KR101630475B1 - ２-피리딘-２-일-피라졸-３（２ｈ）-온의 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조 방법 및 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
X는 -CH2, -CH(R')-, -NH(R')-, 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고;
R'는 -(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알콕시, -CH2-아릴, -C(O)R5 또는 -COOR5이고;
R1은 옥소, -COOR5, -W-OH 또는 -W-NR5R6이고;
R2는 H 원자, 또는 (i) -(C1-C5)알킬, (ii) -(C1-C5)알콕시, (iii) -COOR5, (iv) -NR5R6, (v) -C(O)-NR5R6, (vi) -SO2-NR3R4, (vii) -(C1-C5)알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴, (viii) -W-아릴, (ix) -W-헤테로아릴, (x) -O-W-아릴, (xi) -O-W-헤테로아릴 및 (xii) -O-W-NR5R6으로부터 선택된 기이고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고,
(i) 서로 독립적으로 H 원자, -(C1-C5)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CH2-헤테로아릴, -(C1-C5)알킬-NR5R6, -W-OH 또는 -W-NR5R6이거나; 또는
(ii) 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, -(C1-C5)알킬 및 -CH2-아릴 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
W는 1개 이상의 히드록실 기로 임의로 치환된 -(C1-C5)알킬렌 기를 나타내고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 -(C1-C5)알킬 기 및 -(C3-C6)시클로알킬 기로부터 선택된 기이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
X는 -CH2, -CH(R')-, -NH(R')-, 또는 O 및 S로부터 선택된 헤테로원자이고;
R'는 -(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알콕시, -CH2-아릴, -C(O)R5 또는 -COOR5이고;
R1은 옥소, -COOR5, -W-OH 또는 -W-NR5R6이고;
R2는 H 원자, 또는 (i) -(C1-C5)알킬, (ii) -(C1-C5)알콕시, (iii) -COOR5, (iv) -NR5R6, (v) -C(O)-NR5R6, (vi) -SO2-NR3R4, (vii) -(C1-C5)알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴, (viii) -W-아릴, (ix) -W-헤테로아릴, (x) -O-W-아릴, (xi) -O-W-헤테로아릴 및 (xii) -O-W-NR5R6으로부터 선택된 기이고;
R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고,
(i) 서로 독립적으로 H 원자, -(C1-C5)알킬, -(C3-C6)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -CH2-헤테로아릴, -(C1-C5)알킬-NR5R6, -W-OH 또는 -W-NR5R6이거나; 또는
(ii) 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, -(C1-C5)알킬 및 -CH2-아릴 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
W는 1개 이상의 히드록실 기로 임의로 치환된 -(C1-C5)알킬렌 기를 나타내고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 -(C1-C5)알킬 기 및 -(C3-C6)시클로알킬 기로부터 선택된 기이다.
Description
본 발명은 신규 치환된 디히드로피라졸론 유도체, 그의 제조법, 및 전사 인자 HIF의 활성화제로서의 그의 치료 용도에 관한 것이다.
저산소상태-유도가능한 인자 (HIF) (HIF1-알파)는 모든 조직에서 구성적으로 발현되는 전사 인자이다. 이 단백질은 EPO 유전자의 조절 서열에 대한 연구 동안에 그레그 세멘자(Gregg Semenza)에 의해 1994년도에 발견되었다. 그는 EPO 프로모터의 비코딩 3' 위치에 위치한 서열을 확인하였고, 이는 "저산소상태 반응 요소" (HRE)의 명칭을 가지며, EPO의 전사 활성화를 가능하게 하는 단백질 HIF1-알파의 결합 부위이다. 그 후, HRE 서열은 또한 70 초과의 다른 유전자, 예컨대 VEGF (혈관 내피 성장 인자) 또는 Glut1 (글루코스 수송체 1)에 위치하였다. 전사 복합체 HIF-1은 단백질 HIF1-알파 또는 HIF2-알파 및 또다른 전사 인자 ARNT (이전에는 HIF1-알파로 공지됨)로부터 형성된 최소 이종이량체이다. ARNT는 세포에서 구성적으로 안정하게 발현되고, 대부분의 전사 복합체 조절은 세포에 존재하는 HIF1-알파의 양과 관련있으며, 따라서 이는 제한 인자이다.
정상 산소 조건 하에서, 단백질 HIF1-알파는 신속히 분해된다 (5 분의 반감기). 이 분해는, HIF 프롤릴 히드록실라제 (HIF-PHDs 또는 EGLNs)에 의해 인간 형태의 경우 각각 프롤린 402 및 563 및 프롤린 405 및 531 상에서 HIF1-알파 또는 HIF2-알파가 히드록실화됨에 따른 것이다. 이 히드록실화는 유비퀴틴 리가제와 회합된 폰 히펠 린다우 단백질(Von Hippell Lindau protein, pVHL)의 결합을 가능하게 하고, 그 결과 유비퀴틴 프로테아좀 시스템에 의해 HIF1-알파 또는 HIF2-알파가 분해된다. 세포 또는 조직이 고도의 저산소상태/허혈에 적용되는 경우, HIF1-알파 또는 HIF2-알파는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의해 더 이상 분해되지 않고, 이어서 HIF 복합체의 다른 전사 인자와 합해져서, 핵으로 전달되고, 그의 표적 유전자를 활성화시킬 수 있다.
고도의 저산소상태가 단백질 HIF1-알파 및 HIF2-알파의 활성화의 주요 원인이지만, 다른 유도인자, 예컨대 인슐린 및 성장 인자가 또한 특히 그들의 세린 641 및 643 상에서의 인산화를 통해 그들의 안정화에 소정의 역할을 할 수 있다.
따라서, 단백질 HIF1-알파 및/또는 HIF2-알파의 안정화를 측정하는 것에 대한 표현형 스크리닝이 본 발명의 화합물을 확인하기 위해 수립되었다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 I에 상응한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m는 0, 1 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
X는 기 -CH2, -CH(R')-, -N(R')-, 또는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고, R'는 기 -(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알콕시, -CH2-아릴, -C(O)R5 또는 -COOR5를 나타내고, 여기서 R5는 하기 정의된 바와 같은 것으로 이해하고;
R1은 옥소 기, 기 -COOR5, 기 -W-OH 또는 기 -W-NR5R6을 나타내고, 여기서 W, R5 및 R6은 하기 정의된 바와 같고;
R2는 수소 원자, 또는 (i) 기 -(C1-C5)알킬, (ii) 기 -(C1-C5)알콕시, (iii) 기 -COOR5, (iv) 기 -NR5R6, (v) 기 -C(O)-NR5R6, (vi) 기 -SO2-NR3R4, (vii) 기 -(C1-C5)알킬로 임의로 치환된 헤테로아릴 기, (viii) 기 -W-아릴, (ix) 기 -W-헤테로아릴, (x) 기 -O-W-아릴, (xi) 기 -O-W-헤테로아릴 및 (xii) 기 -O-W-NR5R6으로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 W, R3, R4, R5 및 R6은 하기 정의된 바와 같고;
R3 및 R4는
(i) 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C3-C6)시클로알킬, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 기 -CH2-헤테로아릴, 기 -(C1-C5)알킬-NR5R6, 기 -W-OH 또는 기 -W-NR5R6을 나타내거나; 또는
(ii) 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, 기 -(C1-C5)알킬 및 기 -CH2-아릴로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
W는 1개 이상의 히드록실 기로 임의로 치환된 기 -(C1-C5)알킬렌이고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 -(C1-C5)알킬 및 기 -(C3-C6)시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내는 것으로 이해한다.
화학식 I의 화합물은 염기 또는 염의 형태로 존재할 수 있고, 이 경우 화학식 I의 화합물은 산 또는 염기, 특히 제약상 허용되는 산 또는 염기에 의해 염화된다. 이들은 부가염, 특히 산 부가염 또는 염기 부가염으로 지칭되며, 본 발명의 일부를 형성한다. 상기 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산에 의해 제조되지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 히드로클로라이드 염, 트리플루오로아세트산 염 및 나트륨 염을 언급할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화물의 형태, 즉 하나 이상의 용매 분자와의 회합물 또는 조합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 용매 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
o가 0인 경우에, 고리는 수소 원자만을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 다양한 호변이성질체 형태가 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
게다가, 본 발명의 대상은 또한
(a) 바람직하게는 384-웰 플레이트에서 세포, 바람직하게는 HEK 세포를 적합한 배양 배지, 바람직하게는 1％ 태아 소 혈청 (FCS로 약칭됨)에 접종하고;
(b) 상기 배양 배지에 미리 접종된 세포에 적합한 용매 중 적합한 농도의 시험 화합물(들)을 첨가하고, 바람직하게는 시험 화합물을 0.1％ FCS로 희석하고;
(c) 이로써 제조된 상기 세포를 약 37℃에서, 유리하게는 약 6 시간 동안 인큐베이터에서 인큐베이션하고;
(d) 베타-갈락토시다제를 위한 화학발광 기질을 함유하는 용해 완충제로 상기 세포를 용해시키고;
(e) 베타-갈락토시다제 활성의 함수인 발광을 판독 및 측정하기 전에, 광 부재하에서 인큐베이션하는 것으로 이루어지는,
상기 세포를 하나 이상의 시험 화합물로 처리한 후에, 상기 세포의 핵 중 HIF1-알파 단백질의 양을 베타-갈락토시다제 상보성에 의해 직접 측정하기 위한 균일 시험이다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 정의된 바와 같은 시험에 따라 스크리닝 검사를 수행하였다.
본 발명의 내용에서, 및 본문에서 달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의가 적용된다:
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자;
- 알킬 기: 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는, 선형 또는 분지형, 포화 지방족 기 (-(C1-C5)알킬로 약칭됨). 언급될 수 있는 예에는, (i) 기 -C1알킬로서 메틸 기, (ii) 기 -C2알킬로서 에틸 기, (iii) 기 -C3알킬로서 프로필 또는 이소프로필 기, (iv) 기 -C4알킬로서 부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸 기, (v) 기 -C5알킬로서 펜틸 또는 이소펜틸 기가 포함된다;
- 알킬렌 기: 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유할 수 있는, 선형 또는 분지형, 포화 2가의, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기 (-(C1-C5)알킬렌-으로 약칭됨). 언급될 수 있는 예에는 메틸렌 (또는 -CH2-), 에틸렌 (또는 -CH2-CH2-) 또는 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-) 기가 포함된다;
- 시클로알킬 기: 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 시클릭 알킬 기 (또한 -(C3-C6)시클로알킬로 약칭됨). 언급될 수 있는 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기가 포함된다;
- 알콕시 기: 라디칼 -O-알킬 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음). 언급될 수 있는 예에는 기 -O-(C1-C5)알킬 또는 -(C1-C5)알콕시, 특히, (i) 기 -O-C1알킬로서 기 -O메틸, (ii) 기 -O-C2알킬로서 기 -O에틸, (iii) 기 -O-C3알킬로서 기 -O프로필 또는 -O이소프로필, (iv) 기 -O-C4알킬로서 기 -O부틸, -O이소부틸 또는 -Otert-부틸, (v) 기 -O-C5알킬로서 기 -O펜틸 또는 -O이소펜틸이 포함된다;
- 알콕시-알킬 기: 화학식 -알킬렌-O-알킬의 라디칼 (여기서, 동일한 개수의 탄소 원자를 포함하거나 동일한 개수의 탄소 원자를 포함하지 않는 알킬 및 알킬렌 기는 상기 정의된 바와 같음). 언급될 수 있는 예에는 기 -(C1-C5)알킬렌-O-(C1-C5)알킬 (여기서, -(C1-C5)알킬렌- 및 -(C1-C5)알킬은 상기 정의된 바와 같음)이 포함된다;
- 할로알킬 기: 1, 2, 3, 4 또는 5개의 상기 정의된 바와 같은 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기. 언급되는 예에는 기 -할로(C1-C5)알킬 (여기서, (C1-C5)알킬은 상기 정의된 바와 같음), 및 특히 트리플루오로메틸 기 (-CF3으로 약칭됨)가 포함된다;
- 아릴 기: 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 방향족 기. 언급될 수 있는 아릴 기의 예는 페닐 기이다;
- 헤테로아릴 기: 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하고, 2개인 경우 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로 또는 3개인 경우 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택될 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 방향족 기. 피리딜, 피롤 및 푸릴 기가 언급될 수 있다;
- 헤테로시클로알킬: 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하고, 2개인 경우 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로 또는 3개인 경우 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택될 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 가교된 시클릭 알킬 기. 특히, 피페리딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리닐 및 1,1-디옥시도테트라히드로티에닐 기가 언급될 수 있다;
- 화학식 I의 화합물의 피리딘 주변의 문자 α, β, γ 및 δ는 다양한 탄소 원자의 위치를 확인하는 역할을 한다.
본 발명에 기재된 화합물 중에서,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고/이거나;
m이 0, 1 또는 2이고/이거나;
o가 0 또는 1이고/이거나;
X가 기 -CH2-, -CH(R')-, -N(R')-, 또는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고/내거나,
R'가 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -CH2-아릴, 기 -C(O)R5 또는 기 -COOR5를 나타내고/내거나;
R1이 옥소 기, 기 -COOR5, 기 -W-OH 또는 기 -W-NR5R6을 나타내고/내거나;
R2가 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -COOR5, 기 -NR5R6, 기 -C(O)-NR5R6 또는 기 -SO2-NR3R4를 나타내고/내거나,
R3 및 R4가
(i) 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C3-C6)시클로알킬, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 기 -CH2-헤테로아릴 또는 기 -(C1-C5)알킬-NR5R6을 나타내거나; 또는
(ii) 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, 기 -(C1-C5)알킬 또는 아릴 기로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고/하거나,
W가 1개 이상의 히드록실 기로 임의로 치환된 기 -(C1-C5)알킬렌을 나타내고/내거나;
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 -(C1-C5)알킬을 나타내는 것인 화학식 I에 상응하는 화합물의 제1 군이 언급될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제1 하위군은 n이 0, 1, 2, 3 또는 4인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 화합물의 제2 하위군은 m이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 화합물의 제3 하위군은 o가 0인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 화합물의 제4 하위군은 R1이 옥소 기, 기 -CH2-아릴, 기 -C(O)R5- 또는 기 -COOR5를 나타내고, 상기 기 R1이 탄소 원자 또는 헤테로원자에 연결될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다. 유리하게는, 아릴 기는 페닐 기를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 제5 하위군은 R2가 (i) 수소 원자, (ii) 기 -(C1-C5)알킬, (iii) 기 -(C1-C5)알콕시, (iv) 기 -COOR5, (v) 기 -NR5R6, (vi) 기 -C(O)-NR5R6, (vii) 기 -(C1-C5) 알킬로 치환된 헤테로아릴, (viii) 기 -O-W-아릴 또는 (ix) 기 -O-W-헤테로아릴을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 화합물의 제6 하위군은 R2가 기 -SO2-NR3R4를 나타내는 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 화합물의 제7 하위군은 R2가 피리딘의 베타 위치에 있는 원자 상의 치환기인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 화합물의 제8 하위군은 R2가 피리딘의 감마 위치에 있는 원자 상의 치환기인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 화합물의 제9 하위군은 R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C3-C6)시클로알킬, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 기 -CH2-헤테로아릴 또는 기 -(C1-C5)알킬-NR5R6을 나타내는 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다. 유리하게는, 아릴 기는 페닐 기를 나타내고, 헤테로아릴 기는 피리딜 기 또는 푸릴 기를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 제10 하위군은 R3 및 R4가 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, 1개 이상의 기(들) -(C1-C5)알킬 및/또는 아릴로 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 기를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다. 유리하게는, 헤테로시클로알킬 기는 피페리딜 기, 피롤리디닐 기 또는 헥사메틸렌이미노 기를 나타내고, 아릴 기는 페닐 기를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 제11 하위군은 R5가 기 -(C1-C5)알킬 또는 기 -(C1-C5)시클로알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
본 발명의 화합물의 제12 하위군은 R6이 수소 원자 또는 기 (C1-C5)알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에 의해 형성된다.
상기 정의된 하위군은 또한 개별적으로 또는 조합되어 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명에 기재된 화합물 중에서,
n이 1, 2, 3 또는 4이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
o가 0 또는 1이고;
X가 -CH2- 기, 기 -CH(R')-, 기 -N(R')-, 또는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고;
R'가 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -CH2-아릴, 기 -C(O)R5 또는 기 -COOR5를 나타내고;
R1이 옥소 기, 기 COOR5, 기 -W-OH 또는 기 -W-NR5R6을 나타내고;
R2가 기 -SO2-NR3R4를 나타내고,
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C3-C6)시클로알킬, 아릴 기, 헤테로아릴 기 또는 기 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나, 또는 R3 및 R4가 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
R5 및 R6이 기 -(C1-C5)알킬을 나타내는 것인 화학식 I에 상응하는 화합물의 하위군 또한 언급될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물 중에서, 최종적으로
n이 1, 2, 3 또는 4이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
o가 0 또는 1이고;
X가 기 -CH2-, 기 -CH(R')-, 기 -N(R')-, 또는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고;
R'가 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -CH2-아릴, 기 -C(O)R5 또는 기 -COOR5를 나타내고;
R1이 옥소 기를 나타내고,
R2가 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -COOR5, 기 -NR5R6 또는 -C(O)-NR5R6을 나타내고;
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬 또는 기 -(C1-C5)시클로알킬을 나타내는 것인 화학식 I에 상응하는 화합물의 하위군이 언급될 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물이 언급될 수 있다:
ㆍ 2-[5-(피페리딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-인다졸-3-온;
ㆍ 6-메틸-2-[5-(피페리딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-인다졸-3-온;
ㆍ 2-[5-(피페리딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로시클로헵타[c]피라졸-3(2H)-온;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-인다졸-2-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 6-(5-벤질-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-N-에틸-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ (±)2-(5-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일]술포닐}피리딘-2-일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-인다졸-3-온;
ㆍ 2-(4-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 2-(피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3(2H)-온;
ㆍ (±)5-벤질-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일]술포닐}피리딘-2-일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온;
ㆍ (±)2-(5-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일]술포닐}피리딘-2-일)-6-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-인다졸-3-온;
ㆍ 6-(5-벤질-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-N,N-디에틸피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-1,3,4,5,6,7,8,9-옥타히드로-2H-시클로옥타[c]피라졸-2-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 6-(5-벤질-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-N,N-디(프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 6-메톡시-2-(피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3(2H)-온;
ㆍ 2-(피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라히드로티오피라노[4,3-c]피라졸-3(2H)-온;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-1,4,6,7-테트라히드로티오피라노[4,3-c]피라졸-2(3H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로티오피라노[3,2-c]피라졸-2(1H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N,N-디에틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N,N-디메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 2-[5-(피롤리딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ N-시클로프로필-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-(프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-tert-부틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-(푸란-2-일메틸)-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-시클로펜틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-(피리딘-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 2-(피리딘-2-일)-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 2-[4-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 2-{5-[(4-벤질피페리딘-1-일)술포닐]피리딘-2-일}-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-(피리딘-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-2(3H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 나트륨 2-(4-에틸피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 2-[5-(아제판-1-일술포닐)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 나트륨 4-벤질-2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-올레이트;
ㆍ N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ tert-부틸 2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-3-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트;
ㆍ 6-(5-아세틸-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-N-에틸-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ tert-부틸 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 나트륨 2-(4-메틸피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-{5-[tert-부틸(메틸)술파모일]피리딘-2-일}-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-{5-[tert-부틸(에틸)술파모일]피리딘-2-일}-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-(5-메틸피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-[5-(tert-부틸카르바모일)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-(5-메톡시피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-(피리딘-4-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 나트륨 2-{5-[시클로펜틸(에틸)술파모일]피리딘-2-일}-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-[4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 메틸 2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-3-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트;
ㆍ 시클로펜틸 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 2-메틸프로필 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 2-[4-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 나트륨 2-[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 메틸 2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-3-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-4-카르복실레이트;
ㆍ 프로판-2-일 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 나트륨 2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-6-메톡시-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-3,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-2(1H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 나트륨 2-[4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 2,2-디메틸프로필 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 2-[5-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ N-시클로펜틸-N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-시클로펜틸-N-에틸-6-(3-옥소-3,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-2(1H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-시클로펜틸-N-(2,3-디히드록시프로필)-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 2,2-디메틸프로필 6-[5-(메틸술포닐)-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일]피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 2-[5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온.
하기 본문에서, 용어 "보호기" (PG)는 먼저 합성 동안에 알콜 또는 아민과 같은 반응성 관능기를 보호할 수 있는 기를 의미한다. 보호기, 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Greene et al., 3rd edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에서 제공된다.
하기 본문에서, 용어 "이탈기" (LG)는 불균일 결합을 파괴하여 전자쌍을 손실함으로써 분자로부터 용이하게 절단될 수 있는 핵 배척 이탈기를 의미한다. 따라서, 이러한 기는 예를 들어 치환 반응 동안에 또 다른 친핵성 기로 용이하게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는, 예를 들어 할로겐 또는 활성화 히드록실 기, 예컨대 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸 기 등이다. 이탈기의 예 및 그의 제조를 위한 참조는 문헌 ["Advances in Organic chemistry", J. March, 3rd edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 제시된다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 하기 절차에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
화학식 I의 화합물의 합성은 화학식 II의 화합물 (여기서, R1, X, n, m 및 o는 상기 기재된 바와 같고, z는 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 나타냄)로 출발하여, 이를 알콜 유형의 양성자성 용매, 바람직하게는 메탄올 중에서 20 내지 60℃의 온도에서 화학식 III의 화합물 (여기서, R2는 상기 기재된 바와 같음)과 축합시켜, 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이 둘의 혼합물의 형태인 화학식 IV의 중간체를 수득하고, 이를 유기 염기, 바람직하게는 나트륨 메톡시드의 존재하에 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 20 내지 50℃의 온도에서 고리화시킴으로써 수행한다.
수득된 화합물 (I)은 임의로 상응하는 산 또는 염기에 의해 염으로 전환시킨다.
제조 방법이 기재되지 않은 경우, 화학식 II의 화합물은 시판되는 것이거나, 또는 문헌에 기재된 것이거나, 또는 대안적으로 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2a, 2b 및 2c는 화학식 III의 화합물의 제조를 기재한다.
화학식 III의 화합물은 바람직하게는 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 중에서 60 내지 80℃의 온도에서 화학식 V의 화합물 (여기서, LG 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)로부터 히드라진 수화물의 첨가를 통해 수득된다 (반응식 2a).
<반응식 2a>
화학식 III의 화합물은 또한 화학식 V의 화합물로 출발하여 2 단계로 수득될 수 있다. 이어서, 히드라진 관능기를 촉매량의 팔라듐의 존재하에 화학식 VI의 벤조페논 히드라존과 화학식 V의 화합물의 커플링 반응을 통해 도입하여, 화학식 VII의 중간체를 수득하고, 상기 히드라진 관능기는 불혼화성 용매, 예컨대 톨루엔 및 물의 2원 혼합물 중에서 100℃의 온도에서 바람직하게는 6 내지 12N 농도의 산, 예컨대 염산 처리에 의해 유리된다 (반응식 2b).
<반응식 2b>
대안적으로, 화학식 III의 화합물은 0℃에서 화학식 VIII의 아미노 피리딘 (여기서, R2는 상기 정의된 바와 같음)으로부터 질산 및 진한 황산의 혼합물의 작용을 통해 N-니트로아민 중간체를 수득하고, 이를 10N 수산화나트륨 중에서 아연의 존재하에 환원시킴으로써 합성될 수 있다 (반응식 2c).
<반응식 2c>
상기 반응식에서, 출발 화합물, 중간체 및 시약은, 그의 제조 방법이 기재되지 않은 경우, 시판되거나, 또는 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 또한 화학식 IVa 및 IVb의 화합물이다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 유용하다.
<실시예>
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정한 화합물의 제조를 설명한다. 실시예로서 제시된 화합물의 번호는 하기 표에 기재된 것을 나타내고, 이는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다.
하기 약어 및 반구조식이 사용된다:
EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
anh. 무수
TLC 박층 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
Cs2CO3 탄산세슘
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DME 1,2-디메톡시에탄
EtOH 에탄올
MeOH 메탄올
h 시간
HCl 염산
K2CO3 탄산칼륨
NH4Cl 염화암모늄
NaHCO3 탄산수소나트륨
Na2SO4 황산나트륨
MS 질량 분광측정법
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
RT 실온
HNO3 질산
H2SO4 황산
Conc. 진한
racBINAP (±)-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1'비나프탈렌
TBTU 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
DIEA 디이소프로필에틸아민
NMO 4-메틸모르폴린 N-옥시드
OsO4 사산화오스뮴
pTsOH 파라-톨루엔술폰산
Tr 체류 시간
T 시간
T℃ 온도 (℃)
Min 분
m.p. 융점
하기 기재된 바와 같은 양성자 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 DMSO-d5의 피크를 기준으로 사용하여 DMSO-d6 중 400 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동 δ는 백만분율 (ppm)로 표현된다. 관찰된 신호는 다음과 같이 나타내진다: s = 단일선; bs = 넓은 단일선; d = 이중선; dd = 이중선의 이중선; dt = 삼중선의 이중선; t = 삼중선; m = 다중선; H = 양성자.
질량 스펙트럼은 하기의 LC/MS 커플링 조건하에 수득하였다:
방법 1 : 칼럼: 제이스피어(Jsphere) 33 x 2 mm; 4 μM;
용리액: A = H2O + 0.05％ TFA; B = CH3CN + 0.05％ TFA
T0: 98％ A; T1.0 내지 T5.0 분: 95％ B;
방법 2 : 칼럼: 액퀴티(Acquity) BEH C18 (50 x 2.1 mm; 1.7 μM); 220 nm
용리액: A = H2O + 0.05％ TFA; B = CH3CN + 0.035％ TFA.
T0: 98％ A; T1.6 내지 T2.1 분: 100％ B; T2.5 내지 T3 분: 98％ A
유속 1.0 ml/분; T℃ = 40℃, 주입 2 ㎕
실시예 1: 2-피리딘-2-일-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온 (표 I의 화합물 1)
130 mL의 MeOH 중 7 g (64.1 mmol)의 2-히드라지노피리딘 및 10.3 g (64.1 mmol)의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트의 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이어서, 매질을 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 DCM/0％ 내지 10％ MeOH의 MeOH 구배로 용리시키는 실리카 겔의 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후, 황색 분말 형태의 8.7 g (34.5 mmol)의 히드라존 중간체를 단리한 다음, 실온에서 46 mL의 무수 MeOH 중 0.8 g (34.5 mmol)의 나트륨의 용액에 조금씩 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 형성된 침전물을 여과해 내고, 10 mL의 MeOH 및 20 mL의 펜탄으로 연속 세척하였다. 수득한 잔류물을 20 mL의 물에 용해시키고, 10 mL의 아세트산을 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 10 mL의 물로 세척하고, 진공하에 건조시키고, EtOH로부터 재결정화시켰다. 4.2 g의 2-피리딘-2-일-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온을 백색빛 분말의 형태로 수득하였다.
실시예 2: 2-[4-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온 히드로클로라이드 (표 II의 화합물 56)
2.1. 2-브로모-N,N-디메틸피리딘-4-아민
160 mL의 무수 헥산 중 12.6 mL (125 mmol)의 N,N-디메틸에탄올아민의 용액에 아르곤 분위기하에 -5℃에서 2 시간 30 분에 걸쳐 100 mL (250 mmol)의 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬을 첨가한 다음, 반응 매질을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 7.6 g (62.5 mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 -78℃로 냉각시키고, 250 mL의 무수 헥산에 용해된 51.8 g (156.2 mmol)의 사브롬화탄소를 2 시간 30 분에 걸쳐 -78℃에서 첨가하였다. 온도를 0℃로 상승시킨 다음, 1 시간 30 분 동안 계속 교반하였다.
이어서, 매질을 물 (400 mL)에 의해 가수분해한 후, Et2O (400 mL) 및 DCM (2 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 6.4 g의 2-브로모-N,N-디메틸피리딘-4-아민을 갈색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
2.2. 2-[2-(디페닐메틸리덴)히드라지노]-N,N-디메틸피리딘-4-아민
40 mL의 무수 톨루엔 중 3.3 g (16.41 mmol)의 2-브로모-N,N-디메틸피리딘-4-아민의 혼합물에 40 mL의 톨루엔 중 3.5 g (18.05 mmol)의 벤조페논 히드라존, 2.2 g (23 mmol)의 무수 나트륨 tert-부톡시드 및 100 mg (0.82 mmol)의 벤젠보론산을 아르곤 하에 실온에서 첨가하고, 반응 매질을 아르곤 하에 탈기시킨 후, 74 mg (0.33 mmol)의 팔라듐 아세테이트 및 205 mg (0.33 mmol)의 racBINAP를 첨가하였다. 이어서, 반응 매질을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 200 mL의 EtOAc에 녹이고, 물 (3 x 30 mL), 포화 NaHCO3 용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 연속 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 DCM/0％ 내지 10％ MeOH의 MeOH 구배로 용리시키는 실리카 겔의 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후, 4.5 g의 2-[2-(디페닐메틸리덴)히드라지노]-N,N-디메틸피리딘-4-아민을 적색 고체의 형태로 수득하였다.
수율 = 87％
2.3. 2-히드라지노-N,N-디메틸피리딘-4-아민
300 mL의 톨루엔 및 80 mL의 수성 37％ 염산 중 4.5 g (14.22 mmol)의 2-[2-(디페닐메틸리덴)히드라지노]-N,N-디메틸피리딘-4-아민의 혼합물을 110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 매질을 톨루엔 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 수성 상을 200 mL의 물로 희석하고, 0℃에서 12N 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 중화시킨 다음, DCM (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (300 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 1.87 g의 2-히드라지노-N,N-디메틸피리딘-4-아민을 갈색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
2.4. 2-[4-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온 히드로클로라이드
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 1.87 g의 2-히드라지노-N,N-디메틸피리딘-4-아민 및 1.97 g의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 35 mg의 2-[4-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온 수득하였다. 상기 히드로클로라이드는 1 mL의 0.1N HCl에 용해된 이전에 수득된 35 mg를 동결 건조시킴으로써 제조하였다.
이렇게 하여 36 mg의 2-[4-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온 히드로클로라이드를 백색 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예 3: 2-(4-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온 (표 II의 화합물 55)
3.1. 2-[2-(디페닐메틸리덴)히드라지노]-4-메톡시피리딘
실시예 2.2에 기재된 절차에 따라, 0.5 g의 2-클로로-4-메톡시피리딘 및 0.75 g의 벤조페논 히드라존으로 출발하여, 0.76 g의 2-[2-(디페닐메틸리덴)히드라지노]-4-메톡시피리딘을 황색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
3.2. 2-히드라지노-4-메톡시피리딘
실시예 2.3에 기재된 절차에 따라, 0.76 g의 2-[2-(디페닐메틸리덴)히드라지노]-4-메톡시피리딘으로 출발하여, 0.24 g의 2-히드라지노메톡시피리딘을 황색 동결건조물의 형태로 수득하고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
3.3. 2-(4-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 243 mg의 2-히드라지노-4-메톡시피리딘 및 280 mg의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 82 mg의 2-(4-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 4: N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드 (표 I의 화합물 21)
4.1. 6-클로로-N-메틸-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드
25 mL의 DCM 중 1.3 g (11.8 mmol)의 N-메틸피리딘-2-아민의 용액에 0℃에서 3.3 mL (23.6 mmol)의 트리에틸아민을 첨가한 다음, 2.5 g (11.8 mmol)의 6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 (문헌 WO 98/40332에 따라 제조됨)를 조금씩 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 매질을 100 mL의 DCM에 녹이고, 100 mL의 물 및 30 mL의 염수로 연속 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 4/1 시클로헥산/EtOAc 혼합물로 용리시키는 실리카 겔의 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후, 2.8 g의 6-클로로-N-메틸-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드를 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
4.2. 6-히드라지노-N-메틸-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드
8 mL의 EtOH 중 1.4 g (4.9 mmol)의 6-클로로-N-메틸-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드 및 0.96 mL (19.7 mmol)의 히드라진 일수화물의 용액을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득한 침전물을 여과하고, 10 mL의 EtOH로 세척한 다음, 진공하에 건조시켰다. 0.85 g의 6-히드라지노-N-메틸-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드를 연황색 결정의 형태로 수득하였다.
4.3. N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 476 mg의 6-히드라지노-N-메틸-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드 및 273 mg의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 416 mg의 N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 5: N-에틸-6-(3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로티오피라노[3,2-c]피라졸-2(1H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드 (표 I의 화합물 24)
5.1. 에틸 3-옥소테트라히드로-2H-티오피란-2-카르복실레이트
13 mL의 무수 EtOH 및 88 mL의 에테르 중 5 g (219 mmol)의 나트륨의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 20.5 g (87.5 mmol)의 에틸 4-[(2-에톡시-2-옥소에틸)술파닐]부타노에이트를 첨가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 AcOH (12 mL)/얼음 (70 g)의 혼합물에 부었다. 이어서, 매질을 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 100 mL의 에테르에 녹이고, 염수 (2x50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 시클로헥산/0％ 내지 10％ EtOAc의 EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5.64 g의 에틸 3-옥소테트라히드로-2H-티오피란-2-카르복실레이트를 황색 오일의 형태로 수득하였다.
5.2. N-에틸-6-(3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로티오피라노[3,2-c]피라졸-2(1H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드
10 mL의 MeOH 중 1 g (5.31 mmol)의 에틸 3-옥소테트라히드로-2H-티오피란-2-카르복실레이트 및 1.55 g의 6-히드라지노-N-메틸-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드의 혼합물을 15 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득한 침전물을 여과해 내고, 5 mL의 MeOH로 세척한 다음, EtOH로부터 재결정화시켰다. 395 mg의 N-에틸-6-(3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로티오피라노[3,2-c]피라졸-2(1H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드를 백색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예 6: tert-부틸 2-[5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일]-3-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트 (표 I의 화합물 28)
6.1. 1-tert-부틸-3-메틸-4-옥소피페리딘 1,3-디카르복실레이트
100 mL의 DCM 중 10 g (51.6 mmol)의 메틸 4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 및 7.3 mL (51.6 mmol)의 트리에틸아민의 혼합물에 11.3 g (51.6 mmol)의 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 후, 매질을 300 mL의 DCM에 녹이고, 200 mL의 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 13 g의 1-tert-부틸-3-메틸-4-옥소피페리딘 1,3-디카르복실레이트를 백색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
6.2. tert-부틸 2-[5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일]-3-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 1.7 g의 6-히드라지노-N-메틸-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드 및 1.5 g의 1-tert-부틸-3-메틸-4-옥소피페리딘 1,3-디카르복실레이트로 출발하여, 190 mg의 tert-부틸 2-[5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일]-3-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 7: N-에틸-6-(3-옥소-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-2(3H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드 (표 I의 화합물 25)
7.1. 프로필 4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트
상기 화합물은 문헌 [JACS Vol. 119, number 18, pp. 4285-4291]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
7.2. N-에틸-6-(3-옥소-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-2(3H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 0.47 g의 6-히드라지노-N-메틸-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드 및 0.3 g의 프로필 4-옥소테트라히드로-2H-피란-3-카르복실레이트로 출발하여, 370 mg의 N-에틸-6-(3-옥소-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-2(3H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드를 백색 분말의 형태로 수득하였다.
실시예 8: 나트륨 4-벤질-2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-올레이트 (표 I의 화합물 35)
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 0.8 g의 6-히드라지노-N-메틸-N-피리딘-2-일피리딘-3-술폰아미드 및 문헌 [Tetrahedron, Vol. 40, number 13 p. 2505]에 따라 수득된 0.76 g의 에틸 1-벤질-3,6-디옥소피페리딘-2-카르복실레이트로 출발하여, 220 mg의 목적 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 6 mL의 물/CH3CN 혼합물 (5/1) 및 1 당량의 1N NaOH에 녹인 다음, 동결 건조시켰다. 이렇게 하여 225 mg의 나트륨 4-벤질-2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-올레이트를 백색 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예 9: 나트륨 2-(4-에틸피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트 (표 II의 화합물 57)
9.1. 4-에틸-2-히드라지노피리딘
0℃에서 10 mL의 진한 H2SO4 중 5 g (40.9 mmol)의 4-에틸피리딘-2-아민의 용액에 0 내지 10℃의 온도에서 8 mL의 H2SO4/HNO3 혼합물 (1/1)을 첨가하고, 0℃에서 1 시간 동안 교반을 유지하였다. 이어서, 반응 매질을 100 g의 얼음에 붓고, 수득한 백색 침전물을 여과해 내고, 10 mL의 물, 10 mL의 Et2O 및 10 mL의 펜탄으로 연속 세척하였다. 수득한 고체를 0℃에서 100 mL의 10N NaOH에 녹이고, 7.76 g (187 mmol)의 아연 분말을 첨가한 다음, 반응 매질을 0℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 매질을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 4.3 g의 4-에틸-2-히드라지노피리딘을 적색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
9.2. 나트륨 2-(4-에틸피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트
실시예 8에 기재된 절차에 따라, 0.88 g의 4-에틸-2-히드라지노피리딘 및 1.0 g의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 225 mg의 나트륨 2-(4-에틸피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트를 백색 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예 10: 나트륨 2-{5-[tert-부틸(메틸)술파모일]피리딘-2-일}-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트 (표 I의 화합물 36)
10.1. N-tert-부틸-6-클로로피리딘-3-술폰아미드
실시예 4.1에 기재된 절차에 따라, 2 g (9.43 mmol)의 6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 및 0.99 mL (9.43 mmol)의 tert-부틸아민으로 출발하여, 1.91 g의 N-tert-부틸-6-클로로피리딘-3-술폰아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
10.2. N-tert-부틸-6-클로로-N-메틸피리딘-3-술폰아미드
40 mL의 아세톤 중 0.97 g (3.9 mmol)의 N-tert-부틸-6-클로로피리딘-3-술폰아미드, 2.43 mL (39 mmol)의 메틸 요오다이드 및 5.4 g (39 mmol)의 K2CO3의 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 매질을 실온에서 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 시클로헥산/0％ 내지 20％ EtOAc의 EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여, 0.66 g의 N-tert-부틸-6-클로로-N-메틸피리딘-3-술폰아미드를 황색 고체의 형태로 수득하였다.
10.3. N-tert-부틸-6-히드라지노-N-메틸피리딘-3-술폰아미드
실시예 4.2에 기재된 절차에 따라, 0.66 g (2.53 mmol)의 N-tert-부틸-6-클로로-N-메틸피리딘-3-술폰아미드 및 0.46 mL의 히드라진 일수화물로 출발하여, 0.55 g의 N-tert-부틸-6-히드라지노-N-메틸피리딘-3-술폰아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
10.4. 나트륨 2-{5-[tert-부틸(메틸)술파모일]피리딘-2-일}-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트
실시예 8에 기재된 절차에 따라, 0.55 g의 N-tert-부틸-6-히드라지노-N-메틸피리딘-3-술폰아미드 및 0.34 g의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 0.34 g의 나트륨 2-{5-[tert-부틸(메틸)술파모일]피리딘-2-일}-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트를 백색 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예 11: 나트륨 2-[5-(tert-부틸카르바모일)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트 (표 I의 화합물 33)
11.1. 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실산
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 1.75 g의 6-히드라지노피리딘-3-카르복실산 및 1.8 g의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 2.5 g의 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실산을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
11.2. 나트륨 2-[5-(tert-부틸카르바모일)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트
0℃로 냉각된 3 mL의 CH3CN 중 200 mg (0.84 mmol)의 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실산, 90 ㎕ (0.84 mmol)의 tert-부틸아민 및 0.46 mL의 DIEA의 혼합물에 365 mg의 TBTU를 첨가하였다. 이어서, 반응 매질을 실온으로 천천히 가온시키고, 12 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 매질을 감압하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 20 mL의 물에 녹이고, DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, DCM/0％ 내지 10％ MeOH의 MeOH 구배로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 66 mg의 목적 화합물을 수득하였고, 이를 2 mL의 물/CH3CN 혼합물 (5:1) 및 1 당량의 1N NaOH에 녹인 다음, 동결 건조시켰다. 이렇게 하여 66 mg의 나트륨 2-[5-(tert-부틸카르바모일)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트를 백색 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예 12: tert-부틸 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트 (표 I의 화합물 30)
12.1. tert-부틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트
10 mL의 환류 톨루엔 중 1 g (6.35 mmol)의 6-클로로피리딘-3-카르복실산의 현탁액에 7.6 mL (31.75 mmol)의 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민을 적가한 다음, 반응 매질을 30 분 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 매질을 200 mL의 EtOAc에 녹이고, 물 (2 x 100 mL), 포화 NaHCO3 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 1.16 g의 tert-부틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트를 황색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
12.2. tert-부틸 6-히드라지노피리딘-3-카르복실레이트
실시예 4.2에 기재된 절차에 따라, 1.16 g의 tert-부틸 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트 및 1 mL의 히드라진 수화물로 출발하여, 900 mg의 tert-부틸 6-히드라지노피리딘-3-카르복실레이트를 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
12.3. tert-부틸 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 0.75 g의 tert-부틸 6-히드라지노피리딘-3-카르복실레이트 및 0.58 g의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 0.7 g의 tert-부틸 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 13: 나트륨 2-[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트 (표 I의 화합물 44)
13.1. 5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-아민
30 mL의 DME 및 10 mL의 물 중 2 g (11.56 mmol)의 5-브로모피리딘-2-아민, 2.39 mL (13.87 mmol)의 4.4.5.5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1.3.2-디옥사보롤란 및 3.83 g (27.74 mmol)의 K2CO3의 혼합물을 아르곤 하에 5 분 동안 교반한 후, 1 g (2.1 mmol)의 팔라듐 비스(트리-t-부틸포스핀)을 첨가하였다. 반응 매질을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 매질을 40 mL의 물에 녹이고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 0.5N HCl 용액 (3 x 30 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 1N 수산화나트륨 용액으로 중화시킨 다음, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 1.10 g의 5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-아민을 황색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
13.2. 5-(프로판-2-일)피리딘-2-아민
파르 플라스크에서, 40 mL의 MeOH 중 1.1 g (8.2 mmol)의 5-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-2-아민 및 0.11 g의 10％ Pd/C의 혼합물을 7 bar에서 24 시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 와트만 GF/F 페이퍼를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이렇게 하여 1.07 g의 5-(프로판-2-일)피리딘-2-아민을 황색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
13.3. 2-히드라지닐-5-(프로판-2-일)피리딘
실시예 9.1에 기재된 절차에 따라, 1.07 g의 5-(프로판-2-일)피리딘-2-아민으로 출발하여, 0.52 g의 2-히드라지닐-5-(프로판-2-일)피리딘을 갈색 오일의 형태로 수득하였다.
수율 = 44％
13.4. 나트륨 2-[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트
실시예 8에 기재된 절차에 따라, 520 mg의 2-히드라지닐-5-(프로판-2-일)피리딘 및 251 mg의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 102 mg의 2-[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트를 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예 14: 나트륨 2-[4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트 (표 II의 화합물 60)
14.1. 2-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘
90 mL의 톨루엔 중 2 g (15.4 mmol)의 2-클로로피리딘-4-올, 3.82 g (15.1 mmol)의 3-(브로모메틸)피리딘 브롬화수소산염, 3 g (75.6 mmol)의 수산화나트륨 및 1.39 g (4.3 mmol)의 테트라부틸암모늄 브로마이드의 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 매질을 300 mL의 EtOAc에 녹이고, 물 (2 x 100 mL), 포화 NaHCO3 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시킨 다음, 98/2 DCM/MeOH 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 2.5 g의 2-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
14.2. 2-히드라지닐-4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘
0.5 g (2.27 mmol)의 2-클로로-4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘 및 2 mL (40.5 mmol)의 히드라진 수화물의 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 매질을 30 mL의 물엔 녹이고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (20 mL)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시키고, 95/5 DCM/MeOH 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하였다. 197 mg의 2-히드라지닐-4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘을 황색 오일의 형태로 수득하였다.
14.3. 나트륨 2-[4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트
실시예 8에 기재된 절차에 따라, 197 mg의 2-히드라지닐-4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘 및 146 mg의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 225 mg의 나트륨 2-(4-에틸피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트를 백색 동결건조물의 형태로 수득하였다.
실시예 15A: 2-[5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온 (표 I의 화합물 50A)
15A.1. 5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-클로로피리딘
딘-스탁 장치에서 100 mL의 톨루엔 중 3.8 g (21.5 mmol)의 6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 용액에 2.5 g (21.5 mmol) N-히드록시-2,2-디메틸프로판이미드아미드를 조금씩 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 2 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 매질을 감압하에 농축시키고, 시클로헥산/0％ 내지 10％ EtOAc의 EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4.1 g의 5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-클로로피리딘을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
15A.2. 5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-히드라지닐피리딘
실시예 4.2에 기재된 절차에 따라, 2 g의 5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-클로로피리딘 및 3.9 mL의 히드라진 수화물로 출발하여, 1.9 g의 5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-히드라지닐피리딘을 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
15A.3. 2-[5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 0.6 g의 5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2-히드라지닐피리딘 및 0.41 g의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 0.32 g의 2-[5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 15B: 2-[5-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온 (표 I의 화합물 50B)
15B.1. 5-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-클로로피리딘
15 mL의 톨루엔 중 1.5 g (8.74 mmol)의 6-클로로-N'-히드록시피리딘-3-카르복스이미드아미드 및 1.13 mL (9.18 mmol)의 트리메틸아세틸 클로라이드의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 4 시간 동안 환류하였다. 매질을 여과하였다. 형성된 불용물을 15 mL의 AcOH에 용해시킨 다음, 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 매질을 감압하에 농축시킨 다음, 시클로헥산/EtOAc 혼합물 (9/1)로 용리시키는 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 0.39 g의 5-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-클로로피리딘을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
수율 = 21％
15.B2. 2-[5-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온 (표 I의 화합물 50B)
상기 화합물은 15.A2-15.A3의 절차에 따라, 5-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-클로로피리딘 및 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 16: N-시클로펜틸-N-(2,3-디히드록시프로필)-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드 (표 I의 화합물 53)
16.1. 6-클로로-N-시클로펜틸피리딘-3-술폰아미드
4.1의 절차에 따라, 5 g의 6-클로로피리딘-3-술포닐 클로라이드 및 2 g의 시클로펜틸아민으로 출발하여, 5.1 g의 6-클로로-N-시클로펜틸피리딘-3-술폰아미드를 황색 고체의 형태로 수득하였다.
16.2. 6-클로로-N-시클로펜틸-N-(프로프-2-엔-1-일)피리딘-3-술폰아미드
10.2의 절차에 따라, 1 g의 6-클로로-N-시클로펜틸피리딘-3-술폰아미드 및 0.42 mL의 알릴 브로마이드로 출발하여, 1.2 g의 6-클로로-N-페닐-N-(프로프-2-엔-1-일)피리딘-3-술폰아미드를 오렌지색 오일의 형태로 수득하였다.
16.3. 6-클로로-N-시클로펜틸-N-(2,3-디히드록시프로필)피리딘-3-술폰아미드
15 mL의 tBuOH 및 물의 혼합물 (1/1) 중 1.1 g (3.7 mmol)의 6-클로로-N-시클로펜틸-N-(프로프-2-엔-1-일)피리딘-3-술폰아미드의 용액에 실온에서 tBuOH 중 1.2 g (10.3 mmol)의 NMO 및 0.52 mL (0.04 mmol)의 2.5％ OsO4를 첨가하였다. 12 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 매질을 200 mL의 물로 희석하고, Et2O (2 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 0.92 g의 6-클로로-N-시클로펜틸-N-(2,3-디히드록시프로필)피리딘-3-술폰아미드를 갈색 고체의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
16.4. 6-클로로-N-시클로펜틸-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]피리딘-3-술폰아미드
5 mL의 DMF 중 0.83 g (2.48 mmol)의 6-클로로-N-시클로펜틸-N-(2,3-디히드록시프로필)피리딘-3-술폰아미드, 0.67 mL (5.45 mmol)의 2,2-디메톡시프로판 및 47 mg의 pTsOH의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 매질을 100 mL의 EtOAc에 녹이고, 50 mL의 포화 NaHCO3 용액 및 50 mL의 물로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 0.92 g의 6-클로로-N-시클로펜틸-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]피리딘-3-술폰아미드를 갈색 오일의 형태로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 하기 단계에서 사용하였다.
16.5. N-시클로펜틸-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-6-히드라지닐피리딘-3-술폰아미드
4.2의 절차에 따라, 0.92 g의 6-클로로-N-시클로펜틸-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]피리딘-3-술폰아미드 및 0.24 mL의 히드라진 수화물로 출발하여, 0.85 g의 N-시클로펜틸-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-6-히드라지닐피리딘-3-술폰아미드를 황색 오일의 형태로 수득하였다.
수율 = 99％
16.6. N-시클로펜틸-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드
1의 절차에 따라, 0.4 g의 N-시클로펜틸-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-6-히드라지닐피리딘-3-술폰아미드 및 0.173 g의 메틸 4-옥소테트라히드로티오펜-3-카르복실레이트로 출발하여, 470 mg N-시클로펜틸-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드를 갈색 고체의 형태로 수득하였다.
수율 = 97％
16.7. N-시클로펜틸-N-(2,3-디히드록시프로필)-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드
1 mL의 AcOH 중 470 mg (0.54 mmol)의 6N-시클로펜틸-N-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸]-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드의 용액을 80℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 매질을 감압하에 농축시킨 다음, 10-3N HCl/0％ 내지 100％ CH3CN의 CH3CN 구배로 용리시키는 C18 칼럼 상 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 48 mg의 N-시클로펜틸-N-(2,3-디히드록시프로필)-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 17: 2,2-디메틸프로필 6-[5-(메틸술포닐)-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일]피리딘-3-카르복실레이트 (표 I의 화합물 54)
17.1. 메틸 1-(메틸술포닐)-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트
12 mL의 DCM 중 1 g (6.36 mmol)의 메틸 4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 및 2.2 mL의 Et3N의 혼합물에 실온에서 0.5 mL의 메실 클로라이드를 적가하였다. 반응 매질을 1 시간 동안 교반한 다음, 50 mL의 EtOAc에 녹이고, 20 mL의 물 및 20 mL의 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 0.35 g의 메틸 1-(메틸술포닐)-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
수율 = 23％
17.2. 2,2-디메틸프로필 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트
100 mL의 무수 톨루엔 중 10 g (56.8 mmol)의 6-클로로피리딘-3-카르보닐 클로라이드의 용액에 아르곤 하에 실온에서 15 g (170.4 mmol)의 2,2-디메틸프로판올을 첨가하였다. 이어서, 반응 매질을 80℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 매질을 농축시키고, 수득한 잔류물을 800 mL의 EtOAc에 녹이고, 물 (2 x 200 mL), 포화 NaHCO3 용액 (2 x 200 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시키고, 시클로헥산/0％ 내지 5％ EtOAc의 EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔의 칼럼 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 11.9 g의 2,2-디메틸프로필 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트를 백색 분말의 형태로 수득하였다.
17.3. 2,2-디메틸프로필 6-히드라지닐피리딘-3-카르복실레이트
실시예 4.2에 기재된 절차에 따라, 11.9 g (52.26 mmol)의 2,2-디메틸프로필 6-클로로피리딘-3-카르복실레이트로 출발하여, 4.3 g의 2,2-디메틸프로필 6-히드라지닐피리딘-3-카르복실레이트를 백색 분말의 형태로 수득하였다.
17.4. 2,2-디메틸프로필 6-[5-(메틸술포닐)-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일]피리딘-3-카르복실레이트
1의 절차에 따라, 0.21 g의 메틸 1-(메틸술포닐)-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 및 0.2 g의 2,2-디메틸프로필 6-히드라지닐피리딘-3-카르복실레이트로 출발하여, 10 mg의 2,2-디메틸프로필 6-[5-(메틸술포닐)-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일]피리딘-3-카르복실레이트 수득하였다.
하기 표는 본 발명에 따른 화합물의 일부 실시예의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다.
표 I은 R2가 베타 위치에 있는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 설명한다. 이들 화합물은 이후 화학식 I'의 화합물로서 지칭된다.
표 II는 R2가 감마 위치에 있는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 설명한다. 이들 화합물은 이후 화학식 I"의 화합물로서 지칭된다.
하기 표 I 및 II는 본 발명에 따른 화합물의 일부 실시예의 화학 구조 및 물리적 특성을 설명한다.
이들 표에서:
- "염" 칼럼에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내는 반면, "CF3COOH", "HCl" 및 "Na"는 각각 트리플루오로아세트산 염 형태, 히드로클로라이드 염 형태 및 나트륨 염 형태의 화합물을 나타내고;
- 다른 칼럼에서, "-"는 해당 치환기가 분자에 존재하지 않음을 의미하고;
- Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu 및 i-Bu는 각각 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 이소부틸 기를 나타내고;
- Ph 및 Bn은 각각 페닐 및 벤질 기를 나타내고;
- "m.p." 칼럼은 해당 화합물의 융점 (℃)을 나타내고;
- 질량 분광측정법에 의해 확인되는 피크 MH+, 및 상기 설명되고 사용된 고성능 액체 크로마토그래피 분석 방법은 각각 "LC/MS" 칼럼 및 "방법" 칼럼에 나타내었다.
<표 I>
<표 II>
본 발명에 따른 화합물은 그들의 특성을 측정하기 위해 약리학적 실험, 특히 하기 시험을 수행하였다:
- 세포에서 구성적으로 발현되지만, 유비퀴틴/프로테아좀 시스템에 의해 정상 산소 조건 하에서 분해되는 전사 인자인 단백질 HIF1-알파의 안정화를 직접 측정하기 위한 시험관내 시험;
- 간세포에서 HIF1-알파의 활성화의 두 마커인 VEGF 및 EPO의 분비를 He3pB 세포에서 측정하기 위한 기능적 시험.
이들 두 시험은 하기 기재된다.
1. HEKEA 세포에서 HIF1-알파의 안정화의 측정
1.1. 목적
HIF는 저산소상태에 대한 세포의 적응과 관련있는 전사 인자이다. 이 전사 인자는 2개의 단백질, ARNT 및 HIF1-알파로 형성된 최소 이종이량체이다. ARNT는 세포에서 구성적으로 안정하게 발현되고, 대부분의 전사 복합체 조절은 단백질 HIF1-알파의 안정화를 통해 수행된다. 이 사실에 비추어, 이 단백질은 정상 산소 조건 하에서 (20％, 주위 산소의 값과 대략 동등함) HIF 프롤릴-히드록실라제를 통해 2개의 프롤린 (인간 단백질의 경우 프롤린 402 및 564) 상에서 특이적으로 히드록실화되어, 폰 히펠 린다우 (VHL) 단백질의 결합을 일으킨다. 이어서, HIF1-알파에 대한 VHL의 결합은 유비퀴틴/프로테아좀 시스템을 통해 HIF1-알파의 분해를 초래한다. 저산소상태 (세포 시험에서 O2 < 5％) 하에서는 HIF 프롤릴-히드록실라제가 억제되며, 이는 세포 중 HIF1-알파 단백질 양의 증가를 반영한다. 이어서, 이 단백질은 ARNT와 합해져서, 핵으로 전달되고, 그의 표적 유전자를 활성화시킬 수 있다.
HIF에 의해 활성화된 유전자가 저산소상태에 대한 세포의 적응 반응 및 허혈에 대한 조직의 적응 반응과 관련있기 때문에, 유익한 효과를 증폭시키고 모방하기 위해 세포 중 HIF1-알파를 안정화시키는 화합물을 확인하고 특징분석하는 것을 목적으로 한다.
리포터 유전자 시스템 (HRE-루시페라제)을 통한 또는 HIF-유도된 단백질 (예를 들면 VEGF 또는 EPO)의 측정을 통한 HIF의 활성의 간접 측정을 설명하는 여러 시험이 있다. 게다가, 세포 중 HIF1-알파 단백질의 양의 직접 측정을 허용하는 유일한 시험은 항체를 이용하는 시험, 예를 들면 세포 추출 상 (전체 용해물 또는 핵 추출물)을 포함하는 웨스턴 블롯팅이며, 이는 세포 및 시간을 소모하여 화합물 스크리닝 용량을 제한한다. 따라서, 세포의 핵 중 HIF1-알파 단백질의 양을 직접 측정하기 위해 384-웰 플레이트에 적합화된 감수성 스크리닝 시험을 개발하는 것을 목적으로 하였다. 이 시험은 HEK 세포 (신장 선암종으로부터 유래된 인간 상피 세포)에서 수립되었다.
1.2. 시험 원리
상기 시험은 효소 상보성의 원리를 기초로 하는 세포 시험이며, 여기서 사용된 효소는 베타-갈락토시다제이다. HEKEA 세포는 돌연변이체 베타-갈락토시다제 (오메가 단편, EA로도 공지됨) (디스커버엑스(DiscoverX)로 판매되는 라인)를 안정하게 발현하고 이들이 핵에 제한된 HEK 세포이다. 이 구축물은 프로라벨(Prolabel) 상보성 단편을 포함하는 단백질이 핵 안으로 이동하였을 경우에만 베타-갈락토시다제 활성을 수득할 수 있게 한다.
프로라벨 단편을 포함하는 관심 단백질은 이 경우에 HIF1-알파, 또는 2개의 프롤린 402 및 564에서 알라닌으로 교체되어 돌연변이된 HIF1-알파이고, 분자 생물학 (클론테크(Clontech)에 의해 판매되는 디스커버엑스 벡터)을 통해 소형 상보성 펩티드 단편 (프로라벨 또는 ED, 약 4 kDa)과 C-말단 융합된다. 이어서, 키메라 단백질 HIF1-알파_프로라벨을 코딩하는 벡터를 HEKEA 세포에 형질감염시켜, 안정한 클론 (HEKEA_HIF1-알파PLBL)을 수득한다.
세포를 저산소상태 또는 잠재적으로 HIF 활성화제인 화합물로 처리한 후 수득되는 C-말단 프로라벨-"표지된" HIF1-알파 단백질의 양은 베타-갈락토시다제를 위한 화학발광 기질을 함유하는 용해 완충제를 상기 세포에 첨가함으로써 측정한다.
베타-갈락토시다제 활성의 측정은 프로라벨의 양에 비례할 것이고, 따라서 세포의 핵으로 이동한 HIF1-알파의 양에 비례할 것이다.
실험들은 내부적으로 평행하게 수행하여, 프로라벨 단편 단독이 세포에서 안정하지 않았고, 따라서 어떠한 활성도 측정되지 않았음을 확인하였다.
1.3. 프로토콜
1.3.1. 실험 계획
1) D0에 세포의 접종
2) 정상산소상태 하에서 24 시간 동안 부착
3) D+1에 생성물 (바이오멕(Biomek) 2000 및 FX)의 제조 및 첨가
4) 정상산소상태 하에서 6 시간 동안 인큐베이션
5) (발광에 의한) 플레이트의 판독
1.3.2. 세포의 접종
세포를 백색 불투명-바닥 384-웰 플레이트 (그라이너(Greiner) Ref 3704)에서 30 ㎕의 배양 배지 (1％ FCS) 중에서 멀티드롭(Multidrop)에 의해 10,000 세포/웰 (세포 플레이트)로 접종하였다.
1.3.3. 처리
ㆍ 희석 플레이트 (DL 플레이트)의 제조
시험 생성물을 100％ DMSO 중에서 3 x 10-2 M로 제조한 다음, 0.1％ FCS (990 ㎕의 MEM 중 10 ㎕)를 함유하는 배지 중에서 3 x 10-4 M로 희석하였다. 이어서, 이를 희석 플레이트 (dl)로 공지된 둥근-바닥 96-웰 플레이트 (200 ㎕의 각각의 화합물)의 칼럼 12에 손으로 침착시켰다. 이어서, 3 x 10-4 M 내지 10-9 M의 완전 DL 플레이트를 바이오멕 2000 (프로그램: 일련의 10 점의 범위)에 의해 제조하였다. 참조 및 대조군의 경우, 0.1％ FCS를 함유하는 100 ㎕의 DMEM을 칼럼 1에 첨가하고, 100 ㎕의 데페록사민 10-3M을 칼럼 2, 웰 A B C D에 첨가하고, 100 ㎕의 데페록사민 5x10-3 M을 칼럼 2, 웰 E F G H에 첨가하였다.
ㆍ 세포 플레이트에서 DL 플레이트 분배
바이오멕 FX 96에 의해 피펫팅하여 DL 플레이트로부터 3.3 ㎕를 취하고, 각각의 384-웰 세포 플레이트 (HEKEA_HIF1-알파PLBL 세포 플레이트)에서 수평 2벌식 (칼럼 1 내지 24)으로 두었다.
이어서, 세포를 6 시간 동안 37℃에서 (주위 O2, 6％ CO2) 인큐베이터에 두었다.
1.3.4. 베타-갈락토시다제 활성의 측정.
사용된 키트는 프로라벨 화학발광 키트 (Ref 93-0001 디스커버엑스)였다.
37℃에서 6 시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트 중 30 ㎕의 배지에 직접 첨가된 베타-갈락토시다제 기질을 함유하는 용해 완충제 15 ㎕ (19 부피의 패쓰 헌터(Path hunter) 세포 검정 완충제 + 5 부피의 에마랄드(Emarald) II 용액 + 1 부피의 갈락톤 스타(Galacton star))를 첨가함으로써 세포를 용해시켰다. 탑 카운트(Top Count) 기계로 발광을 판독하기 전에, 플레이트를 광 부재하에 60 분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 화합물의 EC50 값을 적절한 대입 소프트웨어를 이용하여 계산하여, 하기 표 III에 제공하였다.
HIF에 대한 화합물의 활성화 활성은 이 동일한 화합물의 최대 반응의 50％를 제공하는 몰 농도로 제공된다.
<표 III>
1.4. 부록
1.4.1. HEKEA_HIF1-알파 PLBL 세포의 유지.
세포를 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 플라스크 T225에서 전체 배지 (하기 참조) 중에서 배양하였다.
1.4.2. HEKEA_HIF1알파 PLBL 세포를 위한 배양 배지
DMEM 500 mL
+ FCS 10％ (깁코(GIBCO) 10500-056) 50 mL
+ 글루타민 (2 mM 최종) 5 mL
+ 페니실린 + 스트렙토마이신 (200 mg/ mL) 5 mL
+ 히그로마이신 B (100 ㎍/ mL) 1.1 mL
+ 제네티신 (400 ㎍/mL 최종) 4.4 mL
2. Hep3B 간세포에 의한 VEGF 및 EPO의 분비의 측정
2.1. 목적
HIF는 저산소상태에 대한 세포의 적응과 관련있는 전사 인자이다. HIF에 의해 활성화된 유전자가 저산소상태에 대한 세포의 적응 반응 및 허혈에 대한 조직의 적응 반응과 관련있기 때문에, 유익한 효과를 증폭시키고 모방하기 위해 세포 중 HIF1-알파를 안정화시키는 화합물을 확인하고 특징분석하는 것을 목적으로 한다. HIF1-알파는 EPO 유전자 프로모터의 분석에 따라 확인되었으며, 이는 상기 단백질이 HIF1-알파 활성화의 제1 마커 중 하나가 되게 한다. 게다가, VEGF는 또한 HIF 활성화의 주요 마커 중 하나로서 문헌에서 확인되었다. 이러한 이유로, 이들 두 단백질의 측정이 Hep3B 세포에서 HIF 활성화제인 화합물을 특징분석하기 위해 선택되었다.
따라서, 잠재적인 HIF 활성화제에 반응하여 Hep3B 세포 (인간 선암종으로부터 유래된 세포)의 상청액 중 VEGF 및 EPO의 양을 직접 측정하기 위해 96-웰 플레이트에 적합화된 감수성 스크리닝 시험을 개발하는 것을 목적으로 하였다.
2.2. 시험 원리
이 시험은 저산소상태 하에 또는 대조군으로서 데페록사민으로 또는 잠재적인 HIF 활성화제로 처리된 Hep3B 세포의 상청액 중 VEGF 및 EPO를 측정하기 위한 ELISA 시험이다. 상기 시험은 96-웰 플레이트에 적합화되었으며, 이는 보다 큰 화합물 스크리닝 용량을 가능하게 하였다.
2.3. 프로토콜
2.3.1. 실험 계획
1) D0에 세포의 접종
2) 정상산소상태 하에서 6시간 동안 부착
3) 생성물 (바이오멕 2000 및 FX)의 제조 및 첨가
4) 정상산소상태 하에서 18시간 동안 인큐베이션
5) D+1에 상청액 중 EPO 및 VEGF 검정
2.3.2. 세포의 접종
세포를 흑색 불투명-바닥 96-웰 플레이트 (참고 코스타(Costar) 3916)에서 멀티드롭에 의해 30,000 세포/웰로 100 ㎕의 배양 배지 (10％ FCS)에 2차 배양하였다.
2.3.3. 세포의 처리
ㆍ 희석 플레이트 (DL 플레이트)의 제조
시험 생성물을 100％ DMSO 중에서 10-2 M로 제조한 다음, 0.1％ FCS (194 ㎕의 MEM 중 6 ㎕)를 함유하는 배지 중에서 3 x 10 -4M으로 희석하였다. 200 ㎕의 각각의 화합물을 96-웰 플레이트의 칼럼 12에 침착시켰다. 3x10-4M 내지 3x10-8M 범위의 희석액을 바이오멕 2000 (프로그램: 일련의 9 점의 범위)에 의해 제조하였다. 100 ㎕의 MEM 0.1％ FCS 및 데페록사민 5x10-3M을 대조군으로서 칼럼 3 및 각각 웰 A,B,C,D 및 웰 E,F,G,H에 첨가하였다.
ㆍ 세포 플레이트에서 DL 플레이트 분배
96-웰 플레이트에 접종하기 전날 세포의 배지를 0.1％ FCS를 함유하는 90 ㎕의 배지로 교체하고, 10 ㎕를 FX 96에 의해 96-웰 DL 플레이트로부터 세포 플레이트로 분배하였다.
이렇게 처리된 세포 플레이트를 37℃에서 (주위 O2, 6％ CO2) 18 시간 동안 인큐베이터에 두었다.
2.3.4. EPO 및 VEGF 검정
잠재적인 HIF 활성화제로 처리된 96-웰 플레이트 중 Hep3B 세포의 상청액 (80 ㎕)을 공급자의 지침 (키트 EPO 메조스케일(Kit EPO Mesoscale) (ref K15122B-2))에 따라 ELISA에 의한 VEGF 및 EPO의 동시 검정을 위해 다중채널 피펫을 이용하여 회수하였다. 이어서, 화합물의 EPO 및 VEGF에 대한 EC50 값을 적절한 대입 소프트웨어를 이용하여 계산하여, 하기 표 IV에 기록하였다.
2.4. 부록
Hep3B 세포를 위한 배양 배지:
MEM + 얼스(Earles) (깁코 310095) 500 mL
+ 10％ FCS (깁코 10500-056) 50 mL
+ 글루타민 2 mM 최종 5 mL
+ 1％ 비필수 아미노산 5 mL
3. 결과
HIF에 대한 화합물의 활성화 활성은 하기 표 IV에서 이 동일한 화합물의 최대 반응의 50％를 제공하는 농도로 제공된다.
<표 IV>
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 HIF 전사 인자의 활성화제인 의약의 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산과의 그의 부가 염을 포함하는 의약이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
이들 의약은 특히 인간 및 동물에서 특히 심혈관 질환, 하지의 허혈, 심부전증, 허혈성 기원의 관상동맥 질환, 예를 들어 협심증 또는 심근경색, 동맥경화증, 허혈성 기원의 졸중, 폐고혈압, 및 부분 또는 전체 혈관 폐쇄에 의해 초래되는 임의의 병리상태의 치료/예방에서의 치료 용도를 갖는다.
이들 의약은 또한 녹내장, 신경변성 기원의 또는 다른 기원의 신장 질환 또는 뇌 질환, 및 빈혈의 치료/예방, 또는 반흔형성의 촉진을 위한 의약, 또는 수술후 회복 기간의 단축을 위한 작용제, 또는 전신 피로 상태의 치료를 위한 의약, 또는 대수술적 개입, 예컨대 두개 또는 흉부 수술, 또는 심장, 경동맥 또는 대동맥 수술 후에 필요한 자가수혈과 관련하여 혈액 수득의 목적을 위해 사용되는 의약에서의 치료 용도를 갖는다.
이들 화합물은 특히 빈혈의 치료/예방에서의 치료 용도를 갖는다.
이들 화합물은 또한 인간 및 동물에서 대수술적 개입, 예컨대 두개 또는 흉부 수술, 또는 심장, 경동맥 또는 대동맥 수술 후에 필요한 자가수혈과 관련하여 혈액 수득의 목적을 위해 사용될 수 있다.
이들 화합물은 잠재적으로 인간 및 동물에서 반흔형성의 촉진을 위한 작용제로서, 또는 수술후 회복 기간의 단축을 위한 작용제로서 사용가능하다.
이들 화합물은 잠재적으로 인간 및 동물에서 특히 중장년층에서 보이는 악액질까지의 범위에 이르는 전신 피로 상태의 치료에 사용가능하다.
이들 화합물은 잠재적으로 인간 및 동물에서 녹내장, 신경변성 기원의 또는 다른 기원의 신장 질환 또는 뇌 질환의 치료에 사용가능하다.
최종적으로, 본 발명에 기재된 화합물은 잠재적으로 인간 및 동물에서 치료 목적을 위해 비-배아 줄기 세포 또는 근아세포를 사용하는 자가조직 및 이종조직 접근법에서 재생적 의약을 통해 허혈 기원의 심장 또는 말초 질환의 치료를 위해 또는 이들 세포의 국부 투여와 동시 치료로서 사용가능하다.
게다가, 본 발명에 기재된 화합물은 단독으로 또는 필요한 경우 고혈압, 심부전증, 당뇨병 및 빈혈의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 화합물과 전환 효소 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 베타-차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 이뇨제, 칼슘 길항제, 스타틴 및 디기탈린 유도체로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 조합물이 언급될 수 있다.
다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 상기의 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 인간 및 동물에게, 표준 제약 부형제와의 혼합물로서의 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 정제, 연질 또는 경질 젤 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구 형태, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비내 및 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 젤, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
보다 높은 또는 적은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는다. 일반적인 실무에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.
Claims (21)
- 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m는 0, 1 또는 2이고;
o는 0 또는 1이고;
X는 기 -CH2, -CH(R')-, -N(R')-, 또는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고, R'는 기 -(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알콕시, -CH2-아릴, -C(O)R5 또는 -COOR5를 나타내고, 여기서 R5는 하기 정의된 바와 같고;
R1은 옥소 기, 기 -COOR5, 기 -W-OH 또는 기 -W-NR5R6을 나타내고, 여기서 W, R5 및 R6은 하기 정의된 바와 같고;
R2는 수소 원자, 또는 (i) 기 -(C1-C5)알킬, (ii) 기 -(C1-C5)알콕시, (iii) 기 -COOR5, (iv) 기 -NR5R6, (v) 기 -C(O)-NR5R6, (vi) 기 -SO2-NR3R4, (vii) 기 -(C1-C5)알킬로 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기, (viii) 기 -W-아릴, (ix) 기 -W-헤테로아릴, (x) 기 -O-W-아릴, (xi) 기 -O-W-헤테로아릴 및 (xii) 기 -O-W-NR5R6으로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 W, R3, R4, R5 및 R6은 하기 정의된 바와 같고;
R3 및 R4는
(i) 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C3-C6)시클로알킬, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 기 -CH2-헤테로아릴, 기 -(C1-C5)알킬-NR5R6, 기 -W-OH 또는 기 -W-NR5R6을 나타내거나; 또는
(ii) 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, 기 -(C1-C5)알킬 및 기 -CH2-아릴로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
W는 1개 이상의 히드록실 기로 치환 또는 비치환된 기 -(C1-C5)알킬렌이고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 기 -(C1-C5)알킬 및 기 -(C3-C6)시클로알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서,
아릴 기는 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭 방향족 기를 의미하고;
헤테로아릴 기는 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 2개인 경우 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로 또는 3개인 경우 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택될 수 있는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 방향족 기를 의미하고;
헤테로시클로알킬 기는 5, 6 또는 7개의 탄소 원자, 및 2개인 경우 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로 또는 3개인 경우 동일하거나 상이하도록 서로 독립적으로, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택될 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 가교되거나 가교되지 않을 수 있는 시클릭 알킬 기를 의미한다. - 제1항에 있어서,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
o가 0 또는 1이고;
X가 기 -CH2-, -CH(R')-, -N(R'), 또는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고;
R'가 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -CH2-아릴, 기 -C(O)R5 또는 기 -COOR5를 나타내고;
R1이 옥소 기, 기 -COOR5, 기 -W-OH 또는 기 -W-NR5R6을 나타내고;
R2가 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -COOR5, 기 -NR5R6, 기 -C(O)-NR5R6 또는 기 -SO2-NR3R4를 나타내고,
R3 및 R4가
(i) 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C3-C6)시클로알킬, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 기 -CH2-헤테로아릴 또는 기 -(C1-C5)알킬-NR5R6을 나타내거나; 또는
(ii) 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, 기 -(C1-C5)알킬 또는 아릴 기로 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
W가 1개 이상의 히드록실 기로 치환 또는 비치환된 기 -(C1-C5)알킬렌을 나타내고;
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 -(C1-C5)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이거나;
m이 0, 1 또는 2이거나;
o가 0 또는 1이거나;
X가 기 -CH2-, -CH(R')-, -N(R'), 또는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내거나;
R'가 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -CH2-아릴, 기 -C(O)R5 또는 기 -COOR5를 나타내거나;
R1이 옥소 기, 기 -COOR5, 기 -W-OH 또는 기 -W-NR5R6을 나타내거나;
R2가 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -COOR5, 기 -NR5R6, 기 -C(O)-NR5R6 또는 기 -SO2-NR3R4를 나타내거나,
R3 및 R4가
(i) 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C3-C6)시클로알킬, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 기 -CH2-헤테로아릴 또는 기 -(C1-C5)알킬-NR5R6을 나타내거나; 또는
(ii) 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, 기 -(C1-C5)알킬 또는 아릴 기로 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 기를 형성하거나;
W가 1개 이상의 히드록실 기로 치환 또는 비치환된 기 -(C1-C5)알킬렌을 나타내거나; 또는
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 기 -(C1-C5)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
o가 0이고;
R1이 옥소 기, 기 -CH2-아릴, 기 -C(O)R5- 또는 기 -COOR5를 나타내고, 상기 기 R1이 탄소 원자 또는 헤테로원자에 연결될 수 있고;
R3 및 R4가
(i) 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C3-C6)시클로알킬, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 기 -CH2-헤테로아릴 또는 기 -(C1-C5)알킬-NR5R6을 나타내거나; 또는
(ii) 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, -(C1-C5)알킬 및 -(C1-C5)아릴로부터 선택된 1개 이상의 기(들)로 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
R5가 기 -(C1-C5)알킬 또는 기 -(C3-C5)시클로알킬을 나타내고;
R6이 수소 원자 또는 기 (C1-C5)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이거나;
m이 0, 1 또는 2이거나;
o가 0이거나;
R1이 옥소 기, 기 -CH2-아릴, 기 -C(O)R5- 또는 기 -COOR5를 나타내고, 상기 기 R1이 탄소 원자 또는 헤테로원자에 연결될 수 있거나;
R3 및 R4가
(i) 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C3-C6)시클로알킬, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 기 -CH2-헤테로아릴 또는 기 -(C1-C5)알킬-NR5R6을 나타내거나; 또는
(ii) 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, -(C1-C5)알킬 및 -(C1-C5)아릴로부터 선택된 1개 이상의 기(들)로 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬 기를 형성하거나;
R5가 기 -(C1-C5)알킬 또는 기 -(C3-C5)시클로알킬을 나타내거나; 또는
R6이 수소 원자 또는 기 (C1-C5)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물. - 제4항 또는 제5항에 있어서, R1에서 상기 아릴 기가 페닐 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, (i)에서 상기 아릴 기가 페닐 기를 나타내고, 상기 헤테로아릴 기가 피리딜 기 또는 푸릴 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
- 제5항에 있어서, (ii)에서 상기 헤테로시클로알킬 기가 피페리딜 기 또는 헥사메틸렌이미노 기를 나타내고, 상기 아릴 기가 페닐 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서,
n이 1, 2, 3 또는 4이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
o가 0 또는 1이고;
X가 기 -CH2-, 기 -CH(R')-, 기 -N(R')-, 또는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고;
R'가 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -CH2-아릴, 기 -C(O)R5 또는 기 -COOR5를 나타내고;
R1이 옥소 기, 기 COOR5, 기 -W-OH 또는 기 -W-NR5R6을 나타내고;
R2가 기 -SO2-NR3R4를 나타내고,
R3 및 R4가
(i) 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C3-C6)시클로알킬, 아릴 기, 헤테로아릴 기 또는 기 -CH2-헤테로아릴을 나타내거나, 또는
(ii) 그들을 보유하는 질소 원자와 함께, 헤테로시클로알킬 기를 형성하고;
R5 및 R6이 기 -(C1-C5)알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서,
n이 1, 2, 3 또는 4이고;
m이 0, 1 또는 2이고;
o가 0 또는 1이고;
X가 기 -CH2-, 기 -CH(R')-, 기 -N(R')-, 또는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고;
R'가 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -CH2-아릴, 기 -C(O)R5 또는 기 -COOR5를 나타내고;
R1이 옥소 기를 나타내고,
R2가 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬, 기 -(C1-C5)알콕시, 기 -COOR5, 기 -NR5R6 또는 -C(O)-NR5R6을 나타내고;
R5 및 R6이 서로 독립적으로 수소 원자, 기 -(C1-C5)알킬 또는 기 -(C3-C5)시클로알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물. - 제1항에 있어서, R2가 (i) 수소 원자, (ii) 기 -(C1-C5)알킬, (iii) 기 -(C1-C5)알콕시, (iv) 기 -COOR5, (v) 기 -NR5R6, (vi) 기 -C(O)-NR5R6, (vii) 기 -(C1-C5) 알킬로 치환된 헤테로아릴, (viii) 기 -O-W-아릴 또는 (ix) 기 -O-W-헤테로아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 기 -SO2-NR3R4를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 피리딘의 베타 위치에 있는 원자 상의 치환기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 피리딘의 감마 위치에 있는 원자 상의 치환기인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서,
ㆍ 2-[5-(피페리딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-인다졸-3-온;
ㆍ 6-메틸-2-[5-(피페리딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-인다졸-3-온;
ㆍ 2-[5-(피페리딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]-1,4,5,6,7,8-헥사히드로시클로헵타[c]피라졸-3(2H)-온;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-인다졸-2-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 6-(5-벤질-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-N-에틸-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ (±)2-(5-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일]술포닐}피리딘-2-일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-인다졸-3-온;
ㆍ 2-(4-메톡시피리딘-2-일)-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 2-(피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3(2H)-온;
ㆍ (±)5-벤질-2-(5-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일]술포닐}피리딘-2-일)-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-온;
ㆍ (±)2-(5-{[(3R,5S)-3,5-디메틸피페리딘-1-일]술포닐}피리딘-2-일)-6-메틸-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-인다졸-3-온;
ㆍ 6-(5-벤질-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-N,N-디에틸피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-1,3,4,5,6,7,8,9-옥타히드로-2H-시클로옥타[c]피라졸-2-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 6-(5-벤질-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-N,N-디(프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 6-메톡시-2-(피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3(2H)-온;
ㆍ 2-(피리딘-2-일)-1,4,6,7-테트라히드로티오피라노[4,3-c]피라졸-3(2H)-온;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-1,4,6,7-테트라히드로티오피라노[4,3-c]피라졸-2(3H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-3,5,6,7-테트라히드로티오피라노[3,2-c]피라졸-2(1H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N,N-디에틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N,N-디메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 2-[5-(피롤리딘-1-일술포닐)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ N-시클로프로필-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-(프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-tert-부틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-(푸란-2-일메틸)-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-시클로펜틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-(피리딘-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 2-(피리딘-2-일)-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 2-[4-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 2-{5-[(4-벤질피페리딘-1-일)술포닐]피리딘-2-일}-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-(피리딘-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-1,4,6,7-테트라히드로피라노[4,3-c]피라졸-2(3H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 나트륨 2-(4-에틸피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 2-[5-(아제판-1-일술포닐)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 나트륨 4-벤질-2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-5-옥소-4,5,6,7-테트라히드로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-올레이트;
ㆍ N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-(피리딘-2-일메틸)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ tert-부틸 2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-3-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트;
ㆍ 6-(5-아세틸-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일)-N-에틸-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ tert-부틸 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 나트륨 2-(4-메틸피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-{5-[tert-부틸(메틸)술파모일]피리딘-2-일}-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-{5-[tert-부틸(에틸)술파모일]피리딘-2-일}-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-(5-메틸피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-[5-(tert-부틸카르바모일)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-(5-메톡시피리딘-2-일)-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)-N-(피리딘-4-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 나트륨 2-{5-[시클로펜틸(에틸)술파모일]피리딘-2-일}-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 나트륨 2-[4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 메틸 2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-3-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사히드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-카르복실레이트;
ㆍ 시클로펜틸 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 2-메틸프로필 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 2-[4-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ 나트륨 2-[5-(프로판-2-일)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 메틸 2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-3-옥소-2,3,4,6-테트라히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-4-카르복실레이트;
ㆍ 프로판-2-일 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 나트륨 2-{5-[에틸(페닐)술파모일]피리딘-2-일}-6-메톡시-2,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ N-에틸-6-(3-옥소-3,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-2(1H)-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 나트륨 2-[4-(피리딘-3-일메톡시)피리딘-2-일]-2,6-디히드로-4H-티에노[3,4-c]피라졸-3-올레이트;
ㆍ 2,2-디메틸프로필 6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-카르복실레이트;
ㆍ 2-[5-(5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온;
ㆍ N-시클로펜틸-N-메틸-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-시클로펜틸-N-에틸-6-(3-옥소-3,4,5,6-테트라히드로시클로펜타[c]피라졸-2(1H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ N-시클로펜틸-N-(2,3-디히드록시프로필)-6-(3-옥소-4,6-디히드로-1H-티에노[3,4-c]피라졸-2(3H)-일)피리딘-3-술폰아미드;
ㆍ 2,2-디메틸프로필 6-[5-(메틸술포닐)-3-옥소-1,3,4,5,6,7-헥사히드로-2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-2-일]피리딘-3-카르복실레이트; 또는
ㆍ 2-[5-(3-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피리딘-2-일]-1,2,4,6-테트라히드로-3H-티에노[3,4-c]피라졸-3-온인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물. - 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물 또는 이들 둘 다의 형태인 화학식 IV의 화합물을 유기 염기와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
상기 식에서, X, R1, R2, n, m 및 o는 제1항에서 정의한 바와 같고, z는 -(C1-C5)알킬 기를 나타낸다. - 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물.
<화학식 IVa>
<화학식 IVb>
상기 식에서, R1, R2, n, m 및 o는 제1항에서 정의한 바와 같고, z는 -(C1-C5)알킬 기를 나타내고, X는 기 -CH(R')-, -N(R')-, 또는 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고, R'는 기 -(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알콕시, -CH2-(C5-C6)아릴, -C(O)R5 또는 -COOR5를 나타내고, 여기서 R5는 제1항에서 정의한 바와 같다. - 제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 하지의 허혈, 심부전증, 허혈성 기원의 관상동맥 질환, 동맥경화증, 허혈성 기원의 졸중, 폐고혈압, 및 일부 또는 전체 혈관 폐쇄에 의해 초래되는 병리상태로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
- 제18항에 있어서, 허혈성 기원의 관상동맥 질환이 협심증 또는 심근경색인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 녹내장 및 빈혈로부터 선택된 질환의 치료, 반흔형성의 촉진, 수술 후 회복 기간의 단축, 전신 피로 상태의 치료, 또는 대수술적 개입 후에 필요한 자가수혈과 관련한 혈액의 수득을 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 및 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 유효 성분으로 포함하는, 줄기 세포를 이용하는 재생적 의약을 통해 허혈성 기원의 심장 또는 말초 질환으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
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|---|---|---|---|---|
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