CN1842332A - 化合物、组合物及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于抑制HIF和HIF调节的基因的表达、抑制血管生成、诱导肿瘤细胞中的细胞周期停止、以及治疗细胞增生性病症或状态的方法和药物组合物。
Description
优先权要求
依据35 USC 119(e)特此要求以下临时申请的优先权:于2003年6月30日提交的临时申请第60/484,158号,于2003年6月30日提交的临时申请第60/484,191号,于2003年12月31日提交的临时申请第60/534,001号,以及于2003年12月31日提交的临时申请第60/533,985号。将这些申请所披露的内容以引用方式结合于本文中作为参考。
技术领域
本发明涉及用于通过阻止细胞周期或通过抑制HIF调节的基因表达来抑制肿瘤生长、抑制肿瘤细胞或组织中的血管生成、以及用于治疗HIF介导的病症或状态的方法和药物组合物。
背景技术
通常在实体肿瘤内发生缺氧、在组织中氧水平下降至低于生理水平,这是因为肿瘤细胞增殖速率大于血管形成的速率。因而,肿瘤质量的增加会导致异常脉管系统形成,其可损害血液供给(Hockelet al.,J Natl Cancer Inst 2001 93:266-276)。肿瘤缺氧是一种刺激,该刺激导致血管内皮细胞生长因子(VEGF)的增加的表达并刺激血管生成,其对满足肿瘤生长的代谢需求是必需的(Dachs et al.,EurJ Cancer 2000 36:1649-1660)。此外,缺氧促使肿瘤发展到更为恶性的表型,这是因为在缺氧状态下存活的细胞经常变得对放射治疗和化疗具有耐受性(Brown,J.M.Cancer Res 1999 59:5863-5870)。因此,调节缺氧状况的因子可以是用于抗癌治疗的良好的靶标。
一种这样的靶标是缺氧(低氧)诱导因子1(HIF-1)。HIF-1是一种关键的转录因子,该转录因子通过血管内皮细胞生长因子(VEGF)的表达来调节血液供给(Forsythe et al.,Mol Cell Biol 199616:4604-4613)。HIF-1,一种由HIF-1α和HIF-1β构成的异源二聚体(Wang et al.,J Biol Chem 1995 270:1230-1237),其生物活性取决于由氧压密切调节的HIF-1α的量。在含氧量正常的条件下,HIF-1α蛋白是不稳定的。这种不稳定性主要通过结合于希-林肿瘤抑制蛋白(pVHL)而进行调节(Maxwell et al.,Nature 1999 399:271-275)。这种结合是在通过HIF-脯氨酰羟化酶对两个HIF-1α脯氨酸残基进行羟化作用以后发生的(Jaakkola et al.,Science 2001 292:468-472;Ivan et al.,Science 2001 292:464-468;Masson et al.,EMBO J 200120:5197-5206)。希-林蛋白是多蛋白泛蛋白-E3-连接酶复合物的成分之一,其介导HIF-1α的泛蛋白化,将它作为蛋白酶体的蛋白酶解的目标(Huang et al.,Proc Natl Acad Sci USA 1998 95:7987-7992)。然而,在缺氧条件下,脯氨酸羟化作用被抑制,HIF-1与希-林蛋白之间的结合被消除并且HIF-1α变稳定。
HIF-2α(还称作内皮PAS蛋白1或MOP2)是HIF家族的另一个成员。它是通过在基因文库中的同源性搜索以及通过克隆实验而发现的。在蛋白结构方面,HIF-2α高度类似于HIF-1α,但呈现受限的组织特异性表达。HIF-2α也受到氧压的紧密调节并且其与HIF-1β的复合物似乎如同HIF-1α那样直接参与缺氧基因调节。因为HIF-2α被表达在多个癌细胞系中并参与缺氧基因调节,所以HIF-2α也被认为与肿瘤促进作用有关,但可能不促进大多数肿瘤的生长。在表达HIF-1α和HIF-2α的乳癌细胞系中,似乎是HIF-1α而不是HIF-2α主要促进对缺氧的转录应答。然而,在仅表达HIF-2α的肿瘤中,HIF-2α可以取代HIF-1α的作用。的确,在希-林(VHL)-缺损786-O肾细胞癌细胞中,对缺氧的转录应答取决于HIF-2α的表达水平。此外,HIF-2α的异位表达导致移植在裸鼠中的786-O肿瘤的加速生长。因此,HIF-2α也是用于癌症治疗的良好靶标。参见Semenza,G.L.Nature Reviews,Cancer,Vol.3,(2003),pp.70-81。
如在本文中所使用的,术语HIF是指HIF-1加上HIF-2的联合效果或总蛋白。此外,术语HIF-1是指HIF-1α加上HIF-1β的联合效果或总蛋白。术语HIF-2是指HIF-2α加上HIF-2β的联合效果或总蛋白。
在寻找抑制HIF-1活性的抗癌制剂的同时,我们确定了YC-1的新颖的药理作用及其新颖的类似物。已知YC-1,即3-(5’-羟甲基-2,呋喃基)-1-苄基吲唑,通过激活可溶性鸟苷酰环化酶可抑制血小板聚集和血管收缩,并且最初被开发为用于循环障碍的潜在的治疗制剂(Teng et al.,Eur J Pharmacol 1997 320:161-166;Galle et al.,Br J Pharmacol 1999 127:195-203)。最近,我们已发现YC-1及其新颖类似物的两种新的生物学作用:一种作用是对HIF-1或HIF-2活性的抑制性效果,而另一种作用是通过阻止细胞周期以及导致细胞凋亡所获得的对癌细胞的抗增殖效果。
本发明的化合物也表现出在体内对HIF-1α的表达以及对VEGF、醛缩酶A、以及在缺氧条件下培养的癌细胞中烯醇化酶I的诱导的抑制作用,因而通过停止异种移植的来源于人癌症的肿瘤的生长可进行治疗,其中肿瘤如肝脏肿瘤、胃癌、肾癌、宫颈癌、成神经细胞瘤、以及前列腺癌细胞。来自经所述化合物治疗的小鼠的肿瘤比来自经载体处理的小鼠的肿瘤显示出更少的血管以及减少的HIF-1α蛋白和HIF-1调节基因的表达。这些结果支持下述结论:所述化合物是HIF-1和HIF-2的抑制剂,以及通过阻断肿瘤血管生成及肿瘤适应于缺氧可停止肿瘤生长。所述化合物对于过表达HIF蛋白的肿瘤也是有用的。
真核细胞周期被分成四个阶段:G1、S、G2、以及M。G1是间隙期(gap phase),在此期间细胞为DNA复制过程做准备。在此期间,细胞整合有丝分裂信号和生长抑制信号并决定是继续进行、暂停、还是退出细胞周期。S期被定义为发生DNA合成阶段。G2是第二间隙期,在此期间细胞为分裂过程作准备。M期被定义为这样的阶段,其间复制的染色体被分成为单独的细胞核,而其它细胞成分被分裂以获得两个子代细胞。除G1、S、G2、以及M以外,G0被定义为这样的细胞阶段,其间细胞退出细胞周期并变成为静息的。细胞已经进化至(形成)信号途径(通路)以协调细胞周期转换并确保在细胞分裂之前可靠地复制基因组。细胞周期进展受蛋白激酶复合物的刺激,每一个复合物包括细胞周期蛋白以及细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)。这些细胞周期蛋白-依赖性激酶基本上通过细胞周期来表达,而细胞周期蛋白水平是通过细胞周期蛋白基因的转录调节以及通过泛蛋白-介导的降解来加以限制的。CDK激活作用,除部位(位点)-特异性磷酸化作用以外,还需要细胞周期蛋白配偶体(partner)的结合。为了进行无错误细胞周期,真核细胞已经产生了控制机制,这些机制根据对应激的应答来限制细胞周期转换。这些调节途径称作细胞周期关卡,其可以分成三个关卡,即,G1-S、G2、以及M期关卡。细胞可以在细胞周期关卡暂时停止以便于修复细胞损伤。可替换地,当细胞周期停止是起因于不可修复的损伤时,则关卡信号会激活导致凋亡的途径。
在大多数增生性病症中,如良性/恶性肿瘤、各种内脏增生、源于平滑肌细胞增殖的血管壁增厚、银屑病以及增生性视网膜疾病,无限制的细胞增殖是最重要的表现形式。基本上,这些病症是由细胞周期不良调节所引起的。数种编码调节蛋白(其控制细胞周期)的基因是用于基因改变和后生改变的靶标,其中所述基因改变和后生改变是发生增生性病症的原因。这些基因中获得最好表征的是D型细胞周期蛋白。细胞周期蛋白D基因的扩增(增殖)发生在乳癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、以及鳞状细胞癌的亚类中。此外,细胞周期蛋白D蛋白在某些原发性肿瘤以及其它增生性病症中被过表达。此外,D型细胞周期蛋白cdk4和cdk6的催化伴侣(配偶,partner)在某些肿瘤和肿瘤细胞系中被过表达和过激活。在其它细胞周期调节剂中的改变也与人癌症有关。已经发现,在某些乳癌、结肠癌、以及白血病中,细胞周期蛋白E被扩增、过表达、或两者皆有。已经报道了单个实例,其中在人肝脏肿瘤中细胞周期蛋白A被变更。除这些细胞周期调节剂之外,关卡调节剂(其诱导细胞周期停止)的基因改变也与增生性病症的发生有关。
其产物在细胞周期的关卡调节中具有关键作用的p53基因,在人癌症中是最频繁变异的基因。响应于DNA损伤的p53的稳定作用导致p21的增强的表达,而p21又在G1和G2期依次停止细胞周期。这种细胞周期停止使损伤细胞获得用于DNA修复的时间。然而,如果DNA损伤是不可修复的,那么p53则通过激活与p21无关的凋亡过程来诱导细胞死亡。
因为正常细胞周期调节的破坏是癌症的标志,所以有多种用于靶向关卡控制的机会以开发用于这种疾病的新的治疗策略。这样的策略包括:诱导关卡停止,其导致白细胞郁滞以及最终凋亡;在可以使它们对用其它治疗制剂(如照射)的治疗敏感的细胞周期阶段阻止增殖细胞;以及以细胞周期的特异性调节成分作为治疗靶向。大多数抗癌药剂是在细胞周期的多点介入。它们具有多种作用机制并根据其中它们靶向细胞周期的阶段呈现特异性,即,DNA损伤抗癌剂导致G1/S或G2/M停止;微管靶向剂导致M停止;抗代谢剂导致S停止;以及拓扑异构酶抑制剂导致S或G2/M停止。此外,某些潜在成功的治疗策略涉及使用靶向细胞周期调节分子的药剂。对cdk1和cdk2表现出特异性的cdk的化学抑制剂可以诱导G1和G2停止以及凋亡。因此,特异性地引起细胞周期停止的化学品可以是有用的用于治疗癌症和其它增生性病症的治疗剂,而与它们的靶分子无关。
本发明的化合物也可用于治疗HIF-介导的或VEGF-介导的非癌疾病或状态。这样的疾病或状态包括:动脉粥样硬化,(Couffinhalet al.Am J Pathol 1997 150:1673-1685);糖尿病性视网膜病,(Boulton et al.Br J Ophthalmol 1998 82:561-568);心脏肥大,(Kakinuma et al.,Circulation 2001 103:2387-23945);血管重建,(Semnza GL,Respir Res 2000 1:159-162);肺动脉高压,(SemnzaGL,Respir Res 2000 1:159-162);先兆子痫,(Caniggia et al.,Placenta 2000 21:S25-S30);关节炎,(Anthony et al.,Arthritis andRheumatism 2001 44:1540-1544);炎性疾病,(Cramer et al.,Cell2003 112:645-657);以及银屑病(Bhushan et al.,Br J.Dermatol 1999141:1054-1060)。
因而,根据本发明的化合物是有用的治疗剂,其作为单剂或与其它抗癌治疗结合,用于通过抑制细胞周期进程来治疗肿瘤和其它增生性病症,如高增生性皮肤病症。
附图说明
图1显示在Hep3B肝脏肿瘤细胞中由YC-1处理所诱导的S期停止。图1a是FACS数据,其基于DNA含量来分析细胞分布。图1b是24小时YC-1处理对细胞周期的影响的剂量-应答曲线。图1c是1μM YC-1对细胞周期的影响的时间进程。该细胞周期分析是利用Becton Dickinson FACStar流式细胞仪(流式细胞计数器)进行的。将细胞(1-2×106)置于10cm培养皿中,设定其浓度以在24小时内产生70-80%融合(confluence)。用DMSO或YC-1处理细胞并孵育所描述的时间。在孵育以后,采集附着及漂浮的细胞,用3ml PBS洗涤,然后用200μl PBS再悬浮,在冰上固定于75%的乙醇中30分钟。用PBS洗涤以后,在核糖核酸酶A(0.5mg/ml)存在下用碘化丙锭(0.05mg/ml)标记细胞,在室温下并在暗处孵育30分钟。利用FACStar流式细胞仪分析DNA含量,然后用氩、水冷激光器(在488nm处发射)进行激发。利用630+20nm带通滤光片检测碘化丙锭。
图2显示YC-1对Hep3B细胞的细胞死亡效果。活细胞的百分比是利用MTT测定加以测量的。用指定浓度的YC-1孵育细胞指定的时间。线条表示三次单独实验的平均值,其具有上限为95%的置信区间。*:与对照比较p<0.05。
图3是YC-1的凋亡效果。图3a显示半胱天冬酶-3(天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-3,caspase-3)的活性。在Hep3B细胞提取物(其已用载体vehicle或1μM YC-1处理指定时间)中,半胱天冬酶-3的活性是利用半胱天冬酶-3活性测定试剂盒加以测量。半胱天冬酶-3的活性以每毫升细胞提取物每分钟释放的对硝基苯胺的纳摩尔数表示。线条表示三次单独实验的平均值,其具有上限为95%的置信区间。*:与对照比较p<0.05。图3b显示PARP-切割。用1、2μM YC-1处理Hep3B细胞90小时。通过用鼠抗-PARP抗体进行免疫印迹来分析PARP切割。通过增强的化学发光增益(EnhancedChemiluminescence Plug)来使蛋白质可视化。泳道C是对照。半胱天冬酶-3是一种酶,该酶消化113kDa蛋白,即,聚-ADP-核糖-聚合酶(PARP)以形成失活89kDa片段。PARP对于S期的DNA复制是必不可少的并且其缺乏可导致凋亡。图3c显示TUNEL测定。为了量化在单细胞水平的凋亡,基于DNA链断裂的标记,用1、2μM YC-1处理Hep3B细胞90小时,并在处理YC-1之前1小时处理Ac-DEVD-CHO、半胱天冬酶-3抑制剂。
图4a至图4i显示HIF-1α和HIF-2α的蛋白质数量,以及HIF的转录活性(报道分子测定)。这些图显示在缺氧条件下借助本发明的各种化合物的HIF的蛋白抑制和转录抑制。图4a是利用YC-1进行的用于比较的测定。
图5a和图5b分别表示本发明的四种化合物的体外毒性数据和体内急性毒性数据。也示出了YC-1,用于比较。
图6a和图6b是本发明的两种化合物的体内肿瘤生长抑制的曲线图,剂量分别为30mg/kg和10mg/kg。示出了未经处理的对照和YC-1作为比较。
图7是对本发明的一些化合物诱导细胞周期S期停止的效果总结图。Y轴表示与对照相比S期种群的差异(试验化合物的S期%减去对照的S期%)。
图8至图17是制备根据本发明的化合物的合成方案图解。
发明内容
本发明涉及通过给予细胞周期停止化合物进行抗肿瘤治疗以及其它增生性病症或状态的治疗。在本发明的特定方面,化合物具有化学式I:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,与和它们相连的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、以及其药学可接受的溶剂化物及盐。
在本发明的特定方面,化合物具有化学式II:
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
还提供了用于将化学式I或化学式II的化合物给予动物以抑制肿瘤发展或治疗其它增生性病症的方法和药物组合物。本发明还提供了用于将化学式I或化学式II的化合物与其它抗癌剂或治疗相结合的方法和药物组合物。
还提供了化学式III的化合物。化学式III为:
其中:
X是N、或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的杂环基,条件是当Y=N、以及X=CH时,R1不存在;
R4是5至14个碳原子的芳基或1至10个碳原子的烷基;
除了当Y=N以及X=CH时之外,R4可以是可选取代的杂环基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
以及R2和R3独立地是氢、可选取代的烷基,或R2和R3与和它们相连的碳原子一起形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环。
具体实施方式
定义
如在本说明书中所使用的,以下单词和词组一般具有如下所述的含义,除非它们在所使用的上下文中另有说明。
“烷基”包括直链、支链、或环状烃结构,以及其结合。低级烷基是指1至5个碳原子的烷基基团。低级烷基基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基以及叔丁基等等。优选的烷基基团是那些C20或以下的烷基基团。更优选的烷基基团是那些C13或以下的烷基基团。再优选的烷基基团是那些C6及以下的烷基基团。环烷基是烷基的子集,并且包括3至13个碳原子的环状烃基团。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基等等。在本申请中,烷基是指链烷基、链烯基和链炔基残基;它包括环己基甲基、乙烯基、烯丙基、异戊二烯基等等。亚烷基是烷基的另一个子集,是指与烷基相同的但具有两个连接点的残基。亚烷基的实例包括亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、二甲基亚丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)以及环己基亚丙基(-CH2CH2CH(C6H13)-)。当命名具有特定数目的碳原子的烷基残基时,它包括具有所述碳原子数目的所有几何异构体;因而,例如,“丁基”是指包括正丁基、仲丁基、异丁基以及叔丁基;“丙基”包括正丙基和异丙基。
术语“烷氧基”是指基团-O-烷基,优选包括1至8个碳原子的直链、支链、环状结构、以及其结合,并通过氧连接于母体结构。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等等。低级烷氧基是指包含1至4个碳原子的基团。
术语“取代的烷氧基”是指基团-O-(取代的烷基)。一个优选的取代的烷氧基基团是“聚烷氧基”或-O-(可选取代的亚烷基)-(可选取代的烷氧基),并且包括基团如-OCH2CH2OCH3,以及乙二醇醚如聚乙二醇和-O(CH2CH2O)xCH3,其中x是约2-20的整数,优选为约2-10,以及更优选为约2-5。另一个优选的取代的烷氧基团是羟烷氧基或-OCH2(CH2)yOH,其中y是约1-10的整数,优选为约1-4。
“酰基”是指这样的基团,其是具有1至10个碳原子的直链、支链、环状结构,是饱和、不饱和及芳香性的以及其结合,并通过羰基官能团连接于母体结构。酰基残基中的一个或多个碳原子可以由氮、氧或硫取代,只要与母体结构的连接点仍然在羰基位置就行。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。“低级酰基”是指包含1至4个碳原子的基团而“酰氧基”是指基团O-酰基。
术语“氨基”是指基团-NH2。术语“取代的氨基”是指基团-NHR或-NRR,其中每个R独立地选自以下基团:可选取代的烷基,可选取代的烷氧基,可选取代的氨基,可选取代的芳基,可选取代的杂芳基,可选取代的杂环基,酰基,烷氧基羰基,硫烷基,亚硫酰基以及磺酰基,例如,二乙氨基,甲磺酰氨基,呋喃基-氧-磺酰氨基(sulfonamino)。
“芳基”和“杂芳基”是指包含0-4个选自O、N或S的杂原子的5、6或7元芳环或杂芳环;包含0-4(或更多)个选自O、N或S的杂原子的二环9或10元芳环或杂芳环体系;或包含0-4(或更多)个选自O、N或S的杂原子的三环12至14元芳环或杂芳环体系。6至14元芳族碳环包括,例如,苯基、萘、1,2-二氢化茚、1,2,3,4-四氢化萘、以及芴,而5至10元芳族杂环包括,例如,咪唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑以及吡唑。
“芳烷基”是指一种其中芳基部分通过烷基残基连接到母体结构的残基。实例包括苄基、苯乙基、苯基乙烯基、苯基丙烯基等等。“杂芳烷基”是指一种其中杂芳基部分通过烷基残基连接到母体结构的残基。实例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等等。
“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘。氟、氯及溴是优选的。二卤代芳基、二卤代烷基、三卤代芳基等是指用多个卤素、但不一定是多个相同卤素取代的芳基和烷基;因而4-氯-3-氟苯基是在二卤代芳基的范围内。
“杂环”是指其中1至4个碳原子被杂原子如氧、氮或硫取代的环烷基或芳基残基。属于本发明范围的杂环的实例包括咪唑啉、吡咯烷、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并间二氧杂环戊烯(当以取代基的形式出现时,通常称作亚甲二氧基苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、噁二唑、二噁烷、四氢呋喃等等。“N-杂环基”是指作为取代基残基的含氮杂环。术语杂环基包括杂芳基,其是杂环基的子集。N-杂环基残基的实例包括4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、3-噻唑烷基、哌嗪基以及4-(3,4-二氢苯并噁嗪基)。取代的杂环基的实例包括4-甲基-1-哌嗪基以及4-苄基-1-哌啶基。
“取代的”烷基、芳基、杂芳基以及杂环基分别指烷基、芳基、杂芳基以及杂环基,其中一个或多个(多达约5个,优选多达约3个)氢原子被取代基取代,其中取代基独立地选自以下基团:可选取代的烷基(例如氟烷基)、可选取代的烷氧基、亚烷基二氧基(例如亚甲二氧基)、可选取代的氨基(例如,烷基氨基和二烷基氨基)、可选取代的脒基、可选取代的芳基(例如苯基)、可选取代的芳烷基(例如苄基)、可选取代的芳氧基(例如苯氧基)、可选取代的芳烷氧基(aralkoxy)(例如苄氧基)、羧基(-COOH)、烷氧羰基(即,酰氧基或-OOCR)、羧基烷基(即,酯或-COOR)、酰胺基、氨基羰基、苄氧基羰基氨基(CBZ-氨基)、氰基、羰基、卤素、羟基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳烷基、可选取代的杂芳氧基、可选取代的杂芳烷氧基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、以及硫基。
术语“硫烷基”是指以下基团:-S-(可选取代的烷基)、-S-(可选取代的芳基)、-S-(可选取代的杂芳基)、以及-S-(可选取代的杂环基)。
术语“亚硫酰基”是指以下基团:-S(O)-H、-S(O)-(可选取代的烷基)、-S(O)-(可选取代的氨基)、-S(O)-(可选取代的芳基)、-S(O)-(可选取代的杂芳基)、以及-S(O)-(可选取代的杂环基)。
术语“磺酰基”是指以下基团:-S(O2)-H、-S(O2)-(可选取代的烷基)、-S(O2)-(可选取代的氨基)、-S(O2)-(可选取代的芳基)、-S(O2)-(可选取代的杂芳基)、-S(O2)-(可选取代的杂环基)、-S(O2)-(可选取代的烷氧基)、-S(O2)-(可选取代的芳氧基)、-S(O2)-(可选取代的杂芳氧基)、以及-S(O2)-(可选取代的杂环氧基)。
术语“可选的”或“可选地”是指其后描述的事件或情况可以发生或可以不发生,以及该描述包括所述事件或情况发生的事例以及所述事件或情况不发生的事例。例如,如下文所定义的,“可选取代的烷基”是指“烷基”或“取代的烷基”。就任何包含一个或多个取代基的基团而论,本领域技术人员应当明了,引入这些基团并不是引入空间上不能实现、合成上不可行和/或内在不稳定的任意的取代基或取代形式。
“异构体”是具有相同分子式的不同的化合物。“立体异构体”是其差别仅在于原子在空间以不同方式排列的异构体。“对映体”是一对立体异构体,其彼此是不能重叠的镜像。一对对映体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下,术语“(±)”用来表示外消旋混合物。“非对映异构体”是这样的立体异构体:其具有至少两个不对称原子,但其彼此不是镜像。绝对立体化学是按照Cahn-Ingold-Prelog R-S系统描述的。当一种化合物是纯对映体时,在每个手性碳原子处的立体化学可以用R或S来描述。绝对构型未知的拆分化合物可以取决于它们在钠D线的波长旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)而指定为(+)或(-)。在本文中描述的一些化合物包含一个或多个不对称中心,因而可以产生对映体、非对映体、以及其它的立体异构形式,其可以根据绝对立体化学定义为(R)或(S)。本发明包括所有这样的可能异构体,包括外消旋混合物、旋光纯形式以及中间混合物。旋光活性(R)和(S)异构体可以利用手性合成子或手性试剂加以制备,或利用常规技术加以拆分。当在本文中描述的化合物含有烯双键或其它几何不对称中心时,以及除非另有说明,这些化合物包括E和Z几何异构体。同样,还包括所有互变异构形式。
术语“药学可接受载体”或“药学可接受赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌药及抗真菌药、等渗剂以及吸收延迟剂等等。这样的介质和药剂用于药物活性物质在本技术领域是众所周知的。除非任何常规的介质或药剂与活性组分不相容,否则可以设想将其用于治疗组合物。在组合物中也可以加入辅助的活性组分。
术语“药学可接受的盐”是指这样的盐,其保留本发明的化合物的生物有效性和性能,并且在生物或在其它方面是理想的。在许多情况下,借助于存在的氨基和/或羧基基团或与其类似的基团,本发明的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。药学可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以由其衍生成盐的无机酸包括,例如,盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等。可以由其衍生成盐的有机酸包括,例如,醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、或已知可用于做成药学可接受的酸加成盐的其它有机酸。药学可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以由其衍生成盐的无机碱包括,例如,钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等;特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐以及镁盐。可以由其衍生成盐的有机碱包括,例如伯胺、仲胺、以及叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等,尤其是诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、以及乙醇胺。
术语“有效治疗量”或“有效量”是指,当对需要这种治疗的哺乳动物单独给药或结合其它抗癌治疗时,足以对治疗产生下述效果的化学式I或化学式II化合物的量。更具体地说,就是足以抑制HIF调节基因的表达或诱导细胞周期停止的量。这将在肿瘤部位抑制肿瘤生长、肿瘤发展以及转移而没有副作用。如在本文中所使用的,“HIF调节基因”是指其表达由HIF调节的基因。以下基因包括在此基因家族中:促红细胞生成素、运铁蛋白、运铁蛋白受体、血浆铜蓝蛋白、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、VEGF受体FLT-1、转化生长因子β3、纤溶酶原激活物抑制剂1、α1B肾上腺素能受体、肾上腺髓质素、内皮素1、一氧化氮合酶2、血红素氧合酶1、葡糖运转蛋白1和3、己糖激酶1和2、烯醇化酶1、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、磷酸甘油酸激酶1、磷酸葡糖激酶L、丙酮酸激酶M、醛缩酶A和C、磷酸丙糖异构酶、乳酸脱氢酶A、碳酸酐酶9、腺苷酸激酶3、脯氨酰-4-羟化酶a1、胰岛素样生长因子(IGF)2、IGF结合蛋白1、2和3、P21、Nip3、细胞周期蛋白G2以及分化的胚胎软骨细胞1。如在本文中所使用的,术语“动物”是指包括所有哺乳动物,尤其是人类。在本文中这样的动物也称作需要治疗的受治疗者或患者。有效治疗量将随以下因素而变化:要治疗的受治疗者和病情、受治疗者的体重和年龄、病情的严重程度、选用的化学式I或化学式II的特定化合物、要遵守的给药方案、给药时间、给药方式等,所有这些都可以由本领域技术人员容易地确定。
术语“治疗”是指在哺乳动物体内对疾病的任何治疗,包括:
a)预防疾病,即,使疾病的临床症状不产生;
b)抑制疾病,即,放慢或阻止临床症状的发展;和/或
c)缓解疾病,即,使临床症状消退。
本发明的化合物
本发明涉及用化学式1或化学式II表示的化合物,它们选择性地抑制血管生成,以及在体外和体内HIF-1α、HIF-2α、以及HIF调节基因的表达,从而诱导细胞周期停止,具体如下:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,与和它们相连的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、及其药学可接受的溶剂化物及盐;或
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基,包括单一异构体、异构体的混合物、及其药学可接受的溶剂化物及盐。
还提供了化学式III的化合物。化学式III为:
其中:
X是N、或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的杂环基,条件是当Y=N、以及X=CH时,R1不存在;
R4是5至14个碳原子的芳基或1至10个碳原子的烷基;
除了当Y=N以及X=CH时之外,R4可以是可选取代的杂环基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
以及R2和R3独立地是氢、可选取代的烷基,或R2和R3与和它们相连的碳原子一起形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环。
命名
如下所述,可以命名和编号化学式I和化学式II的化合物(例如,利用AutoNorm版本2.1)。例如,化学式IA的化合物:
化学式IA
即,根据化学式I的化合物,其中R1是羟甲基呋喃基,R2和R3与和它们相连的碳原子一起形成稠合的苯并基团,以及R4是甲基,可以命名为[5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
化学式I和化学式II的化合物的合成
本发明的化合物可以由商业上可获得的原材料并利用本领域众所周知的技术进行合成。参见,例如,美国专利第6,162,819号、第6,518,294号、以及第5,574,168号,以及欧洲专利申请第254,241号,将其每一个以引用方式结合于本文中作为参考。
用适宜的烷基、芳基或杂芳基卤化物对适当的苯并咪唑原材料进行取代就可以合成苯并咪唑衍生物。有用的反应条件包括在有碘化亚铜、一种弱碱如N,N′-二甲基-乙二胺、以及碳酸铯存在的情况下进行缩合作用。
YC-1,3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑,一种相对于本发明的化合物的比较化合物,可以通过现有技术制备或者也可以在商业上获得。例如,YC-1可以获自A.G.Scientific公司(San Diego,CA)、Sigma RBI(St Louis,MO,USA)、或Alexis Biochemicals(SanDiego,CA)。
此外,本发明的某些化合物可以参照图中所示的合成方法进行合成。参照图8,该图示出了通常用于制备1-烷基以及1-芳基取代的吲唑(如标记为5和5a的化合物)的方案。1a和1b的缩合作用产生硝基酮2,其被选择性地还原为氨基酮3。硝化和还原作用产生环状产物4,然后产物4被还原以形成5或被烷基化(或芳基化)以形成5a。在本文中,化合物5a还标记为化合物A。
参照图9,该图示出了用于制备1-或2-取代的吲唑的方案。呋喃与适当取代的苯甲醛的缩合产生6。依次进行选择性的氧化、还原、硝化以及环化作用而产生7、8和9。在N-保护、羰基化和去保护以后,吲唑11在1位和2位被烷基化,分离异构体并还原以产生13a和13b。在本文中,化合物13a还标记为化合物C。
参照图10,该图示出了制备1-芳基和1-烷基吲唑的方案。以上描述的中间体11被芳基化及还原以产生1-噻吩基吲唑15。3-碘-吲唑16在1位和3位被选择性地芳基化,然后被还原以产生1-苯基吲唑19。类似地产生1-甲基吲唑22。在本文中,化合物22还标记为化合物D。
参照图11,该图示出了制备3-呋喃基吲唑的方案。3-碘-吲唑24在1位和3位被顺序地烷基化和芳基化以产生27a或27b。试剂26a和26b由适宜的呋喃形成。
图12a和图12b图示了用于从共同前体1-苄基-3-碘吲唑28(其制备自3-碘-吲唑16)制备3-芳基化的1-苄基吲唑的方案。试剂29b和29c用与示出的由适当的卤芳基化合物制备试样29a相类似的方法加以制备。从28一步制得3-芳基化化合物30、31和32。在本文中,化合物31还标记为化合物B。
参照图13,该图示出了制备1,3-取代的吲唑的另一个方案。经缩合、轻度氧化、硝基基团的选择性还原、硝化及环化作用产生1-呋喃基-吲唑36。苄基化和羰基化作用产生1-苄基-3-呋喃基吲唑39,其还标记为YC-1。然后还原呋喃环以产生3-四氢呋喃基吲唑42。
参照图14,该图示出了制备1-烷基吲唑和1-芳基苯并咪唑的方案。3-呋喃基吲唑11被N-烷基化并还原以产生N-乙基或N-异丙基吲唑44或46。苯并咪唑49和51分别由异吲哚47和适宜的卤代芳基化合物48a或48b形成。还原作用产生1-芳基化的苯并咪唑50和52。
参照图15,该图示出了用于制备1,3-取代吲哚的方案。3-二甲氨基-吲哚53被N-烷基化、溴化、芳基化、羰基化及还原以产生吲哚58。
图16示出了制备化学式II的一些化合物的方案。还原醛59、接着进行活化和缩合以产生二环化合物61。氧化、选择性还原硝基基团、N-烷基化以及去保护以产生化合物65。
参照图17,该图示出了用于合成中间体的两个通用方案,该中间体用于制备本发明的化合物。通过本领域熟知的酰化方法可以容易地制备化合物IV。基团Ar是芳基或杂芳基基团,可选地用RS取代,其可以是本文中在定义“取代的”下所定义的基团。在含水乙酸中用铁进行的还原作用产生胺IV,然后所述胺用酸中的亚硝酸钠、接着用氯化亚锡环化成3-取代的吲唑VI。中间体VI可用于制备根据本发明的化合物。
仍然参照图17,用二羟基硼烷Ar′B(OH)2,其中Ar′是芳基或杂芳基,接着用乙酸铜处理3-碘-吲唑VII,从而产生1-取代的碘代-吲唑VIII。然后在钯催化剂中用适宜的三丁基锡化合物Rt-Ar″-SnBu3处理VIII。基团Ar″是芳基或杂芳基。取代基Rt是本文中在定义“取代的”下所定义的基团。这样产生了1,3-取代的吲唑IX,它是用于制备根据本发明的化合物的有用的中间体。Ar和Ar″独立地优选为杂芳基,而Ar′优选为芳基。
应当明了,可以设计其它方案以制出本发明范围内的化合物。还应当明了,给出的这些反应方案,本领域技术人员能够选择适宜的溶剂、反应温度、比率等以完成指定的步骤,从而产生有用量的指定产物。
除非有相反的说明,本文描述的反应是在大气压下、通常在-10℃至110℃的温度范围内进行。另外,除非在实施例中采用的或另有说明,反应时间和条件是大约的,例如,在约大气压下、在约-10℃至约110℃的温度范围内进行,时间约1至约24小时,放置过夜进行的反应的平均时间约为16小时。
术语“溶剂”、“有机溶剂”或“惰性溶剂”各自都表示在与其一起描述的反应条件下为惰性的溶剂[包括,例如,苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、吡啶等]。除非有相反的说明,在本发明的反应中使用的溶剂是惰性有机溶剂。
如果需要的话,可以通过任何适宜的分离或纯化方法对本文描述的化合物和中间体进行分离和纯化,其中所述分离或纯化方法可以是,例如,过滤、萃取、结晶、柱层析、薄层层析或厚层层析、或这些方法的结合。适宜离析和分离方法的具体说明可以参考本文以下的实施例。然而,当然也可以使用其它等效的离析或分离方法。
当需要时,可以用本领域技术人员已知的方法拆分(R)异构体和(S)异构体,例如通过形成可以例如通过结晶作用来分离的非对映异构盐或复合物;通过形成可以例如通过结晶、气液色谱或液相色谱进行分离的非对映异构衍生物;通过一种对映体与对映体特异试剂的选择性反应,例如,酶催化氧化或还原,接着分离修饰的和未经修饰的对映体;或通过手性环境中的气液色谱或液相色谱,例如在手性载体上,如结合有手性配体的硅石或在手性溶剂存在的条件下。例如,化学式I或化学式II的化合物可以溶解在低级烷醇中并置于Chiralpak AD(205×20mm)柱(Chiral Technologies公司)上,该柱用70%EtOAc的己烷溶液调节60分钟。应当明了,在通过上述分离方法之一将想要的对映体转化成另一种化学品的情况下,可能需要另外的步骤来释放出想要的对映体形式。可替换地,通过使用旋光试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成,或通过不对称转化将一种对映体转化成另一种对映体,可以合成特定的对映体。
虽然众所周知在批准和/或销售以前药物必须满足药典标准,并且合成试剂和前体不应超过药典标准规定的限度,但由本发明的方法制备的最终化合物可以具有小量的但可检测的这类物质,例如,在95%纯度范围的水平而单一杂质不大于1%。例如,这些水平是可以检测的,例如通过发射光谱法。因为这些物质的存在因而监测药物化合物的纯度很重要,其存在也被披露,作为本发明合成工艺中检测用的方法。
优选的方法以及最后的步骤
化学式I或化学式II化合物的异构体的外消旋混合物被置于层析柱上并离析为(R)-对映体和(S)-对映体。
用药学可接受的碱接触化学式I或化学式II的化合物以形成相应的碱加成盐。
用一种酸接触化学式I或化学式II的药学可接受的酸加成盐以形成相应的化学式I或化学式II的化合物。用药学可接受的酸接触化学式I或化学式II的化合物以形成相应的酸加成盐。
用一种碱接触化学式I或化学式II的药学酸加成盐以形成相应的化学式I或化学式II的游离碱。
优选的化合物
对于本发明的化合物、药物剂型、制备和应用方法而言,优选的是以下结合以及化学式I的取代基基团的取代(分别以提高的优选次序分成小组)。
在一特定具体实施例中,X是N,以及Y是C。
在另一个具体实施例中,X是CH而Y是N。
在一个具体实施例中,R1是呋喃基、苯基、吡啶基、苯硫基、苄基、二唑、三唑、四氢呋喃基、或吡咯基,其每一个可以可选地用以下基团的一个、两个或三个(尤其是一个)取代:
低级烷基(尤其是甲基);
氨基取代的低级烷基(尤其是氨甲基);
羟基取代的低级烷基(尤其是羟甲基、羟乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、或羟乙氧基甲基);
(低级烷氧基)甲基(尤其是甲氧基甲基或乙氧基甲基);或
(低级烷基)硫烷基(尤其是甲基硫烷基)。
在另一个具体实施例中,R1是可选取代的苄基或可选取代的苯基。
更详细地说,R1是羟甲基吡啶基、羟甲基苯基、羟甲基呋喃基、氨甲基呋喃基、甲氧基甲基呋喃基、羟基-乙氧基甲基-呋喃基、(1-羟基-乙基)-呋喃基、(1-羟基-1-甲基-乙基)-呋喃基、羟甲基四氢呋喃基、羟甲基苯硫基、羟甲基吡咯基、或羟甲基-N-甲基-吡咯基。
在另一个具体实施例中,R1是可选取代的苄基或可选取代的苯基。
在另一个具体实施例中,R1是可选取代的烷基,优选低级烷基。
在一个具体实施例中,R2和R3是氢。
在另一个具体实施例中,R2和R3,与和它们相连的碳原子一起,形成稠合苯并环或吡啶并环,其可以可选地被一个或多个以下基团所取代:卤素(尤其是氟或氯)、可选取代的低级烷基(尤其是甲基或三氟甲基)、低级烷氧基(尤其是甲氧基)、羟基、氰基、硝基、或可选取代的氨基(尤其氨基、甲氨基、或乙酰氨基)。
在一特定具体实施例中,R4是可选取代的苯基、可选取代的苄基、可选取代的环己基甲基、可选取代的苯乙基、可选取代的吡啶基甲基、可选取代的呋喃基、或可选取代的吡咯基、可选取代的噻吩基、可选取代的三唑、可选取代的噻吩基甲基、可选取代的二唑、可选取代的烷基。更具体地说,上述环系可以用一个或多个以下基团取代:卤素(尤其是氟或氯)、可选取代的低级烷基(尤其是甲基或三氟甲基)、低级烷氧基(尤其是甲氧基)、羟基、氰基、硝基、或可选取代的氨基。
在另一个具体实施例中,R4是可选取代的烷基,优选为低级烷基。
一类优选化合物包括那些化合物,其中R1是可选取代的杂环基,条件是当Y=N以及X=CH时,R1不存在;以及R4是5至14个碳原子的芳基或1至10个碳原子的烷基,除了当Y=N以及X=CH时,R4可以是可选取代的杂环基。在此类中,R2和R3独立地是H、可选取代的烷基,或R2和R3与和它们相连的碳原子一起形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环。
此优选类的子类包括那些子类,其中X=N、Y=C以及R4是1至10个碳原子的烷基;X=N、Y=C以及R4是5至14个碳原子的芳基;X=CH以及Y=N;以及R2和R3相连以形成6元芳环。
作为本发明的新颖化合物,包括它们的剂型、制备和使用方法,更优选的(单个地和共同地)是以下化合物:
[5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇(化合物A);
[5-(1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
1-苄基-1H-吲唑;
1-苄基-3-呋喃-2-基-1H-吲唑;
1-苄基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吲唑;
1-苄基-3-(5-甲氧基甲基-呋喃-2-基)-1H-吲唑;
2-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-丙-2-醇;
2-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]-乙醇;
1-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-乙醇;
[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-四氢-呋喃-2-基]-甲醇;
C-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲胺;
[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-3-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-苯硫-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇;
[4-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-甲醇;
[6-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇;
[3-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-甲醇;
[4-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇;
[6-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇;
[6-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇;
4-[3-(5-羟甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基甲基]-苯酚;
{5-[1-(4-氨基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(4-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(3-氨基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(3-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(3-氯-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(3-氰基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(3-甲基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(2-氨基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(2-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(2-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(2-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(2-氯-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(2-氰基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(2-甲基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
3-[3-(5-羟甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基甲基]-苯酚;
2-[3-(5-羟甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基甲基]-苯酚;
[5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-环己基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-呋喃-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苯硫-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
{5-[1-(1-甲基-1H-吡咯-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(1H-吡咯-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
[5-(1-呋喃-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苯硫-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
{5-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
{5-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
[5-(1-苯乙基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-5-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-5-羟基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-5-氨基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-5-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-5-硝基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-5-氰基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-5-氯-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-6-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-6-羟基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-6-氨基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-6-硝基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
[5-(1-苄基-6-氰基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;或
[5-(1-苄基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
{5-[(3-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
(2′-羟甲基)-(2-苄基)-1H-吲唑[6,7:5′,4′]呋喃
{5-[V-苯并咪唑-1-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(7-苯基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[1-乙基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[1-(丙-2-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[1-(2-甲基-丙-2-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(呋喃-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(噻吩-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(N-甲基-吡咯-2′基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(呋喃-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(噻吩-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(N-甲基-吡咯-3′基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(噁-3′,4′-二唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(吡咯-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(噻-3′,4′-二唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(4′-甲基-1′,2′,4′-三唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,2′,4′-三唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,2′,4′-三唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噁唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噻唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,3′-二唑-2′-基)-1H-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噁唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噻唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,3′-二唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噁唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噻唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,2′-二唑-5′-基)-甲基)-1H1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,3′-二唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-二唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,2′-二唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,2′-二唑-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,2′-二唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(呋喃-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(噻吩-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(N-甲基-吡咯-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(吡咯-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(呋喃-3′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(噻吩-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(N-甲基-吡咯-3′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(4′-甲基-1′,2′,4′-三唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,2′,4′-三唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(噻-3′,4′-二唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噁唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噻唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,3′-二唑-2′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噁唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噻唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1,3′-二唑)-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-二唑-1′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噁唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,3′-噻唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,3′-二唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,2′-二唑-5′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′,2′-二唑-1′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,2′-二唑-3′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[(1-(1′-甲基-1′,2′-二唑-4′-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-3-基}-甲醇
{5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-3-基}-甲醇
{N-甲基-5-[苄基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇
{4-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{4-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-2-基}-甲醇
{N-甲基-4-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇
{4-甲基-5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基}-甲醇
{5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-噻分-2-基}-甲醇
{N-甲基-5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇(化合物B)
{1-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基}-甲醇
{1-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇
{5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-噁-3,4-二唑-2-基}-甲醇
{5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-噻-3,4-二唑-2-基}-甲醇
{1-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,2-二唑-4-基}-甲醇
{1-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,2-二唑-3-基}-甲醇
{1-甲基-3-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,2-二唑-5-基}-甲醇
{1-甲基-5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,2-二唑-3-基}-甲醇
{1-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-二唑-4-基}-甲醇
{2-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噁唑-5-基}-甲醇
{2-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噻唑-5-基}-甲醇
{1-甲基-2-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-二唑-5-基}-甲醇
{5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噁唑-5-基}-甲醇
{2-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噁唑-4-基}-甲醇
{2-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噻唑-4-基}-甲醇
{1-甲基-2-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-二唑-4-基}-甲醇
{1-甲基-5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-二唑-2-基}-甲醇
{4-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噁唑-2-基}-甲醇
{4-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-甲醇
{1-甲基-4-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-二唑-2-基}-甲醇
{5-[1-苄基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-甲醇
{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噁唑-5-基}-甲醇
{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噻唑-5-基}-甲醇
{1-甲基-2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-二唑-5-基}-甲醇
{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噁唑-4-基}-甲醇
{2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噻唑-4-基}-甲醇
{1-甲基-2-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-二唑-4-基}-甲醇
{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-二唑-4-基}-甲醇
{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噁唑-2-基}-甲醇
{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-甲醇
{1-甲基-4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-二唑-2-基}-甲醇
{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噁唑-2-基}-甲醇
{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基}-甲醇
{1-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,3-二唑-2-基}-甲醇
{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-3-基}-甲醇
{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-3-基}-甲醇
{N-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇
{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-2-基}-甲醇
{N-甲基-4-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇
{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻吩-2-基}-甲醇
{N-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇(化合物E)
{4-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基}-甲醇
{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,2,4-三唑-3-基}-甲醇
{N-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-3-基}-甲醇
{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噁二唑-2-基}-甲醇
{5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-噻二唑-2-基}-甲醇
{2-甲基-5-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,2-二唑-3-基}-甲醇
{1-甲基-3-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,2-二唑-5-基}-甲醇
{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,2-二唑-4-基}-甲醇
{1-[1-苯基-1H-吲唑-3-基]-1,2-二唑-3-基}-甲醇
{5-[4-苯基-1H-苯并咪唑-1-基]-呋喃-2-基}-甲醇
{N-甲基-5-[1H-苯并咪唑-1-基]-吡咯-2-基}-甲醇
{1-甲基-2-[1H-苯并咪唑-1-基]-1,3-二唑-5-基}-甲醇
{3-[1H-苯并咪唑-1-基]-苄醇
{N-甲基-5-[1H-苯并咪唑-1-基-甲基]-吡咯-2-基}-甲醇
[5-(1-苯硫-2-基-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇(化合物C)
(3-(1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)-甲醇
2-(3-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-吲唑-1-基)-乙酸
2-(3-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-吲唑-1-基)-乙醇
2-((5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基)甲氧基)-乙醇
(1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基)-甲醇(化合物D)
{N-甲基-5-[1-苯硫-2-基-甲基-1H-吲唑-3-基]-吡咯-2-基}-甲醇
对于本发明的化合物、药物剂型、制备和应用方法而言,优选的是以下化学式II的化合物:
[5-(4-苄基-萘-1-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
(2-苄氨基-苯基)-(5-羟甲基-呋喃-2-基)-甲酮;或
1-[2-(5-羟甲基-呋喃-2-基氨基)-苯基]-2-苯基-乙酮。
对于本发明的化合物、药物剂型、制备和应用方法而言,优选的还有化学式I或化学式II化合物的以下类似物:
[5-(7-苯基-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-呋喃-2-基]-甲醇,或
2-苄基-2H-8-噁-1,2-二氮杂-as-indacen-7-醇。
应用、试验以及给药
应用
本发明是基于以下的惊人发现:通过抑制HIF活性或通过阻止对肿瘤生长和转移至关重要的细胞周期,化学式I或化学式II的化合物在体内呈现抗肿瘤效果。
因此,本发明的一个方面提供了抑制HIF-1α或HIF-2α在肿瘤细胞或组织中的表达、以及诱导导致凋亡的细胞周期停止的方法,该方法包括用有效量的用于诱导细胞周期停止的包含化学式I或化学式II化合物的组合物接触肿瘤细胞或组织。
本发明的另一个方面提供了抑制HIF调节基因在肿瘤细胞或组织中表达的方法,该方法包括用有效量的用于抑制HIF调节基因表达的包含化学式I或化学式II化合物的组合物接触肿瘤细胞或组织。
本发明的另外的一个方面提供了抑制在动物组织中肿瘤生长的方法,该方法包括用有效量的用于抑制肿瘤生长的包含化学式I或化学式II化合物的组合物接触动物组织。
本发明的又一个方面提供了抑制动物组织中肿瘤发展和转移的方法,该方法包括用有效量的用于抑制肿瘤发展和转移的包含化学式I或化学式II化合物的组合物接触动物组织。
本发明广泛用于各种应用场合,其包括单剂或在联合治疗中的成分以治疗伴随不希望的血管生成的HIF-介导的病症或状态,如实体瘤和血源性(blood-borne)肿瘤,其包括但不限于黑色素瘤、癌瘤、肉瘤、横纹肌肉瘤、成视网膜细胞瘤、尤因肉瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、以及白血病。
试验
本发明的化合物对于HIF-1α和HIF-2α的表达以及对于在缺氧条件下培养的癌细胞中的VEGF、醛缩酶A、以及烯醇化酶1的诱导具有抑制性效果。在体内,治疗可以使异种移植肿瘤的生长停止,其中异种移植肿瘤来自肝脏肿瘤、胃癌、肾癌、宫颈癌、以及成神经细胞癌细胞。来自经治疗的小鼠的肿瘤比来自经载体处理的小鼠的肿瘤显示出更少的血管以及HIF-1α和HIF-2α蛋白以及HIF调节基因的降低的表达。
如在Hep3B肝肿瘤细胞中所显示的,这些化合物诱导细胞周期的停止。在将1μM加入Hep3B细胞的培养物中以后,通常在48小时后,28%的细胞处于G0/G1期,15%的细胞处于G2/M期,57%的细胞处于S期,以及较小百分比的细胞显示处于亚G1期。在对照中,通常60%的细胞处于G0/G1期,16%的细胞处于G2/M期,以及30%的细胞处于S期。这显示出细胞周期的显著停止,使得几乎双倍百分比的细胞处于S期。对于在这些培养物中的YC-1,这种效果是剂量依赖的,直到5μM。参照图1,对于YC-1,可以看到,在细胞计数对DNA含量的图中,处于S期的细胞百分比在施加以后随时间稳定增加。
利用上述方法可以评估化学式I或化学式II的化合物的效力。此外,本发明的化合物在使用人癌细胞的细胞生存力测定中具有效力。将这些细胞用化学式I或化学式II的化合物(浓度范围是0.5-2μM)和缓冲液进行处理。在24、48、及72小时测定细胞生存力。用化合物处理导致细胞生存力的显著降低。
给药
以有效治疗量,例如,对于先前描述的疾病状态足以提供治疗的剂量,给予化学式I或化学式II的化合物,。虽然对于本发明的化合物,人用剂量水平还有待优化,但通常日用量是约0.05至100mg/kg体重,优选为约0.10至10.0mg/kg体重,而最优选为约0.15至1.0mg/kg体重。因而,为了对一个70kg体重的人给药,剂量范围可以是约3.5至7000mg/天,优选为约7.0至700.0mg/天,而最优选为约10.5至70mg/天。当然,所给予的活性化合物的量将取决于受治疗者和要治疗的疾病状态、痛苦的严重性、给药的方式和时间进程以及开处方医师的判断;例如,口服给药的可能剂量范围应是约700至7000mg/天,而静脉给药的可能剂量范围应是约70至700mg/天,对活性剂进行选择以分别获得更长或更短的血浆半衰期。
以5μg/ml的浓度通过MTT进行体外测定,根据本发明的化合物的非特异性细胞毒性通常为大于90%的存活。在测定中,将细胞以密度为2×104个细胞/孔在培养基平板中平皿培养。在稳定24小时以后,将Hep3B细胞用试验化合物以5μg/ml的浓度加以处理,然后在24小时以后测定生存力。将MTT标记试剂(最终浓度为0.5mg/ml)加入每个孔中,并在4小时以后用异丙醇溶解细胞。在570nm处测量吸光度。
本发明的化合物或其药学可接受的盐的给予可以通过任何用于类似应用的药剂所接受的给药方式,这些给药方式包括但不限于:口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠、或眼内。在治疗本发明的受治疗者的适应症时,口服和肠胃外给药是通常的方式。
药学可接受组合物包括:固体、半固体、液体以及气溶胶剂型,如片剂、胶囊剂、散剂、液体制剂、混悬剂、栓剂、气雾剂或类似剂型。这些化合物也可以以缓释剂型或控释剂型给予,包括长效注射液(depot injections)、渗透泵、药丸、透皮(包括电转运)贴剂等,用于以预定速率延长和/或定时、脉冲式给药。优选地,这些组合物以单位剂型提供,其中单位剂型适用于精确剂量的单次给药。
这些化合物可以单独或更通常与传统的药物载体、赋形剂或类似物一起给予(例如,甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠(sodium crosscarmellose)、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁、以及类似物)。如果需要的话,药物组合物也可以包含少量的非毒性辅助性物质,如湿润剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂以及类似物(例如,乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等)。通常,取决于预计的给药方式,药物剂型将包含重量为约0.005%至95%,优选为约0.5%至50%的本发明的化合物。制备这样的剂型的实际方法是已知的,或对于本领域技术人员来说是显而易见的;例如,参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania。
此外,本发明的化合物可以与其它活性药剂共同给予和/或结合其它抗癌、抗肿瘤、或抗增生性疾病治疗。这样的治疗包括但不限于放射治疗、化疗、免疫治疗、激光/微波温热疗法、以及利用反义DNA和RNA的基因治疗。参见Moeller et al.,Cancer Cell 20045:429-441。适宜的另外的活性剂包括,例如:具有干扰素α,如干扰素α-2b;烷化剂,如asaley、AZQ、BCNU、白消安、carboxyphthalatoplatinum、CBDCA、CCNU、CHIP、苯丁酸氮芥、氯脲菌素、氯乙矾(clomesone)、cyclodisone、环磷酰胺、达卡巴嗪、二去水卫矛醇、氟多潘、hepsulfam、海恩酮、L-PAM、美法仑、甲基CCNU、丝裂霉素C、米托唑胺、氮芥、PCNU、哌嗪烷化剂、哌嗪二酮、哌泊溴烷、泊非霉素、螺乙内酰脲芥(spirohydantoinmustard)、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂、塞替派、曲他胺、尿嘧啶氮芥、以及甲磺亚胺丙醇(Yoshi-864);蒽环类药,如多柔比星、氰基吗啉多柔比星、米托蒽醌、伊达比星、多柔比星脂质体、戊柔比星、表柔比星、道诺霉素、以及道诺霉素脂质体;抗生素,如更生霉素、放线菌素D、博来霉素、以及柔红霉素;芳香酶抑制剂,如阿那曲唑和来曲唑;重组甲硫氨酰人GCSF与单甲氧基聚乙二醇的共价结合物;环氧合酶抑制剂,如塞来考昔;稀释剂,如Elliott’sB溶液;酶,如天冬酰胺酶;红细胞生成刺激蛋白,如阿法依泊汀(α型红细胞生成素)和阿法达贝泊汀(Darbepoetin alfa);雌激素受体调节剂,如他莫昔芬和氟维司群;叶酸盐拮抗剂,如甲氨蝶呤;粒细胞集落刺激因子,如非格司亭;激素药,如阿那曲唑;无机砷酸盐,如三氧化二砷;微管抑制剂,如长春新碱、长春碱、紫杉醇、长春瑞滨、以及多西他赛(docetaxel);调节剂,如亚叶酸和右雷佐生;单克隆抗体,如抗-CD20(利妥昔单抗、90Y-替伊莫单抗(90Y-ibrtmomab tiuexetan)、以及131I-托西莫单抗)、抗-CD22(依帕珠单抗(epratuzumab)和90Y-依帕珠单抗)、抗-HLA-DR(Remitogen)、抗-HER2/NEU(曲妥珠单抗(trastuzumab))、抗-CD33(吉姆单抗奥佐米星(Gemtuzumab ozogamicin))、抗-CD52(阿来组单抗(alemtuzumab))、抗癌胚抗原(90Y-CEA-cide)、抗上皮细胞粘附分子(依决洛单抗(Edrecolomab))、抗表皮生长因子受体(西妥昔单抗、h-R3、以及ABX-EGF)、抗-VEGF(贝伐单抗(Bevacizumab))、抗-VEGFR2(IMC-1C11)、抗A33(huA33)、抗G250/MN(G250)、抗路易士Y抗原(SGN-15和Hu3S193)、以及抗-GD3(KW-2871);亚硝基脲,如丙卡巴肼、洛莫司汀、CCNU、卡莫司汀、雌莫司汀、以及具有聚苯丙生20插入物的卡莫司汀;核苷类似物,如巯嘌呤、6-巯基嘌呤、氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、硫鸟嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿苷(动脉内)、氟达拉滨、喷司他汀、克拉屈滨、喷司他汀、吉西他滨、卡培他滨、吉西他滨、以及阿糖胞苷脂质体;破骨细胞抑制剂,如帛米酸盐;铂,如卡铂、顺铂、以及奥沙利铂;类视色素(类维生素A),如维A酸、ATRA、阿利维A酸、以及贝沙罗汀(bexarotene)胶囊剂凝胶;干细胞刺激剂,如奥普瑞白介素(Oprelevekin);拓扑异构酶1抑制剂,如托泊替康和伊立替康;拓扑异构酶2抑制剂,如依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷(VM-26)、以及依托泊苷磷酸酯(盐);酪氨酸激酶抑制剂,如甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate);尿酸氧化酶,如拉布立酶(Rasburicase);以及羟基脲。
在一个优选具体实施例中,这些组合物将采用丸剂或片剂的形式,因而组合物将与活性组分一起包含:稀释剂,如乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、或类似物;润滑剂,如硬脂酸镁或类似物;以及粘合剂,如淀粉、阿拉伯树胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物或类似物。在另一种固体剂型中,将粉末、球粒(marume)、溶液或悬浮液(例如,在碳酸异丙烯酯、植物油或甘油三酯中)封装在明胶胶囊中。
液体药用组合物可以,例如,通过下述方法来制备:将如上所定义的活性化合物与可选的药物佐剂溶解、分散(等)在载体(例如,水、盐水、含水右旋糖、甘油、乙二醇、乙醇或类似物)中以形成溶液或悬浮液。可注射物可以制备成常规形式,作为液体溶液或悬浮液,作为乳浊液,或制备成适合于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。包含在这样的肠胃外组合物中的活性化合物的百分比是高度依赖于其特定性质、以及化合物的活性以及受治疗者的需要。然而,在溶液中活性组分的百分比可以采用0.01%至10%,而且如果组合物是固体则百分比会更高,其后所述固体将被稀释到上述百分比。优选地,组合物将包括0.2-2%的在溶液中的活性剂。
活性化合物或盐的剂型也可以作为喷雾器的气雾剂或溶液、或作为用于吹入法的微小粉末,单独或与惰性载体如乳糖一起,给予呼吸道。在这样的情况下,剂型的颗粒具有小于50微米,优选小于10微米的直径。
通过以下实施例对本发明进行更具体的说明。然而,应当明了,这些实施例仅是为了说明本发明,而不是以任何方式限制本发明。
材料
所有培养基和胎牛血清(FBS)都是购自Life Technologies(Grand Island,NY)。
实施例1
细胞培养
Hep3B肝脏肿瘤获自美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection(Manassas,VA))。在经α-修饰的Eagle培养基中培养Hep3B细胞。所有培养基都补充以10%的热灭活FBS、100单位/mL的青霉素、以及100μg/mL的链霉素。所有细胞都在37℃下在含有5%CO2的调湿空气中生长,其中在培养箱(Vision Sci公司,型号9108MS2,Seoul,韩国)中的氧压保持在140mmHg(20%O2,v/v,含氧量正常的条件)或7mmHg(1%O2,v/v,缺氧条件)。
实施例2
化学式I或化学式II的化合物对Hep3B肝脏肿瘤细胞异种移
植物的影响
在胁腹对雄性裸鼠皮下注射5×106个活Hep3B细胞。在肿瘤大小达到100至150mm3以后,对鼠每天腹膜内注射化学式I或化学式II的化合物(30和10mg/kg)或载体(DMSO),时间为两周。在最后的治疗以后,使鼠安乐死,取出肿瘤并进行分析。
实施例3
体外测定HIF-1α和HIF-2α
在37℃下、在含有5%CO2的调湿空气中、以及在经α-修饰的Eagle培养基中培养Hep3B肝脏肿瘤细胞,其中所述培养基补充以10%的热灭活胎牛血清、100单位/mL的青霉素、以及100μg/mL的链霉素。培养箱中的氧压保持在140mmHg(20%O2,v/v,含氧量正常)或7mmHg(1%O2,v/v,缺氧)。在含氧量正常的条件下稳定24小时以后,在有或没有本发明的化合物存在的情况下,并在含氧量正常或缺氧条件下,将细胞孵育18小时。为了进行在培养细胞中的HIF-1α或HIF-2α的免疫印迹,在6.5%的SDS/聚丙烯酰胺凝胶上分离20μg的提取蛋白,然后将其转移到Immobilon-P膜(Millipore)。在4℃下并用鼠抗-HIF-1α(Chun et al.,J Cell Sci 2001114:4051-4061)或抗-HIF-2α(Novus Biologicals,Littleton公司)(1∶5000稀释在TBS/0.1%吐温-20(TTBS)的5%脱脂乳中)的情况下使经固定的蛋白培育过夜。使用辣根过氧化物酶结合的抗-鼠抗血清作为二抗(secondary antibody)并且利用增强的化学发光增益试剂盒(Amersham Pharmacia Biotec)来使复合物可视化。在具有观察到的抑制活性的类似物之中,{5-[1H-苯并咪唑-1-基]-呋喃-2-基}-甲醇和{5-[1-(丙-2-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇是HIF-1α和HIF-2α的强抑制剂。
实施例4
对血管生成、HIF-1α蛋白、以及VEGF表达的影响
为了确定本发明的化合物抑制肿瘤生长的机制,从形态上和生物化学上检查了Hep3B肿瘤。在胁腹对雄性裸鼠皮下注射5×106个活Hep3B细胞。在肿瘤大小达到100至150mm3以后,对鼠每天腹膜内注射试验化合物(30和10mg/kg)或载体(DMSO),时间为两周。在最后的治疗以后,使鼠安乐死,取出肿瘤,用福尔马林固定,然后包埋在石蜡中。从每个石蜡块切割连续的切片(6μM厚)。用苏木精和曙红(H&E)对一个切片进行染色用于组织评价。来自经载体处理的鼠的经苏木精-曙红染色的肿瘤切片呈现出很好生长的含有红细胞的血管和频繁的有丝分裂象。相反,来自经治疗的鼠的经苏木精-曙红染色的肿瘤切片呈现出频繁的腺泡形成而没有很好生长的血管。
为了确定对肿瘤生长的抑制性效果是否与肿瘤血管生成的抑制有关,我们检查了内皮标记物CD31的分布。针对HIF-1α和内皮细胞标记物CD31,对其它切片进行化学免疫染色。首先,通过分级醇系列对这些切片进行脱蜡和再水合作用。接着,将切片在10mM柠檬酸钠(pH 6.0)中用微波加热5分钟以恢复抗原。用在磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)中含2.5%BSA(SigmaAldrich公司,St.Louis,MO)及2%正常山羊血清(Life Technologies)的阻断溶液阻断非特异性部位1小时之后,如先前所述(Kim et al.,Circ Res 2002 90:E25-E33)在4℃下用兔多克隆抗-CD31抗体(SantaCruz,1∶100稀释在阻断溶液中)或鼠抗-HIF-1α抗体(1∶100稀释在阻断溶液中)使切片孵育过夜。将阴性对照切片用没有任何一抗(primaryantibody)存在的稀释剂孵育。然后将这些切片利用标准方法染色,并用亲和素-生物素-辣根过氧化物酶复合物法来定位结合的抗体,用二氨基联苯胺作为最终色原。用苏木精轻微地复染色所有经免疫染色的切片。在来自经药物处理的鼠的肿瘤切片中几乎观察不到CD31免疫阳性血管,而在来自经载体处理的鼠的肿瘤切片中观察到了许多血管。
实施例5
[5-(苯并咪唑-1-基)-呋喃-2-基]-甲醇的制备
在有CuI/N,N′-二甲基乙二胺和碳酸铯存在的情况下,将苯并咪唑和5-溴-呋喃-2-基甲醛混合。纯化形成的[5-(苯并咪唑-1-基)-呋喃-2-基]-甲醛,然后用硼氢化钠还原得到题述化合物。
实施例6
通过MTT测定测量了活细胞的百分比。在12孔板中对细胞进行平皿培养。在用DMSO或YC-1孵育细胞指定时间以后,将MTT加入培养基中,最终浓度为0.5mg/ml,然后在37℃下孵育3小时。用在异丙醇中的0.04N HCl溶解形成的不溶性甲
。用分光光度计在570nm处测量甲
的紫色吸光度值。用0.5、1、或2μM的YC-1孵育细胞24、48、或72小时。细胞生存力被YC-1剂量依赖性和时间依赖性地降低(图2)。
实施例7
为了试验YC-1对凋亡的影响,将YC-1(1μM)引入Hep3B的培养物并持续72小时监测半胱天冬酶-3的活性。参照图3a,在72小时以后,半胱天冬酶-3的活性随时间增加到对照活性的约5倍。半胱天冬酶-3是一种切割113kDa蛋白多聚-ADP-核糖-聚合酶(PARP)以形成不活泼的89kDa片段的酶。PARP的失活导致细胞凋亡。利用韦斯顿印迹法对PARP蛋白进行分析,使用以1∶5000稀释的抗-PARP抗体(BIOMOL Research Laboratories公司)。参照图3b,当YC-1剂量加倍时,PARP的89kDa片段的量增加,而对肌动蛋白的产生没有明显的影响。为了对单细胞水平的凋亡进行量化,基于DNA链断裂的标记,根据制造商的程序(In Situ Cell DeathDetection Kit;TMR Red;Roche Diagnostics GmbH,Mannheim,Germany)进行了末端脱氧核苷酰转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)测定。它是用于检测在核小体之间剪切期间暴露的DNA的3′-OH端的方法,其中核小体之间剪切发生在凋亡期间。加入荧光素-dUTP使得能够通过FACS进行检测。采集细胞,在室温下用最终2%的PFA直接固定1小时,然后在冰上用在0.1%柠檬酸钠中的0.1%曲通X-100(Triton X-100)渗透5分钟。在用TUNEL标记以后,在37℃下使混合物与TdT反应1小时,用碘化丙锭染色,接着进行FACS分析。参照图3c,TUNEL阳性细胞的百分比剂量依赖性增加。当在用YC-1处理前1小时预处理半胱天冬酶-3抑制剂时,则TUNEL阳性细胞的百分比显著降低。
实施例8
HIF蛋白的测量
为了诱导HIF-1α和HIF-2α蛋白,在缺氧室(1%氧压)中孵育Hep3B细胞16小时。刚好在缺氧孵育前,将不同浓度(0.3至10μg/ml)的YC-1和相关化合物加入培养基中。通过韦斯顿印迹法测量了HIF蛋白的量。参照图4a至图4i,YC-1和相关化合物有效地降低了HIF蛋白的表达。
HIF活性测定
将编码EPO基因的HIF-结合增强子区(5-GGTACCGGCCCTACGTGCTGTCTCACACAGCCTGTCTGACCTCTCGACCTACCGGCCAGATCT-3)的合成DNA插入到pGL3启动子质粒(Promega)中。为了测定HIF活性,利用磷酸钙法并用萤光素酶报道基因和质粒巨细胞病毒-β-半乳糖共转染Hep3B细胞。将经转染的细胞分成9份等分试样并孵育42小时。在稳定化之后,将细胞在20%或1%O2下孵育16小时。然后使细胞溶解并利用Biocounter M1500亮度计(Lumac)测定萤光素酶活性。为了转染的归一化进行了β-半乳糖测定。参照图4a至图4i,YC-1和相关化合物有效地降低了HIF活性。
实施例9
[5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇(化合物A)
在室温下并在有叔丁醇钾存在的情况下,由呋喃基吲唑A和碘甲烷制备N-甲基呋喃基吲唑B。呋喃基吲唑B的Vilsmier-Haack反应(POCl3/DMF)产生相应的醛D,其然后经过NaBH4还原以产生题述化合物2。
实施例10
[1-苄基-5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇(化合物B)
实施例11
[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇(化合物D)
在碘代吲唑E的甲基化作用(碘甲烷/叔丁醇钾)之后,在存在Pd(0)催化下,用锡化合物G使生成的N-甲基碘代吲唑F发生Stille偶连,从而产生所希望的甲酯H。在0℃下使该甲酯发生Dibal还原得到题述化合物。
实施例12
[5-(1-苯硫-2-基-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇(化合物C)
在有碳酸铯(作为碱)存在的情况下,呋喃-甲醛I与2-溴甲基噻吩反应产生所需要的产物J和2-位烷基化的位置异构体(regio-isomer)。用硅胶柱层析法小心纯化所需要的异构体J,然后将异构体J用NaBH4还原以产生题述化合物。
虽然参照特定的具体实施例对本发明进行了描述,但本领域技术人员应当明了,可以在不偏离本发明的真正精神和范围的情况下作出各种变化和进行等效替换。此外,可以作出多种改进以使特定的情况、材料、物质的组合物、工艺、一个工艺步骤或多个工艺步骤适合于本发明的目的、精神和范围。将以上所引用的所有专利和出版物以引用方式结合于本文中作为参考。
Claims (289)
1.一种抑制在受治疗者体内的肿瘤细胞或组织中HIF表达的方法,包括给予所述受治疗者有效量的用于抑制HIF表达的组合物,所述组合物包含化学式I或化学式II的化合物或化合物的混合物:
化学式I:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立地选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,与和它们相连的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、以及其药学可接受的溶剂化物及盐;条件是I不为3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑;
化学式II:
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述有效量有效抑制HIF-1α的表达。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述有效量有效抑制HIF-2α的表达。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述肿瘤细胞或组织包括过表达HIF蛋白的肿瘤。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述肿瘤选自由肝脏肿瘤、胃癌、肾癌、宫颈癌、成神经细胞瘤、以及前列腺癌组成的组。
6.一种抑制在受治疗者体内的肿瘤细胞或组织中HIF调节的基因表达的方法,包括给予所述受治疗者有效量的用于抑制HIF调节的基因表达的组合物,所述组合物包含化学式I或化学式II的化合物或化合物的混合物:
化学式I:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立地选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,与和它们相连的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、以及其药学可接受的溶剂化物及盐;条件是I不为3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑;
化学式II:
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
7.根据权利要求3所述的方法,其中所述HIF调节的基因选自由促红细胞生成素、运铁蛋白、运铁蛋白受体、血浆铜蓝蛋白、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、VEGF受体FLT-1、转化生长因子β3、纤溶酶原激活物抑制剂1、α1B肾上腺素能受体、肾上腺髓质素、内皮素1、一氧化氮合酶2、血红素氧合酶1、葡糖转运蛋白1和3、己糖激酶1和2、烯醇化酶1、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、磷酸甘油酸激酶1、磷酸葡萄糖激酶L、丙酮酸激酶M、醛缩酶A和C、磷酸丙糖异构酶、乳酸脱氢酶A、碳酸酐酶9、腺苷酸激酶3、脯氨酰-4-羟化酶a1、胰岛素样生长因子(IGF)2、IGP-结合蛋白1、2和3,P21、Nip3、细胞周期蛋白G2以及分化的胚胎软骨细胞1组成的组。
8.根据权利要求4所述的方法,其中所述HIF调节基因选自由VEGF、醛缩酶A以及烯醇化酶1组成的组。
9.根据权利要求6所述的方法,其中所述有效量有效抑制HIF-1α的表达。
10.根据权利要求6所述的方法,其中所述有效量有效抑制HIF-2α的表达。
11.根据权利要求6所述的方法,其中所述肿瘤细胞或组织包括过表达HIF蛋白的肿瘤。
12.根据权利要求6所述的方法,其中所述肿瘤选自由肝脏肿瘤、胃癌、肾癌、宫颈癌、成神经细胞瘤、以及前列腺癌组成的组。
13.一种抑制在受治疗者体内的肿瘤细胞或组织中血管生成的方法,包括给予所述受治疗者有效量的用于抑制血管生成的组合物,所述组合物包含化学式I或化学式II的化合物或化合物的混合物:
化学式I:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立地选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,与和它们相连的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、以及其药学可接受的溶剂化物及盐;条件是I不为3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑;
化学式II:
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述肿瘤细胞或组织包括过表达HIF蛋白的肿瘤。
15.根据权利要求13所述的方法,其中所述肿瘤选自由肝脏肿瘤、胃癌、肾癌、宫颈癌、成神经细胞瘤、以及前列腺癌组成的组。
16.一种抑制在受治疗者体内的动物组织中肿瘤生长的方法,包括给予所述受治疗者有效量的用于抑制肿瘤生长的组合物,所述组合物包含化学式I或化学式II的化合物或化合物的混合物:化学式I:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立地选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,与和它们相连的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、以及其药学可接受的溶剂化物及盐;条件是I不为3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑;
化学式II:
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述肿瘤过表达HIF蛋白。
18.根据权利要求16所述的方法,其中所述肿瘤选自由肝脏肿瘤、胃癌、肾癌、宫颈癌、成神经细胞瘤、以及前列腺癌组成的组。
19.一种抑制在受治疗者体内的组织中肿瘤发展和转移的方法,包括给予所述受治疗者有效量的用于抑制肿瘤发展和转移的组合物,所述组合物包含化学式I或化学式II的化合物或化合物的混合物:
化学式I:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立地选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,与和它们相连的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、以及其药学可接受的溶剂化物及盐;条件是I不为3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑;
化学式II:
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
20.根据权利要求1所述的方法,其中所述肿瘤过表达HIF蛋白。
21.根据权利要求19所述的方法,其中所述肿瘤选自由肝脏肿瘤、胃癌、肾癌、宫颈癌、成神经细胞瘤、以及前列腺癌组成的组。
22.一种治疗受治疗者体内HIF-介导和/或VEGF-介导的病症或状态的方法,包括给予所述受治疗者一种包含治疗有效量的化学式I或化学式II的化合物或化合物的混合物的组合物:
化学式I:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立地选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,与和它们相连的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、以及其药学可接受的溶剂化物及盐;条件是I不为3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑;
化学式II:
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
23.根据权利要求22所述的方法,其中HIF蛋白的过表达是所述病症或状态的指征。
24.根据权利要求22所述的方法,其中所述HIF-介导的病症或状态选自由肝脏肿瘤、胃癌、肾癌、宫颈癌、成神经细胞瘤、以及前列腺癌组成的组。
25.一种药物组合物,包括:用以阻止受治疗者体内增生性细胞的细胞周期的有效量的化学式I或化学式II的化合物或化合物的混合物;以及药学可接受的载体:
化学式I:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立地选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,与和它们相接的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、以及其药学可接受的溶剂化物及盐;
化学式II:
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
26.一种结合其它抗肿瘤治疗增强对受治疗者体内肿瘤生长的抑制效果的方法,包括给予所述受治疗者有效量的包含化学式I或化学式II的化合物或化合物的混合物的组合物以便协同增强所述治疗及所述组合物在所述受治疗者体内的联合肿瘤抑制效果:
化学式I:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立地选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,与和它们相连的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、以及其药学可接受的溶剂化物及盐;条件是I不为3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑;
化学式II:
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
27.一种用于阻止在受治疗者体内增生性细胞的细胞周期的方法,包括给予所述受治疗者有效量的包含化学式I或化学式II的化合物或化合物的混合物的组合物以便抑制细胞增生的发展:
化学式I:
其中:
X是N或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的烷基、可选取代的芳基、或可选取代的杂环基;或如果Y是N,则R1不存在;
R2和R3独立地选自氢或可选取代的烷基;或R2和R3,和它们与其相连的碳原子一起,形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环;以及
R4是可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
包括单一异构体、异构体的混合物、以及其药学可接受的溶剂化物及盐;
化学式II:
其中:
A是-NH-R5-(CO)-、-(CO)-R5-NH-或萘基;以及
R5是可选取代的苯基或可选取代的吡啶基。
29.根据权利要求28所述的化合物,其中X=N、Y=C以及R4是1至10个碳原子的烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物,其中R2和R3与和它们相连的碳原子一起形成可选取代的芳环。
31.根据权利要求30所述的化合物,其中R4是甲基。
32.根据权利要求31所述的化合物,其中R1是5-羟甲基-呋喃-2-基。
33.根据权利要求31所述的化合物,其中R1是N-甲基-5-羟甲基-吡咯-2-基。
34.根据权利要求32所述的化合物,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
35.根据权利要求33所述的化合物,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
36.根据权利要求30所述的化合物,其中R4是乙基。
37.根据权利要求36所述的化合物,其中R1是5-羟甲基-呋喃-2-基。
38.根据权利要求37所述的化合物,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
39.根据权利要求30所述的化合物,其中R4是异丙基。
40.根据权利要求39所述的化合物,其中R1是5-羟甲基-呋喃-2-基。
41.根据权利要求40所述的化合物,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
42.根据权利要求28所述的化合物,其中X=N、Y=C以及R4是5至14个碳原子的芳基。
43.根据权利要求42所述的化合物,其中R4是苯基。
44.根据权利要求43所述的化合物,其中R1是N-甲基-5-羟甲基-吡咯-2-基。
45.根据权利要求44所述的化合物,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
46.根据权利要求28所述的化合物,其中X=CH以及Y=N。
47.根据权利要求46所述的化合物,其中R4是5-羟甲基-呋喃-2-基。
48.根据权利要求47所述的化合物,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
49.根据权利要求34所述的化合物[5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
50.根据权利要求35所述的化合物[1-甲基-5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇。
51.根据权利要求38所述的化合物[5-(1-乙基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
52.根据权利要求41所述的化合物[5-(1-(丙-2-基)-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
53.根据权利要求45所述的化合物[N-甲基-5-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)-吡咯-2-基]-甲醇。
54.根据权利要求48所述的化合物[5-(1H-苯并咪唑-1-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
55.化合物[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-甲醇。
56.化合物[5-(1-苯硫-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
57.根据权利要求27所述的方法,其中所述增生性细胞包括肿瘤。
58.根据权利要求27所述的方法,其中所述增生性细胞包括为高增生性皮肤病症症状的细胞。
59.根据权利要求1至14、16、17、47或48中任一项所述的方法,其中所述组合物包括以下化学式的化合物:
其中
X是N、或CR6;Y是N或C;
R1是可选取代的杂环基,条件是当Y=N、以及X=CH时,R1不存在;
R4是5至14个碳原子的芳基或1至10个碳原子的烷基;
除了当Y=N以及X=CH时之外,R4可以是可选取代的杂环基;
R6是氢、可选取代的芳基、可选取代的杂环基、或可选取代的烷基;
以及R2和R3独立地是氢、可选取代的烷基,或R2和R3与和它们相连的碳原子一起形成可选取代的芳环或可选取代的杂芳环。
60.根据权利要求59所述的方法,其中X=N、Y=C以及R4是1至10个碳原子的烷基。
61.根据权利要求60所述的方法,其中R2和R3与和它们相连的碳原子一起形成可选取代的芳环。
62.根据权利要求61所述的方法,其中R4是甲基。
63.根据权利要求62所述的方法,其中R1是5-羟甲基-呋喃-2-基。
64.根据权利要求62所述的方法,其中R1是N-甲基-5-羟甲基-吡咯-2-基。
65.根据权利要求63所述的方法,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
66.根据权利要求64所述的方法,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
67.根据权利要求61所述的方法,其中R4是乙基。
68.根据权利要求67所述的方法,其中R1是5-羟甲基-呋喃-2-基。
69.根据权利要求68所述的方法,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
70.根据权利要求61所述的方法,其中R4是异丙基。
71.根据权利要求70所述的方法,其中R1是5-羟甲基-呋喃-2-基。
72.根据权利要求63所述的方法,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
73.根据权利要求59所述的方法,其中X=N、Y=C以及R4是5至14个碳原子的芳基。
74.根据权利要求73所述的方法,其中R4是苯基。
75.根据权利要求74所述的方法,其中R1是N-甲基-5-羟甲基-吡咯-2-基。
76.根据权利要求75所述的方法,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
77.根据权利要求59所述的方法,其中X=CH以及Y=N。
78.根据权利要求77所述的方法,其中R4是5-羟甲基-呋喃-2-基。
79.根据权利要求78所述的方法,其中R2和R3相连以形成6元芳环。
81.一种用于制备化学式VI的化合物的方法,包括以下步骤:
(a)用含水酸中的铁处理化学式IV的化合物以形成化学式V的化合物;
(b)用NO2 -、然后用Sn+2处理化学式V的所述化合物以形成化学式VI的化合物,其中Ar是芳基或杂芳基,而RS是H、可选取代的烷基、可选取代的烷氧基、亚烷基二氧基、可选取代的氨基、可选取代的脒基、可选取代的芳基、可选取代的芳烷基、可选取代的芳氧基、可选取代的芳烷氧基(araloxy)、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、氨基羰基、苄氧基羰基氨基、氰基、羰基、卤素、羟基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳烷基、可选取代的杂芳氧基、可选取代的杂芳烷氧基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫基
82.根据权利要求81所述的方法,其中Ar是杂芳基。
83.一种用于制备化学式IX的化合物的方法,包括以下步骤:
(a)用ArB(OH)2和Cu+2处理化学式VII的化合物以形成化学式VIII的化合物,其中Ar是芳基或杂芳基;
(b)在钯催化剂存在的情况下用Rt-Ar″-SnBu3处理化学式VIII的所述化合物以产生化学式IX的化合物,其中Ar″是芳基或杂芳基,而Rt是H、可选取代的烷基、可选取代的烷氧基、亚烷基二氧基、可选取代的氨基、可选取代的脒基、可选取代的芳基、可选取代的芳烷基、可选取代的芳氧基、可选取代的芳烷氧基(araloxy)、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、酰胺基、氨基羰基、苄氧基羰基氨基、氰基、羰基、卤素、羟基、可选取代的杂芳基、可选取代的杂芳烷基、可选取代的杂芳氧基、可选取代的杂芳烷氧基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基、或硫基
84.根据权利要求83所述的方法,其中Ar′是芳基而Ar″是杂芳基。
85.化合物[5-(1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
86.化合物[5-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
87.化合物1-苄基-3-呋喃-2-基-1H-吲唑;
88.化合物1-苄基-3-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-吲唑;
89.化合物1-苄基-3-(5-甲氧基甲基-呋喃-2-基)-1H-吲唑;
90.化合物2-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-丙-2-醇;
91.化合物2-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基甲氧基]-乙醇;
92.化合物1-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-乙醇;
93.化合物[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-四氢呋喃-2-基]-甲醇;
94.化合物C-[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲胺;
95.化合物[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-3-基]-甲醇;
96.化合物[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-苯硫-2-基]-甲醇;
97.化合物[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基]-甲醇;
98.化合物[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-1H-吡咯-2-基]-甲醇;
99.化合物[4-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-甲醇;
100.化合物[6-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-3-基]-甲醇;
101.化合物[5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇;
102.化合物[3-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-苯基]-甲醇;
103.化合物[4-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇;
104.化合物[6-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇;
105.化合物[6-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-吡啶-2-基]-甲醇;
106.化合物4-[3-(5-羟甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基-甲基]-苯酚;
107.化合物{5-[1-(4-氨基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
108.化合物{5-[1-(4-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
109.化合物{5-[1-(4-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
110.化合物{5-[1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
111.化合物{5-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
112.化合物{5-[1-(4-氯-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
113.化合物{5-[1-(4-氰基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
114.化合物{5-[1-(3-氨基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
115.化合物{5-[1-(3-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
116.化合物{5-[1-(3-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
117.化合物{5-[1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
118.化合物{5-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
119.化合物{5-[1-(3-氯-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
120.化合物{5-[1-(3-氰基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
121.化合物{5-[1-(3-甲基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
122.化合物{5-[1-(2-氨基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
123.化合物{5-[1-(2-氟-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
124.化合物{5-[1-(2-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
125.化合物{5-[1-(2-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
126.化合物{5-[1-(2-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
127.化合物{5-[1-(2-氯-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
128.化合物{5-[1-(2-氰基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
129.化合物{5-[1-(2-甲基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
130.化合物3-[3-(5-羟甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基甲基]-苯酚;
131.化合物2-[3-(5-羟甲基-呋喃-2-基)-吲唑-1-基甲基]-苯酚;
132.化合物[5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
133.化合物[5-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
134.化合物[5-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
135.化合物[5-(1-环己基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
136.化合物[5-(1-呋喃-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
137.化合物[5-(1-苯硫-3-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
138.化合物{5-[1-(1-甲基-1H-咯-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
139.化合物{5-[1-(1H-吡咯-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
140.化合物[5-(1-呋喃-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
141.化合物[5-(1-苯硫-2-基甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
142.化合物{5-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
143.化合物{5-[1-(1H-吡咯-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇;
144.化合物[5-(1-苯乙基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
145.化合物[5-(1-苄基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
146.化合物[5-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
147.化合物[5-(1-苄基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
148.化合物[5-(1-苄基-5-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
149.化合物[5-(1-苄基-5-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
150.化合物[5-(1-苄基-5-羟基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
151.化合物[5-(1-苄基-5-氨基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
152.化合物[5-(1-苄基-5-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
153.化合物[5-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
154.化合物[5-(1-苄基-5-硝基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
155.化合物[5-(1-苄基-5-氰基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
156.化合物[5-(1-苄基-5-氯-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
157.化合物[5-(1-苄基-6-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
158.化合物[5-(1-苄基-6-三氟甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
159.化合物[5-(1-苄基-6-羟基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
160.化合物[5-(1-苄基-6-氨基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
161.化合物[5-(1-苄基-6-氟-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
162.化合物[5-(1-苄基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
163.化合物[5-(1-苄基-6-硝基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;
164.化合物[5-(1-苄基-6-氰基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇;或
165.化合物[5-(1-苄基-6-氯-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基]-甲醇。
166.化合物{5-[(3-苄基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
167.化合物(2′-羟甲基)-(2-苄基)-1H-吲唑[6,7:5′4′]呋喃
168.化合物{5-[(7-苯基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
169.化合物{5-[1-甲基-1H-苯并咪唑-4-基]-呋喃-2-基}-甲醇
170.化合物{5-[1-(2-甲基-丙-2-基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
171.化合物{5-[(1-(呋喃-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
172.化合物{5-[(1-(噻吩-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
173.化合物{5-[(1-(N-甲基-吡咯-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
174.化合物{5-[(1-(呋喃-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
175.化合物{5-[(1-(噻吩-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
176.化合物{5-[(1-(N-甲基-吡咯-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
177.化合物{5-[(1-(噁-3′,4′-二唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
178.化合物{5-[(1-(吡咯-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
179.化合物{5-[(1-(噻-3′,4′-二唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
180.化合物{5-[(1-(4′-甲基-1′,2′,4′-三唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
181.化合物{5-[(1-(1′,2′,4′-三唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
182.化合物{5-[(1-(1′,2′,4′-三唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
183.化合物{5-[(1-(1′,3′-噁唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
184.化合物{5-[(1-(1′,3′-噻唑-2′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
185.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′,3′-二唑-2′-基)-1H-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
186.化合物{5-[(1-(1′,3′-噁唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
187.化合物{5-[(1-(1′,3′-噻唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
188.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′,3′-二唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
189.化合物{5-[(1-(1′,3′-噁唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
190.化合物{5-[(1-(1′,3′-噻唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
191.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′,2′-二唑-5′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
192.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′,3′-二唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
193.化合物{5-[(1-(1′,3′-二唑-1′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
194.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′,2′-二唑-4′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
195.化合物{5-[(1-(1′-甲基-1′,2′-二唑-3′-基)-甲基)-1H-吲唑-3-基]-呋喃-2-基}-甲醇
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286.化合物2-(3-(5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-吲唑-1-基)-乙酸
287.化合物2-(3-(5-(羟甲基)-呋喃-2-基)-1H-吲唑-1-基)-乙醇
288.化合物2-((5-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基)甲氧基)-乙醇
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Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102015685A (zh) * | 2008-04-23 | 2011-04-13 | 拜耳先灵制药股份公司 | 作为hif-脯氨酰基-4-羟化酶抑制剂的取代的二氢吡唑啉酮类化合物 |
CN102333776A (zh) * | 2008-12-29 | 2012-01-25 | 赛诺菲 | 2-吡啶-2-基-吡唑-3(2h)-酮的衍生物、其制备和治疗用途 |
CN103003269A (zh) * | 2010-05-08 | 2013-03-27 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的杂环基苄基吡唑及其用途 |
CN104267191A (zh) * | 2014-09-09 | 2015-01-07 | 北京大学口腔医学院 | 口腔口咽鳞状细胞癌的生物标志物及其应用 |
CN104650047A (zh) * | 2010-11-18 | 2015-05-27 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的1h-吡唑-5-酚钠 |
CN106366078A (zh) * | 2015-07-24 | 2017-02-01 | 浙江大学 | 吲唑-噁二唑类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 |
CN106573906A (zh) * | 2014-03-17 | 2017-04-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 哌啶‑二酮衍生物 |
CN109311692A (zh) * | 2016-06-24 | 2019-02-05 | 住友化学株式会社 | 组合物及化合物 |
CN111565728A (zh) * | 2017-12-29 | 2020-08-21 | 普惠德生技股份有限公司 | 含有亚铁氨基酸螯合物的组合物用于制造抑制血管新生的医药品的用途 |
CN112110908A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-22 | 山东大学 | 一种1,3-二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用 |
-
2004
- 2004-06-30 CN CN 200480024672 patent/CN1842332A/zh active Pending
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102015685A (zh) * | 2008-04-23 | 2011-04-13 | 拜耳先灵制药股份公司 | 作为hif-脯氨酰基-4-羟化酶抑制剂的取代的二氢吡唑啉酮类化合物 |
CN102333776B (zh) * | 2008-12-29 | 2014-05-21 | 赛诺菲 | 2-吡啶-2-基-吡唑-3(2h)-酮的衍生物、其制备和治疗用途 |
CN102333776A (zh) * | 2008-12-29 | 2012-01-25 | 赛诺菲 | 2-吡啶-2-基-吡唑-3(2h)-酮的衍生物、其制备和治疗用途 |
CN103003269B (zh) * | 2010-05-08 | 2015-11-25 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的杂环基苄基吡唑及其用途 |
CN103003269A (zh) * | 2010-05-08 | 2013-03-27 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的杂环基苄基吡唑及其用途 |
CN104650047A (zh) * | 2010-11-18 | 2015-05-27 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 取代的1h-吡唑-5-酚钠 |
CN106573906A (zh) * | 2014-03-17 | 2017-04-19 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 哌啶‑二酮衍生物 |
CN104267191A (zh) * | 2014-09-09 | 2015-01-07 | 北京大学口腔医学院 | 口腔口咽鳞状细胞癌的生物标志物及其应用 |
CN104267191B (zh) * | 2014-09-09 | 2016-03-23 | 北京大学口腔医学院 | 口腔鳞状细胞癌的生物标志物及其应用 |
CN106366078A (zh) * | 2015-07-24 | 2017-02-01 | 浙江大学 | 吲唑-噁二唑类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用 |
CN109311692A (zh) * | 2016-06-24 | 2019-02-05 | 住友化学株式会社 | 组合物及化合物 |
CN109311692B (zh) * | 2016-06-24 | 2021-12-14 | 住友化学株式会社 | 组合物及化合物 |
CN111565728A (zh) * | 2017-12-29 | 2020-08-21 | 普惠德生技股份有限公司 | 含有亚铁氨基酸螯合物的组合物用于制造抑制血管新生的医药品的用途 |
CN112110908A (zh) * | 2020-09-25 | 2020-12-22 | 山东大学 | 一种1,3-二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用 |
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