CZ301763B6 - Protivirový prostredek a derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu - Google Patents
Protivirový prostredek a derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301763B6 CZ301763B6 CZ20010617A CZ2001617A CZ301763B6 CZ 301763 B6 CZ301763 B6 CZ 301763B6 CZ 20010617 A CZ20010617 A CZ 20010617A CZ 2001617 A CZ2001617 A CZ 2001617A CZ 301763 B6 CZ301763 B6 CZ 301763B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- virus
- ring
- group
- substituted
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
Abstract
Protivirový prostredek obsahující derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu obecného vzorce I, kde kruh A znamená pyrazinový, pyrimidinový, pyridazinový nebo triazinový kruh, poprípade substituovaný alespon jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, hydroxy, oxidové skupiny, fenylu, pyridylu, merkapto a nitro; R.sup.1 .n.je O nebo OH; R.sup.2.n. je H, C.sub.2-5.n.alkynoyl, benzoyl nebo karbamoylC.sub.1-6.n.alkyl nebo karboxyC.sub.1-6.n.alkyl, poprípade substituovaný alespon jedním substituentem zvoleným z karboxy a karboxyC.sub.1-6.n.alkylu; a prerušovaná linie znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu; nebo jeho sul. Derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu obecného vzorce I, kde kruh A znamená pyrazinový kruh substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo oxidovou skupinou a ostatní symboly mají výše uvedený význam nebo jeho sul.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká protivirových prostředků obsahujících derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu nebo jeho sůl a těchto derivátů, jako takových.
io Dosavadní stav techniky
Protívirové prostředky se v současné době volí a používají v závislosti na původcích vírového onemocnění. Například acyklovir a vidarabín se používají na onemocnění vyvolané herpes viry; gancíkrovir a foskamet se používají vůči onemocněním vyvolaným cytomegalovirem; a interfet5 ron se používá vůči virům vyvolávajícím hepatitidu.
Virus chřipky je centrální virus vyvolávající takzvané choroby z nachlazení, a periodicky vyvolává onemocnění lidí s důsledkem až deseti miliónů úmrtí. Ačkoliv počet úmrtí v posledních letech díky zlepšení hygienických podmínek a zlepšené výživě klesá, výskyt chřipky se však opakuje každý rok, a je nutné se obávat stavu, že se objeví nový virus, který vyvolá větší výskyt onemocnění.
Pro prevenci onemocnění chřipkou je velmi rozšířené podávání vakcíny, a kromě toho se podávají substance o nízké molekulové hmotnosti jako je amantadin a ribavirin.
Amantadin se používá pro prevenci a léčbu chřipky. Předpokládá se, že mechanismus účinku spočívá v inhibici viru chřipky a buněčné membrány, a že tento mechanismus je účinný v případě chřipkového viru typu A. Problémem však je, že tento prostředek není účinný vůči chřipkovému viru typu B, vznikajícím nervové poruchy. Ačkoliv rimantadin, což je derivát amantadinu, vykazuje zlepšenou protivirovou účinnost, neřeší problém vedlejších účinků. Ribavirin, což je guanosinový derivát, má inhibiční účinnost vůči virové RNA polymeráze a je účinný vůči chřipkovým vírům typu A a B. Jeho vnitřní použití však nemá dostatečný klinický efekt.
Předložený vynález poskytuje protivirový prostředek poskytující jak prevenci, tak terapeutický účinek vůči různým virům, zejména virům vyvolávající chřipku.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu se zabývají výzkumem a studiemi sloučenin majících protivorové účinky vůči různým virům zejména virům chřipky. Výsledkem těchto studií bylo, že nalezli deriváty dusíkatého heterocyklického karboxamidu mající protivirovou účinnost zejména účinnost proti viru chřipky.
Předmětem vynálezu je protivirový prostředek, který obsahuje derivát dusíkatého heterocyklic-
- 1 CZ 301763 Bó kde kruh A znamená pyrazinový, pyrimidinový, pyridazinový nebo triazinový kruh, který může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, hydroxyskupiny, oxidové skupiny, fenylskupiny, pyridylskupiny, merkaptoskupiny a nitroskupiny;
R? znamená O nebo OH;
R2 znamená atom vodíku, C2_5alkanoylskupinu, benzoylskupinu nebo karbamoylCi až Céalkyl10 skupinu nebo karboxy-C].6alkylskupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným z karboxyskupiny a karboxyCi až C^alkylskupiny;
a přerušovaná linie znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu;
nebo jeho sůl.
Ve výhodném provedení tohoto aspektu vynálezu obsahuje tento protivirový prostředek výše definovaný derivát, v němž
- kruh A znamená pyrazinový, pyrimidinový nebo triazinový kruh, který může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, hydroxyskupiny, oxidové skupiny, fenylskupiny, pyridylskupiny, merkaptoskupiny a nitroskupiny.
kruh A znamená pyrazinový, kruh, který může být substituován alespoň jedním substitu25 entem zvoleným z atomu halogenu, hydroxyskupiny, oxidové skupiny, fenylskupiny, pyridylskupiny, merkaptoskupiny a nitroskupiny.
Cíleným virem je protivirového přípravku podle vynálezu je zejména virus chřipky, papilloma virus, adenovims, virus hepatitidy typu A, virus hepatitidy typu B, virus hepatitidy typu C, polio30 virus, echovirus, Coxsackie virus, enterovirus, rhinovirus, rotavirus, virus Newcastle choroby, virus příušnic, virus vezikulózní stomatitidy nebo virus japonské encefalitidy, zvláště pak virus chřipky.
Předmětem vynálezu je dále také derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu obecného vzorce
O kde kruh A' znamená pyrazinový kruh substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo 40 oxidovou skupinou;
R1 znamená O nebo OH;
R2 znamená atom vodíku, C2 až C5alkanoylskupinu, benzoylskupinu nebo karbamoylCi až 45 C6alkylskupinu nebo karboxyCi až Cóalkylskupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným z karboxyskupiny nebo karboxyskupiny a karboxyCi až
C6alkylskupiny;
-2CZ 301763 B6 a přerušovaná linie znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu; nebo jeho sůl
Zvláště výhodným derivátem dusíkatého heterocyklického karboxamidu podle vynálezu je derivát, v němž kruh A' znamená pyrazinový kruh substituovaný atomem halogenu; a R2 znamená atom vodíku.
Protivirový přípravek podle vynálezu má vynikající účinnost vůči virům chřipky typu A, B, a C 10 a dalším různým virům a má nízkou cytotoxicitu a je proto nejen účinný, ale i vysoce bezpečný.
Podrobněji je vynález popsán níže.
Pokud není uvedeno jinak, výraz „atom halogenu“ použitý v tomto textu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu; výraz ,,Cj až C6alkýlová skupina“ znamená příslušnou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, pentyl a podobně; výraz „C2 až C5alkanoylová skupina“ znamená skupinu jako je formy!, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl a podobně; výraz „karbamoylCi až C6alkylová skupina“ znamená Ci až Céalkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětve20 ným řetězcem substituovanou karbamoylovou skupinou, jako je karbamoylmethyl, karbamoylethyl, karbamoylisopropyl a podobně; výraz „karboxyCi až C6alkylová skupina““ znamená Ci až C6alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem substituovanou karboxylovou skupinou jako je karboxymethyl, karboxyethyl, karboxyisopropyl a podobně; a výraz „oxidová skupina“ znamená atom kyslíku připojený ke kruhovému atomu dusíku.
Chrániči skupina karboxylové skupiny může být jakákoliv skupina ze skupin které se obvykle používají jako chránící skupiny karboxylové skupiny. Jejich příklady zahrnují alky love skupiny jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1,1 -dimethylpropyl, butyl, terc.butyl, a podobně; arylové skupiny jako je fenyl, naftyl a podobně; aralkylové skupiny jako je benzyl, difenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, bis(p-methoxyfenyl)methyl a podobně; acylalkylové skupiny jako je acetylmethyl, benzoylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-brombenzoylmethyl, p-methansulfonylbenzoylmethyl a podobně; heterocyklické skupiny obsahující kyslík jako je 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuryl a podobně; halogen-alkylové skupiny jako je 2,2,2-trichlorethyl a podobně; alkylsilylalkylové skupiny jako je 2-(trimethylsilyljethyl a podobně; acyloxyalkylo35 vé skupiny jako je acetoxymethyl, propionylmethyl, pivaloyloxymethyl a podobně; dusík obsahující heterocyklus-alkylové skupiny jako je ftalimidomethyl, sukcinimidomethyl a podobně; cykloalkylové skupiny jako cyklohexyl a podobně; alkoxyalkylové skupiny jako methoxymethyl, ethoxymethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl a podobně; aralkoxyalkylové skupiny jako benzyloxymethyl a podobně; alkylthioalkylové skupiny jako methylthíomethyl, 2-methylthioethyl a podobně; aiylthioalkylové skupiny jako fenylthiomethyl a podobně; alkenylové skupiny jako l,l-dimethyl-2-propenyl, 3-methyl-3-butenyl, allyl a podobně; substituované silylové skupiny jako trimethylsilyl, triethyIsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, terč. butyldimethylsilyl, terc.butyldifenyIsilyl, difenylmethylsilyí, terc.butylmethoxyfenylsilyl a podobně; atd.
V obecném vzorci (1) kruh A znamená pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh, pyridazinový kruh nebo triazinový kruh. Specifičtěji kruh A znamená zahrnuje následující struktury;
-3CZ 301763 B6
Pp a.
Ά2 2 pV.i /A .
lil ΐ I1 ΝχΖ*2 \^*2
Ve výše uvedených strukturách označení *1 znamená polohu substituentu R1 a *2 znamená polohu substituční skupiny -C(=O)NHR2.
KarbamoylCi^alkylove nebo karboxyCi6alkýlové skupiny ve významu skupiny R2 mohou být substituované nejméně jednou skupinou zvolenou z karboxyskupiny a karboxyC] óalkylskupiny.
Kruh A znázorněný v obecném vzorci (l) znamená pyrazinový kruh, pyrimidinový kruh a triazinový kruh a výhodněji pyrazinový kruh. Substituent kruhu A, znamená skupinu zvolenou z atoto mu halogenu, hydroxyskupiny, oxidové skupiny, fenylskupiny, pyridylskupiny, merkaptoskupiny a nitroskupiny. Substituent kruhu A je výhodně připojen k uhlíkovému atomu kruhu.
Soli sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují všechny obecně známé sole vzniklé s bazickými skupinami jako je aminoskupina a sole vzniklé s kyselými skupinami jako je hydroxylová skupi15 na a karboxylová skupina. Soli vzniklé s bazickými skupinami zahrnují sole minerálních kyselin jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a podobně; sole organických karboxylových kyselin jako je kyselina vinná, kyselina mravenčí, kyselina citrónová, kyselina trichloroctová, kyselina trifluoroctová a podobně, a sole sulfonových kyselin jako je kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina mesitylensulfonová, kyselina naftalensulfonová a podobně. Soli vzniklé s kyselou skupinou zahrnují sole alkalických kovů jako je sodík, draslík a podobně; sole kovů alkalických zemin jako je vápník, hořčík a podobně; amonné soli; a soli organických bází obsahujících dusík jako je trimethylamin, triethylamin, tributylamin, pyridin, Ν,Ν-dimethylanilin; N-methylpiperidin, Nmethylmorfolin, diethyl amin, dicyklohexy lamin, prokain, dibenzy lamin, N-benzyl-|3-fenethyl25 amin, 1-ephenamin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin a podobně.
Ze solí uvedených výše jsou výhodné soli farmako logicky přijatelné.
Typické sloučeniny znázorněné obecným vzorcem (1) jsou uvedeny v tabulkách 1 až 4.
V tabulkách uvedených níže mají následující zkratky následující významy:
Me: methyl,
Et: ethyl, iPr: isopropyl, tBu: terč.butyl,
Ph: fenyl,
Ac: acetyl,
Bz: benzoyl,
R2a: CH(COOH)CH2COOH,
R2b: -CH(CH3)CONHCH(CH3)COOH,
-4CZ 301763 B6 ,G, ,OH Gí^
Tabulka 1
NO. | G, | G, | G, | G. | R2 |
1 | N | CH | CH | N | H |
2 | N | CH | CH | N->0 | H |
3 | N | CH | CH | N | Ac |
4 | N | CH | CH | N | Bz |
5 | N | CH | CH | H | C{0)tBu |
6 | N | CH | CH | H | CH,CONH, |
7 | N | CH | C-Cl | N | H |
8 | N | CH | C-Br | N | H |
9 | N | CH | C-OH | N | H |
10 | N | CH | C-OMe | N | H |
11 | N | CH | C-OEt | N | H |
12 | N | CH | C-OiPr | N | H |
13 | N | CH | C-O- cyklopropyl | N | H |
14 | N | CH | C-NHMe | N | H |
15 | N | CH | C-NMe, | N | H |
16 | N | CH | C-NH-cyklopropyl | N | H |
17 | N | CH | C-NHAc | N | H |
18 | N | CH | C-NHBz | N | H |
19 | N | CH | C-NHPh | N | H |
20 | N | CH | C-SH | N | H |
21 | N | CH | C-SMe | N | H |
22 | N | CH | C-COOH | N | H |
23 | N | CH | C-COOMe | N | H |
24 | N | CH | C-COOEt | N | H |
25 | N | CH | C-CONH. | N | H |
26 | N | CH | C-CSNH, | N | H |
27 | N | CH | C-CONHMe | N | H |
28 | N | CH | C-CONMe; | N | H |
29 | N | CH | C-Et | N | H |
30 | N | CH | C-iPr | N | H |
31 | N | CH | C-CC13 | N | H |
32 | N | CH | C-CE3 | N | H |
33 | N | CH | C-CH,C1 | N | H |
34 | N | CH | C-CH2-SMe | N | H |
35 | N | CH | C-CH,-OMe | N | H |
36 | N | CH | C-CH7-Ph | N | H |
37 | N | CH | C-CH2-NH2 | N | H |
38 | N | CH | C-CH-.-OH | N | H |
39 | N | CH | C-CH2-NHMe | N | H |
40 | N | CH | C-CH~CH, | N | H |
-5CZ 301763 B6
Tabulka 2
No. | G. | G-> | Gq | Gj | Rz |
41 | N | CH | C-Ph | N | H |
42 | N | CH | C-pyridin-3-yl | N | H |
43 | N | CH | C-furan-2-yl | N | H |
44 | N | CH | C- thiofen -2-yl | N | H |
45 | N | CH | C-thiazol-2-yl | N | H |
46 | N | CH | C-pyrrolidin-l-yl | N | H |
47 | N | CH | C-piperidin-l-yl | N | H |
48 | N | CH | C- morfoliru-4-yl | N | H |
49 | N | CH | C-CN | N | H |
50 | N | CH | C-NO, | N | H |
51 | N | CH | C-Bz' | N | H |
52 | N | CH | C-Ac | N | H |
53 | N | c-conh2 | C-NH, | N | H |
54 | N | C-NH. | C-COOH | N | H |
55 | N | C-NH; | c-cooMe | N | H |
56 | N | C-Cl | C-COOMe | N | H |
57 | N | C-QMe | C-Me | N | H |
58 | N | C-COOH | C-Me | N | H |
59 | N | C-COOH | C-NHMe | N | H |
60 | N | C-COOMe | C-Cl | N | H |
61 | N | C-COOMe | C-piperidin-l-yl | N | H |
62 | N | C-OMe | C-CN | N | H |
63 | N | C-Me | C-Me | N | H |
64 | N | C-Ph | C-Ph | N | H |
65 | N | C-F | CH | N | H |
66 | N | C-Cl | CH | N | H |
67 | N | C-Br | CH | N | H |
68 | N | C-OH | CH | N | H |
69 | N | C-OMe | CH | N | H |
70 | N | C-OET | CH | N | H |
71 | N | C-O-iPr | CH | N | H |
72 | N | C-cyklopropyl | CH | N | H |
73 | N | C-OPh | CH | N | H |
74 | N | C-NH, | CH | N | H |
75 | N | C-NHMe | CH | N | H |
76 | N | C-NMe2 | CH | N | H |
77 | N | C- cyklopropyl | CH | N | H |
78 | N | C-NHPh | CH | N | H |
79 | N | C-NHAc | CH | N | H |
80 | N | C-NHBz | CH | N | H |
-6CZ 301763 B6
Tabulka 3
No. | G, | Q, | G, | G; | R2 |
81 | N | C-COOMe | CH | N | H |
82 | N | C-CF3 | CH | N | H |
83 | N | C-Ph | CH | N | H |
84 | N | C-pyridin-4-yl | CH | N | H |
85 | N | C-CN | CH | N | H |
86 | N | C-NO? | CH | N | H |
87 | CH | N | CH | N | H |
88 | CH | N | C-Me | N | H |
89 | CH | N | C-Et | N | H |
90 | CH | N | C-iPr | N | H |
91 | CH | N | C-F | N | H |
92 | CH | N | C-Cl | N | H |
93 | CH | N | C-Br | N | H |
94 | CH | N | C-Ph | N | H |
95 | CH | N | C-OH | N | H |
96 | CH | N | C-OMe | N | H |
97 | CH | N | C-OEt | N | H |
98 | CH | N | C-OiPr | N | H |
99 | CH | N | C-SH | N | H |
100 | CH | N | C-SMe | N | H |
101 | CH | N | C-S-CH.Ph | N | H |
102 | CH | N | C-SPh | N | H |
103 | CH | N | C-NH2 | N | H |
104 | CH | N | C-NHMe | N | H |
105 | CH | N | C-NMe2 | N | H |
106 | CH | N | C-piperičin-l-yl | N | H |
107 | CH | N | C-NH-Ph | N | H |
108 | C-OH | N | C-SH | N | H |
109 | C-OH | N | C-NH, | N | H |
110 | C-Me | N | C-OH | N | H |
111 | N | CH | N | CH | H |
112 | N | C-F | N | CH | H |
113 | N | C-Cl | N | CH | H |
114 | N | C-F | N | C-Me | H |
115 | N | C-Cl | N | C-Et | H |
116 | N | C-OMe | N | C-OH | H |
117 | N | c-nh2 | N | C-OH | H |
118 | N | C-NHAc | N | C-OH | H |
119 | N | C-SH | N | C-OH | H |
120 | N | C-SMe | N | C-OH | H |
-7CZ 301763 B6
Tabulka 4
No. | G, | G, | G, | G, FC | |
121 | N | C-Me | N | C-NHMe | H |
122 | N | C-Ph | N | C-OH | H |
123 | N | C-Me | N | C-OH | H |
124 | N | C-Me | N | C-S-Ph | H |
125 | N | C-Me | N | C-Cl | H |
126 | N | C-Me | N | C-OMe | H |
127 | N | C-Me | N | C-OPh | H |
128 | N | C-Me | N | C- raorfolin4-yl | H |
129 | CH | CH | N | N | H |
130 | CH | C-OH | N | N | H |
131 | CH | C-Me | N | N | H |
132 | N | CH | N | N | H |
133 | N | C-Cl | N | N | H |
134 | N | C-Me | N | N | H |
135 | N | C-OMe | N | N | H |
136 | N | C-NH, | N | N | H |
137 | N | C-NHÁc | N | N | H |
138 | N | C-pyrióin-4-yl | N | fT | H |
139 | N | N | CH | N | H |
140 | N | N | C-Br | N | H |
141 | N | N | C-OH | N | H |
142 | N | N | C-OiPr | N | H |
143 | N | N | C-NHPh | N | H |
144 | N | N | C-thíazol-2-yl | N | H |
145 | N | N | C-SH | N | H |
146 | N | N | C-SMe | N | H |
147 | N | N | C-Cl | N | H |
148 | N | N | C-NHNH, | N | H |
149 | N | N | C-Ph | N | H |
150 | N | N | C-pyridin-2-yl | N | H |
151 | N | N | C-ťhiofen -2-yl | N | H |
152 | N | N | C-NHMe | N | H |
153 | N | N | C-NMe2 | N | H |
154 | N | CH | C-F | N | H |
155 | N | CH | CH | N | R2a |
156 | N | CH | CH | N | R2a |
Dusíkaté heterocyklické karboxamidové deriváty obecného vzorce 1 nebo jejich soli jsou obchodně dostupné nebo je možné je připravit známými způsoby nebo jejich obdobami, nebo jejich kombinacemi. Z prací uvádějících způsoby přípravy těchto sloučenin lze uvést J. Am.
Chem. Soc., 71, 78 (1949); J. Am. Chem. Soc., 78,242-244 (1956); J. Heterocycl. Chem., 15(4), 665-670 (1978); J. Chem. Soc., 1379 (1955); Patent US 5 597 823; atd.
Specifičtěji je možné dusíkaté heterocyklické karboxamidy znázorněné obecným vzorcem 1 nebo jejich soli připravit dále uvedeným způsobem přípravy 1 až 3.
io
-8CZ 301763 B6
Způsob přípravy 1
Í2]
[3]
kde R1 a R2, kruh A a přerušovaná linie má výše uvedený význam, a R3 znamená chránící skupinu karboxylové skupiny.
(1—a) Sloučeninu obecného vzorce 1 lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou obecného vzorce 4.
Na rozpouštědlo které lze použít v uvedené reakci nejsou kladena zvláštní omezení pokud nemá io nežádoucí vliv na vlastní reakci. Příklady takových rozpouštědel zahrnují alkoholy jako je methanol, ethanol, isopropylalkohol, a podobně; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, dichlorethan a podobně; aromatické uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen a podobně; ethery jako je dioxan, tetrahydrofuran, anisol, diethylglykoldiethylether, dimethylcelosolv podobně; nitrily jako je acetonitril a podobně, amidy jako je N,N-dimethyIformamid, N,N-di15 methylacetamid a podobně; a sulfoxidy jako je dímethylsulfoxid a podobně. Uvedené rozpouštědla lze použít ve směsích.
Sloučenina obecného vzorce 1 se použije nejméně v ekvimolámím množství vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 2 a výhodně se použije v množství 1,0 až 5,0 mol na mol sloučeniny obec20 ného vzorce 2.
Uvedená reakce se obvykle provede při 0 až 100 ŮC, a výhodně při 20 až 80 °C, při průběhu reakce 5 až 24 hodin a výhodně s dobou reakce 30 minut až 10 hodin.
(1-b) Sloučeninu obecného vzorce 1 lze připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce 3 a sloučeniny obecného vzorce 4 dehydratační kondenzační reakcí.
Na rozpouštědlo které lze použít v uvedené reakci nejsou kladena zvláštní omezení pokud nemá nežádoucí vliv na vlastní reakci. Příklady takových rozpouštědel zahrnují ethery jako je dioxan, tetrahydrofuran, anisol, diethylglykoldiethylether, dimethylcelosolv, a podobně; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, dichlorethan a podobně; a amidy jako je N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid a podobně. Uvedená rozpouštědla lze použít ve směsích.
Sloučenina obecného vzorce 4 se použije nejméně v ekvimolámím množství vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 3 a výhodně se použije v množství 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce 3.
-9CZ 301763 B6
Prostředek pro dehydratacní kondenzaci vhodný pro výše uvedenou reakci lze zvolit ze skupiny zahrnující například 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, 1—ethyl—3—(3'—dimethylaminopropyl)karbodiimid a podobně.
Prostředek pro dehydratacní kondenzaci se použije nejméně v ekvimolámím množství vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 3 a výhodně v množství 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce 3.
Uvedená reakce se obvykle provede při 0 až 100 °C, a výhodně při 20 až 60 °C, při průběhu io reakce 5 minut až 24 hodin a výhodně s dobou reakce 30 minut až 10 hodin.
Způsob přípravy 2
kde R1 a R2, kruh A a přerušovaná linie mají výše uvedený význam, a R4 znamená nižší alkylovou skupinu.
Sloučeninu obecného vzorce 1 je tímto způsobem možné připravit alkyl-etherovým štěpením sloučeniny obecného vzorce 5.
Podrobněji se reakce v případě, kdy R4 znamená methylovou skupinu provede způsobem popsaným v práci „Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley & Sons, str. 145-199 (1991), nebo podobným způsobem.
Způsob přípravy 3
O 0 [lb] [1 kde Rl, kruh A a přerušovaná linie mají výše uvedený význam, a R2a znamená acylovou skupinu.
Sloučeninu obecného vzorce 1c lze připravit acylací sloučeniny obecného vzorce lb v přítomnosti prostředku eliminujícího kyselinu.
Na rozpouštědlo které lze použít v uvedené reakci nejsou kladeny zvláštní omezení pokud nemá nežádoucí vliv na vlastní reakci. Příklady takových rozpouštědel zahrnují ethery jako je dioxan, tetrahydrofuran, anisol, diethylglykoldiethylether, dimethylcelosolv, a podobně; halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, dichlorethan a podobně; amidy jako N,N-di35 methyl formám id, Ν,Ν-dimethylacetamid; vodu; a podobně. Uvedená rozpouštědla lze použít ve směsích.
Acylační prostředek se použije nejméně v ekvimolámím množství vzhledem ke sloučenině obecného vzorce lb a výhodně se použije v množství 1,0 až 2,1 mol na mol sloučeniny obecného vzorce lb.
-10CZ 301763 B6
Prostředek eliminující kyselinu ve výše uvedené reakci může být například pyridin, triethylamin, hydrogenuhličitan sodný a podobně.
Prostředek eliminující kyselinu se použije nejméně v ekvimolámím množství vzhledem ke slou5 cenině obecného vzorce lb a výhodně se použije v množství 1,0 až 2,0 mol na mol sloučeniny obecného vzorce lb.
Výše uvedená reakce se obvykle provede při 0 až 100 °C a výhodně při 20 až 60 °C s dobou reakce od 5 minut do 24 hodin, výhodně 30 minut až 10 hodin.
Ve způsobech přípravy 1 až 3 je možné místo sloučenin obecných vzorců 2, 3, 4, 5 a lb použít soli odpovídajících sloučenin. Lze použít stejné soli, jaké jsou popsané pro sloučeninu obecného vzorce 1.
Některé ze sloučenin obecných vzorců 2, 3, 4, 5 a 1 b a jejich soli, mohou mít různé izomery jako jsou optické a polohové izomery a solvatované produkty. V těchto případech lze použít podle vynálezu všechny tyto izomery a solváty.
Sloučeniny obecného vzorce Ic připravené výše uvedeným způsobem lze převést na jejích sole.
Uvedené sole zahrnují stejné sole jaké jsou uvedené pro sloučeninu obecného vzorce 1.
Cílené viry protivirového prostředku podle vynálezu obsahujícího derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu znázorněného obecným vzorcem 1 nebo jeho sůl zahrnují chřipkové viry typu A, B, a C, papilomavirus, adenovirus, virus hepatitidy typu C, poliovirus, echovirus,
Coxsackie virus, enterovirus, rhinovirus, rotavirus, virus Newcastle choroby, virus příušnic, virus vezikulózní stomatitidy a virus japonské encefalitidy. Protivirový prostředek podle vynálezu má zvláště vysokou účinnost vůči virům chřipky.
Spojením derivátů dusíkatých heterocyklických karboxamidu podle vynálezu, znázorněných obecným vzorcem (1) nebo jejich solí s obvyklými pomocnými prostředky, adjuvantními prostředky a přísadami lze získat farmaceutické přípravky ve formě roztoků, suspenzí, prášků, granulí, jemných granulí, tablet, tobolek, sirupů, prášků, granulí, jemných granulí, tablet, tobolek, sirupů, tinktur, lihových roztoků, pastilek, kloktadel, aerosolů atd. Uvedené farmaceutické přípravky lze podávat buď orálním způsobem, nebo neorálním způsobem, totiž injekčně, perkutánním podáním, intrarektálním podáním, intranasálním podáním atd.
Příslušný způsob podání, dávka a počet podání protivirového prostředku podle vynálezu se stanoví v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a symptomu pacienta. Obvykle se dospělému pacientovi podá 1 až 10 mg/kg derivátu dusíkatého heterocyklického karboxamidu buď v jedné, nebo v několika dávkách.
Další popis se týká protivirové účinnosti a cytoxicity derivátů dusíkatých heterocyklických karboxamidů podle vynálezu znázorněných obecných vzorcem 1 nebo jejich solí.
Vzorec: derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu znázorněný obecným vzorcem 1 nebo jeho sůl se rozpustí v dimethylformamídu tak aby se získal roztok o koncentraci 10 mg/ml. Před použitím se roztok zředí kultivačním médiem na předem určenou koncentraci a použije se v pokusu.
Jako hostitelská buňka viru influenzy se použije MDCK buňka (buňky psích ledvin). Pro hodnocení cytotoxicity se použije buňka (opičí ledvinoví buňky).
Kultivační médium: k rozmnožení MDCK buněk a Věro buněk a při hodnocení cytotoxicity s použitím Věro buněk se použije E-MEM (výrobce Nissui), ke kterému se před použitím přidá
10 % fetálního hovězího séra.
-11 CZ 301763 B6
Při stanovení protiví rove účinnosti se použije E-MEM (výrobce Nissui), ke kterému se před použitím přidá 1 % hovězího sérového albuminu.
Zkoušky účinnosti-příklad 1 (stanovení protichřipkové aktivity)
MDCK buňky se naočkují na 6-jamkovou destičku (výrobce Corning) v koncentraci 5 x 105 buněk/jamku a buňky se kultivují přes noc při 35 °C v atmosféře 5 % CO?-vzduch. Potom se kultura buněk na destičce zpracuje s virem influenzy kmenem A/PR/8/34 zředěným kultivačním médiem prostým séra na koncentraci 200 PFU/ml v dávce 0,5 ml/jamka při době zpracování jedio né hodiny k dosažení inokulace a adsorpce. Po dosažení inokulace a adsorpce se k buňkám přidá
E-MEM kultivační médium obsahující 0,6% Agar Noble, 1 % hovězího sérového albuminu a 3 pg/ml acetyltrypsinu a rovněž obsahující hodnocenou sloučeninu v předem zvolené koncentraci. Po dosažení dostatečné koagulace se destička obrátí horní stranou dolů a 3 dny se nechá probíhat kultivace. Po skončení kultivace se živé buňky vybarví 1% neutrální červení. Potom se buň15 ky fixují 10% formalinem. Agarové médium se odstraní tekoucí vodou. Potom se spočítá počet plaků. Stupeň inhibice tvorby plaků se vyjádří v % vypočtených ze srovnání s kontrolním vzorkem neobsahujícím žádnou testovanou sloučeninu.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5, kde označení sloučenin čísly odpovídá označení uvedenému v tabulkách 1 až 4.
Tabulka 5
1 | číslo | koncentrace přidané hodnocené sloučeniny ípg/ňil) | stupeň inhibice (%) |
1 1 . ... | 1 | 91,9 | |
2 | 100 | 32,4 | |
’! | lóó | 50,0 | |
41 | 100 | 25,0 | |
65 | 1 | 100 | |
66 | 100 | 39,2 | |
67 | 100 | 35,2 | |
83 | 100 | 39, 8 | |
84 | 100 | 39,5 | |
87 | 100 | 85,7 | |
95 | 100 | 30,5 | |
129 | 100 | 28,0 | |
139 | 100 | 49,3 | |
141 | 100 | 26,3 | |
145 | 100 | 36,8 | |
154 | 100 | 23,0 | |
155 | 10 | 35,5 | |
156 | 100 | 36,0 |
-12CZ 301763 B6
Zkoušky účinnosti-príklad 2 (cytotoxická aktivita)
Na 96-jamkovou destičku (výrobce Corning) se nanese kultivační médium v dávce 100 μΐ/jamku obsahující předem určenou koncentraci hodnocené sloučeniny. Pak se upraví koncentrace Věro buněk v kultivačním médiu na hodnotu 2 x 104 buněk/ml. Tento roztok se vnese na destičku v dávce 100 μΐ/jamku a buňky se kultivují 4 dny 37 °C v atmosféře 5 % CO2 - vzduch. Po skončení kultivace se spočívá počet živých bunék XTT způsobem (viz například Cancer Research, Vol. 48, str. 4827-4833 (1988)).
ío Zjištěná 50% inhibiČní koncentrace růstu buněk (IC5o) 3-hydroxy-2-pyrazinkarboxamidu (sloučenina č. 1) je 250 pg/ml nebo více.
Nejvýhodnější způsob provedení vynálezu
Dále je vynález objasněn pomocí porovnávacích příkladů a přístrojů. Uvedené příklady však vynález žádným způsobem neomezují.
Příklady provedení vynálezu
V popisu elučních prostředků jsou poměry k míšení směsí uvedené v objemových procentech.
Nosič použitý v chromatografií na sloupci je Silica Gel BW-127ZH (výrobce Fuji Silicia Chemical Co.) a nosič použitý v chromatografií na sloupci s použitím reverzní fáze je LC-SORB SP25 B-ODS (výrobce Chemco Co.).
Zkratka použitá v referenčních příkladech a v příkladech má následující význam:
DNISO-d^: deuterovaný dimethylsulfoxid
Porovnávací příklad 1
0,30 g methyl-3-hydroxy-2-pyrazinkarboxylátu připraveného způsobem popsaným v literatuře [J. Heterocycl. Chem., 34,27 (1997)] se suspenduje v 6 ml dichlormethanu. K připravené suspenzi se postupně přidá 0,54 ml triethylaminu a 0,29 g hydrochloridu glycinmethylesteru. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo oddestíluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci s použitím reverzní fáze (eluční prostředek: voda) a získá se 0,16 g methyl-2-{[(34iydroxy-2-pyrazinyl)-karbonyl]amino}acetátu.
IR(KBr)cm‘: 1750,1735,1685.
NMR (DMSO-d«) 8: 3,67 (3H, s), 4,12 (2H, d, J=6 Hz), 7,70-8,30 (2H, m), 9,60-10,10 (IH, m), 13,10 (IH, brs).
Porovnávací příklad 2
Ve 100 ml koncentrované kyseliny sírové se rozpustí 17,00 g methyl-6-brom-3-amincH250 pyrazinkarboxylátu, který se připraví způsobem popsaným v literatuře [J. Am. Chem. Soc., 2798-2800 (1949)]. K. suspenzi se při teplotě ledové lázně přidá 10,11 dusitanu sodného a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se vlije do 920 ml methanolu a pak se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se reakční směs ochladí a zahustí se za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se přidá ke směsi 500 ml ledové vody a 600 ml chloroformu a rozdělí se do vrstev. Orga-13CZ 301763 B6 nicka vrstva se postupně promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Potom se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a získá se tak 6,30 g methyl-6-brom-3meth oxy-2-py razí n karboxy 1 átu.
IR(KBr)cm': 1734.
NMR (CDCh) δ: 3,97 (3H, s), 4,06 (3H, s), 8,37 (1H, s).
Porovnávací příklad 3
11,38 g methyl-6-brom-3-methoxv-2-pyrazinkarboxy 1 átu se v atmosféře dusíku rozpustí v 227 ml toluenu. K získanému roztoku se postupně přidá 10,32 g benzofenoniminu, 0,42 g tris15 (dibenylidenacetonuj-dipalladia, 0,86 g (S)-(“}-2,2'~bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu a 6,20 g terc.butoxidu sodného. Vzniklá směs se míchá 1 hodinu při 80 °C. Pak se reakční směs ochladí a zfiltruje se. Filtrát se přečistí chromatografií na sloupci (eluční prostředek: toluen:ethylacetát, 20:1). Získaný olejovitý produkt se rozpustí ve 140 ml tetrahydrofuranu, přidá se 7 ml kyseliny chlorovodíkové 0,2mol/ml a vzniklý roztok se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Vzniklá reakční směs se přidá ke směsi 200 ml chloroformu a 50 ml vody, zalkalizuje se hydroxidem 1 mol/ml, a organická vrstva se oddělí. Pak se organická vrstva promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (eluční prostředek: toluen:ethylacetát, 1:1) a získá se tak 3,64 g methyl-6-amino-3-methoxy-2-pyrazinkarboxylátu.
IR(KBr)cm': 1716, 1670.
NMR (DMSO-d6) 8: 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,20 (2H, br s), 7,77 (1H, s).
Porovnávací příklad 4
V 70 ml methanolu se rozpustí 3,50 g methyl-6-amino-3-methoxy-2-pyrazinkarboxylátu. Pak se zavádí plynný amoniak až k nasycení roztoku amoniakem. Roztok se míchá 14 hodin při teplotě místnosti, Potom se rozpouštědlo z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku a získá se tak 3,1 g 6-amino-3-methoxy-2-pyrazinkarboxamidu.
IR(KBr)cm': 1684.
NMR (DMSO-d6) δ: 3,79 (3H, s), 5,87 (2H, br s), 7,30-7,35 (3H, m).
Porovnávací příklad 5
1,50 g 6-amino-3-methoxy-2-pyrazinkarboxamidu se v atmosféře dusíku za chlazení ledem rozpustí v 12 ml 70% pyridin-hydrofluoridu. Pak se přidá při -50 °C 0,71 g dusitanu sodného a reakční směs se míchá 1 hodinu při 10 °C. Získaná reakční směs se pak míchá další 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá směs 50 ml ledové vody a 100 ml chloroformu a směs se nechá rozdělit do vrstev. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a získá se tak 1,29 g 6-fluor3-methoxy-2-pyrazinkarboxamÍdu.
IRÍKBrjcm’1: 1706.
NMR (DMSO-dé): 3,95 (3H, s), 7,55-8,15 (2H, m), 8,39 (1H, d, J=8,3 Hz).
-14CZ 301763 B6
Porovnávací příklad 6
Ve 100 ml methanolu se suspenduje 1,96 g methyl-5-amino-3-methoxy-2-pyrazinkarboxylátu, který se připraví způsobem popsaným v literatuře (JP-A 50-105675). Získaná suspenze se nasytí amoniakem zaváděním plynného amoniaku do suspenze při -20 °C. Potom se nechá probíhat v takto získaném roztoku reakce v uzavřené nádobě z nerezavějící ocele při 95 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a získá se tak 1,57 g 5amino-3-methoxy-2-pyrazinkarboxam idu.
io IR(KBr)cm·’: 1654, 1637.
NMR (DMSO-cU): 8: 3,82 (3H, s), 7,30 (3H, br s), 7,30 (IH, br s), 7,43 (IH, s).
Porovnávací příklad 7
0,50 g 5-amino-3-methoxy-2-pyrazinkarboxamidu se v atmosféře dusíku za chlazení ledem rozpustí v 9 ml 70% pyridin-hydroťluoridu. Pak se přidá pri -70 °C 0,23 g dusitanu sodného a reakční směs se během 30 minut ohřeje na teplotu -10 °C. Pak se reakční směs míchá 30 minut pri teplotě místnosti. Pak se přidá směs 30 ml ledové vody a 100 ml chloroformu a směs se nechá rozdělit ve vrstvy. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (eluční prostředek: chloroform: methanol, 10:1) a získá se tak 0,37 g 5-fluor-3-methoxy-2-pyrazinkarboxamidu.
IR(KBr)cní‘: 1705.
NMR(DMSO-d6) δ: 3,94 (3H, s), 7,65 (IH, br s), 7,85 (1H, br s), 8,12 (IH, d, J = 8,3 Hz).
Příklad 1
Ve 3 ml methanolu se suspenduje 0,6 g methyl-6-brom-3-hydroxy-2-pyrazinkarboxylátu který se připraví způsobem popsaným v literatuře (J. Med. Chem. 1969, 12(2), 285-287). Pak se přidá 6 ml 25% vodného amoniaku a získaný roztok se míchá při teplotě místnosti 17 hodin. Potom se pH reakční směsi upraví na 3 přídavkem kyseliny chlorovodíkové 6 mol/1. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá isopropylether a voda a filtrací se získá 0,33 g 6-brom-3-hydroxy-2-pyrazinkarboxamidu.
IR (KBr) cm1: 1700, 1665.
NMR (DMSO-dí) δ: 7,50 (2H, br s). 8,08 (1H, s), 9,95 (IH, br s).
Příklad 2
V 10 ml dimethylformamidu se suspenduje 0,5 g 3,5-dihydroxy-í,2,4-triazin-6-karboxylové kyseliny, která se připraví způsobem popsaným v literatuře (JP-A 54-79292). Pak se přidá 2,06 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a získaný roztok se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí ledem, nasytí se plynným amoniakem a míchá se 15 minut pri teplotě uvedené výše. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a získá se tak 0,37 g 3,5-dÍoxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4~triazin-6-karboxamidu.
IR (KBr) cm'1: 1732, 1710, 1685, 1656.
NMR (DMSO-dJ 8: 7,75 (IH, s), 7,97 (IH, s), 12,20-12,80 (2H, m).
-15CZ 301763 Bó
Příklad 3
0,5 g 3-hydroxy-2-pyrazinkarboxamidu se suspenduje v 5 ml anhydridu kyseliny octové. Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu při 105 °C. Vytvořené krystaly se odfiltrují a získá se tak 0,5 g
N2-acetyl-3-hydroxy-2-pyrazinkarboxamidu.
IR(KBr)cm*': 1725, 1695, 1655.
NMR (DMSO-d6) 5: 2,25 (3H, s), 7,53 (1H, d, J=4 Hz), 7,69 (IH, d, J=4 Hz), 11,70 (1H, br s).
Příklad 4
0,25 g methyl-6-chlor-3-hydroxy-2-pyrazinkarboxylátu, který se připraví způsobem popsaným 15 v literatuře [J. Med. Chem., 285-287 (1969)] se suspenduje v 5 ml 25% vodného amoniaku. Tato suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Vzniklé krystaly se odfiltrují a získá se tak
0,18 g 6-chlor-3-hydroxy-2-pyrazinkarboxamidu.
IR(KBr)cm-': 1652
NMR (DMSO-dJ δ: 7,22 (2H, br s), 7,91 (1H, s), 10,40 (1H, br s).
Příklad 5
1,00 g 3-hydroxy-2-pyrazinkarboxamidu se suspenduje v 50 ml tetrahydrofuranu. Pak se postupně přidá 3,5 g triethylaminu a 1,67 ml benzoylchloridu. Získaný roztok se míchá 5 hodin při 60 °C a pak se ochladí. Vzniklé krystaly se odfiltrují. Krystaly se pak suspendují ve směsi 8 ml vody a 1 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/ml, míchají se 30 minut při teplotě místnosti a odfiltrují se a získá se tak 0,41 g N2-benzoyl-3-hydroxy-2-pyrazinkarboxamídu.
IRÍKBrjcm'1: 1735.
NMR (DMSO-d6) Ó: 7,20-8,40 (7H, m), 12,60 (1H, br s).
Stejným způsobem jaký je uvedený výše se připraví Nz-(2,2~dimethylpropanoyl)-3-hydroxy-2py razinkarboxam i d.
IR(KBr)cm'1: 1725.
NMR (DMSO-Λ) δ: 1,21 (9H, s), 7,49 (1H, d, J=2 Hz), 7,95 (1H, d, J=2 Hz), 14,80 (l H, br s).
Příklad 6
0,05 g 3~methoxy-2-pyrazinkarboxamid-4-oxidu, který se připraví způsobem popsaným v literatuře [Eur. J. Med. Chem., 15(2) 157-163 (1980)], se rozpustí v 0,5 ml 47% vodného roztoku bromovodíku. Tento roztok se mícha při 45 °C 2 hodiny. Vzniklé krystaly se odfiltrují a postupným promytím ethanolem a diethyletherem se získá 0,03 g 3“hydroxy-2-pyrazinkarboxamid-4— oxidu.
-16CZ 301763 B6
IR (KBr) cm'1: 1695.
NMR(DMSO-Λ) 5: 7,19 (IH, d, J=6 Hz), 7,56 (IH, d, J=6 Hz), 7,70 (IH, br s), 7,95 (IH, br s), 10,75 (lH,brs).
Příklad 7
0,19 g methy 1-2-{[(3-hydroxy-2-pyrazinyl)karbonyl]amino)acetátu se suspenduje ve 4 ml io methanolu. Získaná suspenze se nasytí amoniakem zaváděním plynného amoniaku do ledem chlazené suspenze po 3 minut. Vzniklá směs se míchá pří výše uvedené suspenze 1 hodinu a pak hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rozpustí ve směsi 4 ml vody a 1 ml methanolu. K získanému roztoku se přidá 0,9 ml kyseliny chlorovodíkové 1 mol/1. Vzniklé krystaly se odfiltrují a získá se tak 0,16 g N2-(2-amino-2-oxo15 ethyl)-3hydroxy-2“pyrazinkarboxamidu.
IR (KBr) cm ': 1675.
NMR (DMSO-dí) δ: 3,90 (IH, d, J=5 Hz), 7,10 (IH, brs), 7,40 (IH, br s), 7,60-8,40 (2H, m), 20 9,50 (IH, brs), 13,0 (IH, brs).
Příklad 8
1,51 g jodidu sodného se v atmosféře dusíku rozpustí v 22 ml acetonitrilu. Pak se přidá 1,10 g trimethylsílylchloridu. Získaný roztok se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Potom se přidá 0,43 g 6-fluor-3-methoxy-2-pyrazinkarboxamidu. Získaný roztok se pak míchá při výše uvedené teplotě 18 hodin. Potom se přidá k reakční směsi 10 ml vody a 200 ml chloroformu a vrstvy se oddělí. Takto získaná organická vrstva se postupně promyje 5% vodným roztokem thiosíranu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (eluční prostředek: hexan:ethylacetát, 2:1) a získá se tak 0,06 g 6-fluor-3-hydroxy-2py razinkarboxam idu.
IR (KBr) cm’1: 1685,1670,1656.
NMR(CDC13): 5,40-7,80 (2H, m), 8,31 (IH, d, >7,82 Hz), 12,33 (IH, s).
Příklad 9
4,00 g 3-hydroxy-2-pyrazinkarboxamidu se suspenduje v 24 ml koncentrované kyselině sírové. K suspenzi se přidá za chlazení ledem 3,09 g dusičnanu draselného. Získaná směs se míchá 3 hodiny při 40 °C. Reakční směs se vlije do 240 ml vody a vzniklé krystaly se odfiltrují. Takto získané krystaly se suspendují v 80 ml vody a směs se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku. Po ochlazení se krystaly odfiltrují a získá se tak 2,45 g 3-hydroxy-6-nitro-2-pyrazinkarboxamidu.
IR (KBr) cm'': 1705,1685,1655.
NMR (DMSO-d6) δ: 8,10 (IH, br s), 8,30 (IH, br s), 8,96 (IH, s).
- 17CZ 301763 B6
Příklad 10
0,5 g 2-aminomalonaldehydu se suspenduje v 2,1 ml vody. Ksuspenzi se za chlazení ledem přidá 0,43 g ethylglyoxalátu, a suspenze se míchá 40 minut. Pak se k získané suspenzi přidá 0,85 ml roztoku hydroxidu sodného 5 mol/ml, směs se míchá při výše uvedené teplotě 40 minut. Hodnota pH reakční směsi se pak upraví hydroxidem sodným I mol (1 na 12a získá se tak roztok. Hodnota pH tohoto roztoku se pak upraví na 2 přídavkem kyseliny chlorovodíkové 6 mol/ml. Vzniklé krystaly se oddělí filtrací a postupným promytím vodou a 50% (hmotn./hrnotn.) ethanoio lem se získá 0,15 g 3,5-dihydroxy-2-pyrazinkarboxamidu.
lR(KBr)cm': 1660.
NMR (DMSO-dft) δ: 6,97 (1H, s).
Příklad 11
0,65 ml diethyI-2-oxomalonatu a 0,5 g 2-aminomalonamidu se suspenduje ve 2,0 ml vody.
Za chlazení ledem se přidá 0,85 hydroxidu sodného 5 mol/min. Vzniklý roztok se míchá 40 minut. Potom se k roztoku při teplotě místnosti přidá 2,55 ml hydroxidu sodného 5 mol/min a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. K reakční směsi se pak přidá ethanol a vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se tak 0,24 g 3,5-dihydroxy-ó-ethoxy-karbonyl-2-pyrazinkarboxamidu.
IR(KBr)cm’': 1655, 1735.
NMR (D2O) δ: 1,17 (t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7Hz).
Příklad 12
Ve směsi 1,0 ml vody a 1,0 ml ethanolu se suspenduje 0,13 g 3,5—d i hyd roxy-6-ethoxy karbony 12-pyrazinkarboxamÍdu. Pak se k suspenzi při teplotě místnosti přidá 0,34 ml hydroxidu sodného
5 mol/ml a reakční směs se míchá 16 hodin. Pak se pH reakční směsi upraví na 2 přídavkem kyseliny chlorovodíkové 1 mol/ml. Vzniklé krystaly se odfiltrují a po promytí vodou se získá 0,07 g 3,5-dihydroxy-6-karboxy-2-pyrazinkarboxamidu.
IR(KBr)cnť': 1650.
Příklad 13
0,09 5-fluor-3-methoxy-2-pyrazinkarboxamidu se v atmosféře dusíku suspenduje v 3,6 ml acetonitrilu. Potom se k suspenzi postupně přidá 0,16 g jodidu sodného a 0,11 g chlortrimethylsilanu, a reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidají 2 ml vody a 40 ml chloroformu a reakční směs se rozdělí do vrstev. Organická vrstva se oddělí a postupně se promyje 5% (hmotn/obj.) vodným roztokem thiosíranu hořečnatého a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografií na sloupci (eluční prostředek: chloroform) a získá se tak 0,01 g 5-fluor-3-hydroxy~2~pyrazinkarboxamidu.
IR (KBr) cm’1: 1670.
NMR (CDCI,) 5: 5,80 (1H, s), 7,45 (1H, br s), 7,93 (1H, D, J=7,8 Hz), 12,93 (1H, s).
-18CZ 301763 B6
Příklad 14
0.1 g ethyl-5-oxo-3-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,2,4-tríazin-6-karboxylátu připraveného způ5 sobem popsaným v literatuře (J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 1258-1259) se rozpustí v 5 ml ethanolu. Pak se do roztoku zavádí při teplotě místnosti 30 minut plynný amoniak k nasycení roztoku amoniakem. Roztok se pak nechá v klidu 15 hodin při výše uvedené teplotě a vzniklé krystaly se odfiltrují. Oddělené krystaly se pak promyjí třemi 5 ml podíly ethanolu a získá se tak 0,05 g 5oxo-3-thioxo-2,3,4-tetrahydro-l,2,4-triazin-6-karboxamidu. o
IR(KBr)cm·’: 1645.
NMR (DMSO-Λ) δ: 3,30 (4H, br s).
Příklad 15
6-oxo-l,6~dihydroxy-5-pyridinkarboxamÍd se připraví způsobem popsaným v literatuře (viz mezinárodní patentová přihláška: WO 98130549).
Příklad 16
3-oxo-2,3-dihydro-4-pyridazinkarboxamid se připraví způsobem popsaným v literatuře (viz 25 Chemische Barichte, 1964, 97,3349-3353).
Příklad 17
0,06 g ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-karboxy!átu se rozpustí v 5 ml ethanolu. Potom se získaný roztok při 10 °C nasytí amoniakem způsobem, při kterém se do roztoku zavádí 20 minut plynný amoniak. Pak se roztok ponechá v klidu při teplotě místnosti 15 hodin a vzniklé krystaly se oddělí filtrací. Získané krystaly se postupně promyjí dvěma 2 ml podíly ethanolu a pak dvěma 1 ml podíly methanolu a získá se tak 0,03 g 5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-635 karboxamidu,
IR(KBr)cm‘: 1654
NMR (DMSO-d«) δ: 3,60 (4H, br s), 7,44 (1H, br s), 8,39 (1H, s), 9,74 (1H, br s).
Příklad 18
0,4 g methyl-3-hydroxy-2-pyrazinkarboxylátu se rozpustí ve 4 ml dimethylsulfoxidu. Pak se 45 k roztoku postupně přidá 0,27 g kyseliny L-asparagové a 0,85 ml triethylaminu, a reakční směs se pak míchá 6 hodin při 50 °C. Vzniklé krystaly se pak odfiltrují a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. K získanému zbytku se pak přidá 2 ml vody a 0,2 ml methanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se tak 0,09 g (2S)-2-{[(3-oxo-3,4-dihydro-2-pyrazinyl)karbonyl]amino}butandioové kyseliny.
IRÍKBrjcm’1: 1695, 1680, 1665.
NMR (DMSO-dé) 5: 2,83 (2H, d, J=5 Hz), 4,50-5,00 (IH, m), 7,60-8,05 (2H, m), 9,95 (lH, d, J=9 Hz), 12,30 (3H, brs).
-19CZ 301763 B6
Příklad 19
V 5 ml dimethylsulfcxidu se rozpustí 0,42 g L-alanyl-L-alanin-triťluoracetátu. Pak se k roztoku 5 postupně přidá 1,07 ml triethylaminu a 0,71 g methyl-3-hydroxy-2-pyrazinkarboxylátu a reakční směs se míchá 17 hodin při 40 °C. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidají 2 ml vody. Sražený produkt se odfiltruje a přečistí chromatografíí na sloupci (eluční prostředek: chlorofcrm:methanol: 30:1) se získá 0,035 g (2S )-2-(((2 S)-2í [(3-oxo-3,4-dihydroxy-2-pyrazinyl)karbonyl]amino}propanoyl)amino]propanové kyseliny.
IR(KBr)cm‘l: 1665, 1675, 1655.
NMR (DMSO-d6) 6: 1,28 (3H, d, J=7 Hz), 1,32 (3H, d, J=7 Hz), 3,95-4,95 (2H, m), 5,1 (2H, br s), 7,71 (1H, d, J=3 Hz), 7,87 (1H, d, J=3 Hz), 8,32 (1H, d, J=7 Hz), 9,9 (1H, br s).
Průmyslová využitelnost
Protivirový prostředek obsahující derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu obecného 20 vzorce (1) nebo jeho sůl, který je vhodný pro prevenci a léčbu virových infekcí a zejména pro léčbu virových chřipkových infekcí.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Protivirový prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát dusíkatého 30 heterocyklického karboxamidu obecného vzorce kde kruh A znamená pyrazinový, pyrimidinový, pyridazinový nebo triazinový kruh, který může být35 substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, hydroxyskupiny, oxidové skupiny, fenylskupiny, pyridyl skupiny, merkaptoskupiny a nitroskupiny;Rl znamená O nebo OH;40 R3 znamená atom vodíku, C2 až C5alkanoylskupinu, benzoylskupinu nebo karbamoylC] až C6alkylskupinu nebo karboxy-C,_6alkylskupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným z karboxyskupiny a karboxyCj až Céalkylskupiny;a přerušovaná linie znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu;nebo jeho sůl.-20CZ 301763 B6
- 2. Protivirový přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kruh A znamená pyrazinový, pyrimidínový nebo triazinový kruh, který může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, hydroxyskupiny, oxidové skupiny, fenylskupiny,5 pyridylskupiny, merkaptoskupiny a nitroskupíny.
- 3. Protivirový přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že kruh A znamená pyrazinový kruh, který může být substituován alespoň jedním substituentem zvoleným z atomu halogenu, hydroxyskupiny, oxidové skupiny, fenylskupiny, pyridylskupiny, merkaptoskupiny io a nitroskupíny.
- 4. Protivirový přípravek podle kteréhokoliv z nároků laž3, vyznačující se tím, že cíleným virem je virus chřipky, papilloma virus, adenovirus, virus hepatitidy typu A, virus hepatitidy typu B, virus hepatitidy typu C, poliovirus, echovirus, Coxsackie virus, enterovirus,15 rhinovirus, rotavirus, virus Newcastle choroby, virus příušnic, virus vezikulózní stomatitidy nebo virus japonské encefalitidy.
- 5. Protivirový přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že virem je virus chřipky.
- 6. Derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu obecného vzorce kde25 kruh A' znamená pyrazinový kruh substituovaný atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo oxidovou skupinou;R1 znamená O nebo OH;30 R2 znamená atom vodíku, C2 až C5alkanoylskupinu, benzoylskupinu nebo karbamoylCi až C6alkylskupinu nebo karboxyCi až C6alkylskupinu, která může být substituovaná alespoň jedním substituentem zvoleným z karboxyskupiny a karboxyCt až C6alkylskupiny;a přerušovaná linie znamená jednoduchou vazbu nebo dvojnou vazbu;nebo jeho sůl.
- 7. Derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu podle nároku 6, kde kruh A' znamená pyrazinový kruh substituovaný atomem halogenu; a R2 znamená atom vodíku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP25044198 | 1998-08-20 | ||
JP14592299 | 1999-05-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001617A3 CZ2001617A3 (cs) | 2001-09-12 |
CZ301763B6 true CZ301763B6 (cs) | 2010-06-16 |
Family
ID=26476908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20010617A CZ301763B6 (cs) | 1998-08-20 | 1999-08-18 | Protivirový prostredek a derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6787544B2 (cs) |
EP (1) | EP1112743B1 (cs) |
JP (1) | JP3453362B2 (cs) |
KR (1) | KR100585240B1 (cs) |
CN (2) | CN1154493C (cs) |
AT (1) | ATE376418T1 (cs) |
AU (1) | AU756635B2 (cs) |
BR (1) | BRPI9913097B8 (cs) |
CA (1) | CA2339272C (cs) |
CY (1) | CY1107001T1 (cs) |
CZ (1) | CZ301763B6 (cs) |
DE (1) | DE69937405T2 (cs) |
DK (1) | DK1112743T3 (cs) |
ES (1) | ES2296399T3 (cs) |
HU (1) | HU227475B1 (cs) |
ID (1) | ID28806A (cs) |
IL (1) | IL141150A (cs) |
MX (1) | MXPA01001843A (cs) |
NO (1) | NO321026B1 (cs) |
NZ (1) | NZ509748A (cs) |
PL (1) | PL200955B1 (cs) |
PT (1) | PT1112743E (cs) |
RU (1) | RU2224520C2 (cs) |
TR (1) | TR200100574T2 (cs) |
WO (1) | WO2000010569A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1256588B1 (en) | 2000-02-16 | 2005-02-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel pyrazine derivatives or salts thereof, pharmaceutical compositions containing the derivatives or the salts and intermediates for the preparation of both |
US20040235761A1 (en) * | 2001-08-14 | 2004-11-25 | Yousuke Furuta | Novel virus proliferaton inhibition/virucidal method and novel pyradine nucleotide/pyradine nucleoside analogue |
ATE355064T1 (de) | 2001-10-26 | 2006-03-15 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase |
CN1700918B (zh) | 2001-10-26 | 2011-06-08 | P·安杰莱蒂分子生物学研究所 | 关于hiv整合酶的n-取代的羟基嘧啶酮甲酰胺抑制剂 |
JP4200758B2 (ja) * | 2002-12-26 | 2008-12-24 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | パネルの樹脂塗布方法、ディスプレイ用パネルの製造方法及び樹脂塗布装置 |
WO2005049111A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Symphony Medical, Inc. | Control of cardiac arrhythmias by modification of neuronal conduction within fat pads of the heart |
TWI355894B (en) * | 2003-12-19 | 2012-01-11 | Du Pont | Herbicidal pyrimidines |
CN1560035A (zh) * | 2004-03-12 | 2005-01-05 | 沈阳药科大学 | 5-羟基吲哚-3-羧酸脂类衍生物 |
KR100700676B1 (ko) * | 2005-06-24 | 2007-03-28 | (주) 비엔씨바이오팜 | 6―(4―치환된―아닐리노)피리미딘 유도체, 그 제조방법및 이를 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
SI2022786T1 (sl) * | 2006-05-31 | 2012-04-30 | Toyama Chemical Co Ltd | Sredstvo proti virusu slinavke in parkljevke za ĺ˝ival, pripadajoäśo druĺ˝ini suidae, ali ovco in postopek za prepreäśevanje ali zdravljenje slinavke in parkljevke pri ĺ˝ivali, pripadajoäśi druĺ˝ini suidae, ali ovci |
BRPI0807597B8 (pt) * | 2007-02-16 | 2021-05-25 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | composição farmacêutica, e, uso de um derivado de pirazina ou um sal do mesmo e um ou mais inibidor(es) de neuraminidase em combinação |
CN101289455B (zh) * | 2007-04-17 | 2010-11-10 | 靳广毅 | 一种抗流感病毒前体药及其应用 |
PT2407166E (pt) * | 2009-03-13 | 2013-11-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Comprimido e pó granulado que contêm 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida |
JP5739618B2 (ja) * | 2009-03-18 | 2015-06-24 | 富山化学工業株式会社 | 3−ヒドロキシ−2−ピラジンカルボキサミドの製造法 |
PL2623498T3 (pl) * | 2010-09-30 | 2016-05-31 | Toyama Chemical Co Ltd | Sól sodowa 6-fluoro-3-hydroksy-2-pirazynokarboksamidu |
ES2561878T3 (es) | 2010-09-30 | 2016-03-01 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Sal de meglumina de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinacarboxamida |
NZ611498A (en) * | 2010-11-12 | 2014-05-30 | Fujifilm Corp | Pyrazino[2,3-d]isoxazole derivative |
WO2013004141A1 (zh) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 3-烷氧基取代-2-吡嗪甲酰氨类化合物及其用途 |
CN102846617B (zh) * | 2011-07-01 | 2016-01-13 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 3-(丁基氧基)-2-吡嗪甲酰氨的制备方法和用途 |
CN102617491B (zh) * | 2011-07-01 | 2015-05-06 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 |
WO2013004092A1 (zh) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 3-氧代-3,4-二氢-2-吡嗪甲酰氨类衍生物、其药物组合物、其制备方法及用途 |
CN102603657B (zh) * | 2011-10-18 | 2015-02-04 | 山东齐都药业有限公司 | 6-溴-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法 |
CN102603658B (zh) * | 2011-10-18 | 2014-04-30 | 山东齐都药业有限公司 | 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的制备方法 |
TW201348214A (zh) * | 2012-04-26 | 2013-12-01 | Toyama Chemical Co Ltd | 氘化含氮雜環羧醯胺衍生物 |
WO2013180149A1 (ja) * | 2012-05-30 | 2013-12-05 | 富山化学工業株式会社 | 重水素化含窒素複素環カルボキサミド誘導体またはその塩 |
FR3000490B1 (fr) * | 2012-12-27 | 2015-03-13 | Anaconda Pharma | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome |
WO2016120301A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of ebola virus disease |
CN106588786B (zh) * | 2015-10-14 | 2019-03-08 | 山东省药学科学院 | 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 |
CN105687152B (zh) * | 2016-03-22 | 2020-04-07 | 山东齐都药业有限公司 | 一种法匹拉韦快速释放药物制剂及制备方法 |
CN106083745B (zh) * | 2016-08-15 | 2018-08-21 | 山东百诺医药股份有限公司 | 6-氟-3-羟基-2-吡嗪酰胺的合成方法 |
CN107226794A (zh) * | 2017-07-17 | 2017-10-03 | 郑州大学 | 一种法匹拉韦的合成方法 |
EP3733182A4 (en) | 2017-12-28 | 2021-09-01 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | PROCESS FOR PREPARING A FREEZE-DRIED FORMULATION |
US20220096468A1 (en) | 2018-12-25 | 2022-03-31 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Therapeutic agent for RNA viral infection comprising a combination of pyrazine derivative and compound which increases amount of pyrazine derivative ribose triphosphate in cell |
CA3173148A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Therapeutic agent for coronavirus infection |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
CN112300083B (zh) * | 2020-04-20 | 2021-08-03 | 常州制药厂有限公司 | 一种法匹拉韦的制备方法 |
CN113563273B (zh) * | 2020-04-28 | 2023-12-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种抗病毒的吡嗪酰胺衍生物及其制备方法 |
WO2021221043A1 (ja) | 2020-04-30 | 2021-11-04 | 富士フイルム富山化学株式会社 | ピラジン誘導体と他のコロナウイルス感染症治療薬とを組み合わせてなるコロナウイルス感染症治療剤 |
RU2744429C1 (ru) * | 2020-05-02 | 2021-03-09 | Андрей Александрович Иващенко | Противо-РНК вирусное, в том числе противокоронавирусное средство - замещенный хиноксалин, фармацевтическая композиция и применения |
RU2731932C1 (ru) | 2020-05-07 | 2020-09-09 | Общество с ограниченной ответственностью "Кромис" (ООО "Кромис") | Противо-COVID-19 (SARS-CoV-2) вирусная фармацевтическая композиция |
EP4159215A4 (en) | 2020-05-27 | 2023-11-22 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | THERAPEUTIC AGENT FOR RNA VIRAL INFECTION OBTAINED BY COMBINATION OF A PYRAZINE DERIVATIVE AND A THIOPURINE DERIVATIVE |
CN111704582B (zh) * | 2020-06-23 | 2021-06-11 | 杭州煌森生物科技有限公司 | 一种法匹拉韦及其衍生物的制备方法 |
US20240041867A1 (en) | 2020-12-18 | 2024-02-08 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
WO2022131117A1 (ja) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 医薬組成物 |
WO2022215616A1 (ja) | 2021-04-08 | 2022-10-13 | 富士フイルム富山化学株式会社 | コロナウイルス感染症治療剤 |
JPWO2022239823A1 (cs) | 2021-05-14 | 2022-11-17 | ||
WO2023008530A1 (ja) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | 富士フイルム富山化学株式会社 | 新型コロナウイルス感染症治療剤 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1198688A (en) * | 1966-11-17 | 1970-07-15 | Merck & Co Inc | Pyrazinoylguanidines |
JPS5620576A (en) * | 1979-07-27 | 1981-02-26 | Nippon Soda Co Ltd | Pyrimidine derivative and selective herbicide |
US5597823A (en) * | 1995-01-27 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3631036A (en) * | 1969-11-04 | 1971-12-28 | American Home Prod | 5-amino-2 6-substituted-7h-pyrrolo(2 3-d) pyrimidines and related compounds |
US3745161A (en) * | 1970-04-20 | 1973-07-10 | Merck & Co Inc | Phenyl-hydroxy-pyrazine carboxylic acids and derivatives |
US4661145A (en) * | 1977-03-10 | 1987-04-28 | Rohm And Haas Company | Plant growth regulating 1-aryl-1,4-dihydro-4-oxo(thio)-pyridazines |
CA1138872A (en) * | 1979-07-30 | 1983-01-04 | Rohm And Haas Company | Process for the preparation of 1-aryl-1,4- dihydro-4-oxopyridazine-3-carboxamides |
US4545810A (en) * | 1980-08-07 | 1985-10-08 | Sds Biotech Corporation | Herbicidal and plant growth regulant diphenylpyridazinones |
US4404203A (en) * | 1981-05-14 | 1983-09-13 | Warner-Lambert Company | Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents |
US4565814A (en) * | 1983-01-28 | 1986-01-21 | Sanofi | Pyridazine derivatives having a psychotropic action and compositions |
CA2067663A1 (en) * | 1991-05-01 | 1992-11-02 | Hitoshi Tone | Pyrazine derivatives |
FR2705344B1 (fr) | 1993-05-17 | 1995-06-30 | Synthelabo | Dérivés de 2-aminopyrazine-5-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
JPH09216883A (ja) * | 1996-02-09 | 1997-08-19 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロピリジン化合物および該化合物を含有する医薬 |
ATE213495T1 (de) * | 1996-09-16 | 2002-03-15 | Du Pont Pharm Co | Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper |
-
1999
- 1999-08-18 DE DE69937405T patent/DE69937405T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 AU AU53004/99A patent/AU756635B2/en not_active Expired
- 1999-08-18 CN CNB998098973A patent/CN1154493C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 ID IDW20010396A patent/ID28806A/id unknown
- 1999-08-18 JP JP2000565890A patent/JP3453362B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 ES ES99938504T patent/ES2296399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 AT AT99938504T patent/ATE376418T1/de active
- 1999-08-18 KR KR1020017001690A patent/KR100585240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 HU HU0103453A patent/HU227475B1/hu unknown
- 1999-08-18 CA CA002339272A patent/CA2339272C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 IL IL14115099A patent/IL141150A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 DK DK99938504T patent/DK1112743T3/da active
- 1999-08-18 PL PL346172A patent/PL200955B1/pl unknown
- 1999-08-18 PT PT99938504T patent/PT1112743E/pt unknown
- 1999-08-18 MX MXPA01001843A patent/MXPA01001843A/es active IP Right Grant
- 1999-08-18 TR TR2001/00574T patent/TR200100574T2/xx unknown
- 1999-08-18 CN CNB2004100325508A patent/CN1275947C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 CZ CZ20010617A patent/CZ301763B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 EP EP99938504A patent/EP1112743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-18 RU RU2001104536/15A patent/RU2224520C2/ru active
- 1999-08-18 BR BRPI9913097A patent/BRPI9913097B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 NZ NZ509748A patent/NZ509748A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-08-18 WO PCT/JP1999/004429 patent/WO2000010569A1/ja active IP Right Grant
-
2001
- 2001-02-19 NO NO20010836A patent/NO321026B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-20 US US09/788,992 patent/US6787544B2/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-11-12 CY CY20071101459T patent/CY1107001T1/el unknown
-
2010
- 2010-08-26 US US12/869,074 patent/USRE43748E1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1198688A (en) * | 1966-11-17 | 1970-07-15 | Merck & Co Inc | Pyrazinoylguanidines |
JPS5620576A (en) * | 1979-07-27 | 1981-02-26 | Nippon Soda Co Ltd | Pyrimidine derivative and selective herbicide |
US5597823A (en) * | 1995-01-27 | 1997-01-28 | Abbott Laboratories | Tricyclic substituted hexahydrobenz [e]isoindole alpha-1 adrenergic antagonists |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ301763B6 (cs) | Protivirový prostredek a derivát dusíkatého heterocyklického karboxamidu | |
EP0150507B1 (en) | Cephalosporin derivatives, processes for producing the same and compositions containing them | |
El-Sayed et al. | A series of pyridines and pyridine based sulfa-drugs as antimicrobial agents: Design, synthesis and antimicrobial activity | |
CA2689607A1 (en) | Kinase inhibitor compounds | |
EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
US7919623B2 (en) | Naphthyridine derivatives having inhibitory activity against HIV integrase | |
CA1288764C (en) | Cephalosporin compounds | |
JPH0246588B2 (cs) | ||
EP0123254B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
US4172198A (en) | 7-(N-substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and preparation thereof | |
FI73442C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- hydroxiimino)acetamido/-3-//(substituerad-as-triazin-3-yl)tio/metyl/ -8-oxo-5-tia-1-azabicyklo/4.2.0/okt-2-en-2-karboxylsyror. | |
ZA200101101B (en) | Nitrogenous heterocyclic carboxamide derivatives of salts thereof and antiviral agents containing both. | |
Parmar et al. | COMPUTATIONAL STUDIES, EFFICIENT SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF PYRAZOLO [3, 4-d] PYRIMIDINES AS POTENT INHIBITORS OF CHRONIC MYELOID LEUKEMIA, LUNG CARCINOMA AND BREAST CARCINOMA | |
KR910004334B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물 | |
JPS6064988A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
JPS63146887A (ja) | 新規なセファロスポリン化合物 | |
JPS62114990A (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製法 | |
JPH0616665A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体及び該化合物を有効成分とする抗菌剤 | |
JPH0613529B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 | |
JPS61130293A (ja) | ふつ素化アルキルセフアロスポリン類 | |
NO168039B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cephalosporinforbindelser. | |
JPH01146822A (ja) | 抗菌剤 | |
CS268549B2 (en) | Method of new cephalosporin derivatives production | |
IL141442A (en) | Guanidine derivatives of cephalosporins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190818 |