CN1021223C - 制备可抑制5-脂氧合酶的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物的方法 - Google Patents

制备可抑制5-脂氧合酶的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

制备可抑制5-脂氧合酶的具有式(I)的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物。其可作药用的酸加成盐或其立体化学异构体的方法。式(I)中R1、R2、R3、R4和Y的定义详见说明书。上述方法包括a)烷氧基衍生物在酸性介质中或用强亲核剂脱烷基化，和b)在高温下，在溶液中和碱存在下与取代的苯一起搅拌，使之发生N-芳基化反应。

Description

由美国专利4，267，179和美国专利4，619，931以及由欧洲专利EP-A-0，228，125已知许多4-（4-苯基-1-哌嗪基）苯基衍生物为制备具有抗真菌和抗细菌性能的化合物的中间体。此外，由美国专利3，720，690得知N，N-双（4-羟苯基）哌嗪化合物可做为中间体来制备用于治疗过敏性和自身免疫疾病的化合物。
本发明是关于可抑制5-脂氧合酶的具有下式的4-（4-苯基-1-哌嗪基）苯基衍生物，其药用酸加成盐，和其立体化学异构体;
Figure 891009310_IMG12
其中：
R1和R2分别是氢、C1-6烷基或卤素;
R3和R4分别是氢、卤素、氨基、硝基或三氟甲基;
Y是氢、硝基、氨基、一或二（C1-6烷基）氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基、卤素、一或二（C1-6烷基）氨基磺酰基或具有下式的杂环基，
Figure 891009310_IMG13
X是氧或硫，
R5和R6分别是C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、芳香基、（芳基）C1-6烷基、C3-7环烷基、（C3-7环烷基）C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三卤代C1-6烷基;所述C1-6烷基、C3-7环烷基、（C3-7环烷基）C1-6烷基和（芳基）C1-6烷基可被氧或羟基在C1-6烷基或C3-7环烷基部分的任意碳原子上选择地取代，条件是所述碳原子不与连接R5或R6的氮原子相邻;R6也可以是氢;
A是-C（R7）（R8）-，B是-CH2-或-CH2-CH2-，或A和B连在一起形成式-CH＝CH-（l）或-CH＝N-（m）的二价基，其中所述基团的碳原子是与X相接的;
R7和R8分别是氢或C1-6烷基，R7也可以是C1-6烷氧基; 在每个二价基-B-，-CH＝CH-（l）和-CH＝N-（m）中，一个或可能的话二个氢原子可被C1-6烷基或芳基取代;在二价基B中，二个成对的氢原子可被由一个或二个C1-6烷基任意取代的C4-6链烷二基取代;
D1是-N＝或-CH＝;和
D2是＝N-，＝CH-或＝CH-C（＝O）-;
E1是-CH2-，-CH2-CH2-或-C（＝O）-;
E2是-C（R9）（R10）-或-NR11-C（＝O）-，其中所述基团中的羰基是与NR6相接的;
R9和R10分别是氢或C1-6烷基;或R9和R10一起形成可任意地用一个或二个C1-6烷基取代的二价C4-6链烷二基;或R6和R9一起形成可任意地用一个或二个C1-6烷基取代的二价C3-5链烷二基;在每个二价基D1、D2和E1中，一个或可能的话二个氢原子可被C1-6烷基取代;
每个R11分别是氢或C1-6烷基;
R12是氢，C1-6烷基或C1-6烷硫基;
R13是氢或C1-6烷硫基;和
芳基是用分别选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或一、二或三卤代C1-6烷基的一至三个基团任意取代的苯基。
其中R6是氢的式（b）、（c）、（d）和（e）的基团可以它们的互变异构体形式存在。虽然在上述基团（b）、（c）、（d）和（e）中没有明确地指出，但是这些异构体也包括在式（Ⅰ）的范围内。
前面定义中用到的C1-6烷基代表具有1～6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、四种丁基异构体、 戊基和己基异构体;C3-6链烯基代表含有一个双键和有3～6个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基和己烯基异构体;C3-6炔基代表含有一个叁键和有3～6个碳原子的直链和支链烃基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基或4-戊炔基和己炔基异构体;当所述C3-6链烯基或C3-6炔基在氮原子上取代时，则所述C3-6链烯基或C3-6炔基中与所述的杂原子相连接的碳原子最好是饱和的;C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基;C3-5链烷二基和C4-6链烷二基是分别具有3～5个碳原子和4～6个碳原子的二价饱和烃基，例如1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基和1，6-己二基;卤素是氟、氯、溴或碘;上述所用术语一、二或三卤代C1-6烷基是其中有一、二或三个氢原子被卤素取代的C1-6烷基。这种基团的实例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氟乙基等。
由于各种取代基的性质，式（Ⅰ）化合物中可含有不对称碳原子。除非另有说明或指出，化合物的化学式表示所有可能立体化学异构体的混合物，所述的混合物含有该基本分子结构的所有非对映体和对映体。每一手性中心的绝对构型可用立体化学标记符号R和S标出，该R和S符号符合“Pure    Appl.Chem.”（1976，45，11-30页）所描述的规则。在某些化合物中，立体化学构型不是由实验确定的。在这种情况下，通常指定首先分离得到的立体化学异构体为“A”型，第二种异构体为“B”型，对实际的立体化学构型没有更多的参考意义。
式（Ⅰ）化合物的纯异构体形式可用常用的分离方法从混合物中分 离出来。如果需要特定立体异构体，最好用立体有择的分离方法来合成所述化合物。在这些方法中使用纯对映体原料是有利的。
式（Ⅰ）化合物具有碱性，因此用适宜的酸处理可将它们转化成有治疗活性的无毒酸加成盐形式，适宜酸例如无机酸如盐酸、氢溴酸和类似的酸、硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代-丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸、（E）-2-丁烯二酸、2-羟基-丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己基氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-溴-2-羟基苯甲酸等。相反地，盐形式也可用碱处理转化为游离碱形式。
上述所用术语酸加成盐也包括式（Ⅰ）化合物能形成的溶剂化物，此溶剂化物包括在本发明的范围内。这类溶剂化物的实例有水合物、醇化物等等。
式（Ⅰ）化合物中的一组特定化合物包括这些式（Ⅰ）化合物，其中Y是式（a）、（b）、（c）、（d）或（e）基团;R5和R6分别是C1-6烷基、C3-7环烷基、（芳基）C1-6烷基，所有这些可用氧或羟基在C1-6烷基或C3-7环烷基部分任务取代;或R5和R6分别是C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三卤代C1-6烷基。
式（Ⅰ）化合物的更特定的一组化合物是这些式（Ⅰ）化合物，其中Y是式（a）基团，R5是C1-6烷基和A-B是CH＝CH、（CH2）3或C（CH3）2-CH2;
Y是式（b）基团，R6是C1-6烷基和A-B是CH2-CH2，其中一个或二个氢原子可被C1-6烷基取代，或二个成对的氢原子可被C4-6链烷二基取代;
Y是式（c）基团，X是O，R6是C1-6烷基、（芳基）C1-6烷基、C3-7环烷基、一、二或三卤代C1-6烷基;所述C1-6烷基、（芳基）C1-6烷基和C3-7环烷基可被氧或羟基在C1-6烷基或C3-7环烷基部分任意取代;D1＝D2是CH＝N，其中的氢可被C1-6烷基取代;
Y是式（d）基团，X是O，R6是C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基，这两个基团都可用氧或羟基在C1-6烷基部分任意地取代;以及
Y是式（e）基团，R6是C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基，这两个基团都可用氧或羟基在C1-6烷基部分任意地取代。
最重要的化合物是2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基-3，5-二甲基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮，
2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮，
2-〔2-（4-溴苯基）-1-甲基-2-氧代乙基〕-2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基-3，5-二甲基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮，
2-〔2-（4-溴苯基）-1-甲基-2-氧代乙基〕-2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮，
2-〔2-（4-溴苯基）-2-羟基-1-甲基乙基〕-2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮，和
2-〔2-（4-溴苯基）-2-羟基-1-甲基乙基〕-2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基-3，5-二甲基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
本发明的另一特征包括许多式（Ⅰ）化合物是新的，并且在本发明的方法中已进一步用作5-脂氧合酶抑制剂。
新的式（Ⅰ）化合物（在后文和权利要求书中指定为式（Ⅰ-a）化合物）是这些式（Ⅰ）化合物，其中Y和R1～R13如上定义，并且
至少R1或R2之一是C1-6烷基或卤素;和/或
至少R3或R4之一是卤素、氨基、硝基或三氟甲基;和/或
Y是一或二（C1-6烷基）氨基，（C1-6烷基）羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤素、一或二（C1-6烷基）氨基磺酰基、或下式的基团
Figure 891009310_IMG14
其中X、R5、R6、A、B、D2、E1、E2、R11和芳基如式（Ⅰ）下面所定义，和
R5-a是一、二或三卤代C1-6烷基;C7环烷基或（C7环烷基）C1-6烷基，这两个基团都可用氧或羟基在C1-6烷基或C7环烷基部分任意取代;
R5-b是C1-6烷基，C3-6环烷基或（C3-6环烷基）C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基，所有基团都用氧或羟基在C1-6烷基或C3-6环烷基上取代;
B1是-CH2-CH2-，其中一个或二个氢原子可被C1-6烷基或芳基取代，或二个成对的氢原子可被用一或二个C1-6烷基任意取代的C4-6链烷二基取代;
D2-a是＝CH-或＝CH-C（＝O）-，其中氢原子可用C1-6烷基取代;
R14是氢或C1-6烷基;
R6-a是C3-6链烯基、C3-6炔基、芳基、C3-7环烷基、（C3-7环烷基）C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三卤代C1-6烷基;C7环烷基或（C7环烷基）C1-6烷基，这两个基团用氧或羟基在C1-6烷基或C7环烷基部分取代;
R6-b是C1-6烷基、（芳基）C1-6烷基;或C1-6烷基，C3-6环烷基、（C3-6环烷基）C1-6烷基和（芳基）C1-6烷基，它们用氧或羟基在C1-6烷基或C3-6环烷基部分取代;
R6-c是一、二或三卤代C1-6烷基;C7环烷基或（C7环烷基）C1-6烷基，这两个基团可用氧或羟基在C1-6烷基或C7环烷基部分任意取代;或R6-c和R9一起形成用一个或二个C1-6烷基任意 取代的二价C3-5链烷二基;
E1-a是-CH2-CH2-，其中一或二个氢原子可被C1-6烷基取代;
R6-d是氢、C3-6链烯基、C3-6炔基、芳基、C3-6环烷基、（C3-6环烷基）-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基;或C1-6烷基、C3-6环烷基、（C3-6环烷基）C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基，可用氧或羟基在C1-6烷基或C3-6环烷基部分任意取代;和
E2-a是-NR11-C（＝O）-。
定义如上的那些新型化合物中，特别新型的化合物是，其中
至少R1或R2之一是C1-4烷基或卤素;和/或
至少R3或R4之一是卤素、氨基、硝基或三氟甲基;和/或
Y是下式基团
其中A、B、D2、R10和R11如上述定义，和
R15是C1-6烷基;
R16是一、二或三卤代C1-6烷基;C3-6环烷基;或用氧任意取代的C7环烷基;
E3是C3-5链烷二基;
E4是C4-6链烷二基;
R17是用氧或羟基在C1-6烷基部分取代的（芳基）C1-6烷基。
更加特别的新型化合物是如上所定义的那些特别新型化合物，其中至少R1或R2之一是甲基和/或Y是式（C-3a）、（e-1a）或（e-2a）基团。
最重要的新型化合物是2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基-3，5-二甲基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮，
2-〔2-（4-溴苯基）-1-甲基-2-氧代乙基〕-2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基-3，5-二甲基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮和
2-〔2-（4-溴苯基）-2-羟基-1-甲基乙基〕-2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟基-3，5-二甲基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-3H-1，2，4-三唑-3-酮。
美国专利4，267，179和4，619，931以及欧洲专利EP-A-0，228，125中描述了许多式（Ⅰ）化合物的制备方法。
如上述定义的新型式（Ⅰ-a）化合物一般可按所述方法或其替代方法或在某些情况下按其最佳改进方法来制备。许多这类方法将在以后更详细地描述。式（Ⅰ）化合物一般是由式（Ⅱ）的烷氧基衍生物进行适当的脱烷基化反应而制备的，例如在酸性介质中用强非氧化性酸，如三氟乙酸、三溴化硼或矿物酸如浓的氢卤酸，例如氢溴酸、氢碘酸 进行反应，也可以与氢溴酸在冰醋酸中饱和溶液混合或与如醇化物或硫醇化物等强亲核试剂（例如异丙硫醇锂）混合进行反应。
Figure 891009310_IMG16
在式（Ⅱ）中，R18代表烷基，特别是C1-6烷基，最好是甲基。例如，在使用氢溴酸时，在溴净化剂（例如亚硫酸钠或亚硫酸氢）存在下进行所述的脱烷基化反应较好。
式（Ⅰ）化合物也可用式（Ⅳ）的被取代的苯使式（Ⅲ）哌嗪发生N-芳基化反应来制备，式（Ⅳ）中W是合适的离去基团，特别是卤素，最好是氟或氯。
Figure 891009310_IMG17
所述N-芳基化反应可按照技术上已知的方法进行，例如搅拌反应物，最好是在适当高的温度下在合适的溶剂中进行，溶剂例如是偶极非质子传递溶剂如二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺;醇如1-丁醇，醚如四氢呋喃等等溶剂。特别是，此反应可在合适的碱存在下进行，例如碱金属氢化物或碳酸盐。
式（Ⅰ）化合物也可按照技术上已知的官能团转化方法相互转化。后面将要叙述些实例。
通过在适量的合适催化剂存在下、在含氢介质中搅拌和（如果需要）加热起始硝基化合物，可使具有硝基取代基的式（Ⅰ）化合物转变为相应的胺类，催化剂例如有铂-炭、钯-炭、阮内镍以及类似催化剂。适宜的溶剂例如有醇类如甲醇、乙醇等。
取代在芳基上的卤原子可按照已有的氢解方法用氢取代，即在合适催化剂存在和氢气氛下、在合适的溶剂中搅拌和（如果需要）加热起始化合物，催化剂例如有钯-炭以及类似的催化剂。
其中Y是氨基的式（Ⅰ）化合物也可以转化为包括在式（Ⅰ）中的其它化合物;例如其中Y是（C1-6烷基）羰基氨基的化合物可在合适的碱存在下、在适当溶剂中用酰卤或酸酐进行选择性N-酰化反应而制得，溶剂例如有芳烃，如苯、甲苯等，偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等，或这种溶剂的混合物，碱例如N，N-二乙基乙胺、吡啶等类似碱。
前述制备反应中的许多中间体和原料是可按照制备所述的化合物或类似化合物的已知技术方法来制备，某些中间体是新的。许多这种制备方法将在下面详细描述。
在下列的制备方法中，为了简化表达一些中间体的结构式，4-（4-苯基-1-哌嗪基）烷氧基苯基（其中R1、R2、R3和R4如式（Ⅰ）中所定义）在以后将用符号T代表，
例如，式（Ⅱ）的中间体（其中Y是式（b）的杂环和A-B是式-C（R19）＝C（R20）-基，R19和R20分别是氢、C1-6烷基或芳基）和用式（Ⅱ-a）代表的中间体是用式（Ⅴ）的硫脲（X＝S）或脲（X＝O）与式（Ⅵ）的合适的α-卤代酮在酸性缓冲剂（例如羧酸，如乙酸等）中，在所述羧酸的碱金属盐存在下、在高温下缩合而制得。式（Ⅵ）中，W1代表卤素，最好是氯或溴。式（Ⅱ-a）的中间体可用R6-a-W试剂烷基化，其中R6-a与R6相同，条件是它不是氢，W是活性离去基团。
Figure 891009310_IMG19
在式（Ⅱ）中间体中，Y是式（b）的杂环，其中-A-是-CH（OC1-6烷基）-，R6不是氢，这样的中间体是用式（Ⅱ-C）代表的，它的制备是由式（Ⅷ）的胺与式（Ⅸ）的异硫氰酸酯（X＝S）或异氰酸酯（X＝O）反应
Figure 891009310_IMG20
然后缩醛（X）在酸性溶剂（例如羧酸如甲酸）中环化，从而制得中间体（Ⅱ-d），用合适的烷基化试剂R6-a-W（Ⅶ）按照上述（Ⅱ-b）的制备方法的相同方法，使上述中间体烷基化得到一种中间体（Ⅱ-c）。
Figure 891009310_IMG21
式（Ⅱ）的中间体（其中A-B是C（R21）＝N，R21是氢或C1-6烷基）用式（Ⅱ-e）代表，它的制备是式（Ⅺ）的肼硫代羧酰胺（X＝S）或肼羧酰胺（X＝O）当合适的式（Ⅻ）的酰化试剂〔例如酰基卤（Z为卤素）或酸酐（Z为RCOO）〕在反应惰性溶剂中高温下进行反应，然后将所得中间体（ⅩⅢ）用适当的酸（例如磺酸，如甲磺酸）（可任意在反应惰性溶剂中）处理。
Figure 891009310_IMG22
式（Ⅱf）的中间体还可按照与前述（Ⅱ-b）制备方法相同的方法用烷基化试剂R6-a-W（Ⅶ）进一步烷基化而成为中间体（Ⅱ-e）。
式（Ⅱ）的中间体（其中Y是式（c）的杂环，D1＝D2是N＝CR24，R24是氢或C1-6烷基）用式（Ⅱ-g）代表，它的制备如下：将合适的4-硝基苯基肼（ⅩⅣ）与式（ⅩⅤ）的亚氨基醚反应，然后用仲胺R22R23NH（ⅩⅥ）进行取代反应，其中R22和R23是C1-6烷基或R22和R23形成吡铬烷基、哌啶基或吗啉基环。然后这样得到的肼衍生物（ⅩⅦ）用异氰酸酯（ⅩⅦ）环化，得到4-硝基苯基三唑酮（ⅩⅨ），再还原成4-氨基苯基三唑酮（ⅩⅩ）。然后，后者与式（ⅩⅪ）的4-甲氧基苯胺缩合，得到所需的式（Ⅱ-g）中间体。
Figure 891009310_IMG23
Figure 891009310_IMG24
式（Ⅱ）的中间体（其中Y是式（c）的杂环，D1＝D2是CR24＝N，R24是氢或C1-6烷基）用式（Ⅱ-h）代表，它的制备方法是使胺（Ⅷ）与氨基亚甲基肼基羧酸酯衍生物（ⅩⅫ），最好在高沸点偶极非质子传递溶剂下进行环化反应，溶剂例如有四氢噻吩1，1-二氧化物，然后按照上述式（Ⅱ-b）制备方法相同的方法用试剂R6-a-W（Ⅶ）使得到的中间体（ⅩⅩⅤ）进行N-烷基化反应。
Figure 891009310_IMG25
另外还可以用氯羰基化合物（Carbonochloridate）处理胺 （Ⅷ），例如Phenyl    Carbonochloridate，然后用肼进行取代反应，得到肼基酰胺（ⅩⅩⅢ），它可以用脒（ⅩⅩⅣ）或它相应的盐形式处理而容易地环化成式（ⅩⅩⅤ）的中间体。
式（Ⅰ）化合物的纯立体化学异构体也可用已知技术方法来制得。非对映异构体可用物理方法来分离，例如选择性结晶和色谱技术，如逆流分配法、柱色谱法或高效液相色谱法;对映体异构体可按照技术上已知的解析方法分离，例如将用旋光性酸所得的非对映异构体盐选择性结晶。纯立体化学异构体也可用立体有择反应由相应的适当原料的纯立体化学异构体形式来制备。
式（Ⅰ）化合物在体外和体内都是5-肪氧合酶的有效和选择性抑制剂。5-肪氧合酶抑制作用有效地阻断了由花生四烯酸至白三烯的代谢途径，已知这些物质具有一些有效的生理效应，并认为它们与各种变应性、过敏性和炎性反应有关（参见Science，220    568～575页，1983年）。
白三烯C4、D4和E4（LTC4，LTD4和LTE4）强烈诱导平滑肌的收缩，特别表现出强的使支气管收缩的性能。另外，所述白三烯增加了血管的渗透性，这就导致了血管内流体和蛋白质向组织渗漏并造成了浮肿。白三烯B4对白细胞是有效的化学增活剂和趋化剂，它已被认为是在急性和亚急性超敏性反应和发炎过程中重要的介体（The New England Journal of Medicine，303，822～825，1980;“白三烯：化学和生物学”L.W.Chakrin，D.M.Bailey编辑，Academic Press，Orlando，195～214，1984）。上述提到的白三烯都来自共同的中间体，5-氢过氧化二十碳四烯酸（5-HPETE）是由花生四烯酸通过5-脂氧合酶的活性作用 形成的。其它的脂氧合酶，例如12-和15-脂氧合酶，将花生四烯酸转化为几种具有相反或协同生物活性作用的其它一和二羟衍生物。此外，已有报道，从有牛皮癣病以及异位性皮炎病的病人损伤的皮肤上释放的5-脂氧合酶和12-脂氧合酶的酶活性产物有所增加（Pros-taglandins    29，611～619，1985;J.Invest.Dermatol.83.70～73.1983，Lancet，i.222～223，1984）。
所以，花生四烯酸的脂氧合酶（特别是5-脂氧合酶）介导的代谢途径的抑制剂，被认为是抑制上述提到的白三烯不利作用的很有价值的治疗药物。有关的疾病和/或失调，例如有气喘、变应性、过敏性、银屑病和发炎反应如关节炎和皮炎。用于本方法的式（Ⅰ）化合物对5-脂氧合酶具有有效的和选择性的抑制作用，因此本发明是很重要的。报导的其它大多数抑制剂缺乏选择性，同时抑制其它脂氧合酶和/或环氧合酶，介导花生四烯酸向前列腺素代谢的酶。式（Ⅰ）化合物不明显地抑制大豆15-脂氧合酶、人的血小板12-脂氧合酶、人的血小板环氧合酶以及凝血素A2合成酶。还有，式（Ⅰ）化合物通常仅仅具有中等的非特异性抗氧化剂特性。
本发明的另一个重要特征是式（Ⅰ）化合物的口服活性，如“鼠耳上形成葡聚糖诱导水肿的抑制作用”试验（实例23）所示。
本发明还涉及治疗热血动物的由白三烯导致的疾病和/或失调的方法，它是通过给予抑制5-脂氧合酶有效量的式（Ⅰ）化合物或其药学上可用的酸加成盐来实现的。有关技术领域中的熟练技术人员可从以后所述结果很容易地确定5-脂氧合酶抑制剂的有效用量。一般认为，合适的日剂量为约0.1mg/kg至约50mg/kg（体重），最好是约1mg/kg至约10mg/kg（体重）。
关于它们的5-脂氧合酶抑制活性，为了给药目的，目的化合物可制成各种药用制剂。为了制备本发明的药用组合物，用有效量的特定化合物或其酸加成盐为活性组份，此组份与药用载体仔细混合，根据给药时所需制剂，此载体可选用多种形式。这些药用组合物最好制成适于适宜特别是可口服给药、直肠给药、皮下给药或肠胃外注射给药的单位剂量形式。例如，在以口服剂量形式制备组合物时，任何通常的药用介质都可使用，例如在口服液体制剂如悬浮剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂时，可用水、甘醇类、油类、醇类等;在粉末剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可用固态载体如淀粉、糖类、白陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于容易给药，片剂和胶囊剂是最好的口服剂量单元形式，在这种情况下，当然宜用固态药用载体。对于肠胃外用的组合物，载体通常包括无菌水，至少大部分是水，尽管也可包括其它组份，例如促进溶解的物质。例如，制备注射溶液可用的载体包括盐水、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射用的悬浮液，可用适宜液态载体、悬浮剂等。适用于皮下给药的组合物中，载体可任选地包括增渗剂和/或适用的润湿剂，此载体可任选地与少量任何性能的适宜添加剂混合，此添加剂对皮肤不产生明显的有害作用。所述添加剂可使对皮肤用药更容易和/或可有助于制备所需的组合物。这些组合物可以各种途径给药，例如经皮肤的途径、点施、软膏剂。由于式（Ⅰ）的酸加成盐比其相应的碱增加了水溶性，加成盐显然更适用于含水组合物的制备。特别有利的是以剂量单元制成前述药物组合物以便容易给药，并且剂量均匀。在此说明书和权利要求书中所用的剂量单元形式代表了适用于单位剂量的物理分立的单元，每一单元含有按所需的治疗作用计算的预定量的活性组份，它与所需要的 药用载体一起混合。这种剂量单元形式的实例是片剂（包括刻痕的片剂和包衣的片剂）、胶囊剂、丸剂、粉末包装剂、水剂、可注射溶液或悬浮剂、茶匙容量、大汤匙容量等，以及它们的分装的多倍量。
下列的实例只是说明、而不是限制本发明的所有方面。除非另有说明，所有份数都是以重量计。
A.中间体的制备
实例1
a）向20份1-（4-异硫氰酸基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）哌嗪在325份二氯甲烷中的搅拌溶液中加入40份甲醇，用氨饱和。此反应混合物在室温下搅拌5天。过滤出沉淀的产物，用二氯甲烷洗涤，并干燥，得到20.5份（98.1%）N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲;mp.265.2℃（中间体1）。
b）将5份N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲，3份2-氯-1-苯基乙酮，1.7份醋酸钠和100份醋酸的混合物在80℃下搅拌4小时，冷却后，将此反应混合物蒸发，残余物在130份二氯甲烷中搅拌。整个反应物用碳酸氢钠溶液中和。过滤出沉淀产物，用水和二氯甲烷洗涤，用1，4-二噁烷结晶。将产物滤出并干燥，得到4.5份（69.6%）N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-4-苯基-2-噻唑胺;mp.269.7℃（中间体2）。
c）将4.6份N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-4-苯基-2-噻唑胺、2份溴乙烷、1份氢氧化钠和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌16小时。再加入2份溴乙烷和1份氢氧化钠，在50℃下连续搅拌4小时。此反应混合物用水稀释。过滤出沉淀的产物，用柱色谱法在硅胶上用三氯甲烷洗脱来纯化。收集纯组 份，蒸发掉洗脱液。残余物用4-甲基-2-戊酮结晶。将产物滤出并干燥，得到4.0份（81.7%）N-乙基-N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-4-苯基-2-噻唑胺：mp.223.6℃（中间体3）。
实例2
a）5.7份4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯胺、3份2-异硫氰基-1，1-甲氧基乙烷和100份1，4-二噁烷的混合物搅拌并回流1小时。将此反应混合物蒸发。残余物用柱色谱法在硅胶上用三氯甲烷和甲醇（98∶2体积比）的混合物洗脱来纯化。收集纯组份，蒸发掉洗脱剂。残余物用4-甲基-2-戊酮结晶，得到3.1份（36%）N-（2，2-二甲氧基乙基）-N′-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲（中间体4）。
b）17.6份N-（2，2-二甲氧基乙基）-N′-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲和120份甲酸的混合物在室温下搅拌1小时。将此反应混合物在真空中蒸发，残余物溶解在133份二氯甲烷中。此混合物用碳酸氢钠溶液中和。过滤出沉淀的产物，用水和二氯甲烷洗涤，用4-甲基-2-戊酮结晶。将产物滤出并干燥，得到8.5份（52.0%）4，5-二氢-5-甲氧基-N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-噻唑胺;mp.177.5℃（中间体5）。
c）将15份4，5-二氢-5-甲氧基-N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-噻唑胺、5.8份溴乙烷、3份氢氧化钠粒丸和207份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌16小时。此反应混合物用水稀释。将沉淀的产物滤出并用柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱液为三氯甲烷、乙酸乙酯、己烷和甲醇（49∶30∶20∶1体积比）的混合物。收集第二馏分，蒸发出洗脱剂。残余物用4-甲基-2-戊 酮结晶。将产物滤出并干燥，得到7.3份（44.4%）N-乙基-4，5-二氢-5-甲氧基-N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-噻唑胺半水合物;mp.131.5℃（中间体6）。
实例3
a）10份1-（4-异硫氰酸基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）哌嗪、3份2-氨基-2-甲基-1-丙醇和260份二氯甲烷的混合物在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀的产物，用二氯甲烷和2-丙酮洗涤，干燥，得到11.7份（91.9%）N-（2-羟基-1，1-二甲基乙基）-N′-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲;mp.221.6℃（中间体7）。
b）74份N-（2-羟基-1，1-二甲基乙基）-N′-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕硫脲和360份甲酸的混合物在70℃下搅拌4小时。将反应混合物蒸发，残余物溶解在260份二氯甲烷中，整个反应物用碳酸氢钠溶液中和。过滤出沉淀的产物，用水和二氯甲烷洗涤，用柱色谱法在硅胶上纯化，洗脱液为三氯甲烷和甲醇的混合物（99∶1体积比）并用氨水饱和。收集纯馏分，蒸出洗脱剂。残余物用4-甲基-2-戊酮结晶。过滤出产物，并干燥，得到44.1份（62.4%）4，5-二氢-N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-4，4-二甲基-2-噻唑胺，mp.232.0℃（中间体8）。
c）37份4，5-二氢-N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-4，4-二甲基-2-噻唑胺，5份50%氢化钠分散体和376份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将14.1份碘甲烷慢慢地加入到反应混合物中。将整个反应物室温下搅拌1小时。此反应混合物用水稀释，过滤出沉淀的产物，用水和2- 丙醇洗涤，用柱色谱法（HPLC）在硅胶上纯化，用二氯甲烷和甲醇（96∶4体积比）的混合物为洗脱液。收集第一馏分，蒸发洗脱液。此残余物用柱色谱法在硅胶上进一步纯化，用二氯甲烷和甲醇（98∶2体积比）为洗脱液。收集纯的馏分，蒸发掉洗脱液。残余物用4-甲基-2-戊酮结晶，得到4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕-N-（3，4，4-三甲基-2-噻唑烷亚基）苯胺（中间体9）。收集第二馏分，在2-丙醇中沸腾。冷却后，过滤出产物，干燥，得到19.5份（51.0%）4，5-二氢-N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-N，4，4-三甲基-2-噻唑胺;mp.166.6℃（中间体10）。
实例4
a）将47.8份1-（4-异硫氰酸基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）哌嗪、100份水合肼和400份1，4-二噁烷的混合物搅拌回流1小时。将此反应混合物冷却，倒入水中。过滤出沉淀的产物，用水和甲醇洗涤，干燥，得到46份（89%）N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕肼硫代碳酰胺（中间体11）。
b）3.6份N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕肼硫代碳酰胺，1份乙酸酐和150份三氯甲烷的混合物在回流温度下搅拌1小时。冷却后，过滤出沉淀的产物，干燥，得到3.6份（90.1%）乙酸，2-〔〔〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕氨基〕硫代甲基酰肼;mp.229.8℃（中间体12）。
c）将2.6份乙酸，2-〔〔〔4-〔4-（4甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕氨基〕硫代甲基酰肼和74份甲磺酸在室温下搅拌2小时。将此反应混合物边搅拌边倒入氢氧化胺与碎冰的混合物中。过滤出沉淀的产物，用水洗涤，用N，N-二甲基甲酰胺结晶。过滤出产物并干燥， 得到2.1份（84.7%）N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺;mp.276.7℃（中间体13）。
d）10.6份N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺、0.5份溴乙烷、4份氢氧化钠粒丸和188份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在40～50℃下搅拌4小时。加水之后，将结晶产物滤出并用柱色谱法在硅胶上纯化，用三氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯和己烷混合物（48∶2∶30∶20体积比）为洗脱液。
收集第一馏分，蒸发洗脱液。残余物用4-甲基-2-戊酮结晶。过滤出产物并干燥，得到2.9份（25.3%）N-（3-乙基-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2（3H）-亚基）-4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基基〕苯胺;mp.175.4℃（中间体14）。
收集第二馏分，蒸发洗脱液。残余物用4-甲基-2-戊酮结晶。过滤出产物并干燥，得到6.5份（56.7%）N-乙基-N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-胺;mp.186.8℃（中间体15）。
实例5
向搅拌着的17.2份〔4-〔4-（4-甲氧基-3，5-二甲基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕氨基甲酸苯酯、225份N，N-二甲基甲酰胺和9.1份N，N-二乙基乙胺的混合物中加入9.6份氯化三甲基硅烷。整个反应物在室温下先搅拌2小时，再在80℃下搅拌2小时。冷却后，加入10.1份2-溴乙胺氢溴化物，继续搅拌1小时。所得溶液加入搅拌着的9.2份50%氢化钠分散体和45份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中。在室温下搅拌2小时后，滴加入6.15份1-溴丙烷。加完后，室温下继续搅拌过夜。此反应混合物倒入水中。过滤出沉淀的产物， 用2-丙醇结晶，得到5.6份（33.1%）1-〔4-〔4-（4-甲氧基-3，5-二甲基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3-丙基-2-咪唑烷酮（中间体16）。
实例6
将50份〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕氨基甲酸苯酯、22.7份2-哌啶碳酸乙酯、4份N，N-二甲基-4-吡啶胺和300份1，4-二噁烷的混合物在回流温度下搅拌5小时。用水饱和后，将反应混合物加热30分钟。冷却后，过滤出沉淀的产物，用2-丙醇洗涤，用柱色谱法在硅胶上纯化，用三氯甲烷和甲醇（99∶1体积比）的混合物为洗脱液。收集纯馏分，蒸发洗脱液。残余物用1-丁醇结晶。过滤出产物，干燥，得到24.8份（47.5%）5，6，7，8-四氢-2-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1，3（2H，8aH）-二酮;mp.223.4℃（中间体17）。
实例7
a）向搅拌并冷却（冰浴）的15份1-（4-硝基苯基）肼和160份无水乙醇的混合物中加入13.5份乙亚氨酸乙酯盐酸盐。边冷却边搅拌3小时后，此反应混合物倒入水中。过滤出沉淀的产物，用水洗涤，干燥，得到19份（85%）1-（1-乙氧基亚乙基）-2-（4-硝基苯基）肼;mp.101.8℃（中间体18）。
b）将10份1-（1-乙氧基亚乙基）-2-（4-硝基苯基）肼、13份吗啉和135份甲基苯的混合物搅拌并回流72小时。将此反应混合物冷却。过滤出沉淀产物，用甲苯洗涤，干燥，得到8份（67%）1-〔1-（4-吗啉基）亚乙基〕-2-（4-硝基苯基）肼;mp.175.9℃（中间体19）。
c）将13份1-〔1-（4-吗啉基）亚乙基〕-2-（4-硝基苯基）肼、 8.5份1-异氰酸基丙烷、1份N，N-二甲基-4-吡啶胺和39份二氯甲烷的混合物搅拌并回流2小时。将整体反应物蒸发，于残余物中加入90份二甲苯。回流下继续搅拌3小时。将此反应混合物冷却，在硅藻土上过滤。滤液用石油醚饱和。过滤出沉淀的产物，用2-丙醇结晶，得到8.5份（65%）2，4-二氢-5-甲基-2-（4-硝基苯基）-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.125.4℃（中间体20）。
d）将57份2，4-二氢-5-甲基-2-（4-硝基苯基）-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮和400份甲醇的混合物在常压和室温下，用5份20%钯/炭催化剂氢化。吸收了计算量的氢后，过滤出此催化剂，蒸发滤液。残余物用4-甲基-2-戊酮和2，2′-氧双丙烷的混合物结晶。过滤出产物，干燥，得到46份（91%）2-（4-氨基苯基）-2，4-二氢-5-甲基-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.138.8℃（中间体21）。
e）25份N，N-双（2-氯乙基）-4-甲氧基苯胺，23.2份2-（4-氨基苯基）-2，4-二氢-5-甲基-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮，2份碘化钾和200份环己醇的混合物用水分离器搅拌回流5小时。将此反应混合物冷却，用碳酸氢钠溶液中和。过滤出产物，溶解在三氯甲烷中，此溶液在硅胶上过滤，将溶剂蒸发掉。残余物用1-丁醇结晶，得到18份（44%）2，4-二氢-2-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.202.2℃（中间体22）。
实例8
a）往42.8份50%氢化钠分散体在200份二甲基亚砜的搅拌着溶液中慢慢地滴入50份2，4（1H，3H）-嘧啶二酮在800份二甲基亚砜中 的溶液，同时用冰/水浴冷却，保持温度恒定（20℃）。加入62.9份1-氟-4-硝基苯，整个反应物在50℃下搅拌过夜。冷却后，将此反应混合物倒入2500份水中。整个反应物用二氯甲烷洗涤。水相调至pH为5～6。过滤出产物，在2-丙酮中搅拌。再过滤出产物，在60℃下真空干燥，得到60份（57.6%）1-（4-硝基苯基）-2，4（1H，3H）嘧啶二酮;mp＞300℃（中间体23）。
b）将3份1-（4-硝基苯基）-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮、1.4份氢氧化钾和67.5份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在室温氮气下搅拌1小时。加入1.52份溴乙烷，在室温下继续搅拌过夜。将此反应混合物倒入100份冰水中。过滤出产物，在甲醇中搅拌。过滤出产物，60℃下真空干燥，得到2.4份（65.6%）3-乙基-1-（4-硝基苯基）-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮;mp.182.5℃（中间体24）。
c）将28.4份3-乙基-1-（4-硝基苯基）-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮、5份噻吩的4%甲醇溶液和500份2-甲氧基乙醇的混合物在常压和50℃下用3份5%铂/炭催化剂氢化。吸收计算量的氢后，过滤出催化剂，将滤液浓缩至体积约为150份。冷却后，过滤出产物（滤液放在一边），60℃真空下干燥，得到第一部分16.5份1-（4-氨基苯基）-3-乙基-2，4（1H，3H）嘧啶二酮（中间体25）。将放在一边的滤液（见前）蒸发。残余物在甲醇中搅拌。过滤出产物，60℃真空下干燥，得到第二部分5.7份中间体20。总产率：22.2份（88.3%）中间体25;mp.190.8℃。
d）将17.47份N，N-双（2-氯乙基）-4-甲氧基苯胺，16.3份1-（4-氨基苯基）-3-乙基-2，4（1H，3H）嘧啶二酮、11.83份碳酸氢钠和240份1-丁醇的混合物在回流温度下搅拌24小时。冷却 后，加入150份水。过滤出产物，用甲苯结晶。过滤出产物，60℃真空干燥，得到10.6份（37.0%）3-乙基-1-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮;mp.210.2℃（中间体26）。
实例9
a）将40份2-（4-硝基苯基）-1，2，4-三嗪-3，5-（2H，4H）-二酮、25.7份1-溴丁烷、26.25份碳酸钾和720份N，N-二甲基甲酰胺在45℃下搅拌过夜。将此反应混合物倒入2000份冰水中、过滤出沉淀产物，用水和2，2′-氧双丙烷洗涤，在甲醇中搅拌。将此产物滤出，70℃真空下干燥，得到33.9份（68.6%）4-丁基-2-（4-硝基苯基）-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮（中间体27）。
b）将33.9份4-丁基-2-（4-硝基苯基）-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮、2份4%的噻吩在甲醇中的溶液和400份2-甲氧基乙醇的混合物在常压下和室温用3份10%钯-炭催化剂氢化。吸收计算量的氢后，过滤出催化剂，蒸发滤液，得到29份（92.8%）2-（4-氨基苯基）-4-丁基-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮为残余物（中间体28）。
c）将27.1份N，N-双（2-氯乙基）-4-甲氧基苯胺、29份2-（4-氨基苯基）-4-丁基-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮，18.4份碳酸氢钠和350份2-甲基-2-丙醇的混合物在回流温度下搅拌过夜。冷却后，加入200份水。过滤出沉淀产物，用4-甲基-2-戊酮结晶。过滤出产物，在75℃下真空干燥，得到19.8份（41.3%）4-丁基-2-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮;mp.181.3℃（中间体 29）。
实例10
a）向在冰浴中冷却的990份四氢呋喃中分批加入156份氯化铝，将整个反应物剧烈搅拌直至所有固体物溶入溶液。将此溶液很快地加入208份叠氮化钠在225份四氢呋喃中的搅拌着的悬浮液中，并在回流温度下继续搅拌1小时。冷却至室温后，在30℃以下滴加入54份丁酰氯、225份四氢呋喃溶液。整个反应物慢慢地加热至回流，在回流温度下继续搅拌过夜。当冷却时，反应混合物用800份6N盐酸溶液酸化，再整个进行蒸发。残余物在碳酸氢钠溶液中搅拌，用三氯甲烷洗涤。水层用浓盐酸酸化，并整个进行蒸发。残余物在2-丙酮中搅拌。过滤出沉淀物，蒸发滤液，得到32份1，4-二氢-1-丙基-5H-四唑-5-酮为残余物（中间体30）。
b）将38份1-氟-4-硝基苯，32份1，4-二氢-1-丙基-5H-四唑-5-酮，14份碳酸钠和200份二甲基亚砜的混合物搅拌并在120℃下加热4小时。将此反应混合物冷却，并倒入水中。过滤出沉淀产物，用2-丙醇结晶，得到46份（74%）1，4-二氢-1-（4-硝基苯基）-4-丙基-5H-四唑-5-酮;mp.91.1℃（中间体31）。
c）将43份1，4-二氢-1-（4-硝基苯基）-4-丙基-5H-四唑-5-酮和400份甲醇的混合物在常压和室温下用4份10%钯-炭催化剂氢化。吸收计算量的氢后，过滤出催化剂，蒸发滤液。残余物在2-丙醇中转化成盐酸盐。过滤此盐并干燥，得到39份（90%）1-（4-氨基苯基）-1，4-二氢-4-丙基-5H-四唑-5-酮-盐酸盐;mp.203.6℃（中间体32）。
d）将25份N，N-双（2-氯乙基）-4-甲氧基苯胺、25.5份1-（4 -氨基苯基）-1，4-二氢-4-丙基-5H-四唑-5-酮一盐酸盐、2份碘化钾和200份环己醇的混合物用水分离器搅拌回流5小时。将此反应混合物冷却，用碳酸氢钠溶液中和。过滤出产物，用1-丁醇结晶，得到15.5份（39%）1，4-二氢-1-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-4-丙基-5H-四唑-5-酮;mp.189.7℃（中间体33）。
实例11
a）向搅拌着的54.3份3-溴-4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯胺和189份四氢噻吩1，1-二氧化物的混合物在30分钟期间160℃下分批加入28.6份〔（二甲基氨基）亚甲基〕肼碳酸乙酯。加完后，在170℃下继续搅拌并加热，直至所有乙醇蒸发掉。冷却至室温后，加入120份4-甲基-2-戊酮以溶解粘的残余物。加热整个反应物直至得到一溶液。冷却后，倾析出上层相，残余物在2，2′-氧双丙烷中搅拌。过滤出产物，干燥，得到44.6份4-〔3-溴-4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮（中间体34）。
b）向搅拌着的45份4-〔3-溴-4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮和90份二甲基亚砜的混合物中加入15份氢氧化钾（粉状）。然后加入6.2份2-溴丁烷，整个反应物在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入水中。产物用三氯甲烷提取。干燥提取物、过滤并蒸发。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用三氯甲烷和甲醇（99∶1体积比）的混合物为洗脱液。收集纯馏分，蒸发洗脱液。残余物用甲苯和己烷（1∶2体积比）的混合物结晶。过滤出沉淀产物，用80份甲醇重结晶。过滤出产物， 在60℃下真空干燥，得到第一部分14.7份（29.8%）4-〔3-溴-4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.144.6℃。收集纯度略差的馏分，蒸发洗脱液。残余物用柱色谱法（HPLC）在硅胶上进一步纯化，用乙酸乙酯和甲醇（97∶3体积比）的混合物为洗脱液。收集纯馏分，蒸发掉洗脱液。残余物用甲醇结晶，得到第二部分4-〔3-溴-4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2，4-二氢-2-（1-甲基丙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.144.7℃（中间体35）。
实例12
a）向搅拌着的25.0份2，2，2-三氟乙醇在175份N，N-二乙基乙胺中的溶液中分批加入62.2份2-萘磺酰氯。加完后，在20分钟内将1.5份N，N-二甲基-4-吡啶胺和25份乙酸乙酯的混合物加入。加完后，在室温下继续搅拌过夜。将此反应混合物过滤，滤液在真空下蒸发。残余物在水中搅拌，在减压下过滤出固态产物。沉淀的产物溶解在二氯甲烷中。将有机层干燥、过滤并真空下蒸发。残余物用石油醚处理。过滤后，沉淀产物用2-丙醇结晶。过滤出产物，干燥，得到65.3份（89%）2-萘磺酸2，2，2-三氟乙基酯;mp.72.7℃（中间体36）。
b）将17.5份如美国专利4，267，179的实例ⅩⅦ所描述制备的2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3H-1，2，4-三唑-3-酮、19.5份2-萘磺酸2，2，2-三氟乙基酯、10.0份碳酸钾和135份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在145℃下搅拌过夜。冷却后，加入水。减压下过滤出结晶产物，并溶解在二氯甲烷中。将有机层干燥、过滤并真空中蒸发。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化， 用三氯甲烷为洗脱液。收集纯馏分，蒸发洗脱液。残余物用2-丁酮结晶。过滤出产物，干燥，得到9.2份（42.4%）2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-（2，2，2-三氟乙基）-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.208.0℃（中间体37）。
B.最终产物的制备
实例13
将16份4，5-二氢-2-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮和375份氢溴酸的48%水溶液的混合物搅拌并回流4小时。冷却后，过滤出沉淀产物，并溶解在甲醇和水的混合物中。整个产物用碳酸氢钠溶液中和。过滤出沉淀产物，用1，4-二噁烷结晶，得到13份（85%）4，5-二氢-2-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-5-甲基-4-丙基-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.252.9℃（化合物8.10）。
实例14
将31份5，6，7，8-四氢-2-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1，3（2H，8aH）-二酮，300份氢溴酸的48%水溶液和100份用溴化氢饱和的乙酸的混合物在回流温度下搅拌4小时。当加入300份水后，令产物结晶。冷却后，过滤出产物，用水洗涤，溶解在甲醇和水的混合物中，然后此溶液用碳酸氢钠溶液中和。过滤此产物，用水和2-丙醇洗涤，干燥，得到24.5份（81%）5，6，7，8-四氢-2-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕咪唑并〔1，5-a〕吡啶-1，3（2H，8aH）-二酮，（化合物5.09）。
实例15
将6.3份N-乙基-4，5-二氢-5-甲氧基-N-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-2-噻唑胺半水合物、1份亚硫酸钠和150份氢溴酸的48%水溶液的混合物在回流温度下搅拌12小时。此反应混合物在真空下蒸发，残余物溶解在三氯甲烷和水的混合物中。此溶液用碳酸氢钠溶液中和，产物用1500份三氯甲烷提取。将提取物干燥、过滤和在真空下蒸发。残余物用2-丙醇结晶。过滤出产物，干燥，得到4.5份（81.5%）4-〔4-〔4-〔乙基（2-噻唑基）氨基〕苯基〕-1-哌嗪基〕苯酚;mp.214.6℃（化合物3.08）。
实例16
向搅拌着的300份氢溴酸的48%水溶液、100份氢溴酸的乙酸溶液和2份亚硫酸氢钠的混合物中加入18.9份4-丁基-2-〔4-〔4-（4-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮。在回流温度下继续搅拌5小时。冷却后，过滤出沉淀产物，并溶解在水和甲醇的混合物中。此混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和。过滤出沉淀产物，结晶二次;第一次用4-甲基-2-戊酮，第二次用1-丙醇。过滤出此产物，75℃下真空干燥，得到9.1份（50.2%）4-丁基-2-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5（2H，4H）-二酮;mp.202.3℃（化合物10.05）。
实例17
将4.5份4-（1-哌嗪基）苯酚、5.5份1-氯-2，4-二硝基苯、2.6份碳酸钠和90份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却后，将此混合物倒入冰水中，产物用4-甲基-2-戊酮提取2次。将未溶解的产物溶解在2-丙醇中。此溶液和合并的有机层用 水洗涤、干燥、过滤和蒸发。残余物在2-丙醇中转化为盐酸盐。过滤出此盐，并结晶二次：第一次用2-丙醇和水（10∶1体积比）混合物，第二次用甲醇和水（10∶1体积比）的混合物。将产物过滤出，干燥，得到3.9份（37.7%）4-〔4-（2，4-二硝基苯基）-1-哌嗪基〕苯酚一盐酸盐，甲醇（1∶1）;mp.178.0℃（化合物1.13）。
实例18
将123.8份2-甲基-4-（1-哌嗪基）苯酚二氢溴酸盐、49.4份1-氟-4-硝基苯、58.2份碳酸钠和300份二甲基亚砜的混合物在室温下搅拌过周末。将此反应混合物倒入水中。过滤出产物，用2-丙醇洗涤，干燥，得到101.2份（92.3%）2-甲基-4-〔4-（4-硝基苯基）-1-哌嗪基〕苯酚，为固态残余物（化合物1.12）。
实例19
将5.4份4-（1-哌嗪基）苯酚、4.77份1，4-二氟-2-硝基苯和160份1-丁醇的混合物搅拌和回流过夜。将此反应混合物冷却并倒入碱水中。此产物用二氯甲烷提取。将提取物干燥、过滤和蒸发。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用三氯甲烷和甲醇（98∶2体积比）的混合物为洗脱液。收集纯馏分，蒸发洗脱液。残余物在2-丙醇中转化为盐酸盐。过滤出此盐，干燥，得到8.3份（78.2%）4-〔4-（4-氟-2-硝基苯基）-1-哌嗪基〕苯酚一盐酸盐;mp.197.0～210℃（分解）（化合物1.16）。
实例20
在20℃下向搅拌着的10.8份4-〔4-（4-氨基苯基）-1-哌嗪基〕苯酚在3.2份吡啶和90份N，N-二甲基甲酰胺的溶液中滴入3.1份乙酰氯在27份甲苯中的溶液（放热反应）。加完后，在20℃下继 续搅拌1小时。将此反应混合物边搅拌边倒入水中。过滤出此产物，用水洗涤，并溶解在三氯甲烷和甲醇（3∶1体积比）的混合物中。整个反应物用柱色谱法在硅胶上纯化，用三氯甲烷和甲醇（95∶5体积比）为洗脱液。收集第二馏分，蒸发出洗脱液。残余物用乙醇和甲苯（1∶1体积比）以及活性炭的混合物结晶。过滤出产物，干燥，得到5.3份（42.5%）N-〔4-〔4-（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕乙酰胺;mp.256.2℃（化合物1.03）。
实例21
将6份2-〔1-（4-氯苯甲酰基）丙基〕-2，4-二氢-4-〔4-〔4-〔（4-羟基苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3H-1，2，4-三唑-3-酮，103份1，4-二噁烷和40份甲醇的混合物在室温下搅拌，同时慢慢地滴加入1.5份四氢硼酸钠在25份水中的溶液。加完后，在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物倒入1500份水中，加入几份乙酸。搅拌30分钟后，过滤出沉淀产物，用水和甲醇洗涤，干燥，得5.7份（95.3%）2-〔1-〔（4-氯苯基）-羟甲基〕丙基〕-2，4-二氢-4-〔4-〔4-（4-羟苯基）-1-哌嗪基〕苯基〕-3H-1，2，4-三唑-3-酮;mp.269.9℃（化合物7.43）。
所有列在表1～11的化合物是按照实例号一栏中列出的实例的方法制备。
表1
Figure 891009310_IMG26
化合 R1R2R3R4Y 物理常数 实例号
物
1.01 H H H H -NO2mp.260℃ 17
1.02 H H H H -NH2结晶 13
1.03 H H H H -NHCOCH3mp.256.2℃ 20
1.04 H H H H -NHCH（CH3）C2H52HBr/mp.196.5℃ 13
1.05 H H H H -CH3mp.181.7℃ 14
1.06 H H H H -COCH3HCl/mp.225.3℃ 17
1.07    H    H    H    H    -OH    mp.290.5℃    14
1.08    H    H    H    H    -Cl    HBr/mp.246.5℃    14
1.09 Cl H H H -NO2残余物 13
1.10 CH3CH3H H -NO2mp.194.8℃ 18
1.11 CH3CH3H H -NO22HBr/固态残余物 13
1.12 CH3H H H -NO2固态残余物 18
1.13 H H NO2H -NO2HCl/CH3OH/mp.178℃ 17
1.14 H H NO2H -H HCl/mp.216.1℃ 17
1.15 H H H CF3-H HBr/mp.199.3℃ 14
1.16 H H NO2H -F HCl/ 19
mp.197.2-210℃（分解）
1.17 H H NO2H -SO2N（CH3）2mp.196.3-197.7℃ 19
1.18 Cl H H H -NH2mp.210.2℃ 13
化合 X R5-A-B- 物理常数 实例号
物
2.01 S C4H9-n -（CH2）3- mp.143.0℃ 13
2.02 S CH3-CH2-C（CH3）2- mp.233.0℃ 15
2.03 S CH3-CH＝CH- mp.225.0℃ 15
2.04 S C2H5-CH＝CH- mp.198.6℃ 15
2.05 S C3H7-i -CH＝CH- mp.215.7℃ 13
2.06 S CH（CH3）C2H5-CH＝CH- mp.160℃ 15
2.07 O CH3-（CH2）2- mp.217.1℃ 13
2.08 S C2H5-C（CH3）＝N- mp.191.0℃ 15
2.09 S C2H5-C（CH3）2-CH2- mp.170.4℃ 15
2.10 S C2H5-CH2-CHCH3- mp.171.3℃ 15
2.11 S C2H5-（CH2）2- mp.208.3℃ 15
2.12 S C2H5-CH2-CH（C6H5）- mp.115℃ 15
0.5H2O
表3
Figure 891009310_IMG28
化合 R6-A-B- 物理常数 实例号
物
3.01 CH3-CH2-C（CH3）2- mp.197.7℃ 15
3.02 C2H5-CH2-C（CH3）2- mp.200.9℃ 15
3.03 C3H7-n -CH2-C（CH3）2- mp.211.2℃ 15
3.04 C3H7-i -CH2-C（CH3）2- mp.210.0℃ 15
3.05 C4H9-n -CH2-C（CH3）2- mp.196.7℃ 15
3.06 CH（CH3）C2H5-CH2-C（CH3）2- mp.190.4℃ 15
3.07 CH2-CH（CH3）2-CH2-C（CH3）2- mp.203.7℃ 15
3.08 C2H5-CH＝CH- mp.214.6℃ 15
3.09 C2H5-CH＝C（CH3）- mp.250.8℃ 15
3.10 C2H5-CH＝C（C6H5）- mp.192.6℃ 16
3.11 C2H5-C（CH3）＝N- mp.218.3℃ 15
3.12 C2H5-C（CH3）2-CH2- mp.225.2℃ 15
3.13 C2H5-CH2-CH（CH3）- mp.218.0℃ 15
化合 R6-A-B- 物理常数 实例号
物
3.14 C2H5-CH2-CH（C3H7-i）- mp.165.9℃ 15
3.15 C2H5-CH2-C（C2H5）2- mp.157.1℃ 15
3.16 C2H5-CH2-C（C3H7-n）2- mp.112.2℃ 15
3.17 C2H5-CH2-C（C4H9-n）2- mp.116.9℃ 15
3.18 C2H5-（CH2）2-CH（CH3）- mp.157.3℃ 15
3.19 C2H5-CH2-C（C2H5）（CH3）- mp.143.4℃ 15
3.20 C2H5-CH2-C（C5H10-c）- mp.201.2℃ 15
3.21 C2H5-CH2-C（C4H8-c）- mp.205.1℃ 15
3.22 C2H5-（CH2）2- mp.232.0℃ 15
3.23 C2H5-CH2-C（CH3）（C3H7）- mp.144.7℃ 15
3.24 C2H5-CH2-C（CH3）（C4H9）- mp.153℃ 15
3.25 C2H5-CH2-CH（C6H5） mp.219.2℃ 15
表4
Figure 891009310_IMG29
化合 R1R2R6R
物    物理常数    实例号
4.01 H H -CH3H 固态残余物 13
4.02 H H -C2H5H mp.＞300℃（分解） 13
4.03 H H -C3H7-n H 固态残余物 13
4.04 H H -C3H7-i H mp.250℃ 13
4.05 H H -C4H9-n H mp.217.5℃ 13
4.06 H H -CH（CH3）C2H5H mp.220.4℃ 16
4.07 H H -（CH2）2OCH（CH3）2H 0.5H2O/mp.178.3℃ 13
4.08 H H -CH（CH3）COCH3H mp.196.6℃ 13
4.09 H H -CH3CH3mp.275.8℃ 14
4.10 H H -C2H5CH3mp.274.9℃ 14
4.11 H H -C3H7-n CH3mp.252.1℃ 14
4.12 H H -C3H7-i CH3mp.279.5℃ 14
4.13 H H -C4H9-n CH3mp.238.5℃ 14
4.14 H H -CH（CH3）C2H5CH3mp.266.2℃ 14
4.15 CH3CH3-C3H7-n H 结晶 13
表5
Figure 891009310_IMG30
化合 X R6R9R10物理常数 实例号
物
5.01 O C3H7-i H H mp.244.1℃ 13
5.02 O C4H9-n H H mp.243.5℃ 13
5.03 O C4H9-n CH3H mp.194.4℃ 16
5.04 O CH3CH3CH3mp.291.0℃（分解） 16
5.05 O C2H5CH3CH3mp.246.9℃ 13
5.06 O C3H7-i CH3CH3mp.269.9℃ 16
5.07 O CH（CH3）C2H5CH3CH3mp.251.3℃ 16
5.08 O CH（CH3）COCH3CH3CH3mp.225.9℃ 15
5.09 O -（CH2）4- H 固态残余物 14
5.10 O -（CH2）3- CH3mp.257.3℃ 16
5.11 O CH3-（CH2）5- mp.260℃ 14
5.12 S CH3CH3CH3mp.248.3℃ 16
5.13 S C2H5CH3CH3mp.230.2℃ 14
5.14 O CH（CH3）CO（4-Br-C6H5） CH3CH3mp.248.5℃ 13
表6
Figure 891009310_IMG31
化合物 R6R11物理常数 实例号
6.01 CH3H 固态残余物 13
6.02 C2H5H mp.287.1℃ 13
6.03 C3H7-n H mp.210.9℃ 13
6.04 C3H7-i H mp.249℃ 13
6.05 C4H9-n H mp.212.2℃ 13
6.06 CH3CH3mp.268.2℃ 13
6.07 C2H5CH3mp.252.6℃ 14
化合物 R6R11物理常数 实例号
6.08 C3H7-n CH3mp.255.5℃ 14
6.09 C3H7-i CH3mp.269℃ 13
6.10 C4H9-n CH3mp.238.3℃ 14
6.11 C4H9-t CH3mp.260℃ 14
6.12 CH（CH3）C2H5CH3mp.244.7℃ 14
表7
化合 R1R2R3R6R
物    物理常数    实例号
7.01 H H H CH3H 固态残余物 13
7.02 H H H C2H5H mp.217℃ 13
7.03 H H H C3H7-n H 固态残余物 13
7.04 H H H C3H7-i H mp.208.4℃ 13
7.05 H H H C4H9-n H mp.221.6℃ 13
7.06 H H H CH（CH3）C2H5H mp.187.6℃ 13
7.07 H H H CH2-CH（CH3）2H mp.211.4℃ 13
7.08 H H H CH2-CH2-CH（CH3）2H mp.216.6℃ 14
7.09 H H H C5H11-n H mp.202.1℃ 16
7.10 H H H C5H9-c H mp.229.1℃ 14
7.11 H H H CH2-CF3H mp.219.0℃ 15
7.12 H H H CH（CH3）CO-CH3H mp.192.2℃ 15
7.13 H H H CH（CH3）CO-C6H5H mp.249.3℃ 16
7.14 H H H CH（CH3）CO-（4-F-C6H4） H mp.215.1℃ 13
7.15 H H H CH（CH3）CO-（4-Cl-C6H4） H mp.225.7℃ 16
7.16 H H H CH（CH3）CO-（4-Br-C6H4） H mp.211.1℃ 15
7.17 H H H CH（CH3）CO-（2，4-Cl2-C6H3） H mp.251.7℃ 15
7.18 H H H
Figure 891009310_IMG33
H mp.252.9℃ 15
化合 R1R2R3R6R
物    物理常数    实例号
7.19 H H H CH（CH3）C2H5（S） H mp.180.6℃ 15
[α]D＝+4.38°＊
7.20 H H H CH（CH3）CHOH-CH3H mp.209.7℃ 21
7.21 H H Br CH（CH3）C2H5H mp.236.3℃ 13
7.22 H H H CH（CH3）CHOH（2，4-Cl2-C6H3） H A/mp.221.0℃ 21
7.23 H H H CH（CH3）CHOH（2，4-Cl2-C6H3） H B/mp.255.2℃ 21
7.24 CH3CH3H C2H5H HBr/固体 13
7.25 CH3CH3H CH（CH3）C2H5H 结晶 13
7.26 Cl H H C3H7-i H 固态残余物 13
7.27 Cl H H CH（CH3）C2H5H 固态残余物 13
7.28 H H H CH3CH3mp.260℃ 13
7.29 H H H C2H5CH3mp.287.8℃ 13
7.30 H H H C3H7-n CH3mp.258.2℃ 13
7.31 H H H C3H7-i CH3mp.251.3℃ 13
7.32 H H H C4H9-n CH3mp.262℃ 13
7.33 H H H CH（CH3）C2H5CH3mp.239.9℃ 14
7.34 H H H CH2CH（CH3）2CH3mp.268.7℃ 13
7.35 H H H CH（CH3）CHOH-（4-Br-C6H4） H mp.257.8℃ 21
7.36 H H H CH（C2H5）CO-（4-Br-C6H4） H mp.222.7℃ 16
7.37 H H H CH（CH3）CO-（3-Cl-C6H4） H mp.205.4℃ 15
7.38 CH3H H CH（CH3）C2H5CH3mp.232.1℃ 15
7.39 CH3H H CH（CH3）CO-（4-Br-C6H4） CH3mp.252.8℃ 15
7.40 Cl H H CH（CH3）C2H5CH3mp.208.8℃ 15
7.41 H H H CH（C2H5）CO-（4-Cl-C6H4） H mp.223.8℃ 14
7.42 H H H CH（CH3）CHOH-（3-Cl-C6H4） H mp.184.9℃ 21
7.43 H H H CH（C2H5）CHOH-（4-Cl-C6H4） H mp.269.9℃ 21
7.44 H H H CH（CH3）CO-（2，4-Br2-C6H3） H mp.242.0℃ 16
7.45 H H H CH（CH3）CO-（4-CH3-C6H4） H mp.218.7℃ 14
7.46 H H H CH（CH3）CHOH-（4-CH3-C6H4） H mp.259.8℃ 21
7.47 CH3H H H CH3mp.292.5℃ 13
7.48 Cl H H H CH3mp.＞300℃ 15
7.49 CH3CH3H H CH3mp.291.8℃ 15
7.50 CH3CH3H CH（CH3）C2H5CH3mp.190.5℃ 13
化合 R1R2R3R6R 物理常数 实例
物    号
7.51 CH3CH3H CH（CH3）CO-（4-Br-C6H4） CH3mp.201.9℃ 13
7.52 Cl H H CH（CH3）CO-（4-Br-C6H4） CH3mp.219.9 ℃ 15
7.53 H H H CH（C2H5）CO-（2，4-Cl2-C6H3） H mp.215.0℃ 14
7.54 CH3CH3H CH（CH3）CHOH-（4-Br-C6H4）CH3mp.210.0℃ 21
7.55 H H H CH（CH3）CH2C6H5H mp.222.7℃ 16
7.56 H H H CH（CH3）CO-（2-Br，4-Cl-C6H3） H mp.228℃ 14
7.57 H H H CH（CH3）CO-（4-Br-C6H4） CH3mp.236.4℃ 14
7.58 Cl H H CH（CH3）CHOH-（4-Br-C6H4） CH3mp.178.9℃ 21
7.59 H H H CH（CH3）CO-（3-CF3-C6H4） H mp.192.2℃ 14
7.60 H H H CH（C3H7-n）CO-（2，4-Cl2-C6H3） H mp.164.2℃ 14
7.61 Cl Cl H CH（CH3）C2H5CH3mp.209.8℃ 13
7.62 H H H CH（C2H5）CO-（4-F-C6H4） H mp.207.8℃ 14
7.63 H H H CH（C2H5）CHOH-（2，4-Cl2-C6H3）H A/mp.231℃ 21
7.64 H H H CH（C2H5）CHOH-（2，4-Cl2-C6H3） H B/H2O 21
mp.218.1℃
7.65 H H H
Figure 891009310_IMG34
H mp.250.4℃ 16
7.66 H H H CH（C2H5）COC6H5H mp.200.7℃ 14
7.67 H H H CH（CH3）CHOH（4-Br-C6H4） H A/mp.207.1℃ 21
7.68 H H H CH（CH3）CHOH（4-Br-C6H4） H B/mp.264.7℃ 21
7.69 H H H CH（C2H5）CHOHC6H5H mp.206.2℃ 21
7.70 H H H CH（CH3）CHOH（4-Br-C6H4） CH3mp.261.4℃ 21
7.71 H H H CH（C3H7-n）CHOH（2，4-Cl2-C6H3） H A/mp.231.6℃
7.72 Cl Cl H CH（CH3）CO（4-Br-C6H4） CH313
7.73 H H H CH（CH3）CHOH-（3-CF3-C6H4） H mp.211.0℃ 21
7.74 H H H CH（C3H7-n）CHOH（2，4-Cl2-C6H3） H B/0.5 H2O 21
7.75 H H H CH（CH3）C2H5（R） H mp.180.4℃ 15
[α]D＝-4.16°＊
7.76 H H H CH（CH3）CO-（4-OCH3-C6H4） H mp.204.5℃ 16
7.77 H H H CH（CH3）CO-（4-OH-C6H4） H mp.199.8℃/ 16
7.78 H H H CH（CH3）CO-（2，4-F2-C6H3） H mp.205.9℃ 14
7.79 H H H CH（CH3）CO-（2-Cl-C6H4） H mp.240℃ 14
＊：c＝1%在甲醇中
表8
Figure 891009310_IMG35
化合 D2R6物理常数 实例
物    号
8.01 ＝N- C2H5mp.226.2℃ 13
8.02 ＝N- C3H7-n mp.211℃ 13
8.03 ＝CH- CH3mp.272.5℃ 13
8.04 ＝CH- C2H5mp.215.5℃ 13
8.05 ＝CH- C3H7-n mp.213.5℃ 13
8.06 ＝CH- C3H7-i mp.250.6℃ 13
8.07 ＝CH- CH（CH3）C2H5mp.203.8℃ 16
8.08 ＝C（CH3）- CH3mp.265.7℃ 13
8.09 ＝C（CH3）- C2H5mp.261.7℃ 13
8.10 ＝C（CH3）- C3H7-n mp.252.9℃ 13
8.11 ＝C（CH3）- C3H7-i 固态残余物 13
表9
Figure 891009310_IMG36
化合 R6R 物理常数 实例
物    号
9.01 C3H7-n CH3mp.263.0℃ 15
9.02 C3H7-n C2H5固态残余物 16
9.03 C3H7-n C3H7-n 0.5H2O/mp.225.7℃ 16
9.04 C2H5C3H7-i mp.263.1℃ 16
9.05 CH3CH30.5H2O/mp.273.8℃ 16
9.06 CH（CH3）CO（4-Br-C6H4） C3H7-i mp.235.7℃ 16
9.07 CH（CH3）CO（4-Br-C6H4） C3H7-n mp.133.4℃ 16
9.08 CH（CH3）CHOH（4-Br-C6H4） C3H7-i mp.234.2℃ 21
9.09 CH（CH3）CO（4-Br-C6H4） CH3mp.256.5℃ 16
9.10 CH（CH3）CHOH（4-Br-C6H4） CH3mp.223.4℃ 21
9.11 CH（CH3）CHOH（4-Br-C6H4） C3H7-n mp.161.2℃ 21
表10
Figure 891009310_IMG37
化合物 D1R6物理常数 实例号
10.01 -N＝ CH3mp.257.1℃ 16
10.02 -N＝ C2H5mp.215.6℃ 15
10.03 -N＝ C3H7-n mp.189.3℃ 15
10.04 -N＝ C3H7-i mp.207.3℃ 16
10.05 -N＝ C4H9-n mp.202.3℃ 16
10.06 -N＝ CH（CH3）C2H5mp.190.3℃ 16
10.07 -N＝ CH2CH（CH3）2mp.208.8℃ 16
10.08 -CH＝ CH3固态残余物 13
10.09 -CH＝ C2H5mp.258.4℃ 13
10.10 -CH＝ C3H7-n 结晶 13
10.11 -CH＝ C3H7-i 结晶 13
10.12 -CH＝ C4H9-n 结晶 13
10.13 -CH＝ CH2CH（CH3）2结晶 13
表11
化合物
Figure 891009310_IMG39
物理常数 实例号
11.01    1H-吡唑-1-基    固态残余物    13
11.02    1H-咪唑-1-基    mp.260℃    14
11.03    2-甲基-1H-咪唑-1-基    mp.300℃    13
11.04    2-（甲硫基）-1H-咪唑-1-基    mp.288.4℃    13
11.05    3-（甲硫基）-4H-1，2，4-三唑-4-基    结晶    14
11.06    3-甲基-5-（甲硫基）-4H-1，2，4-三唑-4-基    结晶    14
11.07    3-羟基-4H-1，2，4-三唑-4-基    mp.300℃    13
11.08    1H-1，2，4-三唑-1-基    mp.276.6℃    14
11.09    3-（甲硫基）-1H-1，2，4-三唑-1-基    mp.225.5℃    14
11.10    5-甲基-3-（甲硫基）-1H-1，2，4-三唑-1-基    mp.255.8℃    14
化合物 物理常数 实例号
11.11    5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基    mp.281.1℃    13
11.12    5-乙基3-（甲硫基）-1H-1，2，4-三唑-1-基    mp.232.6℃    13
11.13    5-丙基-1H-1，2，4-三唑-1-基    mp.225.6℃    13
C.药理学实例
式（Ⅰ）化合物有用的脂氧合酶抑制性能在下列试验方法中清楚地说明。
实例22：在鼠嗜碱的白血病细胞上清液中花生四烯酸酯5-脂氧合酶抑制作用
按照Adv.Prostaglandin.Thromb.Leuk.Res.，ll，141～145所述，培养鼠嗜碱的白血病细胞（RBL）。将它们洗涤，并以5×107细胞/毫升悬浮在含1mM EDTA和0.1%明胶的50mM磷酸钠缓冲液（pH7.4）中。然后，将这些细胞用声处理法匀浆，将此声处理后的物质在10.000xg下离心60分钟。将此上清液等分并贮存在-70℃下，用作5-脂氧合酶活性源。
在37℃下，在含有50mM磷酸钠缓冲液（pH7.4）、2mM ATP、2mM CaCl、2mM谷胱甘肽、试验化合物（10-5～10-8M）和酶（60mg蛋白）的反应混合物中测定酶活性作用。经过5分钟预保温之后，加入0.1mCi14C-花生四烯酸，开始反应，15分钟后通过加入0.3ml的乙醚∶甲醇∶0.2M柠檬酸（30∶4∶1）的冰冷混合物使反应停止。摇动和离心（3000xg，5分）后，移出有机层（N150ml），用无水硫酸钠干燥，用1ml乙酸乙酯提取。然后，提取物在其真空中蒸发，残余物溶解在20ml乙醇中。将等分的试样（20～ 30，000cpm）点到0.25mm硅胶涂层的塑料TLC片（Merck）上，并用氯仿∶甲醇∶水∶乙酸（90∶9∶0.05∶1）展开。用射线显迹法找到放射性点位置，切出并用液态闪烁计数法测定它们的放射性。将存在于相应于花生四烯酸和脂氧合酶产物、5-HPETE和LTB4的点的计数值相加，并且计算出生成脂氧合酶产物的百分数。为了研究抑制作用，通过测定有试验化合物存在时对5-脂氧合酶产物形成的抑制作用相对于无抑制作用的对照组的百分比，得到浓度响应曲线和IC50值。表12的第一栏表示在2.5mM式（Ⅰ）化合物存在下，对5-脂氧合酶产物形成的抑制作用的百分数。
实例23：对在小鼠耳朵上由葡聚糖诱导的浮肿形成的抑制作用。
给小鼠静脉内注射葡聚糖T500
Figure 891009310_IMG41
（Pharmacia）和滂胺天蓝染料，结果增加了血管的渗透性并形成浮肿，特征在于耳朵剧烈变兰。测定的外渗染料量假定为产生试验化合物对5-脂氧合酶抑制活性的定量测量（Drug.Dev.Res.8，213～218，1986）。用重24～26g的未固定雄性瑞士小鼠做此试验，试验是在22±1℃的室温下在13∶00pm至17∶00pm时间进行的。小鼠的处理是以每千克体重1.25～40mg的不同剂量口服给药，所给药物为式（Ⅰ）试验化合物溶解在150ml体积的聚乙二醇（PEG200）或羟丙基环糊精中。在对照试验中，小鼠只给相同量的溶剂。处理1小时后，以10g体重0.1ml体积静脉内注射含有60mg/ml葡聚糖T500
Figure 891009310_IMG42
和13mg/ml滂胺天蓝染料的等渗盐溶液。1小时45分钟后，动物用醚杀死，取下耳朵。按（Dr g Dev.Res.8，213～218，1986）所述进行了外渗颜料的提取和鉴定。根据10mg/kg体重剂量给药的式（Ⅰ）化合物，计算的耳朵变兰的抑制作用的百分数列在表12的第二栏中。
表12
A    B
化合物号
1.16    94    -
2.01    90    71
3.14    -    74
4.02    84    -
4.13    95    -
5.03    79    72
5.08    45    76
5.10    69    75
5.12    81    88
5.13    71    15
6.08    75    89
6.09    84    -
6.10    90    93
6.12    90    53
7.06    97    -
7.11    81    81
7.14    66    70
7.15    51    97
7.16    94    91
7.18    67    87
7.21    97    -
7.22    100    94
7.23    91    94
7.33    80    87
7.34    87    66
7.35    100    79
7.36    100    93
7.37    100    73
7.38    100    88
7.41    -    82
7.50    52    88
7.51    93    83
A    B
化合物号
7.54    79    76
7.57    90    82
7.68    -    81
7.69    -    85
7.70    -    85
8.05    90    -
9.03    58    94
9.05    -    83
9.07    -    83
10.05    80    -
A栏：在RBL细胞上清液中5-脂氧合酶抑制作用，在2.5mM时抑制作用百分数。
B栏：小鼠耳朵的葡聚糖诱导变兰的抑制作用，在10mg/kg体重时抑制作用百分数。
-：表示没进行试验。
D）组合物实例：
下列制剂是按照本发明的适用于对动物和人类给药的剂量单元形式的典型药用组合物的实例。
用于全部这些实例的“活性组分”（A.I.）是关于式（Ⅰ）化合物或其可药用酸加成盐。
实例24：口服滴剂
在60～80℃下，500份A.I.溶解在0.5升2-羟基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷却至30～40℃后，加入35升聚乙二醇，将此混合物充分搅拌。然后加入1750份糖精钠在2.5升纯化水中的溶液， 并且在搅拌的同时加入2.5升可可香精和适量聚乙二醇至体积为50升，得到的口服滴剂溶液含有10mg/mlA.I.。所得溶液装入适当的容器中。
实例25：口服液
将9份4-羟基苯甲酸甲酯和1份4-羟基苯甲酸丙酯溶解在4升沸腾的纯化水中。在3升这种溶液中先溶解10份2，3-二羟基丁二酸，然后溶入20份A.I.，后面的溶液与前述溶液的剩余部分合并，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%山梨醇溶液。将40份糖精钠溶解在0.5升水中，并加入2ml覆盆子和2ml鹅莓香精。后面制备的溶液与前述溶液合并，加入适量的水至20升，得到每茶匙（5ml）含5mg活性成份的口服液。将所得溶液装入合适容器中。
实例26：胶囊剂
将20份A.I.、6份月桂基硫酸钠、56份淀粉、56份乳糖、0.8份胶态二氧化硅和1.2份硬脂酸镁在一起剧烈搅拌。然后将所得混合物装入1000个适当硬度的明胶胶囊中，每一个含20mg活性组份。
实例27：包衣片剂
片核的制备
将100份A.I.、570份乳糖和200份淀粉的混合物充分混合，然后用5份十二烷基硫酸钠和10份聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon-K90
Figure 891009310_IMG43
）在约200ml水中的溶液润湿。将湿粉未混合物过筛、干燥并再过筛。然后加入100份微晶纤维素（Avicel
Figure 891009310_IMG44
）和15份氢化的植物油（Sterotex
Figure 891009310_IMG45
）。将此全部物料充分混合，压成片剂，得到10，000片，每片含10mg活性成份。
包衣
向10份甲基纤维素（Methocel 60HG
Figure 891009310_IMG46
）在75ml变性乙醇中的溶液加入5份乙基纤维素（Ethocel 22 CPS
Figure 891009310_IMG47
）在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10份聚乙二醇熔融，溶解在75ml二氯甲烷中。将后面的溶液加入前述溶液中，然后加入2.5份十八烷酸镁、5份聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的着色悬浮液（Opaspray K-l-2109
Figure 891009310_IMG48
），将整批物料均化。在包衣装置上，用所得混合物将片核包衣。
实例28：注射液
将1.8份4-羟基苯甲酸甲酯和0.2份4-羟基苯甲酸丙酯溶解在约0.5升沸腾的注射用水中。冷却至约50℃后，边搅拌边加入4份乳酸、0.05份丙二醇和4份A.I.。将此溶液冷却至室温，加入适量注射用水至1升，得到含4mg/ml    A.I.的溶液。此溶液用过滤法灭菌（U.S.P.ⅩⅦ.P811）并装入无菌容器中。
实例29：栓剂
将3份A.I.溶解在3份2，3-二羟基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液里。将12份表面活性剂（SPAN ）和甘油三酯（Witepsol 555 ）适量至300份熔融在一起。将后一混合物与前一溶液充分混合。在37～38℃下将得到的此混合物倒入模型中，形成100个柱剂，每个含有30mg/ml的A.I.。

Claims (6)

1、制备可抑制5-脂氧合酶的具有式(Ⅰ)的4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯基衍生物、其可作药用的酸加成盐或其立体化学异构体的方法，
Figure 891009310_IMG2
其中：
R1和R2分别为氢、C1-4烷基或卤素；
R3和R4分别为氢、卤素、硝基或三氟甲基；
Y是氢、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、羟基、卤素、一或二(C1-6烷基)氨基磺酰基或以下式(a)至(k)所示的杂环基：
Figure 891009310_IMG3
Figure 891009310_IMG4
X是氧或硫，
R5和R6分别为C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、芳基、(芳基)C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三卤代C1-6烷基；所述C1-6烷基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6烷基和(芳基)C1-6烷基上可任意地在C1-6烷基或C3-7环烷基部分的任何碳原子上用氧或羟基取代，条件是所述碳原子不是与连接R5或R6基的氮原子相邻的；并且R6也可以是氢；
A是-C(R7)(R8)，而B是-CH2-或-CH2-CH2-，或A和B一起形成式-CH=CH-(1)或-CH=N-(m)的二价基团，其中所述基的碳原子与X相连；
R7和R8分别是氢或C1-6烷基，R7也可以是C1-6烷氧基；
在每一个二价基团-B-、-CH=CH-(1)和-CH=N-(m)中一个或可能时二个氢原子可被C1-6烷基或芳基取代；在二价基团B中，二个成对的氢原子可被用一或二个C1-6烷基任意取代的C4-6链烷二基取代；
D1是-N=或-CH=；和
D2是=N-、=CH-或=CH-C(=O)-；
E1是-CH2-、-CH2-CH2-或-C(=O)-；
E2是-C(R9)(R10)-或-NR11-C(=O)-，其中所述基团的羰基与NR6相连；
R9和R10分别是氢或C1-6烷基；或R9和R10一起形成可用一或二个C1-6烷基任意取代的二价C4-6链烷二基；或R6和R9一起形成可用一或二个C1-6烷基任意取代的二价C3-5链烷二基；在每一个二价基团D1、D2和E1中，一个或可能时二个氢原子可用C1-6烷基取代；
每个R11分别是氢或C1-6烷基；
R12是氢、C1-6烷基或C1-6烷硫基；
R13是氢或C1-6烷硫基；和
芳基是用一至三个分别选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基或一、二或三卤代C1-6烷基任意取代的苯基，
该方法的特征在于
a)将式(Ⅱ)的烷氧基衍生物在酸性介质中或用强亲核剂脱烷基化
Figure 891009310_IMG5
其中R1、R2、R3、R4和Y的定义如同式(Ⅰ)下的规定，R18是C1-6烷基；或
b)将式(Ⅲ)的哌嗪通过在高温下，在溶剂中和在碱存在下与式(Ⅳ)的取代的苯一起搅拌，使之发生 N-芳基化反应，
Figure 891009310_IMG6
其中R1和R2的定义同式(Ⅰ)下的规定，
Figure 891009310_IMG7
其中R3、R4和Y的定义如式(Ⅰ)下的规定，W是离去基团；以及如果需要，式(Ⅰ)化合物可按照已知的官能团转化方法相互转化；
如果进一步需要，可用酸处理，将式(Ⅰ)化合物转化为有药学活性无毒的酸加成盐；或相反，用碱使酸式盐转化成游离碱；和/或制成其立体化学异构体。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于原料化合物中，Y是式（a）、（b）、（c）、（d）或（e）基团;R5和R6分别是C1-6烷基、C3-7环烷基、（芳基）C1-6烷基，这些基团都可在C1-6烷基或C3-7环烷基部分用氧或羟基选择性取代;或R5和R6分别是C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三卤代C1-6烷基。
3、根据权利要求2的方法，其特征在于原料化合物中，Y是式（a）基团，R5是C1-6烷基和A-B是CH＝CH，（CH2）3或C（CH3）2-CH2;
Y是式（b）基团，R6是C1-6烷基和A-B是CH2-CH2，其中一或二个氢原子可被C1-6烷基取代，或二个成对氢原子可被C4-6链烷二基取代;
Y是式（c）基团，X是O，R6是C1-6烷基、（芳基）C1-6烷基、C3-7环烷基、一、二或三卤代C1-6烷基;所述C1-6烷基、（芳基）C1-6烷基和C2-7环烷基在C1-6烷基或C3-7环烷基部分可用氧或羟基任意取代;D1＝D2是CH＝N，其中氢可被C1-6烷基取代;
Y是式（d）基团，X是O，R6是C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基，它们都可在C1-6烷基部分用氧或羟基任意取代;以及
Y是式（e）基团，R6是C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基，它们都可在C1-6烷基部分用氧或羟基任意取代。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于原料化合物中，Y和R1～R13如权利要求1中所定义，并且R1或R2至少一个是C1-4烷基或卤素;和/或R3或R4至少一个是卤素、硝基或三氟甲基;和/或
Y是一或二（C1-6烷基）氨基，（C1-6烷基）羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、卤素、一或二（C1-6烷基）氨基磺酰酰基、或下式的基团
其中：X、R5、R6、A、B、D2、E1、E2、R11和芳基如式（Ⅰ）下面所给的定义，以及
R5-a是一、二或三卤代C1-6烷基;C7环烷基或（C7环烷基）C1-6烷基，二者都可在C1-6烷基或C7环烷基部分用氧或羟基任意取代;
R5-b是C1-6烷基、C3-6环烷基或（C3-6环烷基）C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基，它们都可在C1-6烷基或C3-6环烷基部分用氧或羟基任意取代;
B1是-CH2-CH2-，其中一或二个氢原子可被C1-6烷基或芳基取代，或二个成对氢原子可被用一或二个C1-6烷基任意取代的C4-6链烷二基取代;
D2-a是＝CH-或＝CH-C（＝O）-，其中氢原子可被C1-6烷基取代;
R14是氢或C1-6烷基;
R6-a是C3-6链烯基，C3-6炔基、芳基、C3-7环烷基、（C3-7环烷基）C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、一、二或三卤代C1-6烷基;C7环烷基或（C7环烷基）C1-6烷基，二者都可在C1-6烷基或C7环烷基部分用氧或羟基取代;
R6-b是C1-6烷基、（芳基）C1-6烷基;或C1-6烷基、C3-6环烷基、（C3-6环烷基）C1-6烷基和（芳基）C1-6烷基，在C1-6烷基或C3-6环烷基部分可用氧或羟基取代;
R6-c是一、二或三卤代C1-6烷基;C7环烷基或（C7环烷基）C1-6烷基，二者都可在C1-6烷基或C7环烷基部分用氧或羟基任意取代;或R6-c和R9一起形成用一或二个C1-6烷基任意取代的二价C3-5链烷二基;
E1-a是-CH2-CH2-，其中一或二个氢原子可用C1-6烷基取代;
R6-d是氢、C3-6链烯基、C3-6炔基、芳基、C3-6环烷基、（C3-6环烷基）C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基;或在C1-6烷基或C3-6环烷基部分可用氧或羟基任意取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、（C3-6环烷基）C1-6烷基或（芳基）C1-6烷基;以及
E2-a是-NR11-C（＝O）-。
5、根据权利要求4的方法，其特征在于原料化合物中，R1或R2至少一个是C1-4烷基或卤素;或R3或R4至少一个是卤素、硝基或三氟甲基;或Y是下式基团
Figure 891009310_IMG10
Figure 891009310_IMG11
其中A、B、D2、R10和R11如上述定义，以及
R15是C1-6烷基;
R16是一、二或三卤代C1-6烷基;C3-6环烷基;或可用氧选择取代的C7环烷基;
E3是C3-5链烷二基;
E4是C4-6链烷二基;
R17是在C1-6烷基部分用氧或羟基取代的（芳基）C1-6烷基。
6、根据权利要求5的方法，其特征在于原料化合物中，R1或R2至少一个是甲基，或Y是式（c-3a）、（e-1a）或（e-2a）基团。
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