo e outros.
Os termos "heterociclo", "heterocíclico" e "heterociclilo", como aqui utilizados, referem-se a um anel heterocíclico monocíclico de 3 a 7 membros ou a um sistema de anel heterocíclico bicíclico de 8 a 11 membros qualquer anel dos quais pode estar saturado, parcialmente saturado ou insaturado, e que pode estar opcionalmente fundido com benzo se monocíclico. Cada heterociclo consiste de um ou mais átomos de carbono e de um a quatro heteroátomos selecionados entre o grupo consistindo de N, 0 e S, e onde os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar opcionalmente oxidados, e o átomo de azoto pode estar opcionalmente quaternizado, e incluindo qualquer grupo biciclico no qual qualquer dos anéis heterociclicos definidos acima está fundido a um anel de benzeno. 0 anel heterociclico pode estar ligado a qualquer carbono ou heteroátomo, desde que a ligação resulte na criação de uma estrutura estável. Heterociclos preferidos incluem heterociclos monociclicos de 5-7 membros e heterociclos biciclicos de 8-10 membros. Quando o anel heterociclico tem substituintes, é entendido que os substituintes podem estar ligados a qualquer átomo no anel, seja um heteroátomo ou um átomo de carbono, desde que resulte uma estrutura quimica estável. "Heteroaromáticos" ou "heteroarilo" estão incluídos nos heterociclos como definido acima e geralmente referem-se a um heterociclo cujo sistema de anel é um radical de anel monociclico ou policiclico aromático contendo cinco a vinte átomos de carbono, preferivelmente cinco a dez átomos de carbono, no qual um ou mais carbonos de anel, preferivelmente um a quatro, estão cada um substituídos por um heteroátomo tal como N, O, S e P. Grupos heteroarilo preferidos incluem heteroarilos monociclicos de 5-6 membros e heteroarilos biciclicos de 8-10 membros. No âmbito do termo "heterociclo, "heterociclico" ou "heterociclilo" está também incluido um grupo no qual um anel não aromático contendo heteroátomos está fundido com um ou mais anéis aromáticos, tais como um indolinilo, cromanilo, fenantridinilo ou tetra-hidro-quinolinilo, onde o radical ou ponto de ligação está no anel não aromático contendo heteroátomos. A não ser que indicado de outro modo, o termo "heterociclo, "heterociclico" ou "heterociclilo" inclui também cada isómero posicionai possivel de um radical heterociclico, tal como 1-indolinilo, 2-indolinilo, 3-indolinilo. Exemplos de heterociclos incluem imidazolilo, imidazolinoilo, imidazolidinilo, quinolilo, isoquinolilo, indolilo, indazolilo, indazolinolilo, per-hidropiridazilo, piridazilo, piridilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazinilo, quinoxolilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, piperazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, furilo, tienilo, triazolilo, tiazolilo, carbolinilo, tetrazolilo, tiazolidinilo, benzofuranoilo, tiamorfolinilsulfona, oxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, isoxozolilo, isotiazolilo, furazanilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, tiazolilo, tiadiazoilo, dioxolilo, dioxinilo, oxatiolilo, benzodioxolilo, ditiolilo, tiofenilo, tetra-hidrotiofenilo, sulfolanilo, dioxanilo, dioxolanilo, tetra-hidrofurodi-hidrofuranilo, tetra-hidropiranodi-hidrofuranilo, di-hidropiranilo, tetra-hidrofurofuranilo e tetra-hidropiranofuranilo. 0 termo "heteroátomo" significa azoto, oxigénio ou enxofre e inclui qualquer forma oxidada de azoto, tal como N(0) {N+-0-} e enxofre tal como S (0) e S(0)2, e a forma quaternizada de qualquer azoto básico.
Uma combinação de substituintes ou variáveis é apenas permitida se uma tal combinação resultar num composto estável quimicamente exequível. A não ser que indicado de outro modo, as estruturas aqui ilustradas pretendem também incluir todas as formas estereoquimicas da estrutura, i.e., as configurações R e S para cada centro assimétrico. Por conseguinte, racematos e misturas racémicas, enantiómeros individuais, misturas diastereoméricas e diastereoisómeros individuais dos presentes compostos são expressamente incluídos dentro do âmbito da invenção. Ainda que os compostos específicos aqui exemplificados possam ser ilustrados numa configuração estereoquimica particular, são também previstos compostos possuindo qualquer das estereoquimicas opostas num qualquer dado centro quiral ou suas misturas.
Salvo disposição em contrário, as estruturas aqui ilustradas pretendem também incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, compostos possuindo as presentes estruturas exceto a substituição de um hidrogénio por um deutério ou tritio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido 13C ou 14C, estão também dentro do âmbito desta invenção.
Será evidente para um perito na especialidade que certos compostos preparados através do processo desta invenção podem existir em formas tautoméricas alternativas. A não ser que indicado de outro modo, a representação de qualquer dos tautómeros pretende incluir o outro. 0 termo "tratamento" como aqui utilizado refere-se ao alivio de sintomas de uma perturbação particular num paciente, ou à melhoria de uma medição verificável associada a uma perturbação particular, e pode incluir a supressão da recorrência de sintomas num paciente assintomático tal como um paciente no qual uma infeção virai se tornou latente. 0 tratamento inclui profilaxia que se refere à prevenção de uma doença ou condição ou à prevenção da ocorrência de sintomas de uma tal doença ou condição, num paciente. Como aqui utilizado, o termo "paciente" refere-se a um mamifero, incluindo um humano.
Como aqui utilizado, o termo "sujeito" refere-se a um paciente, um animal ou uma amostra biológica. 0 termo "amostra biológica", como aqui utilizado, inclui, sem limitação, culturas de células ou extratos das mesmas; preparações de uma enzima adequada para um ensaio in vitro; material de biópsia obtido a partir de um mamifero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sémen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos produzidos utilizando compostos intermediários sintéticos da invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácidos adequados incluem ácidos clorídrico, bromidrico, sulfúrico, nitrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicilico, sucinico, tolueno-p-sulfónico, tartárico, acético, citrico, metanossulfónico, etanossulfónico, fórmico, benzóico, malónico, naftaleno-2-sulfónico e benzenossulfónico. Outros ácidos, tais como o ácido oxálico, embora não sejam eles próprios farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção dos compostos da invenção e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino (e.g. sódio), metal alcalinoterroso (e.g., magnésio), amónio, NWa+ (onde W é alquilo C1-4) e outros sais de amina. Sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de hidrogénio ou de um grupo amino incluem sais ou ácidos carboxilicos orgânicos tais como ácidos acético, láctico, tartárico, málico, isetiónico, lactobiónico e sucinico; ácidos sulfónicos orgânicos tais como ácidos metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico e p-toluenossulfónico, e ácidos inorgânicos tais como ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto com um grupo hidroxi incluem o anião do referido composto em combinação com um catião adequado tal como Na+, NH4+ e NW4+ (onde W é um grupo alquilo C1-4) . Sais preferidos incluem sais de sódio, cálcio, potássio e cloridrato.
Qualquer referência a qualquer dos compostos acima inclui também uma referência a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Sais dos compostos descritos acima podem ser preparados por métodos conhecidos de um perito na especialidade. Por exemplo, o tratamento de um composto com uma base ou ácido apropriado num solvente apropriado proporcionará o sal correspondente.
Compostos preparados pelo processo da presente invenção são úteis como intermediários sintéticos na preparação de pró-fármacos para entregar compostos terapêuticos, por exemplo compostos divulgados na W02006/116764, que demonstraram ter atividade inibidora de integrase de VIH.
Os compostos preparados a partir de intermediários sintéticos da presente invenção são particularmente adequados para o tratamento ou profilaxia de infeções por VIH e condições associadas. As referências aqui ao tratamento estendem-se à profilaxia bem como ao tratamento de infeções estabelecidas, sintomas e condições clinicas associadas, tais como complexo relacionado com a SIDA (CRS), sarcoma de Kaposi e demência associada à SIDA.
Os compostos que podem ser produzidos utilizando os compostos intermediários sintéticos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os esquemas reacionais e exemplos seguintes, ou modificações dos mesmos utilizando materiais de partida prontamente disponíveis, reagentes e procedimentos de sintese convencionais. Nestas reações, é também possivel utilizar variantes que são conhecidas dos técnicos competentes na especialidade. A (3S,llaA)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazina-8-carboxamida pode ser preparada por métodos conhecidos dos peritos na especialidade, incluindo os métodos revelados na WO2006/116724.
Esquema 1
Esquema 2
Esquema 3
Esquema 4
Esquema 5
0 Exemplo seguinte ilustra a invenção.
Exemplo 1: Sal de sódio de (3S, lla.R)-tf-[ (2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2- d]pirazina-8-carboxamida(composto lb, esquema 2).
a) Síntese de 2-metil-3-[(fenilmetil)oxi]-4H-piran-4-ona (composto P-2). A uma suspensão de 2000 g de composto P-l (1,0 eq.) em 14,0 L de MeCN adicionaram-se 2848 g de brometo de benzilo (1,05 eq.) e 2630 g de K2CO3 (1,2 eq.). Agitou-se a mistura a 80°C durante 5 h e arrefeceu-se até 13°C. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com 5,0 L de MeCN. Concentrou-se o filtrado e adicionaram-se 3,0 L de THF ao resíduo. Concentrou-se a solução em THF para dar 3585 g de composto P-2 em bruto como um óleo. Sem purificação adicional, o composto P-2 foi utilizado no passo seguinte. RMN-1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,60 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,4-7,3 (m, 5H) , 6,37 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,09 (s, 3H). b) Síntese de 2-(2-hidroxi-2-feniletil)-3-[(fenilmetil)oxi]-4H-piran-4-ona (composto P-3) . A 904 g do composto P-2 em bruto adicionaram-se 5,88 L de THF e arrefeceu-se a solução até -60°C. Adicionaram-se 5,00 L de bis(trimetilsilil)amida de lítio 1,0 M em THF (1,25 eq.) gota a gota durante 2 h à solução de composto 2 a -60°C. Depois, adicionou-se uma solução de 509 g de benzaldeído (1,2 eq.) em 800 mL de THF a -60°C e a mistura reacional foi envelhecida a -60°C durante 1 h. Verteu-se a solução em THF numa mistura de 1,21 L de HC1 conc., 8,14 L de água-gelo e 4,52 L de EtOAc a menos de 2°C. Lavou-se a fase orgânica com 2,71 L de salmoura (duas vezes) e extraiu-se a fase aquosa com 3,98 L de EtOAc. Concentraram-se as fases orgânicas combinadas. À mistura, adicionaram-se 1,63 L de tolueno e concentrou-se (duas vezes) para proporcionar uma lama de composto P-3 em tolueno. A filtração, lavagem com 0,90 L de tolueno frio e secagem proporcionou 955 g de composto P-3 (74% de rendimento a partir do composto P-l) como um sólido. RMN-!H (300 MHz, CDCls) δ 7,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,5-7,2 (m, 10H) , 6,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 5,16 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 5,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H) , 4,95 (dd, J = 4,8, 9,0 Hz, 1H) , 3,01 (dd, J= 9,0, 14,1 Hz, 1H) , 2,84 (dd, J= 4,8, 14,1 Hz, 1H) . c) Síntese de 2-[ (E] -2-feniletenil ]-3-[(fenilmetil) oxi ] — 4iV— piran-4-ona (composto P-4). A uma solução de 882 g de composto P-3 (1,0 eq.) em 8,82 L de THF adicionaram-se 416 g de Et3N (1,5 eq.) e 408 g de cloreto de metanossulfonilo (1,3 eq.) a menos de 30°C. Após confirmação do desaparecimento do composto P-3, adicionaram-se 440 mL de NMP e 1167 g de DBU (2,8 eq.) à mistura reacional a menos de 30°C e a mistura reacional foi envelhecida durante 30 min. Neutralizou-se a mistura com 1,76 L de ácido sulfúrico a 16% e lavou-se a fase orgânica com 1,76 L de Na2SC>3 aq. a 2%. Após concentração da fase orgânica, adicionaram-se 4,41 L de tolueno e concentrou-se a mistura (três vezes). Após adição de 4,67 L de hexano, arrefeceu-se a mistura com um banho de gelo. A filtração, lavagem com 1,77 L de hexano e secagem proporcionou 780 g de composto P-4 (94% de rendimento) como um sólido. RMN-1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,69 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,50-7,25 (m, 10H), 7,22 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 6,41 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 5,27 (s, 2H) . d) Síntese de ácido 4-oxo-3-[ (fenilmetil) oxi]-4i7-piran-2-carboxílico (composto P-5). A uma mistura de 822 g de composto P-4 (1,0 eq.) e 11,2 g de RuCl3-nH20 (0,02 eq.) em 2,47 L de MeCN, 2,47 L de EtOAc e 2,47 L de H2O adicionaram-se 2310 g de NaICq (4,0 eq.) a menos de 25°C. Após envelhecimento durante 1 h, adicionaram-se 733 g de NaCICb (3,0 eq.) à mistura a menos de 25°C. Após envelhecimento durante 1 h, filtrou-se 0 precipitado e lavou-se com 8,22 L de EtOAc. Ao filtrado, adicionaram-se 1,64 L de Na2S203 aq. a 50%, 822 mL de H2O e 630 mL de HC1 cone.. Extraiu-se a fase aquosa com 4,11 L de EtOAc e combinaram-se as fases orgânicas e concentrou-se. Ao resíduo, adicionaram-se 4 L de tolueno e concentrou-se a mistura e arrefeceu-se com um banho de gelo. A filtração, lavagem com 1 L de tolueno e secagem proporcionou 372 g de composto P-5 (56% de rendimento) como um sólido. RMN-1H (300 MHz, CDCI3) δ 7,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,54-7,46 (m, 2H) , 7,40-7,26 (m, 3H) , 6,48 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,6 (s largo, 1H), 5,31 (s, 2H). e) Síntese de ácido 1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-oxo-3- [(fenilmetil)oxi]-1,4-di-hidro-2-piridinacarboxilico (composto P-6). Agitou-se uma mistura de 509 g de composto P-5 (1,0 eq.) e 407 g de 3-aminopropano-l, 2-diol (2,5 eq.) em 1,53 L de EtOH a 65°C durante 1 h e a 80°C durante 6 h. Após adição de 18,8 g de 3-aminopropano-l,2-diol (0,1 eq.) em 200 mL de EtOH, agitou-se a mistura a 80°C durante 1 h. Após adição de 18,8 g de 3-aminopropano-l, 2-diol (0,1 eq.) em 200 mL de EtOH, agitou-se a mistura a 80°C durante 30 min. Após arrefecimento e adição de 509 mL de H2O, concentrou-se a mistura. Ao resíduo, adicionaram-se 2,54 L de H2O e 2,54 L de AcOEt. Após separação, lavou-se a fase aquosa com 1,02 L de EtOAc. À fase aquosa, adicionaram-se 2,03 L de ácido sulfúrico a 12% a menos de 12°C para se obterem cristais de composto P- 6. A filtração, lavagem com 1,53 L de H2O fria e secagem proporcionou 576 g de composto P-6 (83% de rendimento) como um sólido. RMN-!H (300 MHz, DMSO-de) δ 7,67 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,5-7,2 (m, 5H) , 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,2- 4,0 (m, 1H) , 3,9-3,6 (m, 2H) , 3,38 (dd, J= 4,2, 10,8 Hz, 1H) , 3,27 (dd, J = 6,0, 10,8 Hz, 1H). f) Síntese de 1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-oxo-3-[(fenilmetil)oxi]-1,4-di-hidro-2-piridinacarboxilato de metilo (composto P-7) . A uma lama de 57 6 g de composto P-6 (1,0 eq.; continha 5,8% de H2O) em 2,88 L de NMP adicionaram-se 431 g de NaHCCt (3,0 eq.) e 160 mL de iodeto de metilo (1,5 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 h. Após arrefecimento a 5°C, adicionaram-se 1,71 L de HC1 2 N e adicionaram-se 1,15 L de NaCl aq. a 20% à mistura a menos de 10°C para dar cristais de composto 7. A filtração, lavagem com 1,73 L de H2O e secagem proporcionou 507 g de composto P-7 (89% de rendimento) como um sólido. RMN-1!! (300 MHz, DMSO-dõ) δ 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40-7,28 (m, 5H), 6,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 5,07 (d, J= 10,8 Hz, 1H) , 4,83 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 2,4, 14,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,70 (dd, J= 9,0, 14,4 Hz, 1H), 3, 65-3,50 (m, 1H), 3,40-3,28 (m, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H) . g) Síntese de 1-(2,2-di-hidroxietil)-4-oxo-3-[ (fenilmetil)oxi]-1,4-di-hidro-2-piridinacarboxilato de metilo (composto P-8). A uma mistura de 507 g de composto P-7 (1,0 eq.) em 5,07 L de MeCN, 5,07 L de H2O e 9,13 g de AcOH (0,1 eq.) adicionaram-se 390 g de NalCb (1,2 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Após adição de 1,52 L de Na2S2C>3 aq. a 10%, concentrou-se a mistura e arrefeceu-se até 10°C. A filtração, lavagem com H2O e secagem proporcionou 386 g de composto P-8 (80% de rendimento) como um sólido. RMN-iH (300 MHz, DMSO-de) δ 7,62 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,42-7,30 (m, 5H) , 6,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 6,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,95-4,85 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (d, J = 5,1 Hz, 2H) . h) Síntese de (3 S,llaR)-3-metil-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,11,lla-tetra-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2- d]pirazina-5,7-diona (composto P-9) . Após dissolução da mistura de 320 g de composto P-8 (1,0 eq.) em 3,20 L de MeOH por aquecimento, concentrou-se a solução. Ao resíduo, adicionaram-se 1,66 L de MeCN, 5,72 mL de AcOH (0,1 eq.) e 82,6 g de (S)-2-aminopropan-l-ol (1,1 eq.) e aqueceu-se a mistura até 70°C, agitou-se a 70°C durante 4 h e concentrou-se. Ao resíduo, adicionaram-se 1,67 L de 2-propanol e concentrou-se a mistura (duas vezes). Após arrefecimento do resíduo, a filtração, lavagem com 500 mL de 2-propanol frio e secagem proporcionou 167 g de composto P-9 (52% de rendimento) como um sólido. RMN-1!! (300 MHz, CDCI3) δ 7,61-7,55 (m, 2H) , 7,40-7,20 (m, 4H) , 6,53 (d, J= 7,2, 1H) , 5,46 (d, J= 10,5
Hz, 1H) , 5,23 (d, J= 10,2 Hz, 1H) , 5,20 (dd, J= 3,9, 9,6 Hz, 1H) , 4,46-4,34 (m, 1H) , 4,31 (dd, J= 6,6, 8,7 Hz, 1H) , 4,14 (dd, J= 3,9, 12,3 Hz, 1H) , 3,79 (dd, J= 9,9, 12,3 Hz, 1H) , 3,62 (dd, J= 6,9, 8,7 Hz, 1H) , 1,38 (d, J= 6,3 Hz, 3H) . i) Síntese de (3 S,llaR)-8-bromo-3-metil-6-[ (fenilmetil)oxi]-2,3,11,lla-tetra-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2- d] pirazina-5,7-diona (composto P-10) . À suspensão de 156 g de composto P-9 (1,0 eq.) em 780 mL de NMP adicionaram-se 93,6 g de NBS (1,1 eq.) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 h. Adicionou-se a mistura reacional a 3,12 L de H2O. A filtração, lavagem com 8,0 L de H2O e secagem proporcionou 163 g de composto P-10 (84% de rendimento) como um sólido. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H) , 7,55-7,50 (m, 2H) , 7,42-7,25 (m, 3H) , 5,34 (dd, J = 3,6, 9,9 Hz, 1H) , 5,18 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 5,03 (d, J = 10,5 Hz, 1H) , 4,53 (dd, J= 3,6, 12,0 Hz, 1H) , 4,40-4,20 (m, 2H) , 3,99 (dd, J =
9,9, 11,7 Hz, 1H) , 3,64 (dd, J= 5,7, 8,1 Hz, 1H) , 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H) . j) Sintese de (3S,llaS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3-metil-5,7-dioxo-6-[(fenilmetil)oxi]-2,3,5,7,11,lla-hexa- hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazina-8-carboxamida (composto P-ll). Sob atmosfera de monóxido de carbono, agitou-se uma mistura de 163 g de composto P-10 (1,0 eq.), 163 mL de i-Pr2NEt (2,5 eq.), 68,4 mL de 2,4-dif luorobenzilamina (1,5 eq.) e 22,5 g de Pd(PPh3)4 (0,05 eq.) em 816 mL de DMSO a 90°C durante 7 h. Após arrefecimento, remoção do precipitado, lavagem com 50 mL de DMSO e adição de 11,3 g de Pd(PPh3)4 (0,025 eq.), agitou-se a mistura reacional a 90°C durante 2 h outra vez sob atmosfera de monóxido de carbono. Após arrefecimento, remoção do precipitado e adição de 2,0 L de AcOEt e 2,0 L de H2O, lavou-se a fase orgânica com 1,0 L de HC1 1 N aq. e 1,0 L de H2O (duas vezes) e extraiu-se a fase aquosa com 1,0 L de AcOEt. Combinaram-se as fases orgânicas e concentrou-se. A cromatografia do residuo em coluna de silica gel proporcionou 184 g de composto P-ll (96% de rendimento) como uma espuma. RMN-!H (300 MHz, CDCI3) δ 10,38 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,75-7,25 (m, 7H) , 6, 90-6, 70 (m, 2H) , 5,43 (d, J = 10,2
Hz, 1H) , 5,2 4 (d, J = 10,2 Hz, 1H) , 5,19 (dd, J = 3,9, 9, 9 Hz, 1H) , 4,63 (d, J= 6,0 Hz, 2H) , 4,50-4,25 (m, 3H) , 3,86 (dd, J = 9,9, 12,3 Hz, 1H) , 3,66 (dd, J= 6,9, 8,4 Hz, 1H) , 1,39 (d, J = 6,0 Hz, 3H) . k) Síntese de (3 S,llaR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6- hidroxi-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa- hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazina-8-carboxamida (composto la) . Sob atmosfera de hidrogénio, agitou-se uma mistura de 184 g de composto P-11 (1,0 eq.) e 36,8 g de 10% de Pd-C em 3,31 L de THF e 0,37 L de MeOH durante 3 h. Após filtração do precipitado (Pd-C), lavagem com THF/MeOH (9/1) e adição de 36,8 g de 10% de Pd-C, agitou-se a mistura durante 20 min sob atmosfera de hidrogénio. Após filtração do precipitado (Pd-C) e lavagem com THF/MeOH (9/1), concentrou-se o filtrado. Apos se adicionarem 200 mL de AcOEt ao resíduo, a filtração proporcionou um sólido em bruto de composto la. Combinaram-se os precipitados e extraiu-se com 4,0 L de CHCls/MeOH (5/1) . Após concentração da solução de CHCls/MeOH e adição de 250 mL de AcOEt ao resíduo, a filtração proporcionou um sólido em bruto de composto la. Combinaram-se os sólidos em bruto e dissolveu-se em 8,2 L de MeCN/H20 (9/1) por aquecimento. Após filtração, concentrou-se o filtrado. Ao resíduo, adicionaram-se 1,5 L de EtOH e concentrou-se a mistura (três vezes). Após arrefecimento do resíduo, a filtração e secagem proporcionou 132 g de composto la (88% de rendimento) como um sólido. RMN-iH (300 MHz, DMSO-de) δ 11,47 (s largo, 1H) , 10,31 (t, J= 6,0 Hz, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 7,40 (td, J = 8,6, 6,9 Hz, 1H) , 7,24 (ddd, J= 2,6, 9,4, 10,6, 1H) , 7,11-7,01 (m, 1H) , 5,39 (dd, J= 4,1, 10,4 Hz, 1H) , 4,89 (dd, J= 4,2, 12,3 Hz, 1H) , 4,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,40 (dd, J = 6,8, 8,6 Hz, 1H) , 4,36-4,22 (m, 1H) , 4,00 (dd, J= 10,2, 12,3 Hz, 1H) , 3,67 (dd, J = 6,7, 8,6 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 3H). l) Síntese de sal de sódio de (3S, 1 laA)-Λ/'-[ (2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazina-8-carboxamida (composto lb). Após dissolução de 16,0 g de composto la (1,0 eq.) em 2,56 L de EtOH e 0,64 L de H2O por aquecimento, seguido de filtração, adicionaram-se 39 mL de NaOH 1 N aq. (1,0 eq.) à solução a 75°C. Arrefeceu-se gradualmente a solução até à temperatura ambiente. A filtração, lavagem com 80 mL de EtOH e secagem proporcionou 13,5 g de composto lb (80% de rendimento) como um sólido. ΚΜΝ^Η (300 MHz, DMSO-de) δ 10,73 (t, J= 6,0 Hz, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,40-7,30 (m, 1H) , 7,25-7,16 (m, 1H) , 7, 07-6, 98 (m, 1H) , 5,21 (dd, J = 3,8, 10,0 Hz, 1H) , 4,58 (dd, J = 3,8, 12,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 4,30-4,20 (m, 2H) , 3,75 (dd, J = 10,0, 12,1 Hz, 1H) , 3, 65-3,55 (m, 1H) , 1,27 (d, J= 6,1 Hz, 3H) .
Exemplo de Referência 1: metilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbon!1)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
a) Metilcarbonato de clorometilo. Dissolveu-se cloridocarbonato de clorometilo (3 ml, 33,7 mmol) em diclorometano (10 mL) e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se metanol (1,36 mL, 33,7 mmol) gota a gota, seguido de piridina (2,73 mL, 33,7 mmol) gota a gota. Agitou-se a suspensão branca a 0°C e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 14 horas. Extinguiu-se a suspensão com água, diluiu-se com ácido cítrico aquoso, extraiu-se com diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio, salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida para dar para dar metilcarbonato de clorometilo como um óleo incolor claro. RMN-!H (CDC13) δ 5,72 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H) . b) Metilcarbonato de iodometilo. Dissolveu-se metilcarbonato clorometilo (2,05 g, 16,46 mmol) em acetona e adicionou-se iodeto de sódio (3,70 g, 24,69 mmol) e aqueceu-se a mistura reacional 40°C durante 15 horas. Deixou-se a suspensão resultante arrefecer até à temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão reduzida, diluiu-se com água e tiossulfato de sódio aquoso, extraiu-se com diclorometano, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se sob pressão reduzida para dar metilcarbonato de iodometilo como um óleo amarelo-claro. ΚΜΝ^Η (CDCI3) δ 5,92 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) . c) Metilcarbonato de { [(3 S,11aR)—8—({[(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 - d] pirazin-6-il]oxijmetilo. Suspenderam-se composto lb (30 mg, 0,070 mmol) e carbonato de potássio (29 mg, 0,209 mmol) em água e adicionou-se hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (24 mg, 0,070 mmol) seguido de diclorometano. A agitação durante 5 min deu uma solução bifásica límpida. Adicionou-se metilcarbonato de iodometilo (19,5 mg, 0,091 mmol) como uma solução em diclorometano. A agitação durante 3 horas resultou na reação completa. Diluiu-se a mistura reacional com água, diclorometano, extraiu-se com diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio, salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, e purificou-se por cromatografia em sílica gel (eluição em gradiente de metanol/diclorometano 1-12%) para dar o composto do título. ΚΜΝ^Η (CDCI3) δ 10,21 (m, 1H) , 8,44, (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 5,88 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,31 (m, 1H) , 4,49 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4,43-4,32 (m, 3H) , 3,92 (m, 1H) , 3,81 (s, 3H) , 3,67 (m, 1H) , 1,3 9 (d, J= 6,4 Hz, 3H) . ES+ MS: 4 94 (M+l) .
Exemplo de Referência 2: 2-(metiloxi)etilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
O composto do título foi preparado a partir de 2-(metiloxi)etilcarbonato de iodometilo (122 mg, 0,468 mmol), composto lb (50 mg, 0,117 mmol), carbonato de potássio (48 mg, 0,351 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (40 mg, 0,117 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no
Exemplo de Referência 1. ΚΜΝ^Η (CDCI3) δ 10,20 (m, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 5,94 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H) , 4,59 (m, 2H), 4,43-4,29 (m, 5H), 3,92 (m, 3H), 3,70-3,61 (m, 3H), 3,3 6 (s, 3H), 1,4 0 (d, J = 6 Hz, 3H) . ES+ MS: 53 8 (M+l) .
Exemplo de Referência 3: 1-metiletilcarbonato de {[(3S,llaR)~ 8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
O composto do título foi preparado a partir de 1-metiletilcarbonato de iodometilo (140 mg, 0,574 mmol), composto lb (50 mg, 0,117 mmol), carbonato de potássio (48 mg, 0,351 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (40 mg, 0,117 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 1. RMN-1H (CDCI3) δ 10,29 (m, 1H), 8,44 (s, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 6,77 (m, 2H) , 5,84 (s, 2H) , 5,27 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H) , 4,88 (m, 1H) , 4,56 (m, 2H) , 4,40-4,29 (m, 3H) , 3,89 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 1,37 (d, J= 6,4 Hz, 3H) 1,26 (m, 6H). ES+ MS: 522 (M+l).
Exemplo de Referência 4: 2—{[2— (metiloxi)etil]oxi}etilcarbonato de {[[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
0 composto do título foi preparado a partir de 2-{ [2-(metiloxi)etil]oxi}etilcarbonato de iodometilo (57 mg, 0,187 mmol), composto lb (40 mg, 0,094 mmol), carbonato de potássio (39 mg, 0,281 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (32 mg, 0,094 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 1. ΚΜΝ^Η (CDCI3) δ 10,21 (m, 1H) , 8,44 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 6,81 (m, 2H) , 5,93 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,83 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J= 10, 3,6 Hz, 1H) , 4.59 (m, 2H) , 4,43-4,27 (m, 5H) , 3,93 (m, 1H) , 3,77-3,61 (m, 5H) , 3,52 (m, 2H) , 3,35 (s, 3H) , 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . ES+ MS: 582 (M+l).
Exemplo de Referência 5: 2-hidroxietilcarbonato de {((3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi)metilo.
a) 2-[(fenilmetil)oxi]etilcarbonato de { [(3S,11aR)—8—({ [ (2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetilo. O derivado protegido com benzilo foi preparado a partir de 2-[(fenilmetil)oxi]etilcarbonato de iodometilo (126 mg, 0,374 mmol), composto lb (80 mg, 0,187 mmol), carbonato de potássio (78 mg, 0,562 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (64 mg, 0,187 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 1. RMN-1H (CDCI3) δ 10,21 (m, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,34-7,25 (m, 6H) , 6,78 (m, 2H) , 5,92 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,82 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 4,57- 4,52 (m, 4H), 4,44-4,23 (m, 5H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6 Hz, 3H) . ES+ MS: 614 (M+l) . b) 2-hidroxietilcarbonato de { [ (3 S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetilo. Dissolveu-se o intermediário do passo a) (97 mg, 0,158 mmol) em metanol e adicionou-se 10% em peso de paládio sobre carbono (97 mg) sob uma atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura sob 50 psi de hidrogénio durante 14 horas, filtrou-se através de Celite e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. RMN-1H (CDCI3) δ 10,12 (m, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,34 (m, 1H) , 6,82 (m, 2H) , 6,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,90 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,29 (dd, J= 10, 4 Hz, 1H) , 4,67- 4,52 (m, 3H) , 4,40-4,35 (m, 3H) , 4,23 (m, 1H) , 4,01-3,92 (m, 2H) , 3,79 (m, 1H) , 3,71-3,63 (m, 2H) , 1,41 (d, J = 5,6 Hz, 3H). ES+ MS: 524 (M+l).
Exemplo de Referência 6: Sal monossódico de 2-(fosfonoxi)etilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
a) { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino {carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 — d]pirazin-6-il]oxi{metilcarbonato de 2- ({bis[ (fenilmetil)oxi]fosforil}oxi)etilo. Adicionou-se N,N-di-isopropilfosforamidito de dibenzilo a uma mistura de 2-hidroxietilcarbonato de { [ (3 S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino{carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi{metilo (49,4 mg, 0,094 mmol) e tetrazole (79 mg, 1,13 mmol) em diclorometano à temperatura ambiente e agitou-se 3 horas. Adicionou-se mais N,N-di-isopropilfosforamidito de dibenzilo (0,08 mL) e agitou-se a mistura durante 14 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reacional num banho de água-gelo, e adicionou-se m-CPBA (130 mg, 0,755 mmol) cuidadosamente e agitou-se a mistura durante 30 minutos deixando o banho de gelo derreter.
Adicionou-se solução de tiossulfato de sódio, e extraiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com solução de bicarbonato de sódio e salmoura, e secou-se sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia em silica gel proporcionou o composto do titulo como um residuo incolor. RMN-1]! (CDCI3) δ 10,17 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,35-7,23 (m, 11H), 6,78 (m, 2H), 5,95 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,89 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,20 (dd, J = 10, 3,6 Hz, 1H) , 5, 03-4, 60 (m, 3H), 4,58 (m, 1H) , 4,45- 4,12 (m, 5H) , 3,73 (m, 1H) , 3,58 (m, 1H) , 1,30 (d, J= 6,4 Hz, 3H). ES+ MS: 784 (M+l). b) 2-(fosfonoxi)etilcarbonato de { [(3S,llaR)—8—({ [ (2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetilo . Dissolveu-se intermediário do passo a) (26 mg, 0,033 mmol) em metanol, e adicionou-se 10% em peso de paládio sobre carbono (26 mg) e agitou-se a mistura reacional sob 1 atm de hidrogénio durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar o composto do titulo como um sólido branco. RMN-i-H (DMSO-de) δ 10,26 (m, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,21 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 5,79 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,33 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,36 (dd, J= 9,6, 3,2 Hz, 1H) , 4,82 (m, 1H) , 4,53 (m, 2H) , 4,34-4,16 (m, 4H) , 4, 08-3, 94 (m, 3H) , 3, 63 (m, 1H), 1,2 5 (d, J = 6 Hz, 3H) . ES+ MS: 60 4 (M+l) . c) Sal monossódico de 2-(fosfonoxi)etilcarbonato de { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi jmetilo. Adicionou-se hidróxido de sódio (0,44 mL, 0,44 mmol, solução aquosa 1 N) gota a gota a uma solução de 2-(fosfonoxi)etilcarbonato de { [(3S,llaR)-8-({ [(2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetilo preparado como descrito no passo b) (266 mg, 0,441 mmol) em etanol a 0°C, e agitou-se a mistura durante 1 hora deixando o banho de gelo derreter. Triturou-se a mistura com dietiléter e recolheram-se os sólidos por filtração de vácuo para proporcionar o composto do titulo como um sólido cor-de-laranj a. RMN-1!! (DMSO-d6) δ 10,27 (m, 1H) , 8,58 (s, 1H) , 7,42 (m, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,07 (m, 1H) , 5,78 (m, 1H) , 5,63 (m, 1H) , 5,39 (m, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 4,54 (m, 2H) , 4,32-4, 06 (m, 4H) , 3, 80-3, 60 (m, 3H) , 3,40 (m, 1H, sob DMSO), 1,26 (d, J = 5,2 Hz, 3H). ES+ MS: 604 (M+l).
Exemplo de Referência 7: 3-hidroxipropilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino]carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
a) 3-[(fenilmetil)oxi]propilcarbonato de {[(3S,llaR)-8- ({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5, 7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,Ιό] pirazin-6-il]oxijmetilo. O composto do titulo foi preparado com um rendimento de 95% de acordo com o Exemplo de Referência 1 a partir do composto lb (1,00 g, 2,34 mmol) , 3- [(fenilmetil)oxi]propilcarbonato de iodometilo (3,24 g, 9,25 mmol), carbonato de potássio (1,97 g, 14,3 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (1,30 g, 3,83 mmol). RMN-1H (400 MHz, CDC13) δ ppm 10,18 (t, J = 5,7 Hz, 1H) , 8,37 (s, 1H) , 7,35-7,20 (m, 6H) , 6, 83-6, 72 (m, 2H) , 5,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,83 (d, J= 6,6 Hz, 1H) , 5,25 (dd, J= 9,9, 3,8 Hz, 1H), 4,65-4,50 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,37-4,22 (m, 5H), 3,86 (dd, J= 12,2, 10,0 Hz, 1H) , 3,62 (dd, J= 8,5, 6,9 Hz, 1H) , 3,55 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2, 04-1, 92 (m, 2H) , 1,34 (d, J= 6,2 Hz, 3H) ; ES+ MS: 628 (M+l). b) 3-hidroxipropilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 - d]pirazin-6-il]oxijmetilo. Submeteu-se uma solução do intermediário do passo a) (1,35 g, 2,15 mmol) em 40 mL de THF/MeOH 1:1 a hidrogenação a 55 psi na presença de 10% de paládio sobre carbono (1,0 g, tipo Degussa) . Após 3 horas purgou-se o vaso reacional com azoto, removeu-se o catalisador por filtração através de Celite, e concentrou-se o filtrado até à secura a pressão reduzida para proporcionar um sólido branco. Suspendeu-se este material em 10 mL de acetato de etilo e agitou-se com adição de aproximadamente 60 mL de hexano. Agitou-se a suspensão branca resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Recolheu-se o sólido por filtração de vácuo e secou-se sob vácuo para proporcionar o composto do titulo (1,09 g, 94%) como um sólido branco fofo. RMN-1]! (400 MHz, CDCls) δ ppm 10,14 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 8,41 (s, 1H) , 7,36-7,27 (m, 1H) , 6, 84-6, 73 (m, 2H) , 5,93 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 5,85 (d, J= 6,7 Hz, 1H) , 5,27 (dd, J= 9,9, 3,7 Hz, 1H) , 4,65-4,51 (m, 2H) , 4,45-4,25 (m, 5H) , 3,91 (dd, J= 12,1, 10,1 Hz, 1H) , 3,74 (t, J = 5,8, 2H) , 3,65 (dd, J = 8,1, 6,8 Hz, 1H) , 1, 96-1,83 (m, 2H) , 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 3H) ; ES+ MS: 538 (M+l).
Exemplo de Referência 8: Sal monossódico de 3-(fosfonoxi)propilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino)carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
a) { [ (3S,llaR)— 8 —({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)- 3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi{metilcarbonato de 3- ({bis[ (fenilmetil)oxi]fosforil}oxi) propilo . De acordo com o Exemplo 8, converteu-se 3-hidroxipropilcarbonato de { [(3S,llaR)-8-({ [(2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a) pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi{metilo (0,400 g, 0,744 mmol) no composto do titulo com um rendimento de 93% utilizando tetrazole (0,313 g, 4,47 mmol), N,N-di-isopropilfosforamidito de dibenzilo (0,771 g, 2,23 mmol) e m-CPBA (0, 642 g, 3,72 mmol). RMN-!H (400 MHz, CDC13) δ ppm 10,17 (t, J= 5,6 Hz, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,37-7,24 (m, 11H) , 6, 83-6, 72 (m, 2H) , 5,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,21 (dd, J = 9,9, 3,7 Hz, 1H) , 5, 05-4, 92 (m, 4H) , 4,65-4,51 (m, 2H) , 4,40-4,01 (m, 7H) , 3,80 (dd, J= 12,1, 10,1 Hz, 1H) , 3,59 (dd, J = 8,6, 7,0 Hz, 1H) , 2, 09-1, 88 (m, 2H) , 1,31 (d, J= 6,2 Hz, 3H) ; ES+ MS: 798 (M+l) . b) 3-(fosfonoxi)propilcarbonato de { [(3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d] pirazin-6-il]oxi{metilo. Submeteu-se uma solução do intermediário do passo a) (0,544 g, 0, 682 mmol) em 40 mL de metanol a hidrogenação a 35 psi na presença de 10% de Pd sobre carbono (100 mg). Após 3 horas purgou-se o vaso reacional com azoto, removeu-se o catalisador por filtração através de Celite, e concentrou-se o filtrado até à secura a pressão reduzida para proporcionar o composto (0,399 g, 95%) como uma espuma branca. RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,51 (s, 1H) , 7,43-7,35 (m, 1H) , 6, 98-6, 84 (m, 2H) , 5,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,68 (d, J= 6,7 Hz, 1H) , 5,38 (dd, J= 9,9, 3,7 Hz, 1H) , 4,65 (dd, J= 12,4, 3,7 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,41-4,30 (m, 2H) , 4,28-4,16 (m, 2H) , 4, 08-3, 97 (m, 3H) , 3,72-3, 63 (m, 1H) , 2,07-1,88 (m, 2H), 1,35 (d, J=5,9 Hz, 3H); ES+ MS: 618 (M+l). c) Sal monossódico de 3-(fosfonoxi)propilcarbonato de {[(3S,1laR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino{carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi{metilo. A uma suspensão agitada do intermediário do passo b) (0,389 g, 0,630 mmol) em 25 mL de água adicionou-se bicarbonato de sódio (53 mg, 0,630 mmol) dissolvido em 3 mL de água. Dissolveu-se lentamente o sólido proporcionando uma solução amarelo-clara ligeiramente turva. Filtrou-se a solução aquosa através de Celite e concentrou-se o filtrado a aproximadamente 10 mL por evaporação rotativa. Agitou-se depois a solução enquanto se adicionavam 50 mL de EtOH gota a gota através de um tubo de carga durante 10 minutos. Produziu-se uma suspensão branca que foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Recolheu-se o sólido por filtração e secou-se sob vácuo para proporcionar o composto (0,27 g, 67%) como um pó branco. RMN-1]! (400 MHz, D2O) δ ppm 8,33 (s, 1H) , 7,24-7,13 (m, 1H) , 6,84-6,71 (m, 2H) , 5,62 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 10,1, 3,7 Hz, 1H) , 4,52 (dd, J = 12,4, 3,6 Hz, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 4,32-4,19 (m, 2H) , 4,16-4,03 (m, 2H) , 3,98 (dd, J= 11,8, 10,6 Hz, 1H), 3,76-3,58 (m, 3H) , 1,84-1,71 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,0 Hz, 3H); ES+ MS: 618 (M+l).
Exemplo de Referência 9: 4-nitrofenilcarbonato de { [ (3S, lla.R) -8- ( { [ (2,4-difluorofenil) metil] amino} carbonil) -3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
a) 4-nitrofenilcarbonato de clorometilo. Adicionou-se N-metilmorfolina (1,24 mL, 11,24 mmol) gota a gota a uma solução de 4-nitrofenol (1,56 g, 11,24 mmol) em diclorometano a 0°C, seguida pela adição gota a gota de cloridocarbonato de clorometilo (1 mL, 11,24 mmol) e agitou-se a mistura durante 14 horas à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reacional com solução de ácido cítrico, extraiu-se com diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso, salmoura, e secou-se sobre sulfato de sódio para proporcionar o composto do titulo como um óleo amarelo. RMN-1H (CDCI3) δ 8,29 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H), 5,82 (s, 2H). b) 4-nitrofenilcarbonato de iodometilo. Suspenderam-se 4-nitrofenilcarbonato de clorometilo (2,47 g, 10,67 mmol), iodeto de sódio (1,76 g, 11,73 mmol) em acetona e aqueceu-se de um dia para o outro a 45°C. Deixou-se a suspensão amarela arrefecer até à temperatura ambiente, concentrou-se sob pressão reduzida, diluiu-se com água e tiossulfato de sódio aquoso, extraiu-se com diclorometano, lavou-se com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto do titulo como um óleo amarelo-claro. RMN-!H (CDCI3) δ 8,30 (dd, J = 7,2, 2,4 Hz, 2H) , 7,42 (dd, J= 6,8, 2 Hz, 2H) , 6,06 (s, 2H) . c) 4-nitrofenilcarbonato de { [ (3S,11aR)—8—({[(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2— d] pirazin-6-il]oxijmetilo. O derivado de nitrofenilcarbonato foi preparado a partir de sal de sódio de (3S,llaR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-hidroxi-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 - d]pirazina-8-carboxamida (50 mg, 0,117 mmol), 4- nitrofenilcarbonato de iodometilo (76 mg, 0,234 mmol), carbonato de potássio (49 mg, 0,351 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (40 mg, 0,117 mmol) de um modo similar ao descrito no Exemplo 1, passo c). O composto foi isolado como uma mistura impura que foi utilizada sem qualquer purificação adicional. RMN-!H (CDCI3) δ 10,17 (m, 1H) , 8,16 (s, 1H), 8,28 (m, 2H) , 7,52 (m, 2H) , 7,34 (m, 1H) , 6,79 (m, 2H) , 6,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,59 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,32 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H) , 4,60 (m, 2H) , 4,45-4,36 (m, 3H) , 3,95 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H), 1,40 (d, J = 5,6 Hz, 3H). ES+ MS: 601 (M+l).
Exemplo de Referência 10: 2-piridinilmetilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
A uma solução de 4-nitrofenilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetilo (88 mg, 0,146 mmol) em acetonitrilo (10 mL) adicionaram-se 2-piridinilmetanol (0,01 mL, 0,146 mmol), trietilamina (0,06 mL, 0,439 mmol) e DMAP (18 mg, 0,146 mmol) . Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 h. O processamento aquoso padrão seguido de purificação por HPLC de fase reversa proporcionou o composto do título como o sal de TFA que foi suspenso em diclorometano e lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso e secou-se sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia em sílica gel proporcionou ou composto do título como um sólido branco. RMN-!H (CDCls) δ 10,16 (m, 1H) , 8,53 (d, J= 4,8 Hz, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,65 (m, 1H) , 7,46 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,19 (m, 1H) , 6,76 (m, 2H) , 5,97 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,87 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,31-5,25 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 4,37-4,24 (m, 3H) , 3,89 (m, 1H) , 3,64 (m, 1H) , 1,34 (d, J= 6 Hz, 3H) . ES+ MS: 571 (M+l).
Exemplo de Referência 11: 2-(2-oxo-l-pirrolidinil)etilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
O composto do título foi preparado a partir de 4- nitrofenilcarbonato de { [ (3S,llaR)—8—({ [ (2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo (50 mg, 0,83 mmol), 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona (9 pL, 0,083 mmol), trietilamina (35 pL, 0,250 mmol) e DMAP (10 mg, 0,083 mmol), num processo similar ao descrito no Exemplo 10. A purificação por cromatografia em sílica gel e HPLC de fase reversa proporcionou o composto do título como um sólido branco. RMN-1!! (CDCI3) δ 10,28 (m, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 6,80 (m, 2H) , 5,93 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,80 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,28 (dd, J = 10, 3,6 Hz, 1H) , 4, 64-4,23 (m, 8H) , 3,94 (m, 1H) , 3,68-3,50 (m, 4H), 2,42 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,02 (m, 2H) , 1,37 (d, J= 6 Hz, 3H). ES+ MS: 591 (M+l).
Exemplo 12: Sal de cloridrato de 2-(4-morfolinil)etilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
Sal de cloridrato de 2-(4-morfolinil)etilcarbonato de { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2 — d]pirazin-6-il]oxijmetilo. 0 composto do título foi preparado a partir de 4-nitrofenilcarbonato de { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetilo (121 mg, 0,202 mmol), 2-(4-morfolinil)etanol (excesso), trietilamina (0,08 mL,, 0606 mmol) e DMAP (50 mg, 0,400 mmol), num processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 10. A purificação por cromatografia em sílica gel e HPLC de fase reversa, seguida por lavagem com bicarbonato de sódio aquoso proporcionou o composto do título como um sólido branco. Dissolveu-se o intermediário preparado como descrito acima (33 mg, 0,056 mmol) em etanol e arrefeceu-se num banho de água-gelo. Adicionou-se gota a gota uma solução de ácido clorídrico 1 normal (0,06 mL) e agitou-se a mistura reacional durante 3 horas à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura até 0°C e triturou-se com dietiléter e recolheu-se o sólido por filtração de vácuo. A recristalização a partir de uma mistura de metanol/diclorometano/acetato de etilo proporcionou o composto do título como um sólido cristalino branco. RMi^H (metanol-d4/CDCÍ3) δ 10,17 (m, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,27 (m, 1H) , 6,77 (m, 2H) , 5,98 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,72 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,24 (dd, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H) , 4,70-4,35 (m, 8H) , 4,11-3,90 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,45-3,32 (m, 3H), 3,06 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 3H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H). ES+MS: 593 (M+l).
Exemplo de Referência 13: ({[{[(3S,llaR)—8—({[(2,4— difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de fenilmetilo.
O composto do título foi preparado a partir de ({[(iodometil)oxi]carbonil}oxi)acetato de fenilmetilo (819 mg, 2,34 mmol) , composto lb (500 mg, 1,17 mmol) , carbonato de potássio (485 mg, 3,51 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (397 mg, 1,17 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 1. RMN-1H (CDCI3) δ 10,18 (m, 1H), 8,36 (s, 1H) , 7,34-7,27 (m, 6H) , 6,76 (m, 2H) , 5,98 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,85 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,27 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 4,66 (s, 2H) , 4,60 (m, 2H) , 4,39-4,23 (m, 3H) , 3,88 (m, 1H) , 3,64 (m, 1H) , 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H). ES+ MS: 628 (M+l).
Exemplo de Referência 14: sal de sódio de ácido ({[({(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)- 3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6- il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acético.
a) Ácido ({[({[ (3S,llaR)-8-({[ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carboniljoxi)acético. Agitaram-se ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de fenilmetilo (preparado como descrito no Exemplo de Referência 17) (247 mg, 0,394 mmol) e 10% em peso de paládio sobre carbono (190 mg) numa mistura de acetato de etilo/metanol sob uma atmosfera de hidrogénio 1 atm durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura reacional através de Celite e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar um sólido branco. RMN-1]! (CDCls) δ 10,28 (m, 1H) , 8,32 (s, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 6,76 (m, 2H) , 5,92 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,86 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,28 (dd, J = 10, 3,2 Hz, 1H) , 4,55 (s largo, 4H) , 4,37-4,28 (m, 3H) , 3,91 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 3,35 (m, 1H) , 1,34 (d, J= 6 Hz, 3H). ES+ MS: 538 (M+l). b) Sal de sódio de ácido ({ [ ({ [ (3S, llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carboniljoxi)acético. Dissolveu-se o sólido preparado como descrito no passo a) (200 mg, 0,372 mmol) em dioxano e arrefeceu-se num banho de água-gelo.
Adicionou-se hidróxido de sódio (0,37 mL, solução 1 normal) e removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 10 minutos. A concentração sob pressão reduzida proporcionou o composto do titulo como um sólido branco. RMN-1H (dmso-ch) δ 10,28 (m, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,39 (m, 1H) , 7,23 (m, 1H) , 7,06 (m, 1H) , 5,74 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,60 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,39 (dd, J= 10, 3,6 Hz, 1H) , 4,80 (dd, J= 12, 3,6 Hz, 1H) , 4,53 (d, J= 6 Hz, 2H) , 4,32 (m, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 4,08-3,98 (m, 3H) , 3,13 (m, 1H) , 1,25 (d, J = 6 Hz, 3H) . ES+ MS: 538 (M+l).
Exemplo de Referência 15: Sal de ácido trifluoroacético de 2-(dimetilamino)etilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
O composto do título foi preparado a partir de 4-nitrofenilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetilo (100 mg, 0,167 mmol) 2-(dimetilamino)etanol (excesso), trietilamina (0,02 mL, 0,167 mmol) e DMAP (20 mg, 0,167 mmol), num processo similar ao
descrito no Exemplo de Referência 10. A purificação por HPLC de fase reversa proporcionou o composto do título como um sólido branco consistindo do sal de trifluoroacetato a partir do TFA na fase móvel. RMN-1H (CDCI3) δ 10,19 (m, 1H), 8,46 (s, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 6,81 (m, 2H) , 5,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,80 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,27 (dd, J= 10, 3,6 Hz, 1H) , 4,65-4,33 (m, 7H) , 4,60 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 3,46 (m, 2H) , 2,92 (m, 6H), 1,35 (d, J = 6 Hz, 3H). ES+ MS: 551 (M+l).
Exemplo de Referência 16: Dicloridrato de 2-oxo-2-{4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperazinil)etilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
Dicloridrato de 2-oxo-2-{4-[2-(1-pirrolidinil)etil]-1-piperazinil}etilcarbonato de { [ ({ [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetilo. Agitou-se uma mistura de ácido ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi) acético (60 mg, 0,112 mmol) (preparado como descrito no Exemplo de Referência 14, passo a)), 1-[2-(1-pirrolidinil)etil]piperazina (31 mg, 0,167 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,03 mL, 0,167 mmol), e HATU (64 mg, 0,167 mmol) em DMF durante 1 hora. Diluiu-se a mistura com salmoura, extraiu-se com diclorometano, lavou-se com salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio.
Dissolveu-se o produto do passo a) numa quantidade minima de diclorometano, diluiu-se com etanol, e arrefeceu-se num banho de água-gelo. Adicionou-se ácido clorídrico (0,24 mL, solução 1 normal) e agitou-se a mistura reacional durante 15 minutos. Removeu-se parcialmente o diclorometano sob pressão reduzida e arrefeceu-se a mistura e triturou-se com dietiléter. Recolheu-se o sólido resultante por filtração de vácuo para proporcionar o composto do titulo como um sólido amarelo. RMN-!H (DMSO-de) δ 10,21 (m, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,36 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 5,78 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,33 (dd, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H) , 4,78 (m, 2H) , 4,49 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 3,99 (m, 1H) , 3,70-3,10 (m, 19H), 2, 62-2,80 (m, 2H), 1,89 (s largo, 2H) , 1,22 (d, J = 6 Hz, 3H). ES+ MS: 703 (M+l).
Exemplo de Referência 17: ({[({[(3S,llaR)-8-({[(2,4- difluorofenil)metil]amino)carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de metilo.
0 composto do título foi preparado a partir de ({[(iodometil)oxi]carbonil}oxi)acetato de metilo (103 mg, 0,374 mmol), composto lb (80 mg, 0,187 mmol), carbonato de potássio (78 mg, 0,5621 mmol) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (64 mg, 0,187 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 1. RMN-1!! (CDCI3) δ 10,20 (m, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 6,00 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,88 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 4,63-4,58 (m, 4H), 4,43-4,28 (m, 4H), 3,93 (m, 1H) , 3,73 (s, 2H) , 3,66 (m, 1H), 1,38 (d, J= 6 Hz, 3H) . ES+ MS: 552 (M+l).
Exemplo de Referência 18: Sal de cloridrato de 2-oxo-2-[(2-piridinilmetil)amino]etilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
a) 2-OXO-2-[ (2-piridinilmetil)amino]etilcarbonato de { [(3S,llaR)-8-({ [(2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3- metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a] pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetilo. 0 composto do título foi preparado a partir de ácido ({ [ ({ [ (3S,11aR)—8—({[(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acético (64 mg, 0,119 mmol), (2-piridinilmetil)amina (0,02 mL, 0,179 mL), N,N-di-isopropiletilamina (0,03 mL, 0,179 mL) e HATU (69 mg, 0,179 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 16, passo a). A purificação por cromatografia em sílica gel proporcionou o composto do título como um sólido branco. RMN-1]! (CDC13) δ 10,09 (m, 1H) , 8,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 8,38 (s, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,34-7,26 (m, 2H) , 7,14 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 6,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,27-5,22 (m, 2H) , 4, 80-4,52 (m, 5H), 4,32-4,22 (m, 3H) , 3,82 (m, 1H) , 3,61 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6 Hz, 3H). ES+ MS: 628 (M+l). b) Sal de cloridrato de 2-oxo-2- [ (2- piridinilmetil) amino]etilcarbonato de { [(3S,11aR)—8—({ [(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetilo. Dissolveu-se o produto preparado como descrito no passo a) acima (314 mg, 0,500 mmol) em dioxano e arrefeceu-se num banho de água-gelo. Adicionou-se ácido clorídrico (0,5 mL, 1 N) e agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido branco. RMN-1H (CDCI3) δ 10,06 (m, 1H) , 8,57-8,46 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 7,96 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 6,04 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,31 (m, 1H) , 5, 09-5, 03 (m, 2H) , 4,85 (m, 1H) , 4, 64-4,57 (m, 2H) , 4,47 (m, 2H) , 4,27 (m, 2H) , 3,71-3,67 (m, 3H), 1,32 (d, J =6 Hz, 3H). ES+MS: 628 (M+l).
Exemplo de Referência 19: 2-(4-metil-1-piperazinil)etilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
0 composto do título foi preparado a partir de 4-nitrofenilcarbonato de { [(3S, 11aR)—8 — ({[(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetilo (200 mg, 0,333 mmol), 2-(4-metil-l-piperazinil)etanol (excesso), trietilamina (0,05 mL, 0,333 mmol) e DMAP (41 mg, 0,333 mmol), num processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 10. A purificação por HPLC de fase reversa deu o sal de ácido trifluoroacético. Dissolveu-se o sólido isolado em diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio para proporcionar o composto como um sólido branco. Suspendeu-se este produto (70 mg, 0,116 mmol) em EtOH e colocou-se num banho de água-gelo. Adicionou-se ácido clorídrico (0,23 mL, 1 N) e agitou-se a mistura reacional durante 30 minutos deixando o banho de gelo derreter. Triturou-se a mistura com dietiléter e recolheu-se o sólido formado por filtração de vácuo. ΚΜΝ^Η (CDCI3) δ 10,15 (s largo, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,77 (m, 2H), 6,00 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,25 (s largo, 1H) , 4, 67-4,05 (m, 8H) , 3, 80-3,30 (m, 11H) , 2,83 (s largo, 3H), 1,35 (s largo, 3H). ES+ MS: 606 (M+l).
Exemplo de Referência 20: Sal de ácido trifluoroacético de 2-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-2-oxoetilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
0 composto do título foi preparado a partir de ácido ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acético (59 mg, 0,110 mmol), [2-(4-morfolinil)etil]amina (0,02 mL, 0,165 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,03 mL, 0,65 mmol) e HATU (63 mg, 0,165 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 16, passo a) . A purificação por cromatografia em sílica gel e HPLC de fase reversa proporcionou o composto do título como um sólido branco. ΚΜΝ^Η (CDCI3) δ 10,11 (m, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,32 (m, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 6,02 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,49 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,31 (dd, J = 10, 4 Hz, 1H), 4,68-4,53 (m, 4H), 4,44-4,32 (m, 4H) , 4,06 (m, 1H) , 3, 93-3,46 (m, 8H) , 3,23 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H) , 1,34 (d, J = 6 Hz, 3H) . ES+ MS: 65 0 (M+l) .
Exemplo de Referência 21: Sal de ácido trifluoroacético de 2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-oxoetilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
0 composto do título foi preparado a partir de ácido ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acético (60 mg, 0,112 mmol), N-metil-1,4-butanodiamina (16 mg, 0,134 mmol), N, N-di-isopropiletilamina (0,03 mL, 0,167 mmol) e HATU (64 mg, O, 167 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no
Exemplo de Referência 16, passo a). A purificação por HPLC de fase reversa proporcionou o composto do título como um sólido branco. RMN-1!! (CDCI3) δ 11,23 (s largo, 1H) , 10,04 (m, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 6,79 (m, 2H) , 6,00 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,89 (m, 2H) , 5,47 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,37 (dd, J = 10, 3,6 Hz, 1H) , 4,71-.431 (m, 6H) , 4,04 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H) , 3,02-2,91 (m, 3H) , 2,76 (m, 5H), 1,73-1,49 (m, 4H), 1,35 (d, J = 5,6 Hz, 3H). ES+ MS: 636 (M+l).
Exemplo de Referência 22: 2-{[3-(lH-imidazol-1- il)propil]amino}-2-oxoetilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2- d]pirazin-6-il]oxi}metilo.
O composto do título foi preparado a partir de ácido ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetil)oxi]carbonil}oxi)acético (63 mg, 0,112 mmol), [3-(lH-imidazol-l-il)propil]amina (0,02 mL, 0,176 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,03 mL, 0,176 mmol) e HATU (67 mg, 0,176 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 16, passo a) . A purificação por cromatografia em sílica gel proporcionou o composto do título como um sólido branco. RMN-1!! (CDCI3) δ 10,04 (m, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,77 (m, 2H) , 6,00 (d, J= 6,8 Hz, 1H) , 5,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,31-5,25 (m, 2H) , 4,62-4,41 (m, 4H) , 4,31 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 4,01-3,29 (m, 3H) , 3,02 (m, 1H) , 3,36 (m, 1H) , 3,03 (m, 1H) , 1,97 (m, 2H) , 1,28 (d, J= 6,4 Hz, 3H) . ES+ MS:645 (M+l).
Exemplo de Referência 23: sal de ácido trifluoroacético de ({[({[ (3S , llaR) -8 - ( { [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de 2-piridinilmetilo.
Agitaram-se ácido ({ [ ({ [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carboniljoxi)acético (preparado como descrito no Exemplo de Referência 16, passo a)) (37 mg, 0, 069 mmol) , 2-piridinilmethanol (0,01 mL, 0,104 mmol), DMAP (8 mg, 0,069 mmol) e DCC (21 mg, 0,103 mmol) em diclorometano 8 horas. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio, salmoura, e secou-se sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia em sílica gel e HPLC de fase reversa proporcionou o composto do título como um sólido branco. RMN-1H (CDCI3) δ 10,31 (m, 1H) , 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,09 (m, 1H) , 7, 99-7,59 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 5,97 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 5,30 (m, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,41-4,31 (m, 3H), 3,92 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 1,35 (d, J = 6 Hz, 3H) , ES+ MS: 629 (M+l).
Exemplo de Referência 24: ({[({[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbon!1)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de 2-(4-morfolinil)etilo.
0 composto do título foi preparado a partir de ácido ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetil)oxi]carbonil}oxi)acético (78 mg, 0,145 mmol), 2-(4-morfolinil)etanol (0,02 mL, 0,145 mmol), DMAP (18 mg, 0,145 mmol) e DCC (45 mg, 0,218 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 23. A purificação por HPLC de fase reversa proporcionou o composto do título como um sólido branco. RMN-1H (CDCI3) δ 10,19 (m, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 6,76 (m, 2H) , 5,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,30 (dd, J = 10, 3,6 Hz, 1H) , 4, 68-4,50 (m, 6H) , 4,43-4,31 (m, 3H) , 3,9-3,90 (m, 4H) , 3,70-3,41 (m, 4H) , 3,31 (m, 2H) , 2,93 (m, 2H) , 1,35 (d, J = 6 Hz, 3H). ES+ MS: 651 (M+l).
Exemplo de Referência 25: Sal de cloridrato de ({[({[ (3S, llaR) -8 - ( { [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3, 5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin- 6-il]oxi]metil)oxi]carbonil]oxi)acetato de 2-(dimetilamino)etilo.
a) ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetil)oxi]carbonil}oxi) acetato de 2- (dimetilamino)etilo. 0 composto do titulo foi preparado a partir de ácido ({ [ ({ [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetil)oxi]carbonil}oxi)acético (77 mg, 0,144 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (0,01 mL, 0,144 mmol), DMAP (18 mg, 0,145 mmol) e DCC (45 mg, 0,218 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo de Referência 23. A purificação por HPLC de fase reversa proporcionou o composto do titulo como um sólido branco, sal de ácido trifluoroacético. Combinou-se o material isolado deste modo, dissolveu-se em diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso e secou-se sobre sulfato de sódio para proporcionar o composto do titulo como um residuo. RMN-1]! (CDCI3) δ 10,18 (m, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 5,95 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,82 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,29 (m, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 4,55 (m, 2H) , 4,43-4,28 (m, 3H) , 4,21 (m, 2H) , 3,91 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H) , 2,55 (m, 2H) , 2,24 (s, 6H) , 1,34 (d, J= 6,4 Hz, 3H) . b) Sal de cloridrato de ({ [ ({ [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetil)oxi]carbonil}oxi)acetato de 2- (dimetilamino)etilo. Dissolveu-se o produto preparado como descrito no passo a) acima (173 mg, 0,239 mmol) em diclorometano, lavou-se com solução de bicarbonato de sódio, e secou-se sobre sulfato de sódio. Dissolveu-se este isolado em dioxano, arrefeceu-se num banho de água-gelo e adicionou- se HC1 (0,24 mL, solução 1 normal), e agitou-se a mistura reacional durante 15 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e triturou-se com uma mistura de acetato de etilo/diclorometano e recolheu-se o sólido por filtração de vácuo. ΚΜΝ^Η (CDCI3) δ 10,17 (m, 1H) , 8,46 (s, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 5,94 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,32 (m, 1H) , 4,74- 4,34 (m, 9H) , 4,02 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,39 (m, 2H) , 2,82 (s, 6H) , 1,34 (d, J = 6 Hz, 3H). ES+ MS: 609 (M+l).
O composto do título foi preparado a partir de ácido ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxijmetil)oxi]carbonil}oxi)acético (63 mg, 0,112 mmol), [3-(lH-imidazol-l-il)propil]amina (0,02 mL, 0,176 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,03 mL, 0,176 mmol) e HATU (67 mg, 0,176 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo 16, passo a) . A purificação por cromatografia em sílica gel proporcionou o composto do título como um sólido branco. RMN-iH (CDC13) δ 10,04 (m, 1H) , 8,16 (s, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6,87 (s, 1H) , 6,77 (m, 2H) , 6,00 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 5,31- 5,25 (m, 2H) , 4,62-4,41 (m, 4H) , 4,31 (m, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 4,01-3,29 (m, 3H) , 3,02 (m, 1H) , 3,36 (m, 1H) , 3,03 (m, 1H) , 1,97 (m, 2H) , 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . ES+ MS:645 (M+l).
Exemplo 23: Sal de ácido trifluoroacético de ({[({[ (35 , llaR) -8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de 2-piridinilmetilo.
Agitaram-se ácido ({ [ ({ [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carboniljoxi)acético (preparado como descrito no Exemplo 16, step a)) (37 mg, 0,069 mmol), 2- piridinilmetanol (0,01 mL, 0,104 mmol), DMAP (8 mg, 0,069 mmol), DCC (21 mg, 0,103 mmol) em diclorometano durante 8 horas. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio, salmoura, e secou-se sobre sulfato de sódio. A purificação por cromatografia em silica gel e HPLC de fase reversa proporcionou o composto do titulo como um sólido branco. RMN-1]! (CDCI3) δ 10,31 (m, 1H) , 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,09 (m, 1H) , 7, 99-7,59 (m, 2H) , 7,31 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 5,97 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,83 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,46 (s, 2H) , 5,30 (m, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,41-4,31 (m, 3H), 3,92 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 1,35 (d, J = 6 Hz, 3H) . ES+ MS: 629 (M+l).
Exemplo 24: ({[({[(3S,llaR)-8-({[(2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de 2-(4-morfolinil)etilo.
0 composto do título foi preparado a partir de ácido ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acético (78 mg, 0,145 mmol), 2-(4-morfolinil)etanol (0,02 mL, 0,145 mmol), DMAP (18 mg, 0,145 mmol) e DCC (45 mg, 0,218 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo 23. A purificação por HPLC de fase reversa proporcionou o composto do título como um sólido branco. ΙΡΜΝ^Η (CDCI3) δ 10,99 (m, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 6,76 (m, 2H) , 5,98 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 10, 3,6 Hz, 1H), 4,68- 4,50 (m, 6H) , 4,43-4,31 (m, 3H) , 3,9-3,90 (m, 4H) , 3,70-3,41 (m, 4H) , 3,31 (m, 2H) , 2,93 (m, 2H) , 1,35 (d, J= 6 Hz, 3H) . ES+ MS: 651 (M+l).
Exemplo 25: Sal de cloridrato de ({[({[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de 2-(dimetilamino)etilo.
a) ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi) acetato de 2-(dimetilamino)etilo. 0 composto do titulo foi preparado a partir de ácido ({ [ ({ [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetil)oxi]carbonil}oxi)acético (77 mg, 0,144 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (0,01 mL, 0,144 mmol), DMAP (18 mg, 0,145 mmol) e DCC (45 mg, 0,218 mmol), utilizando um processo similar ao descrito no Exemplo 23. A purificação por HPLC de fase reversa proporcionou o composto do titulo como um sólido branco, sal de ácido trifluoroacético. Combinou-se o material isolado deste modo, dissolveu-se em diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso e secou-se sobre sulfato de sódio para proporcionar o composto do titulo como um residuo. RMN-1]! (CDCI3) δ 10,18 (m, 1H) , 8,42 (s, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 5,95 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,82 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,29 (m, 1H) , 4,63 (s, 2H) , 4,55 (m, 2H) , 4,43-4,28 (m, 3H) , 4,21 (m, 2H) , 3,91 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H). b) Sal de cloridrato de ({ [ ({ [ (3S,11aR)—8—({ [(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi)acetato de 2-(dimetilamino)etilo. Dissolveu-se o produto preparado como descrito no passo a) acima (173 mg, 0,239 mmol) em diclorometano, lavou-se com solução de bicarbonato de sódio, e secou-se sobre sulfato de sódio. Dissolveu-se este isolado em dioxano, arrefeceu-se num banho de água-gelo e adicionou-se HC1 (0,24 mL, solução 1 normal), e agitou-se a mistura reacional durante 15 minutos à temperatura ambiente.
Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida e triturou-se com uma mistura de acetato de etilo/diclorometano e recolheu-se o sólido por filtração de vácuo. RMN-1H (CDCI3) δ 10,17 (m, 1H), 8,46 (s, 1H) , 7,31 (m, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 5,94 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 5,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 5,32 (m, 1H) , 4,74-4,34 (m, 9H) , 4,02 (m, 1H) , 3,65 (m, 1H) , 3,39 (m, 2H) , 2,82 (s, 6H) , 1,34 (d, J = 6 Hz, 3H). ES+ MS: 609 (M+l).
Exemplo 26 Farmacocinética em rato
Ratos CD machos em jejum receberam o composto do Exemplo 12 como uma dose em suspensão oral (equivalente parental 5 mg/kg em 0,1% de hidroxipropilmetilcelulose/O,1% Tween-80) administrada através de uma sonda oral. Colheram-se amostras de sangue (0,2 mL cada) a partir de uma cânula na veia femoral implantada cirurgicamente a intervalos espaçados durante 24 h após administração da dose; todas as amostras foram retiradas utilizando seringas tratadas com EDTA. Combinou-se cada amostra de sangue com 0,02 mL de uma solução de inibidor de protease [ácido e-amino-n-capróico, benzamida.HC1 e fluoreto de 4-(2-aminoetil)benzenossulfonilo.HC1 em água] para inibir a conversão ex vivo do pró-fármaco no composto parental, agitou-se num vórtice para misturar, e centrifugou-se (4000 x g, 4°C, 20 min) para colher o plasma. Quantificaram-se as concentrações de pró-fármaco e composto parental em amostras de plasma por análise LC/MS/MS. Estimou-se a área sob a curva de concentração no plasma-tempo utilizando métodos de análise não compartimentai (WinNonlin Professional 4.1).
As seguintes são as reivindicações do pedido de patente progenitor, que são incluídas como parte do fascículo neste pedido de patente divisionário. 1. Composto de fórmula (I):
onde: R1 é alquiloCi-C8, ariloC6-Cio ou LR2; L é alquileno; R2 é a) hidroxi; b) alcoxi; c) OR3 onde R3 é P (O) (OH) 2, alcoxi ou alquileno-alcoxi; d) heterociclilo opcionalmente substituído com oxo ou alquiloCi-C8; e) C(0)0R4 onde R4 é H, alquiloCi-Cs, ou XR5 onde X é alquileno e R5 é ariloC6-Cio, heterociclilo, ou NR6R7 onde R6 e R7 são selecionados independentemente entre o grupo consistindo de H e alquiloCi-Cs; f) NR6R7 ; g) C(0)NR8R9 onde R8 e R9 são selecionados independentemente entre o grupo consistindo de H e XR5; ou h) C(0)R10 onde R10 é heterociclilo opcionalmente substituído com XR11 onde R11 é heterociclilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 onde R1 é LR2 onde R2 é OR3 ou C(0)0R4. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 onde R1 é LR2 onde R2 é OR3 ou C(0)0R4 onde R3 é P (0) (OH) 2 e R4 é XR5 onde X é alquileno e R5 é ariloC6-io. 4. Composto selecionados entre o grupo consistindo de: metilcarbonato de {[(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 2-(metiloxi)etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 1- metiletilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 2- { [2-(metiloxi)etil]oxi}etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi}metilo; 2-hidroxietilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; 2- (fosfonoxi)etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; 3- hidroxipropilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; 3-(fosfonoxi)propilcarbonato de { [(3S,11aR)—8—({[(2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2— d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; 2-piridinilmetilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; 2-(2-oxo-l-pirrolidinil)etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; 2-(4-morfolinil)etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carboniljoxi)acetato de fenilmetilo; ácido ({[({[(3S,llaR)-8-({[(2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi]metil)oxi]carboniljoxi)acético; 2-(dimetilamino)etilcarbonato de { [ (3S,llaR)—8—({ [ (2,4 — difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetilo; 2-oxo-2-{4-[2-(l-pirrolidinil)etil]-1- piperazinil}etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo- 2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi[metilo; ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi}metil)oxi]carbonil}oxi) acetato de metilo; 2-OXO-2-[(2-piridinilmetil)amino]etilcarbonato de { [ (3 S,11aR)-8-(( [ (2,4-difluorofenil)metil]amino [carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi[metilo; 2-(4-metil-l-piperazinil)etilcarbonato de { [(3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2— d]pirazin-6-il]oxi[metilo; 2-{[2-(4-morfolinil)etil]amino}-2-oxoetilcarbonato de {[(3S,1laR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino[carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[l,2-d]pirazin-6-il]oxi]metilo; 2-{[4-(dimetilamino)butil]amino}-2-oxoetilcarbonato de { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino [carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi[metilo; 2-{[3-(lH-imidazol-l-il)propil]amino}-2-oxoetilcarbonato de {[(3S,1laR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino[carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi[metilo; ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino[carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi[metil)oxi]carbonil}oxi) acetato de 2-piridinilmetilo; ({[({[(3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino[carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi[metil)oxi]carbonil}oxi) acetato de 2-(4-mo r f ο1i n i1)e t i1o; ({[({[ (3S,llaR)-8-({ [ (2,4- difluorofenil)metil]amino[carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi[metil)oxi]carbonil}oxi) acetato de 2-(dimetilamino)etilo; 4-nitrofenilcarbonato de { [ (3S, llaR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazofo[3,2-a]pirido[1,2 -d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 5. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5 onde o sal f armaceuticamente aceitável é um sal de sódio ou sal de cloridrato. 7. Composto selecionado entre o grupo consistindo de: sal monossódico de 2-(fosfonoxi)etilcarbonato de {[(3S,llaR)-8 —({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7- dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; sal monossódico de 3-(fosfonoxi)propilcarbonato de { [ (3S,1laR)-8-({ [ (2,4-difluorofenil)metil]amino }carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2- a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxi jmetilo; e
Acetato de 2-(4-morfolinil)etilcarbonato de { [ (3S,llaR)-8-({[(2,4-difluorofenil)metil]amino}carbonil)-3-metil-5,7-dioxo-2,3,5,7,11,lla-hexa-hidro[1,3]oxazolo[3,2-a]pirido[1,2-d]pirazin-6-il]oxijmetilo. 8. Método de tratamento de uma infeção virai num humano compreendendo administrar ao referido humano uma quantidade eficaz antiviral de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7. 9. Método de acordo com a reivindicação 8 onde a infeção virai é uma infeção por VIH. 10. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 7 para utilização em terapia médica. 11. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 7 no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de uma infeção virai. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 11 onde a infeção virai é uma infeção por VIH. 13. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 em conjunto com um transportador farmaceuticamente aceitável. 14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 na forma de um comprimido, cápsula, liquido ou suspensão. 15. Método de tratamento de uma infeção por VIH num humano compreendendo administrar ao referido humano uma composição compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 e outro agente terapêutico.

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo para a preparação de um composto intermediário sintético, processo que compreende a) tratamento de um composto de fórmula P-2
com bis(trimetilsilil)amida de litio e benzaldeido para formar um composto de fórmula P-3
tratamento do composto de fórmula P-3 com trietilamina e cloreto de metanossulfonilo seguidos de N-metil-2-pirrolidona e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno para formar um composto de fórmula P-4
tratamento do composto de fórmula P-4 com RuCÍ3 e NalCb para formar um composto de fórmula P-5 ou
b) tratamento de um composto de fórmula P-5
com 3-aminopropano-l,2-diol para formar um composto de fórmula P-6
tratamento do composto de fórmula P-6 com NaHCCd e ou (MeO)2SC>2 ou Mel para formar um composto de fórmula P-7
e tratamento do composto de fórmula P-7 com NalCd para formar um composto de fórmula P-8
ou c) metilação de um composto de fórmula P-6 com NaHCCP e ou (MeO)2SC>2 ou Mel
para formar um composto de fórmula P-7
tratamento do composto de fórmula P-7 com NalCc para formar um composto de fórmula P-8 como definido acima.
2. Composto intermediário sintético que é um das fórmulas seguintes
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