FR2940652A1 - Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne des composés répondant à la formule (1) : dans laquelle n est égal à un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier égal à 0 ou 1, o est un nombre entier égal à 0 ou 1, X représente un groupe -CH(R')-, -NH(R')- ou un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou de soufre, R' représente un groupe (C1-C5)alkyle, (C1-C5)alcoxy, -CH -aryle, -C(O)R5, -COOR5 ; R1 représente un groupe oxo ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5)alkyle, un groupe (C1-C5)alcoxy, -COOR5, -NR5R6, -C(O)-NR5R6, -SO -NR3R4 R3, R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -CH -hétéroaryle, -(C1-C5)alkyl-NR5R6; ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué un groupe (C1-C5)alkyle, -CH -aryle, R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE 2-PYRIDIN-2-YL-PYRAZOL-3(2H)-ONE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de dihydropyrazolone substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique en tant qu'activateurs du facteur de transcription HIF. Le facteur induit par l'hypoxie (HIF pour Hypoxia Inducible Factor ) (HIF1a) est un facteur de transcription exprimé de façon constitutive dans tous les tissus. Cette protéine a été découverte en 1994 par Gregg Semenza lors de l'étude des séquences régulatrices du gène de l'EPO. Il a identifié une séquence située en position 3' non-codante dans le promoteur de l'EPO, qui porte le nom d' hypoxia response element (HRE) et qui est un site de fixation de la protéine HIF1a permettant l'activation transcriptionnelle de l'EPO. Par la suite, la séquence HRE a aussi été localisée sur plus de 70 autres gènes, tels que le VEGF (vascular endothelial growth factor) ou Glut1 (glucose transporter 1) Le complexe transcriptionnel HIF-1 est à minima un hétérodimère constitué de la protéine HIF1a ou HIF2a et d'un autre facteur de transcription ARNT (anciennement nommé HIF1(3). ARNT est exprimé de façon constitutive et stable dans les cellules et l'essentiel de la régulation du complexe transcriptionnel est lié à la quantité de HIF1a présent dans les cellules et qui est donc le facteur limitant.
Dans des conditions normales en oxygène la protéine HIF1a est rapidement dégradée (demi-vie de 5 minutes). Cette dégradation est consécutive à l'hydroxylation de HIF1a ou de HIF2a respectivement sur les Prolines 402 et 563 et les Prolines 405 et 531 pour les formes humaines par les HIF Prolyl Hydroxylase (HIF_PHDs ou EGLNs). Cette hydroxylation permet la liaison de la protéine de Von Hippell Lindau (pVHL) associée à une ubiquitine ligase, ce qui va entrainer la dégradation de HIF1a ou HIF2a par le système ubiquitine protéasome. Lorsque la cellule ou le tissu sont soumis à une hypoxie/ischémie, HIF1a ou HIF2a ne sont plus dégradés par le système ubiquitineprotéasome et peuvent alors s'associer avec les autres facteurs de transcription du complexe HIF pour basculer dans le noyau et activer leurs gènes cibles.
Bien que l'hypoxie soit la principale cause de l'activation des protéines HIF1-a et HIF2a d'autres inducteurs, tels que l'insuline, les facteurs de croissance peuvent aussi jouer un rôle dans leur stabilisation notamment via sa phosphorylation sur les Serine 641 et 643.
Un screening phénotypique visant à mesurer la stabilisation de la protéine HlFla et/ ou HIF2a a donc été établi pour identifier les composés de la présente invention.
Les composés selon la présente invention répondent à la formule (I) : H (r)n_,N \
(R1 0 , m R2 s Y dans laquelle n est égal à un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier égal à 0 ou 1, o est un nombre entier égal à 0 ou 1, X représente un groupe ûCH(R')-, -NH(R')- ou un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou de soufre, R' représente un groupe (C1-05)alkyle, (C1-05)alcoxy, -CH2-aryle, -C(0)R5, -COOR5 R1 représente un groupe oxo ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, un groupe (C1-15 C5)alcoxy, -COOR5, -NR5R6, -C(0)-NR5R6, -S02-NR3R4; R3, R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -CH2-hétéroaryle, -(C1-05)alkyl-NR5R6 ; ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe 20 hétérocycloalkyle éventuellement substitué un groupe (C1-05)alkyle, -CH2-aryle, R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des 25 acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. 30 Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules de solvant. De tels solvants font également partie de l'invention.
Quand o est égal à 0, alors le cycle ne comporte que des atomes d'hydrogène.
Les différentes formes tautomériques des composés de formule (I) font également partie de l'invention : O R3 SùN O R4 O R3 SùN O R4 Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comportant 15 de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe alkyle tel que précédemment, divalent saturé, linéaire ou ramifié pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylène, éthylène, propylène ; 20 - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, etc ; - un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; 25 - un groupe alcoxy-alkyle : un radical de formule alkyle-O-alkyle, où les groupes alkyles, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment ; - un groupe halogénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1 à 5 atomes d'halogène, tels que définis précédemment. On citera par exemple le groupe trifluorométhyle ; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 6 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le groupe phényle ; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 6 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 3 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer les groupes pyridyle, furanyle, etc ; - un hétérocycloalkyle : un groupe alkyle cyclique éventuellement ponté comprenant entre 5 et 7 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 3 hétéroatomes, tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre. On peut notamment citer les groupes pipéridinyle, pyrrolidinyle, hexaméthylèneimino etc ; - les lettres a, 3, y et 8 autour de la pyridine des composés de formule (I) permettent d'identifier les positions des différents atomes de carbone.
Parmi les composés décrits dans la présente invention, on peut citer un premier groupe de composés répondant à la formule (I) dans laquelle : n est égal à un nombre entier de 1 à 4, et/ou m est un nombre entier égal à 0 ou 1, et/ou o est un nombre entier égal à 0 ou 1, et/ou X représente un groupe -CH2-, ûCH(R')-, -NH(R')- ou un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou de soufre, et/ou R' représente un groupe (C1-05)alkyle, (C1-05)alcoxy, -CH2-aryle, -C(0)R5, -000R5 ; et/ou R1 représente un groupe oxo ; et/ou R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, un groupe (C1-05)alcoxy, -COOR5, -NR5R6, -C(0)-NR5R6, -S02-NR3R4; et/ou R3, R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -CH2-hétéroaryle, -(C1-05)alkyl- NR5R6 ; ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué un groupe (C1-05)alkyle, aryle, et/ou R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle.
Un premier sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle n est égal à un nombre entier de 1 à 4.
Un deuxième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle m est un nombre entier égal à 0 ou 1.
Un troisième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle o est un nombre entier égal à O.
Un quatrième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe oxo, -CH2-aryle, -C(0)R5-, -COOR5, il peut être sur un atome de carbone ou un hétéroatome. Avantageusement, le groupe aryle représente un groupe phényle.
Un cinquième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, un groupe (C1-05)alcoxy, -COOR5, -NR5R6, -C(0)-NR5R6.
25 Un sixième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe -SO2-NR3R4.
Un septième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R2 est un substituant de l'atome situé en position (3 de la 30 pyridine.
Un huitième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R2 est un substituant de l'atome situé en position y de la pyridine. 20 35 Un neuvième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3, R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -CH2-hétéroaryle, -(Cl Avantageusement, le groupe aryle représente un groupe phényle, le groupe hétéroaryle représente un groupe pyridinyle, furanyle.
Un dixième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué un groupe (C1-05)alkyle, aryle. Avantageusement, le groupe hétérocycloalkyle représente un groupe pipéridinyle, pyrrolidinyle ou hexaméthylèneimino, le groupe aryle représente un groupe phényle.
Un onzième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R5 représente un groupe (C1-05)alkyle.
Un douzième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-05)alkyle. Les sous-groupes définis ci-dessus pris séparément ou en combinaison font également partie de l'invention.
Parmi les composés décrits dans la présente invention, on peut encore citer un 25 sous- groupe de composés répondant à la formule (I) dans laquelle : n est égal à un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier égal à 0 ou 1, o est un nombre entier égal à 0 ou 1, X représente un groupe ûCH(R')-, -NH(R')- ou un hétéroatome choisi parmi un atome 30 d'oxygène ou de soufre, R' représente un groupe (C1-05)alkyle, (C1-05)alcoxy, -CH2-aryle, -C(0)R5, -000R5 ; R1 représente un groupe oxo ; R2 représente -S02-NR3R4; R3, R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe 35 (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -CH2-hétéroaryle,20 ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle, R5 représente un groupe (C1-05)alkyle.
Parmi les composés décrits dans la présente invention, on peut enfin citer un sous- groupe de composés répondant à la formule (I) dans laquelle : n est égal à un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier égal à 0 ou 1, o est un nombre entier égal à 0 ou 1, X représente un groupe ûCH(R')-, -NH(R')- ou un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou de soufre, R' représente un groupe (C1-05)alkyle, (C1-05)alcoxy, -CH2-aryle, -C(0)R5, -000R5 ; R1 représente un groupe oxo ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, un groupe (Cl- C5)alcoxy, -COOR5, -NR5R6, -C(0)-NR5R6, R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle (Me).
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (Pg) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un alcool ou une amine pendant une synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 3~d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
On entend par groupe partant (Lg), dans ce qui suit, un groupe nucléofuge pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupement peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupement nucléophile lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxyle activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé qui suit, illustré dans le schéma 1.
Schéma 1 'NH HN Z n R2 R2 (IVa) (IVb) z (I) O La synthèse des composés de formule générale (I) est faite à partir des composés de formule (Il), dans lesquels R1, X, n et m sont tels que décrits précédemment et z représente un groupe alkyle préférentiellement méthyle ou éthyle, qu'on condense dans un solvant protique de type alcool, de préférence le méthanol, à une température comprise entre 20 et 60°C, avec un composé de formule (III) dans lesquels R2 est tel que décrit précédemment pour conduire à un intermédiaire de formule (IV) qui se présente sous la forme d'un composé de formule (IVa) ou (IVb), ou les deux, qui est cyclisé en présence d'une base organique, de préférence le méthylate de sodium, dans un solvant protique tel que le méthanol, à une température comprise entre 20 et 50°C.
Les composés (I) obtenus sont optionnellement convertis avec l'acide ou la base correspondantes en sel.
Les composés de formule (II) quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui sont connues de l'homme de métier.
Les schémas 2a, 2b et 2c décrivent la préparation des composés de formule (III).25 Schéma 2a
NH-NH2 NH2-NH2.H2O N ~/R2 EtOH Les composés de formule (III) sont obtenus à partir du composé de formule (V), avec Lg et R2 tels que définis précédemment, par addition d'hydrazine hydrate, de préférence dans un solvant protique tel que l'éthanol, à une température comprise entre 60 et 80°C. (schéma 2a). Schéma 2b 9 (VI) N R2 " Pd" (V) Les composés de formule (III) peuvent être aussi obtenus en deux étapes à partir du composé de formule (V). La fonction hydrazine est alors introduite, par une réaction de couplage entre la benzophénone hydrazone de formule (VI) et le composé de formule (V) en présence d'une quantité catalytique de palladium pour aboutir à l'intermédiaire de formule (VII) dont la fonction hydrazine est libérée par traitement acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux, de préférence à une concentration comprise entre 6 et 12 N, dans un mélange binaire de solvants non miscibles tel que le toluène et l'eau à une température de 100°C. (schéma 2b).
Schéma 2c HNO3/H2SO4 puis Zn:NaOH 10N HN'NH2 R2 (VIII) R2 (III) Alternativement, les composés de formule (III) peuvent être synthétisés à partir de l'aniline de formule (VIII) avec R2 tel que défini précédemment, par action d'un mélange d'acide nitrique et d'acide sulfurique concentré à 0°C pour obtenir l'intermédiaire N-nitroamine qui est réduit dans de la soude 10N en présence de zinc (Schéma 2c).
Dans les schémas précédents, les composés de départ, les intermédiaires et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui sont connues de l'homme de métier.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de 15 formules (IVa), (IVb). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné 20 plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées :
25 AcOEt Acétate d'éthyle AcOH Acide acétique anh. Anhydre CCM Chromatographie sur couche mince CL Chromatographie liquide 30 Cs2CO3 Carbonate de césium K2CO3 Carbonate de Potassium DCM Dichlorométhane DMF Diméthylformamide DMSO Diméthylsulfoxide EtOH Ethanol MeOH Méthanol h Heure(s) HCI Acide chlorhydrique K2CO3 Carbonate de potassium NH4CI Chlorure d'ammonium NaHCO3 Hydrogénocarbonate de sodium Na2SO4 Sulfate de sodium SM Spectrométrie de masse TEA Triéthylamine TFA Acide trifluoroacétique THF Tétrahydrofurane TA Témperature ambiante HNO3 Acide nitrique H2SO4 Acide sulfurique Conc Concentré racBINAP (+/-)-2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1'binaphthalene TBTU 2-(1-H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium DIEA tetrafluoroborate Di isopropyléthylamine Exemple 1: 2-pyridin-2-yI-1,2,4,6-tétrahydro-3H-thiéno[3,4-c] pyrazol-3-one (Composé n°1) H N S N O Un mélange de 7 g (64,1 mmoles) de 2-hydrazinopyridine et de 10,3 g (64,1 mmoles) de 4-oxotétrahydrothiophéne-3- carboxylate de méthyle dans 130 mL de MeOH est chauffé 12 h à 80°C. Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM / MeOH de 0 à 10 % de MeOH. Après concentration sous pression réduite, 8,7 g (34,5 mmoles) d'intermédiaire hydrazone, sous forme de poudre jaune, sont isolés et sont ensuite ajoutés, à TA, à une solution de 0,8 g (34,5 mmoles) de sodium dans 46 mL de MeOH. Le milieu réactionnel est agité 2 h à TA, puis le précipité formé est filtré, lavé successivement avec 10 mL de MeOH et 20 mL de pentane. Le résidu obtenu est dissous dans 20 mL d'eau et on ajoute 10 mL d'acide acétique. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec 10 mL d'eau, séché sous vide et recristallisé dans l'EtOH. On obtient 4,2 g de 2-pyridin-2-yl-1,2,4,6-tétrahydro-3H-thiéno[3,4-c]pyrazol-3-one sous forme d'une poudre blanchâtre.
Rendement = 56% F(°C) = 152 M = C,0H9N3OS = 219 ; M+H = 220 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,45 (d,1 H); 8,2 (d,1 H); 7,95 (m,1 H); 7,3 (t,1 H); 4,0 (s,2H); 3,8 (s,2H).
Exemple 2 : Chlorhydrate de 2-[4-(diméthylamino)pyridin-2-yl]-1,2,4,6-tétrahydro-3H-thiéno[3,4-c] pyrazol-3-one (Composé n°40) 2.1.2-bromo-N, N-diméthylpyridin-4-amine A une solution de 12,6 mL (125 mmoles) de N, N-diméthyléthanolamine dans 160 mL d'hexane anh, on additionne, sous atmosphère d'argon, à -5°C, en 2 h 30, 100 mL (250 mmoles) de butyllithium 2,5 M dans l'hexane puis on agite le milieu réactionnel 1/2h à 0°C et on ajoute ensuite 7,6 g (62,5 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine. Après 1 h d'agitation à 0°C, le milieu réactionnel est refroidi à - 78°C et 51,8 g (156,2 mmoles) de tétrabromure de carbone en solution dans 250 mL d'hexane anh. sont ajoutés en 2 h 30 à - 78°C. On laisse ensuite remonter la température jusqu'à 0°C puis l'agitation est poursuivie 1 H 30. Le milieu est ensuite hydrolysé avec de l'eau (400mL), extrait successivement avec de l'Et2O (400mL) et du DCM (2X400mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. On obtient 6,4 g de 2-bromo-N,N-diméthylpyridin-4-amine sous forme d'un solide marron qui est utilisé tel quel à I 'étape suivante.
Rendement = 51 0/0 RMN 1H, (CDCI3, 400 MHz, ô (ppm) : 7,9 (d,1H); 6,6 (s,1H); 6,4 (d,1H); 2,9 (s,6H).
2.2. 2-[2-(diphénylmethylidène)hydrazinol-N, N-diméthylpyridin-4-amine A un mélange de 3,3g (16,41 mmoles) de 2-bromo-N,N-diméthylpyridin-4-amine dans 40 mL de toluène, de 3,5 g (18,05 mmoles) de benzophénone hydrazone, de 2,2 g (23 mmoles) de tertbutoxide de sodium anh. et de 100 mg (0,82 mmoles) d'acide benzène boronique dans 40 mL de toluène, on ajoute, après avoir dégazé le milieu réactionnel sous argon, 74 mg (0,33 mmoles) de palladium acétate et 205 mg (0,33 mmoles) de rac BINAP. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 4h à 80°C. Le milieu réactionnel est repris par 200 mL d'AcOEt, lavé successivement, à l'eau (3x30 mL), avec une solution saturée en NaHCO3 (30 mL) et de la saumure (30 mL) puis séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM / MeOH de 0 à 10 % MeOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 4,5 g de 2-[2-(diphénylméthylidène)hydrazino]-N,N-diméthylpyridin-4-amine sous forme d'un solide rouge. Rendement = 87 % 2.3. 2-hydrazino-N,N-diméthylpyridin-4-amine Un mélange de 4,5 g (14,22 mmoles) de 2-[2-(diphénylméthylidène)hydrazino]-N,N-diméthylpyridin-4-amine, dans 300 mL de toluène et de 80 mL d'acide chlorhydrique 37% aqueux est chauffé 4h à 110°C. Après retour à TA, le milieu réactionnel est extrait avec du toluène (3 x300 mL). La phase aqueuse est diluée par 200 mL d'eau, neutralisée à 0°C par addition d'une solution de soude 12N, puis extraite avec du DCM (3X150 mL). Les phases organiques, rassemblées, sont lavées avec de la saumure (300 mL), puis séchées sur Na2SO4, filtrées, et concentrées sous pression réduite. On obtient 1,87 g de 2-hydrazino-N,N-diméthylpyridin-4-amine sous forme d'un solide marron qui est engagé tel quel à l'étape suivante.
Rendement =87% RMN 1H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz) : 7,6 (d,1H); 6,9 (s,1H); 6,1 (dd,1H); 5,9 (d,1H); 4 (sl,2H); 2,9 (s,6H). 1335 2.4. Chlorhydrate de 2-[4-(diméthylamino)pyridin-2-yll-1,2,4,6-tétrahydro-3H-thiéno[3, 4-clpyrazol-3-one Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 1,87g de 2-hydrazino-N,N-diméthylpyridin-4-amine et de 1,97g de 4-oxotétrahydrothiophène-3- carboxylate de méthyle, 35 mg de 2-[4-(diméthylamino)pyridin-2-yl]-1,2,4,6-tétrahydro-3H-thiéno[3,4-c] pyrazol-3-one. On prépare le chlorhydrate par ajout de 1 éq. d'acide chlorhydrique 0,1N puis on lyophilise le composé. On obtient ainsi 36 mg de Chlorhydrate de 2-[4-(diméthylamino)pyridin-2-yl]-1,2,4,6-tétrahydro-3H-thiéno[3,4-c] pyrazol-3-one sous forme d'un lyophilisat blanc.
Rendement = 1 % F(°C) = 182 M=C12H14N40S=M=262=M+H+263 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, i5 (ppm) : 7,7 (d,1H); 6,9 (s,1H); 6,6 (d,1H); 3,2 (s,2H); 3,5 (s,2H); 2,9 (s,6H).
Exemple 3 : 2-(4-méthoxypyridin-2-yl)-1,2,4,6-tétrahydro-3H-thièno[3,4-c]pyrazol-3-one (Composé n°39) 3.1. 2 ù[2-(diphénylméthylidène)hydrazinol-4-méthoxypyridine Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.2, on obtient, à partir de 0,5 g, de 2 -chloro-4-méthoxypyridine, et de 0,75 g de benzophénone hydrazone, 0,76 g de 2 ù[2-(diphénylméthylidène)hydrazino]-4-méthoxypyridine sous forme d'un solide jaune qui est engagé tel quel à l'étape suivante. Rendement =73% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,2 (s,1H); 7,9 (d,1H); 7,7-7,5 (m,5H); 7,4-7,2 (m,5H); 7,1 (s,1H); 6,4 (d,1H); 3,9 (s,3H).
3.2. 2-hydrazino-4-méthoxypyridine Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 0,76g de 2ù[2- (diphénylméthylidène)hydrazino]-4-méthoxypyridine, 0,24 g de 2-hydrazinométhoxypyridine sous forme de lyophilisat jaune qui est engagé tel quel à l'étape suivante.
Rendement =69% RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 9,7 (sl,1 H); 7,7 (d,1 H); 6,5(d,1 H); 6,4 (s,1 H); 4,8 (sl,2H); 3,9 (s,3H). 3.3. 2-(4-méthoxypyridin-2-yl)-1,2,4,6-tétrahydro-3H-thiéno[3,4-clpyrazol-3-one Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 243 mg de 2-hydrazino-4-méthoxypyridine et de 280 mg de 4-oxotétrahydrothiophène-3-carboxylate de méthyle, 82 mg de 2-(4-méthoxypyridin-2-yl)-1,2,4,6-tétrahydro-3H-thiéno[3,4-c]pyrazol-3-one sous forme d'un solide blanc.
Rendement = 40% F(°C) = 254 M=C11 H 11 N 302S=M=249=M+H=250 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,1 (d,2H); 8,05 (d,1H); 3,8 (s,3H); 3,7 (s,2H).
Exemple 4 : N-méthyl-6-(3-oxo-4,6-dihydro-1 H-thiéno[3,4-c]pyrazol-2(3H)-yI)-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°21) 4.1. 6-chloro-N-méthyl-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide A une solution de 1,3 g (11,8 mmoles) de N-méthylpyridin-2-amine dans 25 mL de DCM, on ajoute à 0°C, 3,3 mL (23,6 mmoles) de triéthylamine puis, par petites portions, 2,5 g (11,8 mmoles) de chlorure de 6-chloropyridine-3-sulfonyle (préparé selon le brevet W09840332). Après 12 h d'agitation à TA, le milieu réactionnel est repris par 100 mL de DCM, lavé successivement avec 100 mL d'eau et 30 mL de saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane / AcOEt 4 :1. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,8 g de 6-chloro-N-méthyl-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide marron. Rendement = 84% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,5 (s,1 H); 8,25 (d,1H); 7,8 (dd,1H); 7,7 (t,1 H); 7,5 (d,1H); 7,3 (d,1H); 7,15 (t,1 H); 3,2 (s,3H). 4.2. 6-hydrazino-N-méthyl-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide Une solution de 1,4 g (4,9 mmoles) de 6-chloro-N-méthyl-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide et de 0,96 mL (19,7 mmoles) d'hydrazine monohydrate dans 8 mL d'EtOH est chauffé 12 h à 80°C. Le précipité obtenu, après retour à TA est filtré, lavé avec 10 mL d'EtOH puis séché sous vide. On obtient 0,85 g de 6-hydrazino-N-méthyl-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide sous forme de cristaux jaune pâle. Rendement = 62%. RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,35 (s,2H); 8,7 (m,2H); 7,5 (d,1 H); 7,15 (dd,1H); 6,7 (d,1 H); 6,4 (sl,1 H); 3,5-4,0 (sl,2H) ; 3,3 (s,3H). 4.3. N-méthyl-6-(3-oxo-4,6-dihydro-1 H-thiénof3,4-clpvrazol-2(3H)-yl)-N-pyridin-2- ylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 476 mg de 6-hydrazino-N-méthyl-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide et de 273 mg de 4- oxotétrahydrothiophéne-3-carboxylate de méthyle, 416 mg de N-méthyl-6-(3-oxo-4,6- dihydro-1 H-thiéno[3,4-c]pyrazol-2(3H)-yl)-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide blanc. Rendement = 45% F(°C) = 226 M = C17H15N5O3S = 389 ; M+H = 390 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12 (sl,1 H); 8,6 (s,1 H); 8,5 (sl,1 H); 8,4 (d,1 H); 8,2 (dd,1H); 7,55 (d,1 H); 7,3 (t,1 H); 4,0 (s,2H); 3,8 (s,2H); 3,3 (s,3H).
Exemple 5 : N-éthyl-6-(3-oxo-3,5,6,7-tétrahydrothiopyrano[3,2-c]pyrazol-2(1H)-yI) -N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°24) 5.1. 3-oxotétrahydro-2H-thiopyrane-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 5 g (219 mmoles) de sodium dans 13 mL d'EtOH anh et 88 mL d'éther, on ajoute goutte à goutte, à 0°C et sous argon, 20,5 g (87,5 mmoles) de 4-[(2-éthoxy-2-oxoéthyl)sulfanyl]butanoate d'éthyle. Après 18 h d'agitation à TA, le mélange réactionnel est versé sur un mélange d'AcOH (12 mL)/glace (70 g). Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par 100 mL d'éther, lavé avec de la saumure (2X50 mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatogrraphie sur gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 10 % d'AcOEt. On obtient 5,64 g de 3- oxotétrahydro-2H-thiopyrane-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune. Rendement = 34%. RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 12,3 (s,1H); 4,3 (q,2H); 2,80 (m,2H); 2,4 (t,2H); 2,15 (m,2H); 1,4 (t,3H). 5.2. N-éthyl-6-(3-oxo-3,5,6,7-tétrahydrothiopyrano[3,2-c]pyrazol-2(1 H)-yl)-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 1 g (5,31 mmoles) de 3-oxotétrahydro-2H-thiopyrane-2-carboxylate d'éthyle et de de 1,55 g de 6-hydrazino-N-méthyl-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide dans 10 ml de MeOH est chauffé 15 h à 80°C . Après retour a TA, le précipité obtenu est filtré et lavé avec 5 mL de MeOH, puis recristallisé dans l'EtOH. On obtient 395 mg de N-éthyl-6-(3-oxo-3,5,6,7-tétrahydrothiopyrano[3,2-c]pyrazol-2(1 H)-yl)-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche . Rendement = 16% F(°C) = 198 M = C19H2ON4O3S2 = 416 ; M+H = 417 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 11,9 (sl,1H); 8,6 (sl,1H); 8,5 (s,1H); 8,1 (d,1 H); 7,4 (m, 3H); 7,1 (d,2H); 3,6 (q,2H); 3,0 (t,2H); 2,6 (t,2H); 2,0 (q,2,0); 1,0 (t,3H).
Exemple 6 : 2-[5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl]-3-oxo-1,2,3,4,6, 7-hexahydro-5H-pyrazolo[4,3,c] pyridine-5-carboxylate de tert-butyle (Composé n°28) 6.1 1-tert-butyl 3 méthyl 4 oxopipéridine 1,3-dicarboxylate A un mélange de 10 g (51,6 mmoles) de 4-oxopipéridine-3-carboxylate de méthyle et de 30 7,3 mL (51,6 mmoles) de triéthylamine dans 100mL de DCM, on ajoute 11,3 g (51,6 mmoles) de di-tert-butyldicarbonate. Après 2 h à TA, le milieu est repris par 300 mL de DCM, lavé avec 200mL d'eau, séché sur Na2SO4, puis filtré et concentré sous pression réduite. On obtient 13 g de 1-tert-butyl-3-méthyl-4-oxopipéridine 1,3-dicarboxylate, sous forme d'un solide blanc, qui est engagé tel quel à l'étape suivante. 6.2. 2-f5-féthyl(phényl)sulfamoyllpyridin-2-yll-3-oxo-1,2,3,4,6, 7-hexahydro-5H-pyrazolof4, 3, clpyridine-5-carboxylate de tert-butyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 1,7 g de 6-hydrazino-N-méthyl-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide et de 1,5 g de 1-tert-butyl-3-méthyl-4-oxopipéridine 1,3-dicarboxylate, 190 mg de 2-[5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl]-3- oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-5H-pyrazolo[4,3,c]pyridine-5-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc. Rendement = 16% F(°C) = 192 M = C24H29N5O5S =499; M+H = 500 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,1 (sl,1 H); 8,6 (sl,1 H); 8,5 (s,1 H); 8,1 (dd,1 H); 7,4 (m,3H); 7,1 (d,2H); 4,1 (s, 2H); 3,6 (m,4H); 1.4 (s,9).
Exemple 7 : N-éthyl-6-(3-oxo-1,4,6,7-tétrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-2(3H)-yl)-N- phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°25) 30 7.1 4-oxotétrahydro-2H-pyran-3-carboxylate de propyle Le composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans JACS Vol 119, n°18 p 4285-4291.
7.2 N-éthyl-6-(3-oxo-1,4,6,7-tétrahydropyranof4,3-clpyrazol-2(3H)-yl) -N-phénylpyridine-3-35 sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 0,47 g de 6-hydrazino-N-méthyl-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide et de 0,3 g de 4-oxotétrahydro-2H-pyran-3-carboxylate de propyle, 370 mg de N-éthyl-6-(3-oxo-1,4,6,7-tétrahydropyrano[4,3-c]pyrazol-2(3H)-yl) -N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche .
Rendement = 57% F(°C) = 164 M = C19H2ON4O5S = 400; M+H = 401 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) :12,0 (sl,1 H); 8,6 (d,1H); 8,4 (s,1 H); 8,0 (d,1H); 7,4 (m,3H); 7,1 (m,2H); 4,3 (s,2H); 3,85 (t,2H); 3,6 (q,2H); 2,6 (t,2,H); 1,0 (t,3H). 10 Exemple 8: 4-benzyl-2-{5-[éthyl(phényl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-5-oxo-4,5,6, 7-tétrahydro-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-olate de sodium (Composé n°35) 15 20 25 Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de de 0,8 g de 6-hydrazino-N-méthyl-N-pyridin-2-ylpyridine-3-sulfonamide et de 0,76 g de 1-benzyl-3,6,dioxopipéridine-2-carboxylate d'éthyle obtenu selonTetrahedron Vol 40, n°13 p 2505, 220 mg du composé attendu sous forme d'un solide blanc qui est repris par 6 mL d' un 30 mélange eau/CH3CN (5 :1) et, 1 éq de NaOH1N, puis lyophilisé. On obtient ainsi 225 mg de 4-benzyl-2-{5-[éthyl(phenyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-5-oxo-4,5,6, 7-tétrahydro-2H- pyrazolo[4,3-b]pyridin-3-olate de sodium sous forme d'un lyophilisat blanc Rendement =12% F(°C) >250 35 M = C26H25N5O4S= 503; M+H = 504 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,7(d,1 H); 8,4 (s,1 H); 7,8 (d,1 H); 7,5-7,1 (m,1OH); 4,7 (s,2H); 4,2 (s,2H); 3,6 (q,2H); 3,1 (s,2H); 1,0 (t,3H).
Exemple 9: 2-(4-éthylpyridin-2-yl)-2,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrazol-3-olate de sodium (Composé n°41) 9.1 4-éthyl-2-hydrazinopyridine A une solution de 5 g (40,9 mmoles) de 4-éthylpyridin-2-amine dans 10 mL d'H2SO4 conc. à 0°C, on ajoute 8 mL d'un mélange H2SO4/HNO3 (1:1) à une température comprise entre 0 et 10°C, l'agitation est maintenue 1 h à 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur dans 100g de glace et le précipité blanc obtenu est filtré, lavé successivement avec 10 mL d'eau, 10 mL d'Et20, et 10 mL de pentane. On reprend le solide obtenu par 100 mL de NaOH 10N à 0°C et on ajoute 7,76 g (187 mmoles) de zinc en poudre puis le milieu réactionnel est agité 3 h à 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur célite et le filtrat est extrait par de l'AcOEt (3X200 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. On obtient 4,3 g de 4-éthyl-2-hydrazinopyridine sous forme d'huile rouge qui est engagée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement =77% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,9 (d,1 H); 7,2 (sl,1H); 6,5 (s,1 H); 6,4 (d,1 H); 4,1 (s,2H); 2,5 (q,2H); 1,1 (t,3H).
9.2. 2-(4-éthylpyridin-2-yl)-2,6-dihydro-4H-thiéno(3,4-clpyrazol-3-olate de sodium Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 0,88 g de 4-éthyl-2-hydrazinopyridine et de 1,0 g de 4-oxotétrahydrothiophéne-3-carboxylate de méthyle, 220 mg de 2-(4-méthylpyridin-2-yl)-1,2,4,6-tétrahydro-3H-thiéno[3,4-c]pyrazol-3-one sous forme d'un solide blanc qui est repris par 6 mL d' un mélange eau/CH3CN (5:1) et, 1 éq de NaOH 1 N, puis est lyophilisé. On obtient ainsi 225 mg de 2-(4-éthylpyridin-2-yl)-2,6- dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrazol-3-olate de sodium sous forme d'un lyophilisat blanc. Rendement =15% F(°C) >260°C M = C12H13N3OS = 247; M+H = 248 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,2 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 6,7 (d,1 H); 3,7 (s,2H); 3,5 (s,2H); 2,5 (q,2H); 1,1 (t, 3H).
Exemple 10: 2-{5-[tert-butyl(méthyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-2,6-dihydro-4H-thiéno[3, 4-c]pyrazol-3-olate de sodium (Composé n°36) S N- 10.1 N-tert-butyl-6-chloropyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 4.1, on obtient, à partir de 2g (9,43 mmoles de chlorure de 6-chloropyridine-3-sulfonyle et de 0,99mL (9,43mmoles) de tertbutylamine, 1,91 g de N-tert-butyl-6-chloropyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide blanc. Rendement =82% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,8 (d,1H); 8 (dd,1H); 7,4 (d,1H); 4,5 (sl,1H); 1,2 (s,9H).
10.2 N-tert-butyl-6-chloro-N-méthylpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 0,97 g (3,9 mmoles) de N-tert-butyl-6-chloropyridine-3-sulfonamide, de 2,43 mL (39 mmoles) d'iodure de méthyle et de 5,4 g (39 mmoles) de K2CO3 dans 40 mL d'acétone est chauffé 12h au reflux. Le milieu réactionnel est filtré à TA, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le residu obtenu est purifié sur gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 20 % d'AcOEt, on obtient 0,66 g de N-tertbutyl-6-chloro-N-méthylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide jaune.
Rendement =65% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,8 (d,1H); 8 (dd,1H); 7,4 (d,1H); 3(s,3H); 1,4 (s,9H).
10.3. N-tert-butyl-6-hydrazino-N-méthylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 4.2 on obtient, à partir de 0,66g (2,53 mmoles) de 35 N-tert-butyl-6-chloro-N-méthylpyridine-3-sulfonamide et de 0,46 mL d'hydrazine monohydrate, 0,55 g de N-tert-butyl-6-hydrazino-N-methylpyridine-3-sulfonamide sont obtenus sous forme d'un solide blanc qui est engagé tel quel à l'étape suivante. Rendement = 84% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, i5 (ppm) : 8,8 (d,1H); 8 (dd,1 H); 7 (d,1H); 6,6 (sl,1H); 4,1 (sl,2H); 3,1 (s,3H); 1,5 (s,9H).
10.4. 2-{5-[tert-butvl(méthyl)sulfamoyllpyridin-2-yl}-2,6-dihydro-4H-thiénof 3,4-clpvrazol-3-olate de sodium Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 0,55 g de N-tert-butyl-6- hydrazino-N-méthylpyridine-3-sulfonamide et de 0,34 g de 4-oxotétrahydrothiophéne-3-carboxylate de méthyle, 330 mg du composé attendu,sous forme d'un solide blanc qui est repris par 6 mL d' un mélange eau/CH3CN (5 :1) et, 1 éq de NaOH 1N, puis lyophilisé. On obtient ainsi 0,34 g de 2-{5-[tert-butyl(méthyl)sulfamoyl]pyridin-2-yl}-2,6-dihydro-4H-thiéno[3, 4-c]pyrazol-3-olate de sodium sous forme d'un lyophilisat blanc Rendement =67% F(°C) = 130 M = C15H2ON4O3S2 = 368; M+H = 369 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,6 (m,2H); 8,0 (s,1H); 3,75 (s,2H); 3,6 (s,2H); 2,9 (s,3H); 1,3 (s,9H).
Exemple 11: Sodium 2-[5-(tert-butylcarbamoyl)pyridin-2-yl]-2,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c] pyrazol-3-olate (Composé n°33) 30 11.1. Acide 6-(3-oxo-4,6-dihydro-1 H-thiénof 3,4-clpyrazol-2(3H)-yl)pyridine-3-carboxylique Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 1,75 g d'acide 6-35 hydrazinopyridine-3-carboxylique et de 1,8 g de 4-oxotétrahydrothiophéne-3- carboxylate de méthyle, 2,5 g d'acide 6-(3-oxo-4,6-dihydro-1H-thiéno[3,4-c]pyrazol-2(3H)-yl) pyridine-3-carboxylique sous forme d'un solide jaune. Rendement =94% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,5 (sl,1H); 9,0 (s,1H); 8,4 (d,1H); 8,3 (sl,1H); 4,1 (s,2H); 3,8 (s,2H).
11.2. 245-(tert-butylcarbamovl)pyridin-2-vl1-2,6-dihvdro-4H-thiénof 3,4-clpyrazol-3-olate de sodium A un mélange de 200mg (0,84 mmoles) d'acide 6-(3-oxo-4,6-dihydro-IH-thiéno[3,4- c]pyrazol-2(3H)-yl) pyridine-3-carboxylique, de 90 pl (0,84 mmoles) de tertbutylamine et de 0,46 mL de DIEA, dans 3 mL de CH3CN refroidi à 0°C, on ajoute 365 mg de TBTU. On laisse ensuite le milieu réactionnel remonter lentement à TA et l'agitation est maintenue 12 h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par 20 mL d'eau et extrait avec du DCM (3 x 20 mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite, purifié sur gel de silice en éluant avec un gradient DCM / MeOH de 0 à 10 % de MeOH. On obtient 66 mg du composé attendu qui est repris par 2 mL d'un mélange eau /CH3CN (5 :1) et 1 éq de NaOH IN, puis lyophilisé. On obtient ainsi 66 mg de 2-[5-(tert-butylcarbamoyl)pyridin-2-yl]-2,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c] pyrazol-3-olate de sodium sous forme d'un lyophilisat blanc.
Rendement =25% F(°C) >260°C M = C15H17N4O2SS = 317; M+H = 318 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,7 (s,1H); 8,5 (d,1H); 8,1 (d,1H); 7,6 (s,1H); 3,75 (s,2H); 3,6 (s,2H); 1,4 (s,9H).
Exemple 12: 6-(3-oxo-4,6-dihydro-1H-thiéno[3,4-c]pyrazol-2(3H)-yI) pyridine-3-carboxylate de tert-butyle (Composé n°30) 35 12.1. 6-chloropyridine-3-carboxylate de tert-butyle A une suspension de 1g (6,35 mmoles) d'acide 6-chloropyridine-3-carboxylique dans 10 ml de toluène au reflux, on ajoute au goutte à goutte 7,6 ml (31,75 mmoles) de 1,1-ditert-butoxy-N,N-diméthylméthanamine, le mélange reéactionnel est ensuite chauffé 1/2h au reflux .Après retour à TA., le milieu réactionnel est repris par 200 I d'AcOEt, lavé successivement à l'eau (2 X 100 mL), avec une solution saturée en NaHCO3 (100 mL) et de la saumure (100 mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. On obtient 1,16 g de 6-chloropyridine-3-carboxylate de tert-butyle, sous forme d'une huile jaune qui est engagée telle quelle à l'étape suivante.
Rendement = 86% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,8 (s,1H); 8,2 (d,1H); 7,3 (d,1H); 1,5 (s,9H).
12.2. 6-hvdrazinor uridine-3-carboxylate de tert-butyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 4.2 on obtient, à partir de 1,16 g de 6- chloropyridine-3-carboxylate de tert-butyle et de 1 ml d'hydrazine hydrate, 900 mg de 6-hydrazinopyridine-3-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide qui est engagé tel quel à l'étape suivante. Rendement =79% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,7 (s,1 H); 8,0 (d,1 H); 6,6 (d,1 H); 6,3 (sl,1 H); 3,2 20 (sl,2H); 1,5 (s,9H).
12.3. 6-(3-oxo-4,6-dihydro-1 H-thiéno[3,4-clpvrazol-2(3H)-vl)pyridine-3-carboxylate de tert-butvle Selon le procédé décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 0,75 g de 6- 25 hydrazinopyridine-3-carboxylate de tert-butyle et de 0,58 g de 4-oxotétrahydrothiophéne-3- carboxylate de méthyle, 0,7 g de 6-(3-oxo-4,6-dihydro-1 H-thiéno[3,4-c]pyrazol-2(3H)-yl)pyridine-3-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc Rendement = 61% F(°C) > 250°C 30 M = C15H17N3O3S = 319; M+H = 320 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,9 (s,1H); 8,4 (d,1H); 8,2 (d,1H); 4,0 (s,2H); 3,7 (s,2H), 3,4 (sI,1 H); 1,6 (s,9H).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de 35 quelques exemples de composés selon l'invention.
Le tableau I illustre des composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle R2 est en position para, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (I').
Le tableau II illustre des composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle R2 est en position meta, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (I").
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau : - dans la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, alors que CF3COOH représente un composé sous forme de sel Dans ces tableaux : - Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu et i-Bu représentent respectivement des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle, et Ph et Bn représentent respectivement des groupes phényle et benzyle. - la colonne PF indique le point de fusion, en °C, du composé, et Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN'H), tels que décrits ci-dessous, sont enregistrés à 400MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d5 comme référence. Les déplacements chimiques 3 sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ; sl = singulet large; d = doublet ; dd = doublet de doublet ;dt = doublet de triplet ; t = triplet ; m = massif ; H = proton dans la colonne LC/MS sont indiqués successivement, la méthode analytique de chromatographie liquide haute performance utilisée et détaillée ci-dessous, et le pic MH' identifié par spectrométrie de masse : Méthode 1 : Colonne Jsphere33X2 4u, eau+0.05%TFA /CH3CN+0.05%TFA ES+ Méthode 2 : Colonne Acquity BEH C18 50X2; 220nm UPLC/TOF gradient 3 min EAU/CH3CN/0.05%TFA TABLEAU I DES COMPOSES S/-)n_-- N\ N N C/ R2 (I') (Ri .-
O n m o R1 2 1 0 2 1 0 4 1 0 1 1 0 2 1 0 1 1 0 PF LC- SEL Méthode MS(M+ H) 152 220 2 206 363 1 240 377 1 240 391 1 210 490 CF3CO2H 1 230 391 1 156 202 2 N° X S 2 CH2 3 -CH(Me)- 4 CH2 5 6 CH2 CH2 R2 H R2 O Il / ù S-N o O ù S-N Il \ 0 R1 o 0 0 0 0 0 0 0 PF 248 208 160 76 175 176 327 152 262 0 I I ù S-N Il \ O o N° X n m N H- 8 2 1 9 S 1 1 10 NH- 2 1 11 -CH(OMe)- 1 1 12 S 2 1 13 S 2 1 14 S 1 1 15 S 1 1 16 S 1 1 LC- MS(M+ H) 442 403 470 232 234 417 >260 353 339 SEL Méthode 2 2 2 2 2 2 2 2 2 LC- MS(M+ SEL Méthode H) 341 2 355 379 367 2 390 2 457 2 376 2 co 2 2 0 o 0 R1 0 0 0 0 0 N° X n m 17 S 1 1 18 S 1 1 19 S 1 1 20 S 1 1 21 S 1 1 22 S 1 1 23 S 1 1 PF LC- MS(M+ H) 198 417 164 401 236 381 198 404 192 500 118 442 >250 320 >230 234 >260 382 0 0 0 0 0 0 0 0 o 0 ùS-N Me R2 R1 0 -S-N ~ O -C(0)-O-tBu N° X n m 24 S 2 0 25 0 2 1 26 S 1 1 27 S 1 1 28 OvNH- 2 1 OtBu 29 O NH- 2 1 Me 30 S 1 1 31 S 1 1 32 S 1 1 SEL Méthode - 2 - 2 - 2 HCI 2 - 2 - 2 - 2 Na 2 Na 2 34 33 36 37 38 S -CH2- S S S R2 NùtBu H -OMe O ùSùN II \tBu n m o R1 1 1 0 3 0 1 Oxo en position 1 1 0 ortho de X 4 1 0 1 1 0 PF LC- SEL Méthode MS(M+ H) >260 318 Na 2 >220 249 >250 504 Na 2 130 369 Na 2 200 192 427 355 1 TABLEAU II DES COMPOSES H Çt)n~N N (R1 m \ O N° X n m o R1 R2 PF MS(MLC- SEL Metho +H) 39 S 1 1 0 - -OMe 254 250 - 2 S 1 1 0 - -NMe2 182 263 HCI 2 41 S 1 1 0 - Et >260 _ Na _ 247 2 42 S 1 1 0 - Me >250 234 Na 2 R2 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques en vue de déterminer leurs propriétés, avec en particulier :
Un test in vitro de mesure directe de stabilisation de la protéine HIF1a, facteur de 5 transcription exprimé de façon constitutive dans les cellules mais dégradé dans les conditions normales en oxygène par le système ubiquitin/protéasome.
Un test fonctionnel permettant la mesure dans des cellules He3pB de la sécrétion de VEGF et d'EPO qui sont deux marqueurs de l'activation de HIF1a dans les hépatocytes. Ces deux tests sont décrits ci-dessous: 1. Mesure de la stabilisation de HIF1a dans les cellules HEKEA 1.1 Objectif 15 HIF est un facteur de transcription impliqué dans l'adaptation des cellules à l'hypoxie. Ce facteur de transcription est a minima un hétéro-dimère constitué de 2 protéines, ARNT et HIF1a. ARNT est exprimé de façon constitutive par les cellules et l'essentiel de la régulation du complexe s'effectue via la stabilisation de la protéine HIF1a. En effet cette protéine, dans les conditions normales en oxygène (20% équivalents 20 approximativement à la valeur de l'oxygène ambiant), est hydroxylée spécifiquement sur 2 prolines (proline 402 et 564 pour la protéine humaine) par des HIF prolyl-hydroxylases entrainant la liaison de la protéine de von Hippel Lindau (VHL). Cette liaison de VHL sur HIF1a provoque alors la dégradation de HIF1a par le système ubiquitine/protéasome. En hypoxie (02 < 5% dans les tests cellulaires) les HIF prolyl-hydroxylases sont inhibées ce 25 qui se traduit par une augmentation de la quantité de la protéine HIF1a dans les cellules. Ce dernier peut alors s'associer à ARNT pour basculer dans le noyau et activer ses gènes cibles. Les gènes activés par HIF étant impliqués dans la réponse adaptative des cellules à l'hypoxie et des tissus à l'ischémie, l'objectif est d'identifier et de caractériser des 30 composés qui stabilisent HIF1a dans les cellules afin d'amplifier ou de mimer son activité bénéfique. Il existe de nombreux tests décrivant la mesure indirecte de l'activité de HIF via des systèmes de gènes rapporteur (HRE_luciférase) ou via la mesure de protéines induites par HIF (exemple VEGF ou EPO). De plus les seuls tests permettant de mesurer 35 directement la quantité de la protéine HIF1a dans les cellules sont des tests utilisant des 10 anticorps comme le Western Blot comprenant des phases d'extraction des cellules (lysats totaux ou extraits nucléaires) qui sont consommatrices en termes de cellules, de temps en limitant ainsi la capacité de screening de composés. L'objectif était donc de développer un test de screening sensible adaptable en plaques 384 puits permettant de mesurer directement la quantité de la protéine HIF1a dans les cellules. Ce test a été établi dans des cellules HEK (Cellules humaines épithéliales issues d'adénocarcinome rénal).
1.2 Principe du Test Le test est un test cellulaire basé sur le principe de complémentation d'enzyme, l'enzyme utilisée ici étant la beta galactosidase. Les cellules HEKEA sont des cellules HEK exprimant de façon stable et restreinte dans leur noyau, la beta galactosidase mutante (fragment omega aussi appelé EA) (lignée vendue par DiscoverX). Cette construction permet d'avoir une activité beta galactosidase uniquement quand la protéine comportant le fragment de complémentation Prolabel a migré dans le noyau. La protéine d'intérêt comportant le fragment Prolabel est ici un HIF1a, ou HIF1a muté sur les 2 Prolines 402 et 564 remplacées par des Alanines, est fusionné coté C_terminal par biologie moléculaire (vecteur DiscoverX vendu par Clontech) avec le petit fragment peptidique de complémentation (Prolabel ou ED, 4 kDa environ). Le vecteur codant ensuite pour la protéine chimère HIF1a_Prolabel est ensuite transfecté dans des cellules HEKEA pour l'obtention de clones stables (HEKEA_HIF1aPLBL) La quantité de protéine HIF1a taggué Prolabel en position C-terminale obtenue après traitement des cellules à l'hypoxie ou des composés potentiellement activateurs de HIF est mesurée par ajout aux cellules d'un tampon de lyse contenant un substrat chemiluminescent de la beta galactosidase. La mesure de l'activité beta galactosidase sera proportionnelle à la quantité de Prolabel donc de HIF1a ayant migré dans le noyau des cellules. Des expériences ont été réalisées en interne en parallèle pour valider que le fragment Prolabel seul n'était pas stable dans les cellules et ne permettait donc pas la mesure d'une activité.35 .3 Protocole
1.3.1 Plan de l'expérience 1) Ensemencement des cellules à J 0 2) Adhérence 24 heures en normoxie 3) Préparation et ajout des produits (Biomek 2000 et FX) J+1 4) Incubation en Normoxie pendant 6h 5) Lecture des plaques (en luminescence) 1.3.2 Ensemencement des cellules Les cellules sont ensemencées avec le Multidrop en plaques 384 puits blanches à fond opaque (Greiner ref 3704), dans 30p1 de milieu de culture (1% SVF) à 10.000 cellules/puits (plaque cellules). 1.3.3 Traitement Préparation de la plaque de dilution (plaque DL) Les produits à tester sont préparés à 3 x 10-2 M dans 100% DMSO puis dilués à 3x10-4M dans le milieu à 0.1% SVF (10p1 dans 990pl MEM). Ils sont ensuite déposés à la main dans la colonne 12 d'une plaque 96 puits à fond rond (200 pI de chaque composé) appelée plaque de dilution (dl). La plaque dl complète de 3x 10-4M à 10-9M est alors réalisée par le Biomek 2000 (programme : Gamme 10 points en série). Pour les références et contrôles, 100pl de DMEM 0.1% SVF sont ajoutés en colonne 1, 100pl de Deferoxamine 10-3M en colonne 2, puits A B C D et 100 pI de Deferoxamine 5x10-3 M colonne 2, puits E F G H.
Distribution plaque DL dans plaques cellules 3.3 pL sont prélevés de la plaque DL par pipetage avec le Biomek FX 96 pour être déposés en duplicate horizontaux (colonne 1 à 24).dans chaque plaque cellules 384 puits (plaque cellules HEKEA_HIF1 aPLBL) Les cellules sont alors déposées pendant 6 h dans un incubateur à 37°C (02 30 ambiant, 6% CO2).
1.3.4 Mesure de l'activité beta qalactosidase.
Le Kit utilisé est le Kit chemiluminescent PROLABEL(Ref 93-0001 DiscoverX) 35 Après les 6 h d'incubation à 37°C les cellules sont lysées avec ajout de15 pI de tampon de lyse contenant le substrat de la beta galactosidase (19 volumes de Path 34 5 hunter cell assay buffer + 5 volumes de Emarald II solution +1 volume de Galacton star) directement rajouté au 30 pl de milieu dans la plaque.Les plaques sont incubées 60 minutes à l'abri de la lumière avant lecture de la luminescence au Top Count. Les EC50 des composés sont ensuite calculés avec un logiciel de fitting approprié.
L'activité activatrice d'un composé vis à vis de HIF est donnée par la concentration qui produit 50% de la réponse maximale de ce même composé N° HEK (M) composé 1 8.8E-06 7 6,0E-06 9 1,4E-06 13 5,2E-06 15 1,6E-05 16 8,6E-06 17 1,0E-05 18 4,4E-06 19 5,5E-06 20 3,4E-06 21 8,7E-06 23 1,2E-05 24 3.E-06 25 3,3E-06 26 1,5E-06 27 9,5E-06 28 1,6E-06 29 2,5E-06 30 6,5E-07 32 1,3E-06 33 9,4E-06 34 1,0E-05 35 2,5E-06 36 1,2E-06 37 2,2E-06 38 3,8E-06 40 2,1E-05 41 1,9E-06 42 3,9E-06 10 .5 Annexe
Entretien des cellules HEKEA HIFI aPLBL.
Les cellules sont cultivées en milieu complet (cf ci dessous) en Flask T225. à 37°C dans un incubateur à CO2 Milieu de culture des cellules HEKEA HIF1 aPLBL DMEM 500 mL +SVF10%(GIBCO 10500-056) 50 mL +Glutamine (2mM final) 5 mL +Penicillline + streptomycine (200mg/mL) 5 mL +Hygromycine B (100pg/mL) 1.1 mL +Geneticine (400pg/mL final) 4.4 mL 2. Mesure de la sécrétion de VEGF et d'EPO par les hépatocytes Hep3B 2.1 Objectif
HIF est un facteur de transcription impliqué dans l'adaptation des cellules à l'hypoxie 20 Les gènes activés par HIF étant impliqués dans la réponse adaptative des cellules à l'hypoxie et des tissus à l'ischémie, l'objectif est d'identifier et de caractériser des composés qui stabilisent HIF1a dans les cellules afin d'amplifier ou de mimer son activité bénéfique. HIF1a a été identifié suite à l'analyse du promoteur du gène de l'EPO, ce qui fait de cette protéine un des marqueurs princeps de l'activation de HIF1a. D'autre part, le 25 VEGF est également identifié dans la littérature comme un des principaux marqueurs de l'activation de HIF. C'est la raison pour laquelle la mesure de ces deux protéines a été retenue pour caractériser les composés activateurs de HIF dans les Hep3B. L'objectif était donc de développer un test de screening sensible adaptable en plaques 96 puits permettant de mesurer directement la quantité de VEGF et d'EPO dans 30 le surnageant des Hep3B. (Cellules issues d'hepato-carcinome humain) en réponse aux potentiels activateurs de HIF. 36 15 35 .2 Principe du Test
Le test est un test ELISA permettant la mesure du VEGF et de l'EPO dans le surnageant des cellules Hep3B traitées par l'hypoxie ou la deferoxamine en contrôles ou les potentiels activateurs de HIF. Le test a été adapté en 96 puits permettant une plus grande capacité de screening des composés.
2.3 Protocole 2.3.1 Plan de l'expérience 1) Ensemencement des cellules à J 0 2) Adhérence 6heures en normoxie 3) Préparation et ajout des produits (Biomek 2000 et FX) 4) Incubation en normoxie pendant 18h 5) Dosage EPO et VEGF dans le surnageant à J+1
2.3.2 Ensemencement des cellules
Les cellules sont repiquées dans 100 pl de milieu de culture (10% SVF) en plaques 96 puits noires à fond opaque (référence Costar 3916) à 30.000 cellules/puits, avec le multidrop.
2.3.3 Traitement des cellules Préparation de la plaque de dilution (plaque DL) Les produits à tester sont préparés à 10-2 M dans 100% DMSO puis dilués à 310 4M dans le milieu à 0.1 % SVF (6 pI dans 194 pl MEM ) Déposer 200 pI de chaque composé dans la colonne 12 d'une plaque dilution 96 puits Les gammes de dilution de 3x10-4M à 3x10-8M sont réalisées par le Biomek 2000 (programme : Gamme 9 points en série).100pl de MEM 0.1% SVF et de Deferoxamine 5x10-3M sont ajoutés comme contrôles en colonne 3 respectivement puits A,B,C,D et puits E,F,G,H
Distribution plaque DL dans plaques cellules 3735 Le milieu des cellules ensemencées la veille en plaques 96 puits est changé pour 90 pl de milieu 0.1% SVF et 10 pl sont distribués avec le FX 96 à partir des plaques DL 96 vers les plaques cellules
Les plaques cellules ainsi traitées sont déposées pendant 18 h dans un incubateur à 37°C (02 ambiant, 6% CO2). 2.3.4 Dosage EPO et VEGF
Les surnageants (80 pl) des Hep3B en plaques 96 puits traitées avec les potentiels activateurs de HIF sont récupérés à la pipette multicanaux pour dosage 15 simultané du VEGF et de l'EPO en ELISA selon les instructions du fournisseur (Kit EPO Mesoscale (ref K15122B-2)). Les EC50 des composés sont ensuite calculés avec un logiciel de fitting approprié.
2.4 Annexe 20 Milieu de culture des cellules Hep3B:
MEM + Earles (GIBCO 310095) 500mL + 10% SVF (GIBCO 10500-056) 50mL 25 + Glutamine 2mM final 5mL + Acides aminés non essentiels 1% 5mL 3. Résultats
30 L'activité activatrice d'un composé vis à vis de HIF est donnée par la concentration qui produit 50% de la réponse maximale de ce même composé. .
L'activité activatrice d'un composé vis à vis de HIF est donnée par la concentration qui produit 50% de la réponse maximale de ce même composé. 10 35 N° EPO (M) VEGF (M) composé 1 2.9 E-06 3E-06 9 7,0E-07 6,6E-07 13 9,0E-07 1,0E-06 15 2,8E-06 3,0E-06 16 3,5E-06 3,0E-06 17 2,9E-06 2,9E-06 18 5,0E-07 4,0E-07 19 2,4E-06 2,4E-06 20 1,0E-06 9,0E-07 21 1,4E-06 2,4E-06 24 5E-07 5E-07 25 2.4 E-06 2.5 E-06 26 1 E-06 1.3 E-06 28 1 E-06 1 E-06 29 2.5 E-06 2.6 E-06 30 1.5 E-06 1.8 E-06 32 2.6 E-06 3.2 E-06 35 1.7 E-06 1.1 E-06 36 1.6 E-06 2 E-06 39 2.6 E-06 3.1 E-06 41 2.2 E-06 2.8 E-06 Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments activateurs du facteur de transcription HIF. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement/la prophylaxie en particulier de maladies cardiovasculaires, l'ischémie des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, les maladies coronariennes d'origine ischémique comme l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, l'arterosclérose, les accidents vasculaires cérébraux d'origine ischémique, l'hypertension pulmonaire et toutes les pathologies provoquée par une occlusion vasculaire partielle ou totale chez l'homme et l'animal.
Ces composés trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement/la prophylaxie des anémies.
Ces composés sont également utilisables chez l'homme et l'animal dans le but d'obtenir du sang dans le cadre d'autotransfusions nécessaires à la suite d'interventions chirurgicales lourdes telles que la chirurgie cranienne ou thoracique ou comme les opérations cardiaques ou au niveau carotidien ou aortique
Ces composés sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal en tant qu'agents favorisant la cicatrisation ou agents permettant de racourcir la période de reconvalescence post opératoire.
Ces composés sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal dans le traitement des états de fatigue générale allant jusqu'à la cachexie apparaissant en particulier chez les sujets agés.
Ces composés sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal dans le traitement des glaucones, des maladies rénales ou dans les maladies cérébrales d'origine neurodégénératives ou pas.
Enfin les composés décrits dans l'invention sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal pour le traitement de maladies cardiaques ou périphériques d'origine ischémique via une médecine régénérative dans des approches autologues et hétérologues utilisant des cellules souches non embryonnaires ou de cellules myoblastiques à des fins thérapeutiques que ce soit en traitement de ces cellules avant administration ou en traitement simultané à l'administration locale de ces cellules.
D'autre part les composés décrits dans l'invention peuvent être utilisé seuls ou si nécessaire en combinaison avec un ou des autres composé(s) actif(s) utiles dans le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, du diabète et de l'anémie. Par exemple, on peut citer l'association d'un composé selon l'invention avec un ou plusieurs composés choisis parmi des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes du récepteur de l'angiotensine Il, des beta blockants, des antagonistes du récepteur aux mineralocorticoides, des diurétiques, des antagonistes calciques, des statines et des dérivés de la digitaline.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont 35 appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique30 habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (12)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule (I): ( )nùN\ H 1 N 8 y dans laquelle n est égal à un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier égal à 0 ou 1, o est un nombre entier égal à 0 ou 1, X représente un groupe ûCH(R')-, -NH(R')- ou un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou de soufre, R' représente un groupe (C1-05)alkyle, (C1-05)alcoxy, -CH2-aryle, -C(0)R5, -COOR5 ; R1 représente un groupe oxo ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, un groupe (C1-15 C5)alcoxy, -COOR5, -NR5R6, -C(0)-NR5R6, -SO2-NR3R4; R3, R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -CH2-hétéroaryle, -(Cl ; ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe 20 hétérocycloalkyle éventuellement substitué un groupe (C1-05)alkyle, -CH2-aryle, R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle , à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 25
  2. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier égal à 0 ou 1, o est un nombre entier égal à 0 ou 1, X représente un groupe ûCH(R')-, -NH(R')- ou un hétéroatome choisi parmi un atome 30 d'oxygène ou de soufre, R1 représente un groupe oxo ; R2 représente un atome d'hydrogène, -SO2-NR3R4;R3, R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, -CH2-hétéroaryle, ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle, R5 représente un groupe (C1-05)alkyle.
  3. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à un nombre entier de 1 à 4, m est un nombre entier égal à 0 ou 1, o est un nombre entier égal à 0 ou 1, X représente un groupe ùCH(R')-, -NH(R')- ou un hétéroatome choisi parmi un atome d'oxygène ou de soufre, R' représente un groupe (C1-05)alkyle, (C1-05)alcoxy, -CH2-aryle, -C(0)R5, -COOR5 RI représente un groupe oxo ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, un groupe (Cl-05)alcoxy, -COOR5, -NR5R6 (R7 peut-il être H ? oui), -C(0)-NR5R6, R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle (Me).
  4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir, avec une base organique, un composé de formule (IV) qui se présente sous la forme d'un composé de formule (IVa) ou (lVb) ou les deux : R2 (IVa)(lVb) dans laquelle X, RI, R2, n, m, o sont tels que définis dans la revendication 1, z représente un groupe alkyle.
  5. 5. Composé de formules de (Iva) et (lVb) R1) o R2 R2 (IVa)(lVb) dans lesquelles X, R1, R2, n, m, o sont tels que définis dans la revendication 1, z représente un groupe alkyle.
  6. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
  7. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  8. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie de maladies cardiovasculaires 20
  9. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie de l'ischémie des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, les maladies coronariennes d'origine ischémique comme l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, l'arterosclérose, les accidents vasculaires cérébraux d'origine ischémique, l'hypertension pulmonaire et toutes 25 les pathologies provoquées par une occlusion vasculaire partielle ou totale. 15
  10. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie des glaucomes, des maladies rénales ou dans les maladies cérébrales d'origine neurodégénératives ou pas, des anémies, ou d'un médicament destiné à favoriser la cicatrisation ou agents ou à raccourcir la période de reconvalescence post-opératoire ou d'un médicament destiné au traitement des états de fatigue générale ou encore d'un médicament utilisé dans le but d'obtenir du sang dans le cadre d'autotransfusions nécessaires à la suite d'interventions chirurgicales lourdes telles que la chirurgie cranienne ou thoracique ou comme les opérations cardiaques ou au niveau carotidien ou aortique.
  11. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie de maladies cardiaques ou périphériques d'origine ischémique via une médecine régénérative utilisant des cellules souches.
  12. 12. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 avec un ou des autres composé(s) actif(s) utiles dans le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, du diabète et de l'anémie.
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