CN101212903A - 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物 - Google Patents

具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物 Download PDF

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CN101212903A CN200680022891.4A CN200680022891A CN101212903A CN 101212903 A CN101212903 A CN 101212903A CN 200680022891 A CN200680022891 A CN 200680022891A CN 101212903 A CN101212903 A CN 101212903A
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Abstract

本发明提供新的如下所示的化合物(I),其具有抗-病毒活性,特别是HIV整合酶抑制活性,及含有相同化合物的药物,特别是抗-HIV药物,以及其制备方法和中间体。化合物(I),其中Z1 为 NR4;R1为氢或低级烷基;X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团,或低级亚烷基或低级亚链烯基,其中杂原子基团可以被插入;R2为任选取代的芳基;R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基等;及R4和Z2部分结合在一起形成环,形成多环化合物,包括如三环或四环化合物。

Description

具有HIV整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物
[0001] [技术领域]
[0002] [0001]
[0003] 本发明涉及具有抗病毒活性的新化合物,详细地说是具有抑制针对HIV整合酶的活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物和含有所述化合物,特别是抗-HIV药物的药用组合物。
[0004] [背景技术]
[0005] [0002]
[0006] 在病毒中,已知人免疫缺陷病毒(HIV),一种逆转录病毒,引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。用于AIDS的治疗剂主要选自一组逆转录酶抑制剂(如,AZT、3TC)和蛋白酶抑制剂(如,茚地那韦),但它们被证实伴有副作用如肾病和出现抗药性病毒。因此,渴望开发具有其它作用机制的抗-HIV药物。
[0007] 另一方面,有报道由于耐药突变体的频繁出现,联合疗法可有效治疗AIDS。逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂在临床上用作抗-HIV药物,然而具有相同作用机制的药物常常显示交叉抗药性或者仅具有附加的活性。因此,需要具有其它作用机制的抗-HIV药物。
[0008] 在以上情况下,HIV整合酶抑制剂的开发集中在具有新的作用机制的抗-HIV药物(参考:专利文件1和2)上。为具有这样的作用机制的抗-HIV药物,已知有氨基甲酰基-取代的羟基嘧啶酮(pyrimidinone)衍生物(参考:专利文件3和4)和氨基甲酰基-取代的羟基吡咯烷酮(pyrrolidione)衍生物(参考:专利文件5)。此外,已提交了关于氨基甲酰基-取代的羟基吡啶酮衍生物的专利申请参考:专利文件6,实施例8)。
[0009] 其它已知的氨基甲酰基吡啶酮衍生物包括5-烷氧基吡啶-3-甲酰胺衍生物和γ-吡喃酮-3-甲酰胺衍生物,其为植物生长抑制剂或除草剂(参考:专利文件7-9)。
[0010] 其它HIV整合酶抑制剂包括含N稠环化合物(参考:专利文件10)。
[专利文件1]WO03/0166275
[专利文件2]WO2004/024693
[专利文件3]WO03/035076
[专利文件4]WO03/035076
[专利文件5]WO2004/004657
[专利文件6]JP专利申请2003-32772
[专利文件7]JP专利公布1990-108668
[专利文件8]JP专利公布1990-108683
[专利文件9]JP专利公布1990-96506
[专利文件10]WO2005/016927
[0021] [发明公开]
[0022] [本发明要解决的问题]
[0023] [0003]
[0024] 需要开发新的整合酶抑制剂。
[0025] [解决问题的方法]
[0026] [0004]
[0027] 本发明人经大量研究发现具有有效的HIV整合酶抑制活性的新的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物。
[0028] 此外,本发明人发现本发明的化合物和含有本发明化合物的药用组合物用作抗病毒药、抗逆转录病毒药、抗-HIV药物、抗-HTLV-1(人T细胞白血病病毒1型)药、抗-FIV(猫免疫缺陷病毒)药或抗-SIV(猴免疫缺陷病毒)药,特别是实现本发明的下示抗-HIV药或抗-AIDS药。
[0029] (1)下式的化合物:
[0030]
[0031] (其中,
[0032] Z1为NR4;
[0033] R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:CO、O、S、SO、SO2、NRa(Ra为氢或低级烷基)、-N=和=N-))、O或CH2;
[0034] Z2为任选取代的低级亚烷基或任选取代的低级亚链烯基,各自可被选自以下的杂原子基团插入:O、S、SO、SO2、NR5(R5为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、羟基或任选取代的氨基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基)、-N=和=N-))、-N=或=N-
[0035] R1为氢或低级烷基;
[0036] X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团,或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子插入;
[0037] R2为任选取代的芳基;
[0038] R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基;
[0039] R4和Z2部分结合在一起形成环,其中化合物(I)由下式(I-1)或(I-11)表示:
[0040]
[0041] (其中,
[0042] A环为任选取代的杂环;
[0043] R14和RX独立为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基)、-N=和=N-)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的杂环低级烷基羰基、任选取代的杂环氧基羰基或任选取代的氨基羰基;
[0044] 虚线表示存在或不存在键,条件是当虚线表示存在键时,RX不存在;
[0045] R1为氢或低级烷基;
[0046] X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子,或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子基团插入;
[0047] R2为任选取代的芳基;
[0048] R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基)
[0049]
[0050] (其中,
[0051] D环为任选取代的杂环;
[0052] R1为氢或低级烷基;
[0053] X为单键,选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子,或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子基团插入;
[0054] R2为任选取代的芳基;
[0055] R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基)),其药学上可接受的盐,或溶剂合物。
[0056] (2)根据以上(1)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R1为氢。
[0057] (3)根据以上(1)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中X为低级亚烷基;R2为苯基或被至少卤素取代的苯基。
[0058] (4)根据以上(1)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R3为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或任选取代的氨基。
[0059] (5)根据以上(1)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R3为氢。
[0060] (6)根据以上(1)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R1为氢或低级烷基;X为低级亚烷基;R2为苯基或被至少卤素取代的苯基;R3为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或任选取代的氨基。
[0061] (7)下式的化合物:
[0062]
[0063] (其中,
[0064] A环为任选取代的杂环;
[0065] R14和RX独立为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基)、-N=和=N-)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的杂环低级烷基羰基、任选取代的杂环氧基羰基或任选取代的氨基羰基;
[0066] 虚线表示存在或不存在键,条件是当虚线表示存在键时,RX不存在;
[0067] R1为氢或低级烷基;
[0068] X为单键、选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子,或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子基团插入;
[0069] R2为任选取代的芳基;
[0070] R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基),其药学上可接受的盐,或溶剂合物。
[0071] (8)根据以上(7)的化合物、其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R1为氢或低级烷基;X为低级亚烷基;R2为苯基或被至少卤素取代的苯基;R3为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或任选取代的氨基。
[0072] (9)根据以上(7)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中虚线表示不存在键。
[0073] (10)根据以上(7)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中RX为氢;R14为氢或任选取代的低级烷基。
[0074] (11)根据以上(7)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为含有1-2杂原子的任选取代的和任选稠合的5-至7-元杂环。
[0075] (12)下式的化合物:
[0076]
[0077] (其中,
[0078] A环为含有1-2杂原子的任选取代的和任选稠合的5-至7-元杂环;
[0079] 由*表示的不对称碳的立体化学代表R-或S-构型,或其混合物;
[0080] R14和RX独立为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基)、-N=和=N-)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的杂环低级烷基羰基、任选取代的杂环氧基羰基或任选取代的氨基羰基;
[0081] R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基),其药学上可接受的盐,或
[0082] R1为氢或低级烷基;
[0083] R独立选自卤素和取代基组S1;
[0084] 取代基组S1(:任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基,或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(其中所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:CO、O、O、S、SO、SO2、NRa(Ra为氢或低级烷基)、-N=和=N-)、低级烷氧基低级烷基、被一-或二-低级烷基任选取代的氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、被一-或二-低级烷基任选取代的氨基甲酰基、任选取代的低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷氧基、羟基低级烷基);
[0085] m为0-3的整数,其药学上可接受的盐,或溶剂合物。
[0086] (13)根据以上(12)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中RX和R14独立为氢或任选取代的低级。
[0087] (14)根据以上(12)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中RX和R14为氢。
[0088] (15)根据以上(12)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R3为氢。
[0089] (16)根据以上(12)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中m为0,或1-3和至少一个R为卤素。
[0090] (17)根据以上(7)或(12)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为以下环中的任何一个:
[0091]
[0092] (其中,R20至R40各自独立为选自取代基组S2的基团,或R20至R40的任何两个基团(其结合于相同的碳原子上)与该碳原子结合在一起,可形成任选取代的碳环(carocyle)或任选取代的杂环,或(R20和R22)、(R23和R24)、(R25和R26)、(R27和R29)、(R30和R31)、(R32和R34)、(R35和R36)、(R37和R38)及(R39和R40)的每一组合与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。
[0093] 取代基组S2:氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的杂环低级烷基羰基、任选取代的杂环氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基,或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基)、-N=和=N-)
[0094] 由*表示的不对称碳的立体化学代表R-或S-构型,或其混合物(18)根据以上(17)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R20至R40各自独立为氢或取代的低级烷基,或R20至R40的任何两个基团(其结合于相同的碳原子上)与该碳原子结合在一起,可形成任选取代的3-至7-元碳环或任选取代的3-至7-元杂环,或(R20和R22)、(R23和R24)、(R25和R26)、(R27和R29)、(R30和R31)、(R32和R34)、(R35和R36)、(R37和R38)及(R39和R40)的每一组合,与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元碳环或任选取代的5-至7-元杂环。(19)根据以上(17)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-1)表示的环;R20至R25之一为任选取代的低级烷基,而其它的为氢。
[0095] (20)根据以上(17)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-1)表示的环;(R20和R22)、(R23和R24)及(R25和R26)之一,与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元碳环或任选取代的5-至7-元杂环。
[0096] (21)根据以上(17)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-1)表示的环;Z=NR26,及R25和R26与相邻的原子结合在一起可形成任选取代的5-至7-元杂环。
[0097] (22)根据以上(17)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-2)表示的环;R27至R30之一为任选取代的低级烷基,而其它的为氢。
[0098] (23)根据以上(17)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-2)表示的环;(R27和R29)和(R30和R31)之一与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元碳环或任选取代的5-至7-元杂环。
[0099] (24)根据以上(17)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-2)表示的环;Z=NR31,及R30和R31与相邻的原子结合在一起可形成任选取代的5-至7-元杂环。
[0100] (25)根据以上(17)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-3)表示的环;R32至R39之一为任选取代的低级烷基,而其它的为氢。
[0101] (26)根据以上(17)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-3)表示的环;(R32和R34)、(R35和R36)、(R37和R38)及(R39和R40)之一与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元碳环或任选取代的5-至7-元杂环。
[0102] (27)根据以上(17)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-3)表示的环;Z=NR40,及R39和R40与相邻的原子结合在一起可形成任选取代的5-至7-元杂环。
[0103] (28)根据以上(12)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中RX为氢;R14为氢或任选取代的低级;R3为氢;m为1-3和Rs中至少一个为卤素;A环为权利要求17中所述的环。
[0104] (29)根据以上(12)的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中RX为氢;R14为氢;R3为氢;m为0,或1-3和Rs中至少一个为卤素;A环为权利要求17中所述的环;R20-R40独立为氢或取代的低级烷基,或R20至R40的任何两个基团(其结合于相同的碳原子上)与该碳原子结合在一起,可形成任选取代的3-至7-元碳环或任选取代的3-至7-元杂环,或(R20和R22)、(R23和R24)、(R25和R26)、(R27和R29)、(R30和R31)、(R32和R34)、(R35和R36)、(R37和R38)及(R39和R40)每一组合,与相邻的碳原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元碳环或任选取代的5-至7-元杂环。
[0105] (30)下式的化合物:
[0106]
[0107] (其中,
[0108] D环为任选取代的杂环;
[0109] R1为氢或低级烷基;
[0110] X为单键,选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团,或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子基团插入;
[0111] R2为任选取代的芳基;
[0112] R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基),其药学上可接受的盐,或溶剂合物
[0113] (31)一种化合物,所述化合物选自:
[0114] 1)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0115] 2(4aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0116] 3)(3aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-8-羟基-7,9-二氧代-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺;
[0117] 4)(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0118] 5)(4aS,13aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0119] 6(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-(苯基甲基)-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0120] 7(3aS,13aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-8-羟基-7,9-二氧代-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺;
[0121] 8(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(1S)-1-甲基丙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0122] 9(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0123] 10(3S,11aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0124] 11(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1,1-二甲基乙基)-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0125] 12(3S,11aR)-3-(1,1-二甲基乙基)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0126] 13(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0127] 14)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(羟基甲基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0128] 15)(2S,3R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0129] 16)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-(苯基甲基)-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0130] 17)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(2-甲基丙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0131] 18)(5aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺;
[0132] 19)(2S,3S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(甲基氧基)甲基]-5,7-二氧代-2-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0133] 20)(3S,11aR)-3-(环己基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0134] 21)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1-甲基乙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0135] 22)(5aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-5a,6a,7,11,13,14a-六氢-5H-茚并[1′,2′:4,5][1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-10-甲酰胺;
[0136] 23)(2S,3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3-二苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0137] 24)(2S,3R,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3-二苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0138] 25)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1-甲基乙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0139] 26)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[2-(甲硫基)乙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0140] 27)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0141] 28)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0142] 29)(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0143] 30)(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0144] 31)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0145] 32)(4S,12aS)-1-(环丙基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0146] 33)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(2-呋喃基甲基)-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0147] 34)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0148] 35)(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺;
[0149] 36)(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺;
[0150] 37)(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-3-苯基-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺;
[0151] 38)(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-(2-甲基丙基)-
[0152] 11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
[0153] 39)(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-羟基-2,13-二氧代-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺;
[0154] 40)(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-羟基-2,13-二氧代-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺;
[0155] 41)(5aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺;
[0156] 42)(4aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-羟基-8,10-二氧代-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺;
[0157] 43)(4R,12aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0158] 44)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0159] 45)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0160] 46)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0161] 47)(4S,12aS)-1-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0162] 48)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0163] 49)(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-5-(2-甲基丙基)-10,12-二氧代-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-十氢-1H-环戊二烯并[e]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0164] 50)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-乙基-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0165] 51)(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-[2-(4-吗啉基)乙基]-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
[0166] 52)(3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-十氢环戊二烯并[d]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]_嗪-9-甲酰胺;
[0167] 53)(4aS,6aS,14aS)N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-甲基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
[0168] 54)(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-[2-(甲基氧基)乙基]-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
[0169] 55)(4aS,6aS,14aS)-6-[2-(乙酰基氨基)乙基]N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
[0170] 56)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-乙基-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0171] 57)(3S,11aR)-3-丁基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0172] 58)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(4-羟基苯基)甲基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0173] 59)(4S,12aS)-1-环丁基N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0174] 60)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0175] 61)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0176] 62)(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-(2-羟基乙基)-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
[0177] 63)(4aS,6aS,14aS)-6-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
[0178] 64)(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-6-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
[0179] 65)(4aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-羟基-8,10-二氧代-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺;
[0180] 66)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0181] 67)(4S,12aS)-1-环丁基N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0182] 68)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0183] 69)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0184] 70)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0185] 71)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0186] 72)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0187] 73)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0188] 其对映体;其非对映体;其对映体的混合物;其非对映体的混合物;
[0189] 其对映体和非对映体的混合物;及其药学上可接受的盐。
[0190] (32)一种化合物,所述化合物选自:
[0191] 1)(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯表)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0192] 2)(4aS,13aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0193] 3)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(1S)-1-甲基丙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0194] 4)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0195] 5)(3S,11aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
[0196] 6)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0197] 7)(4S,12aS)-1-(环丙基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
[0198] 8)(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺;
[0199] 9)(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺;
[0200] 10)4S,9aR)-5-羟基-4-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-羧酸2,4,-二氟-benylamide;
[0201] 11)4R,9aS)-5-羟基-4-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-羧酸2,4,-二氟-benylamide;
[0202] 12)2R,9aS)-5-羟基-2-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-羧酸4-氟-benylamide;
[0203] 其对映体;其非对映体;其对映体的混合物;其非对映体的混合物;
[0204] 其对映体和非对映体的混合物;及其药学上可接受的盐。
[0205] (33)根据以上(31)或(32)的化合物,其中药学上可接受的盐为钠盐。
[0206] (34)一种药用组合物,它包含根据以上(1)-(33)任一项的化合物,
[0207] 或其药学上可接受的盐,或溶剂合物。
[0208] (35)根据以上(34)的药用组合物,其为抗-HIV药物。
[0209] (36)一种制备式(I-20a)化合物的方法
[0210]
[0211] 其中Re为一个或两个卤素;Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基,或烷氧基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0212] 该方法包括使下式化合物
[0213]
[0214] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0215] 与下式化合物缩合
[0216]
[0217] 其中Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基,或烷氧基;形成式(I-20a)化合物。
[0218] (37)一种制备式(I-20b)化合物的方法
[0219]
[0220] 其中Re为一个或两个卤素;Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基,或烷氧基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0221] 该方法包括使下式化合物
[0222]
[0223] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0224] 与下式化合物缩合
[0225]
[0226] 其中Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基,或烷氧基;形成式(I-20b)化合物。
[0227] (38)一种制备式(I-21a)化合物的方法
[0228]
[0229] 其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0230] 该方法包括使下式化合物
[0231]
[0232] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0233] 与下式化合物缩合
[0234]
[0235] 形成式(I-21a)化合物。
[0236] (39)一种制备式(I-21b)化合物的方法
[0237]
[0238] 其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0239] 该方法包括使下式化合物
[0240]
[0241] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0242] 与下式化合物缩合
[0243]
[0244] 形成式(I-21b)化合物。
[0245] (40)一种制备式(I-22a)化合物的方法
[0246]
[0247] 其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0248] 该方法包括使下式化合物
[0249]
[0250] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0251] 与下式化合物缩合
[0252]
[0253] 形成式(I-22a)化合物。
[0254] (41)一种制备式(I-22b)化合物的方法
[0255]
[0256] 其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0257] 该方法包括使下式化合物
[0258]
[0259] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0260] 与下式化合物缩合
[0261]
[0262] 形成式(I-22b)化合物。
[0263] (42)一种制备式(I-23a)化合物的方法
[0264]
[0265] 其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0266] 该方法包括使下式化合物
[0267]
[0268] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0269] 与下式化合物缩合
[0270]
[0271] 形成式(I-23a)化合物。
[0272] (43)一种制备式(I-23b)化合物的方法
[0273]
[0274] 其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0275] 该方法包括使下式化合物
[0276]
[0277] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;
[0278] 与下式化合物缩合
[0279]
[0280] 形成式(I-23b)化合物。
[0281] (44)一种制备式(I-24a)化合物的方法
[0282]
[0283] 其中Re为一个或两个卤素;Rz为C1-8烷基;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0284] 该方法包括使下式化合物
[0285]
[0286] 其中Re为一个或两个卤素;和R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0287] 与下式化合物缩合
[0288]
[0289] 其中Rz为C1-8烷基;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;形成式(I-24a)化合物。
[0290] (45)一种制备式(I-24b)化合物的方法
[0291]
[0292] 其中Re为一个或两个卤素;Rz为C1-8烷基;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0293] 该方法包括使下式化合物
[0294]
[0295] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0296] 与下式化合物缩合
[0297]
[0298] 其中Rz为C1-8烷基;和Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;形成式(I-24b)化合物。
[0299] (46)一种制备式(I-25)的外消旋化合物的方法
[0300]
[0301] 其中Re为一个或两个卤素;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0302] 该方法包括使下式化合物
[0303]
[0304] 其中Re为一个或两个卤素;和R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0305] 与下式的外消旋化合物缩合
[0306]
[0307] 其中Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
[0308] 形成式(I-25)的外消旋化合物。
[0309] (47)一种制备式(I-26)的外消旋化合物的方法
[0310]
[0311] 其中Re为一个或两个卤素;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0312] 该方法包括使下式化合物
[0313]
[0314] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0315] 与下式的外消旋化合物缩合
[0316]
[0317] 其中Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
[0318] 形成式(I-26)的外消旋化合物。
[0319] (48)一种制备式(I-27)的外消旋化合物的方法
[0320]
[0321] 其中Re为卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0322] 该方法包括使下式化合物
[0323]
[0324] 其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0325] 与下式的外消旋化合物缩合
[0326]
[0327] 形成式(I-27)的外消旋化合物。
[0328] (49)。在以上(36)中描述的式(I-20a)化合物。在以上(37)中描述的式(I-20b)化合物,在以上(38)中描述的式(I-21a)化合物,在以上(39)中描述的式(I-21b)化合物,在以上(40)中描述的式(I-22a)化合物,在以上(41)中描述的式(I-22b)化合物,在以上(42)中描述的式(I-23a)化合物,在以上(43)中描述的式(I-23b)化合物,在以上(44)中描述的式(I-24a)化合物,在以上(45)中描述的式(I-24b)化合物,在以上(46)中描述的式(I-25)化合物,在以上(47)中描述的式(I-26)化合物,或在以上(48)中描述的式(I-27)化合物,或其药学上可接受的盐。
[0329] (50)在以上(36)中描述的式(I-20a)化合物。在以上(37)中描述的式(I-20b)化合物,在以上(38)中描述的式(I-21a)化合物,在以上(39)中描述的式(I-21b)化合物,在以上(40)中描述的式(I-22a)化合物,在以上(41)中描述的式(I-22b)化合物,在以上(42)中描述的式(I-23a)化合物,在以上(43)中描述的式(I-23b)化合物,在以上(44)中描述的式(I-24a)化合物,在以上(45)中描述的式(I-24b)化合物,在以上(46)中描述的式(I-25)化合物,在以上(47)中描述的式(I-26)化合物,或在以上(48)中描述的式(I-27)化合物,或其药学上可接受的盐,其中各P1为氢。
[0330] 本发明还提供药用组合物,其含有上面所述的任何化合物,药学上可接受的盐或其溶剂合物,特别是抗-HIV药物
[0331] [本发明的作用]
[0332] [0005]
[0333] 本发明化合物具有对抗病毒,特别是HIV的整合酶抑制活性和/或细胞-生长抑制活性。因此,它们用于预防或治疗各种由整合酶介导的疾病或病毒感染性疾病(如,AIDS)。本发明还提供制备非对映体、其混合物,或外消旋体的方法。
[0334] [本发明的优选的实施方案]
[0335] [0006]
[0336] 本文所用的术语解释如下。各个术语,无论是单独或与其它术语组合使用,其意如下。
[0337] “低级亚烷基”意指直链或支链C1-C6亚烷基如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、正亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、五亚甲基,或六亚甲基,优选C1-C4直链亚烷基如亚甲基、亚乙基、三亚甲基和四亚甲基,更优选亚甲基或亚乙基。
[0338] “低级亚链烯基”意指直链或支链C2-C6亚链烯基,其由具有一个或多个双键的以上“低级亚烷基”组成,如亚乙烯基、亚丙基或亚丁基,优选直链C2-C3亚链烯基如亚乙烯基或亚丙基。
[0339] “低级烷基”意指直链或支链C1-C10烷基如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、叔-丁基、异丁基、仲-丁基、正-戊基和正-己基,且优选为C1-C3烷基,更优选为甲基、乙基或正-丙基、正-戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基、异己基、正-庚基、正-辛基、正-壬基和正-desyl,优选C1-C6低级烷基,更优选C1-C4低级烷基如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、正-己基和异己基。
[0340] 当低级烷基被“-N=”或“=N-”间断时,该低级烷基可具有双键,以形成-CH2-N=CH2、-CH=N-CH3等。
[0341] “链烯基”意指直链或支链C2-C8链烯基,其由具有一个或多个双键的以上“烷基”组成,如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基和3-甲基-2-丁烯基,优选C2-C6链烯基,且更优选C2-C4链烯基。
[0342] “低级链烯基氧基”意指连接于以上低级链烯基的氧基,如乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1,3-丁二烯基氧基和3-甲基-2-丁烯基氧基。
[0343] “环烷基”意指C3-C8环状饱和烃,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基,优选C3-C6环烷基。
[0344] “环烷基低级烷基”意指由以上环烷基取代的低级烷基,如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环己基乙基,且优选C3-C6环烷基低级烷基。
[0345] “芳基”意指单环芳烃(如,苯基)和多环烃(如,1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基),优选苯基或萘基(如,1-萘基、2-萘基)。
[0346] “芳烷基”或“芳基低级烷基”意指由1-3个以上芳基取代的以上低级烷基,如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基,优选苄基。
[0347] “芳基氧基”意指连接于以上芳基的氧基,如1-萘基氧基、2-萘基氧基、1-蒽基氧基、2-蒽基氧基、9-蒽基氧基、1-菲基氧基、2-菲基氧基、3-菲基氧基、4-菲基氧基和9-菲基氧基,优选苯基氧基或萘基氧基(如,1-萘基氧基、2-萘基氧基)。
[0348] “杂环基”意指“杂环”或“杂芳基”。
[0349] “杂环”意指在环上具有至少一个N、O和/或S且可连接在任何取代位置上的非芳族环,优选5-至7-元环,如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-piperadinyl、2-piperadinyl、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代和四氢吡喃基。非芳族环为饱和或不饱和环。
[0350] “杂芳基”意指单环杂芳族环或稠合的杂芳族环。
[0351] “单环杂芳族环”意指5-至8-元芳族环,其含有1-4个O、S、P和/或N且可连接在任何取代位置上。
[0352] “稠合的杂芳族环”意指其中含有1-4个O、S、P和/或N的芳族环与1-4个5-至8-元芳族环或其它5-至8-元芳族杂环稠合的基团。
[0353] “杂芳基”的实例包括呋喃基(如,2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如,2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(如,1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如,1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(如,1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(如,1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(如,1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、_唑基(如,2-_唑基、4-_唑基、5-_唑基)、异_唑基(如,3-异_唑基、4-异_唑基、5-异_唑基)、噻唑基(如,2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(如,3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(如,2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(如,3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(如,2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(如,3-呋咱基)、吡嗪基(如,2-吡嗪基)、_二唑基(如,1,3,4-_二唑-2-基)、苯并呋喃基(如,2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(如,2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(如,1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并_唑基、喹喔啉基(如,2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(如,3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(如,2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(如,2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(如,1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(如,1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基、蝶啶基(如,2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(如,1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(如,1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、phenandinyl(如,1-phenandinyl、2-phenandinyl)或吩噻嗪基(phenothiadinyl)(如,1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)。
[0354] “杂环”意指可导致以上杂环基的环。
[0355] “杂环基低级烷基”或“杂环低级烷基”意指由以上杂环基取代的低级烷基。
[0356] “杂环基氧基”或“杂环氧基”意指连接于以上杂环基的氧基。
[0357] “杂环基羰基”或“杂环羰基”意指连接于以上杂环基的羰基。
[0358] “低级烷氧基”或“烷氧基”意指连接于以上低级烷基的氧基,如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、叔-丁氧基。
[0359] “低级烷基羰基”、“环烷基羰基”、“环烷基低级烷基羰基”、“低级烷氧基羰基”、“芳基羰基”、“芳基低级烷基羰基”、“芳基氧基羰基”、“杂环羰基”、“杂环低级烷基羰基”和“杂环氧基羰基”,各自分别意指连接于以上”低级烷基”、“环烷基”、“环烷基低级烷基”、“低级烷氧基”、“芳基”、“芳基低级烷基”、“芳基氧基”、“杂环”、“杂环低级烷基”和“杂环氧基”的羰基。
[0360] [0007]
[0361] 当“任选取代的低级烷基”、“任选取代的环烷基”、“任选取代的环烷基低级烷基”、“任选取代的低级链烯基”、“任选取代的低级烷氧基”、“任选取代的芳基”、“任选取代的芳基低级烷基”、“任选取代的芳基氧基”、“任选取代的芳基氧基低级烷基”、“任选取代的杂环”、“任选取代的杂环基”、“任选取代的杂环低级烷基”、“任选取代的杂环氧基”、“任选取代的低级链烯基氧基”、“任选取代的低级烷基羰基”、“任选取代的环烷基羰基”、“任选取代的环烷基低级烷基羰基”、“任选取代的低级烷氧基羰基”、“任选取代的芳基羰基”、“任选取代的芳基低级烷基羰基”、“任选取代的芳基氧基羰基”、“任选取代的杂环羰基”、“任选取代的杂环低级烷基羰基”、“任选取代的杂环氧基羰基”、“任选取代的低级亚烷基”、“任选取代的低级亚链烯基”、“任选取代的磷酸基”、“任选取代的碳环”或”任选取代的杂环”上存在取代基时,各自可在任何位置上被选自取代基组B的相同或不同的1-4个基团取代。
[0362] 取代基组B的实例包括羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代低级烷基(如、CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、卤代低级烷氧基(如,OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3)、低级烷基(如,甲基、乙基、异丙基、叔-丁基)、低级链烯基(如,乙烯基)、低级炔基(如,乙炔基)、环烷基(如,环丙基)、环链烯基(如,环丙烯基)、低级烷氧基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、低级链烯基氧基(如,乙烯基氧基、烯丙氧基)、低级烷氧基羰基(如,甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基)、硝基、亚硝基、任选取代的氨基(如,烷基氨基(如,甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、酰基氨基(如,乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳烷基氨基(如,苄基氨基、trithylamino)、羟基氨基)、叠氮基、芳基(如,苯基)、芳烷基(如,苄基)、氰基、异氰基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、巯基、烷硫基(如,甲硫基)、烷基磺酰基(如,甲磺酰基、乙磺酰基)、任选取代的烷基磺酰基氨基(如,甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、N-甲基磺酰基-N’-甲基氨基)、任选取代的氨基甲酰基(如,烷基氨基甲酰基(如,甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基))、氨磺酰基、酰基(如,甲酰基、乙酰基)、甲酰基氧基、卤代甲酰基、oxal、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺基氨基、肼基、叠氮基、脲基、amizino、quanidino、邻苯二甲酰亚胺、氧代、磷酸基、被磷酸基取代且可被杂原子基团插入的的低级烷基、被磷酸基取代的芳基、被磷酸基取代芳烷基、羟基低级烷基,优选羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代低级烷基(如,CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、卤代低级烷氧基(如,OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3)、低级烷基(如,甲基、乙基、异丙基、叔-丁基)、低级烷氧基(如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、任选取代的氨基(如,烷基氨基(如,甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、氧代,或磷酸基。
[0363] “任选取代的氨基”或”任选取代的氨基甲酰基”的取代基的实例包括一-或二-低级烷基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基、任选取代的低级烷基(如,甲基、乙基、异丙基、苄基、氨基甲酰基烷基(如,氨基甲酰基甲基)、一-或二-低级烷基氨基甲酰基低级烷基(如,二甲基氨基甲酰基乙基)、羟基低级烷基、杂环低级烷基(如,吗啉代乙基、四氢吡喃基乙基)、烷氧基羰基低级烷基(如,乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、一-或二-低级烷基氨基低级烷基(如,二甲基氨基乙基))、低级烷氧基低级烷基(如,甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基乙基)、酰基(如,甲酰基、任选取代的低级烷基羰基(如,乙酰基、丙酰基、丁基、异丁基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基(pivaroyl)、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2,2,2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基)、低级烷氧基低级烷基羰基(如,甲氧基乙基羰基)、低级烷基氨基甲酰基低级烷基羰基(如,甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙酰基)、任选取代的芳基羰基(如,苯甲酰基、甲苯甲酰基(toloyl))、任选取代的芳烷基(如,苄基、4-氟代苄基)、羟基、任选取代的低级烷基磺酰基(如,甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基、2,2,2-三氟乙磺酰基、苄基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基)低级烷基,或由卤素任选取代的芳基磺酰基(如,苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟代苯磺酰基、氟代苯磺酰基)、环烷基(如,环丙基)、由低级烷基任选取代的芳基(如,苯基、trithyl)、低级烷基氨基磺酰基(如,甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基)、低级烷基氨基羰基(如,二甲基氨基羰基)、低级烷氧基羰基(如,乙氧基羰基)、环烷基羰基(如,环丙基羰基、环己基羰基)、任选取代的氨磺酰基(如,氨磺酰基、甲基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基)、低级烷基羰基氨基(如,甲基羰基氨基)、杂环(如,吗啉代、四氢吡喃基)、任选取代的氨基(如,一-或二-烷基氨基(如,二甲基氨基)、甲酰基氨基)。
[0364] 至于“任选取代的氨基”、”任选取代的氨基甲酰基”或”任选取代的氨基甲酰基羰基”的氨基,氨基上的两个取代基与相邻的N原子一起可形成含N杂环,该杂环在环上任选含有S和/或O(优选5-至7-元环或饱和环)且被氧代或羟基任选取代。环上的任选的S原子可被氧代取代。含N杂环优选为5-或6-元环如哌啶基(piperadinyl)、哌啶子基、吗啉代、吡咯烷子基、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷子基、4-羟基吗啉代。
[0365] “磷酸基”意指式-PO(OH)2所示的基团。“任选取代的磷酸基”意指其中OH部分和/或OH的氢被磷酸基任选取代的磷酸基,优选下式所示:
[0366]
[0367] (其中,RA和RB各自独立为ORC或NRDRE(其中RC、RD和RE各自独立为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基,或RD和RE与相邻的N原子一起可形成任选取代的杂环(优选5-至6-元环))或RA和RB与相邻的P原子结合在一起可形成任选取代的杂环(优选5-至6-元环))。
[0368] 优选地,RA和RB两者均为ORC,或它们中的一个为ORC,而另一个为NRDRE。
[0369] 优选RC、RD和RE各自独立为低级烷基(如,甲基、乙基)。
[0370] 由RA和RB与相邻的P原子结合在一起形成的任选取代的杂环可以是下面的结构:
[0371]
[0372] (其中,虚线意指环的部分)
[0373] 由任选取代的磷酸基取代的羟基优选为由二低级烷基取代的磷酸基取代的羟基,且优选为下式的基团:
[0374]
[0375] 由任选取代的磷酸基取代的氨基优选为由二低级烷基取代的磷酸基取代的氨基,且优选为下式的基团:
[0376]
[0377] [0008]
[0378] (更优选的实施方案)
[0379] R1为氢或低级烷基,优选氢。
[0380] X为单键,选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团(其后也称为“M”),或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子插入。术语“被...插入”意指以下情况:
[0381] 1)构成亚烷基或亚链烯基的碳原子之间存在杂原子基团。
[0382] 2)杂原子基团连接于与X相邻的氨基甲酰基的N原子。
[0383] 3)杂原子基团连接于与X相邻的R2。
[0384] 杂原子基团(M)可以相同或不同,且为一个或多个原子。被杂原子基团插入的低级亚烷基的实例包括-M-CH2-、-CH2-M-CH2-、-CH2-M-和-CH2-M-M-CH2-。
[0385] X优选为含有1-3个结合的原子的间隔区(spacer)。X更优选为低级亚烷基或低级亚链烯基,其各自可被杂原子基团或O插入。X最优选为C1-C3亚烷基,C2-C3亚链烯基或O。特别优选亚甲基或O。
[0386] R2为任选取代的芳基,优选苯基。芳基上的取代基为相同或不同的1-3个,优选1-2个取代基,优选包括卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、氰基、羧基、甲酰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基及低级烷基氨基甲酰基、取代基组S1(:任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基、由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基组)、-N=和=N-的杂原子基团插入)、低级烷氧基低级烷基、由一-或二-低级烷基任选取代的氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、由一-或二-低级烷基任选取代的氨基甲酰基、任选取代的低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷氧基、羟基低级烷基),更优选卤素、羟基、氨基、氰基、低级烷基、低级烷氧基或取代基组S1,且最优选卤素(如,F)和/或选自取代基组S1的基团。芳基上的取代基优选在4-位。R2更优选为苯基或被至少卤素取代的苯基,且最优选4-卤代苯基(如,4-F-苯基)。在其它实施方案中,R2优选为由1-3个下述R(s)任选取代的苯基。
[0387] 在本发明的所有化合物中,“-X-R2”的结构优选如下式所示:
[0388]
[0389] R各自独立为选自卤素和取代基组S1的基团。
[0390] 取代基组S1:任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基、由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可由选自CO、O、S、SO、SO2、NRa(Ra为氢或低级烷基)、-N=和=N-的杂原子基团插入)、低级烷氧基低级烷基、任选取代的氨基低级烷基(取代基:一-或二-低级烷基、低级烷基羰基,或低级烷基磺酰基)、卤代低级烷基、低级烷氧基、任选取代的氨基甲酰基(取代基:一-或二-低级烷基、低级烷基羰基,或低级烷基磺酰基)、任选取代的低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷氧基和羟基低级烷基。
[0391] m为0-3的整数,优选0或1-2。当m为1时,R优选为卤素。当m为2时,R更优选为选自以下相同或不同的基团:卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基磺酰基氨基、氨基甲酰基和低级烷基氨基甲酰基。更优选地,R为两个卤素,或卤素和另一个基团。R优选位于所述苯环的4-位和任选的其它位置。
[0392] R3可以为不对药理学活性产生负面影响的各种取代基,包括氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基和任选取代的氨基。“任选取代的”取代基的实例包括卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、氰基、羧基、甲酰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、芳基、杂环基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基,且优选卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、低级烷基和低级烷氧基。R3更优选为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或任选取代的氨基,且最优选氢或低级烷基(如,甲基),特别是氢。
[0393] Z2表示C、CH、任选取代的低级亚烷基、低级亚链烯基等,及Z2和Z1的R4结合在一起形成环,由此化合物(I)表示下面所示的三环化合物(I-1)或(I-11),或其衍生物,四环化合物。
[0394]
[0395] A环为含有至少一个N原子的任选取代的杂环。所述杂环为5-至7-元环,其优选含有1-3个,更优选2-3个O、S和/或N原子。杂环优选选自以上杂环。该弧在任何可能的位置上任选含有1-2杂原子。A环的一个优选的实施方案为下面所示的任选取代的环。
[0396]
[0397] (Z为CH2、O、S、SO、SO2或NR19)
[0398] A环优选为(a)、(b)或(c)环。
[0399] Z优选为O或NR19.
[0400] 当Z为NR19,R19的实例包括1)氢,2)任选取代的低级烷基(取代基为例如,由一-或二-低级烷基任选取代的氨基;环烷基;羟基;任选取代的杂环基(优选5-至7-元环,如,呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、吗啉代、咪唑;取代基的实例包括低级烷基、卤素);任选取代的杂环羰基(所述杂环优选为5-至7-元环,如吗啉代羰基);任选取代的苯基(取代基为例如,低级烷基、氨基、低级烷基氨基、羟基、卤素、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基)、乙酰基氨基、氨基甲酰基、由一-或二-低级烷基取代的氨基甲酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷氧基、羰基、卤素、巯基、低级烷硫基),3)低级链烯基,4)酰基(如、低级烷基羰基),5)低级烷基磺酰基。R19可选自下面所示的取代基组S2。
[0401] A环上的其它取代基可选自R15-R18或取代基组S2,优选低级烷基。A环上的取代基可形成如下所述的稠合的环或螺环,从而化合物(I)包括四环化合物。
[0402] A环更优选为任何以下环:
[0403]
[0404] (其中,R20-R40各自独立为选自取代基组S2的基团,或R20至R40的任何两个基团(其结合于相同的碳原子上)与该碳原子结合在一起,可形成螺环,即,任选取代的碳环或任选取代的杂环,或(R20和R22)、(R23和R24)、(R25和R26)、(R27和R29)、(R30和R31)、(R32和R34)、(R35和R36)、(R37和R38)和(R39和R40)的每一个组合,与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。
[0405] 取代基组S2:氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的杂环低级烷基羰基、任选取代的杂环氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基,或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基组),-N=和=N-)。
[0406] 由*表示的不对称碳的立体化学代表R-或S-构型,或其混合物)
[0407] 在一个实施方案中,R20-R40各自优选为氢、任选取代的低级烷基(取代基的实例:OH、低级烷氧基、环烷基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、杂环基、芳基、任选取代的氨基(取代基的实例:低级烷基、酰基))、环烷基、任选取代的芳基(取代基的实例:OH、低级烷基)和任选取代的杂环基。
[0408] 在一个实施方案中,R20-R25、R27-R30,及R32-R39各自优选为氢、C1-C8烷基、C6-C14芳基C1-C8烷基、C6-C14芳基,或烷氧基。
[0409] 在一个实施方案中,R26、R31,及R40各自优选为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基,或氨基,其中所述氨基可被-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代。
[0410] 更优选的实施方案如下所示,例如
[0411] I)当A环为A-1时,优选为1)Z为NR26及R26和R24结合在一起形成杂环,而其它的为氢;2)Z为O或NR26,(R20和R22)或(R23和R24)结合在一起形成被苯基取代的环烷基而其它的为氢或任选取代的低级烷基。
[0412] II)当A环为A-2时,优选为1)Z为O,R27或R28为低级烷基,而其它的为氢;2)Z为NR31和R30和R31结合在一起形成杂环,而其它的为氢,或R27和R29结合在一起形成环烷基,而其它的为氢;3)Z为O,R27和R29结合在一起形成可与苯基稠合的环烷基,而其它的为氢。
[0413] R14和Rx独立为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的杂环低级烷基羰基、任选取代的杂环氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基,或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自O、S、SO、SO2、NRa(Ra为氢或低级烷基)、-N=和=N-的杂原子基团插入)。
[0414] R14和Rx优选各自独立地为氢、羟基、任选取代的低级烷基(取代基优选为例如,氨基、低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基)。R14和Rx优选为氢。
[0415] 化合物(I-1)中的虚线表示存在或不存在键,条件是当虚线表示存在键时,RX不存在。
[0416] [0009]
[0417] 化合物(I)包括以下化合物。
[0418]
[0419]
[0420] (其中各个符号如上定义)
[0421]
[0422] F环指与A环相同的杂环,优选5-至7-元环,且F环上的取代基与对A环的那些取代基相同。其它符号如上定义。
[0423]
[0424] (其中各个符号如上定义;Z为O或NR19;R15-R19各自独立为氢或选自以上取代基组S2的基团,或(R15和R16)、(R17和R18)、(R16和R18)和(R18和R19)的每一个组合与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的碳环(优选5-至6-元环)或任选取代的杂环(优选5-至6-元环);或(R15和R16)和(R17和R18)的每一个组合结合在一起,可形成氧代)。
[0425] 化合物(I-3)优选如下。
[0426] (1)R1为氢;R3为氢;m为1或2;R14为氢。
[0427] (2)m为1或2,R各自独立为卤素、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、羟基低级烷基、任选取代的氨基低级烷基(取代基为一-或二-低级烷基、低级烷基羰基,或低级烷基磺酰基)、任选取代的氨基甲酰基(取代基为一-或二-低级烷基、低级烷基羰基,或低级烷基磺酰基)、磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基或由低级烷基任选取代的磺酰基氨基;R1为氢;R3为氢;R14为氢、羟基或由一-或二-低级烷基氨基任选取代的低级烷基;Z为O或NR19(R19为氢或低级烷基、低级烷氧基低级烷基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基,或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基)。
[0428] (3)R各自独立为-F、-CF3、-OMe、-OCF3、-CH2OMe、-CH2OH、-CH2N(Me)2、-CONHMe、-CON(Me)2、-CH2PO(OEt)2、-PO(OEt)2、-NHSO2Me或-NMeSO2Me;R1为氢;R3为氢;m为1或2;R14为氢、羟基或-CH2N(Me)2;Z为O或NR19(R19为氢或-CH(Me)2、-(CH2)2OMe、-(CH2)2PO(OEt)2)。
[0429] (4)R15和R16为氢;R17和R18为氢或与相邻的原子结合在一起形成3-至7-元碳环;和/或Z为O或NH。该情况也优选符合以上(2)或(3)。
[0430]
[0431] D环指与A环相同的杂环,优选5-至7-元环,且D环上的取代基与对A环的那些取代基相同。其它符号如上定义。
[0432] 化合物(I)的结构至少具有以下特征。
[0433] (1)主要结构,稠合的杂环,被氧代(=O)、羟基(OH)和氧代取代。
[0434] (2)取代的氨基甲酰基(-CONR1XR2)连接于稠合的杂环上的氧代基相邻的位置。
[0435] 以上结构有助于显著有效地对抗病毒包括HIV的整合酶抑制活性和/或细胞-生长抑制活性。作为对照,其它部分如Z1、Z2及R3的结构可各自具有多样性,为任选取代的或任选稠合的,且其稠合环也为任选取代的。
[0436] 本发明提供化合物(I)的药学上可接受的盐或溶剂合物。其所有的理论上可能的互变异构体,几何异构体,旋光性化合物和外消旋体均在本发明范围内。
[0437] 本发明化合物的药学上可接受的盐包括,如碱性盐,例如,碱金属盐如钠或钾盐;碱土金属盐如钙或镁盐;铵盐;脂族胺盐如三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或普鲁卡因盐;芳烷基胺盐如N,N-二苄基亚乙基二胺盐;杂环芳族胺盐如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐;季铵盐如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐;和碱性氨基酸盐如精氨酸盐或赖氨酸盐。酸盐包括,例如,无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐;有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐(tararic acid)、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、甲酸;磺酸盐如甲烷磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐,或对-甲苯磺酸盐;和酸性氨基酸盐如门冬氨酸盐或谷氨酸盐。
[0438] 本发明化合物的溶剂合物包括醇合物(alcholates)和水合物。
[0439] [0012]
[0440] 下面举例说明制备本发明化合物的通用方法。
[0441] (制备原料的方法)
[0442] [化学式41]
[0443]
[0444] (其中L1为离去基团(如:卤素);P1和P2为羟基保护基团;P3为羧基保护基团(如:低级烷基);Ra和Rb为氢或氨基上的取代基)
[0445] 羟基保护基团的实例(P1、P2)包括酰基(如:乙酰基、新戊酰基、苯甲酰基)、芳烷基(如:苄基)、低级烷基(如:甲基)、烷氧基烷基(如:甲氧基甲基、甲氧基乙基)、低级烷基磺酰基(如:甲磺酰基)、芳基磺酰基(如:苯磺酰基、甲苯磺酰基)、烷氧基羰基(如:甲氧基羰基)等。
[0446] 作为羧基保护基团(P3),例子有低级烷基(如:甲基、乙基)和芳烷基(如:苄基)。
[0447] [0013]
[0448] (第一步)
[0449] 本步骤为化合物(II)和化合物(III)合成化合物(IV)的缩合反应。该反应可根据通常进行的酰氨化羧酸反应的条件进行。化合物(II)可以按其原样反应,或可在转化为相应的酰氯或活性酯后进行反应。优选地,该反应在合适的溶剂中,在缩合剂(condensing agent)的存在下进行。
[0450] 作为缩合剂,可使用二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等。如果必要,可加入试剂如1-羟基苯并三唑和N-羟基琥珀酰亚胺,或碱如三乙胺、N-甲基吗啉和吡啶。
[0451] 反应温度为0-150℃,优选室温-70℃。
[0452] 作为反应溶剂,可宽泛地使用非质子溶剂,且四氢呋喃(THF)、
[0453] 1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等是优选的。反应时间为数分钟至数小时,优选9-17小时。
[0454] (第二步)
[0455] 本步骤为将保护的羟基(OP1)引入化合物(IV)以制备化合物(V)的反应。该反应可根据通常进行的用于烷氧基化反应的条件进行。
[0456] 例如,其中P1为甲基的化合物(V)可通过使化合物(IV)与金属醇盐(如:甲醇钠)反应来合成。
[0457] 反应温度为0-200℃,优选80-120℃。
[0458] 作为反应溶剂,例子有醇、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜(DMSO)。
[0459] 反应时间为数分钟至数小时,优选5-10小时。
[0460] (第三步)
[0461] 本步骤为保护化合物(V)的羟基以制备化合物(VI)的反应。该反应可根据通常进行的用于保护羟基的反应条件进行。例如,通过使用偶氮二羧酸二异丙基酯或偶氮二羧酸二乙基酯与醇和各种膦,可合成其中P2为烷基的化合物(VI)。
[0462] 反应温度为0-100℃,优选0℃至室温。
[0463] 作为反应溶剂,例子有THF、甲苯、二氯甲烷等。
[0464] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-3小时。
[0465] (第四步)
[0466] 本步骤为氧化化合物(VI)的氮原子以制备化合物(VII)的反应。该反应可根据通常进行的用于氧化反应中使用氧化剂的条件进行。
[0467] 反应温度为0-100℃,优选在冰冷却下至室温。
[0468] 作为反应溶剂,例子有氯仿、二氯甲烷、乙酸等。
[0469] 氧化剂的实例包括间氯过苯甲酸、过氧化氢等。
[0470] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-5小时。
[0471] (第五步)
[0472] 本步骤为使化合物(VII)的甲基羟基化的反应。优选地,在与乙酸酐反应后(反应温度:0-150℃,优选120-140℃),其可被水解(如:用碱(如:碱金属氢氧化物)处理)。
[0473] 反应时间为数分钟至数小时,优选对于乙酰氧基化为0.5-2小时,而对于水解为0.5-1小时。
[0474] (第六步)
[0475] 本步骤为氧化化合物(VIII)的羟基而合成化合物(IX)的反应。
[0476] 反应温度为0-150℃,优选室温-70℃。
[0477] 作为反应溶剂,例子有氯仿等。
[0478] 作为氧化剂,例子有二甲亚砜等。
[0479] 反应时间为数分钟至数小时,优选0.1-1小时。
[0480] (第七步)
[0481] 本步骤为氧化化合物(IX)的甲酰基而合成化合物(X)的反应。
[0482] 反应温度为0-150℃,优选在冰冷却下至室温。
[0483] 作为反应溶剂,例子有醇等。
[0484] 作为氧化剂,例子有氢氧化钾和碘。
[0485] 反应时间为数分钟至数小时,优选0.5-3小时。
[0486] (第八步)
[0487] 本步骤为使化合物(X)的OP2部分去保护而合成化合物(XI)的反应。该反应可根据通常进行的用于使羟基保护基团去保护的反应的条件进行。
[0488] 反应温度为0-150℃,优选在冰冷却下至室温。
[0489] 作为反应溶剂,例子有乙腈、二氯甲烷、THF等。
[0490] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-3小时。
[0491] (第九步)
[0492] 本步骤为使化合物(XI)的OP1部分去保护而合成化合物(I-A)的反应。该反应可优选用Lewis酸(如:氯化铝)进行处理。
[0493] 反应温度为0-150℃,优选10-50℃。
[0494] 作为反应溶剂,例子有二氯甲烷、THF等。
[0495] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-3小时。
[0496] (第十步)
[0497] 本步骤为使化合物(X)的酯部分(COOP3)去保护而合成羧酸(XII)的反应。优选地,可用碱(如:NaOH)进行水解。
[0498] 反应温度为0-150℃,优选10-50℃。
[0499] 作为反应溶剂,例子有甲醇,水等。
[0500] 反应时间为数分钟至数小时,优选数分钟至2小时。
[0501] 羧酸(XII)可转化为各种衍生物(如:酰胺)。
[0502] (第十一步)
[0503] 本步骤为化合物(XII)与各种胺合成化合物(XIII)的反应。该反应可根据通常进行的用于使羧酸酰氨化的反应的条件进行,且例如,该反应可以如同第一步那样进行。
[0504] 反应温度为0-150℃,优选室温-70℃。
[0505] 作为反应溶剂,可宽泛地使用非质子溶剂,且优选四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
[0506] 反应时间为数分钟至数小时,优选数分钟至3小时。
[0507] 生成的化合物(XIII)的酰胺部分可被进一步进行化学修饰(如:N-烷基化)。
[0508] (第十二步)
[0509] 本步骤为使化合物(XIII)的OP1和OP2部分去保护而合成化合物(I-B)的反应。该反应可根据通常进行的用于使羟基保护基团去保护的反应的条件进行。
[0510] 例如,当使用吡啶盐酸盐时,反应温度为0-200℃,优选150-180℃。
[0511] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-5分钟。
[0512] (第十三步)
[0513] 本步骤为使化合物(XI)的酯部分(COOP3)去保护而合成羧酸(XIV)的反应。优选地,可用碱(如:氢氧化锂)进行水解。
[0514] 反应温度为0-150℃,优选10-50℃。
[0515] 作为反应溶剂,例子有甲醇、水等。
[0516] 反应时间为数分钟至数小时,优选数分钟至3小时。
[0517] (第十四步)
[0518] 本步骤为使化合物(XIV)的OP1部分去保护而合成化合物(I-C)的反应。该反应可优选用Lewis酸(如:三溴化硼)进行处理。
[0519] 反应温度为0-150℃,优选在冰冷却下至室温。
[0520] 作为反应溶剂,例子有二氯甲烷等。
[0521] 反应时间为数分钟至数小时,优选数分钟至5小时。
[0522] [0014]
[0523] 以上获得的单环氨基甲酰基吡啶酮衍生物通过下面的方法衍生为双环化合物。
[0524] (方法1)
[0525] [化学式42]
[0526]
[0527] (其中R1、X、R2、P1、P3和R4如上定义,及L2为离去基团如卤素等。)
[0528] (第十五步)
[0529] 本步骤为使为互变异构体的化合物(XI)或化合物(XI’)与烯丙基化合物反应以合成化合物(XV)的反应。化合物(XI’)可例如,根据实施例A-1的方法合成。
[0530] 该反应优选在碱(如:碳酸铯)的存在下进行。
[0531] 反应温度为0-100℃,优选10-40℃。
[0532] 作为反应溶剂,例子有二甲基甲酰胺等。
[0533] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-10小时。
[0534] (第十六步)
[0535] 本步骤为氧化化合物(XV)而合成化合物(XVI)的反应。作为氧化剂,例子有四氧化锇和碱金属四氧化锇(如:K2OsO4)。
[0536] 反应温度为0-100℃,优选10-40℃。
[0537] 作为反应溶剂,例子有1,4-二氧六环、四氢呋喃等。
[0538] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-5小时。
[0539] (第十七步)
[0540] 本步骤为使化合物(XVI)与胺(XVII)反应以进行脱水缩合而合成化合物(XVIII)的反应。
[0541] 反应温度为0-200℃,优选140-180℃。
[0542] 作为反应溶剂,例子有二氯甲烷、乙腈等。
[0543] 反应时间为数分钟至数小时,优选0.5-1.5小时。
[0544] (第十八步)
[0545] 本步骤为优选用酸使化合物(XVIII)去保护而合成化合物(XIX)的反应,并可根据使保护的羟基去保护的常规反应的条件进行。
[0546] 反应温度为0-200℃。
[0547] 作为酸,例子有吡啶盐酸盐、三氟乙酸等。
[0548] 作为反应溶剂,例子有酸和三甲基甲硅烷基碘。
[0549] 反应时间为数分钟至数小时,优选15分钟-1小时。
[0550] (第十九步)
[0551] 本步骤为还原化合物(XVIII)而合成化合物(XX)的反应。
[0552] 作为还原剂,例子有H2/Pd-C等。
[0553] 反应温度为0-100℃,优选10-30℃。
[0554] 作为反应溶剂,例子有二甲基甲酰胺、甲醇、四氢呋喃等。
[0555] 反应时间为数分钟至数小时,优选5-20小时。
[0556] [0015]
[0557] (方法2)
[0558] 中间体(XVIII)也可通过下示方法合成。
[0559] [化学式43]
[0560]
[0561] (第二十步)
[0562] 本步骤为使化合物(XIV)与化合物(XXI)反应而合成化合物(XXII)的反应。本反应可根据用于常规酰胺化反应的条件进行。
[0563] 反应温度为0-100℃,优选0-50℃。
[0564] 作为反应溶剂,例子有二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等。
[0565] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-10小时。
[0566] (第二十一步)
[0567] 本步骤为使化合物(XXII)与酸反应以完成去保护和分子内闭环而合成化合物(XXIII)的反应。本反应可根据使缩醛去保护的常规反应的条件进行。
[0568] 反应温度为0-100℃,优选室温-80℃。
[0569] 作为反应溶剂,例子有二氧六环、四氢呋喃等。
[0570] 反应时间为数分钟至数小时,优选0.5-1小时。
[0571] 作为酸,例子有盐酸及对甲苯磺酸。
[0572] (第二十二步)
[0573] 本步骤为使化合物(XXIII)脱水而合成化合物(XXIV)的反应。本反应可根据用于常规脱水反应的条件进行。
[0574] 反应温度为0-100℃,优选室温-80℃。
[0575] 作为反应溶剂,例子有乙腈、二氯甲烷等。
[0576] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-5小时。
[0577] [0016]
[0578] (方法3)
[0579] [化学式44]
[0580]
[0581] (第二十三步)
[0582] 本步骤为根据第十七步骤或合成化合物17-1的方法,使化合物(XVI)与胺(XXIV)反应以进行脱水缩合而合成化合物(XXV)的反应。优选地,作为反应催化剂,可加入酸(如:乙酸),及使用微波反应装置。
[0583] 反应温度为0-200℃,优选140-180℃。
[0584] 作为反应溶剂,例子有二氯甲烷、乙腈等
[0585] 反应时间为数分钟至数小时,优选0.5-1.5小时。
[0586] (第二十四步)
[0587] 本步骤为根据第十八步骤,优选用酸使化合物(XXV)去保护而合成化合物(XXVI)的反应,并可根据使保护的羟基去保护的常规反应的条件进行。
[0588] 反应温度为0-200℃。
[0589] 作为酸,例子有吡啶盐酸盐,三氟乙酸等。
[0590] 作为反应溶剂,例子有前述的酸和三甲基甲硅烷基碘。
[0591] 反应时间为数分钟至数小时,优选15分钟-1小时。
[0592] [0017]
[0593] (方法4)
[0594] [化学式45]
[0595]
[0596] (第二十五步)
[0597] 本步骤为根据第二十步骤,使化合物(XIV)与化合物(XXIV)反应而合成化合物(XXVII)的反应。本反应可根据用于常规酰胺化反应的条件进行。
[0598] 反应温度为0-100℃,优选0-50℃。
[0599] 作为反应溶剂,例子有二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等。
[0600] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-10小时。
[0601] (第二十六步)
[0602] 本步骤为根据第十五步骤,使化合物(XXVII)或其互变异构体与烯丙基化合物反应而合成化合物(XXVIII)的反应。
[0603] 反应优选在碱(如:碳酸铯)的存在下进行。
[0604] 反应温度为0-100℃,优选10-40℃。
[0605] 作为反应溶剂,例子有二甲基甲酰胺等。
[0606] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-10小时。
[0607] (第二十七步)
[0608] 本步骤为根据第十六步骤,氧化化合物(XXVIII)而合成化合物(XXIX)的反应。
[0609] 作为氧化剂,例子有四氧化锇和碱金属四氧化锇(如:K2OsO4)。
[0610] 反应温度为0-100℃,优选10-40℃。
[0611] 作为反应溶剂例子有1,4-二氧六环、四氢呋喃等。
[0612] 反应时间为数分钟至数小时,优选1-5小时。
[0613] (第二十八步)
[0614] 本步骤为根据第十七步或合成化合物17-1的方法,使化合物(XXIX)脱水-缩合而合成化合物(XXX)的反应。优选地,作为反应催化剂,加入酸(如:乙酸),及使用微波反应装置。
[0615] 反应温度为0-200℃,优选140-180℃。
[0616] 作为反应溶剂,例子有二氯甲烷、乙腈等。
[0617] 反应时间为数分钟至数小时,优选0.5-1.5小时。
[0618] (第二十九步)
[0619] 本步骤为根据第十八步骤,优选用酸使化合物(XXX)去保护而合成化合物(XXXI)的反应,并可根据使保护的羟基去保护的常规反应的条件进行。
[0620] 反应温度为0-200℃。
[0621] 作为酸,例子有吡啶盐酸盐,三氟乙酸等。
[0622] 作为反应溶剂,例子有前述的酸和三甲基甲硅烷基碘。
[0623] 反应时间为数分钟至数小时,优选15分钟-1小时。
[0624] [0018]
[0625] (方法5)
[0626] 其中Z为NR19的化合物(I-3)可根据下面的反应流程合成,根据方法4。
[0627] [化学式46]
[0628]
[0629] [0019]
[0630] (方法10)
[0631] [化学式51]
[0632]
[0633] (其中各符号如上定义)
[0634] (第四十九步)
[0635] 根据第三十五步骤,通过使化合物(XIV)与胺试剂反应获得化合物(XIV-16)。
[0636] (第五十步)
[0637] 根据第四十四步骤,通过使化合物(XIV-16)经历常规缩醛(acetal)去保护反应,获得化合物(XIV-17)。
[0638] (第五十一步)
[0639] 根据第三十八步骤,通过使化合物(XIV-14)的P1部分去保护,获得化合物(XIV-18)(D环形成)。
[0640] [0020]
[0641] 本发明还提供各种下示的中间体(I-P)和制备这些中间体的方法,以及制备上述化合物(I)的方法,包括中间体的去保护。
[0642] (中间体)
[0643]
[0644] (P1为羟基-保护基团;其它符号如上定义)
[0645] 优选的化合物如下所示。各个P1为羟基-保护基团,如C6-14芳基C1-8烷基(如,苄基(=Bn))。
[0646]
[0647] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基,或烷氧基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0648]
[0649] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基,或烷氧基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0650]
[0651] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0652]
[0653] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0654]
[0655] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0656]
[0657] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0658]
[0659] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0660]
[0661] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0662]
[0663] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;Rz为C1-8烷基;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
[0664]
[0665] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;Rz为C1-8烷基;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0666]
[0667] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0668]
[0669] 优选地,其中Re为一个或两个卤素;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0670]
[0671] 优选地,其中Re为卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
[0672] 以上中间体、化合物(I-20a)、(I-20b)、(I-21a)、(I-21b)、(I-22a)、(I-22b)、(I-23a)、(I-23b)、(I-24a)、(I-24b)、(I-25)、(I-26)或(I-27)可通过使下式化合物:
[0673]
[0674] 其中Re为一个或两个卤素;和R50为C1-8烷基;
[0675] 与下示的各个胺分别缩合来制备:
[0676]
[0677] 其中Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基或烷氧基;
[0678]
[0679] 其中Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基或烷氧基;
[0680]
[0681] 其中Rz为C1-8烷基;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
[0682]
[0683] 其中Rz为C1-8烷基;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
[0684]
[0685] 其中Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
[0686]
[0687] 其中Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
[0688]
[0689] 用于以上缩合的条件例如举例说明如下。
[0690] 溶剂的实例包括卤化碳如二氯甲烷、二氯乙烷及乙酸。
[0691] 该反应温度优选为0-200℃,更优选为50-170℃。
[0692] 该反应时间通常为数分钟至数小时。
[0693] 以上中间体、化合物(I-20a)、(I-20b)、(I-21a)、(I-21b)、(I-22a)、(I-22b)、(I-23a)、(I-23b)、(I-24a)、(I-24b)、(I-25)、(I-26)或(I-27)可以去保护,得到各个相应的去保护的化合物,或其药学上可接受的盐,其中P1为氢,这些化合物也包括在本发明的化合物(I)的范围内。
[0694] 此外,以上获得的本化合物可进一步经化学修饰而合成其它化合物。此外,在以上反应中,当在侧链等部分上存在活性官能团(如:OH、COOH、NH2)时,如果需要,所述基团可在该反应之前被保护或在该反应之后脱去保护。
[0695] 本化合物例如,可用作药物如抗-病毒药物。本化合物对病毒的整合酶具有显著的抑制作用。因此,期望本化合物对病毒(所述病毒至少产生整合酶及在感染的动物细胞中生长)引起的各种疾病具有预防或治疗作用,并用作逆转录病毒(如HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等。)的整合酶的抑制剂,及用作抗-HIV药物等。
[0696] 此外,本化合物通过联合具有不同作用机制的抗-HIV药物如逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂可用于联合疗法的应用中。现在,特别是整合酶抑制剂尚未上市,及其通过将本化合物与逆转录酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂联合而用于联合疗法的应用中。
[0697] 此外,以上应用不仅包括作为抗-HIV的药物混合物的用途,而且也包括作为与增加其它抗-HIV药物的抗-HIV活性的联合用药的药剂如合剂治疗的用途。
[0698] 此外,本化合物基于HIV或MLV的逆转录病毒传病媒介的在基因治疗领域中的应用,可用于阻止与逆转录病毒传病媒介有关的感染扩散到非目标组织的组织。特别是,当细胞在体外被传病媒介感染,及所述细胞被返回体内时,如果预先给予本化合物,可预防体内的另外的传染。
[0699] 本化合物可经口服或胃肠外给药。在口服给药的情况下,本化合物也可作为常规制剂使用,例如,作为固体药物的任何剂型如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等;含水药剂;油悬浮剂;或液体药剂如糖浆剂和酏剂。在胃肠外给药的情况下,本化合物可作为水性或油性可注射悬浮液使用,或作为滴鼻剂。在其制备中,可任选使用常规赋形剂、结合剂、润滑剂、水性溶剂、油性溶剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、稳定剂等。作为抗-HIV-药物,特别任选口服药物。本发明的制剂通过将治疗有效量的本化合物与药学上可接受的载体或稀释剂合并(如混合)来制备。
[0700] 本发明的剂量根据给药方法、患者的年龄、体重和病情,以及疾病的类型而不同,通常在口服给药的情况下,每个成人每日给予约0.05mg-3000mg,优选约0.1mg-1000mg,如果必要,可将剂量分开给予。此外,在胃肠外给予的情况下,每个成人每日给予约0.01mg-1000mg,优选约0.05mg-500mg。
[0701] 实施例如下所示。
[0702] [0025]
[0703] 实施例A-1)9-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-1,8-二氧代-1,8-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0704] 实施例B-1)9-羟基-2-(2-甲氧基-乙基)-1,8-二氧代-1,3,4,8-四氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺(7-carboxylic acid-4-fluoro-benzylamide)
[0705] [化学式52]
[0706]
[0707] 1)使Mantol 1(189g,1.5mol)溶于二甲基甲酰胺(1890ml),加入苄基溴(184ml,1.5mol)。于80℃搅拌该溶液15分钟后,加入碳酸钾(228g,1.65mol),将该混合物搅拌1小时。反应溶液冷却至室温后,过滤无机盐,减压蒸馏滤液。向沉淀的无机盐中再加入四氢呋喃(1000ml),过滤之,减压蒸馏滤液,得到粗产物(329g,>100%)3-苄基氧基-2-甲基-吡喃-4-酮2,为棕色油状物。
[0708] NMR(CDCl3)δ:2.09(3H,s),5.15(2H,s),6.36(1H,d,J=5.6Hz),7.29-7.41(5H,m),7.60(1H,d,J=5.6Hz)。
[0709] 2)使化合物2(162.2g,750mmol)溶于乙醇(487ml),加入氨水(28%,974ml)和6N氢氧化钠水溶液(150ml,900mmol)。将该反应溶液于90℃搅拌1小时,使其在冰冷却下冷却,加入氯化铵(58g,1080mmol)。向该溶液中加入氯仿,提取之,有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂,将异丙醇和乙醚加入到残留物中,过滤沉淀的结晶,得到3-苄基氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮3(69.1g,43%),为淡黄色结晶。
[0710] NMR(DMSO-d6)δ:2.05(3H,s),5.04(2H,s),6.14(1H,d,J=7.0Hz),7.31-7.42(5H,m),7.46(1H,d,J=7.2Hz),11.29(1H,brs)。
[0711] 3)使上面的化合物3(129g,599mmol)悬浮于乙腈(1300ml)中,加入N-溴代琥珀酸亚胺(117g,659mmol),接着于室温下搅拌90分钟。过滤沉淀的结晶,用乙腈和乙醚洗涤,得到3-苄基氧基-5-溴-2-甲基-吡啶-4-醇4(154g,88%),为无色结晶。
[0712] NMR(DMSO-d6)δ:2.06(3H,s),5.04(2H,s),7.32-7.42(5H,m),8.03(1H,d,J=5.5Hz),11.82(1H,brs)。
[0713] 4)于室温下,向化合物4(88g,300mmol)、乙酸钯(13.4g,60mmol)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(30.8g,516mmol)的二甲基甲酰胺(660ml)溶液中加入甲醇(264ml)和三乙胺(210ml,1.5mol)。将-氧化碳装入反应容器内,将该物质于室温下搅拌30分钟,于80℃搅拌18小时。向该容器中加入乙酸乙酯(1500ml)、饱和氯化铵水溶液(1500ml)和水(1500ml),在冰冷却下搅拌,将该反应溶液加入其中。过滤沉淀,用水(300ml)、乙酸乙酯(300ml)和乙醚(300ml)洗涤,得到5-苄基氧基-4-羟基-6-甲基-烟酸甲基酯5(44.9g,55%),为无色结晶。
[0714] NMR(DMSO-d6)δ:2.06(3H,s),3.72(3H,s),5.02(2H,s),7.33-7.42(5H,m),8.07(1H,s)。
[0715] 5)将化合物5(19.1g,70mmol)的乙酸酐(134ml)溶液于130℃搅拌40分钟后,减压蒸馏溶剂,得到4-乙酰氧基-5-苄基氧基-6-甲基-烟酸甲基酯6(19.9g,90%),为肉色结晶。
[0716] NMR(CDCl3)δ:2.29(3H,s),2.52(3H,s),3.89(3H,s),4.98(2H,s),7.36-7.41(5H,m),8.85(1H,s)。
[0717] 6)在冰冷却下,向化合物6(46.2g,147mmol)的氯仿(370ml)溶液中分]加入间氯过苯甲酸(65%)(42.8g,161mmol),将其于室温下搅拌90分钟。向反应溶液中加入10%碳酸钾水溶液,将其搅拌10分钟,接着用氯仿提取。有机层用10%碳酸钾水溶液,饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液顺序洗涤,经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂,残留物用二异丙基醚洗涤,得到4-乙酰氧基-5-苄基氧基-6-甲基-1-氧基-烟酸甲基酯7(42.6g,87%),为无色结晶。
[0718] NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),2.41(3H,s),3.90(3H,s),5.02(2H,s),7.37-7.39(5H,m),8.70(1H,s)。
[0719] 7)搅拌下,用2分钟向加热至130℃的乙酸酐(500ml)中加入化合物7(42.6g,129mmol),将其搅拌20分钟。减压蒸馏溶剂,得到4-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-5-苄基氧基-烟酸甲基酯8(49.6g,>100%),为黑色油状物。
[0720] NMR(CDCl3)δ:2.10(3H,s),2.28(3H,s),3.91(3H,s),5.07(2H,s),5.20(2H,s),7.35-7.41(5H,m),8.94(1H,s)。
[0721] 8)在冰冷却下,向化合物8(46.8g,125mmol)的甲醇(140ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(376ml),将其于50℃搅拌40分钟。在冰冷却下,向该反应溶液中加入乙醚和2N盐酸,过滤沉淀的结晶。生成的结晶用水和乙醚洗涤,得到5-苄基氧基-4-羟基-6-羟基甲基-烟酸9(23.3g,68%),为无色结晶。
[0722] NMR(DMSO-d6)δ:4.49(2H,s),5.19(2H,s),5.85(1H,brs),7.14-7.20(2H,m),7.33-7.43(7H,m),8.30(1H,s),10.73(1H,t,J=5.8Hz),11.96(1H,brs)。
[0723] 9)向化合物9(131g,475mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(219g,1140mmol)和1-羟基苯并三唑(128g,950mmol)的二甲基甲酰胺(1300ml)溶液中加入4-氟代苄基胺(109ml,950mmol),将其于80℃搅拌1.5小时。该反应溶液冷却至至室温后,加入盐酸,接着用乙酸乙酯提取。提取物用5%碳酸钾水溶液、饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂,得到(175g)10和11的混合物。使生成的混合物溶于乙酸(1050ml)和水(1050ml),加入锌(31.1g,475mmol),接着加热至回流1小时。该反应溶液冷却至室温后,加入10%碳酸钾水溶液,接着用乙酸乙酯提取。提取物用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂后,将其用乙醚洗涤,得到5-苄基氧基-N-(4-氟-苄基)-4-羟基-6-羟基甲基-烟酰胺10(107g,59%),为无色结晶。
[0724] NMR(DMSO-d6)δ:4.45(2H,d,J=4.3Hz),4.52(2H,d,J=5.8Hz),5.09(2H,s),6.01(1H,brs),7.36-7.43(5H,m),8.31(1H,s),12.63(1H,brs)。
[0725] 10)将二氧化锰(49g)加入化合物10(9.8g,25.6mmol)在氯仿(490ml)中的悬浮液中,将该混合物于室温下搅拌1小时。将该反应溶液于60℃搅拌20分钟后,进行硅藻土过滤,将其用于50℃加热的氯仿洗涤。减压蒸馏滤液,得到5-苄基氧基-N-(4-氟-苄基)-6-甲酰基-4-羟基-烟酰胺12(8.2g,84%),为淡黄色结晶。
[0726] NMR(DMSO-d6)δ:4.53(2H,d,J=5.8Hz),5.38(2H,s),7.15-7.21(2H,m),7.35-7.46(7H,m),8.33(1H,s),9.90(1H,s),10.35(1H,t,J=5.8Hz),12.49(1H,brs)。
[0727] 11)在冰冷却下,向氯化钠(7.13g,78.8mmol)水溶液(105ml)和氨基磺酸(7.65g,78.8mmol)中加入化合物12(15.0g,39.4mmol)的四氢呋喃(630ml)溶液,将该混合物于室温下搅拌1小时。将水(2500ml)加入该反应溶液后,过滤沉淀的结晶。用乙醚洗涤,得到3-苄基氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-吡啶-2-羧酸13(14.0g,90%),为无色结晶。
[0728] NMR(DMSO-d6)δ:4.52(2H,d,J=5.8Hz),5.13(2H,s),7.14-7.19(2H,m),7.31-7.40(5H,m),7.47-7.49(2H,m),8.31(1H,d,J=4.5Hz),10.44(1H,t,J=5.9Hz),12.47(1H,brs)。
[0729] 12)将化合物13(198mg,0.500mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(115mg,0.600mmol)和1-羟基苯并三唑(81mg,0.600mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液于室温下搅拌1.5小时。然后,加入甲醇(3ml)和三乙胺(153ul,1.10mmol),将该混合物加热至回流1.5小时。该反应溶液用乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠水溶液、10%柠檬酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂,残留物用乙醚洗涤,得到3-苄基氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-羟基-吡啶-2-羧酸甲基酯14(141mg,69%),为无色结晶。
[0730] NMR(DMSO-d6)δ:3.85(3H,s),4.52(2H,d,J=6.0Hz),5.15(2H,s),7.13-7.21(2H,m),7.31-7.47(7H,m),8.33(1H,s),10.41(1H,t,J=6.0Hz),12.59(1H,brs)。
[0731] 13)在将3-溴丙烯(2.15ml,24.8mmol)加入到化合物14(6.79g,16.5mmol)和碳酸铯(8.09g,24.8mmol)的二甲基甲酰胺(54ml)溶液中后,将该混合物于室温下搅拌4.5小时。向反应溶液中加入氯化铵水溶液,伴有乙酸乙酯提取,用水和饱和硫化钠水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂,残留物用乙醚洗涤,得到1-烯丙基-3-苄基氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酯15(6.15g,83%),为无色结晶。
[0732] NMR(CDCl3)δ:3.76(3H,s),4.54(2H,d,J=6.0Hz),4.60(2H,d,J=6.0Hz),5.20-5.37(2H,m),5.25(2H,s),5.80-5.93(1H,m),6.98-7.04(2H,m),7.31-7.35(7H,m),8.45(1H,s),10.41(1H,m)。
[0733] 14)向化合物15(7.6g,16.9mmol)的1,4-二氧六环(228ml)溶液中加入锇酸钾二水合物(372mg,1.01mmol)水溶液(38ml),再加入偏高碘酸钠(14.5g,67.6mmol),接着于室温下搅拌2小时。搅拌下,将该反应溶液加入已装有乙酸乙酯(300ml)和水(300ml)的容器中。有机层用水、5%亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂,残留物用乙醚洗涤,得到3-苄基氧基-5-(4-氟-苄基氨基甲酰基)-4-氧代-1-(2-氧代-乙基)-1,4-二氢-吡啶-2-羧酸甲基酯16(5.39g,71%),为无色结晶。
[0734] NMR(CDCl3)δ:3.74(3H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),4.87(2H,s),5.27(2H,s),6.98-7.04(2H,m),7.30-7.40(7H,m),8.39(1H,s),9.58(1H,s),10.38(1H,s)。
[0735] 15)向化合物16(400mg,0.884mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入2-甲氧基乙基胺(77ul,0.884mmol)和乙酸(18ul),将该混合物于室温下搅拌5分钟。其后,使该反应在微波反应装置中,于140℃进行30分钟。减压蒸馏溶剂,残留物经硅胶柱层析,用甲苯-丙酮洗脱的流分在减压下浓缩,得到9-苄基氧基-2-(2-甲基-乙基)-1,8-二氧代-1,8-二氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺17-1(226mg,54%),为黄色固体。
[0736] NMR(CDCl3)δ:3.35(3H,s),3.65(2H,t,J=5.1Hz),3.97(2H,t,J=4.5Hz),4.63(2H,d,J=5.7Hz),5.28(2H,s),6.56(2H,m),7.01(2H,t,J=8.7Hz),7.38-7.30(5H,m),7.65(2H,d,J=6.6Hz),10.63(1H,s)。
[0737] 16)在冰冷却下,向化合物17-1(140mg,0.293mmol)中加入三氟乙酸(1.4ml),将该混合物于0℃搅拌5分钟,然后于室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏溶剂,将其用氯仿稀释,并加入到冰水中。用饱和碳酸氢钠水溶液、10%柠檬酸水溶液和水洗涤,经无水硫酸钠干燥。减压蒸馏溶剂,残留物用二氯甲烷-乙醇再结晶,得到实施例A-1(89mg,79%),为黄色晶体。
[0738] 熔点:223-224℃
[0739] NMR(DMSO-d6)δ:3.25(3H,s),3.58(2H,t,J=5.4Hz),3.92(2H,t,J=5.1Hz),4.53(2H,d,J=5.7Hz),6.87(1H,d,6.3Hz),7.14(2H,t,J=9.0Hz),7.33-7.38(2H,m),7.47(1H,d,J=6.0Hz),8.77(1H,s),10.56(1H,t,J=6.0Hz),12.00(1H,brs)。
[0740] 17)使化合物17-1(157mg,0.329mmol)溶于二甲基甲酰胺(18ml)和甲醇(1ml),加入10%钯-碳粉末(31mg),在氢气氛下,将该混合物于室温下搅拌20小时。该反应溶液用硅藻土过滤,减压浓缩滤液。使残留物溶于氯仿,再次用硅藻土过滤,减压浓缩滤液。残留物用二氯甲烷-甲醇再结晶,得到实施例B-1(66mg,52%),为褐色晶体。
[0741] 熔点:197-199℃
[0742] NMR(DMSO-d6)δ:3.27(3H,s),3.55(2H,t,J=5.1Hz),3.68(2H,t,J=5.1Hz),3.79(2H,s),4.36(2H,s),4.51(2H,d,J=5.7Hz),7.15(2H,t,J=8.7Hz),7.32-7.37(2H,m),8.38(1H,s),10.46(1H,t,J=5.4Hz),12.41(1H,s)。
[0743] 实施例C-1
[0744] [化学式55]
[0745]
[0746] 1)根据合成化合物17-1的方法,使用1-氨基甲基环戊醇羟基乙基胺合成化合物33。
[0747] 1H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.80(10H,m),3.47(1H,d,J=11.4Hz),3.61(1H,d,J=11.4Hz),3.80-3.95(1H,m),4.30(1H,dd,J=14.7,3.0Hz),4.60(2H,d,J=5.7Hz),5.17-5.23(2H,m),5.39(1H,d,J=9.9Hz),6.95-7.10(2H,m),7.20-7.40(5H,m),7.58(2H,d,J=7.2Hz),8.41(1H,s),10.40(1H,s)。
[0748] 2)根据类似的方法,使用羟基乙基胺合成化合物33-2。
[0749] 化合物33-2)5-苄基氧基-4,6-二氧代-2,3,4,6,9,9a-六氢-1-氧杂-3a,8a-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0750] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.48-3.58(1H,m),3.73-3.86(1H,m),3.97-4.10(2H,m),4.20-4.30(1H,m),4.46-4.60(2H,m),4.85(1H,dd,J=12.3,3.5Hz),5.40(1H,d,J=10.2Hz),5.18(1H,d,J=10.2Hz),5.28(1H,dd,J=10.2,3.2Hz),7.10-7.20(2H,m),7.23-7.40(5H,m),7.50-7.73(2H,m),8.60(1H,s),10.22(1H,m)。
[0751] 3)根据合成实施例A-1的方法,使用化合物33合成实施例C-1。
[0752] 熔点:>300℃
[0753] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.60(10H,m),3.25(1H,d,J=11.4Hz),3.37(1H,d,J=11.4Hz),3.76(1H,t,J=10.5Hz),4.30(2H,d,J=5.8Hz),4.66(1H,dd,J=12.2,3.8Hz),5.22(1H,dd,J=3.8,10.4Hz),6.90-6.96(2H,m),7.10-7.15(2H,m),8.25(1H,s),10.10(1H,brs),11.32(1H,brs)。
[0754] 使用类似的方法,合成以下化合物。
[0755] 实施例C-2)5-羟基-4,6-二氧代-2,3,4,6,9,9a-六氢-1-氧杂-3a,8a-二氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0756] 熔点:272-274℃
[0757] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.59-3.67(1H,m),3.72-3.81(1H,m),3.98-4.10(2H,m),4.27-4.35(1H,m),4.52(2H,d,J=7.2Hz),4.92(1H,dd,J=12.3,12.3Hz),5.27(1H,dd,J=3.6,9.9Hz),7.11-7.20(2H,m),7.30-7.40(2H,m),8.49(1H,s),10.32(1H,t,J=5.6Hz),11.53(1H,s)。
[0758] 实施例C-3)5-羟基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0759] 熔点:259℃
[0760] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.60-1.67(1H,m),1.72-1.85(1H,m),3.25(1H,td,J=12.8,3.5Hz),3.86-3.93(1H,m),4.06(1H,dd,J=11.4,4.2Hz),4.44-4.57(5H,m),5.28(1H,t,J=3.8Hz),7.13-7.18(2H,m),7.33-7.37(2H,m),8.51(1H,s),10.36(1H,t,J=6.0Hz),12.47(1H,s)。
[0761] 实施例C-4)5-羟基-1-异丙基-4,6-二氧代-2,3,4,6,9,9a-六氢-1H-1,3a,8a-三氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0762] 熔点:232-234℃
[0763] NMR(DMSO-d6)δ:1.03(3H,d,6.6Hz),1.14(3H,d,6.6Hz),2.79-3.66(5H,m),3.82(1H,t,10.8Hz),4.51(3H,m),4.90(1H,m),7.15(2H,t,9.0Hz),7.34(2H,m),8.45(1H,s),10.39(1H,t,5.4Hz),11.60(1H,s)。
[0764] 实施例C-5)5-羟基-4,6-二氧代-2,3,4,6,9,9a-六氢-1H-1,3a,8a-三氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0765] 熔点:256-258℃
[0766] NMR(DMSO-d6)δ:3.00-3.55(5H,m),3.96(1H,t,11.4Hz),4.52(2H,d,11.7Hz),4.76(2H,m),7.16(2H,t,8.7Hz),7.35(2H,m),8.48(1H,s),10.42(1H,t,5.4Hz),11.91(1H,s)。
[0767] 实施例C-6)5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0768] 熔点:255℃
[0769] NMR(DMSO-d6)δ:1.60(1H,s),2.75-3.16(4H,m),4.52(2H,d,6.0Hz),4.13-4.68(4H,m),7.16(2H,9.0Hz,t),7.34(2H,m),10.42(1H,s),10.44(1H,6.0Hz,t),12.81(1H,s)。
[0770] 实施例C-7)1-(2-二乙基氨基-乙基)-5-羟基-4,6-二氧代-2,3,4,6,9,9a-六氢-1H-1,3a,8a-三氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0771] 熔点:186-187℃
[0772] NMR(DMSO-d6)δ:0.97(6H,t,7.2Hz),2.42-2.91(10H,m),3.44-3.87(5H,m),4.23(1H,m),4.51(2H,d,5.7Hz),5.00(1H,m),7.16(2H,t,9.0Hz),7.33-7.37(2H,m),8.43(1H,s),10.39(1H,t,5.7Hz),11.81(1H,s)。
[0773] 实施例C-8)1-羟基-2,11-二氧代-2,5,5a,7,8,9,10,11-八氢-6-氧杂-4a,10a-二氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0774] 熔点:242-244℃
[0775] NMR(DMSO-d6)δ:1.40-2.00(4H,m),3.20-3.30(1H,m),3.66-3.77(2H,m),4.14-4.23(1H,m),4.38-4.41(1H,m),4.52(2H,d,6.3Hz),4.58-4.63(1H,m),5.34(1H,brs),7.15(2H,t,9.0Hz),7.33-7.37(2H,m),8.50(1H,s),10.39(1H,brs),12.14(1H,s)。
[0776] 实施例C-9)5-羟基-1-(2-羟基-乙基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0777] NMR(DMSO-d6)δ:1.58-1.80(1H,m),2.70-3.60(7H,m),4.40-4.54(6H,m),4.77-4.82(1H,m),7.15(2H,t,9.0Hz),7.33-7.38(2H,m),8.52(1H,s),10.43(1H,brs),12.57(1H,s)。
[0778] 实施例C-10)1-羟基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0779] 熔点:256℃
[0780] NMR(DMSO-d6)δ:1.47-1.77(4H,m),2.69-2.81(2H,m),3.34-3.41(1H,m),4.08-4.12(1H,m),4.26-4.40(2H,m),4.52(2H,d,J=6.0Hz),7.15(2H,t,8.8Hz),7.33-7.36(2H,m),8.43(1H,s),10.46(1H,t,J=6.0Hz),12.68(1H,s)。
[0781] 实施例C-11)5-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-6,]0-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0782] 熔点:147℃
[0783] NMR(DMSO-d6)δ:1.56-1.74(2H,m),2.53-2.58(1H,m),2.66-3.10(4H,m),3.18(3H,s),3.41-3.39(2H,m),4.37-4.52(5H,m),4.73-4.80(1H,m),7.15(2H,t,8.8Hz),7.33-7.37(2H,m),8.56(1H,s),10.40(1H,t,J=6.0Hz),12.62(1H,s)。
[0784] 实施例C-12)5-羟基-1-(2-异丙氧基-乙基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0785] 熔点:151℃
[0786] NMR(DMSO-d6)δ:1.02(6H,dd,J=4.0,6.0Hz),1.56-1.67(2H,m),2.53-2.58(1H,m),2.74-3.04(4H,m),3.18(3H,s),3.41-3.52(3H,m),4.41-4.59(5H,m),4.79-4.83(1H,m),7.15(2H,t,8.8Hz),7.34-7.36(2H,m),8.58(1H,s),10.40(1H,t,J=6.0Hz),12.56(1H,s)。
[0787] 实施例C-13)5-羟基-3,3-二甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0788] 熔点:275-277℃
[0789] NMR(DMSO-d6)δ:2.97(3H,s),3.01(3H,s),3.00-3.18(3H,m),4.45-4.56(5H,m),5.16(1H,s),7.15(2H,t,J=9Hz),7.35(2H,dd,J=5.4Hz,8.7Hz),8.51(1H,s),10.36(1H,t,J=5.7Hz),12.4(1H,s)。
[0790] 实施例C-14)1-环己基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0791] 熔点:275-277℃
[0792] NMR(DMSO-d6)δ:1.22-1.70(2H,m),2.50-3.02(3H,m),4.45(4H,m),4.52(2H,s),4.78(1H,d,J=13.2Hz),7.16(2H,t,J=8.7Hz),7.35(2H,dd,J=5.7Hz,8.4Hz),8.62(1H,s),10.52(1H,s),12.55(1H,s)。
[0793] 实施例C-15)5-羟基-1-异丙基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-oxtahydro-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0794] 熔点:220℃
[0795] NMR(DMSO-d6)δ:0.94(6H,d,J=9.6Hz),1.53-1.67(2H,m),2.92-3.30(3H,m),4.32-4.40(4H,m),4.52(2H,d,J=5.7Hz),4.89(1H,d,J=14.1Hz),7.16(2H,t,J=9.0Hz),7.35(2H,dd,J=6.3Hz,9.0Hz),8.61(1H,s),10.46(1H,s),12.55(1H,s)。
[0796] 实施例C-16)5-羟基-3,3-二甲基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0797] 熔点:280℃
[0798] NMR(DMSO-d6)δ:0.87(3H,s),0.93(3H,s),2.59-3.15(6H,m),4.09-4.57(6H,m),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.34(2H,dd,J=5.4Hz,8.4Hz),8.42(1H,s),10.46(1H,s),12.77(1H,s)。
[0799] 实施例C-17)5-羟基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0800] 熔点:140℃
[0801] NMR(DMSO-d6)δ:1.60(2H,m),2.91-3.62(13H,m),4.41(2H,m),4.51(2H,d,J=4.8Hz),4.80(2H,m),7.15(2H,t,J=8.7Hz),7.34(2H,m),8.44(1H,s),10.43(1H,s),12.54(1H,s)。
[0802] 实施例C-18 1-(3-乙酰基氨基-丙基)-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0803] 熔点:177-178℃
[0804] NMR(DMSO-d6)δ:1.74(3H,s),1.49-2.98(9H,m),3.60(1H,s),4.25-4.65(7H,m),7.14(2H,t,J=8.4Hz),7.34(2H,m),7.71(1H,s),8.26(1H,s),10.60(1H,s)。
[0805] 实施例C-19)1-二甲基氨基甲酰基甲基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0806] 熔点:190℃
[0807] NMR(DMSO-d6)δ:1.60(2H,m),2.76(3H,s),2.83(3H,s),2.90-3.59(5H,s),4.40(2H,m),4.51(2H,d,5.7Hz),4.80(1H,d,d=14.4Hz),4.98(1H,s),7.16(2H,t,J=8.4Hz),7.34(2H,m),8.54(1H,s),10.42(1H,s)。
[0808] 实施例C-2O)5-羟基-1-(3-甲磺酰基氨基-丙基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0809] 熔点:176℃
[0810] NMR(DMSO-d6)δ:1.54-1.75(4H,m),2.80(3H,s),2.30-3.04(8H,m),4.45(2H,m),4.52(2H,d,J=5.6Hz),4.75(1H,d,J=13.2Hz),6.91(1H,t,J=5.6Hz),7.16(2H,t,J=8.8Hz),7.36(2H,m),8.61(1H,s),10.41(1H,t,J=5.6Hz),12.58(1H,s)。
[0811] 实施例C-21)5-羟基-2-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0812] NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,d,J=6.0Hz),1.55-1.78(2H,m),3.11(1H,td,J=12.9,3.7Hz),3.89-4.00(1H,m),4.16(1H,dd,J=13.8,3.9Hz),4.34(1H,dd,J=13.8,3.9Hz),4.60(2H,d,J=6.0Hz),4.71(1H,ddd,J=13.5,4.8,1.8Hz),5.08(1H,t,J=3.9Hz),6.96-7.04(2H,m),7.26-7.35(2H,m),8.32(1H,s),10.41(1H,br s),12.41(1H,br s)。
[0813] 实施例F-1)5-羟基-1-异丁基-4,6-二氧代-2,3,4,6,9,9a-六氢-1H-1,3a,8a-三氮杂环戊二烯并[b]萘-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0814] [化学式59]
[0815]
[0816] 1)根据合成化合物17-1的方法,从化合物16(600mg),以82%的得率获得化合物48的纯化的粗产物(503mg)。
[0817] 2)在冰冷却下,向化合物48(100mg,0.22mmol)、异丁基醛(39μl,0.432mmol)和乙酸(25μl,0.432mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(92mg,0.432mmol),将该混合物于室温下搅拌2小时。此外,加入异丁基醛(20μl)和三乙酰氧基硼氢化钠(46mg),将该混合物搅拌30分钟。向反应溶液中加入水,用氯仿提取,有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。After dring,减压蒸馏溶剂,将其经硅胶柱层析纯化。以78%的得率获得化合物49(87mg),为无色晶体。
[0818] 1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=6.6Hz),0.97(3H,d,J=6.3Hz),1.72-1.86(1H,m),2.25-2.41(2H,m),2.47-2.58(1H,m),3.39-3.46(1H,m),3.69-3.76(2H,m),3.85-3.93(1H,m),4.06(1H,dd,J=9.9,2.7Hz),4.16-4.22(1H,m),4.57(1H,dd,J=15.3,5.1Hz),4.64(1H,dd,J=14.7,5.1Hz),5.20(1H,d,J=9.9Hz),5.38(1H,d,J=9.9Hz),6.96-7.05(2H,m),7.28-7.36(5H,m),7.58-7.62(2H,m),8.40(1H,s),10.44(1H,br s)。
[0819] 3)根据实施例B-1步骤17)的方法,由化合物49(81mg)以64%的得率获得化合物F-1(43mg)。
[0820] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.90(3H,d,J=6.4Hz),0.91(3H,d,J=6.0Hz),1.75-1.84(1H,m),2.24-2.39(1H,m),2.39-2.54(2H,m),3.36-3.43(1H,m),3.52-3.60(1H,m),3.67-3.73(1H,m),3.81-3.88(1H,m),4.19-4.23(1H,m),4.52(2H,d,J=6.0Hz),4.94-4.99(1H,m),7.12-7.20(2H,m),7.32-7.38(2H,m),8.45(1H,s),10.37(1H,t,J=2.0Hz),11.74(1H,s)。
[0821] 根据如实施例F-1的相同方法,合成下面的实施例化合物F-2至F-63。
[0822] 实施例F-2)5-羟基-1-异丁基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0823] 熔点:146-148℃
[0824] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.63(3H,d,J=6.6Hz),0.79(3H,d,J=6.6Hz),1.56-1.66(2H,m),1.67-1.75(1H,m),1.94-1.99(1H,m),2.41-2.54(2H,m),2.96-3.06(2H,m),4.41-4.59(5H,m),4.76-4.81(1H,m),7.14-7.21(2H,m),7.33-7.38(2H,m),8.61(1H,s),10.40(1H,d,J=5.8Hz),12.56(1H,s)。
[0825] 实施例F-3)1-环丙基甲基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0826] 熔点:182-184℃
[0827] NMR(DMSO-d6)δ:0.06(2H,m),0.43(2H,d,8.4Hz),0.80(1H,m),1.66(2H,m),2.28-3.30(4H,m),4.40-4.50(4H,m),4.52(2H,d,6.0Hz),4.78(2H,m),7.15(2H,t,8.7Hz),7.34(2H,m),8.55(1H,s),10.47(1H,s),12.55(1H,s)。
[0828] 实施例F-4)1-环戊基甲基-5-羟基-6,1-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0829] 熔点:184-185℃℃
[0830] NMR(DMSO-d6)δ:0.88-2.10(1H,m),2.60(2H,m),2.95-3.28(2H,m),4.38-4.53(6H,m),4.82(1H,m),7.15(2H,t,9.0Hz),7.34(2H,m),8.57(1H,s),10.42(1H,s),12.45(1H,s)。
[0831] 实施例F-5)5-羟基-1-(4-甲基硫基苄基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺(DMSO-d6)δ:1.51-1.56(1H,m),1.69-1.74(1H,m),2.42(3H,s),2.55-2.62(1H,m),2.80-2.84(1H,m),3.00-3.08(1H,m),3.32-3.36(1H,m),3.93(1H,d,J=13.6Hz),4.45-4.53(4H,m),4.58(1H,s),4.83(1H,d,J=15.2Hz),7.11-7.19(6H,m),7.33-7.40(2H,m),8.34(1H,s),10.38(1H,t,J=6.0Hz),12.58(1H,s)。
[0832] 实施例F-6)1-(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺(DMSO-d6)δ:1.56-1.59(2H,m),1.88(3H,s),2.37-2.45(1H,m),2.76-2.80(1H,m),3.00-3.06(2H,m),3.64(3H,s),3.87(1H,d,J=13.2Hz),4.40-4.55(5H,m),4.97(1H,d,J=14.4Hz),7.13-7.19(2H,m),7.33-7.38(2H,m),8.56(1H,s),10.39(1H,t,J=6.0Hz),12.46(1H,s)。
[0833] 实施例F-7)5-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0834] (DMSO-d6)δ:1.52-1.57(1H,m),1.70-1.80(1H,m),2.60-2.68(1H,m),2.84-2.90(1H,m),3.01-3.09(1H,m),3.36(1H,d,J=14.0Hz),3.61(3H,s),3.91(1H,d,J=14.0Hz),4.45-4.52(4H,m),4.58(1H,s),4.76(1H,d,J=14.8Hz),6.68-6.73(2H,m),6.77(1H,d,J=7.6Hz),7.13-7.19(3H,m),7.33-7.38(2H,m),8.17(1H,s),10.38(1H,t,J=6.0Hz),12.57(1H,s)。
[0835] 实施例F-8)5-羟基-1-(4-甲磺酰基苄基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0836] (DMSO-d6)δ:1.54-1.58(1H,m),1.74-1.80(1H,m),2.67-1.74(1H,m),2.83-2.87(1H,m),3.05-3.12(1H,m),3.18(3H,s),3.52(1H,d,J=14.8Hz),4.09(1H,d,J=14.8Hz),4.46-4.52(4H,m),4.67(1H,s),4.73(1H,d,J=14.8Hz),7.12-7.18(2H,m),7.32-7.36(2H,m),7.46(2H,m),7.80(2H,d,J=8.0Hz),8.17(1H,s),10.37(1H,t,J=5.8Hz),12.59(1H,s)。
[0837] 实施例F-9)5-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基甲基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺(DMSO-d6)δ:1.51-1.56(1H,m),1.71-1.77(1H,m),2.58-2.66(1H,m),2.80-2.86(1H,m),3.01-3.09(1H,m),3.38(1H,d,J=13.6Hz),3.78(3H,s),3.87(1H,d,J=13.6Hz),4.45-4.52(4H,m),4.60(1H,s),4.82(1H,d,J=13.6Hz),6.71(1H,d,J=8.6Hz),7.12-7.19(2H,m),7.33-7.38(2H,m),7.49(1H,d,J=8.6Hz),7.98(1H,s),8.30(1H,s),10.37(1H,t,J=6.0Hz),12.58(1H,s)。
[0838] 实施例F-10)5-羟基-1-异丁基-3,3-二甲基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺(DMSO-d6)δ:0.64(3H,d,J=6.4Hz),0.82(3H,d,J=6.8Hz),0.90(3H,s),0.91(3H,s),1.59-1.67(1H,m),1.92-1.97(1H,m),2.11-2.15(1H,m),2.51-2.57(1H,m),2.67(1H,d,J=12.0Hz),2.77(1H,d,J=12.8Hz),4.13(1H,s),4.21(1H,d,J=12.8Hz),4.47-4.59(3H,s),4.80(1H,dd,J=14.4,2.8Hz),7.14-7.19(2H,m),7.34-7.38(2H,m),8.66(1H,s),10.41(1H,t,J=6.0Hz),12.44(1H,s)。
[0839] 实施例F-11)5-羟基-1,3,3-三甲基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0840] (DMSO-d6)δ:0.89(6H,s),2.14-2.18(1H,m),2.24(3H,s),2.54-2.58(1H,m),2.74-2.78(1H,s),3.88(1H,s),4.21(1H,d,J=13.2Hz),4.45-4.53(3H,m),4.72-4.76(1H,m),7.13-7.19(2H,m),7.33-7.38(2H,m),8.64(1H,s),10.40(1H,t,J=6.0Hz),12.46(1H,s)。
[0841] 实施例F-12)4-[7-(4-氟代苄基氨基甲酰基)-5-羟基-6,10-二氧基-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1,4a,8a-三氮杂蒽-1-基]丁酸乙基酯(CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.1Hz,1.70-1.79(1H,m),1.86-2.00(1H,m),2.17-2.34(2H,m),2.46-2.57(1H,m),2.61-2.77(2H,m),2.85-2.92(1H,m),3.13-3.18(1H,m),4.13(2H,q,J=7.1Hz),4.27-4.34(2H,m),4.57-4.63(3H,m),4.66-4.73(1H,m),6.95-7.03(2H,m),7.29-7.36(2H,m),8.36(1H,s),10.48(1H,t,J=4.8Hz),12.50(1H,s)。
[0842] 实施例F-13)1-(3-二甲基氨基甲酰基丙基)-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺(CDCl3)δ:1.62-1.82(3H,m),1.83-2.00(1H,m),2.10-2.35(2H,m),2.57-2.65(2H,m),2.75-2.95(2H,m),2.92(3H,s),2.96(3H,s),3.07-3.14(1H,m),4.23-4.30(2H,m),4.60(2H,d,J=6.0Hz),4.68(1H,dd,J=13.2,4.5Hz),5.12(1H,d,J=12.6Hz),6.95-7.02(2H,m),7.28-7.35(2H,m),8.42(1H,s),1054(1H,t,J=5.4Hz),12.51(1H,s)。
[0843] 实施例F-14)5-羟基-1-(4-吗啉-4-基-4-氧代丁基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺(CDCl3)δ:1.61-1.83(3H,m),1.84-2.00(1H,m),2.12-2.23(1H,m),2.25-2.36(1H,m),2.56-2.64(2H,m),2.75-2.95(2H,m),3.09-3.15(1H,m),3.37(2H,t,J=4.8Hz),3.61-3.66(6H,m),4.26-4.32(2H,m),4.59(2H,d,J=5.7Hz),4.68(1H,dd,J=13.2,4.5Hz),4.95-5.01(1H,m),6.95-7.03(2H,m),7.28-7.35(2H,m),8.40(1H,s),10.52(1H,t,J=5.7Hz),12.51(1H,s)。
[0844] 实施例F-15)5-羟基-1-甲基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0845] 熔点:252-253℃
[0846] (DMSO-d6)δ:1.56-1.75(2H,m),2.22(3H,s),2.50-2.55(1H,m),2.90-3.10(2H,m),4.17(1H,brs),4.39-4.42(2H,m),4.52(2H,d,J=6.0Hz),4.74-4.78(1H,m),7.13-7.17(2H,m),7.33-7.37(2H,m),8.61(1H,s),10.40(1H,t,J=6.0Hz),12.54(1H,s)。
[0847] 实施例F-16)5-羟基-6,10-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0848] 熔点:242-243℃
[0849] (DMSO-d6)δ:1.52-1.73(2H,m),2.59-2.62(1H,m),2.87-3.03(2H,m),3.52(1H,d,J=13.6Hz),3.90(1H,d,J=14.4Hz),4.40-4.56(5H,m),4.83-4.90(1H,m),6.92(1H,d,J=5.2Hz),7.13-7.17(2H,m),7.28-7.37(3H,m),7.42-7.44(1H,m),8.46(1H,s),10.39(1H,t,J=6.0Hz),12.58(1H,s)。
[0850] 实施例F-17)5-羟基-6,10-二氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0851] 熔点214-215℃
[0852] (DMSO-d6)δ:1.54-1.72(2H,m),2.75-2.81(1H,m),2.95-3.07(2H,m),3.80(1H,d,J=16.0Hz),4.37(1H,d,J=16.4Hz),4.44-4.51(4H,m),4.69(1H,brs),4.89-4.93(1H,m),7.13-7.17(2H,m),7.32-7.35(2H,m),7.55(1H,d,J=3.2Hz),7.69(1H,d,J=3.2Hz),8.37(1H,s),10.36(1H,t,J=6.0Hz),12.50(1H,s)。
[0853] 实施例F-18)5-羟基-(3-甲基硫基-丙基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0854] 熔点:162-164℃
[0855] (DMSO-d6)δ:1.50-1.82(4H,m),2.27(3H,s),2.32-2.44(3H,m),2.60-2.82(2H,m),3.00-3.14(2H,m),4.37-4.59(5H,m),4.75-4.79(1H,m),7.13-7.17(2H,m),7.33-7.35(2H,m),8.60(1H,s),10.40(1H,t,J=6.0Hz),12.57(1H,s)。
[0856] 实施例F-19)5-羟基-6,10-二氧代-1-吡啶-4-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0857] 熔点:180-183℃
[0858] (DMSO-d6)δ:1.52-1.76(2H,m),2.62-2.80(2H,m),3.01-3.07(1H,m),3.42(1H,d,J=15.2Hz),4.05(1H,d,J=15.2Hz),4.49-4.50(4H,m),4.64(1H,brs),4.78-4.81(1H,m),7.12-7.21(4H,m),7.32-7.36(2H,m),8.33(1H,s),8.42(2H,d,J=4.4Hz),10.39(1H,t,J=6.0Hz),12.55(1H,s)。
[0859] 实施例F-20)1-环己基甲基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0860] 熔点:201-202℃
[0861] (DMSO-d6)δ:0.56-0.59(1H,m),0.87-0.84(1H,m),1.02-1.13(3H,m),1.23-1.29(1H,m),1.49-1.70(6H,m),1.92-1.97(1H,m),2.52-2.55(1H,m),2.96-3.03(2H,m),4.40-4.43(3H,m),4.52(2H,d,J=6.0Hz),4.73-4.77(1H,m),7.12-7.16(2H,m),7.32-7.36(2H,m),8.59(1H,s),10.40(1H,t,J=5.2Hz),12.58(1H,s)。
[0862] 实施例F-21)5-羟基-6,10-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0863] 熔点:216-219℃
[0864] (DMSO-d6)δ:1.52-1.76(2H,m),2.66-2.80(1H,m),2.90-3.07(2H,m),3.67(1H,d,J=15.2Hz),4.01(1H,d,J=13.2Hz),4.37-4.97(4H,m),4.62(1H,brs),4.85-4.88(1H,m),7.07-7.25(4H,m),7.33-7.36(2H,m),7.64-7.68(1H,m),8.26(1H,s),8.45(1H,s),10.36(1H,t,J=6.0Hz),12.57(1H,s)。
[0865] 实施例F-22)1-(2-乙基-丁基)-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0866] 熔点:137-140℃
[0867] (DMSO-d6)δ:0.62(3H,t,J=7.2Hz),0.77(3H,t,J=7.2Hz),0.99-1.30(5H,m),1.57-1.71(2H,m),1.97-2.02(1H,m),2.44-2.58(2H,m),3.02-3.32(2H,m),4.34-4.57(5H,m),4.78-4.82(1H,m),7.13-7.17(2H,m),7.32-7.36(2H,m),8.60(1H,s),10.39(1H,t,J=5.2Hz),12.54(1H,s)。
[0868] 实施例F-23)5-羟基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0869] 熔点:254-256℃
[0870] (DMSO-d6)δ:1.55-1.68(2H,m),2.28-2.39(8H,m),2.59-2.65(1H,m),2.82-3.09(3H,m),3.33-3.58(5H,m),4.34-4.50(3H,m),4.52(2H,d,J=5.2Hz),4.79-4.84(1H,m),7.12-7.17(2H,m),7.32-7.36(2H,m),8.52(1H,s),10.45(1H,t,J=5.2Hz),12.55(1H,s)。
[0871] 实施例F-24)1-羟基-6-甲基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0872] 熔点:255℃
[0873] (DMSO-d6)δ:1.48-1.55(1H,m),1.67-1.80(3H,m),2.29(3H,s),2.75-2.80(2H,m),3.23-3.31(1H,m),4.07-4.09(1H,m),4.36-4.40(1H,m),4.45-4.59(3H,m),4.68-4.69(1H,m),7.13-7.17(2H,m),7.30-7.37(2H,m),8.50(1H,s),10.42(1H,t,J=6.0Hz),12.42(1H,s)。
[0874] 实施例F-25)1-羟基-6-异丁基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0875] 熔点:221-223℃
[0876] DMSO-d6)δ:0.81(3H,d,J=6.8Hz),0.84(3H,d,J=6.4Hz),1.45-1.78(5H,m),2.36-2.54(2H,m),2.27-2.93(2H,m),3.17-3.23(1H,m),4.03-4.06(1H,m),4.32-4.56(4H,m),4.82-4.85(1H,m),7.13-7.17(2H,m),7.30-7.37(2H,m),8.48(1H,s),10.42(1H,t,J=6.0Hz),12.53(1H,s)。
[0877] 实施例F-26)6-环丙基甲基-1-羟基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0878] 熔点:213℃
[0879] DMSO-d6)δ:0.15-0.26(2H,m),0.46-0.48(2H,m),0.86-1.06(1H,m),1.45-1.75(4H,m),2.45-2.65(1H,m),2.68-2.83(1H,m),2.91-2.98(2H,m),3.17-3.26(1H,m),4.08-4.14(1H,m),4.43-4.45(2H,m),4.54(2H,d,J=5.6Hz),4.89-4.91(1H,m),7.15-7.19(2H,m),7.35-7.39(2H,m),8.50(1H,s),10.47(1H,t,J=6.0Hz),12.52(1H,s)。
[0880] 实施例F-27)1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0881] 熔点:193-197℃
[0882] DMSO-d6)δ:1.67(2H,m),2.61(1H,s),2.93(2H,m),3.75(1H,d,J=14.8Hz),3.84(1H,d,J=14.8Hz),4.34-4.47(3H,m),4.52(2H,d,J=6.0Hz),4.96(1H,d,J=14.8Hz),6.36(2H,s),7.16(2H,t,J=8.8Hz),7.35(2H,m),7.59(1H,s),8.97(1H,s),10.43(1H,s),12.51(1H,s)。
[0883] 实施例F-28)1-(4-二甲基氨基-苄基)-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺熔点:221-223℃
[0884] DMSO-d6)δ:1.55-1.99(2H,m),2.87(6H,s),2.87-3.06(4H,m),3.80(1H,d,J=14.0Hz),4.50(5H,m),4.83(1H,d,J=14.0Hz),6.58(2H,d,J=9.6Hz),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.15(2H,t,J=8.8Hz),7.35(2H,m),8.31(1H,s),10.39(1H,s),12.58(1H,s)。
[0885] 实施例F-29)5-羟基-6,10-二氧代-1-(4-三氟甲基-苄基)-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0886] 熔点:273-277℃
[0887] DMSO-d6)δ:1.52-1.70(2H,m),2.63-3.04(3H,m),3.50(1H,d,J=14.8Hz),4.10(1H,d,J=14.8Hz),4.54(5H,m),4.79(1H,d,J=14.8Hz),7.14(2H,t,J=8.8Hz),7.33(2H,m),7.55(2H,d,J=6.8Hz),7.61(2H,d,J=8.0Hz),8.22(1H,s),10.40(1H,s),12.56(1H,s)。
[0888] 实施例F-30)5-羟基-6,10-二氧代-1-吡啶-3-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0889] 熔点:210-212℃
[0890] DMSO-d6)δ:1.51-1.76(2H,m),2.63(1H,t,J=12.8Hz),2.80(1H,d,J=12.0Hz),3.07(1H,t,J=12.8Hz),3.44(1H,d,J=13.2Hz),4.00(1H,d,14.0Hz),4.47(4H,m),4.62(1H,s),4.84(1H,d,J=14.0Hz),7.16(2H,t,J=8.8Hz),7.33(2H,m),7.58(1H,d,J=7.6Hz),8.30(1H,s),8.45(2H,s),10.41(1H,s),12.57(1H,s)。
[0891] 实施例F-31)1-(2-氯-6-氟-苄基)-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0892] 熔点:213-215℃
[0893] DMSO-d6)δ:1.58(2H,2H),2.55-3.09(3H,m),3.45(1H,d,J=12.4Hz),4.16(1H,d,J=12.4Hz),4.40-4.58(4H,m),5.12(1H,d,J=14.4Hz),7.15-7.38(7H,m),8.66(1H,s),10.41(1H,t,J=6.4Hz),12.46(1H,s)。
[0894] 实施例F-32)5-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0895] 熔点:191-193℃
[0896] NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.77(2H,m),2.58-3.06(3H,m),3.68(3H,s),3.88(1H,d,J=13.6Hz),4.41-4.55(4H,m),4.80(2H,d,J=14.4Hz),6.80(2H,d,J=8.8Hz),7.09(2H,d,J=8.4Hz),7.15(2H,t,J=8.8Hz),7.35(2H,m),8.28(1H,s),10.48(1H,s),12.58(1H,s)。
[0897] 实施例F-33)1-(3,5-二(三氟甲基)-苄基)-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺
[0898] 熔点:275-277℃
[0899] NMR(DMSO-d6)δ:1.58-1.88(2H,m),2.51-3.14(3H,m),3.33-4.10(3H,m),4.51(2H,m),4.73(1H,m),7.15(2H,m),7.34(2H,m),7.82-7.93(4H,m),10.31(1H,s),12.57(1H,s)。
[0900] 实施例F-34)1-(4-二乙基氨基-苄基)-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺熔点:182℃
[0901] NMR(DMSO-d6)δ:1.04(6H,t,J=6.8Hz),1.50-1.69(2H,m),2.55-3.05(3H,m),3.26(4H,q,J=7.2Hz),3.80(1H,d,J=13.6Hz),4.44-4.57(4H,m),4.91(1H,d,J=12.4Hz),6.52(2H,d,J=8.8Hz),6.94(2H,d,J=8.4Hz),7.15(2H,t,J=8.4Hz),7.35(2H,m),8.46(1H,s),10.41(1H,s),12.60(1H,s)。
[0902] 实施例F-35)5-羟基-1-((E)-2-甲基-丁-2-烯基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟苄基)-甲酰胺熔点:175-177℃
[0903] NMR(DMSO-d6)δ:1.35(3H,s),1.51(3H,d,J=6.0Hz),1.52-1.69(3H,m),2.60-3.15(3H,m),4.31-4.52(5H,m),4.67-4.76(1H,m),5.30-5.40(1H,m),7.15(2H,t,J=8.4Hz),7.28-43(2H,m),8.46(1H,s),10.39(1H,brs),12.60(1H,s)。
[0904] 实施例F-36)1-(3-二甲基氨基-2-甲基-丙基)-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺NMR(DMSO-d6)δ:0.63-0.68(2H,m),1.57-1.82(3H,m),2.11-2.49(10H,m),2.98-3.11(2H,m),4.41-4.54(5H,m),4.73-4.80(1H,m),7.14-7.18(2H,m),7.31-7.38(2H,m),8.58(1H,s),10.40(1H,s),12.57(1H,s)。
[0905] 实施例F-37)1-(3,3-二甲基-丁基)-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0906] 熔点:175-177℃
[0907] NMR(DMSO-d6)δ:1.19-1.36(2H,m),1.57-1.70(2H,m),2.23-2.30(1H,m),2.51-2.69(2H,m),2.97-3.04(2H,m),4.42-4.54(5H,m),4.78(1H,d,J=14.0Hz),7.13-7.17(2H,m),7.33-7.36(2H,m),8.63(1H,s),10.39(1H,t,J=6.0Hz),12.56(1H,s)。
[0908] 实施例F-38)1-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0909] 熔点:221℃
[0910] NMR(DMSO-d6)δ:0.94(3H,t,J=6.8Hz),1.56-1.71(2H,m),2.45-2.50(1H,m),2.59-2.76(2H,m),2.96-3.03(2H,m),4.40-4.44(3H,m),4.52(2H,d,J=6.0Hz),4.77-4.82(1H,m),7.14-7.18(2H,m),7.34-7.38(2H,m),8.62(1H,s),]0.41(1H,t,J=6.0Hz),12.59(1H,s)。
[0911] 实施例F-39)5-羟基-6,10-二氧代-1-(2-氧代-丙基)-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0912] 熔点:244-246℃
[0913] NMR(DMSO-d6)δ:1.54-1.61(1H,m),1.67-1.76(1H,m),2.22(3H,s),2.50-2.56(1H,m),2.91-3.02(2H,m),4.18(1H,s),4.38-4.45(2H,m),4.52(2H,d,J=6.0Hz),4.76(1H,d,J=14.4Hz),7.13-7.18(2H,m),7.34-7.37(2H,m),8.61(1H,s),10.40(1H,t,J=6.0Hz),12.54(1H,s)。
[0914] 实施例F-40)5-羟基-6,10-二氧代-1-(4,4,4-三氟-丁基)-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0915] 熔点:220℃
[0916] NMR(DMSO-d6)δ:1.53-1.62(2H,m),1.67-1.75(1H,m),2.07-2.18(2H,m),2.40-2.47(1H,m),2.64-2.78(2H,m),2.96-3.04(2H,m),442-4.49(2H,m),4.53(2H,d,J=5.2Hz),4.74(1H,d,J=12.8Hz),7.13-7.17(2H,m),7.33-7.37(2H,m),8.61(1H,s),10.40(1H,t,J=6.0Hz),12.57(1H,s)。
[0917] 实施例F-41)5-羟基-1-(3-甲基-丁基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0918] 熔点:151℃
[0919] NMR(DMSO-d6)δ:0.78(6H,dd,J=7.6,16.2Hz),1.21-1.28(2H,m),1.41-1.48(1H,m),1.56-1.71(2H,m),2.22-2.31(1H,m),2.51-2.59(1H,m),2.66-2.73(1H,m),2.96-3.05(2H,m),4.41-4.55(5H,m),4.80(1H,d,J=13.2Hz),7.13-7.18(2H,m),7.33-7.37(2H,m),8.64(1H,s),10.40(1H,t,J=6.0Hz),12.57(1H,s)。
[0920] 实施例F-42)5-羟基-1-异丁基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[0921] 熔点:180-182℃
[0922] NMR(DMSO-d6)δ:0.62(3H,d,J=6.0Hz),0.78(3H,d,J=6.4Hz),1.55-1.69(3H,m),1.93-1.99(1H,m),2.97-3.08(2H,m),4.39-4.46(3H,m),4.59-4.64(2H,m),4.75-4.81(1H,m),7.16-7.23(1H,m),7.27-7.34(1H,m),7.47-7.53(1H,m),8.59(1H,s),10.44(1H,s),12.57(1H,s)。
[0923] 实施例F-43)1-环丙基甲基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[0924] 熔点:189-192℃
[0925] NMR(DMSO-d6)δ:0.00-0.10(2H,m),0.35-0.41(2H,m),0.70-0.77(1H,m),1.57-1.69(2H,m),2.52-2.65(1H,m),2.67-2.85(1H,m),2.91-2.99(1H,m),4.30-4.41(2H,m),4.48-4.52(2H,m),4.71-4.80(1H,m),7.06-7.10(1H,m),7.18-7.22(1H,m),7.36-7.40(1H,m),8.52(1H,s),10.30(1H,s),12.26(1H,s)。
[0926] 实施例F-44)1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[0927] 熔点:190-192℃
[0928] NMR(DMSO-d6)δ:1.56-1.68(2H,m),2.54-2.63(1H,m),2.89-2.99(2H,m),3.80(2H,dd,J=18.4,33.2Hz),4.37-4.51(3H,m),4.62(2H,d,J=6.0Hz),4.97(1H,d,J=15.2Hz),6.39(2H,s),7.18-7.22(1H,m),7.31-7.34(1H,m),7.48-7.51(1H,m),7.58(1H,s),8.64(1H,s),10.45(1H,t,J=6.0Hz),12.55(1H,s)。
[0929] 实施例F-45)5-羟基-6,10-二氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[0930] 熔点:217-219℃
[0931] NMR(DMSO-d6)δ:1.59-1.74(2H,m),2.76-2.83(1H,m),2.97-3.08(2H,m),3.90(1H,d,J=16.0Hz),4.36(1H,d,J=16.0Hz),4.45-4.69(5H,m),4.89(1H,d,J=14.8Hz),7.18-7.22(1H,m),7.28-7.31(1H,m),7.47-7.53(1H,m),7.54(1H,d,J=3.2Hz),7.68(1H,d,J=3.2Hz),8.34(1H,s),10.40(1H,d,J=6.0Hz),12.52(1H,s)。
[0932] 实施例F-46)5-羟基-6,10-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[0933] 熔点:190-193℃
[0934] NMR(DMSO-d6)δ:1.54-1.61(1H,m),1.69-1.75(1H,m),2.66-2.74(1H,m),2.91-3.08(2H,m),3.68(1H,d,J=14.4Hz),4.02(1H,d,J=14.8Hz),4.40-4.67(5H,m),4.85(1H,d,J=12.4Hz),7.16-7.35(3H,m),7.46-7.52(1H,m),7.61-7.69(1H,m),8.20(1H,s),8.43-8.47(1H,m),10.41(1H,d,J=6.0Hz),12.58(1H,s)。
[0935] 实施例F-47)5-羟基-1-异丁基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[0936] 熔点:194℃
[0937] NMR(DMSO-d6)δ:0.62(3H,d,J=6.4Hz),0.78(3H,d,J=6.4Hz),1.55-1.69(3H,m),1.93-1.99(1H,m),2.97-3.08(2H,m),4.39-4.46(3H,m),4.50-4.59(2H,m),4.77(1H,d,J=14.4Hz),7.03-7.09(1H,m),7.20-7.28(1H,m),7.36-7.43(1H,m),8.59(1H,s),10.39(1H,s),12.56(1H,s)。
[0938] 实施例F-48)1-环丙基甲基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[0939] 熔点:169-171℃
[0940] NMR(DMSO-d6)δ:0.00-0.10(2H,m),0.42-0.44(2H,m),0.77-0.81(1H,m),1.59-1.74(2H,m),2.27-2.32(1H,m),2.62-2.72(1H,m),3.05-3.12(1H,m),4.30-4.58(5H,m),4.69(1H,d,J=14.8Hz),7.03-7.11(1H,m),7.22-7.26(1H,m),7.37-7.40(1H,m),8.62(1H,s),10.40(1H,t,J=6.0Hz),12.57(1H,s)。
[0941] 实施例F-49)1-呋喃-2-基甲基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[0942] 熔点:186-188℃
[0943] NMR(DMSO-d6)δ:1.55-1.68(2H,m),2.55-2.64(1H,m),2.88-2.99(2H,m),3.80(2H,dd,J=15.6,34.8Hz),4.36-4.56(5H,m),4.97(1H,d,J=16.0Hz),6.39(2H,s),7.05-7.08(1H,m),7.21-7.26(1H,m),7.37-7.44(1H,m),7.58(1H,s),8.64(1H,s),10.38(1H,t,J=5.6Hz),12.53(1H,s)。
[0944] 实施例F-50)5-羟基-6,10-二氧代-1-噻唑-2-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[0945] 熔点:168-170℃
[0946] NMR(DMSO-d6)δ:1.59-1.74(2H,m),2.76-2.83(1H,m),2.97-3.08(2H,m),3.89(1H,d,J=16.4Hz),4.36(1H,d,J=16.0Hz),4.44-4.55(4H,m),4.69(1H,s),4.89(1H,d,J=14.8Hz),7.03-7.09(1H,m),7.20-7.27(1H,m),7.34-7.41(1H,m),7.54(1H,d,J=3.2Hz),7.68(1H,d,J=3.2Hz),8.34(1H,s),10.35(1H,d,J=6.0Hz),12.50(1H,s)。
[0947] 实施例F-51)5-羟基-6,10-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[0948] 熔点:200-203℃
[0949] NMR(DMSO-d6)δ:1.54-1.61(1H,m),1.69-1.78(1H,m),2.71-2.79(1H,m),2.91-3.09(2H,m),3.72(1H,d,J=14.4Hz),4.07(1H,d,J=14.4Hz),4.44-4.54(4H,m),4.70(1H,s),4.82(1H,d,J=14.4Hz),7.04-7.10(1H,m),7.21-7.42(4H,m),7.74-7.80(1H,m),8.17(1H,s),8.47-8.49(1H,m),10.35(1H,d,J=6.0Hz),12.57(1H,s)。
[0950] 实施例F-52)1-羟基-6-甲基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[0951] 熔点:230-231℃
[0952] NMR(DMSO-d6)δ:1.47-1.53(1H,m),1.62-1.78(3H,m),2.29(3H,s),2.77-2.81(2H,m),4.05-4.10(1H,m),4.35-4.40(1H,m),4.54-4.64(3H,m),4.70(1H,s),7.18-7.22(1H,m),7.30-7.34(1H,m),7.47-7.52(1H,m),8.49(1H,s),10.47(1H,d,J=6.0Hz),12.44(1H,s)。
[0953] 实施例F-53)1-羟基-6-异丁基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[0954] 熔点:215-216℃
[0955] NMR(DMSO-d6)δ:0.83(6H,dd,J=6.8,13.6Hz),1.45-1.80(5H,m),2.36-2.41(1H,m),2.77-2.93(2H,m),3.17-3.24(1H,m),4.02-4.09(1H,m),4.32-4.40(2H,m),4.61(2H,d,J=5.6Hz),4.82-4.84(1H,m),7.18-7.22(1H,m),7.30-7.33(1H,m),7.48-7.51(1H,m),8.47(1H,s),10.48(1H,t,J=6.0Hz),12.55(1H,s)。
[0956] 实施例F-54)6-环丙基甲基-1-羟基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺熔点:212℃
[0957] NMR(DMSO-d6)δ:0.00-0.10(2H,m),0.40-45(2H,m),0.80-0.87(1H,m),1.45-1.77(3H,m),2.64-2.69(1H,m),2.85-2.95(2H,m),3.13-3.20(1H,m),4.03-4.09(1H,m),4.36-4.40(2H,m),4.59(2H,d,J=5.6Hz),4.84-4.86(1H,m),7.16-7.20(1H,m),7.28-7.32(1H,m),7.46-7.50(1H,m),8.45(1H,s),10.46(1H,t,J=6.0Hz),12.50(1H,s)。
[0958] 实施例F-55)6-呋喃-2-基甲基-1-羟基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[0959] 熔点:189-190℃
[0960] NMR(DMSO-d6)δ:1.48-1.63(3H,m),1.70-1.77(1H,m),2.79-2.83(2H,m),3.90(2H,dd,J=14.8,39.6Hz),4.05-4.11(1H,m),4.40-4.51(2H,m),4.61(2H,d,J=5.6Hz),4.89-4.91(1H,m),6.30-6.33(1H,m),6.38-6.40(1H,m),7.18-7.22(1H,m),7.30-7.34(1H,m),7.48-7.53(1H,m),7.57(1H,s),8.45(1H,s),10.45(1H,t,J=6.0Hz),12.44(1H,s)。
[0961] 实施例F-56)1-羟基-6-甲基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[0962] 熔点:241℃
[0963] NMR(DMSO-d6)δ:1.47-1.53(1H,m),1.62-1.78(3H,m),2.29(3H,s),2.77-2.81(2H,m),4.05-4.10(1H,m),4.35-4.40(1H,m),4.53-4.61(3H,m),4.69(1H,s),7.03-7.08(1H,m),7.20-7.27(1H,m),7.37-7.43(1H,m),8.49(1H,s),10.42(1H,d,J=6.0Hz),12.43(1H,s)。
[0964] 实施例F-57)1-羟基-6-异丁基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[0965] 熔点:203℃
[0966] NMR(DMSO-d6)δ:0.82(6H,dd,J=6.4,13.2Hz),1.45-1.80(5H,m),2.36-2.42(1H,m),2.77-2.93(2H,m),3.15-3.23(1H,m),4.02-4.08(1H,m),4.32-4.41(2H,m),4.54(2H,d,J=5.6Hz),4.82-4.84(1H,m),7.02-7.09(1H,m),7.20-7.27(1H,m),7.36-7.43(1H,m),8.47(1H,s),10.41(1H,t,J=6.0Hz),12.54(1H,s)。
[0967] 实施例F-58)6-环丙基甲基-1-羟基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺熔点:182-183℃
[0968] NMR(DMSO-d6)δ:0.00-0.10(2H,m),0.40-45(2H,m),0.80-0.87(1H,m),1.43-1.77(3H,m),2.60-2.69(1H,m),2.85-2.95(2H,m),3.11-3.19(1H,m),4.00-4.06(1H,m),4.36-4.40(2H,m),4.51(2H,d,J=5.6Hz),4.83-4.87(1H,m),7.00-7.07(1H,m),7.16-7.23(1H,m),7.34-7.38(1H,m),8.44(1H,s),10.39(1H,t,J=6.0Hz),12.47(1H,s)。
[0969] 实施例F-59)6-呋喃-2-基甲基-1-羟基-2,11-二氧代-2,5a,6,7,8,9,10,11-八氢-5H-4a,6,10a-三氮杂-环庚三烯并[b]萘-3-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[0970] 熔点:171-173℃
[0971] NMR(DMSO-d6)δ:1.47-1.64(3H,m),1.70-1.77(1H,m),2.79-2.83(2H,m),3.90(2H,dd,J=15.6,39.6Hz),4.05-4.11(1H,m),4.41-4.57(4H,m),4.90-4.92(1H,m),6.30-6.33(1H,m),6.38-6.40(1H,m),7.03-7.09(1H,m),7.20-7.27(1H,m),7.37-7.45(1H,m),7.57(1H,s),8.44(1H,s),10.41(1H,t,J=6.0Hz),12.43(1H,s)。
[0972] 实施例F-60)5-羟基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[0973] 熔点:276℃
[0974] NMR(DMSO-d6)δ:1.60-1.68(1H,m),1.77-1.84(1H,m),3.85-3.93(1H,m),4.03-4.07(1H,m),4.43-4.62(5H,m),5.28(1H,s),7.17-7.22(1H,m),7.29-7.34(1H,m),7.47-7.52(1H,m),8.49(1H,s),10.41(1H,d,J=6.0Hz),12.48(1H,s)。
[0975] 实施例F-61)5-羟基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[0976] 熔点:258℃
[0977] NMR(DMSO-d6)δ:1.60-1.69(1H,m),1.77-1.85(1H,m),3.86-3.92(1H,m),4.04-4.08(1H,m),4.43-4.55(5H,m),5.28(1H,s),7.03-7.09(1H,m),7.21-7.27(1H,m),7.36-7.43(1H,m),8.50(1H,s),10.35(1H,d,J=6.0Hz),12.47(1H,s)。
[0978] 实施例F-62)5-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[0979] 熔点:193℃
[0980] NMR(DMSO-d6)δ:1.53-1.73(2H,m),2.51-2.58(1H,m),2.71-2.78(1H,m),2.81-2.87(1H,m),2.95-3.08(2H,m),3.17(3H,s),4.40-4.52(3H,m),4.62(1H,d,J=5.6Hz),4.78(1H,d,J=14.4Hz),7.18-7.22(1H,m),7.30-7.34(1H,m),7.47-7.52(1H,m),8.55(1H,s),10.45(1H,d,J=6.0Hz),12.59(1H,s)。
[0981] 实施例F-63)5-羟基-1-(2-甲氧基-乙基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[0982] 熔点:166-168℃
[0983] NMR(DMSO-d6)δ:1.55-1.72(2H,m),2.51-2.58(1H,m),2.70-2.77(1H,m),2.80-2.87(1H,m),2.97-3.07(2H,m),3.18(3H,s),4.39-4.52(3H,m),4.54(1H,d,J=5.2Hz),4.78(1H,d,J=13.6Hz),7.03-7.09(1H,m),7.20-7.27(1H,m),7.37-7.43(1H,m),8.55(1H,s),10.40(1H,d,J=6.0Hz),12.58(1H,s)。
[0984] 实施例F-64)5-羟基-1-(1H-咪唑并1-4-基甲基)-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺(DMSO-d6)δ:1.55-1.59(1H,m),1.64-1.70(1H,m),2.58-2.66(1H,m),2.87-2.95(2H,m),3.67(1H,d,J=15.2Hz),3.73(1H,d,J=15.2Hz),4.34(1H,s),4.38-4.43(1H,m),4.47-4.54(3H,m),5.05(1H,d,J=14.0Hz),7.00(1H,s),7.13-7.19(2H,m),7.33-7.38(1H,m),7.59(1H,s),8.55(1H,s),10.41(1H,t,J=5.6Hz),11.95(1H,br s),12.59(1H,s)。
[0985] 实施例H-1)1-乙酰基-5-羟基-4,6-二氧代-2,3,4,6,9,9a-六氢-1H-1,3a,8a-三氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0986] [化学式61]
[0987]
[0988] 1)于室温下,向化合物48(120mg,0.26mmol)的二氯甲烷(1.2ml)溶液中加入三乙胺(43μl,0.31mmol)、乙酸酐(29μl,0.31mmol)和4-二甲基氨基吡啶(cat.),将该混合物搅拌30分钟。此外,加入三乙胺(18μl,0.13mmol)和乙酸酐(12μl,0.13mmol),将该混合物搅拌4小时。加入2N盐酸,用氯仿提取,有机层用水洗涤,经硫酸钠干燥,减压浓缩。加入二异丙基醚以结晶该物质,将其过滤,以86%的得率得到53(112mg),为浅橙色晶体。
[0989] 2)根据实施例B-117)的方法,以82%的得率,由化合物53(106mg)获得实施例化合物H-1(71mg)。
[0990] 熔点290℃
[0991] NMR(DMSO-d6)δ:2.08(3H,s),3.44-4.21(5H,m),4.51(2H,d,5.7Hz),4.93(1H,m),5.46-5.62(1H,m),7.15(2H,t,9.0Hz),7.34(2H,m),8.49(1H,s),10.40(1H,t,5.7Hz),11.48(1H,s)。
[0992] 根据与实施例H-1方法的相同方式,合成实施例化合物H-2。
[0993] 实施例H-2)1-乙酰基-5-羟基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0994] 熔点:290℃
[0995] NMR(DMSO-d6)δ:1.95(2H,m),2.14(3H,s),2.85(2H,m),4.45(4H,m),4.51(2H,d,5.7Hz),5.99(1H,s),7.15(2H,t,9.0Hz),7.34(2H,m),8.37(1H,s),10.46(1H,s),12.28(1H,s)。
[0996] 实施例I-1)5-羟基-1-甲磺酰基-4,6-二氧代-2,3,4,6,9,9a-六氢-1H-1,3a,8a-三氮杂-环戊二烯并[b]萘-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[0997] [化学式62]
[0998]
[0999] 1)于室温下,向化合物48(140mg,0.30mmol)的吡啶(1.4ml)溶液中加入甲磺酰氯(28μl,0.36mmol),及4-二甲基氨基吡啶(cat.),将该混合物搅拌3小时。加入2N盐酸后,用乙酸乙酯提取,有机层用水洗涤,经硫酸钠干燥,减压浓缩。加入二异丙基醚以结晶该物质,将其过滤,以78%的得率得到54(127mg),为浅橙色晶体。
[1000] 2)根据实施例B-117)的方法,以21%得率,由化合物54(123mg)获得实施例化合物I-1(21mg)。
[1001] 熔点:260℃
[1002] NMR(DMSO-d6)δ:3.16(3H,s),3.30-4.15(5H,m),4.45(2H,d,5.7Hz),4.27(2H,m),5.36(1H,m),7.14(2H,t,8.7Hz),7.33(2H,m),8.22(1H,s),10.53(1H,s)。
[1003] 根据与实施例I-1的方法相同的方式,合成实施例化合物I-2。
[1004] 实施例I-2)5-羟基-1-甲磺酰基-6,10-二氧代-1,2,3,4,6,9,9a,10-八氢-1,4a,8a-三氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[1005] 熔点:257-259℃
[1006] NMR(DMSO-d6)δ:1.80-1.96(2H,m),3.02-3.58(2H,m),3.16(3H,s),4.76(2H,m),5.56(1H,s),7.16(2H,t,9.0Hz),7.35(2H,m),8.36(1H,s),10.39(1H,s)。
[1007] 实施例L-1)5,9-二羟基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-1H-2-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[1008] [化学式65]
[1009]
[1010] 1)根据合成化合物66的方法,由化合物13(357mg)获得化合物62(278mg,57%)。
[1011] 2)根据合成化合物57的方法,由化合物62(278mg)获得化合物63(202mg,79%)。
[1012] 3)向化合物63(200mg,0.403mmol)的氯仿(2ml)溶液中加入二甲亚砜(286μl,4.03mmol)和三乙胺(337μl,2.42mmol),在冰冷却下,将该混合物搅拌10分钟。加入三氧化硫-吡啶复合物(321mg,2.02mmol),将该混合物于室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水(3ml),减压蒸掉氯仿,接着用乙酸乙酯提取。有机层用水洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压蒸馏溶剂。结晶的残留物用乙酸乙酯洗涤,得到化合物64(60mg),得率30%。
[1013] 4)使用化合物64并根据合成实施例A-1的方法,合成实施例化合物L-1。
[1014] NMR(DMSO-d6)δ:2.98-3.10(1H,m),3.38-3.60(2H,m),3.80-4.20(5H,m),4.40-4.55(2H,m),5.48(1H,brs),5.85(1H,s),7.15(2H,t,J=8.4Hz),7.33-7.37(2H,m),8.45(1H,s),8.60(1H,s),10.27-10.42(1H,m),12.61(1H,brs)。
[1015] 实施例M-1)1-羟基-2,10-二氧代-2,4b,5,6,7,8,9,10-八氢-4a,9a-二氮杂-苯并[a]甘菊环-3-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[1016] [化学式66]
[1017]
[1018] 1)根据合成化合物21的方法,以24%的得率,由化合物13(250mg)获得化合物65(207mg)。
[1019] 2)根据合成化合物64的方法,由化合物65(470mg)获得化合物66(313mg,67%)。
[1020] 3)将三氟乙酸(10ml)加入到化合物66(100mg,0.020mmol)中后,将该混合物于75℃搅拌4小时。减压蒸馏溶剂,将其用氯仿稀释,并加入到冰水中。用饱和碳酸氢钠水溶液、10%柠檬酸水溶液和水洗涤,经无水硫酸钠干燥,减压蒸馏溶剂。残留物经硅胶柱层析,减压浓缩用氯仿-甲醇洗脱的流分,用乙酸乙酯-二异丙基醚再结晶,得到实施例化合物M-1(23mg,16%)。
[1021] 熔点281-283℃
[1022] NMR(DMSO-d6)δ:1.43-1.52(2H,m),1.62-1.83(3H,m),2.04-2.18(1H,m),2.23-2.35(1H,m),4.08-4.16(1H,m),4.48-4.53(2H,m),5.58-5.61(1H,m),7.11-7.20(2H,m),7.30-7.38(2H,m),8.29(1H,s),10.30-10.36(1H,m),12.78(1H,brs)。
[1023] 实施例X-1)(R)-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪-8-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[1024] [化学式67]
[1025]
[1026] 1)将二氧化硒(666mg,6.0mmol)加入到化合物2(216mg,1.0mmol)的溴代苯(2ml)溶液中。然后将该混合物加热至最高160℃,搅拌16h。硅藻土过滤后蒸发溶剂。沉淀物经硅胶柱层析纯化,在减压下浓缩用正己烷/EtOAc洗脱的流分,得到化合物100(164mg,71%),为黄色油状物。
[1027] 1H-NMR(CDCl3)δ:5.52(1H,s),6.50(1H,d,J=6.0Hz),7.36(5H,m),7.74(1H,d,J=6.3Hz),9.88(1H,s)。
[1028] 2)将氨基磺酸(1.50g,15.4mmol)和NaClO2(1.05g,11.6mmol)加入到化合物100(2.54g,11.0mmol)的丙酮(20ml)和水(30ml)溶液中。然后将该混合物搅拌3h。减压蒸发溶剂,得到化合物101(2.18mg,80%),为白色固体。
[1029] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.11(2H,s),6.55(1H,d,J=5.4Hz),7.32-7.46(5H,m),8.21(1H,d,J=5.7Hz)。
[1030] 3)将(R)-2-N-BOC-氨基甲基吡咯烷(391mg,1.95mmol)加入到化合物101(400mg,1.62mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(373mg,1.95mmol)和1-羟基苯并三唑(219mg,1.62mmol)的THF(6ml)溶液中。搅拌16小时后,将NaHCO3水溶液加入到混合物中,该混合物用EtOAc提取,用NH4Cl水溶液和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥。过滤后,减压除去溶剂,得到化合物102(694mg,100%),为白色固体。
[1031] 1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H,s),1.56-2.14(4H,m),3.29(4H,m),4.18(1H,m),5.24(1H,s),5.27(1H,s),6.46(1H,d,J=5.7Hz),7.35(5H,m),7.69(1H,d,J=5.7Hz)。
[1032] 4)将化合物102(694mg,1.95mmol)的HCl/EtOAc(4mol/l,8ml)溶液搅拌30分钟。减压除去soluvent,然后用EtOH(16ml)稀释。将饱和NaHCO3水溶液加入该溶液中,以控制pH为9。将该混合物于50℃搅拌2h,然后用水稀释。该混合物用CHCl3提取,用盐水洗涤,经MgSO4干燥。减压除去溶剂,得到化合物103(413mg,68%),为黄色固体。
[1033] 1H-NMR(CDCl3)δ:1.54-2.22(4H,m),3.60(2H,m),3.80(1H,t,J=12.0Hz),4.18(1H,d,J=12.0Hz),5.15(1H,d,J=9.9Hz),5.35(1H,d,J=9.9Hz),6.71(1H,d,J=5.4Hz),7.33(3H,m),7.50(1H,d,J=5.1Hz),7.63(2H,d,J=7.2Hz)。
[1034] 5)NaOAc(118mg,1.44mmol)和溴(0.234ml,2.62mmol)加入到化合物103(408mg,1.31mmol)的乙酸(8ml)溶液中,然后搅拌30分钟。将NaOH(2M)水溶液加入该混合物中,用CH2Cl2提取,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥。减压除去溶剂,得到化合物104(390mg,77%),为白色固体。
[1035] 1H-NMR(CDCl3)δ:1.55-2.19(4H,m),3.55-4.02(5H,m),5.12(1H,d,J=9.6Hz),5.35(1H,d,J=9.9Hz),7.29-7.38(3H,m),7.61(1H,s),7.67(2H,d,J=6.6Hz)。
[1036] 6)将四(三苯膦)paradium(0)(77mg,0.067mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.29ml,1.67mmol)加入到化合物104(130mg,0,334mmol)的DMSO(2.6ml)溶液中。于80℃,在CO气氛下搅拌该混合物2h。该反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释,然后用EtOAc提取。有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥。沉淀物经硅胶柱层析纯化,用MeOH/EtOAc洗脱的流分在减压下浓缩,得到化合物105(115mg,75%),为白色油状物。
[1037] 1H-NMR(CDCl3)δ:1.56-2.33(4H,m),3.66(2H,m),3.90(2H,m),4.19(1H,s),4.66(2H,m),5.20(1H,d,J=9.9Hz),5.37(1H,d,J=9.9Hz),7.00(2H,t,J=8.7Hz),7.33(5H,m),7.61(2H,m),8.39(1H,m),10.50(1H,s)。
[1038] 7)将化合物105(111mg,0.241mmol)和paradium-碳(10%,22mg)在THF(8ml)和MeOH(2ml)中的混合物在氢气氛下搅拌3h。经硅藻土过滤后,减压除去溶剂,得到实施例X-1(57mg,64%),为白色固体。熔点:274℃
[1039] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.56-2.25(4H,m),3.48-3.65(2H,m),4.01(2H,m),4.51(2H,d,J=5.7Hz),4.71(1H,d,J=9.9Hz),7.14(2H,t,J=9.0Hz),7.33(2H,dd,J=5.7,8.7Hz),8.41(1H,s),10.44(1H,t,J=6.0Hz),12.18(1H,s)。
[1040] 使用类似的方法,合成以下化合物。
[1041] 实施例X-2)
[1042] (R)-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪-8-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1043] 熔点:300℃
[1044] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.03-2.20(4H,m),3.39-3.66(2H,m),4.02(2H,m),4.54(2H,d,J=6.0Hz),4.71(1H,d,J=9.9Hz),7.06(1H,m),7.23(1H,m),7.38(1H,m),8.41(1H,s),10.43(1H,t,J=6.0Hz),12.19(1H,s)。
[1045] 实施例X-3)
[1046] (R)-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1,2-d]吡嗪-8-N-(3-氯-2-氟-苄基)-甲酰胺
[1047] 熔点:304℃
[1048] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.44-3.66(2H,m),4.01(2H,m),4.61(2H,d,J=5.4Hz),4.70(1H,d,J=9.0Hz),7.20(1H,m),7.31(1H,m),7.49(1H,m),8.41(1H,s),10.49(1H,t,J=5.7Hz),12.20(1H,s)。
[1049] 实施例X-4)
[1050] 1-羟基-2,9-二氧代-2,5,6,7,8,9,10,10a-八氢-4a,8a-二氮杂-蒽-3-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[1051] 熔点:259℃
[1052] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33-1.79(6H,m),2.51(1H,m),3.88(1H,m),4.12(1H,dd,J=9.3,14.1Hz),4.38(1H,d,J=12.9Hz),4.53(3H,m),7.16(2H,t,J=9.0Hz),7.34(2H,dd,J=5.7,8.7Hz),8.39(1H,s),10.44(1H,t,J=6.3Hz),12.84(1H,s)。
[1053] 根据与实施例C-21的方法洗脱的方式,合成下面的实施例化合物Y-1-Y-18。
[1054] 实施例Y-1)
[1055] (3S,9aS)-5-羟基-3-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1056] 实施例Y-9)
[1057] (3R,9aR)-5-羟基-3-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1058] 1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.9Hz),2.00-2.10(1H,m),2.70(1H,dd,J=11.6,13.4Hz),3.41(1H,dd,J=11.2,12.9Hz),4.05-4.45(2H,m),4.30-4.38(1H,dd,J=4.0,14.1Hz),4.63(2H,d,J=5.9Hz),4.65-4.75(1H,m),4.98(1H,t,J=3.7Hz),6.80-6.84(2H,m),7.32-7.40(1H,m),8.31(1H,s),10.38(1H,brs),12.37(1H,s)。
[1059] 实施例Y-2)
[1060] (4S,9aR)-5-羟基-4-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1061] 实施例Y-3)
[1062] (4R,9aS)-5-羟基-4-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1063] 1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,d,J=7.0Hz),1.56(1H,dd,J=2.0,14.0Hz),2.19-2.30(1H,m),4.02(1H,d,J=2.2Hz),4.05(1H,t,J=2.3Hz),4.12(1H,dd,J=6.0,13.6Hz),4.27(1H,dd,J=4.2,13.4Hz),4.64(2H,d,J=5.9Hz),4.95-5.05(1H,m),5.26(2H,d,J=4.1,5.8Hz),6.75-6.85(2H,m),7.30-7.40(1H,m),8.30(1H,s),10.38(1H,brs),12.45(1H,s)。
[1064] 实施例Y-4)
[1065] (2R,9aR)-5-羟基-2-甲氧基甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1066] 实施例Y-8)
[1067] (2S,9aS)-5-羟基-2-甲氧基甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1068] 1H-NMR(CDCl3)δ:1.60-1.80(2H,m),3.09-3.21(1H,m),3.37(3H,s),3.35-3.50(2H,m),4.00-4.11(1H,m),4.24(1H,d,J=13.1Hz),4.36(1H,d,J=10.1Hz),4.64(1H,d,J=5.9Hz),4.70-4.80(1H,m),5.12(1H,s),6.75-6.85(2H,m),7.30-7.40(1H,m),8.30(1H,s),10.38(1H,brs),12.33(1H,brs)。
[1069] 实施例Y-5)
[1070] (5aR,6aS,10aR)-1-羟基-2,12-二氧代-2,5,5a,7,8,9,10,10a,11,12-十氢-6aH-6-氧杂-4a,11a-二氮杂-并四苯-3-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺[外消旋体]
[1071] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.00-1.85(9H,m),2.90(1H,t,J=4.2Hz),4.36(1H,dd,J=4.2,12.9Hz),4.44-4.57(4H,m),5.32(1H,t,J=3.9Hz),7.03-7.09(1H,m),7.20-7.27(1H,m),7.35-7.43(1H,m),8.49(1H,s),10.34(1H,brs)。
[1072] 实施例Y-6)
[1073] (2S,9aR)-2-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1074] 实施例Y-7)
[1075] (2R,9aS)-2-乙基-5-羟基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1076] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.87(3H,d,J=5.4Hz),1.40-1.51(3H,m),1.75(1H,d,J=10.8Hz),3.22(1H,t,J=10.2Hz),3.73-3.78(1H,m),4.41-4.57(4H,m),5.29(1H,s),7.03-7.07(1H,m),7.21-7.26(1H,m),7.37-7.42(1H,m),8.50(1H,s),10.34(1H,brs),12.48(1H,s)。
[1077] 实施例Y-10)
[1078] (2S,9aS)-5-羟基-6,10-二氧代-2-苯基-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1079] 1H-NMR(CDCl3)δ:1.70-1.82(1H,m),1.98(1H,d,J=9.6Hz),3.49(1H,t,J=9.6Hz),4.54-4.68(5H,m),4.98(1H,d,J=8.7Hz),5.51(1H,s),7.04-7.08(1H,m),7.21-7.42(7H,m),8.50(1H,s),10.38(1H,s),12.45(1H,s)。
[1080] 实施例Y-11)
[1081] (2S,9aS)-5-羟基-2-异丙基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1082] 实施例Y-12)
[1083] (2R,9aR)-5-羟基-2-异丙基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1084] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.86(6H,dd,J=4.8,13.5Hz),1.41-1.49(1H,m),1.57-1.69(1H,m),1.72-1.78(1H,m),3.20(1H,t,J=8.4Hz),3.52-3.59(1H,m),4.41-4.46(5H,m),5.29(1H,s),7.01-7.08(1H,m),7.21-7.26(1H,m),7.37-7.43(1H,m),8.50(1H,s),10.35(1H,brs),12.48(1H,s)。
[1085] 实施例Y-13)
[1086] (3S,9aS)-5-羟基-3-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[1087] 实施例Y-14)
[1088] (3R,9aR)-5-羟基-3-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[1089] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.81(3H,d,J=6.6Hz),1.84-1.93(1H,m),2.86(1H,t,J=12.5Hz),3.48(1H,t,J=11.1Hz),3.97-4.03(1H,m),4.41-4.60(3H,m),4.52(2H,d,J=5.9Hz),5.20(1H,t,J=3.8Hz),7.12-7.20(2H,m),7.32-7.38(2H,m),8.52(1H,s),10.36(1H,t,J=5.9Hz),12.45(1H,s)。
[1090] 实施例Y-15)
[1091] (2R,9aS)-5-羟基-2-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1092] 实施例Y-16)
[1093] (2S,9aR)-5-羟基-2-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺
[1094] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.14(3H,d,J=6.0Hz),1.38(1H,m),1.75(1H,d,J=13.8Hz),3.18-3.29(1H,m),3.95-4.06(1H,m),4.42-4.58(3H,m),4.54(2H,d,J=5.7Hz),5.30(1H,t,J=3.9Hz),7.03-7.10(1H,m),7.20-7.29(1H,m),7.35-7.44(1H,m),8.50(1H,s),10.35(1H,t,J=5.7Hz),12.48(1H,s)。
[1095] 实施例Y-17)
[1096] (2S,9aR)-5-羟基-2-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[1097] 实施例Y-18)
[1098] (2R,9aS)-5-羟基-2-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺
[1099] 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15(3H,d,J=6.0Hz),1.35-1.50(1H,m),1.75(1H,d,J=12.9Hz),3.23(1H,td,J=13.0,2.8Hz),3.95-4.03(1H,m),4.41-4.59(3H,m),4.52(2H,d,J=6.0Hz),5.30(1H,t,J=3.9Hz),7.12-7.19(2H,m),7.32-7.38(2H,m),8.52(1H,s),10.36(1H,t,J=6.0Hz),12.48(1H,s)。
[1100] 使用与下面报告中描述的那些方法类似的方法,制备用于合成Y-1-Y-18的为光学纯形式的相应氨基-醇衍生物。
[1101] 根据Russell A.Barrow(J.Am.Chem.Soc.1995,117,2479-2490)的方法,制备3-氨基-2-甲基-丙-1-醇和4-氨基-丁-2-醇。
[1102] 根据the method of P.Besse(Tetrahedron Asymmetry 10(1999)2213-2224)的方法,制备3-氨基-丁-1-醇。
[1103] 根据在下面的文献,U.S.Pat.Appl.Publ.2004133029,08Jul 2004,PCT Int.Appl.2002012173,14Feb 2002中描述的方法,制备1-氨基-戊-3-醇、1-氨基-4-甲基-戊-3-醇、4-氨基-1-甲氧基-丁-2-醇和3-氨基-1-苯基-丙-1-醇。
[1104] 除非另外指明,以下所有的实施例由>95%ee和>6∶1非对映体纯组成。表ZZ中所示的化合物在所述立构中心(stereocenter)由比例1∶1->10∶1的非对映体混合物组成。在以下方法中形成的立构中心使用本领域熟知的NMR技术(1D和2D方法)和/或使用振动循环二向色性技术测定。立体化学排布测定在代表性实施例上进行,而密切相关的化合物通过在某些情况下的类比来测定。以下流程意指如何合成实施例的一般指导。可能的是,本领域技术人员可重新排列各步骤的次序或改变取代基以应用下述方法和在实施例中所述方法,以构造通式化合物。也可应用本领域技术人员已知的或在文献中通常描述的其它方法,以进行相似的转化,从而得到通式的相同混合物或氨基醇和二胺前体。
[1105] [化学式68]
[1106]
[1107] [化学式69]
[1108]
[1109] [化学式70]
[1110]
[1111] [化学式71]
[1112]
[1113] [化学式72]
[1114]
[1115] [化学式73]
[1116]
[1117] [化学式74]
[1118]
[1119] [化学式74]
[1120]
[1121] [化学式75]
[1122]
[1123] [化学式76]
[1124]
[1125] [化学式77]
[1126]
[1127] [化学式78]
[1128]
[1129] [化学式79]
[1130]
[1131] [化学式80]
[1132]
[1133] [化学式81]
[1134]
[1135] [化学式82]
[1136]
[1137] [化学式83]
[1138]
[1139] 实施例Z-1:(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-s]吡嗪-8-甲酰胺钠盐。
[1140]
[1141] a)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。向16a(409mg,0.87mmol)的二氯乙烷(20mL)溶液中加入(2R)-2-氨基-1-丙醇(0.14ml,1.74mmol)和10滴冰乙酸。生成的溶液于回流下加热2小时。冷却后,将硅藻土加入该混合物中,真空除去溶剂,通过硅胶层析纯化该物质(2%CH3OH/CH2Cl2梯度洗脱),得到(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(396mg,92%),为玻璃状物。1H NMR(CDCl3)δ10.38(m,1H),8.42(s,1H),7.54-7.53(m,2H),7.37-7.24(m,4H),6.83-6.76(m,2H),5.40(d,J=10.0Hz,1H),5.22(d,J=10.0Hz,1H),5.16(dd,J=9.6,6.0Hz,1H),4.62(m,2H),4.41(m,1H),4.33-4.30(m,2H),3.84(dd,J=12.0,10.0Hz,1H),3.63(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),1.37(d,J=6.0Hz,3H);ES+MS:496(M+1)。
[1142] b)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺钠盐。向(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(396mg,0.80mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入10%Pd/C(25mg)。通过气囊向该反应混合物中鼓泡通入氢气2小时。得到的混合物通过使用甲醇和二氯甲烷的硅藻土过滤。真空浓缩滤液,得到(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺,为粉红色调的白色固体(278mg,86%)。1H NMR(CDCl3)δ11.47(m,1H),10.29(m,1H),8.32(s,1H),7.36(m,1H),6.82(m,2H),5.31(dd,J=9.6,3.6Hz,1H),4.65(m,2H),4.47-4.38(m,3H),3.93(dd,J=12.0,10.0Hz,1H),3.75(m,1H),1.49(d,J=5.6Hz,3H);ES+MS:406(M+1)。使以上物质(278mg,0.66mmol)溶于乙醇(10mL)并用1N氢氧化钠(aq)(0.66ml,0.66mmol)处理。生成的悬浮液于室温下搅拌30分钟。加入乙醚,收集液体,得到为白色粉末的标题化合物的钠盐(291mg,99%)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.68(m,1H),7.90(s,1H),7.35(m,1H),7.20(m,1H),7.01(m,1H),5.20(m,1H),4.58(m,1H),4.49(m,2H),4.22(m,2H),3.74(dd,J=11.2,10.4Hz,1H),3.58(m,1H),1.25(d,J=4.4Hz,3H)。
[1143] 实施例Z-2:(4aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1144]
[1145] a)(4aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9,11-二氧代-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。将16a溶液(24mg,0.05mmol)、[(2S)-2-吡咯烷基甲基]胺(0.1mL)和2滴冰乙酸在微波条件下于140℃加热10分钟。冷却后,将硅藻土加入该混合物中,真空除去溶剂,通过硅胶层析纯化该物质(2%CH3OH/CH2Cl2梯度洗脱),得到(4aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9,11-二氧代-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(19mg,71%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ10.41(m,1H),8.38(s,1H),7.56(m,2H),7.38-7.24(m,4H),6.80(m,2H),5.38(d,J=9.6Hz,1H),5.10(d,J=10.0Hz,1H),4.62(m,2H),4.40(m,1H),4.25(dd,J=12.0,6.8Hz,1H),4.10(d,J=12.8Hz,1H),3.83(m,1H),3.71(m,1H),3.14-3.04(m,2H),2.78(m,1H),2.11-1.58(m,4H);ES+MS:521(M+1)。
[1146] b)(4aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。向(4aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9,11-二氧代-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(19mg,0.04mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入10%Pd/C(10mg)。通过气囊向该反应混合物中鼓泡通入氢气2小时。得到的混合物通过含甲醇和二氯甲烷的硅藻土过滤。真空浓缩滤液,得到标题化合物(6mg,38%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.73(m,1H),10.36(m,1H),8.31(s,1H),7.33(m,1H),6.78(m,2H),4.62(m,2H),4.50(m,1H),4.27-4.19(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.16-3.08(m,2H),2.83(m,1H),2.11-1.65(m,4H);ES+MS:431(M+1)。
[1147] 实施例Z-3:(3aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-8-羟基-7,9-二氧代-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺。
[1148]
[1149] a)N-BOC-(2S)-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷。于0℃,向N-BOC-L-脯氨酸(4.17g,19.4mmol)的THF(40mL)溶液中滴加入BH3-THF(21.4ml,1M在THF中,21.4mmol)。移去冷浴,生成的溶液于室温下搅拌2小时。加入甲醇以猝灭混合物,真空除去溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯,用碳酸氢钠和盐水洗涤。含水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机物经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到N-BOC-(2S)-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷(3.82g,98%),为澄清油状物。该物质无须进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3)δ3.94(m,1H),3.62(dd,J=11.2,3.2Hz,1H),3.56(dd,J=10.8,7.2Hz,1H),3.44(m,1H),3.29(m,1H),2.62(br,1H),1.98(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.58(m,1H)。
[1150] b)N-BOC-(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1-吡咯烷。向冰冷(0℃)的N-BOC-(2S)-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷(350mg,1.74mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.29ml,2.08mmol)和甲苯磺酰氯(398mg,2.08mmol)。加入N,N-demethyl氨基吡啶(70mg),生成的溶液随浴温升温至室温并搅拌4小时。加入水,分离各层。含水层用碳酸氢钠和盐水先后洗涤。合并的有机物经Na2SO4干燥,过滤并浓缩接着快速层析纯化,得到N-BOC-(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1-吡咯烷(460mg,75%),为澄清油状物。1H NMR作为rotomers存在(CDCl3)δ7.77(d,2H),7.33(m,2H),4.08(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.35-3.25(m,2H),2.43(s,3H),1.95-1.79(m,4H),1.40和1.35(s,9H旋转异构体的BOC叔-丁基)。
[1151] c)N-BOC-(2S)-2-氰基-1-吡咯烷。将N-BOC-(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1-吡咯烷(460mg,1.29mmol)和KCN(256mg,3.88mmol)在DMSO(10mL)中的混合物于90℃加热6.5小时。使该混合物冷却至室温,加入EtOAc和水。有机物用水洗涤两次,然后用盐水洗涤。含水层用EtOAc提取,合并的有机物经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,接着快速层析纯化,得到N-BOC-(2S)-2-氰基-1-吡咯烷(179mg,66%),为油状物。1H NMR作为旋转异构体存在(CDCl3)δ3.99(m,1H),3.43-3.37(m,2H),2.83-2.51(m,2H),2.17-1.83(m,4H),1.46和1.44(s,9H旋转异构体的BOC叔-丁基)。
[1152] d)N-BOC-(2S)-2-(2-氨基乙基)-1-吡咯烷。用阮内-Ni(1mL 50%含水悬浮液)和50psi H2将用无水氨饱和的N-BOC-(2S)-2-氰基-1-吡咯烷(179mg,0.85mmol)的乙醇溶液处理过夜。该混合物通过硅藻土过滤,真空浓缩滤液。使残留物通过短硅胶塞的快速层析纯化(10%CH3OH/CH2Cl2(含1%NH4OH)梯度洗脱),得到N-BOC-(2S)-2-(2-氨基乙基)-1-吡咯烷(90mg,50%),为澄清油状物。1H NMR作为旋转异构体存在(CDCl3)δ3.88-3.77(m,1H),3.33-3.24(m,2H),2.66(m,2H),1.89-1.54(m,6H),1.40(s,9H)。
[1153] e){2-[(2S)-2-吡咯烷基]乙基}胺。N-BOC-(2S)-2-(2-氨基乙基)-1-吡咯烷(90mg,0.42mmol)的THF(6mL)溶液用4N HCl(aq)(2mL)处理,于室温下搅拌3小时。真空浓缩混合物,得到标题化合物,为其HCl盐。使一部分该物质(40mg)溶于甲醇,用固体承载的碳酸酯树脂处理(MP-Carbonate,Argonaut Technologies),使成为胺的游离碱。30分钟后,通过玻璃管过滤该溶液,小心地真空除去溶剂,得到{2-[(2S)-2-吡咯烷基]乙基}胺(30mg),为其游离碱。1H NMR(CDCl3)δ3.06(m,1H),2.94(m,1H),2.83(m,1H),2.79-2.69(m,2H),1.90-1.56(m,6H)。
[1154] f)(3aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7,9-二氧代-8-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺。将16a(30mg,0.06mmol)溶液、{2-[(2S)-2-吡咯烷基]乙基}胺(30mg,0.26mmol)和2滴冰乙酸在微波条件下,于140℃加热10分钟。冷却后,将硅藻土加入该混合物中,真空除去溶剂,通过硅胶层析纯化该物质(2%CH3OH/CH2Cl2梯度洗脱),得到(3aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7,9-二氧代-8-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺(25mg,74%),为膜状物。1H NMR(CDCl3)δ10.44(m,1H),8.32(s,1H),7.59(m,2H),7.38-7.24(m,4H),6.80(m,2H),5.28-5.22(m,2H),4.67(dd,J=13.6,2.8Hz,1H),4.62(m,2H),4.26(m,1H),4.11-4.03(m,2H),2.91(m,1H),2.81(m,1H),2.37(m,1H),2.24(m,1H),1.92(m,1H),1.82-1.76(m,3H),1.52-1.38(m,2H);ES+MS:535(M+1)。
[1155] g)(3aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-8-羟基-7,9-二氧代-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺。向(3aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7,9-二氧代-8-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺(25mg,0.05mmol)的甲醇(8mL)溶液中加入10%Pd/C(10mg)。通过气囊向该反应混合物中鼓泡通入氢气18小时。得到的混合物通过含甲醇和二氯甲烷的硅藻土过滤。真空浓缩滤液,得到标题化合物(14mg,67%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ12.53(br,1H),10.44(s,1H),8.29(s,1H),7.34(m,1H),6.78(m,2H),4.71-4.58(m,3H),4.29-4.14(m,3H),2.99(m,1H),2.88(m,1H),2.44(m,1H),2.30(m,1H),1.97-1.38(m,6H);ES+MS:445(M+1)。
[1156] 实施例Z-4:(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,1]-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺钠盐。
[1157]
[1158] a)[(2R)-2-吡咯烷基甲基]胺。向N-BOC-(2R)-2-(氨基甲基)-1-吡咯烷(1.37g,6.85mmol)的THF(20mL)溶液中加入4NHCl(aq)(8mL)。将生成的溶液于室温下搅拌过夜。真空除去溶剂,残留物用MP-碳酸酯树脂在甲醇和二氯甲烷中处理。1小时后,通过玻璃管过滤除去树脂,小心地真空除去挥发性物质,得到游离碱的胺(760mg粗品>100%),为油状物。该物质无须进一步纯化而使用。1H NMR(CDCl3)δ3.13(m,1H),2.92(m,1H),2.82-2.62(m,5H),1.88-1.30(m,4H)。b)(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9,11-二氧代-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。以实施例Z-2中所述的类似方式,从在1,2-二氯乙烷(20mL)和15滴冰乙酸中的16a(435mg,0.93mmol)和[(2R)-2-吡咯烷基甲基]胺(200mg,2.0mmol)获得(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9,11-二氧代-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(321mg,67%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ10.41(m,1H),8.35(s,1H),7.56(m,2H),7.55-7.24(m,4H),6.80(m,2H),5.35(d,J=10.0Hz,1H),5.13(d,J=10.0Hz,1H),4.60(m,2H),4.38(dd,J=10.4,3.2Hz,1H),4.21(dd,J=12.0,6.8Hz,1H),4.04(dd,J=12.4,2.8Hz,1H),3.77(清晰的t,J=11.6Hz,1H),3.68(m,1H),3.11-3.00(m,2H),2.75(m,1H),2.08-1.84(m,3H),1.65(m,1H);ES+MS:521(M+1)。
[1159] c)(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。以实施例Z-2中所述的类似方式,从在甲醇(40mL)中的(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9,11-二氧代-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(518mg,0.99mmol)和10%Pd/C(35mg)获得(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(430mg,99%),为白色固体。1H NNR(CDCl3)δ11.73(m,1H),10.36(m,1H),8.32(s,1H),7.35(m,1H),6.79(m,2H),4.64(m,2H),4.54(dd,J=10.8,4.0Hz,1H),4.28-4.19(m,2H),3.90-3.79(m,2H),3.18-3.10(m,2H),2.84(m,1H),2.14-1.92(m,3H),1.72(m,1H)。
[1160] d)(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺钠盐。以实施例Z-1中所述的类似方式,由在20mL乙醇中的(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(430mg,1.0mmol)和氢氧化钠(1.0ml,1.0M aq,1.0mmol)形成相应的钠盐(425mg,94%),为白色固体。1H NMR(D2O)δ7.85(s,1H),7.23(m,1H),6.82(m,2H),4.51-4.46(m,3H),4.28(m,1H),3.95(m,1H),3.84(m,1H),3.62(m,1H),3.16(m,1H),2.89(m,1H),2.84(m,1H),1.90(m,2H),1.73(m,1H),1.60(m,1H)。ES+MS:431(M+1)。
[1161] 实施例Z-5:(4aS,13aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1162]
[1163] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16(60mg,0.13mmol)和[(2R)-2-吡咯烷基甲基]胺(100mg,1.0mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4aS,13aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-9,11-二氧代-10-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(60mg,91%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4aS,13aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(21mg,42%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.72(m,1H),1.37(m,1H),8.33(s,1H),7.29(m,2H),6.97(m,2H),4.57(m,2H),4.52(m,1H),4.24-4.19(m,2H),3.87-3.76(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.82(m,1H),2.11-1.89(m,3H),1.68(m,1H);ES+MS:413(M+1)。
[1164] 实施例Z-6:(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-(苯基甲基)-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1165]
[1166] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(37mg,0.08mmol)和(2S)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(35mg,0.24mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5,7-二氧代-3-(苯基甲基)-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(41mg,91%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-(苯基甲基)-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(25mg,75%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.47(br,1H),10.28(m,1H),8.35(m,1H),7.37-7.26(m,4H),7.18(m,2H),6.79(m,2H),5.03(m,1H),4.64-4.61(m,3H),4.40(m,1H),4.23(清晰的t,J=7.2Hz,1H),3.96(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),3.88(清晰的t,J=11.2Hz,1H),3.37(dd,J=13.6,3.2Hz,1H),2.99(dd,J=13.28.8Hz,1H);ES+MS:482(M+1)。
[1167] 实施例Z-7:(3aS,13aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-8-羟基-7,9-二氧代-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺。
[1168]
[1169] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。16(84mg,0.13mmol)和{2-[(2S)-2-吡咯烷基]乙基}胺(150mg,1.3mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3aS,13aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7,9-二氧代-8-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺(86mg,90%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3aS,13aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-8-羟基-7,9-二氧代-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺。(63mg,88%),为白色固体。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ10.45(m,1H),8.23(s,1H),7.35(m,2H),6.94(t,J=8.8Hz,2H),4.63(m,1H),4.58-4.48(m,2H),4.33(dd,J=13.6,3.6Hz,1H),4.21(m,1H),4.11(m,1H),2.98(m,1H),2.85(td,J=13.2,3.2Hz,1H),2.41(m,1H),2.29(m,1H),1.92(m,1H),1.83-1.75(m,3H),1.54-1.35(m,2H);ES+MS:427(M+1)。
[1170] 实施例Z-8:(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(1S)-1-甲基丙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺钠盐。
[1171]
[1172] 使用与实施例Z-1中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(417mg,0.89mmol)和L-异亮氨醇(isoleucinol)(259mg,2.21mmol)在1,2-二氯乙烷(40mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(1S)-1-甲基丙基]-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(426mg,90%)。按照在实施例Z-1中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(1S)-1-甲基丙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(376mg,99%),为粗制白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.43(br,1H),10.27(br,1H),8.32(s,1H),7.33(m,1H),6.79(m,2H),5.26(dd,J=9.6,4.0Hz,1H),4.62(m,2H),4.42-4.35(m,2H),4.19(dd,J=8.8,7.2Hz,1H),4.01(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),3.86(dd,J=12.0,10.0Hz,1H),2.27(m,1H),1.40(m,1H),1.15(m,1H),0.97(t,J=7.2hz,3H),0.91(d,J=6.8Hz,3H);ES+MS:448(M+1)。如在实施例Z-1中所述,使该物质(360mg,0.81mmol)与氢氧化钠(0.81ml,1.0M,0.81mmol)在乙醇(15mL)中反应,得到其相应的钠盐(384mg,99%),为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ10.82(m,1H),7.80(m,1H),7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.00(m,1H),5.14(m,1H),4.47(d,J=5.6Hz,2H),4.31(m,1H),4.18(m,1H),3.96(m,1H),3.84(m,1H),3.71(m,1H),3.40(m,1H),1.88(m,1H),1.36(m,1H),1.04(m,1H),0.85(t,J=7.2Hz,3H),0.80(d,J=6.8Hz,3H);ES+MS:448(M+1)。
[1173] 实施例Z-9:(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺钠盐。
[1174]
[1175] 使用与实施例Z-1中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(510mg,1.08mmol)和(2S)-2-氨基-1-丙醇(0.17ml,2.17mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(500mg,93%)。按照在实施例Z-1中所述的第二个步骤氢化该物质,得到3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(386mg,94%),为浅白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.46(m,1H),10.28(m,1H),8.32(s,1H),7.35(m,1H),6.80(m,2H),5.30(dd,J=10.0,4.0Hz,1H),4.63(m,2H),4.48-4.37(m,3H),3.91(dd,J=12.0,10.0Hz,1H),3.73(m,1H),1.48(d,J=6.0Hz,3H);ES+MS:406(M+1)。如在实施例Z-1中所述,将该物质(385mg,0.95mmol)用氢氧化钠(0.95ml,1.0M,0.95mmol)在乙醇(15mL)中处理,得到其相应的钠盐(381mg,94%),为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ10.66(m,1H),7.93(s,1H),7.33(m,1H),7.20(m,1H),7.01(m,1H),5.19(m,1H),4.59(m,1H),4.48(m,2H),4.22(m,2H),3.75(m,1H),3.57(m,1H),1.24(d,J=5.6Hz,3H)。
[1176] 实施例Z-10:(3S,11aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1177]
[1178] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16(100mg,0.22mmol)和(2S)-2-氨基-1-丙醇(0.10ml,1.28mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-3-甲基-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(100mg,95%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(80mg,99%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.43(br,1H),10.28(br,1H),8.35(s,1H),7.28(m,2H),6.97(m,2H),5.29(m,1H),4.55-4.38(m,5H),3.89(清晰的t,J=10.8Hz,1H),3.70(m,1H),1.45(d,J=5.6Hz,3H);ES-MS:386(M-1)。
[1179] 实施例Z-11:(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1,1-二甲基乙基)-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺
[1180]
[1181] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(41mg,0.09mmol)和游离碱的L-叔-亮氨醇(leucinol)(59mg,0.50mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1,1-二甲基乙基)-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(40mg,86%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1,1-二甲基乙基)-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(33mg,99%),为浅白色固体。1H NMR(CDCl3)δ10.29(s,1H),8.37(s,1H),7.34(m,1H),6.79(m,2H),5.43(m,1H),4.62(m,2H),4.36(m,2H),4.21(m,1H),3.99(,1H),3.81(m,1H),1.03(s,9H);ES+MS:448(M+1)。
[1182] 实施例Z-12:(3S,11aR)-3-(1,1-二甲基乙基)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1183]
[1184] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16(41mg,0.09mmol)和游离碱的L-叔-亮氨醇(59mg,0.50mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-3-(1,1-二甲基乙基)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(40mg,85%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-3-(1,1-二甲基乙基)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(32mg,97%),为浅白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.15(br,1H),10.32(s,1H),8.38(s,1H),7.29(m,2H),6.98(m,2H),5.43(m,1H),4.58(m,2H),4.36(m,2H),4.21(m,1H),3.99(,1H),3.79(m,1H),1.02(s,9H);ES+MS:430(M+1)。
[1185] 实施例Z-13:(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1186]
[1187] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(33mg,0.07mmol)和L-苯基甘氨醇(glycinol)(19mg,0.14mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-5,7-二氧代-3-苯基-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(37mg,95%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(33mg,99%),为浅白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.23(br,1H),10.27(s,1H),8.39(s,1H),7.43-7.32(m,6H),6.80(m,2H),5.58(d,J=6.8Hz,1H),5.37(清晰的t,J=6.8Hz,1H),4.67-4.62(m,3H),4.54(d,J=10.4Hz,1H),4.11(m,1H),4.01(m,1H);ES+MS:468(M+1)。
[1188] 实施例Z-14:(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(羟基甲基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1189]
[1190] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(50mg,0.10mmol)和(2R)-2-氨基-3-[(苯基甲基)氧基]-1-丙醇(0.1mL)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-3-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(61mg,99%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(羟基甲基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(37mg,87%),为浅白色固体。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ8.23(s,1H),7.32(m,1H),6.79(m,2H),5.31(d,J=7.6Hz,1H),4.56(s,2H),4.42-4.36(m,3H),4.17-4.11(m,2H),3.85(m,1H),3.62(d,J=11.2Hz,1H)。
[1191] 实施例Z-15:(2S,3R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1192]
[1193] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(25mg,0.05mmol)和(1S,2R)-(+)-降麻黄碱(0.1mL)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(2S,3R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-甲基-5,7-二氧代-2-苯基-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(30mg,99%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(2S,3R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(25mg,91%),为白色固体。该物质为单一非对映体(>6∶1非对映体比例,但在缩醛胺中心未确证相对的立体化学)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ10.28(m,1H),8.38(s,1H),7.10-7.30(m,6H),6.78(m,2H),5.70(d,J=7.6Hz,1H),5.36(d,J=5.2Hz,1H),4.82(m,1H),4.61(m,2H),4.47(d,J=10.4Hz,1H),4.00(清晰的t,J=10.4Hz,1H),0.94(d,J=6.4Hz,3H);ES+MS:482(M+1)。
[1194] 实施例Z-16:(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-(苯基甲基)-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺
[1195]
[1196] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(34mg,0.07mmol)和(2R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(D-苯基alaninol)(50mg,0.33mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5,7-二氧代-3-(苯基甲基)-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(29mg,70%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-(苯基甲基)-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(24mg,98%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.46(br,1H),10.27(m,1H),8.33(m,1H),7.32-7.16(m,6H),6.78(m,2H),5.02(m,1H),4.61(m,3H),4.39(m,1H),4.22(m,1H),3.95(m,1H),3.87(m,1H),3.36(m,1H),2.97(dd,J=13.2 8.8Hz,1H);ES+MS:482(M+1)。
[1197] 实施例Z-17:(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(2-甲基丙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1198]
[1199] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(32mg,0.07mmol)和(2R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(0.1mL)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(2-甲基丙基)-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(43mg,99%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3R,11aS)-N-(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(2-甲基丙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(32mg,90%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.47(br,1H),10.29(m,1H),8.35(s,1H),7.39(m,1H),6.80(m,2H),5.31(m,1H),4.62(m,2H),4.44(m,2H),4.37(m,1H),3.88(m,1H),3.84(dd,J=8.0,5.6Hz,1H),2.04(m,1H),1.62(m,1H),1.41(m,1H),1.00(d,J=5.6Hz,3H),0.99(d,J=6.0Hz,3H);ES+MS:448(M+1)。
[1200] 实施例Z-18:(5aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺。
[1201]
[1202] a)(2R)-2-(氨基羰基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯。向冷(0℃)的(2R)-1-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌啶羧酸(1.0g,4.36mmol)的THF(20mL)溶液中加入三乙胺(0.60ml,4.36mmol),接着缓慢加入氯代甲酸甲酯(0.34ml,4.36mmol)。几分钟后形成悬浮液。向该混合物中加入浓NH4OH(1.5mL),将该溶液在温浴中温热至室温,搅拌总共4小时。真空浓缩混合物,使残留物溶于EtOAc。有机层用柠檬酸、bicard和盐水先后洗涤,经Na2SO4干燥。过滤并浓缩,得到(2R)-2-(氨基羰基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(1.0g,99%)。1HNMR(CDCl3)δ6.03(br,1H),5.45(br,1H),4.77(br,1H),4.06(br,1H),2.82(m,1H),2.29(m,1H),1.67-1.43(m,13H)。
[1203] b)(2R)-2-氰基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯。向冷(0℃)的(2R)-2-(氨基羰基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(269mg,1.17mmol)的THF(10mL)溶液中加入三乙胺(0.33ml,2.34mmol),然后加入三氟乙酸酐(0.17ml,1.17mmol)。将该混合物于0℃搅拌1小时,真空浓缩。使残留物溶于EtOAc并用碳酸氢钠、0.5NHCl和盐水顺序洗涤。有机物经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到(2R)-2-氰基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(255mg,99%),静置后为结晶固体。1H NMR(CDCl3)δ5.23(br,1H),4.05(br,1H),2.93(br,1H),1.93-1.39(m,6H),1.46(s,9H)。
[1204] c)(2R)-2-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯。按实施例Z-3中所述方法的类似方式,用阮内-Ni还原(2R)-2-氰基-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯的氨饱和乙醇溶液(255mg,1.19mmol),通过短硅胶柱过滤后得到(2R)-2-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(236mg,91%),为油状物。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ4.15(br,1H),3.97(m,1h),2.96(m,1H),2.75-2.69(m,2H),2.23-2.08(m,3H),1.59-1.55(m,3H),1.43(s,9H)。
[1205] d)[(2R)-2-哌啶基甲基]胺二HCl盐。如在实施例Z-3中所述,用4NHCl(3mL)处理(2R)-2-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸1,1-二甲基乙基酯(236mg,1.08mmol)的THF(10mL)溶液,得到[(2R)-2-哌啶基甲基]胺的二HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)δ9.67(br,1H),9.48(br,1H),8.48(br,2H),3.70(br,2H),3.20(m,1H),3.04(m,1H),2.86(m,1H),1.89-1.41(m,6H)。
[1206] e)(5aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(50mg,0.11mmol)和[(2R)-2-哌啶基甲基]胺(150mg,1.31mmol)(游离碱,如在实施例Z-3中所述使用碳酸酯树脂)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(5aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10,12-二氧代-11-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺(50mg,88%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(5aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺(11mg,44%),为白色固体。1HNMR(CD3OD/CDCl3)δ10.46(m,1H),8.32(s,1H),7.31(m,1H),6.80(m,2H),4.64-4.52(m,3H),4.14(dd,J=10.4,2.8Hz,1H),3.91-3.82(m,2H),3.19(清晰的t,J=10.8Hz,1H),3.08(d,J=10.4Hz,1H),2.50(m,1H),2.27(m,1H),1.99-1.30m,6H);ES+MS:445(M+1)。
[1207] 实施例Z-19:(2S,3S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(甲基氧基)甲基]-5,7-二氧代-2-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1208]
[1209] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(36mg,0.07mmo])和(2R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(0.1mL)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(2S,3S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(甲基氧基)甲基]-5,7-二氧代-2-苯基-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(2S,3S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(甲基氧基)甲基]-5,7-二氧代-2-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(25mg,两个步骤64%),为白色固体。该物质为单一非对映体(>6∶1非对映体比例,但在缩醛胺中心未确证相对的立体化学)。1H NMR(CDCl3)δ11.48(br,1H),10.30(m,1H),8.39(s,1H),7.39-7.24(m,6H),6.78(m,2H),5.46(dd,J=10.0,3.6Hz,1H),5.33(d,J=7.2Hz,1H),4.63(m,2H),4.54(dd,J=12.4,4.0Hz,1H),4.19(m,1H),4.12(dd,J=10.4,3.2Hz,1H),4.06(m,1H),3.55(dd,J=10.4,1.6Hz,1H),3.40(s,3H);ES+MS:512(M+1)。
[1210] 实施例Z-20:(3S 11aR)-3-(环己基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1211]
[1212] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(36mg,0.08mmol)和(2S)-2-氨基-3-环己基-1-丙醇(30mg,0.19mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-3-(环己基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(27mg,61%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-3-(环己基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(25mg,99%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.48(br,1H),10.28(s,1H),8.33(s,1H),7.33(m,1H),6.78(m,2H),5.29(m,1H),4.61(m,2H),4.47-4.33(m,3H),3.87-3.81(m,2H),2.05(m,1H),1.75-1.64(m,6H),1.39(m,1H),1.25-1.14(m,3H),1.02-0.97(m,2H);ES+MS:488(M+1)。
[1213] 实施例Z-21:(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1-甲基乙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1214]
[1215] 使用与实施例Z-1中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(42mg,0.09mmol)和(2S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(0.1mL)在1,2-二氯乙烷(8mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基乙基)-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(40mg,86%)。按照在实施例Z-1中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1-甲基乙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(34mg,99%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ10.29(br,1H),8.36(s,1H),7.33(m,1H),6.79(m,2H),5.29(d,J=6.4Hz,1H),4.61(m,2H),4.44(d,J=9.6Hz,1H),4.34(m,1H),4.17(m,1H),4.02(dd,J=8.4,5.2Hz,1H),3.86(m,1H),2.37(m,1H),0.97(m,6H);ES+MS:434(M+1)。
[1216] 实施例Z-22:(5aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-5a,6a,7,11,13,14a-六氢-5H-茚并[1′,2′:4,5][1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-10-甲酰胺。
[1217]
[1218] 使用与实施例Z-1中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(42mg,0.09mmol)和(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H-茚-2-醇(100mg,0.67mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中与乙酸反应,得到(5aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-5a,6a,7,11,13,14a-六氢-5H-茚并[1′,2′:4,5][1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-10-甲酰胺(55mg,99%)。按照在实施例Z-1中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(5aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-5a,6a,7,11,13,14a-六氢-5H-茚并[1′,2′:4,5][1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-10-甲酰胺(45mg,97%),为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ10.28(m,1H),8.33(s,1H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.34-7.19(m,4H),6.78(m,2H),5.96(d,J=6.0Hz,1H),5.32(m,1H),5.22(m,1H),4.60(m,2H),4.45(d,J=9.2Hz,1H),3.96(清晰的t,J=10.8Hz,1H),3.40(dd,J=18.0,6.8Hz,1H),3.24(d,J=17.6Hz,1H););ES+MS:480(M+1)。
[1219] 实施例Z-23&Z-24:(2S,3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3-二苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺&(2S,3R,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3-二苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1220]
[1221] 使用与实施例Z-1中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(40mg,0.09mmol)和(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇(50mg,0.23mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中与乙酸反应,得到(2S,3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5,7-二氧代-2,3-二苯基-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(34mg,63%)和(2S,3R,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5,7-二氧代-2,3-二苯基-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(13mg,24%)。如在实施例Z-1中所述的第二个步骤氢化这些物质,分别得到为白色固体的(2S,3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3-二苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(实施例Z-23,29mg,99%)和为白色固体的(2S,3R,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3-二苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(实施例Z-24,10mg,89%)。实施例Z-23:1HNMR(DMSO-d6)δ10.29(t,J=5.6Hz,1H),8.55(s,1H),7.38(m,1H),7.22(m,1H),7.11-6.95(m,11H),6.16(dd,J=10.4,3.6Hz,1H),5.71(m,2H),4.90(m,1H),4.54(m,2H),4.38(t,J=11.2Hz,1H);ES+MS:544(M+1)。实施例Z-24:1H NMR(CDCl3)δ11.64(br,1H),10.30(s,1H),8.45(s,1H),7.34(m,1H),7.01-6.90(m,10H),6.80(m,2H),5.56(m,2H),5.42(d,J=6.4Hz,1H),4.73(m,1H),4.63(m,2H),4.49(m,1H);ES+MS:544(M+1)。
[1222] 实施例Z-25:(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1-甲基乙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1223]
[1224] 使用与实施例Z-1中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(40mg,0.09mmol)和(2R)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(0.1mL)在1,2-二氯乙烷(8mL)中与乙酸反应,得到(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1-甲基乙基)-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(41mg,92%)。按照在实施例Z-1中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1-甲基乙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(32mg,94%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.42(br,1H),10.27(br,1H),8.34(s,1H),7.31(m,1H),6.78(m,2H),5.28(d,J=6.0Hz,1H),4.60(m,2H),4.42(m,1H),4.33(m,1H),4.16(m,1H),4.01(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),3.85(m,1H),2.37(m,1H),0.97(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=6.4Hz,3H);ES+MS:434(M+1)。
[1225] 实施例Z-26(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[2-(甲硫基)乙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1226]
[1227] 使用与实施例Z-1中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(43mg,0.09mmol)和(2S)-2-氨基-4-(甲硫基)-1-丁醇(0.1mL)在1,2-二氯乙烷(5mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[2-(甲硫基)乙基]-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(41mg,81%)。于0℃至室温下,使该物质(20mg,0.04mmol)与三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(3mL)中反应6小时。真空浓缩混合物,经反相制备型HPLC纯化,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[2-(甲硫基)乙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺
[1228] (12mg,72%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.35(br,1H),10.25(s,1H),8.34(s,1H),7.33(m,1H),6.79(m,2H),5.32(m,1H),4.62-4.53(m,3H),4.43-4.39(m,2H),3.91-3.87(m,2H),2.63-2.53(m,2H),2.39(m,1H),2.12(s,3H),1.89(m,1H);ES+MS:466(M+1)。
[1229] 实施例Z-27(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1230]
[1231] 于0℃,向(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[2-(甲硫基)乙基]-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(20mg,0.04mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入m-CPBA(20mg,70%,0.082mmol)。使生成的溶液在温浴中温热并搅拌总共3小时。该反应通过加入Na2S2O3(aq)和碳酸氢钠猝灭。分离各层,有机层用盐水洗涤。含水层用二氯甲烷提取,合并的有机物经Na2SO4干燥。过滤并浓缩得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(26mg,99%),为白色固体。按照在实施例Z-1中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(22mg,99%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.00(br,1H),10.16(s,1H),8.33(s,1H),7.36(m,1H),6.81(m,2H),5.42(m,1H),4.62(m,3H),4.41(m,2H),3.93(m,2H),3.31(m,2H),2.98(s,3H),2.40(m,1H),2.28(m,1H);ES+MS:498(M+1)。
[1232] 实施例Z-28:(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1233]
[1234] 使用与实施例Z-1中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(43mg,0.09mmol)和(2S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-丙醇(100mg,0.52mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(36mg,64%)。按照在实施例Z-1中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(29mg,95%),为白色固体。1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ10.34(m,1H),8.98(br,1H),8.24(s,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.32(m,2H),7.15-7.01(m,3H),6.78(m,2H),4.94(d,J=6.8Hz,1H),4.71(d,J=5.6Hz,1H),4.59(m,2H),4.35(d,J=10.4Hz,1H),4.22(m,1H),3.99(m,1H),3.81(m,1H),3.40(dd,J=13.6,11.6Hz,1H),3.18(dd,J=14.0,8.4Hz,1H);ES+MS:521(M+1)。
[1235] 实施例Z-29:(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1236]
[1237] a)甲磺酸(2R)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丙基酯。在氮气氛下,向冷却至0℃的[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(5.00g,28.5mmol)和三乙胺(5.92ml,42.9mmol)的CH2Cl2(30mL)的搅拌溶液中滴加入甲磺酰氯(2.43ml,31.5mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液。于0℃继续搅拌20分钟,此后通过TLC分析(1∶1己烷/EtOAc)判断反应完成。将该溶液倾入水中,分离各层。有机相用0.1NHCl洗涤,然后用5%NaHCO3洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到甲磺酸(2R)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丙基酯(7.08g,98%),为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=6.8Hz,3H),1.44(s,9H),3.03(s,3H),3.97(m,1H),4.15(dd,J=4.2,9.8Hz,1H),4.21(m,1H),4.61(br s,1H)。
[1238] b)[(1R)-2-氰基-1-甲基乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。向(2R)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丙基甲磺酸酯(7.08g,27.9mmol)的DMSO(50mL)的搅拌溶液中加入NaCN(3.78g,84.0mmol)。将该溶液于70℃搅拌2小时,此时观察到沉淀物形成。于室温下冷却后,加入水,混合物用Et2O洗涤。用盐水溶液洗涤醚层,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到[(1R)-2-氰基-1-甲基乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(3.81g,73%),为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.42(s,9H),2.51(dd,J=3.8,16.6Hz,1H),2.73(m,1H),3.93(m,1H),4.63(br s,1H)。
[1239] c)[(1R)-3-氨基-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。将[(1R)-2-氰基-1-甲基乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.30g,7.1mmol)在用无水氨饱和的乙醇中的溶液用阮内-Ni(1.5mL 50%含水悬浮液)和55psi H2处理过夜。混合物通过硅藻土过滤,真空浓缩滤液。残留物通过短硅胶塞快速层析纯化(80∶19∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(37%)梯度洗脱),得到[(1R)-3-氨基-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(1.37g,100%),为可固化的澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(d,J=6.8Hz,3H),1.43-1.62(m,13H),2.76(m,2H),3.77(m,1H),4.57(m,1H)。
[1240] d){(1R)-1-甲基-3-[(2-甲基丙基)氨基]丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。于室温下,将[(1R)-3-氨基-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.320g,1.70mmol)、异丁醛(150μL,1.62mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.512g,2.42mmol)在无水二氯乙烷(10mL)搅拌过夜。该反应通过加入饱和NaHCO3猝灭,然后用二氯甲烷提取。合并的提取物用水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残留物通过短硅胶塞快速层析纯化(80∶19∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(37%)梯度洗脱),得到{(1R)-1-甲基-3-[(2-甲基丙基)氨基]丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.158g,40%),为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90(d,J=6.4Hz,6H),1.13(d,J=6.4Hz,3H),1.42-1.51(m,11H),1.67-1.75(m,2H),2.33-2.42(m,2H),2.58-2.72(m,2H),3.72(m,1H),5.20(m,1H)。
[1241] e)[(3R)-3-氨基丁基](2-甲基丙基)胺。将{(1R)-1-甲基-3-[(2-甲基丙基)氨基]丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.158g,0.65mmol)在THF(8mL)中的冰冷却的溶液用4NHCl(aq)(2mL)处理,然后于室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物,得到[(3R)-3-氨基丁基](2-甲基丙基)胺二盐酸盐。然后将该HCl盐溶于二氯甲烷和少量甲醇中,用固体承载的碳酸酯树脂处理(MP-Carbonate,Argonaut Technologies)。30分钟后,通过玻璃管过滤该溶液,小心地真空除去溶剂,得到[(3R)-3-氨基丁基](2-甲基丙基)胺(65mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(d,J=6.0Hz,6H),1.06(d,J=5.6Hz,3H),1.23-1.53(m,5H),1.71-1.74(m,1H),2.39(m,2H),2.65(m,2H),2.97(m,1H)。
[1242] f)(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16(40mg,0.09mmol)和[(3R)-3-氨基丁基](2-甲基丙基)胺(65mg,0.45mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(29mg,60%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(18mg,75%),为褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.77(d,J=6.4Hz,3H),0.84(d,J=6.4Hz,3H),1.32(d,J=7.2Hz),1.45-1.49(m,1H),1.57-1.67(m,1H),2.03-2.12(m,2H),2.21-2.27(m,1H),2.73-2.79(m,1H),2.87-2.92(m,1H),4.16-4.24(m,2H),4.45(s,1H),4.54-4.64(m,2H),4.96-4.99(m,1H),6.96-7.00(m,2H),7.29-7.32(m,2H),8.27(s,1H),10.46(s,1H),12.55(s,1H);ES+MS:456(M+1)。
[1243] 实施例Z-30:(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺
[1244]
[1245] a)[(3R)-3-氨基丁基](1-甲基乙基)胺。使用如实施例Z-29中所述类似的方式,制备游离二胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(d,J=6.4Hz,6H),1.06(d,J=6.4Hz,3H),141-1.58(m,5H),2.62-2.66(m,2H),2.74-2.80(m,1H),2.92-3.00(m,1H)。
[1246] b)(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16(40mg,0.088mmol)和[(3R)-3-氨基丁基](1-甲基乙基)胺(78mg,0.60mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(26mg,56%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(21mg,90%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(d,J=5.6Hz,3H),1.06(d,J=6.0Hz,3H),1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.57(m,1H),1.98(m,1H),2.70-2.82(m,2H),3.15(m,1H),4.15-4.19(m,1H),4.30(m,1H),4.48(s,1H),4.54-4.59(m,2H),4.97(m,1H),6.98(m,2H),7.29-7.32(m,2H),8.27(s,1H),10.49(s,1H),12.52(s,1H)。
[1247] 实施例Z-31:(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1248]
[1249] a)[(1S)-2-氰基-1-甲基乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。使用如实施例Z-29中所述的改进方法,以两个步骤制备腈。向甲磺酸(2S)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)丙基酯(8.40g,33.2mmol)在DMSO(50mL)和KCN(6.51g,100.0mmol)中的冷却至0℃的搅拌溶液中加入18-冠-6(9.05g,34.3mmol)。使该溶液温热至室温,然后加热至70℃1小时。在室温下冷却后,加入水,混合物用Et2O洗涤。乙醚层用盐水溶液洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到[(1S)-2-氰基-1-甲基乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(5.37g,88%),为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.44(s,9H),2.52(dd,J=4.0,16.4Hz,1H),2.74(m,1H),3.95(m,1H),4.65(br s,1H)。
[1250] b)[(3S)-3-氨基丁基](2-甲基丙基)胺二盐酸盐按照如实施例Z-29中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ0.99(m,6H),1.34(m,3H),2.13-2.27(m,3H),2.76(m,2H),3.07(m,2H),3.47(m,1H),8.22(m,1H),8.83(m,<1H)。
[1251] c)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(80mg,0.17mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基](2-甲基丙基)胺(107mg,0.74mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(76mg,76%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(39mg,80%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.76(d,J=6.4Hz,3H),0.84(d,J=6.4Hz,3H),1.32(d,J=7.2Hz,3H),1.45-1.50(m,1H),1.60-1.69(m,1H),2.03-2.12(m,2H),2.21-2.27(m,1H),2.73-2.79(m,1H),2.87-2.93(m,1H),4.16-4.25(m,2H),4.45(s,1H),4.57-4.68(m,2H),4.96-5.01(m,1H),6.75-6.82(m,2H),7.32-7.38(m,1H),8.26(s,1H),10.45(s,1H),12.56(s,1H);ES+MS:475(M+1)。
[1252] 实施例Z-32:(4S,12aS)-1-(环丙基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1253]
[1254] a){(1S)-3-[(环丙基甲基)氨基]-1-甲基丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。采用如在实施例Z-29中所述的改进方法制备保护的二胺。于室温下,将[(1S)-3-氨基-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.293g,1.56mmol)、环丙烷甲醛(96μL,1.30mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.439g,2.07mmol)在无水二氯乙烷和四氢呋喃(10mL)的1∶1混合物中搅拌过夜。该反应通过加入饱和NaHCO3猝灭,然后用EtOAc提取。合并的提取物用饱和NaHCO3和盐水溶液先后洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并浓缩。残留物通过短硅胶塞经快速层析纯化(80∶19∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH(37%)梯度洗脱),得到{(1S)-3-[(环丙基甲基)氨基]-1-甲基丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(76mg,26%),为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.09-0.13(m,2H),0.44-0.49(m,2H),0.92-0.95(m,1H),1.14(d,J=6.4Hz,3H),1.43-1.70(m,12H),2.38-2.50(m,2H),2.62-2.73(m,2H),3.74(m,1H),4.88(m,1H)。
[1255] b)[(3S)-3-氨基丁基](环丙基甲基)胺二盐酸盐按照如实施例Z-29中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ0.40(m,2H),0.64(m,2H),1.15(m,1H),1.34(m,3H),2.12-2.25(m,2H),2.82(m,2H),3.08(m,2H),3.47(m,1H),8.25(br,<1H),9.04(br,<1H)。
[1256] c)(4S,12aS)-1-(环丙基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(50mg,0.106mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基](环丙基甲基)胺(44mg,0.31mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-1-(环丙基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(50mg,83%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-1-(环丙基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(23mg,56%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.11(m,2H),0.56-0.59(m,2H),0.77(m,1H),1.34(d,J=7.2Hz,3H),1.46-1.50(m,1H),2.04-2.13(m,1H),2.30-2.34(m,1H),2.46-2.51(m,1H),2.90-2.96(m,1H),3.16-3.19(m,1H),4.21-4.30(m,2H),4.51(s,1H),4.58-4.67(m,2H),5.00-5.05(m,1H),6.75-6.82(m,2H),7.31-7.37(m,1H),8.28(s,1H),10.46(s,1H),12.55(br,1H);ES+MS:473(M+1)。
[1257] 实施例Z-33:(4S,12aS)-N-[2,4-二氟苯基)甲基]-1-(2-呋喃基甲基)-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1258]
[1259] a)[(3S)-3-氨基丁基](2-呋喃基甲基)胺二盐酸盐按照如实施例Z-32中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.27(d,J=6.4Hz,3H),1.96-2.05(m,1H),2.14-2.19(m,1H),3.00-3.04(m,2H),3.38-3.39(m,1H),4.11-4.18(m,2H),6.34(m,1H),6.59(m,1H),7.40(m,1H),8.18(br,<1H),9.41(br,<1H)。
[1260] b)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(2-呋喃基甲基)-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(36mg,0.076mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基](2-呋喃基甲基)胺(70mg,0.42mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(2-呋喃基甲基)-4-甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(32mg,70%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(2-呋喃基甲基)-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(20mg,76%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J=6.8Hz,3H),1.45-1.49(m,1H),2.04-2.13(m,1H),2.77-2.82(m,1H),2.94-3.01(m,1H),3.65(d,J=15.6Hz,1H),3.89(d,J=16.0Hz,1H),4.27-4.31(m,1H),4.39-4.41(m,1H),4.49-4.53(m,1H),4.58-4.66(m,1H),4.98-5.03(m,1H),6.24(m,1H),6.36(m,1H),6.75-6.82(m,2H),7.31-7.39(m,1H),7.40(m,1H),8.26(s,1H),10.47(m,1H),12.50(br,1H);ES+MS:499(M+1)。
[1261] 实施例Z-34:(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1262]
[1263] a)[(3S)-3-氨基丁基](1,3-噻唑-2-基甲基)胺二盐酸盐按照如实施例Z-32中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.28(d,J=6.4Hz,3H),2.05(m,1H),2.17(m,1H),3.20(m,2H),3.39(m,1H),4.51-4.58(m,2H),7.52(d,1H),7.82(d,1H)。
[1264] b)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(35mg,0.074mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基](1,3-噻唑-2-基甲基)胺在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(36mg,80%),为膜状物。该物质按照类似于实施例Z-26的方式,在第二步中脱去苄基,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(18mg,60%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(d,J=7.2Hz.3H),1.49-1.53(m,1H),2.12-2.18(m,1H),2.93-2.96(m,1H),3.07-3.13(m,1H),3.99-4.03(m,1H),4.13-4.17(m,1H),4.24-4.27(m,1H),4.57-4.61(m,3H),5.03-5.06(m,1H),6.75-6.82(m,2H),7.26(m,1H),7.31-7.37(m,2H),7.76(m,1H),7.94(m,1H),10.40(m,1H),12.48(m,1H);ES+MS:516(M+1)。
[1265] 实施例Z-35:外消旋的-(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺
[1266]
[1267] a)外消旋的-(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺。使外消旋的-cis-2-羟基甲基-1-环己基胺盐酸盐(24mg,0.186mmol)溶于含少量甲醇(至溶解)的二氯甲烷溶液中,加入过量的MP-Carbonate(Argonaut Technologies),将该混合物搅拌30分钟,过滤除去MP-Carbonate。将该游离胺溶液转移至装有16a(29mg,0.0617mmol)的微波容器中。加入1滴冰乙酸,将该溶液于140℃加热10分钟。将生成的溶液吸收到硅藻土上,该物质硅胶层析纯化(0-12%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱),得到所需产物,为白色固体(18mg,53%)。1H NMR(CDCl3)δ10.40(m,1H),8.35(s,1H),7.60(m,2H),7.34-7.26(m,4H),6.80(m,2H),5.35-5.23(m,2H),5.13(m,1H),4.77(m,1H),4.70(m,2H),4.22(dd,J=13.2,3.2Hz,1H),4.07(dd,J=13.2,6.4,1H),3.96(m,1H),3.76(dd,J=11.2,4.4,1H),2.22(m,1H),1.84(m,1H),1.74-1.40(m,6H),1.17(m,1H);ES+MS:550(M+1)。
[1268] b)外消旋的-(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺。使外消旋的-(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-
[1269] 1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺(13mg,0.0236mmol)溶于四氢呋喃,加入10w.t.%Pd/C(13mg)。向该溶液中通入氢气数次,将该混合物于1个大气压氢气下搅拌18小时,直至经TLC(5%甲醇/二氯甲烷)测定该反应完成。通过Celtite过滤该混合物,用甲醇/氯仿洗脱,减压浓缩滤液,经HPLC纯化,得到标题化合物(7.3mg,73%)。1H NMR(CDCl3)δ12.45(m,1H),10.38(s,1H),8.30(s,1H),7.32(m,1H),6.83-6.76(m,2H),5.23(m,1H),4.75(m,1H),4.63(m,2H),4.26(m,1H),4.12-4.01(m,2H),3.83(m,1H),2.30(m,1H),1.91(m,1H),1.80(m,1H),1.67-1.40(m,5H),1.20(m,1H);ES+MS:460(M+1)。
[1270] 实施例Z-36:外消旋的-(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺。
[1271]
[1272] a)外消旋的-(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由外消旋的-cis-2-羟基甲基-1-环己基胺盐酸盐(50mg,0.303mmol)和16(45mg,0.0995mmol)制备外消旋的-(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺(48mg,91%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ10.42(m,1H),8.37(s,1H),7.59(m,2H),7.38-7.24(m,5H),6.98(m,2H),5.26-5.18(m,2H),5.07(m,1H),4.74(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.20(dd,J=13.6,4Hz,1H),4.04(m,1H),3.91(m,1H),3.71(dd,J=11.3,4.8Hz,1H),2.18(m,1H),1.82(m,1H),1.73-1.63(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.48(,1H),1.38(m,1H),1.14(m,1H);ES+MS:532(M+1)。
[1273] b)外消旋的-(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺。按照与实施例Z-37中所述方法类似的方式,由外消旋的-(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺(37mg,0.0696mmol)和10w.t.%Pd/C(3mg)制备标题化合物(18mg,58%),其经HPLC纯化后为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ12.47(s,1H),10.39(m,1H),8.32(s,1H),7.30(m,2H),6.98(m,2H),5.22(m,1H),4.74(m,1H),4.58(m,2H),4.28(dd,J=13.2,4Hz,1H),4.12-3.98(m,2H),3.81(dd,J=11.6,4.8Hz,1H),2.29(m,1H),1.91-1.19(m,8H);ES+MS:442(M+1)。
[1274] 实施例Z-37:外消旋的-(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-3-苯基-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺。
[1275]
[1276] a)外消旋的-(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-3-苯基-12-[(苯基甲基)氧基]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由外消旋的-[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-苯基环己基]甲醇盐酸盐(32mg,0.160mmol)和16a(30mg,0.064mmol)制备外消旋的-(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-3-苯基-12-[(苯基甲基)氧基]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺(35mg,88%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ10.41(m,1H),8.38(s,1H),7.66(m,2H),7.40-7.26(m,6H),6.81(m.3H),5.32-5.25(m,2H),5.17(m,1H),4.89(m,1H),4.66-4.62(m,2H),4.26(dd,J=13.6,4Hz,1H),4.13-4.04(m,2H),3.85(dd,J=11.2,4.4Hz,1H),2.56(m,1H),2.37(m,1H),2.03-1.64(m,6H);ES+MS:626(M+1)。
[1277] b)外消旋的-(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-3-苯基-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺。使外消旋的-(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-3-苯基-12-[(苯基甲基)氧基]-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺(27mg,0.0432mmol)悬浮于甲醇中,加入10w.t.%Pd/C(3mg),鼓泡通入氢气数次,直至经TLC(5%甲醇/二氯甲烷)测定该反应完成。使悬浮液通过硅藻土过滤,用甲醇/氯仿洗脱,减压浓缩滤液,经HPLC纯化,得到标题化合物(13mg,57%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ12.40(br s,1H),10.37(m,1H),8.32(s,1H),7.37-7.28(m,3H),7.24-7.15(m,4H),6.79(m,2H),5.78(br s,1H),4.85(m,1H),4.62(m,2H),4.29(m,1H),4.16-4.09(m,2H),3.92(dd,J=11.6,4.8Hz,1H),2.58(m,1H),2.46(m,1H),2.07-1.64(m,7H);ES+MS:536(M+1)。
[1278] 实施例Z-38:
[1279] 外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-10-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-6-(2-甲基丙基)-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-12-酚(quinazolin-12-olate)钠
[1280]
[1281] a)外消旋的-[(1S,2R)-2-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。使外消旋的-[(1R,2S,5S)-2-氨基-5-苯基环己基]甲醇盐酸盐(800mg,4.82mmol)溶于MeOH(40mL)和二碳酸双(1,1-二甲基乙基)酯(1.16g,5.30mmol),加入三乙胺(4ml,28.92mmol),将该混合物于室温下搅拌18小时。减压除去溶剂,加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液,用乙酸乙酯提取产物。合并的有机物经硫酸钠干燥,减压除去溶剂。经硅胶层析纯化(9∶1 己烷:乙酸乙酯至乙酸乙酯梯度洗脱),得到外消旋的-[(1S,2R)-2-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(934mg,85%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ4.87(m,1H),4.03-3.95(m,2H),3.26(m,1H),3.15(m,1H),1.73-1.48(m,5H),1.38(s,9H)。1.27-1.15(m,3H),0.887(m,1H)。
[1282] b)外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。于-78℃,向二甲亚砜(0.2ml,2.88mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中滴加入草酰氯(0.72ml,1.44mmol)。将该混合物搅拌10分钟,滴加入在二氯甲烷中的外消旋的-[(1S,2R)-2-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(220mg,0.961mmol)并搅拌10分钟。缓慢加入三乙胺(0.53ml,3.84mmol),将该反应物于-78℃搅拌1小时,使温热至室温。加入水,产物用二氯甲烷提取。合并的有机物用盐水洗涤,经硫酸钠干燥。减压除去溶剂,得到外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(223mg,定量),为黄色油状物。1HNMR(CDCl3)δ9.61(s,1H),5.19(m,1H),3.88(m,1H),2.61(m,1H),1.85(m,1H),1.63-1.49(m,4H),1.37-1.16(m,12H)。
[1283] c)外消旋的-((1S,2S)-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}环己基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。使外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(223mg,0.982mmol)溶于二氯乙烷中,加入2-甲基丙基)胺(0.15ml,1.47mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(290mg,1.37mmol),于室温下搅拌该反应物18小时。加入碳酸氢钠水溶液,产物用二氯甲烷提取。合并的提取物经硫酸钠干燥,减压除去溶剂。经硅胶层析纯化(二氯甲烷至1%氢氧化铵19%甲醇80%二氯甲烷梯度洗脱),得到外消旋的-((1S,2S)-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}环己基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(112mg,40%),为澄清无色油状物。1HNMR(CDCl3)δ6.06(br s,1H),3.76(br s,1H),2.63(m,1H),2.43-2.37(m,2H),2.25(m,1H),1.81(m,1H),1.71-1.59(m,3H),1.44-1.32(m,14H),1.27-1.19(m,2H),0.866(m,6H)。
[1284] d)外消旋的-(1S,2S)-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}环已胺盐酸盐。按照与实施例Z-3,步骤e中所述方法类似的方式,由外消旋的-((1S,2S)-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}环己基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(112mg,0.394mmol)制备(1S,2S)-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}环已胺盐酸盐(130mg,>100%),为白色固体。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ8.68-8.28(m,1H),3.62(br s,1H),3.26(m,1H),2.83-2.78(m,3H),2.54(br s,1H),2.12(m,1H),1.82-1.66(m,3H),1.53-1.39(m,5H),0.96(m,6H)。0.766(m,1H)。
[1285] e)外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由外消旋的-(1S,2S)-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}环已胺盐酸盐(130mg,0.508mmol)和16a(55mg,0.117mmol)制备外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(44mg,62%),具有12:1的d.r。1H NMR(CDCl3)δ10.46(m,1H),8.33(s,1H),7.59(m,2H),7.37-7.24(m,4H),6.79(m,2H),5.30-5.23(m,2H),4.75-4.56(m,3H),4.23-4.09(m,3H),2.69-2.66(m,2H),2.21-1.98(m,3H),1.80(m,1H),1.71-1.33(m,6H),1.26-1.19(m,2H),0.810(m,3H),0.720(m,3H);ES+MS:605(M+1)。
[1286] f)外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-(2-甲基丙基)-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。按照与实施例Z-37中所述方法类似的方式,由外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-(2-甲基丙基)-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,]1,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(39mg,0.064mmol)和10w.t.%Pd/C(7mg)制备外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-(2-甲基丙基)-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(36mg,>100%),为褐色固体。1H NMR(CDCl3)δ12.60(br s,1H),10.43(br s,1H),8.25(s,1H),7.35(m,1H),6.78(m,2H),4.77(m,1H),4.63(m,2H),4.49(br s,1H),4.30-4.13(m,2H),3.63-3.40(m,2H),2.88-2.71(m,2H),2.32-2.21(m,2H),2.05(m,1H),1.88-1.11(m,7H),0.830(m,3H),0.760(m,3H);AP+MS:515(M+1)。
[1287] g)外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-10-({[(2,4-二氟苯基)甲基]氨基}羰基)-6-(2-甲基丙基)-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-12-酚钠。按照与实施例Z-1中所述方法类似的方式,由外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-(2-甲基丙基)-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(37mg,0.071mmol)和1N氢氧化钠(0.07mL)制备标题化合物,为黄色固体(26mg,68%)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.73(m,1H),7.94(s,1H),7.32(m,1H),7.19(m,1H),7.00(m,1H),4.59-4.41(m,3H),4.28(m,2H),4.14(br s,1H),2.63-2.60(m,2H),1.98-1.61(m,5H),1.48-1.36(m,4H),0.997(m,3H),0.760(m,3H),0.660(m,2H);AP+MS:515(M+1游离酸)。
[1288] 实施例Z-39:(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-羟基-2,13-二氧代-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺&实施例Z-40:(6aS,7aS11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-羟基-2,13-二氧代-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺。
[1289]
[1290] a)(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,13-二氧代-1-[(苯基甲基)氧基]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺和(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,13-二氧代-1-[(苯基甲基)氧基]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺。按照与实施例Z-2中所述方法类似的方式,由[(1S,2S)-2-氨基环己基]胺(122mg,1.07mmol)和16a(200mg,0.426mmol)制备(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,13-二氧代-1-[(苯基甲基)氧基]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺(58mg)和(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,13-二氧代-1-[(苯基甲基)氧基]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺(10.6mg),此后使用硅胶层析(0-12%甲醇/二氯甲烷)分离非对映体。(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,13-二氧代-1-[(苯基甲基)氧基]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺(主要的):1H NMR(CDCl3)δ10.40(m,1H),8.33(s,1H),7.57(m,2H),7.40-7.25(m,4H),6.81(m,2H),5.32(d,J=10Hz,1H),5.13(d,J=10Hz,1H),4.64-4.58(m,3H),4.21(dd,J=12.4,3.2Hz,1H),3.79(m,1H),3.04(m,1H),2.73(m,1H),2.53(m,1H),2.01-1.79(m,4H),1.36-1.24(m,4H);ES+MS:535(M+1)。(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,13-二氧代-1-[(苯基甲基)氧基]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺(次要非对映体):1H NMR(CDCl3)δ10.33(m,1H),8.28(s,1H),7.61(m,2H),7.39-7.28(m,3H),6.79(m,2H),5.29(d,J=9.6Hz,1H),5.05(d,J=9.6Hz,1H),4.84(m,1H),4.60(m,2H),3.90-3.84(m,2H),3.07(m,1H),2.75(m,1H),2.49(m,1H),2.07(m,1H),1.90-1.51(m,4H),1.33-1.19(m,4H);MS数据与其非对映体的数据相符。
[1291] b)(对于实施例Z-39)。(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-羟基-2,13-二氧代-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺。按照与实施例Z-37中所述方法类似的方式,由在步骤a中制备的次要非对映体(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2,13-二氧代-1-[(苯基甲基)氧基]-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺(7mg,0.0131mmol)和10w.t.%Pd/C(催化量)制备(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-羟基-2,13-二氧代-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺(2.8mg,48%),此后经HPLC纯化。1H NMR(CDCl3)δ12.15(br s,1H),10.42(br s,1H),8.31(s,1H),7.36(m,1H),6.80(m,2H),5.01(m,1H),4.63(m,2H),4.16(m,1H),3.96(m,1H),3.06-2.93(m,2H),2.61(m,1H),2.18(m,1H),1.93(m,1H),1.60-1.13(m,4H),0.893-0.840(m,2H);ES+MS:445(M+1)。
[1292] c)(对于实施例Z-40)。(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-羟基-2,13-二氧代-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺。按照与实施例Z-37中所述方法类似的方式,由在步骤a中制备的主要的非对映体(30mg,0.0561mmol)和10w.t.%Pd/C(催化量),制备为白色固体的(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-羟基-2,13-二氧代-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺(15mg,60%),此后经HPLC纯化。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ10.41(m,1H),8.25(s,1H),7.30(m,1H),6.77(m,2H),4.77(m,1H),4.57(m,2H),4.45(m,1H),3.91(m,1H),3.12(m,1H),2.67(m,1H),2.12(m,1H),1.87-1.84(m,2H),1.47-1.33(m,4H);ES+MS:445(M+1)。
[1293] 实施例Z-41:(5aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺。
[1294]
[1295] a)(5aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10,12-二氧代-11-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺。按照与实施例Z-18中所述方法类似的方式,由16a(50mg,0.108mmol)和[(2S)-2-哌啶基甲基]胺盐酸盐(50mg,0.269mmol,按实施例Z-18中所述的类似方式制得)制备(5aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10,12-二氧代-11-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺(40mg,78%)。1H NMR(CDCl3)δ10.43(m,1H),8.38(s,1H),7.59(m,2H),7.59-7.25(m,4H),6.81(m,2H),5.38(d,J=10Hz,1H),5.19(d,J=10Hz,1H),4.65-4.62(m,2H),4.20(dd,J=12,2.8Hz,1H),4.00(dd,J=12.4,2.8Hz,1H),3.85(m,1H),3.74(m,1H),3.27(m,1H),2.99(m,1H),2.43(m,1H),2.24(m,1H),1.94-1.87(m,2H),1.77-1.58(m,2H),1.39-1.24(m,2H);ES+MS:535(M+1)。
[1296] b)(5aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺。按照与实施例Z-37中所述方法类似的方式,由(5aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10,12-二氧代-11-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺(18mg,0.0337mmol)和10w.t.%Pd/C(催化量)制备为白色固体的标题化合物(13mg,87%),此后经HPLC纯化。1H NMR(CDCl3)δ11.71(br s,1H),10.36(br s,1H),8.31(s,1H),7.34(m,1H),6.78(m,2H),4.64-4.57(m,2H),4.28(m,1H),4.12(m,1H),3.92-3.89(m,2H),3.22(m,1H),3.04(m,1H),2.49(m,1H),2.28(m,1H),1.97-1.89(m,2H),1.78(m,1H),1.66-1.60(m,2H),1.43-1.36(m,2H);ES+MS:445(M+1)。
[1297] 实施例Z-42:(4aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-羟基-8,10-二氧代-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺。
[1298]
[1299] a)(2R)-2-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯。按照与实施例Z-3a中所述方法类似的方式,由(2R)-1-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-2-哌啶羧酸(4.93g,18.75mmol)制备(2R)-2-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(2.24g,48%),为油状物,其经静置后固化为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.26(m,5H),5.18-5.10(m,2H),4.37(m,1H),4.03(m,1H),3.84(,m,1H),3.63(m,1H),2.96(br s,1H),1.71-1.42(m,6H)。
[1300] b)(2R)-2-(氰基甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯。按照与实施例Z-3b中所述方法类似的方式,由(2R)-2-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(1.09g,4.38mmol)制备(2R)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(1.05g,59%的混有未鉴定的副产物),使用硅胶层析(10-100%乙酸乙酯-己烷)纯化后为澄清无色油状物。必须尽快将该物质用于下一步骤,否则产生很大的变质。按照与实施例Z-3c中所述方法类似的方式,由(2R)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(1.05g,2.61mmol)和氰化钠(383mg,7.82mmol)制备(2R)-2-(氰基甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(171mg,25%),为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.29(m,5H),5.13(s,2H),4.65(m,1H),4.10(m,1H),2.96(m,1H),2.60(m,2H),1.82-1.67(m,4H),1.54-1.39(m,2H)。
[1301] d)(2R)-2-(2-氨基乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯。按照与实施例Z-3d中所述方法类似的方式,由(2R)-2-(氰基甲基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(171mg,0.663mmol)制备(2R)-2-(2-氨基乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(119mg,68%),为澄清无色残留物。1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.25(m,5H),5.08(m,2H),4.39(br s,1H),4.01(br s,1H),2.78(m,1H),2.60-2.56(m,2H),1.95-1.86(m,3H),1.63-1.35(m,6H)。
[1302] e){2-[(2R)-2-哌啶基]乙基}胺。使(2R)-2-(2-氨基乙基)-1-哌啶羧酸苯基甲基酯(119mg,0.454mmol)溶于甲醇,加入10w.t.%Pd/C(120mg)。向该溶液中鼓泡通入氢气15分钟,将该反应物于1大气压氢气下搅拌18小时,直至经TLC(1%氢氧化铵19%甲醇80%二氯甲烷)测定该反应完成。将该悬浮液通过硅藻土过滤,用甲醇洗脱,小心地减压浓缩滤液,得到澄清的无色液体(58mg,定量)。1H NMR(CDCl3)δ2.99(m,1H),2.71-2.66(m,2H),2.57-2.48(m,2H),1.72(m,1H),1.61-1.52(m,2H),1.48-1.42(m,2H),1.35-1.25(m,2H),1.05(m,1H)。
[1303] f)(4aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-8,10-二氧代-9-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由16a(50mg,0.106mmol)和{2-[(2R)-2-哌啶基]乙基}胺(58mg,0.454mmol)制备(4aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-8,10-二氧代-9-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺(47mg,81%)。1H NMR(CDCl3)δ10.50(br s,1H),8.33(s,1H),7.60(s,2H),7.38-7.24(m,4H),6.80(m,2H),5.29-5.22(m,2H),4.66-4.56(m,3H),4.30(m,1H),4.19(m,1H),3.78(br s,1H),2.86-2.80(m,2H),2.18(br s,1H),1.94(m,1H),1.68-1.36(m,6H),1.23(br s,2H);ES+MS:549(M+1)。
[1304] g)(4aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-羟基-8,10-二氧代-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺。按照与实施例Z-37中所述方法类似的方式,由(4aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-8,10-二氧代-9-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺(47mg,0.0857mmol)和催化量的10w.t.%Pd/C制备标题化合物,为白色固体(19mg,54%),此后经HPLC纯化。1H NMR(CDCl3)δ10.49(m,1H),8.29(s,1H),7.34(m,1H),6.79(m,2H),4.67-4.56(m,3H),4.41(m,1H),4.20(m,1H),3.93(s,1H),2.94-2.87(m,2H),2.28(br s,1H),2.01(m,1H),1.68-1.54(m,4H),1.44(m,1H),1.29-1.23(m,3H),0.850(m,1H);ES+MS:459(M+1)。
[1305] 实施例Z-43:(4R,12aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1306]
[1307] a)[(3R)-3-Aino丁基](3-甲基丁基)胺二盐酸盐按照如实施例Z-32中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ0.87(d,J=5.2Hz,6H),1.32(m,3H),1.61(m,3H),2.10-2.20(m,2H),2.90-3.04(m,4H),3.45(m,1H),8.23(br,<1H),8.96(br,<1H)。
[1308] b)(4R,12aR)-N-[(2,4-D氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(40mg,0.085mmol)和游离的[(3R)-3-氨基丁基](3-甲基丁基)胺(46mg,0.35mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4R,12aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(44mg,90%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4R,12aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(11mg,30%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84(d,J=6.8Hz,3H),0.86(d,J=6.8Hz,3H),1.24-1.36(m,5H),1.47-1.53(m,2H),2.02-2.11(m,1H),2.36-2.43(m,1H),2.54-2.61(m,1H),2.77-2.92(m,2H),4.16-4.26(m,2H),4.44(m,1H),4.62-4.64(m,2H),4.95-5.02(m,1H),6.75-6.81(m,2H),7.31-7.37(m,1H),8.27(s,1H),10.43(m,1H),12.54(s,1H);ES+MS:489(M+1)。
[1309] 实施例Z-44:(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1310]
[1311] a)[(3S)-3-氨基丁基](1-甲基乙基)胺二盐酸盐按照如实施例Z-29中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.20-1.25(m,9H),1.93-2.02(m,2H),2.92(m,2H),3.20-3.29(m,2H),8.04(br,<1H),8.64(br,<1H)。
[1312] b)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(60mg,0.13mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基](1-甲基乙基)胺(55mg,0.42mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(40mg,57%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(17mg,50%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.07(d,J=6.4Hz,3H),1.33(d,J=7.2Hz,3H),1.55-1.58(m,1H),1.94-2.03(m,1H),2.70-2.77(m,1H),2.81-2.86(m,1H),3.11-3.18(m,1H),4.17(dd,J=3.0,13.8Hz,1H),4.32(dd,J=3.2,14.0Hz,1H),4.48(m,1H),4.59-4.69(m,2H),4.97-5.00(m,1H),6.77-6.83(m,2H),7.33-7.39(m,1H),8.28(s,1H),10.50(m,1H),12.55(s,1H);ES+MS:461(M+1)。
[1313] 实施例Z-45:(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1314]
[1315] a)[(3S)-3-氨基丁基](3-甲基丁基)胺二盐酸盐按照如实施例Z-32中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ0.86(d,J=5.6Hz,6H),1.27(d,J=6.0Hz,3H),1.58(m,3H),2.03-2.14(m,2H),2.87-2.99(m,4H),3.38(m,1H),8.15(br,<1H),8.87(br,<1H)。
[1316] b)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(0.100g,0.21mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基](3-甲基丁基)胺(0.104g,0.66mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(88mg,72%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(55mg,74%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.84(d,J=6.4Hz,3H),0.85(d,J=6.4Hz,3H),1.24-1.37(m,5H),1.45-1.53(m,2H),2.02-2.11(m,1H),2.37-2.44(m,1H),2.56-2.63(m,1H),2.80-2.92(m,2H),4.22-4.29(m,2H),4.45(s,1H),4.62-4.63(m,2H),4.97-5.00(m,1H),6.75-6.82(m,2H),7.31-7.37(m,1H),8.37(s,1H),10.48(m,1H),12.53(br,1H);ES+MS:489(M+1)。
[1317] 实施例Z-46:(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1318]
[1319] a){(1S)-1-甲基-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。采用如在实施例Z-32中所述的改进方法,制备保护的二胺。
[1320] 将[(1S)-3-氨基-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.296g,1.6mmol)和3-吡啶甲醛(120μL,1.3mmol)在无水二氯乙烷和四氢呋喃的1∶1混合物(10mL)中的溶液用乙酸(374μL,6.6mmol)处理并搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.444g,2.1mmol),将该溶液搅拌2小时。生成物经历如在实施例Z-32中所述的后处理和纯化步骤,得到{(1S)-1-甲基-3-[(3-吡啶基甲基)氨基]丙基}氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.245g,66%),为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.12(d,J=6.4Hz,3H),1.42(s,9H),1.46-1.54(m,1H),1.68(m,1H),2.61-2.75(m,2H),3.73-3.80(m,3H),4.86(m,1H),7.22-7.24(m,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),8.48(m,1H),8.53(m,1H)。
[1321] b)[(3S)-3-氨基丁基](3-吡啶基甲基)胺二盐酸盐按照如实施例Z-29中所述的类似方式制备。
[1322] c)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(60mg,0.13mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基](3-吡啶基甲基)胺(83mg,0.47mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1-(3-吡啶基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(72mg,95%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(34mg,56%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.43-1.47(m,1H),2.12(m,1H),2.60-2.92(m,2H),3.53(d,J=14.0Hz,1H)。3.82(d,J=14.4Hz,1H),4.23-4.31(m,2H),4.55-4.64(m,3H),5.06-5.11(m,1H),6.75-6.82(m,2H),7.20-7.23(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.50(m,1H),7.92(s,1H),8.48(s,1H),10.39(m,1H),12.5(br,1H);ES+MS:510(M+1)。
[1323] 实施例Z-47:(4S,12aS)-1-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1324]
[1325] a)[(1S)-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。经20分钟向冷却至-40℃的[(1S)-2-氰基-1-甲基乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.656g,3.56mmol)在无水乙醚中的搅拌溶液中滴加入1.0M的二异丁基氢化铝的己烷(14.2ml,14.2mmol)溶液。在此温度下继续搅拌另外20分钟。得到的黄色溶液用Rochelle’s盐猝灭,将生成物于室温下搅拌1小时。通过硅藻土滤除固体,用EtOAc漂洗。有机物用盐水洗涤,浓缩,及快速层析(10-100%EtOAc/己烷),得到[(1S)-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.193g,30%),为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.41(s,9H),2.53-2.65(m,2H),4.08-4.13(m,1H),4.63(m,1H),9.74-9.75(m,1H)。
[1326] b)[(1S)-3-(环丙基氨基)-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。采用如在实施例Z-32中所述的改进方法,制备保护的二胺。将[(1S)-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.178g,0.95mmol)和环丙基胺(197μL,2.85mmol)的无水二氯乙烷(10mL)溶液用乙酸(272μL,4.8mmol)处理并搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.444g,2.1mmol),将该溶液搅拌20小时。生成物经历如在实施例Z-32中所述的后处理和纯化步骤,得到[(1S)-3-(环丙基氨基)-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.136g,63%),为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32-0.42(m,4H),1.12(d,J=6.8Hz,3H),1.39-1.51(m,10H),1.58-1.92(m,2H),2.05-2.10(m,1H),2.67-2.80(m,2H),3.71(m,1H),4.78(m,1H)。
[1327] c)[(3S)-3-氨基丁基]环丙基胺二盐酸盐按照如实施例Z-29中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ0.70-0.75(m,2H),0.90-0.94(m,2H),1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.84-1.94(m,1H),1.97-2.05(m,1H),2.49-2.54(m,1H),2.99-3.04(m,2H),3.23-3.28(m,1H)。
[1328] d)(4S,12aS)-1-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(80mg,0.17mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基]环丙基胺(75mg,0.59mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-1-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(74mg,80%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-1-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(32mg,52%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.37-0.54(m,3H),0.64-0.70(m,1H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),1.45-1.49(m,1H),1.76-1.80(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.86-2.93(m,1H),2.99-3.04(m,1H),4.30(dd,J=4.0,13.6Hz,1H),4.49-4.67(m,4H),5.00-5.07(m,1H),6.75-6.82(m,2H),7.32-7.36(m,1H),8.28(s,1H),10.49(m,1H),12.53(s,1H);ES+MS:459(M+1)。
[1329] 实施例Z-48:(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-]-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1330]
[1331] a)[(3S)-3-氨基丁基][2-(甲基氧基)乙基]胺二盐酸盐。按照如在实施例Z-47中所述的类似方式,制备保护的二胺,((1S)-1-甲基-3-{[2-(甲基氧基)乙基]氨基}丙基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。随后,按照如实施例Z-29中所述的类似方式制备[(3S)-3-氨基丁基][2-(甲基氧基)乙基]胺二盐酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.21(d,J=5.6Hz,3H),1.93(m,1H),2.04(m,1H),2.98-3.05(m,4H),3.22(m,2H),3.26-3.31(m,4H),8.06(br,<1H),8.81(br,<1H)。
[1332] b)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(60mg,0.13mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基][2-(甲基氧基)乙基]胺(53mg,0.37mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-1-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(47mg,63%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(38mg,97%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(d,J=7.2Hz,3H),1.49(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.67-2.70(m,1H),2.81-2.92(m,2H),3.06-3.15(m,1H),3.30-3.37(m,4H),3.58-3.63(m,1H),4.20(dd,J=3.4,14.2Hz,1H),4.50-4.59(m,1H),4.62-4.65(m,3H),5.00-5.03(m,1H),6.75-6.81(m,2H),7.31-7.37(m,1H),8.27(s,1H),10.46(s,1H),12.54(s,1H);ES+MS:477(M+1)。
[1333] 实施例Z-49:外消旋的-(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-5-(2-甲基丙基)-10,12-二氧代-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-十氢-1H-环戊二烯并[e]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1334]
[1335] a)外消旋的-(1S,2S)-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}环戊胺(cyclopentanamine)盐酸盐。
[1336] 以类似于实施例Z-18a-c的方式,由外消旋的-(1R,2S)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环戊烷羧酸(255mg,1.11mmol)制备外消旋的-[(1S,2S)-2-(氨基甲基)环戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(153mg,3步64%),为白色-绿色残留物。分别如在Z-38的步骤c和d中所述用异丁醛进行还原性胺化,接着去保护,得到外消旋的-(1S,2S)-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}环戊胺盐酸盐(105mg,39%,由氨基酸经5步)。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)8.90(br s,<1H),8.64(br s,<1H),8.28(m,1H),3.97(br s,1H),3.37(m,1H),2.83-2.69(m,3H),2.18-1.69(m,7H),0.996(m,6H)。
[1337] b)外消旋的-(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-5-(2-甲基丙基)-10,12-二氧代-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-十氢-1H-环戊二烯并[e]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由外消旋的-(1S,2S)-2-{[(2-甲基丙基)氨基]甲基}环戊胺盐酸盐(105mg,0.434mmol)和16a(56mg,0.119mmol)制备外消旋的-(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-(2-甲基丙基)-10,12-二氧代-11-[(苯基甲基)氧基]-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-十氢-1H-环戊二烯并[e]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(52mg,74%)。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤使该物质去保护。因此由外消旋的-(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5-(2-甲基丙基)-10,12-二氧代-11-[(苯基甲基)氧基]-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-十氢-1H-环戊二烯并[e]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(48mg,0.081mmol)和10%Pd/C(催化量),制备为白色固体的标题化合物,此后经HPLC纯化(30mg,75%)。1H NMR(CDCl3)12.59(s,1H),10.42(s,1H),828(s,1H),7.34(m,1H),6.79(m,2H),4.83(s,1H),4.63-4.58(m,3H),4.29(m,1H),4.14(m,1H),2.91(m,1H),2.46-2.32(m,3H),2.15-2.09(m,2H),1.85-1.61(m,5H),1.39(m,1H),0.88(m,6H);ES+MS:501(M+1)。
[1338] 实施例Z-50:(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-乙基-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1339]
[1340] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(40mg,0.09mmol)和(2R)-2-氨基-1-丁醇(0.02ml,0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-乙基-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(40mg,93%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-乙基-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(30mg,91%),为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.49(br,1H),10.28(m,1H),8.35(s,1H),7.34(m,1H),6.79(m,2),5.30(m,1H),4.62(m,2H),4.45-4.32(m,3H),3.93-3.86(m,2H),2.11(m,1H),1.65(m,1H),0.98(t,J=7.6Hz,3H);ES+MS:420(M+1)。
[1341] 实施例Z-51:外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-[2-(4-吗啉基)乙基]-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,1],13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。
[1342]
[1343] a)外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。由实施例Z-38b给出的方法的替代方法如下:向Dess-Martin Periodane(564mg,1.33mmol)的二氯甲烷溶液中滴加入外消旋的-[(1S,2R)-2-(羟基甲基)环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(305mg,1.33mmol,参见实施例Z-38a)的二氯甲烷溶液。将该反应物于室温下搅拌1小时,直至经TLC(1∶1己烷∶乙酸乙酯KMnO4着色)判断反应完成。该反应用碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠溶液猝灭,用二氯甲烷提取,合并的有机物经硫酸钠干燥。硅胶层析(0-50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱),得到外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(280,93%)。参见实施例Z-38b的NMR数据。
[1344] b)外消旋的-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}[2-(4-吗啉基)乙基]胺盐酸盐。以与实施例Z-38c-d中所述方法类似的方式,由外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(78mg,0.344mmol,采用实施例Z-38b的方法制备)和[2-(4-吗啉基)乙基]胺(67mg,0.515mmol)制备外消旋的-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}[2-(4-吗啉基)乙基]胺盐酸盐(95mg,2步78%),为白色固体。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)8.18(br s,1H),3.84-3.493(m.11H),3.19-3.119(m,5H),2.42(m,1H),2.11(br s,2H),1.87-1.17(m,10H)。
[1345] c)外消旋的-4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-[2-(4-吗啉基)乙基]-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由外消旋的-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}[2-(4-吗啉基)乙基]胺盐酸盐(95mg,0.272mmol)和16a(45mg,0.0957mmol)制备外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-[2-(4-吗啉基)乙基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(27mg,43%)。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤使该物质去保护。由外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-[2-(4-吗啉基)乙基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(27mg,0.0408mmol)和10%Pd/C(1mg),制备为白色固体的标题化合物,此后经HPLC纯化。1H NMR(CDCl3)12.30(br s,<1H),10.41(br s,1H),8.29(s,1H),7.34(m,2H),6.78(m,2H),4.76(m,1H),4.62-4.54(m,3H),4.29(m,2H),3.65(m,4H),3.01(m,1H),2.76(m,2H),2.58-2.42(m,7H),2.21(m,1H),1.89-1.23(m,8H);ES+MS:572(M+1)。
[1346] 实施例Z-52:外消旋的-(3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-十氢环戊二烯并[d]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]_嗪-9-甲酰胺。
[1347]
[1348] a)外消旋的-[(1S,2R)-2-(羟基甲基)环戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯。使外消旋的-(1R,2S)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)环戊烷羧酸(22mg,0.096mmol)溶于四氢呋喃并置于冰水浴中。加入三乙胺,接着缓慢加入氯代甲酸甲酯。将该反应物在冰浴中搅拌10分钟,加入氢硼化钠。然后缓慢加入甲醇,继续搅拌2小时,同时撤去冰浴。加入1M硫酸氢钾,部分浓缩该反应物,产物用二氯甲烷提取。合并的有机物用碳酸氢钠、盐水洗涤,经硫酸钠干燥。减压除去溶剂,得到外消旋的-[(1S,2R)-2-(羟基甲基)环戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(25mg,>100%)。1H NMR(CDCl3)4.50(br s,1H),4.06(m,1H),3.54(m.1H),3.37(m,1H),2.09(m,1H),1.96(m,1H),1.64(m,3H),1.52(m,1H),1.43(s,9H),1.11(m,2H)。
[1349] b)外消旋的-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]甲醇盐酸盐。以与实施例中描述的方法类似的方式,由外消旋的-[(1S,2R)-2-(羟基甲基)环戊基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯和4N HCl制备外消旋的-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]甲醇盐酸盐(20mg,定量)。1H NMR(甲醇-d4-CDCl3)7.76(br s,<1H),3.73(m,1H),3.61-3.28(m,3H),2.27(br s,1H),2.01(m,2.01(m,1H),1.74-1.70(m,2H),1.56-1.42(m,2H),1.16(br s,1H),1.05(br s,1H)。
[1350] c)外消旋的-(3aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-十氢环戊二烯并[d]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]_嗪-9-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由外消旋的-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]甲醇盐酸盐(20mg,0.132mmol)和16a(24mg,0.051mmol)制备外消旋的-(3aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10,12-二氧代-11-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-十氢环戊二烯并[d]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]_嗪-9-甲酰胺(7mg,26%),为白色固体。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护。因此,由外消旋的-(3aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10,12-二氧代-11-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-十氢环戊二烯并[d]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]_嗪-9-甲酰胺(7mg,0.012mmol)和10%Pd/C(1mg)制备白色固体的外消旋的-(3aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-十氢环戊二烯并[d]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]_嗪-9-甲酰胺(4mg,72%)。1H NMR(CDCl3)12.20(br s,1H),10.37(br s,1H),8.31(s,1H),7.35(m,1H),6.80(m,2H),5.16(m,1H),4.77(m,1H),4.64(m,2H),4.28(m,1H),4.09(m,1H),3.97(m,1H),3.45(m,1H),2.49-2.20(m,2H),1.89-1.58(m,4H),0.936-0.840(m,1H);ES+MS:446(M+1)。
[1351] 实施例Z-53:外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-甲基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。
[1352]
[1353] a)外消旋的-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}甲基胺盐酸盐。以与实施例Z-38c-d中所述方法类似的方式,由外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(0.410mmol)和甲基胺(0.5mL 2M四氢呋喃溶液),以两个步骤制备外消旋的-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}甲基胺盐酸盐,为白色固体(46mg,2步53%)。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)9.05(br s,<1H),8.72(br s,<1H),8.24(br s,1H),3.34(m,1H),3.29(m,1H),2.85(br s,1H),2.66(br s,4H),2.38(br s,1H),2.07-1.83(m,2H),1.67-1.14(m,6H)。
[1354] b)外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-甲基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由外消旋的-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}甲基胺盐酸盐(46mg,0.215mmol)和16a(35mg,0.0744mmol)制备外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-甲基-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(17mg,41%),为白色固体。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护。因此,由外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-甲基-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(17mg,0.0302mmol)和10%Pd/C(1mg)制备标题化合物,为白色固体(9mg,64%)。1H NMR(CDCl3)10.44(m,1H),8.29(s,1H),7.34(m,1H),6.79(m,2H),4.78(m,1H),4.62(br s,2H),4.29(br s,2H),3.41(s,1H),2.92(m,1H),2.66(m,1H),2.35-2.25(m,4H),1.90-1.74(m,2H),1.67-1.24(m,6H);ES+MS:473(M+1)。
[1355] 实施例Z-54:外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-[2-(甲基氨基)乙基]-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。
[1356]
[1357] a)外消旋的-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}[2-(甲基氧基)乙基]胺盐酸盐。
[1358] 以类似于实施例Z-38c-d中所述方法的方式,由外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(93mg,0.410mmol)和[2-(甲基氧基)乙基]胺(0.05ml,0.615mmol),以两个步骤制备外消旋的-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}[2-(甲基氧基)乙基]胺盐酸盐(63mg,2步60%),为白色固体。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)9.02(br s,<1H),8.78(br s,<1,H),8.29(br s,1H),3.69(br s,2H),3.46)s,3H),3.36-3.18(m,4H),2.97(br s,1H),2.46(br s,1H),1.86-1.40(m,8H)。
[1359] b)外消旋的-4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-[2-(甲基氧基)乙基]-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由外消旋的-{[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}[2-(甲基氧基)乙基]胺盐酸盐(63mg.0.244mmol)和16a(40mg,0.0851mmol)制备外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-[2-(甲基氧基)乙基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(44mg,81%),为白色固体。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤使该物质去保护。因此,由外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-[2-(甲基氧基)乙基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(44mg,0.0726mmol)和10%Pd/C(1mg),制备为白色固体的标题化合物(37mg,定量)。1H NMR(CDCl3)12.60(br s,1H),10.47(m,1H),8.28(s,1H),7.34(m,1H),6.79(m,2H),4.81(m,1H),4.64(m 3H),4.51(m,1H),4.26(m,]H),3.63(m,1H),3.31(s,3H),3.19(m,1H),2.86(m,1H),2.67(2m,2H),2.21(m,1H),1.91-1.78(m,2H),1.671.52(m,4H),1.46-1.24(m,3H);ES+MS:517(M+1)。
[1360] 实施例Z-55:外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-6-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。
[1361]
[1362] a)外消旋的-N-[2-({[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺盐酸盐。以与实施例Z-38c-d中所述方法类似的方式,由外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(93mg,0.41mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(63mg,0.615mmol),以两个步骤制备外消旋的-N-[2-({[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺盐酸盐,为白色固体(82mg),71%2步)。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)8.86(brs,1H),8.29(br s,1H),3.62-3.51(m,3H),3.40-3.28(m,4H),3.22-2.93(m,3H),2.47(m,1H),2.08-2.06(m,4H),1.83-1.75(m,2H),1.56-1.44(m,3H),1.23(m,1H)。
[1363] b)外消旋的-4aS,6aS,14aS)-6-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由外消旋的-N-[2-({[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}氨基)乙基]乙酰胺盐酸盐(82mg,0.349mmol)和16a(50mg,0.106mmol)制备标题化合物(24mg,36%)。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护。因此,由外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-6-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(24mg,0.0379mmol)和10%Pd/C(1mg)制备为白色固体的标题化合物,此后经HPLC纯化。1H NMR(CDCl3)12.59(s,1H),10.44(s,1H),8.35(s,1H),7.32(m,1H),6.79(m,2H),5.86(s,1H),4.78(m,1H),4.61-4.50(m,3H),4.30(m,1H),3.35(m,1H),3.18(m,1H),2.96(m,1H),2.76(m,2H),2.48(m,1H),2.19(m,1H),1.89-1.23(m,12H);ES+MS:544(M+1)。
[1364] 实施例Z-56:(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-乙基-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1365]
[1366] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(40mg,0.09mmol)和(2S)-2-氨基-1-丁醇(0.1mL)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-乙基-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(39mg,90%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-乙基-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(37mg,99%),为浅白色固体。1HNMR(CDCl3)δ11.47(br,1H),10.26(m,1H),8.35(s,1H),7.32(m,1H),6.77(m,2),5.29(m,1H),4.60(m,2H),4.47-4.32(m,3H),3.93-3.85(m,2H),2.08(m,1H),1.68(m,1H),0.95(t,J=7.6Hz,3H);ES+MS:420(M+1)。
[1367] 实施例Z-57:(3S,11aR)-3-丁基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1368]
[1369] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(40mg,0.09mmol)和(2S)-2-氨基-1-己醇(100mg)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-3-丁基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(43mg,94%)。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(3S,11aR)-3-丁基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(33mg,92%),为浅白色固体。1H NMR(CDCl3)δ11.48(br,1H),10.27(br,1H),8.36(br,1H),7.31(m,1H),6.77(m,2),5.28(m,1H),4.59-4.36(m,5H),3.83(m,2H),2.08(m,1H),1.58(m,1H),1.39-1.23(m,4H),0.90(t,J=6.8Hz,3H);ES+MS:448(M+1)。
[1370] 实施例Z-58:(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(4-羟基苯基)甲基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺。
[1371]
[1372] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(40mg,0.09mmol)和4-[(2S)-2-氨基-3-羟基丙基]苯酚(43mg,0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-[(4-羟基苯基)甲基]-5,7-二氧代-6-[(苯基甲基)氧基]-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(10mg,20%)。按照在实施例z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,经制备型HPLC纯化,得到(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(4-羟基苯基)甲基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺(7mg,63%),为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ10.43(m,1H),8.34(s,1H),7.33(m,1H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.82(m,2H),6.71(d,J=8.4Hz,2H),5.05(m,1H),4.67-4.57(m,4H),4.21(dd,J=8.8,7.2Hz,1H),3.94(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),3.21(dd,J=13.2,3.2Hz,1H),2.90(dd,J=13.6,8.8Hz,1H);ES+MS:498(M+1)。
[1373] 实施例Z-59:(4S,12aS)-1-环丁基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1374]
[1375] a)[(3S)-3-氨基丁基]环丁基胺二盐酸盐按照如在实施例Z-47中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.23(d,J=6.4Hz,3H),1.69-2.26(m,8H),2.83(m,2H),3.31-3.33(m,1H),3.55(m,1H),8.08(br,<1H),9.07(br,<1H)。
[1376] b)(4S,12aS)-1-环丁基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(80mg,0.17mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基]环丁基胺(96mg,0.68mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-1-环丁基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(68mg,70%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-1-环丁基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(57mg,100%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(d,J=6.8Hz,3H),1.46-1.70(m,4H),1.91-2.12(m,4H),2.52(m,1H),2.90-2.93(m,1H),3.06(m,1H),4.16-4.29(m,3H),4.57-4.66(m,2H),4.99-5.05(m,1H),6.75-6.82(m,2H),7.32-7.38(m,1H),8.20(s,1H),10.44(s,1H),12.51(s,1H);ES+MS:473(M+1)。
[1377] 实施例Z-60:(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1378]
[1379] a)[(3S)-3-氨基丁基]四氢-2H-噻喃-4-基胺二盐酸盐按照如在实施例Z-47中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ1.21(d,J=6.4Hz,3H),1.65-1.75(m,2H),1.90-2.10(m,2H),2.35(m,2H),2.56-2.61(m,4H),2.92-2.98(m,3H),3.27-3.31(m,1H),8.05(br,<1H),8.90(br,<1H)。
[1380] b)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(80mg,0.17mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基]四氢-2H-噻喃-4-基胺(108mg,0.58mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(56mg,54%),为膜状物。该物质按照类似于实施例Z-26的方式,在第二步中脱去苄基,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(56mg,>100%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(d,J=6.8Hz,3H),1.54-1.58(m,1H),1.72-1.82(m,3H),1.97-2.11(m,2H),2.60-2.76(5H),2.86(m,2H),4.17-4.30(m,2H),4.62-4.66(m,3H),4.92-4.96(m,1H),6.75-6.82(m,2H),7.32-7.38(m,1H),8.31(s,1H),10.46(s,1H),12.48(s,1H);ES+MS:519(M+1)。
[1381] 实施例Z-61:(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-1,4-双(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1382]
[1383] a)[(3S)-3-氨基-5-甲基己基](2-甲基丙基)胺二盐酸盐按照如实施例Z-32中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3/CD3OD)δ0.87(d,J=6.4Hz,6H),0.97(d,J=6.8Hz,6H),1.34-1.41(m,1H),1.45-1.52(m,1H),1.58-1.66(m,1H),2.01-2.13(m,2H),2.72-2.73(m,2H),3.03-3.06(m,2H),3.29(m,2H),8.07(br,<1H),8.71(br,<1H)。
[1384] b)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-1,4-双(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(80mg,0.17mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基-5-甲基己基](2-甲基丙基)胺(117mg,0.63mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,4-双(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(68mg,66%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-1,4-双(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(56mg,97%),为灰白色固体。
[1385] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.74(d,J=6.4Hz,3H),0.84(d,J=6.4Hz,3H),0.97-1.00(m,6H),1.37-1.83(m,5H),2.03-2.12(m,2H),2.21-2.28(m,1H),2.77(m,1H),2.90-2.93(m,1H),4.19-4.40(m,3H),4.59-4.70(m,2H),4.96-4.97(m,1H),6.77-6.83(m,2H),7.33-7.39(m,1H),8.28(s,1H),10.47(s,1H),12.59(br,1H);ES+MS:517(M+1)。
[1386] 实施例Z-62:外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-(2-羟基乙基)-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。
[1387]
[1388] a)外消旋的-2-({[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}氨基)乙醇盐酸盐。以类似于实施例Z-55a中所述方法的方式,由外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(112mg,0.497mmol)和2-氨基乙醇(0.04mLm 0.746mmol),以两个步骤制备外消旋的-2-({[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}氨基)乙醇二盐酸盐(102mg,2步84%)。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)8.81-8.40(m,<2H),8.16(br s,1H),4.02-3.93(m,2H),3.80(br s,2H),3.53(m,1H),3.36-2.93(m,6H),2.41(br s,1H),2.05(m,1H),1.75-1.41(m,4H)。
[1389] b)外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-(2-羟基乙基)-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由16a(45mg,0.0957mmol)和外消旋的-2-({[(1S,2S)-2-氨基环己基]甲基}氨基)乙醇盐酸盐(102mg,0.418mmol)制备外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-(2-羟基乙基)-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(7mg,12%),经硅胶层析(1-12%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)后,得到白色固体。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护。因此,由外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-(2-羟基乙基)-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(7mg,0.0118mmol)经HPLC(3mg,50%)纯化后,制备标题化合物。1H NMR(CDCl3)12.57(br s,1H),10.45(m,1H),8.29(s,1H),7.34(m,1H),6.78(m,2H),4.80(m,1H),4.71(s,1H),4.62(m,2H),4.44(m,1H),4.33(m,1H),3.75(m,1H),3.62-3.20(m,3H),3.13(m,1H),2.74-2.71(m,2H),2.24(m,1H),1.90-137(m,12H),1.27-1.23(m,3H)1.12(m,1H);ES+MS:503(M+1)。
[1390] 实施例Z-63:外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-6-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。
[1391]
[1392] a)外消旋的-(1S,2S)-2-[(环丙基氨基)甲基]环已胺盐酸盐。以类似于实施例Z-55a中所述方法的方式,由外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(112mg,0.497mmol)和环丙基胺(0.05ml,0.746mmol),以两个步骤制备外消旋的-(1S,2S)-2-[(环丙基氨基)甲基]环已胺二盐酸盐(102mg,86%经2步)。该物质无须进一步纯化而使用。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)8.31(br s,1H),3.75(br s,1H),3.54(m,1H),2.96(m,1H),2.71(m,1H),2.27(m,1H),1.94(m,1H),1.76-1.15(m,8H),0.88-0.78(m,3H)。
[1393] b)外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-6-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由16a(45mg,0.0957mmol)和外消旋的-(1S,2S)-2-[(环丙基氨基)甲基]环已胺盐酸盐(102mg,0.425mmol)制备为白色固体的外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-6-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺,此后经硅胶层析(1-12%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护。因此,由外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-6-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,/,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(56mg,0.0949mmol),制备为白色固体的标题化合物(41mg,81%)。1H NMR(CDCl3)12.10(br s,<1H),10.45(m,1H),8.27(s,1H),7.33(m,1H),6.88(m,2H),4.77(m,1H),4.61-4.49(m,4H),4.33(m,1H),2.94(m,1H),2.79(m,1H),2.17(m,1H),1.86-0.86(m,10H),0.658(m,1H),0.499-0.32(m,2H);ES+MS:499(M+1)。
[1394] 实施例Z-64:外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-6-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,/,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺甲酸盐
[1395]
[1396] a)外消旋的-(1S,2S)-2-({[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}甲基)环已胺盐酸盐。以类似于实施例Z-55a中所述方法的方式,由外消旋的-[(1S,2R)-2-甲酰基环己基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(112mg,0.497mmol)和2-(1-吡咯烷基)乙胺(0.09ml,0.746mmol),以两个步骤制备为白色固体的外消旋的-(1S,2S)-2-({[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}甲基)环已胺(88mg,60%2步),为二盐酸盐。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)9.68(br s,<1H),9.24(br s,<1H),8.25(br s,1H),3.75-3.04(m,11H),2.37(br s,1H),2.06-1.20(m,12H)。
[1397] b)外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-6-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺甲酸盐。
[1398] 按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由16a(30mg,0.0638mmol)和外消旋的-(1S,2S)-2-({[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}甲基)环已胺盐酸盐(88mg,0.296mmol)制备为白色固体的外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-6-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(31mg,76%),此后经硅胶层析(1-12%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护。因此,由外消旋的-(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11,13-二氧代-12-[(苯基甲基)氧基]-6-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺(31mg,0.048mmol)制备为黄色固体的标题化合物,此后经HPLC(18mg,66%)纯化。1H NMR(CDCl3)10.39(br s,1H),8.56(br s,1H),8.39(br s,1H),7.34(m,1H),6.78(m,2H),4.76-4.40(m,6H),3.26-2.89(m,7H),2.73(m,1H),2.15(m,1H),2.02-1.18(m,14H);ES+MS:556(M+1)。
[1399] 实施例Z-65:(4aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-羟基-8,10-二氧代-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺。
[1400]
[1401] a){2-[(2S)-2-哌啶基]乙基}胺。以在实施例Z-42a中所述制备其对映体的类似的方式,制备该化合物。
[1402] b)(4aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-羟基-8,10-二氧代-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由{2-[(2S)-2-哌啶基]乙基}胺(28mg,0.218mmol)和16a(30mg,0.0638mmol)制备(4aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-8,10-二氧代-9-[(苯基甲基)氧基]-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺(29mg,82%)。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护,得到标题化合物作为白色固体(26mg,定量)。1H NMR(CDCl3)δ12.44(br s,1H),10.48(s,1H),8.26(s,1H),7.35(m,1H),6.80(m,2H),4.68-4.57(m,2H),4.38(m,1H),4.20(m,1H),3.93(s,1H),3.63-3.39(m,2H),2.91(m,2H),2.29(br s,1H),2.02(m,1H),1.69-1.45(m,4H),1.30-1.24(m,2H),1.12(br s,1H);ES+MS:459(M+1)。
[1403] 实施例Z-66:(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1404]
[1405] a)[(3S)-3-氨基丁基][2-(甲基氧基)乙基]胺二盐酸盐。以与实施例Z-47中所述方法类似的方式,由[(1S)-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(76mg,0.406mmol)和2-(甲基氧基)乙基]胺(0.05ml,0.609mmol),以两个步骤制备[(3S)-3-氨基丁基][2-(甲基氧基)乙基]胺,为二盐酸盐(19mg,定量)。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ9.02(<1H),8.24(<1H),3.68(br s,2H),3.49(br s,1H),3.34(br s,4H),3.15(br s,4H),2.26-2.11(m,2H),1.35(br s,3H)。
[1406] b)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。按照与实施例Z-35中所述方法类似的方式,由16(15mg,0.034mmol)和[(3S)-3-氨基丁基][2-(甲基氧基)乙基]胺二盐酸盐(19mg,0.087mmol)制备为白色固体的(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-4-甲基-1-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺,此后经硅胶层析(1-12%甲醇/二氯甲烷)。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护,得到标题化合物,为黄色固体(9mg,60%,2步)。1H NMR(CDCl3)δ12.56(s,1H),10.51(m,1H),8.29(s,1H),7.32(m,2H),6.98(m,2H),5.03(m,1H),4.65-4.59(m,2H),4.53(m,1H),4.21(m,1H),3.61-3.40(m,2H),3.34-3.13(m,3H),3.08(m,1H),2.94-2.84(m,2H),2.68(m,1H),2.07(m,1H),1.50(m,1H),1.35(d,J=7.2Hz,3H),1.14(m,1H);ES+MS:459(M+1)。
[1407] 实施例Z-67:(4S,12aS)-1-环丁基-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1408]
[1409] a)[(3S)-3-氨基丁基]环丁基胺二盐酸盐。以与实施例Z-47中所述方法类似的方式,由[(1S)-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(76mg,0.406mmol)和环丁基胺(0.05ml,0.609mmol),以两个步骤制备[(3S)-3-氨基丁基]环丁基胺二盐酸盐(23mg,27%)。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ8.86(s,<1H),7.97(s,<1H),3.46(m,1H),3.21(m,1H),2.74(m,2H),2.14-2.08(m,4H),1.94-1.62(m,5H),1.13(d,J=6Hz,1H)。
[1410] b)(4S,12aS)-1-环丁基-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。按实施例Z-35a中所述方法的类似方式,由16(18mg,0.39mmol)和[(3S)-3-氨基丁基]环丁基胺二盐酸盐(23mg,0.107mmol)制备(4S,12aS)-1-环丁基-N-[(4-氟代苯基)甲基]-4-甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺,为白色固体。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护,经HPLC纯化后得到标题化合物,为白色固体(4.5mg,2步25%)。1H NMR(CDCl3)δ12.54(s,1H),10.48(s,1H),8.20(s,1H)。7.31(m,2H),6.98(m,2H),5.02(m,1H),4.61-4.57(m,2H),4.26-4.14(m,3H),3.05(m,1H),2.90(m,1H),2.49(m,1H),2.12(m,1H),2.05-1.87(m,3H),1.84-1.61(m,3H),1.46(m,1H),1.32(m,3H);ES+MS:455(M+1)。
[1411] 实施例Z-68:(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺
[1412]
[1413] a)[(3S)-3-氨基丁基](2-甲基丙基)胺二盐酸盐。以与实施例Z-47中所述方法类似的方式,由[(1S)-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(76mg,0.406mmol)和(2-甲基丙基)胺(0.06ml,0.609mmol)以两个步骤制备该化合物,为二盐酸盐(22mg,25%)。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ3.25(br s,1H),2.91(br s,2H),2.64(m,2H),2.02-1.93(m,3H),1.17(m,3H),0.88(m,6H)。
[1414] b)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。按实施例Z-35中所述方法的类似方式,由16(16mg,0.035mmol)和[(3S)-3-氨基丁基](2-甲基丙基)胺二盐酸盐(20mg,0.0925mmol)制备(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺,为白色固体。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护,得到标题化合物,为褐色固体(13mg,2步68%)。1H NMR(CDCl3)δ12.57(s,1H),10.46(s,1H),8.27(s,1H),7.32(m,2H),6.99(m,2H),4.98(m,1H),4.63-4.54(m,2H),4.45(m,1H),4.26-4.16(m,2H),2.91(m,1H),2.77(m,1H),2.24(m,1H),2.14-2.03(m,2H),1.63(m,1H),1.48(m,1H),1.33(m,3H),1.09(m,1H),0.850(m,3H),0.789(m,3H);ES+MS:457(M+1)。
[1415] 实施例Z-69:(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1416]
[1417] a)[(3S)-3-氨基丁基]甲基胺二盐酸盐。以与实施例Z-47中所述方法类似的方式,由[(1S)-1-甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(76mg,0.409mmol)和过量的甲基胺(2M in tetrhydro呋喃)以两个步骤制备该化合物,为二盐酸盐(2步17%)。1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ3.16(m,1H),3.08(s,2H),2.83(m,2H),2.45(s,3H),1.88(m,1H),1.75(m,1H),1.09(m,3H)。
[1418] b)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。按实施例Z-35中所述方法的类似方式,由16(18mg,0.0398mmol)和[(3S)-3-氨基丁基]甲基胺二盐酸盐(19mg,0.109mmol)制备(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-1,4-二甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺,为白色固体。以类似于实施例Z-37中所述的方法的第二个步骤,使该物质去保护,得到标题化合物,为褐色固体(7mg,2步44%)。1HNMR(CDCl3)δ12.53(s,1H),10.47(s,1H),8.29(s,1H),7.32(m,2H),6.99(m,2H),5.04(1H),4.60(m,2H),4.23(s,3H),2.83-2.80(m,2H),2.32(s,3H),2.13(m,1H),1.48(m,1H),1.34(m,3H);ES+MS:415(M+1)。
[1419] 实施例Z-70:(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1420]
[1421] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16(25mg,0.055mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基]四氢-2H-噻喃-4-基胺(48mg,0.26mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-4-甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(16mg,49%),为膜状物。以类似于实施例Z-26的方式中的第二个步骤,使该物质脱去苄基,得到(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(8mg,59%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(d,J=7.2Hz,3H),1.53-1.58(m,1H),1.72-2.10(m,5H),2.56-2.76(m,5H),2.84-2.87(m,2H),4.18(dd,J=2.8,14.0Hz,1H),4.26(dd,J=3.4,14.2Hz,1H),4.92-4.97(m,1H),6.96-7.00(m,2H),7.29-7.36(m,2H),8.31(s,1H),10.48(m,1H),12.48(br,1H);ES+MS:501(M+1)。
[1422] 实施例Z-71:(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,l2,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1423]
[1424] a)[(3S)-3-氨基丁基]甲基胺二盐酸盐按照如在实施例Z-47中所述的类似方式制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(d,J=6.8Hz,3H),1.82-1.91(m,1H),1.94-2.03(m,1H),2.53(s,3H),2.89-2.93(m,2H),3.22-3.30(m,1H),8.02(br,<1H),8.81(br,<1H)。
[1425] b)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16a(40mg,0.085mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基]甲基胺(24mg,0.23mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1,4-二甲基-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(39mg,89%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(32mg,97%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.46-1.50(m,1H),2.12-2.14(m,1H),2.32(s,3H),2.83(m,2H),4.24(m,3H),4.62(m,2H),5.02(m,1H),6.77-6.79(m,2H),7.33(m,1H),8.30(s,1H),10.43(s,1H),12.50(br,1H);ES+MS:433(M+1)。
[1426] 实施例Z-72:(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1427]
[1428] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16(27mg,0.060mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基丁基](1-甲基乙基)胺(67mg,0.51mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(18mg,56%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(15mg,>100%),为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(d,J=6.4Hz,3H),1.07(d,J=6.4Hz,3H),1.32(d,J=6.8Hz,3H),1.54-1.58(m,1H),1.94-2.03(m,1H),2.71-2.76(m,1H),2.82-2.88(m,1H),3.13-3.16(m,1H),4.16-4.19(m,1H),4.30-4.33(m,1H),4.48(m,1H),4.55-4.65(m,2H),4.97-5.00(m,1H),6.97-7.01(m,2H),7.30-7.34(m,2H),8.28(s,1H),10.51(m,1H),12.55(s,1H);ES+MS:443(M+1)。
[1429] 实施例Z-73:(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-1,4-双(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺。
[1430]
[1431] 使用与实施例Z-2中所述方法的类似方法,以两个步骤制得标题化合物。使16(25mg,0.055mmol)和游离碱的[(3S)-3-氨基-5-甲基己基](2-甲基丙基)胺(21mg,0.11mmol)在二氯甲烷(2mL)中与乙酸反应,得到(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-1,4-双(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-7-[(苯基甲基)氧基]-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(8mg,25%),为膜状物。按照在实施例Z-2中所述的第二个步骤氢化该物质,得到(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-1,4-双(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺(5mg,78%),为灰白色固体。1H NMR(400MNz,CDCl3)δ0.74(d,J=6.4Hz,3H),0.84(d,J=6.4Hz,3H),0.97-1.00(m,6H),1.37-1.66(m,5H),1.75-1.82(m,1H),2.05-2.09(m,2H),2.21-2.26(m,1H),2.72-2.79(m,1H),2.87-2.93(m,1H),4.16-4.26(m,2H),4.38(m,1H),4.55-4.66(m,2H),4.93-4.99(m,1H),6.97-7.02(m,2H),7.31-7.34(m,2H),8.27(s,1H),10.49(m,1H),12.61(s,1H);ES+MS:499(M+1)。
[1432] 实施例ZZ-1-ZZ-24
[1433] 下表中的实施例作为在未确定指出中心的立体异构体的范围在1∶1->10∶1比例的非对映体的混合物而被分离。此处报告的特征数据采用本领域熟知的LC/MS技术,使用电喷雾离子化方法以正性模式,由化合物分子离子(M+1)的实测质谱信号组成。报告的保留时间指通过NMR方法证实的对以下实施例的实测UV峰,该方法在phenomenex C18反相HPLC柱(150mm×4.6mm 5微米)上采用以下梯度进行。溶剂A=水w/0.1%甲酸,溶剂B=乙腈w/0.1%甲酸。梯度=10%B 1分钟,梯度10%-90%B经1-9分钟,上升至100%B 9.01分钟并保持在100%B 2分钟。在几种情况下,非对映体未通过上文报道的标准HPLC条件分离,因此仅作为单一保留时间报告。
[1434] [表A]
[1435]
[1436]
[1437]
[1438]
[1439] 本发明还包括以下化合物.
[1440]
[1441] [表B]
[1442]
[1443] 实验实施例1
[1444] HIV整合酶抑制活性基于下面的测定方法进行研究。
[1445] (1)制备DNA溶液
[1446] 通过如在WO 2004/024693的实验实施例1中所述方法的相同方法,制备底物DNA溶液(2pmol/μl)和目标DNA溶液(5pmol/μl)。各个目标DNA溶液一旦沸腾后,将温度缓慢降低以使所用的互补链退火。底物DNA和目标DNA的各个序列如在相同的实验实施例中所述。
[1447] (2)抑制率(IC50值)的测量
[1448] 使链霉抗生物素(由Vector Laboratories制备)溶于0.1M碳酸盐缓冲溶液(组成:90mM Na2CO3、10mM NaHCO3),浓度为40μg/ml。将各50μl的这种溶液加入免疫测定板(由NUNC制造)的孔中,使其于4℃静置过夜以便吸附。然后,用磷酸盐缓冲液(组成:13.7mMNaCl、0.27mM KCl、0.43mM Na2HPO4、0.14mM KH2PO4)洗涤各孔两次,用含有1%脱脂乳的300μl磷酸盐缓冲液封闭30分钟。此外,用磷酸盐缓冲液洗涤各孔两次,于室温、振荡下,加入50μl底物DNA溶液(2pmol/μl)以吸附30分钟,将其用磷酸盐缓冲液洗涤两次,然后,蒸馏水一次。
[1449] 然后,向如上所述制备的各孔中加入12μl缓冲液(组成:150mMMOPS(pH7.2)、75mM MnCl2、50mM 2-巯基乙醇、25%甘油、500μg/ml牛血清白蛋白-成分V),及由39μl蒸馏水制备的51μl反应溶液。然后,加入9μl整合酶溶液(30pmol),将该混合物充分混合。向作为阴性对照的孔中(NC)加入9μl稀释的溶液(组成:20mM MOPS(pH7.2)、400mM或glutamete钾、1mM EDTA、0.1%NP-40、20%甘油、1mM DTT,4M脲),将其用板混合器充分混合。
[1450] 将该板于30℃温育60分钟后,丢弃反应溶液,接着用250μl洗涤缓冲液(组成:150mM MOPS(pH7.2)、50mM 2-巯基乙醇、25%甘油、500μg/ml牛血清白蛋白-成分V)洗涤3次。
[1451] 然后,向各孔中加入12μl缓冲液(组成:150mM MOPS(pH7.2)、75mM MgCl2、50mM 2-巯基乙醇,25%甘油、500μg/ml牛血清白蛋白-成分V),及41μl蒸馏水制备的53μl反应溶液。此外,将6μl试验化合物的DMSO溶液加入各孔中,将6μlDMSO加入作为阳性对照(PC)的孔中,接着用板混合器充分混合。将该板于30℃温育30分钟后,加入1μl目标DNA(5pmol/μl),将其用板混合器充分混合。
[1452] 将各板于30℃温育10分钟后,丢弃反应溶液,接着用磷酸盐缓冲液洗涤两次。然后,抗体稀释液将碱性磷酸酶标记的抗-地高辛配基抗体(羊Fab片段:由Boehringer制备)稀释2000-倍,于30℃加入100μl的该稀释液以结合1小时,将其顺序用含有0.05%Tween20的磷酸盐缓冲液洗涤两次,接着用磷酸盐缓冲液洗涤1次。然后,于30℃加入150μl碱性磷酸酶染色缓冲液(组成:10mM对硝基苯基磷酸酯(由Vector Laboratories生产)、5mM MgCl2、100mM NaCl、100mM Tris-HCl(pH 9.5))加入以反应2小时,加入50μl1N NaOH溶液以停止该反应,测定各孔的吸光度(OD405nm),而抑制率(IC50)根据下面的计算方程式获得。
[1453] 抑制率(%)=100[1-{(C abs.-NC abs.)/(PC abs.-NC abs.)}]
[1454] C abs.孔中化合物的吸光度
[1455] NC abs.NC的吸光度
[1456] PC abs.PC的吸光度
[1457] 结果如下所示。
[1458] [表1]
[1459]
[1460] 本化合物显示对抗HIV整合酶的抑制活性。
[1461] 实验实施例2
[1462] 该测定采用改善对塑料的粘附的293T细胞表达粘附因子衍生物。通过用pGJ3-Luci载体质粒(Jármy,G.et al.J.Medical Virology,64:223-231,2001)和pVSV-g(Clontech)转染细胞制备表达荧光素酶的VSV-g假型HIV载体(在此处称为PHIV)。使细胞与PHIV载体混合,然后与系列稀释的化合物混合。于37℃和5%CO2下培养2天后,按照制造商的介绍,用Steady Glo荧光素酶测定试剂(Promega)读取板。为评价非-HIV特异性抑制,进行类似的测定,但是用先前转导和基本表达荧光素酶的细胞代替细胞/PHIV载体混合物。
[1463] [表2]
[1464]
[1465]
[1466]
[1467] 制剂实施例
[1468] 术语“活性成分”意指本化合物、其互变异构体、其药学上可接受的,或其溶剂合物。
[1469] (制剂实施例1)
[1470] 硬明胶胶囊使用下列成分制备:
[1471]                         剂量
[1472]                         (mg/胶囊)
[1473] 活性成分                250
[1474] 淀粉(干燥的)            200
[1475] 硬脂酸镁                10
[1476] 合计                    460mg
[1477] (制剂实施例2)
[1478] 片剂使用下列成分制备:
[1479]                         剂量
[1480]                         (mg/片)
[1481] 活性成分                250
[1482] 纤维素(微晶的)            400
[1483] 二氧化硅(热解)            10
[1484] 硬脂酸                    5
[1485] 合计                      665mg
[1486] 混合各成分,并压制得到片剂,每片重665mg。

Claims (56)

1.下式的化合物:
(其中,
Z1为NR4;
R4为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:CO、O、S、SO、SO2、NRa(Ra为氢或低级烷基)、-N=和=N-))、O或CH2;
Z2为任选取代的低级亚烷基或任选取代的低级亚链烯基,各自可被选自以下的杂原子基团插入:O、S、SO、SO2、NR5(R5为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、羟基或任选取代的氨基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基)、-N=和=N-))、-N=或=N-;
R1为氢或低级烷基;
X为单键,选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团,或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子插入;
R2为任选取代的芳基;
R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基;
R4和Z2部分结合在一起形成环,其中化合物(I)由下式(I-1)或(I-11)表示:
(其中,
A环为任选取代的杂环;
R14和RX独立为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基)、-N=和=N-)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的杂环低级烷基羰基、任选取代的杂环氧基羰基或任选取代的氨基羰基;
虚线表示存在或不存在键,条件是当虚线表示存在键时,RX不存在;
R1为氢或低级烷基;
X为单键,选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团,或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子基团插入;
R2为任选取代的芳基;
R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基)
(其中,
D环为任选取代的杂环;
R1为氢或低级烷基;
X为单键,选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团,或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子基团插入;
R2为任选取代的芳基;
R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基));
或其药学上可接受的盐,或溶剂合物。
2.根据权利要求1的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R1为氢。
3.根据权利要求1的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中X为低级亚烷基;R2为苯基或被至少卤素取代的苯基。
4.根据权利要求1的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R3为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或任选取代的氨基。
5.根据权利要求1的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R3为氢。
6.根据权利要求1的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R1为氢或低级烷基;X为低级亚烷基;R2为苯基或被至少卤素取代的苯基;R3为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或任选取代的氨基。
7.下式的化合物:
(其中,
A环为任选取代的杂环;
R14和RX独立为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基)、-N=和=N-)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的杂环低级烷基羰基、任选取代的杂环氧基羰基或任选取代的氨基羰基;
虚线表示存在或不存在键,条件是当虚线表示存在键时,RX不存在;
R1为氢或低级烷基;
X为单键,选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团,或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子基团插入;
R2为任选取代的芳基;
R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基);
或其药学上可接受的盐,或溶剂合物。
8.根据权利要求7的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R1为氢或低级烷基;X为低级亚烷基;R2为苯基或被至少卤素取代的苯基;R3为氢、卤素、羟基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或任选取代的氨基。
9.根据权利要求7的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中虚线表示不存在键。
10.根据权利要求7的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中RX为氢;R14为氢或任选取代的低级烷基。
11.根据权利要求7的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为含有1-2杂原子的任选取代的和任选稠合的5-至7-元杂环。
12.下式的化合物:
(其中,
A环为含有1-2杂原子的任选取代的和任选稠合的5-至7-元杂环;
由*表示的不对称碳的立体化学代表R-或S-构型,或其混合物;
R14和RX独立为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基)、-N=和=N-)、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的杂环低级烷基羰基、任选取代的杂环氧基羰基或任选取代的氨基羰基;
R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基)、其药学上可接受的盐,或
R1为氢或低级烷基;
R独立选自卤素和取代基组S1;
取代基组S1(:任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基,或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(其中所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:CO、O、O、S、SO、SO2、NRa(Ra为氢或低级烷基)、-N=和=N-)、低级烷氧基低级烷基、被一-或二-低级烷基任选取代的氨基低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、被一-或二-低级烷基任选取代的氨基甲酰基、任选取代的低级烷基磺酰基氨基、卤代低级烷氧基、羟基低级烷基)
m为0-3的整数);
或其药学上可接受的盐,或溶剂合物。
13.根据权利要求12的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中RX和R14独立为氢或任选取代的低级烷基。
14.根据权利要求12的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中RX和R14为氢。
15.根据权利要求12的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R3为氢。
16.根据权利要求12的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中m为0,或1-3和至少一个R为卤素。
17.根据权利要求7或12的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为以下环中的任何一个:
(其中,R20-R40各自独立为选自取代基组S2的基团,或结合于相同的碳原子上的R20至R40中的任何两个基团与该碳原子结合在一起,可形成任选取代的碳环或任选取代的杂环,或(R20和R22)、(R23和R24)、(R25和R26)、(R27和R29)、(R30和R31)、(R32和R34)、(R35和R36)、(R37和R38)和(R39和R40)的每一组合与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的碳环或任选取代的杂环;
取代基组S2:氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基低级烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基低级烷基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环氧基、羟基、任选取代的氨基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的环烷基低级烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基低级烷基羰基、任选取代的芳基氧基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的杂环低级烷基羰基、任选取代的杂环氧基羰基、任选取代的氨基羰基、任选取代的磷酸基、由任选取代的磷酸基取代的芳基、由任选取代的磷酸基取代的芳烷基、由任选取代的磷酸基取代的羟基、由任选取代的磷酸基取代的氨基,或由任选取代的磷酸基取代的低级烷基(所述低级烷基可被选自以下的杂原子基团插入:CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5独立选自如同R4的相同取代基)、-N=和=N-);
由*表示的不对称碳的立体化学代表R-或S-构型,或其混合物)。
18.根据权利要求17的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中R20-R40独立为氢或取代的低级烷基,或结合于相同的碳原子上的R20至R40中的任何两个基团与该碳原子结合在一起,可形成任选取代的3-至7-元碳环或任选取代的3-至7-元杂环,或(R20和R22)、(R23和R24)、(R25和R26)、(R27和R29)、(R30和R31)、(R32和R34)、(R35和R36)、(R37和R38)和(R39和R40)的每一组合与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元碳环或任选取代的5-至7-元杂环。
19.根据权利要求17的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-1)表示的环;R20-R25之一为任选取代的低级烷基,而其它的为氢。
20.根据权利要求17的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-1)表示的环;(R20和R22)、(R23和R24)和(R25和R26)中之一与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元碳环或任选取代的5-至7-元杂环。
21.根据权利要求17的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-1)表示的环;Z=NR26,及R25和R26与相邻的原子结合在一起可形成任选取代的5-至7-元杂环。
22.根据权利要求17的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-2)表示的环;R27-R30之一为任选取代的低级烷基,而其它的为氢。
23.根据权利要求17的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-2)表示的环;(R27和R29)和(R30和R31)之一与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元碳环或任选取代的5-至7-元杂环。
24.根据权利要求17的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-2)表示的环;Z=NR31,及R30和R31与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元杂环。
25.根据权利要求17的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-3)表示的环;R32-R39之一为任选取代的低级烷基,而其它的为氢。
26.根据权利要求17的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-3)表示的环;(R32和R34)、(R35和R36)、(R37和R38)和(R39和R40)中之一与相邻的原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元碳环或任选取代的5-至7-元杂环。
27.根据权利要求17的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中A环为由(A-3)表示的环;Z=NR40,及R39和R40与相邻的原子结合在一起可形成任选取代的5-至7-元杂环。
28.根据权利要求12的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中RX为氢;R14为氢或任选取代的低级;R3为氢;m为1-3和Rs中至少一个为卤素;A环为权利要求17中所述的环。
29.根据权利要求12的化合物,其药学上可接受的盐,或溶剂合物,其中RX为氢;R14为氢;R3为氢;m为0,或1-3和至少一个R为卤素;A环为权利要求17中所述的环;R20-R40各自独立为氢或取代的低级烷基,或结合于相同的碳原子上的R20至R40中的任何两个基团与该碳原子结合在一起,可形成任选取代的3-至7-元碳环或任选取代的3-至7-元杂环,或(R20和R22)、(R23和R24)、(R25和R26)、(R27和R29)、(R30和R31)、(R32和R34)、(R35和R36)、(R37和R38),及(R39和R40)的每一组合与相邻的碳原子结合在一起,可形成任选取代的5-至7-元碳环或任选取代的5-至7-元杂环。
30.下式的化合物或其药学上可接受的盐,或溶剂合物:
其中,
D环为任选取代的杂环;
R1为氢或低级烷基;
X为单键,选自O、S、SO、SO2和NH的杂原子基团,或低级亚烷基或低级亚链烯基,各自可被杂原子基团插入;
R2为任选取代的芳基;
R3为氢、卤素、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的低级链烯基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级链烯基氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环氧基或任选取代的氨基。
31.一种化合物,所述化合物选自:
1)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
2)(4aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
3)(3aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-8-羟基-7,9-二氧代-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺;
4)(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
5)(4aS,13aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-D]吡嗪-8-甲酰胺;
6)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-(苯基甲基)-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
7)(3aS,13aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-8-羟基-7,9-二氧代-1,2,3,3a,4,5,7,9,13,13a-十氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]吡咯并[1,2-c]嘧啶-10-甲酰胺;
8)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(1S)-1-甲基丙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
9)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
10)(3S,11aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
11)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-(1,1-二甲基乙基)-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
12)(3S,11aR)-3-(1,1-二甲基乙基)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
13)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
14)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(羟基甲基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
15)(2S,3R)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
16)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-3-(苯基甲基)-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
17)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(2-甲基丙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
18)(5aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺;
19)(2S,3S)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(甲基氧基)甲基]-5,7-二氧代-2-苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
20)(3S,11aR)-3-(环己基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
21)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1-甲基乙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
22)(5aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-5a,6a,7,11,13,14a-六氢-5H-茚并[1′,2′:4,5][1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-10-甲酰胺;
23)(2S,3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3-二苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-吡嗪-8-甲酰胺;
24)(2S,3R,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3-二苯基-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
25)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1-甲基乙基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
26)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[2-(甲硫基)乙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
27)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
28)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
29)(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
30)(4R,12aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
31)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
32)4S,12aS)-1-(环丙基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
33)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-(2-呋喃基甲基)-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
34)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(1,3-噻唑-2-基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
35)(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺;
36)(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺;
37)(3S,4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-3-苯基-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺;
38)(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-(2-甲基丙基)-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
39)(6aR,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-羟基-2,13-二氧代-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺;
40)(6aS,7aS,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-1-羟基-2,13-二氧代-2,6a,7,7a,8,9,10,11,11a,13-十氢-6H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑-3-甲酰胺;
41)(5aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,4,5a,6,10,12,14,14a-十氢吡啶并[1,2-a]吡啶并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-9-甲酰胺;
42)(4aR,14aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-羟基-8,10-二氧代-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺;
43)(4R,12aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
44)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
45)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
46)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
47)(4S,12aS)-1-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
48)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
49)(3aS,5aS,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-5-(2-甲基丙基)-10,12-二氧代-2,3,3a,4,5,5a,6,10,12,13a-十氢-1H-环戊二烯并[e]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
50)(3R,11aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-乙基-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
51)(4aS,6aS,14aS)N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-[2-(4-吗啉基)乙基]-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
52)(3aR,5aR,13aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-11-羟基-10,12-二氧代-1,2,3,3a,4,5a,6,10,12,13a-十氢环戊二烯并[d]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]_嗪-9-甲酰胺;
53)(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-甲基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
54)(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-[2-(甲基氧基)乙基]-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
55)(4aS,6aS,14aS)-6-[2-(乙酰基氨基)乙基]-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
56)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3-乙基-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
57)(3S,11aR)-3-丁基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
58)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(4-羟基苯基)甲基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
59(4S,12aS)-1-环丁基N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
60)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
61)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-1,4-双(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
62)(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-6-(2-羟基乙基)-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
63)(4aS,6aS,14aS)-6-环丙基-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
64)(4aS,6aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-6-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,7,11,13,14a-十二氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]喹唑啉-10-甲酰胺;
65)(4aS,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-9-羟基-8,10-二氧代-2,3,4,4a,5,6,8,10,14,14a-十氢-1H-吡啶并[1,2-c]吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-11-甲酰胺;
66)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-[2-(甲基氧基)乙基]-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
67)(4S,12aS)-1-环丁基-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
68)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
69)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
70)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
71)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-1,4-二甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
72)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(1-甲基乙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
73)(4S,12aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-7-羟基-1,4-双(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
其对映体;其非对映体;其对映体的混合物;其非对映体的混合物;
其对映体和非对映体的混合物;及其药学上可接受的盐。
32.一种化合物,所述化合物选自:
1)(4aS,13aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
2)(4aS,13aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-10-羟基-9,11-二氧代-2,3,4a,5,9,11,13,13a-八氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡咯并[1′,2′:3,4]咪唑并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
3)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-[(1S)-1-甲基丙基]-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
4)(3S,11aR)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
5)(3S,11aR)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-6-羟基-3-甲基-5,7-二氧代-2,3,5,7,11,11a-六氢[1,3]_唑并[3,2-a]吡啶并[1,2-d]吡嗪-8-甲酰胺;
6)(4S,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-1-(2-甲基丙基)-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
7)(4S,12aS)-1-(环丙基甲基)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-1,2,3,4,6,8,12,12a-八氢吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a]嘧啶-9-甲酰胺;
8)(4aR,6aR,14aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺;
9)(4aR,6aR,14aS)-N-[(4-氟代苯基)甲基]-12-羟基-11,13-二氧代-1,3,4,4a,5,6a,7,11,13,14a-十氢-2H-吡啶并[1′,2′:4,5]吡嗪并[1,2-a][3,1]苯并_嗪-10-甲酰胺;
10)4S,9aR)-5-羟基-4-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺;
11)4R,9aS)-5-羟基-4-甲基-6,10-二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(2,4-二氟-苄基)-甲酰胺;
12)2R,9aS)-5-羟基-2-甲基-6,10-二二氧代-3,4,6,9,9a,10-六氢-2H-1-氧杂-4a,8a-二氮杂-蒽-7-N-(4-氟-苄基)-甲酰胺;
其对映体;其非对映体;其对映体的混合物;其非对映体的混合物;
其对映体和非对映体的混合物;及其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求31或32的化合物,其中药学上可接受的盐为钠盐。
34.一种药用组合物,它包括根据权利要求1-33中任一项的化合物,或其药学上可接受的盐,或溶剂合物。
35.根据权利要求34的药用组合物,其为抗-HIV药物。
36.一种制备式(I-20a)的化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基或烷氧基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式化合物缩合
其中Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基,或烷氧基;形成式(I-20a)的化合物。
37.一种制备式(I-20b)的化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基或烷氧基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式化合物缩合
其中Rz为C1-8烷基、C6-14芳基C1-8烷基、C6-14芳基或烷氧基;形成式(I-20b)的化合物。
38.一种制备式(I-21a)的化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式化合物缩合
形成式(I-21a)的化合物。
39.一种制备式(I-21b)的化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式化合物缩合
形成式(I-21b)的化合物。
40.一种制备式(I-22a)的化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式的化合物:
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式化合物缩合
形成式(I-22a)的化合物。
41.一种制备式(I-22b)的化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式化合物
形成式(I-22b)的化合物。
42.一种制备式(I-23a)化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式化合物缩合
形成式(I-23a)化合物。
43.一种制备式(I-23b)化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式化合物缩合
形成式(I-23b)化合物。
44.一种制备式(I-24a)化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环,或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式化合物缩合
其中Rz为C1-8烷基;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
形成式(I-24a)化合物。
45.一种制备式(I-24b)化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式化合物缩合
其中Rz为C1-8烷基;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
形成式(I-24b)化合物。
46.一种制备式(I-25)的外消旋化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式的外消旋化合物缩合
其中Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
形成式(I-25)的外消旋化合物。
47.一种制备式(I-26)的外消旋化合物的方法
其中Re为一个或两个卤素;Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式的外消旋化合物缩合
其中Rz1为氢、C3-6环烷基、杂环或由羟基、C3-6环烷基、烷氧基、杂环、杂芳基、C6-14芳基或氨基任选取代的C1-8烷基,其中所述氨基可以由-C(O)C1-8烷基或C1-8烷基任选取代;
形成式(I-26)的外消旋化合物。
48.一种制备式(I-27)的外消旋化合物的方法
其中Re为卤素;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
该方法包括使下式化合物
其中Re为一个或两个卤素;R50为C1-8烷基;和P1为C6-14芳基C1-8烷基;
与下式的外消旋化合物缩合
形成式(I-27)的外消旋化合物。
49.一种治疗人的HIV感染的方法,该方法包括给予所述人抗病毒有效量的根据权利要求1-33中任一项的化合物。
50.一种权利要求1-33中任一项要求的化合物,它用于医学治疗。
51.权利要求1-33中任一项要求的化合物在制备用于治疗或预防HIV感染的药物中的用途。
52.权利要求36中描述的式(I-20a)的化合物、权利要求37中描述的式(I-20b)的化合物、权利要求38中描述的式(I-21a)的化合物、权利要求39中描述的式(I-21b)的化合物、权利要求40中描述的式(I-22a)的化合物、权利要求41中描述的式(I-22b)的化合物、权利要求42中描述的式(I-23a)的化合物、权利要求43中描述的式(I-23b)的化合物、权利要求44中描述的式(I-24a)的化合物、权利要求45中描述的式(I-24b)的化合物、权利要求46中描述的式(I-25)的化合物、权利要求47中描述的式(I-26)的化合物,或权利要求48中描述的式(I-27a)的化合物,或其药学上可接受的盐。
53.权利要求36中描述的式(I-20a)的化合物、权利要求37中描述的式(I-20b)的化合物、权利要求38中描述的式(I-21a)的化合物、权利要求39中描述的式(I-21b)的化合物、权利要求40中描述的式(I-22a)的化合物、权利要求41中描述的式(I-22b)的化合物、权利要求42中描述的式(I-23a)的化合物、权利要求43中描述的式(I-23b)的化合物、权利要求44中描述的式(I-24a)的化合物、权利要求45中描述的式(I-24b)的化合物、权利要求46中描述的式(I-25)化合物、权利要求47中描述的式(I-26)化合物或权利要求48中描述的式(I-27)化合物,或其药学上可接受的盐,其中各个P1为氢。
54.一种根据权利要求34的药用组合物,其中所述组合物包含至少一种选自逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的另外的治疗剂。
55.一种治疗人的HIV感染的方法,该方法包括给予所述人包含根据权利要求1-33中任一项的化合物和其它治疗剂的组合物。
56.根据权利要求55的方法,其中所述治疗剂选自逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。
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