TWI482763B - ２－吡啶－２－基－吡唑－３（２ｈ）－酮衍生物，其製備及其作為ｈｉｆ活化劑之醫療用途 - Google Patents

２－吡啶－２－基－吡唑－３（２ｈ）－酮衍生物，其製備及其作為ｈｉｆ活化劑之醫療用途 Download PDF

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Description

2-吡啶-2-基-吡唑-3(2H)-酮衍生物，其製備及其作為HIF活化劑之醫療用途
本發明係關於新穎經取代二氫吡唑酮衍生物，其製備方法及其作為轉錄因子HIF之活化劑之治療用途。
低氧誘導因子(HIF)(HIF1α)為在所有組織中組成性表現之轉錄因子。此蛋白質由Gregg Semenza於1994年在研究EPO基因之調控序列期間發現。Gregg Semenza鑑別出位於EPO啟動子中非編碼3'位置之序列，其具有名稱「低氧反應元件」(HRE)且為允許EPO之轉錄活化之蛋白質HIF1α的結合位點。此後，發現HRE序列亦位於超過70種其他基因(諸如VEGF(血管內皮生長因子)或Glut1(葡萄糖轉運體1))上。轉錄複合物HIF-1至少為由蛋白質HIF1α或HIF2α及另一轉錄因子ARNT(先前稱為HIF1β)形成之雜二聚體。ARNT在細胞中組成性並穩定表現且轉錄複合物調控之主要部分與細胞中存在之HIF1α的量相關聯，因此HIF1α為限制因子。
在正常氧條件下，蛋白質HIF1α快速降解(半衰期為5分鐘)。此降解發生於在用HIF脯胺醯基羥化酶(HIF-PHD或EGLN)分別使人類形式之HIF1α或HIF2α的脯胺酸402及563以及脯胺酸405及531發生羥基化之後。此羥基化作用允許與泛素連接酶締合之Von Hippell Lindau蛋白質(pVHL)結合，泛素連接酶引起HIF1α或HIF2α被泛素蛋白酶體系統降解。當細胞或組織經受高度低氧/局部缺血時，HIF1α或HIF2α不再由泛素蛋白酶體系統降解且可因此與HIF複合物之其他轉錄因子結合以轉移進入細胞核中且活化其目標基因。
儘管高度低氧為蛋白質HIF1α及HIF2α活化之主要原因，但其他誘導物(諸如胰島素及生長因子)亦可在蛋白質HIF1α及HIF2α之穩定方面起作用，尤其經由對其絲胺酸641及643進行磷酸化。
因此建立致力於量測蛋白質HIF1α及/或HIF2α之穩定的表型篩選來鑑別本發明化合物。
本發明化合物對應於下式(I)：
其中R 表示基團-SO2 -NR3R4、氫原子、鹵素原子、基團-鹵基(C1-C5)烷基、基團-CO2 R5或基團-SO2 -R4；R3、R4 及R5 如下文所定義；R1 表示不含氮原子之雜環烷基、基團-W-(C3-C6)環烷基、基團-W-芳基、基團-W-雜芳基、基團-W-雜環烷基、基團-W-COOR5或基團-W-CONR5R6，
(i)　該等芳基、雜芳基及雜環烷基視情況在至少一個碳原子上經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素原子、基團(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)烷氧基、羥基官能基、基團-鹵基(C1-C5)烷基、氰基官能基、基團-O(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-O-(C1-C5)伸烷基-NR5R6、基團-SO2 -(C1-C5)烷基、基團-NR5R6及基團-CO2 R5，且
(ii)應瞭解，當其為雜環烷基時，該基團包含至少一個氮原子，此原子可視情況帶有選自基團(C1-C5)烷基之取代基，R2 表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-鹵基(C1-C5)烷基、基團-W-COOR5、基團-W-C(O)NHR5或基團-W-C(O)-NR5R6；W 、R5 及R6 如下文所定義；應瞭解：
○　n 表示0、1或2；
○　W 為
(i)視情況經選自基團-(CH2 )n-CO2 R5及基團-(CH2 )n-(CO)NR5R6之基團取代之基團-(C1-C5)伸烷基-，其中n 如上文所定義且R5 及R6 如下文所定義；或
(ii)基團-(C3-C6)伸環烷基-，
○　R3 及R4
(i)其可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基、基團-(C3-C6)環烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、芳基、基團-CH2 -芳基、雜芳基、雜環烷基、基團-W-OH、基團-W-CHOH-CH2 OH、基團-W-CO2 R5、基團-W-NR5R6或基團-W-O-(CH2 )n-芳基；該等基團-(C3-C6)環烷基及雜環烷基視情況以下述方式經取代：
○　在基團-(C3-C6)環烷基及雜環烷基之情況下，在至少一個碳原子上經至少一個選自-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)烷氧基、羥基官能基、基團-W-NR5R6及基團-W-CO2 R5之基團取代，及/或
○　在雜環烷基之情況下，在至少一個選自氮之雜原子上經至少一個選自-(C1-C5)烷基之基團取代，其中W 及n 如先前所定義且R5 及R6 如下文所定義且應瞭解，當R3 及R4 相同時，其不為氫原子；
(ii)或者R3 及R4 與承載其之氮原子共同形成雜環烷基，其視情況在至少一個碳原子及/或適當時在至少一個雜原子上經至少一個選自基團-(C1-C5)烷基及基團-CH2 -芳基之取代基取代；
○　R5 及R6 可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基或基團-(C1-C5)鹵烷基，其中排除以下化合物：
●　4-苯甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-(2,4-二氯苯甲基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-(4-甲氧基苯甲基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-(4-溴苯甲基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　2-(吡啶-2-基)-4-[2-(三氟甲基)苯甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-(4-氯苯甲基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-(1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-(3-甲基苯甲基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-(2-氯苯甲基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-(4-甲基苯甲基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-(3-氯苯甲基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-(4-第三丁基苯甲基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-苯甲基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　5-甲基-4-(1-苯基乙基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-苯甲基-2-(6-氯吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
●　4-{1-[4-(二乙基胺基)苯基]乙基}-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮。
式(I)化合物可以鹼或鹽之形式存在，在此情況下，使用酸或鹼(尤其醫藥學上可接受之酸或鹼)使式(I)化合物鹽化。從而其被稱為加成鹽，該等鹽形成本發明之部分。
該等鹽宜使用醫藥學上可接受之酸製備，但適用於例如純化或分離式(I)化合物之其他酸之鹽亦形成本發明之部分。
式(I)化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式存在，亦即呈與一或多個水分子或與溶劑締合或組合之形式。該等水合物及溶劑合物亦形成本發明之部分。
式(I)化合物之各種互變異構形式亦形成本發明之部分。
此外，本發明之一標的亦為用於在用一或多種測試化合物處理細胞(較佳HEK細胞)後藉由β-半乳糖苷酶互補作用直接量測該等細胞之細胞核中HIF1-α蛋白質之量的均勻測試方法，該測試包含：
(a)　在適當培養基(較佳1%胎牛血清(縮寫為FCS))中接種(較佳在384孔培養盤中)該等細胞；
(b)　將適當溶劑中適當濃度之測試化合物添加至先前接種於該培養基中之細胞；較佳測試化合物稀釋於0.1% FCS中；
(c)　在指示劑中於約37℃下培育如此製備之細胞，宜培育約6小時；
(d)　用含有β-半乳糖苷酶之化學發光受質的溶胞緩衝液溶解細胞；
(e)　在無光情況下培育，隨後讀取及量測發光度，該發光度為β-半乳糖苷酶活性之函數。
本發明化合物根據如上文所定義之測試進行篩選測試。
在本發明之上下文中且除非文中另有說明，否則以下定義適用：
-鹵素原子 ：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；
-烷基 ：直鏈或分支鏈飽和脂族基，其可含有1、2、3、4或5個碳原子(縮寫為-(C1 -C5)烷基 )。可提及之實例包括(i)基團-C1烷基 ，甲基，(ii)基團-C2烷基 ，乙基，(iii)基團-C3烷基 ，丙基或異丙基，(iv)基團-C4烷基 ，丁基、異丁基或第三丁基，(v)基團-C5烷基 ，戊基或異戊基；
-伸烷基 ：如先前所定義之直鏈或分支鏈飽和二價烷基，其可含有1、2、3、4或5個碳原子(縮寫為-(C1-C5)伸烷基 -)。可提及之實例包括亞甲基(或-CH2 -)、伸乙基(或-CH2 -CH2 -)或伸丙基(-CH2 -CH2 -CH2 -或-C(CH3 )2 -)；
-環烷基 ：可含有3、4、5或6個碳原子之環狀烷基，亦縮寫為-(C3-C6)環烷基 。可提及之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基；
-伸環烷基 ：如先前所定義之飽和二價環烷基，其可含有3、4、5或6個碳原子且因此縮寫為-(C3-C6)伸環烷基 -。可提及之實例包括基團-伸環丙基-、-伸環丁基-、-伸環戊基-及-伸環己基-；
-烷氧基 ：基團-O -烷基， 其中烷基如先前所定義。可提及之實例包括基團-O-(C1-C5)烷基 或-(C1-C5)烷氧基 ，且特定言之為(i)基團-O-Cl烷基 ，基團-O甲基，(ii)基團-O-C2烷基 ，基團-O乙基，(iii)基團-O-C3烷基 ，基團-O丙基或-O異丙基，(iv)基團-O-C4烷基 ，基團-O丁基、-O異丁基或-O第三丁基，(v)基團-O-C5烷基 ，基團-O戊基或-O異戊基；
-烷氧基-烷基： 如式-伸烷基-O-烷基 之基團，其中烷基及伸烷基可包含相同數目之碳原子或不包含相同數目之碳原子且如先前所定義。可提及之實例包括基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基 ，其中-(C1-C5)伸烷基-及-(C1-C5)烷基如上文所定義；
-烷氧基-烷氧基： 如式-O-伸烷基-O-烷基之基團，其中伸烷基及烷基包含相同數目之碳原子或不包含相同數目之碳原子且如先前所定義；
-鹵烷基： 經1、2、3、4或5個如先前所定義之鹵素原子取代的如上文所定義之烷基。可提及之實例包括基團-鹵基(C1-C5)烷基 ，其中(C1-C5)烷基如上文所定義，例如三氟甲基(縮寫為-CF3 )或基團-CH2 -CF3 ；
-芳基： 含有5或6個碳原子之環狀芳族基。可提及之芳基之實例為苯基；
-雜芳基： 含有5或6個碳原子且包含1或2個雜原子(諸如氮、氧或硫)之環狀芳族基。可提及之雜芳基之實例包括吡啶基及吡咯基；
-雜環烷基： 含有4、5、6或7個碳原子且包含1、2或3個選自氧、氮及硫之雜原子的視情況橋接之環狀烷基。尤其可提及哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、六亞甲基亞胺基、嗎啉基及1,1-二氧離子基四氫噻吩基；
-式(I)化合物之吡啶周圍之字母α、β、γ及δ係 可能標識多個碳原子之位置。
在本發明描述之化合物中，可提及對應於式(I)之第一組化合物，其中：R 表示基團-SO2 -NR3R4、氫原子、鹵素原子、基團-鹵基(C1-C5)烷基、基團-CO2 R5或基團-SO2 -R4；R3、R4及R5 如下文所定義；及/或R1 表示不含氮原子之雜環烷基、基團-W-(C3-C6)環烷基、基團-W-芳基、基團-W-雜芳基、基團-W-雜環烷基、基團-W-COOR5或基團-W-CONR5R6，
(i)　該等芳基、雜芳基及雜環烷基視情況在至少一個碳原子上經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素原子、基團(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)烷氧基、羥基官能基、基團-鹵基(C1-C5)烷基、氰基官能基、基團-O(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-O-(C1-C5)伸烷基-NR5R6、基團-SO2 -(C1-C5)烷基、基團-NR5R6及基團-CO2 R5，且
(ii)　應瞭解，當其為雜環烷基時，該基團包含至少一個氮原子，此原子可視情況帶有選自基團(C1-C5)烷基之取代基，及/或R2 表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-鹵基(C1-C5)烷基、基團-W-COOR5、基團-W-C(O)NHR5或基團-W-C(O)-NR5R6；W 、R5 及R6 如下文所定義；及/或n 表示0、1或2；及/或W 為
(i)　視情況經選自基團-(CH2 )n-CO2 R5及基團-(CH2 )n-(CO)NR5R6之基團取代之基團-(C1-C5)伸烷基-，其中n 如上文所定義且R5 及R6 如下文所定義；或
(ii)　基團-(C3-C6)伸環烷基-，及/或R3 及R4
(i)　其可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基、基團-(C3-C6)環烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、芳基、基團-CH2 -芳基、雜芳基、雜環烷基、基團-W-OH、基團-W-CHOH-CH2 OH、基團-W-CO2 R5、基團-W-NR5R6或基團-W-O-(CH2 )n-芳基；該等基團-(C3-C6)環烷基及雜環烷基視情況以下述方式經取代：
○　在基團-(C3-C6)環烷基及雜環烷基之情況下，在至少一個碳原子上經至少一個選自-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)烷氧基、羥基官能基、基團-W-NR5R6及基團-W-CO2 R5之基團取代，及/或
○　在雜環烷基之情況下，在至少一個選自氮之雜原子上經至少一個選自-(C1-C5)烷基之基團取代，其中W 及n 如先前所定義且R5 及R6 如下文所定義且應瞭解，當R3 及R4 相同時，其不可為氫原子；
(ii)或者R3 及R4 與承載其之氮原子共同形成雜環烷基，其視情況在至少一個碳原子及/或適當時至少一個雜原子上經至少一個選自基團-(C1-C5)烷基及基團-CH2 -芳基之取代基取代；及/或R5 及R6 可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基或基團-(C1-C5)鹵烷基；其中排除上文本身已提及之化合物。
本發明化合物之第一子群由R 表示基團-SO2 -NR3R4、基團-鹵基(C1-C5)烷基、基團-CO2 R5或基團-SO2 -R4且R3 、R4 及R5 如上文所定義之式(I)化合物形成。
本發明化合物之第二子群由R 表示基團-SO2 -NR3R4或-CO2 R5且R3 、R5 及R4 如上文所定義之式(I)化合物形成。
本發明化合物之第三子群由R 表示氫原子、鹵素原子、基團-鹵基(C1-C5)烷基、基團-CO2 R5或基團-SO2 -R4且R4 及R5 如上文所定義之式(I)化合物形成。
本發明化合物之第四子群由R為吡啶之β位原子之取代基的式(I)化合物形成。
本發明化合物之第五子群由R1 表示不含氮原子之雜環烷基、基團-W-(C3-C6)環烷基、基團-W-芳基、基團-W-雜芳基、基團-W-雜環烷基、基團-W-COOR5或基團-W-CONR5R6之式(I)化合物形成，該等芳基、雜芳基及雜環烷基視情況在至少一個碳原子上經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素原子、基團(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)烷氧基、羥基官能基、基團-鹵基(C1-C5)烷基、氰基官能基、基團-O(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-O-(C1-C5)伸烷基-NR5R6、基團-SO2 -(C1-C5)烷基、基團-NR5R6及基團-CO2 R5，且應瞭解，當其為雜環烷基時，該基團包含至少一個氮原子，此原子可視情況帶有選自基團(C1-C5)烷基之取代基，其中W 為基團(C1-C5)伸烷基或基團(C3-C6)伸環烷基且其中R5 及R6 可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基或基團-(C1-C5)鹵烷基。
有利地，雜環烷基表示哌啶基，芳基表示苯基且雜芳基表示吡啶基。
本發明化合物之第六子群由R2 表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-鹵基(C1-C5)烷基、基團-W-COOR5、基團-W-C(O)NHR5或基團-W-C(O)-NR5R6之式(I)化合物形成；其中W 、R5 及R6 如上文所定義。
本發明化合物之第七子群由R表示基團-SO2 -NR3R4(宜在吡啶之β位)且R3 及R4 可相同或不同且彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基、基團-(C3-C6)環烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、芳基、基團-CH2 -芳基、雜芳基、雜環烷基、基團-W-OH、基團-W-CHOH-CH2 OH、基團-W-CO2 R5、基團-W-NR5R6或基團-W-O-(CH2 )n-芳基之式(I)化合物形成；應瞭解：當R3 及R4 相同時，其不可為氫原子；且當R3 及/或R4 係選自該等基團-(C3-C6)環烷基及雜環烷基時，此等基團可視情況以下述方式經取代：
○　在基團-(C3-C6)環烷基及雜環烷基之情況下，在至少一個碳原子上經至少一個選自-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)烷氧基、羥基官能基、基團-W-NR5R6及基團-W-CO2 R5之基團取代，及/或
○　在雜環烷基之情況下，在至少一個選自氮之雜原子上經至少一個選自-(C1-C5)烷基之基團取代，其中W 、R5 及R6 如上文所定義且其中n 表示0、1或2。有利地，雜環烷基表示哌啶基，芳基表示苯基且雜芳基表示吡啶基。
本發明化合物之第八子群由R 表示基團-SO2 -NR3R4(宜在吡啶之β位)且R3 及R4 與承載其之氮原子共同形成視情況在至少一個碳原子及/或適當時至少一個雜原子上經至少一個選自基團-(C1-C5)烷基及基團-CH2 -芳基之取代基取代之雜環烷基的式(I)化合物形成。
有利地，該雜環烷基表示選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯啶基及六亞甲基亞胺基之基團且芳基表示苯基。
本發明化合物之第九子群由其中R 、R1 及/或R2 包含基團R5 及/或R6 之式(I)化合物形成，R5 或R6 為氫原子、基團-(C1-C5)烷基或基團-(C1-C5)鹵烷基，或R5 及R6 可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基或基團-(C1-C5)鹵烷基。
R5及/或R6宜選自基團(C1-C5)烷基。
本發明化合物之第十子群由R 表示基團-SO2 -NR3R4或氫原子且R3及R4如上文加定義及/或R2 表示氫原子或基團-(C1-C5)烷基(宜為甲基)及/或R1 表示基團-W-芳基或基團-W-雜芳基之式(I)化合物形成，有利地，該W表示-CH2 -，該芳基表示苯基且該雜芳基表示吡啶基。
以上所定義之子群(單獨或組合)亦形成本發明之部分。
本發明排除以下化合物，亦即：
化合物4R1 -1[2-嘧啶基]-吡唑啉-5-酮，其中R1 =
以下化合物3-甲基-4R1 -[2-嘧啶基]-吡唑啉-5-酮，其中R1 表示：基團或基團
化合物：
及
化合物：
在作為本發明標的之式(I)化合物中，可尤其提及以下化合物：
●　4-(2-氯苯甲基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(2-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸；
●　4-(2-氯苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(2-氯苯甲基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽；
●　(±)4-(2-氯苯甲基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(2-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二乙基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-(2-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-(2-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(2-氯苯甲基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N,N-二乙基-6-[4-(2-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(2-氟苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(2-氟苯甲基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(2-氟苯甲基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽；
●　2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-4-(2-氟苯甲基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-[4-(2-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(2-氟苯甲基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(2,4-二氯苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(2,4-二氯苯甲基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(2,4-二氯苯甲基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽；
●　4-(2,4-二氯苯甲基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(2,4-二氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-(2,4-二氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(2,4-二氯苯甲基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(2-氯-6-氟苯甲基)-5-甲基-2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(2-氯-6-氟苯甲基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽；
●　4-(2-氯-6-氟苯甲基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二乙基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(2-氯-6-氟苯甲基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(2-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯；
●　4-(4-氯苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(4-氯苯甲基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(4-氯苯甲基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(4-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二乙基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-(4-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-(4-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(4-氯苯甲基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(2-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；
●　2-{[5-甲基-3-側氧基-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈；
●　4-{[5-甲基-3-側氧基-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈；
●　N-乙基-6-{4-[4-(甲氧基甲基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-[3-(甲氧基甲基)苯甲基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-{4-[3-(甲氧基甲基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-(3-氰基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-(4-氰基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-4-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　3-{[5-甲基-3-側氧基-2-(吡啶-2-基)-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基]甲基}苯甲腈；
●　4-苯甲基-2-(5-溴吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(2-氰基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(3,5-二甲氧基苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　5-甲基-4-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-{3-甲基-4-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-苯甲基-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-2-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-(4-苯甲基-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(2,5-二甲氧基苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(2,5-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-{3-甲基-5-側氧基-4-[4-(三氟甲基)苯甲基]-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-{3-甲基-5-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[4-(三氟甲基)苯甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(3,5-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(4-羥基苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-[4-(4-羥基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-{4-[4-(二甲基胺基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　5-甲基-2-(吡啶-2-基)-4-[2-(三氟甲基)苯甲基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-[4-(二甲基胺基)苯甲基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-{3-甲基-5-側氧基-4-[2-(三氟甲基)苯甲基]-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)吡啶-3-磺醯胺；
●　4-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-{4-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(2-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-(3-甲氧基苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-[4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-[4-(2-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-苯甲基-5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-[4-(3-羥基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-3-乙基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-(3-羥基苯甲基)-5-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-苯甲基-5-乙基-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　4-苯甲基-5-甲基-2-[5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　2-[5-(氮雜環庚烷-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-4-苯甲基-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N,N-二乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　N,N-二乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　N,N-二甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　N,N-二甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-3-丙基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　5-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-2-[5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽；
●　N-第三丁基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　N-環丙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　N-環戊基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(2-苯基乙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　5-甲基-4-(12-苯基乙基)-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　2-{5-[(4-苯甲基哌啶-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-5-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(2-苯基丙-2-基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-{4-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(1-苯基環丙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-{4-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　6-[4-苯甲基-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-苯甲基-5-側氧基-3-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　1-[5-(氮雜環庚烷-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-5-醇化物；
●　N-乙基-6-{3-甲基-5-側氧基-4-[2-(吡啶-2-基)乙基]-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[4-苯甲基-3-(2-甲基丙基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(3-苯基丙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-環丙基-N-甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　N-第三丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-磺醯胺；
●　6-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯；
●　6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸第三丁酯；
●　N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　N-乙基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-第三丁基-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　5-甲基-2-[5-(苯基磺醯基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-第三丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-{4-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸；
●　2-(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
●　(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯；
●　(4-苯甲基-1-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯；
●　2-(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-N-甲基乙醯胺；
●　N-第三丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；
●　2-(4-苯甲基-1-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺；
●　3-(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)丙酸；
●　3-[(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸甲酯；
●　3-(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯；
●　{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸甲酯；
●　2-[(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸甲酯；
●　N-環戊基-N-乙基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　N-環戊基-N-甲基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　2-[(1-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-甲基-5-氧離子基-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸酯；
●　2-[5-(氮雜環庚烷-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-環戊基-N-甲基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　N-環戊基-N-乙基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯；
●　N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯；
●　N-環戊基-N-({6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺醯基)甘胺酸甲酯；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(苯甲氧基)乙基]-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(苯甲氧基)丙基]-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-(3-羥基丙基)吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-(2-羥基乙基)吡啶-3-磺醯胺；
●　(1S,2R)-2-[甲基({6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺醯基)胺基]環戊烷甲酸甲酯；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-(2,3-二羥基丙基)吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[2-(二甲基胺基)乙基]吡啶-3-磺醯胺；
●　4-苯甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-[4-(環戊基甲基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　4-苯甲基-2-{5-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　N-(2,2-二甲基丙基)-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　N-(2-甲基丁-2-基)-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[(1R,3S)-3-(羥基甲基)環戊基]-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-環戊基-6-{4-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；
●　N-甲基-N-(2-甲基丁-2-基)-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-羥基-2-(羥基甲基)丙基]吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[(2S)-2,3-二羥基丙基]吡啶-3-磺醯胺；
●　6-[5-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]吡啶-3-磺醯胺；
●　N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　4-苯甲基-2-(5-{[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(二甲基胺基)-2-甲基丙-2-基]吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；
●　3-{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯；
●　3-{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}-3-苯基丙酸乙酯；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-第三丁基-N-(2,3-二羥基丙基)吡啶-3-磺醯胺；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)吡啶-3-磺醯胺；
●　N-(2,3-二羥基丙基)-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；
●　6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽。
在下文中，術語「保護基」(PG)意謂在合成期間首先可保護諸如醇或胺之反應性官能基之基團。保護基以及保護及脫除保護基方法之實例提供於「Protective Groups in Organic Synthesis」,Green等人，第3版(John Wiley & Sons,Inc.,New York)中。
在下文中，術語「脫離基」(LG)意謂可藉由斷裂異質鍵(損失一個電子對)而容易自分子裂解之離核基團。因此，此基團在例如取代反應期間可易於由另一親核基團置換。該等脫離基為例如鹵素或活化羥基，諸如甲磺醯基、甲苯磺醯基、三氟甲磺酸酯基、乙醯基等。脫離基及其參考製備方法之實例提供於「Advances in Organic Chemistry」,J. March,第3版,Wiley Interscience,第310-316頁中。
根據本發明，可根據下文中之方法製備通式(I)化合物。
流程1描述式(I)化合物之合成，其中R 可為基團-SO2 -NR3R4、氫原子、鹵素原子、基團-鹵基(C1-C5)烷基、基團-CO2 R5或基團-SO2 -R4；R1 可為不含氮原子之雜環烷基、基團-W-(C3-C6)環烷基、基團-W-芳基、基團-W-雜芳基、基團-W-雜環烷基、基團-W-COOR5或基團-W-CONR5R6，其中R3 、R4 及R5 如上文所定義；W 可為基團(C1-C5)伸烷基，且n可為0、1或2。
此等化合物在下文中稱為式(Ia)化合物。
流程1中，較佳在質子性溶劑(諸如乙醇/乙酸混合物)中在80℃之溫度下或非質子性溶劑(諸如甲苯)中在80℃與110℃之間的溫度下在催化量之有機酸(諸如對甲苯磺酸)存在下使式(II)化合物(其中R1及R2如關於式(Ia)化合物所定義且z表示烷基，諸如甲基或乙基)與式(III)化合物反應得到式(Ia)化合物。或者，其可依序藉由在甲醇/乙酸混合物中反應獲得中間物腙，接著藉由在甲醇鈉存在下較佳在40℃之溫度下於甲醇中反應來獲得。
視情況使用酸或鹼將所得化合物(I)轉化為其相應鹽。
可根據流程2經由在非極性溶劑(較佳為正己烷)中在催化量之鹽對甲苯磺酸吡錠存在下式(IV)之β-酮酯R2COCH2 CO2 z與式(V)之醛R1CHO(其中R1如先前所定義且R2為基團(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-(C1-C5)烷氧基、鹵基(C1-C5)烷基、基團-W-COOR5，其中W如先前所定義；z表示烷基，諸如甲基或乙基)之間的Knoevenagel型反應得到式(VI)化合物，接著藉由在極性質子性溶劑(較佳為乙醇)中在催化劑(諸如披鈀木炭)存在下進行氫化步驟來獲得式(II)化合物。
或者，可根據流程3依序藉由用醇鹽類型之有機鹼(較佳為於醇溶劑中之甲醇鈉)或礦物鹼(諸如氫氧化鉀)或更強的鹼(諸如氫化鈉)將式R2COCH2 CO2 z之β-酮酯(IV)去質子化，接著添加式(VII)之親電子劑R1-CH2 -Lg(其中R1如先前所定義且R2為基團(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-(C1-C5)烷氧基、鹵基(C1-C5)烷基、基團-W-COOR5，其中W如先前所定義且z為烷基(諸如甲基或乙基)且Lg如先前所描述)來獲得式(II)化合物。
式(II)化合物(其中R1為W-芳基或W-雜芳基類型且W表示式-CH(烷基)(烷基)之分支鏈伸烷基)之合成描述於流程4中。此等化合物在下文中稱為式(IIa)化合物。
藉由在40℃與80℃之間的溫度下在諸如乙酸酐之溶劑中在路易斯酸(Lewis acid)(較佳為氯化鋅)存在下使式(VIII)之酮R7COR8(其中R7及R8可獨立地或共同為C1至C4烷基)與式(IV)之β-酮酯R2-CH2 -CO2 z(其中R2如先前所定義且z為烷基，諸如甲基或乙基)縮合來獲得式(IX)化合物。接著經由在催化量之碘化亞銅存在下在無水溶劑(較佳為乙醚)中使式(X)之有機金屬化合物芳基-金屬(「ArM」)(較佳為類型芳基-MgX之有機鎂化合物，其中X表示鹵素原子，諸如溴或氯原子)與式(IX)化合物進行1,4加成來獲得式(IIa)化合物。
R2為氫之式(II)化合物之合成描述於流程5中。此等化合物在下文中稱為式(IIb)化合物。
藉由對式R1-CH2 -CO2 z之酯(V)(其中R1如先前所定義且z為烷基，諸如甲基或乙基)進行甲醯化來獲得式(IIb)化合物。甲醯化步驟包含較佳在0℃與30℃之間的溫度下在無水非質子性溶劑(諸如乙醚)中在金屬鈉存在下或在50℃與60℃之間的溫度下在非質子性溶劑(諸如甲苯)中在催化量之三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯存在下於路易斯酸(諸如四氯化鈦)及有機鹼(諸如三丁胺)存在下使甲酸甲酯或甲酸乙酯與酯(V)反應。
當其不可購得時，式(III)化合物(其中R表示鹵烷基或-CO2 R5且R5如先前描述)之合成描述於流程6中。此等化合物在下文中稱為式(IIIa)化合物。
藉由較佳在質子性溶劑(諸如EtOH)中在60℃與80℃之間的溫度下添加水合肼自化合物XI(其中Lg及R如先前所定義)獲得式(IIIa)化合物。
式(III)化合物(其中R表示基團-SO2 NR3R4且R3及R4如先前描述)之合成描述於流程7中。此等化合物在下文中稱為式(IIIb)化合物。
藉由在極性溶劑(較佳為二氯甲烷)中在有機鹼(較佳為三乙胺)存在下在式(XIII)之胺R3NHR4(其中R3及R4如先前所定義)上進行反應自式(XII)之2-氯-5-磺醯基吡啶氯化物獲得式(IIIb)化合物。接著在70℃下在質子性溶劑(諸如乙醇)中用水合肼處理所得式(XIV)化合物得到所要化合物。
R為烷基或烷氧基之式(III)化合物之合成描述於流程8中。此等化合物在下文中稱為式(IIIc)化合物。自式(XV)化合物獲得式(IIIc)化合物，其中Lg及R如先前所定義。經由在催化量之鈀存在下式(XVI)之二苯甲酮腙與式(XV)化合物之間的偶合反應引入肼官能基以得到式(XVII)中間物，藉由在100℃之溫度下在不可混溶溶劑(諸如甲苯及水)之二元混合物中進行酸處理(諸如鹽酸)釋放式(XVII)中間物之肼官能基。
流程9描述化合物(I)之合成，其中R1為基團-W-芳基或-W-雜芳基，該等基團經一或多個基團-NR5R6取代且其中W為基團(C1-C5)伸烷基。此等化合物在下文中稱為式(Ib)化合物。
藉由使式(IV)之β-酮酯化合物R2COCH2 CO2 z(R2為基團(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基-(C1-C5)烷氧基或鹵基(C1-C5)烷基且z表示烷基，諸如甲基或乙基)與經一或多個硝基取代之式(XVIII)苯甲醛化合物反應獲得式(XIX)化合物。接著藉由在質子性溶劑(諸如乙醇)中在催化劑(諸如披鈀木炭)存在下進行完全氫化，較佳接著在質子性溶劑(諸如乙酸)中在還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下在甲酸條件下(諸如當R5及R6為甲基時)進行還原胺化來獲得式(XX)化合物。如流程1所描述，接著使化合物(XX)與式(III)化合物反應得到所要式(Ib)化合物。
流程10描述化合物(I)之合成，其中R1為基團-W-芳基，其中W為基團(C1-C5)伸烷基；該芳基經一或多個基團-O-(C1-C5)烷基-O-(C1-C5)烷基-(C1-C5)烷氧基或-O-(C1-C5)烷基-NR5R6取代。此等化合物在下文中稱為式(Ic)化合物。
藉由使式(IV)之β-酮酯化合物R2COCH2 CO2 z(其中R2如先前描述且z表示烷基，諸如甲基或乙基)與式(XXI)苯甲醛化合物反應，接著在披鈀木炭存在下較佳在諸如乙醇之溶劑中進行完全氫化步驟來獲得式(XXII)化合物。接著藉由在鹼(較佳為礦物鹼，諸如碳酸鉀)存在下且在極性溶劑(諸如DMF)中用式(XXIII)化合物R9 -Lg(其中R9 表示基團(C1-C5)伸烷基、-(C1-C5)烷基-(C1-C5)烷氧基或-(C1-C5)烷基-NR5R6且Lg如先前所定義)進行烷基化來獲得式(XXIV)化合物；接著使式(XXIV)化合物如流程1所描述與式(III)化合物反應得到所要式(Ic)化合物。
在以下實例中，當未描述起始化合物、中間物及試劑之製備模式時，其可購得或描述於文獻中，或者可根據熟習此項技術者已知的方法製備。
以下實例說明某些本發明化合物之製備。作為實例提供之化合物之編號係指下文提供之表中之化合物，其說明一些本發明化合物之化學結構及物理性質。
使用以下縮寫及式：EtOAc　乙酸乙酯DCM　二氯甲烷DMF　二甲基甲醯胺DMSO　二甲亞碸DME　1,2-二甲氧基乙烷EtOH　乙醇tBuOH　第三丁醇Et2 O　乙醚MeOH　甲醇iPrOH　異丙醇AcOH　乙酸CH3 CN　乙腈Et2 O　乙醚THF　四氫呋喃h　小時HCl　鹽酸H2 SO4 　硫酸K2 CO3 　碳酸鉀KOH　氫氧化鉀NH4 Cl　氯化銨NaHCO3 　碳酸氫鈉Na2 SO4 　硫酸鈉Cs2 CO3 　碳酸銫TEA　三乙胺TFA　三氟乙酸THF　四氫呋喃RT　室溫ZnCl2 　氯化鋅PPTS　對甲苯磺酸吡錠anh.　無水Pd-C　披鈀木炭CuI　碘化亞銅MeCN　乙腈NaI　碘化鈉DIEA　二異丙基乙胺TBTU　四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲DCC　N,N-二環己基碳化二亞胺NMM　4-甲基嗎啉NMO　4-甲基嗎啉N-氧化物OsO4 　四氧化鋨Pd(OAc)2 　乙酸鈀P(OTol)3 　三(鄰甲苯基)膦pTsOH　對甲苯磺酸Tr　滯留時間T　時間T℃　溫度(℃)Min　分鐘m.p.　熔點
如下文所描述，使用DMSO-d5之峰值作為參考，在DMSO-d6中以400MHz記錄質子核磁共振(1H NMR)譜。以百萬分份(ppm)表述化學位移δ。所觀測到之信號表述如下：s=單峰；bs=寬單峰；d=二重峰；dd=雙二重峰；dt=雙三重峰；t=三重峰；m=多重峰；H=質子。
在以下LC/MS偶合條件下獲得質譜：方法1： 管柱：Jsphere 33×2 mm；4μM；溶離劑：A=H2 O+0.05% TFA；B=CH3 CN+0.05% TFA T0：98% A；T1.0至T5.0min：95% B；方法2： 管柱：Acquity BEH C18(50×2.1mm；1.7μM)；溶離劑：A=H2 O+0.05% TFA；B=CH3 CN+0.035% TFA T0：98% A；T1.6至T2.1min：100% B；T2.5至T3min：98% A流動速率1.0mL/min；T℃=40℃，注入量2μL方法3： 管柱：Kromasil C18(50×2.1mm；3.5μm)；溶離劑：A=CH3 CO2 NH4 +3% CH3 CN；B=CH3 CN；T0：100% A；T5.5至T7min：100% B；T7.1至T10min：100% B；流動速率0.8mL/min；T°=40℃，注入量5μL
實例1：N-乙基-6-[3-甲基-4-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物77)
1.1.2-乙醯基-3-甲基丁-2-烯酸甲酯
向9.54g(70mmol)無水ZnCl2 、53.9mL(500mmol)乙醯乙酸甲酯及55mL(750mmol)丙酮之混合物中添加64mL乙酸酐。接著在50℃下加熱反應介質3天，且接著用1L DCM稀釋且用水(3×100mL)洗滌。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用0至10%EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化所得殘餘物。在減壓下濃縮後，獲得51.5g呈無色油狀之2-乙醯基-3-甲基丁-2-烯酸甲酯。
產率=70%
1 H NMR，CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 3.79(s,3H);2.29(s,3H);2.12(s，3H);1.97(s,3H)。
1.2.2-乙醯基-3-甲基-3-苯基丁酸甲酯
在0℃下在氬氣流下向146mg(0.8mmol)無水CuI(I)於5mL無水乙醚中之懸浮液中添加3.6mL(10.9mmol)3M溴化苯基鎂之Et2 O溶液。在0℃下攪拌30分鐘後，以單份添加1g(6.4mmol)2-乙醯基-3-甲基丁-2-烯酸甲酯。使混合物溫至室溫且持續攪拌18小時。接著用100mL飽和NH4 Cl溶液處理反應混合物，藉由沈降分離各相且再次用100mL飽和NH4 Cl溶液處理有機相。用4×100mL DCM萃取水相。合併有機相，經無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析用95/5環己烷/EtOAc混合物溶離純化後，獲得1g呈無色油狀之2-乙醯基-3-甲基-3-苯基丁酸甲酯。
產率=67%
1 H NMR，CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.4-7.2(m,5H);3.9(s,1H);3.8(s,3H);1.90(s,3H);1.6(s,3H),1.55(s,3H)。
1.3.N-乙基-6-[3-甲基-4-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
向200mg(0.85mmol)2-乙醯基-3-甲基-3-苯基丁酸甲酯於2mL EtOH/AcOH混合物(1:1)之溶液中添加249mg(0.85mmol)N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺且在90℃下加熱反應混合物2小時。在減壓下濃縮後，將殘餘物溶解於100mL DCM中，用2×30mL飽和NaHCO3 溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮且接著藉由矽膠管柱層析用0至20%EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化。在減壓下濃縮後，獲得312mg黃色油狀物且在20mL戊烷中凝固。濾出所得固體且接著在真空下乾燥。獲得178mg呈白色粉末狀之N-乙基-6-[3-甲基-4-(1-甲基-1-苯基乙基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=44%
熔點(℃)=122
M=C26 H28 N4 O3 S=476；M+H=477；方法2：Tr=1.54min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.55(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.5-7.3(m,7H);7.2(m,1H);7.1(d,2H);3.65(q,2H);1.9(s,3H);1.7(s,6H);1.0(t,3H)。
實例2：N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物43)
2.1.(2E/Z)-3-側氧基-2-(吡啶-3-基次甲基)丁酸甲酯
在Dean-Stark裝置中將10g(86mmol)3-側氧基丁酸甲酯、9.2g(86mmo1)吡啶-2-甲醛及70mg(1.1mmol)PPTS於27mL己烷中之混合物回流48小時。接著在減壓下濃縮介質，溶解於50mL EtOAc中，相繼用水(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得17.6g呈黃色油狀之(2E/Z)-3-側氧基-2-(吡啶-3-基次甲基)丁酸甲酯，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=99%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.7(s,1H);8.5(d,1H); 8.00(d,1H);7.6(s,1H);7.35(dd,1H);3.7(s,3H);2.3(s,3H)。
2.2.3-側氧基-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯
在Parr裝置中，將14g(68mmol)(2E/Z)-3-側氧基-2-(吡啶-3-基次甲基)丁酸甲酯於200mL MeOH及2.2g 10% Pd/C中之混合物在7巴下氫化48小時。接著經由Whatman GF/F濾紙過濾反應混合物且在減壓下濃縮。如此獲得14g呈深黃色油狀之3-側氧基-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=99%
1H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.5(m,2H);7.28(d,1H);7.21(dd,1H);3.78(t,1H);3.71(s,3H);3.16(dd,2H);2.23(s,3H)。
2.3N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二 氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽
將300mg(1.45mmol)3-側氧基-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯及423mg(1.45mmol)N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺於4mL EtOH/AcOH混合物(1/1)中之溶液在85℃下加熱4小時。冷卻至室溫後，濾出所得沈澱物且接著相繼用Et2 O(20mL)及戊烷(20mL)洗滌。分離210mg殘餘物且將此殘餘物溶解於40mL水、2mL乙腈及0.48mL 0.2N HCl溶液中且接著冷凍乾燥。如此獲得220mg呈白色凍乾產物形式之N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽。
產率=33%
熔點(℃)=128
M=C23 H23 N5 O3 S=449；M+H=450；方法2：Tr=0.85min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.5(bs,1H);8.90(s,1H);8.8(d,1H);8.6(d,1H);8.5(d,1H);8.4(s,1H);8.2(dd,1H);8.05(dd,1H);7.4(m,3H);7.1(d,2H);3.8(s,2H);3.65(q,2H);2.3(s,3H);1.0(t,3H)。
實例3：6-(4-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽(表I之化合物56)
3.1.(2E/Z)-2-[(3-羥基苯基)次甲基]-3-側氧基丁酸甲酯
根據實例2.1中描述之方法，以5g 3-羥基苯甲醛及4.75g 3-側氧基丁酸甲酯為起始物質，獲得2.5g呈淺黃色粉末狀之(2E/Z)-2-[(3-羥基苯基)次甲基]-3-側氧基丁酸甲酯。
產率=27%
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.4(s,1H);7.2(m,1H);6.9-6.8(m,2H);5.1(s,1H);3.8(s,3H);2.4(s,3H);2.4(s,3H)。
3.2.2-(3-羥基苯甲基)-3-側氧基丁酸甲酯
根據實例2.2中描述之方法,以2.5g(2E/Z)-2-[(3-羥基苯基)次甲基]-3-側氧基丁酸甲酯為起始物質，獲得2.5g呈半透明蠟狀之2-(3-羥基苯甲基)-3-側氧基丁酸甲酯。
產率=99%
1 H NMR CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.15(t,1H);6.7-6.85(m,3H);5.6(s,1H);3.7(s,3H);3.15(d,2H);2.25(s,3H)。
3.3.2-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3-側氧基丁酸甲酯
將1.5g(6.75mmol)2-(3-羥基苯甲基)-3-側氧基丁酸甲酯、6.6g(20.25mmol)無水Cs2 CO3 、0.1g(0.67mmol)NaI及1g(7.1mmol)2-二甲基胺基乙基氯鹽酸鹽於20mL無水CH3 CN中之混合物在90℃下加熱4小時且接著在室溫下攪拌隔夜。過濾反應介質且接著在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM(100mL)中，用鹽水(30mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，在減壓下濃縮且接著藉由矽膠管柱層析用0至10% MeOH之DCM/MeOH梯度溶離純化。在減壓下濃縮後，獲得409mg呈褐色蠟狀之2-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3-側氧基丁酸甲酯。
產率=19.5%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.2(t,1H);6.7-6.8(m,3H);4.1(t,2H);3.8(t,1H);3.7(s,3H);3.15(d,2H);2.8(t,2H);2.4(s,6H);2.3(s,3H)。
3.4.6-(4-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽
根據實例2.3中描述之方法，以195mg 2-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3-側氧基丁酸甲酯及194mg N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得70mg呈白色凍乾產物形式之6-(4-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽。
產率=20%
熔點(℃)=124
M=C28 H33 N5 O4 S=535；M+H=536;方法2：Tr=0.98min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);10.0(bs,1H);8.6(d,1H);8.4(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.25(t,1H);7.15(d,2H);6.9(d,2H);6.8(d,1H);4.3(t,2H);3.6(q,2H);3.5(s,2H);3.4(t,2H);2.8(s,6H);2.2(s,3H);1.0(t,3H)。
實例4：6-{4-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物53)
4.1.(2Z/E)-2-[(4-硝基苯基)次甲基]-3-側氧基丁酸甲酯
根據實例2.1中描述之方法，以6.18g 4-硝基苯甲醛及4.75g 3-側氧基丁酸甲酯為起始物質，獲得4.2g呈油狀之(2Z/E)-2-[(4-硝基苯基)次甲基]-3-側氧基丁酸甲酯。
產率=41%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.4(s,1H);8.3(d,1H);7.8(d,1H);7.6(m,2H);3.9(s,3H);2.5(s,3H)。
4.2.2-(4-胺基苯甲基)-3-側氧基丁酸甲酯
根據實例2.2中描述之方法，以4.2g(2Z/E)-2-[(4-硝基苯基)次甲基]-3-側氧基丁酸甲酯為起始物質，獲得2g呈油狀之2-(4-胺基苯甲基)-3-側氧基丁酸甲酯。
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.1(t,1H);6.6-6.5(m,3H);3.9(t,1H);3.8(s,3H);3.7(bs,2H);3.1(d,2H);2.2(s,3H)。
產率=54%
4.3.2-[4-(二甲基胺基)苯甲基]-3-側氧基丁酸甲酯
在0℃下向1.5g(6.78mmol)2-(4-胺基苯甲基)-3-側氧基丁酸甲酯、40μl(0.04mmol)AcOH及5.1mL(67.8mmol)37%甲醛水溶液於13mL CH3 CN中之混合物中逐份添加4.3g(20.34mmol)三乙醯氧基硼氫化鈉。接著將反應介質緩慢溫至室溫且持續攪拌12小時。將反應混合物傾入50mL飽和NaHCO3 溶液及30g冰中，用EtOAc(2×100mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，且接著藉由矽膠管柱層析用0至50% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化。獲得344mg呈黃色油狀之2-[4-(二甲基胺基)苯甲基]-3-側氧基丁酸甲酯。
產率：20%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm):7.1(t,1H);6.65(d,1H);6.55(m,2H);3.9(t,1H);3.8(s,3H);3.2(d,2H);3.0(s,6H);2.2(s,3H)。
4.4.6-{4-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據實例1.3中描述之方法，以172mg 2-[4-(二甲基胺基)苯甲基]-3-側氧基丁酸甲酯及202mg N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得138mg呈白色固體狀之6-{4-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=41%
熔點(℃)=122
M=C26 H29 N5 O3 S=491；M+H=492；方法2：Tr=0.961 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,1H);8.7(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.2(d,2H);7.1(t,1H);6.7(s,1H);6.5(d,2H);3.7(q,2H);3.5(s,2H);2.9(s,6H);2.15(s,3H);1.0(t,3H)。
實例5：N,N-二甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物66)
5.1.6-氯-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺
在0℃下向4.7mL(9.43mmol)二甲胺(於THF中2N)及2.6mL(18.86mmol)TEA於20mL THF中之混合物中逐滴添加2g(9.43mmol)6-氯吡啶-3-磺醯氯(根據專利WO 9840332製備)於5mL THF中之溶液。在0℃下攪拌40分鐘後，將反應介質溶解於40mL EtOAc中，用水(2×40mL)及鹽水(40mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得1.93g呈褐色固體狀之6-氯-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=93%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.8(s,1H);8.0(d,1H);7.4(d,1H);2.7(s,6H)。
5.26-肼基-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺
將1.9g(8.8mmol)6-氯-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺及4.6mL(91.5mmol)肼單水合物於10mL EtOH中之混合物在80℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，濾出所得沈澱物，且接著用10mL EtOH洗滌且在真空下乾燥。獲得1.62g呈白色粉末狀之6-肼基-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺。
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.5(bs,1H);8.3(s,1H);7.7(d,1H);6.85(d,1H);4.4(s,2H);2.6(s,6H)。
5.3.N,N-二甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺
將400mg(1.85mmol)6-肼基-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺及383mg(1.85mmol)3-側氧基-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯於4mL EtOH/AcOH混合物(1:1)中之混合物在80℃下加熱4小時且接著在減壓下濃縮。將所得殘餘物溶解於20mL EtOAc中，相繼用水(2×20mL)、飽和NaHCO3 溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥,過濾且在減壓下濃縮。接著使殘餘物在20mL Et2 O/戊烷混合物(1/1)中凝固，過濾且自環己烷/EtOH混合物中再結晶。獲得188mg呈白色晶體狀之N,N-二甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺。
產率=28%
熔點(℃)=212
M=C17 H19 N5 O3 S=373；M+H=374；方法2：Tr=0.58min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12(bs,1H);8.7(s,1H);8.65(d,1H);8.5(s,1H);8.4(d,1H);8.35(d,1H);7.7(d,1H);7.3(dd,1H);3.6(s,2H);2.7(s,6H);2.2(s,3H)。
實例6：N-乙基-6-{4-[3-(甲氧基甲基)苯甲基]-3-甲基-5-側 氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物34)
6.1.3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下向15g(65.5mmol)3-(溴甲基)苯甲酸甲酯於20mL無水MeOH中之溶液中逐滴添加甲醇鈉於MeOH中之溶液(預先自於65mL MeOH中之2.25g(98.2mmol)鈉製備)。接著在65℃下加熱反應介質4小時且接著在減壓下濃縮，溶解於500mL DCM中，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得7.8g呈油狀之3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=66%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.1(s,1H);8.0(d,1H);7.5(d,1H);7.4(t,1H);4.5(s,2H);4.0(s,3H);3.4(s,3H)。
6.2.2[3-(甲氧基甲基)苯基]甲醇
向7.8g(43.3mmol)3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯於60mL THF/二噁烷混合物(1/l)中之溶液中添加0.94g(43.3mmol)硼氫化鋰。接著在80℃下加熱反應介質3小時且在室溫下攪拌隔夜。將反應介質溶解於500mL EtOAc中，用水(2×100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得5.9g呈黃色液體狀之2[3-(甲氧基甲基)苯基]甲醇，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=90%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.4-7.2(m,4H);4.7(s,2H);4.5(s,2H);3.4(s,3H);2.4(bs,1H)。
6.3.1-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)苯
在0℃下向5.91g(38.8mmol)2[3-(甲氧基甲基)苯基]甲醇於75mL Et2 O中之溶液中逐滴添加9.1mL(97.1mmol)三溴化磷。使反應混合物緩慢溫至室溫且持續攪拌4小時。接著將粗反應混合物小心傾入100g冰與100mL MeOH之混合物中。在減壓下蒸乾MeOH後，用DCM(2×200mL)萃取水相。合併有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用0至20% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化所得殘餘物。
如此獲得3.25g呈油狀之1-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)苯。
產率=39%
1 H NMR CDCl3 ,400MHz,6(ppm): 7.4-7.1(m,4H);4.45(s,2H);4.35(s,2H);3.3(s,3H)。
6.4.2-[3-(甲氧基甲基)苯甲基]-3-側氧基丁酸甲酯
在室溫下且在氬氣下向0.34g(15.1mmol)鈉於8mL無水MeOH中之溶液中逐滴添加1.6mL(15.1mmol)乙醯乙酸甲酯。攪拌30分鐘後，快速逐滴添加3.25g(15.11mmol)1-(溴甲基)-3-(甲氧基甲基)苯且接著在70℃下加熱反應介質2小時30分鐘。接著在減壓下濃縮反應介質且藉由矽膠管柱層析用0至20% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化所得殘餘物。獲得3.2g呈油狀之2-[3-(甲氧基甲基)苯甲基]-3-側氧基丁酸甲酯。
產率=85%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.4-7.1(m,4H);4.45(s,2H);3.8(t,1H);3.7(t,3H);3.4(t,3H);3.2(d,2H);2.2(S,3H)。
6.5.N-乙基-6-{4-[3-(甲氧基甲基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據實例1.3中描述之方法，以300mg 2-[3-(甲氧基甲基)苯甲基]-3-側氧基丁酸甲酯及350mg N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得341mg呈白色粉末狀之N-乙基-6-{4-3-(甲氧基甲基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=58%
熔點(℃)=144
M=C26 H28 N4 O4 S=492；M+H=493；方法2：Tr=1.29min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.7(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.3-7.1(m,6H);4.35(S,2H);3.6(q,2H);3.5(s,2H);3.3(s,3H);2.15(s,3H);1.0(t,3H)。
實例7：N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(2-苯基乙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表1之化合物74)
7.1.3-側氧基-2-(2-苯基乙基)丁酸甲酯
根據實例6.4中描述之方法，以5.16g(2-溴甲基)苯及3.2g乙醯乙酸甲酯為起始物質，獲得1.9g呈半透明油狀之3-側氧基-2-(2-苯基乙基)丁酸甲酯。
產率=31%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.2-7.35(m,5H);3.75(s,3H);3.5(t,1H);2.5-2.7(m,2H);2.2(s,3H);2.15-2.3(m,2H)。
7.2.N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(2-苯基乙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據實例1.3中描述之方法，以264mg 3-側氧基-2-(2-苯基乙基)丁酸甲酯及351mg N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得291mg呈白色粉末狀之N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(2-苯基乙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=53%
熔點(℃)=158
M=C25 H26 N4 O3 S=462；M+H=463；方法2=1.35min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 11.8(bs,1H);8.6(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.3(m,2H);7.2(d,3H);7.1(d,2H);3.6(q,2H);2.8(t,2H);2.5(t,2H);1.9(s,3H);1.0(t,3H)。
實例8：6-(4-苯甲基-5-側氧基-3-丙基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物68)
8.1.2-苯甲基-3-側氧基己酸乙酯
根據實例6.4中描述之方法，以2.2g苯甲基溴及4g丁醯基乙酸乙酯為起始物質，獲得2.5g呈半透明油狀之2-苯甲基-3-側氧基己酸乙酯。
產率=40%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.15-7.30(m,5H);4.2(q,2H);3.8(t,1H);3.2(dd,2H);2.5-2.3(m,2H);1.55(m,2H);1.2(t,3H);0.86(t,3H)。
8.2.6-(4-苯甲基-5-側氧基-3-丙基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據實例1.3中描述之方法，以300mg 2-苯甲基-3-側氧基己酸乙酯及353mg N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得400mg呈白色粉末狀之6-(4-苯甲基-5-側氧基-3-丙基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=69%
熔點(℃)=180
M=C26 H28 N4 O3 S=476；M+H=477；方法2：Tr=1.45min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.6(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.45-7.1(m,10H);3.65(q,2H);3.6(s,2H);2.5(t,2H);1.5(m,2H);1.0(t,3H);0.9(t,3H)。
實例9：N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物38)
9.1.[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇
將10g(80.6mmol)3-(羥基甲基)苯酚、78.4g(241.7mmol)Cs2 CO3 及8.4mL(88.6mmol)溴乙基甲基醚於150mL CH3 CN中之混合物在110℃下加熱12小時。冷卻至室溫後，過濾介質，在減壓下濃縮，溶解於500mL DCM中，用鹽水(2×100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。
獲得10.9g呈黃色油狀之3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇。
產率=75%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.3(t,1H);6.95(m,2H);6.85(d,1H);4.6(s,2H);4.1(t,2H);3.8(t,2H);3.4(s,3H);2.1(bs,1H)。
9.2.1-(溴甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯
根據實例6.3中描述之方法，以10g[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇為起始物質，獲得11.8g呈油狀之1-(溴甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯。
產率=87%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.3(m,1H);7.0(m,2H);6.9(d,1H);4.45(s,2H);4.15(t,2H);3.75(t,2H);3.4(s,3H)。
9.3.2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-側氧基丁酸甲酯
根據實例6.4中描述之方法，以5.6g 1-(溴甲基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯及2.52g乙醯乙酸甲酯為起始物質，獲得3.44g呈黃色油狀之2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-側氧基丁酸甲酯。
1 H NMR CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.2(t,1H);6.75(m,3H);4.15(d,2H);3.8(t,1H);3.75(s,3H);3.45(s,3H);3.15(d,2H);2.2(s,3H)。
9.4.N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據實例1.3中描述之方法，以336mg 2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-側氧基丁酸甲酯及351mg N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得441mg呈白色粉末狀之N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=70%
熔點(℃)=126
M=C27 H30 N4 O5 S=522；M+H=523；方法2：Tr=1.27min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.6(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.3-7.1(m,3H);6.8(d,2H);7.1(d,1H);4.1(d,2H);3.6(m,4H);3.5(s,2H);3.3(s,3H);2.1(s,3H);1.0(t,3H)。
實例10：N-乙基-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物54)
10.1.2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸甲酯
在微波反應器中在110℃下將1.34g(8.6mmol)1-(氯甲基)-4-甲氧基苯、0.93mL(8.6mmol)乙醯乙酸甲酯、0.24g(0.86mmol)氯化四丁基銨及6.9g K2 CO3 /KOH(4/1)混合物(按質量計)於5mL甲苯中之混合物加熱5分鐘。將反應介質溶解於80mL EtOAc中,相繼用水(2×20mL)、飽和NaHCO3 溶液(20mL)及鹽水(20mL)洗滌,經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用0至30% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化所得殘餘物。
如此獲得0.93g呈黃色油狀之2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸甲酯。
產率=48%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.2(d,1H);7.1(d,1H);6.8(m,2H);3.8(s,3H);3.75(t,1H);3.7(s,3H);3.2(m,2H);2.2(s,3H)。
10.2.N-乙基-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據實例1.3中描述之方法，以300mg 2-(4-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸甲酯及371mg N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得338mg呈白色粉末狀之N-乙基-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=56%
熔點(℃)=188
M=C25 H26 N4 O4 S=478；M+H=479；方法2：Tr=1.29min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 11.8(bs,1H);8.6(bs,1H);8.45(s,1H);8.1(d,1H);7.4(m,3H);7.3-7.1(m,4H);6.8(d,2H);3.75(s,3H);3.6(s,2H);3.5(s,2H);2.1(s,3H);1.0(t,3H)。
實例11：6-[4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物20)
將52mg(0.2mmol)2-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-側氧基丁酸甲酯、73mg(0.25mmol)N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺及5mg pTsOH於2mL甲苯中之混合物在110℃下加熱12小時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於2mL DMF中且過濾，且經RP18逆相管柱用0至100% CH3 CN之H2 O(含2% TFA)/CH3 CN梯度溶離層析濾液。
獲得86mg呈白色粉末狀之6-[4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=99%
熔點(℃)=206
M=C24 H22 ClFN4 O3 S=501。M+H=502；方法11 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 11.9(bs,1H);8.6(bs,1H);8.4(s,1H);8.0(d,1H);7.5-7.3(m,5H);7.2-7.0(m,3H);3.7(s,2H);3.6(q,2H);2.1(s,3H);1.0(t,3H)。
實例12：N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(1-苯基環丙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基1-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物80)
12.1.2-乙醯基-3-苯基丁-3-烯酸甲酯
將3.2g(27.5mmol)3-側氧基丁酸甲酯、5.6g(55.0mmol)苯基乙炔及700mg(0.8mmol)*[ReBr(CO)3 (THF)]2 於55mL無水甲苯中之懸浮液在50℃下攪拌18小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮介質。將所得殘餘物溶解於100mL DCM中，相繼用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析用99/1 DCM/MeOH混合物溶離純化。獲得5g呈黃色油狀之2-乙醯基-3-苯基丁-3-烯酸甲酯。
產率=84%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm):12.6(s,1H);7.3-7.2(m,5H);5.7(s,1H);5.1(s,1H);3.55(s,3H);1.9(s,3H)。
*：[ReBr(CO)3 (THF)]2 係自於60mL無水THF中在回流下攪拌16小時之2g(4.9mmol)ReBr(CO)5 新近製備。在減壓下濃縮且自5mL正己烷/THF(1/1)中再結晶後，獲得700mg呈白色粉末狀之[ReBr(CO)3 (THF)]2 。
產率=35%
12.2.3-側氧基-2(1-苯基環丙基)丁酸甲酯
向1g(4.6mmol)2-乙醯基-3-苯基丁-3-烯酸甲酯於16mLDCM中之溶液中相繼逐滴添加20.8mL(22.9mmol)1.1M二乙基鋅之甲苯溶液及3.7mL(45.8mmol)二碘甲烷。將反應介質回流18小時。冷卻至室溫後，用100mL水處理反應混合物且接著用DCM(3×100mL)萃取。合併有機相，相繼用水(4×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用95/5環己烷/EtOAc混合物溶離純化所得殘餘物。獲得280mg呈黃色油狀之3-側氧基-2-(1-苯基環丙基)丁酸甲酯。
產率=26%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.3-6.9(m,5H);3.7(s,1H);3.6(s,3H);2.0(s,3H);1.4(s,2H);1.25(s,2H)。
12.3.N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(1-苯基環丙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據實例1.3中描述之方法，以280mg 3-側氧基-2-(1-苯基環丙基)丁酸甲酯及352mg N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得110mg呈白色粉末狀之N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(1-苯基環丙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
熔點(℃)=146
M=C26 H26 N4 O3 S=474，M+H=475；方法2：Tr=1.44min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.6(bs,1H);8.4(s,1H);8.1(d,1H);7.4-7.1(m,10H);3.6(q,2H);2.2(s,3H);1.15(dd,4H);1.0(t,3H)。
實例14：N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5- 二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽(表I之化合物98B)
14.1.N-第三丁基-6-氯吡啶-3-磺醯胺
在0℃下向17.3mL(165mmol)第三丁胺及69mL(495mmol)TEA於330mL DCM中之混合物中逐份添加35g(165mmol)6-氯吡啶-3-磺醯氯。在0℃下攪拌2小時後，將反應介質溶解於600mL DCM中，用水(1L)、飽和NaHCO3 溶液(1L)及鹽水(1L)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得32.4g呈白色固體狀之N-第三丁基-6-氯吡啶-3-磺醯胺。
產率=79%
1 H NMR CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.8(s,1H);8.0(d,1H); 7.4(d,1H);4.5(bs,1H);1.2(s,9H)。
14.2.2-甲醯基-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯
在0℃下在氫氣下向2.1g(90.8mmol)鈉於55mL無水Et2 O中之懸浮液中逐滴添加15g(90.8mmol)3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯與7.3mL(57.41mmol)甲酸乙酯之混合物。接著在室溫下攪拌介質12小時,溶解於200mL水中且用100mL Et2 O萃取。將水相酸化至pH 5且接著用2×300mL EtOAc萃取。接著有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用0至10% MeOH之DCM/MeOH梯度溶離純化所得殘餘物。獲得4.8g呈白色固體狀之2-甲醯基-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯。
產率=28%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 11.0(bs,1H);8.45(s,1H);8.4(d,1H);7.7(d,1H);7.5(d,1H);7.2(dd,1H);3.6(s,2H);3.5(s,3H)。
14.3N-第三丁基-6-肼基吡啶-3-磺醯胺
根據實例5.2中描述之方法，以32.4g N-第三丁基-6-氯吡啶-3-磺醯胺及12.9mL肼單水合物為起始物質，獲得22.6g呈白色固體狀之N-第三丁基-6-肼基吡啶-3-磺醯胺。
產率：71%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.3(d,2H);7.8(d,1H);7.2(s,1H);7.0(bs,1H);4.3(bs,2H);1.2(s,9H)。
14.4.N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物98A)
根據實例1.3中描述之方法，以12gN-第三丁基-6-肼基吡啶-3-磺醯胺及9.1g 2-甲醯基-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯為起始物質，獲得9.92g呈白色固體狀之N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺。
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.9(bs,1H);8.5(bs,2H);8.4(s,1H);8.3(d,1H);7.9(s,1H);7.8(s,1H);7.7(d,1H);7.3(dd,1H);3.6(s,2H);1.2(s,9H)。產率=64%
熔點(℃)=160
M=C18 H21 N5 O3 S=387；M+H=388；方法2：Tr =0.58min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.8(s,1H);8.3(bs,3H);8.4(s,1H);8.3(d,1H);7.9(s,1H);7.7(d,1H);7.4(t,1H);3.6(s,2H);3.4(bs,1H);1.1(s,9H)。
14.5.N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基1吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽
向20mL DCM中之912mg N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺中添加1當量HCl(於二噁烷中4N)且接著在真空下濃縮介質。獲得1g呈白色粉末狀之N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽。
產率=100%
熔點(℃)=140℃
M=C18 H21 N5 O3 S=387；M+H=388；方法2：Tr =0.58min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12,0(bs,1H);8.9(bs,1 H);8.8(s,1H);8.7(d,1H);8.5(d,2H);8.3(d,1H);8.0(t,1H);7.9(s,1H);7.8(s,1H);3.8(s,2H);1.2(s,9H)。
實例15：(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸(表I之化合物104)
15.1.2-甲醯基丁二酸乙酯
在0℃下在氬氣下向1.32g(57.41mmol)鈉於35mL無水Et2 O中之懸浮液中逐滴添加10g(57.41mmol)丁二酸乙酯與4.62mL(57.41mmol)甲酸乙酯之混合物。接著在室溫下攪拌介質12小時，溶解於100mL水中且用100mL Et2 O萃取。將水相酸化至pH 5且接著用100mL Et2 O萃取。接著有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用7/3環己烷/EtOAc混合物溶離純化所得殘餘物。獲得4.3g呈無色油狀之2-甲醯基丁二酸乙酯。
產率：37%
1 H NMR,1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 10.0(s,1H);7.1(d,1H);4.4-4.2(m,5H);2.9(dd,2H);1.3(m,6H)。
15.2(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸
將2.17g(7.42mmol)N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺及1.5g(7.42mmol)2-甲醯基丁二酸乙酯於15mL EtOH中之混合物在80℃下加熱5小時。接著在減壓下濃縮介質。於Et2 O中濕磨所得沈澱物且接著過濾且用轉葉泵乾燥。在室溫下將4.1g所得米色粉末添加至212mg(9.23mmol)鈉溶解於17mL無水MeOH中之溶液中且持續攪拌2小時。在減壓下濃縮介質且接著溶解於10mL水及4mL 1N氫氧化鈉中且在室溫下攪拌12小時。接著用1N HCl將介質酸化為pH 5且接著用DCM(2×100mL)萃取。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。使所得殘餘物在戊烷中凝固，濾出且在真空下乾燥，獲得2.1g呈白色粉狀之(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸。
產率=58%
熔點(℃)=174.℃
M=C18 H18 N4 O5 S=402；M+H=403；方法Tr=1.02min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm):12.0(bs,2H);8.6(bs,1H);8.5(bs,1H);8.2(d,1H);7.9(bs,1H);7.4(m,3H);7.2(d,2H);3.7(q,2H);3.4(s,2H);1.0(t,3H)。
實例16：(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(表I之化合物107)
16.1　(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯
將0.5g(1.24mmol)(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸及0.256g(1.24mmol)DCC之混合物在室溫下攪拌3小時。濾出所形成之沈澱物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析用9/1DCM/MeOH混合物溶離純化所得殘餘物。獲得0.5g呈褐色粉末狀之2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯。
產率=96%
熔點(℃)=140℃
M=C19 H20 N4 O5 S=416；M+H=417；方法2：Tr=1.44min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.6(s,1H);8.4(s,1H);8.2(d,1H);7.9(s,1H);7.4(m,3H);7.2(d,2H);5.6(d,0.5H);3.75(q,2H);3.7(s,3H);3.3(d,1.5H);1.0(t,3H)。
實例17：2-(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-N-甲基乙醯胺(表I之化合物108)
在0℃下向0.28g(0.7mmol)(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸、0.61mL(3.48mmol)DIEA及0.8mL(1.4mmol)甲胺(於THF中之2N溶液)於2mL DCM中之混合物中添加0.33g(1.04mmol)TBTU。在室溫下攪拌3小時後,將介質溶解於500mL DCM中,相繼用0.1N HCl(2×40mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×40mL)及鹽水(30mL)洗滌,經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析用95/5 DCM/MeOH混合物溶離純化。獲得18mg呈褐色粉末狀之2-(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-N-甲基乙醯胺。
產率=6%
熔點(℃)=194℃
M=C19 H21 N5 O5 S=415；M+H=416；方法2 Tr=0.981 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.6(bs,1H);8.5(s,1H);8.2(d,1H);7.8(s,2H);7.5(m,3H);7.2(d,2H);3.6(q,2H);3.1(s,2H);2.6(s,3H);1.0(t,3H)。
實例18：(4-苯甲基-1-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯(表I之化合物106)
18.12-苯甲基-3-側氧基戊二酸乙酯
在氬氣下且在室溫下將1.7g(74.18mmol)鈉溶解於75mL無水EtOH中。接著在室溫下相繼逐滴添加13.5mL(74.2mmol)3-側氧基戊二酸二乙酯及8.8mL(74.2mmol)苯甲基溴。接著回流介質3小時,在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析用0至20% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化。獲得8.29g呈半透明油狀之2-苯甲基-3-側氧基戊二酸二乙酯。
產率=38%
1 H NMR,1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.4-7.2(m,5H);4.2(m,4H);4.1(t,1H);3.2(d,2H);1.2(m,6H)；18.2.4-苯甲基-1-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯
根據實例1.3中描述之方法，以5g(17.1mmol)2-苯甲基-3-側氧基戊二酸二乙酯及5g(17.1mmol)N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得3g呈白色粉末狀之4-苯甲基-1-{5[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯。
產率=34%
熔點(℃)=156
M=C27 H28 N4 O5 S=520；M+H=521方法2：Tr=1.521 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.5(bs,2H);8.15(d,1H);7.4-7.1(m,10H);4.1(q,2H);3.8-3.6(m,6H);1.2(t,3H);1.0(t,3H)。
實例19：6-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物97)
19.1(5-溴吡啶-3-基)甲醇
在氬氣下在-10℃下向12g(59.4mmol)5-溴吡啶-3-甲酸於300mL無水THF中之溶液中相繼添加6.6mL NMM及5.7mL(59.4mmol)氯甲酸乙酯。在-10℃下攪拌20分鐘後，逐份添加6.8g(179.8mmol)硼氫化鈉。接著將介質冷卻至-70℃且經1小時30分鐘添加400mL MeOH。接著使溫度升至室溫且持續攪拌12小時。接著在減壓下濃縮介質且接著藉由矽膠管柱層析用98/2 DCM/MeOH混合物溶離純化。獲得8.4g呈黃色油狀之(5-溴吡啶-3-基)甲醇。
產率=75%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.5(s,1H);8.4(s,1H);7.9(s,1H);4.6(s,2H);2.8(bs,1H)。
19.25-(羥基甲基)吡啶-3-甲腈
在160℃下，在密封管中，將4.2g(22.34mmol)(5-溴吡啶-3-基)甲醇及5g(55.84mmol)氰化銅於22mL吡啶中之混合物加熱20小時。冷卻至室溫後，將反應介質溶解於10mL濃氨水及30mL飽和NH4 Cl溶液中且接著攪拌2小時。接著用200mL DCM/iPrOH混合物(85/15)萃取介質，經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析用98/2之DCM/MeOH混合物溶離純化。獲得2.13g呈白色固體狀之5-(羥基甲基)吡啶-3-甲腈。
產率=51%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.9(d,2H);8.0(s,1H);4.9(s,2H);2.3(bs,1H)。
19.35-(氯甲基)吡啶-3-甲腈
向含於2mL DCM中之0.2g(1.49mmol)5-(羥基甲基)吡啶-3-甲腈中添加1mL(4mmol)HCl(4N二噁烷溶液)。在減壓下濃縮混合物且接著添加至0.65mL(8.95mmol)亞硫醯氯中，接著在60℃下加熱3小時。冷卻至室溫後，將介質溶解於20mL甲苯中且濾出所形成之沈澱物，且接著用30mL DCM及30mL飽和NaHCO3 溶液處理。分離出有機相且經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮。獲得161mg呈油狀之5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈。
產率=73%
1 H NMR,1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.9(d,2H);8.0(s,1H);3.5(s,2H)。
19.4.2-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基丁酸甲酯
在0℃下，在氬氣下，向84mg(2.11mmol)氫化鈉(於油中60%)於3mL無水DME中之懸浮液中添加0.23ml(2.11mmol)乙醯乙酸甲酯。在0℃下攪拌反應介質30分鐘且在室溫下攪拌30分鐘，接著添加於1mL DME中稀釋之161mg(1.06mmol)5-(氯甲基)吡啶-3-甲腈及29mg(0.11mmol)碘化四丁基銨。接著在65℃下加熱介質4小時。冷卻至室溫後，將介質溶解於10mL水中，藉由添加0.1N HCl中和且接著用EtOAc(2×40mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析法，用環己烷/EtOAc混合物(8/2)溶離純化。獲得140mg呈無色油狀之2-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基丁酸甲酯。
產率=57%
1 H NMR,1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.8(s,1H);8.6(s,1H);7.8(s,1H);3.7(t,1H);3.65(s,3H);3.2(dd,2H);2.2(s,3H)
19.56-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據實例1.3中描述之方法，以125mg(0.43mmol)2-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-側氧基丁酸甲酯及99mg(0.43mmol)N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得103mg呈黃色粉末狀之6-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2，5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=51%
熔點(℃)=164
M=C24 H22 N6 O3 S=474；M+H=475；方法2：Tr=1.24min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.9(s,1H);8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.4(s,1H);8.2(s,1H);8.15(d,1H);7.4(m,3H);7.1(d,2H);3.7(s,4H);2.2(s,3H);1.0(t,3H)。
實例20：5-甲基-2-[5-(苯基磺醯基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮(表II之化合物197)
20.12-氯-5-(苯基硫基)吡啶
將3.4g(14.3mmol)2-氯-5-碘吡啶、1.9g(17.2mmol)硫酚、0.93g(17.2mmol)甲醇鈉及0.36g(5.7mmol)銅於18mL MeOH中之混合物在80℃下加熱12小時。冷卻至室溫後，將介質溶解於100mL 1N NaOH中且在減壓下蒸乾MeOH。用EtOAc(2×100mL)萃取反應介質，用0.1N NaOH(2×30mL)洗滌有機相且接著經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析用環己烷/EtOAc混合物(8/2)溶離純化。獲得1.90g呈白色粉末狀之2-氯-5-(苯基硫基)吡啶。
產率=60%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.5(d,1H);8.3(s,1H);7.9(s,1H);7.5-7.4(m,5H)
20.22-氯-5-(苯基磺醯基)吡啶
在室溫下經15分鐘向1.9g(8.57mmol)2-氯-5-(苯基硫基)吡啶於40mL DCM中之溶液中添加4.8g(21.42mmol)3-氯過苯甲酸於20mL DCM中之77%懸浮液。攪拌1小時後，濾出所形成之沈澱物且將濾液溶解於200mL DCM中，相繼用100mL 0.2N氫氧化鈉及100mL飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析用環己烷/EtOAc混合物(8/2)溶離純化。獲得0.67g呈白色粉末狀之2-氯-5-(苯基磺醯基)吡啶。
產率=31%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.9(s,1H);8.1-7.9(m,3H);7.6-7.4(m,3H);7.3(m,1H)
20.32-肼基-5-(苯基磺醯基)吡啶
根據實例5.2中描述之方法，以0.67g(2.64mmol)2-氯-5-(苯基磺醯基)吡啶為起始物質，獲得340mg呈白色粉末狀之2-肼基-5-(苯基磺醯基)吡啶。
產率=51%
1 HNMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 9.0(s,1H);8.6(d,1H);8.5(s,1H);8.4(m,2H);8.0(d,1H);7.8-7.5(m,3H);7.3(m,1H);3.3(bs,1H);
20.45-甲基-2-[5-(苯基磺醯基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮
根據實例1.3中描述之方法，以340mg(1.36mmol)2-肼基-5-(苯基磺醯基)吡啶及283mg(1.36mmol)3-側氧基-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯為起始物質，獲得130mg呈白色粉末狀之5-甲基-2-[5-(苯基磺醯基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮。
產率=23%
熔點(℃)=176
M=C21 H18 N4 O3 S=406；M+H=407；方法2：Tr=0.78min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm) 12.0(bs,1H);9.0(s,1H);8.6(d,1H);8.5(s,1H);8.4(m,2H);8.0(d,2H);7.8-7.6(m,4H);7.3(m,1H);3.6(s,2H);2.2(s,3H)
實例21：N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽(表I之化合物101)
21.1.(2E)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯
在氬氣下且在0℃下經45分鐘向3.12g(78.1mmol)氫化鈉(於油中60%)於30mL無水THF中之懸浮液中添加於10mL THF中之16.4g(78.1mmol)(二乙氧基磷醯基)乙酸甲酯。在0℃下持續攪拌30分鐘且在0℃下逐滴添加於20mL無水THF中之5.1g(37.2mmol)5-甲氧基吡啶-3-甲醛。冷卻至室溫後，用150mL水處理反應混合物且接著用EtOAc(3×100mL)萃取。合併有機相，相繼用水(2×20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用0至40% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化所得殘餘物。獲得1g呈白色粉末狀之(2E)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯。
產率=14%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm):8.4(d,1H);7.7(d,1H);7.4(s,1H);6.5(d,1H);3.9(s,3H);3.8(s,3H)
21.2.3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯
在Parr裝置中，將1g(5.33mmol)(2E)-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙-2-烯酸甲酯於20mL MeOH及0.1g 10% Pd/C中之混合物在7巴下氫化5小時。接著經由Whatman GF/F濾紙過濾反應混合物且在減壓下濃縮。如此獲得1g呈蠟狀之3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=100%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.3(s,1H);8.2(s,1H);7.1(s,1H);3.85(s,3H);3.6(s,3H);3.0(t,2H);2.7(t,3H)。
21.3.2-甲醯基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯
根據實例14.2中描述之方法，以1.04g(5.33mmol)3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯為起始物質，獲得600mg呈蠟狀之2-甲醯基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=51%
21.4.N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1 H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽
根據實例2.3中描述之方法，以250mg(1.12mmol)2-甲醯基-3-(5-甲氧基吡啶-3-基)丙酸甲酯及327mg(1.12mmol)N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得131mg呈凍乾產物形式之N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽。
產率=25%
熔點(℃)=136
M=C23 H23 N5 O4 S=465；M+H=466；方法2：Tr=0.97min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 11.0(bs,1H);8.6(s,2H);8.4(d,2H);8.2(d,1H);8.1(s,1H);7.9(s,1H);7.4(m,3H);7.1(d,2H);4.0(s,3H);3.8(s,2H);3.6(q,2H);1.0(t,3H)
實例22：{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸甲酯(表I之化合物113)
22.1.3-氰基-3-苯基丙酸乙酯
將64g(257.8mmol)苯亞甲基丙二酸二乙酯及17g(261mmol)氰化鉀於750mL EtOH及75mL水中之混合物在60℃下加熱18小時。接著在減壓下濃縮介質且溶解於500mL鹽水中，且接著用Et2 O(2×500mL)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。獲得43.5g呈固體狀之3-氰基-3-苯基丙酸乙酯，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=83%
22.2.2-苯基丁二酸
將43.5g(214mmol)3-氰基-3-苯基丙酸乙酯及52.2g(930.4mmol)氫氧化鉀於670mL EtOH中之混合物回流4小時。冷卻至室溫後，在真空下濃縮介質且接著用1L 1N HCl處理，且接著形成沈澱物，濾出沈澱物且用水(2×50mL)沖洗。將所得固體溶解於200mL甲苯及40mLEtOH之混合物中且在減壓下濃縮，且接著用轉葉泵乾燥。獲得37g呈固體狀之2-苯基丁二酸，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=89%
22.3.2-苯基丁二酸二乙酯
在Dean-Stark裝置中，將37g(190.5mmol)2-苯基丁二酸、6mL濃硫酸、80mL甲苯及80mL EtOH之混合物回流72小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮反應混合物且接著用300mL水處理，且用Et2 O(2×400mL)萃取。合併有機相，經Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用0至10% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化所得殘餘物。獲得22g呈油狀之2-苯基丁二酸二乙酯。
產率=46%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.5(m,5H);4.2(m,5H);3.0(dd,2H);1.0(t,6H)
22.4.2-甲醯基-3-苯基丁二酸二乙酯
根據實例14.2中描述之方法，以7.0g(28mmol)2-苯基丁二酸二乙酯為起始物質，獲得7.0g呈油狀之2-甲醯基-3-苯基丁二酸二乙酯。
產率=89%
22.5.{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸乙酯
根據實例27.2中描述之方法，以2g(7.19mmol)2-甲醯基-3-苯基丁二酸二乙酯及1.75g(7.19mmol)N-第三丁基-6-肼基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得3.1g呈粉末狀之{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸甲酯。
產率=93%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.6(s,1H);8.6(d,1H);8.0(d,1H);7.7(s,2H);7.3(m,5H);4.6(s,1H);4.1(q,2H);1.0(m,12H);
22.61-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-4-[羧基(苯基)甲基]-1H-吡唑-5-醇化物
將2.8g(5.8mmol)2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸乙酯及5.8mL(5.8mmol)1N NaOH於12mL EtOH中之混合物在室溫下攪拌數小時。添加5.8mL 1N HCl且用DCM(2×100mL)萃取介質。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且接著在減壓下濃縮。獲得2g呈米色粉末狀之1-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-4-[羧基(苯基)甲基]-1H-吡唑-5-醇化物，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
22.7.{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸甲酯
在0℃下向0.3g(0.66mmol)1-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-4-[羧基(苯基)甲基]-1H-吡唑-5-醇化物於3mL無水MeOH中之混合物中添加0.11mL(0.73mmol)亞硫醯氯。冷卻至室溫後，持續攪拌12小時。將介質溶解於40mL DCM中，用20mL飽和NaHCO3 溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮。使所得殘餘物在DCM/戊烷混合物中凝固且接著濾出且在真空下乾燥。獲得0.67g呈米色粉末狀之2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸甲酯。
產率=73%
熔點(℃)=66
M=C21 H24 N4 O5 S=444；M+H=445；方法2：Tr=1.21min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm):12.3(bs,1H);8.8(s,1 H);8.6(bs,1H);8.3(d,1H);7.7(d,2H);7.4(m,5H);4.9(s,1H);3.7(s,3H);1.0(t,9H)
實例23：N-環戊基-N-({6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺醯基)甘胺酸甲酯鹽酸鹽(表I之化合物128)
23.1.6-氯-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺
根據實例14.1中描述之方法，以5g(23.6mmol)6-氯吡啶-3-磺醯氯及2g(23.6mmol)環戊胺為起始物質，獲得5.1g呈褐色固體狀之6-氯-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺。
產率=84%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.8(s,1H);8.0(d,1H);7.4(d,1H);4.5(d,1H);3.6(m,1H);1.8(m,2H);1.6(m,4H);1.3(m,2H)
23.2.N-[(6-氯吡啶-3-基)磺醯基]-N-環戊基甘胺酸甲酯
將2g(7.67mmol)6-氯-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺、0.7mL(7.67mmol)溴乙酸甲酯及1.2g(8.4mmol)K2 CO3 於15mLCH3 CN中之混合物在80℃下加熱12小時。冷卻至室溫後，過濾介質且濃縮濾液。將殘餘物溶解於100mL DCM中，相繼用50mL飽和NaHCO3 溶液及50mL水洗滌，且接著有機相經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析用8/2之庚烷/EtOAc混合物溶離純化。獲得2.4g呈油狀之N-[(6-氯吡啶-3-基)磺醯基]-N-環戊基甘胺酸甲酯。
產率=93%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm) 9.0(s,1H);8.3(d,1H);7.4(d,1H);4.1(s,2H);4.05(m,1H);3.8(s,3H);1.9(m,2H);1.6(m,4H);1.3(m,2H)
23.3.N-環戊基-N-[(6-肼基吡啶-3-基)磺醯基]甘胺酸甲酯
根據實例5.2中描述之方法，以2.4g(7.2mmol)N-[(6-氯吡啶-3-基)磺醯基]-N-環戊基甘胺酸甲酯為起始物質，獲得2g呈黃色固體狀之N-環戊基-N-[(6-肼基吡啶-3-基)磺醯基]甘胺酸甲酯。
產率=85%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm) 8.6(s,1H);8.0(d,1H);6.8(d,1H);6.6(bs,1H);4.05(m,1H);4.0(s,2H);3.6(s,3H);1.8(m,2H);1.6(m,4H);1.2(m,2H)
23.4.N-環戊基-N-({6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺醯基)甘胺酸甲酯鹽酸鹽
根據實例2.3中描述之方法，以200mg(0.61mmol)N-環戊基-N-[(6-肼基吡啶-3-基)磺醯基]甘胺酸甲酯及117mg(0.61mmol)3-側氧基-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯為起始物質，獲得130mg呈白色凍乾產物形式之N-環戊基-N-({6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺醯基)甘胺酸甲酯鹽酸鹽。
產率=34%
熔點(℃)=100
M=C22 H25 N5 O5 S=471；M+H=472；方法2：Tr=0.87min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm) 8.7(d,2H);8.6(d,1H);8.4(d,2H);8.3(d,1H);7.8(m,1H);7.7(s,1H);5.0-4.0(bs,2H);3.9(m,1H);3.8(s,2H);3.6(s,2H);3.4(s,3H);1.4-1.0(m,8H)。
實例24：6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯(表II之化合物198)
24.1.6-氯吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯
在室溫下於氬氣下向10g(56.8mmol)6-氯吡啶-3-羰基氯於100mL無水甲苯中之溶液中添加15g(170.4mmol)2,2-二甲基丙醇。接著在80℃下加熱反應介質6小時。冷卻至室溫後，濃縮介質且將所得殘餘物溶解於800mL EtOAc中，相繼用水(2×200mL)、飽和NaHCO3 溶液(2×200mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且接著在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析用0至5% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化。獲得11.9g呈白色粉末狀之6-氯吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯。
產率=92%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.5(m,5H);4.2(m,5H);3.0(dd,2H);1.0(t,6H)
24.2.6-肼基吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯
根據實例5.2中描述之方法，以11.9g(52.26mmol)6-氯吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯為起始物質，獲得4.3g呈白色粉末狀之6-肼基吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯。
產率=37%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.7(s,1H);8.15(d,1H);6.9(d,1H);4.0(s,2H);3.5(bs,1H);1.0(s,9H)。
24.3.6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯
根據實例1.3中描述之方法，以0.3g(1.34mmol)6-肼基吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯及0.26g(1.34mmol)3-側氧基-2-(吡啶-3-基甲基)丁酸甲酯為起始物質，獲得185mg呈白色固體狀之6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸2,2-二甲基丙酯。
產率=38%
熔點(℃)=160
M=C20 H22 N4 O3 =366；M+H=367;方法2：Tr=1.01min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.9(s,1H);8.8(s,1H);8.7(d,1H);8.5(d,1H);8.4(d,1H);8.3(d,1H);8.0(t,1H)7.9(s,1H);3.9(s,2H);3.8(s,2H);1.0(s,9H)；
實例25：3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯(表I之化合物121)
25.1.3-苯基戊二酸二乙酯
將6g(28.8mmol)3-苯基戊二酸及7.9mL(109.5mol)亞硫醯氯之混合物在80℃下加熱1小時。接著濃縮介質且在0℃下將所得固體逐份添加至8mL EtOH中。接著在80℃下加熱介質30分鐘。冷卻至室溫後，濃縮介質且將所得殘餘物溶解於400mL DCM中，相繼用飽和NaHCO3 溶液(2×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮。獲得6.97g呈粉末狀之3-苯基戊二酸二乙酯，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=91.5%
25.2.2-甲醯基-3-苯基戊二酸二乙酯
根據實例14.2中描述之方法，以3g(11.35mmol)3-苯基戊二酸二乙酯為起始物質，獲得0.23g呈黃色油狀之2-甲醯基-3-苯基戊二酸二乙酯。
產率=7%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm)10.9(s,1H);7.7(d,1H);7.3-7.1(m,5H);4.5(t,1H);4.0(q,4H);3.0(m,2H);1;0(m,6H)
25.3.3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸酯
根據方法22.5及22.6，以0.23g(0.79mmol)2-甲醯基-3-苯基戊二酸二乙酯及0.21g(0.79mmol)N-環戊基-6-肼基-N-甲基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得0.38g呈粉末狀之3-(1-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-氧離子基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸酯。
產率=89%
25.4.3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯
根據實例22.7中描述之方法，以0.38g(0.78mmol)3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸酯為起始物質，獲得0.34g 3-(1-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-氧離子基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯。
熔點(℃)=80
M=C24 H28 N4 O5 S=484；M+H=485；方法3：Tr=4.4min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm):8.9(s,1H);8.7(bs,1H);8.5(d,1H);7.9(s,1H);7.4(d,1H);7.3(t,3H);7.2(t,2H);4.4(t,1H);4.3(t,1H);3.6(s,3H);3.2(dd,1H);3.1(dd,1H);2.7(s,3H);1.8-1.4(m,8H)
實 例26：6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽(表I之化合物123)
26.1.N-[3-(苯甲氧基)丙基]-6-氯-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺
將1g(3.84mmol)6-氯-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺、1.32g(9.59mmol)K2 CO3 及0.88mL(4.99mmol)[(3-溴丙氧基)甲基]苯於8mL無水DMF中之混合物在40℃下加熱12小時。冷卻至室溫後，將介質溶解於300mL EtOAc中，相繼用水(2×100mL)、飽和NaHCO3 溶液(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析用0至10% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化。如此獲得1.65g呈油狀之N-[3-(苯甲氧基)丙基]-6-氯-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺。
產率=99%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.85(s,1H);8.1(d,1H);7.5(d,1H);7.4-7.3(m,5H);4.5(s,2H);4.2(m,1H);3.6(t,2H);3.2(dd,2H);2.1(m,2H);1.6-1.3(m,8H)
26.2.N-[3-(苯甲氧基)丙基]-N-環戊基-6-肼基吡啶-3-磺醯胺
根據實例5.2中描述之方法，以1.55g(3.79mmol)N-[3-(苯甲氧基)丙基]-6-氯-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得1.5g呈黃色固體狀之N-[3-(苯甲氧基)丙基]-N-環戊基-6-肼基吡啶-3-磺醯胺。
產率=90%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.6(s,1H);8.4(bs,1H);7.95(d,1H);7.85(d,1H);7.5-7.3(m,5H);6.9(d,1H);6.6(bs,1H);4.5(s,2H);4.2(m,1H);3.6(t,2H);3.2(dd,2H);2.1(m,2H);1.6-1.3(m,8H)
26.3.6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(苯甲氧基)丙基]-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺
根據實例1.3中描述之方法，以0.19g 2-苯甲基-3-側氧基丙酸甲酯及0.4g N-[3-(苯甲氧基)丙基]-N-環戊基-6-肼基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，獲得0.29g呈米色固體狀之6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(苯甲氧基)丙基]-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺。
產率=55%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.4(d,1H);7.7(s,1H);7.4-7.1(m,10H);4.5(s,2H);4.2(m,1H);3.6(s,2H);3.5(t,2H);3.2(t,2H);2.0(m,2H);1.6-1.2(6H)。
26.4.6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環 戊基-N-(3-羥基丙基)吡啶-3-磺醯胺
在-78℃下在氬氣下向150mg(0.27mmol)6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(苯甲氧基)丙基]-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺於2mL DCM中之溶液中逐滴添加0.82mL(0.82mmol)三溴化硼(於DCM中1M)。在-78℃下持續攪拌1小時且接著在0℃下添加2mL MeOH。將介質溶解於40mL DCM中，相繼用飽和NaHCO3 溶液(30mL)及鹽水(30mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮，且藉由矽膠管柱層析用9/1 DCM/MeOH混合物溶離純化。如此獲得106mg呈粉末狀之6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-(3-羥基丙基)吡啶-3-磺醯胺。
產率=85%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.4(d,1H);7.7(s,1H);7.4(m,5H);7.3(m,1H);4.5(t,1H);4.2(m,1H);3.6(s,2H);3.5(q,2H);3.2(t,2H);1.8(m,2H);1.5-1.2(6H)。
26.5.6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽
在0℃下在氬氣下向82mg(0.18mmol)6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-(3-羥基丙基)吡啶-3-磺醯胺及50μL(0.36mmol)Et3 N於0.5mL無水DCM中之溶液中添加27μL(0.36mmol)甲磺醯氯，使溫度逐漸回升至室溫且持續攪拌1小時。將介質溶解於20mL DCM中，相繼用水(2×10mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且接著在減壓下濃縮。在密封管中，將所得殘餘物(110mg黃色油狀物)溶解於2mL DCM中且接著用鼓泡穿過溶液之二甲胺流處理1分鐘。接著將介質在60℃下加熱11小時。冷卻至室溫後，濃縮介質且於Et2 O/CH3 CN混合物中濕磨所得殘餘物。濾出所形成之沈澱物，用戊烷沖洗，在減壓下乾燥且接著在添加1當量1N HCl後冷凍乾燥。如此獲得57mg呈凍乾產物形式之6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽。
產率=88%
熔點(℃)=230
M=C25 H33 N5 O3 S=483；M+H=484；方法2：Tr=1.1min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12.0(bs,1H);10.8(bs,1H);8.9(s,1H);8.8(s,1H);8.5(d,1H);7.8(s,1H);7.4(m,5H);7.3(m,1H);4.5(m,1H);4.2(m,1H);3.6(s,2H);3.3(t,2H);3.2(q,2H);2.7t(s,6H);2.0(m,2H);1.6-1.3(6H)。
實 例27：6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物93)
27.1.2-苯甲基-3-側氧基丙酸甲酯
在氬氣下向3g(18.3mmol)3-苯基丙酸甲酯及3.57mL(54.8mmol)甲酸甲酯於36mL甲苯中之混合物中相繼逐滴添加54.8mL(54.8mmol)1M TiCl4 之甲苯溶液、0.17mL(0.91mmol)三氟甲烷磺酸三甲基矽烷酯及19.6mL(82.2mmol)三丁胺。接著在60℃下加熱介質2小時30分鐘且在室溫下攪拌12小時。
用200mL水水解反應介質且用200mL Et2 O萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得3.12g呈油狀之2-苯甲基-3-側氧基丙酸甲酯，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=87%
27.2.6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
將0.38g(1.3mmol)N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺及0.25g(1.3mmol)2-苯甲基-3-側氧基丙酸甲酯於2mL AcOH/MeOH混合物(1/1)中之混合物在80℃下加熱4小時。接著在減壓下濃縮介質且使所得殘餘物在Et2 O/戊烷混合物(1/1)中凝固，且接著濾出且在減壓下乾燥。接著在室溫下將440mg所得固體逐份添加至22mg(0.96mmol)鈉於1mL MeOH中之溶液中，且接著在室溫下持續攪拌3小時。接著在減壓下濃縮反應混合物，溶解於10mL水中且接著藉由添加乙酸酸化為pH 3-4。接著濾出所得沈澱物，用戊烷洗滌，且接著自EtOH中再結晶且乾燥。如此獲得245mg呈白色粉末狀之6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=59%
熔點(℃)=180
M=C23 H22 N4 O3 S=434；M+H=435；方法2：Tr=1.35min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12(bs,1H);8.6(bs,1H);8.5(s,1H);8.1(d,1H)7.7(s,1H);7.5-7.1(m,10H);3.7(q,2H);3.6(s,2H);1.0(t,3H)。
實例28：6-(4-苯甲基-5-側氧基-3-三氟甲基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物83)
28.1.2-苯甲基-4,4,4-三氟-3,3-二羥基丁酸甲酯
在氬氣下向675mg(29.4mmol)鈉於15mL無水MeOH中之溶液中逐滴添加3.73mL(29.4mmol)3,3,3-三氟丙酸甲酯。在室溫下攪拌30分鐘後，添加3.5mL苯甲基溴且在70℃下加熱介質12小時。接著在減壓下濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於100mL EtOAc中，用50mL鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在藉由矽膠管柱層析用環己烷/EtOAc混合物(85/15)溶離純化後，獲得3.4g呈油狀之2-苯甲基-4,4,4-三氟-3,3-二羥基丁酸甲酯，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=37%
28.2.6-(4-苯甲基-5-側氧基-3-三氟甲基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
將1g(3.59mmol)2-苯甲基-4,4,4-三氟-3,3-二羥基丁酸甲酯、1.05g(3.59mmol)N-乙基-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺及1g 4分子篩於8mL MeOH中之混合物在90℃下加熱12小時。在室溫下，將反應介質溶解於30mL甲苯中且在Dean-Stark裝置中回流12小時。接著過濾反應介質且在減壓下濃縮，且接著將所得殘餘物溶解於50mL DCM中，用1N HCl溶液(2×50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使如此獲得之固體自EtOH中再結晶。獲得224mg呈白色晶體狀之6-(4-苯甲基-5-側氧基-3-三氟甲基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=12%
熔點(℃)=186
M=C24 H21 F3 N4 O3 S=502；M+H=503；方法3：Tr=4.4min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12(bs,1H);8.7(s,1H);8.25(d,1H);8.0(d,1H);7.5-7.1(m,10H);3.9(s,2H);3.7(q,2H);1.0(t,3H)。
實例29：6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[(1R,3S)-3-(羥基甲基)環戊基]-N-甲基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物138)
29.1.[(1R,3S)-3-(羥基甲基)環戊基]胺基甲酸第三丁酯
在-20℃下向2g(8.7mmol)(1S,3R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]環戊烷甲酸及1.33mL(9.6mmol)Et3 N於20mL無水THF中之溶液中逐滴添加1.2mL(9.2mmol)氯甲酸異丁酯。在-20℃下攪拌介質45分鐘且接著濾出所形成之不溶物質。在-10℃下向濾液中逐滴添加1g(26.2mmol)硼氫化鈉於THF/H2 O混合物(16mL/4mL)中之溶液且接著持續攪拌，同時使溫度回升至室溫。接著緩慢添加100mL0.1N HCl且接著用2×200mL EtOAc萃取反應介質，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析用DCM/MeOH混合物(95/5)溶離純化後，獲得1.4g呈油狀之[(1R,3S)-3-(羥基甲基)環戊基]胺基甲酸第三丁酯。
產率=77%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 4.5(bs,1H);3.9(m,1H);3.5(d,2H);2.1(m,2H);1.8-1.7(m,3H);1.5(s,2H);1.4(s,9H);1.0(m,1H)
29.2.{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}胺基甲酸第三丁酯
在室溫下在氬氣下向1.4g(6.7mmol)[(1R,3S)-3-(羥基甲基)環戊基]胺基甲酸第三丁酯於20mL無水THF中之溶液中逐份添加0.27g(6.7mmol)氫化鈉於油中之60%溶液。攪拌45分鐘後，將介質冷卻至0℃且添加0.8mL(6.7mmol)苯甲基溴。在室溫下攪拌1小時後，用30mL水水解介質且用2×100mL EtOAc萃取，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且接著藉由矽膠管柱層析用99/1DCM/MeOH混合物溶離純化。獲得1.53g呈油狀之{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}胺基甲酸第三丁酯。
產率=75%
29.3.(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊胺鹽酸鹽
在0℃下向1.52g(5mmol){(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}胺基甲酸第三丁酯於20mL DCM中之溶液中添加5mL(20mmol)4N HCl之二噁烷溶液。接著在室溫下攪拌介質12小時且接著在減壓下濃縮。使所得殘餘物在20mL Et2 O中凝固，過濾且在真空下乾燥。獲得1g呈粉末狀之(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊胺鹽酸鹽。
產率=83%
29.4.N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}-6-氯吡啶-3-磺醯胺
根據14.1之方法，以1g(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊胺鹽酸鹽及1g6-氯吡啶-3-磺醯氯為起始物質，獲得1.2g呈粉紅色粉末狀之N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}-6-氯吡啶-3-磺醯胺。
產率=83%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.6(s,1H);7.8(dd,1H);7.4-7.3(m,5H);7.2(s,1H);5.8(d,1H);4.5(dd,2H);3.7(m,1H);3.3(m,2H);2.2(m,1H);1.9(m,1H);1.6-1.5(m,4H);1.2(dd,1H)
29.5.N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}-6-氯-N-甲基吡啶-3-磺醯胺
根據方法23.2，以0.66g 4N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}-6-氯吡啶-3-磺醯胺及0.22mL碘代甲烷為起始物質，獲得0.58g呈油狀之N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}-6-氯-N-甲基吡啶-3-磺醯胺。
產率=86%
29.6.N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}-6-肼基-N-甲基吡啶-3-磺醯胺
根據方法5.2，以0.58g N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}-6-氯-N-甲基吡啶-3-磺醯胺及0.15mL水合肼為起始物質，獲得0.49g N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}-6-肼基-N-甲基吡啶-3-磺醯胺。
產率=86%
29.7.6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}吡啶-3-磺醯胺
根據實例1.3中描述之方法，以0.495g N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}-6-肼基-N-甲基吡啶-3-磺醯胺及0.244g 2-苯甲基-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，獲得301mg呈粉末狀之6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}吡啶-3-磺醯胺。
產率=44%
29.8.6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[(1R,3S)-3-(羥基甲基)環戊基]-N-甲基吡啶-3-磺醯胺
向冷卻至-78℃的0.3g(0.57mmol)6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-{(1R,3S)-3-[(苯甲氧基)甲基]環戊基}吡啶-3-磺醯胺於2mL DCM中之溶液中添加1.7mL三溴化硼。接著使溫度升至0℃且在0℃下持續攪拌1小時。接著在-10℃下添加10mL MeOH且在減壓下濃縮介質。將介質溶解於100mL DCM中，相繼用飽和NaHCO3 溶液(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且接著藉由矽膠管柱層析用90/10 DCM/Me OH混合物溶離純化。獲得126mg呈粉末狀之6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[(1R,3S)-3-(羥基甲基)環戊基]-N-甲基吡啶-3-磺醯胺。
產率=50%
α20 D =：-12°(c=0.1；MeOH)
熔點(℃)=108
M=C22 H26 N4 O4 S=442；M+H=443；方法2：Tr =1.09min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.8(s,1H);8.7(bs,1H);8.4(d,1H);7.8(bs,1H);7.4-7.3(m,5H);7.1(m,1H);4.5(bs,1H);4.4(m,1H);3.6(bs,2H);3.4(m,2H);2.8(s,3H);1.9(m,1H);1.6-1.1(m,6H)
實例30：6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-羥基-2-(羥基甲基)丙基]吡啶-3-磺醯胺(表 I 之化合物147)
30.1.4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯
向冷卻至0℃的1.5g(10.26mmol)(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇及1.71mL Et3 N於15mL DCM中之溶液中添加2.15g(11.3mmol)甲苯磺醯氯。使介質溫至室溫且持續攪拌1小時。將介質溶解於100mL DCM中，相繼用0.1N HCl(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且接著藉由矽膠管柱層析用99/1DCM/MeOH混合物溶離純化。獲得3g呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯。
產率=97%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.8(d,2H);7.3(d,2H);4.1(d,2H);3.9(dd,2H);3.6(dd,2H);2.4(s,3H);1.9(m,1H);1.4(s,3H);1.2(s,3H)
30.2.N-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]環戊胺
將1.5g(5mmol)4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯及10mL(101mmol)環戊胺之混合物在80℃下加熱12小時。在減壓下濃縮介質且接著溶解於200mL Et2 O中，用水(2×50mL)洗滌且接著經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。獲得1g呈油狀之N-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]環戊胺，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=100%
30.3N-環戊基-N-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]-6-肼基吡啶-3-磺醯胺
根據方法14.1及14.3，以N-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]環戊胺、6-氯吡啶-3-磺醯氯及水合肼為起始物質來製備化合物。
產率：70%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.5(s,1H);8.25(s,1H);8.0(s,1H);7.8(d,1H);7.7(s,1H);7.2(d,1H);6.8(d,1H);4.4(s,1H);4.2(m,1H);3.9(dd,2H);3.6(dd,2H);3.0(dd,2H);2.0(m,1H);1.9(d,2H);1.6-1.4(m,4H);1.3(s,3H);1.2(s,3H)
30.4.6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-羥基-2-(羥基甲基)丙基]吡啶-3-磺醯胺
根據實例11中描述之方法，以0.485g N-環戊基-N-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]-6-肼基吡啶-3-磺醯胺及0.242g 2-苯甲基-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，獲得79mg呈粉末狀之6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-羥基-2-(羥基甲基)丙基]吡啶-3-磺醯胺。
產率=14%
熔點(℃)>260
M=C24 H30 N4 O5 S=486；M+H=487；方法2：Tr=2.09min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(t,2H);8.25(d,1H);7.7(s,1H);7.4-7.2(m,5H);4.3(q,2H);3.9(m,2H);3.0(m,1H);2.8(m,1H);2.7(s,3H);1.6-1.3(m,8H)
實例31：6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物142)
根據實例30中描述之方法，自[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲醇、環戊胺、6-氯吡啶-3-磺醯氯及2-苯甲基-3-側氧基丙酸甲酯獲得該化合物。
熔點(℃)=184
α20 D =：-24°(c=0.1；DMSO)
M=C23 H28 N4 O5 S=472；M+H=473；方法2：Tr=1.39min
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.4(d,1H);7.8(s,1H);7.3-7.1(m,5H);4.8(s,1H);4.6(s,1H);4.2(m,1H);3.8(s,1H);3.6(s,2H);3.3(m,2H);2.9(m,1H);1.6-1.3(m,9H)
實例32：6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[(2S)-2,3-二羥基丙基]吡啶-3-磺醯胺(表I之化 合物148)
根據實例30中描述之方法，自[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲醇、環戊胺、6-氯吡啶-3-磺醯氯及2-苯甲基-3-側氧基丙酸甲酯獲得該化合物。
熔點(℃)=184
α20 D =：-+33°(c=0.15；DMSO)
M=C23 H28 N4 O5 S=472；M+H=473；方法2：Tr=1.39min
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(bs,1H);8.4(d,1H);7.8(s,1H);7.3-7.1(m,5H);4.8(s,1H);4.6(s,1H);4.2(m,1H);3.8(s,1H);3.6(s,2H);3.3(m,2H);2.9(m,1H);1.6-1.3(m,9H)
實例33:6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(2,3-羥基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物143)
32.1.6-氯-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據方法14.1，以1g 6-氯吡啶-3-磺醯氯及0.86mL苯胺為起始物質，獲得1.15g呈黃色固體狀之6-氯-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=91%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 10.5(bs,1H);8.7(s,1H);8.1(dd,1H);7.75(dd,1H);7.3(m,2H);7.2(m,3H)
32.2.6-氯-N-苯基-N-(丙-2-烯-1-基)吡啶-3-磺醯胺
根據方法23.2，以1.15g 6-氯-N-苯基吡啶-3-磺醯胺及0.37mL烯丙基溴為起始物質，獲得1.29g呈黃色固體狀之6-氯-N-苯基-N-(丙-2-烯-1-基)吡啶-3-磺醯胺。
產率=97%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.6(s,1H);8.0(dd,1H);7.9(dd,1H);7.4(m,3H);7.2(m,2H);5.7(m,1H);5.2(dd,1H);5.1(dd,1H);4.3(d,2H)
32.3.6-氯-N-(2,3-二羥基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
在室溫下向1.3g(4.2mmol)6-氯-N-苯基-N-(丙-2-烯-1-基)吡啶-3-磺醯胺於17mL之tBuOH與水之混合物(1/1)中之溶液中添加1.37g(11.7mmol)NMO及0.52mL(0.04mmol)2.5% OsO4 之tBuOH溶液。持續攪拌12小時。接著用200mL水稀釋介質且用Et2 O(2×100mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得1.14g呈油狀之6-氯-N-(2,3-二羥基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺醯胺，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=80%
1 H NMR,CDCL3 ,400MHz,δ(ppm): 8.5(s,1H);7.8(d,1H);7.4-7.3(m,4H);7.1(d,2H);3.7-3.5(m,3H);2.5(bs,1H);2.0(bs,1H);(m,2H)
32.4.6-氯-N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
將0.67g(1.96mmol)6-氯-N-(2,3-二羥基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺醯胺、0.53mL(4.3mmol)2,2-二甲氧基丙烷及37mg pTsOH於4mL DMF中之混合物在室溫下攪拌3小時。將介質溶解於100mL EtOAc中，用50mL飽和NaHCO3 溶液及50mL水洗滌,且接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。獲得0.54g呈褐色固體狀之6-氯-N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=73%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 8.5(s,1H);7.7(d,1H);7.4(d,1H);7.3(m,3H);7.0(d,2H);4.1(m,1H);3.9(m,1H),3.8(dd,2H);3.5(m,1H);1.3(s,3H);1.2(s,3H)
32.5.N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基]-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據方法5.2，以0.54g 6-氯-N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺及30μL水合肼為起始物質，獲得0.53g呈白色固體狀之N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基]-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=99%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.6(s,1H);8.1(s,1H);7.5(d,1H);7.4(m,3H);7.2(d,2H);6.8(bs,1H);1.3(s,3H);1.2(s,3H)
32.66-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
根據方法1.3，以0.2g(0.53mmol)N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基]-6-肼基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺及0.1g 2-苯甲基-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，獲得127mg呈白色固體狀之6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺醯胺。
產率=50%
熔點(℃)=174
M=C24 H24 N4 O5 S=480；M+H=481；方法2：Tr=1.39min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12(bs,1H);8.5(bs,1H);8.4(s,1H);8.1(d,2H);7.8(s,1H);7.4-7.2(m,7H);7.2-7.1(m,3H);4.7(d,1H);4.5(t,1H);3.6(dd,2H);3.4(m,4H)
實例33：3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺(表I之化合物146)
33.13-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺
在0℃下向200mg(0.43mmol)3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸酯、0.3mL(1.7mmol)DIEA及30μL(0.43mmol)2,2,2-三氟乙胺於1mL DCM中之溶液中添加207mg(0.64mmol)TBTU。在室溫下攪拌介質12小時。接著再添加0.3mL 2,2,2-三氟乙胺且在40℃下加熱介質6小時。將介質溶解於20mL DCM中，相繼用水(2×10mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且接著藉由矽膠管柱層析用0至10% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化。如此獲得32mg呈粉末狀之3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺。
產率=14%
熔點(℃)=80
M=C25 H28 F3 N5 O4 S=551；M+H=552；方法2：Tr=1.21min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(t,2H);8.25(d,1H);7.7(s,1H);7.4-7.2(m,5H);4.3(q,2H);3.9(m,2H);3.0(m,1H);2.8(m,1H);2.7(s,3H);1.6-1.3(m,8H)
實例34：6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-羥基-2-(羥基甲基)丙基]吡啶-3-磺醯胺(表I之化合物147)
34.1.4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯
向冷卻至0℃的1.5g(10.26mmol)(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲醇及1.71mL Et3 N於15mL DCM中之溶液中添加2.15g(11.3mmol)甲苯磺醯氯。使介質溫至室溫且持續攪拌1小時。將介質溶解於100mL DCM中，相繼用0.11N HCl(2×20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且接著藉由矽膠管柱層析用99/1DCM/MeOH混合物溶離純化。獲得3g呈無色油狀之4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)酯甲酯。
產率=97%
1 H NMR,CDCl3 ,400MHz,δ(ppm): 7.8(d,2H);7.3(d,2H);4.1(d,2H);3.9(dd,2H);3.6(dd,2H);2.4(s,3H);1.9(m,1H);1.4(s,3H);1.2(s,3H)
34.2.N-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]環戊胺
將1.5g(5mmol)4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯及10mL(101mmol)環戊胺之混合物在80℃下加熱12小時。在減壓下濃縮介質且接著溶解於200mL Et2 O中，用水(2×50mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮。獲得1g呈油狀之N-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]環戊胺，其在未經進一步純化之情況下用於下一步驟。
產率=100%
34.3.N-環戊基-N-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]-6-肼基吡啶-3-磺醯胺
根據方法14.1及5.2，以N-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]環戊胺、6-氯吡啶-3-磺醯氯及水合肼為起始物質製備該化合物。
產率：70%
1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 8.5(s,1H);8.25(s,1H);8.0(s,1H);7.8(d,1H);7.7(s,1H);7.2(d,1H);6.8(d,1H);4.4(s,1H);4.2(m,1H);3.9(dd,2H);3.6(dd,2H);3.0(dd,2H);2.0(m,1H);1.9(d,2H);1.6-1.4(m,4H);1.3(s,3H);1.2(s,3H)
34.4.6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-羥基-2-(羥基甲基)丙基]吡啶-3-磺醯胺
根據實例11中描述之方法，以0.485g N-環戊基-N-[(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基]-6-肼基吡啶-3-磺醯胺及0.242g 2-苯甲基-3-側氧基丙酸甲酯為起始物質，獲得79mg呈粉末狀之6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-羥基-2-(羥基甲基)丙基]吡啶-3-磺醯胺。
產率=14%
熔點(℃)>260
M=C24 H30 N4 O5 S=486;M+H=487;方法2：Tr=2.09min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm): 12(bs,1H);8.8(s,1H);8.6(t,2H);8.25(d,1H);7.7(s,1H);7.4-7.2(m,5H);4.3(q,2H);3.9(m,2H);3.0(m,1H);2.8(m,1H);2.7(s,3H);1.6-1.3(m,8H)
實例35：3-{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯(表I之化合物154)
35.1.(2Z)-3-(吡啶-3-基)戊-2-烯二酸二乙酯
在氬氣流下向15mL(85.6mmol)(2E)-戊-2-烯二酸二乙酯於5mL無水DMF中之溶液中添加0.62g(2.8mmol)Pd(OAc)2 、1.7g(5.56mmol)P(OTol)3 及5.5mL(39.7mmol)Et3 N，接著將介質加熱至40℃且添加4mL(39.75mmol)3-溴吡啶。接著在90℃下加熱介質24小時，且接著溶解於100mL EtOAc中，用100mL水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮且接著藉由矽膠管柱層析用0至10% EtOAc之環己烷/EtOAc梯度溶離純化。獲得9.12g呈黃色蠟狀之(2Z)-3-(吡啶-3-基)戊-2-烯二酸二乙酯。
產率=87%
1 H NMR,CDCL3 ,400MHz,δ(ppm) 8.8(s,1H);8.6(d,1H);7.8(dd,1H);7.4(dd,1H);6.3(s,1H);4.2(q,2H);4.15(s,2H);4.1(q,2H);1.3(t,3H);1.2(t,3H)
35.2.2-甲醯基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙酯
根據方法21.2及14.2,以(2Z)-3-(吡啶-3-基)戊-2-烯二酸二乙酯為起始物質製備該化合物。
產率：18%
35.3.3-{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯
根據方法22.5至22.7，以88mg 2-甲醯基-3-(吡啶-3-基)戊二酸二乙酯及74mg N-第三丁基-6-肼基吡啶-3-磺醯胺為起始物質，接著在1當量0.1N HCl存在下冷凍乾燥所得化合物，獲得17mg呈綠色凍乾產物形式之3-{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽。
產率=17%
熔點(℃)=146
M=C21 H25 N5 O5 S=459；M+H=460；方法2：Tr=1.19min1 H NMR,d6-DMSO,400MHz,δ(ppm):12.5(bs,1H);8.8(s,1H);8.7(bs,1H);8.6(d,1H);8.4(bs,1H);8.3(d,1H);8.2(d,1H);7.9(s,1H);7.8(t,1H);7.6(s,1H);4.3(t,1H);3.5(s,3H);3.2(m,2H);1.0(s,9H)
以下表I 及表II 說明本發明化合物之一些實例之化學結構及物理性質。
表I 說明R表示-SO2 -NR3R4之本發明式(I)化合物。此等化合物在下文中稱為式(I')化合物。
表II 說明R如該表中定義之本發明式(I)化合物。此等化合物在下文中稱為式(I")化合物。
以下表I 及表II 說明本發明化合物之一些實例之化學結構及物理性質。
此等表格中：
-　在「鹽」欄中，「-」表示呈游離鹼形式之化合物，而「CF3 COOH」、「HCl」及「Na」分別表示呈三氟乙酸鹽形式、呈鹽酸鹽形式及呈鈉鹽形式之化合物；
-　在其他欄中，「-」意謂分子上不存在所研究之取代基；
- Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu及i-Bu分別表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基及異丁基；
- Ph及Bn分別表示苯基及苯甲基；
- 「m.p.」欄說明所研究化合物之熔點，單位為℃；
-　藉由質譜分析鑑別之峰值MH+ 及所使用及先前詳細描述之高效液相層析分析方法分別說明於「LC/MS」欄及「方法」欄中。
使本發明化合物經受藥理學試驗以測定其性質，其中，特定言之：
-直接量測蛋白質HIF1-α(一種在細胞中組成性表現但在正常氧條件下被泛素/蛋白酶體系統降解之轉錄因子)之穩定的活體外測試；
-用於量測He3pB細胞中VEGF及EPO(其為肝細胞中HIF1-α活化之兩種標記)之分泌的功能性測試。
此等兩種測試描述於下文中。
1.量測HEKEA細胞中HIF1-α之穩定
1.1　目標
HIF為與細胞適應低氧有關之轉錄因子。此轉錄因子至少為由兩種蛋白質(ARNT及HIF1-α)形成之雜二聚體。ARNT在細胞中組成性並穩定表現且經由蛋白質HIF1-α之穩定執行轉大部分錄複合物調控。事實上，在正常氧條件(20%，約等效於環境氧之值)下，此蛋白質經由HIF脯胺醯基羥化酶在兩個脯胺酸(人類蛋白質之脯胺酸402及564)上特異性羥化，引起von Hippell Lindau(VHL)蛋白之結合。此VHL與HIF1-α之結合接著經由泛素/蛋白酶體系統引起HIF1-α降解。在低氧下(細胞測試中O2 <5%)，HIF脯胺醯基羥化酶受抑制，該抑制反映在細胞中HIF1-α蛋白質含量增加。接著此蛋白質可與ARNT組合轉移進入細胞核中且活化其目標基因。
因為由HIF活化之基因與細胞對低氧及組織對局部缺血之適應性反應有關，所以目標為鑑別及表徵穩定細胞中HIF1-α之化合物以擴增或模擬其有益作用。
許多現有測試描述經由報導基因系統(HRE-螢光素酶)或經由量測HIF誘導之蛋白質(例如VEGF或EPO)來間接量測HIF之活性。此外，允許直接量測細胞中HIF1-α蛋白質含量的僅有測試使用抗體之測試，例如，包含細胞萃取相(全部溶解產物或細胞核萃取物)之西方墨點法，其耗費細胞及時間，因此限制化合物篩選能力。因此目標為開發適合於384孔培養盤的用於直接量測細胞之細胞核中HIF1-α蛋白質含量的靈敏篩選測試。在HEK細胞(來源於腎腺癌之人類上皮細胞)中建立此測試。
1.2　測試原理
該測試為基於酶互補作用原理之細胞測試，本文中所用之酶為β-半乳糖苷酶。HEKEA細胞為穩定表現(且侷限於其細胞核中制)突變型β-半乳糖苷酶(Ω片段，亦稱為EA)之HEK細胞(由DiscoverX出售之細胞株)。此構造使得其僅在包含Prolabel互補片段之蛋白質遷移進入細胞核中時方可能獲得β-半乳糖苷酶活性。
在此情況下，包含Prolabel片段之相關蛋白質為HIF1-α或在置換為丙胺酸之兩個脯胺酸402及564處突變之HIF1-α，經由分子生物學(由Clontech出售之DiscoverX載體)使C端融合有小互補肽片段(Prolabel或ED，約4kDa)。接著將編碼嵌合蛋白質HIF1-α_Prolabel之載體轉染入HEKEA細胞中以獲得穩定純系(HEKEA_HIF1-αPLBL)。
藉由將含有β-半乳糖苷酶之化學發光受質之溶胞緩衝液添加至細胞中來量測在用低氧或可能為HIF活化劑之化合物處理細胞後獲得的C端經Prolabel「標記」之HIF1-α蛋白質含量。
β-半乳糖苷酶活性之量測值將與Prolabel之量成比例且因此與遷移進入細胞之細胞核中的HIF1-α成比例。
內部進行平行實驗以證實單獨Prolabel片段在細胞中不穩定且因此量測不到任何活性。
1.3　方案
1.3.1　 實驗計劃
1)在D0日接種細胞
2)在正常氧含量下黏附24小時
3)在D+1日製備及添加產物(Biomek 2000及FX)
4)在正常氧含量下培育6小時
5)讀取培養盤(藉由發光度)
1.3.2　 接種細胞
用Multidrop將細胞以10 000個細胞/孔(細胞培養盤)接種於白色、不透明底部384孔培養盤(Greiner，參考3704)中之30μl培養基(1% FCS)中。
1.3.3　 處理
‧　製備稀釋培養盤(DL培養盤)
在100% DMSO中以3×10-2 M製備測試產物且接著在含有0.1% FCS(10μl於990μl MEM中)之培養基中稀釋為3×10-4 。接著將其手工放入稱為稀釋培養盤(d1)之圓底96孔培養盤之第12行中(200μl各化合物)。接著用Biomek 2000(程式：串聯10點範圍)製備3×10-4 M至10-9 M之完全DL培養盤。對於參考及對照，將100μl含有0.1% FCS之DMEM添加至第1行中，將100μl之去鐵胺(Deferoxamine)10-3 M添加至第2行之孔A B C D中且將100μl去鐵胺5×10-3 M添加至第2行之孔EFGH中。
●　細胞培養盤中之DL培養盤分布
藉由用Biomek FX 96抽吸自DL培養盤取出3.3μL且以水平一式兩份(第1行至第24行)置於各384孔細胞培養盤(HEKEA_HIF1-αPLBL細胞培養盤)中。
接著將細胞在恆溫箱中在37℃下放置6小時(環境O2 ，6%CO2 )。
1.3.4　 量測β-半乳糖苷酶活性
所用套組為Prolabel化學發光套組(Ref 93-0001 DiscoverX)。
在37℃下培育6小時後，藉由將15μl含有β-半乳糖苷酶受質之溶胞緩衝液(19體積Path hunter細胞檢定緩衝液+5體積Emarald II溶液+1體積Galacton star)直接添加至培養盤中之30μl培養基中來溶解細胞。在無光情況下培育培養盤60分鐘，隨後以Top Count機器讀取發光度。接著使用適當擬合軟體計算化合物之EC50值且提供於下表III 中。
由產生此相同化合物之最大反應之50%的莫耳濃度給出化合物對HIF之活化活性。
1.4　附錄 1.4.1. HEKEA_HIF1-αPLBL細胞之維持
在CO2 恆溫箱中在37℃下於Flask T225中在完全培養基(參看下文)中培養細胞。
1.4.2. HEKEA_HIF1α PLBL細胞之培養基
2.量測Hep3B肝細胞之VEGF及EPO分泌 2.1.目標
HIF為與細胞適應低氧有關之轉錄因子。因為由HIF活化之基因與細胞對低氧及組織對局部缺血之適應性反應有關，所以目標為鑑別及表徵穩定細胞中HIF1-α之化合物以擴增或模擬其有益作用。在分析EPO基因啟動子後鑑別出HIF1-α，EPO基因啟動子使得此蛋白質成為HIF1-α活化之一種第一標記。此外，在文獻中，VEGF亦鑑別為HIF活化之一種主要標記。因此選擇量測此等兩種蛋白質來表徵在Hep3B細胞中作為HIF活化劑之化合物。
因此，目標為開發適合於96孔培養盤的用於直接量測Hep3B細胞(來源於人類肝癌之細胞)之上清液中回應於潛在HIF活化劑之VEGF及EPO之量的靈敏篩選測試。
2.2.測試原理
該測試為量測在低氧下處理或經去鐵胺處理作為對照或經潛在HIF活化劑處理之Hep3B細胞之上清液中之VEGF及EPO的ELISA測試。該測試適用於96孔培養盤，從而允許更大的化合物篩選容量。
2.3方案
2.3.1　 實驗計劃
1)在D0日接種細胞
2)在正常氧含量下黏附6小時
3)製備及添加產物(Biomek 2000及FX)
4)在正常氧含量下培育18小時
5)在D+1日進行上清液中之EPO及VEGF檢定
2.3.2　 接種細胞
用Multidrop將細胞以30 000個細胞/孔於黑色、不透明底部96孔培養盤(參考Costar 3916)中之100μl培養基(10% FCS)中繼代培養。
2.3.3　 處理細胞
‧製備稀釋培養盤(DL培養盤)
在100% DMSO中以10-2 M製備測試產物且接著在含有0.1% FCS(6μl於194μl MEM中)之培養基中稀釋為3×10-4 M。在96孔培養盤之第12行中放入200μl各化合物。用Biomek 2000(程式：串聯9點範圍)製備自3×10-4 M至3×10-8 M之稀釋範圍。將100μl MEM 0.1% FCS及去鐵胺5×10-3 M添加至第3行且分別添加至孔A、B、C、D及孔E、F、G、H中作為對照。
‧細胞培養盤中之DL培養盤分布
將前一天接種至96孔培養盤中之細胞之培養基換為90μl含有0.1% FCS之培養基且用FX 96將10μl培養基自96孔DL培養盤分配至細胞培養盤。
將經如此處理之細胞培養盤在恆溫箱中37℃下放置18小時(環境O2 ，6% CO2 )。
2.3.4 EPO及VEGF檢定
用多通道吸管回收經潛在HIF活化劑處理之96孔培養盤中Hep3B細胞之上清液(80μ1)以藉由根據供應商說明書(Kit EPO Mesoscale(參看K15122B-2))進行ELISA同時檢定VEGF及EPO。接著用適當擬合軟體計算化合物對於EPO及VEGF之EC50值且報導於下表IV 中。
2.4.附錄 Hep3B細胞之培養基：
3.結果
由產生下表IV 中此相同化合物之最大反應之50%的莫耳濃度給出化合物對HIF之活化活性。
因此本發明之化合物可用於製備藥劑，特定言之作為HIF轉錄因子之活化劑之藥劑。
因此，根據本發明之另一態樣，本發明之一標的為包含式(I)化合物或式(I)化合物之其與醫藥學上可接受之酸所成之加成鹽的藥劑。
本發明亦係關於包含本發明之式(I)化合物或此化合物之醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
此等藥劑尤其在治療/預防特定言之心血管疾病、下肢局部缺血、心機能不全、缺血引起之冠心病(例如心絞痛或心肌梗塞)、動脈硬化、缺血引起之中風、肺循環血壓過高及人類及動物中任何由部分或全部血管閉塞引起之病症中具有治療用途。
此等藥劑亦在治療/預防青光眼、腎病或神經退化性引起或以其他方式引起之腦病及貧血症中具有治療用途，或作為促進癒合之藥劑或縮短術後恢復期之藥劑或治療全身性疲勞病狀之藥劑，或針對在大型外科手術介入(諸如顱骨或胸外科，或心臟、頸動脈或主動脈手術)後必需之自體輸血情形下獲得血液之目的使用之藥劑。
此等化合物尤其在治療/預防貧血症中具有治療用途。
此等化合物亦可針對在大型外科手術介入(諸如顱骨或胸外科或心臟、頸動脈或主動脈手術)後必需之自體輸血情形下獲得血液之目的用於人類及動物。
此等化合物有潛力用於人類及動物作為促進癒合之藥劑或縮短術後恢復期之藥劑。
此等化合物有潛力用於人類及動物以治療特定言之在老年人中出現之惡病質範圍內之全身性疲勞病狀。
此等化合物有潛力用於人類及動物以治療青光眼、腎病或神經退化性引起或以其他方式引起之腦病。
最終，本發明描述之化合物有潛力用於人類及動物以經由在自體及異源方法中針對治療目的使用非胚胎幹細胞或肌胚細胞(無論以在投藥前處理此等細胞或與局部投與此等細胞同時處理之形式)之再生醫學來治療由缺血引起之心臟或周邊疾病。
此外，本發明描述之化合物可單獨使用或必要時與一或多種適用於治療高血壓、心機能不全、糖尿病及貧血症之其他活性化合物組合使用。
舉例而言，可提及本發明之化合物與一或多種選自轉化酶抑制劑、血管收縮素II受體拮抗劑、β-阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、利尿劑、鈣拮抗劑、士他汀類抑制素(statin)及毛地黃(digitalin)衍生物之化合物的組合。
根據本發明之另一態樣，本發明係關於包含本發明化合物作為活性成份之醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有效劑量的至少一種本發明化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
根據醫藥形式及所要投藥模式自熟習此項技術者已知之常用賦形劑選擇該等賦形劑。
在用於經口、舌下、皮下、肌肉內、靜脈內、外部(topical)、局部(local)、氣管內、鼻內、經皮或直腸投藥之本發明醫藥組合物中，上述式(I)活性成份或其鹽可以單位投藥形式以與標準醫藥賦形劑之混合物形式投與人類及動物供預防或治療上述病症或疾病。
合適單位投藥形式包括口服形式(諸如錠劑、軟或硬凝膠膠囊、散劑、顆粒劑及口服溶液或懸浮液)，舌下、經頰、氣管內、眼內、經鼻及吸入投藥形式，局部、經皮、皮下、肌肉內或靜脈內投藥形式，直腸投藥形式及植入物。對於局部施用，本發明化合物可以乳膏劑、凝膠、軟膏或洗劑形式使用。
舉例而言，錠劑形式之本發明化合物之單位投藥形式可包含以下組份：
本發明化合物　50.0mg
甘露醇　223.75mg
交聯羧甲纖維素鈉　6.0mg
玉米澱粉　15.0mg
羥丙基甲基纖維素　2.25mg
硬脂酸鎂　3.0mg
可能存在較高或較低劑量合適之特定情形，該等劑量不偏離本發明之範疇。根據慣例，適於各患者之劑量由醫師根據投藥模式及該患者之體重及反應確定。
根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於治療如上所述之病症之方法，其包含投與患者有效劑量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

Claims (22)

  1. 一種化合物，其對應於下式(I)， 其中R 表示基團-SO2 -NR3R4或基團-SO2 -R4；R3 、R4 及R5 如下文所定義；R1 表示不含氮原子之雜環烷基、基團-W-(C3-C6)環烷基、基團-W-芳基、基團-W-雜芳基、基團-W-雜環烷基、基團-W-COOR5或基團-W-CONR5R6，(i)該等芳基、雜芳基及雜環烷基視情況在至少一個碳原子上經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素原子、基團(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)烷氧基、羥基官能基、基團-鹵基(C1-C5)烷基、氰基官能基、基團-O(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-O-(C1-C5)伸烷基-NR5R6、基團-SO2 -(C1-C5)烷基、基團-NR5R6及基團-CO2 R5，且(ii)應瞭解，當其為雜環烷基時，該基團包含至少一個氮原子，此原子可視情況帶有選自基團(C1-C5)烷基之取代基，R2 表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-鹵基(C1-C5)烷基、基團-W- COOR5、基團-W-C(O)NHR5或基團-W-C(O)-NR5R6；W 、R5 及R6 如下文所定義；應瞭解：n 表示0、1或2；W 為(i)視情況經選自基團-(CH2 )n-CO2 R5及基團-(CH2 )n-(CO)NR5R6之基團取代之基團-(C1-C5)伸烷基-，其中n 如上文所定義且R5 及R6 如下文所定義；或(ii)基團-(C3-C6)伸環烷基-，R3 及R4 (i)其可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基、基團-(C3-C6)環烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、芳基、基團-CH2 -芳基、雜芳基、雜環烷基、基團-W-OH、基團-W-CHOH-CH2 OH、基團-W-CO2 R5、基團-W-NR5R6或基團-W-O-(CH2 )n-芳基；該等基團-(C3-C6)環烷基及雜環烷基視情況以下述方式經取代：在基團-(C3-C6)環烷基及雜環烷基之情況下，在至少一個碳原子上經至少一個選自-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)烷氧基、羥基官能基、基團-W-NR5R6及基團-W-CO2 R5之基團取代，及/或在雜環烷基之情況下，在至少一個選自氮之雜原子上經至少一個選自-(C1-C5)烷基之基團取代， 其中W 及n 如先前所定義且R5 及R6 如下文所定義且應瞭解，當R3 及R4 相同時，其不可為氫原子；(ii)或者R3 及R4 與承載其之氮原子共同形成雜環烷基，其視情況在至少一個碳原子及/或適當時至少一個雜原子上經至少一個選自基團-(C1-C5)烷基及基團-CH2 -芳基之取代基取代；R5 及R6 可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基或基團-(C1-C5)鹵烷基，其中，雜芳基係含有5或6個碳原子且包含1或2個選自氮、氧或硫之雜原子之環狀芳族基；芳基係含有5或6個碳原子之環狀芳族基；且雜環烷基係含有4、5、6或7個碳原子且包含1、2或3個選自氧、氮及硫之雜原子的視情況橋接之環狀烷基；呈鹼形式或酸加成鹽形式。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R 表示基團-SO2 -NR3R4，其中R3 及R4 如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其特徵在於R 表示基團-SO2 -R4，其中R4 如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於R為吡啶β位之原子之取代基。
  5. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於R1 表示不含氮原子之雜環烷基、基團-W-(C3-C6)環烷基、基團-W-芳 基、基團-W-雜芳基、基團-W-雜環烷基、基團-W-COOR5或基團-W-CONR5R6，該等芳基、雜芳基及雜環烷基視情況在至少一個碳原子上經至少一個選自以下之取代基取代：鹵素原子、基團(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)烷氧基、羥基官能基、基團-鹵基(C1-C5)烷基、氰基官能基、基團-O(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、基團-O-(C1-C5)伸烷基-NR5R6、基團-SO2 -(C1-C5)烷基、基團-NR5R6及基團-CO2 R5，且應瞭解，當其為雜環烷基時，該基團包含至少一個氮原子，此原子可視情況帶有選自基團(C1-C5)烷基之取代基，其中W為基團(C1-C5)伸烷基或基團(C3-C6)伸環烷基且其中R5 及R6 可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基或基團-(C1-C5)鹵烷基。
  6. 如請求項5之式(I)化合物，其特徵在於該雜環烷基表示哌啶基，該芳基表示苯基且該雜芳基表示吡啶基。
  7. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於R表示基團-SO2 -NR3R4，有利地位於吡啶之β位，且其中R3及R4可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基、基團-(C3-C6)環烷基、基團-(C1-C5)伸烷基-O-(C1-C5)烷基、芳基、基團-CH2 -芳基、雜芳基、雜環烷基、基團-W-OH、基團-W-CHOH-CH2 OH、基團-W-CO2 R5、基團-W-NR5R6或基團-W-O-(CH2 )n-芳基； 應瞭解：當R3 及R4 相同時，其不可為氫原子；且當R3 及/或R4 係選自該等基團-(C3-C6)環烷基及雜環烷基時，此等基團可視情況以下述方式經取代：在基團-(C3-C6)環烷基及雜環烷基之情況下，在至少一個碳原子上經至少一個選自-(C1-C5)烷基、基團-(C1-C5)烷氧基、羥基官能基、基團-W-NR5R6及基團-W-CO2 R5之基團取代，及/或在雜環烷基之情況下，在至少一個選自氮之雜原子上經至少一個選自-(C1-C5)烷基之基團取代，其中W 、R5 及R6 如請求項1中所定義且其中n表示0、1或2。
  8. 如請求項7之式(I)化合物，其特徵在於該雜環烷基表示哌啶基，該芳基表示苯基且該雜芳基表示吡啶基。
  9. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於R 表示基團-SO2 -NR3R4，有利地位於吡啶之β位，且其中R3 及R4 與承載其之氮原子共同形成雜環烷基，其視情況在至少一個碳原子及/或適當時至少一個雜原子上經至少一個選自基團-(C1-C5)烷基及基團-CH2 -芳基之取代基取代。
  10. 如請求項9之式(I)化合物，其特徵在於該雜環烷基表示選自哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯啶基及六亞甲基亞胺基之基團，且該芳基表示苯基。
  11. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於該(等)基團R 、R1 及/或R2 包含該(等)基團R5 及/或R6 ，R5 或R6 為氫原子、基團-(C1-C5)烷基或基團-(C1-C5)鹵烷基，或R5 及R6 可相同或不同，彼此獨立地表示氫原子、基團-(C1-C5)烷基或基團-(C1-C5)鹵烷基。
  12. 如請求項11之式(I)化合物，其特徵在於R5 及/或R6 係選自基團(C1-C5)烷基。
  13. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於R 表示基團-SO2 -NR3R4或氫原子，其中R3及R4如請求項1中所定義，及/或R2 表示氫原子或基團-(C1-C5)烷基，有利地為甲基，及/或R1 表示基團-W-芳基或基團-W-雜芳基，有利地其中該W表示-CH2 -，該芳基表示苯基且該雜芳基表示吡啶。
  14. 如請求項1或2之式(I)化合物，其特徵在於其為：4-(2-氯苯甲基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽；(±)4-(2-氯苯甲基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；6-[4-(2-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二乙基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(2-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(2-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；4-(2-氯苯甲基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2- 基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；N,N-二乙基-6-[4-(2-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；4-(2-氟苯甲基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽；2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-4-(2-氟苯甲基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；N-乙基-6-[4-(2-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；4-(2-氟苯甲基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；4-(2,4-二氯苯甲基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽；4-(2,4-二氯苯甲基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；6-[4-(2,4-二氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(2,4-二氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；4-(2,4-二氯苯甲基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；4-(2-氯-6-氟苯甲基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮三氟乙酸鹽；4-(2-氯-6-氟苯甲基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1- 基]磺醯基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；6-[4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二乙基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(2-氯-6-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；4-(2-氯-6-氟苯甲基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；4-(4-氯苯甲基)-5-甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；4-(4-氯苯甲基)-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-二甲基哌啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；6-[4-(4-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二乙基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(4-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(4-氯苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；4-(4-氯苯甲基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；6-[4-(2-氟苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；4-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-5-甲基-2-[5-(哌啶-1- 基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；6-[4-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(1,1-二氧離子基四氫噻吩-3-基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N,N-二(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{4-[4-(甲氧基甲基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{4-[3-(甲氧基甲基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(3-氰基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(4-氰基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(2-氰基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；5-甲基-4-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]-2-(吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；N-乙基-6-{3-甲基-4-[4-(甲基磺醯基)苯甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺； N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-2-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(2,5-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{3-甲基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{3-甲基-5-側氧基-4-[4-(三氟甲基)苯甲基]-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{3-甲基-5-側氧基-4-[3-(三氟甲基)苯甲基]-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-(3,5-二甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-[4-(4-羥基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-(4-{4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-{4-[4-(二甲基胺基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{3-甲基-5-側氧基-4-[2-(三氟甲基)苯甲基]- 2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(3-甲基丁基)吡啶-3-磺醯胺；6-{4-[3-(二甲基胺基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-[4-(4-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-[4-(3-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-(4-{3-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯甲基}-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-[4-(2-甲氧基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；4-苯甲基-5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；N-乙基-6-[4-(3-羥基苯甲基)-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-3-乙基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；4-苯甲基-5-甲基-2-[5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮； 2-[5-(氮雜環庚烷-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-4-苯甲基-5-甲基-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；N,N-二乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；N,N-二乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；N,N-二甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；N,N-二甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；6-(4-苯甲基-5-側氧基-3-丙基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-(丙-2-基)吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；5-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-2-[5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮鹽酸鹽；N-第三丁基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-環丙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-環戊基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(2-苯基乙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺； N-甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；2-{5-[(4-苯甲基哌啶-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-5-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(2-苯基丙-2-基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{4-[(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-(吡啶-2-基)吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(1-苯基環丙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{4-[(3-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；6-[4-苯甲基-3-(甲氧基甲基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-[4-苯甲基-5-側氧基-3-(三氟甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；1-[5-(氮雜環庚烷-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-5-醇化物；N-乙基-6-{3-甲基-5-側氧基-4-[2-(吡啶-2-基)乙基]-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧 基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；6-[4-苯甲基-3-(2-甲基丙基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(3-苯基丙基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-環丙基-N-甲基-6-[3-甲基-5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；N-第三丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}吡啶-3-磺醯胺；6-{4-[(5-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；N-乙基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡 唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-第三丁基-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；N-乙基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；5-甲基-2-[5-(苯基磺醯基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；N-第三丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；6-{4-[(6-氰基吡啶-3-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸；2-(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-N,N-二甲基乙醯胺；(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯；(4-苯甲基-1-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯；2-(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-N-甲基乙醯胺；N-第三丁基-6-{4-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；2-(4-苯甲基-1-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-側 氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-3-基)-N,N-二甲基乙醯胺；3-(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)丙酸；3-[(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸甲酯；3-(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)丙酸甲酯；{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}(苯基)乙酸甲酯；2-[(2-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸甲酯；N-環戊基-N-乙基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；N-環戊基-N-甲基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；2-[(1-{5-[乙基(苯基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-甲基-5-氧離子基-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲酸酯；2-[5-(氮雜環庚烷-1-基磺醯基)吡啶-2-基]-4-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；N-環戊基-N-甲基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；N-環戊基-N-乙基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基丙酸甲酯；N-(2,2-二甲基丙基)-N-甲基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；N-環戊基-N-({6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺醯基)甘胺酸甲酯；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(苯甲氧基)乙基]-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[3-(苯甲氧基)丙基]-N-環戊基吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-(3-羥基丙基)吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-(2-羥基乙基)吡啶-3-磺醯胺；(1S,2R)-2-[甲基({6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-基}磺醯基)胺基]環戊烷甲酸甲酯；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-(2,3-二羥基丙基)吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[2-(二甲基胺基)乙基]吡啶-3-磺醯胺；4-苯甲基-2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；6-[4-(環戊基甲基)-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-乙基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺； 4-苯甲基-2-{5-[(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)磺醯基]吡啶-2-基}-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；N-(2,2-二甲基丙基)-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；N-(2-甲基丁-2-基)-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[(1R,3S)-3-(羥基甲基)環戊基]-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(2,3-二羥基丙基)-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；N-環戊基-6-{4-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基}-N-甲基吡啶-3-磺醯胺；N-甲基-N-(2-甲基丁-2-基)-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基 -N-[3-羥基-2-(羥基甲基)丙基]吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[(2S)-2,3-二羥基丙基]吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[(1S,2S)-2-羥基環戊基]吡啶-3-磺醯胺；N-第三丁基-6-[5-側氧基-4-(吡啶-4-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]吡啶-3-磺醯胺；4-苯甲基-2-(5-{[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]磺醯基}吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑-3-酮；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-[1-(二甲基胺基)-2-甲基丙-2-基]吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺；3-{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯；3-{2-[5-(第三丁基胺磺醯基)吡啶-2-基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-基}-3-苯基丙酸乙酯；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-第三丁基-N-(2,3-二羥基丙基)吡啶-3-磺醯胺；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-(2-羥基乙基)吡啶-3-磺醯胺；N-(2,3-二羥基丙基)-6-[5-側氧基-4-(吡啶-3-基甲基)-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基]-N-苯基吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；3-(2-{5-[環戊基(甲基)胺磺醯基]吡啶-2-基}-3-側氧基- 2,3-二氫-1H-吡唑-4-基)-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯鹽酸鹽；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽；6-(4-苯甲基-5-側氧基-2,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-N-環戊基-N-[3-(二甲基胺基)丙基]吡啶-3-磺醯胺鹽酸鹽。
  15. 一種製備如請求項1至14中任一項之式(I)化合物之方法，其特徵在於使式(II)化合物 其中R1及R2如請求項1中所定義且z表示烷基，與式(III)化合物反應 其中R如請求項1中所定義。
  16. 一種藥劑，其特徵在於其包含如請求項1至14中任一項之式(I)化合物，或該化合物與該式(I)化合物之醫藥學上可接受之酸所形成之加成鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項1至14中任一項之式(I)化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  18. 一種如請求項1至14中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備治療/預防心血管疾病之藥劑。
  19. 一種如請求項1至14中任一項之式(I)之化合物之用途，其係用於製備治療/預防下肢局部缺血；心機能不全；缺血引起之冠心病，例如心絞痛或心肌梗塞；動脈硬化；缺血引起之中風；肺循環血壓過高；及任何由部分或全部血管閉塞引起之病症的藥劑。
  20. 一種如請求項1至14中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備治療/預防青光眼、腎病或神經退化性引起或以其他方式引起之腦病、貧血症之藥劑；或促進癒合之藥劑；或縮短術後恢復期之藥劑；或治療全身性疲勞病狀之藥劑；或針對在諸如顱骨或胸外科、或心臟、頸動脈或主動脈手術之大型外科手術介入後必需之自體輸血情形下獲得血液之目的而使用的藥劑。
  21. 一種如請求項1至14中任一項之式(I)化合物之用途，其係用於製備經由使用幹細胞之再生醫學來治療/預防缺血引起之心臟或周邊疾病的藥劑。
  22. 一種組合，其包含如請求項1至14中任一項之式(I)化合物及一或多種適用於治療高血壓、心機能不全、糖尿病及貧血症之活性化合物。
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