MXPA01001843A

MXPA01001843A - Derivados de carboxamida heterociclica con nitrogeno o sales derivados de los mismos y agentes antivirales que comprenden los mismos.

Info

Publication number: MXPA01001843A
Application number: MXPA01001843A
Authority: MX
Inventors: Yousuke Furuta
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-08-20
Filing date: 1999-08-18
Publication date: 2002-04-08
Also published as: KR100585240B1; CA2339272A1; IL141150A; CN1313768A; EP1112743A4; ID28806A; CN1154493C; KR20010072351A; BR9913097A; CN1539828A; CZ2001617A3; NO20010836L; NO20010836D0; NZ509748A; DK1112743T3; TR200100574T2; PT1112743E; USRE43748E1; BR9913097B1; HU227475B1

Abstract

Los derivados de carboxamida heterociclica con contenido de hidrogeno representados por la siguiente formula general: (ver formula) en donde el anillo A es un anillo de pirazina, pirimidina, piridazina sustituido o sin sustituir; R1 es O o OH; R2 es un atomo de hidrogeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo sustituido o sin sustituir; y la linea interrumpida representa un enlace sencillo o un enlace doble; o sales de los mismos que son utiles para prevenir y tratar las infecciones por virus y especialmente las infecciones por virus de la influenza.

Description

DERIVADOS DE CARBOXAMIDA HETEROCICLICA CON NITRÓGENO O SALES DERIV.?DAS DE LOS MISMOS Y AGENTES ANTIVIRALES QUE COMPRENDEN LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención trata de agentes antivirales que comprenden un derivado de carboxamida heterocíclica con nitrógeno o una sal del mismo. ANTECEDENTES En la actualidad, los agentes antivirales se seleccionan y usan de acuerdo con los virus objetivo. Por ejemplo, el Ancyclovir y la Vidarabina se usan contra los virus del herpes; Gancicrovir y Foscarnet se usan contra el virus citomegalo; y el interferón se usa contra los virus de la hepatitis. El virus de la Influenza es un virus central del síndrome del resfriado, 'que ha atacado a la humanidad periódicamente ocasionando muchas muertes que suman a diez millones . Aunque el número de muertes muestra una tendencia de reducción en los años recientes debido a la mejora en las condiciones higiénicas y nutritivas, la prevalencia de la influencia se repite cada año, y se sabe que un nuevo virus puede aparecer para ocasionar una prevalencia mayor. Para la prevención del virus de la influenza, se usa ampliamente la vacuna, además de la cual se usan sustancias de peso molecular bajo, tales como Amantadina y Ribavirin.

La Amantadina se usa para prevención y tratamiento de la influenza. Su mecanismo de función se dice que consiste en inhibir la fusión entre el virus de la influenza y la membrana celular, y es efectiva contra el virus de la influenza tipo A. Sus inconvenientes son, sin embargo, que no es efectiva contra el virus de la influenza tipo B, aparece su virus resistente, y ocasiona efectos secundarios tales como disturbios nerviosos . Aunque la Rimantadina que es un derivado de la Amantadina tiene una actividad antiviral más perfeccionada, el problema del efecto secundario no ha sido superado por ésta. La Ribavirina, que es un derivado de la guanosina muestra una actividad inhibitoria de las polimerasas del ARN y es efectiva en virus de la influenza tipo A y tipo B. Sin embargo, su uso interno todavía no tiene un efecto clínico suficiente. La presente invención proporciona un agente antiviral que muestra un efecto preventivo y un efecto terapéutico contra diversos virus, especialmente los virus de la influenza. REVELACIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han conducido investigaciones y estudios sobre compuestos que muestran una actividad antiviral contra varios virus, especialmente los virus de la influenza. Como resultado, se ha descubierto que los derivados de la carboxamida de pirazina tienen una actividad contra el virus de la influenza. Los inventores condujeron otros estudios para descubrir que los derivados de la carboxamida heterocíclica con contenido de nitrógeno representado por la siguiente fórmula general [1] : en donde el anillo A representa un anillo de pirazina, pirimidina, piridazina o triazina sustituido o sin sustituir; R1 representa O ó a OH; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamolilalquilo o carboxialquilo sustituido o sin sustituir; y la línea interrumpida representa un enlace único o un doble enlace; o las sales de los mismos presentan una actividad antiviral excelente contra virus de la influenza de tipo A, B y C y otros diversos virus, estos compuestos tienen poca citotoxicidad y son útiles como agentes antivirales de gran seguridad, así como los nuevos derivados de carboxamida heteroclclica con contenido de N representados por la siguiente fórmula general [la] : en donde el anillo A' representa un anillo de pirazina substituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo óxido; R1 representa 0 ó OH; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o carboxílalquilo sustituido o sin sustituir; y la línea interrumplida representa un enlace único o un doble enlace; o las sales de los mismos que muestran una actividad antiviral excelente. Con base a estos hallazgos, la presente invención ha sido realizada. La presente invención se describirá a continuación en detalle. A menos indicación en contrario, el término "átomo de halógeno" usado en esta especificación significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; el término "grupo alquilo" significa una cadena recta o ramificada del grupo alquilo C?_6 como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo y equivalentes; el término "grupo alquenilo" significa una cadena recta o ramificada del grupo alquenilo C2-6 tal como vinilo, alilo y similares; el término "grupo cicloalquilo" significa un grupo cicloalquilo C3.s tal como el ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares; el término "grupo alcoxi" significa una cadena recta o ramificada del grupo alquilo-0 C?-6 tal como el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentiloxi y similares; el término "grupo cicloalquiloxi" significa un grupo cicloalquilo-0 C3.6 tal como el ciclopropiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares; el término "grupo alquiltio" significa una cadena recta o ramificada del grupo alquil -S C?-S como el metiltio, eltiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, pentiltio y similares; el término "grupo alquilamino" significa un grupo amino sustituido con uno o más grupos de cadena recta o ramificada alquilo C?-6 tal como el metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino y similares; el término "grupo cicloalquilamino" significa un grupo cicloalquilo-NH C3-6 tal como el ciclopropilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares; el término "grupo halogenoalquilo" significa un grupo alquilo ?.6 sustituido con halógenos tal como el trifluorometilo, triclorometilo, clorometilo y similares; el término "grupo arilo" significa un grupo fenilo, un grupo naftilo y similares; el término "grupo ariloxi" significa un grupo aril-O, tal como el feniloxi, fantiloxi y similares; el término "grupo ariltio" significa un grupo aril-S tal como el feniltio, naftiltio y similares; el el término "grupo arilamino" significa un grupo arilo-NH tal como el fenilamino, naftilamino y similares; el término "grupo acilo" significa un grupo alcanoilo C2-s como el formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo y similares y un grupo aroilo, tal como el benzoilo, naftoilo y similares; el término "grupo alcoxicarbonilo" significa una cadena recta o ramificada del grupo alcoxicarbonilo C?-6, tal como el metoxicarbonilo, exoticarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y similares; el término "grupo alquilcarbamoilo" significa un grupo carbamoilo sustituido con uno o más grupos alquilo C?-6 de cadena recta o ramificada, tal como el metilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo y similares; el término "grupo carbamoilalquilo" significa una cadena recta o ramificada del grupo alquil C?-6 sustituido con un grupo carbamoilo tal como el carbamoilmetilo, carbamoiletilo, carbamoilisopropilo y similares; el término "grupo carboxialquilo" significa una cadena recta o ramificada del grupo C?-6 sustituido con un grupo carboxilo tal como el carboximetilo, carboxiletilo y, carboxiisopropilo y similares. El término "grupo heterocíclico" significa un anillo con 4-, 5- ó 6 miembros o un anillo fundido del mismo que tiene, como los átomos hetero que constituyen dicho anillo, por lo menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende el átomo del oxígeno, el átomo de nitrógeno y el átomo de azufre, tal como el oxetanilo, tietanilo, azetidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, * imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolidinilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, piridilo, quinolilo, pirimidinilo y morfolinilo; y el término "grupo óxido" significa un átomo de oxígeno vinculado a un átomo de nitrógeno en un anillo. El término "inferior" significa que el número de átomos de carbono es 1 a 6. El grupo protector para el grupo carboxilo incluye cualquier grupo que puede usarse convencionalmente como un grupo protector para el grupo carboxilo. Los ejemplos de los mismos incluyen grupos alquilo como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1-1-dimetilopropilo, n-butilo, tert-butilo y similares; los grupos arilo tales como fenilo, naftilo y similares; los grupos aralquilo, tales como bencilo, difenilmetilo, tritilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, bis (p-metoxifenil) metilo y similares; grupos acilalquilo tales como acetilmetilo, benzoilmetilo, p-nitrobenzoilmetilo, p-bromobenzoilmetilo, p-metanesulfonilbenzoilmetilo y similares; grupos heterocíclicos con contenido de oxígeno tales como 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo y similares; grupos alquilo halógenos como 2 , 2 , 2-tricoloroetilo y similares; grupos alquilsilalquilo tales como 2- (trimetilsilil) etilo y similares; grupos aciloxialquilo tales como acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo y similares; grupos alquilo heterocíclicos que contienen nitrógeno; tales como ftalimidometilo, succinimidometilo y similares; grupos cicloalquilos tales como ciclohexilo y similares; grupos alcoxialquilo tales como metoximetilo, etoximetilo, 2- (trimetilsililo) etoximetilo y similares; grupos aralcoxialquilo tales como benciloximetilo y similares; grupos alquiltioalquilo tales como metiltiometilo, 2-metiltioetilo y similares; grupos ariltioalquilo tales como feniltiometilo y similares; grupos alquenilo tales como 1,1-dimetil-2-propenilo, 3 -metil-3-butenilo y alilo y similares; grupos sililo substituidos tales como trimetilsililo; trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tert-butildimetilsililo, tert-butildifenilsililo; difenilmetilsililo, tert-butilmetoxifenilsililo y similares; etc . En la fórmula general [1] , el anillo A representa un anillo de pirazina, un anillo de pirimidina, un anillo de piridazina o un anillo de triazina. Más específicamente, el anillo A representa cualesquiera de las siguientes estructuras En las estructuras anteriores, la marca *1 expresa la posición de substitución con R1 , y la marca *2 expresa la posición de sustitución con -C(=0)NHR2. Carbamoilalquilo o carboxilalquilo representado por R2 puede ser substituido con por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que comprende átomos de halógeno; grupos alquilo no sustituidos o sustituidos con hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o grupos alquilamino; grupos halogenoalquilo; grupos alquenilo; grupos cicloalquilo; grupos hidroxilo; grupos alcoxi; grupos cicloalquiloxi; grupos alcoxicarbonilo; grupos mercapto; grupos ariltio no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos arilos; grupos arilo; grupos ariloxi; grupos ariltio; grupos arilamino; grupos ciano; grupos nitro; grupos amino sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos acilo; grupos alquilamino; grupos cicloalquilamino; grupos acilo; grupos hidrazino; grupos carboxilo; grupos carbamoilo; grupos tiocarbamoilo; grupos alquilcarbamoilo y grupos heterocíclicos . Del anillo A representado por la fórmula general [1] , se prefieren el anillo de pirazina, el anillo de pirimidina y el anillo de triazina y se prefiere más aún el anillo de pirazina. El sustituyente en el anillo A incluye grupos seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno; grupos alquilo sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos hidroxilo, alcoxi, alquiltio, arilo, amino o alquilamino; grupos halogenoalquilo; grupos alquenilo; grupos cicloalquilo; grupos hidroxilo; grupos alcoxi; grupos cicloalcoxi; grupos alcoxicarbonilo; grupos mercapto; grupos alquiltio sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos arilo; grupos arilo; grupos ariloxi; grupos ariltio; grupos arilamino; grupos ciano; grupos nitro; grupos amino sin sustituir o sustituidos con uno o más grupos acilo; grupos alquilamino; grupos cicloalquilamino; grupos acilo ; grupos hidrazino; grupos carboxilo; grupos carbamoilo; grupos tiocarbamoilo; grupos alquilcarbamoilo y grupos heterocíclicos. El anillo A puede tener uno o más de los sustituyentes antes mencionados. Además, el sustituyente en el anillo A de preferencia está unido al átomo de carbono del anillo. La sal del compuesto de la fórmula general [1] incluye cualesquiera de las sales normalmente conocidas formadas en el sitio de los grupos básicos, tales como el grupo amino y las sales formadas en el sitio del grupo acídico tal como grupos hidroxilo y carboxilo. Las sales formadas en el sitio de grupo básico que incluye sales de ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico y ácido sulfúrico, y similares. Sales de ácidos carboxílicos orgánicos, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético y similares, y sales de los ácidos sulfónicos tales como el ácido metanesulfónico, ácido bencenesulfónico, ácido p-toluenesulfónico, ácido mesitilenesulfónico, ácido naf'talenesulfónico y similares. Las sales formadas en el sitio del grupo acídico incluye sales de metales álcali tales como sodio, potasio -y similares; sales de metales alcalinos tierra, tales como el calcio, el magnesio y similares; sales de amonio,- y sales de bases orgánicas con un contenido de nitrógeno tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-ß-fenetilamina, 1-efenamina, N'N-dibenciletilenediamina y similares. Entre las sales antes mencionadas, se prefieren las que son farmacológicamente aceptables . Los compuestos típicos representados por la fórmula general [1] se muestran en las Tablas 1 a 4. Én las tablas que se muestran a continuación, las abreviaturas tienen los siguientes significados: Me: metilo Et: etilo iPr: isopropilo tBu: tert-butilo Ph: fenilo Ac : acetilo Bz : benzoilo R2a : -CH (COOH) CH2COOH R2b : -CH (CH3) CONHCH (CH3) COOH Tabla 1 G, R¿ N CH CH N H N CH CH N?O H N CH CH N Ac N CH CH N Bz N CH CH H C (O) tBu N CH CH H CH2CONH2 N CH C-Cl N H N CH C-Br N H N CH C-OH N H N CH C-OMe N H N CH C-OEt N H N CH C-OiPr N H N CH C-O-ciclopropilo N H N CH C-NHMe N H N CH C-NMe2 N H N CH C-NH-ciclopropilo N H N CH C-NHAc N H N CH C-NHBz N H N CH C-NHPh N H N CH C-SH N H N CH C-SMe N H N CH C-COOH N H N CH C-COOMe N H N CH C-COOEt N H N CH C-CONH2 N H N CH C-CSNH2 N H N CH C-CONHMe N H N CH C-CONMe2 N H N CH C-Et N H N CH C-iPr N H N CH C-CC13 N H N CH C-CF3 N H N CH C-CH2C1 N H N CH C-CH2-SMe N H N CH C-CH2-OMe N H N CH C-CH2-Ph N H N CH C-CH2-NH2 N H N CH C-CH2-OH N H N CH C-CH2-NHMe N H N CH C-CH=CH2 N H Tabla 2 G, R2 N CH C-Ph N H N CH C-piridin-3-yl N H N CH C-furan-2-yl N H N CH C-tiofen-2-ilo N H N CH C-tiazol-2-ilo N H N CH C-pirrolidin-1-ilo N H N CH C-piperidin-1-ilo N • H N CH C-morfolin-4-ilo N H N CH " C-CN N -H N CH C-N02 N H N CH C-Bz N H N CH C-Ac N H N C-CONH2 C-NH2 N H N C-NH2 C-COOH N H N C-NH2 C-COOMe N H N C-Cl C-COOMe N H N C-OMe C-Me N H N C-COOH C-Me N H N C-COOH C-NHMe N H N C-COOMe C-Cl N H N C-COOMe C-piperidin-1-ilo N H N C-OMe C-CN N H N C-Me C-Me N H N C-Ph C-Ph N H N C-F CH N H N C-Cl CH N H N C-Br CH N H N C-OH CH N H N C-OMe CH N H N C-OET CH N H N C-O-iPr CH N H N C-ciclopropil CH N H N C-OPh CH N H N C-NH2 CH N H N C-NHMe CH N H N C-NMe2 CH N H N C-ciclopropil CH N H N C-NHPh CH N H N C-NHAc CH N H N C-NHBz CH N H Tabla 3 o. 5, G, G, G, R2 81 N C--COOMe CH N H 82 N C--CF3 CH N H 83 N C--Ph CH N H 84 N C-•piridin-4--ilo CH N H 85 N c--CN CH N H 86 N c--N02 CH N H 87 CH N CH N H 88 CH N C-Me N H 89 CH N C-Et N H 90 CH N C-iPr N H 91 CH N C-F N H 92 CH N C-Cl N H 93 CH N C-Br N H 94 CH N C-Ph N H 95 CH N C-OH N H 96 CH N C-OMe N H 97 CH N C-OEt N H 98 CH N C-OiPr N H 99 CH N C-SH N H 100 CH N C-SMe N H 101 CH N C-S-CH2Ph N H 102 CH N C-SPh N H 103 CH N C-NH2 N H 104 CH N C-NHMe N H 105 CH N C-NMe2 N H 106 CH N C- i idin-1-i'lo N H 107 CH N C-NH-Ph N H 108 C-OH N C-SH N H 109 C-OH N C-NH2 N H 110 C-Me N C-OH N H 111 N CH N CH H 112 N C--F N CH H 113 N c--Cl N CH H 114 N C--F N C-Me H 115 N C--Cl N C-Et H 116 N c--OMe N C-OH H 117 N c--NH2 N C-OH H 118 N c--NHAc N C-OH H 119 N c--SH N C-OH H 120 N C--SMe N C-OH H Tabla 4 122 N C-Ph N C-•OH H 123 N C-Me N c--OH H 124 N C-Me N C-•S-Ph H 125 N C-Me N c--Cl H 126 N C-Me N c--OMe H 127 N C-Me N c--OPh H 128 N C-Me N c--morfolinH 4-dio 129 CH CH N N H 130 CH C-OH N N H 131 CH C-Me N N H 132 N CH N N H 133 N C-Cl N N H 134 N C-Me N N H 135 N C-OMe N N H 136 N C-NH2 N N H 137 N C-NHAc N N H 138 N C-piridin-4--ilo N N H 139 N N CH N H 140 N N C--Br N H 141 N N c--OH N H 142 N N c--OiPr N H 143 N N c--NHPh N H 144 N N c--tiazol-2-ilo N H 145 N N c--SH N H 146 N N c--SMe N H 147 N N c--Cl N H 148 N N c--NHNH2 N H 149 N N c--Ph N H 150 N N c--piridin-2-ilo N H 151 N N c--tiofen-2-ilo N H 152 N N c--NHMe N H 153 N N c--NMe2 N H 154 N CH c--F N H 155 N CH CH N R2a 156 N CH CH N R2a Los derivados de carboxamida heterocíclica con contenido de nitrógeno representados por la fórmula general [1] o las sales derivadas de los mismos están comercialmente disponibles o pueden producirse de acuerdo a cualesquiera de los procesos conocidos o los procesos análogos o por una combinación de los mismos . Se puede hacer referencia a los documentos que describen los procesos de producción de los mismos, a J. Am. Chem. Soc., 71, 78 (1949); J. Am. Chem. Soc, 78, 242-244 (1956); J. Heterocycl . Chem., 15(4), 665-670 (1978); J. Chem. Soc., 1379 (1955); Número de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 5,597,823; etc. Más específicamente, los derivados de carboxamida heterocíclica con contenido de nitrógeno representados por la fórmula general [1] o las sales de los mismos se pueden producir de acuerdo con los siguientes procesos de producción 1 a 3. Proceso de Producción 1 [ 3; en donde R1, R2, el anillo A y la línea interrumpida como se definen anteriormente, y R3 representa un grupo protector para el grupo carboxilo. (1-a) Un compuesto de la fórmula general [1] se puede obtener haciendo la reacción de un compuesto de la fórmula general [2] con un compuesto de la fórmula general [4] . El solvente que se puede usar en esta reacción no está particularmente limitado, al punto en que éste no ocasiona efectos adversos sobre la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen alcoholes tales como el alcohol de metanol, de etanol y el alcohol de isopropilo y similares; los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; los hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno y similares; éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dietilenglicol, dietiléter, celosolva de dimetilo y similares; nitrilos tales como el acetonitrilo y similares; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares; y sulfóxidos tales como el sulfóxido de dimetilo. Estos solventes se pueden utilizar en combinación.

El compuesto de la fórmula general [4] se usa por lo menos en una cantidad equimolar al compuesto de la fórmula general [2], y de preferencia en una cantidad de 1.0-5.0 moles por mol del compuesto de la fórmula general [2] .

Esta reacción se puede llevar a cabo normalmente a 0-100°C y de preferencia a 20-80°C, por un período de 5-24 horas y de preferencia durante 30 minutos a 10 horas. (1-b) Un compuesto de la fórmula general [1] se puede obtener sometiendo un compuesto de la fórmula general [3] y un compuesto de la fórmula general [4] a una reacción de condensación deshidratante . El solvente que se puede usar en esta reacción no se limita particularmente, ya que no ocasiona efecto adverso sobre la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen éteres como el dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilenglicol dietilo, celosolva de dimetilo y similares; hidrocarburos halogenados como el diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; y amidas tales como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares. Estos solventes se pueden usar en combinación. El compuesto de la fórmula general [4] se puede usar por lo menos en una cantidad equimolar al compuesto de la fórmula general [3] y de preferencia en una cantidad de 1.0-2.0 moles por mol del compuesto de la fórmula general [3] . El agente condensador deshidratante que puede usarse en esta reacción incluye, por ejemplo, 1, 3-diciclohexilo carbodiimida, N, ' -carbonil diimidazol, l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropilo) carbodiimida y similares.

El agente condensador deshidratante se puede usar por lo menos en una cantidad equimolar al compuesto de la fórmula general [3] y de preferencia en una cantidad de 1.0-2.0 moles por mol del compuesto de la fórmula general [3] . Esta reacción se puede preparar generalmente a 0-100°C y de preferencia a 20-60°C, durante un período de 5 minutos a 24 horas y de preferencia durante 30 minutos a 10 horas . Proceso de Producción 2 en donde R1 , R2 , el anillo A y la línea interrumpida son como se definen anteriormente, y R4 representa un grupo alquilo inferior . Un compuesto de la fórmula general [1] se puede obtener sometiendo un compuesto de la fórmula general [5] a escisión de éter de alquilo. Más específicamente, en un caso donde R4 es un grupo metilo, la reacción se puede preparar de acuerdo con la descripción de GRUPOS PROTECTORES EN SÍNTESIS ORGÁNICA, Segunda Edición, JOHN WILEY & SONS, páginas 145-199 (1991) o mediante un método análogo . Proceso de Producción 3 en donde R1, el anillo A y la línea interrumpida son las que se definen anteriormente y R2 representa un grupo acilo. Un compuesto de la fórmula general [le] se puede obtener sometiendo un compuesto de la fórmula general [Ib] a acilación en la presencia de un agente eliminador de ácidos .

El solvente que se puede usar en esta reacción no se limita particularmente, ya que no ocasiona efecto adverso sobre la reacción. Los ejemplos del solvente incluyen éteres como dioxano, tetrahidrofurano, anisol, éter de dietilenglicol dietilo, celosolva de dimetilo y similares; los hidrocarburos aromáticos tales como el benceno, tolueno, xileno y similares; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano y similares; amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida y similares; agua; etc. Estos solventes se pueden usar en combinación.

El agente acilador se puede usar por lo menos en una cantidad equimolar al compuesto de la fórmula general [Ib] y de preferencia en una cantidad de 1.0-2.0 moles por mol del compuesto de la fórmula general [Ib] . El agente eliminador de ácidos usado en esta reacción incluye, por ejemplo, piridina, trietilamina, carbonato de hidrógeno sódico y similares. El agente eliminador de ácidos se puede usar en por lo menos una cantida equimolar al compuesto de la fórmula general [Ib] y de preferencia en una cantidad 1.0-2.0 moles por mol del compuesto de la fórmula general [Ib] . Esta reacción se puede preparar normalmente a 0-100°C y de preferencia a 20-60°C, durante un período de 5 minutos a 24 horas y de preferencia durante 30 minutos a 10 horas. En los Procesos de Producción 1-3, los compuestos de la fórmula general [2] , [3] , [4] , [5] y [Ib] se pueden sustituir con su sal, respectivamente. Como sales, se pueden usar las mismas que se mencionan para el compuesto de la fórmula general [1] . Algunos de los compuestos de las fórmulas generales [2] , [3] , [4] , [5] y [Ib] y las sales de los mismos pueden tener varios isómeros, tal como isómeros ópticos y los isómeros de posición, y productos solvatados . En dichos casos, cualesquiera de estos isómeros y solvatos se pueden usar en la presente invención.

El compuesto de la fórmula general [le] así obtenido se puede convertir a sales del mismo. Las sales incluyen las mismas que se mencionan para el compuesto de la fórmula general [1] . Los virus objetivo del agente antiviral que comprenden el derivado de carboxamida heterocíclica con contenido de nitrógeno representado por la compuesto de la fórmula general [1] o sal del mismo de acuerdo con la presente invención incluye virus de la influenza tipo A, B y C, virus del papilloma, adenovirus, virus de hepatitis Tipo A, virus de hepatitis tipo B, virus de hepatitis tipo C, poliovirus, ecovirus, virus de Coxsac ie, enterovirus, rinovirus, rotavirus, virus de la enfermedad de Newcastle, virus de paperas, virus de estomatitis vesicular y el virus de encefalitis japonesa. El agente antiviral de la presente invención muestra un efecto especialmente mayor contra los virus de la influenza. Al combinar los derivados de la carboxamida heterocíclica con contenido de nitrógeno de la presente invención representados por la compuesto de la fórmula general [1] o sales de los mismos con excipientes convencionales conocidos, coadyuvantes y aditivos, se pueden preparaciones farmacéuticas tales como soluciones, suspensiones, polvos, granos, granos finos, tabletas, cápsulas, jarabes, elixires, esencias trociscos, gárgaras, aerosoles, etc. Estas preparaciones farmacéuticas se pueden administrar ya sea oral o no oralmente, principalmente por inyección, administración percutánea, administración intrarectal, administración intranarial, etc. El método de administración, la dosis y la frecuencia de administración del agente viral de la presente invención se puede seleccionar correctamente dependiendo de la edad, peso corporal y síntomas del paciente. Generalmente, se puede administrar 1 a 10 mg/kg del derivado de carboxamida heterociclica con contenido de nitrógeno o una sal del mismo a un adulto, ya sea en una o en varias porciones. A continuación, la actividad antiviral y citotoxicidad de los derivados de la carboxamida heterocíclica con nitrógeno de la presente invención represenetados por la compuesto de la fórmula general [1] o sales de los mismos serán explicadas. Muestra: Un derivado de carboxamida heterocíclica con nitrógeno representado por la compuesto de la fórmula general [1] o una sal del mismo se disolvió en sulfóxido de dimetilo para preparar una solución que tiene una concentración de 10 mg/mL. Al momento de uso, la solución se disolvió con un medio de cultivo a una concentración predeterminada y después se utilizó. Como célula huésped del virus de la influenza, se utilizó la célula MDCK (célula de riñon canino) , La prueba de citoxicidad, se utilizó la célula Vero (la célula de riñon de mono) . Medio de cultivo: En la multiplicación de la célula MDCK y la célula Vero y en la prueba de citoxicidad usando la célula Vero, se utilizó E'-MEM (producto de Nissui) al cual se había agregado 10% de suero de feto bovino. En la medición de la actividad antiviral, se utilizó E'MEM (producto de Nissui) al cual se había agregado 1% de albúmina de suero bovino . Ejemplo 1 de la Prueba (Actividad Antiinfluenza) Las células MDCK se inocularon en una lámina de 6 cavidades (producto de CORNING) en 5 x 105 células/cavidad, y se cultivaron durante la noche a 35 °C en atmósfera de 5% C02-aire. Después, las células MDCK cultivadas en la lámina fueron tratadas con vinas de influenza cepa A/PR/8/34 diluido con un medio de cultivo sin suero en la concentración de 200 PFU/mL, en 0.5 mL/cavidad durante una hora para obtener inoculación y adsorción. Después de la terminación de la inoculación y la adsorción, se agregó a las células un medio de cultivo de E'-MEM con 0.6% de Ágar Noble, 1% de albúmina de suero bovino y 3 µg/mL de acetiltripsina y también con un compuesto de prueba en una concentración prescrita. Después de suficiente coagulación, la lámina se volteó, y se cultivó durante 3 días. Después de la terminación del cultivo, se tiñeron las células vivas con 1% de Rojo Neutral. Después, las células se fijaron con 10% de formalina. El medio de ágar se retiró de las mismas con agua corriente. Después de esto, se contó el número de placas . La tasa de inhibición de placas se expresó en porcentaje calculado en comparación con el control que no contiene compuesto de la prueba. Los resultado se muestran en la Tabla 5, en donde los números de compuesto de prueba son los mismos que en las tablas 1 a 4.

Tabla 5 No. Concentracióni de Tasa de compuesto de prueba inhibición agregado (µg/?t?L) (%) 1 1 91.9 2 100 32.4 9 100 50.0 41 100 25.0- 65 1 100 66 100 39.2 67 100 35.2 83 100 39.8 84 100 39.5 87 100 85.7 95 100 30.5 129 100 28.0 139 100 49.3 141 100 26.3 145 100 36.8 154 100 23.0 155 10 35.5 156 100 36.0 Ejemplo 2 de la Prueba (Actividad citotóxica) Un medio de cultivo con contenido de una concentración predeterminada del compuesto de prueba se agregó a un platillo de 96 cavidades (producto de CORNING) en 100 µl/cavidad. Después, las células Vero se ajustaron a la concentración de 2 x 104 células/mL con el medio de cultivo. La solución se agregó a la lámina a 100 µL/cavidad, y se cultivó a 37°C en 5% de atmósfera de C02-aire durante 4 días. Cuando.se completó el cultivo, el número de células vivas se contó de acuerdo con el método XTT [por ejemplo, consultar CÁNCER RESEARCH (INVESTIGACIONES SOBRE EL CÁNCER) , Volumen 48, Páginas 4827-4833 (1988)]. Como resultado, el 50% de la concentración inhibitoria del crecimiento de las células (IC50) de 3-hidroxi-2-pirazinecarboxamida (compuesto número 1) fue de 250 µg/mL o más . MEJOR FO!RMA P.ARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN A continuación, el compuesto de la presente invención se explica con mención de los Ejemplos Referenciales y los Ejemplos. La invención, de ninguna manera está limitada por estos ejemplos. En el eluente, las proporciones de mezcla son todas por volumen . El portador usado en la cromatografía por columnas fue Gel de Sílice BW-127ZH (producto de Fuji Silicia Chemical -Co.), y el portador usado en la cromatografía por columnas de fase invertida fue LC-SORB SP-B-ODS (producto de Chemco Co . ) . La marca de símbolo usada en los Ejemplos Referenciales y los Ejemplos tiene el siguiente significado: DMSO-d6 : Sulfóxido de dimetilo deuterado Ejemplo Referencial 1 En 6 mL de diclorometano se suspende 0.30 g de 3-hidroxi-2-pirazinecaroxilato de metilo obtenido de acuerdo con el método descrito en la literatura [J. Heterocycl . Chem. 34, 27 (1997)] . A la suspensión, se agregan sucesivamente 0.54 mL de trietilamina y 0.29 g de clorhidrato de éster metílico de glicina. La mezcla resulante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de enfriar, ele solvente se destila bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía por columnas de fase invertida (eluente: agua) para obtener 0.16 g de 2-{[(3-hidroxi-2-pirazinil) -carbonil] amino}acetato de metilo. IR(KBr) cm"1: 1750, 1735, 1685 NMR (DMSO-dg) valor d: 3.67 (3H,s), 4.12 (2H, d, J=6Hz) , 7.70-8.30 (2H,m), 9.60-10.10 (lH,m), 13.10 (lH.brs). Ejemplo Referencial 2 En 100 mi de. ácido sulfúrico concentrado, se disuelven 17.00 g de 6-bromo-3-amino-2-pirazinecarboxilato de metilo obtenido de acuerdo con el método descrito en la literatura [J. Am. Chem. Soc . , 2798-2800 (1949)]. A una temperatura enfriada con hielos, 10.11 g de nitrato de sodio se agrega a la suspensión, que se agita durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se vierte en 920 mL de metanol, y se calienta bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría y después se concentra bajo presión reducida. El residuo, de ese modo obtenido se agrega a una mezcla de 500 mL de agua de hielo y 600 mL de cloroformo y se separa en capas . La capa orgánica se lava sucesivamente con solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sódico, agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca en sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se destila bajo presión reducida para obtener 6.30 g de 6-bromo-3-metoxi-2-pirazinecarboxilato de metilo. IR (KBr) cm"1: 1734 NMR (CDC13) valor d: 3.97 (3H,s), 4.06 (3H,s), 8.37 (lH,s) Ejemplo Referencial 3 En una atmósfera de nitrógeno, 11.38 g de 6-bromo-3-metoxi-2-pirazinecarboxilato de metilo se disuelve en 227 L de tolueno. A la solución, se agregan sucesivamente 10.32 g de benzofenona-imina, 0.42 g de tris (dibencilideneacetona) dipaladio, 0.86 g de (s) - ( -) -2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo y 6.20 g de t-butóxido de sodio. La mezcla resultante se agita a 80 °C durante una hora. La mezcla de reacción se enfría y se filtra. El filtrado se purifica mediante cromatografía por columna (eluente: tolueno: acetato de etilo = 20:1) . El producto óleo así obtenido se disuelve en 140 mL de tetrahidrofurano, se agrega al mismo 7 mL de 2 mol/mL de ácido clorhídrico y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción resultante se agrega a una. mezcla de 200 mL de cloroformo y 50 L de agua, y se alcaliniza con 1 mol/mL de hidróxido de sodio, y la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente se destila bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purifica mediante cromatografía por columnas (eluente: tolueno: acetato de etilo = 1:1) para obtener 3.64 g de 6-amino-3-metoxi-2-pirazinecarboxilato de metilo. IR (KBr) c "1: 1716,1670 NMR (DMSO-D6) valor d: 3.80 (3H,s), 3.82 (3H,s), 7.20 (2H,brs), 7.77 (lH.s) Ejemplo Referencial 4 En 70 mL de methanol se disuelven 3.50 g de 6-amino-3-metoxi-2-pirazinecarboxilato de metilo. Se introduce amoniaco en gas para saturar la solución con amonia. La solución se agita a temperatura ambiente durante 14 horas . El solvente se destila de la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener 3.1 g de 6-amino-3 -metoxi-2-pirazinecarboxamidai . IR (KBr) cm"1 : 1684 NMR (DMSO-d6) : 3.79 (3H,s), 5.87 (2H,s), 7.30-7.75 (3H,m) Ejemplo Referencial 5 En una atmósfera de nitrógeno, 1.50 g de 6-amino-3-metoxi-2-pirazinecarboxamida se disuelve en 12 mL de 70% de hidrofluoruro de piridina bajo enfriamiento con hielo. Después, 0.71 g de nitrito de sodio se agrega a la misma a -50 °C, y la solución resultante se agita a 10 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora más. Después de esto, una mezcla de 50 mL de agua con hielo y 100 mL de cloroformo se agrega al mismo y la mezcla resultante se separa en capas. La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno sodio, y se seca en sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se destila bajo presión reducida para obtener 1.29 g de 6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinecarboxamida. IR (KBr) cm"1: 1706 aNMR (DMSO-d6) : 3.95 (3H,s), 7.55-8.15 (2H,m), 8.39 (lH,d, J=8.3Hz) Ejemplo Referencial 6 En 100 mL de metanol se suspende 1.96 g de 5-amino-3-metoxi-2-pirazinecarboxilato de metilo obtenido de acuerdo con el método descrito en la literatura (JP-A-50-105675) . La suspensión resultante se satura con amoniaco introduciendo amoniaco gaseoso en la misma a -20 °C. Después, la solución así obtenida se deja reaccionar a 95 °C durante 24 horas en un recipiente cerrado hecho de acero inoxidable. Después de enfriar, el solvente se destila bajo presión reducida para obtener 1.57 g de 5-amino-3-metoxi-2-pirazinecarboxamida. IR (KBr) cm"1: 1654, 1637 NMR (DMSO-d6) valor d: 3.82 (3H,s), 7.00 (3H,brs), 7.30 (lH,brs), 7.43 (lH,s) Ejemplo Referencial 7 En una atmósfera de nitrógeno, 0.5 g de 5-amino-3-metoxi-2-pirazinecarboxamida se disuelven en 9 mL del 70% de hidrofluoruro de piridina bajo enfriamiento por hielo. Después, 0.23 g de nitrito de sodio se agrega a la misma a -70 °C, y la solución resultante se calienta a una temperatura de -10 °C en 30 minutos. Además, la solución se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una mezcla de 30 mL de agua de hielo y 100 mL de cloroformo se agrega a la misma y la mezcla resultante se separa en capas . La capa orgánica se lava con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destila bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purifica mediante cromatografía por columnas (eluente: cloroformo: metanol = 10:1) para obtener 0.37 g de 5-fluoro-3 -metoxi-2-pirazinecarboxamida . IR (KBr) cm"1: 1705 NMR (DMS0-d6) valor d: 3.94 (3H,s), 7.65 (lH,brs), 7.85 (lH,brs), 8.12 (1H, d, J=8.3Hz) Ejemplo 1 En 3 mL de metanol se suspende 0.6 g de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazinecarboxilato de metilo obtenido de acuerdo con el método descrito en la literatura [J. Med. Chem., 1969, 12(2), 285-287] . Después, 6 mL de 25% de amoniaco acuoso se agrega a la misma y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 17 horas . La mezcla de reacción se ajusta a pH 3 agregando 6 mol/L de ácido clorhídrico. El solvente se destila bajo presión reducida. Se agregan éter de isopropilo y agua al residuo y se filtra para obtener 0.33 g de 6-bromo-3-hidroxi-2-pirazinecarboxamida. IR (KBr) cm"1: 1700,1665 NMR (DMSO-dg) valor d: 7.50 (2H,brs), 8.80 (lH,s), 9.95 (lH,brs) Ejemplo 2 En 10 mL de dimetilformamida se suspende 0.5 g de ácido 3 , 5-dihidroxi-l, 2, 4 -triazina- 6-carboxílico obtenido de acuerdo con el método descrito en la literatura (JP-A-54-79292). Después, 2.06 g de N, N' -carbonildiimidazola se agrega a la misma, y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 6 horas . La mezqla de reacción se enfría con hielo, se satura con amoniaco gaseoso y después se agita durante 15 minutos a la misma temperatura anterior. Los cristales depositados se recolectan mediante filtración para obtener 0.37 g de 3 , 5-dioxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-1, 2 , 4-triazina-6-carboxamida . IR (KBr) cm"1: 1732, 1710, 1685, 1656 NMR (DMSO-d6) valor d: 7.75 (lH,s), 7.97 (lH,s), 12.20-12.80 (2H,m) Ejemplo 3 En 5 mL de anhídrido acético se suspende 0.5 g de 3-hidroxi-2-pirazinecarboxamida. La solución resultante se agita a 110 °C durante 1 hora. Los cristales depositados se reúnen por filtración para obtener 0.5 g de N2-acetil-3-hidroxi-2-pirazinecarboxamida. IR (KBr) cm"1: 1725, 1695, 1655 NMR (DMSO-ds) valor d: 2.25 (3H,s), 7.53 (1H, d, J=4Hz) , 7.69 (lH,d, J=4Hz) , 11.70 (lH,brs) Ejemplo 4 En 5 mL de 25% de amoniaco acuoso se suspende 0.25 g de 6-cloro-3-hidroxi-2-pirazinecarboxilato de metilo obtenido de acuerdo con el método descrito en la literatura [J. Med.

Chem., 285-287 (1969)]. La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los cristales depositados se reúnen por filtración para obtener 0.18 g de 6-cloro-3 -hidroxi-2-pirazinecarboxamida . IR (KBr) cm"1: 1652 NMR (DMSO-dg) valor d : 7 . 22 ( 2H, brs ) , 7 . 91 ( lH, s ) , 10 . 40 ( lH, brs ) Ejemplo 5 En 50 mL de tetrahidrofurano se suspende 1.00 g de 3-hidroxi-2-pirazinecarboxamida . Después, 3.5 mL de trietilamina y 1.67 mL de cloruro de benzoilo se agregan sucesivamente a la misma. La solución resultante se agita a 60 °C durante 5 horas y se enfría. Los cristales depositados se reúnen por filtración. Los cristales así obtenidos se suspenden en una mezcla de 8 mL de agua y 1 mL de 1 mol/mL de ácido clorhídrico, agitado a temperatura ambiente durante 30 minutos y reunido por filtración para obtener 0.41 g de N2-benzoil-3 -hidroxi-2 -pirazinecarboxamida. IR (KBr) cm"1: 1735 NMR (DMSO-de) valor d: 7.20-8.40 (7H,m), 12.60 (lH,brs) De acuerdo con el mismo método anterior, se obtiene N2- (2, 2-dimetilpropanoil) -3 -hidroxi-2 -pirazinecarboxamida. IR (KBr) cm"1: 1725 NMR (DMSO-d6) valor d: 1.21 (9H,s), 7.49 (1H, d, J=2Hz) , 7.95 (lH,d, J=2Hz) , 14.80 (lH,brs) Ejemplo 6 En 0.5 mL de 47% de solución acuosa de bromuro de hidrógeno se disuelve 0.05 g de 3-metoxi-2-pirazinecarboxamida-4-óxido obtenido de acuerdo con el método descrito en la literatura [Eur. J. Med. Chem., 15(2), 157-163 (1980)]. La solución se agita a 45°C durante 2 horas. Los cristales depositados se recolectan por filtración y se lavan sucesivamente con etanol y éter de dietilo para obtener 0.03 g de 3-hidroxi-2-pirazinecarboxamida-4-óxido . IR (KBr) cm"1: 1695 NMR (DMSO-d6) valor d: 7.19 (1H, d, J=6Hz) , 7.56 (lH,d, J=6Hz) , 7.70 (lH,brs), 7.95 (lH,brs), 10.75 (lH,brs) Ejemplo 7 En 4 mL de metanol se suspende 0.19 g de 2-{[(3-hidroxi-2-pirazinil) carbonil] -amino}acetato de metilo. La suspensión se satura con amoniaco introduciendo amoniaco gaseoso a la misma bajo enfriamiento de hielo durante 30 minutos. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura anterior durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se destila bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disuelve en una mezcla de 4 mL de agua y 1 mL de metanol . A la solución resultante se agrega 0.9 mL de 1 mol/L de ácido clorhídrico. Los cristales depositados se recolectan por filtración para obtener 0.16 g de N2- (2-amino-2-oxoetil) -3-hidroxi-2-pirazinecarboxamida. IR (KBr) cm"1: 1675 NMR (DMS0-d6) valor d: 3.90 (lH,d, J=5Hz) , 7.10 (lH,brs), 7.40 (lH,brs), 7.60-8.40 (2H,m), 9.50 (lH,brs), 13.0 (lH,brs) Ejemplo 8 En una atmósfera de nitrógeno, 1.51 g de yoduro de sodio se disuelve en 22 mL de acetonitrilo. Después, 1.10 g de cloruro de trimetilsililo se agrega a la misma. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, 0.43 g de 6-fluoro-3-metoxi-2-pirazinecarboxamida se agrega a la misma. La solución resultante se agita a la misma temperatura anterior durante 18 horas. Después, una mezcla de 10 mL de agua y 200 mL de cloroformo se agrega a la mezcla de reacción, y se separa en capas. La capa orgánica así obtenida se lava sucesivamente con 5% de solución acuosa de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se seca en sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destila bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purifica mediante cromatografía por columna (eluente: hexano: acetato de etilo 2:1) para obtener 0.06 g de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinecarboxamid . IR (KBr) c "1: 1685, 1670, 1656 NMR (DMS0-Ds) valor d: 5.40 (2H,s), 8.31 (lH,d, J=7.82Hz) , 12.33 (lH,s) Ejemplo 9 En 24 mL de ácido sulfúrico concentrado, se suspende 4.00 g de 3-hidroxi-2 -pirazinecarboxamida. A la suspensión se agrega 3.09 g de nitrato de potasio bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agita a 40 °C durante 3 horas.

La mezcla de reacción se vierte en 240 mL de agua, y los cristales depositados se reúnen por filtración. Los cristales así obtenidos se suspenden en 80 mL de agua y se calientan bajo reflujo durante 30 minutos. Después del enfriamiento, los cristales se reúnen por filtración para obtener 2.45 g de 3 -hidroxi-6-nitro-2 -pirazinecarboxamida. IR (KBr) cm"1: 1705, 1685, 1655 NMR (DMSO-d6) valor d: 8.10 (lH,brs), 3.80 (3H,brs), 8.96 (lH,s) Ejemplo 10 En 2.1 mL de agua se suspende 0.5 g de 2-aminomalonamida. Bajo enfriamiento con hielo, 0.43 g de glioxalato de etilo se agrega a la suspensión, que entonces se agita durante 40 minutos. Después, 0.85 mL de 5 mol/mL de hidróxido de sodio se agrega a la suspensión resultante, que entonces se agita a la misma temperatura anterior durante 40 minutos. La mezcla de reacción se ajusta a un pH de 12 agregando un mol/L de hidróxido de sodio, y una vez preparada a una solución. La solución entonces se ajusta a un pH 2 agregando 6 mol/mL de ácido clorhídrico. Los cristales depositados se recolectan por filtración y se lavan sucesivamente con agua y 50% (peso/peso) de etanol para obtener 0.5 g de 3 , 5-dihidroxi-2-pirazinecarboxamida. IR (KBr) cm"1: 1660 NMR (D20) valor d: 6.97 (lH,s) Ejemplo 11 En 2.0 mL de agua se suspende 0.65 mL de dietil-2-oxomalonato y 0.5 g de 2-aminomalonamida . Bajo enfriamiento por hielo, 0.85 mL de 5 mol/mL de hidróxido de sodio se agrega a la misma. La solución resultante se agita durante 40 minutos. Después, a temperatura ambiente, 2.55 mL de 5 mol/mL de hidróxido de sodio se agrega a la solución, que entonces se agita durante otros 30 minutos. El etanol se agrega a la mezcla de reacción y el precipitado se reúne por filtración para obtener 0.24 g de 3 , 5-dihidroxi-6-etoxicarbonilo-2-pirazinecarboxamida . IR (KBr) cm"1: 1655, 1735 NMR (D20) valor d: 1.17 (3H, t, J=7Hz) , 4.15 (2H,q,J=7Hz) Ejemplo 12 En una mezcla de 1.0 mL de agua y 1.0 mL de etanol se suspende 0.13 g de 3 , 5-dihidroxi-6-etoxicarbonil-2-pirazinecarboxamida. A temperatura ambiente, 0.34 mL de 5 mol/mL de hidróxido de sodio se agrega a la suspensión, que entonces se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se ajusta a pH 2 agregando 1 mol/mL de ácido clorhídrico. Los cristales depositados se recolectan por filtración y se lavan con agua para obtener 0.07 g de 3 , 5-dihidroxi-6-carboxi-2-pirazinecarboxamida . IR (KBr) cm'1: 1650 Ejemplo 13 En una atmósfera de nitrógeno, 0.09 g de 5-fluoro-3-metoxi-2-pirazinecarboxamida se suspende en 3.6 mL de acetonitrilo. Después, 0.16 g de yoduro de sodio y 0.11 g de clorotrimetilsilano se agregan sucesivamente a la suspensión, que entonces se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Después, 2 mL de agua y 40 mL de cloroformo se agregan a la mezcla de reacción y se separan en capas . La capa orgánica se separa, se lava sucesivamente con 5% (peso/volumen) de solución acuosa de tiosulfato de magnesio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se seca en sulfato de magnesio anhidro. Después, el solvente se destila bajo presión reducida. El residuo así obtenido se purifica mediante cromatografía por columnas (eluente: cloroformo) para obtener 0.01 g de 5-fluoro-3 -hidroxi-2-pirazinecarboxamida. IR (KBr) cm"1: 1670 NMR (CDC13) valor d: 5.80 (lH,s), 7.45 (lH.brs), 7.93 (lH,d, J=7.8Hz) , 12.93 (lH,s) Ejemplo 14 En 5 mL de etanol, se disuelve 0.1 g de 5-oxo-3-tioxo-2, 3 , 4, 5 tetrahidro-1, 2, 4-triazina-6-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el método descrito en la literatura (J. Am. Chem. Soc . , 1956, 78, 1258-1259). A temperatura ambiente, se introduce amoniaco gaseoso en la solución durante 30 minutos para saturar la solución con amoniaco. Después se permite que la solución repose a la misma temperatura anterior durante 15 horas, los cristales resultantes se reúnen por filtración. Los cristales así reunidos se lavan con tres porciones de 5 mL de etanol para obtener 0.05 g de 5-oxo-3-tioxo-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-l, 2 , 4-triazina-6-carboxamida. IR (KBr) cm"1: 1654 NMR (DMSO-dg) valor d: 3.30 (4H,brs) Ejemplo 15 De acuerdo con el método descrito en la literatura (Solicitud de Patente Internacional: WO 98130549), se obtiene 6-oxo-l, 6-dihidro-5-pirimidinecarboxamida. Ejemplo 16 De acuerdo con el método descrito en la literatura (Chemische Berichte, 1964, 97, 3349-3353), 3-oxo-2 , 3-dihidro-4-piridazinecarboxamida . Ejemplo 17 En 5 mL de etanol, se disuelve 0.06 g de 5-oxo-4,5-dihidro-1, 2 , 4-triazina-6-carboxilato de etilo. A 10°C, la solución se satura con amoniaco introduciendo amoniaco gaseoso a la misma durante 20 minutos. La solución se deja reposar a temperatura ambiente durante 15 horas y los cristales resultantes se reúnen por filtración. Los cristales así obtenidos se lavan sucesivamente con dos porciones de 2 mL de etanol y después dos porciones de 1 mL de metanol para obtener 0.03 g de 5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-triazina-6-carboxamida . IR (KBr) cm"1: 1654 NMR (DMSO-de) valor d: 3.60 (lH,s), 7.44 (lH,brs), 8.39 (lH,s), 9.74 (lH,brs) Ejemplo 18 En 4 mL de sulfóxido de dimetilo se disuelve 4.0 g de 3-hidroxi-2-pirazinecarboxilato de metilo. Después, 0.27 g de ácido L-aspártico y 0.85 mL de trietilamina se agregan sucesivamente a la solución, que entonces se agita a 50 °C durante 6 horas. Los cristales depositados se filtran, y el filtrado se concentra bajo presión reducida. Después, 2 mL de agua y 0.2 mL de metanol se agregan al residuo resultante. El precipitado formado se reúne por filtración para obtener 0.09 g de ácido (2S) -2- { [ (3-oxo-3 , 4-dihidro-2-pirazinil) -carbonil] amino} -butanedióico. IR (KBr) cm"1: 1695, 1680, 1665 NMR (DMSO-ds) valor d: 2.83 (2H, d, J=5Hz) , 4.50-5.00 (lH,m), 7.60-8.05 (2H,m), 9.95 (1H, d, J=9Hz) , 12.90 (3H,brs) Ejemplo 19 En 5 mL de sulfóxido de dimetilo se disuelve 0.42 g de trifluoroacetato L-lanil-L-alanina . Después, 1.07 mL de trietilamina y 0.71 g de 3-hidroxi-2-pirazinecarboxilato de metilo se agregan sucesivamente a la solución, que entonces se agita a 40 °C durante 17 horas. El solvente se destila bajo presión reducida, y 2 mL de agua se agregan al residuo así obtenido. El producto depositado se recolecta por filtración y se purifica mediante cromatografía de columnas [eluente: cloroformo: metanol = 30:1) para obtener 0.035 g de ácido (2S) -2- [ ( (2S) -2-{ [ (3-oxo-3,4-dihidro-2-pirazinil) carbonil] amino} -propanoil) amino] propanóico . IR (KBr) cm"1: 1665, 1675, 1655 NMR (DMS0-d6) valor d: 1.28 (3h, d, J=7Hz) , 1.32 (3H,d, J=7Hz) , 3.95-4.95 (2H,m), 5.1 (2H,brs), 7.71 (lH,d, J=3Hz) , 7.87 (1H, d, J=3Hz) , 8.32 (1H, d, J=7Hz) , 9.9 (lH,brs) iVPLICABILIDAD EN LA INDUSTRIA Un agente antiviral que comprende derivado de carboxamida heterocíclica con contenido de nitrógeno representado por la formula general [1] o una sal del mismo es útil para prevenir y tratar infecciones de virus y especialmente las infecciones del virus de la influenza.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un agente antiviral que comprende un derivado de carboxamida heterocíclica con contenido de nitrógeno representado por la siguiente fórmula general: en donde el anillo A representa un anillo de pirazina, pirimidina, piridazina o triazina sustituida o sin sustituir; R1 representa O ó OH; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo sustituido o sin sustituir; y la línea interrumpida representa un enlace sencillo o un doble enlace; o una sal del mismo.
2. Un agente antiviral de acuerdo a la Reivindicación 1, en donde el anillo A es un anillo de pirazidina, pirimidina o triazina substituido o sin sustituir.
3. Un agente antiviral de acuerdo a la Reivindicación 2, en donde el anillo A es un anillo de pirazina sustituido o sin sustituir.
4. Un agente antiviral de acuerdo con cualesquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde el virus es el virus de la influenza, el virus papilloma, adenovirus, virus de hepatitis tipo A, virus de hepatitis tipo B, virus de hepatitis tipo C, poliovirus, ecovirus, virus de Coxsackie, enterovirus, rinovirus, rotavirus, virus de la enfermedad de Newcastle, paperas, virus de estomatitis vesicular o virus de encefalitis japonés.
5. Un agente antiviral de acuerdo a la Reivindicación 4, en donde el virus es el virus de la influenza.
6. Un derivado de carboxamida heterocíclica que contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula general : en donde el anillo A' representa un anillo de pirazina sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo de óxido; Rx representa O ó OH; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo o un grupo carbamoilalquilo o carboxialquilo sustituido o sin sustituir; y la línea interrumpida representa un enlace sencillo o un enlace doble; o una sal del mismo.
7. Un derivado de carboxamida heterocíclica que contiene nitrógeno de acuerdo a la Reivindicación 6, en donde el anillo A' es un anillo de pirazina sustituido con un átomo de halógeno; y R2 representa un átomo de hidrógeno.