MXPA97002658A - Derivados novedosos de acido carboxilico, supreparacion y uso - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado deácido carboxílico de la fórmula I:donde R es formilo, tetrazol (sic), nitrilo (sic), un grupo COOH o bien un radical que puede ser hidrolizado en COOH, R2 es hidrógeno, hidróxilo, NH2, NH(alquilo C1-C4), N(alquiloC1-C4)2, halógeno, X es nitrógeno o bien CR14 donde R14 es hidrógeno o bien alquilo C1-C5, o bien CR14 forma junto con CR3 un anillo de alquileno o alquenileno de 5- o 6- miembros, R3 es hidrógeno, hidróxilo, NH2, NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2, halógeno, R4 y R5 (que pueden ser idénticos o diferentes):son fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos por uno o varios de los siguientes radicales, R6 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6 o bien cicloalquilo C3-C8, donde cada uno de estos radicales puede estar sustituido una o más veces, Y es azufre o bien oxígeno o bien un enlace sencillo;Z es azufre, oxígeno, -SO-, -SO2- o bien un enlace sencillo.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE ACIDO CARBOX.I LICO, SU PREPARACI N Y USO La presente invención se refiere a derivados novedosos de ácido carba?i 1 ico, su preparación y uso. La endotelina es un péptido compuesto de 21 aminoácidos y sintetizado y liberado por el endotelio vascular. La endotelina existe en tres formas ET-1, ET-2 y ET-3. En el siguiente texto, "endotelina" o "ET" se refiere a una o bien todas las isofor as de la endotelina. La endotelina es un vasoconstrictor potente y tiene un efecto potente sobre el tono vascular. Se sabe que esta vasoconstricción es provocada por el enlace de la endotelina sobre su receptor (Nature, 332, (19S8) 411-415; FEBS letters, 231, (1988) 440-444 y Bioche , Biophys. Res. Co un. , 154, (1988) 868-875). Una liberación incrementada o bien anormal de endotelina provoca una vasoconstricción persistente en los vasos sanguíneos periféricos, renales y cerebrales, que puede provocar enfermedad. Se ha reportado en la literatura que niveles plasmáticos elevados de endotelina fueron encontrados en pacientes con hipertensión, infarto agudo de miocardio, hipertensión pulmonar, síndrome de Raynaud, ateroesclerosis y en las vías respiratorias de los asmáticos (Japan J. Hypertension, 12, (1989) 79, J. Vascular Med . Biolgy 2, (1990) 207, J. A . Med . Association 264, (1990) 2868) .

Por nsiguiente, sustancias que inhiben espe ífi amente el en ce de la epdotelina sobre el receptor deberían también antagoni r-ar los vanos efectos fisiológicos antes mencionados de la endotelina y por consiguiente ser fármacos va ] lusos . Hemos encontrado que ciertos derivados del ácido carboxílico son buenas inhibidores de los receptores de la endotelina. La presante inveción se refiere a derivados de A ido rbox í 1 ico de la fórmula I donde P e=s fórmalo, tetra^sl (sic), mtplo fsic), un grupo C00H o bien un radical que puede ser hidral izado en C00H, y los demás sust i tuyentes tienen os siguientes significados: R2 SÍ hidrógeno, hidróxilo, NH2, NH (alquilo C1-C4), Níal uilo Cl-C4)2, halógeno, alquilo C1-C4, haloalqui o Cl-C4, alca:? C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o bien alquiltio C1-C4; X e ni ", rógeno o bien CR14 donde P14 es hidrógeno o bien alquilo 1-C5, o bien CP14 forma junto con CR3 un anillo de alquileno o alquemleno de 5- o 6- miembros que puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C4 y en donde, en cada caso, un grupo metileno puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, -NH o bien N-alquilo Cl-4; R3 es hidrógeno, hidróxilo, NH2 , NH ( lquilo C1-C4) , N (alquilo Cl-C4)2, halógeno, alquilo C1-C4, ha loa 1quilo Cl-C4, alccxi C1-C4, haloalca?i C1-C4, -NH-O-a Iqui lo C1-C4, alquil tio C1-C4 o bien CR3 se encuentra enlazado a CR14 de conformidad con lo antes indicado para proporcionar un anillo de 5 o 6 miembros? R4 y R5 (que pueden ser idénticos o diferentes): son fepilo o naftilo, que pueden estar sustituidos por uno o varios de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloacoxi C1--C4, fenoxi, alquiltio C1-C4, amino, alquilamino C1-C4, o bien di Iqui lamino C1-C4; o bien fenilo o naftilo, que pueden estar conectados entre ellos en las posiciones orto por medio de un enlace directo, un grupo metilena, etileno o bien etenileno, un átomo de oxígeno o azufre o bien un grupo S02-, -NH- o bien N- lquils, o bien cic loa Iqui lo C3~C7f R6 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6 o bien ciclaalquila C3-C8, donde cada uno de estos radicales puede estar sustituido una o más veces por: halógeno, nitro, ciano, alcaxi C1-C4, alqueniloxi C3-C6, alquiniloxi C3-C6, alquiltio C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alqui Icarbani lo C1-C4, alcoxicarboni lo C1-C4, a Iqui. l arboni la Iqui lo C3-C8, alquilamino C1-C4, fenilo o fenilo o fenoxi sustituido una o varias veces, por ejemplo de una o tres veces, por halógeno, nitro, ciano, alquilo Cl-C4, haloe.lquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o bien alquil tio C1-C4; fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno a varios de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, amino, alquilo C1--C4, halaalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi, C1-C4, fenoxi, alquil io C1-C4, alquilamino C1-C4, dia Iqui lamino C1-C4, dia i et i leño (sic) o dioxietileno (sic); una porción heteroaromát ica de 5 o 6 miembros que contiene de uno s. tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre o bien oxíceno, que puede llevar de uno a cuatro átomos de halógeno y/o uno o dos de los siguientes radicales: alquilo C1-C4, hc.loalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalco?i C1-C4, lquil tic» C1-C4, fenilo, fenoxi o bien feni lea rboni lo, siendo posible que los radicales fenilo lleven, a su vez, de uno a cinco átomos de halógeno y/o de urio a tres de los siguientes radicales: alquilo C1-C4, halaalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y/o alquiltio C1-C4; a condición que R6 pueda ser hidrógeno solamente cuando Z no es un enlace única; Y es azufre o bien oxígeno o bien un enlace sencillo; 7. es azufre o bien oxígeno o bien un enlace sencillo.

Los compuestos, y los productos intermedios para prepararlos, como por ejemplo IV y VI, pueden tener uno o varios átomos de carbono sustituidos asimétricos. Tales compuestos pueden tener las formas de los enantiómeros puros o bien d i.astereoméros puros o bien una mezcla de los mismos. El uso de un compuesto enant io ét ica ente puro como sustancial actiava se prefiere. La presente invención se refiere además al uso de los derivados de ácido carboxi lico antes mencionados para la preparación de fármacos, especialmente para producir inhibidores del receptor de la endotelina. La presente invención se refiere además a la preparación de los compuestos de la fórmula IV en forma enan ioméricamente pura. La epo?ilación enan ioselec va de una olefina con dos su ituyen es fenilo se conoce (J. Org. Chem. 59, 1994, 4378-4380). Hemos encontrado ahora, de manera sorprendente, que aún grupos esteres en estos sistemas permiten la epoxilac:.ón con alta pureza óptica. La preparación de los compuestos de conformidad con la presente invención donde Z es azufre o bien oxígeno empieza a partir de los epóxidos IV, y se obtienen de manera convencional, co o por ejemplo de la manera descrita en J. March, Advanced Organic Che istry, 2da edición, 1983, página 862 y pagina 750, a partir de las cetonas II. o de la olefinas III: III Los derivados del ácido carboxílico de la fórmula general VI pueden ser preparados mediante la reacción de los epóxilos de la fórmula general IV (por ejemplo con R = R00R10 (sic)) con alcoholes o tioles de la fórmula general V donde R6 y Z tienen los significados establecidos en la reivindicación 1.

IV 4 R«ZH R Z C CH- 0H VI V I. i Para lograr esto, compuestos de la fórmula general IV se calientan con compuestos de la fórmula V, en la relación molar de aproximadamente 1 1 a 1:7, de preferencia 1 a 3 equivalentes molares, a una temperatura de 5:200ßC, de preferencia 80-150*C. La reac ión puede también realizarse en presencia de un diluyentí?. Todos los solventes inertes en relación con los reactivos empleados pueden usarse para este propósito.

Ejemplos de tales solventes o diluyeptes son agua, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos y aromáticos, que pueden «star clarinados, como por ejemplo hexano, ciclohex no, éter de petróleo, nafta, benceno, tolueno, xileno, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, etilo de cloro y tricloroe i leño, éteres co o por ejemplo éter di isopropí 1 ico, éter dibutílico, éter tert-butílica de metilo, óxido de propileno, dioxana y tetrahidrofurano, cetonas como por ejemplo acetona, etiletil cetona, me i 1 isapro i 1 cetona y meti 1 isobuti 1 cetona, nitrilos como por ejemplo acetonitrilo y propioni r i lo, alcoholes, como por ejemplo metanol, etanol, isaprapanal, butanol así como et i lengl icol , steres como por ejemplo acetato de etilo y acetato de a ilo, amidas como dime i 1 formamid , d i et i laeeta ida y N-meti Ipirrol idona , sulfóxidos y sulfonas, co o por ejemplo sulfóxido de dimetilo y sulfolana, bases como por ejemplo piridina, ureas cíclicas tales co o 1 ,3-dimeti 1 imidazol idin-2-ona y 1,3-di e il-3,4,5,6~tetrahidra-2 (lH)-p i rimidiriona . La reacción se realiza de preferencia a una temperatura dentro del rango de 0ßC hasta el punto de ebullición del solvente o mezcla de solventes. La presencia de un catalizador puede ser provechosa. Cat lizadores adecuados son ácidos orgánicos e inorgánicos fuertes, y ácidos de Lewis. Ejemplos de los mismos son, mteralia, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trif luoroacético, ácido p-taluensul fónico, eterata de tr i fluoruro de boro así como alcohslatos de titanio (IV). Compuestos de la fórmula VI donde R4 y R5 son cicloalquilo puede también prepararse mediante el sometimiento de los compuestos de la fórmula VI donde R4 y R5 son fenilo, o bien fenila o naftilo sustituido como arriba descrito, a hidrogenación nuclear. Compuestos de la fórmula VI pueden obtenerse en forma enant ion éricamente pura a partir de los compuestos enant io ér icamente puros de la fórmula IV y su reacción de la manera descrita por los compuestos de la fórmula V. Es también posible obtener compuestos enant iomé icamente puros de la fórmula VI realizando una solución de racemates clásica sobre compuestas racé icos y bien di astereo éricos de la fórmula VI usando bases enant ioméricamente puras adecuadas como por ejemplo brucina, estpclina, quinina, quinidina, chincchonidina a(sic), chinchoonina (sic), iaimbina, morfina, dehidroabiet i lamina , efedrina (-), <+ , desoxifedrina (+), <-), treo-2-am?no-l - (p- ni trafeni 1 )-l ,3-propanediol <+)» <-), treo-2- (N,N-d i et i 1 amino) -1- (p-ni trofepi 1 )-l ,3-propanedi ol (+), <-) treo-2-amino-l—feni 1— 1 ,3-propanediol (+), <-)» al fa-met i lbencí lamina <+ ), (- » alf - ( 1-naft i 1 )e i lamina <+ ), <-), a 1 fa- (2-naf t i 1 )et i lami na Í + Í J *~*? a i nome i lpinano, N,N-d imet 11-1 -fem let i 1 amina , N-met 11-1- fepi t i lamina , 4- ni trofeni let i lamina , pseudoef edpna , norefedpna, norpseudoefedpn , derivados de aminoácidos, derivados de péptidos. Los compuestos de conformidad conformidad con la presente invención donde Y es oxígeno y los sust i tuyentes restantes tienen los significados planteados ba o la fórmula general I, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción de los derivados de ácido carbai-ílico de la fórmula general VI donde los sus) i tuyentes tienen los significados establecidos con compuestos de la fórmula general VII R2 VII , donde R15 es halógeno o bien R16-S02-, donde P16 puede ser alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4 o bien fenilo. La reacción se realiza de preferencia en uno de los diluyentes inertes antes mencionados con la adición de una base adecuada, es decir, de una base de desprotonas el producto intermedio VI, dentro de un rango de temperatura que se ubica entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Compuestos de la fórmula VII son conocidos, algunos de ellos pueden comprarse, o bien pueden prepararse de manera yenera lm=.n te conocida. posible emplear como base un hidruro de metal alcalino o bien un hidruro de metal de tierra alcalina como por ejemplo hjdruro ie sodio, hidruro de potasio o bien hidruro de calcio, jn carbonato como por ejemplo carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio o de potasio, un hidróxidn de metal alcalino o bien de metal de tierra alca ina como por ejemplo hidróxido de sodio o potasio, un compuesto organometálico como por ejemplo butillitio, o bien una amida de metal alcalino .orno por ejemplo di isopro i lamida de litio. Los compuestos de conformidad con la presente invención donde Y es azufre, y los sust i tuyentes restantes tienen los significados establecidos bajo la fórmula I, pueden prepararse, por ejemplo mediante la reac ?¿n de derivados de ácido carbojvílico de la fórmula general VIII, que pueden obtenerse de manera conocida a partir de compuestos de la fórmula general VI en los cuales si os sust i uyentes tienen los significados mencionados arriba, con compuestos de la fórmula general IX, donde R2, R3 y X tienen los significados establecidos ba o la fórmula general I.

La reacción se realiza de preferencia en uno de los d?luyen ?s inertes mencionados arriba con la adición de una base adecuada, es decir, una base que desprotsna el producto intermedio IX, dentro de un rango de temperatura que varia entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. Es posible emplear como base, además de las bases antes mencionadas, bases orgánicas como por ejemplo tríe i lamí na , µiridina,, imidazol o bien i azab i c? c 1 oundeeano (sic). los derivados de ácido carbo?ílico de la fórmula Vía (Z en la fór u'.a VI = enlace directo) pueden prepararse mediante la reacción de e*póx?dos de la fórmula IV con cupratos de la fó mula X I : R4 6 6 I IV + R Cu(CN)Li2 ^ R— C CH— OH XI Vía Los cupratos pueden prepararse de conformidad con lo descrito en Tetrahed an Letters 23, Í1 82) 3755. Co puestcs de la fórmula I pueden también prepararse a partir de los ácidos carboxí li os correspondientes, es de> ir, compuestos de la fórmula I, donde P es C00H, y mediante la conversión inicial ci éstos de manera convencional en una forma activada, como por ejemplo un 1 "^ haluro, .tn anhídrido o un i ida olido, y después haciendo reaccionar este último con un compuesto hidroxi apropiado HOPtO. E~ta reacción puede llevarse a cabo en los solventes habituales y requiere frecuentemente de la adición de una base, ei cuyo caso las bases antes mencionadas son adecuadas. Estos dos pasos pueden también simplificarse, por ejemplo, permitiendo que el ácido carbo?ílico actué sobre el compuesto hidróxi en presencia de un agente de •Jeshidra ,ac i ón, por ejemplo carbodi i mi da . Además, es también posible preparar compuestos de la fórmula I empezando a partir de las sales de los ácidos carbo?í lieos correspondientes, es decir a partir de compuestos de la fórmula [ donde R es C0R1 y Rl es 0M, donde M puede ser un catión de metal alcalino o bien el equivalente de un metal de tierra alcalina. Estas sales pueden relacionar can mucrhos compuestos de la fórmula Rl-A donde A es un grupo lábil nucleofu?iaz convenciona, por ejemplo, halógeno, como por ejemplo cloro, bromo, iodo o bien aril- o Iqui Isulfoni lo que se encuentra no sustituido o bien sustituido por halógeno, alquilo o bien haloalqu 11 o, como por ejemplo toluensul foni lo y met i lsul foni lo, o bien otro grupo lábil equivalente. Compuestos de la fórmula Rl-A con el sustituyante reactivo A son conocidos o bien pueden obtenerse fácilmente con los conocimientos generales de un £?:>pe? to. Esta reacción puede realizarse en solventes convencionales y se realiza con provecho con la adición de una base, en cuyo caso las bases mencionadas arriba son adecuadas . El radical P en la fórmula I puede vaprar ampliamente. Por ejemplo, R es un grupo O II C-R1 donde Pl tiene los siguientes ignificados: a) hidrójenoj b) succi ni 1 imidoxi (sic); c) una porción heteroaromát ica de 5 miembros enlazada por un átomo de nitrógeno, como por ejemplo pirrolilo, pirazolilo, imida olilo y tpazolilo, que puede llevar uno o dos átomos de halógeno, especialmente flúor y cloro y/o uno o do€ de los siguientes radicales: alquilo "1-C4 como por ejemplo metilo, etilo, 1-prop?lo, 2-propilo, 2-met i 1-2-prop? lo, 2-met 11-1-prop? 1 o, 1-but?lo, 2-butilo; haloalquilo C1-C4, especialmente haloalquilo C1-C2 como por ejemplo luoromet i lo, di f luoromet i lo, tp f luoro et i lo, clorod i f luoro e i lo, diclorof luoromet i lo, tpcloramet i lo, 1-fluorsetilo, 2-f luoraet i lo, 2,2~d i f luaraet i lo, 2,2,2-tp f luo ue i lo, 2-c loro-2,2-d i f luo oe i lo, 2,2-d?c lora-2-fluoroe ilo, 2,2,2-tpcloroet i lo y penta f luoraet i lo; ha loa Ico , i C1-C4, especi mente haloalco' i C1-C2 como por ejemplo d i f 1 uorometoxi , tp f luoromet ox i , clorad i f luoro etox i , 1 -f luoroetox i , 2-f luoroetox i , 2,2-di f luoroetoxi , 1 , 1 ,2,2-tetra f luoroetox i , 2,2,2- p f luoroetox i , 2-cloro-l , 1 ,2-trof luaroetoxi y pentaf lucroetoxi , especia mente tr i f luarometoxi ; alcoi'i C1-C4 como por ejemplo metoxi, etoxi, propaxi, 1-met?leto:-?, butoxi, 1-met i lpropo?i , 2-met? lpropo?i , 1,1-d i e i l < ox i , especialmente etoxi, etoxi, 1-me i letox i ; alquiltio C1-C4 tales como etiltio, etiltio, propiltio, 1- et i 1111 o, butiltio, 1-met i lprop 1111 o, 2-met i Iprop i 1 tío, 1 , l~ íme i let 11110, especialmente metiltio y etiltio; d) Pl es además un radical R7 / R» donde m es 0 o 1 y P7 y R8, que pueden ser idénticos o diferentes, tiene los siguientes signif i • adas: hidrógeno alquilo C1-C8, especialmente alquilo C1-C4 como antes menc i onado; alquenilo C3-C6 como por ejemplo 2-propemlo, 2-buten?lo, 3— butenilo, l--met 11-2-propeni lo, 2-met 11-2-propen? lo , 2-met íl-2-propen lo, 2-penten?lo, 3-pentenio, 4-penten?lo, 1-metil-2-butenilo, 2-met 112-buten? lo , 3--met i l~2-b?ten? lo, l-met?l~ 3-buien? lo, 2--met i -3-buten? 1 o, 3-met i 1-3-butem lo, 1,1-d ime i 1-2-propeni lo, 1 , 2-dime i 1-2- propeni lo, 1-et i 1-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-met i 1-2-penteni lo, 2-met i 1-2-penteni lo, 3-met i 1-2-pentenilo, 4~me i 1-2-penteni lo, 3-meti 1-3-penteni lo, 4-meti 1-3-Denteni lo, 1-me i 1-4-penteni lo, 2-meti l-4-penteni lo, 3-meti 1-4-penteni lo, 4-meti l-4~penteni lo, 1 , 1-dimeti 1-2-butenilo, 1 , 1-dimeti 1—3-buteni lo, 1 ,2-dime i 1-2-buteni lo, 1 ,2-dimet i 1-3-but ni lo, 1 ,3-di et i l~2-buteni lo, 1 , 3~dim i 1-3-buteni lo, 2,2-di et i 1-3-buteni lo, 2,3-dimet i 1-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-buteni lo, 1-e i 1-2-buteni lo, l-etil-3-butenilo, 2-ei 1-2-buteni lo, 1-et i 1-3-buteni la, 1,1,2-trimeti 1-2-propeni lo, 1-et i 1-l-met i 1-2-propeni lo y l-etil-2- et i l-2~:>rapeni lo, especialmente 2-prapenila, 2-butenilo, 3- et i 1-2-buteni lo y 3-me i 1-2-penteni lo; alquinilo C3-C6 como por ejemplo 2-propinilo, 2-butinils, 3-butinilo, 1-meti l-2~propini la, 2-peptinilo, 3-pentinilo, 4-p nti. ni lo, l~m ti 1-3-but ini lo, 2-met i 1-3-but ini lo, 1-met i 1-2~butinilo, 1 , 1-dimeti 1-2-propini lo, l-etil-2-propini lo, 2-he?inilo, 3-he?inilo, 4-he?inilo, 5-hexinilo, l-metil-2-pentinilo, l~met i l~2-pent pi la, 1-met i 1-3-pentini lo, 1-met i 1-4- entini lo, 2~me i 1-3-pentini lo, 2-meti 1-4-pen ini lo, 3-me i 1-4-pentini lo, 4-me i 1-2-pentini lo, 1 , 1-dimeti 1-2-butinilo, 1 , 1-dimeti 1-3-but ini lo, 1 ,2-dimeti 1-3-bufcini lo, 2,2-dime il-3-but ini lo, 1-et i 1-2-but ini lo, l-etil-3-butinilo, 2-e i 1-3-but ini lo y 1-et i 1-l-met i 1-2-prop ini 1 , de preferencia 2-propinilo, 2~butinilo, 1-me i 1-2-propini lo y 1-met i 1-2-bu ini lo, especialmente 2-propinilo cicloalquilo C3-C8 como por ejemplo cicloprop i lo, ciclobu ilo, ciclopent i lo, ciclohexilo y ciclohepti lo, ciclooctilo, donde estos grupos alquilo, cieloalqui lo, alquenilo y alquinilo pueden llevar de uno a cinco átomos de halógeno, especialmente flúor o cloro y/o uno o dos de los siguien es grupos: alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalcoxi Cl-C4 como antes mencionado, alqueniloxi C3-C6, alqueniltio C3-C6, alquinilo?i C3-C6, alquiniltio C3-C6, donde los sust i tuyentes alquenilo y alquinilo presentes en estos radicales tienen de preferencia los significados arriba mencionados; a lqu.ilcarbóni lo como por ejemplo, especialmente met i lcarboni lo, eti lcarboni lo, propi lcarboni l?, 1- et i let i le rboni lo, butilcarboni lo, 1-met ilpropi lea rboni lo, 2-meti 1propi learboni la, 1 , 1-dimeti let i learboni lo; alcoxicarboni lo C1-C4, como por ejemplo metoxicarboni lo, etoxicarboni lo, prop i loxicarboni lo, 1-met i letoxicarboni lo, but iloxicarbanilo, 1-tpet i lpropi lox icarboni lo, 2-met i 1prop i loxicarboni lo, 1 , 1-dimet i leto? ic rboni lo; alqueni Icarboni lo C3-C6, a lquini Icarboni lo C3-C6, alqueni loxicarboni lo C3-C6 y a lquini loxicarboni lo C3-C6, donde las radicales alquenilo y alquinilo son de preferencia definidos como anteriormente; fenilo, no sustituido o sustituido una o varias veces, por ejemplo uno a tres veces, por halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, o bien alquiltio C1-C4, como por ejemplo 2- f luorofeni la, 3-clarofeni lo, 4-bromofeni lo, 2-met i lfeni lo, 3-ni trofeni lo, 4-cianofeni lo, 2-tri fluoromet i lfeni lo, 3-metoxif ni lo, 4-tri f luoroeto?i feni lo, 2-metil t iofeni lo, 2,4-diclorofenilo, 2-metox i-3-met i lf ni lo, 2,4-dimetoxi feni lo, 2-ni tro-5-cianofeni lo, 2, -di f luorofenilo; dialqui lamino C1-C4 como por ejemplo, especialmente, d imet i lamino, dipropi lamino, N-propi 1-N-met ilamino, N-prspi 1-N-eti lamino, di isopro i lamino, N-i opropi 1-N-metilami o, N-isopropi 1-N-e i lamino, N-isopropi 1-N-prop i lamino; R7 y R8 son, adicionalmente, fepilo que puede estar sustituido por uno o varios, por ejemplo 1 a 3 de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C:[-C4, haloalcoxi C1-C4 o bien alquiltio C1-C4, como antes mencionado particularmente; o bien R7 y R8 juntos forman una cadena de a Iqui leño C4-C7 cerrada para formar un anillo, se encuentra sustituido o no sustituido, por ejemplo sustituido por alquilo C1--C4, y puede contener un heteroátomo seleccionado dentro del grupo que cops ste de o {geno, azufre o nitrógeno, como por ejemplo -(CH2)4-, -(CH2)5-, -íCH2)6~, -<CH2)7-, -<CH2)2-0- (CH?)2-, -CH2-S-(CH2)3-, - íCH2 ) -0- ÍCH2) 3- , -NH-(CH2)3-, -CH2-NH-( H2)2~, -CH2-CH=CH-CH2- , -CH=CH- (CH2)3- ; e) Rl es además un grupo donde J< ^s 0, 1 y 2, p es 1 , 2, 3 y 4 y R9 es alquilo C1-C4, haloalqu lo C1-C4, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6 o bien fenilo sustituido o no sustituido, como antes mencionado espec la lóente. f) Rl es además un radical 0R10, donde RIO es: hidrógeno, el catión de un metal alcalino como por ejemplo litio, sodio, potasio o el catión de un metal de tierra alcalina como por ejemplo calcio, magnesio y bario o bien un ion amonio orgánico compatible con el medio ambiente como por ejemplo el ion alquilo Cl-C4-amon?s terciario o el ion a oni o ; cicloalquilo c3-C8 como antes mencionado, que puede llevar 1 a 3 grupos alquilo C1-C4; alquilo C1-C8 como por ejemplo, espec i a lmente, metilo, etilo, prop lio, 1-met i le i lo, butilo, í-met i Iprop i lo, 2- et i lpro í lo, 1 , 1-d imet i 1 t i la , pentilo, 1-met i Ibu i lo, 2-metilbut lo, 3-me i 1 bu i lo, 1 ,2-d?met i Ipropi lo, 1,1 — dime i lpropi lo, 2, 2-d imet i lpropi lo, 1-et i lpropi lo , hexila, 1-me i lpent i lo, 2-met i lpen i la, 3-meti lpen i la, 4-meti lpent i lo, 1 ,2-dimet i lbut i. lo, 1 ,3-dimet i lbut i lo, 2,3- di et i lbut i la, 1 , 1-d imet i lbut i lo, 2,2-dime i lbuti lo, 3,3-dimetilbutilo, 1 , 1 ,2-tromet i lpropi lo, 1 ,2,2-trimet i lpropi lo, 1 ,2,2-tr imeti lpropi lo, 1-et i lbut i lo, 2-eti lbut i lo, l-etil-2-met i lpropi lo, que puede llevar uno a tres átomos de halógeno, especialmente flúor y cloro y/o uno de los siguientes radicales: alcoxi C1-C4, alquiltio C1-C4, cians, alquilcarbonilo C1-C4, ciclaalquila C3-C8, alcoxicarboni lo C1-C4, fenila, fenaxi o bien feni Icarboni lo, donde los radicales aromáticos, a su vez, pueden llevar, en cada caso uno a cinco átomos de halógnoe y/o uno a tres de los siguientes radicales, nitro, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y/o alquiltio C1-C4, como antes mencionado, en par icular; un alquilo C1-C8, como antes mencionado, que puede llevar 1 a 5 átomos de halógeno, especialmente flúor y/o cloro, y que lleva uno de los siguientes radicales: una porción heteroaromát ica de 5 miembros que contiene de uno a tres átomos de nitrógeno, o bien una porción heteroaromát ica de 5 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno o azufre, que puede llevar uno a cuatro átomos de halógeno y/o uno o dos de los siguientes radicales: nitro, c.ans, alquilo C1-C4, ha 1 oa 1quilo C1-C4, alcoxi Cl-C4, fenila, haloalca?i C1-C4 y/o alquiltio C1-C4. Se menciúns espe ialmente: 1-p? razol i lo, 3 met i l~l-p i razol i lo, 4-- et 11-i-p? razol i lo, 3 ,5-d i et 11-1-p i razol i lo, 3-feml-l-pirazolilo, 4-fep? 1-1-p? razol i lo, 4-c loro- 1-p? razol i lo, 4-brsmo-1-p? razol i lo, 1- ímidazol i lo, 1 -b nc imida zol i lo, 1,2,4-t, na.rol- L-i lo, 3-met 11-1 ,2, 4- tr i azol-1 -i lo, 5-met 11-1 ,2, 4-' m:ol-l-iln, 1-benzo ra? ol?la, 3- i =.op aµ? l~5-? o;-. zsl i lo, 3-me 11-5-j so^a l i lo, 2-o?azo ?lo, 2-t?azal?lo, 2-i idapolLlo, 3-et 11-5-?soxazol i lo , 3-f ni 1-5-?soxazol i lo, 3-te t-bu i l-5-? axazol i la; un grupo alquilo C2-C6 que lleva uno de los siguientes radicáis; en posición 2: alcoxiimino C1-C4, alquini loxi í ino C3-C6, h ) loalqueni loxi i ino C3-C6 o bien benc i la;< i imi no; un grupo alquemlo C3-C6 o bien alqumilo C3-C6, siendo posible que estos grupos, a su vez, lleven uno a tres átomos de halógeno; PÍO es además un radical femla que puede llevar 1 a 5 átomos de n lógeno y/o uno a tres de los siguientes ra nales: nitro, ciano, alquilo C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi CL-C4, haloalcoxi C1-C4 y/o alquiltio C1-C4, co o antes mencionado en particular; una porción heteroaromát i ca de 5 miembros que se enlaza por medio de un átomo de nitrógeno, contiene uno a tres átomos de ni rógeno p'.i llev r t o 2 átomos de halógeno y /o 1 o 2 de los siguientes radicales: alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fenilo, halaalcoxi C1-C4 y/o alquiltio C1--C4. Se mencionan especialmente: 1- i razol i lo, 3-met i 1-1-pirazolilo, 4-me i 1-1-p i razol i lo, 3 ,5-d?me i 1-1-p i ra zol i la, 3-feni 1-1-p? razol i lo, 4-feni 1— 1—p> i razol i lo, 4-cloro-l-pirazolilo, 4-bromo-l-p i razol i lo, 1-?m?dazol i lo, 1-benc ímidazol i lo, 1 , 2,4-tr ?azol-1-? lo, 3-me 11-1,2,4-triazol-l-ilo, 5-met? 1 -1 , ,4-tr iazol-1-? lo, 1-benzot pazsl i la, 3,4-d i c 1 oro- 1- i mida zol lio; PÍ es alemas un grupo donde Pll y R12, que pueden ser idénticos o diferentes, son: alquilo C1-C8, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, cicloa lq.ti lo C3-C8, siendo posible que estos radicales lleven ui alcoxi C1-C4, alquil tío C1-C4 y /o un radical fenilo sustituido o no sustituido, como antes mencionado en pa t i cula r; femlo puede estar- sustituido por uno o varios, por ejemplo uno a tres, de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halaalco<? C1-C4 o bien alquiltio C1-C4, donde fas os radicales son, en particular, los radicales arriba men ionados; o bien Pll y P12, juntos, forman una cadena de lquilena C3-C1 que puede llevar uno a res grupos alquilo C1-C4 y contiene un heteroátomo a partir del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, como mencionado especialmente para P7 R8. g) Rl es además un radical 0 -NH S- R13 o íl donde R1 es: alquilo C1-C4, alquenilo C3-C6, alquimlo C3-C6, cicloalquilo C3-C8 como antes mencionado en particular, siendo posible que estos radicales lleven un radical alcoxi Cl -C , a'quiltio C1-C4 y/o f rula, como antes mencionado; fenilo, sustituido o no sustituido, especi lmente como antes c lonaclo. h) Pl es un radic l CHr- II 13 donde R13 tiene el significado antes mencionado, P puede -.>er además: le tra o 3 fsic"* o nH p lo 'sic) .

En cuanto a los efectos biológicos, derivados preferidos de ácido carbol ílico de la fórmula general I, tanto como enant i ómeros puros cromo d lastereómeros puros o bien una mezcla de ellos, son los derivados donde los sus i tuyentes tienen los siguientes significados: R2 es hidrógeno, hidróxilo, N-(alqu?lo Cl-C4)2, los grupos alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcaxi C1-C4, alquiltio C1-C4 y los átomos de halógeno mencionados en detalles para Rl , especialmente cloro, metilo, metoxi, etoxi, di f luorometoxi , tr if 1 uorometox i ; X es nitrógeno o bien CR14 donde R14 es ndrógeno o alquilo, o bien CR14 forman, junto con CR3 un anillo de alquileno o alquenileno de 4 a 5 miembros en donde, en cada caso, un grupo metileno puede estar retrazado por oxígeno o azufre, como por ejemplo -CH2-CH2-0-, -CH=CH-0-, -CH2-CH2-CH2-0-, -CH=CH-CH20-, especialmente hidrógeno, -CH2-CH2-0-, CH(CH3)-CH(CH3)-0-, -C(CH3)=C(CH3)-0-, -CH=C (CH3) -0- o bien -C(CH3)=-C(CH3)-S; P3 es hidrógeno, hidróxilo, (al quilo Cl-C4)2, los grupos alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcaxi C1-C4, a'quiltio C1-C4, y átomos de halógeno mencionados para Rl , especialmente cloro, metilo, metoxi, etaxi, di f luoroflieto?i , tp f luorometoxi o bien se enlaza con R14 como anl-'s mencionado para proporcionar un anillo de 5 o 6 iembros; R4 y R5 son fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos por uno o vanos, por ejemplo uno a tres de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidróxilo, mercapto, amina, alquilo C1-C4, haloalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquiltia C1-C4, alquilamina C1-C4, dialqui lamino C1-C4, a lqui lcarboni lo C1-C4, a lcox i carboni lo Cl C4; fenilo o bien naftilo, que están conectados entre ellos en las posiciones orto por medio de un enlace directo, un grupo metí leño, etileno o etenileno, un átomo de oxígeno o azufre o bien un grupo S02, NH o bien N-alquilo, o bien eicloalquilo C3-C7; R6 es alquilo C1-C8, alquenils C3-C6, alquinilo C3-C6 o bien cicloa 3 q?. íni 1 o C3-C8, co o antes mencionado, en particular, siendo posible para estos radicales en cada caso que estén sustituidos una o varias veces por: halógeno, hidróxila, nitro, ciano, alcoxi C1-C4, alquenilo?i 3-C6, alquiniloxi C3-C6, alquiltio C1-C4, haloalcoxi C1-C4, a 1 qu i Icarbam lo C1-C4, hi dro?icarboni lo, a 1 cox icarboni lo C1-C4, alquilamino Cl-C, d?-= lqui lamino C1-C4 o bien fenilo o fenoxi sustituido o no sustituido, como antes mencionado en particular; fenilo o naftilo, que puede estar sustituido por uno o varios de la siguientes radicales: halógeno, nitro, c ano, hidrófilo, a i o, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C3-C4, haloalcoM C1-C4, fenoxi, al?uiltjo C1-C4, lqpi lamino CÍ-C4 (SJC) o bien ialqui 3 a ino C1-C4, como antes mencionado en particular para R7 y R4; una porci n hetero romá ica de 5 o 6 miembros que contiene uno a t es átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre o de oxígeno y que puede llevar uno a cuatro átomos de halógeno y /o uno o dos de los siguietes radicales: alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalco?i C1-C4, alquiltio C1-C4, fenila, fenoxi o bien feni Icarboni lo, siendo posible que los radicales fenilo, a su vez, lleven 1 a 5 átomos de halógeno y/o 1 a 3 de los siguientes radicales: alquilo Cl-C4, halaalquila C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4 y/o alquiltio C1-C4, como antes mencionado para P4 en part ícula ; Y es azufre, oxígeno o un enlace sencillo; Z es azufre, os ígeno, -SO-, -SO?-, o bien un enlace sencr 11 lo. Los compuestos especi lmente preferidos de la fórmula I, tanto como enantiómeros puros como diastereómeros o una mezcla de ellos, son los compuestos en los cuales los sus i tuy antes tienen los siguientes significados: R2 es alquilo C1~C4, alcoxi C1-C4, X es nitrógeno o bien CR14, donde R14 es "iidrógeno, alquilo, o bien CR14 forma junto con CR3 un anillo de alquileno o alquenileno de 4 o 5 miembros como por ejemplo -CH2-CH2-CH2- , -CH=CH-CH2-, en donde en cada un grupo me í le o puede estar reemplazado por oxígeno o azufre, co o por ejemplo -CH2-CH2-0-, -CH=CH-0-, -CH2-CH2-CH2-0- , CH--CH-CH2-0, especialmente hidrógeno, -CH-CH-O, -CH(CH3)-CH(CH3)-0-, -C(CH3)=C(CH3)-0-, -CH= (CH3 )-0- o bien -C(CH3)=C(CH3)-S; P3 significa los grupos alquilo C1-C4, alco?i C1-C4, alquiltio C1-C4, mencionados para Rl , o bien se enlaza con P14 como antes mencionado para proporcionar un anillo de 5 o 6 miembros; R4 y R5 es fenilo (idéntico o diferentes) que puede estar sustituido por uno a varios, por ejemplo 1 a 3, de los siguientes radicales: halógeno, nitro, hidróxilo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquiltia C1-C4 o bien R4 y P5 son grupos feni la que están conectados entre ellos enlas posiciones orto por medio de un enlace directo, un grupo metí lena, et lleno o etenilena, un átomo de oxígeno o azufre o bien un grupo S02, NH o bien N-alquilo; o P4 y P5 son cicloalquilo C3-C7; P6 es a quilo C1--C8, alquenilo C3--C6 o bien cicloalquilo C3-C8, siendo posible que estos radic les, en cada caso, estén sustituirlos una o vanas veces por: halógeno, nitro, ciano, alcoxi C1-C4, alquenilaxi C3--C , alquil tío C1-C4; femla o naftilo, que pueden estar sustituidos por uno o vanos de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidriü lio, a ino, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halaalco;<? C1-C4, feno:< i , alquiltio C1-C4, aquí lamino C1-C4 (sic) a bien dialqu i la i o C1-C4; una porción heteroa r o ica de cinco o sei miembros que contiene un átomo de nitrógeno y/o un átomo de azufre u o; igeno que puede llevar uno a cuatro átomos de halóges y/a uno o dos de los siguientes radicales: alquilo C1-C4, ha loa 3 quilo C1-C4, alcoxi C1-C4, alquil tío C1-C4, fenilo, feno,;? o bien feni 3 carboni lo, siendo posible que los radicales fenilo lleven a su vez uno a cin o átomos de halógeno y/o uno a tres de los siguientes radicales: alquilo C1-C4, halaalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y/o alquiltio C1-C4; Y es azufre, oxígeno o bien un enlace sencillo; Z es azufre, oxígeno, -SO-, -S02- o bien un enlace sencillo. Los compuestos de la presente invención proporcionan un potencial terapéutico novecioso para el tratamiento de la hipertensión, hipertensión pulmonar, infarto del miocardio, angina de pecho, insufici n i aguda de los ríñones, insufle i -ene ía renal, vasoespamas cerebrales, isquemia cerebral, hemorragias suba raenoi des, migraña, asma, erosc l rosis, choque endotóxico, insuficiencia de órgano inducida por endotox na, coagulación intramuscular, restenósis después de angí oplas í , hiperplasia prostética benigna, o bien hipertensión o bien insuficiencia nefrótica provocada por isquemia o intoxicación. Fl efecto positivo de los compuestos puede observarse en las 58 siguientes pruebas: ESTUDIOS DE ENLACE DE RECEPTOR Células CHO que expresan el receptor ETA humano clonadas así como membranas cerebelares de conejillos de india con más de 6014 de receptores de ETB en comparación con ETA se emplearon para estudios de enlace. las células CHO que expresan el receptor de ETA fueron culti adas en medio F12 que contiene 1014 de suero de becerro fetal, 114 de glutamina, 300 U/ml de penicilina y 0.214 de estreptomicina (Sibcs BRL, G3 i thersburg, MG, EUA) . Después de 48 hcras, las células fueron lavadas con PS e incubadas / con PBS que contenía 0.0514 de tppcina durante 5 minutos. La neutrali ación se realizó después con un medio F12, y las células fueron recogidas por centrifugación a 300 x g. Para li ar las células, la pella fue lavada brevemente con regulador de lisis (5 mM de Tps-HCl, pH 7.4 con 1014 de glicerol) y después incubada a una concentración de 10 millones de células/ml de regulador de lisis a una temp rate ra de 4°C durante 30 minutos. Las membranas fueron centra fucadas a 20,000 x g durante 10 minutos, y la pella fue almacenada en nitrógeno líquido. Cerebelos de conejillos de indias fueron homogenei ados en un homagenei zador de Potter-El vejhem y (laguna) obtenidas por centrifugación diferencial a 1000 x g durante 10 minutos y centrifugación repetida del sobrenadante a 20,000 x g durante 10 minutos.

ENSAYOS DE ENLACE Para el ensayo de enlace de los receptores ETA y ETB, las membranas fueron suspendidas en regulador de incubación (50 M de Tris-HCl, pH 7.4 con 5 mt de MnC12, 40 µg/ml de bacitina y 0.214 de BSA) en una concen ración de 50 µg de proteína por mezcla de ensayo e incubadas con 25 pM (1251)-ET1 (ensayo de receptor de ETA) o 25 pM (125D-RZ3 (ensayo de receptor de ETB) en presencia y ausencia de la sustancia de prueba a 25°C. El enlace no especifico fue determinado usando 1/10,000,000 M ET1. Después de 30 minutos, el radio ligando libre y enlazado fue separado mediante filtración a través ce filtros de fibra de vidrio BF/B 'Whatman, Inglaterra) en un recolector de células Statron (S atron, Lier, Noruega) y los filtros fueron lavados con un regulador de Tps~HC3 a temperatura de hielo, pH 7.4 con 0.214 de BSA. La radioacti idad recogida en los filtros fue cuantificada usando un contador de centelleo liquido Pac rd 2200 CA. Sistema de ensayo in vitro funcional para buscar antagonistas (subtipo A) de receptor de endatel i na . Fste sistema de ensayo es un ensayo funcional, basado en células para receptores de endotelina. Cuando ciertas células están estimuladas con endatel ina 1 (ET1) presentan un incremento de la concentración de calcio intracelular. Este incremento puede medirse en células intactas cargadas con colorantes sensibles al calcio. 1- fibroblastos aislados de ratas y en los cuales se había detectado un receptor de endotelina endógena del subtipo A fueron cargados con el colorante fluorescente Fura 2-an de la siguiente manera: después de tr i psim zací ón, las células fueron resuspend i das en regulador A (320 M de NaCl, 5 M de HCl, 1.5 mM de MgC12, 1 mM de CaC12, 25 M de HEPES, 10 mM de glucosa, pH 7.4) hasta una densidad de 2 millsnes/ml e incubadas con Fura-2am (2 µ ) , Plursnics F-127 (0.0414) y DMS0 (0.214) a 37°C en la obscuridad durante 30 minutos. Las células !ueron después lavadas dos veces con regulador A y resuspendidas en 2,000, 000/ml . La señal de fluorescencia de 200,000 células por mi con Ex/Em 38O/510 fue registrada continuamente a 30ßC. Las sustanci s de pruebas y, después de un tiempo de incubación de 3 minutos, ET1 (laguna) a las células, se determinó el cambio máximo en la fluorescencia. La respuesta de las células a ET1 sin adición previa de una sustancia de prueba se empleé como control y se estableció igual a 10014. PRUEBA DE ANTAGONISTAS DE ET IN VIVO Patas SD machos con un peso de 250-300 g fueron anesteciadas con amobarbi al, ventiladas artificialmente, vagotomi zadas y se les cortó la médula ósea. La arteria carótide y la vena yugular fueran catetizados (sic). En animales de control, la admini tración intravenosa de 1 µtj/V g de ET3 provocó un incremento notable de la presión sanguínea que persistió durante un larga período de tiempo. Los animales de prueba recibieron una inyección i.v. de los compuestos de prueba (1 ml/(<g) 5 minutos antes de la administración de ET1. Para determinar las propiedades antagonistas de ET, la elevación de la presión sanguínea en los animales de prueba se comparó con la elevación de la presión sanguínea en los animales de control. MUERTE REPENTINA INDUCIDA POR ENDOTEL INA-1 EN RATONES El principio de la prueba es la inhibición de la muerte cardiaca repentina provocada en ratones por la endotelina, probablemente inducida por la constricción de los vasos coronarios, mediante pretratamienta con antagonistas de receptor de endotelipa. La inyección intravenosa de 10 nmol/kg de endotel ina en un volumen de 5 ml g de peso corporal resulta en el fallecimiento de los animales dentro de unos pocos minutos. La dosis letal de endatel ?na-1 se revisa en cada caso en un pequeño grupo de animales. Si la sustancia de pruebas se administra de manera intravenosa, la inyección de endotel ?na-1 que era letal en el grupo de referencia se observa generalmente 5 minutos después. Con otros modos de aplicación, los tiempos antes de la administración se extienden, en caso apropiado hasta vanas horas. Fl índice- de supervivencia se registra, y se determinan dosis efectivas que protegen el 50'/» de los animales (ED 50) contra el fallecimiento cardiaco inducido por endotel i na durante 24 horas o más. PRUEBA FUNCIONAL SOBRE VASOS PARA ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE LA EN XITEL INA Segmentos de aorto de conejo, después de una tensión inicial de 2 g / un tiempo de relajación de 1 hora en una solución de rebs-Henseleí t a una temperatura de 37*C y un pH de 7.3-7.4, fue-an inducidos a contraerse primero con ' + . Después de lavado, se elaboró una gráfica de dosis-efecto de endotelina hasta el máximo. Los antagonistas potenciales de la endotelina se administran a otras preparaciones del mismo vaso 15 minutos antes del inicio de la gráfica de dosis-efecto de endotelina. Los efectos de la endotelina se calibran como porcentaje de la contraer- LÓ? inducida por + . Los antagonistas efectivos de la endotelina resultan en un cambio hacia la derecha de la gráfica de dosis-efecto de endotel i na . Los compuestos de conformidad con la presente invención pueden administrarse oral o parenter lmente (de manera subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperi taneal ) de manera convencional. La administraci n puede también llevarse a cabo con vapores o rociados en el espacio nasof rí geo. La dosif.cación depende de la edad, condición y peso del paciente v del moda de administración. La dosis diaria de sustancia activa es, en términos generales, de aproximadamente 0.5-50 mg/kg de peso corporal en cuanto a admini traci n oral y de aproximadamente 0.1-10 mg/kg de peso corporal en el craso de la administración parenteral. Los compuestos novedosos pueden emplearse en formas farmacéuticas sólidas o líquidas convencionales como por ejemplo, como tabletas sin revestimiento o bien revestidas con películas, cápsulas, polvos, granulos, supositorios, soluciones, ungüentos, remas o rociados. Se producen de manera convencional. Las sustancias activas pueden para este propósito procesarse con auxiliares farmacéuticos convencionales como por ejemplo aglomerantes para tableta, rellenadores, conservadores, desintegrantes de tableta, reguladores de flujo, p last i icante , agentes de humedecí miento, di persantes, e ulsi f icantes, solventes, agentes de liberación retardada, ant íax idantes y/o gases para impjlsar (véase H. Sucker et al.: Pharmazeut ische Technolagie, Th leme-Verlag , Stuttgart, 1991). Las formas de administración obtenidas de esta forma contienen normalmente de 0.1 a 9014 en peso de la sustancia activa. EJEMPLOS DE SÍNTESIS EJEMPLO 1 2- hidro i -3-metox?-3,3-d? feni Iprop íopato de metilo Se disolvieron 5 g Í19.6 mmol ) de 3,3-d i f ni 1-2,3-epo" íproµionato de metilo en 50 mi de metanol absoluto y, a una temperatura de O'C, se agregó 0.1 mi de eterato de tpfluoruro de boro. La mezcla fue agitada a ßC durante 2 horas y 3 temperatura ambiente durante 12 horas adicionales. El solvente fue removido mediante destilación. El residuo fue recogido en acetato de etila, lavado con una solución de bicarbonato de sodio y agua y secado en sulfato de magnesio. Después de la remoción del solvente mediante destilación, permanecieran 5.5 g (8814) del aceite amarilla pálido. EJEMPLO 2 2-h?drox L-3-fenax?~3,3-di feni lpropionato de metilo Se calentaron juntos, a una temperatura de 100*C y durante 6 horas 5 g (19.6 mmol ) de 3, 3-d i feni 1-2, 3-epox íprop lona to de metilo y 5.6 g (60 mmol de fenol. La remoción del fenol en excreso pediapte destilación ba o vacio elevado y la purifica ión del residuo mediante cromatografía en gel de sílice con mezclas de h xano/ ceta ta de etilo resultaron en 4.9 g(77>i) de un aceite amarillo pálido. EJEMPLO 3 2- <4, - ? m toxi-pip mid?n-2-? loxi ) -3-me oxi-3,3-dif ni lpropionato de metilo Se disolvieron 2.86 g ( 10 mmol ) de 2-h ?dro??-3-metox?-3,3~ di feni lprapionato de metilo en 40 mi de dimet i 1 fsrmamida , y se agregó 0.3 g (12 mmal) de hidrura de sodio. La mezcla fue agitada curante 1 hora y después se agregaron 2.2 g (10 mmol) de 4 , 6-d?metox i -2-met i Isul fom Ip i pmi di na , Después de agitación a temperatura ambiente du n e 24 horas, se realizó un hidrólisis cuidadoso con 10 mi de agua, se agustó el pH a 5 con ácido acético, y el solvente fue removido mediante destilación bajo vacío elevado. El residuo fue recogido en 1<">0 mi de acetato de etilo, lavado con agua y secado en sulfato de magnesio, y se removió el solvente mediante destilación. El residuo fue mez lado con ÍO mi de éter, y el precipitado resultante fue removido mediante filtración con succión. Después del secado, permanecieron 3.48 g de un polvo blanco (8214). Punto de fusión: 81 °C. EJEMPLO 4 Aci do 2- (4,6-d imetox í- i pmid i n-2- i loxi ) -3-me ox ?-3,3-di feni lprop iónico Se di ol i ron 2.12 g (5 mmol ) de 2- <4, 6- imetax í-pi p midin-2-? lox i ) -3-metax?-3,3-d? feni lpropiopato de metilo en 50 mi de dioxano, se agregaron 10 mi de una solución de KOH 1 N, y la mezcla fue agitada a 100°C durante 3 horas. La solución fue diluida con 300 mi de agua y extraída con acetato de etilo par-a remover el ?ster que no había reaccionado. La fase acuosa fue después ajustada a un pH de 1-2 con ácido clorhídrico diluido y extraída con acetato de etilo. Después del secado en sulfato de magnesio y de la remoción del solvente mediante destilación, el residuo fue mezclado con una mezcla de éter/hexano, y el precipitado que se formó fue removido mediante filtración con suo.ión. Después del secado permanecieron 1.85 g (9014) de un polvo blanco. Punto de fusión: 167ßC EJEMPLO 5 Propionata de 2- (4, 6-d? metox?-2-p i pmi di ni 1 oxi )-3-metox?-3,3-d?fen?l sodio (sic) Se disolvieron 1.68 g (4 mmol) de ácido 2- (4 ,6-d?metox ?-2-pirímid ini lox i ) -3-metox i- ,3-d i f ni lprop i ónico en 4 mi de NaOH 1 N + 100 mi de agua. La solución fue liofilizada, y 3a sal de sodio del ácido carboxílico empleada se obtuvo de manera cuantitativa. Se disolvieron 10 g(34.9 mmol) de 2-h idrox ?3~metox 1-3,3-d? feni lprap lona ta de metilo en 50 mi en cada uno de metanol y ácido acético glacial, se agregó 1 mi de RuO (0H)2 en diaxano, y se realizó hidrogenac ion con H2 en un autoclave a una temperatura de 100°C ba o una presión de 100 bar durante 30 horas. El catalizador fue removido mediante filtración, la mezcla fue concentrada con un mezclado con éter y lavado con una solución de NaCl, y la fase orgánica fue secada y concentrada. Se obtuvieron t?.1 g de 3 , 3-d ic ícl ohex 11-2-hidroxi -3-metox?prop?onata de metilo en forma de un aceite. EJEMPLO 7 2- ( (4,6- ?metox?-p?pm?d?n~2-? 1 ) t ?o)-3-me ox?-3, 3-di feni lprop ionata de metilo (sic) Se disolvieron 7.16 g (25 mmol) de 2-h? drox ?-3-metox ?-3,3- di feni 1 propianato de metilo en 50 mi de d íc lorometana, se agregaron 3 g (30 mmol) de tpet i lamina , y se agregaron 3.2 g (28 mmol) de cloruro de metansul foni lo gota a gota ba o agitación. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas, lavada con agua, secada en sulfato de magnesio y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue recogido en DMF y agregada gota a gota a 0ßC hasta una suspensi n de 12.9 g (75 mmol) de 4 ,6-d i etox ip i pmidina-2-tiol y 8.4 g (100 mmol) de bicarbonato de sodio en 1O0 mi de DMF. Desp>ués de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y a 60°C durante 2 horas adicionales, la mezcla fue vaciada en un l tro de agua helada, y el precipitado resultante fue removido mediante filtración con succión. Después el secado, permanecieron 3.19 g (2914) de polvo bl nro. EJEMPLO 8 2-h?drox? -3,3-d?fenilbut i rato de metilo Se agregaron 1.5 g (5.9 mmol) de 3 ,3-d? feni 1-2,3-epoxipropianato de metilo disuelto en 10 mi de éter absoluto a una solución que había sido preparada a partir de 635 mg (7 mmol) de cianuro de cobre (I) disuelto en 10 mi de éter absoluto y 8.14 mi (13 mmol) de una solución 1.6 N de metí 11 it LO y había sido enfriada a -78ßC. La solución fue agitada -78*C durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Fue subsecuentemente diluida con 100 ZB mi de éter y 300 e agua, y la fase de éter fue lavada con ácido cít|r?ca diluido y con una solución de bicarbonato de odio y década en sulfato de magnesio. El producto crudo fue pupficaca mediante cromatografía en gel de sílice con mezclas de acetato de c ic lohexano/et i 1 o para resultar en 250 mg (16%) de un aceite amarillo pálido. EJEMPLO 9 Acido 2-h i drox?-3-meto? i- ,3-d ifeni lp op iónico Se susper dieron 91.11 g (0.5 mol) de benzaf nana y 45.92 g (0.85 mol. ) de metóxido de sodio en 150 mi de éter tert-bubí 1 ico de metilo (MTB) a temperatura ambiente. Después de enfp amie nto a -10ßC, se agregaron 92.24 g (0.85 mol) de cloroacet ato de metilo de tal manera que la temperatura interna se elevó a 40°C mientras se siguió enfriando en un baño a -10°C. La mezcla fue después agitada sin enfriamiento a la temperatura autógena durante 1 hora. Después de adición de 250 fijl de agua y agitación breve, se separó la fase acuosa, lia fase MTB fue lavada con 250 mi de una solución de cloruro de sodio diluida. Después de haber cambiado el solvente en metanol (250 mi), se agregó una solución de 1 g de ácido p-toluens?l fónico en 10 mi de metanol a temperatura ambientej La mezcla fue agitada a temperatura autógena durante i hora y después calentada a reflujo. Mientras se removió tediante destilación el metanol, 400 g de una solución de hidróxido de sodio al Í 0V, se agregaron gota a gota, > finalmente se agregaron 60 mi de agua. El metanol fue removido mediante destilación hasta alcanzar la temperatura de> fondo de 97°C. Después de enfriamiento a 55ßC, se agregaron 190 mi de MTB y la mezcla fue acidificada a pH 2 con aproximadamente 77 mi de HCl concentrado. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la fase acuosa fue separada y la fase orgánica fue concentrada mediante remoción por destilación de 60 mi de MtE-: ¿sic). El producto fue cristalizado mediante adición de 500 mi da heptano y enfriado lentamente hasta temperatura ambiente. El sólido aproximadamente cristalino fue removido mediante filtración con succión, lavado con heptano y secado hasta un peso constante en un horno de vaciado a 40ßC. Rendimiento: 108.9 g <80*/, ), HPLC .> 99.5V, área. EJEMPLO 10 Acido en S-2-h?drox ?-3-metox ?~3, 3-cl? feni Iprop iónico ( resaluc i ón de race ate con éster metílico de L-prolina) Se agregaron 148.8 g de una solución de metanolato de sodio metanólico al 3014 (0.826 mol) gota a gota a 240 g de una solución de h i drne 1 oruro de éster metílico de L-prolina elanólico al 5714 (0.826 mol) a temperatura ambiente, y se agregaron 2.4 1 de MTB y 225 g (0.826 mol) de ácido 2-h?drox?-3-metox ?~3, 3-d? fefeni lprop iónico. Después de haber removido mediante destilación una mezcla de 2680 mi de MTB/metanol con adición simultánea gota a gota de 2.4 1 de M1B, la c-'zcla fue enfriada lentamente a temperatura ambiente, los cristales (ácido R-2-h idrox ?~3-metox?-3 , -di feni lprop iónico) x éster metílico de L-prolma) fueron removidas mediante filtración, y el sólido fue lavado con 150 mi de MTB. El filtrado fue concentrado mediante remoción por destilación de 1.5 1 de MTB, y se agregó 1.0 1 de agua. Se ajustó el pH a 1.2 con ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambiente y, después de agitación y separación de fase, la fase acuosa fue removida y extraída con 0.4 1 de MTB. Las fases orgánicas combinadas fueron extraídas con 0.4 1 de agua. El residuo después de la eliminación de MTB fue disuel o en 650 mi de tolueno ba o un reflujo, y el producto fue cristalizado mediante sembrado y enfriamiento lento. La filtrarían con succión, el lavado con tolueno y el secado en un horno de vacío resultaron en 78.7 g de ácido e-2-h?drox?-3-metox? -3,3-d? feni lpropiónico (rendimiento 3514 en base al racema te ) HPLC quinal: 1004/. de pureza HPLC: 99. B% EJEMPLO II Aci do S-2-h?drox J -3-metax ?-3,3~d? f ni Ipropí ónico (resolución de racemate con (S) -1- (4-n? trofeni 1 )et i lamina ) Se agregaron 30.5 g í?.184 mol) de (S)-l-(4-ni trofen L 1 )et i lamina a 100 g (0.368 mol) de ácido 2-h?drox?-3-metoxa -3, -d? feni Ipropióni co en 750 mi de acetona y 750 mi de MTB tía jo reflujo, la mezcla fue sembrada, hervida bajo reflujo durante 1 hora y enfriada lentamente a temperatura ampíente para crist lización. Los cristales 'ácido S-2-hidrox ?-3-metoxi-3,3~d? feni lpropiónico x 'S)-l-(4-n trof ni 1 )e ? lamina ) fueron removidos mediante filtración con succ ón y lavados con MTB. El residuo fue suspendido en 500 mi ele agua y 350 mi de MTB y después se ajustó el pH a 1.2 con ácido clorhídrico concentrado a temperatura ambi nte, y, después de agitación y separación de fase, la fase acuosa fue removida y extraída con 150 mi de MTB. Las fases orgánicas combinadas fueron extraídas cron 100 mi de agua. e destilaron 370 mi de MTB y después se agregaron 390 mi ele n-heptana ba o reflujo y la mezcla fue enfriada lentamente a temperatura ambiente mientras el producto se cristalizaba. La filtración con succión, el lavado con n-heptano el secada en un horno de vacío resultaron en 35.0 g de ácido S-2-h i drox?-3-metox?~3, 3-d i feni Iprop iónico (rendimiento del 3514 en base al racemate). HPIC quiral: 100V« puro HPIC: 99.8* EJEMPLO 12 3-metox? -2- <4-mets?i-6,7-d?h? ro-5H~ci c lopentapi prrt?d?n-2-í loxi )-3,3~d?fen? lpropionata de bencilo Se disolvieron 24.48 g (90 mmol) de ácido 3~mets:< ?-3,3-di teru 1-2-h?dro! ipropiónico en 150 mi de DMF, y se agregaron 33.7 g (99 mmol) de carbonato de potasio. La suspensión fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregaron gota a gota 10.7 mi (90 mmol de bromuro de bencilo durante 5 minutos, y la mezcla fue agitada durante 1 hora, durante dicho periodo l emperatura se incrementó hasta 32°C. A esta mezcla se agregaron sucesivamente 24.84 g Í1S0 mo) ) de r C03 y 20.52 g (90 mmol) de 2- etansul foni 1 -4-metox?-6,7-d?h?dro-5H~c íclopentapi ridina (sic), y la mezcla fue agitada a B0ßC durante 3 horas. Para la preparación, los contenidos del frasco fueron cii luidos con aproximadamente 600 mi de> H20 y acidificados cuidadosamente con HCl concentrado, y se agregaron 250 mi de acetato rie etilo. Se precipitaron 31.4 g de producto puro que fue removido mediante filtración. La fase rie acetato de etilo fue separada del licor madre, la fase acuosa fue extraída otra vez con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas fueron concentradas, El residuo aceitoso (19 g) fue purificado mediante cromatografía (c i c lohexano/acetato de etilo = 9/1) para resultar en 10.5 g adicionales de producto puro. Rendimiento total: 41.9 g (82.2 mmol = 9114 Punto de fusión: 143-147ßC MS: MH+ = 511 EJEMPtO 13 Ac i do 3-m ox i -2- í 4-me a,-. i- (6, 7-d íh ?dro-5H-ciclop ntapiri idi n-2-? lo: i )- , 3-d ifeni lpropí nico (sic) e disolvieron 40 g (78.4 mmol ) de 3-me< ox?-2- f 4-metox ?-6, 7-dihi dro-5H-c?clopentap?r?m?cl? n-2-? lox i )-3,3-di f ni lprop i onato de bencilo en 400 mi de acetato de et i lo/metanol (4:1), ap oximadamente 500 mg de paladio en carbón activado (1 14) se agregaron, y la mezcla fue expuesta a una atmósfera de hidrógeno hasta que no se absorviese gas adicional. El catalizador fue removido mediante filtración, la solución fue evaporada, y el residuo fue cristalizado a partir de éster. EJEMPLO 14 2S-3,3-d? feni lox ?rano-2-carbo: i 1 ato de etilo Se di olvieron 2.57 g (l .2 mmol) de 3, 3-d i feni 1 acp la to de e ilo y 464 mg de N-óxido de 4-feni l ip dina en 24 mi de cloruro de metí leño, y se agregaron 432 mg (6.5 mol14) de c lorur o de (5 , 5)- (+ )-N,N ' -b í (3, 5-d i te t -but i lsal icilid no)-1 ,2 -c icl ohexandiaminomanganeso (III). Mientras se enfriaba en hielo, se agregaron 6.4 mi de una solución de hipocloruro de sodio (sic) al 1214, y la mezcla fue agitada ba o enfriamiento en hielo durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La solución fue diluida a 200 mi con agua, extraída con éter, secada y evaporada. Se obtuvieron 2.85 g de un aceite incoloro. La purificación con NPl C (su:) <c íclahe?ano: acetato de etilo = 9:1) resultó en 1.32 g de aceite con una relación enant íomér ica de apro.: unidamente 8:1 a favor de la configuración S. 1H--NMP (CDC33), delta = 1.0 (t, 3H ) ; 3.9 (m, 3H); 7.3 (m, 10H) EJEMPLO 15 2-met i lsu3 foni 1-6, 7-d ih i dro-5H-c ic lopentap i r?m?d?n-4-ol C ic) Se agregaron sucesivamente 46.9 g (330 mmol) de o >-] opertanon~2~carbo ? lato de metilo y 53.5 g (192 mmol) de sulfato de 5-met 13 isot iourea (sic) a 29.6 g (528 mmol) de KOH en 396 mi de metanol, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, acidificada con ácido clorhídrico 1N y diluida ran agua. Los cristales que se separaron fueron removidos mediante filtración con succión y secados. Se obtuvieron 20 g de cristales. EJEMPLO 16 4- cloro- -met i 1-6,7-d?h? dro-5H-c íe lopentap i r i midina de sul fam 1 n 'sic) Se agregaron 255 mi de oxi cloruro de fósforo a 20 g (110 mmol (laguna), y la mezcla fue agitada a 80ßC durante 3 horas. So evaporó el axiclorura de fósforo, se agregó hielo al residuo, y los cristales que se separaron fueron remov?do'3 mediante filtración con succión. Se obtuvieron 18.5 g de un sólido de color café. EJ MP10 37 4--metox i -2-met i 1 sul foni 1 -6, 7-d ih ?dra-5H-c iclopeptapi r i mi di na (sic ) Se disolvieron 18.05 g (^ mmol de 4-c 1 oro-2-me i lsul foni 1 -6, 7-d?h ?dra~5H-e íclapentapi pmidina (sic) en 200 mi de metanol. A una temperatura de 45ßC, se agregaron gota a gota 16.7 g de metóxido de sodio (en soluciones al 30*/. (sic) en metano! ) , y la mezcla fue agitada durante 2 horas. La solu ión fue evaporada, recogida en acetato de etilo y acidificado con ácido clorhídrico diluido, y se evaporó el extracto de acetato de etilo. 15.5 g de un aceite permanec leron. 1H-NMR (I)MSO), delta = 2.1 (quinteto, 2H ) ; 2.5 (s, 3H ) ; 2.8 (dt, 4H); 3.9 (s, 3H) ppm EJEMPLO "8 2-met 11sul fon11-4-metox i -6, 7-d íh ?dro-5H-c íc lopentap i rimidina (sic) Se disolvieron 35 g (76.2 mmol) de 4-metox?-2-met 11 ul foni 1-6, 7-d?h?dra-5H-c iclopentapipd ímina (sic) en 160 mi de ácido acético cjlac al /c loruro de metileno (1:1), y se agregaron 1.3 g de tungstato de sodio. A una temperatura de 35°C, se agregaron gota a gota 17.5 mi (170 mi (sic)) de una solución de H202 al 30*4. La mezcla fue después diluida con 500 mi de agua y 1»0 mi de cloruro de metí leño, y la fase orgánica fue separada., secada y evaporada. 14 g de aceite permanecie on que fueron cri talizados a partir de éter. 1H-NMR (CDC13), delta = 2.2 (quinteto, 2H)? 3.0 (dt., 4H ) ; 3.3 (s, 3H); 4.1 (s, 3H) ppm EJEMP10 19 1-benzen ul fom 1-3- (4,6-d ?m tox?-2-p i pmidiniloxi )-4-metox?-4,4-d? fem 1-2-butanona Se disolvieron 0.34 g (2.4 mmol) de sulfona de fenlimetano (sic) en 10 mi de THF seco y después, a -70°C, 2 equivalente de butil litio (2.94 mi; 3.6 solución molar en hexano) se agregaron gota a gota. Después de 1 hora a una temperatura de -"70ßC se agregó, gota a gota, 1 g (2.4 mmol) de 2- (4,6-d? ax?-2-p ipmidiniloxi ) ~3-metox?-3,3-d i feni lpropi oata de metilo (sic) disuelto en 5 mi de THF. La mezcla de la reacción fue después agitada a -70°C durante 1 hora y a -10"C durante 1 hora y después calentada a temperatura amb lente. Para la preparación, se agregaron aproximadamente 10 mi de una solu ión de NH4C1 saturada gota a gota, se realizó una extracción a fondo con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas (laguna) cron una solución N-Cl (sic) saturada y se se ó en Na2SD4. El residuo obtenido después del secaco y de la concentración fue purificado mediante cromatografía en ge] de sílice (n-heptano/aceta to de etilo 151'. 30*4) y subsecuentemente con MPLC en gel de sílice RP (acetoni t ri lo/H20 + TFA); se obtuvo 0.3 g de un polvo amorfo blanco COTIO producto. EJEMPLO 20 3, 3-d i feni lox i ram-2-ca rboni tri lo ( ic ) Se suspendieron 3.1 g (54.9 mmol) de metó?ida de sodio en 20 mi de TH~ seco y después, a una temperatura de -10ßC, se agregó, gota a gota, una mezcla de 5 g (27.4 mmol) de bepzofenona y 4.2 g (54.9 mal) de c loraacetoni r i la . La mezcla de la reacción fue agitada a ~3.0*C durante aproximadamente 2 horas, después se vació en agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas en Na2S04 y concentradas, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice (n-hep tano/aceta to de etilo). Rendimiento: 1.2 g (20*4) 1H-NMP. (CDC13), delta = 3.9 (s, 1H>; 7.4-7.5 (m, 10 H) ppm EJEMPLO 21 2-hidrox i-3-metox i-3, 3-d i feni lprop ionitrilo Se disolvieron 6.5 (laguna) (29.4 mmol) de 3,3-di feni loxirano-2-c rbani tri lo en 60 de metanol y, a 0ßC, se agregaron aproximadamente 2 mi de una solución de eterato de tri fluoruro de boro. La mezcla fue agitada adicion lmente a 0°C durante 1 hora y después a temperatura ambiente durante la noche. Para la preparación se diluyó con éter de dietilo y se l vó con una solución de NaCl saturada, y la fase orgánica fue secada en Na2S04 y concentrada. El residuo comprendió 7.3 g de un polvo blanco amorfo que fue empleado directamente en las reacciones subsecuentes. 1H-NMR (CDC13), delta = 2.95 (s amplio, OH), 3.15 (s, 3H ) , 5.3 (s, 1H), 7.3 -7.5 ( , 10) ppm EJEMPLO 22 2- (4,6-d im toxi-2-p i rimid ini lox i ) -3-metox i-3,3-dif ni lp -opioni tri lo Se disolvieron 7.3 g(28.8 mmol) de 2-h idra? i-3-metox i-3,3-difeni lp -opioni tri lo en 90 mi de DMF, y se agregaron 4 g (28.8 mmol) de K2C03 y 6.3 g (28 mmol) de 2-metansul foni 1- 4,6-dime o? ipirimidina . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas, después se vacío en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combiandas fueron lavadas otra vez con H02, secadas y concentradas. El residuo obtenido de esta forma fue después purificado mediante cromatografía en gel de sílice (n-hepano/acetati de etilo). Punto de fusión: 6.9 g de un polvo amorfo blanco. FAB-MS: 392 (M+H+) 1H-NMR (CDC13), delta = 3.3 (s, 3H; 4.95 (s, 6H), 5.85 <s, 1H) ; 6.3 (s, 1H; 7.3-7.5 (m, 10 H) ppm EJEMPLO 23 5- (2- (4 ,6-dimetoxi. -2-pi rimidinila?i )-3-metoxi-3,3-d i feni 1 )-propi 1 )-3 H-tetrazol (sic) Se disolvió 0.5 g (1.3 mmol) de nitrilo en 10 mi de tolueno, y se agregaron suce ivamente 85 mg (1.3 mmol) de NaN3 y 460 mg (1.4 mmal) de Bu3SnCl, y después la mezcla fue sometida a reflujo durante aproximadamente 40 horas. El enfriamiento fue seguido por dilución con acetato de etilo y lavado con una solución KF acuosa al 10*4 y con una solución de NaCl. Después cel secado en MGS04 y concentración permaneción 1.0 g de un aceite amarillo que fue purificado mediante cromatograf ía en gel. de sílice (n-heptano/acetato de etilo).

La concentación de las fracciones resultó en 60 mg de 1H-tet razol y 110 mg de 1-met i 1 tetrazol , cada uno en forma de sólidos blancos amorfos. 5- (2- (4,6-di etoxi~2-pi rimidinila?i ) -3-meto i -3 , 3-d i fen i 1 )-propi.1 )-l H-te razol (sic.) Electroroeiado-MS: 435 (M+H+) 1H-NMR (CDC13): delta (pf:m) 3.28 (s, 3H ( , 3.85 (s, 6H, 5.75 (s, 1H), 7.25- 7.40 (m, 10H), 7.50 (s, 1H). 5- (2- (2,¿?-di eto?i~2--pi ri idinila?i )-3 - eta? i-3,3-d i feni 1 )-prop i 1 )-l-met i 1 tetrazol (sic) El ctrorociado-MS; 471 (M+H+) 1H-NMR (CDC13): 5O delta (ppm) 3.0 (s, 3H ) , 3.35 (s, 3H9 (sic), 3.80 (s, 6H), 5.75 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, UH). EJEMPLO 24 ácido 2- (4,6-dimeto?i-2-pirimidini lox i ) -3-met i I ulf ini lo-3, 3-d i feni. lpropi ónico Se introdujeron 1.2 g (2.9 mmal) de ácido 2- (4,6-dimetoxi-2-pi rimidini lo i ) -3-me i 1 sul foni 1-3, 3-d i feni Iprop iónico (sic ) en 15 mi ácido acético glacial a 0°C y 294 µl de H202 al 30*4 se agregaron gota a gota. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, vaciada en agua, extraído con CH2C12 y lavada con una solución de tiosulfato de sodio y salmueara. Después del secado, se aisló un gel de sustancia en forma de una espuma blanca. EJEMPLO 25 ácido 2- (4,6-dimetox i-2-pi rimidiniloxi ) -3-meti 1sul foni 1-3,3-cii feni lprop iónico Se introdujo 0.6 g (1.45 mmol) de ácido 2- (4,6-d i etox i-2-pi rimidini lox i ) -3-me i lsul foni lo-3,3-di feni lprs iónico (sic ) en 15 mi de ácido acético glacial a temperatura ambiente, y se agregaron gota a gota 294 µl de H202 al 30*4. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche, calentada a 50°C furante 3 horas adicionales, vaciada en agua y lavada con una solución de tiosulfato de sodio y salmuera. Después del secado, se aislaron 400 mg en forma de un sólido blanco.

Los compuestos listados en la Tabla 1 (sic) pueden prepararse de manera similar. r n f J m Jl p r NJ p ro en O U NJ • l O 'Jl IJl co n ro en en O ro en ro en en O Tabla II EJEMPLO 35 Los datos de enlace de receptor fueron medidos por el ensayo de enlace antes descrito para los compuestos que aparecen en la siguiente lista. Los resultados aparecen en la Tabla 2 (sic). Tabla 2 (sic) Datos de enlace de receptor (valores Ki) Compuesto

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un derivado de ácido carboxílics de la fórmula I donde R as formilo, tetrazol (sic), nitplo (sic), un grupo COOH o bien un radical que puede ser hidrolizada en COOH, y los demás sus i uyentes tienen los siguientes significados: R2 es hidrógeno, hidróxilo, NH2, NHÍalquiio C1-C4) , N(alquiloCl-C4)2, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo Cl-C , alco;<? C1-C4, haloalca i C1-C4 o bien alquiltio C1-C4; X es nitrógeno o bien CR14 donde P14 es hidrógeno o bien alquilo C1-C5, o bien CR14 forma junto con CR3 un anillo de alquilen) o alqueni leño de 5- o 6- miembros que puede estar sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C4 y en donde, en cada caso, un grupo metileno puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, -NH o bi n N- lquilo C1-C4; R3 es hidrógeno, hidróxilo, NH2, NH<alquilo C1-C4), N(alquilo C1~C4>2, halógeno, alquilo C1-C4, halaalquilo Cl-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, NH-0-alquilo C1-C4, alquiltio C1-C4 o bien CR3 se encuentra enlazado a CR14 de conformidad con lo antes indicado para proporcionar un anillo de 5 o 6 miembros; R4 y R5 (que pueden ser idénticos o diferentes): son fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos por una o vanos de los siguientes radicales: halógeno, nitro, ciano, hidróxilc, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halsacaxi C1-C4, feno i, alquiltio C1-C4, a ino, alquila ino C1-C4, o bien d ía lqui lamí no C3-C4; o bien fenilo o naftilo, que pueden estar conectados entre ellos en las posiciones orto por medio de un enlace directo, un grupo metileno, etileno o bien etenileno, un á^omo de oxígeno o azufre o bien un grupo S02- , -NH- o bien N-a 1 quilo, o bien cicloalquilo C3-C7; P6 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C3-C6, alqui ilo C3-C6 o bien cicloalquilo C3-C8, donde cada uno de estos radicales puede estar sustituido una o má veces por: halógeno, nitro, nano, alcoxi C1-C4, alqueniloM C3-C6, alquimlcxi C3--C , alquiltio C1-C4, haloalcoxi C1-C4, al qui Icarboni 1 o C1-C4, a ) coxicarboni lo C1-C4, alqui lcarbani la Iqui lo C3-C8, alquila ino C1-C4, fenilo o feni lo o fenaxi sustituido una o vanas veces, por ejemplo de una o tres veces, por halógeno, nitro, ciano, alquilo Cl-C4, halodlquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalco;;? C1-C4 o bien alquiltio C1-C4; fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o vanos de los siguientes radicales: halógeno, nitro, cians, hidróM lo, a ino, alquilo C1-C , haloalqu;lo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi, C1-C4, fenoxi, alquiltio C1-C4, alqu lamino C1-C4, talqui lamino C1-C4, dio í et i leño (sic) o dioxietileno (sic); una porción heteroaromát ica de 5 o 6 miembros que contiene de uno ?. tres átomos de nitrógeno y/o un átomo de azufre o bien oxígeno, que puede llevar de uno a cuatro átomos de halógeno y/o uno o dos de los siguientes radicales: alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcaxi C1-C4, halaalcaxi C1-C4, alquiltio C3-C4, femlo, fenoxi o bien feni lcarbani lo, siendo posible que los radicales fenilo lleven, a su vez, de una a c.nco átomos de halógeno y/a de uno a tres de los siguientes radicales: alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C?-C4, haloalcoxi C1-C4 y/o alquiltio C1-C4; a condición que P6 pueda ser hidrógeno solamente cuando Z no es un enlace único; Y es azufre o bien oxígeno o bien un enlace sencillo; 7. es azul re, oxígeno, -SO-, -S02- o bien un enlace sencillo.