JP5738457B2 - 化合物 - Google Patents

Description

ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）は、後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、日和見感染に対する感受性に付随する、免疫系の、特にＣＤ４^＋ Ｔ−細胞の破壊によって特徴づけられる疾患ならびにその前駆体ＡＩＤＳ関連症候群（「ＡＲＣ」）、症状、例えば、持続性全身性リンパ節腫、発熱および体重減少によって特徴づけられる症候群、の原因病原体である。ＨＩＶはレトロウイルスである；そのＲＮＡのＤＮＡへの変化は、逆転写酵素の作用を介して達成される。逆転写酵素の機能を抑制する化合物は、感染細胞のＨＩＶの複製を阻害する。かかる化合物は、ヒトのＨＩＶ感染の予防または処置に有用である。

ヒトＴ−細胞のＨＩＶ複製における必須工程は、宿主細胞ゲノムへのプロウイルスＤＮＡのウイルスコード化インテグラーゼによる挿入である。インテグレーションは、ウイルスＤＮＡ配列と安定な核タンパク複合体との集合、線形プロウイルスＤＮＡの３’末端からの２つのヌクレオチドの開裂および宿主標的部位で形成される互い違いの切断の埋め込み型プロウイルスＤＮＡの３’ＯＨ末端の共有結合に関する方法においてインテグラーゼによって介在されると考えられている。得られたギャップの修復合成は、細胞酵素によって達成されうる。

ヒト疾患を処置するために新規の治療剤を見出す必要性が引き続き存在している。ＨＩＶインテグラーゼは、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染におけるその重要な役割による新規治療剤の発見のための魅力的な標的である。インテグラーゼ阻害薬は、ＷＯ２００６／１１６７２４に開示されている。本発明の化合物は、活性な治療剤を提供することを目的としている。

国際公開第２００６／１１６７２４号パンフレット

本発明は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬のプロドラッグである化合物を特徴とするため、ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶによる感染の予防および／または処置、ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの処置に有用である。本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはＬＲ^２であり；
Ｌはアルキレンであり；
Ｒ^２は
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；
ｃ）ＯＲ^３（式中：Ｒ^３はＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、アルコキシ、またはアルキレン−アルコキシである）；
ｄ）オキソまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロシクリル；
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４（式中：Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、またはＸＲ^５（式中：Ｘはアルキレンであり、Ｒ^５はＣ_６−Ｃ_１０アリール、ヘテロシクリル、またはＮＲ^６Ｒ^７（式中：Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルからなる群より独立して選択される）である）である）；
ｆ）ＮＲ^６Ｒ^７；
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９（式中：Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、ＨおよびＸＲ^５からなる群より選択される）；または
ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０（式中：Ｒ^１０はＸＲ^１１（式中：Ｒ^１１はヘテロシクリルである）で所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである）；
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を特徴とする。

（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（スキーム２の化合物１ａ）およびプロドラッグ、実施例１２の血漿濃度。

本発明には、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染を処置または予防するための治療薬を得るのに有用な、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および該化合物の調製法が含まれる。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリールまたはＬＲ^２であり；
Ｌはアルキレンであり；
Ｒ^２は
ａ）ヒドロキシ；
ｂ）アルコキシ；
ｃ）ＯＲ^３（式中：Ｒ^３はＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、アルコキシ、またはアルキレン−アルコキシである）；
ｄ）オキソまたはＣ_１−Ｃ_８アルキルで所望により置換されていてもよいヘテロシクリル；
ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４（式中：Ｒ^４はＨ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、またはＸＲ^５（式中：Ｘはアルキレンであり、Ｒ^５はＣ_６−Ｃ_１０アリール、ヘテロシクリル、またはＮＲ^６Ｒ^７（式中：Ｒ^６およびＲ^７は、独立して、ＨおよびＣ_１−Ｃ_８アルキルからなる群より選択される）である）である）；
ｆ）ＮＲ^６Ｒ^７；
ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９（式中：Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、ＨおよびＸＲ^５からなる群より選択される）；または
ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０（式中：Ｒ^１０はＸＲ^１１（式中：Ｒ^１１はヘテロシクリルである）で所望により置換されていてもよいヘテロシクリルである）；
である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を特徴とする。

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ^１はＬＲ^２（式中：Ｒ^２はＯＲ^３またはＣ（Ｏ）ＯＲ^４である）である）を特徴とする。

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ^１はＬＲ^２（式中：Ｒ^２はＯＲ^３またはＣ（Ｏ）ＯＲ^４（式中：Ｒ^３はＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２であり、Ｒ^４はＸＲ^５（式中：Ｘはアルキレンであり、Ｒ^５はＣ_６−１０アリールである）である）である）である）を特徴とする。

本発明はまた、
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル メチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（メチルオキシ）エチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル １−メチルエチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−ヒドロキシエチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（ホスホノオキシ）エチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ３−ヒドロキシプロピル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ３−（ホスホノオキシ）プロピル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−ピリジニルメチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（４−モルホリニル）エチル カルボネート；
フェニルメチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート；
（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（ジメチルアミノ）エチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−オキソ−２−｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝エチル カルボネート；
メチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−オキソ−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−｛［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル カルボネート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル カルボネート；
２−ピリジニルメチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート；
２−（４−モルホリニル）エチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート；
２−（ジメチルアミノ）エチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ４−ニトロフェニル カルボネート；および
その医薬上許容される塩からなる群より選択される化合物を特徴とする。

本発明はまた、
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（ホスホノオキシ）エチル カルボネート 一ナトリウム塩；
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ３−（ホスホノオキシ）プロピル カルボネート 一ナトリウム塩；および
｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（４−モルホリニル）エチル カルボネート アセテートからなる群より選択される化合物を特徴とする。

単独のまたはその他の用語と組み合わせる、「アルキル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。アルキルラジカルの例として、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。

「アルキレン」なる語は、特に明記しない限り、好ましくは１〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖二価炭化水素ラジカルをいう。本明細書に用いられる「アルキレン」の例として、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレンなどが挙げられる。

「アルコキシ」なる語は、アルキルエーテルラジカルをいう、ここで、「アルキル」なる語は上記のとおりである。適当なアルキルエーテルの例として、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。

単独のまたはその他の用語と組み合わせる、「アリール」なる語は、特定数の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族部分（例えば、フェニルまたはナフチル）をいう。アリールラジカルの例として、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、「アリール」なる語はまた、芳香族炭化水素ラジカルの可能性のある各位置異性体、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニルおよび１０−フェナントリジニルを含む。アリールラジカルの例として、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが挙げられる。

本明細書に用いられる、「複素環」、「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」なる語は、３〜７員の単環式ヘテロ環または８〜１１員の二環式ヘテロ環系をいい、その任意の環は飽和、部分飽和または不飽和のいずれかであり、単環である場合には所望によりベンゾ縮合されていてもよい。各複素環は、１個または複数の炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素原子は所望により四級化されていてもよく、上記のヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合する任意の二環式基を含む。ヘテロ環は、任意の炭素またはヘテロ原子で結合されていてもよく、ただし、該結合は安定な構造の形成をもたらす。好ましい複素環には、５〜７員の単環式複素環および８〜１０員の二環式複素環が含まれる。ヘテロ環が置換基を有する場合には、置換基は環中の任意の原子、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかに結合していてもよく、ただし、安定な化学構造をもたらすことが理解される。「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」は、上記の複素環内に含まれ、一般には、環系が、１個または複数の環原子、好ましくは１〜４個は、各々、ヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰで置換される、５〜１２個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含有する芳香族単環式または多環式環ラジカルである複素環をいう。好ましいヘテロアリール基には、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式ヘテロアリールが含まれる。また、「複素環」、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる語の範囲内に含まれ、ラジカルまたは結合点は非芳香族ヘテロ原子含有環上にある場合、非芳香族ヘテロ原子含有環は、１個または複数の芳香族環、例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロ−キノリニルに縮合する基である。特に明記しない限り、「複素環」、「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる語はまた、ヘテロ環ラジカルの可能性のある各立体異性体、例えば、１−インドリニル、２−インドリニル、３−インドリニルを含む。複素環の例として、イミダゾリル、イミダゾリノイル（imidazolinoyl）、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル（indazolinolyl）、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニル スルホン、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニルおよびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられる。

「ヘテロ原子」なる語は、窒素、酸素または硫黄を意味し、Ｎ（Ｏ）｛Ｎ^＋−Ｏ⁻｝などの窒素ならびにＳ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２などの硫黄の任意の酸化形態ならびに任意の塩基性窒素の四級化形態を含む。

置換基または可変基の組み合わせが安定なまたは化学的に実現可能な化合物をもたらす場合にのみ、かかる組み合わせは許容される。

特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての立体化学形態、すなわち、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配座を意味する。そのため、本願化合物のラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオ異性体は、明確に本発明の範囲内に含まれる。本明細書に例示される具体的な化合物は具体的な立体化学配座で示されうるが、任意の所定のキラル中心で相反の立体化学のいずれかを有する化合物またはその混合物も考えられる。

特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１個または複数の同位体豊富な原子の存在下においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、ジュウテリウムまたはトリチウムによる水素の置換、または^１３Ｃ−または^１４Ｃ−豊富な炭素による炭素の置換を除く、本願構造を有する化合物はまた、本発明の範囲内にある。

本発明の特定の化合物が別の互変異性型で存在しうることは当業者であれば分かるであろう。本願化合物のすべてのかかる互変異性型は、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、互変異性体のいずれかの表示は、他のものを含むことを意味する。

「医薬上有効な量」なる語は、単剤療法としてまたは他の薬剤と組み合わせてのいずれかで患者における、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を処置するのに有効な量をいう。本明細書に用いられる「処置すること」なる語は、患者における特定の障害の症状の軽減、または特定の障害に付随する解明可能な測定値の改善をいい、無症状の患者、例えば、ウイルス感染が潜伏期になっている患者における症状再発の抑制を含みうる。「予防的に有効な量」なる語は、患者における、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を阻止すること、またはかかる感染の症状の発症を阻止するのに有効な量をいう。本明細書に用いられる、「患者」なる語は、ヒトを含む、哺乳動物をいう。

「医薬上許容される担体またはアジュバント」なる語は、本発明の化合物と共に、患者に投与してもよく、その薬理活性を失わせず、治療量の抗ウイルス薬を提供するのに十分な用量で投与する場合に無毒性である、担体またはアジュバントをいう。

本明細書に用いられる「処置」なる語は、患者における特定の障害の症状の軽減、または特定の障害に付随する解明可能な測定値の改善をいい、無症状の患者、例えば、ウイルス感染が潜伏期になっている患者における症状再発の抑制を含みうる。処置には、患者における、疾患または病態を阻止することまたはかかる疾患または病態の症状の発症を阻止することをいう予防が含まれる。本明細書に用いられる、「患者」なる語は、ヒトを含む、哺乳動物をいう。

本明細書に用いられる、「対象」なる語は、患者、動物または生物試料をいう。本明細書に用いられる、「生物試料」なる語には、限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物；インビトロアッセイに適当な酵素の調製物；哺乳動物から得られる生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、または他の体液もしくはその抽出物が含まれる。

本発明に記載の化合物の医薬上許容される塩には、医薬上許容される無機および有機塩および塩基から得られるものが含まれる。適当な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。他の酸、例えば、シュウ酸は、それ自体は医薬上許容されるものではないが、本発明の化合物およびその医薬上許容される酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に用いられうる。

適当な塩基から得られる塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、ＮＷ_４ ^＋（式中：ＷはＣ_１−４アルキルである）および他のアミン塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学上許容される塩には、有機カルボン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸ならびに無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。化合物とヒドロキシ基との生理学上許容される塩には、適当なカチオン、例えば、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、およびＮＷ_４ ^＋（式中：ＷはＣ_１−４アルキル基である）と組み合わせる前記化合物のアニオンが含まれる。好ましい塩には、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、および塩酸塩が含まれる。

本発明の他の化合物は、容易に合成されるかまたは商業的に入手可能である試薬を用いて当該技術分野の知識を考慮して明細書の教示にしたがって当業者によって調製されうる。

上記化合物のいずれかに関する任意の言及にはまた、その医薬上許容される塩に関する言及が含まれる。

本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法によって調製されうる。例えば、適当な溶媒中で適当な塩基または酸で本発明の化合物を処理することは、対応する塩を得るであろう。

本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有することが立証された、治療化合物、例えば、ＷＯ２００６／１１６７６４に記載の化合物を得るためのプロドラッグとして有用である。本発明の１の態様は、生物試料における、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、生物試料を式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と接触させることを含む、方法に関する。本発明の別の態様は、ヒトにおける、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該ヒトに投与することを含む、方法に関する。

本発明に記載の化合物は、特に、ＨＩＶ感染および関連病態の処置または予防に適している。本明細書における処置に関する言及は、既存の感染、症状、および関連臨床病態、例えば、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、カポジ肉腫、およびＡＩＤＳ認知症の予防ならびに処置にまで及ぶ。

本発明の１の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、組成物に処方されうる。好ましい実施態様において、組成物は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物である。１の実施態様において、組成物は、生物試料またはヒトにおける、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染を処置または予防するのに有効な本発明の化合物の量を含む。別の実施態様において、本発明の化合物ならびにウイルス複製を抑制するのにあるいはウイルス感染または疾患または障害、例えば、ＨＩＶ感染を処置または予防するのに有効な本発明の化合物の量、および医薬上許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含むその医薬組成物は、患者への投与、例えば、経口投与のために処方されうる。

本発明は、薬物療法に用いるための、例えば、ウイルス感染、例えば、ＨＩＶ感染および関連病態の処置または予防のための本発明の化合物を特徴とする。本発明に記載の化合物は、特に、ＡＩＤＳおよび関連臨床病態、例えば、ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病、ＡＩＤＳ関連神経学的状態、例えば、ＡＩＤＳ認知症症候群、多発性硬化症または熱帯性不全対まひ、抗ＨＩＶ抗体陽性およびＨＩＶ陽性状態（無症状患者におけるかかる状態を含む）の処置に有用である。

別の態様によれば、本発明は、感染患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物における、ウイルス感染の症状または作用の処置または予防方法であって、医薬上有効な量の本発明の化合物を前記患者に投与することを含む、方法を提供する。本発明の１の態様によれば、ウイルス感染は、レトロウイルス感染、特にＨＩＶ感染である。

本発明は、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染の処置のために対象に投与するための医薬の製造における本発明に記載の化合物の使用をさらに含む。

本発明に記載の化合物はまた、ＨＩＶ感染またはＨＩＶ関連症状または作用、例えば、カポジ肉腫の処置におけるアジュバント療法に用いられうる。

本発明は、患者、例えば、ヒトを含む哺乳動物における臨床病態（ここで、臨床病態は前述されているものを含む）の処置方法であって、前記患者を医薬上有効な量の本発明の化合物で処置することを含む、方法をさらに提供する。本発明はまた、前記の疾患または病態のいずれかの処置または予防方法を含む。

本明細書における処置に関する言及は、既存の病態、障害および感染、およびその関連症状の予防ならびに処置にまで及ぶ。本発明に記載の上記化合物およびその医薬上許容される塩は、上記感染または病態の処置のための他の治療剤と組み合わせて用いられうる。本発明に記載の組み合わせ療法は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および別の医薬上活性な薬剤の投与を含む。活性成分（群）および医薬上活性な薬剤は、同一または異なる医薬組成物のいずれかで同時に（すなわち、共に）または順次連続的に投与されうる。活性成分（群）および医薬上活性な薬剤（群）の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択されるであろう。

他の治療剤の例として、
ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬、例えば、ジドブジン、ディダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン（stavidine）、アデフォビル、アデフォビル・ジピボキシル、フォジブジン（fozivudine）、トドキシル（todoxil）、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、および同様の薬剤；
非ヌクレオチド逆転写酵素阻害薬（抗酸化活性を有する薬剤、例えば、イムノカル、オルチプラズなどを含む）、例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、および同様の薬剤；
プロテアーゼ阻害薬、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、および同様の薬剤；
侵入阻害薬、例えば、エンフューブルタイド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、５−Ｈｅｌｉｘおよび同様の薬剤；
インテグラーゼ阻害薬、例えば、Ｌ−８７０、８１０、ラルテグラビルおよび同様の薬剤；
発芽阻害薬、例えば、ＰＡ−３４４およびＰＡ−４５７、および同様の薬剤；および
ＣＸＣＲ４および／またはＣＣＲ５阻害薬、例えば、ビクリビロック（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロック（ＵＫ ４２７，８５７）、ＴＡＫ４４９および同様の薬剤が挙げられる。

本発明は、少なくとも別の治療剤、例えば、前記のものと共に同時または連続投与するための医薬の製造における本発明に記載の化合物の使用をさらに含む。

本発明の化合物は、化合物、例えば、リトナビルの代謝を抑制または低下させることが知られている薬剤とともに投与されうる。したがって、本発明は、代謝阻害薬を組み合わせて本発明の化合物を投与することによる前記の疾患の処置または予防方法を特徴とする。かかる組み合わせは、同時にまたは連続して投与されうる。

一般に、上記の各病態に対する適当な用量は、０．０１〜２５０ｍｇ／レシピエント（例えば、ヒト）のキログラム体重／日、好ましくは、０．１〜１００ｍｇ／キログラム体重／日の範囲内であろう。特に明記しない限り、活性成分の全重量は、塩またはエステルに対する式（Ｉ）の親化合物として算出され、その重量は比例して増加するであろう。所望の用量は、１日を通じて適当な間隔で投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の分割量として存在しうる。ある場合において、所望の用量は別の日に投与されてもよい。これらの分割量は、例えば、単位剤形当たり１〜１０００ｍｇまたは２０〜５００ｍｇ、または１０〜５００ｍｇ、または１〜４００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与されてもよい。

活性成分を単独で投与することは可能であるが、医薬組成物としてそれを提供する方が好ましい。本発明の組成物は、少なくとも１つの上記の活性成分を１種または複数の許容されるその担体および所望により他の治療剤とともに含む。各担体は、組成物の他の成分と混合可能であって、患者に有害ではないという意味で許容されなければならない。

医薬組成物には、経口投与、直腸投与、鼻腔投与、局所（経皮、口腔および舌下を含む）投与、膣内投与または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および硝子体内を含む）投与に適しているものが含まれる。好都合なことには、組成物は、単位剤形で存在していてもよく、調剤分野にて公知の任意の方法によって調製されてもよい。かかる方法は、本発明のさらなる特徴を示し、活性成分と、１種または複数の副成分を構成する、担体とを混合させる工程を含む。一般に、組成物は活性成分と液体担体もしくは微粉固形担体または両方とを均一かつ密接に混合させ、次いで、必要に応じて、生成物を成形するこによって調製される。

本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および別の治療剤がパーツのキットとして相互に分離するように存在する、前記の医薬組成物をさらに含む。

経皮投与に適当な組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮と密接に接触させておくのに適している別々のパッチ剤として存在していてもよい。かかるパッチ剤は、適当には、１）所望により緩衝化した、水性溶液中にまたは２）粘着剤中に溶解および／または分散されたまたは３）ポリマー中に分散された、活性化合物を含有する。活性化合物の適当な濃度は、約１％〜２５％、好ましくは約３％〜１５％である。１つの特定の可能性として、活性化合物は、Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986)に一般的に記載されるように、エレクトロトランスポートまたはイオントフォレーシスによってパッチ剤から送達されうる。

経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、所定量の活性成分を各々含有する不連続単位、例えば、カプセル剤、カプレット、カシェーまたは錠剤として；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして存在していてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在していてもよい。

錠剤は、所望により１種または複数の副成分とともに、圧縮または成形によって製造されてもよい。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば、粉末または顆粒の活性成分を適当な機械で圧縮することによって調製されてもよく、所望により結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と合してもよい。成形錠剤は、適当な機械で湿った粉末化合物と不活性液体希釈剤との混合物を成形することによって製造されてもよい。錠剤は、所望により被覆または分割されてもよく、例えば、所望の放出プロフィールを得るために種々の割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いてその中の活性成分を徐放または制御放出するように処方されてもよい。錠剤は、胃以外の消化器の一部で放出するために腸溶性コーティングして提供されてもよい。

口腔内の局所投与に適している医薬組成物には、フレーバー基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む芳香錠；ならびに、適当な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄液が含まれる。

膣内投与に適している医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレーとして存在していてもよい。医薬組成物は、活性成分に加えて、適当な当該分野にて公知であるような担体を含有していてもよい。

直腸投与の医薬組成物は、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩または当該分野にて一般的に用いられる他の物質を含む適当な担体との坐剤として存在していてもよい。好都合なことには、坐剤は、活性な組み合わせと軟化または溶解担体（群）との混合、次いで、冷却および成形することによって形成されうる。

非経口投与に適している医薬組成物には、対象レシピエントの血液と等張な医薬組成物を提供する抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含有していてもよい水性および非水性等張性無菌注射溶液；ならびに、懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性無菌懸濁液；ならびに、化合物を血液成分または１つもしくは複数の臓器に向かわせることを目的とするリポソーム系または他の微粒子系が含まれる。医薬組成物は、単位用量または複数回用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアル中に存在していてもよく、使用直前に、無菌液体担体、例えば、注射用水を加えることのみを必要とするブリーズ・ドライ（凍結乾燥）条件下で保存されてもよい。即時注射溶液および懸濁液は、前記の種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。

単位量医薬組成物には、前記の活性成分の１日量または１日分割量を含有するもの、あるいはその適当なフラクションが含まれる。

特に上記の成分に加えて、本発明の医薬組成物には、当該医薬組成物の形態を考慮すると当該技術分野にて慣習の他の薬剤が含まれてもよく、例えば、経口投与に適しているものには、甘味剤、増粘剤およびフレーバー剤のようなさらなる薬剤が含まれうることは理解されるであろう。

本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例、または容易に利用可能な出発物質、試薬および慣習の合成法を用いるその修飾にしたがって、調製されてもよい。これらの反応において、当業者に公知である変形型を使用することも可能である。

（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミドは、ＷＯ２００６／１１６７２４に記載の方法を含む、当業者に公知の方法によって製造されうる。

以下の実施例は、説明のみを意図とするものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図とするものではない。

調製例１：（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（化合物１ｂ、スキーム２）．

ａ）２−メチル−３−［（フェニルメチル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物Ｐ−２）の合成．
２０００ｇの化合物Ｐ−１（１．０当量）の１４．０ＬのＭｅＣＮ中スラリーに、２８４８ｇの臭化ベンジル（１．０５当量）および２６３０ｇのＫ_２ＣＯ_３（１．２当量）を加えた。混合物を８０℃にて５時間撹拌し、１３℃に冷却した。沈殿物を濾過し、５．０ＬのＭｅＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、３．０ＬのＴＨＦを残渣に加えた。ＴＨＦ溶液を濃縮して、油として３５８５ｇの粗化合物Ｐ−２を得た。さらに精製することなく、化合物Ｐ−２を次の工程にて用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．３（ｍ，５Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．

ｂ）２−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−３−［（フェニルメチル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物Ｐ−３）の合成．
９０４ｇの粗化合物Ｐ−２に５．８８ＬのＴＨＦを加え、溶液を−６０℃に冷却した。５．００ＬのＴＨＦ中１．０Ｍのリチウム ビス（トリメチルシリルアミド）（１．２５当量）を、化合物２の溶液に−６０℃にて２時間滴下した。次いで、５０９ｇのベンズアルデヒド（１．２当量）の８００ｍＬのＴＨＦ中溶液を-６０℃に加え、反応混合物を-６０℃にて１時間熟成した。ＴＨＦ溶液を、２℃未満にて１．２１Ｌの濃ＨＣｌ、８．１４Ｌの氷水および４．５２ＬのＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。有機層を２．７１Ｌのブラインで洗浄し（２回）、水層を３．９８ＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層を濃縮した。混合物に、１．６３Ｌのトルエンを加え、濃縮して（２回）、化合物Ｐ−３のトルエンスラリーを得た。濾過し、０．９０Ｌの冷却トルエンで洗浄し、乾燥して、固体として９５５ｇの化合物Ｐ−３（化合物Ｐ−１からの収率７４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５-７．２（ｍ，１０Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１４．１Ｈｚ，１Ｈ）．

ｃ）２−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−３−［（フェニルメチル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−４−オン（化合物Ｐ−４）の合成．
８８２ｇの化合物Ｐ−３（１．０当量）の８．８２ＬのＴＨＦ中溶液に、３０℃未満にて４１６ｇのＥｔ_３Ｎ（１．５当量）および４０８ｇの塩化メタンスルホニル（１．３当量）を加えた。化合物Ｐ−３の消失を確認した後、４４０ｍＬのＮＭＰおよび１１６７ｇのＤＢＵ（２．８当量）を３０℃未満にて反応混合物に加え、反応混合物を３０分間熟成した。混合物を１．７６Ｌの１６％硫酸で中和し、有機層を１．７６Ｌの２％Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を濃縮した後、４．４１Ｌのトルエンを加え、混合物を濃縮した（３回）。４．６７Ｌのヘキサンに加えた後、混合物を氷浴で冷却した。濾過し、１．７７Ｌのヘキサンで洗浄し、乾燥して、固体として７８０ｇの化合物Ｐ−４（収率９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，１０Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）．

ｄ）４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（化合物Ｐ−５）の合成．
８２２ｇの化合物Ｐ−４（１．０当量）および１１．２ｇのＲｕＣｌ_３・ｎＨ_２Ｏ（０．０２当量）の２．４７ＬのＭｅＣＮ、２．４７ＬのＥｔＯＡｃおよび２．４７ＬのＨ_２Ｏ中混合物に、２５℃未満にて２３１０ｇのＮａＩＯ_４（４．０当量）を加えた。１時間熟成した後、７３３ｇのＮａＣｌＯ_２（３．０当量）を２５℃未満にて該混合物に加えた。１時間熟成した後、沈殿物を濾過し、８．２２ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液に、１．６４Ｌの５０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、８２２ｍＬのＨ_２Ｏおよび６３０ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。水層を４．１１ＬのＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合し、濃縮した。残渣に、４Ｌのトルエンを加え、混合物を濃縮し、氷浴で冷却した。濾過し、１Ｌのトルエンで洗浄し、乾燥して、固体として３７２ｇの化合物Ｐ−５（収率５６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ）．

ｅ）１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボン酸（化合物Ｐ−６）の合成．
５０９ｇの化合物Ｐ−５（１．０当量）および４０７ｇの３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（２．５当量）の１．５３ＬのＥｔＯＨ中混合物を、６５℃にて１時間および８０℃にて６時間撹拌した。２００ｍＬのＥｔＯＨ中１８．８ｇの３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（０．１当量）を加えた後、混合物を８０℃にて１時間撹拌した。２００ｍＬのＥｔＯＨ中１８．８ｇの３−アミノ−プロパン−１，２−ジオール（０．１当量）を加えた後、混合物を８０℃にて３０分間撹拌した。冷却し、５０９ｍＬのＨ_２Ｏを加えた後、混合物を濃縮した。残渣に、２．５４ＬのＨ_２Ｏおよび２．５４ＬのＡｃＯＥｔを加えた。分離した後、水層を１．０２ＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。水層に、１２℃未満にて２．０３Ｌの１２％硫酸を加え、化合物Ｐ−６の結晶を得た。濾過し、１．５３Ｌの冷却Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、固体として５７６ｇの化合物Ｐ−６（収率８３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．２（ｍ，５Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．２−４．０（ｍ，１Ｈ），３．９−３．６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ）．

ｆ）メチル １−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボレート（化合物Ｐ−７）の合成．
５７６ｇの化合物Ｐ−６（１．０当量：５．８％のＨ_２Ｏを含有）の２．８８ＬのＮＭＰ中スラリーに、４３１ｇのＮａＨＣＯ_３（３．０当量）および１６０ｍＬのヨウ化メチル（１．５当量）を加え、混合物を室温にて４時間撹拌した。５℃に冷却した後、１．７１Ｌの２Ｎ ＨＣｌおよび１．１５Ｌの２０％ＮａＣｌ水溶液を１０℃未満にて該混合物に加え、化合物７の結晶を得た。濾過し、１．７３ＬのＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、固体として５０７ｇの化合物Ｐ−７（収率８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１４（ｍ，１Ｈ）．

ｇ）メチル １−（２，２−ジヒドロキシエチル）−４−オキソ−３−［（フェニルメチル）オキシ］−１，４−ジヒドロ−２−ピリジンカルボキシレート（化合物Ｐ−８）の合成．
５０７ｇの化合物Ｐ−７（１．０当量）の５．０７ＬのＭｅＣＮ、５．０７ＬのＨ_２Ｏおよび９．１３ｇのＡｃＯＨ（０．１当量）中混合物に３９０ｇのＮａＩＯ_４（１．２当量）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。１．５２Ｌの１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液を加えた後、混合物を濃縮し、１０℃に冷却した。濾過し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、固体として３８６ｇの化合物Ｐ−８（収率８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．

ｈ）（３Ｓ，１１ａＲ）−３−メチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−５，７−ジオン（化合物Ｐ−９）の合成．
３２０ｇの化合物Ｐ−８（１．０当量）の３．２０ＬのＭｅＯＨ中混合物を加熱によって溶解した後、溶液を濃縮した。残渣に、１．６６ＬのＭｅＣＮ、５．７２ｍＬのＡｃＯＨ（０．１当量）および８２．６ｇの（Ｓ）−２−アミノ−プロパン−１−オール（１．１当量）を加え、混合物を７０℃に加熱し、７０℃にて４時間撹拌して、濃縮した。残渣に、１．６７Ｌの２−プロパノールを加え、混合物を濃縮した（２回）。残渣を冷却した後、濾過し、５００ｍＬの冷却２−プロパノールで洗浄し、乾燥して、固体として１６７ｇの化合物Ｐ−９（収率５２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．

ｉ）（３Ｓ，１１ａＲ）−８−ブロモ−３−メチル−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−５，７−ジオン（化合物Ｐ−１０）の合成．
１５６ｇの化合物Ｐ−９（１．０当量）の７８０ｍＬのＮＭＰ中スラリーに９３．６ｇのＮＢＳ（１．１当量）を加え、混合物を室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物を３．１２ＬのＨ_２Ｏに加えた。濾過し、８．０ＬのＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥して、固体として１６３ｇの化合物Ｐ−１０（収率８４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．６，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．

ｊ）（３Ｓ，１１ａＳ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−５，７−ジオキソ−６−［（フェニルメチル）オキシ］−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（化合物Ｐ−１１）の合成．
一酸化炭素雰囲気下、１６３ｇの化合物Ｐ−１０（１．０当量）、１６３ｍＬのｉ−Ｐｒ_２ＮＥｔ（２．５当量）、６８．４ｍＬの２，４−ジフルオロベンジルアミン（１．５当量）および２２．５ｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）の８１６ｍＬのＤＭＳＯ中混合物を９０℃にて７時間を撹拌した。冷却し、沈殿物を除去し、５０ｍＬのＤＭＳＯで洗浄し、１１．３ｇのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０２５当量）を加えた後、反応混合物を、再度一酸化窒素雰囲気下９０℃にて２時間撹拌した。冷却し、沈殿物を除去し、２．０ＬのＡｃＯＥｔおよび２．０ＬのＨ_２Ｏを加えた後、有機層を１．０Ｌの１Ｎ ＨＣｌ水溶液および１．０ＬのＨ_２Ｏで洗浄し（２回）、水層を１．０ＬのＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を合し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、泡沫として１８４ｇの化合物Ｐ−１１（収率９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１０．３８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．２５（ｍ，７Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５０−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．

ｋ）（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド（化合物１ａ）の合成．
水素雰囲気下、１８４ｇの化合物Ｐ−１１（１．０当量）および３６．８ｇの１０％Ｐｄ−Ｃの３．３１ＬのＴＨＦおよび０．３７ＬのＭｅＯＨ中混合物を３時間撹拌した。沈殿物（Ｐｄ−Ｃ）を濾過し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９／１）で洗浄し、３６．８ｇの１０％Ｐｄ−Ｃを加えた後、混合物を水素雰囲気下で２０分間撹拌した。沈殿物（Ｐｄ−Ｃ）を濾過し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９／１）で洗浄した後、濾液を濃縮した。２００ｍＬのＡｃＯＥｔを残渣に加えた後、濾過して、化合物１ａの粗固体を得た。沈殿物を合し、４．０ＬのＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ（５／１）で抽出した。ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ溶液を濃縮し、２５０ｍＬのＡｃＯＥｔを残渣に加えた後、濾過して、化合物１ａの粗固体を得た。粗固体を合し、加熱によって８．２ＬのＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（９／１）に溶解した。濾過した後、濾液を濃縮した。残渣に、１．５ＬのＥｔＯＨを加え、混合物を濃縮した（３回）。残渣を冷却した後、濾過し、乾燥して、固体として１３２ｇの化合物１ａ（収率８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，９．４，１０．６，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．

ｌ）（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（化合物１ｂ）の合成．
加熱によって２．５６ＬのＥｔＯＨおよび０．６４ＬのＨ_２Ｏ中の１６．０ｇの化合物１ａ（１．０当量）を溶解し、次いで、濾過した後、３９ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．０当量）を７５℃にて溶液に加えた。溶液を徐々に室温に冷却した。濾過し、８０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、固体として１３．５ｇの化合物１ｂ（収率８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．７３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル メチル カルボネート．

ａ）クロロメチル メチル カルボネート．
クロロメチル クロリドカルボネート（３ｍｌ、３３．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタノール（１．３６ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を、次いで、ピリジン（２．７３ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。白色懸濁液を０℃にて撹拌し、常温に昇温し、１４時間撹拌した。懸濁液を、水でクエンチし、水性クエン酸で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、透明無色油としてクロロメチル メチル カルボネートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．７２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．

ｂ）ヨードメチル メチル カルボネート．
クロロメチル メチル カルボネート（２．０５ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、ヨウ化ナトリウム（３．７０ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０℃にて１５時間加熱した。黄色懸濁液を常温に冷却し、減圧下で濃縮し、水および水性チオ硫酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、透明黄色油としてヨードメチル メチル カルボネートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．９２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．

ｃ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル メチル カルボネート．
１ｂ（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を水に懸濁し、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を、次いで、ジクロロメタンを加えた。５分間撹拌して、透明二相性溶液を得た。ジクロロメタン中溶液としてヨードメチル メチル カルボネート（１９．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌して、反応が終了した。反応物を、水、ジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（１−１２％メタノール／ジクロロメタン勾配溶離）に付して精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２１（ｍ，１Ｈ），８．４４，（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：４９４（Ｍ＋１）．

実施例２：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（メチルオキシ）エチル カルボネート．

標題化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて、ヨードメチル ２−（メチルオキシ）エチル カルボネート（１２２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、１ｂ（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２０（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２９（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５３８（Ｍ＋１）．

実施例３：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル １−メチルエチル カルボネート

標題化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて、ヨードメチル １−メチルエチル カルボネート（１４０ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、１ｂ（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２９（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．２９（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ） １．２６（ｍ，６Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５２２（Ｍ＋１）．

実施例４：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル カルボネート．

標題化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて、ヨードメチル ２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル カルボネート（５７ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１ｂ（４０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２１（ｍ，１Ｈ），８．４４（，ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２７（ｍ，５Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５８２（Ｍ＋１）．

実施例５：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−ヒドロキシエチル カルボネート．

ａ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル カルボネート．
ベンジル保護誘導体を、実施例１に記載に方法と同様の方法を用いて、ヨードメチル ２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル カルボネート（１２６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、１ｂ（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２１（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，６Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．２３（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６１４（Ｍ＋１）．

ｂ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−ヒドロキシエチル カルボネート．
工程（ａ）からの中間体（９７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１０重量％炭素担体パラジウム（９７ｍｇ）を窒素雰囲気下で加えた。混合物を、５０ｐｓｉ水素下で１４時間撹拌し、セライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１２（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５２４（Ｍ＋１）．

実施例６：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（ホスホノオキシ）エチル カルボネート 一ナトリウム塩．

ａ）２−（｛ビス［（フェニルメチル）オキシ］ホスホリル｝オキシ）エチル ｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル カルボネート．
ジベンジル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ホスホアミダイトを、常温にて｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−ヒドロキシエチル カルボネート（４９．４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびテトラゾール（７９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中混合物に加え、３時間撹拌した。追加のジベンジル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ホスホアミダイト（０．０８ｍＬ）を加え、混合物を常温にて１４時間撹拌した。反応物を氷水浴中で冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を慎重に加え、氷浴から取り出して混合物を３０分間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、無色残渣として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１７（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，１１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．６０（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１２（ｍ，５Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：７８４（Ｍ＋１）．

ｂ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（ホスホノオキシ）エチル カルボネート．
工程ａ（２６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）からの中間体をメタノールに溶解し、１０重量％炭素担体パラジウム（２６ｍｇ）を加え、反応物を１ａｔｍ水素下で３０分間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２６（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．１６（ｍ，４Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６０４（Ｍ＋１）．

ｃ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（ホスホノオキシ）エチル カルボネート 一ナトリウム塩．
水酸化ナトリウム（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１Ｎ水性溶液）を、０℃にて工程ｂに記載のとおりに調製された｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（ホスホノオキシ）エチル カルボネート（２６６ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液に滴下し、氷浴から取り出して混合物を１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を真空濾過により回収して、橙色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．２７（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯ未満），１．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６０４（Ｍ＋１）．

実施例７：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ３−ヒドロキシプロピル カルボネート．

ａ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル カルボネート．
標題化合物を、実施例１にしたがって、１ｂ（１．００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ヨードメチル ３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル カルボネート（３．２４ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．３０ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）から収率９５％で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１０．１８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，６Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．３７−４．２２（ｍ，５Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：６２８（Ｍ＋１）．

ｂ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ３−ヒドロキシプロピル カルボネート．
工程ａからの中間体（１．３５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の４０ｍＬの１：１ ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中溶液を、１０％炭素担体パラジウム（１．０ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ型）の存在下において５５ｐｓｉで水素化した。３時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、白色固体を得た。該物質を１０ｍＬの酢酸エチルに懸濁し、約６０ｍＬのヘキサンを加えて撹拌した。得られた白色懸濁液を室温にて撹拌した。固体を真空濾過により回収し、真空下で乾燥して、ふわふわした白色固体として標題化合物（１．０９ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１０．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，５Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．８，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：５３８（Ｍ＋１）．

実施例８：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ３−（ホスホノオキシ）プロピル カルボネート 一ナトリウム塩．

ａ）３−（｛ビス［（フェニルメチル）オキシ］ホスホリル｝オキシ）プロピル ｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル カルボネート．
実施例８にしたがって、｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ３−ヒドロキシプロピル カルボネート（０．４００ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）を、テトラゾール（０．３１３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ジベンジル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−ホスホアミダイト（０．７７１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、およびｍ−ＣＰＢＡ（０．６４２ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を用いて収率９３％で標題化合物に変換した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１０．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．２４（ｍ，１１Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９２（ｍ，４Ｈ），４．６５−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．０１（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：７９８（Ｍ＋１）．

ｂ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ３−（ホスホノオキシ）プロピル カルボネート．
工程ａからの中間体（０．５４４ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の４０ｍＬのメタノール中溶液を、１０％炭素担体Ｐｄ（１００ｍｇ）の存在下において３５ｐｓｉで水素化した。３時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、白色泡沫として標題化合物（０．３９９ｇ、９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０８−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：６１８（Ｍ＋１）．

ｃ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ３−（ホスホノオキシ）プロピル カルボネート 一ナトリウム塩．
工程ｂからの中間体（０．３８９ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）の２５ｍＬの水中撹拌懸濁液に、３ｍＬの水で溶解された重炭酸ナトリウム（５３ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加えた。固体を徐々に溶解し、わずかに混濁した淡黄色溶液を得た。水性溶液をセライトで濾過し、回転蒸発により濾液を約１０ｍＬに濃縮した。次いで、５０ｍＬのＥｔＯＨを１０分かけて滴下漏斗を介して滴下しながら溶液を撹拌した。室温にて１時間撹拌した白色懸濁液を得た。濾過により固体を回収し、真空下で乾燥して、白色粉末として標題化合物（０．２７ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７１（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ^＋ ＭＳ：６１８（Ｍ＋１）．

実施例９：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ４−ニトロフェニル カルボネート

ａ）クロロメチル ４−ニトロフェニル カルボネート．
０℃にて、Ｎ−メチルモルホリン（１．２４ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）を、４−ニトロフェノール（１．５６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に滴下し、次いで、クロロメチル クロリドカルボネート（１ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を常温にて１４時間撹拌した。反応物をクエン酸溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、黄色油として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）．

ｂ）ヨードメチル ４−ニトロフェニル カルボネート．
クロロメチル ４−ニトロフェニル カルボネート（２．４７ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１．７６ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を、アセトンに懸濁し、４５℃にて一晩加熱した。黄色懸濁液を常温に冷却し、減圧下で濃縮し、水およびチオ硫酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、透明黄色油として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈｚ，２Ｈ），６．０６（ｓ，２Ｈ）．

ｃ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ４−ニトロフェニル カルボネート．
ニトロフェニル カルボネート誘導体を、実施例１、工程ｃに記載の方法と同様の方法において、（３Ｓ，１１ａＲ）−Ｎ−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−６−ヒドロキシ−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−８−カルボキサミド ナトリウム塩（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ヨードメチル ４−ニトロフェニル カルボネート（７６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）から調製した。化合物を不純混合物として単離し、さらに精製しなかった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．３６（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６０１（Ｍ＋１）．

実施例１０：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−ピリジニルメチル カルボネート．

｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ４−ニトロフェニル カルボネート（８８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、２−ピリジニルメタノール（０．０１ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．００６ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。標準的な水性後処理をし、次いで、逆相ＨＰＬＣに付して精製し、ＴＦＡ塩として標題化合物を得、ジクロロメタン中で懸濁し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１６（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５７１（Ｍ＋１）．

実施例１１：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル カルボネート．

標題化合物を、実施例１０に記載の方法と同様の方法において、｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ４−ニトロフェニル カルボネート（５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン（９μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５μＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２８（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．２３（ｍ，８Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５９１（Ｍ＋１）．

実施例１２：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（４−モルホリニル）エチル カルボネート 塩酸塩．

｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（４−モルホリニル）エチル カルボネート 塩酸塩．
標題化合物を、実施例１０に記載の方法と同様の方法において、｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ４−ニトロフェニル カルボネート（１２１ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、２−（４−モルホリニル）エタノール（過剰）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣに付して精製し、次いで、水性重炭酸ナトリウムで洗浄して、白色固体として標題化合物を得た。上記のとおりに調製された中間体（３３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をエタノールで溶解し、氷水浴中で冷却した。１規定塩酸溶液（０．０６ｍＬ）を滴下し、反応物を常温にて３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、真空濾過により固体を回収した。メタノール／ジクロロメタン／酢酸エチル混合液から再結晶して、白色結晶性固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ_４／ＣＤＣｌ_３）δ１０．１７（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．３５（ｍ，８Ｈ），４．１１−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５９３（Ｍ＋１）．

実施例１３：フェニルメチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート．

標題化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて、フェニルメチル （｛［（ヨードメチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート（８１９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、１ｂ（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８５ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（３９７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１８（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６２８（Ｍ＋１）．

実施例１４：（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸 ナトリウム塩．

ａ）（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸．
フェニルメチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート（実施例１７に記載のとおりに調製）（２４７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、１０重量％炭素担体パラジウム（１９０ｍｇ）を、１ａｔｍ水素雰囲気下で３０分間酢酸エチル／メタノール混合液中で撹拌した。反応物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２８（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５３８（Ｍ＋１）．

ｂ）（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸 ナトリウム塩．
工程（ａ）に記載のとおりに調製された固体（２００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、氷水浴中で冷却した。水酸化ナトリウム（０．３７ｍＬ、１規定溶液）を加え、氷浴を取り除き、混合物を１０分間撹拌した。減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ_６）δ１０．２８（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５３８（Ｍ＋１）．

実施例１５：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（ジメチルアミノ）エチル カルボネート トリフルオロ酢酸塩．

標題化合物を、実施例１０に記載の方法と同様の方法において、｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ４−ニトロフェニル カルボネート（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（過剰）、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）から調製した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、移動相中ＴＦＡからトリフルオロ酢酸塩を構成する白色固体として標題化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１９（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．３３（ｍ，７Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５５１（Ｍ＋１）．

実施例１６：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−オキソ−２−｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝エチル カルボネート 二塩酸塩．

｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−オキソ−２−｛４−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１−ピペラジニル｝エチル カルボネート 二塩酸塩．
（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）（実施例１４、工程（ａ）に記載のとおりに調製）、１−［２−（１−ピロリジニル）エチル］ピペラジン（３１ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間ＤＭＦ中で撹拌した。混合物を、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

工程（ａ）からの生成物を、最小量のジクロロメタンに溶解し、エタノールで希釈し、氷水浴中で冷却した。塩酸（０．２４ｍＬ、１規定溶液）を加え、反応物を１５分間撹拌した。ジクロロメタンを減圧下で一部除去し、混合物を冷却し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。真空濾過により得られた固体を回収して、黄色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ｄｍｓｏ−ｄ_６）δ１０．２１（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．１０（ｍ，１９Ｈ），２．６２−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：７０３（Ｍ＋１）．

実施例１７：メチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート．

標題化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法を用いて、メチル （｛［（ヨードメチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート（１０３ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、１ｂ（８０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６２１ｍｍｏｌ）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（６４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．２０（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，４Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：５５２（Ｍ＋１）．

実施例１８：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−オキソ−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル カルボネート 塩酸塩．

ａ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−オキソ−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル カルボネート．
標題化合物を、実施例１６，工程（ａ）に記載の方法と同様の方法を用いて、（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸（６４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、（２−ピリジニルメチル）アミン（０．０２ｍＬ、０．１７９ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１７９ｍＬ）、およびＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．０９（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．５２（ｍ，５Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６２８（Ｍ＋１）．

ｂ）｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−オキソ−２−［（２−ピリジニルメチル）アミノ］エチル カルボネート 塩酸塩．
上記工程（ａ）に記載のとおりに調製された生成物（３１４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解し、氷水浴中で冷却した。塩酸（０．５ｍＬ、１Ｎ）を加え、混合物を常温にて１５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．０６（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．０３（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６２８（Ｍ＋１）．

実施例１９：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル カルボネート．

標題化合物を、実施例１０に記載の方法と同様の方法において、｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ４−ニトロフェニル カルボネート（２００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エタノール（過剰）、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）から調製した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、トリフルオロ酢酸塩を得た。単離された固体をジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、白色固体として標題化合物を得た。該生成物（７０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに懸濁し、氷水浴中に入れた。塩酸（０．２３ｍＬ、１Ｎ）を加え、氷浴から取り出して反応物を３０分間撹拌した。混合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空濾過により形成された固体を回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６７−４．０５（ｍ，８Ｈ），３．８０−３．３０（ｍ，１１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６０６（Ｍ＋１）．

実施例２０：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−｛［２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル カルボネート トリフルオロ酢酸塩．

標題化合物を、実施例１６、工程（ａ）に記載の方法と同様の方法を用いて、（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸（５９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、［２−（４−モルホリニル）エチル］アミン（０．０２ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１１（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５３（ｍ，４Ｈ），４．４４−４．３２（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４６（ｍ，８Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６５０（Ｍ＋１）．

実施例２１：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−｛［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アミノ｝−２−オキソエチル カルボネート トリフルオロ酢酸塩．

標題化合物を、実施例１６、工程（ａ）に記載の方法と同様の方法を用いて、（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミン（１６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）から調製した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１１．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４３１（ｍ，６Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６３６（Ｍ＋１）．

実施例２２：｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル ２−｛［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル カルボネート．

標題化合物を、実施例１６、工程（ａ）に記載の方法と同様の方法を用いて、（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸（６３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］アミン（０．０２ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から調製した。シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．０４（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．４１（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６４５（Ｍ＋１）．

実施例２３：２−ピリジニルメチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート トリフルオロ酢酸塩．

（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸（実施例１６、工程（ａ）に記載のとおりに調製）（３７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、２−ピリジニルメタノール（０．０１ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（２１ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中で８時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．３１（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６２９（Ｍ＋１）．

実施例２４：２−（４−モルホリニル）エチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート．

標題化合物を、実施例２３に記載の方法と同様の方法を用いて、（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸（７８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、２−（４−モルホリニル）エタノール（０．０２ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（４５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）から調製した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５０（ｍ，６Ｈ），４．４３−４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７０−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６５１（Ｍ＋１）．

実施例２５：２−（ジメチルアミノ）エチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート 塩酸塩．

ａ）２−（ジメチルアミノ）エチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）アセテート．
標題化合物を、実施例２３に記載の方法と同様の方法を用いて、（｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ）酢酸（７７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．０１ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、およびＤＣＣ（４５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）から調製した。逆相ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体トリフルオロ酢酸塩として標題化合物を得た。該方法にて単離された物質を合し、ジクロロメタンに溶解し、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣として標題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１８（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．

ｂ）２−（ジメチルアミノ）エチル （｛［（｛［（３Ｓ，１１ａＲ）−８−（｛［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−３−メチル−５，７−ジオキソ−２，３，５，７，１１，１１ａ−ヘキサヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリド［１，２−ｄ］ピラジン−６−イル］オキシ｝メチル）オキシ］カルボニル｝オキシ） 塩酸塩．
上記工程（ａ）に記載のとおりに調製された生成物（１７３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。該単離物をジオキサンに溶解し、氷水浴中で冷却し、ＨＣｌ（０．２４ｍＬ、１規定溶液）を加え、反応物を常温にて１５分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ジクロロメタン混合液でトリチュレートし、真空濾過により固体を回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１０．１７（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．３４（ｍ，９Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳ^＋ ＭＳ：６０９（Ｍ＋１）．

実施例２６ ラット薬物動態
絶食雄ＣＤラットは、経口ガベージニードルを介して投与される経口懸濁液用量として実施例１２の化合物（０．１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース／０．１％トゥイーン−８０中５ｍｇ親化合物当量／ｋｇ）を投与された。血液試料（各０．２ｍＬ）を、用量投与後２４時間の時限間隔で外科的に埋め込まれた大腿静脈カニューレから取り出した；全試料をＥＤＴＡ−処置シリンジを用いて取り出した。各血液試料を、プロドラッグの親化合物へのエクスビボ変換を阻害するために０．０２ｍＬのプロテアーゼ阻害薬溶液［水中ｅ−アミノ−ｎ−カプロン酸、ベンザミドＨＣｌ、および４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホニルフロリドＨＣｌ］と合し、混合するためにボルテックスして、血漿を得るために遠心分離した（４０００ｘｇ、４℃、２０分）。血漿試料中のプロドラッグおよび親化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析で定量化した。血漿濃度時間曲線下面積を、非コンパートメント分析法（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ ４．１）を用いて予測した。

Claims (10)

1. 式Ｐ−５：
   

   

   で示される化合物の調製方法であって、
   ａ）式Ｐ−２：
   

   

   で示される化合物をリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドおよびベンズアルデヒドで処理して、式Ｐ−３：
   

   

   で示される化合物を得る工程；
   ｂ）式Ｐ−３で示される化合物をトリエチルアミンおよび塩化メタンスルホニルで、次いで、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンで処理して、式Ｐ−４：
   

   

   で示される化合物を得る工程；および
   ｃ）式Ｐ−４で示される化合物をＲｕＣｌ _３ およびＮａＩＯ _４ で処理して、式Ｐ−５で示される化合物を得る工程
   を含む、方法。
2. 式Ｐ−３：
   

   

   で示される化合物。
3. 式Ｐ−４：
   

   

   で示される化合物。
4. 式Ｐ−９：
   

   

   で示される化合物。
5. 式Ｐ−１０：
   

   

   で示される化合物。
6. 式Ｐ−８：
   

   

   で示される化合物の調製方法であって、
   ａ）式Ｐ−５：
   

   

   で示される化合物を３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールで処理して、式Ｐ−６：
   

   

   で示される化合物を得る工程；
   ｂ）式Ｐ−６で示される化合物をメチル化して、式Ｐ−７：
   

   

   で示される化合物を得る工程；および
   ｃ）式Ｐ−７で示される化合物をＮａＩＯ _４ で処理して、式Ｐ−８で示される化合物を得る工程
   を含む、方法。
7. 式Ｐ−８：
   

   

   で示される化合物の調製方法であって、
   ａ）式Ｐ−６：
   

   

   で示される化合物をメチル化して、式Ｐ−７：
   

   

   で示される化合物を得る工程；および
   ｂ）式Ｐ−７で示される化合物をＮａＩＯ _４ で処理して、式Ｐ−８で示される化合物を得る工程
   を含む、方法。
8. 式Ｐ−６：
   

   

   で示される化合物。
9. 式Ｐ−７：
   

   

   で示される化合物。
10. 式Ｐ−８：
    

    

    で示される化合物。

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