JP2011506335A - γ−セクレターゼ調節剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、γ−セクレターゼの調節因子である新規化合物を提供する。該化合物は式(I)(式中、R2は式(II)の縮合二環式環である)を有する。式(I)の化合物を使用してγ−セクレターゼ活性を調節する方法およびアルツハイマー病を治療する方法も開示する。本発明は、その多くの実施形態において、γ−セクレターゼ調節因子(阻害剤およびアンタゴニストなどを含める)としての新規の部類の複素環化合物、そうした化合物を調製する方法、1つもしくは複数のそうした化合物を含む医薬組成物、1つもしくは複数のそうした化合物を含む医薬処方物を調製する方法、およびそうした化合物または医薬組成物を使用してAβに関連する1つもしくは複数の疾患を治療、予防、阻害または寛解する方法を提供する。
Description
(関連出願への参照)
本出願は、2007年12月6日に出願された米国仮特許出願第60/992839号の利益を主張する。
本出願は、2007年12月6日に出願された米国仮特許出願第60/992839号の利益を主張する。
(発明の分野)
本発明は、γ−セクレターゼ調節剤として有用な特定の複素環化合物、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに例えば、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患などの神経変性疾患などの中枢神経系障害を含めた様々な疾患を治療するための該化合物および組成物を使用する治療法に関する。それらは、例えばアルツハイマー症候群およびダウン症候群など、Aβによって引き起こされる疾患の治療に有効である、アミロイドβ(以下、Aβと称する)の産生を低減するのに特に有用である。
本発明は、γ−セクレターゼ調節剤として有用な特定の複素環化合物、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに例えば、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患などの神経変性疾患などの中枢神経系障害を含めた様々な疾患を治療するための該化合物および組成物を使用する治療法に関する。それらは、例えばアルツハイマー症候群およびダウン症候群など、Aβによって引き起こされる疾患の治療に有効である、アミロイドβ(以下、Aβと称する)の産生を低減するのに特に有用である。
(発明の背景)
アルツハイマー病は、ニューロンの変性および損失を特徴とし、また、老人斑の形成および神経原線維変化も特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって代表される症状改善剤を用いた対症療法に限られており、該疾患の進行を阻止する根本的な治療法は開発されていない。アルツハイマー病の根本的な治療法を創出するために、病理学的状態の発現の原因を制御する方法を開発する必要がある。
アルツハイマー病は、ニューロンの変性および損失を特徴とし、また、老人斑の形成および神経原線維変化も特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって代表される症状改善剤を用いた対症療法に限られており、該疾患の進行を阻止する根本的な治療法は開発されていない。アルツハイマー病の根本的な治療法を創出するために、病理学的状態の発現の原因を制御する方法を開発する必要がある。
アミロイド前駆体タンパク質(以下、APPと称する)の代謝産物であるAβタンパク質は、ニューロンの変性および損失ならびに認知症の状態の発現に大きく関与していると考えられる(例えば、可逆的記憶喪失に対する分子的基礎を示唆している、Klein W Lら、Proceeding National Academy of Science USA、2003年、9月2日、100(18)巻、10417〜22頁を参照されたい)。
Nitsch R Mおよびその他16名(Antibodies against β−amyloid slow cognitive decline in Alzheimer’s disease、Neuron、2003年、5月22日、38(4)巻、547〜554頁)は、Aβタンパク質の主成分が、40のアミノ酸からなるAβ40、およびC末端に2つの追加のアミノ酸を有するAβ42であるということを示唆している。Aβ40およびAβ42は会合し(例えば、Jarrell J Tら、The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for the pathogenesis of Alzheimer’s disease、Biochemistry、1993年、5月11日、32(18)巻、4693〜4697頁を参照されたい)、老人斑の主成分を構成する傾向がある(例えば、Glenner GGら、Alzheimer’s disease:initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein、Biochemical および Biophysical Research Communications、1984年、5月16日、120(3)巻、885〜90頁。また、Masters C Lら、Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome、Proceeding National Academy of Science USA、1985年、6月、82(12)巻、4245〜4249頁も参照されたい)。
さらに、家族性アルツハイマー病において認められるAPPおよびプレセニリン遺伝子の変異は、Aβ40およびAβ42の産生を増大させることが公知である(例えば、Gouras G Kら、lntraneuronal Aβ142 accumulation in human brain、American Journal of Pathology、2000年、1月、156(1)巻、15〜20頁を参照されたい。また、Scheuner Dら、Nature Medicine、1996年、8月、2(8)巻、864〜870頁;およびForman M Sら、Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β−amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells、Journal of Biological Chemistry、1997年、12月19日、272(51)巻、32247〜32253頁も参照されたい)。したがって、Aβ40およびAβ42の産生を低減させる化合物は、アルツハイマー病の進行を制御するかまたはアルツハイマー病を予防するための薬剤となることが期待される。
これらのAβは、APPがβ−セクレターゼによって切断され、続いてγ−セクレターゼによってクリップされる際に産生する。このことを考慮して、Aβの産生を低減させる目的で、γ−セクレターゼおよびβ−セクレターゼの阻害剤の創出が試みられてきた。これらの公知のセクレターゼ阻害剤の多くは、L−685,458など、ペプチドまたはペプチド模倣薬である。L−685,458、アスパルチルプロテアーゼ遷移状態模倣体は、γ−セクレターゼ活性の強力な阻害剤である(Biochemistry、2000年8月1日、39(30)巻、8698〜8704頁)。
本発明に関連して、さらに興味対象であるのは、特許文献1(Eisai、2007年5月24日公開);特許文献2(Eisai、2007年5月24日公開);特許文献3(Eisai、2006年1月5日公開);特許文献4(Boehringer Ingelheim、2005年11月24日公開);特許文献5(Cellzone AG、2006年5月4日公開);特許文献6(Neurogenetics、2004年12月23日公開);特許文献7(Myriad Genetics、2004年8月26日公開);特許文献8(Myriad Genetics、2005年2月23日公開)および特許文献9(Myriad Genetics、2006年1月5日公開)である。
Aβに関連する疾患および障害を治療するための新規な化合物、処方物、処置法および治療法が必要である。本発明の目的は、したがって、そうした疾患および障害を治療または予防または寛解するのに有用な化合物を提供することである。
(発明の要旨)
本発明は、その多くの実施形態において、γ−セクレターゼ調節因子(阻害剤およびアンタゴニストなどを含める)としての新規の部類の複素環化合物、そうした化合物を調製する方法、1つもしくは複数のそうした化合物を含む医薬組成物、1つもしくは複数のそうした化合物を含む医薬処方物を調製する方法、およびそうした化合物または医薬組成物を使用してAβに関連する1つもしくは複数の疾患を治療、予防、阻害または寛解する方法を提供する。
本発明は、その多くの実施形態において、γ−セクレターゼ調節因子(阻害剤およびアンタゴニストなどを含める)としての新規の部類の複素環化合物、そうした化合物を調製する方法、1つもしくは複数のそうした化合物を含む医薬組成物、1つもしくは複数のそうした化合物を含む医薬処方物を調製する方法、およびそうした化合物または医薬組成物を使用してAβに関連する1つもしくは複数の疾患を治療、予防、阻害または寛解する方法を提供する。
本発明の一実施形態は、式(I)
本発明は式(I)の化合物も提供する。
本発明は、純粋な形態および単離した形態での式(I)の化合物も提供する。
本発明は、式1A〜35A、35A.1、35A.2、45A〜49A、52A〜79A、82A〜88A、91A〜97A、100Aおよび101Aの化合物からなる群から選択される式(I)の化合物も提供する。
本発明は、式IA.1、IA、IB.1、IB、IC、ID.1、ID、IE.1、IE、B2、B3、B5〜B9、B11、B13〜B35、B45〜B49、B52〜B74、B45.1〜B49.1、B52.1〜B74.1、B75〜B77および1〜162(下記で特定)の化合物からなる群から選択される式(I)の化合物も提供する。
本発明は、式B2、B3、B5〜B9、B11、B13〜B35、B45〜B49、B52〜B74、B45.1〜B49.1、B52.1〜B74.1、B75〜B77および1〜162(下記で特定)の化合物からなる群から選択される式(I)の化合物も提供する。
本発明は、式B2、B3、B5〜B9、B11およびB13〜B35の化合物からなる群から選択される式(I)の化合物も提供する。
本発明は、式B45〜B49およびB52〜B74の化合物からなる群から選択される式(I)の化合物も提供する。
本発明は、式B45.1〜B49.1およびB52.1〜B74.1の化合物からなる群から選択される式(I)の化合物も提供する。
本発明は、式B75〜B77の化合物からなる群から選択される式(I)の化合物も提供する。
本発明は、式1〜162の化合物(下記で特定)からなる群から選択される式(I)の化合物も提供する。
本発明は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物、および有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の他の薬学的に活性な成分(例えば、薬物)、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
式(I)の化合物は、γ−セクレターゼ調節剤として有用である可能性があり、例えば、アルツハイマー病およびダウン症候群などの中枢神経系障害などの疾患の治療および予防に有用である可能性がある。
したがって、本発明は、(1)γ−セクレターゼを調節(阻害および拮抗などを含める)する、(2)1つまたは複数の神経変性疾患を治療する、(3)神経組織(例えば、脳)の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害する、(4)アルツハイマー病を治療する、および(5)ダウン症候群を治療するための方法も提供し、ここで各方法は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明は、(1)γ−セクレターゼを調節する、または(2)1つもしくは複数の神経変性疾患を治療する、または(3)神経組織(例えば、脳)の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害する、または(4)アルツハイマー病を治療するための併用療法も提供する。該併用療法は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物の投与、および有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の他の薬学的に活性な成分(例えば、薬物)の投与を含む方法を対象とする。
本発明は、(1)軽度認知障害を治療する、(2)緑内障を治療する、(3)脳アミロイド血管症を治療する、(4)脳卒中を治療する、(5)認知症を治療する、(6)小膠細胞症を治療する、(7)脳炎を治療する、および(8)嗅覚機能喪失を治療するための方法も提供し、各方法は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)化合物を、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む。
本発明は、単一のパッケージ中の別々の容器内に、組合せて使用するための医薬組成物を含むキットであって、1つの容器が薬学的に許容される担体中に有効量の式(I)の化合物を含み、別の容器(すなわち、第2の容器)が有効量の別の薬学的に活性な成分(下に記載した通り)を含み、式(I)の化合物および他の薬学的に活性な成分を合わせた量が、上記方法のいずれかで述べた疾患または状態を治療するのに有効であるキットも提供する。
本発明は、式(I)の化合物が、式1A〜35A、35A.1、35A.2、45A〜79A、82A〜88A、91A〜97A、100Aおよび101Aの化合物からなる群から選択される、上述の方法、医薬組成物またはキットのいずれも提供する。
本発明は、式(I)の化合物が、化合物IA.1、IA、IB.1、IB、IC、ID.1、ID、IE.1、IE、B2、B3、B5〜B9、B11、B13〜B35、B45〜B74、B45.1〜B74.1、B75〜B77および1〜162(下記で特定)からなる群から選択される、上述の方法、医薬組成物またはキットのいずれも提供する。
本発明は、式(I)の化合物が、化合物B2、B3、B5〜B9、B11、B13〜B35、B45〜B74、B45.1〜B74.1、B75〜B77および1〜162(下記で特定)からなる群から選択される、上述の方法、医薬組成物またはキットのいずれも提供する。
本発明は、式(I)の化合物が、化合物B2、B3、B5〜B9、B11およびB13〜B35からなる群から選択される、上述の方法、医薬組成物またはキットのいずれも提供する。
本発明は、式(I)の化合物が、化合物B45〜B74からなる群から選択される、上述の方法、医薬組成物またはキットのいずれも提供する。
本発明は、式(I)の化合物が、化合物B45.1〜B74.1からなる群から選択される、上述の方法、医薬組成物またはキットのいずれも提供する。
本発明は、式(I)の化合物が、化合物B75〜B77からなる群から選択される、上述の方法、医薬組成物またはキットのいずれも提供する。
本発明は、式(I)の化合物が、化合物1〜162(下記で特定)からなる群から選択される、上述の方法、医薬組成物またはキットのいずれも提供する。
本発明は、γセクレターゼ修飾因子として有用な式(I)の化合物
[式中、R1、R2、R3、R4およびLはそれぞれ独立に選択され;
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル(例えば、ヘテロシクロアルキル)、シクロアルケニル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、ヘテロシクレニル(すなわち、ヘテロシクロアルケニル)、縮合シクロアルキルアリール(すなわち、シクロアルキル縮合アリール−)、縮合ヘテロシクロアルキルアリール−(すなわち、ヘテロシクロアルキル縮合アリール−)、縮合シクロアルキルヘテロアリール−(すなわち、シクロアルキル縮合ヘテロアリール−)、縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール−(すなわち、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール−)、縮合ベンゾシクロアルキルアルキル−(すなわち、ベンゾ縮合シクロアルキルアルキル−)、縮合ベンゾヘテロシクロアルキルアルキル−(すなわち、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−)、縮合ヘテロアリールシクロアルキルアルキル−(すなわち、ヘテロアリール縮合シクロアルキルアルキル−)、縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル−(すなわち、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキルアルキル−)、縮合シクロアルキルアリールアルキル−(すなわち、シクロアルキル縮合アリールアルキル−)、縮合ヘテロシクロアルキルアリールアルキル−(すなわち、ヘテロシクロアルキル縮合アリールアルキル−)、縮合シクロアルキルヘテロアリールアルキル−(すなわち、シクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル−)、縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールアルキル−(すなわち、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリールアルキル−)からなる群から選択され、前記R1のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、縮合シクロアルキルアリール、縮合ヘテロシクロアルキルアリール−、縮合シクロアルキルヘテロアリール−、縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール−、縮合ベンゾシクロアルキルアルキル−、縮合ベンゾヘテロシクロアルキルアルキル−、縮合ヘテロアリールシクロアルキルアルキル−、縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル−、縮合シクロアルキルアリールアルキル−、縮合ヘテロシクロアルキルアリールアルキル−、縮合シクロアルキルヘテロアリールアルキル−および縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールアルキル−基のそれぞれは、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており;
Lは、直接結合、−O−、−N(R5)−、−C(R6)(R7)−、−(C=O)−、−(C=NR21A)−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され;
R2は縮合二環式環であり:
(1)環(A)は原子A1〜A5を含む5員ヘテロアリール環であるか、または、環(A)は原子A1〜A5を含む5員ヘテロシクロアルケニル環であり(環A内の円形破線は、環(A)がヘテロアリール環であるか、または環(A)がヘテロシクロアルケニル環であるのに十分な数の結合を表しており、したがって、円形破線は少なくとも1つの結合を表す):
(i)環(A)がヘテロアリール環である場合:
(a)A1、A4およびA5はそれぞれ独立にCおよびNからなる群から選択され、
(b)A2およびA3はそれぞれ独立にN、S、OまたはCからなる群から選択され、置換可能なCのそれぞれは1個のR21B基で任意選択で置換されており、各Cについて各R21Bは独立に選択され、置換可能なNのそれぞれは1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについて各R21Aは独立に選択され、
(c)但し、A1〜A5の少なくとも1個(例えば、1〜3、1〜2または1個)はヘテロ原子であり(すなわち、A1〜A5の少なくとも1個はN、SおよびOからなる群から選択される)、但し、環(A)中のヘテロ原子の合計数は1〜3であり、
(d)但し、環(A)は2つの隣接環O原子を含まず、ならびに、隣接するOおよびS原子を含まず(すなわち、環(A)の中に、−O−O−、−O−S−および−S−O−という環員は存在しない)、
(ii)環(A)がヘテロシクロアルケニル環である場合:
(a)A1、A4およびA5はそれぞれ独立にCおよびNからなる群から選択され、置換可能なCのそれぞれは1個のR21B基で任意選択で置換されており、各Cについて各R21Bは独立に選択され、置換可能なNのそれぞれは1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについて各R21Aは独立に選択され、
(b)A2およびA3はそれぞれ独立に:N、S、O、C、SO、SO2、−(C=O)−または−(C=NR21A)−からなる群から選択され、置換可能なCのそれぞれは1個のR21B基で任意選択で置換されており、各Cについて各R21Bは独立に選択され、置換可能なNのそれぞれは1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについて各R21Aは独立に選択され、
(c)但し、A1〜A5の少なくとも1個(例えば、1〜3、1〜2または1個)はヘテロ原子であり(すなわち、A1〜A5の少なくとも1個はN、S、SO、SO2およびOからなる群から選択される)、但し、環(A)中のヘテロ原子の合計数は1〜3であり、
(d)但し、環(A)は2つの隣接環O原子を含まず、2つの隣接S基を含まず(例えば、−S−、−S(O)−および−S(O)2からなる群から選択される2つの隣接基を含まない)、かつ、隣接するO原子およびS基を含まず(すなわち、環(A)中に、−O−O−、および−O−S−、および−O−SO−、およびO−SO2および−S−O−という環員は存在しない)、
(2)環(B)(これは原子A4、A5およびB1〜B4を含む)は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールまたはフェニル環であり、
(a)A4およびA5は環(A)について上記で定義した通りであり、
(b)前記フェニル環(B)において:
(i)A4、A5およびB1〜B4はCであり、および
(ii)B2、B3およびB4はそれぞれ、1つのR21B基で任意選択で置換されており(各炭素上の置換は残りの炭素上での置換から独立である)、
(c)前記シクロアルキル環(B)において:
(i)A4、A5およびB1はCであり、
(ii)B2、B3およびB4はそれぞれ独立に:C、−(C=O)−および−(C=NR21A)−(例えば、−(C=N−OR15)−および−(C=N−N(R15)(R16))−)からなる群から選択され、但し、−(C=O)−および−(C=NR21A)−からなる群から選択される0〜2個の部分だけ存在し(すなわち、前記シクロアルキル環(B)において、B2、B3およびB4はすべてCであるか、または、B2、B3およびB4のうちの1つがCであり、残りの2つは−(C=O)−および−(C=NR21A)−からなる群から選択されるか、または、B2、B3およびB4のうちの2つがCであり、残りの1つは−(C=O)−および(C=NR21A)−からなる群から選択される)、および
(iii)置換可能なA4、A5およびB1〜B4のCのそれぞれは、1または2個の独立に選択されるR21B基で任意選択で置換されており(各炭素上の置換は残りの炭素上での置換から独立であり、当業者は、炭素上の任意選択の置換基の合計数が、その環中の環原子との結合数によって決定されることを理解されよう)、
(d)前記シクロアルケニル環(B)において:
(i)A4、A5およびB1はCであり、
(ii)B2、B3およびB4はそれぞれ独立に:C、−(C=O)−および−(C=NR21A)−からなる群から選択され(例えば、−(C=N−OR15)−および−(C=N−N(R15)(R16))−)、但し、C=Oおよび−C=NR21Aからなる群から選択される0〜2個の部分だけ存在し(すなわち、前記シクロアルケニル環(B)において、B2、B3およびB4はすべてCであるか、または、B2、B3およびB4のうちの1つがCであり、残りの2つは−(C=O)−および−(C=NR21A)−からなる群から選択されるか、または、B2、B3およびB4のうちの2つがCであり、残りの1つは−(C=O)−および−(C=NR21A)−からなる群から選択される)、
(iii)置換可能なA4、A5およびB1〜B4のCそれぞれは、1または2個の独立に選択されるR21B基で任意選択で置換されており(各炭素上の置換は残りの炭素上での置換から独立であり、当業者は、炭素上の任意選択の置換基の合計数が、その環中の環原子との結合数によって決定されることを理解されよう)、
(iv)前記シクロアルケニル環(B)は1または2個の二重結合を含み(1つの例では1個の二重結合、他の例では、2個の二重結合)、
(e)前記ヘテロシクロアルキル環(B)において:
(i)B1はNおよびCからなる群から選択され、
(ii)B2、B3およびB4はそれぞれ独立に:N、C、−(C=O)−および−(C=NR21A)−(例えば、−(C=N−OR15)−および−(C=N−N(R15)(R16))−)、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択され、但し、その環の中に、−O−O−結合、−O−S−結合、O−S(O)結合、−O−S(O)2結合および−N−S−結合は存在せず、但し、その環は3個の隣接窒素原子を含まず、
(iii)A4、A5およびB1〜B4の少なくとも1個(例えば、1〜3、1〜2または1個)はヘテロ原子であり、但し、A4がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、A5がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、B1がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、B2〜B4についてのヘテロ原子(B2〜B4の1つまたは複数がヘテロ原子である場合)は、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択され、
(iv)前記ヘテロシクロアルキル環(B)中のヘテロ原子の合計数は1〜4であり、
(v)置換可能なA4、A5およびB1〜B4のCそれぞれは、1または2個の独立に選択されるR21B基で任意選択で置換されており(各炭素上の置換は残りの炭素上での置換から独立であり、当業者は、炭素上の任意選択の置換基の合計数が、その環中の環原子との結合数によって決定されることを理解されよう)、および
(vi)置換可能なB2〜B4のNのそれぞれは、1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについての各R21Aは独立に選択され、
(f)前記ヘテロシクロアルケニル環(B)において:
(i)B1はNおよびCからなる群から選択され、
(ii)B2、B3およびB4はそれぞれ独立に:N、C、−(C=O)−および−(C=NR21A)−(例えば、−(C=N−OR15)−および−(C=N−N(R5)(R15))−)、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択され、
但し、その環の中に、−O−O−結合、−O−S−結合、O−S(O)結合、−O−S(O)2結合および−N−S−結合は存在せず、但し、その環は3個の隣接窒素原子を含まず、
(iii)A4、A5およびB1〜B4の少なくとも1個(例えば、1〜3、1〜2または1個)はヘテロ原子であり、但し、A4がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、A5がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、B1がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、B2〜B4についてのヘテロ原子(B2〜B4の1つまたは複数がヘテロ原子である場合)は、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択され、
(iv)前記ヘテロシクロアルケニル環(B)中のヘテロ原子の合計数は1〜4であり、
(v)置換可能なA4、A5およびB1〜B4のCそれぞれは、1または2個の独立に選択されるR21B基で任意選択で置換されており(各炭素上の置換は残りの炭素上での置換から独立であり、当業者は、炭素上の任意選択の置換基の合計数が、その環中の環原子との結合数によって決定されることを理解されよう)、
(vi)置換可能なB2〜B4のNのそれぞれは、1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについての各R21Aは独立に選択され、および
(vii)前記ヘテロシクロアルケニル環(B)は、1または2個の二重結合(1つの例では1個の二重結合、他の例では、2個の二重結合)を含み;
(g)前記ヘテロアリール環(B)において:
(i)B1はCであり、
(ii)B2〜B4はそれぞれ独立にCおよびNからなる群から選択され、
(iii)A4、A5およびB2〜B4の少なくとも1個(例えば、1〜4、1〜3、1〜2または1個)はヘテロ原子であり(例えば、A4またはA5の少なくとも1個はNであるか、または、B2〜B4の少なくとも1個はNである)、
(iv)前記ヘテロアリール環(B)中のヘテロ原子の合計数は1〜3であり、
置換可能なB2〜B4のCそれぞれは、1個のR21B基で任意選択で置換されており(各炭素上の置換は残りの炭素上での置換から独立である));
R3は、アリール−(例えば、フェニル)、ヘテロアリール−(例えば、ピリジル)、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクレニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、縮合ベンゾシクロアルキル(すなわち、ベンゾ縮合シクロアルキル−)、縮合ベンゾヘテロシクロアルキル−(すなわち、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル−)、縮合ヘテロアリールシクロアルキル−(すなわち、ヘテロアリール縮合シクロアルキル−)、縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキル−(すなわち、ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル−)、縮合シクロアルキルアリール(すなわち、シクロアルキル縮合アリール−)、縮合ヘテロシクロアルキルアリール−(すなわち、ヘテロシクロアルキル縮合アリール−)、縮合シクロアルキルヘテロアリール−(すなわち、シクロアルキル縮合ヘテロアリール−)、縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール−(すなわち、ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール−)、
Xは、O、−N(R14)−および−S−からなる群から選択され;前記R3部分のそれぞれは、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており;
R4は、アリールアルコキシ−、ヘテロアリールアルコキシ−、アリールアルキルアミノ−、ヘテロアリールアルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルアルキル−からなる群から選択され、前記R4のアリールアルコキシ−、ヘテロアリールアルコキシ−、アリールアルキルアミノ−、ヘテロアリールアルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルアルキル−のそれぞれは、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されているか;または、
R3とR4は一緒に結合して縮合三環系を形成しており、R3およびR4は上記定義と同様であり、R3とR4を結合している環は、アルキル環、ヘテロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環、アルケニル環またはヘテロアルケニル環であり(例えば、三環系は、それによってR3とR4が一緒に結合している原子と隣接した原子(複数)と連結することによって形成される);
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−CN、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16および−P(O)(OR15)(OR16)からなる群から選択されるか;または、
R5は、R1とそれらが結合している窒素と一緒に、前記R1環と縮合した、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、前記縮合環は、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており;
R6およびR7はそれぞれ独立に:H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリル(すなわち、ヘテロシクロアルキル)およびヘテロシクリルアルキル−(すなわち、ヘテロシクロアルケニル)からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル、アリール、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル−のそれぞれは、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されているか;または、
R6は、R1とそれらが結合している炭素と一緒に前記R1環と縮合した、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、前記縮合環は、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されているか;または、
R6とR7はそれらが結合している炭素と一緒にスピロシクロアルキル環、スピロシクロアルケニル環、スピロヘテロシクロアルキル環またはスピロヘテロシクロアルケニル環を形成しており、そのスピロ環は1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており;
各R15AおよびR16Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクリル、(R18)q−アルキル、(R18)q−シクロアルキル、(R18)q−シクロアルキルアルキル、(R18)q−ヘテロシクリル、(R18)q−ヘテロシクリルアルキル、(R18)q−アリール、(R18)q−アリールアルキル、(R18)q−ヘテロアリールおよび(R18)q−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、qは1〜5であり、各R18は独立して選択され(当業者は、R18部分が、任意の利用可能で置換可能な原子に結合し得ることを理解されよう)、
R15、R16およびR17は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクリル、(R18)q−アルキル、(R18)q−シクロアルキル、(R18)q−シクロアルキルアルキル、(R18)q−ヘテロシクリル、(R18)q−ヘテロシクリルアルキル、(R18)q−アリール、(R18)q−アリールアルキル、(R18)q−ヘテロアリールおよび(R18)q−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、qは1〜5であり、各R18は独立して選択され(当業者は、R18部分が、任意の利用可能で置換可能な原子に結合し得ることを理解されよう)、
各R18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル(alkyoxyalkyl)、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクリル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクリル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクリルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択されるか、または
交互に、隣接する炭素上の2つのR18部分が一緒に連結して
R19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
R20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
各R21基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル(すなわち、ヘテロシクロアルキル)、ヘテロシクリルアルキル(すなわち、ヘテロシクロアルキルアルキル)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−P(O)(CH3)2、−SO(=NR15)R16−、−SF5、−OSF5、−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15、−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16A、−N(R15)S(O)2R16A、−CH2−N(R15)S(O)2R16A、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15A、=NOR15、−N3、−NO2、−S(O)2R15A−、−O−N=C(R15)2(各R15は独立に選択される)および−O−N=C(R15)2からなる群から独立に選択され、
前記R15基は、それらが結合している炭素原子と一緒に5〜10員環を形成しており、前記環は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−および−NR21Aからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含み;
各R21Aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル(すなわち、ヘテロシクロアルキル)、ヘテロシクリルアルキル(すなわち、ヘテロシクロアルキルアルキル)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OR15、−CN、−アルキル−(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15;−CH2N(R15)(R16)、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16A、CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−C(R15)=NOR16、−S(O)R15A;−S(O)(OR15)、−S(O)2(OR15)、−S(O)2R15A、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16A、−N(R15)S(O)2R16A、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−N3、−NO2、−P(O)(CH3)2、−SO(=NR15)R16−、−SF5および−OSF5からなる群から独立に選択され;
各R21B基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル(すなわち、ヘテロシクロアルキル)、ヘテロシクリルアルキル(すなわち、ヘテロシクロアルキルアルキル)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OR15、−CN、−アルキル−(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15、−CH2N(R15)(R16)、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16A、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−C(R15)=NOR16、−SR15;S(O)R15A;−S(O)(OR15)、−S(O)2(OR15)、−S(O)2R15A、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16A、−N(R15)S(O)2R16A、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、N(R15)S(O)N(R16)(R17)、N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−N3、−NO2、−P(O)(CH3)2、−SO(=NR15)R16−、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から独立に選択され、各R15Aは独立に選択され;
独立に、R21、R21AおよびR21Bそれぞれのアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、1〜5個の独立に選択されるR22基で任意選択で置換されており、各R22基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、=NOR15、−NO2、−S(O)R15Aおよび−S(O)2R15Aからなる群から独立に選択され;
但し、R3がアリールであり、R1が5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環を含む場合、前記5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環は、部分:−O−(5もしくは6員アリール)、−S−(5もしくは6員アリール)、−S(O)2−(5もしくは6員アリール)、−N(R15)−(5もしくは6員アリール)、−C(O)−(5もしくは6員アリール)、−アルキル−(5もしくは6員アリール)、−O−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−S−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−S(O)2−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−N(R15)−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−C(O)−(5もしくは6員ヘテロアリール)および−アルキル−(5もしくは6員ヘテロアリール)からなる群から選択されるR21基で置換されていない前提である]。
当業者は、上記前提は、R3がアリールであり、R1が5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環を含む場合、前記5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環は、−O−(5もしくは6員アリール)、−S−(5もしくは6員アリール)、−S(O)2−(5もしくは6員アリール)、−N(R15)−(5もしくは6員アリール)、−C(O)−(5もしくは6員アリール)、−アルキル−(5もしくは6員アリール)、−O−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−S−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−S(O)2−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−N(R15)−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−C(O)−(5もしくは6員ヘテロアリール)または−アルキル−(5もしくは6員ヘテロアリール)で置換されていないことを意味することを理解されよう。
本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病およびアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患などの神経変性疾患などの中枢神経系障害を治療するのに有用である。それらは、例えばアルツハイマー症候群およびダウン症候群など、Aβによって引き起こされる疾患の治療に有効である、アミロイドβ(以下、Aβと称する)の産生を低減させるのに特に有用である。
したがって、例えば、本発明の化合物は、以下の疾患または状態を治療するのに使用することができる:アルツハイマー病、軽度認知障害(MCI)、ダウン症候群、緑内障(Guoら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、104巻、13444〜13449頁(2007年))、脳アミロイド血管症、脳卒中または認知症(Frangioneら、Amyloid:J.Protein folding Disord.、8巻、補足1、36〜42頁(2001年)、小膠細胞症および脳炎(M P Lamber、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、95巻、6448〜53頁(1998年))および嗅覚機能喪失(Getchellら、Neurobiology of Aging、663〜673頁、24巻、2003年)。
本発明の一実施形態では、R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル(例えば、ヘテロシクロアルキル)、シクロアルケニル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、ヘテロシクレニル(すなわち、ヘテロシクロアルケニル)からなる群から選択され、前記R1の:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクレニル基のそれぞれは、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、環(A)はヘテロアリールであり:
(a)A1、A4およびA5はそれぞれ独立にCおよびNからなる群から選択され、
(b)A2およびA3はそれぞれ独立にN、S、OまたはCからなる群から選択され、置換可能なCのそれぞれは1個のR21B基で任意選択で置換されており、各Cについて各R21Bは独立に選択され、置換可能なNのそれぞれは1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについて各R21Aは独立に選択され、
(c)但し、A1〜A5の少なくとも1個(例えば、1〜3、1〜2または1個)はヘテロ原子であり(すなわち、A1〜A5の少なくとも1個はN、SおよびOからなる群から選択される)、但し、環(A)中のヘテロ原子の合計数は1〜3であり、
(d)但し、環(A)は2つの隣接環O原子を含まず、ならびに、隣接するOおよびS原子を含まない(すなわち、環(A)中に、−O−O−、−O−S−および−S−O−環員という環員は存在しない)。
(a)A1、A4およびA5はそれぞれ独立にCおよびNからなる群から選択され、
(b)A2およびA3はそれぞれ独立にN、S、OまたはCからなる群から選択され、置換可能なCのそれぞれは1個のR21B基で任意選択で置換されており、各Cについて各R21Bは独立に選択され、置換可能なNのそれぞれは1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについて各R21Aは独立に選択され、
(c)但し、A1〜A5の少なくとも1個(例えば、1〜3、1〜2または1個)はヘテロ原子であり(すなわち、A1〜A5の少なくとも1個はN、SおよびOからなる群から選択される)、但し、環(A)中のヘテロ原子の合計数は1〜3であり、
(d)但し、環(A)は2つの隣接環O原子を含まず、ならびに、隣接するOおよびS原子を含まない(すなわち、環(A)中に、−O−O−、−O−S−および−S−O−環員という環員は存在しない)。
本発明の他の実施形態では、R3はフェニルおよびピリジルからなる群から選択され、前記R3基は1〜4個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、R4は、1〜4個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換された5員ヘテロアリール環である。
本発明の一実施形態では、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル(例えば、ヘテロシクロアルキル)、シクロアルケニル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、ヘテロシクレニル(すなわち、ヘテロシクロアルケニル)からなる群から選択され、前記R1の:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクレニル基のそれぞれは、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており;
環(A)はヘテロアリールであり:
(a)A1、A4およびA5はそれぞれ独立にCおよびNからなる群から選択され、
(b)A2およびA3はそれぞれ独立にN、S、OまたはCからなる群から選択され、置換可能なCのそれぞれは1個のR21B基で任意選択で置換されており、各Cについて各R21Bは独立に選択され、置換可能なNのそれぞれは1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについて各R21Aは独立に選択され、
(c)但し、A1〜A5の少なくとも1個(例えば、1〜3、1〜2または1個)はヘテロ原子であり(すなわち、A1〜A5の少なくとも1個はN、SおよびOからなる群から選択される)、但し、環(A)中のヘテロ原子の合計数は1〜3であり、
(d)但し、環(A)は2つの隣接環O原子を含まず、ならびに、隣接するOおよびS原子を含まず(すなわち、環(A)中に、−O−O−、−O−S−および−S−O−環員という環員は存在しない);
R3は、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、前記R3基は1〜4個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており;
R4は、1〜4個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換された5員ヘテロアリール環である。
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル(例えば、ヘテロシクロアルキル)、シクロアルケニル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリール(例えば、ピリジル)、ヘテロシクレニル(すなわち、ヘテロシクロアルケニル)からなる群から選択され、前記R1の:アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクレニル基のそれぞれは、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており;
環(A)はヘテロアリールであり:
(a)A1、A4およびA5はそれぞれ独立にCおよびNからなる群から選択され、
(b)A2およびA3はそれぞれ独立にN、S、OまたはCからなる群から選択され、置換可能なCのそれぞれは1個のR21B基で任意選択で置換されており、各Cについて各R21Bは独立に選択され、置換可能なNのそれぞれは1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについて各R21Aは独立に選択され、
(c)但し、A1〜A5の少なくとも1個(例えば、1〜3、1〜2または1個)はヘテロ原子であり(すなわち、A1〜A5の少なくとも1個はN、SおよびOからなる群から選択される)、但し、環(A)中のヘテロ原子の合計数は1〜3であり、
(d)但し、環(A)は2つの隣接環O原子を含まず、ならびに、隣接するOおよびS原子を含まず(すなわち、環(A)中に、−O−O−、−O−S−および−S−O−環員という環員は存在しない);
R3は、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、前記R3基は1〜4個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており;
R4は、1〜4個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換された5員ヘテロアリール環である。
R3とR4が一緒に結合して縮合三環系を形成する場合に形成される部分の例には、これらに限定されないが、
ここで、R3およびR4は式(I)について定義した通りであり、環CはR3およびR4と結合している環である、すなわち、環Cは、アルキル環、ヘテロアルキル環、アリール環、ヘテロアリール環、アルケニル環またはヘテロアルケニル環である。
R3とR4が一緒に結合して縮合三環系を形成する場合に形成される部分の例には、これらに限定されないが、
R3およびR4は式(I)について定義した通りであり、環CはR3およびR4と結合している環である、すなわち、環Cはヘテロアルキル環またはヘテロアルケニル環である。
一例では、R3とR4が一緒に結合したときに形成される縮合三環系は、
R3とR4が一緒に結合して縮合三環系を形成する場合に形成される部分の他の例には、これらに限定されないが、
本発明の一実施形態では、R3はA1と結合しており、LはB1と結合している。したがって、この実施形態では、式(I)の化合物は次式の化合物である:
したがって、本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は次式の化合物である:
本発明の他の実施形態は、−SF5および−OSF5からなる群から選択される少なくとも1個(例えば、1〜3、1〜2または1個)の基が存在し、2個以上の基が存在する場合、各基が独立に選択される式(I)の化合物を対象とする。
本発明の一実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が、式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が、式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が、式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が、式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基である。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が、式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基である。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基である。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基である。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基である。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基である。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基である。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基である。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基が−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基が−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基が−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基であり、前記−Si(R15A)3基が−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基であり、前記−Si(R15A)3基が−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基が−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基が−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基が−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基であり、前記−Si(R15A)3基が−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(R15A)3以外の基であり、前記−Si(R15A)3基が−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される1つの基が存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(CH3)3以外の基である。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R24)3からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、少なくとも1つの基は−Si(CH3)3以外の基である。
本発明の他の実施形態では、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5および−OSF5からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5および−OSF5からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、2つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、3つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、2つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、3つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から独立に選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から独立に選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から独立に選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から独立に選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は−Si(CH3)3である。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は−Si(CH3)3である。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は−Si(CH3)3である。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在し:−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基(各R15Aは独立に選択される)も式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在し:−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基(各R15Aは独立に選択される)も式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在し:−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基(各R15Aは独立に選択される)も式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在し:−SF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基(各R15Aは独立に選択される)も式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在し:−SF5および−OSF5からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基も式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在し:−SF5および−OSF5からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基も式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し:−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される1つまたは2つの基(各R15Aは独立に選択される)も、式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し:−SF5および−OSF5からなる群から選択される1つまたは2つの基も、式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から独立に選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から独立に選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から独立に選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から独立に選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から独立に選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が式(I)Iの化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から独立に選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から独立に選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から独立に選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から独立に選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から独立に選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは同じかまたは異なるアルキル基である)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在し、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1つまたは2つの基も式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、1つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在し、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1つまたは2つの基も式(I)の化合物中に存在する。
本発明の他の実施形態では、Lは−C(R6)(R7)−である。
本発明の他の実施形態では、Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒にスピロシクロアルキル環(例えば、シクロプロピル)を形成している。
本発明の他の実施形態では、Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒にスピロシクロアルケニル環を形成している。
本発明の他の実施形態では、Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒にスピロヘテロシクロアルキル環を形成している。
本発明の他の実施形態では、Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、それらが結合している炭素原子と一緒にスピロヘテロシクロアルケニル環を形成している。
本発明の他の実施形態では、Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、H、アルキルおよび1個のR21基で置換されたアルキルからなる群から独立に選択される。
本発明の他の実施形態では、Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、H、メチルおよび1個のR21基で置換されたメチルからなる群から独立に選択される。
本発明の他の実施形態では、Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、H、アルキルおよび1個のR21基で置換されたアルキルからなる群から独立に選択され、前記R21基は−OR15である。
本発明の他の実施形態では、Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、H、アルキルおよび1個のR21基で置換されたアルキルからなる群から独立に選択され、前記R21基は−OR15であり、前記R15はHである(すなわち、前記R21基は−OHである)。
本発明の他の実施形態では、Lは、
本発明の他の実施形態では、Lは−CH2−である。
本発明の他の実施形態では、Lは−CH(CH3)−である。
本発明の他の実施形態では、Lは−CH(CH2OH)−である。
本発明の他の実施形態では、R1はフェニルである。
本発明の他の実施形態では、R1は1〜3個のハロ原子で置換されたフェニルである。
本発明の他の実施形態では、R1は1〜3個のF原子で置換されたフェニルである。
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1はフェニルである。
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
本発明の他の実施形態では、R1は、
他の実施形態では、R1は、FおよびClからなる群から独立に選択される1〜3個のハロで置換されたフェニルである。一例では、前記フェニルは1つのFおよび1つのClで置換されている。
他の実施形態では、R1は、1〜3個の独立に選択されるR21部分で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、少なくとも1つのR21部分は−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(一例では、各R15Aは同じかまたは異なるアルキルであり、他の例では、−Si(R24)3基は−Si(CH3)3または−Si(CH2CH3)2CH3であり、他の例では、−Si(R24)3基は−Si(CH3)3である)からなる群から選択される。
他の実施形態では、R1は、1〜3個の独立に選択されるR21部分で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、少なくとも1つのR21部分は−SF5および−OSF5からなる群から選択される。
他の実施形態では、R1は、ハロ(例えば、F)、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(一例では、各R15Aは同じかまたは異なるアルキルであり、他の例では、−Si(R15A)3基は−Si(CH3)3または−Si(CH2CH3)2CH3であり、他の例では、Si(R15A)3基は−Si(CH3)3である)からなる群から独立に選択される1〜3個のR21部分で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、少なくとも1つのR21部分は−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(一例では、各R15Aは同じかまたは異なるアルキルであり、他の例では、−Si(R15A)3基は−Si(CH3)3または−Si(CH2CH3)2CH3であり、他の例では、−Si(R24)3基は−Si(CH3)3である)からなる群から選択される。
他の実施形態では、R1は、ハロ(例えば、F)、−SF5および−OSF5およびからなる群から独立に選択される1〜3個のR21部分で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、少なくとも1つのR21部分は−SF5および−OSF5からなる群から選択される。
他の実施形態では、R1は、1〜3個の独立に選択されるR21部分で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、少なくとも1つのR21部分は−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(一例では、各R15Aは同じかまたは異なるアルキルであり、他の例では、−Si(R15A)3基は−Si(CH3)3または−Si(CH2CH3)2CH3であり、他の例では、−Si(R15A)3基は−Si(CH3)3である)からなる群から選択される。
他の実施形態では、R1は、ハロ、−SF5および−OSF5からなる群から独立に選択される1〜3個のR21基で置換されたフェニルであり、少なくとも1つのR21基は−SF5または−OSF5である。
他の実施形態では、R1は、ハロ、−SF5および−OSF5からなる群から独立に選択される1〜3個のR21基で置換されたフェニルであり、少なくとも1つのR21基は−SF5または−OSF5である。
他の実施形態では、R1は、F、Cl、−SF5および−OSF5からなる群から独立に選択される1〜3個のR21基で置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、−SF5および−OSF5からなる群から独立に選択される1〜3個のR21基で置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、F、−SF5および−OSF5からなる群から独立に選択される1〜3個のR21基で置換されたフェニルであり、少なくとも1つのR21基は−SF5または−OSF5である。
他の実施形態では、R1は、1つの−SF5基で置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、2つの−SF5基で置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、3つの−SF5基で置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、1つの−OSF5基で置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、2つの−OSF5基で置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、3つの−OSF5基で置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、1個のFで置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、1個のFで置換され、また、−SF5および−OSF5からなる群から独立に選択される1〜2個の基でも置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、2個のFで置換されたフェニルである。
他の実施形態では、R1は、3個のFで置換されたフェニルである。
本発明の他の実施形態では、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)の化合物からなる群から選択され、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)の化合物からなる群から選択され、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA.1)、(IB.1)、(ID.1)および(IE.1)の化合物からなる群から選択され、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA.1)、(IB.1)、(ID.1)および(IE.1)の化合物からなる群から選択され、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA.1)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IB.1)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(ID.1)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IE.1)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IB)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IC)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(ID)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IE)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA.1)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IB.1)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(ID.1)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IE.1)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IA)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IB)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IC)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(ID)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、式(I)の化合物は、式(IE)の化合物であり、Lは、
R1は、
本発明の他の実施形態では、R5はR1およびそれらが結合している炭素と一緒に、前記R1環と縮合した、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、前記縮合環は1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、R5はR1およびそれらが結合している炭素と一緒に、前記R1環と縮合した5〜7員ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニル環は、−N−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択される1〜4個(両方の環に共通する原子を含む)のヘテロ原子を含み:前記5〜7員環は1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、R6はR1およびそれらが結合している炭素と一緒に、前記R1環と縮合した、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、前記縮合環は1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、R6はR1およびそれらが結合している炭素と一緒に、前記R1環と縮合した5〜7員シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、前記ヘテロシクロアルキルおよび前記ヘテロシクロアルケニル環は、−N−、−O−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択される1〜4個(両方の環に共通する原子を含む)のヘテロ原子を含み:前記5〜7員環は1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されている。
本発明の他の実施形態では、環(B)はシクロアルキル環である。
本発明の他の実施形態では、環(B)はシクロアルケニル環である。
本発明の他の実施形態では、環(B)はヘテロシクロアルキル環である。
本発明の他の実施形態では、環(B)はヘテロシクロアルケニル環である。
本発明の他の実施形態では、環(B)はフェニル環である。
本発明の他の実施形態では、環(B)はヘテロアリール環である。
本発明の他の実施形態では、環(B)はシクロアルキル環であり、B1〜B4は炭素である。
本発明の他の実施形態では、環(B)はシクロアルキル環であり、B1は炭素であり、B2、B3またはB4のうちの1つはCであり、残りの2つは、−(C=O)−および−(C=NR21A)−(例えば、−(C=N−OR15)−および−(C=N−N(R15)(R16))−)からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、環(B)はシクロアルキル環であり、B1は炭素であり、B2、B3またはB4のうちの2つはCであり、残りの1つは、−(C=O)−および−(C=NR21A)−(例えば、−(C=N−OR15)−および−(C=N−N(R15)(R16))−)からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、環(B)はヘテロシクロアルキル環であり、B2、B3またはB4のうちの1つは、−(C=O)−および−(C=NR21A)−(例えば、−(C=N−OR15)−および−(C=N−N(R15)(R16))−)からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、環(B)はヘテロシクロアルケニル環であり、B2、B3またはB4のうちの1つは、−(C=O)−および−(C=NR21A)−(例えば、−(C=N−OR15)−および−(C=N−N(R15)(R16))−)からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、Lは直接結合である。
本発明の他の実施形態では、Lは−O−である。
本発明の他の実施形態では、Lは−NR5−である。
本発明の他の実施形態では、Lは−S−である。
本発明の他の実施形態では、Lは−SO−である。
本発明の他の実施形態では、Lは−S(O)2−である。
本発明の他の実施形態では、Lは−(C=O)−である。
本発明の他の実施形態では、Lは−(C=NR21A)−である。
他の実施形態では、A1はCである。
他の実施形態では、A1はNである。
他の実施形態では、A5はCである。
他の実施形態では、A5はNである。
他の実施形態では、A4はCである。
他の実施形態では、A4はNである。
他の実施形態では、B1はCHである。
他の実施形態では、B1はCである。
他の実施形態では、B1はNである。
本発明の他の実施形態では、R3はフェニルである。
本発明の他の実施形態では、R3は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたフェニルである。
本発明の他の実施形態では、R3は、1個のR21基で置換されたフェニルである。
本発明の他の実施形態では、R3は、1個のR21基で置換されたフェニルであり、前記R21基はハロである。
本発明の他の実施形態では、R3は、1個のR21基で置換されたフェニルであり、前記R21基はハロであり、前記ハロはFである。
本発明の他の実施形態では、R3は、1個のR21基で置換されたフェニルであり、前記R21基は−OR15である。
本発明の他の実施形態では、R3は1つのR21基で置換されたフェニルであり、前記R21基は−OR15であり、前記R15はアルキルである(例えば、メチルである)。
本発明の他の実施形態では、R3はピリジルである。
本発明の他の実施形態では、R3は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたピリジルである。
本発明の他の実施形態では、式(I)のR3は、
本発明の他の実施形態では、R3は基1AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基2AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基3AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基4AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基5AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基6AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基7AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基8AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基9AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基10AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基11AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基12AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基13AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基14AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基15AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基16AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基17AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基18AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基19AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基20AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基21AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基22AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基23AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基24AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基25AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基26AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基27AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基28AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基29AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基30AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基31AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基32AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基33AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基34AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基35AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基36AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基37AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基38AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基39Aである。本発明の他の実施形態では、R3は基40AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基41AAである。本発明の他の実施形態では、R3は基42AAである。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される少なくとも1つの基(各R15Aは独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される1つの基(各R15Aは独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される2つの基(各R15Aは独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される3つの基(各R15Aは独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5および−OSF5からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5および−OSF5からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5および−OSF5からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R24)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択され、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から独立に選択され、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から独立に選択され、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から選択され、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から独立に選択され、R10は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3からなる群から独立に選択され、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は−Si(CH3)3であり、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、2つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は−Si(CH3)3であり、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、3つの−Si(R15A)3基が式(I)の化合物中に存在し、前記−Si(R15A)3基は−Si(CH3)3であり、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在し、−SF5、−OSF5、および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基も、式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在し、−OSF5、および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基も、式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−SF5基が式(I)の化合物中に存在し、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基も、式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在し、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基も、式(I)Iの化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在し、−SF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基も、式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−OSF5基が式(I)の化合物中に存在し、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基も、式(I)の化合物中に存在し、R10は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)基が式(I)の化合物中に存在し、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基も、式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、1つの−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)基が式(I)の化合物中に存在し、−SF5および−OSF5からなる群から選択される1つまたは2つの追加の基も、式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から独立に選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から独立に選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から独立に選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から独立に選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から独立に選択される2つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびアリール(例えば、フェニル)からなる群から独立に選択される)からなる群から独立に選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはアルキル(例えば、メチルおよびエチル)およびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から独立に選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチル、エチルおよびフェニルからなる群から独立に選択される)からなる群から独立に選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3、−Si(CH3)2フェニルおよび−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から独立に選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1A〜42Aからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5、−Si(CH3)3および−Si(CH2CH3)2CH3)からなる群から独立に選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(CH3)3からなる群から選択される3つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは同じかまたは異なるアルキル基である)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aはメチルおよびエチルからなる群から独立に選択される)からなる群から選択される少なくとも1つの基が式(I)の化合物中に存在し、R3は1AA〜42AAからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態は、基−SF5、−OSF5または−Si(R15A)3(R3は35AAである)を対象とした上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態では、R4はヘテロアリールである。
本発明の他の実施形態では、R4は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されているヘテロアリールである。
本発明の他の実施形態では、R4は、1個のR21基で置換されているヘテロアリールである。
本発明の他の実施形態では、R4は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されているヘテロアリールであり、前記R21基は、同じかまたは異なるアルキル基である。
本発明の他の実施形態では、R4は、1個のR21基で置換されているヘテロアリールであり、前記R21基はアルキル(例えばメチル)である。
本発明の他の実施形態では、R4はイミダゾリルである。
本発明の他の実施形態では、R4はイミダゾリル:
本発明の他の実施形態では、R4は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されているイミダゾリルである。
本発明の他の実施形態では、R4は、1個のR21基で置換されているイミダゾリルである。
本発明の他の実施形態では、R4は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されているイミダゾリルであり、前記R21基は、同じかまたは異なるアルキル基である。
本発明の他の実施形態では、R4は、1個のR21基で置換されているイミダゾリルであり、前記R21基はアルキル(例えばメチル)である。
本発明の他の実施形態では、R4は、
本発明の他の実施形態では、R4は、
本発明の他の実施形態では、R4は3ggである。本発明の他の実施形態では、R4は4ggである。本発明の他の実施形態では、R4は5ggである。本発明の他の実施形態では、R4は6ggである。本発明の他の実施形態では、R4は7ggである。本発明の他の実施形態では、R4は8ggである。本発明の他の実施形態では、R4は9ggである。本発明の他の実施形態では、R4は10ggである。本発明の他の実施形態では、R4は11ggである。本発明の他の実施形態では、R4は12ggである。本発明の他の実施形態では、R4は13ggである。
本発明の他の実施形態では、R3は、1AA〜42AAからなる群から選択され、R4は、1gg〜13ggからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、R3は、1AA〜42AAからなる群から選択され、R4は2ggである。
R4−R3−部分の例として、これらに限定されることはないが、
他の実施形態では、R4−R3−部分は1bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は2bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は3bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は4bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は5bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は6bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は7bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は8bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は9bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は10bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は11bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は12bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は13bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は14bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は15bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は16bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は17bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は18bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は19bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は20bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は21bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は22bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は23bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は24bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は25bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は26bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は27bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は28bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は29bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は30bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は31bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は32bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は33bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は34bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は35bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は36bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は37bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は38bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は39bbである。他の実施形態では、R4−R3−部分は40bbである。
本発明の他の実施形態では;
R3は、(1)ヘテロアリールおよび(2)1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、(1)ヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、例えばイミダゾール−1−イル)、(2)1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、例えばイミダゾール−1−イル)、(3)1つのR21基で置換されたヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、例えばイミダゾール−1−イル)、(4)1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、例えばイミダゾール−1−イル)(前記R21基は同じかまたは異なるアルキル基である)、(5)1つのR21基で置換されたヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、例えばイミダゾール−1−イル)(前記R21基はアルキル(例えば、メチル)である)からなる群から選択される。
R3は、(1)ヘテロアリールおよび(2)1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、(1)ヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、例えばイミダゾール−1−イル)、(2)1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、例えばイミダゾール−1−イル)、(3)1つのR21基で置換されたヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、例えばイミダゾール−1−イル)、(4)1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、例えばイミダゾール−1−イル)(前記R21基は同じかまたは異なるアルキル基である)、(5)1つのR21基で置換されたヘテロアリール(例えば、イミダゾリル、例えばイミダゾール−1−イル)(前記R21基はアルキル(例えば、メチル)である)からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、−R3−R4部分は、
本発明の他の実施形態において、R1はHである。
本発明の他の実施形態において、R1はアルキルである。
本発明の他の実施形態において、R1はアリールである。
本発明の他の実施形態において、R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されているアリールである。
本発明の他の実施形態において、R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されているアリールであり、前記R21基はハロである。
本発明の他の実施形態において、R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されているアリールであり、前記R21基はFである。
本発明の他の実施形態において、R1は、1個のR21基で置換されているアリールである。
本発明の他の実施形態において、R1は、2個のR21基で置換されているアリールである。
本発明の他の実施形態において、R1は、3個のR21基で置換されているアリールである。
本発明の他の実施形態において、R1は、1個のR21基で置換されているアリールであり、前記R21基はハロである。
本発明の他の実施形態において、R1は、2個のR21基で置換されているアリールであり、前記R21基は、同じかまたは異なるハロである。
本発明の他の実施形態において、R1は、3個のR21基で置換されているアリールであり、前記R21基は、同じかまたは異なるハロである。
本発明の他の実施形態において、R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されているフェニルである。
本発明の他の実施形態において、R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されているフェニルであり、前記R21基はハロである。
本発明の他の実施形態において、R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されているフェニルであり、前記R21基はFである。
本発明の他の実施形態において、R1は、
本発明の他の実施形態において、R1は、1個のR21基で置換されているフェニルである。
本発明の他の実施形態において、R1は、2個のR21基で置換されているフェニルである。
本発明の他の実施形態において、R1は、3個のR21基で置換されているフェニルである。
本発明の他の実施形態において、R1は、1個のR21基で置換されているフェニルであり、前記R21基はハロである。
本発明の他の実施形態では、R1は2つのR21基で置換されたフェニルであり、前記R21基は同じかまたは異なるハロである。
本発明の他の実施形態において、R1は、3個のR21基で置換されているフェニルであり、前記R21基は、同じかまたは異なるハロである。
本発明の他の実施形態において、R1は4−F−フェニルである。
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
本発明の他の実施形態において、R3は、フェニルおよび1個または複数のR21基で置換されているフェニルからなる群から選択され、前記R4基は、ヘテロアリールおよび1個または複数のR21基で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、各R21は独立に選択される。
本発明の他の実施形態では、(a)Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、Hおよびアルキル(例えば、メチル)からなる群から独立に選択され、一例では、R6とR7の一方がHであり、他方はアルキル(例えば、メチル)であり、他の例では、両方のR6とR7がHであり、(b)R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基(前記R21基はハロ(例えば、F)である)で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、一例では、R1は2つのFで置換されたフェニルであり、他の例では、R1は1つのFで置換されたフェニルであり、(c)R3は、フェニル、および1または複数の独立に選択されるR21基で置換されたフェニルからなる群から選択され、(d)R4は、ヘテロアリール、および1または複数の独立に選択されるR21基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、(a)Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、Hおよびアルキル(例えば、メチル)からなる群から独立に選択され、一例では、R6とR7の一方がHであり、他方はアルキル(例えば、メチル)であり、他の例では、両方のR6とR7がHであり、(b)R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基(前記R21基はハロ(例えば、F)である)で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、一例では、R1は2つのFで置換されたフェニルであり、他の例では、R1は1つのFで置換されたフェニルであり、(c)R3は、フェニル、および1または複数の独立に選択されるR21基で置換されたフェニルからなる群から選択され、(d)R4は、イミダゾリル、および1または複数の独立に選択されるR21基で置換されたイミダゾリルからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、(a)Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、Hおよびアルキル(例えば、メチル)からなる群から独立に選択され、一例では、R6とR7の一方がHであり、他方はアルキル(例えば、メチル)であり、他の例では、両方のR6とR7がHであり、(b)R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基(前記R21基はハロ(例えば、F)である)で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、一例では、R1は2つのFで置換されたフェニルであり、他の例では、R1は1つのFで置換されたフェニルであり、(c)R3は、フェニル、および1または複数の独立に選択される−OR15基で置換されたフェニルからなる群から選択され、(d)R4は、イミダゾリル、および1または複数の独立に選択されるアルキル基で置換されたイミダゾリルからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、(a)Lは−C(R6)(R7)−であり、R3およびR4は、Hおよびアルキル(例えば、メチル)からなる群から独立に選択され、一例では、R6とR7の一方がHであり、他方はアルキル(例えば、メチル)であり、他の例では、両方のR6とR7がHであり、(b)R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基(前記R21基はハロ(例えば、F)である)で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、一例では、R1は2つのFで置換されたフェニルであり、他の例では、R1は1つのFで置換されたフェニルであり、(c)R3は、フェニル、および1または2個の独立に選択される−OR15基(R15はアルキルである)で置換されたフェニルからなる群から選択され、(d)R4は、イミダゾリル、および1または2個の独立に選択されるアルキル基で置換されたイミダゾリルからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、(a)Lは−C(R6)(R7)−であり、R3およびR4は、Hおよびアルキル(例えば、メチル)からなる群から独立に選択され、一例では、R6とR7の一方がHであり、他方はアルキル(例えば、メチル)であり、他の例では、両方のR6とR7がHであり、(b)R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基(前記R21基はハロ(例えば、F)である)で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、一例では、R1は2つのFで置換されたフェニルであり、他の例では、R1は1つのFで置換されたフェニルであり、(c)R3は、フェニル、および1または2個の独立に選択される−OR15基(R15はメチルである)で置換されたフェニルからなる群から選択され、(d)R4は、イミダゾリル、および1または2個の独立に選択されるメチル基で置換されたイミダゾリルからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、(a)Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、Hおよびアルキル(例えば、メチル)からなる群から独立に選択され、一例では、R6とR7の一方がHであり、他方はアルキル(例えば、メチル)であり、他の例では、両方のR6とR7がHであり、(b)R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基(前記R21基はハロ(例えば、F)である)で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、一例では、R1は2つのFで置換されたフェニルであり、他の例では、R1は1つのFで置換されたフェニルであり、(c)R3は、1個の−OR15基(R15はメチルである)で置換されたフェニルであり、(d)R4は、イミダゾリル、および1個のメチル基で置換されたイミダゾリルからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
R4−R3−部分は、
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
R4−R3−部分は、
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
R3−R4−部分は、
本発明の他の実施形態において、−L−R1部分は、
R3−R4−部分は、
本発明の他の実施形態では、(a)Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、Hおよびアルキル(例えば、メチル)からなる群から独立に選択され、一例では、R6とR7の一方がHであり、他方はアルキル(例えば、メチル)であり、他の例では、両方のR3とR4がHであり、(b)R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基(前記R21基はハロ(例えば、F)である)で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、一例では、R1は2つのFで置換されたフェニルであり、他の例では、R1は1つのFで置換されたフェニルであり、(c)R3は、フェニル、および1または2個の独立に選択される−OR15基(R15はメチルである)で置換されたフェニルからなる群から選択され、(d)R4は、イミダゾリル、および1または2個の独立に選択されるメチル基で置換されたイミダゾリルからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態では、(a)Lは−C(R6)(R7)−であり、R6およびR7は、Hおよびアルキル(例えば、メチル)からなる群から独立に選択され、一例では、R6とR7の一方がHであり、他方はアルキル(例えば、メチル)であり、他の例では、両方のR6とR7がHであり、(b)R1は、1〜3個の独立に選択されるR21基(前記R21基はハロ(例えば、F)である)で置換されたアリール(例えば、フェニル)であり、一例では、R1は2つのFで置換されたフェニルであり、他の例では、R1は1つのFで置換されたフェニルであり、(c)R3は、1個の−OR15基(R15はメチルである)で置換されたフェニルであり、(d)R4は、イミダゾリル、および1個のメチル基で置換されたイミダゾリルからなる群から選択される。
他の実施形態において、−L−R1部分は、
本発明の他の実施形態は、R3が、フェニル、または1つもしくは複数(例えば、1もしくは2、または1)のR21基(例えば、−OR15、例えばR15はアルキル、例えばメチルである)で置換されたフェニルであり、R9がヘテロアリール(例えば、イミダゾリル)または1つまたは複数(例えば、1もしくは2、または1)のR21基(例えば、アルキル、例えばメチル)で置換されたヘテロアリール(例えば、イミダゾリル)である、式(I)の化合物を対象とする。
したがって、本発明の化合物の
例えば、
例えば、
例えば、
式(I)についての代表的な(A)および(B)縮合環には、これらに限定されないが:
式(I)についての代表的な(A)および(B)縮合環には、これらに限定されないが:
本発明の他の実施形態は、L、R1、R3およびR4(またはその任意の組合せ)を対象とする上記実施形態のいずれかを対象とし、縮合環は、1A〜35Aからなる群から選択される。
本発明の他の実施形態は、L、R1、R3およびR4(またはその任意の組合せ)を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とし、縮合環は、45A〜101Aからなる群から選択される。
代表的な式(I)の化合物には、これらに限定されないが:
代表的な式(I)の化合物には、これらに限定されないが:
代表的な式(I)の化合物にはまた、これらに限定されないが:
本発明の別の実施形態は、化合物IA.1、IA、IB.1、IB、IC、ID.1、ID、IE.1、IE、B2、B3、B5〜B9、B11、B13〜B35、B45からB49、B52からB74、B45.1からB49.1、B52.1からB74.1、B75からB77および1から162(下記で特定)からなる群から選択される式(I)の化合物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B2、B3、B5〜B9、B11、B13〜B35、B45からB49、B52からB74、B45.1からB49.1、B52.1からB74.1、B75からB77および1から162(下記で特定)からなる群から選択される式(I)の化合物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B2、B3、B5〜B9、B11およびB13〜B35からなる群から選択される式(I)の化合物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B45からB49およびB52からB74からなる群から選択される式(I)の化合物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B45.1からB49.1およびB52.1からB74.1からなる群から選択される式(I)の化合物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B75からB77からなる群から選択される式(I)の化合物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物1から162(下記で特定)からなる群から選択される式(I)の化合物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物IA.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物IAを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物IB.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物IBを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物ICを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物ID.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物IDを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物IE.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物IEを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B2を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B3を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B5を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B6を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B7を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B8を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B9を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B11を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B13を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B14を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B15を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B16を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B17を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B18を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B19を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B20を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B21を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B22を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B23を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B24を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B25を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B26を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B27を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B28を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B29を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B30を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B31を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B32を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B33を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B34を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B35を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B45を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B46を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B47を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B48を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B49を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B52を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B53を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B54を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B55を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B56を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B57を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B58を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B59を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B60を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B61を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B62を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B63を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B64を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B65を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B66を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B67を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B68を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B69を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B70を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B71を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B72を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B73を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B74を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B45.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B46.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B47.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B48.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B49.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B52.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B53.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B54.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B55.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B56.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B57.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B58.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B59.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B60.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B61.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B62.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B63.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B64.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B65.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B66.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物BB67.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B68.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B69.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B70.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B71.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B72.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B73.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B74.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B75を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B76を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物B77を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物2を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物3を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物4を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物5を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物6を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物7を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物8を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物9を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物10を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物11を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物12を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物13を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物14を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物15を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物16を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物17を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物18を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物19を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物20を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物21を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物22を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物23を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物24を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物25を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物26を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物27を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物28を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物29を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物30を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物31を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物32を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物33を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物34を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物35を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物45を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物46を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物47を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物48を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物49を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物50を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物51を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物52を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物53を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物54を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物55を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物56を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物57を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物58を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物59を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物60を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物61を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物62を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物63を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物64を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物65を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物66を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物67を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物68を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物69を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物70を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物71を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物72を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物73を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物74を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物75を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物76を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物77を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物78を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物79を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物80を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物81を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物82を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物83を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物84を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物85を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物86を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物87を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物88を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物89を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物90を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物91を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物92を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物93を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物94を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物95を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物96を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物97を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物98を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物99を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物100を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物101を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物102を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物103を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物104を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物105を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物106を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物107を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物108を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物109を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物110を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物111を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物112を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物113を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物114を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物115を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物116を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物117を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物118を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物119を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物120を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物121を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物122を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物123を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物124を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物125を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物126を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物127を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物128を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物129を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物130を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物131を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物132を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物133を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物134を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物135を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物136を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物137を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物138を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物139を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物140を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物141を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物142を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物143を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物144を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物145を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物146を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物147を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物148を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物149を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物150を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物151を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物152を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物153を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物154を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物155を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物156を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物157を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物158を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物159を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物160を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物161を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物162を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物1Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物2Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物3Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物4Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物5Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物6Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物7Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物8Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物9Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物10Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物11Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物12Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物13Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物14Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物15Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物16Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物17Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物18Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物19Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物20Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物21Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物22Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物23Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物24Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物25Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物26Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物27Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物28Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物29Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物30Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物31Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物32Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物33Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物34Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物35Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物35A.1を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物35A.2を対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物45Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物46Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物47Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物48Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物49Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物52Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物53Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物54Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物55Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物56Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物57Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物58Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物59Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物60Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物61Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物62Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物63Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物64Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物65Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物66Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物67Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物68Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物69Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物70Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物71Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物72Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物73Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物74Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物75Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物76Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物77Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物78Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物79Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物82Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物83Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物84Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物85Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物86Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物87Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物88Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物91Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物92Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物93Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物94Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物95Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物96Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物97Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物100Aを対象とする。
本発明の別の実施形態は、化合物101Aを対象とする。
下記の実施形態において、A、B、C、DおよびE群は、以下で定義した通りである:
(1)A群:化合物B2、B3、B5〜B9、B11およびB13〜B35
(2)B群:化合物B45〜B49およびB52〜B74、
(3)C群:化合物B45.1〜B49.1およびB52.1〜B74.1
(4)D群:化合物B75〜B77、ならびに
(5)E群:化合物1〜162(下記で特定)。
(1)A群:化合物B2、B3、B5〜B9、B11およびB13〜B35
(2)B群:化合物B45〜B49およびB52〜B74、
(3)C群:化合物B45.1〜B49.1およびB52.1〜B74.1
(4)D群:化合物B75〜B77、ならびに
(5)E群:化合物1〜162(下記で特定)。
本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を対象とする。および一例において、該塩は、A群からなる群から選択される化合物の塩である。別の例において、該塩は、B群からなる群から選択される化合物の塩である。別の例において、該塩は、C群からなる群から選択される化合物の塩である。別の例において、該塩は、D群からなる群から選択される化合物の塩である。別の例において、該塩は、E群からなる群から選択される化合物の塩である。
本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物の薬学的に許容されるエステルを対象とする。および一例において、該エステルは、A群からなる群から選択される化合物のエステルである。別の例において、該エステルは、B群からなる群から選択される化合物のエステルである。別の例において、該エステルは、C群からなる群から選択される化合物のエステルである。別の例において、該エステルは、D群からなる群から選択される化合物のエステルである。別の例において、該エステルは、E群からなる群から選択される化合物のエステルである。
本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物の溶媒和物を対象とする。および一例において、該溶媒和物は、A群からなる群から選択される化合物の溶媒和物である。別の例において、該溶媒和物は、B群からなる群から選択される化合物の溶媒和物である。別の例において、該溶媒和物は、C群からなる群から選択される化合物の溶媒和物である。別の例において、該溶媒和物は、D群からなる群から選択される化合物の溶媒和物である。別の例において、該溶媒和物は、E群からなる群から選択される化合物の溶媒和物である。
本発明の別の実施形態は、単離した形態における式(I)の化合物を対象とする。および一例において、式(I)の化合物は、A群からなる群から選択される。一例において、式(I)の化合物は、D群からなる群から選択される。一例において、式(I)の化合物は、E群からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態における式(I)の化合物を対象とする。および一例において、式(I)の化合物は、A群からなる群から選択される。一例において、式(I)の化合物は、D群からなる群から選択される。一例において、式(I)の化合物は、E群からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、純粋な形態および単離した形態における式(I)の化合物を対象とする。および一例において、式(I)の化合物は、A群からなる群から選択される。一例において、式(I)の化合物は、D群からなる群から選択される。一例において、式(I)の化合物は、E群からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および1つまたは複数(例えば、1つ)の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
別の実施形態は、薬学的に許容される塩の有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
別の実施形態は、薬学的に許容されるエステルの有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
別の実施形態は、溶媒和物の有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の他の薬学的に活性な成分(例えば、薬物)、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。他の薬学的に活性な成分の例として、これに限定されることはないが、(a)アルツハイマー病の治療に有用な薬物、(b)神経組織(例えば、脳)の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害するのに有用な薬物、(c)神経変性疾患の治療に有用な薬物、および(d)γ−セクレターゼを阻害するのに有用な薬物からなる群から選択される薬物が挙げられる。
本発明の別の実施形態は、治療有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および1つまたは複数(例えば、1つ)の薬学的に許容される担体、ならびにコリンエステラーゼ阻害剤、Aβ抗体阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤およびβ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される治療有効量の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のBACE阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、ならびに有効量の1つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤(例えばアセチル−および/またはブチリルコリンエステラーゼ(butyrylchlolinesterase)阻害剤)、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のムスカリンアンタゴニスト(例えば、m1アゴニストまたはm2アンタゴニスト)、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量のExelon(リバスチグミン)、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量のCognex(タクリン)、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量のタウキナーゼ阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のタウキナーゼ阻害剤(例えば、GSK3β阻害剤、cdk5阻害剤、ERK阻害剤)、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つの抗Aβワクチン(能動免疫)、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のAPPリガンド、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、ならびにインスリン分解酵素および/またはネプリライシンをアップレギュレートする有効量の1つまたは複数の薬剤、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のコレステロール降下薬(例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン、およびエゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤)、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のフィブラート系薬剤(例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、アルミニウムクロフィブラート)、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のLXRアゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のLRP模倣剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数の5−HT6受容体アンタゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のニコチン受容体アゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のH3受容体アンタゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のhsp90阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のm1ムスカリン受容体アゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、組合せ剤、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、(±)−2,3−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−2−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]メチル]−1H−インデン−1−オン塩酸塩、すなわち、Aricept(登録商標)という商品名のドネペジル塩酸塩として市販されているドネペジル塩酸塩など)、Aβ抗体阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤およびβ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数の化合物と組み合わせた、薬学的に許容される担体、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数の式(I)の化合物を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数の5−HT6受容体アンタゴニストmGluR1もしくはmGluR5のポジティブアロステリック調節因子またはアゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のmGluR2/3アンタゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数の神経炎症を低減することができる抗炎症剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のプロスタグランジンEP2受容体アンタゴニスト、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、および有効量の1つまたは複数のPAI−1阻害剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物、およびゲルゾリンなどのAβ流出を誘発することができる有効量の1つまたは複数の薬剤、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がIA.1、IA、IB.1、IB、IC、ID.1、ID、IE.1およびIEからなる群から選択される医薬組成物を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がA群からなる群から選択される医薬組成物を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がB群からなる群から選択される医薬組成物を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がC群からなる群から選択される医薬組成物を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がD群からなる群から選択される医薬組成物を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がE群からなる群から選択される医薬組成物を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
式(I)の化合物は、γ−セクレターゼ調節剤として有用である可能性があり、例えば中枢神経系障害(アルツハイマー病およびダウン症候群など)、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、脳卒中、認知症、小膠細胞症、脳炎および嗅覚機能喪失などの疾患の治療および予防に有用である可能性がある。
本発明の別の実施形態は、治療有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物を、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む、中枢神経系障害を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、治療有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、中枢神経系障害を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、治療有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、ならびにコリンエステラーゼ阻害剤、Aβ抗体阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤およびβ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される治療有効量の1つまたは複数の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を投与することを含む、中枢神経系障害を治療する方法を対象とする。
したがって、本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む、γ−セクレターゼを調節する(阻害する、拮抗するなどを含める)ための方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、γ−セクレターゼを調節する(阻害する、拮抗するなどを含める)ための方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、1つまたは複数の神経変性疾患を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、1つまたは複数の神経変性疾患を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、神経組織(例えば、脳)の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、神経組織(例えば、脳)の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、脳卒中、認知症、小膠細胞症、脳炎または嗅覚機能喪失を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、脳卒中、認知症、小膠細胞症、脳炎または嗅覚機能喪失を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、軽度認知障害を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、緑内障を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳アミロイド血管症を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳卒中を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、認知症を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、小膠細胞症を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳炎を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、嗅覚機能喪失を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物が、IA.1、IA、IB.1、IB、IC、ID.1、ID、IE.1およびIEからなる群から選択される治療方法を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がA群からなる群から選択される治療方法を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がB群からなる群から選択される治療方法を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がC群からなる群から選択される治療方法を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がD群からなる群から選択される治療方法を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がE群からなる群から選択される治療方法を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明は、(1)γ−セクレターゼを調節する、または(2)1つまたは複数の神経変性疾患を治療する、または(3)神経組織(例えば、脳)の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害する、または(4)アルツハイマー病を治療するための併用療法も提供する。該併用療法は、1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物の投与、および1つまたは複数(例えば、1つ)の他の薬学的に活性な成分(例えば、薬物)の投与を含む方法を対象とする。式(I)の化合物および他の薬物は、別々に投与することができるか(すなわち、それぞれが、それ自体別の剤形である)、または式(I)の化合物は、同じ剤形で他の薬物と組み合わせることができる。
したがって、本発明の他の実施形態は、有効量の式(I)の化合物が、有効量の1つまたは複数の他の薬学的に活性な成分(例えば、薬物)と組み合わせて使用される、本明細書に記載されている治療方法または阻害方法のいずれか1つを対象とする。他の薬学的に活性な成分(すなわち、薬物)は、BACE阻害剤(β−セクレターゼ阻害剤)、ムスカリンアンタゴニスト(例えば、m1アゴニストまたはm2アンタゴニスト)、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、アセチル−および/またはブチリルコリンエステラーゼ(butyrylchlolinesterase)阻害剤);γ−セクレターゼ阻害剤;γ−セクレターゼ調節剤;HMG−CoA還元酵素阻害剤;非ステロイド性抗炎症剤;N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進物質;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABAA逆アゴニスト;アミロイド凝集の阻害剤;グリコーゲン合成酵素キナーゼβ阻害剤;α−セクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤;Exelon(リバスチグミン);Cognex(タクリン);タウキナーゼ阻害剤(例えば、GSK3β阻害剤、cdk5阻害剤またはERK阻害剤);抗Aβワクチン;APPリガンド;インスリンコレステロール降下薬をアップレギュレートする薬剤(例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン);コレステロール吸収阻害剤(エゼチミブなど);フィブラート(例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラートおよびアルミニウムクロフィブラートなど);LXRアゴニスト;LRP模倣剤;ニコチン受容体アゴニスト;H3受容体アンタゴニスト;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;hsp90阻害剤;m1ムスカリン受容体アゴニスト;5−HT6受容体アンタゴニスト;mGluR1;mGluR5;ポジティブアロステリック調節因子またはアゴニスト;mGluR2/3アンタゴニスト;神経炎症を低減することができる抗炎症剤;プロスタグランジンEP2受容体アンタゴニスト;PAI−1阻害剤;およびゲルゾリンなどのAβ流出を誘発することができる薬剤からなる群から選択される。
本発明の他の実施形態は、本明細書で説明する治療方法または阻害方法のいずれか1つであって、式(I)の化合物を、BACE阻害剤(βセクレターゼ阻害剤)、ムスカリン性アンタゴニスト(例えば、m1アゴニストまたはm2アンタゴニスト)、コリンエステラーゼ阻害剤(例えば、アセチル−および/またはブチリルコリンエステラーゼ(butyrylchlolinesterase)阻害剤);γセクレターゼ阻害剤;γセクレターゼ修飾因子;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;非ステロイド系抗炎症剤;N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進因子;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABAA、逆アゴニスト;アミロイド凝集の阻止剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤;αセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤(例えば、エゼチミブ)からなる群から選択される有効量の1つまたは複数の他の薬剤活性成分と併用する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、(±)−2,3−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−2−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]メチル]−1H−インデン−1−オン塩酸塩、すなわち、Aricept(登録商標)という商品名のドネペジル塩酸塩として市販されているドネペジル塩酸塩など)と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の式(I)の化合物を、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)のコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、(±)−2,3−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−2−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]メチル]−1H−インデン−1−オン塩酸塩、すなわち、Aricept(登録商標)という商品名のドネペジル塩酸塩として市販されているドネペジル塩酸塩など)と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、Aβ抗体阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤およびβ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数の化合物と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数のBACE阻害剤と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量のExelon(リバスチグミン)と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量のCognex(タクリン)と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量のタウキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のタウキナーゼ阻害剤(例えば、GSK3β阻害剤、cdk5阻害剤、ERK阻害剤)と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つの抗Aβワクチン接種(能動免疫)と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法も提供する。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のAPPリガンドと組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、インスリン分解酵素および/またはネプリライシンをアップレギュレートする有効量の1つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のコレステロール降下薬(例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン、およびエゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤)と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のフィブラート系薬剤(例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、アルミニウムクロフィブラート)と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法も提供する。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のLXRアゴニストと組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のLRP模倣剤と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数の5−HT6受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のニコチン受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のH3受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法も提供する。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のhsp90阻害剤と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のm1ムスカリン受容体アゴニストと組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数の5−HT6受容体アンタゴニストmGluR1もしくはmGluR5のポジティブアロステリック調節因子またはアゴニストと組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のmGluR2/3アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、神経炎症を低減することができる有効量の1つまたは複数の抗炎症剤と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のプロスタグランジンEP2受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、有効量の1つまたは複数のPAI−1阻害剤と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数の式(I)の化合物を、ゲルゾリンなどのAβ流出を誘発することができる有効量の1つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、(±)−2,3−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−2−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]メチル]−1H−インデン−1−オン塩酸塩、すなわち、Aricept(登録商標)という商品名のドネペジル塩酸塩として市販されているドネペジル塩酸塩など)と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の式(I)の化合物を、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)のコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、(±)−2,3−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−2−[[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]メチル]−1H−インデン−1−オン塩酸塩、すなわち、Aricept(登録商標)という商品名のドネペジル塩酸塩として市販されているドネペジル塩酸塩など)と組み合わせて、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療する方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、有効(すなわち、治療上有効)な量のコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、(±)−2,3−ジヒドロ−5,6−ジメトキシ−2−([1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]メチル]−1H−インデン−1−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩、ドネペジル塩酸塩の商品名、Aricept(登録商標)として入手できる)、Aβ抗体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤およびβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される1つまたは複数の化合物と共に含む併用物(すなわち、医薬組成物)を対象とする。この医薬組成物は薬学的に許容される担体も含む。
本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物がIA.1、IA、IB.1、IB、IC、ID.1、ID、IE.1およびIEからなる群から選択される併用療法(すなわち、式(I)の化合物が、他の薬学的に活性な成分、すなわち、薬物と組み合わせて使用される上記治療方法)を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がA群からなる群から選択される併用療法(すなわち、式(I)の化合物が、他の薬学的に活性な成分、すなわち、薬物と組み合わせて使用される上記治療方法)を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がB群からなる群から選択される併用療法(すなわち、式(I)の化合物が、他の薬学的に活性な成分、すなわち、薬物と組み合わせて使用される上記治療方法)を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がC群からなる群から選択される併用療法(すなわち、式(I)の化合物が、他の薬学的に活性な成分、すなわち、薬物と組み合わせて使用される上記治療方法)を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がD群からなる群から選択される併用療法(すなわち、式(I)の化合物が、他の薬学的に活性な成分、すなわち、薬物と組み合わせて使用される上記治療方法)を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がE群からなる群から選択される併用療法(すなわち、式(I)の化合物が、他の薬学的に活性な成分、すなわち、薬物と組み合わせて使用される上記治療方法)を対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の別の実施形態は、組合せて使用するための医薬組成物を単一のパッケージ中の別々の容器内に含むキットであって、1つの容器が薬学的に許容される担体中に有効量の式(I)の化合物を含み、別の容器(すなわち、第2の容器)が有効量の別の薬学的に活性な成分(上述した通り)を含み、式(I)の化合物および他の薬学的に活性な成分を合わせた量が、(a)アルツハイマー病を治療する、または(b)神経組織(例えば、脳)の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害する、または(c)神経変性疾患を治療する、または(d)γ−セクレターゼの活性を調節する、あるいは(e)軽度認知障害、または(f)緑内障、または(g)脳アミロイド血管症、または(h)脳卒中、または(i)認知症、または(j)小膠細胞症、または(k)脳炎、または(l)嗅覚機能喪失に有効であるキットを対象とする。
本発明の別の実施形態は、組合せて使用するための医薬組成物を単一のパッケージ中の別々の容器内に含むキットであって、1つの容器が薬学的に許容される担体中に有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を含み、別の容器(すなわち、第2の容器)が有効量の別の薬学的に活性な成分(上述した通り)を含み、式(I)の化合物および他の薬学的に活性な成分を合わせた量が、(a)アルツハイマー病を治療する、または(b)神経組織(例えば、脳)の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻害する、または(c)神経変性疾患を治療する、または(d)γ−セクレターゼの活性を調節するのに有効であるキットを対象とする。
本発明の他の実施形態は、単一のパッケージ中に、別個の容器で、併用するための医薬組成物を含むキットであって、1つの容器が薬学的に許容される担体中に有効量の式(I)の化合物を含み、別の容器(すなわち、第2容器)が有効量の別の薬剤活性成分(上記に説明したような)を含み、上記式(I)の化合物と他の薬剤活性成分を合わせた量が:(a)アルツハイマー病を治療するか、または、(b)神経組織(例えば、脳)の中、その上もしくはその周りでのアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻止するか、または、(c)神経変性疾患を治療するか、または、(d)γセクレターゼの活性を調節するのに有効であるキットを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がIA.1、IA、IB.1、IB、IC、ID.1、ID、IE.1およびIEからなる群から選択されるキットを対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がA群からなる群から選択されるキットを対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がB群からなる群から選択されるキットを対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がC群からなる群から選択されるキットを対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がD群からなる群から選択されるキットを対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(I)の化合物がE群からなる群から選択されるキットを対象とする上記実施形態のいずれか1つを対象とする。
別の実施形態は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)からなる群から選択される有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の化合物、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
別の実施形態は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)からなる群から選択される1つまたは複数(例えば、1つ)の化合物の有効量の薬学的に許容される塩、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
別の実施形態は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)からなる群から選択される1つまたは複数(例えば、1つ)の化合物の有効量の薬学的に許容されるエステル、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
別の実施形態は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)からなる群から選択される1つまたは複数(例えば、1つ)の化合物の有効量の溶媒和物、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の他の実施形態は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)からなる群から選択される有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の化合物、ならびに、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の他の薬剤活性成分(例えば)、薬物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。他の薬剤活性成分の例には、これらに限定されないが:(a)アルツハイマー病を治療するのに有用な薬物、(b)神経組織(例えば、脳)の中、その上もしくはその周りでのアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻止するのに有用な薬物、(c)神経変性疾患を治療するのに有用な薬物、および、(d)γセクレターゼを阻害するのに有用な薬物からなる群から選択される薬物が含まれる。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)からなる群から選択される化合物、ならびに有効量の1つまたは複数のBACE阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)からなる群から選択される化合物、ならびに有効量の1つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤(例えばアセチル−および/またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤)、ならびに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)からなる群から選択される化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、γ−セクレターゼを調節する(阻害する、拮抗するなどを含める)ための方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(I)の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、1つまたは複数の神経変性疾患を治療する方法であって、前記式(I)の化合物は、式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)からなる群から選択される、方法を対象とする。
本発明の別の実施形態は、有効(すなわち、治療上有効)な量の1つまたは複数(例えば、1つ)の式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)および(IE)からなる群から選択される化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を対象とする。
コリンエステラーゼ阻害剤の例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。
アゴニストの例は当技術分野において公知である。m2アンタゴニストの例も当技術分野において公知であり、特に、m2アンタゴニストは、米国特許第5,883,096号;同第6,037,352号;同第5,889,006号;同第6,043,255号;同第5,952,349号;同第5,935,958号;同第6,066,636号;同第5,977,138号;同第6,294,554号;同第6,043,255号;および同第6,458,812号;ならびにWO03/031412に開示されており、これらの全てを参照により本明細書に組み込む。
BACE阻害剤の例として、2005年6月2日公開の米国特許出願公開第2005/0119227号(2005年2月24日公開のWO2005/016876も参照されたい)、2005年2月24日公開の米国特許出願公開第2005/0043290号(2005年2月17日公開のWO2005/014540も参照されたい)、2005年6月30日公開のWO2005/058311(2007年3月29日公開の米国特許出願公開第2007/0072852号も参照されたい)、2006年5月25日公開の米国特許出願公開第2006/0111370号(2006年6月22日公開のWO2006/065277も参照されたい)、2007年2月23日出願の米国特許出願第11/710582号、2006年2月23日公開の米国特許出願公開第2006/0040994号(2006年2月9日公開のWO2006/014762も参照されたい)、2006年2月9日公開のWO2006/014944(2006年2月23日公開の米国特許出願公開第2006/0040948号も参照されたい)、2006年12月28日公開のWO2006/138266(2007年1月11日公開の米国特許出願公開第2007/0010667号も参照されたい)、2006年12月28日公開のWO2006/138265、2006年12月28日公開のWO2006/138230、2006年12月28日公開のWO2006/138195(2006年12月14日公開の米国特許出願公開第2006/0281729号も参照されたい)、2006年12月28日公開のWO2006/138264(2007年3月15日公開の米国特許出願公開第2007/0060575号も参照されたい)、2006年12月28日公開のWO2006/138192(2006年12月14日公開の米国特許出願公開第2006/0281730号も参照されたい)、2006年12月28日公開のWO2006/138217(2006年12月21日公開の米国特許出願公開第2006/0287294号も参照されたい)、200年5月3日公開の米国特許出願公開第2007/0099898号(2007年5月3日公開のWO2007/050721も参照されたい)、2007年5月10日公開のWO2007/053506(2007年5月3日公開の米国特許出願公開第2007/099875号も参照されたい)、2007年6月7日出願の米国特許出願第11/759336号、2006年12月12日出願の米国特許出願第60/874362号および2006年12月12日出願の米国特許出願第60/874419に記載されているものが挙げられ、それぞれの開示を参照により本明細書に組み込む。
上記で使用されている通り、および本開示を通して、以下の用語は別段の指定がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
「ADDP」は1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンを意味する。
「BEMP」は2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチル−ペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリンを意味する。
「DAST」はジエチルアミノサルファートリフルオリドを意味する。
「DCM」はジクロロメタンを意味する。
「DMP」はデスマーチンペルヨージナンを意味する。
「DPPA」はジフェニルホスホリルアジドを意味する。
「DMF」はジメチルホルムアミドを意味する。
「m−CPBA」はメタ−クロロペルオキシ安息香酸を意味する。
「OTBDMS」はtert−ブチルジメチルシリルオキシを意味する。
「PDC」は重クロム酸ピリジニウムを意味する。
「PTLC」は分取薄層クロマトグラフィーを意味する。
「RT」(またはr.t.)は室温を意味する。
「TBAF」はテトラ−N−ブチルアンモニウムフルオリドを意味する。
「Tol」はトルエンを意味する。
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含める。
「哺乳動物」は、人および他の哺乳動物を意味する。
「1(つ)または複数」は、少なくとも1つあり、1つより多くあり得ることを意味し、例として、1、2もしくは3、または1および2、または1が挙げられる。
「少なくとも1つ」は、少なくとも1つあり、1つより多くあり得ることを意味し、例として、1、2もしくは3、または1および2、または1が挙げられる。
本明細書における式(I)および他の式の炭素は、全部の原子価要件が満たされている限り、1〜3個のケイ素原子で置き換えられてよいことに留意すべきである。
「アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中に約1〜約20個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約12個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を含有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の1個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中に約1〜約6個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム(例えば=N−OH)、−NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、カルボキシおよび−C(O)O−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルを含む。
「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約2〜約6個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の1個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−S(アルキル)からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例は、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブタ−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルを含む。
「アルキレン」は、上記で定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例は、メチレン、エチレンおよびプロピレンを含む。
「アルキニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、鎖中に約2〜約15個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約2〜約12個の炭素原子を有し、より好ましくは、鎖中に約2〜約4個の炭素原子を有する。分岐は、メチル、エチルまたはプロピル等の1個または複数の低級アルキル基が、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例は、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチルブチニルを含む。「アルキニル」は、置換されていなくてもよく、また同じであっても異なっていてもよい1個または複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、各置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
「アリール」は、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義されている通りの1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例は、フェニルおよびナフチルを含む。
「ヘテロアリール」は、約5〜約14個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環原子の1個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄である。好ましいヘテロアリールは、約5〜約6個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書において定義されている通りの1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロアリール根名(root name)の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するN−オキシドに場合によって酸化されていてよい。「ヘテロアリール」は、上記で定義された通りのアリールと縮合している上記で定義された通りのヘテロアリールも含み得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン(N置換ピリドン類を含む)、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等を含む。用語「ヘテロアリール」は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等の部分飽和のヘテロアリール部分も指す。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが前述の通りであるアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルを含む。親部分との結合は、アルキルを介する。
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが前述の通りであるアルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分との結合は、アリールを介する。
「シクロアルキル」は、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約5〜約7個の環原子を含有する。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義されている通りの1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例は、1−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチル等を含む。
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分(上記で定義されたもの)を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等を含む。
「シクロアルケニル」は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約5〜約7個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義されている通りの1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−1,3−ジエニル等を含む。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分(上記で定義されたもの)を介して親核と連結している上記で定義された通りのシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等を含む。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が好ましい。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える芳香族または非芳香族の環系と結合している置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−O−C(O)−アルキル、−O−C(O)−アリール、−O−C(O)−シクロアルキル、−C(=N−CN)−NH2、−C(=NH)−NH2、−C(=NH)−NH(アルキル)、オキシム(例えば=N−OH)、Y1Y2N−、Y1Y2N−アルキル−、Y1Y2NC(O)−、Y1Y2NSO2−および−SO2NY1Y2からなる群から独立に選択され、ここで、Y1およびY2は、同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系上の2個の隣接する炭素原子上の2個の利用可能な水素(各炭素上の1個のH)を同時に置き換える単一部分も意味し得る。そのような部分の例は、例えば、
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分(上記で定義されたもの)を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例は、2−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等を含む。
「ヘテロシクリル」(またはヘテロシクロアルキル)は、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環系中の原子の1個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄である。環系中に、隣接する酸素および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約5〜約6個の環原子を含有する。ヘテロシクリル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−NHは、例えば、−N(Boc)、−N(CBz)、−N(Tos)基等として等、保護されて存在することができ、そのような保護も、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい、上記で定義されている通りの1個または複数の「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等を含む。「ヘテロシクリル」は、環系上の同じ炭素原子上の2個の利用可能な水素を同時に置き換えている単一部分(例えば、カルボニル)も意味し得る。そのような部分の例は、ピロリドン:
「ヘテロシクリルアルキル」(またはヘテロシクロアルキルアルキル)は、アルキル部分(上記で定義されたもの)を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等を含む。
「ヘテロシクレニル」(またはヘテロシクロアルケニル)は、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、ここで、該環系中の原子の1個または複数は、炭素以外の元素、例えば、単独でまたは組合せで、窒素、酸素または硫黄原子であり、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する。環系中に、隣接する酸素および/または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約5〜約6個の環原子を含有する。ヘテロシクレニル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、1個または複数の環系置換基で場合によって置換されていてよく、ここで、「環系置換基」は上記で定義されている通りである。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに場合によって酸化されていてよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例は、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニル、1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等を含む。「ヘテロシクレニル」は、=Oが環系上の同じ炭素原子上の2個の利用可能な水素を同時に置き換えている単一部分(例えば、カルボニル)も意味し得る。そのような部分の例は、ピロリジノン:
「ヘテロシクレニルアルキル」(またはヘテロシクロアルケニルアルキル)は、アルキル部分(上記で定義されたもの)を介して親核と連結している上記で定義された通りのヘテロシクレニル部分を意味する。
本発明のヘテロ原子含有環系において、N、OまたはSに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、同様に、別のヘテロ原子に隣接する炭素上にはN基もS基もないことに留意すべきである。よって、例えば、環:
例えば、部分:
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが前述の通りであるアルキニル−アルキル−基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有する。親部分との結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例は、プロパルギルメチルを含む。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的な例は、ピリジルメチルおよびキノリン−3−イルメチルを含む。親部分との結合は、アルキルを介する。
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義された通りであるHO−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例は、ヒドロキシメチルおよび2−ヒドロキシエチルを含む。
「アシル」は、種々の基が前述の通りであるH−C(O)−、アルキル−C(O)−またはシクロアルキル−C(O)−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的な例は、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルを含む。
「アロイル」は、アリール基が前述の通りであるアリール−C(O)−基を意味する。親部分との結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例は、ベンゾイルおよび1−ナフトイルを含む。
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−O−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシおよびn−ブトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−O−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例は、フェノキシおよびナフトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−O−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例は、ベンジルオキシおよび1−または2−ナフタレンメトキシを含む。親部分との結合は、エーテル酸素を介する。
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−S−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例は、メチルチオおよびエチルチオを含む。親部分との結合は、硫黄を介する。
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−S−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例は、フェニルチオおよびナフチルチオを含む。親部分との結合は、硫黄を介する。
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−S−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分との結合は、硫黄を介する。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−O−CO−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例は、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルを含む。親部分との結合は、カルボニルを介する。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−O−C(O)−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例は、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルを含む。親部分との結合は、カルボニルを介する。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−O−C(O)−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合は、カルボニルを介する。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−S(O2)−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合は、スルホニルを介する。
「アリールスルホニル」は、アリール−S(O2)−基を意味する。親部分との結合は、スルホニルを介する。
用語「置換されている」は、指定された原子上の1個または複数の水素が、示されている基からの選択物で置き換えられている(但し、現状下で指定された原子の正常な価数を超えない)ことおよび置換が安定化合物をもたらすことを意味する。置換基および/または変数の組合せは、そのような組合せが安定化合物をもたらす場合にのみ容認できる。「安定化合物」または「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離および効果的な治療剤への配合に耐え抜くのに十分強固な化合物を意味する。
用語「場合によって置換されている」は、規定の基、ラジカルまたは部分での場合による置換を意味する。
化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、合成過程(例えば、反応混合物から)もしくは天然源またはそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。よって、化合物についての用語「精製された」、「精製形態で」または「単離および精製された形態で」は、本明細書に記載されているまたは当業者に周知の精製過程(単数または複数)(例えば、クロマトグラフィー、再結晶等)から、本明細書に記載されているまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付け可能となるのに十分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表における価数を満たしていない任意の炭素およびヘテロ原子は、価数を満たす十分な数の水素原子(複数可)を有すると想定されていることにも留意すべきである。
化合物中の官能基が「保護されている」と称される場合、これは、化合物が反応に供される際に、保護部位における望ましくない副反応を防止するために、該基が修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、および例えばT. W. Greeneら、Protective Groups in organic Synthesis(1991年)、Wiley、New York等の標準的な教科書の参照によって認識される。
任意の構成要素または式(I)において、任意の変数(例えば、アリール、複素環、R2等)が複数回出現する場合、各出現時におけるその定義は、その他すべての出現時におけるその定義とは独立している。
本明細書において使用される場合、用語「組成物」は、規定量の規定成分を含む生成物および規定量の規定成分の組合せに直接的または間接的に起因する任意の生成物を網羅することを意図されている。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において企図されている。プロドラッグについての考察は、T. HiguchiおよびV. Stella、Pro−drugs as Novel Delivery Systems(1987年)、A.C.S. Symposium Seriesの14巻、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design(1987年)、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressにおいて提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで転換されて、式(I)の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を生じさせる化合物(例えば、薬物前駆体)を意味する。転換は、例えば、血液中での加水分解によって等、種々の機構によって(例えば、代謝または化学過程によって)発生し得る。プロドラッグの使用についての考察は、T. HiguchiおよびW. Stella、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S. Symposium Seriesの14巻、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987年によって提供されている。
例えば、式(I)の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−4−イル、ジ−N,N−(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(β−ジメチルアミノエチル等)、カルバモイル−(C1〜C2)アルキル、N,N−ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル−(C1〜C2)アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ(C2〜C3)アルキル等の基による酸基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含み得る。
同様に、式(I)の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C1〜C6)アルカノイル、α−アミノ(C1〜C4)アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル[ここで、各α−アミノアシル基は、天然発生のL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2またはグリコシル(ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去に由来する基)等から独立に選択される]等の基によるアルコール基の水素原子の置き換えによって形成できる。
式(I)の化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、例えば、R−カルボニル、RO−カルボニル、NRR’−カルボニル[ここで、RおよびR’は、それぞれ独立に、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはR−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである]、−C(OH)C(O)OY1[ここで、Y1は、H、(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである]、−C(OY2)Y3[ここで、Y2は(C1〜C4)アルキルであり、Y3は、(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキルまたはモノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである]、−C(Y4)Y5[ここで、Y4はHまたはメチルであり、Y5は、モノ−N−もしくはジ−N,N−(C1〜C6)アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−1−イルまたはピロリジン−1−イルである]等の基によるアミン基中の水素原子の置き換えによって形成できる。
1つまたは複数の本発明の化合物は、非溶媒和形態、および水、エタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図されている。「溶媒和物」は、本発明の化合物の、1個または複数の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合が関係する。いくつかの事例において、例えば1個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を網羅する。適切な溶媒和物の非限定的な例は、エタノレート(ethanolates)、メタノレート(methanolates)等を含む。「水和物」は、溶媒分子がH2Oである溶媒和物である。
1つまたは複数の本発明の化合物は、溶媒和物に場合によって変換できる。溶媒和物の調製は、概して公知である。よって、例えば、M. Cairaら、J. Pharmaceutical Sci.、93巻(3号)、601〜611頁(2004年)は、酢酸エチル中でのおよび水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製について記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の調製は、E. C. van Tonderら、AAPS PharmSciTech.、5巻(1号)、論文12(2004年)、およびA. L. Binghamら、Chem. Commun.、603〜604頁(2001年)によって記載されている。典型的で非限定的な方法は、本発明の化合物を所望量の所望の溶媒(有機もしくは水またはそれらの混合物)に周囲温度よりも高温で溶解するステップと、十分な速度で溶液を冷却して結晶を形成し、次いでこれを標準的な方法によって単離するステップとを含む。例えば赤外分光法等の分析技術は、結晶中の溶媒(または水)の存在を溶媒和物(または水和物)として示す。
「有効量」または「治療有効量」は、上述の疾患を阻害し、よって、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述するように意図されている。
式(I)の化合物は、やはり本発明の範囲内である塩を形成することができる。本明細書における式(I)の化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及を含むものと理解される。用語「塩(複数可)」は、本明細書において用いられる場合、無機酸および/または有機酸と形成された酸性塩ならびに無機塩基および/または有機塩基と形成された塩基性塩を表す。加えて、式(I)の化合物が、ピリジンまたはイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分およびカルボン酸等であるがこれに限定されない酸性部分の両方を含有する場合、両性イオン(「内塩」)が形成され得、本明細書において使用される場合、用語「塩(複数可)」内に含まれる。薬学的に許容される(すなわち、非毒性で生理的に許容される)塩が好ましいが、他の塩も有用である。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を、塩が沈殿するもの等の媒質中または水性媒質中、当量等、ある量の酸または塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成できる。
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシレートとしても公知である)等を含む。さらに、塩基性医薬化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると概してみなされる酸については、例えば、P. Stahlら、Camille G. (編)、Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002年)、Zurich: Wiley−VCH、S. Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences (1977年)、66巻(1号)、1〜19頁、P. Gould、International J. of Pharmaceutics(1986年)、33巻、201〜217頁、Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry(1996年)、Academic Press、New York、およびThe Orange Book(Food & Drug Administration、Washington, D.C.、同局のウェブサイト上にて)で考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、t−ブチルアミン等の有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸との塩を含む。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ブチル)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル)、アラルキルハロゲン化物(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)等の作用物質によって四級化する(quarternize)ことができる。
そのような酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることを意図されており、すべての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と同等であるとみなされる。
本化合物の薬学的に許容されるエステルは、下記の群を含む:(1)ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、該エステル分類のカルボン酸部の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル(例えば、アセチル、n−プロピル、t−ブチルまたはn−ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、ハロゲン、C1〜4アルキルもしくはC1〜4アルコキシで場合によって置換されているフェニル、またはアミノ)から選択される;(2)アルキル−またはアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)等のスルホン酸エステル;(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリルまたはL−イソロイシル);(4)ホスホン酸エステルおよび(5)一、二または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、C1〜20アルコールもしくはその反応性誘導体によって、または2,3−ジ(C6〜24)アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それらの互変異性形態で(例えば、アミド、エノール、ケトまたはイミノエーテルとして)存在し得る。そのような互変異性形態はすべて、本発明の一部として企図されている。
式(I)の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し得、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。式(I)の化合物のすべての立体異性形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって等、当業者に周知の方法により、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性混合物を適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物等のキラル補助基)との反応によってジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する(例えば、加水分解する)ことによって分離できる。また、式(I)の化合物のいくつかはアトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、本発明の一部とみなされる。鏡像異性体は、キラルHPLCカラムの使用によって分離することもできる。
式(I)の化合物が異なる互変異性形態で存在し得ることも可能であり、そのような形態はすべて本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて本発明に含まれる。
鏡像異性形態(不斉炭素の不在下であっても存在し得る)、回転異性形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む、種々の置換基上の不斉炭素によって存在し得る化合物等、本化合物のすべての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体等)(化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体を含む)は、位置異性体(例えば、4−ピリジルおよび3−ピリジル等)と同様に、本発明の範囲内に企図されている。(例えば、式(I)の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン形態はすべて本発明に含まれる。)本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的になくてもよく、また、例えばラセミ体としてまたは他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsによって定義されている通りのSまたはR配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく当てはまることを意図されている。
本発明は、1個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いては、本明細書において列挙されているものと同一である、本発明の同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Cl等、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。
いくつかの同位体標識された式(I)の化合物(例えば、3Hおよび14Cで標識されたもの)は、化合物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した(すなわち3H)および炭素−14(すなわち14C)同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素(すなわち2H)等のより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性に起因するいくつかの治療的利点(例えば、インビボ半減期の増大または必要用量の減少)をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。同位体標識された式(I)の化合物は、概して、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で代用することによって、以下のスキームおよび/または実施例で開示されている手順に類似する下記の手順により調製できる。
式(I)の化合物の多形形態ならびに式(I)の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多形形態は、本発明に含まれることを意図されている。
本発明による化合物は、薬理学的特性を有し得、特に、式(I)の化合物は、γ−セクレターゼのモジュレーター(阻害剤、アンタゴニスト等を含む)となり得る。
より具体的には、式(I)の化合物は、例えば、アルツハイマー病、AIDS関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症等を含むがこれらに限定されない、中枢神経系の多様な障害の治療において有用となり得る。
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを、中枢神経系の疾患または状態に罹患している哺乳動物(例えばヒト)に投与することにより、該哺乳動物を治療する方法である。
好ましい用量は、約0.001〜500mg/体重1kg/日の式(I)の化合物である。特に好ましい用量は、約0.01〜25mg/体重1kg/日の式(I)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明の化合物は、1つまたは複数の上記に掲載されたさらなる作用物質との組合せ(一緒にまたは連続的に投与する)でも有用となり得る。
本発明の化合物は、Aβ抗体阻害剤、γ−セクレターゼ阻害剤およびβ−セクレターゼ阻害剤からなる群から選択される1つまたは複数の化合物との組合せ(一緒にまたは連続的に投与する)でも有用となり得る。
固定用量として配合される場合、そのような組合せ生成物は、本明細書に記載されている用量範囲内の本発明の化合物およびその用量範囲内の他の薬学的活性剤または治療を用いる。
したがって、一態様において、本発明は、ある量の少なくとも1つの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の1つもしくは複数の上記に掲載されたさらなる作用物質を含む組合せを含み、ここで、該化合物/治療の量は所望の治療効果をもたらす。
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認できる。いくつかのアッセイを本書において後に例示する。
本発明は、少なくとも1つの式(I)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も対象とする。
本発明によって記載されている化合物から医薬組成物を調製するための、不活性な薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態製剤は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を含む。散剤および錠剤は、約5〜約95パーセントが有効成分で構成されていてよい。適切な固体担体は当技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用され得る。薬学的に許容される担体の例および種々の組成物の製造方法は、A. Gennaro(編)、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版(1990年)、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvaniaにおいて見ることができる。
液体形態製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤を含む。例として言及され得るのは、非経口注射または甘味料の添加用の水または水−プロピレングリコール液剤、ならびに経口溶液、懸濁剤および乳剤用の乳白剤である。液体形態製剤は、鼻腔内投与用の溶液も含み得る。
吸入に適したエアゾール製剤は、不活性圧縮ガス、例えば窒素等の薬学的に許容される担体と組み合わせられていてよい、溶液および粉末形態の固体を含み得る。
使用直前に、経口または非経口投与いずれか用の液体形態製剤に変換されることを意図されている固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態は、溶液、懸濁液およびエマルションを含む。
本発明の化合物は、経皮的に送達可能であってもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび/またはエマルションの形態をとってよく、この目的のために、当技術分野において慣例的であるように、マトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含まれていてよい。
本発明の化合物は、皮下送達することもできる。
好ましくは、化合物は経口投与される。
好ましくは、医薬製剤は単位剤形である。そのような形態において、製剤は、適量の、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含有する適切にサイズ決定された単位用量に細分される。
単位用量の製剤における活性化合物の分量は、特定の用途により、約1mg〜約100mg、好ましくは約1mg〜約50mg、より好ましくは約1mg〜約25mgで変動または調整できる。
用いられる実際の用量は、患者の要件および治療されている状態の重症度に応じて変動し得る。特定の状況のための適正な投薬計画の決定は、当技術分野の技量の範囲内である。便宜上、総日用量を分割し、必要に応じて1日の中で分けて投与してよい。
本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに治療されている症状の重症度等の要因を考慮して、担当臨床医の判断によって調節される。経口投与のための典型的な推奨日用量計画は、2〜4回の分割量で、約1mg/日〜約500mg/日、好ましくは1mg/日〜200mg/日の範囲であってよい。
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
本発明のさらに別の態様は、ある量の少なくとも1つの式(I)の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ、およびある量の少なくとも1つの上記に掲載されたさらなる作用物質を含むキットであり、ここで、該2種以上の成分の量は、所望の治療効果をもたらす。
本明細書において開示されている発明を、下記の説明的な方法によって例示するが、これらは本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替的な機構経路および類似構造が当業者には明らかであろう。
NMRデータが示されている場合、1Hスペクトルは、Varian VXR−200(200MHz、1H)、Varian Gemini−300(300MHz)またはXL−400(400MHz、Bruker400)のいずれかを用いて得られたが、Me4Siからの低磁場ppmとして、括弧内に示したプロトン数、多重度およびヘルツ(Hertz)での結合定数と合わせて報告する。LC/MSデータが示されている場合、Applied Biosystems API−100質量分析計およびShimadzu SCL−10A LCカラム:Altech白金C18、3ミクロン、33mm×7mmID;勾配流:0分−10%CH3CN、5分−95%CH3CN、7分−95%CH3CN、7.5分−10%CH3CN、9分−停止を用いて実施した。観察された親イオンを示す。
スキーム1
アルデヒドE4の調製:
ステップA:
無水0.5mL中のE1(0.11ミリモル)の溶液に、4−メチルイミダゾール(5当量、0.546ミリモル、44mg)、Cu2O(0.4当量、0.044ミリモル、6mg)、4,7−ジメトキシ−1,8−フェナントレン(0.4当量、0.044ミリモル、10mg)、Cs2CO3(1.4当量、0.154ミリモル、50mg)およびPEG(40mg)を加える。得られた溶液を脱ガスし、110℃で40時間加熱して、精製後、化合物E1を得る。
無水0.5mL中のE1(0.11ミリモル)の溶液に、4−メチルイミダゾール(5当量、0.546ミリモル、44mg)、Cu2O(0.4当量、0.044ミリモル、6mg)、4,7−ジメトキシ−1,8−フェナントレン(0.4当量、0.044ミリモル、10mg)、Cs2CO3(1.4当量、0.154ミリモル、50mg)およびPEG(40mg)を加える。得られた溶液を脱ガスし、110℃で40時間加熱して、精製後、化合物E1を得る。
ステップB:
P.Schirch and V.Bockciheideによる手順を適用する(J.Amer.Chem.Soc.1981年、103号、6873頁)。E2(1.5g)の溶液に、100mlのN−メチル−2−ピロリジノン中の5.0当量のシアン化第一銅を加える。混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら115℃に加熱して、後処理し精製した後E3を得る。
P.Schirch and V.Bockciheideによる手順を適用する(J.Amer.Chem.Soc.1981年、103号、6873頁)。E2(1.5g)の溶液に、100mlのN−メチル−2−ピロリジノン中の5.0当量のシアン化第一銅を加える。混合物を、窒素雰囲気下で攪拌しながら115℃に加熱して、後処理し精製した後E3を得る。
ステップC:
エーテル中の140mgのE3にヘキサン中の1当量のDiBALを加える。1時間後、5mLのMeOHを加え、混合物を氷水に注加し、続いて10%HClで酸性化し、エーテルで抽出する。有機層を一緒にし、溶媒を蒸発させて残留物を得る。これをクロマトグラフィーにかけて化合物E4を得る。
エーテル中の140mgのE3にヘキサン中の1当量のDiBALを加える。1時間後、5mLのMeOHを加え、混合物を氷水に注加し、続いて10%HClで酸性化し、エーテルで抽出する。有機層を一緒にし、溶媒を蒸発させて残留物を得る。これをクロマトグラフィーにかけて化合物E4を得る。
以下の中間体をスキーム12と同様の方法を用いて合成する。
(実施例1)
ステップB:
(実施例5および6)
ステップB:
ステップC:
ステップD:
ステップE:
ステップF:
ステップG:
ステップH:
(実施例9および10)
(実施例11)
(実施例15)
ステップB:
ステップC:
ステップD:
ステップE:
化合物95および102を、対応するラクタムから出発して、実施例15と同様の手順にしたがって調製した。
(実施例23)
(実施例41)
ステップB:
ステップC:
ステップD:
化合物41dを、実施例5(ステップE〜H)と同様の手順を用いて表題化合物41に転換させた。
(実施例52)
ステップB:
(実施例53)
ステップB:
ステップC:
ステップD:
ステップE:
ステップF:
(実施例54)
ステップB:1−(4−フルオロベンジル)−4−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン:
(実施例61)
ステップB:1−(4−フルオロベンジル)−4−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)インドリン−2,3−ジオン:
(実施例62)
ステップB:1−(4−フルオロベンジル)−4−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)インドリン:
(実施例67)
ステップB:1−(4−フルオロベンジル)−4−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
(実施例71)
ステップB:
ステップC:
(実施例74)
(実施例94)
ステップB:
ステップC:
ステップD:
ステップE:
(実施例96)
ステップB:1−(4−フルオロベンジル)−4−(4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン:
(実施例101)
ステップB:
ステップC:
ステップD:
(実施例120)
ステップB:
ステップC:
ステップD:
ステップE:
ステップF:
ステップG:
(実施例126)
ステップA:
ステップF:
実施例126と同様の方法を用いて、化合物124、155および156を調製した。
化合物64、127、132および158を、TBAFでそれぞれ脱シリル化して、化合物63、125、131および157から合成した。
(実施例128)
2mLジクロロメタン中の(COCl)2(2当量、0.091mL、1.08ミリモル)の溶液に、0.5mLジクロロメタン中のDMSO(4当量、0.151mL、2.16ミリモル)の溶液を−78℃で加えた。得られた溶液を−78℃で5分間攪拌した。次いで、0.5mLジクロロメタン中のアルコール(1当量、0.2gm、0.542ミリモル)の溶液を反応混合物に徐々に加えた。得られた溶液をその温度で30分間攪拌し、次いでトリエチルアミン(10当量、0.754mL、5.42ミリモル)を加えた。トリエチルアミンを加えた後、反応混合物を−78℃で10分間攪拌し、次いで0℃に加温し、さらに10分間攪拌し、最後に室温に加温し、さらに10分間攪拌した。この時点で、反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出し、有機層をMgSO4で脱水し、蒸発させ、さらに精製することなく、次のステップ用に直接取った。
2mLジクロロメタン中のこのアルデヒド(170mg、0.463ミリモル)に、α−メチルベンジルアミン(1.1当量、0.064mL、0.509mL)およびMgSO4(0.55gm)を加え、得られた反応混合物を室温で3時間または反応が完了するまで攪拌した。反応が完了したら、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させて粗製イミンを得た。この粗製イミンを次のステップ用に直接取った。
2mLメタノール中のこのイミンの溶液に、17mgのNaBH4を0℃で加えた。得られた溶液を0℃で30分間または反応が完了するまで攪拌した。水を加え、次いで反応混合物をさらに10分間攪拌した。得られた溶液を蒸発させて乾燥し、カラムに充填し、ジクロロメタン中のメタノールを用いて精製してアミン128eを80%の収率で得た。
(実施例133)
ステップB:
ステップC:
ステップD:
ステップE:
以下の表の化合物2、3、35〜40、43〜46、49、50、59、60、87、88、93、129、130、135、136、139〜142、149〜154および159〜162を、その対応するラセミ生成物のキラルHPLC分割により調製した。
(実施例161)
ステップB:
以下の表に、上記方法によって得られた本発明の化合物についてのLCMSデータの結果を示す。この表で、「Cmpd」は「化合物」を表し、「Obs」は「実測値」を表す。
細胞全体におけるセクレターゼ反応およびAβ分析:スウェーデン型およびロンドン型変異でAPPを過剰発現するHEK293細胞を、10%のウシ胎仔血清を含む100mlのDMEM培地中で、5時間37℃で、指定された化合物で処理した。インキュベーションの最後の時点で、Aβ、Aβ40およびAβ42の総量を、サンドイッチ免疫アッセイをもとにした電気化学発光法(ECL)を使用して測定した。Aβの総量を、抗体TAG−W02とビオチン−4G8のペアを使用して測定した。Aβ40をTAG−G2−10とビオチン−4G8との抗体ペアで特定し、Aβ42をTAG−G2−11およびビオチン−4G8で特定した。ECLシグナルを、Sector Imager2400(Meso Scale Discovery)を使用して測定した。
AβプロファイルのMS分析:馴化培地中におけるAβプロファイルを、表面増強レーザー脱離/イオン化(SELDI)質量分光法を使用して測定した。馴化培地を、PS20タンパク質チップアレイでコーティングされた抗体W02でインキュベートした。アレイ上に捕捉されたAβの質量スペクトルを、SELDIタンパク質Chip Reader(Bio−Rad)で、メーカーの説明書に従って読み取った。
CSF Aβ分析:ラットCSFにおけるAβを、上述した通りのMSD技術を使用して測定した。Aβ40を、タグ−G2−10とビオチン−4G8の抗体ペアを使用して測定する一方、Aβ42を、タグ抗Aβ42(Meso Scale Discovery)およびビオチン−4G8を使用して測定した。ECLシグナルは、Sector Imager2400(Meso Scale Discovery)を使用して測定した。
Aβのマトリックス支援レーザー脱離/イオン化質量分光(MALDIMS)分析を、Voyager−DESTR質量分析計(ABI、Framingham、MA)で実施した。該装置は、パルス型の窒素レーザー(337nm)を備えていた。質量スペクトルは、20kVの加速電圧を用いて線形モードで取得した。この試験で示される各スペクトルは、平均256レーザーショットを示す。試料−マトリックス溶液を調製するために、1μLの免疫沈降Aβ試料を、0.1%TFA/アセトニトリル中の3μLの飽和α−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸溶液と混合した。試料−マトリックス溶液を、次いで、試料プレートに塗布し、室温で乾燥し、続いて質量分光分析を行った。すべてのスペクトルを、ウシインスリンとACTHとの混合物を用いて外部校正した(18〜39クリップ)。
本発明の特定の化合物は、約31nM〜約20000nMの範囲内のAb42IC50を有していた。本発明の特定の化合物は、約31nM〜約1808nMの範囲内のAb42IC50を有していた。本発明の特定の化合物は、約31nM〜約107nMの範囲内のAb42IC50を有していた。
本発明の特定の化合物は、約1〜約516の範囲内のAbtotal/Ab42比を有していた。本発明の特定の化合物は、約323〜約516の範囲内のAbtotal/Ab42比を有していた。
本発明を、上記に示した特定の実施形態とともに説明してきたが、当業者には、多くのこの代替形態、改変形態および他の変更形態が明らかであろう。そうしたすべての代替形態、改変形態および変更形態は、本発明の趣旨および範囲内に包含されるものとする。
Claims (79)
- 式(I)の化合物
R1、R2、R3、R4およびLはそれぞれ独立に選択され、
R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、縮合シクロアルキルアリール、縮合ヘテロシクロアルキルアリール−、縮合シクロアルキルヘテロアリール−、縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール−、縮合ベンゾシクロアルキルアルキル−、縮合ベンゾヘテロシクロアルキルアルキル−、縮合ヘテロアリールシクロアルキルアルキル−、縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル−、縮合シクロアルキルアリールアルキル−、縮合ヘテロシクロアルキルアリールアルキル−、縮合シクロアルキルヘテロアリールアルキル−、縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され、前記R1のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクレニル、縮合シクロアルキルアリール、縮合ヘテロシクロアルキルアリール−、縮合シクロアルキルヘテロアリール−、縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール−、縮合ベンゾシクロアルキルアルキル−、縮合ベンゾヘテロシクロアルキルアルキル−、縮合ヘテロアリールシクロアルキルアルキル−、縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル−、縮合シクロアルキルアリールアルキル−、縮合ヘテロシクロアルキルアリールアルキル−、縮合シクロアルキルヘテロアリールアルキル−および縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリールアルキル−基のそれぞれは、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており、
Lは、直接結合、−O−、−N(R5)−、−C(R6)(R7)−、−(C=O)−、−(C=NR21A)−、−S−、−S(O)−および−S(O)2−からなる群から選択され、
R2は縮合二環式環であり、
(1)環(A)は原子A1〜A5を含む5員ヘテロアリール環であるか、または、環(A)は原子A1〜A5を含む5員ヘテロシクロアルケニル環であり、環A内の円形破線は、環(A)がヘテロアリール環であるか、または環(A)がヘテロシクロアルケニル環であるのに十分な数の結合を表しており:
(i)環(A)がヘテロアリール環である場合:
(a)A1、A4およびA5はそれぞれ独立にCおよびNからなる群から選択され、
(b)A2およびA3はそれぞれ独立にN、S、OまたはCからなる群から選択され、置換可能なCのそれぞれは1個のR21B基で任意選択で置換されており、各Cについて各R21Bは独立に選択され、置換可能なNのそれぞれは1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについて各R21Aは独立に選択され、
(c)但し、A1〜A5の少なくとも1個はヘテロ原子であり、但し、環(A)中のヘテロ原子の合計数は1〜3であり、
(d)但し、環(A)は2つの隣接環O原子を含まず、ならびに、隣接するOおよびS原子を含まず、
(ii)環(A)がヘテロシクロアルケニル環である場合:
(a)A1、A4およびA5はそれぞれ独立にCおよびNからなる群から選択され、置換可能なCのそれぞれは1個のR21B基で任意選択で置換されており、各Cについて各R21Bは独立に選択され、置換可能なNのそれぞれは1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについて各R21Aは独立に選択され、
(b)A2およびA3はそれぞれ独立に:N、S、O、C、SO、SO2、−(C=O)−または−(C=NR21A)−からなる群から選択され、置換可能なCのそれぞれは1個のR21B基で任意選択で置換されており、各Cについて各R21Bは独立に選択され、置換可能なNのそれぞれは1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについて各R21Aは独立に選択され、
(c)但し、A1〜A5の少なくとも1個はヘテロ原子であり、但し、環(A)中のヘテロ原子の合計数は1〜3であり、
(d)但し、環(A)は2つの隣接環O原子を含まず、2つの隣接S基を含まず、ならびに、隣接するO原子およびS基を含まず、
(2)環(B)(これは原子A4、A5およびB1〜B4を含む)は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールまたはフェニル環であり、
(a)A4およびA5は環(A)について上記で定義した通りであり、
(b)前記フェニル環(B)において:
(i)A4、A5およびB1〜B4はCであり、ならびに、
(ii)B2、B3およびB4はそれぞれ、1つのR21B基で任意選択で置換されており(各炭素上の置換は残りの炭素上での置換から独立である)、
(c)前記シクロアルキル環(B)において:
(i)A4、A5およびB1はCであり、
(ii)B2、B3およびB4はそれぞれ独立に:C、−(C=O)−および−(C=NR21A)−からなる群から選択され、但し、−(C=O)−および−(C=NR21A)−からなる群から選択される0から2個の部分だけ存在し、および
(iii)置換可能なA4、A5およびB1からB4のCそれぞれは、1または2個の独立に選択されるR21B基で任意選択で置換されており、
(d)前記シクロアルケニル環(B)において:
(i)A4、A5およびB1はCであり、
(ii)B2、B3およびB4はそれぞれ独立に:C、−(C=O)−および−(C=NR21A)−からなる群から選択され、但し、C=Oおよび−C=NR21Aからなる群から選択される0〜2個の部分だけ存在し、
(iii)置換可能なA4、A5およびB1からB4のCそれぞれは、1または2個の独立に選択されるR21B基で任意選択で置換されており、
(iv)前記シクロアルケニル環(B)は1または2個の二重結合を含み、
(e)前記ヘテロシクロアルキル環(B)において:
(i)B1はNおよびCからなる群から選択され、
(ii)B2、B3およびB4はそれぞれ独立に:N、C、−(C=O)−および−(C=NR21A)−、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択され、但し、その環の中に、−O−O−結合、−O−S−結合、O−S(O)結合、−O−S(O)2結合および−N−S−結合は存在せず、但し、その環は3個の隣接窒素原子を含まず、
(iii)A4、A5およびB1〜B4の少なくとも1個はヘテロ原子であり、但し、A4がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、A5がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、B1がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、B2〜B4についてのヘテロ原子(B2〜B4の1つまたは複数がヘテロ原子である場合)は、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択され、
(iv)前記ヘテロシクロアルキル環(B)中のヘテロ原子の合計数は1〜4であり、
(v)置換可能なA4、A5およびB1〜B4のCそれぞれは、1または2個の独立に選択されるR21B基で任意選択で置換されており、および
(vi)置換可能なB2〜B4のNのそれぞれは、1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについての各R21Aは独立に選択され、
(f)前記ヘテロシクロアルケニル環(B)において:
(i)B1はNおよびCからなる群から選択され、
(ii)B2、B3およびB4はそれぞれ独立に:N、C、−(C=O)−および−(C=NR21A)−、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択され、但し、その環の中に、−O−O−結合、−O−S−結合、O−S(O)結合、−O−S(O)2結合および−N−S−結合は存在せず、但し、その環は3個の隣接窒素原子を含まず、
(iii)A4、A5およびB1〜B4の少なくとも1個はヘテロ原子であり、但し、A4がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、A5がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、B1がヘテロ原子である場合、前記ヘテロ原子はNであり、B2〜B4についてのヘテロ原子(B2〜B4の1つまたは複数がヘテロ原子である場合)は、N、O、S、S(O)およびS(O)2からなる群から選択され、
(iv)前記ヘテロシクロアルケニル環(B)中のヘテロ原子の合計数は1から4であり、
(v)置換可能なA4、A5およびB1からB4のCそれぞれは、1または2個の独立に選択されるR21B基で任意選択で置換されており、
(vi)置換可能なB2〜B4のNのそれぞれは、1個のR21A基で任意選択で置換されており、各Nについての各R21Aは独立に選択され、および
(vii)前記ヘテロシクロアルケニル環(B)は、1または2個の二重結合を含み;
(g)前記ヘテロアリール環(B)において:
(i)B1はCであり、
(ii)B2〜B4はそれぞれ独立にCおよびNからなる群から選択され、
(iii)A4、A5およびB2〜B4の少なくとも1個はヘテロ原子であり(例えば、A4またはA5の少なくとも1個はNであるか、または、B2〜B4の少なくとも1個はNである)、
(iv)前記ヘテロアリール環(B)中のヘテロ原子の合計数は1〜3であり、置換可能なB2〜B4のCそれぞれは、1個のR21B基で任意選択で置換されており(各炭素上の置換は残りの炭素上での置換から独立である))、
R3は、アリール−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクリル−、ヘテロシクレニル−、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリルアルケニル−、縮合ベンゾシクロアルキル−、縮合ベンゾヘテロシクロアルキル−、縮合ヘテロアリールシクロアルキル−、縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキル−、縮合シクロアルキルアリール(すなわち、シクロアルキル縮合アリール−)、縮合ヘテロシクロアルキルアリール−、縮合シクロアルキルヘテロアリール−、縮合ヘテロシクロアルキルヘテロアリール−、
Xは、O、−N(R14)−および−S−からなる群から選択され、前記R3部分のそれぞれは、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており、
R4は、アリールアルコキシ−、ヘテロアリールアルコキシ−、アリールアルキルアミノ−、ヘテロアリールアルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル−、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルアルキル−からなる群から選択され、前記R4のアリールアルコキシ−、ヘテロアリールアルコキシ−、アリールアルキルアミノ−、ヘテロアリールアルキルアミノ−、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヘテロシクリルアルキル−のそれぞれは、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されているか;または、
R3とR4は一緒に結合して縮合三環系を形成しており、R3およびR4は上記定義と同様であり、R3とR4を結合している環は、アルキル環またはヘテロアルキル環またはアリール環またはヘテロアリール環またはアルケニル環またはヘテロアルケニル環であり(例えば、三環系は、それによってR3とR4が一緒に結合している原子と隣接した原子(複数)と連結することによって形成される);
R5は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−CN、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16および−P(O)(OR15)(OR16)からなる群から選択されるか;または、
R5は、R1とそれらが結合している窒素と一緒に、前記R1環と縮合した、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、前記縮合環は、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており、
R6およびR7はそれぞれ独立に:H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル−からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル、アリール、アリールアルキル−、アルキルアリール−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル−のそれぞれは独立して、1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されているか;または、
R6は、R1とそれらが結合している炭素と一緒に前記R1環と縮合した、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、前記縮合環は、1から5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されているか;または、
R6とR7はそれらが結合している炭素と一緒にスピロシクロアルキル環、スピロシクロアルケニル環、スピロヘテロシクロアルキル環またはスピロヘテロシクロアルケニル環を形成しており、そのスピロ環は1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されており、
R15AおよびR16Aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクリル、(R18)q−アルキル、(R18)q−シクロアルキル、(R18)q−シクロアルキルアルキル、(R18)q−ヘテロシクリル、(R18)q−ヘテロシクリルアルキル、(R18)q−アリール、(R18)q−アリールアルキル、(R18)q−ヘテロアリールおよび(R18)q−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、qは1〜5であり、各R18は独立して選択され(当業者は、R18部分が、任意の利用可能で置換可能な原子に結合し得ることを理解されよう)、
R15、R16およびR17は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクリル、(R18)q−アルキル、(R18)q−シクロアルキル、(R18)q−シクロアルキルアルキル、(R18)q−ヘテロシクリル、(R18)q−ヘテロシクリルアルキル、(R18)q−アリール、(R18)q−アリールアルキル、(R18)q−ヘテロアリールおよび(R18)q−ヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、qは1〜5であり、各R18は独立して選択され(当業者は、R18部分が、任意の利用可能で置換可能な原子に結合し得ることを理解されよう)、
各R18は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクリル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクリル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクリルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群から独立して選択されるか、または交互に、隣接する炭素上の2つのR18部分が一緒に連結して
R19は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、
R20は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
各R21基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル(すなわち、ヘテロシクロアルキルアルキル)、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−P(O)(CH3)2、−SO(=NR15)R16−、−SF5、−OSF5、−Si(R15A)3(各R15Aが独立に選択される)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15、−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16A、−N(R15)S(O)2R16A、−CH2−N(R15)S(O)2R16A、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15A、=NOR15、−N3、−NO2、−S(O)2R15A、−O−N=C(R15)2(ここで各R15は独立して選択される)および−O−N=C(R15)2からなる群から選択され、前記R15基は、それらが結合している炭素原子と一緒に5〜10員環を形成し、前記環は、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−およびNR21Aからなる群から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含み、
各R21Aは、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OR15、−CN、−アルキル−(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−CH2−N(R15)C(O)(R16)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15、−CH2N(R15)(R16)、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16A、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−C(R15)=NOR16、−S(O)R15A、−S(O)(OR15)、−S(O)2(OR15)、−S(O)2R15A、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16A、−N(R15)S(O)2R16A、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−N3、−NO2、−P(O)(CH3)2、−SO(=NR15)R16−、−SF5および−OSF5からなる群から独立に選択され、
各R21B基は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OR15、−CN、−アルキル−(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15、−CH2N(R15)(R16)、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16A、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−C(R15)=NOR16、−SR15、−S(O)R15A、−S(O)(OR15)、−S(O)2(OR15)、−S(O)2R15A、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16A、−N(R15)S(O)2R16A、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−N3、−NO2、−P(O)(CH3)2、−SO(=NR15)R16−、−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から独立に選択され、各R15Aは独立に選択され、
独立に、R21、R21AおよびR21Bそれぞれのアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、1〜5個の独立に選択されるR22基で任意選択で置換されており、各R22基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、=NOR15、−NO2、−S(O)R15Aおよび−S(O)2R15Aからなる群から独立に選択され、
但し、R3がアリールであり、R1が5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環を含む場合、前記5もしくは6員アリールまたはヘテロアリール環は、部分:−O−(5もしくは6員アリール)、−S−(5もしくは6員アリール)、−S(O)2−(5もしくは6員アリール)、−N(R15)−(5もしくは6員アリール)、−C(O)−(5もしくは6員アリール)、−アルキル−(5もしくは6員アリール)、−O−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−S−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−S(O)2−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−N(R15)−(5もしくは6員ヘテロアリール)、−C(O)−(5もしくは6員ヘテロアリール)および−アルキル−(5もしくは6員ヘテロアリール)からなる群から選択されるR21基で置換されていない前提である]。 - R3が1AA〜42AAからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物中に:−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3(各R15Aは独立に選択される)からなる群から選択される少なくとも1つの基が存在し、R3が1AA〜42AAからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が1gg〜13ggからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が1AA〜42AAからなる群から選択され、R4が1gg〜13ggからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4−R3部分が1bb〜40bbからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が
- R1が
- R1が1〜3個の独立に選択されるR21部分で置換されたフェニルであり、少なくとも1つのR21部分が−SF5、−OSF5および−Si(R15A)3からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が1〜3個の独立に選択されるR21部分で置換されたフェニルであり、少なくとも1つのR21部分が−SF5および−OSF5からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Lが
R1が
- R4−R3−部分が
- R4−R3−部分が
- R4−R3−部分が
- R4−R3−部分が
- 前記R3が、アリールおよび1〜3個の独立して選択されるR21基で置換されているアリールからなる群から選択され、前記R4基が、ヘテロアリールおよび1〜3個の独立して選択されるR21基で置換されているヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- (1)前記R3が、フェニルおよび1個のR21基で置換されているフェニルからなる群から選択され、(2)前記R4が、1個のR21基で置換されているイミダゾール−1−イルである、請求項1に記載の化合物。
- R4−R3−部分が
- R4−R3−部分が
- −L−R1部分が
- Lが−C(R3)(R4)−であり、R3およびR4がHおよびアルキルからなる群から独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- Lが−C(R6)(R7)−であり、R6が、R1およびそれらが結合している炭素と一緒に、前記R1環と縮合した、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、前記縮合環が1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Lが−N(R5)−であり、R5が、R1およびそれらが結合している窒素と一緒に、前記R1環と縮合した、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環を形成しており、前記縮合環が1〜5個の独立に選択されるR21基で任意選択で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R3が、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたピリジルであり、R4が、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1〜3個の独立に選択されるR21基で置換されたフェニルであり、前記R21基がハロである、請求項1に記載の化合物。
- Lが
R1が
- −L−R1部分が
- 縮合環(A)および(B)が
- 縮合環(A)および(B)が
- B2、B3、B5〜B9、B11、B13〜B35からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- B45〜B49、B52〜B74、B45.1〜B49.1およびB52.1〜B74.1からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- B75〜B77からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 1〜162からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 化合物43である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物44である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物45である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物46である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物59である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物60である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物93である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物94である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物101である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物102である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物103である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物104である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物139である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物140である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物141である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物142である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物151である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物152である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物159である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物160である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物161である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物162である、請求項1に記載の化合物。
- 純粋な形態および単離した形態における、請求項1に記載の化合物。
- 純粋な形態および単離した形態における、請求項33に記載の化合物。
- 請求項33の化合物の薬学的に許容される塩。
- 請求項33に記載の化合物の溶媒和物。
- 請求項33に記載の化合物の薬学的に許容されるエステル。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項33に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物および薬学的に許容される担体、ならびに、(a)アルツハイマー病を治療するのに有用な薬物、(b)神経組織の中、その上もしくはその周りでのアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻止するのに有用な薬物、(c)神経変性疾患を治療するのに有用な薬物、および(d)γ−セクレターゼを阻害するのに有用な薬物からなる群から選択される有効量の1つまたは複数の他の薬学的に活性な薬物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項33に記載の化合物および薬学的に許容される担体、ならびに(a)アルツハイマー病を治療するのに有用な薬物、(b)神経組織の中、その上もしくはその周りでのアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻止するのに有用な薬物、(c)神経変性疾患を治療するのに有用な薬物、および(d)γ−セクレターゼを阻害するのに有用な薬物からなる群から選択される有効量の1つまたは複数の他の薬学的に活性な薬物を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1の化合物、薬学的に許容される担体および有効量の1つまたは複数のBACE阻害剤を含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項33の化合物、薬学的に許容される担体および有効量の1つまたは複数のBACE阻害剤を含む医薬組成物。
- (1)治療有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含むか、あるいは、
(2)治療有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、ならびに、(a)アルツハイマー病を治療するのに有用な薬物、(b)神経組織の中、その上もしくはその周りでのアミロイドタンパク質(例えば、アミロイドβタンパク質)の沈着を阻止するのに有用な薬物、(c)神経変性疾患を治療するのに有用な薬物、および(d)γ−セクレターゼを阻害するのに有用な薬物からなる群から選択される有効量の1つまたは複数の他の薬学的に活性な薬物を含むか、あるいは、
(3)治療有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体ならびに有効量の1つまたは複数のBACE阻害剤を含むか、あるいは、
(4)治療有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体、ならびに有効量の1つ又は複数のコリンエステラーゼ阻害剤を含むか、あるいは、
(5)治療有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物、少なくとも1つの薬学的に許容される担体および有効量の1つまたは複数のコリンエステラーゼ阻害剤を含むか、あるいは、
(6)治療有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体ならびに有効量の1つまたは複数の、BACE阻害剤、ムスカリン性アンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;γセクレターゼ修飾因子;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;非ステロイド系抗炎症剤;N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進因子;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABAA逆アゴニスト;アミロイド凝集の阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤;αセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤を含むか、あるいは、
(7)治療有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体ならびに有効量の1つまたは複数の、BACE阻害剤、ムスカリン性アンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;γセクレターゼ修飾因子;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;非ステロイド系抗炎症剤;N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進因子;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABAA逆アゴニスト;アミロイド凝集の阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤;αセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤を含むか、あるいは、
(8)治療有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはエステル、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体ならびに有効量のドネペジル塩酸塩を含むか、あるいは、
(9)治療有効量の少なくとも1つの請求項1に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される担体ならびに有効量のドネペジル塩酸塩を含む医薬組成物。 - 有効量の1つまたは複数の請求項1に記載の化合物を、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む、γ−セレクターゼを調節する方法。
- 有効量の1つまたは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、1つまたは複数の神経変性疾患を治療する方法。
- 有効量の1つまたは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、神経組織の中、その上もしくはその周りでのアミロイドタンパク質の沈着を阻止する方法。
- 有効量の1つまたは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法。
- 有効量の1つまたは複数の請求項33に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法。
- 有効量の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法。
- 有効量の請求項33に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法。
- (a)γ−セクレターゼを調節する、(b)1つまたは複数の神経変性疾患を治療する、(c)神経組織の中、その上もしくはその周りでのアミロイドタンパク質の沈着を阻止する、または(d)アルツハイマー病を治療する方法であって、
(1)有効量の請求項1に記載の化合物、ならびに、
(2)BACE阻害剤、ムスカリン性アンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤;γセクレターゼ阻害剤;γセクレターゼ修飾因子;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤;非ステロイド系抗炎症剤;N−メチル−D−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト;抗アミロイド抗体;ビタミンE;ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;CB1受容体逆アゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト;抗生物質;成長ホルモン分泌促進因子;ヒスタミンH3アンタゴニスト;AMPAアゴニスト;PDE4阻害剤;GABAA逆アゴニスト;アミロイド凝集の阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤;αセクレターゼ活性の促進剤;PDE−10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤からなる群から選択される有効量の1つまたは複数の他の薬剤活性成分を、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む方法。 - 有効量の請求項1に記載の化合物、ならびに、Aβ抗体阻害剤、γセクレターゼ阻害剤およびβセクレターゼ阻害剤からなる群から選択される有効量の1つまたは複数の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法。
- 有効量の請求項1に記載の化合物および有効量の1つまたは複数のBACE阻害剤を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法。
- (1)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のコリンエステラーゼと併用して、治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(2)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と併用して、治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(3)有効量の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のコリンエステラーゼと併用して、治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(4)有効量の請求項1に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と併用して、治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(5)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量のリバスチグミンと併用して、そのような治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(6)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量のタクリンと併用して、そのような治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(7)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量のタウキナーゼ阻害剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(8)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、GSK3β阻害剤、cdk5阻害剤、ERK阻害剤からなる群から選択される有効量の1つもしくは複数のタウキナーゼ阻害剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(9)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つの抗Aβワクチン接種と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(10)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のAPPリガンドと併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(11)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、インスリン分解酵素および/またはネプリライシンをアップレギュレートする有効量の1つもしくは複数の薬剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(12)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のコレステロール降下薬と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(13)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびエゼチミブからなる群から選択される、有効量の1つもしくは複数のコレステロール降下薬と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(14)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のフィブラート系薬剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(15)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、アルミニウムクロフィブラートからなる群から選択される有効量の1つもしくは複数のフィブラート系薬剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(16)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のLXRアゴニストと併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(17)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のLRP模倣剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(18)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数の5−HT6受容体アンタゴニストと併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(19)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のニコチン受容体アゴニストと併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(20)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のH3受容体アンタゴニストと併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(21)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(22)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のhsp90阻害剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(23)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のm1ムスカリン受容体アゴニストと併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(24)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数の5−HT6受容体アンタゴニストmGluR1もしくはmGluR5のポジティブアロステリック調節因子またはアゴニストと併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(25)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のmGluR2/3アンタゴニストと併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(26)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数の、神経炎症を低減することができる抗炎症剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(27)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のプロスタグランジンEP2受容体アンタゴニストと併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(28)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のPAI−1阻害剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(29)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、Aβ流出を誘発することができる有効量の1つもしくは複数の薬剤と併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(30)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量のゲルゾリンと併用して、そうした治療を必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病を治療するか、または
(31)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、または
(32)有効量の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、または
(33)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のコリンエステラーゼ阻害剤と併用して、治療を必要とする患者に投与することを含むダウン症候群を治療するか、または
(34)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と併用して、治療を必要とする患者に投与することを含むダウン症候群を治療するか、または
(35)有効量の請求項1に記載の化合物を、有効量の1つもしくは複数のコリンエステラーゼ阻害剤と併用して、治療を必要とする患者に投与することを含むダウン症候群を治療するか、または
(37)有効量の請求項1に記載の化合物を、有効量のドネペジル塩酸塩と併用して、治療を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群を治療するか、または
(38)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、軽度認知障害を治療するか、または
(39)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、緑内障を治療するか、または
(40)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳アミロイド血管症を治療するか、または
(41)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳卒中を治療するか、または
(42)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、認知症を治療するか、または
(43)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、小膠細胞症を治療するか、または
(44)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、脳炎を治療するか、または
(45)有効量の1つもしくは複数の請求項1に記載の化合物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、嗅覚機能喪失を治療する、
方法。 - 組合せて使用するための医薬組成物を単一のパッケージ中の別々の容器内に含むキットであって、1つの容器が薬学的に許容される担体中に有効量の請求項1に記載の化合物を含み、別の容器が有効量の別の薬学的に活性な成分を含み、請求項1に記載の化合物および他の薬学的に活性な成分を合わせた量が、(a)アルツハイマー病を治療する、または(b)神経組織の中、上または周囲におけるアミロイドタンパク質の沈着を阻害する、または(c)神経変性疾患を治療する、または(d)γ−セクレターゼの活性を調節する、のに有効である、キット。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012519152A (ja) * | 2009-02-26 | 2012-08-23 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 含窒素縮合複素環化合物及びベータアミロイド産生阻害剤としてのその使用 |
JP2015534941A (ja) * | 2012-10-31 | 2015-12-07 | ラクオリア創薬株式会社 | Ttx−s遮断薬としてのピラゾロピリジン誘導体 |
US9453000B2 (en) | 2007-08-31 | 2016-09-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Polycyclic compound |
JP2016540024A (ja) * | 2013-12-12 | 2016-12-22 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション | 新規な選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのアザインドール誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物 |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010053438A1 (en) | 2008-11-06 | 2010-05-14 | Astrazeneca Ab | Modulators of amyloid beta. |
PA8854101A1 (es) | 2008-12-18 | 2010-07-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Derivados de imidazol bicíclicos sustituidos como moduladores de gamma secretasa |
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TWI461425B (zh) | 2009-02-19 | 2014-11-21 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類 |
US8835482B2 (en) | 2009-05-07 | 2014-09-16 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indazole and aza-indazole derivatives as gamma secretase modulators |
WO2010140339A1 (ja) * | 2009-06-01 | 2010-12-09 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
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AP2011006034A0 (en) | 2009-07-15 | 2011-12-31 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Substituted triazole and imidazole derivatives as gamma secretase modulators. |
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TWI468402B (zh) * | 2009-07-31 | 2015-01-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 降低β-類澱粉生成之化合物 |
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TW201206946A (en) * | 2010-07-15 | 2012-02-16 | Bristol Myers Squibb Co | Compounds for the reduction of beta-amyloid production |
CN102985395A (zh) * | 2010-07-22 | 2013-03-20 | 兴和株式会社 | 光学活性1-溴-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙烷的制备方法 |
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US9115143B2 (en) * | 2011-07-15 | 2015-08-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indole derivatives as gamma secretase modulators |
EP2755976B1 (en) | 2011-09-15 | 2018-07-18 | Novartis AG | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors |
WO2013066740A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Gamma secretase modulators |
AU2013261023B2 (en) | 2012-05-16 | 2016-11-24 | Cellzome Limited | Substituted 3, 4 - dihydro - 2H - pyrido [1, 2 -a] pyrazine - 1, 6 - dione derivatives useful for the treatment of (inter alia) Alzheimer's disease |
EP2687528A1 (en) * | 2012-07-17 | 2014-01-22 | Ares Trading S.A. | Fused triazole derivatives as gamma secretase modulators |
BR112015010412A2 (pt) | 2012-11-08 | 2017-07-11 | Pfizer | compostos heteroaromáticos e seu uso como ligantes de dopamina d1 |
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ES2608356T3 (es) | 2012-12-20 | 2017-04-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novedosos derivados tricíclicos de 3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-1,6-diona como moduladores de la secretasa gamma |
WO2014111457A1 (en) | 2013-01-17 | 2014-07-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel substituted pyrido-piperazinone derivatives as gamma secretase modulators |
US10562897B2 (en) | 2014-01-16 | 2020-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrazine-1,6-diones as gamma secretase modulators |
JO3637B1 (ar) | 2015-04-28 | 2020-08-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv |
WO2016176460A1 (en) * | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators |
KR20170141768A (ko) * | 2015-04-29 | 2017-12-26 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 이미다조피라진 및 피라졸로피리미딘 및 ampa 수용체 조절제로서의 이의 용도 |
TW201932470A (zh) | 2017-11-29 | 2019-08-16 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 具有抗rsv活性之吡唑并嘧啶 |
EP3746444B1 (en) | 2018-01-31 | 2023-09-27 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv |
ES2957316T3 (es) | 2018-04-23 | 2024-01-17 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Compuestos heteroaromáticos que tienen actividad contra VSR |
US20220048987A1 (en) * | 2020-08-13 | 2022-02-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Method of treatment to prevent or reverse age-associated inflammation, cognitive decline, and neurodegeneration |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5026712A (en) | 1985-06-05 | 1991-06-25 | Schering Ag | Novel imidazo[1,5-a]pyridines, useful as cardiovascular and CNS agents |
US4937258A (en) | 1989-09-12 | 1990-06-26 | Berlex Laboratories, Inc. | Pyrrolo[1,2-c]imidazolone derivatives as PDE inhibitors |
EP1603548A4 (en) | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
JP4847868B2 (ja) | 2003-05-14 | 2011-12-28 | ニューロジェネティック ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド | 化合物、及び、アミロイドベータの調節におけるその使用 |
AU2004311577A1 (en) | 2003-07-11 | 2005-07-21 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease |
EP1697369A1 (en) | 2003-12-22 | 2006-09-06 | SB Pharmco Puerto Rico Inc | Crf receptor antagonists and methods relating thereto |
WO2006001877A2 (en) | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
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Cited By (5)
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US9453000B2 (en) | 2007-08-31 | 2016-09-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Polycyclic compound |
JP2012519152A (ja) * | 2009-02-26 | 2012-08-23 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 含窒素縮合複素環化合物及びベータアミロイド産生阻害剤としてのその使用 |
US8754100B2 (en) | 2009-02-26 | 2014-06-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors |
JP2015534941A (ja) * | 2012-10-31 | 2015-12-07 | ラクオリア創薬株式会社 | Ttx−s遮断薬としてのピラゾロピリジン誘導体 |
JP2016540024A (ja) * | 2013-12-12 | 2016-12-22 | チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション | 新規な選択的ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてのアザインドール誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物 |
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