CN1177840C - 制备n-(4-羟基苯基)-n′-(4′-氨基苯基)-哌嗪的方法 - Google Patents

制备n-(4-羟基苯基)-n′-(4′-氨基苯基)-哌嗪的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1177840C
CN1177840C CNB008153647A CN00815364A CN1177840C CN 1177840 C CN1177840 C CN 1177840C CN B008153647 A CNB008153647 A CN B008153647A CN 00815364 A CN00815364 A CN 00815364A CN 1177840 C CN1177840 C CN 1177840C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
aminophenyl
diazabicylo
diisopropylethylamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB008153647A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1387520A (zh
Inventor
B
B·吉辛格
I·默格尔斯伯格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1387520A publication Critical patent/CN1387520A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1177840C publication Critical patent/CN1177840C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明提供一种制备具有式(1.0)结构的化合物的方法：该方法包括：(a)将具有式(2.0)结构的化合物具有式(3.0)结构的化合物在选自三乙胺；N，N-二异丙基乙胺；1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)；1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的有机碱存在下反应形成具有式(4.0)结构的化合物；和(b)将式(4.0)化合物还原形成式(1.0)化合物，其中X为Cl、Br、I或F。

Description

制备N-(4-羟基苯基)-N′-(4′-氨基苯基)-哌嗪的方法
本发明提供一种制备N-(4-羟基苯基)-N′-(4′-氨基苯基)-哌嗪的方法。
                    本发明背景
N-(4-羟基苯基)-N′-(4′-氨基苯基)-哌嗪是用于制备具有抗真菌活性三唑酮的中间体。例如，美国专利5,625,064中公开了利用该化合物来制备其中所描述的三唑酮。所公开的欧洲专利申请0 331232中公开了将式(III)哌嗪N-芳基化产生式(I)二-芳基哌嗪的方法：
Figure C0081536400041
其中R1和R2各独立地为氢，C1-C6烷基或卤素；R3和R4各独立地为氢，卤素，氨基，硝基或三氟甲基；Y为氢，硝基，氨基，一-或二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷基烷基羰基氨基，C1-C6烷基，C1-C6烷基羰基，羟基，卤素，一-或二(C1-C6烷基)氨基磺酰基，或杂环基；并且W为卤素，优选氟或氯。也公开了具有硝基取代基的式(I)化合物可通过催化氢化转化为相应的胺。进一步公开了N-芳基化可在升高的温度下，在适宜的溶剂中，在适宜的碱如碱金属氢化物或碳酸盐存在下进行。然而，所报道的N-芳基化步骤的收率差(见实施例17)并且在该步骤产生的产物必须通过提取和成盐纯化，因此导致该方法不适用于大规模生成。
本发明通过使用有机碱提供适用于大规模生成的有效的、高收率N-芳基化步骤解决了该问题。
                    本发明概述
本发明提供一种制备具有式(1.0)结构的化合物的方法：
该方法包括：
(a)、将具有式(2.0)结构的化合物
Figure C0081536400052
与具有式(3.0)结构的化合物
Figure C0081536400053
在选自三乙胺；N，N-二异丙基乙胺；1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)；1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的有机碱存在下反应形成具有式(4.0)结构的化合物
Figure C0081536400054
并且
(b)、将式(4.0)化合物还原形成式(1.0)化合物，其中X为Cl、Br、I或F。
                     本发明详述
优选地，X为Cl或F，最优选Cl。
优选地，有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺(Hüngi′s碱)。
本文某些溶剂或试剂由下列缩写表示：N，N-二异丙基乙胺(Hünig′s碱)；1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)(DBU)；1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)；二甲基亚砜(DMSO)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；N-甲基吡咯烷酮(NMP)；和二甲基四氢嘧啶酮(DMPU)。
化合物(2.0)和(3.0)可通过商业渠道获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。
步骤(a)优选地在50℃-140℃，更优选100℃-130℃，最优选120℃-125℃的温度下进行。步骤(a)优选地在有机溶剂，更优选质子惰性有机溶剂中进行。可使用的溶剂的实例包括，但不限制于醇、硝基苯、DMSO、DMF、NMP和DMPU。DMSO、NMP和DMPU是特别优选的。优选地，在步骤(a)中所使用的式(3.0)对-卤-硝基苯化合物的量为1-2当量，更优选1-1.5当量，最优选1.3-1.4当量。优选地，在步骤(a)中所使用的有机碱的量为1-3当量，更优选1-2当量，最优选1.2-1.5当量。
优选地，通过加入异丙醇和水产生沉淀来回收在步骤(a)中所制备的式(4.0)化合物。异丙醇是特别优选的，因为它产生大结晶并且过量的对-卤-硝基苯留在溶液中。
在步骤(b)中，将式(4.0)硝基取代混合物还原形成相应的式(1.0)胺。优选地，通过催化氢化或催化氢转移还原方法进行该还原。可用于催化氢化反应的催化剂的实例包括，但不限制于Pd、Ni和Pt。可用于催化氢转移还原反应的氢转移剂的实例包括，但不限制于含有披钯碳的sodium phosphinite一水合物(NaH2PO2·H2O/Pd/C)。
优选地，催化氢化在1-5atm的压力下和在20℃-50℃，更优选20℃-30℃的温度下进行。优选地，催化氢化在有机溶剂，更优选在质子惰性有机溶剂中进行。可用于催化氢化的溶剂的实例包括，但不限制于甲氧基乙醇、正丁醇、DMF和NMP。
本领域技术人员可以理解，除非另外说明，需要时，各步产生的化合物都可以与其反应混合物分开，并且通过本领域公知的技术分离和纯化。例如，可通过沉淀、色谱层析(例如，柱子)、相分离(提取)和蒸馏分离。
下列实施例用于解释上述本发明，不应该将这些实施例看作是限制本发明范围的。本发明范围内的其它试剂和类似的方法是本领域技术人员显而易见的。
                          实施例1
部分A：
N-(4-羟基苯基)-N′-(4′-硝基苯基)-哌嗪
在氮环境下，将420g(2.36mol)N-(4-羟基苯基)-哌嗪，520.6g(3.30mol)1-氯-4-硝基苯和475.5g(3.54mol)N，N-二异丙基乙胺(Hüngi′s碱)悬浮在1260ml N-甲基吡咯烷酮中并加热至120℃-125℃。在120℃-125℃下搅拌该澄清的溶液并通过HPLC监测该反应。完全反应后(5-7小时)，将溶液冷却至75℃-80℃。用大约30分钟的时间将6.3升异丙醇加到反应混合物中，同时保持温度在75℃-80℃(略加热是必要的)。加完异丙醇后，产品开始沉淀(黄色结晶)。将悬浮液冷却至20℃-25℃并在该温度下搅拌过夜。然后，将悬浮液冷却至-10℃--5℃并搅拌30分钟。将产品过滤，用1.7升异丙醇洗涤，然后用5×840ml温水(35-40℃)洗涤。产品在50℃下真空干燥(略通入氮气)至恒重。
收率：96％
分析(HPLC)：纯度为标准的93％
部分B：
N-(4-羟基苯基)-N′-(4′-氨基苯基)-哌嗪
在20℃-25℃和氮环境下，将430g(1.34mol)N-(4-羟基苯基)-N′-(4′-硝基苯基)-哌嗪悬浮在2.8升甲氧基乙醇中。加入52g钯((5％披钯木炭，50％水分)(Degussa Typ E1049))后，将悬浮液脱气(3次)并加热至70℃-75℃。在70℃-75℃下，用大约2-2.5小时的时间缓慢地加入497g次磷酸钠的水(1.12升)溶液。(加入大约10ml后，开始氢化反应，反应温度必须保持在75-80℃；加完后需要外热法加热)。加完后，将反应混合物在70℃-75℃下搅拌并通过TLC(硅胶，正己烷/乙酸乙酯1/2)监测反应。完全转化(30-45分钟，颜色由棕黄色变成灰色)后，将悬浮液冷却至25℃-30℃并用2.4升水稀释。通过在25℃-30℃下加入大约400ml浓HCl(大约10分钟)将pH调至≤2并在该温度下搅拌大约15分钟。过滤催化剂并用600ml水洗涤。
将合并的滤液温热至35℃-40℃并通过在35℃-40℃下加入大约760ml浓氢氧化钠(略放热)将pH调至7.1±1。将所得到的悬浮液冷却至20℃-25℃并在该温度下搅拌30分钟。将产物在氮环境下过滤(大约40分钟)并用1.6升水洗涤两次，然后用400ml水/甲醇(1∶1)和800ml甲醇洗涤。将产物在50℃下真空(通入少量氮气)干燥至恒重。
收率：317g(88％)
分析(HPLC)：由面积测得的纯度为99.7％
                         实施例2
通过使用与实施例1基本相同的方法，用三乙胺代替Hüngi′s碱。
尽管通过上述特定实施方案描述了本发明，但很多变更、修饰和改变都是本领域普通技术人员显而易见的。所有这些变更、修饰和改变都落在本发明精神和范围内。

Claims (10)

1.一种制备具有式(1.0)结构的化合物的方法：
Figure C008153640002C1
该方法包括：
(a)、将具有式(2.0)结构的化合物
Figure C008153640002C2
与具有式(3.0)结构的化合物
在选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯或1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷的有机碱存在下反应，形成具有式(4.0)结构的化合物
并且
(b)、将式(4.0)化合物还原，形成式(1.0)化合物，其中X为Cl、Br、I或F。
2.权利要求1的方法，其中所述有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
3.权利要求2的方法，其中所述有机碱为三乙胺。
4.权利要求3的方法，其中X为Cl或F。
5.权利要求3的方法，其中X为F。
6.权利要求3的方法，其中X为Cl。
7.权利要求2的方法，其中所述有机碱为N，N-二异丙基乙胺。
8.权利要求7的方法，其中X为Cl或F。
9.权利要求8的方法，其中X为F。
10.权利要求7的方法，其中X为Cl。
CNB008153647A 1999-11-08 2000-11-06 制备n-(4-羟基苯基)-n′-(4′-氨基苯基)-哌嗪的方法 Expired - Fee Related CN1177840C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43504999A 1999-11-08 1999-11-08
US09/435,049 1999-11-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1387520A CN1387520A (zh) 2002-12-25
CN1177840C true CN1177840C (zh) 2004-12-01

Family

ID=23726755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB008153647A Expired - Fee Related CN1177840C (zh) 1999-11-08 2000-11-06 制备n-(4-羟基苯基)-n′-(4′-氨基苯基)-哌嗪的方法

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1230231B1 (zh)
JP (1) JP4903963B2 (zh)
CN (1) CN1177840C (zh)
AT (1) ATE298325T1 (zh)
AU (1) AU1465301A (zh)
CA (1) CA2390296C (zh)
DE (1) DE60020988T2 (zh)
ES (1) ES2240202T3 (zh)
HK (1) HK1046142A1 (zh)
MX (1) MXPA02004545A (zh)
WO (1) WO2001034587A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX343042B (es) 2005-12-23 2016-10-21 Ariad Pharma Inc Compuestos heteroarilicos biciclicos.
CA2798007C (en) 2010-05-19 2018-10-23 Sandoz Ag Preparation of posaconazole intermediates
WO2011144657A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Purification of posaconazole and posaconazole intermediates
CA2798002C (en) 2010-05-19 2019-12-03 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
BR112012029225B1 (pt) 2010-05-19 2020-10-27 Sandoz Ag processo para a preparação de um composto quiral, composto quiral e uso de um composto quiral
US9493428B2 (en) 2011-06-16 2016-11-15 Sandoz Ag Process for the preparation of a chiral compound
CA2815506C (en) * 2012-12-12 2018-12-11 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
EP2789610A1 (en) 2013-04-10 2014-10-15 Sandoz Ag Purification of Posaconazole Intermediates
CN108003118A (zh) * 2017-12-27 2018-05-08 张家口市格瑞高新技术有限公司 一种泊沙康唑中间体1-（4-羟基苯基）-4-（4-氨基苯基）-哌嗪的制备工艺
CN114516849A (zh) * 2020-11-18 2022-05-20 江苏恒盛药业有限公司 一种1-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成方法
CN114276315A (zh) * 2021-12-16 2022-04-05 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-基]苯基]氨基甲酸苯酯的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0753715B2 (ja) * 1986-02-25 1995-06-07 大塚製薬株式会社 ベンゾヘテロ環化合物
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
JPH04247074A (ja) * 1991-02-01 1992-09-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ４−モルホリノ安息香酸誘導体の製造法
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH0971564A (ja) * 1995-07-06 1997-03-18 Japan Tobacco Inc ベンズアミドオキシム誘導体及びその医薬用途

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824009A (zh) * 2010-05-27 2010-09-08 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种泊沙康唑及其哌嗪中间体的简单制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE298325T1 (de) 2005-07-15
CA2390296C (en) 2009-12-29
EP1230231B1 (en) 2005-06-22
AU1465301A (en) 2001-06-06
CA2390296A1 (en) 2001-05-17
CN1387520A (zh) 2002-12-25
ES2240202T3 (es) 2005-10-16
WO2001034587A3 (en) 2002-03-21
HK1046142A1 (en) 2002-12-27
MXPA02004545A (es) 2002-09-02
EP1230231A2 (en) 2002-08-14
DE60020988D1 (de) 2005-07-28
JP4903963B2 (ja) 2012-03-28
WO2001034587A2 (en) 2001-05-17
DE60020988T2 (de) 2006-04-27
JP2003513966A (ja) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1177840C (zh) 制备n-(4-羟基苯基)-n′-(4′-氨基苯基)-哌嗪的方法
EP0260817B1 (en) Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones
KR960016747B1 (ko) 5-아실아미노-2,4,6-트리요오도-또는 트리브로모-벤조산 유도체의 제조 방법
US5298657A (en) Preparation of substituted guanidines
JPS58118569A (ja) 二環式アミノ酸の新規な誘導体
EP1274686B1 (en) Process for preparing 2-(4-chlorobenzolamino) -3- 2(1h) -quinolinon-4-yl proprionic acid
US4824953A (en) Multi-step process for producing 5-hydroxy-N-(6-oxo-piperidyl-methyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-benzamide and derivatives
JPS61109766A (ja) アダマンタンアミン誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬
EP0347818B1 (en) Process for preparing 3-pyrrolidinol
JP2735326B2 (ja) ３‐ピロリジノールの製造法
JP2904038B2 (ja) ４，６−ジアミノレゾルシノールおよびその前駆体の製造方法
US6355801B1 (en) Process for preparing N-(4-hydroxyphenyl)-N′-(4′-aminophenyl)-piperazine
JPS60116656A (ja) 純粋な３‐アセチルアミノ‐アニリンを製造する方法
US4922019A (en) Derivatives of 2,2-bis-(3-aminophenyl)hexafluoropropane and process for the preparation of 2,2-bis-(3,4-diaminophenyl)hexafluoropropane
CA2136885A1 (en) Process for preparing imidazopyridine derivatives
US5773625A (en) Process for the preparation of disubstituted carbonates
US4730076A (en) Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester
US5210231A (en) 4-amino-3-hydroxy-phthalide, and a process for its preparation
JPS6388184A (ja) α―Ｎ―〔（ハイポキサンチン―９―イル）―ペンチルオキシカルボニル〕―アルギニンの製造方法
CN104520299A (zh) 制备β-氨基丁酰基取代的5,6,7,8-四氢[1,4]二唑并[4,3-α]吡嗪-7-基化合物的新合成路线
CA2108621C (en) Process for the preparation of mono- or diacetoxyindole
CA1248106A (en) METHOD FOR PREPARING BENZO¬.alpha.|PHENAZINE DERIVATIVES
DD260068A5 (de) Verfahren zur herstellung von 5- oder 6-substituierten-beta-carbolin-3-carbonsaeureestern
US5475140A (en) Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulfate
JPH072809A (ja) アミノチアゾール酢酸誘導体の新規製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: MSD CORP.

Free format text: FORMER NAME: SCHERING CORP (US)

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: new jersey

Patentee after: Schering Corporation

Address before: new jersey

Patentee before: SCHERING CORP (US)

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20041201

Termination date: 20141106

EXPY Termination of patent right or utility model