CN112110908A - 一种1,3-二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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郑静
袁文娟
徐常青
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Abstract

本发明公开了一种1,3‑二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用，化学结构如式Ⅰ所示：
Figure DDA0002700855640000011
其中，X、Y为两个连接基团，X选自苄基、哌啶基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基；Y选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、苯胺基、氮；Z、Z’均选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。本发明提供的化合物具有一定的HIF‑1抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。本发明的实验数据表明，部分化合物对HIF‑1α表现出较强的抑制活性。另外，本发明对套细胞淋巴瘤细胞和肝癌细胞的生长抑制作用也较强。

Description

一种1,3-二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一种1,3-二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
缺氧诱导因子-1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)的异常和高表达是多种肿瘤生长和存活的关键因素。HIF-1通过结合缺氧反应元件调节一百多个基因的转录激活，从而调节肿瘤细胞对缺氧的适应，如血管内皮生长因子(VEGF)，红细胞生成(促红细胞生成素，EPO)，铁代谢(转铁蛋白)，葡萄糖转运蛋白(GLUT-1，GLUT-3)，胰岛素样生长因子2(IGF-2)和pH调节(碳酸酐酶9)等，这些基因与血管生成、免疫逃逸、代谢重编程、生长因子信号传导、侵袭、肿瘤进展和转移密切相关。HIF-1是一种异二聚体转录因子，主要有HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成。HIF-1α和HIF-1β均在胞浆中生成，但只能在细胞核内形成二聚体，而二聚体即HIF-1是与其靶基因的调控序列中的缺氧反应元件(HRE)结合的必需结构，因此只要抑制HIF-1α就可以有效地抑制HIF-1的生成。在HIF-1α和HIF-1β二聚化后，氨基末端的反式激活结构域(N-TAD)和羧基末端的反式激活结构域(C-TAD)会在细胞核内与CBP/p300等共激活因子结合，来共同调控HIF-1α靶基因的转录，并防止HIF-1α降解。肿瘤细胞的缺氧微环境中HIF-1过度表达，从而诱导血管生成、细胞增殖和存活相关的靶标基因表达，因此，抑制HIF-1治疗癌症是可行的。文献报道(Yeo,E.-J.et al.A potential anticancer drugtargeting hypoxia-inducible factor 1.Journal of the National Cancer Institute2003,95(7),516-525.66)，化合物YC-1具有使HIF-1α降解而降低HIF-1水平的作用，显示出抗肿瘤细胞生长作用，但尚未有特异性HIF-1抑制剂获批上市，因此，研究开发新型HIF-1抑制剂类抗肿瘤药物具有重要意义。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种1,3-二取代吲唑类化合物及其制备方法和应用，该类化合物具有一定的HIF-1抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。本发明的实验数据表明，部分化合物对HIF-1α表现出较强的抑制活性。另外，本发明对套细胞淋巴瘤细胞和肝癌细胞的生长抑制作用也较强。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种1,3-二取代吲唑类化合物，化学结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002700855620000021
其中，X、Y为两个连接基团，X选自苄基、哌啶基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基；Y选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、苯胺基、仲氨基；Z选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z’选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。
优选地，X选自苄基、哌啶基；Z选自氢、卤素、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。
优选地，X为苄基，Y为吡咯烷基或吗啉基时，Z、Z’均为氢。
优选的，所述化合物的化学结构如式II或式III所示：
Figure BDA0002700855620000022
其中，Y1选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、苯胺基、亚氨基；Z1选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z2选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z2’选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。
经过试验发现，与式III所示化合物相比，式II所示化合物具有较好的抑制活性。
当Y1选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、苯胺基、亚氨基时，Z1选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；
当Y1为吗啉基时，Z1选自卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。
经过试验发现，相比其它式II所示化合物，当Y1为吗啉基，Z1为氢时，式II所示化合物对肝癌细胞的抑制活性较差。
虽然，当Y1为哌嗪基，Z1为丁酰基时，式II所示化合物对肝癌细胞的抑制活性也较差，但是该化合物对套细胞淋巴瘤细胞的抑制活性较好。
当Z1为甲磺酰基时，式II所示化合物对肝癌细胞的抑制活性更好。
优选地，根据如上所述，本发明包含以下化合物：
5-(1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-1)；
5-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-2)；
5-(1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-3)；
5-(1-(3-(吗啉-4-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-4)；
5-(1-(3-(吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-5)；
5-(1-(3-((4-甲磺酰基)苯氨基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-6)；
5-(1-(3-((4-甲硫基)苯氨基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-7)；
5-(1-(3-(丁酰胺基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-8)；
5-(1-(3-(环丙甲酰胺基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-9)；
5-(1-(3-(4-丁酰基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-10)；
5-(1-(3-(4-环丙甲酰哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-11)；
5-(1-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-1)；
5-(1-(1-(3,4-二氯苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-2)
5-(1-(1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-3)；
5-(1-(1-(4-溴苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-4)；
5-(1-(1-(4-三氟甲基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-5)；
5-(1-(1-(4-氰基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-6)；
5-(1-(1-(4-(甲氧酰基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-7)；
5-(1-(1-(4-甲基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-8)；
5-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-9)。
另一方面，一种1,3-二取代吲唑类化合物的制备方法，包括以中间体1为起始原料通过以下反应路线制备式(I)化合物：
Figure BDA0002700855620000041
其中，X、Y、Z、Z’如上述中所定义。
优选地，以中间体1(对三氟甲氧基苯甲腈)为起始原料，在乙醇、水中与盐酸羟胺加热条件下反应得中间体2(N-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒)，中间体2与3-吲唑甲酸进行环合反应获得中间体3，利用中间体3制备中间化合物，中间化合物与取代原料进行取代反应获得式(I)化合物；
其中，中间化合物为中间体4、中间体5、中间体7或中间体9，取代原料为取代苄氯或酰氯；
中间体3与间溴苄溴在碱的作用下发生取代反应，获得中间体4；中间体4进行Buchwald反应获得中间体5；
中间体3与间硝基苄溴在碱的作用下发生取代反应，获得中间体6；中间体6进行还原反应获得中间体7；
中间体3与3-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在碱的作用下发生取代反应，获得中间体8；中间体8进行脱叔丁氧羰基(Boc)反应获得中间体9。
本发明的式I化合物具体制备步骤如下：
合成路线如下：
Figure BDA0002700855620000051
试剂及条件:
(a)盐酸羟胺,EtOH,碳酸钾,90℃,3h；(b)3-吲唑甲酸,DMSO,1-羟基苯并三氮唑,1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，三乙胺,140℃,3h；(c)间溴苄溴,碳酸钾,DMF,r.t.,6h；(d)不同取代的苯胺或吡咯烷或吗啉或哌嗪，2-二哌啶磷-2,4,6-三异丙基联苯,叔丁醇钾,三(二亚苄基丙酮)二钯，甲苯或二甲苯,140℃,12-24h；(e)丁酰氯或环丙甲酰氯，碳酸钾,DMF,r.t.,6h；(f)间硝基苄溴,碳酸钾,DMF,r.t.,6h；(g)钯碳，氢气，乙醇，r.t.,6h；(h)3-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,碳酸钾,DMF,r.t.,6h；(i)浓盐酸，二氯甲烷，r.t.,2h；(j)不同取代苄基，碳酸铯,DMF,r.t.,6h。
合成步骤如下：
(1)将对原料1和盐酸羟胺置于烧瓶中，加入乙醇：水＝4:1溶液，边磁力搅拌边分批加入碳酸钾至不再有大量气泡。升温至100℃反应3小时，TLC检测反应完全。冷却后，减压蒸除溶剂约一半溶剂，倒入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸出溶剂，得到中间体2。
(2)将3-吲唑甲酸和1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、三乙胺(TEA)置于封管中，加入DMF，室温搅拌半小时，反应液变为澄清橙黄溶液。随后向反应液中加入中间体2，室温搅拌半小时，溶液转变为浑浊。关闭封管，加热至140℃，反应3小时，反应液又变为澄清橙黄至橙红溶液，TLC检测反应完全。将反应液倒入200mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得到中间体3。
(3)将中间体3和间溴苄溴，粉末状碳酸钾置于烧瓶中，加入DMF，室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，得到中间体4粗品，白色纤维状固体。粗品经过硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚：乙酸乙酯＝120:1～60:1。
(4)将中间体4和相对应的取代氮杂脂肪环(4-甲磺酰基哌啶、1-甲基哌嗪、哌嗪、吗啉、吡咯烷)或取代苯胺(对甲磺酰基苯胺、对甲硫基苯胺)与三(二亚苄基丙酮)二钯，2-二哌啶磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-Phos)，叔丁醇钾投入封管中，加入二甲苯或甲苯，氮气置换后，升温至140℃，反应18小时。反应毕，将反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤渣，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析，洗脱系统为二氯甲烷：甲醇＝120:1～60:1，得目标化合物II-1至II-7和中间体5。
(5)将中间体3和间硝基苄溴，粉末状碳酸钾置于50mL烧瓶中，加入DMF，室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，得到中间体6粗品，粗品经过硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～60:1。得白色纤维状固体，为中间体6。
(6)将中间体6和钯碳置于50mL烧瓶中，加入二氯甲烷，在氢气氛(氢气球提供)中室温搅拌12小时，TLC检测反应完全。将反应液用硅藻土过滤，并用乙醇冲洗滤饼，合并有机相，减压蒸除溶剂后，得到中间体8粗品，为黄白色固体。粗品经过硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～60:1。得黄白色固体，为中间体7。
(7)将中间体5或7，投入封管，加入DMF、碳酸钾和正丁酰氯或环丙基甲酰氯，室温反应6小时，TLC检测反应完全。将反应液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，保留有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，连续两次薄层层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝80:1，分别得目标化合物II-10至II-11和II-8至II-9。
(8)将中间体3置于封管中，加入乙腈，叔丁醇钾，升温至90℃反应1小时后，加入3-(对甲苯磺酸基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，继续90℃反应3小时，TLC检测反应完全。反应液倒入饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取，保留有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚：乙酸乙酯＝120:1～60:1。得白色粉末状固体，为中间体8。
(9)将中间体8置于烧瓶中，加入二氯甲烷，浓盐酸，室温反应2小时，TLC检测反应完全。反应液减压蒸除溶剂，得到黄白色固体，乙酸乙酯洗涤，残留白色固体为中间体9。
(10)将中间体9投入封管，加入DMF，碳酸铯，和取代苄溴,室温反应6小时，TLC检测反应完全。将反应液用乙酸乙酯稀释，的饱和碳酸氢钠洗涤，保留有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，连续两次薄层层析分离，展开剂为二氯甲烷：甲醇＝80:1，得白色粉末状固体，得目标化合物III-1至III-9。
第三方面，一种药物组合物，含有上述1,3-二取代吲唑类化合物或其药学上可接受的盐。
第四方面，一种药物制剂，包括上述1,3-二取代吲唑类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料和/或载体。
本发明所述药物制剂的给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型等。固体剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉等。
本发明所述的辅料包括但不局限于：粘合剂(如糖浆、山梨醇等)、填充剂(玉米淀粉、乳糖等)、润滑剂(如硬脂酸镁、聚乙二醇等)、崩解剂(马铃薯淀粉等)等。
本发明所述的载体包括但不局限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、人血清蛋白、磷酸盐、甘油、山梨酯、山梨酸钾、水、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡、羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。
第五方面，一种上述1,3-二取代吲唑类化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物或上述药物制剂在制备HIF-1抑制剂中的应用。
第六方面，一种上述1,3-二取代吲唑类化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物或上述药物制剂在制备套细胞淋巴瘤细胞生长抑制剂和/或肝癌细胞生长抑制剂中的应用。
优选地，所述套细胞淋巴瘤细胞为Maver-1和/或Z138，所述肝癌细胞为HepG2。
第七方面，一种上述1,3-二取代吲唑类化合物或其药学上可接受的盐、上述药物组合物或上述药物制剂在制备抗肿瘤药物和/或抗癌药物中的应用。
优选地，所述肿瘤为套细胞淋巴瘤，所述癌为肝癌。
本发明的实验数据表明，本发明提供的1,3-二取代吲唑类化合物具有一定的HIF-1抑制活性，可用于抗肿瘤药物的制备。本发明的实验数据表明，部分化合物对HIF-1α表现出较强的抑制活性。另外，本发明对套细胞淋巴瘤细胞和肝癌细胞的生长抑制作用也较强。其中，化合物II-1、II-3、II-6对肝癌细胞的生长抑制活性最强(5μM时，抑制率分别为38.75％，43.51％，40.59％；10μM时，抑制率分别为86.09％，99.88％，73.92％)；化合物II-1、II-10只在Maver-1和Z138中具有远优于IBN的活性。采用化合物II-1、II-3在缺氧条件下能够使HepG2细胞内HIF-1α水平显著降低。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实验例中肝癌细胞中HIF-1的western blot实验的实验结果图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
实施例
实施例1、中间体2的制备
将对三氟甲氧基苯甲腈(10.69mmol，2.00g)和盐酸羟胺(12.83mmol，0.89g)置于100mL烧瓶中，加入20mL乙醇：水＝4:1溶液，边磁力搅拌边分批加入碳酸钾(21.38mmol，2.95g)至不再有大量气泡。升温至100℃反应3小时，TLC检测反应完全。冷却后，减压蒸除溶剂约一半溶剂，倒入200mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸出溶剂，得到中间体2，有特殊气味的白色片状固体，收率为95％；Mp：189-191℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60–8.29(m,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),4.85(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.40,131.04,129.34,127.57,124.49,121.67,121.00,119.11,116.54。
实施例2、中间体3的制备
将3-吲唑甲酸(9.27mmol,1.50g)和1-羟基苯并三唑(HOBT)(11.12mmol,1.49g)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)(11.12mmol,2.10g)，三乙胺(TEA)(27.80mmol,2.81g)置于40mL封管中，加入20mL DMF，室温搅拌半小时，反应液变为澄清橙黄溶液。随后向反应液中加入中间体2(9.27mmol，2.04g)，室温搅拌半小时，溶液转变为浑浊。关闭封管，加热至140℃，反应3小时，反应液又变为澄清橙黄至橙红溶液，TLC检测反应完全。将反应液倒入200mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂，得到中间体3，有特殊气味的白色片状固体，收率为65％；Mp：165-167℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(dd,J＝14.2,8.3Hz,3H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.67–7.53(m,3H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ171.57,167.48,150.97,141.44,130.14,129.92,127.84,125.80,124.29,123.87,122.08,121.83,121.74,120.93,119.18,116.63,111.87。
实施例3、中间体4的制备
将中间体3(5.78mmol,2.00g)和间溴苄溴(6.35mmol，1.59g)，粉末状碳酸钾(11.55mmol，1.60g)置于50mL烧瓶中，加入20mL DMF,室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入200mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，得到中间体4粗品，得白色纤维状固体。粗品经过硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚：乙酸乙酯＝120:1～60:1。得白色纤维状固体，为中间体4，收率为70％；Mp：205-207℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(ddd,J＝35.8,16.3,8.3Hz,3H),7.55–7.34(m,7H),7.20(d,J＝15.9Hz,2H),5.74(d,J＝16.4Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.10,167.76,151.37,140.53,137.66,131.51,130.54,130.43,130.33,129.48,127.93,125.94,125.39,124.25,123.86,123.18,123.02,121.88,121.70,121.06,119.14,116.57,110.03,53.41。
实施例4、中间体5的制备
将中间体4(0.42mmol,0.18g)和无水哌嗪(0.62mmol，53mg)与三(二亚苄基丙酮)二钯(0.08mmol,76mg)、2-二哌啶磷-2,4,6-三异丙基联苯(58mg,0.13mmol)、叔丁醇钾(0.83mmol,80mg)投入40mL封管中，加入10mL二甲苯或甲苯，氮气置换后，升温至140℃，反应18小时。反应毕，将反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤渣，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析，洗脱系统为二氯甲烷：甲醇＝120:1～60:1，得白色粉末状固体，收率40％。
实施例5、中间体6的制备
将中间体3(5.78mmol,2.00g)和间硝基苄溴(6.35mmol，1.37g)，粉末状碳酸钾(11.55mmol，1.60g)置于50mL烧瓶中，加入20mL DMF,室温搅拌6小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入200mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，得到中间体6粗品，黄白色固体。粗品经过硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～60:1。得白色纤维状固体，为中间体6，收率为70％；Mp：226-228℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝7.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,2H),8.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(ddd,J＝42.0,29.2,7.4Hz,7H),5.88(s,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.96,167.84,151.42,148.59,140.60,137.55,133.29,130.96,130.15,129.49,128.26,125.34,124.07,123.42,123.22,122.29,122.10,121.08,109.69,53.09。
实施例6、中间体7的制备
将中间体6(5.78mmol,2.00g)和钯碳(1％，0.20g)置于50mL烧瓶中，加入20mL二氯甲烷，在氢气氛(氢气球提供)中室温搅拌12小时，TLC检测反应完全。将反应液用硅藻土过滤，并用乙醇冲洗滤饼，合并有机相，减压蒸除溶剂后，得到中间体7粗品，为黄白色固体。粗品经过硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚：乙酸乙酯＝100:1～60:1。得黄白色固体，为中间体7，收率为70％；Mp：250-251℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.33(d,J＝8.8Hz,2H),7.46(d,J＝3.5Hz,2H),7.43–7.34(m,3H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝7.5Hz,1H),6.59(d,J＝9.4Hz,1H),6.55(s,1H),5.69(s,2H),3.65(s,2H)。
实施例7、中间体8的制备
将中间体3(4.34mmol，1.50g)置于40mL封管中，加入20mL乙腈、叔丁醇钾(8.67mmol，0.97g)，升温至90℃反应1小时后，加入3-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.20mmol，1.85g)，继续90℃反应3小时，TLC检测反应完全。反应液倒入100mL饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，保留有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析，洗脱系统为石油醚：乙酸乙酯＝120:1～60:1。得白色粉末状固体，为中间体8，收率为36％。
实施例7、中间体9的制备
将中间体8(3.77mmol，2.00g)置于50mL烧瓶中，加入10mL二氯甲烷，2mL浓盐酸，室温反应6小时，TLC检测反应完全。反应液减压蒸除溶剂，得到黄白色固体，乙酸乙酯洗涤，残留白色固体为中间体9，收率为95％。
实施例8、目标化合物II-1至II-7的制备
将中间体4(0.42mmol,0.20g)和相对应的取代氮杂脂肪环(4-甲磺酰基哌啶、1-甲基哌嗪、哌嗪、吗啉、吡咯烷、4-甲磺酰基苯胺、4-甲硫基苯胺)(0.62mmol)与三(二亚苄基丙酮)二钯(0.08mmol,76mg)、2-二哌啶磷-2,4,6-三异丙基联苯(58mg,0.13mmol)、叔丁醇钾(0.83mmol,80mg)投入40mL封管中，加入10mL二甲苯或甲苯，氮气置换后，升温至140℃，反应18小时。反应毕，将反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤渣，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析，洗脱系统为二氯甲烷：甲醇＝120:1～60:1，得白色至黄色粉末状固体，收率30-80％，为目标化合物II-1至II-7。
5-(1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-1)
黄白色固体，收率为75％；Mp：240-241℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,3H),7.99(s,1H),7.55(d,J＝54.3Hz,4H),7.12(d,J＝15.8Hz,2H),6.90(s,1H),6.66(s,1H),5.82(s,2H),3.82(s,2H),3.31–3.19(m,2H),2.94(s,3H),2.74(s,2H),2.07(s,2H),1.68(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ171.19(s),167.59(s),151.09(s),140.92(s),137.58(s),130.03(s),128.18(s),125.77(s),124.39(s),122.81(s),122.72(s),122.46(s),121.29(s),118.38(s),,115.83(s),111.84(s),59.11(s),53.86(s),47.76(s),37.92(s),24.14(s)；MS(ESI):calcd for C29H26F3N5O4S[M-H]-597.16,found 596.21。
5-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-2)
黄白色固体，收率为50％；Mp：231-232℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(dd,J＝28.6,7.2Hz,3H),7.46(s,2H),7.38(d,J＝7.7Hz,3H),7.22–7.16(m,1H),6.92–6.81(m,2H),6.75(d,J＝6.6Hz,1H),5.74(s,2H),3.16(s,4H),2.53(s,4H),2.32(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.31(s),167.77(s),151.73(s),151.33(s),140.60(s),136.31(s),129.59(d,J＝18.4Hz),127.61(s),125.48(s),123.46(d,J＝45.1Hz),123.22–123.14(m),121.68(s),121.07(s),118.52(s),115.64(s),114.85(s),110.53(s),54.95(s),48.76(s),46.06(s),46.03(s).MS(ESI):calcd for C28H25F3N6O2[M-H]-534.29,found 533.23。
5-(1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-3)
黄白色固体，收率为35％；Mp：269-270℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J＝29.5,8.0Hz,3H),7.45(s,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,3H),7.24–7.16(m,1H),6.88–6.81(m,2H),6.77(d,J＝7.3Hz,1H),5.73(s,2H),3.07(d,J＝42.2Hz,10H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.31,167.77,152.05,151.36,140.60,136.36,129.95,129.71,129.49,127.64,125.47,123.70,123.24,121.70,121.07,118.79,115.83,115.00,110.50,54.72,49.58,45.57；MS(ESI):calcd for C27H23F3N6O2[M-H]-520.14,found 519.21。
5-(1-(3-(吗啉-4-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-4)
黄白色固体，收率为35％；Mp：232-233℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(s,2H),7.38(t,J＝10.0Hz,3H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.88–6.76(m,3H),5.72(s,2H),3.85–3.77(m,4H),3.10(d,J＝4.3Hz,4H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.28,167.76,151.78,151.36,140.60,136.44,129.97,129.75,129.49,127.64,125.46,123.70,123.23,121.71,121.06,118.87,115.32,114.45,110.46,66.78,54.67,49.01；MS(ESI):calcd for C27H22F3N5O3[M-H]-521.15,found 520.11。
5-(1-(3-(吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-5)
黄白色固体，收率为35％；Mp：265-267℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝14.8Hz,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(d,J＝6.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,3H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),6.48(d,J＝6.6Hz,2H),5.73(s,2H),3.21(t,J＝6.4Hz,4H),1.96(t,J＝6.5Hz,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.41(s),167.74(s),151.34(s),148.26(s),140.64(s),136.26(s),130.33–129.35(m),127.48(s),125.53(s),123.60(s),123.25(s),121.59(s),121.06(s),114.36(s),111.54(s),110.72(s),110.38(s),55.06(s),47.56(s),25.41(s)；MS(ESI):calcd forC27H22F3N5O2[M-H]-505.13,found 504.11。
5-(1-(3-((4-甲磺酰基)苯氨基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-6)
黄白色固体，收率为72％；Mp：235-237℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.53–7.46(m,2H),7.45–7.40(m,1H),7.39–7.33(m,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.16(s,1H),5.76(s,2H),3.00(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ171.08(s),167.73(s),151.36(s),148.26(s),141.02(s),140.59(s),137.20(s),130.52(s),130.20(d,J＝7.3Hz),129.39(d,J＝11.4Hz),127.87(s),125.30(s),123.88(s),123.11(s),122.33(s),121.82(s),121.07(s),120.15(s),119.25(s),115.02(s),110.16(s),53.78(s),44.86(s)；MS(ESI):calcd for C30H22F3N5O4S[M-H]-605.18,found 604.23。
5-(1-(3-((4-甲硫基)苯氨基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-7)
黄白色固体，收率为60％；Mp：262-263℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝8.1Hz,1H),8.33(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝3.5Hz,2H),7.42(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.1Hz,2H),7.19(dd,J＝14.0,8.1Hz,3H),6.93(t,J＝7.5Hz,3H),6.88–6.80(m,2H),5.73(s,2H),5.65(s,1H),2.43(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.23(s),167.74(s),151.35(s),143.89(s),140.51(d,J＝18.3Hz),136.81(s),129.99(d,J＝12.7Hz),129.53(d,J＝7.9Hz),127.69(s),125.43(s),123.73(s),123.19(s),121.74(s),121.06(s),119.49(s),119.11(s),116.70(s),115.82(s),110.39(s),54.15(s),17.60(s)；MS(ESI):calcd for C30H22F3N5O2S[M-H]-573.17,found 572.24。
实施例9、目标化合物II-8至II-11的制备
将中间体7或5(0.19mmol)投入40mL封管，加入5mL DMF，碳酸钾(0.29mmol,40mg)，和正丁酰氯或环丙基甲酰氯(0.21mmol),室温反应6小时，TLC检测反应完全。将反应液用20mL乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠(20mL×3)洗涤，保留有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，连续两次薄层层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇＝80:1，得白色粉末状固体，收率70-90％，分别得得目标化合物II-8至II-9和II-10至II-11。
5-(1-(3-(丁酰胺基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-8)
黄白色固体，收率为85％；Mp：280-282℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(dd,J＝30.8,8.4Hz,3H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.33(m,6H),7.29(s,1H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),5.73(s,2H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),1.72(dd,J＝14.7,7.3Hz,2H),0.94(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.76(s),171.12(s),167.56(s),151.34(s),140.49(s),138.92(s),136.17(s),129.86(s),129.59(s),129.38(s),127.72(s),125.27(s),123.77(s),123.10–123.06(m),122.85(d,J＝21.3Hz),121.53(s),121.05(s),119.58(s),118.33(s),110.27(s),53.92(s),45.86(s),39.50(s),18.92(s),13.70(s)；MS(ESI):calcd forC27H22F3N5O3[M-H]-521.11,found 520.19。
5-(1-(3-(环丙甲酰胺基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-9)
黄白色固体，收率为75％；Mp：247-248℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(dd,J＝30.9,8.3Hz,3H),7.58–7.43(m,4H),7.39(dd,J＝14.3,6.1Hz,3H),7.24(s,1H),6.98(d,J＝7.5Hz,1H),5.74(s,2H),1.48(td,J＝8.0,3.9Hz,1H),1.09–1.01(m,2H),0.86–0.78(m,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ172.17(s),171.13(s),167.56(s),151.02(s),140.94(s),140.27(s),137.32(s),130.00(s),129.47(d,J＝18.1Hz),128.23(s),125.74(s),124.41(s),122.67(d,J＝7.8Hz),122.14(s),121.78(s),121.29(s),119.29–118.87(m),118.29(s),111.77(s),53.54(s),45.84(s),14.92(s),8.92(s),7.60(s)；MS(ESI):calcd forC27H20F3N5O3[M-H]-519.13,found 518.20。
5-(1-(3-(4-丁酰基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-10)
黄白色固体，收率为67％；Mp：277-279℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(dd,J＝33.1,8.0Hz,3H),7.50–7.34(m,5H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),6.93–6.76(m,3H),5.74(s,2H),3.73(s,2H),3.58(s,2H),3.11(s,4H),2.32(t,J＝7.4Hz,2H),1.67(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.57,171.27,167.79,151.48,151.39,140.62,136.53,130.05,129.81,129.49,127.67,125.46,123.72,123.24,121.75,121.07,119.27,116.17,115.26,110.39,54.57,49.42,49.08,45.37,41.27,35.19,18.73,13.98；MS(ESI):calcd for C31H29F3N6O3[M-H]-590.25,found 589.31。
5-(1-(3-(4-环丙甲酰哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(II-11)
黄白色固体，收率为68％；Mp：236-237℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(dd,J＝33.3,8.4Hz,3H),7.55–7.34(m,6H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(dd,J＝14.9,7.1Hz,3H),5.75(s,2H),3.77(d,J＝11.9Hz,4H),3.15(d,J＝15.9Hz,5H),1.78–1.70(m,2H),1.00(dt,J＝7.3,3.6Hz,2H),0.78(dd,J＝7.8,2.9Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.09(s),167.80(s),151.50(s),140.62(s),136.52(s),130.45–130.14(m),129.77(t,J＝29.1Hz),129.44–129.36(m),127.69(s),125.45(s),123.74(s),123.25(s),121.41(d,J＝68.3Hz),121.06–120.79(m),119.20(s),116.10(s),115.17(s),110.42(s),54.61(s),49.33(s),29.70(s),10.96(s),7.53(s)；MS(ESI):calcd for C31H27F3N6O3[M-H]-588.25,found587.30。
实施例10、目标化合物III-1至III-9的制备
将中间体9(100mg,0.21mmol)投入40mL封管，加入5mL DMF，碳酸铯(100mg，0.32mmol)，和取代苄溴(0.26mmol),室温反应6小时，TLC检测反应完全。将反应液用20mL乙酸乙酯稀释，20mL×3的饱和碳酸氢钠洗涤，保留有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，连续两次薄层层析分离，展开剂为二氯甲烷：甲醇＝80:1，得白色粉末状固体，黄白色固体，收率50-90％，为目标化合物III-1至III-9。
5-(1-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-1)
黄白色固体，收率为60％；Mp：178-179℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝7.4Hz,1H),8.31(d,J＝7.2Hz,2H),7.93(dd,J＝31.4,6.9Hz,2H),7.70–7.29(m,7H),4.82(s,1H),3.71(q,J＝13.9Hz,2H),3.16(d,J＝8.5Hz,1H),3.05(s,3H),2.95(d,J＝8.6Hz,1H),2.82(t,J＝10.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.06–1.80(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.23,167.74,151.34,144.86,140.18,139.41,129.91,129.63,129.49,128.17,127.77,127.51,127.42,125.49,123.82,123.72,122.84,121.82,121.70,121.05,119.13,109.78,62.24,57.93,56.74,53.09,44.55,30.08,24.63.MS(ESI):calcd for C29H26F3N5O4S[M-H]-597.13,found 596.22。
5-(1-(1-(3,4-二氯苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-2)
黄白色固体，收率为75％；Mp：194-195℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝8.0Hz,1H),8.23(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝17.0,8.8Hz,2H),7.32(dd,J＝19.5,7.7Hz,4H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),4.73(s,1H),3.58–3.39(m,2H),3.08(d,J＝9.3Hz,1H),2.86(d,J＝10.1Hz,1H),2.69(t,J＝10.5Hz,1H),2.27–2.03(m,3H),1.82(d,J＝33.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.26,167.74,151.32,140.21,138.60,131.10,130.67,130.28,129.91,129.50,128.18,127.39,125.53,123.69,122.85,121.81,121.04,119.14,109.79,61.68,57.92,56.71,52.97,30.11,29.72,24.63.MS(ESI):calcdfor C28H22F3N5O2Cl2[M-H]-587.14,found 586.21。
5-(1-(1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-3)
黄白色固体，收率为85％；Mp：221-222℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.1Hz,1H),8.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝16.6,8.1Hz,3H),7.28(dd,J＝13.0,7.1Hz,2H),6.99(t,J＝8.5Hz,2H),4.80(dd,J＝13.0,8.8Hz,1H),3.58(q,J＝13.2Hz,2H),3.17(d,J＝9.9Hz,1H),2.95(d,J＝10.7Hz,1H),2.73(t,J＝10.7Hz,1H),2.23(ddd,J＝32.0,18.8,7.7Hz,3H),1.94(d,J＝13.1Hz,1H),1.88–1.77(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.30,167.73,163.30,160.86,151.31,140.21,133.67,133.64,130.57,130.49,129.84,129.50,127.31,125.55,124.28,123.63,122.86,121.78,121.71,121.03,119.14,116.58,115.24,115.03,109.82,77.36,77.04,76.72,62.17,57.86,56.87,52.88,30.17,24.66；MS(ESI):calcd for C28H23F4N5O2[M-H]-537.18,found 536.26。
5-(1-(1-(4-溴苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-4)
黄白色固体，收率为85％；Mp：231-232℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.1Hz,1H),8.31(d,J＝7.9Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.46–7.34(m,5H),7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),4.80(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),3.56(q,J＝13.6Hz,2H),3.16(d,J＝9.2Hz,1H),2.94(d,J＝10.8Hz,1H),2.74(t,J＝10.7Hz,1H),2.22(ddd,J＝29.9,18.3,7.4Hz,3H),1.94(d,J＝13.0Hz,1H),1.90–1.76(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.29,167.74,151.31,146.39,140.20,137.07,131.45,130.69,129.85,129.51,129.30,127.35,125.53,123.66,122.84,121.78,121.71,121.05,119.14,109.82,62.25,57.92,56.81,52.93,30.16,24.66.MS(ESI):calcd forC28H23F3N5O2Br[M-H]-597.13,found 596.21。
5-(1-(1-(4-三氟甲基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-5)
黄白色固体，收率为73％；Mp：196-198℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(t,J＝8.5Hz,3H),7.49(dd,J＝20.0,7.3Hz,3H),7.39(dd,J＝18.4,8.0Hz,3H),4.83(dd,J＝20.6,10.0Hz,1H),3.73–3.60(m,2H),3.17(d,J＝9.9Hz,1H),2.95(d,J＝10.8Hz,1H),2.79(t,J＝10.6Hz,1H),2.26(dt,J＝21.0,11.1Hz,3H),1.91(dd,J＝43.3,12.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.27(s),167.74(s),151.34(s),142.32(s),140.20(s),129.89(s),129.75(s),129.26(s),129.11(s),127.86(s),127.35(s),125.38(s),124.27(s),123.67(s),122.86(s),121.77(s),121.79(s),121.04(s),119.14(s),116.57(s),109.78(s),77.35(s),77.03(s),76.71(s),62.39(s),57.98(s),56.78(s),53.02(s),30.13(s),24.65(s)；MS(ESI):calcd for C29H23F6N5O2[M-H]-587.15,found 586.23。
5-(1-(1-(4-氰基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-6)
黄白色固体，收率为83％；Mp：212-214℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(t,J＝7.7Hz,3H),7.41(dd,J＝20.3,7.4Hz,3H),7.31(dd,J＝20.0,8.0Hz,3H),4.77–4.66(m,1H),3.63–3.51(m,2H),3.06(d,J＝9.9Hz,1H),2.84(d,J＝10.8Hz,1H),2.72(t,J＝10.6Hz,1H),2.24–2.07(m,3H),1.88(d,J＝13.1Hz,1H),1.82–1.70(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.23,167.73,151.32,143.96,140.17,132.21,129.91,129.49,129.41,127.41,125.49,123.71,122.84,121.83,121.70,121.05,119.13,118.90,111.06,109.73,62.38,57.99,56.70,53.08,30.07,24.63；MS(ESI):calcd for C29H23F3N6O2[M-H]-544.19,found 543.23。
5-(1-(1-(4-(甲氧酰基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-7)
黄白色固体，收率为86％；Mp：246-248℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝8.1Hz,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.99(d,J＝7.7Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.45–7.33(m,5H),4.82(dd,J＝9.2,5.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.74–3.61(m,2H),3.17(d,J＝9.4Hz,1H),2.96(d,J＝10.7Hz,1H),2.77(t,J＝10.7Hz,1H),2.25(td,J＝21.5,9.9Hz,3H),1.95(d,J＝12.9Hz,1H),1.85(d,J＝12.7Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.28,167.73,167.00,151.30,143.55,140.20,129.85,129.69,129.50,129.13,128.83,127.36,125.52,123.66,122.83,121.77,121.70,121.04,119.13,109.80,62.58,58.06,56.77,53.05,52.08,30.11,24.66；MS(ESI):calcd for C30H26F3N5O4[M-H]-577.13,found576.21。
5-(1-(1-(4-甲基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-8)
黄白色固体，收率为62％；Mp：242-243℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.0Hz,1H),8.31(d,J＝7.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(dd,J＝15.4,8.0Hz,3H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.11(d,J＝7.3Hz,2H),4.82(t,J＝9.6Hz,1H),3.68–3.53(m,2H),3.20(d,J＝10.2Hz,1H),2.98(d,J＝11.0Hz,1H),2.72(t,J＝10.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.21(dt,J＝25.6,13.0Hz,3H),1.89(dd,J＝37.9,12.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.33,167.73,151.32,140.23,136.85,134.66,129.79,129.51,129.12,129.02,127.27,125.57,123.60,122.84,121.73,119.14,109.92,62.74,57.89,56.90,52.86,30.22,24.66,21.11；MS(ESI):calcd for C29H26F3N5O2[M-H]-533.25,found 532.30。
5-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑(III-9)。
黄白色固体，收率为55％；Mp：212-214℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝7.7Hz,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,2H),7.55–7.37(m,2H),7.25(dd,J＝29.8,18.4Hz,8H),4.74(s,1H),3.64–3.47(m,2H),3.13(d,J＝9.0Hz,1H),2.91(d,J＝10.0Hz,1H),2.66(t,J＝10.3Hz,1H),2.24–2.04(m,3H),1.82(dd,J＝36.2,10.7Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.32(s),167.72(s),151.31(s),140.22(s),137.87(s),129.80(s),129.51(s),129.11(s),128.34(s),127.25(s),125.56(s),123.62(s),122.85(s),121.74(s),121.04(s),109.89(s),63.01(s),57.96(s),56.90(s),52.94(s),30.18(s),24.68(s)；MS(ESI):calcdfor C28H24F3N5O2[M-H]-519.12,found 518.21。
实验例
化合物对肝癌细胞和套细胞淋巴瘤细胞的生长抑制活性测定及肝癌细胞中HIF-1的western blot实验
1、化合物对肝癌细胞生长抑制活性实验
实验材料：DMEM培养基，磷酸盐缓冲液，胎牛血清，胰蛋白酶，青霉素-链霉素混合液(100×双抗)，MTT，CT-FBS，96孔细胞培养板，人肝癌细胞HepG2，CKX53倒置光学显微镜，MCO-170AICUVL细胞培养箱，SW-CJ-1FD超净工作台，Centrifuge542R冷冻离心机，infiniteF50吸收光酶标仪，MLS-3781L-PC高压灭菌器。
实验方法：取对数生长期细胞，用含10％FBS的DMEM培养基稀释成均匀的细胞悬液，按照细胞数4500/孔接种于96孔培养板，100μL/孔。12h后分别加入100μL含不同浓度化合物的细胞培养基，同时设立空白对照为200μL空白培养基，100％对照为100μL细胞悬液和100μL空白培养基。每个浓度设5个复孔，加毕，置37℃，5％CO2恒温培养箱中孵育48h。随后每孔加入20μL 0.5％的MTT溶液继续于培养箱中培养4h，于3000rpm转速离心10min后弃去培养基，每孔加入DMSO 150μL，再将其置于37℃恒温摇床震摇10min。在波长为490nm条件下测定吸光度值，应用GraphPad Prism 6.0软件，以浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，拟合曲线，计算IC50值，如表1所示。
Figure BDA0002700855620000181
表1.化合物在2.5μM和10μM浓度下对HepG2的抑制率
Figure BDA0002700855620000182
由表1可知，部分化合物对肝癌细胞的生长抑制活性较强。结果显示，II-1、II-3、II-6的抗增殖活性最强(5μM时，抑制率分别为38.75％、43.51％、40.59％；10μM时，抑制率分别为86.09％、99.88％、73.92％)，而化合物III-1至III-9基本未能表现出抗肿瘤活性
2、化合物对套细胞淋巴瘤细胞生长抑制活性实验
实验材料：人套细胞淋巴瘤细胞株Jeko-1，RPMI-1640培养基、胎牛血清、青霉素钠(10000units/mL)-硫酸链霉素(10mg/mL)、台盼蓝试剂-Trypan blue solution，HEPES缓冲液，细胞培养箱、超净工作台，台式离心机、电热恒温水浴锅，倒置光学显微镜，细胞计数器-TC20TM(Automated Cell Counter)，Synergy HTX多功能检测仪酶标仪，超低温冰箱。
实验方法：将对数生长期MCL细胞株，接种于96孔培养板，细胞数10000/孔，加入含不同浓度待测化合物的细胞培养液(终浓度为0.93-60μM)，同时设立阳性对照组和DMSO空白对照组，调整DMSO浓度≤1‰，每个浓度设立3个复孔。将培养板置于37℃，5％CO2恒温培养箱中孵育72h。随后每孔加入30
Figure BDA0002700855620000193
试剂，用Synergy HTX多功能检测仪检测其在570nm波长下的发光度值。
Figure BDA0002700855620000191
所测数值与DMSO空白对照组进行归一化处理，应用GraphPad Prism 6.0软件，以浓度对数为横坐标，抑制率为纵坐标，拟合曲线，计算IC50值，如表2所示。
表2.化合物对套细胞淋巴瘤(MCL)的IC50
Figure BDA0002700855620000192
IBN：依鲁替尼(Ibrutinib)
由表2可知，II-1、II-10只在Maver-1和Z138中具有远优于IBN的活性，而在其他三种细胞系(Jeko-1,Mino，Jeko-KO)中没有测得活性。同样，II-2，II-3也只在Maver-1和Z138细胞系中具有优于IBN的活性，在其他三种细胞系中活性与IBN相当或稍差。
3、肝癌细胞中HIF-1的western blot实验
实验方法：取对数生长期细胞，细胞贴壁后进行处理。按照组别，分别加入YC-1、II-1、II-3(5μM)处理细胞1h，随后常氧空白组继续在普通5％CO2(20％O2)的培养箱继续培养，缺氧组在94％N2、1％O2、5％CO2培养箱中缺氧培养。24h后提供细胞进行检测。
提前将裂解液置于室温融化，估算实验所用体积进行分装，并混入分装体积1％的PMSF备用。根据每个样本的质量及体积加入相应体积的裂解样本，然后继续置于冰上静置5min。开启低温冷冻离心机，12000rpm，4℃，离心10min，分离上清为所得的蛋白质抽提物。
标准曲线制备：将0.5μg/μL的BSA蛋白标准液按照0、1、2、4、8、12、16、20μL体积分装于酶标板各孔，剩余体积用PBS缓冲液补齐至20μL。蛋白质待测液制备：待测样本蛋白抽提物1μL与19μL PBS缓冲液混匀。BCA反应：按照A液：B液体积比50：1，按每孔200μL估算本次实验所需BCA工作液体积，将配制好的工作液加入各孔中，用移液器反复吹打，充分混匀后，置于37℃反应20min，此时溶液由绿色变为紫色。数据读取：提前15min启动酶标仪预热，将酶标板置于载台上，设定读取波长为570nm进行读数，记录数据。以标准蛋白浓度及对应吸光值绘制标准曲线，并通过回归方程计算样本蛋白浓度，并乘以稀释倍数，即为样本的蛋白浓度。
组装电泳装置：将清洗干净的玻璃板用滤纸吸干表面水分后，在室温下晾干，确认表面无水渍及灰尘后开始进行组装。长板在外，短板在内，底边对齐，并用楔子固定，底边封死，两面夹紧即可开始灌胶。聚丙烯酰胺凝胶制备：根据目的蛋白分子量大小选用对应浓度的聚丙烯酰胺凝胶，本次实验浓缩胶浓度为5％，分离胶浓度为8％、12％，灌胶的顺序从下至上，先配制分离胶，灌胶前加入APS、TEMED，混匀，沿玻璃板一侧灌入，上层用水封好以促进凝胶聚合；待分离胶聚合后，倒掉水层，灌入配制好的浓缩胶，灌胶前加入APS，TEMED，最后用梳子封口，等待30min左右，即可拔出梳子，开始上样。
蛋白上样液制备：用5×Loading Buffer和PBS稀释蛋白样品，在沸水浴中煮沸5min，制成上样液备用。本次实验的上样体积20μL，含40μg蛋白。SDS-PAGE：拔出梳子后，分别向电泳槽的正极和负极注入电泳液，每孔加入20μL电泳上样液，最后加入5μL蛋白Marker，连通电极，调整电流至最大，电压80V，恒压电泳2.5h。准备：首先，转印缓冲液配制好后要放入4℃冰箱内预冷；其次，电泳即将结束时，将转印用的滤纸、海绵等浸入转印缓冲液中充分浸湿；最后，裁取适当大小的PVDF膜，在膜的正面边角处进行标记，用无水甲醇浸湿后，同样浸入转印缓冲液中，摇床摇动。制备“三明治”：电泳结束后，将玻璃板取出，用刀片起开，将凝胶的浓缩胶部分及分离胶的底部切掉，将剩余的整块胶剥落至装有转印缓冲液的容器内，浸泡10min；在转印夹负极一侧先铺一层海绵，再铺5层滤纸，然后铺入凝胶，之后是PVDF膜，此时的膜的正面应与凝胶接触，最后在PVDF的上面铺上5层滤纸和一层海绵；形成“海绵-滤纸-膜-胶-滤纸-海绵”的“三明治”形状。“三明治”铺好后，将转印夹夹紧，插入转印槽内，注入足量的转印缓冲液，接通电极，调整电流至最大，电压80V转印1.5h。准备：用TBST缓冲液配制5％(M/V)脱脂奶粉备用。转印结束后取出PVDF膜，浸入TBST中，摇床摇动5min。倒掉TBST，将PVDF膜浸入脱脂奶粉溶液中，摇床缓慢摇动1h。用5％(M/V)脱脂奶粉稀释抗体，制成抗体工作液。将抗体工作液倒入杂交袋中，放入封闭好的PVDF膜，用压膜机封口，进行抗体孵育。
表3一抗孵育条件
Figure BDA0002700855620000211
孵育一抗后的PVDF膜从杂交袋中取出，浸入TBST中，摇床摇动5min，重复此步骤4次。用5％(M/V)脱脂奶粉稀释抗体，制成二抗工作液。将二抗工作液倒入杂交袋中，放入漂洗好的PVDF膜，用压膜机封口，进行抗体孵育。
表4二抗孵育条件
Figure BDA0002700855620000212
孵育二抗后的PVDF膜从杂交袋中取出，浸入TBST中，摇床摇动5min，重复此步骤6次。将ECL化学发光试剂A、B等体积混合备用。台面上平铺一张保鲜膜，将PVDF背面的水分用滤纸吸干，然后平铺到保鲜膜上，均匀的洒上ECL发光液，静置反应5min。用另一张保鲜膜覆盖其上，用玻璃棒赶出多余的液体，然后转入暗盒中，在暗室进行曝光。将胶片进行扫描，用凝胶图象处理系统(Gel-Pro-Analyzer软件)分析目标条带的光密度值，实验结果如图1所示。
利用Western Blot方法，测定肝癌细胞HepG2在常氧(20％O2)和缺氧条件下(1％O2)HIF-1α蛋白水平，结果表明：缺氧条件下HIF-1α的水平较常氧条件下显著升高；分别用化合物II-1、II-3或YC-1处理后，缺氧下条件下HepG2细胞内HIF-1α水平显著降低。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种1,3-二取代吲唑类化合物，其特征是，化学结构如式Ⅰ所示：
Figure FDA0002700855610000011
其中，X、Y为两个连接基团，X选自苄基、哌啶基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基；Y选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、苯胺基、氮；Z选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z’选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基。
2.如权利要求1所述的1,3-二取代吲唑类化合物，其特征是，X选自苄基、哌啶基；Z选自氢、卤素、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；
优选地，X为苄基，Y为吡咯烷基或吗啉基时，Z、Z’均为氢。
3.如权利要求1所述的1,3-二取代吲唑类化合物，其特征是，所述化合物的化学结构如式II或式III所示：
Figure FDA0002700855610000012
其中，Y1选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、苯胺基、亚氨基；Z1选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z2选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；Z2’选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；
优选地，当Y1选自苄基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、苯胺基、亚氨基时，Z1选自氢、卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；当Y1为吗啉基时，Z1选自卤素、硝基、氨基、取代氨基、氰基、甲基、丁酰基、环丙甲酰基、甲氧甲酰基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基、甲硫基；
优选地，Z1为甲磺酰基。
4.如权利要求1所述的1,3-二取代-吲唑类化合物，其特征是，选自以下化合物：
5-(1-(3-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(吗啉-4-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(吡咯烷-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-((4-甲磺酰基)苯氨基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-((4-甲硫基)苯氨基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(丁酰胺基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(环丙甲酰胺基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(4-丁酰基哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(3-(4-环丙甲酰哌嗪-1-基)苄基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(1-(3,4-二氯苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(1-(4-氟苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(1-(4-溴苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(1-(4-三氟甲基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(1-(4-氰基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(1-(4-(甲氧酰基)苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(1-(4-甲基苄基)哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑；
5-(1-(1-苄基哌啶-3-基)-1H-吲唑-3-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑。
5.一种1,3-二取代-吲唑类化合物的制备方法，其特征是，包括以中间体1为起始原料通过以下反应路线制备式(I)化合物：
Figure FDA0002700855610000031
其中，X、Y、Z、Z’如权利要求1至4中任一项所定义；
优选地，以中间体1为起始原料，在乙醇、水中与盐酸羟胺加热条件下反应得中间体2，中间体2与3-吲唑甲酸进行环合反应获得中间体3，利用中间体3制备中间化合物，中间化合物与取代原料进行取代反应获得式(I)化合物；
其中，中间化合物为中间体4、中间体5、中间体7或中间体9，取代原料为取代苄氯或酰氯；
中间体3与间溴苄溴在碱的作用下发生取代反应，获得中间体4；中间体4进行Buchwald反应获得中间体5；
中间体3与间硝基苄溴在碱的作用下发生取代反应，获得中间体6；中间体6进行还原反应获得中间体7；
中间体3与3-(对甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在碱的作用下发生取代反应，获得中间体8；中间体8进行脱叔丁氧羰基反应获得中间体9。
6.一种药物组合物，其特征是，含有权利要求1～4任一所述的1,3-二取代吲唑类化合物或其药学上可接受的盐。
7.一种药物制剂，其特征是，包括权利要求1～4任一所述的1,3-二取代吲唑类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料和/或载体。
8.一种权利要求1～4任一所述的1,3-二取代吲唑类化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6所述的药物组合物或权利要求7所述的药物制剂在制备HIF-1抑制剂中的应用。
9.一种权利要求1～4任一所述的1,3-二取代吲唑类化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6所述的药物组合物或权利要求7所述的药物制剂在制备套细胞淋巴瘤细胞生长抑制剂和/或肝癌细胞生长抑制剂中的应用；
优选地，所述套细胞淋巴瘤细胞为Maver-1和/或Z138，所述肝癌细胞为HepG2。
10.一种权利要求1～4任一所述的1,3-二取代吲唑类化合物或其药学上可接受的盐、权利要求6所述的药物组合物或权利要求7所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物和/或抗癌药物中的应用；
优选地，所述肿瘤为套细胞淋巴瘤，所述癌为肝癌。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115611805A (zh) * 2022-06-29 2023-01-17 山东大学 二苯甲酮类化合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1842332A (zh) * 2003-06-30 2006-10-04 Hif生物公司 化合物、组合物及方法
WO2007065010A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Hif Bio, Inc. Anti-angiogenesis compounds
CN101765596A (zh) * 2007-05-18 2010-06-30 拜耳先灵制药股份公司 用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(hif)抑制剂
CN106366078A (zh) * 2015-07-24 2017-02-01 浙江大学 吲唑-噁二唑类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1842332A (zh) * 2003-06-30 2006-10-04 Hif生物公司 化合物、组合物及方法
WO2007065010A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Hif Bio, Inc. Anti-angiogenesis compounds
CN101765596A (zh) * 2007-05-18 2010-06-30 拜耳先灵制药股份公司 用于治疗过增生症状和与血管生成有关疾病的缺氧诱导因子(hif)抑制剂
CN106366078A (zh) * 2015-07-24 2017-02-01 浙江大学 吲唑-噁二唑类衍生物、含其的药物组合物及其在抗肿瘤中的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HONGCHAN AN ET AL.: "Design, synthesis and insight into the structure–activity relationship of 1,3-disubstituted indazoles as novel HIF-1 inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
YICHAO WAN ET AL.: "Indazole Derivatives: Promising Anti-tumor Agents", 《ANTI-CANCER AGENTS IN MEDICINAL CHEMISTRY》 *
上官士浩: "3-芳基-5-吲唑基-1,2,4-噁二唑类HIF-1抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)医药卫生科技辑》 *
李善花 等: "1,3-取代吲唑类低氧诱导因子l抑制剂的设计合成及其抗肝癌活性", 《应用化学》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115611805A (zh) * 2022-06-29 2023-01-17 山东大学 二苯甲酮类化合物及其制备方法和应用

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