NO325206B1 - N-substituerte hydroksypyrimidinonkarboksamidinhibitorer for HIV-integrase, farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser, og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter mot HIV og AIDS. - Google Patents

N-substituerte hydroksypyrimidinonkarboksamidinhibitorer for HIV-integrase, farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser, og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter mot HIV og AIDS. Download PDF

Info

Publication number
NO325206B1
NO325206B1 NO20042165A NO20042165A NO325206B1 NO 325206 B1 NO325206 B1 NO 325206B1 NO 20042165 A NO20042165 A NO 20042165A NO 20042165 A NO20042165 A NO 20042165A NO 325206 B1 NO325206 B1 NO 325206B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
oxo
hydroxy
carboxamide
alkyl
Prior art date
Application number
NO20042165A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042165L (no
Inventor
Cristina Gardelli
Benedetta Crescenzi
Ester Muraglia
Emanuela Nizi
Federica Orvieto
Paola Pace
Giovanna Pescatore
Alessia Petrocchi
Marco Poma
Michael Rowley
Rita Scarpelli
Vincenzo Summa
Original Assignee
Inst De Ricerche Di Biolog Mol
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26991691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO325206(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Inst De Ricerche Di Biolog Mol filed Critical Inst De Ricerche Di Biolog Mol
Publication of NO20042165L publication Critical patent/NO20042165L/no
Publication of NO325206B1 publication Critical patent/NO325206B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot N-substituerte 5-hydroksy-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamider og farmasøytisk akseptable salter derav, farmasøytiske preparater som omfatter slike forbindelser, og deres anvendelse ved fremstilling av medikamenter til profylakse eller behandling av infeksjon av HIV, og for profylakse, behandling eller forsinkelse av utbruddet av AIDS.
Oppfinnelsens bakgrunn
Et retrovirus betegnet humant immunsviktvirus (HIV), er den etiologiske agens for den komplekse sykdom som omfatter progressiv destruksjon av immunsystemet (ervervet immunsviktsyndrom; AIDS) og degenerering av det sentrale og perifere nerve-system. Dette viruset var tidligere kjent som LAV, HTLV-III eller ARV. Et felles trekk for retrovirusreplikasjon er innføyelsen ved hjelp av viralt kodet integrase av provirus-DNA i vertscelle-genomet, et nødvendig trinn i HIV-replikasjon i humane T-lymfoid-og monocytoidceller. Integrasjon antas å formidles ved hjelp av integrase i tre trinn: sammenstilling av et stabilt nukleopro-teinkompleks med virus-DNA-sekvenser; avspalting av to nukleo-tider fra 3'-endene til det lineære provirus-DNA; kovalent binding av de forsenkede 3'-OH-ender til det provirale DNA i et forskjøvet kutt laget i vertsmålsetet. Det fjerde trinnet i fremgangsmåten, reparasjonssyntese av den resulterende åpning,
kan utføres ved hjelp av cellulære enzymer.
Nukleotidsekvensering av HIV viser tilstedeværelsen av et pol-gen i én åpen leseramme [Råtner, L. et al., Nature, 313, 277 (1985)]. Aminosyresekvenshomologi gir bevismateriale for at pol-sekvensen koder for reverstranskiptase, integrase og en HIV-protease [Toh, H. et al., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. et al., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. et al., Nature, 329, 351 (1987)]. Alle tre enzymene er blitt vist å være av avgjørende betydning for replikasjonen av HIV.
Det er kjent at noen antivirale forbindelser som virker som inhibitorer for HIV-replikasjon, er effektive midler for behandlingen av AIDS og lignende sykdommer, inkludert revers-transkriptaseinhibitorer, slik som azidotymidin (AZT) og efa-virenz, og slike proteaseinhibitorer som indinavir og nelfinavir. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen er inhibitorer for HIV-integrase og inhibitorer for HIV-replikasjon. Inhiberingen av integrase in vitro og HIV-replikasjon i celler er et direkte resultat av inhibering av trådoverføringsreaksjonen katalysert av den rekombinante integrase in vitro i HIV-infiserte celler. Den bestemte fordel ifølge foreliggende oppfinnelse er svært spesi-fikk inhibering av HIV-integrase og HIV-replikasjon.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye hydroksypyrimidinonkarboksamider. Disse forbindelsene kan anvendes ved inhiberingen av HIV-integrase, forhindringen av infeksjon ved HIV, behandlingen av infeksjon ved HIV og i profylaksen, behandlingen og forsinkelsen av utbruddet av AIDS og/eller ARC, enten som forbindelser eller deres farmasøytisk akseptable salter eller hydrater (når dette er passende) , eller som bestanddeler i farmasøytiske preparater, eventuelt i kombinasjon med andre HIV/AIDS-antivirusmidler, antiinfeksjons-midler, immunomodulatorer, antibiotika eller vaksiner. Nærmere bestemt omfatter den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I):
hvor
R<1> er
(1) -H,
(2) -Ci-6-alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N (RaRb) , -C(=0)-Co-e-alkyl-N (RaRb) , N (R<a>) -C (=0) -C0_6-alkyl-N (R<b>R<c>) , -S02R<a>, -N (Ra) S02Rb, -SO2N (RaRb) , -N (Ra)-C (=0) Rb,
eller -N (R2) C (=0) C (=0) N (RaRb) ,
(3) -R\
(4) -Ci_6-alkyl-R<k>, hvor:
(i) alkylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -0-Ci_6-alkyl, -O-Ci-6-haloalkyl, -N (RaRb) , -N(R<a>)C02R<b>, -N(R<a>)C(=O)-C0-6-alkyl-N(R<b>R<c>) eller -N (Ra) - C2-6-alkyl-OH med det forbehold at -0H ikke er bundet til karbonatomet i alfastilling til N(R<a>); og (ii) alkylet eventuelt er monosubstituert med -Rs, -Ci-6-alkyl-Rs, -N (R<a>) -C (=0) -C0-6-alkyl-Rs, -N (Ra) -Co-e-alkyl-R3, -O-C0-6-alkyl-R<s> eller -N (Ra) -C (=0) -Co-6-alkyl-Rs; hvor R<3> er: (a) aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -Ci-6-alkyl, -Ci-6-alkyl-OR<a>, -Ci_6-haloalkyl, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci_6-haloalkyl, metylendioksy bundet til to nabostilte karbonatomer, eller aryl; (b) en mettet, heterosyklisk 4- til 8-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S;
hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6,
eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-6-alkyl, -Ci_6-alkyl-0Ra, -Ci-e-haloalkyl, -0-Ci_6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -C (=0)-C0-6-alkyl-N (RaRb) , -S02R<a>, okso, aryl eller -Ci-6-alkylaryl; eller (c) en heteroaromatisk 5- til 7-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den heteroaromatiske ring eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller er eventuelt monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci_6-alkyl, -Ci-6-alkyl-0Ra, -Ci_6-haloalkyl, -0-Ci_6-alkyl, -O-Ci-6-haloalkyl, okso eller aryl;
(5) -C0-6-alkyl-0-Co-6-alkyl-R<k>,
(6) -Co-e-alkyl-S (0) n-C0-6-alkyl-R<k>,
(7) -0-Ci-6-alkyl-OR<k>,
(8) -O-Cx-g-alkyl-O-d-e-alkyl-R<11>,
(9) -O-Ci-g-alkyl-SCOnRS
(10) -C0-6-alkyl-N(R<a>)-R<k>,
(11) -Co-e-alkyl-N (R<a>) -Ci_6-alkyl-R<k>,
(12) -Co-6-alkyl-N (R<a>) -Ci-6-alkyl-0R<k>,
(13) -C0-6-alkyl-C(=O)-R<k>,
(14 ) -Co-6-alkyl-C (=0) N (Ra) -C0-6-alkyl-Rk,
(15) -Co-6-alkyl-N(R<a>)C(=0)-C0-6-alkyl-R<k>,
(16) -C0-6-alkyl-N(R<a>)C(=O)-O-C0-6-alkyl-R<k> eller
(17 ) -Co-e-alkyl-N (R<a>) C (=0) C (=0) R<k>;
R<2> er -Ci-6-alkyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller er eventuelt monosubstituert) som uavhengig av hverandre er:
(1) halogen,
(2) -0H,
(3) -CN,
(4) -O-Ci-e-alkyl,
(5) -O-Ci-6-haloalkyl,
(6) -C(=0)R<a>,
(7) -C02R<a>,
(8) -SR<a>,
(9) -S(=0)R<a>,
(10) -N(R<a>R<b>),
(11) -C (=0) N (RaRb) ,
(12) -N(R<a>)-C(=0)-Ci-6-alkyl-N(R<b>R<c>) ,
(13) -S02R<a>,
(14) -N(R<a>)S02R<b>,
(15) -S02N(R<a>R<b>),
(16) -N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(17) -C3-e-sykloalkyl,
(18) aryl, hvor arylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-6-alkyl, -Ci-e-haloalkyl, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, -C0-6-alkyl-N (RaRb) eller -Ci-6-alkyl substituert med en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S,
hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci_6-alkyl, okso eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av
hverandre valgt fra N, 0 og S, eller
(19) en monosyklisk heteroring med 5 til 8 medlemmer som er mettet eller umettet, og som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt
fra N, 0 og S, hvor heteroringen eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller er eventuelt monosubstituert) som uavhengig av hverandre er -Ci_6-alkyl, -0-Ci_6-
alkyl, okso, fenyl eller naftyl;
R3 er -H eller -Ci-6-alkyl;
R4 er -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -0H, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-fluoralkyl, -0-Ci_4-alkyl, -O-C1-4-fluoralkyl, - (CH2) i-2-N (RaRb) , -S02R<a>, - (CH2) 0-2-CO2Ra, -(CH2)0-2-N(Ra)C02Rb, -N02, -SRa, -N (RaRb) eller fenyl,
eller alternativt danner R<3> og R<4> sammen med N-atomet som begge er bundet til, et C3_7-azasykloalkyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er -Ci-6-alkyl eller okso;
hver Ra, R<b>, R<c> og Rd er uavhengig av hverandre -H eller -Ci-6~ alkyl;
Rk er en karbosyklisk eller heterosyklisk ring, hvor den karbosykliske eller heterosykliske ring eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 7, eller 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er:
(1) halogen,
(2) -0H,
(3) -CN,
(4) -Ci-6-alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -0-Ci_6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=0)-(CH2)0-2N(RaRb) , N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc) , -S02R<a>,
-N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N (Ra) -C (Rb) =0,
(5) -O-Ci-6-alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -0-Ci_6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N (RaRb) , -C(=0)-(CH2)o-2N(RaRb) , N(Ra)-C(=0)-(CH2)0-2N(RbRc) , -S02R<a>,
-N(R<a>)S02R<b>, -S02N(RaRb) eller -N (Ra) -C (Rb) =0,
(6) -N02,
(7) okso,
(8) -C(=0)R<a>,
(9) -C02R<a>,
(10) -SR<a>,
(11) -S(=0)R<a>,
(12) -N(R<a>R<b>),
(13) -C(=0)N(RaRb) ,
(14) -C(=0)-Ci-6-alkyl-N(R<a>R<b>) ,
(15) -N(R<a>)C(=0)R<b>,
(16) -S02R<a>,
(17) -S02N(R<a>R<b>),
(18) -N(R<a>)S02R<b>,
(19) -R<m>,
(20) -Ci_6-alkyl-R<m>, hvor alkylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -Ci-6-haloalkyl, -0-Ci-6-alkyl, -O-Ci-e-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(RaRb), -N(Ra)C02Rb, -S02R<a>,
-N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N (R<a>) -C (R<b>) =0,
(21) -Co-e-alkyl-N (R<a>) -C0-6-alkyl-R<m>,
(22) -Co-6-alkyl-0-C0-6-alkyl-R<m>,
(23) -C0-6-alkyl-S-C0-6-alkyl-R<m>,
(24 ) -Co-6-alkyl-C (=0) -C0-6-alkyl-R<m>,
(25) -C(=0)-O-C0-6-alkyl-R<m>,
(26) -C(=O)N(R<a>)-C0-6-alkyl-R<m>,
(27) -N(R<a>)C(=0)-R<m>,
(28) -N (Ra) C (=0)-Ci-6-alkyl-Rm, hvor alkylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -Ci-6-haloalkyl, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci_6-haloalkyl, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N (RaRb) , -N(R<a>)C02R<b>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N (RaRb) eller
-N(R<a>)-C(R<b>)=0,
(29) -N (R<a>) -C (=0) -N (R<b>) -C0-6-alkyl-R<m>,
(30) -N (R<a>) -C (=0) -O-C0-6-alkyl-R<m>,
(31) -N (R<a>) -C (=0) -N (R<b>) -SO2-C0-6-alkyl-R<in>,
(32) -C (=0) -C (=0) -N (RaRb) ,
(33) -C(=0)-Ci-6-alkyl-S02R<a> eller
(34) -C (=0)-C (=0) Rm; den karbosykliske ring i R<k> er (i) en C3 til Cs monosyklisk, mettet eller umettet ring, (ii) et C7 til Ci2 bisyklisk ringsystem eller (iii) et Cu til Ci6 trisyklisk ringsystem, hvor hver ring i (ii) eller (iii) er uavhengig av eller kondensert til den andre ringen eller de øvrige ringene, og hver ring er mettet eller umettet; heteroringen i R<k> er (i) en mettet eller umettet, monosyklisk 4-til 8-ring, (ii) et bisyklisk 7- til 12-ringsystem, eller (iii) et trisyklisk 11- til 16-ringsystem, hvor hver ring i (ii) eller (iii) uavhengig av hverandre er kondensert til den andre ringen eller de øvrige ringene, og hver ring er mettet eller umettet, den monosykliske ring, det bisykliske ringsystem eller trisykliske ringsystem inneholder fra 1 til 6 heteroatomer valgt fra N, 0 og S, og resten karbonatomer, og hvor hvilket som helst eller flere av nitrogen- og svovelheteroatomene eventuelt er oksidert, og hvilket som helst eller flere av nitrogenheteroatomene eventuelt er kvaternisert; hver R<m> er uavhengig av hverandre C3_8-sykloalkyl, aryl, en monosyklisk heteroring med 5 til 8 medlemmer som er mettet eller umettet, og som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller en bisyklisk heteroring med 9 til 10 medlemmer som er mettet eller umettet, og som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor hvilket som helst eller flere av nitrogen- og svovelheteroatomene i heteroringen eller den bisykliske heteroring eventuelt er oksidert, og hvilket som helst eller flere av nitrogenheteroatomene eventuelt er kvaternisert, og hvor sykloalkylet eller arylet definert i R<m>, eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci 6-alkyl eventuelt substituert med -0-Ci_4-alkyl, -Ci_6-haloalkyl, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl,
-N(R<a>R<b>), aryl eller -Cx-e-alkylaryl; og
den monosykliske eller bisykliske heteroring definert i R<m>, eventuelt er substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 .eller 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er halogen, - Cis~ alkyl, -Ci-6-haloalkyl, -0-Ci_6-alkyl, -O-Ci-6-haloalkyl, okso, aryl, -Ci_6-alkylaryl, -C(=0)-aryl, -CC>2-aryl, -C02-Ci_6-alkylaryl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og
S;
hver n er uavhengig av hverandre et helt tall som er likt med 0, 1 eller 2; og
aryl er valgt fra fenyl og naftyl,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøyt-iske preparater som inneholder en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. Den foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelser av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter for profylakse eller behandling av infeksjon ved HIV, eller for profylakse, behandling eller forsinkelse av utbruddet av AIDS.
Andre utførelsesformer, aspekter og trekk ved den foreliggende oppfinnelse er enten nærmere beskrevet i, eller vil fremgå av den påfølgende beskrivelse, eksemplene og de ledsagende krav.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse omfatter de N-substituerte hydroksypyrimidinonkarboksamidene med formel (I) ovenfor. Disse forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter derav er HIV-integraseinhibitorer.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I) nøyaktig som definert ovenfor, bortsett fra at i definisjonen av Rk er Rk eventuelt substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er én av substituentene (1) til (18), og er eventuelt monosubstituert med én av substituentene (19) til (34).
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I) som opprinnelig definert ovenfor, bortsett fra at definisjonen av R<2> omfatter et forbehold om at ingen av de følgende eventuelle substituenter er bundet til karbonatomet i -Ci_6-alkylgruppen som er bundet til ringnitrogenet: halogen, -0H, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, -SR<a>, -S(=0)R<a> eller -N (Ra) -C (Rb) =0. Sagt på en annen måte er ingen av disse substituentene bundet til karbonatomet i alfa-stilling til ringnitrogenatomet.
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I) som opprinnelig definert ovenfor, bortsett fra at i definisjonen av R<1> er R<1> én av substituentene (1) til (16), og i definisjonen av R<k> er R<k> eventuelt substituert med én eller flere substituenter (f.eks. eventuelt fra 1 til 7, eller 1 til 6, eller 1 til 5, eller 1 til 4, eller 1 til 3, eller 1 til 2 substituenter, eller eventuelt er monosubstituert) som uavhengig av hverandre er én av substituentene (1) til (31).
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er:
(1) -H,
(2) -Ci-6-alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -0-Ci_6-alkyl, -O-Ci-6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0-3-N(RaRb) , N-(R<a>)-C (=0)-(CH2)o-3-N(RbRc) , -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>,
-S02N(R<a>R<b>), -N(R<a>)-C(=0)R<b>,
eller -N (R2) C (=0) C (=0) N (RaRb) ,
(3) -R\
(4) - (CH2) i-3-R\ hvor:
(i) - (CH2) i-3-resten eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -0-Ci-6-alkyl, -O-Ci-e-haloalkyl, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -N(R<a>)C(=O)-(CH2)0-3-N(R<b>Rc) eller -N (Ra) -
(CH2)2_3-OH, med det forbehold at -0H ikke er bundet til karbonatomet i alfa-stilling til N(Ra), og
(ii) - (CH2) i_3-resten eventuelt er monosubstituert med -Rs, -Ci-6-alkyl-Rs, -N (R<a>) -C (=0) - (CH2) 0-3-Rs, -N(Ra)-(CH2)0-3-R% -O-(C<H>2)0_3-R<s> eller
-N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-3-R% hvor Rs er:
(a) aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -Ci_6-alkyl, -Ci-6-alkyl-OR<a>, -Ci-6-haloalkyl, -0-Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-haloalkyl, metylendioksy bundet til to nabostilte karbonatomer, eller aryl, (b) en mettet, heterosyklisk 4- til 8-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 eller S, hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-6-alkyl, -Cx-e-alkyl-OR<3>, -C!_6-haloalkyl, -O-Ci-6-alkyl, -0-Ci_6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -C(=O)-(CH2)0-3-N(RaRb) , -S02R<a>, okso, aryl eller - (CH2) i_3-aryl, eller (c) en heteroaromatisk 5- til 7-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den heteroaromatiske ring eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-6~
alkyl, -Ci-e-alkyl-OR<3>, -Ci_6-haloalkyl, -O-Ci-6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, okso eller aryl; (5) -(CH2) 0-3-0-(CH2)0-3-R<k>,
(6) -(CH2)o-3-S(0)n-(CH2)0_3-R<k>,
(7) -(CH2)!-3-0R<k>,
(8) -(CH2)1-3-0-(CH2)i-3-R<k>,
(9) -0-(CH2)1_3-S(0)nR<k>,
(10) -(CH2)0-3-N(Ra)-R\
(11) - (CH2) o-3-N (R<a>) - (CH2) i-3-R<k>,
(12) - (CH2) o-3-N (R<a>) - (CH2) i-3-0R<k>,
(13) -(CH2)0-3-C(=O)-R<k>,
(14 ) - (CH2) 0-3-C (=0) N (R<a>) - (CH2) o-3-R\
(15) - (CH2) o-3-N (R<a>) C (=0) - (CH2) 0-3-R<k>,
(16) - (CH2) o-3-N (R<a>) C (=0) -0- (CH2) 0-3-R<k>,
(17) -C(CH3)2<N>(R<a>)C(=0)R<b>,
(18) -C(CH3)2N(R<a>)C(=0)R<k> eller
(19) -C(CH3)2N(Ra)C(=0)C(=0)N(RbRc) ;
hvor aryl er fenyl eller naftyl,
og alle andre variable størrelser er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av denne utførelsesformen er R<1> én av gruppene (1) til (16) .
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I), hvor R<1> er:
(1) -H,
(2) -Ci-4-alkyl, som eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=0)-C0-4-alkyl-N (RaRb) , N (R<a>) -C (=0) -C0-4-alkyl-N (R<b>R<c>) , -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(RaRb), -N (R<a>)-C (=0) R<b>, eller -N (R2) C (=0) C (=0) N (RaRb) ,
(3) -R<k>,
(4) -Ci_4-alkyl-R<k>, hvor:
(i) alkylet eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -0-Ci-4-alkyl, -O-Ci-4-haloalkyl, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)<C>02R<b>, -N(R<a>)C(=O)-C0-4-alkyl-N(R<b>R<c>) eller -N (Ra) -
(CH2)2_4-OH, og
(ii) alkylet eventuelt er monosubstituert med -Rs, -N (R<a>) -C (=0) -Co-4-alkyl-Rs, -N (R<a>) -C0-4-alkyl-Rs, -0-Co-4-alkyl-R<s> eller -N (R<a>) -C (=0) -C0-4-alkyl-Rs, hvor Rs er
(a) aryl som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -Ci_4-alkyl, -Ci-4-alkyl-0Ra, -Ci-4-haloalkyl, -O-Ci-4-alkyl, -0-Ci_4-haloalkyl, metylendioksy bundet til to nabostilte karbonatomer, eller fenyl, (b) en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den heteroaromatiske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -C1-4-alkyl, -Ci-4-alkyl-0Ra, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci_4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl, okso eller fenyl, eller (c) en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -Ci_4-alkyl-OR<a>, -Ci_4-haloalkyl, -0-Ci_4-alkyl, -O-Ci-4-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, C (=0) -Co-4-alkyl-N (RaRb) ,
-S02R<a>, okso eller fenyl,
(5) - (CH2) 0-3-C (<=>0) N (R<a>) - (CH2) o-3-R\
(6) -C(C1.4-alkyl)2N(R<a>)C(=0)R<b>,
(7) -C(Ci_4-alkyl)2N(R<a>)C(=0)R<k> eller
(8) -C(Ci-4-alkyl)2N(Ra)C(=0)C(=0)N(RbRc) ;
hvor aryl er fenyl eller naftyl,
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av denne utførelsesformen er R<1> én av gruppene (1) til (5).
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I), hvor R<1> er: (1) -H," (2) -Ci_4-alkyl, som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0-Ci-4ralkyl, -0-Ci_4-haloalkyl, -C(=0)R<a>,
-C02R<a>, -N(R<a>R<b>) eller -C(=O)-(CH2)0-2-N(RaRb) ,
(3) -R<k>,
(4) -(CH2)i-4-R\ hvor:
(i) - (CH2) 1-4-resten eventuelt er substituert med
1 eller 2 substituenter som uavhengig av
hverandre er halogen, -0H, -O-Ci-4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl eller -N(R<a>R<b>); og
(ii) - (CH2) !_4-resten eventuelt er monosubstituert med -Rs eller -N (Ra) - (CH2) i-2-Rs, hvor Rs er: (a) fenyl som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -Ci_4-alkyl-0Ra, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl eller
-O-Ci-4-haloalkyl, eller
(b) en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den heteroaromatiske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -C1-4-
alkyl, -Cx-4-alkyl-OR<3>, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl eller -0-Ci_4-haloalkyl, eller
(c) en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0
og S, hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er
halogen, -Ci_4-alkyl, -Cj.-4-alkyl-ORa, -Ci_4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci_4-haloalkyl,
-C(=0)R<a> eller -C02R<a>,
(5) -C(=O)N(R<a>)-(CH2)0-3-R<k>,
(6) -C(CH3)2N(R<a>)C(=0)R<b>,
(7) -C(CH3)2N(R<a>)C(=0)R<k>,
(8) -C(CH3)2N(Ra)C(=0)C(=0)N(RbRc) ;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av denne utførelsesformen er R<1> én av gruppene (1) til (5).
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I), hvor
Rk er C3_e-sykloalkyl, aryl valgt fra fenyl og naftyl, en bisyklisk, karbosyklisk ring valgt fra indanyl og tetrahydronaftyl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre' valgt fra N, 0 og S, eller en bisyklisk, heterosyklisk ring som er en benzenring kondensert til en mettet eller umettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S,
hvor sykloalkylet, arylet, den bisykliske, karbosykliske ring, den mettede, heterosykliske ring, den heteroaromatiske ring eller den bisykliske, heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er:
(1) halogen,
(2) -0H,
(3) -CN,
(4) -Ci_4-haloalkyl,
(5) -Ci_4-alkyl, som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -0H, -CN, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N (RaRb) , -C(=0)-(CH2)0-2-N(RaRb) , N(Ra)-C(=0)-(CH2)o-2-N(RbRc) , -S02R<a>,
-N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N (Ra)-C (Rb) =0,
(6) -0-Ci-4-haloalkyl,
(7) -O-Ci-4-alkyl, som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -0H, -CN, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci_6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=0)-(CH2)o-2-N(RaRb) , N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2-N(RbRc) , -S02R<a>,
-N(R<a>)S02R<b>, -S02N (RaRb) eller -N (Ra) -C (Rb) =0,
(8) -N02,
(9) okso,
(10) -C(=0)R<a>,
(11) -C02R<a>,
(12) -SR<a>,
(13) -S(=0)R<a>,
(14) -N(R<a>R<b>),
(15) -C(=0)N(R<a>R<b>) ,
(16) -C(=0)-Ci-6-alkyl-N(RaRb) ,
(17) -N(R<a>)C(=0)R<b>,
(18) -S02R<a>,
(18' ) -S02N(R<a>R<b>) ,
(19) -N(R<a>)S02R<b>,
(20) -R<m>,
(21) -d-4-alkyl-R"<1>,
(22) - (CH2) 0-2-N- (R<a>) - (CH2) 0-2-R<m>,
(23) -(CH2)0-2-0-(CH2)o-2-R<m>,
(24) -(CH2)0-2-S-(CH2)o-2-R<m>,
(25) - (CH2) 0-2-C (=0) - (CH2) 0-2-R<m>,
(26) -C(=O)-O-(CH2)0-2-R<m>,
(27) -C(=0)N(R<a>)-R<m> eller
(28) -C(=0)-C(=0)N(R<a>R<b>) ;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av denne utførelsesformen er sykloalkylet, arylet, den bisykliske, karbosykliske ring, den mettede, heterosykliske ring, den heteroaromatiske ring eller den bisykliske, heterosykliske ring eventuelt substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er valgt fra gruppene
(1) til (27) .
Ved et aspekt av denne utførelsesformen er R<k> (dvs.
sykloalkylet, arylet, den bisykliske, karbosykliske ring, den mettede, heterosykliske ring, den heteroaromatiske ring eller den bisykliske, heterosykliske ring) eventuelt substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er én av substituentene (1) til (19), og eventuelt er monosubstituert med én av substituentene (20) til (28). Ved et trekk av dette aspektet er R<k> eventuelt substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er én av substituentene (1) til (19), og er monosubstituert med én av substituentene (20) til (28).
Ved et annet aspekt av denne utførelsesformen er hver R<m >uavhengig av hverandre C3_7-sykloalkyl, aryl valgt fra fenyl og naftyl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor et eventuelt N-atom eventuelt er oksidert til et N-oksid, eller en bisyklisk, heterosyklisk ring som er en benzenring kondensert til en mettet eller umettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra N, 0 og S, hvor sykloalkylet. eller arylet definert i R<m>, eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-haloalkyl, -O-Ci-4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl, -N(R<a>R<b>), fenyl eller - (CH2) 1-2-fenyl;
den mettede, heterosykliske ring definert i R<m>, er eventuelt substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci_4-alkyl eventuelt substituert med -O-Ci-4-alkyl, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci_4-alkyl,
-O-Ci-4-haloalkyl, okso, fenyl, - (CH2) 1-2-f enyl, C(=0)-fenyl, -CC>2-fenyl, -C02- (CH2) 1-2-f enyl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og
S, eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, og
den heteroaromatiske ring eller den bisykliske, heterosykliske ring definert i R<m>, er eventuelt substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-haloalkyl, -0-
Ci-4-alkyl, -O-Ci-4-haloalkyl, okso, fenyl eller -(CH2)i_2-fenyl.
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I), hvor R<k> er fenyl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra 1 eller 2 N-atomer, 0 eller 1 0-atom og 0 eller 1 S-atom, en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra 1 eller 2 N-atomer, 0 eller 1 0-atom og 0 eller 1 S-atom, eller en bisyklisk, heterosyklisk ring som er en benzenring kondensert til en mettet, heterosyklisk 5-eller 6-ring som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av denne utførelsesformen er:
(a) fenylet, den mettede, heterosykliske ring, den heteroaromatiske ring eller den bisykliske, heterosykliske ring eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er:
(1) fluor,
(2) klor,
(3) brom,
(4) -0H,
(5) -CF3,
(6) -Ci-4-alkyl, som eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -0H, -CN, -0-Ci_4-alkyl, -0CF3, -N(R<a>R<b>), -C(=0)N(R<a>R<b>) eller N (Ra)-C (=0)-(CH2)0-2-N(RbRc) , (7) -0CF3,
(8) -O-Ci-4-alkyl,
(9) -C(=0)R<a>,
(10) -C02R<a>,
(11) -SR<a>,
(12) -SR<a>,
(13) -N(R<a>R<b>),
(14) -C(=0)N(RaRb) ,
(15) -C(=0)-(CH2)i-2-N(RaRb) ,
(16) -N(R<a>)C(=0)R<b> eller
(17) -S02R<a>,
(b) fenylet eventuelt monosubstituert med:
(1) -(CH2)i-2-R<m> eller
(2) -(CH2)o-2-N(R<a>)-(CH2)o-2-R<m>, og
(c) den mettede, heterosykliske ring, den heteroaromatiske ring eller den bisykliske, heterosykliske ring eventuelt mono- eller disubstituert med:
(1) okso,
(2) -(CH2)!-2-R<m>,
(3) -0- (CH2) !-2-Rm eller
(4) -(CH2)0-i-C(=0)-(CH2)o-2-R<m>.
.Ved et trekk ved det .forutgående aspekt er hver R<m >uavhengig av hverandre syklopropyl, fenyl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring valgt fra pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl og morfolinyl, eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring valgt fra tienyl, pyridyl eventuelt i form av et N-oksid, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isooksazolyl, oksadiazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl og pyridazinyl, hvor:
syklopropylet er usubstituert,
fenylet er eventuelt substituert med fra 1 til
3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen,
-Ci-4-alkyl, -CF3, -0-Ci_4-alkyl, -0CF3 eller -N (RaRb) , den mettede, heterosykliske ring er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-4-alkyl, -CF3, -0-Ci-4-alkyl, -0CF3, okso, fenyl, - (CH2) i-2-fenyl, -C (=0)-fenyl, -C02-fenyl eller -C02-CH2-fenyl, og
den heteroaromatiske ring er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-4-alkyl, -CF3, -O-Ci-4-alkyl, -0CF3, okso, fenyl eller - (CH2) i_2-f enyl.
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I), hvor R<2> er:
(1) -Ci-6-alkyl,
(2) -Ci-6-alkyl substituert med -N(R<a>R<b>),
(3) -Ci-6-alkyl substituert med fenyl, hvor fenylet er: (a) eventuelt substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-haloalkyl, -O-C1-4-alkyl, -O-Ci-4-haloalkyl eller -Co-4-alkyl-N(R<a>R<b>), og (b) eventuelt monosubstituert med -C1-4-alkyl substituert med en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 eller 2 N-atomer,
0 eller 1 O-atom og 0 eller 1 S-atom,
hvor den heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-6-alkyl, okso eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 til 3 N-atomer, 0 eller 1 O-atom og 0 eller 1 S-atom, eller
(4) -Ci-6-alkyl eventuelt substituert med -0H og substituert med en mettet, monosyklisk, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 til 3 N-atomer, 0 eller 1 O-atom og 0 eller 1 S-atom, hvor den heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-alkyl, okso eller fenyl, eller (5) -Ci-6-alkyl substituert med en heteroaromatisk 5-eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 til 3 N-atomer, 0 eller 1 0-atom og 0 eller 1 S-atom, hvor den heteroaromatiske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-alkyl, okso eller fenyl;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I) nøyaktig som definert i utførel-sesformen umiddelbart ovenfor, bortsett fra at når R2 er -Ci_6-alkyl substituert med -N(R<a>R<b>), er det med det forbehold at
-N(R<a>R<b>) ikke er bundet til karbonatomet i -Ci-6-alkylgruppen som er bundet til ringnitrogenet (dvs. at -N(R<a>R<b>)-gruppen er ikke
bundet til karbonatomet i alfa-stilling til ringnitrogenet).
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I) , hvor R2 er metyl;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I), hvor R3 er -H eller -Ci_4-alkyl; og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av denne utførelsesformen er R<3> -H eller metyl. Ved et annet aspekt av denne utførelsesformen er R<3> -H.
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I), hvor R<4> er C]_4-alkyl substituert med et aryl, som eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-alkyl-OR<a>, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci_4-alkyl, -0-Ci_4-haloalkyl, -CN, -N02, -N(R<a>R<b>), -Ci_4-alkyl-N (RaRb) , -C (=0) N (R<a>R<b>) , -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -Ci-4-alkyl-C02R<a>, -0C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N (RaRb) , -N (R<a>) C (=0) R<b>, -N(R<a>)C02R<b>, -CX-4-alkyl-N(R<a>)C02R<b>, metylendioksy bundet til to nabostilte karbonatomer, fenyl, Ci_4-alkylfenyl, -0-fenyl eller - (CH2) 0-2-het,
hvor het er en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, og het er eventuelt kondensert med en benzenring, og er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci_4-alkyl, -Ci_4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci_4-haloalkyl eller -C02R<a>;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel (I), hvor R<4> er -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -0H, -Ci_4-alkyl, -Ci_4-fluoralkyl, -0-Cx-4-alkyl, -0-Ci-4-fluoralkyl, -(CH2)i-2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, -(CH2)0-2-CO2R<a>, - (CH2) 0-2-N (Ra) C02Rb, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) eller fenyl;
hver Ra og Rb er uavhengig av hverandre H eller -Ci-4-alkyl;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av den forutgående utførelsesform er R<4>
-CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -F, -Br, -Cl, -0H, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-fluoralkyl, -0-Ci-4-alkyl, -S02-Ci_4-alkyl, -S-Ci-4-alkyl, -N(CH3)2 eller -0-Ci_4-f luoralkyl. Ved et annet aspekt av den forutgående utførelsesform er R<4> p-fluorbenzyl eller 2,3-dimetoksybenzyl. Ved et annet aspekt av den forutgående utførelsesform er fenylet eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -0H, -Ci_4-alkyl, -Ci-4-fluoralkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci_4-fluoralkyl, -(CH2)i_2-N(RaRb), -S02Ra, -(CH2)o-2-C02R<a>, - (CH2) 0-2-N (Ra) C02Rb, -N02 eller fenyl.
Ved et aspekt av den forutgående utførelsesform er fenylet eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -F, -Br, -Cl, -0H,' -Ci-4-alkyl, -C1-4-f luoralkyl, -0-Ci_4-alkyl eller -O-Ci-4-f luoralkyl. Ved et annet aspekt av den forutgående utførelsesform er R<4> p-fluorbenzyl eller 2,3-dimetoksybenzyl.
En klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter enhver forbindelse med formel (I), hvor: R<1> er -R<k>;
R<k> er fenyl som er:
(a) eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er:
(1) halogen,
(2) -Ci-6-alkyl, som eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av
hverandre er -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci_6-haloalkyl,
-C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>),
-C (=0) - (CH2) 0-2-N (RaRb) , N (R<a>) -C (=0) - (CH2) o-2" N(R<b>R<c>), -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller
-N(Ra) -C(Rb)=0,
(3) -Ci-6-haloalkyl,
(4) -O-Ci-e-haloalkyl,
(5) -C(=0)R<a>,
(6) -C02R<a>,
(7) -C (=0)N (RaRb) eller
(8) -C(=0)-C1-6-alkyl-N(RaRb) , og
(b) eventuelt monosubstituert med
(1) -Ci-4-alkyl-R<m> eller
(2) -Co-4-alkyl-N (R<a>) -C0-4-alkyl-R<m>;
hvor R<m> er aryl valgt fra fenyl og naftyl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor
arylet definert i R<m>, eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci_4-alkyl, -CF3, -0-Ci_4-alkyl, -OCF3 eller
-N(R<a>R<b>),
den mettede, heterosykliske ring definert i R<m>, eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci_4-alkyl eller okso, og i tillegg eventuelt er monosubstituert med fenyl,
- (CH2) i-2-fenyl, -C (=0)-fenyl, -C02-fenyl, -C02- (CH2) i_2-fenyl eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, og
den heteroaromatiske ring definert i R<m>, eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-4-alkyl eller okso;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En underklasse av den forutgående klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst forbindelser med formel (I), hvor: R<2> er metyl;
R<3> er -H;
R<4> er: -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -0H, -Ci-4-alkyl, -C1-4-fluoralkyl, -O-Ci-4-alkyl, -O-Ci-4-fluoralkyl, -(CH2)i-2-
N(RaRb), -S02Ra, -(CH2)o-2-C02R<a>, - (CH2) 0-2-N (R<a>) C02R<b>, -N02,
-SR<a>, -N(R<a>R<b>) eller fenyl; og
hver Ra og R<b> er uavhengig av hverandre H eller -Ci-4-alkyl;
og alle andre variable symboler er som definert i klassen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En annen underklasse av den forutgående klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst forbindelser med formel (I), hvor R<4> er 4-fluorbenzyl eller 2,3-dimetoksybenzyl;
og alle andre variable symboler er som definert i klassen;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Nok en annen underklasse av den forutgående klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst forbindelser med formel (I), hvor R<2> er metyl, R3 er -H, R<4> er 4-fluorbenzyl eller 2,3-dimetoksybenzyl, hver av Ra og R<b >uavhengig av hverandre er H eller -Ci_4-alkyl; og alle andre variable symboler er som definert i klassen; eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav.
En annen klasse av den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst forbindelse med formel (II):
hvor
Q er:
(1) metyl som eventuelt er substituert med 1 eller 2 -O-Ci-4-alkyl, (2) fenyl som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -F, -Cl, Br, -Ci-4-alkyl, -CF3, -0-Ci_4-alkyl, -OCF3, metylendioksy bundet til to nabostilte karbonatomer, eller fenyl, eller (3) en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -F, -Cl, -Br, -Ci-4-alkyl, okso, fenyl eller -C(=0)-fenyl;
T er:
(1) -H,
(2) -0H, (3) metyl eller etyl, eventuelt substituert med -0H eller -0-Ci-4-alkyl,
(4) -O-Ci-4-alkyl,
(5) -N(R<a>R<b>), .
(6) -N(Ra) - (CH2)2-OH,
(7) -N(R<a>)-C02R<b>,
(8) -N(Ra) -C(=0) - (CH2)1.2-N(RaRb) ,
(9) -Rs,
(10) - (CHa)i-a-R<B> eller
(11) - (CHa) 0-2-N (Ra) - (CH2)0-3-R8;
R<3> er:
(1) fenyl eventuelt substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-alkyl-OR<a>, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl, -O-Ci-4-haloalkyl eller -N(R<a>R<b>);
(2) en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, som eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci.4-alkylf -Ci-4-alkyl-OR<a>, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl, -O-Ci-4-haloalkyl, -C(=0)R<a>, okso, fenyl eller
-CH2-fenyl; eller
(3) en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, som eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-4-alkyl, -Ci-4-alkyl-OR<a>, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci_4-alkyl, -O-Ci-4-haloalkyl eller okso;
R<2> er
(1) -d-4-alkyl,
(2) -Ci-4-alkyl substituert med -N(R<a>R<b>) eller (3) -Ci-4-alkyl substituert med en mettet, monosyklisk, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 til 3 N-atomer, 0 eller 1 O-atom og 0 eller 1 S-atom, hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er et Ci-4-alkyl; R3 er -H eller -Ci-4-alkyl; R4 er -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -0H, -Ci-4-alkyl, -d-4-fluoralkyl, -0-Ci-4-alkyl, -O-C^-fluor-alkyl, - (CH2)1.2-N(RaRb) , -S02R<a>, - (CH2)0-2-CO2R<a>, - (CH2) 0.2-N (Ra) C02R<b>, -N02, -SR<a>, -N(RaR<b>) eller fenyl;
hver Ra og R<b> er uavhengig av hverandre H eller -Ci-4-alkyl; og s er et helt tall som er likt 0, 1 eller 2;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av denne klassen er R<4> -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -OH, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-f luoralkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci_4-f luoralkyl, -(CH2)i_2-N(R<a>R<b>), -S02R<a>, - (CH2)0-2-CO2Ra, - (CH2) 0-2-N (R<a>) C02R<b>, -N02 eller fenyl.
En underklasse av den forutgående klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst forbindelser med formel (II) nøyaktig som definert i den forutgående klasse, bortsett fra at når R<2> er -Ci-4-alkyl substituert med -N(R<a>R<b>), er det med det forbehold at -N(R<a>R<b>) ikke er bundet til karbonatomet i -Ci-4-alkylgruppen som er bundet til ringnitrogenatomet (dvs. at -N(R<a>R<b>)-gruppen er ikke bundet til karbonatomet i alfa-stilling til ringnitrogenatomet).
En annen underklasse av den forutgående klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst forbindelser med formel (II), hvor: Q er fenyl;
T er:
(1) -H,
(2) -N(R<a>R<b>),
(3) en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, som eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-4-alkyl eller
-C(=0)R<a>, eller
(4) -N(R<a>) - (CH2) i-2-heteroaromatisk ring, hvor den heteroaromatiske ring er en 5- eller 6-ring som
inneholder 1 eller 2 N-atomer;
R2 er metyl;
R3 er -H; og
R4 er -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -F, -Cl, -Br, -Ci-4-alkyl, -CF3/ -0-Ci-4-alkyl, -S02CH3, -SCH3, -N(CH3)2 eller -OCF3;
hver Ra og R<b> er uavhengig av hverandre -H, metyl eller etyl; og s er et helt tall som er likt 0 eller 1;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av denne underklassen er R<4> -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -F, -Cl, -Br, -Ci-4-alkyl, -CF3, -0-Ci-4-alkyl eller -0CF3.
En annen klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst forbindelse med formel (I), hvor: R<1> er -R<k>; Rk er (i) en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 0 til 1 oksygenatom, og fra 1 til 3 nitrogenatomer, eller (ii) en bisyklisk, heterosyklisk ring som er en benzenring kondensert til en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 0 til 1 oksygenatom og fra 1 til 3 nitrogenatomer; hvor den mettede, heterosykliske ring eller den bisykliske, heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er: (1) -Ci.4-alkyl, som eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci_4-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C (=0) - (CH2) 0-2-N (RaRb) , N(R<a>)-C(=0) - (CH2) 0-2-N (RbRc) , -S02R<a>,
-N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N (Ra)-C (R<b>) =0,
(2) -0H,
(3) -C(=0)R<a>,
(4) -C02R<a>,
(5) -C(=0)N(RaRb) ,
(6) -C(=0) -Ci-6-alkyl-N(RaRb) ,
(7) -SR<a>,
(8) -S(=0)R<a>,
(9) -S02R<a>,
(10) -N (RaRb) ,
(11) -R<m>,
(12) -Ci-4-alkyl-Rm, hvor alkylet eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0H, -CN, -Ci-4-haloalkyl, -O-Ci-4-alkyl, -O-d-4-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -S02R<a>,
-N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N (Ra)-C (Rb) =0,
(13) -C0-4-alkyl-N(R<a>) -C0-4-alkyl-R<m>,
(14) -C0-4-alkyl-O-C0-4-alkyl-R<m>,
(15) -C0-4-alkyl-S-Co-4-alkyl-R<m>,
(16) -C0.4-alkyl-C(=O) -C0-4-alkyl-Rm,
(17) -C(=0)-0-Co-4-alkyl-R<m> eller
(18) -C(=0)N(R<a>)-C0-4-alkyl-R<m>; hvor hver R<m> uavhengig av hverandre er -C3-6-sykloalkyl, aryl valgt fra fenyl og naftyl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor et eventuelt N-atom eventuelt er oksidert til et N-oksid; hvor arylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -CF3, -0-C1.4-alkyl, -0CF3 eller -N(RaRb) , den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci_4-alkyl eller okso og i tillegg eventuelt er monosubstituert med fenyl, - (CH2) i-2-fenyl, -C (=0)-fenyl, -C02-fenyl eller -C02- (CH2) i-2-fenyl, og den heteroaromatiske ring eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre
er halogen, -Ci_4-alkyl eller okso;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En underklasse av den forutgående klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst forbindelser med formel (I), hvor
R<1> er:
R8 er:
(1) -H,
(2) -Ci-4-alkyl, som eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -0H, -O-Ci-4-alkyl, -OCF3, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>,
-N(R<a>R<b>) eller -C (=0) N (RaRb) ,
(3) -C(=0)R<a>,
(4) -C02R<a>,
(5) -C(=0)N(RaRb) ,
(6) -C(=0) - (CHaK-z-N^R15) ,
(7) -S02R<a>,
(8) - (CH2)1.2-Rm,
(9) - (CH2)0-2-C(=O) - (CH2)0-2-R\
(10) -C(=0) -0- (CH2)0-2-R<m> eller
(11) -C(=0)N(Ra) - (CH2)o-2-Rra;
R<10> er -H, -OH, -Ci-4-alkyl, -0-Ci-4-alkyl, -N(R<a>R<b>) eller -O-(CH2)1.2-Rm;
R<12> er
(1) -H,
(2) -Ci-4-alkyl, som eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er -OH, -0-Ci-4-alkyl, -OCF3, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>,
-N(RaRb) eller -C (=0)N (RaRb) ,
(3) -C(=0)R<a>,
(4) -C02R<a>,
(5) -C(=0) - (CH^^-N^R13) eller
(6) -S02R<a>; R<2> er metyl; R<3> er -H eller metyl; R<4> er -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -OH, -Ci.4-alkyl, -Ci_4-f luoralkyl, -0-Ci_4-alkyl, -O-C1-4-f luoralkyl, - (CH2) !.2-N (RaRb) , -S02R<a>, - (CH2) 0-2-CO2R<a>, -(CH2)0_2-N(R<a>)C02R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) eller fenyl; og hver Ra og R<b> er uavhengig av hverandre -H eller -Ci_4-alkyl ; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Ved et aspekt av denne underklassen er R<4> -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -OH, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-f luoralkyl, -0-Ci-4-alkyl, -O-C1-4-f luoralkyl, - (CH2)1.2-N(RaRb) , -S02R<a>, - (CH2)0-2-CO2R<a>, - (CH2) 0-2-N (R<a>) C02R<b>, -N02 eller fenyl.
En annen klasse ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst forbindelse med formel (III) :
hvor R<2> er:
(1) -d-e-alkyl,
(2) -Ci-6-alkyl substituert med -N(R<a>R<b>) ,
(3) -Ci-6-alkyl substituert med fenyl som er:
(a) eventuelt substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl eller -C0-6-alkyl-N(R<a>R<b>) ; og (b) eventuelt monosubstituert med -Ci-4-alkyl substituert med en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 eller 2 N-atomer, 0 eller 1 O-atom og 0 eller 1 S-atom, hvor den heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-6-alkyl, okso eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 til 3 N-atomer, 0 eller 1 O-atom og 0 eller 1 S-atom; (4) -Ci-6-alkyl eventuelt substituert med -OH og substituert med en mettet, monosyklisk heteroring med 5 eller 6 medlemmer som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 til 3 N-atomer, 0 eller 1 O-atom eller 0 eller 1 S-atom, hvor heteroringen
eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-S-alkyl,
-O-Ci-6-alkyl, okso eller fenyl; eller
(5) -Ci-6-alkyl substituert med en heteroaromatisk 5-eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 til 3 N-atomer, 0 eller 1 0-atom og 0 eller 1 S-atom, hvor den heteroaromatiske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-alkyl, okso eller fenyl;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En underklasse av den forutgående klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst forbindelser med formel (III) nøyaktig som definert i den forutgående klasse, bortsett fra at når R<2> er -Ci-6-alkyl substituert med -N(RaR<b>), er det med det forbehold at -N(R<a>R<b>) ikke er bundet til karbonatomet i -Ci-6-alkylgruppen som er bundet til ringnitrogenet (dvs. at -N(R<a>R<b>)-gruppen er ikke bundet til karbonatomet i alfa-stilling til ringnitrogenet).
En annen underklasse av den forutgående klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst forbindelser med formel (III), hvor
R<2> er:
(1) -d-4-alkyl,
(2) -(CH2)1.3-N(R<a>R<b>) ,
(3) - (CH2) i-3-fenyl, hvor fenylet er:
(a) eventuelt substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, klor, brom, -Ci-4-alkyl, -CF3, -O-C1-4-alkyl, -0-CF3 eller - (CH2) i_3-N(RaRb) ; og (b) eventuelt monosubstituert med - (CH2) i-3-mettet heteroring som er en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 eller 2 N-atomer, 0 eller 1 O-atom og 0 eller 1 S-atom, hvor den heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci_4-alkyl eller pyridyl; (4) - (CH2) i-3-mettet heteroring, hvor - (CH2) i_3-resten eventuelt er substituert med -OH, og den mettede heteroring er en mettet, monosyklisk heteroring med 5 eller 6 medlemmer som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra 1 til 3 N-atomer, 0 eller 1 O-atom og 0 eller 1 S-atom, hvor heteroringen
eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er et -Ci-4-alkyl;
eller
(5) - (CH^La-pyridyl;
R<3> er -H eller metyl;
R<4> er -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -OH, -Ci-4-alkyl, -Ci_4-f luoralkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci-4-fluoralkyl, - (CH2) i-2-N (RaRb) , -S02Ra, - (CH2) 0-2-CO2Ra, - (CH2) 0.2-N(R<a>)C02R<b>, -N02, -SR<a>, -N (RaRb) eller fenyl; og
hver Ra og R<b> er uavhengig av hverandre H eller -Ci-4-alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av denne underklasse er R<4> -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -OH, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-f luoralkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci_4-f luoralkyl, - (CH2)1.2-N(RaRb) , -S02R<a>, .-(CH2)0-2-CO2R<a>, - (CH2) 0-2-N (R<a>) C02R<b>, -N02 eller fenyl.
En annen klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilken som helst forbindelse med formel (I), hvor:
R<1> er -C(=0)NH-(CH2)i_2-R<k>; og
Rk er (i) en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller (ii) en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og
S;
og alle andre variable symboler er som opprinnelig definert ovenfor;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
En underklasse av den forutgående klasse av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter hvilke som helst forbindelser med formel (I), hvor
R<1> er -C(=0)NH-(CH2)i-2-R<k>; og
Rk er (i) en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller (ii) en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og
S;
R2 er metyl;
R3 er -H eller metyl;
R4 er -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -OH, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-f luoralkyl, -O-Cx^-alkyl, -O-C1-4-f luoralkyl, - (CH2) !-2-N (RaRb) , -S02R<a>, - (CH2) 0-2-CO2R<a>, -(CH2)0-2-N(R<a>)C02R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) eller fenyl; og hver Ra og R<b> er uavhengig av hverandre -H eller -Ci-4-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ved et aspekt av denne underklassen er R<4> -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -OH, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-f luoralkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-C1.4-f luoralkyl, - (CH2)i-2-N(RaRb) , -S02R<a>, - (CH2)0-2-CO2Ra, - (CH2) 0-a-N (R<a>) C02R<b>, -N02 eller fenyl.
Det skal forstås at ytterligere utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse.omfatter, men er ikke begrenset til, forbindelser med formel I hvor hver av to eller tre eller flere av R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Ra, R<b>, R<c>, Rd, R<k> og R<m> uavhengig av hverandre er definert i overensstemmelse med sin definisjon i én av utfør-elsesformene eller et aspekt derav som angitt ovenfor, eller i overensstemmelse med definisjonen i én av de forutgående klasser angitt ovenfor eller en underklasse eller et trekk derav. Hvilken som helst og alle mulige kombinasjoner av disse variable sym-bolene i formel I er ytterligere utførelsesformer innenfor om-fanget av den foreliggende oppfinnelse.
Et aspekt av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-(2-etoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(4-metylfenyl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(4-metylfenyl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-2-(4-[(dimetylamino)metyl]fenyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-2-{4-[(dimetylamino)metyl]fenyl}-5-hydroksy-l-mety1-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2- [4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[4-(pyrrolidin-1-ylmetyl)fenyl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[4-(piperidin-1-ylmetyl)fenyl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-[4-(morfolin-4-ylmetyl)-fenyl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{4-[(4-metylpiperazin-l-yl) metyl] f enyl} -6-okso-l , 6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{4-[(dietylamino)metyl] fenyl}-N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{4-[(dietylamino)metyl]fenyl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(dimetylamino)(fenyl)metyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-2-[(4-formylpiperazin-l-yl)(fenyl)metyl]-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-{fenyl[(pyridin-3-ylmetyl)amino]metyl}-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-benzyl-l-[2-(dimetylamino)etyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
1- [2-(dimetylamino)etyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(2-metyl-fenyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(4-metylfenyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- benzyl-N-(2,3-dimetoksybenzyl)-1-[2-(dimetylamino)etyl]-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{4-[(4-etylpiperazin-l-yl)metyl]fenyl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-{4-[(2-pyridin-3-ylpiperidin-1-yl)metyl]fenyl}-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4 -fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4- karboksamid,
N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-[4-fluor-2-(trifluormetyl)benzyl]-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(3-klor-4-metylbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4 -karboksamid,
5- hydroksy-N-[(1R,2S)-2-hydroksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-1-metyl-2-{4-[(4-metylpiperazin-l-yl)metyl]fenyl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(4-{[(2R)-2-(metoksymetyl)pyrro-1idin-1-yl]metyl}fenyl)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(4-{[(2S)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-1-yl]metyl}fenyl)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-2-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]metyl}fenyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-benzyl-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-(2-morfolin-4-yletyl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
1-[2-(dimetylamino)etyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4 -karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-(pyridin-3-ylmetyl)-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-benzyl-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-benzyl-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-(2-piperidin-1-yletyl)-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(l-benzylpiperidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(l-metylpiperidin-2-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(l-benzylpiperidin-3-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, l-{3-[(dimetylamino)metyl]benzyl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(2,3-dimetoksybenzyl)-1-[2-(dimetylamino)etyl]-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-(pyridin-3-ylmetyl)-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N4-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-N2-(2-morfolin-4-yletyl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2,4-dikarboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-[3-(pyrrolidin-1-ylmetyl)-benzyl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-[3-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4 -karboksami d,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-{3 -[(4-metylpiperazin-l-yl)metyl]-benzyl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-{3-[(4-pyridin-2-ylpipera-zin-1-yl)metyl]benzyl}-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-[2-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-{2-[(4-pyridin-2-ylpipera-zin-l-yl)metyl]benzyl}-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-2-pyrrolidin-2-yl-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N4-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-N2-(pyridin-2-ylmetyl)-1,6-dihydropyrimidin-2,4-dikarboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylpro-pyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-[4-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(2-morfolin-4-yletyl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(2,2-dimetoksyetyl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[2-(4-benzoylpiperazin-l-yl)etyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1- metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- [1-(N,N-dimetylglysyl)piperidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(l-metyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl)-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(1-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
tert.-butyl(2S,4R)-4-(benzyloksy)-2-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]-karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)pyrrolidin-l-karboksylat,
tert.-butyl(2S,4R)-2-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-hydroksypyrrolidin-l-karboksylat,
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-hydroksypyrrolidin-2-yl]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-hydroksy-1-metylpyrro-lidin-2-yl]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-l-metylpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl )-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S,4R)-l-benzoyl-4-(benzyloksy)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl )-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[1-(N,N-dimetylglysyl)-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl]-N-(4-fluor-benzy1)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(l-benzoyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
tert.-butyl-3-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-metylpiperazin-l-karboksylat,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(4-metylmorfolin-3-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
(+)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(4-metylmorfolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, (-)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(4-metylmorfolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(l-etyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(l-benzoylpiperidin-2-yl)-N- (4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)piperidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(2-metyl-l,2,3,4-tetra-hydroisokinolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(l-benzoylpyrrolidin-2-yl)-N- (4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2- (l-metylpyrrolidin-2-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-1-(pyridin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2 - yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[1-(dimetylamino)-2-fenyletyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S,4R)-l-benzoyl-4-hydroksypyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2 -(l-isobutyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(l-isopropyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-l-metyl-6-okso-l,6-di hydropyr imi di n-4 -karboks ami d,
2-[1-(N,N-dimetylglysyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{l-[(6-brompyridin-2-yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl )-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(l-metylpiperazin-2-yl)-6-okso-l,6-di hydropyr imidin-4-karboksamid,
2-(l-benzoyl-4-metylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1- metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- (l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4 -karboksamid,
2-[1-(syklopropylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-[1-(metylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{l-[(4-metylmorfolin-3-yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(1,4-dimetylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-3-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S, 4R) -l-acetyl-4-(benzyloksy)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl )-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2 -(l-isonikotinoylpyrrolidin-2-yl)-1- metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- {l-[(etylamino)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-{l-[(1-metyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboks ami d,
2-[(2S,4R)-l-acetyl-4-hydroksypyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[1-(anilinokarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(4-etyl-l-metylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{l-[(l-oksidopyridin-2-yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyrazin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl] -1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- [ (4R)-3-acetyl-l,3-tiazolidin-4-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-[l-metyl-4-(metylsulfonyl)piperazin-2-yl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(4-metyltiomorfolin-3-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-[4-fluor-2-(metylsulfonyl)benzyl]-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-2-[1-(pyrazin-2-ylkarbonyl]pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-. karboksamid,
2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N- [4-fluor-2- (metylsulfonyl)benzyl]-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(3-acetyl-l,3-tiazolidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[1-(acetylamino)-1-metyletyl]-N- (4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-mety1-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N- (2-etoksybenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(4-acetyl-l-metylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1- metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-[l-metyl-4-(pyrazin-2-ylkarbonyl)piperazin-2-yl]-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- (l-acetylpyrrolidin-2-yl)-5-hydroksy-1-metyl-N-[2-(metyltio)-benzyl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-{l-[(lH-imidazol-5-ylkarbonyl)-amino]-1-metyletyl}-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[l-benzoyl-4-(pyrazin-2-ylkarbonyl)piperazin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl )-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(4-benzoyl-l-metylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1- metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- [4-(benzyloksy)-1-(pyrazin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl] -N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4 - karboksamid,
2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-5-hydroksy-N-(2-metoksybenzyl)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
NI-[1-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletyl]-N2,N2-dimetyletandiamid,
2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N-[2-(dimetylamino)benzyl]-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S)-l-acetylpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[4-hydroksy-1-(pyrazin-2-ylkarbon-yl )pyrrolidin-2-yl]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-[1-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletyl]imidazo[2,1-b] [1,3] - tiazol-6-karboksamid, 2-[(2S,4S)-l-acetyl-4-fluorpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-{l-metyl-4-[(1-metyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl]piperazin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimi-di n-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(1-metyl-l-{[(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)karbonyl]amino}etyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
NI-{l-[4-({[4-fluor-2-(metylsulfonyl)benzyl]amino}karbonyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl] -1-metyletyl}-N2,N2-dimetyletandiamid,
2-(4-acetyl-l,2-dimetylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl) -5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyrimidin-4-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-2-[1-(pyrimidin-5-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-{1-metyl-l-[(lH-pyrazol-5-ylkarbonyl)amino]etyl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2R,4R)-l-acetyl-4-metoksypyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{l-[(dimetylamino)(okso)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-{l-[4-({[4-fluor-2-(metylsulfonyl)benzyl]amino}karbonyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl]-1-metyletyl}-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-karboksamid, 2-[(2R,4R)-l-benzoyl-4-metoksypyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[4-(isopropylsulfonyl)-1-metylpiperazin-2-yl]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[1,2-dimetyl-4-(metylsulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl) -5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-metoksy-l-metylpyrro-1idin-2-yl] -1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-{l-[(metylsulfonyl)-acetyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S)-l-acetyl-4,4-difluorpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2R,4R)-l-acetyl-4-etoksypyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S)-4,4-difluor-l-metylpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyrida-zin-3-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(1-metyl-l-{[morfolin-4-yl(okso)acetyl]amino}etyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{(2R,4R)-1-[(dimetylamino)(okso)acetyl]-4-metoksypyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin- 4 - karboksamid,
2-[(2S)-4,4-difluor-1-(pyrazin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2 -{(2S,4S)-l-metyl-4-[(metylsulfonyl)amino]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{l-[(dimetylamino)sulfonyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{(2R,4R)-4-etoksy-l-[(metylamino)(okso)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S)-4,4-difluor-l-(pyridazin-3-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S)-4,4-difluor-1-(pyridin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{(2S)-1-[(dimetylamino)(okso)acetyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin- 4 - karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-{l-[morfolin-4-yl(okso)-acetyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{(2S)-l-[(dimetylamino)(okso)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{(2S)-1-[(dimetylamino)(okso)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluor-2-metoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
NI-[1-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletyl]-Nl,N2,N2-trimetyl-etandiamid,
2-[(2S)-l-acetylpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluor-2-metoksybenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-2-[(2S,4S)-4-fluor-1-metylpyrrolidin-2-yl]-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{(2S,4S)-1-[(dimetylamino)(okso)acetyl]-4-fluorpyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
NI-[1-(4-{[(3-klor-4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletyl]-N2,N2-dimetyletandiamid,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyrazin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S,4R)-l-benzoyl-4-hydroksypyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl )-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{l-[(l-oksidopyridin-2-yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-1-(pyridin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4 -karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(4-metylmorfolin-3-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
(+)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(4-metylmorfolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, (-)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(4-metylmorfolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S,4R)-l-benzoyl-4-(benzyloksy)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl )-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S,4R)-l-acetyl-4-(benzyloksy)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl )-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4 -karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-3-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(l-isonikotinoylpyrrolidin-2-yl)-1- metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- (l,4-dimetylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{l-[(1-metyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(l-benzoylpyrrolidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-[1-(metylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(4R)-3-acetyl-l,3-tiazolidin-4-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-{l-[(etylamino)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(4-etyl-l-metylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-l-metylpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl )-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydro-1H-indol-2-yl] -1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(1-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(2-metyl-l,2,3,4-tetra-hydroisokinolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[1-(dimetylamino)-2-fenyletyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-[(dimetylamino)(fenyl)metyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse omfatter de følgende:
(a) Et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer. (b) En anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av infeksjon med HIV,
eller for profylakse, behandling eller forsinkelse av utbruddet av AIDS hos et individ som trenger det.
Slik det her er brukt, betyr uttrykket "Ci-6-alkyl"
(eller "Ci-C6-alkyl") rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, og omfatter alle heksylalkyl- og pentyl-alkylisomerene samt n-, iso-, sek.- og t-butyl, n- og isopropyl, etyl og metyl. "Ci-4-alkyl" betyr n-, iso-, sek.- og t-butyl, n-og isopropyl, etyl og metyl.
Uttrykket "Co" som anvendt i slike uttrykk som "Co-6-alkyl", betyr en direkte kovalent binding. For eksempel når R<1> i forbindelse I er -C0-6-alkyl-0-Co-6-alkyl-R<k>, så er R<1> -0-R<k> når begge alkylgruppene er Co-alkyl. Likeledes betyr det, når et helt tall som definerer tilstedeværelsen av et bestemt antall atomer i en gruppe, er lik 0, at atomene som er nabostilte, er forbundet direkte ved hjelp av en binding. For eksempel har forbind-
eisen med formel (II) T som en substituent i 2-stillingen til pyrimidinonringen, hvor s er et helt tall som er lik 0, 1 eller 2. Når s er 0, har substituenten den følgende
struktur: ^
Uttrykket "-Ci-6-alkyl-" henviser til en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6-alkylgruppe som nettopp definert, som er toverdig. Det kan alternativt henvises til som "Ci-6-alkylen" eller "Ci-6-alkandiyl". En klasse alkylener av særlig interesse når det gjelder oppfinnelsen, er -(CH2)i-6_, og underklasser av særlig interesse omfatter -(CH2)i-4-, (CH2)i-3-, - (CH2) i_2- og -CH2-.
Uttrykket "C2.5-alkynyl" (eller "C2-C5-alkynyl") betyr rettkjedede eller forgrenede alkynylgrupper med 2-5 karbonatomer, og omfatter alle pentynylisomerene samt 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-propynyl, 2-propynyl og etynyl (eller acetylenyl) . Lignende uttrykk, slik som "C2-3-alkynyl", har en analog betyd-
ning.
Uttrykket "C3-8-sykloalkyl" (eller "C3-C8-sykloalkyl") betyr en syklisk ring av et alkan som totalt har 3 til 8 karbonatomer (dvs. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, syklo-heksyl, sykloheptyl eller syklooktyl). Uttrykkene "C3-7-syklo-alkyl", "C3-6-sykloalkyl", "C5-7-sykloalkyl" og lignende har analoge betydninger.
Uttrykket "C3-7-azasykloalkyl" (eller "C3-C7-azasyklo-alkyl") betyr en mettet, syklisk ring bestående av ett nitrogen og fra 3 til 7 karbonatomer (dvs. azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl eller azepanyl).
Uttrykket "halogen" (eller "halo") henviser til fluor, klor, brom eller jod (henvises alternativt til som fluoro, kloro, bromo og jodo).
Uttrykket"Ci-6-haloalkyl" (som alternativt kan henvises til som "Ci-C6-haloalkyl" eller "halogenert Ci-C6-alkyl") betyr en rettkjedet eller forgrenet Ci-C6~alkylgruppe som definert ovenfor, med én eller flere halogensubstituenter. Uttrykket "Ci-4-haloalkyl" har en analog betydning. Uttrykket "Ci_6-fluoralkyl" har en analog betydning, bortsett fra at halogensubstituentene er begrenset til fluor. Egnede fluoralkyler omfatter serien (CH2)o-4CF3 (dvs. trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 3,3,3-trifluor-n-propyl, etc.).
Uttrykket "karbosyklisk ring" (og variasjoner derav, slik som "karbosyklisk" eller "karbosyklyl") henviser, slik det er brukt her, til (i) en monosyklisk, mettet eller umettet C3-til Cs-ring, (ii) et bisyklisk C7- til Ci2~ringsystem, eller (iii) et trisyklisk Cu- til Ci6-ringsystem, hvor hver ring i (ii) eller (iii) er uavhengig av eller kondensert til den andre ringen eller de øvrige ringene, og hver ring er mettet eller umettet. Den karbosykliske ring kan være bundet til resten av molekylet i hvilket som helst karbonatom som gir en stabil forbindelse. De kondenserte, bisykliske, karbosykliske ringene er et undersett av de karbosykliske ringene; dvs. uttrykket "kondensert, bisyklisk, karbosyklisk ring" henviser generelt til et bisyklisk C7- til Cio-ringsystem hvor hver ring er mettet eller umettet, og to til-grensende karbonatomer er felles for hver av ringene i ringsystemet. Kondenserte, trisykliske, karbosykliske ringer har en analog betydning. Et undersett av de kondenserte, bisykliske, karbosykliske ringene er de bisykliske, karbosykliske ringene hvor én ring er en benzenring og den andre ringen er mettet eller umettet, med binding via hvilket som helst karbonatom som gir en stabil forbindelse. Representative eksempler på dette undersettet omfatter de følgende:
Uttrykket "heteroring" (og variasjoner derav, slik som "heterosyklisk" eller "heterosyklyl") henviser generelt til (i) en mettet eller umettet, monosyklisk 4- til 8-ring, (ii) et bisyklisk 7- til 12-ringsystem, eller (iii) et trisyklisk 11- til 16-ringsystem, hvor hver ring i (ii) eller (iii) er uavhengig av eller kondensert til den andre ringen eller de andre ringene, og hver ring er mettet eller umettet, og det monosykliske ring-, bisykliske ringsystem eller trisykliske ringsystem inneholder ett eller flere heteroatomer (f.eks. fra 1 til 6 heteroatomer, eller fra 1 til 4 heteroatomer) valgt fra N, 0 og S, og resten er karbonatomer (den monosykliske ring inneholder vanligvis minst ett karbonatom, og ringsystemene inneholder vanligvis minst to karbonatomer), og hvor hvilket som helst eller flere av nitrogen-og svovelheteroatomene eventuelt er oksidert, og hvilket som helst eller flere av nitrogenheteroatomene eventuelt er kvaternisert. Den heterosykliske ring kan være bundet i hvilket som helst heteroatom eller karbonatom, forutsatt at binding resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Når den heterosykliske ring har substituenter, skal det forstås at substituentene kan være bundet til hvilket som helst atom i ringen, enten et heteroatom eller et karbonatom, forutsatt at det fås en stabil, kjemisk struktur.
Mettede, heterosykliske ringer danner et undersett av heteroringene; dvs. uttrykket "mettet, heterosyklisk" henviser generelt til en heteroring som definert ovenfor, hvor hele ringsystemet (enten mono- eller polysyklisk) er mettet. Uttrykket "mettet, heterosyklisk ring" henviser til en mettet, monosyklisk 4- til 8-ring som består av karbonatomer og ett eller flere heteroatomer valgt fra N, 0 og S. Representative eksempler omfatter piperidinyl, piperazinyl, azepanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiazolidinyl, isotiazolidinyl og tetrahydrofuryl (eller tetrahydrofuranyl).
Heteroaromatiske ringer utgjør et annet undersett av heteroringene; dvs. uttrykket "heteroaromatisk" (alternativt "heteroaryl") henviser generelt til en heteroring som definert ovenfor, hvor hele ringsystemet (enten mono- eller polysyklisk) er et aromatisk ringsystem. Uttrykket "heteroaromatisk ring" henviser til en monosyklisk, aromatisk 5- eller 6-ring som består av karbonatomer, og ett eller flere heteroatomer valgt fra N, 0 og S. Representative eksempler på heteroaromatiske ringer omfatter pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, tienyl (eller tiofenyl) , tiazolyl, furanyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, isooksazolyl, oksadiazolyl, tiazolyl, isotiazolyl og tiadiazolyl.
Representative eksempler på bisykliske heteroringer omfatter benzotriazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indol-inyl, isoindolinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, kromanyl, isokromanyl, tetrahydrokinolinyl, kinolinyl, tetra-hydroisokinolinyl, isokinolinyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl,
2,3-dihydrobenzo-l,4-dioksinyl
imidazo-(2,1-b)(1,3)tiazol og benzo-1,3-dioksolyl I visse sammenhenger her er
alternativt henvist til som fenyl som har metylendioksy som en substituent bundet til to nabostilte karbonatomer.
Representative eksempler på trisykliske heteroringer omfatter fenotiazinyl, karbazolyl, beta-karbolinyl, tetrahydro-beta-karbolinyl, akridinyl, fenazinyl og fenoksazinyl.
Med mindre noe annet er uttrykkelig angitt, er en "umettet" ring en delvis eller.fullstendig umettet ring. En "umettet, monosyklisk, karbosyklisk C6-ring" henviser f.eks. til sykloheksen, sykloheksadien og benzen.
Med mindre noe annet er uttrykkelig angitt, er alle områder som er angitt her, fra og med til og med. En heteroring beskrevet som inneholdende fra "1 til 4 heteroatomer", betyr f.eks. at heteroringen kan inneholde 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer .
Når hvilket som helst variabelt symbol (f.eks. Ra, R<b>, R<c>, R<k>, etc.) opptrer mer enn én gang i hvilken som helst bestanddel eller i formel I eller i enhver annen formel som viser og beskriver forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er dets definisjon i hvert tilfelle uavhengig av dets definisjon i ethvert annet tilfelle. Kombinasjoner av substituenter og/eller variable symboler er bare tillatt dersom slike kombinasjoner resulterer i stabile forbindelser.
Uttrykket "substituert" (f.eks. som i "aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter ...") omfatter mono- og polysubstitusjon med en navngitt substituent i den utstrekning slik enkelt- og multippelsubstitusjon (inkludert multippelsubstitusjon på samme sted) er tillatt kjemisk.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentre og kan, bortsett fra når det er spesielt angitt, opptre som blandinger av stereoisomerer eller som indi-viduelle diastereomerer, eller enantiomerer, idet alle isomeriske former er inkludert i den foreliggende oppfinnelse.
De N-substituerte hydroksypyrimidinonforbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også opptre som tautomerer derav. Det skal forstås at den foreliggende oppfinnelse omfatter alle tautomerer av hydroksypyrimidinonforbindelsene med formel I, både alene og i blandinger.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er anvendbare ved profylakse eller behandling av infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), og profylakse, behandling eller forsinkelse av utbrudd av AIDS.
Forbindelser som er representative for den foreliggende oppfinnelse, er blitt testet med hensyn på inhibering i en analyse for trådoverføringsaktiviteten til integrase. Analysen utføres i overensstemmelse med Wolfe, A.L. et al., J. Virol. 1996, 70: 1424-1432, for rekombinant integrase, bortsett fra at: (i) analysen gjør bruk av forsammensatte integrasetrådoverfør-ingskomplekser; (ii) trådoverføringsreaksjonen utføres i nærvær av inhibitor i 2,5 mM MgCl2 under anvendelse av 0,5 til 5 nM av et 3'-FITC-merket mål-DNA-substrat som beskrevet i WO 02/30930, og (iii) trådoverføringsprodukter påvises ved å anvende et alkalisk fosfatasekonjugert anti-FITC-antistoff og et kjemi-luminescens-alkalisk fosfatasesubstrat. Representative forbindelser (f.eks. forbindelsene angitt i tabell 1 nedenunder) tes.tet i integraseanalysen, oppviste IC5o-verdier på ca. 5 mikromol eller lavere.
Ytterligere beskrivelse vedrørende utførelse av analysen ved anvendelse av forsammenstilte komplekser, finnes i Hazuda et al., J. Virol. 1997, 71: 7005-7011; Hazuda et al., Drug Design and Discovery 1997, 15: 17-24; og Hazuda et al., Science 2000, 287: 646-650.
Visse forbindelser som er representative for den foreliggende oppfinnelse, er også blitt testet i en analyse for inhibering av akutt HIV-infeksjon av T-lymfoidceller, utført i overensstemmelse med Vacca, J.P. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1994, 91:4096. Disse forbindelsene oppviste IC95-verdier på ca. 20 mikromol eller lavere.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres i form av farmasøytisk akseptable salter. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" henviser til et salt som har effektiviteten til opphavsforbindelsen og som ikke er biologisk eller på annen måte uønsket (f.eks. er det verken toksisk eller på annen måte skadelig for mottakeren). Egnede salter omfatter syreaddisjonssalter som f.eks. kan dannes ved å blande en opp-løsning av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse med en oppløsning av en farmasøytisk akseptabel syre, slik som salt-syre, svovelsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre eller benzosyre. Når forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer en syrerest, kan egnede farmasøytisk akseptable salter derav omfatte alkalimetall-salter (f.eks. natrium- eller kaliumsalter), jordalkalimetall-salter (f.eks. kalium- eller magnesiumsalter) og salter dannet med egnede organiske ligander, slik som kvaternære ammonium-salter. I tilfellet med en syregruppe (-COOH) eller alkoholgruppe som er til stede, kan farmasøytisk akseptable estere anvendes for å modifisere oppløseligheten eller hydrolysekarakteristikaene til forbindelsen.
For det formål å forhindre eller behandle HIV-infeksjon eller forhindre, behandle eller forsinke utbruddet av AIDS, kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres oralt, parenteralt (inkludert subkutane injeksjoner, intravenøs, intramuskulær, intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker), ved inhalasjonsspray eller rektalt, i form av en enhetsdosering av et farmasøytisk preparat som inneholder en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen og vanlige ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og vehikler.
Uttrykket "administrering" og varianter derav (f.eks. "administrere" en forbindelse) med henvisning til en forbindelse ifølge oppfinnelsen betyr å tilveiebringe forbindelsen eller en forløper for forbindelsen til individet som trenger behandling. Når en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller en forløper for den er tilveiebrakt i kombinasjon med ett eller flere andre aktive midler (f.eks. antivirale midler som kan anvendes til behandling av HIV-infeksjon eller AIDS), skal hver av "administrering" og dets varianter forstås å omfatte samtidig og sekvensvis tilveie-bringelse av forbindelsen eller forløperen og andre midler.
Slik det her er brukt, er uttrykket "preparat" ment å omfatte et produkt som omfatter de bestemte bestanddelene i de bestemte mengdene, samt hvilket som helst produkt som fås direkte eller indirekte fra å kombinere de angitte bestanddeler i de angitte mengder.
Med "farmasøytisk akseptabelt" er det ment at bestanddelene i det farmasøytiske preparat må være kompatible med hverandre og ikke skadelige for mottakeren derav.
Uttrykket "individ" (alternativt henvist her til som "pasient") slik det her er brukt, henviser til et dyr, fortrinns-vis et pattedyr, mest foretrukket et menneske, som har vært gjen-stand for behandling, observasjon eller forsøk.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" betyr, slik det her er brukt, den mengde aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som utløser den biologiske eller medisinske respons i et vev, system, dyr eller menneske, som søkes av en forsker, veteri-nær, lege eller annen kliniker, som omfatter lindring av symp-tomene på sykdommen som behandles. Når den aktive forbindelse (dvs. aktiv bestanddel) administreres som saltet, er henvisninger til mengden av aktiv bestanddel til den frie syre- eller frie baseform av forbindelsen.
De farmasøytiske preparatene kan være i form av oralt administrerbare suspensjoner eller tabletter eller kapsler, nesesprayer, sterile, injiserbare preparater, f.eks. som sterile, injiserbare vann- eller oljesuspensjoner, eller suppositorier. Disse preparatene kan fremstilles ved hjelp av metoder og inneholder ekspienser som er godt kjent innenfor teknikken. Egnede metoder og bestanddeler er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. utg., red. av A.R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan administreres oralt i et doseringsområde fra 0,001 til 1 000 mg/kg pattedyrskroppsvekt (f.eks. menneske) pr. dag i en enkeltdose eller i oppdelte doser. Ett foretrukket doseringsområde er 0,01 til 500 mg/kg kroppsvekt pr. dag oralt i en enkeltdose eller i oppdelte doser. Et annet foretrukket doseringsområde er 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag oralt i enkelt- eller oppdelte doser. For oral administrering kan preparatene tilveiebringes i form av tabletter eller kapsler som inneholder 1,0 til 500 milligram av den aktive bestanddel, særlig 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 og 500 milligram av den aktive bestanddel for den symptomatiske regulering av doseringen til pasienten som skal behandles. Det bestemte dosenivå og den bestemte doseringshyppighet for enhver bestemt pasient kan vari-eres og vil avhenge av mange forskjellige faktorer, inkludert aktiviteten til den bestemte forbindelse som anvendes, den metabolske stabilitet og virkningsvarigheten for den forbind-eisen, alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, kjønnet, kosten, administreringsmåten og -tiden, utskillings-hastigheten, legemiddelkombinasjonen, alvorligheten av den bestemte tilstand og verten som gjennomgår behandling.
Forkortelser som brukes i den foreliggende beskrivelse, særlig reaksjonsskjemaene og eksemplene, omfatter de følgende:
AIDS = ervervet immunsviktsyndrom
ARC = AIDS-relatert kompleks
BOC eller Boe = t-butyloksykarbonyl
Bn = benzyl
Bz = benzoyl
CBZ eller Cbz = karbobenzoksy (alternativt benzyl-oksykarbonyl)
DMAD = dimetylacetylendikarboksylat
DMAP = dimetylaminopyridin
DMF = N,N-dimetylformamid
Et = etyl
EtOAc = etylacetat
FIA-MS = strømningsinjeksjonsanalyse-massespektrometri HIV = humant immunsviktvirus
HPLC = væskekromatografi med høy yteevne
m-CPBA = meta-klorperbenzosyre
Me = metyl
NMP = N-metylpyrrolidinon
NMR = kjernemagnetisk resonans
Ph = fenyl
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles i henhold til de følgende reaksjonsskjemaer og eksempler, eller modifikasjoner derav, ved å anvende lett tilgjengelige utgangsmaterialer og reagenser. I disse reaksjonene er det også mulig å gjøre bruk av varianter som i seg selv er kjent for de med vanlige fagkunnskaper på området, men som ikke er nevnt nærmere. Dessuten vil andre metoder for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen lett være åpenbare for en person med gjennomsnittlige fagkunnskaper på området i lys av de etter-følgende reaksjonsskjemaer og eksempler. Med mindre annet er angitt, er alle variable symboler som definert ovenfor.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å koble passende substituerte alkyl-l-alkyl-1,6-dihydro-5-hydroksy-6-oksopyrimidin-4-karboksylater (eller -karboksylsyrer eller -halogenider) med de passende aminer, som vist ved hjelp av reaksjonsskjema 1. I reaksjonsskjemaet er P H eller en beskyttelsesgruppe, vanligvis en ester (f.eks. benzoat eller pivalat) som normalt fjernes under betingelsene som anvendes for å omdanne metylesteren til amidet. Esterbeskyttelsesgruppen anvendes vanligvis for å rense de 2-substituerte 5,6-dihydroksypyrimidin-4-karboksylater etter deres syntese når det ubeskyttede produkt ikke kan krystalliseres fra den urensede reaksjonsblanding, og/eller av syntesegrunner.
Reaksjonsskjema 1
9 sammen- 0
yVp k°bling r-nVv
V2 ° 0
Forbindelse I
Metoder for sammenkobling av karboksylsyrederivater og aminer til karboksamider er velkjente innenfor teknikken. Egnede metoder er beskrevet f.eks. i Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3. utg., John Wiley & Sons, 1985, s. 370-376. Aminer med formel 1-1 kan fremstilles for å anvende metodene beskrevet i Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Pub-lishers Inc., 1989, s. 385-438, eller rutinemessige variasjoner derav.
Metyl-1-alkyl-1,6-dihydro-5-hydroksy-6-oksopyrimidin-4-karboksylater med formel.1-2 kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 2, hvor amidoksim 2-1 kan omsettes med DMAD i et passende oppløsningsmiddel og ved en passende temperatur, hvorved man får mellomproduktet dihydroksypyrimidin 2-2, etterfulgt av beskyttelse av 5-hydroksygruppen i 2-2 med et egnet beskyttelses-middel, slik som benzoat eller pivalat, hvorved man får 2-3, og så alkylering av nitrogen-1 slik at 1-2 fås. Denne fremgangsmåten er beskrevet i litteraturen [Culbertson et al., J. Heterocycl. Chem. 1979, 16 (7) : 1423-24] . Dihydroksypyrimidin 2-2 kan isoleres eller beskyttes direkte, hvorved man får 2-3. Alkylgruppen kan innføres på Ni ved omsetning av 2-3 med. et alkyleringsmiddel i- nærvær av en uorganisk base (f.eks. cesiumkarbonat). Dersom en blanding av N- og O-alkylerte derivater fås, kan det ønskede N-alkylerte produkt 1-2 fraskilles ved hurtigkromatografi. Reaksjonsskjema 2 er eksemplifisert i eksempel 1.
Metyl-1-alkyl-1, 6-dihydro-5-hydroksy-6-oksopyrimidin-4 - karboksylater med formel 1-2 kan fremstilles som vist i reaksjonsskjema 3, hvor et N-alkylamidoksim 3-1 kan omsettes med dimetylacetylendikarboksylat, hvorved man får det ubeskyttede 1-2 (P=H). Den ubeskyttede forbindelse kan isoleres som sådan, eller den kan omdannes til 1-2 ved omsetning med en egnet beskyttelsesgruppe. Reaksjonsskjema 3 er eksemplifisert i eksempel 2.
Amidoksimene 2-1 og 3-1 fremstilles fra de tilsvarende nitriler ved hjelp av kjemi som er beskrevet her (se eksempel 1, trinn 1 og eksempel 2, trinn 2). Nitriler kan fremstilles fra karboksylsyrer ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter som er kjent innenfor teknikken, inkludert f.eks. omdannelse til karboksamider ved hjelp av fremgangsmåten til Pozdnev (Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193) (se også eksempel 6, trinn 2), og dehydra-tisering av amidet ved hjelp av fremgangsmåten til Waldmann (Tetrahedron 1994, 50: 11865) (se også eksempel 6, trinn 3).
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med generell formel 3-3 eller 3-6 kan fremstilles i overensstemmelse med reaksjonsskjema 3, delene 1 og 2, hvor halogenderivat 3-1 eller 3-4 kan syntetiseres ved hjelp av bromeringen eller kloreringen av et egnet substrat, hvorved man får en -CH2Br-, -CH2C1-, -CHBr-eller -CHCl-gruppe, etterfulgt av fortrengning av halogenatomet med en nukleofil ("Nu"), slik som et amin, en tiol eller et alkoholat, hvorved man får det nukleofilsubstituerte metylester-ellomprodukt 3-2 eller 3-5 som ikke behøves å isoleres. Bearbeid-lse av metylestergruppen til karboksamidet vil gi sluttproduktet 3-3 eller 3-6. Reaksjonsskjema 3 er eksemplifisert i eksempel 5.
Reaksjonsskjema 4 viser fremstillingen av forbindelser ifølge oppfinnelsen som inneholder et alkylert alifatisk amin i substituenten i 2-stillingen. Nitrogenalkylering oppnås via en reduktiv aminering eller alkylering. Nitrogenalkyleringen kan utføres før dannelse av amidet (via 4-3) eller etter dannelse av amidet (via 4-2), avhengig av substratet, med egnet avbeskyttelse etter behov. Reaksjonsskjema 4 er eksemplifisert i eksemplene 6-8 nedenunder.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse med generell formel 5-3 som inneholder et acylert nitrogen eller sulfonylert nitrogen i substituenten i 2-stillingen, kan fremstilles ved å følge reaksjonsskjema 5. Acylering eller sulfonyl-ering av nitrogenet i 2-substituenten til pyrimidinkjernen gir forbindelse 5-2 som kan bearbeides til sluttamidet 5-3 ved omsetning av et egnet amin i et polart oppløsningsmiddel. Reaksjonsskjema 5 er eksemplifisert i eksemplene 9-12 nedenunder.
Fremstillingen av forbindelser som fremviser et karboksamid i 2-stillingen i pyrimidinkjernen, kan oppnås som vist i reaksjonsskjema 6, hvor et utgangsmateriale som bærer en 2-etyl-og en 4-metylkarboksylatgruppe (6-1), anvendes. Denne strategien vil muliggjøre den regioselektive bearbeidelse av 4-metylesteren til karboksamidet ved omsetning med et egnet amin. Den andre esterbindingen i 2-stillingen kan så bearbeides videre. Reaksjonsskjema 6 er eksemplifisert i eksempel 13 nedenunder.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse med formel 7-2 kan fremstilles ved omsetning av aldehyder eller ketoner 7-1 med egnede aminer under reduktive alkyleringsbeting-elser, som vist i reaksjonsskjema 7. Reaksjonsskjema 7 er eksemplifisert i eksempel 14 nedenunder.
I fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse angitt i reaksjonsskjemaene ovenfor og eksemplifisert i eksemplene nedenunder, kan funksjon-elle grupper i forskjellige rester og substituenter være sensi-tive eller reaktive under de reaksjonsbetingelsene som anvendes, og/eller i nærvær av reagensene som anvendes. Slik sensitivi-tet /reaktivitet kan virke inn på forløpet av den ønskede reaksjon slik at utbyttet av det ønskede produkt reduseres, eller eventuelt til og med utelukke dets dannelse. Det kan følgelig være nødvendig eller ønskelig, å beskytte sensitiviserende eller reaktive grupper på hvilket som helst av de aktuelle molekyler. Beskyttelse kan oppnås ved hjelp av vanlige beskyttelsesgrupper, slik som de som er beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, red. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973, og i T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Beskyttelsesgruppene kan fjernes på et passende etterfølgende trinn ved å anvende metoder som er kjent innenfor teknikken. Ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er det f.eks. noen ganger nødvendig å beskytte én eller flere aminogrupper (f.eks. aminogrupper som er til stede i substituenter i 2-stillingen til pyrimidinonringen) med f.eks. en Boe- eller Cbz-gruppe, eller å beskytte hydroksy (f.eks. 5-hydroksygruppen på pyrimidinonringen) med f.eks. en benzoyl-eller benzylgruppe. Boc-gruppen kan fjernes ved hjelp av syre-behandling (f.eks. TFA) enten før eller etter dannelse av sluttamidet i C-6 i pyrimidinonkjernen. Cbz- og benzylgruppene fjernes vanligvis ved hjelp av katalytisk hydrogenering eller under betingelser med sterk syre, enten før eller etter dannelse av sluttamidet. Benzoylgruppen kan fjernes samtidig med dannelsen av sluttamidet. Eksemplene 6 og 12 nedenunder illustrerer bruken av en Boe-beskyttelsesgruppe og av Boe-, benzoyl- og benzylbeskytt-elsesgrupper ved fremstillingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Fremstillingen av forbindelser som fremviser et bis-oksalamid i 2-stillingen i pyrimidinkjernen, kan oppnås som vist i reaksjonsskjema 8, hvor et utgangsmateriale som bærer et basisk nitrogenatom i 2-stillingen i pyrimidinkarboksyamidet (8-1), anvendes. Denne strategien vil gjøre det mulig å oppnå sluttforbindelsen (8-3) etter to mulige fremgangsmåter: ved enkel sammenkobling mellom monoamidoksalsyre og aminet (8-1), eller ved acyl-eringen av det basiske nitrogenatom (8-1) med dimetyloksalat, hvorved man får estermellomproduktet (8-2) som omdannes til sluttforbindelsen ved å varme opp i nærvær av amin i passende oppløsningsmiddel. Reaksjonsskjema 8 er eksemplifisert i eksemplene 17, 18 og 2 0 nedenunder.
De følgende eksempler tjener bare til å illustrere oppfinnelsen og dens utøvelse. Eksemplene skal ikke oppfattes som begrensninger på oppfinnelsens omfang eller ånd.
Eksempel 1
Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2-[ 1-( tert.- butoksykarbonyl) pyrrolidin- 2-yl]- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Trinn 1: Tert.- butyl- 2-[ amino( hydroksyimino) metyl] pyrrolidin- 1-karboksylat
En oppløsning av hydroksylaminhydroklorid (1,0 ekv.) i MeOH ble tilsatt ved 0 °C til en oppløsning av KOH (1,0 ekv.) i MeOH. Den resulterende reaksjonsblanding ble filtrert og tilsatt til en oppløsning av tert.-butyl-2-cyanpyrrolidin-l-karboksylat (1,0 ekv.) i metanol, og det ble omrørt ved 40 °C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble behandlet med vann; det faste stoff ble filtrert og vasket med en blanding av Et20rpetroleter 1:1, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff som en blanding av rotamerer ved
NMR.
■""H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 5 8,92 (s, 1 H) , 5,35 (s,
1 H), 5,15 (s, 1 H), 4,25 (bs, 0,5 H), 4,10 (s, 0,5 H), 3,40-3,30
(m, 1 H), 2,10-1,70 (m, 4 H), 1,40 (s, 4,5 H), 1,35 (s, 4,5 H), ett signal forstyrres av vann.
Trinn 2 : Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2- [ 1-( tert.- butoksykarbonyl)-pyrrol idin- 2 - yl ] - 6 - hydroksypyrimidin- 4 - karboksylat
En oppløsning av produktet fra trinn 1 (1,0 ekv.) og dimetylacetylendikarboksylat (1,05 ekv.) i CHC13 ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råproduktet ble brukt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing. Råproduktet ble oppløst i xylen og kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og råproduktet ble oppløst i pyridin. Benzosyreanhydrid ble tilsatt (1,5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil utgangsmaterialet var forbrukt, slik det ble bestemt ved hjelp av MS-analyse. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat og vasket med 1 N HC1-oppløsning, mettet NaHC03-opp-løsning, mettet NaCl-oppløsning. Den urene olje erholdt etter fordampning av organisk oppløsningsmiddel, ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gult, fast stoff.
^-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 12,08 (bs, 1 H) , 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,64 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 4,80-4,60 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,60-3,50 (m, 1 H), 3,40-3,20 (m, 1 H), 2,50-2,10 (m, 2 H), 2,00-1,70 (m, 2 H), 1,50 (s, 9 H) .
MS m/z 444 (M+H)<+>.
Trinn 3 : Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2- [ 1-( tert.- butoksykarbonyl) -
pyrrolidin- 2- yl]- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4-karboksylat
Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn 2
(1,0 ekv.) i THF ble Cs2C03 tilsatt (1,2 ekv.) etterfulgt av
tilsetning av CH3I (2,0 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40 °C inntil utgangsmaterialet var forbrukt, som bestemt ved hjelp av MS-analyse. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten tatt opp med EtOAc, vasket med 1 N HCl, mettet oppløsning av NaHC03 og saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over vannfritt Na2S04, filtrert og konsentrert. Urenset reaksjons-oppløsning oppviste et forhold på 3,4:1 mellom N- (ønsket produkt) og O-metylering. Tittelproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (EtOAc:petroleter = 1:1) og erholdt som en blanding av rotamerer i forholdet 1:1 ved NMR.
<l>H-NMR (CDC13, 400 MHz) C 8,12 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7,58 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7 Hz, 2 H), 4,97-4,95 (m,
0,5 H), 4,87-4,83 (m, 0,5 H), 3,74 (s, 1,5 H), 3,72 (s, 1,5 H), 3,63 (s, 1,5 H), 3,59 (s, 1,5 H), 3,56-3,42 (m, 1 H), 2,40-2,25 (m, 5 H), 1,41 (s, 4,5 H), 1,25 (s, 4,5 H).
MS m/z 458 (M+H)<+>.
Det ble også erholdt O-metylert forbindelse med formel:
som en blanding av rotamerer ved NMR.
■""H-NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 2 H) , 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,10-5,05 (m, 0,3 H), 5,00-4,95 (m, 0,7 H), 4,01 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,80-3,60 (m, 2 H), 2,50-2,40 (m, 1 H), 2,15-2,00 (m, 2 H), 2,00-1,85 (m, 1 H), 1,61 (s, 2,7 H), 1,40 (s, 6,3 H).
MS m/z 458 (M+H)<+>.
Eksempel 2
Benzyl- 2-[ 5-( benzoyloksy)- 4-( metoksykarbonyl)- 1- metyl- 6- okso- l, 6-dihydropyrimidin- 2- yl] indolin- 1- karboksylat
Trinn 1: Benzyl- 2-[[ hydroksy( metyl) amino] ( imino) metyl] indolin- 1-karboksylat l-benzyloksykarbonyl-2-cyanindolin ble tilsatt til en oppløsning av trietylamin (2 ekv.) og MeNHOH.HCl (2 ekv.) i EtOH. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen inndampet, oppløst i EtOAc, vasket med vann, tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen.
hl-NMR (DMSO-dg, 340 K, 300 MHz) 5 7,68 (d, J = 8,0 Hz,
1 H), 7,41-7,30 (m, 5 H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 6,99 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,53 (dd, J = 5,5, 10,9 Hz, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 3,62 (dd, J = 11,0, 16,6 Hz, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,01 (dd, J = 5,5 Hz, 16,6 Hz, 1 H).
MS m/z 326 (M+H)<+>.
Trinn 2 : Benzyl- 2-[ 5-( benzoyloksy)- 4-( metoksykarbonyl)- 1- metyl-6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 2- yl] indolin- 1- karboksylat Produktet fra trinn 1 ble oppløst i CHC13, og dimetylacetylendikarboksylat ble tilsatt dråpevis (1,2 ekv.) ved romtemperatur. Etter 4 timer ble blandingen inndampet, og resten ble oppløst i xylen og omrørt ved 160 °C i 2 dager. Oppløsningsmidlet ble så avdampet, og resten ble oppløst i pyridin, hvoretter
(PhCO)20 (2 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt 1 2 dager. Etter inndamping ble den resulterende urene olje fortynnet med EtOAc, vasket med 1 N HCl, tørket over Na2S04 og inndampet. Produktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (EtOAc/petroleter, 1:4), hvorved man fikk tittelproduktet.
■""H-NMR (DMSO-ds, 340 K, 400 MHz) 5 8,08 (d, J = 7,3 Hz,
2 H), 7,77 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,31-7,20 (m, 7 H), 7,00 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,83 (dd, J = 4,6 Hz, 11,0 Hz, 1 H), 5,23-5,13 (m, 2 H), 3,76 (dd, J = 11,1, 16,6 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,27 (dd, J = 4,4 Hz,
16,6 Hz, 1 H).
MS m/z 540 (M+H)<+>.
Eksempel 3
N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 2-( 4- metylfenyl)- 6- okso- l, 6-dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Til en omrørt oppløsning av metyl-5-[(2,2-dimetylpro-panoyDoksy] -l-metyl-2- (4-metylfenyl) -6-okso-l, 6-dihydropyrimidin-4-karboksylat (fremstilt fra 4-metylbenzonitril ved hjelp av lignende fremgangsmåter som de som er angitt i eksemplene 2 og 3) i DMF ble 3 ekvivalenter av 4-fluorbenzylamin tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 90 °C i 2 timer. Tittelproduktet utfeltes fra den avkjølte reaksjonsblanding etter tilsetningen av 2 N HCl og ble samlet opp ved filtrering og vasket med dietyleter.
■""H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) 5 12,45 (s, 1 H) , 9,31 (bt, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,40-7,32 (m, 4 H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,45 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H) .
MS m/z 368 (M+H)<+>.
Eksempel 4
N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- l- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin-4- karboksamid
Trinn 1: 4, 5- dihydroksy- 6-( metoksykarbonyl) pyrimidin- 2- karboks-yl syre
2-etoksykarbonyl-4,5-dihydroksy-6-(metoksykarbonyl) - pyrimidin [erholdt fra etylamino(hydroksyimino)etanoat (Branco, P.S. et al, Tetrahedron 1992, 40: 6335) ved hjelp av lignende fremgangsmåter som de som er angitt i eksempel 1] ble oppslemmet i dioksan/THF 2:1, og 1 N NaOH ble tilsatt. Etter 20 minutter ble blandingen surgjort med 1 N HCl-oppløsning, konsentrert og filtrert, hvorved man fikk tittelproduktet.
<1>H-NMR (DMSO-d, 400 MHz) 5 13,10 (bs, 1 H), 11,11 (bs,
1 H) , 3,82 (s, 3 H) .
MS m/z 213 (M+H)".
Trinn 2 : Metyl- 5, 6- dihydroksypyrimidin- 4- karboksylat
En oppløsning av produktet fra trinn 1 i 1 N HCl-oppløsning ble omrørt i 6 timer ved 90 °C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det faste stoff vasket med 1 N HCl. Inndamping av filtratet ga tittelproduktet som et fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-dg, 300 K, 400 MHz) 5 7,75 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H) . <13>C NMR (DMSO-ds, 300 K, 400 MHz) 5 165,66, 158,20, 147,14, 139,00, 127,85, 52,16.
Trinn 3 : Metyl- 5- [ ( 2, 2- dimetylpropanoyl) oksy] - 6- hydroksypyrimi-din- 4- karboksylat
Pivaloylklorid 1,1 ekv. ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn 2 i pyridin, og blandingen ble varmet opp til 40 °C i 10 minutter. HPLC viste den fullstendige omdannelse av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, den resulterende olje ble fortynnet med etylacetat, og det ble vasket med 1 N HCl-oppløsning. Tittelproduktet ble erholdt som et brunt, fast stoff etter inndamping av den organiske fase og triturering med dietyleter.
<X>H-NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 13,35 (s, 1 H), 8,18 (s,
1 H), 3,85 (S, 3 H), 1,28 (s, 9 H).
Trinn 4 : Metyl- 5-[( 2, 2- dimetylpropanoyl) oksy]- 1- metyl- 6- okso-1, 6,- dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Dimetylsulfat (1,5 ekv.) ble tilsatt til en oppløsning av produktet fra trinn 3 (1 ekv.) i THF inneholdende cesiumkarbonat (1,5 ekv.). Reaksjonen ble utført ved 50 °C i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og den resulterende olje ble oppløst i etylacetat, og det ble vasket med 1 N HCl-oppløs-ning. Den urene tittelforbindelse ble utvunnet som gult, fast stoff og brukt i det neste trinn uten rensing.
"""H-NMR (DMS0-d6, 400 MHz) 5 8,43 (s, 1 H) , 3,81 (s,
3 H), 3,45 (s, 3 H), 1,30 (s, 9 H).
Trinn 5 : N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6-dihydropyrimidin- 4- karboksamid
4-fluorbenzylamin (3 ekv.) ble tilsatt til en oppløs-ning av råproduktet fra trinn 4 i DMF, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 90 °C i 1 time. Tittelforbindelsen ble erholdt ved hjelp av RP-HPLC (Ci8, eluering med vann og acetonitril inneholdende 0,1% TFA).
"""H-NMR (-DMSO-ds, 400 MHz) 5 12,5 (s, 1 H) , 9,54 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,36 (dd, J = 6,2, 8,4 Hz, 2 H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,44 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,44 (s, 3
H) .
MS m/z 276 (M+H)".
Eksempel 5
N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 2-[ 4-( morfolin- 4- ylmetyl)-fenyl]- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Trinn 1: Metyl- 2-[ 4-( brommetyl) fenyl]- 5-[( 2, 2- dimetylpropanoyl)-oksy]- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Til en kraftig kokende oppløsning av metyl-5-[(2,2-dimetylpropanoyl)oksy]-l-metyl-2-(4-metylfenyl)-6-okso-l, 6-dihydropyrimidin-4-karboksylat i karbontetraklorid ble N-brom-succinimid (1 ekv.) og benzoylperoksid (0,05 ekv.) tilsatt som tørre pulvere. Etter 4 timer fikk blandingen nå romtemperatur, og det utfelte succinimid ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet under vakuum, og den faste rest ble brukt som sådan.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 7,68-7,57 (m, 4 H) , 4,77. (s, 2 H) , 3,80 (s, 3 H) , 3,27 (s, 3 H) , 1,30. (s, 9 H) .
Trinn 2 : N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 2-[ 4-( morfolin- 4-ylmetyl) fenyl] - 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
En THF-oppløsning av metyl-2-[4-(brommetyl)fenyl]-5-[(2,2-dimetylpropanoyl)oksy]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksylat ble omsatt med 4 ekv. morfolin i 0,5 time ved romtemperatur. Etter fordamping av de flyktige stoffene ble oljeresten tatt opp i DMF og behandlet med 3 ekv. 4-fluorbenzylamin ved 90 °C i 2 timer. Tittelproduktet ble isolert som dets trifluoracetatsalt ved hjelp av RP-HPLC (C18, vann/acetonitril med 1% TFA som elueringsmiddel).
<X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 12,45 (s, 1 H) , 10 (bs,
1 H), 9,31 (bt, 1 H), 7,74 (m, 2 H), 7,62 (m, 2 H), 7,35 (m, 2 H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,54-4,38 (m, 4 H), 4,1-3,9 (m, 2 H), 3,9-3,7 (m, 2 H), 3,68-3,51 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,2-3,1 (m, 2 H).
MS: m/z 453 (M+H)<+>.
Eksempel 6
N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 2-( 4- metylmorfolin- 3- yl)- 6-okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Trinn 1: 4-( tert.- butoksykarbonyl) morfolin- 3- karboksylsyre
Til en kraftig omrørt oppløsning av 3-morfolinkarboks-ylsyre og trietylamin (1,11 ekv.) i MeOH (1,4 M) ved 50 °C ble det tilsatt di-t-butyldikarbonat (2 ekv.). Omrøring ble fortsatt ved 50 °C i 5 minutter og ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert, hvorved man fikk en oljeaktig rest, og den ble oppslemmet mellom EtOAc (500 ml) og mettet NaHC03 (500 ml). Det organiske lag ble ekstrahert med mettet NaHC03 (2 x 250 ml) og H20 (250 ml) . Kombinerte vannlag ble brakt til pH = 2,0 med 3 M HCl og umiddelbart ekstrahert med EtOAc (2 x 500 ml). De kombinerte, organiske lag ble vasket med fortynnet HCl, tørket, filtrert og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en blekgul olje, en 1:1 blanding av rotamerer ved
NMR.
C ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12,93 (bs, 1 H) , 4,32 (s, 0,5 H), 4,29 (s, 0,5 H), 4,2-4,1 (m, 1 H), 3,83-3,74 (m, 1 H), 3,58-3,52 (m, 2 H), 3,36-3,31 (m, 1 H), 3,16 (t, J = 11,4 Hz,
0,5 H), 3,00 (t, J = 11,4 Hz, 0,5 H), 1,40 (s, 4,5 H), 1,36 (s, 4,5 H).
MS: m/z 232 (M+H)<+>.
Trinn 2: tert.-butyl-3-(aminokarbonyl)morfolin-4-karboksylat
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fremstilt i trinn 1 (1 ekv.), pyridin (0,6 ekv.) og di-t-butyldikarbonat (1,3 ekv.) i dioksan (0,6 M), ble NH4HC03 (1,26 ekv.) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble konsentrert, tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltopp-løsning. Organiske stoffer ble tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk tittelproduktet som en olje som krystalliserte ved romtemperatur.
<X>H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 5 7,35 (bs, 1 H) , 7,06 (bs, 1 H), 4,15 (bs, 2 H), 3,76 (bs, 1 H), 3,57-3,51 (m, 2 H), 3,28 (m, 1 H), 3,18 (m, 1 H), 1,36 (s, 9 H).
MS: m/z 231 (M+H)+. '
Trinn 3 : tert.- butyl- 3- cyanmorfolin- 4- karboksylat
En oppløsning av produktet fra trinn 2 (1 ekv.) og trietylamin (2,1 ekv.) i CH2C12 (0,1 M) ble avkjølt til 0 °C og trifluoreddiksyreanhydrid (1,1 ekv.) tilsatt dråpevis under nitrogen. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 3,5 timer ved romtemperatur og flyktige stoffer fjernet under vakuum. Rester tatt opp i EtOAc, ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket over Na2S04. Inndamping ga tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff.
<X>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 5 5,04 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) , 3,96 (d, J = 12,2 Hz, 1 H) , 3,86 (dd, J = 11,5, 2,6 Hz, 1 H) , 3,69 (d, J = 12,4 Hz, 1 H) , 3,56 (dd, J = 12,2, 3,2 Hz, 1 H) , 3,40 (td, J = 11,9, 2,89 Hz, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 1,43 (s, 9 H).
MS: m/z 213 (M+H)<+>.
Trinn 4 : tert.- butyl- 3-[( Z)- amino( hydroksyimino) metyl] morfolin-4- karboksylat
En oppløsning av produktet fra trinn 3 (1 ekv.),
hydroksylaminhydroklorid (1,4 ekv.) og trietylamin (1,7 ekv.) i EtOH (0,5 M) ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 5 timer. Blandingen ble konsentrert og restene tatt opp i EtOAc og vasket med vann og saltoppløsning. Kombinerte, organiske
stoffer ble tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 9,16 (bs, 1 H) , 5,32 (bs,
2 H), 4,30 (bs, 1 H), 4,08 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,50-3,33 (m, 4 H), 1,38 (s, 9 H).
Trinn 5 : Dimetyl- 2-({ 2- amino- 2- [ 4-( tert.- butoksykarbonyl) morfo-1in- 3- yl] etenyl} oksy) but- 2- endioat
En oppløsning av produktet fra trinn 4 (1 ekv.) og dimetylacetylendikarboksylat (1,2 ekv.) i CHC13 ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time under nitrogen, og oppløsningen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel med elueringsmidler petroleter/EtOAc 7:3 -> 1:1, hvorved man fikk det ønskede produkt som en blanding av to isomerer E/Z (76:14) .
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 6,60 og 6,20 (2 bs,
2 H), 5,58 og 5,41 (2 s, 1 H), 4,36 (bs, 1 H), 4,04 (bs, 1 H), 3,8 (bs, 1 H), 3,76 og 3,72 (2 s, 3 H), 3,63 og 3,58 (2 s, 3 H), 3,53 (td, J = 13,6, 3,7 Hz, 1 H), 3,44 (t, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,31 (m, 2 H), (s, 9 H).
MS: m/z 388 (M+H)<+>.
Trinn 6 : tert.- butyl- 3-[ 4, 5- dihydroksy- 6-( metoksykarbonyl) pyrimidin- 2- yl] morfolin- 4- karboksylat
Addisjonsproduktene fra trinn 5 ble kokt under tilbake-løpskjøling i xylener i 24 timer. Så ble reaksjonsblandingen nedkjølt og konsentrert under vakuum. Etyleter ble tilsatt inntil utfelling av et fast stoff som ble filtrert, vasket med etyleter og tørket, hvorved man fikk tittelpyrimidinet som et orange, fast stoff.
XH NMR (DMSO-de, 400 MHz, 340 K) 5 4,62 (s, 1 H) , 4,15 (d, J = 12 Hz, 1 H), 3,84 (bs, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,70 (dd, J = 12,3, 4 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J = 12,2, 3,8 Hz, 1 H), 3,56 (t, J = 13 Hz, 1 H), 3,43 (td, J = 11,5, 3,4 Hz, 1 H), 1,35 (s, 9 H).
MS: m/z 356 (M+H)<+>.
Trinn 7 : tert.- butyl- 3-[ 5-( benzoyloksy)- 4- hydroksy- 6-( metoksykarbonyl) pyrimidin- 2- yl] morfolin 4- karboksylat
Pyrimidinet fra trinn 6 i tørt pyridin (0,2 M) ble behandlet med benzosyreanhydrid (2 ekv.) over natten ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet, tatt opp i EtOAc og vasket med 1 N HCl, NaHC03 og saltoppløsning. Organiske stoffer ble tørket over Na2S04 og filtrert, inndampet og renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel med elueringsmidler EtOAc/petroleter: 7/3.
<X>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 340 K) 5 13,3 (bs, 1 H), 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,76 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 4,73 (s, 1 H), 4,22 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,78 (dd, J = 12,4, 3,9 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,58 (t, J = 13,9 Hz, 2 H), 3,47 (td, J = 10,7, 3,6, 1 H), 1,36 (s, 9 H) .
MS: m/z 600 (M+H)<+>.
Trinn 8: Alkylerte derivater 8A og 8B
Pyrimidinproduktet fra trinn 7 i tørt THF (0,6 M) ble behandlet med cesiumkarbonat (1,5 ekv.) og dimetylsulfat (1,5 ekv.) ved 50 °C i 1 time. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum og resten tatt opp i EtOAc, vasket med 1 N HCl og saltoppløsning. Organiske stoffer ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet, hvorved man fikk et råprodukt som ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (elueringsmidler EtOAc/petroleter: 3/7) for å skille de to forbindelsene 8A og 8B (forhold 8A/8B = 1/0,85).
En alternativ reaksjonsvei ble også anvendt på følgende måte: Pyrimidinproduktet fra trinn 7 ble tilsatt til en suspensjon av LiH (1,1 ekv.) i dioksan ved romtemperatur. Blandingen ble lagret i 45 minutter ved 38 °C og ble så avkjølt til romtemperatur. Dimetylsulfat (1,3 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp til 38 °C (4 timer) og 56 °C (4 timer). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 16 °C, og iseddik (0,1 ekv.) ble tilsatt, etterfulgt av vann og EtOAc. Vannlaget ble fraskilt og ekstrahert med EtOAc. Det kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert til en olje som ble kromatografert gjennom silikagel under eluering med 50-55% EtOAc/heksaner for å skille forbindelse 8A fra 8B. Fraksjonene ble inndampet til et skumaktig stoff. Dette faste stoff ble oppløst i eter og på nytt inndampet til skumaktig stoff som lett kunne skrapes ut. Dette faste stoff ble tørket i en vakuumovn over natten ved 40 °C, hvorved man fikk 8B som et blekgult, fast stoff. Forholdet mellom 8A og 8B er variabelt ved denne reaksjonsveien, fra 1:4 til 1:12.
tert.-butyl-3-[5-(benzoyloksy)-4-metoksy-6-(metoksykarbonyl)-pyrimidin-2-yl]morfolin-4-karboksylat (8A).
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6+TFA, 330 K) 5 8,10 (d, J =
7,9 Hz, 2 H), 7,77 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 4,94 (bs, 1 H), 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,0 (s, 3 H), 3,85-3,81 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,66 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,49-3,45 (m, 2 H), 1,35 (bs, 9 H).
MS: m/z 474 (M+H)<+>.
tert.-butyl-3-[5-(benzoyloksy)-4-(metoksykarbonyl)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]morfolin-4-karboksylat (8B).
<X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 330 K) 5 8,09 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,77 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 5,08 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,95-3,85 (m, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 3,55-3,50 (m, 2 H), 1,34 (s,
9 H) .
MS: m/z 474 (M+H)<+>.
Trinn 9 : tert.- butyl- 3-( 4-{ [ ( 4- fluorbenzyl) amino] karbonyl)- 5-hydroksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 2- yl]-morfolin- 4- karboksylat
Metylesteren 8B i tørt MeOH ble behandlet med 4-fluorbenzylamin (2,5 ekv.) ved refluks i 2 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum og resten triturert med Et20, hvorved man fikk tittelproduktet.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 320 K) 5 11,95 (bs, 1 H), 8,32 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,39-7,35 (m, 2 H), 7,19-7,13 (m, 2 H), 4,96 (dd, J = 4,25, 2,42 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J = 14,9, 6,95 Hz, 1 H), 4,49 (dd, J = 14,9, 5,83 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1 H), 3,87-3,79 (m, 2 H), 3,70-3,64 (m, 1 H), 3,55-3,45 (m, 5 H), 1,23 (s, 9 H) .
MS: m/z 463 (M+H)<+>.
Trinn 10: N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 2- morfolin- 3- yl- 6-okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Forbindelsen fra trinn 9 ble behandlet med en blanding av diklormetan/TFA (2/1) i 1 time ved romtemperatur. Organiske stoffer ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et fast stoff.
<X>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, 300 K) 5 9,45 (bs, 1 H), 7,39-7,36 (m, 2 H), 7,19-7,15 (m, 2 H), 4,93 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,64 (dd, J = 15,4, 6,7 Hz, 1 H), 4,55 (dd, J = 15,4 Hz, 6,2 Hz, 1 H), 4,35 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,77 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 3,55-3,46 (m, 2 H), 3,40-3,34 (m, 1 H).
MS: m/z 363 (M+H)<+>.
Trinn 11: N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 2-( 4- metylmorfo-1in- 3- yl)- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid Forbindelsen fra trinn 10 ble oppløst i MeOH og behandlet med trietylamin (1 ekv.), natriumacetat (1,6 ekv.), formaldehyd 37 vekt% vandig oppløsning (3 ekv.) og natriumcyanborhydrid (1,43 ekv.). Blandingen fikk stå med omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og tittelforbindelsen ble erholdt ved hjelp av RP-HPLC-rensing (Ci8, eluering med vann og acetonitril inneholdende 0,1% TFA) som dens trifluoracetatsalt.
<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA) 5 12,33 (bs, 1 H) , 10,05 (bs, 1 H), 9,48 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,35-7,33 (m, 2 H), 7,15-7,12 (m, 2 H), 4,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,36 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,77 (t, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,48-3,41 (m, 2 H), 2,83 (s, 3 H).
MS: m/z 377 (M+H)<+>.
N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2 -(4-metylmorfolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid er blitt oppløst i dets enantiomerer ved hjelp av semipreparativ, kiral HPLC under anvendelse av de følgende betingelser: Oppløsningsmidler: en blanding av 1:1 0,2% TFA i
heksaner:EtOH
Kolonne: Chiralpak AS-kolonne, 250 x 46 mm ved 1,0 ml/min, samlet opp ved
absorpsjon ved 260 nM
Det første eluatet er ( + )-enantiomeren (MeOH, c = 0,24, 25C) : [oc]D = ( + ) 55,42.
Det andre eluatet er (-)-enantiomeren (MeOH, c = 0,215, 25C): [a]D = (-) 51,63. Eksempel 7 2-( 4- etyl- l- metylpiperazin- 2- yl)- N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid Trinn 1: Metyl- 1- metyl- 2-( 4- tert.- butoksykarbonylpiperazin- 2- yl)- 5- benzoyloksy- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4-karboksylat
Metyl-1-metyl-2-(4-tert.-butoksykarbonyl-1-benzyloksy-karbonylpiperazin-2-yl)-5-benzoyloksy-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksylat (fremstilt fra 1-[(benzyloksy)karbonyl]-4-
(tert.-butoksykarbonyl)piperazin-2-karboksylsyre (Bigge et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193) ved hjelp av lignende fremgangsmåter som de som er angitt i eksemplene 2 eller 3 i kombinasjon med et avbeskyttelsestrinn) ble oppløst i MeOH, og det ble hydrogenert ved atmosfæretrykk på 10% Pd/C i 1 time. Det urensede tittelprodukt ble erholdt etter filtrering og inndamping.
Trinn 2 : N-( 4- fluorbenzyl)- l- metyl- 2-( 4- tert.- butoksykarbonylpiperazin- 2- yl)- 5- hydroksy- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin-4- karboksamid
Råproduktet fra trinn 1 ble oppløst i MeOH og 4-fluorbenzylamin (3,5 ekv.) ble tilsatt. Etter å ha blitt kokt under tilbakeløpskjøling over natten ble utfellingen frafiltrert og vasket med Et20, hvorved man fikk tittelproduktet.
Trinn 3 : N-( 4- fluorbenzyl)- l- metyl- 2-( 4- tert.- butoksykarbonyl- 1-metylpiperazin- 2- yl)- 5- hydroksy- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4 - karboksamid
Det faste produkt fra trinn 2 ble oppløst i MeOH og NaCNBH3 (1,4 ekv.), AcONa (1,6 ekv.), HCHO 37% (1 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager og så inndampet, hvorved man fikk det urensede tittelprodukt.
<X>H NMR (DMSO-d6 + TFA, 340 K, 400 MHz) 5 7,40-7,35 (m,
2 H) , 7,18-7,10 (m, 2 H), 4,83 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 4,59 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,41 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 4,20-4,10 (m, 1 H), 3,75-3,60 (m, 1 H), 3,54 (s, 3 H), 3,38-3,25 (m, 2 H), 3,15-3,05 (m, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H).
MS (EI+) m/z = 476 (M+H)<+.>
Trinn 4 : N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- l- metyl- 2-( 1- metylpiperazin- 2- yl)- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Råproduktet fra trinn 3 ble omrørt i CH2Cl2/TFA (1:1) i 2 timer for å fjerne Boe-beskyttelsesgruppen fra piperazinyl-nitrogenatomet.
<X>H NMR (DMS0-d6, 340 K, 400 MHz) 5 12,25 (bs, 1 H) , 9,03 (bs, 1 H), 7,42-7,35 (m, 2 H), 7,20-7,10 (m, 2 H), 4,62-4,45 (m, 2 H), 4,14-4,09 (m, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,62-3,52 (m, 1 H), 3,48-3,32 (m, 1 H), 3,25-3,15 (m, 1 H), 3,15-3,05 (m, 2 H), 2,44-2,32 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H).
MS (EI+) m/z = 376 (M+H)<+>.
Trinn 5 : 2-( 4- etyl- l- metylpiperazin- 2- yl)- N-( 4- fluorbenzyl)- 5-hydroksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Trietylamin (2 ekv.), NaCNBH3 (1,4 ekv.), AcONa
(1,6 ekv.) og CH3CHO (1 ekv.) ble tilsatt til en metanolisk oppløsning av råproduktet erholdt i trinn 4. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Tittelproduktet ble erholdt som dets trifluoracetatsalt ved hjelp av preparativ RP-HPLC-rensing (C18, gradient av CH3CN/H20 + 0,01% TFA).
<l>H NMR (DMSO-ds + TFA, 300 MHz) 5 9,40 (t, J = 5,9 Hz,
1 H), 7,34 (t, J = 8,02 Hz, 2 H), 7,14 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,00 (d, J = 9,9 Hz, 1 H), 4,54 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,04-3,82 (m, 3 H) , 3,55-3,43 (m,- 4 H) , 3,30-3,22 (m, 4 H) , 2,87 (s, 3 H) , 1,21 (t, J = 7,14 Hz, 3 H).
MS: m/z 404 (M+H)<+>.
Eksempel 7B
Trinn 1: N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 2-[ 4-( isopropylsulfonyl)-l- metylpiperazin- 2- yl]- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4 - karboksamid
4-fluorbenzyl-2-(1,2-dimetylpiperazin-2-yl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksylat, erholdt under fremstillingen av forbindelsen i eksempel 7, trinn 4, ble oppløst i THF/NaOH, 2 N (1:1), etterfulgt av tilsetningen av iPrS02Cl (4 ekv.). Etter å være blitt omrørt ved romtemperatur over natten ble det gjort ytterligere tilsetning av iPrS02Cl (2,4 ekv.) og NaOH, 2 N (2,4 ekv.) for å fullføre reaksjonen. Etter 3 timer ble NaOH, 2 N (10 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Tittelproduktet ble isolert ved hjelp av preparativ HPLC (kolonne C18, gradient av CH3CN/H20 + 0,01% TFA). <X>H NMR (DMSO-ds + TFA, 300 K, 300 MHz) 5 9,48 (bt, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,39-7,35 (m, 2 H), 7,22-7,12 (m, 2 H), 4,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,23 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 3,50-3,35 (m, 3 H), 3,23-3,15 (m, 1 H), 2,87 (s, 3 H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).
MS: m/z 482 (M+H)<+>.
Eksempel 8
N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 2-( l- metylpiperidin- 2- yl)- 6-okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Metyl-5-(benzoyloksy)-l-metyl-6-okso-2-piperidin-2-yl-1,6-dihydropyrimidin-6-karboksylat (fremstilt fra 1-(benzyloksy-karbonyl)piperidin-2-karboksylsyre ved hjelp av lignende fremgangsmåter som de som er angitt i eksemplene 1 eller 2, i kombinasjon med et avbeskyttelsestrinn) ble oppslemmet i THF og behandlet med 3 ekv. trietylamin og 3 ekv. metyljodid ved 4 0 °C. Etter omrøring i 5 timer ble THF avdampet og resten helt over i EtOAc, og det ble vasket med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den oljeaktige rest ble tatt opp i EtOAc, og det ble behandlet med 3 ekv. 4-fluorbenzylamin ved 90 °C i 0,5 time. Tittelproduktet ble isolert som dets trifluoreddiksyresalt ved hjelp av preparativ RP-HPLC (C18, 5 uM, acetonitril/vann inneholdende 0,1% TFA som elueringsmiddel).
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 12,28 (bs, 1 H) , 9,50 (bt,
1 H), 9,31 (bs, 1 H), 7,37 (dd, J = 5,6 Hz, 8,4 Hz, 2 H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,8-4,6 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,70-3,60 (m, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 3,4-3,33 (m, 1 H), 2,78 (bs, 3 H), 2,4-2,3 (m, 1 H), 1,92-1,46 (m, 5 H).
MS: m/z 375 (M+H)<+>.
Eksempel 9
2-( l- acetylpyrrolidin- 2- yl)- N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl-6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Trinn 1: Metyl- 5-( benzoyloksy)- l- metyl- 6- okso- 2- pyrrolidin- 2- yl-1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Metyl-5-(benzoyloksy)-2-[1-(tert.-butoksykarbonyl)-pyrrolidin-2-yl]-6-hydroksypyrimidin-4-karboksylat ble behandlet med TFA:CH2C12 (3:7) ved 0 °C. Oppløsningen ble varmet opp til romtemperatur, og reaksjonsforløpet ble overvåket ved hjelp av MS-analyse. Etter 1 time var omsetningen fullstendig, og opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk under anvendelse av en rotasjonsfordamper. Tittelproduktet ble utfelt med Et20 og samlet opp ved filtrering.
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz) 5 8,17 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,67 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 5,45 (dd, J = 7,6, 6,7 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,61 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,78-2,69 (m, 1 H), 2,40-2,00 (m, 3 H).
MS: m/z 358 (M+H)<+>.
Trinn 2 : 2-( l- acetylpyrrolidin- 2- yl)- N-( 4- fluorbenzyl)- 5-hydroksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid ■
Til en omrørt oppløsning av produktet fra trinn 1
(1,0 ekv.) i CHC13 ble trietylamin (3,0 ekv.) tilsatt etterfulgt av tilsetning av acetylklorid (1,5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil utgangsmaterialet var forbrukt, som bestemt ved hjelp av MS-analyse. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og råproduktet ble brukt direkte i det etterfølgende trinn uten ytterligere rensing. En oppløsning av råproduktet fra ovenfor (1,0 ekv.) i NMP ble behandlet med 4-fluorbenzylamin (2,0 ekv.). Oppløsningen ble omrørt ved refluks inntil reaktantene var forbrukt, som bestemt ved hjelp av MS-analyse. Tittelforbindelsen ble erholdt ved hjelp av RP-HPLC-rensing (Ci8, eluering med vann og acetonitril inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) som en blanding av rotamerer i forholdet 4:1 ved NMR.
<X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) o" 12,11 (bs, 1 H), 8,49 (t, J = 6,2 HZ, 0,8 H), 8,30 (t, J = 6,2 Hz, 0,2 H), 7,4-7,3 (m, 2 H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,22 (dd, J = 8,0, 3,2 Hz, 0,2 H), 5,02 (dd, J = 8,0, 3,2 Hz, 0,8 H) , 4,60-4,47 (m, 2 H) , 3,95-3,85 (m, 0,8 H), 3,80-3,70 (m, 0,2 H), 3,59-3,57 (m, 0,8 H), 3,55 (s, 2.4 H), 3,52 (s, 0,6 H), 3,43-3,37 (m, 0,2 H), 2,40-1,7 (m, 4 H), 2.5 (s, 2,4 H) , 1,75 (s, 0,8 H) .
MS: m/z 389 (M+H)<+>.
Eksempel 10
2-( l- benzoyl- 2, 3- dihydro- lH- indol- 2- yl)- N-( 4- fluorbenzyl)- 5-hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Trinn 1: Metyl- 2-( 2, 3- dihydro- lH- indol- 2- yl)- 1- metyl- 5- benzoyloksy- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Benzyl-2-[5-(benzoyloksy)-4-(metoksykarbonyl)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl]indolin-1-karboksylat ble opp-løst i EtOAc, og det ble hydrogenert ved atmosfæretrykk på 10% Pd/C over natten. Det urensede tittelprodukt ble erholdt etter filtrering og inndamping.
Trinn 2 : Metyl- 2-( l- benzoyl- 2, 3- dihydro- lH- indol- 2- yl)- 5- benzoyloksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksylat
THF ble tilsatt til råproduktet fra trinn 1, etterfulgt av pyridin (2 ekv.) og PhCOCl (1 ekv.). Etter å være blitt omrørt ved romtemperatur over natten ble reaksjonsblandingen inndampet, hvorved man fikk det urensede tittelprodukt.
Trinn 3 : 2-( l- benzoyl- 2, 3- dihydro- lH- indol- 2- yl)- N-( 4- fluorbenzyl) - 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin-4- karboksamid
Råproduktet fra trinn 2 ble oppløst i MeOH, og 4-fluorbenzylamin (3,5 ekv.) ble tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved 60 °C over natten. Tittelproduktet ble erholdt ved hjelp av preparativ RP-HPLC (C18, gradient av CH3CN/H20 + 0,01% TFA).
<X>H NMR (DMS0-d6 + TFA, 340 K, 400 MHz) 5 7,75-7,80 (m,
1 H) , 7,45-6,97 (m, 13 H), 5,77 (dd, J = 10, 3,6 Hz, 1 H), 4,35-4,50 (m, 2 H), 3,72 (dd, J = 16, 10 Hz, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,16 (dd, J = 16, 3,6 Hz, 1 H).
MS: m/z 499 (M+H)<+>.
Eksempel 11
N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- l- metyl- 6- okso- 2-[ 1-( pyridin- 2-ylkarbonyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- 2- yl]- 1, 6- dihydropyrimidin-4- karboksamid
Trinn 1: Metyl- 2-( 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- 2- yl)- l- metyl- 5-benzoyloksy- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Benzyl-2-[5-(benzoyloksy)-4-(metoksykarbonyl)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl]-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-l-karboksylat (fremstilt fra tetrahydrokinolin-2-karboksylsyre (Robl et al., Tetrahedron Letters 1995, 36: 1593) ved beskyttelse av nitrogenatornet og ved å følge lignende fremgangsmåter som de som er angitt i eksemplene 1 eller 2, i kombinasjon med et avbeskyttelsestrinn) ble oppløst i EtOAc, og det ble hydrogenert ved atmosfæretrykk på 10% Pd/C ved romtemperatur over natten. Tittelproduktet ble erholdt som resten etter filtrering og avdamping av det organiske oppløsningsmiddel.
Trinn 2 : Metyl- 5- benzoyloksy- l- metyl- 6- okso- 2- [ 1- ( pyridin- 2-ylkarbonyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- 2- yl]- 1, 6-dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Resten fra trinn 1 ble oppløst i diklormetan. Pyridin, pikolinoylkloridhydroklorid og en katalytisk mengde DMAP ble tilsatt. En ytterligere tilsetning av reaktantene ble gjort etter 2 timer. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble resten fortynnet med EtOAc, den organiske fase ble vasket med vann, tørket (Na2S04) og inndampet, hvorved man fikk tittelproduktet.
Trinn 3 : N- ( 4- f luorbenzyl) - 5- hydroksy- l- metyl- 6- okso- 2- [ 1- ( pyridin- 2- ylkarbonyl) - 1, 2, 3, 4- tetrahydrokinolin- 2- yl]- 1, 6-dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Resten fra trinn 2 ble oppløst i DMF og 4-fluorbenzylamin (3 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 °C i 1 time. Tittelforbindelsen ble renset ved hjelp av preparativ HPLC og isolert som dens trifluoreddiksyresalt (C18, gradient av CH3CN/H20 + 0,01% TFA).
<X>H NMR (DMSO-ds + TFA, 400 MHz, 340 K) 5 8,35 (d, J = 4,2 HZ, 1 H), 7,81 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,54 (bt, 1 H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 5,2 Hz, 7,0 Hz, 1 H), 7,25-7,22 (m, 2 H), 7,17-7,09 (m, 3 H), 6,90 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,62 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,43 (bs, 1 H), 5,74 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,42 (dd, J = 6,4 Hz, 14,8 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 6,4 Hz, 14,8 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 2,80-2,70 (m, 3 H), 1,85-1,75 (m, 1 H).
MS: m/z 514 (M+H)<+>.
Eksempel 12
2- [ ( 2S, 4R)- l- benzoyl- 4- hydroksypyrrolidin- 2- yl]- N-( 4- fluorbenzyl )- 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4-karboksamid
Trinn 1: Metyl- 2-[( 2S, 4R)- l- benzoyl- 4-( benzyloksy) pyrrolidin- 2-yl]- 5-( benzoyloksy)- l- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4 - karboksylat
Metyl-2-[(2S,4R)-1-tert.-butyloksykarbonyl-4-(benzyloksy) pyrrolidin-2-yl]-5-(benzoyloksy)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4 -karboksylat [erholdt fra N-Boc-O-benzyl-L-hydroksy-prolin ved å anvende lignende kjemi som dem som er angitt i eksemplene 1 eller 2; stereokjemien til produkter fra trinnene 1-3 er basert på den til utgangsmaterialet] ble oppløst i diklormetan (0,03 M), etterfulgt av tilsetning av overskudd av TFA. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløsnings-midlet ble avdampet under vakuum. Til resten oppløst i pyridin, ble benzosyreanhydrid (2 ekv.) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Pyridin ble avdampet under vakuum og resten oppløst i EtOAc, ble vasket med HCl (IM), mettet, vandig NaHC03 og saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum, hvorved man fikk tittelproduktet som et gult, fast stoff.
<X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 330 K) 5 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,77 (t, J = 7,3 Hz, H), 7,62 (t, J = 7,74 Hz, 2 H), 7,52-7,49 (m, 5 H), 7,33-7,30 (m, 5 H), 5,47 (bt, 1 H), 4,53 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,36 (bs, 1 H), 3,87-3,84 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,57 (d, J =
11.2 Hz, 1 H), 2,70 (t, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,31-2,28 (m, 1 H).
Trinn 2 : 2-[( 2S, 4R)- l- benzoyl- 4-( benzyloksy) pyrrolidin- 2- yl]- N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Forbindelsen fra trinn 1 ble oppløst i metanol, og 4-fluorbenzylamin (5 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen filtrert og vasket med etyleter, hvorved man fikk tittelproduktet som et hvitt, fast stoff.
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 12,15 (s, 1 H), 9,00 (br t, 1 H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,41-7,20 (m, 10 H), 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,27 (t, J = 8 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J = 14,9, 7,3 Hz, 1 H), 4,56-4,38 (m, 2 H), 4,26 (bs, 1 H), 4,25 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,52 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,66-2,63 (m, 1 H), 2,26-2,20 (m, 1 H).
MS: m/z 557 (M+H)<+>.
Trinn 3 : 2-[( 2S, 4R)- l- benzoyl- 4- hydroksypyrrolidin- 2- yl]- N-( 4-fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4 - karboksamid
Tittelforbindelsen fra trinn 2 ble oppløst i AcOH, og 10% Pd/C (10 vekt%) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under H2 ved atmosfæretrykk over natten. Pd/C ble filtrert, AcOH avdampet under vakuum, og den resulterende tittelforbindelse ble vasket med metanol.
<X>H NMR (DMS0-d6, 400 MHz) C 12,1 (s, 1 H) , 9 (bt, 1 .H) , 7,51-7,47 (m, 3 H) , 7,41-7,33 (m, 4 H)., 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,27 (t, J = 8 Hz, 1 H), 5,08 (d, J 3,2 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J = 14,8 Hz, 7,3 Hz, 1 H), 4,43-4,39 (m, 2 H), 4,20 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 2,41-2,36 (m, 1 H), 2,2-2,1 (m,
1 H) .
MS: m/z 467 (M+H)<+>.
Eksempel 13
N4- ( 4- f luorbenzyl) - 5- hydroksy- l- metyl- 6- okso- N2- ( pyridin- 2-ylmetyl)- 1, 6- dihydropyrimidin- 2, 4- dikarboksamid
2-etyl-4-metyl-5-[(2,2-dimetylpropanoyl)oksy]-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2,4-dikarboksylat (laget ved beskytt-
else og alkylering. av utgangsmaterialet fra eksempel 4, trinn 1, under anvendelse av lignende fremgangsmåter som de som er angitt i eksemplene 1 eller 2) ble oppløst i DMF, 4-fluorbenzylamin (3,1 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 90 °C over natten. Etter konsentrering av oppløsningsmidlet ble resten tatt opp i EtOAc, det ble vasket med 1 N HCl, tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk urenset N-(4-fluorbenzyl)-2-etoksy-karbonyl-1-metyl-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid. Til dette råproduktet ble det tilsatt 2-pikolylamin
(8 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 °C over natten. Tittelproduktet ble erholdt som dets trifluoreddiksyresalt ved hjelp av preparativ RP-HPLC-rensing (C18-gradient av CH3CN/H20 + 0,01% TFA) .
<X>H NMR (DMSO-d6, 300 K, 400 MHz) 5 12,70 (bs, 1 H) , 9,75-9,65 (m, 2 H), 8,56 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,90-7,80 (m, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40-7,35 (m, 3 H), 7,17 (t, J = 9,2, 2 H), 4,60 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,54 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3, 67 (s, 3 H) .
MS: m/z 412 (M+H)<+>.
Eksempel 14
2-[ 2-( 4- benzoylpiperazin- l- yl) etyl]- N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy-1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Trinn 1: 2-( 2, 2- dimetoksyetyl)- N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1-metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Metyl-2-(2,2-dimetoksyetyl)-5-benzoyloksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksylat (1,0 ekv.) (fremstilt fra 3,3-dimetoksypropioriitril ved hjelp av lignende fremgangsmåter som de som er angitt i eksemplene 1 eller 2) i tørt MeOH ble behandlet med 4-fluorbenzylamin (2,5 ekv.) ved refluks i 2 timer. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum og resten triturert med Et20, hvorved man fikk tittelproduktet.
XH NMR (DMSO-ds, 300 K, 400 MHz) 5 9,80 (br s, 1 H) , 7,41-7,38 (m, 2 H), 7,15 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,04 (br s, 1 H), 4,47 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,46 (s, 3 H), 3,28 (s, 6 H), 3,01 (d, J = 5, 5- Hz, 2 H) .
MS: m/z 366 (M-H)<+>.
Trinn 2 : N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- l- metyl- 6- okso- 2-( 2-oksoetyl)- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Produktet fra trinn 1 ble behandlet med en blanding av 1 N HCl og THF i 1 time ved 40 °C. De organiske stoffer ble fjernet under vakuum og resten ekstrahert i DCM, tørket over Na2S04 og konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et skum som umiddelbart ble omsatt i den påfølgende reduktive aminering.
MS: m/z 320 (M+H)<+>.
Trinn 3 : 2-[ 2-( 4- benzoylpiperazin- l- yl) etyl]- N-( 4- fluorbenzyl)-5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4-karboksamid
Produktet fra trinn 2 ble oppløst i MeOH og behandlet med natriumacetat (1,6 ekv.), 1-benzoylpiperazin (2 ekv.) og natriumcyanborhydrid (1,43 ekv.). Blandingen fikk stå ved omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og tittelforbindelsen ble erholdt ved hjelp av RP-HPLC-rensing (Ci8, eluering med vann og acetonitril inneholdende 0,1% TFA).
<X>H NMR (CDCI3 + TFA, 273 K, 600 MHz) 5 10,431 (br s,
1 H), 8,38 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 7,28 (2H overlappet av CHC13) , 7,07 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,97 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 4,10 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 3,82-3,74 (m, 4 H), 3,61 (s, 3 H), 3,47 (t, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,41 (br s, 2 H), 3,29-3,26 (m, 1 H), 3,15-3,14 (m, 1 H) .
MS: m/z 494 (M+H)<+>.
Eksempel 15
N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1-( 2- hydroksy- 3- morfolin- 4- ylpro-pyl)- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Trinn 1: Metyl- l- allyl- 5- [ ( 2, 2- dimetylpropanoyl) oksy]- 6- okso-1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Metyl-5-[(2,2 -dimetylpropanoyl)oksy]-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksylat (se eksempel 4, trinn 3) ble oppløst i THF, og så ble allylbromid (2 ekv.) og Cs2C03 (2 ekv.) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer og så inndampet. Resten ble fortynnet med EtOAc, vasket med 1 N HCl, tørket (Na2S04) , og oppløsningsmidlet avdampet. Produktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel under eluering med en gradient av petroleter/EtOAc.
<X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 300 K) 5 8,47 (s, 1 H) , 5,99-5,92 (m, 1 H), 5,25-5,14 (m, 2 H), 4,58 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3, 82 (S, 3 H) , 1,28 (s, 9 H) .
Trinn 2 : N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1-( 2- hydroksy- 3- morfolin-4- ylpropyl)- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
2a. Forbindelsen fra trinn 1 ble oppløst i dikloretan, og m-CPBA ble tilsatt (5 ekv.). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling inntil utgangsmaterialet var fullstendig forbrukt, og så ble det inndampet.
MS: m/z 311 (M+H)<+>.
2b. Urenset materiale fra trinn 2a ble oppløst i MeOH, og morfolin (6 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og så inndampet.
MS (EI+): m/z 398 (M+H)<+>.
2c. Urenset materiale fra trinn 2b ble oppløst i DMF, og 4-fluorbenzylamin (3 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 °C i 3 timer. Tittelforbindelsen ble erholdt som dens trifluoracetatsalt ved hjelp av RP-HPLC-rensing (gradient av CH3CN/H20 + 0,01% TFA) .
<X>H NMR (DMSO-ds + TFA, 400 MHz, 340 K) 5 9,27 (bt, 1 H) , 7,94 (s, 1 H) , 7,40-7,36 (m, 2 H) , 7,15-7,'"ll (m, 2 H) , 4,48 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 4,30-4,36 (m, 1 H), 4,09 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1 H), 3,91-3,86 (m, 5 H), 3,34-3,30 (m, 5 H), 3,18 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1 H).
MS: m/z 407 (M+H)<+>.
Eksempel 16
2-[( 2S, 4S)- l- acetyl- 4- fluorpyrrolidin- 2- yl]- N-( 4- fluorbenzyl)- 5-hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Trinn 1-. 1- benzyl- 2- metyl- ( 2S, 4S) - 4- fluorpyrrolidin- 1, 2- dikarboksylat
1-benzyl-2-metyl - (2S,4R)-4-hydroksypyrrolidin-l,2- . dikarboksylat i diklormetan ble tilsatt dråpevis til en oppløs-ning av N,N-dietylaminosvoveltrifluorid (1,0 ekv.) i diklormetan avkjølt til -78 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt mens tempera-turen fikk øke til 25 °C. Oppløsningsmidlet ble konsentrert under vakuum og råproduktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi (eluering: petroleter:EtOAc = 1:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz, 300 K) C 7,42-7,30 (m, 5 H), 5,35-5,10 (m, 3 H), 4,65 (d, J = 9,6 Hz, 0,5 H), 4,57 (d, J = 9.4 Hz, 0,5 H), 3,99-3,62 (m, 2 H), 3,79 (s, 1,5 H), 3,68 (s, 1.5 H), 2,62-2,29 (m, 2 H).
MS: m/z 282 (M+H)<+>.
Trinn 2 : ( 4S)- 1-[( benzyloksy) karbonyl]- 4- fluor- L- prolin
1-benzyl-2-metyl-(2 S,4 S)-4 -fluorpyrrolidin-1,2-dikarboksylat oppløst i metanol, ble behandlet med 1 N NaOH (2 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer. Etter
konsentrering av oppløsningsmidlet ble 1 N HCl tilsatt inntil pH = 1, og vannlaget ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04 og filtrert, hvorved man etter konsentrering fikk tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CDC13, 400 MHz, 300 K) 5 7,45-7,30 (m, 5 H), 5,33-5,18 (m, 3 H), 4,70-4,60 (bm, 1 H), 4,00-3,65 (m, 2 H), 2,85-2,25 (m, 2 H).
MS: m/z 268 (M+H)<+>.
Trinn 3 : Benzyl-( 2S, 4S)- 2- aminokarbonyl- 4- fluorpyrrolidin- 1-karboksylat
En omrørt oppløsning av (4S)-1-[ (benzyloksy)karbonyl]-4-fluor-L-prolin i dioksan ble behandlet med pyridin (0,7 ekv.) og Boc20 (1,3 ekv.), så ble ammoniumbikarbonat (1,26 ekv.) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Dioksan ble konsentrert, og resten ble tatt opp i etylacetat, vasket med 1 N HCl og saltoppløsning, tørket over Na2S04, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt etter filtrering og konsentrering.
<2>H NMR (DMS0-d6, 400 MHz, 340 K) 5 7,40-7,28 (m, 5 H), 5,25 (dt, JH-F = 53,6 Hz, J = 4,5 Hz, 1 H) , 5,13-5,06 (m, 2 H) , 4,28 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 3,80-3,63 (m, 2 H), 2,45-2,21 (m,
2 H) .
MS: m/z 267 (M+H)<+>.
Trinn 4 : Benzyl-( 2S, 4S)- 2- cyan- 4- fluorpyrrolidin- 1- karboksylat
Benzyl-(2S,4S)-2-aminokarbonyl-4-fluorpyrrolidin-1-karboksylat i diklormetan ble behandlet ved 0 °C med Et3N (2,1 ekv.), og trifluoreddiksyreanhydrid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 0,5 time og 10 minutter ved romtemperatur. Så ble den fortynnet med diklormetan, vasket med 1 N HCl og saltoppløsning, tørket over Na2S04 og filtrert, hvorved tittelforbindelsen ble erholdt etter konsentrering. <X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 340 K) «5 7,42-7,30 (m, 5 H) , 5,40 (dbt, JH-F = 52,3 Hz, 1 H) , 5,20 (d, J = 12,7 Hz, 1 H) , 5,16 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,68-3,56 (m, 2 H) , 2,63-2,41 (m, 2 H) .
MS: m/z 249 (M+H)<+>.
Trinn 5 : Benzyl-( 2S, 4S) - 2-[ amino( hydroksyimino) metyl]- 4- fluorpyrrolidin- 1- karboksylat
Benzyl-(2S,4S)-2-cyan-4-fluorpyrrolidin-1-karboksylat oppløst i absolutt etanol, ble behandlet med trietylamin (1,5 ekv.) og hydroksylaminohydroklorid (1,3 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50 °C i 3 timer, og så ble oppløsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom vann og diklormetan, og vannlaget ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og filtrert. Det faste stoff erholdt ved konsentrering ble så rekrystallisert fra MeOH, hvorved man fikk tittelforbindelsen.
<X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 300 K) o" 9,10 (bs, 1 H) , 7,40-7,25 (m, 5 H), 5,35-5,15 (m, 3 H), 5,07 (m, 2 H), 4,43 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,72-3,56 (m, 2 H), 2,45-2,20 (m, 2 H).
MS: m/z 282 (M+H)<+>.
Trinn 6 : Dimetyl- 2-{[( amino-{( 2S, 4S)- l-[( benzyloksy) karbonyl]- 4-fluorpyrrolidin- 2- yl} metyliden) amino] oksy} but- 2- endioat
Benzyl - (2S,4S) -.2- [amino (hydroksyimino) metyl] -4-f luor-pyrrolidin-1-karboksylat i kloroform ble behandlet med dimetylacetylendikarboksylat i 3 timer ved 60 °C. Kloroformen ble så konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en blanding av isomerer i forholdet 8:2.
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 7,45-7,25 (m, 5 H) , 6,51 (bs, 1,6 H), 6,14 (bs, 0,4 H), 5,64 (s, 0,8 H), 5,61 (s, 0,2 H) , 5,30 (dt, Jk-F = 53,9 Hz, J = 4,6 Hz, 1 H) , 5,15-5,04 (m, 2 H), 4,51 (t, J = 8,8 Hz, 0,8 H), 4,44 (bt, 0,4 H), 3,85-3,48 (m, 8 H), 2,67-2,23 (m, 2 H).
MS: m/z 424 (M+H)<+>.
Trinn 7 : Metyl- 2-{( 2S, 4S)- 1-[( benzyloksy) karbonyl]- 4- fluorpyrrolidin- 2- yl)- 5, 6- dihydroksypyrimidin- 4- karboksylat
Dimetyl-2-{[(amino{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonyl]-4-fluorpyrrolidin-2-yl}metyliden)amino]oksy}but-2-endioat ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer i orto-xylen. Reaksjonsblandingen ble så kjølt ned til romtemperatur, og petroleter ble tilsatt. Et lysebrunt, fast stoff utfeltes, hvorved man etter filtrering fikk tittelforbindelsen som ikke ble renset videre, men brukt slik den var i den påfølgende reaksjon.
Trinn 8 : Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2-{( 2S, 4S)- 1-[( benzyloksy) karbonyl ]- 4- fluorpyrrolidin- 2- yl}- 6- hydroksypyrimidin- 4-karboksylat
Metyl-2-{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonyl]-4-fluorpyrrolidin-2-yl}-5,6-dihydroksypyrimidin-4-karboksylat i pyridin ble behandlet med benzosyreanhydrid (1,3 ekv.), og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Pyridin ble konsentrert, og resten ble tatt opp i etylacetat, og det ble vasket med 1 N HCl og saltoppløsning. Den organiske fase ble tørket over Na2S04 og filtrert, hvorved man etter konsentrering fikk et råprodukt som ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (elueringsmiddel: petroleter:etylacetat = 1:1), hvorved man fikk tittelforbindelsen.
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 13,50 (bs, 1 H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 7,80 (t, J = 7,35 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 2 H) , 7,45-7,15 (m, 5 H) , 5,36 (dbt, JH-F = 54 Hz, 1 H) , 5,14 (m, 2 H), 5,02-4,93 (m, 1 H), 3,95-3,60 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 2,80-2,36 (m, 2 H).
MS: m/z 496 (M+H)<+>.
Trinn 9: Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2-{( 2S, 4S)- 1-[( benzyloksy) karbonyl] - 4- fluorpyrrolidin- 2- yl}- l- metyl- 6- okso- l, 6-dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Metyl-5-(benzoyloksy)-2-{(2S,4S)-1-[(benzyloksy)karbonyl] -4-fluorpyrrolidin-2-yl}-6-hydroksypyrimidin-4-karboksylat, oppløst i tørt dioksan, ble tilsatt til en suspensjon av litium-hydrid (1,2 ekv.) i tørt dioksan. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 38 °C i 45 minutter og så avkjølt til romtemperatur. Dimetyl-sulf at (1,3 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp til 58 °C og omrørt ved denne temperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt, og iseddik (0,2 ekv.) ble tilsatt, etterfulgt av vann og etylacetat. Vannlaget ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat; den organiske fase ble tørket over Na2S04 og filtrert, hvorved det etter konsentrering ble erholdt et råprodukt som ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (elueringsmiddel: petroleter:etylacetat fra 4:6 til 2:8), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en blanding av rotamerer i forholdet 4,6:5,4 ved NMR.
<X>H NMR (DMSO-dg, 400 MHz, 300 K) 5 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,79 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,37-7.11 (m, 5 H), 5,48-5,38 (m, 2 H), 5,20 (d, J = 12,8 Hz, 0,46 H), 5.12 (d, J = 11,8 Hz, 0,54 H), 5,10 (d, J = 12,5 Hz, 0,54 H), 4,92 (d, J = 12,8 Hz, 0,46 H), 4,00-3,75 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,59 (s, 1,6 H), 3,52 (s, 1,4 H), 2,90-2,65 (m, 2 H).
MS: m/z 510 (M+H)<+>.
Trinn 10: Metyl- 2- [ ( 2S, 4S)- l- acetyl- 4- fluorpyrrolidin- 2- yl]- 5-( benzoyloksy)- 6- hydroksypyrimidin- 4- karboksylat
Metyl-5-(benzoyloksy)-2-{(2S,4S)-l-[(benzyloksy)karbonyl] -4-fluorpyrrolidin-2-yl}-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksylat oppløst i etylacetat, ble behandlet med Pd/C 10%
(10 vekt%) og eddiksyreanhydrid (1 ekv.), og underkastet H2-atmosfære ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og så ble suspensjonen filtrert over
celitt, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en blanding av rotamerer i forholdet 7:3 ved NMR.
XH NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 300 K) 5 8,07 (m, 2 H) , 7,78 (m, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 5,75-5,26 (m, 2 H), 4,13-3,60 (m, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,59 (s, 3 H), 2,79-2,36 (m, 2 H), 2,03 (s,
2, 1 H) , 1,87 (s, 0,9 H) .
MS: m/z 418 (M+H)<+>.
Trinn 11: 2-[( 2S, 4S)- l- acetyl- 4- fluorpyrrolidin- 2- yl]- N-( 4- fluorbenzyl) - 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin-4- karboksamid
Metyl-2-[(2S,4S)-l-acetyl-4-fluorpyrrolidin-2-yl]-5-(benzoyloksy)-6-hydroksypyrimidin-4-karboksylat ble oppløst i MeOH (0,12 N) og behandlet med 4-F-benzylamin (3 ekv.) i et lukket rør. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 65 °C i 18 timer, og så ble det avkjølt. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og resten ble vasket med etyleter flere ganger, hvorved man fikk et fast stoff som ble rekrystallisert fra etanol og vasket på nytt med etyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en blanding av rotamerer i forholdet 7,3:2,7 ved NMR.
<X>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, 300 K) 5 12,01 (bs, 1 H), 8,52 (t, J = 6,3 Hz, 0,7 H), 8,34 (t, J = 6,3 Hz, 0,3 H), 7,34-7,29 (m, 2 H) , 7,18-7,12 (m, 2 H) , 5,39 (dbt, JH-F = 54,3 Hz, 0,7 H) , 5,29 (dt, JH-F = 54,21 Hz, J = 4,4 Hz, 0,3 H) , 5,38 (d, J =
8,9 Hz, 0,3 H), 5,18 (dd, J = 9,2 og 1,6 Hz, 0,7 H), 4,55-4,47 (m, 2 H), 4,20-3,78 (m, 2 H), 3,51 (s, 2,1 H), 3,50 (s, 0,9 H), 2,75-2,54 (m, 1 H), 2,47-2,27 (m, 1 H), 2,00 (s, 2,1 H), 1,81 (s, 0,9 H).
MS: m/z 407 (M+H)<+>.
Eksempel 17
2-{( 2S, 4R)- 1-[( dimetylamino) ( okso) acetyl]- 4- metoksypyrrolidin- 2-yl) - N- ( 4- f luorbenzyl) - 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
Trinn 1: ( 4R) - 1- [ ( benzyloksy) karbonyl] - 4- metoksy- L- prolin
Syntetisert ifølge fremgangsmåten rapportert i Journal of Medicinal Chemistry 1988, 31, 875-885.
Trinn 2 : Benzyl-( 2S, 4R)- 2- cyan- 4- metoksypyrrolidin- l- karboksylat
Til forbindelsen (4R)-1-[(benzyloksy)karbonyl]-4-metoksy-L-prolin oppløst i dioksan, ble Boc-anhydrid (1,3 ekv.), NH4HCO3 (1,26 ekv.) og pyridin tilsatt. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Dioksan ble fjernet under vakuum, og resten, oppløst i etylacetat, ble vasket med 1 N HCl, mettet, vandig NaHC03 og saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk det primære amid. Råproduktet ble oppløst i diklormetan, og trietylamin (2,1 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble avkjølt til 0 °C, og trifluoreddiksyreanhydrid (1,1 ekv.) ble tilsatt. Etter 1 time ble diklor-metanoppløsningen fortynnet og vasket med 1 N HCl, mettet, vandig NaHC03 og saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum. Forbindelsen ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat:petroleter = 20%:80%) som en 4:6 blanding av rotamerer ved NMR.
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 7,45-7,3 (m, 5 H) , 5,20 (d, J = 12 Hz, 0,4 H), 5,14 (s, 1,2 H), 5,12 (d, J = 12 Hz, 0,4 H), 4,75 (t, J = 7 Hz, 0,4 H), 4,64 (t, J = 7,8 Hz, 0,6 H), 4,02 (bs, 1 H), 3,6-3,45 (m, 2 H), 3,21 (s, 3 H), 2,45-2,40 (delvis under DMSO) (m, 1 H), 2,40-2,25 (m, 1 H).
Trinn 3 : Benzyl-( 2S, 4R)- 2-[ amino( hydroksyimino) metyl]- 4- metoksypyrrolidin- 1- karboksylat
Til benzyl-(2S,4R)-2-cyan-4-metoksypyrrolidin-1-karboksylat oppløst i etanol (0,4 M), ble hydroksylaminhydroklorid (1,3 ekv.) og trietylamin (1,5 ekv.) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i 4 timer og så ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i etylacetat, vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen.
<X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 300 K) 5 9,05 (bs, 1 H), 7,45-7,25 (m, 5 H), 5,4 (bs, 2 H), 5,10 (d, J = 13 Hz, 1 H), 5,03 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4,26 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,97 (bs, 1 H), 3,63-3,45 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 2,3-2,03 (m, 2 H).
Trinn 4 : Dimetyl- 2-{[( amino-{( 2S, 4R)- 1-[( benzyloksy) karbonyl]- 4-metoksypyrrolidin- 2- yljmetyliden) amino] oksy} but- 2-endioat
Til benzyl-(2S,4R)-2- [amino(hydroksyimino)metyl]-4-metoksypyrrolidin-l-karboksylat oppløst i kloroform, ble dimetylacetylendikarboksylat (1,1 ekv.) tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og fikk stå ved omrøring ved 40 °C over natten. Kloroformen ble fjernet under vakuum og råproduktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat:petroleter = 40:60). To isomerer var til stede i forholdet 7:3.
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 7,40-7,23 (m, 5 H), 6,7-6,55 (2 bs, 1,4 H), 6,35-6,2 (bs, 0,6 H), 5,61 (s, 0,7 H) , 5,59 (s, 0,3 H), 5,10 (d, J = 13 Hz, 0,7 H), 5,08 (s, 0,6 H) , 5,02 (d, J = 13 Hz, 0,7 H) , 4,30-4,20 (m, 1 H), 3,97 (bs, 1 H), • 3,78 (s, 2,1 H), 3,73 (s, 0,9 H), 3,62 (s, 0,9 H), 3,59 (s,
2,1 H), 3,65-3,50 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 2,37-2,23 (m, 1 H), 2,10-1,95 (m, 1 H).
Trinn 5 : Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2-{( 2S, 4R)- 1-[( benzyloksy) karbonyl ]- 4- metoksypyrrolidin- 2- yl}- 6- hydroksypyrimidin- 4-karboksylat
Dimetyl-2-{[(amino{(2S,4R)-1-[(benzyloksy)karbonyl]-4-metoksypyrrolidin-2-yl}metyliden)amino]oksy}but-2-endioat ble oppløst i xylen, og oppløsningen ble omrørt ved 150 °C i 3 timer og ved romtemperatur over natten. Xylen ble konsentrert under vakuum. Til den urensede forbindelse oppløst i pyridin, ble benzosyreanhydrid (1,3 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum og råproduktet oppløst i etylacetat, det ble vasket med 1 N HCl, mettet, vandig NaHC03 og saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: etylacetatrpetroleter = 10:90) og oppviste en blanding av rotamerer i forholdet 1:1 ved NMR.
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 13,5 (s, 1 H) , 8,09 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 7,82-7,75 (m, 1 H), 7,66-7,61 (m, 2 H), 7,40-7,25 (m, 4 H), 7,12-7,06 (m, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 5,09 (d, J = 12,5 Hz, 0,5 H), 4,88 (d, J = 12,5 Hz, 0,5 H), 4,66 (dd, J = 16,2 og 8,0 Hz, 1 H), 4,10-4,00 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,75-3,60 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 2,45-2,40 (delvis under DMSO) (m, 1H) , 2, 13-3, 03 (m, 1 H) .
Trinn 6 : Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2-{( 2S, 4R)- 1-[( benzyloksy) karbonyl ]- 4- metoksypyrrolidin- 2- yl}- 1- metyl- 6- okso- l, 6-dihydropyrimi di n- 4- karboksylat
Til metyl-5-(benzoyloksy)-2-{(2S,4R)-1-[(benzyloksy)-karbonyl]-4-metoksypyrrolidin-2-yl}-6-hydroksypyrimidin-4-karboksylat oppløst i dioksan, ble LiH (1,4 ekv.) tilsatt, og
reaksjonsblandingen ble omrørt ved 38 °C i 40 minutter. Tempera-turen ble økt til 60 °C, og dimetylsulfat (1,3 ekv.) ble tilsatt dråpevis. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C, og 1 N HCl ble tilsatt for å stanse reaksjonen. Reaksjonsbland-
ingen ble ekstrahert med etylacetat og den organiske fase vasket med 1 N HCl, mettet, vandig NaHC03 og saltoppløsning, det ble tørket på Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Det ønskede produkt ble isolert ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat:petroleter = 30:70) som en blanding av rotamerer i forholdet 1:1 ved NMR:
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 8,08 (t, J = 6,8,
2 H), 7,82-7,75 (m, 1 H), 7,66-7,61 (m, 2 H), 7,38-7,22 (m, 4 H), 7,08-7,02 (m, 1 H), 5,18-5,12 (m, 1 H), 5,13 (d, J = 13,1 Hz,
0,5 H), 5,07 (d, J = 13,1 Hz, 0,5 H), 5,06 (d, J = 12,4 Hz,
0,5 H), 4,84 (d, J = 12,4 Hz, 0,5 H), 4,08-4,17 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,75-3,55 (m, 2 H), 3,65 (s, 1,5 H), 3,44 (s, 1,5 H), 3,26 (s, 3 H), 2,62-2,52 (delvis under DMSO) (m, 1 H), 2,30-2,15 (m, 1 H) .
MS: m/z 522 (M+H)<+>.
Trinn 7 : Benzyl-( 2S, 4R)- 2- ( 4-{[( 4- fluorbenzyl) amino] karbonyl}- 5-hydroksy- l- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 2- yl)- 4-metoksypyrrolidin- 1- karboksylat
Til metyl-5-(benzoyloksy)-2-{(2S,4R)-1-[(benzyloksy)-karbonyl]-4-metoksypyrrolidin-2-yl}-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksylat oppløst i metanol, ble 4-F-benzylamin (3 ekv.) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved refluks over natten. Metanol ble fjernet under vakuum og resten triturert med etyleter, hvorved man fikk tittelproduktet som en blanding av rotamerer i forholdet 4:6 ved NMR: <X>H NMR (DMSO-ds + TFA, 400 MHz, 300 K) 5 14,0 (bs, 1 H) , 8,92 (t, J = 6,4 Hz, 0,4 H), 8,73 (t, J = 5,9 Hz, 0,6 H), 7,35-7,25 (m, 4 H), 7,20-7,05 (m, 4 H), 6,93.(d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,09-4,95 (m, 1 H), 5,09 (d, J = 12,3 Hz, 0,6 H), 4,75 (d, J = 12,3 Hz, 0,6 H) , 5,.05 (d, J = 13 Hz, 0,4 H) , 4,98 (d, J = 13 Hz,
0,4 H) , 4,52-4,43 (m, 2 H) , 4,12-4,06 (bm, 0,4 H) , 4,06-4,02 (bm, 0,6 H), 3,87 (dd, J = 11,5 og 4,5 Hz, 0,4 H), 3,84 (dd, J = 12 og 2,7 Hz, 0,6 H), 3,65-3,55 (m, 1 H), 3,59 (s, 1,2 H), 3,41 (s, 1,8 H) , 3,25 (s, 3 H), 2,45-2,40 (delvis under DMSO) (m, 1 H) , 2,30-2,15 (m, 1 H) .
MS: m/z 511 (M+H)<+>.
Trinn 8 : N- ( 4- f luorbenzyl) - 5- hydroksy- 2- [ ( 2S, 4R) - 4- metoksypyrrolidin- 2- yl]- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4-karboksamid
Benzyl-(2S,4R)-2-(4-{ [ (4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1, 6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-metoksypyrrolidin-l-karboksylat ble oppløst i metanol, og 10 vekt% Pd/C (14 vekt%) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under H2-atmosfære ved romtemperatur. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert, og metanol ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen.
<X>H NMR (DMSO-ds + TFA, 400 MHz, 300 K) 5 12,58 (bs, 1 H), 10,16 (bs, 1 H), 9,74 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,90 (bs, 1 H), 7,36 (dd, J = 8,5 og 5,7 Hz, 2 H) , 7,19 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,01 (bs, 1 H), 4,50-4,60 (m, 2 H), 4,19 (bs, 1 H), 3,55-3,45 (m, 1 H), 3,47 (s, 3 H), 3,45-3,35 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 2,74 (dd, J = 13,9 og 7,5 Hz, 1 H), 2,17-2,10 (m, 1 H).
MS: m/z 377 (M+H)<+>.
Trinn 9 : 2-{( 2S, 4R)- 1-[( dimetylamino) ( okso) acetyl]- 4- metoksypyrrolidin- 2- yl}- N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl-6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid Til N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-metoksypyrrolidin-2-yl]-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboks- ■ amid ble trietylamin (1 ekv.) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, og metylkloroksoacetat (3 ekv.) ble tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen konsentrert, og et stort overskudd av 2 M dimetylamin i THF (30 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og den ønskede forbindelse ble isolert ved hjelp av HPLC-rensing (Waters, Symmetry Ci8, 5 um, 19 x 50 mm, eluering med vann og acetonitril inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) som en blanding av rotamerer i forholdet 2:8 ved NMR: <X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 340 K) 5 11,9 (bs, 1 H) , 8,99 (bs, 0,8 H), 8,85 (bs, 0,2 H), 7,40-7,30 (m, 2 H), 7,14 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,21 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,54 (dd, J = 14,9 og 6,7 Hz, 1 H), 4,45 (dd, J = 14,9 og 6,4 Hz, 1 H), 4,10 (bs, 1 H), 3,91 (dd, J = 11,6 og 4,6 Hz, 0,2 H), 3,79 (dd, J = 11,2 og 4,4 HZ, 0,8 H), 3,60-3,50 (m, 1 H), 3,58 (s, 2,4 H), 3,48 (s, 0,6 H), 3,29 (s, 0,6 H), 3,27 (s, 2,4 H), 2,87 (s, 2,4 H), 2,81 (s, 2,4 H), 2,64 (s, 0,6 H), 2,57 (s, 0,6 H), 2,70-2,50 (m, 1 H), 2,30-2,20 (m, 0,8 H), 2,20-2,10 (m, 0,2 H).
MS: m/z 476 (M+H)<+>.
Eksempel 18
N1-[ 1-( 4-{[( 4- fluorbenzyl) amino] karbonyl)- 5- hydroksy- l- metyl- 6-okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 2- yl) - 1- metyletyl] - N2, N2- dimetyletandiamid ( 11)
Trinn 1: 2- amino- 2- metylpropannitril
Organic Synthesis Coll., vol. II, s. 29.
Acetoncyanhydrin ble fortynnet med MeOH (ca.
3 mmol/ml). Oppløsningen ble avkjølt og mettet med ammoniakkgass, og reaksjonsblandingen fikk stå i én dag. Overskudd av ammoniakk og metylalkohol ble avdampet ved hjelp av rotasjonsfordampning. Resten besto av tittelproduktet.
Trinn 2 : Benzyl- 1- cyan- 1- metyletylkarbamat
Til en suspensjon av 2-amino-2-metylpropannitril i vann ble en ekvimolar mengde av Na2C03 og et svakt overskudd (1,1 ekv.) av benzylklorformiat tilsatt med en utvendig kjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, ekstrahert i EtOAc, og den organiske fase ble vasket med NaHC03, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert. Produktet ble erholdt som et hvitt, fast stoff.
<X>H NMR (CDC13) 5 7,48-7,33 (bs, 5 H), 5,15 (s, 2 H), 4,98 (bs, 1 H), 1,68 (s, 6 H);
<13>C NMR (CDC13) 5 153,33, 13,81, 127,81, 127,63, 127,55, 120,64, 66,56, 46,19, 26,67;
MS (M+l) m/z 219.
Trinn 3 : Benzyl- 2- amino- 2 -( hydroksyimino)- 1, 1- dimetyletyl-karbamat
Hydroksylaminhydroklorid i metanol ble tilsatt til en ekvimolar, omrørt oppløsning av kaliumhydroksid i metanol. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, og det utfelte kaliumklorid ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble tilsatt til en ekvimolar mengde av nitrilet, og oppløsningen ble omrørt over natten ved 40 °C og så avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Den resulterende rest ble triturert med vann, og det hvite, fast stoff besto, etter tørking under vakuum, hovedsakelig av tittelproduktet .
<X>H NMR (DMSO) 5 9,12 (bs, 1 H), 7,48 (bs, 5 H), 7,08 (bs, 1 H), 5,33 (bs, 2 H), 4,98 (s, 2 H), 1,39 (s, 6 H);
MS (M+l) m/z 252.
Trinn 4 : Metyl- 2-( l-{[( benzyloksy) karbonyl] amino}- 1- metyletyl)-5, 6- dihydroksypyrimidin- 4- karboksylat
Benzyl-2-amino-2-(hydroksyimino)-1,1-dimetyletylkar-bamat ble oppslemmet i kloroform, og det ble behandlet med 1,2 ekv. dimetylacetylendikarboksylat, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avkjøling til romtemperatur ble flyktige stoffer avdampet, og resten ble tatt opp i xylen, og det ble varmet opp ved 145 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten for å muliggjøre utfellingen av produktet (5) som et lysebrunt, fast stoff. Dette faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med dietyleter.
<X>H NMR (DMSO) C 12,54 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H), 7,44 (bs, 1 H), 7,30 (bs, 5 H), 4,95 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 1,47 (s, 6 H) ;
MS (M+l) m/z 362.
Trinn 5 : Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2-( l-{[( benzyloksy) karbonyl]-amino)- 1- metyletyl)- 6- hydroksypyrimidin- 4- karboksylat
Til en omrørt oppløsning av metyl-2-(1-{[(benzyloksy)karbonyl] amino}-1-metyletyl)-5,6-dihydroksypyrimidin-4-karboksylat i pyridin ble 1,1 ekv. benzosyreanhydrid tilsatt, og omrøring ble forlenget ved romtemperatur over natten. Pyridin ble avdampet, og resten ble tatt opp i etylacetat og vasket med 1 N HCl og salt-oppløsning. Det organiske lag ble fraskilt, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert ved rotasjonsfordampning, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi (Si02, petroleter/etylacetat = 60/40 volum/volum som elueringsmiddel). Oppsamling og fordampning av passende fraksjoner ga tittelprodukt.
<X>H NMR (CDC13) 5 12,2 (bs, 1 H), 8,15 (d, J = 7,4 Hz,
2 H), 7,65 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 7,32 (bs, 5 H), 5,54 (bs, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 1,67 (s, 6 H) ;
MS (M+l) m/z 466.
Trinn 6 : Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2-( l-{[( benzyloksy) karbonyl]-amino}- 1- metyletyl)- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Til en omrørt oppløsning av LiH (1,1 ekv.) i dioksan ble metyl-5-(benzoyloksy)-2-(l-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-1-metyletyl)-6-hydroksypyrimidin-4-karboksylat tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 38 °C i 45 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur ble dimetylsulfat (1,3 ekv.) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 60 °C i 2 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur, dioksan avdampet og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under eluering med petroleter og etylacetat i volumforholdet 65:55. Oppsamling og inndamp-ning av passende fraksjoner ga tittelproduktet.
<X>H NMR (CDCI3) 5 8,19 (d, J = 7,3 Hz, 2 H) , 7,65 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,33 (bs, 5 H), 5,63
(bs, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,63 (bs, 3 H), 1,72 (s, 6 H) ;
MS (M+l) m/z 480.
Trinn 8 : Benzyl- 1-( 4-{[( 4- fluorbenzyl) amino] karbonyl} - 5-hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 2- yl)- 1-metyletylkarbamat
Til en metanolisk oppløsning av metyl-5-(benzyloksy)-2-(1-{[(benzyloksy)karbonyl]amino}-1-metyletyl)-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksylat ble p-fluorbenzylamin (3 ekv.) tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Etter avdamping av metanol ble resten tatt opp i EtOAc, vasket med 1 N HCl og saltoppløsning, tørket (Na2S04) , filtrert og inndampet, hvorved man fikk tittelproduktet.
<X>H NMR (CDC13) 5 11,9 (bs, 1 H) , 7,79 (bt, 1 H) , 7,35-7,29 (m, 7 H), 7,07 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,27 (bs, 1 H), 5,02 (bs, 2 H), 4,58 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 1,70 (s, 6 H) ;
MS (M+l) m/z 469.
Trinn 9: 2-( 1- amino- 1- metyletyl)- N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1-metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
En metanolisk oppløsning av benzyl-1-(4-{[(4-fluorbenzyl) amino]karbonyl}-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletylkarbamat ble omrørt over natten under en hydrogenatmosfære i nærvær av katalytisk 10% Pd/C. Katalysatoren ble så frafiltrert gjennom celitt, og filtratet ble konsentrert. Produktet ble erholdt etter triturering med etyleter.
<X>H NMR (DMSO) 5 12,31 (bs, 1 H), 9,68 (bt, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,60 (bs, 2 H), 7,43 (dd, J = 8,4 Hz, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,20 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,54 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,56 (s, 3 H) , 1,73 (s, 6 H) ;
MS (M+l) m/z 335.
Trinn 10: Metyl-{[ l-( 4-{[( 4- fluorbenzyl) amino] karbonyl}- 5-hydroksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 2- yl)- 1-metyletyl] amino}( okso) acetat
Til en omrørt blanding av 2-(1-amino-1-metyletyl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid (4) og trietylamin (3 ekv.) i kloroform ble metylkloroksoacetat (1,5 ekv.) tilsatt med en utvendig avkjøling. Etter tilsetningen ble isbadet fjernet, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble så fordelt mellom kloroform og 1 N HCl. De organiske lag ble fraskilt, vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert, hvorved man fikk tittelproduktet.
<X>H NMR (DMSO) 5 12,2 (bs, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 9,04 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,4 Hz, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,16
(t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 1,67 (s, 6 H);
MS (M+l) m/z 421.
Trinn 11: N1-[ 1-( 4-{[( 4- fluorbenzyl) amino] karbonyl}- 5- hydroksy- 1-metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 2- yl)- 1- metyletyl] - N2, N2- dimetyletandiamid ( 11)
Metyl-{[l-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletyl]-amino}(okso)acetat ble kokt under tilbakeløpskjøling i et overskudd av 2 M oppløsning av dimetylamin i THF i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, inndampet, og resten ble renset ved hjelp av RP-HPLC (C18, vann/acetonitril inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre som elueringsmiddel). Oppsamling og lyofilisering av passende fraksjoner ga tittelproduktet .
<X>H NMR (DMSO) 5 12,19 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 9,06 (t, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,5 Hz, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,51 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 2,93 (s, 3 H) , 2,87 (s, 3 H) , 1,68 (s, 6 H) ;
<13>C NMR (DMSO) 5 168,23, 163,76, 163,09, 161,20 (d, J = 96,4 Hz), 158,46, 151,90, 145,49, 134,77, 129,40 (d, J = 3,2 Hz), 124,29, 115,05 (d, J = 8,5 Hz), 56,50, 41,51, 35,46, 33,42, 32,68, 26,85;
MS (M+l) m/z 434; MS (M+l) m/z 434.
Eksempel 19
Trinn 1: N- ( 4- f luorbenzyl) - 5- hydroksy- 1- metyl- 2- ( 1- metyl- l- { [ ( 5-metyl- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- yl) karbonyl] amino} etyl)- 6-okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksamid
En oppløsning av 5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-karboksylsyre ble behandlet med 1,9 ekvivalenter oksalylklorid og noen få dråper vannfritt N,N-dimetylformamid. Etter 1 time ble blandingen konsentrert, resten ble triturert med n-heksan og tilsatt direkte til en ekvimolar oppløsning av 2-(1-amino-1-metyletyl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid (beskrevet i trinn 9, eksempel 18) i acetonitril. Trietylamin (3 ekv.) ble tilsatt til blandingen, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Tittelproduktet ble isolert ved hjalp av preparativ RP-HPLC (C18, acetonitril/vann inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre som elueringsmiddel).
<X>H NMR (DMSO) 5 12,2 (bs, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 9,05 (t, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 8,4 Hz, J = 5,6 Hz, 2 H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,50 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,74 (s, 6 H), ett metylsignal forstyrret av vann,
MS (M+l) m/z 445.
Eksempel 20
2-{( 2S)- 1-[( dimetylamino)( okso) acetyl]- 4, 4- difluorpyrrolidin- 2-yl}- N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4 - karboksamid
Trinn 1: 1- benzyl- 2- metyl-( 2S)- 4- oksopyrrolidin- 1, 2- dikarboksylat
En oppløsning av dimetylsulfoksid (2,1 ekv.) i tørt diklormetan ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av oksalylklorid (1,01 ekv.) i tørt diklormetan (1,25 N) ved -78 °C under N2-atmosfære. Etter 15 minutter ble en oppløsning av det kommersielt tilgjengelige 1-benzyl-2-metyl-(2S,4R)-4-hydroksypyrrolidin-1,2-dikarboksylat i tørt diklormetan tilsatt sakte, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter ved -78 °C. Etter tilsetning av trietylamin (5 ekv.) ble blandingen gradvis varmet opp til romtemperatur. Blandingen ble tilsatt vann, og vannlaget ble fraskilt og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04. Konsentrering av oppløs-ningsmidlet. under vakuum, ga en rest som ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi (etylacetat:petroleter = 3:7), hvorved man fikk tittelproduktet som en gul olje.
<X>H NMR (DMSO-ds + TFA, 400 MHz, 330 K) C 7,40-7,32 (m,
5 H), 5,20-5,09 (m, 2 H), 4,79 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 3,13 (dd, J = 18,7 og 10,6, 1 H), 2,62 (dd, J = 18,7 og 2,7 Hz, 1 H).
MS: m/z 278 (M+H)<+>.
Trinn 2 : 1- benzyl- 2- metyl-( 2S)- 4, 4- difluorpyrrolidin- 1, 2- dikarboksylat
En oppløsning av 1-benzyl-2-metyl-(2S)-4-oksopyrrolidin-1,2-dikarboksylat i diklormetan ble sakte tilsatt til en oppløsning av dietylaminosvovelfluorid i diklormetan forkjølt til -78 °C. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og blandet med kaldt vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en gul olje.
<X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 330 K) 5 7,40-7,32 (m, 5 H), 5,16-5,12 (m, 2 H), 4,63 (br s, 1 H), 3,96-3,80 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 3,15-2,86 (m, 1 H), 2,56-2,45 (delvis under DMSO) (m,
1 H) .
<19>F NMR ^-"F dek (DMSO-d6, 400 MHz, 330 K) 5 -98,13 (d, J = 223,7 Hz) + -98,72 (d, J = 223,6 Hz) (rotamer a), -101,38 (d, J = 190,7 Hz) + -102,00 (d, J = 191,3 Hz) (rotamer b) (2F).
MS m/z 300 (M+H)<+>.
Trinn 3 : 1-[( benzyloksy) karbonyl]- 4, 4- difluor- L- prolin
En oppløsning av 1-benzyl-2-metyl-(2S)-4,4-difluorpyrrolidin-1 , 2-dikarboksylat i metanol ble keikt under tilbake-løpskjøling med 2 N NaOH (2 ekv.) i 2 timer. Metanol ble fjernet og pH regulert til 1 med 3 N HCl, hvorved man fikk en suspensjon som ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. Kombinerte, organiske stoffer ble tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk tittelproduktet som en mørkebrun olje.
<X>H NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 330 K) 5 12,96 (br s, 1 H), 7,36-7,31 (m, 5 H), 5,11 (s, 2 H), 4,50 (bs, 1 H), 3,91-3,80 (m,
2 H) , 3,01-2,82 (m, 1 H) , 2,56-2,41 (delvis under DMSO) (m, 1 H) . MS: m/z 284 (M-H)<+>. Trinn 4 : Benzyl-( 2S)- 2- aminokarbonyl- 4, 4- difluorpyrrolidin- 1- karboksylat
Til en omrørt oppløsning av 1-[(benzyloksy)karbonyl]-4,4-difluor-L-prolin, pyridin (0,6 ekv.) og di-t-butyldikarbonat (1,3 ekv.) i dioksan ble ammoniumbikarbonat (1,26 ekv.) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Dioksan ble konsentrert og resten oppløst i etylacetat, og det ble vasket med 1 N HCl, mettet, vandig NaHC03 og saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og inndampet under vakuum, hvorved man fikk en gul olje.
Det var til stede to sett signaler, to konformerer (forhold 1:1).
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 6" 7,56 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 7,39-7,34 (m, 5 H), 7,17 (d, J = 19,3 Hz, 1 H), 5,10-5,08 (m, 2 H), 4,42 (dd, J = 9,3 og 4,7, 0,5 H), 4,34 (dd, J = 9,2 og 4,6 Hz, 0,5 H), 3,92-3,73 (m, 2 H), 2,90-2,72 (m, 1 H), 2,43-2,30 (m, 1 H) .
MS: m/z 285 (M+H)<+>.
Trinn 5 : Benzyl-( 2S)- 2- cyan- 4, 4- difluorpyrrolidin- l- karboksylat
En oppløsning av benzyl-(2S)-2-aminokarbonyl-4,4-difluorpyrrolidin-l-karboksylat og trietylamin (2,1 ekv.) i diklormetan ble avkjølt til 0 °C, og trifluoreddiksyreanhydrid (1,1 ekv.) ble tilsatt dråpevis under nitrogen. Omrøring ble fortsatt i 1 time slik at blandingen fikk nå romtemperatur. De flyktige stoffene ble fjernet under vakuum og resten tatt opp i etylacetat, det ble vasket med 1 N HCl, saltoppløsning og tørket over Na2S04. Inndamping ga tittelforbindelsen som en brun olje.
^■H NMR (DMSO-ds, 400 MHz, 300 K) C 7,40-7,34 (m, 5 H) , 5,20-5,03 (m, 3 H), 3,99-3,72 (m, 2 H), 3,06-2,69 (m, 2 H).
Trinn 6 : Benzyl-( 2S)- 2-[ amino( hydroksyimino) metyl]- 4, 4- difluorpyrrolidin- l- karboksylat
En oppløsning av benzyl-(2S)-2-cyan-4,4-difluorpyrrolidin-l-karboksylat , hydroksylaminhydroklorid (1,4 ekv.) og trietylamin (1,7 ekv.) i etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 5 timer. Blandingen ble konsentrert og restene tatt opp i etylacetat og vasket med vann og saltoppløsning. Kombinerte, organiske stoffer ble tørket over Na2S04 og inndampet, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et skum.
<X>H NMR (DMSO-ds, 300 MHz, 330 K) 5 9,12 (bs, 1 H), 7,38-7,34 (m, 5 H), 5,36 (bs, 2 H), 5,13 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) + 5,09 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,56 (dd, J = 8,6 og 4,9 Hz, 1 H), 4,07-3,76 (m, 2 H), 2,80-2,71 (m, 1 H), 2,60-2,51 (delvis under DMSO)
(m, 1 H) .
MS: m/z 300 (M+H)<+>.
Trinn 7: Dimetyl- 2-{[( amino-{( 2S)- 1-[( benzyloksy) karbonyl]- 4, 4-difluorpyrrolidin- 2- yl} metyliden) amino] oksy} but- 2-endioat
En oppløsning av benzyl-(2S)-2-[amino(hydroksyimino)-metyl]-4,4-difluorpyrrolidin-l-karboksylat og dimetylacetylendikarboksylat (1,2 ekv.) i kloroform ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 1 time under nitrogen, og oppløsningen ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: petroleter:etylacetat = 7,5:2,5), hvorved man fikk det ønskede produkt som en blanding av to isomerer i forholdet 3:1 ved <*>H NMR.
<X>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 330 K) 5 7,45-7,25 (m, 5 H), 6,63 (bs, 1,5 H), 6,30 (bs, 0,5 H), 5,62 (s, 0,75 H), 5,60 (s, 0,25 H), 5,13 (s, 2 H), 4,58 (dd, J = 9,1 og 4,9 Hz) + 4,57 (dd, delvis overlappet) (1 H), 3,96-3,86 (m, 2 H), 3,79 (s, 2,2 H), 3,74 (s, 0,8 H), 3,66 (s, 0,8 H), 3,61 (s, 2,2 H), 2,93-2,81 (m, 1 H) , 2,56-2,43 (delvis under DMSO) (m, 1 H) .
MS: m/z 442 (M+H)<+>.
Trinn 8 : Metyl- 2-{( 2S)- 1-[( benzyloksy) karbonyl]- 4, 4- difluor-pyrrol idin- 2- yl }- 5, 6- dihydroksypyrimidin- 4- karboksylat
En oppløsning av dimetyl-2-{[(amino-{(2S)-1-[(benzyloksy) karbonyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-yl}metyliden)amino]oksy}-but-2-endioat i o-xylen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Så ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert ved rotasjonsinndamping. Etyleter ble tilsatt inntil utfelling av et fast stoff som ble frafiltrert, vasket med annen etyleter og tørket, hvorved man fikk tittel-pyrimidinet som et brunt, fast stoff. To sett signaler, to rotamerer (forhold 1:1), var til stede.
<X>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 300 K) 5 12,97 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 7,40-7,29 (m, 3 H), 7,22-7,15 (m, 1 H), 7,10-7,05 (m, 1 H), 5,12 (d, J = 12,6 Hz, 0,5 H), 5,10 (s, 1 H), 4,89 (d, J = 12,6 Hz, 0,5 H), 4,86-4,72 (m, 1 H), 4,10-3,86 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 2,90-2,85 (m, 1 H), 2,64-2,53 (delvis under DMSO) (m, 1 H). MS: m/z 410 (M+H)<+>.
Trinn 9 : Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2-{( 2S)- 1- [ ( benzyloksy) karbonyl]-4, 4- difluorpyrrolidin- 2- yl}- 6- hydroksypyrimidin- 4-karboksylat
Metyl-2-{(2S)-1-[(benzyloksy)karbonyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-yl}-5,6-dihydroksypyrimidin-4-karboksylat i tørt pyridin ble behandlet med benzosyreanhydrid (2 ekv.) over natten ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet, tatt opp i etylacetat og vasket med 1 N HCl og saltoppløsning. De organiske stoffene ble tørket over Na2S04, filtrert og inndampet, hvorved man fikk en olje som ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat:petroleter = 7:3).
<X>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 330 K) 5 13,51 (bs, 1 H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,79 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,33-7,17 (m, 5 H), 5,13 (s, 2 H), 4,99 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 4,09-3,97 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,02-2,99 (m,
2 H) .
MS: m/z 514 (M+H)<+>.
Trinn 10: Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2-{( 2S)- 1-[( benzyloksy) karbonyl]-4, 4- difluorpyrrolidin- 2- yl}- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4- karboksylat
Metyl-5-(benzoyloksy)-2-{(2S)-1-[(benzyloksy)karbonyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-yl}-6-hydroksypyrimidin-4-karboksylat oppløst i tørt 1,4-dioksan, ble tilsatt til en suspensjon av LiH (1,4 ekv.) i dioksan. Blandingen ble omrørt ved 38 °C i 45 minutter og så avkjølt til romtemperatur. Dimetylsulfat (1,3 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp til 58 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 16 °C, og iseddik (0,1 ekv.) ble tilsatt, etterfulgt av vann og etylacetat. De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) , filtrert og konsentrert til en olje som ble kromatografert gjennom silikagel (elueringsmiddel: etylacetat:petroleter = 3:7), hvorved man fikk den ønskede forbindelse som en blanding av to rotamerer i forholdet 1:1 ved
<X>H NMR.
<*>H NMR (DMSO-ds, 300 MHz, 300 K) 5 8,11-8,08 (m, 2 H), 7,80 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,67-7,65 (m, 2 H), 7,36-7,10 (m, 5 H), 5,50 (dd, J = 9,2 og 4,7 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 12,9 Hz, 0,5 H), 5,14-4,95 (m, 1 H), 4,93 (d, J = 12,3 Hz, 0,5 H), 4,16-3,79 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,61 (s, 1,5 H), 3,45 (s, 1,5 H), 3,25-3,11 (m, 1 H), 2,89-2,74 (m, 1 H).
MS: m/z 528 (M+H)<+>.
Trinn 11: Benzyl-( 2S)- 4, 4- difluor- 2-( 4-{[( 4- fluorbenzyl) amino]-karbonyl}- 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 2- yl) pyrrolidin- 1- karboksylat
Metyl-5-(benzoyloksy)-2-{(2S)-1- [ (benzyloksy)karbonyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-yl}-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksylat i tørt MeOH ble behandlet med 4-fluorbenzylamin (2,5 ekv.) ved refluks i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble tatt opp i etylacetat, det ble vasket med 1 N HCl og saltoppløsning, og tørket over Na2S04. Filtratet ble konsentrert under vakuum og triturert med etyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen som en blanding av to rotamerer i forholdet 1,5:1 ved NMR.
<X>H NMR (DMSO-ds + TFA, 300 MHz, 300 K) 5 8,92 (bt,
0,4 H), 8,69 (br, 0,6 H), 7,36-7,31 (m, 4 H), 7,20-7,09 (m, 4 H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,34-5,25 (m, 1 H), 5,14 (d, J =
12,4 Hz, 0,4 H), 5,07-4,99 (m, 1,2 H), 4,81 (d, J = 12,2 Hz,
0,4 H) , 4,51-4,48 (m, 2 H) , 4,38-4,21 (m, 1 H) , 4,07-3,96 (m, 1 H) , 3,59 (s, 1,2 H) , 3,48 (s, 1,8 H) , 3,05-2,95 (m, 1 H) , 2,78-2, 68 (m, 1 H) .
MS: m/z 517 (M+H)<+>.
Trinn 12: ( 2S)- 4, 4- difluor- 2-( 4-{[( 4- fluorbenzyl) amino] karbonyl}-5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 2- yl)-pyrrolidiniumtrifluoracetat
En oppløsning av benzyl-(2S)-4,4-difluor-2-(4-{[ (4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl)pyrrolidin-1-karboksylat i MeOH ble behandlet med 10 vekt% Pd/C (10 vekt%) i 3 timer ved romtemperatur under H2-atmosfære. Blandingen ble filtrert over en celitt-pute, konsentrert under vakuum og behandlet med trifluoreddiksyre
(10 ekv.). Syreoverskuddet ble fjernet under vakuum, hvorved man fikk tittelproduktet som et blekgult, fast stoff etter triturering med etyleter.
<X>H NMR (DMSO-ds + TFA, 300 MHz, 340 K) 6" 9,60 (bt, 1 H) , 7,39 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,35 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J = 15,3 og 6,6 Hz, 1 H), 4,55 (dd, J = 15,2 og 6,3 Hz, 1 H), 4,05-3,87 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 3,30-3,14 (m, 1 H), 2,96-2,78 (m, 1 H).
MS: m/z 383 (M+H)<+>.
Trinn 13: 2-{( 2S)- 1-[( dimetylamino)( okso) acetyl]- 4, 4- difluorpyrrolidin- 2- yl}- N-( 4- fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl-6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4 - karboksamid
En oppløsning av (2S)-4,4-difluor-2-(4-{[(4-fluorbenzyl) amino]karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl)pyrrolidiniumtrifluoracetat i kloroform og trietylamin (1,01 ekv.) ble behandlet med metylkloroksacetat
(2 ekv.) ved 0 °C. Blandingen fikk nå romtemperatur i løpet av 2 timer. Dimetylamin (30 ekv.) ble tilsatt ved romtemperatur, og blandingen fikk stå med omrøring over natten. Blandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved hjelp av preparativ HPLC
(kolonne: Ci8, elueringsmiddel: acetonitril og vann inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre). For å oppnå tittelproduktet ble to rotamerer (forhold 4:1) funnet ved <1>H NMR.
<X>H NMR (DMSO-d6 + TFA, 300 MHz, 300 K) 5 9,23 (t, J = 6,5 Hz, 0,8 H), 9,10 (bt, 0,2 H), 7,34-7,31 (m, 2 H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,48 (dd, J = 8,9 og 5,7 Hz, 1 H), 4,53 (dd, J = 15,0 og 6,7 Hz, 1 H), 4,42 (dd, J = 15,0 og 6,2 Hz, 1 H), 4,24-4,16 (m, 1 H), 4,05-4,02 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,52 (s, 2,4 H), 3,45 (s, 0,6 H), 3,15-3,04 (m, 1,6 H), 2,84 (s, 2,4 H), 2,80 (s, 2,4 H), 2,79-2,65 (m, 0,4 H), 2,63 (s, 0,6 H), 2,57 (s, 0,6 H).
MS: m/z 482 (M+H)<+.>
Eksempel 21
2-[ 1, 2- dimetyl- 4-( metylsulfonyl) piperazin- 2- yl]- N-( 4- fluorbenzyl )- 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4-karboksamid
Trinn 1: 1- benzyl- 4- tert.- butyl- 2- cyan- 2- metylpiperazin- l, 4-dikarboksylat
Til en avkjølt (-75 °C) oppløsning av 2 M LDA i heptan/THF (1,5 ekv.) i THF ble en oppløsning av 1-[(benzyloksy)-karbonyl]-4-(tert.-butoksykarbonyl)piperazin-2-karboksylsyre (Bigge et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30: 5193) i THF tilsatt dråpevis ved -75 °C. Etter å være blitt omrørt i 1 time ved -75 °C ble Mel (1,5 ekv.) tilsatt. Etter 2 timer ved -75 °C fikk reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur, ble inndampet, fortynnet med AcOEt, vasket med NaHC03, vann, saltoppløsning og tørket over Na2S04. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (petroleter/AcOEt, 85:15), hvorved man fikk tittelforbindelsen.
<X>H NMR (DMSO-d6, 340 K, 300 MHz) 5 7,45-7,30 (m, 5 H) , 5,19 (AA' system, J = 13 Hz, 2 H), 4,05 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,87-3,78 (m, 1 H), 3,66 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,62-3,35 (m, 3 H), 1,66 (s, 3 H) , 1,45 (s, 9 H) .
MS: m/z 360 (M+H)<+>.
Trinn 2 : l- benzyl- 4- tert.- butyl- 2-[( Z)- amino({[( 1E)- 3- metoksy- l-( metoksykarbonyl)- 3- oksoprop- l- enyl] oksy} imino) metyl]-2- metylpiperazin- 1, 4- dikarboksylat
En oppløsning av 1-benzyl-4-tert.-butyl-2-cyan-2-metylpiperazin-1,4-dikarboksylat i EtOH ble tilsatt til en oppløsning av Et3N (3,2 ekv.) og NH2OH-HCl (3 ekv.) i EtOH. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved 40 °C. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten fortynnet med AcOEt, det ble vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert. Resten ble videre oppløst i kloroform, og dimetylacetylendikarboksylat (1,5 ekv.) ble tilsatt til den omrørte oppløsning. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Blandingen ble inndampet, og resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (petroleter/AcOEt, 65:35), hvorved man fikk tittelforbindelsen som en blanding av isomerer i et forhold på 3,5:1.
<X>H NMR (DMSO-ds, 340 K, 300 MHz) . To sett av signaler ble observert på grunn av tilstedeværelsen av de geometriske isomerene: C 7,48-7,25 (m, 5 H), 6,31 (bs, 1,56 H), 6,01 (bs, 0,44 H), 5,63 (s, 0,78 H), 5,55 (s, 0,22 H), 5,12-5,02 (m, 2 H), 3,85-3,60 (m, 9 H), 3,60-3,45 (m, 2 H), 3,45-3,31 (m, 1 H), 1,51 (s, 2,4 H), 1,45 (s, 0,66 H), 1,41 (s, 9 H).
MS: m/z 535 (M+H)<+>.
Trinn 3 : l- benzyl- 4- tert.- butyl- 2-[ 5-( benzoyloksy)- 4- hydroksy- 6-( metoksykarbonyl) pyrimidin- 2- yl]- 2- metylpiperazin- 1, 4-dikarboksylat
l-benzyl-4-tert.-butyl-2-[(Z)-amino({[(1E)-3-metoksy-l-(metoksykarbonyl)-3-oksoprop-l-enyl]oksy}imino)metyl]-2-metylpiperazin-1,4-dikarboksylat ble oppløst i xylen, og det ble om-rørt ved 155 °C i 8 timer. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten oppløst i pyridin, og benzosyreanhydrid (1,5 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, og så ble pyridin avdampet. Resten ble fortynnet med AcOEt, den organiske fase ble vasket med 1 N HCl, tørket (Na2S04) og inndampet. Tittelproduktet ble erholdt ved hjelp av hurtigkromatografi (elueringsmiddel: petroleter/AcOEt 70/30).
<X>H NMR (DMSO-ds, 340 K, 400 MHz) 5 12,96 (bs, 1 H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,76 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,37-7,22 (m, 5 H), 5,03 (s, 2 H), 3,96 (dt, Jx = 13,6 Hz, J2 = 5,8 Hz, 1 H), 3,80-3,52 (m, 7 H), 3,47-3,40 (m, 1 H), 1,65 (S, 3 H), 1,35 (s, 9 H).
MS: m/z 607 (M+H)<+>.
Trinn 4 : l- benzyl- 4- tert.- butyl- 2-[ 5-( benzoyloksy)- 4-( metoksykarbonyl) - l- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 2- yl]- 2-metylpiperazin- 1, 4- dikarboksylat
l-benzyl-4-tert.-butyl-2-[5-(benzoyloksy)-4-hydroksy-6-(metoksykarbonyl)pyrimidin-2-yl]-2-metylpiperazin-1,4-dikarboksylat ble tilsatt til en suspensjon av LiH (1,1 ekv.) i dioksan (7 ml/mmol) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved 40 °C i 45 minutter, og så ble dimetylsulfat (1,3 ekv.) tilsatt, og temp-eraturen ble økt til 60 °C. Etter 1 time ble iseddik (0,1 ekv.) tilsatt til reaksjonsblandingen, etterfulgt av vann (7 ml/mmol) og EtOAc (7 ml/mmol). Vannlaget ble fraskilt og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske lag ble tørket (Na2S04) og konsentrert. Råproduktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel (AcOEt/petroleter, 1:4) for å skille tittelforbindelsen A fra B (forhold A/B = 1,3/1). A: <X>H NMR (CD3CN, 320 K, 300 MHz) 5 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,80 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,45-7,22 (m, 5 H), 5,08 (AA<1> system, J = 12 Hz, 2 H), 4,18-3,88 (m, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,68-3,46 (m, 5 H, ved 3,58 (s)), 3,40-3,22 (m, 1 H), 1,75 (s, 3 H), 1,49 (s, 9 H).
MS: m/z 621 (M+H)<+>.
Trinn 5 : Metyl- 5-( benzoyloksy)- 2-[ 4-( tert.- butoksykarbonyl)- 2-metylpiperazin- 2- yl]- 1- metyl- 6- okso- l, 6- dihydropyrimidin- 4-- karboksylat
1-benzyl-4-tert.-butyl-2-[5-(benzoyloksy)-4-(metoksykarbonyl) -1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl]-2-metylpiperazin-1,4-dikarboksylat ble oppløst i AcOEt (20 ml/mmol), og det ble hydrogenert ved atmosfæretrykk på 10 vekt% Pd/C over natten. Etter frafiltrering av katalysatoren ble oppløsnings-midlet avdampet, hvorved man fikk råproduktet. <X>R NMR (DMSO-ds + TFA, 340 K, 400 MHz) 5 8,08 (d, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,78 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,30 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,90-3,50 (m, 10 H), 3,35-3,25 (m, 1 H) , 1,81 (s, 3 H), 1,37 (s, 9 H) .
MS (EI+) m/z 487 (M+H)<+>.
Trinn 6 : 2-[ 1, 2- dimetyl- 4-( metylsulfonyl) piperazin- 2- yl]- N-( 4-fluorbenzyl)- 5- hydroksy- 1- metyl- 6- okso- 1, 6- dihydropyrimidin- 4 - karboksamid
Urenset metyl-5-(benzoyloksy)-2-[4-(tert.-butoksykarbonyl) -2-metylpiperazin-2-yl]-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4 -karboksylat ble oppløst i MeOH, p-fluorbenzylamin
(3,0 ekv.) ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling over natten. Avdamping av oppløsningsmidlet ga råproduktet .
MS: m/z 476 (M+H)<+>.
Råproduktet erholdt i det forutgående trinn, ble opp-løst i MeOH (20 ml/mmol) og NaCNBH3 (2,8 ekv.), AcONa (3,2 ekv.) og HCHO 37% i H20 (4 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, inndampet, og det erholdte urensede, faste stoff (4-fluorbenzyl-2-[4-(tert.-butoksykarbonyl)-1,2-dimetylpiperazin-2-yl]-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksylat) ble vasket med Et20.
MS (EI+) m/z 490 (M+H)<+>.
Avbeskyttelse av Boc-gruppen ble utført i DCM/TFA (1:1, 10 ml/mmol) i 1 time.
MS (EI+) m/z 390 (M+H)<+>. Råproduktet ble oppløst i DCM, Et3N (3,3 ekv.) og MeS02Cl (2,6 ekv.) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble inndampet og den urensede rest renset ved hjelp av preparativ HPLC (C18, gradient av CH3CN/H20 + 0,01% TFA), hvorved man fikk tittelproduktet.
<X>H NMR (CD3CN + TFA, 320 K, 400 MHz) 5 8,51 (bs, 1 H) , 7,46-7,36 (m, 2 H), 7,15-7,10 (m, 2 H), 4,64 (d, J = 6,4 Hz,
2 H), 4,04 (dd, Jx = 14,4 Hz, J2 = 2,2 Hz, 1 H), 3,88-3,80 (m, 1 H) , 3,68 (dt, Ji = 13,6 Hz, J2 = 3,3 Hz, 1 H) , 3,61 (s, 3 H) , 3,60-3,50 (m, 1 H), 3,42-3,31 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,81 (s, 3 H) , 1, 92 (s, 3 H) .
MS: m/z 468 (M+H)<+>.
Tabellene 1 og 2 nedenunder angir forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som er blitt fremstilt. Tabellene gir strukturformelen og navnet til hver forbindelse, vekten av dens molekylion pluss 1 (M<+>) eller molekylion minus 1 (M~) som bestemt via FIA-MS, og synteseskjemaet anvendt til å fremstille forbindelsen. Når forbindelsen ble fremstilt som et salt, er
saltets identitet inkludert i forbindelsesnavnet. Synteseskjemaet identifisert som "l*11 i tabell 1, er identisk med reaksjonsskjema 1 ovenfor, bortsett fra et ytterligere avbeskyttelsestrinn for å fjerne Boe, Cbz eller benzyl som er til stede i 2-substituenten på pyrimidinonringen.

Claims (13)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I): hvor R<1> er (1) -H, (2) -Ci-6-alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -CN, -O-Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N (RaRb) , -C(=O)-C0-6-alkyl-N(RaRb) , N (R<a>)-C (=0)-Co-e-alkyl-N (RbRc) , -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>), -N(R<a>)-C(=0)R<b>, eller -N(Ra)C(=0)C(=0)N(RaRb) , (3) -R<k>, (4) -Ci_6-alkyl-R<k>, hvor: (i) alkylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -CN, -O-Ci-6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, -N(RaRb), -N(Ra)C02Rb, -N(R<a>)C(=O)-C0-6-alkyl-N(R<b>R<c>) eller -N (Ra) - C2_6-alkyl-OH, med det forbehold at -OH ikke er bundet til karbonatomet i alfa-stilling til N (Ra) , og (ii) alkylet eventuelt er monosubstituert med -Rs, -Ci-6-alkyl-Rs, -N (Ra) -C (=0) -C0-6-alkyl-Rs, . -N(R<a>)-C0-6-alkyl-Rs, -O-C0-6-alkyl-R<a> eller -N(R<a>)-C(=O)-C0-6-alkyl-Rs, hvor R<3> er: (a) aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -Ci_6~ alkyl, -Ci-6-alkyl-OR<a>, -Ci-6-haloalkyl, -0-Ci-6-alkyl, -O-Ci-6-haloalkyl, metylendioksy bundet til to nabostilte karbonatomer, eller aryl, ■(b) en mettet, heterosyklisk 4- til 8-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-6-alkyl, -Ci_6-alkyl-0Ra, -Ci_6-haloalkyl, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci_6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -C(=O)-C0-6-alkyl-N(R<a>R<b>) , -S02R<a>, okso, aryl eller -Ci-6-alkylaryl, eller (c) en heteroaromatisk 5- til 7-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den heteroaromatiske ring eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci_6-alkyl, -Ci-6-alkyl-OR<a>, -Ci_6-haloalkyl, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci_6-haloalkyl, okso eller aryl, (5) -Co-6-alkyl-0-C0-6-alkyl-R<k>, (6) -Co-e-alkyl-S (0) n-Co-6-alkyl-Rk, (7) -0-Ci-6-alkyl-0Rk, (8) -0-Ci-6-alkyl-0-Ci-6-alkyl-R<k>, (9) -0-Ci-6-alkyl-S (0)nRk, (10) -C0-6-alkyl-N(R<a>)-R<k>, (11) -Co-e-alkyl-N (R<a>) -Ci_6-alkyl-R<k>, (12) -Co-e-alkyl-N (R<a>) -Ci_6-alkyl-0R<k>, (13) -C0-6-alkyl-C(=O)-R<k>, (14) -Co-e-alkyl-C (=0) N (Ra) -C0-6-alkyl-Rk, (15) -Co-e-alkyl-N (R<a>) C (=0) -C0-6-alkyl-R<k>, (16) -Co-6-alkyl-N(R<a>)C(=0)-0-C0-6-alkyl-R<k> eller (17) -Co-s-alkyl-N (R<a>) C (=0) C (=0) R<k>, R<2> er -Ci-6-alkyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er: (1) halogen, (2) -OH, (3) -CN, (4) -0-Ci-6-alkyl, (5) -O-Ci-e-haloalkyl, (6) -C(=0)R<a>, (7) -C02R<a>, (8) -SR<a>, (9) -S(=0)R<a>, (10) -N(R<a>R<b>), (11) -C(=0)N(RaRb) , (12) -N(R<a>)-C(=0)-C1-6-alkyl-N(R<b>R<c>) , (13) -S02R<a>, (14) -N(R<a>)S02R<b>, (15) -S02N(R<a>R<b>), (16) -N(R<a>)-C(R<b>)=0, (17) -C3-8-sykloalkyl, (18) aryl, hvor arylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-6-alkyl, -Ci-6-haloalkyl, -0-Ci-e-alkyl, -O-Ci-e-haloalkyl, -C0-6-alkyl-N (R<a>R<b>) eller -Ci-6-alkyl substituert med en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-6-alkyl, okso eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller (19) en monosyklisk heteroring med 5 til 8 medlemmer som er mettet eller umettet, og som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor heteroringen eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-6-alkyl, -0-Ci_6-alkyl, okso, fenyl eller naftyl, med det forbehold at ingen av de følgende substituenter er bundet til karbonatomet i -Ci_6-alkylgruppen som er bundet til ringnitrogenet: halogen, -OH, -0-Ci-6-alkyl, -O-Ci-e-haloalkyl, -SR<a>, -S(=0)R<a> eller -N (R<a>) -C (Rb) =0, R3 er -H eller -Ci_6-alkyl, R4 er -CH2~fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -OH, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-fluoralkyl, -0-Ci_4-alkyl, -0-Ci_4-fluoralkyl, - (CH2) i-2"N (RaRb) , -S02Ra, - (CH2) 0-2-CO2R<a>, -(CH2)0-2-N(R<a>)C02R<b>, -N02, -SRa, -N(R<a>R<b>) eller fenyl, eller alternativt danner R<3> og R<4> sammen med N-atomet som de begge er bundet til, et C3-7-azasykloalkyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-6-alkyl eller okso, hver Ra, R<b>, R<c> og Rd er uavhengig av hverandre -H eller -Ci_6-alkyl, R<k> er en karbosyklisk ring eller heteroring, hvor den karbosykliske ring eller heteroringen eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er: (1) halogen, (2) -OH, (3) -CN, (4) -Ci-6-alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -CN, -0-Ci_6-alkyl, -O-Ci-6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb) , N(R<a>)-C(=0)-(CH2)0-2N(RbRc) , -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N(R<a>)-C(R<b>)=0, (5) -O-Ci-6-alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -CN, -O-Ci-6-alkyl, -0-Ci_6~ haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=O)-(CH2)0-2N(RaRb) , N(R<a>)-C(=0)-(CH2)0-2N(RbRc) , -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N(R<a>)-C(R<b>)=0, (6) -N02, (7) okso, (8) -C(=0)R<a>, (9) -C02R<a>, (10) -SR<a>, (11) -S(=0)R<a>, (12) -N(R<a>R<b>), (13) -C(=0)N(R<a>R<b>) , (14) -C(=0)-Ci-6-alkyl-N(R<a>R<b>) , (15) -N(R<a>)C(=0)R<b>, (16) -S02R<a>, (17) -S02N (RaRb) , (18) -N(R<a>)S02R<b>, (19) -R<m>, (20) -Ci-6-alkyl-R<m>, hvor alkylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -CN, -Ci_6-haloalkyl, -0-Ci_6-alkyl, -0-Ci_6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N(R<a>)-C(R<b>)=0, (21) -Co-e-alkyl-N (R<a>) -C0-6-alkyl-R<m>, (22) -Co-6-alkyl-0-C0-6-alkyl-Rm, (23) -C0-6-alkyl-S-Co-6-alkyl-R<m>, (24) -Co-6-alkyl-C(=0) -C0-6-alkyl-Rm, (25) -C(=O)-O-C0-6-alkyl-R<m>, (26) -C(=O)N(R<a>)-C0-6-alkyl-R<m>, (27) -N(R<a>)C(=0)-R<m>, (28) -N(R<a>)C(=0)-Ci-6-alkyl-R<m>, hvor alkylet eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -CN, -Ci_6-haloalkyl, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N(R<a>)-C(R<b>)=0, (29) -N (Ra) -C (=0) -N (Rb) -C0-6-alkyl-R<m>, (30) -N (Ra) -C (=0) -0-C0-6-alkyl-R<m>, (31) -N (R<a>) -C (=0) -N (R<b>) -SO2-C0-6-alkyl-R<m>, (32) -C(=0)-C(=0)-N(RaRb) , (33) -C(=0)-C1.6-alkyl-S02Ra eller (34) -C(=0)-C(=0)R<m>, den karbosykliske ring i R<k> er (i) en monosyklisk, mettet eller umettet C3- til Ce-ring, (ii) et bisyklisk C7- til Ci2-ringsystem, eller (iii) et trisyklisk Cu- til Ci6-ringsystem, hvor hver ring i (ii) eller (iii) er uavhengig av eller kondensert til den andre ringen eller de øvrige ringene, og hver ring er mettet eller umettet, heteroringen i R<k> er (i) en mettet eller umettet, monosyklisk 4-til 8-ring, (ii) et bisyklisk 7- til 12-ringsystem, eller (iii) et trisyklisk 11- til 16-ringsystem, hvor hver ring i (ii) eller (iii) er uavhengig av eller kondensert til den andre ringen eller de øvrige ringene, og hver ring er mettet eller umettet, den monosykliske ring, det bisykliske ringsystem eller det trisykliske ringsystem inneholder fra 1 til 6 heteroatomer valgt fra N,
0 og S, og resten er karbonatomer, og hvor hvilket som helst eller flere av nitrogen- og svovelheteroatomene eventuelt er oksidert, og hvilket som helst eller flere av nitrogenheteroatomene eventuelt er kvaternisert, hver R<m> er uavhengig av hverandre C3_8-sykloalkyl, aryl, en monosyklisk 5- til 8-heteroring som er mettet eller umettet, og som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller en bisyklisk 9- til 10-heteroring som er mettet eller umettet, og som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor hvilket som helst eller flere av nitrogen- og svovelheteroatomene i heteroringen eller den bisykliske heteroring eventuelt er oksidert, og hvilket som helst eller flere av nitrogenheteroatomene eventuelt er kvaternisert, og hvor sykloalkylet eller arylet definert i R<m>, eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-6-alkyl, eventuelt substituert med -O-Ci-4-alkyl, -Ci-6-haloalkyl, -0-Ci-e-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, -N(R<a>R<b>), aryl eller -Ci_6-alkylaryl, og den monosykliske eller bisykliske heteroring definert i R<m>, eventuelt er substituert med én eller flere substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-6-alkyl, -Ci-6-haloalkyl, -O-Ci-6-alkyl, -0-Ci-6-haloalkyl, okso, aryl, -Ci_6-alkylaryl, -C(=0)-aryl, -C02-aryl,. -C02-Ci_6-alkylaryl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hver n er uavhengig av hverandre et helt tall som er likt med 0,
1 eller 2, og aryl er valgt fra fenyl og naftyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er: (1) -H, (2) -Ci-4-alkyl, som eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -CN, -0-Ci-4-alkyl, -O-Ci-4-haloalkyl, -C(=0)Ra, -C02Ra, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=0)-Co-4-alkyl-N (RaRb) , N (R<a>) -C (=0) -C0-4-alkyl-N (R<b>R<c>) , -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>), -N (R<a>)-C (=0) R<b>, -N(Ra)C(=0)Rk eller -N (Ra) C (=0) C (=0) N (RbRc) , (3) -R\ (4) -Ci-4-alkyl-R<k>, hvor: (i) alkylet eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -CN, -0-Ci_4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl, -N(R<a>R<b>), -N(R<a>)C02R<b>, -N (Ra) C (=0)-Co-4-alkyl-N (RbRc) eller -N (Ra) - (CH2)2-4-OH, og (ii) alkylet eventuelt er monosubstituert med -Rs, -N (R<a>) -C (=0) -Co-4-alkyl-Rs, -N (R<a>) -C0-4-alkyl-Rs, -0-Co-4-alkyl-R<s> eller -N (R<a>)-C (=0)-C0-4-alkyl-Rs, hvor Rs er (a) aryl som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -Ci_4-alkyl, -Ci-4-alkyl-0Ra, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl, metylendioksy bundet til to nabostilte karbonatomer, eller fenyl, (b) en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den heteroaromatiske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci_4-alkyl, -Ci-4-alkyl-OR<a>, -Ci_4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-C1_4-haloalkyl, okso eller fenyl, eller (c) en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci_4-alkyl, -Ci-4-alkyl-0Ra, -Ci_4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl, -0-Ci_4-haloalkyl, -C(=0)Ra, -C02Ra, -C (=0)-Co-4-alkyl-N(RaRb) , -S02R<a>, okso eller fenyl, eller (5) - (CH2) 0-3-C (=0) N (R<a>) - (CH2) 0-3"<R>\ hvor aryl er valgt fra fenyl og naftyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er: (1) -H, (2) -Ci-4-alkyl, som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -0-Ci_4-alkyl, -0-Ci_4-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02Ra, -N(R<a>R<b>) eller -C(=O)-(CH2)0-2-N(RaRb) , (3) -R\ (4) - (CH2) i-4-R\ hvor: (i) - (CH2) i_4-resten er eventuelt substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -OH, -0-Ci_4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl eller -N(R<a>R<b>), og (ii) - (CH2) 1-4-resten er eventuelt monosubstituert med -R<3> eller -N (R<a>) - (CH2) i-2-Rs, hvor Rs er: (a) fenyl som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -C1-4-alkyl-OR<a>, -Ci-4-haloalkyl, -O-Ci-4-alkyl eller -O-Ci-4-haloalkyl, eller (b) en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den heteroaromatiske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -C1-4-alkyl, -Ci_4-alkyl-0Ra, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci-4-alkyl eller -O-Ci-4-haloalkyl, eller (c) en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor den mettede, heterosykliske ring eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-alkyl-0Ra, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci_4-alkyl, -O-Ci-4-haloalkyl, -C(=0)R<a> eller -C02R<a>, (5) -C(=O)N(R<a>)-(CH2)0-3-R<k>, (6) -C(CH3)2N(R<a>)C(=0)R<b>, (7) -C(CH3)2N(Ra)C(=0)Rk eller (8) -C(CH3)2N(R<a>)C(=0)C(=0)N(R<b>R<c>) , eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at R<k> er C3_8-sykloalkyl, aryl valgt fra fenyl og naftyl, en bisyklisk, karbosyklisk ring valgt fra indanyl og tetrahydronaftyl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller en bisyklisk heteroring som er en benzenring kondensert til en mettet eller umettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor sykloalkylet, arylet, den bisykliske, karbosykliske ring, den mettede, heterosykliske ring, den heteroaromatiske ring eller den bisykliske heteroring eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er: (1) halogen, (2) -OH, (3) -CN, (4) -Ci-4-haloalkyl, (5) -Ci-4-alkyl, som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -OH, -CN, -O-Ci-4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=0)-(CH2)0-2N(RaRb) , N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc) , -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N (R<a>)-C (R<b>) =0, (6) -O-Ci-4-haloalkyl, (7) -0-Ci_4-alkyl, som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er -OH, -CN, -0-Ci-6-alkyl, -0-Ci_6-haloalkyl, -C(=0)R<a>, -C02R<a>, -SR<a>, -S(=0)R<a>, -N(R<a>R<b>), -C(=0)-(CH2)0_2N(RaRb) , N(Ra)-C(=O)-(CH2)0-2N(RbRc) , -S02R<a>, -N(R<a>)S02R<b>, -S02N(R<a>R<b>) eller -N (R<a>) -C (Rb) =0, (8) -N02, (9) okso, (10) -C(=0)R<a>, (11) -C02R<a>, (12) -SR<a>, (13) -S(=0)R<a>, (14) -N(R<a>R<b>), (15) -C(=0)N(RaRb) , (16) -C(=0)-Ci-6-alkyl-N(R<a>Rb) , (17) -N (Ra) C (=0) Rb, (18) -S02R<a>, (18' ) -S02N (RaRb) , (19) -N(R<a>)S02R<b>, (20) -R<m>, (21) -Ci-4-alkyl-R<m>, (22) - (CH2) 0-2-N- (R<a>) - (CH2) 0- 2- Rm, (23) -(CH2)0-2-0-(CH2)o-2-R<m>, (24) -(CH2)0-2-S-(CH2)o-2-R<m>, (25) -(CH2)0-2-C(=O) (CH2)o-2-R<m>, (26) -C(=O)-O-(CH2)0-2-R<m>, (27) -C(=0)N(R<a>)-R<m> eller (28) -C(=0)-C(=0)N(RaRb) , og hver R<m> er uavhengig av hverandre C3_7-sykloalkyl, aryl valgt fra fenyl og naftyl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, hvor et eventuelt N-atom eventuelt er oksidert til et N-oksid, eller en bisyklisk heteroring som er en benzenring kondensert til en mettet eller umettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra N, 0 og S, hvor sykloalkylet eller arylet definert i R<m>, eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -Ci_4-haloalkyl, -0-Ci_4-alkyl, -0-C1_4-haloalkyl, -N(R<a>R<b>), fenyl eller - (CH2) i-2-fenyl, den mettede, heterosykliske ring definert i R<m>, eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er -Ci-4-alkyl eventuelt substituert med -0-Ci_4-alkyl, -Ci-4-haloalkyl, -0-Ci_4-alkyl, -O-Ci-4-haloalkyl, okso, fenyl, - (CH2) i_2-fenyl, -C (=0)-fenyl, -C02-fenyl, -C02- (CH2) i-2-fenyl, en mettet, heterosyklisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, eller en heteroaromatisk 5- eller 6-ring som inneholder fra 1 til 4 heteroatomer uavhengig av hverandre valgt fra N, 0 og S, og den heteroaromatiske ring eller den bisykliske heteroring definert i R<m>, eventuelt er substituert med fra 1 til 4 substituenter som uavhengig av hverandre er halogen, -Ci-4-alkyl, -Ci-4-haloalkyl, -O-Ci-4-alkyl, -0-Ci-4-haloalkyl, okso, fenyl eller - (CH2) 1-2-f enyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at: R<2> er metyl,R<3> er -H eller metyl, R<4> er -CH2-fenyl, hvor fenylet eventuelt er substituert med fra 1 til 3 substituenter som uavhengig av hverandre er fluor, brom, klor, -OH, -Ci-4-alkyl, -Ci_4-fluoralkyl, -0-Ci_4-alkyl, -0-Ci-4-f luoralkyl, - (CH2) i-2-N (RaRb) , -S02Ra, - (CH2) 0-2-CO2R<a>, - (CH2) „_2-N(R<a>)C02R<b>, -N02, -SR<a>, -N(R<a>R<b>) eller fenyl, og hver Ra og R<b> er uavhengig av hverandre H eller -Ci_4-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den er en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-(2-etoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(4-metylfenyl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(4-metylfenyl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-2-{4-[(dimetylamino)metyl]fenyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-2-{4-[(dimetylamino)metyl]fenyl}-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[4-(pyrrolidin-l-ylmetyl)fenyl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[4-(pyrrolidin-1-ylmetyl)fenyl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[4-(piperidin-1-ylmetyl)fenyl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-[4-(morfolin-4-ylmetyl)fenyl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-[4-(morfolin-4-ylmetyl) - fenyl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{4-[(4-metylpiperazin-l-yl)metyl]fenyl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{4-[(dietylamino)metyl]fenyl}-N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{4-[(dietylamino)metyl]fenyl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l, 6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(dimetylamino)(fenyl)metyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l, 6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-2-[(4-formylpiperazin-l-yl)(fenyl)metyl]-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-{fenyl[(pyridin-3-ylmetyl)amino]metyl}-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-benzyl-l-[2-(dimetylamino)etyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
1- [2-(dimetylamino)etyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(2-metyl-fenyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(4-metylfenyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- benzyl-N-(2,3-dimetoksybenzyl)-1-[2-(dimetylamino)etyl]-5-hydroksy-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{4-[(4-etylpiperazin-l-yl)metyl]fenyl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-{4-[(2-pyridin-3-ylpiperidin-l-yl)metyl]fenyl}-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4- karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin- 4 -karboksamid, N-[4-fluor-2-(trifluormetyl)benzyl]-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(3-klor-4-metylbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin- 4 -karboks amid,
5- hydroksy-N-[(IR,2S)-2-hydroksy-2,3-dihydro-lH-inden-l-yl]-1-metyl-2-{4-[(4-metylpiperazin-l-yl)metyl]fenyl}-6-okso-l, 6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(4-{[(2R)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-l-yl]metyl}fenyl)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(4-{[(2S)-2-(metoksymetyl)pyrrolidin-l-yl]metyl}fenyl)-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-2-(4-{[ (4-fluorbenzyl)amino]metyl}fenyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-benzyl-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-(2-morfolin-4-yletyl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 1-[2-(dimetylamino)etyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-(pyridin-3-ylmetyl)-1, 6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-benzyl-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-(2-pyrrolidin-l-yletyl)-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-benzyl-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-(2-piperidin-l-yletyl)-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(l-benzylpiperidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(l-metylpiperidin-2-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(l-benzylpiperidin-3-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, l-{3-[(dimetylamino)metyl]benzyl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-1-[2-(dimetylamino)etyl]-5-hydroksy-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-(pyridin-3-ylmetyl) - 1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N4-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-N2-(2-morfolin-4-yletyl) -6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2,4-dikarboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-[3-(pyrrolidin-l-ylmetyl)-benzyl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-[3-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-{3-[(4-metylpiperazin-l-yl)metyl] - benzyl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-{3-[(4-pyridin-2-ylpipera-zin-l-yl)metyl]benzyl}-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-[2-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]-6-okso-1, 6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-6-okso-l-{2-[(4-pyridin-2-ylpipera-zin-l-yl)metyl]benzyl}-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N- (4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-pyrrolidin-2-yl-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N4-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-N2-(pyridin-2-ylmetyl)-1,6-dihydropyrimidin-2,4-dikarboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-(2-hydroksy-3-morfolin-4-ylpro-pyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-[4-(morfolin-4-ylmetyl)benzyl]-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(2-morfolin-4-yletyl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(2,2-dimetoksyetyl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2-(2, 3-dihydro-lH-indol-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[2-(4-benzoylpiperazin-l-yl)etyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-
1- metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- [1-(N,N-dimetylglysyl)piperidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(l-metyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-(1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl)-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(1-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, tert.-butyl(2S,4R)-4-(benzyloksy)-2-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]-karbonyl}-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl)pyrrolidin-l-karboksylat, tert.-butyl(2S,4R)-2-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-hydroksypyrrolidin-1-karboksylat, 2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-hydroksypyrrolidin-2-yl]-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-hydroksy-l-metylpyrro-lidin-2-yl]-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S, 4R)-4-(benzyloksy)-l-metylpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl) -5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S,4R)-l-benzoyl-4-(benzyloksy)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl) -5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[1-(N,N-dimetylglysyl)-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl) -5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(l-benzoyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, tert.-butyl-3-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl)-4-metylpiperazin-l-karboksylat, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(4-metylmorfolin-3-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, (+)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(4-metylmorfolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, (-)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(4-metylmorfolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- (l-etyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(l-benzoylpiperidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)piperidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-2-(2-metyl-l,2,3,4-tetra-hydroisokinolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- (l-benzoylpyrrolidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l, 6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(l-metylpyrrolidin-2-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S,4R)-4-(benzyloksy)-1- (pyridin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[1-(dimetylamino)-2-fenyletyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- [-(2S, 4R) -l-benzoyl-4-hydroksypyrrolidin-2-yl] -N- (4-fluorbenzyl )-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(l-isobutyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(l-isopropyl-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl)-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[1-(N,N-dimetylglysyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{l-[(6-brompyridin-2-yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl) -5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(l-metylpiperazin-2-yl)-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(l-benzoyl-4-metylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1- metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-2-ylkarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- (l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[1-(syklopropylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-[1-(metylsulfonyl)pyrrolidin-2-yl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{1-[(4-metylmorfolin-3-yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(1,4-dimetylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l, 6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyridin-3-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S,4R)-l-acetyl-4-(benzyloksy)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl) -5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-(l-isonikotinoylpyrrolidin-2-yl)-
1- metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- {1-[(etylamino)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{1-[(1-metyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S,4R)-l-acetyl-4-hydroksypyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[1-(anilinokarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(4-etyl-l-metylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{1-[(l-oksidopyridin-2-yl)karbonyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 'N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyrazin-2- ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid og 2-[(4R)-3-acetyl-l,3-tiazolidin-4-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid.
7. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den er en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-[l-metyl-4-(metylsulfonyl) piperazin-2-yl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(4-metyltiomorfolin-3-yl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-[4-fluor-2-(metylsulfonyl)benzyl]-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyrazin-2-ylkarbonyl]pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N-[4-fluor-2-(metylsulfonyl)benzyl]-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(3-acetyl-l,3-tiazolidin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[1-(acetylamino)-1-metyletyl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N-(2-etoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(4-acetyl-l-metylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1- metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-[l-metyl-4-(pyrazin-2-ylkarbonyl)piperazin-2-yl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- (l-acetylpyrrolidin-2-yl)-5-hydroksy-l-metyl-N-[2-(metyltio) - benzyl]-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-{1-[(lH-imidazol-5-ylkarbonyl)-amino]-1-metyletyl}-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[l-benzoyl-4-(pyrazin-2-ylkarbonyl)piperazin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl) -5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(4-benzoyl-l-metylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-
1- metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid,
2- [4-(benzyloksy)-1-(pyrazin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-5-hydroksy-N-(2-metoksybenzyl)-1-métyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, NI-[1-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletyl]-N2,N2-dimetyletandiamid, Preparing and filing an amended set of claims as enclosed 2-(l-acetylpyrrolidin-2-yl)-N-[2-(dimetylamino)benzyl]-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S)-l-acetylpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[4-hydroksy-l-(pyrazin-2-ylkarbon-yl)pyrrolidin-2-yl]-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-[1-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletyl]imidazo[2,1-b][1,3]-tiazol-6-karboksamid, 2-[(2S,4S)-l-acetyl-4-fluorpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{l-metyl-4-[(1-metyl-lH-imidazol-2-yl)karbonyl]piperazin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin- 4 -karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(l-metyl-l-{[(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)karbonyl]amino}etyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, NI-{1-[4-({[4-fluor-2-(metylsulfonyl)benzyl]amino}karbonyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl]-1-metyletyl}-N2,N2-dimetyletandiamid, 2-(4-acetyl-l,2-dimetylpiperazin-2-yl)-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyrimidin-4-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyrimidin-5-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{1-metyl-l-[(lH-pyrazol-5-ylkarbonyl)amino]etyl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2R,4R)-l-acetyl-4-metoksypyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{1-[(dimetylamino)(okso)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl) -5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-{1-[4-({[4-fluor-2-(metylsulfonyl)benzyl]amino}karbonyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl]-1-metyletyl}-imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-6-karboksamid, 2-[(2R,4R)-l-benzoyl-4-metoksypyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[4-(isopropylsulfonyl)-1-metylpiperazin-2-yl]-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[1,2-dimetyl-4-(metylsulfonyl)piperazin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl) -5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-2-[(2S,4R)-4-metoksy-l-metylpyrro-lidin-2-yl]-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{1-[(metylsulfonyl)-acetyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S)-l-acetyl-4,4-difluorpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2R,4R)-l-acetyl-4-etoksypyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S)-4, 4-difluor-l-metylpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(2,3-dimetoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-2-[1-(pyrida-zin-3-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(l-metyl-l-{[morfolin-4-yl(okso)acetyl]aminojetyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{(2R,4R)-1-[(dimetylamino)(okso)acetyl]-4-metoksypyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin- 4 -karboksamid,
2 - [(2S)-4,4-difluor-1-(pyrazin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{(2S,4S)-l-metyl-4-[(metylsulfonyl)amino]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin- 4 -karboksamid, 2-{l-[(dimetylamino)sulfonyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{(2R,4R)-4-etoksy-l-[(metylamino)(okso)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S)-4,4-difluor-1-(pyridazin-3-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-[(2S)-4,4-difluor-1-(pyridin-2-ylkarbonyl)pyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{(2S)-1-[(dimetylamino)(okso)acetyl]-4,4-difluorpyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-{1-[morfolin-4-yl(okso) - acetyl]pyrrolidin-2-yl}-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{(2S)-1-[(dimetylamino)(okso)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{(2S)-1-[(dimetylamino)(okso)acetyl]pyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluor-2-metoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin- 4 -karboksamid, NI-[1-(4-{[(4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletyl]-Nl,N2,N2-trimetyl-etandiamid, 2-[(2S)-l-acetylpyrrolidin-2-yl]-N-(4-fluor-2-metoksybenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, N-(4-fluorbenzyl)-2- [ (2S,4S)-4-fluor-l-metylpyrrolidin-2-yl]-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, 2-{(2S,4S)-1-[(dimetylamino)(okso)acetyl]-4-fluorpyrrolidin-2-yl}-N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid og NI-[1-(4-{[(3-klor-4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l, 6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletyl]-N2,N2-dimetyletandiamid.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er NI-[ l-.( 4-{ [ (4-fluorbenzyl)amino]karbonyl}-5-hydroksy-l-metyl-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1-metyletyl]-N2,N2-dimetyletandiamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er N-(4-fluorbenzyl)-5-hydroksy-l-metyl-2-(l-metyl-l-{[(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)karbonyl]amino}etyl)-6-okso-l,6-dihydropyrimidin-4-karboksamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen ifølge krav 9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av infeksjon ved HIV, eller for profylakse, behandling eller forsinkelse av utbruddet av AIDS.
13. Anvendelse ifølge krav 12, av en forbindelse ifølge krav 9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av infeksjon ved HIV, eller for profylakse, behandling eller forsinkelse av utbruddet av AIDS.
NO20042165A 2001-10-26 2004-05-25 N-substituerte hydroksypyrimidinonkarboksamidinhibitorer for HIV-integrase, farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser, og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter mot HIV og AIDS. NO325206B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33956801P 2001-10-26 2001-10-26
US36219102P 2002-03-06 2002-03-06
PCT/GB2002/004753 WO2003035077A1 (en) 2001-10-26 2002-10-21 N-substituted hydroxypyrimidinone carboxamide inhibitors of hiv integrase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042165L NO20042165L (no) 2004-05-25
NO325206B1 true NO325206B1 (no) 2008-02-25

Family

ID=26991691

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042165A NO325206B1 (no) 2001-10-26 2004-05-25 N-substituerte hydroksypyrimidinonkarboksamidinhibitorer for HIV-integrase, farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser, og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter mot HIV og AIDS.
NO2008007C NO2008007I1 (no) 2001-10-26 2008-06-06 Raltegravir eller et farmasoytisk akseptabelt saltderav, spesielt kaliumsaltet
NO2020026C NO2020026I1 (no) 2001-10-26 2020-08-10 Raltegravir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, spesielt kaliumsaltet

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2008007C NO2008007I1 (no) 2001-10-26 2008-06-06 Raltegravir eller et farmasoytisk akseptabelt saltderav, spesielt kaliumsaltet
NO2020026C NO2020026I1 (no) 2001-10-26 2020-08-10 Raltegravir eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, spesielt kaliumsaltet

Country Status (35)

Country Link
US (5) US7169780B2 (no)
EP (1) EP1441735B1 (no)
JP (1) JP3927175B2 (no)
KR (1) KR100862879B1 (no)
CN (3) CN102219750B (no)
AT (1) ATE318140T1 (no)
BR (1) BRPI0213522C1 (no)
CA (1) CA2463976C (no)
CO (1) CO5580777A2 (no)
CY (1) CY2008008I1 (no)
DE (3) DE60209381T2 (no)
DK (1) DK1441735T3 (no)
EA (1) EA007060B1 (no)
ES (1) ES2258668T3 (no)
FR (1) FR08C0026I2 (no)
GE (1) GEP20063848B (no)
HK (1) HK1085665A1 (no)
HR (1) HRP20040373B1 (no)
HU (2) HU230248B1 (no)
IL (2) IL161337A0 (no)
IS (1) IS2436B (no)
LT (1) LTC1441735I2 (no)
LU (1) LU91428I2 (no)
ME (1) ME00427B (no)
MX (1) MXPA04003932A (no)
NL (1) NL300340I2 (no)
NO (3) NO325206B1 (no)
NZ (1) NZ533057A (no)
PL (1) PL212914B1 (no)
PT (1) PT1441735E (no)
RS (1) RS51542B (no)
SI (1) SI1441735T1 (no)
UA (1) UA77454C2 (no)
WO (1) WO2003035077A1 (no)
ZA (1) ZA200402796B (no)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL155089A0 (en) 2000-10-12 2003-10-31 Merck & Co Inc Aza and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
AU2002246499B2 (en) 2000-10-12 2005-12-22 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
EP1326611B1 (en) 2000-10-12 2007-06-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
DK3042894T1 (da) 2001-08-10 2016-11-07 Shionogi & Co Antiviralt middel
AR036256A1 (es) 2001-08-17 2004-08-25 Merck & Co Inc Sal sodica de un inhibidor de integrasa del vih, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que lo contienen y su uso para la manufactura de un medicamento
CN102219750B (zh) * 2001-10-26 2013-05-29 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
AU2002334205B2 (en) * 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
WO2003077857A2 (en) 2002-03-15 2003-09-25 Merck & Co., Inc. N-(substituted benzyl)-8-hydroxy-1,6-naphthyridine-7- carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
MXPA04011074A (es) * 2002-05-09 2005-06-08 Cytokinetics Inc Compuestos de pirimidinona, composiciones y metodos.
EP1509507A4 (en) * 2002-05-23 2006-09-13 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESIN
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
ATE404563T1 (de) 2002-09-11 2008-08-15 Merck & Co Inc 8-hydroxy-1- oxotetrahydropyrrolopyrazinverbindungen, die sich als inhibitoren von hiv-integrase eignen
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
JP4733986B2 (ja) 2002-12-27 2011-07-27 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ＨＩＶインテグラーゼ阻害薬として有用なテトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン類および関連する化合物
US7135467B2 (en) * 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CA2542047A1 (en) 2003-10-20 2005-05-12 Merck & Co., Inc. Hydroxy pyridopyrrolopyrazine dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
US20050090668A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Dreher Spencer D. Preparation of 5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine compounds
AR046938A1 (es) * 2003-12-12 2006-01-04 Merck & Co Inc Procedimiento para preparar hexahidropirimido[1,2-a]azepin-2-carboxilatos y compuetos similares
CA2547209A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
TW200526635A (en) * 2003-12-22 2005-08-16 Shionogi & Co Hydroxypyrimidinone derivative having HIV integrase inhibitory activity
EP1711476A2 (en) * 2004-01-12 2006-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidyl phosphonate antiviral compounds and methods of use
WO2005087766A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Hiv integrase inhibitors
CA2557785A1 (en) 2004-03-09 2005-10-06 Merck & Co. Inc. Hiv integrase inhibitors
JP4625838B2 (ja) * 2004-03-09 2011-02-02 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
US7619086B2 (en) 2004-03-09 2009-11-17 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US7538112B2 (en) * 2004-05-07 2009-05-26 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US7273859B2 (en) 2004-05-12 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors: cyclic pyrimidinone compounds
US7115601B2 (en) 2004-05-18 2006-10-03 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7192948B2 (en) 2004-05-28 2007-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7173022B2 (en) 2004-05-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7157447B2 (en) 2004-05-28 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
US7176196B2 (en) 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
AU2005251820A1 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
EP1904067B2 (en) * 2004-12-03 2017-10-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical formulation of carboxamide hiv integrase inhibitors containing a release rate controlling composition
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
CA2588465C (en) * 2004-12-03 2013-10-01 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical composition containing an anti-nucleating agent
RU2403066C2 (ru) * 2004-12-03 2010-11-10 Мерк Шарп Энд Домэ Корп Применение атазанавира для улучшения фармакокинетики лекарственных средств, метаболизируемых ugt1a1
EP1866313A1 (en) * 2005-03-31 2007-12-19 Istituto di Richerche di Biologia Molecolare P. Angeletti S.p.A. Hiv integrase inhibitors
ES2567197T3 (es) 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
JP4982482B2 (ja) * 2005-05-10 2012-07-25 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｈｉｖインテグラ−ゼ阻害剤
EP1906971A2 (en) * 2005-07-27 2008-04-09 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
AU2006299042B8 (en) * 2005-10-04 2011-09-15 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa HIV integrase inhibitors
EP1942736A2 (en) * 2005-10-27 2008-07-16 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US20070129379A1 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
WO2007087188A2 (en) * 2006-01-20 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Taste-masked tablets and granules
EP2044068A4 (en) * 2006-07-17 2010-07-21 Merck Sharp & Dohme 1-HYDROXY NAPHTHYRIDINE COMPOUNDS AS ANTI-HIV AGENTS
AU2007275805A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Pyridinone diketo acids: Inhibitors of HIV replication in combination therapy
WO2008048538A1 (en) * 2006-10-18 2008-04-24 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
CN101206209B (zh) * 2006-12-19 2011-08-10 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种用hplc法分析西多福韦原料及其制剂的方法
US7763630B2 (en) * 2007-06-06 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
DE602008005316D1 (de) * 2007-06-22 2011-04-14 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
US7687509B2 (en) * 2007-07-09 2010-03-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Pyrimidinecarboxamide derivatives
WO2009105140A2 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
AU2008340422B2 (en) 2007-12-21 2014-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
CA2710987A1 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing n-substituted hydroxypyrimidinone carboxamides
WO2010000030A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Avexa Limited Thiazopyrimidinones and uses thereof
WO2010042392A2 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
US8143244B2 (en) * 2009-02-26 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl fused indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
EP2438062B1 (en) 2009-06-02 2015-07-29 Hetero Research Foundation Process for the preparation of amorphous raltegravir potassium
EA019857B1 (ru) * 2009-07-06 2014-06-30 Зингента Партисипейшнс Аг Инсектицидные соединения
WO2011024192A2 (en) 2009-07-27 2011-03-03 Matrix Laboratories Ltd Novel polymorphs of raltegravir
US8383639B2 (en) 2009-10-15 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
PL2493312T3 (pl) 2009-10-26 2022-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje farmaceutyczne w postaci ciała stałego zawierające inhibitor integrazy
DE102009056636A1 (de) 2009-12-02 2011-06-09 Ratiopharm Gmbh Raltegravir-Polymorphe
US8283366B2 (en) 2010-01-22 2012-10-09 Ambrilia Biopharma, Inc. Derivatives of pyridoxine for inhibiting HIV integrase
US9260413B2 (en) 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
AU2011223888B2 (en) * 2010-03-04 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
KR101720824B1 (ko) 2010-03-04 2017-03-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ-메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
CA2789474A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol o-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
JP5889275B2 (ja) * 2010-04-01 2016-03-22 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ラルテグラビル塩およびその結晶形
CA2999435A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
EP2555757B1 (en) 2010-04-09 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Atazanavir sulfate formulations with improved ph effect
WO2011148381A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Hetero Research Foundation Salts of raltegravir
WO2012009446A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel pyrimidinecarboxamide derivatives
CN101914067B (zh) * 2010-08-26 2012-07-11 陈岱岭 N-甲基嘧啶酮的合成方法
WO2012103105A1 (en) * 2011-01-24 2012-08-02 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes
EP2694497A1 (en) 2011-04-06 2014-02-12 Lupin Limited Novel salts of raltegravir
US9968607B2 (en) 2011-04-25 2018-05-15 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and methods of use therof
EP2522665A1 (en) * 2011-05-03 2012-11-14 Sandoz Ag Crystalline sodium salt of an HIV integrase inhibitor
ES2450944T3 (es) 2011-06-01 2014-03-25 Ratiopharm Gmbh Composición y comprimido que comprenden raltegravir
CN103130787B (zh) * 2011-11-24 2015-06-10 南开大学 嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CN103130788B (zh) * 2011-11-24 2015-09-02 南开大学 嘧啶酰胺类化合物及其制备方法、抗hiv活性和抗tmv活性
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
ES2825029T3 (es) * 2011-12-26 2021-05-14 Emcure Pharmaceuticals Ltd Síntesis de raltegravir
RU2014134257A (ru) 2012-01-25 2016-03-20 Люпин Лимитед Устойчивый аморфный премикс на основе ралтегравира калия и способ его получения
EP2875024A4 (en) * 2012-07-20 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme HIV TREATMENT WITH AMIDOSUBSTITUTED PYRIMIDINONE DERIVATIVES
KR20150039832A (ko) * 2012-08-06 2015-04-13 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 디하이드록시피리미딘 탄산 유도체 및 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도
CN102911124B (zh) * 2012-10-25 2015-11-25 山东大学 羟基嘧啶酮类化合物及其制备方法与应用
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
US9714243B2 (en) 2012-12-17 2017-07-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridinonetriazine derivatives as HIV integrase inhibitors
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
EP2986291B1 (en) 2013-04-16 2020-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-pyridone derivative compounds and uses thereof as hiv integrase inhibitors
LT2997033T (lt) 2013-05-17 2018-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Kondensuoti tricikliniai heterocikliniai junginiai, kaip živ integrazės inhibitoriai
WO2014200880A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
NO2865735T3 (no) 2013-07-12 2018-07-21
PT3252058T (pt) 2013-07-12 2021-03-09 Gilead Sciences Inc Compostos policíclicos-carbamoílpiridona e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
AP2016009157A0 (en) 2013-09-27 2016-04-30 Merck Sharp & Dohme Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US9815796B2 (en) 2013-12-23 2017-11-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidone carboxamide compounds as PDE2 inhibitors
CA2938387C (en) 2014-02-03 2021-03-02 Mylan Laboratories Ltd Processes for the preparation of intermediates of raltegravir
EP3119773A1 (en) 2014-03-21 2017-01-25 Mylan Laboratories Ltd. A premix of crystalline raltegravir potassium salt and a process for the preparation thereof
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (no) 2014-06-20 2018-06-23
US9353093B2 (en) 2014-10-07 2016-05-31 Allergan, Inc. Indole-1-carboxamides as kinase inhibitors
WO2016075605A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Aurobindo Pharma Ltd An improved process for the preparation of raltegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2016145614A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
EP3285581B1 (en) 2015-03-26 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
WO2016187788A1 (en) 2015-05-25 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds useful for treating hiv infection
EP3313852B1 (en) 2015-06-25 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo/imidazolo bicyclic compounds as pde2 inhibitors
WO2017000277A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted triazolo bicycliccompounds as pde2 inhibitors
WO2017087257A1 (en) 2015-11-17 2017-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Amido-substituted pyridotriazine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017106071A1 (en) 2015-12-15 2017-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
WO2017113288A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as hiv integrase inhibitors
WO2017220208A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Pharmathen S.A. Process for preparing compounds useful as intermediates for the preparation of raltegravir
WO2018051239A1 (en) 2016-09-15 2018-03-22 Lupin Limited Process for the preparation of pure and stable crystalline raltegravir potassium form 3
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
CA3042314A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2018140368A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted quinolizine derivatives useful as hiv integrase inhibitors
US11246869B2 (en) 2017-11-14 2022-02-15 Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. Process for the preparation of Raltegravir
KR20220035916A (ko) * 2019-07-23 2022-03-22 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. Trex1의 조절제
WO2021148992A1 (en) 2020-01-23 2021-07-29 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of raltegravir
WO2021165927A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Wockhardt Bio Ag 2-cyanopyrroldines, -piperidines or -dazepines as hyperglycemic agents

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT82199B (pt) 1985-03-16 1990-11-07 Wellcome Found Processo para a preparacao de nucleosidos antivirais e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5047407A (en) * 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5637618A (en) * 1990-06-01 1997-06-10 Bioresearch, Inc. Specific eatable taste modifiers
DE4029654A1 (de) 1990-09-19 1992-04-02 Hoechst Ag 2-phenyl-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
US5663169A (en) * 1992-08-07 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
TW287160B (no) 1992-12-10 1996-10-01 Hoffmann La Roche
US5919776A (en) * 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
RU2217421C2 (ru) * 1998-03-26 2003-11-27 Шионоги & Ко., Лтд. Производные индола, обладающие антивирусной активностью
US6306891B1 (en) * 1998-06-03 2001-10-23 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
JP2002517390A (ja) 1998-06-03 2002-06-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO1999062520A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
CZ301763B6 (cs) 1998-08-20 2010-06-16 Toyama Chemical Co., Ltd. Protivirový prostredek a derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu
CZ20012160A3 (cs) * 1998-12-25 2001-10-17 Shionogi & Co., Ltd. Heteroaromatické deriváty s inhibiční aktivitou proti HIV integráze
US6713486B1 (en) 1999-03-04 2004-03-30 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
JP2003503386A (ja) 1999-06-25 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド １−（芳香族またはヘテロ芳香族置換）−３−（ヘテロ芳香族置換）−１，３−プロパンジオン類およびそれの使用
AU783981C (en) * 2000-05-08 2007-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV replication inhibitors
GB0017676D0 (en) * 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
EP1326611B1 (en) 2000-10-12 2007-06-13 Merck & Co., Inc. Aza- and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
IL155089A0 (en) * 2000-10-12 2003-10-31 Merck & Co Inc Aza and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
AU2002230392A1 (en) 2000-10-12 2002-05-15 Merck & Co., Inc. AZA-and polyaza-naphthalenyl ketones useful as HIV integrase inhibitors
AU2002246499B2 (en) 2000-10-12 2005-12-22 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
HUP0400175A2 (en) * 2001-03-01 2007-07-30 Shionogi & Co Nitrogen-containing heteroaryl compounds having hiv integrase inhibitory activity, their use and pharmaceutical compositions containing them
DK3042894T1 (da) * 2001-08-10 2016-11-07 Shionogi & Co Antiviralt middel
CN102219750B (zh) * 2001-10-26 2013-05-29 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂
AU2002334205B2 (en) 2001-10-26 2007-07-05 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolara P. Angeletti Spa Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
AU2002349675A1 (en) 2001-12-05 2003-06-17 Shionogi And Co., Ltd. Derivative having hiv integrase inhibitory activity
US7109186B2 (en) 2002-07-09 2006-09-19 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
CA2470365C (en) 2002-11-20 2011-05-17 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
US7135467B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
US7037908B2 (en) 2003-04-24 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IS2436B (is) 2008-10-15
YU35604A (sh) 2006-08-17
SI1441735T1 (sl) 2006-06-30
FR08C0026I1 (no) 2008-07-18
DK1441735T3 (da) 2006-06-12
UA77454C2 (en) 2006-12-15
LU91428I2 (fr) 2008-06-09
PT1441735E (pt) 2006-06-30
DE122009000048I1 (de) 2010-04-08
CN1700918A (zh) 2005-11-23
HRP20040373B1 (en) 2012-09-30
NO2008007I2 (no) 2010-09-27
PL212914B1 (pl) 2012-12-31
US20050025774A1 (en) 2005-02-03
GEP20063848B (en) 2006-06-12
ZA200402796B (en) 2005-03-30
EA200400585A1 (ru) 2004-10-28
US7169780B2 (en) 2007-01-30
CO5580777A2 (es) 2005-11-30
KR100862879B1 (ko) 2008-10-15
NO2020026I1 (no) 2020-08-10
RS51542B (sr) 2011-06-30
LTC1441735I2 (lt) 2020-06-25
AU2002334207A2 (en) 2003-05-06
BRPI0213522C1 (pt) 2021-05-25
AU2002334207B2 (en) 2006-02-23
US7435734B2 (en) 2008-10-14
IL161337A (en) 2010-02-17
WO2003035077A1 (en) 2003-05-01
BR0213522B1 (pt) 2017-06-13
FR08C0026I2 (fr) 2010-01-22
LTPA2008007I1 (lt) 2020-05-11
NO2008007I1 (no) 2008-06-23
US7820660B2 (en) 2010-10-26
DE60209381T2 (de) 2006-10-05
US20060258860A1 (en) 2006-11-16
NL300340I2 (nl) 2008-08-01
BR0213522A (pt) 2004-09-08
JP2005511543A (ja) 2005-04-28
NZ533057A (en) 2005-11-25
IL161337A0 (en) 2004-09-27
EP1441735B1 (en) 2006-02-22
BR0213522B8 (pt) 2017-07-04
ME00427B (me) 2011-10-10
KR20040047981A (ko) 2004-06-05
US20080275004A1 (en) 2008-11-06
EP1441735A1 (en) 2004-08-04
NO20042165L (no) 2004-05-25
CN102219750A (zh) 2011-10-19
PL369223A1 (en) 2005-04-18
JP3927175B2 (ja) 2007-06-06
HUP0401740A3 (en) 2009-06-29
CA2463976A1 (en) 2003-05-01
CN1700918B (zh) 2011-06-08
US20110034449A1 (en) 2011-02-10
HU230248B1 (hu) 2015-11-30
ES2258668T3 (es) 2006-09-01
EA007060B1 (ru) 2006-06-30
US7217713B2 (en) 2007-05-15
CN102219750B (zh) 2013-05-29
HRP20040373A2 (en) 2005-08-31
HK1085665A1 (en) 2006-09-01
CN102229605B (zh) 2015-01-14
MXPA04003932A (es) 2004-06-18
HUS1600016I1 (hu) 2018-05-02
US20070123524A1 (en) 2007-05-31
HUP0401740A2 (hu) 2004-12-28
NL300340I1 (nl) 2008-06-02
IS7213A (is) 2004-04-07
DE122008000016I1 (de) 2011-12-01
CN102229605A (zh) 2011-11-02
DE60209381D1 (de) 2006-04-27
ATE318140T1 (de) 2006-03-15
CA2463976C (en) 2007-02-13
CY2008008I1 (el) 2009-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325206B1 (no) N-substituerte hydroksypyrimidinonkarboksamidinhibitorer for HIV-integrase, farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser, og anvendelse av forbindelsene ved fremstilling av medikamenter mot HIV og AIDS.
JP4351053B2 (ja) ジヒドロキシピリミジンカルボキサミド系ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
TW201734001A (zh) ＲＯＲ－γ調節劑
CA3005658A1 (en) Modulators of ror-gamma
AU2002334205A1 (en) Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of HIV integrase
AU2014234909A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as Janus kinase inhibitors
CN106749203A (zh) 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用
AU2002334207B8 (en) N-substituted hydroxpyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase
AU2002334207A1 (en) N-substituted hydroxpyrimidinone carboxamide inhibitors of HIV integrase

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ISENTRESS 400 MG TABLETTER, FILMDRASJERT "MSD" 60 TABLETTER I BOKS ISENTRESS 400 MG TABLETTER, FILMDRASJERT "MSD" 180 (3X60) TABLETTER I BOKS; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/07/436/001/NO 20080116; FIRST REG. NO/DATE: EU, EU/1/07/436/001 20080102

Spc suppl protection certif: 2008007

Filing date: 20080606

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ISENTRESS 400 MG TABLETTER, FILMDRASJERT "MSD" 60 TABLETTER I BOKS ISENTRESS 400 MG TABLETTER, FILMDRASJERT "MSD" 180 (3X60) TABLETTER I BOKS; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/07/436/001/NO 20080116; FIRST REG. NO/DATE: EU, EU/1/07/436/001 20080102

Spc suppl protection certif: 2008007

Filing date: 20080606

Extension date: 20230102

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: MSD ITALIA SRL, IT

SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: RALTEGRAVIR ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT DERAV, SPESIELT KALIUMSALTET; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/07/436/001 20080116; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/07/436/001 20080102

Spc suppl protection certif: 2008007

Filing date: 20080606

Extension date: 20230102

SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RALTEGRAVIR ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT DERAV, SPESIELT KALIUMSALTET; REG. NO/DATE: EU/1/07/436/001 20080116

Spc suppl protection certif: 2020026

Filing date: 20200810

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: RALTEGRAVIR ELLER ET FARMASOEYTISK AKSEPTABELT SALT DERAV, SPESIELT KALIUMSALTET; REG. NO/DATE: EU/1/07/436/001 20080116

Spc suppl protection certif: 2020026

Filing date: 20200810

Extension date: 20230702

MK1K Patent expired