CN106749203A - 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用 - Google Patents

一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用，本发明提供的式(I)的嘧啶类杂环化合物，通过选择特定的Rq，使得得到的化合物作为治疗或预防抗HIV病毒的药物时，不仅具有很好的耐药性和长的半衰期，而且该化合物活性高，毒性低且稳定性高。

Description

一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法 和应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，尤其涉及一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)有两种类型，HIV-1型和HIV-2型。严重感染HIV-1的病人引起免疫功能缺乏(ARC和AIDS)，极易导致致命的感染。HIV作为世界上传染性最严重的疾病之一，在2012年全球有3500万人感染艾滋病，新增270万病例，有230万人死于艾滋病。最新研究表明青少年中HIV感染人数成急剧上升趋势，所以仍然需要开发新型高效低毒的药物以及新的药物组合用于治疗和预防艾滋病。
目前开发治疗和预防HIV的药物主要是阻断或调节HIV生命周期过程中一些关键步骤和关键蛋白，如HIV逆转录酶、HIV蛋白酶和整合酶以及最新的可以有效阻断HIV进入细胞的药物。这些药物以及联合用药的鸡尾酒疗法(HAART)可以有效控制HIV的复制，降低体内HIV病毒数量，延长病人的生命长度和提高生活质量。由于现有的抗HIV药物或者复方都不能清除体内的HIV病毒，疫苗开发严重受挫，所以艾滋病患者需要终身用药。对于长期和终身治疗HIV感染患者，产生的耐药性使正在治疗的药物或药物组合物活性降低或失去活性；另外早期开发的药物高毒性和各种副作用对于长期用药的病人也是一个严重的问题。因此需要开发新的化学实体，具有新颖的结构和新的作用方式，并且低毒和高活性，用于新的组合物治疗已经产生耐药性的病人。
HIV逆转录酶(RT)是一种重要的病毒蛋白酶，在病毒的复制过程中起关键作用。HIV的逆转录酶是杂二聚体，包含P66和P51两个亚基。FDA批准的逆转录酶抑制剂分为核苷抑制剂(NRTIs)和非核苷抑制剂(NNRTIs)。其中核苷类药物包括AZT，ddI，ddC，d4T，3TC，abacavir，emtricitabine和tenofovir等。USFDA批准的非核苷抑制剂(NNRTIs)包括奈韦拉平(nevirapine)，依法韦仑(efavirenz)，地拉夫定(delavirdine)，依曲韦林(etravirine，TMC125)和利匹韦林(rilpivirine，TMC278)。另外还有在三期临床的两个第二代非核苷逆转录酶抑制剂，分别为Dapivirine(TMC120)和Doravirine(MK-1439)。Dapivirine作为长效药物，在三期临床用作预防女性感染HIV。
依曲韦林和利匹韦林是第二代非核苷逆转录酶抑制剂，能够抗已知治疗HIV药物的产生的耐药性，并且，该类化合物本身也不容易产生耐药性，这得益于化合物的柔性构象，可以强有力的和逆转录酶结合。由于构象变化的多样性，对产生突变的逆转录酶，也有很好的结合活性。依曲韦林在临床上剂量是每天100mg毫克，最为强效的利匹韦林在临床的剂量为25毫克。96周的三期临床ECHO和THRIVE显示，每天25mg的利匹韦林以及同时服用背景核苷类药物Truvada在疗效和安全性方面不低于每天600毫克的依法韦仑和同时服用背景核苷类药物。利匹韦林在2011年5月20日被FDA批准上市，作为长效药物，利匹韦林的半衰期为45-50小时。利匹韦林具有高活性，抗已知药物产生的耐药性，本身不易产生耐药性，和长效的特点，广泛应用于药物组合物用于治疗和预防HIV。例如批准的单一剂型Complera(利匹韦林和Truvada)，单一剂型Odefsey(利匹韦林和TAF，恩曲他滨)。正在进行三期临床的单一剂型利匹韦林和dolutegravir，以及开发预防HIV药物，注射的长效剂型cabotegravir和利匹韦林，该类长效的注射型药物组合物在每四周或每八周注射一次都显示很好的抗病毒作用。.
尽管临床上应用的药物都有效的用于治疗HIV感染和艾滋病，但是仍然需要开发新的抗HIV药物用于艾滋病的治疗和预防。一个重要的因素是HIV病毒会产生突变，已有药物长期服用都会产生耐药性，这样病人服用同样的药物或者无效或者疗效显著降低，所以临床上仍需要开发新的低毒性、高活性以及高稳定性的更好的抗HIV药物。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用，本发明提供的嘧啶类杂环化合物及其盐作为药物时活性高，毒性低且稳定性高。
本发明提供了一种嘧啶类杂环化合物，具有式(I)结构，
其中，R1选自卤素、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C6的环烷基；
R2选自C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、C3～C6的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴；
所述Rq为式(Rq-1)或式(Rq-2)，
所述n为1、2或3；
R3选自C1～C5的烷基、C1～C8的烷氧基或卤素；或者两个R3与R3所在的碳原子组成的环，所述环为四元环、五元环或六元环；
R4选自氢或氟：
R5选自氢、氟或氯，且R4和R5至少一个选自氟或氯；
X、Y和Z独立选自CH-、CH2-、NH、S或O；
W选自C或N。
优选的，所述R1选自卤素、C1～C3的烷基、C1～C3的未取代烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C5的环烷基；
所述R2选自C1～C3的未取代烷基、C1～C3的卤代烷基、C1～C3的烷氧基、C3～C5的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴。
优选的，所述R3选自C1～C3的未取代烷基、C1～C3的取代烷基、C1～C3的未取代烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基或卤素。
优选的，所述C1～C3的取代烷基的中的取代基为羟基或卤素。
优选的，所述化合物为式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)、式(I-10)、式(I-11)、式(I-12)、式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)、式(I-18)、式(I-19)、式(I-20)、式(I-21)、式(I-22)、式(I-23)、式(I-24)、式(I-25)、式(I-26)、式(I-27)、式(I-28)、式(I-29)、式(I-30)、式(I-31)、式(I-32)、式(I-33)、式(I-34)、式(I-35)、式(I-36)、式(I-37)、式(I-38)、式(I-39)、式(I-40)、式(I-41)、式(I-42)、式(I-43)、式(I-44)或式(I-45)，
本发明还提供了一种本发明所述的嘧啶类杂环化合物的制备方法，包括：将式(II)结构的化合物与Rq-H反应，得到嘧啶类杂环化合物；
其中，R1选自卤素、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C6的环烷基；
R2选自C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、C3～C6的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴；
所述Rq为式(Rq-1)或式(Rq-2)，
R3选自C1～C5的烷基、C1～C8的烷氧基或卤素；或者两个R3与R3所在的碳原子组成的环，所述环为四元环、五元环或六元环
所述n为1、2或3；
R4选自氢或氟；
R5选自氢、氟或氯，且R4和R5至少一个选自氟或氯；
X、Y和Z独立选自CH-、CH2-、NH、S或O；
W选自C或N。
本发明还提供了一种嘧啶类杂环化合物盐，具有式(III)结构，
其中，R1选自卤素、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C6的环烷基；
R2选自C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、C3～C6的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴；
所述Rq为式(Rq-1)或式(Rq-2)，
R3选自C1～C5的烷基、C1～C8的烷氧基或卤素；或者两个R3与R3所在的碳原子组成的环，所述环为四元环、五元环或六元环
所述n为1、2或3；
R4选自氢或氟；
R5选自氢、氟或氯，且R4和R5至少一个选自氟或氯；
X、Y和Z独立选自CH-、CH2-、NH、S或O；
W选自C或N；
acid为药学上可接受的酸。
优选的，所述药学上可接受的酸为磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸或甲磺酸。
本发明还提供了一种药物组合物，包括：本发明所述的嘧啶类杂环化合物和/或本发明所述的嘧啶类杂环化合物盐以及药学上可接受的辅剂。
本发明还提供了一种本发明所述的嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及本发明所述的药物组合物在制备治疗或预防HIV病毒的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明提供了一种具有式(I)的嘧啶类杂环化合物，本发明提供的化合物，通过选择特定的Rq，使得得到的化合物作为治疗或预防抗HIV病毒的药物时，不仅具有很好的耐药性和长的半衰期，而且该化合物活性高，毒性低且稳定性高。
具体实施方式
本发明提供了一种嘧啶类杂环化合物，具有式(I)结构，
其中，R1选自卤素、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C6的环烷基；
R2选自C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、C3～C6的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴；
所述Rq为式(Rq-1)或式(Rq-2)，
R3选自C1～C5的烷基、C1～C8的烷氧基或卤素；或者两个R3与R3所在的碳原子组成的环，所述环为四元环、五元环或六元环
所述n为1、2或3；
R4选自氢或氟；
R5选自氢、氟或氯，且R4和R5至少一个选自氟或氯；
X、Y和Z独立选自CH-、CH2-、NH、S或O；
W选自C或N。
按照本发明，所述R1优选为卤素、C1～C3的烷基、C1～C3的未取代烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C6的环烷基；更优选为氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、一乙氧基、氟代甲氧基、氨基、乙酰氨基或环丙烷基。
按照本发明，所述R2优选为C1～C3的未取代烷基、C1～C3的卤代烷基、C1～C3的烷氧基、C3～C5的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、环丙烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴。
按照本发明，所述R3优选为C1～C3的未取代烷基、C1～C3的取代烷基、C1～C3的未取代烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基或卤素，其中，所述C1～C3的取代烷基中的取代基优选为羟基或卤素；所述R3更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、一氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基或二氟甲氧基、氟、氯或溴；所述(R3)n中的n为1、2或3；所述R3两个R3与R3所在的碳原子组成的环优选为五元氧杂环或六元氧杂环。
按照本发明，所述X优选为氧，所述Y优选为氧或硫。
更具体的，本发明所述化合物优选为式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)、式(I-10)、式(I-11)、式(I-12)、式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)、式(I-18)、式(I-19)、式(I-20)、式(I-21)、式(I-22)、式(I-23)、式(I-24)、式(I-25)、式(I-26)、式(I-27)、式(I-28)、式(I-29)、式(I-30)、式(I-31)、式(I-32)、式(I-33)、式(I-34)、式(I-35)、式(I-36)、式(I-37)、式(I-38)、式(I-39)、式(I-40)、式(I-41)、式(I-42)、式(I-43)、式(I-44)或式(I-45)，
另外，本发明所述嘧啶类杂环化合物的形态可以为嘧啶类杂环化合物水合物、嘧啶类杂环化合物溶剂合物或嘧啶类杂环化合物结晶；溶剂合物是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明中，溶剂合物优选是水合物。结晶是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明还提供了一种本发明所述的嘧啶类杂环化合物的制备方法，包括：将式(II)结构的化合物与Rq-H反应，得到嘧啶类杂环化合物；
其中，R1选自卤素、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C6的环烷基；
R2选自C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、C3～C6的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴；
所述Rq为式(Rq-1)或式(Rq-2)，
R3选自C1～C5的烷基、C1～C8的烷氧基或卤素；或者两个R3与R3所在的碳原子组成的环，所述环为四元环、五元环或六元环
所述n为1、2或3；
R4选自氢或氟；
R5选自氢、氟或氯，且R4和R5至少一个选自氟或氯；
X、Y和Z独立选自CH-、CH2-、NH、S或O；
W选自C或N。
按照本发明，本发明将式(II)结构的化合物与Rq-H反应，得到嘧啶类杂环化合物；其中，式(II)结构的化合物和Rq-H中的取代基的选择与前述限定相同，本发明对反应的条件也没有特殊要求，本领域技术人员可以本领域公知常识选择合适的反应条件。
本发明还提供了一种嘧啶类杂环化合物盐，具有式(III)结构，
其中，R1选自卤素、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C6的环烷基；
R2选自C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、C3～C6的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴；
所述Rq为式(Rq-1)或式(Rq-2)，
R3选自C1～C5的烷基、C1～C8的烷氧基或卤素；或者两个R3与R3所在的碳原子组成的环，所述环为四元环、五元环或六元环
所述n为1、2或3；
R4选自氢或氟；
R5选自氢、氟或氯，且R4和R5至少一个选自氟或氯；
X、Y和Z独立选自CH-、CH2-、NH、S或O；
W选自C或N；
acid为药学上可接受的酸。
按照本发明，所述R1、R2、R3、X、Y和Z的范围的选择与嘧啶类杂环化合物中基团的范围限定相同；所述药学上可接受的酸优选为磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸或甲磺酸。
本发明还提供了一种药物组合物，包括：本发明所述的嘧啶类杂环化合物和/或本发明所述的嘧啶类杂环化合物盐以及药学上可接受的辅剂。其中，药学上所接受的辅剂优选包括治疗剂、增强剂、稀释剂、赋型剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、香味剂和甜味剂中的一种或几种；其中，所述治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂中的一种或几种；所述增强剂选自托那韦和/或可比西他。具体的，本发明所述的组合物可以由以下重量百分比的组分构成：式(I)和/或式(III)所述化合物：5-95％，乳糖，1-60％；淀粉，0-20％；微晶纤维素，1-40％；羧甲淀粉钠，1-5％；聚乙二醇(PEG6000)，0-10％；硬脂酸镁：1-5％；本发明所述的药物组合物的剂型可以为片剂、粉剂、胶囊、粒剂、口服液或注射制剂。
本发明还提供了一种本发明所述的嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及药物组合物在制备治疗或预防HIV病毒的药物中的应用。其中，治疗或预防HIV病毒的药物可以包括治疗初始病人或已经产生耐药性的HIV感染的病人的药物、用于鸡尾酒疗法的治疗HIV感染的病人的药物组合物、预防HIV感染的药物组合物，其中，感染为通过体液、性交或其他途径感染。
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物的单独立体异构体不合其它异构体或可以混合成例如外消旋体，或者与所有其它的立体异构体混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基，优选1-20个碳原子以下的烃基。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2，2，-甲基丁基和2，3-二甲基丁基、16-烷基、18-烷基。术语“C1-20烷基”是指含有1-20个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。烷基包括取代的和没有取代的烷基。当烷基被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上取代，取代基可以是单取代或多取代。取代基独立的选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、氘、卤素、硫醇、羟基、硝基、羧基、酯基、氰基，环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、氧代。
术语“环烷基”指饱和和/或部分不饱和单环或多环环烃基。单环可包括3-10个碳原子。单环环烷烃基的非限制实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基包括无取代基和含有取代基。取代基选自一个或多个取代基团，包括但不仅限于以下基团，独立的选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基、氨基、酰胺基、羟基、氰基、硝基、芳基、杂芳基。
术语“芳基”指6-10元全碳单环或多环的芳香基团，包括苯基，奈基，联苯基等。芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“杂芳基”指包含1-10个杂原子的杂芳香体系的基团。杂原子包括氧，硫，氮，磷等。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1，2，3-三氮唑、1，2，4-三氮唑、1，2，3-噻二唑，噁唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3，4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。杂芳基可以是取代的和未取代的。取代基独立的选自取代基独立的选自烷基、环烷基(环丙烷基、环丁烷基和环戊烷基等)、烯基、炔基、叠氮、氨基、氘、烷氧基、烷硫基、烷基氨基，卤素、硫醇、羟基，硝基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、烷基硅基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为氮、氧、硫、硫等。杂环基包括单杂环基和多杂环基。
本发明提供了一种具有式(I)的嘧啶类杂环化合物，本发明提供的化合物，通过选择特定的Rq，使得得到的化合物作为治疗或预防抗HIV病毒的药物时，不仅具有很好的耐药性和长的半衰期，而且该化合物活性高，毒性低且稳定性高。通过实验结果表明，本发明提供的嘧啶类杂环化合物在抗HIV方面具有显著优越于齐多呋定的抗病毒活性，其中一个化合物的抗HIV活性比齐多呋定高达53倍左右，与现有的非核苷类逆转录酶抑制剂，包括正在临床研究的该类药物相比，本发明化合物的活性最好，比利匹韦林的活性高2倍以上(利匹韦林的活性为0.73nM)，并且本发明包括一系列化合物具有和利匹韦林可以比拟的活性。正在三期临床研究的MK-1439(Doravirine)的活性为12nM；TMC120(Dapivirine)为1nM。在所测的细胞系中，该类化合物没有显示任何毒性，并且有巨大的治疗窗口。这些结果显示本发明的化合物可能使用更低的临床剂量或和其他的抗HIV药物联合使用，将制备更好的用于治疗和预防抗HIV药物。
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
中间体1：4-((4-氯嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(5)的合成
步骤1：2-氯-4-甲氧基嘧啶(2)的制备
将2，4-二氯嘧啶(30g，0.201mol)溶于甲醇(300mL)中，在0℃和搅拌条件下，分批加入甲醇钾(13g，0.24mol)，反应液升至室温，搅拌过夜。加入适量水，用二氯甲烷萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥有机相，减压蒸除二氯甲烷得到粗品，加入正己烷，在0℃搅拌1小时，结晶得16.5g化合物2，产率为57％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.28(m，1H)，6.67(m，1H)，4.01(d，J＝0.8Hz，3H)；LCMS(M+H)+：145.0。
步骤2：4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(3)的制备
将化合物2(10g，69.2mmol)、2，6-对溴苯胺(8.18g，69.2mmol)和对甲苯磺酸(21.45g，124.56mmol)溶于100mL二氧六环，氮气保护下，回流过夜。反应体系冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1洗脱)纯化得到9.8g化合物3，产率为62％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(d，J＝6.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，3H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，6.31(d，J＝5.6Hz，1H)，3.98(s，3H)；LCMS(M+H)+：227.1。
步骤3：4-((4-羟基嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(4)制备
化合物3(3g，13.26mmol)与吡啶盐酸盐(4.6g，39.78mmol)在155℃反应3小时。反应物冷至室温，加入冰水，在0℃搅拌1小时，抽滤，将滤饼用冰水洗涤，然后悬浮在乙腈中，在0℃搅拌1小时，抽滤得2.1g化合物4，产率75％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.26(s，1H)，9.62(s，1H)，7.94(d，J＝4.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.03(s，J＝5.2Hz，1H)；LCMS(M+H)+：213.1。
步骤4：4-((4-氯嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(5)制备
在冰浴下，三氯氧磷(12.5mL)缓慢滴加到化合物4(0.5g，2.4mmol)中，滴加完毕，反应液回流1小时，接着冷至室温，搅拌0.5小时，缓慢倾入冰水中，抽滤得粗品，异丙醇重结晶得到0.37g化合物5，产率为68％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.59(s，1H)，8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝5.2Hz，1H)；LCMS(M+H)+：231.0。
中间体2：(E)-3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-3，5-二甲基苯基)丙烯腈(8)的合成
步骤1：(E)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)丙烯腈(7)
将乙酸钠(3.2g，39mmol)、醋酸钯(0.224g，1mmol)、三(邻甲氧基)膦(0.608g，2mmol)加入到N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中，在氮气保护下，升温至140℃，将2，6-二甲基对溴苯胺(2g，10mmol)和丙烯腈(2.12g，40mmol)的N，N-二甲基乙酰胺溶液加入到上述体系中，维持140℃反应过夜。反应物冷至室温，硅藻土过滤，加入适量水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到化合物7。反式-7，1.25g，73％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：反式-7：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20(d，J＝16.4Hz，1H)，7.04(s，2H)，5.57(d，J＝16.4Hz，1H)，3.93(s，2H)，2.17(s，6H)。LCMS(M+H)+：173.1。
顺式-7：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.46(s，2H)，6.88(d，J＝12Hz，1H)，5.09(d，J＝12Hz，1H)，3.96(s，2H)，2.19(s，6H)；LCMS(M+H)+：173.1。
步骤2：(E)-3-(4-((2-氯嘧啶-4-基)氨基)-3，5-二甲基苯基)丙烯腈(8)
将醋酸钯(0.17g，0.75mmol)、氧杂蒽(0.86g，1.5mmol)和二氧六环(10mL)的混合液滴加到回流的2，4-二氯嘧啶(2.55g，17.5mmol)、化合物7(2.5g，14.5mmol)和叔丁醇钠(2.1g，21.9mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，在氮气保护下，110℃回流过夜。反应液减压蒸除二氧六环，硅藻土过滤，加入适量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得到1.44g化合物8，产率为35％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(d，J＝16.8Hz，1H)，7.27(s，2H)，5.88(d，J＝16.4Hz，1H)，2.26(s，6H)；LCMS(M+H)+：285.1。
实施例2
反应历程如下：
步骤1：5-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(10)的制备
将5-硝基水杨醛(20g，0.119mol)、碳酸钾(33g，0.238mol)加到DMF(400mL)的反应瓶中，室温搅拌1小时，然后缓慢滴加溴乙酸乙酯(20g，0.119mol)，反应液升温至85℃，反应6-7小时，点板检测至反应完全。冷却至室温，加水搅拌，有大量固体析出，抽滤，水洗，烘干得到15g黄灰色固体10，89％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12(s，1H)，7.87(s，1H)，7.32(m，2H)，4.35(q，J＝7.5Hz和14.4Hz，2H)，1.33(m，3H)；LCMS(M+H)+：236.1。
步骤2：5-硝基苯并呋喃-2-羧酸(11)的制备
2N氢氧化钠溶液(15.62mL)滴加到化合物10(2.35g，10mmol)和甲醇(32mL)的溶液中，反应液开始溶液浑浊，逐渐澄清，反应半小时，将浓盐酸加入到反应液中，调节PH至1，然后用乙酸乙酯萃取。有机相干燥，浓缩得到黄色固体1.69g为化合物11，收率为82％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.98(s，1H)；8.75(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(t，J＝2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，7.85(s，1H)。LCMS(M+H)+：208.0。
步骤3：5-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺(12)的制备
化合物11(0.414g，2mmol)、二氯甲烷(5mL)、DMF(0.1mL)加入到反应瓶中，缓慢滴加(0.519g，6mmol)草酰氯。反应液室温反应2小时，浓缩，残余物在0℃下用丙酮溶解，然后滴加浓氨水(7.5mL)，搅拌10分钟，向反应液中加入大量的水，析出固体，抽滤，冰水洗，干燥得到0.28g化合物12，收率为68％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31-8.38(m，2H)，7.89(d，J＝9.2Hz，2H)，7.79(s，1H)；LCMS(M+H)+：207.0。
步骤4：5-硝基苯并呋喃-2-甲腈(13)的制备
化合物12(0.206g，1mmol)、三氯氧磷(5mL)加入到反应瓶瓶中，100℃反应过夜。反应液冷至室温，然后缓慢倾入冰水中，保证温度不要过高，析出固体，抽滤，冰水洗，干燥得到0.167g化合物13，产率为89％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.42-8.45(m，1H)，8.29(s，1H)，8.00(d，J＝9.2Hz，1H)；LCMS(M+H)+：189.0。
步骤5：5-氨基苯并呋喃-2-甲腈(14)的制备
化合物13(0.15g，0.789mmol)、铁粉(0.22g，3.9mmol)、氯化铵(0.221g，3.9mmol)加入到反应瓶中，接着加入乙醇(5mL)和水(5mL)，反应液在65℃反应1h，直接趁热用硅藻土抽滤，浓缩，加入水搅拌，析出固体，抽滤，冰水洗，干燥，得到93mg化合物14，，收率为74％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.83(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87-6.89(m，1H)，6.80-6.82(d，J＝2.4Hz，1H)，5.21(s，2H)；LCMS(M+H)+：159.1。
步骤6：5-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并呋喃-2-甲腈(15)的制备
在室温下把化合物14(100mg，0.64mmol)、中间体5(122mg，0.53mmol)，单水对甲苯磺酸(152mg，0.80mmol)和二氧六环(3mL)加到反应瓶中，在氮气保护下，加热至108℃，反应过夜。反应液冷至室温，加入碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到65mg化合物15，产率为35％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，9.69(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，J＝5.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75(s，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)；LCMS(M+H)+：353.1。
步骤7：5-羟基苯并呋喃-2-甲腈(16)的制备
化合物14(0.8g，5mmol)加入到冰浴的30％的硫酸水溶液(10mL)中，保持温度在5℃以下，加入亚硝酸钠(0.52g，7.5mmol)的水溶液(5mL)，反应液在冰浴条件下继续反应30min，缓慢升至80℃反应1小时。反应液冷至室温，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.32g化合物16，产率为40％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.67(s，1H)，7.93(d，J＝0.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02-7.07(m，2H)；LCMS(M+H)+：160.0。
步骤8：5-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯并呋喃-2-甲腈(17)的制备
化合物16(0.2g，1.26mmol)、碳酸铯(0.614g，1.88mmol)和二氧六环(10mL)加入反应瓶中，在室温条件下搅拌20分钟，然后加入中间体5(0.1g，0.43mmol)，回流过夜。反应物减压蒸除二氧六环，加入适量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到137mg化合物17，产率为31％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.09(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46-7.54(m，3H)，6.63(d，J＝5.6Hz，1H)；LCMS(M+H)+：354.1。
实施例3
反应历程如下
步骤1：2-(羟甲基)-5-硝基苯酚(19)的制备
化合物(1.2g，6.55mmol)溶于THF(17ml)中，在冰浴条件下，将硼烷的二甲硫醚溶液(6.54mL)缓慢滴加入到反应液中，室温搅拌过夜。反应液减压蒸除溶剂，加入适量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.92g化合物19，产率为84％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.48(s，1H)，7.58-7.70(m，3H)，5.33(s，1H)，4.55(s，2H)；LCMS(M+H)+：170.0。
步骤2：2-羟基-4-硝基苯甲醛(20)的制备
化合物19(4.28g，25.3mmol)，活性MnO2(4.43g，50.71mmol)加入到氯仿(80mL)中，反应液回流20小时，冷却至室温，用硅藻土过滤除去固体，氯仿洗涤，滤液浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到2.62g化合物20，产率为62％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.62(s，1H)，10.38(s，1H)，7.73-7.86(m，3H)；LCMS(M+H)+：168.0。
步骤3：6-硝基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(21)的制备
将化合物20(2.6g，15.6mmol)、碳酸钾(4.3g，31.2mmol)和DMF(45mL)加入到反应瓶中，室温搅拌1小时，然后缓慢滴加溴乙酸乙酯(2.6g，15.6mmol)，反应液加热至85℃，反应6-7小时，点板显示反应完全。反应液冷却至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝40∶1)，得到3.0g化合物21，产率为82％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，4.46(q，J＝6.8Hz，2H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS(M+H)+：236.0。
步骤4：6-硝基苯并呋喃-2-羧酸(22)的制备
2N氢氧化钠溶液(23.43mL)滴加到化合物21(3.52g，15mmol)和甲醇(40mL)的溶液中，反应液由浑浊变为澄清，室温反应半小时，在冰浴下浓盐酸加入到反应液中，调节至PH为1，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2.79g黄色固体化合物22，产率为90％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.01(brs，1H)，8.68(s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)；LCMS(M+H)+：208.0。
步骤5：6-硝基苯并呋喃-2-甲酰胺(23)的制备
草酰氯(1.55g，18mmol)缓慢的滴加到化合物22(1.24g，6mmol)、二氯甲烷(10mL)、DMF(0.1mL)中。反应液室温反应2小时，浓缩，在冰浴下，加入丙酮溶解，然后加入浓氨水(22.5mL)，搅拌10分钟。反应液倾入大量的水中，析出固体，抽滤，冰水洗，干燥，得到0.87g化合物23，产率为72％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.35(s，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.73(s，1H)；LCMS(M+H)+：207.0。
步骤6：6-硝基苯并呋喃-2-甲腈(24)的制备
将化合物23(0.206g，1mmol)、三氯氧磷(5mL)加入到反应瓶中，加热至100℃反应过夜。反应液冷却至室温，然后缓慢滴加到冰水中，保证温度不要过高，有固体生成，抽滤，冰水洗，干燥得到0.14g化合物24，产率为75％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.73(s，1H)，8.26(m，2H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)；LCMS(M+H)+：189.0。
步骤7：6-氨基苯并呋喃-2-甲腈(25)的制备
将化合物24(0.33g，1.73mmol)、铁粉(0.48g，8.58mmol)、氯化铵(0.48g，8.58mmol)加入到乙醇(10mL)和水(10mL)的溶液中，反应液加热至65℃，反应1小时。反应液硅藻土抽滤，乙醇洗涤硅藻土，浓缩滤液，加入水搅拌，析出固体，过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥，得到187mg化合物25，产率为68％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68(d，J＝13.2Hz，2H)，5.84(s，2H)；LCMS(M+H)+：159.0。
步骤8：6-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯并呋喃-2-甲腈(26)的制备
在室温下化合物25(120mg，0.76mmol)、中间体5(146.4mg，0.63mmol)，单水对甲苯磺酸(182.4mg，0.96mmol)和二氧六环(4mL)加到反应瓶中，在氮气保护下，加热至108℃，反应过夜。反应液冷至室温，加入碳酸氢钠饱和溶液，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到74.8mg化合物26，产率为28％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.06(s，1H)，9.89(s，1H)，8.65(s，1H)，8.16(d，J＝5.6Hz，1H)，7.98(m，3H)，7.70(m，3H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝6.0Hz，1H)；LCMS(M+H)+：353.1。
步骤9：6-羟基苯并呋喃-2-甲腈(27)的制备
化合物25(1.2g，7.5mmol)加入到冰浴的30％的硫酸水溶液(15mL)中，保持温度在5℃以下，加入亚硝酸钠(0.78g，11.2mmol)的水溶液(8mL)，反应液在冰浴条件下继续反应30分钟，缓慢升至80℃反应1小时。反应液冷至室温，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.58g化合物27，产率为48％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.65(s，1H)，7.93(s，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.057(d，J＝6.8Hz，2H)；LCMS(M+H)+：160.0。
步骤10：6-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氧基)苯并呋喃-2-甲腈(28)的制备
化合物27(0.32g，2.01mmol)、碳酸铯(0.98g，3.0mmol)和二氧六环(15mL)加入反应瓶中，在室温条件下搅拌20分钟，然后加入中间体5(0.16g，0.68mmol)，回流过夜。反应物减压蒸除二氧六环，加入适量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到248mg化合物28，产率为35％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.10(s，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46-7.55(m，3H)，6.64(d，J＝5.6Hz，1H)；LCMS(M+H)+：354.1。
实施例4
反应历程如下：
步骤1：1，2-二溴甲基-3-硝基苯(30)的制备
将1，2-二甲基-3-硝基苯(17g，112.4mmol)和四氯化碳(70mL)加入到反应瓶中，氮气保护下，加入过氧苯甲酸酐(BPO)(0.274g，1.13mmol)和NBS(43.06g，241.9mmol)，加热回流，反应2小时后，补加BPO(0.107g)，继续反应2小时，然后冷至室温。反应液蒸除溶剂，加入乙酸乙酯稀释，有机相分别用硫代硫酸钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：纯石油醚)得到27.4g化合物30，产率为79％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(q，J＝1.2Hz，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.69(s，2H)；LCMS(M+H)+：309.9。
步骤2：4-硝基-1，3-二氢异苯并呋喃(31)的制备
将1，2-二溴甲基-3-硝基苯(1.12g，3.65mmol)、氧化铝(15g，147mmol)和苯(10mL)加入到反应瓶中，滴加水(0.13mL，7.25mmol)，反应液加热到120℃回流，半小时后检测反应完全。将反应液冷却至室温，抽滤，用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到0.4g化合物31，产率为68％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，5.53(s，2H)，5.20(s，2H)；LCMS(M+H)+：166.0。
步骤3：4-氨基-1，3-二氢异苯并呋喃(32)的制备
将4-硝基-1，3-二氢异苯并呋喃(0.31g，1.89mmol，1eq)和氯化铵(0.505g，9.45mmol，5eq)加入到乙醇(10mL)和水(10mL)的溶液，然后加入铁粉(0.527g，9.45mmol，5eq)，在65℃下反应1小时。检测反应完全后，用硅藻土热抽滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到154mg化合物32，产率为61％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.92(t，J＝7.6Hz，1H)，6.43(m，2H)，5.06(s，2H)，4.91(s，2H)，4.83(s，2H)；LCMS(M+H)+：136.0。
步骤4：4-氨基-7-溴-1，3-二氢异苯并呋喃(33)的制备
将4-氨基-1，3-二氢异苯并呋喃(0.74g，5.5mmol)和DMF(36mL)加入到反应瓶中，在氮气保护下，冷至10℃下缓慢滴加NBS(0.97g，5.5mmol)的DMF(9mL)溶液，该温度下继续反应半小时，升至室温反应2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，硫代硫酸钠水溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到0.94g化合物33，收率为81％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝8.4Hz，1H)，5.05-5.09(m，4H)，3.54(s，2H)；LCMS(M+H)+：214.0。
步骤5：4-氰基-7-氨基-1，3-二氢异苯并呋喃(34)的制备
将4-氨基-7-溴-1，3-二氢异苯并呋喃(1.66g，7.77mmol)和氰化亚铜(1.39g，15.54mmol)加入到反应瓶中，加入二甲亚砜(30mL)，在氮气保护下，加热至200℃回流5小时。反应液冷却至室温，加入大量的水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到434mg化合物34，，产率为35％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.03(s，2H)，4.04(s，2H)；LCMS(M+H)+：161.0。
步骤6：7-((2-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1，3-二氢异苯并呋喃-4-甲腈(35)的制备
化合物34(200mg，1.24mmol)、中间体5(288mg，1.24mmol)加入到反应瓶中，接着加入异丙醇(6mL)，在氮气保护下，加入三氟乙酸(212mg，1.86mmol)，加热至90℃，反应5小时，将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取。硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝1.5∶1)得到100mg化合物35，产率为23％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.03(s，1H)，9.68(s，1H)，8.19(d，J＝5.6Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，6.57(d，J＝5.6Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.11(s，2H)；LCMS(M+H)+：355.1。
步骤7：(E)-7-((4-((4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-1，3-二氢异苯并呋喃-4-甲腈(36)的制备
将化合物34(257mg，1.61mmol)、化合物8(458mg，1.61mmol)和对甲苯磺酸(247mg，1.43mmol)加入到反应瓶中，接着加入异丙醇(10mL)，在氮气保护下，加热至100℃，反应过夜。将反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝1.5∶1)，得到164mg化合物36，产率为25％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.00and8.93(2s，2H)，7.99(d，J＝5.6Hz，1H)，7.41-7.65(m，5H)，6.43(d，J＝16.8Hz，2H)，5.02(2s，4H)，2.16(s，6H)；LCMS(M+H)+：409.1。
实施例5
反应历程如下：
步骤1：(E)-3-(7-氨基-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)丙烯腈(37)的制备
将乙酸钠(3g，36.6mmol)、醋酸钯(0.21g，0.93mmol)、三(邻甲氧基)膦(0.57g，1.87mmol)加入到N，N-二-甲基乙酰胺(40mL)中，在氮气保护下，加热至140℃。将化合物33(2g，9.3mmol)、丙烯腈(1.98g，37.3mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液加入到前面的反应液中，维持此温度反应过夜。将反应液冷至室温，加入适量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到0.9g化合物37，产率52％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17-7.26(m，2H)，6.56-6.64(m，1H)，5.37(d，J＝16.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，5.02(s，2H)，3.91(s，2H)；LCMS(M+H)+：187.2。
步骤2：(E)-4-((4-((7-(2-氰基乙烯基)-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(38)的制备
将化合物37(150mg，0.8mmol)、化合物5(186mg，0.8mmol)和对甲苯磺酸(124mg，0.72mmol)加入到反应瓶中，接着加入异丙醇(6mL)，在氮气保护下，加热至110℃，反应过夜。将反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝1.5∶1)，得到153mg化合物38，收率为25％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80and9.27(2s，2H)，8.14(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91-7.95(m，3H)，7.64-7.66(m，3H)，7.55(d，J＝16.7Hz，1H)，6.44(d，J＝5.76Hz，1H)，6.15(d，J＝16.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，5.04(s，2H)；LCMS(M+H)+：381.1。
步骤3：4-((4-((7-溴-1，3-二氢异苯并呋喃-4-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈(39)的制备
将化合物33(200mg，0.93mmol)、化合物5(215mg，0.93mmol)和对甲苯磺酸(143mg，0.83mmol)加入到反应瓶中，接着加入异丙醇(9mL)，在氮气保护下，加热至110℃，反应过夜。将反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝1.5∶1)，得到151mg化合物39，产率为40％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.73(s，1H)，9.19(s，1H)，8.10(d，J＝6Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58-7.63(m，3H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，6.34(d，J＝5.6Hz，1H)，5.10(s，2H)，5.01(s，2H)；LCMS(M+H)+：408.0。
实施例6
反应历程如下：
步骤1：4-氨基-3，5-二甲基苯甲醛(41)的制备
2，4，6-三甲基苯胺(30g，0.22mmol)溶于1，4-二氧六环(300mL)，接着加入2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)(50g，0.22mmol)。黄色的悬浮液在室温下搅拌18小时，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到5g化合物11，收率为15％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.72(s，1H)，7.48(s，2H)，4.19(s，2H)，2.22(s，6H)；LCMS(M+H)+：150.2。
步骤2：氰基氟甲基膦酸二乙酯(43)的制备
化合物42(1.82mL，11.3mmol)溶解于THF(40mL)，冷却至0℃，在氮气保护下，滴加LiHMDS(1M in THF，12.4mL，12.4mmol)，在此温度下继续搅拌25分钟，滴加Select Fluor(4.4g，12.4mmol)的乙腈溶液(300mL)。反应液升至室温，搅拌50分钟，加入浓盐酸(3.2mL)淬灭反应，减压蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙醚＝1∶5)，得到0.38g化合物43，收率为17％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.28-5.43(m，1H)，4.32-4.38(m，4H)，1.40-1.45(m，6H)。
步骤3：3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-氟丙烯腈(44)的制备
正丁基锂(2.5M in hexane，0.4mL，1.02mmol)滴加入-78℃的化合物43(0.2g，1.02mmol)的THF(4mL)溶液，在此温度下搅拌30分钟，化合物41(0.178g，1.2mmol)一次加入，搅拌10分钟后，升至室温，搅拌2小时，回流30分钟，冷至室温，饱和氯化铵溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到化合物44，81mg，42％，含有顺反异构体，直接进行下一步反应。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17-7.21(m，2H)，6.88(d，J＝18Hz，0.85H)，6.22-6.31(d，J＝36Hz，0.15H)，4.16(s，2H)，2.18 and 2.19(2s，6H)；LCMS(M+H)+：191.2。
步骤3：(Z)-4-((4-((4-(2-氰基-2-氟乙烯基)-2，6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈的制备
在氮气保护下，将化合物44(100mg，0.52mmol)、化合物5(121mg，0.52mmol)加入到异丙醇(2mL)，接着加入三氟乙酸(88.9mg，0.78mmol)，反应混合物升温至90℃，反应5小时，将反应液旋干，乙酸乙酯萃取，碳酸氢钠溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物45，对于E-isomer，12mg；Z-ismer，40mg，26％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：
45-1：(Z)-4-((4-((4-(2-氰基-2-氟乙烯基)-2，6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.63(s，1H)，8.97(s，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.70-7.74(m，3H)，7.45(s，4H)，6.34(m，1H)，2.18(s，6H)；LCMS(M+H)+：385.2。
45-2：(E)-4-((4-((4-(2-氰基-2-氟乙烯基)-2，6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲腈
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，8.98(s，1H)，8.02(d，J＝5.6Hz，1H)，7.70-7.74(m，3H)，7.45(s，4H)，6.35(m，1H)，2.19(s，6H)；LCMS(M+H)+：385.2。
同样的方法，合成了以下化合物：
实施例7
反应历程如下：
步骤1：2-溴噻吩并[3，2-b]噻吩(54)的制备
NBS(2g，11.2mmol)加入到化合物53(1.57g，11.2mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，搅拌5小时，板层检测反应完全，用硫代硫酸钠溶液和食盐水洗涤，浓缩，得到粗品2.6g。LCMS(M+H)+：218.9，220.9。不需要纯化，直接进行下一步反应。
步骤2：2-溴-5-硝基噻吩并[3，2-b]噻吩(55)的制备
化合物54(4.78g，21.8mmol)的乙酸酐(15mL)溶液滴加到-5℃的发烟硝酸(2mL)的乙酸酐(10mL)溶液，反应液继续在-5℃搅拌2小时，加入冰水混合物淬灭反应，得到的固体过滤，反复用冰水洗涤固体，得到化合物55，3.34g，59％。LCMS(M+H)+：263.8，265.8。
步骤3：5-硝基噻吩并[3，2-b]噻吩-2-甲腈(56)的制备
化合物55(3.0g，11.3mmol)，氰化亚铜(1.52g，17.04mmol)和DMF(10mL)的混合，回流12小时，反应液倾倒入六水氯化铁(60g，0.22mol)，浓盐酸(15mL)和水(90mL)，在60-70℃反应20分钟，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醇重结晶得到化合物56，0.86g，36％。LCMS(M+H)+：211.2。
步骤4：5-氨基噻吩并[3，2-b]噻吩-2-甲腈(57)的制备
将化合物56(0.5g，2.37mmol)、氯化铵(0.63g，11.9mmol)、铁粉(0.66g，11.9mmol)、乙醇(12mL)和水(12mL)混合，反应混合物在65℃下反应1小时，反应完全后，用硅藻土热抽滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到化合物57，0.132g，31％。LCMS(M+H)+：181.2。
步骤5：(E)-5-((4-((4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-甲腈(58)的制备
将化合物57(72mg，0.4mmol)、化合物8(114mg，0.4mmol)和对甲苯磺酸(62mg，0.36mmol)加入到反应瓶中，接着加入异丙醇(3mL)，在氮气保护下，加热至110℃，反应过夜。将反应液冷至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化(洗脱相：石油醚∶乙酸乙酯＝1.5∶1)，得到化合物58，18.8mg，11％。
对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.79(s，1H)，9.04(s，1H)，8.02(d，J＝5.2Hz，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.48(s，2H)，6.86(s，1H)，6.44(d，J＝16.4Hz，1H)，6.33(s，1H)，2.17(s，6H)；LCMS(M+H)+：429.1。
实施例8：本发明的化合物生物学评价
1.HIV活性测试
1.1根据检测的化合物的毒性的数据，确定化合物的最大无毒浓度，按1∶2稀释共11个梯度，每孔10μL加入384孔细胞培养板备用。
1.2 ATP法测定受试药物对MT-2细胞的半数毒性浓度(TC50)
取配制好的化合物溶液，1∶2稀释，共11个梯度。从样品储存板取10μL加入384孔细胞培养板，每一化合物2个复孔，11个梯度稀释。加入MT-2细胞悬液90μL，37℃，5％CO2培养3天。用Celltiter Glo Luminescent Assay试剂盒检测Luminescence活性，Reed-Muench法计算TC50。
1.3测定受试药物抗病毒活性
将MT-2细胞250g离心10分钟后，用新鲜的生长培养基悬浮，吹打混匀，TrypanBlue染色后计数，确定细胞浓度，活细胞百分数必须＞95％方可用于下一步实验。取所需量的MT-2细胞，加入HIV-1 IIIB病毒，使其感染性倍数MOI(multiplicityof infection)＝0.01TCID50，稀释MT-2细胞悬液使其终浓度为1.5×105/mL。将上述细胞悬液90μL加入含有化合物的384孔细胞培养板，37℃、5％CO2培养3天。用Precision Power v2液体工作站转移20μL的培养上清液至新的黑色384孔细胞培养板。调整细胞浓度为4×105/mL，每孔加入40μL，37℃、5％培养24小时。在Wallac 1420读数仪检测Umbelliferone(355nm/460nm，0.1s)。试验重复3次。用Reed-Muench法计算药物对病毒的半数抑制浓度EC50。结果见表1.
表1：合成化合物的抗HIV活性评价：
从表中可以看出：本发明提供的化合物具有强效的抗HIV活性，化合物17，45-1，46，47，48，49，50，51，52的抗HIV活性和利匹韦林相当或更好，其中氟取代的丙烯氰类化合物具有非常优秀的活性。例如化合物45-1的活性和齐多呋定相比，活性提高达50倍以上，比利匹韦林(EC50：0.73nM)的活性高2倍以上。另外，和利匹韦林相比，化合物17，45-1，46，47，48，49，50，51，52也表现为低毒性，有很好的治疗窗口。
2、测定野生型和耐药株的抗病毒活性
将MT-2细胞离心10分钟后，用新鲜的生长培养基悬浮，混匀，Trypan Blue染色后计数，确定细胞浓度，活细胞百分数必须＞95％方可用于下一步实验。取所需量的MT-2细胞，加入HIV-1 WT病毒株或HIV-1 K103N，Y181C，Y188L，K103N/Y181C突变株使其感染MT-2细胞，稀释MT-2细胞悬液使其终浓度为1.5×105/mL。将上述细胞悬液90μL加入含有化合物的384孔细胞培养板，37℃、5％CO2培养3天。用Precision Power v2液体工作站转移20μL的培养上清液至新的黑色384孔细胞培养板。调整细胞浓度为4×105/mL，每孔加入40μL，37℃、5％培养24小时。在Wallac 1420读数仪检测Umbelliferone(355nm/460nm，0.1s)。试验重复3次。用MTT法(a tetrazolium-based colorimetric method)计算药物对病毒的半数抑制浓度EC50。结果见表2.
表2：部分抗HIV-1高活性的化合物对野生型和临床相关的耐药病毒株的活性
抗耐药性是开发新一代抗艾滋病药物的重要部分。第一代抗HIV的非核苷类逆转录酶抑制剂对突变K103N和Y181C的病毒没有足够的敏感性，在临床应用上有很大的局限性。但是对于第二代的非核苷类逆转录酶抑制剂，可以轻易的克服这些突变。这是由于嘧啶环和酶结合的部分可以形成氢键，并且这些氢键的结构像一个关上的门，使抑制剂不能逃脱，所以可以有效的克服耐药性。如果嘧啶环改为苯环，虽然可以衍生出很多高活性的化合物，但是这些化合物不易和酶形成氢键，所以抗耐药性很差，对突变K103N和Y181C的病毒没有活性或极大的降低抗HIV活性。从合成的新一代化合物的抗耐药性结果分析，这些高活性的化合物都具有极强的抗耐药性，活性在纳摩尔的水平，对于K103N和Y181C的耐药株的活性保持在原有野生型病毒株的水平上。本发明提供的化合物中卤素取代的，特别是氟取代的化合物，对野生型和耐药株的病毒，抗HIV的活性都高于或相当于利匹韦林。
3.部分高活性化合物在人肝微粒(HLM)孵育体系中稳定性评价
测试化合物溶解于DMSO中，配成合适的浓度，在4℃储存。孵育体系包括1μM的测试化合物，0.1mg/mL人肝微粒，0.5mM氯化镁，1.0mM NADPH和0.1M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)，孵育温度为37℃。加入NADPH即为启动反应。终止孵育的时间点为0，5，15，30，60，90，120，240分钟。在每个时间点，加入600μL冰乙腈，在冰浴下终止反应。在4℃以13000r.min-1离心5分钟，取上清液，进行LC-MS分析。LC-MS流动相为乙腈(80％)和水(20％)加入0.1％的甲酸，洗脱速率为0.5mL/min。按照一级动力学方程计算得到t1/2。结果见表3.
表3：部分高活性化合物的在人肝微粒孵育体系中稳定性评价
*：logP和topological polar surface area(t-PSA)是ChemDraw Ultra 15计算得到的。
从表中可以看出，本发明提供的化合物的物理化学参数，和利匹韦林相比，在脂溶性上(logP)，合成的化合物小于或相当于利匹韦林，在t-PSA上，高于或相当于利匹韦林，显示在将来的临床应用上，合成的化合物在水溶性上不低于利匹韦林。通过用人肝微粒做稳定性试验，在所测试的高活性化合物中，本发明提供的化合物的稳定性都高于利匹韦林。
对照两个正在三期临床研究的药物，MK-1439(Doravirine)的活性(EC50)为12nM，TMC120(Dapivirine)为1.2nM。可见，本发明提供的化合物毒性低，活性高，并且对于临床耐药株的良好活性以及代谢的稳定性，显示该类化合物具有作为抗病毒药物和预防病毒感染药物的很大潜力，有极佳的临床应用价值。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种嘧啶类杂环化合物，具有式(I)结构，
其中，R1选自卤素、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C6的环烷基；
R2选自C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、C3～C6的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴；
所述Rq为式(Rq-1)或式(Rq-2)，
所述n为1、2或3；
R3选自C1～C5的烷基、C1～C8的烷氧基或卤素；或者两个R3与R3所在的碳原子组成的环，所述环为四元环、五元环或六元环；
R4选自氢或氟；
R5选自氢、氟或氯，且R4和R5至少一个选自氟或氯；
X、Y和Z独立选自CH-、CH2-、NH、S或O；
W选自C或N。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1选自卤素、C1～C3的烷基、C1～C3的未取代烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C5的环烷基；
所述R2选自C1～C3的未取代烷基、C1～C3的卤代烷基、C1～C3的烷氧基、C3～C5的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R3选自C1～C3的未取代烷基、C1～C3的取代烷基、C1～C3的未取代烷氧基、C1～C3的卤代烷氧基或卤素。
4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述C1～C3的取代烷基的中的取代基为羟基或卤素。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(I-5)、式(I-6)、式(I-7)、式(I-8)、式(I-9)、式(I-10)、式(I-11)、式(I-12)、式(I-13)、式(I-14)、式(I-15)、式(I-16)、式(I-17)、式(I-18)、式(I-19)、式(I-20)、式(I-21)、式(I-22)、式(I-23)、式(I-24)、式(I-25)、式(I-26)、式(I-27)、式(I-28)、式(I-29)、式(I-30)、式(I-31)、式(I-32)、式(I-33)、式(I-34)、式(I-35)、式(I-36)、式(I-37)、式(I-38)、式(I-39)、式(I-40)、式(I-41)、式(I-42)、式(I-43)、式(I-44)或式(I-45)，
6.一种权利要求1～5任意一项所述的嘧啶类杂环化合物的制备方法，包括：将式(II)结构的化合物与Rq-H反应，得到嘧啶类杂环化合物；
其中，R1选自卤素、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C6的环烷基；
R2选自C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、C3～C6的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴；
所述Rq为式(Rq-1)或式(Rq-2)，
R3选自C1～C5的烷基、C1～C8的烷氧基或卤素；或者两个R3与R3所在的碳原子组成的环，所述环为四元环、五元环或六元环
所述n为1、2或3；
R4选自氢或氟；
R5选自氢、氟或氯，且R4和R5至少一个选自氟或氯；
X、Y和Z独立选自CH-、CH2-、NH、S或O；
W选自C或N。
7.一种嘧啶类杂环化合物盐，具有式(III)结构，
其中，R1选自卤素、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、氨基、乙酰氨基或C3～C6的环烷基；
R2选自C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、C3～C6的环烷基、氨基、酰胺基、氰基、氟、氯或溴；
所述Rq为式(Rq-1)或式(Rq-2)，
R3选自C1～C5的烷基、C1～C8的烷氧基或卤素；或者两个R3与R3所在的碳原子组成的环，所述环为四元环、五元环或六元环
所述n为1、2或3；
R4选自氢或氟；
R5选自氢、氟或氯，且R4和R5至少一个选自氟或氯；
X、Y和Z独立选自CH-、CH2-、NH、S或O；
W选自C或N；
acid为药学上可接受的酸。
8.根据权利7所述的嘧啶类杂环化合物盐，其特征在于，所述药学上可接受的酸为磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸或甲磺酸。
9.一种药物组合物，包括：权利要求1～5任意一项所述的嘧啶类杂环化合物和/或权利要求7～8任意一项所述的嘧啶类杂环化合物盐以及药学上可接受的辅剂。
10.一种权利要求1～5任意一项所述的嘧啶类杂环化合物、权利要求7～8任意一项所述的嘧啶类杂环化合物盐以及权利要求9所述的药物组合物在制备治疗或预防HIV病毒的药物中的应用。
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