FR2940651A1 - Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique comme activateurs de hif - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne des composés répondant à la formule (1) : pour laquelle R représente un groupe -SO -NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe halogénoalkyle, -COOR5 ou un groupe (C1-C5)alcoxy ; R1 représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe -W-aryle, -W-hétéroaryle, -W-hétérocycloalkyle, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyl, -(C1-C5)alkyl-(C1-C5)alcoxy, (C1-C5)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-C5)alkyle, un groupe cyano, un groupe -(C1-C5)alcoxy-(C1-C5)alcoxy, -O-(C1-C5)alkyl-NR5R6, -SO -(C1-C5)alkyl, -NR5R6 ; où W est un groupe alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe -C(O)-NH- ; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5)alkyle, -(C1-C5)alkyl-(C1-C5)alcoxy, halogéno(C1-C5)alkyle ; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C5)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-C5)alkyl-(C1-C5)alcoxy, aryle, -CH -aryle, hétéroaryle ; ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-C5)alkyle, -CH -aryle) ; R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS DE 2-PYRIDIN-2-YL-PYRAZOL-3(2H)-ONE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE COMME ACTIVATEURS de HIF
La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de dihydropyrazolone substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique en tant qu'activateurs du facteur de transcription HIF. Le facteur induit par l'hypoxie (HIF pour Hypoxia Inducible Factor ) (HIF1a) est un facteur de transcription exprimé de façon constitutive dans tous les tissus. Cette protéine a été découverte en 1994 par Gregg Semenza lors de l'étude des séquences régulatrices du gène de l'EPO. II a identifié une séquence située en position 3' non-codante dans le promoteur de l'EPO, qui porte le nom d' hypoxia response element (HRE) et qui est un site de fixation de la protéine HIF1a permettant l'activation transcriptionnelle de l'EPO. Par la suite, la séquence HRE a aussi été localisée sur plus de 70 autres gènes, tels que le VEGF (vascular endothelial growth factor) ou Glut1 (glucose transporter 1). Le complexe transcriptionnel HIF-1 est à minima un hétérodimère constitué de la protéine HIF1a ou HIF2a et d'un autre facteur de transcrition ARNT (anciennement nommé HIF1(3). ARNT est exprimé de façon constitutive et stable dans les cellules et l'essentiel de la régulation du complexe transcriptionnel est lié à la quantité de HIF1a présent dans les cellules et qui est donc le facteur limitant. Dans des conditions normales en oxygène la protéine HIF1a est rapidement dégradée (demi-vie de 5 minutes). Cette dégradation est consécutive à l'hydroxylation de HlFla ou de HIF2a respectivement sur les Prolines 402 et 563 et les Prolines 405 et 531 pour les formes humaines par les HIF Prolyl Hydroxylase (HIF_PHDs ou EGLNs). Cette hydroxylation permet la liaison de la protéine de Von Hippell Lindau (pVHL) associée à une ubiquitine ligase, ce qui va entrainer la dégradation de HIF1a ou HIF2a par le système ubiquitine protéasome. Lorsque la cellule ou le tissu sont soumis à une hypoxie/ischémie, HIF1a ou HIF2a ne sont plus dégradés par le système ubiquitinprotéasome et peuvent alors s'associer avec les autres facteurs de transcription du complexe HIF pour basculer dans le noyau et activer leurs gènes cibles. Bien que l'hypoxie soit la principale cause de l'activation des protéines HIF1-a et HIF2a d'autres inducteurs, tels que l'insuline, les facteurs de croissance peuvent aussi jouer un rôle dans leur stabilisation notamment via sa phosphorylation sur les Serine 641 et 643.
Un screening phénotypique visant à mesurer la stabilisation de la protéine HIF1a et/ ou HIF2a a donc été établi pour identifier les composés de la présente invention. Les composés selon la présente invention répondent à la formule (1) : pour laquelle R représente un groupe ùSO2-NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe halogénoalkyle, -COOR5 ou un groupe (C1-05)alcoxy. 10 R1 représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ùW-aryle, ùW-hétéroaryle, ùW-hétérocycloalkyle, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, ù(C1-05)alkyl- 15 (C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe ù(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6, -SO2-(C1-05)alkyl, - NR5R6 où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe ù C(0)-NH-, 20 R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle ;
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe 25 (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle ;
ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome 30 par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-05)alkyle, -CH2-aryle ; 8 Y5 R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des 5 acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention. 10 Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvants, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvants font également partie de l'invention. Les différentes formes tautomériques des composés de formule (I) font également partie de l'invention. R2NN\ N N R R1 OH 20 Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par : - un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié comportant 25 de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, isopentyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe alkyle tel que précédemment, divalent saturé, linéaire ou ramifié pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemple, on R2 H\ NR1~ \\ 15 peut citer les radicaux méthylène, éthylène, propylène ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, etc ; - un groupe cycloalkylène : un groupe cycloalkyle tel que précédemment, divalent saturé, linéaire ou ramifié pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux cyclopropylène ; - un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe alcoxy-alkyle : un radical de formule alkyle-O-alkyle, où les groupes alkyles, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment ; - un groupe alcoxy-alcoxy : un radical de formule -O-alkyl-O-alkyle, où les groupes alkyles, identiques ou différents, sont tels que définis précédemment ; - un groupe halogénoalkyle : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus substitué par 1 à 5 atomes d'halogène, tels que définis précédemment. On citera par exemple le groupe trifluorométhyle ; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 6 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer le groupe phényle ; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 6 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 2 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer les groupes pyridyle, etc ; - un hétérocycloalkyle : un groupe alkyle cyclique éventuellement ponté comprenant entre 5 et 7 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 3 hétéroatomes, tels que l'oxygène, l'azote ou le soufre. On peut notamment citer les groupes pipéridinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle, hexaméthylèneimino, morpholinyle, 1,1- dioxydotetrahydrothiényle, etc ; - les lettres a, [3, y et S autour de la pyridine des composés de formule (I) 30 permettent d'identifier les positions des différents atomes de carbone.
Parmi les composés décrits dans la présente invention, on peut citer un premier groupe de composés répondant à la formule (I) dans laquelle : R représente un groupe ûSO2-NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome 35 d'hydrogène ou d'halogène, un groupe halogénoalkyle ou un groupe (C1-05)alcoxy, et/ou R1 représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ûW-aryle, ûW-hétéroaryle, ûW-hétérocycloalkyle, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, û(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe -(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6, -SO2-(C1-05)alkyl, - NR5R6 où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe û C(0)-NH-, et/ou R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle ; et/ou R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle ; ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-05)alkyle, -CH2-aryle ; et/ou R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle.
Un premier sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe ûSO2-NR3R4 avec R3 et R4 tel que défini précédemment.
Un deuxième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe halogénoalkyle ou un groupe (C1-05)alcoxy.
Un troisième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R est un substituant de l'atome situé en position 3 de la pyridine.35 Un quatrième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ùW-aryle, ùW-hétéroaryle, ùW-hétérocycloalkyle, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, ù(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (Cl-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(CI-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe ù(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6, -SO2-(C1-05)alkyl, -NR5R6 ; où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe ù C(0)-NH-. Avantageusement, le groupe hétérocycloalkyle représente un groupe pipéridinyle, le groupe aryle représente un groupe phényle, le groupe hétéroaryle représente un groupe pyridine.
Un cinquième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle.
Un sixième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle ou hétéroaryle. Avantageusement, le groupe aryle représente un groupe phényle, le groupe hétéroaryle représente un groupe pyridinyle.
Un septième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (Cl-05)alkyle, - CH2-aryle. Avantageusement, le groupe hétérocycloalkyle représente un groupe choisi parmi un groupe pipéridinyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, hexaméthylèneimino, le groupe aryle représente un groupe phényle.
Un huitième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe (CI-05)alkyle.35 Un neuvième sous-groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule (I) dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-05)alkyle.
Les sous-groupes définis ci-dessus pris séparément ou en combinaison font également partie de l'invention.
On peut également citer le sous-groupe de composés de formule (I) selon l'invention dans lequel : R représente un groupe ûSO2-NR3R4 ; R1 représente un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ûW-aryle, ûW-hétéroaryle, ûW-hétérocycloalkyle, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, û(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe û(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6, -SO2-(C1-05)alkyl, -NR5R6 où W est un groupe (C1-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe û C(0)-NH-, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle ; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle, un groupe -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle ; ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué par un groupe -CH2-aryle ; R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-05)alkyle.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (Pg) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un alcool ou une amine pendant une synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 3`d Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).35 On entend par groupe partant (Lg), dans ce qui suit, un groupement nucléofuge pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupement peut ainsi être remplacé facilement par un groupement nucléophile lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon les procédés ci-après.
Schéma 1 (Méthode 1) Le schéma 1 décrit la synthèse des composés de formule (I) pour laquelle R est tel que défini précédemment, RI représente un groupe cycloalkyle, un groupe hétérocyclique ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ûW-aryle, ûW-hétéroaryle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe alkyl, ûalkyl-alcoxy, alcoxy, hydroxy, halogénoalkyle, un groupe cyano, où W est une liaison, un groupe alkylène et Z représente un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (la).
Schéma 1 R1 R2 R Dans le schéma 1, des composés de formule (II) pour laquelle RI et R2 sont tels que définis pour les composés de formule (la) et z représente un groupe alkyle tel que un groupe méthyle ou éthyle réagissent avec les composés de formule (III) pour aboutir aux composés de formule (la) de préférence dans un solvant protique tel qu'un mélange R1 Oz ~\(\ EtOH/AcOH O O N R2 I Y pTsOH,toluene R 'NH HN 225
9 éthanol ùacide acétique à une température de 80°C ou dans un solvant aprotique tel que le toluène, à une température comprise entre 80 et 110°C, en présence de quantités catalytiques d'acide organique tel que l'acide paratoluène sulfonique. Altenativement, ils peuvent être obtenus de manière séquentielle par réaction dans un mélange méthanol ù acide acétique pour obtenir l'hydrazone intermédiaire suivie d'une réaction de cyclisation dans du méthanol en présence de méthylate de sodium de préférence à une température de 40°C. Les composés (I) obtenus sont optionnellement convertis avec l'acide ou la base correspondantes en leur sel.
Schéma 2 Oz
OÀR2 0 + RI (V) (IV) H2, Pd sur C EtOH Les composés de formule (Il) peuvent être obtenus par une réaction de type Knovenagel entre un betacétoester de formule (IV) R20OCH2CO2z et un aldéhyde de formule (V) R1 CHO pour lesquels R2 et R1 sont définis tels que précédemment, et z représente un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle ,dans un solvant apolaire, de préférence du n-hexane, en présence de sel de pyridinium paratoluensulfonate en quantité catalytique pour conduire au composé de formule (VI), suivie d'une étape d'hydrogénation dans un solvant protique polaire, préférentiellement de l'éthanol en présence d'un catalyseur tel que du Palladium sur Charbon. R2 ,CHO R125 Schéma 3 R2\ O, r v z + O o R1 R20,z O O R1Lg (IV) (II)
Alternativement les composés de formule (II) peuvent être obtenus de manière séquentielle par déprotonation du betacétoester de formule (IV) R2000H2CO2z par une base organique de type alcoolate, préférentiellement du méthylate de sodium, ou une base inorganique telle que la potasse, suivie de l'addition d'un électrophile de formule (VII) R1-CH2-Lg, où R1 et R2 sont tels que décrits précédemment, z est un groupe alkyle
tel qu'un groupe méthyle ou éthyle et Lg est tel que décrit précédemment Schéma 4 La synthèse des composés de formule (II) pour laquelle R1 est de type W-Aryle ou W- Heteroaryle avec W représentant une liaison (CR7R8)n avec n=1 et R7 et R8 pouvant être indépendamment ou ensemble un groupe alkyle de Cl à C4 est décrite dans le schéma 4. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (IIa). R8 Oz O R7 Oz O R2 + R7 R8 0 (IX) Les composés de formule (IX) sont obtenus par condensation d'une cétone de formule (VIII) R7COR8, avec R7 et R8 tels que définis précédemment, sur un betacétoester de formule (IV) R2-CH2-0O2z où R2 est défini tel que précédemment et z est un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, en présence d'un acide de lewis de préférence du chlorure de zinc dans un solvant tel que l'anhydride acétique à une température (VIII) comprise entre 40°C et 80°C .Les composés de formule (Ila) sont ensuite obtenus par addition 1,4 d'un composé organométallique de formule (X) Aryle-Métal, de préférence un composé organomagnésien de type Aryle-MgX avec X représentant un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou de chlore, en présence d'une quantité catalytique d'iodure de cuivre sur le composé de formule (IX) dans un solvant anhydre, de préférence de l'éther éthylique.
Schéma 5 Lorsqu'ils ne sont pas commerciaux, la synthèse des composés de formule (III) pour laquelle R représente un groupe halogénoalkyle ou -0O2R8 est décrite dans le schéma 5. Ces composés sont appelés ci-après composé de formule (Illa). N NH2-NH2.H20 EtOH R NH-NH2 (Illa) Les composés de formule (Illa) sont obtenus à partir du composé XI, avec Lg et R tels que définis précédemment, par addition d'hydrazine hydrate, de préférence dans un 15 solvant protique tel que l'EtOH à une température comprise entre 60 et 80°C.
Schéma 6
20 La synthèse des composés de formule (III) pour laquelle R représente un groupe û S02NR3R4 et R3 et R4 sont tels que décrits précédemment est décrite dans le schéma 6. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (Illb).
H ,N, R3 R4 R3~N,SO2 R4 (XIV) NH2-NH2.H2O EtOH r 'NH HN 2 R3, ,SO2 l (Illb) R4
Les composés de formule (Illb) sont obtenus à partir du chlorure de 2-chloro-5-sulfonylpyridine de formule (XII), par réaction sur une amine de formule (XIII) R3NHR4 en présence d'une base organique de préférence la triéthylamine dans un solvant polaire de préférence le dichlorométhane. Le composé obtenu de formule (XIV) est ensuite traité par de l'hydrazine hydrate dans un solvant protique tel que l'éthanol à 70°C pour aboutir aux composés désirés.
Schéma 7 La synthèse des composés de formule (III) pour laquelle R représente R' qui est un groupe ûalkyle, ou alcoxy est décrite dans le schéma 7. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (111c).15 R XV NH2 XVI " Pd" (Illc) Les composé de formule (Illc) sont obtenus à partir du composé de formule (XV), avec Lg et R tels que définis précédemment. La fonction hydrazine est introduite par une réaction de couplage entre la benzophénone hydrazone de formule (XVI) et le composé de formule (XV) en présence d'une quantité catalytique de palladium pour aboutir à l'intermédiaire de formule (XVII) dont la fonction hydrazine est libérée par traitement acide tel que l'acide chlorhydrique dans un mélange binaire de solvants non miscibles tel que le toluène et l'eau à une température de 100°C.
Schéma 8
Le schéma 8 décrit la synthèse des composés (I) pour laquelle R1 est un groupe ûW-aryle, ûW-hétéroaryle, lesdits groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes - NR5R6 et où W est une liaison, un groupe alkylène. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (lb).
R2 CHO O O + Ar O NO2 z (IV) (XVIII) R Le composé de formule (XIX) est obtenu par réaction d'un composé betacétoester de formule (IV) R2000H2CO2z, avec R2 tel que décrit précédemment et z représentant un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle et d'un composé benzaldéhyde de formule (XVIII) subtitué par un ou plusieurs groupes nitro. Le composé de formule ()(X) est ensuite obtenu par hydrogénation totale en présence de catalyseur tel que le palladium sur charbon dans un solvant protique tel que l'éthanol, suivi préférentiellement par une amination réductrice,dans des conditions tels que, lorsque R5 et R6 sont un groupe méthyle, l'acide formique en présence d'un agent de réduction tel que le triacetoxyborohydrure de sodium dansun solvant tel que l'acide acétique, puis il est mis en réaction comme décrit dans le schéma 1 avec le composé de formule (III) pour conduire aux composés désirés de formule (lb).
Schéma 9 Le schéma 9 décrit la synthèse des composés (I) pour laquelle R1 est un groupe ûW-aryle, lesdits groupes étant substitués par un ou plusieurs groupes groupe -0-alkylalcoxy, -O-alkyl-NR5R6. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (Ic). z (XIX) R1 2 N Y\ I (lb) " 'O z / R2 1. H2 Pd sur C 10% 2. amination réductrice R5 r
,N---R6 Ar15 R2 R2 CHO 1 pTsOHPy,hexane O O Ar 0 1 / z (OH)n 2 Hydrogénation z (XXII) (IV) (XXI) R8-Lg (XXIII) R1 R2 R Le composé de formule (XXII) est obtenu par réaction d'un composé betacétoester de formule (IV) R2000H2CO2z avec R2 est tel que décrit précédemment et z représente un groupe alkyle tel qu'un groupe méthyle ou éthyle et d'un composé benzaldéhyde de formule (XXI) suivie d'une étape d'hydrogénation totale en présence de palladium sur charbon de préférence dans un solvant tel que l'éthanol. Le composé de formule (XXIV) est ensuite obtenu par une alkylation avec un composé de formule (XXIII) R8-Lg, avec R8 et Lg tels que définis précédemment, en présence d'une base préférentiellement inorganique telle que le carbonate de potassium et dans un solvant polaire tel que le DMF; puis il est mis en réaction comme décrit dans le schéma 1 avec le composé de formule (III) pour conduire aux composés désirés de formule (Ic).
Schéma 10 Le schéma 10 décrit la synthèse des composés de formule (I) pour laquelle R1 un groupe ùW-aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe ù alkyl-alcoxy, alcoxy, hydroxy, halogénoalkyle, un groupe cyano, un groupe ùO-alkylalcoxy, -O-alkyl-NR5R6, -S02-alkyl, -NR5R6 où W est un groupe oxo ou ùC(0)-NH-. Ces composés sont appelés ci-après composés de formule (Id). (XXIV) 0 z OR8)n AII r R220 0'1 0 ,N, R8 R7 (XXVI) R1 NCO s O' II' o R8 R7 R2 (XXV) R1 Les composés de formule (Id) sont obtenus par addition sur le composé de formule (XXV) d'un isocyanate de formule (XXVI) R1 NCO dans un solvant polaire de préférence du DMSO en présence d'une base organique telle que la triéthylamine à température ambiante.
Dans les schémas suivants, les composés de départ, les intermédiaires et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparées selon des méthodes qui sont connues de l'homme de métier.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (XXV). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les abréviations et les formules suivantes sont utilisées :
AcOEt AcOEt DCM Dichlorométhane DMF Diméthylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide EtOH Ethanol MeOH Méthanol AcOH Acide acétique CH3CN Acétonitrile Et2O Diethylether THF Tetrahydrofurane h Heure(s) HCI Acide chlorhydrique K2CO3 Carbonate de potassium KOH Hydroxyde de potassium NH4CI Chlorure d'ammonium NaHCO3 Hydrogénocarbonate de sodium Na2SO4 Sulfate de sodium Cs2CO3 Carbonate de cesium TEA Triéthylamine TFA Acide trifluoroacétique THF Tétrahydrofurane T.A. Temperature ambiante ZnCl2 Chlorure de zinc PPTS Pyridinium paratoluenesulfonique acide anh. anhydre. Pd ùC Palladium sur charbon Cu I Iodure de cuivre MeCN Acétonitrile Nal Iodure de sodium Exemple 1 : N-éthyl-6-[3-méthyl-4-(1-methyl-1-phényléthyl)-5-oxo-2,5-dihydro-1 H- pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°77) 1.1. 2-acétyl-3-méthylbut-2-ènoate de méthyle A un mélange de 9,54 g (70 mmoles) de ZnCl2 anh., de 53,9 mL (500 mmoles) de méthylacétoacétate, et de 55 mL (750 mmoles) d'acétone, on ajoute 64 mL d'anhydride acétique. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 3 jours à 50°C, puis dilué avec 1 I de DCM et lavé avec de l'eau (3X100 mL). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 10 % d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 51,5 g de 2-acétyl-3-méthylbut-2-ènoate de méthyle sous forme d'une huile incolore.
Rendement = 70 % RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 3,79 (s,3H); 2,29 (s,3H); 2,12 (s,3H); 1,97 (s,3H).
1.2. 2-acétyl-3-méthyl-3-phénylbutanoate de méthyle A une suspension de 146 mg (0,8mmoles) de Cul (I) anh. dans 5 mL d'éther anh.est ajouté, à 0°C,sous flux d'argon, 3,6 mL (10,9 mmoles) d'une solution 3M dans l'éther de bromure de phénylmagnésium. Après 1/2h d'agitation à 0°C, 1 g (6,4 mmoles) de 2-acétyl-3-méthylbut-2-ènoate de méthyle est ajouté en une fois, à 0°C. On laisse revenir à TA et l'agitation est poursuivie 18h. Le mélange réactionnel est ensuite traité avec 100 mL d'une solution saturée en NH4CI, décanté, et la phase organique est à nouveau traitée par 100mL d'une solution saturée en NH4CI. Les phases aqueuses sont extraites par 4x100 mL de DCM. Les phases organiques sont réunies, séchées sur Na2SO4 anh. et concentrées sous pression réduite. Après purification sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane/AcOEt 95:5, on obtient 1 g de 2-acétyl-3-méthyl-3-phénylbutanoate de méthyle sous forme d'une huile incolore.
Rendement= 67%. RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,4-7,2 (m, 5H); 3.9 (s,1 H); 3,8 (s,3H); 1,90 (s,3H); 1,6 (s,3H), 1.,55 (s,3H).
1.3. N-éthyl-6-f3-méthyl-4-(1-méthyl-1-phényléthyl)-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yll-N- phénylpyridine-3-sulfonamide A une solution de 200 mg (0,85 mmoles) de 2-acétyl-3-méthyl-3-phénylbutanoate de méthyle dans 2mL d'un mélange EtOH/AcOH (1 :1), on ajoute 249 mg (0,85 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 h à 90°C. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 100 mL de DCM, lavé avec 2 X 30 mL d'une solution saturée en NaHCO3, séché sur Na2SO4, filtré, concentré sous pression réduite, puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane/AcOEt de 0 à 20% d'AcOEt. Après concentration sous pression réduite, on obtient 312 mg d'une huile jaune qui est concrétisée dans 20 mL de pentane. Le solide obtenu est filtré, puis séché sous vide. On obtient 178 mg de N-éthyl-6-[3-methyl-4-(1- méthyl-1-phényléthyl)-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une poudre blanche.
Rendement= 44% F(°C) =122 M = C26H28N4O3S = 476 ; M+H = 477 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, i5 (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,55 (sl,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,5-7,3 (m,7H); 7,2 (m,1H); 7,1 (d,2H); 3,65 (q,2H); 1,9 (s,3H); 1,7 (s,6H); 1,0 (t,3H).
Exemple 2 : N-éthyl-6-[3-methyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°43) 2.1. (2E/Z)-3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthvlidène)butanoate de méthyle Un mélange de 10 g (86 mmoles) de 3-oxobutanoate de méthyle 9,2 g (86 mmoles) de pyridine-2-carboxaldéhyde et de 70 mg (1,1 mmoles) de PPTS dans 27 mL d'hexane est chauffé à reflux dans un montage de Dean&Stark pendant 48h. Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite, repris par 50 mL d'AcOEt, lavé successivement avec de l'eau (2x100 mL), de la saumure (100 mL), séché sur Na2SO4i filtré et concentré sous pression réduite. On obtient 17,6 g de i2E/Z)-3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthylidène)butanoate de méthyle sous forme d'une huile jaune qui est utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement= 99%. RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,7 (s,1 H); 8,5 (d,1 H); 8,00 (d,1 H); 7,6 (s, 1H); 7,35 30 (dd,1H); 3,7 (s,3H); 2,3 (s,3H).
20 2.2. 3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle Dans une fiole de Parr, un mélange de 14 g (68 mmol) de (2E/Z)-3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthylidène) butanoate de méthyle dans 200 mL de MeOH et 2,2 g de Pd/C 10% est hydrogéné sous 7 bars pendant 48h. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur papier whatman GF/F et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 14 g de 3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle sous forme d'une huile jaune foncé utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement = 99%. l0 RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,5 (m,2H); 7,28 (dl H); 7,21 (ddlH); 3,78 (t,1H); 3,71 (s, 3H); 3,16 (dd,2H); 2,23 (s,3H).
2.3 Chlorhydrate de N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yll-N-phénylpyridine-3-sulfonamide 15 Une solution de 300 mg (1,45 mmoles) de 3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle et de 423 mg (1,45 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide dans 4 mL d'un mélange EtOH/AcOH (1 :1) est chauffée pendant 4 h à 85°C.Après retour à TA, le précipité obtenu, est filtré puis lavé successivement avec de l'Et2O (20mL) et du pentane(20mL). On isole 210 mg d'un résidu qui est repris par 40 mL 20 d'eau, 2 mL d'acétonitrile et 0,48 mL d'une solution d'HCI 0,2N puis est Iyophilisé.On obtient ainsi 220 mg de chlorhydrate de N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un lyophilisat blanc . Rendement = 33 % 25 F(°C) =128 M = C23H23N5O3S = 449 ; M+H = 450 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,5 (sl,1 H); 8,90 (s,1 H) ; 8,8 (d,1 H); 8,6 (d,1 H); 8,5 (d,1 H); 8,4 (s,1 H); 8,2 (dd, 1H); 8,05 (dd,1 H); 7,4 (m,3H); 7,1 (d,2H); 3,8 (s,2H); 3,65 (q,2H); 2,3 (s,3H); 1,0 (t,3H). 30 Exemple 3: Chlorhydrate de 6-(4-{3-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°56) 3.1. Méthyl (2E/Z)-2-[(3-hydroxyphényl)méthylidènel-3-oxobutanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.1, on obtient, à partir de 5 g de 3 hydroxybenzaldéhyde et 4,75g de 3-oxobutanoate de méthyle 2,5 g de méthyl (2E/Z)-2- [(3-hydroxyphenyl)méthylidene]-3-oxobutanoate sous forme d'une poudre jaune clair. Rendement = 27% RMN 1H (CDCI3, 400MHz, i5 (ppm) : 7,4 (s,1H); 7,2 (m,1 H); 6,9-6,8 (m,2H); 5,1 (s,1H); 3,8 (s,3H); 2,4 (s,3H); 2,4(s,3H). 3.2 Méthyl 2-(3-hydroxybenzyl)-3-oxobutanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.2, on obtient, à partir de 2,5 g de méthyl (2E/Z)-2-[(3-hydroxyphényl)méthylidene]-3-oxobutanoate, 2,5 g. de méthyl 2-(3-hydroxybenzyl)-3-oxobutanoate sous forme d'une cire translucide. Rendement = 99% RMN 1H CDCI3, 400 MHz, Ô (ppm) : 7,15 (t,1H); 6,7-6,85 (m,3H); 5,6 (s,1H); 3.7 (s,3H); 3,15 (d,2H); 2.25 (s, 3H).
3.3. Méthyl 2-{3-[2-(diméthylamino) éthoxv]benzyl}-3-oxobutanoate Un mélange de 1,5 g (6,75 mmoles) de méthyl 2-(3-hydroxybenzyl)-3-oxobutanoate, de 6,6 g (20,25 mmoles) de Cs2CO3 anh, de 0,1 g (0,67 mmoles) de Nal et de 1 g (7,1 mmoles) de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle dans 20 mL d'acétonitrile anh. est chauffé pendant 4 h à 90°C, puis agité une nuit à TA. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par du DCM (100 mL), lavé avec de la saumure (30 mL), séché sur Na2SO4, filtré, concentré sous pression réduite, puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient DCM/MeOH de 0 à 10 % de MeOH. Après concentration sous pression réduite, on obtient 409 mg de méthyl 2-{3-[2-(diméthylamino) éthoxy]benzyl}-3-oxobutanoate sous forme d'une cire marron. Rendement = 19,5 % RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) :7,2 (t,1H); 6,7-6,8 (m,3H); 4,1 (t,2H); 3,8 (t,1H); 3.7 (s,3H); 3,15 (d,2H); 2,8 (t,2H); 2.4 (s, 6H); 2,3 (s,3H). 3.4. Chlorhydrate de 6-(4-{3-f2-(diméthylamino)éthoxylbenzyl}-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 195 mg de méthyl 2-{3-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}-3-oxobutanoate et de 194 mg de N-éthyl-6- hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 70 mg de chlorhydrate de 6-(4-{3-[2-(diméthylamino)éthoxy]benzyl}-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une lyophilisat blanc. Rendement = 20 % F(°C) =124 M = C28H33N5O4S = 535 ; M+H = 536 RMN ' H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 10,0 (sl,1 H); 8,6 (d,1 H); 8,4 (s,1 H); 8,1 (d,1H); 7,4 (m,3H); 7,25 (t,1 H); 7,15 (d,2H); 6,9 (d,2H); 6,8 (d,1H); 4,3 (t,2H); 3,6 (q,2H); 3,5 (s,2H); 3,4 (t,2H); 2,8 (s,6H); 2,2 (s,3H); 1,0 (t,3H).
Exemple 4 : 6-{4-[3-(diméthylamino)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl}-N-éthyl-N-phenylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°53) H o 4.1. Méthyl (2Z/E)-2-f (4-nitrophényl)méthylidenel-3-oxobutanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.1, on obtient, à partir de 6,18 g de 4 nitrobenzaldéhyde et 4,75 g de 3-oxobutanoate de méthyle, 4,2 g de méthyl (2Z/E)-2-[(4-nitrophényl)méthylidene]-3-oxobutanoate sous forme d'huile.
Rendement =41% RMN 'HCDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,4 (s,1 H); 8,3 (d,1H); 7,8 (d,1H); 7,6 (m,2H); 3.9 (s,3H); 2,5 (s,3H).
4.2. Méthyl 2-(4-aminobenzyl)-3-oxobutanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.2, on obtient, à partir de 4,2 g de méthyl (2Z/E)-2-[(4-nitrophényl)méthylidene]-3-oxobutanoate, 2g de méthyl 2-(4-aminobenzyl)-3-oxobutanoate sous forme d'huile. RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,1 (t,1 H); 6,6-6,5 (m,3H); 3.9 (t,1 H); 3,8 (s,3H); 3,7 (sl,2H); 3,1 (d,2H); 2,2 (s,3H).
Rendement= 54% 4.3. Méthyl 2-[4-(diméthylamino)benzyll-3-oxobutanoate A un mélange de 1,5 g (6,78 mmoles) de méthyl 2-(4-aminobenzyl)-3-oxobutanoate, de 40 pl (0,04 mmoles) d'AcOH et de 5,1 mL (67,8 mmoles) d'une solution aqueuse à 37% en formaldéhyde dans 13 mL d'acétonitrile, on ajoute à 0°C par petites portions, 4,3 g (20,34 mmoles) de triacétoxyborohydrure de sodium. On laisse ensuite le milieu réactionnel progressivement revenir à TA et l'agitation est poursuivie 12 h. Le mélange réactionnel est versé sur 50 mL d'une solution saturée en NaHCO3 et 30 g de glace, extrait avec AcOEt (2X100 mL), séché sur Na2SO4, filtré, et concentré sous pression réduite, puis purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 50 % AcOEt. Après on obtient 344 mg de méthyl 2-[4-(diméthylamino)benzyl]-3-oxobutanoate sous forme d'une huile jaune. Rendement : 20% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, i5 (ppm) : 7,1 (t,1H); 6,65 (d,1H); 6,55 (m,2H); 3.9 (t H); 3,8 (s,3H); 3,2 (d,2H); 3,0 (s,6H); 2,2 (s,3H).
4.4. 6-{4-[3-(diméthylamino)benzyll-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl}-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 172 mg de methyl 2-[4- (diméthylamino)benzyl]-3-oxobutanoate et de 202 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phényl pyridine-3-sulfonamide, 138 mg de 6-{4-[3-(diméthylamino)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl} -N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide blanc . Rendement= 41% F(°C) =122 M = C26H29N5O3S = 491 ; M+H = 492 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, i5 (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,7 (sl,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1H); 7,4 (m,3H); 7,2 (d,2H); 7,1 (t,1H); 6,7 (s,1H); 6,5 (d,2H); 3,7 (q,2H); 3,5 (s,2H); 2,9 (s,6H); 2,15 (s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 5 : N,N-diméthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]pyridine-3-sulfonamide (Composé n°66) 5.1. 6-chloro-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide A un mélange de 4,7 mL (9,43 mmoles) de diméthylamine (2N dans le THF) et de 2,6 mL (18,86 mmoles) de TEA dans 20 mL de THF, est ajouté, à 0°C, au goutte à goutte une solution de 2 g (9,43 mmoles) de chlorure de 6-chloropyridine-3-sulfonyle (préparé selon le brevet WO9840332) dans 5 mL de THF. Après 40 minutes d'agitation à 0°C, le milieu réactionnel est repris par 40 mL d'AcOEt, lavé avec de l'eau (2 X 40 mL) et de la saumure (40 mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. On obtient 1,93 g de 6-chloro-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide marron utilisé tel quel à l'étape suivante . Rendement = 93% RMN 'H CDCI3, 400MHz, 6 (ppm):8,8(s,1 H) ; 8,0(d, 1H) ; 7,4 (d, 1H);2,7(s,6H).
5.2. 6-hydrazino-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 1,9 g (8,8 mmoles) de 6-chloro-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide et de 4,6 mL (91,5 mmoles) d' hydrazine monohydrate dans 10 mL d'EtOH est chauffé pendant 2 h à 80°C. Le précipité obtenu, après retour à TA, est filtré puis lavé avec 10 mL d'EtOH et séché sous vide. On obtient 1,62 g de 6-hydrazino-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une poudre blanche .
RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 8,5 (sl,1H); 8,3 (s,1H); 7,7 (d,1H); 6,85 (d,1H); 4,4 (s,2H); 2,9 (s,6H); 2,6 (s,6H).
5.3. N, N-diméthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-1-yllpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 400 mg (1,85 mmoles) de 6-hydrazino-N,N-diméthylpyridine-3-sulfonamide et de 383 mg (1,85 mmoles) de 3-oxo-2-(pyridin-3-ylméthyl)butanoate de méthyle dans 4 mL d'un mélange EtOH/AcOH (1:1), est chauffé 4 h à 80°C puis concentré sous pression réduite.Le résidu obtenu est repris par 20 mL d'AcOEt, lavé successivement avec de l'eau (2 X20 mL), une solution saturée en NaHCO3 (20 mL), de la saumure (20 mL),séché sur Na2SO4, filtré, et concentré sous pression réduite. Le résidu est ensuite concrétisé dans 20 mL d'un mélange Et2O/pentane (1 :1), filtré et recristallisé dans un mélange cyclohexane /Ethanol. On obtient 188 mg de N,N-diméthyl- 6-[3-méthyl-5-oxo-4-(pyridin-3-ylméthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]pyridine-3- sulfonamide sous forme d'un cristaux blancs . Rendement = 28 % F(°C) = 212 M = C17H19N5O3S = 373 ; M+H = 374 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12 (sl,1H); 8,7 (s,1H); 8,65 (d,1H); 8,5 (s,1H); 8,4 (d,1H); 8,35 (d,1H); 7,7 (d,1H); 7,3 (dd,1 H); 3,6 (s,2H); 2,7 (s,6H); 2,2 (s,3H).
Exemple 6 : N-éthyl-6-{4-[3-(méthoxyméthyl)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H- pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°34) 6.1. Méthyl 3-(méthoxyméthyl)benzoate A une solution de 15 g (65,5 mmoles) de 3-(bromométhyl)benzoate de méthyle dans 20 mL de MeOH anh., on ajoute à TA, au goutte à goutte, une solution de méthylate de sodium dans du MeOH, préparée prélablement à partir de 2,25 g (98,2 mmoles) de sodium dans 65 mL de MeOH. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 4h à 65°C puis concentré sous pression réduite, repris par 500 mL de DCM, lavé avec de l'eau (100mL) et de la saumure (100 mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. On obtient 7,8 g de 3-(méthoxyméthyl)benzoate de méthyle sous forme d'une huile qui est engagée telle quelle à l'étape suivante. Rendement = 66% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 8,1 (s,1H); 8,0 (d,1H); 7,5 (d,1H); 7,4 (t,1 H); 4,5 (s,2H); 4,0 (s,3H); 3,4 (s,3H).
6.2. 2 [3-(méthoxyméthyl)phényljméthanol A une solution de 7,8 g (43,3 mmoles) de 3-(méthoxyméthyl) benzoate de méthyle dans 60 mL d'un mélange THF/dioxane (1:1) est ajouté 0,94 g (43,3 mmoles) de borohydrure de lithium. Le milieu réactionnel est alors chauffé 3 h à 80°C puis agité une nuit à TA. Le milieu réactionnel est repris par 500 mL de AcOEt, lavé avec de l'eau (2X100 mL), séché sur Na2SO4, filtré, et concentré sous pression réduite, on obtient 5,9 g de 2 [3- (méthoxymethyl)phényl]méthanol sous forme d'un liquide jaune qui est engagé tel quel à l'étape suivante. Rendement 90% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) ; 7,4-7,2 (m,4H); 4,7 (s,2H); 4,5 (s,2H); 3,4 (s,3H); 2,4 (sl,1H).
6.3. 1-(bromométhyl)-3-(méthoxyméthyl)benzène A une solution de 5,91 g (38,8 mmoles) de 2 [3-(méthoxymethyl)phényl]méthanol dans 75 mL d'Et2O, on ajoute à 0°C au goutte à goutte 9,1 mL (97,1 mmoles) de tribromure de phosphore. On laisse le mélange réactionnel remonter lentement à TA et l'agitation est maintenue 4 h. Le brut réactionnel est alors versé avec précaution sur un mélange de 100 g de glace et 100 mL de MeOH. Après évaporation du MeOH sous pression réduite, la phase aqueuse est extraite avec du DCM (2X200 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 20% d'AcOEt. On obtient ainsi 3,25 g del-(bromométhyl)-3-(méthoxyméthyl)benzène sous forme d'huile Rendement= 39% RMN 'H CDCI3, 400MHz, b (ppm):7,4-7,1( m,4H); 4,45(s,2H);4,35(s,2H); 3,3 (s,3H).
6.4. Méthyl 2-{3-(méthoxyméthyl)benzyll-3-oxobutanoate A une solution de 0,34 g (15,1 mmoles) de sodium dans 8 mL de MeOH anh., sous argon, on ajoute au goutte à goutte à TA 1,6 mL (15,1 mmoles) de méthylacetoacétate.
Après 'h h d'agitation, 3,25 g (15,11 mmoles) de 1-(bromométhyl)-3-(méthoxyméthyl) benzène sont ajoutés par un rapide goutte à goutte puis le milieu réactionnel est chauffé 2h30 à 70°C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 20% d'AcOEt. On obtient 3,2 g de méthyl 2-[3- (méthoxyméthyl)benzyl]-3-oxobutanoate sous forme d'huile. Rendement = 85% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,4-7,1 (m,4H); 4,45 (s,2H); 3,8 (t,1H); 3,7 (t,3H); 3,4 (t,3H); 3,2 (d,2H); 2,2 (s,3H).35 6.5. N-éthyl-6-(4-[3-(méthoxyméthyl)benzyll-3-méthyl-5-oxo-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 300 mg de méthyl 2-[3-(méthoxyméthyl)benzyl]-3-oxobutanoate et de 350 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N- phénylpyridine-3-sulfonamide, 341 mg de N-éthyl-6-{4-[3-(méthoxyméthyl)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche. Rendement= 58% F(°C) =144 M = C26H28N4O4S = 492 ; M+H = 493 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,7 (sl,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,4 (m,3H); 7,3-7,1 (m,6H); 4,35 (s,2H); 3,6 (q,2H); 3,5 (s,2H); 3,3 (s,3H); 2,15 (s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 7 : N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(2-phényléthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°74) 7.1. 3-oxo-2-(2-phényléthyl)butanoate de méthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 6.4, on obtient, à partir de 5,16 g de (2-bromoéthyl)benzène et de 3,2 g de méthylacétoacétate, 1,9 g de 3-oxo-2-(2-phényléthyl)butanoate de méthyle sous forme d'une huile translucide.
Rendement= 31%. RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,2-7,35 (m,5H); 3,75 (s,3H); 3,5 (t,1H); 2,5-2,7 (m,2H); 2,2 (s,3H); 2,15-2,3 (m,2H).
7.2. N-éthyl-6-f3-méthyl-5-oxo-4-(2-phényléthyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yll-N-30 phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 264 mg de 3-oxo-2-(2-phényléthyl)butanoate de méthyle et de 351 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 291 mg de N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(2-phényléthyl)- 2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche. Rendement= 53% F(°C) =158 M = C25H26N4O3S = 462 ; M+H = 463 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 11,8 (sl, l H); 8,6 (sl, l H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,4 (m,3H); 7,3 (m,2H); 7,2 (d,3H); 7,1 (d,2H); 3,6 (q,2H); 2,8 (t,2H); 2,5 (t,2H); 1,9 (s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 8 : 6-(4-benzyl-5-oxo-3-propyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N- phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°68) 8.1. 2-benzyl-3-oxohéxanoate d'éthyle Selon le procédé décrit dans l'exemple 6.4, on obtient, à partir de 2,2 g de bromure de benzyle et 4 g d'éthylbutyrylacétate, 2,5 g de 2-benzyl-3-oxohéxanoate d'éthyle sous forme d'une huile translucide. Rendement = 40% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,15-7,30 (m,5H); 4,2 (q,2H); 3,8 (t,1H); 3,2 (dd, 2H); 2,5-2,3 (m,2H); 1,55 (m, 2H); 1,2 (t,3H); 0,86 (t,3H).
8.2. 6-(4-benzyl-5-oxo-3-propyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 300 mg de 2-benzyl-3-oxohéxanoate d'éthyle et de 353 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide, 400 mg de 6-(4-benzyl-5-oxo-3-propyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche. Rendement= 69% F(°C) =180 M = C26H28N4O3S = 476 ; M+H = 477 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,6(sl,1H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,45-7,1 (m,1 0H); 3,65 (q,2H); 3,6 (s,2H); 2,5 (t,2H); 1,5(m,2H);1,0 (t,3H); 0,9 (t,3H).
Exemple 9 : N-éthyl-6-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2, 5-dihydro-IH-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°38) H Il o 9.1. f3-(2-méthoxyéthoxy)phényllméthanol Un mélange de 10 g (80,6 mmoles) de 3-(hydroxyméthyl)phénol, de 78,4 g (241,7 mmoles) de Cs2CO3 et de 8,4 mL (88,6 mmoles) de bromoéthylméthyléther dans 150 mL acétonitrile est chauffé 12h à 110°C. Après retour à TA, le milieu est filtré, concentré sous pression réduite, repris par 500 mL de DCM, lavé avec de la saumure (2 X100 mL) séché sur Na2SO4, filtré puis concentré sous pression réduite. On obtient 10,9 g de 3-(2-méthoxyéthoxy)phényl]méthanol sous forme d'huile j Rendement : 75% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,3 (t,1 H); 6,95 (m,2H); 6,85 (d,1H); 4,6 (s,2H); 4,1 15 (t,2H); 3,8 (t,2H); 3,4 (s,3H); 2,1 (sil H)
9.2. 1-(bromométhyl)-3-(2-méthoxyéthoxy)benzene Selon le procédé décrit dans l'exemple 6.3, on obtient, à partir de 10 g de [3-(2-m éthoxyéthoxy)phényl]méthanol, 11,8 g de 1-(bromométhyl)-3-(2-méthoxyéthoxy)benzene, 20 sous forme d'une huile. Rendement= 87% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,3 (m,1H); 7,0 (m,2H); 6,9 (d,1H ); 4,45 (s,2H); 4,15 (t,2H); 3,75 (t,2H); 3,4 (s,3H)
25 9.3. Méthyl 2-f3-(2-méthoxyéthoxy)benzyll-3-oxobutanoate Selon le procédé décrit dans l'exemple 6.4, on obtient à partir de 5,6g de 1-(bromométhyl)-3-(2-méthoxyéthoxy)benzene et de 2,52g de méthylacétoacétate ,3,44 g de méthyl 2-[3-(2-méthoxyéthoxy)benzyl]-3-oxobutanoate, .sous forme d'une huile jaune. RMN 1H CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,2 (t, 1H); 6,75(m,3H); 6,9(d,1H ); 4,15(d,2H); 30 3,8(t,1H); 3,75(s,3H); 3,45(s,3H); 3,15(d,2H); 2,2(s,3H). 9.4. N-éthyl-6-{4-f3-(2-méthoxyéthoxy)benzyll-3-méthyl-5-oxo-2, 5-dihydro-lH-pyrazol-1- yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 336 mg de méthyl 2-[3-(2-méthoxyéthoxy)benzyl]-3-oxobutanoate et de 351 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N- phénylpyridine-3-sulfonamide, 441 mg de N-éthyl-6-{4-[3-(2-méthoxyéthoxy)benzyl]-3-méthyl-5-oxo-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl}-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche. Rendement= 70% F(°C) =126 M = C27H30N4O5S = 522 ; M+H = 523 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 12,0 (sl,1 H); 8,6 (sl, l H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,4 (m,3H); 7,3-7,1 (m,3H); 6,8 (d,2H); 7,1(d,1H); 4,1 (d,2H); 3,6 (m,4H); 3,5 (s,2H); 3,3 (s,3H); 2,1 (s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 10 N-éthyl-6-[4-(4-méthoxybenzyl)-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H- pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°54) 10.1. Méthyl 2-(4-méthoxybenzvl)-3-oxobutanoate Un mélange de 1,34 g (8,6 mmoles) de 1-(chlorométhyl)-4-méthoxybenzene, de 0,93 mL (8,6 mmoles) de méthylacétoacétate, de 0,24 g (0,86 mmoles) de chlorure de tétrabutylammonium et de 6,9 g d'un mélange massique de K2CO3/KOH(4 :1) dans 5 mL de toluène est chauffé 5 minutes à 110°C dans un micro-ondes. Le milieu réactionnel est repris par 80 mL d'AcOEt, lavé successivement avec de l'eau (2 X20 mL), une solution de NaHCO3 saturée (20 mL) de la saumure (20 mL), séché sur Na2SO4 puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un gradient cyclohexane / AcOEt de 0 à 30 % d'AcOEt.
On obtient ainsi 0,93 g de 2-(4-méthoxybenzyl)-3-oxobutanoate de méthyle sous forme d'huile jaune Rendement = 48% RMN 'H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,2 (d,1H); 7,1 (d,1H); 6,8 (m,2H); 3,8 (s,3H); 3,75 (t,1H); 3,7 (s,3H); 3,2 (m,2H); 2,2 (s,3H).
10.2. N-éthyl-6-[4-(4-méthoxybenzyl)-3-méthyl-5-oxo-2, 5-dihydro-1H-pyrazol-1-y11-N- phénvlpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 300 mg de 2-(4-méthoxybenzyl)-3-oxobutanoate de méthyle et de 371 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide 338 mg de N-éthyl-6-[4-(4-méthoxybenzyl)-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl] -N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une poudre blanche. Rendement= 56 % F(°C) =188 M = C25H26N404S = 478 ; M+H = 479 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm) : 11,8 (sl,1 H); 8,6 (sl,1 H); 8,45 (s,1 H); 8,1 (d,1 H); 7,4 (m,3H); 7,3-7,1 (m,4H); 6,8 (d,2H); 3,75 (s,3H); 3,6 (s,2H); 3,5 (s,2H); 2,1(s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 11 : 6-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°20) Un mélange de 52 mg (0,2 mmoles) de 2-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-3-oxobutanoate de méthyle, de 73 mg (0,25 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide et 5 mg de pTsOH dans 2 mL de toluène est chauffé 12 h à 110°C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par 2 mL de DMF, filtré et le filtrat 25 est chromatographié sur phase inverse RP18 en éluant avec un gradient H2O (à 2%TFA) /CH3CN de 0 à 100% en CH3CN. On obtient 86mg de 6-[4-(2-chloro-6-fluorobenzyl)-3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'une poudre blanche ; Rendement = 99% 30 F(°C) = 206 ci 20 5 M = C24H22CIFN403S =501. M+H =502 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, ô (ppm) : 11,9 (sl,1H); 8,6 (sl,1H); 8,4 (s,1H); 8,0 (d,1 H); 7,5-7,3 (m,5H); 7,2-7,0 (m,3H); 3,7 (s,2H); 3,6 (q,2H); 2,1 (s,3H);1,0 (t, 3H).
Exemple 12 : N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(1-phénylcyclopropyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1 -yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°80) H SùN I I O 12.1. 2-acétyl-3-phénylbut-3-ènoate de méthyle 10 Une suspension de 3,2 g (27,5 mmoles) de 3-oxobutanoate de méthyle, de 5,6 g (55,0 mmoles) de phénylacétylène et de 700 mg (0,8 mmoles) de *[ReBr(CO)3(THF)]2. dans 55 mL de toluène anh. est agité 18 h à 50°C. Après retour à TA, le milieu est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris par 100 mL de DCM, lavé successivement avec de l'eau (100 mL) et de la saumure (100 mL), séché sur Na2SO4 15 puis concentré sous pression réduite et purifié sur gel de silice en éluant avec un mélange DCM/MeOH 99:1. On obtient 5 g de 2-acétyl-3-phénylbut-3-ènoate de méthyle sous forme d'une huile jaune. Rendement = 84% RMN 1H, CDCI3, 400MHz, 6 (ppm) : 12,6 (s,1 H); 7,3-7,2 (m,5H); 5,7 (s,1H); 5,1 (s,1 H); 20 3,55 (s,3H); 1,9 (s,3H).
* :[ReBr(CO)3(THF)]2 est fraîchement préparé à partir de 2 g (4,9 mmoles) de ReBr(CO)5 agité à reflux dans 60 mL de THF pendant 16h. Après concentration sous pression réduite et recristallisation dans 5 mL de n-hexane/THF (1 :1) on obtient 700 mg de 25 [ReBr(CO)3(THF)]2 sous forme d'une poudre blanche Rendement = 35%.
12.2. 3-oxo-2(1-phénylcyclopropyl)butanoate de méthyle A une solution de 1 g (4,6 mmoles) de 2-acétyl-3-phénylbut-3-ènoate de méthyle dans 30 16 mL de DCM est ajouté successivement, au goutte à goutte, 20,8 mL (22,9 mmoles) d'une solution de diéthylzinc en solution 1,1M dans le toluène et 3,7 mL (45,8 mmoles) de diiodométhane. Le milieu réactionnel est chauffé 18 h au reflux. Après retour à TA, le mélange réactionnel est traité avec 100 mL d'eau, puis extrait avec du DCM (3X100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, lavées successivement avec de l'eau (4X100 mL), de la saumure (100 mL), séchées sur Na2SO4, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/ACOEt 95:5. On obtient 280 mg de 3-oxo-2(1-phénylcyclopropyl)butanoate de méthyle sous forme d'huile jaune. Rendement 26%. RMN 1H, CDCI3, 400MHz, b (ppm) : 7,3-6,9 (m,5H); 3,7 (s,1H); 3,6 (s,3H); 2,0 (s,3H); 1,4 10 (s,2H); 1,25 (s,2H)
12.3. N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(1-phénylcyclopropyl)-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1 -y11-N- phénylpyridine-3-sulfonamide Selon le procédé décrit dans l'exemple 2.3, on obtient, à partir de 280 mg 3-oxo-2(1- 15 phénylcyclopropyl)butanoate de méthyle et de 352 mg de N-éthyl-6-hydrazino-N- phénylpyridine-3-sulfonamide, 110 mg de N-éthyl-6-[3-méthyl-5-oxo-4-(1- phénylcyclopropyl)-2, 5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl]-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche. F(°C) =146 20 M = C26H26N4O3S =474, M+H=475 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, i5 (ppm) : 12,0 (sl,1H); 8,6 (sl,1H); 8,4 (s,1H); 8,1 (d,1 H); 7,4-7,1 (m, l OH); 3,6 (q,2H); 2,2 (s,3H); 1,15 (dd,4H); 1,0 (t, 3H).
25 Exemple 13: 2-(5-{[éthyl(phényl)amino]sulfonyl}pyridin-2-yl)-5-méthyl-3-oxo-N- phényl-2,3-dihydro-1 H-pyrazole-4-carboxamide (Composé n°84) 30 13.1 N-éthyl-6-(3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-l-yl)-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 5 g (17,1 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide et de 1,98 g (17,1 mmoles) de méthylacetoacétate dans 30 mL d'AcOH est chauffé 12h à 80°C. Le milieu est ensuite concentré au 2/3. Le précipité ainsi formé est filtré, lavé avec 20 mL d'EtOH puis séché sous vide. On obtient 4,87 g de N-éthyl-6-(3- méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme d'un solide, utilisé tel quel à l'étape suivante. Rendement : 80% RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, i5 (ppm): 12,3 (si, 1H) ; 8,6 (sl,1H) ; 8,4 (s,1H) ; 8,1 (d, 1H) ; 7,4 (m,3H); 7.1 (d,2H); 5.2 (sl,1H); 3,6 (q,2H); 2,2 (s,3H); 1,15; 1,0 (t, 3H). 10 13.2. 2-(5-{[éthyl(phényl)aminojsulfonyl}pyridin-2-yl) -5-méthyl-3-oxo-N-phényl-2,3-dihvdro-1 H-pyrazole-4-carboxamide A un mélange de 0,4 g (1,12 mmoles) de N-éthyl-6-(3-méthyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-phénylpyridine-3-sulfonamide,et de 0,15 mL (1,12 mmoles) de TEA dans 15 1 mL de DMSO, est ajouté 0,12 mL (1,12 mmoles) de phénylisocyanate. Après 1 h30 d'agitation à TA, 6 mL d'HCI 2,5N sont ajoutés et l'agitation est poursuivie 1 h. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau (2X20 mL), repris par du DCM, séché sur Na2SO4. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'EtOH. On obtient 375 mg de 2-(5-{[éthyl(phényl)amino]sulfonyl}pyridin-2-yl) -5-méthyl-3-oxo-N-phényl-2,3-dihydro-1 H- 20 pyrazole-4-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 70% F(°C) =218°C M = C24H23N5O4S=477 ; M+H=478 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, i5 (ppm) :14,0(si,1 H); 10,5 (s,1H); 8,7 (d,1H); 8,5 (s,1H); 25 8,2 (d,1H); 7,6 (d, 2H); 7,5-7,4 (m,5H); 7,2 (d,2H); 7,1 (t,1H); 3,7(q,2H); 2,7 (s,3H); 1,0 (t, 3H).
Exemple 14 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°93) o =s=o 14.1. 2-benzyl-3-oxopropanoate de méthyle A un mélange de 3 g (18,3 mmoles) de 3-phénylpropanoate de méthyle et de 3,57 mL (54,8 mmoles) de formiate de méthyle dans 36 mL de toluène, sous argon est ajouté successivement au goutte à goutte 54,8 mL (54,8 mmoles) d'une solution 1 M de TiCI4 dans le toluène, 0,17 mL (0,91 mmoles) de triméthylsilyltrifluorométhanesulfonate et 19,6 mL (82,2 mmoles) de tributylamine. Le milieu est ensuite chauffé 2h30 à 60°C puis agité 12 h à T.A. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 200 mL d'eau, extrait avec 200 mL d'Et2O. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient 3,12g de 2-benzyl-3-oxopropanoate de méthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement = 87%
14.2. 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide Un mélange de 0,38 g (1,3 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine-3-sulfonamide et de 0,25 g (1,3 mmoles) de 2-benzyl-3-oxopropanoate de méthyle dans 2 mL d'un mélange AcOH/MeOH (1 :1) est chauffé 4h à 80°C. Le milieu est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu obtenu est trituré dans un mélange Et2O/pentane (1 :1), puis filtré et séché sous vide. A TA, Les 440 mg de solide obtenu sont ensuite ajoutés par petites portions à une solution de 22 mg (0,96 mmoles) de sodium dans 1 mL de MeOH. Le milieu est agité 3h à TA. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, repris par 10 mL d'eau puis acidifié jusqu'à pH 3-4 par ajout d'AcOH. Le précipité obtenu est alors filtré, lavé au pentane puis recristallisé dans l'EtOH et séché. On obtient 245 mg de 6-(4-benzyl-5-oxo-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de poudre blanche.. Rendement = 59% F(°C) =180 M = C23H22N4O3S = 434 ; M+H = 435 RMN 'H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm): 12 (sl,1H); 8,6 (sl,1H); 8,5 (s,1H); 8,1 (d,1 H) 7,7 (s,1H); 7,5-7,1 (m,1 0H); 3,7 (q,2H); 3,6(s,2H); 1,0 (t,3H).
Exemple 15: 6-(4-benzyl-5-oxo-3-trifluorométhyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide (Composé n°83) 15.1. 2-benzyl-4,4,4-trifluoro-3,3-dihydroxybutanoate de méthyle A une solution de 675 mg (29,4 mmoles) de sodium dans 15 mL de MeOH anh, sous argon, est ajouté au goutte à goutte, 3,73 mL (29,4 mmoles) de 3,3,3-trifluoropropanoate.de méthyle Après'/2 h d'agitation à TA, on ajoute 3,5 mL de bromure de benzyle et le milieu est chauffé 12h à 70°C Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite, le résidu obtenu est repris par 100 mL d'AcOEt, lavé avec 50 mL de saumure, séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Après purification sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/ACOEt (85 :15), on obtient 3,4 g 2-benzyl-4,4,4-trifluoro-3,3-dihydroxybutanoate de méthyle sous forme d'huile utilisée telle quelle à l'étape suivante. Rendement= 37%. 15.2. 6-(4-benzyl-5-oxo-3-trifluorométhyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phényl pyridine-3-sulfonamide Un mélange de 1g (3,59 mmoles) de 2-benzyl-4,4,4-trifluoro-3,3-dihydroxybutanoate de méthyle, de 1,05 g (3,59 mmoles) de N-éthyl-6-hydrazino-N-phénylpyridine -3- sulfonamide et de 1 g de tamis 4A dans 8 mL de MeOH est chauffé 12 h à 90°C. A TA, le milieu réactionnel est repris par 30 mL de toluène et chauffé 12h dans un montage de Dean&Stark au reflux. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, concentré sous pression réduite, puis le résidu obtenu est repris par 50 mL de DCM, lavé avec une solution d'HCI 1 N (2 X 50 mL), séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans l'EtOH. On obtient 224mg de 6-(4-benzyl-5-oxo-3- trifluorométhyl-2,5-dihydro-1 H-pyrazol-1-yl)-N-éthyl-N-phénylpyridine-3-sulfonamide sous forme de cristaux blancs. Rendement = 12% F(°C) =186 M = C24H21N403S = 502 ; M+H = 503 RMN 1H, d6-DMSO, 400MHz, b (ppm): 12 (sl,1H); 8,7 (s,1 H); 8,25 (d,1H); 8,0 (d,1H); 7,5-7,1 (m,10H); 3,9 (s,2H); 3,7 (q,2H); 1,0 (t,3H).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de 15 quelques exemples de composés selon l'invention.
Le tableau I illustre des composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle R représente -SO2-NR3R4, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (I').
20 Le tableau Il illustre des composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle R représente R', ces composés sont appelés ci-après composés de formule (I").
Dans ces tableaux : Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu et i-Bu représentent respectivement des groupes 25 méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et isobutyle, et Ph et Bn représentent respectivement des groupes phényle et benzyle. - la colonne PF indique le point de fusion, en °C, du composé, et - Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN1H), tels que décrits ci-dessous, sont enregistrés à 400MHz dans du DMSO-d6 ou CDCI3, en 30 utilisant le pic du DMSO-d5 comme référence. Les déplacements chimiques â sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ;si= singulet large ; d = doublet ;dd= doublet de doublet ;dt=doublet de triplet ; t = triplet ; m = massif; H = proton (pour les rotamères, on note HM et Hm en référence aux isomères majoritaires ou 35 minoritaires M et m respectivement). dans la colonne CUSM, sont indiqués successivement, la méthode analytique de chromatographie liquide haute performance utilisée et détaillée ci-dessous, et le pic MH+ identifié par spectrométrie de masse : Méthode 1 :Colonne Jsphere33X2 4u,H2O+0.05%TFA /CH3CN+0.05%TFA ES+ Méthode 2 :Colonne Acquity BEH C18 50X2; 220nm UPLC/TOF gradient 3 min H20/CH3CN/0.05%TFA TABLEAU I DES COMPOSES R2N\ N_ O R3 N SùN (1 R1 R4 O N° R1 R2 R3 R4 Sel PF LC-MS méthode MH+ ci Me ùN/ Nù CF3CO2H 202 463 1 2 ci Ô Me ùN/ - 170 476 1 3 ci Me Et Et - 58 436 1 4 ci Me Et .. 260 484 1 N° R1 R2 R3 R4 Sel PF LC-MS méthode MH+ 5 ci Me iPr iPr - 212 464 1 / 6 CI Ô Me ùN - 190 448 1 7 F Me Et Et - 158 420 1 8 F Me ùN/ CF3CO2H 210 447 9 F Me ~ù ) - 230 460 F Me Et - 215 468 1 N° 11 12 13 14 R1 R2 R3 R4 Sel PF LCM-MS méthode 1 / F Me \ - 198 432 - cl Ô Me ù Nù CF3CO2H 176 496 ci ci Ô Me\ 212 509 ci cl Me Et .. 178 517 1 ci ci Me iPr iPr - 226 497 1 ci N° R1 R2 R3 R4 ci 21 19 Me Me iPr Et Me Me 16 17 18 ci ci ci ci ci ci Me Me Et / \ _ Et iPr Sel PF LC-MS méthode MH+ - 212 481 CF3CO2H 172 481 - 240 494 - 170 454 1 - 206 502 1 - 80 482 1 N° R1 R2 R3 R4 Sel PF LC-MS méthode MH+ 22 ci F Me \ ) - 60 466 23 ci Me ù / Nù CF3CO2H 158 463 24 et Me ù / - 252 476 cl Me Et Et - 196 436 1 26 ci Me Et - 202 484 1 PF LC-MS MH+ méthode 220 228 464 448 1 82 448 1 250 442 264 478 1 N° R1 R2 R3 R4 Sel 27 Me iPr iPr CI iPr iPr Me Me Me Me 28 29 30 31 Et N° 32 R1 R2 Me R3 iPr R4 iPr 33 Me Me Me NC 34 35 Et Et Et Sel PF LC-MS méthode MH+ 200 458 1 177 494 2 144 494 2 cy, 198 475 2 N° R1 R2 R3 R4 Sel PF LC-MS+ méthode 36 CN MH Me Et - 218 475 2 37 NC Me Et - 112 475 2 38 Me Et 126 523 2 -o 39 1 Me Et - 224 527 2 SO2Me 40 Me Et HCI 192 451 2 N N° 41 42 N 45 CF3 43 44 R1 N R2 Me Me Me Me Me R3 R4 Sel PF LC-MS méthode MH+ Et - 150 451 2 Et - 212 449 2 Et HCI 128 451 2 Et 140 509 2 Et - 222 518 2 N° R1 R2 R3 R4 46 Me Me Me OH Me 47 48 49 Et Et Et Et CF3 Sel PF LC-MS méthode MH+ 178 518 2 162 509 2 208 465 2 .A co 178 536 2 55 54 53 50 51 52 N° CF3 R1 Me Me Me Me Me Me R2 Et Et Et R3 Et Et H -CH2-CH2-CH(CH3)2 R4 Sel PF LC-MS méthode MH+ 182 492 2 172 480 2 HCI 100 416 2 - 122 491 2 - 188 479 2 - 146 479 2 N° 56 57 58 59 R2 R3 R4 Et Et Me Me Me Me Et Et Et Sel PF LC-MS méthode Ml-l+ HCI 124 537 2 108 479 2 196 416 o, 0 202 466 2 194 464 2 N° 61 62 63 64 65 R1 R2 R3 R4 Sel PF LC-MS méthode MH+ Me Et - 176 523 2 MeHCI 195 /~ - 400 1 Me N HCI 182 428 I ~N Me Et Et - 166 403 2 N Me Et Et HCI 154 403 2 N° R1 R2 PF LC-MS MH+ méthode Sel HCI R3 Me Me Et 66 N 67 Me Me N 68 Pr 212 375 170 375 2 2 180 477 2 R4 Me Me N 69 Me H iPr HCI 228 389 2 N 71 Me H t-BuHCI 230 403 2 70 Me 180 401 N N° 72 R1 R2 Me R3 H 73 N Me H N 75 74 76 N 77 Et Me Me Me Me Et Me R4 Sel PF LMH S méthode HCI 206 387 2 HCI 242 415 2 ù - 158 463 2 NIù HCI 106 438 2 HCI 160 505 - 122 477 2 N 7 7 8 81 8 83 R1 R2 R3 R4 Sel PF LC-MS méthode MH+ 1 N Me Et - 174 480 2 1 Me H 1ù HCI 174 424 2 Pb. i Me Et - 146 475 2 ô I N Me Et - 130 480 2 -CH2- OMe Et - 158 479 2 -CF3 Et - 186 503 2 Sel N° R1 R2 R3 R4 84 HN7O Me Et 85 J Me Et ON 86 Me Et 1 OMe 87 .w Me Me -(CH2)2-OM( 88 Nom/ i-Bu Et PF LC-MS méthode MH+ 218 478 2 188 464 2 138 480 2 136 418 2 138 491 2 N° R1 R2 R3 R4 Sel PF LC-MS méthode MH+ 89 Nom/ Me H Et HCI 196 374 2 90 Me H HCI 154 422 2 92 Me Et - 158 477 2 93 H Et - 180 435 2 94 \N~ Me Et HCI 150 470 2 Me N° R1 98 97 96 95 ci ci ci Tableau Il des composés R2N\ N R1 l\ / R' (I") N \ O R2 R Sel PF LC-MS méthode MH+ Me -CF3 368 1 Me -C(0)OH HCI 246 381 2 Me H 300 1 Me H 284 1 N° R1 100 99 ci 101 ci ùw ~w 102 ci 103 104 ci ci ci R2 Me Me Me Me Me Me R -C(0)OMe Sel HCI -CF3 H -CF3 -CF3 H PF L S méthode MH 352 1 334 1 402 1 386 1 ?58 358 2 300 1 N° R1 R2 R Sel PF LC-MS méthode MH+ 105 CN Me H - 157 291 2 106 CN Me H - 154 291 2 107 CHZ OMe Me H - 55 493 2 ù. M~ 108 ~e Me H - 162 267 2 109 /. Me H HCI 208 267 2 \N~ 110 CN Me H - 90 291 2 R Sel -Br H H H H H PF L S méthode MH 164 345 2 96 326 2 144 344 2 68 340 2 110 266 2 80 267 2 o R1 R2 111 112 Me Me MeO OMe 113 Me sot 114 115 116 O-CH,CHZ OMe Me Me Me N° RI R2 R Sel 117 MeO OMe Me H - 118 CF3 Me H - ,w 119 CF3 Me H - 120 OH Me H - -w 121 CF3 Me H - LC-MS MH+
326 334 méthode 2 2 PF 62 78 94 212 334 465 2 2 106 334 2 R2 Me Me Me Me R H H H Sel HCI PF 110 132 96 254 120 LC-MS MH+ 309 méthode 2 2 2 296 2 296 2 309 296 H H N° R1 OMe 122 123 124 125 126 NMe2 NMe2 OMe OMe LC-MS MH+ 281 280 méthode 2 2 280 2 0 R1 R2 R Sel PF 127 Me OH 129 128 Et Me H H H 150 76 128 Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques en vue de déterminer leurs propriétés, avec en particulier : Un test in vitro de mesure directe de stabilisation de la protéine HlFla, facteur de 5 transcription exprimé de façon constitutive dans le cellules mais dégradé dans les conditions normales en oxygène par le système ubiquitin/protéasome.
Un test fonctionnel permettant la mesure dans des cellules He3pB de la sécrétion de VEGF et d'EPO qui sont deux marqueurs de l'activation de HIF1a dans les hépatocytes. Ces deux tests sont décrits ci-dessous:
1. Mesure de la stabilisation de HIF1a dans les cellules HEKEA 1.1 Objectif 15 HIF est un facteur de transcription impliqué dans l'adaptation des cellules à l'hypoxie. Ce facteur de transcription est à minima un hétéro-dimère constitué de 2 protéines, ARNT et HIF1a. ARNT est exprimé de façon constitutive par les cellules et l'essentiel de la régulation du complexe s'effectue via la stabilisation de la protéine HIF1a. En effet cette protéine, dans les conditions normales en oxygène (20% équivalents 20 approximativement à la valeur de l'oxygène ambient), est hydroxylée spécifiquement sur 2 prolines (proline 402 et 564 pour la protéine humaine) par des HIF prolyl-hydroxylases entrainant la liaison de la protéine de von Hippel Lindau (VHL). Cette liaison de VHL sur HIF1a provoque alors la dégradation de HIF1a par le système ubiquitine/protéasome. En hypoxie (02 < 5% dans les tests cellulaires) les HIF prolyl-hydroxylases sont inhibées 25 ce qui se traduit par une augmentation de la quantité de la protéine HIF1a dans les cellules. Ce dernier peut alors s'associer à ARNT pour basculer dans le noyau et activer ses gènes cibles. Les gènes activés par HIF étant impliqués dans la réponse adaptative des cellules à l'hypoxie et des tissus à l'ischémie, l'objectif est d'identifier et de caractériser des 30 composés qui stabilisent HIF1a dans les cellules afin d'amplifier ou de mimer son activité bénéfique. Il existe de nombreux tests décrivant la mesure indirecte de l'activité de HIF via des systèmes de gènes rapporteur (HRE_luciférase) ou via la mesure de protéines induites par HIF (exemple VEGF ou EPO). De plus les seuls tests permettant de mesurer 35 directement la quantité de la protéine HIF1a dans les cellules sont des tests utilisant des anticorps comme le Western Blot comprenant des phases d'extraction des cellules (lysats 10 totaux ou extraits nucléaires) qui sont consommatrices en terme de cellules, de temps en limitant ainsi la capacité de screening de composés. L'objectif était donc de développer un test de screening sensible adaptable en plaques 384 puits permettant de mesurer directement la quantité de la protéine HIF1a dans les cellules. Ce test a été établi dans des cellules HEK (Cellules humaines épithéliales issues d'adénocarcinome rénal).
1.2 Principe du Test
Le test est un test cellulaire basé sur le principe de complémentation d'enzyme, l'enzyme utilisée ici étant la beta galactosidase. Les cellules HEKEA sont des cellules HEK exprimant de façon stable et restreinte dans leur noyau, la beta galactosidase mutante (fragment omega aussi appelé EA) (lignée vendue par DiscoverX). Cette construction permet d'avoir une activité beta galactosidase uniquement quand la protéine comportant le fragment de complémentation Prolabel a migré dans le noyau.
La protéine d'intérêt comportant le fragment Prolabel est ici un HIF1a ou HIF1a muté sur les 2 Prolines 402 et 564 remplacées par des Alanines, est fusionné coté C_terminal par biologie moléculaire (vecteur DiscoverX vendu par Clontech) avec le petit fragment peptidique de complémentation (Prolabel ou ED, 4 kDa environ). Le vecteur codant ensuite pour la protéine chimère HlFla_Prolabel est ensuite transfecté dans des cellules HEKEA pour l'obtention de clones stables (HEKEA_HIF1aPLBL) La quantité de protéine HIF1a taggué Prolabel en position C-terminale obtenue après traitement des cellules à l'hypoxie ou des composés potentiellement activateurs de HIF est mesurée par ajout aux cellules d'un tampon de lyse contenant un substrat chemiluminescent de la beta galactosidase.
La mesure de l'activité beta galactosidase sera proportionnelle à la quantité de Prolabel donc de HlFla ayant migré dans le noyau des cellules. Des expériences on été réalisées en interne en parallèle pour valider que le fragment Prolabel seul n'était pas stable dans les cellules et ne permettait donc pas la mesure d'une activité. 1.3 Protocole
1.3.1 Plan de l'expérience 1) Ensemencement des cellules à J 0 2) Adhérence 24 heures en normoxie 3) Préparation et ajout des produits (Biomek 2000 et FX) J+1 4) Incubation en Normoxie pendant 6h 5) Lecture des plaques (en luminescence) 1.3.2 Ensemencement des cellules Les cellules sont ensemencées avec le Multidrop en plaques 384 puits blanches à fond opaque (Greiner ref 3704), dans 30pl de milieu de culture (1% SVF) à 10.000cellules/puits (plaque cellules). 1.3.3 Traitement Préparation de la plaque de dilution (plaque DL) Les produits à tester sont préparés à 3 x 10-2 M dans 100% DMSO puis dilués à 3x10-4M dans le milieu à 0.1% SVF (10pI dans 990p1 MEM) Ils sont ensuite déposés à la main dans la colonne 12 d'une plaque 96 puits à fond rond (200p1 de chaque composé) appelée plaque de dilution (dl) La plaque dl complète de 3x 104M à 10-9M est alors réalisée par le Biomek 2000 (programme : Gamme 10 points en série). Pour les références et contrôles, 100pI de DMEM 0.1% SVF sont ajoutés en colonne 1, 100p1 de Deferoxamine 10.3M en colonne 2, puits A B C D et 100 pl de Deferoxamine 5x10-3 M colonne 2, puits E F G H.
Distribution plaque DL dans plaques cellules 3.3pL sont prélevés de la plaque DL par pipetage avec le Biomek FX 96 pour être déposés en duplicate horizontaux (colonne 1 à 24).dans chaque plaque cellules 384 puits (plaque cellules HEKEA_HIF1aPLBL) Les cellules sont alors déposées pendant 6h dans un incubateur à 37°C (02 ambiant, 6% CO2).
1.3.4 Mesure de l'activité beta galactosidase. Le Kit utilisé est le Kit chemiluminescent PROLABEL(Ref 93-0001 DiscoverX) Après les 6h d'incubation à 37°C les cellules sont lysées avec ajout del5pl de tampon de lyse contenant le substrat de la beta galactosidase (19 volumes de Path hunter cell assay buffer + 5 volumes de Emarald Il solution +1 volume de Galacton star) directement rajouté au 30 pl de milieu dans la plaque.Les plaques sont incubées 60 minutes à l'abri de la lumière avant lecture de la luminescence au Top Count. Les EC50 des composés sont ensuite calculés avec un logiciel de fitting approprié.35 L'activité activatrice d'un composé vis à vis de HIF est donnée par la concentration qui produit 50% de la réponse maximale de ce même composé. N°composé HEK (M) 14 3,8E-06 31 3,0E-06 37 3,2E-06 38 4,7E-06 39 1,8E-06 42 4,8E-06 43 3,1E-06 44 3,1E-06 46 9,6E-06 47 1,1E-06 48 4,3E-06 51 4,4E-06 53 2,6E-06 54 6,4E-06 56 2,1E-06 58 5,7E-06 59 1,7E-06 62 1,6E-05 63 9,2E-06 64 4,3E-06 68 1,5E-06 70 3,5E-06 71 5,0E-06 72 7,5E-06 74 3,7E-06 76 2,0E-06 77 4,8E-06 80 3,3E-06 81 7,5E-06 82 1,5E-06 83 3,3E-06 84 9,9E-06 85 1,8E-06 87 9,8E-06 88 8,8E-07 8,6E-07 3,5E-07 92 935 1.5 Annexe Entretien des cellules HEKEA_HIFI aPLBL.
Les cellules sont cultivées en milieu complet (cf ci dessous) en Flask T225. à 37°C dans un incubateur à CO2 Milieu de culture des cellules HEKEA HIF1 aPLBL DMEM 500 mL +SVF10%(GIBCO 10500-056) 50 mL +Glutamine (2mM final) 5 mL +Penicillline + streptomycine (200mg/mL) 5 mL +Hygromycine B (100pg/mL) 1.1 mL +Geneticine (400pg/mL final) 4.4 mL 2. Mesure de la sécrétion de VEGF et d'EPO par les hépatocytes Hep3B 2.1 Objectif
20 HIF est un facteur de transcription impliqué dans l'adaptation des cellules à l'hypoxie Les gènes activés par HIF étant impliqués dans la réponse adaptative des cellules à l'hypoxie et des tissus à l'ischémie, l'objectif est d'identifier et de caractériser des composés qui stabilisent HIFla dans les cellules afin d'amplifier ou de mimer son activité bénéfique. HIF1a a été identifié suite à l'analyse du promoteur du gène de l'EPO, ce qui 25 fait de cette protéine un des marqueurs princeps de l'activation de HIF1a. D'autre part, le VEGF est également identifié dans la littérature comme un des principaux marqueurs de l'activation de HIF. C'est la raison pour laquelle la mesure de ces deux protéines a été retenue pour caractériser les composés activateurs de HIF dans les Hep3B. L'objectif était donc de développer un test de screening sensible adaptable en 30 plaques 96 puits permettant de mesurer directement la quantité de VEGF et d'EPO dans le surnageant des Hep3B. (Cellules issues d'hepato-carcinome humain) en réponse aux potentiels activateurs de HIF. 35 .2 Principe du Test
Le test est un test ELISA permettant la mesure du VEGF et de l'EPO dans le surnageant des cellules Hep3B traitées par l'hypoxie ou la deferoxamine en contrôles ou les potentiels activateurs de HIF. Le test a été adapté en 96 puits permettant une plus grande capacité de screening des composés.
2.3 Protocole 2.3.1 Plan de l'expérience 1) Ensemencement des cellules à J 0 2) Adhérence 6heures en normoxie 3) Préparation et ajout des produits (Biomek 2000 et FX) 4) Incubation en normoxie pendant 18h 5) Dosage EPO et VEGF dans le surnageant à J+1
2.3.2 Ensemencement des cellules
Les cellules sont repiquées dans 100pl de milieu de culture (10% SVF) en plaques 96 puits noires à fond opaque (référence Costar 3916) à 30.000cellules/puits , avec le multidrop
2.3.3 Traitement des cellules Préparation de la plaque de dilution (plaque DL) Les produits à tester sont préparés à 10-2 M dans 100% DMSO puis dilués à 310-4M dans le milieu à 0.1 % SVF (6 pl dans 194 pI MEM). On dépose 200pI de chaque composé dans la colonne 12 d'une plaque dilution 96 puits. Les gammes de dilution de 3x10-4M à 3x10-8M sont réalisées par le Biomek 2000 (programme : Gamme 9 points en série).100pl de MEM 0.1% SVF et de Deferoxamine 5x10-3M sont ajoutés comme contrôles en colonne 3 respectivement puits A,B,C,D et puits E,F,G,H. Distribution plaque DL dans plaques cellules Le milieu des cellules ensemencées la veille en plaques 96 puits est changé pour 90 pI de milieu 0.1% SVF et 10pI sont distribués avec le FX 96 à partir des plaques DL 96 vers les plaques cellules. 6935 Les plaques cellules ainsi traitées sont déposées pendant 18h dans un incubateur à 37°C (02 ambiant, 6% CO2).
2.3.4 Dosacie EPO et VEGF Les surnageants (80 pl) des Hep3B en plaques 96 puits traitées avec les potentiels activateurs de HIF sont récupérés à la pipette multicanaux pour dosage simultané du VEGF et de l'EPO en ELISA selon les instructions du fournisseur (Kit EPO Mesoscale (ref K15122B-2)) Les EC50 des composés sont ensuite calculés avec un logiciel de fitting approprié. 2.4 Annexe
Milieu de culture des cellules Hep3B: MEM + Earles (GIBCO 310095) 500mL + 10% SVF (GIBCO 10500-056) 50mL + Glutamine 2mM final 5mL + Acides aminés non essentiels 1% 5mL 3. Résultats
L'activité activatrice d'un composé vis à vis de HIF est donnée par la concentration qui produit 50% de la réponse maximale de ce même composé.
L'activité activatrice d'un composé vis à vis de HIF est donnée par la concentration qui produit 50% de la réponse maximale de ce même composé.
N°composé EPO (M) VEGF (M) 14 3,0E-07 - 20 1 E-06 1.1E-06 31 2,1E-06 - 34 9 E-07 - 37 1,0E-06 - 38 1,0E-06 - 39 2,0E-06 - 42 1,1E-06 1,3E-06 43 1,5E-06 1,7E-06 44 1,9E-06 2,1E-06 ? 3,3E-06 3,1E-06 46 7,0E-07 1,2E-06 47 2,0E-06 2,8E-06 48 1,1E-06 1,9E-06 51 3,0E-07 4,0E-07 53 9,0E-07 3,2E-06 54 4,5E-07 3,0E-07 56 2E-06 2,5E-06 58 3,2E-06 3,6E-06 59 8,1E-07 6,8E-07 62 9,0E-07 1,0E-06 64 1,4E-06 2,4E-06 68 4,0E-07 5,0E-07 70 2,7E-06 2,9E-06 71 1,6E-06 1,6E-06 72 1,0E-06 1,7E-06 74 3E-07 76 2,0E-07 2,0E-07 77 1,4E-06 1,3E-06 80 4,0E-07 9,0E-07 81 1,2E-06 1,9E-06 82 1E-06 1,2E-06 83 1,4E-06 1,3E-06 84 2,9E-06 3,3E-06 85 2,5E-06 2,5E-06 88 3,0E-07 4,0E-07 92 5,0E-07 5,0E-07 93 4,0E-07 4,0E-07 Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de 5 médicaments, en particulier de médicaments activateurs du facteur de transcription HIF.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement/la prophylaxie en particulier de maladies cardiovasculaires, l'ischémie des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, les maladies coronariennes d'origine ischémique comme l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, l'arterosclérose, les accidents vasculaires cérébraux d'origine ischémique, l'hypertension pulmonaire et toutes les pathologies provoquée par une occlusion vasculaire partielle ou totale chez l'homme et l'animal.
Ces composés trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement/la prophylaxie des anémies.
Ces composés sont également utilisables chez l'homme et l'animal dans le but d'obtenir du sang dans le cadre d'autotransfusions nécessaires à la suite d'intervention chirurgicales lourdes telles que la chirurgie cranienne ou thoracique ou comme les opérations cardiaques ou au niveau carotidien ou aortique Ces composés sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal en tant qu'agents favorisant la cicatrisation ou agents permettant de racourcir la période de reconvalescence post opératoire.
Ces composés sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal dans le traitement des états de fatigue générale allant jusqu'à la cachexie apparaissant en particulier chez les sujets agés.
Ces composés sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal dans le traitement des glaucones, des maladies rénales ou dans les maladies cérébrales d'origine neurodégénératives ou pas.
Enfin les composés décrits dans l'invention sont potentiellement utilisables chez l'homme et l'animal pour le traitement de maladies cardiaques ou périphériques d'origine ischémique via une médecine régénérative dans des approches autologues et hétérologues utilisant des cellules souches non embryonnaires ou de cellules myoblastiques à des fins thérapeutiques que ce soit en traitement de ces cellules avant administration ou en traitement simultané à l'administration locale de ces cellules.
D'autre part les composés décrits dans l'invention peuvent être utilisé seuls ou si nécessaire en combinaison avec un ou des autres composé(s) actif(s) utiles dans le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, du diabète et de l'anémie. Par exemple, on peut citer l'association d'un composé selon l'invention avec un ou plusieurs composés choisis parmi des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, des antagonistes du récepteur de l'angiotensine Il, des beta blockants, des antagonistes du récepteur aux mineralocorticoides, des diurétiques, des antagonistes calciques, des statines et des dérivés de la digitaline
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.35 Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg 10 Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
15 La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
5

Claims (4)

  1. REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (I) : pour laquelle R représente un groupe ùSO2-NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe halogénoalkyle, -COOR5 ou un groupe (Cl-10 C5)alcoxy, RI représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ùW-aryle, ùW-hétéroaryle, ùW-hétérocycloalkyle, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant 15 par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, ù(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe ù(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6, -SO2-(C1-05)alkyl, -NR5R6 où W est un groupe alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène,, ou un groupe ùC(0)-NH-, 20 R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl- (C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle ; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle ; 25 ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-05)alkyle, -CH2-aryle) ; R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle, 30 à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.5
  2. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe ûSO2-NR3R4 ou un groupe R' choisi parmi un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe halogénoalkyle, -OOOR5 ou un groupe (Cl-5 C5)alcoxy, ou R1 représente un groupe (C3-C6)cycloalkyle, un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ûW-aryle, ûW-hétéroaryle, ûW-hétérocycloalkyle, lesdits groupes aryle, hétéroaryle et hétérocycloakyle étant 10 éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, û(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy, halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe û(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6, -SO2-(C1-05)alkyl, -NR5R6, 15 où W est un groupe alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe ûC(0)-NH-, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle ; ou R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un 20 groupe (C1-05)alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, aryle, -CH2-aryle, hétéroaryle ; ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué sur un atome de carbone ou un hétéroatome par un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (C1-05)alkyle, -CH2-aryle ; 25 ou R5, R6 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-05)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 30
  3. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe ûSO2-NR3R4 ; R1 représente un groupe hétérocycloalkyle ne contenant pas d'atome d'azote ou un groupe ûW-aryle, ûW-hétéroaryle, ûW-hétérocycloalkyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués sur un atome de carbone ou un hétéroatome le cas échéant 35 par un ou plusieurs substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe (C1-05)alkyl, û(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, (C1-05)alcoxy, hydroxy,halogéno(C1-05)alkyle, un groupe cyano, un groupe ù(C1-05)alcoxy-(C1-05)alcoxy, -O-(C1-05)alkyl-NR5R6, -S02-(C I -05)alkyl, -NR5R6 où W est un groupe (Cl-05)alkylène, un groupe (C3-C6)cycloalkylène, ou un groupe ù C(0)-NH-, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-05)alkyle, -(C1-05)alkyl- (C1-05)alcoxy, halogéno(C1-05)alkyle ; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-05)alkyle, un groupe -(C1-05)alkyl-(C1-05)alcoxy, un groupe (C3- C6)cycloalkyle, un groupe aryle ou un groupe l'atome ou R3 et R4 forment ensemble avec hétéroaryle ; d'azote qui les porte un groupe hétérocycloalkyle éventuellement substitué par l'un R5, R6 représentent indépendamment à un un groupe -CH2-aryle ; groupe (C1-05)alkyle, de l'autre un atome d'hydrogène ou un à l'état de base ou de sel d'addition acide.
  4. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Il) R1 Oz O O (II) dans laquelle R1, R2 sont tells que defines dans la revendication 1 et z représente un 20 groupe alkyle, avec un compose de formule (III) HN'NH2 JN YI R (III) dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1. R2. Composé de formule (XXV) R2 0- 1 -0 ,N, R8 R7 (XXV) dans laquelle R2, R7, R8 sont tells que defines dans la revendication 1. 6. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel d'addition de ce composé à un acide 10 pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I). 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient 15 pharmaceutiquement acceptable. 8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie de maladies cardiovasculaires 20 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie de l'ischémie des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, les maladies coronariennes d'origine ischémique comme l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde, l'arterosclérose, les 25 accidents vasculaires cérébraux d'origine ischémique, l'hypertension pulmonaire et toutes les pathologies provoquées par une occlusion vasculaire partielle ou totale. 78510. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie des glaucomes, des maladies rénales ou dans les maladies cérébrales d'origine neurodégénératives ou pas, des anémies ou d'un médicament destiné à favoriser la cicatrisation ou agents ou à raccourcir la période de reconvalescence post-opératoire ou d'un médicament destiné au traitement des états de fatigue générale ou encore d'un médicament utilisé dans le but d'obtenir du sang dans le cadre d'autotransfusions nécessaires à la suite d'interventions chirurgicales lourdes telles que la chirurgie cranienne ou thoracique ou comme les opérations cardiaques ou au niveau carotidien ou aortique. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement/la prophylaxie de maladies cardiaques ou périphériques d'origine ischémique via une médecine régénérative utilisant des cellules souches. 12. Association d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 avec un ou des autres composé(s) actif(s) utiles dans le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, du diabète et de l'anémie.20
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