CN102149385B - 化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明以化合物为特征，该化合物是HIV整合酶抑制剂的前体药物，并因此可有效递送用于抑制HIV复制、预防和/或治疗HIV感染和治疗AIDS和/或ARC的化合物。

Description

化合物
发明背景
人类免疫缺陷性病毒(“HIV”)是获得性免疫缺乏综合症(“AIDS”)和其前身AIDS-相关症(“ARC”)的致病原因，获得性免疫缺乏综合症是以免疫系统尤其是CD4+ T细胞的破坏为特征的一种疾病，同时伴随对机会感染的敏感性，而AIDS-相关症(“ARC”)是一种以例如持续的全身淋巴结病、发热和体重减轻的症状为特征的综合症。HIV是一种逆转录病毒；其RNA至DNA的转化是通过逆转录酶的酶作用实现的。抑制逆转录酶的功能的化合物抑制HIV在受感染细胞中的复制。这样的化合物可有效用于预防或治疗人的HIV感染。
HIV在人T细胞中进行复制所需要的步骤是：通过前病毒DNA的病毒编码的整合酶来嵌入到宿主细胞基因组中。人们认为，整合是在下述过程中通过整合酶介导的：该过程涉及带有病毒DNA序列的稳定核蛋白复合物的组装，两个核苷酸从直链前病毒DNA的3'端裂解，以及前病毒DNA的3'OH凹（recessed）端在宿主靶向位点所产生的交错切口处的共价连接。所得到的间隙的修复合成可以通过细胞酶实现。
持续存在发现治疗人类疾病的新的治疗剂的需要。HIV整合酶是发现新疗法的有吸引力的靶向，这是由于它在病毒感染，尤其是HIV感染中的重要作用。整合酶抑制剂公开在WO2006/116724中。设计出了本发明的化合物来递送活性治疗剂。
本发明概述
本发明以化合物为特征，该化合物是HIV整合酶抑制剂的前体药物，并因此可有效用于抑制HIV复制、预防和/或治疗HIV感染和治疗AIDS和/或ARC。本发明以式(I)的化合物为特征：
(I)
其中：
R1是C1-C8烷基，C6-C10芳基或LR2；
L是亚烷基；
R2是
a)羟基；
b)烷氧基；
c)OR3，其中R3是P(O)(OH)2，烷氧基，或亚烷基-烷氧基；
d)任选被氧代或C1-C8烷基取代的杂环基；
e)C(O)OR4，其中R4是H，C1-C8烷基，或XR5，其中X是亚烷基，R5是C6-C10芳基，杂环基，或NR6R7，其中R6和R7独立地选自H和C1-C8烷基；
f)NR6R7；
g)C(O)NR8R9，其中R8和R9独立地选自H和XR5；或
h) C(O)R10，其中R10是任选被XR11取代的杂环基，其中R11是杂环基；
或其可药用盐。
附图的简要说明
图1：(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(反应路线2的化合物1a)和前体药物的血浆浓度(实施例12)。
本发明的详细说明
本发明包括用于递送治疗或预防病毒感染(尤其是HIV感染)的治疗剂的式(I)化合物，包含式(I)化合物的药物组合物和制备该化合物的方法。
本发明以式(I)的化合物为特征：
(I)
其中：
R1是C1-C8烷基，C6-C10芳基或LR2；
L是亚烷基；
R2是
a)羟基；
b)烷氧基；
c)OR3，其中R3是P(O)(OH)2，烷氧基，或亚烷基-烷氧基；
d)任选被氧代或C1-C8烷基取代的杂环基；
e)C(O)OR4，其中R4是H，C1-C8烷基，或XR5，其中X是亚烷基，R5是C6-C10芳基，杂环基，或NR6R7，其中R6和R7独立地选自H和C1-C8烷基；
f)NR6R7；
g)C(O)NR8R9，其中R8和R9独立地选自H和XR5；或
h) C(O)R10，其中R10是任选被XR11取代的杂环基，其中R11是杂环基；
或其可药用盐。
本发明以式(I)的化合物为特征，其中R1是LR2，其中R2是OR3或C(O)OR4。
本发明以式(I)的化合物为特征，其中R1是LR2，其中R2是OR3或C(O)OR4，其中R3是P(O)(OH)2，R4是XR5，其中X是亚烷基，和R5是C6-10芳基。
本发明以选自下列一组的化合物为特征：
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基甲基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(甲氧基)乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基1-甲基乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-羟乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(膦酰氧基)乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-羟基丙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-(膦酰氧基)丙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-吡啶基甲基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(4-吗啉基)乙基碳酸酯；
({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸苯基甲基酯；
({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-氧代-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-哌嗪基}乙基碳酸酯；
({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸甲酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-氧代-2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-2-氧代乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-{[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}-2-氧代乙基碳酸酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-2-氧代乙基碳酸酯；
({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸2-吡啶基甲基酯；
({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸2-(4-吗啉基)乙基酯；
({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基4-硝基苯基碳酸酯；和
可其药用盐。
本发明还以选自下列一组的化合物为特征：
选自下列的化合物：
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(膦酰氧基)乙基碳酸酯单钠盐；
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-(膦酰氧基)丙基碳酸酯单钠盐；和
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(4-吗啉基)乙基碳酸酯乙酸盐。
单独或与任何其它术语组合的术语“烷基”是指含有具体数目碳原子的直链或支链饱和脂肪烃原子团。烷基的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，正己基等等。
术语“亚烷基”是指直链或支链二价碳氢原子团，优选具有1至12个碳原子，除非另外定义。本文使用的“亚烷基”的例子包括但不局限于：亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚异丁基等等。
术语“烷氧基”是指烷基醚原子团，其中上面定义了术语“烷基”。合适烷基醚原子团的例子包括但不局限于：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等。
单独或与任何其它术语组合的术语“芳基”是指含有具体数目碳原子的碳环芳香部分(例如苯基或萘基)，优选6-10个碳原子。芳基的例子包括但不局限于：苯基，萘基，茚基，基，芴基，蒽基，菲基，四氢萘基，茚满基，菲啶基等等。除非另有陈述，否则，术语“芳基”还包括芳烃原子团的每个可能的位置异构体，例如1-萘基，2-萘基，5-四氢萘基，6-四氢萘基，1-菲啶基，2-菲啶基，3-菲啶基，4-菲啶基，7-菲啶基，8-菲啶基，9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的例子包括但不局限于：苯基，萘基，茚基，基，芴基，蒽基，菲基，四氢萘基，茚满基，菲啶基等等。
本文使用的术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”指的是3至7元单环杂环或8至11元双环杂环系统，其中任一环是饱和的、部分饱和的或不饱和的，并且如果是单环的话，其可以任选苯并稠合。每个杂环由一个或多个碳原子和一个至四个杂原子组成，杂原子选自N、O和S，且其中氮和硫杂原子可以任选被氧化，氮原子可以任选被季铵化，并且包括任一双环基团，其中任何上述定义的杂环与苯环稠合。杂环可以在任何碳或杂原子处连接，条件是，该连接产生稳定结构。优选的杂环包括5-7元单环杂环和8-10元双环杂环。当杂环具有取代基时，应该理解，该取代基可以与环中的任何原子连接，无论杂原子或碳原子，条件是，得到稳定的化学结构。“杂芳香”或“杂芳基”包括在上述杂环之内，并且泛指其中环系是含有5至20个碳原子的芳香单环或多环原子团的杂环，优选5至10个碳原子，其中一个或多个环碳(优选1至4个)各自被杂原子(例如N、O、S和P)取代。优选的杂芳基包括5-6元单环杂芳基和8-10元双环杂芳基。还包括在术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”范围内的是其中含有杂原子的非芳香环与一个或多个芳香环稠合的基团，例如在二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢-喹啉基中，其中的基或连结点在含有杂原子的非芳香环上。除非另有陈述，否则术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”还包括杂环基的每个可能的位置异构体，例如1-二氢吲哚基、2-二氢吲哚基、3-二氢吲哚基。杂环的例子包括：咪唑基，咪唑啉基(imidazolinoyl)，咪唑烷基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，吲唑基，吲唑啉基（indazolinolyl），全氢哒嗪基（pyridazyl），哒嗪基（pyridazyl），吡啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡唑基，吡嗪基，喹喔啉基（quinoxolyl），哌啶基，吡喃基，吡唑啉基，哌嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，呋喃基，噻吩基，三唑基，噻唑基，咔啉基，四唑基，噻唑烷基，苯并呋喃基（benzofuranoyl），硫代吗啉基砜（thiamorpholinyl sulfone），唑基，二唑基，苯并唑基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，氧代氮杂基，氮杂基，异唑基（isoxozolyl），异噻唑基，呋咱基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑基，噻二唑基（thiadiazoyl），二氧杂环戊烯基，二英基（dioxinyl），氧硫杂环戊烯基（oxathiolyl），苯并二氧杂环戊烯基，二硫杂环戊烯基，噻吩基，四氢噻吩基，环丁砜基（sulfolanyl），二烷基，二氧戊环基，四氢呋喃并二氢呋喃基，四氢吡喃并二氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢呋喃并呋喃基和四氢吡喃并呋喃基。
术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮的任何氧化形式，例如N(O){N+-O-}，和硫的任何氧化形式，例如S(O)和S(O)2，和任何碱性氮的季铵化形式。
取代基或变量的组合是容许的，只要这种组合可形成稳定或化学上可行的化合物即可。
除非另有说明，否则本文所描述的结构还意在包括该结构的所有立体化学形式，即每个不对称中心的R和S构型。因此，本化合物的外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映异构体明确地包括在本发明范围内。尽管可以用具体立体化学构型来描述本文举例说明的具体化合物，但在任何给定手性中心具有任一种相对立体化学的化合物或其混合物都是可以预见的。
除非另有说明，否则，本文所描述的结构还意味着包括仅仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面有差别的化合物。例如，具有本结构的化合物，只是用氘或氚替代氢、或用13C-或14C-富集的碳替代碳，也在本发明范围内。
对本领域技术人员显而易见的是，某些本发明的化合物可以存在交替互变异构形式。本化合物的所有这种互变异构形式都在本发明的范围之内。除非另有陈述，否则任何一种互变异构体的表述意味着包括另一个互变异构体。
术语“药学有效量”是指可以以单疗法或与其它试剂组合形式来有效治疗患者的病毒感染的数量，例如，HIV感染。本文使用的术语“治疗”是指减轻患者具体病症的症状，或改善与具体病症有关的可确定的测定结果，并且可以包括在无症状的患者中抑制症状的重现，例如，潜伏着病毒感染的患者。术语“预防有效量”是指可有效预防患者病毒感染(例如HIV感染)的数量，或防止这种感染的症状出现的数量。本文使用的术语“患者”是指哺乳动物，包括人。
术语“可药用载体或助剂”是指与可本发明的化合物一起给予患者的载体或助剂，且其不破坏本发明化合物的药理学活性，并且当以足够递送治疗数量的抗病毒剂的剂量给予时，其是非毒性的。
本文使用的术语“治疗”是指减轻患者具体病症的症状，或改善与具体病症有关的可确定的测定结果，并且可以包括在无症状的患者中抑制症状的重现，例如，潜伏着病毒感染的患者。治疗包括预防，其是指在患者中预防疾病或病症，或预防这种疾病或病症的症状在患者中出现。本文使用的术语“患者”是指哺乳动物，包括人。
本文使用的术语“目标”是指患者、动物或生物样品。本文使用的术语“生物样品”包括但不限于：细胞培养物或其提取物；适合于体外试验的酶制剂；从哺乳动物或其提取物中获得的活检物质；和血液、唾液、尿、排泄物、精液、泪水或其它体液或其提取物。
按照本发明化合物的可药用盐包括衍生自可药用无机和有机酸和碱的那些盐。合适酸的例子包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-磺酸和苯磺酸酸。其它酸，例如草酸，尽管其本身不是可药用的，但可以在获得本发明化合物和其可药用酸加成盐的过程中用于制备用作中间体的盐。
衍生自合适碱的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵、NW4 +(其中W是C1-4烷基)及其它胺盐。氢原子或氨基的生理学可接受的盐包括盐或有机羧酸，例如乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，羟乙磺酸，乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸，例如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸，和无机酸，例如盐酸，硫酸，磷酸和氨基磺酸。带有羟基的化合物的生理学可接受的盐包括：所述化合物的阴离子与合适阳离子的组合，阳离子例如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W是C1-4烷基)。优选的盐包括钠、钙、钾和盐酸盐。
结合本领域的知识，按照说明书中的教导，使用容易合成或可商购的试剂，本领域技术人员可以制备其它本发明的化合物。
对任何上述化合物的任何提及也包括对其可药用盐的提及。
本发明化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方法制备。例如，在合适的溶剂中用合适的碱或酸处理本发明的化合物，可以得到相应的盐。
本发明的化合物用作递送治疗化合物的前体药物，例如，公开在WO2006/116764中的化合物，表明其具有HIV整合酶抑制活性。本发明的一个方面涉及治疗或预防生物样品中的病毒感染的方法，例如，HIV感染，该方法包括：使该生物样品与式(I)的化合物或其可药用盐接触。本发明的另一个方面涉及治疗或预防人的病毒感染的方法，例如，HIV感染，该方法包括：给予人治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
按照本发明的化合物尤其适合于治疗或预防HIV感染和相关病症。本文谈到的治疗扩展至预防以及治疗已产生的感染、症状和相关的临床上的病症，例如，AIDS相关复合症(ARC)、卡波济氏肉瘤和AIDS痴呆。
按照本发明的一个实施方案，可以将式(I)的化合物或其盐配制为组合物。在一个优选实施方案中，该组合物是药物组合物，其包含式(I)的化合物和可药用载体、助剂或赋形剂。在一个实施方案中，组合物包含可有效治疗或预防生物样品或患者中的病毒感染(例如HIV感染)数量的本发明化合物。在另一个实施方案中，可以配制本发明的化合物和其药物组合物(其包含可有效抑制病毒复制或治疗或预防病毒感染或疾病或病症(例如HIV感染)数量的本发明的化合物和可药用载体、助剂或赋形剂)，用于给予患者，例如，口服给予患者。
本发明以用于医学治疗的按照本发明的化合物为特征，例如，用于治疗或预防病毒感染，例如HIV感染和相关病症。按照本发明的化合物尤其可用于治疗AIDS和相关的临床上的病症，例如AIDS相关的复合症(ARC)，渐进性的全身化淋巴结病(PGL)，卡波济氏肉瘤，血小板减少性紫癜，AIDS相关的神经病，例如AIDS痴呆综合征，多发性硬化症或热带痉挛，抗HIV抗体阳性和HIV阳性病症，包括在无症状患者中的这种病症。
按照另一个方面，本发明提供了治疗或预防感染患者(例如，哺乳动物，包括人)中的病毒感染的症状或影响的方法，该方法包括：给予所述患者药学有效量的按照本发明的化合物。按照本发明的一个方面，病毒感染是逆转录病毒感染，尤其是HIV感染。
本发明进一步包括按照本发明的化合物在制备药物中的用途，该药物用于给予治疗病毒感染的目标（subject），尤其是HIV感染。
在HIV感染或HIV相关症状或影响(例如卡波济氏肉瘤)的治疗过程中，按照本发明的化合物也可以用于辅助治疗。
本发明进一步提供了治疗患者(例如，哺乳动物，包括人)的临床病症的方法，临床病症包括上文已经讨论的那些病症，该方法包括：用药学有效量的按照本发明的化合物治疗所述患者。本发明还包括治疗或预防任何上述疾病或病症的方法。
本文谈到的治疗扩展至预防以及治疗产生的病症、异常和感染，其症状，和相关情况。上述按照本发明的化合物和其可药用盐可以与用于治疗上述感染或病症的其它治疗剂组合使用。按照本发明的组合治疗包括：给予本发明的化合物或其可药用盐和另一种药学活性剂。活性组分和药学活性剂可以在相同或不同的药物组合物中同时给予(即，并行给予)，或以任何次序顺序给予。可以选择活性组分和药学活性剂的量与给药的相对时机，以便实现所希望的组合治疗的效果。
其它治疗剂的例子包括：
核苷酸逆转录酶抑制剂，例如叠氮胸苷，去羟肌苷，拉夫米定，扎西他滨，阿巴卡韦，司他夫定(stavidine)，阿德福韦，阿德福韦酯，福齐夫定(fozivudine)，todoxil，恩曲他滨(emtricitabine)，阿洛夫定，氨多索韦(amdoxovir)，艾夫他滨(elvucitabine)和类似的药剂；
非核苷酸逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药剂，例如immunocal，奥替普拉(oltipraz)，等等)，例如内维拉平，地拉韦啶，依法韦恩茨，洛韦胺(loviride)，immunocal，奥替普拉(oltipraz)，capravirine，TMC-278，TMC-125，依曲韦林(etravirine)和类似的药剂；
蛋白酶抑制剂，例如沙奎那维，利托那韦，茚地那韦，奈非那韦，安普那韦，佛萨普那韦，brecanavir，阿扎那韦(atazanavir)，替拉那韦(tipranavir)，帕利那韦(palinavir)，拉西那韦(lasinavir)和类似的药剂；
进入抑制剂，例如恩夫韦地(T-20)，T-1249，PRO-542，PRO-140，TNX-355，BMS-806，5-Helix和类似的药剂；
整合酶抑制剂，例如L-870,810，雷特格韦(raltegravir)和类似的药剂；
萌芽抑制剂，例如PA-344和PA-457和类似的药剂；和
CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如vicriviroc(Sch-C)，Sch-D，TAK779，马拉维若(maraviroc)(UK 427,857)，TAK449和类似的药剂。
本发明进一步包括按照本发明的化合物在制备药物中的用途，该药物与至少另一种治疗剂(例如上文定义的那些治疗剂)同时或顺序给予。
本发明的化合物可以与已知可抑制或降低化合物的代谢的药剂(例如利托那韦)一起给予。相应地，本发明以治疗或预防上文所描述疾病的方法为特征，该方法给予本发明的化合物与代谢抑制剂的组合。这种组合可以同时或顺序给予。
通常，每个上述病症的合适剂量在每天每千克接受者(例如人)体重0.01至250 mg范围内，优选在每天每千克体重0.1至100 mg范围内。除非另有陈述，否则，活性组分的所有重量基于式(I)的母体化合物来计算，对于其盐或酯，重量将会按比例地增加。可以在整天内按合适间隔，用一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个子剂量来给予目标剂量。在某些情况下，目标剂量可以隔日给予。可以单位剂型形式给予这些子剂量，每个单位剂型含有例如1至1000 mg或20至500 mg或10至500 mg或1至400 mg的活性组分。
尽管可以单独给予活性组分，但优选以药物组合物形式提供。本发明的组合物包含至少一种上述活性组分以及一或多种其可接受的载体和任选的其它治疗剂。从与组合物的其它成分相容并且不伤害患者的意义上来说，每个载体必须是可接受的。
该药物组合物包括适合于口服、直肠、鼻部、局部(包括透皮、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内和眼内)给予的那些药物组合物。该药物组合物可以方便地存在于单位剂型中，并且可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。这种方法代表本发明的进一步特征，并且包括使活性组分与构成一或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，组合物是如下制备的：使活性组分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀和密切地结合，而后，如果需要的话，使产品成形。
本发明进一步包括上文定义的药物组合物，在这种药物组合物中，本发明的化合物或其可药用盐和另一种治疗剂以试剂盒组件形式分开提供。
适合于透皮给药的组合物可以以适合于与接受者的表皮保持长时间密切接触的分散贴片形式提供。这种贴片合适地含有活性化合物：1)在任选缓冲的水溶液中，或2)溶解和/或分散在粘附剂中，或3)分散在聚合物中。活性化合物的合适浓度大约为1%至25%，优选大约3%至15%。作为一种具体可能性，按照在Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986)中概括描述的电迁移或离子电渗法，活性化合物可以从贴片中递送。
适合于口服给药的本发明药物组合物可以以离散单元形式提供，例如胶囊剂、锭剂、扁囊剂或片剂，每个含有预定数量的活性组分；以粉剂或颗粒剂形式提供；以含水或非水液体中的溶液剂或混悬剂形式提供；或以水包油型液体乳胶或油包水型液体乳胶形式提供。活性组分还可以以丸剂（bolus）、药糖剂或糊剂方式提供。
片剂可以通过任选与一或多种辅助成分进行压缩或模制来形成。压制片可以通过在合适机械中压缩自由流动形式的活性组分(例如粉末或颗粒)来制备，任选与粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮，明胶，羟基丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠，交联的聚乙烯吡咯烷酮，交联的羧甲基纤维素钠)表面活性剂或分散剂混合。模制片可以如下制备：在合适的机械中，将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物进行模压。可以任选将片剂包衣或刻痕，并且可以使用例如不同比例的羟基丙基甲基纤维素进行配制，以便使其中的活性组分缓慢或控制释放，提供所需要的释放特性。片剂也可以任选具有肠溶衣，以便在不同于胃的肠管部分中释放。
适合于口腔局部给予的药物组合物包括：糖锭，其包含活性组分和调味基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)；软锭剂，其包含在惰性基料(例如明胶和丙三醇，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性组分；和漱口药，其包含在合适的液体载体中的活性组分。
适合于阴道给药的药物组合物可以以阴道栓、塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾剂的形式提供。除了活性组分之外，药物组合物还可以含有本领域已知的合适载体。
用于直肠给予的药物组合物可以以栓剂形式提供，其含有合适载体，包括例如可可脂或水杨酸酯，或本领域通常使用的其它物质。栓剂可以方便地如下形成：将活性组合物与软化或融化的载体混合，而后冷却，并在模型中成型。
适合于肠胃外给药的药物组合物包括：水和非水等渗的无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和能够使药物组合物与目标接受者的血液等渗压的溶质；和水和非水的无菌混悬剂，其可以包含悬浮剂和增稠剂；和脂质体或其它微粒系统，可以将其设计成为能够使化合物靶向血液组份或一个或多个器官。药物组合物还可以提供在单位剂量中或多剂量密封容器中，例如安瓿和管瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用之前，只需要邻近使用之前加入无菌的液体载体，例如注射用水。临时性注射溶液剂和混悬剂可以由先前所描述种类的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
单位剂量药物组合物包括含有上文列举的活性组分的日剂量或子剂量、或其合适部分的那些制剂。
应该理解，除了具体提到的上述组分之外，考虑到所述药物组合物的类型，本发明的药物组合物还可以包含本领域的其它常规试剂，例如适合于口服的那些制剂可以进一步包含例如甜味剂、增稠剂和调味剂。
使用可以获得的起始原料、试剂和常规合成步骤，本发明的化合物可以按照下列反应路线和实施例或其变体来制备。在这些反应中，还可以使用本领域普通技术人员已知的变体。
可以利用本领域技术人员已知的方法，包括公开在WO2006/116724中的方法，制备(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
反应路线1
反应路线2
反应路线3
反应路线4
反应路线5
下列实施例目的只是举例说明，并不是想以任何方式来限制本发明的范围。
制备1：(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺钠盐(化合物1b，反应路线2)
a)2-甲基-3-[(苯基甲基)氧基]-4H-吡喃-4-酮(化合物P-2)的合成
向在14.0升MeCN中的2000 g化合物P-1(1.0 eq)的浆液中加入2848 g苄基溴(1.05 eq)和2630 g K2CO3(1.2 eq)。在80℃将该混合物搅拌5小时，并冷却至13℃。过滤沉淀，并用5.0升MeCN洗涤。浓缩滤液，并将3.0升THF加入到残余物中。将THF溶液浓缩，得到3585 g粗品化合物P-2油。不用进一步纯化，可以在下一步中使用化合物P-2。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.60(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.4-7.3(m, 5H), 6.37(d, J=5.7 Hz, 1H), 5.17(s, 2H), 2.09(s, 3H)。
b) 2-(2-羟基-2-苯乙基)-3-[(苯基甲基)氧基]-4H-吡喃-4-酮(化合物P-3)的合成
向904 g粗品化合物P-2中加入5.88升THF，并将该溶液冷却至-60℃。在-60℃，用2小时将5.00升1.0M的二(三甲硅烷基胺)锂（在THF中）(1.25 eq)逐滴加入到化合物的溶液中。然后，在-60℃加入509 g苯甲醛(1.2 eq)的800 mL THF溶液，并将该反应混合物在-60℃老化1小时。在2℃以下，将该THF溶液倒入1.21 L浓HCl、8.14升冰水和4.52升EtOAc的混合物中。用2.71升盐水洗涤有机层(两次)，用3.98升EtOAc提取水层。浓缩合并的有机层。向该混合物中加入1.63升甲苯，并浓缩(两次)，提供化合物P-3的甲苯浆液。过滤，用0.90升冷甲苯洗涤，干燥，得到955 g化合物P-3(74%产率，基于化合物P-1)固体。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.62(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.5-7.2(m, 10H), 6.38(d, J=5.7 Hz, 1H), 5.16(d, J=11.4 Hz, 1H), 5.09(d, J=11.4 Hz, 1H), 4.95(dd, J=4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01(dd, J=9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.84(dd, J=4.8, 14.1 Hz, 1H)。
c) 2-[(E)-2-苯基乙烯基]-3-[(苯基甲基)氧基]-4H-吡喃-4-酮(化合物 P-4)的合成
在30℃以下，向882 g化合物P-3(1.0 eq)的8.82升THF溶液中加入416 g Et3N(1.5 eq)和408 g甲磺酰氯(1.3 eq)。确认化合物P-3消失之后，在30℃以下，将440 mL NMP和1167 g DBU(2.8 eq)加入到该反应混合物中，并将该反应混合物老化30分钟。用1.76升16%硫酸中和该混合物，并用1.76升2% Na2SO3水溶液洗涤有机层。浓缩有机层之后，加入4.41升甲苯，并浓缩该混合物(三次)。加入4.67升己烷之后，用冰浴冷却该混合物。过滤，用1.77升己烷洗涤，干燥，提供780 g化合物P-4(94%产率)固体。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.69(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.50-7.25(m, 10H), 7.22(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.03(d, J=16.2 Hz, 1H), 6.41(d, J=5.7 Hz, 1H), 5.27(s, 2H)。
d) 4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-4H-吡喃-2-羧酸(化合物P-5)的合成
在25℃以下，向在2.47升MeCN、2.47升EtOAc和2.47升水中的822 g化合物P-4(1.0 eq)和11.2 g RuCl3·nH2O(0.02 eq)的混合物中加入2310 g NaIO4(4.0 eq)。老化1小时之后，在25℃以下将733 g NaClO2(3.0 eq)加入到该混合物中。老化1小时之后，过滤沉淀，并用8.22升EtOAc洗涤。向该滤液中加入1.64升50% Na2S2O3水溶液、822 mL H2O和630 mL浓HCl。用4.11升EtOAc提取水层，合并有机层，并浓缩。向残余物中加入4升甲苯，浓缩该混合物，并用冰浴冷却。过滤，用1升甲苯洗涤，干燥，提供372 g化合物P-5(56%产率)固体。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.78(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.54-7.46(m, 2H), 7.40-7.26(m, 3H), 6.48(d, J=5.7 Hz, 1H), 5.6(brs, 1H), 5.31(s, 2H)。
e) 1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶羧酸(化合物P-6)的合成
将化合物P-5(1.0 eq)和407 g 3-氨基-丙烷-1,2-二醇(2.5 eq)在1.53升EtOH中的混合物在65℃搅拌1小时，在80℃搅拌6小时。加入18.8g 3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1 eq)(在200 mL EtOH中)之后，将该混合物在80℃搅拌1小时。加入18.8g 3-氨基-丙烷-1,2-二醇(0.1 eq)(在200 mL EtOH中)之后，将该混合物在80℃搅拌30分钟。冷却并加入509 mL水后，浓缩该混合物。向残余物中加入2.54升水和2.54升AcOEt。分离之后，用1.02升EtOAc洗涤水层。在12℃以下，向水层中加入2.03升12%硫酸，得到化合物P-6的晶体。过滤，用1.53升冷水洗涤，干燥，提供576 g化合物P-6(83%产率)固体。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ 7.67(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.5-7.2(m, 5H), 6.40(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 4.2-4.0(m, 1H), 3.9-3.6(m, 2H), 3.38(dd, J=4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27(dd, J=6.0, 10.8 Hz, 1H)。
f) 1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶甲酸甲酯(化合物P-7)的合成
向576 g化合物P-6(1.0 eq：含有5.8%水)的2.88升NMP浆液中加入431 g NaHCO3(3.0 eq)和160 mL甲基碘(1.5 eq)，并在室温下将该混合物搅拌4小时。冷却至5℃后，在10℃以下，将1.71升2N HCl和1.15升20% NaCl水溶液加入到该混合物中，得到化合物7的晶体。过滤，用1.73升水洗涤，干燥，提供507 g化合物P-7(89%产率)固体。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ 7.59(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40-7.28(m, 5H), 6.28(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.21(d, J=5.4 Hz, 1H), 5.12(d, J=10.8 Hz, 1H), 5.07(d, J=10.8 Hz, 1H), 4.83(t, J=5.7 Hz, 1H), 3.97(dd, J=2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.70(dd, J=9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65-3.50(m, 1H), 3.40-3.28(m, 1H), 3.26-3.14(m, 1H)。
g) 1-(2,2-二羟基乙基)-4-氧代-3-[(苯基甲基)氧基]-1,4-二氢-2-吡啶甲酸甲酯(化合物P-8)的合成
向在5.07升MeCN、5.07升水和9.13 g乙酸(0.1 eq)中的507 g化合物P-7(1.0 eq)的混合物中加入390 g NaIO4(1.2 eq)，并在室温下将该混合物搅拌2小时。加入1.52升10% Na2S2O3水溶液之后，将该混合物浓缩，并冷却至10℃。过滤，用水洗涤，干燥，提供386 g化合物P-8(80%产率)固体。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ 7.62(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42-7.30(m, 5H), 6.33(d, J=6.0 Hz, 2H), 6.29(d, J=7.5 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.95-4.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.74(d, J=5.1 Hz, 2H)。
h) (3S,11aR)-3-甲基-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,11,11a-四氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-5,7-二酮(化合物P-9)的合成
将在3.20升MeOH中的320 g化合物P-8(1.0 eq)的混合物加热溶解之后，将溶液浓缩。向残余物中加入1.66升MeCN、5.72 mL乙酸(0.1 eq)和82.6 g(S)-2-氨基-丙-1-醇(1.1 eq)，并将该混合物加热至70℃，在70℃搅拌4小时，浓缩。向该残余物中加入1.67升2-丙醇，并将该混合物浓缩(两次)。将残余物冷却后，过滤，用500 mL冷的2-丙醇洗涤，干燥，提供167 g化合物P-9(52%产率)固体。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.61-7.55(m, 2H), 7.40-7.20(m, 4H), 6.53(d, J=7.2, 1H), 5.46(d, J=10.5 Hz, 1H), 5.23(d, J=10.2 Hz, 1H), 5.20(dd, J=3.9, 9.6 Hz, 1H), 4.46-4.34(m, 1H), 4.31(dd, J=6.6, 8.7 Hz, 1H), 4.14(dd, J=3.9, 12.3 Hz, 1H), 3.79(dd, J=9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.62(dd, J=6.9, 8.7 Hz, 1H), 1.38(d, J=6.3 Hz, 3H)。
i) (3S,11aR)-8-溴-3-甲基-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,11,11a-四氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-5,7-二酮(化合物P-10)的合成
向156 g化合物P-9(1.0 eq)的780 mL NMP浆液中加入93.6 g NBS(1.1 eq)，并在室温下将该混合物搅拌2.5小时。将该反应混合物加入到3.12升水中。过滤，用8.0升水洗涤，干燥，提供163 g化合物P-10(84%产率)固体。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ 8.37(s, 1H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.42-7.25(m, 3H), 5.34(dd, J=3.6, 9.9 Hz, 1H), 5.18(d, J=10.8 Hz, 1H), 5.03(d, J=10.5 Hz, 1H), 4.53(dd, J=3.6, 12.0 Hz, 1H), 4.40-4.20(m, 2H), 3.99(dd, J=9.9, 11.7 Hz, 1H), 3.64(dd, J=5.7, 8.1 Hz, 1H), 1.27(d, J=6.3 Hz, 3H)。
j) (3s,11as)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(化合物P-11)的合成
在一氧化碳氛围中，在90℃，将163 g化合物P-10(1.0 eq)、163 mL i-Pr2NEt(2.5 eq)、68.4 mL 2,4-二氟苄胺(1.5 eq)和22.5 g Pd(PPh3)4(0.05 eq)在816 mL DMSO中的混合物搅拌7小时。冷却，除去沉淀，用50 mL DMSO洗涤和加入11.3 g Pd(PPh3)4(0.025 eq)后，将该反应混合物在90℃、在一氧化碳氛围中再次搅拌2小时。冷却，除去沉淀并加入2.0升AcOEt和2.0升水后，用1.0升1N HCl水溶液和1.0升水(两次)洗涤有机层，用1.0升AcOEt提取水层。合并有机层，浓缩。对残余物进行硅胶柱层析，提供184 g化合物P-11(96%产率)泡沫体。1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 10.38(t, J=6.3 Hz, 1H), 8.39(s, 1H), 7.75-7.25(m, 7H), 6.90-6.70(m, 2H), 5.43(d, J=10.2 Hz, 1H), 5.24(d, J=10.2 Hz, 1H), 5.19(dd, J=3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.63(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.50-4.25(m, 3H), 3.86(dd, J=9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.66(dd, J=6.9, 8.4 Hz, 1H), 1.39(d, J=6.0 Hz, 3H)。
k) (3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(化合物1a)的合成
在氢气氛围下，将184 g化合物P-11(1.0 eq)和36.8 g 10%Pd-C在3.31升THF和0.37升MeOH中的混合物搅拌3小时。过滤沉淀(Pd-C)，用THF/MeOH(9/1)洗涤并加入36.8 g 10% Pd-C后，在氢气氛围下将该混合物搅拌20分钟。过滤沉淀(Pd-C)并用THF/MeOH(9/1)洗涤后，浓缩滤液。将200 mL AcOEt加入到残余物中之后，过滤，得到化合物1a的粗品固体。合并沉淀，并用4.0升CHCl3/MeOH(5/1)提取。浓缩CHCl3/MeOH溶液并将250 mL AcOEt加入到残余物中之后，过滤，得到化合物1a的粗品固体。将粗品固体合并，并加热溶于8.2升MeCN/H2O(9/1)中。过滤后，浓缩滤液。向残余物中加入1.5升EtOH，并将该混合物浓缩(三次)。将残余物冷却后，过滤，干燥，提供132 g化合物1a(88%产率)固体。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ 11.47(brs, 1H), 10.31(t, J=6.0 Hz, 1H), 8.46(s, 1H), 7.40(td, J=8.6, 6.9 Hz, 1H), 7.24(ddd, J=2.6, 9.4, 10.6, 1H), 7.11-7.01(m, 1H), 5.39(dd, J=4.1, 10.4 Hz, 1H), 4.89(dd, J=4.2, 12.3 Hz, 1H), 4.55(d, J=6.0 Hz, 2H), 4.40(dd, J=6.8, 8.6 Hz, 1H), 4.36-4.22(m, 1H), 4.00(dd, J=10.2, 12.3 Hz, 1H), 3.67(dd, J=6.7, 8.6 Hz, 1H), 1.34(d, J=6.3 Hz, 3H)。
l) (3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺钠盐(化合物1b)的合成
将16.0 g化合物1a(1.0 eq)在2.56升EtOH和0.64升水中加热溶解之后，过滤，并在75℃将39 mL 1N NaOH水溶液(1.0 eq)加入到该溶液中。将该溶液逐渐地冷却至室温。过滤，用80mL EtOH洗涤，干燥，提供13.5 g化合物1b(80%产率)固体。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ 10.73(t, J=6.0 Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.25-7.16(m, 1H), 7.07-6.98(m, 1H), 5.21(dd, J=3.8, 10.0 Hz, 1H), 4.58(dd, J=3.8, 12.1 Hz, 1H), 4.51(d, J=5.4 Hz, 2H), 4.30-4.20(m, 2H), 3.75(dd, J=10.0, 12.1 Hz, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 1.27(d, J=6.1 Hz, 3H)。
实施例1： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基甲基碳酸酯。
a) 氯甲基甲基碳酸酯
将氯甲基氯碳酸酯(3 mL，33.7 mmol)溶于二氯甲烷(10 mL)中，并冷却至0℃。逐滴加入甲醇(1.36 mL，33.7 mmol)，而后逐滴加入吡啶(2.73 mL，33.7 mmol)。将该白色悬浮液在0℃搅拌，升温至室温，并搅拌14小时。将该悬浮液用水淬灭，用枸橼酸水溶液稀释，用二氯甲烷提取，用碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到氯甲基甲基碳酸酯澄清的无色油。1H NMR(CDCl3)δ 5.72(s, 2 H), 3.96(s, 3 H)。
b)      碘甲基甲基碳酸酯
将氯甲基甲基碳酸酯(2.05 g，16.46 mmol)溶于丙酮中，加入碘化钠(3.70 g，24.69 mmol)，并在40℃将该反应加热15小时。将该黄色悬浮液冷却至室温，减压浓缩，用水和硫代硫酸钠水溶液稀释，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到碘甲基甲基碳酸酯澄清的黄色油。1H NMR(CDCl3)δ  5.92(s, 2 H), 3.93(s, 3 H)。
c)      {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基甲基碳酸酯
将1b(30 mg，0.070 mmol)和碳酸钾(29 mg，0.209 mmol)悬浮在水中，加入四丁基硫酸氢铵(24 mg，0.070 mmol)，而后加入二氯甲烷。搅拌5分钟，得到澄清的双相溶液。加入碘甲基甲基碳酸酯(19.5 mg，0.091 mmol)的二氯甲烷溶液。搅拌3小时，反应完成。用水、二氯甲烷稀释该反应，用二氯甲烷提取，用碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，用硅胶色谱纯化(1-12%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 10.21(m, 1 H), 8.44,(s, 1 H), 7.32(m, 1 H), 6.80(m, 2 H), 5.88(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.79(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.31(m, 1 H), 4.49(d, J=6 Hz, 2 H), 4.43-4.32(m, 3 H), 3.92(m, 1 H), 3.81(s, 3 H), 3.67(m, 1 H), 1.39(d, J=6.4 Hz, 3 H)。ES+ MS:  494(M+1)。
实施例2： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(甲氧基)乙基碳酸酯
使用与实施例1所描述方法类似的方法，由碘甲基2-(甲氧基)乙基碳酸酯(122 mg，0.468 mmol)、1b(50 mg，0.117 mmol)、碳酸钾(48 mg，0.351 mmol)和四丁基硫酸氢铵(40 mg，0.117 mmol)制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 10.20(m, 1 H), 8.42(s, 1 H), 7.34(m, 1 H), 6.80(m, 2 H), 5.94(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.87(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.30(dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 4.59(m, 2 H), 4.43-4.29(m, 5 H), 3.92(m, 3 H), 3.70-3.61(m, 3 H), 3.36(s, 3 H), 1.40(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS:  538(M+1)。
实施例3： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基1-甲基乙基碳酸酯
使用与实施例1所描述方法类似的方法，由碘甲基1-甲基乙基碳酸酯(140 mg，0.574 mmol)、1b(50 mg，0.117 mmol)、碳酸钾(48 mg，0.351 mmol)和四丁基硫酸氢铵(40 mg，0.117 mmol)制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 10.29(m, 1 H), 8.44(s, 1 H), 7.29(m, 1 H), 6.77(m, 2 H), 5.84(s, 2 H), 5.27(dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.88(m, 1 H), 4.56(m, 2 H), 4.40-4.29(m, 3 H), 3.89(m, 1 H), 3.65(m, 1 H), 1.37(d, J=6.4 Hz,  3 H)1.26(m, 6 H)。ES+ MS:  522(M+1)。
实施例4： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基碳酸酯
使用与实施例1所描述方法类似的方法，由碘甲基2-{[2-(甲氧基)乙基]氧基}乙基碳酸酯(57 mg，0.187 mmol)、1b(40 mg，0.094 mmol)、碳酸钾(39 mg，0.281 mmol)和四丁基硫酸氢铵(32 mg，0.094 mmol)制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 10.21(m, 1 H), 8.44(, s, 1 H), 7.32(m, 1 H), 6.81(m, 2 H), 5.93(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.83(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.30(dd, J=10, 3.6 Hz, 1 H), 4.59(m, 2 H), 4.43-4.27(m, 5 H), 3.93(m,1 H), 3.77-3.61(m, 5 H), 3.52(m, 2 H), 3.35(s, 3 H), 1.38(d, J=6.4 Hz, 3 H)。ES+ MS:  582(M+1)。
实施例5： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-羟乙基碳酸酯
a) {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-[(苯基甲基)氧基]乙基碳酸酯
使用与实施例1所描述方法类似的方法，由碘甲基2-[(苯基甲基)氧基]乙基碳酸酯(126 mg，0.374 mmol)、1b(80 mg，0.187 mmol)、碳酸钾(78 mg，0.562 mmol)和四丁基硫酸氢铵(64 mg，0.187 mmol)制备苄基保护的衍生物。1H NMR(CDCl3)δ 10.21(m, 1 H), 8.45(s, 1 H), 7.34-7.25(m, 6 H), 6.78(m, 2 H), 5.92(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.82(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.26(dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 4.57-4.52(m, 4 H), 4.44-4.23(m, 5 H), 3.84(m, 1 H), 3.71(m, 2 H), 3.60(m, 1 H), 1.33(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 614(M+1)。
b)      {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-羟乙基碳酸酯
将步骤(a)的中间体(97 mg，0.158 mmol)溶于甲醇中，并在氮气氛围下加入10 w.t.%钯/碳(97 mg)。将该混合物在50 psi氢气中搅拌14小时，通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.12(m, 1 H), 8.43(s, 1 H), 7.34(m, 1 H), 6.82(m, 2 H), 6.02(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.90(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.29(dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 4.67-4.52(m, 3 H), 4.40-4.35(m, 3 H), 4.23(m, 1 H), 4.01-3.92(m, 2 H), 3.79(m, 1 H), 3.71-3.63(m, 2 H), 1.41(d, J=5.6 Hz, 3 H)。ES+ MS:  524(M+1)。
实施例6： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(膦酰氧基)乙基碳酸酯单钠盐。
a) {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-({二[(苯基甲基)氧基]磷酰基}氧基)乙基碳酸酯
在室温下，将N,N-二异丙基氨基-亚磷酸（phosphoramidite）二苄基酯加入到{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-羟乙基碳酸酯(49.4 mg，0.094 mmol)和四唑(79 mg，1.13 mmol)的二氯甲烷混合物中，并搅拌3小时。加入另外的N,N-二异丙基-氨基亚磷酸二苄基酯（phosphoramidite）(0.08 mL)，并在室温将该混合物搅拌14小时。将该反应在冰-水浴中冷却，小心地加入m-CPBA(130 mg，0.755 mmol)，并将该混合物搅拌30分钟，终止冰浴冷却。加入硫代硫酸钠溶液，并用二氯甲烷提取该混合物，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶色谱纯化，得到标题化合物无色残余物。1H NMR(CDCl3)δ10.17(m, 1 H), 8.28(s, 1 H), 7.35-7.23(m, 11 H), 6.78(m, 2 H), 5.95(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.89(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.20(dd, J=10, 3.6 Hz, 1 H), 5.03-4.60(m, 3 H), 4.58(m, 1 H), 4.45-4.12(m, 5 H), 3.73(m, 1 H), 3.58(m, 1 H), 1.30(d, J=6.4 Hz, 3 H)。ES+ MS:  784(M+1)。
b)      {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(膦酰氧基)乙基碳酸酯
将步骤a的中间体(26 mg，0.033 mmol)溶于甲醇中，加入10 w.t.%钯/碳(26 mg)，并在1 atm氢气氛围下搅拌该反应30分钟。通过硅藻土过滤该混合物，减压浓缩，得到标题化合物白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.26(m, 1 H), 8.58(s, 1 H), 7.40(m, 1 H), 7.21(m, 1 H), 7.06(m, 1 H), 5.79(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.33(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.36(dd, J=9.6, 3.2 Hz, 1 H), 4.82(m, 1 H), 4.53(m, 2 H), 4.34-4.16(m, 4 H), 4.08-3.94(m, 3 H), 3.63(m, 1 H), 1.25(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS:  604(M+1)。
c)      {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(膦酰氧基)乙基碳酸酯单钠盐
在0℃，将氢氧化钠(0.44 mL，0.44 mmol，1N水溶液)逐滴加入到如步骤b所述制备的{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(膦酰氧基)乙基碳酸酯(266 mg，0.441 mmol)的乙醇溶液中，并搅拌该混合物1小时，终止冰浴冷却。用二乙醚研磨该混合物，真空过滤收集固体，得到标题化合物橙色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.27(m, 1 H), 8.58(s, 1 H), 7.42(m, 1 H), 7.24(m, 1 H), 7.07(m, 1 H), 5.78(m, 1 H), 5.63(m, 1 H), 5.39(m, 1 H), 4.80(m, 1 H), 4.54(m,2H), 4.32-4.06(m, 4 H), 3.80-3.60(m, 3 H), 3.40(m, 1 H, under DMSO), 1.26(d, J=5.2 Hz, 3 H)。 ES+ MS:  604(M+1)。
实施例7： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-羟基丙基碳酸酯
a) {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-[(苯基甲基)氧基]丙基碳酸酯
按照实施例1，由1b(1.00 g，2.34 mmol)、碘甲基3-[(苯基甲基)氧基]丙基碳酸酯(3.24 g，9.25 mmol)、碳酸钾(1.97 g，14.3 mmol)和四丁基硫酸氢铵(1.30 g，3.83 mmol)制备标题化合物，产率95%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 10.18(t, J=5.7 Hz, 1 H), 8.37(s, 1 H), 7.35-7.20(m, 6 H), 6.83-6.72(m, 2 H), 5.92(d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.83(d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.25(dd, J=9.9, 3.8 Hz, 1 H), 4.65-4.50(m, 2 H), 4.46(s, 2 H), 4.37-4.22(m, 5 H), 3.86(dd, J=12.2, 10.0 Hz, 1 H), 3.62(dd, J=8.5, 6.9 Hz, 1 H), 3.55(t, J=6.2 Hz, 2 H), 2.04 - 1.92(m, 2 H), 1.34(d, J=6.2 Hz, 3 H); ES+ MS: 628(M+1)。
b)      {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-羟基丙基碳酸酯
在55 psi下，在10%钯/炭(1.0 g，Degussa类型)的存在下，对步骤a的中间体(1.35 g，2.15 mmol)在40mL 1:1的THF/MeOH中的溶液进行氢化。3小时之后，用氮气吹扫反应容器，通过硅藻土过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至干，得到白色固体。将该物质悬浮在10 mL乙酸乙酯中，搅拌，同时加入大约60 mL己烷。将得到的白色悬浮液在室温下搅拌过夜。通过真空过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物(1.09 g，94%)松散的白色固体。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ  ppm 10.14(t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.41(s, 1 H), 7.36-7.27(m, 1 H), 6.84-6.73(m, 2 H), 5.93(d, J=6.7 Hz, 1 H), 5.85(d, J=6.7 Hz, 1 H), 5.27(dd, J=9.9, 3.7 Hz, 1 H), 4.65-4.51(m, 2 H), 4.45-4.25(m, 5 H), 3.91(dd, J=12.1, 10.1 Hz, 1 H), 3.74(t, J=5.8 , 2 H), 3.65(dd, J=8.1, 6.8 Hz, 1 H), 1.96-1.83(m, 2 H), 1.37(d, J=6.0 Hz, 3 H); ES+ MS: 538(M+1)。
实施例8：{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-(膦酰氧基)丙基碳酸酯单钠盐
a) {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-({二[(苯基甲基)氧基]磷酰基}氧基)丙基碳酸酯
按照实施例8，使用四唑(0.313 g，4.47 mmol)、N,N-二异丙基-氨基亚磷酸二苄基酯（phosphoramidite）(0.771 g，2.23 mmol)和m-CPBA(0.642 g，3.72 mmol)，{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-羟基丙基碳酸酯(0.400 g，0.744 mmol)转变为标题化合物，产率93%。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ  ppm 10.17(t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.33(s, 1 H), 7.37-7.24(m, 11 H), 6.83-6.72(m, 2 H), 5.92(d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.85(d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.21(dd, J=9.9, 3.7 Hz, 1 H), 5.05 - 4.92(m, 4 H), 4.65-4.51(m, 2 H), 4.40-4.01(m, 7 H), 3.80(dd, J=12.1, 10.1 Hz, 1 H), 3.59(dd, J=8.6, 7.0 Hz, 1 H), 2.09 - 1.88(m, 2 H), 1.31(d, J=6.2 Hz, 3 H); ES+ MS: 798(M+1)。
b)      {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-(膦酰氧基)丙基碳酸酯
在35 psi下，在10%钯/碳(100 mg)的存在下，对步骤a的中间体(0.544 g，0.682 mmol)的40 mL甲醇溶液进行氢化。3小时之后，用氮气吹扫反应容器，通过硅藻土过滤除去催化剂，减压浓缩滤液至干，得到标题化合物(0.399 g，95%)白色泡沫体。1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ  ppm  8.51(s, 1 H), 7.43 - 7.35(m, 1H), 6.98-6.84(m, 2 H), 5.79(d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.68(d, J=6.7 Hz, 1 H), 5.38(dd, J=9.9, 3.7 Hz, 1 H), 4.65(dd, J=12.4, 3.7 Hz, 1 H), 4.58(s, 2 H), 4.41-4.30(m, 2 H), 4.28-4.16(m, 2 H), 4.08 - 3.97(m, 3 H), 3.72 - 3.63(m, 1 H), 2.07 - 1.88(m, 2 H), 1.35(d, J=5.9 Hz, 3 H); ES+ MS: 618(M+1)。
c)      {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基3-(膦酰氧基)丙基碳酸酯单钠盐
向步骤b的中间体(0.389 g，0.630 mmol)在25 mL水中的搅拌悬浮液中加入碳酸氢钠(53 mg，0.630 mmol)(溶于3 mL水中)。将固体慢慢地溶解，得到微混浊的浅黄色溶液。通过硅藻土过滤水溶液，并通过旋转蒸发将滤液浓缩至大约10 mL。然后搅拌该溶液，同时用10分钟通过加液漏斗逐滴加入50 mL EtOH。产生白色悬浮液，将其在室温下搅拌1小时。过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物(0.27 g，67%)白色粉末。1H NMR(400 MHz, D2O)δ ppm 8.33(s, 1 H), 7.24-7.13(m, 1 H), 6.84-6.71(m, 2 H), 5.62(d, J=6.9 Hz, 1 H), 5.41(d, J=6.9 Hz, 1 H), 5.33(dd, J=10.1, 3.7 Hz, 1 H), 4.52(dd, J=12.4, 3.6 Hz, 1 H), 4.38(s, 2 H), 4.32-4.19(m, 2 H), 4.16-4.03(m, 2 H), 3.98(dd, J=11.8, 10.6 Hz, 1 H), 3.76-3.58(m, 3 H), 1.84-1.71(m, 2 H), 1.19(d, J=6.0 Hz, 3 H); ES+ MS: 618(M+1)。
实施例9： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基4-硝基苯基碳酸酯
a) 氯甲基4-硝基苯基碳酸酯
在0℃，将N-甲基吗啉(1.24 mL，11.24 mmol)逐滴加入到4-硝基苯酚(1.56 g，11.24 mmol)的二氯甲烷溶液中，而后逐滴加入氯甲基氯碳酸酯(1 mL，11.24 mmol)，并在室温将该混合物搅拌14小时。将该反应用柠檬酸液稀释，用二氯甲烷提取，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，得到标题化合物黄色油。1H NMR(CDCl3)δ  8.29(m, 2 H), 7.40(m, 2 H), 5.82(s, 2 H)。
b)      碘甲基4-硝基苯基碳酸酯
将氯甲基4-硝基苯基碳酸酯(2.47 g，10.67 mmol)、碘化钠(1.76 g，11.73 mmol)悬浮在丙酮中，并在45℃加热过夜。将该黄色悬浮液冷却至室温，减压浓缩，用水和硫代硫酸钠水溶液稀释，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物澄清的黄色油。1H NMR(CDCl3)δ 8.30(dd, J=7.2, 2.4 Hz, 2 H), 7.42(dd, J=6.8, 2 Hz, 2 H), 6.06(s, 2 H)。
c)      {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基4-硝基苯基碳酸酯
利用类似于实施例1步骤c所描述的方式，由(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺钠盐(50 mg，0.117 mmol)、碘甲基4-硝基苯基碳酸酯(76 mg，0.234 mmol)、碳酸钾(49 mg，0.351 mmol)和四丁基硫酸氢铵(40 mg，0.117 mmol)制备硝基苯基碳酸酯衍生物。以不纯混合物形式分离化合物，其不用进一步纯化就可以继续使用。1H NMR(CDCl3)δ 10.17(m, 1 H), 8.16(s, 1 H), 8.28(m, 2 H), 7.52(m, 2 H), 7.34(m, 1 H), 6.79(m, 2 H), 6.04(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.59(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.32(dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.60(m, 2 H), 4.45-4.36(m, 3 H), 3.95(m, 1 H), 3.71(m, 1 H), 1.40(d, J=5.6 Hz, 3 H)。ES+ MS:  601(M+1)。
实施例10： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-吡啶基甲基碳酸酯
向{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基4-硝基苯基碳酸酯(88 mg，0.146 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中加入2-吡啶基甲醇(0.01 mL，0.146 mmol)、三乙胺(0.06 mL，0.439 mmol)和DMAP(18 mg，0.146 mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌3小时。进行标准水溶液处理，而后用反相HPLC纯化，得到标题化合物TFA盐，将其悬浮在二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶色谱纯化，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.16(m, 1 H), 8.53(d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.38(s, 1 H), 7.65(m, 1 H), 7.46(d, J=8 Hz, 1 H), 7.32(m, 1 H), 7.19(m, 1 H), 6.76(m, 2 H), 5.97(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.87(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.31-5.25(m, 3 H), 4.56(m, 2 H), 4.37-4.24(m, 3 H), 3.89(m, 1 H), 3.64(m, 1 H), 1.34(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS:  571(M+1)。
实施例11： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基碳酸酯
用与实施例10所描述方法相似的方法，由{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基4-硝基苯基碳酸酯(50 mg，0.83 mmol)、1-(2-羟乙基)-2-吡咯烷酮(9 μL，0.083 mmol)、三乙胺(35 μL，0.250 mmol)和DMAP(10 mg，0.083 mmol)制备标题化合物。用硅胶色谱和反相HPLC纯化，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.28(m, 1 H), 8.45(s, 1 H), 7.32(m, 1 H), 6.80(m, 2 H), 5.93(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.80(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.28(dd, J=10, 3.6 Hz, 1 H), 4.64-4.23(m, 8 H), 3.94(m, 1 H), 3.68-3.50(m, 4 H), 2.42(t, J=8 Hz, 2 H), 2.02(m, 2 H), 1.37(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS:  591(M+1)。
实施例12： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(4-吗啉基)乙基碳酸酯盐酸盐
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(4-吗啉基)乙基碳酸酯盐酸盐
用与实施例10所描述方法相似的方法，由{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基4-硝基苯基碳酸酯(121 mg，0.202 mmol)、2-(4-吗啉基)乙醇(过量)、三乙胺(0.08 mL，0606 mmol)和DMAP(50 mg，0.400 mmol)制备标题化合物。用硅胶色谱和反相HPLC纯化，而后用碳酸氢钠水溶液洗涤，得到标题化合物白色固体。将上述制备的中间体(33 mg，0.056 mmol)溶于乙醇中，并在冰-水浴中冷却。逐滴加入1当量（normal）盐酸溶液(0.06 mL)，并在室温下搅拌该反应3小时。将该混合物冷却至0℃，并用二乙醚研磨，通过真空过滤收集固体。用甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯混合物进行重结晶，得到标题化合物白色结晶固体。1H NMR(methanol-d 4/ CDCl3)δ 10.17(m, 1 H), 8.31(s, 1 H), 7.27(m, 1 H), 6.77(m, 2 H), 5.98(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.72(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.24(dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.70-4.35(m, 8 H), 4.11-3.90(m, 3 H), 3.65(m, 1 H), 3.45-3.32(m, 3 H), 3.06(m, 1 H), 2.70-2.50(m, 3 H), 1.32(d, J=6.4 Hz, 3 H)。ES+ MS:  593(M+1)。
实施例13： ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸苯甲基酯
使用与实施例1所描述方法类似的方法，由({[(碘甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸苯甲基酯(819 mg，2.34 mmol)、1b(500 mg，1.17 mmol)、碳酸钾(485 mg，3.51 mmol)和四丁基硫酸氢铵(397 mg，1.17 mmol)制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 10.18(m, 1 H), 8.36(s, 1 H), 7.34-7.27(m, 6 H), 6.76(m, 2 H), 5.98(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.85(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.27(dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 5.15(s, 2 H), 4.66(s, 2 H), 4.60(m, 2 H), 4.39-4.23(m, 3 H), 3.88(m, 1 H), 3.64(m, 1 H), 1.35(d, J=6.4 Hz, 3 H)。ES+ MS:  628(M+1)。
实施例14：({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸钠盐
a) ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸
在1 atm氢气氛围下，将({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸苯甲基酯(如实施例17所述制备)(247 mg，0.394 mmol)、10 w.t.%钯-碳(190 mg)在乙酸乙酯/甲醇混合物中搅拌30分钟。通过硅藻土过滤该反应，减压浓缩，得到白色固体。1H NMR(CDCl3)δ10.28(m, 1 H), 8.32(s, 1 H), 7.28(m, 1 H), 6.76(m, 2 H), 5.92(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.86(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.28(dd, J=10, 3.2 Hz, 1 H), 4.55(br s, 4 H), 4.37-4.28(m, 3 H), 3.91(m, 1 H), 3.63(m, 1 H), 3.35(m, 1 H), 1.34(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 538(M+1)。
b)      ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸钠盐
将按照步骤(a)所述制备的固体(200 mg，0.372 mmol)溶于二噁烷中，并在冰-水浴中冷却。加入氢氧化钠(0.37 mL，1当量溶液)，除去冰浴，并搅拌该混合物10分钟。减压浓缩，得到标题化合物白色固体。1H NMR(dmso-d 6)δ 10.28(m, 1 H), 8.57(s, 1 H), 7.39(m, 1 H), 7.23(m, 1 H), 7.06(m, 1 H), 5.74(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.60(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.39(dd, J=10, 3.6 Hz, 1 H), 4.80(dd, J=12, 3.6 Hz, 1 H), 4.53(d, J=6 Hz, 2 H), 4.32(m, 1 H), 4.22(m, 1 H), 4.08-3.98(m, 3 H), 3.13(m, 1 H), 1.25(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 538(M+1)。
实施例15： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(二甲基氨基)乙基碳酸酯三氟乙酸盐
用与实施例10所描述方法相似的方法，由{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基4-硝基苯基碳酸酯(100 mg，0.167 mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(过量)、三乙胺(0.02 mL，0.167 mmol)和DMAP(20 mg，0.167 mmol)制备标题化合物。用反相HPLC纯化，得到标题化合物白色固体，其包含三氟乙酸盐(得自于流动相中的TFA)。NMR(CDCl3)δ 10.19(m, 1 H), 8.46(s, 1 H), 7.33(m, 1 H), 6.81(m, 2 H), 5.98(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.80(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.27(dd, J=10, 3.6 Hz, 1 H), 4.65-4.33(m, 7 H), 4.60(m, 1 H), 3.66(m, 1 H), 3.46(m, 2 H), 2.92(m, 6 H), 1.35(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 551(M+1)。
实施例16： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-氧代-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-哌嗪基}乙基碳酸酯二盐酸盐
{[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-氧代-2-{4-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1-哌嗪基}乙基碳酸酯二-盐酸盐
将({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸(60 mg，0.112 mmol)(如实施例14步骤(a)所述制备)、1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]哌嗪(31 mg，0.167 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.03 mL，0.167 mmol)和HATU(64 mg，0.167 mmol)的混合物在DMF中搅拌1小时。用盐水稀释该混合物，用二氯甲烷提取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。
将得自于步骤(a)的产物溶于最小量的二氯甲烷中，用乙醇稀释，并在冰-水浴中冷却。加入盐酸(0.24 mL，1当量溶液)，并将该反应搅拌15分钟。减压除去一部分二氯甲烷，冷却该混合物，并用二乙醚研磨。通过真空过滤收集得到的固体，得到标题化合物黄色固体。1H NMR(dmso-d 6)δ 10.21(m, 1 H), 8.55(s, 1 H), 7.36(m, 1 H), 7.22(m, 1 H), 7.03(m, 1 H), 5.78(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.61(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.33(dd, J=9.6, 3.2 Hz, 1 H), 4.78(m, 2 H), 4.49(m, 1 H), 4.27(m, 1 H), 4.19(m, 1 H), 3.99(m, 1 H), 3.70-3.10(m, 19 H), 2.62-2.80(m, 2 H), 1.89(br s, 2 H), 1.22(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 703(M+1)。
实施例17：({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸甲酯
使用与实施例1所描述方法类似的方法，由({[(碘甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸甲酯(103 mg，0.374 mmol)、1b(80 mg，0.187 mmol)、碳酸钾(78 mg，0.5621 mmol)和四丁基硫酸氢铵(64 mg，0.187 mmol)制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 10.20(m, 1 H), 8.39(s, 1 H), 7.33(m, 1 H), 6.78(m, 2 H), 6.00(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.88(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.30(dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 4.63-4.58(m, 4 H), 4.43-4.28(m, 4 H), 3.93(m, 1 H), 3.73(s, 2 H), 3.66(m, 1 H), 1.38(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 552(M+1)。
实施例18： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-氧代-2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基碳酸酯盐酸盐
a) {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-氧代-2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基碳酸酯
使用与实施例16步骤(a)所描述方法相似的方法，由({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸(64 mg，0.119 mmol)、(2-吡啶基甲基)胺(0.02 mL，0.179 mL)、N,N-二异丙基乙胺(0.03 mL，0.179 mL)和HATU(69 mg，0.179 mmol)制备标题化合物。用硅胶色谱纯化，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.09(m, 1 H), 8.46(d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.38(s, 1 H), 7.75(m, 1 H), 7.59(m, 1 H), 7.34-7.26(m, 2 H), 7.14(m, 1 H), 6.78(m, 2 H), 6.04(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.87(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.27-5.22(m, 2 H), 4.80-4.52(m, 5 H), 4.32-4.22(m, 3 H), 3.82(m, 1 H), 3.61(m, 1 H), 1.26(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 628(M+1)。
b)      {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-氧代-2-[(2-吡啶基甲基)氨基]乙基碳酸酯盐酸盐
将按照上面步骤(a)所述制备的产物(314 mg，0.500 mmol)溶于二噁烷中，并在冰-水浴中冷却。加入盐酸(0.5 mL，1N)，并在室温下搅拌该混合物15分钟，然后减压浓缩，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.06(m, 1 H), 8.57-8.46(m, 2 H), 8.42(s, 1 H), 8.28(m, 1 H), 7.96(d, J=8 Hz, 1 H), 7.72(m, 1 H), 7.33(m, 1 H), 6.78(m, 2 H), 6.04(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.70(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.31(m, 1 H), 5.09-5.03(m, 2 H), 4.85(m, 1 H), 4.64-4.57(m, 2 H), 4.47(m, 2 H), 4.27(m, 2 H), 3.71-3.67(m, 3 H), 1.32(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 628(M+1)。
实施例19： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基碳酸酯
利用与实施例10所描述方法相似的方法，由{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基4-硝基苯基碳酸酯(200 mg，0.333 mmol)、2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙醇(过量)、三乙胺(0.05 mL，0.333 mmol)和DMAP(41 mg，0.333 mmol)制备标题化合物。用反相HPLC纯化，得到三氟乙酸盐。将分离的固体溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，得到标题化合物白色固体。将产物(70 mg，0.116 mmol)悬浮在EtOH中，并放入冰-水浴中。加入盐酸(0.23 mL，1N)，并搅拌该反应30分钟，终止冰浴冷却。用二乙醚研磨该混合物，并通过真空过滤收集所形成的固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.15(br s, 1 H), 8.42(s, 1 H), 7.31(m, 1 H), 6.77(m, 2 H), 6.00(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.76(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.25(br s, 1 H), 4.67-4.05(m, 8 H), 3.80-3.30(m, 11 H), 2.83(br s, 3 H), 1.35(br s, 3 H)。ES+ MS: 606(M+1)。
实施例20： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-2-氧代乙基碳酸酯三氟乙酸盐
使用与实施例16步骤(a)所描述方法相似的方法，由({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸(59 mg，0.110 mmol)、[2-(4-吗啉基)乙基]胺(0.02 mL，0.165 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.03 mL，0.65 mmol)和HATU(63 mg，0.165 mmol)制备标题化合物。用硅胶色谱和反相HPLC纯化，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.11(m, 1 H), 8.51(s, 1 H), 8.32(m, 1 H), 7.31(m, 1 H), 6.78(m, 2 H), 6.02(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.49(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.31(dd, J=10, 4 Hz, 1 H), 4.68-4.53(m, 4 H), 4.44-4.32(m, 4 H), 4.06(m, 1 H), 3.93-3.46(m, 8 H), 3.23(m, 2 H), 2.86(m, 2 H), 1.34(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 650(M+1)。
实施例21： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-{[4-(二甲基氨基)丁基]氨基}-2-氧代乙基碳酸酯三氟乙酸盐
使用与实施例16步骤(a)所描述方法相似的方法，由({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸(60 mg，0.112 mmol)、N-甲基-1,4-丁二胺(16 mg，0.134 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.03 mL，0.167 mmol)和HATU(64 mg，0.167 mmol)制备标题化合物。用反相HPLC纯化，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.23(br s, 1 H), 10.04(m, 1 H), 8.50(s, 1 H), 7.84(m, 1 H), 7.32(m, 1 H), 6.79(m, 2 H), 6.00(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.89(m, 2 H), 5.47(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.37(dd, J=10, 3.6 Hz, 1 H), 4.71-.431(m, 6 H), 4.04(m, 1 H), 3.68(m, 1 H), 3.52(m, 1 H), 3.02-2.91(m, 3 H), 2.76(m, 5 H), 1.73-1.49(m, 4 H), 1.35(d, J=5.6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 636(M+1)。
实施例22： {[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-{[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}-2-氧代乙基碳酸酯
使用与实施例16步骤(a)所描述方法相似的方法，由({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸(63 mg，0.112 mmol)、[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺(0.02 mL，0.176 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.03 mL，0.176 mmol)和HATU(67 mg，0.176 mmol)制备标题化合物。用硅胶色谱纯化，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.04(m, 1 H), 8.16(s, 1 H), 7.54(m, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.30(m, 1 H), 6.94(s, 1 H), 6.87(s, 1 H), 6.77(m, 2 H), 6.00(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.65(d, J=6.8 Hz, 1 H), 5.31-5.25(m, 2 H), 4.62-4.41(m, 4 H), 4.31(m, 1 H), 4.19(m, 1 H), 4.01-3.29(m, 3 H), 3.02(m, 1 H), 3.36(m, 1 H), 3.03(m, 1 H), 1.97(m, 2 H), 1.28(d, J=6.4 Hz, 3 H)。ES+ MS:645(M+1)。
实施例23： ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸2-吡啶基甲基酯三氟乙酸盐
将({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸(如实施例16步骤(a)所述制备)(37 mg，0.069 mmol)、2-吡啶基甲醇(0.01 mL，0.104 mmol)、DMAP(8 mg，0.069 mmol)、DCC(21 mg，0.103 mmol)在二氯甲烷中搅拌8小时。加入水，并用二氯甲烷提取该混合物，用碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶色谱和反相HPLC纯化，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.31(m, 1 H), 8.79(d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.45(s, 1 H), 8.09(m, 1 H), 7.99-7.59(m, 2 H), 7.31(m, 1 H), 6.78(m, 2 H), 5.97(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.83(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.46(s, 2 H), 5.30(m, 2 H), 4.74(s, 1 H), 4.60(m, 2 H), 4.41-4.31(m, 3 H), 3.92(m, 1 H), 3.65(m, 1 H), 1.35(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 629(M+1)。
实施例24： ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸2-(4-吗啉基)乙基酯
使用与实施例23所描述方法类似的方法，由({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸(78 mg，0.145 mmol)、2-(4-吗啉基)乙醇(0.02 mL，0.145 mmol)、DMAP(18 mg，0.145 mmol)和DCC(45 mg，0.218 mmol)制备标题化合物。用反相HPLC纯化，得到标题化合物白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.19(m, 1 H), 8.43(s, 1 H), 7.32(m, 1 H), 6.76(m, 2 H), 5.98(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.76(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.30(dd, J=10, 3.6 Hz, 1 H), 4.68-4.50(m, 6 H), 4.43-4.31(m, 3 H), 3.9-3.90(m, 4 H), 3.70-3.41(m, 4 H), 3.31(m, 2 H), 2.93(m, 2 H), 1.35(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 651(M+1)。
实施例25： ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3] 唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯盐酸盐
a) ({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸2-(二甲基氨基)乙基酯
使用与实施例23所描述方法类似的方法，由({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)乙酸(77 mg，0.144 mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(0.01 mL，0.144 mmol)、DMAP(18 mg，0.145 mmol)和DCC(45 mg，0.218 mmol)制备标题化合物。用反相HPLC纯化，得到标题化合物白色固体三氟乙酸盐。将以此方式分离的物质合并，溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，得到残余物形式的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ 10.18(m, 1 H), 8.42(s, 1 H), 7.30(m, 1 H), 6.78(m, 2 H), 5.95(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.82(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.29(m, 1 H), 4.63(s, 2 H), 4.55(m, 2 H), 4.43-4.28(m, 3 H), 4.21(m, 2 H), 3.91(m, 1 H), 3.63(m, 1 H), 2.55(m, 2 H), 2.24(s, 6 H), 1.34(d, J=6.4 Hz, 3 H)。
b)      2-(二甲基氨基)乙基({[({[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基)氧基]羰基}氧基)盐酸盐
将按照上面步骤(a)所述制备的产物(173 mg，0.239 mmol)溶于二氯甲烷中，并用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将分离物溶于二噁烷中，在冰-水浴中冷却，加入HCl(0.24 mL，1当量溶液)，并在室温下将该反应搅拌15分钟。减压浓缩该混合物，用乙酸乙酯/二氯甲烷混合物研磨，并通过真空过滤收集固体。1H NMR(CDCl3)δ 10.17(m, 1 H), 8.46(s, 1 H), 7.31(m, 1 H), 6.78(m, 2 H), 5.94(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.77(d, J=6.4 Hz, 1 H), 5.32(m, 1 H), 4.74-4.34(m, 9 H), 4.02(m, 1 H), 3.65(m, 1 H), 3.39(m, 2 H), 2.82(s, 6 H), 1.34(d, J=6 Hz, 3 H)。ES+ MS: 609(M+1)。
实施例26：大鼠药物动力学
使禁食的雄性CD大鼠接受实施例12的化合物(口服混悬剂剂量(5 mg母体同等物/kg，在0.1%羟丙基甲基纤维素/0.1% Tween-80中)，通过口腔填喂针头给予)。在给予剂量之后24小时的规定时间间隔的时候，从通过手术植入的股静脉管中取出血样(每个0.2 mL)；所有的样品使用EDTA处理的注射器抽取。将每个血样与0.02 mL蛋白酶抑制剂溶液[e-氨基-n-己酸，苯甲酰胺HCl，和4-(2-氨乙基)苯磺酰氟HCl/水]合并，以便抑制前体药物体表外转化为母体，旋转，混合，离心(4000 x g，4℃，20分钟)，采集血浆。通过LC/MS/MS分析来测定血浆样品中的前体药物和母体浓度。使用非分区分析方法(WinNonlin Professional 4.1)，估算血浆浓度-时间曲线下的面积。 

Claims (18)

1.化合物，所述化合物是{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(4-吗啉基)乙基碳酸酯；
或其可药用盐。
2.化合物，所述化合物是
{[(3S,11aR)-8-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]噁唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-6-基]氧基}甲基2-(4-吗啉基)乙基碳酸酯乙酸盐。
3.按照权利要求1至2的任一项的化合物在制备用于治疗人的HIV感染的药物中的应用。
4.权利要求1至2的任一项所要求的化合物，用于医学治疗。
5.权利要求1至2的任一项所要求的化合物在制备治疗或预防HIV感染的药物中的用途。
6.药物组合物，其包含有效量的按照权利要求1至2任一项的化合物以及可药用载体。
7.按照权利要求6的药物组合物，其是片剂、胶囊剂、液剂或混悬剂形式。
8.按照权利要求1至2任一项的化合物和另一种治疗剂的组合物在制备用于治疗人的HIV感染的药物中的应用。
9.按照权利要求1的化合物的可药用盐。
10.按照权利要求9的化合物的可药用盐，其中可药用盐是钠盐或盐酸盐。
11.按照权利要求9至10的任一项的可药用盐在制备用于治疗人的HIV感染的药物中的应用。
12.权利要求9至10的任一项所要求的可药用盐，用于医学治疗。
13.权利要求9至10的任一项所要求的可药用盐在制备治疗或预防HIV感染的药物中的用途。
14.药物组合物，其包含有效量的按照权利要求9至10任一项的可药用盐以及可药用载体。
15.按照权利要求14的药物组合物，其是片剂、胶囊剂、液剂或混悬剂形式。
16.按照权利要求9至10任一项的可药用盐和另一种治疗剂的组合物在制备用于治疗人的HIV感染的药物中的应用。
17.式P-9的化合物
。
18.式P-10的化合物
。
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