JPH01146822A - 抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規セファロスポリン化合物又はその塩を有効
成分としてなる抗菌剤に関する。

（従来技術） 従来、数多くのセファロスポリン系抗生物質が抗菌剤と
して得られており、これらセファロスポリン系抗生物質
の抗菌活性はセフェム環の７位あるいは３位の置換基に
より大きく影響されることが知られている。

（発明の構成及び効果） 本発明は次の一般式で示される新規セファロスポリン化
合物又はその塩を有効成分としてなる抗菌剤に関する。

Ｈ （但し、Ｒ１は低級アルケニル基、ピリジル基、オキソ
ピロリジニル基であるか、又は置換基としてシアノ基、
アミノ基、水酸基、低級アルキルチオ基、低級アルコキ
シ基、フェニル基、カルバモイルフェニル基、２−低級
アルキルー１．３．４−チアジアゾール−５−イル基及
び式−舅−ＮＨ−Ｒ’で示される基から選ばれる基を有
していてもよい低級アルキル基であり、Ｒ１及びＲ３は
同−又は異なって水素原子、低級アルキル基又はカルバ
モイル基、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又は水酸基
、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す。） 本発明の有効成分である化合物（’Ｉ）もしくはその塩
はダラム陽性菌及びダラム陰性菌を含む広範囲の各種微
生物に対し優れた抗菌活性を有し、例えば、前記ダラム
陽性菌やダラム陰性菌により惹起される各種感染症治療
剤として、人間を含む哺乳動物の化学療法剤として、或
いは動物飼料の添加剤として用いることができる。

本発明の有効成分である化合物（１）の例としては、一
般式（１）において、Ｒ１が低級アルケニル基（例えば
、ビニル基、アリール基、１−プロペニル基、ブテニル
基、イソプロペニル基）、ピリジル基、オキソピロリジ
ニル基（例えば、２−オキソピロリジン−３−イル基）
であるか、又は置換基としてシアノ基、アミノ基、水酸
基、低級アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基）、低級アル
コキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基）、フェニル基、カルバモイルフェニ
ル基、２−低級アルキル−１゜３．４−チアジアゾール
−５−イル基（例えば、２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−５−イル基）及び式−黛−ＮＯ−Ｒ’で示
される基から選ばれる基を有していてもよい低級アルキ
ル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基）であり、Ｒｚ及びＲ３が同−又は異なって水素原
子、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基）又はカルバモイル基であり、Ｒ４
が水素原子、低級アルキル基（例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ブチル基）又は水酸基であり、Ｚが
酸素原子又は硫黄原子である化合物があげられる。

これらのうち好ましい化合物としては、一般式（１）に
おいて、Ｒ１がアリール基、４−ピリジル基、２−オキ
ソピロリジン−３−イル基、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、シアノメチル基、アミノエチ
ル基、２−ヒドロキシエチル基、メチルチオメチル基、
メトキシメチル基、ベンジル基、４−カルバモイルベン
ジル基、（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル）メチル基、カルバモイルメチル基、１−カル
バモイルエチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カ
ルバモイルフェニル基、４−カルバモイルブチル基、メ
チルカルバモイルメチル基、ｔｅｒｔ、−ブチルカルバ
モイルメチル基、ヒドロキシカルバモイルメチル基、チ
オカルバモイルメチル基、３−チオカルバモイルプロピ
ル基又はメチルチオカルバモイルメチル基であり、Ｒ２
が水素原子、メチル基又はカルバモイル基であり、Ｒ３
が水素原子又はメチル基である化合物である。より好ま
しい化合物としては、一般式（１）において、Ｒ１がア
リール基、メチル基、エチル基、シアノメチル基、メチ
ルチオメチル基、メトキシメチル基、４−カルバモイル
ベンジル基、カルバモイルメチル基、１−カルバモイル
エチル基、３−カルバモイルプロピル基、４−カルバモ
イルブチル基、チオカルバモイルメチル基又はメチルチ
オカルバモイルメチル基であり、Ｒｔが水素原子、メチ
ル基又はカルバモイル基であり、Ｒ３が水素原子又はメ
チル基である化合物である。さらに好ましい化合物とし
ては、−般＆（Ｉ）において、Ｒ１がメチル基、エチル
基、メチルチオメチル基、カルバモイルメチル基、４−
カルバモイルブチル基、チオカルバモイルメチル基又は
メチルチオカルバモイルメチル基であり、Ｒ２及びＲ３
が水素原子である化合物があげられる。

本発明の有効成分である化合物（１）の式％式％ で示される部分構造は、別に定めない限り、式（Ｚ）−
異性体　　　　　　　　　（Ｅ）−異性体で示される幾
何異性のいずれをもあるいはそれらの混合物をも意味す
るものとする。しかしながら、医薬として使用する場合
、本発明の有効成分である化合物（１）はオキシイミノ
基の異性配置がＺ（すなわち、シン）配置である化合物
が鰻良の生物学的性質を有し好ましいが、該異性体（Ｚ
配置）はＥ（すなわち、アンチ）異性体を少量含むもの
であってもよい。

また、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）にはオキソ
ピロリジニル基の不斉炭素原子に基づ（光学異性体が存
在しうるが、本発明はこれら光学異性体及びそのラセミ
体のいずれをも包含するものである。

化合物（Ｉ）もしくはその塩を有効成分とする本発明の
医薬組成物は、ストレプトコッカス（Ｓ　ｔｒｅｐ　ｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ）属（例えば、ストレプトコッカス・ニ
ューモニエ（Ｓ、　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、エンテ
ロコツカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）属（例えば、
エンテロコツカス・フェカーリス（Ｅ、　ｆａｅｃａｌ
ｉｓ））、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ）属（例えば、スタフィロコッカス・アウレウ
ス（Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ）　、スタフィロコッカス・エ
ビデルミゾイス（Ｓ、　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ））及
びシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属（例え
ば、シュードモナス・アエルギノーザ（Ｐ、　ａｅｒｕ
ｇｉｎｏｓａ）などに属する広範囲の種々の細菌に対し
優れた抗菌活性を示し、ダラム陽性菌及びダラム陰性菌
の両方に対し優れた抗菌活性を示すという特徴がある。

また、本発明の医薬組成物は、バシラス（Ｂａｃｉｌｌ
ｕｓ）属（例えば、バシラス・ズブチリス（Ｂ、　５ｕ
ｂｔｉｌｉｓ））、エシェリキア゛（Ｈｓｃｈｅｒｉｃ
ｈｉａ）属（例えば、エシェリキア・コリ（Ｅ、　ｃｏ
ｌｔ））、クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属（
例えば、クレブシェラ・ニューモニエ（Ｋ、　ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｅ））、エンテロバクタ−（Ｅｎｔｅｒｏｂ
ａｃｔｅｒ）属（例えば、エンテロバクタ−・アエロゲ
ネス（Ｅ、　ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクタ−
９クロアカニ（Ｅ、　ｃｌｏａｃａｅ））　、セレイシ
ア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属（例えば、セレイシア・マル
セッセンス（Ｓ。

ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ））などに属する細菌に対しても
、あるいはシトロバクタ−（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）
属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）　ｍｓシゲラ（Ｓｈ
ｉｇｅｌｌａ）属、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌ
ｕｓ）属、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属に属
する細菌に対しても優れた抗菌活性を示す、さらにまた
、本発明の医薬組成物は生体組織での吸収が良く、また
治療効果が長時間持続するため、スタフィロコッカス・
アウレウスやシェードモナス・アエルギノーザを含む種
々の細菌の感染症に対して優れた防禦効果を示す。特に
、本発明の医薬組成物はｉｎ　ｖｉｖｏで高い抗菌活性
を示すと言う特徴がある。また、本発明の医薬組成物は
種々のβ−ラクタマーゼ産生細菌に対し安定性が良く、
例えばプロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕ
Ｉｇａｒｉｓ）により産出されるβ−ラクタマーゼに対
し安定性が良い。更に、化合物（１）もしくはその塩は
低毒性であり、□医薬として高い安全性を示　　　　。

す。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は遊離のまま及び
その塩のいずれであっても医薬として使用することがで
きる。化合物（１）の塩はその遊離化合物を水性溶媒中
等モル量のアルカリ試薬又は酸で処理して得ることがで
き、又その薬理的に許容しうる塩としては、例えばナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
、アルミニウム塩の如き非毒性金属塩ニトリアルキルア
ミン（例えば、トリエチルアミン）、ピリジン、エタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシル
アミンの如き非毒性アミンとの塩；塩酸、硫酸、臭化水
素酸の如き無機酸との塩；シュウ酸、酒石酸の如き有機
酸との塩；グリシン、リジン、アルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸の如きアミノ酸との付加塩などがあ
げられる、また化合物（Ｉ）の塩は例えばアミノ基、四
級アミノ基又はスルホン酸基を含むポリスチレン樹脂又
はカルボキシ基を含む樹脂例えばポリアクリル酸樹脂な
どで形成される樹脂との塩の形であってもよい。更にま
た、鉄、銅などの金属あるいは塩化アンモニウムなどの
アンモニウム塩との錯体であってもよい。従って、本発
明の医薬組成物は有効成分である化合物（■）、その塩
、分子内塩、付加物、錯体、溶媒和物あるいは水和物な
どをいずれも含むものと解釈されるべきである。

本発明の医薬組成物は経口的にも非経口的（例えば、静
脈内、筋肉内、皮下）にも投与することができる。また
、本発明の医薬組成物は経口もしくは非経口投与に適し
た医薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用することが
できる。医薬製剤は錠剤、顆粒剤、カプセルの如き固型
剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液剤であ
ってもよい。

本発明に係る医薬組成物の投与量は、投与方法、患者の
年令、体重、状態および疾患の種類によっても異なるが
、通常、有効成分である化合物（■）もしくはその塩の
投与量が１日当り約０．００２〜約０　、２　ｇ／ｋｇ
、特に０．０１〜０．０４ｇ／に８程度となるよう投与
するのが好ましい。

本発明の有効成分である化合物（１）又はその塩は、例
えば （Ａ）一般式 （但し、Ｒ５は保護されていてもよいアミノ基、Ｒ６は
保護されていてもよいカルボキシル基、ｘｌは低級アル
カノイルオキシ基、ハロゲン原子の如き反応性残基を表
す、） で示されるセファロスポリン化合物もしくはその塩（例
えば、無機塩、有機アミン塩）と一般式％式％（） （但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を有する
）で示される化合物もしくはその塩（例えば、アルカリ
金属塩）とを適当な溶媒（例えば、水、ジメチルホルム
アミド）中アルカリ金属ハロゲン化物の存在もしくは非
存在下中性付近で縮合反応させ、（Ｂ）Ｒ’が保護され
たアミノ基および／又はＲ６が保護されたカルボキシ基
である場合、加水分解、加溶媒分解、酸処理、還元の如
き常法により該保護基を除去し、 （Ｃ）所望により生成物を更にその塩とすることにより
製することができる。

なお、上記反応に使用する化合物において、Ｒ１が保護
されたアミノ基及び／又はＲ６が保護されたカルボキシ
ル基である場合、これら保護基としては、ペプチド合成
化学の分野で通常用いられる種々の保護基を使用するこ
とができる。

原料化合物（ＩＩ）は、例えば特開昭５９−５１２９２
号記載方法に従って製造することができる。

実験例１ （抗菌活性、江　ｖｉｔｒｏ　） 下記検体化合物の最小発育阻止濃度（１’１．１．Ｃ，
。

μｇ／ｍ　ＩＩ　）をミューラー・ヒントン寒天（Ｍｕ
６１１ｅｒ−旧ｎｔｏｎ　ａｇａｒ）　（Ｍ　ＨＡ　：
ニッスイ社製）培地を使用して寒天平板希釈法（日本化
学療法学会標準法）により測定して求めた。その結果は
下記第１表及び第２表の通りである。

（検体化合物） （但し、化合物（１）はＺ配置を有し、（Ｓ）は該炭素
原子が（Ｓ）配置であることを表す。）第　　　１　　
　表 （試験微生物） 第　　　２　　　表 （試験微生物） （注）二上記試験微生物Ｇ−には全てβ−ラクタマゼ産
生菌である。

実験例２ （マウスにおける細菌感染症防禦効果）雄性マウス（１
群：１０匹、体重：２０±１ｇ）に非治療対照マウスを
２４時間以内に死亡させるに十分な各種細菌を腹腔内に
接種した。これら細菌は６％ムチン加生理食塩液にけん
濁して接種した。菌接種１時間後に検体を筋肉内投与し
、菌接種７日後の生存率より、検体の５０％有効量（Ｅ
Ｄｓｏ、　ｓａｇ／ｋｇ）をプロビット（Ｐｒｏｂｉｔ
ｏ）法によって求めた。その結果は下記第３表の通りで
ある。

第３表 ＊：検体化合物魚は実験例１で使用したものと同じであ
る。

参考例１ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（（３３）　−２−オキソピロリジン−３
−イル）オキシイミノ）アセタミド）セファロスポラン
酸３３７ａ＋ｇ、１−メチル−４−チオピリドン８４ｍ
ｇ、炭酸水素ナトリウム７７ｆｆ１ｇ、ヨウ化ナトリウ
ム８９８ｓ＋ｇ及び水６−ｌの混合物をアルゴン気流下
、６１℃で６時間攪拌する、反応液を減圧上濃縮し、濃
縮液を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイヤイオンＩＰ
　−２０、三菱化成社製、以下ＨＰ　−２０と略称する
）を充填したカラムクロマトで精製（溶媒：２０％メタ
ノール）する、目的物を含有するフラクションを集め濃
縮し、残香を凍結乾燥することにより、淡黄色の７β−
（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル’）
　−２−（（（３Ｓ）−２−オキソピロリジン−３−イ
ル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（１−メチル−
４−ピリジニオ）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート８５−ｇを得る。

譜、ｐ、　　１７０℃から徐々に分解。

Ｍａｓｓ　　（ｍ／ｅ）：　　５９０（Ｍ＋１）”１６
３０．１６００．１５３０ 参考例２〜３６ 対応原料化合物を参考例１と同様に処理することにより
、下記第４表記載の化合物を得る。

第　　　４　　　表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾１は低級アルケニル基、ピリジル基、オキ
   ソピロリジニル基であるか、又は置換基としてシアノ基
   、アミノ基、水酸基、低級アルキルチオ基、低級アルコ
   キシ基、フェニル基、カルバモイルフェニル基、２−低
   級アルキル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基
   及び式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基
   から選ばれる基を有していてもよい低級アルキル基であ
   り、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なって水素原子、低
   級アルキル基又はカルバモイル基、Ｒ＾４は水素原子、
   低級アルキル基又は水酸基、Ｚは酸素原子又は硫黄原子
   を表す。） で示されるセファロスポリン化合物又はその塩を有効成
   分としてなる抗菌剤。