HU230248B1 - N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok - Google Patents

N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok Download PDF

Info

Publication number
HU230248B1
HU230248B1 HU0401740A HUP0401740A HU230248B1 HU 230248 B1 HU230248 B1 HU 230248B1 HU 0401740 A HU0401740 A HU 0401740A HU P0401740 A HUP0401740 A HU P0401740A HU 230248 B1 HU230248 B1 HU 230248B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
alkyl
methyl
hydroxy
carboxamide
Prior art date
Application number
HU0401740A
Other languages
English (en)
Inventor
Benedetta Crescenzi
Cristina Gardelli
Ester Muraglia
Emanuela Nizi
Federica Orvieto
Paola Pace
Giovanna Pescatore
Alessia Petrocchi
Marco Poma
Michael Rowley
Rita Scarpelli
Vincenzo Summa
Original Assignee
Msd Italia S.R.L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26991691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU230248(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Msd Italia S.R.L. filed Critical Msd Italia S.R.L.
Publication of HUP0401740A2 publication Critical patent/HUP0401740A2/hu
Publication of HUP0401740A3 publication Critical patent/HUP0401740A3/hu
Publication of HU230248B1 publication Critical patent/HU230248B1/hu
Priority to HUS1600016C priority Critical patent/HUS1600016I1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Description

» Magtóás alapjául szolgáló vóUuzst
P04 01JO '*·.
N~szubsztituált bidroxipirimidinon-karboxamid HÍV-i ntegráz inhíbitorok
A. találmány tárgykör©
A találmány N-szubsztituált S-hidroxi-6-oxo-l, ö-dih 1 dr ο ρ i · u m i d 1 n - 4 - k a r fo ο x am i d - s z á r ma £ é k o k r a é s g y ö gy s z e rá s z e ti lég elfogadható sóikra, ezek szintézisére, valamint HÍVintegráz enzim inhibitoraiként tör fcénő alkalmazásukra vonatkozik, A. találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészeti lóg elfogadható sóik HÍV fertőzés megölő zésére és kezeiéIö sőre, valamint AIDS késelésére vagy kialakulásának: késleltetésére használhatók,
A találmány háttere
A. humán itmzunhiány vírusként (HÍV) elnevezett retrovirús olyan kompi ez .betegség étről ég 1 a i ágense, amely magá15 bán foglalta az immunrendszer progresszív leépülését (szerzett immunulány tünetegyuttes; AIDS; és a központi és környéki idegrendszer degenerálodását, E: vírus korábban DAV, HTEV-ill, illetve ARV néven volt ismert, A rétrovirusok repl. 1 kál óriásának közös ismérve, hogy a pro virális DNS a vi20 rus által kódolt integráz révén ínszertálédIk a gasdasejt genomjáko, amely a HÍV humán 1-limfoid és monoeitoid sejtekben való replikácíójának egy szükséges lépése. Feltételezik, hogy az integrálódást az integráz báróra lépésben közvetíti: egy stabil nukleoprotein komplex Összeáll 1 kása a vírus DNS-szekvenciákkai; két nukleotid iehasításs a lineáris proviralis DNS 3'-végéről; a províralis DNS visszamaradt 3' -OH végének, kovalens kapcsolása egy a gazda célba vett helyénél képzett lépcsőzetes vágáshoz, A folyamat negyedik lépését, a képződött rés helyreállító szintézisét végezhetik a ceíluíáris enzimek.
A Hív azt rftutatja, hegy egy poi gén van jelen egy nyitott leolvasási keretben. (Ha.tn.er * « * « * φ «<> *** * * ·♦* *Χ *«♦ ··-$ '*♦·** **««
L. et al,, Hature, 313:27? 11985;], Az axzinosav-szekvencia homologie igazolta, hogy a pod szekvencia transzkriptázt, integrált és egy HIV-preteázt kódol blob H. ok al, , Na tere, 329:351 (1987)1. Mindhárom enzimről Jcimitatták., hogy eszszenciáiisak a HÍV replikáeiőjához.
Ismeretes, hogy néhány, a HÍV replikáéiójának inhibitoraként haté vi rusel 1 enes vegyület: hatékony ágens as AIDS és hasonló betegségek kezelésében, idetartoznak a reverz transzkriptáz inhibitorok, például az szídotixuidín (Aki) és az efavirenz, továbbá a protéáz inhibitorok, például as idinavir és a nel.f inavir. A találmány szerinti vegyületek a HÍV integráz inhibitora;;., és gátolták a HÍV replikáciöját, Az integráz in vitro, valamint a HÍV pepiíkáerőjének sejtekben való gátlása a HIV-ieriözött sejtekben a rekombináns integráz által in vitro katalizált szál-átvivő reakció közvetlen gátlásának eredménye. A jelen találxnány különös előnyét a HÍV integráz és a HÍV replíkáciö nagymértékben specifikus gátlása jelenti,
A találmány rövid ismertetése.
A találmány új hldroxipirimidinon-karboxamid-szárma. < O\za ' νν,Αό'ΐiT vfotibrA « aV aAuv iát I to J\u., HIV-vei való fertőződés, megelőzésében, a HÍV fertőzés kezelésében, valamint az AIDS és/vagy ARC megelőzésében, kezelésében és kialakulásának késleltetésében használhatók, akár a vegyületek vagy győgyszerészetileg elfogadható sóik vagy hidrátjaik (ahol ez lehetséges; formájában, akár gyógyszerkészítmény komponenseként, továbbá más H1V/AIDS víruséilenes, fertő zéseilenes, immunmoduIáiő, arfcibíotikas hatóanyagokkal vagy vakcinákkal kombinálva is.
Hég közelebbről a találmány (I) általános képletű. vegyületekre és győgyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik, a képletben
Λ «► ·.♦
Π;
R jelentése öd -Η, (2) -<33,.c-aikilcsoport, amely adott esetben egyszeresen v a g y fc Ö bb s z ö r o s e n {p é I d á u 1 a de t fc e s e t b e η I - 6 v a g y 1 - 5 5 vagy 1-4 vagy .1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szubsztitnenssei) szubsztítuálva lehet, az egyes esetekben agymástöl függetlenhl a követke ső s zubsz tituensek va .1 amelyiké vei: ha logénatom, -OH, -CH, Ό—C a 1 k i 1 ·-, -O-C;ha logér;al kr 1-, -C(—0)Ra, ~C02R\ ~3R\ pviíRt ~N(R*Rbt, “C %G t-CeemalkiiN (tt't ; , -N (RÍ -C (-0) - Cc ..λ- a IK i 1 - h ÍR%C ) , -SO;;fe, ~N (Ra} SQ2Rb, -3(.11 llRl , -N (R': j -C (-Oj R' ,
-N(R5C-0(=111( 11111' és -R (R?j C (-0) 0 (-1} H (R;iRb) általános képlett csoport, ·<%
Ch-á-alkiI-RK általános képietű csoport, ahol ti) az alkilosoport adott esetbon egyszeresen vagy többszörösen (például adott esetben 1-6 vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig 20 adott esetben egy szubsztítuenssei· szubsztímáivá lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: hnlogénátodg -OH, -CN, -0-C;· .a-alkil~O-C;..;;-haic>génalkil~, -N tnyt , -g ggl CCl-RR -N :R1 C (-O) ~Cl.,;~alkiI~ N(RbR‘l és -R (R'l -Cc-c-alkii-CH általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy az -OH csoport nem kapcsolódhat az R(Ra) csoporthoz képest alfa.....helyzetű s z énatoohoz, (11) az alkilosoport adott esetben egyszeresen van szubbz 11 thál. va -Ra, ~€,...g-a Ikii -Rb, --“H (itt C (-bi-Cö..<oalkii-ti, -H(Rb -Cs-s-aikil-RD -C-C,.,-al ki i-R;í vagy -N til) -C (™0) “Cc-r-alkil-R általános képietű cső<.Ζ:
·**«
Μ« « * * * * ϊ » φ # « * » ♦
ΦΦΚ ** ♦«<* 90 ** porttal, ahol á:í' jelen lés ο (a) a fiicsoport, srel·; adott esetben egyszeresen vagy többszörösen (például adott esetben l-ö vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szubsztituenssel) szubszt!teáiva lehet, az egyes esetekben egyavastól független .1 « ;ηνβ>><ζ' *?bc zt - s'k valamelyikével: halogénatom, -Oh, ~éh-ü~alkil~, ~Ci...s-a.ikll-öha, -C^A-halogénalkii-, -“O-C;..,;,-alkil-, “O-Ci-g-halogénalkil -, két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó metziéndroxi.-, valamint aralcsoport, (b) 4-8 tagé telített heterociklusos gyáré, amely
1-4 heteroatoTfiot, éspedig egymástól függetlenül h, 0 és/vagy S atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen vagy töbfos sörösen (például adott esetben. 1-8 vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szubsztituenssel: szubszt.·.tuáivs lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztitaenssk valamelyikével: halogénatom, -s/v-siki 1-, ··<’.·...,.-alkil- ö E% - C;. c ···· h a 1 c g é u a 1 k i 1 -, -~ 0- G ί - e - a 1 k í 1 -,
-0-C j.—hazoyénalki 1 -1-.-00/ -CibBt, ~C í-0) — C8..v''S 1 ki 1 —b {RÖÖÍ) , -SlbRg 0X0-, ári Ιό s - C.; alki 1 ~ éri 1 - csoport, vagy (o) 5-1-tagú heteröaromás gyűrű, amely 1-4 hetéreatomot, éspedig egymástól függetlenül hí, 0
3Ö és/vagy S atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen (például adott esetben 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy ♦
« «« ·, ♦ *x
X » * ♦ .·/♦ « »
Ο Π •χλ* vz ?·<
s z ofcí s z t i fc n sn s s e I ) s 2 ub· s r t i t u alva lehet, a 2 one - es^c'-bz, 'onoc; .... ς un (·. a <vVc:kexö szubsztítuensek valamely!kével: halogéneken, -Cj-g~aikí t-; -Cx-g-alkil-QR, -Cv-g-halogénét ki 1 -, ~ 0 - C;al ki 1 - , --0-(0,. g-ha logéna 1 kit-, oxe- és ári lesepert., f 51 - Cg.-r-'&lkt 1 ~C>~C8:..:g- a tki i~R% (01 ~Cen~alkil-S (0) -C;:..x-aikil-Ró (?) -•O-Ci..,j~alkii-OB.ÍO (83 - 0~ C6 ~ a I k 1 i - ö - 0 χ - g - a. 1 ki 1 - Rk, (9) -0-2.2..,~ al ki 1-S (0!ÓÓ, < 10} -Co-fe-alkti-N ÍR} -ró ί 11} .....Oc.al ki 1 -2 (R} - C: - a 1 ki 1 - Ró (12) k,.z-O kil-N (Ró -(O-o-alkil-ORÓ
Ο 1 - C<... í; - a 1. k 11 - C (- O} - 21 , (14) -(0,..:- -a 1 ki 1-0 (-0} ó ÍRÓ -<ó..;.,-alki 1--RÓ (15} -<0..g-aikn -N (RÓ €. 00} -C:-..<-~íó.kil~R\ (16) -Cs-g-alkii-N (RÓ 2 2-0} ~-ö- O8..8-aiki i-OÓ vagy (17) -Cg-fc-aikit-k (RÓ 2 (-0)0Ó:-ö) R2 ál talános képletű csoport,
R; jelentése -C. .„-aiklicaoyor 1, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen (például adott esetben 1-6 vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szkbszt.ituga.sssl} saubsatituálve lehet, as egyes esetekben egymástól zöggeélenhl a következő szoba ztinnensők valamelyikével:
(1) haiogénatom,
12} -OH, (3}-CH, (4} -0-2; 3 1 ki i“, (5) - 0- C;- h a 1 o g á n a 1 k · i -, (<} -C (“0) RÓ (7) -ΟΟΛό
ΦΦ ««ΧΦ »««χ * » Φ * «φ Φ»« Φ » « * * * *« ΧΦΦ »» <Φ ♦
ΦΦ X' φ
♦ ♦ # *
Λ ΦΦ
P) -S PO) Rb
PO ~n pdb ,.
(11 í -idd Utód ,
5 (12) -N (d) -CPO) d. r-ultiid db/ ,
(1:31 -30pb
(léi -N (Rb SOdb
(15) - Sünö (Rdb ,
db) ~N (ab ~C pb d,
Ί A i V fP): -3, ..<·- c i kioal ki í csoport,
PO arilcsoporf, amely adott esetbee egyszeresén vagy
többszörösen (például adott esetben 1-5 vagy 1—4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy .2, vagy pedig adott esetben egy szubsztituenssel) szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymás tői függetlenül a következő szubszti tuensek valamelyikével: halogénatoay .....C;: ..a··*Iki ; -C:.-ft-ha].ogenaikii-, -ö-Ci.. kid-, -O-C^ö-halogénalkll-, ~Cd,;~al kil-N (RsRb és “Ci-ö-alkil-csoport, amely 5- vagy 6-tagú, 1-4 héteroalomot., éspedig egymástól függetlenül N, 0 és/vagy S atomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűvel van szubsztituálva, amely utóbbi adott esetben, egyszeresen - háromszorosan. szubszti teáivá lehet, az egyes esetekben, egymástól függetlenül a l/. c zenszt^: osnsek vadra- by d evel z -Ci-s-aikilcsoport, oxocsoport és S- vagy
6--tege, 1-4 het.eroz tömet,· éspedig egymástól függetlenül N, C és/vagy 3 atomot tartalmazó heteroaromás gyűríl; vagy (lói ..5-:8-tagú monocdklnsos heteroyyürö, amely lehet teli tett vagy telítetlen, és 1-4 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül N, Ö és/vagy S atomot tartalmaz, és adott esetben egyszeresen vagy több·*?
/ <« φφφ* ** *♦ ♦*·
«. φ φ * ♦ ♦ ♦ « *φ* » , . ♦ » « ’ φ« *«» *» *·* szőrösen (például adott esetbon 1.--6 vagy 1-5 vagy l~d vagy 1-3, vagy pedig 1 vegy 2, vagy pedig adott esetben egy szűköseiruenssei} sznbszfcituálva lehet, át egyes esetekben egymástól függetlenül a követ.keze szufaszt 1 tuensek valamely!kövei: ~üt~ö~slkit--, -O-Ct..,-sikil-, oxo™, fenil- és naítiicsoporf,
R3 jelentése bidrogénatom vagy -Ci-g-alkilcsoport,
R4 jelentése lö (!) hidrogéné tors, (2) -C.t,.,ί-al ki lesöpör t, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen, ipáidéul adott esetben 1-6 vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig I vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szabsztituenssei5 szubsztItnáiva leld bet, az egyes esetekben, egymástól függetlenül a következő szübszfcituensek valamelyikével; halogéné, tóm, -OH,
- Ο-u.. ,-a 1 ki 1 -, --ü-C;.. 6-bai egész 1 kii -, -NO;, -N (Rütj ,
-CjdbR\ ~CÖ2R\ -Skj -SteO)R\ »Sü.,ld és ~N(Ra)ÜO2Rfo általános képlété csορor t, (3) -Oi-s-alkilesoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen (például adott esetben 1-6 vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy ozubszfituenssei) szubsztituáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a követné kezd szubsztitüensek valamelyikével: halogénatom, ~öK,:
--0-C3..,;~alkiicsoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen ozubsztitusiva van egymástól függetlenül a következő szubsztitüensek valamelyikével:
(1) -03...3- ci ki oa 1 ki i csoport, (i. i } ar i 1 c s opo r fc, iiii) egy ο-7-tagu. cikicalkilcsoporthoz kondenzált b'' V' 1 ci_. ' I -Ό,η ' ai b a ki, -> V ''U gyűrű., ♦χ *«♦ * ·*♦ » . ·* * ♦ * ·*..
♦ **« XX*♦ ♦ V » ♦ «Ί»
1.5 (ί.ν) 5- vagy ű~tagű telített heterociklusos gyűrűi amely 1-4 heteroatomot, éspedig egymástól függőtlenül Η, O és/vagy S atomot. tartalmaz, (v) 5- vagy 6-tagú heteroaro>áo gyűrő, amely 1-4 beterózióméi, éspedig egymástól függetlenül b, 0 és/vagy s atomot tartalmaz, (vi) 9~ vagy .10-tagú kondenzált biciklusos heterogyűrű, amely 1-4 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül fő ö és/vagy S atomot tartalmaz, ahol legalább az egyik gyűrű aromás, (4) -Cz-y~alld.nllesepert, amely adott esetben srrl csoporttal van szubsziituálve, fül -üs-z -cuki óul ki lesöpört, amely adott esetben aril csoporttal van sznbsztituálva, <6) arllcsoport, (7) egy 5-7-tagű ciklosibilcsoporthoz kondenzált benzolo u .fosa - << tó ízntóiP tó^ kd^o- , u; , (8) 5- vagy C-tagü telített heterociklusos gyűrű, amely 1~4 heferoatomot, éspedig egymástól függőt lenül C, 0 és/vagy S atomot tartalmaz, (3) 5- vagy é-tagű beteroaromás gyűrű, amely 1-4 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül N, O és/vagy S atomot tartalmaz, (lű) y- vagy 10-tagű kondenzált felciklusos heterogyürö, amely 1-4 he tarosromot, éspedig egymástól függetlenül Μ, O és/ vagy S a tormát tartalmaz, ahol legalább az egyik gyűrű aromás, ahol a (0)(1.1% (4), (5) és (ű) pontban említető árucsoportok, valamint a 3(111) és (7) pontban említett kondenszéngyűxűk adott esetben egyszeresen vagy többszörösen (például adott esetben vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 1, vagy pedig adott esetben egy szűnsz30
« X * ♦·#. *·*· * * ί
♦ XX tltnensselí szabsztituáiva. lehet, az egyes esősekben egyfestői függetlenül a következő szobszí.l tuensek valamely!kével: haiogfeatofe -OH, -C:..;;-aikiI-, -C;..;.-alki i-OEb
- C > - h a 1 o g én a 1 k í 1 - , ~ 0 ~ C i _ s~ a 1 k i i ~, - 0 - C i...«- e elege na 1 k í 1. -,
-üü, ~'k, , -NiRfefe -~Ci..fi-fekii-Nfefeh -C ifefe fefe: , febfePb -oCfeb -C:..ö-ofefe.-Cüfeb -CCOfeb -Seb -2 öte; td, -SbRb -NbkbSCfeb SOfeRfEb , -lőtt (fen Rb ~híRb comb -fe-s-alkii-N (Eb comb arii-, -fe..;.-fe kil-ari I-, -O~ariiés “C;;~í;~alkii~hei általános képietü csoport, ahol. hot jele lentése 5- vagy ü-tagú heteroarofeS: gyűrű, amely 1-4 heteroafomot, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és/vagy S etomot tartalmaz, és adott esetben foenzolgyűrüvel van kondenzálva, és adott esetben, egyszeresen vagy tőbbszdrösen (például adott esetben 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig I vagy 2, vagy pedig adott esetben egy sznbsztltuenssel) szűbsztitüáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a. következő szubsztítüensek valamelyikével : -Cb ..,.-alkil - , ··C-χ_.::-haiogéna 1 ki 1-, -:-0..,-01111-,
-O-Ci-í-halogénaikii-, oxo~ és -COíR-' általános képlete csoport;
a (3| (ivi és (a) pontban említett telített hetexooikiusos gyűrű adott coohí) , > ' 'fe’> mer' (például adott esetben 1-6 vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szehsz25 ti tonnáséi) szubszt.it válva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyiké v e I: ha lóg én atom, - 0 5.... § - a 1 k 11 -, - C x. f5 - h a Io géna 1 ki 1 -,
-O--Ci.-„-aikí I-, .s-halogénalki 1-, öze-, arii- és 5vagy v-taqé heteroarofes gyűrű, amely 1-4 hetexoatoeot, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és/vagy S atomot tartalmaz, és a (3) (v( és bb pontban említett heteroarofes gyűrű, val afen t a (üb (vi l és fiüj pontban említett kondenzál t ♦
♦ «X ;·*.
♦·* ί
breiklüsos heterogyűrü adott esetben egyszeresen vagy többszörösen (például adott esetben 1-6 vagy 1-S vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy sznbsztituenssei5 szubsztituálva lehet, az egyes ese5 bekben egymástól függetlenül a következő szubsztítneusek valamelyikével; halogénatom, bl^-alkl!.·--, -Cj.~6-halogén,aikii-, -O-C^y-alkil-, -ö-Ca-s-halogénalkil·-, oxo~, aril- és -€ j „6 - a 1 fc i 1 -aril - csoport;
vagy pedig R és R;: a nitrogéné torssal együtt, amelyhez kap10 csői ódnak, egy Caa-azscikloalkilcsopo-rtot képeznek, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen (például adott esetben 1-6 vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szubsztituenssel) sznbsztituálva lehet, az egyes esetekben egy15 mástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: ~C><aikil~ és oxocsoport;
Ff, R'k Ft és jelentése egymástól inggetlenűi -H vagy - C i...s - a 1 k i 1 c s opo r t;
Rf< jelentése szényyürns vagy heterogyűrüs csoport., amelyek 20 adott esetben egyszeresen vagy többszörösen (példáni adott esetben 1-7 vagy 1-6 vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szubszti tuenssei) szubsztitüálva lehetnek,: az egyes esetekben egymástői függetlenül a következő azubsztitu25 e n s e k ··· a 1 a m e 1 y i ké ve I:
(1; haló géné bong (23 -OH, (3; -Cd (4) -Ci-a-aikilcsöport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen (péidáui adott esetben 1-6 vagy
1-S vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy gt vagy pedig adott esetben egy szubsztltuenssel} szubsztitnáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függet«c-φ φφφ ♦ ·*·* * φ φφ φφ* ♦ φ φ ♦ φ* φφφ * *«♦ $ ¢, φ ♦ * φ φφ φ»« φ» * * lenni a következő ssuhsztivnenoak valamelyikével: haiogénatorg -OH, -cd, -O-Cx-alkit™, -O-Cy-a-haiogénalkíl-, ~Cbö)Rh -Cllt -SEb ~S (0=0) Rb -N (ROp I t -c 3:=:0/: ~ (€HS } Ö^N (RÖVÖ -N (IO ) -~C ( -ö) - (GHK ;;.5 11 tahié, öORi -NÍRÖSC;.R', -sitN (RÖVÖ és ~b(Rb~
C(Rb:::::ö általános képletű csoport;
(5) ™0-C:..<:-' alkil csoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen (például adott esetben 1~6 vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy snubsztitnenssel) szabsz!1tuálva lehet, az egyes esetekben egymástól iüggetlenüi a következő szabást ltuensek valamelyikével’ halogénatom, -OH, -Cd, -O-Ci^-alkl'l-, -0-C; ..p-halogénaikii-, -C (-0) ÍÖ, -CŐRkt, -SRb
-S (-0) Eb KÖK: , -C (==O) - (CÜb r-d (R bb ,
-d ír5) - ο (-ο} - ( ch ; ) 0~ni; Rhb}, -somi, ~ö í r b comb -Sbb (Elűb és ~R = b) ~C (Rb :::C= általános képlető. csoport, (b -löd (7) oxoesööort, (8) -C-bRb (9i -Cbbb (Kb -S'Rb (Ili -S ( -0)10,
2S (dög öörfb (Ki -C (mid (EÖb) , (lé) -C Í-Ot-Ce.,e-arkÍÍ-d(bd!b , dS -RiRb-cdömb (16) -comb (171 -ööbhibRh , (db) ~N(Rbd‘öb (db) -<b ** *
ΙΟ
Κ)
V ** ♦ ·* * «ί *♦ + ·* * 4 * ♦ » ♦ «· «,ΧΧ ♦ ♦*<
« * * * * >Μ> fc* (20> -Ci-s-alki.1 -Ip ahol az alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen {például adott esetben 1-6 vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szoba étiPoénoséi) szobáétitnálva. lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szofosztitnensek valamelyikével: halogénatom, -OH, -Cd, -Cí..6-baio~ généi ki 1 - ., -0-0;. -s~al kí 1-, - o-Pó ..—balogénál ki 1-, ο:ρ.ρ·ο -oo2r3, -sró -stoedsb -róroáp -bddgcopd -so;,Rp PíRpo/, -sopíRdP) és -b (Rp -0 (lt ) -0 általános képietö csoport, (21) -C&_s-alkii-d (P) -CS:-s-aikii-R\ (2 2) Ph,.- a 1 ki 1 - 0- Cd,.«:-a 1k i1~Hp (23) -CW- a 1 k 1.1 - 5-Cö..<;~al ki 1 -dó
124) -Oö..«- a I. k i 1. -0 (~Ö) -tg... s - ál k fi ~Rsy (2 5) -0(-0) ~O~Ce.s-alkiI-R’\ ( 2:6) - C (—ű) R f r) ~02..&~a Ikf 1-RK1, (27) -bóRpcpO) -kp (25) -N (IP) 0 (-0) ••C;..;;-alkii--R:ó ahol az al ki 1 csoport adott esetben egyezet esen vagy löobszorésen ípéldául adott esetben 1-e vagy 1-5 vagy 1-4 vagy 1-1, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy s 2 ub s z t; 11 o e n s s e 1) s z o b s z 111 u á 1 v a 1 e h e fc, a. z e g ve s esetekben egymástól függetlenül a következő szabsztituensek valamelyikével: halogénatom, -OH, -Cd, - C χ..- h a lóg é n aikil-, - 0 - C. s ~ aikil-, - 0 - tg.- h a 1 o g é n aikil-, -0(-0) kp Póló -SRP -5(-0) RP -Póló. -b :k.p COpf ~ppp ~N (RpSOaRfa, -SQppOÓd és ~d (RP -C (RÓ) -Q általános képietö csoport, (29) -d (RÓ) -C PO) -N (Rb) -P:.ft~siki 1-Rp (dbg -< (P) -0 po) -0-0{5..,g- a i ki I -RP (31) -P (Rp -c PO) -d (iPl 5ö?:-O..a~ai kii-Rp t - > μ Ω v gő’ pk R > , ♦ * **
J*** *♦** ***
133) -C (-0) -CL-c-alki l-S0>R\ {34} -i'K=-e) -C ,~t} “R a^tslá; .53 J.eplftu csoport; áhoi az szimbölem ű elenté sében. megadott széhgyűrű lehet ; > s Λ tci „ r <. , - k_u·- ml H eb ’,ρ, telítetlen gyűrű, (ii) 7-12 szénatomos blcikiusos gyűrűrendszer f vagy (í.ii) 11-16 szénatomos triclklusos gyűrűreridszer; az {11} és {111} pontban megadött gyűrűrendszerek lehelnek függetlenek vagy isse gyűrűhöz vagy gyűrűkhöz kondenzáltak; és minden gyűrű lehet telített va gy te i i te1 len;
az hf' szimbólum jelentésében megadott h.et erő gyűrő lehet {!) 4-3-tagú telített vagy telítetlen laonociklusós gyűrő# (ií) 7-12-tagű hloiklnsos gyúrtrendszer,
IS vagy {111} 11-16-tagű tricíklusos gyűrürendszer; az (ii) és {111} pontban megadott gyűrűrendszerek lehetnek függetlenek vagy más gyűrűhöz vagy gyűrűkhöz kondenzáltak; a monoeíklusos gyűrűk, bic-íkíusos és triclklusos gyürűrendszerek 1-6 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és/ S atomot, mig a maradék többi helyen szénatomot tartalmaznak; és a nitrogénatomok és kénatomok közül egy vagy több adott esetben oxidált formában lehet, és a nitrogénatomok közül egy vagy több adott esetben kvaternerizált formában lehet;
tv jelentése az egyes esetekben egymástól függetlenül ~ch.gerkioal kit csoport, aril csoport# 5-8-'fcagű monocl.klnsos telitélí vagy telítetlen hetsrogyürű, amely 1-4 heterostofflot, éspedig egymástól függetlenül ű, 0 és/vagy 3 atomot tartalmaz, vagy pedig 9- vagy 10-tagű biclklnsos telített vagy telítetlen heterogyürö, amely 1-4 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és/vagy S atomot tartalmaz, és a nitrögénatömök és kénátömok közűi egy vagy több adott esetben oxidált; formában lehet, ♦♦
Λ <*♦**«»« φ ff ♦ φ * **« ff
Λ * * * * és s nitrogéna.tornak kézül egy vagy több adott esetben kvaternerizéit formabán lehet; ahol az Es' sziztbainm jelentésében megadott eikioalkiivagy ári lesöpört adott esetben egyszeresen, vagy több5 szőrösen (például adott esetben 1-5 vagy 1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szubsztitüenssel: szubsztitüálva leheti az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsstituehaek válásiéi yikével : halogéné tora, ~C5 .«.-alki lesöpört, ammly adott lö esetben szabsz tótnál va lehet -ö-Cf-fi-al ki lesöpört tál, ~C-hal ogéna1ki I -, -0-C; ~ 6~ a 1 ki 1 -·, -0-13 ..g ·· hai ogénaikil-, -bíEbfb, aril- és ·· Cf ..c-a lt:i 1-ar i 1-csopart; és az E® szimbólum jelentésében megadott monooíklusos vagy biciklusos heterogyőrü adott esetben egyszeresen 15 vagy többszörösen (példáéi adott esetben l-ö vagy 1-5 vagy .1-4 vagy 1-3, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy szubsztitüensselj szobsztituálva lehet, ez egyes esetekben egymástel függetlenül a következő szabsz ti tüensek valamelyikével:: halogénatom., a 1 k z .1 e s op o r f , - C < _> - ha I o g é h á 1 k i i -, - 0 - üt . · s ~ a 1 k 11 -,
- 0 - C j...,.- ha lege na 1 k i 1 -, ο κ ο-, aril-, - C.- a Ί1; 1 - a r i 1 -, ~C í-öö.....aril- , -Ctö-aril-, -öüy-üt-va 1 kil-aril-csepor t,
5- vagy é-taga telített heteroeiklusos gyűrd, amely 1-4 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és/vagy 3 atomot tartalmaz, es S- vagy t-tagú heteroaromás gyűrű, amely 1-4 heteroasomot, éspedig egymástól függetlenül d, Ö és/vagy S atomot tartalmaz, n értéke az egyes esetekben egymástól függetlenül 0, I vagy 2,
A találmány továbbá győgyszerkészitményekre és elöállitásakra vonatkozik, amelyek valamely, a találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, és amelyek AIDS kezelésére, Alöü kialakulásának késleltetésére, AIDS megelőzésére, HÍV rs fertőzés megelőzésére és HÍV fertőzés kezelésére a lka Imaz hatók.
A találmány tárgykörébe tartozó megoldások jellegzetességeit és megvalósítási módjait az alábbiakban a leírás5 sál, példákkal és igénypontokkal részletesen ismertetjük.
A találmány részletes ismertetése
A találmány (1) általános képlete N-szubsztltuált h l d r ο x 1 p i r Imid! n o n - k a r Ρ ο x am i d - s z á r m a z é k o k r a vo na t k ο ζ 1 fc. E vegyületek és gyógyszer és se tileg elfogadható só.rk HÍV in10 tegráz inhibitorok.
A találmány szerinti megoldás egy megvalósítási módja értelmében a vegyöletek köre pontosan megegyezik az (I) általános képletnél fent definiálttal, kivéve az E!' szimbólum definíolőját, ahol Ek adott esetben egyszeresen vagy többig szőrösen szubsztitnáiva lehet,· az egyes esetekben egymástól függetlenül az {1)-(18) pontokban felsorolt szubsztitoensek valamelyikével, vagy pedig adott esetben monoszubsztltuáiva lehet a (19)-(34) pontokban felsorolt szubsztituensek valane 1 y 1 k é v e .1 1 e n e t.
Ml Egy másik megvalósítási mód értelmében a vegyöletek köre megegyezik az (1 { általános képletnél eredetileg definiálttal, kivéve Ed definícióját, amelyhez azt a megkötést adjuk, hogy a következő adott esetben jelen levő szubsztitnensek egyike sem kapcsolódik olyan -C^-alki lesöpört szénatomjához, amely gyűrűben levő ni txogénatömhöz csatlakozik; hslogén&tom, -Oh, -O-C;.,;-aikii-, -O-Cj-6-balogénalkii-, -őEÓ, -E (-ö)E:b -b 1 A3j -C (tej , Aás szóval ezek: a szubsztituensek a gyűrűben levő nitrogénatomhoz; viszonyított alfa-helyzetű szénatomhoz nem kapcsolódhatnak,
r) Egy további megvalósítási mód érteimében a vegyületek köre megegyezik az il) általános képletnél eredetileg definiálttal, kivéve F; definícióját, ahol fd jelentése az (Ilii 6) pontokban felsorolt csoportok valamelyike, és kivéve
·..* ρ* » ♦»«
Z·'?
Rs definícióját, ahol R3': adóit esetben egyszeresen vagy többszöröcen (például adott esetben 1-7 vagy 1-6 vagy 1-5 vagy h-t vagy 1-2, vagy pedig 1 vagy 2, vagy pedig adott esetben egy sznbsztiruenssel; szubszti teáivá lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül ez (1)-(31) pontokban felsorolt szubsztituensek valsmelyikével,
A találmány szerinti megoldás egy további megvalósítási módja olyan (11 általános kepletü vegyületekre és ze i\iv« z ’u s?<b ; it g < (i 'gadkatc sóikra vonatkozik,, amelyek képletében
R3' jelentése (1) -H, (2) -Ci^-alkilesöpört, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsstitnálva lehet, az. egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamely.·.kével: halogénatom, -OH, -CM, -O-C aikil-, -Ό-Ci..ö-nalogénalkil-, ~€(^O)R\ -CO2Ra, -RRb - S (- Q; R*, -N {KsR-ö , - C (- 0} - (CH2). ö- r~H (Rítt') ,
-N (Rb -0 (:'::0) - (C%) ö..5-b (RbRb , -SlbRb ~N (Rb SCöRb, •SO:>N(R;iRbi, -NÍRb~cg«oiKh WKHR'Í<írk?i) és bARö C (-bői (~b; y ybyb általános képiéin csoport, (31 -Rb
H) -:000::...:,-20 általános kepletü csoport, ahol íi) a - (Cíbjο.-;, csoport adott esetben egyszeresen vagy többszörOson szubsztiiuálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: halogénatom,· -OH, -CH, ~0~íb .«-alki!···, -0--ü:..::;-haloqénalki I-, --HiRd·4j ;
-N f RD C0,Ab -H (Rb C (-Οί - (CRb γ.,.-ι-Η (R:-Rb és
-N iRb - (CHJ s-o-OH általános képletö csoport, azzal a megkötéssel, hogy az -0R csoport nem kapcsolódhat az HílVj csoporthoz képest aiia-helyzetü s zen a tőmhez, és χ* ♦
λ* íiij a · csoport adott esetben egyszeresen sznbszti tuálva lehet -Rs, -C:t -c-al k il -Rt,
-N m ~C :ci - ;CKb .>?-Ü, -R (Rb - ;GHb :?..,;-Rb
- ö - tüR j <,.;;~RS vagy -R (Rb -C (-0} - {CH J :>.a~Es áitalanos kép.letű csoporttal, ahol Rs jelentése (a) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen sznbsztiteáivá lehet, az egyes esetekben egymástól függetlent! a követ10 kese szubsztitgensek valamelyikével: halogénatöm, -OH, aikil-, -G,kü-öRb ~C:,.f-haIcgénaikll-, -O-Ci-^-alkil*·, -G-Gí ..i;.”ha lógónálkii~, két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó metiléndioxi-, valamint arilcsoport, lő (fo? 4-3 tagé telített beteroolklnsos gyűrű, amely
1-4 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és/vagy S atomot tartalmam, és amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szobást1~ tuálva lehet, az egyes esetekben egymástól füg10 getlenül a kővetkező szobsztltoensek valamelyikével : halogénatom, ~C; .<.-al ki 1 -·, ~C;_6~aikii-OK'b
-C;..- talonéra 1 kil -, -0™ C:-a iki 1 -, -0- C; ..—halógéhalkil-, -CbüRb -COü5, -Cüöl -(CHb RlÜbb, düh oxo-, aril- és -dClt-b-;i-al kil25 ar ii-csoport, vagy (c'j S-v-tagú heteroaromas gyűrő, amely 1-4 hetero-atomot, éspedig egymástól függetlenül d, 0 és/vagy s atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösén szobsztlü tuálva lehet, as egyes esetekben egymástól függetlenül a következő sznbsztrttersek •valamelyikével: haiogénatom, -C;.,::~aikü~. -C;..c-aikiI~öR:;,
- G, -¾ - ha 1 ogéna 1 k i 1 -, -0-/¾ . ~ alkü - , - 0 - C, - haló X# ♦ X**·-* *
- s $ * * *» »«* , x* ,ί
Λ gena. .1 ki 1 - , oxo- ég; arilcsoport, { 3 ) -- 1(¾ ) O- (CH, 1 Ö-..3- ÍÓ, (O - (CH,O-3~Ö (O) ÍSftj Ö..,~HO m
19) - lop 1,.. ,-0 - í óig} - Rk, iái -oül (11} - (OH, ) o-3“N i RÁ - (CH,) ; -3·· Rá i 12) - Tt η..,3-Ν (PC - (CH,) s...,-0H\ (13) - (CH,) ,.,,-0(¾) ~Rk,
OH) -(0¾} ö..,-< (¾) HÍRT - (0¾) ,..,¾% i! í) - (CB,) ,- 3-0 í Ra) 0 (- 0} - (OH,) G..a~Rk , (16) - (OH,) ,..,-0 (RT Oi-O) -0- (0¾) ,..¾¾ (17) - C (OH,) ,N (RO C (- Ο) I-V,
OO -0(0¾)¾¾)¾¾)^ vagy
a) - C (OH,) ,R (Ra) C (=ö) 0 1¾} R (R%O) álealónom port;
es a többi szimbólum jelentésé at eredetileg meghatározott, E megvelösításí mód egy másik esete értelmében P? je~ lentése az (1)-(16} pontban felsorolt csoportok valamelyike .
A találmány szerinti megoldás egy további megvalósítási módja olyan (1) általános képletű vegyületekre és gyógyszerészeti 1eg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek k ép 1 e t éb e n Ed jelentése (1) -11, (2) -0·^-aikilcsoport, amely adott esetben egyszeresen négyszeresen szobsztítuáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő sz.nbsztítnensek valamelyikével : haiogénatom., -OH, -CK, -0-0,-,-alkiI-, -Ο-Ο,-ρ-halmgénaikil-, -0(-0)2% ~Cö,R% -οκό -2(-0) P p Oi (RaR% f -0 (-Ο) --0,..,: - alki 1 -H í RO* j , -O }R% ~C } -0;) -Ο,.., képiét·.· oso* V.» »>
V$ V <·- Á « :« ϊ db , VS:*>
«» ♦, : ’ M.
-SQsRa
-h ÍRÖ SÓ db
-SCgN (Rfob , (3)
Hl
-R /db -C h-öj kb -Ν/Β j -rt 1-NR’b ~N fR^Rb és
-Sifb) C f-cp c é~ö1 ~1S IbbÁ! általános: kép tető csoport,
-Rb
-Ü-..<··· a 1 ki 1 -P? általános képletű csoport, ahol (i) az alkilcsoport adott esetbon egyszeresen szeresen szabszti teáivá lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztitnensek valamelyikével: haiogénatom, -GR, -CN, -ö-Cj-í-alki.i~, -O-Cv-a-baiogénaikii···, -NíRÜÁÜ , -NlRbCö/HÁ ~N ÖÁ í C Í-Cü -C0..<-aik1i-N :RfcRb és -N (R B ~ fCÍ-bR^-OH általános képletű csoport, és íii;.: ás alkilcsoport adott esetben egyszeresen szabsz·· tituálva lehet -ab- -N ·Rk C h-G; ~C,...,-aiki 1-kb -N (Rb -C,....;~a 1 ki .1.-ab -O-Ch...<-a 1 k 11 -R' vagy ~R (ab -CBOi -CM-alkii-Rs általános képletű csoporttal, ahol Rs jelentése iaj arllcsoport, amely adott esetben egyszeresen háromszorosan szabszt1 teáivá lehet, az egyes a következő halogénatom, C;.,.;---halogénesetekben egymástől függetlenül szubsztituensek valamelyikével:
-OH, - C; a 1 ki 1 - , - Ci- a 1 ki 1 -11b, aikil- , -Ο-ϋι.-,ί-οΙΙζΙΙ, -C--CG .., -haiogéna i.kib··, két szomszédos szénatomhoz kapósolédé metiiéndíoxi·, valamint feni lesöpört, (bS 5- vagy te-tagü heteroaromás gyűrű, amely 1-4 heteroafomol, éspedig egymástól függetlenül N0 és/vagy S atomot tartalmaz, es amely adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztitu:·· áiva lehet, az egyes esetekben -egymástól függetlenül a következd szubsztituensek valamelyikével: haiogénatom, -Cm mi Ibii-, -Cv-^-alki 1-CHb - C,.... .j - ha I o g é na 1 k -b. -, - 0 - Ch,. ,· - a 1 k i I -, - 0 - C,..- h a 1 o 30 * * * *♦ * « * * » ♦ * * » ** «*χ β * ♦ :· * ♦ «« »*« »«
9* / * Ο ·* * génalkil-, οχο- és feni lesöpört, vagy fel S- vagy ű--tagö telített beterogiklssos gyűrő, amely 1-4 heteroatomot, éspedig- egymástól függetlenül ti, 0 és/vagy 3 atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva lobot, az egyes esetekben egymástól függetlenül a követ kező szobsz11tuensek valamelyikével: halogéné tóm, -Ci^-alkil-, -C?.-íaltii-OR'b -C;. .;-haiogénal k( 1-, -ó-C:...;-a (ki) --,
--ó-C:- ta logéna Ili 1 -, —C(~O)%, -CtüRt
-C (/=0)-C0..4---a.lkii-fil%Rb) , ---5%% omo- és fen.ilcsöpört, í % - %%) e-3-C %Ö) ff (%) ~ %H% o..3vrF %) -0 toe-4-alkll) %f %% %ö)r% i 5 (Ί) -C {Oi -4 -a '1 ki 1) % (P5) 0 (=0) 1% vagy t% -ο (Οι..4-alkil%b(R% C %=G) 0 b-ö)hdhb%) általános képietű csoport;
és a többi szimbólum jelentése az eredetileg meghatározott„ E megva1ősitási mód egy másik esete érteimében % jelé lentése az (1) -(5) póritokban felsorolt csoportok valamelyike .
A találmány szerinti megoldás egy további megvalósítási módja olyan (1) általános képletü vegyületekée és gy ó g y s z e r é s z e t i I e g e 1 f o g a db a t ó s ó i kr a v ο n a 11: ο z í k, am e 1 y e k
2.5 képletében E: jelentése
%) -B, (2) -Ci-r-alkílcsoport, amely adott esetben egyszeresen háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek va1 amelyikévé 1: ha lógása tóm, -ö-ót -;!} ~g.I ki 1-=, —íl- %nhalrr génalkil-, ~C(%%B% ~dö%% <%%) % =%%%e%%r bül%R% általános képletö csoport.
• * ί
»* ’ ** ά i *♦ ««««*«♦* ♦ ♦ «.
«β ««« ♦· * · * ♦ ** *-» (3·) -R't (4; dCH:j ],.< RK általános képletű csoport, ahol (i) a - (CHP !.-{ csoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen a zobsztituálva lehet, az egyes rs^ckbut ί .'γ?!,.;,''. + ,me 1 en.J a m. , -- ,,υsztitüensek valamelyikével: halogénatom, -Oh,
-o-C: ..«--alkil-, -o-C: .í-halagéíxalkl)-- és -RíR'R'Ű általános képiető csoport, -vagy (11) a - CIH,/ .óv osoport adott esetben egyszeresen
K> sznbsztituálva lehet -RK vagy -M(RP-R.lb} ;,-..-h: általános képletű csoporttal, ahol Rs jelentése (a) feniícsoport, .amely adott, esetben, egyszeresen
- háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő s z uh s z t i t u e n s e k val ame 1 y 1 k é v e 1: ka 1o génat om,
- G i _ 4 - a I k i 1 -, - Ci.. -í - a 1 k i 1 - QRa, - C x „ < - h a 1 o g é n a 1. ki 1 -,
- C - C- z 1 k 11 - és - 0 - C j... 4 - h a 1 o g én a 1 k i 1 c.s ο ρ o r t, fb) 5- vagy 6-tagú hetaroafomás gyűrű, amely 1-4 heteroatomof., éspedig egymástól függetlenül M,
O és/vagy C atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen - háromszorosan szufosstifuálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztitaensek valamelyikével: halögénatőm, “Ci-^-alkil-, -Cj^-alkil-ORŰ,
-C],.,1-halogénalkil-, -O-Ci-á-alkil- és -O-Ci-í-halógónál ki lesöpört, vagy (c ' v r :y e hu . t?'ihC in < r<n 1 ιη-, \ <g ,n amely 1-4 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül N, C és/vagy S atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen - háromszorosam szübszt1 tűéiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szabsztituensek v a 1 ame 1 y 1 k é v e 1: haló g é n a t om, - C 5... <- a I k 11 -, - C:X X * Φ χ « •φ φ· ♦ φ
ΦΦ ί χ' *»* ♦ * χ Χ*Φ a 1 k i 1 ~ OK'S, ~ C 5.. 4 ~ h a 1 ágé íz a 1 őz 1 -, ~ Q~kk.. λ - a 1 .. k i 1 -, -ö-C:..,:-haiogénal ki 1-, -C{O)R* és -CögíÖ általanos képletü csoport, ! S1 -C ( - Öl d (Ra j - (éhei o- o“ÍÖ , (6) - C (Ctg} ;.b (Pl? C (-öi Rö (11 -ö (ő% i sN (ÍÖ 1Ö (^öi ÍÖ vagy ;8) -C ;CH:ü,N;R'üC föd C/gy N írV/ általános képletü csoport ;
és a többi szimbólum jelentése az eredetileg meghatározott, lö S megvaiősitási mód. egy másik esete értelmében ÍÖ jelentése az il;- (51 pontokban felsorolt csoportok valamelyike A találmány szerinti megoldás egy további megvalósítási módja olyan (1) általános képletü vegynletekre és
IS gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik,· amelyek képletében iö jelentése -C^-s-cikloaikiicsoport; aril-, előnyőse·; feni 1- vagy naftélcsoport; bicíklüsos széngyürű, előnyösen indanii-- vagy tetrahzáromattilesöpört; 5- vagy ü-tagá telített heterooikzusós gyűrű, amely 1-4 beteroatomoí, éspedig egymástól függetlenül fi, 0 és/vagy S atomot tartalmaz; 5- vagy ü-tagö heteroaromás gyűrű, amely I~4 neteroatomot, éspedig egymástól függetlenül b, 0 és/vagy S atomot tartalmaz; vagy bicdklnsos heterogyűrü, amely egy 5- vagy 6-tagü tel itett vagy telítetlen, 1-3 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és/vagy 5 atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz kondenzált benzolgyűrűből áll;
a ho1 a cikio a1k i1c s ορo rt, a r11cs οpőrt, b i c1k1u sos széngyürű, telített heterociklusos gyűrű, heteroaromás gyűrű és a bicíklüsos heterogyűrü adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztitüálva lehetnek, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szabsztitekben a pirímidinon. gyűrű 2-helyzetében j-jGftj S-CH(T) - általános képletű csoport kapcsolódra, ahol s értéke 0, 1 vagy 2 lehat. Ha s értéke 0, akkor a szabsztitűens: Q--CHÍT}- általános képletű csoport,
A -Ci-s alkilcsoport” kifejezésen az előbbiekben definiált, azonban kétértékű, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó széniáncú alkilesoportokat értünk. Ezeket a csoportokat nevezhet jak C2..,. alkiión- vagy C;-í: al kándr i I osopor foknak ís. A találmány szempontjából különösen fontos alkiiéncso10 portok a - (CHAo,-s- képletű csoportok, és ezek közűi különösen a - (CH-zh-}.--, - (CHí) nn-, ~ ÍCHA j_2- és -CH;.- képietü csoportok.
A >!C,ns aikinilcsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó széniáncú 2-5 szénatomot tartalmazó alkinilosoporto15 kát értünk, idetartozik a pentinilcsoport összes izamatja, valamint az l-foutinil-, z-bufinil™, 3-foutiníi-, l-propinii~, 2-propinil- és etinílesöpört (vagy aceti leni .les oporti . A hasonló kifejezések, például a ”C2-3 alkinilcsoport az ennek megfelelő csoportokat jelöli.
A í!G;ne cikloal kiscsoport kif e jezés olyan alkángyüröt jelent, amely 3-3 szénatomot tartalmaz, ilyenek a cíklopro™ pil··, ci Uccut il-, cikiopentil-, ciklohexil-, ez k ioh épülés cíklooktílcsoport. A C;?.? cikloalkil™”, !'C3.S cikloalkil és Ce-·? clkioalkilesöpört” kifejezések az ennek megfelelő gyűrűket jelentik.
A C.s-··· azacikicaikilcsoport kif ejezés olyan telített gyűrűt jelent, amely egy nltrogénatomot és 3-7 szénatomot tartalmaz, ilyenek az azetidiníi~, pirrolidin.il-, piperζοχοί 1- és azepaniiesoport,
A halogénéicm kifejezésen fluor-, kiér-, krém- és jédafomot értünk.
A Ci..» haíogénalkilcsoport kifejezésen 1-6 szénatomot tartaimaző egyenes vagy elágazó széniáncú, fentiekben egy * ♦ * Κ««φ ««** * Φ * » * Λ
L . η :·<
* * ** «»χ ** ** meghatározott alkilosoportot értünk, amely egy vagy több halogénakommá 1 van szubsztituálva, A Cj.,: halogénelkl lesöpört kifejezésen az ennek megfelelő csoportokat értjük. A. Cos fluor ai ki lesöpört’1 kifejezésen hasonló csoportokat ér5 tünk, azonban a halogénatom szubszt.1tnens kizárólag fluoratom. A megfelelő fluoralkrlesöpörtök a (CH dó képietü csoportok, azaz, a trifluormetil-, 2,2, 2-trifluoretil-, 3, 3', 3··· trif luor-n-propil- stb, csoportok.
A széngyűrű. kifejezésen (i; 3-8 szénatomos monoeik10 lusos telített vagy telitetlen gyűrűt, (ii} 7-12 szénatomos bicikiusos gyürürendszert vagy (111} 11-1.6 szénatomos tríciklusos gyűrűrendszert értünk, ahol az (ii} vagy (Ili) pontban említett gyűrűk lehetnek függetlenek vagy más gyűrűhöz vagy gyűrűkhöz kondenzáltak, amelyek esetén minden gyűrű lehet telített négy telítetlen, A széngyűrű a molekula többi részéhez bármely szénatomnál kapcsolódhat, miáltal stabil vegyűlet jön létre, A kondenzált bicikiusos széngyűrük a szengyürük egy alesöpörtját képezik, azaz a kondenzált bicikiusos széngyürű kifejezés általában 7-10 szénato20 mo: s b 1 c 1 k 1 u s o s g y ü r ü r e n d s z e r t jele n t, a m e 1 y b e 11 m i n d e g y 1 k gyűrű lehet telített vagy telítetlen, és két szomszédos szénatom a gyürürendszer mindkét gyűrűjének közös elemét képezi. A kondenzált ériciklusos gyűrű hasonló jelentésű, A kondenzá11 bioi klusos szengyürük alesöpörtj át képezik az olyan bicikiusos széngyürűk, amelyekben az egyik gyűrű egy benzolgyürű, míg a másik egy telített vagy telítetlen gyűrű, ahol a kapcsolódás bármely szénatomon keresztül történhet, miáltal stabil vegyűlet jön létre. Ilyen csoportok például az (fi, isi, (ti, (uf, (vj, (x}, (yj és íz} képietü.
gyürürendszerek.
Az í?arilosopcrt!f kifejezésen aromás mono- vagy coliéi klusos széngyürűs rendszereket értünk, ahol a policiklosos gyürűrendszerben levő egyes széngyürük lehetnek kondenzáitak, vagy pedig egyetlen kötéssel kapcsolódhatnak egymáshoz, Alkalmas ári lesöpör tok példán! a fen.ll-, naftái és b!f eni lenilesöpört.
A heterociklusos csoport Kifejezésen széles érte5 lemben (1) i~3~tagú telített vagy telítetlen monoclkiusos gyárát, (ii) 7-12-fagű bieikiusos gyárűrendszert, Illetve (ül) ll-lö-tagú trieikinsűs gyűrurendszert értünk, ahol az (ii: és (iií) pontban említett gyűrűk lehetnek függetlenek vagy pedig más gyűrűhöz vagy gyűrűkhöz kondenzáltak, és lö minden gyűrű lehet telített vagy telítetlen, a monooiklusos gyűrű, bieikiusos gyűrürendszer, illetve tricíklusos gyűrűrendszer egy vagy több heteroatomnt (például 1-6 heteroatomot vagy 1-4 heteroatomot), éspedig N, 0 os/vagy S atomot tartalmazhat, míg a többi gyűrütag szénatom (a monocikiusos gyűrű tipikusan legalább egy szénatomot, míg a gyűrörendszerek tipikusan legalább két szénatomot tartalmaznak) ; ahol a nitrogén és kén heteroatomok adott esetben oxidált formában lehetnek, továbbá a ni.trogénatomok közül egy vagy több adott esetben kvaternerízált formában lehet. A hotero10 ciklusos gyűrű kapcsolódhat bármely heteroatomon vagy szénatomon keresztül, feltéve, hogy a kapcsolódással stabil szerkezet jön létre. Ha a heterocrkiusos gyűrű szubsztituált, a szubsztitnensek a gyűrű bármely atomjához kapcsolódhatnak, akár hereroatőmhez, akár szénatomhoz, feltéve, hogy stabil kémiai szerkezet jön létre.
A telített heterociklusos csoportok a heterociklusos gyűrűk egy alcsoportját képezik, azaz a telített heterociklusos csoport kifejezésen általában egy olyan fent definiált heterociklusos csoportot értünk, ahol a teljes gyűrű.30 rendszer (akár monociklusos, akár poií ciklusos) telített. A telített heterociklusos gyűrű kifejezésen á-3-tagű telített monocikíuisos gyűrűt értünk, amely szénatomokból és egy vagy több heteroatombóá, azaz N, 0 és/vcoy S atomból áll.
* 9 fi ♦ ·« « 4 φφ «♦ ·' Κ ♦ « * ♦ ·* **4 » .* * * ♦ * « « 9 *** ** 9 fi fi fifi 4 4
Ilyen csoportok példáni a piper idinil--, piperazini 1-, a z ep a n i i -, pírról ;·. d in 11 ~, p ( r a ζ ο I .1 d i n i 1 -, i mi da ζ ο 1 i d i n i 1 -, ö x a 2 ö 1 i d. i n i I - , i ζ ο x a ζ o Írd i n i 1 ™, mórtól i ni 1 ~, t í omo r f ο 1 i rt!.-, tiazolidini 1-, i zotiazoiidini 1. - és tetráhidrofurix(vagy tetrahidrofűraní1-) csoport,
A hetetoaromás csoportok a heterociklusos csoportok egy másik alcsoportgát képezik, azaz a heteroaromás csoport.” kifejezés általában olyan ront definiált heterociklusos csoportokat jelöl, amelyekben a teljes gyurürendszer (akár monociklusos, akár poiiciklusos) aromás yyűrütendszer. Ά hetercaromás gyűrű” kifejezésen 5- vagy 6~tagú monocikinsos aromás gyűrűt értünk, amely szénatomokat és egy vagy több heteratomot, éspedig N~, 0- és/vagy S-atomot tartalmas. Ilyen heteroarcmás csoportok például a piri.drl-, pirrolil-, pirazlnii-, pirim.idin.il-, plrt.dszin.ii~, rtenil(vagy tiofenil-j, tiazolíl-, furánál-, imídazolíl-, pirazoIrl-, triazolli-, cet rezei!!-, oxazolii-, izcxazolil·, oxa™ diazci.il-, fc.iaz.ol.il-, .uMi.z,nbb es t..-id aGi .műtőd.
Bicrkiusos heterogyűrűk például a benzotr iazolí1-, Indolil-, izoindoiil-, Indazoii1-, indoiinii-, izoíndollnil-, kinoxalin.il-, krnazolinll-, cinnollnil-, kromanil-, i zo kr ontani 1-, fcetranid.roki.noi inil kinol ini 1-, tetrahidroi ζo k 1 no 1 i η i I ··, izek 1 no 1 in 1.1 — , 2,3 -di hi d r obenz o f n t a η 1.1 -,
2,3-dihldrobenzo-í,i-dioxinií- [azaz (Ii) képletű csoport], ímidazo(2,1-b)(I,3}tiazolii- (azaz (iii) képletű csoport], valamint benzc-1,3-dioxolílesöpört (azaz Crv) képletű csoporti . Leírásunkban a [iv> képletű csoportot bizonyos esetekben ügy említjük, mint fenilosopörfc, amely két szomszédos szénatomján metiléndioxiosopgrtt&I van szubsztituáiva.
Tri ciklusos: heterogyűrűk például a fenoziazinil-, karba zo111-, dóta~ karboLinz 1-, t etr ahi dto-bé t a-ka rbo1 in ti-, aktidíni!-, fenazinil- és fenoxaziniiesoport.
Hacsak másképpen nem. jelezzük, a telítetlen gyűrű »«X«r >
* V Φ ♦ «* » * * * X *♦* ♦* χ<
részlegesen vagy teljesen tel1 tét len gyűrű. Telítetlen mo~ nociklusos ü-tagn sséngyürű például a ciklohexen-, ciki©hexadién- és benzoigyörű.
Hacsak másképpen nem jelezzük, a tartomány formájában 5 megadott értékek esetén a szélső értékek a tartományba beleértendők. így például az 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűk esetén a gyűrű 1, 2, 3 vagy 4 heteroatomot tartalmazhat.
da egy szimbólum (például RÓ, RÖ, Ró RK stb.) az (1) •10 általános képletben vagy annak bármely elemében, vagy pedig a találmány szerinti vegyületeket ábrázoló bármely más képletben egynél többször fordul elő, akkor ezek meghatározása az egyes előfordulási esetekben az Összes többi mégha tarozás tói független. A szubsztituensek és/vagy szimbólumok kombinációja is lehetséges, azonban azzal a feltétellel, hogy stabil vegyület képződjön,
A. szubsztituált” kifejezésben (például az árucsoport, amely adott esetben egy vagy több szufosztifnenssel lehet szubsztitnáiva,., kifejezésben) a megnevezett szub20 sztituens egyszeres vagy többszörös előfordulását jelenti attól függően, hogy kémiailag egyszeres vagy többszörös szubsztitúció lehetséges (beleértve többszörös szubsztitúciót ugyanazon a helyen),
A találmány szerinti vegyületek aszimmetria centrumot tartalmazhatnak, és sztereóizomorek elegye formájában, vagy pedig egyedi diaszlereomecok vagy enantiomerek formájában fordulhatnak éld, kivéve, ha külön mást jelölünk meg, és az összes izomerforma a találmány tárgykörébe tartozik.
A találmány szerinti N-szufosztituált hldro%zpirim.idi~ non-száftáázékök tantomer formában is előfordulhatnak. hyilváhvaló, hogy a találmány tárgykörébe beletartoznak az (I) á 11 a 1 áno s kép 1 e t ű h id r oxip 1 r imi d inon - s z árma z éko k t aut omer formái is, külön egyedileg és keverékben.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatok HÍV integráz gátlására, humán 1mmunhiány vírus (HÍVJ által okozott fertőzés megelőzésére vagy kezelésére, valamint ennek következtében kialakuló patológiás állapotok, például AIDS megelőzésére, kezelésére: vagy kialakulásának késleltetésére. Az AIDS kezelése, AIDS megelőzése, AIDS kialakulásának késleltetése, Illetve HÍV által okozott fertőzés megelőzése vagy kezelése beletartozik a ilZV fertőzés állapotainak széles kőre kezelésébe, azonban nemcsak erre korlátozódik,
1Ö ilyenek még az AIDS, ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex betegség; , szimptőmás és aszrmptőmás formái, valamint a HÍV fertőzés valóságos és potenciális lehetősége. így például a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók HÍV által okozott fertőzés kezelésére feltételezett korábbi fertőzés után, például amely vértransz fúzió útján, testfolyadékok cseréje utján, harapás, véletlen tűszürás utján, vagy pedig sebészeti beavatkozás folyamán következhet, be.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók készítményekben, valamint virusellenes vegyületek szkrinelési vizsgálatai kivitelezésében.. így például a találmány szerinti vegyületek alkalmazna fék enzim mutánsok izolálására, amelyek kiváló szkrinelő eszközként szolgálnak még erőteljesebb vírusellenes vegyületek kiválásztusához, Ezenkívül a t a 1 á 1 má ny s z é r i n t ί v e g y ü 1 e t a k a 1 k a h i a z a a t ó k má s v 1 r u se 11 e 25 nes ágensek HÍV integrázhoz varé k·. teái helyének megállapításához, például kompéi, isi v gátlás útján. A találmány szerinti vegyületek tehát ilyen célra forgalmazott kereskedelmi termékek.
A találmány szerinti vegyületek reprezentativ képvl30 seiöit gátiás1 vizsgálatokban teszteltük az in légráz százátvivő aktivitására nézve, A vizsgálatot Woiie és munkatársai módszerével végeztük fWolíe A.h, et al., J, V.ir&Z,, ·» **
73:1424-1422 {1996}] fekombináns integrázra. nézve, azzal az eltéréssel, hogy: {1) a vizsgálat előre összeállított integráz szálátvivő komplexeket hasznosít; {ii; a szálátvivő reakciót inhibitor jelenlétében végezzük 2,5 mmol/i-es
MgCiy oldatban, 0,5-5 nmoi/I 3!-ElTC-jelzett célzott DNS sznbsztrát alkalmazásával, amelyet a WQ02/30930 számú Irat ismertet, valamint (iíi) a szálétvitel! termékeket alkálikus fogzratázhez kapcsolt anti-FITC antitest és kemii;om.íne s zcenc i á s a1ká.1ikus £o sz fa tá z-s z uhs z t rát a1ka1maz á sá va1 detektáljuk. Az ínteqráz vizsgálatban tesztelt egyes vegyülitek {például az 1. táblázatban felsorolt vegyűletek; ICO. értéke körülbelül 5 umol/l vagy ennél kisebb érték volt.
Az előre összeáll;tett komplexek alkalmazásával végzett vizsgálat lefolytatásának további Ismertetése tslálha15 tő a következő irodalmi helyeken; Hazuda. et al., 99 tűről., 71:7905-7911 {1997); hazuda et al., Drug Design and
D.iscovery, 15; 17-24 {1997} ; Hazuda et al,, .lelence,
287:646-650 {2090).
Egyes találmány szerinti vegyületeket T-limfoíd sej20 tek akut Ilik-fertőzésének gátlására nézve is vizsgáltunk, amely vizsgálatot a következő irodalmi helyen ismertetett mődon végeztük: Vacca 09 P. et al., Proc, Dáó.l. Aead. Del,, HSA, 91:4996 {1994). E vegyűletek ICm értéke körülbelül gmol/i vagy ennél kisebb érték volt,
A. találmány szerinti vegyűletek adagolhatok gyógyszerészetileg elfogadható sóik formájában. A gyógyszerészetilég elfogadható só kifejezésen, olyan sókat értünk, amelyek az eredeti vegyület hatékonyságával rendelkeznek, és biológiai vagy más nemkívánatos hatást nem mutatnak {például nem toxikusai és nincs más káros hatásuk a befogadóra nézve). Alkalmas sok a savaddlciös sók, amelyek például úgy állithatók elő, hogy a találmány szerinti vegyüietet egy gyógyszerészetilég elfogadható sav, például sósav, kénsav, ecet/ S- .
í ,··,
». .. ...
U-5 sav, trlfíuorecetsav vagy benzoesav oldatával keverjük, Ha a találmány szerinti vegyüiet egy savas csoportot tartalmaz, akkor ennek gyógyszerészett lóg eifogadható sója lehet álkálifémsó (például nátrium- vagy káliumsói, aikáiíföldfémsőí (például kalcium- vagy magnéziuraső) , vagy pedig alkalmas szerves iígandumokkai képzett sók, például, kvaterner ammóniumsők. Abban az esetben, ha a molekulában, egy karbori lesöpört vagy alkoholcsoport van jelen, a gyögyszerészetileg elfogadható észterek alkalmazhatok a vegyüiet oid10 hatóságának vagy hidrolrzáló tulajdonságainak modosifására.
Hit fertőzés megelőzésére vagy kezelésére, vagy pedig AIDS megelőzésére, kezelésére vagy kialakulásának késlel rezesére a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjok orálisán, paren t er á 1 i san ; be leértve s z uh kn t á n inj e. ke 1 okat, 15 intravénás, intramuszfcuiárls, intraszternális injekciókat vagy infúziós adagolásokat), inhaiácíős spray útján vagy rektálisan, a vegyüiet terápiásán hatékony mennyiségét, vari rm.' t ?_c\a..v ' m mm , ri q e í i uo adhat vivőanyagofcaf, adjutánsokat és hordozóanyagokat tartalmazó 20 gyógyszerkész5.tmény egységdózisa formájában.
Az *adagolás” kifejezésen a találmány szerinti vegyületek esetén azt értjük, hogy a vegyületet vagy annak doha tóanyagát a kezelésre szoruló személynek juttatjuk. Ha a találmány szerinti vegyületet vagy annak eiöhafőanyagát egy 2$ vagy főbb más hatóanyaggal (például HÍV fertőzés vágy AIDS kezelésére szolgáié virusellenes anyaggal.) kombinálva adagoljuk, az adagolás kifejezésen a vegyüiet vagy előhatoanyaga és a többi ágens párhuzamos vagy egymás utáni adagolását értjük.
A kompozíció·' kifejezésen olyan terméket értdhzk, amely bizonyos komponenseket bizonyos mennyiségben tartalmaz, valamint bármely olyan terméket, amely közvetlenül vagy közvetve kialakul a meghatározott komponensek meghatá♦ x«
X * *
X ♦ : X» ♦ ♦ *♦ t υ e n s e k v a 1 a ?ne 1 y i k é v e 1:
(I) haiogénatom.
<21 .....oh, te) -Cb, (41 -Cj^-halogénaikli-osoport, (5) -C]...^-aikílesóport, amely adott esetben egyszeresen
- háromszorosan szubsztitoálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következe sznbsztltnensek valamelyikével: -OH, ~CR, ~O~C;..;;™aiki 1-,
W ~0-C]~«~haIogénaikii~, -Có::O}R'h -COfeN -SRR
-3 (-0) Rp -U (Üífe , -C (-0.1 - biib ,..:.b il ,
-C b-Q) - (CHb «>_2R (R?Rb , -SOg<b ~N (RŰ SÖ?Rb, -SObbÜRp éS -R(Rb -cíRbü általános képlett csenő r t f <ü) -0-C. -.4-balogénál kil -csoport, hb -O-Ci~4-alkilosoport, amely adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztatnálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következe szbbsztitne.neek valamelyikével: -OH, -CN, -C-C;..-b ki 1 -,
-O-Ci-.g-hal ogéhalkí 1-, ~C(-:ö)RA, -CfbR*, --Seb
-s (-0: bt -R (ÜRb , -c (-0) - (Cigi < ü (ERÍl , ~N (R:i ~C ütü - (ORR (RbRb , -30;;Rb -N {R) SCtRb
-Sügfí (erRb és -R (Rg ^g (Rfcj. ~o általános képietű csoport, (S) R0:,, ( Ri oébésöport, (lö) ~Cb>O)R% (115 -C0?Rb cl 2) -SRb (13) -3(-0) Eb (iá) bbb:? (15) -CüOlNUVib) , (16) ~C(-0) -C; ,.:-ai kil-d : Rüb ,
ΦΦ #Κφ« φ » φ * * φφ* »Χ ΦΦ ΦΦ ♦ φ φ
Φ V Φ Φ «X Φφ
Κ) ηο -οdbcο-ο)Rb □ b -so.Rb (18) -SOjKíkRb,
Ob ~« iRb sodfez ί») -~<b (21) -0; <-alkil-Rb (22) - (CHO 0..k-R < Rb - (02b ao~2b (23 ) - (GOb ö,. g ~ 0 ~ (02 2) s.do (2b) - (02b 0-rb d®b 0,.r--Rb (25) - (Cin) ,<2 (-Ό) - (0¾) :...db (2 €) -C ( -0) -0- (CTR) Oh (27) -C b:G) R 2Ö) ~b; és (28) -0(^0)-0(-0)-2(2¾^) általános képletű csoport;
és a többi sziinhólam jelentése az eredetileg meghatározott.
E megvalósítási mód egy másik esete érteimében a c i k1oa1k11c s eρo r t, arίIc söpör t< b1o ik1u sos s zén g yürű, tel1tett heterociklusos gyűrű, heteroaromás gyűrű, illetve a bielklusos heterogyűrű adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztiteáivá lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül az (1) - (27) pontokban .felsorolt szubsztituensek valamelyikével..
E megvalósítasz mód egy másik esete érteimében 2S (azaz a cl klón1kilesöpört, arilcsoport, bicfklusop széngyűrű, telített heterO:Olklnsos gyűrű, heteroaromás gyűrű, 11aUxv j de dúsa? bzdbtinnn: uvh es->hen rgy--o'-esen négyszeresen szubsztituáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül az (1)-(19) pontokban, felsorolt szubsztítuensek valamelyikével, és adott esetben egyszeresen szubsztitaáiva lehet a (20)-(28) pontokban felsorolt szubsztitnensek valamelyikével. E megvalósítási mód egy további esete érteimében fö adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztitnálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül az (1)-(19) pontokban felsorolt szobsztitnensek * Κ* ««*«*«XX ♦♦ * * * * * » *♦ ««« χ ΧΦΦ * * * * * » Κ ♦ ♦♦* *:* xxe #4 valamelyikével, és egyszeresen s zubsz tu. tuálva: vei; a (20;-{28; pontokban felsorolt szübsztituensek val amelyikével ;,
E megvalósítási mód egy további esete értelmében Rm 5 jelentése az egyes esetekben egymástól függetlenül -C;s..7~ cikioaikflesöpört; aril··, előnyösen fenti- vagy nafiílcsoport; 5~ vagy 8-tagé telített, 1-4 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül H, 0 és/vagy S atomot tartalmazó heterociklusos gyűrű; o- vagy 6-tagu, 1-4 heteroatomot, éspeH) dig egymástól függetlenül h, 0 és/vagy S atomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, ahol a nitrogénatomok bármelyike adott esetben oxidált formában lehet; vagy egy biciklusos: hetelegyűrt, amely egy 5- vagy 6-faqá telített vagy telítetlen,
1-3 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül R, 0 és/vagy S atomot tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz kondenzált benzolgyűrűböl áll; ahol az 2; szimbólum esetén megadott cikioalkil- vagy ari.lesoport adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubszt l.tuálva lehet, az egyes esetekben egymástól füg20 get lenül a; következő^ szubszti tuensek valamely! kével;
hal c g énekem, - C, - a 1 k 1 1 c s ο ρ o r t, - C< - h a 1 o g e n a 1 k i 1 -, -O'-t;,...-alkii-, -G-íc ..,-hai;':gcr aizl 1-, ~N{RŰŰ; , f emlős --(CH;·) feni1 —csoport;
az R!ö szimbólum: esetén megadott telített hetero^ fkht''' ÜVU ü ck ' + pjp - bí szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: “C;,...s-aikii.csopőrt, amely adott esetben szubszti tuálva lehet -O-Ci-x-aiklIcsoporttal, -C;. <-ha1cqéea)ki 1
-G-C: .«-aikii-O-Cj,.3-halógénalkil-, oxo-, fenti-, (CB;) fenti-csoport, -C í-ö) -fenik-, -CG· -feni!·-·, -'C-tCH ' -cl θ'·η·.η*, 5- vagy 6-tagú felitett heterocikiüsos· gyűrű, amely 1-4 hetetnatömet, éspedig ♦ · *Χ Φ-¼ ί .
♦ φ
ΦΦ * egymástól függetlenül b, O és/vagy S atomot tartalmaz, és 5- vagy 6™tagú heteroaromás gyűrű, amely l~é heteroatomot, éspedig egymástól függőtlemül N, 0 és/vagy S atomot tartalmaz, és as tó szimbólum, esetén megadott heteroaromás gyűrű és bicikiusos heterogyűrű adott esetben egyszeresen négy-szeresén, szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: haiogénatom, -Cj..«-aikilcsoport, -Cx...«-haloW génaikxi, -O-cg ..« - a 1 ki 1-, -G-Ck ..z-halogénai.ki .1-, orv, f enil- és - (CH2) χ-χ-Ιenil-csoport.
h találmány szerinti megoldás egy további megvalósítási módja olyan (I; általános képletű vegyüietekre és gyégyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében Ff jelentése feni lesöpört,' 1- vagy 6-tagö. telitett heterooíklusos gyűrű, amely 1 vagy 2 heteroatomot, éspedig 1 vagy 2 íritrogénafomot, ú vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot tartalmaz; 5- vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, amely I vagy 2 be seres temet, éspedig 1. vagy 2 nitro20 génatomot, Ö vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot tartalmaz; vagy bicikiusos heterogyűrű, amely egy S- vagy 6tagö, telített, I vagy 2 nztrogénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz kondenzált benzolgyűrübo1 áll; és a többi szimbólum jelentése az eredetileg meghatározott.
E megvalósítási mód egy esete érteimében (a) a fenilosoport, a telített heterociklusos gyűrű, a heteroaromás gyűrű és a bicikiusos heterogyűrű adott esetben egyszeresen - háromszorosan szűnsz tituál va lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szub~ sztituensek valamelyikével:
dl fluor a tóm., /2} klóra tóm, tát brámatóm, »» ♦ * * * ♦ k ** ♦ ♦ ♦♦♦ * « ♦ * * * * <
*** *» y»« «»» XH m -oh,
IS} -(2¾ í6} ~Cj...4~alkiIcsoport, amely adott esetben, egyszeresen vagy kétszeresen szobsztíteáivá lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szűnsz ti tuensek valamelyikével: -OH, —CH, -0-C;-n-a 1kai-, “OCF^, -NÍRbth, ~C(fe)}N(feRb és
-lefáb febfe)) - ÍCHboeH(Rbb) ál.taiános képletű csoport,
Pl -ötét, (8} “0“Cs~4-aIkiicsöport, f9j -CfefeRb (lőj -CO2Ra, ill) -SR\ (1.2) -SR'g
l.i.3) bHRbfd , (14} -C tfedNlEhC) , (15) -0 (feb - (Cbb i,o~N (Rhfb , (Ibi -H(RbC(=fe}Rb és (17) -S0,Ra általános képietö csoport;
tol a feniiosoport adott esetben egyszeresen soubsztíteáivá lehet
11} - ICHb vagy
X2} - iCtb·) e-s-H CR'b· - fC%j •mfeíb' általános képletű -'rttal.?
(o) a telített hefceroolkiusos gyűrű, a heterearomás gyűrű és a blcikiusoa: heterogyűrű adott esetben egyszeresen, vagy kétszeresen szubsetituálva lehet az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztítuensek valamelyikével :
I11 ozocsoport,
12} -ÍChb,.g~R;b p) -:0-(11¾} i-2-iC és
Hi - {¢1¾} eg~€ - (CH;) o-.2-R:” általános képietü csoport.
2S
Ezen. előző megvalósítási mód egy további esete értelmében R® jelentése ciklopropilesöpört; leni 1 csoport ; 5vagy 6~tagü telített heterociklusos gyűrő, előnyösen pirro5 iidínii-, imidazolidinil···, plrazolidinii-, piperldinil-, piperazinil- vagy morfé ilni.i csoport; vagy 5- vagy 6-tagü heterestomás gyűrű, előnyösen tienii-, piridilcsoport, adott esetben h-ozid formájában, imidazol 1.1-, pirroiil-, pirazoiii-, tiazoiii-, izotiazoiil-, oxazölil-, izoxazo··
111-, oxadiazolil”, tiadiasolii-, pirazin.il-, pirimidinil-, triazolrl-, tetrazolil-, furánál- vagy piridazinilcsoport; ahol
- a oifclpprcpiicsoport nem-szubszfitnált;
- a íeniicsoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan
IS szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymásról függetlenül a következő szubsztltuensek valamelyikével: halogénatom, —1 ·.. < — a i X i 1 —, -Cön ~0~C-.-.<:~ai kil-, -OCB és -Mi Riói általános képletű csoport;
- a telített heterociklusos gyűrű adott esetben egyszeresen vagy kétszereseit szubszfituálva lehet, az egyes esetekben egymástól· függetlenül a következő sznbsztituens: valamelyikével: -0:..:-0 1011-, -Cip, -ö-Coo-alkil-CCtl, oxo-, fenil-, - (Cléd .g-íenii···, -C ved --fenil-, ~CCe-fen.ilés -COs“CH;:~főni.lesöpört; és
- a hetetoaromás gyűrű adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével : ~ü;...,~alki 1-, -CB, -O-C:..n~alkii-, -CCF.., oxo-, fenil- és ~ (Ch-p — feni 1-csoccrt.
A találmány szerinti megoldás egy további megvalósítási módja olyan (1) általános képletű vegyületekre és gyögyszerészetileg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében **
X «« ♦>« * ««♦ » ♦ * * «
XX ♦ ffffC ff ff * ff í
R jelentése (1 í -C,- η 1 ki lesöpört, (2) alti lesöpört, amely -N (RaFf) csoporttal van szubsztituálva, t3} alkiiosoport, amely fen alcsoporttal vv: szubsztítuálva, ahol a feni lesöpört fa) adott esetben egyszeresen -- négyszeresen szoksz titnáiva lehet a kővetkező szubsztituensek va1Θ iamelylkővel: halogénatom, ~Ca~.i~a2.kil~, ~Gx..í5~-ha-~
I o g éne 1 k 1 r-, - 0 - C;.. á - a 1 k i 1 -,· - 0 - Ci.. < ~ ha lóg é n a 1 k 11 ~ és --eö..i--aikii---ddRaRoi általános képletű csoport; íb} adott esetben egyszeresen szubsztituálva lehet egy -Cx-aikllcsopo·;-fctal, amely egy S- vagy 6-ta15 gá telitett, 1-3 beteroatomot, éspedig I vagy 2 nitrogénatomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel van szubsztituálva; amely utóbbi a heterociklusos gyűrű adott esetben egyszeresen - háromszorosan. 29 szubszfltuálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: - Ci-,g-aikil-, oxocsoport és egy 3vagy 6-tagú heteroaromás gyűrű, amely 1-3 heteroatomot, éspedig 1-3 nitrogénatomot, 0 vegy 1 oxi25 génatomot és ű vagy .1 kénatomot tartalmaz;
14} ~C:..í.~ai kilcsopor1, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilesoporttal, és szubsztituálva van egy 5-~ vagy f-tagá telítőtt, 1-3 heteroatomot, éspedig 1-3 11 > u ηπκ ., x \ i 1 'x^ec n?r\ f ~ a r x m atomot tart a Imazb heterociklusos gyűrűvel, amely utóbbi adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva tehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: -0·-ε~ általános képletű ♦ XX **«* » *♦ ♦ * « β «♦ *«.♦ * * * ♦ ♦ *β> χκ<ρ 'ί .♦* κ ί“.
aikil-, -ö~Cj-m~ aikil-, oxo- és fm hl csoport; vagy (5) -Ci-e-al ki lesöpört , amely szubszt ituálva van egy 5·· vagy 6-tagú, 1-3 heteroatömet, éspedig 1-3 nitrogénatomot, 0. vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy I kénatomot'.
sartaimazó heteroaromás gyűrűvéi, amely utóbbi adott esetben egyszeresen. - négyszeresen szubsztituálVa lehet, az egyes esetekben egymástól, függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: ~Cj.-6 aikil-,
- 0- Cχaikil-, oxo - és f eni 3. e söpört;
és a többi szimbólum jelentése az eredetileg meghatározott.
A találmány szerinti megoldás egy további megválóéitási. módja a közvetlenéi ezt megelőző megvalósítási mód esetén definiált fi) általános képletű vegyületekre és gyógyszerészetileg elfogadható sóikra vonat.közi k, azzal a feltétellel, hogy ha R4 jelentése --NÍPrR'j általános képletű csoporttal szubsztituált -Ci-s-alkí leseper t, akkor az -N(R'%R;:d általános képleté, csoport nem kapcsolódhat a aikiiesoport azon szénatomjához, amely a gyűrűben levő nitrogén a komhoz kapcsolódik (azaz más szóval az -Njkücj áltálé lanos képletű csoport nem kapcsolódhat a gyűrűben levő nitrogénatomhoz képest alfa-helyzetben levő szénatomhoz).
A találmány szerinti megoldás egy további -.megvalósítási módja olyan (1) általános képletű vegyületekre és gyögyssei'észetíieg elfogadható sói kra vonat közi k, amelyek képletében Rj jelentése metalcsoport; és a többi szimbólum j el öntése az eredeti lég meghatározott,
A találmány szerinti megoldás egy további megvalósítási. módja olyan Qj általános képletű vegyületökre és győgyszerászetiieg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatom vagy -Cg .^-aikilcsoport; és a többi szimbólüra jelentésé az eredetileg meghatározott .
R megvalósitási mód egy másik esete érteimébe·· hl jelentése hidrogéné/om vagy metilcsoport. R megvalósítási mód egy további esete értelmében ti jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti megoldás egy további mogvaiósitásí módja olyan 111 általános képletö vegyületekre és gyógyszerészetilég elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében Pb jelentése -Cj,.í-aiki lesöpört, amely árucsoporttal van szubsztituálva, amely utóbbi adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztitnensek valamelyikével: halogéné tóm, -OH, ~C:.,c-3Íki ;···, .-alkil□R<!, ~di-.,<“haiogénalkíl~, -O-C1.-4-alk.ii-> -ö-tü-a-hal égénélkil- , -Cd, -NO,, -N;ygpn -Cn,r'-aikil-N(h^Bbi , -C(-O)NRV’Rfc)., -CO«O)R:Ó -OCdVp -0; ,,,.~al kil-CO:k:, -OCOdd, -SRÓ -SpbűPl, ~30db\ -ftíRaÍ SCoPij -S0Ü1 íR:3Rrl , ~d (Rs) CpO) RA ~d(RbCCu,ph, -Cs-ralkil-N (Rb COgb', két szomszédos gyűrű-szénatomhoz kapcsolódó netziencsoport, feni.!-, -C;...?-ai kil-fen.il-, -O-fenil~ és - (CH.;?~hot általános képletű csoport, ahol. hét jelentése 5- vagy 6-tagú, 1-4 heteroatomet, éspedig egymástól függőtlenül R, 0 és/vagy S atomot tartalmazó hetefoaromás csoport, amely adott esetben egy benzolgyürühöz lehet kondenzálva, és adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetοκό e n e g y m á s t ő .1 f ü g g e t1 en ü .1 a k ö v e t k e t o s z,ub s z t í t u e n sek valamelyikével; -C>,,>-alkib--, -Cv-a-hálpgénaikii·-·, -d-C},,>alkii-, O-Ci-,í-halogénalkil“ és ~CQdó' általános képletö csoport;
és a többi szimbólum jelentése az eredetileg meghatározott.
A találmány szerinti megoldás egy további megvalósítási mórba olyan ·; 1 > általános képletű vegyületekre és qyogyszereszetiieg elfogadható sóikra vonatkozik, amelyek képletében R' jelentése -Ctg-feníícsoport, ahol a feniiesoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubszti♦ *·«.
Λ
Γ’* ***: ,** *** * m ♦ ♦ . ΐ » 4 *«» 5* «« tnálva lehetf az egyes esetekben egymástól függetlenül « következe szubsztztuensek valamelyikével: fluor-, bróm-, klóratom, -OH, ~Cj.~cal kii~, -0Λ..ί-1 iuoral kél-, -C“C;..,~alkii-, -0:-0i,:1<-:f luoralkil-iChb i,.a-R triÁi , -otor, ~ :ÍCW) e-v-Oftr 1
- (üH2};i,2~N:(RbCO2f'b -ROs, -Seb -láb'. as feniicsoport;
ahol
R’ es tó jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy - C i,- a 1 k i 1 c s opo r t, és a többi szimbólum jelentése az eredetileg meghatározott, £ magvalősitásl mód egy másik esete érteimében íb je1en t é s e - CH; -1en i1c sopo r t, aho1 a feu11o sopo r t a do ft e s a t ben egyszeresen -- háromszorosan szubszt ituái. va lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: F, Br, Cl, -OH, alkii, -C·..,:15 finoralkll-, --O-C;..,-aikil-, -Sö.,~C,,,~ai kil~, -S-tj..,-aikil-, “díCllbs és -O'~Ci-4-f iuoralkllcsopeprt. E megvalósítási mód egy további esete értelmében ál jelentése p-fluorbenzilvagy 2,3-dímetoxÍbenziicsoport.
Az utóbbi, megvalósítási möd egy további esete értei20 méhen .a feniicsoport adott esetben egyszeresen ..... háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: fluor-, orom-, klörafom, ~b8, J.ki 1-, -C:.,e-i luoralkil-,
-O-Cb.,-aikí 1 -, -O-C·..·- f luoralkil-, - {CH,, i },.S-R DCRÁ , -SC.d b “bCibj ;:,—CO:Rb - íCHb 0..V'bbIh)CöbÁ, -H0;: és i en I.lesöpör t.
Az utóbbi megvalósítási möd egy további eset© értelmében a feniicsoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztifá;á2,va, .lehet, áz egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: F,
Br, Cl, -OH, -C. _,;-ai kr· 1, -C5.. luoralkil -, -0-C;..>-aIkii“ és
-O-C:..,-f luors-lkilcsopoprt. £ megvalósítási, mód egy további esete érteimében ff jelentése p-fluorbenzíi- vagy 2,,Bőimé t ο x .·. b eη z i 1 c s c ρ o rt.
♦* ♦ f ** * *
¢. í«»« Í* * « * *** ♦ *** * * ♦ ««« *tf »«
A. találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egy csoportját képezik az olyan vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében ki jelentése ét és 5 Fd jelentése feni lesöpört, amely (a; adott esetben egyszeresen - háromszorosan, az egyes esetekben egymástól függetlenül szubsztitnáiva lehet a kűretkező sζnbszfcxtuensek va1mse1y ifcévei;
5 halogénatom,
10- (25 -C;~€-alkilesepert, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztitnáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével; -O-Ci-e-alkil, ~0~0..,-eaiogenalkli-, -C(-05RD -Ü02RD -SRD
-3 p-Öj RÓ -blRWu , -t:g-Ot'-Íöh:zlau:“« ÍA;Os5 , ~N (RD -C Ό - ŰR :O (FüRD , -Agy -M ÍRD SOŰkD -SO2b OOD és -R (Ra ? C (RÓ -0, (3} -C^-ft-balogénal ki lesöpört , ( «5 -O~Ci-s-halogéns Iki lesöpört,
Ol -iDOŰRD (65 -ÜODD
071 -AOAilRéRmO és (8 5 -C í-05 -C5..-fí-aikil-N éO' általános képletű csoport, (b) adott esetben egyszeresen szubsztituálva lehet:
{1} -Ci-4-a.lki 1-P: általános képletű csoporttal vagy 05 -C<>..,?-alkiI~b ÍRD ~Co-.<-aikii-R' „1 . ·. fc \'h t csoporttal;
ahol R® jelentése arái-, előnyösen fenil- vagy naftilosé30 port; 5- vagy ö-tagú, 1-3 heteroatomot, éspedig egymástól tüggetlenül N, 0 és/vagy S atomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrű; vagy 5- vagy 6-tagú, 1-3 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül K, ö és/vagy t atomot tarfaibt ;**♦ *·»*« ρ* .:·♦ »»» i :z mázó heteroaromás gyűrű, ahol
- az RK szauEbőlum esetén megadott ári lesöpört adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsttituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szub5 szzituensek valamelyikével; hal ogénatom, -éj..,.-alkil-,
-CSh, -O-C5..v-aikli-, -OCF:= és -béR'hyb általános képleté csoport;
- az só szimbólum esetén megadott telített he torod kinsós gyűrű egyszeresen - háromszorosan szubsztituáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül alkil- és/vagy oxocsopcrttalés ezenkívül adott esetben egyszeresen szubsztítnálva lehet a következő csoportok valamelyikével.; fenol·-, - (Cfob,c~£en.il-, -C {:::0)-fenil-, -Ctb-fenil· , -CCn-(CHb r-.?--fersil- és egy
5- vagy 6-tagű, 1-3 hetercatomot, éspedig egymástól.
faggétlenül b, 0 és/vagy S atomot tartalmazó beteroaromás gyűrű, és
- az Rt szimbólum esetén megadott heteroaromás^ gyűrű adott esetben egyszeresen, vagy kétszeresen szubszti~ tuálva lehet -Ck..,,-alkil- és/vagy oxocsoporttal, és a többi szimbólum jelentése az eredetileg Meghatározott.
A találmány szerinti (1? általános képietü vegyületek előbbi csoportjának egy alcsoportját képezik azok a vegyületek és gyógysserészet11eg elfogadható sóik, amelyek képié leteben k ' j e leütése me t i I c s op o r t;
Rt jelentése hidrogénatom; rt jelentése
Ul feni lesöpört, ahol a feniicsoport adott esetié ben egyszeresen - háromszorosan szubszti tuál. va lehet a következő szubsztituensek valamelyikével; fluor-, brórn-, klór atom, -OH, ~C:..,-d ri 1-, -C;..,f luorabki I -, -0-C:.a i ki I -, -O-Cjf inéra 1 kél -, **♦
X *«%
-(CH,) , -S0,% , ~ (Obi f %) CÖ,R% ~®,, - 2%, po r a ;
íz) fa), (to), (O; , (d) vagy (e; általános kópiáid kon5= denzálfc bíciklusos széngyűrö, ahol Z: jelentése -H vagy -OH, ff és % jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vegy ··· C,.«-a 1 k í 1 c s opo r fc, és a többi szi.xzbőlum jelentése az eredetileg meghatározott „ 10 A találmány szerinti (!) általános képietű vegyületek előbbi csoportjának egy másik alcsoportját képezik azok a vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében % jelentése 4-fluorhenzil- vagy 2,s-dimetoxibernilesepert, és a többi szimbólum jelentése a fenti cso~ portban meghatározott♦
A találmány szerinti (1) általános képietű vegyületek előbbi csoportjának egy további, alcsoportját képezik azok a vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében % jelentése metilesoport; ff jelentése hidro20 génatom; Pb jelentése 4~ fluorbenzí 1- vagy 2,3-dimetoxdbenzi (.csoport; % és % jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -Cj^-alkilesöpört; és a többi szimbólum: jelentése á fenti csoportban meghatározott,
A találmány szerinti vegyület egy másik csoportját képezik a <ΙΠ általános képietű vegyületek és gyógyszeré” szetilég el fogadható sóik, amelyek képletében Q jelentése (1) metilesoport, amely adott esetben egyszeresen vagy k é t ο z e r é sem s s sós z t i t ü a .1 va 1 ebe t - 0 - C;.. ,s ~ a .1 ki) c s o -30 porttal, (2) feni 1csoport, amely adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek va- íüh,j e-r--C0%b Níffítj és fenílcso,ί » r*' \ r\ ** φ
* * *
*« laíaeü.yikéve<l; ~F:, -Gl,, -gr, -:03.,-,3:-01011- , —GFu, -0-03,3:alkii;~:, -001/:, két szoms zédoo szénatomhoz kapcsolódd mát 1 lénd lom 1 csopor t és £ érd. lesöpört, vagy
C3> 5- vagy 6-tagű telített heterocikiusos gyűrű, amely
1-3: hetereatomot, éspedig egymástól függőtienni ö, Ö, és/vagy S atomot tartalmaz, és amely egyszeresen vagy kétszeresen sznbsztituálva lehet a következő szubszti10 tuensek valamelyikével: -F, -Cl, -Br, ~C.;.-3-alkii.~, oxo”, fen.il- és -C 1-0} - fenilcsoport;
T jelentése / hidregésa töm, fii -Oh í3i metil- vagy etilcsoport, amely adott esetben szabsztituálva 1 ehet -OH vagy -0-Ci_3“alkiicsoporttai, <4 i - Ö- Cb -3 - aX ki lesöpört:, fői -Wfb (61 ~hWk~ f Ob i 3-00, fáj fáj -d (iőj ~c i-öi - f»2/ i-ζ-» (ökj , fű/ -IÖ, fi :01 -ÖChÖ:r-2-r:, (il ): - (eifehö,2-Ö (IÖ) - (Óiig') :ö,.s-Rs általános· képietü csoport,: ahol
ÍÖ jelentése.
(I) fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymás;tol függetlenül: a követkéz©; szubszti tuensek valamelyikével.: halogénatom, -C.2-2-alkil-, -G3...3~;a.lhii~06ö, -C3_3;-b.alo?gé:na:ik:í 1-, -O-ür-z -aiki.1-, -0--03..-s-''haiogén:alkii- és ~N(IÖRfc) általános képietü csöpögő, (ö) h- vágy ü-tagh: telitétt ho h erő oi klusos; gyűrő., amely 1-3 heteroaromot, éspedig egymástól füg30 ·» *». * * f *
-> / vétlenül h, O és/vagy g atomot tartalmaz, es amely adott esetben egyszeresen ~ négyszeresen szubsztltuálva lehet, az egyes esetekben egymástél függetlenül a következe szubsztitaensek valamelyikével:
- c.]. - á - a 1 k i 1 -, - C .·, -.4-31 k i 1 - öh, - C 3. ... < - h a 1 o g éne: 1 k 1 i -,
-Ό--Ci-4—alkil-, -O-C.;..;)-haIogénalki. 1 -C v-€ü PC, öxo-, fenil- és -Clg-f enlicsoport, vagy (3) 5- vagy 6-tagü heteroaromás gyűrű, amely
1-3 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül b,
0 és/vagy S atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyen esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szabszt .ttnensek valamely.: kével: -/..ral·kil-, -alk hí-ΟλΟ — C bee 1 o gén a 1 k i 1— , -0-//..,:15 a 1 k 11 -, - 0 - C .., - ha 1 o g é na .1 k i .1 - é s οχ ο o s opo r t,
2/ jelentése (15 - C: -,< - a 1 ki 10 s ορ o r t, {2) -£/.a-aikiicsoportf amely -Ν ίB/’RU általános képletű csoporttal van szubsztituálva, vagy (3í -C: ..<··a Lki lesöpört, amely 5- vagy 6-tagű telitett monociklusos heterogyürüvel van. sznbszt1 teáivá, amely
1-3 heteroatomof, éspedig 1-3 nitrogénatomet, 0 vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy ϊ kénafemot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen - négye zenesen szabii sztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül -ü -cl ki/csoporttal,
R J j e .1 ént é s e h i d ro géna: tom va g y - C τ „,< a 1 k i I c s op o r t..
n'! jelentése -CIb- feni lesöpört, ahol a feniícsoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva ie30 bet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituehsek valamelyikével: fluor-, brörn-, kiőratom., -OH, -// ..y-alkil-, luoralkil-, -OCnr alkil-, ”0~Cn-c-f.lüoralkii-, - (CinCbRfc) , ~SQhl\ ♦ * « *·* * «« VV ·:» « * *........* ♦ **♦ « X ♦ * * X
X * ♦ ♦♦ **í ♦« ** ~ (CH2hí..s-COsRa:í ---,(611,5,,..2-1 (Η^ίερ,Α'ΐ, -1Oa, -RRu <(»y és feni lesöpört, ahol.
P' és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy - C;a 1 k i les op ó r t, é s s értéke 0, 1 vagy 2
A vegyül etek előbbi csoportjának élcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyek képletében fi jelentése -CHg-fenii csoport, ahol a feniiosoport. adott esetben egyszeresen. háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egy10 mástól függetlenül a kővetkező szubsztítnensek valamelyikével: fluor-, bróm-, klóratöm, -OH, -Cj._.<-alkii--, -Gi-^-finbralkil--, -O-Cj-c-elkil-, -o~C:...;-f iuoraikil-, - (Ctj). .:;-1 (Idd) , -Síjkj - (6üy .,.,-οΟ,Η j - O-,b..rv ŐlCARi -10, és feniiesoport.
A találmány szerinti vegyületek előbbi csoportjának egy alcsoportját képezik az előbbi csoportban definiált (115 általános képletű vegyületek, azzal a feltétellel, hogy ha td jelentése -H(A%b) általános képletű csoporttal szubsztituált -C:..,;-ai ki 1 csapó rt, az -1 (.ReRtej csoport nem kapcsolódhat a --i<.....aikiiesoport olyan, szénatomjához, amely a gyűrűben levő nitrogéné tömhöz kapcsolódik, [azaz más szóval az -1 (RaR!j általános képletű csoport nem kapcsolódhat á gyűrűben levő nitrogénatomhoz képest alfa-helyzetben levő szénatomhoz].
A találmány szerinti vegyüietek előbbi csoportjának egy másik alcsoportját képezik az olyan (11) általános képletű vegyüietek és gyógyszerészeti lég elfogadtató sóik, amelyek képletében
Q jelentése fenilesöpört,
3ö T jelentése (1} hidrogénatom, (25 -h-Ajjj általános képletű csoport, (3j 5- vagy ű-tagú telített heterociklusos gyűrű, amely
«.«»<««««♦ ♦♦ * ♦ ♦ « » *χ« β « « Λ ♦ » ♦ ♦· ♦* *♦
1-3 heteroa tömőt,, éspedig egymástól függetlenül 1), 0 és/vagy S atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szabszti teáira lehet egymástól függetlenül alkil- és/vagy -C(:::C')Ra általános képletö csoporttal, vagy
i 4 i -ü/föj - (CHd i-r-heteroaromás csoport, ahol a he tető-
aromás csoport egy S~ vagy fe~tagú, 1 vagy 2 nitrogén-
, t u ; { a p ' i,
U jelénté s e mohi 1c sopo rt,
·; R' jelentése hidrogénatóm, és
Γ\ j e lent é se.....CK, - feni 1 csöpör t, ahol a feni lesöpört adott
esetben egyszeresen vagy kétszeresen sznbsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szubsztituensek valamelyikével: ~F, -Cl, -Br, —Οχ - al mi 1, —ür/, — Ο-ο/...·,—a.ikz.z—, -aChülb, -Sürki,
-bíCh-Px és -Oüil képletü csoport,
Rs és Pb jelentése egymástól függetlenül. hidrogénatom, metál- vagy étllosoport, és s értéke 0 vagy 1,
A találmány szerinti íij -„Uhuim. leplein w.'vna;^ egy másik csoportját képezik az olyan vegyűletek és gyógys z e r é s z e t i .1 e g e 1 f o g adh a tó s ό i k, ame 1 y e k kép 1. e t éber;
Bt jelentése Pb, jelentése (dj 3- vagy 6-tagű telitett heferooi klasos· gyűrű, amely 0 vagy I oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, vagy (ii) egy 5- vagy 6-ta.gű, 0 vagy 1 oxigénatomot és 1-3 rd. trogénatomot tartalmazó telített betérőn i k. 1 üsqs gyűrűbe z kondenzál t benaoIgyürübói ál ló fciciklusos heterogyörü, ahol a telített heterooiklnsos gyűrű és a foiciklusos heterogyürö adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubszfíteáivá lehet, a; egyes esetekkel· egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
et * φφ φφ*φ «»*χ »x * ♦ φ ♦ * ' * » * φφ φφ» φ ΦΦΦ ί * Φ X ♦ Φ <
ΦΦΧ »< ί«» ΦΦ «Φ ζη
(.1) -cp.4~al ki lesöpört, amely adott esetben egyszeresen négyszeresen szübsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztitnensefe valamelyikével: halogénatom, ~C~C;....;~ui k:=. 1-, -Ο-Ci-halogénalkil ·· ,· -(7: -0::10 ~CQ2Eb -SR3, ~S 1-0) Eb -N (R3Rb , ~C (-=0) -· (oHb s-s-N ÜRb ,
-ü (Eb -c PO) - (CHO Λ-ü (BÓRb , SO/.Rb -N Pb ) SChRb -SOp (Rbj és ~R (Eb- 0 (Rfc)-O általános képietü csoport, (2) -Oh, (3) PPpt (4) -CQ;.Rb ) -0 i-QtMlRÜb , ( 61 -0 (—0) ~ü·. ki 1-K ilbj ,
P) -ÓRb
p) -S('==O)Bb bb -SQ,Rb (10) -b ílPRb , (11) Pb altalános képletű csoport, (12) -0: ..,-oÍkii~Rb ahol áz alkil csoport adott esetben egyszeresen - négyszeresen szabsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szübsztituensek valamelyikével·: halogénatom, -OH, -CR, -Co-v’halogénalkil-, -0-65-4-alkil, -O-p ..4-balogénaikil-, ™P-0;Rfo -CO.pb -SR3, -S(-=O)R3,
-NbhRb, HíRbCObb, 50;kb PPbPh -BObbRbO) é s - H (Ra) C (Rb ) -=0 által áno s kép 1 e tö csoport, (13) -Coo-alkil~N (R3) -C^-alkil -Kb (14 ) -0s.o - a 1 ki 1 ~O:~€»..4 - al ki i-Ep (15) P...,-nbl-7-l.<-bo).-b,
Pl) -Co-o-aikll-C PO) Jdb-Kb (17) -C (====0) -0-0ó-e-aikil-E” és (18) -0 (-G)H ÍR3):-Co-4-alkil-K13 általános képietü csoport,
4 * i
** 4 * *·
4X4 4 * 4 *** *
Φ » ahol RÓ jelentése az egyes esetekben egymástól függetlenül -Cg...s-cikloalkilcsoport; aril-, előnyösen fenil- vagy matti lesöpört; 5- vagy ű-tagü, 1-3 heteroatomot, éspedig egymástól függés 1 énül h, 0 estvagy S atomot tartalmazó teli5 tett heterociklusos gyűrű; vagy 5- vagy ű-fagű, 1-3 heteroatomot, éspedig egymás töl függetlenül d, 0 és/vagy S atomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, ahol a nitrogénatomok bármelyike d-orid formájában lehet, és ahol
- az arilcsoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan W szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valame·yikével: halogésatom, -Cl.,«-alkil-, -Üfr, -ö-öj. --alkil-, --OCF·. és
-h hűbb általános képletű csoport;
- a telített heterociklusos gyűrű egyszeresen - háromszoro15 sas szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül -Cr-í-alkii- és/vagy oxocsoportt&I, és ezenkívül adott esetben egyszeresen szubsztituálva lehet a következő csoportok valamelyikével; fenil-, - ÍCIhh.~x“fe~ nil~, —C í-op·· fenil-, -CO;:-fenil-, -Gén- (CRó feni I-cso~ pert; és
- a heteroaromás gyűrű adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet -C:.<-aikzl- és/vagy oxoosoporttsl, és a többi szimbólum jelentése az eredetileg meghatározott. 25 á találmány szerinti vegyületek előbbi csoportjának egy alcsoportját képezik az olyan (!) általános képletű vegyülitek es gyógyszerészeti1cg elfogadható sóik, amelyek képletében fh j elentésé frb fgh, db, bb Öb ftb bb Bb fnb 3ő (ο) , p \ } ró lunmu k^pbru c-'yvn >, ahol b' jelentése {1) hídrogéna tom, .(.2} -C . ,-a ikziosoport, amely adott esetben egyszeresen » φφ φ«φ* **♦« φφ ♦ Φ χ φ· φ..... Φ X
ΧΦ **Χ Φ ΦΦΧ ί φ « Φ * X φ χ χ φ φφ «»♦ ** * ♦ vagy kétszeresen, szabsz ti teáivá lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő sznbsztitnensek valamelyikével; -02, -C-C;..,:-aikil-,
-~ocd, -eddd, -codb -SRb -r (Rdh és -c^o)N gthb: , általános képletű. csoport, (ój -G(-G)R% (b ~C0db (5) -CdOd íRÖé) , i 6 ί ~e (no) ~ dd) i ~s~m (Oh , (7) -dödb d) -(01-2).1-2-1¾ (9) - (CHO 0...--O ak ·· KG o~v-Rb (10) -G .(-0) -0- (Cd) o-2-2m vagy (11) -0 (-0) N (10) - (Cila) ;:..;:-ai ki 1 -Ríí: általános képletű csoport,
R3·1'1 jelentése hidrogénatom, -OH, -Cí,~/-alRi.l~, -0-C5,.,<-oűkil~, -RíR'd'G vagy -0-ÍCH>b.<-R;í' általános képlető. csoport,
Ril“ jelentése (1) h 1 dr o g én a fc o h., (2) -C:Í..;i~alkiicsöportf amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztiteáivá lehet, az egyes esetekben egymástól Iüggetlenüi a következő sznbs z 111 uο n s e k v a 1 a m e 1 y 1 k é v a 1: - OH, -- 0 ~ C~ a 1 ki 1 -, ~0CFp -l.dbt -COÜG, -ÍRÓ -N(RÖh) és -'C(-O) -KííRbh , általános képleté csoport.
(5) Gdt&k (4) ükéi ín) -C (éi - (Gin 13„z -2 (RWj vagy (6) -áöűG általános képletű csoport,
R'; jelentése metilesöpört, tt jelentése hidrogéné ion vagy metilesöpört, .P. jelentése -Cib-feni lesöpört, ahol a feni lesöpört adott » V *
V* ♦ * * ?
*» » · · I ♦ * ·*** ***♦ f * * * ♦ ♦ X *«♦ ** esetben egyszeresen - háromé sorosan szűbsztitüáiva lehet, az egyes esetekben egymásuói függetlenül a következő szubsztifuensek valamelyikével: fluor-, brórn-, klbratom, -OH, -0 sá rs J-, -C;. ;;-teoortekte.-, -O~C;:,.;-a Ikte-,· á -Ρ-ΙΙ-.,-ΙΙοογοΙΜΙ-;, - hűiké nrWtb -több,
- (CHs) y-o-COfeh - tefe fe v '> ' , —NO;.·,· -SR3, -Hitelűé és fen1lesöpört, és
Ra és R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom· vagy
- C; -«- a i k í 1 c s opo r t,
W A vegyületek előbbi csoportjának alcsoportját képezik az olyan vegyületek, amelyek képletében R'' jelentése -CH.:fenilesöpört, ahol a fentecsoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan sznbsstiteáivá lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek vaiame15 lyl kével: fluor-, erén-, kiér atom, -OH, telte,-alkil-, -C;..,·· fluoralkte-, -ö-üfe-alkil-, -0·~0:~,~ί1υοηοΙΗί 1 -, - (0¾} j-sNÍRhöb , ~SO2E% -dCH;: }·:,;;-CC;;Rh - vCH3h,..>-N ÍRPCOfem -Ntb és fenlicsoport,
A találmány szerinti vegyületek egy további csoport20 yát képezik a <111} általános képietü vegyületek és gyógyszerészetiieg elfogadható sóik, amelyek képletében R': jelentése i 1} - C ··.:; - a 1 k te c s cp o r t, (2) -ütejx-aiki lesöpört, amely -hitelűé általános képletű csoporttal van szűbsztitüáiva, te): -ctes-alktecseport, amely fentecsopűrttal -an sznbsz-tituálva, amely utóbbi te) adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetle30 nui a kővetkező szubsztitüensek valamelyikével: halogéüatom, ~C.:,<~ alkíl-,· -fe_,-halogémalkte~, -0-C>.;ál ki i -” , -ö“Ci..,~hü.iögéüalkI i- és -cG-«~alkil-b telibb áltála nos! képietü oe épért, vagy .4 ί
♦ ** « *«** φφ ♦ φ « »*» Φ Φ«Χ φ * κ Φ »
ΦΦΦ Μ »Φ (bj adott esetben egyszeresen szubsztitvélva lehet egy “C.t..4-alkilcsoporttal, amely szubsztituálva van egy 5- vagy 6~tsgu telített, 1-3 heteroatomot, éspedig 1 vagy 2 nitrogénatomot,· 0 vagy 1 oxigénatomot és 0 ν ισν 1 'en«t ζην i-v valuta ht-^uc Hm cm mue), amely utóéba adott esetben egyszeresen ~ háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függőt lenül a következő szubsztituensek valamelyikével: ~C;..„-alki 1 —, cxocsoport és ó-vagy 6-tagú,
W 1-3 heteroatomot, éspedig 1-3 nifregénatomét, 0 vagy oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, (4) -Ct-ii-alkllesöpört, amely adott esetben szubsztituálva lehet hldroxlIcsoporttai, amely utóbbi szubsztituálva van egy 5- vagy 6~tagú telített, 1-3 heteroatomot, éspedig T~3. ni.trogénatomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és: S vagy 1 kenatomof tartalmazó heterociklusos gyűrűvel, amely utóbbi adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól tág20 g e 11enn1 a követ ke z ö s zuh s z tít aen s e k va1emelelkével:
•~Ö:. í-aikid -, oxo- és fenilcsoport, vagy (S; alki lesöpört, amely szubsztituálva van egy 5vagy 6-tagű, 1-3 heteroatomot, éspedig· 1-3 nitrogénatomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot tar25 talmazö heteroaromás gyűrűvel, amely utóbbi adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubszti tuensek valamelyikével: -Ci-e-alklI-, -O-C:..:-~alkii-, ο χ o - é s f en i 1 c s op o r t és a többi szimbólum jelentése az eredetileg meghatározott, A találmány szerinti vegyületek előbbi csoportjának alcsoport/át képezik az itt. meghatározott (111) áltaiáhos képietű vegyületek, azzal a feltétellel, hogy ha Pr jelen.ϊ $
* ** s* ♦ .....* « ρ
* * * χ ♦ *** *φ ** tese -NíRhőj általános képletű csoporttal szubsztituált -Ci-G-alkilcsoport, akkor az -NííŰRo általános képletű csoport nem kapcsolódhat a -C ,-aiki)csoport azon szénatomiához, amely a gyűrűben levő ni zrogénatomhoz kapcsolódik [az5 az más szóval az -lyklio általános képletű csoport nem. kapcsolódhat a gyűrűben levő nitrogénatomhoz képest alfahelyzetben levő szénatomhoz).
A találmány szerinti vegyüietek előbbi csoportjának alcsoportját képezik továbbá az olyan [111) általános kép10 letü vegyüietek és gyögyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében R'; jelentése í1} -Cá,-;í~sl kilcsoport, {2} - (CH.d ;R;u;g általános képletű csoport, (3) -(CH, ieíiiicsoporr, ahol a Íeniicsoport (a) adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szubsztituensek valamelyikével: fluor-, klór-, brómatom, -(1..,-el kil--, ~G?·,, -O-Ci..,-al20 kil- , -0-211 es -·21(:.,.011θ; általános képletű csoport, és (b) adott esetben egyszeresen szuhsztituálva lehet egy .....(€RT i-3“heteroci klusos csoporttal , ahol á heterociklusos csoport egy 3- vagy 6-taga telített, 1-3 hete23 roatomot, éspedig 1 vagy 2 nitrogénatomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és ö vagy 1 kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, amely adott esetben egyszeresen. — háreme sorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztitu30 ensek valamelyikével: -C:-G-alkii- és piríd.ilcsoport, (4) - {üüy , .vheterozr klusos csoport, ahol a - [Öhh ,..3- csoport adott esetben szuhsztituálva lehet hidroxiicsoporttai, és a heterociklusos csoport egy 5~ vagy 6-tagú * « ?
χ* * * **** g ** « » * β
X** 4β» X* telített, 1-3 heteroatemot, éspedig 1-3 nitrogénatomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot tartalmazd hetorociklusos gyűrű, amely adott esetben egyszeresen háromszorosan szubsztatnáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül ~Cb.;! -al ki lesöpört fai, vagy (51 - (0¾ j I .g-pi fidél esopö rt,
Ü jelentése hidrogénatom vagy metilesoport,
Rt jeientése ~€H2-~ fenilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan sznbsztituálva lelő bet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a. következő ssnbsztitnensek valamelyikével: fluor-, bróm~, klóratom, -OK, -C;..g-alkil , -C:..;:-~t luoralkii-, -ö-C5. ..,-alkí ?·-, ~O-Cb.,-f luoralki.I-, ~ (CHbuv-N (RÜÜ , -SQ2R\ bCHür CO.?Rb - (CHb :..,?-biRb CíbRb db, ~SR% -~N(R:iRhj és fenii15 csoport, ahol b és R1: jeientése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy -b...; - aikil csoport,
Ezen alcsoport egy további alesöpörfczát kepezik az olyan vegyületek, ahol ld jelentése -CfR-ienilcsoport, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól fuggeilenül a következő szufosztitaensék valamelyikével: fluor-, erem-, kidratom, -OH, -:Ci..<-ai.kil-, -C:.,-© 1 uoraikí 1--O-C:. ..<--0) Ri i-O-Ci-4-fluoralkii-·, - ÍCHb ,..,-0 iR;iRfcí , -aO,Pb
- tCH:b o-z~CG2R:i, - (CHb euíbbíEb CÖ:íRb -110,: és fenilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek egy további csoportját képezik az olyan (1) általános képietű vegyületek és gyógyszerészetiieg elfogadható sóik, amelyek képletében R jeientése ~C (ül NH-(Cllb zb~R* általános képietű csoport , ahol
R* jelentése (i1 5- vagy 6-tagú telített, 1-3 heteroatemot, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és/vagy S atomot tartalmaz© he tér orz kiásom gyűrű, vagy fi 1.1 S- vagy ű~ ,: Γ” ***ί * *<· 444 *
4 4 4 ♦ *
444 «« *»4 *4
4?
** ί” *4 tagú, Ι--3 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül Ν, 0 és/vagy S atomot tartalmazó heteroarcmás gyűrű, és a többi szimbólum jelentése az eredetileg meghatározott. A találmány szerinti vegyületek előbbi csoportjának alcsoportját képezik az olyan il] általános képietö vegyületek és gyógyszerészétiieg el fogadható sóik, amelyek képletében tű jelentése -Cj—O} NH-(0¾) >.o'Rk általános képletü csoport, ahol
K!; jelentése a~ vagy é-tagű telített, 1-3 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül H, 0 és/vagy 3 atomot fartaimazó heterociklusos gyűrd, vagy (ii> 5- vagy 6tagú, 1-3 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és/vagy S atomot tartalmazó heteroarcmás gyűrű, iá Rj jelentése metilcsoport,
Hó jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
R/ jelentése -Ctj-fenilesöpört, ahol a ienilcsoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a követke20 zo szubsztitüensek Valamelyikével: f luor·, bróm-, klóratom, -OH, -Ci-^-alkil-, -C,f Iuora 1 ki 1-, -O-C kii-, -O-Cj ...roo soraik! 1 ~, - ÍCKÓ ÍRÓdj , “SOdÓ,
- (GHb om-CO-sj, - (CH;j (Ró CCtkj -HO;, -33/, •••Níiórtö és fen11csöpört, ahol p/’ és Rto jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
-Ci-4-alkil csoport.
Ezen alcsoport egy további alcsoportját képezik az olyan vegyületek, amelyek képletében- h4 jelentése -€ib-fe~ niiesoport, ahol a feni lesöpört adott esetben egyszeresen 30 háromszorosan szubsztituáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztrtuensek valamelyikével: fluor-, fotóm-, klóratom, -OH, alkil-, -€4-4-fluoralkil-, -O-Ci-i-alkrl-, ~O-Q.<~Íluoralkil-, --jCRbrn-Nted/j , ,:
t * *«ff ff ff «* ff ff ·*»*♦ * ♦ ff db
-SÍRRA - <CH3) ü-z-CCuRé - AHA c-y~N (RA CCyRA -ÖiA ŐS feoilcsoport,
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti megoldás további megvalósítási módjait képezik as olyan fi] általános képletű vegyületek - azonban nem kizárólag -, amelyet képletében RA il, il, RÍ RA lg Rg R'g il és R® közti kettőnek vagy háromnak vagy többnek a jelentése egymástól függetlenül a fenti megvalósítási módok, azok különböző esetei, vagy pedig a fenti vegyületcsoportok vagy azok aicsőié portjai kapcsán megadott. Az (I? általános képlet esen szimbólumainak minden lehetséges kombinációja a találmány szerinti megoldás további megvalósítási módjait képezi, és a találmány tárgykörébe tartozik.
A találmány különösen a következő vegyüietekre és gyógyszerészetíleg elfogadható sóikra vonatkozik:
N- (2~etoxibenzil) -S-hldroxi-l-metil-2- (4-metilfeni 1 í 6~oxo~ 1, é-dihidrepirzmidzn-é-karboxamü.ö;
N- {2,3-dimetoxibenziI)-S-hidroxi-i-metii-2~{4-metilfen i1)-6-oxo-1,6-dí hid.rop i rlmi dln-4-ka rbοx amiá;
N- (2,3-dimetoxibenzíl) -2- (4A ídomietiiami örömet 11} fenéi }-5-hidroxi-I-meti1-6-oxo-l,ö-dihidropírimidin-4-karboxdMi d,
N-(4-fluorbensii)-2-f4-t(dimetilamino?metil1feoill-3h 1 dr ο x i -1 -rne t i 1 - 6 - ο χ o -1,6 - ά i n i. d rop 1 r; i iá i d i n ~ 4 - k a r fo ο x a m 1. d /
N- (2,3~dim.efoxlfoehzilj -5-hidroxí- 1-metil-ö-oxo-2- [4(pirrolidin-l-i inét11}feni 1j ~ A6-dihidrópirimidln-4~karbox··· amidg
Ν ~ í 4 - f 1 u o r b e n z i 1) - 5 - h idr oxi-1 - m e t i 1 - 6 - ο χ o - 2 - [ 4 - {p i r rolidin-1-ilmetilö fenéi]-1,6~dihiöropirimidin-4~karfooxamid;
cg N- (4-fluorbenzilí -S-hidroxi-l-netii-S-oxo-2- [4- (pipar i d i ο-1-11ne 111]fen11j ~1,6-di h ídropí r imí dio-4 -karbο x ami d;
♦1 v:,, * » fc * fcfc 'φ'ί-ζ
J,
X- (2, 3-dimetoxiben.zil) 5-hl dr ox i - 1 -met il-2- (4- (raorfolin-4-ilraet 1.1.}: feril]-6-oxo-l, 6-díbidropirinidir-i-karooxaraid;
d~ fi - flaorbenzil) -S-bidrozi- l-me - fi- (morfoliír-d5 iimetii) fen.il] ~6~oxo~l, &dihidropirimidin~4~kartooxaraid;
b- (4-fiuorbenzii] -S-hidroxl-l-raetii-2-H- [ (i-metilpi~ pora z in-1 -i1) metii J feni> -6-oxo-i, 6-dihidropiramidre-4-karbotáraid;
2-(4-í (dietiiaminoimetii]feni!)-b-(2, 3~dímetoxinénH) zil}-S-hldroxi-l-meti1-t-oxo-1, f-dihidropirírni din-4-karboxamid;
2-fí-[ (dietilaralno)raetil)feni!)-b-{4-fluorbenzi.1)-5k i d r ο x i -1 - me t A i - 6 - ο χ o ·· 1, 6 - d i b i d r ο ρ i r A ra i dán- 4 - k a r b ο x a ra i d;.
2-I(diraetiiamino) ffeail) metii]-b-(4-fluorbenzil)-515 h i d r ο x A - '1 - m e r i 1 - 6 - o xo -1, 6 - d A b i d r ο p i r i ra i d i n ~ 4 - k a r b ο x a m 1 d ;
N- (4-fluorbenzil; -.2-( H~formí Ipiperazin-l-il) (fenik) · ra.-et.il] -5-hidroxi-l-raetii-f-oxo-I, 6-dihl droplrimidin-4 - karba x asm d;
b- ( 4-f luorbenzil) -5-nidroxi- 1 -metii -6—oxo-2- { fene. ΙΙΟ { (píridin-3~ilmetii) araino] ízet ii) -1, 6-dibídropÍrimidin-4karboxaraid;
2-benz il-1- (2 - (dimetikamino)etil]-b-(4-fluorbenzil) 5 -b. i d re x i · 6 - ο χ ο ~ 1, 6 - d i h i d r op i r í ra id i n - 4 - k a rb ο x am i d;
1- {2-(dimetiiamino)etil]~d-~(4-fluorbenzil)-o-hidroxi25 2- {2-metblí eni kJ -6-oxo-l, 6-dihidropirirai áin~4~-karboxarakd;
N- (4-f luorbenzil) -o-hidrcxi-l-meri). -2- ; i-met A ). ienli) 6-oxo-1,6-dihidr opi r A.midin~ 4 - karboxamid;
2- bentiI-N-(2,3-diraetoxlfcenziI}-1-Í2-(diraefilaral.no)~ efe i1)-5-h i dr ο xi-f-ο χο-1,·6-di bi dr ορ i r1rai din-4-karboxa m i d;
2-)4-((4-etilpiperazin-l-il)merik]fehill-h-R-flraorb e η z i1)-S-h idrőt i-1-net ίI-6-otο-1,6-di h i a rop i r imidi n- 4 -k aΓόο x araid?
♦·*» *«» « ♦»» * # « * >0 «ί *♦ · b- (4 - £ 1 oorbenz i 1) -5~bidroxi-1 -met i 1 - t-oxo-2- {4~[{2~ p.irádin-3-llpáper.idin-l- ilímetil} fenti}~1 , k-dibidropirimidin-4-ka rboxami d;
b- (4-f iuorbenxi 14 -5-hidroxi-1-meti 1-k-oxo-1,5-dínid5 r epir1m1d in-4-kérdőx e I. d;
b- 22, 3-dimetoxíbenzib } -S-bidfOxi-l-metib.-6-oxo-Í,· kd1h1ö ropí r i mi d í n - 4 - R a r bex am i d::
N- [4-fInor-2- (triflüormetílJ bénáid ] -k-hidroxi-l-met i 1 ~D ~ ο χ o -1, k- d i h 1 d r ο p i r Írná d i n - 4 - k a r bo x am i. d;
H- (3-kldr-4-metilbenzíbb -n-fúdroxt-I-metil-k-oxo-l, 6díhidropirimídin-i-karboxamid;
5-hidrCfXÍ-d- í s ÍR, 25} -2.....hidroxi-2,3-dihidro-lb-indenΊ -óbb -1 -metil-2- H- í (4metiIpiporazin-1 -i.I >mef il} fenil t~k~ oxo-1, 5 - d i h i dr op 1 r i m Ϊ d i n - 4 - k a r bo x am. i. d;
b-(4-f luorbenzi.l)~5~hidroxi-2-(4-{(:25)-2-(metoximet í. Dpi. r rol iáin-1 - i 1. j me fc il} feni. 1} -1 -me t i 1 - k - οχ o ·· 1, 6 -dihidrop i r 1 mr d i n- 4 ·· ka r bο x ami d;
b- (4-tloorbenzi D ~5~hi.droxi.-2- (4-f ( (254 -2- (mefoximetib ) pírról Idán-1-r 1}metil} fen ib.! -1-metil -k-oxo-l, á-dihidro20 pi.r lmid í n-4 ·· karbοxam 1 d;
b-24-fiaorbempíD-2-(4-}((4-fluorbenzíDamlnojmetil }f en i 1} -5-h i d r o x i -1 - m a t i 1 - 6 - ο χ o -4,2-4. i n. í dr ο p i. r i.m i d. i. n - 4 - k a r boxamid;
2-benői I-b- í 4 - f 1 norbenzi 1} -5-ht droxi -1 - ?2-morf or i.n~425 iietil) -5-oxe-b, k-dihidropirimidin-d-karboxamid;
1- (2-Idámét il ami no)etil]-b-(4-fluorbenoíb)-5-hidroxi~
2- oxo -1 f 6-d i.h i.dropí.rimidin-4 - kar boxamid;
b - 24 - fi u o r b ©η z i D - 5- h 1 d. r ο x i - 6 - ο χ o -1 - (ρ i r í d I n - 3 - i. 1 me tils-I, 6-dbhídropírimidin-4~karboxamíd;
2~benrí1-b- 24-fluorbenxii4 ™5~bhdroxi~h~oxo~l~(2-pirr ο 1 i d i η -1 - i 1 e 111} -1, k - d i h i d r ο p i r imá d in-4-k a rb ox ami d;
2- benzi 1-b- ( 4 -fluorbenzí1} - S-hidroxr- á-oxo-1 - ( 2-piper 1 d i η -1 - i I o t ib.} -1, 6 - d i h i d r ο ρ 1 r i m 1 d 1 n - 4 - k a r b o x am 1 d.;
«»«♦ * ν * « ♦ * * * •4 * *«« » * ♦ » XX
2- (1-benziipiperidixx-2-ii) -Ν- (4--ÍInorbeozi 1) -b--hidr ο ζ ί ·· 1 - me t i 1 — 6—ο χ & ~ 1, 6 - d i h i d r op i r i m i d i n - 4 - k a r bo x a® i d ;
d~ (4-fIuorbenzil1 -S-hidrozi- x-cetli-2- (I-m.etiipiperidin-2-.:22 -5-oxo-I, 6~dihiáropirimdáin-”l-~karboxamiá;
2- ( 1-boaziIpi per; din-3-x.l;-R-(4-iimorbenzi1)-S-hídr c:·.£ 2-1 - me 111 - β ~ οχo - .1, 6- d i b i dr op i r 1 m ϊ d i n - 4 - k a r b o z árn i d;
1-(3-{ (diriét ilamlboi metil tbenzil I ~N~ (l~fluorhenzi5 - b i d re x. i - 6 - ο χ o - i , 6 - d ih i d r ο p i r1mld in - 4 ~ k a rb o z axni d;
b.....(2,3-dineioxi.benxil)-1-(2-(dimetilemíno)etil]-510 b 1 d r ο x I - β - oxo-1 f 6 ~ d i h i d r op1r i nt. d i n - 4 ~ k a r fo ο x am i d;
R-(2, 3-dimetoxrbenzr1)-5-hidroxi-6-oxo-1-(piridin-3i 1 m e t i I) -1., 0 - d 1 b i dr op I r lm 1 d1 n - 4 - k a r bo x am id;
Ni-ΐ 4-rinorbenzir(-o-bidrOxi-l-metii-Ri-(2-moriolin4~ilet i 1) - 6--OXO-1 ,· 6~dIhidxopárimidín-2, i-dikarboxamid;
R~(4-íiuerbenzil)-5-nidroxi-6-oxo-l-[3-(pixroiidin-I.1 imetri ; benziij -1,6-dihidropir ímidin~4~karboxamid;
R - (4 ~ f 1 uű r b e η z i ód ~ b ~ há dr ox i -1 - (3 - (so r £ o 1 in - 4 - i 1 me tili benziil-ö-oxo-l,6-dihidropirímiúin~4“karboxamiá;
N ·· ·( i-f Iuorbenzil 5 ~3~hidroxí-~l - ( 3- ( (4~metilpiperazin20 I~il5metil)benzii}-ö-oxo-l, S-díhidropIrimidin-1-karboxamid;
R -· (4 - f In o ·: b e η z i .1 ;· - 5 ~ h i d r ο z i ·· 6 - ο ζ ο -1 -- 13 ·- ( ·: 4 - p i r i ci i n - 2 ·· ilpiperazin-l-il;metil]benziij-1, ö-díhidröpirimidin~i ~kax~ boxamíá;
R- Í4-ÍIuorbenzil) -S-bidroxi-l-(2~ (mortolin-i-ilms· t ί 1} b e η z 11 ] - 6 ~ ο χ ο -1, 6 ~ d i b i dr op i r i m 1 d i n - 4 - ka xfoο x a m 1 d;
N- ( 4-tinorbenzii ( -ö-hidxoxi-S-oxo-l-{ 2- [ (4--pirídin~2~ i ipipexasin-1-i1lmoti11benzíI}-1,6-dih ídxopi rimídin~4~ karbozamid;
b - í 4 -- f 1 uo r b e η x i 1 p~ 5 ~h í dr ο x i ~ 1 -me 111 ~ 6 ~ ο χ o - 2 -p i r r ο 1 i -~ 30 d in - 2 ~ i I -1, 6 ~ d 1 h i d r ο ρ i r imidi n- 4 - ka r bο x am x ú;
M 4 - (4 - £ 1 no r b e η z i 11 - 5 - h i d r ο ζ i -1 - m e t i 1 - 6 ~ ο ζ ο - N2 - i p 1 r i dín-2-iimetii 5 ··;, 6-cdni áron irombám-2,4-di karboxamí d;
** ;·>
*-* ** '*· t'* ««* « χ*» * * v ♦ >
.·.·-.. *«« ..
N- (4-f luorbenzii; -o-hidrozí- !- (2~hldroxi-3-mor tolin4-iipxopi1í~6~oxo~l,6-dibidxopirimidín-4-kaxboxamid;
S~ (4- £ iao rh enz i2.) - 5 -bidr'exi-1 - (4 - (®r fed.in- 4~i iisetil)bonzil j -z-exo-b., t~dihidropirimídin-4-karboxamid;
1- f 4-fInoxbenzii) -S-hidxoxi~1 -meti 1 -2- (2-moxfolín-4íletilί-6-oxo-l,6-dlhidxopiximidin~4“karboxami.d;
2- (2,2-dinietoxieti.Ij ~N~ (4-f luorbenzilj -5-hidroxi-1meti I-6-oxo-l,6-dinidropiximidan-4-karboxamid;
2- (5, o-dihldro-lH-indoi-2-il; -N- (4-f iciorbanzii) -ΒΊΟ hidrox i— 1 -meti 1 - 6 ·· oxo -1,6-da.hi d ropj. r im id1 n- 4 - karboxamid;
- 12 - (4 - b a n z. o i 1 p i p e r a z i π -1 - i 1 ) e t i 1 j -1 - ·(- 4 - £ 1 uo r b e n zí 1) -o-hd.droxi-l-metl 1-6-οχθ-l, 6-díhidropíx imidxn-4-karbox ami d;
- [ 1 - {1, N- d i me t ί 1 g 1 i o i 11 p ip e r i ο i n - 2 - í 1. ] - N - {4 - £ I u o r ~ benxil) -5-hid.roxí~l-m.ef.il-6-oxö-l, ö-dihidropir imidin-4™ karboxamid;
R- (4-0 uo rbenz i 11~ S ~hidroxi -1 -me t il -2 - .(. 1 - me £ í i- 2,2 dihidro-dH-indoi-2-0}-6-oxo-l,6-díhidropírimidín-i-karboxamid;
1- H-f inorbonz j i ; -S-hidroxi-i-metil-e-oxo-x·'· (i, 2, 3, 4t e t x a h 1 dr o k i η ο 1 ;·. n - 2— i 1) -1, 6 - d i h í d r ο ρ í x i m 1 d i n- 4 - k a r b ο x am i d;
1-(4-11 uo rb en z ί 1) - 5 ~ h 1 d r ο x i -1 -me f 11 - 2 - (1 - ta e t .· I 1,2,3 , 4-tet4;-ahidrokrnolin-2-ii f -6-oxo-l, 6-dihddropirimidin4-karboxamid;
5 t e r o - b u f 11 {2 S, 4 R} - 4 - (b e n z i 1 ο x i; - 2 - (4 - { [ (4 ~ f i u o r b e n z ίΊí amino}karbon!1}-S-hidroxi-1-meti1-6-oxo-1,6-dihidroplr imi din- £ - i I) p 1 r r ol. i ci ip -1 - ka r ;bο x i 1 á t ;
fcero-bntii(dd,4R1-2-(4-{((4-flaorbenzii)aminofkarbonil} -5-hidxoxi-l -merdd -4-oxo-l, f-dlhidropirimídin-i-i 1) -4 ·· h í dr ο x i p i x r ο 1 i d ί η -1 - k a r b ο χ r 1 á t;
'-[dm R < ri~írOK. όο'ιΙ η . Π h-t -ti bori z ίI > - 5-hiorozi -1 -met í i - 6-oxo-1, (--dlhidxopiriraidin-4- kar boxamid;
J' *»** ** X
N-- H-fiuorbenzil) ~5~hidroxi~2~ [ (22,4h) --4-hÍdroxípirrol.i-d.in-2-11 ] - 1-potil-6-oxq--1, 6-dlh.idropí rin;Ídín-4-karbox~ amid;
>- (9 - Bwbeai 1} ---2---0104041-2 - ( (2 2,4Rj -k-lridroxd -15 met 1 IpartólIdán-2- II ]: -1 -pof 11- 6-oxo- 1, 6-dididröpiripidlh~ 4~ karhoxaPtd;
- ( (2$, 929 ~ 4 - (bősz 11 ©Mi } --1 -PetiIbirto 1.Idd n- 2-111 -b~ (4 - f 1 u o r b ο n z 11) - 5 - h i d r ο x i -1 -m s 111 - € - ο χ o --1, 6' - d i h 1 dr ο p 1 r i ο 1 d ín - 9 - k a r b ο x ami d;
2- [ (2S, 9R) -l-bontoíi-4- (benzlloxi)pirroiidin-2-il] -N~ (9-1iuoxbenzí1}-S-hidroxi-1-peti1-6-oxo-1,6-dibidropi riicid 1 n - 4 - k a xb o x a ic 1 d;
2-(1-(N,d-b ibe £11gli nad )-2,3-dihidr o-IS -ίndó i -2 -11]d- . 1- . -oih ni 1'-S-h t.a ex rrotal-ó-ox^ - , οΌη’ηψι i~ m 1 d i n - 4 - ka rb-οx am 1 d;
2- (i-ben.zoiI-2, u-díhldro-lH-indol-S-i1) -N- ( 9-fluor-benti 1)-hidroxi-1-Betil-6-oxo-1,6-dihidrOpiriPidin-4-karboxaiaid;
N- (4~f luorbenzil) - S-hidroxi-1 -mól.11-6-~oxo-2~ p- (piri 20 dih-2-ilkarbonil) -2,3-dihidro~lH~indoi~2-.il] -1, 6-dihidropiriraidin-d-karboxamí d;
tpxö-feufe I.I-3- (9“ ( 1 64-xXuoxbónzII} amiről karbonil k-5hldroxi-l-rtetil-S-oxo-l, d---dihidxöpi:ripidin~2~il) -k-petxlpipnratán-1~karboxilat;
21: W - (9 - f 1 bo r b g s zd 1} -S-h í dr o x i -1 -pe ta. 1 - 2 - (b- pe t: ί I bor Ιο ί 1 n -3-11)-6- ο χ ο -1, 6 - d í h i d r ο p 1 r i .m 1 d 1 n - 4 - k. a rb o x arc í d;
(a) -N- (4-1iuorbenzí1) ~5~hidroxi-l~Petil~2~ (4-metilicorfői ín~2---iil: -·- @~oxo?“l, 2-dihi<dropirÍPÍdin-9-:karbpxa®idí í ...) ....p... y „ py aoxbenz i 11 -s~hibxöxl· 1 “péti 1-2 - (9 -péti 1 10 Por io 1 In- 3 -11) ~ h ~ox©~ 1, 6 ~ di>idröpi.r Imi dili - d-kaxhoxamld ;
t ♦ ♦♦χ « **
2- (1 -et.il.~2, 3-dihidto-iΒ-indol-2~i 1) -Ρ- (4~flaorbenz i 1) - 5 - h i dr o x i -1 -ne t .’.;·-£·· oxo -1,6 -- d i h i d ropó r 1 mi d i n - 4 - k a rbox amid;
- (1 ···· bon a o 11 ρ í p e r i d 1 n ~2 - 11) -2-(4-11 no r b e n z i 1) - 5 - h 1 d ~ r o x 1-1 - ma t i 1 - 6 ~ ο χ ο ~ 1, δ ~ d 1 h i d t ο ρ í r lm i d. i n - 4 - k a r b ο x a m. i d;
N- (4 -íiuorbenzii; - S-hidroxi-1 -metii -6-oxo-2- [ 1- (pitidin-2-χ 1. kar borúd.) piperidin-2-ii ] ~ i , t-dihídropirimó din-4ksrboxamid;
N- (4-fiuorbensilJ -S'-hldroxi-l-m.etil-d- (2.-metillő 1,2,3, 4 -tettahidrólzckinő1io-3-ii) - 6-oxo- 1, 6-dini drop írómidin-4-karPoxamd;
2- (1-benzoi ).pitroiidin-2- il) -N~ { 4-f)uorbenzi1) - o-hidroxó-1-met i 1-6-oxo-1,6- di h idropírind din-4-karhozamid;
d- (4-f loorbenzri) •••o-hidroxi-l-motil-€-oxo-2- (1- (piti15 din - 2 - i.1 karbon 11) pi t rcl i.d i n - 2 - ól} ~ 1, ó-d ihi dropi r óraid! n- 4 karboxamld;
M-(4-fluorbenzól)-5-hidroxi-1-meti1-2-(1-metiipirro1 idrn-2- i 1 i - 6-oxo-1, 6 -dihi oropi rimidi n-4~karboz.am.id;
2-((2S,4R)-4-(henziloxi)-1-(piridín-2-íIkarboni1)20 pírról idln-2- iΐ i --N- (4-f iuo rbenti 1) - 5-hidroxi-1 -moti 1- 6-oxo1, 3-dih idropi rimidin-4 -karboxamido
2-(1-(dómét i iamino)-2-feniieti1)-P-(4-fÓuorhenzi1)-5h í droxi-1-met i I -6-oxo-1, t-dihi dropirImid in-4 -katboxami.d;
2-(Í2S,4R)-l-benzoóI-4-bidroxipí trolidó.n-2-ί 11-N-(425 f iuotbenxí 1) -S-hidroxi-l-motil- 6-oxo-I, 6-dÓ.hidropó.rimidin4-karboxamid;
d - (4 - f 1 u o r b o na i1) - 3 - h i d r ο x i - 2 - (1 - i z o b u t i i - 2, 3 - d i h i d ro~IH-indol-2-11)-1 -me tii-3-oxo-1,6-dóhídtopí rimódin-4 -karboxamld;
N-(4-fiuorbenzii)-5-hldroxi-2-(l-izoptopil-2,3-dihidr ο -1H -1 mdo 1 - 2 - i I · -1 - re t i 1 - 3 - ο χ ο -1,6 - d í h i d r opi r i m i d ί n --· 4 - k a r boxami d;
* ♦ ί
** φ « * « ♦ » ««* φ ♦ * * «** »τφ
- (X~ dk, b-dlmefi igltoll) pl erői 1 din - 2 - ii 1 ~d~ (4 - f lúox'-··· ben ζ ϊ 1.) - 5 - h i d r ο χ i -1 - me t 1 i - 6 - ο χ ο -I6 ·· d i. h .1 dr ο p i r i ml d 1 n - 4 - karboxamid;
2-{1-{(6~br6mpirídin-2-ii)fcarbonlljpíxrolidi.n-2~í.li5 p~(z-fluorbenzii)-5-hidrox1-l-mefcx1-6-oxo-1,6-dihidropirím id í, n-4-karboxamld;
N~(4-fluorfoenzili-o-hidroxi-l-matil-x-íl-metilpiperaz in-2 - ii ) - 6~ οχο- 1, S-dihl di oplx ind.d ín-4 - ka rboxami.d;
2- (1-bonzoil-l-metllpíperazin-z-íll -N- H~fluorhen~ z ii J - η - η 1 d r ο x 1 -1 - m e t1 .1 - 6 - ο χ ο - -1, 6 - d I n 1 d r ορ 1 r lm i d ί n - 4 - k a r bo x ©mid;
N-(4~ fluorban zol1-5-hidroxi-1-metél-6-oxc-2-(1-(ρζοχό i.n - 2 - 1 1 k a r b ο η 11) ~ 1,2,34 -1 e fc r a it i d r o k 1 no 1 in - 2 - i 1 ] -1, 6 - di hidrop irimidí.n- 4 -karboxamld ;
2- (1 -acetilpirrolidi.n-2-il) -M-- (4-fluorbenziii -5-bidr ox i -1 -ma ti 1 - 6-oxo -I f 6~di bldropi riad din- 4 -karboxamld;
2- (1- (ciklopropiikarbonílJ pírról-dk-d4~fluorban ali ? -5-hidroxi-i-met11-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4karboxamld;
P-(4-fluorbenzii;-S-hldroxi- 1-metil-2-fi-(metHázulfőni I) p i r r o 11 d i n - 2 -11} - 6 - ο χ ο -1, 6 - d x h 1 dr ο p i r i m 1 d I rí - 4 - fc a r b o x amid;
N-(4-fluorbenzii)~5~hidroxi~l~metil-i-{1-((4-ma ti Ιο® r f o 1 i n - 3 -111 fc a r Ο ο η 11. ] p i. r r © 11 d 1 n - 2 - i.1} - 6 - ο χ ο -1,6 - d. i h i d r c 25 pi rimidin-4-karboxamld;
2-(1,i-dimetilpiperazin-k-ll)~P~(4-fluorbenzii; -5hidrox1-1-metil-6~oxo~l, 6-dihídropirimidin~4-karboxamld; d- 1- i d^r'^onz; 1)-5-h. Ίη \ -l~n ' -J r din-l-i.lkarbonil 1 pírrólidin-2-il 1 ~1, 6-dihidroplrimidin-430 karboxamld;
2- ( (2S, 4kl•-l-aeetll-d- (benziiox^ijhpirrölidin-i;·-!!l~d(4-finorbenzii} -S-hidroxi-1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropirima.d in - 4 - ka x ho x am i d;
5ό » *> **,».
Μ- ί 4 - i X öorbeneá I j - o -h idroxi. - 2-- ( 1 - i róni kotino i ipi rr o1iáin··? -ί 1 j ~ 1-mettt -6-oxo ·· 1, 6~díhídropir imi.din-i-karboxamid;
2- [ Ι- [ (etttaminoj karbonil ] pirrott.din.~2~·tt j -N- i 4- ttu5 őrbenz11} - te-hidroxi tt.~-me i tt -te- oxo-1 , 6-dihidropí r imidín-ikaxboxamid;
N~ (i-ttuorbenzitt - te-hidroxi-b-meii 1 ·· 2- | 1 - [ (l-metii1H- 1 m i o a ζ ο 1 - 2 - ί 1} k a r b on i 1 j p 1 r r ο 1 i d i n - 2 - i 1 } - te - οχ ο -1, te - d 1 h i d ropí rémi din- 4 - karboxami d;
2·· í (22, 4R; -tt-acett.l-4--hiároxipirrott.oin~2~tt; ~N~(tett uo rb en z. i 1) ~ te - b 1 d r ο x i -1 - rr t i. 1 - te ~ ozo-1, te - d i h 1 d r ορ i r 1 ni d i n 4-karboxamid;
- i 1 - (ani I inoka r bon i 1.} pírról iáin- 2 - ί 1 j - R ··· {4 - f Ino r ben rí 1.} - 5~h idroxi-1-metii - te-ozo-i , te-d Ibi dropi r Imi din-4 ·· karbox15 ami d;
2- (4-eiii-t~metttpipexazin-2~iIj ~R~ {i-finorbenztt k~5~ hi.droxi-1 -metiI-te-oxo~l, 6-dihidropi rimidin-d- karbon amid;
R-(4-fluorbenzil;-5-hidroxi-i-metii-2-(l-({1-exidopiridin~-2~il) karbonil j pírról idin-2-il} -te-oxo-I, te-dini dropi rr20 midi o-4-karboxamid;
R- í 4-ir uorbenzil i -5-hidroxi-1 -metii- te-oxo-2- {1 - ípirazÍn-2-iikarbonil j pirroÍidin.-2-iI ] -2, 6-dihidropixidín-i-karboxamid;
2-[(4R)-3-acettt-l,3-trazolidin-4-tt]-N~(4-fluorben25 g. i 1J - S - h. i d r ox i -1 -m e 111 - te - ο χ ο -1, te - d 1 h i d r ορ i r i ma d i n - 4 - k a r b ο z and. d;
R- U~f suorbenxtt ) -5-hidroxi-X-meti 1-2- ÍBmettt~4~ (met i 1 a z u 1 io n i 1 > p .·. p e r a z i n - 2 -11 j - te - ez ο -1, te - di h 1 d r ο ρ i r rab. tíin-4karboxamid;
R - (4 - f 1 υ o r b e η ζ i 1 ) - 5 - h i d r ο χ1~1-me t i1-2- (4 - me r i 11 i omo r £ ott n - 3 -11; - te - ο χ ο -16 - d 1 h i d r ορ 1 r i m 1 d i n - 4 ·- k a r b ο x a m i d;
♦ ♦ > Κ **#« #»
X ♦ ♦ 4 « Φ <, * «< φ. φφφ ♦ β φ χ * φ ««« »φ ΧΦ χλ
Ν ~ ί 4 - ί 1 υ ο r - 2 - (me t. i 1 s z n 1 fon i 1 )· be η z í 1 í - 5 - h i d .·: ο x .·. - 1 - re til-6~oxo-2- [1—<pirazín-2~ilkarfoonild pirrolidín-2- d. 1] -1, δη i h 1 d r op í r 1 mi di n - 4 - ka rbox am i d;
2- íi-aceti lpírrolidÍn-2-ibí -N- f 4-fIuor-2- (mefcilszul5 ion i i}ben z i i j-S-h i dr οx i-1-me t i1- 6-οχ ο-1,6- díb i dr ο p1rimádi n~
4-karfooxamid;
- i3 -aoe t i 1 ~ 1,3 - ti.a z o .1 i d i n -2 - i I) -N- R - f i. uorben z i 1 í - 5 ~ h1drοx1-1-set ί 1 - 6 ™ οχ o -1,f-d i h i d r op zr1midin-4-fc a r b ox am i d;
2- [ 1- faootilamino> -l-metí letí 11 -N~ (4-fiuorbenzil} -510 h i dr ο x i -1 - me t i 1 - 6 - ο χ ο ~ 1, 6 - d i h i dr ο p i r i mi d i. n - 4 - k a rb ο x a® i d;
- ί 1 - a o e fc i 1 ρ i rχo i i di n ~ 2 -i 1} - b - ( 2 - e t ox 1 ben z i1} - 3 - hi droxi-1 -metil-h-oxo-l, 6-dibidropirimi.din~4-karboxamid;
2-\4 -aoe fc i1-1-me t iIpip éra z i n-2-i1)-M-(4 ~f1η o r b en zil}5~h.ihroxi~l -mefcil-d-oxo-l,6-dihidropirimidin-4-fcarboxamid;
N-R-finombenzil)-5-hidroxi-l-metíl-2“(l-metil-4-(pi~ ra zi n-2-ί1karbon i 1}picer azin-2 -i iJ- f-oxo-1,6-di hidrbpirimid i;n- 4 - karboxamid;
- ·( 1 - a e éti 1 ρ í r r ο 1i d in - 2 - ί 1.)-5- h í d r ο x i -1 - me t i1 - N - (2 i me t i 1 f i o > b e n z i 1 p- 6 - ο χ ο -1, 6 - d i h i dr op i r í m i d i n - 4 - k a r b o x ami d;
P~ H~fluorbenzilí-5-hidroxi-2-í f-f(IH-imidazoI-S-ilkarbon! 1; ami no j -1 -me fiiét.·,!;-.; -me t i i - 6 -oxo-1, 6 ~di h rdr op i r i m i di n - 4 - k a r box ami d;
2-;1-benzol!-4- (pirazin-2-iikarboni1;piperazin-2-ii}H- {4-flóorbenzi 1) -5-nidroxi-1 -metíl- ó-oxo-1, 6-d.inidropíri25 midin-4-fcarboxamid;
2-R-benzoli~ i-metiIpiper a zin-2-il>-N-i4 -f1uorbenz i i} - 5 - h i d r ο x i -1 - me fc i 1 - 6 - ο χ o - ! , f - d i h i d r ο p i r i mi d i n - 4 - ka r bo x amid;
- Η - ί b en z i .1 ο x i.; -1 - ί ρ í r a z i n - 2 - i i k a r b on i 1) p i r r o 1 i di n 30 2 - i 1} - d - í 4 - f í uor ben.z i 1} - 5- b i dr ox i - 1 -raefc i i - 6 - oxo-1., 6 -dini d~ rop ir ima di n-4-karboxamid;
2- (1 -acetiIpirro.1 idin-2-i 1) -b- R, d-dimetonibenzíid -öbidroxi-1-merÜf-oxo-1,6-dihidropirimidin-i-karboxamid;
* :*** ***: *«* χ
Φ φ Φ * »:·Χ ♦
Φ * ♦ »Μ
2- ί 1 -acetiipirrο 1 i.din-2-ii} -5-h(droxi-Μ- .(2-metoxi.bon-z i 1) - .1 -m e fc i .1 - 6 - οχ ο -1, 6 - d i h i drop i r 1. mi d ί η - 4 - k a rb ο x am i d;
NI- [1- (4- {: f (4-fInorbenzil; amino] karbonid)-S-hidroxi1 -meti 1 - 6~oxg~ 1, 6- dihidropirimidin- 2- i 1) -1 -ast ide ti 13 N2 , R 2 -d isie t i 1 e t á n d i. ami d;
2- U.-acedi.lpirroiidi,n-2~ii) -R- (2- (dimstiiami.no)honold j -S-hidroxi-d-metil-- S-oxo-1. 6-dihidropirimidin-4-karboxamid;
2- í (23} -l-acetilpirrolidin-2-ii ] -N- (4-f.iuorbentii} -5h i d r ox i -1 -me fc i 1 - 6 - ο χ ο -1, 6 - d i h i d r op í r i. mi d ί n - 4 - k ar b ο x am i d ;
R - í 4 - f 1 no rfc en z i 1} - 5 - h i. dr ο x i - 2 - [ 4 - h idr ο x 1 -1 - (p i r a s: i n 2 ~ i i k. a r b ο n i 1) p i r r o .11 d i n ·- 2 - i 1} -1 - me t i 1 - 6 - ο χ ο - 1, 6 - d i d .·. d r ο p 1 r i m i d i n - 4 - k a r b ο x am i d;
N- [1--(4-( ( {4 - f I aorbenz iI3: amino ] karbon i 1} -- 5~h 1. droxi -1 met 1. i - 6-oxo -1, 6- di hidrop i rdrni di n-2 - i 1} -1 -me 1.1 l e f i 1} im i da z o [2,· 1-bj (1, 3} tiazoi-6-karboxam4.d;
2- [ (23, 43) -1-ace t z i-4 - f inorpir roi idin-2-e.ÍJ -N-(i-r ioőrben z 1 1) -3-0.3. droxi - '1 -ma t ld - 6 - oxo-1 f 6- dl hi dr opi r írni d in- 4 karboxamid;
N - (4 - 0 η o r b e n z id } - 5 - h i d r ox 1. -1 -met i I - 2 - {I - m e t í I - 4 - ( (I met i 1 -1Η - í m i d a z o i - 2 - i 1) k a r b ο η. i i j p i p e r a z i n --· 2 - i .1} - 6 - ο χ ο -1, 6 d i. h i d r ορ í r i m i d i rn ~ 4 - k a r b ο x ah i d;
R-(4-f1uo rben z i i)-5- bd d rox i-1-me t iI-2- (X-me t i1- 2 { í (5-m.eti 1-1,3,4-oxadiazod-2-ii> karbonil) amino} etil} -6-oxo1,6-dihadropiriraidinM-katboXambd;
Ni- (1-(4-( ( t4“fluor-2- (metiisztd fond! Ihanzil haminolk a r bo h i. I) - 5 - h i d r ο x i -1 - me 11.1 - 6 - ox o - X, 6- d i h í d r op 1 r i m i d i n - 2 11} -d-meti1etil}-R2, Nx-dimetiletándíamid;
2- (t-acetil-l, 2-dimetilpi.perasin-2~il j -R- (4-fluorbenz 1. X} - 5 - h i d. r ο x i. - X -me t i I - 6 - οχ ο -1,6 - d i. h i dr ο p i r i m i d i η -1 - karboxamid;
,: :**♦ —* κ·.
♦♦ **♦ * . S . * * ♦ ♦ « * * *» *> ♦«* «* ♦♦ '•Dx
Η~ (<l~f ioorbenzil }~5~bidroxi~i-metii-k-oxo-2-[1 -ípira.··· midi η-1-1.1 kartooxvil) pírról ;..d s n-i- 11) -1,6-dídidropl.rizíidia-4karboxamid;
b- (4-fluorbenzil} “ő-hl.droxi-Í-metii-6-exo-2- [1- (plri5 mi.din-5-i I karbon! 1 (pirroiidrn-z-ii 1 -1,6-dihid.rop.irí.m:.tdin-4kárboxamid;
N- (i-f iuorbeazii; -5-bidroxi-1-raetí 1-2-{ i-metii-1 (ílü-pirazol-5-ilkarbon!1) amino]etil}-3-oxo-1, ö-dihidropirimidin-i-karboxaml.d;
2- [ (2R, 13}-I-a coll b-i-metaxioirrolidzn-2-ii]~N~ ( 4fluorbenzil)-5-hidroxi-l-metiI-6-oxo-l, S-dihidropirimidin1-karboxamid;
2-(1-( íd imat i1ami no) { oxo)aco111]pl r r ο1Idán-2 -i1}-b14-f1uo rbeη z11)-5.....h i dr ox1-i-metiI- 6-οχo-1,6-dib í dr οpi rlm1din -4-karboxamid;
fi- < 1- (4- {{ íi-fluor-z- {matilsxpifon.il) benzíl] amínojkarbonil}-S-hidroxí-l-metil-e-oxo-l, 6-dihidropirimi.din~2i1]-1 -sieti, ietil}imídazo[2#!~h](1,3]ti a zol-6-karboxamid;
2-2 ;2E., 4R; -i-oenzoiI-l-metoxipzrrcd idiu-2~i 11 -ff- (420 flnorbanzil)-5-bidroxi-i-meti1-6-oxo-l, 6-dibidropirimidín2 - karboxam 1 d;
í-f- (4-fluorbenzil; -S-nidroxi-2-(4- {ízopropiiszulféri i 1) -1 -met i Iplpera z in-2-1.1 ] ~ 1 -ne t1I - 6- oxo-1, 6-dihi.dropi r Ιο i d 1 n - 4 - ka rbo x am i d;
2- [ 1,2-dinek 11.-4- (makiIsznifonál) piperexin-2-1 1 ] -p{4- finorb a η z i 1;.....5 ~ h idr ox i -1- meti1-6-οχο-1,6-d iaidropirimid i n -4-ka rbo x amid;
fi-: 4-fluorbenzil}~S~bídroxi-2~í (23,4R)-i-metoxi-I-metilpirrolidin-2-i1j-l-metii-6-oxo-l, 6-dihidropirimidin-430 karfooxamid;
♦ * ***♦ «*♦* Κ • φ « »** *β
Ν - ( 4 - f '1 η ο;: L; en χ ί IJ - 5 - h i d r η χ ί. --1 -ma ΐ: i I - 2 - (1 - ( (ma tilsáulfőni 1)a cet ί1] p írre1id in-2-11>-6-oxo-1, δ-dihidrop i rImi dín~4~ karboxamid;
2-[(2 S;-1~ac e fc í1-4,4~di f1uc rpi rrο1i dίn~2 -i1]~N~·4 5 f1 no r benzί1)- 5-hí dr oxi-1-mati 1 ~ 6-oxo-1, 6 -dihldropi r i mi d ιοί-kiró oxamzd;
2- [ Í2R, 4R) -l-acetíi-4-efcoxipirroIídin-2-í1] -Ro r b e n. z· i 1 ) - o - h i ö r ο x 1— I - m e t i X -6-oxo-l,6-dih i d r ο ρ 1 r i m ί ά i η. ~ ήχοι box ami. d;
2- i (2S) -4, i-difluor-i-metilpí rroiidin-2-i i. ] -N- (4-fino r b e η z 11) - 5 - h i d r ο χ í -1 - me t i 1 - β - ο χ o -1, 6 - d i h i dr op i r i. m i d i a ~ 4 karboxamid;
N-(2,1-dimefcoxibenz.i.1}-6-bldroxi-i-metll-6-oxo-2- Π( p i r I da z i n - 3 - i 1 k a r fc ο:η i I j p i r r ο 1 i d i n - 2 - i 1 b-1, 6 - d x h i d r op i r i m i 15 din.-i- karboxamid;
R~(4-fiuorbenzi1}-5-hídroxi -d -meti1-2-(1-met11-1í fmorfolin-4-il(oxo)acetil]amino}etil)-6-oxo-l,6-dihidrop i r 1 m i d 1 n. - 4 ~ k a r b ο x ara i d ;
2-{ 22,4R)- 1-1(dimetiiamino) (oxo)acetil]-4-netoxipir20 roli din-2-11)~N~(4-£Inorbenzi1)-5-h í droxi ~1~meti1-6-oxo1,6-di h id rop i rima. dia- 4 - karboxamid;
2-((22)-4,4-difInor-i-(pirazin-2-iIkerboní1;pirtolidin-2· 11 ] -K- (4-iÍuorbeazil; -S-hidroxi-l-metiÍ-6-oxo-l, 6-dlh i dr ο ρ í r i. m 1 d i n ~ 4 - ka r bo x a.m i d;
N- ( 4-fluorbenzil) -S-hidroxi-l-meril-2-a :2S, 4S) -l-metii -4- { (metiiszulfonil) amino]pirroa.idin-2-ii }-6-oxo-l, a-di h i d r ο p i r ira i d i n - 4 - ka rb ο x arn i d;
2- (1- Γ (dimetiiamino) ssu.1 fonii] pirrolidín-2-ii)-N~ (4£Inorbenzil)-S-hidroxi-l-metil-r-oxo-l,6~dihidropirimidrn~
4 -karboxamid;
φ ** $ ♦ X «φφ ** * *'» * « *·*♦ «φ ♦ ♦ χ **φ φ φφ» * « φ φ φ φφ* ««
2-- ( (22, 412)-4-exοχ) -1-{ íme tol amxnoj (oxo) aoef i x ] p i rxxoixdio-2-i 1)~N~ (4-fInorbenai1) -5~hxdroxl~l-meti1-6-oxo-d, 6d i 6 x d r ο p i r i ra i d ί n - 4 - k a r b ο x aia í d;
- U 2 S} - 4, 4 - d í £ 1 u o r -1 - iρ í r x d a s i n ~ 3 ~ i 1 k a r bo η i 1) p i r r o 5 Ildin-2~i 1 ] -N~ (4 -f lnorbenail] “S-hidroxi-i-rneti I- S~oxo-x,6didid rop x r i m 1 d χ n - 4 - k a r b o x am x d;
2-((2S)-4t4-difxuor-X(piridin~2~xlkarbonxl)pirrolidxn-2··x x ( -b- (4~£ luorbenail) -5-h.idroxi-1-metil -6-oxo-· x, 6~dx~ h i d rop i r imi di n- 4-k a r bοxarax d;
lö 2- { (2S) -l-{ (diraetilsrai.no) (oxo) acefcx.l] -4, 4-difInorpírrolidi:':~2-xi }~b~ (4-flpdrbopzili-S-bídroxx-l-íaetxl-ö-oxo1,6- d x h i d ro p i r í m x d i n. ~ 4 ~ k ,a r b ox ami d;
b~ {4-£ Inorhenzál) -S-hidroxi-l-metil-S- < 1- ímor£olixx~4~ 11 (oxo) ace t χ 1)pi rro X idia-2- i 1} -6-oxo-1,6 ·· dihídropí rimi dinié 4-karbonamid;
2-({25)-1-((dxmetíiamino) (oxo)acet la ] pítrolidxn-2i 1) -H - {4 ~ i 1 uo rb ο ηa i 1 > ~ S - h. i drox i ~ 1 -me t 1 1 - 6 - oxo -1,6 - di hí dr oρ1x i rax dx n - 4 -ka x box ami d;
2·· f (22)-1-( ídxmotxiamxno) (oxo) acet.il ]pirroxxdin-2.20 χ 1) -b~ (1-f luor-2-metöxibexrzxl) - 5-hxároxi~ 1 -mot 1 1 -6-oxo-1, 6dihxdropxrimidin-4-karboxamid;
Hl - (1 - ( 4 - ( [. ( 4 - f i aorfoenz ί x) amino | ka rhona.1} - 5 -6 1 drox 1 1-met χ X - 6 - ο χ ο -1, 6 - d i h i d r ορ x r lm i d χ n - 2 - χ1)-1-méta 1et11J~ b1; H 2, b 2 -1 r i m e t i 1 e t á n d 1 am 1 d;
2-[(2S)-l-aeetxIpirroX.ídÍe-2---11]-d.....(4-fl«or-2-metoxlb ο π ai 1) - 5 - h i d r ο x i ~ 1 ~ me t i 1 - 6 --· ο χ o -1, 6 - d i h χ d r op í r x m i d 1 n - 4 - k a rboxamid;
N - {4 - £ 1 u o r b ο n z 11)-2-((2 S, 4 S) - 4 - f 1 υ o r -1 ·· m e t i 1 p i r r ο 1 x d χ o - 2 - χ 1 ] ~ 5 - 6. i d r ο x i -1 ~ ma ta 1 - 6 - o x o -1,6 - d i h x dr op i r x m x d i n - 4 30 karbo x ami d;
a?
* .♦ , § * * * φ ♦ « χ »** »« Χ«Φ «« 99 k/>
2-( (2S, TSh-1- [ [bimetil ártó ss 1 toxo) a ceti 1)-4- fi uorpirroiidin-2-ii}-N~(4-fiuorbensbi;-5-hidroxi-1-meti 1-6-oxo1, 6 - d i. h 1 d r o p i r lm id í n - 4 ~ ka r b o xa mid;
KT- í 1- (4~{ | (3-kbór-i-f l«-ö.rben?;il}. ard.no) karboníld-5hidroxi-X-meti1-6-oxo-f,6-dihidrepi rimádin-2 -fi)-1-me t iΙο t i 11 - K 2, K 2 - d i m a t i 1 e t án d i am 1 d,
A találmány továbbá különösen, a követ ke vő vegyü letekre én gyogyszerészoriieg elfogadható sóikra vobatkozik;
K- ( 4-f'luorbe-nzi.il -Ő~hiároxi~l-~r>etii~6-öxo~2~ [ 1- (píraP): zin.....2-iikarboriii ) pirrolídin-2-il j -1, 6-díhidropí r imid.in-4karboxamid;
1- ( (23,4R) -l-benzoii-i-hidroxfpirroiidin-2·· i 1 ] -K- (4f iuorfcenzi 1i ~5~hiároxi~i~metíi~Ö~cxo~l, 6-dibidropirimidin.4-karboramid;
1.5 K- i 4-fiaorbenzi3j -S-hidroxi-l-metíl-T™(1- £ (I-oxidop 1 r i d i n - 2 - i 1) ka r fo on. 11} p i r ro .1i d i n - 2 - i 1j - 6- ο χ o -1,6- d i h i dr o pirimi dia-4 -karboxamíd;
2- (1-acetiipirro.l idin-2-íl} ~K~ (4-f iuorbenzil) -5-hidrox 1 -1 -metü. 1 - 6-oxo-1, 6-dihidxopirímiáin-4-karboxamiá;
20- 2 ~ K 2 S, 4 R} - i ~Tbe:r· z 11 ox í} -1 - (p i r i d 1 n - 2 ~11 k a r b on 11.) p r r rolidin-2-i1)-N~(4-fiaorbénzii)-5-hi droxi-i-metil-fc-oxo1,6-dihídropirímiáin-i-karboxamíd;
N- (4 - f 1 u©rbe η z í 1) - 5 - h 1 dr ox i -1 -me t i I - 2 - £ 4 -met 1 lato r f o I in - 3 - i I) - 6-oxo -1,6 -di hídropí r imi d.· n- 4 - kar hoz am -,d;
(Ό~N-(4-fluorbenzí1)-o-hidroxi-T-mefcil-z-(4-metiimórroiin-3-i i)-6-oxo-l,6-dihídroplrimídin-i-karboxamid;
(-1~N~ (4- flaörben z1 1) ~5~h.idroxi-1 -met i 1 -2- (4-meti lmór f o 11 n - 3 - 1> - 6 - o zo -1, 6 - dl h 1 ár op i r í m i d i n - 4 - k a x bo x a .m í d ;
K-(i-fiuorbenzii)-3-hidroxi-Í-metí1-o-oxo-2-[T- (pi30 r 1 d 1 n. - 2 - i X k a rb ο η í 1} ρ i r ro 1 i d í n - 2 -11} -16 - d i hl dr op i r i rd d 1 n - 4 karbezárnád;
** ** «'«fc « «*« * * « * * » « ** «« μ
N- (4-fiuorhenzil) -5-hidroxi-1-motί I-fe-oxö-2- (1- (piridin-2-ilkarbonii} -1,·2, 3, 4-tetrahidrokinolin-2-lÍ] -1,6-dih 1 d r op 1 r lm i d i n - 4 - k a rbox áz': 1 d ;
2-(12S, ÍR;“l-benxoil-í-(bonziloxiIpirroiidin-R-ib]-P~ 5 14 - f 1 no r b ο η x í 1; - 5 -b idr ο x i -1 -me 111 ~ 6 - o xo -1, 6- d í h 1 dr esp i r 1 mi dió-4-karboxamid;
2- [ 12S, ÍR):-1-000111-4-(bonzíloxi; pirroiídin-2-iiJ ~.P~ 14: ~ 1 I uor b o n s i l) - δ - bí dr ox i -1 - me: t i 1, - ο -oxo -1,, 6 -dl h i d r op i r Imi din- 4-ka rboxamid;
N-(4-flúorbenzxld-S-bidroXi-1-metii-6-oxo-2-Π-(piridin- 3- il karbon! I }pírrólidin-2-il]-1,1-díhidropírimidín-íka.rboxamid;
b - ( 4 - f 1 ao rben z 11} - 5 - híd rox i -2-(1-1 nonlkot 1 no 11 pl r ro 11 d 1 n - 2 - i 1) -1 - m.e 111 - S - ο χ o - .1, 6 - d r ni d r op 1 r 1 rn ;·. d ί n - 4 - k a r bo x 5 amid;
2- (1, 4-dím.etiÍpÍperazin-2-íI) ~H~ (4-fluorbonsíI) -δη i d r ο χ ί -1 - mo t í 1 - 6 - ο xo ~ 1, 3 - d í h id r op i r i mi d 1 xx~ 4 - k a r bo x am 1 d;
b- (4-floorbenoil) -5“hidroxi-l-m.etil-2- {1- ( (1-motil1H -i m i da ζ ο I - 2 - i 1 í k a r b on. ί I lp i r ro 1 i d in - 2 - i1I - S - οχ ο -1 f 6 -dididP rop i r imi d ί n - 4 - karóoxa®í d;
-(1-bonzoí ipi rroi i.din-2-i1;-b-(4-fluorbenzii;-5-h i d~ roxi -1-me t i1~ 6-oxo-1 , 6- dihidropí r imr d in-4-ka rboxam i d;
B- íi-fluorbenzii} -δ-hidroxi-l-rnetil-2- f l- (metiiszul·· f ο η i 1} p i r r ο IΪ d 1 n - 2 -· i 11 - δ - ο xo -1, 4 - d i h i dr ο p i r i η x d i n - 4 --· k & r b ο x b amid;
2- ( (4R.) -l-acotíl-l, 3-thiazoixdxn-í-í11-d- (4-iluoroonzi.l; -5-hid.roxi - 1-metii-d-Gxo-1, 6-dihidropirimidin-4-karhozamid;
2- (1- ( (etiiamino) karbonxi 1 pírroi i.dxn-2-ii } -b-(4-flnθ orbenzi1}~S-hxdroxi.~l~metil~6-oxo-l,6~dihrdropirimidin-4karboxamid;
2-(4-etil-1-metilpiperazin-2-íl·}-b-(4-riuorbonxi1;-δη 1 d r ο x i - :1 - m o 111 - 6 - ο χ ο - X, 1 - d 1 h i d r ο p i r i mid i n - 4 - k a rbox amid;
,». r· ,Μϊ .·* * ** ? . * ♦ *:.'»* 9 *«* »# *> !*
2- { (2S, 4R) ~4~ (benziloxi i ~ 1 -met llpirrolidin-2-il ] ~b~ ( 4 - f 1 u ο r b ο η ζ i 1) - 5 - h ΐ d r ο χ I -1 - me t 1 1 - 6 - όχ ο ~ 1, 6 - dl. h i d r ο ρ 1 r i m ί d 1 .n - 4 - ka rbo ,x ast i d;
H~ (4-i1uorbenz(1 ·-3-hidrozi-d -metrl-6-oxc-2-(1- (pirr5 din-2 - ii karbon in ) -2, 3··dihidro- IH- 1 ndol~2~i 11 - J., 6-dib i dr op:ir i m i di n.....4 - k a r b ο x am 1 d;
hl·- (4 - f 1 no r bebz i 15 - 5 - h .i dr ox 1 -1 - na tri 1-2-( 1 -no 111 1, 2, 3, 4-tetrahidrofcinoiin-2-íi) -6-oxo-I ,· ü-dihídroplrimidin·-4-karboxamid;
d~ (4-fiuorbenzil) -ő-hidroxi-i-meti1-2- (2-metil1,2, 3, 4-tetrahldroizokinolΊο-3-11) -6-oxo-l, 6-dlhidropirrmrc 1 o - 4 - k a r b ο x am i d;
2- (1- (dimetiiamino} -2-f ehlletil ] -N- (4-flüorbenzil) -5hidroxi-1 -met 1 1-6-oxo-1,8-dihidropí r Imidin-4-karboxamid;
15: 2 - ( (dime t i 1 amino) (feni 1) me t i 11 -b - ( 4--11 uoebenz i I) --,5h 1 d r ox i -1 - m e 111 - 6 - o.xo -1,6- dl h i dr ο p i r Írná d in - 4 - k a r bo x am i d;
d- (2, 3-dimetoxibenziI 1 -5-hidroxi-l-metil-2-·.(4- (morfo1 i n ~ 4 - i 1 ne t i 1) f e n .111-6 - ο χ o -1,6 - d 1 h i d r ο ρ í r i m i d ί n - 4 - k a r bo x amid.
20- A találmány .szerinti megoldás további megvalósítási módjai a következők, (a) Gyógyszerkészítmények,· amelyek valamely (Ij általános képlete vegyületet és gyógyszerészetileg elfogadható vi vőanya go t tar taIma z na k (b) Gyógyszerkészéérnényék, amelyek valamely (1) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészeti lég elfogadható sója terápiásán hatékony mennyiségének és gyógyszerészeti lég elfogadható vívóanyagnak a kombinálásával (például keverésével készül i terméket tartalmaznak.
(c) Az (ed és (bj pontban emlitett gyógyszerkészítmények, amelyek HÍV fertőzés elleni/AIDS kezelésére szolgáló ágens terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák, ilyen ágensek lehetnek:: HIV/AIDS viruselienes: ágensek, immünmodü65 .: ;«» »«*} ί , ·. r\ .<« »» .»« w »» iátorok és fertőzés ellent ágensek.
(d) A (ói pontban említett gyógyszerkészitmények, amelyek HÍV fertőzés elieni/AIDS kezelésére szolgáló ágensként a kővetkező vírusellenes ágensek valamelyikét tártál5 mázzák; HÍV proteás inhibitorok, nem-nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitorok és nukleoné HÍV reverz transzkriptáz inhibitorok.
te) Kombináció, .amely HÍV integráz gátlására szolgál, HÍV fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, AIDS megelőzésé10 re, kezelésére és kialakulásának késleltetésére, és amely valamely (Ij általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadhatö sója terápiásán hatékony mennyiségét és HÍV fertőzés el. leni/AIDS kezelésére szolgáló ágens terápiásán. hatékony mennyiségét tartalmazza, amely utóbbi lehet a következők valamelyike:: HIV/AIDS vírusellenes ágensek, immunmodniátorok és fertőzés elleni ágensek.
(fi Az (ej pontban esdi tett kombináció, amely HÍV fertőzés elleni./AIDS kezelésére szolgáló ágensként a következő vírusellenes ágensek valamelyikét tartalmazza: HÍV protesz inhibitorok, nem-nnkiaozrd HÍV reverz transzkriptáz inhibitorok és nukleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitorok .
lg) Módszer HÍV iotegráz gátlására, amelynek során, egy ilyen kezelésre szoruló betegnek valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetilég elfogadható sója terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk.
(b) Módszer HÍV fertőzés megelőzésére és kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelésre szoruló betegnek valamely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyszereszetílég elfogadható sója terápiásán hatékony mennyiségét adagoljuk.
fi) A (h) pontban emlffceit módszer, amelynek során az (1) -általános képietö vegyületet vagy gyógyszerészeti lég elfogadható sóját legalább egy virusel.len.es ágens terápiasas hatékony mennyi végével kombináljuk a következők közül : HÍV proteáz inhibitorok, nem-uuk .1 eozi.d HÍV reverz transzkriptáz inhibitorok.és nnkleozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitorok.
(jj Módszer AIDS megelőzésére, kezelésére vagy kialakulásának késleltetésére, amelynek során egy ilyen kezelésre szoruló betegnek valamely (1) általános képietű vegyület vagy gyógyszerészetiieg elfogadható sója terápiásán hatékony mennyisegét adagoljuk.
(k) & (jj pontban említett módszer, amelynek során az (I) á 11 a 1 á no s k ép 1 e t ú v e g y ü 1 e t e. t v a g y g y ó g y s z e r é s z e t i 1 e g elfogadható sóját legalább egy vírusellenes ágens terápiásán .hatékony mennyiségével kombináljuk a következők közül: HÍV proteáz inhibitorok, nem-nukleozid HÍV reverz transziá kriptáé inhibitorok és nnkleozid HÍV reverz transzkriptáz
i.nhíbi torok.
(I) Módszer HÍV integráz gátlására, amelynek során egy ilyen kezelésre szoruló betegnek az (a) , íb) , (ej vagy (di pontban említett gyógyszerkészítményt vagy az (e( vagy (f) pontban említett kombinációt adagoljuk.
(mj Módszer HÍV fertőzés megelőzésére és kezelésére, amelynek során egy ilyen kezelésre szoruló betegnek az (aí, (b) , :(oí vagy (dj pontban említett gyógyszerkészítményt vagy az fe) vagy ;£} pontban említett kombinációt adagol15 juk.
(ni Módszer AIDS megelőzésére, kezelésére vagy kialakulásának késleltetésére, amelynek során egy ilyen kezelésre szoruló betegnek az (a), (b), fc( vagy íd) pontban említett gyógyszarkószitményt vagy az (e> vagy ( f > pontban omló lített kombinációt adagoljuk.
A találmány tárgykörébe tartozik a találmány szerinti vegyületek fai HÍV proteáz gátlásához, (b) HÍV által okozott fertőzés megelőzéséhez vagy kezeléséhez, valamint (oi
6?
ό ,ί ί ,* ♦ ♦ff ff * *
AIDS megelőzéséhez, kezeléséhez vagy kialakulásának késleitetóséhez történő (1} alkalmazásra, (íí; gyógyszerként való alkalmazásra, vs i.amxnt (Ili) gyógyszer kés zi tmények el Óéi líkásában való alhalmazáéra. Az Ilyen alkalmazások esetén a találmány szerinti vegyületek adott esetben egy vagy több < d A C e - t > > Ί j, ' ' ~n > ·*' \ < r - ~ * A , amelyek lehetnek: HTV/AIDa virusellenes ágensek, fertőzés elleni ágensek és iraaunmodnlátorok.
A találmány szerinti megoldás további megvaló-sitásl módjait képezik as ka) - (a) pontban említett gyógyszer készt zmények, kombinációk és módszerek és az előbbi bekezdésben említett alkalmazások, amelyekben az alkalmazott találmány szerinti vegyület valamely, a korábbiakban megadott megvalösitász módok, azok esetei, vegyületek csoportjai, azok alcsoportjai körébe tartozó vegyület. E megvalósítási módok esetén a vegyület adott esetben győgyszerészetiieg elfogadható sója formájában alkalmazható.
A Cy.A alk 11 csoport kifejezésén egyenes vágy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkiicsoportökat ér20 tünk, és Idetartozik a hexil- és pe.nt.il csoport ok összes izomer je, valamint az η-, íze--, szék- és terc-buti1-, n- és izopropil-, etil- és meti lesöpört, A alkiiosoport ” kifejezésen n~, ize-, szék- és terc-bstii-, n- és izopropil-, etil- és motiiosoportot értünk.
A Cfi-s alkílesoport” kifejezésben alkalmazott C8 kifejezésen közvetlen kovalens kötést értünk. így példán! az •X) általános képletben, ha Br jelentése alkil-O-Cá-fi aikil-tt általános képletű csoport, akkor Dr jelentése ~ö~Rk abban az esetben, ha mindkét alkiiosoport üa..fi. alkilcso30 portot képvisel, hasonlóképpen, ha agy csoportban jelenlevő atomok számát meghatározó egész szám értéke 0, akkor ez azt jelenti, hogy amellett! szomszédos atomokat közvetlen kötés köti össze, Így például a (llj általános képletű vegyüie* «« **X4 X«*4 44 ** 4 X 4 « χ $ 44 *44 » * * * * 4 »4
7Λ ’·« ** «’» * ‘· ♦
η ί > η ν ι s en I \ η ne· a + } vi,
A gyógyszerészetiieg elfogadhatö kifejezésen azt értjük, hogy a gyógyszerkészítmény komponenseinek egymással összesérbetőeknek kell lenniük, és nem lehetnek károsak a befogadéra nézve.
Az alany vagy beteg kifejezésen embert és állatot, előnyösen emlőst értünk, akin vagy amelyen a kezelést, megfigyelést és kísérletet végrehajtjuk.
A terápiásán hatékony mennyiség kifejezésen a ve10 -a’ih’ a v g ;z n s.az >s etz asm. , .van i'-mAsgy -n_;uk, amely emberben, állatban, szövetben vagy rendszerben bioiégisz vagy gyógyító válaszreakciót vált ki, amelyet a kutató, állatorvos vagy orvos vagy más klinikus keres, idetartozik a kezeit betegség tüneteinek enyhítése. Ha az aktív vegyületet (azaz hatóanyagot) só formájában adagoljuk, a hatóanyag mennyisége alatt a vegyület szabad sav formájának vagy szabad bázis formájának mennyiségét értjük.
Gyögyszerkészitmények alatt orálisan adagolható szuszpenziókat, tablettákat, kapszulákat, orrspray-t, ste20 ril injekciós készitményeket, például steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziókat, valamint kúpokat értünk. Az Ilyen készítmények a teohnika állása szerint ismert módon állíthatók elő és ismert segédanyagokát tartalmazhatnak. Alkalmas módszereket és komponenseket ismertet a köti vetkező szakirodalom: Gennaro A.R, fszerk.), Remington’s
PharmaoeutIcai Sciences, IS. kiadás Mack Publishing Go., <1990) .
A találmány szerinti vegyületek emlősöknek és embernek orálisan naponta ö.ööi-lOCiö mg/kg mennyiségben, egyet·· lu \ α iy <Ίηζιο1 jozisívü η.Ποο'ΊηΑ , . Előnyös adagolási tartomány naponta testtömegkíl.ogrammoként 0,'01-500 mg hatóanyag, egyetlen dózisban vagy osztott dózisban. Másik előn y 0 s a d a g ο l á s i t a r t o m á n y n a ρ ο n t a f e s 11 óm e g k i 1 o g r aram ο η 1; é n t
£*** «**♦ ♦* *** «· ««V * * * ♦ ♦ *:♦·♦· 4fce ♦♦ χ>
0,1-100 mg hatóanyag, egyetlen dózisban vagy osztott dózisban. Orális adagoláshoz a készítményeket előállíthatjuk Ι,Ο-5-ΟΟ mg hatóanyagot, különösen 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 3-00, 400 vagy SOO mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák formájában, a kezelendő beteg tüneteihez Igazítva. Az adott betegnek adagolandó dózis és az adagolás gyakorisága különböző, és számos tényezőtől függ, igy az adagolt vegyület aktivitásától, métabolikus stabilitásától és a vegyület hatásának hosszától, továbbá a kezelendő személy korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, étkezési módjától, az adagolás módjától és idejétől, a kiválasztás sebességétől, a haiőaryag-kombinácíótoi, továbbá a beteg állapotának súlyossága tol.
Amint korábban említettük, a találmány szerinti HÍV integráz inhibitorok alkalmazhatók egy vagy több a HÍV fertőzés vagy AIDS kezelésére szolgálő ágenssel együtt. így például a találmány szerinti, vegyületek hatékonyan adagolhatok akár előzetesen, akár utólag kombinálva egy vagy több
HiV/AIőS vírusellenes ágenssel, rmmunmoduiázorrai, fertőzés elleni ágenssel vagy vakcinával, amelyek HIV-fertözés vagy AIDS· kezelésére alkalmasak. Alkalmas vírusellenes ágensek például a kővetkező táblázatban felsorolt anyagok:
Táblázat
Vírusellenes ágensek
H a t ó a n y a g n e ve G vár t 6 (ke res kede l;m i n é v é s / v a g y székhely; Indikáció (aktivitási
abaoavir GW 1592 I592U89 Glaxo Welioome iZIAGEd; RiV-fertőzés, AIDS, ARC inRTI)
absca v 1 r a 1 ami vud iné ·>'· zidővudiné Glaxo dmi.thKline (TRIZIVIR) Η1V - f e r tő z é s, AID S, ARC (nnRTl)
aoemanna.n Cárringlón Labs llrying, íkj : ARG
♦ « ♦ * * * * ♦* « * * x 4 4 ♦ « ««« φ»
Hsfőa&ya.y neve Gyárt b (kérés be d e lm. i n év é a./ va gy székhelyi Indikáció (aktivitás ;
nád 1264 43: Ac h 111. i ο n Ph a na... HIV-fertőzés, AIDS, AEG (nuk-leozid reverz transzkripta z inhibitor}.
: acikl.övlr Bnrroughs Melloome HIV-fertőzés, AIDS, ARC, AZT-vei kombinálva
AD-422 Tar·ex Biosystems HIV-fertőzés, AIDS,: ADC
AD-31 2 Tanox Biosystems HIV-fertőzés, AIDS, ARC
a d e fövi r ά I. p i v d xá1 GH 8 4 0 Gilead HIV-fertőzés, AIDS, ARC (PTI;
AL-721 Rthigen (Los Angeles, CA.; ARC, PGL, HÍVpozitív, AIDS
alfa interferon Glaxo Wellcome Kapó s1.....szar kőma, HÍV, Retrovir-rel ( kombinálva
AMD3100 AnorMed HÍV-fertőzés, AIDS, ( ARC SCXCP4 antagonista)
amprenavir 141 WPA GW Ili VX478 (Vertaxi Glaxo Wellcome (agbhdrase: HIV-fertőzés, AIDS, ARC [Pl}
ansaamáoán LM 427 Adria Laboratoriea (Dublin, OH) Er bajaont (Stanford, CT) ARC
: an.tA t ea t , am.e 1 y s em: legesiti. a pH-labi1 I a a 1 f a - ab o r r á n a Interferont Advanced Bíofherapy Concepts (Rockvílle, MR; AIDS, ARC
ARI 7 7 Áronét Pharm HIV-fertőzés, AIDS, [ ARC
a t a z a n a vi r [SMS 232632; Btástoá-Myerχοροί bb (DPIVADA; HIV-fertőzés, AIDS, ARC (FI;
.·% ♦ * ~9 ♦
ffff ,ί
Λ ♦ ♦«ff
ί..
♦ ♦♦ «» «
ff fr
hatóanyag neve Gyár tó {ker es kedalod. név és/vagy székhely) I n d i k á c 16 (a. k 11 v i tás)
b ét. a - f lesz— ddA Hat?I Canoer Institata AIDS-szel kapcsolatos betegségek
BMS-23A623 Bristol-Myers HÍV-fertőzés, AIDS, ;
iCGP-73547í Sun1bb/Νevartis ARC (Pil
SMS-234415 Br istoi-Myers HIV-fertőzés, .AIDS,
; CGP-cΙ?όό : Sguibb/bovartis ABC (ΡΓ)
capravirine {AG-134B, 3-1153} Pfizer HÍV-fértőzés, AIDS, ARC (nnRTI)
Cl·-lói 2 daruer-bamba r f HIV-1 fertőzés
cédofovlr Gllead Gcignce CAV retinit is, herpesz,· papi 11omavírus
túrdlan szulfát AJ I ? A β. χ?ιϊι cl USA HÍV-fertőzés
c rí t; ómega I ο v 1 r u a ímmungiobin. Medlmtvané CMV retinitisz
ο11οven e ganc Ik1οvi r Syntex láthatólag fenyegető CMV perifériás CMV retinitisz
delavirdlne Pha rmacia-üpj ohn (RESCR1RTGR) HlV-fertőzés, AIDS, ABC {MARTI)
dextrán szulfát Geno- Diné Chem. I.nd. Ltd. fOsafca, ......................... AIDS, ARC, HÍV pozitív aszimptómás
ddC (zalói kabiné, Boíímaxr-La Bősbe HÍV-fertőzés, AIDS,
didezoxicitiáiul (bibi Dl ARC inRTI)
ddl B r1s t ο1-Myers ΗIV - f e r t Ő zés, AIDS,
dldezoxinoz in Sguibb (VTDÉR· ARC; AGT/d4T~val kombinálva (nRTI)
DRC 631 és DPC 63 4 DnPont HIV-fertőzés, AIDS, ] .............ARC ;Pl·!
DRC 361 és DPG Geo beront HÍV-fértőzés, AIDS, ARC (nnRlRlj
emvirine Trrangle Phanzaceut ie ai s {COACTIHOD} HÍV-fertőzés, AIDS, ARG fnem-Mukieozíd, reverz transzkrintéz inhibitor)
*«♦ «,♦ ' ♦ ♦ X *** φ«
8ö ♦ί
X ·*·« *
*φ φ
9Χ
Hatóanyag neve : Gyártó (kereste: deImi név és/vagy székhely) Indikáció (aktivitás)
Eldö Elán Corp. FHC (Gainesvi1le, GAy HÍV-fertőzés
efavirenz (DMF 266) DuFont (SHSldVA) hetek (STGCRTN) HTV-fertőzés, AIDS, ARC (nnRTT}
fáméikiovir SmithKline h e r p e s z z o s z t e r, herpesz szimplex
emtrdcltabine FTC Tr rang)la Fhs rmace t I. c a. 1 s (CGVIRACdk) Dmo r y Un i v e r s i f y ΗIV- f e r f ő z é s, AID 3, RFC (nRTI}
emvfrine Trlangle Fh a rmac e u 11 c a 1 s (GÖAGIIHÖN) HÍV-fértőzés, AIDS, ARC (nem-nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor)
EBI097 Ho e c hst M& r i on Roussei HIV-fertÖzés, AIDS, ARC (nnRTIi
hypericin VIMRx Pharm. HÍV-fertőzés, AIDS, ARC
re komb ináns humán interferon béta Triton Rfosőlénces (Almeda, CA) AIDS, Kaposi·· szarkóma, ARC
interferon alfa-ni : Interferon Sciences ARC, AIDS
indinavd r Merck (CRIXIVAN} HÍV-fertőzés, AIDS, ARC, aszimptőmás HlV-po z i-f i v, A ET/ d d I /ddC-ν eI kombinálva is: (Rí)
ISIS 292:2 ISIS Pharmaceuticals CMV r e t .1 n i. fc i s z
JE2Ii7/Aód776 Agouren HÍV-fertőzés, AIDS, ARC (FI)
KNI-272 Matti C'ancer Institüfce HIV-assoc. betegség
iáfdvudlne, CTG Glaxo Wellcome [BFIVIR} Hív-fertőzés, AIDS, ARC; AZI- ve 1 komb inálva is (FI)
φ *
φ * ,ί ϊ
κ* * * φ »φ φφίφ * * * **
Hatóanyag neve Gyártó íkereskéri elmi név és/vagy székhely) indikáció íaktívit á S |
:i.s-pucavi.r Br is to 1-My e rs Squibb CMV fertőzés
t op i n avar fABT-37 ó t Abbott HÍV-fertőzés, AIDS:, ARC fPli
1op i,navi peri tonavar (A3T-378/r} Abbott (KADÉTRA) HÍV-fertőzés, AIDS, ARC (Pl)
mozónavar (DMP-dSD) Ab10 (Camden, Mái Η ί V- f e r t ő z és, AIDS , ARC (Pl}
nett rovar Agouron (VIRACEPT} HiV-fertőzés, AIDS, ARC (Pa)
nevirapine Boehringer lagieheim = (VIRAMHHH'} ΗIV - f e r t ő z é a, AIDS, ARC (nnRTa)
novapren N o v a f e r ο n L a be , Inc. (Akron,· OH) HÍV inhibitor
pentafnzaid T-2Ö Primer1s HlV-fertőzés, AIDS, ARC (fúziós inhibitor }
pepiid I oktapeptad szekvencia. Penansuia Dabs (Belmont, CA) AIDS
PRO 542 Prcgenics ΗIV-fértőzés, .AIDS, ) A.RC (kapcsolódási. inhibitor}
PRO 14 0 Pro géni cs: HÍV-fertő zés, AA DS, ARC (COS5 koreceptor inhibitor)
fcx1 ná t r a um-fos z fonoformát Ast.ra Pharm:, Products, Inc, CMV retinátasz, ΗIV-fér tó zés, más CMV fertőzések
PMU-I4D6PÖ P ha ma c i a Op j o hn HÍV-fer tő zés, AIDS, ARC Dl)
probucol Vyrex HIV-femoz.s, AIDS
RRC-CDá Sheffleld Med. Tech (Houston,. IX ϊ HaV-fertőzés, AIDS, ARC
ritonavir }A»~53SÍ Abbét t Hív-fertőzés, AIDS, i ARC (Pl) j
«: »*«, :*·* « »« «», <
* * * 4 « ♦** ** ♦ ** «k ♦Λ* »· .♦ '»«
hatóanyag neve Gyártó (keréske..... deimi név és/vagy székhely; i nd l ka old (a k t i v 1 -tás ;
ádafcvimatb,t: Ho f fia a nn - L a Ro eh e (FCRTOVACS; Hív-fertőzés, AIDS, ARC (Pl;
sztavndin; dal didehídrodezoxítimidi.n. Bristol-Myers Squibb (SERIT; ΗIV - 1 e r tő z é s, AJ. DS, ARC (nRTi;
f-1219 Trimeris Hív-le r tőz és, AIDS, .ARC (fúziós inhibitor /
TAR-772 Takeda HÍV-fertőzés, AIDS, AEG (injektálható VCRS receptor agonlsta)
tenofovir Gilead (VIREAD; ; HÍV— fertő zés, AIDS, ARC (nRTi;
tipranavir iPRÜ-149690; Boehringer ingelheim HÍV-fertőzés, AIDS, ARC )nnRTi;
TMC-120 és IMG-125 Tibotec HÍV-fertőzés, AIDS, ARC (nnRTI;
TMC-126 Tibotec HÍV-fertőzés, AIDS, ARC (Pl)
valaeiklovír Glaxo Wellcome ge.nl tál is HSV és CD fertőzések
virazol ribavirin Viratek/ICN (Costa Mesa, CA; aszimptóm.ás HÍV pozitív, TAS, ARC
zidovudin; AZT Glaxo Wellcome (RETRÖVIR) ΗIV - f e r t ő z ti s, AID S, ARC, Kapó s i-s za rkőma más terápiák- kal kombinálva (nRTi)
Pl - proteás inhibitor nnRTI. ::: nem-nukieozid reverz transzferíptáz inhibitor nRTi = nuklsozid reveire transzkriptáz inhibitor
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok továbbá más HÍV integráz inhibitorokkal kombinálva is., például amelyeket a következő íratok ismertetnek: dOüR/S2ol3,
X ’ '
Ν >
1093/62520, 1099/52897. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok továbbá olyan CCH5 receptor antagoniszákká1 kombi.nálva is, amelyeket a következő Iratok ismertetnek: 1099/04794, 1099/09984, 1099/30514, 1090/59497, 1000/59493,
1090/59502, 1000/59509, 1000/76511, 1000/76512, 1000/7 6513,
1000/76514, 1000/76792, 1000/76793. A találmány szerinti vegyületek hatékonyan adagolhatok előzetesen vagy utólag kombinálva egy vagy több más HI7/A1DS víruséi lenes ágens, immunmodulátor, fertőzés ellenes ágens vagy vakcina hatéiO kény mennyiségevei, amelyek HÍV fertőzés vagy AIDS kezelésére alkalmazhatők, amelyeket a 1001/33332 számú irat táblázata ismertet.
Nyilvánvaló, begy a találmány szerinti vegyületek és m á s Η1V / A1D S v .1 r u s e 11 e n e s á g e n sek, 1 mmnnmo d u 1 á t o r o k, f e r t ő 15 zéseileni ágensek és vakcinák kombinációjának köre nem korlátozódik a 1001/33332 számú irat táblázatában felsoroltakra, hanem elvileg idetartozik bármilyen kombináció bármilyen olyan gyógyszerkészítménnyéi, amely AIDS kezelésére alkalmazható. A HIV/AXDS vírusellenes ágensek és más ágensé sek ezekben a kombinációkban tipikusan szokásos adagolás:;, tartományuk és módjuk szerint adagolhatok, igy például a következő szskkönyvben ismertetett módon: Physiclans'Desk Aeference, 54. kiadás bedIcai Econemics Company (2000;. A találmány szerinti vegyüiet dózistartománya az ilyen, kombí25 nációkban megegyezik a fent megadottakkal.
Leitásónkban és különösen a reakciuváziatokon és a példákban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
Al DS szer z e 11 imme n h i á n y s z 1 n d r zúz a ADC - AlDő-szel kapcsolatos komplex
BOG vagy Boc - terc-butiloxikarbonil
Bn - benzilesöpört
Bz ::: bensoilcsoport ** x V * * *'** 'V ***
JNft* >..« v *>X *« **.!*'*
CB2 vagy Cőz ::: karbobenzoxicsoporv. (vagy másképpen b en z i 1 ο x A. k a rbo n i I os opo r t)
DMA!) v óáraétilaectálén-díkarboxiiát
DMAP ::: d í met ilaral. pop iridin
BHF 34,M-di.metcl formámid bt ::: éti lesöpört gt0 A o ~ e t i i - a c e t. á t
FIA-MS - flo-w injection analíziséé tbmegspektrometrla HÍV -- hűmén immunhiány vírus.
Η P LC ::: n a g y s e b e s s é g ű f ο i ya d é k k r o.m a t o g r á f i a m-CFBA = méta-kíórperbenzoesav Me :::: metiicsoport
AMR M-metíIpirroiidinon
NMR ~ mag mágneses rezonancia
Ph ::: fenlícsoport
IFA ~. trifluorecetsav
ΤΗΓ -- tetrahidrefurán
Λ találmány szerinti vegyüietek egyszerűen előállít20 hatók a következő reakeióvázlatokon és példákban ismertetett módszerekkel, illetve azok módosított változataival, könnyen hozzáférhető kiindulási anyagok és reagensek felhasználásával. As el járásokban alkalmazhatunk olyan változatokat is, ufíh x fok kosbor -.mm,. r r,gu\ban zeneinek, a s ónban 1 e i r á s un k.ban r és z, I e te s efofc e n nem 1 s me rt e fc j ü k . F zen kívül a találmány szerinti vegyüietek előállítására szolgáló más módszerek a szakterületen jártas szakemberek számára a LvetK c un. ,^,o< rs pc toa\ aU,pgan nyilvánvaló.
A r e a k c16v á z1a t o kοn a sz ubs z fc i t uen s e k és s z i mhő1amo k j e1e nSO tese a fenti, hacsak másképpen nem. jelezzük.
A találmány szerinti vegyüietek előáll ittatok oly módén, hogy az alkalmas szubsztituált alkií-l-alkil-i,6-dih A.d r o - 5 -hl dr ο x í - 6 - ο x e p i ,r i m í d i n - 4 - ka r bοx i 1 a f o t í va g y k a r bο nφ *φ ♦ ♦ · **♦ ,
savat vagy savbalogenidet.) a megfelelő amlnnal kapcsoljuk, amint ezt az 1. reakciövázla fon bemutatjuk. A reakci©vázlaton P jelentőse hidrogénatom vagy védocsoport, tipikusan észtorcsöport {például benzoát- vagy pívalátcsoport), ameS iyet normál esetben olyan konUimények között távolítunk el, amelyet a metilészter ágiddá történd alakításához alkalmazunk. Észter véddcsoportót tipikusan akkor alkalmazunk, ha a 2-szsbsztítuált-d, 6-dihidroxipirlmidin-3- karboxilatot szintézis után tisztítani kívánjuk, és a nem-védett termék h) a nyers reakeibelégyből nem kristályosítható, és/vagy az észtercsoport alkalmazásának szintetikus okai vannak,
A karbonsav-származékok és aminek kapcsolási módszere karboxamidok előállítására a szakterületen jól ismert, Al-, bii-. Vu, V'U,rr v'3'íct z >. . a ·\ m k~ helyen: Jérry Mareh, Advanced Organic Cbemistry, 3. kiadás, 370-376, oldal, John Wiley & Sons (1985;. Az (1-1) képletű aminek a következő irodalmi helyen ismertetett módon, vagy pedig annak szokásos változatai utján állíthatók eló: Riehard tarook, Comprehensive drgauro Transformations, VCh
Ruolishers Inc,, AAi-AAA oldal (1939).
Az (1-2) általános képletö malii-i-aiki1-1, ű-d.ihidroS-hidroxi~Ö~öxűpirimibin-4--karfooxii.átok a 2. reakcióvázlatón ismertetett módon áiiithatdk eló, amelynek során egy ί T1 ~ 1; á 11 éi 1 é η o s k é ρ 1 e t ű a ifi i ö ο x i m o t ·: DMA D- v e;.) r e a g á 11 a t u n k.
megfelelő oldószerben megfeleld hőmérsékleten, Így (11-2) általános képletű intermedier díhidroxipirímiáint kapunk, A (Ti-2) általános képletö vegyületek 5-bídroxicsoportjár alkalmas védeesoporttal.. például benzoát- vagy pivaiátcsoporttal blokkoljuk, igy (11-3) általános képletű vegyülete30 kei kapunk, amelynek 1-nitrogénatomját alkiiezzuk, így a Amin- vp Ά. ;w, <Άρ,; <dum«. fzr ..
például a következő irodalmi helyen ismertetik: Culbertson et al., u. öeferocyci, ebem ,·
AA A.32 3 (1973). A * » « * χ 4 X 4 4 4 χ • * * χ s
*** ( 11 -··2 ' általános képletű dih.idroxipí r iraidrn-származékokat izolálhatjuk vagy közvetlenül védöcsoportfal blokkolhatjuk, így a (11-3) általános képletü intermediereket kapjuk. Az alkilcsoportot az 1-nitrogénatomra úgy vihetjük fel, hogy a (11-3) általános képletű vegyületeket a1kiiezőszerrel reagál tatjuk egy szervetlen bázis, példáni cézium-karbonát jelenlétében. Ha a reakció során H- és O-aikllesett származékok képződnek, a kí.yánt H-alfcilezett (1-2) általános képletű termékeket gyorskromatográfiával nyerhetjük ki. A 2, relö akoióvéziat szerinti módszert az 1. példában szemléltetjük.
Az U-2) általános képletű metií-l-alkil-1, 6-dihldro5-hidroxl“6-oxoplrimidín-4-karbozlIátok a 3, reakciövázlatón bemutatott módon állíthatok elé, amelynek során egy (111-1) általános képletű Η-aIkilamidoKÍmof dimetílaceti15 ién-dikarbokiláttal reagáltatunk, igy nem-véd»tt (1-2) általános képletű vegyületeket kapunk (F jelentése hidrogénatom), A nem-védett vegyületek önmagukban izolálhatok, vagy pedig alkalmas védocsoport bevitelével megfeleld védett (1-2) vegyüietekké alakíthatók. A 3. raakcióváziatot a 2.
példában mutatjuk be.
A (11-1) és (II1-1; általános képletü amidoximokat a megfelelő nítrilékből állíthatjuk elő, példáéi az 1 . példa
1. lépésében, és a 2, példa 2. lépésében, bemutatott módon. A nitrilek a megfelelő karbonsavakból különböző, a szakterü25 leien Ismert módszerekkel állíthatók elő, példáni oly módon, hogy karbozamidókat Fozdnev módszerével {Tetrahedron tort:., 30:5193 (1930)) konvertálunk (lásd továbbá 6, példa
2. lépését), majd az amidet Haldmann módszerével dehidratáljuk |Tetx'ahedx'ou, 53:11865 (1994);; (lásd továbbá 6.
p é: 1 d a 3 , I epésé t) .
A (111-3) és a illl-hj általános képletü vegyületek a 3/1. és 3/2. reá keÍővázlat szerinti módon állíthatók elő, amelynek során (111-1), illetve (111-4) általános képletü »·*« »♦# ar»« β «« ♦ * a ♦·» ** fe a .1 övén s z ár ma z é k o fc s s ί n t e t í z á I a n k a g y me g f a 1 e 1 ő s z ub á z t r á fc brémoxásával vagy klörozásávai, agy --CüóBr, -Ci-y.Cl, -CüBrva.gy -ünüi- csoport ki alakításával, majd a halogénatomot nukleofi.l szubsztitúcióval amin,· tiol vagy aikohciát segítségével helyettesítjük, így (111-2), illetve (IlI~Sj általános képletű szubsztituált metilészfér intermediert kapunk, amelyeket nem szükséges izolálni. A metilészter funkciós csoport karboxamidcsoporttá alakításával a (1II-3; , illetve (111-6) általános képletű termékeket kapjuk. A 3. reakcióvázlat szerinti módszert az 5. példában mutatjuk ar.
A 4. reakcióvázlaton olyan találmány szerinti vegyületek előállítását matatjük be, amelyek a 2-nelyzetben levő szubsztituensben aikilezett alifás amincsoportot tartalmazn a k . A η í t r o gé n a .1 k i 1 e z é s é t re du k fc i v am i n á 1 á s s a 1 v a g y a 1 kilezéssei érjük el. A nitrogén alkilozásét végezhetjük az araid képzése előtt [ (IV-3) általános képletű vegyületen keresztülj, vagy pedig az amid képzése után (a (l'V-2) általános képletű vegyületen keresztel] a szubsztráttői függően alkalmas védőcsoport eltávolítással, ha szükséges, A 4, reakció-vázlat szerinti módszert a 6-6, példákban mutatjuk be.
A találmány szerinti (V-3; általános képletű vegyüle™ tek, amelyek a 2-heiyzetben levő szubsztituensben aciiezett n i fc rogéna tem.o fc vagy s z ul fon i 1 ez e fc fc ni t r ogéna tomo t tarba 1 maznak, az 5, reakciővázlaton ismertetett módon állíthatók elő. A plrimidio-mag 2-szubsztituensében levő nitrogénatom acilezésével· vagy szülfoniiezésével (V-S; általános képletű vegyüieteket kapunk, amelyek alkalmas aminnal poláros oldószerben (V-3) általános képletű amídökká alakifchatők, Az
5. reakciővázlaton ismer betett eljárást a 9-12. példákban mutáljuk be.
Az olyan vegyületek előállítását, amelyek a picim.:.din-mag 2-helyzetében karboxamíd-osoportot tartalmaznak, a
1. reakciővázlaton ismertetett módon végezhetjük, kiinduláSS .: .
ί .· si anyagként (VI-.1) általános képletü 2-etil- és 4-metilkarboxilapcsoportot tartalmazó vegyöletat alkalmazunk. Ezrei a mödsserrel a l-reíiiésztercsoportox regioszeiekf1v módon alakítjuk karboxamiddá egy alkalmas aminnal történő reagáltatással, A 2-heíyzetben más észtarcsoporbot tartalmazó vegyöletek tovább alakíthatók. A 6, reakciöváxiaton ismertetett módszert a 13, példában mutatjuk be,
A találmány szerinti (Vll-2; általános képietű vegyűleteket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII-l) általános képletü aldehidet vagy ketont reduktív alkilezési körülmények kozott egy alkalmas aminnal reagáitatunk, Ezt a módszert a 7- reakcióvázlat szemlélteti. A 7. reakclbváslaton ismertetett módszert a 14, példában mutatjuk be.
találmány szerinti vegyületeknek az előzőekben a reakclóvásiatokon, valamint a példákban ismertetett módon történő előállítási eljárásában a különböző maradékokban és szabsz!1tuensekben levő funkciós csoportok érzékenyek lehetnek vagy reaktívak lehetnek az alkalmazott reakciókörülmények között és/vagy az alkalmazott reagensek jelenlét20 ében. Az Ilyen őrzékenység/reaktivitás interferáihat a végzendő reakció lefolyásával, és Így csökkentheti a kívánt termék hozamát, vagy pedig esetleg kizárja képződését. Ennek megfelelően szükséges vagy kívánatos lehet az érzékeny vagy reaktív csoportokat megvédeni az érintett molekulákat bán. Az ilyen megvédést vagy blokkolást szokásos védőcsoportokkal érhetjük el, ilyeneket ismertetnek például a következő irodalmi helyen: Protective Gronps ín Orgánum Cbemístry, szerk. n.F,W. HoOmie, Pienum Press {1973} és T,W. Gresne és P.G.M. Üuts, Protective Gronps in őrganhe
Synthesis, uohn üiiey k Sons (1991) . A védöcsoportok alkalmas későbbi fázisban ismert módszerrel eitavolithatók, így például a találmány szerinti vegyűletek előállításában néha szükséges lehet egy vagy több amínccsoportot blokkolni 'W χ«..* *«,'·, (például a pdrimidlngyűrű 2-helyzekében levő szubsztífeuehsben jelenlevő arai no o seper bot Ϊ f például Boo vagy Cbz csoporttal, vagy pedig a hidroxiicsoportot (például a piriraidingyürü o-hidroxicsópcrtját) például. benzol I- vagy benzí icsoporttal.. A Boo csoport savas kezeléssel (például TFA-val) eltávolítható a pirimídinon-mag C-6 helyzetében levő amidcsoport végső kialakítása előtt vagy után. A Cbz és benzzlesöpör tót tipikusan katalitikus hidrogéneséssel erősen savas körülmények között távoli tjük el, a végső amid 10 képzése előtt vagy után. A benzollesöpört a végső amidcsoport kialakításával párhuzamosan távolítható el, A ή és
12. példában a Soc védőcsoport alkalmazását, valamint a Boo, benzol!- és benzil védocsoportok alkalmazását mutatjuk be a találmány szerinti vegyületek előállítása során,
Az olyan találmány szerinti vegyületek előáilitását, amelyek a pitimidin-mag 2-helyzetében bisz(oxáiamid)-csoportot tartaimaznak, .a 8, reakclövázla/ton bemutatott módon végezhetjük, axeelynek során kiindulási anyagként egy (7111-1) általános képietű pirímidinkarboxamidot alkalma2Ö zunk, amely a 2-helyzetben bázikus nitrogénatomot tartalmaz. Ezzel a módszerrel a (7111-3) általános képietű végtermékeket kétféle úton állíthatjuk elő: a monögraid-oxálsav egyszerű kapcsolásával a (7111-1) általános képietű amin™ hoz, vagy pedig oly módon, hogy a (Vill-1) általános képié25 tű vegyület bázikus nltrogénatomját dimetiloxaláttal acilezzük, így (Vííi-2) általános képietű észter intermediert kapunk, amelyet alkalmas oldószerben amin jelenlétében hevítünk, és igy kapjuk a végterméket. A S. reakcióvázlaton ismertetett módszert a 17., 18. és 20. példában mutatjuk be.
A találmány szerinti megoldást a kővetkező példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül.
• «♦φ φ* φ « k ♦ φ«φ
1. példa
MiSti 1 ~5 ~· (benzol 1 oxi) -2 - (1 - (tér c~bu taxi ka rbon! 1} pi pro1. i.di n~2 -il ] -1 -metál -β-ρχο-Ι, ,6-dí hidropi rímidin~4 -fcarboxi lát., (1) képletű vegyölet
1?. lépésg Tero-bntí1-2- [amlno (hidroxiímánojmetiIjpir~ rolídii’i-l-karboxilát, (1-1} képletű vegyűiet
1,0 ekvivalens r · .·. d r ο x i 1 ami n ·-- h i d r o k I o r í d metanol! a I készült oldatát: 0 °C~on hozzáadjuk 1,0 ekvivalens káliumh dl oxid rotr «. - <es ό P v d , t ’ ό . A var se o ·>'<' R ' t't I <'~ gyet. leszűrjük, és hozzáadjuk 1,0 ekvivalens terc-butil-Zefanopír rolidin-i-karboxilát metanolIái készült oldatához, és 4ö eC~on 2 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel kezeljük; a szilárd komponenst leszűrjük, majd dietílézer és petroléter
1:1 térfogataranyá ©legyével mossuk, Így a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk, amely az NMR-spektrum. szerint a rofamerek elegye. B-NMR (DMSO-dg, 4öö kHé 5: 8,92 is, IH; , 3,35 is, IH) , 5,15 is, IH; , 4,25 tbs, 0, SH) , 4,10 (s, 0,5(1,, 2,40-3,30 Cm, IHj , 2,10-1,70
2Ö (m, 4Hj, 1,40 is, 4,SH), 1,35 is, 4,SHj , egy jelet a viz elfed.
. lépésp Met)1~3~(benzoiioxi}-2~fi-{terc-bufoxikarboníl f pirrolidin~2--il.i -6-hidroxipirimídin-4~karfcoxi lát, ; 1-21 képietű vegyület
1,0 ekvivalens az 1. lépesben kapott termék és 1,05 e kv 1 v a 1 e n s d im e t. ί 1 a c e t 1 1 é n ~ d i k a r b ο x i 1 á t k .1. o r o f o r mm a 1 k é szült elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, és a kapott nyers termákét a kővetkező lépésben tisztítás: nélkül fel30 használjuk. A nyers terméket xílóiban oldjuk, és vísszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vakusában el távolítjuk, és a nyers terméket píridinben oldφφφ ♦ φ ♦ * * φ ·»·* ♦ ΦΦ juk. azután hozzáadunk 1,.5 ekvivalens benzoesavanhídrldat, ra n ''h4vö '' ί^Η'ΓκηΉ < e ·> vln<- krvu ] \, amíg a kiindulási anyag el nem fogy, am.it MS—elemzéssel ellenőrzünk A reakcióeiegyet bepároljúk, a kapott olajat etil-acetáttad hígítjuk, és 1 mól/1-es sósavad dattal, telített nátriumh ί o r egén- k a r b o u á t - ο 1 d a 11 a I, telített na t r 1 um ki o r i d - ο .1 da t tál mossuk, A. s/uve.· ciivm;’ -*b ah, »s , -acél;
nyers olajat gyorskromgtográf iával tisztítjuk, igy a olm
:erinti terméket kapj uk s a r g a s ζ 11 á r d a n y a g f o r m á j á b a n.
-óit® íeDO'is, 4 00 MHz) §: 1X , U 8 O S , IH) , 3,18 Cd), 5-7, 6
:, 2H), 7,64 ít, 5-7,4 E íz, IHi, 7,50 (t, 5-7,6 d:Z , U ί ,
80-4,60 ím. tik , 3,82 <s, 3ΗΪ, 3,60-3,50 (m, IH) ,
45-3,25 lm:. 1ΗΪ, 2,50-2 ,10 ka, zik, 2,00-1,70 ím, 2H) ,
50 (s, 910 . MS m./ z 4 44 5 1501
3„ lépés: Metíi-5-íbenzoiíoxi)-2- [1- {terc-foutoxikarhoni 1)pírrólídin—2—í1| -1 -meti l-e-oxc-l, 6~dzhidropirImid ίn4-karboxliát h,ö ekvivalens a 2. lépésben kapott termék THF-fel készült oldatához keverés közbon hozzáadunk 1,2 ekvivalens oézíumkarbonátot, majd 2,0 ekvivalens metiijodídot, A reakcióeiegyet 40 d-rz keverjük, amíg a kiindulási anyag el nem fogy, .amit az MS elemzéssel ellenőrzünk. Ezután a reakcióeiegyet bepároljúk, és a maradékot etil-acetáttal felvesszük, 1 mol/l-es sósavoldattal, telített nátrium-hidra25 gén-karbcnát-oldattal és konyhasóoldattai mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároijuk, A. kapott nyers termékben az M termék (kívánt termák) és az Q-mefciiezett termék aránya 3,4:1. A. cím szerinti terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluáiószer etillé acefát és pofroloter 1:1 térfogatarányű elegye, igy a rotamerek 1:1 arányú keverékét kapónk. dl-MME (Gbola, 4Oh MHz): ő: 5,12 íd, 3-'.·' Hz, zik , 7,58 (t, 5-7 Hz, ük, 7,4 6 ít, .1-7
Hz, 2H), 4,97-4,95 ím, 0,5H), 4,87-4,33 (m, 0, Síd , 3,74 (s, h, SH), 3,72 ís, 1 , SH) , 3,63 (s, 1,5H), 3,53 ís, I,5H),
3, 56-3, 42 (m, ÍB) , 2,40-2,25 ím, 5 Η) , 1,41 ÍS, 4, SH) , 1,25
(s, 4, SH). MS m/z 4 53 (Má-Hjá
Az (ij képletű O-metilesett vegyületet rotamerek
formájgban kapjuk. Hh-MMR (CDCP, 46 A MHz·) Ő: 3,21 (d,
0-7,6 Hz, Ad, 7,72 (t, 0-7,6 Hz, IH) , 7,56 tt, J-7, 6 Hz,
„H , 5, 17 · 5,05 (m, 0,5H), 5, 00-4, 95 (m, 0, /η), 4,01 ís,
3H) , 3,87 Cs, 3H) , 3,80-3,80 (m, 2H) , 2,50-2,40 • m, síd ,
2, 15-2, 00 in, 2H) , 2,00-1, 85 ím, 15 1,61 ís, 2, 7ií ) , 1,40
(s:, 6, 3H) , MS m/z 4 53 Hd-Hp.
aBenzx 1 -2~ [S~ (benaoiloxi > -4 - (mefcoxíkarbonil) -1-metíl-S - o xo ~ 1,6 ~ d i h .1 dr op i r x mi di n - 2 - i 1 j i ndo 1 i n ~1 - k a r box i 1 á fc, (2)
1, lépés: Senkil-H-f (hídroxi {metil) amino] íimino)a:efciljindolin-l-karboxílát (2--1) képletű vegyület ekvivalens tráetíiamín és 2 ekvivalens MeNHOldHCl etanol.la1 készült oldatához hozzáadunk l~feenxiloxikarbonil~ 2-cianoindodánt. A reakcióéiegyet egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk, a maradékot etii-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, nátriura-szuif áron szárítjuk és bepároljuk, így
a cím szerinti terméket kapjuk. Hl-MMR ttMSO- dö, 3 4 OK,
300 ! MHz) S: 7,68 (d, 0-6,C ) Hz, IH), 7,41-7,' 3 0 (m. idd, 7,19
(t. 70«7, 5 Hz, síd , 6,99 í tt, Ο-·7',6 Hz, Idd, 5, 5 3 idd, 0-5,
5, 1 0, 0 Hz, ild, 5,22 fcs. 2H), 3,82 idd, 7 PH , 0, 16,6 Hz,
1HJ , 3, 3 3 (s, 3H) , 3,01 (dd, J- 5,5 Hz, 1 6, 6 Hz , IH). MS
Ά' ' t’-v
2. 1épé s
Benzil-2-{5-(benzolloxi) -4-(metoxi karbo30 ni 1)-.1.-metil-6-oxo-l,c-dihidropirimidin-2-i11índolin-l-karboxiiafc
Az I. lépésben kapott terméket klórétorvban oldjuk, szobahőmérsékleten cseppenként 1,1 ekvivalens diraeti Iaoeί **♦ χ 44** * * X*V « tilén-dikarboxttátót adunk hozza. A reakeióelegyet 4 óra múlva bepároijnk, a maradékot xiloiban oldjuk, és 110 °C-on 2 napig Kavarjuk, Ezután az oldószert eltávolítjak, a maradékot p-iri.din.ben oldjuk, majd hozzáadunk 2 ekvivalens (RhCöttO-t, és a reakeiőelegyet 2 napig keverjük. Ezután az elegyet kepérőljuh, a kapott nyers olajat étii-acetáttal hígítjuk, 1 mól/1-es sósavoldattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betároljuk, 1 kapott terméket szílikagélen gyors kromatográfiával tiszt ttjuk, elnálószer etil-acetát és petroléter 1:4 térfogatarányü elegye, így a ólat szerinti
terméket kapjuk. HBHMR ;DMS0~c.h, 3 4 OK, 400 MH:= p ö: 8, 03
(d, 3-=7,3 Hz, 2Htt 'tt'?? tt, 0=-7,4 Hz, 2H) ., 7,62 tt. 0===7, 6
Hz, 2H), 7,31-7,20 ím, 7Ή), 7,00 (t, 7====7,3 Hz, IH) , 5, 83
(dd, 8===4,0 Hz, 11,0 Hz, ÍHj , 5,23-5,13 lm, 2H) , 3,71
(db. J-tt.tttt = 0,6 Hz, IH), 3, ös (s, 3H) , 3, SS (s. 31) , 3,2 /
(dd, tt==4tt itt, 16,6 Hz, IH) , MS m/z 540 (MáH)tt
3, példa
N-(4-Fluorbfönzil}-5-hidroxi-l-motii-2-(4-metiifen11)l-oxo-l,S-díhidropirímidin-á-karboxamid, (3) képletű vegyüld let betil-5-í(2,2-dímetilpropanoi)oxij ~I~metii~2~ |4~me-~ tiirentt; ttttoxo-1,ö-dihídroplrimidin-a-karboxíiát (amelyet 4-metí Ifoenzonitrilből hitt tünk elő a. 2. példa szerinti módon; DMF-fei készült oldatához keverés közben hozzáadunk
3 ekvivalens 4-floornentt 1 amint, és az elegyet 30 ttt-on óra hosszat keverjük, A. reakeiőelegyet ezután lehűtjük és 2 mol/l-es sósavat adunk hozzá., a kicsapódott cim szerinti terméket leszűrjük és dietílézerrel mossuk. ;K~HMR (DMS0-di;, 400 MHz; δ: 12,45 (s, l.H),. 3,31 (bt, 7===6,0 Hz,
IH) , ttot ím, 20' , 7,40-7,32 (m, 4H) , tt 14 ít, 3=-=5,8 Hz, 21), 1, 45 (tt, 0===6,0= Hz, 2H) , 3, 35 (s, 3H) , 2,43 rs, 311, tt® m/z 331 IM-tttt '/,
ŰZ:
J, **** **.*♦· *♦ > *·* » Φ*χ * * ♦ * φ *· > *** *> ««
Ν- (4-FluorbenziI> -5-hidrox.i-.-6-oxö-I , 6~dihíd~ ropirlródin-d-karboxamd, (4} képietű vegyület
1, lépés : 4, 3-Diüidroxi-6- (metoxikarbonil}pirimidin2-karbonsav (4-1) kepletü angyalét
Etil-amíno(hidroxiimíno)etanoátbbl [Branco P.S. nt al. , tetrahedron, 40: 6335 (1.992)] az 1, példa szerinti módot 2 - e t oxi karbon11-4,5-dihi droxr ~6-(met ö-zlka r bon11}ρ1rimi dint állítunk elő, amelyet dioxán és THF 2:1 térfogataránya Ű) eiegyéVei szaszpendálunfc, és 1 mol/l-es nátrium-hidroxidot adunk hozzá, Az elegyet 23 perc íróivá 1 mól/1-es sésavoldattai magsavanyít luk,, ma pl bepároijuk és szűrjük, így a cim szerinti terméket kapjuk., :H-NMR (DMSO-ds, 400 Fülz) ó; 13,10 (bs, IH) , 11,11 (bs, In), 3,82 ís, 3H) „ MS m/z 213 (M-H fű
2. lépés: Métil-S, ó-diuxdroxinirian.di.n-4-karóoxiiát, (4-2) képietű vegyület
Az 1. lépésben kapott termék 1 mól/1-es sósavaidattai készült oldatát 6 óra hosszat 90 °C~on keverjük. Ezután a reakoióelagyet leszűrjük, a. szilárd komponenst .1 mól/1-es sósavoldattal utánamossüfc, a szürletet bepároljuk, igy a cim szerinti terméket szilárd anyag formájában kapjuk, bí-NMH (DMÓO-d,:;, 30OK, 403 MHz) 6: 7,7 5 (s, IH) , 3,82 Ís,
3H) , 37;~NMF. (DMSO-ds, 3003b 400 Müz) n: 165,66, 153,20,
Í4'bi4, 139,93, 12/,65, 52,1c, , lépés : Metí1-5- ( (2,2-dimetllpropanoi.l loxi] -· 6-hidroxipirimidin-4-karboxllát, (4-3) képietű vegyület
1,1 ekvivalens pivaloíi-klorrdot a 2, lépés termékének piridiüüel készült oldatához adjak, és a reakcíőelegyet
40 űl~on Iö percig melegítjük. Ekkor a HPŰC ellenőrzés azt mutatja, hogy a kiindulási anyagok teljesen átalakultak, Ezatan a réiáko^ioéiégyeű' feepárdíjúik, a kapott: olajat etil95 **** *«.φχ *·» «Κ* β* * ♦ * ♦ » *** 4* Waoetáttal higitjuk, és 1 mol/l-es s^osavoidattoi mossak. A szerves fázist Pépérőljuk, a maradékot dietiléterrei tritaraijuk, ágy a cím szerinti terméket barna szilárd anyag formájában kapjuk, :íH-NMH (DMSO-B, 400 MHz) δ: 13,35 (s,
I.Hi, 6,18 (s, IH), 3,85 (s, 3H) , 1,28 és, OH).
._________lépés : Metil - 5- { {2, 2-dimetilpropanoi1) oxi ] ~I~me~ til-6-oxo-l,6~dihiárOpirímidin~4-karboxíiát, (4-4) képletű vegyüiet
1,5 «kv.ivai.ens dimetiászulfátot hozzáadunk 1 ekviva10 lens a 3. lépésben kapott termék THF-fel készült oldatához, amely 2,5 ekvivalens cézium-karbonátot tartalmaz. A. reakciót 50 Ό-οη 30 percig keverjük, majd az oldószert iedesztilláljuk, a kapott olajat st11-acetátban oldjuk, és 1 moi/l-es sósavaidattál mossuk. A kapott nyers, cim szeli rinfei terméket sárga szilárd anyag formájában kapjuk, és tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. ;H~MMR íbMSO-díj, 400 MHz) δ: 8,43 (s, IH) , 3,31 is, 3H) , 3,45 (s, 3h), 1,30 ÍS, OH).
5. iépésj H-Í4-Fluorbeozii;-S-hidroxi-l-metil-O-oxe20 1,0-dlhidrűpirimidin'-'á-karbQxamíd ekvivalens 4-fluorbenziiamint hozzáadunk a 4, lépés termékének DbF'-vel készült oldatához, és a reakcióeiegyet 90 ''ο-on egy éra hosszat melegítjük, A ohm szerinti terméket Cís”oszicpcn végzett RP-HPLC útján kapjuk, eíuálószer víz és 0,1 térfogati TFA-t tartalmazó acetonítril. :H-MMR íbhSO-d:., 400 MHz} δ; 12,5 (s, IH} , 9,54 ít, hál in IH) , 8,05 is, IH) , 7,3 6 idd, 3=6,2, 8,4 üz, 2H) , 7,14 it, 3=8,4 Hz, 2H) , 4,45 íd, 3=6,2 Hz, 2H) , 3,44 (s, 3H) . MS m/z 270 ÍM-Hh'i ♦ * ♦ » » « ü
Q6 r 4 *# ♦* s·· ♦ «« , példa
N- (4~Fluorbenzi'I) -5-hidroxi-l-metri-2- [4- (morfolin-4~ iÍmeti1> feni11-β-οχο-1, 6-dihidropi r imidí n~4“karboxamid, <5j képletű vogyüiet
1,_____lépés : Metíl-2- [4- (brőmmetil) fenilj -5~ ( (2, 2-dine11i-p rοpano1)οx1j-1 -me td.1-6-oxo-1,6-dlhi. d r ο ρ í r im iá i:n-4-karboxlíát, (5-1) képietű vegyüiet '1 ekvivalens raetil-5- [ (2,2-dimetíIpropenoil} ozi] -1me t i I - 2 - (4 -m e £ i I f e η ί I) - 6 - ο χ o -1,6-di hí dropi r ím i din.....4-ka rbo IO xiiót szón-tétraktéróddal készült oldatához erős forralás μ./Ρλ ho’r..u:U~k ; »k\ χ => b-brómszukcínímidet és ö, OS ekvivalens benzol1-peroxídot száraz por formájában. Hegy éra müiva az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a. kicsapódott szukcinimidet leszűrjük. A szürletet vákuumban bepá'15 roljuk, a szilárd maradékot tisztítás nélkül felhasználjuk. di-NMR íDMSö-ds, 4Ö0 MHz) δ: 7,68-7,57 (m, 4H) , 4,77 (s,
2H) , 3,80 ís, 3H) , 3,27 (s, 3H) , 1,30 is, 9H) .
.__lépés: R- (4-Fl.uorben.zí 1) -S-hidroxí-1-metí 1-2- H~ (mór f οIín-4-iíme111)foni1)- 6-oxo-1,6-dih idropí rImi dí n-420 karboxamid
Metii-2-í4-(ürömmét11)feni1}-5-[(2,2-dimetllpropano11)oxi1- i-met i1-6-oxo-l,6-diáidropiremi din-4-karbox11át THF-fel készült oldatát fél óra hosszat szobahőmérsékleten 4 ekvivalens morfolínnai reagáltatjuk. Az 1116 komponensek ledesztlliáiása után. az olajos maradékot DMF-fel telvessszűk, és 4 ekvivalens 4-f csőrbenziiaminnai reagáltatjuk két őrá hosszat 95 &C-on. A cím szerinti terméket zriflocr-acetátső formájában izoláljuk Cjs-oszicpon végzett RP-üűnÜ űt-
ján, eiuálöszer víz és 1 4 TEA-é tartalmazó acet οη 11 ri1,
30 'H-hMk (DMSO-dc, 400 MHz) §: 12,45 ís, IH) , 10 (bs, LH),
5,71 (bt, ÍHi, 7 ,74 így 2 kJ , 7,62 im, 2ü) , 7,35 im, 211b
7,14 (f, oA,8 Hz , 2 3 4 f Vő 54-4.,38 p a, 4H) , 4,1-3,9 (rn, 2ΗΪ ,
3,9-3, 7 (m, 2H; , 3, 68---3,51 (m, 2Η) , 3,31 [s, 32;, 8,2-3,1 (m, 29! . MS πι/ζ 453 (M*H)
K-- (4-FIuorbenzil} ~5~hidroxi~L-metil~2~ {4-metÍlmorfo.5 lin-3~ilj-S-oxo-l, S-dihidropirimidin-é -karboxamid, (6) képietü vegyűlet
1. 1épés: 4-(t e r c-Bu toxikarbοn11;mo r fο11n-3-karbo n s av, (6-1} képie tü vegy ül ó t
3-Mórfolinfcarborsav és 1, 11 ekvivalens trietílamin metanollal készült 1,4 mol/l oldatához élénk keverés közben 50 C-on hozzáadunk 2 ekvivalens di (terc-butilfdikarbonátot. A keverést 50 üC-on 5 percig, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjak. Ezután a reakcíéelegyet bepároljuk, a kapott olajos maradékot 500 ml etil-aeetát és
500 ml telített nátrium-hidrogén--karbonát között megosztjuk, A szerves fázist kétszer 250 ml nátrium-bidrogénkarbonáttal és 250 ml vízzel extraháíjuk. Az egyesített vizes fázist pB-'íát. 3 mol/l-es sósavaidattál 2,0 értékre állítjuk, majd azonnal extraháíjuk kétszer 5ÖÖ mi etikáé acatáttal. Az egyesített szerves fázisokat híg sósavval mossuk, szűrjük és bepároljuk, Így a cím szerinti terméket halványsárga olaj· formájában kapjuk, a rotamerek 1:1 arányú elegye formájában, hhdMR (4 00 MHz, DMSG-dd 8: 12,03 (bs, 1.H) , 4,32 is, 0, 855, 4,20 (a, 0,511), 4,2-4,1 hu, IH), 3,83-8,74 (m, IH) , 3,58-3,52 (m, 2Η· , 3,36-3,81 (m,
IH), 3,15 (t, 3-11,4 Hz, 0,5H), 3,00 (t, 0-11,4 Hz, 0, 5Π) , 1,40 is, 4,5H), 1,3 6 fs, 4, 5H) . MS m/z 232 (M+Hí \
2. lépés: terc-ButiI-3-(amiηokarbοni1)mor£ο1ίn-4-karboriiét, (6-2) képietü vegyűlet
1 ekvivalens az 1, lépésben kapott vegyűlet, 0,6 ekvivalens piridin és 1,3 ekvivalens dl(terc-butii}dikarbonát 0,6 mol/l-es dioxános oldatához keverés közben hozzáadunk .# ti f4·”’ «« «·'»* *>' «> 5$$ '··.·.
1,2 6 ekvivalens ammőnium-hidrogén-karbonátot, é.s az elegyek szobahőmérsékleten 20 éra hosszai keverjük, Ezután az elegyet bepároljuk, etil-acetáttal belvesszük, majd vízzel és konyhasöoldattal mossuk, A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, Így a cim szerinti terméket olaj rormajában kapj uk, amely szobahőmérsékleten kristályosod!k. dl-tíMH iÜMSfe-ds, 300 MHz) δ: 7,35 (bs, Ihj , 7, 0 6 (Ss, IH), 1,15 (fen, 211} , 3,75 lb s, lőj, 3,57-is, 51 lm, 255, 3,25 (m, ÍR), 2,18 (m, Uh, 1,3 6 te, 9H) . MS m/z 212 |fteH} \
- lépés: terc-Butil-z-cianomor föl in-4~karboné.l át, (6-31 képletű vegyület ekvivalens a 20 lépésben kapott termék és 2,1 ekvivalens érietXiami.n dák!érmetánnai késéült Ö, 1 moi/i-es oldatát 0 tefera lekötjük, és nitrogénatmoszférában cseppen15 ként hozzáadunk 1,1 ekvivalens trifluorecetsav-anhidridet.
A2 elegyet 3,5 őra hosszat szen a hőmérsék 1 ete n kever jüfc, majd szobahőmérsékleten tovább keverjük, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékot efrl-acotáttal felvesszük, vízzel és konyhasóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a cim szerinti terméket barna szilárd anyag formájában kapjuk.
iiwso-d 6 f 40ű MHz; §: 3, 04 id, fed, 7 Hz, IH) , 3 , 98 db
•húz, 2 X* te f idj, 3, 8 6 tód, feli,5, 2 ó Hz, IH} , 3 , 69 íd,
•tel 2, 4 ZZ O / ibb, 3, 5 6 idd, 1 tel 2,2, 3, 2 Hz, l.H) , 3, 40 ltd,
25 fedi,5, '5 ·'- f •3 9 h e , ÍHte 2, 0 7 ín, IH) , 1, 43 is, 9H) . MS m/z
213 {M-HMte . lépesp terc-Butí1-3- (-(2} -amrno lhidroxiimi.no) metízjmorfolin-í-kerboxilát, (6-4} képietö vegyület ekvivalens a 3. lépés terméke, 1,4 ekvivalens híd30 roxiiamin-hidroklorid és 1,7 ekvivalens trietilamin etanolIái készült 0,5 mol/I-es oldatát nitrogenaImosztórában visszafo1yató hütő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet ’-Js bepároljuk, a maradékot etil-acetártal felvesszük, majd vízzel és konyhasóoldatfai mossuk.. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így a cim szerinti terméket sárga szilárd anyag formájában kapjuk, lH~NMF ÍE'M3O~dv, 408 MHz) ö: 9,16 }bs, IH) , 0,32 (bs, 2H) , 4,00 (bs, 1H>, 4,00 id, 3=-11,6 Hz, llb, 3,75 (d, 0-=6,8 Hz, IH) , 3,50-3,3? ím, IH) , 1,38 is, 3H = , MS m/z 24 6 (MfH) U
5_, lépés: DimetlI-2- í {2-.amino-2-g 4- ·ierc-bnzcxikarié honi 1)morfolín-3- i. 1fetenll)οχ1)-but-2-éndioát, (6-5} képiét á vegyület ekvivalens a 4. lépés terméke és 1,2 ekvivalens dimetiiacetilén-dikarboxiláf kloroformmal készült oldatát nitrogénatmoszférában vísszafolyató hűtő alatt egy éra hosszat forraljuk, majd. bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluáloszer petroiéter és etii-aoefát 7:3-91:1 térfogatarányé elegye, így a cím szerinti terméket az £··· és Z-izomer 76:14 arányé keveréke formájában kapjuk. U-MMR (DMi=O~d;;, 400 MHz, 300K) Ó: 6,60 és 6,20 (2 bs, 2Hs, 5,58 és 5,41 Í2s, IH), 4,36 ifos, IH) ,
4,04 (fos, IH) , 3,8 (fos, IH) , 3,76 és 3,72 = 2s, 3H), 3,63 és 3,58 Us, 3R7 , 3,53 Ud, J-13,6, 3,7 Hz, IH) , 3,44 (t,
S=U0,4 Hz, IH) , 3,31 Un 2H) , (s, DK). Ma m/z 3 80 (RUH) U
6... lépés: terc-Sutí 1-3- (4, 5~di.hidrexb.-6- (metex í karbe 25 nii) pirimldin-2-iI U=or folinii-4~katboxílát, = 6-6} képletü vegyület
Az 5. lépés termékét xílóiban vísszafolyató hűtő alatt 24 éra hosszat forraljuk, majd a reakeíéelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk.. A maradékhoz dietilétert adunk, amíg csapadék válik ki, majd a szilárd komponenst leszűrjük, dietiléterreí mossuk és szárítjuk, így a cím szerinti pírimidin-számazékot narancsszínű szilárd anyag )00
fórra ájábar • kapjuk. Hl-fűt 0. í DMSO-de, 4 00 MHz, 3 4 OK) S: 4,62
ís, IH) , 4,15 íd, J-12 Hz, IH) , 3,61 íbs, IH), 3,82 ís.
3Hj , 3,7 0 idd,: J:~12, 3, 1 Hz, IHj, 3,61 idd, 0-12,2, 3,6 Hz,
IH) , 3, 5 6 (ty ru) Hz, 1 Hj, 3,4 3 (td, 0 :-il,5, 3,4 Hz, IHj,
5 1,3 5 f S-, f Híj ·, MB m/z 356 (M+H) C.
ü_______lépés: terc-Butii-3-(5-íbenzorloxi)-4~hidroxi-6~ írnekoxi karbont!) plrimidln-2—il} mór folin-4-karboxi iát, í6--7) k ép 1 e t ű v e g y a 1 e t
A 6. lépésben kapott pirimidin-származék vízmentes 10 peri dinnel készült 0,2 mol/i-es oldatéhoz hozzáadunk 2 ekvéve lene benzoesav-anhidridet, és egy éjszakén át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a reakciőelegyet bepároijuk, a maradékot etil-acetáttai felvesszük és I mól/1-es s ó s a v - ο .1 da fc t a 1 , má j d n áfc r í um- h l d r o gé n - k a r b ο n á t - ο 1 d a 11 a 1 é s kcnyhasGOidattal mossuk. A szerves fázist nátrinra-szuff áton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálőszer etil-acetét és pefroiéter 7:3 térfogatarányú. elegye, ’lí-HMB. (DMSO-dg, 300 MHz, 3 4 OKI δ: 13,3 (bs, ÍH) , 8,07 {d, 0-7,5 Hz, 2H) ,
7,76 ít, J-7,5 Hz, IH) , 7,61 (t, J-7,5 Hz, 2H) , 4,73 ís,
IH), 4,22 (d, J-12,4 Hz, IH), 3, 86 íd, AH 1,0 Hz, IHj ,
3,7 8 (dd, J-12, 4, 3, 3 Hz, IH) , 3,73 3H) , 3, 5 3 <t,
J-13,9 Hz, 2H) , 3,4 7 ( td, J —1 0, 7, 3,6, IH) , 1,36 ís, 9H).
MS m/z 6uü ÍMVH).
6, lépés:: Í6-8A) és (6 -8.B; alkl 1 -szá rrsa z é ko k
A 7. lépésben r 1 m 1 ο ΐ n - s z a r m a z é k vízmentes
kapótt V..
THF-fial készült 0,6 mol/i-es oldatához hozzáadunk 1,5 ekvivalens cézium-karbonátot és 1,5 ekvivalens dimetilazulfátok, majd 50 °Con egy óra hosszat reagálhatjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttál felvesszük, 1 mol/i-es sósavoldattal és konyhasöoldat~ tál mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, föl ******** íí * A A szűrjük és bepároijuk, a kapott nyers termeket szillkagélen gyors kromatográ fiával tisztítjuk, aiuálészer eti.l-acetát és petroléter 3:7 térfogatarányú elegye, így a (6-8A) és a (6-33) képietű vegyüieteket 1:0,SS .arányban kapjuk elvá5 lasztott formában.
El járhatunk ügy is, hogy a 7... lépésben kapott pírím 1 d 1 n - s z á ria a z é kh ο z 1,1 e k v í v a 1 e n. s 11t i um - h i d r í d d 1 ο x á η n a 1 készült sznszpenzióját adjuk szobahőmérsékleten. Az elegyet 38 *C-on 45 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre
W lehűtjük, és hozzáadunk 1,3 ekvivalens dinétilszulfátot. Az elegyek 4 őrá hosszat 38 öC-on, majd 4 óra hosszat 56 dj'-ou melegítjük. Ezótán 16 hj-ra lehűtjük, és hozzáadunk 0,1 ekvivalens jégecetei, majd vizet és etil-acetátot. A vizes fázist elválasztjuk, és etii-acetáital extrahéljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, így egy olajat kapunk, amelyet szillkagélen kromatográfiásai tiszti tünk, eluálőszer 50-55% éti 1-acetátot tartalmazó hexán, így a (6~8A) és 't-83: képietű vegyüieteket elválasztjuk. A frakciókat bepároljuk, Így habos szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot di. etil éterben oldjuk, újra bepároü.juk, az Így kapott habos szilárd anyag könnyen kikaparható. Ezt a szilárd anyagot egy éjszakán át 40 cC.-ori vákuumban szárítjuk, igy a. (6-8B) képleté vegyületet halványsárga szilárd
anyag formái ában kapjuk. A (6-8A; és (6-33} képietű ve-
gyűlel :. aránya ib - r ő 1 i : 12 - r e v á i t ο ζ o 11.
tere-Bútil- 3-(5- ; benzolloxi>-4-metoxi-6- imet oxi kar-
homíij i -pir Imidén--· 2-i11nor fölin-4-karbex i1át, it -8A; kép-
letü vegyület
üi-NMR 000 MHz, DMSO-dA-TFA, 330K) δ: 8,11) fő, ·> 7,9
a, 2H>, 7,77 (t, <1-7,3 Hz, IH), 7,61 (t, 1-7,4 i Hz, 2H1,
,94 íbs, IH) , 4, 50 (d, AD 1,6 Hz, IH: , 4,0 (s, 3Hj,
102
3,85-3,81 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 3,66 (d, 7-16,4 Hz, IH; ,
3,49-3,45 (nt, 2H) , 1,35 (bs, 9H) . M3 m/z 474 ÍM+-H)'/.
t ere - B u t 1.1 - 3 - (5 ~ (be r ζ o 11 ο χ 1} - 4 - <· me fc ο χ I. k a r b ο n 11) -1 - m e 11X - 6 - ο χ o -1, 6 ~ di h 1 d r op I r 1. mi d ín - 2 - iI( mor ί οIi n-4 - fc a rb οχ ί 1 á fc, (6-3B) képletű vegyület AH-NMR ÍÍMSO-rt, 466 MHz, 330X) Ő: 8,09 íd, 3=7,3 Hz,
2H), 7,77 (t, j™ 7, £ < Hz, IH) , 7, 62 (fc, 7-7,8 Hz, 2H) , 5,08
(d, 3-3,4 Hz, IH) , 4, 2.1 (d, 5-12, 3 Hz, IH) , 3,95-3,85 ím.
OH;, 3,76 (s, 3HÍ , 3, 58 (s, OH), 3, 55 -3, 50 (rn, 2H) , 1,34
(s, 9H). 1 IS m/ z 474 (M-H) u *
9. lépést. fcerc-Butil-3- (4- { [ (4-fluorbenzil)amino) karbon 11.; -5-hí drexí -1 -met 11 - 6 -oxo-1, 6- d í h idropz r i m i dm- 2 II)merfoiin-4-karbcxiiát, (6-9) képletü vegyület
A 5-83 képletü metilészter vízmentes metanollal keld szült oldatához hozzáadunk 2,5 ekvivalens 4-íluorbenzi1amint, és 1 óra hosszat viasza lelyato hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a. maradékot
diétáiétérrel frizuráijuk, igy a. . cir ; szerinti terméket kap-
juk. Ml-NMR (3 00 MHz, DMSCÜ-ds, 32C rt) S: 11,95 (bs, IH; ,
20 8, 5 2 > t, 3-6, ϊ Uf; I’í rt / l-fi ; / 7,39-7 , 33 (m, 2H; , 7,19--7,13 (m.
2H), 4,9b (dd t 8-4,25, 2,4 A. .Cl Z { IH) , 4,62 (dd, 3-14,9, 6,95
Hz, IH), 4, 49 (dd, 3-14,0, 5, 83 Hz, ÍR), 4,16 (dd, 8-12,2,
2, 0 Hz, ÍH) , 3,87-3,79 (A, 2H) , 3,70-3, 64 (rn, IH) ,
3,55-3,45 rt, 5H), 1,23 is ... 9H) . M3 m/z 4 63 (MAR) 7.
25 10. < t'S* es: N-(4 -Fluorbeezi 7..) - 5 >-hIdrox1-1-met1i -2-mor-
főiin-3-il-6-oxo-1,6-áihídropírimidin-4-fcarboxamid, (6-10) képletü vegyület
A 9. lépésben kapott terméket dl kiérnie tán és TEA 2:1 térfogatarányú elegyével egy óra hosszat szobahőmérsékleten kezeljük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, igy a cím szerinti vegyületet szilárd formában kapjuk. :H-HMH (306 MHz, DMSO-ds, ŐÜOHj §: 9,4 5 (bs, ÍR), 7,39-7,36 (m, 2H:,
103 X ««»x ♦ * * ♦ « í ♦ ♦ XXX X « ♦ » «·*» ♦« ««.« * ♦ ♦ ♦*«· * * * :*> * «
7,19-7, 15 í m, 2H: , 4,93 (d, 3-9, 2 Hz, Ilb, 4,64 idd,
3-15,4, 6, ' 7 Hz, IH; , 4,55 (dd, 3-15, 4, 6,. 2 Hz, IH), 4,3 5
(d, 3-(.2,8 Hz, IH; , 4,08 (o, 3-12, 6 Η ζ, ilb, 3,77 (fc.
3-12,4 Hz, IH) , 3,55 (s, 3H), 3,55-3, 46 (m, 2H) , 3,40- 3,34
(m, IH) . MS m/z 3 63 (Md-HAd
II._______lépés: N-(4-FluorbenzíI}-5-hidroxí-I-metí1-2- í4•n e t χ Íme r f ο I i n - 3 -11} - 6 ~ ox o -1, 6 - d i h i ά r op 1 r in i d 1 n - 4 - k a r te ox am i d A 10. lépésben kapott terméket Metanolban oldjuk, és hozzáadunk 1 ekvivalens trietllamint, 1,6 ekvivalens nát10 riumaoetatot, 3 ekvivalens formaldehid 37 tömegg-os vizes oldatát es 1,3 ekvivalens xíátrium-eianobbrhidrideh. Az elegyek szobahőmérsékleten égy óra hosszat keverjük, majd bepároljuk, és a óim szerinti terméket Cjg oszlopon RP-HPLC tisztítás útján trifluoraoetátsé formájában kapjuk, elu15 álöszer víz és 0,1 térfogaté TKA-t tartalmazó acetonitrii. dbHMR H-00 MHz, bM3C-dg, TFA; Ö: 12, 33 (bs, IHj , 10,05
(bs, IH.) , 9,4 8 (t, 3-6,4 Hz, IH), 7,35-7,33 (M, 2H) ,
7,15-7,12 (m, 2H) , 4., 93 (d, 3—8,8 Hz, HD , 4, 31 (d, 3 -=6 , 4
Hz, 2H) , 4, 36 id, u< 12,7 Hz, IH) , 4,13 (d, 3-12,4 Hz, Ilb,
20 3,7 7 (f, 3-12,5 Hz, I Η) , 3,69 íd, 7-12, 8 Hz, IH(, 3,54 (s,
3H) , 3,48-3,41 (m, 2H) , 2,83 (s, 31b . MS m/z 377 (M+Hj ’d
H - (4 - 11 u o r b e η z i 1) - 5 - h i d r ο x 1 -1 - me 111-1-{4 ~Me 111 mer f o 1 in-3- i I; - 6-oxo-1,6 -dihidropirimádin-4-· fcarboxamidot f élpreparativ királis HPLC utján enantiomerjeívé rezerváljuk, a következő körülmények között::
Oldószerek; 0,2 térfogaté TFA~t tartalmazó hexán és e·· mű . :J t '. fouatorongn cieove
Oszlop: ehiralpak AS oszlop 250x46 mm, átfolyási sebesség 1,0 ml/perc, detektálás 260 nm-nél 30 Az első eluátum ( + ) enantiomer (MoOH, 0:-0,24, 2SC) : (α7β {•Η 55,42,
104
A második eluátum (-) enantiomer (MeQH, c-0,215, 2 5C) (aty(-} 51,63.
2-(4 -Etái- X-metilpiperazin-R-ii 1 ~N~(4-fIuorbenzii)-5 hidroxi 1 -meti 1 -6-oxo-l, 6 ··dihidropirimidin~4 - karboxarnid, (7) képletű vegyület
1. lépés.:. Met ii-1-mot 11-2-(4-terc---butoxikarfoonÍi) -Ιό e n z 11 ö x i - 6 ~ οχ ο -1,6 - d 1 h 1 d rop i r i m 1 d i n - 4 - ka r fo o silói., (7 -1) képletű vegyület
W Az 1-í tbenzíioxi; karbon! 1) -4- íterc-butoxlkanbonii) piperazrn-x-karbonsavbói ((űigge et ai., heb/efocdron Leit,, 30;5193 (1330)] metri-Í-metii-2-(4-terc-butoxikarboníi-lbentiloxi karboniIpiperazin-2-il4 -5-benzo1lox i ~ 6-oxo-1, 6-d 1 hiárofoirimidin~4-karboxí látót 1.11.1 tünk elő a 2. vagy 3, példa szerinti módon, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott terméket, metanolban oldjuk.,· és 10 tömegk-os szénhordozös palládium jelenlétében egy óra hosszat atmoszférikus hidrogénnyomáson hidrogénezzük, A. kapott nyers terméket leszűrés és bepáriás: után kapjuk, .2.«. lépés: R- (4-Fl.uorbenzi.l)-l~metil-2- í 4-terc-butoxíkarbonii)piperazin.-2-i1}-3-hidroxi-5-oxc-i,6-dihídropirimadín-4-karboxamrd, (7-2) képletű vegyület
Az 1. lépésben kapott nyers terméket metanolban oldjuk, és hozzáadunk 3,5 ekvivalens 4-fluorbenzilamint. Az elegyet egy éjszakán, át vissza folyató hűtő alatt forraljuk·, a kivált csapadékot leszűrjük és dietiiéterrei mossuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.
3. lépés: fi- (4-fIuorbenzii) -i-metil-2- (4-terc-butoxik a rbo n i 1 ~ 1 - me t i 1 p i p e r a z i n - 2 -11) - 5 - h i d r ο x i - 6 - ο χ ο -1,6-d1hid30 ropirimidin-4-karboxamid, (7-3) képletű vegyület
A 2. lépésben kapott szilárd terméket metanolban oldjuk, és hozzáadunk 1,4 ekvivalens náfcrium-cianohőrhidrídét, 1,6 ekvivalens nátrium-acetátót és 1 ekvivalens 3? to105 *
} x x :♦ ♦ ΦφΧ Φ,
Φ«
Φ X φφφ .
*Χ ΧΦ X ♦
Φ ΦΦ »
Φ * φ·
-Φ Φχ megt~os: hangyasavat. A reakcióelegyet szöbahómérsékletónkét. napig keverjük, majd kepéről jak, így a cin szerinti, nyers terméket kapjak. ^H-HMR ;DRSO-d>. r TFA, 340K, 400
MHz) ö; 7,40-7,35 ím, 2H; , 7,13-7,10: ím, 2.H; , 4,33 íd,
0-7,3 Hz, IH) , 4,59 fd, 7-6, 3 Hz, 2H) , 4,41 íd, 0-14,9 Hz,
IH) ,
4,20-4,10 ím, IHí , 5,75-3,60 (m, IH) , 3,54 (s, 3H) ,
3,38-3,25 im, 2H) , 3,15-3,05 lm, IH) , 2,35 ís, 3H; , 1,45 íe, 3H5 . MS (Eli) m/z - 476 (M-tHp.
4. lépés: H-Í4-Eluorbenzil}-5-hidroxi-l—metil-2-fiaté 111pi per a zIn-2-11)- 6 -οχο-1,6 -di kidrop rr1m1 d 1 n - 4 - ka rho xamid, Í7-4) képletű vegyüiet
A 3. lépésben kapott nyers termőket diklérmefcán és TFA 1:1 térfogataránya elegyében két óra hosszat keverjük, így a védett piperazinii-nitrogénroi a Boo védocsoportot
eltávolítjuk. Üi-HMR ÍHHS0-ds, 34OK, 400 MHz; §: lí 1,25 íbs,
IH), 9,03 í b s .· TH) , 7,42-7,35 im, 2H) , 7,20-7,10 (m. 2H) ,
4, 62-4,45 (rp 2H) , 4,14-4,0 9 ím, IH) , 3, 62 ís. 3H) ,
3, 32-3, 52 ím, IH; , . >, 4 8-3, 32 im, ÍR), 3,2 5-3,15 ím, In) ,
20 3, 15-3, 05 im. 211; , 2,44-2, 3.2 im, IH) , 2,34 is, 3H; . MS
ÍBl+d m/z 37 6 (Má-Kj '.
5. 1 épé s : 2- íd-Ftii-I-metilpiperazin-2-iI}-H- H~flu~ o r ben z i 1 ] - 5 - h i d r ο x 1 -1 - m a i 11 ~ 6 - ο χ ο ~ 1,6 -· d 1 hu d rop 1 r i m 1 d i n - 4 karboxamid
2 ekvivalens tríetiiamint, 1,4 ekvivalens nátriumcianobőrhidridet, 1,6 ekvivalens nátrium-acetátot és I ekvhrae ' lens acélaldehidet hozzáadjuk a 4. lépésben kapott nyers termék metanoios oids tóhoz„ A reakcióelegyet szobahómérséklétén egy óra hosszat keverjük. A cim szerinti terméket 0 trifluoracetátsó formájában preparativ RR-1IFHC cySi oszlopon végzett tisztítás után kapjuk, eluálószer acetonltril és 0,01 térfogati TFA-t tartalmazó viz gradiense. dl-NMR
Ásó ί 06
ΙΟ (DHSO-'dg-tTFA, 800 MHz) δ: 9,4 0 ( 0,, 2=5,9 Hz, ΤΗ) f 7 f 34 (fc,
0=3,02 Hz., 2H), 7,3.4 (fc, 0=3,7 Hz, 2H- , 5,00 (d, 2=9,9 Hz,
IH), 4,54 (d, 0=5,1 05, 20), 4,04-3,80 (>, 503 , 5,55-8,,43 (m, 410, 3,30-3,22 (m, 4H? , 2,87 (s, 3H) , 1,21 (fc, 0=7,14
Hz, 3H) MS m/z 4 04 (MHO \
7B, példa
1. lépés: M~ (4-Fluorbenzii) -5-hidroxi~2~ [4- (izopro·· pílszulfonil) -l-mfötilpiperaxin-a-il] ~l~mefeil~6-oxo™ 1. ,6-dih.idropirímidin-4-karboxamid, (7B) képletű vegyület
A 7. példa 4. lépése szerinti módon kapott 4-fluorb e η z ί1-2-(1,2-d írnél11ρ1pe razi n-2-i1)- 5- h i drοx i-1-me fc i1-6oxo-1, 6-dihidrcplrimídin-4-karboxilátct f eloldjuk IFA és 2 mol/i-es nátrium-hídroxid 1:1 iérfogafcazányn el egyében, majd hozzáadunk 4 ekvivalens izopropí1-szuifenil-kloridol. Az elegyed egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk további 2,4 ekvivalens izopropil-szuifonilkloridot és 2,4 ekvivalens 2 mol/l-es nátrium-hidroxidot, es a reakciót befejezzük. Három óra múlva a reakciőelegyhez 10 ekvivalens 2 mol/i-es natríum-hidroxidót adunk, és szobahőmérsékleten további 10 percig keverjük. A cim szerinti terméket Üi.* oszlopon preparativ HPLC útján izoláljuk, eiüáldszer acélon Ural és 0,01 térfogat/ TFA-t tartalmazó
viz: g r ad i. en s e . 1H -H11R (DM30-dfiiTFA, 300K , 300 MHz) δ: 9, 4 8
(bt. 5 I Íz, IH), 7 ,39-7,35 (m, 2/, 7,22-7,12 (m, 2H) ,
4 , 30 (d, 0= 3,4 Hz, IH ), 4,57 (d, 1=6,3 Hz, 2H), 4,23 ('·-·',·
2=14 ,4 Hz, ÍH), 8,96 (d, 2=10,8 5z, 1H( !, 3,7 6 (d, 0= didi
HZ, IH) , 3,5 2 (s, 3H) , 3,50-3,5 (m, 3H), 3,23-3,15 (m, «1,
2,37 (s, 3H0 , 1,25 (d. 0=6,9 Hz, 6H). MS m/z 4 32 (M-f-Hj
N-(4-Fluorbenzii ) - 5 - h i. d r ox i -1 -me fcí 1-2-(1 -me ti 1 p i p őri -
din- 2-11)-6-- oxo-1,6 -d i hidropirimídin-4-k« irboxamid, (8) kép-
le tű
Az .1 . vagy 2 példa szerinti: módon, majd a védés so ♦ X ** ♦
*♦
•... * «* * X ♦ *** « **fc * * # * port. e 3. tá v o Ittasával 1 - ( b e η z í 1 ο x i k a r b ο η ί 1) ρ i p er i d 1 n - 2 - kar bon savból el öál 1 í tofcfc raefcrI-5- (benzol loxi ) - 3 -metii- 6-oxo- 2piperidin-2-1.1 -1, 6-dihidropirimíáih“4“karboxilatot Uih-ben szusspendálunk, majd 40 Cc-an hozzáadunk 3 ekvivalens tri5 etil áraz ni. és 3 ekvivalens metáljodidot. Az eiegyet 5 óra hosszat keverjük, majd az oldószert ledesztilláijuk, és a ra a r a d e k o t e t ii - a c e t á t b a ö n t j íj fc, é s k ο n y h a s ő o 3. d a t fc a 3. ra o s s u k. A. szerves fázist nátrima-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson, bepároljuk. A. kapott olajos maradékot étiI-acetáfbal felvesszük, 30 hg-on fél óra hosszat 3 ekvivalens 4 f luoroenz i lamrnna.l kezeljük, A. cím szerinti terméket trifluoraeetátsó forrnájóban Cbs oszlopon preparatív RpHPhC útján izoláljuk, eluá.lószer acetonitril. és 0,1 térfo-
gat% TEá-t tartalmazó VÍZ. ÜÍ-RMR (DM3O- dG, 400 MHz 1 ö:
3 2,24 (bs, IH), 3,30 (bt, UM, 9,21 (bs. IH) , 7,37 (dd,
J:::o, 6 Hz, 8,4 Hz, 2 33} , 7,18 (t, rop Hz, 2H;, 4,8-4,8 : (ra,
IH), 4,57 (a, 3-3,3 űr 2Hj , 3,7 0-8,30 (s p IH), 3,50 (s,
3H) , 3,4-3,3 (m, IH) , 2,78 (fos, 300, 2 , 4-2, 3 (m, un,
1,92-1,43 (ra, SHj . MS ra M z 37 5 (uun M.
á, példa
2-(l-Acetílpirrolidin-2-U)-N-(4-fluorbenzil)-5-hídroxl-I-métái-S-öxö-I,S-dibídropírimidin-^-karboxamid, (9) k ép1etü vegyülefc
1. lépés: Me t i i-5-(b en zo z1oxi : -3 -met11 - 3 - ο χ o - 2 - p i r r o 25 13 dia-2-ü. 1-1, 8-dUUdropirimid3n~4~karhox3 lát, (9-1) képletű vegyület
Met i 1 - 3 - (ben z ο 3.1 ο x 3.) - 2 ·· (3 - (fc e r o - hu t ο x 1 k a rb ο n i 1 fp i r r o iidin-2—iij -S-hidroxipiriraidln--4-karboxidáfcot 0 *C~on 3’FA és díklörmetán 3:7 térfogatarányú elegyével kezelünk. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjók, és a reá kohó lefolyását MS-elemzéssel követjük. Egy óra múlva a reakció végbemegy, ekkor az oldószert csökkentett nyomáson forgó be♦♦♦* ♦♦** *♦ * * φ *♦« ff ff*ff * * * « * ffffff *ff ♦«
108 «:*· ♦ * * « ί »» ί « « párióban eltávolítjuk. A cim szerinti termeket díetiiéter
kicsapjuk •és leszűrjük, H-HMR ÍCDGbj, 40 0 MHz} δ: 5,17
0—7,4 Hz, 211) , 3,67 ít ·., 0-7,6 HZ, IH), /,52 it, , 7-7, 6
2Η), 5,45 (dd, 7::::7, Ό, 6,7 Hz, IH) , 3,82 is, 3H) , 3, 60
3H7 3,6 1 it 0-7,0 Hz, 21 1) , 2,76-2 , 0R (m, IH) ,
- 2 , 00 ím. 3H; . MS m/z 3 ISO {MAR) :r
2ú_lépés: 2~gí-Aeetiipirroiidin~2~i3.}-M—(O-fluorbenz í1?- 5-bidrox1-1-mmt .11~ €-oxö~1, 0-d ihidropirémi din-4- ka rboxamid
1:0 1,0 ekvivalens az 1.. lépésben, kapott termék kloroformmal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 3,0 ekvivalens trietílamint, majd 1,5 ekvivalens acetil-klorídct. A reakcióéi egyet szobahőmérsékleten keverjük, arnig a kiindulási anyagok az Mű-elemzés tanúsága szerint el nem rogy15 nak. Ezután a reakeiőeiegyet bepároljuk, a nyers terméket kózvetlenül, t1szt1tás nélkül tovább felhasználjuk.
Az előbbi lépésben kapott 1,0 ekvivalens HMP-vei kapott oldatához hozzáadunk 2,0 ekvA'alsnz 4~fluorbenzilamint. Az oldatot visszafolyt·tó hűtő alatt addig forraljuk, amíg a reaktánsok az. MS—elemzés tanúsága szerint el nem fogynak. A cím szerinti terméket C.u oszlopon RP-HPLC útján választjuk el, eináloszer viz és acetonifril elegye, amely 0,1 térfogati trifluorecetsavat tartalmaz.. így a rotamerek
4: 1 arányú keverékét kapjuk. 7/-770 ÍDMS0-d&, 400 MHz ) δ
12 ,11 íbs, IBI, 0,40 (t, 0-0,2 Hz, 0, SH) , 8,3 0 ít, 0-6,.
HZ , 0,2H), 7,4-7,2 {m , 2H J , 7,15 tt , 5-8, S Hz, 2Ή) , fc; 1 • d jf .
fd d, 7-8,0, 3,2 Hz, 0, 2H) , 5,02 {dd, 7- 8 , 0, 3,2 HZ, 0, 8H;
4, 00-4,47 lm, 2 H) , ; 1,95-3,05 ím, 0,OH), 8, 30-3, 70 ím
0, 2Hj , 3,59· -3,57 (a, 0 , SH), 3,55 ís, 2, «), 3,52 is, 0, OH)
3/ 43.....3,37 0 m, 0,2H), 2 ,40-1,7 (m, 4át 7 2,5 is, z,4H), 1,7;
(s , 0,8H) . .1 4S m/z 302 íMúi} *.
109
10. példa
2~(l~Senzoíl-2,3-dihidro~lH-indol-2~il)-N-(4-fluorbenziI > -S-hldroxi-l-metil-S-oxo-l, 6-dihidropiri.m.ídin~4~kar~ boxamíd, (10) képletű vegyűiet
1. lépés : Metii-2-\Z,3~áíhiáro-lH~indol~2~il}-1 -me— til - 5 - ben so i 1 ο x i - 6 ·· ο χ o ··· 1,6 - d i h i d r op i r i m 1 d i n - 4 - k ar b ex Hát, (10 1; k ép 1 e t ö v e g yü 1 e t
Benzri-2— (5- <benzoiloxi} -4- (metoxikarbonii} -l-metil6-oxo-1, 6-dí b í drop 1.rim1di n ~2-11J-i ndoi1a-1-k a rbo xi1átot feloldunk etil-acetátban, és 10 ibmegt-os szénhordozós palLádium jelenlétében egy éjszakán át. atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. .A cim szerinti nyers terméket szűréssel és bepár lássa 1. kapjuk.
. iépepf. Metii-2- (i-benzoí 1-2, 3~dihidrö~lH~indoÍ -215 iI i -5-benzoziox i~1-met i i-O-oxo-l , 6-dihldropirimidin-4-karboxllát, (10-2} képletű vegyűiet
Az 1. lépésben kapott termékhez THF-et adunk, majd hozzáadunk 2 ekvivalens pi.ri.dint és 1 ekvivalens benzoesavkioridot. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kezű verjük, majd bepereljuk, így a cim szerinti nyers terméket kapjak.
. lépés: 2- (l~Benxuil~2,3-dibidro-lH-indol~2~í1}-PR-f Inc rb én z i 1; - 5 - h i dr ox: i -1 -me til - 6 - oxo-1,6- d 1 h i d rop i r Imi d 1 n - 4 ~ k a r bo x am 1. á
A. 2. lépésben kapott nyers terméket metanolban oldjuk, n m . b ' t nv g oldatot 60 °C~on egy éjszakán át keverjük, majd a cim szerinti terméket CR oszlopon preparativ RP-HPLC utján ki-
nyerjük. el.uálószer ácetohítril és viz V 0,01 tér fogaté
TFA. Űi-NMR (DMS0~ds + TFA, 340K, 400 MHz) Ö: 7,75-7,80 (m,
luk, oRt ;:-2, 9 7 Rg 13H1 , 5,77 (dd , ARA, 3,6 Hz, IH) ,
é, 33-4,50 fm, 2Hj, 3,72 (dd, a-16, fö Hz, Ibi, 3,35 (s.
311), 3,16 (dd, őr. 3, 6 Hz, IH) . AS m/z 292 (Rab} A
** Χ**Φ :
* Φ.....
«Φ ΦΦΦ * Φ
Χ*φ «Φφ ΦΦ
Φ φ « ««« )1.0
11. példa
Ν- (4-Fluorben2Íl) -5~h.idroxi-l-me-t.il -6--οχο-2- [1- <piridin-2—iÍkarbonil} -X ,-2,3,4-teti'ahidrokinolixí-2-il ] -1, δ-dih i dropi ri.mi.din -4 -karboxamid ( <11} képi ©tö vegyül e t $ X lépés : Me t i 1 - 2 ~ (1, 2, 3, 4 -t e fcr ab.i d r. oki no l,i n-2 - i X} ·-1 met XI~ 3 ~b en zoi1oxi-6-oxo-1, 6-di hí d rop iróniái n~4-karbon1Iát , <11—1} képletű vegyüiet
Benzii-2-i 5- (bonzoiloxi; -4- (metoxíkarbonii) -1-metii ~ 6-oxo-l, u-díhídropirimidin-z-í 1] -1,2,3, 4~tetrahiárokínolin-10 i -karbon1látót állltunk elő az 1, vagy 2. példa szerinti módon, majd a vedöcsoport eltávolításával tetrahidrokino··' 1ih-x-karbonsavbéi (Robi et al., Tetraéedroa reifcers,
36:1593 (1953)), a kapott etil-aoetátban oldjuk, és 10 tömagi~os szénkordozós palládium jelenlétében szobshömérsék15 létén egy éjszakán .át átmosoléri.kus nyomáson hidrogénezzük. A óim szerinti terméket szűrés után, majd a szerves oldószer bepáriásával kapjuk.
. lépés : Metii-5-bsnzoiloxí-l-meiil-6~oxo~2~ (1- ípiridin.-2- ilkarboni.l) -1,2,3,4- tetrahídrokinoiin-2-ií-1, 6-di20 hídropirimidin-4-karboxilát, (11-2) képletű vegyüiet
Az 1. lépés szerinti terméket dikiórmetánban oldjuk, hozzáadunk piridint, pikölinnil-kiorid-bidrokzoridot, valamint katalitikus mennyiségű hbAP-t. Két óra múlva további reagenseket adunk hozzá, ezután az elegyfoől az oldószert ledesztíiiáijuk, a maradékét et11-aoetáttal hígítjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáron szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk.
. lépés : N~ (4 -Fiuorbenzí 1) - 3-hidroxi-1 -met i 1 -6-oxo2- F i- (piridin-ó-í Ikarbonii ) ~1, 2, 3, 4“tetrahidrokinoiin-230 il 1-1,6-di.hidropí rimidin-4-karboxamid
A 2. lépésben kapott maradékot SMF-ben oldjuk, és hozzáadunk 5 ekvivalens i-fl.uorbenzi lamínt. Az elegyet 90 űt-on egy óra hosszat keverjük. A. cim szerinti terméket ♦
**♦·* * *** ♦ 4 * m
preparativ ΗΒ5€ útján tisztítjuk, és triíiaoreontsavas sója formájában izoláljuk C18 oszlopon, eluáiészer acefconltril
és viz gradiense a 6, öl térfogati; TEA. ;'H~Mh k (DMSÖ-de-i-TBA,
40Ü MHz, 340K) Ö: ö, 35 Cd, HM, 2 Hz, IH) , 7,2) (t, 0====7, 4
Hz, IH), 7,54 (bt, IH) , 7,4 9 (d, 0==0,7 Hz, IH) , 7,37 (dd,
0-5,2 Hz, 7,0: Hz, IHj, 7,25-7,22 lm, 2H) , 7,17-7,09 (m,
3H) , 6,90 ít, .1-7. 3: H)Zl. γ IH), 6,62 ít, 0-7,3 ; Hz, IH), 6,43
jbs, IH), 5,74 it, 0-7, te = Hz, IH), 4,42 (dd, 0====6,4 Hz, 14,3=
Hz, 16b , 4,32 (dd, 1-6, 4 Hz, 14,3 Hz, IH) , 3,65 is, 3H) ,
2,30-2:, 70 im, 3:H), 1,35- 1, 75 (m, Ili) . MS m/z 514 iMMlkd
12. példa.
2- [ (2S,4R) ~l~benzoil~4-hidroxxpirrolíd±n~-2-il} ~N~ (4f 1 uorbenz I 1) - S ~h idroxi -1 -meti 1 -6·- oxo-1,6 -dih i. dropi r í midin4 -karboxami d, (:1-2:) képletű vegyüiet
1. . lépés ; Met.il-2- [ (25, 4R) -l-benzoil-4 - (.benzilozí) pírróllóin-2-11)-5- (benzolloxi)-l-metil-ö-oxo-i,6-dihldroρ 1 r i íz 1 dl a ~ 4 - k a r b ox 11 á t, ('12 - 1) k é ρ 1 e fc ű ve gyű l e t
Metll-2- [ = 2S, 4R) ~1.-tero-fcnt 1.1 oxlksrboni 1-4 - íbenzil, x >? j Juli i’u~z ;... i í (b?nzo-1ς zz 1 -l~m . l-o~. xo~'., . - k 20 hidropirÍmidin-4-karboxllátot állítunk elő az 1 „ vagy 2. példa szerinti mádon H-Boo-O-benzil-n-hldroxiprolinból, ahol az 1-3·. lépések termékeinek sztereokémiáját a kiindulási anyag határozza meg. A kapott vegyél etet dlkiőrmetánban. oldjuk, 0,03 mol/i-es oldatot készítünk, majd fölös25 leges mennyiségű IfA-f adunk hozzá, Az elegyet szobahőmérsékleten egy őrá hosszat keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot plrídinben oldjak, és hozzáadunk 2 ekvivalens benzoesav-anhidridet. Az. elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd a piridint vákuumban
3S aitavolifcjuk... A maradékot etil-aoetátban oldjuk, 1 mol/l-es sősavoldattaí, teli t e 11 v i ze s n átr1um-h idro g é n-fc ar bοn átoldattal és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, igy a cím sze~
Φ* X* *«*Φ ΦΦ φ φ * *** * Φίίχ *
«·' rinti terméket sárga szilárd anyag tormájában kapjuk, dl-4442. íDMSO-dt;, 400 MHz, 330K) 5: 8,07 id, 0-7,6 Hz, ük, 7,7? «t, 0-7,3 Hz, Η) , 7,62 ít, 0-7,74 Hz, Ük, 7,52-7,40 (m, 5H) , 7,33-7,30 ím, 5H) , 5,47 (bt, IH) , 4,53: (d, 0-12,1
Hz, IHi, 4,44 (d, 0-12,0: Hz, IH) , 4,36 (fos:, ÍHj, 3,87-3,84 ím, ük, 3,76 (s, ük, 3,73 is, ülj, 3,5? íd, 0-11,2 Hz, ük, 2,70 ik, 0-12,2 Hz, Ük, 2,31-2,28 ím, ülj.
2. lépés: 2-[í 2S,4k)-i-fcenzoil-4-(benziioxi)pirrolid i n ··· 2 -11 1: ~M - (4 - f 1 u o r b en z í 1) --- 5 - h 1 drox 1 -1 -me 111 ~ 6 - ο χ ο -1, 6 - d 1 hidropir Imidin---4~karhoxamid, (12-2) képletü vegyület
Az I. lépésben kapott terméket metanolban oldjuk, és hozzáadunk S ekvivalens 4-fluorbenziiamink, Az elegyet egy éjszakán át visszafoiyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, szűrjék és dietilekerrel mossuk, így a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. dk-NMH íDMSO-ds, 400 MHz, 3Q9K) ik 12,15 is, üt), 9, 00 (for t, ük, 7,48 íd, 0-7,6 Hz, 2H) 7,41-7,20 in, ÍÖH) , 7,12 (t, 0-8,8
Hz, 211) 5/27 {fc, O-OHz, Ük, 4,63 (dd, 0-14,0, 7,3 Hz, ük, 4,56-4,38 (n, 2ik, 4,26 ibs, IH) 4,25 íd, 0-11,4 Hz,
2H) 3,66 (s, ük , 3,52 id, 0-11,2 Hz, IH) , 2, 66-2, 63 (m,
IH) , 2,26-2,20 (η, Ül). MS m/z 55? {M-H) *.
3. lépés: 2-fí23,4R)-l-benzoiI-4-hidroxipirroi idin-2111-M- (4-fluorbenzii) -ő-hidroxi-I-metiü-é-oxe·--1, 6~dihidro~ p i r i m 1 d 1 n - 4 - k a r boxamid
A 2. lépésben kapott terméket ecetsavban oldjuk, és torceg% szénhordozős palládiumot adunk hozzá. Az elegyek, hidrogén atmoszférában egy éjszakán át keverjük, majd a katalizátort leszűrjük, az ecetsavat vákuumban iedeszt!Háljuk, a kapott cin szerinti terméket metanollal mossuk.
HüMMR (HMS0-dft, 400 MHz) S: 12,1 is, Ül), 9 (bt, ük, 7,51-7,47 ím, ük, 7,41-7,33 (m, 4H): 7,11 (t, 0-8,6 Hz, Ük, 5,27 ít, 0-8 Hz, ük, 5,08 {d, 0-3,2 Hz:, ük,
4, 63 f Ί ·> Φ * * ♦ Φ X * • [ j· *** Φ* *»» ♦* ** idd, 1-14,3 Hz, 7,3 Hz, IH) , 4,43-4,39 (m, 2H) , 4,2-0 (d,
1-7,4 Hz, !lb , 3,67 (s, 7H) , 2,41-2,36 ps, IH) , 2,2-2,1 (m,
IHi) . ÍME m,te 467 IB-KP,
13. példa
M'5- (4-Fluorbenzil} -S-hidroxí-l-metil-S-oxo-N2- {piridin -2 ~i Íme ti 1} -1 , 6-dihidropi rimidin~2,4 -dikarfeoxamid, (13 >
képietű vegyület
2-Eti 1 -4 -met 11-5- [ {2,2-dimetiipropariOil5 oxi ] -i-mefil6- oxo -1, 6 - d i hí d r op ir lm i d ip~ 2, 4 - di tepfeg Ríhat g t . á 11 i hun k elő a 4, példa 1. lépésének kiindulási anyagából alkilezésse1 és véddesoport eltávolításával, az 1. vagy 2, példa, szerin- ti módon, a kapott vegyületet. DME-ben oldjuk, 3,1 ekvivalens 4-fluorbouzilamint adunk hozzá, ás az elegyet 90 °C~on egy éjszakán át keverjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk,
IS a maradékot etil-acetatban felvesszük, 1 mol/i-es sósavoldat tál mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így nyers E- ( 4-£ iuorfoeuzi 1) -2-etoxi karbon;·. i-l-mstli-S-hidro x i - 6 - oxo-1., 6 - d í h i dr ο p i r i at í d i n - 4 - k a r b ο x ami do t kapun k. Ehhez a nyers termékhez hozzáadunk 3 ekvivalens 2-pikeli I20 amint, és az elegyet egy éjszakán át 90 °c-on keverjük. A cím szerinti terméket C« oszlopon preparatív HF-HPLC útján végzett: tisztítással f ri f luoracet átsó formájáősn kapjuk, eluáröszer aoetonítril és viz a 0,öl térfogaté TEA gradiense. di-HMR (DMSO-ds, 300K, 400 MHz) ö: 12,70 (fos, IH) ,
25 9,7 3— 9, 65 (m, 2H) , 3, 56 id, 1::::4,4 Hz, IH), 7,30-7,SO {m,
1H) , 9, 44 id. J-l?, í 1 Hz, ΙΗ;} λ 7,40 -7,25 (m. 3H), 7,17 (t,
3—9, 2 3, 67 , 2H) ís, 3 , 4, H) . 60 (d, 3-6, MS m/z 412 0 Hz, 2H) , (»Wh 4,54 (d, 1-6, 0 Hz, 2H) ,
ÍO
2.5
i.Μ
i.
β Jf * *
X ♦ *»· **·*»·
X « * * * 4 4
9» »4
2-(.2- U-gensöilpiperaxin-l-ilíetíLI l-N-4- (fluorbeösil) -H-bidroxx-l-íaetíl-S-oxo-l, 6-dihidropxrimxdln~9-karfepxaroid, (14) képietö vegyűlet kr ~ e P ·’ - “ ‘ - >'hímet ο x i e t í i · - d - {4 - f .1 uo rb» n z i í) ·· 5 h i d r oxi-1 -me t i. I - 6 - oxo -1, 6 - d i h. .1 d r op i r i m 1 d... n - 4 -- k a rb ο x am i d, (14-1) képi é tit végvüket
Me 111 - 2 - (2, 2 - a 1 me t ο x 1 a 1. i1 } —5 -b en. z o i 1 c χ 1 -1 -me t i 1 - 6 oxo-1,O-dihidropirimidíx-4-karboxilátGt állítunk elő as 1. vagy 2, példa szerinti módon 3,3-dímetoxipropíonitríIbol, a kapott vegyiletóéi 1,0 ekvivalenst feloldunk vízmentes metanolban,. és hozzáadunk 2,3 ekvivalens 4-fiuorbenzil-amint, és az elegyet 2 ónra hosszat vísssafolyatő hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dietiiéterreí trituráljuk, így a cím szerinti terméket kapjuk. ^H-HMR «bM.'J-de, 300K, 400 MHz) δ: 9,80 (br s, IBj, 7,41-7,38 (m, 25), 7,15 (t, J-8/7 Hz, 2Ή) , 5,89 íbr s, IH), 4,47 (d, J'~6,2 Hz, 2H) , 3,4 6 is, 3H) , 3,23 (s, ÓH),
3,03 (d, .1-5,5 Hz, 2H) . MS m/s 366 (M-H) ' .
. lépés : N-íi-Flnorb-nzil;-S-hidroxi-1-meti1-6-oxo2- (2- oxoetí 1) -1, 6~dihidropirimidín~4-karbo:xamid, (14-2} képietü vegyűlet
As I... lépés szerinti terméket 40 dí-on egy óra hoszszat .1 mol/l-es sósav és THF elegyével kezeljük. Ezután a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot DCM-mel extraháíjuk, nátrium-ssulxúton szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti terméket hab formájában kapjuk, amelyet azonnal felhasználunk a következd aminélási íepésben. MS m/z 323 ÍM*H) Á ._____lépés: 2- (2- i 4-Benzoilpiperazin-l-.il} etil j ~M~ (4fluorbenzil)-o-hidroxí-l-metil-ü-oxo-í,6-dIhidropirlmidiηό-ηχηΡοχοΜίο·
A 2, lépésben kapott terméket feloldjuk metanolban, ** φ
** *♦ < * $· *· «·* Μ i 15 i
*♦* és hozzáadunk 1,6 ekvivalens nátrium-aoetátot, 2 ekvivalens 1-benzolIpiparazint és 1,43 ekvivalens nátrium-cianabórhidr.idet. Az elegyet szobahőmérsékleten, egy óra hosszafc keverjük, majd bepároljuk, és a cin szerinti terméket CP oszló-
5 pon vé g ze t t 8.2 - HH of ) tisztítással: kapja' k, eluálős zer vi. z és
acetonitrli t 0,1 térfogaté TFA. Hi-NMH ÍCbCl3+TFA, 2 7 3.K,
000 MHz) ö: 10,431 (br s, IHj, 3,38 (fc, 0-5, ’ 7 Hz, IH; , 7,61
tt. 3-6, 4 Hz, 111), 7,52 (t, 8-7,7 Hz, 2«) , 7, 41 (d, 0 -7, 4
Hz, 2H) , ?,28 ;2H, CHC1 ϊ te dóséh en.), 7, 07 tt, 0-8,5 \ v ’X· Λ Λ 2, f
Η) 2H), 4 ,97 ( d , A»14 Hz, IH), 4,63 Ód, 0-5, 7 Hz, 2H) , 4, 10
U'b 3-14 Hz, IH) , 8,93 <d, J-11,9 Hz, IH) , 8, 8 2-3,74 (m,
4H) , 3,61 (S, HH) , 3,47 (t, .Pl2,6 H: ε, IH) o 3, 41 íb' r s,
ik; , 8,29-3,26 ím, IH) , 3,15-3,14 ím, IHj , MS m/z 494 íM AM ' .
15, példa
N-4- (Fluorbenzii) -5-hidroxi-1-<2-hidroxí -3-morf o.lm4~í ipropil) -6-oxo-l,6-dihidropírimidin-4-karboxamid, (15) képietü vegyület
I......... lépés: MetlI~l-siril-5-[(2,2-dlmet1loropsnolj)20 oxl)-6-ozo-1,6-dihidropirimidin-i-karbozilát, (15-1) képiéin vegyület
Metil-5-0(2,2-dlmetllpropauoi1)ezi}-6-hidozi-I,6-dihidropIriíaidi.n-4-karfeoAilátot (lásd 4. példa 3. lépést) THF-ben oldunk, majd hozzáadunk 2 ekvivalens allil-bromidot és 2 ekvivalens cézium-karbonátot, A reakciőelegyet visszafolyató hűfcű alatt 2 óra hosszát forraljuk, majd bepároljuk, A maradékot éti1-acefáttol hígítjuk, 1 moi/1-es sósavoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A terméket szílikagélen gyors krome30 togréfrával tisztítjuk, sluálószsr petroleter és etil-ecetét gradiense. ¥«R iDMSO-dg, 400 MHz, 300K) ő: 5,4? (s,
IH) , 5,99-5,92 (m, IH) , 5,25-5,14 (Μ, 211), 4,53 ld, 3-5,5
Hz, 2H) , 3,82 is, 3H), 1,28 (a, OH).
* «φ Φ«9Φ V*. φ* ** V * * ....... * *
0β
Λ * # *· » 9 ί Μ *** ♦* ·^ «<}
2, lépés: Ν- (4~Flnorbenzii} -•S-hidoxi-i- (2-hidroxi-3m ο r f ο 1 ζ η - 4 - ί 1 ρ r ο ρ 12 ) - 6 - οχ ο - .'·., 6 - dl. h 1 d rop i r im 1 d 1 n - 4 ~ ka r b ο x amid
2a) Az 1, lépésben kapott termákat feloldjak dl klór5 etánban, és: hozzáadunk S ekvivalens m-CPBA-t . A reakcióé lényét visszafolyató bütd alatt addig forraljak, amíg a kiindulási anyagok teljesen el nem fogynak, majd az elegyet bepároljuk. MS m/z 311 (M+nj'A
2bj A 2a) lépéssel kapott nyers terméket metanolban W oldjuk, és hozzáadunk 6 ekvivalens morfoiint. Az elegyet visszafolyató haté alatt 3 óra hosszat forraljuk, majd bepárol jak, MS (El) Ό m/z 398 (11+11)0
2c) A 2d} lépésbe:·; kapott nyers terméket DMF-ben oldjuk, és hozzáadunk 3 ekvivalens 4-flaorbenzliamlnt. Az eleid gyet t °C-0:n 3 óra hosszat keverjük. Ezután a cim szerinti terméket trifluoraoetátsója formájában RP-HPLC tisztítás
után kapjuk, eluálószez acefonifcrii és váz + 0,01 térfogaté
TEA gradiense. ΛΗ~ΗΜη (AMSO-dA-TEA, 4 00 MHz, 3 4 OK) δ: 9,27
(bt, IHh, 7,94 (s, IH) , 7,40-7,36 im, 2H) , 7,15-7,11 (m.
2H; , 4,48 (d, 0-6,4 Hz, 2H) , 4,30-4,36 im, lü), 4,09 idd,
a. 3 ,6, 4,0 Hz, AH), 3,91-3,86 (m, SH) , 3,34 )-=3,36 (m, SH) ,
3, 13 idd, ..1--13,6, 4,0 Hz, IH) . MS m/z 407 íM-t+kt iá, példp.
2-£ (2S,4S)-l-Acétil-4-fluorpirrolidin-2-il}-M-(4-flu25 orbenzíl)-5-hídroxi~l~metil~6~oxo-l,6-dihidropirim.idin-4karboxamrd,· (16) képletö vegyuiet
1. lépés·; ;-Henzri-2-metm 1- (23, 48) -4-fluorpirrolidén1,2-dikarboxilát, (16-1) képletü vegyület l-Senzil-2-m.etii- (28, 4R) -4-hidroxiplrrolídin-1,2-dl30 karbonéi át drklőrmetánnai készült oldatát cseppenként hozzáadjuk l,n ekvivalens N, N-diétiiamino-kéntrifluorid di klórmetánnal készült -78 °C~ra lehűtött oldatához. A reak11?
** *
‘,«. * β* cióalagyét keverjük, miközben az elegy hőmérsékletét hagyjuk 25 í?C-ra melegedni. Ezután az oldószert vákuumban ledesztílláljuk, a nyers terméket gyorskroMatográfiával tisztítjuk, eiuálöszer petroiéter és etil-acetát 1:1. térfogat5 arányá elegye, így a cim szerinti terméket kapjuk. :H-bMR (Cbüls, 300MHz, 30QK) 8: 7,42-7,30 lm, SE) , 5,35-5,10 (m,
3H) , 4, 65 04, .ét i Hz, Ö,5H), 4,57 íd, 3-2,4 Hz, 0, 5H), 3,33-3,6 2 (m, 2Ή) , 3,79 is, 1,5H), 3,63 (s, 1, 5H) ,
2,62-2,29 im, 2H) . MS m/z 282 (MeH}'t
2 .lépés : i 45 ; - 1 - [ ; 3eηz 1 j.ex 1) kazbοn 11 ; -4- f 1 u;;r-L-prelin, (16-2) képietű vegyület
1. - Ben ζ í 1 - 2 - me t i i - { 2.3,4 S} - 4 - fi uo r pl r r o I idin-1,2- d 1 k a r boxllátot metanolban oldjuk, és hozzáadunk 2 ekvivalens 1 mol/l-es hátrium-hidroxidot, majd az eiegyet 50 °C-oe 3 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert ledesztiiiáljuk, a íaaradéköt 1 mol/l-es sősavoldattai pHéü. értékre savanyítjuk, Majd. a vizes fázist diklormetánnai háromszor extraháljuk. A szerves fázist konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároijuk, igy a cim szerinti terméket kapjuk. ’H-HMH íCDC1.3, 400 MHz, 30ΌΚ) 8.:
7,45-7, 30 (m, SH) , 5, 33-5,18 (m, 3H) , 4,70-4,60 {hm, IH) ,
4,60-3,0 ü&, 211) , 2,35-2,25 }®, 2H) , M5 m/z 260 íWfih.
3. lépés: Benzil-{23,43)~2~aminokarboni1-4-fluorpirroiídin-i-karboxiiát, {16-3} képietű vegyület {43} -1- [ {Benzíioxi) karbonii] -4--f luor-L-prolin dj©Kánnal készült oldatához hozzáadunk 0,7 ekvivalens piridint és
1,3 ekvivalens Bocüj-t, majd 1,26 ekvivalens ammőnium-hidropénkarbonátofc, és az elegyet szobahőmérsékleten 15 éra hosszat keverjük. Ezután a dioxánt eltávolítjuk, a marsáé30 kot etíI-acetáttái felvesszük, 1 mol/l-es sósavoldattal és kon y h a s ó ο 1 d a f. t a 1 mo s s u k, n á t. r i um - s z u 1 f á t ο n s z á r í t j uk, s z ű r juk és bepároijuk, Így a cím szerinti terméket kapjuk.
*** j:
♦ ·-> *♦
« ** ír rn
ÜI-HMR CBMHO-dz, O Síp 34Síp é: 7,40--4,28 (ra, 54) , 5,25· {di, Sí; <=55, 6 Hz, 3==4,5 Hz, IH) , 5,13-5,06 (m, 2:4, 4,23 <d, .7===9,6 Hz, IH) , 3,80-3,63 (m, 2H) , 2,45-2,21 (m, 2H) . MS m/ z 2 64 (Ml H l 5, . lépés ; Benzii - í 23, 4 3) -2-ciano~4-fIuorpi r ro Ildin-1karboxilát, (16-4) képietű vegyüiet
Be n z i 1 - {2 S, 43)-2-- am 1 η o k. a r b ο n i 1 - 4 - f 1 uor p 1 r r ο 11 d χ η -1 karboxilát aik)érmetárral készül t oldatához 0 2:---on hezráadunk 2,1 ekvivalens trietilamint es cseppenként trifluoranhidrídet. A reakeióelegyet Ő °Ο~όη fel óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután dikiórmetáncai hígítjuk, 1 moi/l-es sősavoldattai és konyhasóéIdáttál mossuk, nátrium-szulfátö-η szárítjuk és szűrjük, így bepár15
lág: után a cim szerinti terméket kapjuk, 3 H-NMR ÍRM30-ds,
430 MHz, 3 4 OK) S: 7,4 2-· 7,30: (m, 54), 5, 40 ídbt, 4;;.o=S2,3
Hz, IH) , 5,2 0 té 5 3=22,7 Hz, IH), 5,16 íd. 0==12,7 Hz, Uh,
4,94 id, 3=S,4H Z, IH ) , 3, 68-3, 56 {m, 2 HÓ , 2,63-2,41 Cm,
2H) , M5 m /z 2 49 (MS 8) 2
5. 1 epés : Benzi 1- í 23,43) -2- [amino {hídroxiíxnino) -426 fluorpirrolídfr-1-karboxiIát, (16-5) képietű vegyüiet
BenzíI- í 23,455 -2-clano-4-fIuorpir ro1idin-1-karboxilát abszolút etanollai készült oldatához hozzáadunk 1,5 ekvivalens triebilamint és 1,3 ekvivalens hidroxilamin-hidrökloridot. A elegyet 50 C-on 3 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiliál jnk. A maradékovi z és diklórmetán között megosztjuk, & vizes fázist diklőrmetánnal háromszor extráháljuk, A. szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és leszűrjük. Az elegyet bepároljuk, a kapott szilárd maradékot mezanolből átkristáiyosifjuk.
30 3.02 a cim szerinti terméket kapjuk, ^H-MMR íhMSH-d, , 400
MHz, 30 OK) δ: 9,10 <bs, IH), 7,40-7,2 5 Cm, 5H) , 5,35-5,15
(m, OKI, & ,07 Cm, 2 :H) , 4,43 (d, 3-9, 1 Hz, IH), 3,72-3,56
> * * *· ♦♦ *♦ ♦ ·
,ϊ ί
« *· isi, 2Η) , 2,43—1,20 db 2«) . Μ3 m/z 2 ο 2 ;M+hb6. lépés: Dimetii-£-{ί {amino·- [ ί23, 4S) -1- ί (benziloxi) k a rb c n. 11 ] - 4 - f 1 uor ρ 1 r rο 11 d i n - 2 ·· i 1 j ma 1111 de n) ara 1 no ] ο x 1 } but - 2 éndioát, (16-6) képleté vegyület
Benzil- (23, 45) -2- [amino(hidrcxiiraíno)raefcíi] -4-fluorpitroliéin-1-karboxilát kloroformmal készkit oldatához dlmetilacetllén-díkarboxílátót adunk, és az elegyet 60 °C-on 3: éra hosszat keverjük. Ezután a kloroformot el távoli, fiuk, igy a óim szerinti terméket izomereinek 6:2 arányú keveréke formájában, kapjuk. Ml-MMR iBbaó-R., 400 MHz, 300K) ö:
7,45-7,25 (m, 5H) , 6,51 (bs, 1,611), 6,14 (bs, 0,411), 5,64 (s, u,6H), 5,61 fs, 0,2H), 5,2 0 (dk, 3)..0-5 2,9 Hz, <1-4,6 Hz, IH) , 5,15-5,04 (m, 2H) , 4,51 ít, 5-2,8 Hz, 0,8H), 4,44 (bt,
0,4H), 3,85-3,46 (m, OH), 2, 67-2/23 (m, 2H) . MS máz 424 (Μ·ί·Η) .
. lépés: Met: il- 2- ( (26, 43} -1- ( (benziloxi.) karbon.il) -4f 1 uo rρ I r r ο 1.1 dί n - 2 -11) - 5, 6 - d 1 h I dr οx 1 p .·. r lm 1 di n - 4 - ka r bο χ ί 1 á t, (.16-7) képietű vegyület
Dimotil-2-{[ (amino-{(26, 43)-1-((benziloxi}karbonéi}20 4-f luoxpirrolídin-2-li jmetilidén) amino) ox.· }bnf-2···éndioát és orto-xilol elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 éra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, és petrolétert adunk hozzá, A kivált világos barna csapadekot leszűrjük, az igy kapott cím szerinti vegyűletet tisztítás nélkül felhasznál juk a. következő lépésben.
. 1épé s: Me t i1-5-(beη ζ o i 1 ο χ 1} - 2 - ( (23,46)-1-f fbéh ζ ϊ1oxí) karbonéi 1 -4-flüorpirroiidin-2-ii } -6-hidroxipiriraidin-4~ karboxilát, (16-8) képietű vegyület
M e t i 1 - 2 - f (23,4 6} ~ 1 - ( (b e η ζ 11 ο x i) k a r b ο n i 11 - 4 - f). u o r p 1 r 30 roÍidín-2-ii}-5,6-díhidroxipirimidin-4-karhoxilát pitidénnel készült oldatához hozzáadunk .1,3 ekvivalens benzoesavanhidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, Hzután a pitidint eltévőéitjuk, a maradékot ♦ ♦ ♦ * ♦ **« ♦ Φ φφ *» *♦ »»♦ ** «»« • « » « éti1-acatáttaΐ felvesszük, ás 1 Moi/l-es sósavaidat fai, majd konyhasöoldattal neszük. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a kapott nyers terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluáiőszer petroléter és etíl-acetát 1:1 tértogatarányú elegye, így a
,.
V
olm : szerinti terméket kapjuk. :H-HM3. ÍDMSl-d.;;, 4 00 MHz,
30030 δ: 13,50 (bs, IH) , 6,09 (d, 3===7,7Hz, 211, 5, 60 ít,
3===5,3 5 Hz, IH), 5,64 ít, 3===7, 8 Hz, 2H) , 5,45-5,15 (mg 5H) ,
5, 36 (dbt, 51..s==54 Hz, IH) , 5,14 (m, 2H) , 5,02-4,93 (m, IH) ,
3, 93- 3,50 (m, 23), 3,76 (s, 3H) , 2,80-2, 36 1, 23). MSm/z
te_1 apás: Metli-S-(benzolLoxi =-2-( (25,46}-1- i) {fcenziioxí} karfooní 1) ~4~fluorpirroiidin-2-.il }~i-~mefcii~6-oxo~l, 6-dihidropirimidiη-4-karboxilát, (16-9) képletű vegyület heti 1-5-ibenzifoxi)-2-{(25,45}-1-|(benzíloxi)karbon .11 ] - 4 - £ 1 u o r p i r r ο 11 d ί n - 2 - i 1} - 6 - h i d r ο x i p i r i m .1 d ί n - 4 - k a r b ο x í iát vízmentes dioxánnal. készült oldatához hozzáadjuk 1,2 ekvivalens Ii. ti amin. orid vízmentes dioxánnal készült szuszpenzióját. Az eiegyet 35 Ab-on 45 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután hozzáadunk 1,3 ekvivalens dl.metiiszuifátot, és az eiegyet 58 °C~on .3- óra hosszat keverjük. Ezután az eiegyet lehűtjük, és 0,2 ekvivalens jégeeetet, majd vizet és éti1-acefátot adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárltjuk, szűrjük és bénáróljuk, a kapott, nyers terméket gyorskromatográfiával tisztítjuk, eiuálószer petroister és etii-acétát 4: 6-a2:=3 térfogatarányü elegye, igy a cim szerinti terméket rotamerjelnek 4,6:5,4 arányú keveréke formájátam kapjuk, te-pp®. (DMSO-ds, 400 MHz, 300K) S; 6,02 íd, 0===5,5 Hz, 2H), 5,79 (t, 3=5,3 Hz, ÍH) , 7,63 ít, 7===5,5 Hz, 23} , 7,37-5,11 (m, 511 , 3, 4 9-5,36 (m, 2H), 5,20 (fe 3-12,3 Hz, 0, 4611}, 3,12 (d.
ϊ..
»««
«.φ ««*« * ♦ ♦ ♦ X **« * * *
3===:11, 8 Íz, 9,54H}, 5,10 (z í, 3—3 2, 5 H íz , 0> 51 ÍH) , 4,92 (d,
3-12, δ Hz, 0,462), 4,Üű-3, ' 15 ím, 22 í , 3, 7 2 (s, 32', 3,59
ís, 1 , 61) , 3,52 ís, 1,ÍHA 2,90-2,65 ím, 211} . MS m/z 510
(®-Ηΐ'\
ΙΟ . lépés: Hetil-z-[(£S,46)-1-acetil-l-fluorpirroiidi n - 2 ~ 11 ] - 5 - (be η z ο i 1 -ox i > - 6 -hí dr οχ 1 ρ .1 r i ml. d i n- 4 - ka rbo x 11 á t, (16-104 kép laté vegyület heti 1-5-(foenzoiloxi)-2-f(23,46)-1~f(benziloxi ) karböni 1 ] - 4 - r 1 uorp Írről 1din-£ -11} -1 -meti .1 - 6-oxo-1, 6-dih idr op í rá 1 0 m 1. d i n - 4 - k a r b ο χ ί 1 á t e t i .1 - a c e t á 1t a 1 k é s z ü .11 ο 1 da t. á ho z h o z z á adunk 10 tömeg!, lö tömegi-os: szénhordozós palládiumot és 1 ekvivalens ecetsav-anhídridet, majd szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában kever jük 18 óra hosszat. Ezután a szuszpenziőt Celiten leszűrjük, így a cím szerinti terméket rotamerjelnek ?.:3 arányú keverék® formájában kapjuk. Aí-RHR (DMSO-dg, 4 00 MHz, 3O0K) δ: 8,07 (m, 2H) , Ad ím, IH) ,
7,62 (m, 2HA 5,76-5,26 (m, 2Ή) , 4,13-3, 60 (m, £H) , 3,72 (s, 323, 3, 59 (s, 32), 2,79-2,36 ím, 22} , 2, 03 ís, 2,12A
1,37 (s, 9,921. MS méz ile (ΜψΗΓα
1 A.........lépés : 2- ( (23,46) - j-Aoetii -4-f lucrpir reá id.in-2ί 11 - b - (4 - f 1. no r b e n z 11} - 5 ·· h i d r ο x i -1 - me t í 1 ~ 6 ~ οχ ο -1, 6- d á. h í d r o pi rima din- 4- karboxa.mid
He 1á. á.- 2 ~ (1 í 2 3,46j -1 - acetil - 4 - £ 1. uo rp á. r rο 1 idin- 2 - i 11 -5(benzoá.loxi) -6-hidroxrpirimidin-4-karbcxiiát metanollal kézé szült 9,12 moi/l-es oldatához hozzáadunk 3 ekvivalens 4fluorbenziiamint. A reakcióelegyet egy lezárt csőben 65 *C~ on 16 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etiiéterreá. néhányszor mossuk, n kapott szilárd terméket etaaoibél átkristályositjuk, és eti.iéterrei újra mossuk, így a cim szerinti terméket rotamerjelnek 7,3:2,7 arányú keveréke formájában kapjuk. H-A1R íbHőO-ds, SÖQ MHz, 3Q0K) δ: 12,01 (bs, IH) , 8,52 (t, > ««» » , » < .»» «
3-6,3 Hz, 0, ?Η) , 8,34 (t, 3-6,3 Hz, 0,3Η), 7,34-7,29 (m,
2H) , 7,18-7,12 (m, 2H) , 5,79 (dbt, 8,:..--54,3 Hz, 3,7H), 5,29 Otf 0 — u-54,2 Hz, 3=4,4 Hz, 0,3H), 5,53 d, J-HpR Hz,
0, 3H),5,18 idd, 3-17,2 és 1,6 Hz, 0,75), 4,55-4,47 (m, 2H) , 4,20-3,38 da, 2«, 3, 51 (s, 2, lőj , 3,55 ís, 8,9H), 2,75-2,34 (m, IH) , 2,47-2,27 ím, IH) , 2,05 (s, 2, ÍH), 1, 81 (s, Ö,9H), MS Sv/z 457 ÍMiHjŰ.
172 példa
2-H2S,4R)-1-({Dimetilamina}(oxo)aoetll]-4-raefcoxipírról idin~2~il}~M~(4-fluorbenzll)-5-hidroxí-l-metiI-6-οχο1,6-dihí dropirimidín-4-karboxamid, (1?) képletö vegyület
A. 1 é p é s : ( 4 R) -1 - Π 3 e η z .·. 1 ο x 1) k a r b ön 11) - 4 - me t ο x 1 - L prolin, (17-1> képletű vegyület .A cím szerinti vegyüí.etet a következő Irodalmi helyen ismertetett módon állítjuk elő: dournai of Medicinái Chemistry, 31, 875-683 (19883 .
A lépés : Benzii- (28, 4R) ~2~ciano~4~mefoxípirrolidin1-karboxiiáf, (17-2) képletű vegyület (4R) -1— ( (ben.?. 11 oxi) karbon! 1 ] -4-metox 1 -L-pro1 in dió··· xánnai készült oldatához hozzáadunk 1,3 ekvivalens Boc-anhidridet, 1,26 ekvivalens ammönium-hidrogénkarbönátot és piridínt, Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a dio?:ánt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etíI~acetáttean oldjuk és 1 mol/i-es sbsavoldattai, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonáttai és konybasőoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároijük, igy a primer amídot kapjuk,. A kapott nyers terméket diklórmetánban oldjuk és hozzáadunk 2,1 ekvivalens trietllamint. Az elegyet 5 öC-ra lehűtjük, és hozzáadunk 1,1 ekvivalens trifiuerecetsav-anhídrídet. Sgy óra múlva a dikiőrneiános oldatot hígítjuk, és 1 mol/l-es sös a vo 1 d a 11 a I, telített vizes n á t r ü. nm - h i d r o g é n - k a r b o ná t - o .1 dattai és konyhasóid dattai mossuk, nátrium-szulfáton s zá30 φ * »
ΧΦΦ
ΦΦ »** ♦ φ* rétjük, szűrjük és vákuumban bénáróljuk. A kapott termék e t s z 1 1 i k a g é le n g y o r s k r om a t o g r á f 1 á v a 1. t i s z tát j u k, e I u á lőszer etil-aoetát és petroléter 20:30 térfogatarányú elegye, igy a cím szerinti terméket rotamerjelnek 4:6 arányú keveréke formájában kanjuk. ;'H~MdR (öMSO-dg, 400
MHz, OOOKí ö: 7,45-7,3 ím, SH) , 5,20 (d, u-12 Hz, 0,4H),
5,14 is, 1,2H), 5,12 (d, 0-12 Hz, 0,4H), 4,75 (t, d-7 Hz,
9,411), 4,64 tt, 1-7,0 Hz, 9,6», 4,02 (ds, IBI, 2,6-2,4 5 ím, 2Ή):, 3,21 ts, 3H) , 2, 45-2,40 (részlegesen eMSO alatt) ím, IH), 2,40-2,25 (m, I» ,
3._lépés; Benzli- (25, 4R) --2- [amino (hidroxiiniínoJiuefcii.i-i-metoxipírroiidin-i-karboxiláf, (17-3) képletű vegyülő t
Benzli- (23, 4R) -2“CÍano-4~-metoxiprrroItdin-i~ka.rboxílát etanollal készült 0,4 mól/1-es oldatához hozzáadunk 1,3 ekvivalens hidroxilamin-hídrokloridot és 1,5 ekvivalens trietílamint. Az elegyet 40 ®Con 4 óra. hosszat, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán at keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepereljük, a maradékot etil-acetátfoan oldjuk, konyh a s ö ο 1 da t1 a 1 .mos s a k, n á t r 1 um- s z a 1 £ á tοn s z á. r 11 j u k, s z ür jük és bénáróljuk, igy a cin szerinti terméket kapjuk. !ΉMMR (DMSO-ds, 400 MHz, 300» δ: 0, 05 (fos, IH) , 7,45-7,25 (m, 5», 5,4 íbs, 2H) , 5,10 (d, 0-13 Hz, IH) , .5,03 id, ..Pb 3
Hz, 1», 4,26 (t, 0-7,4 En lü), 3,97 (fos, IH) , 3,63-3,45 (m, 2H) , 2,22 (a, 3H) , 2,3-2, 03 im, 2H) .
. lépés ; Himeti.l-2-ίf (amúno-í (25, 45)-1-( (benziloxi) karbon 11.1 -4-metoxipirroá.idin-2-i 1 } rosti 1 Idén) amino) oxl}hűt2-éndioát, fi7-4) képletű vegyüiet
Benz 11 - (25, 4R) -2- [amino i h id rexi ize no} mez 11.1 -4-me tox 1 nirrciidin-1 - karboxj. lát klórof©rmmai készült oldatahoz hoz~ záaunnk 1,1 ekvivalens dimetil-aceéilsndikarbnxiiátot. Az elegyet visszatolyatő hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk,
X
124 * * * * fi * * » ** majd 40 ®~οη egy éjszakán át keverjük. Ezután a kloroformot vákuumban. el távoli tjük, a kapott nyers terméket szíiikagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószer étiI-acetát és petroléter 40:év térfogatarányú elegye, ágy a cá szerinti terméket izomerjelnek 7:3 arányú keveréke formájában kapjuk. rt-EMR (51433·®:/., 400 MHz, 80030 Ő:
7,40-7,23 (m, 5H), 6,7-6,55 í2bs, 1,4®, 6,35-6,2 (bs,
Ü, élik, 5,61 (s, 0,7®, 5,59 is, 0, 3®, 5,10 td, Hz,
0,7®, 5,09 is, 0,6®, 5,02 (d, 1-18 Hz, 0,7®, 4,30-4,20 (m, 15), 0,97 (bs, 1®, 3,78 (s, 2,1®, 3,73 (s, 0,9®,
3,62 (s, ö,9®, 8,59 (s, 2,1®, 3, 65-3, 50 (m, 2®, 8,22 (s, 3H) , 2, 37-2,23 (m, 1® , 2,10-1,95 ®, I® .
5. lépése Heti 1-3- (benziloxl) -2-( (23,4®-1-®fcenziioxi.) karboníl)f-rftetoxipírrodidin-l-ii)-6-hidroxIpirímddin~ !5 4~ka.rboxi lát, (17---5) képletü vegyület
DimetiI-2- t [ (amino- { (23, 4® -1- (fbenziioxí ) karbonii] 4-me t οx1ρ1rrο11 di n-2-11>metillőén)ami ηο)οχ1)bu t-2-éndloáfc xilollal készült oldatát 150 °G~on 3 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a xilolt vákuumban eltávolítjuk, a kapott nyers terméket piridinben oldjuk, és hozzáadunk 1,3 ekvivalens benzeesavanhidridet, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a kapott nyers terméket etil-acetátban oldjuk, majd 1 mol/l-es sösavoidat25 bal telített vizes nátrinm-hidrogénkarbonát-oidattai és konyhasóoldattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk,, szűrjük és.vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket szili kagélen gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluálószer ecil-aeetát és petroléter 10:90 térfogstarányu elegye, igy a cím szerinti terméket rotamorjeínefc 1:1 arányú keveréke formájában kapjuk. Pl·-·®'® íDMS0~dfí, iöO MHz, 330K) δ; 13,5 is,· Ih) , 8,59 (t, 3-7,0 űz, 2®, 7,82-7,75 (m, 1.® ,
7,66-7,61 (m, 2Ή) , 7,40-7,25 ím, 4H0 , 7,12-7,06 (τη, IH) ,
5,10 is, 18} , 5,00 íd, 0-12,5 Hz, 0,5H), 4,68 fd, 0-12,5
Hz, 0, 5H) , 4,66 idd, 0-=16,2 és 8,0 Hz, IH) , 4,10-4, 06 ím,
IH), 3,74 (s, 3H) , 3,75-3,60 im, 2H; , 3,25 is, 3H) ,
2,45-2,40 írészlegesen. pMSO alatt) (m, 18} , 2,13-2,03 im,
1» .
6. lépés : Metíl-S- ibenzoiloxi) -2-i (2S, 4R) -1- [ ibenzi1oxi) karbonil ] ~4-metoxipirroÍidín~2-il l-l-metil-O-oxo-l, ΟΙ ..U'VtJ nt un - ' uh ' itt, í'17-6) képletű vegyület
Metil-S-íbsazoiioxi}~2~{ Í2S, 4R)-1- [ (benziloxí)karboni 11-4-metoxipirrolldia-2-il}-6-hidtoxipir imidin-4-karboxi· iát dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 1, 4 ekvivalens Üti urnái dr idet, és az elegyet 33 c'C-on 40 percig keverjük. Ezután az oldatot 60 °C-ra 'melegítjük, és cseppenként hoz15 záadunk 1,3 ekvivalens dimetilazulta tót. Az elegyet 2 óra múlva 0 ”C-ra lehűtjük, és a reakciót 1 mol/I-es sósavval leállítjuk. Ezután, az elegyet etil-aoetá.ital extraháljuk, a szerves fázist 1 mól/1-es sősavoldattal, telitett vizes nátrium-hidrogénrerbonét-oldattál és konyhasóéiba11a 1 mos'20 suk, nátrium-szulfáton száritjük, szűrjük és vákuumban be™ pároljuk. A cim szerinti terméket sziükagélen gyorskromstográfiávai tisztítjuk, eluáiöszer etil-aoetát és petroléter 30:70 térfogatarányü elegye, igy a cim szerinti terméket rotamerjeinek 1:1 arányú keveréke formájában kapjuk.
Hi-HMR ÍDMSO- d: , 4 00 MHz, 30 OK) δ: 3,08 ít, 0-6,8, 28} ,
7,8 2- 7, 7 5 ím. ΠΡ , 7,66-7,61 2h ·, 7,38-·· i,22 ím, 4H) ,
7,08- ?, 02 ím, Ü} , 5,18-5,12 ím, IH) ,· 5,13 t 5, 0-13,1 Hz,
0 , 58} z 5, 07 íd, 0-13,1 Hz, U/SH), 5,06 íd , J—12,4 Hz,
0, 58} f 4;, 64 í d, 0-12,4 Hz, 0,5H), 4, 08-4,17 ím, IH), 3,73
\ Á. : / f 87 f üt -3,55 (m, 28), 3,65 ts. 1,58), 3, 44 ís, 1,5H),
-x -x z· o, u is 5 38), 2,62-2,52 irészlegesen DMSÖ alatt) im, 18},
2,30-2,15 im, IH) .
126
7. lépés: Benzil-;2S,42)-2- (4-1J (4-fluorbenz11) smíno]karbon!1}- S-hídrexi-l-metí1-6-oxo-1,6-dihidropirimídin.2-11) -4 -metoxi pír rol idén-1-karboxilát, (. 1 7-7) képietű vegyület
Heti 1-5- (benzolluxi) -2- { (22, 42) -1- [ íbenziloxi.) karbon 111 -4-metoxi.p 1 rro '·.idin-2-í 1} -1-met íl-6-oxo-1, 6~dí h.ldrop 1 rimiáin-4-karboxilat metanollal készült oldatához hozzáadunk 3 ekvivalens í-űlncrbenzilamznt, és az elegyet viszszafoiyató hűtő alatt 'forralva egy éjszakán át keverjük.
Ezután a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot di-
etiléterrel trituráljuk, igy a cim szerinti terméket rota-
merjélnek 4 : 6 ar ánya keveréke forrnájában kapjuk. ';H-N2R
(DMSO-d<cTFÁ. , 4 00 MHz , 3ÖÖK) 'δ-.: 14,0 (fos. IH) , 8,92 ít.
0= 6, 4 Hz,· 0. ,42), 8,73 (t, 0=5,9 Hz, 0,6H), 7,35-7,25 (m.
42), 7,20-7, 05 lm, 4H)) . 6, 93 (d, 0=7,5 v::?; IH) , 5,09-4,95
(m, IH) , 5,09 jd, 0=12,3 Hz, 0,62), 4,75 id, 0=12, 3 Hz,
0 , 6H), 5, 05 (d, 0=13 ''ν. 0,42), 4,98 (d, J=13 Hz, 0, 4H) ,
4, 52-4, 43 (s ρ 2H) , 4,12-4,06 (hm., 0, 4H), 4, 06-4,02 (bm,
0 , 6H) , 3, 87 idd, 3 = ) 1,5 és 4,5 Hz, 0, 4H) , 5, 8 4 (dd, 0= 1 2 és
20 2,7Hz, 0, 6H) , 3, 65-3,55 (m, ÍH) , 3,59 (s, 1,22), 3,41 is,
1, 82), 3, 2 5 ί», 3H), 2,45-2,40 (részlegesen DMSO alatt) ÜS,
IH), 2, 3 0-2, 15 (m, 12). MS m/Z 511 ÍH2H)p.
8, lépés i N-( 4-FluorfoenziI )=-5-hidroxic2~ [ (23,42)-4metoxlpirrolid ίη-2-i1)-1-metii-6-oxo-1,6-dihidropirimldin25 4-karboxamid, (17-8) képletű vegyület
Benzii- (2S, 42)-2- (4-(:[ (4~f laorbenzil) karboné lj-5hí droxi -1-meti 1-6-oxo-l, G-díhldr op) rémi din -2 -11) -4-metoxi pirrolidin-l-karboxiláh metanollal készült oldatához hozzáadunk 14 tömegű, lö tömegr-os szénhordozos palládiumot, és az elegyet hádrogénatmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. hét óra múlva a reakcióeiégyet leszűrjük, és a metanol''· vákuumfc;an eltávolítjuk, igy a cím szerinti terméket ♦ ♦-** * * * íVV ,ί t
A **
X* fcfcX kapjuk. dl-RME CDNSO-dRFA. 400 MHz, 303K) δ: 12,58 (bs,
ÍR), 10,21.3 (>s, ÍR), 9,7M (2,0-8, 3 Ss, ÍR), 8,30 (bs, ÍR),
7,36 (dd, 0—8,5 és 5,7 Hz, 2H) , 7,19 (t, 0-8,8 Hz, 2H) ,
5,01 (bs, IH) < 4,50-4,00 (m, 23', 4,19 (bs, ÍR), 3,55-3,45 (ra, ÍR), 3,47 (s, 3H) , 3,45-3,35 (m, IH) , 5,32 (s, 3K) ,
2,74 (dd, 0-13,9 és 7,5 Hz, ÍR), 2,17-2,10 (ra, ÍR) . MS ra/z ,377
9. lépés: 2- ( (23, 433-1-( (diraeti. 1.amino} (oxo) eseti! 1 -4be t a x i pírral 1 d 1 n - 2 -11 ] - R - (4 - f iuo r b e η z 11} -5-n 1 d ráz::.-1 - me 111 10 6 ·· o xa -1,6 - d 1 h 1: d r ο ρ i r 1 m r d 1 n - 4 - k a r b ο x a m. 1 d
M- (i-Fluorbenzii).....5-h 1 draxi-2- ( (23, 4R.) -4-zieloxiplrro1i din -2-11j-X-me ti1- 6- ox o -1,6~dI bid r op1r i®ide,n-4~karboxamidhoz hozzáadunk 1 ekvivalens trietiiaminfe, a reakeiéeie-gyet lehűtjük 0 f-'C:~ra, és hozzáadunk 3 ekvivalens metál15 klorexoacetáfent. Egy éra múlva a reakcióelegyet bepároijuk, és nagy fölöslegben dixaefeíiamin THF-es 2 moi/i-es aidatát (30 ekvivalens) adjuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a ci® szerinti terméket HPLC útján tisztítjuk (Waters, Symmetry Cja oszlop 5 19x50 sm, elnáloszer víz és acetonitril + 0,1 térfogaté trifluorecetsav), így a cím szerinti termeket rotaraerjelnek 2:8 aránya keveréke forrná-
jában k a p j υ k. 1R - MMP, (IMS 0- -d,;, 408 MHz, 34 OK) ö: 11,9 (bs,
ÍR), 8,09 (bs, 0,3H), 3,85 (bs, o, 2H) , 7,40-7, 30 (rs. 2H),
7, 14 (fe, J-8,8 Hz, 2H), 5, 22. tfe, 1 r-7,5 Hz, ÍH) , 4,54 (dd,
0-14, 9 és 6,7 Hz, IH) , 4, 45 (dd, 0-14,9 és 0,4 Hz, IH) ,
4, 10 (bs, 1H}.,: 3,91 (dd, Ι- 11,-6 és 4,0 Hz, 0, 2H) , 3,79 (dd,
0-11, Ο és 4,4 Hz, 0,8H), 3, feu-5, 50 (m, ÍR), 3,58 (s, 2, 4R} ,
3,43 (a, 0, OH) , 3, 2 9 }s, : 0,63}, 3 , 2 / $ s, 2, 4 R, , 2! 8 / (Sí
2, 4Hi , 2,81 fs, 2,4R', 2, 64 (S, Ο,ΟΗ), 2,57 (s, 0, 5H) ,
2,20-2,10 (ra,
2, 70-2, 50 (ra, IH) , 2,30-2,20 (m, 0,8H),
0,zH). MS m/z 476 (MtH)/.
-Μ·*· :♦
ΦΦ *««« *««« * Λ* *ΦΦ *
ΦΦ* *ΦΧ*
Μ1- [1- (4- < t (4-Flüorbensir} amino}karbönil} -5-hidroXi1.-metil -6-oxo-1,6-dihidrí>pirimidin-2-il) ~1 -metiletil ] N2,N2~drmetiletándiamid, {18} képietü vegyület
1. lépés: 2-Amzno~2~metilpropánni tril (18-1) képietü vegyület
Az eljárást a következő irodalmi helyen ismertetett módon végezzek: Organio Synthesis Coli., 11. kötet, 29. oldal . Ace tor - c z anoh z d r in fc s rt 1 tel ü 1 3 mmol. / al - ea met a no 1 o s oldatát készítjük. Az oldatot lehűtjük és arereőnzagázzal telítjük, majd. az eiegyet egy napig állni hagyjuk. Ezután a metanol és az ammónia fölöslegét forgó bepárlóban eltávolítjuk, Így a óim. szerinti terméket kapjuk.
2. lépézj Benzil- 1-orano-l-mot ifet ilfcarbgreát, (18--2} képletü vegyület
2-Areino-2-reetiipropánnitrII vízzel készült oldatához ekvlmoláris mennyiségű nátriumtarbonátot, és kis fölöslegben {körülbelül 1,1 ekvivalens} benzil-klórformatót adunk, külső hűtés közben. Az elegyet egy éjszakán át szobahöreér20 sékleten keverjük, majd et11-acetáttal extraháijuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oidattar mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepótoljuk,. így a olm szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. :H~NMR (CDCif δ: 7,48-1,33 (hs, 5H) ,
5,15 is, 211), 4,98 £bs, Hí), 1,68 (s, 6H) . i3C~ÜMR (CDCi.n δ: 153,33, 13,81, 127, 81, 127,63, 127, 55, 120, 64, 85,50, 48,19, 25,67. MSÍM+i) re/z 219.
3. lépes: 3enz z 1-2-arei?:o-2- (hzdroxzireino; -1, l-di.met;iletilkarbareát, (18-3j képletü vegyület
Hidroxzzarein-hzdrokzoridot metanolban oldunk, és ezt körülbelül ekvimoiáris mennyiségű metanolom kálium-hidrox 10---oldat hoz adjuk keverés közben. Az elegyet 15 percig keverjük, á kieSápódökf kár fűm-- -klór időt leszűrjük. A szűrle tét ekvimoláxi-s mennyiségű ni tri. Idéz adj uk, és az oldatot egy éjszakán át 40 °C“On keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és bepároijuk. A kapott maradékot vízzel trítu5 táljuk, a kapott fehér szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, így főtömegében a óim szerinti terméket tartalmazó^ anyagot kapunk. ^H-NMR CDMSO) ö: 9,12 Cbs, IH', 7,48 (bs, 5H) , 7,08 tbs, Ibi, 5,33 (bs, 211), 4, bt Is, 2bp, 1,39 Rg Ü8j , MS (bél} miz 252,
4 lépés:: Me ti 1 - 2— ( 1 - í f (bémz ii on r) karbon!11: stmino^) -1 métáiét il) -5, ű~d.:ihidroxipir:imid.in:-4:- karboxi lát, (12:--4} képletű vegyűiet
Ben zi I -:2 - mai no- 2- (h 1 á r ox i Imi no); ~ I, I - dímetil etil karba mát kloroformmal készült szuszpenzídjáhos hozzáadunk 1,2 ekvivalens dimetiiacetiién-dikarbozűlatot, és az elegyet visszafolyatő hűtő alatt egy éjszakán át forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, az illékony komponenseket le— desztilláljuk, a maradékot xiiollal felvesszük, · és 145 bl-on 4G óra hosszat hevítjük. Ezután a reakcióelegyet
2:0 szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a terméket világosbarna szilárd anyag formájában hagyjuk kicsapódni, amelyet leszűrünk és dietilőtéresi mosunkc il-MMb {DMSO-d,ű δ: 12,54 (s, IH) , 10,21 (a, IH) , 7,44 (bs, Ibi, 7,30: (bs, SH), 4,95 (s, 2Hj , 3, SŰ (s, 3H) , 1,47 (s, 6 b). MS (Mél ) m/z 362:.
5, lépésf Mohi 1-5- (benzoiloxi} -2- (2-t (. (benziiozi} karbon rí j amiZR | — 1-méta léül) “é-bMt-óX.ipt rimidin—4 -karbokíia,t (13-5} képietű vegynlet
Me til - 2 C. 1-1 í (besz Horni) karbord 1 j amíno:}: -1 -met í let il) 30 5, O-dlhidroxipirímidin-i.-karboxilát pari dinnel készült olbutához keverés közben hozzáadunk 1,1 ekvivalens benzoesav-
a·-hidridet, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjék. Ezután a piridint eltávolítjuk, és a maradékot étii-acetáttal felvesszük, majd 1 moi/I-es sósavoldafta1 és konyhasóoldattal mossuk, A szerves fázist elválasztjak, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, ás forgó bepáriéfoan bepárol.juk, a kapott maradékot sziiikagéien gyorskromatografiával tisztítjuk, eíuálószer petroléter és etii-acetát 60:40 térfogatarányú elegye. A cim szerinti terméket A megfelelő frakciók bepáriásával kapjuk. Aí-EMÉ (GDCly δ: 12,2 (fos, id , 8, IS (d, 5-7,4 Hz, 35} , 7,65 (t, J=7, 4 (íz, IH) , (t, 6=7,5 HZ, 2H-, 7,32 (bs, 5H) , 5,54 (fos, IH), . , 3,82 ís, 8H) , 1, 67 (s, 6H) . MS (M-H} m/z agg.
5, OS . Iepés : Metil-5- (bonzo iloxi)-2-(1- { í íhexsziloxi }karbonig.) amise)-1 -metilet 11) -I-metii.....6-oxo-l, 6-dihidropiΪ5 rimldln-é-karboxilát, -:.13-6) képletű vegyüiet
1,1 ekvivalens iítiumhidrid dioxásnai készült oldataboz met11-5-(benzo1loxi í-2-í1-{ í(benz1 loxi}karbont I}amino) -l~metilet.il) -t-hidrcxioírimidin-é-karboxílátót adunk, és az elegyet 38 Ή-οη 45 percig keverjük. Ezután szobahő20 mérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 1,3 ekvivalens áimetllszulfátot, és az elegyet 60 °C-on .2 óra hosszat melegítjük. Ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, a dioxánt iedesztziláljufc, és a maradékot gyorskromatográfiával tisztítjuk, eluáiószer pelroiéto?: és etíl-acetát 65:55 térfogataványű ele25 gye. A oizr szerinti terméket a megfelelő frakciók Lepár;ásával kapjuk. űi-EMR ülDCi-u δ: 8,19 íd, 6=7,3 Hz, 2Ή) , 7,65 ít, 6=7,3 Hz, IH), 7,51 ít, ,1=7,6 Hz, 3H) , 7,33 (bs, 55', 5,63 (fos, la) , 5,03 ís, 25), 3,80 (s, 3H) , 3,63 (fos, 35), 1,72: ís, 65). MŐ difii m/z 480.
;*♦* ***$
Φ*« χ ♦ φ * φφφ **
Φ φ*
8:. I epé s : S en ζ 11 - 1 - (4 - { [ {4 - f 1 u ο rb en z i 1( a.m iη o ] k a r bo -η ί 1 ? - 5 - h. ·. d r ox 1 -1 - m e t. i 1 - 6 - ο χ ο -1, 6 - d i h i d r ο p 1 r imi d ί n - 2 ~ i 1) ~ 1 metiletllkarbamát, (19-8} képietű vegyület
Metil-S- íbenzöiioxi} ···!- (1- { [ (benzíromi} karbon.;. 1} ami~ no} -1-metiletil) -l-meferl-ö-oxo-l , b-dihídröpirimidin-ó-kárboxiiát metanollal készült oldatához hozzáadunk 3 ekvivalens- p-fluorbenzilamint, és az elegyet visszafoíyató hűtő alatt egy éjszakán át forraljak. Ezután a metanolt eltávolítják', a maradékot stil-aoetáttal felvesszük és I mol/l-ea
W sósavoldattal és konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároijuk, így a sin szerinti termá-
két kapjuk. db-hMH (CDCIj d: 11,9 (bs. 1K;, 7,79 (bt, í:8? ,
2,30-7,29 (m, 710, 7,07 (t, J-8,6 Hz, 2K), 5,27 (bs, 1H j ,
5, 02 (bs, 2üj , 4,58 (d, 0-6, 2 Hz, 2H} , 3,67 ís, 3H) , 1, 70
id (s, 6H). MS (Mell m/z 469.
· lépés : 2 - ί 1 -Ami no -1. -me fc i 1 e t í 1.1 - H - (4 - r 1 uo r b e η ζ ί 1) 5-hidroxi-i-metii6-oxo-d ,6-dihidropirimídin-4-karboxamid, (18-9> kép1e t ü v egy ü1e t
Benzí1-1-(4-([{4-fiaorfoenzí1}amino]karbonilj-d-híd20 roxi ·· ) -met i ) - 6-ozo-i, ű-dihidropirimidin-é-il) -1-mefciletiíkarbamát metanollal készült oldatát 10 tömegl-os szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében egy éjszakán át üldrogénatmoszférában keverjük. Ezután a katalizátort Cél i ben. leszűrjük, és a szűr letet bepároijuk. A terméket dlet illa éterrel történő trifurálással kapjuk. 5Η-ΜΜΕ. ÍDMS8Ü h:
12,31 (bs, iül, 9,68 (bt, 0-5,6 Hz, lü) , 8,69 (bs, 2H) ,
7,43 (dd. 0=5,4 1 Hz, J=5,7 Hz, 2H1, 7,20 (t, 3=8,8 Hz, 2Hj,
a, 5 4 (d, 4- €, 6 Hz, 2H) , 3, 56 (s, 3H), 1,' /3 (s, 6H:. MS
(Mái; m/z 335.
, .» ;·»» ««*· *» .»♦ φ * β * * « »* «»« » »»» # * * * * $ ♦ ♦ ♦•9 44 «♦* ** ** π:
.. 1 epés : Metil - ( ) ί~ ί 9- ( [ (4-11 u©rbenzil} ami no 1 karbönii}-S-hidroxi-1-metil-6-oxo-i,6~dihidrobírImidín-2-i1)1-metiletil] ηηάηο.Ηοχο) ecetét, (10-10j képietü vegyűlet
2- (l-Amino-l-metí iefcilj -N- (4-fluorbenzi1) ~5~h.idro.xil-metii~6-oxo-l,6-dihIdropirImidén-4-karboxamid és 3 ekvivalens tríetilamin kloroformmal készült oldatához külső hűtés: kézben hozzáadunk 1,,5 ekvivalens xnstii-kiör-oxoacetétet. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kelé verjük. Ezután a reakcíőeiegvst kloroform, és 1 mol/i-es sösavoldat kozott 'megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, konyhaséoldattai mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároijük, Így a cím szerinti terméket kapjuk.
’-H-HMR (DMSQ) δ; 12, 2 (bs, 11 1), 9,4 7 (s, 12} , 9,04 (t,
2-6,2 Hz, lü). 7, 38 (dd, 2- 8, 4 Hz, 3-5,7 HZ, 2H) , 7,16 (t,
3-8,8 Hz, 22} , 4, 50 (d, tök Hz, 2H) , 3,7 8 (s. 32} , 3,45
(s, 3H) , 1,67 (s, 62) . MS (M+l) m/z 421.
11. iépé s: 1 r - ί I- ( 4-(í( 4- Elucrbénzil} amino]: karbonil} -
5- h í d r ο x i --1 ~m e t i .1 ~ 6 - ο χ o - .1., 6 - d .1 h 1 dr op 1 r i m i d z n - 2 -11} -1 ~ me ·· tiietílj -N'd b2-d.imetiietá.nd.iamid:
Metil- (Hl- (4-{[ (4-fluorbenzil}amlncjkarbonil}-5r · ídroxí-1-me ti1-6-oxo-1,6-díbi ó ropirimádin-4-11)-1-met iIetil]amino}(oxo)acetat és fölös mennyiségű 2 mol/l-es THE-ss dimeti Iamin elegyet 2 óra hosszat vissza! ol vető hűtő:
alatt forraljuk. Ezután a reakelóelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és bepároijük, a maradékot Cis oszlopon RP HHtü utján tisztítjuk, eleáiősxer víz és aeetonitrii ·;· 0,1 térfogati trifluor-ecetsav. A terméket a. megfelelő frakciók
i.ioii.11 oltásával kapjuk. dl-NMR (bMEO) δ: 12,19 (s, IH) ,
0,212 (s, IH), 9,0 6 tt , Hz, Ili) , 2, 40 (dd, OM), 5 Hz, >2,7 Hz, 2H) , 7,13 tt, 2-8,8 Hz, 2:H ), 4,51 (d, 2-6, 4 Hz, ♦ ί » »> « * * < XX ί *♦* ♦ V » 4 * * * *·£* «♦ *** »»' '** ϊ: <γ ·*ί
2H J , 3,55 | s, 310, 2 , 93 (s, : Ab, 2,37 és, 3H) , I, 63 is,
610 31: 6OHSQ4 S: 168, 23, 163, /6, 163,09, 161,20 id,
6-9 6, 4 Hz) , 150, 46, 151,00, 145,4¾ 1 34, 77, 129,4 0 id.
J- 3 z 2 hzj, 124,29, 115,01 id- , 0-8,5 H z), 56, 50, 41, 51,
35, 4 6, 33, 42 32, 63, Pa, 35. MS (fial; m/z 434. MS OO-l) m/ z
434
19. példa
1, lépés: btt4~PluorfoemziibM~hldroxi-I“metÍI~-2~ |1~ metil-l-í f. I 5-meii i-~l , 3, 4-oxadlazoi-i-li) karbonilJamino}10 etil) -6-oxo-l, 6-dIhú.dröplrimídin~4karho:xamid, Í19j képletű vegyüiet
5-metil-l,3,4-oxad(azcl-2-karbonsav oldatához hozzáadunk 1,9 ekvivalens oxalll-kloridot és néhány csepp vízmentes Ν,Ν-dlmetilfcrmamidót. Egy éra múlva az elegyet ne15 pároljuk, a maradékot n-hezánnal tritnráijuk, és közvetlenül hozzáadjuk 2- ll-amlno-I-metiletil)-N- ( 4-öuorpenziI} -=.5h 1 dr η x 1 -1 - me t i 4. - 6 -ο χ o -1., 6 - d I h 1 d r öp 1 r i m I d 1 n~ 4 -ka rbox am i d íamelyet a Í8, példa 9. lépese szerint állítunk elő) acetonitriliel készült oldatához. Ezután hozzáadunk 3 ekvivalens triéti lenini, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, A óim szerinti terméket Cos oszlopon, prepárativ PP HPLC útján Izoláljuk, elnálószer acetonltril és viz + 0,1 térfogati trihlnorecetsav. ÜO-OMR (EMSO; á: 12,2 (fos,
1» , , 9,14 is, 110, 0,105 (t, J-6,5 Hz, IH) , 7, 38 (dd, 4
a Hz, 0-5,6 Hz, 2H) , 7,17 |t, 0-S, 3 Hz, 2H ), 4,50 |d, 0===6, 5
HZ, 210, 2,5 6 {S, 3H; , 1,7 4 is, 61C , egy met11-jelet a vi z
elfed; M'S |M4l> m/z 445.
«♦*« **
Κ k ♦ Χ»« * * * Φ «* Φ!» *·♦«*
134 «ϊ »
φ**
2~{ (2S) --3.-( (dimatiiamino} (αχο) acéstí 1 ] -4,.4-di.fi udrpirrolidin-2-il} ~Ν- H-fluorbenzil} -5~hidro3ci-l-metiÍ-6-oxo1,6~dihidropirimidin~4-karboxamid, (20) képietű vegyület
1. lépés: 1 'm. mo 1 1 - : V ~4-'>.'pí r o „ i 3 v„- 1,2dikarboxiiát, (20-13 képietű vegyület
8-,l ekvivalens dimetilszulfoxid vízmentes diklőrmetannal készült oldatához -7® :,=C-on nitrogénatmoszf érában cseppenként hozzáadjuk 1,.01 ekvivalens csal 11-klorid száraz
ÍO diklőrmetánnal készült 1,25 ®o2/l-es· oldatát . 15 pépe múlva hoz z áad j uk a keres kedel emben kapható 1 -bénái 1 ~2~me ti 1-( 23, 4Rj -4-hidtőxibirroIi.dia-Í, 2~dikarboxiiát vizmenbes dikiónaetármal készült oldatát, és a keverést 30 percig -78 Qü-on folytatjuk. Ezután hozzáadunk 5 ekvivalens Írisz etilami.nt, és az elegyet fokozatosan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az eiegyet viszel hígítjuk, a vizes fázist elválaszt juk,· és dikiormotágnál extraháljuk. Az extraktumot konyhasőoldattai mossuk, nátrium-szvitáton szárit juk és- vákuumban hépároljük. A kapott maradékot gyors20 k r...:.-. s t o g r á f 1 á v a 1 ti s z fc i t j u k, e 1 u á 1 ős z e r efc í 1 - a c e fc. á t é s petroiéter 3:7 térfogatarányé elegye, igy a cim szerinti terméket sárga olaj formájában kapjuk. 1H~NMR (DMSO-dg+ TFA, 400 MHz, 230A) 0: 7,40-7,32 (m, 5H) , 5,20-5,09 (ra, 20), 4,79 (d, 7=9,7 HZ, IH) , 2,95 (d, 0=17,9 Hz., IH} , 3,78 (d,
0=17,9 ys,:: igj, 3,« fs, 3Hj, 3,10 fcdd, 0=18,7 ég 10,5, lük, 2,52 idd, 0=18,7 és 2,7 Hz, 1H7 , Mwk 278 «Híja
2. lépés: 1-Benzil-2-metil-{2S}-4,4-difiuorpirrolidie-l, 2-di karboxi l á t, 120- 21 képietű vegyület
-Eenzrl-2-meti.i- } 25} - f-oxopirrol i.di.n-1,2-di karboxi30 lát dl kiérmé tannal készült oldatáé lassan hozzáadjuk, d.b~ e ti.lem. inéként Ingrid dlkibrmetágnál készült -73 ö2-ra lehatott oldatához. A renkoiéeiegyet hagyjuk szobahőmérsékletre (35 κ * « * * β ♦.««· ft » » ♦ * * * ♦ O x«* «* *·*
melegedni, és hideg vízzel keverjük. A szerves fázist el-
választjuk, vízzel mo s s uk, na t r i um- szulfáton szárítjuk és
.bepároljuk, Így a cíi r szerinti uermákot sárga olaj formájá-
bán kapjuk. HÍ-HMB. íWHÖ-d, s, 400 MHz, 330K; ö: 7,40-7,32
(m, 5H; , 5, 16-5, 12: í m, 2H), 4,60 (br s, 1.H}, 3,96-3,80 (m.
2H; , 3, 65 (s, 3.H) , 3 ,15-2,66 (m, IH) , 2,56-2, 45 (részlege-
s e n DM 3 0 a 1 a 11} (m , ÓH:} . Í:'F HMR Ή- 19E ) bomlik ÁH-MMk
(DMSQ-dg, 400 MHZ, 3( lük) 6: -08,13 (d, 3-223,7 Hz) 1 -08,72
id, 3-223,6: Hz) (rofamer ; aj, -131,33 id, J -100,7 Hz) ι
-10:2,00 (d, 3-1:0:1,:3 : HZ) (rotamer bj (HE) . MS m/z 300
(M+H) r.
j . lépés:: 1- [ (Séntiloxí} karbonii]~4,4~difluor~L~proiin, (20-3; képlétű vegyület
I-üenzii1- (2Sí -4,4-difluorpir rolidin-1,2~dí~ karhoz!lat metanollal készült oldatát 2 ekvivalens 2 mol/les nátrium-hidroxiddai vísszafolyató' hűtő alatt 2 óra hoszszat forraljük. Ezután a metanolt- eltávolítjuk, a maradék pH-ját 3 mol/l-es: sősavoldattál 1 értékre állítjuk. A kapott .szuszpenziót et íl-aoetáttal néhányszor extrahal juk. Az e g y e sít e 11 szer ve s ext ra ktumo ka t n. á tr1um-s z u1fátοn s zár í. tjuk és bepároljuk, így a cim szerinti terméket sötétbarna olaj formájában. kapjuk. ŰS-HMR iDMSO-di;, 100 MHz, 33OK; ó: 12,06 (br s, IH), 7,36-7,31 (m, SK}, 5,11 (s, 22) , 4,50 (fos, IH) , 3,01-3,80 (m, 2H), 3,01-2,62 (m, IH) , 2,56-2,41.
(részlegesen DMSO alatt) (m, IH} . MS m/z 284 (M-H) 7.
· -epés: SenzíΙ-(2S)-2-aminokarhoni1-4,4-dlfluorpirrolidín-l-karboxilát, (20:-4) képletu vegyület
1- i (Senzíloxi) karbon.il) -4,4-di fluor-L-prorín, 0, 6 ekvivalens piridin és 1,3 ekvivalens di-(terc-butíl)drkarbo30 nát dioxánnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk
1,2 6 ekvivalens ammónium-hidrogénkerbonátot, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Ezután a dioxánt eltávolítjuk, a maradékot etii-acetátban olajuk, és .1 mol/i-es sösavoldattai, telített vltee náfcrtum-hidrogénkarbonát-oldattal és konyhasooldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, így sárga olajat, kapunk, A két konformer 1:1 arányú keverékének megfelelő két: jelsorozatot kapunk. H-HMR (DNSO-bs, 400 MHz, 300H) 6: 7,56 (d, 0-(15,4 Hz, IH), 7,39-7,34 (m, SH) ,
7,17 ki, 0-39,3 Hz, IH) , 5,10-5,03 (m, 2H) , 4,42 idd, 0-9,3 és 4,7, 0, 5H) , 4,34 (dd, .7-9,2 és 4, 0 Hz, 0, SH) , 3,92-3,73
1.0 (m, 2H) , 2,90-2,72 (m, IH! , 2,43-2,30 (m, IH) , M5 m/z 285 (WHPk
5, lépés : Benzil-(2S)-2~ciano~4,4-diftaorpírroliáín.1 - k a r fc:· o x i .1 á t, i £ 0 - 5) k é ρ 1 e t ü ν e g y ü 1 e t
H e n z 11 - (23)-2- am In o ka rbo η 11 - 4,4 - di f 1 no rp i r r ο I í d i π-1 15 karboxilát és 2,1 ekvivalens trietilamin diklormetánnai készült oldatát ö °C~ra lehűtjük, és nitrogénatmosztárában cseppenként hozzáadunk 1, 1 ekvivalens trífluoreeetsav-anhidridet. Az elegyet egy éra hosszat keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az illékony komponen20 seket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal f e 1 ve ss z ü k., 1 mo 1 /1 - e s s ó-s a vo I da 11 a 1 é s kon yh a s ó ο .1 da 1t a 1 mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk. A cím szerinti terméket bepárlással kapjuk. ΛΗ-Μ (rélSC-d5, 400 MHz, 300H) Ö: 7,40-7,34 (m, 5H) , 5, 20-5,03 (m, 3H) , 3,99-3,72 (rn,- 2H) ,
3,03-2,59 (m, 2a).
6. lépés: Benzil - (25)-2- [amino íhidroxii.míno) metil) ~
4,4-difthorpirrolidin-l-karboxilát, (20-6) képletű vegyület
Benzil-(23)-2-o1ano- 4,4 - d í f 1norp1r r ο1ídIn-1-ka rbo χ1Iát 1,4 ekvivalens hidroxllamin-hidroklorid és 1,7 ekvívelő {'ne m d'.Urun «Hírűin kvcá/d ' .ut;; int;r:tí'anuczférőben visszafolyató hűlő alatt 5 éra hosszat forraljuk. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal * * « * * *♦ *»♦ * £«·#· «-* ««-« «fr ** ί 3 / .1 felvesszük, majd vízzel és konybaséoIdáttál mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfátén szárítjuk és bepároljuk, így a cim szerinti terméket hab formájában kapjuk. :6-NMR (DMSG-ds, 890 MHz, 3306) ö: 9,12: (bs, IH) ,
7,38-7,34 (ra, 56), 5,36 :(bs:, 2H) , 5,13 (d, J-14,4 Hz, 16} t 5,69 (d> 6-14,4 Hz, IH), 4, 56 idd, 3 = 3,6 és 4,9 Hz, IH) ,
4,67-3,76 ing 2H; , 2,60-2,74. (m, IH), 2,66-2,51 (részlegesen DMSO alatti (tg llí). MH m/z 300 (ffi-Hj 7.
7. lépés: Dimetii~2-{ | (aminoí (26) (benziloxi; 10 karbonil)~4,4-dÍfiüorpirroiidin-2~ii imetllídén)amino j oxi } but-z-éndioá.t, (20-7) képletű vegyület benzii- (26) -2- (amire (htdroxiiminojrnetil b--4, 4-d.i f iuorpirrolidin-l-karboxilát és 1,2 ekvivalens dimetilaeetiiéndifcarboxiiá t kloroformmal készült oldatát visszafoiyatö huIS tö alatt nitrogénatmoszférában egy óra hosszat forraljuk, majd az oldatot bepároljuk, A maradékot szillkagélen gyorskrom.atográfiával tisztitjuk, eluáldszer petroléter és etilaoetát 7,5:2,5 arányú elegy, igy a óim szerinti terméket a két izomer 3:1 arányú keveréke formájában kapjuk. 4P-.NMR (DMSÖ-ds, 360 MKz, 3.3OK} §: 7, 45-7, 25 (m, 56}, 6,63 (bs,
1, SH}, 6,30 (bs, 0,56} , 5,62 is, 0,75H), 5,60 (s, 0,25H) ,
5,13 is, 253 , 4,58 idd, J-9,I és 4,9 Hz) a 4,57 (dd, részlegesen fedésben) (IH) , 3,96-3, 36 (m, 26} , 3,79 is, 2, 2H),
3,74 (s, 0,86}, 3,66 (s, 0,38), 3,61 (s, 2,26), 2,93-2,81 (m, IH) , 2,56-2,48 (részlegesen DMSO alatt) (m., 16) . MS m/z
442 (fb-Híb . lépés: Metil-2-{ (25)-1-í(benziloxi}karbonil)-4,4dlf1no rpi rroiIdán.....2-i1}-5,6-d ih i drox ipirimidi n-4-ka rboxiIát, (20-3) képietü vegyület
Dimetii~2~{ f (amdno [ (26) -1 -.( (benziloxi}karbonilj-4,Ιοί fluor pírról idim-2 - il }metí Üdén} aml.no | oxi} but-2-éndíoát o-xiloilai készült oldatát vlsszafoiyato bűid alatt 6 óra
D8
·* hosszat forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékhoz dietilétért adunk, amíg szilárd csapadék válik ki, amelyet leszűrünk további dietiiéterrei mosunk és szárítunk, igy a cim szerinti piri5 midfn-származékot barna szilárd anyag formájában kapjuk. A két rőtemet 1:1 arányú keverékének megfelelő két jelsorozatot kapunk, H-MMR (DMSO-dm 400 MHz, 3Ö0K) §: 12,97 ís, IH) , 10,38 ís, IH) , 7,40-7,29 ím, 3H) , 7,22-7,15 ín, IH) , 7,10-7,05 ím, IH; , 5,12 íd, J-12,6 Hz, ö,5H) 5,10 (s.
IH), 4,89 íd, Hí/ Hz, 0,SH), 4,86-4,72 ím, IH) ,
4,10-3, 8 6 ím, 2H) , 3,8 I Ís, 2H), 2,90-2,35 (m, IH) ,
2,64-2,53 írészlegesen 1 íMSö alatt) í m, ÍR), MS m/z 410
(ΜΑΗ) .
9. lépés: Metii- 5-í benzο11οx i) • 2- - í íban zii-
oxi)karbonul j -4,4-olf1uorpirrolidin-2-1I)-r-hrdroxipirimid 1 n - 4 - k a r b ο x i 1 á t, {20-95 k ép 1 e t ű v e g y ü 1 e t
MefiI-2-(23)-1-(íbenziloxi :karbont!)-4,4-dlfluorpirr ο I i d 1 n - 2 - i 1} - 5, 8 - didi d rο x í pl r i m 1 d 1 n - 4 - karbox Hát v 1 z m e n t e s piridínnel készült oldatához hozzáadunk 2 ekvivalens ben20 zoesav-anhídrrdet, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetáttai felvesszük, majd I moi/l-es sősavoldattai és konybasóoldattai mossuk, A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat
5 s z 11 1 k a g é 1 e n g y o r s k r o ma t o g r á f i á v a 1 t i s z 111 j u k, a I u á 16 s z e r etíl-acetát és pofroiotcr 7:2 tériogatarányú ei egye.
{DMHÖ-dö, 300 MHz, 33 Oh) δ· 13, 51 íbs, IH), 8,10 íd, 6“7,0
Hz, 2H) , 7,7 9 ít, 3::::7, 1 HZ , IH) , 7,64 ft, J-7,6Hz, 2H) ,
7,33-7,17 ím, 5H) , 5,13 ís, 2H) , 4/99 ít, H/3 Hz, IH) ,
30 4,09-3,97 (>, zHj, 3,77 {a, 311}, 3,02-2,99 ím, 2H) . MS m/z
514 Í'M-SH): u ®9 ,ί »· $ * ***» *»·>« ** . lépés: Met 1 1-5- (benzolfoxi) --2-- ( ( 25 · -I - i (benziloxm karbon i®~ 4, 4-dí f iuörplrroiídin-2~li } -l-metil-o-oxo1,h-díhldropirímídin-á-karboxllát, (20-10) képietö vegyület
Metíi-5-(benzoí loxij-2- ((25>-1-[(benziiox®karbonii]5 4,4-d1f1no rp1r rο1i d1n-2-ίI}~ 6-h1 ár ο χ 1 p 1 r i rd. d 1 n-4-ka r bo x 11 á t vízmentes 1,4-díoxánnal készült oldatát hozzáadjuk 1,4 ekvivalens 1.1tinm-hidrid dioxánnal készült szuszpenzidjához. áz elegyet 38 °c-on 45 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután hozzáadunk 1,3 ekvivalens dimetí1iO szulfátot, és az elegyet 38 b-x egy óra hosszat melegítjük. Ezután az elegyet 16 f;C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 0,1 ekvivalens jégecetet, vizet és etil-aoetátot. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepárol juk, A kapott olajat szilikagélen kromatográ15 flásan risztitjuk, eluálószer etil-acetát és petroléter 3:3 térfoga tarányú elegye, igy a cím szerinti hermákét a két rotamer 1:1 arányú keveréke formájában kapjuk, üi-HME
(DMSO-dö, 390 MHz, 300® ö: 8, 11-8,03 ím, 2H® 7,8 0 (t.
4=7,7 Hz, 1® , 7,67-7,65 (m, 2H® 7,3 6- 7,10 (η, 5H® 5,50
(dd, 5=9, 1 í és 4,7 Hz, 1® , 5,22 (d, 3=12,9 Hz, 0,5®,
5,14-4,95 (m, IH® 4,93 (d, 3=12,3 Hz, 0 ,5®, 4,16-3,79 (m.
2® , 3,74 (-s, 3® , 3, 61 (s, 1,5®, 3,45 (s, 1,3®,
3, 25-3, 11 (m, 1®, 2,89-2,74 (m, 1® . MS m/z 52 8 (MAI)®
11. lépés : 3enz 11.- (25 } - 4, 4-d.if Iuor-2- (4- { [ (4-fluor-
benzil]amino)karboniii-S-hidroxi-l-metil-u-oxo-l,6-dIhidropirÍmldin-2-11.)pirroiidín-1-karboxiiát, (20-11) képletű vegyület
Metil-S= (benzoll.ox.i) -2-{ (25j -1-( (foenzlloxi) karbonii)4, 4~difluorpifrolldin-2- ii (-l-metiI-6-oxo-l, e~dd vb op' i „
m.ídIn-4-karboxilát vízmentes metanollal, készült oldatához „/aadttn /,5 -χν;ν .. Áriunkon? .m η , > a_ ζΐοαζ óra hosszat vísszafolyató hütő alatt forraljuk. Ezután az *«·$< *<
ί*Φ * ί**Α
X Φ Φ * . * ej «ί $ * »χ·« ο 1 d 6 s··?r fc ν á k u umb a n e 11 á v ο 1 i fc j a k, a mar a d é k o t e fc. 1 1. - acé fc. á t t a .1 f e .1 v e s s z ü k, 1 m ο I /1 - e s s ö s a vo 1 d a t fc. a 1, ko n y h a só o Ida fc. t a 1 mossuk, nátrium-szulfátom szári tjük és szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot dletiléterre! triturái-
jak, rgy a cin szerinti terméket a két rotamer 1,5:1 arány
keveréke formájában kapjuk. ‘;7- 14MR (DMSQ -ds z TEA, 300 MHZ
3007) δ: 8,92 (bt, 0,47), 3,6 9 (bt, 0, 61b, 7,3 6-7,31 (m
4H; , 7,2( 3-7,09 ím, 41b, 6,97 ( d, J=?,2 Hz, IH) , 5,34-5,2
Oa, Idb, 5,14 (d, 0=12,4 pe, 9,47), 5, 07-4,99 (m, 1,2H)
1,31 íd, 7=12,2 Hz, 0,4;b, 4,51 -4,48 ím, 2H?, 4,38-4,21 ím
IH), 4,0 7-8,36 (m, IH), 3,59 (s, 1,2H) , 3,46 is, .1,814),
3, 05-2,9: 5 (m, IH) , 2,78-2,68 (m , IH), MS m/z 517 íM-H bt
:__lépés : (2S> ~4,4-Dif l.uor-2- ( 4-d { f 4-fiunrbenziI) ami. no; k a r bo n i1} - 5 - h 1 dr ο χ 1 ~ 1 -me 111 - 6 - ο χ o - 1, 6 - d ih 1 dr op 1 r i ma. )5 d 1 r - 2 - i 1) p i χ χ ο 1 i d i n 1 um - tri f i u o r a c e t á fc., (2 0 -12} k é ρ 1 e t a ve gyulet
Benzii-(23;-4,i-difluor-2-(4~{[(4-fIuorbenzil;amino] karboni 1 ;· -5-hidroxí-1-metii-6-ozc-l, 6-dihidropirimldin2-íi)pirrolidin-l-karboxíiát metanollal készült oldatához hozzáadunk 10 tömegé, 10 tömegs-os szénhordozös palládiumot, és az elegyet 3 óra hosszat hidrogénatmoszférában keverjek. Ezután az elegyet Ceiiten leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és hozzáadunk 10 ekvivalens trifluorecetsa.vat. A sav fölöslegét vákuumban eltávolítjuk, igy a cím szerinti terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk, dietlléterrel végzett triturálás után. eí-MMá iDMSO~d6 ó TEA, 300 MHz, 340K) &: 9,60 (bt, 17 b, 7,39 it,
7-6 Hz, 2H) , 7,17 (t, 3=8, 8Hz, 27; , 5,35 (t, 7=3,4 Hz, IH) , 4, 62 (dd, 3=15,3 és 6,6 Hz, in), 4,55 (dd, 3=15,2 és 6,3
Hz, IH), 4,05-3, 87 (m, 2;b , 3,48 (s, 3H) , 3,30-3,14 ím,
IH), 2,96-2,78 ím, 11b. MS m/ z 333 (MeH) t
. 1 épés:: 2-- ( f£® ~ 1 - < · Dinét i 1 amino) (oxo} acet ί 1 j -4, 4 dif Iwtpirro 1 iáin-2-i 1.}~.H~ (4-f i uorbenz1 1} -S-hidrox1- 1 -m.e~ t i 1 - 6- ο χ o -1,6 - di h i d r op i r i m i din~ 4-kar bοxam i d (2S)-4, 4~difiuor-2~( il~fInorbenzil}amino)karbo5 ni 1} -i-hidroxi-l-metii-ő-oxe- 1, 6-dihídropír áraidba-2~il) p i r r ο 1 í d i n i um-1 r i f i u o-r a o e t á t k 1 pro forma 1 k é s z ü 1t o 1 d a t á h ο z be 1 >d”n ' .2' c'' ~r .'bbn’r.í, za~d c c-^ 2 <i vzvalens metál-kiér-oxoaoetátot. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten á 1 Ini hagyj uk, ma j d s zobahöraér sékleten ' . j i« ' κ '' - \ v -m ru Ή, 'nv , v elegyet egy éjszakán át keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot Cie Oszlopon preparativ HPLC útján tisztítjuk, eluálőszer aoetond.triI és víz -rO, 1 térfogaté trifinorecetsav.
A. cím szerinti terméket két rotamer 4:1 arányú keveréke formájában kapjuk. ®~ΗΜ9 (DMSO-dg é tp® agg MHz, 300® δ:
9,23 Ct, <®6, 5 Hz, ( 1, 8Hj , 9,10 (bt, 0,2®, 7,3 •4-7, 31 (m.
2® , 7,11 (t, 2-8,8 Hz, 2®, 5,4 8 (dd, 3-8 , 9 : és 5,7 Hz,
1® , 4,53 (dd, - 3-15,:: 0 és 6,7 Hz, IH) , 4,42 (db, 3-15, o e z
5, 2 r íz, 1® , 4, 24-4, 16 í (m, IH), 4,0 6-4,02 ( (t, 2-11,« Hz,
1B) , 3,52 is, 2 , 4H) , 3, 4 5 fs, 0,6®, 3,15-3, , £® fm, I, 6H) ,
2, 84 is, 2,4H) ( 2, 8 0 (s , 2,4®, 2,79-2,65 (i n, f 4® , 2, 63
is, 9 ,7/,, 2,57 ÍS, 0 f 6ib , MS m/z 482 (MOH)A
21, példa
2- [1,,2-Dimetii-4- Cmeti.lszulfördl)piperszin-2~i.l ] (4-fluorbenzil>-S-hidroxi-l-metii-β-οχό-Ι, 6-dihidropírimxdin-4-kar-tooxamid, (21) képletei vegyület
1........lépés: 1-3e οζ11-4 -(ter c-bu t i1)-2-c i and-2 -met ilp iporozza··· i, 4-dikarboxiiát, (21-1) képietű vegyület
1,5 ekvivalens LDA 2 mol/i-es heptános/THF-es oldatát
-35 °C-ra lehatjuk, és -75 ®-on, eseppenként hozzáadjuk
1-[(benziloxi)karbonií®4~ [terc-butoxíkarboníl)piperazIn-2karbonsav (Bigge et aí., Tétrsh-edron Lett,, 30:5193 (1989)} #** ϊ ·»« »·
THF-fel készült oldatát. Ezután az elegyet -75 Aó-on egy óra hess tat keverjük, majd hozzáadunk 1,5 ekvivalens mefiijodidot. A reakcióelegyet két éra hosszat -75 °C-on tartjuk, raajd: hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, bepá5 roijuk, etii-acetáttai hígítjuk, nátrium-hidrogénkarbonáfoldattal, vízzel, konyhasóéIdáttál mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. A kapott nyers terméket szilikagéien gyorskromatogm.' vvai tisztítjuk, eluálószer petroléter és etil-acetát 35:15 térfogatarányú elegye, Így a eim. szerinti terméket kapjuk. bí-HMR iöHSO-d,, 34QK, 300 MHz; 8:
7, 45-7,30 ím, SH; , 5,19 (AA’ módszer, J-13 Hz, 2», 4,05 fd, J-14 Hz, IH), 3,87-3,73 (m, 1Ή) , 3,66 (d, hóin IH) , 3,62-3,35 ím, 3Hj , 1,66 ís, 35), 1,45 fa, 9H ) . MS m/z 560 (MéH) *.
2 <- lépesy 1-Benzl 1-4-(terc-butii)-2-g í21-amino(í(ί1E)-3-metoxi“l~ uzetoxa karbonii)-j-oxoprop-I-eniiioxi}iminoj metil ] -2-metiipl.perazin-l, 4-dikarboxilát, i21-1) képietü vegyüiet l-Benzd.I-4™ (fere-bet11) ~2~eiano~2-metiiplperazin-1, 42.0 dikarboxilát etanollal készült oldatához hozzáadjuk 3,2 ekvivalens trietilamin és 3 ekvivalens NHgúH.HCl etanollal készült oldatát. Az elegyet 40 öC~on 2 óra hosszat keverjük, majd az oldószert ledesztlHáljuk, a. maradékot etilacefáttöl hígítjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepótoljuk. A kapott maradékot kloroformban oldjuk, ás keverés közben hozzáadunk. 1,5 ekvivalens dimetíIaoetiIén-dikarboxiiátot. Az elegyet egy éjszakán át vieszazolyató hűtő alatt forraljuk, majd hepároljuk, és a. kapott maradékot szilikagéien gyorskromatográfiával fisz30 fitjuk, eluálószer petroléter és etil-aceiát 65:35 térfogatarányú elegye, igy a cint szerinti terméket izomerjeinek 3,5:1 arányú keveréke formájában kapjuk. “H-hMR iuMSó-ö.<, * «
143
5,31 ( fco. 1,562}
5,55 (s, 0,222}
3, 60-3,45 (m, 22}
34031, 300 MAs} δ: 7,48-7,25 ím, 5Η) ,
6,01 R;s, 0,442), 5, 63 ís, 6,732),
5,12-5, 02 ím, 22·, 3,85-3, 60 (m, 92; ,
3,45-3,31 ím, 12), 1,51 ís, 2,42}, 1,45 ís, 0, 662), 1,44 $ ís, 95) . MS m/z 535 2-2-2; M
3.____lépés i 1-Benzí.1-4- (terc~butil) -2- [5- (benzoiloxi) 4-hí drοx i- 6-( ae tοχí ka rhon11;ρ ír1míd1n-2 -11>-2-me fci1p1pe razl.n-i,4~dikarboxiiát, ¢21-3} képletű vegyület l-Benzil-4-(terc-butil} -2-{ÍZ;-amino({ ( (ÍE)-3-mefo10 xi-1-ímetoxikarbonil}-3-oxoprop-l-enilloxi jimino)metélj-2metilpiperazín--l, 4-díkarboxilátot feloldunk alléiban, és as oldatot 155 dt-on 8 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert iedesztilláljuk, a maradékot piridinben oldjuk, és hozzáadunk 1,5 ekvivalens benzoesav-annidrídet< A reakoíé1.5 elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a piridint iedesztld.1 adjuk. A kapott maradékot etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist 1 moi/i-es sósavoldattal. mossuk, nátrinm-szuiráton szárítjuk és bepereljük. A cim szerinti terme ke fc gyors kr ómat. o g r á f 1 á v a 1 t i s z t í t j ufc, e 1 uá I ö s z e r pe fc -
20 re lézer és éti (DMSö-dft, 54 ok, i-aoefcát 7 406 Müzj ö: 30 térfogatarányü elegye d- Í-2MR 1-7, 2
d: 12,96 (bs, 121 , 8,07 (d, ,
Hz, 22), 7,76 (t, -dl, 6 Hz, 12), 7,62 (t. J-7,6 Hz, 22} ,
7,37-7,22 (m, 52), 5,03 (s, 22) , 3,96 ídl , ,0-(1. 6 2 z,
J--5,8 Kz, dd , 3,30-3, 52 (m, 721, 8,47-2,40 (m, 12) , d 65
25 ís, 32), 1,35 í S, 92; . MS m/z 607 ÍMéH} * .
. lép ész 1 - Heη z ί1-4-(tere-bu t i 1} - 2 -(5-(ben zo i i οxi }4-(metoxí karbon i1}-1-met i1-6-oxo-1,6-dih idrop rr imidin-2il]-2-metiIpiperazin-Í,4-díkarboxiIát, (21-4A) és (21-42) képletű vegyületek l-Benzíi-4-ίterc-butil)-2-(5-(benzolloxi1-i-hidroxi6~ ímetoxikarbonil) pirímidin-2-il j -2-metiipiperazin-l, 4 -dikarfooxíiátot adagolunk 1,1 ekvivalens litíum-hídríd dl144 oxánnal készült szuszpenztójához (Ί mi/romol; szobahőmérsékleten. A kapott elegyet 40 öC~on 45 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,3 ekvivalens dimefcilszellatot, és az elegy hémérséklését 60 °C-ra emmljük. Egy óra múlva hozzáadunk
0,1 ekvivalens jégecetet, majd vizet (7' ml./mmoi} és etilacetútot (7 ral/mmol) . A vizes fázist elválasztjuk és etiiacetáttai extraháijuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szári tjük és bepároljúk. A kapott nyers terméket szí i ihagélen kromatográfiásan tisztstjuk, eluáiószer .10 etil-acetát és petroléter 1:4 térfogatarányú elegye, így a 'cím szerinti termék A és H formájának 1,3:1 arányú keverékét kapjuk. A: Hi-HMH tC®Cd, 320K, 300 MHz} §: 3,18 (d, 0—7,2 Hz, 2H} , 7,8 0 (t, 0-7,5 Hz, IH) , 7,63 (t, 0-7,8 Hz,
2H) , 7,45-7,22 ím, 5H) , 5,08 (AA! módszer, 0-12 Hz, 2H( ,
4,18-3,88 (m, 3Ή), 3,81 is, 3H ) , 3,68-3,48 (m, 5H, 3,58-nál <s)l, 3, 40-3, 22 (ra, 12} , 1,75 (s, 3H) , 1,49 (s, 9u). MS m/z 621 , lépés ; Metil-5-(benzeiloxi}-2-f 4-(terc-bntoxikarbonil}-z-mntiípiperazin-l-il1-Í-metil-6-oxo-l,S-dihídropí20 rimidin-karboxilát, (21-5) képletú vegyület
1-Benzil-i- (terc-butil} -2.-:(5- (benzoiloxí) -4 - (mefoxi·· karbon! 1} -1 -met il - 6-oxo-1, 6 ·· dih idrep í r iraidin-2-1 I) -2 -metid Ρ ί p e r a ζ ί η -1,4 - di. ka r b órai 1 á t o t fel ο i du n k e t ϊ I - a c e t a t b a n t/0 rA'r/rad, < t ?oy Árazásán c A cs szénhordozős p a .11 á d i « j a 1. e π 1 é t ében a t ra. o s z f é r i ku s n y omá s ο n h i dr o gén e z zük. Ezután a katalizátort leszűrjük, az oldószert ledeszti.lláljuk, igy a cím szerinti nyers terméket kapjuk. üt-NMr {DMSa-dg-THA, 340K, 4 00 MHz) δ: 8,08 (a, 0^7,1 Hz, 25} ,
7,787 (t, 7-7,4 Hz, IH), 7, 63 (t, J-7, 8 Hz, 2Ή) , 4,30 Íd,
0-15,2 Hz, ÍHj, 3,90-3,50 (ra, iOHj , 3,35-3, 25 (ra, IH), 1,81 (s, 3H) , 1,33 (s, 0Hj , MS {Élt) ra/z 487 (>eH j 7 lépés : 2- [ I , 2-bimetil -4- imetiiszarfonil}piperazin™
- i 1 χ - t -d 4 - f 2 a o r b e n z 1 1} - 5 - h 1 d r a z 1 -1 -me t i 1 - 6 - ο z o -1, 6 - d 1 h 1 a rop i ri mi d in-4-ker Hozami d
A nyers ?setii-5- (benzol ion}-2-(4-ítere-batoxikarbo5 a i 1} - 2 - me t11 p i pe r a z i n - 2 - 1 1) ~ 1 -me t 1 1 ~ 6 - oxo ~1,6 - d 1 a 1 dr op i. r i miáin~4™karboxi latot metanolban oldjak, ée hozzáadunk 3,0 ekvivalens p-floorbeazilamint, és az elegyet egy éjszakán át viaszaiéiyatö háté alatt forraljak, Ezután az oldószert iedeaztiiiéljak, igy a nyers termeket kapjak, MS m/z
47 6 (HrH}\
Az előző lépésben kapott nyers terméket metanolban oldjak (20 ml/mmoi), és hozzáadnak 2,8 ekvivalens nátrium™ oianobórhidrideí, 3,2 ekvivalens nátriamaeetárot és 4 ekvivalens 37 tomegl-os vizes hangyasavat. A reakeiőeiegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd bepároijak, a kapott nyers szilárd (i-fiaorbenzil-z-(4™itere-batoxikarbon11)-1,2™dimetíipiperazin™2™II)-S-hidroxi-i-metil-6oxo-1, á-dihidropirimidin-m-karboxiiát)-et dietíléterrel mossak. MS (Elé) m/z 430 iM*H}’,
A Bee csoport eltávolítását egy éra alatt DCM/TFA™ban (X: 1, la ml/mmol) hajtják végre. MS (ST*) m/z 390 (M*H) ’t
A kapott nyers terméket DCM-ben oldjak, hozzáadunk
3,3 ekvivalens trietiiamlnt és 2,6 ekvivalens metilszaifo™ nil-kloridot, és a kapott elegyet szobahőmersékieten egy éjszakán át keverjük. Ezután az elegyet bepároijak, a kapott nyers maradékot Ε·« oszlopon preparaliv HPLC útján tisztítjuk, elaálészer acetonifril és viz t 0,01 térfogati TEA gradiens, így a óim szerinti terméket kapjak, Ü-MMH
;CD:;TP a TEA, 320K, 400 MHz: ; 6: «, 51 ibs, IH) , 7,4 6 - ?, á 5
(m, 2H) , 7,15-7,10 (m? za) , 4,64 íd, a™ 6, 4 Hz, 2H) , 4,04
idd, 3.-14,4 Kz, ü-2,2 Hz, la), 3,56 -3, 60 Om, IH) , 3,63
idt, 3:-13,6 Hz, 3t :::3,3 Hz, 13}, 3, vi is, 3H) , 3, 60 -3,50
im, IH), 3,42-3,31 ím, 2H) , 2,34 is, 3a) , 2,61 (s. 3H) ,
; 4(5 ♦ *** *·>*χ ♦ χ * »*« * *♦*
1,92 Ü, 31? ,. US WÓ iöl OHií C.
Az alábbi I. és 2. táblázatban a találmány szerinti vegyöieteket soroljuk fel, megadjak a vegyüietek szerkezeiét és nevét, valamint molekulatömegét molekulaion plusz
1 (HÓ, illetve moiekulaion mínusz I (M'Ö érték formájában,
Fl'A-MS útján Kiérve, továbbá az illető vegyüiet előállításához használt szintézis reakcióvázlatának számát. Amennyiben a vegyűietet só formájában ál ütöttük eiö, a sóra utalunk a vegyúlet nevében. Az ül” jelű reakcióvázlat az 1tábiá10 zstban azt jelenti, hogy a vegyűietet az 1. reakoióvázlat szerinti módon állítottuk eiö, azonban egy további védőcsoport a .1 távol ítási lépést is végez tünk a pirimidinon gyűrő 2-heiyzetében levő Sec, Cbz vagy benzilcsoport el távoli fására .
IS 1. táblázat
i Példa·· ,s zás Képlet Vegyniet tt:- ;Reakció·vá z lat
1. üV'. A Α\ At -•'^•χ .·' ói. Ν~ {Z-etoHiben^O.) -5b i U r ο xx i - me t i 1 - Z -; 4 ~ tae t x 1:: e π 1.1! - >5 OKO--I, S-dibii.dropiri.— mi d i n - <3 - k a rb ο x ami d 3 94 1,
*· Ar“ a ° ί5'Ή ti- (2, 3-dljrefcoxlbeo2x30 --S-hidro-xx-U-mot i 1 - 2 - (4 ~ tae fc. í 1 £ « ~ n 11 ü 6-oxo:- 3,6-di hxdtop i rimiotí n~ 4 ~ kafcboxratsid 410 1.
3:. «Λ. 1. .CM ... „ XI .ÜIÜ«, xü * ϊ ϊ..; ....... d- ·:' 2, S-dlHietoxléon2ilP-2-í4-{ fdisnetxlajxlfiojoetllJ feni 1} ':.··· h i droxi -1 - es t il - 6 ro-· ϊ, S-dih1 dropí >;.:.·· midi·?.-4- ka rboxamxd ?Tfu. só; IS 3 5 1.
147
X* ♦ * ♦ φ * * φ*
Γ” χ “ί φ«φ *· ♦ φ φ
Λ»
Feida~ : s ?. a© Képlet Vegyület M4- Re erek- C .5. ö— váz- : Ist
4 .. “7=7 f r r íTn i'XC Κ - ί 4 -11 uo rb e- η ζ 11 ί 2 ί 4- ( iáimétilaminol met!!) beüli )--5-318roxi-x-metll- 5-ö;;e1,6-8ihidropi ::8,mi. ~ l.j. n-4 -kár boxsireí 8 Í'FFA só). 41 1 3,
5 . 0 HSA JL ,·«* = .UJY=AA<UU í A M-- ;2, 3-dlmttoxib«nsíi í -5 -hldrox- 1-K5ÖtiI-5-oxo-2-(1-(pir~ roiidl :5.--1 - xlrree fel 1} fenilj 6 - din :.dr o- p 1 r 1 in! d i n - 4 - k a x b © x ·amid (IFA só) 47 9 3.
& . ,·*Α J:U sA^v· fi J .1 1 K- (4-f luorbsingiii - 5~ hldrox x-1. -Kint: 11 ~ 6 oxo-2- f 4- ípifrolx 3i.n·· b-ilKietil) beníl) ··.)., 5-dididfdpiriaddin-4 ~ ka rboxamid (IFA só) 1 37 3,
7. o «λ,//** rí VAU d~ {4 · £1 uorbenri 1) - 5 n 18r e xx-1 - me ti 1 - 6 oxo-2-[ 4- (pi.periáin1-1iné·: χ I) teni1]1,8-8ihld rop1rImiéi í n~ 4 - k a xfesj-x ami 8 f« -b 451 7U
ff. ? A tkJ-pA .-«i ?u < ύ χ t 5 -, cJaAJ e λ ·,η, N - {.3,3 -d 1 me fc oX x len · 2il) ··S-bldrexi- l-iíiet i 1 -2- { 4- {morfolifi4 - x Imet 111 1' eni 1) - &··· oxo-l, δ-dihldropi r 1mi dl n - 4 - ha rb o xarxx d ÍTH'A só) 4 95 3..
4. «Λ. Λ .«* ,. ... . A.U.UA η .u ΐ· · '·-..· \./ χ·.·· ·<··· · 4- firbenxi1) -5h 18 :.··;.· .··: i -1 - me fe 11 ~ 2 ~ {4f (mórtól ln-4—ilmé·felli fenil ] -6—öxo~ 1 > ó~dihxdrop i .==:.-din-4 -ka rboxatsid íAFA só) 453 : 3 .
18. 1 kc. .7 .,οη ...i: .« .. UA.UJ Ο.....,U § •4- {4-f Inorhenzi1 ; -§— h í 8 r ox i - 1 - ne 1.11 - 2 {4 - { í 4 - me1 Ip i p e r -re fcin-i-il : sieti!J faüli)- 6-oxo-l,S-dih x ár opi í ixildi n - 4 t··· rboxamid {TFA só) 4 56 3.
148 * ** *** Φ X*«Φ * * » 9 Φ φ > ♦♦ ♦ *« φ Φφφ * * « ♦ : Λ « Φ * '·» *** Φί d:3 s χ ám mvüiefc
He.ake:16~ vázlat ~ f 4 ~ Π dis fe i1 ami e<> / fcmefcii(renilj -1Γ- [2,3 cm, ; dimetoxibenzil ϊ -5-^yV1* n · · j 1 i .nxdxox x -í. -ws tix
ŰR,·Κ/ v Hím, öx o— 1 f ő - d i b i d £·ορ Ϊ ri
I mi din - 4 - ka rb oxami d ( (TEA só;
K,n A „OK • χ y
x%x ,-Ή .ü ,-R .„R, „ ac , r t
Ű..A.,--Aü °
Η,σí« fe 111 i e n i 1} - b - (4 r© χ í -1 * me fc i 1 - S - öxoί 1, δ-dihidropiriad.idió- 4-fearboxamid
„.-Ή Ά
0:
ii „OH
I ..i... ..¼ „-1 „R | í * í '
í H/?-'*' '' CH, : din-
Ϊ fc . . -λ λ Λ fc W j Λ
1-1 i 2 - { (di ma til ami as 5 i ί 1 eni 1; metí i ] --d- (4j fiuorbenzil} —5—bidj; roxi - 1 - me fe 11 - 6 - oxo j X, 6-dXbidrqpirXm.i·ÓXl
480 z„-x H,C< Jk .,-O« r 11 aJ ' ίί „R o r <
ϊ ::
j ( ( 4~forrni.Ipiper-a-zinX-iXí (feniljmetii]5 - h í d r ο x 1 -1 -áe fc. 11 - 6·;oxo-X, 6 - d i hidropi ri ί mi di n~4 -kafcbox amid f (TEA sój í K· ,R¥SAx<* Rv
U-Xlg-AJ x b •f.Iuorbenzil}-S- | 47 4 fű
U.
i bidroxi-1-meti1-6oxo- 2 - í Reál { (piridin- 3-iimet-il j arai ~ no)wefc. i 1 ? -1, fc-dihidt r op i r Imi db. n— 4 - ka r; fcommid (TEA só) } · A, *V
Cl SY .λυ fc i X ami no!efe11}~W-(4 fluor bérre i (fc Ϊ ~ o-hidroxi - fc -οχ ο - i., b- d ί i dihidfc opir imi dió - 4 karboxamid (TFA só} <: / 5 :
149 *** * fc « .
Fél- dá( szám Képiéfc Vegyüled Mi 1Reákci 7- : vázlat·.
1 TU dF \ ö: W ίΧ'Υ'-Λ-; 1-(2-- (dlmer ílamíno stíl : -M-- · 4- fc lo.o :;0e:vzil} --5--hldroxl-·2·- ;2-mefci .1 f en i 1) - 6-oxo-: l , S-didlbidropitlsn d i n-4-ka ebοxami d (TfO bó( 4 2 2 1.
' 18. ^vF í-0fc''^''5:'’' G 01- (4 --lluorbenxll ) -5h i d rox 1 -1 - met. i 1 - 2 ; 1-met11 f sn.il} - 6oxo-1, 6-dldihídropií:iffildiη - -· - ke tóoxax»i d 3 68 : 1.
ISO «·> OC’^h o aXCXX- » η». 2-benti 1---1-- ( 2 . .O-dimetoxibenáll!-1---; 2id.isxetí lemír-.o} st.ilj S-hidröxi-S-oxo-i, 6dihldropi rxtnid i n~ 4 -karboxeKtid {TFA sój 4Ó7 1..
20. :V:- fp/y'a< 2/ 2-f 4-í fi~etiIpapere:P.:n~I~iipaet;i ff íe~ nil > 4-fin:->;;-fc<;?;s- z i 1} - 5 ~ h i d r ο x i -1 -- me fcii-6-οχό-Ι,6-dihidr opír1ml di n- 4-k ar boxomíd (IFA só) 4 80 3.
21 . A_ A..2 o x\ 00 Ó- )4 -- í: 1 uórbédzil; - 5 hl dr oki -1 -- me fc i I ~ 6 oxo-2-{ 4— Γ(2-pIridin-- 5-11 piperidit-1 11) meti 1 '1 fen il} -Ί, 5dí hl drop i rimidin- 4 karfcoxamld (IFA. só) 52 3 : 3.
22. ................... ö H-C. >L ,ÖH ,,r í:> O M- ·;4-í: 1 no.rbensi 1) -5hi dl oxi -1 -sas fc i i - ő oxo-1,6~dihidropiri~ midin- 4 - kaami d ................................„u 276 Ót-· I.
150
Pél- da- = száll! Képlet Vegyüiet htt Re akcióvá 2iat
23. *vV KK tt A Jo Ar.Mt K Jí ( c.> O CC. sg, N··· (3,3-dí.atetoxibéii?.i i ; - S-hidroxi-2 -me tii - 6-cxo- 1 . 6 -dáéid~ ro.pi timi din- 4 - 2 a r boxamid ) 320 ) I.
H 24. i> HV, ,6 ,.oa χ.·χν ..tt ~ t I... ÁJ * !í | ° ttT'F F P - (4 - S 1 υ © r ~ 2 - ; t rí fluormeti 1) foeúzil] 5 · hi dro-xi - í. - ’=? fe il- 6 1, 6 ••drhid.ropirimidin - 4 - ka rboxamid itt) 344 é.
'•>41 A p «Jé ÁÁ xDH zxx:»k 11 < X Jf. ttÁ tt, \χ 'O· ttí O R- ; 3- kléx· -· 4 -iset: 11b e rt -j i I) - S ·· híd r ©x í -1 ~ rsotil -6- οχ©·· í f ©-Βίο í d r o p i r i rai di e - 4 ka.rboxamirí 308 1.
26. ff fátófe U<JJ í M3 S-hidroxi-N-[ÍR,rítt-; 2-hidm©x.!.-2, 3-díhidro-iH-i.odert-l-ii} -1metil-r-d, 4- ( (4-metiipiperami n-i-ii)metii) feni I j-fí-oxű-1,. 6dihi dropi rímidirt- 4 karboaamÍd tttt. s©! 4 30 3 .
•p 7 o ku'Aíts H-Ítt JL ,.·«* pÁ/p-tttt d-14 --fÍP©.íÍ!en,x,iil -.5©idroxi-I-(i-fi;2R·- i 2- {ímetoxíraetii} pl rrolldim-1—ii) metii!taré. 1 ; -1 -meti 1 - 6~ ozo-1,6-dih t dropi rí ··· midinM -ka rbox&mid ÍTFA. sd) 481 4S1. 3 .
OO Ζ. O « •0 Ksráiss (i.,sv p Z-ϊ y K- {4 ~ iiaorbenzii)-3hidroxi-2-{4-{f(2SJ2- diíofeoxiíaafcil) pir.rolidírt-i-iljmetii)·- : .Seréi) -ttraetil-íjoxo-1, δ- didi dx:opi ríspidirs · 4 - ka zboxandd (TFA sói 3.
Ρ04 eirto 151
Megadás *pJW swlgiB vVSm·
Pó i desz ám Képlet Vegyület , Mi : B.,eá,kelő- : A S lat
Σ 29. í haA .,..<»· Oj pm,-4,A- O' fí- {4- f ieosóeazii } -'?,i 4 ·· { [ ; 4 - Π uoróensi 1} astiíiöjsreeé.1.1 } fa— si 1} - 5-hl d s OK ί -· l-Kiet ii - 6 --oxo-1,6 - din i d rcgA rimáin - 4 - k arboxaraid. ÍT3A só) i 4 31 3.
30. t A CÚXoO 1 .3-banzii~N~ (4-ti nőibe esi I; - 5-Z λ drox.i ~ 1 (2-Ksorf «1 in~i-iis fc i 1} - 6 ~ o :-ro-1, S-ál hidfopi r imi din,- -1 kafcboxa’rid (TS’A só} 4Ó7 1 .
3.1. % ,..< „.-x. ..A ,QH ,-x ,.? *' jJroXJ ö 1- í2- idimefciiaíxiite} etil} -dl- i 4-3:iuosberezd I; -S-hiároxi-S-exo,1,3-dih id rop i risii.din 4-kcirboxaaúd (TEA só) 33 5 1 .
32. .•Ά Μ c, í-A-“ pp-’ ite-A <> N- (4 -d: nerhent,).1) -fcbidroxi-S-exo-1- ípir:idin-3-.; d;s:fc ; 1; -1, 3dihiáiopa ri midin ~ 4 -- karboxaród (TEA só) ob 1.
: 33. • hl 50.7.,..- - LA Λ i .« ÁJ --- \e y -- -· 2-heesi Í.--E- pl-fluorbenzil) -- 3-h idroes-óoxo-1 - ί 2-p.i rrolidin1 —:iietii 5 -1, fe-díhidi op i rlmidin-4 -karbox araid (TEA. só) 451 1-
34. Ox , YPX A ,.2^x ..·<··Κ ..·<: A .,-F OAtA1 Ό 2-beeeil-E-; 4-fd.uorbensil) -S-hidroxi -gsxo-1-í 2-ρ ép e r i diη—1ilsfc.il) -1, 3-dihxdrop 1. r í midi n- 4 - karfoox amid pi’EA sód 4 SS 1 .
33. H,C< Á zOf xv A ,-ΧΟγΟΣ Ö u 2- i i-bsnsr Ipiperióln2-ii) ~E~ (4-i'l).íosfesK-siií-5~didrexi-l-pet i 1 - 3-o se -1, 3 - di bidKopitimidirt- 4--kerboxapid (7EÁ só) 45.1 4 .
*« »«»» *
* « ·: ♦ * *
! 7
♦♦♦*
Példa - .szán: Képlet Vegyület ....... fd- Reak- ció- Vát- 1 a t
3 6. ,,g\ A ί' Η t :í U,/ ! 8- (i-fluorbentil) -5' t Ü W 1 Ί>— 1 1 literi lplperidi.n“-2“il) ~ t-cxo-l, 6-dthidropi : riKsidia-4 -ka rboxaiai d :(TFA só) 3 76 4 .
37. >ü-t<d....-;Si A'y';: σ' 2 - (X -teaz 1.i.pipe r idi n™ 3-.(.1: -Ο- (4 - ::.leotden' ; ' h1i..χΐ )-wc fc 11 - 6 ~o x!.'.- -· 1,6 -d.i. b i dropi. rímídln -4 - karhoz; araid (TFA ső). 4 31 4 .
38. *>%·· ő <u X - {3 - {(dime t i 1 .arai no ) jrsetil) benzil) -V- í'4— fluorban*11) - 5-fcl d~ röXi-6-oxo-1, fi-di. txdrop.(xümidin-üt-·ke :3tos.- i amid (TFA só) 411 8 .
39. ft § σ ? ί Γ Ó %>η^Ν'χ.^Χ3γη-χ,ο.-·Α. cg 8- (2, 3-dÍKíetoxIbanzí I}—'1-{2-í dimetliamino) etil) -S-hidroxi-6-oxo-1,6~dihidzορ Ír iraidin -4 ··· k a r boxamid (TFA só· 377 1.
40. O'''vC-.Ax^ b· o. (·(·· (2,3-dim.otpxibenz 115 -5-hídroxi-6-okci -; pi x.d.dí. n~ 3 - i 1«fcil) -1, 6-dí hidropir.fmidin - 4 - karboxámid 1TFA sd) 337 1.
4 1 . ; » ·χσ .-'Ό --χ. -X .As ί a Ix i f yvjMV «σ ο ΐ 84- · 4-f Xtozdenzil ) -3 · ( h idxoxl-1-me6 j1-82 í 2 -mo r f öl in -4-ii·· etil)-6-oxo-I,ó-difi idfcepi t iisid! n- 2, 4 difcaóboxaired (TFA só) ; ......................... ........ 431 6.
** «♦ X * | V- (4 - £Ιυο rbenzίX j -- 5. ,f í hidroxi -ό-οκο-Ι-· [3ίί ί -{:pir.roiid'i»“-l~-ilm«“ feiJjbensil] -ϊ, β™di~ .j hidrqpi Pimdiír-i-kar |fcoxsmid (TFA sö) i 5-!4-fiuorbenzil)-5.„.x ,f hidsoxi--1-(.3--i«i« ·£«' a : .h, : i Id -i í öli : -6-oxo-1, 6-dihid f
i r op χ r imdrn~ 4 - sa rbox a.e-id -ÍTFÁ só)
K- (4“ílu.orfoen2il} - S) hidzoxi --I- ; 3- (:{4 -;··« fc i 1 ρ í pe ra zin-1 - i lm fcil}benzí1}-6~oxo.1, ö-dihidropirimdi.raí 4 - ?:·;· rbcxswid i'i'fA sö;
|{<···4-fluorb«nzil)-5-f hidroxi - 6~oxo-1 - { 3yJ ( i 9-pi í:í di0-2-iipspoí sasi 1 1} siot.i I } boaf zíl}~1,5-di hédropird | midin-i -- fc « rboxsmí d ; ío;·;
!i~íi-fiuorhepsiii-5hidroxí-i- í 2- (pp-rfor·.
{ 1ÍO-4 — i imától Ϊ ben| zil; --6-oxo-i,6-dibidí rop i rúsidin-·· 4 ·· ka rbox ί amid {TFA. só.)
2- ; 4 - fluo-rfeensll! -Sj hidroxi-S--oxo-1- {.1í{4-piridin-2-iipipeÉ;. azin~1- ·:. I} .Kístil} benz i I} - )., 6 - di h i d r op;. r i S mi di n - 4. - ka rb ox ami d } ÍTFA só;
154
ΦΦ ΧΧΦΦ φ * φ φ ♦ « ΧΦΦ * **« » ♦ φ. · X Φ· φφ φ«« φ* **
Fáida szám Képlet VepySIefc MT Reakcióvá £- . lek
ÁÁ V'Á'v'0 Κ'Ά λΛΛ/V W‘ V-frí O N··· ·: Wiuorbenxii) ~5~ b λ droxi -1 -fliSitil- 6o z n~ 2 ·· p.i r ro i idi a- 2 al - 1, 6-dihidropi rxrai din- 4- karboxamid (TFA só) i 34 7 1*
49 . C 4 .» A. A ..,. - j , Á : NI - í 4- £1 iíörbsnzil) - 5hidroxi -1-mstii -6 cxo-N2 - (pir i dia - 2- .:.;.·· Ketil 5 -1, 6-dihidropir írd. din--2, i-di ka.rb ox araid ;'T2A. só) 412 6 -
50 . *vvV ZV* « jC* JJ M- Í4 - ai.oorbeaai 1.) -5hidroxi—Ι - {2-bidrozi3-Wí: fai 4“ ílpr o- pilí-5-oxo-1,.6-dihidropiriíítiíli n-4-barbox- : araid 'TEA só) 40? 7
5 4. i 0 K- {d-fluorbenzil) -5— bidxAJKA “ i '·' ) 4:-- p.raÁ ·· i.i n - 4 -i isset i 1) benziij-6-oxo-l,6—dihidropi ϊ:.midin-4-ka : araid (TFA só) 4 53 3 ..
U. ··> s-f Λ. » ,χ '.pWpÁ J <L J 0 Y íí- {4 - £1 uo-rbensi 1) - 5 'hidroxi-l-taetii-2- · 2 raor fö ii a- 4 - i 1 et i I) - 6oxo-i,6-4ihídropirimdí n-4 -fea rboxamí d (TFA só) 390, 9 7.. '
53. OH p-'v·'· o 2- (2,2“difRefcoxieti2 ) N~ (4-fluorbenzii} -5hidroxi- l-xaefciÍ-6·o.so-1, S'-dihidicöpiríxs.d i ti-4-ka rboxaraid 366 1..
5 4 . K<A A .-ÖH p\/ .. 11,. ÁJ r<j u y ..... ’7 .............................................................. 2- {2,3-dihidro-ÍH-in·· dol-2-iÁ -H- (4-£iporben s í 1 ) ~ S-hIdro xi:' 1fiKiéii-ó-Pxo-l, S-di.~ : hidröpi TifdLdia-· 4 - kar- : febgdíöid (Hői. só) 3:95 1-'·
,χ χ««* «« κ » φ φ «
155
Ρο da- S ?,Ο·η Képie t Vegyület Mh : As&R- i ció-V i X; lafc
55 . Al ,< fiM .^x. ,;P a, rr''AÁr'-Xil o 2-(2- fi-banoolipíperasin-l-fid etil;-fiiz {4-iAiörhfirzÍfi -fihidroxi-.; -laatii-ioXo-1,6-dih.idrop ir:í nrid ir: - 4 ~ kit rboxaMi d 4 04 2,
5 6. fi'fi , J, L „N. XJ y χ 'v γ 5,75/ ö L ,cy 'Ν' J <k i 2- { 1 - :1; , d-- d fia? ·: fi yfi -cí x) piperidin-2-.il} b- ; 4-l'ixjerbes-2.il> ~S~ h i dr ο χ i -1 - ars t i 3. -- 6oxo · 1.6 “dihidrepi ri midi n - 4 - ksrbo-xaród. {TFA só} 4 4 6 5.
Ρ 57. fifi, ,v-.,ü JU / y.-N © Vfi í:7 3- (1-fiuorbenzi13 ~5~ hidroxi- 1-saetii -2 - í 1 ffísfcí1-2,3—dihidro-18indol-2-í1ί-6-oxo- 1,S-dihidropd rimidrn- 4- karboxaid (Hifi aój 409 4,
5 8 - ,.Wx- ó* 1 .8- {4-fiuorbonzi.fi ---5-hidróxifi-fistii ~ii~ oxo-2- (1,2, 3,4-tatrahidrokí nolín-2-i 1, 2,6-dih ídropirfiíii din- } A-karboxamid {TFA só} 4 0.9 fi*
5 9. fifi ÖA“' 8 N·· fi-fi.uorboríxilí -ShidroxieI.~Meti.t-2- fi- £í>aí t 't f 1 ferf.droki.noΙίη-2-ifi Άoxo -1,6-didi d r opi .fi · mi di h- 4 - karfo oxaraid ifi oó; 4 23 4 ,
50 < '7 jár,Sis tt.C. ..&< ..CM ^íá', .·/ ΧΛ XJU XJ \ /.....\ /'i x' y '--- ' \^^x.·'' Ö‘'X « l< \,-fi a ° IMfi i terrebvt.fi. 5-{2S,4R)4-ihen2oi3.ox.fi -2- (1- ( (.(-4---fiadrhoh2S.fi: anrf.no} karfoon.il 3 -5- ii id fi i - zz- fi. 1 -- 5 -- .:.·?--!., 6-- dihidropifi.-- z fsidin-2-fi } pirrolidin-x-karbox ii át 552,8 .fi
.*
156 * ΦΦ ΦΦφ* *»*« Φ# «* » ♦ X * * „ *»> φ *»♦
Λ Φ Φ * ♦ * * *
Φ»» *« ΦΦΦ X* ♦«
Etedé szám Képlet Vegyület Mi sfe ........... i ............. Ί
•fe . ο hscsK,xA^ te** feZfete' ΐ κ· ν 1 /VVy W’^A .ρ 1 ífete ( terc-butil} - fe',· 48} 2- (í-g { ( 4--fiu.oebente ·.} 3sM.no} karbon!ί } 5-hidzoxi -1-metii -6exo«l, z-dteíiüroplri'· midise- 2- i 1) - 4 - h i.dr.ox:i.pi ·.' »o,l i din-1 - kar-boxilát 4 63,. 2 1 *
6 ζ , o kitek _ fey-V™ tey- ön...<jte' Ste^ : 2-i fefeáRteifebepte.ln-fe pl:.koz idin-2-tel· j R- í 4 - lluo Koenfel · ~5 h id ro zi - .1 -le? t í .1. - 6 ozofe, S-dihidropirimidin- 4 - Rarh.d&ainití ítetefete 45 3 1*
ό 5. 6 kiéi;» RO te „.OH te teXteJ I R- (4-fizsorbenzí 1} -5hidroKife-·< (2S, iRfeiliidroxipix'no.Lidin-z- l-sne fc11 - 6-os.g• .. fedihidlopirimidirs— 1 - ka zbozzEd d (MCI s ó) fedd 8 1*
64. Cl kidiis ; HteÁ XOH fete-te ί ii í i 1 te M~ {i-fiuorbarrzil} -5hidroxi-2- ( <?.S, 4 Ve -4hí droxi -1 - Kístilp i. r co1 idí;s-2 - i 1} -1 -tnet.i.1 fe-osn-i, fedi hidrop.i z irfads.ri-4 -kai'PűXafsii.d zd op) 3 7 6, 8 4 .
65 . C? tetei/:d W%ow fete'i: / Ó....., _ te ..fe .,te....-te J fete te/ j N J .....'<>·: 2- (feSfeM)-4-(feenzil-: ÖXÍ) -l-:««st£lp-iEEol.i···· din-fe-feJ-fe- {4-fis.ioKbenzi1}fefehidroxi-1me fe I -5-ozo-l, 6-di h id rop! κ ásni d í n-~ 4 - k a r boxamid (TRÁ. só) 4S3, 6 4.
6 6 , 0 kifáiis Atetefe feáZ : öz,te-teJ te-e. ...;S> O te tej 2- ( (22, ifefe--bensőid.- ; 4~ (benziloxi) fen zol 1- ; din-2-il]-fe-(4-teuoKbensii) -5-bidroxi-1nte: M. -ó-oxo -i, 5-:1:.hidrop 1 κ isM.din-4 -kar PoxasM.d 557 5.
L2( * «« **x« »·* « χ * ♦ * « a «« «κ» » ί K X 4f « * Μ » « » X«« ** ** .·*
Példa szám Képiet Vegyülné Mr 1Κeekei. 6véz- 2a fc
67. 22 Á .2»! 2'2' ξ c> v * 2- 2- ;2d-dimefcí igricit j-2,3 ·· d i.hid r«~ 12; .i.ador~2-il) -d- (4-fit;arhanzil) -S-hidroxi -1 -jfeé feli - S ~ okö -X, 6- d :i. hí d r api r 1®i. din- 4- kar boxaeid {ΐϊΆ só) -210 3.
ö d. ?_X' γΑΛγη-2O \ /2 W\.síO xíííí:/ | Öl ':a-' 2- i'l-ben-zoil-2,3-diUi.tíro-IH.indái -2-ii ί R- í X-iiaorbensi X)-§~ hid otí.1-i -meri1-6öxp-1,6-diaidropiri®Láin~4~karbs>xa®i<á 2 5.
b 9 a é- ^X;..'(S! 2'x$2· kusd·-'·' >}- í i-fiuörbeíiséXl -5b id r. ozi -1 ·· mc :..;. 1 - 6í;c: -2- ( X- (piridin-2d X 1.2 -m > i) 1, a d 3 - hi.drn-XS-Xadoi-'ü-ii) 1, 6-di.áidropiéisard.M)4-karbaxafrád (TEA. sói 5 00 -3 . -
Ί ü. 2 2 :2.ν2„ζΐΧ'^ΧΓ 27«, ° i ftnrc-bntii}-2-(4{ ( í-í-fiüozfoenzíii«anin© J ka rben.il } - 5hidrnxi-i. i - 6- <·.·>;··.:>-1.. ö-diaidr oax ri - : midia-2-i1} -4-mstiipi pe ra s i n~ X - kp :«<;;· i lát (TEA só; 476 : 4 .
71... H,f\ ..-2. „26 .·<>« .2 ,;.χλ.«.χι ? T « Ί 2·«.Ο1, ° M~ í 4-fl uorbeazi.l} -5hí-dro-xi”.'l-}&afci .1-2- (4«e r i 1 mö r £ <d. i a- 3 - i 1} 6-©x-o~ a , 6-dihiüropi. -r. iái da; -4 -ka r bcxasd d (TEA só) 377 ; 4.
··}··.·. ·' d. » ,Χϋ, ,,v, ^AV'X é 2 í 4 2~ ; letiX-2/3-dihidr»--ÍH-isdoi-2-ii( -d(4-éXao rdenziX)- 5 hi drozi -1 - áss fc i I - δ oxa-i. 6-dihi.drw.Ltd.midia- · - ke r bnxae ).d :TFA eé) 423 -2
» ♦ *»
158 φ ♦ * ** * Λ ♦ * * ♦ »9 **
Délei 3: - ám Képlet Vegyél et: Mi- R^eiki ei6~ : vá“ 7 cdΓ-
73 . .,-,,,.-'%Α γ'' N= 7η i 11 ί X .X *£·’ 2- ί 1-benső;: Ipiper.i. die-2-ii)~N~7l-flvorben ;: 1 1 ' - .5 -h. i ci r o x i -1 ~ met i 1 - o - oxo - ΐ,. 6 -di h 1 dropi r Imi din - 4 - ke rboxariíd 4 65 5,
7 4 . :0 -tx7k'-'Ofí lY /γΜγ^Τν k..>y° ó 0 K- (4- -1uorfoenxiI} 5hidroxi - l-ixetil - 6oxo-2-£i-{piridin-2ü ka rboniI}p.iper i di n2 - i 1'} -1 .· 6 - esihíd ?:goi.fitíd di a-· 4 - karhox?í,®id á® sb) 4 6 ό 5..
7 5 . f/'Z '7,= 0 h- í 7 - fluorbens5.il'; -5hidroxi -1 -mefc.il-2- {2 met il -I..2, 3,4- tetra-h i d roi s okinoi in -- 3ii) •S-föxo-d., 6-á.ibidropi r iííti dití - 4 - ka rbee:- : amid ί’ΪΉ sdí 4 2 3 4 .
7 6 . :«£PnA ,///^ 7·ξ:;:,> * 2-(1-bensői Ipirrolldin-2-11)~d~{4-£luorbér;:-:4.4., -7-::.. idroxi-l-~ metii- δ - oxo-1,6-dihid ropj. r j. tó. din- 4 - ka r~ boxaíi.j.d 451 ) 5 .
17. Μ.<·, w. H' jH .-,. zMsAA^ <......kr; ί cí> k - í 4 - fi uo r b e rt x i 1) -5 hidroxi -1 -χ·® hid. - S~ oxo-2 ϊ 1~ ípiridin-2iikaibonil? pirtoiidin - 2-; -1,6-dihí dropi χχοοχΗο 4-karboxamid (TEA só) 452 5.
78, : ,-^A -1, ..h,-K-j u > «1 ....................................... b- ; 4-tlxorbenai.1V-5bidsoxi i-met.:. i-2 - ·' ·.met i j.pi r r ol i d i n~ 2 il) .δ-oxo·· 1, S-dihidröpitikldip-i-kélbsxsrsid í Ti'd sé> 3 61 4 .
’ί
159
Pelei a - szám Képlet Vegyület M+ : Reakció( vázlet
79'. o kif&iis O-x ·5* 1 £ : 2® (2® 4® -4— í bért 2Í1osi! ®- (pi.e.S.d.in-2:-il~ kaeborii.1t pírrólIáin2 -1 i 1 -8- (»1 - :t:;.!.···': ebért zil; ~8~.hicteoxi~l-Été~ ; tii-ö-oee-l, 6-dihidsopi rj.m.j.di.R-4-karboxA®.8 (TEA s® 55 8 5.
7 89. «A®®»1 p/ 1 7 .1 ? i ··= H® 2- ; Ϊ- {die-etl. léíeirípS 2-feBÍiefí1} -í- {4fluorbeíisii '< -5-hidro·· xi-l-sísetil-ő-OKö-l., 6dibid.rop.i. rimi di n- 1fcat&oxamid (TEA só} 4 25 4.
7 8® ö kw&hs ®\ . A ...(Sí ,,.·... é 7 γ η -i ^<y:v ;γ^Αν; ő 2. -- t ; 2 3, 4 ® --1 -- be tio:t 1. 4 - ;··: 8 roxipir rol· ícb. ti2- L.Lj -8- {4-f iuorbsozi.i) -ó-'h.i dttoxί- l-raetűd-5-oxo-1,6dihi8x opx x xxuí da rt- 4 -karbox·'Aíttl d 4 67 1 *
C5 ·”> '2 8. V Ö®' K ® 9® 8-H-fluorbeazí.I5-5hidrexi-2- ; l-izofeu— r i 1 - 2,3-di hx dx o~1H~ i ndo® 2-11) -1 -xítétil8-íj:··:c-1, 8-díbxdpopí.-r imi.d.i.ri-4'-kerbeéatftití (TEA í;ő) 451 i 4 .
83. '-rt'·'··' / ®....V Oé Q V:/ X 8- {4-Ö.uo rb-ett ;·:i. 1 ( -5híd x:o xi~2-{2i 2 öp ropád.-2, o-dihidro-18i edo I - 2 -11 ;· -1 -esti1 6-oxo-16-dihidtépl riíaxditx- 4 - kar bevet mid ®2A só) •4 37 4 .
8 4 , ®®r-F v.-y _ o y.:'-<? 17. j Ν' í ί-ί,Ο 2- [1- (8y8-dxKét:t.iplioí.,1 } óir Poi idi.e-2 -ii · N-(4-£luoxbenxi1}-5b. i d r ο z i - i -soe 11 1 - 6 ere -1,6-dihí drogi.xrt n a t 3 > *ik ed •-ta só; 4 32 5.
160
bt» ♦ » ** **.
példasí·: ám Képlet ........................................ Wgyóleb Kid Raak··· i dióvá· 7- lat
87. é%A a'Aí: VY 5 ;í-- fi ua. : 2-·ii- ( i S-ppSítgi x-idXfi: 2-il! karboni!}pl£x:o1:. dx;x-2 -i I; -0- ( 4-flue ebesei 1} ·· i-hiti rex.:.X -me á ?. I - 6 ·:.·>·: c -1, 6-di bide epi rlnti.difi-4-ksrboxamid (TEA só5 53 X 5.
SS - A rrF .,-A A/Aa t I í ti - í 4 --fiuorbenzii > -5hidroxl-1 ·· fd-d t. i. 1. -2- í x metilpiperazin-·2-ilíC-cxo-i, 6-dihiti ropd··· riraidi n ~ 4 -- ka ebe zárni ti KidB SÓ) 3 7 6 X*
87. Aa a l'5·.^ - VN--··.^·^^ ^· X·.,.,- U:A * ő 2 · · (x— bee 2: cti. i - 4 -isatXX pípezasifi-2-ΧΙí--7-(4í 1 ti©x bee·,: id. ΐ - 8- hiti.cc xx -1-tfs t i ;. · · 6 - ο χ c - X, S di hidrtipi riítódí n --4 fearfooxanüd (Ibi só? ISO 4 .
SB. A pv- r ii í ’ --' As··· Ά U A 0- i 4 -fluorbefizii) -5·hi d roxi - X -me ti I, ·· S oj®-2- i 1- i'.pi rddifi-2iikadfocfi.j. · } -ti , 2,3, 4dit.raí'ti.ti coki réti in-2i .1 í -1 / S - dx hx deopX r X ~ si.i.dir:-4- -karboxatód (TSA. só; 514 5.
8 9. o 7AA;A:;H AA aa *Ά 2 -ti X - aceí: i 1 p.i rro X idin-2-i.l! -0~ (4-fXuoEbenzi 1) - b-ixidscxi-lmet: i. 1-ő-oxo-X, ó~di~ hidropx r itítidifi-4-kar©© z © mi -x 38 9 5.
90 . n-r. A Κ'·.Α: Ά ί ÁJ ΑΆ ~ ' 2 - ί .1 - {mi. k χ op χ :>p i l ka c honiX)ρίκx olidin-2ii i ti-P-( 4 - íl txorbsfi ~ zii í — 5~hXdr©xi - X -me t i i- 6-oxo-1, e-dih idrop i c i mi d Xo - 4 - k a r b ox átfed 4X5 5 .
'χ § χ' * φ * * * ·χ:
χ φ .
·<
* *
( példas ζ. ára Képlet. Vegyület Mm i Retak) -sióvá :·:·.- : I a fc
: 53 - vyV ογ v-V s o' H- H-fioorbenzil) --5-eÍdr:oxii-K<etii --2- f 1fmetiis zul f onál j. pi.t:xol idin- 2 -.:.;.} -δ -oxo 1, ó-dihidmopi ilííiidin: 4-katboxamid 425 5 ,
iZ ί ...................................ί .....\v «& ,2 G :2-í 4-li uo rbeo>Si1)-5hidtoxi- i KíetíI-2- ; i : f 1 4 -Kié fc i I .--:.·:: f ól in- 3 il s ka rbonii} pl ·: tói I d.in-2-il) -δ-oxo-l, 6--d i h id x op i rimldin- 4 ka-botáraid (TKA só) 474 5.
92. !<CX A ,-Ö-i ,,mx ,F = >r y ,<> y ν\/γζ LA 3 - OK, 2- {X, d-dimefciipiperatia-2-Íi'} -lí- i4-liao:ób e n 2 i X} - .5 -h Ϊ d r ο x i - X me t í I - 6- oxo-1,, 6 ~ di h :i d x: api. r i mi d í n- 4 - 2 a r boxamld f'T.FA s:ó) 350 4.
94 . Li S..-· b-í4-flnoxbamzilj-5bidroxi -1 -metál - 6oxo- 2- f i - {pxxridxn-.S11 ka óborai 1)pióroiidiri 2-11)-1, 6 -dl h 1 d Eopi r imidin- 4 -ka rbox~ amid íTFA só; 4 52 5-
95 . ...,..., ,γ 5 t7''l,./yhzy-vJ v y-V .«C 2-f 12S, 42!--l-aeetii-4- · benxiioxi ipix .coii- : din-2-iXl -K- (4~fluorba η z. i X.) - 5 - Ki. pi ro x :i, -1 metii-6-OJto-X,ó-dih:í.dr?opr xitnidi n- 4 - kar boxamid 4 95 5 ..
96. i<<.\ A ,<« ,Οχ. A ί ϊ L Lí /'τ^ γ - \...w ,-> C· r C> 9- H--fluorfeerízil'} --5-hidtoxi-2- {1 - izo:ní /οι ino i 1 ρ í x: to .kirí i :n.~ 2ü} ~l~metil~6~oxo~ 1, ó-íiíbidrop.i. timidi n~ 4-ka rboxami ÍTFA só) 452 ő .
97. LL rr ZV V γ \-L „ ö Γ* ée 2- ί I- ; íetilamixio; ka r - ; b oni1)pi ££o1i din-2 iij-N-í 4- fluorbanz X. i) ~ 5 - h 1 d tox i -1 - me ti .;·· δ-oxo-X, 9 - di h idropirimidi:n-4- karón··: amid <17.8 o ..
*>
KA j«· * ·'· -ξ
- κΦν <·.
. > ν . * Α* «<* ·<ν >·
Félά« - οζΆ; Aépiet vegyület | Mt Reak ció~ vázlat
08 . Í<C,. ..X ,.«·· χ.χ „F ’ sí y .<> vx f-V 1 eV h-Cl-íluorbensil;~5~ h Id r oxi -- 2 ·· isé £ i 1 - 2 - {1 ( · l-ísatl 1 - IH··· amid»·· z.ol-2-11} kexböbll} pl rrolídirí~2--i 1} - 6·oxo-l, Ő-üáihidr «pl.A. mi di o -4 - kaxbosí amid {TFA. A; 4 5 5 5 .
08, Ű Riíáiís ‘<A Χ,.Μ»5 p>,A .... X .1 ,«..X5J ma : í X 2-A2S.4F;-l-acet:il4- hl dr oxip 1 r ro 11 dl i? ~ 3 · .ι 1) A - : 4 - έ B í« rb e o :;.i 1 } - ő-aidroxi-l -sxie111 - S~ οχ ο-1,6- dl 1 · 1 dxop 1 risüi dl «.··· 4. - ka rbo ;··,amid 40 5 1*
100. 3 v! αχ s u 2- [ 1- (anil.inqk.-arbo.·· fii 1} pi r re 11 di- 2 ~11jN - í 4 -fi iio.rbexi s 11} - !>····· hl dxoxl -1 - :?xet 11 - 6 ~ oxo-.1, ó-dihidxopirixthdi «- 4 - R ss rfao karai d 4 6 6 5.
101. AA ÜA '.-Cm ,.fc y Τ Ϊ í X AN,^y%X 'yN· -,,···· Ά,Α 2 - f 4 - e fc 11. ~ 2 - :rs fc1Ipiperaeín-2-il} ~N~ (A flíxoxbeexll ; ·· S-.hldro-; xi-l-raetil-h-exe-l, 8-; díhidxopirisxidle~4kaxboxaraid (TEA ed} 40 4 4 .
102. 'ΆΑ 0 V K-it-fiuoroerxzll} --Shidroxi~.|-mefcll ~ 2 - (1-; {{1 -oxldopi rid'Xn·· 211} karbon11} pirmx i. ~ din-F-ii} Ά-αχο 1, S~ <} Ih.i.d rop 1 x'x éld ;.x; - 4kerbok<xraid 4 G 8 5,
103. ve, -X ,e« f XX VAX <.....y S CJ 1! - ; 4 - f i uerben zi i} - 5 híd xoai -1 -xaet. 11- 6oxo-2- (1- (pirazi n-21 lka x bo; A1} pi r r ο 11dlfi-2-i14-1,ö-dihidropi riraidl íx- 4- ka xbokaraid íTfo, sój 45 3 5, j
ro.5
I ti»azo.J.ód.ln.-4-ί 11 -dí (4 ~ £1uo rb eo zó11 - 5··· i h i d r ο χ í ~1 ~ w.e t i I - 6qxo-I,6-dibidropiri nd a I n- 4 - ka rbox anti. ,d
t abla za desz ám
Réclét
Vegyülét
Má 1
Rés k.:.6lat
Hód,, o
A ..OH
2.0 ’ Ύ ί H f I
- >, >f
Y v-r γ
..o·.,.,, o
v.?HO hywA
X.< x
S Y M <
k .. γ.,,, o vx CH, „OH
Ü...
irt JÖ /Y N ¥ °oL o- CKy ••k r * íi.: ö
H~C..
A ,OH
A.,A. <f'f N íí k-N,víO Ο
A
H „Nk ük
Aí
O' UH, lí - {4 - f 1 u © £ be π ;í i 1 .·— 5 ;·,i d ?. o ;·: 1 -1 - ííio ti 1 - 2 | í l-mefcíl-4- {mefcil( SZu'l főé 1.1) pipa dd s i n j 2 - i ,1- S - oxo -1,6- dó h 1 dr ο ρ i r i nu d ó n - 4 k:· dooxarrdd
K- (4-1.1 tjotbonzóI) - 5· bidroxi -1-wtil-2— {4 -nie 11111 ok»o r £ ο 1 i n · 3-il· ; -6-ox»~-l, üdíti i d r ο p i ;·.' 1 mi dó n - 4 kéáxxditúd }M-14-11 uot-2- Ernától· ( sxu.1 fonói} bottsi.11 -'5| hldroxi-l-Htet.il·.--ΚΙ oxo - 2 - (1 ·· ( p i t as :í. rt - 2 111 ka .·;Ρ ο o 11} pl t r o .11 dl íj- -2-11} -1, o~dih.icir <? p i r i fid. d i n™ 4 - k a t í ©oxemid í 2 - i 1 - a őst i l· pi r :·:/.. i i: dórt - 2-11 ϊ - d- 14 -óé vot-2 ·· (sastói;$ zol £o— t oii) benti i |-6 -Ridóx
1, S-dihidzopórisüí dór·- 4-katboxamid
34
531
164 « ** ««»» «>
:♦:* * ♦: * « «
S ** ♦:»» * »«♦.
* * * * * ' ♦ **» *«· ♦♦ »»
Vegyület
MVl li
H ,-Cv.
t ’i Αγ o
CH, • -°H AAl is π , y sg zb x
T~ CReakv a:2iab |finorbensii)-5-hid} r e xi -1 · re ti i - 6 oxo iX, c-dihidxopiríjsid. i c ~ 4- ka r b ·:> x a xt í d
í-íyl. ..---4 ...OH ..-,
J í S Γ í 3 r r * r
Q H-iCCH. O ) 1-xteti isb i i} -di- 11U?rb->r' 1, ” bt }1,S-dihidrópiíiKd) din-4fcarböKsjí-id
10.
H,C
Ο
RC-AA ..OH ,;ί,χ
V j h r >
< i ; Íl f
\...N :O Ο O,
T ’
CH.. CH.
• 2- U-ace-fciXpirroXi
S Z x <: ' 1 ' e <C''\ }I-oteOi 1-6-oxo—X,6(dihidropicimidirj-i ί karboxaxnxd.
415
O
H.Ü. .A .OH ·'v r h
A A- .A .η,
V-Ak 8
AJ .-A
Ά ACH,
OH .-;
h r , .-K .--H, Jf ''
O
...b ί 2 - 14 - a cer. ii -1 -me t i X ί p i p-e r a z 1 2 - i 1) - if H~fXuorb-enz.il) -5hídroxi- X-»tP.«til- S~ |oxo-1, o-dibidropiri í no ti i n-4 - bo xbox.aad d
K - í 4- SXuorbehzil) -o ·· hidroxi - χ --íxh: i i - 2 (X.···«>.«ti. 1 - 4- (pxraxin-··· 2 ~ i i ka r b s n i .1. t p ipe r o í n-2 - i 1 f - 6 ·· oxo -1, £> d χ h i d ropó r ind.« i n ~ 4 fcarboxajnid
413
482
H,0\ n
,A.
i~a>
f· < r N h,c
..OH H
A ja -„.Xy
Ö í
Ax
X--peliX - V bio) becsi.
5-h.idsoxi·· i
- Imeóli í - 6·· oxoί 1, S~dí hidropi.r ind ld in - 4 ~ ka-xfoo xami <i
41?
:h /?~Ν f*. „A
H5íX d
.g.
cm
A~ ;4- f iuonbeíioii) 8 ) hidroxi- 2- í l- f -154nί Xí amino>-1-raefeil} stíl) ---1- /6:1-:11- 6—ox»· f 1, S-dlh ídeopirimi --f dm— 4 ·· &a gboxxxtlO:
Φ φφ φ «
Φ χ χ * ♦ Φ
65 da~
Képire
Vegyül»!:
ü+i
Reakcióváz-- j lat: ( w _ í 2-f Í~feenzoil-4- í pici óV'xX AÁ | caaii'i-á-RLkaxbonilí p i p « r S X 3. tt - 2. - i 1 j - 0 k·-·* 0 j (VJ-'fii-íVígPanzi3 } ~5~ j hidr ox:í. - 1 .-met i 1- S íi :.·>; ο - 1 / 6 - d;. h 1 d rop 1 r i í t· ·.:. di n - 4 - ka £b ox a;o id kJ
1:2- ( 4- ΟοώοοΙΙ-Ι-κιο-í $ £ ii;pipa ::azir:-'2-ii ?kJ hsG'íH 8 (d-fluorbrsarii; -i j k L U JL· 2 lhi.d.sö:Sd.-.i-reetiX~S-~
O N j »* g ; oxo-j., íS-dreedropi r.s kAk-.,, ® í isidiii-i-ks £feoxamid
|
‘ 5- - 0 KX.A ^Ofi f V. Λ t ( ö t 1 2- (4—(bensilosi í- 1(p i £ e a 1 n - 2 - i 1 krh o Γ3 i ií pir ro 1 id 1 e-2 - 553 9 '5 „
3..1) -'-! - V- d.;;s V;·?·i z.i X í - ::.· -h;. d re ;·: i -1 -me~ fcil-S-oxo-l, 6-d:i.hidx-op.i.x vfíildi tt-4-fearooxasaid '*%e «Á kJ
HSC A OH í 8 H
... A. A h. <7 w í ;HŐ
1' * .Λ>. LA.
'9 no-0 CH s 2 - {X - a ca t.11 p i r ro X i I ífbr-2-ii;· -N- í2,3--01-wxtoxib-ensil) -5-h.id{ χősi -1-motii- 6-oxo3 X , 6-dibi dropi iriinj.E din- 4 - k-arboxamid
1.
Ά», fp ?< Ja J
..... .3¾.. ,οχ, .34. Mr.
/A Η y γ \,N O .,-,Ö
x.-sO eg
Rí
- í 1 - a ce t i. 1 ρ 1 r r ο 11 dia · 2-ü } -d-hidroxii S- ÍX-ceüoxibensi.l) - | ί X -ffití fe i 1 - 6 -oxo-Ι, ő }dibidropiriaiidia-4I karhoxamití
401
ArV* rr ^Α-“γ
CH. ép Op, Ű pi [1- (4-í i (i-flvorbeissl Xji aminoJ kar'boj η 1X } - S - h 1 d r ο x i --1 -até ~ (tü.X~S~oxo~l,6-dihidÉ röpít íjaid in-2-1 15 3l-ííieti Xetii | -R2, 92 (diíííotils bánd!-- -amid
43« lő' ♦ ** ** Sr « *««♦ ♦ * * * * » ♦ * » β #· í«« » »»« * * X Φ ♦ X ♦ íf * * Φ ♦*> ** * *
Pél- da- zida Képlet vegyölet Mr i Ssak-: clöváz- lat
18 . IA <JÜ %=5« ° ge'Sái. ti 2~ (X -agetilpir roli din-2-iX ) -él·- (2-d:dií-st i X amin o;. be ti z i 1} - 5 h i d r ox 1 - ,1 · iné ti X - δ oxo - X f 6 - d X h,i d rop ? r i ·· midin— 4. · boti-a:2c 41 4 4.
19, 1-1 2-f (2Sj-l-aeet:iipirrol 3.diri-2- 3.2i} -JA <4fluo.r benzil' ~5~h.í.d~ oxl-i- met: i1 - ó - oxo X,. íAdihidrop i riítód i n - 4 - ka;; b ox a mi d 3SS> 1.
20. üű’R o-.y _.o o 0- í 4 - ·': iuorbenoi 1} - 5h.i.d r. ox i-2- ( 4-h idr ooxi-X-(pirszín~2~iX~ karboni. X } pi rroXidín2~il} ~l~mat:ié-S-bxö1,6 - di b 1 d r ορ: i r i mi di n -- 2 - ka rboxamid éSX lé
(>j F Aű FF \.* V.'wy· yRXYY..··' b- [1- (4 - (?(i-íluorbonzii i ami. no S karbonéi ) -b-hídroxi-é-íaatil-S-oxo-1,6-di hid— rop!rimidixr-z-X1) l-mdtiietil] iraida:::.-'2, i-foj {X, 3] ::ra;< ο 1 - 6 - fc a. rbo x a mi. d 4 85 5 .
9 ·'? ¢.-.:. » üVl XT -VyCv O CH* 2 ·· '. í 2S,43 j —1“a es t:i i ·· 4 - ί:Xuorpl r rol i din - 2iij -d- H-O.norbenz i X) - 5 - h iá r o x i - X - ne til-6-oxo-1,g-dihidr op i r imi di n - 4 - ka t: boxamid 407 Ϊ .
22. Ül ;Rfl é AÜ k-f4-£1uorfeént11}-3h iá r í - X - me fe: X1 - 2 i i ~ fc r X ·· 4 - ( (1 -meri i-IH-imidazoi- ΟΙ 1 'í k a rb ο n i I} ρ X p e r a sin-2-iX i -6-ϊ.ιχο-Χ, 6- : di ti i d ropó r imí din- 4karboxami.d i 4 84 : 5 ,
am 5
25.
Zf * ** «:««» »**» » « 9 4 4 « φ
S *« ♦ > χ * * ♦ « * » * ♦ ♦ * « ** « <.« « φιφ «* « Μ
Példa -
I T .......I
j Rdplmt j Vegyűlet ί M+1 i
p~l·!
'4
HSC, d CHC «ή,
Y* o
fí - í 4 - f luo r ben j; i 1} - 5 Ϊ bidroxi-l-mefeii-- 2i (1 - met. . i. 1 - X · - { ( í 5 - mo ) fcil-1, 3, 4-oxadiaEoi' j 2~11i karbonilI amiíso}éti 1) -d-oxb-1,6 d í h i dr op i rimidi n - 4~
41
IX βί <5. k · dóvá 2 lat mm,.A mm ’ 8 X *» v '1
0H< Ο**»55 O O“$-'£
CH,
M.C „CB
Ά -4-' sn'-' 'y'
V=O ,4, r ,n V
ΑλΛ A
A aJ o
vj Μ ί¥0<
Nr'f'· f'4 ¥' XV i Η I i H f ff
Am>Aa>v 'ν' y öa,C Gi k ö ”f í ·-! - i (1 ~ p 4 - (· pi - f Xu} o.i - 2 - (®efci 1 s z «1 fό— :-· i 1 ; ber; sii.} ami.no ; ~ ísxbonll} -5-hidrc)— : xl-l~mstiI -6 -oxo.* 1, 6-díbidiopir.ími} stíl} 52, N2 -d:; me |fcí iatándiamíd (4-acefc:i 1-1,2-d.iií-e:. i1 p i per a. 2 i ό - 2 il) -ii- {4-£luorben2 i 1) - 5 - h i d r oxi -1 ···· me tii-l-oxo-1,6-dibid|ropirimidin-4-barf ií- í 4 - id. ο o fa e·- x i 1 j - 5 - j hl dr oxi -.1 —meri 1 - 6< o· 2 - ρ 1 — {pl. r id in · . i- i1 karbon! 1í pir.ro! .Lidi. n--2--il £ -1, 6-di} hidr opir imádj, n- 4 - | i karboxamíd } N- iAfloorben Al? -5 i hi d r o xi -- i - íí · e ti 1 - 6 } οχό--2-{1- Ppirimid-ini b-i.i ka rbon! ipirrolií di n--2-.il} -1 γ S-dihidí ropó riad din--4-ka r) boaamid:
4..............................................................U- í 4-fluor benői Id -5hidroxí -1-metil - a: | r a 2 ·:>'.]. - 5 - i .1 k á r h cin i 1) í h i π - 4 - k a r b ο x a ad. d
512
432
4b 3
2«
168 ν ·**: e»»« » ♦ « «.....V
Í :»X* ♦ ** «« ««φ .«♦' ** g zaja
Képlet
Vegyület x<.v ,-tttt* l-ι c tt 0 é I I tt...../yV'/ttÁ '--'tt,© <’
h.,c
- I ί 28,- 4 8í — 1 ··;5. 1 ·- 4I 2 i 4 -meéoxipí rrol í din- | ί.?-ii| -·<·- í4-fiuorben- í iii 1 -itthidrosi-g-me- i tíi~6~öxó~Í, S-dihid···
Iröpirimídin-4-ker! boxaraid i ha., Jl ,oh ! Ϊ fc />-YgA \ ? {{ u-«. ..,^ © .,Γ' tt í 2-; tt- ( ί di metii síéi ír i ©'! f ο χ ο 1 a cet i .1 ] p i r? i rolldin-2-11}-N-; 4ítlnorbenzil}~5—hídj roxi - i - Kieti 1 - S-oxo1, S-dibid.ropirimíI din-4 -ka rb©samid
4© í 3 haJLom -·=. .-:
-<χ .& x i .& .x ff - γ χ « γ r í-yrc ί»·., © ö-s-o tt tt ; x íi O,: Vn,=tt 0 }
C) o
Kíc.Att« ttv ttttttttxÁJ tttt Y * ¥
35.
fc3ett
...........J
w,e .tt ,ob y t r h
T
YHS é»-dtt- itt- I OHIweí 2- (me ti is .zni doni 1} í benz.il) arain© ; karboj nil) -S-hidroxi-ri metál , S-d
I hidropi rimidía-2pi.l J -1-met.íiebíi } I imi d'a s © (2, i -- b ] f 1,3 ] Itiazol-6-karboxainid ί 2-{Í 2K f4 R>- 1-be©Z©i i i-4-me fc oxipirrο1i— idin-2-ill-d-í4-£la©rbebzi.lí-5-hidroxiI-metil-b-oxo-1,6í dihidropirimidin-4 ;karboxamid ! R - {4 - £ 1 u© r fo - n xi 1J - '5 3 hidroxi.-2~{ i- (izo)prop113zo1 Ion iI)-1) ina ti. 1 ρ i ρ e ra z 1. ri~ 2 ) :L 1 j— I -met 11 - © - ο x © 11, 6-dihidropIrifÍíi[dih ·· 4 -karboxami d
I2-fi,2-dimefc i1~4 ímetii s zul£©ni1)piI £ 1 uorbeηzitt -i-bid) r ó x i. ~ 1 - me t i i - 4- © fcb -í 1, 6-dihidropd.Zitái-í din-4-karboxamid
2
169
Kddofc •·%χό.ν <5 .
OM t ;f H ·! ί , £>/vVV-,-u d u4 á
HR., A ,<ΪΒ ,-ν-χ .. f“? ií « i !
,. ,Jb < ϊ * j 5-\sio ° óá,../ d /
33.
rrF ί;·'-ν e
K.C.
39.
v/é .·-C'’' .,::.-.,, •Ó'd ,./,)vVj οι./ γ n γ o, « . Μ zv v'Ny=ö 7
a A A A X. >· r * γ ------a \..im o
CR, s-bd-Ad·» r § 8 f ρ rS fc· £ .Á. .OW ·>χ .
ι η- ? τ a r r
Χ.,Χ-χ ,-'y. ,Χ x.R >: χ >ν .4 ÓHJS CR. Ő
ÍR- (R-blnörbppzii ] -5í hidrpxi-g-[ (2S, 4R( | 4 -matoxi- í-tset i 1 pi rI rol ds.o-2-il ] -l-me:| fci 1 - 6- osq-1 f S-dihidí ropi dsrd din- 4d asrí fcoxa fíiid d- 4~:í iaorben2.ilí -5h 3. d r οχ i -1 -see fc i 1 - 2 {1-({meti Xsziil tórái ) aoetil) pi rimi diri·· 2-ii } - 6-oxo-l, 6~ di h i d t. op .i. r isii d i rt - 4 ka rfoo xát;i.i. d | 4,4 -- di £ i. οο.ί.-ρ s. rro11.i orbend.l) -5~hidrcxi~ í l-srefcil -- 6-oxo-1, 6í dibidsropi r itsldi.rt-ikarboxarald_
2-{(2R,42)- i-acetii4 - <s fc ο x i pi r ί: ο 1 i di n - 2 ii] -Η- (4-íiluppbep:;.i. 1) -S-hidroxí- 1-rne -til- 6-oxo-i6-d.i.;-· ?.d·· ropi £ didi tv- 4 - ka £ boXámid ! 2- í (2.3! -4, 4--dí finosr-: 1-saefciipi rro.1 i din-2j il)-N-(4- H u őrb ens 2il) -- 5-bidroxi- :.-raefc.il-- 6-oxo-1,6- diáidropifc imidi n- 4 -- karboxamid
N- (2, l-dxteefcöxibísn-:·:1 1) -- S-bidroxi— I—mo— fc1 1 -· 6-- o:·;·.·. ·· 2- (.1 - (pl r 1 dazin- 3 1 karbors s.;.; pir rolidi st- 2 ii] ~1, 6-dihidropí r.isaidin - 4 - karboxasaid ί 8- ( 4 - fiaorbesidl (-5-i h i d rox i --1- ásó fc 1 i - 2 j 1 i 3.1-1-( imbdo1 :t a - 4 - i 1 · ο.κ o ; a cegi l 'í ásssi ao ] ©d l | - 6I oxo-1, -<it-diáidropirii bí di. n- 4 - ka rbox asm d ♦ X ♦· ♦:.......
.fc ♦ * *
821
321
425
433 i ód i dóvá zd
= 70
Ί ** φ φφ φ«« * »«*« φφ * φ φ φ φ *« Φ ΦΧΚ * * ♦ Φ φ Φ φ
ΦΦ »»« «Φ φ«
ο ( 7a i szám Képlet vegyiilet Mii Reakcióvá 3 1 a t
43. ^-' ·'%.=-« HjC 2-( (2R, 4Κ) -1- [ ídircsetilaminoj (οχο) aoat χ 11 - 4 -nse ΐ; αχ 1ρ i r r o 11 dia·-2-il}—k- (4£laorbenoii) -5-b id~ roxi-1 -XiSti 1-6 -- o-Xo1, 6-dih j.dzop i ri:ni din-4 ·· ke rbox amsid 47 6 s „
44. ΗχΡ Λ ÁH ·= '--^.ο θ XX 2 -1 (2 3 > - 4 , 4 - di £ I a<; r i 1- {pirazirt—2-iik»r: benii; p 1 r re 1 i di n - 2 i 1 ] -N- (4 - £.1 uorben-: zí 1; · - 5-hxdroxí- 1 - metá 1- 6-oxo- 1, S-7ihl3r on ir imi din-4-k a rboxardd : 489 5 .
43. Ο H/-X ..77...-^ \.β2 M- (4-fIVíorboíxzlIÍ - 5hidr o xi -1 -mot i 1 -2 í (23, 43) — 1-sieti 1-4((metilsznibonxi } amino · pi r roli.din.- 211 j~6-oxo-1,5-dihidrnp i rímidi n-4-karbcxsmíd 4 54 4 .
4 6. WL·* ζγ* κ%ν 2~( 1- f (dimetilamxno)srulfőni1]pirroüdxn-2-ii; -k'· (4tluorbonxil)—5-hídroxi.- l-ífioti 1- S-oxoif 6-dihídropí rizsidi ?<- 4 - k a rbqxamid 454 5 .
4:7::. η/;.„Α ,οη ,.,-s·-^..-* nrWÁ/ X ζ 2-L(28,ÍR)-4-etoxi1” ( bitiéilaírd.«o) -(o :··; o · a fc 11 £ p l r r cd 1 cii n~2 - ü ) -7 · (4- f laotbonrilj-5-hí4roxi1 -móri £ - 6--00.0- 1, 6— di híd ropírimí din- 4 karhozamid 476 3.
4 δ . «Α,/ν·0* X'f$ Χ'Χ,Α Π χ> Αζ 2-((23)-4,4dí£inor- 1- (p;i.r.j.da.ziri-3-.i ).kn rbon.il} pír Polidi n~ 2- ii.} -W- f 4 ~ ί;Inorfoen21 1; -5 ·· h i droxi -1 - ae tii-S-oxc-1,6-dididropi r i sii71n-4 -k a r boxamid 489 5.
*4 t
** * * -φ *φ * ♦ *Φφ X φφ*< *♦ χ χ ♦ »*χ « «Φ* φ X Φ * φ **♦ V* «X
Ρόζο a - ϊ$ C. Képiét Vegyület MII MA: cié- véx- iat
4 9. η»«,κ,Α -ΟΗ VyVyw 5 V 7 ,:.Ο * ά 2- ( -23) - A 4-ditiuor1 - i p i r 1 -d i n - 2 - i I k a χ. honi1)plxroiidid-2il ( -di- (4-íluorben2ll) -5-bldroxi-l ~©e·t 11 - 5 - ο χ o -1, 6 - di h 1 dxopirimidiíi-4- kar ~ boxamid 43 8 5.
50 . /5-3 ο ο <Au}’ 2- (,281-1- [(diáié tllondool (oxo) acetil] 4,. l~diiiaorpirro 11 din-2-ii}-d-14-fluorbenzil ? -5~hídroxi~1 -es t.i 1 -- 6 ~ oxo-1 , 6 diniül- api rinidí n -· 4 katboxaínid 432 3 .
51, «AmA-A»? /..ααα-α \.Ay;í> ο ^'(ry b- (4“fiuö£ben2ili -5hidxbxi-1-defcil-2{1 - (lóé £ £ d 11 ή - 4 - i 1 ( o ?;.o} a ce -fc 111: p i r ro 11 dln—2~ii)-6-oxo-l,6di: hidrop irim din- 4 karboxamid 48 3 8 .
•s- '9 aA-·^ ry '-Vő « ° «-cn, Í-S,C 2- ( í 25 i -1- i í dinét i. 1 aminoi (0.:-:0) acetil] p 1 χ χ ο I id :i. tx - 2-11 j - H(4- f luorbeaxl 13 --3-hidxoxi-1 -isebi 1 -60 x 0 - 1,6 - d i 5 1 d χ 0 p i t: i midin - 4 - k a rb 0 zárni d 4 4:6 8..
53. !’!.AWJÍ y.W ,ί-ΆΗ Víy° ° «7° íd-ycm syó 2-d(23)-1-((dinét i 3,atni'n 0) (0 x 0) a c. etil I pi rrol idin-2-11 ) -N t 4 - :: i no x - 2 - me. t oxi bensii )-5-hidroxi-1 me -1 i 1 - 5 - oxo — i., & -di h.idropi r imidi n - 4 karboxomid 4 / b 8 .
54. o uU *Vv y ^yxu J CM. iHc CH, 0 Nl~h~ A~( ( (i-flnóxbensii'j aminoj karbohil)-5~5ϊάχ»χϊ-1©exii-6-oxo- 16-dihidxopi r.ind din-2 il ) -1-©etiletil } ~ NI,N2,M2-trimetiletándiaífild 4 45 8 .
*** * ♦
* * ♦ * X
Κ. '*'** » ♦ » 9 *
4r»« «Ρ #♦
FŰI- ; d il S 3 ám Képlet Vegyület Vtl Reakcióváz-- iát
55 . sp. X^-OK ,.mYv: ö °'CHj V 2:~ ( (2S) -l-aceti.lpia£oiidía--2~i2} -8- (4£iuoi-2-metoxibensil; ··5-hidroxi-I -metil~&-oxo-1,S-dinid-; r-opi r Imiéi n~ 4 -ka fc :boxamid 413 1 .
5 5 . V N'cm3 b- ι'4-fluorbenzil} -2( (2S,IS)-i-fluor-1me ·: i I pl r r al i din- 2 .i..l j -5~hidrg>; i ~ 1 -me1.11 ·· ö - οχ o -1, 6 -di hi d ropi ;; 1 mid:. a - 4 - ka r fopxanüd 37 9 4 .
57. HsC.nA^.<B-1 í:-\ f * s Víy.o * V 2-d (25,453-1-1 (dimefcti amin oj(cao 5 a. cet il I - 4 - fim orp 1 r r ο 1 i ·· din-2-il.J~N-a-fl.u~ oíibaazil 7 -5-hi.d rcxi1 -meí:: 11 - 6 - ox o-1, δ dibidtopi.rlífiidin-4 ka rboxajnid 4 Sé 3-
58 . <-. éé'ír^V'0·! 3:br'f ^'ÁáaAaaAj «X Η í 81- [1- Í4-Í [ (5-kId·:- i 4 - f luo eben κ i 1.> ami ne] karbonil5 -S-htdr a χ i -1 -sieti I - 6 - ox οΙ , 5 - d 1 h í cl c op i r i is i dia- 2 - i. I ) -1 -me tilefcíil-82v82-dimeti.leanémia 4 68 3 .
173
Szabadalmi igénypontok

Claims (10)

-00 A, -CHB*, ~CO:>Rb -SA, ~N (RUj vagy -C (=0) -H (HaRb5·, általános képletű osoport, <31 -CAÖbRb (A Ali, (A -CAbAiA (A -C (=0).....(CH λ ) ;..,-h AA , (?) -20;3Α, (A - (OH, A...,-Ab í A - -OH,} c <-o (=0) - (Cl,) ,..rPb (10} - C (=0} -0~ (CH,},=-10 vagy (11} -0 :=O>A dó) - CA} e-m-alkil-A általános képletű csoport, C2 jelentése hidrogénatom, -OH, -C:.4~alkl.l-, -0-0·;..,-«1kil~, -(hUA vagy -0-(CK, A.·,-A általános képletű csoport, A2 jelentése (1) hidrogénatcn, (23 ~Ci...,-alkiiesoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szuhszf itüálva. lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztitüensek valamelyikével: -OH, -0-0-:.-;-al kil, 205 -OCFa -C{~O)Ra, -CO2R\ -SR*, -N(RaRb> Vagy —C í-ö} -b(RaRte} , általános képletű csoport, <3> C?l:Rt «I ~co3r, (5) -C í -C) -· (CH,} Yz~Ű (RaR'u vagy (6) -SO2R“ általános képletö csoport, E~ j e 1 e cl. é se metii o s ο ρ o r t, Rt jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport, fű jelentése -CH3-fenilesöpört, ahol a feni lesöpört adott ÍÖ esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következe szubszti tuensek valamelyikével: fluor-, bróm···, klóratom, -OH, -Ct-, ··al k.·. 1-, -€j_4~f luoralkí 1-, -O-Ct γ-al ·ki!~, -O-C:,..;~finoralkii-, - (0¾)(HlRd , -SöaRa, 15 Ηγγ-ΑΫΐ -(OÜ2f8Y-b(rj CO2Rb, -ÜÖ,, -3R:i, -R (RaRb) vagy feni1c sopor t,és Ra és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy - C 3 γ - a 1 k 11os oport. 20 24. Az 1., igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó (IHj általános képletű vegyületek és gyógyszerészetiieg elfogadható sóik, amelyek képletében ff jelentése C1 > ~C·. .γ-a 1 k i lesöpört, 25 (2) -CiY-alkiicsoport, amely ~üíRaRl általános képletű csoporttal van szubsztituálva, azzal a megkötéssel, hogy az ~γ?Ή általános képletű csoport :er kapcsolódhat a -Ch-Y-alkílesöpört olyan szénatomjához, amely g yü r ű-n ikregénat omho z kapeső1 ó d i k, 3Ö (3) -CiY-alkilesöpört, amely fenilesöpörttál van szubsztituálva , amely utóbbi. <a)· adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva. lehet, az egyes esetekben, egymástól függetle206 nül a következő szubsztituensek vaiamelyíkévéi: h a 1 og éna t om, .....C ? ,.4 ~ a iki 1 -, -C 3.~ 4 - ha 1 o g én a 1 ki 1 -, ~O~Ct-.4~alk.il~, -O-Gi-í-halogénalkil- vagy -Cö-s-aikil.N(RaRbJ általános képletü csoport, és
1-(3 - [ · dómétr).amlno) metíl)benzol ( ~b~ (4-fIuorbenzil) 5-hldroxr-f-oxo-1,6-dihidropi r omidin-4-kar bοx ami d;
d- (2, 3-dimetoxibenzil)-1- 22- (dimetilamino) etil | -5hidroxi-6-oxo-1,6-dih idropi romi din-4-karboxamid;
30 h~ (2, 3-dimetoxIbenzii) -5-bIdroxI-6-oxo-l~ (piridin-3I bret i.1} -1, S-dlhidropírlmod)n-1-karboxamid;
N 4 - (4 - f 1 u or ben xl 1) - 5 - h r dr ο χ i ~1-me t il - N 2 - (2 -mó r fol i n4-iietil} -6-oxo-i, €-dihldroplrimi.drn~2, 4-díkarboxamid;
Ν~ <4-fiuorbenzil) -5-hi.droxi......6-οχο-1-- [3.....(pirrolídin-1
Urna til}ben zii] -1, ö-dihi dxopirimidin-4-karboxamid;
1- benzol-P~(1-fIuorbenzil}-5~hidroxi-6~oxe~l~(2-pirrol.idin-l-iletr 1) -.1, 6-dih iárop irzmiáin-4-karboxamid;
1-[2-(dimetiiamiro)etil)-N-(4-fluorbenzii)-5-hidroxi 6 - oxo -1 f 6 - d ib i dr op ir omlói n -1 - ka r b ο x amid.;
d~(4-fluorbenzii)-o-hidroxi-6-oxo-1-(piridin-3-ilmeIS til) — 1, 6-dihidropir Imidin-4-karboxamid;
1- [2~ (dimetilaraino) etil] -N~ {4-f.luorbenzil) -5-hidroxí 2- ;2-raetiifenii) --6-oxo-l ? €-dihidropir j.raídin-4-karbcxaraid;
N~ (4 - f laorbenz i 1.) - 5-hidroxi -I -meti 1 -2- {4 -met I 1 feni 1)
(1) ~Ci.-..r~aikiicsoport, amely adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függőt lenül a következő szubsztituensek valamelyikével: halogénatom, -0-10...¢a Ikl 1, - 0 - C χ .....j -ha I o géua 1 ki. 1 -, - C (·-© 5 Ra, - € G^R*, -SÍT, -SjtjRj -bíKÁJj -0(=0) ~(CH2tö-2~N(RaRj ,
-B (Rj ~C (=05 - (CRj o~2>CJRc> , ~SO2R j -N (Rj S02Rb,
- S0;j ( ?ÓR j vagy ~B (j 5 ~C (E J =0, (2j -OH, (35 ~C{-O)R\ «5 -CÖsRj (5) -C^QWíOj , (65 -C :(=05 -Ci.-6-a 1. ki I- d (RaR j , (j -SRj (8) -S(=O)R\ (95 -SCyEj (105 -N (RaRj , (115 -Rj (125 -CH,.4—alki.1 -Ej ahol az aIkiicsoport adott esetben egyszeresen - négyszeresen sznbsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: halógéhatom, -OH, -CB, -Cv-í-halögénalkil-u -ö-C,.-4-alkii, -Ö-Cj.-4-hsiogénalkll-, -CMC) Ej --CíbRj -SRj -S;=O5Rj -Cíót;, -NíRjCCtRj -SORj
-NÍRjSO.Rj -SOJjEÁlj vagy -B (Rj C (Rj =0 általa30 nos képietü csoport, (13) -Co-á-alkil-H (RÓ -l.-slk.h-A, (±41 —Co-^—al ki.].-O~Cf;..4 -a i ki. 1—R'f-,· (15) -CQ-^alkil-S-Q^-alkil^R®, (Ib) - Cö - 4 - a 1 k í 1 - C {,-0) -Cg - a 1 k i i - E‘, (17} Ί ól -Ο-Co c-elki 1 -R83 vagy (18} ~C (-CühiRÓ: “Cö-í-alkil-R16 általános képlete csoport, ahol R!S jelentése ac egyes esetekben egymástól függetlenöl “C.3..fe-ci kloal ki lesöpört; feníl- vagy naftilesöpört közül választott aril; 5- vagy 6~ tagú, 1-3 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül R, 0 és/vagy S atomot tartalmazó telített heterociklusos: gyűrű; vagy 5- vagy 6-tagú, 1-3 heieroatömet, éspedig egymástól függetlenül R, Ö és/vagy S atomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, ahol a nitrogénatomok bármelyike oxidált formában, azaz R-oxid formájában lehet, és ahol
- az arilcsoport adott esetben egyszeresen háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szabsz1i1 u ens e k v al ame 1 y i kéve I; h a 1 o gé na t om, - C l _ 4 - a .1. kit-,- -CA, -O-C;,. - hl ki 1-, -OCA vagy ~NÍRaRb) általános képietü csoport;
- a telített heterociklusos gyűrű egyszeresen
- háromszorosán szubsztítnálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül -C],.4-alkil- vagy ozoGSOporttai, és ezenkívül adott esetben egyszeresen szubsztítuáiva lehet a következő: csoportok valamelyikével : feníl-, - (CHg) : .ö-ienii-, -CAc}~ fenil-, -OÖ2--femíi-, vagy -CO2~ (Cíb) -csoport; és
- a heteroaromás gyűrű adott esetben egysze204 .réséé vagy kétszeresen szubsztituálva lehet haiogénatommai, -Cw-aikil vagy szócsoporttal.
23, A 22. igénypont szerinti olyan vegyületek és győgyszerészetileg elfogadható sóik, -amelyek képletében R jelentése (A, (gi, (n), Ab, (j>, (k. Ub A), A A fű(, (p) vagy (q) általános képletű csoport, ahol íb jelentése (Uh hidrogéné tóiig (2) -Ci-Y-aIkllosoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet.., az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szabsztitüensek valamelyikével: -Oü, -O-C;.. Y-alkli,
(1) haiogénatom, (2j ~Y_ö~alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: -O“Ci~.s~.a.rk.il.., -O-G^-halogénalkil-, -Ct-O}R% -COYÁ ~SRÁ ~7(~üü RÁ ~R (RaRbi , ~C ott) ~ (GR,) (RÁbb ,
-H (RÁ ~Ü (-0) - (CH,) ;..A :Á KÁ , -SCbRÁ ~h (RÁ SO2Y, ~SO,HÍRaRÁ vagy ~ü(R':hC(RÁ::;O általános képletű csoport, (31 ”€ = -s-halogénal. ki I csopor t, (i ) - O-Ci-g-ha lógónál ki lesöpört, (h) ™C(-O)RÁ (6; -~CO,RÁ (?) ~GÍ-O;ü(ÁRÁ vagy IH) - C (:::0 s -C;f - a I ki I -N (E“ Áj , és (b) adott esetben egyszeresen szubsztituálva lehet:
(I? -Cü..<~aikil'R;s vagy (2) “Cg-fj-alkii-R (RÁ-Cö-í-alkil-Y általános képletű csoporttal.?
ahol Rffi jelentése fenil- vagy naftílesöpört közül vá~
197 iasztott aril-.? S~ vagy ü~tagü, egymástól függetlenül h, 0 és S atomok közül, választott 1-3 heteroatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrű; vagy 5- vagy 6-tagu, egymástól függetlenül
1 ki 1-, ~d (C;b) - vagy -O-Co^-f luoralkilesöpört „
16. A lö. igénypont szerinti olyan vegyuletek és gyógyszsrészstileg elfogadható sóik amelyek képletében R* jelentése p-f luorben síi- vagy 2,3-dimetoxibenzilesöpört.
17.. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében sü jelentése RÁ és
R;: jelentése feniicsoport, amely (a) adott esetben egyszeresen. - háromszorosan, az egyes esete kb e n e g y más t ό1 függe t1enüI s ζubs zti t uá1va 1ehet a következő szubsztituensek valamelyikével;
(1) - (CRC :..2--12, vagy (2) - (Ch2) e-v~N(R3) - (CK2)cc-k általános képletű csoport ; es tc3 a telített heterociklusos gyűrű, a heteroaronás 25 gyűrű vagy a bicíklusos heterogyűrü adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet a kővetkező szubsztituensek valamelyikével;
(Ij szócsoport, (2) -{CHfre-Rű 30 (3) -O- (CR2)x-a-RX'-'agy (4) - (CHz) ö-i~C(™03 ~ ÍCH2:) s-s-lX általános képietü csoport.
(1) haiogénatom, (21 -OH, (3! -Cd
14} -Ci^-aikilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szűbsztitüáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szubsz
ISO tituensek valamelyikével: halogénatom, -Oh, -CM, ~O~Ch,.i5~alkii-, ~O-C^6~fealogéna 1 ki1~, ~C (=ö) A,
-CQ-.Ά, -SA, -3(0) A, ~N(ArA,
- c (~o) - (c- ί í a Aj , - κ ( A) ~e <=0 i - cc ha 0 „a < ArA ,
1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül h, 0 és S atomok közül választva, ®8 (9; 5- vagy 6-tagu heteroaromás gyűrű, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül K, O és S atomok közül választva ,
1$ amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástői függetlenül. N, 0 és S atomok közül, választva, ív! 5- vagy 6-taga heteroaromás gyűrű, amely 1-4 het e r oa t omol. tartalma z;, é epedig e g ymá s 161 függőt le nül N, 0 és S atomok közül választva,
20 (vi} 9- vagy lö-tagá kondenzált bioi klusos: heterogyűrű, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és S atomok közül választva, ahol legalább az egyik gyűrű aromás, (Ü -Cüj-al klói lesöpört, amely adott esetben ári lesöpört25 tál lehet szubsztituálva, (Sí -ü.u-cikloalkücsoport, amely adott esetben árucsoporttá! lehet szubsztituálva, (6) arilcsoport,
Π) egy 5-v-tagű cüi.oai ki ©csoporthoz kondenzált benzol30 gyűrűből álló kondenzált bioiklnsos szét-gyürű, ís} 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrű, amely
-1 ÍRjCOjJ, -N ÍRjC í>0) -C^g-sl kii~h (RbE j vagy -B (R'b-C2...g-aikil-OH általános képletű csoport , azzal a megkötéssel, hogy az -OH csoport nem kap25 esolödhst az N(R:J csoporthoz képest alfa-helyzetű s: zen atomhoz, (ii) az alkilcsoport adott esetben egyszeresen van szubsztztuáiva -Rj ~Cü..,-alkii··Rs, -B (Ra) C (=0)-C2..&alkíl-Kj -N (Ra}-Ca..-6·alkil-Rs , -O-Gs^-alkil-R^ vagy
30 -N ÍRj ~C (-0 ·-Co-í-alki 1.-R:t általános képletű csoporttál., ahol J jelentése (a) arilcsoport, amely adott, esetben egyszeresen vagy többszöriben sznbsztituálva lehet, az.
j egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: halogénatom, -OH, -C.,.í-alki 1-, -C i-s-a Iki.1 -ORA, -C-p-ha lógén a1ki1-, -0-0 · ~ ft - a 1 k i I, -0 -C i - g-ha1ogénaIk11, két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó metilénöioxi-, vagy arllcsoport, (b) 4-8 tagú telített heterociklusos gyűrű, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül az H, 0 és S atom közül választva, és amely adott esetben egyszeresen vegy többszörösen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben. egymástól függetlenül a következő s z u b s z t i t ne n s e k va .1 íí m e 1 y í kéve 1 í h a 1 o g én a fc om, ~ü;. _.e -a 1 fc 1I -, - ü; „«-all.1 1 - 0 Fb, - C 5... δ - h a 1 og é n a 1 k i 1 -. -O-Cx-ft-alkil-, -ö-Cí-ö-halogénalfcíl-, -C (=€)]/, “CCyR3, -C}=O}-Cx..s-aikil-öíR*/:y , -SO2R% o.xo-, aril- vagy -Ci-g-alkíI-aríl-csoport, vagy (c) 5-7-tagű heteroaromás gyűrű, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül az b, 0 és S atomok közül választva, és amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet, sz egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: halogénstom, ~Cx-.g-alkil~, a 1 kil -0/, -C·. ..<;-ta logénalkil-, -ö-Ct-alkiI - 0 - Cχ...,, - ha 1 ege na 1 k 11 -, o mo - va g y a r 11 c s op o r t, ·(o.· -ιη.χ-a 1 ki.i-ű-aiki. 1—He, ( 6) -Cö^s-aikil-S (O)B -Co-s-alkil-R/ (7) - 0- C: ..«-alki 1 -OH s, {§ i -0—Cl-x-aiki t—0— C;..g—a akti—ki, í 9} -O-C;..6~ai kil-S (0) ;v?;, (103 -Co-x-alkil-d fi/} ~R\ fii) -Co-e-aikil-N ÍR*) -C.„6-alkil-Rk, (12j -Ce-s-alkii-N ÍRÉ -Cj...g-aIkU~0R\ (13) -Cö-p-aIkí 1 -C /=0) -Rk, (14 } -3·,.ΰ~31 kil-C 3=0) b ÍRÉ --Ο0..0~3ΐ.}ίίl-RÉ í 1.5} --3.,-alkil-N ÍRÉ C 3=0} -Cö_6-aIkil~R%
1. általános: képletű vegyületek és győgyszerésze:ti lég elfogadható sóik, a képletben ft jelentése
2-|í 2Sj-l-aeetllpirrollöin-2-iI]-b~(4-fluor-x-'raetoxibon z i 1; -1 - h ídr ο χ í -1 -me t i 1 ~ 6 - oxo - 1,6 - d i h I a rop 1 rí midi n - 4 - k a r b ο x ami. d ΐ b- Cl-fluorbenz.il) ~2~ [ (2S, 4S) --4-tiuor-i~raetílpirrolí~ d i n - 2 - i 1 j - 5 - h i d r ox i -1 - ra e 111 ~ 6™ o xo~ 1,6 ·- d i h i dr op1r im í d i n - 4 karhozamid ;
lö 2- { É28,4Sί — 1— [ Cdimetllamino) (oxo) ecetül -á-flgorpirro1i dln-2-11}-K-(4-fIaorben z i 1) - 5 - h i d r ο χ 1 -1-m et i1-6-oxo1,o-dihidropizimidin-i-kerboxaraid;
hl- íl— (4- í f ( 3-kiór-i-fIuorbenzíl) sraino) karbonü } -5hidroxi-1 -metil- 6-oxo-l, b-dihidropiriraidin-2 - i 1) --1 -raetiliS etil) ~b2, d2-dixtetiletándiamid.
29. Gyögyszerkészítraények, amelyek valamely, az előzd igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészétHeg elfogadható sója terápiásán hatékony mennyiségét é s g y 6 g y s z e r é s z e t 1 1 e g e 1 foga óha 16 vi vő anyagot t a r t a ima z na k.
20 30. Kombináció, amely HÍV fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, AIDS megelőzésére, kezelésére és kialakulásának késleltetésére alkalmas, és amely valamely az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója terápiásán hatékony raennylségéf
25 és egy vírusellenes hatóanyag, éspedig a következők valamelyikének terápiásán hatékony mennyiségét tártaimazxa: HÍV proteáz inhibitorok, nera-nnkleozid HÍV revers transzkriptaz Inhibitorok és nukieotid HÍV reverz trsnszkriptáz inhibitorok .
30 31. Az 1-28. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek vágy győgyszerészetiieg elfogadható sóik az emberi test terápiás kezelési eljárásában történő alkalmazásra,
32. Az 1-23. igénypontok bármelyike szerinti vegyüie223 tek és gyógyszerészeti lég elfogadható sóik alkalmazása AIDS' ae g e I ezé sé r e f ke z e lé s é re V a. g y ki á la ku 1 ás áh a k k é s 1 e 1t e t ésé re vagy HÍV fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
2-((25)-1-[(dimet ilami.no}(oxo)aoetíl]pírroIídin-2il)-H~(4-fiuor-2~metoxibenzil)-S-hidroxi-l-metii-6-oxo-l,6 di d idropi rímidíx-4 -karboxami d;
Hl-:[1“ (4~; [ H-fluorbenzüjaminoJkarbonilí-S-hldroxii-met ϋ-β-οχο-1, 6-dihidrcprriratdin-2-i1) ~1 ~raetilet.il] b1, h 2 ,. d 2 -1 r i.me t i .lei á ndlamid;
2-( (25) -1-( (dimetilamino) (oxo)ecetii]pirroiidrx-2i1}-R-(4 -f1uorbeηx i1}-5-nidrοxi -1-meti1-6-οχο-1f 6-d ib1d ro30 p 1 x Imi dl n - 4 - ka. rbox ami. d;
2-{ (25) -1- ((dimet ilami.no) (oxo)acetiij -4, 4---dí f luoxpir rolidin-2-i 1} -R- (4-fluorbenzi,1) -S-hidroxi -l-met. i 1 -6-oxo1,6-d.ihídropirimídin-i-ka.rboxamid;
75 2 - (9 - f i no r b an zl 1) —5-h i d r o xi. -1 -me t í. 1 - 2 - ί 1 - (mo r f ο 1 In - 4 ii (oxo): acetí 1 j plrrolidix-2-il) -ő-oxo-l,ö-díxidropi rzmidin4-karboxami.do
2-((25)-4,9-difluor-l-(piridin-2~ilkarbonil·)pirroii.2.0 diri-2-iI] -2- (4-f luorbenzil.} -S-hídroxi-l-metii-S-oxo-l, 6-di hidropirlmídín-d-karboxamid;
2- s (25; -9, i-difiuor-1- (piridazin-3 ·· i 1 karboxi L) pirro1 ida.n--2-i.il --R-- (i-fluorbenzil) -S-hidroxi.-l-metil-b-oxo-l , 6d ih idropi rimidi x-9-ka rboxami d;
2~{ (2R, 4R) -4-etoxi-l-[(metílamíxo) (oxo)acetil)pirro1 ídin-2-ii} -2- (4-f 1 uőrbenzί 1} -S-h i d roxi-1 -metil-6-oxo-1,6ΪS dí bi d ropi rimíd in-4 -ka rboxami d ?
2- (4~fluorbenzil) -5-hidroxi~l~metil-2~{ (25, 4S5 ~l~me~ til-4- ( (motiiazuifoni 1) amino] pi.rroiidíx-2-ii} -6-oxo-l, 6-di h id r ο ρ i ri m i d in - 4 - k arboxamid;
IÖ 2- {: 1- f (dimetilamino) szalfoní l)pírrolídin-2-il) -2-(4fluorbenzi1}-S-hidroxi-l-metii-6-oxo-l,6-áíhiátopi ri.midin4 -karboxamíd;
2-f(23)-4,9-dÍfIuor-l-(pirazín~2-í.Ikarboní I)pírroli5 dln-2-i11 -2- (4-f1uorbenzil) -5-hidroxi ··d.-metχ1-6-oxo-1, 6-di h1drop irImidin-9-ka rbozárnid;
2-{(2R,4R)-1-((dimetilamino)(oxo)acetil]-4-metoxipix roll din-2-11} ~R~ (4-f luorbenzil} -5~b.idro.x:i-l~m.e'fc.i 1- 6-o.xo16-dihidropirimidix-4-karboxamid;
2~ Π2Rf4R5 -1-aoe id i-l-etoxioírrőlidén-2-1i;-N-si~fln~ orfcenzil)-S-bídroxi-l-metil-b-oxo—1,S-dihídropírimídin-dkarboxamid;
25 2-{(2S) -4,1-dífluor-l-metilpirrolidiu-2-il]-R- (4-fiuőrbenzii.) -5-hldroxí-1 -mef i 1 -6-oxo-1,6-dihidropi rimidin-4karboxamid;
2- ( (2 S) -1-acetil-4,4-dif iuorpirrol.idín-2--il] -7-(420 fluorbenzil )-5-nidroxi-l-metil-h-oxo-1,β-dihídropírimídin4-karboxamid;
2 - f{ 2 Ρ., 4 R) -1 -ben a oí 1 - 4 -me t ox ipi r r ο I i d ί n- 2- í 1 ] -7- ( 4 5 fiuorbeozilI-5-hidrozi-i-metii-6-oxo-l,b-dinidropirimidin4-karboxamid;
N - (4-f 1 uo rb e η z i 1 > - S - h 1 dr ox.l - 2 - { 1 - < í z-opr op i 1 s z u 1 f o nil ) -l-metí lpiperazin-2-i.il -l-metí i-6-oxo-Í, b-dihidropirimi d ín-4-ka rboxamid;
10 2-lO2-dinétii-4 -(nef ilazulfonil}piperazí n--2-í 1 ]-7<4 - fi uo rben z r1)-S-hldroxi-1-met ii-6-oxo-1f6-dihidropirÍrnidίn-4-karboxamid?
R-l1-fiuorbenzil)-5—hidroxi~2-[(2S,4E]-i~metoxi~I~me~ tiipl.r roli dIn-2-11.] -1-met1i -6-oxo-1, 6-dihidropirImid!n-415 karboxami d;
2 - {1 - í (dimet. ilamin©) (oxo) acetίI)pí rrólídin-2-i 1; -N (4-f loo rbe η z i i ) - 5 - h. i dr ο χ I -1 -re t ί 1 - 6 - ο χ ο -1,6 - d í h i d rop i r 1 mi din-4-fcarboxamid;
220
2-((2R,ti)-i-acetil-4-metoxipirroiidin-2”íIj~N~(4f1 uo rbeη ζ ί 1) - 5 -hidrοxi-1-mo111 - 6 -oxo-1,6-d i h idr opi r imi di n30 <-karboxamid;
2 -(4-acetí.i-1,2-dimetiIpiper azin-2-i1)-N-(4-fluorban zxi} -5 -hidrox i-1-met i 1 -6-oxo-l,. 6-dihidroplrimid in-4-karbox amid;
N - (4 - £ i uo r be n t í 1} - 5 - h i d r οχ í -1 -ma fii- 6 - oxo - 2 - [ 1 - ( © i r i
20 mi din-4-ί1karboníi)plr nolídin-2-i i]-1,6-d i h í d r opírImidin-4 barboxamid;
N- (4-f Iuorbenz.il} - 5-hidroxi-í-met í l-6~oxo~2- (i~ (pírt midin-5-ilkarbonii ) pi.rrolidin-2-11.1 ”1,6-díhidropirímidín-4 karboxamid;
25 N-;4-fluorbenzil;-5-hidroxi-l-mef11-2-fi-metil-I1'íIH-pirazol-a-íikarbonil)amíno]etil>-6~oxo~1,6-dihidropirimí din-4-ka rhozamid;
2- [ (2S,4S) -l-aeetii~4-£Iuorpírrolidin-2~il] ~íi~ (4~£Iu 5 orientál)-5-hidroxi-1-meti i-6-oxo-1,6-dihidropírimidin ~4karboxamid;
N-{4-fIuorben z II)-5-hidrοχ í-1-me ti1-2-11-me t ί1-1- Π1 meti1-1 M-imidazoi-2-iI) karbonii 1 pipera ζ.ίπ-2-ί I} -t-oxo-1, 6d í h i d r ο p i r i m x d i n - 4 - k a r b ο x a mi d ;
18 N- (4~fluorbenzil; -5-hidroxi~l-metiI-2- (l-metil-l{< (5-metii-l, 3, 4-ox.adia.zo.l~2-.ii) karboniihami.no}etil) -6-oxo I, 6-dihidropirimi.din~4-karboxamid;
NI-{i- [4- (((4~f l.uox-2- ímetiiszuiionil)benzil 1 amino}karbonllí -S-hidroxi-l-metli-S-oxo-l, 6-d.íhidropir imidin-ΙΟ il j-1-merileti1}-N2,N2-dimafi1etándiamid;
2-í Í2S3 -l-aoetilpirrol.idi.n~2-i.il -R- (1 -f luorbenz.il} -5hz rcc\i-l-met x -r-exo-', h-Ά h A mu ,γζτ o vn A-ezrboxrmíd?
311 N~ (4 Ai.uorbenz.il} A-hÍdroxi-2-íi-hídroxl.-l-(pirazíu2- 11 karbon! 1} pirrol itíin-2- éi } -1 -meti 1 A-oxo-1, 6-dihi.dropir imi d i π-4- kar b οx am 1 d;
b- [1- (4-7 ((4-flnorberzil} smino] karboníi.}-5-hidroxi-1 meiii-6-oxo-i, 6-dihidropir Imidin-2 -il; -1-metiietí ij imidazo [2, i-b] (1, 3] ttaxol-6-karboxamid;
2- í 1 -acet iipirroiidin-2-ii): ~R~ (2,3-dimetoxibenzili A-hidrpxi-1-me111-6-οχo-1,6-dih idrop i rírnid i n A-kar bemarni d;
20 2 - (1-acetíipirrolídin-2-i 1 :i -5-hidroxi-R- (2-metoxibenzíi) -i-meti 1 -6-oxo-l., 6-dihi.dropirimi.dinA-karboxamid;
NI-(1-(4-( (14-f inor bon zil) amiről karbonéi} -5 -hidroxi 1- maiil-6-oxo-l, 6-dihidropir i.midin-2 A1; -l-metiletá! ] h 2,R2-dimetiletándiamid;
25 2- (i-aoetilpirröl.i.d.íú-2-ili ~N~ [2- (dimetilamino)benzii 1 -5-hidroxi-1-meti Ί-6-oxo-1,6-dihi.dropi rimidin A -karboxamid;
2- (4-bonzeíl-i-metilpiperazin-2-Íld -N- {4 Aizorbenzl11-5-hidroxi-X-met í1 Ah- oxo-1,6-dihidropirimidi e A-karboxamí d;
15 2-[3-(benziloxih-l-(pírazín-2-íikarbonii)pirrolidin2 A1 ] -N - ΐ 4 A1 uor bon z i 1; - 5 -hidroxi -1 -me t i .1. - 6-oxo -1., 6-dihidr opi. r 1. mi d i n - 4 - ka rbo x am i d;
2-(1- be π z o 11 - 9 - (p i r a z 1 r - 2 - i i karbon i 1} ρ í p e r a z i n - 2 - i I j 10 R- (4 Ainorbenziir-S-hidroxi-i-metll-e-oxo-l., 6-dihIdropirizd.di n A - ka rboxamid;
2- :{I -acet ilpí rrolidin~2-iX) - 5-hidroxi - 1-met11-R- (25 (met iltic;benzii 1 -6-oxo-l., 6-dzhldropirinm.din-4 -karboxami d;
R A 4— hi no rben s i i} - 0 - h i d ro x 1 - 2 A 1 Ai 1 n - im i. d a z ö 1 - S A. 1 karbonii.}amino] -1-mstiIet.il 1-1 -meti Ι-6-οχο-Ι, ü-díhidropirimidin--4 -karboxamid;
2- (4 -ace t i 1-1 -met i ipiper az xn~2 - χ 1) -k- (4 - f loo.rbe.nzx 1)
2- [ 1- taoetilamino) -l-metixetil) -b- (4-f iuorbenzx i) -5h I drοχ x -1 -me t χ 1 - 6 -oxo-1, 6 - di h í ár op i r imi. di n - 4 - kar b ο x ami d;
30 2-(1-acetilpirroiidin-z-i.i)~d~{2-etoxibenxxxj-5-hidr o xi - í -me t ί I - 6 - ο χ ο -1, 6 - di d x d r op 1 r xm i. d ί n - 4 - ka r b ox am i d;
2- (3-acetii-l, 3~tiazoiidin~2~ili -S- (4-fiuorbenxil) -S bidrοxx~1-metχ1-6- οχο-1, 6-d1 h i d r ο ρ x r lmidχn - 4 -karbοxamid;
2-(1 - a ceti I p i r r ο 1 i d in - 2 - 1 I) - k - [4 - f '1 tor - 2 - (me t i 1 e z u I leni 1)ben ζ11j-5-hi drοxi-1-met i1-6-oxo-1 f 6 ~ d xh1 dropirimid χn
25 4-karboxamid;
2- f (4R) -3-aceti.i-1,3-c.iazo) idin-4-ii j -N- (4~fluorbenz i1.) - S - hi dr ox i --1 - me fc i 1 - 6 -oxo -1,6~bi h idrορx r i midi n - 4 - k a r boxamid;
15 ik- (4-f'luOrfoe.nz.il) -S-hidroxx-l-metx.l-i- |.l-met .1.1-4- (me ti iszuifonil; piperaxin-2-i i) -£~ozc—1 y 6-dihxdropirimxdin~4~ karboxamid;
N - (4-fIu o rbenz i1>-5 -hidnoxi-1-met i1-2-(4-met i11 xom o r föliη-3-i 1) -6-oxo-i, k-dihidropir imidin-1-karboxamid;
20 k~(4-fiuor-2-(metüszői főni1;banziij-ő-hxdroxi-l-ms111 - 6- οχo-2 -{1-ί ρ xráz in-2-χ1kardoni I)p i r rο1idi n ~ 2-i i j-1f 6didi dropi r imidin-4-ka xboxamid;
2-(Í-etÍi-i-metílpiperazxn-2-xl) -R- (4 -- fluorbenzii)-5 5 hidroxi-1-metii-δ-οχο-1,6-bi h xdropirim.xdin-4-karboxamid;
N - {4 - f ' i u o r ba η z i i) - 5 - h i d r oi -1-me t ΐ1-2- {1 - [ i 1 - ο x i dο p i riáin~2~xl) karbonil)pxrrolidin-2-il}-6-oxo-l, δ-dihidropírx mi din-4-karboxamid;
k-; 4-fInorbenzii)-l-hidroxx-I-metxl-u-oxo-x-[I-(pára. 1Ö z x n-2 ~ i1karboni1>pi r r ο 1 í d χ n - 2 - χ I]-1,6~dih i dr op1r ϊ d i.n - 4-ka r boxamid;
2- (1- (anili.nokarbonil) pxrrolidín-2-11] ~Ν~(l-tluorbenzix) - S-hid.roxí-1-met 11-6-oxo-1, d-dibídroplrimidin-ikárboxamid;
2- [ (23,4.x) -1 -acetü-4-hiároxipürclidin-2-ϋ] -N- (43(3 f luorbenzü 5-5-hidroxi-i-metϋ-6-oxo-Í, 6~dihráröplri.míái.n~
2 ~ {1 — ((etilamino) ka rboni 1J pi r rolídln-2 ül )-11- (4- £ lu~ orben z r 13 - 5~hi.droxi -1 -met ll -6-oxo-1, 6-di h£dropr r imid in-9 25 karboxamid;
H - (4 - f ioorben z i 1) - 5 -h i drox i -1 -met il. -2 - (1 - ( (1 -met i I lH-ímidazol-2-ϋ 3 karbont! ) pirroüdln-2-ü (-S-oxo-l, 3-dihidropirimidin-4-karboxamid;
2- [ (23, 4R) -1-acet ü-4- (benziloxi ) pirroiidín-lül} ~N~ (i-flaorbenzii.) -S-hidroxi-l -metü-6-oxo-l, 6-dÍbidropirimid I n. - 4 - ka r ο ο x ami d;
20 K- í 4-fluorben ü 1) -5-hídroxi-2-{.1-üoni kotinoilpírroüdin-2-ü} -1-meti 1-6-oxo-1, S-díhidropüimldln-i-karboxamid ;
2 - (1, 4 - d imet i lp ipe ra z i n ~ 2--1..1) - N - ί 4 - f 1 uo rb e η z 11)-5h i d r ο x 1 ~ 1 - me 111 - 6 - ο xo -1,6 ~d i h 1 d r op i r 1 m i d i n ~ 4 - k a r b ο x a ra 1 d ;
b- (4-fÍuorbenzil 3 •-o-hidroxi-l-metii-S-oxo-i- [I- (piriIS o i n - 3 - ü k a r b ο n 11) p 1 r r o 1 i d i n - 2 - i 1. j -1, 6 - d i h i ár opi r £ mid í n-4karboxamid;
2- Π~(ciklopropilkarbonií)pirroüdIn-2-ü 3-N-(4-rleorbenz113 ~ 5~bidroxi-1 -me t iI-6-oxo-1,üüb i ár op i r zmi ü n~ 4 -5 karboxamid;
2- (l-aoefilpirroiidin-2-il) ~N~ (4-£Iaorbenzíi) -5-hidrozi-1 -meti 1- 6.....oxo-1, 3-dinidropirimidín-4 -karboxaruí d;
2- (l-ben zo) i -4-met ii oiperazin-2 -- i i ; ~N— (4-fiuorbenzl. 1) - 5 -h idrox i -1 -met i 1 - 6-oxo-1,6 -díh i dr op ir midi n - 4 - ka rfoox 30 amid;
b~ (4-fi rhenz 11.i - 5 -h 1 dr oxi -1 -met í 1. - 6-oxo- 2 - (1 - (pir i dl.n~2~ií karbonii.) -1, 2,3, í-tetrahidrokinolin-h-ii] -1,6-dihídropi r ími di n-4 -karboxami d;
216
2-(1-( (6-bzómp í ri d 1 n - 2 -11.} karboníl. ] pir roll din- 2 - il.} N - (4-f 1 u o r be η z i 1) - 5 - h i d r ο x i -1 - me t i 1 - 6 - ο χ ο -1 , 6 - d i h í d r ο ρ í r i 25 midin-4-karboxanrd;
h- (4 ~fluorbenzil) -5-hi droxi-1 -met 1.1-2 - (1 -met ií piperez í n - 2 - .id.) - 6—oxo-1, 6 - d i h i d r op í r iml. d i n- 4 - ka rbo x.sm 1 d;
2- [ (2S, 4R) -l“benzoii.-4-hidroxipirroiidin-2-ii1:-h--: (4f iuorbenzi 15—5 -hidroxi-1 -me t i 1 - 6-oxo-1 f 6- di h ldropirim.idi.n~ i-karboxamid?
b-(4-fluorbenzil}-5-hidroxi~2-(l-íxobutíl-2,3-díhid15 r o ~i H -1 ndo 1 -2 - i. 1) -1 -meri '1 - 6 - ex ο -1,6 -díh i dr op 1 rímidin-4 ~ ka r ~ boxamid;
N - (4-f .1 no r be η z i 1) - 5 - b í d r ox 1.-2-( 1 - i z op r op i 1-2,3- d i h i d ro-lH-indo J. -2-ii.) -l~metil -6-oxo-1., 6— dihídropí.rimidin-4-karboxamid;
20 2-[1-(N,b-dimetíigiícili pirroiidín-2-í1J-b-(4-fluorb e η z i li - 5 -hi ár ο x i -1 - met ί 1 - 6 - ο χ ο -1, 6 - díh id r opi ,r í mi d i n - 4 - ka r boxamid;
2- (1- (dimerilam.íno) -2-feniiet.il] -M-- (1-fluOrbenzil) -510 h í d r oxí-1-me ti i-6-oxo-1,6-dí h i d rop i r i mid i n - 4 - ka rbo x am i d :;
2-[(2$,4R) -4 -(benziloxl)-1-{piridin-2-iIkarbonil)pirrolidin-2-il]~b~(4-fluorbenzil)-S-hidroxi-l-meti.l -6-oxo1,g-dibídropírimídin-i-karhoxumíá?
2 - (1 -bor: ζ o i 1 p i p e r i d i n - 2 - i I } - k - (4 -fi no rb e n z. i 1) - 5 -h i d r oxi --1 -me t i 1 - 6-oxo-1,6-dili idropir imidirr-4 - karboxamid;
b- (4-fiuorbenz i·) -5-h i.droxi-1 -met ii-fe-oxo-2- [1-(piri
25 din-x-iikarbonil) píperidin-2~i 1] -1, 6-dib.ídröplrimidin—4karboxamid;
b-(4-fluorbenzii}-5-hidroxi-l-metii-2-(2-metii2,3, 4 -tét rahidroi zokinoiin-3-i!) -6-cxo-Í, 6-di.bidropí rimi d in-4-kar boxamid;
30 2-(1-benzoiiprrrolidin-2-ίi}~k~ (4-f iuorbenzi.l.)-5h idroxi-1-met11-β-οχο-1,6~dihidropi rimidin-4«karboxamid;
US b - ; 4 - fi. u o r be η z 11) - 5 - h í d r o hí -1 -met ii - 6 - oxo - 2 - [ 1 - (pí r.1. ~ dzn-2-rlkarboni .1} pírról idin-2-11'] -1.6~dihidroprrir:n.dln~4ka.rbox.amid;
b- (4-f 1 nőmben zi 1) -5-hidroxi-i -met í 1.-2- (í~metíIpírro5 lídin-2—i1} - 6 - ο χ ο -1,6- di hi á r op i r i midin-4 -ka rhozamid;
2- íl-et i. i-2, 3-dihidro-lH-indo!-2-i i 5 -k- (2 -rluorben20 z i 1} - 5 - h ! d. ro x i -1. - met i I - 6 - ο χ ο-1,6 - d i h id r op i r imi d i n - 4 - karbox amid;
2- (l-benzoil-S, 3-díhidro~lH~indDÍ~2-í13 (í-fluor5 benzil!-5-hidroxi-1-metil-b-oxo-i, 5-dihidropirÍKirdin-1-kar boxamid;
N- {4-f luorbenzii} - 5-h idr oxi-1 -rneti i-6~oxo-2~ [1~ (pi r i. din-2-ii karbon!I; -2, d-dihidro-lH-índol-z-ill -1 f 6-díhidropi r in i d 1 n - 4-ka rbozárni d;
1Ö terc-butil-3- (4--{ t(4-fluorbenzii} aml.no] karbonil5-5hidroxi-l-metil-6-oxo-lf S-díhidropirimidin-2-ii)-4-metiip1 p e r a ziη-1-karboxiIát;
b-(4-f iuorbenzii.}-ö-hidroxí-l-metii-2-ii-metilmoriolin-3~.il) —6—oxo—1, h-dihidropirimidínte-karboxamíd;
15 ( Ή ~N~ (4-fluorbenzii J -5-hidroxi -1-ne v.ii-2- (4 -metiimorfolin-3-ί1}-6-oxo-l,6-dih;.dtopirimidin-4-karboxamid;
(-.) -h- (4 -f i. sörbenzi 1) -5-hrdroxi-1 -rneti1-2- t<-met ilmorfodin—3—ii)-6-oxo-l,6-dÍrd dropirImidin-4-karboxamid;
2-Π“(d,b-dímetiigiíoil}-2, 3-dihídto-l:H-indol-2-ilJh - i 4 - f 1 uorbéna i J j - 5 - h i d rox i -1 -x& t i 1 - 6 --· ο χ o -1 , 6 - di h i d r op i r i -·midin-1 - ka rboxam:·. d;
2 Μ
2- { (23, 4R1 -4- (benzí ioxi.} -i-metil.pi r roi idin-2-ii j -hí4- í i u őrben zi 1}-S-hidroxi-1-mer11-6-oxo-1,6-dihidropxrimi din-4-karboxamid;
30 2 - ( (2 S, 4 R) -1 - be η ζ ο ί I - 4 ~ (b e n a 1 ί ο x i} pl. r r o Ildin - 2 - i IJ - b (4-f1uorbenz 11) -5-hidroxi-1 -met il - 6-oxo- X, 6-di h i dr op irimi. din- 4 - ka rböxamí.d;
2- [ (23, 4R) -4- (benziioxi} pxrzolidin-2-i 1 ] ~b~ (i-fl.uorbcnz i1)-5 -hi droxi-I-met ί 1-6-oxo-1,6-dihidropirxmidin-420 ka r bo xam i d;
N - (4 - f: 1 u o r be n s i 1} - h - h i droxi - 2 -| ( 2 S, 4 R j - 4 - b i d r ox i ρ i r rol i d 1 n 2- i 1.1 -1 -met i 1. - 6 ~oxo~ 1, 6 - d Ibi d rop ír imi d in- 4 - ka rb ox ami d;
d~ H-rioorbenziI)-5-bídroxi-2-f(2S,4 R)-4-hidroxi-i25 met ΐ 1 pi r ro 1 idi n~ 2-11} -1 -met i 1 - 6 -oxo -1, β-d íhi dr opi r Imid in- 4 karboxamid;
2 (1 - (b, N -di me t.x I g 1 i c ί 1} ρ i per 1 din -2 - i. 1J ~N - (4 - f 1 ·.· o r be η z i 1} -5-hi dro ζ 1 ~ .1 -«f i. 1. - β -- o xc -1,6 - din i d rop 1 r imi dx n - 4 karboxamid;
N-{4-f luorfeeáziii -5-hidroxi-Í-mefcil-2- (Í-metxl-2, 35 dihid.ro-· 1B-indo i~2-ii}-6-oxo-1, 6-dihidropixImidin-4-karboxamid;
N~ (i~fiuorbenzi.l} “S-bidroxí-l-metíl-É-oxo-l- (1, 2,3, 4tetrahidrokinőlin-2~ i1} ~ 1,6-dihidropirímidinA -karboxamíd
N- (4-f laorbenzil) -5-hidroxi-1 -meti 1 -2 ·· (1-met ii IÖ 1,2,3,i-tetrahidrokinolin-2-iÍ!~6“OXO-l,6-dxhidropirimi.din4-karboxamid;
terc-butíi (2S, 4R; -4- íbenzíloxí): -2 — (d — { ((4--fluorbanzü.} ami no Ί ka r bon ί 1} - 5- hidroxi -1 -met i1 -6-oxo-1, 6 -dihidropír imi din-2 - i 1} pi r ro 1 i di n ~ 1 - ka r box í iá t ?
15 terc-bntiX(2S,4R)-2-(4~([(4-fluorbenzil)amino]karbonil } -3- hidroxi-l~met.il-6-oxo-l, 6“dxhidropi.ri:mídi.n-2-ii) -4hidr οxipirrο11di η -1 ~kar b oxilát;
2- £2 - f. 4 - ben zo 1 ipaper a rí η-1 - ii) etil ] -N~ {4-fInorben30 zii)- 5-hidroxi-1-metii-6-oxo-l,6-d.ihIdropirimidin-4-karboxamid;
:3
2- (2, 3~díhidro~lH~indoP2~ii) -N- (4-tiuorben.zii) -5h1drox i ~1-met i1 —6 -oxo- '1, 6 ~ di h i dr op 1 rám idin - 4 - k a. r b ο x a® i d ;
2- (1 -benzíipiperidrn-3-i. 1) -b~ · 4-iiuorbenzr 1) -5~hi.d~ 25 romi-I -me t r1-6-oxo-1,6 ~ d i h i d rop ir imi d in-4-ka rboxamid;
2- be n z i i-N-í 4-f1uo rben z i1)-5-hr d rο κr-6-οχ ο-1-(2 -ρ iρ e · rIdr η-1-íleli1)-1,6- drhrdrop i rrmddin-4 -karboxamid;
20 2-(1-fconzólpiperidrn-2-r1)~N~(4-fiuorbenzil)-5-hidrοxi-1-met I.1-6-oxo-r , 6-dihidr öpi r imi d in-4 -karboxamid;
N-(4-fiuorbenzil)-S-hiároxi-l-meii1-2-(i-metiIprperr· d in-2 -i1}-β-οχο -1,6- d íbidrop i r imi dl n-4-karboxamid;
2- {4-[(i-etilpiperazin-d-íi}metii]feniik-b-(4-fluorb e na i 1) - 5 - h i d r οχ ί - 1 -me 111 - 6 - ο χ ο -1,6 - d i h i dr ορ 1 r i m 1 d i n - 4 - ka r fooxemidí
20 b- (4-f luorbenzil) -5-hidroxi -1-τ;·ον.ϋ-6-οχο-2-1 4 - í (2pir idi n - 3-1. Ipi peridin-1 - il} metii ] fenti | -1, 6-dihidropirimidin - 4 - ka rbo xarai d;
N~ (4 ~ f 1 uo r be n zl 1) - 5 - h i dr οx i -1 -me t il - 6 - oxo~ 1, 6-d 1 h idrop i rirai din-4 ~ ka. rboxazvid;
25 d- : 2, 3~diraet,oxioenzil) -a-hidroxi-l-melii-fí-oxo-], 6d 1 h i dr op i r i rr i d i η-1 - ka rbo mami d ;
p-f i-fiuor-2-(trifluormet11)benzolj“S-bidroxi-I-raetil-6-oxo-l, 6-dl.hidropirl.rai:dIn-4-karboxamid;
b-(3“klór-4-metilbenzil)~5~hidraxl~l~raet íl-ö-oxo-l, &
30 dibIdropirimidin-4-karboxaraid;
2-benzil-l- [2- (diraetilamino} etil] ~b~ (4-rluorbenzii) 1.Ö f -iorn\ 6 ez- 1,C azi^ropi~xm.rdin~4-La;n./u/ctzne,
2-[ {'dlraetiismino) (féri 11.)'metii ] ~d~ (4-f luorbenzil)-5h i d rox i — 1-met i 1 - 6-oxo-l f 6-d ihi d r opi r írni din- 4 - k ar b oxamid;
fi- {: 4-f luorbenzil) -2- [ (4 - forrni Ipiperaz in-1-1.1.) fferi.il] raetil]~5~hidroxi-I-metil-δ-οχο-I, 6--díhidrapiri®idin-4“karboxaraid;
b-;4~iluorbenzil}-5-hi öroxi-l-neiii-6-oxo-2-ífeni 1( (piridin-3-iimetii) amino] mobil j -1 „« 6---d.ib.idrop:x.riínidi.n“4“ karboxaraiá;
2- M - [ (dietl.lami.no)sieti 1 } fenti} -b~ (2,3-dimetoxiben30 z i1)-S-hidroxi-1-meriI-6-oxo™1,6-dihidropi rimidin-4-ka rbox2-(4 - ( (dieriiamn.no) met ii] feni! }-M™ s4-.flnorbe.nzi 1) -5hidroxi-1 -mer il-6-οχο-.·., b-di.h.idropirimldin-4-karboxamdd;
210
(2} (ah, (bj , (ej, (öj és (ej közül választott általános képletű kondenzált bleiklusos széngyürü, ahol 2h jelű lentése -H vagy —OH, és ahol Ra és R° jelentése egymástól függetlenül, hidrogénatom vagy -0;.c-u ikiiesoport,
19, A 18. igénypont szerinti olyan vegyüietek és gyögyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében Pl
15 jelentése 4-fiaorbenzri- vagy 2,3”dimetozibenzil~csoport
20. Az 1. igénypont szerinti vegyüietek körébe tartozó (li? általános képletű vegyüietek és gyögyszerészetileg elfogásba só sóik, amelyek képletében
Q jelentése
20 (ij metilesöpört, amely adott esetben egyszeresen vagy kétszeresén szubsztitüáiva lehet “O~C;...<~aikilesöpör ttal, (2} fenilesöpört, amely adott esetben egyszeresen - háromszorosan szuhsztituálva lehet, ez egyes esetekben
25 egymástól függetlenül a következő sznbsztituensek valamelyikével: -F, -Cl, ~8r, -C;.,,5-aikil~, -CFy, -0-0^alfcil-, -OCFj, két szomszédos szénatoz:boz kapcsolódé metiiénd.toxí csopor t, vagy feni lesöpört, vagy (3í 5- vagy ó-tagü telített heterociklusos gyűrű, amely
30 1-3: heferoatomot, éspedig egymástól függetlenül 5, 0:f vagy S atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen. vagy .kétszeresen szuhsztituálva lehet a. kővetkező szubsztituensek valamelyikével egymástól
199 fügefclenül: -F, -Cl, -Br, -Ci-í-alklI-, oxo*-,· fenil'vagy — C :(=Q) -feni lesöpört;
T jelentése < 1 j h károg én a 1 cr,
2: (R3) -0 (-01 ~ íCH->) 2272 , -SO2Ra, -N (RÉ S0?Rb, ~Sö2N(RaE2: vagy -'N<R3) -C <Rfc) ~O általános képletű csoport, <81 -NO?,
ÍR) ozocsoport, <10} 2 222 <11) -CCiíRÉ <12) -SRÉ (13) 322, <I4) -NÍFŰRÉ, <15 } -G 23 <RaRÉ , <lő} -C < =Ö): »C: al kid -N 22 , <17) ~N< 2)020)2, (18) -S0?R3, <181 -S0:N<RaRb), <12} -NíRÉSOüt, (zö) -Ró <2:1} -C:..?~aiki.l-2, (22) - <CH2} e^-R <Rb) - (OH?) S..2-RK, (23) - < CH ·) O- <Cu2} p. s~Rg < 2.4 ) - < CH?) ε·--?.—S— (CH?) e--2~RK, <2 5) - (.CR?) 9„.a-C {-0) - < CH?)ö-j-RK, (-.2=6) -0(-0)-0- ÍCH?):;,.?~RÉ
(.271 -C (-0) N ÍR3) -.2 vagy (28) -C <-0)2) ·-0}-3(822 általános képletű csoport.
3- (4-íiaorbenül) -5-hidroxíü~m.etü~2-{ 1- ( í 4-neüI 10 mór fői in- 3 - i 13 ka. rbo n i 1) ρ i r r ο 1 i d 1 n - 2 -1.1} - & - ο χ o - ü 6- d í b i d ropj. rimidi.n-9 - ka rboxamid;
3... f 4... go u Qxo er; z 11) - ő -h f droxi -1 -me t .1.i - 2 -11 - ; rs tüszőif on 11} p Írről. 1 d i n - 2 ül) - 6-· oxo -1, 6 - di h i d r op i r i midi n - 4 - ka r bezárni d;
-3 nitrogénatomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot: tartalmazó monocíklusos heterogyűru, amely adott 0 esetben egyszeresen ~ háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül alkilcsoporthai, vagy (5} - (Oí-f?} 1-.3-pirid 11 osöpört,
208
R* jelentése hidrogénétóm vagy metilcsoport,
R4 jelentése -ÓE2“£eú.ilesöpört, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen - táromésorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a követke5 zö szobsztituensek valamelyikével:: fluor-, bróm-, klóréi i. om, — 1., —i. —a i k.l r , — 11 u r. a: ki.:.-, 0— al te. λ—,
-O-Ci^-fluoraikál”, - (CHz) >,,2-d (R*Rb), ~Sö2R\ - (CH2:>s-z~ Cíbíb, - σΗΧο-κ-Η fR83CO2Rh ~KO2:, -SR8, ~N ti’Rl vagy fenilesopott, és
10 R8 és Rc< jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom va. g y - ü:~ a I k ,1 i c s op o r t.
Rá. éz 1» igénypont szerinti, olyan vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében 1' jelentése -C;-ö)NH~ÍÖKI ;<-Rk általános képietü csoport,
15 ahol
Rk jelentése (i> 5- vagy δ-tagú telített, 1-3 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és S atomot tartalmazó heterociklusos gyűrű, vagy fii) 5- vagy 6tagű, 1-3 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül
20 h, 0 és S atomot tartalmazó heteroaromás gyűrű.
27. a 2ü. igénypont szerinti olyan vegyületek és
Syágyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében :b jelentése me t i I o seper t,
R'4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,
25 1’ jelentése -üü:>-feni lesöpört, ahol a feni lesöpört adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztifuálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztitoensek valamelyikével: fluor-, brom-, klóratom, -OH, -Cj..5-aikil“, —Cj.-2—fluoralkil-, -O-Cj-y-aikii·--,
30 -0-C: ...·-r luor al ki 1 ~, - fCd2); ..2-N (ít:R'b , - SO,RÍ:, - í CHO 0...2CO2R\ -(CH£j6_2-N:fR83 CG2Rfo:, -FQ2, ~SRj, -R fRaR'j vagy feni lesöpört, és ahol R* és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogén209 atom vagy -Cx-^-aikílesöpört,
28. Az 1. Igénypont szerinti vegyüietek körébe tartozó következő: vegyüietek és gyógyszerészetileg elfogadható sói k:
N~í2-etoxibenzII}-5-h idroxi-1-met11-2-{4-metliférdi}6-oxo-l, S-dihidropirlmidln-d-karboxamid;
N - (2,3-01 me t ο x 1 benz i 1} - 5 - h idr ο x 1 -1 -me t i 1 -2 - {4 ~ me 111 10 feni 1)-6-oxo-Ί,6-dihldropir imidle-4-karboxamld;
N-(2,3-dlmetoxibenzzi;-2-{i-|(dimetilamino)metil]feni! } -5-hidroxi-1-metII-S-oxo-l, ö-dihidropi.rlmiáin-i-fcarbox'· amid;
b-(4-fluorbenzii}-2-{4- ((dimetiIsmíno)metil]fenti}-5bidroxl-Í-metid.-6-oxo-l, é-dihidropirimidin-é-karboxamid;
3. A 2. Igénypont szerinti olyan vegyületek és gyógyszeré szótHeg elfogadható sóik, amelyek képletében
15 ft jelentésé 11) (2) -Ci-4^alkí.lcso:port, amely adott esetben egyszeresen háromszorosan szubszt 1 tuáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szsbsztitüenaefc va2Ö lamelyikével: halogénatom, -O-Cí-^-alkil-, ~ö-Ci-4~halO“ génaikil·-, -Cyíjb, -CCjEj -N(E;iRj vagy -€ jö)-(CH2) ο-2-Ν (RaRb) általános képletű csoport, (3) .....Rj (4) - (CH2) 3~4“Pk általános képletű csoport, ahol
25 (1.) a képletű csoport adott esetben egyszeresen vágy kétszeresén szubsztifnálva lehet., az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: halogénatom:, -OK,
-0- Ci -4-al kί 1 -, ~ 0 -Cx-s-ha 1 ogéna.1 ki 1 ~ vagy -N: (ESE j
30 általános képletű csoport, vagy (11.) a - (CHj képletű csoport adott esetben egyszeresen szubszt.ituá.iva. lehet -Rs vagy -N (Rj - (CHj >.;>··· Rs általános képletű csoporttal, ahol Rs jelentene
186
7S (a} feniiesoport, amely adott esetben egyszeresen háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szubszti v. uensek valamelyikével í halogénét©mg -Ci-4-alkii-, “G^-í-alkll-OY, -C:- ---hal ogéna ikil- 0 - C . 4 - a I k i 1 - v a g y - 0 -· C .·. - 4 - h a 1 og é na 1 ki 1 c s ο ρ o r t, vagy ffcü 5“ vagy 6-tagü heteroaromás .gyűrű, amely 1-4 heteroatömet tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül h, C és S atomok közül választva, és amely adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: halogénatom, -Cc-i-alkil-, -C1-4a iki 1- GR'·', -C;.. .;-ha logénal ki 1-, -O-Ct ..Λ-al kil v a g y - 0 - C · -- h a 1 o g én a 1 ki 1 c s op o r t ( v a g y ic; 5- vagy β-tagú telitett heterociklusos gyűrű, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül b, 0 és S atomok közül választva, és amely adott esetben egyszeresen háromtszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetOKber eqyriasto. fuogetlo^ul a következő s znb sz111 uensek va1ameIy1ksve1: ha1ogéna t om,
- ü 4 - a I ki 1 -, - €1 - 4 - a 1 feli ~ 0 R*, - C j.. 4 -ha 1 o g é n alkii--O-C·.alkii-0-C:,.<-ha 1 ogenalkiI.-, -C ö-Cü R<! vágy -00>Υ általános képletű csoport, (5} -C Í=Ö)W3Í ~ Óh ? crY ifc· -CiCHs; ü {RhC i-O}R% (7} -C iCH3I Y i Εή 5 C i-O) A vagy (8/ -CiCHd Y(Y)Ci-O}Üi-O}üiRY'ü általános képierű cső4. Az élező Igénypontok bármelyike szerinti olyan ve gyüietek és gyógyszerészétil.eg elfogadható sóik, amelyek
187 it' jelentése “Cj-^-cikloalkilcsoport; aril-, amely a fenilvagy naftilesöpört közül választott; indanil- vagy tetrahidronaftilesöpört közül· választott bicikiusos
-(:3} -<üs~alkilesöpört, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva. lehet, az egyes esetekben egymás tol függetlenül a következő szubsztitu5 essek valamelyikével: halogénatom, -OH, vagy -O-C-.ualkílesoport, amely egyszeresen vagy kétszeresen szabsz ti teáivá van egymástól függetlenül, a kővetkező szabsz t i t u e n sek valamalylkével:
(i) -Cüs-ci kicsiül csoport,
10 (ül aril csoport, (lüi egy 5-7-tegú clkioslküssoporthoz kondenzált bon zol. gyűrűből álló kondenzált biciklusos széngyűrő, (ivl 5- vagy 6-tagú telített heteroeikieses gyűrű,
4-karboxamid;
217
'4 2,7 dzmet< λ..beim’ .)-l - j dj j-1 -Ή 1 6 vv ' 2-Alid (pírrolidin-i -ilmetii) feni. 1 ] ~ 1, 6-dihldropirimtdIn-4-karboxami d ;
b-i4-fluorbenzilb-S-hidroxi-l-met11-6-0X0-2-[4-(pir— ro 1 idí n- l-i. lmot i1}fen i11 -1,6-d ih i dr opi r Imi di n - 4 - ka rboxamid;
N-(4-fluorbenzi1}-5-hldroxi-1-meti1-6-oxo-z-[4-ípípe™ 20 r i dl η -1 --Ί íme t i 1) fen 11 ] -1,6 -d ihi d ropi r Imi d ζ n - 4 - ka. rboxamid;
b~(2,3-dimetoxibenzi1}-5-hidroxi-Í~metil-2™(4-(merfo11 n-4 - ilmetii} feni 1 j -6-oxo-1,ö~dihidropirimidIn-4-fcarbox~ amld;
b - (4 - f 1 u o rbenz i '1 f- 5 ~ h i d.roxi -1 -me ti 1 - 2 - f 4 - {mór f ο 1 i n - 4 25 i lmot il) feni 1 ] - 6-oxo-l, 6-d.i hi dropir imidia- 4 - karboxamld;
b - Í 4 ~ f 1serbe nz5.1) -5-hidroxi- 1-metII-2-(4-( (4-metilpiperazin~l-IlimetII]fenéi}-6-oxo-1,β-dihidropirimidin-4-karboxamid ?
5 33. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, amely az Ifit·· (1- ( 1' (l-fiuorbenzil) aminoikarboníl i -5-hidroxi-i-met11-6oxö~l, 6-dzhidropr rimidin-z-il( ~ 1 -met í Ietii- 3A, M'di.metiletándiamiö vagy gyógyszerészetilég elfogadható sója*
34. Az 1. igénypont szerinti vegyüiet, amely ez 0--(11Ö fluorhenzii)-h-hidroxí-l-metil-ó-(l-meiíl-1-{[(5-metí11,3,i-oxadiazol-2-il;karbonéi]amino}-etiI-&-oxo-l,6>dihidr op1rim1díη-4-karboxamid vagy gyógyszerészetiIsg elfogadható sója.
35. Gyógyszerészeti, készítmény, amely tartalma zz e a
15 33;. vagy 34. igénypont szerinti vegyűletet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, és gyógyszerészeti lég elfogadha t o no r d o z ót .·
36. A 33. vagy 31. igénypont szerinti vegyüiet vagy győgyszerészetiieg elfogadható sója az emberi test terápiás
20 kezelési eljárásában történd alkalmazásra.
37. A 33. vagy 31. igénypont szerinti vegyüiet vagy győgyszerészetiieg elfogadható sójának alkalmazása Hív fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, vagy AIDS megelőzésére, kezelésére vagy kialakulásának késleltetésére szolgáló
25 gyógyszerkés zitmények oldal irtására.
38. kombináció, amely Hív fertőzés kezelésére vagy megelőzésére, AIDS megelőzésére, kezelésére és kíaiokulásának késleltetésére alkalmas, és amely a 33. vagy 31. igénypont szerinti vegyüiet vagy győgyszerészetiieg elfogadható
30 sója terápiásán hatékony mennyiségét és egy vírusellenes hatóanyag, éspedig a következők valamelyikénél·; terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza: HÍV proteáz inhibitorok, nem-nukieozid HÍV reverz transzkriptáz inhibitorok és
224 nukleozid HÍV reverz. transz kriptát inhibitorok.
39. A 38. igénypont szerinti kombináció, ahol a vimseilenes hatóanyag az előbbiek közül választott:
Abakavir, abakavir a- iamivudin a zidovadin, aoemannan, ACH 5 12 644 3, aciklovir, AD-439, AD-519, sdefovir dípivoxil, AL721, alfa-interferon, AMD3100, amprenavir, ansamycin, antitest, amely semlegesíti a pH labilis alfa aberráns interferont, AR177, stazamavir, béta-fluor-ddA, BMS-2326.23, 3MS234475, capravirin, Cl-1012, cidofovir, curdlan-szulfát,
5-hidroxi-i-met11-
5 N-(4-fiuorbenzil;-5-hidroxi~i~ p-; {4-metiipiperazin1 — 11}meti 1 1 benzi 1} -6-oxo-lf ö-dihidropírimád1n~i~karboxamid b- (4-f Inorfoenzi 1} -5-hidrox i~6-oxo···! - (3 - (<4 -piridin-2 ilpipez a z I n~ 1 -11} siet 1.1] ben z i 1} -1, 6-d.ih idr opir imidi n~ 4 - ka r hozam id;
10 h— í 4-f luorbenzi.1) -S-hi.droxi-l-12- (morféiin~4-ilme111} be η x i 1 J-6-οχ o—l, 6 - d i h i dropi r iái d in- 4 - k a r b ox a m. i d ;
N- p-iluorbenzil) -ű-hidroxi-ö-oxo··!- {2- [ 14-piridin-2^ ilplperazin-l-il)metii)benzilpl,6-dihidropirimidin-4kar boxamid;
15 d-(4-f1ao rbeoxi1)-5-hldr oxi-1-ret il-6 ~oxo ~2-p irroIldi n - 2 - i 1 -1 f 6 - d 1 h i d r op i r imidin-4-karboxamid;
N4~(4-flaorbenzii)-Phidrox.Pl-metA 1-6-oxo-bz-(pirídin-x-iÍmet11} -1 f 6-dihidropirimidin-2:, 4-dikarboxamid;
P(4-flaorbenzii}-5-hidroxi-l-(2-hiúroxi-3-morioiin20 4 - i 1 pr op i 1) - 6 - ο χ ο -1, 6 - d i h i d rop i r im í d i n - 4 - ka r b ο x a m i d;
N~2-flaorbenzii)-5-hidroxi-l-ppmozíoiín-i-íimetál)benziII-3-oxo-1,6-dihidroplrImid in-4-karboxamid;
N-í 4-ίIn orbe n z11)-S-hidroxi-1-meti1- 2 - (2 - m o rfolin-iiletil)-6-oxo-lf6-dihidropi rimi din-4-karboxamid;
25 2-(2,2-dimetoxietil)-H-(4-fluorbenxii)-5-hI.drcxi.-lme t i 1 - 6- οχ ο -1,6 - d 1 hl d r opi. r i m i d i n - 4 - ka r b ο x amid;
5- Í 4-iioorbenzi1} -5-hrdroxi-l - O- (moriolin-4 ~i imeti 1} .benz í 1 | -· 6 - ο χ o - 1,6-di b i d r op i r imidi n - 4 - ka rbo xam id ;
5~b.idroxi~i- [ (11, 23) -z-hidroxi-i, d-dlhldro-lH-inden1-d.i] -1 ~neiil~2~ { 4- ( {4meiilpipera.zi.n-l~-il} metii] feni!) --S-o χ ο -1 f & - dx h i d rop i r i mi d in - 4 ~ ka rb ox® id;
N- (4-fiuorbenzil) -d-hiároxi-i- (4-( [ (2R) -2- ímetoxlmetii) pírról itíi u~1~il)met11 } fenil) -1-metí1-4-oxo-l, 6-díhidro pí rimidin-4 -karboxamid;
N~ (4-fIuorbenzil) -5-hidroxi~2~ (4-{ [ (23)-2- (metoxime5 tol 5 pórról iái η-Ί-illmetii (fenol) ~l~met.il-·6··οχο··ΰ , 6-dihidro pi rImid in-4-karboxamid;
N- (4—fluorbenzii)-2- (4-{ [ (4-fIuorbenzil) aminoCmetil) fenil)- 5 - h i d r ο x i -1 -me t i i - 6- o xo -1 ( 6- d i b id top i romi din- 4 - ke r boxamid;
(0 2 - benői 1 -R - (4 - fluor ben z i 1) - 5 -h i drox i -1 - (2 -mór fol in- 4'
Iietii}-6-oxo-l,6-dihidropirimidin-4-karboxamid;
5 (2) (CfR i (BÍR®} általános képleté csoport, (3) ~ Υϋ; ;-y-f erű csoport, ahol a feniiesoport (a) adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következe szubsztituensek valamelyikével: fiú10 or··, klór-, brómatom, -C? .©-aikil-, -Cl, -O-C;.©-alkii-, -O-epy vagy ~ (CRb©.-3-ti (RaRbj általános képletű csoport, és (fo/ adott esetben egyszeresen szubsztituálva lehet egy -(CrRi i_.2~ (telített heterociklusos: csoport; -tál, ahol
15 a heterociklusos csoport egy 5- vagy 6-tagi telített, 1-3 heteroatomot, éspedig I vagy 2 nitrogénatomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és 0- vagy 1 kénatomot tartalmazó heterooikiusos gyűrű, amely adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva lehet, az
20 egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:: -C;.©-alki 1- vagy piridiicsoport, (4) -(Cfb) ι-r (telített: heteroei klusos csoport}, ahol a ~ {C:-b) j_3- képletű csoport adott esetben szubsztituálva
2S lehet hidroxilesoporttal, és a telitett heterociklusos csoport egy 5- vagy é-tagü telitett, 1-3 heteroatomot, éspedig 1
5 (to) adott esetben egyszeresen, szubsztituálva lehet egy
- C 4 - ai k 1 l es ο ρο r 1t a 1, ame 1 y s z ub s z 111 u á í v a van e g y 5- vagy 6-tagú telített, 1-3 heteroatomot., éspedig 1 vagy 2 nitrogénatomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvel,
10 amely utóbbi adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva. lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szubsztituensek valamelyikével: ~Ct...A-~aiki 1.oxoosoport vagy 5-vagy 6~ tagú, 1-3 heteroatomot, éspedig 1-3 nitrogénatomot,
15 ö vagy 1 oxigénatomot és 6 vagy 1 kénatomot tartalma zö: heteroaromás gyűrű, (4) ~Ci-e~alkiiesoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxiicsoporttal, és szubsztituálva van egy 5vagy 6-tagu telített, 1-3 heteroatomot, éspedig 1-3 .20 nitrogénétomot, 0 vagy l oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot: tartalmazó heterociklusos gyűrűvel, amely utóbbi adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: -Ci-g-alkil-, ~
25 O-Ci.-g~alk.iX-,, oxo- vagy feni lesepert, vagy (5) -Cy-g-ai ki lesöpört, amely szubsztituálva van egy 5vagy 6-tagú, 1-3 heteroatomot, éspedig 1-3 nitrogénstomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és Ö vagy 1 kénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrűvel, amely utóbbi adott eset30 ben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensefc valamelyikével: -Ci-g-alkl.!-, -G-Ci-g-alkid-, oxo- vagy fenilosoport.
207
Λ>->
25. A 24. igénypont szerinti olyan vegyületek és gyógyszerészetíleg elfogadható sóik, amelyek képletében R jelentése (1) “Gi-4-alkiiesoport,
5 szubsztituensek valamelyikével: ~C;..Á-aiki 1-, aIkíi-ORs, -C·; .^-balogénál kil -0-C: ...;-aiki 1-0·· •Ci-«-ha légénél kil- vagy oxocsoport,
Fű jelentése (11 -Ci-.4 - ai kilós ©port,
10 (2.1 -Ci.-.4~alkiscsoport, amely ~N':(.RaR®> általános képietű csoporttal van szubsztituálva, azzal a megkötéssel, hogy az általános képietű csoport nem kapcsolódhat a -Ci-zi-alkilesepert olyan szénatomjához, amely gyűru-nitrogénatömhöz kapcsolódik, vagy
15 (3) “C>.,~aIkilcsoport, amely 5- vagy 6-tagű telített, monooiklnsos heterogyürüvel van szubsztituálva, amely 1-3 heteroatomot, éspedig 1-3 nitrogénétomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és Q vagy 1 kénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen - négyszeresen sznbszti20 tusivá lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül
- C A.. 4 - a i k. 11 c sopo r 11 a i,
RJ jelentése hidrogénatom vagy -C1...4-aikilcsoport,
R4 jelentése -Ch;--feni lesöpört, ahol a. feni.)lesöpört adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva ie25 bet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: fluor-, bróm-, klóratom, -OH, “C:..A-alki 1-, -Ci-í-fluoralkil-, -O-Cj ζ-alkii-, -O-C;-f 1.uoral.kiI-, - (CJ-b}>0 ·· N (ICRÓ , ~SCaRs,
- íCHojo-s-COsR®, -ÍCüsb-s-ddR/OObÓ, -hO2, -SS/ -h(ReRb)
30 vagy feni lesöpört,
R<; és Rö jelentése egymástól zugget lenül hidrogénatom vagy -C-í-x-alkilcsoport, és s értéke 0, 1 vagy 2.
201
21. A 20. igénypont szerinti olyan vegyületek és gyógyszerészetiieg elfogadható sóik, amelyek képletében Q jelentése fenilcsoport,
T jelentése 5 (1) hidrogénatom,
P) -AtA®, (3) 5- vagy 6-tagű telített heterociklusos; gyűrű, amely 1-3 heteroatemot, éspedig- egymástól függetlenül N, 0 és/vagy S atomot tartalmaz, és amely adott esetben
10 egyszeresen vagy kétszeresen szubsztítuálva lehet egymástól függetlenül -Gw-átkil.- vagy -G AG® általános képietű csoporttál, vagy («1 -R í A) - -(0¾..) 2”hereroa romás csoport, ahol a hsteresremás csoport egy 5- vagy 6-tagű, 1 vagy 2 nitrogénato15 mot tartalmazó gyűrű,
A jeientése metélcsoport,
A jelentess hidrogénatom, és
A jeientése -CJ-R-fenílesöpört, ahol a fenilcsoport adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lelő hét, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: -F, -Cl, -Br, ~Ci-<~aikii--, -CFj, -ö—Cj-g-al kil-, ~SG2CHg, -SGH/,
-XlHs; vagy -OCA képietű csoport,
A és A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
25 metll- vagy étilesöpört, és s értéke ű vagy 1.
.22. Az 1.. igénypont szerinti olya» vegyületek és 9vógyszerószeti. 1 eg e 1 £oga dható sóik, ama.1 vek képletében A jeientése A,
30 R' jelentése (1) 5- vagy 6-tagű telített heterociklusos gyűrű, amely 0' vagy 1 oxigénatomot és 1-3 nltrogénatomot tartalmaz, vagy (11) égy S- vagy 6-tagű, 0 vagy 1 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó telített he202
Π) terooikiusos gyűrűhöz kondenzált benzolgyürőbői álló bi o i kl.usos hot.e rogyű.rü, ahol a telitott heterociklusos gyűrű és a bl.oifclusos heterogyűrű adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztitaáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szabsztituensek valamelyikével:
5 (2) -OH lö vs (3) metil- vagy étilesöpört, amely adott esetben szufosztituálva leket -OH vagy -O-Ci-^-alki lesöpört tál, ?4~ö~Cl_4~alki 1 csoport,
AI ~ü(AEbI,
AJ ~MRt~ (0.¾ Is-OH, (7) -7(Ea)”CÖ2A, (6 5 -N (A) -C í=0) - ÍCHh i..2-«(ARfe) , (95 -Es, ξ 105 aCBA^-R8,vagy
0,15 - (CA) 0-s-H (A) - (C%) a-3- A,
A jelentése (Íj fenllcsoport, amely adott esetben egyszeresen négyszeresen szubsztitnáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következe szubsztituensek valamelyikével:; halogénatom, -A.-í-sI kii-, ••ί.·.·,··· ai k 11 — 0 (A, — Cg .·<.—hal ogéna.: kx, —0—C — a.;. κ.ί. 1—, -O-Ci-^-habogénál ki 1- vagy ~A(AA) általános képleté csoport, (2) 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrű., amely 1-53 heteroatomot, éspedig egymástól függetlenül R, Q és S atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet., az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: alkil-, -íl-x-alkii-OR'ü ~Αο-balogénál kit-, -0-C;.. .:-aikii-, -O-Gi-j-halogénalkil-, -CA05A, oxo-, £ e π χ I - v a gy - 0¾ - f e n i 1 cs o p őrt, vág y (3) 5- vagy é-tagú heteroaromás gyűrű, amely 1-3 hete
200 roatomot, éspedig egymástól függetlenül N, Q és S atomot tartalmaz, és amely adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő
5 b, 0 és S atomok közül választott 1-3 hete.roat.ofwt tartalmazó- heteroaromás gyűrű, ahol
- az RJÍÍ szimbólum esetén megadott ári lesöpört adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva lehef:, az egyes esetekben egymástól fügIÖ getlenöl a következő szubsztituensek valamelyikével. : halonénarom, -Ci-^-alkil-, -CF,, -O-C ,.;Ak'.il-, -ÖCF? vagy -N-(RaKö} általános kepletü csoport ;
- az A szimbólum esetén megadott telített bete15 rocíklusos gyűrű, adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül -C1-.4-aikil- vagy oxö~ csoporttal, és ezenkívül adott esetben egyszeresen szubsztituálva lehet a következő csoportok valame20 ivekével: feni!-, - !'ürbb..?-fenii-, ~G Mi-feni!-, “Cöj-fenil-, -COc-(8¾) i_2~fenti - vagy egy 5~ vagy
5 gyürű-nitrogénafomhoz kapcsolódik, (3) -Cx-ij-al kil csoport, amely feni lesöpör ttal van szabsztituáiva, ahol a fenilesöpört (a) adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituáiva lehet a következő szubsztituensek valameÍ9 .1 yikével egymástól függetlenül: haiogénatom:, -Ci_4~ alkil-,. -Ci-^-haiogénalkí 1~, -O-Crm-aikil-, -O-Ci-4~ ha logéna ikil- vagy -Co.-^-al kll-N ÍRÜj általános képletű csoport; és (by adott esetben egyszeresen szubsztitóéivá lehet egy
15 -C:...;-al ki lesöpört tál, amely egy 5......vagy 6-tagú telített, 1-3 heteroatomot, éspedig 1 vagy 2 nitrogénatomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és ö vagy 1 kénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűvé:! van szubsztituálva; amely utóbbi adott esetben egysze20 résén - háromszorosan szubsztituálva. lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szubsztituensek valamelyikével: - C-;...y-aikil ···, oxoosoport vagy egy S- vagy 6-tagu heteroaromás gyűrű, amely 1-3 hetércáromét, éspedig 1-3 nltrogén25 atomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot tartalmaz; vágy (4) -C.i-§-alk'i lesöpört, amely adott esetben szubszti inéivá lehet hidroxiiesoporttal, és szubsztituálva van egy 5vagy 6-tagú telített, 1-3 heteroatomot, éspedig 1-3
30 nitrogénatomot, 0 vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot tartalmazd heterociklusos gyűrűvel, amely utóbbi adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituáiva léhét> az egyes esetekben egymástól függetlenül
194 a következő szubsztituensek valamelyikével: -CA-s-alkí.I~, -0-C; ,.,-alkiI —, oxo- vagy fenilcsoport; vagy (5j -CAg-alkiiosoport, amely szubsztitüálva van egy 5vagy 6-tagú, 1-3 heteroatomot, éspedig 1-3 nitrogén,5 atomot, Ö vagy 1 oxigénatomot és ö vagy 1 kénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrűvel, amely utóbbi adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a követ keze szubsztituensek valamelyikével;. -Ct ...«·· alkil-, lö -O-Ci-g-alkil-, oxo- vagy fenilcsoport,
5 -C(==0.)-(C:H2.3o:-2^(KfoRe) általános képletű csoport , (7) -OCX, (8 3 - 0 - C;..., - a 1 ki 1 csoport, ( Sí -CvéRÍ
10 ÍIÖ) -COXX yiig -sr, (12) -SRa, (13) -N(RaRbb.
(iá).....οσοσσηΧ:,
15 < 1 §) -C (-0) - ÍCH.2.) l-2-'N (XXj , (1 é i -F (R.a3 C (”O) R® vagy (17) “S:O?;Ra általános képietü csoport;
(b) a fenilcsoporé adott esetben egyszeresen szuhsztituálva lehet a következő ssobsztitüensek valamely!20 kével:
...5-aiki 1-, -0-C;.-..;~halogénalkil-, fenti vagy - (CH2 ; enii -csoport ;
az R®1 szimbólum; esetén megadott telített heterociklusos gyűrű adott esetben egyszeresen - négyszeresen
25 sz ,osztitU3_va lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: -Ci-í-alkiiesoport, amely adott esetben szubsztituálva 1. eh e t - 0 - C ,·...4 -a 1.k 11c s opo r11 a 1, - C4 -ha 1 e gén a 1 ki 1 -,
-ö-C: .5~aikil-·, -O-Ca-4—halogénalkil-, oxo-, fenil-,
30 -(CH?) j-j-fenii-csoport, -C(=0)-fenti-, ~CCk~fenil-,
-CG;— (Crfö ;-s-f ént i-csoport, 5- vagy ó-tagú telitett heterociklusos gyűrű, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól, függetlenül h, O és S atomok közül
190 választva, és 5- vagy 6-tagű heteroaromás gyűrű, amely I-i heteroatomot tartalmaz, éspedig egymásfő1 függefle nűl h, 0 és S atomok közül választva, és az 1/ szimbólum esetén megadott heteroaromás gyűrű vagy bieíklusos heterogyürű adott esetben egyszeresen -négyszeresen, szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével : halogénatom, -C:..<-alki lesöpört, -C:....5-hai.o~ génalkil-, -O-Cj -.4-slk.ii-, -O-Ci-^-riaiogénalkli-, 0x0-, fenil- vagy - (CH?) i-x-fenil-csoport „
5, A 4. igénypont, szerinti olyan vegyületek. és gyógy189 s ζ e: r é s z et t 1 e g él f ogadha t6 s ő i k, ááe.I ye k kép 1 e.t ében fű jelentése az egyes esetekben egymástól függetlenül ~C3_7~ clkloalkilesöport; fenil- vagy naítalcsoport .közül választott aril—; 5- vagy 6-tagú telített, egymástól fügS getlenül N, 0 és S atomok, kötni választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrű; 5- vagy
5 széngyürű; 5- vagy fr-tagű telített heterociklusos gyűrű, amely 1-4 heteroatomot. tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül 8,· Q és S atomok közül választva.; 5- vagy 6tagű heteroaromás gyűrű, amely .1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül H, ö és S atomok kb10 aül választva; vagy bicikiusos heterogyürü, amely egy 5vagy 6-tagú telített vagy telítetlen, egymásról fögget.....
lenül ü, 0 és S atomok közül választott 1-3 hetercatomot t a r t a lma zó he t e r ο c 1 k 1 u s o s. g yűrű hö z k o nden zá.l fc be η z ο 1 g y ü ró;
ahol a clkloalki lesöpört, arilcsoport, bicikiusos széngyürű, telített heterociklusos gyűrű, heteroaromás gyűrű és a bicikiusos heterogyürü adott esetben egyszeresen - négyszeresen szubsztituáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamely ikével;
11} halogénatom, (2} -OH, (3) -CH, í4) -C; ..<-ha 1 ogéna l· ki 1-csoport, (5) -'C;..í-al· kilcsoporl, amely adott esetben egyszeresen háromszorosan szubsztítuáiva: lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztítnensek valamelyikével; -OH, -Ch, -O-Cj.^-alkil-, “0-C.L--4“halo.génallki.i~, -C(-O) Ha, -CCuRA -SRa,
-Sd-O) R% -M (SaRb) , -C (-Cö - (CH2} ooA (RsRbi ,
-H (Rb -C AO) - (CKb ö...2b (ΕΥ) , ~SO2R\ -H (Rb SO2ÍÁ,
-SO2N'(RaMb> vagy -R(R“} -€ (Rb}~Ö általános képietü csőport, ί β | -Ο ~ C χ - 4 -ha 1 ο gé na. Iki1-cs opo r t, <7) -O-Oi-^aikiXcsopoTt, amely adott esetben egyszeresen. — háromszorosan szubsztítuálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztitnensek valamely!kével: -OK, -CN, ~Q~Ci...g~aIkil~,
-0.....C;..é-halogénalkil-f -C<-O)Ra, ~CO?RÉ ~SRa,
-S <-0) R’\ -H <222 , ~C {-O) - (CH?} 9-2Ü < 227 ,
5 esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: halogénatom, ~C;...<~alkr 1-, “Ci,_4~alki1~OR j -C:...;~hő lógónálki 1-, , -O-Cpi-halogénaikil-, -C (—0) R j -CCgn ’, ~C ( =0) — C.— a 1 ki 1 -N (ÁR J , ·· SO?R':, oxo10 vagy fenilcsoport, vagy (5) - (Chj o-a~Ct~Q)tt(.E.j - (CH j α-.ΐ-Ρ.1' általános képletű csoport .,
5 - az É® szimbólum jelentésében megadott monociklusós vagy bieikiusos heterogyuzü adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubszti” tuensek valamelyikével: haiogénatom, ~C1_.s~aik.ild®opo'rtz
10 -C; γ-he 1 ogéna 1 kil.-, -0-0-...γ-a 1 kil -, -O-C;,.«-haiogéna 1 kil-, ovo-, aril-, -Ci-g-aikll.~ari.l~, -0 (-0) -aril-, -CCó-ariJ.”, -CO2-C:.γ-a ikll-'aril-csoport, 5- vagy 6-tagű telített heterociklusos gyűrű, amely 1-4 heteroetomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül M, 0 és S atoll mok közöl választva, vagy 5~ vagy 6-tagű heteroaromás gyűrű, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül Ii, 0 és S atomok közül választva, n értéke az egyes esetekben egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2.
20 2, AZ 1. igénypont szerinti olyan vegyületek és gyógyszerészetHeg elfogadható sóik, amelyek képletében R“ jelentése (2> -C>.,-alkilesoport, amely adott esetben egyszeresen 25 négyszeresen szubsztituálva lehet, az. egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szubsztitnensek va~ iamelyikévei: haiogénatom, -OH, -OH, -Ο-Ογγ-ηIk.il-., -0-C:A-áaiogénaikii-, -Cliti, ~CO2A\ -SR% -S(-OjRa, -ü íRÜbh , -C ( ~O > -CöY-aikzl-R (RaRb) , ~d (Rb -C (-O) -Οδγ30 aikil-diRhRb, -SO2Rs, -d(RbSO2bb -S02ü(RaRbh,
-N (Ra) -C Í -0} R®, - ü (R<:} -C (-NRb I -h (FÓRa} , ~ ü í RÍ C 1-0) Rk vagy -Ή (Ra) C (-0) C (-0)-H (R:;E::ü általános képletű csoport,
184 (3) -R\
H) -Ci-4-alRll-Rs általános képletű csoport, ahol (ij 37 alkilcsoport adott esetben egyszeresen -·- négyszeresen sznbsztituálva lehet, az egyes esetekben 5 egymástól függetlenül a következő szubszti tuensek.
valamelyikével:: halogénatom,. -OR, -CM, -O-CAo-alkíl-, ~ö=C:_s~halogánalkí 1-, -h (Rak) f ~R (FŰj CCgíd', -N íaA C (=0) -C^-alkn-MáR^n vagy -R (Rk - <CHÓ Oü általános képletű csoport, és
10 fii) az alkilcsoport adott esetben egyszeresen szabsz tituálva lehet -Ά, -R IC: C :=-0,07..,-aikii-Rs,: —ϊί (Rój —Cg-g—al ku.r—— Q—Cq^<.—al kil—Rt va:gy -R(R3) ~C í=0) “Co-^-alkil-R3 általános képletű csoporttal., ahol Rs jelentése
ÍS (a) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen háromszorosan szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól .függetlenül a kővetkező szubszti t uen sek va isme 1 y 1 kéve: 1; h a lógón a t om, -OH, -C-i-4-a.lki.I~, -Ci-ij-aikil~0h, -C.;..4-haiogén20 alkil-, -O-Cro-alkil-, -O-Ci-g-halogénalk.il-, két szomszédos szénatomhoz kapcsolódó métáiéndiósi-, valamint fen1 lesöpörf., o? S- vagy 6-tagű heteroaromás gyűrű, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól füg25 géziénél h, 0 és S atomok közül választva, és amely adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztátválva lehet, az egyes esetekben egymástól függőt lenül a követ kező szubszti.tuensek va .1 a m e i y i k é v el: ha 1 o g é n atom, - C x..«- a 1 k i 1 -, - C i -.< 30 aáklI-Ofó, “Ci-^-haiogénalkll-, -O-Ci-í-alkii-,
-ö-Ci-r-haiogénaikil-, oxo- vagy .fenilesöpört, vagy (c) 5- vagy 6-tagü telített heterociklusos gyűrű.
amely 1~4 heteroatomot. tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül Ν, O és S atomok közül választva, és amely adott esetben egyszeresen háromszorosan szubsztiinéivá lehet, az egyes
5 ~SOA, -H(A)5CoAl ~SQ2b;ARb) vagy -7 (A; -C(A)=O á 11 a I á n o s k ép 1 e t ű. c s opo r fc, <51 -ö-Ci-s-alkilesöpört, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáit, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő
10 szubsztituensek valamelyikével: halogénatom, -OH, ~C7, -0-C;ő-a 1 ki .1. -, —C—Ü -halogénaI k 1,1 -, -C (=0) A, -C;b.A, - S A, -3 (=0) A, ~7 i ARfe), -C (=0) - 1A a-:A ( A Aj , -7 (A) -C (-0) ~ (CH; ) C A A) , -SO3 A, -7 (A) Stg A,
-SC27(AA) vagy ~H ÍRl -C {Aj =0 általános képlete
15 csoport, (6; ~Nöa, (A oxocsoport, (8) —C (~0; A, ÍA -C0?A, / 1 A. Λ Λ-V :s. l,v / d t v * (Hj -S(-O)A, (1.2) -η (AA), Cin) -C 5=0;H (AA), Cl A -C (=0) --Ct..<~alkii-R (A 25 (15; —7(Aj€ (=Öj A, (16) CA —oCHHZ, ~sg2n<AA), (; 8; -N (A) sctA, (19) -A, 30 (20) ~Ci-§-aIkii-A, ahol a
) n aikllosoport adott esetben.
egyszeresen vagy többszörösen szubsztitnáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő s.z.oí>.sz'tituens'ek valamelyikével: halogén181 atom., -OH, -0® -Cj-g-haiogénalkii.-, ~O~Ci~s-alk.il~,
-O-Ci^s-halogémalkil-, -0(-0) RA -CO®, -SRA
-SlOR, -Ν(Ρ®}, -RfRAcO®, -SC®, -H (RA BO®,
-BOA Ott-O' vagy -’CRü-AH® általános képietű csoport, (21) -Co-ó-alkil-H (HA -ü..,-aIkU -R® (2 2, C í. - <·:” a i k.;·. 1 - 0-· C e.. g - a 1 ki 1 - Η' , (2 3; -Cl.. á - a 1 ki 1 - S ~·® á - a 1. ki I - R A (29) ®..,-alkil~C üO) ~®,::-alkii~RA < 2 S> -0 {-0) -O-Co-s-a 1 ki 1 ~R A (26) -0 AO) R ®) -Ce-s-aikii-R'A (27.) -H(RS)C AO)-® (29) -M:(Raj 0 -Gi-g~á.lkil“RB!, ahol az alkilosoport adott esetten egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szobsztítaeusek valamelyikével.:: halogénatom, -OH, -CH, -Cu-s-baiogénalkíl-, -Ö-CW~&1 ki 1-, -O-Ci-g-feaiogénalkil-, -0 (-0) R3, -CG®, -SRA -SAö®, Oírtp AURAGO®, -SOvRA -Η®®®®, -SOvR { PAA) vagy -H ®) -0 (RA :::0 általános képietű csoport, (29) -N (RA ~C (™O) -M (RA -Co.-í-aikii-RA (303 -A (RA -Ch~03 -Ο-Cg..g-a 1 kil-®, (31) -R (RA A Al -M (RA -SOv-Cc-g-alkil-iÁ, < 32 3 -C (-0) -0 (-0) -H ®RA , (33) -C (-0) -C:..,-alkii -SCyRA vagy (39 3 -€(-01 —C7 —O)-R® általános képietű csoport; ahol
- az A szimbólum jelentésében magadott széngyűrű (í) 3-8 szénatomos monociklusos telített vagy telítetlen gyűrű, (ii) 7-12 szénatomos bioiklnsos gyürűrenűsser, vagy (ül) 11-16 szénatomos trícikiusos gyűrűrendszer; az (ii) és (üi) pontban megadott gyűrürend182 szerek lehetnek függetlenek vagy más gyűrűhöz vagy gyűrűkhöz kondenzáltak; és minden gyűrű lehet telített vagy telítetlen;
- az RK szimbólum jelentésében megadott heterogyűrü 5 lehet (1) é-8-tagű telített vagy telítetlen monocíklusos gyűrű, {íl} ?~12~tagü bicíklüsos gyűrörendszer, v a g y (i1i) 11~16-1a g ű tr1ci k1u so s gy űrü rendszer; a z (íl> és '{1115 pontban megadott gyűrűrendazerek lehetnek függetlenek vagy más gyűrűhöz vagy gyűrűkhöz köndenzálÍÖ tak és minden gyűrű lehet telitett vagy telítetlen; a monoci.klosos gyűrűk, bicíklüsos és trieikíusos gyűrűrendszerek 1-6 heteroatömör tartalmaznak, éspedig egymástól függetlenül h, 0 és S atomo közül választva, mig a maradék többi helyen szénatomot tartalmaznak; és a
15 nitrogéna tömök és kén a tömök közül egy vágy több adott esetben oxidált formában lehet, és a nitrogénafőrnek közül sgy vagy több adott esetben kvatemen zál t formában lehet;
RBí jelentése az egyes esetekben egymástól függetlenül -C>e20 ciklöalkílcsoport, ariiesoport, 5-8-tagú monooiklusos telített vágy telítetlen heterogyűrü, amely 1-4 betereatcmot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül N, 0 és S atomok közöl választva, vagy pedig 9- vagy 10-tagű foíciklúsos telített vagy telítetlen heterogyűrü, amely l~á bsberostomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül b, 0 és S atomok közül választva, és a nitrogénatomok és kénatomok közül egy vagy több adott esetben oxidált formában .lehet, és a nitrogénatomok közül egy vagy u'cb adózz esetbe·^ tvateunor i za f •f>tmabá leuet, ahol
30 - az R- szimbólum jelentésében megadott oikloalkilvagy árucsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szabsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensefc vadaméIS3 lyíkével: haiogénatom, --Cí-g-al kil csoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet -O-C-alki lesöpört tál, ~ C i- e- ha 1 o g é na 1 k 11, -0 - C í -a 1 ki 1 ~ , -0-0$.. e - ha 1 o géna 1 kil---, -RiRŰRb , aril- vagy -Ci-s-alkil-aril-osoport; és
5 ó-tagú heteroaromás gyűrű, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül 6, 0 és S atomok közül választva, és
- a O| (v) és (9) pontban említett heteröaromás gyűrű, valamint a (3) (vi) és (1,0} pontban említett kondenzált
10 b'iciklnsos heterögyűrü adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubszt átválva lehet, az. egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szabsz ti tuensek valamelyikével : haiogénatom, ~C’,_6~alkil-, -Cj-e-haiogénalkli-, -0-(1..:5-0.1 rí 1-, -O-Ci-ft-halogénalkil-, 0x0-, aril15 vagy -C;_.;:-alkíl-arii-csoport;
vagy pedig R3 és R4 a nitrogénatómmal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy C^-azscikíoalkilosoportot képeznek, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szűbsztitüáiva lehet, az egyes esetekben egymástól füg
2Ü nőtlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
-Cí...g-alkil- és oxoosoport;
te, te, te és te jelentése egymástól függetlenül -R. vagy
-C;..¢-alkllesoport;
te jelentése széngyűrűs vagy heterogyürüs csoport, amelyek adott esetben egyszeresen vágy többszörösen szobaszituéivá lehetnek, az egyes esetekben egymástól függetie nül a következő szubszt ituensek valamelyikével::
5- vagy 6-tagű heteroaromáa gyűrű, amely 1--4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül
25 á, 0 és S atomok közül választva, és adott esetben benzoigyarűvel van kondenzálva, és adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztitüensek valamelyikével: -C®.í;-alkii~, ~Ch
30 baiogénaikil·, -O-Cve-al kii-, -O-Cve-ha iogénal kii -, oxo- vagy -C02R® általános képletü csoport;
- a (3)(iv) és (3; pontban említett telített heterociklusos gyűrű adott esetben egyszeresen vagy többszörösen
179 szöbsztltuálvá lehet, az egyes esetekben egymástól füg getlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: halogénatom, -Ct-í.-alkil-, - C :..<··· na 1 ogénal ki 1-, -0-C^..5alkíl-, -0-C;·.n-haionénál ki 1-, oxo-, arii- vagy 5- vagy
5 (löt 9- vagy 10-tagű kondenzált bieíklnsos heterogyűrü, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástél függetlenül Ν, 0 és S atomok közül választva, ahol legalább az egyik gyűrű aromás, ahol
10 - a (3) (ii), vagy a (4® (Sj vagy fői pontban említett árucsoportok, valamint a 3(111} vagy a (7) pontban említett kondenzált széngyüruk adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező
IS sznfcsztitnensek valamelyikével: halogénatom, -OH, alkil-, —C al k 11 “0R':i, “C:..í.~halogénaikii~, -0-C;..5alkíi-, -ö-Ci-a-haiogénalkii-, -Cb, -IR®, -Ű (®R;ü , -ü®raIkii-i®(P*Rfe® --0 (=0) R (R*R® , ---0(=0} R® ~CO2R® alkil~CO2R® -OG02E® -SR®, -S®0}Rg -SO2P® -N ®® S020fe,
20 -SQ®®R®Pb® ~N (R® 0 (=0}Rb, ~N(P®CO2P® -C3_s-a lk.il ~
N(P®CO®® aril-, -0®,,-sIkl 1-ar 11 -0-aril--· vagy —0®····:· alkil-bet általános képletül csoport, ahol bet jelentése
5 (16) -Cg..—alkil ~R (RÉ 0 3=0)-O-C0..^aikii-Rk vagy (17) -Cg--aikii-RíRí>3CHO}CÍ-0)Rk általános képleté cso10
2z
83 jelentése -Ci..6-alkilcscpott, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztítuálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztít u en s e k v a 1 a« 1 y í ke v e 1v íl) heiogénatom,
33 -OR, í 3)-01, ii) ~ö-Ci_6~alkil~, ('5} — ö-C> ..s-halogénalkí 1-,
36} ~C(-O)RÉ
37) ~CC3R\ (8) -SRÉ iá) -S3<hR*, <10$ ~N(RaRb), (11) ~CÍ==O} RÍRaRÉ , (12) -3 ÍRÉ ~C i ==0) -C; ..b-aikil-3 í3;'3É , (13) -SOHÉ (14) -OÍRÉSOgRÉ il5) -SCpR ÍRÉÉj, •16} -N (EÉ -0 333-(3 (17} -C3_s~'cikloalkilcsoport, (18) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztítuálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: halogénatom, -Gí-g-alkil-, -C:;.x··halogénéi kil~, -0-C·, í;-aikil-, -O-Cj, ^-halogén30
176 alkil-, “C.0„g-~a Iki 1 ~N (Ra'Re) vagy -C;t-c~al.ki 1~ csoport, verne y 5- vagy 6-togü, 1-4 heteroa tomot tartalmazó, éspedig egymástól függetlenül S, G és S atomok közöl választva, telített heterociklusos gyűrűvel van szubsztituálva, amely utóbbi adott eperben egyszeresen - háromszorosan szuhszt i.tuált, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: - Cicáik!! csoport , oxocsoport vagy 5- vagy ő-tagu, 1-4 heterostomét, éspedig egymástól függetlenül h, O és S atomot tartalmazó heteroaromás gyűrű; vagy (Oj S-8~2&gű monoci.klu.sos heterogyürö, amely telített vagy telítetlen, és 1-4 heteroatomot tartalmaz, éspedig egymástól függetlenül ü, 0 és S atomok közül választva, és adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével: -Cme-aí kit-, -0Ci-g-alkii-, oxo-, feni!- vagy naítilesöpört;
azzal a megkötéssel, hogy a gyűrű nitrogénatomhoz kapcsolt. ö.,-3lkiiesoport szénatomjához a következő szubsztituensek egyike sem kapcsolódik: halogénatom, -CH, -0-ü·:..g-d 1 k i. 1 —> -0-C; ..6-halógónál kí 1-, ~SR\ -S {-Ö} Ra, vagy -N {R;j) ~C (mí O;
R jelentése hidrogénatom vagy -G^^-aikilesöpört,
EÍ jelentése (i} h idregénatcm, (2 > -C;...&-a iki lesöpört, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen. szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamely!kével: haiogénatom, -CH, -O-üc-g-aikii-, -O-Ci-g-halogénalkí I-, -RG2, -NíRaRfei, ~Cí>CÓR\ -C:02Rá# -Sá5, -S-Oűt -SCsR vagy -ÜdncCbíÁ általános képle177 tö csoport,
5 m -H, ül: -Ci-g-alkilosoport, amely adott esetben egyszeresen, vagy többszörösen szubsztituálva letet, az egyes esetekben egyrzástől függetlenül a következő .szubsztituensek valamelyikével:; halogénatom, -CB, -CM,
10 -O-Ci-e-aikil-, -G-Cx-fc-halogéneikii-, -C»O)R*, -COpM,
-SEJ -S M=0) EJ -N (RES) , ~C (-0) kii-R JCrJ f
-H (Ej -G (-0) -CQ-6-aÍkil-H (R j) j , -SQ2Ra, ~ü ÍRJ SQ2Rb,
-SOvN (HaR j , -b (R ) -C (-C?) Rfc, -N (Ej -C (—üü j - N í RCR j vagy ~R (HjC (==0) C (=0) H (UrJ általános képletű csoport,
15 (3) -Ej
M) -Ci-g-aikii-R5' általános képletű csoport, ahol (1) az alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól, függetlenül a következő szubszti20 fcuensek valamelyikével: halogénatom, -OH, -CB,
-Ö-Ci-g-alkil- , -Ö-Ci...ft“halogéna.lkii“, -Ν íHaHj,
6-oxo-1,6~dinidropirimidxn-4-karboxamid;
218
R~ (4 Aiuorbenzíll ~S~bidroxI~Í~metil~2- (I-Eietil-i-íplrazín~2~xik.arboril)pipexazin-2-iÍ] A~oxoA.f b-dihdbropiri.midin A-karboxamid;
6-oxo-1 f 6~dihidropiriraidin-4-karhozamúd;
15 2-beml-N- (2, 3-dÍraetoxibenziI) -I- (2- (dimetiiazd.no) etil 1-S-hidroxí-d-oxo-l,fe-dihidropirimidih-d-karboxamid;
6-tagú, egymástól függetlenül N, 0 és 5 atomok közül választott 1-3 heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, és
25 - az A szimbólum esetén megadott heteroaromás gyűrű adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituálva lehet -Ch..Λ-alkii- vagy szócsoporttal.
18. A 17. igénypont szerinti olyan vegyületek és
30 gyógyszerészetilég elfogadható sóik, amelyek képletéhen A jelentése metílcsoport;
P: jelentése hidrogénatom;
P'3 jelentése:
1Q8 (15 -Ctb-feniicsoport, ahol a fenil csoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztiina.1va lehet a követ keze szubsztituensek valamelyikével egymástól függetlenül: fluor-, bröm~, klóratom, -05, -Ci-^-aikii-, 5 Cx-ij-fluoraik.il··', -O-C-...4-aikil-, -0“C;...:;-fluoraIkli-, ~S0A\ - iCHh xx-COAh ~ ÍCl-h) ö..2~
R (RÁGÓSA, -hCo, -SRa, vagy feni lesöpört;
6. A 4. igénypont, szerinti olyan vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében jelentése fenilesöpört; 5- vagy 6-tagü telített heterociklusos gyűrű, amely 1 vagy 2. heteroatomot, éspedig 1 vagy 2 nitrogénétömet, ö vagy 1 oxigénatomot és 0 vagy 1 kénatomot tartalmaz; 5- vagy 6-tagü heteroaromás gyűrű, amely 1 vagy 2 heteroatomot, éspedig 1 -vagy 2 nitrogénatomot, Ű vagy I oxigénatomot, és ö vagy 1 kénatomot tartalmaz; vagy bieíklusos heterogyürű, amely egy 5- vagy 6-tágú, telített, 1 vagy 2 .nitrogénatomot tartalmaz© heterociklusos gyűrűhöz kondenzált benzolgyűrű; ahol (aj a fenilesöpört, a. telített feeferoeikínsos gyűrű, a heteroaromás gyűrű, vagy a bieíklusos heterogyürű adott esetben egyszeresen - háromszorosan sznbsztΙχνη Iva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
Cl) fi soratóm, (2) klóratom, (3) őrónatom, (4> -Oh, (S)
16} -C..-í.-alkilcsoport, amely adott esetben egyszeresen
191 vagy kétszeresén szubszt ituálva: lehet, az egyes esetekben egymástól, függetlenül a kővetkező szűnsztituensek valamelyikével: -CH, -CN, -O-C:...,:-aikrl·-, -0CF3, -MfrXh, -C (===0) N <íCr‘X vagy
6-tagú, egymástól függetlenül h, 0 és S atomok közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrű, ahol a nit.rogénatomok bármelyike adott esetben
10 oxidált formában, azaz ü-oxid formájában lehet; vagy egy biciklusos heterogyörü, amely egy 5- vagy 6-tagú tsiiteft vagy telítetlen, egymástól függetlenül. M 0 és S atomok közül választott 1-3 heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűhöz kondenzált benzoigyürüböi áll;
i.5 ahol az. 6Ü szimbólum esetén megadott cikl.oalk.ii~ vagy arilcsoport adott esetben egyszeresen négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szubsztituensek valamelyikével:
20 haiogénatom, -üu^-aiki lesöpört, -Ci^-halogénalkti,
7-{4-fiuorbenzil)-ö-hldroxi-i-meti1-2-(l-metil-l{[morfolín-i-i1(oxo)acetil]amíno fetil}-6-oxo-l,6-dihídropirimíd.in-4-ka rboxamid;
371
7-12,3-drmefoxrbenzi1) -5-hidroxí-1-rnet 11-f-oxo-z- ΓΙ(Piridaza.n-.3-i 1 karbon r1) ρί r r olidin-2-i 1 ] -1 f S-dibídropír imí30 dl. n-4-karboxamid;
7-(4-fiuorbenzil)-S-hidroxí-l-metil-2-{1-f(metíiszalfon.;. 1) ecet ii ] pirroiidín-2-iI ]-6-oxo-l, 6-dihld.rop) rimi.din- 4 karboxamid;
7- {1 - [4-{([4-fi uor-2-(mot ils zulfoni 1;benzii]amino}karbonil) ~ 5-hidrox i~l~me t i1-h-oxo-i} 6-dí h idropirirn i.din-2ii ] -1-m.et 1letil} lm ; daxo [2 ,· l~bl (1 f 3;ti ázol~ 6-karboxamid;
7. Á 6. igénypont szerinti olyan vegyületek és gyógysserészetileg elfogadható: sóik, amelyek képletében
192 te' jelentőse az egyes esetekben egymástól függetlenül eik~ lopropilesöpört; fendlesöpört; pirroiidinil-, imddazoiidlnll-, pirazolidinid.-, piperidinli-, piperazinil- és mérföld nilesepert késül választott 5- vagy ü-tagó teli5 tett heterociklusos gyűrű; vagy tienii-, piridilcsoport, adott esetben N-oníd formájában, imidazoldl-, pirrolil-, pdrazol.il-, tiazoJid---, izetiazoi.il-, oxazo-lil-, izoxaxolil-, ozad.iazol.il~, tdadiazolii--, pirsainál---, pirímidínii.--, 'fcriaz-olil-·,· tetrazolii-, farsnil- és
K) piridazín!lesepert közül választott 5- vagy ü-fcagű h e te r oaroma s gyűrö? ahο1
- a. óiklopropilesöpört nem-szubsztitusit;
- a fendlesepert adott esetben egyszeresen - háromszorosan szűbsztitüáiva lehet, az egyes esetekben: egy15 mástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével; haiogénatom, -C-; .<-« 1 kii-, -Cit, -ö-C; ...;-aiki 1-, -QCrh vagy -bftete} általános képletű csoport;
- a telített heterociklusos gyűrű adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szabsztituáiva lehet, az egyes
20 esetekben egymástól függetlenül a következő szubsztituens valamelyikével; ~ü3,a~alkil~, -Cft, -O-Ci-á-alkil-·, -OCFj, ovo-,: fenil-, - (Ci-g) ;..2-fenil--, -ü (-0)-fenil-, -CCp-fenil- vagy -GGg-Clh-femlcsoporf; és
- a heterosromás gyűrű adott esetben egyszeresen
25 vagy kétszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül s kővetkező szubsztltnensek valamelyikével: -Cj-^-alki 1~, -Cfv, -O-Gk-r-s ik! 1-OCk,, 0X0-, fen.: 1- vagy - (Ctete-g-fenil-osoporf ,
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan ve30 gyüdetek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képiétében te jelentése (1} -Cj.-r-al ki 1c söpört,
193 (2> -Si^g--álkjtlGS.öpö.rt> -árnály -N(.RaR.A általános képletű csoporttal van szubsztituálva, aszal a megkötéssel, hogy az ~k ÍR'5R;ű általános képletű csoport nem kapcsolódhat a “C;-Ö“alkllcsöport olyan szénatomjához, amely
9, A 8u igénypont szerinti olyan vegyüietek és gyógy szerészetileg' elfogadható sóik, amelyek képletében í.A jelentése metilcsoport, lö. Az: előző igénypontok, bármelyike szerinti olyan 15 vegyüietek és gyógyszerészetileg elfogadható: sóik, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy ··<·.<-ad k ;·. 1 c s opo r t,
11, A 10, igénypont szerinti olyan vegyüietek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében A
20 jelentése hidrogénatom vagy metilesöpört.
12, A II, igénypont szerinti olyan vegyüietek és gyotyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében R3 j ö len t ése h idr ogéna tóm ,
13, Az előző igénypontok bármelyike szerinti olyan 25 vegyüietek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében
R'5 jelentése -CA^-alkiicsoport, amely aril csoporttal van szubsztitüálva, amely utóbbi adott esetben egyszeresen négyszeresen szubsztituálva lehet, az egyes esetekben
30 egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével : halogénatom, -OH, -C .χ-eihii, ~CA,:-alkib~0Ra, -A,-hal ogéna i k i I -, -O-Ci-^-alki 1-, -0-CA;;-halogénalkll-, -Ck, ~N0;, ΑΜΡ.όΧ} , -C;..,-alkil-h AmAj ,
195
-ÜCO2R®
-GH f R®® , -C (=0} ®, -C02R*, ~® ..2~a 1 kii~C02R®
-SR® -3(=0)10, -SÍRE® ~N®®SO2R® -Só® (R®b) ,
-H (R® C (=0; R® -H(R®CQ2R® -C:;..4-al kii~N (R® CO®® két szomszédos gyürü-szérlatomhoz kapcsolódó 5 metiténdíoxicsoport, feni).-, ~®.-.4~alkil-feeil-, -Όfen.il- vagy - (C® ®-o~Hat általános képletű csoport , ahol bet. jelentése 5- vagy β-tagű, coymástól függetlenül Ν, O és S atomok közül választott 1-4 heteroatomot tartalmazó heteroaromás csoport, amely adott esetben IÖ egy foenzoigyűrűhöz lehet kondenzálva, és amely -adott esetben egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituáiva lehet, az egyes esetekben egymástői függetlenül a következő szubsztitnensek: valamelyikével: ~C;..4~aikii~, -C;...:;-haiogénaikii·-, -O-Ci-s-aikil-, -O-C:-4-ha15 iogénaikil- vagy -c'hcR;: általános képletű csoport.
14. A 13c igénypont szerinti olyan vegyületek és gyógyszerészetilég elfogadta zó sóik, amelyek képletében R'; jelentése -Csh-fenil csoport, ahol a feniiesoport adott esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituáiva le20 hét, az egyes esetekben egymástól függetlenül a kővetkező szubsztitnensek va.amelyikével: fluor-, bróm-, klóra t om, -ÓH, - C1.. .·.: - s 1 ril, -lg, - fi no r a. 1 ki 1 -, - 0 ··· C x . 4 -a 1 ki 1 -, inoralki.1-, - (CH® ;...2-N(R®® , -S02R® “(CH2)^2-co2R®, - (óh®-...2~n ®®co2r® -ho2, -sr® -rír®®
25 vagy feniicSöport; és
T® és R° jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy - C;- a 1 k i 1 c s ο ρ őrt.
ló. A; 14, igénypont szerinti olyan vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében
3ö R* jelentése -CH2~fen.ilesöpört, ahol a feniiesoport adóit esetben egyszeresen - háromszorosan szubsztituáiva lehet, az egyes esetekben egymástól függetlenül a következő .szubsztitüensek valamelyikével: F, Hr, Cl, -OH, -0,..4196 aikil, ~ C p. a ~ f 1 u o r a 1 ki. 1 -, - G -C, _4 - a 1 ki. 1 ~, - S 0,- C χ-.4 - a I ki 1 -,
10 eütómegalövirus immanglobln, gancxkiovir7 delavirdin, dextránszuifát, didezoxicütidin, didezoxiinozin, DPC 661 s DPC 63 4, BBC 961 & DBG 083, ELIO, ef avirenz, fáméi ki ovir, emtrioxtabin, emvírin, HBY097, hypericin, rekombináns humán interferon béta, interferon alfa-ni, indinavir, ISIS 2922, ÜE2147/ACÍ776, KRI-272, lamxvndin, iobuoavir, lopinavir, lopinavir t ritonavir, mozenavir, nelfinavir, nevirapin, novapren, pentafosaid, pepiid T oktapeptid-szekveocia, PRO 542., 'P.Rö-140, trinátrinm-foszfonoformát, PNü-140690, protaukol, RBC-CD4, ritonavir, szafcvinavír, stavudin, T20 1249, TAK--379, txpranavir, 1MC-Í20 & TMG-125, TMC-126, valacrkiovir, ribavirin és zidovadin..
»· *
HU0401740A 2001-10-26 2002-10-21 N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok HU230248B1 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUS1600016C HUS1600016I1 (hu) 2001-10-26 2016-04-07 N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33956801P 2001-10-26 2001-10-26
US60/339,568 2001-10-26
US36219102P 2002-03-06 2002-03-06
US60/362,191 2002-03-06
PCT/GB2002/004753 WO2003035077A1 (en) 2001-10-26 2002-10-21 N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401740A2 HUP0401740A2 (hu) 2004-12-28
HUP0401740A3 HUP0401740A3 (en) 2009-06-29
HU230248B1 true HU230248B1 (hu) 2015-11-30

Family

ID=26991691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401740A HU230248B1 (hu) 2001-10-26 2002-10-21 N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok
HUS1600016C HUS1600016I1 (hu) 2001-10-26 2016-04-07 N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1600016C HUS1600016I1 (hu) 2001-10-26 2016-04-07 N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok

Country Status (35)

Country Link
US (5) US7169780B2 (hu)
EP (1) EP1441735B1 (hu)
JP (1) JP3927175B2 (hu)
KR (1) KR100862879B1 (hu)
CN (3) CN1700918B (hu)
AT (1) ATE318140T1 (hu)
BR (1) BRPI0213522C1 (hu)
CA (1) CA2463976C (hu)
CO (1) CO5580777A2 (hu)
CY (1) CY2008008I1 (hu)
DE (3) DE60209381T2 (hu)
DK (1) DK1441735T3 (hu)
EA (1) EA007060B1 (hu)
ES (1) ES2258668T3 (hu)
FR (1) FR08C0026I2 (hu)
GE (1) GEP20063848B (hu)
HK (1) HK1085665A1 (hu)
HR (1) HRP20040373B1 (hu)
HU (2) HU230248B1 (hu)
IL (2) IL161337A0 (hu)
IS (1) IS2436B (hu)
LT (1) LTC1441735I2 (hu)
LU (1) LU91428I2 (hu)
ME (1) ME00427B (hu)
MX (1) MXPA04003932A (hu)
NL (1) NL300340I2 (hu)
NO (3) NO325206B1 (hu)
NZ (1) NZ533057A (hu)
PL (1) PL212914B1 (hu)
PT (1) PT1441735E (hu)
RS (1) RS51542B (hu)
SI (1) SI1441735T1 (hu)
UA (1) UA77454C2 (hu)
WO (1) WO2003035077A1 (hu)
ZA (1) ZA200402796B (hu)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL155089A0 (en) 2000-10-12 2003-10-31 Merck & Co Inc Aza and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
DE60128936T2 (de) 2000-10-12 2008-04-10 Merck & Co, Inc. Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
US6841558B2 (en) 2000-10-12 2005-01-11 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV intergrase inhibitors
JP4338192B2 (ja) 2001-08-10 2009-10-07 塩野義製薬株式会社 抗ウイルス剤
AR036256A1 (es) 2001-08-17 2004-08-25 Merck & Co Inc Sal sodica de un inhibidor de integrasa del vih, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso para la manufactura de un medicamento
SI1441734T1 (sl) * 2001-10-26 2007-08-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihidropirimidin karboksamidni inhibitorji HIV-integraze
ATE318140T1 (de) * 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituierte hydroxypyrimidinoncarboxamid- hemmer der hiv-integrase
US7323460B2 (en) 2002-03-15 2008-01-29 Merck & Co., Inc. N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7-carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
RU2004135554A (ru) * 2002-05-09 2006-01-20 Цитокинетикс, Инк. (Us) Пиримидиноны, композиции на их основе и способы их использования
AU2003231799A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-12 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
CA2498566A1 (en) 2002-09-11 2004-06-10 Merck & Co., Inc. 8-hydroxy-1-oxo-tetrahydropyrrolopyrazine compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2004058757A1 (en) 2002-12-27 2004-07-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2004062613A2 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7435735B2 (en) * 2003-10-20 2008-10-14 Merck & Co., Inc. Hydroxy pyridopyrrolopyrazine dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
US20050090668A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Dreher Spencer D. Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds
AR046938A1 (es) * 2003-12-12 2006-01-04 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares
WO2005060654A2 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
TW200526635A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
EP1711476A2 (en) * 2004-01-12 2006-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidyl phosphonate antiviral compounds and methods of use
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
AU2005227258A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
JP2007528396A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO2005087767A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
EP1756114B1 (en) * 2004-05-07 2014-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7115601B2 (en) * 2004-05-18 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7176196B2 (en) 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7157447B2 (en) 2004-05-28 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7173022B2 (en) 2004-05-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7192948B2 (en) 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
CN101146540A (zh) 2004-06-09 2008-03-19 默克公司 Hiv整合酶抑制剂
CN101068916A (zh) * 2004-12-03 2007-11-07 默克公司 阿扎那韦用于改良通过ugt1a1代谢的药物的药物动力学的用途
CA2588445C (en) 2004-12-03 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical formulation containing a release rate controlling composition
AU2005311714B2 (en) * 2004-12-03 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
EP1866313A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
NZ562339A (en) 2005-04-28 2011-01-28 Smithkline Beecham Corp Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
US7741315B2 (en) * 2005-05-10 2010-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV integrase inhibitors
CA2616314A1 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
US7939537B2 (en) * 2005-10-04 2011-05-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HIV integrase inhibitors
CA2625673A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US20070129379A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
WO2007087188A2 (en) * 2006-01-20 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Taste-masked tablets and granules
CA2657287A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Merck & Co., Inc. 1-hydroxy naphthyridine compounds as anti-hiv agents
MX2009000661A (es) 2006-07-19 2009-03-27 Univ Georgia Res Found Piridinon-diceto-acidos: inhibidores de replicacion de vih en terapia de combinacion.
US20100216834A1 (en) * 2006-10-18 2010-08-26 Isaacs Richard C A Hiv integrase inhibitors
CN101206209B (zh) * 2006-12-19 2011-08-10 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种用hplc法分析西多福韦原料及其制剂的方法
US7763630B2 (en) * 2007-06-06 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
AU2008268627A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Tableted compositions containing atazanavir
WO2009009531A2 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinecarboxamide derivatives for the treatment of hiv infections
EP2234608A2 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
MX2010006397A (es) 2007-12-21 2010-07-05 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos antivirales.
WO2009088729A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Merck & Co., Inc. Process for preparing n-substituted hydroxypyrimidinone carboxamides
US8426405B2 (en) * 2008-07-02 2013-04-23 Avexa Limited Thiazopyrimidinones and uses thereof
EP2349276B1 (en) * 2008-10-06 2019-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv integrase inhibitors
US8143244B2 (en) * 2009-02-26 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
ES2549387T3 (es) 2009-06-02 2015-10-27 Hetero Research Foundation Procedimiento de preparación de raltegravir potásico amorfo
BR112012000099B8 (pt) * 2009-07-06 2019-07-02 Syngenta Participations Ag derivados de piperidina substituída com propriedades pesticidas melhoradas, composição os compreendendo e método de combater e controlar insetos
WO2011024192A2 (en) 2009-07-27 2011-03-03 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of raltegravir
US8383639B2 (en) 2009-10-15 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
KR101835893B1 (ko) 2009-10-26 2018-04-19 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인테그라제 억제제를 함유하는 고형 제약 조성물
DE102009056636A1 (de) 2009-12-02 2011-06-09 Ratiopharm Gmbh Raltegravir-Polymorphe
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
ES2662332T3 (es) 2010-03-04 2018-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la catecol-O-metil-transferasa y su uso en el tratamiento de trastornos psicóticos
BR112012021652A2 (pt) 2010-03-04 2016-06-21 Merck Sharp & Dohme composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
US9260413B2 (en) 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
CA2789474A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
CA2795157C (en) * 2010-04-01 2015-11-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Raltegravir salts and crystalline forms thereof
EP3235818A3 (en) * 2010-04-01 2018-03-14 Critical Outcome Technologies, Inc. Compounds for the treatment of hiv
WO2011127244A2 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Bristol-Myers Squibb Company ATAZANAVIR SULFATE FORMULATIONS WITH IMPROVED pH EFFECT
WO2011148381A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Hetero Research Foundation Salts of raltegravir
US9107922B2 (en) 2010-07-16 2015-08-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinecarboxamide derivatives
CN101914067B (zh) * 2010-08-26 2012-07-11 陈岱岭 N-甲基嘧啶酮的合成方法
WO2012103105A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes
WO2012137142A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Lupin Limited Novel salts of raltegravir
US9968607B2 (en) 2011-04-25 2018-05-15 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and methods of use therof
EP2522665A1 (en) 2011-05-03 2012-11-14 Sandoz Ag Crystalline sodium salt of an HIV integrase inhibitor
ES2450944T3 (es) 2011-06-01 2014-03-25 Ratiopharm Gmbh Composición y comprimido que comprenden raltegravir
CN103130788B (zh) * 2011-11-24 2015-09-02 南开大学 嘧啶酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CN103130787B (zh) * 2011-11-24 2015-06-10 南开大学 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
EP2804607B1 (en) * 2011-12-26 2020-09-16 Emcure Pharmaceuticals Limited Synthesis of raltegravir
US20150328215A1 (en) 2012-01-25 2015-11-19 Lupin Limited Stable amorphous raltegravir potassium premix and process for the preparation thereof
US20150166520A1 (en) * 2012-07-20 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyrimidinone derivatives useful for the treatment of hiv infection
US8921388B2 (en) 2012-08-06 2014-12-30 European Molecular Biology Laboratory Dihydroxypyrimidine carbonic acid derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
CN102911124B (zh) * 2012-10-25 2015-11-25 山东大学 羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US9714243B2 (en) 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
CA3012242C (en) 2012-12-21 2021-11-02 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EP2986291B1 (en) 2013-04-16 2020-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
DK2997033T3 (da) 2013-05-17 2018-01-29 Merck Sharp & Dohme Kondenserede tricykliske heterocykliske forbindelser som hiv- integrasehæmmere
EP3008044B1 (en) 2013-06-13 2018-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
NO2865735T3 (hu) 2013-07-12 2018-07-21
JP6411491B2 (ja) 2013-07-12 2018-10-24 ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド 多環式カルバモイルピリドン化合物およびｈｉｖ感染症を処置するためのその使用
AU2014324829B2 (en) 2013-09-27 2017-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted Quinolizine Derivatives useful as HIV integrase inhibitors
US9815796B2 (en) 2013-12-23 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as PDE2 inhibitors
EP3102565B1 (en) 2014-02-03 2019-01-02 Mylan Laboratories Ltd. Processes for the preparation of intermediates of raltegravir
EP3119773A1 (en) 2014-03-21 2017-01-25 Mylan Laboratories Ltd. A premix of crystalline raltegravir potassium salt and a process for the preparation thereof
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (hu) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
WO2016075605A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for the preparation of raltegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
WO2016154081A1 (en) 2015-03-26 2016-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
AU2016244035B2 (en) 2015-04-02 2018-11-01 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
WO2016209749A1 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
EP3377066B1 (en) 2015-11-17 2021-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017106071A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017113288A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
EP3472134B1 (en) 2016-06-21 2021-10-20 Pharmathen S.A. Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of raltegravir
AU2017329049A1 (en) 2016-09-15 2019-04-04 Lupin Limited Process for the preparation of pure and stable crystalline Raltegravir potassium Form 3
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
MX2019006449A (es) 2016-12-02 2019-09-10 Merck Sharp & Dohme Compuestos heterociclicos triciclicos utiles como inhibidores de la integrasa del virus de inmunodeficiencia humana (vih).
WO2018140368A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
ES2909302T3 (es) 2017-11-14 2022-05-06 Cambrex Profarmaco Milano S R L Proceso para la preparación de Raltegravir
WO2021016317A1 (en) * 2019-07-23 2021-01-28 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of trex1
US20230073216A1 (en) 2020-01-23 2023-03-09 Lupin Limited Pharmaceutical Compositions of Raltegravir
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3608606A1 (de) 1985-03-16 1986-09-18 The Wellcome Foundation Ltd., London 3'-azido-3'-deoxythymidin oder eine, ein pharmazeutisch vertraegliches derivat davon enthaltende pharmazeutische formulierung, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5637618A (en) * 1990-06-01 1997-06-10 Bioresearch, Inc. Specific eatable taste modifiers
DE4029654A1 (de) 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5665720A (en) * 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
TW287160B (hu) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5919776A (en) * 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
PL343249A1 (en) * 1998-03-26 2001-07-30 Shionogi & Co Indole derivatives with antiviral activity
EP1082121A4 (en) 1998-06-03 2003-02-05 Merck & Co Inc INTEGRASE HIV INHIBITORS
US6306891B1 (en) * 1998-06-03 2001-10-23 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
WO1999062897A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
BRPI9913097B8 (pt) 1998-08-20 2021-05-25 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd derivado heterocíclico de carboxamida contendo nitrogênio ou um sal do mesmo
HUP0201472A3 (en) * 1998-12-25 2006-03-28 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having hiv integrase inhibiting activities
WO2000051990A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-08 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
EP1196384A4 (en) 1999-06-25 2002-10-23 Merck & Co Inc 1- (AROMATIC OR HETEROAROMATICALLY SUBSTITUTED) -3- (HETEROAROMATICALLY SUBSTITUTED) -1,3-PROPANDIONS AND THEIR APPLICATIONS
EP1282606B1 (en) 2000-05-08 2015-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
US6841558B2 (en) 2000-10-12 2005-01-11 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV intergrase inhibitors
DE60128936T2 (de) 2000-10-12 2008-04-10 Merck & Co, Inc. Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
IL155089A0 (en) * 2000-10-12 2003-10-31 Merck & Co Inc Aza and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
AU2002230392A1 (en) 2000-10-12 2002-05-15 Merck & Co., Inc. AZA-and polyaza-naphthalenyl ketones useful as HIV integrase inhibitors
US7148237B2 (en) * 2001-03-01 2006-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heteroaryl compounds having HIV integrase inhibitory activity
JP4338192B2 (ja) 2001-08-10 2009-10-07 塩野義製薬株式会社 抗ウイルス剤
ATE318140T1 (de) * 2001-10-26 2006-03-15 Angeletti P Ist Richerche Bio N-substituierte hydroxypyrimidinoncarboxamid- hemmer der hiv-integrase
SI1441734T1 (sl) 2001-10-26 2007-08-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihidropirimidin karboksamidni inhibitorji HIV-integraze
AU2002349675A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Shionogi And Co., Ltd. Derivative having hiv integrase inhibitory activity
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CZ2004764A3 (cs) 2002-11-20 2005-02-16 Japan Tobacco Inc 4-Oxochinolinová sloučenina a její použití jako inhibitoru HIV-integrázy
WO2004062613A2 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401740A3 (en) 2009-06-29
BRPI0213522C1 (pt) 2021-05-25
IS2436B (is) 2008-10-15
DE60209381D1 (de) 2006-04-27
EA200400585A1 (ru) 2004-10-28
NZ533057A (en) 2005-11-25
HK1085665A1 (en) 2006-09-01
ES2258668T3 (es) 2006-09-01
US20080275004A1 (en) 2008-11-06
BR0213522A (pt) 2004-09-08
CA2463976C (en) 2007-02-13
HRP20040373B1 (en) 2012-09-30
CO5580777A2 (es) 2005-11-30
PT1441735E (pt) 2006-06-30
EP1441735A1 (en) 2004-08-04
CN102229605A (zh) 2011-11-02
ZA200402796B (en) 2005-03-30
US20060258860A1 (en) 2006-11-16
WO2003035077A1 (en) 2003-05-01
NO2008007I1 (no) 2008-06-23
IL161337A (en) 2010-02-17
EA007060B1 (ru) 2006-06-30
DE122008000016I1 (de) 2011-12-01
CY2008008I1 (el) 2009-11-04
PL212914B1 (pl) 2012-12-31
HUP0401740A2 (hu) 2004-12-28
US20070123524A1 (en) 2007-05-31
DE60209381T2 (de) 2006-10-05
CN1700918B (zh) 2011-06-08
EP1441735B1 (en) 2006-02-22
YU35604A (sh) 2006-08-17
CN102219750B (zh) 2013-05-29
NO325206B1 (no) 2008-02-25
IS7213A (is) 2004-04-07
JP2005511543A (ja) 2005-04-28
GEP20063848B (en) 2006-06-12
UA77454C2 (en) 2006-12-15
LU91428I2 (fr) 2008-06-09
ATE318140T1 (de) 2006-03-15
BR0213522B8 (pt) 2017-07-04
FR08C0026I1 (hu) 2008-07-18
CN102229605B (zh) 2015-01-14
US7820660B2 (en) 2010-10-26
AU2002334207B2 (en) 2006-02-23
MXPA04003932A (es) 2004-06-18
DE122009000048I1 (de) 2010-04-08
ME00427B (me) 2011-10-10
KR20040047981A (ko) 2004-06-05
JP3927175B2 (ja) 2007-06-06
NL300340I1 (nl) 2008-06-02
BR0213522B1 (pt) 2017-06-13
CA2463976A1 (en) 2003-05-01
RS51542B (sr) 2011-06-30
LTPA2008007I1 (lt) 2020-05-11
NL300340I2 (nl) 2008-08-01
CN1700918A (zh) 2005-11-23
IL161337A0 (en) 2004-09-27
US7169780B2 (en) 2007-01-30
US20110034449A1 (en) 2011-02-10
PL369223A1 (en) 2005-04-18
KR100862879B1 (ko) 2008-10-15
US20050025774A1 (en) 2005-02-03
CN102219750A (zh) 2011-10-19
SI1441735T1 (sl) 2006-06-30
FR08C0026I2 (fr) 2010-01-22
LTC1441735I2 (lt) 2020-06-25
AU2002334207A2 (en) 2003-05-06
HRP20040373A2 (en) 2005-08-31
DK1441735T3 (da) 2006-06-12
HUS1600016I1 (hu) 2018-05-02
NO2020026I1 (no) 2020-08-10
NO20042165L (no) 2004-05-25
US7217713B2 (en) 2007-05-15
US7435734B2 (en) 2008-10-14
NO2008007I2 (hu) 2010-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230248B1 (hu) N-szubsztituált hidroxipirimidinon-karboxamid HIV-integráz inhibitorok
AU2022221407B2 (en) Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
AU2020368542B2 (en) Bifunctional molecules containing an E3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a BCL6 targeting moiety
EP3523293B1 (en) Substituted pyrrolidines and their use in the treatment of cystic fiibrosis
CA2996389C (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as irak4 modulators
US9603889B2 (en) IAP antagonists
JP4351053B2 (ja) ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
JP4499667B2 (ja) ２−シアノピロロピリミジンおよびその薬学的使用
BR112020020307A2 (pt) Moduladores de proteólise e métodos de uso associados
TWI344955B (en) Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
BR112019015484A2 (pt) ligantes de cereblon e compostos bifuncionais compreendendo os mesmos
IL266842B (en) History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
EP2976341B1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
TWI583685B (zh) Ｒｏｒｃ２的經甲基及三氟甲基取代之吡咯並吡啶調節劑及其使用方法
JP2016504990A (ja) Ｂｅｔタンパク質抑制性ジヒドロピリドピラジノン
TW201900640A (zh) 作為irak4抑制劑之噻吩并吡啶及苯并噻吩
ZA200607696B (en) Inhibitors of IAP
TW200827346A (en) Chemical compounds
EA009620B1 (ru) Производные 2,3,6-тризамещённого-4-пиримидона
JP2019523266A (ja) 医薬化合物
TW201200133A (en) Substituted pyrimidines as prostaglandin D2 receptor antagonists
TW552260B (en) Endothelin antagonists
KR20200078591A (ko) 키나제 억제제로서의 아미노이미다조피리다진
CN110248949A (zh) 免疫蛋白酶体抑制剂
CA3223322A1 (en) Degrader compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MSD ITALIA S.R.L., IT

Free format text: FORMER OWNER(S): ISTITUTO DI RICERCHE DI BIOLOGIA MOLECOLARE P. ANGELETTI S.P.A., IT

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RALTEGRAVIR OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT, PARTICULARLY POTASSIUM SALT; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/07/436 20080102

Spc suppl protection certif: S1600016

Filing date: 20160407

Expiry date: 20221021

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: S1600016

Filing date: 20160407

Expiry date: 20221021

Extension date: 20230102