EA019591B1 - Производные 2-пиридин-2-ил-пиразол-3(2h)-она, их получение и применение в терапии в качестве активаторов hif - Google Patents

Производные 2-пиридин-2-ил-пиразол-3(2h)-она, их получение и применение в терапии в качестве активаторов hif Download PDF

Info

Publication number
EA019591B1
EA019591B1 EA201170899A EA201170899A EA019591B1 EA 019591 B1 EA019591 B1 EA 019591B1 EA 201170899 A EA201170899 A EA 201170899A EA 201170899 A EA201170899 A EA 201170899A EA 019591 B1 EA019591 B1 EA 019591B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
pyrazol
methyl
pyridin
oxo
Prior art date
Application number
EA201170899A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170899A1 (ru
Inventor
Жан-Мишель Альтенбюрже
Валери Фоссе
Стефан Иллиано
Жеральдин Манетт
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0807474A external-priority patent/FR2940651B1/fr
Priority claimed from FR0904092A external-priority patent/FR2949466A1/fr
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of EA201170899A1 publication Critical patent/EA201170899A1/ru
Publication of EA019591B1 publication Critical patent/EA019591B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6875—Nucleoproteins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I), в которой R представляет собой -SO-NR3R4, атом водорода, атом галогена, -галоген(С-С)алкил, -COR5 или -SOR4; R1 представляет собой гетероциклоалкил, не содержащий атом азота, -W-(С-С)циклоалкил, -W-арил, -W-гетероарил, -W-гетероциклоалкил, -W-COOR5, -W-CONR5R6; R2 представляет собой атом водорода, -(С-С)алкил, -(С-С)алкилен-О-(С-С)алкил, -галоген(С-С)алкил, -W-COOR5, -W-C(O)NHR5 или -W-C(О)NR5R6; n равно 0, 1 или 2; W означает -(С-С)алкилен- или -(С-С)циклоалкилен-; R3 и R4, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой такие группы, как атом водорода, -(С-С)алкил, -(С-С)циклоалкил, -(С-С)алкилен-О-(С-С)алкил, арил, -СН-арил, гетероарил, гетероциклоалкил, -W-OH, -W-CHOH-CHOH, -W-COR5, -W-NR5R6 или -W-O-(СН)-арил; или R3 и R4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил; R5 и R6, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, -(С-С)алкилы или (С-С)галогеналкилы; изобретение относится также к способу их получения и их применению в терапии.

Description

Объектами настоящего изобретения являются новые производные замещенных дигидропиразолонов, их получение и применение в терапии в качестве активаторов транскрипционного фактора ΗΙΡ.
Гипоксия-индуцируемый фактор (ΗΙΡ от Нурох1а 1ибис1Ые Рае1от (гипоксия-индуцируемый фактор)) (ΗΙΡ1α) представляет собой транскрипционный фактор, конститутивно экспрессируемый во всех тканях. Этот белок обнаружен в 1994 году Сгедд 8етепха в ходе исследования регуляторных последовательностей гена ЕРО. Им идентифицирована последовательность, расположенная в некодирующем положении 3' в промоторе ЕРО, называемом гипоксия-респонсивный элемент (ΗΚΕ) и представляющем собой сайт фиксации белка ΗΙΡ1α, обеспечивающего транскрипционную активацию ЕРО. Впоследствии последовательность ΗΒΕ также была локализована более, чем в 70 других генов, таких как УЕСР (фактор роста сосудистого эндотелия) или С1и11 (переносчик-1 глюкозы). Транскрипционный комплекс ΗΙΡ-1 представляет собой, по меньшей мере, гетеродимер, образуемый белком ΗΙΡ1α или ΗΙΡ2α и другим транскрипционным фактором ΆΚΝΤ (ранее называемым ΗΙΡ1β). ΑΚΝΤ конститутивно и стабильно экспрессируется в клетках, при этом сущность регулирования транскрипционного комплекса связана с количеством ΗΙΡ1α, присутствующим в клетках и, таким образом, представляющим собой лимитирующий фактор.
В нормальных условиях по кислороду белок ΗΙΡ1α быстро деградирует (время полужизни составляет 5 мин). Такая деградация является следствием гидроксилирования ΗΙΡ1α или ΗΙΡ2α ΗΙΡпролилгидроксилазами (ΗΙΡ_ΡΗΌ или ЕСР-Ν) соответственно на пролиновых остатках 402 и 563 и пролиновых остатках 405 и 531 в случае человеческих форм. Это гидроксилирование обеспечивает связывание белка Хиппель-Линдау (рУИЕ), ассоциированного с убиквитинлигазой, вследствие чего вызывается деградация ΗΙΡ1α или ΗΙΡ2α убиквитин-протеасомной системой. В случае, когда клетка или ткань претерпевает гипоксию/ишемию, ΗΙΡ1α или ΗΙΡ2α больше не деградируются убиквитин-протеасомной системой и потому могут ассоциироваться с другими транскрипционными факторами комплекса ΗΙΡ для перехода в ядро и активации своих целевых генов.
Хотя гипоксия представляется главной причиной активации белков ΗΙΡ1α и ΗΙΡ2α, другие индукторы, такие, как инсулин и факторы роста, также могут играть роль в их стабилизации, в частности, путем фосфорилирования на сериновых остатках 641 и 643.
Таким образом, для идентификации соединений по настоящему изобретению был принят фенотипический скрининг, предусматривающий измерение стабилизации белка ΗΙΡ1α и/или ΗΙΡ2α.
Соединения по настоящему изобретению соответствуют приведенной далее формуле (Ι)
где В представляет собой -8Ο2-ΝΚ3Κ4, атом водорода, атом галогена, -галоген (С1-С5)алкил, -СО2В5 или -8О2К4, где В3, В4 и В5 имеют значения, определенные далее;
В1 представляет собой гетероциклоалкил, не содержащий атом азота, -^-(С3-С6)циклоалкил, -Vарил, -ν-гетероарил, -ν-гетероциклоалкил, -\У-СООВ5 или -\ν-ί.ΌΝΚ5Κ6;
(ΐ) причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил по меньшей мере у одного атома углерода при необходимости имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогенов, (С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, -галоген(С1-С5)алкилов, цианогруппы, -О-(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкилов, групп -О-(С1-С5)алкилен-МК5В6, -§О2-(С1-С5)алкилов, групп -ΝΚ5Κ6 и -СО2В5;
(ίί) при условии, что в случае гетероциклоалкила, он содержит по меньшей мере один атом азота, который при необходимости может иметь заместитель, выбранный из (С1-С5)алкилов;
В2 представляет собой атом водорода, -(С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, -галоген(С1С5)алкил, -\У-СООВ5. -\ν-ί.’(Ό)ΝΗΚ5 или -^-С(О)-НВ5В6, где V, В5 и В6 имеют значения, определенные далее;
при условии, что п равно 0, 1 или 2;
V представляет собой:
(ί) -(С1-С5)алкилен-, имеющий при необходимости заместитель, выбранный из групп -(СН2)п-СО2В5 и -(СН2)η-(СΟ)NΚ5Κ6, где п имеет определенные ранее значения, а В5 и В6 имеют значения, определенные далее; или (ίί) -(С3-С6)циклоалкилен-;
В3 и В4, (ί) являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой такие группы, как атом водорода, -(С1-С5)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, арил, -СН2-арил, гетероарил, гетероциклоалкил, -ЭД-ОИ, -V-СΗΟΗ-СН2ОН, -№-СО2В5, -ν-ΝΚ5Κ6 или -ν-О(СН2)п-арил;
причем -(С3-С6)циклоалкилы и гетероциклоалкилы при необходимости имеют в качестве замести- 1 019591 телей:
в случае -(СЗ-Сб)циклоалкилов и гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного атома углерода по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, групп -\ν-ΝΚ.5Κ.6 и -\У-СО;Р5. и/или в случае гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного гетероатома, выбранного из азота, по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов;
где V и η имеют определенные ранее значения, а К5 и Кб имеют значения, определенные далее, при условии, что в случае, когда КЗ и К4 являются одинаковыми, они не могут представлять собой атомы водорода;
(ίί) или КЗ и К4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, имеющий при необходимости по меньшей мере у одного атома углерода и/или при необходимости по меньшей мере у одного гетероатома по меньшей мере один заместитель, выбранный из -(С1-С5)алкилов и -СН2-арилов;
К5 и Кб, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, -(С1-С5)алкил^1 или (С1-С5)галогеналкилы; за исключением следующих соединений:
-бензил-2 -(пиридин-2 -ил)-1,2 -дигидро -ЗН-пиразол-З-он;
4-(2,4-дихлорбензил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он;
4-(4-метоксибензил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он;
4-(4-бромбензил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он;
2-(пиридин-2-ил)-4-[2-(трифторметил)бензил]-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он;
4-(4-хлорбензил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он;
4-( 1,З-бензодиоксол-5-илметил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З -он;
4-(З-метилбензил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он;
4-(2-хлорбензил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он;
4-(4-метилбензил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он;
4-(З-хлорбензил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он; 4-(4-трет-бутилбензил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он;
4- бензил-5 -метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З -он;
5- метил-4-( 1 -фенилэтил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З -он;
4-бензил-2-(б-хлорпиридин-2-ил)-5-метил-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он;
4-{1-[4-(диэтиламино)фенил]этил}-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-ЗН-пиразол-З-он.
Соединения формулы (I) могут находиться в виде оснований или солей, причем соединения формулы (I) в данном случае переводят в солевую форму кислотами или основаниями и предпочтительно фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями. В данном случае речь идет об аддитивных солях, составляющих часть настоящего изобретения.
Эти соли предпочтительно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, которые могут использоваться, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут находиться также в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть настоящего изобретения.
Различные таутомерные формы соединений формулы (I) также составляют часть настоящего изобретения.
Кроме того, объектом настоящего изобретения является также способ однотипного прямого измерения, основанного на бета-галактозидазной комплементации, количества белка ΗΓΕΊ-α в ядре клеток, предпочтительно клеток ΗΕΚ, после обработки данных клеток одним или несколькими испытуемыми соединениями, причем способ состоит в том, что:
(a) предпочтительно в З84-луночные планшеты осуществляют посев упомянутых клеток в приемлемую культуральную среду, предпочтительно в 1%-ю эмбриональную телячью сыворотку (сокращенно 8УР);
(b) одно или несколько испытуемых соединений с соответствующей концентрацией в приемлемом растворителе прибавляют к клеткам, посеянным ранее в упомянутую культуральную среду, при этом испытуемые соединения предпочтительно растворяют в 0,1%-й 8УР;
(c) подготовленные таким образом клетки инкубируют в инкубаторе приблизительно при З7°С
- 2 019591 предпочтительно в течение приблизительно 6 ч;
(ά) лизируют клетки буферным лизирующим раствором, содержащим хемилюминесцентный субстрат для бета-галактозидазы;
(е) инкубируют без доступа света перед считыванием и измерением люминесценции, представляющей собой функцию активности бета-галактозидазы.
Скрининг соединений по настоящему изобретению осуществляют согласно испытанию, определенному ранее.
В описании настоящего изобретения, если в тексте не упомянуто иное, принято, что атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода;
алкил представляет собой алифатическую насыщенную линейную или разветвленную группу, которая может содержать 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода (сокращенно -(С1-С5)алкил). В качестве примеров можно назвать (ί) метил в качестве -С1алкила, (ίί) этил в качестве -С2алкила, (ш) пропил и изопропил в качестве -С3алкила, (ίν) бутил, изобутил и трет-бутил в качестве -С4алкила, группа, (ν) пентил и изопентил в качестве -С5алкила;
алкилен представляет собой определенный ранее двухвалентный насыщенный линейный или разветвленный алкил, который может содержать 1, 2, 3, 4 или 5 атомов углерода (сокращенно -(С1С5)алкилен-). В качестве примеров можно назвать метилен (или -СН2-), этилен (или -СН2-СН2-), пропилен (-СН2-СН2-СН2- или -С(СН3)2-);
циклоалкил представляет собой циклический алкил, могущий содержать 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и обозначаемый сокращенно -(С3-С6)циклоалкил. В качестве примеров можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил;
циклоалкилен представляет собой определенный ранее двухвалентный насыщенный циклоалкил, могущий содержать 3, 4, 5 или 6 атомов углерода и обозначаемый сокращенно -(С3-С6)циклоалкилен-. В качестве примеров можно назвать циклопропилен-, -циклобутилен-, -циклопентилен-, циклогексилен-;
алкоксигруппа представляет собой -О-алкил, в котором алкильная группа имеет определенные ранее значения. В качестве примеров можно назвать -О-(С1-С5)алкил или -(С1-С5)алкоксигруппу, в частности, (ί) -О-метил в качестве -О-С1алкила, (ίί) -О-этил в качестве -О-С2-алкила, (ш) -О-пропил и -Оизопропил в качестве -О-С3-алкила, (ίν) -О-бутил, -О-изобутил и -О-трет-бутил в качестве -О-С4-алкила, (ν) -О-пентил, -О-изопентил, -О-неопентил в качестве -О-С5-алкила;
алкоксиалкил представляет собой радикал формулы алкилен-О-алкил, в котором алкил и алкилен, необязательно содержащие одинаковое число атомов углерода, имеют определенные ранее значения. В качестве примеров можно назвать -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, в котором -(С1-С5)алкилен- и -(С1С5)алкил имеют определенные ранее значения;
алкоксиалкоксигруппа представляет собой радикал формулы -О-алкилен-О-алкил, в котором алкилен и алкил, необязательно содержащие одинаковое число атомов углерода, имеют определенные ранее значения;
галогеналкил представляет собой определенный ранее алкил, имеющий в качестве заместителей 1, 2, 3, 4 или 5 атомов галогенов, определенных ранее. Можно назвать, например, галоген (С1-С5)алкил, содержащий определенный ранее (С1-С5)алкил, такой как, например, трифторметил (сокращенно -СР3), -СН2-СР3;
арил представляет собой ароматический цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода. В качестве примера арила можно назвать фенил;
гетероарил представляет собой ароматический цикл, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, которые могут быть выбраны из атомов азота, кислорода и серы и независимо друг от друга являются одинаковыми или разными в том случае, когда их число равно 2, или независимо друг от друга являются одинаковыми или разными в том случае, когда их число равно 3. В качестве примеров можно назвать пиридил, пиррол, фурил;
гетероциклоалкил представляет собой циклический алкил, являющийся при необходимости мостиковым и содержащий 4, 5, 6 или 7 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота и серы. Предпочтительно можно назвать пиперидил, пиперазинил, пирролидинил, гексаметилениминогруппу, морфолинил, 1,1-диоксотетрагидротиенил;
литеры α, β, γ и δ при пиридиновом цикле соединений формулы (I) позволяют идентифицировать положения различных атомов углерода.
Среди соединений, описанных в настоящем изобретении, можно назвать первую группу соединений, соответствующих формуле (I), в которой
В представляет собой -8О2-ПК3В4, атом водорода, атом галогена, -галоген(С1-С5)алкил, -СО2В5 или -8О2К4, где В3, В4 и В5 имеют значения, определенные далее;
и/или В1 представляет собой гетероциклоалкил, не содержащий атом азота, -^-(С3-С6)циклоалкил, -ν-арил, -ν-гетероарил, -ν-гетероциклоалкил, -\У-С’ООР5 или -\ν-ί.ΌΝΒ5Β6;
(ΐ) причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил по меньшей мере у одного атома углерода при необходимости имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогенов, (С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, -галоген(С1-С5)алкилов,
- 3 019591 цианогруппы, -О-(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкнлов, групп -О-(С1-С5)алкилен-ХК5К6, -8О2-(С1-С5)алкилов, групп -ΝΚ5Β6 и -СО2К5;
(ίί) при условии, что в случае гетероциклоалкнла, он содержит по меньшей мере один атом азота, который при необходимости может иметь заместитель, выбранный из (С1 -С5)алкилов;
и/или К2 представляет собой атом водорода, -(С1-С5)алкил, -Щ-СДалкилен-О-Щ-СЦалкил, -галоген(С1-С5)алкил, -У-СООК5, -У-С(О^НК5 или -У-С(О)-NК5К6, где У, К5 и К6 имеют значения, определенные далее;
и/или η равно 0, 1 или 2;
и/или У представляет собой:
(ί) -(С1-С5)алкилен-, имеющий при необходимости заместитель, выбранный из групп -(СН2)п-СО2К5 и -(СН2)η-(СΟ)NК5К6, где η имеет определенные ранее значения, а К5 и К6 имеют значения, определенные далее;
или (ίί) -(С3-С6)циклоалкилен-;
и/или В3 и К4, (ί) являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой такие группы, как атом водорода, -(С1-С5)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С1-С5)алкнлен-О-(С1-С5)алкнл, арил, -СН2-арил, гетероарил, гетероциклоалкил, -У-ОН, -У-СНОН-СН2ОН, -У-СО2К5, -^-ΝΚ5Β6 или -ХУ-О(СН2)п-арил;
причем -(С3-С6)циклоалкилы и гетероциклоалкилы при необходимости имеют в качестве заместителей:
в случае -(С3-С6)циклоалкилов и гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного атома углерода по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, групп -ХУ-ХК51К6 и -ХУ-СОЛУ и/или в случае гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного гетероатома, выбранного из азота, по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов;
где У и η имеют определенные ранее значения, а К5 и К6 имеют значения, определенные далее, при условии, что в случае, когда КЗ и К4 являются одинаковыми, они не могут представлять собой атомы водорода;
(ίί) или КЗ и К4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, имеющий при необходимости по меньшей мере у одного атома углерода и/или при необходимости по меньшей мере у одного гетероатома по меньшей мере один заместитель, выбранный из -(С1-С5)алкилов и -СН2-арилов;
и/или К5 и К6, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, -(С1-С5)алкилы или (С1-С5)галогеналкилы;
за исключением уже упомянутых ранее соединений в качестве таковых.
Первую подгруппу соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы (I), в которой К представляет собой -8О2-ХК3К4, галоген(С1-С5)алкил, -СО2К5 или -8О2К4, где КЗ, К4 и К5 имеют определенные ранее значения.
Вторую подгруппу соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы (I), в которой К представляет собой -§О2-№3К4 или СО2К5, где КЗ, К5 и К4 имеют определенные ранее значения.
Третью подгруппу соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы (I), в которой К представляет собой атом водорода, атом галогена, галоген(С1-С5)алкил, -СО2К5 или -8О2К4, где К4 и К5 имеют определенные ранее значения.
Четвертую подгруппу соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы (I), в которой К представляет собой заместитель, связанный с атомом, находящимся в положении β пиридинового цикла.
Пятую подгруппу соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы (I), в которой К1 представляет собой гетероциклоалкил, не содержащий атом азота, -У-(С3-С6)циклоалкил, -У-арил, -У-гетероарил, -У-гетероциклоалкил, -У-СООК5 или -У-СΟNК5К6;
причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил по меньшей мере у одного атома углерода при необходимости имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогенов, (С1-С5)алкилов, -Щ-СДалкилен-О-Щ-СЦалкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, -галоген(С1-С5)алкилов, цианогруппы, -ОЩ-СДалкилен-О-Щ-СЦалкилов, групп -О-(С1-С5)алкилен^К5К6, -§О2-(С1-С5)алкилов, групп -ΝΒ5Β6 и -СО2К5;
при условии, что когда речь идет о гетероциклоалкиле, то он содержит по меньшей мере один атом азота, который при необходимости может иметь заместитель, выбранный из (С1-С5)алкилов;
где У означает (С1-С5)алкилен или (С3-С6)циклоалкилен, а К5 и К6, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, -(С1-С5)алкилы или (С1-С5)галогеналкилы.
Гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой пиперидил, арил представляет собой фенил, а гетероарил представляет собой пиридин.
- 4 019591
Шестую подгруппу соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы (I), в которой К2 представляет собой атом водорода, -(С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, -галоген(С1-С5)алкил, -\-СООК5, -^-Ο(Θ)ΝΗΒ5 или -\-С(О)-ПК5К6, где К5 и Кб имеют определенные ранее значения.
Седьмую подгруппу соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы (I), где К представляет собой группу -8О2-ЛК3К4, которая предпочтительно находится в положении β пиридинового цикла и в которой КЗ и К4, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой такие группы, как атом водорода, -(С1-С5)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С1С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, арил, -СН2-арил, гетероарил, гетероциклоалкил, -\-ОН, -\-СНОН-СН2ОН, -\-СО2К5, -\-№К5К6 или -\-О-(СН2)п-арил;
при условии, что в случае, когда К3 и К4 являются одинаковыми, они не могут представлять собой атомы водорода;
а также в случае, когда КЗ и/или К4 выбраны из упомянутых -(С3-С6)циклоалкилов и гетероциклоалкилов, они могут при необходимости иметь в качестве заместителей:
в случае -(С3-С6)циклоалкилов и гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного атома углерода по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, групп -\-ΝΚ5Κ6 и -\-СО2К5, и/или в случае гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного гетероатома, выбранного из азота, по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов;
где К5 и К6 имеют определенные ранее значения, а п равно 0, 1 или 2.
Гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой пиперидил, арил представляет собой фенил, а гетероарил представляет собой пиридин.
Восьмую подгруппу соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы (I), где К представляет собой группу -8О2-ЛК3К4, которая предпочтительно находится в положении β пиридинового цикла и в которой К3 и К4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, имеющий при необходимости по меньшей мере у одного атома углерода и/или при необходимости по меньшей мере у одного гетероатома по меньшей мере один заместитель, выбранный из -(С1С5)алкилов и -СН2-арилов. Упомянутый гетероциклоалкил предпочтительно представляет собой группу, выбранную из пиперидила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила, гексаметилениминогруппы, а арил представляет собой фенил.
Девятую подгруппу соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы (I), в которой один или несколько радикалов К, К1 и/или К2 необязательно содержат один или несколько радикалов К5 и/или К6;
К5 или К6 представляют собой атомы водорода, -(С^СДалкилы или (С^СДгалогеналкилы, или
К5 и К6, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, -(С-СДалкилы или (С1-С5)галогеналкилы. К5 и/или К6 предпочтительно выбирают из (С1-С5)алкилов.
Десятую подгруппу соединений по настоящему изобретению составляют соединения формулы (I), в которой К представляет собой -8О2-ПК3К4 или атом водорода, а КЗ и К4 имеют определенные ранее значения, и/или К2 представляет собой атом водорода или -(С1-С5)алкил, предпочтительно метил, и/или К1 представляет собой -\-арил или -\-гетероарил, причем \ предпочтительно представляет собой -СН2-, арил представляет собой фенил, а гетероарил представляет собой пиридин.
Подгруппы, определенные ранее и взятые раздельно или в комбинации, также составляют часть настоящего изобретения.
В настоящем изобретении исключения составляют приведенные далее соединения, а именно:
Соединения типа 4К1-1[2-пиримидил]пиразолин-5-она, в которых К1 представляет собой:
Соединения типа 3-метил-4К1-[2-пиримидил]пиразолин-5-она, в которых К1 представляет собой:
радикал \—/ оригинала или радикал Соединение соединение:
- 5 019591
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, предпочтительно можно назвать следующие соединения:
4-(2-хлорбензил)-5-метил-2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
6-[4-(2-хлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоновая кислота;
4-(2-хлорбензил)-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
трифторацетат 4-(2-хлорбензил)-5-метил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-
1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
(+/-)4-(2-хлорбензил)-2-(5-{[(3В,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-5метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
6-[4-(2-хлорбензил)-3 -метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ы,Ы-диэтилпиридин-3 сульфонамид;
6-[4-(2-хлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-этил-Н-фенилпиридин-3сульфонамид;
6-[4-(2-хлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н,М-ди(пропан-2-ил)пиридин-3сульфонамид;
4-(2-хлорбензил)-5-метил-2-[5-(пиперидин-1-илсульфонил) пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-
3-он;
Ы,М-диэтил-6-[4-(2-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
4-(2-фторбензил)-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
4-(2-фторбензил)-5-метил-2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он; трифторацетат 4-(2-фторбензил)-5-метил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-
1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
2-(5-{[(3В,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-4-(2-фторбензил)-5-метил-
1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
Ы-этил-6-[4-(2-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-фенилпиридин-3сульфонамид;
4-(2-фторбензил)-5-метил-2-[5-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-
3-он;
4-(2,4-дихлорбензил)-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
4-(2,4-дихлорбензил)-5-метил-2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
трифторацетат 4-(2,4-дихлорбензил)-5-метил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2ил}-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
4-(2,4-дихлорбензил)-2-(5-{[(3В,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-5метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
6-[4-(2,4-дихлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-этил-Н-фенилпиридин-3сульфонамид;
6-[4-(2,4-дихлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н,М-ди(пропан-2ил)пиридин-3 -сульфонамид;
4-(2,4-дихлорбензил)-5-метил-2-[5-(пиперидин-1 -илсульфонил)пиридин-2-ил] -1,2-дигидро-3Нпиразол-3-он;
4-(2-хлор-6-фторбензил)-5-метил-2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он; трифторацетат 4-(2-хлор-6-фторбензил)-5-метил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
4-(2-хлор-6-фторбензил)-2-(5-{[(3В,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-5метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
6-[4-(2-хлор-6-фторбензил)-3 -метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ы,Ы-диэтилпиридин-3 сульфонамид;
6-[4-(2-хлор-6-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-этил-Н-фенилпиридин3-сульфонамид;
6-[4-(2-хлор-6-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н,М-ди(пропан-2ил)пиридин-3 -сульфонамид;
4-(2-хлор-6-фторбензил)-5-метил-2-[5-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Нпиразол-3-он;
метил-6-[4-(2-хлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат; 4-(4-хлорбензил)-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
4-(4-хлорбензил)-5-метил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1,2-дигидро- 6 019591
3Н-пиразол-3 -он;
4-(4-хлорбензил)-2-(5-{[(3К,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-5-метил-
1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
6-[4-(4-хлорбензил)-3 -метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ы,Ы-диэтилпиридин-3 сульфонамид;
6-[4-(4-хлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-этил-Н-фенилпиридин-3сульфонамид;
6-[4-(4-хлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н,М-ди(пропан-2-ил)пиридин-3сульфонамид;
4-(4-хлорбензил)-5-метил-2-[5-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол3-он;
6-[4-(2-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы,М-ди(пропан-2-ил)пиридин-3сульфонамид;
4-(1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил) -5 -метил-2-[5 -(пиперидин-1 -илсульфонил)пиридин-2 -ил] -
1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
6-[4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-этил-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
6-[4-(1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил)-3 -метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ν,Νди(пропан-2-ил)лиридин-3 -сульфонамид;
2- {[5-метил-3-оксо-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил]метил}бензонитрил;
4-{[5-метил-3-оксо-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил]метил}бензонитрил;
Ы-этил-6-{4-[4-(метоксиметил)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
4- [3-(метоксиметил)бензил]-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
Ы-этил-6-{4-[3-(метоксиметил)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
6-[4-(3-цианобензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-этил-Н-фенилпиридин-3сульфонамид;
6-[4-(4-цианобензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-этил-Н-фенилпиридин-3сульфонамид;
5- метил-2-(пиридин-2-ил)-4-(пиридин-4-илметил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
3- {[5-метил-3-оксо-2-(пиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил]метил}бензонитрил;
4- бензил-2-(5-бромпиридин-2-ил)-5-метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
6- [4-(2-цианобензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-этил-Н-фенилпиридин-3сульфонамид;
Ы-этил-6-{4-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
4- (3,5-диметоксибензил)-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
5- метил-4-[4-(метилсульфонил)бензил]-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
Ы-этил-6-{3-метил-4-[4-(метилсульфонил)бензил]-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
4-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
4- бензил-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
Ы-этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-4-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-фенилпиридин3-сульфонамид;
Ы-этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-2-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-фенилпиридин3-сульфонамид;
5- метил-2-(пиридин-2-ил)-4-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
6- (4-бензил-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-этил-М-фенилпиридин-3сульфонамид;
Ы-этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-фенилпиридин3-сульфонамид;
4- (2,5-диметоксибензил)-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
6-[4-(2,5-диметоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-этил-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
Ы-этил-6-{3-метил-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
N-этил-6 -{3 -метил-5 -оксо-4-[4 -(трифторметил)бензил] -2,5 -дигидро -1Н-пиразол-1-ил}-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
№этил-6-{3-метил-5-оксо-4-[3-(трифторметил)бензил]-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№ фенилпиридин-3 -сульфонамид;
5- метил-2-(пиридин-2-ил)-4-[3 -(трифторметил)бензил] - 1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
- 7 019591
5- метил-2-(пиридин-2-ил)-4-[4-(трифторметил)бензил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
6- [4-(3,5-диметоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
4- (4-гидроксибензил)-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
Ы-этил-6-[4-(4-гидроксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
6-(4-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-этил-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
6-{4-[4-(диметиламино)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамид;
5- метил-2-(пиридин-2-ил)-4-[2-(трифторметил)бензил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
4-[4-(диметиламино)бензил]-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
М-этил-6-{3-метил-5-оксо-4-[2-(трифторметил)бензил]-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
6- (4-бензил-3 -метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(3 -метилбутил)пиридин-3 сульфонамид;
4-[3-(диметиламино)бензил]-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
6-{4-[3-(диметиламино)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-этил-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
4-(4-метоксибензил)-5 -метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
Ы-этил-6-[4-(4-метоксибензил)-3 -метил-5 -оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ы-фенилпиридин-3 сульфонамид;
4-(2-метоксибензил)-5 -метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
4-(3 -метоксибензил)-5 -метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
Ы-этил-6-[4-(3 -метоксибензил)-3 -метил-5 -оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ы-фенилпиридин-3 сульфонамид;
6-(4-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-этил-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
Ы-этил-6-[4-(2-метоксибензил)-3 -метил-5 -оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ы-фенилпиридин-3 сульфонамид;
4-бензил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
Ы-этил-6-[4-(3-гидроксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
6-(4-бензил-3-этил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамид;
4-(3-гидроксибензил)-5-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
Ы-этил-6-{4-[4-(2-метоксиэтокси)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
4-бензил-5 -этил-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
4-бензил-5-метил-2-[5-(пирролидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил] -1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
2-[5-(азепан-1-илсульфонил)пиридин-2-ил] -4-бензил-5 -метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
Ы,М-диэтил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
гидрохлорид Ы,М-диэтил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамида;
Ы,М-диметил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
гидрохлорид Ы,М-диметил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамида;
гидрохлорид 6-(4-бензил-5-оксо-3-пропил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-этил-Ы-фенилпиридин3 -сульфонамида;
гидрохлорид 6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-(пропан-2ил)пиридин-3 -сульфонамида;
гидрохлорид 5-метил-4-(пиридин-3-илметил)-2-[5-(пирролидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2дигидро-3Н-пиразол-3-он;
гидрохлорид Ы-трет-бутил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамида;
гидрохлорид Ы-циклопропил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамида;
гидрохлорид Ы-циклопентил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамида;
Ы-этил-6-[3 -метил-5-оксо-4-(2-фенилэтил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ы-фенилпиридин-3 сульфонамид;
- 8 019591
5- метил-4-(2-фенилэтил)-2-(пиридин-2-ил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
гидрохлорид Ы-метил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н(пиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида;
2-{5-[(4-бензилпиперидин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-метил-4-(пиридин-3-илметил)-1,2дигидро-3Н-пиразол-3-он;
Ы-этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(2-фенилпропан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-М-фенилпиридин-
3-сульфонамид;
Ы-этил-6-{4-[(6-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
гидрохлорид 6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-(пиридин-
2-ил)пиридин-3 -сульфонамида;
Ы-этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(1-фенилциклопропил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Мфенилпиридин-3 -сульфонамид;
гидрохлорид Ы-этил-6-{4-[(3-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил }-Ы-фенилпиридин-3 -сульфонамида;
6- [4-бензил-3-(метоксиметил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Н-этил-Н-фенилпиридин-3сульфонамид;
6-[4-бензил-5-оксо-3 -(трифторметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-М-фенилпиридин-3сульфонамид;
1- [5 -(азепан-1 -илсульфонил)пиридин-2-ил] -3 -метил-4 -(пиридин-3 -илметил) -1Н-пиразол-5 -олат;
Ы-этил-6-{3-метил-5-оксо-4-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-М-фенилпиридин-3 -сульфонамид;
Ы-этил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
Ы-(2-метоксиэтил)-Н-метил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамид;
6-[4-бензил-3-(2-метилпропил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-М-фенилпиридин-3сульфонамид;
Ы-этил-6-[3 -метил-5-оксо-4-(пиридин-3 -илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] пиридин-3 сульфонамид;
6-[3 -метил-5-оксо-4-(пиридин-3 -илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ы-фенилпиридин-3 сульфонамид;
Ы-этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(3-фенилпропил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-М-фенилпиридин-3сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-этил-М-фенилпиридин-3-сульфонамид;
Ы-циклопропил-М-метил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамид;
Ы-трет-бутил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил}пиридин-3 -сульфонамид;
6-{4-[(5-цианопиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-М-этил-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
трет-бутил 6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3-карбоксилат;
трет-бутил 6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат;
Ы-трет-бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
гидрохлорид Ы-трет-бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3 -сульфонамида;
Ы-этил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-М-фенилпиридин-3сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-М-трет-бутил-М-метилпиридин-3-сульфонамид;
Ы-этил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
5- метил-2-[5-(фенилсульфонил)пиридин-2-ил]-4-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3он;
Ы-трет-бутил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}Ы-метилпиридин-3 -сульфонамид;
6- {4-[(6-цианопиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-М-этил-Нфенилпиридин-3 -сульфонамид;
(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил] пиридин-2-ил} -3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)уксусная кислота;
2- (2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-Н,М
- 9 019591 диметилацетамид;
метил-(2-{ 5-[этил(фенил)сульфамоил] пиридин-2-ил} -3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)ацетат; этил-(4-бензил-1-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил) ацетат;
2-(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-Ыметилацетамид;
Ы-трет-бутил-6-{4-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}Ы-метилпиридин-3 -сульфонамид;
2- (4-бензил-1-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)Ν,Ν-диметилацетамид;
3- (2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)пропановая кислота;
метил-3-[(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)метил] бензоат;
метил-3-(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)пропаноат;
метил {2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил}(фенил)ацетат;
метил 2-[(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)метил]бензоат;
Ы-циклопентил-Ы-этил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
Ы-циклопентил-Ы-метил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-
3-сульфонамид;
2-[(1-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-метил-5-оксидо-1Н-пиразол-4-ил)метил]бензоат;
2-[5-(азепан-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-4-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
Ы-циклопентил-Ы-метил-6-[5-оксо-4-(пиридин-4-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-
3-сульфонамид;
Ы-циклопентил-Ы-этил-6-[5-оксо-4-(пиридин-4-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
метил 3-(2-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)-3-фенилпропаноат;
М-(2,2-диметилпропил)-Ы-метил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамид;
2,2-диметилпропил 6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат;
метил Ы-циклопентил-Ы-({6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин3 -ил}сульфонил)глицинат;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-[2-(бензилокси)этил]-Ы-циклопентилпиридин3-сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-[3-(бензилокси)пропил]-Ыциклопентилпиридин-3 -сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-циклопентил-Ы-(3-гидроксипропил)пиридин-3сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-циклопентил-Ы-(2-гидроксиэтил)пиридин-3сульфонамид;
метил (18,2Р)-2-[метил({6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин3-ил} сульфонил)амино]циклопентанкарбоксилат;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-циклопентил-Ы-(2,3-дигидроксипропил)пиридин-3 -сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-циклопентил-Ы-[2-(диметиламино)этил]пиридин-3 -сульфонамид;
4- бензил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
6-[4-(циклопентилметил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
4-бензил-2-{5-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
Ы-(2,2-диметилпропил)-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
Ы-(2-метилбутан-2-ил)-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-[(1К,38)-3-(гидроксиметил)циклопентил]-Ы
- 10 019591 метилпиридин-3 -сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-М-метил-Ы-(1-метилпирролидин-3-ил)пиридин-3сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(2-метокси-2-метилпропил)пиридин-3сульфонамид;
2,2-диметилпропил 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)пиридин-3-карбоксилат;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-циклопентил-Ы-[(2К)-2,3-дигидроксипропил] пиридин-3-сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(2,3-дигидроксипропил)-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
Ы-циклопентил-6-{4-[(4-метоксипиридин-3-ил)метил]-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ыметилпиридин-3-сульфонамид;
Ы-метил-Ы-(2-метилбутан-2-ил)-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил] пиридин-3-сульфонамид;
3- (2-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3фенил-Ν-(2,2,2-трифторэтил)пропанамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-циклопентил-Ы-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил) пропил]пиридин-3 -сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[(28)-2,3-дигидроксипропил] пиридин-3-сульфонамид;
2,2-диметилпропил 6-[5-оксо-4-(пиридин-4-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3карбоксилат;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[(18,28)-2-гидроксициклопентил]пиридин-3сульфонамид;
№трет-бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-4-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3-сульфонамид;
4- бензил-2-(5-{[(3В)-3 -(диметиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-1,2-дигидро3Н-пиразол-3-он;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[1-(диметиламино)-2-метилпропан-2-ил]пиридин-3 -сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№метил-№фенилпиридин-3-сульфонамид; метил-3-{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил}-3(пиридин-3 -ил)пропаноат;
этил-3-{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил}-3фенилпропаноат;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№трет-бутил-№[2,3-дигидроксипропил)пиридин3-сульфонамид;
6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№(2-гидроксиэтил)пиридин-3-сульфонамид;
гидрохлорид №(2,3-дигидроксипропил)-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол1 -ил] -№фенилпиридин-3 -сульфонамид;
гидрохлорид метил-3-(2-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пиразол-4 -ил) -3 -(пиридин-3 -ил)пропаноата;
гидрохлорид 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3-(диметиламино)пропил]пиридин-3 -сульфонамида;
гидрохлорид 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3-(диметиламино)пропил]пиридин-3 -сульфонамида.
В дальнейшем описании под защитной группой (Рд) понимают группу, которая, с одной стороны, позволяет в ходе синтеза защищать реакционноспособную функциональную группу, такую, как гидрокси- или аминогруппа. Примеры защитных групп, а также способы их введения и удаления приведены в Рго1се1Р'С Огоирк ίη Огдашс ЗупШсбз. Огееп с1 а1., 3'1 Εάίίίοη (ίοΐιη \УПеу & δοηκ, 1пс., Νο\ν Уогк).
Под уходящей группой (Ьд) в дальнейшем описании понимают нуклеофильную группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы вследствие разрыва гетеролитической связи с уходом электронной пары. Такая группа также может быть легко замещена другой нуклеофильной группой, например, в ходе реакции замещения. Такими уходящими группами являются, например, галогены или активная гидроксигруппа, такая, как мезил, тозил, трифлат, ацетат и т.д. Примеры уходящих групп, а также информация по их получению приведены в Абуапсек ίη Огдашс Сйеш181гу, 1. Магсй, 31'1 Ε6ίίίοη, \УПеу 1и1ег8С1еисе, р. 310-316.
По настоящему изобретению соединения общей формулы (I) можно получить приведенными далее способами.
На схеме 1 описан синтез соединений формулы (I), в которой: В может представлять собой -§О2ΝΚ3Κ.4, атом водорода, атом галогена, -галоген(С1-С5)алкил, -СО2В5 или -8О2К4; В1 может представлять собой гетероциклоалкил, не содержащий атом азота, -^-(С3-С6)циклоалкил, -ν-арил, -ν-гетероарил,
- 11 019591
-^-гетероциклоалкил, -^-СООК5 или -^-СОКК5К6, где К3, К4 и К5 имеют определенные ранее значения; может представлять собой (С1-С5)алкилен, а η может быть равно 0, 1 или 2.
Такие соединения обозначены далее как соединения формулы (1а).
Схема 1
или рТьОН, толуол
Е1ОН/АсОН или МеОН/АсОН затем МеО№/МеОН
(III)
На схеме 1 соединения формулы (II), в которой К1 и К2 имеют значения, определенные для соединений формулы (1а), а ζ представляет собой алкил, такой как метил или этил, взаимодействуют с соединениями формулы (III) с образованием соединений формулы (1а) предпочтительно в протонном растворителе, таком как смесь этанолуксусная кислота, при температуре 80°С или в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре в интервале от 80 до 110°С в присутствии каталитического количества органической кислоты, такой как паратолуолсульфоновая кислота. Альтернативным образом, они могут быть получены последовательным осуществлением реакции в смеси метанолуксусная кислота с получением промежуточного гидразона и последующей реакции циклизации в метаноле в присутствии метилата натрия предпочтительно при температуре 40°С.
Полученные соединения (I) при необходимости превращают с помощью кислоты или основания в их соответствующие соли.
Схема 2
гексан „ено ------К1 рТзОН.Ру <ν>
Соединения формулы (II) могут быть получены согласно схеме 2 по реакции типа реакции Кневенагеля между бета-кетоэфиром формулы (IV) К2СОСН2СО^ и альдегидом формулы (V) К1СНО, в которой К1 имеет определенные ранее значения, а К2 означает (С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкил-(С1-С5)алкоксигруппу, галоген(С1-С5)алкил, -^-СООК5, где имеет определенные ранее значения, ζ представляет собой алкил, такой как метил или этил, в неполярном растворителе, предпочтительно в н-гексане, в присутствии каталитического количества соли паратолуолсульфоната пиридиния с получением соединения формулы (VI) с последующим осуществлением стадии гидрирования в протонном полярном растворителе, предпочтительно в этаноле, в присутствии катализатора, такого, как палладий, нанесенный на уголь.
Альтернативным образом, соединения формулы (II) могут быть получены согласно схеме 3 последовательным осуществлением депротонирования бета-кетоэфира (IV) формулы К2СОСН2СО^ органи ческим основанием типа алкоголята, предпочтительно метилата натрия, в спиртовом растворителе или неорганическим основанием, таким как гидроксид калия, или более сильным основанием, таким как гидрид натрия, с последующим прибавлением электрофильного соединения формулы (VII) К1-СН2-Бд, в которой К1 имеет определенные ранее значения, а К2 означает (С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкил-(С1-С5)алкоксигруппу, галоген(С1-С5)алкил, -^-СООК5, где имеет определенные ранее значения, ζ означает алкил, такой как метил или этил, а Бд имеет значения, описанные ранее.
Синтез соединений формулы (II), в которой К1 представляет собой ^-арил или ^-гетероарил, где означает разветвленный алкилен формулы -СН(алкил)(алкил), описан на схеме 4. Такие соединения обозначены далее как соединения формулы (Па).
Схема 4
(IV) (VIII)
Соединения формулы (IX) получают конденсацией кетона формулы (VIII) К7СОК8, в которой К7 и
- 12 019591
К8 могут независимо или совместно представлять собой (С1-С4)алкил, с бета-кетоэфиром формулы (IV) К2-СН2-СО2/, где К2 имеет определенные ранее значения, а ζ означает алкил, такой, как метил или этил, в присутствии кислоты Льюиса, предпочтительно хлорида цинка, в растворителе, таком, как уксусный ангидрид, при температуре в интервале от 40 до 80°С. Затем получают соединения формулы (Па) 1,4присоединением металлоорганического соединения формулы (X) арил-металл (АгМ), предпочтительно магнийорганического соединения типа арил-МдХ, где X представляет собой атом галогена, такой, как атом брома или хлора, в присутствии каталитического количества иодида меди к соединению формулы (IX) в безводном растворителе, предпочтительно в диэтиловом эфире.
Синтез соединений формулы (II), в которой К2 означает водород, описан на схеме 5. Такие соединения обозначены далее как соединения формулы (ПЬ).
Схема 5
Οζ
Ρ1 Οζ
Соединения формулы (Па) получают формилированием сложного эфира (V) формулы К1-СН2ίΌ2ζ, где К1 имеет определенные ранее значения, а ζ представляет собой алкил, такой как метил или этил. Стадия формилирования состоит в том, что предпочтительно метилформиат или этилформиат приводят во взаимодействие со сложным эфиром (V) в присутствии металлического натрия в безводном апротонном растворителе, таком, как диэтиловый эфир, при температуре в интервале от 0 до З0°С или в присутствии кислоты Льюиса, такой, как тетрахлорид титана, органического основания, такого, как трибутиламин, в присутствии каталитического количества триметилсилилтрифторметансульфоната в апротонном растворителе, таком, как толуол, при температуре в интервале от 50 до б0°С.
Для случая, когда данные соединения отсутствуют в продаже, на схеме б описан синтез соединений формулы (III), в которой К представляет собой галогеналкил или -СО2К5, где К5 имеет описанные ранее значения. Такие соединения обозначены далее как соединения формулы (Ша).
Схема б
ЕЮН
Соединения формулы (Ша) получают исходя из соединения XI, в котором Ьд и К имеют определенные ранее значения, прибавлением гидразингидрата предпочтительно в протонном растворителе, таком, как ЕЮН, при температуре в интервале от 60 до 80°С.
Синтез соединений формулы (III), в которой К представляет собой §О2NКЗК4, а КЗ и К4 имеет описанные ранее значения, описан на схеме 7. Такие соединения обозначены далее как соединения формулы (ШЬ).
Схема 7
С1
се Η3'Ν'50;
ΝΗ2-ΝΗ2 Н2О
ЕЮН
Соединения формулы (ШЬ) получают исходя из хлорида 2-хлор-5-сульфонилпиридина формулы (XII) взаимодействием с амином формулы (XIII) ^ΝΗΠ^ где КЗ и К4 имеют определенные ранее значения, в присутствии органического основания, предпочтительно триэтиламина, в полярном растворителе, предпочтительно в дихлорметане. Затем полученное соединение формулы (XIV) обрабатывают гидразингидратом в протонном растворителе, таком, как этанол, при 70°С для получения требуемых соединений.
Синтез соединений формулы (III), в которой К означает алкил или алкоксигруппу, описан на схеме 8. Такие соединения обозначены далее как соединения формулы (Шс). Соединения формулы (Шс) получают исходя из соединения формулы (XV), где Ьд и К имеют определенные ранее значения. Г идразиногруппу вводят сочетанием бензофенонгидразона формулы (XVI) с соединением формулы (XV) в присутствии каталитического количества палладия с получением промежуточного соединения формулы (XVII),
- 1З 019591 гидразиногруппа которого высвобождается обработкой кислотой, такой, как соляная кислота, в бинарной смеси несмешивающихся растворителей, таких, как толуол и вода, при температуре 100°С.
На схеме 9 описан синтез соединений формулы (I), в которой К1 означает -^-арил, -^-гетероарил, причем данные группы имеют один или несколько заместителей -ΝΚ5Κ6, а представляет собой (СГС5) алкилен. Такие соединения обозначены далее как соединения формулы 0Ь).
Схема 9
Соединение формулы (XIX)
получают взаимодействием бета-кетоэфира формулы (IV) Κ2ΟΘΟΗ2ΟΘ2Ζ, где К2 представляет собой (СгС5)алкил, -(С1-С5)алкил-(СгС5)алкоксигруппу, галоген (С1-С5)алкил, а ζ представляет собой алкил, такой как метил или этил, с бензальдегидом формулы (XVIII), имеющим в качестве заместителей одну или несколько нитрогрупп. Затем получают соединение формулы (XX) полным гидрированием в присутствии катализатора, такого, как палладий, нанесенный на уголь, в протонном растворителе, таком как этанол, предпочтительно с последующим восстановительным аминированием в таких условиях, что в случае, когда К5 и К6 представляют собой метилы, используют муравьиную кислоту в присутствии восстанавливающего агента, такого, как триацетоксиборогидрид натрия, в протонном растворителе, таком, как уксусная кислота. Затем соединение (XX) приводят во взаимодействие соответственно схеме 1 с соединением формулы (III) для получения требуемых соединений формулы 0Ь).
На схеме 10 описан синтез соединений формулы (I), в которой К1 означает группу -^-арил, где представляет собой (СгС5)алкилен; причем данный арил имеет в качестве заместителей одну или несколько групп, таких, как -О-(СгС5)алкил-О-(С 1 -С5)алкил-(С 1 -С5)алкоксигруппа, -О-(СгС5)алкилΝΚ5Κ6. Такие соединения обозначены далее как соединения формулы @с).
Соединение формулы (XXII) получают взаимодействием бета-кетоэфира формулы (IV) Κ2ΟΘΟΗ2ΟΘ2Ζ, где К2 имеет значения, описанные ранее, а ζ представляет собой алкил, такой, как метил или этил, с бензальдегидом формулы (XXI), с последующим осуществлением стадии полного гидрирования в присутствии палладия, нанесенного на уголь, предпочтительно в растворителе, таком как этанол. Затем соединение формулы (XXIV) получают алкилированием соединения формулы (XXIII) Кр-Ьд, где
- 14 019591
К9 представляет собой (С1-С5)алкилен, -(С1-С5)алкил-(С1-С5)алкоксигруппу, -(С1-С5)алкил-МК5К6, а Ьд имеет определенные ранее значения, в присутствии предпочтительно неорганического основания, такого, как карбонат калия, в полярном растворителе, таком, как ДМФА; далее его приводят во взаимодействие соответственно схеме 1 с соединением формулы (III) для получения требуемых соединений формулы (Iе).
В приведенных далее примерах исходные вещества, промежуточные соединения и реагенты, способы получения которых не описаны, имеются в продаже или описаны в литературе, или могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники.
Приведенными далее примерами пояснено получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Номера соединений в приведенных примерах соответствуют номерам в таблице, приведенной далее для пояснения химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению.
Приняты следующие сокращения и формулы:
ДХМ (ОСИ)
ДМФА (ОМЕ)
ДМСО (ДМСО)
ДМЭ (ϋΜΕ)
ΕΐΟΗ ϋΒυΟΗ
МеОН
1РгОН
АсОН
СНзСИ
ЕЪО
ТГФ (ТНГ) ч
НС1
Н2ЗО4 к2со3 кон
МН4С1
КаНССз
Ма2ЗС>4
С52СОз
ТЭА (ТЕА)
ТФУ (ТЕА)
ТГФ (ТНГ)
Ркомя (ТА)
ΖηΟ12
РРТ5 безв. (апЬ.)
Ρά-с
Си1
ΜβΟΝ
ΝδΙ ϋΙΕΑ твти
ССС
ΝΜΜ
ΝΜΟ
ОзО4
Р0(ОАс)2
Р(ОТо1)3 рТ$ОН Оуд (Тг) Ь (Т)
Т, °С (Т°С) мин (тгп) ί?Γ)
Спектры протонного магнитного резонанса этилацетат дихлорметан диметилформамид диметилсульфоксид
1,2-диметоксиэтан этанол трет-бутанол диэтиловьгй эфир метанол изопропанол уксусная кислота ацетонитрил диэтиловый эфир тетрагидрофуран час(ы) соляная кислота серная кислота карбонат калия гидроксид калия хлорида аммония гидрокарбонат натрия сульфат натрия карбонат цезия триэтиламин трифторуксусная кислота тетрагидрофуран комнатная температура хлорид цинка пиридиний-пара-толуолсульфоновая кислота безводный палладий, нанесенный на уголь иодид меди ацетонитрил иодид натрия диизопропилэтиламин тетрафторборат О-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония
Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид
4-метилморфолин
Ν-оксид 4-метилморфолина тетраоксид осмия ацетат палладия три(О-толил)фосфин пара-толуолсульфоновая кислота время удерживания время температура, °С минута температура плавления (ЯМР1Н), приведенные далее, записаны при 400 МГц в
- 15 019591
ДМСО-66 с использованием пика ДМСО-65 в качестве эталона. Химические сдвиги δ выражены в миллионных долях (м.д.). Наблюдаемые сигналы обозначены как: с = синглет; с ушир. = уширенный синглет; д = дублет; дд = дублет дублетов; дт = дублет триплетов; т = триплет; м = массив; Н = протон.
Масс-спектры получены в следующих условиях комбинированной ЖХ/МС:
методика 1: колонка 1§рЬеге (33x2 мм; 4 мкМ);
элюенты: А = Н2О + 0,05% ТФУ; В = СΗзСN +0,05% ТФУ;
ΐ0: 98% Α; ΐ от 1,0 до 5,0 мин: 95% В;
методика 2: колонка ЛссцЩу ВЕН С18 (50x2,1 мм; 1,7 мкМ);
элюенты: А = Н2О + 0,05% ТФУ; В = СΗзСN + 0,035 ТФУ;
ΐ0: 98% Α; ΐ от 1,6 до 2,1 мин: 100% В; ΐ от 2,5 до 3 мин: 98% А; подача: 1,0 мл/мин; Т°С = 40°С; объем пробы: 2 мкл;
методика 3: колонка Кготаб1 С18 (50x2,1 мм; 3,5 мкм);
элюенты: А = СЩСО^Щ + 3% В = СЩСХ ΐ0: 100% Α; ΐ от 5,5 до 7 мин: 100% В; ΐ от 7,1 до 10 мин: 100% В; подача: 0,8 мл/мин; Т° = 40°С; объем пробы: 5 мкл.
Пример 1. №Этил-6-[3-метил-4-(1-метил-1-фенилэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№ фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 77 в табл. Ι)
1.1. Метил-2-ацетил-3 -метилбут-2-еноат.
К смеси 9,54 г (70 ммоль) безводного ΖηΟ2, 53,9 мл (500 ммоль) метилацетоацетата и 55 мл (750 ммоль) ацетона прибавляют 64 мл уксусного ангидрида. Далее реакционную смесь нагревают в течение 3 дней при 50°С, затем разбавляют 1 л ДХМ и промывают водой (3x100 мл). Органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/ЛсОЕГ1 с градиентом от 0 до 10% ЛсОЕГ После сгущения при пониженном давлении получают 51,5 г метил-2-ацетил-3-метилбут-2еноата в виде бесцветного маслоподобного вещества. Выход = 70%.
ЯМР ' Н, СЭСк 400 МГц, δ (м.д.): 3,79 (с, 3Н); 2,29 (с, 3Н); 2,12 (с, 3Н); 1,97 (с, 3Н).
1.2. Метил-2-ацетил-3-метил-3-фенилбутаноат.
К суспензии 146 мг (0,8 ммоль) безводного ί.’ιιΙ (Ι) в 5 мл безводного эфира прибавляют при 0°С в токе аргона 3,6 мл (10,9 ммоль) 3М раствора фенилмагнийбромида в ЕьО. После перемешивания в течение 1/2 ч при 0°С одной порцией прибавляют 1 г (6,4 ммоль) метил-2-ацетил-3-метилбут-2-еноата. Реакционной смеси дают нагреваться до ΐ комн и перемешивают в течение 18 ч. Далее реакционную смесь обрабатывают 100 мл насыщенного раствора ΝΗ-ιΟ, дают разделиться и органическую фракцию еще раз обрабатывают 100 мл насыщенного раствора ΝΗ^Ο. Из водных фракций осуществляют экстракцию посредством ДХМ, 4x100 мл. Органические фракции объединяют, сушат над безводным №-128О4 и сгущают при пониженном давлении. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью «циклогексан/ЛсОЕ1», 95:5, получают 1 г метил-2-ацетил-3-метил-3-фенилбутаноата в виде бесцветного маслоподобного вещества. Выход = 67%.
ЯМР '11, СЭСк 400 МГц, δ (м.д.): 7,4-7,2 (м, 5Н); 3,9 (с, 1Н); 3,8 (с, 3Н); 1,90 (с, 3Н); 1,6 (с, 3Н), 1,55 (с, 3Н).
1.3. №Этил-6-[3-метил-4-(1-метил-1-фенилэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3-сульфонамид.
К раствору 200 мг (0,85 ммоль) метил-2-ацетил-3-метил-3-фенилбутаноата в 2 мл смеси ΕΐΟΗ/ΑсΟΗ (1:1) прибавляют 249 мг (0,85 ммоль) №этил-6-гидразино-№фенилпиридин-3-сульфонамида и затем реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 90°С. После сгущения при пониженном давлении остаток растворяют в 100 мл ДХМ, промывают насыщенным раствором NаИСΟз (2x30 мл), сушат над №28О4, фильтруют, сгущают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/ЛсОЕГ' с градиентом от 0 до 20% ЛсОЕГ После сгущения при пониженном давлении получают 312 мг маслоподобного вещества желтого цвета, которое перекристаллизовывают из 20 мл пентана. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме. Получают 178 мг №этил-6-[3-метил-4-(1-метил-1-фенилэтил)-5-оксо-2,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3-сульфонамида в виде порошка белого цвета. Выход = 44%. ΐ пл = 122°С. М=С26Η28N4Οз8=476; М + Н = 477; методика 2: ΐ уд=1,54 мин.
ЯМР '11, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Η); 8,55 (с ушир., 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н);
7,5-7,3 (м, 7Н); 7,2 (м, 1Н); 7,1 (д, 2Н); 3,65 (кв, 2Н); 1,9 (с, 3Н); 1,7 (с, 6Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 2. №Этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 43 в табл. Ι).
- 16 019591
2.1. Метил-(2Е/2)-3-оксо-2-(пиридин-3-илметилиден)бутаноат.
Смесь 10 г (86 ммоль) метил-3-оксобутаноата, 9,2 г (86 ммоль) пиридин-2-карбоксальдегида и 70 мг (1,1 ммоль) РРТ8 в 27 мл гексана нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч в приборе ДинаСтарка. Затем смесь сгущают при пониженном давлении, растворяют в 50 мл ЛсОЕк последовательно промывают водой (2x100 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над №28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Получают 17,6 г метил-(2Е/2)-3-оксо-2-(пиридин-3илметилиден)бутаноата в виде маслоподобного вещества желтого цвета, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 99%.
ЯМР Ή, СЭСТ,, 400 МГц, δ (м.д.): 8,7 (с, 1Н); 8,5 (д, 1Н); 8,00 (д, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 7,35 (дд, 1Н); 3,7 (с, 3Н); 2,3 (с, 3Н).
2.2. Метил-3 -оксо-2 -(пиридин-3 -илметил)бутаноат.
В приборе Парра смесь 14 г (68 ммоль) метил-(2Е/2)-3-оксо-2-(пиридин-3-илметилиден)бутаноата в 200 мл МеОН и 2,2 г Ρά/С, 10%, гидрируют в течение 48 ч при 7 бар. Далее реакционную смесь фильтруют через бумагу νΐιηΐιηηη СР/Р и сгущают при пониженном давлении. Таким образом, получают 14 г метил-3-оксо-2-(пиридин-3-илметил)бутаноата в виде маслоподобного вещества темно-желтого цвета, используемого в таком виде на следующей стадии.
Выход = 99%.
ЯМР Ή, СЭСТ,, 400 МГц, δ (м.д.): 8,5 (м, 2Н); 7,28 (д 1Н); 7,21 (дд 1Н); 3,78 (т, 1Н); 3,71 (с, 3Н); 3,16 (дд, 2Н); 2,23 (с, 3Н).
2.3. Гидрохлорид №этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]Ν-фенилпиридин-З -сульфонамида.
Раствор 300 мг (1,45 ммоль) метил-3-оксо-2-(пиридин-3-илметил)бутаноата и 423 мг (1,45 ммоль) №этил-6-гидразино-№фенилпиридин-3-сульфонамида в 4 мл смеси ЕЮН/ЛсОН (1:1) нагревают в течение 4 ч при 85°С. После доведения до ΐ комн полученный осадок отделяют фильтрованием и затем последовательно промывают ЕьО (20 мл) и пентаном (20 мл). Получают 210 мг остатка, который обрабатывают 40 мл воды, 2 мл ацетонитрила и 0,48 мл 0,2н. раствора НС1 перед осуществлением лиофилизации. Таким образом, получают 220 мг гидрохлорида №этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-
2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3-сульфонамида в виде лиофилизата белого цвета.
Выход = 33%. ΐ пл = 128°С. М=С23Н23^Оз8= 449; М+Н = 450; методика 2: ΐ уд = 0,85 мин.
ЯМР !Н, 06-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,5 (с ушир., 1Н); 8,90 (с, 1Н); 8,8 (д, 1Н); 8,6 (д, 1Н); 8,5 (д, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,2 (дд, 1Н); 8,05 (дд, 1Н); 7,4 (м, 3Н); 7,1 (д, 2Н); 3,8 (с, 2Н); 3,65 (кв, 2Н); 2,3 (с, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 3. Гидрохлорид 6-(4-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил)-№этил-№фенилпиридин-3-сульфонамида (соединение № 56 в табл.1).
3.1. Метил-(2Е/2)-2-[(3 -гидроксифенил)метилиден] -3 -оксобутаноат.
По методике, описанной в примере 2.1, исходя из 5 г 3 гидроксибензальдегида и 4,75 г метил-3оксобутаноата, получают 2,5 г метил-(2Е/2)-2-[(3-гидроксифенил)метилиден]-3-оксобутаноата в виде порошка светло-желтого цвета. Выход = 27%.
ЯМР Ή СОСЕ, 400 МГц, δ (м.д.): 7,4 (с, 1Н); 7,2 (м, 1Н); 6,9-6,8 (м, 2Н); 5,1 (с, 1Н); 3,8 (с, 3Н); 2,4 (с, 3Н); 2,4 (с, 3Н).
3.2. Метил-2-(3-гидроксибензил)-3-оксобутаноат.
По методике, описанной в примере 2.2, исходя из 2,5 г метил- (2Е/2)-2-[(3-гидроксифенил)метилиден]-3-оксобутаноата, получают 2,5 г метил-2-(3-гидроксибензил)-3-оксобутаноата в виде прозрачного воскоподобного вещества. Выход = 99%.
ЯМР !Н СОСЕ, 400 МГц, δ (м.д.): 7,15 (т, 1Н); 6,7-6,85 (м, 3Н); 5,6 (с, 1Н); 3,7 (с, 3Н); 3,15 (д, 2Н); 2,25 (с, 3Н).
3.3. Метил-2-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-3-оксобутаноат.
Смесь 1,5 г (6,75 ммоль) метил-метил-2-(3-гидроксибензил)-3-оксобутаноата, 6,6 г (20,25 ммоль) безводного С§2СО3, 0,1 г (0,67 ммоль) ΝαΙ и 1 г (7,1 ммоль) гидрохлорида 2-диметиламиноэтилхлорида в 20 мл безводного ΟΠ^Ν нагревают в течение 4 ч при 90°С и затем перемешивают в течение ночи при ΐ комн. Далее реакционную смесь фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в ДХМ (100 мл), промывают насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над №28О4, фильтруют, сгущают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН с градиентом от 0 до 10% МеОН. После сгущения при пониженном давлении получают 409 мг метил-2-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-3
- 17 019591 оксобутаноата в виде воскоподобного вещества коричневого цвета. Выход = 19,5%.
ЯМР '11. СЭС13, 400 МГц, δ (м.д.): 7,2 (т, 1Н); 6,7-6,8 (м, 3Н); 4,1 (т, 2Н); 3,8 (т, 1Н); 3,7 (с, 3Н); 3,15 (д, 2Н); 2,8 (т, 2Н); 2,4 (с, 6Н); 2,3 (с, 3Н).
3.4. Гидрохлорид 6-(4-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил)-Ы -этил-Ν-фенилпиридин-3 -сульфонамида.
По методике, описанной в примере 2.3, исходя из 195 мг метил-2-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-3-оксобутаноата и 194 мг Ы-этил-6-гидразино-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 70 мг гидрохлорида 6-(4-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамида в виде лиофилизата белого цвета. Выход = 20%.
ΐ пл = 124°С. М=С28Н33Ы5О48 = 535; М + Н = 53 6; методика 2: ΐ уд = 0,98 мин.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 10,0 (с ушир., 1Н); 8,6 (д,1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,1 (д,1Н); 7,4 (м, 3Н); 7,25 (т, 1Н) ; 7,15 (д, 2Н); 6,9 (д, 2Н); 6,8 (д, 1Н); 4,3 (т, 2Н); 3,6 (кв, 2Н); 3,5 (с, 2Н); 3,4 (т, 2Н); 2,8 (с, 6Н); 2,2 (с, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 4. 6-{4-[3-(Диметиламино)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-этилЫ-фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 53 в табл. I)
4.1. Метил-(22/Е)-2-[(4-нитрофенил)метилиден]-3-оксобутаноат.
По методике, описанной в примере 2.1, исходя из 6,18 г 4-нитробензальдегида и 4,75 г метил-3оксобутаноата, получают 4,2 г метил-(22/Е)-2-[(4-нитрофенил)метилиден]-3-оксобутаноата в виде маслоподобного вещества. Выход = 41%.
ЯМР !НСЭС13, 400 МГц, δ (м.д.): 8,4 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 7,8 (д, 1Н); 7,6 (м, 2Н); 3,9 (с, 3Н); 2,5 (с,3Н).
4.2. Метил-2-(4-аминобензил)-3-оксобутаноат.
По методике, описанной в примере 2.2, исходя из 4,2 г метил-1(22/Е)-2-[(4-нитрофенил)метилиден]3-оксобутаноата, получают 2 г метил-метил-2-(4-аминобензил)-3-оксобутаноата в виде маслоподобного вещества. Выход = 54%.
ЯМР '11. СЭС13, 400 МГц, δ (м.д.): 7,1 (т, 1Н); 6,6-6,5 (м, 3Н); 3,9 (т, 1Н); 3,8 (с, 3Н); 3,7 (с ушир.,2Н); 3,1 (д, 2Н); 2,2 (с, 3Н).
4.3. Метил-2-[4-(диметиламино)бензил]-3-оксобутаноат.
К смеси 1,5 г (6,78 ммоль) метил-2-(4-аминобензил)-3-оксобутаноата, 40 мкл (0,04 ммоль) АсОН и 5,1 мл (67,8 ммоль) 37%-го водного раствора формальдегида в 13 мл СН3СЫ небольшими порциями при 0°С прибавляют 4,3 г (20,34 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия. Затем реакционной смеси дают постепенно нагреваться до ΐ комн и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь выливают в смесь 50 мл насыщенного раствора ЫаНСО3 и 30 г льда, осуществляют экстракцию посредством АсОЕ1 (2x100 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют, сгущают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/АсОЕГ1 с градиентом от 0 до 50% АсОЕЕ Таким образом, получают 344 мг метил-2-[4-(диметиламино)бензил]-3-оксобутаноата в виде маслоподобного вещества желтого цвета. Выход = 20%.
ЯМР !Н, СЭС13, 400 МГц, δ (м.д.): 7,1 (т, 1Н); 6,65 (д, 1Н); 6,55 (м, 2Н); 3,9 (т, 1Н); 3,8 (с, 3Н); 3,2 (д, 2Н); 3,0 (с, 6Н); 2,2 (с, 3Н).
4.4. 6-{4-[3-(Диметиламино)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамид.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 172 мг метил-2-[4-(диметиламино)бензил]-3оксобутаноата и 202 мг Х-этил-6-гидразино-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 138 мг 6-{4-[3(диметиламино)бензил] -3 -метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил} -Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3 -сульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. Выход = 41%. М=С26Н29Х5О38 = 4 91; М + Н = 492; методика 2: ΐ уд = 0,96 мин.
ЯМР Ή, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 8,7 (с ушир., 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н);
7,4 (м, 3Н); 7,2 (д, 2Н); 7,1 (т, 1Н); 6,7 (с, 1Н); 6,5 (д, 2Н); 3,7 (кв, 2Н); 3,5 (с, 2Н); 2,9 (с, 6Н); 2,15 (с, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 5. Ы.Ы-Диметил-6-|3 -метил-5-оксо-4-(пиридин-3 -илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] пиридин-3-сульфонамид (соединение № 66 в табл.1)
5.1. 6-Хлор-Ы,Х-диметилпиридин-3 -сульфонамид.
К смеси 4,7 мл (9,43 ммоль) диметиламина (2 н. раствор в ТГФ) и 2,6 мл (18,86 ммоль) ТЭА в 20 мл ТГФ при 0°С по каплям прибавляют раствор 2 г (9,43 ммоль) 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида в 5 мл ТГФ (методика согласно \¥О 9840332). После перемешивания в течение 40 мин при 0°С реакционную
- 18 019591 смесь разбавляют 40 мл АсОЕк промывают водой (2x40 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушат над №28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Получают 1,9З г б-хлорΝ,Ν-диметилпиридин-З-сульфонамида в виде твердого вещества коричневого цвета, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 9З%.
ЯМР '11 СОС1З, 400 МГц, δ (м.д.): 8,8 (с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 2,7 (с, бН).
5.2. б-Гидразино-^№диметилпиридин-З-сульфонамид.
Смесь 1,9 г (8,8 ммоль) б-хлор-^№диметилпиридин-З-сульфонамида и 4,б мл (91,5 ммоль) гидразинмоногидрата в 10 мл ЕЮН нагревают в течение 2 ч при 80°С. Полученный осадок после доведения до ΐ комн отделяют фильтрованием, затем промывают 10 мл ЕЮН и сушат в вакууме. Получают 1,б2 г бгидразино-^№диметилпиридин-З-сульфонамида в виде порошка белого цвета.
ЯМР '11, бб-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,5 (с ушир., 1Н); 8,З (с, 1Н); 7,7 (д, 1Н); б,85 (д, 1Н); 4,4 (с, 2Н) ; 2,б (с, бН).
5.3. ^№Диметил-б-[З-метил-5-оксо-4-(пиридин-З-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридинЗ-сульфонамид.
Смесь 400 мг (1,85 ммоль) б-гидразино-^№диметилпиридин-З-сульфонамида и З8З мг (1,85 ммоль) метил-З-оксо-2-(пиридин-З-илметил)бутаноата в 4 мл смеси ЕЮН/АсОН (1:1) нагревают в течение 4 ч при 80°С и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 20 мл АсОЕк последовательно промывают водой (2x20 мл), насыщенным раствором NаΗСОЗ (20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над №28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Затем остаток перекристаллизовывают из 20 мл смеси ЕьО/пентан (1:1), отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси циклогексан/ЕЮН. Получают 188 мг Ν,Ν-диметил-бДЗметил-5-оксо-4-(пиридин-З-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-З-сульфонамида в виде кристаллов белого цвета. Выход = 28%. ΐ пл = 212°С. М = С17Н19^ОЗ8 = З7З; М + Н = З74; методика 2: ΐ уд = 0,58 мин.
ЯМР Ή, бб-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12 (с ушир., 1Н); 8,7 (с, 1Н); 8,б5 (д, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 8,4 (д, 1Н); 8,З5 (д, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 7,З (дд, 1Н); З,б (с, 2Н); 2,7 (с, бН); 2,2 (с, ЗН).
Пример б. №Этил-б-{4-[З-(метоксиметил)бензил]-З-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№ фенилпиридин-З-сульфонамид (соединение № З4 в табл.!)
6.1. Метил-З -(метоксиметил)бензоат.
К раствору 15 г (б5,5 ммоль) метил-З-(бромметил)бензоата в 20 мл безводного МеОН при ΐ комн по каплям прибавляют раствор метилата натрия в МеОН, предварительно приготовленного исходя из 2,25 г (98,2 ммоль) натрия и б5 мл МеОН. Далее реакционную смесь нагревают в течение 4 ч при б5°С, затем сгущают при пониженном давлении, растворяют в 500 мл ДХМ, промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над №28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Получают 7,8 г метил-З-(метоксиметил)бензоата в виде маслоподобного вещества, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = бб%.
ЯМР '11, СОС1З, 400 МГц, δ (м.д.): 8,1 (с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,4 (т, 1Н); 4,5 (с, 2Н); 4,0 (с, ЗН); З,4 (с, ЗН).
6.2. 2-[З -(Метоксиметил) фенил] метано л.
К раствору 7,8 г (4З,З ммоль) метил-З-(метоксиметил)бензоата в б0 мл смеси ТГФ/диоксан (1:1) прибавляют 0,94 г (4З,З ммоль) борогидрида лития. Далее реакционную смесь нагревают в течение З ч при 80°С и затем перемешивают в течение ночи при ΐ комн. Реакционную смесь разбавляют 500 мл АсОЕк промывают водой (2x100 мл), сушат над №28О4, фильтруют, сгущают при пониженном давлении и получают 5,9 г 2 [З-(метоксиметил)фенил]метанола в виде жидкости желтого цвета, используемой в таком виде на следующей стадии. Выход = 90%.
ЯМР '11, СОС1З, 400 МГц, δ (м.д.): 7,4-7,2 (м, 4Н); 4,7 (с, 2Н); 4,5 (с, 2Н); З,4 (с,ЗН); 2,4 (с ушир.,1Н).
6.3. 1 -(Бромметил)-З -(метоксиметил)бензол.
К раствору 5,91 г (З8,8 ммоль) 2 [З-(метоксиметил)фенил]метанола в 75 мл ЕьО при 0°С по каплям прибавляют 9,1 мл (97,1 ммоль) трибромида фосфора. Реакционной смеси дают медленно нагреваться до ΐ комн и перемешивают в течение 4 ч. Затем неочищенный продукт реакции осторожно выливают на смесь 100 г льда и 100 мл МеОН. После выпаривания МеОН при пониженном давлении из водной фракции осуществляют экстракцию посредством ДХМ (2x200 мл). Органические фракции объединяют, сушат над №28О4, фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/АсОЕГ с градиентом от 0 до 20% АсОЕ1.
Таким образом, получают З,25 г 1-(бромметил)-З-(метоксиметил)бензола в виде маслоподобного вещества. Выход = З9%.
- 19 019591
ЯМР '11 С1)С1;. 400 МГц, δ (м.д.): 7,4-7,1 (м, 4Н); 4,45 (с, 2Н); 4,35 (с, 2Н); 3,3 (с, 3Н).
6.4. Метил-2-[3-(метоксиметил)бензил]-3-оксобутаноат.
К раствору 0,34 г (15,1 ммоль) натрия в 8 мл безводного МеОН при ΐ комн и в атмосфере аргона по каплям прибавляют 1,6 мл (15,1 ммоль) метилацетоацетата. После перемешивания в течение 1/2 ч по каплям быстро прибавляют 3,25 г (15,11 ммоль) 1-(бромметил)-3-(метоксиметил)бензола и затем реакционную смесь нагревают в течение 2 ч 30 мин при 70°С. Далее реакционную смесь сгущают при пониженном давлении, полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/ЛсОЕГ с градиентом от 0 до 20% АсОЕ! Получают 3,2 г метил-2-[3(метоксиметил)бензил]-3-оксобутаноата в виде маслоподобного вещества. Выход = 85%.
ЯМР '11. СОСЕ. 400 МГц, δ (м.д.): 7,4-7,1 (м, 4Н); 4,45 (с, 2Н); 3,8 (т, 1Н); 3,7 (т, 3Н); 3,4 (т, 3Н); 3,2 (д, 2Н); 2,2 (с, 3Н).
6.5. №Этил-6-{4-[3-(метоксиметил)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№фенилпиридин-3-сульфонамид.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 300 мг метил-2-[3-(метоксиметил)бензил]-3оксобутаноата и 350 мг Ы-этил-6-гидразино-Н-фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 341 мг Ν-этил6-{4-[3-(метоксиметил)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамида в виде порошка белого цвета. Выход = 58%. ΐ пл = 144°С. М=С26Н2^4О48 = 492; М + Н = 493; методика 2: ΐ уд = 1,29 мин.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир. , 1Н); 8,7 (с ушир., 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н);
7,4 (м, 3Н); 7,3-7,1 (м, 6Н); 4,35 (с, 2Н); 3,6 (кв, 2Н); 3,5 (с, 2Н); 3,3 (с, 3Н); 2,15 (с, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 7. №Этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(2-фенилэтил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 74 в табл. I)
7.1. Метил-3 -оксо-2-(2-фенилэтил)бутаноат.
По методике, описанной в примере 6.4, исходя из 5,16 г (2-бромэтил)бензола и 3,2 г метилацетоацетата, получают 1,9 г метил-3-оксо-2-(2-фенилэтил)бутаноата в виде прозрачного маслоподобного вещества. Выход = 31%.
ЯМР '11. С1)С1;. 400 МГц, δ (м.д.): 7,2-7,35 (м, 5Н); 3,75 (с, 3Н); 3,5 (т, 1Н); 2,5-2,7 (м, 2Н); 2,2 (с, 3Н); 2,15-2,3 (м, 2Н).
7.2. №Этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(2-фенилэтил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3сульфонамид.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 264 мг метил-3-оксо-2-(2-фенилэтил)бутаноата и 351 мг №этил-6-гидразино-№фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 291 мг №этил-6-[3-метил-5оксо-4-(2-фенилэтил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3-сульфонамида в виде порошка белого цвета. Выход = 53%. ΐ пл = 158°С. М=С25Н2&^О38 = 462; М + Н = 463; методика 2: ΐ уд = 1,35 мин.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 11,8 (с ушир., 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н);
7,4 (м, 3Н); 7,3 (м, 2Н); 7,2 (д, 3Н); 7,1 (д, 2Н); 3,6 (кв, 2Н); 2,8 (т, 2Н); 2,5 (т, 2Н); 1,9 (с, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 8. 6-(4-Бензил-5-оксо-3-пропил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№фенилпиридин-3сульфонамид (соединение № 68 в табл. I)
8.1. Этил-2-бензил-3 -оксогексаноат.
По методике, описанной в примере 6.4, исходя из 2,2 г бензилбромида и 4 г этилбутирилацетата, получают 2,5 г этил-2-бензил-3-оксогексаноата в виде прозрачного маслоподобного вещества.
Выход = 40%.
ЯМР '11. СОСЕ. 400 МГц, δ (м.д.): 7,15-7,30 (м, 5Н); 4,2 (кв, 2Н); 3,8 (т, 1Н); 3,2 (дд, 2Н); 2,5-2,3 (м, 2Н); 1,55 (м, 2Н); 1,2 (т, 3Н); 0,86 (т, 3Н).
8.2. 6-(4-Бензил-5-оксо-3-пропил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№фенилпиридин-3-сульфонамид.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 300 мг этил-2-бензил-3-оксогексаноата и 353 мг №этил-6-гидразино-№фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 400 мг 6-(4-бензил-5-оксо-3-пропил-
2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№фенилпиридин-3-сульфонамида в виде порошка белого цвета. Выход = 69%. ΐ пл = 180°С.
М=С26Н2^4О38 = 476; М + Н = 477; методика 2: ΐ уд = 1,45 мин.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н);
7,45-7,1 (м, 10Н); 3,65 (кв, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 2,5 (т, 2Н); 1,5 (м, 2Н); 1,0 (т, 3Н); 0,9 (т, 3Н).
- 20 019591
Пример 9. Ы-Этил-6-{4-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил}-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 38 в табл. I)
9.1. [3-(2-Метоксиэтокси)фенил]метанол.
Смесь 10 г (80,6 ммоль) 3-(гидроксиметил)фенола, 78,4 г (2 41,7 ммоль) С82СО3 и 8,4 мл (88,6 ммоль) бромэтилметилового эфира в 150 мл СН3СЫ нагревают в течение 12 ч при 110°С. После доведения до ΐ комн смесь фильтруют, сгущают при пониженном давлении, растворяют в 500 мл ДХМ, промывают насыщенным раствором хлорида натрия (2х 100 мл), сушат над №28О4, фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Получают 10,9 г 3-(2-метоксиэтокси)фенил]метанола в виде маслоподобного вещества желтого цвета. Выход = 75%.
ЯМР '11. СИСЕ 400 МГц, δ (м.д.): 7,3 (т, 1Н); 6,95 (м, 2Н); 6,85 (д, 1Н); 4,6 (с, 2Н); 4,1 (т, 2Н); 3,8 (т, 2Н); 3,4 (с, 3Н); 2,1 (с ушир., 1Н).
9.2. 1-(Бромметил)-3-(2-метоксиэтокси)бензол.
По методике, описанной в примере 6.3, исходя из 10 г [3-(2-метоксиэтокси)фенил]метанола, получают 11,8 г 1-(бромметил)-3-(2-метоксиэтокси)бензола в виде маслоподобного вещества. Выход = 87%.
ЯМР !Н, СИСЬ. 400 МГц, δ (м.д.): 7,3 (м, 1Н); 7,0 (м, 2Н); 6,9 (д, 1Н); 4,45 (с, 2Н); 4,15 (т, 2Н); 3,75 (т, 2Н); 3,4 (с, 3Н).
9.3. Метил-2-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-3-оксобутаноат.
По методике, описанной в примере 6.4, исходя из 5,6 г 1-(бромметил)-3-(2-метоксиэтокси)бензола и 2,52 г метилацетоацетата, получают 3,44 г метил-2-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-3-оксобутаноата в виде маслоподобного вещества желтого цвета.
ЯМР Ή СИСЕ 400 МГц, δ (м.д.): 7,2 (т, 1Н); 6,75(м, 3Н); 4,15 (д, 2Н); 3,8 (т, 1Н); 3,75 (с, 3Н); 3,45 (с, 3Н); 3,15 (д, 2Н); 2,2 (с, 3Н).
9.4. Х-Этил-6-{4-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-фенилпиридин-3 -сульфонамид.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 336 мг метил-2-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-3оксобутаноата и 351 мг Х-этил-6-гидразино-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 441 мг Ν-этил6-{4-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-фенилпиридин-3сульфонамида в виде порошка белого цвета. Выход = 70%. 1 пл = 126°С. М=С27Н3(Х4О58 = 522; М + Н = 523; методика 2: ΐ уд = 1,27 мин.
ЯМР Ή, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н);
7,4 (м, 3Н); 7,3-7,1 (м, 3Н); 6,8 (д, 2Н); 7,1 (д, 1Н); 4,1 (д, 2Н); 3,6 (м, 4Н); 3,5 (с, 2Н); 3,3 (с, 3Н); 2,1 (с, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 10. №Этил-6-[4-(4-метоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№ фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 54 в табл. I)
10.1. Метил-2-(4 -метоксибензил)-3 -оксобутаноат.
Смесь 1,34 г (8,6 ммоль) 1-(хлорметил)-4-метоксибензола, 0,93 мл (8,6 ммоль) метилацетоацетата, 0,24 г (0,86 ммоль) хлорида тетрабутиламмония и 6,9 г смеси К2СО3/КОН (соотношение по массе 4:1) в 5 мл толуола нагревают в течение 5 мин при 110°С в микроволновом нагревателе. Реакционную смесь разбавляют 80 мл АсОЕ1, последовательно промывают водой (2х20 мл), насыщенным раствором NаНСΟ3 (20 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над №28О4 и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/АсОЕ1 с градиентом от 0 до 30% АсОЕ1 Таким образом, получают 0,93 г метил-2(4-метоксибензил)-3-оксобутаноата в виде маслоподобного вещества желтого цвета. Выход = 48%.
ЯМР !Н, СИСЕ 400 МГц, δ (м.д.): 7,2 (д, 1Н); 7,1 (д, 1Н); 6,8 (м, 2Н); 3,8 (с, 3Н); 3,75 (т, 1Н); 3,7 (с, 3Н); 3,2 (м,2Н); 2,2 (с, 3Н).
10.2. №Этил-6-[4-(4-метоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3-сульфонамид.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 300 мг метил-2-(4-метоксибензил)-3-оксобутаноата и 371 мг №этил-6-гидразино-№фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 338 мг №этил-6-[4-(4метоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3-сульфонамида в виде порошка белого цвета. Выход = 56%. ΐ пл = 188°С. М=С25Н2^4О48= 478; М + Н = 479; методика 2: ΐ уд = 1,29 мин.
ЯМР Ή, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 11,8 (с ушир., 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,45 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н);
7,4 (м, 3Н); 7,3-7,1 (м, 4Н); 6,8 (д, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 3,6 (с, 2Н); 3,5 (с, 2Н); 2,1 (с, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
- 21 019591
Пример 11. 6-[4-(2-Хлор-6-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№этил-№ фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 20 в табл. I)
Смесь 52 мг (0,2 ммоль) метил-2-(2-хлор-6-фторбензил)-3-оксобутаноата, 73 мг (0,25 ммоль) Νэтил-6-гидразино-№фенилпиридин-3-сульфонамида и 5 мг рТкОН в 2 мл толуола нагревают в течение 12 ч при 110°С и затем сгущают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2 мл ДМФА, фильтруют и фильтрат хроматографируют на инверсной фазе КР18, элюируя смесью Н2О (с 2% ТФУ)/СН3С№' с градиентом ΟΗ3ΟΝ от 0 до 100%. Получают 86 мг 6-[4-(2-хлор-6-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№этил-№фенилпиридин-3-сульфонамида в виде порошка белого цвета. Выход = 99%. 1пл = 206°С. М = С24Н22С1ЕЩО38 = 501; М + Н = 502; методика 1.
ЯМР 1Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 11,9 (с ушир., 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,0 (д, 1Н);
7,5-7,3 (м, 5Н); 7,2-7,0 (м, 3Н); 3,7 (с, 2Н); 3,6 (кв, 2Н); 2,1 (с, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 12. №Этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(1-фенилциклопропил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№ фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 80 в табл. I)
12.1. Метил-2-ацетил-3-фенилбут-3 -еноат.
Суспензию 3,2 г (27,5 ммоль) метил-3-оксобутаноата, 5,6 г (55,0 ммоль) фенилацетилена и 700 мг (0,8 ммоль) *[КеВг(СО)3(ТГФ)]2 в 55 мл безводного толуола перемешивают в течение 18 ч при 50°С. После доведения до 1 комн смесь сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 100 мл ДХМ, последовательно промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над №28О4, затем сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН, 99:1. Получают 5 г метил-2-ацетил-3-фенилбут-3еноата в виде маслоподобного вещества желтого цвета. Выход = 84%.
ЯМР !Н, СПС13, 400 МГц, δ (м.д.): 12,6 (с, 1Н); 7,3-7,2 (м, 5Н); 5,7 (с, 1Н); 5,1 (с, 1Н); 3,55 (с, 3Н); 1,9 (с, 3Н).
*[КеВг(СО)3(ТГФ)]2 получают непосредственно перед использованием исходя из 2 г (4,9 ммоль) КеВг(СО)5 при перемешивании и нагревании с обратным холодильником в 60 мл безводного ТГФ в течение 16 ч. После сгущения при пониженном давлении и перекристаллизации из 5 мл смеси нгексан/ТГФ (1:1) получают 700 мг [КеВг(СО)3 (ТГФ)]2 в виде порошка белого цвета. Выход = 35%.
12.2. Метил-3-оксо-2-(1-фенилциклопропил)бутаноат.
К раствору 1 г (4,6 ммоль) метил-2-ацетил-3-фенилбут-3-еноата в 16 мл ДХМ последовательно по каплям прибавляют 20,8 мл (22,9 ммоль) 1,1 М раствор диэтилцинка в толуоле и 3,7 мл (45,8 ммоль) дииодметана. Реакционную смесь нагревают в течение 18 ч с обратным холодильником. После доведения до 1 комн реакционную смесь обрабатывают 100 мл воды и затем осуществляют экстракцию посредством ДХМ (3x100 мл). Органические фракции объединяют, последовательно промывают водой (4x100 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над №ь8О+ фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/АСОЕ1, 95:5. Получают 280 мг метил-3-оксо-2-(1-фенилциклопропил) бутаноата в виде маслоподобного вещества желтого цвета. Выход = 2 6%.
ЯМР !Н, СПС13, 400 МГц, δ (м.д.): 7,3-6,9 (м, 5Н); 3,7 (с, 1Н); 3,6 (с, 3Н); 2,0 (с, 3Н); 1,4 (с, 2Н); 1,25 (с, 2Н)
12.3. №Этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(1-фенилциклопропил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3-сульфонамид.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 280 мг метил-3-оксо-2-(1-фенилциклопропил)бутаноата и 352 мг №этил-6-гидразино-№фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 110 мг №этил-6-|3метил-5-оксо-4-(1-фенилциклопропил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3-сульфонамида в виде порошка белого цвета. 1 пл = 146°С. М=С26Н26ЩО38= 474; М + Н = 475; методика 2: 1 уд = 1,44 мин.
ЯМР !Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н); 7,4-7,1 (м, 10Н); 3,6 (кв, 2Н); 2,2 (с, 3Н); 1,15 (дд, 4Н); 1,0 (1, 3Н).
Пример 14. Гидрохлорид №трет-бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол1-ил]пиридин-3-сульфонамида (соединение № 98В в табл. I)
- 22 019591
14.1. Ν-трет-Бутил-б-хлорпиридин-З-сульфонамид.
К смеси 17,3 мл (165 ммоль) трет-бутиламина и 69 мл (4 95 ммоль) ТЭА в 330 мл ДХМ при 0°С небольшими порциями прибавляют 35 г (165 ммоль) 6-хлорпиридин-З-сульфонилхлорида. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С реакционную смесь разбавляют 600 мл ДХМ, промывают водой (1 л), насыщенным раствором №1НСО3 (1 л) и насыщенным раствором хлорида натрия (1 л), сушат над №28О4. фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Получают 32,4 г №трет-бутил-6-хлорпиридин-3сульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. Выход = 79%.
ЯМР 1Н СЭС13, 400 МГц, δ (м.д.): 8,8 (с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 4,5 (сушир., 1Н); 1,2 (с, 9Н).
14.2. Метил-2-формил-3-(пиридин-3-ил)пропаноат.
К суспензии 2,1 г (90,8 ммоль) натрия в 55 мл безводного Е12О при 0°С в атмосфере аргона по каплям прибавляют смесь 15 г (90,8 ммоль) метил-3-(пиридин-3-ил)пропаноата и 7,3 мл (57,41 ммоль) этилформиата. Затем смесь перемешивают в течение 12 ч при 1 комн, обрабатывают 200 мл воды и осуществляют экстракцию посредством 100 мл Е12О. Водную фракцию подкисляют до рН 5 и затем осуществляют экстракцию посредством АсОЕ1, 2x300 мл. Далее органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН с градиентом МеОН от 0 до 10%. Получают 4,8 г метил-2формил-3-(пиридин-3-ил)пропаноата в виде твердого вещества белого цвета. Выход = 28%.
ЯМР !Н, Б6-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 11,0 (с ушир., 1Н); 8,45 (с, 1Η); 8,4 (д, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,2 (дд, 1Н); 3,6 (с, 2Н); 3,5 (с, 3Н).
14.3. N-трет-Бутил-6 -гидразинилпиридин-3 -сульфонамид.
По методике, описанной в примере 5.2, исходя из 32,4 г №трет-бутил-6-хлорпиридин-3сульфонамида и 12,9 мл гидразинмоногидрата, получают 22,6 г №трет-бутил-6-гидразинилпиридин-3сульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. Выход = 71%.
ЯМР '14 Б6-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,3 (д, 2Н); 7,8 (д, 1Н); 7,2 (с, 1Н); 7,0 (с ушир., 1Н); 4,3 (с ушир., 2Н); 1,2 (с, 9Н).
14.4. №трет-Бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид (соединение № 98А в табл. I).
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 12 г №трет-бутил-6-гидразинилпиридин-3сульфонамида и 9,1 г метил-2-формил-3-(пиридин-3-ил)пропаноата, получают 9,92 г №трет-бутил-6-[5оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3-сульфонамида в виде твердого вещества белого цвета.
ЯМР !Н, Б6-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,9 (с ушир. 1Н); 8,5 (с ушир., 2Н); 8,4 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,8 (с, 1Η); 7,7 (д, 1Н); 7,3 (дд, 1Н); 3,6 (с, 2Н); 1,2 (с, 9Н).
Выход = 64%. 1 пл = 160°С. М=С18Н2^5О38= 387; М + Н = 388; методика 2: 1 уд = 0,58 мин.
ЯМР '14 Б6-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,8 (с, 1Н); 8,3 (с ушир., 3Η); 8,4 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 7,4 (т, 1Н); 3,6 (с, 2Н); 3,4 (с ушир., 1Н); 1,1 (с, 9Н).
14.5. Гидрохлорид №трет-бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил] пиридин-3-сульфонамида.
К 912 мг №трет-бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамида в 20 мл ДХМ прибавляют 1 экв НС1 (4н. раствор в диоксане) и затем смесь сгущают в вакууме. Получают 1 г гидрохлорида №трет-бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил]пиридин-3-сульфонамида в виде порошка белого цвета. Выход = 100%. 1 пл = 140°С. М=С18Н2^5О38= 387; М + Н = 388; методика 2: 1 уд = 0,58 мин.
ЯМР ' Н, Б6-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 8,9 (с ушир. 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,7 (д, 1Н);
8,5 (д, 2Н); 8,3 (д, 1Н); 8,0 (т, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 3,8 (с, 2Н); 1,2 (с, 9Н).
Пример 15. (2-{5-[Этил(фенил)сульфамоил] пиридин-2-ил} -3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил) уксусная кислота (соединение 104 в табл. I)
15.1. Этил-2-формилбутандиоат.
К суспензии 1,32 г (57,41 ммоль) натрия в 35 мл безводного Е12О при 0°С в атмосфере аргона по каплям прибавляют смесь 10 г (57,41 ммоль) этилбутандиоата и 4,62 мл (57,41 ммоль) этилформиата. Затем смесь перемешивают в течение 12 ч при 1 комн, прибавляют 100 мл воды и осуществляют экстракцию посредством 100 мл Е12О. Водную фракцию подкисляют до рН 5 и затем осуществляют экстракцию посредством 100 мл Е12О. Далее органическую фракцию сушат над №28О4, фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/АСОЕ1, 7:3. Получают 4,3 г этил-2-формилбутандиоата в виде бесцветного маслоподобного вещества. Выход = 37%.
ЯМР !Н, СЭС13, 400 МГц, δ (м.д.): 10,0 (с, 1Η); 7,1 (д, 1Н); 4,4-4,2 (м, 5Η); 2,9 (дд, 2Η); 1,3 (м, 6Н).
- 23 019591
15.2. (2-{5-[Этил(фенил)сульфамоил] пиридин-2-ил} -3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)уксусная кислота.
Смесь 2,17 г (7,42 ммоль) №этил-6-гидразино-№фенилпиридин-3-сульфонамида и 1,5 г (7,42 ммоль) этил-2-формилбутандиоата в 15 мл ΕΐΘΗ нагревают в течение 5 ч при 80°С. Затем смесь сгущают при пониженном давлении. Полученный осадок растирают с Εΐ2Θ, затем отделяют фильтрованием и сушат с вакуумным насосом. 4,1 г полученного порошка бежевого цвета при ΐ комн прибавляют к раствору 212 мг (9,23 ммоль) натрия, растворенного в 17 мл безводного МеОН, и перемешивают в течение 2 ч. Смесь сгущают при пониженном давлении, затем растворяют в 10 мл воды и 4 мл 1н. раствора гидроксида натрия и далее перемешивают в течение 12 ч при ΐ комн. Затем смесь подкисляют до рН 5 посредством 1н. раствора НС1 и далее осуществляют экстракцию посредством ДХМ (2x100 мл). Объединенные органические фракции сушат над №28О4, фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из пентана, отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Получают
2,1 г (2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)уксусной кислоты в виде порошка белого цвета. Выход = 58%. ΐ пл = 174°С. М=С18Н1^4О58 = 402; М + Н = 403; методика: ΐ уд = 1,02 мин.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 2Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,5 (с ушир., 1Н); 8,2 (д, 1Н); 7,9 (с ушир., 1Н); 7,4 (м, 3Н); 7,2 (д, 2Н); 3,7 (кв, 2Н); 3,4 (с, 2Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 16. Метил-(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол4-ил)ацетат (соединение 107 в табл. I)
16.1. Метил-(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил) ацетат.
Смесь 0,5 г (1,24 ммоль) (2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-ил)уксусной кислоты и 0,256 г (1,24 ммоль) ОСС перемешивают в течение 3 ч при ΐ комн. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и фильтрат сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН, 9/1. Получают 0,5 г (2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)ацетата в виде порошка коричневого цвета. Выход = 96%. ΐ пл = 110°С. Μ=^9Η20Ν4Ο58= 416; М + Н = 417; методика 2; ΐ уд = 1,44 мин.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 8,6 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,4 (м, 3Н); 7,2 (д, 2Н); 5,6 (д, 0,5Н); 3,75 (кв, 2Н); 3,7 (с, 3Н); 3,3 (д, 1,5Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 17. 2-(2-{5-[Этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)Ν-метилацетамид (соединение 108 в табл. I)
К смеси 0,28 г (0,7 ммоль) (2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-ил)уксусной кислоты, 0,61 мл (3,48 ммоль) ΌΙΕΆ и 0,8 мл (1,4 ммоль) метиламина (2н. раствор в ТГФ) в 2 мл ДХМ при 0°С прибавляют 0,33 г (1,04 ммоль) ТВТИ. После перемешивания в течение 3 ч при ΐ комн смесь разбавляют 500 мл ДХМ, последовательно промывают 0,1н. раствором НС1 (2x40 мл), насыщенным раствором NаΗСΟз (2x40 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над №ь8О4. затем сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН, 95:5. Получают 18 мг 2-(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-№метилацетамида в виде порошка коричневого цвета. Выход = 6%. ΐ пл = 194°С. М=С19Н21^О58= 415; М + Н = 416; методика 2: ΐ уд = 0,98 мин.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,5 (с, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 7,8 (с, 2Н); 7,5 (м, 3Н); 7,2 (д, 2Н); 3,6 (кв ,2Н); 3,1 (с, 2Н); 2,6 (с, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 18. (4-Бензил-1-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)этилацетат (соединение 106 в табл. I)
18.1. Диэтил-2-бензил-3 -оксопентандиоат.
В атмосфере аргона при ΐ комн 1,7 г (74,18 ммоль) натрия вносят в 75 мл безводного ЕЮН. Затем при ΐ комн по каплям прибавляют сначала 13,5 мл (74,2 ммоль) диэтил-3-оксопентандиоата и затем 8,8 мл (74,2 ммоль) бензилбромида. Далее смесь нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником, сгущают при
- 24 019591 пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/АсОЕР' с градиентом ΑοΟΕΐ от 0 до 20%. Получают 8,29 г диэтил-2-бензил-3-оксопентандиоата в виде прозрачного маслоподобного вещества. Выход = 38%.
ЯМР !Н, ЯМР !Н, СБС13, 400 МГц, δ (м.д.): 7,4-7,2 (м, 5Н); 4,2 (м, 4Н); 4,1 (т, 1Н); 3,2 (д, 2Н); 1,2 (м, 6Н).
18.2. 4-Бензил-1-{5-[(этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил} этилацетат.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 5 г (17,1 ммоль) диэтил-2-бензил-3-оксопентандиоата и 5 г (17,1 ммоль) №этил-6-гидразино-№фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 3 г этил-4бензил-1-{5-[(этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил}ацетата в виде порошка белого цвета. Выход = 34%. ΐ пл= 156°С. М=С27Н2^4О58= 520; М + Н = 521; методика 2: ΐ уд = 1,52 мин.
ЯМР !Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 8,5 (с ушир., 2Н); 8,15 (д, 1Н); 7,4-7,1 (м, 10 Н); 4,1 (кв, 2Н); 3,8-3,6 (м, 6Н); 1,2 (т, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 19. 6-{4-[(5-Цианопиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№ этил-№фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение 97 в табл. I)
19.1. (5-Бромпиридин-3-ил)метанол.
К раствору 12 г (59,4 ммоль) 5-бромпиридин-3-карбоновой кислоты в 300 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона при -10°С прибавляют сначала 6,6 мл ΝΜΜ и затем 5,7 мл (59,4 ммоль) этилхлорформиата. После перемешивания в течение 20 мин при -10°С небольшими порциями прибавляют 6,8 г (179,8 ммоль) борогидрида натрия. Далее смесь охлаждают до -70°С и в течение 1 ч 30 мин прибавляют 400 мл МеОН. Затем температуре дают повышаться до ΐ комн и перемешивают в течение 12 ч. Далее смесь сгущают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН, 98:2. Получают 8,4 г (5-бромпиридин-3-ил)метанола в виде маслоподобного вещества желтого цвета. Выход = 75%.
ЯМР !Н, ЯМР !Н, СБС13, 400 МГц, δ (м.д.): 8,5 (с, 1Н); 8,4 (с, 1Н); 7,9 (1Н, с); 4,6 (с, 2Н); 2,8 (с ушир., 1Н).
19.2. 5-(Гидроксиметил)пиридин-3-карбонитрил.
Смесь 4,2 г (22,34 ммоль) (5-бромпиридин-3-ил)метанола, 5 г (55,84 ммоль) цианида меди в 22 мл пиридина нагревают в течение 20 ч в загерметизированной ампуле при 160°С. После доведения до ΐ комн смесь обрабатывают 10 мл концентрированного аммиака и 30 мл насыщенного раствора Ν^Ο и затем перемешивают в течение 2 ч. Далее из реакционной смеси осуществляют экстракцию посредством 200 мл смеси ДХМЯРтОН (85:15), сушат над №28О4, затем сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН, 98:2. Получают 2,13 г 5(гидроксиметил)пиридин-3-карбонитрила в виде твердого вещества белого цвета.
Выход = 51%.
ЯМР !Н, ЯМР !Н, СБС13, 400 МГц, δ (м.д.): 8,9 (д, 2Н); 8,0 (с, 1Н); 4,9 (с, 2Н); 2,3 (с ушир., 1Н).
19.3. 5 -(Хлорметил)пиридин-3 -карбонитрил.
К 0,2 г (1,49 ммоль) 5-(гидроксиметил)пиридин-3-карбонитрила в 2 мл ДХМ прибавляют 1 мл (4 ммоль) 4н. раствора НС1 в диоксане. Смесь сгущают при пониженном давлении, затем прибавляют 0,65 мл (8,95 ммоль) тионилхлорида и далее нагревают в течение 3 ч при 60°С. После доведения до ΐ комн смесь обрабатывают 20 мл толуола, образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и затем обрабатывают 30 мл ДХМ и 30 мл насыщенного раствора NаΗСΟ3. Органическую фракцию отделяют, сушат над №ь8О4 и затем сгущают при пониженном давлении. Получают 161 мг 5-(хлорметил)пиридин-3-карбонитрила в виде маслоподобного вещества. Выход = 73%.
ЯМР !Н, ЯМР !Н, СБС13, 400 МГц, δ (м.д.): 8,9 (д, 2Н); 8,0 (с, 1Н); 3,5 (с, 2Н).
19.4. Метил-2-[(5-цианопиридин-3-ил)метил]-3-оксобутаноат.
К суспензии 84 мг (2,11 ммоль) гидрида натрия (60%-я суспензия в масле) в 3 мл безводного ДМЭ в атмосфере аргона при 0°С прибавляют 0,23 мл (2,11 ммоль) метилацетоацетата. Реакционную смесь перемешивают в течение 1/2 ч при 0°С и в течение 1/2 ч при ΐ комн и затем прибавляют 161 мг (1,06 ммоль) 5-(хлорметил)пиридин-3-карбонитрила, растворенного в 1 мл ДМЭ, и 29 мг (0,11 ммоль) иодида тетрабутиламмония. Смесь нагревают при 65°С в течение 4 ч. После доведения до ΐ комн смесь обрабатывают 10 мл воды, нейтрализуют прибавлением 0,1н. раствора НС1, затем осуществляют экстракцию посредством ТАсОЕ1 (2x40 мл), сушат над №ь8О4. сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/АсОЕР1 (8:2). Получают 140 мг метил-2-[(5цианопиридин-3-ил)метил]-3-оксобутаноата в виде бесцветного маслоподобного вещества. Выход = 57%.
ЯМР !Н, ЯМР !Н, СБС13, 400 МГц, δ (м.д.): 8,8 (с, 1Н); 8,6 (с, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 3,7 (т, 1Н); 3,65 (с, 3Н); 3,2 (дд, 2Н); 2,2 (с, 3Н).
- 25 019591
19.5. 6-{4-[(5-Цианопиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-этил-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 125 мг (0,43 ммоль) метил-2-[(5-цианопиридин-3ил)метил]-3-оксобутаноата и 99 мг (0,43 ммоль) М-этил-6-гидразино-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 103 мг 6-{4-[(5-цианопиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ыэтил-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамида в виде порошка желтого цвета. Выход = 51%. ΐ пл = 164°С. М=С24Н22Ы6Оз§= 474; М + Н = 475; методика 2: ΐ уд = 1,24 мин.
ЯМР Ή, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 8,9 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,15 (д, 1Н); 7,4 (м, 3Н); 7,1 (д, 2Н); 3,7 (с, 4Н); 2,2 (с, 3Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 20. 5-Метил-2-[5-(фенилсульфонил)пиридин-2-ил]-4-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидро-3Нпиразол-3-он (соединение 197 в табл. IX) о
20.1. 2-Хлор-5-(фенилсульфанил)пиридин.
Смесь 3,4 г (14,3 ммоль) 2-хлор-5-иодпиридина, 1,9 г (17,2 ммоль) тиофенола, 0,93 г (17,2 ммоль) метилата натрия и 0,36 г (5,7 ммоль) меди в 18 мл МеОН нагревают в течение 12 ч при 80°С. После доведения до ΐ комн смесь разбавляют 100 мл 1 н. раствора ΝαΟΗ и МеОН выпаривают при пониженном давлении. Из реакционной смеси осуществляют экстракцию посредством ТасОЕ1 (2x100 мл), органическую фракцию промывают 0,1н. раствором ΝαΟΗ (2x30 мл), затем сушат над №ь8О+ сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан /ЛсОЕГ' (8:2). Получают 1,90 г 2-хлор-5-(фенилсульфанил)пиридина в виде порошка белого цвета. Выход = 60%.
ЯМР !Н, ЯМР !Н, СИС13, 400 МГц, δ (м.д.): 8,5 (д, 1Н); 8,3 (с, 1Н); 7,9 (1Н, с); 7,5-7,4 (м, 5Н).
20.2. 2-Хлор-5 -(фенилсульфонил)пиридин.
К раствору 1,9 г (8,57 ммоль) 2-хлор-5-(фенилсульфанил)пиридина в 40 мл ДХМ при ΐ комн в течение 1/4 ч прибавляют суспензию 4,8 г (21,42 ммоль) 77%-й 3-хлорпербензойной кислоты в 20 мл ДХМ. После перемешивания в течение 1 ч образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, фильтрат разбавляют 200 мл ДХМ, последовательно промывают 100 мл 0,2н. раствора гидроксида натрия и 100 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия, сушат над №ь8О4. сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/ЛсОЕР1 (8:2). Получают 0,67 г 2-хлор-5-(фенилсульфонил)пиридина в виде порошка белого цвета. Выход = 31%.
ЯМР !Н, ЯМР !Н, СИС13, 400 МГц, δ (м.д.): 8,9 (с, 1Н); 8,1-7,9 (м, 3Н); 7,6-7,4 (3Н, м); 7,3 (м, 1Н).
20.3. 2-Г идразинил-5-(фенилсульфонил)пиридин.
По методике, описанной в примере 5.2, исходя из 0,67 г (2,64 ммоль) 2-хлор-5-(фенилсульфонил) пиридина, получают 340 мг 2-гидразинил-5-(фенилсульфонил)пиридина в виде порошка белого цвета. Выход = 51%.
ЯМР Ή, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 9,0 (с, 1Н); 8,6 (д, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 8,4 (м, 2Н); 8,0 (д, 1Н); 7,8-
7,5 (м, 3Н); 7,3 (м, 1Н); 3,3 (с ушир., 1Н).
20.4. 5-Метил-2-[5-(фенилсульфонил)пиридин-2-ил]-4-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 340 мг (1,36 ммоль) 2-гидразинил-5(фенилсульфонил)пиридина и 283 мг (1,36 ммоль) метил-3-оксо-2-(пиридин-3-илметил)бутаноата, получают 130 мг 5-метил-2-[5-(фенилсульфонил)пиридин-2-ил]-4-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-она в виде порошка белого цвета. Выход = 23%. ΐ пл = 176°С. М=С21Н18^О38= 406; М + Н = 407; методика 2: ΐ уд = 0,78 мин.
ЯМР Ή, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.) 12,0 (с ушир., 1Н); 9,0 (с, 1Н); 8,6 (д, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 8,4 (м, 2Н); 8,0 (д, 2Н); 7,8-7,6 (м, 4Н); 7,3 (м, 1Н); 3,6 (с, 2Н); 2,2 (с, 3Н).
Пример 21. Гидрохлорид №этил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-5-оксо-2,5-дигидро-1Нпиразол-1-ил}-№фенилпиридин-3-сульфонамида (соединение 101 в табл. I)
21.1. Метил-(2Е)-3 -(5-метоксипиридин-3 -ил)проп-2-еноат.
К суспензии 3,12 г (78,1 ммоль) гидрида натрия (60%-я суспензия в масле) в 30 мл безводного ТГФ в течение 45 мин в атмосфере аргона при 0°С прибавляют 16,4 г (78,1 ммоль) (метил диэтоксифосфорил)ацетата в 10 мл ТГФ. Перемешивают в течение 1/2 ч при 0°С и затем при 0°С по каплям прибавляют
5,1 г (37,2 ммоль) 5-метоксипиридин-3-карбальдегида в 20 мл безводного ТГФ. После доведения до ΐ комн реакционную смесь обрабатывают 150 мл воды и затем осуществляют экстракцию посредством ЛсОЕ1 (3x100 мл). Органические фракции объединяют, последовательно промывают водой (2x20 мл), сушат над
- 26 019591
Ыа28О4, фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/ЛсОЕГ' с градиентом от 0 до 40% АсΟΕΐ. Получают 1 г метил-1(2Е)-3-(5-метоксипиридин-3-ил)проп-2-еноата в виде порошка белого цвета. Выход = 14%.
ЯМР '11. СЭС13, 400 МГц, δ (м.д.): 8,4 (д, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 7,4 (с, 1Н); 6,5 (д, 1Н); 3,9 (с, 3Н); 3,8 (с, 3Н).
21.2. Метил-3 -(5 -метоксипиридин-3 -ил)пропаноат.
В приборе Парра смесь 1 г (5,33 ммоль) метил-(2Е)-3-(5-метоксипиридин-3-ил)проп-2-еноата в 20 мл МеОН и 0,1 г Ρά/С, 10%, гидрируют при 7 бар в течение 5 ч. Далее реакционную смесь фильтруют через бумагу \νΐι;·ιΙιη;·ιη ОР/Р и сгущают при пониженном давлении. Таким образом, получают 1 г метил3-(5-метоксипиридин-3-ил)пропаноата в виде воскоподобного вещества, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 100%.
ЯМР '11. СЭС1;. 400 МГц, δ (м.д.): 8,3 (с, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 7,1 (с, 1Н); 3,85 (с, 3Н); 3,6 (с, 3Н); 3,0 (т, 2Н); 2,7 (т, 3Н).
21.3. Метил-2-формил-3 -(5-метоксипиридин-3-ил)пропаноат.
По методике, описанной в примере 14.2, исходя из 1,04 г (5,33 ммоль) метил-3-(5-метоксипиридин3-ил)пропаноата, получают 600 мг метил-2-формил-3-(5-метоксипиридин-3-ил) пропаноата в виде воскоподобного вещества, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 51%.
21.4. Гидрохлорид Ы-этил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил}-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамида.
По методике, описанной в примере 2.3, исходя из 250 мг (1,12 ммоль) метил-2-формил-3-(5метоксипиридин-3-ил)пропаноата и 327 мг (1,12 ммоль) П-этил-6-гидразино-Л-фенилпиридин-3-сульфонамида, получают 131 мг гидрохлорида Ы-этил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-5-оксо-2,5дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамида в виде лиофилизата. Выход =25%. ΐ пл = 136°С. М=С23Н23Ы5О48= 4 65; М + Н = 466; методика 2: 1уд = 0,97 мин.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 11,0 (с ушир., 1Н); 8,6 (с, 2Н); 8,4 (д, 2Н); 8,2 (д, 1Н); 8,1 (с, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,4 (м, 3Н); 7,1 (д, 2Н); 4,0 (с, 3Н); 3,8 (с, 2Н); 3,6 (кв, 2Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 22. Метил-{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил}(фенил)ацетат (соединение 113 в табл. I)
22.1. Этил-3 -циано-3 -фенилпропаноат.
Смесь 64 г (257,8 ммоль) диэтилбензилиденпропандиоата, 17 г (261 ммоль) цианида калия в 750 мл ЕЮН и 75 мл воды нагревают в течение 18 ч при 60°С. Затем смесь сгущают при пониженном давлении, обрабатывают 500 мл насыщенного раствора хлорида натрия и осуществляют экстракцию посредством Εΐ2Ο (2x500 мл). Органические фракции сушат над Ыа28О4, фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Получают 43,5 г этил-3-циано-3-фенилпропаноата в виде твердого вещества, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 83%.
22.2. 2-Фенилбутандиовая кислота.
Смесь 43,5 г (214 ммоль) этил-3-циано-3-фенилпропаноата, 52,2 г (930,4 ммоль) гидроксида калия в 670 мл ЕЮН нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После доведения до ΐ комн смесь сгущают в вакууме и затем обрабатывают 1 л 1н. раствора НС1, при этом образуется осадок, который отделяют фильтрованием и промывают водой (2x50 мл). Полученное твердое вещество обрабатывают смесью 200 мл толуола и 40 мл ЕЮН, сгущают при пониженном давлении и затем сушат с вакуумным насосом. Получают 37 г 2-фенилбутандиовой кислоты в виде твердого вещества, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход =89%.
22.3. Диэтил-2-фенилбутанедиоат.
В приборе Дина-Старка смесь 37 г (190,5 ммоль) 2-фенилбутандиовой кислоты, 6 мл концентрированной Н28О4, 80 мл толуола и 80 мл ЕЮН нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч. После доведения до ΐ комн реакционную смесь сгущают при пониженном давлении, затем обрабатывают 300 мл воды и осуществляют экстракцию посредством ЕьО (2x400 мл). Органические фракции объединяют, сушат над Ыа28О4, фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/АсОЕР1 с градиентом АсΟΕΐ от 0 до 10%, и получают 22 г диэтил-2-фенилбутандиоата в виде маслоподобного вещества. Выход = 46%.
ЯМР '11. СЭС1;. 400 МГц, δ (м.д.): 7,5 (м, 5Н); 4,2 (м, 5Н); 3,0 (дд, 2Н); 1,0 (т, 6Н).
22.4. Диэтил-2-формил-3-фенилбутандиоат.
По методике, описанной в примере 14.2, исходя из 7,0 г (28 ммоль) диэтил-2-фенилбутандиоата, получают 7,0 г диэтил-2-формил-3-фенилбутандиоата в виде маслоподобного вещества. Выход = 89%.
- 27 019591
22.5. {2-[5-(трет-Бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил}(фенил) этилацетат.
По методике, описанной в примере 27.2, исходя из 2 г (7,19 ммоль) диэтил-2-формил-3фенилбутандиоата и 1,75 г (7,19 ммоль) №трет-бутил-6-гидразинилпиридин-3-сульфонамида, получают
3,1 г метил-{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил}(фенил) ацетата в виде порошка. Выход = 93%.
ЯМР 1Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,6 (с, 1Н); 8,6 (д, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,7 (с, 2Н); 7,3 (м, 5Н); 4,6 (с, 1Н); 4,1 (кв, 2Н); 1,0 (м, 12Н).
22.6. 1-[5- (трет-Бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-4-[карбокси(фенил)метил]-1Н-пиразол-5-олат.
Смесь 2,8 г (5,8 ммоль) 2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол4-ил}(фенил)этилацетата и 5,8 мл (5,8 ммоль) 1н. раствора №1ОН в 12 мл Е(ОН перемешивают в течение 5 ч при ΐ комн, затем прибавляют 5,8 мл 1н. раствора НС1 и из смеси осуществляют экстракцию посредством ДХМ (2x100 мл). Органические фракции сушат над №28О4, фильтруют и затем сгущают при пониженном давлении. Получают 2 г [5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-4-[карбокси(фенил)метил]1Н-пиразол-5-олата в виде порошка бежевого цвета, используемого в таком виде на следующей стадии.
22.7. Метил-{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил) (фенил)ацетат.
К смеси 0,3 г (0,66 ммоль) 1-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-4-[карбокси(фенил)метил]1Н-пиразол-5-олата в 3 мл безводного МеОН при 0°С прибавляют 0,11 мл (0,73 ммоль) тионилхлорида. После доведения до ΐ комн перемешивают в течение 12 ч. Смесь разбавляют 40 мл ДХМ, промывают 20 мл насыщенного раствора NаΗСО3, сушат над №28О4 и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси ДХМ/пентан, затем отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Получают 0,67 г метил-{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пиразол-4-ил}(фенил)ацетата в виде порошка бежевого цвета. Выход = 73%. ΐ пл = 66°С. М=С21Н24К4О58 = 444; М + Н = 445; методика 2: ΐ уд = 1,21 мин.
ЯМР !Н, а6-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,3 (с ушир., 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,3 (д, 1Н);
7,7 (д, 2Н); 7,4 (м, 5Н); 4,9 (с, 1Н); 3,7 (с, 3 Н); 1,0 (т, 9Н).
Пример 23. Гидрохлорид метил-№циклопентил-№({6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3-ил}сульфонил)глицината (соединение 128 в табл. I)
23.1. 6-Хлор-№циклопентилпиридин-3-сульфонамид.
По методике, описанной в примере 14.1, исходя из 5 г (23,6 ммоль) 6 хлорпиридин-3 сульфонилхлорида и 2 г (23,6 ммоль) циклопентиламина, получают 5,1 г 6-хлор-№циклопентилпиридин-3сульфонамида в виде твердого вещества коричневого цвета. Выход = 84%.
ЯМР !Н, СПС1;, 400 МГц, δ (м.д.): 8,8 (с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,4 (д,1Н); 4,5 (д, 1Н); 3,6 (м, 1Н); 1,8 (м, 2Н); 1,6 (м, 4Н); 1.3 (м, 2Н).
23.2. Метил-№[(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]-№циклопентилглицинат.
Смесь 2 г (7,67 ммоль) 6-хлор-№циклопентилпиридин-3-сульфонамида, 0,7 мл (7,67 ммоль) метилбромацетата и 1,2 г (8,4 ммоль) К2СО3 в 15 мл СН3СК нагревают в течение 12 ч при 80°С. После доведения до ΐ комн смесь фильтруют и фильтрат сгущают. Остаток растворяют в 100 мл ДХМ, последовательно промывают 50 мл насыщенного раствора NаΗСО3 и 50 мл воды, затем органическую фракцию сушат над №28О4, сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептан/ЛсОЕБ1, 8:2. Получают 2,4 г метил-№[(6-хлорпиридин-3-ил)сульфонил]-№ циклопентилглицината в виде маслоподобного вещества. Выход = 93%.
ЯМР '11, СПС1;, 400 МГц, δ (м.д.) 9,0 (с, 1Н); 8,3 (д, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 4,1 (с, 2Н); 4,05 (м, 1Н); 3,8 (с, 3Н); 1,9 (м, 2Н);1,6 (м, 4Н); 1,3 (м, 2Н).
23.3. Метил-№циклопентил-№[(6-гидразинилпиридин-3-ил)сульфонил]глицинат.
По методике, описанной в примере 5.2, исходя из 2,4 г (7,2 ммоль) метил-№[(6-хлорпиридин-3ил)сульфонил]-№циклопентилглицината, получают 2 г метил-№циклопентил-№[(6-гидразинилпиридин3-ил)сульфонил]глицината в виде твердого вещества желтого цвета. Выход = 85%.
ЯМР 1Н, СПС1;, 400 МГц, δ (м.д.) 8,6 (с, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 6,8 (д, 1Н); 6,6 (с ушир., 1Н); 4,05 (м, 1Н); 4,0 (с, 2Н); 3,6 (с, 3Н); 1,8 (м, 2Н); 1,6 (м, 4Н); 1,2 (м, 2Н).
23.4. Гидрохлорид метил-№циклопентил-№({6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Нпиразол-1 -ил] пиридин-3 -ил}сульфонил)глицината.
По методике, описанной в примере 2.3, исходя из 200 мг (0,61 ммоль) метил-№циклопентил-№[(6гидразинилпиридин-3-ил)сульфонил]глицината и 117 мг (0,61 ммоль) метил-3-оксо-2-(пиридин-3илметил)бутаноата, получают 130 мг гидрохлорида метил-№циклопентил-№({6-[5-оксо-4-(пиридин-3илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3-ил}сульфонил)глицината в виде лиофилизата белого
- 28 019591 цвета. Выход = 34%. ΐ пл = 100°С. М=С22Н25Ы5О5§= 471; М + Н = 472; методика 2: ΐ уд = 0,87 мин.
ЯМР ’Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.) 8,7 (д, 2Н); 8,6 (д, 1Н); 8,4 (д, 2Н); 8,3 (д, 1Н); 7,8 (м, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 5,0-4,0 (с ушир., 2Н); 3,9 (м, 1Н); 3,8 (с, 2Н); 3,6 (с, 2Н); 3,4 (с, 3Н); 1,4-1,0 (м, 8Н).
Пример 24. 2,2-Диметилпропил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил] пиридин-3-карбоксилат (соединение 198 в табл. II)
24.1. 2,2-Диметилпропил-6-хлорпиридин-3 -карбоксилат.
К раствору 10 г (56,8 ммоль) 6-хлорпиридин-3-карбонилхлорида в 100 мл безводного толуола в атмосфере аргона при ΐ комн прибавляют 15 г (170,4 ммоль) 2,2-диметилпропанола. Затем реакционную смесь нагревают в течение 6 ч при 80°С. После доведения до ΐ комн смесь сгущают и полученный остаток растворяют в 800 мл ЛеОЕ1. последовательно промывают водой (2x200 мл), насыщенным раствором ΝαНСО3 (2x200 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над №28О4, затем сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/ЛеОЕГ с градиентом ЛеОЕ1 от 0 до 5%. Получают 11,9 г 2,2-диметилпропил-6-хлорпиридин-3карбоксилата в виде порошка белого цвета. Выход = 92%.
ЯМР ’Н, СПС13, 400 МГц, δ (м.д.): 7,5 (м, 5Н); 4,2 (м, 5Н); 3,0 (дд, 2Н; 1,0 (т, 6Н).
24.2. 2,2-Диметилпропил-6-гидразинилпиридин-3-карбоксилат.
По методике, описанной в примере 5.2, исходя из 11,9 г (52,26 ммоль) 2,2-диметилпропил-6хлорпиридин-3-карбоксилата, получают 4,3 г 2,2-диметилпропил-6-гидразинилпиридин-3-карбоксилата в виде порошка белого цвета. Выход = 37%.
ЯМР ’Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,7 (с, ’Н); 8,15 (д, ’Н); 6,9 (д, ’Н); 4,0 (с, 2Н); 3,5 (с ушир., ’Н); 1,0 (с, 9Н).
24.3. 2,2-Диметилпропил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин3-карбоксилат.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 0,3 г (1,34 ммоль) 2,2-диметилпропил-6гидразинилпиридин-3-карбоксилата и 0,26 г (1,34 ммоль) метил-3-оксо-2-(пиридин-3-илметил)бутаноата, получают 185 мг 2,2-диметилпропил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил] пиридин-3-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета. Выход = 38%. ΐ пл = 160°С. М=С20Н22ЩО3 = 366; М + Н = 367; методика 2: ΐ уд = 1,01 мин.
ЯМР ’Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., ’Н); 8,9 (с, ’Н); 8,8 (с, ’Н); 8,7 (д, ’Н); 8,5 (д, ’Н); 8,4 (д, ’Н); 8,3 (д,1Н); 8,0 (т, ’Н) 7,9 (с, ’Н); 3,9 (с, 2Н); 3,8 (с, 2Н); 1,0 (с, 9Н).
Пример 25. Метил-3-(2-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Нпиразол-4-ил)-3-фенилпропаноат (соединение 121 в табл. I)
25.1. Диэтил-3-фенилпентандиоат.
Смесь 6 г (28,8 ммоль) 3-фенилпентандиовой кислоты и 7,9 мл (109,5 моль) тионилхлорида нагревают при 80°С в течение 1 ч.
Затем смесь сгущают и полученное твердое вещество при 0°С небольшими порциями вносят в 8 мл ЕЮН. Далее смесь нагревают при 80°С в течение 1/2 ч. После доведения до ΐ комн смесь сгущают, полученный остаток растворяют в 400 мл ДХМ, последовательно промывают насыщенным раствором NаНСΟ3 (2x100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над №28О4 и затем сгущают при пониженном давлении. Получают 6,97 г диэтил-3-фенилпентандиоата в виде порошка, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 91,5%.
25.2. Диэтил-2-формил-3 -фенилпентандиоат.
По методике, описанной в примере 14.2, исходя из 3 г (11,35 ммоль) диэтил-3-фенилпентандиоата, получают 0,23 г диэтил-2-формил-3-фенилпентандиоата в виде маслоподобного вещества желтого цвета. Выход = 7%.
ЯМР ’Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.) 10,9 (с, ’Н); 7,7 (д, ’Н); 7,3-7,’ (м, 5Н); 4,5 (т, ’Н); 4,0 (кв, 4Н); 3,0 (м, 2Н); 1,0 (м, 6Н).
25.3. 3-(2-{5-[Циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)-3 -фенилпропаноат.
По методикам примеров 22.5 и 22.6, исходя из 0,23 г (0,79 ммоль) диэтил-2-формил-3фенилпентандиоата и 0,21 г (0,79 ммоль) №циклопентил-6-гидразинил-№метилпиридин-3-сульфонамида, получают 0,38 г 3-(1-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-оксидо-1Н-пиразол-4ил)-3-фенилпропаноата в виде порошка. Выход = 89%.
- 29 019591
25.4. Метил-3-(2-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенилпропаноат.
По методике, описанной в примере 22.7, исходя из 0,38 г (0,78 ммоль) 3-(2-{5-[циклопентил(метил) сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенилпропаноата, получают 0,34 г метил-3 -(1-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-оксидо-1Н-пиразол-4-ил)-3 -фенилпропаноата. ΐ пл = 80°С. Μ^^Η^Ν^δ = 484; М + Н = 485; методика 3: ΐ уд = 4,4 мин.
ЯМР !Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,9 (с, 1Н); 8,7 (с ушир., 1Н); 8,5 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,3 (т, 3Н); 7,2 (т, 2Н); 4,4 (т, 1Н); 4,3 (т, 1Н); 3,6 (с, 3Н); 3,2 (дд, 1Н);3,1 (дд, 1Н); 2,7 (с, 3Н); 1,8-1,4 (м, 8Н).
Пример 26. Гидрохлорид 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3(диметиламино)пропил]пиридин-3-сульфонамида (соединение 123 в табл. Ι)
26.1. №[3-(Бензилокси)пропил]-6-хлор-№циклопентилпиридин-3-сульфонамид.
Смесь 1 г (3,84 ммоль) 6-хлор-№циклопентилпиридин-3-сульфонамида, 1,32 г (9,59 ммоль) К2СО3 и 0,88 мл (4,99 ммоль) [(3-бромпропокси)метил]бензола в 8 мл безводного ДМФА нагревают в течение 12 ч при 40°С. После доведения до ΐ комн смесь разбавляют 300 мл ЛсОЕк последовательно промывают водой (2ж 100 мл), насыщенным раствором NаИСΟз (100 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над №ь8О4, затем сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/ЛсОЕР' с градиентом ЛсОЕ1 от 0 до 10%. Таким образом, получают 1,65 г №[3-(бензилокси)пропил]-6-хлор-№циклопентилпиридин-3-сульфонамида в виде маслоподобного вещества. Выход = 99%.
ЯМР '11, СОСУ 400 МГц, δ (м.д.): 8,85 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н); 7,5 (д, 1Η); 7,4-7,3 (м, 5Η); 4,5 (с, 2Н); 4,2 (м, 1Н); 3,6 (т, 2Н); 3,2 (дд, 2Н); 2,1 (м, 2Н); 1,6-1,3 (м, 8Н).
26.2. №[3-(Бензилокси)пропил]-№циклопентил-6-гидразинилпиридин-3-сульфонамид.
По методике, описанной в примере 5.2, исходя из 1,55 г (3,79 ммоль) №[3-(бензилокси)пропил]-6хлор-№циклопентилпиридин-3-сульфонамида, получают 1,5 г №[3-(бензилокси)пропил]-№циклопентил-6-гидразинилпиридин-3-сульфонамида в виде твердого вещества желтого цвета. Выход = 90%.
ЯМР !Η, СОСУ 400 МГц, δ (м.д.): 8,6 (с, 1Н); 8,4 (с ушир., 1Н); 7,95 (д, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 7,5-7,3 (м, 5Н); 6,9 (д, 1Н); 6,6 (с ушир., 1Н); 4,5 (с, 2Н); 4,2 (м, 1Н); 3,6 (т, 2Н); 3,2 (дд, 2Н); 2,1 (м, 2Н); 1,6-1,3 (м, 8Н).
26.3. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[3-(бензилокси)пропил]-№циклопентилпиридин-3-сульфонамид.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 0,19 г метил-2-бензил-3-оксопропаноата и 0,4 г Ν[3-(бензилокси)пропил]-№циклопентил-6-гидразинилпиридин-3-сульфонамида, получают 0,29 г 6-(4бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[3-(бензилокси)пропил]-№циклопентилпиридин-3сульфонамида в виде твердого вещества бежевого цвета.
Выход = 55%.
ЯМР !Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,4 (д,1Н);
7,7 (с, 1Н); 7,4-7,1 (м, 10Н); 4,5 (с, 2Н); 4,2 (м, 1Н); 3,6 (с, 2Н); 3,5 (т, 2Н); 3,2 (т, 2Н); 2,0 (м, 2Н); 1,6-1,2 (6Н).
26.4. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№(3-гидроксипропил)пиридин-3 -сульфонамид.
К раствору 150 мг (0,27 ммоль 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[3-(бензилокси) пропил]-№циклопентилпиридин-3-сульфонамида в 2 мл ДХМ при -78°С в атмосфере аргона по каплям прибавляют 0,82 мл (0,82 ммоль) трибромида бора (1 М раствор в ДХМ). Перемешивают в течение 1 ч при -78°С и затем при 0°С прибавляют 2 мл МеОН. Смесь разбавляют 40 мл ДХМ, последовательно промывают насыщенным раствором NаИСΟз (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушат над №ь8О4, затем сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН, 9:1. Таким образом, получают 106 мг 6-(4-бензил-5-оксо-
2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№(3-гидроксипропил)пиридин-3-сульфонамида в виде порошка. Выход = 85%.
ЯМР !Н, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,8 (с, 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,4 (д, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 7,4 (м, 5Н); 7,3 (м, 1Н); 4,5 (т, 1Н); 4,2 (м, 1Н); 3,6 (с, 2Н); 3,5 (кв, 2Н); 3,2 (т, 2Н); 1,8 (м, 2Н); 1,5-1,2 (6Н).
- 30 019591
26.5. Гидрохлорид 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3-(диметиламино)пропил]пиридин-3-сульфонамида.
К раствору 82 мг (0,18 ммоль) 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№ (З-гидроксипропил)пиридин-З-сульфонамида и 50 мкл (0,36 ммоль) ΝΕΐ3 в 0,5 мл безводного ДХМ в атмосфере аргона при 0°С прибавляют 27 мкл (0,36 ммоль) мезилхлорида; затем температуре дают постепенно повышаться до ΐ комн и перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют 20 мл ДХМ, последовательно промывают водой (2x10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над №ь8О4 и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток (110 мг маслоподобного вещества желтого цвета) в герметизируемой ампуле растворяют в 2 мл ДХМ, затем в течение 1 мин продувают диметиламином и барботируют через раствор в течение 1 мин. Далее смесь нагревают в течение 11 ч при 60°С. После доведения до ΐ комн смесь сгущают и полученный остаток растирают со смесью ЕЦО/СН3С№'. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают пентаном, сушат при пониженном давлении и затем лиофилизуют прибавлением 1 экв 1н. раствора НС1. Таким образом, получают 57 мг гидрохлорида 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3(диметиламино)пропил]пиридин-3-сульфонамида в виде лиофилизата. Выход = 88%. ΐ пл = 230°С. М=С25Нзз^Оз8 = 4 83; М + Н = 484; методика 2: ΐ уд = 1,1 мин.
ЯМР Ή, Й6-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,0 (с ушир., 1Н); 10,8 (с ушир., 1Н); 8,9 (с, 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,5 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 7,4 (м, 5Н); 7,3 (м, 1Н); 4,5 (м, 1Н); 4,2 (м, 1Н); 3,6 (с, 2Н); 3,3 (т, 2Н); 3,2 (кв, 2Н);
2,7 т(с, 6Н); 2,0 (м, 2Н); 1,6-1,3 (6Н).
Пример 27. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 93 в табл. I) р ί
I
27.1. Метил-2-бензил-3-оксопропаноат.
К смеси 3 г (18,3 ммоль) метил-3-фенилпропаноата и 3,57 мл (54,8 ммоль) метилформиата в 36 мл толуола в атмосфере аргона последовательно прибавляют по каплям 54,8 мл (54,8 ммоль) 1М раствора Т1С14 в толуоле, 0,17 мл (0,91 ммоль) триметилсилилтрифторметансульфоната и 19,6 мл (82,2 ммоль) трибутиламина. Далее смесь нагревают в течение 2 ч 30 при 60°С и затем перемешивают в течение 12 ч при ΐ комн. Реакционную смесь гидролизуют 200 мл воды и осуществляют экстракцию посредством 200 мл ЕьО. Органическую фракцию сушат над №ь8О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Получают 3,12 г метил-2-бензил-3-оксопропаноата в виде маслоподобного вещества, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 87%.
27.2. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№фенилпиридин-3-сульфонамид.
Смесь 0,38 г (1,3 ммоль) №этил-6-гидразино-№фенилпиридин-3-сульфонамида и 0,25 г (1,3 ммоль) метил-2-бензил-З-оксопропаноата в 2 мл смеси АсОН/МеОН (1:1) нагревают в течение 4 ч при 80°С. Затем смесь сгущают при пониженном давлении, полученный остаток перекристаллизовывают из смеси ЕьО/пентан (1:1), отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении. Далее 440 мг полученного твердого вещества при ΐ комн небольшими порциями прибавляют к раствору 22 мг (0,96 ммоль) натрия в 1 мл МеОН и затем перемешивают в течение 3 ч при ΐ комн. Далее реакционную смесь сгущают при пониженном давлении, обрабатывают 10 мл воды и подкисляют до рН 3-4 прибавлением АсОН. Затем полученный осадок отделяют фильтрованием, промывают пентаном, перекристаллизовывают из ЕЮН и сушат. Таким образом, получают 245 мг 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№ фенилпиридин-3-сульфонамида в виде порошка белого цвета. Выход = 59%. ΐ пл = 180°С. М=С23Н2^4О38= 434; М + Н = 435; методика 2: ΐ уд = 1,35 мин.
ЯМР Ή, Й6-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12 (с ушир., 1Н); 8,6 (с ушир., 1Н); 8,5 (с, 1Н); 8,1 (д, 1Н) 7,7 (с, 1Н); 7,5-7,1 (м, 10Н); 3,7 (кв,2Н); 3,6 (с, 2Н); 1,0 (т,3Н).
Пример 28. 6-(4-Бензил-5-оксо-3-трифторметил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№фенилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 83 в табл. I)
28.1. Метил-2-бензил-4,4,4-трифтор-3,3-дигидроксибутаноат.
- 31 019591
К раствору 675 мг (29,4 ммоль) натрия в 15 мл безводного МеОН в атмосфере аргона по каплям прибавляют 3,73 мл (29,4 ммоль) метил-3,3,3-трифторпропаноата. После перемешивания в течение 1/2 ч при ΐ комн прибавляют 3,5 мл бензилбромида и смесь нагревают в течение 12 ч при 70°С. Затем реакционную смесь сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в 100 мл АсОЕЕ промывают 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над Ыа28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. После очистки хроматографией на колонке с силикагелем при элюировании смесью циклогексан/АСОЕЕ1 (85:15) получают 3,4 г метил-2-бензил-4,4,4-трифтор-3,3-дигидроксибутаноата в виде маслоподобного вещества, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 37%.
28.2. 6-(4-Бензил-5-оксо-3-трифторметил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид.
Смесь 1 г (3,59 ммоль) метил-2-бензил-4,4,4-трифтор-3,3-дигидроксибутаноата, 1,05 г (3,59 ммоль) Ы-этил-6-гидразино-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамида и 1 г цеолита с порами размером 4А в 8 мл МеОН нагревают в течение 12 ч при 90°С. После доведения до ΐ комн реакционную смесь разбавляют 30 мл толуола и нагревают в течение 12 ч с обратным холодильником в приборе Дина-Старка. Далее реакционную смесь фильтруют, сгущают при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в 50 мл ДХМ, промывают 1н. раствором НС1 (2x50 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Полученное таким образом твердое вещество перекристаллизовывают из ЕЮН. Получают 224 мг 6-(4-бензил-5-оксо-3 -трифторметил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил)-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3 сульфонамида в виде кристаллов белого цвета. Выход = 12%. ΐ пл = 186°С. М=С24Н21Б3Ы4О38= 502; М+Н = 503; методика 3: ΐ уд = 4,4 мин.
ЯМР '11, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12 (с ушир., 1Н); 8,7 (с, 1Н); 8,25 (д, 1Н); 8,0 (д, 1Н); 7,5-7,1 (м, 10Н); 3,9 (с, 2Н); 3,7 (кв, 2Н); 1,0 (т, 3Н).
Пример 29. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-[(1К,38)-3-(гидроксиметил)циклопентил]-Ы-метилпиридин-3-сульфонамид (соединение № 138 в табл. I)
А35
НО-'
29.1. трет-Бутил-[(1В,38)-3-(гидроксиметил)циклопентил]карбамат.
К раствору 2 г (8,7 ммоль) (18,3В)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты и 1,33 мл (9,6 ммоль) ΝΉΐ3 в 20 мл безводного ТГФ при -20°С по каплям прибавляют 1,2 мл (9,2 ммоль) изобутилхлорформиата. Смесь перемешивают в течение 45 мин при -20°С и затем образовавшуюся нерастворимую фракцию отделяют фильтрованием. Раствор 1 г (26,2 ммоль) борогидрида натрия в смеси ТГФ/Н2О (16 мл/4 мл) при -10°С по каплям прибавляют к фильтрату, затем смесь перемешивают, давая температуре повышаться до ΐ комн. Далее медленно прибавляют 100 мл 0,1н. раствора НС1, затем из реакционной смеси осуществляют экстракцию посредством АсОЕЕ 2x200 мл, экстракт сушат над Ыа28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. После очистки хроматографией на колонке с силикагелем при элюировании смесью ДХМ/МеОН (95:5) получают 1,4 г трет-бутил-[(1В,38)-3(гидроксиметил)циклопентил] карбамата в виде маслоподобного вещества. Выход = 77%.
ЯМР Ή, СБС13, 400 МГц, δ (м.д.): 4,5 (с ушир., 1Н); 3,9 (м, 1Н); 3,5 (д, 2Н); 2,1 (м, 2Н); 1,8-1,7 (м, 3Н); 1,5 (с, 2Н); 1,4 (с, 9Н); 1,0 (м, 1Н).
29.2. трет-Бутил-{(1В, 38)-3-[(бензилокси)метил]циклопентил}карбамат.
К раствору 1,4 г (6,7 ммоль) трет-бутил-[(1В,38)-3-(гидроксиметил)циклопентил]карбамата в 20 мл безводного ТГФ в атмосфере аргона при ΐ комн небольшими порциями прибавляют 0,27 г (6,7 ммоль) гидрида натрия в виде 60%-й суспензии в масле. После перемешивания в течение 45 мин смесь охлаждают до 0°С и прибавляют 0,8 мл (6,7 ммоль) бензилбромида. После перемешивания в течение 1 ч при ΐ комн смесь гидролизуют 30 мл воды и осуществляют экстракцию посредством АсОЕ1, 2x100 мл, экстракт сушат над Ыа28О4, сгущают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН 99:1. Получают 1,53 г трет-бутил-{(1В,38)-3-[(бензилокси) метил]циклопентил}карбамата в виде маслоподобного вещества. Выход = 75%.
29.3. Гидрохлорид (1В,38)-3-[(бензилокси)метил]аминоциклопентана.
К раствору 1,52 г (5 ммоль) в 20 мл ДХМ при 0°С прибавляют 5 мл (20 ммоль) 4н. раствора НС1 в диоксане. Далее смесь перемешивают в течение 12 ч при ΐ комн и затем сгущают при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывают из 20 мл Е1;О, отделяют фильтрованием и сушат в вакууме. Получают 1 г гидрохлорида (1В,38)-3-[(бензилокси)метил]аминоциклопентана в виде порошка. Выход = 83%.
29.4. Ы-{(1В,38)-3-[(Бензилокси)метил]циклопентил}-6-хлорпиридин-3-сульфонамид.
По методике примера 14.1, исходя из 1 г гидрохлорида (1В,38)-3-[(бензилокси)метил] аминоциклопентана и 1 г 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида, получают 1,2 г Ы-{(1В,38)-3-[(бензилокси)метил] циклопентил}-6-хлорпиридин-3-сульфонамида в виде порошка розового цвета. Выход = 83%.
- 32 019591
ЯМР Ή, СОС13, 400 МГц, δ (м.д.): 8,6 (с, 1Н); 7,8 (дд, 1Н); 7,4-7,3 (м, 5Н); 7,2 (с, 1Н); 5,8 (д, 1Н); 4,5 (дд, 2Н); 3,7 (м, 1Н); 3,3(м, 2Н); 2,2 (м, 1Н); 1,9 (м, 1Н); 1,6-1,5 (м, 4Н); 1,2 (дд, 1Н).
29.5. №{(1В,38)-3-[(Бензилокси)метил]циклопентил}-6-хлор-№метилпиридин-3-сульфонамид.
По методике примера 23.2, исходя из 0,66 г 4 №{(1К,38)-3-[(бензилокси)метил]циклопентил}-6хлорпиридин-3-сульфонамида и 0,22 мл метилиодида, получают 0,58 г №{(1В,38)-3-[(бензилокси)метил] циклопентил}-6-хлор-№метилпиридин-3-сульфонамида в виде маслоподобного вещества. Выход = 86%.
29.6. №{(1В,38)-3-[(Бензилокси)метил]циклопентил)-6-гидразинил-№метилпиридин-3-сульфонамид.
По методике примера 5.2, исходя из 0,58 г №{(1В,38)-3-[(бензилокси)метил]циклопентил}-6-хлор№метилпиридин-3-сульфонамида и 0,15 мл гидразингидрата, получают 0,49 г Ν-{(1Κ,38)-3[(бензилокси)метил]циклопентил}-6-гидразинил-№метилпиридин-3-сульфонамида. Выход = 86%.
29.7. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[(1В,38)-3-[(бензилокси)метил]циклопентил]пиридин-3 -сульфонамид.
По методике, описанной в примере 1.3, исходя из 0,495 г №{(1В,38)-3-[(бензилокси)метил]циклопентил}-6-гидразинил-№метилпиридин-3-сульфонамида и 0,244 г метил-2-бензил-3-оксопропаноата, получают 301 мг 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№{(1В,38)-3-[(бензилокси)метил] циклопентил}пиридин-3-сульфонамид в виде порошка. Выход = 44%.
29.8. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[(1К,38)-3-(гидроксиметил)циклопентил]№метилпиридин-3 -сульфонамид.
К охлажденному до -78°С раствору 0,3 г (0,57 ммоль 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил)-№{(1В,38)-3-[(бензилокси)метил]циклопентил}пиридин-3-сульфонамида в 2 мл ДХМ прибавляют
1,7 мл трибромида бора. Затем температуре дают повышаться до 0°С и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Далее при -10°С прибавляют 10 мл МеОН и смесь сгущают при пониженном давлении. Смесь разбавляют 100 мл ДХМ, последовательно промывают насыщенным раствором NаΗСОз (2x20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над №ьЗО4, сгущают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН, 90/10. Получают 126 мг 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[(1В,38)-3-(гидроксиметил)циклопентил]-№метилпиридин-3-сульфонамида в виде порошка.
Выход = 50%. α' = -12° (с = 0,1; МеОН). I = 108°С. М=С22Н26^О48= 442; М + Н = 443; методика
2: ΐ уд = 1,09 мин.
ЯМР Ή, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,8 (с, 1Н); 8,7 (с ушир., 1Н); 8,4 (д, 1Н); 7,8 (с ушир., 1Н); 7,4-7,3 (м, 5Н); 7,1 (м, 1Н); 4,5 (с ушир., 1Н); 4,4 (м, 1Н); 3,6 (с ушир., 2Н); 3,4 (м, 2Н); 2,8 (с, 3Н); 1,9 (м, 1Н); 1,6-1,1 (м, 6Н).
Пример 30. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропил]пиридин-3-сульфонамид (соединение № 147 в табл. I)
30.1. (2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил-4-метилбензолесульфонат.
К охлажденному до 0°С раствору 1,5 г (10,26 ммоль) (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола и 1,71 мл ΝΕ13 в 15 мл ДХМ прибавляют 2,15 г (11,3 ммоль) тозилхлорида. Смеси дают нагреваться до ΐ комн и перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют 100 мл ДХМ, последовательно промывают 0,1н. раствором НС1 (2x20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над №28О4, сгущают при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН, 99:1. Получают 3 г (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в виде бесцветного маслоподобного вещества. Выход = 97%.
ЯМР ' 1Е СОС13, 400 МГц, δ (м.д.): 7,8 (д, 2Н); 7,3 (д, 2Н); 4,1 (д, 2Н); 3,9 (дд, 2Н); 3,6 (дд, 2Н); 2,4 (с, 3Н); 1,9 (м, 1Н); 1,4 (с, 3Н); 1,2 (с, 3Н).
30.2. №[(2,2-Диметил-1,3 -диоксан-5 -ил)метил] аминоциклопентан.
Смесь 1,5 г (5 ммоль) (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил-4-метилбензолсульфоната и 10 мл (101 ммоль) циклопентиламина нагревают в течение 12 ч при 80°С. Смесь сгущают при пониженном давлении, затем растворяют в 200 мл ЕьО, промывают водой (2x50 мл), сушат над №ь8О4 и сгущают при пониженном давлении. Получают 1 г №[(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил]аминоциклопентана в виде маслоподобного вещества, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 100%.
30.3. №Циклопентил-№[(2,2-диметил- 1,3-диоксан-5 -ил)метил] -6-гидразинилпиридин-3 -сульфонамид.
Требуемое соединение получают по методикам примеров 14.1 и 14.3, исходя из №[(2,2-диметил1,3-диоксан-5-ил)метил]аминоциклопентана, 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида и гидразингидрата. Выход = 70%.
ЯМР Ή, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,5 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,0 (с, 1Н); 7,8 (д, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 6,8 (д, 1Н); 4,4 (с, 1Н); 4,2 (м, 1Н); 3,9 (дд, 2Н); 3,6 (дд, 2Н); 3,0 (дд, 2Н); 2,0 (м, 1Н); 1,9 (д, 2Н);
- 33 019591
1,б-1,4 (м, 4Н); 1,З (с, ЗН); 1,2 (с, ЗН).
З0.4. б-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[З-гидрокси-2-(гидро- ксиметил)пропил] пиридин-З -сульфонамид.
По методике, описанной в примере 11, исходя из 0,485 г Ы-циклопентил-М-[(2,2-диметил-1,Здиоксан-5-ил)метил]-б-гидразинилпиридин-З-сульфонамида и 0,242 г метил-2-бензил-З-оксопропаноата, получают 79 мг б-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[З-гидрокси-2(гидроксиметил)пропил]пиридин-З-сульфонамида в виде порошка. Выход = 14%. ΐ пл > 2б0°С. М=С24НЗ0Ы4О58= 48б; М + Н = 487; методика 2: ΐ уд = 2,09 мин.
ЯМР !Н, бб-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12 (с ушир., 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,б (т, 2Н); 8,25 (д, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 7,4-7,2 (м, 5Н); 4,З (кв, 2Н); З,9 (м ,2Н); З,0 (м, 1Н); 2,8 (м, 1Н); 2,7 (с, ЗН); 1,б-1,З (м, 8Н).
Пример З1. б-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[(2К)-2,З-дигидроксипропил]пиридин-З-сульфонамид (соединение № 142 в табл. I)
АВЗ
По методикам, описанным в примере З0, требуемое соединение получают исходя из [(4К)-2,2диметил-1,З-диоксолан-4-ил]метанола, циклопентиламина, б-хлорпиридин-З-сульфонилхлорида и метил2-бензил-З-оксопропаноата. ΐ пл = 184°С. = -24° (с = 0,1; ДМСО). М=С2ЗН28Ы4О58= 472; М + Н = 47З;
методика 2: ΐ уд = 1,З9 мин.
ЯМР !Н, бб-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12 (с ушир., 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,б (с ушир., 1Н); 8,4 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 7,З-7,1 (м, 5Н); 4,8 (с, 1Н); 4,б (с, 1Н); 4,2 (м, 1Н); З,8 (с , 1Н); З,б (с, 2Н); З,З (м, 2Н); 2,9 (м, 1Н);
1,б-1,З (м, 9Н).
Пример З2. б-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-М-циклопентил-М-[(28)-2,Здигидроксипропил]пиридин-З-сульфонамид (соединение № 148 в табл. I)
По методикам, описанным в примере З0, требуемое соединение получают исходя из [(48)-2,2диметил-1,З-диоксолан-4-ил]метанола, циклопентиламина, б-хлорпиридин-З-сульфонилхлорида и метил2-бензил-З -оксопропаноата.
ΐ пл = 184°С. л' = ±ЗЗ° (с = 0,15; ДМСО). М=С2ЗН28Ы4О58= 472; М + Н = 47З; методика 2: ΐ уд = 1,З9 мин.
ЯМР !Н, бб-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12 (с ушир., 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,б (с ушир., 1Н); 8,4 (д, 1Н); 7,8 (с, 1Н); 7,З-7,1 (м, 5Н); 4,8 (с, 1Н); 4,б (с, 1Н); 4,2 (м, 1Н); З,8 (с ,1Н); З,б (с,2Н); З,З (м, 2Н); 2,9 (м, 1Н);
1,б-1,З (м, 9Н).
Пример ЗЗ. б-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№(2,З-дигидроксипропил)-№фенилпиридин-З-сульфонамид (соединение № 14З в таблице I)
32.1. б-Хлор-Ν-фенилпиридин-З -сульфонамид.
По методике примера 14.1, исходя из 1 г б-хлорпиридин-З-сульфонилхлорида и 0,8б мл анилина, получают 1,15 г б-хлор-Ы-фенилпиридин-З-сульфонамида в виде твердого вещества желтого цвета. Выход = 91%.
ЯМР !Н, бб-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 10,5 (с ушир., 1Н); 8,7 (с, 1Н); 8,1 (дд, 1Н); 7,75 (дд, 1Н); 7,З (м, 2Н); 7,2 (м, ЗН).
32.2. б-Хлор-Ν-фенил-Ы-(проп-2-ен-1 -ил)пиридин-З -сульфонамид.
По методике примера 2З.2, исходя из 1,15 г б-хлор-Ы-фенилпиридин-З-сульфонамида и 0,З7 мл аллилбромида, получают 1,29 г б-хлор-М-фенил-М-(проп-2-ен-1-ил)пиридин-З-сульфонамида в виде твердого вещества желтого цвета. Выход = 97%.
ЯМР !Н, бб-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,б (с, 1Н); 8,0 (дд, 1Н); 7,9 (дд, 1Н); 7,4 (м, ЗН); 7,2 (м, 2Н);
5,7 (м, 1Н); 5,2 (дд, 1Н); 5,1 (дд, 1Н); 4,З (д, 2Н).
32.3. б-Хлор-Ы-(2,З-дигидроксипропил)-Ы-фенилпиридин-З-сульфонамид.
К раствору 1,З г (4,2 ммоль) б-хлор-Ы-фенил-Ы-(проп-2-ен-1-ил)пиридин-З-сульфонамида в 17 мл смеси ®иОН и воды (1/1) при ΐ комн прибавляют 1,З7 г (11,7 ммоль) ЫМО и 0,52 мл (0,04 ммоль) 2,5%-го раствора О§О4 в 1БиОН. Далее смесь перемешивают в течение 12 ч. Затем смесь разбавляют 200 мл воды, осуществляют экстракцию посредством ЕьО (2x100 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Получают 1,14 г б-хлор-Ы-(2,З-дигидроксипропил)-Ы-фенилпиридин-З
- З4 019591 сульфонамида в виде маслоподобного вещества, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 80%.
ЯМР '11. СЭС13. 400 МГц, δ (м.д.): 8,5 (с, 1Н); 7,8 (д, 1Н); 7,4-7,3 (м, 4Н); 7,1 (д, 2Н); 3,7-3,5 (м, 3Н); 2,5 (с ушир., 1Н); 2,0 (с ушир., 1Н); (м, 2Н).
32.4. 6-Хлор-№[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-№фенилпиридин-3-сульфонамид.
Смесь 0,67 г (1,96 ммоль) 6-хлор-№(2,3-дигидроксипропил)-№фенилпиридин-3-сульфонамида, 0,53 мл (4,3 ммоль) 2,2 диметоксипропана и 37 мг рТкОН в 4 мл ДМФА перемешивают в течение 3 ч при ΐ комн. Затем смесь разбавляют 100 мл ЛеОЕк промывают 50 мл насыщенного раствора NаΗСΟз, 50 мл воды, сушат над №28О4, фильтруют и сгущают при пониженном давлении. Получают 0,54 г 6-хлор-№ [(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-№фенилпиридин-3-сульфонамида в виде твердого вещества коричневого цвета, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 73%.
ЯМР '11. С1)С1;. 400 МГц, δ (м.д.): 8,5 (с, 1Н); 7,7 (д, 1Н); 7,4 (д, 1Н); 7,3 (м, 3Н); 7,0 (д, 2Н); 4,1 (м, 1Н); 3,9 (м, 1Н), 3,8 (дд, 2Н); 3,5 (м, 1Н); 1,3 (с, 3Н); 1,2 (с, 3Н).
32.5. №[(2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-6-гидразинил-№фенилпиридин-3-сульфонамид.
По методике примера 5.2, исходя из 0,54 г 6-хлор-№[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-№ фенилпиридин-3-сульфонамида и 30 мкл гидразингидрата, получают 0,53 г №[(2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил)метил] -6-гидразинил-№фенилпиридин-3-сульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. Выход = 99%.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,6 (с, 1Н); 8,1 (с, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,4 (м, 3Н); 7,2 (д, 2Н); 6,8 (с ушир., 1Н); 1,3 (с, 3Н); 1,2 (с, 3Н).
32.6. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№(2,3-дигидроксипропил)-№фенилпиридин-3-сульфонамид.
По методике примера 1.3, исходя из 0,2 г (0,53 ммоль) №[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]6-гидразинил-№фенилпиридин-3-сульфонамида и 0,1 г метил-2-бензил-3-оксопропаноата, получают 127 мг 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№(2,3-дигидроксипропил)-№фенилпиридин-3сульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. Выход = 50%.
М=С24Н24^О58 = 480; М + Н = 481; методика 2: ΐ уд = 1,39 мин.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12 (с ушир., 1Н); 8,5 (с ушир., 1Н); 8,4 (с, 1Н); 8,1 (д, 2Н); 7,8 (с, 1Н); 7,4-7,2 (м, 7Н); 7,2-7,1 (м, 3Н); 4,7 (д, 1Н); 4,5 (т , 1Н); 3,6 (дд, 2Н); 3,4 (м, 4Н).
Пример 33. 3-(2-{5 - [Циклопентил(метил)сульфамоил] пиридин-2 -ил} -3 -оксо -2,3 -дигидро-1Нпиразол-4-ил)-3-фенил-№(2,2,2-трифторэтил)пропанамид (соединение № 146 в табл. I)
33.1. 3-(2-{5-[Циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)-3-фенил-№(2,2,2-трифторэтил)пропанамид.
К раствору 200 мг (0,43 ммоль) 3-(2-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенилпропаноата, 0,3 мл (1,7 ммоль) ΌΓΕΑ и 30 мкл (0,43 ммоль) 2,2,2трифторэтиламина в 1 мл ДХМ при 0°С прибавляют 207 мг (0,64 ммоль) ТВТИ. Смесь перемешивают в течение 12 ч при ΐ комн. Затем дополнительно прибавляют 0,3 мл 2,2,2-трифторэтиламина и смесь нагревают при 40°С в течение 6 ч. Далее смесь разбавляют 20 мл ДХМ, последовательно промывают водой (2x10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над №28О4. затем сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/ЛеОЕГ с градиентом ЛеОЕ1 от 0 до 10%. Получают 32 мг 3-(2-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил] пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3-фенил-№(2,2,2-трифторэтил)пропанамида в виде порошка. Выход = 14%. ΐ пл = 80°С. М=С25Н28Е3^О48= 551; М+Н = 552; методика 2: ^д = 1,21 мин.
ЯМР '11. 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12 (с ушир., 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,6 (т, 2Н); 8,25 (д, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 7,4-7,2 (м, 5Н); 4,3 (кв, 2Н); 3,9 (м, 2Н); 3,0 (м, 1Н); 2,8 (м, 1Н); 2,7 (с, 3Н); 1,6-1,3 (м, 8Н).
Пример 34. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3-гидрокси-2(гидроксиметил)пропил]пиридин-3-сульфонамид (соединение № 147 в табл. I)
34.1. (2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил-4-метилбензолсульфонат.
К охлажденному до 0°С раствору 1,5 г (10,26 ммоль) (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанола и 1,71 мл ΝΕΐ3 в 15 мл ДХМ прибавляют 2,15 г (11,3 ммоль) тозилхлорида. Затем смеси дают нагреваться до ΐ комн и перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют 100 мл ДХМ, последовательно промывают 0,1н. раствором НС1 (2x20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл), сушат над №ь8О4. сгущают
- 35 019591 при пониженном давлении и затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью ДХМ/МеОН, 99:1. Получают 3 г (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил-4-метилбензолсульфоната в виде бесцветного маслоподобного вещества. Выход = 97%.
ЯМР Ή, СЭСк 400МГц, δ (м.д.): 7,8 (д, 2Н); 7,3 (д, 2Н); 4,1 (д, 2Н); 3,9 (дд, 2Н); 3,6 (дд, 2Н); 2,4 (с, 3Н); 1,9 (м, 1Н); 1,4 (с, 3Н); 1,2 (с, 3Н).
34.2. №[(2,2-Диметил-1,3 -диоксан-5 -ил)метил] аминоциклопентан.
Смесь 1,5 г (5 ммоль) (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил-4-метилбензолсульфоната и 10 мл (101 ммоль) циклопентиламина нагревают в течение 12 ч при 80°С. Смесь сгущают при пониженном давлении, затем растворяют в 200 мл ЕьО. промывают водой (2x50 мл), сушат над №28О4 и сгущают при пониженном давлении. Получают 1 г №[(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метил]аминоциклопентана в виде маслоподобного вещества, используемого в таком виде на следующей стадии. Выход = 100%.
34.3. №Циклопентил-№[(2,2-диметил- 1,3-диоксан-5 -ил)метил] -6-гидразинилпиридин-3 -сульфонамид.
Требуемое соединение получают по методикам примеров 14.1 и 5.2, исходя из №[(2,2-диметил-1,3диоксан-5-ил)метил]аминоциклопентана, 6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорида и гидразингидрата. Выход = 70%.
ЯМР Ή, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 8,5 (с, 1Н); 8,25 (с, 1Н); 8,0 (с, 1Н); 7,8 (д, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 7,2 (д, 1Н); 6,8 (д, 1Н); 4,4 (с, 1Н); 4,2 (м, 1Н); 3,9 (дд, 2Н); 3,6 (дд, 2Н); 3,0 (дд, 2Н); 2,0 (м, 1Н); 1,9 (д, 2Н);
1,6-1,4 (м, 4Н); 1,3 (с, 3Н); 1,2 (с, 3Н).
34.4. 6-(4-Бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил] пиридин-3 -сульфонамид.
По методике, описанной в примере 11, исходя из 0,485 г №циклопентил-№[(2,2-диметил-1,3диоксан-5-ил)метил]-6-гидразинилпиридин-3-сульфонамида и 0,242 г метил-2-бензил-3-оксопропаноата, получают 79 мг 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропил]пиридин-3-сульфонамида в виде порошка. Выход = 14%. ΐ пл > 260°С. М=С24Н30^О58= 486; М + Н = 487; методика 2: ΐ уд = 2,09 мин.
ЯМР '11, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12 (с ушир. , 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,6 (т, 2Н); 8,25 (д, 1Н); 7,7 (с, 1Н); 7,4-7,2 (м, 5Н); 4,3 (кв, 2Н); 3,9 (м ,2Н); 3,0 (м, 1Н); 2,8 (м, 1Н); 2,7 (с, 3Н); 1,6-1,3 (м, 8Н).
Пример 3 5. Метил-3 -{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил] -3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол4-ил}-3-(пиридин-3-ил)пропаноат (соединение № 154 в табл. I)
35.1. Диэтил-(22)-3 -(пиридин-3 -ил)пент-2-ендиоат.
К раствору 15 мл (85,6 ммоль) диэтил-(2Е)-пент-2-ендиоата в 5 мл безводного ДМФА в токе аргона прибавляют 0,62 г (2,8 ммоль) Рб(ОАс)2, 1,7 г (5,56 ммоль) Р(ОТо1)3 и 5,5 мл (39,7 ммоль) ΝΕΐ3, затем смесь нагревают до 40°С и прибавляют 4 мл (39,75 ммоль) 3-бромпиридина. Далее смесь нагревают в течение 24 ч при 90°С, затем разбавляют 100 мл АсОЕк промывают 100 мл воды, сушат над №ь8О+ сгущают при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/АсОЕР' с градиентом АсОЕ1 от 0 до 10%. Получают 9,12 г диэтил-(22)-3-(пиридин3-ил)пент-2-ендиоата в виде воскоподобного вещества желтого цвета. Выход = 87%.
ЯМР '11, СПС13, 400 МГц, δ (м.д.) 8,8 (с, 1Н); 8,6 (д,1Н); 7,8 (дд, 1Н); 7,4 (дд, 1Н); 6,3 (с, 1Н); 4,2 (кв, 2Н); 4,15 (с, 2Н); 4,1 (кв, 2Н); 1,3 (т, 3Н); 1,2 (т, 3Н)
35.2. Диэтил-2-формил-3 -(пиридин-3 -ил)пентандиоат.
Требуемое соединение получают по методикам примеров 21.2 и 14.2, исходя из диэтил-(22)-3(пиридин-3-ил)пент-2-ендиоата. Выход = 18%.
35.3. Метил-3-{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3(пиридин-3 -ил)пропаноат.
По методикам примеров 22.5-22.7, исходя из 88 мг диэтил-2-формил-3-(пиридин-3-ил)пентандиоата и 74 мг №трет-бутил-6-гидразинилпиридин-3-сульфонамида, с последующей лиофилизацией полученного соединения 1 экв 0,1н. раствора НС1 получают 17 мг гидрохлорида метил-3-{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил}-3-(пиридин-3-ил)пропаноата в виде лиофилизата зеленого цвета. Выход = 17%. ΐ пл = 146°С. М=С21Н25^О58= 4 59; М + Н = 460; методика 2: ΐ уд = 1,19 мин.
ЯМР '11, 66-ДМСО, 400 МГц, δ (м.д.): 12,5 (с ушир., 1Н); 8,8 (с, 1Н); 8,7 (сз, 1Н); 8,6 (д, 1Н); 8,4 (с ушир., 1Н); 8,3 (д, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 7,9 (с, 1Н); 7,8 (т, 1Н); 7,6 (с, 1Н); 4,3 (т, 1Н); 3,5 (с, 3Н); 3,2 (м ,2Н);1,0 (с, 9Н)
Следующие далее табл. I и II приведены для пояснения химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению.
- 36 019591
В табл. I пояснены соединения формулы (I) по настоящему изобретению, в которой К представляет собой -§О2-ИК3К4. Такие соединения обозначены далее как соединения формулы (I').
В табл. II пояснены соединения формулы (I) по настоящему изобретению, которой К имеет значения, приведенные в таблице. Такие соединения обозначены далее как соединения формулы (I).
Следующие далее табл. I и II приведены для пояснения химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению.
В данных таблицах: в столбце Соль символ означает соединение в виде свободного основания, тогда как символы СР3СООН, НС1 и Νη означают соединение в виде соли трифторуксусной кислоты, в виде гидрохлоридных солей и в виде натриевых солей соответственно;
в других столбцах символ означает, что соответствующий заместитель отсутствует в молекуле;
Ме, Е1, п-Рг, ί-Рг, η-Ви и ί-Ви означают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил соответственно;
Р11 и Вп означают фенил и бензил соответственно;
в столбце 1 пл приведены температуры плавления соответствующих соединений в °С;
в столбце ЖХ/МС и в столбце Методика указаны соответственно масса пика МН+, идентифицированного масс-спектрометрией, и использованная и подробно описанная ранее аналитическая методика высокоэффективной жидкостной хроматографии.
ТаблицаI о кз
Л/АзН-ч <’>
К1 ' о К4
О
№ Й1 Й2 КЗ Й4 Соль ί пл 2КХ-МС. МН+ Методике
ί ί’ ЕП Ме СРзСО2Н 202 463 1
2 А Ме с - 170 476 1
3 А Ме Е1 Εί 53 436 1
4 С! . -· -< Ме Е1 ъ 260 484 1
5 ,д αΌ Ме 1Рг (Яг 212 464 1
6 Ме О 190 448 1
7 Ме Εί Εί 153 420 1
8 Ме ν_/“ СРзСОзН 210 447 1
9 Ме 0 - 230 460 1
Ю Ме Εί ъ 215 468 1
- 37 019591
11 Ме о - т 432 1
12 с уф С! Ме ../-у л.Г СРзСОгН 176 496 1
13 I сз . ' · с 1 1 } 01 Ме 4 212 509 1
14 фр С1 Ме ει ъ 178 517 1
15 С1 . ‘ С1 Ме 1Рг 1Рг - 226 497 1
76 С1 Ме о 212 481 1
17 “ίφ Ме ζ. \— СКСОзН 172 481 1
18 с У Ме - 240 494 1
19 у Ό Ме £ι £1 170 454 1
20 “Фг Ме У '\__г Εί 206 502 1
21 СК г Ме 1Рг 1Рг 80 482 1
22 С1 ,, хк-.-'Р Ме -С - 60 466 1
23 ί и С1 Ме о- СР3СОгМ 158 463 1
24 9 С1 Ме о 252 476 1
25 'Г а Ме Е* Е( 196 436 1
26 0 а Ме Εί ъ - 202 484 1
- 38 019591
27 $ С1 Ме 1Рг 1Рг - 220 464 1
28 к С1 Ме -Э - 22$ 448 1
29 '-6 Ме №г /Рг - 32 448 1
30 г ^8 0 'о Ме - 250 442 1
31 Д Ме Εί ъ - 264 478 1
32 0 О Ме (Рг 1Рг - 200 458 1
33 А 7 Ме Е1 ъ 177 494 2
34 1 ί 7’ г''··' о Ме Εί ъ - 144 494 2
35 1' 1 к А МС ·- Ме Εί ъ • 198 475 2
36 к си Ме Εί ъ • 218 475 2
37 д ЫС-Г' 'Д Ме Εί ъ - 112 475 2
38 гл о О '' .0 Ме Εί ъ - 126 523 2
39 ’ί $О;Ме Ме Εί ъ - 224 527 2
40 к Ме Εί ъ НС1 192 451 2
- 39 019591
41 0 Ме Εί ъ на- 150 451 2
42 ό Ме ЕГ ъ 212 449 2
43 Ν Ме Εί ъ НС! 128 451 2
44 —Ο /Ο Ме Εί ъ 140 509 2
45 φ СР, Ме Εί ъ 222 518 2
46 όί„ Ме Εί ъ 178 518 2
47 с ΐ ί 0·- ·’ΖΧ Ό' I Ме Εί - 162 509 2
43 4 он Ме Εί ъ - 208 465 2
49 0 ο. Ί Ν' I Ме Εί ъ - 178 536 2
50 0 Ύ ,Ν Ме Εί ъ - 182 492 2
51 ί’ 3 Ме Εί о - 172 480 2
52 .С υ Ме Η •(СНз^СНфНзЬ на 100 416 2
53 (Λ ί Ί Ν I Ме Εί о 122 491 2
54 Λ у > Ί ' Υ’ 0^ Ме Εί ъ 188 479 2
55 Ί ί Ά . ·' 0 Ме Εί ъ - 146 479 2
- 40 019591
56 Ме Е( ъ на 124 537 2
57 А Ме Εί ъ - 108 479 2
58 2 Ме /~\ 0 \_У 196 416
59 г о ''У он Ме Εί ъ 202 466 2
60 0 Εί Εί ъ 194 464 2
61 ί ;' ι Ί О 0 Ме Εΐ ъ 176 523 2
62 δ Ме 0 на 196 400 2
63 δ Ме 0 на 182 428 2
64 Ме ει Е( - 166 403 2
65 6 Ме Εί Εί на 154 403 2
66 6Ϊ Ме Ме Ме 212 375 2
67 ο Ме Ме Ме на 170 375 2
68 X пРг Εί ъ - 180 477 2
69 έ Ме Η /Рг на 228 389 2
70 Α к ο Ме О на 180 401 2
71 δ Ме Η 1-Ви на 230 403 2
- 41 019591
72 Ме Н 7 на 206 387 2
73 ί Ме н 7 на 242 415 2
о* 7>
74 ό Ме Εί /^~λ / 158 463 2
75 Ме Ме Ν у ) на 106 438 2
76 ι ί' (7 Ме ’:СА на 160 505 2
77 0' ’ Ме Εί ъ - 122 477 2
78 Ί ί' |ι ο Ме е< 1 ъ 174 480 2
79 Д. Ме И Ν ,} на 174 424 2
80 ъ Ме Εί \_Α 146 475 2
81 ο— Ме Εί ъ 130 430 2
82 Д гг 1 λ □ -СНа-ОМе Εί ъ - 158 479 2
83 < ΓΧ 1 Д -СРЭ Εί 186 503 3
Υ„! 77
85 Τ С 'Ύ'· Ме Εί ъ 188 464 2
66 Ме Εί ' 1 138 490 2
ТДомв
87 Γ Ме Ме -(СЮгОМе 136 418 2
Ά
. А
88 7 (7 ΐ-Ви εί Д? 138 491 2
89 А Ме Η Εί на 196 374 2
Ν-Д
- 42 019591
90 6 Μβ Η на 154 422 2
92 ί Ме Εί ъ 158 477 2
93 , к, ί' А Η а ъ 130 435 2
94 ό I Ме Ме Εί ъ на 150 470 2
95 ξ Ме Ме на 133 400 2
96 ί Νχ0~-у Ме Η ΙΒυ на 150 432 2
97 ί Ме Εί ъ 164 475 2
98А 6 Η Η ίΒν 220 №8 2
аде ό Η Η 1Ви на 140 388 2
99 ό Η Εί ъ на 142 436 2
100 Η Ме 1Ви 136 401 2
101 ζ Η Εί ъ на 136 466 2
102 ξ. I Ме Ме 1Ви - 84 446 2
103 I! | Ме Εί ъ 120 475 2
104 сХон Η Εί ъ - 174 403 2
- 43 019591
105 I Η Εί ъ 168 430 2
106 Г/ Γ 0 ο Εί ъ - 156 521 2
107 I Η Εί ъ - 140 417 2
108 ,1 0' N Η ΕΙ ъ - 194 416 2
109 Ϊ .1 / 1 0’ Ν Εί ъ - 163 520 2
110 ? О ОН Η Εί ъ - 214 417 2
111 Οφ Ме Εί ъ - 172 507 2
112 Сг^О— Η Εί ъ - 128 431 2
113 о / Η Η ίΒυ • 66 445 2
114 1 о,<50 1 \ Ύ X ί .£ Η Ме ъ 80 485 3
115 6 Η Εί ъ на 110 428 2
116 Ме Εί ъ 145 507 2
117 6 Η Ме на 124 414 2
118 ί?” Ме Εί ъ 2 Ыа >260 491 2
119 £ 'ί 7 ' Ν Η Εί ъ на 115 428 2
120 ό Ν Η Ме ъ на 130 414 2
122 ζ Η Ме •СНг1Ви - 175 416 2
- 44 019591
123 с Η -<СН4г Ы(М«Ь ъ на 230 484 2
124 6 Η ^СН^гОН ъ 152 443 2
125 6 Η -(СНг)гОН ъ - 138 457 2
126 6 Η ^СН^з*0· снг₽л ъ - 116 547 2
127 ό Η ^СН^гО· СНг-РЪ ъ - 100 533 2
12д ό Η -ОДСДОе ъ НС1 110 472 2
129 ό Η О 190 414 2
131 Ρ Η Ме 0 ^МДо се .' \ ‘ на 156 472 2
132 ξ Η -СНгСНг мм«г ъ НС/ 792 470 2
133 X Η XX на 200 414 2
υ I
134 ό Η Е1 ъ - 170 427 2
135 ό Η на 200 428 2
136 ό Η Н 4 на 123 402 2
137 ό Η н X на 126 402 2
138 X Η Ме о 108 443 2
υ но:
139 6 Η Ме 4® на 130 428 2
- 45 019591
140 —о Η Ме ъ НС! 124 485 2
141 6 Η Η о / НС1 194 417 2
142 ό Η κ НО7 он ъ - 184 473 2
143 ό Η -СНгСНОНсн,он ъ - 174 481 2
144 ί °Μβ Η Ме ъ НС1 40 444 2
145 ό Η Ме - 162 416 2
146 Ρ г I Ν ''л Η Ме ъ - 80 552 2
147 6 Η \__ ’ он ъ - >260 487 2
148 ό Η НО он ъ 184 473 2
149 ό Η Н Г-А ОН и - 176 415 2
150 ό Η Н - 226 388 2
151 ό Η /* — НС1 198 428 2
152 6 Η н НС1 230 430 2
153 6 Η Ме ъ - 198 421 2
154 0 _,0 X Υ Ο Η н НС1 146 460 2
155 ό . 0 Τ'* ί. Η н А - 130 473 2
- 46 019591
Таблица II
156 6 Η СНрСНОНСНгОН С- >260 461 2
157 Η Н X - 180 375 2
158 ό н •СНг-СНОН. СНгОН ъ - 168 473 2
159 6 Ме θ На >220 428 2
160 X Ме Ме - 165 446 2
161 ζ И -СНг-СНОНСНгОН ъ НС/ 148 482 2
Ν’ Я1 Я2 И Соль ί пл ЖХ-МС, МН+ Методика
162 А хс Ме СР, 368 1
163 сс Ме С(О)ОН 246 381 2
164 -У .С1 и Ме Н - 300 1
165 & Ме Н - 284 1
166 & Ме -СР, - 352 1
167 1 а ΐ С1 Ме Н - 334 1
168 - С1 !' 1 С1 Ме СР3 - 402 1
169 ί5 Ме •СРз - 386 1
170 & Ме С(О)ОМе НС! 258 358 2
171 С1 Ме Н 300 1
- 47 019591
172 δ'“ Ме Н 157 291 2
173 δ см Ме Н 154 291 2
174 α... Ме н 55 493 2
175 С Ме н • 162 267 2
176 д'д ν' Ме н НС1 208 267 2
177 к 1 С к ' ΟΝ Ме н 90 291 2
178 δ Ме -Вг • 164 345 2
179 .А.. Ме н 96 326 2
180 ф 8ОгМе Ме н - 144 344 2
181 ί ' · О-СЬ^-СН^Ме Ме н - 68 340 2
182 δ Ме н - 110 266 2
183 6 Ме н - 80 267 2
184 МеО, ОМе Ме н - 62 326 2
185 Г Ме н • 78 334 2
186 ί су Ме н - 94 334 2
187 ζ он Ме н - 212 455 2
- 48 019591
188 1¼ Ме н 106 334 2
189 ό ΝΜβ2 Ме н - 110 ЗОЭ 2
190 Ме н НС/ 132 309 2
191 0 ОМе Ме н - 96 296 2
192 X Ме н 254 296 2
193 ά™. Ме н 120 296 2
194 Ме н - 150 281 2
195 ό Ε^ н - 76 280 2
196 Ме н - Ϊ28 280 2
197 χ 4 .у Ν Ме 0=3=0 ό 176 407 2
198 £ Ν. Н СО2-СН2-(Ви 160 367 2
199 Γ ' Ν , Ме СОО ί-Ви НС1 156 367 2
200 ί Н СО2-СН2-1Ви 130 366 2
201 ,] ν' Н -СО2-СН2-1Ви 132 367 2
202 ί Ν.„- Н СО2(Ви НС1 160 353 2
- 49 019591
Соединения по настоящему изобретению были объектами фармакологических испытаний, имевших целью определение их свойств, в частности, таких испытаний, как:
испытание ίη νίΐΓΟ по прямому измерению стабилизации белка НШ-афка, представляющего собой транскрипционный фактор, конститутивно экспрессируемый в клетках, но в нормальных условиях по кислороду деградируемый системой убиквитин/протеасома;
функциональное испытание, позволяющее измерять в клетках Не3рВ секрецию \ЕСЕ и ЕРО, представляющих собой два маркера активации ШЕ1-а1рйа в гепатоцитах.
Эти два испытания описаны далее.
1. Измерение стабилизации ШЕ1а1рйа в клетках НЕКЕА
1.1. Цель.
НГЕ представляет собой транскрипционный фактор, вовлеченный в адаптацию клеток к гипоксии. Этот транскрипционный фактор представляет собой, по меньшей мере, гетеродимер, образуемый 2 белками ΑΚΝΤ и ШЕ1а1рйа. ΑΚΝΤ конститутивно экспрессируется клетками, причем основная часть регулирования комплекса осуществляется путем стабилизации белка ШЕ1а1рйа. На практике этот белок в нормальных условиях по кислороду (приблизительно эквивалентно 20% от значения содержания кислорода в окружающей атмосфере) специфически гидроксилируется на 2 пролиновых остатках (пролиновые остатки 402 и 564 в случае белка человека) ШЕ-пролилгидроксилазой, вызывающей связывание белка Хиппель-Линдау (МНЬ). При этом такое связывание МНЬ с ШЕ1а1рйа вызывает деградацию ШЕ1а1рйа системой убиквитин/протеасома. В случае гипоксии (содержание О2<5% в испытаниях на клетках) ШЕ-пролилгидроксилазы ингибируются, что обнаруживается по увеличению количества белка ШЕ1а1рйа в клетках. При этом последний может ассоциироваться с ΑΚΝΤ для перехода в ядро и активации своих целевых генов.
Поскольку гены, активированные ШЕ, вовлечены в адаптивный ответ клеток на гипоксию и тканей на ишемию, то цель состоит в идентификации и охарактеризовании соединений, стабилизирующих ШЕ1а1рйа в клетках, для того, чтобы амплифицировать или миметировать его положительную активность.
Существует большое число испытаний, в которых описано косвенное измерение активности ШЕ посредством систем генов-репортеров (НКЕ-люцифераза) или посредством измерения содержания белков, индуцированных ШЕ (например, \ЕСЕ или ЕРО). Кроме того, единственными испытаниями, позволяющими непосредственно измерять количество белка ШЕ1а1р11а в клетках, являются испытания, в которых используются антитела, например вестерн-блоттинг, включающий в себя стадии экстракции клеток (полные лизаты или нуклеарные экстракты), требующие большого количества клеток, в то же время, ограничивая также производительность скрининга соединений. Таким образом, цель состояла в разработке методики чувствительного скрининга, адаптируемого к 38 4-луночным планшетам и позволяющего непосредственно измерять количество белка ШЕ1а1рйа в ядрах клеток. Это испытание было разработано для клеток НЕК (клетки эпителия человека, происходящие из аденокарциномы почки).
1.2. Принцип испытания.
Испытание представляет собой испытание на клетках, основанное на принципе комплементации фермента, при этом фермент, используемый в данном случае, представляет собой бета-галактозидазу. Клетки НЕКЕА представляют собой клетки НЕК, стабильно и специфически экспрессирующие в своих ядрах мутантную бета-галактозидазу (омега-фрагмент, обозначаемый также ЕА) (линия клеток, реализуемая компанией ЭЕсо^'егХ). Такая конструкция обеспечивает проявление активности бетагалактозидазы только тогда, когда белок, содержащий комплементирующий фрагмент Рто1аЬе1, мигрировал в ядро.
Этот белок, содержащий фрагмент Рго1аЬе1 и представляющий собой в данном случае ШЕ1а1рйа или ШЕ1а1рйа, измененный по 2 пролиновым остаткам 402 и 564, замещенных аланиновыми остатками, слит в С-концевом положении способом молекулярной биологии (вектор ОЬсо^'егХ, реализуемый компанией С1оп1ес11) с комплементирующим пептидным фрагментом малой массы (Рго1аЬе1 или ЕЭ массой приблизительно 4 кД). Затем вектором, кодирующим химерный белок ШЕ1а1рйа_Рто1аЬе1, трансфицируют клетки НЕКЕА для получения стабильных клонов (НЕКЕА_ШЕ1а1рйа РЬВЬ).
Количество белка ШЕ1а1рйа, меченого белком Рго1аЬе1 в С-концевом положении и полученного после воздействия на клетки гипоксии или соединений, потенциально активирующих ШЕ, измеряют при добавке к клеткам буферного лизирующего раствора, содержащего хемилюминесцентный субстрат для бета-галактозидазы.
Степень активности бета-галактозидазы пропорциональна количеству Рго1аЬе1 и, следовательно, количеству ШЕЫрйа, мигрировавшего в ядра клеток.
Испытания осуществляли с обязательными параллельными определениями для подтверждения, что только фрагмент Рго1аЬе1 не был стабилен в клетках и не обеспечивал, таким образом, степень активности.
1.3. Методика.
1.3.1. План эксперимента.
1) посев клеток в день 10;
- 50 019591
2) культивирование в течение 24 ч в условиях нормоксемии;
3) приготовление и добавка соединений (Вюшек 2000 и Е^) в день 1+1;
4) инкубация в условиях нормоксемии в течение 6 ч;
5) считывание результатов на планшетах (по люминесценции).
1.3.2. Посев клеток.
Клетки высевают посредством устройства МиШТгор в 384-луночные планшеты белого цвета с непрозрачным дном (Огешег, номер по каталогу 3704) в 30 мкл культуральной среды (1% 8ΥΡ) в количестве 10 000 клеток на лунку (планшет с клетками).
1.3.3. Обработка.
Подготовка планшета для разбавления (планшет 1)Р).
Испытуемые соединения готовят с концентрацией 3χ 10-2 М в 100%-м ДМСО и затем разбавляют до концентрации 3х10-4 М в среде, содержащей 0,1% 8УЕ (10 мкл в 990 мкл среды МЕМ). Затем соединения вручную вносят в 12-й столбец 96-луночного планшета со сферическим дном (по 200 мкл раствора каждого соединения), называемого планшет для разбавления (ИВ). Планшет 1)1, с концентрациями от 3х10-4 до 10-9 М готовят с использованием устройства Вюшек 2000 (программа: последовательная серия из 10 точек). Для сравнения и контроля вносят по 100 мкл среды 1)МЕМ с 0,1% 8ΥΡ в лунки 1-го столбца, по 100 мкл дефероксамина с концентрацией 10-3 М в лунки рядов А, В, С, Ώ 2-го столбца и по 100 мкл дефероксамина с концентрацией 5х10'3 М в лунки рядов Е, Е, О, Н 2-го столбца. Распределение содержимого планшета 1)1, по планшетам с клетками.
Из планшета 1)1, отбирают по 3,3 мкл пипетированием посредством устройства Вюшек ΕX 96 для помещения с повторениями по горизонтальным рядам (с 1-го по 24-й столбец) в каждый 384-луночный планшет с клетками (планшет с клетками НЕКЕА1 I ПР1а1рЬа РТВР).
Затем клетки помещают на б ч в инкубатор при 37°С (содержание О2 окружающей атмосферы, 6% СО2).
1.3.4. Измерение активности бета-галактозидазы.
Используемый набор представляет собой хемилюминесцентный набор РРОРАВЕР (номер по каталогу 93-0001, Охк^о-уе^).
После инкубации в течение 6 ч при 37°С клетки лизируют прибавлением 15 мкл буферного лизирующего раствора, содержащего субстрат для бета-галактозидазы (19 объемов реагента Ра1Ь Еип1ег се11 аззау ЬиГГег + 5 объемов реагента ЕшагаИ II 8о1иИоп + 1 объем реагента Оа1ас1оп 81аг) и вносимого непосредственно в 30 мкл среды в планшете. Планшеты инкубируют в течение 60 мин без доступа света перед определением значения люминесценции с использованием устройства Тор Соип1. Значения ЕС50 соединений, рассчитанные с использованием программы подбора соответствующей кривой, представлены в таблице III, приведенной далее.
Активирующая способность соединения в отношении НЕ представлена молярной концентрацией, которая соответствует 50% от максимального ответа на данное соединение.
Таблица III
N9 соединения ЕС50(М)
14 3,8Е-0б
31 3,ОЕ-О6
37 3.2Е-06
38 4.7Е-06
39 1.8Е-06
42 4.8Е-06
43 3.1Е-06
44 3.1Е-06
46 9.6Е-06
47 1.1Е-06
48 4,ЗЕ-06
51 4.4Е-06
53 2.6Е-06
54 6.4Е-06
56 2.1Е-06
58 5.7Е-06
59 1.7Е-06
62 1.6Е-О5
63 9.2Е-06
64 4,ЗЕ-06
68 1.5Е-06
70 3.5Е-06
71 5.0Е-06
72 7.5Е-06
74 3.7Е-06
76 2.0Е-06
77 4.8Е-06
80 3,ЗЕ-06
81 7.5Е-06
82 1.5Е-06
83 3,ЗЕ-06
84 9.9Е-06
85 1.8Е-06
87 9.8Е-06
88 8.8Е-07
92 8.6Е-07
93 3.5Е-07
98В 2.5Е-06
- 51 019591
1.4. Прочее.
1.4.1. Культивирование клеток НЕКЕА НГЕ1а1рйа РЬВЬ Клетки культивируют в полной среде (см. далее) в сосудах Е1акк Т225 при 37°С в инкубаторе с атмосферой СО2.
1.4.2. Культуральная среда для клеток НЕКЕА ШЕ1а1рйа РЬВЬ:
среда ϋΜΕΜ 500 мл + 5νΕ, 10% (С1ВСО 10500-056) 50 мл + глутамин (конечная концентрация 2 мМ) 5 мл + пеницилллин + стрептомицин (200 мг/мл) 5 мл + гигромицин В (100 мкг/мл) 1,1 мл + генетицин (конечная концентрация 400 мкг/мл) 4, 4 мл
2. Измерение секреции УЕСЕ и ЕРО гепатоцитами Нер3В.
2.1. Цель.
НГЕ представляет собой транскрипционный фактор, вовлеченный в адаптацию клеток к гипоксии. Поскольку гены, активированные ШЕ, вовлечены в адаптивный ответ клеток на гипоксию и тканей на ишемию, то цель состоит в идентификации и охарактеризовании соединений, стабилизирующих ШЕ1а1рЬа в клетках, для того, чтобы амплифицировать или миметировать его положительную активность. ШЕ1а1рйа был идентифицирован в связи с анализом промотора гена ЕРО, что делает данный белок одним из главных маркеров активации ШЕ1а1р11а. С другой стороны, УЕСЕ был также идентифицирован в литературных источниках в качестве одного из главных маркеров активации ШЕ. Данное обстоятельство является причиной, по которой определение двух данных белков было принято для охарактеризования соединений, активирующих ШЕ в Нер3В.
Таким образом, цель состояла в разработке методики чувствительного скрининга, адаптируемого к 96-луночным планшетам и позволяющего непосредственно измерять количество УЕСЕ и ЕРО в супернатанте НерЗВ (клетки, происходящие из гепатокарциномы человека) в ответ на действие потенциальных активаторов ШЕ.
2.2. Принцип испытания.
Испытание представляет собой испытание ЕМ8А, позволяющее определять содержание УЕСЕ и ЕРО в супернатанте клеток Нер3В, подвергнутых действию гипоксии или обработанных дефероксамином в контрольных образцах или потенциальными активаторами ШЕ. Испытание адаптировано к 96луночным планшетам, обеспечивающим наибольшую производительность скрининга соединений.
2.3. Методика.
2.3.1. План эксперимента.
1) посев клеток в день 10;
2) культивирование в течение 6 ч в условиях нормоксемии;
3) приготовление и добавка соединений (Вютек 2000 и ЕХ);
4) инкубация в условиях нормоксемии в течение 18 ч;
5) количественное определение ЕРО и УЕСЕ в супернатанте в день 1+1.
2.3.2. Посев клеток.
Клетки пересеивают в 100 мкл культуральной среды (10% 8УЕ) в 96-луночных планшетах черного цвета с непрозрачным дном (номер по каталогу СоЧаг 3916) в количестве 30000 клеток на лунку посредством устройства МиШбгор.
2.3.3. Обработка клеток.
Подготовка планшета для разбавления (планшет ИЬ). Испытуемые соединения готовят с концентрацией 10-2 М в 100%-м ДМСО и затем разбавляют до концентрации 3х 10-4 М в среде, содержащей 0,1% 8УЕ (6 мкл в 194 мкл среды МЕМ). По 200 мкл раствора каждого соединения вносят в лунки 12-го столбца 96-луночного планшета разбавления. Разбавления в диапазоне от 3х10-4 до 3х10-8 М осуществляют с использованием устройства Вютек 2000 (программа: последовательная серия из 9 точек). В качестве контрольных образцов в лунки рядов А, В, С, И и рядов Е, Е, С, Н 3-го столбца вносят соответственно по 100 мкл среды МЕМ с 0,1% 8УЕ и дефероксамина с концентрацией 5х 10-3 М.
Распределение содержимого планшета БЬ по планшетам с клетками
Среду клеток, посеянных накануне в 96-луночные планшеты, меняют на 90 мкл среды, содержащей 0,1% 8УЕ, и по 10 мкл из 96-луночных планшетов ИЬ распределяют посредством устройства ЕХ 96 по планшетам с клетками.
Затем планшеты с обработанными таким образом клетками помещают на 18 ч в инкубатор при 37°С (содержание О2 окружающей атмосферы, 6% СО2).
2.3.4. Количественное определение ЕРО и УЕСЕ.
Супернатанты (80 мкл) Нер3В в 96-луночных планшетах, обработанных потенциальными активаторами ШЕ, отбирают многоканальной пипеткой для синхронного количественного определения УЕСЕ и ЕРО способом ЕБ18А согласно руководству поставщика (набор ЕРО Меко8са1е (номер по каталогу К15122В-2)). Значения ЕС50 в отношении ЕРО и УЕСЕ, рассчитанные с использованием программы под
- 52 019591 бора соответствующей кривой, представлены в приведенной далее таблице IV.
2.4. Прочее. Культуральная среда для клеток Нер3В: среда МЕМ + среда Еаг1ез (С1ВСО 310095) 500 мл + 10% (С1ВСО 10500-056) 50 мл + глутамин, конечная концентрация 2 мМ 5 мл + заменимые аминокислоты, 1% 5 мл
3. Результаты.
Активирующая способность соединения в отношении Н1Р представлена концентрацией, которая соответствует 50% от максимального ответа на данное соединение, см. приведенную далее табл. IV.
Таблица IV
№ соединения ΕΟδοθ случае ЕРО (М) ЕС50 в случае УЕСЕ (М)
14 3.0Ε-07 •
20 1 Е-06 1.1 Е-06
31 2,1 Е-06
34 9Е-07
37 1.0Е-О6
38 1ДЕ-06
39 2,0 Е-06
42 1,1Е-06 1,ЗЕ-06
43 1.5Е-06 1.7Е-06
44 1.9Е-06 2.1Е-06
46 7.0Е-07 1,2Е-06
47 2.0Е-06 2,8Е-06
48 1,1 Е-06 1.9Е-О6
51 3.0Е-07 4.0Е-07
53 9,0ΕΌ7 3.2Е-06
54 4.5Е-07 3.0Ε-07
56 2 Е-06 2.5Е-06
58 3.2Е-06 3.6Е-06
59 8.1Е-07 6.8Е-07
62 9.0Е-07 1.0Е-06
64 1,4Е-06 2.4Е-06
63 4.0Е-07 5.0Е-07
70 2.7Е-06 2.9Е-06
71 1.6Е-06 1.6Е-06
72 1.0Е-06 1.7Е-06
74 ЗЕ-07
76 2.0Е-07 2.0Е-07
77 1.4Е-06 1,ЗЕ-06
80 4.0Е-07 9.0Е-07
81 1.2Е-06 1.9Е-06
82 1Е-06 1,2Е-О6
83 1.4Е-06 1,ЗЕ-06
84 2.9Е-06 3,ЗЕ-06
85 2.5Е-06 2.5Е-О6
88 3.0Е-07 4.СЕ-07
92 5.0Е-07 5.0Е-07
93 4.0Е-07 4.0Е-07
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности лекарственных средств, активирующих транскрипционный фактор НГР. Таким образом, объектами настоящего изобретения в одном из других его аспектов являются лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или аддитивную соль соединения формулы (I) с фармацевтически приемлемой кислотой.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Эти лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, для лечения/профилактики предпочтительно сердечно-сосудистых заболеваний, ишемии нижних конечностей, сердечной недостаточности, коронарных болезней сердца ишемического происхождения, таких как стенокардия или инфаркт миокарда, атеросклероз, сосудистых повреждений головного мозга ишемического происхождения, легочной гипертензии и любых патологий, вызываемых частичной или полной непроходимостью сосудов, у человека и животного.
Эти лекарственные средства находят также применение в терапии для лечения/профилактики глаукомы, болезней почек или болезней головного мозга необязательно нейродегенеративного происхождения, анемии, или в качестве лекарственных средств, предназначенных для улучшения заживления ран или для сокращения периода послеоперационной реабилитации, или лекарственных средств, предназначенных для лечения состояний общей слабости, или также лекарственных средств, используемых с целью получения крови при осуществлении аутотрансфузий, необходимых в связи со сложными хирургическими вмешательствами, такими, как операции на головном мозге или в области грудной клетки, или
- 53 019591 такими, как операции на сердце или на уровне сонных артерий или аорты.
Эти соединения находят применение в терапии, в частности, для лечения/профилактики анемии.
Эти соединения также приемлемы для использования в случае человека и животного с целью получения крови при осуществлении аутотрансфузий, необходимых в связи со сложными хирургическими вмешательствами, такими, как операции на головном мозге или в области грудной клетки, или такими, как операции на сердце или на уровне сонных артерий или аорты.
Эти соединения потенциально приемлемы для использования в случае человека и животного в качестве средств, благоприятствующих заживлению ран, или в качестве средств, позволяющих сокращать период послеоперационной реабилитации.
Эти соединения потенциально приемлемы для использования в случае человека и животного при лечении состояний общей слабости, в том числе кахексии, появляющейся, в частности, у пожилых людей.
Эти соединения потенциально приемлемы для использования в случае человека и животного при лечении глаукомы, болезней почек или болезней головного мозга необязательно нейродегенеративного происхождения.
Соединения, описанные по настоящему изобретению, потенциально приемлемы также для использования в случае человека и животного для лечения болезней сердца или периферических органов ишемического происхождения в порядке регенеративной терапии в случае аутологичных и гетерологичных материалов с использованием неэмбриональных или миобластических клеток с терапевтическими целями при обработке таких клеток перед введением или при обработке одновременно с локальным введением таких клеток.
С другой стороны, соединения, описанные по настоящему изобретению, могут быть использованы индивидуально или при необходимости в комбинации с одним или несколькими другими активными соединениями, приемлемыми для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, диабета и анемии. Например, можно назвать комбинацию соединения по настоящему изобретению с одним или несколькими соединениями, выбранными из ингибиторов фермента конверсии, антагонистов рецепторов ангиотензина II, бета-блокаторов, антагонистов рецепторов минералокортикоидов, диуретиков, кальциевых антагонистов, статинов и производных дигиталина.
Настоящее изобретение в одном из других своих аспектов относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества соединение по настоящему изобретению. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или одной фармацевтически приемлемой соли упомянутого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Эксципиенты выбирают в соответствии с требуемыми фармацевтической формой и способом введения из традиционных эксципиентов, известных специалистам в данной области техники.
В фармацевтических композициях по настоящему изобретению, предназначенных для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, наружного, местного, интратрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения, указанное раннее активное вещество формулы (I) или его соль может вводиться в стандартной лекарственной форме в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами животным и человеку для профилактики или лечения указанных ранее нарушений или заболеваний.
Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие, как таблетки, капсулы с мягкой или твердой желатиновой оболочкой, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для сублингвального, трансбуккального, интратрахеального, интраокулярного, интраназального введения, введения путем ингаляции, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде кремов, гелей, мазей или лосьонов.
В качестве примера стандартная лекарственная форма соединения по настоящему изобретению в форме таблеток может содержать следующие компоненты:
соединение по настоящему изобретению 50,0 мг
маннит 223,75 мг
кроскармеллоза натрия 6,0 мг
кукурузный крахмал 15,0 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
стеарат магния 3,0 мг
Могут иметь место особые случаи, в которых дозы устанавливают увеличенными или уменьшенными; такие дозы также охватывает данное изобретение. По принятой практике соответствующие дозы для каждого пациента определяет врач в зависимости от способа введения, массы тела и реакции пациента. Настоящее изобретение в одном из других своих аспектов относится также к способу лечения ранее
- 54 019591 указанных патологий, включающему введение пациенту эффективной дозы соединения по настоящему изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, соответствующее следующей формуле (I) где В представляет собой -8О2^В3В4 или -8О2В4, где В3, В4 и В5 имеют значения, определенные далее;
    В1 представляет собой гетероциклоалкил, не содержащий атом азота, -^-(С3-С6)циклоалкил, -Vарил, -ν-гетероарил, -ν-гетероциклоалкил, -^-СООВ5 или -V-СОNВ5В6;
    причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил по меньшей мере у одного атома углерода при необходимости имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогенов, (С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, -галоген(С1-С5)алкилов, цианогруппы, -О(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкилов, групп -О-(С1-С5)алкилен^В5В6, -§О2-(С1-С5)алкилов, групп -ΝΒ5Β6 и -СО2В5;
    при условии, что в случае гетероциклоалкила он содержит по меньшей мере один атом азота, который при необходимости может иметь заместитель, выбранный из (С1-С5)алкилов;
    В2 представляет собой атом водорода, -(С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, -галоген(С1С5)алкил, -^-СООВ5, -V-С(О)NНВ5 или -^-С(О^В5В6, где V, В5 и В6 имеют значения, определенные далее;
    при условии, что
    V представляет собой
    -(С1-С5)алкилен-, имеющий при необходимости заместитель, выбранный из групп -(СН2)П-СО2В5 и -(СН2)η-(СО)NВ5В6, п равно 0, 1 или 2, а В5 и В6 имеют значения, определенные далее; или
    -(С3-С6)циклоалкилен-;
    В3 и В4, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атом водорода, -(С1-С5)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, арил, -СН2-арил, гетероарил, гетероциклоалкил, -\У-ОН, -^-СНОН-СН2ОН, -^-СО2В5, -\ν-ΝΒ5Β6 или -^-О-(СН2)п-арил;
    причем -(С3-С6)циклоалкилы и гетероциклоалкилы при необходимости имеют в качестве заместителей в случае -(С3-С6)циклоалкилов и гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного атома углерода по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, групп -\ν-ΝΚ.5Κ.6 и -\ν-ί.Ό2Κ5; и/или в случае гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного гетероатома, выбранного из азота, по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов;
    где ν и п имеют определенные ранее значения, а В5 и В6 имеют значения, определенные далее, при условии, что в случае, когда В3 и В4 являются одинаковыми, они не могут представлять собой атомы водорода;
    или В3 и В4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, имеющий при необходимости по меньшей мере у одного атома углерода и/или при необходимости по меньшей мере у одного гетероатома по меньшей мере один заместитель, выбранный из -(С1-С5)алкилов и -СН2-арилов;
    В5 и В6, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, -(С1-С5)алкилы или (С1-С5)галогеналкилы;
    причем арил представляет собой ароматический цикл, содержащий 5 или 6 атомов углерода;
    гетероарил представляет собой ароматический цикл, содержащий 2, 3, 4 или 5 атомов углерода и от 1 до 3 гетероатомов, которые могут быть выбраны из атомов азота, кислорода и серы и независимо друг от друга являются одинаковыми или разными в том случае, когда их число равно 2, или независимо друг от друга являются одинаковыми или разными в том случае, когда их число равно 3;
    гетероциклоалкил представляет собой циклический алкил, являющийся при необходимости мостиковым и содержащий 4, 5, 6 или 7 атомов углерода и 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из атомов кислорода, азота и серы;
    в виде основания или кислотно-аддитивной соли.
  2. 2. Соединение, соответствующее формуле (I) по п.1, отличающееся тем, что
    В представляет собой -5>О2^В3В4 или -8О2В4, где В3, В4 и В5 имеют значения, определенные далее; и/или
    В1 представляет собой гетероциклоалкил, не содержащий атом азота, -^-(С3-С6)циклоалкил, -Vарил, -ν-гетероарил, -ν-гетероциклоалкил, -^-СООВ5 или -V-СОNВ5В6;
    - 55 019591 причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил по меньшей мере у одного атома углерода при необходимости имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогенов, (С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, -галоген(С1-С5)алкилов, цианогруппы, -О-(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкилов, групп -О-(С1-С5)алкилен-NК5К6, -8О2-(С1-С5)алкилов, групп -ΝΚ5Κ6 и -СО2К5;
    при условии, что в случае -ν-гетероциклоалкила он содержит по меньшей мере один атом азота, который при необходимости может иметь заместитель, выбранный из (С1-С5)алкилов; и/или
    К2 представляет собой атом водорода, -(С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, -галоген(С1С5)алкил, -\У-СООР5. -V-С(Ο)NΗК5 или ^-С(О^К5К6, где V, К5 и К6 имеют значения, определенные далее; и/или
    V представляет собой -(С1-С5)алкилен-, имеющий при необходимости заместитель, выбранный из групп -(СН2)п-СО2К5 и -(СН2)η-(СΟ)NК5К6, где п имеет определенные ранее значения, а К5 и К6 имеют значения, определенные далее; или
    -(С3-С6)циклоалкилен-; и/или
    К3 и К4, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атом водорода, -(С1-С5)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, арил, -СН2-арил, гетероарил, гетероциклоалкил, -\У-ОН, -\У-СНОН-СН2ОН. -^-СО2К5, -^-ΝΚ5Κ6 или -^-О-(СН2)п-арил;
    причем -(С3-С6)циклоалкилы и гетероциклоалкилы при необходимости имеют в качестве заместителей в случае -(С3-С6)циклоалкилов и гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного атома углерода по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, групп -\ν-ΝΚ.5Κ.6 и -^-СО2К5; и/или в случае гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного гетероатома, выбранного из азота, по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов;
    где V и п имеют определенные ранее значения, а К5 и К6 имеют значения, определенные далее, при условии, что в случае, когда КЗ и К4 являются одинаковыми, они не могут представлять собой атомы водорода;
    или К3 и К4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, имеющий при необходимости по меньшей мере у одного атома углерода и/или при необходимости по меньшей мере у одного гетероатома по меньшей мере один заместитель, выбранный из -(С1-С5)алкилов и СН2-арилов; и/или
    К5 и К6, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, -(С1-С5)алкилы или (С1-С5)галогеналкилы.
  3. 3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что К представляет собой -8О2-ИК3К4, где К3 и К4 имеют значения, определенные в п.1.
  4. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что К представляет собой -8О2К4, где К4 и К5 имеют значения, определенные в п.1.
  5. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что К представляет собой заместитель, связанный с атомом, находящимся в положении β пиридинового цикла.
  6. 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что К1 представляет собой гетероциклоалкил, не содержащий атом азота, -№-(С3-С6)циклоалкил, -ν-арил, -ν-гетероарил, -Vгетероциклоалкил, ^-СООК5 или -\ν-ί.ΌΝΚ5Κ6;
    причем арил, гетероарил и гетероциклоалкил по меньшей мере у одного атома углерода при необходимости имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный из атомов галогенов, (С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, -галоген(С1-С5)алкилов, цианогруппы, -О(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкилов, групп -О-(С1-С5)алкилен^К5К6, -8О2-(С1-С5)алкилов, групп -ΝΚ5Κ6 и -СО2К5;
    при условии, что в случае гетероциклоалкила он содержит по меньшей мере один атом азота, который при необходимости может иметь заместитель, выбранный из (С1-С5)алкилов;
    где ν означает (С1-С5)алкилен или (С3-С6)циклоалкилен, а К5 и К6, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, -(С1-С5)алкилы или (С1-С5)галогеналкилы.
  7. 7. Соединение формулы (I) по п.6, отличающееся тем, что гетероциклоалкил представляет собой пиперидил, арил представляет собой фенил, а гетероарил представляет собой пиридил.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что К2 представляет собой атом водорода, (С1-С5)алкил, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, -галоген(С1-С5)алкил, -№-СООК5, -VС(Ο)NΗК5 или -ν-Ο(Θ)-ΝΚ.5Κ.6, где V, К5 и К6 имеют значения, определенные в п.1.
  9. 9. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 и 5-7, отличающееся тем, что К представляет собой группу -8Ο2-NК3К4, которая предпочтительно находится в положении β пиридинового цикла и в которой К3 и К4, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой такие группы, как атом водорода, -(С1-С5)алкил, -(С3-С6)циклоалкил, -(С1-С5)алкилен-О-(С1-С5)алкил, арил,
    - 56 019591
    -СН2-арил, гетероарил, гетероциклоалкил, -\У-ОН, -^-СНОН-СН2ОН, -^-СО2К5, -^-ΝΚ5Κ6 или -\У-О(СН2)п-арил;
    при условии, что в случае, когда КЗ и К4 являются одинаковыми, они не могут представлять собой атомы водорода;
    а также в случае, когда К3 и/или К4 выбраны из упомянутых -(С3-С6)циклоалкилов и гетероциклоалкилов, они могут при необходимости иметь в качестве заместителей в случае -(С3-С6)циклоалкилов и гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного атома углерода по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов, -(С1-С5)алкоксигрупп, гидроксигруппы, групп -Ψ-ΝΚ5Κ6 и -\У-С.’О2К5; и/или в случае гетероциклоалкилов по меньшей мере у одного гетероатома, выбранного из азота, по меньшей мере одну группу, выбранную из -(С1-С5)алкилов;
    где ^, К5 и К6 имеют значения, определенные в п.1, а п равно 0, 1 или 2.
  10. 10. Соединение формулы (I) по п.9, отличающееся тем, что гетероциклоалкил представляет собой пиперидил, арил представляет собой фенил, а гетероарил представляет собой пиридил.
  11. 11. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-3 и 5-7, отличающееся тем, что К представляет собой группу -8О2-ИК3К4, которая предпочтительно находится в положении β пиридинового цикла и в которой К3 и К4 совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклоалкил, имеющий при необходимости по меньшей мере у одного атома углерода и/или при необходимости по меньшей мере у одного гетероатома по меньшей мере один заместитель, выбранный из -(С1-С5)алкилов и -СН2-арилов.
  12. 12. Соединение формулы (I) по п.11, отличающееся тем, что гетероциклоалкил представляет собой группу, выбранную из пиперидила, пиперазинила, морфолинила, пирролидинила, гексаметилениминогруппы, а арил представляет собой фенил.
  13. 13. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-12, отличающееся тем, что один или несколько радикалов К, К1 и/или К2 необязательно содержат один или несколько радикалов К5 и/или К6;
    К5 или К6 представляют собой атомы водорода, -(С1-С5)алкилы или (С1-С5)галогеналкилы или
    К5 и К6, являющиеся одинаковыми или разными, независимо друг от друга представляют собой атомы водорода, -(С1-С5)алкилы или (С1-С5)галогеналкилы.
  14. 14. Соединение формулы (I) по п.13, отличающееся тем, что К5 и/или К6 выбраны из (С1-С5)алкилов.
  15. 15. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-13, отличающееся тем, что К представляет собой -8О2-ИК3К4, а К3 и К4 имеют значения, определенные в п.1, и/или К2 представляет собой атом водорода или -(С1-С5)алкил, предпочтительно метил, и/или К1 представляет собой -\У-арил или -Ψ-гетероарил, причем предпочтительно представляет собой -СН2-, арил представляет собой фенил, а гетероарил представляет собой пиридил.
  16. 16. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-15, отличающееся тем, что оно представляет собой трифторацетат 4-(2-хлорбензил)-5-метил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-
    1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    (+/-)4-(2-хлорбензил)-2-(5-{ [(3К,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-5метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
    6-[4-(2-хлорбензил)-3 -метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -^№диэтилпиридин-3 сульфонамид;
    6-[4-(2-хлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№этил-№фенилпиридин-3сульфонамид;
    6-[4-(2-хлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-^№ди(пропан-2-ил)пиридин-3сульфонамид;
    4-(2-хлорбензил)-5-метил-2-[5-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол3-он;
    ^№диэтил-6-[4-(2-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
    трифторацетат 4-(2-фторбензил)-5-метил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-
    1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    2-(5-{[(3К,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-4-(2-фторбензил)-5-метил-
    1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    №этил-6-[4-(2-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3сульфонамид;
    4-(2-фторбензил)-5-метил-2-[5-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-
    3-он;
    трифторацетат 4-(2,4-дихлорбензил)-5-метил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2ил}-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    4-(2,4-дихлорбензил)-2-(5-{[(3К,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-5метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
    - 57 019591
    6-[4-(2,4-дихлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    6-[4-(2,4-дихлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы,№ди(пропан-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
    4-(2,4-дихлорбензил)-5-метил-2-[5-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Нпиразол-3-он;
    4-(2-хлор-6-фторбензил)-5-метил-2-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    трифторацетат 4-(2-хлор-6-фторбензил)-5-метил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    4-(2-хлор-6-фторбензил)-2-(5-{[(3К,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-5метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
    6-[4-(2-хлор-6-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы,№диэтилпиридин-3сульфонамид;
    6-[4-(2-хлор-6-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-фенилпиридин3-сульфонамид;
    6-[4-(2-хлор-6-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы,№ди(пропан-2-ил)пиридин-3 -сульфонамид;
    4-(2-хлор-6-фторбензил)-5-метил-2-[5-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Нпиразол-3-он;
    4-(4-хлорбензил)-5-метил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1,2-дигидро3Н-пиразол-3-он;
    4-(4-хлорбензил)-2-(5-{[(3К,58)-3,5-диметилпиперидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-5-метил-
    1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    6-[4-(4-хлорбензил)-3 -метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ы,№диэтилпиридин-3 -сульфонамид;
    6-[4-(4-хлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    6-[4-(4-хлорбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы,№ди(пропан-2-ил)пиридин-3сульфонамид;
    4-(4-хлорбензил)-5-метил-2-[5-(пиперидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол3-он;
    6-[4-(2-фторбензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы,№ди(пропан-2-ил)пиридин-3сульфонамид;
    4-(1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил) -5 -метил-2-[5 -(пиперидин-1 -илсульфонил)пиридин-2 -ил] -
    1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    6-[4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
    6-[4-(1,1 -диоксидотетрагидротиофен-3 -ил)-3 -метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -Ν,Νди(пропан-2-ил)пиридин-3-сульфонамид;
    №этил-6-{4-[4-(метоксиметил)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамид;
    №этил-6-{4-[3-(метоксиметил)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамид;
    6-[4-(3-цианобензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    6-[4-(4-цианобензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    6-[4-(2-цианобензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    №этил-6-{4-[3-(2-метоксиэтокси)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
    №этил-6-{3-метил-4-[4-(метилсульфонил)бензил]-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
    №этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-4-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-фенилпиридин3-сульфонамид;
    №этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-2-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-фенилпиридин3-сульфонамид;
    6-(4-бензил-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамид;
    №этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-фенилпиридин3-сульфонамид;
    6-[4-(2,5-диметоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы
    - 58 019591 фенилпиридин-3-сульфонамид;
    №этил-6-{3-метил-4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№ фенилпиридин-3-сульфонамид;
    №этил-6-{3-метил-5-оксо-4-[4-(трифторметил)бензил]-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№ фенилпиридин-3-сульфонамид;
    №этил-6-{3-метил-5-оксо-4-[3-(трифторметил)бензил]-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№ фенилпиридин-3-сульфонамид;
    6-[4-(3,5-диметоксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№этил-№фенилпиридин-3 -сульфонамид;
    №этил-6-[4-(4-гидроксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3сульфонамид;
    6-(4-{4-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№ фенилпиридин-3 -сульфонамид;
    6-{4-[4-(диметиламино)бензил] -3 -метил-5 -оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№этил-№ фенилпиридин-3 -сульфонамид;
    №этил-6-{3-метил-5-оксо-4-[2-(трифторметил)бензил]-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№ фенилпиридин-3 -сульфонамид;
    6-(4-бензил-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№(3-метилбутил)пиридин-3сульфонамид;
    6-{4-[3-(диметиламино)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№этил-№ фенилпиридин-3 -сульфонамид;
    №этил-6-[4-(4-метоксибензил)-3 -метил-5 -оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -№фенилпиридин-3 сульфонамид;
    №этил-6-[4-(3 -метоксибензил)-3 -метил-5 -оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -№фенилпиридин-3 сульфонамид;
    6-(4-{3-[2-(диметиламино)этокси]бензил}-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№ фенилпиридин-3 -сульфонамид;
    №этил-6-[4-(2-метоксибензил)-3 -метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил] -№фенилпиридин-3 сульфонамид;
    4-бензил-5-метил-2-[5-(морфолин-4-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    №этил-6-[4-(3-гидроксибензил)-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№фенилпиридин-3сульфонамид;
    6-(4-бензил-3-этил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№фенилпиридин-3-сульфонамид;
    №этил-6-{4-[4-(2-метоксиэтокси)бензил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№фенилпиридин-3 -сульфонамид;
    4-бензил-5-метил-2-[5-(пирролидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    2-[5-(азепан-1-илсульфонил)пиридин-2-ил] -4-бензил-5 -метил-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
    ^№диэтил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
    гидрохлорид ^№диэтил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамида;
    ^№диметил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
    гидрохлорид ^№диметил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамида;
    гидрохлорид 6-(4-бензил-5-оксо-3-пропил-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№этил-№фенилпиридин3 -сульфонамида;
    гидрохлорид 6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№(пропан-2ил)пиридин-3 -сульфонамида;
    гидрохлорид 5-метил-4-(пиридин-3-илметил)-2-[5-(пирролидин-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-1,2дигидро-3Н-пиразол-3 -он;
    гидрохлорид №трет-бутил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамида;
    гидрохлорид №циклопропил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамида;
    гидрохлорид №циклопентил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамида;
    №этил-6-|3 -метил-5-оксо-4-(2-фенилэтил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил]-№фенилпиридин-3 сульфонамид;
    гидрохлорид №метил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№ (пиридин-2-ил)пиридин-3-сульфонамида;
    2-{5-[(4-бензилпиперидин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-5-метил-4-(пиридин-3-илметил)-1,2
    - 59 019591 дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    Ы-этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(2-фенилпропан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-фенилпиридин-
    3-сульфонамид;
    Ы-этил-6-{4-[(6-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
    гидрохлорид 6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-(пиридин2-ил)пиридин-3 -сульфонамида;
    Ы-этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(1-фенилциклопропил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-фенилпиридин-3 -сульфонамид;
    гидрохлорид Ы-этил-6-{4-[(3-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил }-Ν-фенилпиридин-3 -сульфонамида;
    6-[4-бензил-3-(метоксиметил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    6-[4-бензил-5-оксо-3 -(трифторметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    1- [5 -(азепан-1 -илсульфонил)пиридин-2-ил] -3 -метил-4 -(пиридин-3 -илметил) -1Н-пиразол-5 -олат;
    Ы-этил-6-{3-метил-5-оксо-4-[2-(пиридин-2-ил)этил]-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-фенилпиридин-3 -сульфонамид;
    Ы-этил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
    Ы-(2-метоксиэтил)-Ы-метил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамид;
    6-[4-бензил-3 -(2-метилпропил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    Ы-этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
    6-[3-метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    Ы-этил-6-[3-метил-5-оксо-4-(3-фенилпропил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-этил-Ы-фенилпиридин-3-сульфонамид;
    Ы-циклопропил-Ы-метил-6-[3 -метил-5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 ил] пиридин-3 -сульфонамид;
    Ы-трет-бутил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил}пиридин-3-сульфонамид;
    6-{4-[(5-цианопиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-этил-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
    Ы-трет-бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
    гидрохлорид Ы-трет-бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3 -сульфонамида;
    Ы-этил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-Ы-фенилпиридин-3сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-трет-бутил-Ы-метилпиридин-3-сульфонамид; Ы-этил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
    5- метил-2-[5-(фенилсульфонил)пиридин-2-ил]-4-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3он;
    Ы-трет-бутил-6-{4-[(5-метоксипиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}Ы-метилпиридин-3 -сульфонамид;
    6- {4-[(6-цианопиридин-3-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-Ы-этил-Ыфенилпиридин-3 -сульфонамид;
    (2-{5-[этил(фенил)сульфамоил] пиридин-2-ил} -3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)уксусная кислота;
    2- (2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-Ы,Ыдиметилацетамид;
    метил-(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3 -оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)ацетат; этил-(4-бензил-1-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил) ацетат;
    2-(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-Ы-метилацетамид;
    Ы-трет-бутил-6-{4-[(5-метоксипиридин-2-ил)метил]-3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}- 60 019591 №метилпиридин-3 -сульфонамид;
    2- (4-бензил-1-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-3-ил)Ν,Ν-диметилацетамид;
    3- (2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)пропановая кислота;
    метил-3-[(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)метил]бензоат;
    метил-3-(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)пропаноат;
    метил {2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил}(фенил) ацетат;
    метил 2-[(2-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-5-метил-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)метил]бензоат;
    №циклопентил-№этил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
    №циклопентил-№метил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин3-сульфонамид;
    2-[(1-{5-[этил(фенил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-метил-5-оксидо-1Н-пиразол-4-ил)метил]бензоат;
    2-[5-(азепан-1-илсульфонил)пиридин-2-ил]-4-(пиридин-3-илметил)-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    №циклопентил-№метил-6-[5-оксо-4-(пиридин-4-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-
    3-сульфонамид;
    №циклопентил-№этил-6-[5-оксо-4-(пиридин-4-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
    метил 3-(2-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4ил)-3-фенилпропаноат;
    №(2,2-диметилпропил)-№метил-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил] пиридин-3-сульфонамид;
    метил-№циклопентил-№({6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3 -ил}сульфонил)глицинат;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[2-(бензилокси)этил]-№циклопентилпиридин3-сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[3-(бензилокси)пропил]-№циклопентилпиридин-3 -сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№(3-гидроксипропил)пиридин-3сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№(2-гидроксиэтил)пиридин-3сульфонамид;
    метил (18,2В)-2-[метил({6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин2-ил}сульфонил)амино]циклопентанкарбоксилат;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№(2,3-дигидроксипропил)пиридин-3 -сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[2-(диметиламино)этил]пиридин-3 -сульфонамид;
    4- бензил-2-{5-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он;
    6-[4-(циклопентилметил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-№этил-№фенилпиридин-3сульфонамид;
    4-бензил-2-{5-[(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)сульфонил]пиридин-2-ил}-1,2-дигидро-3Н-пиразол-3-он; №(2,2-диметилпропил)-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
    №(2-метилбутан-2-ил)-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[(1В,38)-3-(гидроксиметил)циклопентил]-№ метилпиридин-3-сульфонамид;
    6-(4-бензил-5 -оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -ил)-№метил-№( 1 -метилпирролидин-3 -ил)пиридин-3 сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№(2-метокси-2-метилпропил)пиридин-3-сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[(2В)-2,3-дигидроксипропил] пиридин-3-сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№(2,3-дигидроксипропил)-№фенилпиридин-3сульфонамид;
    - 61 019591 №циклопентил-6-{4-[(4-метоксипиридин-3-ил)метил]-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил}-№ метилпиридин-3-сульфонамид;
    №метил-№(2-метилбутан-2-ил)-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1ил] пиридин-3 -сульфонамид;
    3- (2-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-3фенил-№(2,2,2-трифторэтил)пропанамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3-гидрокси-2-(гидроксиметил) пропил]пиридин-3 -сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[(28)-2,3-дигидроксипропил] пиридин-3-сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[(18,2§)-2-гидроксициклопентил]пиридин-3сульфонамид;
    №трет-бутил-6-[5-оксо-4-(пиридин-4-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]пиридин-3сульфонамид;
    4- бензил-2-(5-{[(3К)-3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]сульфонил}пиридин-2-ил)-1,2-дигидро3Н-пиразол-3-он;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№[1-(диметиламино)-2-метилпропан-2ил] пиридин-3 -сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№метил-№фенилпиридин-3-сульфонамид; метил-3-{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил}-3(пиридин-3 -ил)пропаноат;
    этил-3-{2-[5-(трет-бутилсульфамоил)пиридин-2-ил]-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил}-3фенилпропаноат;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№трет-бутил-№(2,3-дигидроксипропил)пиридин3-сульфонамид;
    6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№(2-гидроксиэтил)пиридин-3-сульфонамид;
    гидрохлорид №(2,3-дигидроксипропил)-6-[5-оксо-4-(пиридин-3-илметил)-2,5-дигидро-1Н-пиразол1 -ил] -Ν-фенилпиридин-3 -сульфонамид;
    гидрохлорид метил-3-(2-{5-[циклопентил(метил)сульфамоил]пиридин-2-ил}-3-оксо-2,3-дигидро1Н-пиразол-4 -ил) -3 -(пиридин-3 -ил)пропаноата;
    гидрохлорид 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3-(диметиламино)пропил]пиридин-3 -сульфонамида;
    гидрохлорид 6-(4-бензил-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил)-№циклопентил-№[3-(диметиламино)пропил]пиридин-3 -сульфонамида.
  17. 17. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что соединение формулы (II) (И) где К1, К2 имеют значения, определенные в п.1, а ζ представляет собой алкил; вводят в реакцию с соединением общей формулы (III) н
    (ИО где К имеет значения, определенные в п.1.
  18. 18. Лекарственное средство, активирующее транскрипционный фактор НГЕ, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-16 или аддитивную соль этого соединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, активирующая транскрипционный фактор ШЕ, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-16 или фармацевтически приемлемую соль этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  20. 20. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения/профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
  21. 21. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения/профилактики ишемии нижних конечностей, сердечной недостаточ
    - 62 019591 ности, коронарных болезней сердца ишемического происхождения, таких как стенокардия или инфаркт миокарда, атеросклероз, сосудистых повреждений головного мозга ишемического происхождения, легочной гипертензии и любых патологий, вызываемых частичной или полной непроходимостью сосудов.
  22. 22. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения/профилактики глаукомы, болезней почек или болезней головного мозга необязательно нейродегенеративного происхождения, анемии, или лекарственного средства, предназначенного для улучшения заживления ран или для сокращения периода послеоперационной реабилитации, или лекарственного средства, предназначенного для лечения состояний общей слабости, или также лекарственного средства, используемого с целью получения крови при осуществлении аутотрансфузий, необходимых в связи со сложными хирургическими вмешательствами, такими как операции на головном мозге или в области грудной клетки, или такими как операции на сердце или на уровне сонных артерий или аорты.
  23. 23. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения/профилактики болезней сердца или периферических органов ишемического происхождения в порядке регенеративной терапии с использованием клеток.
  24. 24. Комбинация соединения формулы (I) по любому из пп.1-16 с одним или несколькими другими активными соединениями, приемлемыми для лечения гипертензии, сердечной недостаточности, диабета и анемии.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201170899A 2008-12-29 2009-12-24 Производные 2-пиридин-2-ил-пиразол-3(2h)-она, их получение и применение в терапии в качестве активаторов hif EA019591B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0807474A FR2940651B1 (fr) 2008-12-29 2008-12-29 Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique comme activateurs de hif
FR0904092A FR2949466A1 (fr) 2009-08-28 2009-08-28 Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique comme activateurs de hif
PCT/FR2009/052691 WO2010076524A2 (fr) 2008-12-29 2009-12-24 Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique comme activateurs de hif

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170899A1 EA201170899A1 (ru) 2012-02-28
EA019591B1 true EA019591B1 (ru) 2014-04-30

Family

ID=42008610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170899A EA019591B1 (ru) 2008-12-29 2009-12-24 Производные 2-пиридин-2-ил-пиразол-3(2h)-она, их получение и применение в терапии в качестве активаторов hif

Country Status (35)

Country Link
US (1) US8541455B2 (ru)
EP (1) EP2382205B1 (ru)
JP (1) JP5734870B2 (ru)
KR (1) KR20110099786A (ru)
CN (1) CN102333769B (ru)
AR (1) AR074915A1 (ru)
AU (1) AU2009334569B2 (ru)
BR (1) BRPI0924060A8 (ru)
CA (1) CA2748411A1 (ru)
CL (1) CL2011001496A1 (ru)
CO (1) CO6400141A2 (ru)
CR (1) CR20110361A (ru)
CY (1) CY1115368T1 (ru)
DK (1) DK2382205T3 (ru)
EA (1) EA019591B1 (ru)
EC (1) ECSP11011155A (ru)
ES (1) ES2481042T3 (ru)
HR (1) HRP20140680T1 (ru)
IL (1) IL213789A (ru)
MA (1) MA32976B1 (ru)
MX (1) MX2011007054A (ru)
MY (1) MY179093A (ru)
NZ (1) NZ593751A (ru)
PA (1) PA8856201A1 (ru)
PE (1) PE20120416A1 (ru)
PL (1) PL2382205T3 (ru)
PT (1) PT2382205E (ru)
SG (1) SG172803A1 (ru)
SI (1) SI2382205T1 (ru)
SM (1) SMT201400097B (ru)
TN (1) TN2011000267A1 (ru)
TW (1) TWI482763B (ru)
UY (1) UY32369A (ru)
WO (1) WO2010076524A2 (ru)
ZA (1) ZA201104783B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY155244A (en) 2008-12-29 2015-09-30 Sanofi Sa Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, preparation and therapeutic use thereof
JP5902671B2 (ja) * 2011-03-31 2016-04-13 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルピラゾール誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP6126078B2 (ja) * 2012-03-30 2017-05-10 第一三共株式会社 ４−アルカノイルアミノ−３−ピラゾロン誘導体
ES2660914T3 (es) * 2013-03-29 2018-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derivados de 6-(5-hidroxi-1H-pirazol-1-il)nicotinamida y su uso como inhibidores de PHD
DE102016223133A1 (de) 2016-11-23 2018-05-24 Deere & Company Geschwindigkeitskontrolle einer Erntemaschine

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0469357A1 (de) * 1990-07-24 1992-02-05 Bayer Ag 1-[Pyri(mi)dyl-(2)]-5-hydroxy-pyrazol-Mikrobizide
WO2006114213A1 (de) * 2005-04-28 2006-11-02 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre verwendung 4- (pyridin-3-yl) -2- (pyridin-2-yl) -1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on derivate als spezifische hemmstoffe der hif-prolyl-4-hydroxylasen zur behandlung kardiovaskulärer und hämatologischer erkrankungen
WO2008067871A1 (de) * 2006-10-26 2008-06-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte dihydropyrazolone zur behandlung kardiovaskulärer und hämatologischer erkrankungen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750088A (en) 1993-03-30 1998-05-12 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Stable hydrazones linked to a peptide moiety as reagents for the preparation of radiopharmaceuticals
JP4499721B2 (ja) 2003-06-30 2010-07-07 ヒフ バイオ，インク． 化合物、組成物および方法
PE20071020A1 (es) 2006-03-07 2007-12-11 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de glicina n-sustituidos como inhibidores de prolil hidroxilasa
WO2008047198A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Pfizer Products Inc. Therapeutic pyrazolyl thienopyridines
RU2009146851A (ru) 2007-05-18 2011-06-27 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE) Гетероарил-замещенные пиразольные производные, которые могут использоваться для лечения гиперпролиферативных нарушений и заболеваний, связанных с ангиогенезом

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0469357A1 (de) * 1990-07-24 1992-02-05 Bayer Ag 1-[Pyri(mi)dyl-(2)]-5-hydroxy-pyrazol-Mikrobizide
WO2006114213A1 (de) * 2005-04-28 2006-11-02 Bayer Healthcare Ag Dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre verwendung 4- (pyridin-3-yl) -2- (pyridin-2-yl) -1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-on derivate als spezifische hemmstoffe der hif-prolyl-4-hydroxylasen zur behandlung kardiovaskulärer und hämatologischer erkrankungen
WO2008067871A1 (de) * 2006-10-26 2008-06-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte dihydropyrazolone zur behandlung kardiovaskulärer und hämatologischer erkrankungen

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; RN: 5193-04-4 1966, BUECHI, J ET AL: "Synthesis and pharmacological properties of certain pyri dyl pyrazol -5-ones " XP002530755 retrieved from STN Database accession no. 1966:51993 * abstract & HELVETICA CHIMICA ACTA, 49(1), 272-80 CODEN: HCACAV; ISSN: 0018-019X, 1966, *
EGLEN R. M. ET AL.: "BETA GALACTOSIDASE ENZYME FRAGMENT COMPLEMENTATION AS A NOVEL TECHNOLOGY FOR HIGH THROUGHPUT SCREENING" COMBINATORIAL CHEMISTRY AND HIGH THROUGHPUT SCREENING, BENTHAM SCIENCE PUBLISHERS, NL, vol. 6 , no. 4, 1 June 2003 (2003-06-01), pages 381-387, XP008053948 ISSN:. 1386-2073 the whole document *
EGLEN RICHARD M.: "Enzyme fragment complementation: A flexible high throughput screening assay technology" ASSAY AND DRUG DEVELOPMENT TECHNOLOGIES, US LNKD- DOI: 10. 1089/154065802761001356, vol . 1, no. 1, 1 November 2002 (2002-11-01), pages 97-104, XP002503059 ISSN: 1540-658X the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
SG172803A1 (en) 2011-08-29
PE20120416A1 (es) 2012-05-08
MX2011007054A (es) 2011-11-29
BRPI0924060A8 (pt) 2015-09-29
US8541455B2 (en) 2013-09-24
WO2010076524A3 (fr) 2010-08-26
HRP20140680T1 (hr) 2014-10-10
CO6400141A2 (es) 2012-03-15
KR20110099786A (ko) 2011-09-08
TW201028391A (en) 2010-08-01
CA2748411A1 (fr) 2010-07-08
BRPI0924060A2 (pt) 2015-07-07
NZ593751A (en) 2013-08-30
EP2382205A2 (fr) 2011-11-02
US20110294788A1 (en) 2011-12-01
EP2382205B1 (fr) 2014-04-23
AU2009334569A1 (en) 2011-07-21
IL213789A (en) 2014-11-30
ZA201104783B (en) 2012-09-26
CR20110361A (es) 2011-09-20
PA8856201A1 (es) 2010-07-27
AU2009334569B2 (en) 2016-02-25
CN102333769B (zh) 2014-08-27
TWI482763B (zh) 2015-05-01
CL2011001496A1 (es) 2011-10-28
CY1115368T1 (el) 2017-01-04
ECSP11011155A (es) 2011-07-29
CN102333769A (zh) 2012-01-25
MA32976B1 (fr) 2012-01-02
PL2382205T3 (pl) 2014-09-30
JP2012513976A (ja) 2012-06-21
SI2382205T1 (sl) 2014-08-29
UY32369A (es) 2010-07-30
WO2010076524A2 (fr) 2010-07-08
DK2382205T3 (da) 2014-07-28
PT2382205E (pt) 2014-07-28
SMT201400097B (it) 2014-09-08
IL213789A0 (en) 2011-07-31
JP5734870B2 (ja) 2015-06-17
ES2481042T3 (es) 2014-07-29
AR074915A1 (es) 2011-02-23
MY179093A (en) 2020-10-27
EA201170899A1 (ru) 2012-02-28
TN2011000267A1 (fr) 2012-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6592197B2 (ja) アクリル酸誘導体、製造方法、および医薬としてのその使用
UA124271C2 (uk) ПІРАЗОЛ[1,5-a]ПІРИМІДИНИ ТА ЇХНІ СОЛІ, ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РАКУ
EA019685B1 (ru) Новые замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы
EA020141B1 (ru) Замещенные производные бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина в качестве модуляторов гамма-секретазы
EA025531B1 (ru) Диметилбензойные кислоты
US9359329B2 (en) Derivatives of 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2H)-one, preparation and therapeutic use thereof
EA019591B1 (ru) Производные 2-пиридин-2-ил-пиразол-3(2h)-она, их получение и применение в терапии в качестве активаторов hif
JP2017530154A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体の使用
RU2472792C2 (ru) Соединения 2-(2-оксоиндолин-3-илиден)метил-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-6,7 дигидро-1-н-пиррол[3,2-с]пиридин-4(5н)-она и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы
KR20200116115A (ko) Cxcr7 수용체 작동제 (3s,4s)-1-시클로프로필메틸-4-｛[5-(2,4-디플루오로-페닐)-이속사졸-3-카르보닐]-아미노｝-피페리딘-3-카르복실산 (1-피리미딘-2-일-시클로프로필)-아미드의 결정질 형태
Lim et al. Synthesis and Structure–Activity Relationship of Naphtho [1, 2-b] furan-2-carboxamide Derivatives as Melanin Concentrating Hormone Receptor 1 Antagonists
CN118027068A (zh) 一种含桥环的化合物及其应用
FR2949466A1 (fr) Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique comme activateurs de hif
FR2940651A1 (fr) Derives de 2-pyridin-2-yl-pyrazol-3(2h)-one,leur preparation et leur application en therapeutique comme activateurs de hif

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU