EA020141B1 - Замещенные производные бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина в качестве модуляторов гамма-секретазы - Google Patents

Замещенные производные бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина в качестве модуляторов гамма-секретазы Download PDF

Info

Publication number
EA020141B1
EA020141B1 EA201171066A EA201171066A EA020141B1 EA 020141 B1 EA020141 B1 EA 020141B1 EA 201171066 A EA201171066 A EA 201171066A EA 201171066 A EA201171066 A EA 201171066A EA 020141 B1 EA020141 B1 EA 020141B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
methyl
halogen
substituents
mmol
Prior art date
Application number
EA201171066A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171066A1 (ru
Inventor
Хенрикус Якобус Мария Гейсен
Франсуа Поль Бишофф
Вэй Чжуан
Свен Францискус Анна Ван Брандт
Михел Суркин
Мирко Зая
Дидье Жан-Клод Бертело
Михел Анна Йозеф Де Клейн
Грегор Джеймс Макдональд
Дэниел Оельрих
Original Assignee
Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Целльзом Лимитид
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармасьютикалз, Инк., Целльзом Лимитид filed Critical Янссен Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA201171066A1 publication Critical patent/EA201171066A1/ru
Publication of EA020141B1 publication Critical patent/EA020141B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным производным бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина формулы (I), где R, R, R, R, X, А, А, А, A, Y, Y, Yи Z имеют указанные в формуле изобретения значения. Соединения согласно изобретению пригодны в качестве модуляторов гамма-секретазы. Изобретение, далее, относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, включающим вышеуказанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению вышеуказанных соединений в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина, пригодным в качестве модуляторов гамма-секретазы. Данное изобретение, далее, относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, включающим вышеуказанные соединения в качестве активного ингредиента, а также к применению вышеуказанных соединений в качестве лекарственного средства.
Предпосылки создания изобретения
Болезнь Альцгеймера (АО) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное нарушение, характеризующееся потерей памяти, когнитивной способности и поведенческой стабильности. От АО страдают 6-10% населения в возрасте свыше 65 лет и вплоть до 50% - в возрасте свыше 85 лет. АО является главной причиной деменции и третьей главной причиной смерти после сердечно-сосудистого заболевания и рака. В настоящее время нет эффективного лечения АО. Совокупная себестоимость лечения, связанная с АО, в США превышает 100 биллионов долларов ежегодно.
АО не обладает простой этиологией, однако она связана с некоторыми факторами риска, включая (1) возраст, (2) семейную историю и (3) травму головы; другие факторы включают токсины из окружающей среды и низкие уровни образованности. Специфические нейропатологические повреждения в лимбической доле и коре головного мозга включают внутриклеточные нейрофибриллярные спутанные клубки, состоящие из гиперфосфорилированного тау-белка и внеклеточного отложения фибриллярных агрегатов бета-амилоидных пептидов (амилоидные бляшки). Основным компонентом амилоидных бляшек являются бета-амилоидные (А-Ьс1а. АЬс1а или Αβ) пептиды различных длин. Полагают, что один вариант его, который представляет собой ΑβΙ-42-пептид (АЬс1а-42), является главным каузативным агентом для амилоидного образования. Другим вариантом является А[) 1-40-пептид (АЬс1а-40). Бетаамилоид является протеолитическим продуктом белка-предшественника, бета-амилоидным белкомпредшественником (бета-АРР или АРР).
В случае семейной АО рано проявляющиеся аутосомно-доминантные формы АО связаны с миссенс-мутациями в β-амилоидном белке-предшественнике (β-АРР или АРР) и в пренезелиновых белках 1 и 2. У некоторых пациентов поздно проявляющиеся формы АО коррелируют со специфическим аллелем гена аполипопротеина Е (АроЕ) и с обнаружением, относительно недавно, мутации в альфа2макроглобулине, которые могут быть связаны по меньшей мере с 30% населения с АО. Несмотря на эту гетерогенность, все формы АО имеют сходные патологические показатели. Генетический анализ обеспечивает наилучшую информацию для логического терапевтического подхода к АО. Все мутации, обнаруженные на настоящий момент, влияют на количественное или качественное продуцирование амилоидогенных пептидов, известных как АЬс1а-пептиды (АЩ конкретно Αβ42, и дают вескую основу для гипотезы амилоидного каскада АО (Τοηζί и Вейтат, Се11, 120, 545 (2005)). Вероятная связь между генерацией Αβ-пептида и АО-патологией подчеркивает необходимость в лучшем понимании механизма А)продуцирования и веских основаниях в отношении подхода к модуляции А β-уровней.
Высвобождение Αβ-пептидов модулируется по меньшей мере двумя протеолитическими активностями, относящимися к расщеплению как β-, так и γ-секретазой Ν-конца (связь МеЕАкр) и С-конца (остатки 37-42) Αβ-пептида соответственно. В случае секреторного пути имеется доказательство, что сначала происходит расщепление β-секретазой, приводя к секреции к-АРР) (κβ) и сохранению связанного с мембраной карбокситерминального фрагмента массой 11 кДа (СТЕ). Полагают, что позднее приходят к Αβ-пептидам после расщепления γ-секретазой. Количество более длинной изоформы, А)42, селективно увеличивается у пациентов, имеющих некоторые мутации в конкретном белке (презенилин), и эти мутации коррелируют с рано проявляющейся семейной болезнью Альцгеймера. Следовательно, многие исследователи полагают, что А)42 является главной причиной патогенеза болезни Альцгеймера.
В настоящее время стало ясным, что γ-секретазная активность не может быть приписана одному белку, а фактически ассоциирована с совокупностью различных белков.
гаммаЦ)-Секретазная активность присуща мультибелковому комплексу, содержащему по меньшей мере четыре компонента: гетеродимер презенилина (Р8), никастрин, арП-1 и реп-2. Р8-гетеродимер состоит из амино- и карбкоситерминальных Р8-фрагментов, генерируемых эндопротеолизом белкапредшественника. Два аспартата каталитического сайта находятся на внутренней поверхности этого гетеродимера. Недавно было предложено, что никастрин служит в качестве гамма-секретаза-субстратного рецептора. Функции других членов гамма-секретазы неизвестны, однако все они необходимы для активности (81етет, Сигг. АОйеипег Кекеатсй, 3(3), 175-181 (2004)).
Таким образом, хотя молекулярный механизм второй стадии расщепления остается трудным для понимания вплоть до настоящего времени, γ-секретазный комплекс стал одной из главных мишеней в отношении поиска соединений для лечения болезни Альцгеймера.
Были предложены различные стратегии в отношении гамма-секретазы в качестве мишени в случае болезни Альцгеймера, располагая в порядке от нацеливания непосредственно на каталитический сайт получение субстрат-специфических ингибиторов и модуляторов гамма-секретазной активности (Мацаих и др., Отид Отксоуету Тобау: Тйетареибс 81га1ед1ек, том 1, 1-6 (2004)). Соответственно описано множество
- 1 020141 соединений, которые направлены на секретазы в качестве мишеней (Багпег, 8есге1азе8 аз Шегареийсз 1аг§е1з ίη Лкйе1тег'8 дшеазе: патенты 2000-2004. Ехрег! Ορίπ. ТЬег. Ра1еп1з, 14, 1403-1420, 2004).
В самом деле, это обнаружение недавно было подтверждено биохимическими исследованиями, согласно которым показано воздействие некоторых ΝδΆΙϋδ на γ-секретазу (Шеччеп и др., Ыа1иге, 414, 6860, 212 (2001), ^0-01/78721 и патент США 2002/0128319; МогШага и др., I. ^игосйет, 83, 1009 (2002); Епкзеп, I. Сйп. 1пуез1., 112, 440 (2003)). Потенциальными ограничениями для использования ΝδΆΙϋδ в отношении предотвращения и лечения АП являются их ингибирующая активность в отношении СОХферментов, которая может приводить к нежелательным побочным эффектам, и их низкая С№пенетрация (Регейо и др., I. Мед. СЬет., 48, 5705-5720 (2005)).
Заявка на патент США 2008/0280948-А1 относится к аминофенильным производным, которые являются модуляторами бета-амилоида.
Международная заявка на патент ^0-2009/005729 относится к гетероциклическим соединениям и их применению в качестве модуляторов гамма-секретазы.
Международная заявка на патент ^0-2008/097538 относится к 2-[(4имидазолил)фенил]винилгетероциклическим производным, которые селективно уменьшают продуцирование ЛЬе1а(1-42) и пригодны при лечении болезни Альцгеймера.
В Международной заявке на патент ^0-2004/017963 раскрываются бензимидазолы в качестве ингибиторов фактора коагуляции Ха для лечения тромбоэмболического заболевания.
В Международной заявке на патент ^0-2005/115990 раскрываются циннамидные соединения, которые пригодны для лечения нейродегенеративного заболевания, вызываемого β-амилоидными белками, такого как болезнь Альцгеймера, сенильная деменция, синдром Дауна и амилоидоз.
В Международной заявке на патент ^0-2007/044895 раскрываются диароматические амины и их применение в смазочных масляных композициях и содержащих стабилизатор композициях.
В Международной заявке на патент ^0-2008/156580 раскрываются триазольные производные для лечения заболеваний, ассоциированных с отложением Ав в головном мозге, в частности болезни Альцгеймера.
Существует настоятельная потребность в новых соединениях, которые модулируют γ-секретазную активность посредством открытия новый путей для лечения болезни Альцгеймера. Объектом настоящего изобретения является преодоление или уменьшение по меньшей мере одного из недостатков уровня техники либо обеспечение пригодной альтернативы. Таким образом, объектом настоящего изобретения является получение новых соединений.
Краткое изложение данного изобретения
Найдено, что соединения согласно настоящему изобретению пригодны в качестве модуляторов гамма-секретазы. Соединения согласно данному изобретению и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции могут быть пригодны при лечении или предупреждении болезни Альцгеймера.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
и к их стереоизомерным формам, где В1 означает водород, циано, СТ3, галоген или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и С1-4алкилокси;
К2 означает водород, С1-4-алкил или галоген;
X означает СВ5 или Ν;
К5 означает водород или галоген;
А1 означает СК6 или Ν;
К6 означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СТ или Ν;
при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
Υ1 означает СН или Ν;
Υ2 означает СК4 или Ν;
Υ3 означает СН или Ν;
2 3 при условии, что только один из Υ , Υ и Υ может означать Ν;
К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, циано, цикло-С3-7-алкил, С2-4-алкенил или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкилокси;
- 2 020141
Я3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1_6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С3-7-алкилокси и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С3-7алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; О-Аг; ΝΚ7Κ8; С1-6-алкилокси; С1-6алкилтио; Аг; СН2-О-Аг; 8-Ат; ЫСН3-Ат; ΝΗ-Аг или 1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3-пиридинил;
где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С2-6-алкенила, С1-4алкилкарбонила, галогена и С1-4-алкилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, ΝΚ7Κ8, морфолинила, С1-4-алкила, С1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила, где вышеуказанный 5-или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и С1-4алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
каждый Я7 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
каждый Я8 независимо выбирают из водорода, С1-4-алкила или С1-4-алкилкарбонила;
Ζ означает О или ΝΚ9;
Я9 означает водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, циано, фенила, цикло-С3-7-алкила и С1-4-алкилокси, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I) и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Неожиданно найдены соединения согласно настоящему изобретению для модуляции активности γсекретазы ίη νίίτο и ίη νίνο, и, следовательно, они пригодны для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, слабого когнитивного ухудшения (МС1), старческой немощи, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, деменции вследствие мульти-инфаркта, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера, и других нарушений с бета-амилоидной патологией (например, глаукома).
Принимая во внимание вышеупомянутую фармакологию соединений формулы (I), следует, что они являются подходящими для применения в качестве лекарственного средства.
Более конкретно, соединения пригодны для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, деменции вследствие мульти-инфаркта, деменции боксеров или синдрома Дауна.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований и его сольватов для получения лекарственного средства для модуляции активности γ-секретазы.
Предпочтительно применение соединения формулы (I) для модуляции γ-секретазной активности, приводящей в результате к снижению относительного количества продуцируемых Αβ-пептидов.
Одно преимущество соединений или части соединений согласно настоящему изобретению может заключаться в их усиленной СЫБ-пенетрации.
Настоящее изобретение теперь будет описано далее. В нижеследующих частях описания различные аспекты данного изобретения определены более подробно. Определенный, таким образом, каждый аспект можно комбинировать с любым другим аспектом или аспектами, за исключением, несомненно, указанного иначе. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или преимущественный, может быть комбинирован с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или преимущественные.
Подробное описание данного изобретения
Когда описывают соединения согласно данному изобретению, используемые термины нужно истолковывать в соответствии со следующими определениями, за исключением иначе предписанных контекстом.
Всякий раз, когда используют термин замещенный, согласно настоящему изобретению он означает, за исключением иначе указанного или очевидного из контекста, что один или более атомов водорода, в особенности 1-4 атома водорода, предпочтительно 1-3 атома водорода, более предпочтительно один
- 3 020141 атом водорода, у атома или радикала, указанного в выражении, где используется термин замещенный, заменены путем выбора из указанной группы при условии, что не превышена нормальная валентность и что данное замещение в результате приводит к химически стабильному соединению, то есть соединению, которое в достаточной степени остается устойчивым при выделении с пригодной степенью чистоты из реакционной смеси и при использовании для получения готовой лекарственной формы в терапевтическом агенте.
Термин гало или галоген в качестве группы или части группы является общим для фтора, хлора, брома, иода, за исключением иначе указанного.
Термин С1-6-алкил в качестве группы или части группы относится к углеводородному радикалу формулы СпН2п+1, где η означает число в диапазоне от 1 до 6. С1-6-Алкильные группы включают 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, более предпочтительно 1-3 атома углерода, еще более предпочтительно 1-2 атома углерода. Алкильные группы могут быть с линейной или разветвленной цепью и могут быть замещены, как указано в данном контексте. Когда нижний индекс в данном контексте используется после атома углерода, этот нижний индекс относится к числу атомов углерода, которые может включать указанная группа. Таким образом, например, С1-6-алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода и, таким образом, включает такие, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т.п.
Термин С2-6-алкил в качестве группы или части группы относится к углеводородному радикалу формулы СпН2п+1, где η означает число в диапазоне от 2 до 6. С2-6-Алкильные группы включают 2-6 атомов углерода, в особенности 2-4 атома углерода, более конкретно 2-3 атома углерода. Алкильные группы могут быть с линейной или разветвленной цепью и могут быть замещены, как указано в данном контексте. Таким образом, например, С2-6-алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 2-6 атомами углерода и, таким образом, включает такие, как, например, этил, н-пропил, изопропил, 2метилэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил и его изомеры, гексил и его изомеры и т.п.
Термин С1-4-алкил в качестве группы или части группы относится к углеводородному радикалу формулы СпН2п+1, где η означает число в диапазоне от 1 до 4. С1-4-Алкильные группы включают 1-4 атома углерода, предпочтительно 1-3 атома углерода, более предпочтительно 1-2 атома углерода. Термин С1-3алкил, в качестве группы или части группы, относится к углеводородному радикалу формулы СпН2п+1, где п означает число в диапазоне от 1 до 3. Алкильные группы могут быть с линейной или разветвленной цепью и могут быть замещены, как указано в данном контексте. Таким образом, например, С1-4-алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода и, таким образом, включает такие, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метиэтил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и т.п.
Термин С1-6-алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу -ОК.Ь, где К означает С1-6-алкил. Неисчерпывающие примеры подходящих алкилокси включают метилокси, этилокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, третбутилокси, пентилокси и гексилокси.
Термин С1-4-алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу -ОКС, где Кс означает С1-4-алкил. Неисчерпывающие примеры подходящих алкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.
В рамках данного патента С2-6-алкенил представляет собой углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий 2-6 атомов углерода, содержащий двойную связь, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и т.п.
Термин цикло-С3-7-алкил, отдельно или в комбинации, относится к циклическому насыщенному углеводородному радикалу, имеющему 3-7 атомов углерода. Неисчерпывающие примеры подходящего цикло-С3-7-алкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Термин цикло-С3-7-алкилокси, отдельно или в комбинации, относится к радикалу, имеющему формулу -ОК4, где К4 означает цикло-С3-7-алкил. Неисчерпывающие примеры подходящего цикло-С3-7алкилокси включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.
Термин тиофенил эквивалентен термину тиенил.
Химические названия соединений согласно настоящему изобретению получают в соответствии с номенклатурными правилами, установленными С11сппса1 ЛЬ51гас15 8егу1се.
В случае таутомерных форм должно быть ясно, что другая, не представленная, таутомерная форма также включена в рамки настоящего изобретения.
Когда любая переменная встречается более чем один раз в любом компоненте, каждое определение является независимым.
Должно быть понятно, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереоизомерные формы могут содержать один или более центров хиральности и
- 4 020141 существовать в виде стереоизомерных форм.
Термин стереоизомерные формы, как используемый выше, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). За исключением иначе указанного или упомянутого химическое название соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию; заместители у двухвалентных циклических (частично)насыщенных радикалов могут иметь или цис- или трансконфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е- или Ζ-стереохимию в отношении вышеуказанной двойной связи. Стереоизомерные формы соединений формулы (I) входят в рамки данного изобретения.
Когда указана конкретная стереоизомерная форма, это означает, что вышеуказанная форма, по существу, является свободной, т.е. связана с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, даже еще более предпочтительно менее чем 5%, далее предпочтительно менее чем 2% и в высшей степени предпочтительно менее чем 1%, другого(других) изомера(изомеров).
Когда указана конкретная региоизомерная форма, это означает, что вышеуказанная форма, по существу, является свободной, т.е. связана с менее чем 50%, предпочтительно менее чем 20%, более предпочтительно менее чем 10%, даже еще более предпочтительно менее чем 5%, далее предпочтительно менее чем 2% и в высшей степени предпочтительно менее чем 1% другого(других) изомера(изомеров).
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой такие соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако могут также найти применение соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Подразумевают, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и основания, как указано выше или в дальнейшем, включают терапевтически активные, нетоксичные, аддитивные солевые формы кислоты и основания, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты можно без труда получать путем обработки основной формы с помощью подходящей определенной кислоты. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная или бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органические кислоты, такие как, например, уксусная кислота, пропановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота (т.е. этандиовая кислота), малоновая кислота, янтарная кислота (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, цикламеновая кислота, салициловая кислота, п-аминосалициловая кислота, памоевая кислота и т.п. И наоборот, указанные солевые формы можно превращать путем обработки подходящим основанием в свободные щелочные формы.
Соединения формулы (I), содержащие кислый протон, также можно превращать в их нетоксичные металлические или аминные аддитивные солевые формы путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие солевые формы основания включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например с первичными, вторичными и третичными алифатическими и ароматическими аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, соли гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. И наоборот, солевую форму можно превращать путем обработки кислотой в свободную кислотную форму.
Термин сольват включает гидраты и аддитивные формы с растворителем, которые способны образовывать соединения формулы (I), а также их соли. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения формулы (I), как получаемые способами, описанными ниже, можно синтезировать в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга, следуя известным в уровне техники способам разделения. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает в себя жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Вышеуказанные стереохимически чистые изомерные формы также можно получать из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, вышеуказанное соединение должно быть синтезировано стереоспецифическими способами получения. В случае этих способов преимущественно используют энантиомерно чистые исходные вещества.
В рамках данного патента подразумевают, что соединение согласно данному изобретению неотъемлемо включает все изотопные комбинации его химических элементов. В рамках данного патента химический элемент, в особенности, когда он указан в отношении соединения согласно формуле (I), включает
- 5 020141 все изотопы и изотопные смеси данного элемента. Например, когда указан водород, понятно, что это относится к *Н, 2Н, 3Н и их смесям.
Следовательно, соединение согласно данному изобретению, по существу, включает соединение с одним или более изотопами одного или более элемента(ов) и их смесями, включая радиоактивное соединение, также называемое как меченное радиоактивным изотопом соединение, где один или более нерадиоактивных атомов заменены одним из их радиоактивных изотопов. Термином меченное радиоактивным изотопом соединение подразумевают любое соединение согласно формуле (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которое(ая) содержит по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение может быть меченным радиоактивными изотопами, эмиттирующими позитроны или гаммалучи. В случае способов радиолигандного связывания 3Н-атом или 125Татом является атомом, выбираемым для замещения. Для визуализации, обычно наиболее используемыми в позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ) радиоактивными изотопами, являются 11С, 18Е, 15О и 13Ν, все из которых получают при использовании ускорителя и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 мин соответственно. Так как периоды полураспада этих радиоактивных изотопов являются настолько короткими, что их использование возможно только в институтах, которые располагают ускорителем для их получения, таким образом ограничивая их использование. Наиболее широко используемыми из них являются 18Е, 99тТс, 201Т1 и 1231. Обращение с этими радиоактивными изотопами, их получение, выделение и внедрение в молекулу известны квалифицированному специалисту в данной области.
В особенности радиоактивный атом выбирают из группы, состоящей из водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В особенности радиоактивный изотоп выбирают из группы, состоящей из 3Н, 11С, 18Е, 1221, 1231, 1251, 1311, 75Вг, 7бВг, 77Вг и 82Вг.
Как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа а, ап и (Ие также включают ссылки на множественное число, за исключением иначе ясно предписываемых в контексте. В качестве примера термин соединение означает одно соединение или более чем одно соединение.
Термины, описанные выше, и другие, используемые в данном описании, хорошо понятны квалифицированному специалисту в данной области.
Теперь поясняются предпочтительные свойства соединений согласно данному изобретению.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
и к его стереоизомерным формам, где К1 означает водород, циано, СЕ3, галоген или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и С1-4алкилокси;
К2 означает водород, С1-4-алкил или галоген;
X означает СК5 или Ν;
К5 означает водород или галоген;
А1 означает СКб или Ν;
Кб означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СЕ или Ν;
при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
Υ1 означает СН или Ν;
Υ2 означает СК4 или Ν;
Υ3 означает СН или Ν;
при условии, что только один из Υ1, Υ2 и Υ3 может означать Ν;
К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, циано, цикло-С3-7-алкил, С2-4-алкенил или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкилокси;
К3 означает С2-б-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-б-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, Аг, С1-б-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С3-7-алкилокси и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С3-7алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; О-Аг; ΝΒΑ; С1-б-алкилокси; С1-балкилтио; Аг; СН2-О-Аг; 8-Аг; \СП3-Аг; ΝΗ-Аг или 1,б-дигидро-1-метил-б-оксо-3-пиридинил;
- б 020141 где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С|-4-алкила. С2-6-алкенила, СВ4алкилкарбонила, галогена и С1-4-алкилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, ΝΚ7Κ8, морфолинила, С1-4-алкила, С1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила; где вышеуказанный 5-или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, С1-4-алкила, С1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и С1-4алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
каждый К8 независимо выбирают из водорода, С1-4-алкила или С1-4-алкилкарбонила;
Ζ означает О или ΝΚ9;
К9 означает водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, циано, фенила, цикло-С3-7-алкила и С1-4-алкилокси, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где К1 означает водород, циано, СЕ3, галоген или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и С1-4алкилокси;
К2 означает водород, С1-4-алкил или галоген;
X означает СК5 или Ν;
К5 означает водород или галоген;
А1 означает СК6 или Ν;
К6 означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СЕ или Ν;
при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
Υ1 означает СН или Ν;
Υ2 означает СК4 или Ν;
Υ3 означает СН или Ν;
при условии, что только один из Υ1, Υ2 и Υ3 может означать Ν;
К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, циано, цикло-С3-7-алкил, С2-4алкенил или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкилокси;
К3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, пирролидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С3-7-алкилокси и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С3-7алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; Ο-Аг; ΝΚ7Κ8; С1-6-алкилокси; С1-6алкилтио; Аг; СН2-О-Аг; δ-Ат; ΝΕΉ,-Αγ; ΝΗ-Аг или 1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3-пиридинил;
где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С2-6-алкенила, С1-4алкилкарбонила, галогена и С1-4-алкилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, ΝΚ7Κ8, морфолинила, С1-4-алкила, С1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
каждый К8 независимо выбирают из водорода, С1-4-алкила или С1-4-алкилкарбонила;
Ζ означает О или ΝΚ9;
К9 означает водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями,
- 7 020141 каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и С1_4-алкилокси, и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или к их любой подгруппе, как указано в любом из других воплощений, где применяют одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:
(a) В1 означает водород, циано, галоген или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и С1-4-алкилокси;
(b) В5 означает водород;
(c) Υ1 означает СН или Ν; Υ2 означает СВ4 или Ν; Υ3 означает СН при условии, что только один из Υ1 и Υ2 может означать Ν;
(б) В4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, цикло-С3-7-алкил, С2-4-алкенил или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкилокси;
(е) В3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; тетрагидропиранил; Ο-Аг; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилтио; Аг; СН2-О-Аг; ΝΗ-Аг или 1,6-дигидро-1-метил-6оксо-3 -пиридинил;
где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-алкилкарбонила, галогена и С14-алкилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, NВ7В8, С1-4-алкила, С1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила и тиофенила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
(ί) каждый В8 независимо выбирают из С1-4-алкила или С1-4-алкилкарбонила.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или к их любой подгруппе, как указано в любом из других воплощений, где применяют одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:
(a) В1 означает водород, циано, Вг или метил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и метокси;
(b) В2 означает водород, метил или I;
(c) X означает СН или Ν;
(б) В6 означает водород, Р или метокси;
(е) Υ1 означает СН или Ν; Υ2 означает СВ4 или Ν; Υ3 означает СН; при условии, что только один из Υ1 и Υ2 может означать Ν;
(ί) В4 означает водород, Р, метокси, циклопропил, 1-пропен-2-ил или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из Р и метокси;
(д) В3 означает н-пропил, замещенный одним или более Р-заместителями; С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, метокси, тетрагидропиранила и циклопропила; циклопропил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более С1-заместителями; циклопентил; циклогексил; пиперидинил; морфолинил; тетрагидропиранил; Ο-Аг; С1-4-алкилокси; С1-4алкилтио; Аг; СН2-О-Аг; ΝΗ-Аг; или 1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3-пиридинил;
где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из метила, метилкарбонила, Р и третбутилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, метокси, этокси, изопропокси, циано, ΝΡΉ8. метила, изопропила, метокси, замещенного одним или более Р-заместителями, и С1-4алкила, замещенного одним или более Р-заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила и тиофенила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из Р и С1-4-алкила, замещенного одним или более Р-заместителями;
(11) каждый В7 независимо выбирают из водорода или метила;
- 8 020141 (ί) каждый К8 независимо выбирают из метила или метилкарбонила;
(ί) К9 означает водород или С1_4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из Е, фенила и метокси.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или к их любой подгруппе, как указано в любом из других воплощений, где применяют одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:
(a) К1 означает С1-4-алкил; в особенности, метил;
(b) К2 означает водород;
(c) X означает СН или Ν;
(б) А1 означает СК6;
(е) К6 означает водород, метокси или галоген; в особенности водород, метокси или Е;
(ί) А2 означает СН или Ν;
(д) А3 и А4 означают СН;
(Ιί) Υ1 означает СН или Ν; Υ2 означает СК4; Υ3 означает СН;
(ί) К4 означает водород, галоген или С1-4-алкил; в особенности водород, Е, метил или изопропил;
(ί) К3 означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, Ν^Β8 и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; в особенности фенил, замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из Е, С1, метокси, Ν^Ε8 и СЕ3;
(k) К7 означает водород;
(l) К8 означает С1-4-алкилкарбонил; в особенности метилкарбонил;
(т) Ζ означает ΝΚ9;
(п) К9 означает С1-6-алкил; в особенности С1-4-алкил; более конкретно метил или изопропил.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где К1 означает водород, С1-4-алкил, циано, СЕ3 или галоген;
К2 означает водород или С1-4-алкил;
X означает СК5 или Ν;
К5 означает водород или галоген;
А1 означает СК6 или Ν;
К6 означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СЕ или Ν;
при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
Υ1 означает СН или Ν;
Υ2 означает СК4 или Ν;
Υ3 означает СН или Ν;
при условии, что только один из Υ1, Υ2 и Υ3 может означать Ν;
К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, ццано, цикло-С3-7-алкил, С2-4-алкенил или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкилокси;
К3 означает С2-6алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С3-7-алкилокси и цикло-С3-7алкила; цикло-С3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; Ο-Аг; И^К8; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилтио; Аг; СН2-О-Аг; 8-Аг; ΝΕΗ3-Λγ или ΝΗ-Аг;
где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С2-6алкенила, С1-4алкилкарбонила, галогена и С1-4-алкилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, НК7К8, морфолинила, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, ццано, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
каждый К8 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
Ζ означает О или ΝΚ9;
К9 означает водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и С1-4-алкилокси,
- 9 020141 и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где К1 означает водород, С1-4-алкил, циано, СЕ3 или галоген;
К2 означает водород или С1-4-алкил;
X означает СК5 или Ν; где К5 означает Н или галоген;
А1 означает СК6 или Ν;
К6 означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СЕ или Ν; при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
Υ1 означает СН или Ν;
Υ2 означает СК4 или Ν;
Υ3 означает СН или Ν;
при условии, что только один из Υ1, Υ2 и Υ3 может означать Ν;
К3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С3-7-алкилокси и цикло-С3-7алкила; цикло-С3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; Ο-Аг; ЫК7К8; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилтио; Аг; СН2-О-Аг; 8-Аг; ЫСН3-Аг или ΝΗ-Аг;
где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из С1-4-алкила, С2-6-алкенила, С1-4алкилкарбонила, галогена и С1-4-алкилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, ИК7К8, морфолинила, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила или пиразинила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов;
где каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
где каждый К8 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, циано, цикло-С3-7-алкил, С2-4алкенил или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена или С1-4-алкилокси;
Ζ означает О или ΝΕ9; где К9 означает водород, С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, фенила и С1-4-алкилокси, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где К1 означает водород, С1-4-алкил, циано, СЕ3 или галоген;
К2 означает водород или С1-4-алкил;
X означает СК5 или Ν;
К5 означает водород или галоген;
А1 означает СК6 или Ν;
К6 означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СЕ или Ν;
при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
Υ1 означает СН или Ν;
Υ2 означает СК4;
Υ3 означает СН;
К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, циано или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями;
К3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С3-7-алкилокси и цикло-С3-7алкила; цикло-С3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил;
тетрагидропиранил; О-Аг; ΝΕ/β8; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилтио; Аг; СН2-О-Аг; 8-Аг; Ж.’Н3-Аг или ΝΗ-Аг;
где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С2-6-алкенила, С1-4
- 10 020141 алкилкарбонила, галогена и С1_4-алкилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, ИК7К8, морфолинила, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
каждый К8 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
Ζ означает О или ΝΚ9;
К9 означает водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и С1-4-алкилокси, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где К1 означает водород, С1-4-алкил, циано, СЕ3 или галоген;
К2 означает водород или С1-4-алкил;
X означает СК5 или Ν; где К5 означает Н или галоген;
А1 означает СК6 или Ν;
К6 означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СЕ или Ν; при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
Υ1 означает СН или Ν; Υ2 означает СК4; Υ3 означает СН;
К3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С3-7-алкилокси и цикло-С3-7алкила; цикло-С3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; О-Аг; ИК7К8; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилтио; Аг,-СН2-О-Аг; 8-Аг; ИСН3-Аг или ΝΗ-Аг;
где каждый пиперидинил, морфолинил и пирролидинил необязательно может быть замещен одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из С1-4-алкила, С2-6-алкенила, С1-4алкилкарбонила, галогена и С1-4-алкилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, ИК7К8, морфолинила, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более заместителями, выбираемыми из галогена; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила или пиразинила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов;
где К7 означает водород или С1-4-алкил;
где К8 означает водород или С1-4-алкил;
К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, циано или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогенов;
Ζ означает О или ИК9; где К9 означает водород, С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, фенила и С1-4-алкилокси, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где К1 означает водород, С1-4-алкил, циано или галоген;
К2 означает водород или С1-4-алкил;
X означает СН или Ν;
А1 означает СК6 или Ν;
К6 означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СЕ или Ν;
при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
Υ1 означает СН или Ν;
Υ2 означает СК4;
Υ3 означает СН или Ν;
- 11 020141 при условии, что только один из Υ1 и Υ3 может означать Ν;
В3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1_6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7алкил;
пиперидинил; морфолинил; О-Аг; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилтио; Аг или ΝΗ-Аг;
где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-алкилкарбонила, галогена и С14-алкилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси и С1-4-алкила, или пиридинил;
В4 означает водород, галоген, циано или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями;
Ζ означает О или ΝΒ9;
В9 означает водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и С1-4-алкилокси, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где В1 означает водород, С1-4-алкил, циано или галоген;
В2 означает водород или С1-4-алкил;
X означает СН или Ν;
А1 означает СВ6 или Ν;
В6 означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СР или Ν;
при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
Υ1 означает СН или Ν;
Υ2 означает СВ4;
Υ3 означает СН;
В3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7алкил; пиперидинил; морфолинил; О-Аг; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилтио; Аг или ΝΗ-Аг;
где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-алкилкарбонила, галогена и С14-алкилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси и С1-4-алкила, или пиридинил;
В4 означает водород, галоген, циано или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями;
Ζ означает О или МВ9;
В9 означает водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и С1-4-алкилокси, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В другом воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам, где В1 означает водород, метил, циано или бром;
В2 означает водород или метил;
X означает СН или Ν;
А1 означает СВ6 или Ν;
В6 означает водород, Р или метокси;
А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СР или Ν;
при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
Υ1 означает СН или Ν;
Υ2 означает СВ4;
Υ3 означает СН;
В3 означает 3,3,3-трифторпропил; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, метокси, тетрагидропиранила и циклопропила; гексил; пентил; пиперидинил; морфолинил; О-Аг; изопропилокси; изобутилтио; Аг или ΝΗ-Аг;
- 12 020141 где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из метила, метилкарбонила, Р и третбутилоксикарбонила;
где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1, Р, метилокси, этилокси, метила и изобутила, или пиридинил;
К4 означает водород, Р, метил, циано или СР3;
Ζ означает О или ΝΚ9;
К9 означает водород или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из Р, фенила и метокси, и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или к их любой подгруппе, как указано в любом из других воплощений, где применяют одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:
(a) К1 означает С1-4-алкил; в особенности метил;
(b) К2 означает водород;
(c) X означает СН;
(б) А1 означает СК6;
(е) К6 означает Р или метокси; в особенности метокси;
(1) А2 означает N или СН; в особенности Ν;
(д) А3 и А4 означают СН;
(й) Υ1 означает СН или Ν;
(ί) Υ2 означает СК4;
(ί) Υ3 означает СН;
(k) К4 означает водород или метил;
(l) К3 означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и метокси; в особенности К3 означает фенил, замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и метокси; более конкретно, К3 означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и метокси; еще более конкретно, К3 означает фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из Р и метокси;
(т) Ζ означает ΝΒ9;
(п) К9 означает С1-6-алкил; в особенности С1-4-алкил; более конкретно метил.
В одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы (I) и их стереоизомерным формам или к их любой подгруппе, как указано в любом из других воплощений, где применяют одно или более, предпочтительно все из следующих ограничений:
(a) К1 означает С1-4-алкил; в особенности, метил;
(b) К2 означает водород;
(c) X означает СН;
(б) А1 означает СОСН3; А2 означает Ν; А3 означает СН; А4 означает СН;
(е) Υ1, Υ2 и Υ3 означают СН;
(1) К3 означает фенил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями; в особенности фенил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; более конкретно, фенил, замещенный одним галогеновым заместителем; еще более конкретно, фенил, замещенный одним фторзаместителем;
(д) Ζ означает ΝΕ9;
(й) К9 означает С1-6-алкил; в особенности С1-4-алкил; более конкретно метил.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где К1 означает метил и где К2 означает водород.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где К1 означает водород и где К2 означает метил.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где К1 означает водород, где К2 означает метил и где X означает Ν.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где К1 означает водород, С1-4-алкил, циано или галоген.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где X означает СК5.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где X означает Ν.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где X означает Ν или СН.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где X означает СН.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Υ1 означает СН или Ν; Υ2 означает СВ4 и Υ3 означает СН или Ν; при условии, что только один из Υ1 и Υ3 может означать Ν.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Υ1 означает СН; Υ2 означает СВ4 и Υ3 означает СН.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Υ1 означает Ν; Υ2 означает СВ4 и Υ3 означает СН.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Υ1 означает СН; Υ2 означает Ν и Υ3 означает СН.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Υ1 означает СН; Υ2 означает СВ4; и Υ3 означает Ν.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где В3 означает С2_6алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1_6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила, цикло-С3-7алкилокси и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; пирролидинил; тетрагидропиранил; О-Аг; ΝΒ7Β8; С1-6-алкилокси; С1-6алкилтио; Аг; СН2-О-Аг; 8-Аг; Νί'Ή,-ΛΓ; ΝΗ-Аг или 1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3-пиридинил.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где В3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из Аг, С1-6-алкилокси, цикло-С3-7-алкилокси и цикло-С3-7-алкила; Аг или СН2-О-Аг; где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где В3 означает изобутил; циклопропилметил; 3,3,3-трифторпропил; С2-4-алкил, замещенный метокси; СН2-О-Аг или Аг.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где В3 означает Аг.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, циано, NΒ7Β8, морфолинила, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, оксазолила, тиофенила, тиазолила и оксадиазолила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, циано, NΒ7Β8, морфолинила, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или пиридинил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4алкилокси, циано, NΒ7Β8, морфолинила, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, оксазолила, фуранила, тиофенила, пиразолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксадиазолила, пиридазинила и пиразинила; где вышеуказанный 5-или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где В4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, циано, цикло-С3-7-алкил, С2-4алкенил или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый незави
- 14 020141 симо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1_4-алкилокси.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, циано или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где К4 означает водород, галоген или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где К4 означает водород, галоген, метил, циано или СР3.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где К4 означает водород, Р или СР3.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Ζ означает О.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Ζ означает ΝΚ9.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где Ζ означает ΝΚ9 и где К9 означает С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкилокси и СР3.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где К9 означает С1-3-алкил.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений или любой комбинацией других воплощений, где каждый К8 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А1 означает Ν, СН, СР или СОСН3.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А2 означает СН.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А3 означает СН или Ν.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А4 означает СН.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН или Ν; при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А3 и А4 означают СН.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А2 означает СН, СР или Ν и А3 и А4, каждый независимо, означают СН или Ν; при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где А1 означает Ν, СН, СР или СОСН3;
А2 означает СН;
А3 означает СН или Ν и
А4 означает СН.
В дальнейшем воплощении данное изобретение относится к соединениям в соответствии с любым из других воплощений, где С1-6-алкил ограничен С1-4-алкилом.
В одном воплощении соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей
2-(4-фторфенил)-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-бензоксазоламин,
2-циклогексил-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-бензоксазоламин, 2-(4-фторфенил)-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-бензимидазол-4амин,
2-циклопентил-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-бензоксазоламин, №[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2-метилпропил)-4-бензоксазоламин,
Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-(3 -пиридинил)-4-бензоксазоламин,
2-(4-фторфенил)-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Нбензимидазол-4-амин,
1,1-диметилэтиловый эфир 4-[4-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-2бензоксазолил] -1 -пиперидинкарбоновой кислоты,
2-(2-хлорфенил)-Ы-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -4-бензоксазоламин,
2-(4-фторфенил)-Ы-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-(фенилметил)-1Н- 15 020141 бензимидазол-4 -амин,
2-циклогексил-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-бензимидазол-4амин,
2- (4-фторфенил)-\-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-4-амин,
Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-(4-метоксифенил)-1 -метил-1Н-бензимидазол4-амин,
3- ^Ц-дифторфенилУ^Ц-метоксиТ-^-метил-Ш-имидазол-Х-ил^енилЩ-метил-Шбензимидазол-4-амин,
З-уб-диметилТ-морфолинил)-^^ -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(2-фторфенил)-\-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-бензимидазол-4амин,
N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2-метоксифенил)-4-бензоксазоламин,
1- ацетил-4-[4-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-2-бензоксазолил]пиперидин,
2- [(4-фторфенил)метил]-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-4-бензоксазоламин,
N-[4-(4-бром-1Н-имидазол-1-ил)-3-метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол-4амин,
Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-( 1 -метил-4-пиперидинил)-4-бензоксазоламин,
N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-метил-2-(2-метилпропил)-1Н-бензимидазол-4амин,
2-(4-фторфенил)-\-[5-метокси-б-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-3 -пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-\-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-Ίриазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-бензимидазол-
4-амин,
1- [4-[[2-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол-4-ил]амино]-2-метоксифенил]-1Н-имидазол-4карбонитрил,
2- (4-фторфенил)-N-[4-(1Н-имидазол-1-ил)-3 -метоксифенил] -1 -метил-1Н-бензимидазол-4-амин,
N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2-метилфенил)-1-(фенилметил)-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(1,1 -диметилэтил)-^^ -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -4-бензоксазоламин,
2-(4-фторфенил)-1-метил-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1Н-бензимидазол-4амин,
2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(1Н-1,2,4-Ίриазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-бензимидазол-4-амин,
N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-метил-2-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]1Н-бензимидазол-4-амин,
2-[(4-фторфенил)метил] -Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-N-[4-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-1 -метил^-Ц-^-метил-Ш-имидазол-1 -ил)фенил] -1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-1 -метил^-Ц-^-метил-Ш-имидазол-1 -ил)-5-пиримидинил] -1Н-бензимидазол-4амин,
N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2-метилфенил)-1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(4,4-дифтор-1 -пиперидинил)-^^ -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин,
N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-метил-2-фенокси-1Н-бензимидазол-4-амин,
Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]-1-метил-2-( 1 -пиперидинил)-1Н-бензимидазол-
4-амин,
2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4амин,
-(2-метоксиэтил)-N-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол~1-ил)фенил] -2-(3 -метоксифенил)-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-(5-метил-1Н-1,2,4-Ίриазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-бензимидазол4-амин,
Ν-[3 -фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол-4амин,
2-(4-фторфенил)-N-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]-1-метил-1Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-амин,
2-(4-фторфенил)-N-[3 -фтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил]-1-метил-1Н-бензимидазол-4-амин,
N-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-метил-2-(1-метилэтокси)-1Н-бензимидазол-4амин,
Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]-1-метил-2-[(2-метилпропил)тио] -1Н
- 1б 020141 бензимидазол-4 -амин,
Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -1 -метил-2-(3,3,3-трифторпропил)-1Нбензимидазол-4-амин,
Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -1 -метил-2-(4-пиперидинилметил)-1Нбензимидазол-4-амин,
1- ацетил-4-[[4-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-
-ил] метил] пиперидин,
Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -1 -метил-2-[( 1 -метил-4-пиперидинил)метил]-1Нбензимидазол-4-амин,
2- (4-фторфенил)-1-метил-И-[6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-пиридинил]-1Н-бензимидазол-4амин,
2-(4-фторфенил)-1-метил-И-[6-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3 -пиридинил] -1Н-бензимидазол-4амин,
Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-(3 -метоксифенил)-1 -метил-1Н-бензимидазол4-амин, №[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(2-метилпропил)-4-бензоксазоламин,
2-[4-этокси-2-метил-5-(1-метилэтил)фенил]-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]1-метил-1Н-бензимидазол-4-амин,
2-[4-этокси-2-метил-5-(1-метилэтил)фенил]-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]4-бензоксазоламин, №[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-метил-1-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-4амин,
2-(циклопропилметил)-1 -этил-И-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-хлор-3-метоксифенил)-Н-[3-фтор-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-бензимидазол4-амин,
2-(4-фторфенил)-1-( 1 -метилэтил)-И-[4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил]-1Н-бензимидазол-4амин,
2-(4-фторфенил)-И-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-И-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Нбензимидазол-4 -аминдигидрохлорид,
1-(1,1-диметилэтил)-2-(4-фторфенил)-Ы-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Нбензимидазол-4-амин,
1- (1,1-диметилэтил)-2-(4-фторфенил)-Ы-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Нбензимидазол-4-амин, ^-[4-этокси-2-метил-5-(1-метилэтил)фенил]-Ы4-[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1метил-1Н-бензимидазол-2,4-диамин,
2- метил-И-[4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил]-1-(фенилметил)-1Н-бензимидазол-4-амин,
1,2-бис-(2-метилпропил)-Н-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-4-амин,
1- (2-метоксиэтил)-2-(2-метилпропил)-Ы-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Нбензимидазол-4-амин,
2- (2-метилпропил)-И-[5-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-2-пиридинил] -4-бензоксазоламин,
2-(4-фторфенил)-1-( 1 -метилэтил)-И-[6-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-3 -пиридинил]-1Нбензимидазол-4-амин, №[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-метил-1-(1-метилэтил)-1Н-бензимидазол4-амин,
2-(4-фторфенил)-1-метил-Н-[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-6-(трифторметил)-1Нбензимидазол-4-амин, №[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксипропил)-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
-этил-И-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -2-(3,3,3-трифторпропил)-1Нбензимидазол-4-амин, №[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(3 -метоксифенил)-1 -метил-И-[4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил] -1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-Н-[5-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пиридинил]-1Нбензимидазол-4-амин,
2-метил-1-(1 -метилэтил)-И-[4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил] -1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-Н-[4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-4амин, №[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Н- 17 020141 бензимидазол-4 -амин, №[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-1-(1-метилэтил)-1Нбензимидазол-4 -амин,
2-(1,1 -диметилэтил)-№[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -1 -метил-1Н-бензимидазол4-амин,
2-(3-хлорфенил)-№[3-метокси-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-бензимидазол4-амин,
2-(2-хлор-3-метоксифенил)-№[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(3-метоксифенил)-1-(1-метилэтил)-№[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-бензимидазол4-амин,
2-(4-хлор-3-метоксифенил)-Щ3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-бутил-№[3 -фтор-4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил] -1 -метил-1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-1-метил-№[6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-пиридазинил]-1Н-бензимидазол-4амин,
2-(4-фторфенил)-№[6-метокси-5 -(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин,
6-фтор-№[3 -метокси-4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил] -2-(3 -метоксифенил)-1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин,
6-фтор-№[3-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
6-фтор-2-(3 -метоксифенил)-1 -метил-№[4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил] -1Н-бензимидазол4-амин,
2-(4-фторфенил)-№[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин,
2-(4-фторфенил)-1-метил-№[6-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)-3 -пиридинил] -6-(трифторметил)1Н-бензимидазол-4-амин,
N-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -1,2-диметил-1Н-бензимидазол-4-амин, №[3-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин, №[3-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин,
2-(2,4-дифторфенил)-№[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин, №[3-метокси-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-2-(феноксиметил)-1Нбензимидазол-4-амин, №[3-фтор-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин,
2-(циклопропилметил)-№[3-метокси-4-(5-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин, №[3,5-дифтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-1-метил-№[4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(2,4-дифторфенил)-№[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин, №[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-2-(2-метилпропил)-1-(2,2,2-трифторэтил)1Н-бензимидазол-4-амин, №[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин,
2-(4-фторфенил)-№[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-метил-5-(1-метилэтил)3Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-7 -амин,
2-(4-хлор-3-метоксифенил)-№[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин,
2-(4-фторфенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -3 -метил-5-( 1 метилэтил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-амин,
2-(4-фторфенил)-№[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-6-(1-метилэтил)1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-4-амин,
6-фтор-2-(4-фторфенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
6-фтор-2-(4-фторфенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-(1метилэтил)-1Н-бензимидазол-4-амин,
- 18 020141
2-(4-фторфенил)-Н-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-(1-метилэтил)-1Нбензимидазол-4 -амин,
N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-3,5-диметил-3Н-имидазо[4,5-
b] пиридин-7-амин,
2-(4-фторфенил)-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3,5-диметил-3Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-7 -амин,
2-(4-фторфенил)-Ы-[3 -метокси-4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил] -3 -метил-5-( 1 метилэтенил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-7-амин,
1- [4-[[2-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-бензимидазол-4-ил]амино]-2-метоксифенил]-1Н-имидазол-4метанол,
2- (4-фторфенил)-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин,
2-(2,4-дифторфенил)-Н-[2-фтор-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-имидазо[4,5-
c] пиридин-4-амин,
N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-Ίриазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-1,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин,
N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-Ίриазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)-1Н-бензимидазол-4-амин,
Ν-[3 -метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил]-1-( 1 -метилэтил)-2-[6-(трифторметил)-3 пиридинил]-1Н-бензимидазол-4-амин,
N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-Ίриазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-1-метил-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин,
N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-Ίриазол-1-ил)фенил]-1-метил-2-[2-(трифторметил)фенил]-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин,
2-(2,5-дифторфенил)-1-этил-6-фтор-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил)фенил]-1Нбензимидазол-4-амин,
N-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-Ίриазол-1-ил)фенил]-2-(3-метоксифенил)-1-(1-метилэтил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин,
2-(2-хлорфенил)-6-фтор-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(2-хлорфенил)-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин,
2-(4-фторфенил)-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил)фенил]-5-(3-метоксипропил)-3метил-3 Н -имидазо [4,5-Ь] пиридин-7 -амин,
2-(2-хлорфенил)-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин,
2-(4-фторфенил)-N-[3-метокси-4-[4-(метоксиметил)-1Н-имцдазол-1-ил]фенил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(5-хлор-2-тиенил)-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-(1-метилэтил)-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил)фенил]-3-метил-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-7-амин,
2-(3 -хлорфенил)-Ы-[3 -метокси-4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил] -1-(1 -метилэтил)-1Нбензимидазол-4-амин,
2-[1-(4-хлорфенил)этил]-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-[1 -(4-хлорфенил)циклопропил] -Ν-[3 -метокси-4-(3 -метил-1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)фенил] -1 -метил1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(2-хлорфенил)-6-фтор-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пцридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-Н-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1,6-диметил-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин,
2-(2-хлорфенил)-Н-[6-метокси-5 -^-метил-Ш-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил]-1,6-диметил-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин,
2-(2-хлорфенил)-Н-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1,6-диметил-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин,
2-(2-хлорфенил)-Н-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин,
Ν-[3 -фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-амин,
5-циклопропил-Н-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-7-амин,
- 19 020141
6-хлор-2-(4-фторфенил)-Ы-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-1-метил-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин,
1,1-диметилэтиловый эфир 4-[[4-[[3-метокси-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-1-метил1Н-бензимидазол-2-ил]метил] -1 -пиперидинкарбоновой кислоты,
5-циклопропил-2-(4-фторфенил)-И-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил]-3-метил-
Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-7 -амин,
Ы-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-3-метил-5-(1-метилэтил)-3Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-7 -амин,
Ы-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1-метил-6-(1-метилэтил)-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин,
Ν-[3 -фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-(4-фторфенил)-3 -метил-ЗН-имидазо [4,5Ь ] пиридин-7 -амин,
2-(4-фторфенил)-Ы-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил)фенил]-3-метил-3Н-имидазо[4,5Ь ] пиридин-7 -амин,
Ν-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -2-(4-фторфенил)-5-метокси-3 -метил-ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-7-амин,
2-(4-фторфенил)-5-метокси-Ы-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-7-амин, №[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(3-метоксифенил)-4-бензоксазоламин,
2-(3 -бром-4-фторфенил)-Ы-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -1,6-диметил-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин, №[3-фтор-4-(2-иодо-4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин,
2-(3 -этоксифенил)-Ы-[3 -фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -1,6-диметил-1Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-амин,
5-[4-[[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил]-1-метил2(1Н)-пиридинон,
5- [4-[[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-2ил] -1 -метил-2 (1Н) -пиридинон, №[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(2-метоксифенил)-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-4-амин,
2-(2-фтор-4-метоксифенил)-Ы-[3 -фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -1,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин,
Ν-[3 -фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)фенил] -1,6-диметил-2-(3 -пиридинил)-1Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-амин,
2-[3 -(диметиламино)фенил] -Ν-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -1,6-диметил-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин, №[3-[4-[[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]амино]-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2-ил]фенил]ацетамид,
2-(4-хлор-3-метоксифенил)-6-фтор-Ы-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1метил-1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(4-хлор-3-метоксифенил)-Ы-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-1,6-диметил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-4-амин,
2-(4-хлор-3-метоксифенил)-Ы-[3-метокси-4-(3-метил-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил)фенил]-1,6-диметил-1Нимидазо [4,5-с] пиридин-4 -амин,
2-(4-хлор-3-метоксифенил)-Ы-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-хлор-3-метоксифенил)-Ы-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-(1метилэтил)-1Н-бензимидазол-4-амин,
6- фтор-Ы-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-Ы-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-3-метил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-7-амин,
2-(4-фторфенил)-Ы-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-(1-метилэтил)1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-Ы-[6-метокси-5-(3-метил-1Н-1,2,4-1риазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-Ы-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-3,5-диметил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-7-амин,
2-(4-фторфенил)-6-метокси-Ы-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(3 -бром-4-фторфенил)-Ы-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Н
- 20 020141 бензимидазол-4 -амин,
2-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1метил-1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(3,5-дифторфенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4 -амин,
М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1Нбензимидазол-4-амин,
М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фтор-3 -иодфенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин,
М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-[2-(трифторметокси)фенил]1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(3 -фторфенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин,
М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-[2-(трифторметил)фенил]-1Нбензимидазол-4-амин,
2-[3-(диметиламино)фенил]-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил1Н-бензимидазол-4-амин,
М[3-[4-[[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]амино]-1-метил-1Н-бензимидазол2-ил]фенил]ацетамид,
2-(3,4-дифторфенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(2,3-дифторфенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(3-метоксифенил)-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(4-метоксифенил)-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(3 -этоксифенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин, гидрат 2-(2-фтор-5-метоксифенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1метил-1Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида,
2-(2-фтор-5-метоксифенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-[3-(1-метилэтокси)фенил]-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(2-фтор-4-метоксифенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-[3-метокси-5-(трифторметил)фенил]1-метил-1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(4-фтор-3 -метоксифенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин, гидрат 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1метил-1Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида,
2-(4-фтор-2-метилфенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(3,5-диметоксифенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-[2-фтор-5-(трифторметил)фенил]-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1метил-1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(3-фтор-5-метоксифенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин, №[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-[3-(трифторметокси)фенил]1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(2,4-дифторфенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин, №[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-[4-(трифторметокси)фенил]1Н-бензимидазол-4-амин,
2-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1метил-1Н-бензимидазол-4-амин,
2-(2-фторфенил)-М[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Н
- 21 020141 бензимидазол-4 -амин,
N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-2-(4-метокси-2-метилфенил)-1-метил1Н-бензимидазол-4-амин,
N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-[2-метил-5(трифторметил)фенил] -1Н-бензимидазол-4-амин,
N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-2-фенил-1Н-бензимидазол-4амин,
2- [4-(диметиламино)фенил]-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил1Н-бензимидазол-4-амин и
3- [4-[[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]амино]-1-метил-1Н-бензимидазол-2ил] бензонитрил, включая его любую стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
В одном воплощении соединение формулы (I) выбирают из группы, включающей
N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-4 -амин,
N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин-2СН38О3Н,
N-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-аминдигидрохлорид,
2-(4-фторфенил)-N-[6-метокси-5 -(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин,
2-(4-фторфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-аминдигидрохлорид, гидрат 2-(2,3-дифторфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил1Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида,
2-(2,3-дифторфенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин, гидрат 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1метил-1Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида,
2-(4-фтор-3-метоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин, гидрат 2-(3,5-диметоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил1Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида и
2-(3,5-диметоксифенил)-N-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин, включая его любую стереохимически изомерную форму и его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
В одном воплощении соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из
Ν-[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил] -2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1Н-имидазо [4,5с]пиридин-4-амин,
2-(4-фторфенил)-И-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин, гидрат 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-Н-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1метил-1Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида, гидрат 2-(2,3-дифторфенил)-Н-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил1Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида, и гидрат 2-(3,5-диметоксифенил)-Н-[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил1Н-бензимидазол-4-аминдигидрохлорида.
В одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой 2-(4-фторфенил)-Н-[6-метокси-5(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Н-бензимидазол-4-амин, включая его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
В одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой 2-(4-фторфенил)-Н-[6-метокси-5(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Н-бензимидазол-4-амин.
В одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой гидрат 2-(4-фтор-3метоксифенил)-Н-[6-метокси-5 -(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Н-бензимидазол-4аминдигидрохлорида.
В одном воплощении соединение формулы (I) представляет собой 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-Н-[6метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Н-бензимидазол-4-амин, включая его фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
Полагают, что все возможные комбинации вышеуказанных представляющих интерес воплощений входят в рамки данного изобретения.
- 22 020141
Настоящее изобретение также охватывает способы получения соединений формулы (I) и их подгрупп. В случае описанных реакций может быть необходимо защищать реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси, амино или карбокси, где они желательны в конечном продукте, для избежания их нежелательного участия в реакциях. Традиционные защитные группы можно использовать в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.^. Огеепе и Р.О.М. ^и!з Рго^есПуе Огоирз ΐπ Огдашс СЕеш1з!гу, .1о1ш ^Неу апс! 8опз, 1999.
Соединения формулы (I) и их подгруппы можно получать путем последовательных стадий, как описано ниже. Их обычно получают из исходных веществ, которые или коммерчески доступны или их получают стандартными способами, очевидными для квалифицированного специалиста в данной области. Соединения согласно настоящему изобретению также можно получать, используя стандартные способы синтеза, как правило, используемые квалифицированным специалистом в области органической химии.
Общее получение некоторых типичных соединений в качестве примеров приводится ниже.
Экспериментальная методика 1.
Вообще, соединения формулы (I) можно получать, как представлено ниже на схеме 1, где все переменные определены, как указано выше.
Схема 1
растворитель катализатор,
Соединение формулы (I) можно получать путем реакции связывания между промежуточным продуктом формулы (П-а) и промежуточным продуктом формулы (Ш-а) или путем реакции связывания между промежуточным продуктом формулы (П-Ь) и промежуточным продуктом формулы (Ш-Ь). На схеме 1 галоген определен как С1, Вг или I. Эта реакция может быть осуществлена в присутствии подходящего основания, такого как, например, Сз2СО3 или трет-бутоксид натрия. Реакцию можно проводить в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, толуол, Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА), 1,2-диметоксиэтан (ΌΜΕ), трет-бутанол или диоксан. Реакцию обычно проводят в присутствии каталитической системы, состоящей из подходящего катализатора, такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий (Рд2(дЬа)3), ацетат палладия-(П) (Рд(ОАс)2), и лиганда, такого как (9,9диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)-бис-[дифенилфосфин] (ХапфЕоз), [1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис[дифенилфосфин] (ΒΡΝΆΡ), бис-(2-дифенилфосфинофениловый) эфир (ИРЕрЕоз) или дициклогексил [2',4',6'-трис-(1-метилэтил)-[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин (Х-рЕоз). Предпочтительно эту реакцию осуществляют в инертной атмосфере, как, например, атмосфера азота или аргона. Скорость реакции и выход можно увеличивать путем вспомогательного нагрева в микроволновом диапазоне.
Следовые количества палладия, присутствующие после проведения реакции, можно необязательно удалять путем обработки раствора соединения формулы (I) в подходящем растворителе или в смеси растворителей, таком как, например, ИСМ и МеОН, с помощью Ν-ацетил-Ь-цистеина или функционализированного тиолом диоксида кремния.
Согласно альтернативной методике, эффективной только, когда Υ1 или Υ3 означают Ν в определении (Ш-а), соединение формулы (I), где Υ1 или Υ3 означает Ν, можно получать путем ароматического нуклеофильного замещения между промежуточными продуктами формул (П-а) и (Ш-а). Эта реакция может быть осуществлена в щелочных или кислых условиях, например в присутствии НС1 или метансульфоновой кислоты, в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, 2-пропанол. Скорость реакции и выход можно увеличивать путем вспомогательного нагрева в микроволновом диапазоне.
Группы К3, содержащие подходящие функциональные группы, такие как, например, галоген, (защищенные) амины, спирты или кетоны, можно использовать для включения дальнейших структур замещения в соединения формулы (I).
Экспериментальная методика 2.
Промежуточный продукт формулы (П-а) можно получать путем восстановления промежуточного продукта формулы (IV), как показано на нижеприводимой схеме 2, где все переменные определены ра
- 23 020141 нее. Восстановление продукта (IV) до продукта (ΙΙ-а) можно проводить традиционным способом, таким как, например, восстановительное гидрирование или восстановление с помощью металла или соли металла и кислоты [например, металла, такого как железо, или соли металла, такой как 8пС12, и кислоты, такой как неорганическая кислота (НС1, Н28О4 или т.п.) или органическая кислота (уксусная кислота или т.п.)], или путем других хорошо известных способов для превращения нитрогруппы в соответствующий амин.
Схема 2
(IV) (П-а)
Экспериментальная методика 3.
Промежуточный продукт формулы (ΙΙ-а) также можно получать путем катализируемого медью взаимодействия промежуточного продукта формулы (V) с (не)замещенным имидазолом или триазолом формулы (VI) в соответствии со схемой 3, где галоген определен как Вг или I и где все другие переменные определены, как указано выше. Это взаимодействие можно осуществлять в защитной атмосфере, такой как, например, атмосфера азота. За счет перемешивания повышенных температур (например, 70200°С) и/или давления можно увеличивать скорость реакции. Эту реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид (ДМСО) или диметилформамид (ДМФА). Необязательно, реакцию проводят в присутствии основания, такого как, например, К2СО3, Сз2СО3 или триэтиламин (Εΐ3Ν), и/или лиганда, такого как Ν,Ν'-диметилэтилендиамин или 1,10-фенантролин. Катализатор на основе меди, такой как соли меди, например оксид медиД), иодид медиД) или бромид медиД), можно использовать в каталитических или стехиометрических количествах. Аминогруппу в промежуточном продукте (V) можно защищать перед введением во взаимодействие и можно снимать защиту после взаимодействия за счет использования подходящей аминозащитной группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. Т.^. Огеепе и Р.О.М. Рго1ееЕуе Огоирз т Огдате СИешЕ1гу, .1о11п ^Неу апд 8опз, 1999.
Схема 3
А2 мы х δι^2·^ΝΗ2 2 сио> IX №χ растворитель р1 галоген дз + '—\ I 4 К2 (V) (VI) (П-а)
Экспериментальная методика 4.
Промежуточный продукт формулы (П-а) также можно получать путем превращения галогенового заместителя в промежуточном продукте (П-Ь) в аминогруппу или замаскированную функциональную аминогруппу, которую можно затем превращать в аминогруппу, в соответствии со схемой 4. Согласно схеме 4 можно использовать типичные условия реакции, известные квалифицированному специалисту в данной области. Согласно схеме 4 галоген определен как С1, Вг или I и все другие переменные определе ны, как указано выше.
Схема 4
галоген
(Н-Ь) (||-а)
Экспериментальная методика 5.
Промежуточный продукт формулы (IV) можно получать путем нуклеофильного ароматического замещения промежуточного продукта формулы (VII) с помощью (не)замещенного имидазола или триазола формулы (VI) в соответствии со схемой 5, где галоген определен как Р, С1 или Вг и где все другие переменные определены, как указано выше. Реакцию можно проводить в защитной атмосфере, такой как, например, атмосфера азота. За счет перемешивания повышенных температур (например, 70-170°С) и/или давления можно увеличивать скорость реакции. Эту реакцию обычно проводят в органическом растворителе, таком как, например, ДМСО, ДМФА или Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ), в присутствии основания, такого как, например, К2СО3, Сз2СО3 или Εΐ3Ν.
- 24 020141
Схема 5
Экспериментальная методика 6.
Промежуточный продукт формулы (П-Ь) можно получать из промежуточного продукта формулы (П-а) по реакции Зандмейера в соответствии со схемой 6, путем превращения продукта (П-а) в соответствующую соль диазония с последующей обработкой реагентом, таким как, например, И, СиВг или СиС1. Согласно схеме 6 можно использовать типичные условия реакции, известные квалифицированному специалисту в данной области. Все переменные на схеме 6 определены ранее.
Схема 6 реакция Зандмейера к1 к2 (П-Ь) (П-а)
Экспериментальная методика 7.
Промежуточный продукт формулы (ΙΙ-Ь), где А1 и/или А3 означают Ν, таким образом называемый как промежуточный продукт формулы (П-Ь1), можно получать путем нуклеофильного ароматического замещения промежуточного продукта (VIII), где А1 и/или А3 означают Ν, с помощью (не)замещенного имидазола или триазола формулы (VI) в соответствии со схемой 7, где ЬП определено как Р, С1, Вг или ΝΟ2, где галоген определен как Вг или I и где все другие переменные определены, как указано выше. Реакцию можно проводить при подобных условиях, как описаны в случае экспериментальной методики 5.
Схема 7
Экспериментальная методика 8.
Промежуточный продукт формулы (П-Ь), где X представляет собой СН, таким образом называемый как промежуточный продукт формулы (П-Ь2), также можно получать путем ацилирования промежуточного продукта (IX) с получением промежуточного продукта (X) в присутствии инертного в отношении реакции растворителя, такого как ТГФ, и, необязательно, подходящего основания, такого как Εΐ3Ν, в соответствии со схемой 8. Промежуточный продукт формулы (XII) можно затем получать путем алкилирования промежуточного продукта формулы (X) с помощью промежуточного продукта формулы (XI) в присутствии инертного в отношении реакции растворителя, такого как, например, ДМФА, и подходящего основания, такого как, например, Сз2СО3 или К2СО3, и, необязательно, в присутствии каталитического количества иодида, такого как, например, К или №Г Путем реакции конденсации промежуточного продукта (XII) с источником аммиака, таким как, например, ацетат аммония ^Н4ОАс), затем получают соединение формулы (П-Ь2). Согласно схеме 8 галоген определен как С1, Вг или I, галоген2 определен как С1 или Вг и все другие переменные определены, как указано выше.
Схема 8
в
Для конструирования имидазольного цикла промежуточном продукте формулы (П-Ь2) можно изменять порядок введения В2 и В1. Этот тип реакции описан в патенте США № 2006/0004013 в случае 1(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил- 1Н-имидазола.
- 25 020141
Экспериментальная методика 9.
Промежуточный продукт формулы (Ш-а), где К3 углерод связан с гетероциклом через углерод и где Ζ означает Ν-К9, таким образом называемый как промежуточный продукт формулы (Ш-а1), можно получать путем ацилирования промежуточного продукта (XIII) с помощью промежуточного продукта формулы (XIV), затем путем конденсации в соответствии со схемой 9. Реакцию ацилирования можно осущест влять в растворителе, таком как, например, пиридин, или инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, ДМФА. Реакцию можно проводить в присутствии основания, такого как, например, Εΐ3Ν. Последующую реакцию конденсации можно осуществлять путем нагревания сырого ацилированного продукта в растворителе, таком как, например, уксусная кислота. Согласно схеме 9 галоген определен как С1, Вг или I и все другие переменные определены ранее.
Схема 9
Согласно подобной методике конденсации промежуточный продукт (XIII) может быть прямо конденсирован до промежуточного продукта (Ш-а1), используя карбоновую кислоту формулы К3-СООН. Эту реакцию можно проводить при дегидратирующих условиях, таких как, например, нагревание в растворителе, таком как, например, полифосфорная кислота.
Экспериментальная методика 10.
Промежуточный продукт формулы (Ш-а1) также можно получать путем обработки промежуточного продукта формулы (XIII) с помощью альдегида формулы (XV). Эту реакцию обычно можно осуществлять в присутствии восстановителя, такого как, например, метабисульфит натрия. Взаимодействие обычно можно проводить в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, Ν,Νдиметилацетамид (ΌΜΆ), в соответствии со схемой 10. Согласно схеме 10 галоген определен как С1 или Вг и все другие переменные определены, как указано выше.
Экспериментальная методика 11.
Промежуточный продукт формулы (Ш-а1) также можно получать путем обработки промежуточного продукта формулы (XVI) с помощью альдегида формулы (XV). Эту реакцию можно проводить в присутствии восстановителя, такого как, например, дитионит натрия. Взаимодействие обычно можно проводить в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, этанол. Согласно схеме 11 галоген определен как С1 или Вг и все другие переменные определены, как указано выше.
Экспериментальная методика 12.
Альтернативно, промежуточный продукт формулы (Ш-а1), где К9 отличается от Н, таким образом называемый как промежуточный продукт формулы (Ш-а2), также можно получать из промежуточного продукта формулы (Ша1), где К9 означает Н, таким образом называемого как промежуточный продукт формулы (Ш-а3). Группу К9а можно вводить путем Ν-алкилирования, преимущественно приводящего к получению промежуточного продукта формулы (Ш-а2), где К9а представляет собой заместитель, как описано выше, за исключением водорода, как описано на схеме 12.
- 26 020141
Схема 12
Экспериментальная методика 13.
Промежуточный продукт формулы (XIII) можно получать путем восстановления промежуточного продукта формулы (XVI), как показано на схеме 13, где галоген определен как Вг или С1 и где все другие переменные имеют значения, как описано выше. Восстановление продукта (XVI) до продукта (XIII) можно осуществлять по стандартной методике, такой как, например, восстановительное гидрирование или восстановление с помощью металла или соли металла и кислоты [например, металла, такого как железо, или соли металла, такой как 8пС12, и кислоты, такой как неорганическая кислота (соляная кислота, серная кислота или т.п.) или органическая кислота (уксусная кислота или т.п.)], или путем других, хорошо известных, методик для превращения нитрогруппы в соответствующий амин.
Схема 13
(XVI) (XIII)
Экспериментальная методика 14.
Промежуточный продукт формулы (XVI) можно получать путем реакции замещения промежуточного продукта формулы (XVII) с помощью амина формулы Κ9-ΝΗ2, как показано на нижеприводимой схеме 14, где галоген определен как Вг, I или С1, где галоген2 определен как Е, С1 или Вг и где все другие переменные имеют значения, как определено выше.
Схема 14
(XVII) (XVI)
Экспериментальная методика 15.
Промежуточный продукт формулы (Ш-Ь), где К3 связан с гетероциклом через углерод и Ζ означает Ν-К9, таким образом называемый как промежуточный продукт формулы (Ш-Ь1), можно получать, как показано на схеме 15. На первой стадии осуществляют ацилирование промежуточного продукта (XVIII) с активированным производным карбоновой кислоты, таким как, например, хлорангидрид карбоновой кислоты, до получения промежуточного продукта (XIX), который можно конденсировать до промежуточного продукта формулы (XX).
Альтернативно, одну стадию получения промежуточного продукта (XX) также можно осуществлять путем конденсации промежуточного продукта формулы (XVIII) с карбоновой кислотой формулы К9-СООН при дегидратирующих условиях, как, например, нагревание в растворителе, таком как, например, полифосфорная кислота.
Депротонирование промежуточного продукта формулы (XX) с помощью основания, такого как, например, гексаметилдисилазид лития, в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, толуол или (метил)тетрагидрофуран, с последующей обработкой алкилирующим агентом, таким как, например, СЩ, приводит к получению промежуточного продукта формулы (XXI).
Восстановление промежуточного продукта формулы (XXI) путем восстановительного гидрирования или обработки продукта (XXI) с помощью восстановителя, такого как, например, железо в уксусной кислоте, или при использовании других хорошо известных методик для превращения нитрогруппы в соответствующий амин приводит к получению необходимого промежуточного продукта формулы (Ш-Ь1).
Согласно схеме 15 все переменные определены, как указано выше.
- 27 020141
Схема 15
Экспериментальная методика 16.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (Ш-Ы) можно получать, как представлено ниже на схеме 16. Депротонирование промежуточного продукта формулы (XXII) с помощью основания, такого как, например, гексаметилдисилазид лития, обычно в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, толуол или (метил)тетрагидрофуран, с последующей обработкой алкилирующим агентом, таким как, например, СНД, приводит к получению промежуточного продукта формулы (XXIII). Обработка промежуточного продукта формулы (XXIII) с помощью галогенирующего агента, такого как, например, оксихлорид фосфора (РОС13), приводит к получению промежуточного продукта формулы (XXIV). Этот промежуточный продукт можно превращать в промежуточный продукт формулы (XXV) путем введения во взаимодействие с аминами, спиртами, тиолами или посредством реакций Сузуки с арил- или алкилборонатами. Как представлено на схеме 15, при восстановлении промежуточного продукта формулы (XXV) путем восстановительного гидрирования или обработки промежуточного продукта формулы (XXV) с помощью восстановителя, такого как, например, железо в уксусной кислоте, или при использовании других известных методик для превращения нитрогруппы в соответствующий амин получают необходимый промежуточный продукт формулы (Ш-Ы). Согласно схеме 16 все переменные определены, как указано выше.
Схема 16
Экспериментальная методика 17.
Промежуточный продукт формулы (Ш-а1) также можно получать, как представлено на схеме 17. Путем конденсации промежуточного продукта формулы (XIII) с мочевиной, карбонилдиимидазолом, фосгеном или эквивалентом фосгена, таким как, например, дифосген или трифосген, получают промежуточный продукт формулы (XXVI). Путем обработки промежуточного продукта формулы (XXVI) с помощью галогенирующего агента, такого как, например, РОС13, получают промежуточный продукт формулы (XXVII). Промежуточный продукт формулы (XXVII) можно превращать в промежуточный продукт формулы (Ш-а1) путем введения во взаимодействие с аминами, спиртами, тиолами или посредством реакций Сузуки с арил- или алкилборонатами. Согласно схеме 17 галоген определен как Вг, I или С1 и все другие переменные определены, как описано ранее. Все стадии реакции, представленные на схеме 17, можно осуществлять, используя типичные реакционные условия, известные квалифицированному специалисту в данной области.
Схема 17
Экспериментальная методика 18.
Промежуточные продукты формулы (Ш-а), где К3 ограничено значением С1-6-алкилтио и где Ζ означает Ν-К9, таким образом называемые как промежуточный продукт формулы (Ш-а3), можно получать,
- 28 020141 как представлено ниже на схеме 18. За счет конденсации промежуточного продукта формулы (XIII) с тиомочевиной или 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом путем нагревания в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, ТГФ, получают промежуточный продукт формулы (XXVIII). Затем, промежуточный продукт формулы (XXVIII) можно алкилировать, например, С1-6-алкилиодидом, в присутствии основания, такого как, например, К2СО3. Эту стадию реакции обычно можно осуществлять в инертном в отношении реакции растворителе, таком как, например, ацетон, с получением промежуточного продукта формулы (Ш-а3). Согласно схеме 18 галоген определен как Вг, I или С1, К3а определено как С1-6-алкилтио и все другие заместители определены, как указано ранее.
Схема 18
Экспериментальная методика 19.
Промежуточные продукты формулы (Ш-а), где К3 связан с гетероциклом через углерод и где Ζ означает О, таким образом называемые как промежуточный продукт формулы (Ш-а4), можно получать, как представлено ниже на схеме 19. За счет ацилирования промежуточного продукта формулы (XXIX) активированным производным карбоновой кислоты, таким как, например, хлорангидрид карбоновой кислоты формулы К3-СОС1, получают промежуточный продукт формулы (XXX). Затем промежуточный продукт формулы (XXX) можно О-арилировать до промежуточного бензоксазола формулы (Ш-а4). Согласно схеме 19 галоген определен как Вг, I или С1, галоген2 определен как С1, Вг или I и все другие переменные имеют значения, как определено ранее.
Схема 19
Экспериментальная методика 20.
Промежуточный продукт формулы (Ш-Ь) также можно получать путем превращения галогенового заместителя в промежуточном продукте формулы (Ш-а), где галоген определен как С1, Вг или I и где все другие переменные определены, как указано выше, в аминогруппу или замаскированную функциональную аминогруппу, которую можно затем превращать в аминогруппу, в соответствии со схемой 20. Можно использовать в случае схемы 20 типичные, хорошо известные, реакционные условия, известные квалифицированному специалисту в данной области.
Схема 20
Экспериментальная методика 21.
Соединение формулы (I), где Ζ означает Ν-К9, таким образом называемое как соединение формулы (Га), можно получать, исходя из реакции связывания между промежуточным продуктом формулы (XXVII) и промежуточным продуктом формулы (П-а), в соответствии с условиями, описанными в экспериментальной методике 1, с получением промежуточного продукта формулы (XXXI), с последующим превращением продукта (XXXI) в соединение формулы (Га) путем введения во взаимодействие с аминами, спиртами, тиолами или посредством реакций Сузуки с арил- или алкилборонатами. Эту последнюю реакцию, представленную на схеме 21, можно проводить, используя типичные реакционные условия, известные квалифицированному специалисту в данной области.
- 29 020141
Экспериментальная методика 22.
Соединение формулы (I), где К3 связан с гетероциклом через углерод и где Ζ означает Ν-К9, таким образом называемое как соединение формулы (ЕЬ), можно получать, исходя из реакции связывания между промежуточным продуктом формулы (XVI) и промежуточным продуктом формулы (П-а), в соответствии с условиями, описанными в экспериментальной методике 1, с получением промежуточного продукта формулы (XXXII).
Промежуточный продукт формулы (XXXII) можно или непосредственно превращать в соединение формулы (Σ-Ь) в соответствии с условиями, описанными в экспериментальной методике 11, или продукт (XXXII) можно сначала восстанавливать до промежуточного продукта формулы (XXXIII) в соответствии с условиями, описанными в экспериментальной методике 13, затем осуществлять превращение продукта (XXXIII) в соединение формулы (ЕЬ) в соответствии с условиями, описанными в экспериментальной методике 10.
Промежуточные продукты формул (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (XI), (XIV), (XV), (XVII), (XXII) и формулы (XXIX) являются коммерчески доступными или могут быть без труда получены квалифицированным специалистом в данной области.
Где необходимо или желательно, можно осуществлять любую одну или более из последующих дальнейших стадий в любом порядке.
Промежуточные продукты формулы (Ш-а) или (Ш-Ь) и соединения формулы (I), их любую подгруппу, аддитивные соли, сольваты и их стереохимические изомерные формы можно превращать в дальнейшие промежуточные продукты и соединения согласно данному изобретению, используя методики, известные в данной области.
Для получения гидрохлоридных солевых форм соединений можно использовать некоторые методики, известные квалифицированному специалисту в данной области. Согласно типичной методике, например, свободное основание можно растворять в ОГРЕ или Е12О и затем можно добавлять по каплям 6н. раствор НС1 в 2-пропаноле или 1н. раствор НС1 в Е12О. Смесь обычно перемешивают в течение 10 мин, после чего продукт можно отфильтровывать. Гидрохлоридную соль обычно высушивают в вакууме.
Квалифицированному специалисту в данной области должно быть понятно, что в способах, описанных выше, функциональные группы промежуточных соединений может быть необходимо блокировать с помощью защитных групп. В случае блокирования функциональных групп промежуточных соединений с помощью защитных групп они могут быть подвергнуты снятию защиты после реакционной стадии.
Фармакология.
Найдено, что соединения согласно настоящему изобретению модулируют активность γ-секретазы. Следовательно, соединения согласно данному изобретению и включающие их фармацевтически приемлемые композиции пригодны для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера (ΛΏ), травматиче
- 30 020141 ского повреждения головного мозга, слабого когнитивного ухудшения (МС1), старческой немощи, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, деменции вследствие мульти-инфаркта, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера.
Как используется в данном контексте, термин модуляция активности γ-секретазы относится к воздействию на процессинг АРР γ-секретазного комплекса. Предпочтительно этот термин относится к воздействию, при котором суммарная скорость процессинга АРР, по существу, остается как без применения вышеуказанных соединений, однако при котором изменяются относительные количества процессируемых продуктов, более предпочтительно, таким образом, что количество продуцируемого Αβ42пептида уменьшено. Например, могут быть продуцированы различные типы АЬс1а (например, АЬе1а-38 или другие типы АЬс1а-пептида с более короткой аминокислотной последовательностью вместо АЬс1а42) или относительные количества продуктов являются различными (например, соотношение АЬе1а-40 к АЬс1а-42 является измененным, предпочтительно увеличенным).
Ранее было показано, что γ-секретазный комплекс также принимает активное участие в процессинге №1с11-белка. Νοίοΐι представляет собой сигнальный белок, который играет решающую роль в развивающихся процессах (например, рассмотрено у 8сйете1кди1й Р., Сигг. ΒίοΙ., 14, В129 (2004)). Что касается использования модуляторов γ-секретазы в терапии, представляется особенно примущественным отсутствие интерференции активности γ-секретазы с активностью Но1с11-процессинга для избежания предполагаемых нежелательных побочных воздействий. Тогда как ингибиторы γ-секретазы проявляют побочные воздействия, обусловленные сопутствующим ингибированием Но1с11-процессинга. модуляторы γсекретазы могут иметь преимущество в отношении селективного уменьшения продуцирования высокоагрегируемых и нейротоксичных форм Αβ, то есть Αβ42, без уменьшения продуцирования более мелких, менее агрегируемых форм Αβ, то есть Αβ38, и без сопутствующего ингибирования №1сй-процессинга. Таким образом, предпочтительны соединения, которые не оказывают воздействия на активность №1с11процессинга γ-секретазного комплекса.
Как используется в данном контексте, в случае термина лечение подразумевают, что он относится ко всем способам, где может быть замедлено, прервано, остановлено или прекращено прогрессирование заболевания, но не неизбежно указывает на полное устранение всех симптомов.
Данное изобретение относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот или оснований и его сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
Данное изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот или оснований и его сольватам для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, выбираемых из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, слабого когнитивного ухудшения, старческой немощи, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, деменции вследствие мульти-инфаркта или синдрома Дауна.
Данное изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот или оснований и его сольватам для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, выбираемых из группы, состоящей из АО, МС1, старческой немощи, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, деменции вследствие мульти-инфаркта или синдрома Дауна.
В одном воплощении вышеуказанное заболевание или состояние предпочтительно представляет собой болезнь Альцгеймера.
Данное изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот или оснований и его сольватам для лечения вышеуказанных заболеваний.
Данное изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот или оснований и его сольватам для применения при лечении вышеуказанных заболеваний.
Данное изобретение также относится к соединению согласно общей формуле (I), его стереоизомерным формам и фармацевтически приемлемым аддитивным солям кислот или оснований и его сольватам для лечения или предупреждения, в особенности лечения, заболеваний или состояний, опосредованных γ-секретазой.
Данное изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований и его сольватов для получения лекарственного средства.
Данное изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований и его сольватов для получения лекарственного средства в целях модуляции активности γ-секретазы.
Данное изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его
- 31 020141 стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований и его сольватов для получения лекарственного средства в целях лечения или предупреждения любого одного из обусловленных заболеванием состояний, указанных выше.
Данное изобретение также относится к применению соединения согласно общей формуле (I), его стереоизомерных форм и фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот или оснований и его сольватов для получения лекарственного средства в целях лечения любого одного из обусловленных заболеванием состояний, указанных выше.
Согласно данному изобретению особое предпочтение отдается соединениям формулы (I) или их любой подгруппе со значением Κ'\0 для ингибирования продуцирования Ав42-пептида менее чем 1000 нМ, предпочтительно менее чем 100 нМ, более предпочтительно менее чем 50 нМ, еще более предпочтительно менее чем 20 нМ, как определено с помощью подходящего анализа, такого как анализы, используемые в нижеприводимых примерах.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или предупреждения любого одного из заболеваний, указанных выше.
Принимая во внимание полезность соединения формулы (I), обеспечивается способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого одного из вышеуказанных заболеваний, или способ предупреждения теплокровных животных, включая людей, от страдания от любого одного из заболеваний, указанных выше.
Вышеуказанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомерной формы и фармацевтически приемлемой аддитивной соли или сольвата теплокровным животным, включая людей.
Квалифицированный специалист в данной области при лечении таких заболеваний может определять терапевтически эффективное суточное количество из результатов тестов, представленных в дальнейшем. Терапевтически эффективное суточное количество должно составлять от примерно 0,005 до 50 мг/кг, в особенности от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более конкретно от 0,01 до 25 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 15 мг/кг, более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 1 мг/кг массы тела. Количество соединения согласно настоящему изобретению, также упоминаемого в данном контексте как активный ингредиент, которое, конечно, необходимо для достижения терапевтического эффекта, изменяется от случая к случаю, например, в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, конкретного нарушения или заболевания, которое излечивают.
Способ лечения также может включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех приемов в сутки. В случае этих способов лечения соединения согласно данному изобретению предпочтительно используют для получения готовой лекарственной формы до введения. Как описано в данном контесте ниже, подходящие фармацевтические препараты получают известными способами, используя хорошо известные и без труда доступные ингредиенты.
Соединения согласно настоящему изобретению, которые пригодны для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера или ее симптомов, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Комбинированная терапия включает введение одной фармацевтической дозированной готовой лекарственной формы, которая содержит соединение формулы (I) и один или более дополнительных терапевтических агентов, а также введение соединения формулы (I) и каждого из дополнительных терапевтических агентов в их собственной отдельной фармацевтической дозированной готовой лекарственной форме. Например, соединение формулы (I) и терапевтический агент можно вводить пациенту совместно, в виде одной пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждый агент можно вводить в виде отдельных пероральных дозированных готовых лекарственных форм.
Несмотря на то что в случае активного ингредиента возможно введение только его одного, предпочтительна его презентация в виде фармацевтической композиции.
Соответственно настоящее изобретение, далее, относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения согласно формуле (I).
Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для его реципиентов.
Для легкости введения соединения, являющиеся объектом настоящего изобретения, могут быть представлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Соединения согласно данному изобретению, в частности соединения согласно формуле (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот или оснований, их стереохимически изомерные формы или их любая подгруппа или комбинация могут быть представлены в различных фармацевтических формах для целей введения. В качестве соответствующих композиций могут быть названы все композиции, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств.
- 32 020141
Для получения фармацевтических композиций согласно данному изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли, в качестве активного ингредиента комбинируют при тщательном смешении с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель можно выбирать из широкого разнообразия форм, в зависимости от формы препарата, желательного для введения. Эти фармацевтические композиции являются желательными в унифицированной лекарственной форме, подходящей в особенности для введения перорально, ректально, подкожно, в виде парентеральной инъекции или в виде ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме можно использовать любую из обычных фармацевтических сред, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких готовых лекарственных форм, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазочные вещества, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодные пероральные разовые лекарственные формы, в случае которых обычно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду по меньшей мере в значительной части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для способствования растворимости. Можно получать, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает насыщенный солевой раствор, раствор глюкозы или смесь насыщенного солевого раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы (I), можно приготовлять в масле для пролонгированного действия. Подходящими маслами для этой цели являются, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина жирных кислот с длинной цепью и смеси этих и других масел. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. Также сюда включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения, незадолго до применения, в препараты в жидкой форме. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, усиливающий пенетрацию, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно комбинированные с подходящими добавками любой природы в незначительных пропорциях, где добавки не приводят к значительному вредному воздействию на кожу. Вышеуказанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезны для получения желательных композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде капельного нанесения, в виде мази. Аддитивные соли кислот или оснований соединений формулы (I), вследствие их повышенной растворимости в воде, выше соответствующей основной или кислотной формы, более пригодны для получения водных композиций.
Особенно преимущественным является получение вышеуказанных фармацевтических композиций в разовой лекарственной форме для легкости введения и единообразия дозировки. Разовая лекарственная форма, как используется в данном контексте, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве унитарных доз, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для достижения желательного терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких разовых лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакеты с порошками, облатки, суппозитории, растворы или суспензии для инъекций и т.п. и их выделенные составные части.
Поскольку соединения согласно данному изобретению являются эффективными перорально вводимыми соединениями, особенно полезными являются фармацевтические композиции, включающие вышеуказанные соединения, для перорального введения.
Для того чтобы увеличить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может быть полезным использование α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных, в частности замещенные циклоалкилом циклодекстрины, например 2-гидроксипропил-вциклодекстрин или сульфобутил-в-циклодекстрин. Также сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений согласно данному изобретению в фармацевтических композициях.
В зависимости от пути введения фармацевтическая композиция предпочтительно включает 0,05-99 мас.%, более предпочтительно 0,1-70 мас.%, еще более предпочтительно 0,1-50 мас.% соединения формулы (I) и 1-99,95 мас.%, более предпочтительно 30-99,9 мас.%, еще более предпочтительно 50-99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, причем все проценты базируются на суммарной массе композиции.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
- 33 020141
Примеры
В дальнейшем термин ЭСМ означает дихлорметан; МеОН означает метанол; ЬСМ8 означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию; НРЬС означает высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ); зо1. означает раствор; за!. означает насыщенный; ад. означает водный; г.!. означает комнатную температуру; АсОН означает уксусную кислоту; т.р. означает температуру плавления (т.пл.); КР означает обращенную фазу; ΒΌ8 означает основной дезактивированный диоксид кремния; тт означает минуту(ы); И означает час(ы); Σ.Ό. означает внутренний диаметр; ЕЮАе означает этилацетат; Εΐ3Ν означает триэтиламин; ВШАР означает [1,1'-бинафталин]-2,2'диил-бис-[дифенилфосфин] (рацемический); ЕЮН означает этанол; βς означает эквивалент (экв.); г.т. означает реакционную(ые) смесь(и); 'ЧЕРЕ означает диизопропиловый эфир; ς.δ. означает достаточное количество; ОМА означает Ν,Ν-диметилацетамид; ИМР означает И-метил-2-пирролидинон; ТЕА означает трифторуксусную кислоту (ТФУК); ТНЕ означает тетрагидрофуран (ТГФ); ОМ8О означает диметилсульфоксид (ДМСО); тСРВА означает 3-хлорбензолкарбопероксокислоту; ОМЕ означает Ν,Ν-диметилформамид (ДМФА); ЫНМП8 означает литийгексаметилдисилазан; К-РИоз означает дициклогексил[2',4',6'-трис-(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин; ОСЕ означает 1,2дихлорэтан; НВТи означает 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-бензотриазол-1-ий-3оксидгексафторфосфат; Рд(РРН3)4 означает тетракис(трифенилфосфин)палладий; Рд(ОАс)2 означает палладий (2+) диацетат; РдС12 (РРИ3)2 означает дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий и Рд2(дЬа)3 означает трис-[ц-[(1,2-ц:4,5-ц)-(1Е,4Е)-1,5-дифенил-1,4-пентадиен-3-он]]дипалладий.
А. Получение промежуточных продуктов.
Пример А1.
а) Получение промежуточного продукта 1
Смесь 1-хлор-2-метокси-4-нитробензола (50 г, 0,26 моль), 4-метил-1Н-имидазола (43,77 г, 0,53 моль) и К2СО3 (36,84 г, 0,26 моль) в ДМСО (500 мл) вводят во взаимодействие в автоклаве, в атмосфере азота, в течение 6 ч, при температуре 150°С. Это взаимодействие повторяют дважды с 50 г 1-хлор-2метокси-4-нитробензола, каждый раз. Затем 3 реакционных смеси (150 г 1-хлор-2-метокси-4нитробензола, суммарно) вместе подвергают обработке. Смесь выливают в 6 л смеси воды со льдом. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Твердое вещество растворяют в ОСМ и этот раствор промывают водой. Отделенный органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле, на стеклянном фильтре (элюент: ОСМ/МеОН = от 100/0 до 97/3). Содержащие продукт фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в ПРЕ, отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу. Выход: 48,54 г промежуточного продукта 1 (26%).
Ь) Получение промежуточного продукта 2а и промежуточного продукта 2
-у №55/
ι2 промежуточный продукт 2а: свободное основание промежуточный продукт 2: гидрохлорид (-НС1)
Промежуточный продукт 1 (13,2 г, 56,6 ммоль) растворяют в МеОН (250 мл). К этому раствору добавляют Рд/С (0,5 г) и полученную суспензию перемешивают в течение ночи при температуре 50°С в атмосфере водорода (атмосферное давление). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывают. Органический слой выпаривают, получая промежуточный продукт 2а (свободное основание). Промежуточный продукт 2а растворяют в растворе НС1/Е1ОН и перемешивают в течение 30 мин. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток кристаллизуют из Е!ОН с небольшим количеством петролейного эфира, получая желательный продукт. Выход: 4,7 г промежуточного продукта 2 (41%).
Пример А2.
а) Получение промежуточного продукта 3 и промежуточного продукта 4 (региоизомеры)
мг, 4,8 ммоль), 5-метил-1Н-1,2,4-триазола (800 мг,
Смесь 1-фтор-2-метокси-4-нитробензола (821
9,63 ммоль), К2СО3 (4,8 ммоль) и ДМСО (8 мл) перемешивают при температуре 120°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, при температуре 50°С. Выход: 0,554 г промежуточного продукта 3 (49%). Водный слой насыщают ИаС1, экстрагируют ОСМ и органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хро
- 34 020141 матографии на силикагеле (элюент: ЭСМ). Желательную фракцию собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,147 г промежуточного продукта 4 (13%).
Ь) Получение промежуточного продукта 5
МеОН (50 мл) добавляют к 10%-ному Рб/С (150 мг) в атмосфере азота. Затем добавляют 0,4%-ный раствор тиофена в Э1РЕ (1 мл) и промежуточный продукт 3 (550 мг, 2,348 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в атмосфере водорода до поглощения 3 экв. водорода. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают и остаток суспендируют в ΏΙΡΕ, отфильтровывают и высушивают в вакууме. Выход: 0,350 г промежуточного продукта 5 (73%).
Пример А3.
а) Получение промежуточного продукта б и промежуточного продукта 7 (региоизомеры)
промежуточный продукт 6
промежуточный
Смесь 3,4-дифторнитробензола (15,7 г, 9б,7 ммоль), 5-метил-1Н-1,2,4-триазола (9,94 г, 11б ммоль), К2СО3 (20 г, 145 ммоль) и ДМФА (150 мл) перемешивают при температуре 75°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом. Осадок отфильтровывают и промывают водой. Полученное твердое вещество перекристаллизуют из смеси Н2О/МеОН, получая промежуточный продукт б в виде моногидратированного твердого вещества (выход: 9,2 г, 43%), и маточный раствор. Маточный раствор концентрируют в вакууме, получая 3,1 г остатка, содержащего 44% промежуточного продукта б и 55% промежуточного продукта 7.
Ь) Получение промежуточного продукта 8
МеОН (150 мл) добавляют к 10%-ному Рб/С (2 г) в атмосфере азота. Затем добавляют 0,4%-ный раствор тиофена в ΏΙΡΕ (1 мл) и промежуточный продукт б (9,1 г, 37,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в атмосфере водорода до поглощения 3 экв. водорода. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат выпаривают. Остаток распределяют между ЭСМ и водой. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 7,23 г промежуточного продукта 8 (99%).
с) Получение промежуточного продукта 9
МеОН (150 мл) добавляют к 10%-ному Рб/С (1 г) в атмосфере азота. Затем добавляют 0,4%-ный раствор тиофена в Э1РЕ (0,5 мл) и смесь промежуточного продукта б и промежуточного продукта 7 в соотношении 4/5 (3,1 г, 12,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в атмосфере водорода до поглощения 3 экв. водорода. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР 8Иапбоп Нурегргер® С18 ВЭ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор NΗ4ΗСОз в воде)/МеОН]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 1,2 г промежуточного продукта 9 (48%).
Пример А4.
а) Получение промежуточного продукта 10
М раствор метиламина в Е1ОН (100 мл, 0,8 моль) добавляют к 1-бром-3-фтор-2-нитробензолу (19,8 г, 90 ммоль), охлажденному на водяной бане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривают и остаток распределяют между водой и ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 20 г промежуточного продукта 10 (9б%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
- 35 020141
Ь) Получение промежуточного продукта 11
Промежуточный продукт 10 (20 г, 86,6 ммоль) и порошкообразное железо (15 г, 269 ммоль) добавляют к АсОН (150 мл) и полученную суспензию перемешивают и нагревают при температуре 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между 1)СМ и насыщенным водным раствором №НСО3. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 14 г промежуточного продукта 11 (80%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
с) Получение промежуточного продукта 12
сн3
Εΐ3Ν (8,1 г, 80 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 11 (10 г, 39,8 ммоль) в 1)СМ (250 мл). Затем по каплям добавляют 4-фторбензоилхлорид (5,5 г, 34,7 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают водой и органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в АсОН (100 мл) и добавляют концентрированный водный раствор НС1 (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 1)СМ и промывают насыщенным водным раствором №НСО3 и водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 12 г промежуточного продукта 12, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Пример А5.
а) Получение промежуточного продукта 13
Смесь промежуточного продукта 11 (3 г, 14,9 ммоль) и мочевины (1 г, 17,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемешивают при температуре 60°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН = от 99,5/0,5 до 99/1). Желательную фракцию собирают и растворитель выпаривают. Выход: 3,4 г промежуточного продукта 13 (100%).
Ь) Получение промежуточного продукта 14
РОС13 (27,9 мл, 299 ммоль) медленно добавляют к промежуточному продукту 13 (3,4 г, 14,9 ммоль) при охлаждении на льду и перемешивании. Затем реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Выход: 3,1 г сырого промежуточного продукта 14, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
с) Получение промежуточного продукта 15
Смесь промежуточного продукта 14 (800 мг), ХаОН (391 мг, 9,78 ммоль) и 4,4дифторпиперидингидрохлорида (616 мг, 3,91 ммоль), в ТГФ (10 мл) нагревают при температуре 150°С под воздействием микроволнового излучения в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный раствор Ν^Ο. Смесь экстрагируют с помощью ЭСМ. Органические слои сушат (Nа28Ο4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮАс/гептан = от 10/90 до 50/50). Желательную фракцию собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,2 г промежуточного продукта 15.
- 36 020141
Пример А6.
Получение промежуточного продукта 16
Смесь промежуточного продукта 14 (1 г), №С)11 (489 мг, 12,2 ммоль) и фенола (460 мг, 4,89 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревают при температуре 110°С под воздействием микроволнового излучения в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют насыщенный водный раствор КН4С1. Смесь экстрагируют с помощью ЭСМ. Органические слои сушат (№28С)|), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЕЮЛс/гептан = от 10/90,5 до 50/50). Желательную фракцию собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,2 г промежуточного продукта 16.
Пример А7.
Получение промежуточного продукта 17
Смесь промежуточного продукта 11 (1 г, 4,97 ммоль) и 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (1,15 г, 6,47 ммоль) в ТГФ (20 мл) нагревают при температуре 125°С под воздействием микроволнового излучения в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в ацетоне (30 мл) и добавляют 1-иод-2-метилпропан (1,83 г, 9,95 ммоль) и К2СО3 (1,37 г, 9,95 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С под воздействием микроволнового излучения в течение 0,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и распределяют между ЭСМ и водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ). Желательную фракцию собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,6 г промежуточного продукта 17 (33%).
Пример А8.
а) Получение промежуточного продукта 18
Изопропиламин (12,9 г, 218 ммоль) добавляют к раствору 1-бром-3-фтор-2-нитробензола (8,0 г, 36 ммоль) в ЕЮН (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем растворитель выпаривают и остаток распределяют между водой и ОСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 8,3 г промежуточного продукта 18 (88%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Ь) Получение промежуточного продукта 19
Промежуточный продукт 18 (8,3 г, 32 ммоль) и порошкообразное железо (8,95 г, 160 ммоль) добавляют к АсОН (50 мл) и полученную суспензию перемешивают и нагревают при температуре 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ЭСМ и насыщенным водным раствором №11СО3. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 7,5 г промежуточного продукта 19 (100%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
с) Получение промежуточного продукта 20
4-Фторбензальдегид (2,28 г, 18,3 ммоль) и №282С)5 (3,73 г, 19,6 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 19 (3 г, 13,1 ммоль) в ΌΜΆ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в воду, что в результате приводит к осаждению твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и суспен
- 37 020141 дируют в ИЕРЕ. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывают, промывают Ό!ΡΕ и сушат. Выход: 2,3 г промежуточного продукта 20 (53%).
Пример А9.
а) Получение промежуточного продукта 21
Εΐ3Ν (2,02 г, 20 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (1,58 г, 10 ммоль) добавляют к раствору 3нитробензол-1,2-диамина (1,53 г, 10 ммоль) в ИСМ (50 мл) и СΗ3СN (25 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ИСМ и промывают водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в БЩЕ и полученное твердое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме. Выход: 2,3 г промежуточного продукта 21 (84%).
Ь) Получение промежуточного продукта 22
Промежуточный продукт 21 (1,35 г, 4,9 ммоль) и концентрированный водный раствор НС1 (0,5 мл) добавляют к АсОН (15 мл) и полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре 150°С в течение 0,5 ч под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, в результате чего образуется осадок. Осадок отфильтровывают, промывают АсОН, затем ИЩЕ и потом высушивают в вакууме. Выход: 1 г промежуточного продукта 22 (69%).
с) Получение промежуточного продукта 23
К раствору промежуточного продукта 22 (290 мг, 0,99 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют по каплям 1 М раствор Ь1НМВ8 в ТГФ (2,96 мл, 2,96 ммоль) при температуре 0°С и в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем добавляют СНД (210 мг, 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 55°С. Смесь охлаждают, потом промывают насыщенным солевым раствором и органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в ИЕРЕ. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают Ό!ΡΕ и высушивают. Выход: 160 мг промежуточного продукта 23 (60%).
б) Получение промежуточного продукта 24
Промежуточный продукт 23 (150 мг, 0,55 ммоль) и порошкообразное железо (162 мг, 2,9 ммоль) добавляют к АсОН (10 мл) и полученную суспензию перемешивают и нагревают при температуре 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ИСМ и насыщенным водным раствором №11СО3. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 120 мг промежуточного продукта 24 (90%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
е) Получение промежуточного продукта 25
Исходя из 3-нитробензол-1,2-диамина и 2,4-дифторбензоилхлорида, промежуточный продукт 46 получают в соответствии с методиками, как описано в примере А9.
- 38 020141
Пример А10.
Получение промежуточного продукта 24
сн3
В автоклав из нержавеющей стали загружают промежуточный продукт 12 (370 мг, 1,21 ммоль), оксид медиф (10 мг) и 0,5 М раствор ΝΗ3 в диоксане (30 мл, 15 ммоль). Автоклав закрывают и реакционную смесь нагревают при температуре 150°С в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, добавляют насыщенный водный раствор ΝΗ4ΟΗ (5 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре 150°С в течение еще 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЭСМ и насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 240 мг промежуточного продукта 24 (82%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии. Пример А11.
а) Получение промежуточного продукта 25
М раствор ΡΪΗΜΌ8 в ТГФ (4,94 мл, 4,94 ммоль) при температуре 0°С в атмосфере азота по каплям добавляют к раствору промежуточного продукта 22 (290 мг, 0,99 ммоль) в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 мин и затем добавляют 2-иодпропан (1,68 г, 9,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 55°С. Реакционную смесь переносят в пробирку для обработки микроволновым излучением и добавляют дополнительные количества 1 М раствора ΓΪΗΜΌ8 в ТГФ (2 мл, 2 ммоль) и 2-иодпропана (0,84 г, 5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 150°С в течение 4 ч под воздействием микроволнового излучения. Смесь охлаждают, затем промывают насыщенным солевым раствором и органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очи щают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [ВР 8Гапбоп ΗγροιρίΌρ® С18 ΒΌ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ΝΗφΗ€Ο3 в водеУС^СЫ]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 50 мг промежуточного продукта 25 (17%).
Ъ) Получение промежуточного продукта 26
Промежуточный продукт 25 (50 мг, 0,167 ммоль) и порошкообразное железо (49 мг, 0,88 ммоль) добавляют к АсОН (4 мл) и полученную суспензию перемешивают и нагревают при температуре 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ЭСМ и насыщенным водным раствором NаΗСΟ3. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 40 мг промежуточного продукта 26 (89%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии. Пример А12.
а) Получение промежуточного продукта 27
4-Бром-2-хлорпиримидин (5 г, 25,8 ммоль), 4-метил-1Н-имидазол (4,25 г, 51,7 ммоль) и К2СО3 (10,72 г, 77,5 ммоль) в ХМР (100 мл) нагревают в течение ночи при температуре 85°С. Смесь разделяют между ЭСМ и водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. К остатку добавляют воду и полученный осадок собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме. Выход: 4,7 г промежуточного продукта 27 (76%).
- 39 020141
Ь) Получение промежуточного продукта 28
Натриевую соль 2-метил-2-пропанола (1,69 г, 17,6 ммоль), ВШАР (195 мг, 0,314 ммоль), Рб2(бЬа)3 (287 мг, 0,31 ммоль), промежуточный продукт 27 (3 г, 12,5 ммоль) и бензофенонимин (2,27 г, 12,5 ммоль) в толуоле (40 мл; предварительно дезоксигенированный) перемешивают и нагревают в течение 4 ч при температуре 120°С. Смесь разделяют между ЭСМ и водой. Органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Выход: 3,4 г сырого промежуточного продукта 28.
с) Получение промежуточного продукта 29
1н. водный раствор НС1 (11 мл, 11 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 28 (3,4 г, 4,1 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток разделяют между ЭСМ и водой, подщелачивают водным раствором ЫН4ОН до достижения рН 10. Органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Продукт очищают с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН = от 98/2 до 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,36 г промежуточного продукта 29 (выход 16% за 2 стадии).
Пример А13.
а) Получение промежуточного продукта 30
Си! (8,25 г, 43 ммоль) в токе азота добавляют к раствору 5-бромпиридин-2-иламина (5 г, 28,9 ммоль), 4-метил-1Н-имидазола (5,9 г, 72 ммоль) и Сз2СО3 (9,4 г, 28,9 ммоль) в ДМСО (100 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 2 ночей при температуре 130°С и затем охлаждают. Добавляют СН3СЫ для образования осадка синего цвета, который удаляют путем фильтрации. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток разделяют между ЭСМ и водой. Органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН = от 98/2 до 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,628 г промежуточного продукта 30. Водный слой концентрируют при пониженном давлении, до осаждения некоторого количества дополнительного продукта, который отфильтровывают и высушивают в вакууме, получая 0,16 г промежуточного продукта 30.
Пример А14.
а) Получение промежуточного продукта 31 и промежуточного продукта 32 (региоизомеры)
Си (2,64 г, 13,9 ммоль) в токе азота добавляют к раствору 2-бромпиридин-5-иламина (6 г, 34,7 ммоль), 5-метил-1Н-1,2,4-триазола (4,03 г, 48,5 ммоль) и Сз2СО3 (22,6 г, 69,4 ммоль) в ДМФА (50 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 2 ночей при температуре 120°С, затем охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЭСМ и водой. Водную фазу насыщают с помощью ЫаС1 и затем экстрагируют ЭСМ и МеОН. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР Зйапбоп Нурегргер® С18 ВЭ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ЫН4НСО3 в воде)/МеОН/СН3СЫ]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 1150 мг промежуточного продукта 32 (19%) и 1500 мг промежуточного продукта 31 (25%).
Пример А15.
а) Получение промежуточного продукта 33
МеОН (100 мл) добавляют к 5%-ной Ρΐ/С (1 г) в атмосфере азота. Затем добавляют 0,4% раствор
- 40 020141 тиофена в 1)1РЕ (2 мл) и 4-амино-2-бром-3-нитропиридин (3,5 г, 1б ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в атмосфере водорода вплоть до поглощения до 3 экв. водорода. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат концентрируют в вакууме. Выход: 1,8 г промежуточного продукта 33 (б3%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Ь) Получение промежуточного продукта 34
Вг
Смесь промежуточного продукта 33 (1,8 г, 9,57 ммоль) и 4-фторбензойной кислоты (1,34 г, 9,57 ммоль) в полифосфорной кислоте (25 г) перемешивают и нагревают в течение 1 ч при температуре 180°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду. Полученный раствор нейтрализуют с помощью К2СО3, полученный осадок отфильтровывают и промывают водой. Выход: 1 г сырого промежуточного продукта 34, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
с) Получение промежуточного продукта 35
добавляют к ДМФА (25 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 50°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между БСМ и водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР ЗИапбоп Нурегргер® С18 ВБ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ЫН4НСО3 в воде)/МеОН]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 180 мг промежуточного продукта 35 (21%).
Пример А1б.
а) Получение промежуточного продукта 3б ν°2 н
Е1^ (0,78 мл, 5,7 ммоль) добавляют к раствору 2,4-дихлор-3-нитропиридина (регистрационный но мер по СА8 5975-12-2) (1 г, 5,2 ммоль) в ДМФА (10 мл) при температуре 0°С. Затем добавляют изопропиламин (0,444 мл, 5,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс и полученную смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: БСМ/МеОН = от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,1 г промежуточного продукта 3б (98%).
Ь) Получение промежуточного продукта 37
С1
Ν'
4-Фторбензальдегид (589 мг, 4,74 ммоль) и (3,0 г, 17,2 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 3б (930 мг, 4,31 ммоль) в ЕЮН (15 мл). Реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового излучения в течение 45 мин при температуре 1б0°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: БСМ/МеОН = от 100/0 до 9б/4). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 450 мг промежуточного продукта 37 (3б%).
Пример А17.
а) Получение промежуточного продукта 38
Вг
- 41 020141
Ыа282О5 (1,64 г, 8,62 ммоль) и 4-фторбензальдегид (891 мг, 7,18 ммоль) добавляют к раствору 3бром-5-трифторметил-1,2-диаминобензола (1,65 г, 6,47 ммоль) в БМА (40 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 70°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и суспендируют в Ό№Ε с несколькими каплями 2-пропанола. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают БЕРЕ и сушат. Выход: 1,95 г промежуточного продукта 38 (84%).
с) Получение промежуточного продукта 39
Вг
М раствор Ь1НМВ8 в ТГФ (9,2 мл, 9,2 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота по каплям добавляют к раствору промежуточного продукта 38 (1,65 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют СНД (3,26 г, 23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР 811апс1оп Нурегргер® С18 ΒΌ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ХΗ4ΗСΟ3 в воде)/МеОН/СН3СЫ]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 720 мг промежуточного продукта 39 (42%).
Пример А18.
Получение промежуточного продукта 40
трет-Бутиловый эфир 4-(2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (6 82 мг, 3 ммоль) и Ыа282О5 (741 мг, 3,9 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 11 (603 мг, 3 ммоль) в ОМА (15 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют воду и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: БСМ/МеОН = от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 840 мг промежуточного продукта 40, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Пример А19.
а) Получение промежуточного продукта 42
Смесь муравьиной кислоты (12,8 мл, 340 ммоль) и ангидрида уксусной кислоты (8,54 мл, 91 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Затем по каплям добавляют раствор 3амино-6-бром-2-метоксипиридина (5 г, 24,6 ммоль) в ТГФ (30 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 60°С. Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь льда с водой, что приводит к осаждению твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход: 5,2 г промежуточного продукта 42 (76%).
Ь) Получение промежуточного продукта 43
1-Хлорпропан-2-он (4,34 г, 46,9 ммоль) по каплям добавляют к смеси промежуточного продукта 42 (5,2 г, 18,8 ммоль), иодида калия (0,343 г, 2,06 ммоль), Сз2СО3 (21,4 г, 65,9 ммоль) в ДМФА (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в БШЕ и полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают ОГРЕ и высушивают. Выход: 4,43 г промежуточного продукта 43 (82%).
- 42 020141
с) Получение промежуточного продукта 44
Промежуточный продукт 43 (4,4 г, 15,3 ммоль) добавляют к смеси ацетата аммония (5,41 г, 70,2 ммоль) с АсОН (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь льда с водой и ЕЮАс. Смесь подщелачивают с помощью 50 мас.%/об. (масса/объем раствора в процентном соотношении) водного раствора ЫаОН до рН 9. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Полученный твердый продукт используют как таковой на следующей стадии. Выход: 3,78 г сырого промежуточного продукта 44.
б) Получение промежуточного продукта 45
Натриевую соль 2-метил-2-пропанола (0,717 г, 7,46 ммоль), ВШАР (464 мг, 0,75 ммоль), Рб2(бЬа)3 (342 мг, 0,37 ммоль), промежуточный продукт 44 (1,0 г, 3,73 ммоль) и бензофенонимин (0,845 г, 4,66 ммоль) в толуоле (20 мл; предварительно дезоксигенированный) перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч под воздействием микроволнового излучения. Смесь охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют ТГФ (50 мл) и 1н. водный раствор НС1 (50 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивают 10%-ным водным раствором Ыа2СО3 и экстрагируют ЕЮАс. Органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН = от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,6 г промежуточного продукта 45 (выход 52% за 2 реакционные стадии).
По альтернативной методике Си2О (320 мг, 2,24 ммоль) и 7н. раствор ΝΙ13 в МеОН (48 мл, 336 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 44 (6 г, 22,4 ммоль) в этиленгликоле (50 мл). Реакционную смесь нагревают в закрытом сосуде под давлением при температуре 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют водой и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растирают в ΌΙΡΕ. Выход: 4 г промежуточного продукта 45 (87%).
Пример А20.
а) Получение промежуточного продукта 46
2-Хлорбензоилхлорид (1,46 г, 8,37 ммоль) при комнатной температуре добавляют к раствору 2,6диброманилина (2,0 г, 7,97 ммоль) в ТГФ (24 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют ЕЮАс (30 мл) и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором ЫаНСО3, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток растирают в ΌΙΡΕ, отфильтровывают, экстенсивно промывают ΌΙΡΕ и сушат в вакууме. Выход: 1,08 г промежуточного продукта 46 (35%).
Ь) Получение промежуточного продукта 47
Смесь промежуточного продукта 46 (0,5 г, 1,28 ммоль), Си1 (0,025 г, 0,13 ммоль), Сз2СО3 (0,63 г, 1,93 ммоль), 1,10-фенантролина (0,04 6 г, 0,2 57 ммоль) в ОМЕ (10 мл) перемешивают при температуре 90°С в герметично закрытой пробирке в течение 3 дней. Смесь разбавляют водой (10 мл) и 1)СМ (50 мл). Отделенную органическую фазу сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептаны/ОСМ = 1/2 (изократический режим)). Фракции продукта собирают и выпаривают. Выход: 0,18 г промежуточного продукта 47 (46%).
- 43 020141
Пример А21.
а) Получение промежуточного продукта 48
Вг
Хлорангидрид циклогексанкарбоновой кислоты (0,61 г, 4,18 ммоль) при комнатной температуре добавляют к раствору 2,6-диброманилина (1,0 г, 3,98 ммоль) в ТГФ (12 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь разбавляют ЕЮАс (30 мл) и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором ΝαΙ 1СО3 сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток растирают в БШЕ, отфильтровывают, экстенсивно промывают Ό!ΡΕ и высушивают в вакууме. Выход: 0,62 г промежуточного продукта 48 (43%).
Ь) Получение промежуточного продукта 49
Вг
Смесь промежуточного продукта 48 (0,15 г, 0,41 ммоль), СЫ (0,008 г, 0,04 ммоль), С§2СО3 (0,203 г, 0,62 ммоль) и 1,10-фенантролина (0,015 г, 0,08 ммоль) в ΌΜΕ (2 мл) перемешивают в течение ночи при температуре 90°С в герметично закрытой пробирке. Смесь разбавляют водой (2 мл) и БСМ (2 мл). Отделенную органическую фазу пропускают через Ех1ге1и1® и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/ОСМ = 30/70). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,095 г промежуточного продукта 49 (77%).
Пример А22.
а) Получение промежуточного продукта 50
8ОС12 (1,38 мл, 19,0 ммоль) добавляют к раствору изопентановой кислоты (1,87 г, 18,2 ммоль) и пиридина (1,48 мл, 18,3 ммоль) в БСМ (15 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют раствор 2,6-диброманилина (0,92 г, 3,5 ммоль) в БСМ (5 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Получают вплоть до 5 дополнительных эквивалентов ацилхлорида и добавляют к реакционной смеси, которую далее перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют БСМ (20 мл) и органическую фазу промывают 1 М раствором НС1, затем насыщенным водным раствором ЫаНСО3, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Сырой продукт перекристаллизуют из смеси ЭТРЕ/СН3СК. Выход: 0,21 г промежуточного продукта 50 (17%).
Ь) Получение промежуточного продукта 51
Вг ό
Смесь промежуточного продукта 50 (0,21 г, 0,63 ммоль), СЫ (0,012 г, 0,063 ммоль), С§2СО3 (0,306 г, 0,94 ммоль) и 1,10-фенантролина (0,023 г, 0,125 ммоль) в ОМЕ (3 мл) перемешивают в течение ночи при температуре 90°С в герметично закрытой пробирке. Смесь разбавляют водой (20 мл) и БСМ (20 мл). Отделенную органическую фазу пропускают через Ех1ге1и1® и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/ОСМ = 30/70). Фракции продукта собирают и выпаривают. Выход: 0,110 г промежуточного продукта 51 (69%).
Пример А23.
а) Получение промежуточного продукта 53
Бензиламин (17 г, 159 ммоль) добавляют к раствору 1-бром-3-фтор-2-нитробензола (10 г, 45,5 ммоль) в ТГФ (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок удаляют путем фильтрации и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в БСМ и полученный раствор затем промывают водным раствором АсОН, насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Сырой остаток растворяют в АсОН (100 мл) и добавляют порошкообразное железо (7,62 г, 136 ммоль). Полученную суспензию перемешивают и нагревают при температуре 60°С в
- 44 020141 течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между БСМ и насыщенным водным раствором Ναΐ 1СО3. Органический слой сушат (М§8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 6,5 г промежуточного продукта 53 (80% чистоты, в соответствии с анализом БС-М8), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Ь) Получение промежуточного продукта 54
Εΐ3Ν (1,21 г, 12 ммоль) и 2-метилбензоилхлорид (923 мг, 5,97 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 53 (2,07 г, 5,97 ммоль) в БСМ (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют БСМ и промывают водой. Органический слой сушат (М§8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в АсОН (25 мл) и добавляют концентрированный водный раствор НС1 (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между БСМ и насыщенным водным раствором Ναΐ 1СО3. Органический слой промывают водой, сушат (М§8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 2,2 г промежуточного продукта 54 (98%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Пример А24.
а) Получение промежуточного продукта 55
Ыа282О5 (5,56 г, 29,2 ммоль) и 4-фторбензальдегид (2,91 г, 23,4 ммоль) добавляют к раствору 3бром-5-фтор-1,2-диаминобензола (4,0 г, 19,5 ммоль) в БМЛ (80 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 70°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры выливают в воду. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход: 6 промежуточного продукта 55.
Ь) Получение промежуточного продукта 56
Суспензию ЫаН (60%-ная в минеральном масле; 233 мг, 5,82 ммоль) в атмосфере азота добавляют охлажденному (5°С) раствору промежуточного продукта 55 (900 мг, 2,91 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 5°С в течение 30 мин и затем добавляют изопропилиодид (1,98 г, 11,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 130°С в течение 2 ч под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждают, добавляют еще ТГФ (достаточное количество) и смесь промывают насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяют, сушат (М§8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/БСМ = от 50/50 до 0/100). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 350 мг промежуточного продукта 56 (34%).
Пример А25.
а) Получение промежуточного продукта 57
Ν-Иодсукцинимид (26,7 г, 119 ммоль) и ТФУК (2,5 мл, 32,4 ммоль) добавляют к суспензии 2,4дихлорпиридин-3-иламина (17,6 г, 108 ммоль) в СН3СN (150 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем нагревают при температуре 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляют Е1ОАс и промывают насыщенным водным раствором Ыа282О3. Водную фазу экстрагируют Е1ОАс и объединенные органические слои сушат (М§8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: БСМ). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 22 г промежуточного продукта 57 (71%).
- 45 020141
Ь) Получение промежуточного продукта 58 и промежуточного продукта 59 (региоизомеры)
продукт 58 продукт 59
Раствор метиламина в ТГФ (2 М раствор, 25 мл, 50 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 57 (4,8 г, 16,6 ммоль) в ЕЮН (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре
160°С под воздействием микроволнового излучения в течение 8 ч. Затем растворитель выпаривают и остаток распределяют между водным раствором №11СО3 и ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (№:8С) |), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/ЭСМ = от 100/0 до 0/100). Фракции продукта соби рают и растворитель выпаривают. Выход: 950 мг промежуточного продукта 58 (20%) и 2900 мг промежуточного продукта 59 (62%).
с) Получение промежуточного продукта 60
С1
Εΐ3Ν (3,61 мл, 26,5 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (1,68 г, 10,6 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 59 (2,5 г, 8,8 ммоль) в ЭСМ (100 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Выход: 2,7 г сырого промежуточного продукта 60 (75%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
4) Получение промежуточного продукта 61
РОС13 (907 мг, 5,9 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 60 (2,0 г, 4,93 ммоль) в ЭСЕ (15 мл) и полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре 150°С в течение 15 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ПСМ/МеОН(ИН3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,56 г промежуточного продукта 61 (81%).
е) Получение промежуточного продукта 62
С1
Пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (867 мг, 5,16 ммоль) и Р4(РРй3)4 (298 мг, 0,258 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 61 (2,0 г, 5,16 ммоль) в диоксане (8 мл) и водном растворе №11СО3 (4 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 160°С в течение 10 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают через диатомовую землю, используя ЕЮАс. Фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН^Н3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,25 г промежуточного продукта 62 (80%).
ί) Получение промежуточного продукта 63
МеОН (40 мл) добавляют к 5%-ной Р1/С (100 мг) в атмосфере азота. Затем добавляют промежуточный продукт 62 (1,25 г, 4,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в атмосфере водорода вплоть до поглощения 1 экв. водорода. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат выпаривают. Выход: 0,9 г сырого промежуточного продукта 63 (71%), который ис- 46 020141 пользуют как таковой на следующей реакционной стадии. д) Получение промежуточного продукта 64
Метилбороновую кислоту (93 мг, 1,55 ммоль) и Рб(РРй3)4 (71 мг, 0,062 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 61 (600 мг, 0,31 ммоль) в диоксане (10 мл) и водном растворе №НСО3 (5 мл). Полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре 150°С в течение 20 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой и ЭСМ. Органическую фазу отделают, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Выход: 180 мг сырого промежуточного продукта 64, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
й) Получение промежуточного продукта 74
Ζη^Ν)2 (36 мг, 0,31 ммоль) и Рб(РРй3)4 (30 мг, 0,026 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 61 (2 00 мг, 0,52 ммоль) в ДМФА (5 мл). Полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре 160°С в течение 10 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают через диатомовую землю. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН^Н3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,14 г промежуточного продукта 74 (95%).
ί) Получение промежуточного продукта 75
Смесь промежуточного продукта 61 (200 мг, 0,52 ммоль), 4,7-диметокси-[1,10]фенантролина (25 мг, 0,1 ммоль) и Ск2СО3 (336 мг, 1 ммоль) в МеОН (1 мл) дегазируют и перемешивают при температуре 110°С в течение 1 ч под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЭСМ и водой. Органическую фазу отделают, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток растирают в ШРЕ. Выход: 100 мг промежуточного продукта 75 (66%).
Е Получение промежуточного продукта 76
ТГФ (40 мл) добавляют к 10%-ному Рб/С (0,1 г) в атмосфере азота. Затем добавляют 0,4% раствор тиофена в ШРЕ (1 мл) и промежуточный продукт 61 (800 мг, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода вплоть до поглощения 1 экв. водорода. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают и остаток используют как таковой на следующей стадии. Выход: 0,45 г промежуточного продукта 76 (83%).
Пример А26
а) Получение промежуточного продукта 65
4-Фторбензальдегид (1,11 г, 8,93 ммоль) и №282О2 (3,89 г, 22,3 ммоль) добавляют к раствору 2хлор-№-6-диметил-3-нитропиридин-4-амина (1,5 г, 7,44 ммоль) в ЕЮН (15 мл). Реакционную смесь нагревают под воздействием микроволнового излучения в течение 1 ч при температуре 160°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают через диатомовую землю, используя ЕЮАс. Этот процесс повторяют трижды. Объединенные фильтраты выпаривают и остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР Vубес Эепа11 С18 (10 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор NΗ4ΗСОз в воде)/СН3СЩ Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 1,95 г промежуточного продукта 65 (32%).
- 47 020141
Пример А27.
а) Получение промежуточного продукта 66
используют как таковой на следующей реакционной
Εί3Ν (1,87 мл, 13,8 ммоль) и 4-фторбензоилхлорид (873 мг, 5,5 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 58 (1,3 г, 4,6 ммоль) в ОСМ (80 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Выход: 1,5 г сырого промежуточного продукта 66 (81%), который стадии.
Ь) Получение промежуточного продукта 67
Р0С13 (121 мг, 0,79 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 66 (267 мг, 0,66 ммоль) в ОСЕ (2 мл) и полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре 150°С в течение 15 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ПСМ/Ме0Н(МН3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 215 мг промежуточного продукта 67 (84%).
с) Получение промежуточного продукта 68
Пинаколовый эфир изопропенилбороновой кислоты (434 мг, 2,58 ммоль) и Рд(РРЬ3)4 (14 9 мг, 0,129 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 67 (1,0 г, 2,58 ммоль) в диоксане (8 мл) и водном растворе №11СЮ3 (4 мл) и полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре 160°С в течение 10 мин под воздействием микроволнового излучения.
Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают через диатомовую землю, используя ЕЮАс, и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/Ме0Н (ΝΗ3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,72 г промежуточного продукта 68 (92%).
ά) Получение промежуточного продукта 69
МеОН (40 мл) добавляют к 5%-ной Р1/С (100 мг) в атмосфере азота. Затем добавляют промежуточный продукт 68 (0,75 г, 2,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в атмосфере водорода, вплоть до поглощения 1 экв. водорода.
Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат выпаривают. Выход: 0,55 г сырого промежуточного продукта 69 (73%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
е) Получение промежуточного продукта 77
Циклопропилбороновую кислоту (86 мг, 1,0 ммоль) и Рд(РРЬ3)4 (78 мг, 0,067 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 67 (260 мг, 0,67 ммоль) в диоксане (6 мл) и водном растворе №11СЮ3 (3 мл) и полученную смесь перемешивают и нагревают при температуре 160°С в течение 10 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают через диатомовую землю, используя ЕЮАс, и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/Ме0Н(КН3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,15 г промежуточного продукта 77 (74%).
- 48 020141
Пример А28.
а) Получение промежуточного продукта 70
4-Метил-1Н-имидазол (37,2 г, 0,452 моль) и К2СО3 (62,5 г, 0,452 моль) добавляют к раствору 3,4дифторнитробензола (60 г, 0,377 моль) в ДМФА (800 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 125°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают и выливают в смесь льда с водой. Твердое вещество отфильтровывают, промывают (И2О) и высушивают. Выход: 60,2 г промежуточного продукта 70 (72%).
Ъ) Получение промежуточного продукта 71
МеОН (250 мл) добавляют к 10%-ному Ρά/С (5 г) в атмосфере азота. Затем добавляют 0,4% раствор тиофена в ВИЧ- (1 мл) и промежуточный продукт 71 (60,2 г, 272 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в атмосфере водорода вплоть до поглощения 3 экв. водорода. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают и остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОИ^И^ = от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 36,5 г промежуточного продукта 71 (70%).
Пример А29.
а) Получение промежуточного продукта 72
Ε13Ν (2,65 мл, 19 ммоль) и 3-амино-4-метиламино-2-хлорпиридин (1500 мг, 9,52 ммоль) добавляют к раствору ΗΒΤυ (4,51 г, 11,9 ммоль) и 4-хлор-3-метоксибензойной кислоты (1776 мг, 9,52 ммоль) в ДМФА (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ и смесь промывают насыщенным водным раствором Nа2СΟ3 и водой. Выход: 1,8 г сырого промежуточного продукта 72 (58%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Ъ) Получение промежуточного продукта 73
сн3 осн3
РОС13 (1,05 мл, 11,5 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 72 (1,7 г, 5,2 ммоль) в ЭСЕ (16 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 150°С в течение 35 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ и промывают насыщенным водным раствором ΝαΗ№3. Органическую фазу сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОИ = от 100/0 до 90/10). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток растирают в ВПЧ-, затем растворяют в ЭСМ и промывают раствором Сз2СО3. Органическую фазу сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 400 мг промежуточного продукта 73 (25%).
Пример А30.
а) Получение промежуточного продукта 78
МеОН (150 мл) добавляют к 5%-ной Р1/С (1 г) в атмосфере азота. Затем добавляют 0,4% раствор тиофена в ВИЧ- (2 мл) и 2-бром-4-метокси-6-нитроанилин (5 г, 20,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в атмосфере водорода вплоть до поглощения 3 экв. водорода. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат концентрируют в вакууме. Выход: 4,33 г промежуточного продукта 78 (99%), который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
- 49 020141
Ь) Получение промежуточного продукта 79
Вг
4-Фторбензальдегид (1,17 мл, 11,1 ммоль) и Να282Ο5 (2,63 г, 13,8 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 78 (2 г, 9,2 ммоль) в ОМА (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 90°С в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в воду, что приводит в результате к осаждению твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и суспендируют в ГЯРТ. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают ГЯРЕ и сушат. Выход: 2,9 г промежуточного продукта 79 (98%).
с) Получение промежуточного продукта 80
60%-ную суспензию ΝαΗ в минеральном масле (486 мг, 12,1 ммоль) в атмосфере азота добавляют к раствору промежуточного продукта 79 (2,6 г, 8,1 ммоль) в ДМФА (15 мл) при температуре 5°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 5°С в течение 30 мин и затем добавляют СНД (1,26 мл, 20,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и распределяют между ЕЮАе и водой. Органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН = от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Вы ход: 1,25 г промежуточного продукта 80 (46%).
Пример АЗ 1.
а) Получение промежуточного продукта 81
Концентрированную ΗΝΟ3 (12,5 мл) добавляют к раствору 3,5-дибромпиридин-№оксида (4,5 г, 17,8 ммоль) в концентрированной Н28О4 (16 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают и выливают в смесь льда с водой. Осадок собирают путем фильтрации и сушат. Выход: 3,1 г промежуточного продукта 81 (58%), который используют как таковой на следующей стадии.
Ь) Получение промежуточного продукта 82
Ν- оксид
М раствор метиламина в ТГФ (7,15 мл, 14,3 ммоль) добавляют к смеси промежуточного продукта 81 (2,66 г, 8,9 ммоль) с ТГФ (10 0 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 2 дней и затем концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ОСМ и водным раствором ΝαΙ 1СО3. Органическую фазу отделяют, сушат (№28О4). отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: гептан/ВСМ/МеОН^Н3) = от 100/0/0 до 0/100/0 и 0/70/30). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,2 г промежуточного продукта 82 (54%; Ν-оксид).
с) Получение промежуточного продукта 83
4-Фторбензальдегид (252 мг, 2,0 ммоль) и №282О4 (1,18 г, 6,8 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 82 (420 мг, 1,7 ммоль) в Е1ОН (6 мл). Реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового излучения при температуре 160°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАе. Смесь промывают водным раствором ΝαΙ 1СО3 и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ОСМ/МеОН^Н3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,35 г промежуточного продукта 83 (68%).
- 50 020141
Пример А32.
а) Получение промежуточного продукта 84
СЫ (1,71 г, 8,9 ммоль) и Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (1,91 мл, 17,92 ммоль) добавляют к смеси 2амино-5-иодпиридина (5,03 г, 22,4 ммоль), 3-метил-1Н-1,2,4-триазола (2,42 г, 29,1 ммоль) и Сз2СО3 (14,60 г, 44,81 ммоль) в ДМФА (40 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 7 ч, охлаждают, добавляют ЕЮАе и смесь промывают водой. Водный слой 5 раз экстрагируют ЕЮАе. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР 8Иапбоп Нурегргер® С18 ВЭ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ИН4НСО3 в воде)/МеОН/СН3СИ]. Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,5 г промежуточного продукта 84 (38%).
Ь) Получение промежуточного продукта 85
К промежуточному продукту 84 (3,3 г, 18,8 ммоль), растворенному в ТГФ (20 мл), добавляют ЕрИ (13,1 мл, 94,2 ммоль) и уксусный ангидрид (17,8 мл, 188,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ГИРЕ. Полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают ГИРЕ и сушат. Выход: 3,25 г промежуточного продукта 85 (79%).
с) Получение промежуточного продукта 86
Промежуточный продукт 85 (10 г, 46,0 ммоль) растворяют в Г)СМ (500 мл) и добавляют тСРВА (14,75 г, 59,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют Г)СМ и 10%-ный раствор ИаНСО3 в воде. Органическую фазу отделяют и дважды промывают 10%-ным раствором ИаНСО3 в воде. Объединенные водные слои 10 раз экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Выход: 10,1 г промежуточного продукта 86 (94%; Ν-оксид).
д) Получение промежуточного продукта 87
Промежуточный продукт 86 (10,1 г, 43,3 ммоль) растворяют в уксусном ангидриде (307 мл, 3,25 моль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ГИРЕ. Полученное твердое вещество отфильтровывают. Выход: 10,5 г сырого промежуточного продукта 87, который используют как таковой на следующей стадии.
е) Получение промежуточного продукта 88
Промежуточный продукт 87 (2,5 г, 9,1 ммоль) и К2СО3 (1,26 г, 9,1 ммоль) добавляют к МеОН (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Остаток непосредственно очищают (без выпаривания растворителя) с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН = от 100/0 до 90/10). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток суспендируют в ГИРЕ. Твердое вещество отфильтровывают, промывают ГИРЕ и сушат. Выход: 1 г промежуточного продукта 88 (47%).
ί) Получение промежуточного продукта 89
Промежуточный продукт 88 (1 г, 4,28 ммоль), СЩ (0,4 мл, 6,43 ммоль) и Ад2СО3 (1,18 г, 4,29 ммоль) добавляют к ДМФА (50 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 4
- 51 020141
ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают через диатомовую землю и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ПСМ/БЮЛс = от 100/0 до 0/100). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 450 мг промежуточного продукта 89 (42%).
д) Получение промежуточного продукта 90
Промежуточный продукт 89 (1,1 г, 4,45 ммоль) растворяют в МеОН (120 мл) и добавляют 10%-ный раствор ΝαΟΗ в воде (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЭСМ и водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 870 мг промежуточного продукта 90 (95%).
Пример А33.
Получение промежуточного продукта 91
Промежуточный продукт 14 (14 г, 40,75 ммоль) распределяют между 1)СМ и водным раствором МН4ОН. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 2-метил-2-пропаноле (750 мл) и добавляют промежуточный продукт 45 (8,32 г, 40,75 ммоль), Рб2(бЬа)3 (3,73 г, 4,08 ммоль), Х-Рйо§ (5,83 г, 12,2 ммоль) и С§2СО3 (40 г, 122 ммоль). Реакционную смесь продувают азотом и затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Горячую смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ЭСМ и полученную смесь отфильтровывают через диатомовую землю. Фильтрат промывают разбавленным водным раствором ЫаНСО3, затем водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН^Н3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток растирают в смеси ОПФ и 2-пропанола. Выход: 4,5 г промежуточного продукта 91 (30%).
Пример А34.
а) Получение промежуточного продукта 92
Промежуточный продукт 45 (2,02 г, 9,9 ммоль), Рб2(дЬа)3 (635 мг, 0,7 ммоль), Х-Рйо§ (992 мг, 2,08 ммоль) и С§2СО3 (9,7 г, 29,7 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 10 (2,29 г, 9,9 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (100 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь продувают азотом и затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Горячую смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЭСМ и разбавленным водным раствором Ναΐ 1СОК затем водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ПСМ/МеОН(МН3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 1,3 г промежуточного продукта 92 (37%).
Ь) Получение промежуточного продукта 93
Смесь промежуточного продукта 92 (354 мг, 1 ммоль) и порошкообразного железа (223 мг, 4 ммоль) в АсОН перемешивают при температуре 60°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают и отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЭСМ и водным раствором К2СО3. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 324 мг сырого промежуточного продукта 93, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Пример А35. Получение промежуточного продукта 94
- 52 020141
Смесь 2-хлор-№-6-диметил-3-нитропиридин-4-амина (600 мг, 2,98 ммоль) и промежуточного продукта 71 (1,14 г, 5,95 ммоль) в ОМА (12 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения в течение 5 ч при температуре 140°С, затем в течение 90 мин при температуре 160°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Выход: 528 мг промежуточного продукта 94 (50%).
Пример А36.
а) Получение промежуточного продукта 95
Смесь 2-хлор-Х-4,6-диметил-3,4-пиридиндиамина (2,99 г, 17,4 ммоль) и мочевины (1,31 г, 21,8 ммоль) в ксилоле (40 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, полученный осадок собирают путем фильтрации и промывают водой. Твердое вещество растирают в БШЕ. Выход: 3,15 г промежуточного продукта 95, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Ь) Получение промежуточного продукта 96
Промежуточный продукт 71 (592 мг, 3,1 ммоль), Рд2(дЬа)3 (334 мг, 0,36 ммоль), Х-Рйоз (347 мг, 0,73 ммоль) и Сз2СО3 (3,56 г, 10,9 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 95 (1 г, 1,7 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (35 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Добавляют еще Рд2(дЬа)3 (334 мг, 0,36 ммоль), Х-Рйоз (347 мг, 0,73 ммоль) и реакционную смесь снова перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. Снова добавляют дополнительные количества Рд2(дЬа)3 (174 мг, 0,18 ммоль), Х-Рйоз (167 мг, 0,37 ммоль) и реакционную смесь снова перемешивают при температуре 100°С в течение ночи. Смесь охлаждают и распределяют между ОСМ и водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: БСМ/МеОН(КН3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 300 мг промежуточного продукта 96 (50%).
с) Получение промежуточного продукта 97
РОС13 (10 мл) добавляют к промежуточному продукту 96 (1,03 г, 2,8 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 115°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток нейтрализуют насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 635 мг сырого промежуточного продукта 97, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Пример А37.
а) Получение промежуточного продукта 98
Смесь 1-фтор-2-метокси-4-нитробензола (2,45 г, 14,3 ммоль), 4-гидроксиметил-1Н-имидазола (1,54 г, 15,7 ммоль) и К2СО3 (3,95 г, 28,6 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ЕЮАс и водой. Нерастворившееся вещество собирают путем фильтрации и растворяют в смеси ТГФ и СН3СК Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток растирают в смеси БШЕ^-пропанол, отфильтровывают и высушивают. Выход: 1,2 г промежуточного продукта 98, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Ь) Получение промежуточного продукта 99
МеОН (100 мл) добавляют к 10%-ному Рд/С (0,5 г) в атмосфере азота. Затем добавляют 0,4% раствор тиофена в БШЕ (2 мл) и промежуточный продукт 98 (1,2 г, 3,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в атмосфере водорода вплоть до поглощения 3 экв. водорода. Катализатор
- 53 020141 отфильтровывают через диатомовую землю. Фильтрат выпаривают. Выход: 0,56 г промежуточного продукта 99, который используют как таковой на следующей реакционной стадии.
Пример А38.
а) Получение промежуточного продукта 100
мг,
1,29 ммоль), 3-метоксипропина (99 мг, 1,4 ммоль),
Смесь промежуточного продукта 61 (500
РдС12(РРИ3)2 (36 мг, 0,05 ммоль) и Си! (9 мг, 0,049 ммоль) в Εΐ3Ν (6 мл) перемешивают при температуре 50°С в течение 20 ч в атмосфере азота. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ЭСМ и водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН = 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают в вакууме. Выход: 440 мг промежуточного продукта 100 (количественный).
Ь) Получение промежуточного продукта 41
Промежуточный продукт 5 (62 мг, 0,3 ммоль), Рд2(дЬа)3 (28 мг, 0,03 ммоль), Х-РЕоз (28 мг, 0,06 ммоль) и Сз2СО3 (300 мг, 0,91 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 100 (100 мг, 0,3 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (15 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 20 ч. Затем эту реакционную смесь охлаждают, добавляют воду и смесь экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ПСМ/МеОН(ИН3) = от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают в вакууме. Выход: 140 мг промежуточного продукта 41 (93%).
В. Получение соединений.
Пример В1.
Получение соединения 1
Натриевую соль 2-метил-2-пропанола (0,299 г, 3,1 ммоль), БЫАР (97 мг, 0,16 ммоль), Рд(ОАе)2 (23 мг, 0,1 ммоль) и промежуточный продукт 24 (332 мг, 1,24 ммоль) добавляют к раствору 1-(4-бром-2метоксифенил)-4-метил-1Н-имидазола (250 мг, 1,04 ммоль) в толуоле (10 мл) и смесь продувают азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 100°С в течение ночи в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН (ΝΗ3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток растирают в ОГРЕ. Твердое вещество собирают и сушат в вакууме. Выход: 0,28 г соединения 1 (63%).
Пример В2.
Получение соединения 2
Рд2(дЬа)3 (14 мг, 0,015 ммоль) и Х-РЕоз (34 мг, 0,06 ммоль) добавляют к продуваемой азотом смеси 1-(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-1Н-имидазола (51 мг, 0,19 ммоль), промежуточного продукта 26 (40 мг, 0,15 ммоль) и Сз2СО3 (97 мг, 0,3 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение ночи в атмосфере азота. Затем растворитель выпаривают и остаток распределяют между водой и ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР 8Еапάοπ Нурегргер® С18 ΒΌ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ХН4НСО3 в воде)/МеОН/СН3С^. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 30 мг
- 54 020141 соединения 2 (44%). Пример В3. Получение соединения 3
Натриевую соль 2-метил-2-пропанола (207 мг, 2,15 ммоль), ВШАР (25 мг, 0,04 ммоль), Рд(ОАс)2 (6 мг, 0,027 ммоль) и 1-(4-бром-2-метоксифенил)-4-метил-1Н-имидазол (215 мг, 0,81 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 52 (139 мг, 0,54 ммоль) в толуоле (10 мл) и смесь продувают азотом. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 150°С в течение 1 ч под воздействием микроволнового излучения. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР 8Еапйоп Нурегргер® С18 ΒΌ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор КН4НСО3 в воде)/ΜеΟΗ/СΗ3СN]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 67 мг соединения 3 (28%).
Пример В4.
Получение соединения 4
Промежуточный продукт 5 (340 мг, 1,66 ммоль), Рй2(йЬа)3 (152 мг, 0,166 ммоль), Х-РЕоз (173 мг, 0,366 ммоль) и Сз2СО3 (1,63 г, 5 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 12 (508 мг, 1,66 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (25 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР 8Еапйоп Нурегргер® С18 ΒΌ8 (8 мкм, 2 50 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор КН4НСО3 в воде)/ΜеΟΗ/СΗ3СN]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Остаток растирают в ОПЧ·. Твердое вещество собирают и высушивают в вакууме. Выход: 0,31 г соединения 4 (44%).
Пример В5.
Получение соединения 5
Промежуточный продукт 30 (155 мг, 0,89 ммоль), Рй2(йЬа)3 (71 мг, 0,077 ммоль), Х-РЕоз (81 мг, 0,17 ммоль) и Сз2СО3 (757 мг, 2,32 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 12 (236 мг, 0,77 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: БСМ/МеОН^НД = от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток распределяют между водным раствором NΗ4ΟΗ и БСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Выход: 0,05 г соединения 5 (16%).
Пример В6.
Получение соединения 6
Промежуточный продукт 29 (70 мг, 0,4 ммоль), Рй2(йЬа)3 (50 мг, 0,055 ммоль), Х-РЕоз (58 мг, 0,12 ммоль) и Сз2СО3 (537 мг, 1,65 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 12 (168 мг, 0,55 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: БСМ/МеОН^НД = от 100/0 до 98/2). Выход: 0,075 г соединения 6 (34%).
- 55 020141
Пример В7.
Получение соединения 7
1-(4-Аминофенил)-4-метил-1Н-имидазол (130 мг, 0,75 ммоль), Рб2(бЬа)3 (б0 мг, 0,0б5 ммоль), XРИо§ (б9 мг, 0,144 ммоль) и С§2СО3 (б41 мг, 1,97 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 12 (200 мг, 0,б5 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН^Н^ = от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Остаток далее очищают с помощью препаративной 8ЕС с обращенными фазами [КР 8Иапбоп Нурегргер® С18 ВЭ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: 35% МеОН (с 0,2% изопропиламина), б5% СО2. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 0,052 г соединения 7 (20%).
Пример В8
Получение соединения 8
Промежуточный продукт 2а (93 мг, 0,457 ммоль), Рб2(бЬа)3 (42 мг, 0,04б ммоль), Х-РИо§ (58 мг, 0,1 ммоль) и С§2СО3 (45б мг, 1,4 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 35 (140 мг, 0,457 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН = от 100/0 до 99/1). Остаток обрабатывают Э1РЕ с каплей СН3СН получая твердое вещество. Выход: 0,0б3 г соединения 8 (32%).
Пример В9.
а1) Получение соединения 212
Промежуточный продукт 2а (2,01 г, б,17 ммоль), Рб2(бЬа)3 (188 мг, 0,20б ммоль), дициклогексил[2',4',б'-трис-(1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2-ил]фосфин (21б мг, 0,453 ммоль) и С§2СО3 (1,б3 г, 5 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 40 (840 мг, 1,83 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (40 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают в течение 20 ч при температуре 110°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют 1)СМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН^Н^ = от 100/0 до 9б/4). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Выход: 0,б85 г соединения 212 (70%).
а2) Получение соединения 9
Соединение 212 (бб0 мг, 1,24 ммоль) добавляют к смеси ЭСМ (5 мл) и ТФУК (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение б ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между ЭСМ и насыщенным водным раствором №НСО3. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 430 мг соединения 9 (80%), которое используют как таковое на следующих стадиях. 80 мг соединения далее очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР 8Иапбоп Нурегргер® С18 ВЭ8 (10 мкм, 250 г, внут
- 5б 020141 ренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор МН4НСО3 в водеУМеОН/СНзС^. Фракции продукта собирают и обрабатывают, получая: 47 мг чистого соединения 9.
Ь) Получение соединения 10
К раствору соединения 9 (65 мг, 0,15 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляют ангидрид уксусной кислоты (16 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают водой (1 мл) и затем сушат путем фильтрации при использовании фильтра 1§о1и1е® НМ-Ν. Органический слой выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР ЗЕапбоп Нурегргер® С18 ΒΌ8 (10 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор МН4НСО3 в воде)/МеОН/СН3СЩ Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 41 мг соединения 10 (58%).
с) Получение соединения 11
Смесь соединения 9 (70 мг, 0,163 ммоль), раствора формальдегида в воде (37 мас.%, 0,054 мл, 0,65 ммоль), в ЭСТ (1,5 мл) и МеОН (1,5 мл) охлаждают до температуры 0°С. К этой смеси добавляют триацетоксиборгидрид натрия (69 мг, 0,325 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем эту реакционную смесь распределяют между ЭСМ и водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР ЗЕапбоп Нурегргер® С18 ΒΌ8 (10 мкм, 250 г, внутренний диаметр -5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор NΗ4ΗСΟз в воде)/МеОН]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 8 мг соединения 11 (10%).
Пример В10.
Получение соединения 12
Промежуточный продукт 2а (123 мг, 0,61 ммоль), Рб2(бЬа)3 (56 мг, 0,061 ммоль), Х-РЕо§ (63 мг, 0,13 ммоль) и С§2СО3 (592 мг, 1,82 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 15 (200 мг, 0,61 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (15 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат (МдЗО4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР ЗЕапбоп Нурегргер® С18 ΒΌ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор КН4НСО3 в воде)/МеОН/СН3СЩ Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 90 мг соединения 12 (33%).
Пример В11.
Получение соединения 13
С§2СО3 (472 мг, 1,45 ммоль), Х-РЕо§ (46 мг, 0,097 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (44 мг, 0,048 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 37 (140 мг, 0,483 ммоль) и промежуточного продукта 9 (93 мг, 0,4 83 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (МдЗО4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР Уубас ЭепаН С18 (10 мкм, 250 г, внутренний диаметр 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% рас
- 57 020141 твор NΗ4ΗСΟ3 в воде)/МеОН]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 51 мг соединения 13 (24%).
Пример В12.
Получение соединения 14
р3с
Промежуточный продукт 31 (113 мг, 0,643 ммоль), Сз2СО3 (629 мг, 1,93 ммоль), X-Ρйо8 (61 мг, 0,129 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (59 мг, 0,064 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 39 (240 мг, 0,643 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: ЭСМ/МеОН = от 100/0 до 98/2). Остаток обрабатывают ΏΙΡΕ, получая твердое вещество. Выход: 0,2 г соединения 14 (66%). Пример В13.
Получение соединения 15
Промежуточный продукт 45 (232 мг, 0,819 ммоль), Сз2СО3 (801 мг, 2,46 ммоль), X-Ρйо8 (86 мг, 0,18 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (75 мг, 0,082 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 12 (250 мг, 0,819 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (15 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР 8йапбоп Нурегргер® С18 ΒΏ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор ΝΠ|ΙΙί'Ό3 в воде)/СН3С^. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 45 мг соединения 15 (13%).
Пример В14.
Получение соединения 16
Промежуточный продукт 2а (0,178 г, 0,875 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,053 г, 0,058 ммоль), X-Ρйо8 (0,061 г, 0,128 ммоль) и Сз2СО3 (0,570 г, 1,75 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 47 (0,18 г, 0,583 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение ночи. Затем добавляют воду и продукт экстрагируют ЭСМ. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [КР 8йапбоп Нурегргер® С18 ΒΏ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: (0,5% раствор NН4Ас в воде + 10% СН3С^ МеОН). Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 0,072 г соединения 16 (28,6%).
Пример В15.
Получение соединения 17
Промежуточный продукт 2а (0,123 г, 0,607 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,028 г, 0,030 ммоль), X-Ρйо8 (0,032 г, 0,067 ммоль) и Сз2СО3 (0,296 г, 0,91 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 49 (0,085 г, 0,303 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 20 ч. Затем добавляют воду и продукт экстрагируют ЭСМ. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [КР 8йапбоп Нурегргер® С18 ΒΏ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: (0,25% раствор NН4НСО3 в воде, МеОН). Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 0,015 г соединения 17 (12%).
- 58 020141
Пример В16. Получение соединения 18
Промежуточный продукт 2а (0,160 г, 0,787 ммоль), Р42(4Ьа)3 (0,036 г, 0,039 ммоль), X-Рйо8 (0,041 г, 0,086 ммоль) и С§2СО3 (0,384 г, 1,18 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 51 (0,1 г, 0,394 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (5 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре 110°С в течение 20 ч. Затем добавляют воду и продукт экстрагируют БСМ. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: БСМ/МеОН^Н3) = от 100/0 до 98/2). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Выход: 0,110 г соединения 18 (71%).
Пример В17.
а) Получение соединения 46
Промежуточный продукт 2а (0,244 г, 1,2 ммоль), Р42(4Ьа)3 (0,092 г, 0,1 ммоль), ВШАР (0,093 г, 0,15 ммоль) и С§2СО3 (0,977 г, 3 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 54 (0,377 г, 1 ммоль) в ДМФА (15 мл) и реакционную смесь нагревают при температуре 150°С в течение 5 ч под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между БСМ и водой. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [КР 8йап4оп Нурегргер® С18 ВБ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: (0,25% раствор NН4НСО3 в воде, МеОН/СН3С^. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 0,155 г соединения 46 (31%).
Ь) Получение соединения 45
МеОН (50 мл) добавляют к 10%-ному Р4/С (20 мг) в атмосфере азота. Затем добавляют соединение 46 (143 мг, 0,286 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в атмосфере водорода вплоть до поглощения 1 экв. водорода. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: БСМ/МеОН^Н3) = от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирают и выпаривают. Отстаток обрабатывают смесью ОШЕ/2-пропанол, получая твердое вещество. Твердое вещество далее очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [КР 8йап4оп Нурегргер® С18 ВБ8 (8 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор NН4НСО3 в воде)/МеОН/СН3С^. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 41 мг соединения 45 (35%).
Пример В18.
Получение соединения 106
Промежуточный продукт 45 (81 мг, 0,40 ммоль), С§2СО3 (390 мг, 1,2 ммоль), X-Рйо8 (46 мг, 0,096 ммоль) и Р42(4Ьа)3 (30 мг, 0,032 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 56 (140 мг, 0,40 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: БСМ/МеОН^Н3) = от 100/0 до 96/4). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в ОЮЕ. Твердое вещество отфильтровывают, промывают ОЮЕ и высушивают. Выход: 120 мг соединения 106 (63%).
- 59 020141
Пример В19.
Получение соединения 107
ммоль) и Рд2(дЬа)3 (66 мг, 0,073 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 56 (200 мг, 0,66 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (8 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (М§804), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: БСМ/Ме0Н^Н3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Выход: 186 мг соединения 107 (60%).
Пример В20.
а) Получение соединения 108
Н3С
Промежуточный продукт 71 (1,2 г, 6,3 ммоль), Сз2С03 (7,22 г, 22,2 ммоль), Х-РЬоз (704 мг, 1,48 ммоль) и Рд2(дЬа)3 (677 мг, 0,74 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 65 (2,32 г, 7,39 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (50 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (М§804), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: БСМ/Ме0Н^Н3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Выход: 1,96 г соединения 108 (62%).
Ь) Получение соединения 108, альтернативная методика.
Промежуточный продукт 71 (6,24 г, 32,6 ммоль) и метансульфоновую кислоту (10,5 г, 109 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 65 (10 г, 36,3 ммоль) в 2-пропаноле (88 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 90°С в течение 36 ч. Затем реакционную смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и полученный осадок собирают путем фильтрации. Твердое вещество распределяют между БСМ и насыщенным водным раствором №НСС)3. Органический слой сушат (М§804), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Выход: 11,2 г соединения 108 (85%).
Пример В21.
а) Получение соединения 109
Промежуточный продукт 5 (195 мг, 0,96 ммоль), Сз2С03 (1,1 г, 3,38 ммоль), Х-РЬоз (107 мг, 0,23 ммоль) и Рд2(дЬа), 3 (103 мг, 0,11 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 62 (340 мг, 1,13 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (15 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (М§804), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: БСМ/Ме0Н^Н3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Выход: 310 мг соединения 109 (59%).
Ь) Получение соединения 110
МеОН (40 мл) добавляют к 5%-ной Р1/С (100 мг) в атмосфере азота. Затем добавляют соединение
109 (310 мг, 0,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в атмосфере водоро
- 60 020141 да вплоть до поглощения 1 экв. водорода. Катализатор отфильтровывают через диатомовую землю и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: БСМ/МеОН^Н3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в диэтиловом эфире. Выход: 250 мг соединения 110.
Пример В22.
Получение соединения 111
Промежуточный продукт 45 (118 мг, 0,58 ммоль), Сз2СО3 (709 мг, 2,18 ммоль), Х-Рйоз (69 мг, 0,145 ммоль) и Рд2(0Ьа)3 (66 мг, 0,073 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 63 (200 мг, 0,66 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (8 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: БСМ/МеОН^Н3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Выход: 166 мг соединения 111 (53%).
Пример В23.
Получение соединения 112
Промежуточный продукт 71 (187 мг, 0,98 ммоль), Сз2СО3 (957 мг, 2,94 ммоль), Х-Рйоз (93 мг, 0,196 ммоль) и Рд2(0Ьа)3 (89 мг, 0,098 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 64 (270 мг, 0,98 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: БСМ/МеОН^Н3) = от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в смеси Б^Е/СН^К Выход: 37 мг соединения 112 (9%).
Пример В24.
Получение соединения 113
Промежуточный продукт 5 (55 мг, 0,27 ммоль), Сз2СО3 (284 мг, 0,87 ммоль), Х-Рйоз (28 мг, 0,058 ммоль) и Рд2(0Ьа)3 (26 мг, 0,029 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 64 (80 мг, 0,29 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 20 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [КР Уудас БеиаИ С18 (10 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: (0,25% раствор NН4НСО3 в воде, МеОН/СН3С^]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Остаток растирают в БПЖ. Выход: 27 мг соединения 113 (21%).
Пример В25.
Получение соединения 114
Промежуточный продукт 5 (139 мг, 0,68 ммоль), Сз2СО3 (635 мг, 1,95 ммоль), Х-Рйоз (68 мг, 0,143 ммоль) и Рд2(0Ьа)3 (59 мг, 0,065 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 73 (200 мг, 0,65 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (10 мл) в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревают при температуре 75°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и смесь экстрагируют БСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент:
- 61 020141
1)СМ/МеО11(ΝΙ Ι3) = от 100/0 до 99/1). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в ΌΣΡΕ. Выход: 70 мг соединения 114 (22%).
Пример В26.
Получение соединения 174
3-Ацетамидофенилбороновую кислоту (134 мг, 0,75 ммоль) и Рб(РР13)4 (115 мг, 0,1 ммоль) добавляют к смеси промежуточного продукта 91 (184 мг, 0,5 ммоль) и К2СО3 (207 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (10 мл) и ДМФА (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают в закрытом сосуде при температуре 140°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве ЭСМ и затем отфильтровывают через диатомовую землю. Органический слой выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [ВР Vубас Оепа11 С18 (10 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,25% раствор МН4НСО3 в воде)/МеОН]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 158 мг соединения 174 (64%).
Пример В27.
Получение соединения 184
4-Фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту (127 мг, 0,75 ммоль) и Рб(РР13)4 (115 мг, 0,1 ммоль) добавляют к смеси промежуточного продукта 91 (184 мг, 0,5 ммоль) и К2СО3 (2 07 мг, 1,5 ммоль) в диоксане (10 мл) и ДМФА (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают в закрытом сосуде при температуре 140°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в минимальном количестве ЭСМ и затем отфильтровывают через диатомовую землю. Органический слой выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами [ВР Vубас 1)епа11 С18 (10 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: градиент (0,2 5% раствор МН4НСО3 в воде)/МеОН]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Остаток растворяют в горячем 2-пропаноле и обрабатывают 6н. раствором НС1 в 2-пропаноле. Полученный осадок собирают путем фильтрации и высушивают. Выход: 168 мг соединения 184 (61%) в виде гидрохлорида (-2НС1-Н2О).
Пример В28. Получение соединения 133
№282О5 (0,4 г, 2,11 ммоль) и 3-бром-4-фторбензальдегид (243 мг, 1,2 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 93 (324 мг, 1 ммоль) в ЭМА (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 80°С. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду. Смесь экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэшхроматографии (элюент: ЭСМ/МеОН(ПН3) = от 100/0 до 96/4). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Остаток растирают в ЭШЕ. Выход: 110 мг соединения 133 (22%).
Пример В29.
Получение соединения 141
3-Ацетамидофенилбороновую кислоту (46 мг, 0,26 ммоль), К2СО3 (89 мг, 0,64 ммоль) и Рб(РР13)4 (37 мг, 0,032 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 97 (80 мг, 0,21 ммоль) в диоксане (3,2 мл) и ДМФА (0,8 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 150°С в течение 20 мин под воздействием микроволнового излучения. Добавляют дополнительное количество 3ацетамидофенилбороновой кислоты (23 мг), Рб(РР13)4 (19 мг) и ДМФА (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 150°С в течение 20 мин под воздействием микроволнового излучения. Смесь охлаждают до комнатной температуры и распределяют между водой и ЕЮАс. Органические слои разделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: ЭСМ/МеОН(ПН3) = от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирают и концентрируют. Выход: 50 мг соединения 141 (50%).
- 62 020141
Пример В30.
Получение соединения 154
М раствор диизопропиламида лития в ТГФ (1,6 мл, 3,2 ммоль) при температуре -40°С добавляют к раствору соединения 108 (460 мг, 1,07 ммоль) в ТГФ (35 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре -40°С в течение 1 ч и затем добавляют Σ2 (271 мг, 1,07 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и затем распределяют между БСМ и водой. Органический слой отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Взаимодействие повторяют, используя 100 мг соединения 108. Сырые остатки, полученные от обоих взаимодействий, объединяют и очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: БСМ/МеОН(ЫН3) = от 100/0 до 95/5). Фракции продукта собирают и концентрируют в вакууме. Выход: 52 мг соединения 154 (7%).
Пример В31.
Получение соединения 119
8ОС12 (62 мг, 0,52 ммоль) добавляют к раствору соединения 118 (получен в соответствии с примером В4 из промежуточного продукта 99 и промежуточного продукта 12) (80 мг, 0,17 ммоль) в БСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляют МеОН (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и после этого добавляют БСМ (100 мл). Смесь сначала промывают насыщенным водным раствором №НСО3 и затем водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [КР Vуάас Бепай С18 (10 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: (0,25% раствор ЯН4НСО3 в воде, МеОН)]. Фракции продукта собирают и обрабатывают. Выход: 26 мг соединения 119 (33%).
Пример В32.
Получение соединения 208
Смесь промежуточного продукта 41 (140 мг, 0,28 ммоль) и никеля Ренея (20 мг) в ТГФ (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (атмосферное давление). После поглощения водорода (2 экв.) катализатор отфильтровывают через диатомовую землю. Растворитель выпаривают и остаток распределяют между БСМ и водой. Органический слой сушат (Мд8О4), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной ВЭЖХ [КР Vуάас Бепай С18 (10 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: (0,25% раствор ИН4НСО3 в воде, МеОН)]. Фракции продукта собирают, концентрируют в вакууме и остаток очищают далее с помощью препаративной ВЭЖХ [КР Vуάас Бепай С18 (10 мкм, 250 г, внутренний диаметр - 5 см); подвижная фаза: (0,25% раствор ЯН4НСО3 в воде, СН3СК)]. Фракции продукта собирают и концентрируют при пониженном давлении. Выход: 14 мг соединения 208 (10%).
Пример В33.
Получение соединения 187
2-Фтор-5-трифторметилбензальдегид (189 мг, 0,98 ммоль) и №282О4 (427 мг, 2,46 ммоль) добавляют к раствору промежуточного продукта 92 (290 мг, 0,82 ммоль) в ЕЮН (15 мл). Реакционную смесь нагревают в условиях микроволнового излучения при температуре 160°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают через диатомовую землю, элюируя ЕЮАс. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между БСМ и водой. Органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4), отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: БСМ/МеОН(ЫН3) = от 100/0 до 97/3). Фракции продукта собирают и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноле и БЕРЕ и обрабатывают 6н. раствором НС1 в 2-пропаноле. Полученный осадок собирают путем фильтра
- 63 020141 ции и высушивают. Выход: 86 мг соединения 187 (18%) в виде гидрохлорида (^ΗΟΙΉΑ).
Соединения 1-212, указанные в табл. 1а, 1Ь, 1с и 1ά, получают по аналогии с одним из вышеуказанных примеров. В случае указания несолевой формы соединение получают в виде свободного основания. Со. Νο. означает номер соединения. Рг относится к номеру примера, в соответствии с методикой которого синтезируют соединение. В1* означает, что соединение синтезируют в соответствии с методикой, как описано в случае В1, но что промежуточный продукт формулы (П-а) взаимодействует с промежуточным продуктом формулы (Ш-а) вместо промежуточного продукта формулы (П-Ь) с продуктом (Ш-Ь), как проиллюстрировано в случае В1.
Таблица 1а к3
Соед № Пр. К1 X : А1 в3 Ζ В4 солевая форма
19 В4 СН3 СН СОСН3 СНз ЫСН3 н
20 В4 СНз N СН СНз ΝΟΗ(ΟΗ3)2 н
21 В4 СНз N СОСНз СНз ЖН(СН3)2 н
22 В4 СНз СН СОСНз СНз Ас н
23 В4 СНз N СН СНз АО н
24 В4 СНз N СР ^^сн3 РТСНз н
25 В1* СНз СН СОСНз ...-•Х^СНз сн3 Ν0Η3 н .2 НС1
26 В4 СНз N СН ..-•-А^СНз сн3 ·’ сн3 н
27 В4 СН3 N СН сн3 X № сн3 н .2НС1
18 В16 СНз СН СОСНз ..-•Х^СНз сн3 О н
28 В4 СНз N СОСНз ...••'у'СНз сн3 О н
- 64 020141
Соед № Пр. к1 X А1 к3 ζ κ4 солевая форма
29 В1* СН3 СН СОСНз ИзУСИз ' сн3 Ν0Η3 Η
30 В4 СН3 СН СОСНз НзСусн3 сн3 О Η
31 В4 СНз СН СОСНз ...'Оу^СНз сн3 Ν0Η3 Η
32 В1* СНз СН СОСНз л сн3 Ν0Η3 Η
33 В4 СНз СН СОСНз Ν0Η3 Η
34 В4 СНз СН СОСНз Ν0Η3 Η
35 В1* СНз СН СОСНз ΝΟΗ2ΟΗ3 Η
36 В1* СНз СН СОСНз ΝΟΗ2ΟΗ3 Η
37 В4 СНз СН СОСНз ,.о Ο Η
17 В15 СНз СН СОСНз ,0 0 Η
38 В1 СНз СН СОСНз ,0 Ν0Η3 Η
39 В4 СНз СН СОСНз ,о Ν0Η3 Η
9 В9.а2 СНз СН СОСНз Ν0Η3 Η
11 В9.с СНз СН СОСНз χι сн3 Ν0Η3 Η
10 В9.Ь СНз СН СОСНз ¥2?ν^οη3 Ν0Η3 Η
- 65 020141
Соед № Пр. К1 X А1 к3 Ζ К4 солевая форма
40 В4 СН3 СН СОСНз ХГ' О н
41 В4 СН3 СН СОСНз О н
42 В4 СНз СН СОСНз О н
212 В9.а1 СНз СН СОСНз χφ Н3С^-0 Ν0Η3 н
12 В10 СНз СН СОСНз ,ά Ν0Η3 н
43 В17.а СНз СН СОСНз Ό» ЫСНз н .2 НС1
44 В1 СНз СН СОСНз А. Ν0Η3 н
45 В17.Ь СНз СН СОСНз ΝΗ н
46 В17.а СНз СН СОСНз 2 н
47 В1 СНз СН СОСНз XV Ν0Η3 н
48 В4 СНз СН СОСНз °сн3 О н
49 В1* СНз СН СОСНз ό Ν0Η3 н
- 66 020141
Соед № Пр. К1 X А1 к3 Ζ κ4 солевая форма
50 В4 СН3 N СН н’с-о ЫСНз Η
51 В4 СН3 N СН НзС^о ό ΝΟΗ(ΟΗ3)2 Η
52 В4 СН3 N СОСНз .0 Ν0Η3 Η
53 В4 СНз N СОСНз зСо ...0 ΝΟΗ(ΟΗ3)2 Η
54 В4 СНз СН СОСНз НзС.о к Ν(ΟΗ2)2ΟΟΗ3 Η .2 НС1
55 В4 СНз N СН нз% ,0 Ν0Η3 Ρ
56 В4 СНз N СОСНз ~ί> Ν0Η3 Β
57 В4 СНз N СВ НзС^о .............·ό.............. Ν0Η3 Β
58 В4 СНз N СОСНз Н3С^ ΗιίγΧ/0 ДАл СН3 Ν0Η3 Η
59 В4 СНз N СОСНз Н3С^ ,.'чА/н3 сн3 0 Η
- 67 020141
СОСНз
СОСНз
СОСНз
СОСНз
- 68 020141
- 69 020141
Соед № Пр. К1 X А1 К3 ζ п4 солевая форма
16 В14 СНз СН СОСНз ,9 С1 0 н
83 В1* н N СЕ 0* Ν0Η3 н
84 В4 СНз N СОСНз Й ΝΟΗ3 н
85 В1* СНз N СОСНз А Ν0Η3 н
86 В4 СНз СН СОСНз ,о О н
103 В4 СНз N СН ,σρ Ν0Η3 н
105 В4 СНз N СОСНз .......χ·...... ИСНгСРз н
117 В4 СНз СН СОСНз Ггст‘ РГСН(СН3)2 н .2НС1 .ЗН2О
118 В4 СН2ОН СН СОСНз ,σρ Ν0Η3 н
119 В31 СН2ОСНз СН СОСНз ,σ' ЫСН3 н
120 В4 СНз N СОСНз ,ο ΝΟΗ(ΟΗ3)2 н .2НС1
121 В4 СНз N СОСНз ,-Ο-α КСН(СН3)2 н
122 В4 СНз N СОСНз ЕГСНз н .2НС1
Соед № Пр. К1 X А1 κ3 Ζ п4 солевая форма
123 В4 СНз N СОСНз τ ЫСН3 н .2НС1
124 В18 СНз СН СЕ ЫСНз н
125 В1* СНз СН СЕ ,σΓ НСН(СН3)2 Е
126 В4 СНз N СОСНз ,ύ 1ЧСН(СНз)2 н .2НС1
127 В4 СНз N СОСНз 4 .......г................... КСН2СНз Р
128 В4 СНз N СОСНз ЫСН3 Р
- 70 020141
Таблица 1Ь
Соед Νδ Пр. К1 X к2 А1 А2 А3 А4 Υ1 Ζ К3 κ4
87 В13 СН3 N н СН N СН СН СН 0 ...--Х^СНз сн3 Η
88 Β4 Н N СНз СН СН СН СН СН ΝΟΗ(ΟΗ3)2 хг Η
5 В5 СНз СН н СН N СН СН СН ЫСН3 ,σρ Η
89 В13 СНз N Н СН N СН СН СН ΝΟΗ(ΟΗ3)2 ,σρ Η
Соед № Пр. К1 X к2 А1 А2. А3 А4: Υ1 Ζ к3 κ4
101 ВИ н N СНз СОСНз СН СН СН N Ν0Η3 ->7 Η
99 В4 н N СНз СОСНз СН СН СН СН ИСНз -,ΰ Η
90 В8 СНз СН Н СОСНз СН СН СН N ΝΗ Η
91 В8 н N СНз СОСНз СН СН СН СН ЫСНз .....,σ'...... Η
8 В8 СНз СН н СОСНз СН СН СН N ЬГСНз ,σρ Η
92 В11 СНз N н СОСНз СН СН СН N Ν0Η3 ,σρ Η
115 В18 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ЫСНз ,σρ Ρ
116 Β18 СН3 СН н СОСН3 N СН СН СН ΝΟΗ(ΟΗ3)2 ,σρ Η
106 В18 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ΝΟΗ(ΟΗ3)2 ,σρ Ρ
93 В13 СНз СН н СОСН3 СН СН N СН Ν0Η3 ,σρ Η
94 В1* СНз СН н СОСНз СН N СН СН Ν0Η3 ,σρ Η
15 В13 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ЖНз ,σρ Η
210 В13 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 ,σρ Η
107 В19 СН3 N н СОСНз СН СН СН N Ν0Η3 ,σρ СН(СНз)2
- 71 020141
- 72 020141
131
В18
СНз
СН
Н
СОСНз
N
СН
СН н
132
В26
СНз
СН
СОСНз
N
СН
СН сн
ИСНз н
н
СНз сн сн
133
В28
Н
СОСНз
N
СН
СН
ИСНз н
134
В1*
СНз
СН
СОСНз
СН
СН н
N
СН
ЫСНз н
135В20.Ь
СНз
СН
СН
N
Н
СОСНз
СН
N
ИСНз
СНз
В20.Ь
СН
136
СНз
СН н
СВ сн сн
N
КГСНз
СНз
137
В23
СНз
СН
Н
СВ
СН сн сн
N
ИСНз н
138
В29 СНз
СН
СН
СН
Н
СВ сн
N
Ν0Η3
СНз
139В20.а СНз
СН
Н
СВ
СН
СН
СН
N
ЫСНз
СНз
140
В18
СНз
СН
СН
Н
СОСНз
N
СН
СН
ИСНз
В
СН ΝΟΗ(ΟΗ3)2
- 73 020141
Соед Υ»' Пр. к' X в2 А1 А2 А3 А4 Υ1 Ζ К3 в4
141 В29 СН3 СН н СЕ СН СН СН N ИСНз п - (ГЖ СНз
142 В29 СНз СН н СЕ СН СН СН N ЕГСНз СНз
143 В29 СНз СН н СЕ СН СН СН N ЫСНз ,с СНз
144 В29 СНз СН н СЕ СН СН СН N ИСНз -V г СНз
145 В23 СНз N н СОСНз СН СН СН N Ν0Η3 X Н
146 В18 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 А Н
147 В19 СНз N н СОСНз СН СН СН N ИСНз Ω С1 СНз
148 В24 СНз N СНз СОСНз СН СН СН N Ν0Η3 Н
149 В19 СНз СН н СОСНз N СН СН N Ν0Η3 X СНз
150 В19 СНз СН н СОСНз N СН СН N ЦСНз хг СНз
151 В4 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ЕГСНз 9 Е
152 В14 СНз СН н СОСНз N СН СН СН О χν. Н
- 74 020141
- 75 020141
Сред Пр. К1 X к2 А1 А2 А3 А4 Υ1 Ζ κ3 κ4
168 В27 СН3 СН н СОСНз N СН СН СН 1ЧСНз ΧΓ Η
169 ВЗЗ СН3 СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 Ж Η
170 В27 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ЫСНз Ά Η
171 В27 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 ,αΡ Η
172 В27 СН3 СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 ’ΤΟ Η
173 174 В26 В26 СНз СНз СН СН н н СОСНз СОСНз N N СН СН СН СН СН СН Ν0Η3 Ν0Η3 СН3 Γ Ο^ΝΗ .....ό Η Η
175 В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 ,α: Η
176 В27 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 Α Ρ Η
177 В27 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 ....-Око-снз Η
178 179 В27 В27 СНз СНз СН СН н н СОСНз СОСНз N N СН СН СН СН СН СН Ν(ΖΗ3 Ν0Η3 ΟΗ3 .....,,ό..... Η Η
- 7б 020141
Соед № Пр. к1 X к2 А1 А2 А3 А4 Υ* Ζ Κ3 к4
180 В27 СНз СН Н СОСНз N СН СН СН ЫСНз XV. н
181 В27 СН3 СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 СН3 НзС^О ъ н
182 В27 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 V Ε н
Υ
183 В27 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ЫСНз н
184 В27 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ГГСНз -СС-. н
185 В27 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 н
О^СНз I ;
186 В27 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 н
187 ВЗЗ СНз СН н СОСНз N СН СН СН К'СНз н
188 В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ЫСНз г н
осг3 1
189 В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ЫСНз ,ό н
190 В27 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ЫСН3 г н
а· пр- К* X к2 А1 А2 А3 А4 Υ1 Ζ к3 к4
191 : В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 хх н
192 В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 <х. н
193 В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 Хз н
/уОСНз
194 В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 V н
195 В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН ΝΟΗ3 Ж. н
196 В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 ,0 н
СНз
197 В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 XV н
198 В26 СНз СН н СОСНз N СН СН СН Ν0Η3 н
Соединения 165, 167, 168, 170-172, 176-187 и 190 получают в виде гидрохлоридов (-2НС1-Н2О). Соединение 166 получают в виде гидрохлорида (-1,5 НС1-1,4 Н2О). Соединения 210 и 211 получают в виде гидрохлорида (-2НС1). Соединение 209 получают в виде мезилата (-2СН38О3Н). Все другие соединения,
- 77 020141 указанные в табл. 1Ь, получают в виде свободных оснований.
Все соединения, указанные в табл. 1с, получают в виде свободных оснований.
Таблица 1с
СНСН3)2
СОСНз
СНСНзЪ
СОСНз
СОСНз
СОСНз
СОСНз
- 78 020141
Аналитическая часть.
ЬСМ8.
Общая методика А.
Измерение в случае ЬС (жидкостная хроматография) осуществляли, используя систему Асцийу ИРЬС (^а!ег§), включающую сдвоенный насос, организатор образцов, колоночный нагреватель (установленный при температуре 55°С), детектор с диодной матрицей (ИАИ) и колонку, как описывается ниже в соответствующих методиках. Поток из колонки разделяли в масс-спектрометре. Детектор массспектрометра выполнен с источником ионизации электронным распылением. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 0,18 с, используя время выдержки 0,02 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3,5 кВ и температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных осуществляли с помощью системы данных ^а!ег§М1сгота§8 МаззЬупх-ОреЫупх.
Общая методика В.
ВЭЖХ-измерение осуществляли, используя систему жидкостной хроматографии серии АдПеп! 1100, включающую сдвоенный насос с дегазатором, автоматический аппликатор образцов, термостат колонки, УФ-детектор и колонку, как описывается ниже в соответствующих методиках. Поток из колонки разделяли в масс-спектрометре. Детектор масс-спектрометра выполнен с источником ионизации электронным распылением. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ, температуру квадруполя поддерживали при 100°С и температура десольватации составляла 300°С. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных осуществляли с помощью системы данных АдЛеп! СЬенШаВоп.
Общая методика С.
ВЭЖХ-измерение осуществляли, используя систему АШапсе НТ 2790 (\\'а1ег8), включающую состоящий из четырех частей насос с дегазатором, термостат колонки (установленный при температуре 40°С, если не указано ничего другого), детектор с диодной матрицей (ИАИ) и колонку, как описывается ниже в соответствующих методиках. Поток из колонки разделяли в масс-спектрометре. Детектор массспектрометра выполнен с источником ионизации электронным распылением. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 1 с, используя время выдержки 0,1 с. Напряжение капиллярной иглы составляло 3 кВ и температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа-распылителя. Сбор данных осуществляли с помощью системы данных ^а1ег8-М1сготаз8 МаззЬупх-ОреЫупх.
ЬСМ8 - методика 1.
В дополнение к общей методике А: ИРЬС (ультраэффективная жидкостная хроматография) с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки С18 на основе соединенного мостиковой связью диоксида кремния с этилсилоксаном (ВЕН) (1,7 мкм; 2,1x50 мм; \\'а1ег8 Асцийу) при объемной скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (25 мМ ХН4ОАс в смеси Η2Ο/СΗ3СN в соотношении 95/5; подвижная фаза В: СН3СК) для получения градиентного условия: от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в течение 1,3 мин и выдерживание в течение 0,3 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
ЬСМ8 - методика 2.
В дополнение к общей методике А: ИРЬС с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки ВЕН С18 (1,7 мкм; 2,1x50 мм; \\'а1ег8 Асцийу) при объемной скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в смеси Н2О/МеОН в соотношении 95/5; подвижная фаза В: МеОН) для получения градиентного условия: от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в течение 1,3 мин и выдерживание в течение 0,2 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
- 79 020141
ЬСМ8 - методика 3.
В дополнение к общей методике В: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки УМС-Раск ОЭ8-АО С18 (4,6x50 мм) при объемной скорости потока 2,6 мл/мин. Использовали градиентное время анализа: от 95% воды и 5% СНзСN до 95% СНзСN в течение 4,80 мин и выдерживание в течение 1,20 мин. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1400. Объем вводимой пробы составлял 10 мкл. Температура колонки составляла 35°С.
ЬСМ8 - методика 4.
В дополнение к общей методике С: нагреватель колонки установлен при температуре 60°С. ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки Xΐе^^а М8 С18 (3,5 мкм; 4,6x100 мм) при объемной скорости потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ NН4ОАс + 5% 0Ή3,0’Ν; подвижная фаза В: 0Ή3,0’Ν; подвижная фаза С: МеОН) для получения градиентного условия: от 100% А до 50% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 100% В в течение 0,5 мин и выдерживание этих условий в течение 1 мин и повторное уравновешивание с помощью 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
ЬСМ8 - методика 5.
В дополнение к общей методике С: нагреватель колонки установлен при температуре 45°С. ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки АБапБк С18 (3,5 мкм; 4,6x100 мм) при объемной скорости потока 1,6 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% МеОН + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в смеси Н2О/МеОН в соотношении 95/5) для получения градиентного условия: от 100% В до 5% В + 95% А в течение 9 мин и выдерживание этих условий в течение 3 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
ЬСМ8 - методика 6.
В дополнение к общей методике С: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки Xΐе^^а М8 С18 (3,5 мкм; 4,6x100 мм) при объемной скорости потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ NН4ОАс + 5% СН3СУ подвижная фаза В: СН3СУ подвижная фаза С: МеОН) для получения градиентного условия: от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 1% А и 99% В в течение 1 мин, выдерживание этих условий в течение 1 мин и повторное уравновешивание с помощью 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
ЬСМ8 - методика 7.
В дополнение к общей методике А: ИРЬС (ультраэффективная жидкостная хроматография) с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки С18 на основе соединенного мостиковой связью диоксида кремния с этилсилоксаном (ВЕН) (1,7 мкм; 2,1x50 мм; \Уа1ег5 Асс.|ш1у) при объемной скорости потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (25 мМ NН4ОАс в смеси Н2О/СНзСN в соотношении 95/5; подвижная фаза В: ί.Ή3ί.'Ν) для получения градиентного условия: от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в течение 1,3 мин и выдерживание в течение 0,3 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Конусное напряжение составляло 30 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 30 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
ЬСМ8 - методика 8.
В дополнение к общей методике С: ВЭЖХ с обращенными фазами осуществляли при использовании колонки Xΐе^^а М8 С18 (3,5 мкм; 4,6x100 мм) при объемной скорости потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ NН4ОАс + 5% ί.Ή3ί.’Ν; подвижная фаза В: СН3СУ подвижная фаза С: МеОН) для получения градиентного условия: от 100% А до 1% А, 49% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 1% А и 99% В в течение 0,5 мин и выдерживание этих условий в течение 1 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Конусное напряжение составляло 10 В в случае способа ионизации с образованием положительных ионов и 20 В в случае способа ионизации с образованием отрицательных ионов.
Температуры плавления.
Для некоторого количества соединений определяли температуры плавления при использовании устройства И8С823е (МеБ1ег-То1ебо). Температуры плавления измеряли с помощью температурного градиента 30°С/мин. Максимальная температура составляла 400°С. Значения являются максимальными значениями. Результаты аналитических измерений представлены в табл. 2, где время удерживания (К1) в минутах, пик [М+Н]+ (протонированная молекула), ЬСМ8-методика и т.пл. (температура плавления в °С) (п.б. означает: не определено).
- 80 020141
Таблица 2
Соед. № К [М+Н]+ ЬСМ8 Метод т.пл. (°С)
1 1.05 428 1 130.9
2 1.15 456 1 η,ά.
3 1.05 446 2 η. б.
4 1.02 429 1 185.2
5 0.99 399 1 η. б.
6 0.99 400 1 201.7
7 1.05 398 1 η. б.
8 1.01 429 1 η. б.
9 0.74 431 1 η. б.
10 0.86 473 1 η. б.
И 0.62 445 2 η. б.
12 0.92 453 2 81.2
13 1.13 446 1 η,ά.
14 1.17 468 1 η,ά.
15 1.10 429 1 η. б.
16 1.22 431 1 η. б.
17 7.19 403 6 η. б.
18 1.16 377 1 η. б.
Соед. № К [М+Н]+ ЬСМ8 Метод т.пл. (°С)
19 0.57 348 2 п.б.
20 0.98 346 2 п.б.
21 0.93 377 1 п.б.
22 1.06 424 1 п.б.
23 1.01 395 1 148.2
24 1.04 379 1 п.б.
25 1.04 390 1 п.б.
26 1.23 403 1 82.1
27 1.03 405 1 п.б.
28 1.17 378 1 88.6
29 1.61 390 3 п.б.
30 1.19 377 1 п.б.
31 1.09 392 1 п.б.
32 1.47 406 3 п.б.
33 1.21 422 1 п.б.
34 1.02 430 1 п.б.
35 2.09 444 3 п.б.
36 1.65 402 3 п.б.
- 81 020141
Соед. № К [М+Н]+ ЬСМ8 Метод т.пл. (°С)
37 7.51 389 5 п.б.
38 1.13 416 1 166.8
39 1.11 417 1 η. б.
40 0.80 418 1 η. б.
41 0.89 446 1 η. б.
42 1.20 504 1 η. б.
43 0.92 432 1 η. б.
44 0.88 447 2 η. б.
45 0.96 410 1 η. б.
46 1.23 500 1 η. б.
47 0.92 440 2 η. б.
48 1.16 427 1 η. б.
49 2.15 440 3 η. б.
50 2.50 411 3 η. б.
51 2.98 439 3 η. б.
52 2.54 441 3 η. б.
53 3.06 469 3 η. б.
54 1.07 484 1 η. б.
55 3.29 429 3 η. б.
56 3.34 459 3 η. б.
57 3.39 447 3 η. б.
58 1.01 511 1 η.б.
59 1.13 498 1 η. б.
60 0.93 525 1 203.7
61 1.09 426 1 η. б.
62 6.23 414 5 η. б.
64 0.99 415 1 η. б.
65 1.22 403 2 215.8
66 1.06 428 1 η. б.
67 1.07 416 1 η. б.
68 0.98 399 2 η. б.
69 1.14 467 1 110.6
70 1.01 400 1 230.9
71 1.15 492 1 131.3
- 82 020141
Соед. № К [М+Н]+ ЬСМ8 Метод т.пл. (°С)
72 5.56 439 4 п.б.
73 1.14 427 1 п.б.
74 1.17 445 1 п.б.
75 1.14 457 1 η. б.
76 1.11 428 1 η. б.
77 1.17 441 1 η. б.
78 1.17 471 1 η. б.
79 1.20 504 1 η. б.
80 1.20 415 1 η. б.
81 1.06 442 1 η. б.
82 1.15 429 1 η. б.
83 3.13 449 3 η. б.
84 2.97 475 3 η. б.
85 3.16 475 3 η. б.
86 0.97 398 1 η. б.
87 1.09 349 1 η. б.
88 1.11 427 1 197.2
89 1.09 428 1 221.3
90 5.23 415 5 η. б.
91 0.97 429 1 η. б.
92 1.00 430 1 239.3
93 1.00 429 1 η. б.
94 5.98 429 6 η. б.
95 5.18 400 4 η. б.
96 3.11 445 3 η. б.
97 0.97 418 1 270.8
98 0.98 448 1 233.2
99 1.00 441 1 173.2
100 1.08 432 1 258.7
101 0.83 390 7 171.1
102 0.99 435 7 η. б.
103 0.99 399 7 η. б.
104 1.07 435 7 211.5
105 3.35 459 3 η. б.
- 83 020141
Соед. № К [м+н Г ЬСМ8 Метод т.пл. (°С)
106 1.24 475 7 п.б.
107 1.19 472 7 224.9
108 1.12 431 7 259.2
109 1.17 470 7 η. б.
110 1.14 472 7 η. б.
111 1.21 472 7 172.3
112 1.00 431 7 η. б.
ИЗ 0.94 444 7 η. б.
114 1.03 476 7 186.8
115 1.13 447 7 η. б.
116 1.44 457 2 η. б.
117 1.16 507 7 η. б.
118 0.94 444 7 0.94
119 1.03 458 7 η. б.
120 0.97 447 7 η. б.
121 1.53 479 2 п.б.
122 1.17 473 7 п.б.
123 1.18 485 7 п.б.
124 0.82 429 7 239.3
125 1.27 462 7 234.6
126 1.21 473 7 п.б.
127 1.13 479 7 175.2
128 1.10 463 7 п.б.
129 1.01 436 7 240.2
130 1.00 480 7 211.5
131 1.31 503 7 224.7
132 1.23 497 7 203.0
133 1.20 507 7 п.б.
134 1.18 475 7 п.б.
135 1.13 490 7 217.1
136 1.19 477 7 230.0
138 1.12 443 7 п.б.
139 1.16 447 7 187.0
140 1.22 493 7 225.9
- 84 020141
Соед. № [М+Н]+ ЬСМ8 Метод т.пл. (°С)
141 0.97 470 7 257.2
142 1.21 456 7 211.8
143 0.92 414 7 233.4
144 1.15 461 7 252.5
145 0.99 446 7 193.7
146 0.83 442 7 253.5
147 1.08 460 7 185.3
148 0.96 442 7 202.9
149 1.16 460 7 233.0
150 1.12 444 7 216.5
151 1.17 463 7 п.б.
152 1.27 428 7 155.7
153 1.21 457 7 178.3
154 1.22 557 7 η. б.
155 1.23 509 7 η. б.
156 1.10 464 7 257.6
157 6.08 470 6 η. б.
158 0.81 430 7 221.6
159 1.26 459 7 226.9
160 1.10 459 7 180.7
161 6.14 430 6 233.2
162 6.47 458 6 180.0
163 1.11 456 2 250.2
164 1.05 444 7 254.8
165 1.15 447 7 η. б.
166 1.11 474 7 η. б.
167 1.20 479 7 η. б.
168 1.20 479 7 η. б.
169 1.22 555 7 η. б.
170 1.18 495 7 п.6.
171 1.12 429 7 п.б.
172 1.13 479 7 п.б.
173 6.66 454 6 п.б.
174 5.68 468 8 п.б.
- 85 020141
Соед. № к» [М+Н]+ ЬСМ8 Метод т.пл. (°С)
175 1.08 447 2 166.7
176 6.30 447 8 п.б.
177 6.31 441 8 п.б.
178 6.29 441 8 η. б.
179 6.52 455 8 η. б.
180 6.32 459 8 η. б.
181 6.77 447 6 п.б.
182 1.10 459 2 п.б.
183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 Соед. № 6.70 6.29 6.37 6.42 1.22 1.00 1.25 1.13 1.24 1.22 1.12 1.15 К 509 459 443 471 497 459 495 447 495 497 429 455 [М+Н]+ 4 4 4 4 7 2 7 7 7 7 7 7 ЬСМ8 Метод п.б. п.б. п.б. п.б. п.б. 184.4 п.б. п.б. 167.1 п.б. п.б. п.б. т.пл. (°С)
195 1.24 493 7 п.б.
196 1.11 411 7 181.7
197 1.17 454 7 п.б.
198 1.06 436 7 п.б.
199 1.13 470 7 п.б.
200 0.91 430 7 п.б.
201 0.98 430 7 252.1
202 6.70 460 6 234.4
203 1.04 444 7 149.8
204 1.14 447 7 185.4
205 0.94 417 7 п.б.
206 1.20 459 7 101.5
207 1.18 457 7 п.б.
208 0.99 502 7 п.б.
209 1.13 431 7 196.9
211 1.13 431 7 266.2
212 6.51 531 6 п.б.
Для соединения № 137 детектирован пик [М-Н]-: ^=5,98; [М-Н]-=415; ЬСМ8-методика 5; температура плавления 225,6°С.
1Н-ЯМР.
Для некоторого количества соединений снимали 1Н-ЯМР-спектры на спектрометре Вгикег 1)РХ360, Вгикег БРХ-400 или Вгикег Луапсе 600 со стандартными последовательностями импульсов, работая при 360, 400 и 600 МГц соответственно, при использовании д-ХЛОРОФОРМА (дейтерированный хлороформ, СБС13) или ДМСО-д6 (дейтерированный ДМСО, д6-диметилсульфоксид) в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) представлены в виде частей на миллион (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМ8), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
Соединение № 1: (360 МГц, ДМСОХ) δ м.д. 2,14 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,93 (дд, 1=8,5,
2,2 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,12-7,23 (м, 5Н), 7,43 (т, 6 1=8,8 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,6, 5,5 Гц, 2Н), 8,46 (с, 1Н).
Соединение № 2: (360 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 1,59 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 4,584,71 (м, 1=6,9, 6,9, 6,9, 6,9 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 1=8,5, 2,2 6 Гц, 1н), 7,01 (с, 1Н), 7,12-7,20 (м, 4Н), 7,29-7,37 (м, 1Н), 7,43 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,63 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 1=8,5, 5,5 Гц, 2Н), 8,41 (с, 1Н).
Соединение № 3: (360 МГц, ДМСОХ) δ м.д. 2,14 (с, 3Н), 3,70 (с, 3Н), 3,73 (с, 3Н), 6,93 (дд, 1=8,5,
- 86 020141
2,3 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,12 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,15-7,26 (м, 4Н), 7,35 (тд, 1=8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,56 (тд, 1=9,9, 2,5 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,76-7,83 (м, 1Н), 8,50 (с, 1Н).
Соединение № 4: (360 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 2,32 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,95 (дд, 1=8,7,
2.2 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,17-7,25 (м, 3Н), 6 7,38 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,92 (дд, 1=8,6, 5,5 Гц, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н).
Соединение № 5: (360 МГц, С1Х'13) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,93 (с, 1Н), 6,99-7,06 (м, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,34 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,5, 5,3 Гц, 2Н), 7,92 (с, 1Н), 8,24 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=2,7 Гц, 1Н).
Соединение № 6: (600 МГц, СОС13) δ м.д. 2,30 (д, 1=1,1 Гц, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,93 (уш.с, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,1, 0,8 Гц, 1Н), 7,24-7,28 (м, 3Н), 7,53-7,56 (м, 1=1,1, 1,1, 1,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,7, 5,3 Гц, 2Н), 8,45 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,67 (с, 2Н).
Соединение № 7: (600 МГц, С1Х'13) δ м.д. 2,30 (д, 1=1,1 Гц, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 6,94 (дд, 1=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 6,95-6,96 (м, 1=1,2, 1,2, 1,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,10 (уш.с, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 122-126 (м, 3Н), 7,28 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,7, 5,3 Гц, 2Н).
Соединение № 8: (400 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 2,15 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,04 (с, 1Н), 7,17 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,7, 5,5 Гц, 2Н), 8,00-8,02 (м, 2Н), 9,23 (с, 1Н).
Соединение № 15: (400 МГц, С1Х'13) δ м.д. 2,29 (д, 1=1,01 Гц, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 6,57 (д, 1=8,31 Гц, 1Н), 6,86 (т, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,06, 0,76 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1=8,81 Гц, 2Н), 7,31 (т, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=8,06 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,81, 5,29 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=7,81 Гц, 1Н),
Соединение № 16: (360 МГц, С1Х'13) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,936,98 (м, 2Н), 7,16 (дд, 1=7,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,24-7,33 (м, 2Н), 7,41-7,50 (м, 2Н), 7,59 (дд, 1=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 8,14 (дд, 1=12, 2,3 Гц, 1Н).
Соединение № 17: (360 МГц, С1Х'13) δ м.д. 1,27-1,50 (м, 3Н), 1,65-1,77 (м, 3Н), 1,84-1,93 (м, 2Н),
2.11- 2,20 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,96 (тт, 1=11,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 6,72 (с, 1Н), 6,85-6,91 (м, 3Н), 7,02-7,08 (м, 1Н), 7,14-7,22 (м, 3Н), 7,63 (с, 1Н).
Соединение № 18: (360 МГц, С1Х'13) δ м.д. 1,05 (д, 1=6,7 Гц, 6Н), 2,23-2,36 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,81 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 6,72 (с, 1Н), 6,86-6,91 (м, 3Н), 7,03-7,09 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,197,24 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=1,3 Гц, 1Н).
Соединение № 25: (360 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 1,02 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,27-2,43 (м, 4Н), 3,09 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 6,94 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,39-7,55 (м, 4Н), 7,66 (с, 1Н), 9,31 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 9,53 (уш.с, 1Н).
Соединение № 37: (360 МГц, С1Х'13) δ м.д. 1,68-1,80 (м, 2Н), 1,81-1,93 (м, 2Н), 1,98-2,10 (м, 2Н),
2.12- 2,22 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 3,33-3,43 (м, 1=8,1, 8,1, 8,1, 8,1 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 6,70 (с, 1Н), 6,85-6,90 (м, 3Н), 7,01-7,07 (м, 1Н), 7,14-7,22 (м, 3Н), 7,63 (д, 1=1,3 Гц, 1Н).
Соединение № 38: (360 МГц, С1Х'13) δ м.д. 1,32-1,51 (м, 3Н), 1,73-1,87 (м, 3Н), 1,88-2,04 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 2,86 (тт, 1=11,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 6,84-6,90 (м, 2Н), 6,91-6,96 (м, 2Н), 7,04 (с, 1Н), 7,12-7,18 (м, 3Н), 7,62 (с, 1Н),
Соединение № 40: (360 МГц, (ΊΧΊ;) δ м.д. 2,06-2,26 (м, 4Н), 2,30 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,89-3,04 (м, 3Н), 3,64 (уш.с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 6,75 (с, 1Н), 6,84-6,91 (м, 3Н), 7,02-7,09 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,19-7,23 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н),
Соединение № 41: (360 МГц, С1Х'13) δ м.д. 1,85-2,03 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 2,16-2,25 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,95 (ддд, 1=13,7, 11,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,22 (тт, 1=10,7, 4,0 Гц, 1Н), 3,30 (ддд, 1=13,8, 11,1, 2,8 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,92 (дт, 1=13,8, 4,2 Гц, 1Н), 4,56 (дт, 1=13,5, 4,2 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,86-6,91 (м, 3Н), 7,027,08 (м, 1Н), 7,17 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,20-7,25 (м, 2Н), 7,63 (д, 1=1,3 Гц, 1Н).
Соединение № 42: (360 МГц, С1Х'13) δ м.д. 1,48 (с, 9Н), 1,84-1,97 (м, 2Н), 2,08-2,18 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,99 (т, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,13 (тт, 1=11,0, 3,9 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,16 (уш.с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 6,866,91 (м, 3Н), 7,02-7,07 (м, 1Н), 7,16-7,23 (м, 3Н), 7,63 (д, 1=1,3 Гц, 1Н).
Соединение № 44: (600 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 1,15 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 2,14 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 2,61 (дд, 1=12,3, 10,4 Гц, 2Н), 3,44 (д, 1=12,0 Гц, 2Н), 3,62 (с, 3 6Н), 3,73 (с, 3Н), 3,81-3,87 (м, 2Н), 6,82 (дд, 1=8,5,
2.3 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=6,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,98 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,01-7,06 (м, 3Н), 7,13 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н).
Соединение № 47: (360 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 2,14 (с, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,92 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,11-7,21 (м, 7 6Н), 7,63 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 8,42 (с, 1Н).
Соединение № 48: (360 МГц, С1Х'13) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 6,88 (с, 1Н), 6,916,94 (м, 2Н), 7,09-7,19 (м, 5Н), 7,23-7,29 (м, 2Н), 7,49-7,55 (м, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,12 (дд, 1=1,1, 1,8 Гц, 1Н).
Соединение № 54: (360 МГц, ДМСО-д6) δ м.д. 2,35 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 3,78 (т, 1=4,76 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 4,62 (т, 1=4,76 Гц, 2Н), 7,01 (дд, 1=8,78, 2,20 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,30 (дд,
- 87 020141
1=8,05, 1,83 Гц, 1Н), 7,41-7,57 (м, 5Н), 7,58-7,65 (м, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 9,31 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 9,44 (уш.с, 1Н), 15,01 (уш.с, 1Н).
Соединение № 62: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,14 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 6,93 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,06-7,20 (м, 5Н), 7,42 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 8,23 (дд, 1=8,5, 5,4 Гц, 2Н), 8,38 (с, 1Н), 12,93 (с, 1Н).
Соединение № 63: (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 3,81 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,92-7,01 (м, 3Н), 7,13-7,21 (м, 4Н), 7,21-7,30 (м, 4Н), 7,69-7,79 (м, 3Н).
Соединение № 66: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,14 (с, 3Н), 3,70 (д, 1=1,6 Гц, 3Н), 3,74 (с, 3Н), 6,93 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,12 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,15-7,20 (м, 3Н), 7,24 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,41-7,51 (м, 2Н), 7,63 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,63-7,69 (м, 1Н), 7,70-7,75 (м, 1Н), 8,50 (с, 1Н).
Соединение № 67: (400 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,92 (с, 1Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 7,06 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,18-7,30 (м, 6Н), 7,65 (с, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,5, 5,3 Гц, 2Н).
Соединение № 70: (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,37 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 7,10 (дд, 1=6,2, 2,5 Гц, 1Н), 7,19-7,26 (м, 2Н), 7,42 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,86 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,8, 2,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,6, 5,6 Гц, 2Н), 8,41 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н),
Соединение № 71: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,75 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 6,93 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,16-7,25 (м, 4Н), 7,44 (т, 1=8,86 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,5, 5,5 Гц, 2Н), 8,55 (с, 1Н).
Соединение № 74: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,67 (д, 1=6,9 Гц, 6Н), 2,35 (с, 3Н), 4,67-4,80 (м, 1=6,9, 6,9, 6,9, 6,9 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=8,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=12,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,42-7,52 (м, 2Н), 7,55-7,62 (м, 3Н), 7,75 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 1=8,5, 5,3 Гц, 2Н), 8,76 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 9,32 (уш.с, 1Н).
Соединение № 75: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,69 (д, 1=6,95 Гц, 6Н), 2,37 (с, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 4,77 (септ., 1=6,95 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=8,42, 2,20 Гц, 1Н), 7,08 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,47-7,55 (м, 3Н), 7,62 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,67-7,73 (м, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,78, 5,12 Гц, 2Н), 8,91 (с, 1Н), 9,40 (уш.с, 1Н).
Соединение № 79: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 5,41 (с, 2Н), 6,80 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,94-6,99 (м, 2Н), 7,09-7,20 (м, 7Н), 7,25 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 3Н), 7,61-7,68 (м, 3Н).
Соединение № 80: (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,15 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 6,90 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,10 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,22 (д, 6 1=8,5 Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 3Н), 7,47 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,65 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=8,8, 5,4 Гц, 2Н), 8,74 (с, 1Н).
Соединение № 82: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 4,25 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 6,856,89 (м, 3Н), 7,01-7,08 (м, 3Н), 7,16 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (м, 2Н), 7,35 (дд, 1=8,4, 5,3 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=1,1 Гц, 1Н).
Соединение № 86: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,31 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 3,84 (с, 3Н), 6,87 (с, 1Н), 6,88-6,91 (м, 1Н), 6,93-6,97 (м, 2Н), 7,16 (дд, 1=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,25-7,32 (м, 2Н), 7,49 (ддд, 1=8,0, 4,9, 0,9 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,50 (дт, 1=8,0, 1,9 Гц, 1Н), 8,77 (дд, 1=4,9, 1,7 Гц, 1Н), 9,48 (дд, 1=2,2, 0,9 Гц, 1Н).
Соединение № 92: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,34 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 7,20 (д, 1=5,85 Гц, 1Н), 7,38-7,53 (м, 3Н), 7,92-8,00 (м, 3Н), 8,03 (д, 1=5,85 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н).
Соединение № 104: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,17 (с, 3Н), 3,72 (с, 3Н), 7,18 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=5,85 Гц, 1Н), 7,37 (тд, 1=8,60, 2,20 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=8,97 Гц, 1Н), 7,59 (тд, 1=9,15, 2,20 Гц, 1Н), 7,78-7,89 (м, 2Н), 7,95 (дд, 1=9,15, 1,83 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=5,85 Гц, 1Н), 8,39 (дд, 1=14,27, 2,20 Гц, 1Н), 9,69 (с, 1Н).
Соединение № 106: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,63 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,30 (с, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 4,70 (септ., 1=7,0 Гц, 1Н), 6,53 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,90 (дд, 1=9,1, 2,2 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,43 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,55-7,68 (м, 3Н), 7,96 (с, 1Н), 8,12 (дд, 1=12,8, 2,2 Гц, 1Н).
Соединение № 107: (360 МГц, (ХЛОРОФОРМ-б)) δ м.д. 1,42 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,49 (с, 3Н), 3,12 (септ., 1=7,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,22-7,31 (м, 2Н), 7,58 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,1, 5,9 Гц, 2Н), 7,78 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н).
Соединение № 108: (600 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,31 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 6,77 (д, 1=0,8 Гц, 1Н), 6,92-6,95 (м, 1Н), 7,24-7,30 (м, 3Н), 7,44 (дд, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,67 (т, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,8, 5,2 Гц, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 8,35 (дд, 1=13,5, 2,4 Гц, 1Н).
Соединение № 110: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,34 (д, 1=6,95 Гц, 6Н), 2,50 (с, 3Н), 3,10 (септ., 1=6,95 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 6,98-7,08 (м, 3Н), 7,25 (т, 1=8,42 Гц, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,42, 5,31 Гц, 2Н), 8,54 (с, 1Н).
Соединение № 111: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,39 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,31 (с, 3Н), 3,17 (септ., 1=6,9 Гц, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 4,14 (с, 3Н), 6,60 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,20-7,32 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,1, 5,5 Гц, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н).
Соединение № 112: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,17 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 6,95 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,33 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 7,37-7,47 (м, 3Н), 7,52 (т, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,96 (дд,
- 88 020141
1=8,8, 5,5 Гц, 2Н), 9,36 (с, 1Н).
Соединение № 113: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,50 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 6,93 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=8,42, 2,20 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,35 (с, 1Н), 7,70 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,78, 5,49 Гц, 2Н), 8,55 (с, 1Н).
Соединение № 114: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,33 (с, 3Н), 3,85 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 7,21 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 6=8.1 Гц, 1Н), 7,99 (дд, 1=8,8, 2,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=5,9 Гц, 1Н), 8,05 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н).
Соединение № 115: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 6,54 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,21-7,32 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,74 (дд, 1=8,2, 5,3 Гц, 2Н), 7,94 (с, 1Н), 8,15 (дд, 1=12,8, 2,2 Гц, 1Н).
Соединение № 116: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 1,67 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 2,30 (с, 3Н), 4,06 (с, 3Н), 4,73 (септ., 1=7,0 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 7,21-7,30 (м, 4Н), 7,40 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,57-7,68 (м, 3Н), 7,89 (с, 1Н), 8,14 (дд, 1=6,9, 1,8 Гц, 1Н).
Соединение № 118: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 3,75 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,39 (д, 1=5,49 Гц, 2Н), 4,91 (т, 1=5,49 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=8,42, 2,20 Гц, 1Н), 7,09-7,26 (м, 6Н), 7,44 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,78, 5,49 Гц, 2Н), 8,47 (с, 1Н).
Соединение № 131: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,60 (д, 1=6,95 Гц, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 4,69 (септ., 1=6,95 Гц, 1Н), 6,95 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,07 (т, 1=1,10 Гц, 1Н), 7,18-7,29 (м, 2Н), 7,38 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,10 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 9,17 (с, 1Н).
Соединение № 132: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,15 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 6,97 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,24 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1=7,87 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=1,10 Гц, 1Н), 7,94 (дт, 1=8,42, 1,83 Гц, 1Н), 8,09-8,17 (м, 2Н), 8,28 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 9,24 (с, 1Н).
Соединение № 133: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,15 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 6,96 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=8,05, 7,68 Гц, 1Н), 7,56-7,67 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,96 (ддд, 1=8,42, 4,76, 2,20 Гц, 1Н), 8,19-8,30 (м, 2Н), 9,20 (с, 1Н).
Соединение № 135: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,49 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 7,14-7,24 (м, 2Н), 7,39 (с, 1Н), 7,54 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 8,47 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н).
Соединение № 136: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,23, 1,65 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=9,15, 7,68 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,78, 2,20 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 8,34 (дд, 1=13,72, 2,38 Гц, 1Н).
Соединение № 142: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,05 (с, 6Н), 3,81 (с, 3Н), 6,76 (с, 1Н), 6,89 (дд, 1=8,42, 2,56 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=7,32 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,25 (т, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1=7,87 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,78, 1,83 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,34 (дд, 1=13,90, 2,20 Гц, 1Н).
Соединение № 150: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,95 (с, 3Н), 6,79 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,27 (т, 1=8,42 Гц, 2Н), 7,55 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,42, 5,12 Гц, 2Н), 8,27 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=8,42 Гц, 1Н).
Соединение № 160: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 4,09 (с, 3Н), 6,48 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 6,57 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,24 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,73 (дд, 1=8,78, 5,49 Гц, 2Н), 7,88 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=1,46 Гц, 1Н).
Соединение № 161: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,33 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 6,96 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,27 (т, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,78, 5,49 Гц, 2Н), 8,20 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н).
Соединение № 162: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,60 (д, 1=6,95 Гц, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 4,64 (септ., 1=6,95 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,23 (т, 1=8,23 Гц, 1Н), 7,34-7,50 (м, 3Н), 7,67-7,80 (м, 3Н), 8,19 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н).
Соединение № 164: (360 МГц, СОС1;) δ м.д. 2,49 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,78, 2,20 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,59 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,69-7,79 (м, 3Н), 8,44 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н).
Соединение № 165: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,35 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 3,99 (с, 3Н), 7,00 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,24-7,49 (м, 2Н), 7,53-7,77 (м, 4Н), 7,85 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 1=6,95, 2,20 Гц, 1Н), 9,33 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 9,82 (уш.с, 1Н), 14,91 (уш.с, 1Н).
Соединение № 167: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,35 (с, 3Н), 4,00 (с, 6Н), 7,01 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,47-7,57 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,95 (т, 1=7,68 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,44 (дд, 1=6,22, 2,20 Гц, 1Н), 9,34 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 10,18 (уш.с, 1Н), 15,04 (уш.с, 1Н).
Соединение № 170: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,35 (с, 3Н), 3,77 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 6,99 (д, 1=8,42
- 89 020141
Гц, 1Н), 7,23-7,38 (м, 1Н), 7,41-7,51 (м, 1Н), 7,60-8,01 (м, 6Н), 8,35 (дд, 1=7,32, 1,46 Гц, 1Н), 9,34 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 9,97 (уш.с, 1Н), 15,02 (уш.с, 1Н).
Соединение № 184: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,36 (с, 3Н), 4.01 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 4,05 (с, 3Н), 7,04 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,52-7,66 (м, 4Н), 7,72 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 8,56 (д, 1=6,22 Гц, 1Н), 9,36 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 10,49 (уш.с, 1Н), 15,13 (уш.с, 1Н).
Соединение № 186: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,35 (д, 1=0,73 Гц, 3Н), 3,89 (с, 6Н), 4,00 (с, 3Н), 4,04 (с, 3Н), 6,88 (т, 1=1,83 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=1,83 Гц, 2Н), 7,56 (уш.с, 2Н), 7,72 (т, 1=0,73 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 8,52 (уш.с, 1Н), 9,35 (д, 1=1,83 Гц, 1Н), 10,46 (уш.с, 1Н), 15,01 (уш.с, 1Н).
Соединение № 201: (360 МГц, СПС13) δ м.д. 2,31 (с, 3Н), 3,96 (с, 3Н), 4,11 (с, 3Н), 6,63 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 6,90 (т, 1=1,10 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=1,10 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,96, 5,31 Гц, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 8,22 (д, 1=5,85 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=5,85 Гц, 1Н).
Соединение № 202: (360 МГц, СПС13) δ м.д. 2,30 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 4,02 (с, 3Н), 4,11 (с, 3Н), 6,61 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 6,89 (т, 1=1,10 Гц, 1Н), 7,25 (т, 1=8,42 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,63-7,69 (м, 2Н), 7,77 (дд, 1=8,78, 5,49 Гц, 2Н), 7,96 (с, 1Н).
Соединение № 203: (360 МГц, СПС13) δ м.д. 2,31 (д, 1=0,73 Гц, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 4,12 (с, 3Н), 6,62 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 6,90 (т, 1=1,10 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=1,10 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=8,78, 5,12 Гц, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
Соединение № 207: (360 МГц, СПС13) δ м.д. 0,95-1,03 (м, 2Н), 1,06-1,12 (м, 2Н), 2,01-2,13 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 6,94-6,98 (м, 2Н), 7,15 (дд, 1=8,78, 2,20 Гц, 1Н), 7,19-7,29 (м, 3Н), 7,30-7,38 (м, 2Н), 7,70 (т, 1=1,46 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,78, 5,12 Гц, 2Н).
Соединение № 209: (360 МГц, СПС13) δ м.д. 2,48 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,89 (с, 6Н), 3,98 (с, 3Н), 7,04 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,21-7,34 (м, 5Н), 7,43 (т, 1=8,60 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,42, 5,12 Гц, 2Н), 9,04 (с, 1Н), 11,34 (с, 1Н).
Соединение № 210: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,35 (с, 3Н), 3,97 (с, 3Н), 3,98 (с, 3Н), 7,00 (д, 1=8,78 Гц, 1Н), 7,50 (уш.с, 2Н), 7,58 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=8,42 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=8,23, 5,67 Гц, 2Н), 8,40 (уш.с, 1Н), 9,33 (д, 1=1,46 Гц, 1Н), 10,19 (уш.с, 1Н), 14,89 (уш.с, 1Н).
Соединение № 211: (360 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 2,38 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 3,89 (с, 3Н), 7,33 (уш.с, 1Н), 7,49 (т, 1=8,78 Гц, 2Н), 7,73 (т, 1=8,42 Гц, 1Н), 7,80-7,90 (м, 2Н), 7,96 (дд, 1=8,78, 5,49 Гц, 2Н), 8,25 (уш.с, 1Н), 9,49 (с, 1Н), 10,48 (уш.с, 1Н).
Фармакология.
А) Скрининг соединений согласно изобретению в отношении модулирующей γ-секретазу активности.
А1) Способ 1.
Скрининг осуществляли, используя 8КНВЕ2-клетки, несущие АРР 695 - дикого типа, культивируемые на смеси модифицированная по способу Дульбекко среда Игла/питательная среда Е-12 (ОМЕМ/ΝυΤ-ιηίχ Е-12) (НАМ), выпускаемой фирмой С1Ьсо (номер по каталогу 31330-38), содержащей 5% сыворотка/Ее, дополненной 1% не являющихся незаменимыми аминокислот. Клетки культивировали почти до конфлюэнтности.
Скрининг осуществляли, используя анализ, как описанный Сйгоп и др., №11иге МеФсте, 3, 67 (1997). Вкратце клетки пассировали на 96-луночный планшет примерно по 105 клеток/мл за один день до добавления соединений. Соединения добавляли к клеткам на иИгаОиНиге (Бопха, ВЕ12-725Е), дополненной 1% глутамина Цпуйгодеп, 25030-024), в течение 18 ч. Среды анализировали путем двух твердофазных иммуноферментных сэндвич-анализов (ЕЫ8А) в отношении А[)42 и общего Ав. Токсичность соединений тестировали с помощью реагента ^8Τ-1 клеточной пролиферации (Косйе, 1644807) в соответствии с протоколом изготовителя.
Для определения количества Ав42 в клеточном супернатанте использовали коммерчески доступные наборы для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) (Iηηоΐе5ΐ® в-Ату1о1б1-|-.12,, [пподепеЕсх ΝΎ., СНеШ, Бельгия). ЕБ18А в отношении Ав42 осуществляли, по существу, в соответствии с протоколом изготовителя. Вкратце, стандарты (разведения синтетических Ав 1-42) приготовляли в пробирках Эппендорфа из полипропилена с конечными концентрациями от 8000 до 3,9 пг/мл (стадия разведения 1/2). Образцы, стандарты и контроли (100 мкл) добавляли на анти-Ав42-покрытый планшет, доставляемый с набором (иммобилизованное антитело селективно распознает С-конец антигена). Планшет инкубировали в течение 3 ч при температуре 25°С для образования антитело-амилоидного комплекса. После этой инкубации и последующих стадий промывки добавляли селективный анти-Ав-антитело-конъюгат (биотинилированный 3Ό6) и инкубировали в течение минимально 1 ч для образования комплекса антитело-амилоид-антитело. После инкубации и соответствующих стадий промывки добавляли конъюгат стрептавидин-пероксидаза, затем спустя 30 мин добавляли смесь 3,3',5,5'тетраметилбензилидин(ТМВ)/пероксид, достигая превращения субстрата в окрашенный продукт. Эту реакцию прекращали путем добавления серной кислоты (0,9н.) и интенсивность окраски определяли посредством фотометрии с помощью ЕЫ8А-ридера с фильтром 450 нм.
- 90 020141
Для определения количества общего Ав в клеточном супернатанте образцы и стандарты добавляли на покрытый 6Е10 планшет. Планшет инкубировали в течение ночи при температуре 4°С для образования антитело-амилоидного комплекса. После этой инкубации и последующих стадий промывки добавляли селективный анти-Ав-антитело-конъюгат (биотинилированный 408) и инкубировали минимально в течение 1 ч для образования комплекса антитело-амилоид-антитело. После инкубации и соответствующих стадий промывки добавляли конъюгат стрептавидин-пероксидаза, затем спустя 30 мин добавляли субстрат ОнаЫа В1и йиогодешс регохМазе в соответствии с инструкциями изготовителя (Р1егсе Согр., КоскГогй, И).
Для получения представленных в табл. 3а значений сигмоидальные кривые доза-ответ анализировали компьютерной подгонкой кривых с построением графика зависимости процента ингибирования от концентрации соединения. Уравнение по 4 параметрам (модель 205) в XI 4'0 использовали для определения ΚΥ0. Верх и низ кривой фиксировали при 100 и 0 соответственно и угол наклона возвышения фиксировали при 1. ΚΥ0 представляет собой концентрацию соединения, которая необходима для ингибирования биологического эффекта на 50% (следовательно, это концентрация, при которой уровень Ав-пептида снижен на 50%).
Значения ΚΥ0 представлены в табл. 3а.
Таблица 3 а
Соед. № 1С5О Αβ42 (мкМ) 1С50 Аробщий (мкМ)
1 0.022 >1
2 0.012 > 1
3 0.013 > 1
4 0.023 >3
5 0.031 >3
6 0.029 >1
7 0.022 > 1
8 0.022 >3
9 0.600 >3
10 0.751 >30
И 1.590 12.05
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С5О Αβοδίφΐή (мкМ)
12 0.084 >3
13 0.603 >10
14 0.132 >10
15 0.006 >3
16 0.267 > 10
17 0.178 >3
18 0.101 >5
19 1.660 >10
20 >3 >3
21 0.905 >33
22 <0.11 >3
- 91 020141
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С50 Αβο6ιΐ(πίι (мкМ)
23 1.912 > 10
24 0.505 18.00
25 0.019 >3
26 0.517 > 10
27 1.250 > 10
28 1.350 >3
29 1.090 > 10
30 0.790 >3
31 0.550 29.70
32 0.216 > 10
33 <0.11 >3
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С50 Αβο6ΐ4Μή (мкМ)
34 0.051 > 1
35 0.024 > 1
36 0.031 >3
37 0.266 > 10
38 0.104 >3
39 0.069 >3
40 1.950 >3
41 >3 >3
42 1.100 >3
43 0.123 > 1
44 0.135 >5
45 0.015 > 1
46 0.010 > 1
47 0.016 > 1
48 0.427 >10
49 0.020 > 1
50 0.101 >10
51 0.053 >3
52 0.020 >3
53 0.022 > 1
54 0.020 > 1
56 0.032 >3
57 0.028 >10
58 0.068 >3
59 7.300 26.40
- 92 020141
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С5О Аробщий (мкМ)
60 0.014 > 1
61 0.063 >3
62 0.114 > 1
63 0.023 > 1
64 0.048 >3
65 0.089 >3
66 0.027 >3
67 0.012 >3
68 0.027 > 1
69 0.106 п.б.
70 0.050 >3
71 0.028 > 1
72 0.720 >3
73 0.096 >3
74 0.065 >3
75 0.019 >3
76 0.048 >3
77 0.190 >3
78 <0.11 >3
79 0.024 > 10
80 1.850 >30
81 0.021 >1
82 0.147 >3
83 0.047 >3
84 0.141 >3
- 93 020141
Соед. № 1С5О Αβ42 (мкМ) 1С5о Аробщий (мкМ)
85 0.010 > 1
86 >3 >3
87 >3 >3
88 0.058 >3
89 0.326 >3
90 0.039 > 1
91 0.036 >3
92 0.129 > 10
93 0.415 >3
94 0.012 > 1
95 0.331 > 10
96 0.031 > 1
97 0.435 >3
98 0.357 >3
99 0.436 >3
100 0.653 >3
101 >3 η,ά.
102 0.839 >3
103 0.087 η. а.
104 0.050 >3
105 0.129 2.8
108 0.016 >3
110 0.004 >3
114 0.010 >3
115 0.002 > 10
Для получения значений, представленных в табл. 3Ь, данные рассчитывали в виде процента максимального количества бета-амилоида 42, определенного в отсутствие тестируемого соединения. Сигмоидальные кривые доза-ответ анализировали, используя нелинейный регрессионный анализ с построением графика зависимости процента контроля от логарифма концентрации соединения. Для определения !(\0 использовали уравнение по 4 параметрам. Представленные в табл. 3Ь значения представляют собой усредненные значения Κ\0. Значения !(\0 представлены в табл. 3Ь.
- 94 020141
Таблица 3Ь
Соед. № 1С59 Αβ42 (мкМ) 1С50 Лробщий (мкМ)
1 0.021 13.5
2 0.012 >1
3 0.013 >3
4 0.022 >3
5 0.030 >3
6 0.028 >3
7 0.023 >3
8 0.022 >3
9 0.603 >3
10 0.575 29.5
11 1.259 16.6
12 0.076 >3
13 0.603 >10
14 0.132 >10
15 0.008 >3
16 0.257 >10
17 0.174 >3
18 0.102 >10
19 1.660 >10
20 >3 >3
21 0.891 45.7
22 <0.110 >3
23 1.862 >10
24 0.380 17.8
25 0.019 >3
26 0.708 >10
27 1.122 17.4
28 1.349 >3
29 0.437 >10
30 0.794 >3
31 0.501 >30
32 0.209 >10
- 95 020141
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С50 Аробщий (мкМ)
33 <0.110 >3
34 0.043 >1
35 0.022 >10
36 0.028 >3
37 0.275 >10
38 0.126 >3
39 0.087 >5
40 1.950 >3
41 >3 >3
42 1.100 >3
43 0.120 >5
44 0.135 >5
45 0.013 >3
46 0.010 >3
47 0.013 >3
48 0.398 >10
49 0.028 >3
50 0.081 >10
51 0.058 >3
52 0.019 >3
53 0.019 >3
54 0.025 >3
55 0.513 >10
56 0.032 >3
57 0.028 >10
58 0.065 >3
59 7.762 >30
60 0.014 >3
61 0.059 >3
62 0.195 >3
63 0.022 >3
64 0.049 >3
- 96 020141
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С50 ΑβοδίΜΜίί (мкМ)
65 0.081 >3
66 0.024 >3
67 0.008 >3
68 0.026 >1
69 0.117 11.(1.
70 0.037 >3
71 0.028 >3
72 0.724 >3
73 0.089 >3
74 0.059 >3
75 0.019 >3
76 0.046 >10
77 0.191 >3
78 <0.110 >3
79 0.023 >10
80 1.738 >10
81 0.021 >1
82 0.141 >3
83 0.045 >3
84 0.141 >3
85 0.010 >3
86 >3 >3
87 >3 п.б.
88 0.072 >3
89 0.324 >3
90 0.039 >5
91 0.033 >3
92 0.129 >10
93 0.398 >3
94 0.011 >3
95 0.331 >10
96 0.024 >3
- 97 020141
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С50 ΑβοδιιΐΗή (мкМ)
97 0.398 >10
98 0.331 >10
99 0.427 >10
100 0.661 >10
101 >3 η.ά.
102 0.871 >3
103 0.089 η.ά.
104 0.044 >3
105 0.129 2.5
108 0.016 >3
109 0.032 >3
110 0.018 1.17
114 0.054 >3
Соед. 1С50 1С50
№ Αβ42 (мкМ) ΑβοδιμΜϋ (мкМ)
116 0.010 п.с1.
117 0.033 >3
118 0.069 >3
120 >3 η.ά.
121 0.020 >3
127 0.056 >3
128 0.011 >3
129 >3 η.ά.
130 0.069 >3
137 0.050 >3
145 0.209 >3
148 0.039 >3
149 0.316 >10
Соед. 1С50 1С50
№ Αβ42 (мкМ) Αβο6ΐ4κίί (мкМ)
150 0.437 6.92
151 0.005 >3
156 0.058 >3
157 0.062 >3
163 0.048 >3
164 0.032 >3
207 0.054 >3
208 0.035 >3
А2) Способ 2.
Скрининг осуществляли, используя 8ΚNΒΕ2-клетки, несущие АРР 695 - дикого типа, культивируемые на смеси модифицированная по способу Дульбекко среда Игла/питательная среда Р-12 (ОМЕМЖиТ-ш1х Р-12) (НАМ), выпускаемой фирмой Хпуйгодеп (номер по каталогу 10371-029), содержащей 5% сыворотка/Ре, дополненной 1% не являющихся незаменимыми аминокислот, 2 мМ 1глутамина, 15 мМ Нерез, 50 Ед/мл (единиц/мл) пенициллина в 50 мкг/мл стрептомицина. Клетки культи- 98 020141 вировали почти до конфлюэнтности.
Скрининг осуществляли, используя модификацию анализа, как описанный Сйгоп и др., Ха1иге Мейюте, 3, 67 (1997). Вкратце, клетки пассировали на 384-луночный планшет по 104 клеток/лунка на υΐПаСиЙиге (1.оп/а, ВЕ12-725Г), дополненную 1% глутамина (Тпуйгодеп, 25030-024), 1% не являющейся незаменимой аминокислоты (ΝΕΆΆ), 50 Ед/мл пенициллина в 50 мкг/мл стрептомицина, в присутствии тестируемого соединения в различных тестируемых концентрациях. Смесь клетка/соединение инкубировали в течение ночи при температуре 37°С в присутствии 5% СО2. На следующий день среды анализировали путем двух твердофазных иммуноферментных сэндвич-анализов в отношении Ар42 и общего Ар.
Концентрации общего Ар и Ар42 определяли в клеточном супернатанте, используя технологию А1рйайза (Регкт Е1тег). А1рйа11§а предствляет собой сэндвич-анализ, при котором используют биотинилированное антитело, связанное с покрытыми стрептавидином шариками-донорами, и антитело, конъюгированное с шариками-акцепторами. В присутствии антигена шарики вступают в тесную близость. Возбуждение шариков-доноров провоцирует высвобождение синглетных кислородных молекул, что стимулирует перенос энергии к шарикам-акцепторам, приводя к легкой эмиссии. Для определения количества Αβ42 в клеточном супернатанте моноклональное антитело, специфичное к С-концу Ар42 (ЖГ/сАр42/26), связывается с шариками-рецепторами и бионитилированное антитело, специфичное к Νконцу Ар (.ПВГ\.р>Х25), используется для реакции с шариками-донорами. Для определения количества общего Ар в клеточном супернатанте моноклональное антитело, специфичное к Ν-концу Ар (ЛВГ \.р\ 25), связывается с шариками-рецепторами и биотинилированное антитело, специфичное к средней области Ар (биотинилированный 408), используется для реакции с шариками-донорами.
Для получения значений, представленных в табл. 3с, данные рассчитывали в виде процента максимального количества бета-амилоида 42, определенного в отсутствие тестируемого соединения. Сигмоидальные кривые доза-ответ анализировали, используя нелинейный регрессионный анализ с построением графика зависимости процента контроля от логарифма концентрации соединения. Для определения К'Х, использовали уравнение по 4 параметрам. Значения ТС50 представлены в табл. 3с.
Таблица 3 с
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С50 Αβ общий (мкМ)
1 0.016 0.59
2 0.009 9.33
4 0.027 >10
8 0.017 >10
9 >3 >3
15 0.006 7.94
20 >3 >3
22 0.151 >10
23 >3 >3
33 0.245 >10
35 0.060 >10
36 0.078 7.41
40 >3 >3
41 7.59 >10
49 0.013 >10
51 0.079 >10
- 99 020141
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С50 Αβ общий (мкМ)
55 0.059 >10
59 >3 >3
61 0.141 8.51
66 0.021 >10
67 0.036 >10
68 0.035 >10
69 0.417 >10
73 0.288 >10
75 0.045 7.76
76 0.072 >10
78 0.100 >10
86 >10 >10
87 >10 >10
89 0.575 >10
92 0.178 4.27
101 5.888 >10
Соед. № 1С5О Αβ42 (мкМ) 1С50 Αβ общий (мкМ)
102 1.290 8.13
103 0.102 >10
106 0.004 6.17
107 0.032 >10
108 0.018 >10
110 0.020 >10
111 0.004 4.79
112 0.019 >10
ИЗ 0.035 >10
114 0.021 3.89
115 0.002 >10
116 0.004 6.61
117 0.028 >10
119 0.065 >10
120 9.772 >10
121 0.034 >10
- 100 020141
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С30 Αβ общий (мкМ)
122 0.372 >10
123 0.145 >10
124 3.890 >10
125 0.026 >10
126 0.019 >10
129 >10 >10
130 0.129 >10
131 0.005 8.13
132 0.005 4.57
133 0.009 >10
134 0.005 6.92
135 0.010 >10
136 0.009 >10
137 0.021 >10
138 0.126 >10
139 0.035 >10
140 0.004 >10
141 0.079 >10
142 0.015 9.33
143 0.550 >10
144 0.145 >10
146 0.347 >10
147 0.044 7.94
148 0.066 2.88
149 0.195 9.77
150 0.145 4.90
151 0.011 4.90
152 0.234 8.13
- 101 020141
Соед. № 1С50 Αβ42 (мкМ) 1С50 Αβ общий (мкМ)
153 0.012 6.46
154 0.019 0.56
155 0.008 >10
157 0.079 >10
158 0.166 >10
159 0.021 5.13
160 0.005 >10
161 0.007 >10
162 0.005 5.62
163 0.029 4.27
164 0.046 >10
165 0.006 3.72
166 0.151 >10
167 0.007 5.25
168 0.008 7.76
169 0.005 >10
170 0.036 9.12
171 0.027 >10
172 0.023 >10
173 0.020 7.94
174 0.038 9.55
175 0.021 >10
176 0.023 >10
177 0.020 8.91
178 0.023 >10
179 0.011 7.94
180 0.018 >10
181 0.009 8.13
- 102 020141
Со. Νο. 1С5О Αβ42 (ММ) 1С50 Ар1о1а1 (μΜ)
182 0.039 >10
183 0.010 9.12
184 0.013 >10
185 0.025 >10
186 0.012 8.32
187 0.036 7.24
188 0.014 8.32
189 0.017 8.32
190 0.026 >10
191 0.018 >10
192 0.013 8.91
193 0.039 7.08
194 0.022 >10
195 0.025 6.46
196 0.019 8.51
197 0.035 8.23
198 0.048 >10
199 0.013 >10
200 0.040 >10
201 0.004 >10
202 0.005 >10
203 0.004 >10
204 0.014 >10
205 0.063 >10
206 0.015 6.76
207 0.025 10
208 0.091 >10
В) Доказательство эффективности ίπ у1уо.
В1) Способ 1.
Снижающие уровень Ар42 агенты согласно данному изобретению могут быть использованы для лечения ΛΩ у млекопитающих, таких как люди, или, альтернативно, демонстрируют эффективность в случае животных моделей, таких как, но не исчерпывающим образом, мышь, крыса или морская свинка. Млекопитающее может не быть диагностировано в отношении АВ или может не иметь генетической предрасположенности к АР, однако может быть трансгенным, таким, что в нем сверхпродуцируется и, в конце концов, отлагается Ар до некоторой степени подобно тому, как наблюдается у людей, пораженных АБ.
Снижающие уровень Ар42 агенты могут быть введены в любой стандартной форме, используя любой стандартный способ. Например, но не ограничиваясь этим, снижающие уровень Ар42 агенты могут находиться в форме жидкости, таблеток или капсул, которые потребляют перорально или вводят путем инъекции. Снижающие уровень Ар42 агенты могут быть введены в любой дозе, которая является достаточной для значительного снижения уровней Ар42 в крови, плазме крови, сыворотке, цереброспинальной жидкости (С8Р) или головном мозге.
Для определения, понижает ли экстренное введение снижающего уровень Ар42 агента уровни Ар42 ш у1уо, использовали нетрансгенных грызунов, например мышей или крыс. Альтернативно, могут быть использованы мыши Тд2576 в возрасте от двух до трех месяцев, экспрессирующие АРР695, включая 8\\'ес1Ы1-вариаит. или трансгенная мышиная модель, разработанная Бг. Ргеб Уап Беиуеп (К.и. Беиуеп, Бельгия) с сотрудниками, с нейрон-специфической экспрессией клинического мутанта человеческого амилоидного белка-предшественника [У7171] (Моесйагз и др., I. Вю1. Сйет., 274, 6483 (1999)). Молодые трансгенные мыши имеют высокие уровни Ар в головном мозге, но не детектируемое отложение Ар. В
- 103 020141 возрасте приблизительно 6-8 месяцев трансгенные мыши начинают проявлять спонтанную прогрессирующую аккумуляцию β-амилоида (Ав) в головном мозге, в конечном счете приводя к амилоидным бляшкам в опорной структуре, гиппокампе и коре головного мозга. Животных, обработанных снижающим уровень Ав42 агентом, исследовали и сравнивали с животными, необработанными или обработанными наполнителем, и уровни в головном мозге растворимого Ав42 и общего Ав количественно определяли стандартными методами, например, используя ЕЫ8А Периоды обработки изменяли от часов (ч) до дней и регулировали, базируясь на результатах, снижение уровня Ав42, как только могло быть установлено время, протекающее от начала эффекта.
Типичный протокол для определения снижения уровня Ав42 ίη νί\Ό представлен, однако имеется только одна из множества вариаций, которая может быть использована для оптимизации уровней детектируемого Ав. Например, снижающие уровень Ав42 соединения использовали в виде препарата в 20%ном Сарбзо1® (простой сульфобутиловый эфир в-циклодекстрина) в воде или 20%-ном гидроксипропилв-циклодекстрине. Снижающие уровень Ав42 агенты вводили в виде разовой пероральной дозы или любым приемлемым путем введения голодавшим в течение ночи животным. Спустя 4 ч животных умерщвляли и анализировали уровни Ав42.
Кровь собирали путем декапитации и кровоизвлечений в обработанные ЕЭТА пробирки для сбора. Кровь центрифугировали при ускорении 1900 д в течение 10 мин при температуре 4°С, извлекали плазму и подвергали мгновенному замораживанию для более позднего анализа. Головной мозг удаляли из черепа и ромбовидного мозга. Удаляли мозжечок и разделяли левое и правое полушарие. Левое полушарие хранили при температуре -18°С для количественного анализа уровней тестируемого соединения. Правое полушарие промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8), немедленно замораживали с помощью сухого льда и хранили при температуре -80°С вплоть до гомогенизации для биохимических анализов.
Головной мозг мышей ресуспендировали в 10 об. 0,4% ИЕА (диэтиламин)/50 мМ №01, рН 10 (для нетрансгенных животных) или 0,1% 3-[(3-холамидопропил)диметиламмоний]-1-пропан-сульфоната (СНАР8) в трис-забуференном солевом растворе (ТВ8) (для трансгенных животных), содержащем ингибиторы протеазы (КосЕе-11873580001 или 04693159001) на 1 г ткани, например для 0,158 г головного мозга, с добавлением 1,58 мл 0,4% ЭЕА Все образцы обрабатывали ультразвуком в течение 30 с на льду при 20% развиваемой мощности (импульсный режим). Гомогенаты центрифугировали при ускорении 221300 д в течение 50 мин. Полученные в результате высокоскоростные супернатанты затем переносили в новые пробирки и необязательно далее очищали перед следующей стадией. Часть супернатанта нейтрализовали с помощью 10% 0,5 М Тпз-НС1 и ее использовали для определения количества общего Ав.
Полученные супернатанты очищали при использовании колонок с обращенными фазами \Уа1ег Оаз1з НЬВ (\Уа1егз Согр., МПГогб. МА) для удаления неспецифического иммунореактивного материала из лизатов головного мозга перед последующим детектированием Ав. Используя вакуумную многократную систему, все растворы пропускали через колонки со скоростью приблизительно 1 мл в 1 мин, таким образом регулировали вакуумметрическое давление в течение всего времени процедуры. Колонки подвергали предварительному кондиционированию с помощью 1 мл 100% МеОН перед уравновешиванием с помощью 1 мл воды. Не подвергнутые нейтрализации лизаты головного мозга загружали в колонки. Загруженные образцы затем промывали дважды путем первой промывки, осуществляемой с помощью 1 мл 5% МеОН, и второй промывки с помощью 1 мл 30% МеОН. В заключение Ав элюировали из колонок и собирали в стеклянные пробирки размером 100x30 мм при использовании раствора 90% МеОН с 2% ХΗ4ΟΗ. Элюат затем переносили в пробирки емкостью 1,5 мл и концентрировали в концентраторе с быстрым вакуумированием при высоком нагреве в течение примерно 1,5-2 ч при температуре 70°С. Концентрированный Ав затем ресуспендировали в среде иИтаСиЬТиКЕ Оепега1 Ригрозе 8егиш-Егее Мебшт (СатЬгех Согр., \Уа1кегзуП1е, МИ) с добавлением ингибиторов протеазы.
Для определения количества Ав42 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга использовали коммерчески доступные наборы для твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) (например, Iηηоΐезΐ® в-Ату1о1б(1-42), [пподепебсз Ν.ν., ОЕеп!, Бельгия). ЕЫ8А для Ав42 осуществляли, используя планшет, представляемый только с набором. Вкратце, стандарты (разведение синтетических Ав 1-42) приготовляли в пробирках Эппендорфа емкостью 1,5 мл в иНгасиНиге с конечными концентрациями от 25000 до 1,5 пг/мл. Образцы, стандарты и контроли (60 мкл) добавляли на анти-Ав42-покрытый планшет (иммобилизованное антитело селективно распознает С-конец антигена). Планшет инкубировали в течение ночи при температуре 4°С для образования антитело-амилоидного комплекса. После этой инкубации и последующих стадий промывки добавляли селективный анти-Ав-антитело-конъюгат (биотинилированное для детектирования антитело, например биотинилированный 408 (Соуапсе КезеагсЕ РгобисК ИебЕат, МА)) и инкубировали в течение минимально 1 ч для образования комплекса антитело-амилоидантитело. После инкубации и соответствующих стадий промывки добавляли конъюгат стрептавидинпероксидаза, затем спустя 50 мин добавляли субстрат ОнагИа В1и Лиогодешс регох1базе в соответствии с инструкциями изготовителя (Р1егсе Согр., КоскГогб, II). Считывание кинетики осуществляли каждые 5
- 104 020141 мин в течение 30 мин (возбуждение при 320 нм/ эмиссия при 420 нм). Для определения количества общего Ав в растворимой фракции гомогенатов головного мозга образцы и стандарты добавляли на покрытый ΙΚΡ/ΓΑβ/2 планшет. Планшет инкубировали в течение ночи при температуре 4°С для образования антитело-амилоидного комплекса. Затем осуществляли ЕЫ8А как для детектирования Ав42.
В случае этой модели должно быть благоприятным снижение уровня Ав42 по меньшей мере на 20% по сравнению с необработанными животными.
Результаты представлены в табл. 4а.
Таблица 4а
В2) Способ 2.
Снижающие уровень А|342 агенты согласно данному изобретению могут быть использованы для лечения ΑΙ) у млекопитающих, таких как люди, или, альтернативно, демонстрируют эффективность в случае животных моделей, таких как, но не исчерпывающим образом, мышь, крыса или морская свинка. Млекопитающее может не быть диагностировано в отношении ΑΙ) или может не иметь генетической предрасположенности к ΑΙ), однако может быть трансгенным, таким, что в нем сверхпродуцируется и, в
- 105 020141 конце концов, отлагается Ав до некоторой степени подобно тому, как наблюдается у людей, пораженных АО.
Снижающие уровень Ав42 агенты могут быть введены в любой стандартной форме, используя любой стандартный способ. Например, но не ограничиваясь этим, снижающие уровень Ав42 агенты могут находиться в форме жидкости, таблеток или капсул, которые потребляют перорально или вводят путем инъекции. Снижающие уровень Ав42 агенты могут быть введены в любой дозе, которая является достаточной для значительного снижения уровней Ав42 в крови, плазме крови, сыворотке, цереброспинальной жидкости (С8Р) или головном мозге.
Для определения, понижает ли экстренное введение снижающего уровень Ав42 агента уровни Ав42 ίη у1уо, использовали нетрансгенных грызунов, например мышей или крыс. Животных, обработанных снижающим уровень Ав42 агентом, исследовали и сравнивали с животными, необработанными или обработанными наполнителем, и уровни в головном мозге растворимого Ав42 и общего Ав количественно определяли стандартными методами, например, используя ЕЫ8А. Периоды обработки изменяли от часов (ч) до дней и регулировали, базируясь на результатах, снижение уровня Ав42, как только могло быть установлено время, протекающее от начала эффекта.
Типичный протокол для определения снижения уровня Ав42 ίη у1уо представлен, однако имеется только одна из множества вариаций, которая может быть использована для оптимизации уровней детектируемого Ав. Например, снижающие уровень Ав42 соединения использовали в виде препарата в 20%ном Сар1ко1® (простой сульфобутиловый эфир в-циклодекстрина) в воде или 20%-ном гидроксипропилв-циклодекстрине. Снижающие уровень Ав42 агенты вводили в виде разовой пероральной дозы или любым приемлемым путем введения голодавшим в течение ночи животным. Спустя 4 ч животных умерщвляли и анализировали уровни Ав42.
Кровь собирали путем декапитации и кровоизвлечений в обработанные ЕЭТА пробирки для сбора. Кровь центрифугировали при ускорении 1900 д в течение 10 мин при температуре 4°С, извлекали плазму и подвергали мгновенному замораживанию для более позднего анализа. Г оловной мозг удаляли из черепа и ромбовидного мозга. Удаляли мозжечок и разделяли левое и правое полушарие. Левое полушарие хранили при температуре -18°С для количественного анализа уровней тестируемого соединения. Правое полушарие промывали забуференным фосфатом физиологическим раствором (РВ8), немедленно замораживали с помощью сухого льда и хранили при температуре -80°С вплоть до гомогенизации для биохимических анализов.
Головной мозг нетрансгенных животных ресуспендировали в 8 об. смеси 0,4% ЭЕА (диэтиламин)/50 мМ №С1, содержащей ингибиторы протеазы (КосНе-11873580001 или 04693159001) на 1 г ткани, например для 0,158 г головного мозга, с добавлением 1,264 мл 0,4% ЭЕА. Все образцы гомогенизировали в Ра§1Ргер-24-системе (МР Вютебкак), используя лизирующий матрикс Ό (МРВю № 6913-100), по 6 м/с в течение 20 с. Гомогенаты центрифугировали при ускорении 221300 д в течение 50 мин. Полученные в результате высокоскоростные супернатанты затем переносили в новые пробирки Эппендорфа. 9 ч. супернатанта нейтрализовали с помощью 1 ч. 0,5 М Ттк-НС1, рН 6,8, и использовали для определения количества общего Ав и Ав42.
Для определения количества общего Ав и Ав42 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга использовали твердофазный иммуноферментный анализ. Вкратце, стандарты (разведение синтетических Ав1-40 и Ав1-42; ВасНет) приготовляли в пробирках Эппендорфа емкостью 1,5 мл в иНгаСиНиге с конечными концентрациями от 10000 до 0,3 пг/мл. Образцы и стандарты совместно инкубировали с НКРО-меченым Ν-терминальным антителом для детектирования Ав42 и с биотинилированным в отношении среднего домена антителом 408 для детектирования общего Ав. 50 мкл смесей конъюгат/образец или конъюгат/стандарты затем добавляли на покрытый антителом планшет (иммобилизованные антитела селективно распознают С-конец Ав42, антитело 1КР/сАв42/26 для детектирования Ав42 и Ν-конца Ав, антитело ЖР/т Ав/2 для детектирования общего Ав). Планшет инкубировали в течение ночи при температуре 4°С для образования антитело-амилоидного комплекса. После этой инкубации и последующих стадий промывки ЕЫ8А для определения количества Ав42 заканчивали путем добавления субстрата ОнагИа В1и Пиотодешс регох1ба§е в соответствии с инструкциями изготовителя (Р1егсе Согр., КоскРотб, II). Считывание осуществляли спустя от 10 до 15 мин (возбуждение 320 нм/эмиссия 420 нм).
Для детектирования общего Ав добавляли конъюгат стрептавидин-пероксидаза, затем спустя 60 мин осуществляли дополнительную стадию промывки и добавляли субстрат ОнагИа В1и Пиотодешс регох1ба§е в соответствии с инструкциями изготовителя (Р1егсе Согр., КоскРотб, 11). Считывание осуществляли спустя от 10 до 15 мин (возбуждение при 320 нм/эмиссия при 420 нм).
В случае этой модели должно быть благоприятным снижение уровня Ав42 по меньшей мере на 20% по сравнению с необработанными животными.
Результаты представлены в табл. 4Ь.
Таблица 4Ь
- 106 020141
Соед. № Αβ42 (%С1г1) средний Αβобщий (%С1г!) средний
15 39 82
110 78 106
136 77 104
142 73 98
160 84 78
Соед № Αβ42 (%С1г1) средний Αβобщий (%СТг1) средний
162 79 97
165 44 85
167 46 84
174 90 104
184 31 88
Соед. № Αβ42 (%С1г1) средний Αβ общий (%СП1) средний
186 38 88
187 75 96
189 48 95
202 82 102
С) Воздействие на активность γ-секретазного комплекса в отношении Nоΐсй-процессинга.
Клеточно-независимый анализ \о1с)1.
Трансмембранный Nоΐсй-домен расщепляли гамма-секретазой для высвобождения Стерминального внутриклеточного Nоΐсй-домена (\1С1)). \о1с)1 представляет собой сигнальный белок, который играет решающую роль в развивающихся процессах, и, таким образом, предпочтительны соединения, которые не оказывают влияния на активность γ-секретазного комплекса в отношении \о1с)1процессинга.
Для монитора воздействия соединений на МСО-продуцирование получали рекомбинантный \о1с)1субстрат (Ν99). ХолА-субстрат, включающий мышиный \о1с)1-фрагмент (У1711-Е1809), Ν-концевой метионин и С-концевую ББАО-последовательность (ΏΥΏΏΏΏΚ), экспрессировали в Е.соИ и очищали при использовании колонки, содержащей анти-ББАО М2-аффинный матрикс.
Типичный клеточно-независимый анализ \о1с)1 состоял в использовании 0,3-0,5 мкМ \о1с)1субстрата, обогащенного препарата γ-секретазы и 1 мкМ тестируемого соединения (соединения 8, 15, 92, 108, 114 и 130 согласно настоящему изобретению). Контроли включали ингибитор γ-секретазы (ОМ), такой как 1,1-диметилэтиловый эфир (28)-N-[2-(3,5-дифторфенил)ацетил]-^-аланил-2-фенилглицина (ИАРТ) или (28)-2-гидрокси-3-метил-М-[(18)-1-метил-2-оксо-2-[[(18)-2,3,4,5-тетрагидро-3-метил-2-оксо1Н-3-бензазепин-1-ил]амино]этил]бутанамид (семагацестат), и ДМСО, причем конечная концентрация ДМСО составляла 1%. Рекомбинантный NоίсЬ-субстрат предварительно обрабатывали с помощью 17 мкМ ИТТ (1,4-дитиотреитол) и 0,02% 8Ώ8 (додецилсульфат натрия) и нагревали при температуре 65°С в течение 10 мин. Смесь субстрата, гамма-секретазы и соединения/ДМСО инкубировали при температуре 37°С в течение 6-22 ч. Инкубация в течение 6 ч является достаточной для продуцирования максимального количества \1С1) и расщепленный продукт остается стабильным в течение дополнительных 16 ч. Продукты реакции подвергали 81)8 РАОЕ (электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия) и вестерн-блоттингу. Блоты зондировали с помощью анти-Р1ад М2-антитела, затем посредством инфракрасного вторичного антитела Р1-СО1К и анализировали с помощью системы инфракрасной визуализации Одуззеу (М-СОК® Вюзиепсез).
В случае клеточно-независимого анализа \о!с11 тестированные соединения (соединения 8, 15, 92, 108, 114 и 130) не ингибировали расщепление С99 гамма-секретазой, тогда как продуцирование \1С1) было блокировано контрольным (181 (ИАРТ или семагацестат). Таким образом, показано, что соединения 8, 15, 92, 108, 114 и 130 не оказывают воздействия на активность γ-секретазного комплекса в отношении NоίсΗ-процессинга (продуцирование \1С1)).
- 107 020141
Базирующийся на клетках анализ Ыо1:ск
Базирующийся на клетках анализ Ыо1:ск основан на взаимодействии Ыо1:ск и его лиганда в системе сокультуры и использовали систему анализа Биа1-О1о БисИегазе (Рготеда) для монитора продуцирования ΝΚ,Ί). Создавали 2 стабильные клеточные линии, Ν2-01О и ББ-СНО, для экспрессирования мышиного, полной длины, Ыо1сй2 и БеКа соответственно. Клетки, которые экспрессировали мышиный Ыо1сБ, также трансфецировали с помощью 2 плазмид, рТР1-Бис и рСМУ-ВБис, для экспрессии люциферазы светляка и ВепШа. Экспрессия люциферазы светляка находилась под контролем ТР1-промотора, который являлся ответственным за ЫГСБ-активацию. СМУ-промотор, который управляет экспрессией люциферазы ВепШа, не являлся ответственным за активацию ΝΚΦ) и, следовательно, используется для контроля в отношении эффективности трансфекции и токсичности соединения.
Ы2-СНО-Клетки высевали по 1х105/лунка на 24-луночные планшеты за день до трансфекции. На второй день клетки подвергали двойной трансфекции с помощью 3 мкг/лунка рТР1-Бис (экспрессия люциферазы светляка) и 0,3 нг/лунка рСМУ-ВБис (экспрессия ВепШа-люциферазы). После инкубации в течение 6 ч тренсфецированные Ы2-СНО промывали и добавляли ББ-СНО-клетки (2х105 клеток/лунка).
Соединения предварительно смешивали с суспензией ББ-СНО-клеток в соответствии с пятиточечной кривой. Типично, обработку соединениями осуществляли в двойном повторении с последовательным разведением 1:10 (3 мкМ-0,3 нМ) в ДМСО. Конечная концентрация ДМСО в полученной культуре составляла 1%. Контроли включали нетранфецированные клетки и трансфецированные клетки обрабатывали с помощью Θ8I или ДМСО. Анализы в отношении люцеферазы осуществляли спустя 16 ч после сокультивирования и обработки соединением.
Анализ в отношении люциферазы проводили в соответствии с инструкциями изготовителя. Вкратце, клетки промывали с помощью РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор), лизировали с помощью буфера для пассивного лизиса (Рготеда) и инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Лизаты смешивали с реагентом Биа1-О1о БисШегазе и активность люциферазы светляка определяли путем считывания сигнала люминесценции в многомаркированном ридере Еп УБюп 2101.
Затем в каждую лунку добавляли реагент Биа1-О1о 81ор & О1о и измеряли сигнал ВепШалюциферазы.
Результаты базирующегося на клетках анализа ЫоЮй согласуются с результатами в случае клеточно-независимого анализа ΝΚΦ). На основе информации, полученной из анализа в отношении люциферазы, средние значения ГС50 для БАРТ и семагацестата из базирующегося на клетках анализа ЫоЮй составляли 45 и 40 нМ соответственно, тогда как найдено, что соединения 15, 92, 108, 114 и 130 согласно настоящему изобретению не являются ингибиторами.
Б. Примеры композиции.
Термин активный ингредиент, как используется в этих примерах, относится к соединению формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват; в частности, относится к любому из приведенных в примерах соединений.
Типичные примеры рецептов для получения готовой лекарственной формы являлись следующими.
1. Таблетки.
Активный ингредиент 5-50 мг
Дикальцийфосфат 2 0 мг
Лактоза 3 0 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
2. Суспензия.
Водную суспензию приготовляли для перорального введения так, что каждый миллилитр содержит от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.
3. Инъецируемая готовая лекарственная форма.
Парентеральную композицию получали путем перемешивания 1,5% (мас./об.) активного ингредиента в 0,9%-ном растворе ЫаС1 или в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В этом примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности тем же самым количеством любого из приведен
- 108 020141 ных в примерах соединений.
Приемлемые вариации не должны рассматриваться как отклонения от объема изобретения. Должно быть очевидно, что описанное таким образом изобретение может быть модифицировано многими путями квалифицированным специалистом в данной области.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где К1 означает водород, циано, галоген или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из гидроксила и С1-4алкилокси;
    К2 означает водород, С1-4-алкил или галоген;
    X означает СК5 или Ν;
    К5 означает водород или галоген;
    А1 означает СКб или Ν;
    Кб означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
    А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СЕ или Ν;
    при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
    Υ1 означает СН или Ν;
    Υ2 означает СК4;
    Υ3 означает СН;
    К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, цикло-С3-7-алкил, С2-4-алкенил или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкилокси;
    К3 означает С2-б-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-б-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, Аг, С1-б-алкилокси, тетрагидропиранила и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7-алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; тетрагидропиранил; О-Аг; С1-б-алкилокси; С1-б-алкилтио; Аг; СН2-О-Аг; ΝΙΙ-Аг или 1,б-дигидро-1-метил-боксо-3-пиридинил;
    где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-алкилкарбонила, галогена и С1-
    4- алкилоксикарбонила;
    где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, ΝΕΑ, морфолинила, См-алкила, С1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или б-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила, фуранила и тиофенила; где вышеуказанный
    5- или б-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
    каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
    каждый К8 независимо выбирают из водорода, С1-4-алкила или С1-4-алкилкарбонила;
    Ζ означает О или ΝΒ9;
    К9 означает водород или С1-б-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и С1-4-алкилокси, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где К1 означает водород, С1-4-алкил, циано или галоген;
    К2 означает водород или С1-4-алкил;
    X означает СК5 или Ν;
    К5 означает водород или галоген;
    А1 означает СКб или Ν;
    - 109 020141
    К6 означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
    А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СЕ или Ν;
    при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
    Υ1 означает СН или Ν;
    Υ2 означает СК4;
    Υ3 означает СН;
    К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси или С!-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4алкилокси;
    К3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7алкил; пиперидинил; морфолинил; тетрагидропиранил; О-Аг; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилтио; Аг; СН2-ОАг или ХН-Аг;
    где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-алкилкарбонила, галогена и С1 4-алкилоксикарбонила;
    где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, ХК7К8, морфолинила, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила и тиофенила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
    каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
    каждый К8 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
    Ζ означает О или ΝΚ9;
    К9 означает водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и С1-4-алкилокси, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
  3. 3. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где К1 означает водород, С1-4-алкил, циано или галоген;
    К2 означает водород или С1-4-алкил;
    X означает СК5 или Ν;
    К5 означает водород или галоген;
    А1 означает СК6 или Ν;
    К6 означает водород, галоген или С1-4-алкилокси;
    А2, А3 и А4, каждый независимо, означают СН, СЕ или Ν;
    при условии, что не более чем два из А1, А2, А3 и А4 означают Ν;
    Υ1 означает СН или Ν;
    Υ2 означает СК4;
    Υ3 означает СН;
    К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, циано или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями;
    К3 означает С2-6-алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7алкил; пиперидинил; морфолинил; тетрагидропиранил; О-Аг; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилтио; Аг; СН2-ОАг или ХН-Аг;
    где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-алкилкарбонила, галогена и С1 4-алкилоксикарбонила;
    где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, ΝΚΑ8, морфолинила, С1-4-алкила и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила и тиофенила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
    каждый К7 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
    каждый К8 независимо выбирают из водорода или С1-4-алкила;
    Ζ означает О или ΝΚ9;
    - 110 020141
    К9 означает водород или С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, фенила и С1-4-алкилокси, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
  4. 4. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где К1 означает водород, циано, галоген или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более гидроксильными радикалами;
    К5 означает водород;
    Υ1 означает СН или Ν;
    Υ2 означает СК4;
    Υ3 означает СН;
    К4 означает водород, галоген, С1-4-алкилокси, цикло-С3-7-алкил, С2-4-алкенил или С1-4-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкилокси;
    К3 означает С2-6алкил, замещенный одним или более галогеновыми заместителями; С1-6-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из пиперидинила, Аг, С1-6-алкилокси, тетрагидропиранила и цикло-С3-7-алкила; цикло-С3-7алкил, замещенный одним или более фенильными заместителями, необязательно замещенными одним или более галогеновыми заместителями; цикло-С3-7-алкил; пиперидинил; морфолинил; тетрагидропиранил; О-Аг; С1-6-алкилокси; С1-6-алкилтио; Аг; СН2-О-Аг; ΝΉ-Аг или 1,6-дигидро-1-метил-6-оксо-3пиридинил;
    где каждый пиперидинил и морфолинил может быть замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из С1-4-алкила, С1-4-алкилкарбонила, галогена и С14-алкилоксикарбонила;
    где каждый Аг независимо означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, циано, ХК7К8, С1-4-алкила, С1-4-алкилокси, замещенного одним или более галогеновыми заместителями, и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями; или 5- или 6-членный гетероарил, выбираемый из группы, состоящей из пиридинила и тиофенила; где вышеуказанный 5- или 6-членный гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
    каждый К8 независимо выбирают из С1-4-алкила или С1-4-алкилкарбонила, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
  5. 5. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где К1 означает метил;
    К2 означает водород, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
  6. 6. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где К1 означает С1-4-алкил;
    К2 означает водород;
    X означает СН или Ν;
    А1 означает СК6;
    К6 означает водород, метокси или галоген;
    А2 означает СН или Ν;
    А3 и А4 означают СН;
    Υ1 означает СН или Ν;
    Υ2 означает СК4;
    Υ3 означает СН;
    К4 означает водород, галоген или С1-4-алкил;
    К3 означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена, С1-4-алкилокси, и+к8 и С1-4-алкила, замещенного одним или более галогеновыми заместителями;
    К7 означает водород;
    К8 означает С1-4-алкилкарбонил;
    Ζ означает ΝΗ9;
    К9 означает С1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
  7. 7. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где К1 означает С1-4-алкил;
    К2 означает водород;
    X означает СН;
    А1 означает СК6;
    - 111 020141
    Я6 означает Р или метокси;
    А2 означает N или СН;
    А3 и А4 означают СН;
    Υ1 означает СН или Ν;
    Υ2 означает СЯ4;
    Υ3 означает СН;
    Я4 означает водород или метил;
    Я3 означает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, каждый независимо выбираемый из группы, состоящей из галогена и метокси;
    Ζ означает NЯ9;
    Я9 означает С1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
  8. 8. Соединение по п.1 или его стереоизомерная форма, где Я1 означает С1-4-алкил;
    Я2 означает водород;
    X означает СН;
    А1 означает СОСН3;
    А2 означает Ν;
    А3 означает СН;
    А4 означает СН;
    Υ1, Υ2 и Υ3 означают СН;
    Я3 означает фенил, необязательно замещенный одним или более галогеновыми заместителями;
    Ζ означает NЯ9;
    Я9 означает С1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или сольват.
  9. 9. Соединение по п.1, где соединение представляет собой №[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5-
    с]пиридин-4-амин, №[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин-2СН3803Н, №[3-фтор-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил]-2-(4-фторфенил)-1,6-диметил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-4-амин-2НС1,
    2-(4-фторфенил)-№[6-метокси-5 -(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин,
    2-(4-фторфенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин-2НС1,
    2-(2,3-дифторфенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин-2НС1-2Н20,
    2-(2,3-дифторфенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
    2-(4-фтор-3 -метоксифенил)-№[6-метокси-5-(4-метил- 1Н-имидазол-1 -ил)-2-пиридинил] -1 -метил-1Нбензимидазол-4-амин-2НС1-2Н20,
    2-(4-фтор-3-метоксифенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин,
    2-(3,5-диметоксифенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин-2НС1-2Н20 или
    2-(3,5-диметоксифенил)-№[6-метокси-5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Нбензимидазол-4-амин, включая его любую стереохимически изомерную форму или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль либо сольват.
  10. 10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 2-(4-фторфенил)-№[6-метокси-5-(4метил-1Н-имидазол-1-ил)-2-пиридинил]-1-метил-1Н-бензимидазол-4-амин или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль или сольват.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, модулирующая активность гаммы-секретазы, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.110 и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства для модулирования гамма-секретазной активности.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения или предупреждения заболевания или состояния, выбираемого из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, травматического повреждения головного мозга, слабого когнитивного ухудшения, старческой немощи, деменции, деменции с тель
    - 112 020141 цами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, деменции вследствие мультиинфаркта, синдрома Дауна, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, и деменции, связанной с бета-амилоидом.
  14. 14. Применение по п.13, где заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для модулирования гамма-секретазной активности.
    4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201171066A 2009-02-19 2010-02-15 Замещенные производные бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина в качестве модуляторов гамма-секретазы EA020141B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09153188 2009-02-19
EP09163409 2009-06-22
PCT/EP2010/051843 WO2010094647A1 (en) 2009-02-19 2010-02-15 Novel substituted benzoxazole, benzimidazole, oxazolopyridine and imidazopyridine derivatives as gamma secretase modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171066A1 EA201171066A1 (ru) 2012-04-30
EA020141B1 true EA020141B1 (ru) 2014-08-29

Family

ID=42136263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171066A EA020141B1 (ru) 2009-02-19 2010-02-15 Замещенные производные бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина в качестве модуляторов гамма-секретазы

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8772504B2 (ru)
EP (1) EP2398793B1 (ru)
JP (1) JP5512705B2 (ru)
KR (1) KR20110124772A (ru)
CN (1) CN102341388B (ru)
AR (1) AR075520A1 (ru)
AU (1) AU2010215579B2 (ru)
BR (1) BRPI1016120A2 (ru)
CA (1) CA2749495A1 (ru)
EA (1) EA020141B1 (ru)
ES (1) ES2452881T3 (ru)
IL (1) IL214687A (ru)
MX (1) MX2011008754A (ru)
MY (1) MY151983A (ru)
SG (1) SG173668A1 (ru)
TW (1) TWI461425B (ru)
WO (1) WO2010094647A1 (ru)
ZA (1) ZA201106086B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101686685B1 (ko) 2008-10-31 2016-12-14 제넨테크, 인크. 피라졸로피리미딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
CA2742897A1 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Astrazeneca Ab Modulators of amyloid beta.
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
KR20110113197A (ko) 2009-02-06 2011-10-14 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 감마 세크레타제 조절제로서의 신규 치환된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
EP2427453B1 (en) 2009-05-07 2013-07-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
CN102482227A (zh) 2009-07-15 2012-05-30 杨森制药公司 作为γ分泌酶调节剂的取代的三唑和咪唑衍生物
CA2776480A1 (en) * 2009-10-20 2011-04-28 Pfizer Inc. Novel heteroaryl imidazoles and heteroaryl triazoles as gamma-secretase modulators
BR112012017442A2 (pt) 2010-01-15 2016-04-19 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados de triazol bicíclicos substituídos como moduladores de gamma secretase
MX2012010265A (es) * 2010-03-17 2012-10-01 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
AU2012230348A1 (en) 2011-03-24 2013-08-29 Cellzome Limited Novel substituted triazolyl piperazine and triazolyl piperidine derivatives as gamma secretase modulators
CA2830027C (en) 2011-03-31 2016-04-26 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones
CN103874702B (zh) 2011-07-15 2015-12-09 杨森制药公司 作为γ分泌酶调节剂的经取代的吲哚衍生物
KR101383239B1 (ko) * 2012-04-30 2014-04-10 한국화학연구원 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(벤즈이미다졸-2-일아미노)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
BR112014028395B1 (pt) 2012-05-16 2022-02-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados 3,4-di-hidro-2h-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona substituídos úteis para o tratamento de (inter alia) doença de alzheimer e composição farmacêutica que os compreende
UA110688C2 (uk) * 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
AU2013366668B2 (en) 2012-12-20 2017-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv Novel tricyclic 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-alpha]pyrazine -1,6-dione derivatives as gamma secretase modulators
KR102171710B1 (ko) 2013-01-17 2020-10-30 얀센 파마슈티카 엔.브이. 감마 세크레타제 조절 인자로서의 신규 치환 피리도-피페라지논 유도체
EP2818472A1 (en) * 2013-06-27 2014-12-31 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Imidazo[4,5-c]pyridine and pyrrolo[3,2-c]pyridine compounds as G-protein-coupled receptor kinase 5 (GRK5) modulators
US10562897B2 (en) 2014-01-16 2020-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators
AP2016009464A0 (en) 2014-04-25 2016-09-30 Pfizer Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3134405B1 (en) 2014-04-25 2019-08-28 Pfizer Inc Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
JP6564394B2 (ja) * 2014-04-28 2019-08-21 ファイザー・インク 複素環式化合物およびそのドーパミンｄ１リガンドとしての使用
CN109970743B (zh) 2014-05-23 2022-03-04 豪夫迈·罗氏有限公司 为jak抑制剂的5-氯-2-二氟甲氧基苯基吡唑并嘧啶化合物
CN107406445B (zh) 2015-02-03 2019-12-24 辉瑞公司 新颖环丙苯并呋喃基吡啶并吡嗪二酮类
WO2017042114A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Bridged piperidine derivatives
EP3484884B1 (en) * 2016-07-14 2021-01-27 Hoffmann-La Roche AG Fused pyrimidine derivatives
KR102191461B1 (ko) * 2016-08-23 2020-12-15 주식회사 엘지화학 신규한 리간드 화합물 및 이를 포함하는 전이금속 화합물
TW201902896A (zh) 2017-05-22 2019-01-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 治療化合物及組合物及其使用方法
CN107188853B (zh) * 2017-05-27 2020-02-14 中国矿业大学 含苯并咪唑单元的四苯乙烯基蓝光材料及制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004110350A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2007113276A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Novartis Ag Novel bi-aryl amines
US20080280948A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-13 Karlheinz Baumann Modulators of amyloid beta

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA004405B1 (ru) 1999-06-10 2004-04-29 Уорнер-Ламберт Компани Способ ингибирования агрегации амилоидных белков и визуализации амилоидных отложений с использованием производных изоиндолина
AU2001257022B2 (en) 2000-04-13 2005-02-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Abeta 42 lowering agents
US20030229105A1 (en) * 2002-05-21 2003-12-11 Cyclacel Limited Treatment of autoimmune disorders
SE0202462D0 (sv) * 2002-08-14 2002-08-14 Astrazeneca Ab Novel use
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
ATE483708T1 (de) 2004-03-08 2010-10-15 Prosidion Ltd Pyrrolopyridin-2-carbonsäurehydrazide als inhibitoren von glykogenphosphorylase
EP1757591A4 (en) 2004-05-26 2010-05-05 Eisai R&D Man Co Ltd ZIMTSÄUREAMIDVERBINDUNG
JPWO2006046575A1 (ja) 2004-10-26 2008-05-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 シンナミド化合物の非晶質体
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
EA200801063A1 (ru) 2005-10-11 2008-12-30 Кемтура Корпорейшн Диароматические амины
US20090163482A1 (en) 2006-03-13 2009-06-25 Mchardy Stanton Furst Tetralines antagonists of the h-3 receptor
US7893058B2 (en) 2006-05-15 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2008065199A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Galapagos N.V. Imidazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2008082490A2 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
AU2008214372A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic agents
JP5209043B2 (ja) 2007-05-07 2013-06-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ガンマセクレターゼ調節剤
WO2008156580A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives for treating alzheimer's disease and related conditions
JP2010532354A (ja) 2007-06-29 2010-10-07 シェーリング コーポレイション γセクレターゼモジュレーター
US7935815B2 (en) 2007-08-31 2011-05-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof
CA2698341A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP2011506335A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤
CA2708300A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Schering Corporation Gamma secretase modulators
CN101952275B (zh) 2008-02-22 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
US20100137320A1 (en) 2008-02-29 2010-06-03 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010065310A1 (en) 2008-12-03 2010-06-10 Via Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
PA8854101A1 (es) 2008-12-18 2010-07-27 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa
TW201030002A (en) 2009-01-16 2010-08-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic compounds for the reduction of beta-amyloid production
KR20110113197A (ko) 2009-02-06 2011-10-14 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 감마 세크레타제 조절제로서의 신규 치환된 비사이클릭 헤테로사이클릭 화합물
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
WO2010100606A1 (en) 2009-03-03 2010-09-10 Pfizer Inc. Novel phenyl imidazoles and phenyl triazoles as gamma-secretase modulators
MX2011011396A (es) 2009-04-27 2012-01-30 High Point Pharmaceuticals Llc DERIVADOS DE IMIDAZO[1,2-A]PIRIDINA SUSTITUIDA, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE USO COMO INHIBIDORES DE LA ß-SECRETASA.
EP2427453B1 (en) 2009-05-07 2013-07-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators
CN102482227A (zh) 2009-07-15 2012-05-30 杨森制药公司 作为γ分泌酶调节剂的取代的三唑和咪唑衍生物
CA2830027C (en) 2011-03-31 2016-04-26 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004110350A2 (en) * 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
WO2007113276A1 (en) * 2006-04-03 2007-10-11 Novartis Ag Novel bi-aryl amines
US20080280948A1 (en) * 2007-05-11 2008-11-13 Karlheinz Baumann Modulators of amyloid beta

Also Published As

Publication number Publication date
US20120022090A1 (en) 2012-01-26
TW201040177A (en) 2010-11-16
KR20110124772A (ko) 2011-11-17
SG173668A1 (en) 2011-09-29
IL214687A (en) 2015-01-29
CN102341388A (zh) 2012-02-01
AU2010215579A1 (en) 2011-08-04
AU2010215579B2 (en) 2014-04-10
US8772504B2 (en) 2014-07-08
CA2749495A1 (en) 2010-08-26
EP2398793B1 (en) 2013-12-18
AR075520A1 (es) 2011-04-06
EA201171066A1 (ru) 2012-04-30
WO2010094647A1 (en) 2010-08-26
JP2012518024A (ja) 2012-08-09
BRPI1016120A2 (pt) 2016-04-12
MX2011008754A (es) 2011-09-09
EP2398793A1 (en) 2011-12-28
TWI461425B (zh) 2014-11-21
ES2452881T3 (es) 2014-04-03
IL214687A0 (en) 2011-11-30
CN102341388B (zh) 2014-05-07
MY151983A (en) 2014-07-31
ZA201106086B (en) 2015-04-29
JP5512705B2 (ja) 2014-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020141B1 (ru) Замещенные производные бензоксазола, бензимидазола, оксазолопиридина и имидазопиридина в качестве модуляторов гамма-секретазы
EA019685B1 (ru) Новые замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы
TWI438203B (zh) 作為γ分泌酶調節劑之經取代的二環咪唑衍生物
EA023045B1 (ru) Новые замещенные производные индола в качестве модуляторов гамма-секретазы
EP2454239B1 (en) Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators
TWI491608B (zh) 作為γ分泌酶調節劑之新穎經取代三唑衍生物
JP6106745B2 (ja) （特に）アルツハイマー病の治療に有用な置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体
JP2019048833A (ja) Ｆａｓｎを阻害するための新規化合物および組成物
SG175317A1 (en) Novel substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
EP3057949B1 (en) Secondary alcohol quinolinyl modulators of ror gamma t

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU