JP2008528666A - グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するインダンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

式（１）

の化合物または医薬として許容なその塩は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、そのためグリコーゲンホスホリラーゼ活性の増加に関連する疾患状態の処置において有用である。当該化合物の製造方法およびそれらを含む医薬組成物についても開示する。

Description

本発明は、インダンアミド誘導体、医薬として許容なその塩およびインビボで加水分解可能なそのエステルに関する。これらのヘテロ環アミドはグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、故にグリコーゲンホスホリラーゼ活性の増加に関連する疾患状態の処置において有益であり、したがって、ヒトなどの温血動物の処置方法において潜在的に有用である。本発明はまた、前記ヘテロ環アミド誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、およびヒトなどの温血動物におけるグリコーゲンホスホリラーゼ活性の阻害のための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。

肝臓は、吸収後状態（ｐｏｓｔ−ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ ｓｔａｔｅ）において血糖を制御する主要臓器である。さらに、食後血糖値への寄与は小さいにもかかわらず、血漿グルコースの外因的供給源に対する肝臓の応答は、正常血糖を維持するための能力において鍵となる。肝臓でのグルコース生産（ＨＧＯ）の増加は、２型糖尿病で見られる、上昇した空腹時血漿グルコース（ＦＧＰ）レベル；特にＦＰＧが＞１４０ｍｇ／ｄｌ（７．８ｍＭ）のレベルの維持において重要な役割を果たすと考えられている（Ｗｅｙｅｒら，（１９９９年），Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ 第１０４巻：第７８７〜７９４頁；Ｃｌｏｒｅ ＆ Ｂｌａｃｋｇａｒｄ（１９９４年），Ｄｉａｂｅｔｅｓ 第４３巻：第２５６〜２６２頁；Ｄｅ Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．，ら，（１９９２年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ 第１５巻；第３１８〜３５５頁；Ｒｅａｖｅｎ，Ｇ．Ｍ．（１９９５年）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ 第３８巻；第３〜１３頁）。

現在の経口による抗糖尿病療法はＦＰＧレベルを正常な非糖尿病の範囲に至らせることができないので、また上昇したＦＰＧ（およびｇｌｙｃＨｂＡｌｃ）レベルは大血管の疾患（Ｃｈａｒｌｅｓ，Ｍ．Ａ．ら（１９９６年）Ｌａｎｃｅｔ 第３４８巻，第１６５７〜１６５８頁；Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，Ｍ．ら（１９９９年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ 第２２巻；第２３３〜２４０頁；Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｅ．ら（２０００年）Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ 第２３巻，第３４〜３９頁）および微小血管の疾患（ＤＣＣＴ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ（１９９３年）Ｎｅｗ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．第３２９巻；第９７７〜９８６頁）の双方について危険因子であるので、上昇したＦＰＧレベルの抑制および正常化は、２型糖尿病における処置の目標であり続けている。

夜間絶食の後の７４％のＨＧＯはグリコーゲン分解由来であり、残りは糖新生前駆体由来であると見積もられている（Ｈｅｌｌｅｒｓｔｅｉｎら（１９９７年）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，第２７２巻：Ｅ１６３頁）。グリコーゲンホスホリラーゼは、肝臓において、および筋肉や神経組織などのその他の組織においても、グリコーゲン分解によるグルコース−１−ホスフェート、すなわちグルコースの生成における鍵となる酵素である。

肝臓のグリコーゲンホスホリラーゼ活性は、ｄｂ／ｄｂマウスおよびｆａ／ｆａラットを含む糖尿病動物モデルにおいて上昇する（Ａｉｓｔｏｎ Ｓ．ら（２０００年）Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ 第４３巻，第５８９〜５９７頁）。

クロロインドール阻害剤（ＣＰ９１１４９およびＣＰ３２０６２６）による肝臓のグリコーゲンホスホリラーゼの阻害により、肝細胞におけるグルカゴン刺激グリコーゲン分解およびグルコース生産の双方が低下することが確認されている（Ｈｏｏｖｅｒら（１９９８年）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ 第４１巻，第２９３４〜８頁；Ｍａｒｔｉｎら（１９９８年）ＰＮＡＳ 第９５巻，第１７７６〜８１頁）。さらに、それらの化合物による処置の後、ｄｂ／ｄｂおよびｏｂ／ｏｂマウスにおいて用量依存的に血漿グルコース濃度が低下する。

別のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、Ｂａｙ Ｋ ３４０１の存在下および不存在下、グルカゴンの誘発を伴う覚醒イヌにおける研究もまた、１型および２型糖尿病の双方において、グルカゴンの循環レベルが上昇している場合の当該薬剤の潜在的な有用性を示している。Ｂａｙ Ｒ ３４０１の存在下、グルカゴン誘発の後の肝臓グルコース生産および動脈血漿グルコースは有意に低下した（Ｓｈｉｏｔａら，（１９９７年），Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ，第２７３頁：第Ｅ８６８頁）。

本発明のインダンアミドは、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有し、よって、２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、および肥満、特に２型糖尿病の処置において有用であると考えられる。

本発明の化合物は、好ましい物理特性、例えば良好な溶解性を有する。

本発明のひとつの側面によれば、式（１）：

［式中：
ｎは、０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ^１は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）_２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）_２スルファモイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｂ（ここで、ｂは、０，１、または２である）、−ＯＳ（Ｏ）_２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨＳＯ_２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
または、ｎが２の場合、２つのＲ^１基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、１または２のメチル基により置換されていてもよい、４〜７員の飽和環を形成してもよく；
Ｒ^４は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイルから選択され；
Ｚ^１は、
ａ）式−Ｙ−ＣＯＯＨ（ここで、Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレンまたは（３−６Ｃ）シクロアルキレンである）；または
ｂ）式−Ｙ−ＣＯＯＨ（ここで、Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレンであり、当該基は：
ｉ）−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ_２−から選択される１つのヘテロ原子が挿入されており（但し、当該ヘテロ原子はカルボキシ基に隣接せず、ここで、Ｒ^７は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルまたは（１−４Ｃ）アルキルスルホニル）である）；および／または
ｉｉ）炭素上を、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシ（２−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−３Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｃ（ここで、ｃは、０、１または２である）、−ＣＯＮ（Ｒ^２）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^２）ＣＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）Ｒ^３および−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｒ^３（ここで、Ｒ^２およびＲ^３は、独立に、水素および（１−３Ｃ）アルキルから選択される）から独立に選択される１または２の置換基により置換されており；
または、前記アルキレン基に１つのヘテロ原子が挿入されている場合、それは、炭素上を２つの置換基により置換されて、それらが結合する炭素原子と一緒になって（３−６Ｃ）シクロアルキル環を形成してもよい］
の化合物、または医薬として許容なその塩が提供される。

別の側面において、本発明は、既に定義した式（１）の化合物、またはそのプロドラッグに関連する。式（１）の化合物のプロドラッグの好適な例は、式（１）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルである。したがって、別の側面において、本発明は、既に定義した式（１）の化合物、またはインビボで加水分解可能なそのエステルに関する。

既に定義した式（１）の特定の化合物が、１以上の不斉炭素原子により、光学活性体またはラセミ体として存在しうる限りにおいて、本発明はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する任意の当該光学活性体またはラセミ体をその定義に含むことが了解される。当該技術分野において周知の有機化学の標準技術、例えば光学活性の出発物質からの合成、またはラセミ体の分割により、光学活性体の合成は実施されうる。同様に、上述の活性は、以降に言及する標準実験技術を使用して評価されうる。

本発明においては、式（１）の化合物またはその塩が互変異性現象を示しうること、および本明細書中の式図は可能な互変異性体の１つのみを示しうることが了解される。本発明がグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する任意の互変異性体を包含し、式図で示されるいずれか１つの互変異性体に単に限定されないことが了解される。明細書中の式図は、可能な互変異性体のただ一つを示しうるものであり、本明細書に図示することが可能な形態のみでなく、記載した化合物のすべての可能な互変異性体を含むことが了解される。

式（１）の特定の化合物およびその塩は、非溶媒和物と同様に、例えば水和物などの溶媒和物として存在しうることもまた了解される。本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するすべてのそのような溶媒和物を包含することが了解される。

式（１）の特定の化合物は多形性を示しうるものであり、本発明がグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有するすべてのそのような形態を包含することもまた了解される。

本発明は、既に定義した式（１）の化合物ならびにその塩に関する。医薬組成物に使用する塩は医薬として許容な塩となるが、その他の塩は、式（１）の化合物および医薬として許容なそれらの塩の製造において有用であり得る。本発明の医薬として許容な塩には、例えば、酸付加塩を形成するために十分に塩基性である既に定義された式（１）の化合物の酸付加塩が含まれる。例えば、当該酸付加塩には、例えばハロゲン化水素（特に、塩化水素酸、塩化臭素酸、中でも塩化水素酸が特に好ましい）または硫酸、またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸との塩などの、医薬として許容なアニオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。好適な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩および酒石酸塩が含まれる。さらに、式（１）の化合物が十分に酸性である場合、医薬として許容な塩は、医薬として許容なカチオンを与える無機塩基または有機塩基により形成されうる。無機塩基または有機塩基との当該塩には、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。

本発明の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を与えるプロドラッグの形態で投与されうる。プロドラッグは、親化合物の物理的および／または薬物動態学的プロフィールを変化または改善させるために用いられ得るものであり、プロドラッグを形成するために誘導化されうる適切な基または置換基を親化合物が含む場合に形成されうる。プロドラッグの例としては、本発明化合物または医薬として許容なその塩のインビボで加水分解可能なエステルが含まれる。

カルボキシ基またはヒドロキシ基を含む式（１）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して元の酸またはアルコールを創出する医薬として許容なエステルである。

カルボキシに関しての医薬として許容な好適なエステルには、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル（例えば、メトキシメチル）、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチル）、フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１−６Ｃ）アルキルエステル（例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル）；１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチルエステル（例えば、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オンイルメチル；および（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル）が含まれ、この発明の化合物中の任意のカルボキシ基において形成されうる。

ヒドロキシに関しての医薬として許容な好適なエステルには、エステルのインビボでの加水分解の結果、分解して元のヒドロキシ基（複数でもよい）を与える、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環状エステルを含む）などの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテルおよび関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについてのインビボで加水分解可能なエステル形成基の選択には、（１−１０Ｃ）アルカノイル（例えば、アセチル）；ベンゾイル；フェニルアセチル；置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル；（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを与える；例えばエトキシカルボニル）；ジ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノエチル）−Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル（カーバメートを与える）；ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル上の環置換基の例には、アミノメチル、（１−４Ｃ）アルキルアミノメチルおよびジ−（（１−４Ｃ）アルキル）アミノメチル、およびベンゾイル環の３−または４−位にメチレン連結基を介して環窒素原子から連結するモルホリノまたはピペラジノが含まれる。その他の興味あるインビボで加水分解可能なエステルには、例えば、Ｒ^ＡＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃ）アルキル−ＣＯ−（ここで、Ｒ^Ａは、例えば、ベンジルオキシ−（１−４Ｃ）アルキル、またはフェニルである）が含まれる。当該エステルにおけるフェニル基上の好適な置換基には、例えば、４−（（１−４Ｃ）アルキル）ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジノ−（１−４Ｃ）アルキルおよびモルホリノ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルが含まれる。

この明細書において、一般的用語「アルキル」には、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基への言及は直鎖型のみを特定し、「ｔ−ブチル」などの個々の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖型のみを特定する。例えば、「（１−４Ｃ）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれ、「（１−６Ｃ）アルキル」の例には、「（１−４Ｃ）アルキル」の例示およびさらにペンチル、２，３−ジメチルプロピル、３−メチルブチルおよびヘキシルが含まれる。類似の形式は他の一般的用語にも適用され、例えば、「（２−４Ｃ）アルケニル」には、ビニル、アリルおよび１−プロペニルが含まれ、「（２−６Ｃ）アルケニル」の例には当該（２−４Ｃ）アルケニルの例示、およびさらに１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルブト−２−エニル、３−メチルブト−１−エニル、１−ペンテニル、３−ペンテニルおよび４−ヘキセニルが含まれる。「（２−４Ｃ）アルキニル」の例には、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれ、「（２−６Ｃ）アルキニル」の例には、当該（２−４Ｃ）アルキニルの例示、およびさらに３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−メチルペント−２−イニルが含まれる。

用語「ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピルおよびヒドロキシブチルが含まれる。用語「ヒドロキシエチル」には、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。用語「ヒドロキシプロピル」には、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれ、類似の形式はヒドロキシブチルなどの用語に適用される。用語「ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」には、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピル、ジヒドロキシイソプロピルおよびジヒドロキシブチルが含まれる。用語「ジヒドロキシプロピル」には、１，２−ジヒドロキシプロピルおよび１，３−ジヒドロキシプロピルが含まれる。類似の形式は、ジヒドロキシイソプロピルおよびジヒドロキシブチルなどの用語に適用される。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。用語「ジハロ（１−４Ｃ）アルキル」には、ジフルオロメチルおよびジクロロメチルが含まれる。用語「トリハロ（１−４Ｃ）アルキル」には、トリフルオロメチルが含まれる。

「（１−３Ｃ）アルコキシ」、「（１−４Ｃ）アルコキシ」および「−Ｏ（１−４Ｃ）アルキル」の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが含まれる。「（１−６Ｃ）アルコキシ」の例には、当該（１−４Ｃ）アルコキシの例示、およびさらにブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペントキシおよび１，２−（メチル）_２プロポキシが含まれる。「ヒドロキシ（２−３Ｃ）アルコキシ」の例には、１−ヒドロキシエトキシ、１−ヒドロキシプロポキシおよび２−ヒドロキシプロポキシが含まれる。「（１−３Ｃ）アルコキシ（２−３Ｃ）アルコキシ」の例には、メトキシエトキシ、エトキシエトキシおよびメトキシプロポキシが含まれる。「（１−３Ｃ）アルカノイル」および「（１−４Ｃ）アルカノイル」の例には、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが含まれる。「（１−６Ｃ）アルカノイル」の例には、当該（１−４Ｃ）アルカノイルの例示、およびさらにブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルおよび１，２−（メチル）_２プロピオニルが含まれる。「（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ」の例には、ホルミルオキシ、アセトキシおよびプロピオンオキシが含まれる。「（１−６Ｃ）アルカノイルオキシ」の例には、当該（１−４Ｃ）アルカノイルオキシの例示、およびさらにブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシおよび１，２−（メチル）_２プロピオニルオキシが含まれる。「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）カルバモイル」の例は、メチルカルバモイルおよびエチルカルバモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）_２カルバモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）_２カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）_２カルバモイルおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイルである。「Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。「Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）_２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（メチル）_２スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（エチル）_２スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。−ＮＨＳＯ_２（１−４Ｃ）アルキルの例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノである。

「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｂ（ここで、ｂは、０，１または２である）」、「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｃ（ここで、ｃは、０〜２である）」、「（１−３Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｃ（ここで、ｃは、０〜２である）」および「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｄ（ここで、ｄは、０〜２である）」の例には、独立に、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルおよびイソプロパンスルホニルが含まれる。「（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｂ（１−４Ｃ）アルキル−（ここで、ｂは、０，１または２である）」の例には、メチルスルホニルメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルチオメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルフィニルメチルおよびエチルチオメチルが含まれる。「（１−４Ｃ）アルキルスルホニル」の例には、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルおよびイソプロパンスルホニルが含まれる。「−ＯＳＯ_２（１−４Ｃ）アルキル」の例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシが含まれる。

「（３−６Ｃ）シクロアルキル」の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。「（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−３Ｃ）アルキル」の例には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる。「（３−６Ｃ）シクロアルコキシ」の例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれる。「（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−３Ｃ）アルコキシ」の例には、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシおよびシクロヘキシルメトキシが含まれる。

本明細書において、−（１−４Ｃ）アルキルＳＯ_２（１−４Ｃ）アルキルなどの１以上の官能性を含む基を記載するために、複合的用語が使用される。当該用語は、各構成部分について、当該技術分野における当業者により理解される意味に従って解釈される。

（３−６Ｃ）シクロアルキレン基の例には、シクロプロプ−１−イレン、シクロブト−１−イレンおよびシクロペント−１−イレンが含まれる。

疑義をさけるために、本明細書において基が「既に本明細書に定義された」という句により条件付けられる場合、当該基は、その基についての各々のおよびすべての具体的な定義と同様に、最初に言及する最も広い定義を包含することが了解される。

置換基がアルキル鎖上に２つの置換基を含み、双方がヘテロ原子で連結する場合（例えば２つのアルコキシ置換基）、これらの２つの置換基はアルキル鎖の同じ炭素原子上の置換基ではないことが了解される。

いかなる基における任意選択の置換基（ｏｐｔｉｏｎａｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）も、特に特定がなければ必要に応じていかなる利用可能な原子にも連結しうる（それにより４級化されない限りにおいて、ヘテロ原子も含む）ことが了解される。したがって、ヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルには、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピルが含まれる。

疑義を避けるために、Ｚ^１＝−Ｙ−ＣＯＯＨ｛ここで、Ｙは１つのヘテロ原子が挿入されていてもよい（そして置換されていてもよい）（１−６Ｃ）アルキレンである｝である場合、当該（１−６Ｃ）アルキレン基は、分枝状であってもよく、いかなる任意選択の置換基も分枝鎖上に存在してもよく、よって、Ｚ^１のこの定義には、以下に示す構造

が含まれる（ここで、Ｙはメトキシにより置換されたエチレンである）。

任意選択の置換基が「０、１または２」の基から選択される場合、この定義は、すべての置換基が特定された基の１つから選択されること、および置換基が特定された基の２以上から選択されることを含む。

窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子が挿入された（１−６Ｃ）アルキレン基の例には、２価の基−ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ａ）ＸＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ａ）ＸＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ａ）ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^ａ）ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ａ）−、−ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ａ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^ａ）−｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２―および−Ｎ（Ｒ^ｃ）−（ここで、Ｒ^ｃは、メチル、エチル、ホルミル、アセチルおよびメタンスルホニルである）であり、Ｒ^ａは、メチルおよびエチルから選択される｝が含まれる。当該連結基の右側が、Ｚ^１のＣＯＯＨ基に結合する。

ヘテロ原子が挿入された（１−６Ｃ）アルキレン基のさらなる例には、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_２、−ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＸＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＸＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ｆ）−、−ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ｆ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ｆ）−、−ＣＨ_２ＸＣＲ^ｆ _２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＸＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＸＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２−および−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_３）ＣＨ_２−｛ここで、Ｘは既に定義されたとおりであり、特に、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＳＯ_２−から選択され、Ｒ^ｆは、メチルおよびエチルから選択される｝が含まれる。当該連結基の右側がＺ^１のＣＯＯＨ基に結合する。
（１−６Ｃ）アルキレン基の例には、２価の基：メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、−Ｃ（Ｍｅ）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｅｔ）−および−ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２−が含まれる。当該連結基の右側がＺ^１のＣＯＯＨ基に結合する。

Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｎおよびｍの具体的に意義は以下の通りである。当該意義は、これ以前にまたはこれ以後に定義された定義、クレーム、側面または態様のいずれかと共に適宜使用されうる。

本発明の１つの態様において式（１）の化合物が提供され、別の態様において式（１）の化合物の医薬として許容な塩が提供され、さらに別の態様において式（１）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルが提供され、およびさらに別の態様において式（１）の化合物のインビボで加水分解可能なエステルの医薬として許容な塩が提供される。

さらに別の態様において式（１）の化合物のプロドラッグが提供され、さらに別の態様において式（１）の化合物のプロドラッグの医薬として許容な塩が提供される。

ｍについての具体的な意義
ｉ）本発明の１つの側面において、ｍは１または２である。

ｉｉ）本発明の別の側面において、ｍは１である。

ｉｉｉ）本発明の別の側面において、ｍは０である。

Ｒ ^４ についての具体的な意義
ｉ）本発明の１つの側面において、Ｒ^４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される。

ｉｉ）本発明の別の側面において、Ｒ^４はハロである。

ｉｉｉ）本発明のさらに別の側面において、Ｒ^４は、クロロおよびブロモから選択される。

ｉｖ）さらなる側面において、Ｒ^４は、クロロ、フルオロおよびメチルから選択される。

ｖ）さらなる側面において、Ｒ^４は、クロロおよびフルオロから選択される。

ｖｉ）さらに具体的には、Ｒ^４はクロロであり、ｍが１の場合、それは５位に存在する。

ｎについての具体的な意義
ｉ）本発明の１つの側面において、ｎは０または１である。

ｉｉ）１つの側面において、好ましくはｎは１である。

ｉｉｉ）別の側面において、好ましくはｎは０である。

ｎが２の場合のＲ ^１ についての具体的な意義
ｉ）ｎが２である場合、２つのＲ^１基がそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでもよい４〜７員飽和環を形成し、便宜的には、当該環は５または６員環である。

ｉｉ）１つの態様において、当該５または６員環は、２つのＯ原子を含んでいる（すなわち、環状アセタールである）。

ｉｉｉ）２つのＲ^１基が一緒になって当該環状アセタールを形成する場合、１つの側面において、それは置換されていない。

ｉｖ）最も具体的には、２つのＲ^１基が一緒になって、基−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−となる。

Ｒ ^１ についての具体的な意義
ｉ）本発明の別の側面において、Ｒ^１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。

ｉｉ）さらなる側面において、Ｒ^１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）_ｂ（１−４Ｃ）アルキル（ここで、ｂは０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）_２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。

ｉｉｉ）さらなる側面において、Ｒ^１は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｓ（Ｏ）_ｂＭｅ（ここで、ｂは、０、１または２である）、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｍｅ、メチルおよびメトキシから選択される。

ｉｖ）さらなる側面において、Ｒ^１は（１−４Ｃ）アルキルである。

ｖ）具体的には、Ｒ^１は、ハロおよび（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。

ｖｉ）別の態様において、好ましくは、Ｒ^１は、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシおよび−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−から選択される。

１つの側面において、Ｙは選択肢ａ）から選択される。

別の側面において、Ｙは選択肢ｂ）、好ましくはｂ）ｉ）から選択される。

選択肢ａ）ついてのＹに関するに具体的な意義
ｉ）１つの側面において、Ｙは（３−６Ｃ）シクロアルキレンである。

ｉｉ）別の側面において、Ｙは、シクロプロピレン、メチレンシクロプロプ−１−イル、メチレンシクロブト−１−イルまたはメチレンシクロペント−１−イルである。

ｉｉｉ）別の側面において、Ｙは（１−６Ｃ）アルキレンである。

ｉｖ）別の側面において、Ｙは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｅｔ）−、−Ｃ（Ｍｅ）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｅｔ）−および−ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２−である。

ｖ）さらに別の側面において、Ｙは、メチレンおよびエチレンから選択される。

選択肢ｂ）についてのＹに関する具体的な意義
ｖｉ）Ｙについての具体的な意義には、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_２、−ＣＨ（Ｒ^ａ）ＸＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ａ）ＸＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ａ）ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^ａ）ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ａ）−、−ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ａ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^ｂ）−［ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−および−Ｎ（Ｒ^ｃ）（ここで、Ｒ^ｃは、メチル、エチル、ホルミル、アセチル、メタンスルホニルから選択される）から選択され、およびＲ^ａは、メチルおよびエチルから選択され、およびＲ^ｂは、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選択される］、−ＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ（Ｍｅ）_２−、−ＣＨ_２ＯＣ（Ｍｅ）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２Ｃ（Ｍｅ）_２−、−ＣＨ（Ｒ^ｄ）−（ここで、Ｒ^ｄは、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、メトキシエチル、シクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシおよびシアノから選択される）、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^ｅ）−（ここで、Ｒ^ｅは、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルメトキシ、メトキシエトキシ、シアノ、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、アミノスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルアミノスルホニル、メタンスルホンアミド、Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド、アセチル、アセタミド、Ｎ−メチルアセタミド、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルから選択される）、メチレンシクロプロプ−１−イルオキシメチル（−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_２）ＯＣＨ_２−）、エチレンオキシシクロプロプ−１−イル、メチレンオキシシクロプロプ−１−イルメチルおよびメチレンオキシメチルシクロプロプ−１−イルが含まれる。

ｖｉｉ）Ｙについてのさらに具体的な意義には、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_２、−ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＸＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＸＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ｆ）−、−ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ｆ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ｆ）−、−ＣＨ_２ＸＣＲ^ｆ _２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−［ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＳＯ_２−から選択され、Ｒ^ｆは、メチルおよびエチルから選択される］、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｒ^ｇ）−および−ＣＨ（Ｒ^ｇ）ＣＨ_２−［ここで、Ｒ^ｇは、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、イソプロピルメチル、エチルおよびプロピルから選択される］が含まれる。

ｖｉｉｉ）Ｙについてのさらに具体的な意義には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）−および−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）−が含まれる。

本発明の化合物の具体的な分類を、本明細書に既に定義した定義の組み合わせを使用して、表Ａ、ＢおよびＣに開示する。例えば、表のＲ^１の見出しが付されたカラム中の「ｉ」は、本明細書中に既にＲ^１について示された定義（ｉ）を意味し、「Ｉ」は、記載の最初に式（１）の化合物中の可変基・変数について示された最初の定義を意味する。Ｙの定義に関して、「ａ）Ｉ」は、記載の最初の式（１）の化合物の選択肢ａ）における可変基・変数についての最初の定義を意味し、同様の慣行は「ｂ）ｉ」にも適用されることは了解されるであろう。

本発明のさらに具体的な化合物は、表Ｃに定義される化合物である。

本発明の１つの側面において、式（１）の化合物は式（１Ａ）：

の化合物である。

式（１）の化合物に関しての、上記の特定の意義、側面および態様もまた式（１Ａ）の化合物に適用される。

本発明の具体的な化合物は、実施例の各々の化合物または医薬として許容なその塩であり、それらの各々は本発明の独立の側面を提供する。本発明のさらなる側面において、任意の２以上の実施例の化合物または医薬として許容なその塩が提供される。

本発明のさらに具体的な化合物には、以下の化合物のいずれか１以上の化合物（または医薬として許容なそれらの塩）が含まれる：
［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸；
［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸；
（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸；
（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸；
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−酢酸；
（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸；
（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸；
（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−プロピオン酸；および
（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−プロピオン酸。

本発明の別の側面は、式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩、またはインビボで加水分解可能なエステルの製造方法であって（ここで、Ｚ^１、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｎは、特に特定がなければ、式（１）に記載されたとおりである）：
ａ）式（２）：

の酸またはその活性化誘導体の、式（３）：

のアミンとの反応；
およびその後必要であれば、
ｉ）式（１）の化合物の式（１）の別の化合物への変換；
ｉｉ）任意の保護基の除去；
ｉｉｉ）医薬として許容な塩またはインビボで加水分解可能なエステルの形成
を含む前記方法が提供する。

上記反応の具体的な反応条件は、以下の通りである。

工程ａ） 式（２）の酸および式（３）のアミンは、好適なカップリング試薬の存在下、一緒にカップリングさせることができる。当該技術分野で知られている標準的なペプチドカップリング試薬が、好適なカップリング試薬として使用することができ、例えば、カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）およびジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣＩ）であり、場合によっては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下でもよく、例えは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または２，６−ジ−アルキルピリジン（例えは、２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンなど）などの塩基の存在下でもよい。好適な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、便宜的には、−４０〜４０℃の範囲の温度で行われうる。

好適な活性化された酸誘導体には、酸ハライド（例えば、酸クロリド）および活性化エステル（例えば、ペンタフルオロフェニルエステル）が含まれる。これらのタイプの化合物のアミンとの反応は当該技術分野において周知であり、例えば、塩基（例えば、上述のもの）の存在下、好適な溶媒（例えば上述のもの）中で反応させてもよい。反応は、便宜的には、−４０℃〜４０℃の範囲の温度において実施されうる。

式（２）の酸は購入により入手可能であるか、それらは既知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた方法により調製される
式（３）の化合物は、既知化合物であるか、当該技術分野において既知の方法により調製可能であるか、または具体的な実施例において使用する方法による、スキーム１〜６に従って調製可能であるかのいずれかである。

［式中、Ｒ^１７＝（１−６）Ｃアルキルであり、Ｒ^１８は、Ｙに関連する可変基である（例えば、ＹがＣＨＣＨ_３の場合、Ｒ^１８はＣＨ_３であり、またはＹがＣＨ（ＯＣＨ_３）の場合、Ｒ^１８はＯＣＨ_３である）］。

化合物Ａ（ここで、Ｒ^１は水素である）は購入により入手可能である［（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール、Ｃａｓ．Ｒｅｇ．Ｎｏ．：１６３０６１−７３−２、または（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール、Ｃａｓ．Ｒｅｇ．Ｎｏ．：１３２８６−５９−４］。タイプＢの化合物は、スキーム１に示した方法などの、文献において既知の方法により調製することができる。スキーム１に示した方法は、化合物Ａ，ＢおよびＣの示した化合物と反対のエナンチオマーに同様に適用されることは了解されよう。化合物（Ｃ）は、その後、好適な酸（２）とカップリングされ、その後、酸保護基Ｒ^１７は、当該技術分野において既知の方法（例えば、トリフルオロ酢酸または水酸化カリウム）により除去される。

同様に、スキーム２による方法が使用されうる：

［式中、Ｒ^９は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ^８はＹに関連する可変基である（例えば、ＹがＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２の場合、Ｒ^８はＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ^９である）］。その後、（Ｃ）は好適な酸（２）とカップリングされ、その後、酸保護基Ｒ^８は、当該技術分野において周知の方法（例えば、トリフルオロ酢酸または水酸化カリウム）により除去される。

式（３ａ）の化合物は購入により入手可能であるか、またはそれらは既知化合物であるか、またはそれらは当該技術分野で知られた方法により調製される。例えば、式（４）の１級アミン（式中、Ｒは、Ｈまたは好適な保護基である）から出発して、Ｒ^１は、アシル化（例えば、アセトキシ酢酸および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）との反応）、アルキル化、還元的アルキル化、スルホン化または関連する工程により、さらに必要であればその後のＯ−脱保護により導入されうる。あるいは、Ｒ^１は、還元、酸化、加水分解（例えば、アセトキシ基のヒドロキシ基への変換）、求核置換、アミド化、または関連する工程、またはそれらの工程の組み合わせによる、あらかじめ導入した基の官能性の修飾により、または必要であればその後のＯ−脱保護により入手されうる。当該修飾には、式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物へ変換する修飾が含まれることが了解されるであろう。

あるいは、式（３）のアミンは、式（３ａ）の化合物の調製のために記載した方法を、式（５）（ここで、Ｗは、ＮＨ_２、または１または２の好適な保護基を伴う窒素原子である）の化合物に適用することにより得てもよい。

［式中、Ｒ^１は、水素またはＣＯ_２Ｒ^１０であり；Ｒ^１０は、（１−６Ｃ）アルキルまたは適当に保護された酸であり；Ｒ^１１は、Ｙに関連する可変基である（例えば、ＹがＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_３）の場合、Ｒ^１１はＯＣＨ_３である）］。その後、（Ｃ）は好適な酸（２）とカップリングされ、その後、酸保護基Ｒ^１０は、当該技術分野で周知の方法（例えば、トリフルオロ酢酸または水酸化カリウム）により除去される。

［式中、Ｒ^１２は、独立に、（１−６Ｃ）アルキルまたはカルボキシ−保護基であり、Ｒ^１３はＹに関連する可変基であり（例えば、Ｙが、ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）である場合、Ｒ^１３は、ＣＨ_２ＯＣＨ_３である）；ＬＧは脱離基である］。その後、（Ｃ）は好適な酸（２）とカップリングされ、その後、酸保護基Ｒ^１２は、当該技術分野で周知の方法（例えば、トリフルオロ酢酸または水酸化カリウム）により除去される。

［式中、Ｒ^１６は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ^１４およびＲ^１５は、Ｙに関連する可変基であり（例えば、ＹがＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２である場合、Ｒ^１４はＣＨ_３であり、およびＲ^１５はＨである）；ＬＧは脱離基である］。その後、（Ｃ）は好適な酸（２）とカップリングされ、その後、酸保護基Ｒ^１６は、当該技術分野で周知の方法（例えば、トリフルオロ酢酸または水酸化カリウム）により除去される。

例えばＲ^１およびＲ^４などの、本発明の化合物における種々の環置換基の特定のものは、上述の方法の前または直後のいずれかに、標準的な芳香族置換反応により導入することができ、または慣用の官能基修飾により生じさせることができ、以上は本発明の方法の側面に含まれることが了解されるであろう。当該反応は、式（１）の１つの化合物を式（１）の別の化合物に変換させうる。当該反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。当該手法における試薬および反応条件は、化学の技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；例えばフリーデルクラフツ条件下アシルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を使用するアシル基の導入；例えばフリーデルクラフツ条件下アルキルハライドおよびルイス酸（三塩化アルミニウムなど）を使用するアルキル基の導入；ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の具体例には、例えば、ニッケル触媒による触媒的水素化、または塩酸存在下加熱しての鉄による処理による、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。

ここで言及した反応のいくつかにおいては、化合物の任意の感受性の基を保護することが必要／望ましい場合があることもまた理解されるであろう。保護が必要または望まれる例および保護のための好適な方法は、当該技術分野の当業者に知られている。慣用の保護基は、標準的慣行（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１年を参照）に従って使用されうる。従って、反応剤が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、ここで言及した反応のいくつかにおいて当該基を保護することが望ましい場合がある。

アミノまたはアルキルアミノ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えばアセチル基などのアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基）、アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）またはアロイル基（例えばベンゾイル）などである。上記の保護基についての脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わる。したがって、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理により除去されうる。ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により、または例えばボロントリス（トリフルオロアセテート）などのルイス酸を用いた処理により除去されうる。１級アミノ基についてのその他の好適な保護基は、例えば、アルキルアミン（例えばジメチルアミノプロピルアミン）またはヒドラジンによる処理により除去されうるフタロイル基である。

ヒドロキシ基についての好適な保護基は、例えば、アシル基（例えばアセチルなどのアルカノイル基）、アロイル基（例えばベンゾイル）またはアリールメチル基（例えばベンジル）である。上記の保護基の脱保護条件は、保護基の選択により必然的に変わるであろう。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの好適な塩基による加水分解により除去されうる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる。

カルボキシ基についての好適な保護基は、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解により除去されうる、例えばメチルもしくはエチル基、または例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸などの酸による処理により除去されうる、例えばｔ−ブチル基、または炭素担持パラジウムなどの触媒による水素化により除去されうる、例えばベンジル基、などのエステル化基である。

保護基は、化学の技術分野において周知の慣用技術を使用して、合成における任意の便宜的な段階において除去されうる。

式（１）の化合物の調製における特定の中間体は新規であり、本発明の別の側面を形成する。

既に述べたとおり、本発明において定義される化合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性を有する。この特性は、例えば、以下に記載する手法を使用して評価されうる。

アッセイ
化合物の活性は、グリコーゲン分解における化合物の阻害効果を測定することにより決定され、グルコース−１−ホスフェートのグリコーゲンからの生成は、ＥＰ ０８４６４６４Ａ２に記載された多酵素を組み合わせたアッセイ（ｍｕｌｔｉｅｎｚｙｍｅ ｃｏｕｐｌｅｄ ａｓｓａｙ）、Ｐｅｓｃｅら（Ｐｅｓｃｅ、Ｍ Ａ、Ｂｏｄｏｕｒｉａｎ、Ｓ Ｈ、Ｈａｒｒｉｓ、Ｒ Ｃ、およびＮｉｃｈｏｌｓｏｎ、Ｊ Ｆ（１９７７年）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２３巻、第１１７１−１７１７頁）の一般的方法により観察される。反応は、５０μＬの量で３８４ウェルマイクロプレート形式で行われた。補因子ＮＡＤのＮＡＤＨへの変換による蛍光の変化を、Ｔｅｃａｎ Ｕｌｔｒａ Ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで３４０ｎＭの励起光、４６５ｎＭの放射光において測定する。反応は、０．５ｍＭジチオトレイトールを含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３．５ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２．５ｍＭ エチレングリコール−ビス（ｂ−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸、１００ｍＭ ＫＣｌ、８ｍＭ Ｄ−（＋）−グルコース（ｐＨ７．２）（アッセイバッファー溶液）中で行われる。ヒト組み替え肝臓グリコーゲンホスホリラーゼａ（ｈｒｌ ＧＰａ）２０ｎＭを、６．２５ｍＭ ＮＡＤ、１．２５ｍｇ ＩＩＩ型グリコーゲンを１．２５ｍｇｍＬ^−１で含むアッセイバッファー溶液（試薬バッファー）中で３０分間プレインキュベートする。カップリング酵素、ホスホグルコムターゼおよびグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｓｉｇｍａ）を試薬バッファー中でウェルあたり０．２５ユニットの最終濃度に調製する。２０μＬのｈｒｌ ＧＰａを１０μＬ化合物溶液に加え、２０μＬのカップリング酵素の溶液の添加により反応を開始した。試験する化合物は、１０μＬ５％ＤＭＳＯがアッセイにおいて１％ＤＭＳＯの最終濃度となるようにアッセイバッファー溶液中に調製した。ＧＰａの阻害されない活性をアッセイバッファー溶液中の５％ＤＭＳＯ １０μＬの存在下で測定し、最大阻害を５ｍｇｍＬ^−１ Ｎ−エチルマレイミドの存在下で測定する。３０℃で６時間後、相対蛍光単位（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｕｎｉｔｓ；ＲＦＵｓ）を３４０ｎＭの励起光、４６５ｎｍの放射光で測定する。

アッセイを、１０μＭまたは１００μＭの阻害剤の試験濃度で行う。これらの濃度の一方または両方で有意な阻害活性を示す化合物を、ＩＣ_５０、すなわち５０％まで酵素を阻害すると予想される濃度を決定するために、阻害剤の一定の範囲の試験濃度を使用してさらに評価してもよい。

活性は以下のように算出される：
阻害％＝（１−（化合物ＲＦＵ−完全に阻害されたＲＦＵ）／（阻害されない割合ＲＦＵ−完全に阻害されたＲＦＵ））×１００。

上記のアッセイにおいて試験した場合の本発明の化合物の典型的なＩＣ_５０値は１００μＭから１ｎＭの範囲にある。例えば、実施例５は０．１６１μＭのＩＣ_５０を有することが見いだされ、実施例２は１．６７μＭのＩＣ_５０を有することが見いだされた。

化合物の阻害活性は、ラット初代肝細胞においてさらに試験された。ラット肝細胞はコラゲナーゼ潅流の技術、Ｓｅｇｌｅｎの一般的手法（Ｐ．Ｏ．Ｓｅｇｌｅｎ、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９７６年）第１３巻、第２９−８３頁）により単離された。細胞は、Ｎｕｃｌｏｎ６ウェル培養プレート上で、１０％ウシ胎仔血清、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸）、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン（（１００ユニット／１００μｇ）／ｍＬ）を含む高レベルのグルコースを含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中で４〜６時間培養した。その後、肝細胞を、ウシ胎仔血清なしで、１０ｎＭインスリンおよび１０ｎＭデキサメタソンを含むＤＭＥＭ溶液中で培養した。１８〜２０時間の培養後、細胞を洗浄し、２．５ｍＭ ＣａＣｌ_２および１％ゼラチンを含むＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ重炭酸塩バッファーを加えて実験を開始した。試験化合物を加え、５分後に細胞に２５ｎＭグルカゴンを加えた。３７℃、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２での６０分のインキュベーション後にＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を除去し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液のグルコース濃度を測定した。

本発明のさらなる側面によれば、医薬として許容な希釈剤または担体と共に、既に本明細書に定義した式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルを含む医薬組成物が提供される。

本発明の組成物は、経口的使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードカプセルまたはソフトカプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉剤または顆粒、シロップまたはエリキシルとして）、局所的使用（例えば、クリーム、軟膏、ジェル、または水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉または液体エアゾールとして）、吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与（例えば微粉として）または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与のための無菌の水性もしくは油性溶液、または直腸内投与のための座薬として）に適した形態であってもよい。

本発明の組成物は、当該技術分野において周知の、慣用の医薬の賦形剤を使用しての慣用の手法により得ることができる。従って、経口的使用を意図した組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、香味剤および／または保存剤を含みうる。１つの側面において、本発明の組成物は経口投与に適した形態である。

錠剤に好適な医薬として許容な賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性な希釈剤；コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；エチルもしくはプロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの抗酸化剤などが含まれる。錠剤はコーティングされていなくてもよく、または、その崩壊性およびその後の消化管内での活性成分の吸収の調節、またはその安定性および／もしくは外観の改善のいずれかのためにコーティングされていてもよく、いずれの場合においても慣用のコーティング剤および当該技術分野において周知の手法を使用してコーティングされていてもよい。

経口的使用のための組成物は、活性成分が不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど）と混合されているハードゼラチンカプセル、または活性成分が水またはオイル（例えば、ピーナッツオイル、流動パラフィン、もしくはオリーブオイルなど）と混合されているソフトゼラチンカプセルの形態であってもよい。

一般に、水性懸濁液は、１以上の懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなど）、分散剤または湿潤剤（例えば、レシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレン ステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレート））と共に、微粉の形態の活性成分を含む。水性懸濁液はまた、１以上の保存剤（例えば、エチルもしくはプロピル ｐ−ヒドロキシベンゾエート）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、着色剤、香味剤、および／または甘味剤（例えば、スクロース、サッカリンまたはアスパラテーム）を含んでいてもよい。

油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより製剤されうる。油性懸濁液はまた、増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）を含んでいてもよい。味の良い経口製剤を提供するために、甘味剤（例えば既に記載したもの）および香味剤を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えることにより保存されてもよい。

水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉剤および顆粒は、一般に、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と共に活性成分を含む。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、既に言及したものによって例示される。甘味剤、香味剤および着色剤などの追加の賦形剤もまた存在してもよい。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、または例えば流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらのいずれかの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴム、トラガカントゴムなどの天然のゴム、ダイズなどの天然のリン脂質、レシチン、脂肪酸およびへキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレート）および当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）などであってもよい。エマルジョンはまた、甘味剤、香味剤および保存剤を含んでもよい。

シロップおよびエリキシルは、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパラテームまたはスクロースなどの甘味剤と共に製剤されてもよく、また、粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含んでもよい。

当該医薬組成物は、既に言及した、１以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の方法に従って製剤されうる、注射可能な無菌の水性懸濁液または油性懸濁液の形態であってもよい。無菌の注射可能な製剤はまた、無毒の非経口的に許容な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）であってもよい。

吸入による投与用の組成物は、細かく粉砕された固体または液滴のいずれかを含むエアロゾルとして活性成分を投薬するように整えられた、慣用の加圧エアロゾルの形態であってもよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用のエアロゾル噴射剤が使用されてもよく、便宜的にはエアロゾルデバイスは定量の活性成分を投薬するように整えられる。

製剤のさらなる情報について、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０年の第５巻、Ｃｈａｐｔｅｒ ２５．２を参照されたい。

単一剤形を製造するために１以上の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、処置する対象および具体的な投与経路により必然的に変動するであろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、一般に、組成物全体の約５〜約９８重量％に変動しうる適切であり便宜的な量の賦形剤と混合された０．５ｍｇ〜２ｇの活性薬剤を含むであろう。一般に、単位剤形は約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含むであろう。投与経路および用法のさらなる情報については、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０年の第５巻、Ｃｈａｐｔｅｒ ２５．３を参照されたい。

式（１）の化合物は、通常、温血動物の体表面積１平方メートルあたり５〜５０００ｍｇ、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の単位服用量で当該動物に投与されるであろう。これにより通常は治療有効薬量が供給される。錠剤またはカプセルなどの単位剤形は、通常、例えば１〜２５０ｍｇの活性成分を含むであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の日薬量が使用される。しかし、日薬量は、処置する対象、具体的な投与経路、および処置する疾患の重篤度により必然的に変動するであろう。従って、最適化された薬量は、具体的な患者を処置している実務者により決定されうる。

本明細書に記載するグリコーゲンホスホリラーゼ活性の阻害は、単一療法に適用されてもよく、または本発明の対象に加えて、１以上のその他の物質および／または処置を含んでもよい。当該併用療法は、処置の個々の成分の同時の、連続的のまたは別々の投与により達成されうる。同時処置は、単一の錠剤または別々の錠剤によってもよい。

例えば、２型糖尿病を予防、遅延または処置するために、本発明の化合物またはそれらの医薬として許容な塩は、以下の薬剤の１以上のものと組み合わせて投与されうる：
１）インスリンまたはインスリン類縁体；
２）スルホニルウレア（例えば、グリベンクラミド、グリピジド）を含むインスリン分泌促進薬、食後血糖調節薬（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、グルコキナーゼ活性化薬；
３）インクレチン作用を改善する薬剤（例えば、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト）；
４）ＰＰＡＲγアゴニストを含むインスリン抵抗性改善剤（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）；およびＰＰＡＲαおよびγ活性を組み合わせて有する薬剤；
５）肝臓におけるグルコースバランスを調節する薬剤（例えば、メトフォルミン、フルクトース１，６−ビスフォスファターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤）；
６）腸からのグルコースの吸収を抑制することを企図した薬剤（例えば、アカルボース）；
７）腎臓によるグルコースの再吸収を妨げる薬剤（例えば、ＳＧＬＴ阻害剤）；
８）長期の高血糖症の合併症を処置することを企図した薬剤（例えば、アルドースリダクターゼ阻害剤）；
９）抗肥満剤（例えば、シブトラミンおよびオリスタット）；
１０）例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン、例えばプラバスタチン）；ＰＰＡＲαアゴニスト（フィブレート、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸抑制剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害剤（植物スタノール、合成阻害剤）；胆汁酸吸収阻害剤（ＩＢＡＴｉ）およびニコチン酸およびその類縁体（ナイアシンおよび徐放生成剤）などの抗異常脂質血症剤
１１）例えば、βブロッカー（例えばアテノロール、インデラール）；ＡＣＥ阻害剤（例えばリシノプリル）；カルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジピン）；アンジオテンシン受容体アンタゴニスト（例えばカンデサルタン）；αアンタゴニストおよび利尿剤（例えばフロセミド、ベンズチアジド）などの降圧剤；
１２）例えば、抗血栓剤、繊維素溶解活性化剤および抗血小板剤などの止血調節剤；トロンビンアンタゴニスト；Ｘａ因子阻害剤；ＶＩＩａ因子阻害剤；抗血小板剤（例えばアスピリン、クロピドグレル）；抗凝血剤（ヘパリンおよび低分子量類縁体、ヒルジン）およびワルファリン；
１３）グルカゴン作用を遮断する薬剤；および
１４）例えば、非ステロイド系抗炎症薬（例えばアスピリン）およびステロイド系抗炎症薬（例えばコルチゾン）などの抗炎症剤。

本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物の治療による処置方法に使用するための、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルが提供される。

本発明のさらなる側面によれば、医薬として使用するための、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルが提供される。

本発明のさらなる側面によれば、ヒトなどの温血動物での２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満の処置における医薬として使用するための、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルが提供される。

本発明のこの別の側面によれば、ヒトなどの温血動物での２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満の処置において使用するための医薬の製造における、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用が提供される。

本発明のこの別の側面によれば、ヒトなどの温血動物での２型糖尿病の処置において使用するための医薬の製造における、既に定義した式（１）の化合物または医薬として許容なその塩またはインビボで加水分解可能なそのエステルの使用が提供される。

本発明のこの側面のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてグリコーゲンホスホリラーゼ阻害効果を創出する方法であって、有効量の式（１）の化合物の当該処置を必要とする当該動物への投与を含む前記方法が提供される。

本発明のこの側面のこのさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血または肥満を処置する方法であって、有効量の式（１）の化合物の当該処置の、必要とする当該動物への投与を含む前記方法が提供される。

本発明のこの側面のこのさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において２型糖尿病を処置する方法であって、有効量の式（１）の化合物の当該処置の、必要とする当該動物への投与を含む前記方法が提供される。

上述のように、特定の細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な薬量の規模は、処置する対象、投与経路および処置する疾患の重篤度に依存して必然的に変化しうるであろう。例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位薬量が想定される。

治療薬における使用の他に、式（１）の化合物および医薬として許容なその塩はまた、新規治療剤の探索の一端として、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物における細胞周期活性の阻害効果の評価のための、インビトロおよびインビボ試験系の開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。

上記の他の医薬組成物、製造方法、方法、使用および医薬製造態様において、本明細書に記載された本発明の化合物の代替のおよび好ましい態様もまた適用される。

実施例
本発明は、以下の実施例により説明される。ここで、特に言及がなければ以下の通りである。
（ｉ）温度はセルシウス温度（℃）で示される。操作は室温または周囲温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲で、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行った。
（ｉｉ）有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒のエバポレーション（濃縮、留去）は減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃以下のバス温でロータリーエバポレーターを使用して行った。
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行った。Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔカラムに言及する場合、これは、「Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＩ」の名前でＶａｒｉａｎ（Ｈａｒｂｏｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から入手した、１０ｇまたは２０ｇまたは５０ｇの４０ミクロン粒子径のシリカを含むカラムを意味し、当該シリカは６０ｍＬディスポーサブルシリンジに包含され、多孔性ディスクにより担持されている。「Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ ＳＩ」は商標である。Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジに言及する場合、これは、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．、１５００ Ａｖｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ、ＶＡ ２２９０２、ＵＳＡの一部門）により供給される、６０μ、粒径３２〜６３ｍＭのＫＰ−ＳＩＬ^ＴＭシリカを含むカートリッジを意味する。
（ｉｖ）一般に、反応の経過はＴＬＣで追跡し、反応時間は例示としてのみ示す。
（ｖ）収率は例示としてのみ示し、必ずしも入念なプロセス開発により得られうるものではない。さらに原料が必要な場合は、調製を繰り返した。
（ｖｉ）示してある場合は、ＮＭＲデータは主な判断基準となるプロトンについてのデルタ値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で示されており、特に示されてなければ溶媒としてパーデューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）を使用して３００ＭＨｚで決定し、その他の溶媒（文中に示されている場合）には重水素化クロロホルムＣＤＣｌ_３が含まれる。
（ｖｉｉ）化学記号は通常の意味を表し；ＳＩ単位および記号が使用される。
（ｖｉｉｉ）減圧は、パスカル（Ｐａ）で絶対圧力として示され；加圧はゲージ圧力としてバール（ｂａｒｓ）で示される。
（ｉｘ）溶媒比は容積：容積（ｖ／ｖ）の関係で示される。
（ｘ）質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＬＣＭＳシステムにおいて計測し、ここで、ＨＰＬＣ構成要素は、一般に、Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ（２７９０＆２７９５）装置のいずれかを含み、Ｐｈｅｍｏｎｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ５μｍ、５０×２ｍｍカラム（または類似物）上で、酸性溶出液（例えば、１％ギ酸を含む５０：５０ 水：アセトニトリル（ｖ／ｖ）混合液を５％の含む、０〜９５％水／アセトニトリルのグラジエントを使用する；またはアセトニトリルの代わりにメタノールを使用する等価の溶媒系を使用する）、または塩基性溶出液（例えば、０．１％の８８０アンモニア／アセトニトリル混合液を５％含む、０〜９５％ 水／アセトニトリルのグラジエントを使用する）のいずれかにより溶出して行った。およびＭＳ構成要素は、一般に、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱスペクトロメーターを含んでいた。電子スプレー（ＥＳＩ）ポジティブおよびネガティブベースピーク強度のクロマトグラム、および２２０〜３００ｎｍのＵＶ全吸収クロマトグラムを計測し、ｍ／ｚの値を得ている。一般に、親質量を示すイオンのみを報告し、特に言及がなければ、引用した値は（ＭＨ）^＋である。
（ｘｉ）以下の略称が使用される：
ＲＴ 保持時間；
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル；
ＭｅＯＨ メタノール；
ＥｔＯＨ エタノール；
ＤＣＭ ジクロロメタン；
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン；
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル；
ＴＨＦ テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＥＤＡＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸；
ＤＭＴＭＭ ４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド；
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム；
ＮａＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラジドナトリウム；
ｍＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸；
ＤＡＢＣＯ ジアザ−［２．２．２］ビシクロオクタン
ＡｃＯＨ 酢酸
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネート
ＭｅＣＮ アセトニトリル
実施例１：［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］アセテート（中間体１；０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応を周囲温度で２時間攪拌した。減圧下でのエバポレーションおよび減圧下での乾燥により、表題の化合物（２７５ｍｇ、６３％）を泡状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ d：２．９（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、６Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、１１．７４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３９７／３９９。

以下の実施例は、出発原料として適当なｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体２）を使用して、実施例１の方法により製造した。

実施例２：［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸

実施例３：（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパノエート（中間体１３；４３０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応を周囲温度で２０時間攪拌した。減圧下のエバポレーションおよび減圧下での乾燥により、表題の化合物（３４０ｍｇ、９０％）を粉末として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ d：１．２７（ｄｄ、３Ｈ）、２．９（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１．５Ｈ）、３．６３（ｍ、０．５Ｈ）、３．８（ｍ、０．５Ｈ）、３．９５（ｍ、１．５Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、６Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、１Ｈ）、１１．７４（ｓ、０．５Ｈ）、１２．５２（ｓ、０．５Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１１／４１３（Ｍ−Ｈ）。

以下の実施例は、出発原料として適当なｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１４）を使用して、実施例３の方法により製造した。

実施例４：（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸

実施例５：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート（中間体１８；１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（５００ｍｇ）を加え、懸濁液を６０℃で１９時間攪拌した。減圧下で揮発成分を除去し、その後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２×２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発成分を減圧下除去した。生成物を減圧下乾燥し、表題化合物（３４ｍｇ、３６％）を固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ d：２．５９（ｄｄ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、５Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）、１１．６４（ｓ、１Ｈ）、１２．２２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３５３。

以下の実施例は、出発原料としてインドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート（中間体１９）を使用して、実施例５の方法で製造した。

実施例６：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

^１Ｈ−ＮＭＲ d：２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、６Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、１１．７３（ｓ、１Ｈ）、１２．２０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３６９。

実施例７：（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸

メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート（中間体２５、１３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）および２Ｍ水酸化ナトリウム（１．７１ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合液中に懸濁させ、３０分間５０℃に加熱し、透明な溶液を得た。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、濃ＨＣｌによりｐＨ２まで酸性化した。生じた析出物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、酢酸エチル溶液を水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、表題の化合物（１１５ｍｇ、９１％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ δ：２．６（ｍ、２Ｈ）、２．９（ｄｄ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２（ｍ、５Ｈ）、７．３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）、１１．７（ｓ、１Ｈ）、１２．２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３８３、３８５。

実施例８：｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−酢酸

｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−酢酸 メチルエステル（中間体２８、２０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、周囲温度で水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液（２．５ｍＬ）により２時間処理した。反応混合物を２時間５０℃に加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、表題の化合物を白色の固体として得た（１５０ｍｇ、７６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．５８−２．７４（２Ｈ、ｍ）、２．８９−２．９５（１Ｈ、ｍ）、３．２１−３．３４（１Ｈ，ｍ）、３．５９−３．６４（１Ｈ、ｍ）、４．４５−４．５２（１Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２６（６Ｈ、ｍ）、７．５８−７．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７６（１Ｈ、ｄ）、１２．２５（２Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３８７。

実施例９および１０：（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸および（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸

ジメチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（２，３−ジクロロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）（２−メトキシエチル）マロネート（中間体３１、２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加えた。反応を、マイクロウェーブにより１３０℃で３０分間加熱し、その後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、それを、１Ｎクエン酸（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発成分を減圧下除去し、褐色の油状物を得た。この油状物をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、ＴＦＡバッファー０．２％）により精製し、生成物を得た（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３２％）。その後、この生成物を以下の条件でのクロマトグラフィーに付し、２つのジアステレオマーを分離した。

カラム：Ｍｅｒｃｋ ５０ｍｍ １６μｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃｈｉｒｏｓｅ ２、ＣＴ９０１４ Ｐａｃｋｅｄ １６−０２−０４
溶出液：イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨ／ＴＥＡ ５０／５０／０．２／０．１
適当なフラクションを合わせ、濃縮し、各ジアステレオマーをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）で酸性化し、その後、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。その後、生成物を減圧下乾燥し、最初に溶出した化合物（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３３％）および２番目に溶出した化合物（２７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、４５％）をガム状物として得た。それらのうちの一方は（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸であり、他方は（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸である。

最初の溶出した化合物（実施例９）：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）１．０９−１．２１（１Ｈ、ｍ）、１．９１（１Ｈ、ｓ）、３．０４−３．０６（１Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．３５（２Ｈ、ｔ）、３．５６（１Ｈ、ｔ）、３．８１−３．８４（１Ｈ、ｍ）、４．４５（１Ｈ，ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｓ）、７．１０（３Ｈ、ｔ）、７．０８−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．２０（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｄ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｎａ］。

２番目に溶出した化合物（実施例１０）：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１．２４（１Ｈ、ｄ）、３．１８（２Ｈ、ｓ）、３．３６（２Ｈ、ｑ）、３．４２（１Ｈ、ｓ）、４．６５（１Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、７．０７−７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．４６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４４９［Ｍ＋Ｎａ］。

実施例１１および１２：（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−プロピオン酸および（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−プロピオン酸

２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−プロピオン酸 メチルエステル（中間体３６；１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化リチウム（２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）を加えた。溶液を室温で４８時間攪拌した。揮発物を減圧下除去し、その後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および１Ｎクエン酸溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発物を減圧下除去し、油状物を得た。この油状物をＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、ＴＦＡバッファー０．２％）により精製し、生成物を得た（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５０％）。

生成物（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を以下の条件によるクロマトグラフィーに付し、２つのジアステレオマーを分離した。

カラム：１０μｍ Ｍｅｒｃｋ ５０ｍｍ Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ ＣＨＩ−ＴＢＢ Ｎｏ．ＣＴ００２１
溶出液：イソヘキサン／ＥｔＯＨ／ＨＯＡｃ／ＴＥＡ ８０／２０／０．２／０．１
適当なフラクションを合わせ、濃縮し、各ジアステレオマーをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）により酸性化し、その後、水（２×１０ｍＬ）により洗浄した。その後、生成物を減圧下乾燥し、最初に溶出した化合物（２７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、４６％）および２番目に溶出した化合物（１９．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３３％）を得た。それらのうちの一つは（２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−プロピオン酸であり、一つは（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−プロピオン酸である。

最初に溶出した化合物（実施例１１）：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．１５（１Ｈ、ｓ）、２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｓ）、３．６３（１Ｈ、ｄ）、３．８８（１Ｈ、ｓ）、４．３８（１Ｈ、ｓ）、６．８８（１Ｈ、ｓ）、７．１２（４Ｈ、ｓ）、７．１９（３Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３７−７．４２（１Ｈ、ｍ）、８．９７（１Ｈ、ｓ）、１０．１０（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｎａ］。

２番目に溶出した化合物（実施例１２）：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ２．１５（１Ｈ、ｓ）、２．６３（１Ｈ、ｓ）、２．７０−２．７５（１Ｈ、ｍ）、３．４１−３．４４（１Ｈ、ｍ）、３．６１（１Ｈ、ｓ）、４．６２（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、７．１２（５Ｈ、ｓ）、７．１９（３Ｈ、ｓ）、７．２５（２Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、１０．１０（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｎａ］。

中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル ［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］アセテート

ＨＯＢＴ（２８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝アセテート（中間体３；５７５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（４９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の５−クロロインドール−２−カルボン酸（４０４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応を周囲温度で２０時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、析出物を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）による精製により、表題の化合物（５００ｍｇ、５３％）を泡状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ d：１．４８（ｓ、９Ｈ）、３．０（ｄｄ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄｄ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、９．６３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４５３／４５５（Ｍ−Ｈ）。

以下の中間体を、アミンとしてｔｅｒｔ−ブチル ｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝アセテート（中間体３）を、および適当なカルボン酸（５−フルオロインドール−２−カルボン酸）を使用して、中間体１の方法により製造した。

中間体２：ｔｅｒｔ−ブチル ［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］アセテート

中間体３：ｔｅｒｔ−ブチル ｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝アセテート

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）アセテート（中間体４；３．５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（８．８ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で１時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ、飽和水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発物を減圧下のエバポレーションにより除去し、表題の化合物（２．２ｇ、１００％）を油状物として得た。

ＭＳ ｍ／ｚ ２７８。

中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル （｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）アセテート

無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）アセテート（中間体５；２．８ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．７３ｍＬ、１４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で３０分間攪拌した。塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ、飽和水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発物を減圧下でのエバポレーションにより除去し、表題の化合物（３．２ｇ、１００％）を油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５８（Ｍ＋Ｎａ）。

中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル （｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）アセテート

ＤＣＭ（３５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート（中間体６；２．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ブロモアセテート（２．０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（９．６ｍＬ、５０％ｗ／ｖ水溶液、１２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発物を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製し、表題の化合物（３５０ｍｇ、９３％）を油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４００（Ｍ＋Ｎａ）。

中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート

テトラブチルアンモニウムフルオリド（１０．０ｍＬ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、２０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート（中間体７；４．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、周囲温度で４時間攪拌した。揮発物を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、減圧下揮発物を除去した。粗精製の残渣を摩砕（４：１、イソヘキサン：酢酸エチル）し、濾過し、乾燥し、表題化合物（１．５ｇ、５４％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ １．４４（ｓ、９Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）。

中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート

（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン（中間体８；３．１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（２．９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２４時間攪拌した。揮発物を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発物を減圧下除去した。粗精製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題の化合物（４．２ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ ０．３（ｄ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）。

中間体８：［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］アミン

（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル メタンスルホネート（中間体９；７．２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（３．９４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で７時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に注ぎ、水（６×７５ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。炭素担持パラジウム（５００ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下６時間攪拌し、セライトで濾過し、揮発物を減圧下除去し、表題の化合物（５．２ｇ、９３％）を淡褐色の油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ ０．０７（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）、２．５８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１（ｄｄ、１Ｈ）、３．３（ブロードｓ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）。

中間体９：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル メタンスルホネート

（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）インダン−２−オール（中間体１０；６．３ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）を５℃でＤＣＭ（９０ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．８６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で２時間攪拌させた。揮発物を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発物を減圧下除去した。粗精製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題の化合物（７．２ｇ、８９％）を無色の油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ ０．０３（ｄ、６Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）。

中間体１０：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）インダン−２−オール

（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）インダン−２−オール（中間体１１；９．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．５ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を１０℃でＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（９．１ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度まで昇温し、２時間攪拌した。揮発物を減圧下除去し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解させ、水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発物を減圧下除去した。粗精製の残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１６：１、イソヘキサン：酢酸エチル）により精製し、表題の化合物（９．５ｇ、６２％）を無色の油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ ０．０３（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）。

中間体１１：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）インダン−２−オール

メチル （１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−カルボキシレート（中間体１２；１０．５６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。水素化ホウ素リチウム（５５．０ｍＬ、２．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１１０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を０〜５℃の間で０．５時間攪拌し、周囲温度まで昇温し、さらに２時間攪拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。揮発物を減圧下でのエバポレーションにより除去し、表題の化合物（９．１ｇ、９３％）を無色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ ２．７（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、３Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）。

中間体１２：メチル（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシインダン−１−カルボキシレート

（参照文献：Ｄｉｄｉｅｒ、Ｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ４７巻（２７号）、４９４１〜４９５８頁、１９９１年）
脱イオン水（２０Ｌ）を３４℃に加熱し、パン酵母（３Ｋｇ）を加え、反応を０．５時間攪拌した。メチル ２−オキソインダン−１−カルボキシレート（４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を３日間攪拌し、セライトを通して濾過した。水性の濾液を酢酸エチル（４×２．５Ｌ）で抽出し、有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下のエバポレーションにより除去した。粗精製の残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４：１ イソヘキサン：酢酸エチル）により精製し、溶媒を留去し、得られた固体をイソヘキサン／酢酸エチルから再結晶させ、表題の化合物（１０．８ｇ、２７％）を無色の針状結晶として得た。

Ｍｐ＝７２．５〜７３．５°Ｃ（文献値＝７３．２°Ｃ）；［∝］_Ｄ＝＋４８．７°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ_３）（ｌｉｔ＝＋４８．３°）
^１Ｈ−ＮＭＲ ２．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．１（ｄ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．２（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｍ、４Ｈ）。

中間体１３：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパノエート

ＨＯＢＴ（１８５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ／Ｓ）−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝プロパノエート（中間体１５；４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（３２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の５−クロロインドール−２−カルボン酸（２６７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応を周囲温度で２０時間攪拌した。水（２５ｍＬ）を加え、析出物を濾過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）による精製により、表題の化合物（４３０ｍｇ、６７％）を泡状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ d：１．３８（ｄｄ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、９Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、４．５Ｈ）、４．１（ｍ、０．５Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、０．５Ｈ）、７．２２（ｍ、５．５Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｄ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４６７／４６９（Ｍ−Ｈ）。

以下の中間体は、アミンとしてｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ／Ｓ）−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝プロパノエート（中間体１５）を、および適当なカルボン酸（５−フルオロインドール−２−カルボン酸）を使用して、中間体１３の方法により調製した。

中間体１４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパノエート

中間体１５；ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ／Ｓ）−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メトキシ｝プロパノエート

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ／Ｓ）−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）プロパノエート（中間体１６；３．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（９．０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、９．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で４時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液（２５ｍＬ、飽和水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発物を減圧下のエバポレーションにより除去し、表題の化合物（１．６ｇ、８０％）を油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ d（ＣＤＣｌ_３）：１．４８（ｄ、９Ｈ）、３．０（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２９２。

中間体１６：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ／Ｓ）−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）プロパノエート

無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ／Ｓ）−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）プロパノエート（中間体１７；２．７５ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．６ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート（２．４ｍＬ、１０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で３０分間攪拌した。塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ、飽和水溶液）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発物を減圧下でのエバポレーションにより除去し、表題の化合物（３．２ｇ、１００％）を油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｎａ）。

中間体１７：ｔｅｒｔ−ブチル （２Ｒ／Ｓ）−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メトキシ）プロパノエート

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］カーバメート（中間体６：２．６３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ／Ｓ）−ブロモプロピオネート（２．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（８５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（９．６ｍＬ、５０％ｗ／ｖ水溶液、１２０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、揮発物を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ、３：１）により精製し、表題の化合物（２．５ｇ、６４％）を油状物として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ d（ＣＤＣｌ_３）：１．４２（ｍ、２１Ｈ）、２．７８（ｄｄｄ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ４１４（Ｍ＋Ｎａ）。

中間体１８：メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート

５−フルオロインドール−２−カルボン酸（７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、メチル ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート塩酸塩（中間体２０、１１３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４４μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＡＣ（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で１９時間攪拌した。揮発物を減圧下除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（３×１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜３：２ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、グラジエント）による精製により、表題化合物（１００ｍｇ、６５％）を固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ d：２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、８．７０（ｄ、１Ｈ）、１１．６３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３６７。

以下の実施例は、出発原料としてメチル ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート塩酸塩（中間体２０）および５−クロロインドール−２−カルボン酸を使用して、中間体１８の方法により製造した。

中間体１９：メチル （（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート

^１Ｈ−ＮＭＲ d：２．７３（ｄ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、６Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、１Ｈ）、１１．７３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３８３。

中間体２０：メチル ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート塩酸塩

メチル ｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセテート（中間体２１；４．０９ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（２０ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）で処理し、周囲温度で１時間攪拌した。その後、減圧下でのエバポレーションにより揮発物を除去した。得られた白色の固体をエーテル（７０ｍＬ）と共に撹拌し、濾過により回収し、表題の化合物（２．９６ｇ、９１％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲδ：２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、４Ｈ）、８．５１（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ２０６。

中間体２１：メチル ｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝アセテート

塩化ナトリウム（４０５ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を、４滴の水を含むＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のジメチル ｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝マロネート（中間体２２；６３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応を４６時間１６０℃に加熱した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃ ＥＺ−２遠心分離エバポレーターにより除去し、残渣に水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：２）による精製により、表題の化合物（３６０ｍｇ、６８％）を固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲδ：１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］^＋。

中間体２２：ジメチル ｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝マロネート

ＮａＨＭＤＳ（６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、６．００ｍｍｏｌ）を、内部温度を２０℃未満に保ちながら、撹拌中のＴＨＦ（２４ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル メタンスルホネート（中間体２３、１．７９ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。３０分後にジメチルマロネート（０．６９ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＮａＨＭＤＳ（６ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、６．００ｍｍｏｌ）を加え、反応を１８．５時間５０℃に加熱した。反応を冷却（周囲温度）し、塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ、飽和水溶液）およびＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、水層をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、揮発物を減圧下除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶出液のグラジエント：１：３〜１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による精製により、表題の化合物（６３０ｍｇ、３２％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲδ：１．４５（ｓ、９Ｈ）、２．７８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３７（ｄｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、８Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３８６［Ｍ＋Ｎａ］。

中間体２３：（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル メタンスルホネート

メシルクロリド（２．２４ｍＬ、３０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カーバメート（中間体２４、６．８０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０１ｍＬ、３０．０３ｍｍｏｌ）の冷却した溶液（０℃）に加え、０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下除去した。粗生成物を熱Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）中で摩砕し、冷却し、濾過して、表題の化合物（８．１１ｇ、９１％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲδ：１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

中間体２４：ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カーバメート

ＴＨＦ（１００ｍＬ）、その後１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、（１Ｓ，２Ｓ）（＋）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６３０６１−７４−３、５．００ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）に加えた。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（７．３０ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを除去し、残った水層をクエン酸（５％ｗ／ｖａｑ．）によりｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下除去した。粗生成物を熱したＥｔ_２Ｏ：ヘキサン（１：１、４０ｍＬ）中で摩砕し、懸濁液を冷却し、濾過し、表題の化合物（６．８０ｇ、８１％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲδ：１．５４（ｓ、９Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］^＋。

中間体２５：メチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセテート

５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２６、９８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メチル ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アセテート塩酸塩（中間体２０、１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＡＣ（１１４．６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で６時間撹拌した。

酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を、水（２×１０ｍＬ）、２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、揮発物を減圧下でのエバポレーションにより除去し、残渣を、０〜２０％酢酸エチル／ＤＣＭのグラジエントを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（１３２ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ３８３（ｍ−Ｈ）⁻。

中間体２６：５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

４，５−ジフルオロ−２−インドアニリン（中間体２７、１．２４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。ピルビン酸（１．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．６８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、減圧と窒素パージを交互に行って混合物を脱気した。その後、パラジウムアセテート（５６ｍｇ）を加え、混合物を１００℃に２時間加熱した。周囲温度に冷却した後に、反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、表題の化合物を暗色の固体として得た（８６０ｍｇ、９０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲδ：７．０（ｓ、１Ｈ）、７．３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６（ｄｄ、１Ｈ）、１１．９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ１９６（ｍ−Ｈ）⁻。

中間体２７：４，５−ジフルオロ−２−ヨードアニリン

３，４−ジフルオロアニリン（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に懸濁させた。重炭酸ナトリウム（６３０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、その後ヨウ素（１．６５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間激しく撹拌し、その後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出液をチオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、表題の化合物を暗色の油状物として得た（１．２４ｇ、９７％）。

中間体２８：｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−酢酸 メチルエステル

５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（中間体２９、２１３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−インダン−１−イル）−酢酸 メチルエステル塩酸塩（２４０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４７μＬ、２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１３５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。その後、ＥＤＣＩ（２３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、油状物を得た。それをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ ０〜１５％）により精製し、表題の化合物を泡状物として得た（２０２ｍｇ、５０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７５（２Ｈ、ｄ）、２．９０−２．９６（１Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．５７（３Ｈ、ｓ）、３．６４（１Ｈ、ｔ）、４．４６−４．５３（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．２６（６Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、８．７７（１Ｈ、ｄ）、１２．２５（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ４０１。

中間体２９：５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸

４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリン（中間体３０、１．３５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ピルビン酸（１．３２ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（１．６８ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。溶液を脱気し、パラジウムアセテート（５６ｍｇ）を加えた。その後、混合物を１００℃に３時間加熱し、周囲温度に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、表題の化合物を暗色の固体として得た（０．９ｇ、８５％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．１６（１Ｈ、ｔ）、７．２１−７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、１２．５２（１Ｈ、ｓ）、１３．２７（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ２１２（Ｍ−Ｈ）⁻。

中間体３０：４−クロロ−２−フルオロ−６−ヨードアニリン

４−クロロ−２−フルオロアニリン（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解させた。硫酸銀（６．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、その後、ヨウ素（５．０８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加終了後、反応混合物を周囲温度で９０分間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮により暗色の油状物を得た。それをＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム（２×５０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮し、表題の化合物を暗色の油状物として得た（４．７３ｇ、８７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ５．３０（２Ｈ、ｓ）、７．２５−７．２９（１Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｔ）。

中間体３１：２−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−２−（２−メトキシ−エチル）マロン酸 ジエチルエステル

５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−インダン−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）マロン酸 ジエチルエステル塩酸塩（中間体３２、１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（９９．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＡＣ（１２２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で１９時間攪拌した。ＤＣＭを減圧下留去し、水（１０ｍＬ）を加え、その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下除去し、表題の化合物（２００ｍｇ、７５％）を油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５２６。

中間体３２：２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−インダン−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）マロン酸 ジエチルエステル塩酸塩

２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）マロン酸 ジエチルエステル（中間体３３、３８３ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（２０ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）で処理し、周囲温度で２時間攪拌した。その後、揮発物を減圧下のエバポレーションにより除去し、生成物をさらに減圧下で乾燥し、表題の化合物を油状物として得た（３００ｍｇ、１００％）。

中間体３３：２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−２−（２−メトキシ−エチル）マロン酸 ジエチルエステル

ＮａＨＭＤＳ（３．３ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、３．３ｍｍｏｌ）を、撹拌中のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル メタンスルホネート（中間体３４、１ｇ、３ｍｍｏｌ）に、内部温度を５℃未満に保ちながら加えた。３０分後、ジエチル（２−メトキシエチル）マロネート（７２０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、その後、ＮａＨＭＤＳ（１．６５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温まで昇温し、１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）により反応をクエンチし、水層を再度Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶出液のグラジエント：０％〜４０％ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題の化合物（５４６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、４０％）を油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４５０。

中間体３４：（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル メタンスルホネート

メシルクロリド（２．２４ｍＬ、３０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カーバメート（中間体３５、６．８０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０１ｍＬ、３０．０３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に加え、０℃で１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下除去した。粗生成物を熱Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）により摩砕し、冷却し、濾過し、表題の化合物（８．１１ｇ、９１％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲδ：１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

中間体３５：ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カーバメート

ＴＨＦ（１００ｍＬ）、その後１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、（１Ｓ，２Ｓ）（＋）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６３０６１−７４−３、５．００ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）に加えた。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（７．３０ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを留去し、残った水層をクエン酸（５％ｗ／ｖ水溶液）によりｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下除去した。粗精製の固体を熱したＥｔ_２Ｏ：ヘキサン（１：１、４０ｍＬ）により摩砕し、懸濁液を冷却し、濾過し、表題の化合物（６．８０ｇ、８１％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲδ：１．５４（ｓ、９Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］^＋。

中間体３６：２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−プロピオン酸 メチルエステル

５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−インダン−１−イル）−プロピオン酸 メチルエステル塩酸塩（中間体３７、８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＥＤＡＣ（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応を周囲温度で１９時間攪拌した。揮発物を減圧下除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に溶解させた。有機相を重炭酸塩の飽和溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溶媒を減圧下除去し、表題の化合物（１２０ｍｇ、９４％）を固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４１９［Ｍ＋Ｎａ］。

中間体３７：２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−インダン−１−イル）−プロピオン酸 メチルエステル塩酸塩

２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−プロピオン酸 メチルエステル（中間体３８；２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（２０ｍＬ、４Ｍジオキサン溶液）で処理し、周囲温度で２時間攪拌した。その後、揮発物を減圧下でのエバポレーションにより除去し、表題の化合物を得た（１６４ｍｇ、１００％）。ＭＳ ｍ／ｚ ２２０。

中間体３８：２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−プロピオン酸 メチルエステル

塩化ナトリウム（２５１ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、４滴の水を含むＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−２−メチルマロン酸 ジメチルエステル（中間体３９；６３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応を１６０℃に４時間加熱した。反応混合物に水（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。有機層を水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶出液のグラジエント：０％〜３０％ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題の化合物（２００ｍｇ、５７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３４２［Ｍ＋Ｎａ］。

中間体３９：２−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−１−イル）−２−メチルマロン酸 ジメチルエステル

ＮａＨＭＤＳ（１．６５ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．６５ｍｍｏｌ）を、撹拌中のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル メタンスルホネート（中間体４０、０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、内部温度を５℃未満に保ちながら加えた。３０分後、ジメチル（２−メチル）マロネート（０．２２ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）、その後、ＮａＨＭＤＳ（０．８３ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に昇温し、１８時間攪拌した。反応を水（２０ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）によりクエンチし、水層を再度Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出液を、連続して、重炭酸塩の飽和溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、溶出液のグラジエント：０％〜４０％ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製により、表題の化合物（４２４ｍｇ、７５％）を白色のガム状物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４００［Ｍ＋Ｎａ］。

中間体４０：（１Ｓ，２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル メタンスルホネート

メシルクロリド（２．２４ｍＬ、３０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カーバメート（中間体４１、６．８０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０１ｍＬ、３０．０３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に加え、０℃で１時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下除去した。粗生成物を熱Ｅｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）中で摩砕し、冷却し、濾過し、表題の化合物（８．１１ｇ、９１％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲδ：１．４５（ｓ、９Ｈ）、３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．４７（ｄｄ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

中間体４１：ｔｅｒｔ−ブチル ［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］カーバメート

ＴＨＦ（１００ｍＬ）、その後、１Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）を、（１Ｓ、２Ｓ）（＋）−ｔｒａｎｓ−１−アミノ−２−インダノール（ＣＡＳ Ｒｅｇ．Ｎｏ．１６３０６１−７４−３、５．００ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）に加えた。その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．３０ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌した。減圧下ＴＨＦを除去し、残った水層をクエン酸（５％ｗ／ｖ ａｑ．）でｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、揮発物を減圧下除去した。粗精製の固体を熱したＥｔ_２Ｏ：ヘキサン（１：１、４０ｍＬ）で摩砕し、懸濁液を冷却し、濾過し、表題の化合物（６．８０ｇ、８１％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ−ＮＭＲδ：１．５４（ｓ、９Ｈ）、２．９２（ｄｄ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３１３［Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＣＮ］^＋。

Claims (16)

1. 式（１）：
   

   

   ［式中：
   ｎは、０、１または２であり；
   ｍは、０、１または２であり；
   Ｒ^１は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）_２カルバモイル、スルファモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−（（１−４Ｃ）アルキル）_２スルファモイル、（１−４Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｂ（ここで、ｂは０，１、または２である）、−ＯＳ（Ｏ）_２（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルカノイル、（１−４Ｃ）アルカノイルオキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび−ＮＨＳＯ_２（１−４Ｃ）アルキルから選択され；
   または、ｎが２の場合、２つのＲ^１基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよく、１または２のメチル基により置換されていてもよい４〜７員の飽和環を形成してもよく；
   Ｒ^４は、独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル、（２−４Ｃ）アルキニル、（１−４Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃ）アルカノイルから選択され；
   Ｚ^１は、
   ａ）式−Ｙ−ＣＯＯＨ（ここで、Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレンまたは（３−６Ｃ）シクロアルキレンである）；または
   ｂ）式−Ｙ−ＣＯＯＨ（ここで、Ｙは、（１−６Ｃ）アルキレンであり、当該基は：
   ｉ）−Ｎ（Ｒ^７）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ_２−から選択される１つのヘテロ原子が挿入されており（但し、当該ヘテロ原子はカルボキシ基に隣接しない）、ここで、Ｒ^７は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルカノイルまたは（１−４Ｃ）アルキルスルホニルであり；および／または
   ｉｉ）炭素上を、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルカノイル、（１−３Ｃ）アルコキシ（２−３Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（２−３Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１−３Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルＳ（Ｏ）_ｃ（ここで、ｃは、０、１または２である）、−ＣＯＮ（Ｒ^２）Ｒ^３、−Ｎ（Ｒ^２）ＣＯＲ^３、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）Ｒ^３および−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２Ｒ^３（ここで、Ｒ^２およびＲ^３は、独立に、水素および（１−３Ｃ）アルキルから選択される）から独立に選択される１または２の置換基により置換されている）；
   のいずれかであり；
   または、当該アルキレン基に１つのヘテロ原子が挿入されている場合、それはまた、炭素原子上を２つの置換基により置換されていてもよく、当該置換基はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、（３−６Ｃ）シクロアルキル環を形成してもよい］
   の化合物、または医薬として許容なその塩。
2. ｍが１または２であり、Ｒ^４の各々が独立にＣｌまたはＦである、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
3. ｎ＝０である、請求項１または２に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
4. Ｙが選択肢ａ）から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
5. Ｙが選択肢ｂ）から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
6. Ｙが、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ_２、−ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＸＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＸＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＣＨ_２ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｒ^ｆ）ＸＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ｆ）−、−ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ｆ）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ（Ｒ^ｆ）−、−ＣＨ_２ＸＣＲ^ｆ _２−、−ＣＨ_２ＸＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−［ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＳＯ_２−から選択され、およびＲ^ｆはメチルおよびエチルから選択される］、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ（Ｒ^ｇ）−および−ＣＨ（Ｒ^ｇ）ＣＨ_２−［ここで、Ｒ^ｇは、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシエチル、エトキシメチル、メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、イソプロピルメチル、エチルおよびプロピルから選択される］から選択される、請求項５に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
7. Ｙが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＯＣＨ（ＣＨ_３）−および−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）−から選択される、請求項５または６に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
8. Ｙが（１−６Ｃ）アルキレンである、請求項４に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
9. 以下の化合物のいずれか１以上の化合物：
   ［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸；
   ［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］酢酸；
   （２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸；
   （２Ｒ／Ｓ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メトキシ］プロパン酸；
   （（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
   （（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
   （（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）酢酸；
   ｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−酢酸；
   （２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸；
   （２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−４−メトキシ−酪酸；
   （２Ｒ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−プロピオン酸；および
   （２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−インダン−１−イル｝−プロピオン酸；
   である、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
10. 医薬として許容な希釈剤または担体と共に、請求項１に記載の式（１）の化合物または医薬として許容なその塩を含む医薬組成物。
11. 治療によるヒトなどの温血動物の処置方法に使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
12. 医薬として使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
13. ヒトなどの温血動物での、２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満の処置における医薬として使用するための、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩。
14. ヒトなどの温血動物での、２型糖尿病、インスリン抵抗性、シンドロームＸ、高インスリン血症、高グルカゴン血症、心虚血、または肥満の処置に使用する医薬の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
15. ヒトなどの温血動物での、２型糖尿病の処置に使用する医薬の製造における、請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩の使用。
16. 請求項１に記載の式（１）の化合物、または医薬として許容なその塩の製造方法であって（ここで、Ｚ_１、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｎは、特に特定がなければ、式（１）において定義したとおりである）、
    ａ）式（２）：
    

    

    の酸、またはその活性化誘導体を、式（３）：
    

    

    のアミンと反応させること、
    および、その後必要であれば、
    ｉ）式（１）の化合物を式（１）の別の化合物に変換すること；
    ｉｉ）任意の保護基を除去すること；
    ｉｉｉ）医薬として許容な塩を形成すること
    を含む、前記方法。